BRPI0416602B1 - Compostos promotores da apoptose de nacilsulfonamida, composição farmacêutica que compreende os ditos compostos e uso dos mesmos para tratar câncer - Google Patents

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amino
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phenylsulfanyl
benzoyl
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BRPI0416602-7A
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Milan Bruncko
Hong Ding
Steven Elmore
Aaron R. Hunzer
Christopher L. Lynch
William McClellan
Cheol-Min Park
Andrew Petros
Xiaohong Song
Xilu Wang
Noah Tu
Michael D. Wendt
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Abbvie Bahamas Ltd.
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Abstract

promotores da apoptose de n-acilsulfonamida. são divulgados compostos de n-acilsulfonamida que inibem a atividade dos membros da família de proteínas antiapoptóticas, composições contendo os compostos é os usos dos compostos para preparar medicamentos para tratar as doenças durante as quais ocorre a expressão de um ou mais do que um membro da família de proteínas antiapoptótica.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] Esta invenção diz respeito aos compostos que inibem a atividade dos membros da família de proteínas antiapoptóticas, às composições contendo os compostos, e aos usos dos compostos para preparar medicamentos para tratar doenças durante as quais são expressos um ou mais do que um de um membro da família de proteínas antiapoptóticas.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] Os membros da família de proteínas antiapoptóticas estão associados com diversas doenças. Há, portanto, uma necessidade existente nas técnicas terapêuticas por compostos que inibam a atividade de um ou mais do que um de um membro da família de proteínas antiapoptóticas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[003] Uma modalidade desta invenção, portanto, diz respeito aos compostos ou aos sais terapeuticamente aceitá-veis, aos pró-medicamentos ou aos sais dos pró-medicamentos dos mesmos, que são úteis como inibidores de um ou mais do que um membro da família de proteínas antiapoptóticas, os compostos tendo a fórmula (I)
Figure img0001
em que A1é N ou C(A2); um ou dois ou três ou cada um de A2, B1, D1e E1é R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NHSO2NHR1ou N(CH3)SO2N(CH3)R1, independentemente selecionados, e o restante é H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A, independentemente selecionados; e Y1é H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17ou NHSO2R17; ou B1e Y1, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, são imidazol ou triazol; e um ou dois ou cada um de A2, D1e E1é R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NHC(O)OR1, NHC(O)NHR1, N(CH3)C(O)N(CH3)R1, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NHSO2NHR1ou N(CH3)SO2N(CH3)R1, independentemente selecionados, e o restante é H, F, Cl, Br, I, CF3, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A, independentemente selecionados; R1é R2, R3, R4ou R5; R1Aé alquila C1-C6, alquenila C3-C6 ou alquinila C3-C6; R2é fenila, a qual está não-fundida ou fundida com areno, heteroareno ou R2A; R2Aé cicloalcano ou heterocicloalcano; R3é heteroarila, a qual está não-fundida ou fundida com benzeno, heteroareno ou R3A; R3Aé cicloalcano ou heterocicloalcano; R4é cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo-alquila ou heterocicloalquenila, cada uma das quais está não-fundida ou fundida com areno, heteroareno ou R4A; R4Aé cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterociclo-alqueno; R5é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais é não-substituída ou substituída com um ou dois ou três substituintes R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, NHC(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC (O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ou I, independentemente selecionados; R6é espiroalquila C2-C5, cada uma das quais é não-substituída ou substituída com OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) ou N(CH3)2; R6Ae R6Bsão alquila ou, juntamente com o N ao qual eles estão ligados, R6C, independentemente selecionados; R6Cé aziridin-1-ila, azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila ou piperidin-1-ila, cada uma tendo uma porção CH2 não-substituída ou substituída com O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH; R7é R8, R9, R10ou R11; R8é fenila, a qual está não-fundida ou fundida com areno, heteroareno ou R8A; R8Aé cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R9é heteroarila, a qual está não-fundida ou fundida com areno, heteroareno ou R9A; R9Aé cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R10é cicloalquila C3-C10 ou cicloalquenila C4-C10, cada uma tendo uma ou duas porções CH2 não-substituídas ou substituídas com O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH, independentemente selecionados, e uma ou duas porções CH não-substituídas ou substituídas com N, e cada uma das quais está não-fundida ou fundida com areno, heteroareno ou R10A; R10Aé cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R11é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais é não-substituída ou substituída com um ou dois ou três substituintes R12, OR12, NHR12, N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ou I, independentemente selecionados; R12é R13, R14, R15ou R16; R13é fenila, a qual está não-fundida ou fundida com areno, heteroareno ou R13A; R13Aé cicloalcano, ciclo-alqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R14é heteroarila, cada uma das quais está não-fundida ou fundida com areno, heteroareno ou R14A; R14Aé cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heteroci-cloalqueno; R15é cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno, cada um dos quais está não-fundido ou fundido com areno, heteroareno ou R15A; R15Aé cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R16é alquila, alquenila ou alquinila; R17é R18, R19, R20ou R21; R18é fenila, a qual está não-fundida ou fundida com areno, heteroareno ou R18A; R18Aé cicloalcano, ciclo-alqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R19é heteroarila, a qual está não-fundida ou fundida com areno, heteroareno ou R19A; R19Aé cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R20é cicloalquila C3-C10 ou cicloalquenila C4-C10, cada uma tendo uma ou duas porções CH2 não-substituídas ou substituídas com O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH, independentemente selecionados, e uma ou duas porções CH não-substituídas ou substituídas com N, e cada uma das quais está não-fundida ou fundida com areno, heteroareno ou R20A; R20Aé cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R21é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais é não-substituída ou substituída com um ou dois ou três substituintes R22, OR22, NHR22, N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ou I, independentemente selecionados; R22é R23, R24ou R25; R23é fenila, a qual está não-fundida ou fundida com areno, heteroareno ou R23A; R23Aé cicloalcano, ciclo-alqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R24é heteroareno, o qual está não-fundido ou fundido com areno, heteroareno ou R24A; R24Aé cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R25é cicloalquila C3-C6 ou cicloalquenila C4-C6, cada uma tendo uma ou duas porções CH2 não-substituídas ou substituídas com O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH, independentemente selecionados, e uma ou duas porções CH não-substituídas ou substituídas com N, e cada uma das quais está não-fundida ou fundida com areno, heteroareno ou R25A; R25Aé cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; Z1é R26ou R27, cada um dos quais é substituído com R28, R29ou R30, cada um dos quais é substituído com F, Cl, Br, I, CH2R37, CH(R31)(R37), C(R31)(R31A)(R37), C(O)R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, NHR37ou N(R32)R37; R26é fenila, a qual está não-fundida ou fundida com areno ou heteroareno; R27é heteroareno, o qual está não-fundido ou fundido com areno ou heteroareno; R28é fenila, a qual está não-fundida ou fundida com areno, heteroareno ou R28A; R28Aé cicloalcano, ciclo-alqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R29é heteroarila ou R29A; R29Aé cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R30é cicloalquila ou cicloalquenila, cada uma tendo uma ou duas porções CH2 não-substituídas ou substi-tuídas com O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH, independentemente selecionados, e uma ou duas porções CH não- substituídas ou substituídas com N, e cada uma das quais está não-fundida ou fundida com areno, heteroareno ou R30A; R30Aé cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R31e R31Asão, independentemente, F, Cl, Br ou alquila ou são considerados juntos e são espiroalquila C2-C5; R32é R33, C(O)R33ou C(O)OR33; R33é R34ou R35; R34é fenila, a qual está não-fundida ou fundida com arila, heteroarila ou R34A; R34Aé cicloalcano, cicloal-queno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R35é alquila, a qual é não-substituída ou substi-tuída com R36; R36é fenila, a qual está não-fundida ou fundida com areno, heteroareno ou R36A; R36Aé cicloalcano, ciclo-alqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R37é R38, R39ou R40, cada um dos quais é substituído com F, Cl, Br, I, R41, OR41, NHR41, N(R41)2, NHC(O)OR41, SR41, S(O)R41ou SO2R41; R38é fenila, a qual está não-fundida ou fundida com areno, heteroareno ou R38A; R38Aé cicloalcano, cicloal-queno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R39é heteroarila, a qual está não-fundida ou fundida com areno, heteroareno ou R39A; R39Aé cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R40é cicloalquila C3-C8 ou cicloalquenila C4-C8, cada uma tendo uma ou duas porções CH2 não-substituídas ou substituídas com O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH, independentemente selecionados, e uma ou duas porções CH não-substituídas ou substituídas com N, e cada uma das quais está não-fundida ou fundida com areno, heteroareno ou R40A; R40Aé cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R41é R42, R43, R44ou R45; R42é fenila, a qual está não-fundida ou fundida com areno, heteroareno ou R42A; R42Aé cicloalcano, cicloal-queno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R43é heteroarila, a qual está não-fundida ou fundida com areno, heteroareno ou R43A; R43Aé cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R44é cicloalquila C3-C6 ou cicloalquenila C4-C6, cada uma tendo uma ou duas porções CH2 não-substituídas ou substituídas com O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH, independentemente selecionados, e uma ou duas porções CH não-substituídas ou substituídas com N, e cada uma das quais está não-fundida ou fundida com areno, heteroareno ou R44A; R44Aé cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R45é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais é não-substituída ou substituída com um ou dois substituintes R46, OR46, NHR46, N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O)N(R46)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ou I, independentemente selecionados; R46é R47, R48ou R49; R47é fenila, a qual está não-fundida ou fundida com areno, heteroareno ou R47A; R47Aé cicloalcano, cicloal-queno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R48é heteroarila ou R48A; R48Aé cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R49é cicloalquila C3-C6 ou cicloalquenila C4-C6, cada uma tendo uma ou duas porções CH2 não-substituídas ou substituídas com O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH, independentemente selecionados, e uma ou duas porções CH não-substituídas ou substituídas com N, e cada uma das quais está não-fundida ou fundida com areno, heteroareno ou R49A; R49Aé cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; em que cada porção cíclica precedente é indepen-dentemente não- substituída, adicionalmente não-substituída, substituída ou adicionalmente substituída com um ou dois ou três ou quatro ou cinco substituintes R50, OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50, C(O)R50, CO(O)R50, OC(O)R50, OC(O)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, C(O)NH2, C(O)NHR50, C(O)N(R50)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50, C(O)NR55SO2R50, SO2NH2, SO2NHR50, SO2N(R50)2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, OH, (O), N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I, independentemente selecionados; R50é R51, R52, R53ou R54; R51é fenila, a qual está não-fundida ou fundida com areno, heteroareno ou R51A; R51Aé cicloalcano, cicloal-queno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R52é heteroarila ou R52A; R52Aé cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R53é cicloalquila C3-C6 ou cicloalquenila C4-C6, cada uma tendo uma ou duas porções CH2 não-substituídas ou substituídas com O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH, independentemente selecionados, e uma ou duas porções CH não-substituídas ou substituídas com N, e cada uma das quais está não-fundida ou fundida com areno, heteroareno ou R53A; R53Aé cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano ou heterocicloalqueno; R54é alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais é não-substituída ou substituída com um ou dois ou três substituintes R55, OR55, SR55, S(O)R55, SO2R55, NHR55, N(R55)2, C(O)R55, C(O)NH2, C(O)NHR55, NHC(O)R55, NHSO2R55, NHC(O)OR55, SO2NH2, SO2NHR55, SO2N(R55)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR55, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ou I, independentemente selecio-nados; R55é alquila, alquenila, alquinila, fenila, heteroarila ou R56; R56é cicloalquila C3-C6 ou cicloalquila C4-C6, cada uma tendo uma ou duas porções CH2 não-substituídas ou substituídas com O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH, independentemente selecionados, e uma ou duas porções CH não-substituídas ou substituídas com N.
[004] Ainda uma outra modalidade diz respeito aos compostos tendo a fórmula (I)-a
Figure img0002
ou aos sais terapeuticamente aceitáveis, aos pró-medicamentos ou aos sais dos pró-medicamentos dos mesmos, onde R5aé alquila, alquenila ou alquinila, cada uma das quais é não-substituída ou substituída com um ou dois ou três substituintes R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, NHC(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC (O)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ou I, independentemente selecionados.
[005] Ainda uma outra modalidade diz respeito aos compostos tendo a fórmula (I), ou aos sais terapeuticamente aceitáveis, aos pró-medicamentos ou aos sais dos pró-medicamentos dos mesmos, em que A1é N ou C(A2); A2é H, F, CN, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A; B1é R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NHSO2NHR1ou N(CH3)SO2N(CH3)R1; D1é H, F, Cl ou CF3; E1é H, F ou Cl; Y1é H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17ou NHSO2R17; ou B1e Y1, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, são imidazol ou triazol; R1é R2, R3, R4ou R5; R1Aé alquila C1, alquila C2, alquila C3, alquila C4, alquila C5, alquila C6; R2é fenila, a qual está não-fundida ou fundida com benzeno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina ou 1,2,3-triazol; R3é furanila, imidazolila, isotiazolila, isoxazo-lila, 1,2,3-oxadiazoíla, 1,2,5- oxadiazolila, oxazolila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, pirimi-dinila, pirrolila, tetrazolila, tiazolila, tienila, triazinila ou 1,2,3-triazolila, cada uma das quais está não-fundida ou fundida com benzeno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3- oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina ou 1,2,3-triazol; R4é cicloalquila C3, cicloalquila C4, cicloalquila C5, cicloalquila C6, cicloalquenila C4, cicloalquenila C5 ou cicloalquenila C6, cada uma tendo uma ou duas porções CH2 não-substituídas ou substituídas com O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH, independentemente selecionados, e uma ou duas porções CH não-substituídas ou substituídas com N; R5é alquila C1, alquila C2, alquila C3, alquila C4, alquila C5, alquila C6, alquenila C2, alquenila C3, alquenila C4, alquenila C5, alquenila C6, alquinila C3, alquinila C4, alquinila C5 ou alquinila C6, cada uma das quais é não-substituída ou substituída com um ou dois ou três substituintes R6, R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, NHC(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ou I, independentemente selecionados; R6é espiroalquila de C2, espiroalquila de C3, espiroalquila de C4 ou espiroalquila de C5, cada uma das quais é não-substituída ou substituída com OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) ou N(CH3)2; R7é R8, R9, R10ou R11; R8é fenila, a qual está não-fundida ou fundida com benzeno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina, 1,2,3-triazol ou R8A; R8Aé cicloalcano C4, cicloalcano C5, ciclo-alcano C6, cicloalqueno C4, cicloalqueno C5 ou cicloalqueno C6, cada um tendo uma ou duas porções CH2 não- substituídas ou substituídas com O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH, independentemente selecionados, e uma ou duas porções CH não-substituídas ou substituídas com N; R9é furanila, imidazolila, isotiazolila, isoxa-zolila, 1,2,3-oxadiazoíla, 1,2,5- oxadiazolila, oxazolila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, pirimidi-nila, pirrolila, tetrazolila, tiazolila, tienila, triazinila ou 1,2,3-triazolila, cada uma das quais está não-fundida ou fundida com benzeno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3- oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina ou 1,2,3-triazol; R10é cicloalquila C3, cicloalquila C4, cicloalquila C5, cicloalquila C6, cicloalquila C7, cicloalquila C8, cicloalquila C9, cicloalquila C10, cicloalquenila C4, cicloalquenila C5, cicloalquenila C6, cicloalquenila C7, cicloalquenila C8, cicloalquenila C9, cicloalquenila C10, cada uma tendo uma ou duas porções CH2 não-substituídas ou substituídas com O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH, independentemente selecionados, e uma ou duas porções CH não-substituídas ou substituídas com N; R11é alquila C1, alquila C2, alquila C3, alquila C4, alquila C5, alquila C6, alquenila C2, alquenila C3, alquenila C4, alquenila C5, alquenila C6, alquinila C2, alquinila C3, alquinila C4, alquinila C5 ou alquinila C6, cada uma das quais é não- substituída ou substituída com um ou dois ou três substituintes R12, OR12, NHR12, N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ou I, independentemente selecionados; R12é R13, R14, R15ou R16; R13é fenila, a qual está não-fundida ou fundida com benzeno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina, 1,2,3-triazol ou R13A; R13Aé cicloalcano C4, cicloalcano C5, ciclo-alcano C6, cicloalqueno C4, cicloalqueno C5 ou cicloalqueno C6, cada um tendo uma ou duas porções CH2 não- substituídas ou substituídas com O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH, independentemente selecionados, e uma ou duas porções CH não-substituídas ou substituídas com N; R14é furanila, imidazolila, isotiazolila, isoxazo-lila, 1,2,3-oxadiazoíla, 1,2,5- oxadiazolila, oxazolila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, pirimi-dinila, pirrolila, tetrazolila, tiazolila, tienila, tria-zinila, 1,2,3-triazolila, cada uma das quais está não-fundida ou fundida com benzeno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3- oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina ou 1,2,3-triazol; R15é cicloalquila C3, cicloalquila C4, cicloalquila C5, cicloalquila C6, cicloalquenila C4, cicloalquenila C5 ou cicloalquenila C6, cada uma tendo uma ou duas porções CH2 não-substituídas ou substituídas com O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH, independentemente selecionados, e uma ou duas porções CH não-substituídas ou substituídas com N; R16é alquila C1, alquila C2, alquila C3, alquila C4, alquila C5, alquila C6, alquenila C2, alquenila C3, alquenila C4, alquenila C5, alquenila C6, alquinila C3, alquinila C4, alquinila C5 ou alquinila C6; R17é R18, R19, R20ou R21; R18é fenila, a qual está não-fundida ou fundida com benzeno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina ou 1,2,3-triazol; R19é furanila, imidazolila, isotiazolila, isoxazo-lila, 1,2,3-oxadiazoíla, 1,2,5- oxadiazolila, oxazolila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, pirimi-dinila, pirrolila, tetrazolila, tiazolila, tienila, triazinila ou 1,2,3-triazolila, cada uma das quais está não-fundida ou fundida com benzeno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3- oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina ou 1,2,3-triazol; R20é cicloalquila C3, cicloalquila C4, cicloalquila C5, cicloalquila C6, cicloalquila C7, cicloalquila C8, cicloalquila C9, cicloalquila C10, cicloalquenila C4, cicloalquenila C5, cicloalquenila C6, cicloalquenila C7, cicloalquenila C8, cicloalquenila C9, cicloalquenila C10, cada uma tendo uma ou duas porções CH2 não-substituídas ou substituídas com O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH, independentemente selecionados, e uma ou duas porções CH não-substituídas ou substituídas com N; R21é alquila C1, alquila C2, alquila C3, alquila C4, alquila C5, alquila C6, alquenila C2, alquenila C3, alquenila C4, alquenila C5, alquenila C6, alquinila C2, alquinila C3, alquinila C4, alquinila C5 ou alquinila C6, cada uma das quais é não- substituída ou substituída com um ou dois ou três substituintes R22, OR22, NHR22, N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ou I, independentemente selecionados; R22é R23, R24ou R25; R23é fenila, a qual está não-fundida ou fundida com benzeno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina ou 1,2,3-triazol; R24é furanila, imidazolila, isotiazolila, isoxazo-lila, 1,2,3-oxadiazoíla, 1,2,5- oxadiazolila, oxazolila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, pirimidi-nila, pirrolila, tetrazolila, tiazolila, tienila, tria-zinila, 1,2,3-triazolila, cada uma das quais está não-fundida ou fundida com benzeno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3- oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina ou 1,2,3-triazol; R25é cicloalquila C3, cicloalquila C4, cicloalquila C5, cicloalquila C6, cicloalquenila C4, cicloalquenila C5 ou cicloalquenila de C6, cada uma tendo uma ou duas porções CH2 não-substituídas ou substituídas com O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH, independentemente selecionados, e uma ou duas porções CH não-substituídas ou substituídas com N; Z1é R26ou R27, cada um dos quais é substituído com R28, R29ou R30, cada um dos quais é substituído com F, Cl, Br, I, CH2R37, CH(R31)(R37), C(R31)(R31A)(R37), C(O)R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, NHR37ou N(R32)R37; R26é fenila, a qual está não-fundida ou fundida com benzeno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina ou 1,2,3-triazol; R27é furanila, imidazolila, isotiazolila, isoxazo-lila, 1,2,3-oxadiazoíla, 1,2,5- oxadiazolila, oxazolila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, pirimi-dinila, pirrolila, tetrazolila, tiazolila, tienila, tria-zinila ou 1,2,3-triazolila, cada uma das quais está não-fundida ou fundida com benzeno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3- oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina ou 1,2,3-triazol; R28é fenila, a qual está não-fundida ou fundida com benzeno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina ou 1,2,3-triazol; R29é furanila, imidazolila, isotiazolila, isoxazo-lila, 1,2,3-oxadiazoíla, 1,2,5- oxadiazolila, oxazolila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, pirimi-dinila, pirrolila, tetrazolila, tiazolila, tienila, triazinila ou 1,2,3-triazolila, cada uma das quais está não-fundida ou fundida com benzeno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3- oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina ou 1,2,3-triazol; R30é cicloalquila C3, cicloalquila C4, cicloalquila C5, cicloalquila C6, cicloalquila C7, cicloalquila C8, cicloalquila C9, cicloalquila C10, cicloalquila C11, cicloalquila C12, cicloalquila C13, cicloalquila C14, cicloalquenila C4, cicloalquenila C5, cicloalquenila C6, cicloalquenila C7, cicloal-quenila C8, cicloalquenila C9 ou cicloalquenila C10, cada uma tendo uma ou duas porções CH2 não-substituídas ou substituídas com O, C(O), S, S(O), SO2 ou NH, independen-temente selecionados, e uma ou duas porções CH não-substituídas ou substituídas com N; R31e R31Asão, independentemente, F, Cl, Br, alquila C1, alquila C2, alquila C3, alquila C4, alquila C5 ou alquila C6 ou são considerados juntos e são espiroalquila C2, espiroalquila C3, espiroalquila C4 ou espiroalquila C5; R32é R33, C(O)R33ou C(O)OR33; R33é R34ou R35; R34é fenila, a qual está não-fundida ou fundida com benzeno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina ou 1,2,3-triazol; R35é alquila C1, alquila C2, alquila C3, alquila C4, alquila C5 ou alquila C6, cada uma das quais é não-substituída ou substituída com R36; R36é fenila, a qual está não-fundida ou fundida com benzeno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina ou 1,2,3-triazol; R37é R38, R39ou R40, cada um dos quais é substi-tuído com F, Cl, Br, I, R41, OR41, NHR41, N(R41)2, NHC(O)OR41, SR41, S(O)R41ou SO2R41; R38é fenila, a qual está não-fundida ou fundida com benzeno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina ou 1,2,3-triazol; R39é furanila, imidazolila, isotiazolila, isoxazo-lila, 1,2,3-oxadiazoíla, 1,2,5- oxadiazolila, oxazolila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, pirimi-dinila, pirrolila, tetrazolila, tiazolila, tienila, triazinila ou 1,2,3-triazolila, cada uma das quais está não-fundida ou fundida com benzeno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3- oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina ou 1,2,3-triazol; R40é cicloalquila C3, cicloalquila C4, cicloalquila C5, cicloalquila C6, cicloalquila C7, cicloalquila C8, cicloalquenila C4, cicloalquenila C5, cicloalquenila C6, cicloalquenila C7 ou cicloalquenila C8, cada uma tendo uma ou duas porções CH2 não-substituídas ou substituídas com O, C(O), S, S(O), SO2 ou NH, independentemente selecionados, e uma ou duas porções CH não-substituídas ou substituídas com N; R41é R42, R43, R44ou R45; R42é fenila, a qual está não-fundida ou fundida com benzeno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina, 1,2,3-triazol ou R42A R42Aé cicloalcano C4, cicloalcano C5, cicloalcano C6, cicloalqueno C4, cicloalqueno C5 ou cicloalqueno C6, cada um tendo uma ou duas porções CH2 não- substituídas ou substituídas com O, C(O), S, S(O), SO2 ou NH, independentemente selecionados, e uma ou duas porções CH não-substituídas ou substituídas com N; R43é furanila, imidazolila, isotiazolila, isoxazo-lila, 1,2,3-oxadiazoíla, 1,2,5- oxadiazolila, oxazolila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, pirimi-dinila, pirrolila, tetrazolila, tiazolila, tienila, triazinila ou 1,2,3-triazolila, cada uma das quais está não-fundida ou fundida com benzeno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3- oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina ou 1,2,3-triazol; R44é cicloalquila C3, cicloalquila C4, cicloalquila C5, cicloalquila C6, cicloalquenila C4, cicloalquenila C5 ou cicloalquenila C6, cada uma tendo uma ou duas porções CH2 não-substituídas ou substituídas com O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH, independentemente selecionados, e uma ou duas porções CH não-substituídas ou substituídas com N, e cada uma das quais está não-fundida ou fundida com benzeno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,5- oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina ou 1,2,3-triazol; R45é alquila C1, alquila C2, alquila C3, alquila C4, alquila C5, alquila C6, alquenila C2, alquenila C3, alquenila C4, alquenila C5, alquenila C6, alquinila C2, alquinila C3, alquinila C4, alquinila C5 ou alquinila C6, cada uma das quais é não- substituída ou substituída com um ou dois substituintes R46, OR46, NHR46, N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O)N(R46)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ou I, independentemente selecionados; R46é R47, R48ou R49; R47é fenila, a qual está não-fundida ou fundida com benzeno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina ou 1,2,3-triazol; R48é furanila, imidazolila, isotiazolila, isoxazo-lila, 1,2,3-oxadiazoíla, 1,2,5- oxadiazolila, oxazolila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, pirimidi-nila, pirrolila, tetrazolila, tiazolila, tienila, triazinila ou 1,2,3-triazolila, cada uma das quais está não-fundida ou fundida com benzeno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3- oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina ou 1,2,3-triazol; R49é cicloalquila C3, cicloalquila C4, cicloalquila C5, cicloalquila C6, cicloalquenila C4, cicloalquenila C5 ou cicloalquenila C6, cada uma tendo uma ou duas porções CH2 não-substituídas ou substituídas com O, C(O), S, S(O), SO2 ou NH, independentemente selecionados, e uma ou duas porções CH não-substituídas ou substituídas com N; em que as porções representadas por B1e Y1juntos são substituídas com alquila C1, alquila C2, alquila C3, alquila C4, alquila C5 ou alquila C6, cada uma das quais é substituída com um ou dois substituintes SR55ou N(R55)2, independentemente selecionados, em que R55é fenila, alquila C1, alquila C2, alquila C3, alquila C4, alquila C5 ou alquila C6, independentemente selecionadas; as porções representadas por R2, R3e R4são não-substituídas ou substituídas com um ou dois substituintes R50, OR50, SR50, SO2R50, CO(O)R50ou OCF3, independentemente selecionados, em que R50é fenila, alquila C1, alquila C2, alquila C3, alquila C4, alquila C5 ou alquila C6; as porções representadas por R8, R9e R10são não-substituídas ou substituídas com um ou dois substituintes R50, OR50, C(O)NHSO2R50, CO(O)R50, C(O)R50, C(O)OH, C(O)NHOH, OH, NH2, F, Cl, Br ou I, independentemente selecionados, em que R50é fenila, tetrazolila ou R54, em que R54é alquila C1, alquila C2, alquila C3, alquila C4, alquila C5 ou alquila C6, cada uma das quais é não- substituída ou substituída com fenila; as porções representadas por R26e R27são adicionalmente não-substituídas ou substituídas com um ou dois substituintes F, Br, Cl ou I, independentemente selecionados; as porções representadas por R28, R29e R30são adicionalmente não- substituídas ou substituídas com OR54, em que R54é alquila C1, alquila C2, alquila C3, alquila C4, alquila C5 ou alquila C6, cada uma das quais é não-substituída ou substituída com R56, em que R56é cicloalquila C3, cicloalquila C4, cicloalquila C5 ou cicloalquila C6, cada uma tendo uma ou duas porções CH2 substituídas com O ou NH, independentemente selecionados, e uma porção CH não-substituída ou substituída com N; as porções representadas por R38, R39e R40são não-substituídas ou substituídas com um ou dois substituintes R54, F, Br, Cl ou I, independentemente selecionados, em que R54é alquila C1, alquila C2, alquila C3, alquila C4, alquila C5 ou alquila C6; e as porções representadas por R42, R43, R44e R45são não-substituídas ou substituídas com um ou dois substituintes R50, OR50, SR50, N(R50)2, SO2R50, CN, CF3, F, Cl, Br ou I, independentemente selecionados, em que R50é fenila ou R54, em que R54é alquila C1, alquila C2, alquila C3, alquila C4, alquila C5 ou alquila C6, cada uma das quais é não-substituída ou substituída com N(R55)2 ou R56, em que R55é alquila C1, alquila C2, alquila C3, alquila C4, alquila C5 ou alquila C6 e R56é cicloalquila C3, cicloalquila C4, cicloalquila C5 ou cicloalquila C6, cada tendo uma porção CH2 não- substituída ou substituída com O, C(O), S, S(O), SO2 ou NH, independentemente selecionados, e uma ou duas porções CH não-substituídas ou substituídas com N.
[006] Ainda uma outra modalidade diz respeito aos compostos tendo a fórmula (I), ou aos sais terapeuticamente aceitáveis, aos pró-medicamentos ou aos sais dos pró-medicamentos dos mesmos, em que A1é C(A2); A2é H, F, CN, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OR1A; B1é R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NHSO2NHR1ou N(CH3)SO2N(CH3)R1; D1é H, F, Cl ou CF3; E1é H, F ou Cl; Y1é H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, CF3, OCF3, NH2, C(O)NH2, ou B1e Y1, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, são imidazol ou triazol; R1é R2, R3, R4ou R5; R1Aé alquila C1, alquila C2, alquila C3, alquila C4, alquila C5, alquila C6; R2é fenila, a qual está não-fundida ou fundida com benzeno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina ou 1,2,3-triazol; R3é furanila, imidazolila, isotiazolila, isoxazo-lila, 1,2,3-oxadiazoíla, 1,2,5- oxadiazolila, oxazolila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, pirimidi-nila, pirrolila, tetrazolila, tiazolila, tienila, triazinila ou 1,2,3-triazolila, cada uma das quais está não-fundida ou fundida com benzeno; R4é cicloalquila C3, cicloalquila C4, cicloalquila C5, cicloalquila C6, cicloalquenila C4, cicloalquenila C5 ou cicloalquenila C6, cada uma tendo uma ou duas porções CH2 não-substituídas ou substituídas com O, C(O), S, S(O), SO2 ou NH, independentemente selecionados, e uma ou duas porções CH não-substituídas ou substituídas com N; R5é alquila C1, alquila C2, alquila C3, alquila C4, alquila C5, alquila C6, alquenila C2, alquenila C3, alquenila C4, alquenila C5, alquenila C6, alquinila C3, alquinila C4, alquinila C5 ou alquinila C6, cada uma das quais é não-substituída ou substituída com um ou dois ou três substituintes R6, R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, NHC(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ou I, independentemente selecionados; R6é espiroalquila C2, espiroalquila C3, espiroalquila C4 ou espiroalquila C5, cada uma das quais é não-substituída ou substituída com OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) ou N(CH3)2; R7é R8, R9, R10ou R11; R8é fenila, a qual está não-fundida ou fundida com benzeno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina, 1,2,3-triazol ou R8A; R8Aé cicloalcano C4, cicloalcano C5, cicloalcano C6, cicloalqueno C4, cicloalqueno C5 ou cicloalqueno C6, cada um tendo uma ou duas porções CH2 não- substituídas ou substituídas com O, C(O), S, S(O), SO2 ou NH, independentemente selecionados, e uma ou duas porções CH não-substituídas ou substituídas com N; R9é furanila, imidazolila, isotiazolila, isoxazo-lila, 1,2,3-oxadiazoíla, 1,2,5- oxadiazolila, oxazolila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, pirimidi-nila, pirrolila, tetrazolila, tiazolila, tienila, triazinila ou 1,2,3-triazolila, cada uma das quais está não-fundida ou fundida com benzeno; R10é cicloalquila C3, cicloalquila C4, cicloalquila C5, cicloalquila C6, cicloalquila C7, cicloalquila C8, cicloalquila C9, cicloalquila C10, cicloalquenila C4, cicloalquenila C5, cicloalquenila C6, cicloalquenila C7, cicloalquenila C8, cicloalquenila C9, cicloalquenila C10, cada uma tendo uma ou duas porções CH2 não-substituídas ou substituídas com O, C(O), CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH, independentemente selecionados, e uma ou duas porções CH não-substituídas ou substituídas com N; R11é alquila C1, alquila C2, alquila C3, alquila C4, alquila C5, alquila C6, alquenila C2, alquenila C3, alquenila C4, alquenila C5, alquenila C6, alquinila C2, alquinila C3, alquinila C4, alquinila C5 ou alquinila C6, cada uma das quais é não- substituída ou substituída com um ou dois ou três substituintes R12, OR12, NHR12, N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ou I, independentemente selecionados; R12é R13, R14, R15ou R16; R13é fenila, a qual está não-fundida ou fundida com benzeno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina, 1,2,3-triazol ou R13A; R13Aé cicloalcano C4, cicloalcano C5, cicloalcano C6, cicloalqueno C4, cicloalqueno C5 ou cicloalqueno C6, cada um tendo uma ou duas porções CH2 não- substituídas ou substituídas com O, C(O), S, S(O), SO2 ou NH, independentemente selecionados, e uma ou duas porções CH não-substituídas ou substituídas com N; R14é furanila, imidazolila, isotiazolila, isoxa-zolila, 1,2,3-oxadiazoíla, 1,2,5- oxadiazolila, oxazolila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, pirimi-dinila, pirrolila, tetrazolila, tiazolila, tienila, tria-zinila, 1,2,3-triazolila, cada uma das quais está não-fundida ou fundida com benzeno; R15é cicloalquila C3, cicloalquila C4, cicloalquila C5, cicloalquila C6, cicloalquenila C4, cicloalquenila C5 ou cicloalquenila C6, cada uma tendo uma ou duas porções CH2 não-substituídas ou substituídas com O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH, independentemente selecionados, e uma ou duas porções CH não-substituídas ou substituídas com N; R16é alquila C1, alquila C2, alquila C3, alquila C4, alquila C5, alquila C6, alquenila C2, alquenila C3, alquenila C4, alquenila C5, alquenila C6, alquinila C3, alquinila C4, alquinila C5 ou alquinila C6; Z1é R26ou R27, cada um dos quais é substituído com R28, R29ou R30, cada um dos quais é substituído com Cl, Br, CH2R37, C(R31)(R31A)(R37), C(O)R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37ou NHR37; R26é fenila, a qual está não-fundida ou fundida com benzeno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina ou 1,2,3-triazol; R27é furanila, imidazolila, isotiazolila, isoxazo-lila, 1,2,3-oxadiazoíla, 1,2,5- oxadiazolila, oxazolila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, pirimidi-nila, pirrolila, tetrazolila, tiazolila, tienila, triazinila ou 1,2,3-triazolila, cada uma das quais está não-fundida ou fundida com benzeno; R28é fenila, a qual está não-fundida ou fundida com benzeno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina ou 1,2,3-triazol; R29é furanila, imidazolila, isotiazolila, isoxazo-lila, 1,2,3-oxadiazoíla, 1,2,5- oxadiazolila, oxazolila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, pirimidi-nila, pirrolila, tetrazolila, tiazolila, tienila, triazinila ou 1,2,3-triazolila, cada uma das quais está não-fundida ou fundida com benzeno; R30é cicloalquila C3, cicloalquila C4, cicloalquila C5, cicloalquila C6, cicloalquila C7, cicloalquila C8, cicloalquila C9, cicloalquila C10, cicloalquila C11, cicloalquila C12, cicloalquila C13, cicloalquila C14, cicloalquenila C4, cicloalquenila C5, cicloalquenila C6, cicloalquenila C7, cicloalquenila C8, cicloalquenila C9 ou cicloalquenila C10, cada uma tendo uma ou duas porções CH2 não-substituídas ou substituídas com O, C(O), S, S(O), SO2 ou NH, independentemente selecionados, e uma ou duas porções CH não-substituídas ou substituídas com N; R31e R31Asão, independentemente, F, Cl, Br, alquila C1, alquila C2, alquila C3, alquila C4, alquila C5 ou alquila C6 ou são considerados juntos e são espiroalquila C2, espiroalquila C3, espiroalquila C4 ou espiroalquila C5; R37é R38, R39ou R40, cada um dos quais é substi-tuído com F, Cl, Br, I, R41, OR41, NHR41, N(R41)2, NHC(O)OR41, SR41, S(O)R41ou SO2R41; R38é fenila, a qual está não-fundida ou fundida com benzeno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piri-dazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina ou 1,2,3-triazol; R39é furanila, imidazolila, isotiazolila, isoxazo-lila, 1,2,3-oxadiazoíla, 1,2,5- oxadiazolila, oxazolila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, pirimidi-nila, pirrolila, tetrazolila, tiazolila, tienila, triazinila ou 1,2,3-triazolila, cada uma das quais está não-fundida ou fundida com benzeno; R40é cicloalquila C3, cicloalquila C4, cicloalquila C5, cicloalquila C6, cicloalquila C7, cicloalquila C8, cicloalquenila C4, cicloalquenila C5, cicloalquenila C6, cicloalquenila C7 ou cicloalquenila C8, cada uma tendo uma ou duas porções CH2 não-substituídas ou substituídas com O, C(O), S, S(O), SO2 ou NH, independentemente selecionados, e uma ou duas porções CH não-substituídas ou substituídas com N; R41é R42, R43, R44ou R45; R42é fenila, a qual está não-fundida ou fundida com benzeno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina, 1,2,3-triazol ou R42A; R42Aé cicloalcano C4, cicloalcano C5, ciclo-alcano C6, cicloalqueno C4, cicloalqueno C5 ou cicloalqueno C6, cada um tendo uma ou duas porções CH2 não- substituídas ou substituídas com O, C(O), S, S(O), SO2 ou NH, independentemente selecionados, e uma ou duas porções CH não-substituídas ou substituídas com N; R43é furanila, imidazolila, isotiazolila, isoxazo-lila, 1,2,3-oxadiazoíla, 1,2,5- oxadiazolila, oxazolila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, pirimidi-nila, pirrolila, tetrazolila, tiazolila, tienila, triazinila ou 1,2,3-triazolila, cada uma das quais está não-fundida ou fundida com benzeno; R44é cicloalquila C3, cicloalquila C4, cicloalquila C5, cicloalquila C6, cicloalquenila C4, cicloalquenila C5 ou cicloalquenila C6, cada uma tendo uma ou duas porções CH2 não-substituídas ou substituídas com O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH, independentemente selecionados, e uma ou duas porções CH não-substituídas ou substituídas com N, e cada uma das quais está não-fundida ou fundida com benzeno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,5- oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina ou 1,2,3-triazol; R45é alquila C1, alquila C2, alquila C3, alquila C4, alquila C5, alquila C6, alquenila C2, alquenila C3, alquenila C4, alquenila C5, alquenila C6, alquinila C2, alquinila C3, alquinila C4, alquinila C5 ou alquinila C6, cada uma das quais é não- substituída ou substituída com um ou dois substituintes R46, OR46, NHR46, N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O)N(R46)2, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br ou I, independentemente selecionados; R46é R47, R48ou R49; R47é fenila, a qual está não-fundida ou fundida com benzeno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina ou 1,2,3-triazol; R48é furanila, imidazolila, isotiazolila, isoxazo-lila, 1,2,3-oxadiazoíla, 1,2,5- oxadiazolila, oxazolila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, pirimidi-nila, pirrolila, tetrazolila, tiazolila, tienila, triazinila ou 1,2,3-triazolila, cada uma das quais está não-fundida ou fundida com benzeno; R49é cicloalquila C3, cicloalquila C4, cicloalquila C5, cicloalquila C6, cicloalquenila C4, cicloalquenila C5 ou cicloalquenila C6, cada uma tendo uma ou duas porções CH2 não-substituídas ou substituídas com O, C(O), S, S(O), SO2 ou NH, independentemente selecionados, e uma ou duas porções CH não-substituídas ou substituídas com N; em que as porções representadas por B1e Y1juntos são substituídas com alquila C2, alquila C3 ou alquila C4, cada uma das quais é substituída com um ou dois substituintes SR55ou N(R55)2, independentemente selecionados, em que R55é fenila ou alquila C1, independentemente selecionadas; as porções representadas por R2, R3e R4são não-substituídas ou substituídas com um ou dois substituintes R50, OR50, SR50, SO2R50, CO(O)R50ou OCF3, independentemente selecionados, em que R50é fenila, alquila C1, alquila C2, alquila C3 ou alquila C4; as porções representadas por R8, R9e R10são não-substituídas ou substituídas com um ou dois substituintes R50, OR50, C(O)NHSO2R50, CO(O)R50, C(O)R50, C(O)OH, C(O)NHOH, OH, NH2, F, Cl, Br ou I, independentemente selecionados, em que R50é fenila, tetrazolila ou R54, em que R54é alquila C1, alquila C2 ou alquila C3, cada uma das quais é não-substituída ou substituída com fenila; as porções representadas por R26e R27são adicionalmente não-substituídas ou substituídas com um ou dois substituintes F, Br, Cl ou I, independentemente selecionados; as porções representadas por R28, R29e R30são adicionalmente não- substituídas ou substituídas com OR54, em que R54é alquila C1 ou alquila C2, cada uma das quais é não-substituída ou substituída com N(R55)2 ou R56, em que R55é alquila C1, alquila C2, alquila C3, alquila C4, alquila C5 ou alquila C6, e R56é cicloalquila C5 ou cicloalquila C6, cada uma tendo uma ou duas porções CH2 substituídas com O ou NH, independentemente selecionados, e uma porção CH não- substituída ou substituída com N; as porções representadas por R38, R39e R40são não-substituídas ou substituídas com um ou dois substituintes alquila C1, F, Br, Cl ou I, independentemente selecio-nados; e as porções representadas por R42, R43, R44e R45são não-substituídas ou substituídas com um ou dois substituin-tes R50, OR50, SR50, N(R50)2, SO2R50, CN, CF3, F, Cl, Br ou I, independentemente selecionados, em que R50é fenila ou R54, em que R54é alquila C1, alquila C2 ou alquila C3, cada uma das quais é não-substituída ou substituída com N(alquila C1)2 ou cicloalquila C6 tendo uma porção CH2 substituída com O e uma porção CH substituída com N.
[007] Ainda uma outra modalidade diz respeito aos compostos tendo a fórmula (I), ou aos sais terapeuticamente aceitáveis, aos pró-medicamentos ou aos sais dos pró-medicamentos dos mesmos, em que A1é C(A2); A2é H, F, CN, C(O)OH, C(O)NH2 ou C(O)OCH3; B1é R1, OR1, NHR1, N(R1)2 ou NR1C(O)N(R1)2; D1é H, F, Cl ou CF3; E1é H, F ou Cl; Y1é H, CN, NO2, F, Cl, CF3, OCF3, NH2, C(O)NH2, ou B1e Y1, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, são imidazol ou triazol; R1é fenila, pirrolila, ciclopentila, cicloexila, piperidinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, tetra-idrotiopiranila ou R5; R5é alquila C1, alquila C2, alquila C3, alquila C4, alquila C5 ou alquila C6, cada uma das quais é não-substituída ou substituída com um ou dois ou três substituintes espiroalquila C4, espiroalquila C5, R7, OR7, SR7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, NHC(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, NHC(O)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O) CH(CH3)NH2, OH, C(O)OH ou NH2, independentemente selecio-nados; R7é fenila, furanila, imidazolila, piridinila, tetrazolila, tiazolila, tienila, 1,3- benzoxazolila, 1,3-benzodioxolila, 1,3-benzotiazol, ciclopropila, ciclobutila, cicloexila, azetidinila, morfolinila, piperazinila, piperi-dinila, tiomorfolinila, tiomorfolinil sulfona 7- azabiciclo [2.2.1]heptanila, 8-azabiciclo[3.2.1]-octanila, 4,5-diidro-1H-imidazolila 2- oxa-5-azabiciclo-[2.2.1]heptanila, 1,4,5,6-tetraidropirimidinila ou R11; R11é alquila C1, alquila C2, alquila C3 ou alquila C4, cada uma das quais é não-substituída ou substituída com um ou dois ou três substituintes R12, OR12, N(R12)2, C(O)N(R12)2, OH, C(O)OH, NH2, CF3, F, Cl, Br ou I, independentemente selecionados; R12é 1,3-benzodioxolila, piridinila, morfolinila ou alquila C1; Z1é fenila ou piridinila, cada uma das quais é substituída com cicloexenila, piperazinila, piperidinila, 1,2,3,6-tetraidropiridinila ou octaidropirrolo[3,4-c]pirro-lila, cada uma das quais é substituída com CH2R37, C(espiroalquila C2) (R37) ou C(O)R37; R37é fenila, naftila, imidazolila, pirazolila, piridinila, ciclopentenila, cicloexenila, cicloeptenila, ciclooctenila ou 3,6-diidro-2H-piranila, cada uma das quais é substituída com F, Cl, Br, I, R41, NHR41, N(R41)2, NHC(O)OR41ou SR41; R41é fenila, naftila, cicloexila, morfolinila, piperidinila, tienila, piridinila, quinolinila, benzofura-nila, 1,3-benzodioxolila, isoindolinila, 1,3-oxazolidin-2-onila ou R45; R45é alquila C1, alquila C2, alquila C3 ou alquila C4, cada uma das quais é não-substituída ou substituída com fenila; em que as porções representadas por B1e Y1juntos são substituídas com alquila C2, alquila C3 ou alquila C4, cada uma das quais é substituída com um ou dois substituintes SR55ou N(R55)2, independentemente selecionados, em que R55é fenila ou alquila C1, independentemente selecionadas; as porções representadas por R1são não-substituídas ou substituídas com um ou dois substituintes R50, OR50, SR50, SO2R50, CO(O)R50ou OCF3, independentemente selecionados, em que R50é fenila, alquila C1, alquila C2, alquila C3 ou alquila C4; as porções representadas por R7são não-substi-tuídas ou substituídas com um ou dois substituintes R50, OR50, C(O)NHSO2R50, CO(O)R50, C(O)R50, C(O)OH, C(O)NHOH, OH, NH2, F, Cl, Br ou I, independentemente selecionados, em que R50é fenila, tetrazolila ou R54, em que R54é alquila C1, alquila C2 ou alquila C3, cada uma das quais é não-substituída ou substituída com fenila; as porções fenila e piridinila de Z1são adicio-nalmente não-substituídas ou substituídas com um ou dois substituintes F, Br, Cl ou I, independentemente selecionados; as porções cicloexenila, piperazinila, piperidi-nila, 1,2,3,6-tetraidropiridinila e octaidropirrolo[3,4-c]pirrolila de Z1são adicionalmente não-substituídas ou substituídas com OR54, em que R54é alquila C1 ou alquila C2, cada uma das quais é não-substituída ou substituída com N(alquila C1)2, morfolinila, piperidinila ou piperi- dinila; as porções representadas por R37são não-substituídas ou substituídas com um ou dois substituintes alquila de C1, F, Br, Cl ou I, independentemente selecionados; e as porções representadas por R41são não-substituídas ou substituídas com um ou dois substituintes R50, OR50, SR50, N(R50)2, SO2R50, CN, CF3, F, Cl, Br ou I, independentemente selecionados, em que R50é fenila ou R54, em que R54é alquila C1, alquila C2 ou alquila C3, cada uma das quais é não-substituída ou substituída com N(alquila C1)2 ou morfolinila.
[008] Ainda uma outra modalidade diz respeito aos compostos tendo a fórmula (I), ou aos sais terapeuticamente aceitáveis, aos pró-medicamentos ou aos sais dos pró-medicamentos dos mesmos, em que A1é C(A2); A2é H, F, CN, C(O)OH, C(O)OCH3 ou C(O)NH2; B1é (1R)-2-(dietilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-3-(dietilamino)-1-((fe-nilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2,2-diflúor-etil) amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(5,6-diidro- 1(4H)-pirimidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propi-lamino, (1R)-3-(diisopropilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil) propilamino, (1R)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-1- ((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-2-(2-(dimetilamino) etóxi)-1- ((fenilsulfanil)metil)etilamino, (3R)-5-(N-((dime-tilamino)metilcarbonil)amino)-1- ((fenilsulfanil)metil)penti-lamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propóxi, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1S)-3-(dimetilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-3-oxo-1-((pirimidin-2- ilsulfanil)me-til)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-3-oxo-1-((1,3-tiazol-2- il)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((tien-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)- 3-(dimetilamino)-1-(((4-(trifluormetóxi)fenil)sulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(2, 4- dimetil-4,5-diidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)me-til)propilamino, (1R)-3-(4,4- dimetil-4,5-diidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-5-((1,1- dimetiletóxi)carbonilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)pentila-mino, 1-(1,1- dimetiletoxicarbonil)piperidin-4-ilóxi, 1,1-dimetil-2-(fenilsulfonil)etilamino, (1,1-dimetil- 2-(fenil-sulfanil)etil)amino, 1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etila, 4,4-dimetilpiperidin-1-ila, (1R)-3-(2,6-dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2R,6S)- 2,6-dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)-propila-mino, 1,1-dimetil-2-(pirimidin-2- ilsulfanil)etilamino, (1R)-4-((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)me- til)butilamino, (1R)-3-((2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1- ((fenilsulfanil)me-til)propilamino, (1R)-3-((2S,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il) -1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1,1-dimetil-2-(tien-2-ilsulfanil)etilamino, (1R)-3-(1,1- dioxotiomorfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dipropilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dipropilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(etil(2,2,2-tri-fluoretil)amino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1-(etoxicarbonil)piperidin-4-ilóxi, (1R)-3-((2- fluoretil)amino) -1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-1-(((4-fluorfenil) sulfanil)metil)-3- (morfolin-4-il)propilamino; D1é H, F, Cl ou CF3; E1é H, F ou Cl; Y1é H, CN, NO2, F, Cl, CF3, OCF3, NH2 ou C(O)NH2; e Z1é 4-(4-(2-(1,3-benzodioxol-5-il)fe- nilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(benzofuran-2-ilfenil)fenilmetil)piperazin- 1-il)fenilcarbonila, 4-(2-bromocicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4 -(2- bromociclopent-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbo-nila, 4-(2-(4- bromofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcar-bonila, 4-(4-(2-(4-clorofenil)cicloept-1-en- 1-ilmetil)pipe-razin-1-il)fenilcarbonila, 4-(1-(2-(4-clorofenil)cicloex-1-en-1-ilmetil)- 1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4-clorofenil)cicloex-1-en-1- ilmetil)piperazin-1-il) fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4-clorofenil)ciclopent-1-en-1-ilme- til)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4-clorofenil) ciclooct-1-en-1-ilmetil)piperazin-1- il)fenilcarbonila, 4-(4-((4-(4-clorofenil)-5,6-diidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1- il)fenilcarbonila, 4-(4-((4-(4-clorofenil)-5,6-diidro-2H-piran-3-il)metil)-piperazin-1- il)fenilcarbonila, 4-(1-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-cicloex-1-en-1-il)metil)-1,2,3, 6- tetraidropiridin-4-il)fenilmetila, 4-(4-(2-(4-clorofenil) naft-3-ilmetil)piperazin-1- il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4-clorofenil)piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4- (3-(4-clorofenil)piridin-4-ilmetil)piperazin-1-il)fe-nilcarbonila, 4-(4-((4-(4- clorofenil)piridin-5-il)metil)-piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4-clorofenil)fenil- carbonil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(1-(2-(4-clorofe-nil)fenilcicloprop-1-il)piperazin- 1-il)fenilcarbonil ou 4-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)cicloex-1-en-1-il)fenilcarbo-nila.
[009] Ainda uma outra modalidade diz respeito aos compostos tendo a fórmula (I), ou aos sais terapeuticamente aceitáveis, aos pró-medicamentos ou aos sais dos pró-medicamentos dos mesmos, em que A1é C(A2); A2é H, F, CN, C(O)OH, C(O)OCH3 ou C(O)NH2; B1 é (1R)-2-(dietilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-3-(dietilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2,2-difluoretil) amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(5,6-diidro- 1(4H)-pirimidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propi-lamino, (1R)-3-(diisopropilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil) propilamino, (1R)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-1- ((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-2-(2-(dimetilamino) etóxi)-1- ((fenilsulfanil)metil)etilamino, (3R)-5-(N-((dime-tilamino)metilcarbonil)amino)-1- ((fenilsulfanil)metil)penti-lamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)pro-póxi, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propi-lamino, (1S)-3-(dimetilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propi-lamino, (1R)-3-(dimetilamino)-3-oxo-1-((pirimidin-2-ilsul- fanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-3-oxo-1-((1,3 -tiazol-2- il)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((tien-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)- 3-(dimetilamino) -1-(((4-(trifluormetóxi)fenil)sulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(2,4- dimetil-4,5-diidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenil-sulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(4,4- dimetil-4,5-diidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-5-((1,1- dimetiletóxi)carbonilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) -pentilamino, 1-(1,1- dimetiletoxicarbonil)piperidin-4-ilóxi, 1,1-dimetil-2-(fenilsulfonil)etilamino, (1,1-dimetil- 2-(fe-nilsulfanil)etil)amino, 1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etila, 4,4-dimetilpiperidin-1-ila, (1R)-3-(2,6-dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2R,6S)- 2,6 -dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1,1-dimetil-2-(pirimidin-2- ilsulfanil)etilamino, (1R)-4-((2R,5S)-2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)me- til)butilamino, (1R)-3-((2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1- (1R)-3-(2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-1- (1R)-3-((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1- (1R)-3-((2S,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1,1-dimetil-2-(tien -2ilsulfanil)etilamino, (1R)-3-(1,1- dioxotiomorfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dipropilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dipropilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(etil(2,2,2-tri-fluoretil)amino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1-(eto-xicarbonil)piperidin-4-ilóxi, (1R)-3-((2- fluoretil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-1-(((4-fluorfenil) sulfanil)metil)- 3-(morfolin-4-il)propilamino; D1é H, F, Cl ou CF3; E1é H, F ou Cl; Y1é H, CN, NO2, F, Cl, CF3, OCF3, NH2 ou C(O)NH2; e Z1é 4-(5-(2-(4-clorofenil)fenil- metil)hexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4- clorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbo-nila, 4-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)-4- metoxipiperidin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)-pipera-zin-1-il)-3,5- difluorfenilcarbonila, 4-(4-(2-(4-clorofenil) fenilmetil)piperazin-1-il)-2- fluorfenilcarbonila, 4-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)-3-fluorfenilcarbo-nila, 2-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)piridin -5-ilcarbonila, 4-(1-(2-(4- clorofenil)fenilmetil)piperidin-4-il)fenilcarbonila, 5-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)-pipe- razin-1-il)piridin-2-ilcarbonila, 4-(1-(2-(4-clorofenil)fe-nilmetil)-1,2,3,6-tetraidropiridin- 4-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(cicloex-1-ilamino)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcar-bonil4-(4- (2-cicloex-1-ilfenilmetil)piperazin-1-il)fenilcar-bonila, 4-(4-(2-(3- cianofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fe-nilcarbonila, 4-(4-(2-(2,4- diclorofenil)fenilmetil)piperazin -1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(3,4-diclorofenil)fenilmetil) piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(2,4-difluorfenil) fenilmetil)piperazin-1- il)fenilcarbonila, 4-(2-(1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(3-(1,1-dimetiletoxicarbonilamino)fenil)piperazin-1-il) fenilcarbonila, 4-(2-(4-(2- (dimetilamino)etóxi)fenil)fenil-metil)piperazin-1-il)fenilcarbonila ou 4-(4-(3-(dimetila- mino)fenil)piperazin-1-il)fenilcarbonila.
[0010] Ainda uma outra modalidade diz respeito aos compostos tendo a fórmula (I), ou aos sais terapeuticamente aceitáveis, aos pró-medicamentos ou aos sais dos pró-medicamentos dos mesmos, em que A1é C(A2); A2é H, F, CN, C(O)OH, C(O)OCH3 ou C(O)NH2; B1é (1R)-2-(dietilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-3-(dietilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2,2-difluoretil) amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(5,6-diidro- 1(4H)-pirimidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propi-lamino, (1R)-3-(diisopropilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil) propilamino, (1R)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-1- ((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-2-(2-(dimetilamino) etóxi)-1- ((fenilsulfanil)metil)etilamino, (3R)-5-(N-((dime-tilamino)metilcarbonil)amino)-1- ((fenilsulfanil)metil)penti-lamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propó-xi, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1S)-3-(dimetilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-3-oxo-1-((pirimidin-2- ilsulfanil)metil) propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-3-oxo-1-((1,3-tiazol-2- il)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((tien-2-ilsul-fanil)metil)propilamino, (1R)-3- (dimetilamino)-1-(((4-(tri-fluormetóxi)fenil)sulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(2,4- dimetil-4,5-diidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil) propilamino, (1R)-3-(4,4- dimetil-4,5-diidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-5-((1,1- dime-tiletóxi)carbonilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)-pentilamino, 1-(1,1- dimetiletoxicarbonil)piperidin-4-ilóxi, 1,1-dimetil-2-(fenilsulfonil)etilamino, (1,1-dimetil- 2-(fenilsulfanil) etil)amino, 1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etila, 4,4-dime-tilpiperidin-1-ila, (1R)-3-(2,6-dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2R,6S)- 2,6-dime-tilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1,1-dimetil-2-(pirimidin-2- ilsulfanil)etilamino, (1R)-4-((2R,5S) -2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)buti-lamino, (1R)-3-((2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fe- nilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(2,5-dimetilpirrolidin -1-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2R,5S)-2,5dimetilpirrolidin-1-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)propila-mino, (1R)-3-((2S,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenil- sulfanil)metil)propilamino, 1,1-dimetil-2-(tien-2-ilsulfanil) etilamino, (1R)-3-(1,1- dioxotiomorfolin-4-il)-1-((fenilsul-fanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dipropilamino)-1- ((fenil-sulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dipropilamino)-1-((fe- nilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(etil(2,2,2-trifluor-etil)amino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1-(etoxi-carbonil)piperidin-4-ilóxi, (1R)-3-((2- fluoretil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-1-(((4-fluorfenil) sulfanil)metil)- 3-(morfolin-4-il)propilamino; D1é H, F, Cl ou CF3; E1é H, F ou Cl; Y1é H, CN, NO2, F, Cl, CF3, OCF3, NH2 ou C(O)NH2; e Z1é 4-(2-(4-(dimetilamino)fenil) fenilcarbonil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4-(di- metilamino)fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4 -(4-((2-(4- (dimetilamino)fenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(5,5-dimetil-2- oxo-1,3-oxazoli-din-3-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4- fluorfenil)ciclopent-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenil-carbonila, 4-(4-(2-(4-fluorfenil)-3- fluorfenilmetil)piperazin -1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4-fluorfenil)fenilmetil)pipe-razin-1- il)fenilcarbonila, 4-(4-((2-(4-fluorfenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(2- (isopropilamino) fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4-(isopro- pilsulfanil)fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4-metoxifenil)ciclopent- 1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(3-metoxifenil)fenilmetil)pipera-zin- 1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4-metoxifenil)fenilmetil) piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4- ((2-(4-metoxifenil)piri-din-3-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-metóxi-4-(2- (piridin-3-il)fenilmetil)piperidin-1-il)fenilcarbonila, 4 -(4-(2-(2-metil-4- diclorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fe-nilcarbonila, 4-(4-(2-(2- metilfenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4-(metilsulfonil)fenil)metil) piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4-metilsulfonilfenil) fenilmetil)piperazin-1- il)fenilcarbonila ou 4-(4-((2-(4-metilsulfonilfenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)fenil- carbonila.
[0011] Ainda uma outra modalidade diz respeito aos compostos tendo a fórmula (I), ou aos sais terapeuticamente aceitáveis, aos pró-medicamentos ou aos sais dos pró-medicamentos dos mesmos, em que A1é C(A2); A2é H, F, CN, C(O)OH, C(O)OCH3 ou C(O)NH2; B1é (1R)-2-(dietilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-3-(dietilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2,2-difluoretil) amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(5,6-diidro- 1(4H)-pirimidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propi-lamino, (1R)-3-(diisopropilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil) propilamino, (1R)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-1- ((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-2-(2-(dimetilamino) etóxi)-1- ((fenilsulfanil)metil)etilamino, (3R)-5-(N-((dime-tilamino)metilcarbonil)amino)-1- ((fenilsulfanil)metil)penti-lamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propóxi, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1S)-3-(dimetilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-3-oxo-1-((pirimidin-2- ilsulfanil)metil) propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-3-oxo-1-((1,3-tiazol-2- il)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((tien-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)- 3-(dimetilamino)-1-(((4-(trifluormetóxi)fenil)sulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(2,4- dimetil-4,5-diidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil) metil)propilamino, (1R)-3-(4,4- dimetil-4,5-diidro-1H-imidazol -1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-5-((1,1- dimetiletóxi)carbonilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)-penti-lamino, 1-(1,1- dimetiletoxicarbonil)piperidin-4-ilóxi, 1,1-dimetil-2-(fenilsulfonil)etilamino, (1,1-dimetil- 2-(fenil-sulfanil)etil)amino, 1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etila, 4,4 -dimetilpiperidin-1-ila, (1R)-3-(2,6-dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2R,6S)- 2,6-dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1,1-dimetil-2-(pirimidin-2- ilsulfanil)etilamino, (1R)-4-((2R,5S)-2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)me- til)butilamino, (1R)-3-((2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(2,5-dimetilpir-rolidin-1-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1- ((fenilsulfanil)metil) propilamino, (1R)-3-((2S,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1,1-dimetil-2-(tien-2-ilsulfanil)etilamino, (1R)-3-(1,1- dioxotiomorfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dipropilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dipropilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(etil(2,2,2-tri-fluoretil)amino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1-(etoxicarbonil)piperidin-4-ilóxi, (1R)-3-((2- fluoretil)amino) -1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-1-(((4-fluorfenil) sulfanil)metil)-3- (morfolin-4-il)propilamino; D1é H, F, Cl ou CF3; E1é H, F ou Cl; Y1é H, CN, NO2, F, Cl, CF3, OCF3, NH2 ou C(O)NH2; e Z1é 4-(4-(2-(5-metiltien-2-il)fenil-metil)piperazin- 1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4-metilsulfa-nilfenil)cicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1- il)fenilcarboni-la, 4-(4-(2-(4-metilsulfanilfenil)fenilcarbonil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-((2-(4-metilsulfanilfenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4- metilsul-fanilfenil)fenilmetil)piperazin-1-il)-fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4-(2-(morfolin-1- il)etóxi)-fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(morfolin-1- il)fenilmetil)pipera-zin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(naft-1-il)fenilmetil)pipe-razin-1- il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(naft-2-il)fenilmetil)-piperazin-1-.il)fenilcarbonila ou 4-(4-(2-(4- fenoxifenil) fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-((1-fenil-1H-imidazol-2- il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-((1-fenil-1H-imidazol-5-il)metil)piperazin-1- il)fenilcarbonila, 4-(2-((fenilmetil)amino)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcar-bonila, 4-(4-(2- (fenil)fenilmetil)-4-(2-(dimetilamino)etóxi)) piperidin-1-il)fenilcarbonila, 4-((2- (fenil)fenilmetil)-4-metoxipiperidin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(fenil)fenilme-til)-4-(2- (morfolin-1-il)etóxi))piperidin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(fenil)fenilmetil)piperazin-1- il)fenilcarbonila, 4-(4-(3-(fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4- (fenil)fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila ou 4-(4-(2-(fenil)fenilmetil)-4-(2- (piperidin-1-il)etóxi)) piperidin-1-il)fenilcarbonila.
[0012] Ainda uma outra modalidade diz respeito aos compostos tendo a fórmula (I), ou aos sais terapeuticamente aceitáveis, aos pró-medicamentos ou aos sais dos pró-medicamentos dos mesmos, em que A1é C(A2); A2é H, F, CN, C(O)OH, C(O)OCH3 ou C(O)NH2; B1é (1R)-2-(dietilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-3-(dietilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2,2-difluoretil) amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(5,6-diidro- 1(4H)-pirimidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propi-lamino, (1R)-3-(diisopropilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil) propilamino, (1R)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-1- ((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-2-(2-(dimetilamino) etóxi)-1- ((fenilsulfanil)metil)etilamino, (3R)-5-(N-((dime-tilamino)metilcarbonil)amino)-1- ((fenilsulfanil)metil)penti-lamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propóxi, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1S)-3-(dimetilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-3-oxo-1-((pirimidin-2- ilsulfanil)metil) propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-3-oxo-1-((1,3-tiazol-2- il)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((tien-2-il-sulfanil)metil)propilamino, (1R)- 3-(dimetilamino)-1-(((4-(trifluormetóxi)fenil)sulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(2, 4- dimetil-4,5-diidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)me-til)propilamino, (1R)-3-(4,4- dimetil-4,5-diidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-5-((1,1- dimetiletóxi)carbonilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)penti-lamino, 1-(1,1- dimetiletoxicarbonil)piperidin-4-ilóxi, 1,1-dimetil-2-(fenilsulfonil)etilamino, (1,1-dimetil- 2-(fenil-sulfanil)etil)amino, 1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etila, 4,4 -dimetilpiperidin-1-ila, (1R)-3-(2,6-dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2R,6S)- 2,6-dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1,1-dimetil-2-(pirimidin-2- ilsulfanil)etilamino, (1R)-4-((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)me- til)butilamino, (1R)-3-((2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(2,5-dimetilpir-rolidin-1-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1- ((fenilsulfanil)metil) propilamino, (1R)-3-((2S,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1,1-dimetil-2-(tien-2-ilsulfanil)etilamino, (1R)-3-(1,1- dioxotiomorfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dipropilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dipropilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(etil(2,2,2-tri-fluoretil)amino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1-(etoxicarbonil)piperidin-4-ilóxi, (1R)-3-((2- fluoretil)amino) -1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-1-(((4-fluorfenil) sulfanil)metil)-3- (morfolin-4-il)propilamino; D1é H, F, Cl ou CF3; E1é H, F ou Cl; Y1é H, CN, NO2, F, Cl, CF3, OCF3, NH2 ou C(O)NH2; e Z1é 4-(4-(2-(fenil)fenilmetil)-4-(2-(pirrolidin-1- il)etóxi))piperidin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-((2-(fenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1- il)fenilcarbonila, 4-(4-((1-fenil-1H-pirazol-5-il)metil)piperazin-1-il)fenilcar-bonila, 4-(4-(2- (piperidin-1-il)fenilmetil)piperazin-1-il) fenilcarbonila, 4-(4-(2-(pirid-3- il)fenil)fenilmetil)pipera-zin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(quinolin-3-ilfenil)fenil- metil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(quinolin-8-il-fenil)fenilmetil)piperazin-1- il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(tien-2-il)fenilmetil)-4-metoxipiperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2- (tien-2-il)fenilmetil)-piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4- trifluormetoxifenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fe-nilcarbonila ou 4-(4-(2-(4- trifluormetilfenil)fenilmetil) piperazin-1-il)fenilcarbonila.
[0013] Ainda uma outra modalidade diz respeito aos compostos tendo a fórmula (I), ou aos sais terapeuticamente aceitáveis, aos pró-medicamentos ou aos sais dos pró-medicamentos dos mesmos, em que A1é C(A2); A2é H, F, CN, C(O)OH, C(O)OCH3 ou C(O)NH2; B1 é (1R)-2-(dietilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-3-(dietilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2,2-difluoretil) amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(5,6-diidro- 1(4H)-pirimidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propi-lamino, (1R)-3-(diisopropilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil) propilamino, (1R)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-1- ((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-2-(2-(dimetilamino)-etóxi)-1- ((fenilsulfanil)metil)etilamino, (3R)-5-(N-((dime-tilamino)metilcarbonil)amino)-1- ((fenilsulfanil)metil)penti-lamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propó-xi, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propila-mino, (1S)-3-(dimetilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propi-lamino, (1R)-3-(dimetilamino)-3-oxo-1-((pirimidin-2-ilsul- fanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-3-oxo-1-((1,3 -tiazol-2- il)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((tien-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)- 3-(dimetilamino) -1-(((4-(trifluormetóxi)fenil)sulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(2,4- dimetil-4,5-diidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenil-sulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(4,4- dimetil-4,5-diidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-5-((1,1- dimetiletóxi)carbonilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) pentilamino, 1-(1,1- dimetiletoxicarbonil)piperidin-4-ilóxi, 1,1-dimetil-2-(fenilsulfonil)etilamino, (1,1-dimetil- 2-(fe-nilsulfanil)etil)amino, 1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etila, 4,4-dimetilpiperidin-1-ila, (1R)-3-(2,6-dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2R,6S)- 2,6-dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propila-mino, 1,1-dimetil-2-(pirimidin-2- ilsulfanil)etilamino, (1R)-4-((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)me- til)butilamino, (1R)-3-((2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1- ((fenilsulfanil) metil)propilamino, (1R)-3-((2S,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1,1-dimetil-2-(tien -2-ilsulfanil)etilamino, (1R)-3-(1,1- dioxotiomorfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dipropilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dipropilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(etil(2,2,2-tri-fluoretil)amino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1-(etoxicarbonil)piperidin-4-ilóxi, (1R)-3-((2- fluoretil)amino) -1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-1-(((4-fluorfenil) sulfanil)metil)-3- (morfolin-4-il)propilamino; D1é H, F, Cl ou CF3; E1é H, F ou Cl; Y1é H, CN, NO2, F, Cl, CF3, OCF3, NH2 ou C(O)NH2; e Z1é 4-(4-(2-(1,3-benzodioxol-5-il) fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(benzofu-ran-2- ilfenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(2-bromocicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin- 1-il)fenilcarbonila, 4-(2-bromociclopent-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcar-bonila, 4- (2-(4-bromofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenil-carbonila, 4-(4-(2-(4-clorofenil)cicloept- 1-en-1-ilmetil) piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(1-(2-(4-clorofenil)cicloex -1-en-1- ilmetil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)fenilcarboni-la, 4-(4-(2-(4-clorofenil)cicloex-1-en-1- ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4-clorofenil)ciclopent-1-en-1- ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4-clorofe-nil)ciclooct-1-en-1- ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4 -(4-((4-(4-clorofenil)-5,6-diidro-2H-piran-3- il)metil)pipe-razin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-((4-(4-clorofenil)-5,6-diidro-2H-piran-3- il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(1-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-cicloex-1-en-1- il)metil) -1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)fenilmetila, 4-(4-(2-(4-clo-rofenil)naft-3- ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4-clorofenil)piridin-3-ilmetil)piperazin-1- il)fenilcar-bonila, 4-(4-(3-(4-clorofenil)piridin-4-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4- (4-((4-(4-clorofenil)piridin-5-il)me-til)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4-clorofenil) fenilcarbonil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(1-(2-(4-clo-rofenil)fenilcicloprop-1- il)piperazin-1-il)fenilcarbonila ou 4-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)cicloex-1-en-1- il)fenilcar-bonila.
[0014] Ainda uma outra modalidade diz respeito aos compostos tendo a fórmula (I), ou aos sais terapeuticamente aceitáveis, aos pró-medicamentos ou aos sais dos pró-medicamentos dos mesmos, em que A1é C(A2); A2é H, F, CN, C(O)OH, C(O)OCH3 ou C(O)NH2; B1 é (1R)-2-(dietilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-3-(dietilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2,2-difluoretil) amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(5,6-diidro- 1(4H)-pirimidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propi-lamino, (1R)-3-(diisopropilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil) propilamino, (1R)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-1- ((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-2-(2-(dimetilamino) etóxi)-1- ((fenilsulfanil)metil)etilamino, (3R)-5-(N-((dime-tilamino)metilcarbonil)amino)-1- ((fenilsulfanil)metil)penti-lamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propó-xi, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilami-no, (1S)-3-(dimetilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propila-mino, (1R)-3-(dimetilamino)-3-oxo-1-((pirimidin-2-ilsulfanil) metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-3-oxo-1-((1,3-tia-zol-2-il)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((tien-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1- (((4-(trifluormetóxi)fenil)sulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(2, 4-dimetil-4,5-diidro-1H- imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)me-til)propilamino, (1R)-3-(4,4-dimetil-4,5-diidro-1H- imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-5-((1,1-di- metiletóxi)carbonilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)-pentila-mino, 1-(1,1- dimetiletoxicarbonil)piperidin-4-ilóxi, 1,1-dimetil-2-(fenilsulfonil)etilamino, (1,1-dimetil-2- (fenilsul-fanil)etil)amino, 1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etila, 4,4-dimetilpiperidin-1-ila, (1R)-3-(2,6-dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2R,6S)- 2,6-dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1,1-dimetil-2-(pirimidin-2- ilsulfanil)etilamino, (1R)-4-((2R, 5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)bu- tilamino, (1R)-3-((2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(2,5-dimetilpir-rolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2R,5S)- 2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil) propilamino, (1R)-3-((2S,5S)-2,5- dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1,1-dimetil-2-(tien-2- ilsulfanil)etilamino, (1R)-3-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dipropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dipropilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(etil(2,2,2-tri-fluoretil)amino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1-(etoxicarbonil)piperidin-4-ilóxi, (1R)-3-((2- fluoretil)amino) -1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-1-(((4-fluorfe-nil)sulfanil)metil)- 3-(morfolin-4-il)propilamino; D1é H, F, Cl ou CF3; E1é H, F ou Cl; Y1é H, CN, NO2, F, Cl, CF3, OCF3, NH2 ou C(O)NH2; e Z1é 4-(5-(2-(4-clorofenil)fenilmetil) hexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4- clorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4 -(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)-4- metoxipiperidin-1-il)fe-nilcarbonila, 4-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)-piperazin-1-il)-3,5- 4-(4-(2-(4-clorofenil)fenil-metil)piperazin-1-il)-2- fluorfenilcarbonila, 4-(4-(2-(4-clo-rofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)-3-fluorfenilcarbonila, 2-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)piridin-5-il-carbonila, 4-(1-(2-(4- clorofenil)fenilmetil)piperidin-4-il) fenilcarbonila, 5-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)- piperazin-1-il)piridin-2-ilcarbonila, 4-(1-(2-(4-clorofenil)fenilmetil) -1,2,3,6- tetraidropiridin-4-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(ci-cloex-1-ilamino)fenilmetil)piperazin-1- il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-cicloex-1-ilfenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(3- cianofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbo-nila, 4-(4-(2-(2,4- diclorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il) fenilcarbonila, 4-(4-(2-(3,4- diclorofenil)fenilmetil)pipe-razin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(2,4-difluorfenil)fenil- metil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(2-(1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)fenilmetil)piperazin- 1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(3-(1,1-dimetiletoxicarbonilamino)fenil)piperazin-1-il) fenilcarbonila, 4-(2-(4-(2-(dimetilamino)etóxi)fenil)fenil-metil)piperazin-1- il)fenilcarbonila ou 4-(4-(3-(dimetila-mino)fenil)piperazin-1-il)fenilcarbonila.
[0015] Ainda uma outra modalidade diz respeito aos compostos tendo a fórmula (I), ou aos sais terapeuticamente aceitáveis, aos pró-medicamentos ou aos sais dos pró-medicamentos dos mesmos, em que A1é C(A2); A2é H, F, CN, C(O)OH, C(O)OCH3 ou C(O)NH2; B1é (1R)-2-(dietilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-3-(dietilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2,2-difluoretil) amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(5,6-diidro- 1(4H)-pirimidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propi-lamino, (1R)-3-(diisopropilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil) propilamino, (1R)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-1- ((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-2-(2-(dimetilamino) etóxi)-1- ((fenilsulfanil)metil)etilamino, (3R)-5-(N-((dime-tilamino)metilcarbonil)amino)-1- ((fenilsulfanil)metil)penti-lamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propóxi, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1S)-3-(dimetilamino)-1- (1R)-3-(dimetilamino)-3-oxo-1-((pirimidin-2- ilsulfanil)metil) propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-3-oxo-1-((1,3-tiazol-2- il)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((tien-2-il-sulfanil)metil)propilamino, (1R)- 3-(dimetilamino)-1-(((4-(trifluormetóxi)fenil)sulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(2, 4- dimetil-4,5-diidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)me-til)propilamino, (1R)-3-(4,4- dimetil-4,5-diidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-5-((1,1- dimetiletóxi)carbonilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)pentila-mino, 1-(1,1- dimetiletoxicarbonil)piperidin-4-ilóxi, 1,1-dimetil-2-(fenilsulfonil)etilamino, (1,1-dimetil- 2-(fenil-sulfanil)etil)amino, 1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etila, 4,4-dimetilpiperidin-1-ila, (1R)-3-(2,6-dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2R,6S)- 2,6-dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propila-mino, 1,1-dimetil-2-(pirimidin-2- ilsulfanil)etilamino, (1R)-4-((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)me- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1,1-dimetil-2-(tien-2-ilsulfanil)etilamino, (1R)-3-(1,1- dioxotiomorfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dipropilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dipropilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(etil(2,2,2-tri-fluoretil)amino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1-(etoxicarbonil)piperidin-4-ilóxi, (1R)-3-((2- fluoretil)amino) -1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-1-(((4-fluorfenil) sulfanil)metil)-3- (morfolin-4-il)propilamino; D1é H, F, Cl ou CF3; E1é H, F ou Cl; Y1é H, CN, NO2, F, Cl, CF3, OCF3, NH2 ou C(O)NH2; e Z1é 4-(2-(4-(dimetilamino)fenil) fenilcarbonil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4- (dimetilamino)fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-((2-(4- (dimetilamino)fenil)piridin-3-il)metil)piperazin -1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(5,5-dimetil- 2-oxo-1,3-oxazo-lidin-3-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4- fluorfenil)ciclopent-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fe-nilcarbonila, 4-(4-(2-(4-fluorfenil)-3- fluorfenilmetil)pipe-razin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4-fluorfenil)fenilmetil) piperazin-1- il)fenilcarbonila, 4-(4-((2-(4-fluorfenil)piridin -3-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(2- (isopropila-mino)fenilmetil)-piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4- (isopropilsulfanil)fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcar-bonila, 4-(4-(2-(4- metoxifenil)ciclopent-1-en-1-ilmetil)pi-perazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(3- metoxifenil)fenil-metil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4-metoxifenil) fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-((2-(4-meto-xifenil)piridin-3- il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-metóxi-4-(2-(piridin-3-il)fenilmetil)piperidin-1- il)fe-nilcarbonila, 4-(4-(2-(2-metil-4-diclorofenil)fenilmetil) piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(2-metilfenil)fenil-metil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4-(metilsul-fonil)- fenil)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4-metilsulfonilfenil)fenilmetil)piperazin- 1-il)fenilcarbo-nila ou 4-(4-((2-(4-metilsulfonilfenil)piridin-3-il)metil) piperazin-1- il)fenilcarbonila.
[0016] Ainda uma outra modalidade diz respeito aos compostos tendo a fórmula (I), ou aos sais terapeuticamente aceitáveis, aos pró-medicamentos ou aos sais dos pró-medicamentos dos mesmos, em que A1é C(A2); A2é H, F, CN, C(O)OH, C(O)OCH3 ou C(O)NH2; B1é (1R)-2-(dietilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-3-(dietilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2,2-difluoretil) amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(5,6-diidro- 1(4H)-pirimidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propi-lamino, (1R)-3-(diisopropilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil) propilamino, (1R)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-1- ((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-2-(2-(dimetilamino) etóxi)-1- ((fenilsulfanil)metil)etilamino, (3R)-5-(N-((dime-tilamino)metilcarbonil)amino)-1- ((fenilsulfanil)metil)penti-lamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)pro-póxi, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propila-mino, (1S)-3-(dimetilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propila-mino, (1R)-3-(dimetilamino)-3-oxo-1-((pirimidin-2-ilsulfanil) metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-3-oxo-1-((1,3-tia-zol-2-il)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((tien-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1- (((4-(trifluormetóxi)fenil)sulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(2,4-dimetil-4,5-diidro-1H- imidazol-1-il)-1-((fenilsulfa-nil)metil)propilamino, (1R)-3-(4,4-dimetil-4,5-diidro-1H- imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-5-((1,1- dimetiletóxi)carbonilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) pentilamino, 1-(1,1- dimetiletoxicarbonil)piperidin-4-ilóxi, 1,1-dimetil-2-(fenilsulfonil)etilamino, (1,1-dimetil- 2-(fe-nilsulfanil)etil)amino, 1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etila, 4,4-dimetilpiperidin-1-ila, (1R)-3-(2,6-dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2R,6S)-2, 6-dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1,1-dimetil-2-(pirimidin-2- ilsulfanil)etilamino, (1R)-4-((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil) butilamino, (1R)-3-((2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(2,5-dimetilpirro-lidin-1-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1- ((fenilsulfanil)metil) propilamino, (1R)-3-((2S,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1,1-dimetil-2-(tien-2-ilsulfanil)etilamino, (1R)-3-(1,1- dioxotiomorfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dipropilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dipropilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(etil(2,2,2-tri-fluoretil)amino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1-(etoxicarbonil)piperidin-4-ilóxi, (1R)-3-((2- fluoretil)amino) -1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-1-(((4-fluorfenil) sulfanil)metil)-3- (morfolin-4-il)propilamino; D1é H, F, Cl ou CF3; E1é H, F ou Cl; Y1é H, CN, NO2, F, Cl, CF3, OCF3, NH2 ou C(O)NH2; e Z1é 4-(4-(2-(5-metiltien-2-il)fenilmetil) piperazin-1- il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4-metilsulfanilfenil) cicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1- il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4-metilsulfanilfenil)fenilcarbonil)piperazin-1-il)fenil-carbonila, 4-(4-((2-(4-metilsulfanilfenil)piridin-3-il)metil) piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4- metilsulfanilfenil) fenilmetil)piperazin-1-il)-fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4-(2-(morfolin-1- il)etóxi)fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenil-carbonila, 4-(4-(2-(morfolin-1- il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(naft-1-il)fenilmetil)piperazin-1- il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(naft-2-il)fenilmetil)pipera-zin-1-il)fenilcarbonila ou 4-(4-(2-(4- fenoxifenil)fenilme-til)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-((1-fenil-1H-imida-zol-2- il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-((1-fe-nil-1H-imidazol-5-il)metil)piperazin-1- il)fenilcarbonila, 4-(2-((fenilmetil)amino)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbo-nila, 4-(4-(2- (fenil)fenilmetil)-4-(2-(dimetilamino)etóxi)) piperidin-1-il)fenilcarbonila, 4-((2- (fenil)fenilmetil)-4-metoxipiperidin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(fenil)fenilme-til)-4-(2- (morfolin-1-il)etóxi))piperidin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(fenil)fenilmetil)piperazin-1- il)fenilcarbonila, 4-(4-(3-(fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4- (fenil)fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila ou 4-(4-(2-(fenil)fenilmetil)-4-(2- (piperidin-1-il)etóxi)) piperidin-1-il)fenilcarbonila.
[0017] Ainda uma outra modalidade diz respeito aos compostos tendo a fórmula (I), ou aos sais terapeuticamente aceitáveis, aos pró-medicamentos ou aos sais dos pró-medicamentos dos mesmos, em que A1é C(A2); A2é H, F, CN, C(O)OH, C(O)OCH3 ou C(O)NH2; B1é (1R)-2-(dietilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-3-(dietilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2,2-difluoretil) amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(5,6-diidro- 1(4H)-pirimidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propi-lamino, (1R)-3-(diisopropilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil) propilamino, (1R)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-1- ((fenilsulfanil)metil)etilamino’, (1R)-2-(2-(dimetilamino) etóxi)-1- ((fenilsulfanil)metil)etilamino, (3R)-5-(N-((dime-tilamino)metilcarbonil)amino)-1- ((fenilsulfanil)metil)penti-lamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)pro-póxi, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propila-mino, (1S)-3-(dimetilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propila-mino, (1R)-3-(dimetilamino)-3-oxo-1-((pirimidin-2-ilsulfanil) metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-3-oxo-1-((1,3-tia-zol-2-il)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1-((tien-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dimetilamino)-1- (((4-(trifluormetóxi)fenil)sulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(2,4-dimetil-4,5-diidro-1H- imidazol-1-il)-1-((fenilsulfa-nil)metil)propilamino, (1R)-3-(4,4-dimetil-4,5-diidro-1H- imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-5-((1,1- dimetiletóxi)carbonilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)-pentilamino, 1-(1,1- dimetiletoxicarbonil)piperidin-4-ilóxi, 1,1-dimetil-2-(fenilsulfonil)etilamino, (1,1-dimetil- 2-(fe-nilsulfanil)etil)amino, 1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etila, 4,4-dimetilpiperidin-1-ila, (1R)-3- (2,6-dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2R,6S)-2,6- dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1,1-dimetil-2-(pirimidin-2- ilsulfanil)etilamino, (1R)-4-((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil) butilamino, (1R)-3-((2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(2,5- dimetilpirro-lidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidin- 1-il)-1-((fenilsulfanil)metil) propilamino, (1R)-3-((2S,5S)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1,1-dimetil-2-(tien-2-ilsulfanil)etilamino, (1R)-3-(1,1- dioxotiomorfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dipropilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(dipropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(etil(2,2,2-tri-fluoretil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1- (etoxicarbonil)piperidin-4-ilóxi, (1R)-3-((2-fluoretil)amino) -1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-1-(((4-fluorfenil) sulfanil)metil)-3-(morfolin-4-il)propilamino; D1é H, F, Cl ou CF3; E1é H, F ou Cl; Y1é H, CN, NO2, F, Cl, CF3, OCF3, NH2 ou C(O)NH2; e Z1é 4-(4-(2- (fenil)fenilmetil)-4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi))piperidin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-((2-(fenil)piridin-3- il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-((1-fenil-1H-pirazol-5-il)metil)piperazin-1-il)fenilcar- bonila, 4-(4-(2-(piperidin-1-il)fenilmetil)piperazin-1-il) fenilcarbonila, 4-(4-(2-(pirid-3- il)fenil)fenilmetil)pipera-zin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(quinolin-3-ilfenil)fenil- metil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(quinolin-8-il-fenil)fenilmetil)piperazin-1- il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(tien-2-il)fenilmetil)-4-metoxipiperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2- (tien-2-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4- trifluormetoxifenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fe-nilcarbonila ou 4-(4-(2-(4- trifluormetilfenil)fenilmetil) piperazin-1-il)fenilcarbonila.
[0018] Ainda uma outra modalidade diz respeito aos compostos tendo a fórmula (I), ou aos sais terapeuticamente aceitáveis, aos pró-medicamentos ou aos sais dos pró-medicamentos dos mesmos, em que A1é C(A2); A2é H, F, CN, C(O)OH, C(O)OCH3 ou C(O)NH2; B1é (1R)-3-(4-(hidroxi-aminocarbonil)piperidin-1- il)-1-((fenilsulfanil)metil)propi-lamino, (1R)-3-(2-hidróxi-2-metilpropil)amino)-1- ((fenilsul-fanil)metil)propilamino, (1R)-3-(4-hidroxipiperidin-1-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (3R)-3-(3-hidroxipirro-lidin-1-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, isopropila-mino, (1R)-3-(isopropilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propi-lamino, (1R)-3-(1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil) propilamino, (1R)-3-(isopropil(metil)amino)-1-((fenilsulfa-nil)metil)-propilamino, (4- metoxicicloex-1-il)metil)amino, (1R)-3-(4-(metoxiimino)piperidin-1-il)-1- ((fenilsulfanil)me-til)-propilamino, (1R)-3-(N-metil-N-carboximetil)amino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (metil)(cicloexil)amino, (metil)(cicloexilmetil)amino, (1R)-3-(2-metil-4,5-diidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (3R)-3- (N-metil-N-(dimetilcarbonilmetil))-1-((fenilsulfanil)metil) propilamino, (1R)-3-(N-metil- N-(1,1-dimetiletil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (N-metil-N-(1,2-difenil) amino)carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N-((difenilmetil)ami-no)carbonil)-N- metilamino, (2-metilfuran-3-il)sulfanil)(1,1-espirobutil)etilamino, (1R)-3-(N-metil-N-(2- hidroxietil)) amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(N-metil-N- isopropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (N-metil-N-(4- metoxifenil)amino)carbonil)-N-metilamino, 1-me-til-4-(fenilsulfanil)pirrolidin-3-ilamino, (N-metil-N-(4-metilfenil)amino)carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N-(2-me- tilfenil)amino)carbonil)-N-metilamino, (1R)-3-(4-metilpipe-razin-1-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1-metil-piperidin-4-ilóxi, (N-metil-N-((S)-1- feniletil)amino)carbo-nil)-N-metilamino, (N-metil-N-(1-fenil-2-(4-metilpiperazin-4- il))amino)carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N-(1-fenil-2-(morfolin-1-il))amino)carbonil)- N-metilamino, (N-metil-N-(1-fenil-2-(N,N-dimetilamino)amino)carbonil)-N-metilamino, (1R) -1-metil-2-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1S)-1-metil-2- ((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)butilamino, (1R)-3-(metil(piri-din-4-il)amino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-5-((metilsulfonilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)pentilamino, (1R)-3-(4-(metilsulfonilaminocarbonil)piperidin-1-il)-1- ((fe-nilsulfanil)metil)-propilamino, 2-((4-metil-1,3-tiazol-2-il)sulfanil)etilamino, (N-metil- N-(4-trifluormetoxifenil) amino)carbonil)-N-metilamino, (1R)-3-(morfolin-4-ilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2-(morfolin-4-il)etil)amino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-3-oxo-1-((2-tienilsulfanil)metil)- propilami-no, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((1,3-tiazol-2-ilsulfanil)metil) propilamino, (1R)-3- (morfolin-4-il)-1-((tien-2-ilsulfanil) metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1- ((fenilsulfanil) metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-(((4-(metóxi) fenil)sulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-(((4- (metil)fenil)sulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfo-lin-4-il)-1- ((fenilsulfonil)metil)propilamino, (1R)-3-(mor-folin-4-il)-1-(((4- (trifluormetóxi)fenil)sulfanil)metil)pro-pilamino; D1é H, F, Cl ou CF3; E1é H, F ou Cl; Y1é H, CN, NO2, F, Cl, CF3, OCF3, NH2 ou C(O)NH2; e Z1é 4-(4-(2-(1,3- benzodioxol-5-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4 -(4-(2-(benzofuran-2- ilfenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenil-carbonila, 4-(2-bromocicloex-1-en-1- ilmetil)piperazin-1-il) fenilcarbonila, 4-(2-bromociclopent-1-en-1-ilmetil)piperazin -1- il)fenilcarbonila, 4-(2-(4-bromofenil)fenilmetil)pipe-razin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4- clorofenil)cicloept-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(1-(2-(4-clo- rofenil)cicloex-1-en-1-ilmetil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4- clorofenil)cicloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4-clorofe- nil)ciclopent-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4- clorofenil)ciclooct-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-((4-(4-clorofenil)- 5,6-diidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-((4-(4-clorofenil)-5,6- diidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il) fenilcarbonila, 4-(1-((2-(4-clorofenil)-5,5- dimetil-1-ciclo-ex-1-en-1-il)metil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)fenilmeti-la, 4-(4-(2-(4- clorofenil)naft-3-ilmetil)piperazin-1-il)-fe-nilcarbonila, 4-(4-(2-(4-clorofenil)piridin-3- ilmetil)pipe-razin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(3-(4-clorofenil)piridin-4-ilmetil)piperazin-1- il)fenilcarbonila, 4-(4-((4-(4-cloro-fenil)piridin-5-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4- (4-(2-(4-clorofenil)fenilcarbonil)piperazin-1-il)fenilcarbo-nila, 4-(1-(2-(4- clorofenil)fenilcicloprop-1-il)piperazin-1-il)fenilcarbonila ou 4-(4-(2-(4- clorofenil)fenilmetil) cicloex-1-en-1-il)fenilcarbonila.
[0019] Ainda uma outra modalidade diz respeito aos compostos tendo a fórmula (I), ou aos sais terapeuticamente aceitáveis, aos pró-medicamentos ou aos sais dos pró-medicamentos dos mesmos, em que A1é C(A2); A2é H, F, CN, C(O)OH, C(O)OCH3 ou C(O)NH2; B1 é (1R)-3-(4-(hidroxiaminocarbonil)piperidin-1-il)- 1-((fenilsulfanil)me-til)propilamino, (1R)-3-(2-hidróxi-2-metilpropil)amino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(4-hidroxipipe-ridin-1-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (3R)-3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, isopropilamino, (1R)-3-(isopropilamino)-1- ((fenilsulfanil) metil)propilamino, (1R)-3-(1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfa- nil)metil)propilamino, (1R)-3-(isopropil(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (4-metoxicicloex-1-il)me-til)amino, (1R)-3-(4-(metoxiimino)piperidin-1-il)-1-((fenil- sulfanil)metil)-propilamino, (1R)-3-(N-metil-N-carboxime-til)amino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (metil)(ci-cloexil)amino, (metil)(cicloexilmetil)amino, (1R)-3-(2-metil-4,5-diidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil) propilamino, (3R)-3- (N-metil-N(dimetilcarbonilmetil))-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(N-metil-N- (1,1-dimetiletil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (N-metil-N-(1,2- difenil)amino)carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N-((difenilmetil)amino)carbonil)-N- metilamino, (2-metilfuran -3-il)sulfanil)-(1,1-espirobutil)etilamino, (1R)-3-(N-metil-N-(2- hidroxietil))amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(N-metil-N-isopropilamino)- 1-((fenilsulfanil)metil) propilamino, (N-metil-N-(4-metoxifenil)amino)carbonil)-N- metilamino, 1-metil-4-(fenilsulfanil)pirrolidin-3-ilamino, (N-metil-N-(4- metilfenil)amino)carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N-(2-metilfenil)amino)carbonil)-N- metilamino, (1R)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1- metilpiperidin-4-ilóxi, (N-metil-N-((S)-1-feniletil)amino) carbonil)-N-metilamino, (N- metil-N-(1-fenil-2-(4-metilpipe-razin-4-il))amino)carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N-(1- fenil-2-(morfolin-1-il))amino)carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N-(1-fenil-2-(N,N- dimetilamino))amino)carbonil)-N-me-tilamino, (1R)-1-metil-2- ((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1S)-1-metil-2-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-4-(4- metilpiperazin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)butilamino, (1R) -3-(metil(piridin-4-il)amino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propi-lamino, (1R)-5-((metilsulfonilamino)-1-((fenilsulfanil)me- til)pentilamino, (1R)-3-(4-(metilsulfonilaminocarbonil)pipe-ridin-1-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)-propilamino, 2-((4-metil-1,3-tiazol-2-il)sulfanil)etilamino, (N-metil- N-(4-tri-fluormetoxifenil)amino)carbonil)-N-metilamino, (1R)-3-(mor-folin-4-ilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2-(morfolin-4-il)etil)amino)-1- ((fenilsulfanil)metil)pro-pilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-3-oxo-1-((2-tienilsulfanil) metil)- propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((1,3-tiazol-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3- (morfolin-4-il)-1-((tien-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-(((4- (metóxi)fenil)sulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-(((4- (metil)fenil)sulfanil)metil)propila-mino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfonil)- metil)propi-lamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-(((4-(trifluormetóxi)fenil) sulfanil)metil)propilamino; D1é H, F, Cl ou CF3; E1é H, F ou Cl; Y1é H, CN, NO2, F, Cl, CF3, OCF3, NH2 ou C(O)NH2; e Z1é 4-(5-(2-(4- clorofenil)fenilmetil)hexaidropirrolo[3,4-c) pirrol-2(1H)-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4- clorofenil)fenil-metil)-piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4-clorofenil) fenilmetil)-4- metoxipiperidin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)-3,5- difluorfenilcar-bonila, 4-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)-2- fluorfenilcarbonila, 4-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)pipe-razin-1-il)-3-fluorfenilcarbonila, 2-(4-(2-(4-clorofenil) fenilmetil)piperazin-1-il)piridin-5-ilcarbonila, 4-(1-(2-(4- clorofenil)fenilmetil)piperidin-4-il)fenilcarbonila, 5-(4-(2-(4- clorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-ilcar-bonila, 4-(1-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)- 1,2,3,6-tetraidro-piridin-4-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(cicloex-1-ilamino) fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-cicloex-1-ilfenilmetil)piperazin-1- il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(3-cianofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2- (2,4-diclorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarboni-la, 4-(4-(2-(3,4- diclorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fe-nilcarbonila, 4-(4-(2-(2,4- difluorfenil)fenilmetil)pipera-zin-1-il)fenilcarbonila, 4-(2-(1,3-diidro-2H-isoindol-2- il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(3-(1,1- dimetiletoxicarbonilamino)fenil)piperazin-1-il)fenilcarboni-la, 4-(2-(4-(2- (dimetilamino)etóxi)fenil)fenilmetil)pipera-zin-1-il)fenilcarbonila ou 4-(4-(3- (dimetilamino)fenil)pipe-razin-1-il)fenilcarbonila.
[0020] Ainda uma outra modalidade diz respeito aos compostos tendo a fórmula (I), ou aos sais terapeuticamente aceitáveis, aos pró-medicamentos ou aos sais dos pró-medicamentos dos mesmos, em que A1é C(A2); A2é H, F, CN, C(O)OH, C(O)OCH3 ou C(O)NH2: B1é (1R)-3-(4-(hidroxi-aminocarbonil)piperidin-1- il)-1-((fenilsulfanil)metil)propi-lamino, (1R)-3-(2-hidróxi-2-metilpropil)amino)-1- ((fenilsul-fanil)metil)propilamino, (1R)-3-(4-hidroxipiperidin-1-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (3R)-3-(3-hidroxipirro-lidin-1-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, isopropila-mino, (1R)-3-(isopropilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propi-lamino, (1R)-3-(1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil) propilamino, (1R)-3-(isopropil(metil)amino)-1-((fenilsulfa-nil)metil)propilamino, (4- metoxicicloex-1-il)metil)amino, (1R)-3-(4-(metoxiimino)piperidin-1-il)-1- ((fenilsulfanil)me-til)propilamino, (1R)-3-(N-metil-N-carboximetil)amino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (metil)(cicloexil)amino, (metil)(cicloexilmetil)amino, (1R)-3-(2-metil-4,5-diidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (3R)-3- (N-metil-N-(dimetilcarbonilmetil))-1-((fenilsulfanil)metil) propilamino, (1R)-3-(N-metil- N-(1,1-dimetiletil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (N-metil-N-(1,2-difenil) amino)carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N-((difenilmetil) amino)carbonil)-N- metilamino, (2-metilfuran-3-il)sulfanil)-(1,1-espirobutil)etilamino, (1R)-3-(N-metil-N-(2- hidroxi-etil))amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(N-metil-N- isopropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (N-metil-N-(4- metoxifenil)amino)carbonil)-N-metilamino, 1-metil-4-(fenilsulfanil)pirrolidin-3-ilamino, (N-metil-N-(4-metilfenil)amino)carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N-(2- metilfenil)amino)carbonil)-N-metilamino, (1R)-3-(4-metilpi-perazin-1-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1-metil-piperidin-4-ilóxi, (N-metil-N-((S)-1- feniletil)amino)car-bonil)-N-metilamino, (N-metil-N-(1-fenil-2-(4-metilpipera-zin-4- il))amino)carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N-(1-fenil-2-(morfolin-1-il))amino)carbonil)- N-metilamino, (N-metil-N-(1-fenil-2-(N,N-dimetilamino))amino)carbonil)-N-metilamino, (1R)-1-metil-2-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1S)-1-metil-2- ((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-4-(4-metil-piperazin-1-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)butilamino, (1R)-3-(metil(piridin-4-il)amino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propila-mino, (1R)-5-((metilsulfonilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) pentilamino, (1R)-3-(4-(metilsulfonilaminocarbonil)piperi-din-1-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, 2-((4-metil-1,3-tiazol-2-il)sulfanil)etilamino, (N-metil- N-(4-trifluor-metoxifenil)amino)carbonil)-N-metilamino, (1R)-3-(morfolin-4-ilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2-(morfolin-4-il)etil)amino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propila-mino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-3-oxo-1-((2-tienilsulfanil)me- til)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((1,3-tiazol-2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3- (morfolin-4-il)-1-((tien -2-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-(((4- (metóxi)fenil)sulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(mor-folin-4-il)-1-(((4 (metil)fenil)sulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1- ((fenilsulfonil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-(((4-(trifluormetóxi)fenil)sulfanil) metil)propilamino; D1é H, F, Cl ou CF3; E1é H, F ou Cl; Y1é H, CN, NO2, F, Cl, CF3, OCF3, NH2 ou C(O)NH2; e Z1é 4-(2-(4-(dimetilamino)fenil)fenilcarbonil)piperazin-1- il)fenil-carbonila, 4-(4-(2-(4-(dimetilamino)fenil)fenilmetil)pipe-razin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-((2-(4-(dimetilamino)fenil) piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2- (5,5-dimetil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fenilmetil)-piperazin -1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2- (4-fluorfenil)ciclopent-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4-fluor-fenil)- 3-fluorfenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4-fluorfenil)fenilmetil)piperazin-1- il)fenilcarbonila, 4-(4-((2-(4-fluorfenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)fe-nilcarbonila, 4- (2-(isopropilamino)fenilmetil)-piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4- (isopropilsulfanil)fenil) fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4-metoxi- fenil)ciclopent-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(3- metoxifenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbo-nila, 4-(4-(2-(4- metoxifenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fe-nilcarbonila, 4-(4-((2-(4-metoxifenil)piridin-3- il)metil)pi-perazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-metóxi-4-(2-(piridin-3-il)fenilmetil)piperidin- 1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(2-metil-4-diclorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarboni- la, 4-(4-(2-(2-metilfenil)fenilmetil)-piperazin-1-il)fenil-carbonila, 4-(4-(2-(4- (metilsulfonil)-fenil)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4- metilsulfonilfenil)fenilme-til)piperazin-1-il)fenilcarbonila ou 4-(4-((2-(4-metilsul- fonilfenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonila.
[0021] Ainda uma outra modalidade diz respeito aos compostos tendo a fórmula (I), ou aos sais terapeuticamente aceitáveis, aos pró-medicamentos ou aos sais dos pró-medicamentos dos mesmos, em que A1é C(A2); A2é H, F, CN, C(O)OH, C(O)OCH3 ou C(O)NH2; B1é (1R)-3-(4-(hidroxi-aminocarbonil)piperidin-1- il)-1-((fenilsulfanil)metil)propi-lamino, (1R)-3-(2-hidróxi-2-metilpropil)amino)-1- ((fenilsul-fanil)metil)propilamino, (1R)-3-(4-hidroxipiperidin-1-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (3R)-3-(3-hidroxipirro-lidin-1-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, isopropila-mino, (1R)-3-(isopropilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propi-lamino, (1R)-3-(1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil) propilamino, (1R)-3-(isopropil(metil)amino)-1-((fenilsulfa-nil)metil)propilamino, (4- metoxicicloex-1-il)metil)amino, (1R)-3-(4-(metoxiimino)piperidin-1-il)-1- ((fenilsulfanil)me-til)propilamino, (1R)-3-(N-metil-N-carboximetil)amino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (metil)(cicloexil)amino, (metil)(cicloexilmetil)amino, (1R)-3-(2-metil-4,5-diidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (3R)-3- (N-metil-N-(dimetilcarbonilmetil))-1-((fenilsulfanil)metil) propilamino, (1R)-3-(N-metil- N-(1,1-dimetiletil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (N-metil-N-(1,2-difenil) amino)carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N-((difenilmetil)ami-no)carbonil)-N- metilamino, (2-metilfuran-3-il)sulfariil)-(1,1-espirobutil)etilamino, (1R)-3-(N-metil-N-(2- hidroxi-etil))amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(N-metil-N- isopropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (N-metil-N-(4- metoxifenil)amino)carbonil)-N-metilamino, 1-metil-4-(fenilsulfanil)pirrolidin-3-ilamino, (N-metil-N-(4-metilfenil)amino)carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N-(2-me- tilfenil)amino)carbonil)-N-metilamino, (1R)-3-(4-metilpipe-razin-1-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1-metilpi-peridin-4-ilóxi, (N-metil-N-((S)-1- feniletil)amino)carbonil) -N-metilamino, (N-metil-N-(1-fenil-2-(4-metilpiperazin-4- il))amino)carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N-(1-fenil-2-(morfolin-1-il))amino)carbonil)- N-metilamino, (N-metil-N-(1-fenil-2-(N,N-dimetilamino))amino)carbonil)-N-metilamino, (1R) -1-metil-2-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1S)-1-metil-2- ((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1R)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)butilamino, (1R)-3-(metil(piri-din-4-il)amino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-5-((metilsulfonilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)pentilamino, (1R)-3-(4-(metilsulfonilaminocarbonil)piperidin-1-il)-1- ((fe-nilsulfanil)metil)propilamino, 2-((4-metil-1,3-tiazol-2-il)sulfanil)etilamino, (N-metil- N-(4-trifluormetoxifenil) amino)carbonil)-N-metilamino, (1R)-3-(morfolin-4-ilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2-(morfolin-4-il)etil)amino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-3-oxo-1-((2- tienilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((1,3-tiazol-2-ilsulfanil)metil)pro- pilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((tien-2-ilsulfanil)metil) propilamino, (1R)-3-(morfolin-4- il)-1-((fenilsulfanil)metil) propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-(((4-(metóxi)fenil) sulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-(((4- (metil)fenil)sulfanil)metilpropilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1- ((fenilsulfonil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-(((4- (trifluormetóxi)fenil)sulfanil)metil)propilamino; D1é H, F, Cl ou CF3; E1é H, F ou Cl; Y1é H, CN, NO2, F, Cl, CF3, OCF3, NH2 ou C(O)NH2; e Z1é 4-(4-(2-(5-metiltien-2- il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4-me-tilsulfanilfenil)cicloex-1-en-1- ilmetil)piperazin-1-il)fe-nilcarbonila, 4-(4-(2-(4-metilsulfanilfenil)fenilcarbonil) piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-((2-(4-metilsulfanil-fenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1- il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4-metilsulfanilfenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenil-carbonila, 4- (4-(2-(4-(2-(morfolin-1-il)etóxi)fenil)fenil-metil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2- (morfolin-1-il) fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(naft-1- il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(naft-2-il)fenilmetil)piperazin-1- il)fenilcarbonila ou 4-(4-(2-(4-fenoxifenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4- ((1-fenil-1H-imidazol-2-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbo-nila, 4-(4-((1-fenil-1H-imidazol- 5-il)metil)piperazin-1-il) fenilcarbonila, 4-(2-((fenilmetil)amino)fenilmetil)pipera-zin-1- il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(fenil)fenilmetil)-4-(2-(dimetilamino)etóxi))piperidin-1- il)fenilcarbonila, 4-((2-(fenil)fenilmetil)-4-metoxipiperidin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2- (fenil)fenilmetil)-4-(2-(morfolin-1-il)etóxi))piperi-din-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2- (fenil)fenilmetil)piperazin -1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(3-(fenil)fenilmetil)piperazin-1- il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4-(fenil)fenil)fenilmetil)pipe-razin-1-il)fenilcarbonila ou 4-(4- (2-(fenil)fenilmetil)-4-(2-(piperidin-1-il)etóxi))piperidin-1-il)fenilcarbonila.
[0022] Ainda uma outra modalidade diz respeito aos compostos tendo a fórmula (I), ou aos sais terapeuticamente aceitáveis, aos pró-medicamentos ou aos sais dos pró-medicamentos dos mesmos, em que A1é C(A2); A2é H, F, CN, C(O)OH, C(O)OCH3 ou C(O)NH2; B1é (1R)-3-(4-(hidroxi-aminocarbonil)piperidin-1- il)-1-((fenilsulfanil)metil)propi-lamino, (1R)-3-(2-hidróxi-2-metilpropil)amino)-1- ((fenilsul-fanil)metil)propilamino, (1R)-3-(4-hidroxipiperidin-1-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (3R)-3-(3-hidroxipirro-lidin-1-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, isopropila-mino, (1R)-3-(isopropilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)pro-pilamino, (1R)-3-(1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil) propilamino, (1R)-3-(isopropil(metil)amino)-1-((fenilsulfa-nil)metil)propilamino, (4- metoxicicloex-1-il)metil)amino, (1R)-3-(4-(metoxiimino)piperidin-1-il)-1- ((fenilsulfanil)me-til)propilamino, (1R)-3-(N-metil-N-carboximetil)amino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (metil)(cicloexil)amino, (metil)(cicloexilmetil)amino, (1R)-3-(2-metil-4,5-diidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (3R)-3- (N-metil-N-(dimetilcarbonilmetil))-1-((fenilsulfanil)metil) propilamino, (1R)-3-(N-metil- N-(1,1-dimetiletil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (N-metil-N-(1,2-difenil) amino)carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N-((difenilmetil)ami-no)carbonil)-N- metilamino, (2-metilfuran-3-il)sulfanil)-(1, 1-espirobutil)etilamino, (1R)-3-(N-metil-N- (2-hidroxietil)) amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(N-metil-N- isopropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (N-metil-N-(4- metoxifenil)amino)carbonil)-N-metilamino, 1-metil -4-(fenilsulfanil)pirrolidin-3-ilamino, (N-metil-N-(4-metil-fenil)amino)carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N-(2-metilfe- nil)amino)carbonil)-N-metilamino, (1R)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, 1-metilpiperidin-4-ilóxi, (N-metil-N-((S)-1- feniletil)amino)carbonil)-N-meti-lamino, (N-metil-N-(1-fenil-2-(4-metilpiperazin-4- il))amino) carbonil)-N-metilamino, (N-metil-N-(1-fenil-2-(morfolin-1-il))amino)carbonil)- N-metilamino, (N-metil-N-(1-fenil-2-(N, N-dimetilamino))amino)carbonil)-N- metilamino, (1R)-1-metil-2-((fenilsulfanil)metil)etilamino, (1S)-1-metil-2-((fenil- sulfanil)metil)etilamino, (1R)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)butilamino, (1R)-3-(metil(piridin-4-il)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-5-((me- tilsulfonilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)pentilamino, (1R)-3-(4- (metilsulfonilaminocarbonil)piperidin-1-il)-1-((fenil-sulfanil)metil)propilamino, 2-((4- metil-1,3-tiazol-2-il)sul-fanil)etilamino, (N-metil-N-(4-trifluormetoxifenil)amino) carbonil)-N-metilamino, (1R)-3-(morfolin-4-ilamino)-1-((fe-nilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-((2-(morfolin-4-il) etil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3- (morfolin-4-il)-3-oxo-1-((2-tienilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((1,3- tiazol-2-ilsulfanil)metil)pro-pilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((tien-2-ilsulfanil)metil) propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil) propilamino, (1R)-3-(morfolin- 4-il)-1-(((4-(metóxi)fenil) sulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-(((4- (metil)fenil)sulfanil)metilpropil)amino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1- ((fenilsulfonil)metil)propilamino, (1R)-3-(morfolin-4-il)-1-(((4- (trifluormetóxi)fenil)sulfanil)metil)propilamino; D1é H, F, Cl ou CF3; E1é H, F ou Cl; Y1é H, CN, NO2, F, Cl, CF3, OCF3, NH2 ou C(O)NH2; e Z1é 4-(4-(2-(fenil)fenilmetil)- 4-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi))piperidin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-((2-(fenil)piridin-3- il)metil)pipe-razin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-((1-fenil-1H-pirazol-5-il) metil)piperazin-1- il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(piperidin-1-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2- (pirid-3-il)fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(quinolin-3- ilfenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbo-nila, 4-(4-(2-(quinolin-8- ilfenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(tien-2-il)fenilmetil)-4-metoxi- piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(tien-2-il)fenilme-til)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4- (4-(2-(4-trifluormeto-xifenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila ou 4-(4-(2-(4- trifluormetil-fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbo-nila.
[0023] Ainda uma outra modalidade diz respeito aos compostos tendo a fórmula (I), ou aos sais terapeuticamente aceitáveis, aos pró-medicamentos ou aos sais dos pró-medicamentos dos mesmos, em que A1é C(A2); A2é H, F, CN, C(O)OH, C(O)OCH3 ou C(O)NH2; B1é (1R)-3-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept- 5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propila-mino, azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(azetidin-1- ((fenilsulfanil)metil)propila-mino, (1R)-3-oxo-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfonilmetil)me- til)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(dimetilamino)-1-((pirimidin-1-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-((1,1-dimetile-til)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3- (diisopropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)-propilamino, dioxotiomorfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil) metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(N-metil-N-(1,1- dimetiletil) amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(piperidin-1-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(morfolin-1-il)-1-((fenilsulfanil) (1R)-3-oxo-3-(2-(morfolin-1-il)etil)-1- (2-fenoxietil)amino, 4-(1-(fenilmetil)piperidin-4- il)amino, 4-(1-(fenilmetil)pipe-ridin-4-il)metilamino, (4-fenil-1,3-tiazol-2-ilsulfanil) etilamino, (1R,2S)-2-(fenilsulfanil)cicloex-1-ilamino, (1S, 2R)-2-(fenilsulfanil)cicloex-1- ilamino, 2-(fenilsulfanil) ciclopentilamino, 2-(fenilsulfanil)etóxi, 2-(fenilsulfanil) etilamino, 2-(fenilsulfonil)etilamino, (1R)-1-((fenil-sulfanil)metil)-3-(morfolin-4- il)propilamino, (1R)-1-((fe-nilsulfanil)metil)-3-((2,2,2-trifluoretil)amino)propilamino, 4- (fenilsulfonil)tetraidrofuran-3-ilamino, 4-(fenilsulfanil) tetraidrofuran-3-ilamino, (1R)-1- ((fenilsulfanil)metil)-3-((2,2,2-trifluoretil)amino)propilamino, (1S)-1-((fenilsulfa- nil)metil)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(pi-ridin-4-ilsulfanil)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)| -3-(tiomorfolin-4-il)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)me-til)- 3-(piperazin-1-il)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil) metil)-3-((2-(piridin-2- il)etil)amino)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-((piridin-4-ilmetil)amino)propila- mino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(piridin-3-ilamino) propilamino, (1R)-1- ((fenilsulfanil)metil)-3-(pirrolidin-1-ilamino)propilamino), (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3- (2H-tetrazol-5-il)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)me-til)-3-(pirrolidin-1-il)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfa-nil)metil) -3-((piridin-2-ilmetil)amino)propilamino, (1S)-2-(fenilsul- fanil)-1-(piridin-3-ilmetil)etilamino, (3S,4R)-(fenilsulfa-nil)pirrolidin-4-ilamino, 2- (fenilsulfanil)-1,1-espirobuti-letilamino, 2-(fenilsulfanil)-1,1-espiro-etiletilamino, 2- (fenilsulfanil)-1,1-espiropentiletilamino, piperidin-4-ilóxi, (1-propilpiperidin-4- il)metilamino, piran-4-ilamino, 2-(piridin-4-ilsulfanil)etilamino, 2-(pirimidin-2-ilsulfa- nil)etilamino, 1,1-espirobutil-2-(fenilsulfanil)etila, 2-(tien-2-ilsulfanil)etilamino, sulfanilpiran-4-ilamino, (1R)-3-(2-(2H-tetrazol-3-il)pirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil) metil)propilamino, (1R)-3-(3-(2H-tetrazol-3-il)azetidin-1-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino ou 2-(1,3-tiazol-2-ilsulfanil)etilamino; D1é H, F, Cl ou CF3; E1é H, F ou Cl; Y1é H, CN, NO2, F, Cl, CF3, OCF3, NH2 ou C(O)NH2; e Z1é 4- (4-(2-(1,3-benzodioxol-5-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenil-carbonila, 4-(4-(2- (benzofuran-2-ilfenil)fenilmetil)pipera-zin-1-il)fenilcarbonila, 4-(2-bromocicloex-1-en- 1-ilmetil) piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(2-bromociclopent-1-en-1-ilmetil)piperazin-1- il)fenilcarbonila, 4-(2-(4-bromofenil) fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4- cloro-fenil)cicloept-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(1-(2-(4- clorofenil)cicloex-1-en-1-ilmetil)-1,2,3,6-tetra-idropiridin-4-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4- clorofenil)ci-cloex-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4- clorofenil)ciclopent-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenil-carbonila, 4-(4-(2-(4- clorofenil)ciclooct-1-en-1-ilmetil) piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-((4-(4-clorofenil)- 5,6-diidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-((4-(4-clorofenil)-5,6- diidro-2H-piran-3-il)metil)pipera-zin-1-il)fenilcarbonila, 4-(1-((2-(4-clorofenil)-5,5- dimetil -1-cicloex-1-en-1-il)metil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il) fenilmetila, 4-(4-(2-(4- clorofenil)naft-3-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4-clorofenil)piridin-3-ilmetil) piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(3-(4-clorofenil)piridin -4-ilmetil)piperazin-1- il)fenilcarbonila, 4-(4-((4-(4-cloro-fenil)piridin-5-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4- (4-(2-(4-clorofenil)fenilcarbonil)piperazin-1-il)fenilcarbo-nila, 4-(1-(2-(4- clorofenil)fenilcicloprop-1-il)piperazin-1-il)fenilcarbonila ou 4-(4-(2-(4- clorofenil)fenilmetil)ciclo-ex-1-en-1-il)fenilcarbonila.
[0024] Ainda uma outra modalidade diz respeito aos compostos tendo a fórmula (I), ou aos sais terapeuticamente aceitáveis, aos pró-medicamentos ou aos sais dos pró-medicamentos dos mesmos, em que A1é C(A2); A2é H, F, CN, C(O)OH, C(O)OCH3 ou C(O)NH2; B1é (1R)-3-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept- 5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propila-mino, (1R)-3-((1R,4R)-2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(azetidin-1- il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(ci-clobutilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(ciclopropilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(dimetilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propila-mino, (1R)-3-oxo-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfonilmetil) metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(dimetilamino)-1-((pirimidin -1- ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-((1,1-dimeti-letil)amino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(diisopropilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)-propilami-no, (1R)-3-oxo-3-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)-1-((fenilsul- fanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(N-metil-N-(1,1-dime-tiletil)amino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(piperidin-1-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-amino-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R) -3-oxo-3-(metilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1- ((fenilsulfanil)metil) propilamino, (1R)-3-oxo-3-(morfolin-1-il)-1-((fenilsulfanil) metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(2-(morfolin-1-il)etil)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (2-fenoxietil)amino, 4-(1-(fenilmetil)piperidin-4- il)amino, 4-(1-(fenilmetil)pipe-ridin-4-il)metilamino, (4-fenil-1,3-tiazol-2-ilsulfanil)eti- lamino, (1R,2S)-2-(fenilsulfanil)cicloex-1-ilamino, (1S,2R)-2-(fenilsulfanil)cicloex-1- ilamino, 2-(fenilsulfanil)ciclo-pentilamino, 2-(fenilsulfanil)etóxi, 2-(fenilsulfanil)etila- mino, 2-(fenilsulfonil)etilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil) metil)-3-(morfolin-4- il)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil) metil)-3-((2,2,2-trifluoretil)amino)propilamino, 4- (fenil-sulfonil)tetraidrofuran-3-ilamino, 4-(fenilsulfanil)tetra-idrofuran-3-ilamino, (1R)-1- ((fenilsulfanil)metil)-3-((2,2,2 -trifluoretil)amino)propilamino, (1S)-1-((fenilsulfanil)me- til)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(piridin-4-ilsulfanil)propilamino, (1R)-1- ((fenilsulfanil)metil)-3-(tiomorfolin-4-il)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil) -3- (piperazin-1-il)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil) -3-((2-(piridin-2- il)etil)amino)propilamino, (1R)-1-((fenil-sulfanil)metil)-3-((piridin-4- ilmetil)amino)propilamino, (1R) -1-((fenilsulfanil)metil)-3-(piridin-3-ilamino)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(pirrolidin-1-ilamino)propi-lamino), (1R)-1- ((fenilsulfanil)metil)-3-(2H-tetrazol-5-il) propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3- (pirrolidin-1-il)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-((piridin-2- ilmetil)amino)propilamino, (1S)-2-(fenilsulfanil)-1-(piridin -3-ilmetil)etilamino, (3S,4R)- (fenilsulfanil)pirrolidin-4-ilamino, 2-(fenilsulfanil)-1,1-espirobutiletilamino, 2- (fenilsulfanil)-1,1-espiroetiletilamino, 2-(fenilsulfanil)-1,1-espiropentiletilamino, piperidin-4-ilóxi, (1-propilpipe-ridin-4-il)metilamino, piran-4-ilamino, 2-(piridin-4-ilsul- fanil)etilamino, 2-(pirimidin-2-ilsulfanil)etilamino, 1,1-espirobutil-2-(fenilsulfanil)etila, 2- (tien-2-ilsulfanil) etilamino, sulfanilpiran-4-ilamino, (1R)-3-(2-(2H-tetrazol-3- il)pirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-(3-(2H-tetrazol-3-il)azetidin-1- il)-1-((fenilsulfanil) metil)propilamino ou 2-(1,3-tiazol-2-ilsulfanil)etilamino; D1é H, F, Cl ou CF3; E1é H, F ou Cl; Y1é H, CN, NO2, F, Cl, CF3, OCF3, NH2 ou C(O)NH2; e Z1é 4-(5-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)hexaidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il) fenilcarbonila, 4-(4- (2-(4-clorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)- 4-metoxipiperidin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4-clorofenil) fenilmetil)-piperazin-1-il)- 3,5-difluorfenilcarbonila, 4-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)-2-fluorfenilcar- bonila, 4-(4-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)-3-fluorfenilcarbonila, 2-(4-(2-(4- clorofenil)fenilmetil)pipe-razin-1-il)piridin-5-ilcarbonila, 4-(1-(2-(4-clorofenil)fe- nilmetil)piperidin-4-il)fenilcarbonila, 5-(4-(2-(4-clorofe-nil)fenilmetil)piperazin-1- il)piridin-2-ilcarbonila, 4-(1-(2-(4-clorofenil)fenilmetil)-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il) fenilcarbonila, 4-(4-(2-(cicloex-1-ilamino)fenilmetil)pipe-razin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4- (2-cicloex-1-ilfenilmetil) piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(3-cianofenil)fenil- metil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(2,4-diclorofe-nil)fenilmetil)piperazin-1- il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(3,4-diclorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4- (2-(2,4-difluorfenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarboni-la, 4-(2-(1,3-diidro-2H-isoindol- 2-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(3-(1,1-dimetiletoxicarbonilamino) fenil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(2-(4-(2-(dimetilami- no)etóxi)fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila ou 4-(4-(3- (dimetilamino)fenil)piperazin-1-il)fenilcarbonila.
[0025] Ainda uma outra modalidade diz respeito aos compostos tendo a fórmula (I), ou aos sais terapeuticamente aceitáveis, aos pró-medicamentos ou aos sais dos pró-medicamentos dos mesmos, em que A1é C(A2); A2é H, F, CN, C(O)OH, C(O)OCH3 ou C(O)NH2; B1é (1R)-3-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept- 5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propila-mino, (1R)-3-((1R,4R)-2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(azetidin-1- il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(ci-clobutilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(ciclopropilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(dimetilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propila-mino, (1R)-3-oxo-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfonilmetil)me- til)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(dimetilamino)-1-((pirimidin-1-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-((1,1-dimetile-til)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3- (diisopropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)-propilamino, (1R)-3-oxo-3-(1,1- dioxotiomorfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil) metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(N-metil-N-(1,1- dimetiletil) amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(piperidin-1-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-amino-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(metilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R) -3-oxo-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1- ((fenilsulfanil)metil) propilamino, (1R)-3-oxo-3-(morfolin-1-il)-1-((fenilsulfanil) metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(2-(morfolin-1-il)etil)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (2-fenoxietil)amino, 4-(1-(fenilmetil)piperidin-4- il)amino, 4-(1-(fenilmetil)pipe-ridin-4-il)metilamino, (4-fenil-1,3-tiazol-2-ilsulfanil)eti- lamino, (1R,2S)-2-(fenilsulfanil)cicloex-1-ilamino, (1S,2R)-2-(fenilsulfanil)cicloex-1- ilamino, 2-(fenilsulfanil)ciclo-pentilamino, 2-(fenilsulfanil)etóxi, 2-(fenilsulfanil) etilamino, 2-(fenilsulfonil)etilamino, (1R)-1-((fenilsulfa-nil)metil)-3-(morfolin-4- il)propilamino, (1R)-1-((fenilsul-fanil)metil)-3-((2,2,2-trifluoretil)amino)propilamino, 4- (fenilsulfonil)tetraidrofuran-3-ilamino, 4-(fenilsulfanil) tetraidrofuran-3-ilamino, (1R)-1- ((fenilsulfanil)metil)-3-((2,2,2-trifluoretil)amino)propilamino, (1S)-1-((fenilsulfa- nil)metil)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(pi-ridin-4-ilsulfanil)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)me-til)-3-(tiomorfolin-4-il)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil) metil)- 3-(piperazin-1-il)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfa-nil)metil)-3-((2-(piridin-2- il)etil)amino)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-((piridin-4-ilmetil)amino)propi- lamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(piridin-3-ilamino) propilamino, (1R)-1- ((fenilsulfanil)metil)-3-(pirrolidin-1-ilamino)propilamino), (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3- (2H-tetrazol-5-il)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(pirrolidin-1-il)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-((piridin-2-ilmetil)amino)propilamino, (1S)-2-(fenilsulfa- nil)-1-(piridin-3-ilmetil)etilamino, (3S,4R)-(fenilsulfanil) pirrolidin-4-ilamino, 2- (fenilsulfanil)-1,1-espirobutileti-lamino, 2-(fenilsulfanil)-1,1-espiroetiletilamino, 2-(fe- nilsulfanil)-1,1-espiropentiletilamino, piperidin-4-ilóxi, (1-propilpiperidin-4- il)metilamino, piran-4-ilamino, 2-(pi-ridin-4-ilsulfanil)etilamino, 2-(pirimidin-2-ilsulfanil) etilamino, 1,1-espirobutil-2-(fenilsulfanil)etila, 2-(tien-2-ilsulfanil)etilamino, sulfanilpiran-4-ilamino, (1R)-3-(2-(2H-tetrazol-3-il)pirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil) propilamino, (1R)-3-(3-(2H-tetrazol-3-il)azetidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino ou 2-(1,3-tiazol-2-ilsulfanil)etilamino; D1é H, F, Cl ou CF3; E1é H, F ou Cl; Y1é H, CN, NO2, F, Cl, CF3, OCF3, NH2 ou C(O)NH2; e Z1é 4-(2-(4- (dimetilamino)fenil)fenilcarbonil)piperazin-1-il)fe-nilcarbonila, 4-(4-(2-(4- (dimetilamino)fenil)fenilmetil)pi-perazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-((2-(4- (dimetilamino)fe-nil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(5,5-dimetil- 2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fenilmetil)pipera-zin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4- fluorfenil)ciclopent-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4-fluorfenil)-3- fluorfenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4-fluorfenil)fenilmetil)piperazin-1- il)fenilcarbo-nila, 4-(4-((2-(4-fluorfenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4- (2-(isopropilamino)fenilmetil)pipera-zin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4- (isopropilsulfanil)fe-nil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4-me- toxifenil)ciclopent-1-en-1-ilmetil)piperazin-1-il)fenilcar-bonila, 4-(4-(2-(3- metoxifenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fe-nilcarbonila, 4-(4-(2-(4- metoxifenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-((2-(4-metoxifenil)piridin-3- il)me-til)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-metóxi-4-(2-(piridin -3-il)fenilmetil)piperidin- 1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(2-metil-4-diclorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarboni- la, 4-(4-(2-(2-metilfenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenil-carbonila, 4-(4-(2-(4- (metilsulfonil)-fenil)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4- metilsulfonilfenil)fenilme-til)piperazin-1-il)fenilcarbonila ou 4-(4-((2-(4-metilsulfo- nilfenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)fenilcarbonila.
[0026] Ainda uma outra modalidade diz respeito aos compostos tendo a fórmula (I), ou aos sais terapeuticamente aceitáveis, aos pró-medicamentos ou aos sais dos pró-medicamentos dos mesmos, em que A1é C(A2); A2é H, F, CN, C(O)OH, C(O)OCH3 ou C(O)NH2; B1é (1R)-3-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept- 5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propila-mino, (1R)-3-((1R,4R)-2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(azetidin-1- il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(ci-clobutilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(ciclopropilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(dimetilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propila-mino, (1R)-3-oxo-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfonilmetil)me- til)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(dimetilamino)-1-((pirimidin-1-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-((1,1-dimetile-til)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3- (diisopropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(1,1- dioxotiomorfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil) metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(N-metil-N-(1,1- dimetiletil) amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(piperidin-1-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-amino-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(metilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R) -3-oxo-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1- ((fenilsulfanil)metil) propilamino, (1R)-3-oxo-3-(morfolin-1-il)-1-((fenilsulfanil) metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(2-(morfolin-1-il)etil)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (2-fenoxietil)amino, 4-(1-(fenilmetil)piperidin-4- il)amino, 4-(1-(fenilmetil)pipe-ridin-4-il)metilamino, (4-fenil-1,3-tiazol-2-ilsulfanil)eti- lamino, (1R,2S)-2-(fenilsulfanil)cicloex-1-ilamino, (1S,2R)-2-(fenilsulfanil)cicloex-1- ilamino, 2-(fenilsulfanil)ciclo-pentilamino, 2-(fenilsulfanil)etóxi, 2-(fenilsulfanil)eti- lamino, 2-(fenilsulfonil)etilamino, (1R)-1-((fenilsulfa-nil)metil)-3-(morfolin-4- il)propilamino, (1R)-1-((fenilsul-fanil)metil)-3-((2,2,2-trifluoretil)amino)propilamino, 4- (fenilsulfonil)tetraidrofuran-3-ilamino, 4-(fenilsulfanil) tetraidrofuran-3-ilamino, (1R)-1- ((fenilsulfanil)metil)-3-((2,2,2-trifluoretil)amino)propilamino, (1S)-1-((fenilsul- fanil)metil)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(piridin-4-ilsulfanil)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil) metil)-3-(tiomorfolin-4-il)propilamino, (1R)-1-((fenilsul- fanil)metil)-3-(piperazin-1-il)propilamino, (1R)-1-((fenil-sulfanil)metil)-3-((2-(piridin-2- il)etil)amino)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-((piridin-4-ilmetil)amino) propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(piridin-3-ila-mino)propilamino, (1R)-1- ((fenilsulfanil)metil)-3-(pirroli-din-1-ilamino)propilamino), (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3- (2H-tetrazol-5-il)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil) -3-(pirrolidin-1-il)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)me-til)-3-((piridin-2-ilmetil)amino)propilamino, (1S)-2-(fenil- sulfanil)-1-(piridin-3-ilmetil)etilamino, (3S,4R)-(fenilsul-fanil)pirrolidin-4-ilamino, 2- (fenilsulfanil)-1,1-espirobu-tiletilamino, 2-(fenilsulfanil)-1,1-espiroetiletilamino, 2- (fenilsulfanil)-1,1-espiropentiletilamino, piperidin-4-ilóxi, (1-propil-piperidin-4- il)metilamino, piran-4-ilamino, 2-(piridin-4-ilsulfanil)etilamino, 2-(pirimidin-2-ilsulfa- nil)etilamino, 1,1-espirobutil-2-(fenilsulfanil)etila, 2-(tien-2-ilsulfanil)etilamino, sulfanilpiran-4-ilamino, (1R)-3-(2-(2H-tetrazol-3-il)pirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil) metil)propilamino, (1R)-3-(3-(2H-tetrazol-3-il)azetidin-1-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino ou 2-(1,3-tiazol-2-ilsulfanil)etilamino; D1é H, F, Cl ou CF3; E1é H, F ou Cl; Y1é H, CN, NO2, F, Cl, CF3, OCF3, NH2 ou C(O)NH2; e Z1é 4- (4-(2-(5-metiltien-2-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcar-bonila, 4-(4-(2-(4- metilsulfanilfenil)cicloex-1-en-1-ilme-til)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4- metilsulfanil-fenil)fenilcarbonil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-((2-(4- metilsulfanilfenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)fe-nilcarbonila, 4-(4-(2-(4- metilsulfanilfenil)fenilmetil)pipe-razin-1-il)-fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4-(2-(morfolin-1-il) etóxi)fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(morfolin-1- il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(naft-1-il)fenilmetil)piperazin-1- il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(naft-2-il)fenilmetil)piperazin-1-.il)fenilcarboni-la, 4-(4-(2-(4- fenoxifenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenil-carbonila, 4-(4-((1-fenil-1H-imidazol-2- il)metil)piperazin-1-il) fenilcarbonila, 4-(4-((1-fenil-1H-imidazol-5-il)metil) piperazin-1- il)fenilcarbonila, 4-(2-((fenilmetil)amino)fe-nilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2- (fenil)fe-nilmetil)-4-(2-(dimetilamino)etóxi))piperidin-1-il)fenilcar-bonila, 4-((2- (fenil)fenilmetil)-4-metoxipiperidin-1-il)fe-nilcarbonila, 4-(4-(2-(fenil)fenilmetil)-4-(2- (morfolin-1-il)etóxi))piperidin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(fenil)fe-nilmetil)piperazin-1- il)fenilcarbonila, 4-(4-(3-(fenil)fe-nilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(4-(fenil) fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila ou 4-(4-(2-(fenil)fenilmetil)-4-(2-(piperidin- 1-il)etóxi))piperidin-1-il)fenilcarbonila.
[0027] Ainda uma outra modalidade diz respeito aos compostos tendo a fórmula (I), ou aos sais terapeuticamente aceitáveis, aos pró-medicamentos ou aos sais dos pró-medicamentos dos mesmos, em que A1é C(A2); A2é H, F, CN, C(O)OH, C(O)OCH3 ou C(O)NH2; B1é (1R)-3-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept- 5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propila-mino, (1R)-3-((1R,4R)-2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(azetidin-1- il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(ci-clobutilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(ciclopropilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(dimetilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propila-mino, (1R)-3-oxo-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfonilmetil)me- til)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(dimetilamino)-1-((pirimidin-1-ilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-((1,1-dimetile-til)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3- (diisopropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(1,1- dioxotiomorfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil) metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(N-metil-N-(1,1- dimetiletil) amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(piperidin-1-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-amino-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(metilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propilamino, (1R) -3-oxo-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)pro-pilamino, (1R)-3-oxo-3-(morfolin-1-il)-1-((fenilsulfanil)me- til)propilamino, (1R)-3-oxo-3-(2-(morfolin-1-il)etil)-1-((fenilsulfanil)metil)propilamino, (2-fenoxietil)amino, 4-(1-(fenilmetil)piperidin-4-il)amino, 4-(1-(fenilmetil)pi-peridin-4- il)metilamino, (4-fenil-1,3-tiazol-2-ilsulfanil) etilamino, (1R,2S)-2-(fenilsulfanil)cicloex- 1-ilamino, (1S, 2R)-2-(fenilsulfanil)cicloex-1-ilamino, 2-(fenilsulfanil)ci-clopentilamino, 2-(fenilsulfanil)etóxi, 2-(fenilsulfanil) etilamino, 2-(fenilsulfonil)etilamino, (1R)-1- ((fenilsul-fanil)metil)-3-(morfolin-4-il)propilamino, (1R)-1-((fenil-sulfanil)metil)-3- ((2,2,2-trifluoretil)amino)propilamino, 4-(fenilsulfonil)tetraidrofuran-3-ilamino, 4- (fenilsulfanil) tetraidrofuran-3-ilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-((2,2,2- trifluoretil)amino)propilamino, (1S)-1-((fenilsulfa-nil)metil)propilamino, (1R)-1- ((fenilsulfanil)metil)-3-(pi-ridin-4-ilsulfanil)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)me-til)-3- (tiomorfolin-4-il)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfa-nil)metil)-3-(piperazin-1-il)propilamino, (1R)-1-((fenilsul-fanil)metil)-3-((2-(piridin-2-il)etil)amino)propilamino, (1R) -1- ((fenilsulfanil)metil)-3-((piridin-4-ilmetil)amino)propi-lamino, (1R)-1- ((fenilsulfanil)metil)-3-(piridin-3-ilamino) propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3- (pirrolidin-1-ilamino)propilamino), (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(2H-tetrazol-5- il)propilamino, (1R)-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(pirrolidin-1-il)propilamino, (1R)-1- ((fenilsulfanil)metil)-3-((piridin-2-ilmetil)amino)propilamino, (1S)-2-(fenilsulfa-nil)-1- (piridin-3-ilmetil)etilamino, (3S,4R)-(fenilsulfanil) pirrolidin-4-ilamino, 2-(fenilsulfanil)- 1,1-espirobutileti-lamino, 2-(fenilsulfanil)-1,1-espiroetiletilamino, 2-(fenil-sulfanil)-1,1- espiropentiletilamino, piperidin-4-ilóxi, (1-propilpiperidin-4-il)metilamino, piran-4- ilamino, 2-(piridin -4-ilsulfanil)etilamino, 2-(pirimidin-2-ilsulfanil)etilamino, 1,1-espirobutil- 2-(fenilsulfanil)etila, 2-(tien-2-ilsulfa-nil)etilamino, sulfanilpiran-4-ilamino, (1R)-3-(2- (2H-tetra-zol-3-il)pirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propilami-no, (1R)-3-(3-(2H- tetrazol-3-il)azetidin-1-il)-1-((fenilsul-fanil)metil)propilamino ou 2-(1,3-tiazol-2- ilsulfanil)etila-mino; D1é H, F, Cl ou CF3; E1é H, F ou Cl; Y1é H, CN, NO2, F, Cl, CF3, OCF3, NH2 ou C(O)NH2; e Z1é 4-(4-(2-(fenil)fenilmetil)-4-(2-(pirrolidin-1- il)etóxi))piperidin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-((2-(fenil)piridin-3-il)metil)pipe-razin-1- il)fenilcarbonila, 4-(4-((1-fenil-1H-pirazol-5-il) metil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4- (2-(piperidin-1-il)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(pirid-3- il)fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(quinolin-3- ilfenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbo-nila, 4-(4-(2-(quinolin-8- ilfenil)fenilmetil)piperazin-1-il) fenilcarbonila, 4-(4-(2-(tien-2-il)fenilmetil)-4-metoxipipe- razin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4-(2-(tien-2-il)fenilmetil)pi-perazin-1-il)fenilcarbonila, 4-(4- (2-(4-trifluormetoxifenil) fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila ou 4-(4-(2-(4-tri- fluormetil-fenil)fenilmetil)piperazin-1-il)fenilcarbonila.
[0028] Ainda uma outra modalidade diz respeito aos compostos tendo a fórmula (I) que são N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il) benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsul-fanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-N-(4-(4-((4’- metóxi(1,1’-bifenil)-2-il)metil) piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-N-(4-(4-((4’- flúor(1,1’-bifenil)-2-il)metil) piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-N-(4-(4-((4’- (metilsulfanil)(1,1’-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-((4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil) metil)propil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)-4-(4-(4’-fenil-1, 1’-bifenil-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) roilamino)-3-nitro-N-(4-(4-((4’- fenóxi(1,1’-bifenil)-2-il) metil)piperazin-1-il)benzoil)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il) benzoil)-4-((1,1-dimetil-2- (fenilsulfanil)etil)amino)-3-ni-trobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il) benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4- il)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il) benzoil)-3-nitro-4-((2- (fenilsulfanil)etil)amino)benzenos-sulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2- (fenilsulfanil)etil)amino) benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (morfolin-4-il)-1-((fenilsul-fanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-((1,1-dimetil- 2-(fenilsulfanil)etil) amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-4- (dimetilamino)-1-((fenilsul-fanil)metil)butil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-5- (dimetilamino)-1-((fenilsul-fanil)metil)pentil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-flúor(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (morfolin-4-il)-1-((fenilsul-fanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro-4-flúor(1,1’-bifenil)-2-il)me-til)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)- 3-(dimetilamino)-1-((fe-nilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsul-fanil)metil)propil)amino)-3-(trifluormetil)benzenossulfona- mida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (morfolin-4-il)-1-((fenilsul-fanil)metil)propil)amino)-3-(trifluormetil)benzenossulfona- mida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-3-nitro-4- (((1R)-1-((fenilsulfanil)me-til)-3-(pirrolidin-1-il)propil)amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-((1,1-dimetil- 2-(1,3-tiazol-2-ilsulfa-nil)etil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((1,3-tia-zol-2-ilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfona- mida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pi-perazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((tien-2-ilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-2-(2- (dimetilamino)etóxi)-1-((fenilsulfanil)metil)etil)amino)-3-nitrobenzenossulfonami-da, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1S)-3- (dimetilamino)-1-metil-1-((fe-nilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (metilamino)-1-((fenilsulfa-nil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, ácido (3R)-3-(4-(((4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroa-nilino)-4-(fenilsulfanil)butanóico, (3R)-3-(4-(((4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il) metil)piperazin-1- il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino) -N-isopropil-4-(fenilsulfanil)butanamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (diisopropilamino)-1-((fenil-sulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(azetidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-N-(4-(4-((4’- cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil) piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((4- (fenilsulfanil)tetraidro-3-furanil)amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)-4-me-toxipiperidin-1-il)benzoil)-4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fe-nilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)-4-me-toxipiperidin-1-il)benzoil)-4- (((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfona- mida N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- hidróxi-1-((fenilsulfanil)me-til)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (isopropilamino)-1-((fenil-sulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)me-til)propil)amino)-N-(4-(4-(2-(2- naftil)benzil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-N-(4-(4-(2-(1- naftil)benzil)piperazin-1-il)ben-zoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((3’-ciano(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsul-fanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-N-(4-(4-((3’- metóxi(1,1’-bifenil)-2-il)metil) piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((3’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsul-fanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida N-(4-(4-((2’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsul-fanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-(2-(1,3-benzodioxol-5-il)benzil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil) metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4- (2-(3-tienil)benzil)piperazin-1-il)benzoil)benzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4- (2-(piridin-3-il)benzil)pipe-razin-1-il)benzoil)benzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4- (2-(quinolin-8-il)benzil)pipe-razin-1-il)benzoil)benzenossulfonamida, N-(4-(4-(2-(1-benzofuran-2-il)benzil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)me-til)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-N-(4-(4-((2’- metil(1,1’-bifenil)-2-il)metil) piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4- (2-(quinolin-3-il)benzil)pipe-razin-1-il)benzoil)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((1-(4-clorofenil)-2-naftil)metil)pipera-zin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2- (fenilsulfanil)etil)amino) benzenossulfonamida, N-(4-(4-((1-(4-clorofenil)-2-naftil)metil)pipera-zin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfa-nil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1-(4-clorofenil)-2-naftil)metil)pipera-zin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (morfolin-4-il)-1-((fenilsul-fanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2- (fenilsulfanil)ciclopentil) amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)-4-metoxipiperi-din-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2- (fenilsulfanil)ciclopentil) amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-flúor(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2- (fenilsulfanil)etil)amino) benzenossulfonamida, N-(4-(4-((3’,4’-dicloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil) piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4- ((2-(fenilsulfanil)etil) amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((3’,4’-dicloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)-piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenil-sulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((3’,4’-dicloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil) piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (morfolin-4-il)-1-((fe-nilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, 3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)-N-(4-(4-((4’-(trifluormetil)(1,1’-bifenil)-2- il)metil)piperazin-1-il) benzoil)benzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4- ((4’-(trifluormetil)(1,1’-bife-nil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)benzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4- ((4’-(trifluormetil)(1,1’-bi-fenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)benzenossulfonamida, 3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)-N-(4-(4-((4’-(trifluormetóxi)(1,1’-bifenil)- 2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)benzenossulfonamida, 3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)-N-(4-(4-((4’-(trifluormetóxi)(1,1’-bifenil)- 2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)benzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4- ((4’-(trifluormetóxi)(1,1’-bi-fenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)benzenossulfonamida, 3-nitro-N-(4-(4-((4’-fenóxi(1,1’-bifenil)-2-il)me-til)piperazin-1-il)benzoil)-4-((2- (fenilsulfanil)etil)amino) benzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((4’- fenóxi(1,1’-bifenil)-2-il) metil)piperazin-1-il)benzoil)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1S)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsul-fanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-((1,1-dimetil- 2-(fenilsulfonil)etil) amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((2’,4’-dicloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil) piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenil-sulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4- (2-(2-tienil)benzil)piperazin-1-il)benzoil)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro-2’-metil(1,1’-bifenil)-2-il)me-til)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)- 3-(dimetilamino)-1-((fe-nilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((2’,4’-diflúor(1,1’-bifenil)-2-il)metil) piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenil-sulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il) benzoil)-3-nitro-4-((2- (fenilsulfonil)etil)amino)benzenos-sulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2- (fenilsulfonil)etil)amino) benzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il) benzoil)-3-nitro-4-((4- (fenilsulfanil)tetraidro-3-furanil) amino)benzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-N-(4-(4-(2-(5- metil-2-tienil)benzil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((4- (fenilsulfonil)tetraidro-3-furanil)amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il) benzoil)-3-nitro-4-((4- (fenilsulfonil)tetraidro-3-furanil) amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)piper-zin-1-il)benzoil)-4-((1-metil-4- (fenilsulfanil)pirrolidin-3-il)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-cicloexen-1-il)metil) piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)- 3-(morfolin-4-il)-1-((fenil-sulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-cicloexen-1-il)metil) piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)- 3-(morfolin-4-il)-1-((fenil-sulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-bromo(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsul-fanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-(1-(4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)ciclopro-pil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)- 3-(dimetilamino)-1-((fe-nilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-cicloexen-1-il)metil) piperazin-1-il)benzoil)-4- (((1R)-2-(dimetilamino)-1-((fenil-sulfanil)metil)etil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-2- (dimetilamino)-1-((fenilsul-fanil)metil)etil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-2- (dietilamino)-1-((fenilsulfa-nil)metil)etil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-2- (morfolin-4-il)-1-((fenilsul-fanil)metil)etil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-cicloexen-1-il)metil) piperazin-1-il)benzoil)-4- (((1R)-2-(dietilamino)-1-((fenil-sulfanil)metil)etil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-cicloexen-1-il)metil) piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)- 2-(morfolin-4-il)-1-((fenil-sulfanil)metil)etil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (ciclopropil(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfona- mida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)-4-metoxipiperi-din-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfa-nil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-N-(4-(4-metóxi- 4-(2-(piridin-3-il)benzil)pipe-ridin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-N-(4-(4-metóxi- 4-(2-(piridin-4-il)benzil)pipe-ridin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-N-(4-(4-metóxi- 4-(2-(2-tienil)benzil)piperidin -1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-N-(4-(4-metóxi- 4-(2-(3-tienil)benzil)piperidin -1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(azetidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-N-(4-(4-((4’- cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil) piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)- 1-((fenilsulfanil)metil) -3-((2,2,2-trifluoretil)amino)propil)amino)benzenossulfona-mida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (metil(2,2,2-trifluoretil)ami-no)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenos- sulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)-4-metoxipiperidin-1-il)benzoil)-4- (((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfona- mida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)-4-me-toxipiperidin-1-il)benzoil)-3- nitro-4-((2-(fenilsulfanil)e-til)amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (etil(2,2,2-trifluoretil)ami-no)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenos- sulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-((2- fluoretil)amino)-1-((fe-nilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- ((2,2-difluoretil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfona- mida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-1-((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfa-nil)metil)propil)-1H-benzimidazol-5-sulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-1-((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfa-nil)metil)propil)-1H-1,2,3-benzotriazol-5-sulfonamida, 5-(((4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pi-perazin-1- il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dimetilami-no)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)benzamida, N-(4-(4-((4’-(dimetilamino)(1,1’-bifenil)-2-il) carbonil)piperazin-1-il)benzoil)-4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfo- namida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-N-(4-(4-((4’- (metilsulfanil)(1,1’-bifenil)-2-il)carbonil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfona- mida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-N-(4-(4-((4’- (metilsulfanil)(1,1’-bifenil)-2-il)carbonil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfona- mida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-3-ciano-4-(((1R)- 3-(dimetilamino)-1-((fe-nilsulfanil)metil)propil)amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsul-fanil)metil)propil)óxi)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(4,4- dimetil-4,5-diidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-ni- trobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(5,6- diidro-1(4H)-pirimidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenos- sulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(2- metil-4,5-diidro-1H-imida-zol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitroben- zenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(5,6- diidro-1(4H)-pirimidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluormetil) benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(2,4- dimetil-4,5-diidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(tri- fluormetil)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(2- metil-4,5-diidro-1H-imi-dazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(tri- fluormetil)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(4,4- dimetil-4,5-diidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(tri- fluormetil)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-cicloexen-1-il)metil) piperazin-1-il)benzoil)-4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenil-sulfanil)metil)propil)óxi)-3- (trifluormetil)benzenossulfona-mida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)cicloept-1-en-1-il)metil) piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)- 3-(dimetilamino)-1-((fenil-sulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluormetil)benzenossulfo- namida, 4-(((1R)-3-(bis(2-metoxietil)amino)-1-((fenilsulfa-nil)metil)propil)amino)-N-(4-(4- ((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(bis(2-metoxietil)amino)-1-((fenilsul-fanil)metil)propil)amino)-N-(4- (4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2 -il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-(trifluormetil)benzenos- sulfonamida, 4-(((1R)-5-amino-1-((fenilsulfanil)metil)pentil) amino)-N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’- bifenil)-4-il)metil)-1-pipe-razinil)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il) benzoil)-4-(((1R)-4-metil-1- ((fenilsulfanil)metil)pentil)ami-no)-3-nitrobenzenossulfonamida, (5R)-5-(4-(((4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)me-til)piperazin-1- il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-6-(fenilsulfanil)hexilcarbamato de terc-butila, 4-(((1R)-5-amino-1-((fenilsulfanil)metil)pentil) amino)-N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’- bifenil)-2-il)metil)piperazin -1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipera-zin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-5- ((metilsulfonil)amino)-1-((fe-nilsulfanil)metil)pentil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-5-((aminocarbonil)amino)-1-((fenilsulfa-nil)metil)pentil)amino)-N-(4- (4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-N-(4-(4-(2- (metilsulfanil)benzil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-N-(4-(4-(2- (metilsulfonil)benzil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-N-(4-(4-(2-(5,5- dimetil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)benzil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfona- mida, N-(4-(4-(2-cicloexilbenzil)piperazin-1-il)benzoil) -4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil) amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-N-(4-(4-(2- (morfolin-4-il)benzil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-N-(4-(4-(2- (isopropilsulfanil)benzil)piperazin -1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-cicloexen-1-il)metil) piperazin-1-il)benzoil)-4- (((1R)-3-(isopropil(metil)amino)-1 -((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfona-mida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-cicloexen-1-il)metil) piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)- 3-(dipropilamino)-1-((fenil-sulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dipropilamino)-1-((fenilsul-fanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-cicloexen-1-il)metil) piperazin-1-il)benzoil)-4- (((1R)-3-(dietilamino)-1-((fenil-sulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dietilamino)-1-((fenilsulfa-nil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-3-ilmetil)piperazin-1-il) benzoil)-3-nitro-4-((2- (fenilsulfanil)etil)amino)benzenos-sulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-3-ilmetil)piperazin-1-il) benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-3-ilmetil)piperazin-1-il) benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4- il)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)-3-fluorbenzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil) metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)-3-fluorbenzoil)-3-nitro-4-((2- (fenilsulfanil)etil)amino)ben-zenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)-3-fluorbenzoil)-4-(((1R)-3- (morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil) metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)-3,5-difluorbenzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsul-fanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)-3,5-difluorbenzoil)-3-nitro-4-((2- (fenilsulfanil)etil)amino) benzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)-3,5-difluorbenzoil)-4-(((1R)-3- (morfolin-4-il)-1-((fenilsul-fanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, 3-nitro-N-(4-(4-((1-fenil-1H-imidazol-2-il)metil) piperazin-1-il)benzoil)-4-((2- (fenilsulfanil)etil)amino)ben-zenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((1- fenil-1H-imidazol-2-il)me-til)piperazin-1-il)benzoil)benzenossulfonamida, 3-nitro-N-(4-(4-((1-fenil-1H-pirazol-5-il)metil) piperazin-1-il)benzoil)-4-((2- (fenilsulfanil)etil)amino)ben-zenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((1- fenil-1H-pirazol-5-il)me-til)piperazin-1-il)benzoil)benzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil) propil) amino)-3-nitro-N-(4-(4- ((1-fenil-1H-pirazol-5-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)benzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((1- fenil-1H-imidazol-5-il) metil)piperazin-1-il)benzoil)benzenossulfonamida, ácido 1-((3R)-3-(4-(((4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil) -2-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroa-nilino)-4-(fenilsulfanil)butil)-3-azetidinacarboxílico, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-((2- hidróxi-2-metilpropil)ami- no)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenos- sulfonamida, ácido (((3R)-3-(4-(((4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil) -2-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroa-nilino)-4-(fenilsulfanil)butil)(metil)amino)acético, ácido (2R)-1-((3R)-3-(4-(((4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)amino)sulfonil)-2 -nitroanilino)-4-(fenilsulfanil)butil)-2-pirrolidinacarboxí-lico, ácido 1-((3R)-3-(4-(((4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil) -2-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroa-nilino)-4-(fenilsulfanil)butil)-4-piperidinacarboxílico, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-((2- hidroxietil)(metil)amino) -1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfo- namida, ácido (2S)-1-((3R)-3-(4-(((4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-4-(fenilsulfanil)butil)-2-pirrolidinacarbo-xílico, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)- 1-((fenilsulfanil)metil) -3-(3-(2H-tetrazol-5-il)azetidin-1-il)propil)amino)benzenos- sulfonamida, (2S)-2-amino-N-((1S)-2-(((3R)-3-(4-(((4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2- il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino) sulfonil)-2-nitroanilino)-4-(fenilsulfanil)butil)amino)- 1-me-til-2-oxoetil)propanamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)- 1-((fenilsulfanil)metil) -3-(2-(2H-tetrazol-5-il)pirrolidin-1-il)propil)amino)benze- nossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(4- (((metilsulfonil)amino) carbonil)piperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)ami-no)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsul-fanil)metil)propil)amino)benzenossulfonamida, 1-((3R)-3-(4-(((4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroani-lino)-4-(fenilsulfanil)butil)-N-hidróxi-4- piperidinacarboxa-mida, 2-cloro-N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)me-til)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)- 3-(dimetilamino)-1-((fe-nilsulfanil)metil)propil)amino)benzenossulfonamida, 2,6-dicloro-N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il) metil)piperazin-1-il)benzoil)-4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)benzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-((1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1 - ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’ -bifenil)-2-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)-3-nitrobenzenos-sulfonamida, 4-(((1R)-3-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il)-1-((fe-nilsulfanil)metil)propil)amino)-N- (4-(4-((4’-cloro(1,1’-bife-nil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossul- fonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(2- (fenilsulfanil)etóxi)benze-nossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(2- (fenilsulfanil)etóxi)-3-(trifluor-metil)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-3-nitro-4- (((1R)-3-((1S,4S)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)ami- no)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-3-nitro-4- (((1R)-3-((1R,4R)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)ami- no)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-cicloexen-1-il)metil) piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro- 4-(((1R)-3-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil) amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-cicloexen-1-il)metil) piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro- 4-(((1R)-3-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil) amino)benzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il)-1-((fe-nilsulfanil)metil)propil)amino)-N- (4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-cicloexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenze- nossulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-cicloexen-1-il)metil) piperazin-1-il)benzoil)-4- (((1R)-3-((2R,5S)-2,5-dimetilpir-rolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro- benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-3-nitro-4- (((1R)-3-((1R,4R)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)ami- no)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il) benzoil)-4-(cicloexilóxi)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il) benzoil)-4-(cicloexilmetóxi)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il) benzoil)-4-(2-cicloexiletóxi)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il) benzoil)-3-nitro-4-(tetraidro-2H- piran-4-ilamino)benzenos-sulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il) benzoil)-4-((2- cicloexiletil)amino)-3-nitrobenzenossulfona-mida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il) benzoil)-4-(cicloexil(metil)amino)- 3-nitrobenzenossulfonami-da, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il) benzoil)-4-(4,4-dimetilpiperidin-1- il)-3-nitrobenzenossulfo-namida, 4-(4-(((4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2- nitrofenóxi)-1-piperidinacar-boxilato de terc-butila, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il) benzoil)-3-nitro-4-(piperidin-4- ilóxi)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il) benzoil)-4-((1-metilpiperidin-4- il)óxi)-3-nitrobenzenossul-fonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4- ((cicloexilmetil)amino)-3-nitrobenze-nossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4- ((cicloexilmetil)(propil)amino)-3-ni-trobenzenossulfonamida, 4-(((1-benzilpiperidin-4-il)metil)amino)-N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2- ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-benzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il) benzoil)-4- ((cicloexilmetil)(metil)amino)-3-nitrobenzenos-sulfonamida, 4-((1-benzilpiperidin-4-il)amino)-N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1- il)benzoil)-3-nitrobenzenos-sulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il) benzoil)-3-nitro-4-(tetraidro-2H- sulfanilpiran-4-ilamino) benzenossulfonamida, 4-(4-(((4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2- nitroanilino)-1-piperidina-carboxilato de etila, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il) benzoil)-3-nitro-4-(((1- propilpiperidin-4-il)metil)amino)ben-zenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il) benzoil)-4-(isopropilamino)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il) benzoil)-3-nitro-4-((2-(1,3-tiazol- 2-ilsulfanil)etil)amino) benzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il) benzoil)-3-nitro-4-((2-((4-fenil- 1,3-tiazol-2-il)sulfanil) etil)amino)benzenossulfonamida, 4-((2-(1,3-benzotiazol-2-ilsulfanil)etil)amino)-N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2- ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-ni-trobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2- (1,3-tiazol-2-ilsulfanil) etil)amino)benzenossulfonamida, 4-((2-(1,3-benzoxazol-2-ilsulfanil)etil)amino)-N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2- il)metil)piperazin-1-il)ben-zoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, 4-((2-(1,3-benzotiazol-2-ilsulfanil)etil)amino)-N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2- il)metil)piperazin-1-il)ben-zoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2- (pirimidin-2-ilsulfanil) etil)amino)benzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4-((1- fenil-1H-pirazol-5-il)me-til)piperazin-1-il)benzoil)benzenossulfonamida, 4-(((1-benzilpiperidin-4-il)metil)amino)-N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2- il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il) benzoil)-4-((2-bromoetil)amino)- 3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-((2-((4-metil- 1,3-tiazol-2-il)sulfanil) etil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((4- metoxicicloexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il) benzoil)-3-nitro-4-((2-(2- tienilsulfanil)etil)amino)benzenos-sulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-((1,1-dimetil-2- (2-tienilsulfanil)etil) amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (morfolin-4-il)-1-((1,3-tia-zol-2-ilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfona- mida, (3R)-3-(4-(((4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il) metil)piperazin-1- il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino) -N,N-dimetil-4-(pirimidin-2- ilsulfanil)butanamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (morfolin-4-il)-3-oxo-1-((2-tienilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonami- da, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-((1,1-dimetil- 2-(pirimidin-2-ilsulfa-nil)etil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, (3R)-3-(4-(((4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il) metil)piperazin-1- il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino) -N,N-dimetil-4-(1,3-tiazol-2- ilsulfanil)butanamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (morfolin-4-il)-1-((2-tienil-sulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-(((4-(tri-fluormetóxi)fenil)sulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenze- nossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2- fenoxietil)amino)benzenos-sulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (morfolin-4-il)-1-(((4-(tri-fluormetóxi)fenil)sulfanil)metil)propil)amino)-3-nitroben- zossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-1-(((4- metoxifenil)sulfanil) metil)-3-(morfolin-4-il)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfo-namida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-1-(((4- metilfenil)sulfanil)me-til)-3-(morfolin-4-il)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfona-mida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((2-tienil-sulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluormetil)benzenossul- fonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-1-(((4- clorofenil)sulfanil)me-til)-3-(morfolin-4-il)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfona-mida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-(((4-fluor-fenil)sulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonami- da, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-1-(((4- fluorfenil)sulfanil)me-til)-3-(morfolin-4-il)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfona-mida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)-2-fluorbenzoil)-4-(((1R)- 3-(dimetilamino)-1-((fe-nilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(1-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)-1,2, 3,6-tetraidropiridin-4-il)benzoil)-4- (((1R)-3-(dimetilamino) -1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfo- namida, N-(4-(1-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)-1,2, 3,6-tetraidropiridin-4-il)benzoil)-4- (((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossul-fonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)-2-fluorbenzoil)-4-(((1R)- 3-(dimetilamino)-1-((fe-nilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluormetil)benzenos- sulfonamida, N-((6-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)piridin-3-il)carbonil)-4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfo- namida, N-(4-(1-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-ridin-4-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsul-fanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(1-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-ridin-4-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (morfolin-4-il)-1-((fenilsul-fanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(1-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)-1,2, 3,6-tetraidropiridin-4-il)benzoil)-4- (((1R)-3-(dimetilamino) -1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluormetil)ben- zenossulfonamida, N-((6-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)piridin-3-il)carbonil)-4- (((1R)-3-(morfolin-4-il) -1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfo- namida, N-((6-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)piridin-3-il)carbonil)-4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluormetil)ben- zenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-ridin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsul-fanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-ridin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (morfolin-4-il)-1-((fenilsul-fanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-((5-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)piridin-2-il)carbonil)-4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfo- namida, N-((5-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)piridin-2-il)carbonil)-4- (((1R)-3-(morfolin-4-il) -1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfo- namida, N-(4-(1-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-cicloexen -1-il)metil)-1,2,3,6- tetraidropiridin-4-il)benzoil)-4-(((1R) -3-(dimetilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-ni-trobenzenossulfonamida, N-(4-(1-((2-(4-clorofenil)-1-cicloexen-1-il)metil) -1,2,3,6-tetraidropiridin-4- il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimeti-lamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenze- nossulfonamida, N-(4-(1-((2-(4-clorofenil)-1-cicloexen-1-il)metil) -1,2,3,6-tetraidropiridin-4- il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin -4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenos- sulfonamida, N-(4-(1-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-cicloexen -1-il)metil)-1,2,3,6- tetraidropiridin-4-il)benzoil)-4-(((1R) -3-(morfolin-4-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3 -nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)-1-ci-cloexen-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenil-sulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)-1-cicloexen-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (morfolin-4-il)-1-((fe-nilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-((3aR,6aS)-5-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il) metil)hexaidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)ami- no)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il) benzoil)-4-(metil((metil-4- (trifluormetóxi)anilino)carbonil) amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il) benzoil)-4-(((2- dimetilanilino)carbonil)(metil)amino)-3-ni-trobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il) benzoil)-4-(((4- metóxi(metil)anilino)carbonil)(metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il) benzoil)-4-(((4- dimetilanilino)carbonil)(metil)amino)-3-ni-trobenzenossulfonamida, 4-(((benzidril(metil)amino)carbonil)(metil)amino)-N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2- ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il) benzoil)-4-(metil((metil((1S)-1- feniletil)amino)carbonil)a-mino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il) benzoil)-4-(metil((metil(2-(4- metilpiperazin-1-il)-1-fenile-til)amino)carbonil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il) benzoil)-4-(metil((metil(2- (morfolin-4-il)-1-feniletil)ami-no)carbonil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il) benzoil)-4-((((1,2- difeniletil)(metil)amino)carbonil)(metil) amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il) benzoil)-4-((((2-(dimetilamino)-1- feniletil)(metil)amino) carbonil)(metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, 3-amino-N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)me-til)piperazin-1-il)benzoil)-4-((2- (fenilsulfanil)etil)amino) benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-1-(2- (fenilsulfanil)etil)-1H-1,2,3-ben-zotriazol-5-sulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-1-(2- (fenilsulfanil)etil)-1H-benzimida-zol-5-sulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)-4-metoxipiperi-din-1-il)benzoil)-4- ((cicloexilmetil)amino)-3-nitrobenzenos-sulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)-4-metoxipiperi-din-1-il)benzoil)-4- (cicloexilamino)-3-nitrobenzenossulfona-mida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)-4-metoxipiperi-din-1-il)benzoil)-4-((1,1-dimetil- 2-(fenilsulfanil)etil)ami-no)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il) benzoil)-3-nitro-4-((1- ((fenilsulfanil)metil)ciclopentil)a-mino)benzeno-sulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)-4-metoxipiperi-din-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((1- ((fenilsulfanil)metil)ciclo-pentil)amino)benzeno-sulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((1- ((fenilsulfanil)metil)ci-clopentil)amino)benzeno-sulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-3-nitro-4- (((1S)-1-((fenilsulfanil)me-til)propil)amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)-4-metoxipipe-ridin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1S)- 1-((fenilsulfanil)me-til)propil)amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (morfolin-4-il)-1-((fenilsul-fanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1S)-3- metil-1-((fenilsulfanil)me-til)butil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)-4-metoxipiperi-din-1-il)benzoil)-4-(((1S)-3- metil-1-((fenilsulfanil)metil) butil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((1- ((fenilsulfanil)metil)ci-clopropil)amino)benzeno-sulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((1- ((fenilsulfanil)metil)ci-cloexil)amino)benzeno-sulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-1- metil-2-(fenilsulfanil)etil) amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il) benzoil)-4-(((1S)-1-metil-2- (fenilsulfanil)etil)amino)-3-ni-trobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il) benzoil)-3-nitro-4-(((1R,2S)-2- (fenilsulfanil)cicloexil)ami-no)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsul-fanil)metil)propil)amino)-3-(trifluormetil)benzenossulfona- mida, 4-(((1R)-5-amino-1-((fenilsulfanil)metil)pentil) amino)-N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’- bifenil)-2-il)metil)piperazin -1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il) benzoil)-3-nitro-4-(((1S)-2- (fenilsulfanil)-1-(piridin-3-il-metil)etil)amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)-4-metoxipiperi-din-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1S)- 2-(fenilsulfanil)-1-(pi-ridin-3-ilmetil)etil)amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il) benzoil)-3-nitro-4-(((1S,2R)-2- (fenilsulfanil)cicloexil)ami-no)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il) benzoil)-4-((1-(((2-metil-3- furil)sulfanil)metil)ciclopentil) amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-((1-(((2-metil- 3-furil)sulfanil)metil) ciclopentil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-3-nitro-4- (((1S)-2-(fenilsulfanil)-1-(piridin-3-ilmetil)etil)amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-3-piridin-3-il)metil) piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)- (dimetilamino)-1-((fenil-sulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)piridin-3-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2- (fenilsulfanil)etil)amino) benzenossulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)piridin-3-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (morfolin-4-il)-1-((fenilsul-fanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, 3-nitro-N-(4-(4-((2-fenilpiridin-3-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-((2- (fenilsulfanil)etil)amino)benze-nossulfonamida, 4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)me-til)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4- ((2-fenilpiridin-3-il) metil)piperazin-1-il)benzoil)benzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4- ((2-fenilpiridin-3-il)metil) piperazin-1-il)benzoil)benzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-N-(4-(4-((2-(4- (metilsulfanil)fenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3- nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-N-(4-(4-((2-(4- metoxifenil)piridin-3-il)metil) piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-(dimetilamino)fenil)piridin-3-il) metil)piperazin-1-il)benzoil)-4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfona- mida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-N-(4-(4-((2-(4- fluorfenil)piridin-3-il)metil) piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-N-(4-(4-((2-(4- (metilsulfonil)fenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2- (piridin-4-ilsulfanil)etil) amino)benzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-N-(4-(4-((4’- (metilsulfonil)(1,1’-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-(metilsulfonil)(1,1’-bifenil)-2-il) metil)piperazin-1-il)benzoil)-4- (((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfona- mida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (morfolin-4-il)-1-((fenilsul-fonil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-(dimetilamino)(1,1’-bifenil)-2-il)me-til)piperazin-1-il)benzoil)-4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fe-nilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, (3R)-3-(4-(((4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il) metil)piperazin-1- il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanili-no)-N,N-dimetil-4-(fenilsulfonil)butanamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-3-nitro-4- (((3S,4R)-(fenilsulfanil)pir-rolidin-4-il)amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-3-nitro-4- (((1R)-1-((fenilsulfanil)me-til)-3-(piridin-4-ilsulfanil)propil)amino)benzenossulfonami- da, N-(4-(4-((3-(4-clorofenil)piridin-4-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsul-fanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((3-(4-clorofenil)piridin-4-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2- (fenilsulfanil)etil)amino) benzenossulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclopenten-1-il) metil)piperazin-1-il)benzoil)-4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfona- mida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-cicloexen-1-il)metil) piperazin-1-il)benzoil)-4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenil-sulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((2-bromo-1-ciclopenten-1-il)metil)pipera-zin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfa-nil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-cicloexen-1-il)metil) piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)- 3-(morfolin-4-il)-1-((fenil-sulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-cicloexen-1-il)metil) piperazin-1-il)benzoil)-4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenil-sulfanil)metil)propil)amino)-3- (trifluormetil)benzenossulfo-namida, N-(4-(4-((2-bromo-1-cicloexen-1-il)metil)piperazin -1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil) metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4-(4-clorofenil)-5,6-diidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)- 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfo- namida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-N-(4-(4-((2-(4- metoxifenil)-1-cicloexen-1-il) metil)piperazin-1-il)benzoil)-3- nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-N-(4-(4-((2-(4- fluorfenil)-1-cicloexen-1-il) metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4- ((2-fenil-1-cicloexen-1-il)me-til)piperazin-1-il)benzoil)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-cicloocten-1-il)metil) piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)- 3-(dimetilamino)-1-((fenil-sulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-N-(4-(4-((2-(4- (metilsulfanil)fenil)-1-ciclo-exen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossul- fonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-cicloepten-1-il)me-til)piperazin-1-il)benzoil)-4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfona- mida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-cicloepten-1-il)me-til)piperazin-1-il)benzoil)-4- (((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfo- namida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-cicloexen -1-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino) -1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfo-namida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-cicloexen -1-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenos-sulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)-4-(2-(morfolin-4-il)etóxi)piperidin-1-il)benzoil)- 4-((1,1-dimetil-2-(fenil-sulfanil)etil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)-4-(2-(morfolin-4-il)etóxi)piperidin-1-il)benzoil)- 3-nitro-4-((2-(fenilsul-fanil)etil)amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)-4-(2-(pirroli-din-1-il)etóxi)piperidin-1-il)benzoil)- 4-((1,1-dimetil-2-(fe-nilsulfanil)etil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)-4-(2-(pirroli-din-1-il)etóxi)piperidin-1-il)benzoil)- 3-nitro-4-((2-(fenil-sulfanil)etil)amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)-4-(2-(pirroli-din-1-il)etóxi)piperidin-1-il)benzoil)- 3-nitro-4-((1-((fenil-sulfanil)metil)ciclopentil)amino)benzeno-sulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)-4-(2-(dimetila-mino)etóxi)piperidin-1- il)benzoil)-4-((1,1-dimetil-2-(fenil-sulfanil)etil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)-4-(2-(dimetila-mino)etóxi)piperidin-1- il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsul-fanil)etil)amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)-4-(2-(dimetila-mino)etóxi)piperidin-1- il)benzoil)-3-nitro-4-((1-((fenilsul-fanil)metil)ciclopentil)amino)benzeno-sulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)-4-(2-(piperidin -1-il)etóxi)piperidin-1-il)benzoil)- 4-((1,1-dimetil-2-(fenil-sulfanil)etil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)-4-(2-(piperidin -1-il)etóxi)piperidin-1-il)benzoil)- 3-nitro-4-((2-(fenilsul-fanil)etil)amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)-4-(2-(piperidin -1-il)etóxi)piperidin-1-il)benzoil)- 3-nitro-4-((1-((fenilsul-fanil)metil)ciclopentil)amino)benzeno-sulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il) benzoil)-4-(((1S)-3-(morfolin-4-il)- 1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-(2-(dimetilamino)etóxi)(1,1’-bifenil) -2-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilami-no)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossul-fonamida, N-(4-(4-((4’-(2-(dimetilamino)etóxi)(1,1’-bifenil) -2-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfo-lin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossul-fonamida, N-(4-(4-((4’-(2-(dimetilamino)etóxi)(1,1’-bifenil) -2-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)-4-((1,1-dimetil-2-(fenil-sulfanil)etil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-(2-(dimetilamino)etóxi)(1,1’-bifenil) -2-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsul-fanil)etil)amino)benzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-N-(4-(4-((4’-(2- (morfolin-4-il)etóxi)(1,1’-bi-fenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenos- sulfonamida, N-(4-(4-((4’-(2-(morfolin-4-il)etóxi)(1,1’-bifenil) -2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)- 4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenos- sulfonamida, 4-((1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etil)amino]-N-(4-(4-((4’-(2-(morfolin-4- il)etóxi)(1,1’-bifenil)-2-il)metil) piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-(2-(morfolin-4-il)etóxi)(1,1’-bifenil) -2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)- 3-nitro-4-((2-(fenilsul-fanil)etil)amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(1H- imidazol-1-il)-1-((fenil-sulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il) benzoil)-4-(((1R)-3-(1H-imidazol- 1-il)-1-((fenilsulfanil) metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)-4-metóxi-pipe-ridin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (1H-imidazol-1-il)-1-((fenil-sulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-4-(4- metilpiperazin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)butil)amino)-3-nitrobenzenossulfonami-da, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-2-((2- (dimetilamino)etil)(me-til)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)etil)amino)-3-nitrobenze- nossulfonamida, (4R)-4-(4-(((4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il) metil)piperazin-1- il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino) -N,N-dimetil-5-(fenilsulfanil)pentanamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-4- (dimetilamino)-1-((fenilsul-fonil)metil)butil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, 2-(((3R)-3-(4-(((4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroani-lino)-4-(fenilsulfanil)butil)(metil)amino)-N,N- dimetilaceta-mida, (3R)-N-(terc-butil)-3-(4-(((4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-4-(fenilsulfanil)butanamida, (3R)-3-(4-(((4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il) metil)piperazin-1- il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino) -N,N-diisopropil-4-(fenilsulfanil)butanamida, (3R)-N-(terc-butil)-3-(4-(((4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N-metil-4-(fenilsulfanil)butanamida, (3R)-3-(4-(((4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il) metil)piperazin-1- il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino) -N-isopropil-N-metil-4- (fenilsulfanil)butanamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)- 3-oxo-1-((fenilsulfanil) metil)-3-(piperidin-1-il)propil)amino)benzenossulfonamida, N-((5R)-5-(4-(((4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroani-lino)-6-(fenilsulfanil)hexil)-2- (dimetilamino)acetamida, (3R)-3-(4-(((4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il) metil)piperazin-1- il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino) -N,N-dimetil-4-(fenilsulfanil)butanamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(1,1- dioxidotiomorfolin-4-il)-3-oxo-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitroben- zenossulfonamida, (3R)-3-(4-(((4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il) metil)piperazin-1- il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanili-no)-4-(fenilsulfanil)butanamida, (3R)-3-(4-(((4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il) metil)piperazin-1- il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino) -N-ciclopropil-4-(fenilsulfanil)butanamida, (3R)-3-(4-(((4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il) metil)piperazin-1- il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanili-no)-N-ciclobutil-4-(fenilsulfanil)butanamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(4- metilpiperazin-1-il)-3-oxo-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenos- sulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (morfolin-4-il)-3-oxo-1-((fe-nilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(azetidin-1-il)-3-oxo-1-((fenilsulfa-nil)metil)propil)amino)-N-(4-(4- ((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, (3R)-3-(4-(((4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il) metil)piperazin-1- il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino) -N-(2-(morfolin-4-il)etil)-4- (fenilsulfanil)butanamida, (3R)-3-(4-(((4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)me-til)piperazin-1- il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-N-metil-4-(fenilsulfanil)butanamida, 4-(((1R)-3-amino-1-((fenilsulfanil)metil)propil) amino)-N-(4-(4-((4’-cloro-(1,1’- bifenil)-2-il)metil)pipera-zin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-ciano- 1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(terc-butilamino)-1-((fenilsulfanil)me-til)propil)amino)-N-(4-(4-((4’- cloro(1,1’-bifenil)-2-il)me-til)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (ciclopropilamino)-1-((fenil-sulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (ciclobutilamino)-1-((fenil-sulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dietilamino)-1-((fenilsulfa-nil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (isopropil(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfona- mida, 4-(((1R)-3-(terc-butil(metil)amino)-1-((fenilsul-fanil)metil)propil)amino)-N-(4- (4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfona- mida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-3-nitro-4- (((1R)-1-((fenilsulfanil)me-til)-3-(piperidin-1-il)propil)amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(4- hidroxipiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfona-mida, 4-(((1R)-3-(4-acetilpiperazin-1-il)-1-((fenilsul-fanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4- ((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfona-mida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-3-nitro-4- (((1R)-1-((fenilsulfanil)me-til)-3-(tiomorfolin-4-il)propil)amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-((2- (morfolin-4-il)etil)amino) -1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfo- namida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-3-nitro-4- (((1R)-1-((fenilsulfanil)me-til)-3-(piperazin-1-il)propil)amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- ((3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenos- sulfonamida, 4-(((1R)-3-((3R)-3-aminopirrolidin-1-il)-1-((fe-nilsulfanil)metil)propil)amino)-N- (4-(4-((4’-cloro(1,1’-bi-fenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenos- sulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(3- hidroxiazetidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfona-mida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(4- metilpiperazin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfona-mida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(1,1- dioxidotiomorfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenos- sulfonamida, 4-(((1R)-3-(1,3-benzodioxol-5-ilamino)-1-((fenil-sulfanil)metil)propil)amino)-N- (4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil) -2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfona- mida, 4-(((1R)-3-((1,3-benzodioxol-4-ilmetil)amino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)-3-nitrobenzenos-sulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)- 1-((fenilsulfanil)metil) -3-((piridin-2-ilmetil)amino)propil)amino)benzenossulfonami-da, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-3-nitro-4- (((1R)-1-((fenilsulfanil)me-til)-3-((2-(piridin-2-il)etil)amino)propil)amino)benzenos- sulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-3-nitro-4- (((1R)-1-((fenilsulfanil)me-til)-3-((piridin-4-ilmetil)amino)propil)amino)benzenossulfo- namida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (morfolin-4-ilamino)-1-((fe-nilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (metil(piridin-4-il)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfona- mida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-3-nitro-4- (((1R)-1-((fenilsulfanil)me-til)-3-(piridin-3-ilamino)propil)amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(2,6- dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfo-namida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- ((2R,6S)-2,6-dimetilpiperidin -1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenos- sulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-3-nitro-4- (((1R)-1-((fenilsulfanil)me-til)-3-(pirrolidin-1-ilamino)propil)amino)benzenossulfona- mida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(4- (metoxiimino)piperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenos- sulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-3-nitro-4- (((1R)-1-((fenilsulfanil)me-til)-3-(2H-tetrazol-5-il)propil)amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (diisopropilamino)-1-((fenil-sulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluormetil)benzenossulfo- namida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (isopropilamino)-1-((fenil-sulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluormetil)benzenossul- fonamida, 4-(((1R)-3-(bis(2-hidroxietil)amino)-1-((fenilsul-fanil)metil)propil)amino)-N-(4- (4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfona- mida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-3-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsul-fanil)metil)propil)amino)-4-(trifluormetóxi)benzenossulfo- namida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (isopropil(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluormetil)ben- zenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dietilamino)-1-((fenilsul-fanil)metil)propil)amino)-3-(trifluormetil)benzenossulfo- namida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(2,5- dimetilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfo-namida, 4-(((1R)-3-amino-1-((fenilsulfanil)metil)propil) amino)-N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’- bifenil)-2-il)metil)pipera-zin-1-il)benzoil)-3-(trifluormetil)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsul-fanil)metil)propil)amino)-2-(trifluormetil)benzenossulfo- namida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsul-fanil)metil)propil)amino)-3-fluorbenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsul-fanil)metil)propil)amino)-2-(trifluormetóxi)benzenossulfo- namida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsul-fanil)metil)propil)amino)-2,5-difluorbenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsul-fanil)metil)propil)amino)-3-metilbenzenossulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-cicloexen-1-il)metil) piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)- 3-(diisopropilamino)-1-((fe-nilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- ((2R,5R)-2,5-dimetilpirroli-din-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitroben- zenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- ((2S,5S)-2,5-dimetilpirroli-din-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitroben- zenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- ((2R,5S)-2,5-dimetilpirroli-din-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitroben- zenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsul-fanil)metil)propil)amino)-3-nitro-5-(trifluormetil)benzenos- sulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-cicloexen-1-il)metil) piperazin-1-il)benzoil)-4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenil-sulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-5- (trifluormetil)benze-nossulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-cicloepten-1-il)metil) piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)- 3-(dimetilamino)-1-((fenil-sulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-5-(trifluormetil)benze- nossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-3-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsul-fanil)metil)propil)amino)-4-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsul-fanil)metil)propil)amino)-3,5-difluorbenzenossulfonamida, 5-(((4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pi-perazin-1- il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dimetila-mino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzoato de metila, ácido 5-(((4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)me-til)piperazin-1- il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dime-tilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitroben-zóico, ácido 5-(((4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)me-til)piperazin-1- il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dime-tilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitroben-zóico, ácido 5-(((4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-cicloexen-1-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dimetilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-ni-trobenzóico, 5-(((4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-cicloexen-1-il)me-til)piperazin-1- il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(di-metilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-benzamida, 5-(((4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pi-perazin-1- il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dimetilami-no)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzamida, 5-(((4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-cicloexen-1-il)me-til)piperazin-1- il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dime-tilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluor-metil)benzoato de metila, 5-(((4-(4-((4-(4-clorofenil)-5,6-diidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dimetilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluormetil)benzoato de metila, 5-(((4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pi-perazin-1- il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dimetilami-no)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluormetil) benzoato de metila, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-cicloexen-1-il)metil) piperazin-1-il)benzoil)-4- (((1R)-4-((2R,5S)-2,5-dimetilpir-rolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)butil)amino)-3-nitro- benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4-(4-clorofenil)-5,6-diidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)- 4-(((1R)-4-((2R,5S)-2,5-di-metilpirrolidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)butil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, 3-((4-(4-((((4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenil-sulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)amino) carbonil)fenil)piperazin-1-il)carbonil)fenilcarbamato de terc - butila, N-(4-(4-(3-(dimetilamino)benzoil)piperazin-1-il) benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il) benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-metil-1-((fenilsulfa-nil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il) benzoil)-4-(((1S)-3-(dimetilamino)- 1-metil-1-((fenilsulfanil) metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-(2-(1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)benzil)pi-perazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)- 3-(dimetilamino)-1-((fenil-sulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-(2-(cicloexilamino)benzil)piperazin-1-il) benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-N-(4-(4-(2- (isopropilamino)benzil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-(2-(benzilamino)benzil)piperazin-1-il)ben-zoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)pro-pil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4- (2-(piperidin-1-il)benzil)pi-perazin-1-il)benzoil)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il) benzoil)-3-nitro-4-((2- (fenilsulfanil)etil)amino)benzenossul-fonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il) benzoil)-4-((cicloexilmetil)amino)- 3-nitrobenzenossulfonami-da, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)-4-metoxipiperi-din-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (morfolin-4-il)-1-((fenilsulfa-nil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1’-bifenil)-2-ilmetil)-4-metoxipiperi-din-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2- (fenilsulfanil)etil)amino) benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1S)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsul-fanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipera-zin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-1- ((fenilsulfanil)metil)-3-(pir-rolidin-1-il)propil)amino)-3-(trifluormetil)benzenossulfo- namida, N-(4-(4-((4-(4-clorofenil)piridin-3-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsul-fanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4-(4-clorofenil)piridin-3-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (morfolin-4-il)-1-((fenilsul-fanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, e N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe-razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsul-fanil)metil)propil)amino)-2-flúor-3-(trifluormetil)benzenos- sulfonamida, ou seus sais terapeuticamente aceitáveis, pró-medicamentos ou sais dos pró-medicamentos.
[0029] Ainda uma outra modalidade diz respeito às compo-sições para o tratamento de doenças durante as quais são expressas uma ou mais do que uma de proteína Bcl-XL antiapoptótica, proteína Bcl-2 antiapoptótica ou proteína Bcl-w antiapoptótica, as ditas composições compreendendo um excipiente e uma quantidade terapeuticamente efetiva do composto tendo a fórmula (I).
[0030] Ainda uma outra modalidade diz respeito aos métodos de tratar uma doença em um paciente, durante a qual é expressa uma ou mais do que uma de proteína Bcl-XL antiapoptótica, proteína Bcl-2 antiapoptótica ou proteína Bcl-w antiapoptótica, os ditos métodos compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto tendo a fórmula (I).
[0031] Ainda uma outra modalidade diz respeito às composições para o tratamento de câncer de bexiga, câncer do cérebro, câncer de mama, câncer da medula óssea, câncer cervical, leucemia linfocítica crônica, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfóides de origem de células T ou células B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, câncer oral, câncer ovariano, câncer do pulmão de células não- pequenas, câncer da próstata, câncer do pulmão de células pequenas ou câncer do baço, as ditas composições compreendendo um excipiente e uma quantidade terapeuticamente efetiva do composto tendo a fórmula (I).
[0032] Ainda uma outra modalidade diz respeito aos métodos de tratar câncer de bexiga, câncer do cérebro, câncer de mama, câncer da medula óssea, câncer cervical, leucemia linfocítica crônica, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfóides de origem de células T ou células B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, câncer oral, câncer ovariano, câncer do pulmão de células não-pequenas, câncer da próstata, câncer do pulmão de células pequenas ou câncer do baço em um paciente, os ditos métodos compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto tendo a fórmula (I).
[0033] Ainda uma outra modalidade diz respeito às composições para o tratamento de doenças durante as quais são expressas uma ou mais do que uma de proteína Bcl-XL antiapoptótica, proteína Bcl-2 antiapoptótica ou proteína Bcl-w antiapoptótica, as ditas composições compreendendo um excipiente e uma quantidade terapeuticamente efetiva de N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2- il)metil)piperazin-1-il)ben-zoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)pro- pil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, ou um sal terapeuti-camente aceitável, pró- medicamento ou sal de um pró-medica-mento da mesma.
[0034] Ainda uma outra modalidade diz respeito aos métodos de tratar uma doença em um paciente, durante a qual é expressa uma ou mais do que uma de proteína Bcl-XL antiapoptótica, proteína Bcl-2 antiapoptótica ou proteína Bcl-w antiapoptótica, os ditos métodos compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente efetiva de N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil) piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenil-sulfanil)metil)propil)amino)- 3-nitrobenzenossulfonamida, ou um sal terapeuticamente aceitável, pró- medicamento ou sal de um pró-medicamento da mesma.
[0035] Ainda uma outra modalidade diz respeito às compo-sições para o tratamento de câncer de bexiga, câncer do cérebro, câncer de mama, câncer da medula óssea, câncer cervical, leucemia linfocítica crônica, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer hepatocelular, leucemia linfoblás-tica, linfoma folicular, malignidades linfóides de origem de células T ou células B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, câncer oral, câncer ovariano, câncer de pulmão de células não- pequenas, câncer da próstata, câncer de pulmão de células pequenas ou câncer do baço, as ditas composições compreendendo um excipiente e uma quantidade terapeuti-camente efetiva de N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetil-amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfo-namida, ou um sal terapeuticamente aceitável, pró-medicamento ou sal de um pró-medicamento da mesma.
[0036] Ainda uma outra modalidade diz respeito aos métodos de tratar câncer de bexiga, câncer do cérebro, câncer de mama, câncer da medula óssea, câncer cervical, leucemia linfocítica crônica, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfóides de origem de células T ou células B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, câncer oral, câncer ovariano, câncer do pulmão de células não-pequenas, câncer da próstata, câncer do pulmão de células pequenas ou câncer do baço em um paciente, os ditos métodos compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente efetiva de N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil) -2-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilami-no)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3- nitrobenzenos-sulfonamida, ou um sal terapeuticamente aceitável, pró-medicamento ou sal de um pró-medicamento da mesma.
[0037] Ainda uma outra modalidade diz respeito às compo-sições para o tratamento de doenças durante as quais são expressas uma ou mais do que uma de proteína Bcl-XL antiapoptótica, proteína Bcl-2 antiapoptótica ou proteína Bcl-w antiapoptótica, as ditas composições compreendendo um excipiente e uma quantidade terapeuticamente efetiva do composto tendo a fórmula (I) e uma quantidade terapeutica-mente efetiva de um agente terapêutico adicional ou mais do que um agente terapêutico adicional.
[0038] Ainda uma outra modalidade diz respeito aos métodos de tratar doença em um paciente, durante a qual é expressa uma ou mais do que uma de proteína Bcl-XL antiapoptótica, proteína Bcl-2 antiapoptótica ou proteína Bcl-w antiapoptó-tica, os ditos métodos compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto tendo a fórmula (I) e uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente terapêutico adicional ou mais do que um agente terapêutico adicional.
[0039] Ainda uma outra modalidade diz respeito às compo-sições para o tratamento de câncer de bexiga, câncer do cérebro, câncer de mama, câncer da medula óssea, câncer cervical, leucemia linfocítica crônica, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer hepatocelular, leucemia linfoblás-tica, linfoma folicular, malignidades linfóides de origem de células T ou células B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, câncer oral, câncer ovariano, câncer do pulmão de células não- pequenas, câncer da próstata, câncer do pulmão de células pequenas ou câncer do baço, as ditas composições compreendendo um excipiente e uma quantidade terapeutica-mente efetiva do composto tendo a fórmula (I) e uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente terapêutico adicional ou mais do que um agente terapêutico adicional.
[0040] Ainda uma outra modalidade diz respeito aos métodos de tratar câncer de bexiga, câncer do cérebro, câncer de mama, câncer da medula óssea, câncer cervical, leucemia linfocítica crônica, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfóides de origem de células T ou células B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, câncer oral, câncer ovariano, câncer do pulmão de células não-pequenas, câncer da próstata, câncer do pulmão de células pequenas ou câncer do baço em um paciente, os ditos métodos compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente efetiva do composto tendo a fórmula (I) e uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente tera-pêutico adicional ou mais do que um agente terapêutico adicional.
[0041] Ainda uma outra modalidade diz respeito às compo-sições para o tratamento de doenças durante as quais são expressas uma ou mais do que uma de proteína Bcl-XL antiapoptótica, proteína Bcl-2 antiapoptótica ou proteína Bcl-w antiapoptótica, as ditas composições compreendendo um excipiente e uma quantidade terapeuticamente efetiva de N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2- il)metil)piperazin-1-il)ben-zoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)pro- pil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, ou um sal terapeuti-camente aceitável, pró- medicamento ou sal de um pró-medica-mento da mesma, e uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente terapêutico adicional ou mais do que um agente terapêutico adicional.
[0042] Ainda uma outra modalidade diz respeito aos métodos de tratar doença em um paciente, durante a qual é expressa uma ou mais do que uma de proteína Bcl-XL antiapoptótica, proteína Bcl-2 antiapoptótica ou proteína Bcl-w antiapoptótica, os ditos métodos compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente efetiva de N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il)metil)pipe- razin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsul-fanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, ou um sal terapeuticamente aceitável, pró-medicamento ou sal de um pró-medicamento da mesma, e uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente terapêutico adicional ou mais do que um agente terapêutico adicional.
[0043] Ainda uma outra modalidade diz respeito às composições para o tratamento de câncer de bexiga, câncer do cérebro, câncer de mama, câncer da medula óssea, câncer cervical, leucemia linfocítica crônica, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer hepatocelular, leucemia linfoblás-tica, linfoma folicular, malignidades linfóides de origem de células T ou células B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, câncer oral, câncer ovariano, câncer de pulmão de células não- pequenas, câncer da próstata, câncer de pulmão de células pequenas ou câncer do baço, as ditas composições compreendendo um excipiente e uma quantidade terapeutica-mente efetiva de N-(4-(4-((4’-cloro(1,1’-bifenil)-2-il) metil)piperazin-1- il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetil-amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfona-mida, ou um sal terapeuticamente aceitável, pró-medicamento ou sal de um pró-medicamento da mesma, e uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente terapêutico adicional ou mais do que um agente terapêutico adicional.
[0044] Ainda uma outra modalidade diz respeito aos métodos de tratar câncer de bexiga, câncer do cérebro, câncer de mama, câncer da medula óssea, câncer cervical, leucemia linfocítica crônica, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfóides de origem de células T ou células B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, câncer oral, câncer ovariano, câncer do pulmão de células não-pequenas, câncer da próstata, câncer do pulmão de células pequenas ou câncer do baço em um paciente, os ditos métodos compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente efetiva de N-(4-(4-((4’-cloro (1,1’-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)-4-(((1R)-3 -(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-ni- trobenzenossulfonamida, ou um sal terapeuticamente aceitável, pró-medicamento ou sal de um pró-medicamento da mesma, e uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente terapêutico adicional ou mais do que um agente terapêutico adicional.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0045] As porções variáveis aqui contidas são representa-das por identificadores (letras maiúsculas com sobrescritos numéricos e/ou alfabéticos) e podem ser especificamente incluídas.
[0046] Pretende-se ser entendido que as valências apro-priadas são mantidas para todas as porções e suas combina-ções, que as porções monovalentes tendo mais do que um átomo são removidas da esquerda para a direita e são ligadas através de suas extremidades da esquerda, e que as porções divalentes são também removidas da esquerda para a direita.
[0047] Também se pretende ser entendido que uma modali-dade específica de uma porção variável aqui contida pode ser igual ou diferente que uma outra modalidade específica tendo o mesmo identificador.
[0048] O termo “porção cíclica”, como usado aqui, signi-fica areno, arila, cicloalcano, cicloalquila, cicloalqueno, cicloalquenila, heteroareno, heteroarila, heterocicloalcano, heterocicloalquila, heterocicloalqueno, heterocicloalque-nila, espiroalquila, espiroalquenila, espiroeteroalquila e espiroeteroalquenila.
[0049] O termo “areno”, como usado aqui, significa benzeno.
[0050] O termo “arila” conforme usado aqui, significa fenila.
[0051] O termo “cicloalcano,” conforme usado aqui, signi-fica cicloalcano C3, cicloalcano C4, cicloalcano C5, cicloalcano C6, cicloalcano C7, cicloalcano C8, cicloalcano C9, cicloalcano C10, cicloalcano C11, cicloalcano C12, cicloalcano C13 e cicloalcano C14.
[0052] O termo “cicloalquila,” conforme usado aqui, sig-nifica cicloalquila C3, cicloalquila C4, cicloalquila C5, cicloalquila C6, cicloalquila C7, cicloalquila C8, cicloalquila C9, cicloalquila C10, cicloalquila C11, cicloalquila C12, cicloalquila C13 e ciclo-alquila C14.
[0053] O termo “cicloalqueno,” conforme usado aqui, sig-nifica cicloalqueno C4, cicloalqueno C5, cicloalqueno C6, cicloalqueno C7, cicloalqueno C8, cicloalqueno C9, cicloalqueno C10, cicloalqueno C11, cicloalqueno C12, cicloalqueno C13 e cicloalqueno C14.
[0054] O termo “cicloalquenila,” conforme usado aqui, significa cicloalquenila C3, cicloalquenila C4, cicloalquenila C5, cicloalquenila C6, cicloalquenila C7, cicloalquenila C8, cicloalquenila C9, cicloalquenila C10, cicloalquenila C11, cicloalquenila C12, cicloalquenila C13 e cicloalquenila C14.
[0055] O termo “heteroareno,” conforme usado aqui, sig-nifica furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-oxadia-zol, 1,2,5-oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina e 1,2,3-triazol.
[0056] O termo “heteroarila,” conforme usado aqui, significa furanila, imidazolila, isotiazolila, isoxazolila, 1,2,3-oxadiazoíla, 1,2,5-oxadiazolila, oxazolila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, pirimidinila, pirro-lila, tetrazolila, tiazolila, tiofenila, triazinila e 1,2,3-triazolila.
[0057] O termo “heterocicloalcano,” conforme usado aqui, significa cicloalcano tendo uma ou duas ou três porções CH2 substituídas com O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH, independentemente selecionados, e uma ou duas porções CH não-substituídas ou substituídas com N e também significa cicloalcano tendo uma ou duas ou três porções CH2 não-substituídas ou substituídas com O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH, independentemente selecionados, e uma ou duas porções CH substituídas com N.
[0058] O termo “heterocicloalquila,” conforme usado aqui, significa cicloalquila tendo uma ou duas ou três porções CH2 substituídas com O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH, independentemente selecionados, e uma ou duas porções CH não-substituídas ou substituídas com N e também significa cicloalquila tendo uma ou duas ou três porções CH2 não-substituídas ou substituídas com O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH, independentemente selecionados, e uma ou duas porções CH substituídas com N.
[0059] O termo “heterocicloalqueno,” conforme usado aqui, significa cicloalqueno tendo uma ou duas ou três porções CH2 substituídas com O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH, independentemente selecionados, e uma ou duas porções CH não-substituídas ou substituídas com N e também significa cicloalqueno tendo uma ou duas ou três porções CH2 não-substituídas ou substituídas com O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH, independentemente selecionados, e uma ou duas porções CH substituídas com N.
[0060] O termo “heterocicloalquenila,” conforme usado aqui, significa cicloalquenila tendo uma ou duas ou três porções CH2 substituídas com O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH, independentemente selecionados, e uma ou duas porções CH não-substituídas ou substituídas com N e também significa cicloalquenila tendo uma ou duas ou três porções CH2 não-substituídas ou substituídas com O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH, independentemente selecionados, e uma ou duas porções CH substituídas com N.
[0061] O termo “espiroalquila,” conforme usado aqui, significa espiroalquila C2, espiroalquila C3, espiroalquila C4, espiroalquila C5, espiroalquila C6, espiroalquila C7, espiroalquila C8 e espiroalquila C9.
[0062] O termo “espiroalquenila,” conforme usado aqui, significa espiroalquenila C2, espiroalquenila C3, espiroalquenila C4, espiroalquenila C5, espiroalquenila C6, espiroalquenila C7, espiroalquenila C8 e espiroalquenila C9.
[0063] O termo “espiroeteroalquila,” conforme usado aqui, significa espiroalquila tendo uma ou duas porções CH2 substituídas com O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH, independentemente selecionados.
[0064] O termo “espiroeteroalquenila,” conforme usado aqui, significa espiroalquenila tendo uma ou duas porções CH2 substituídas com O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH, independentemente selecionados, e uma ou duas porções CH não-substituídas ou substituídas com N e também significa espiroalquenila tendo uma ou duas porções CH2 não-substituídas ou substituídas com O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH, independentemente selecionados, e uma ou duas porções CH substituídas com N.
[0065] O termo “alquenila,” conforme usado aqui, signi-fica alquenila C2, alquenila C3, alquenila C4, alquenila C5 e alquenila C6.
[0066] O termo “alquila,” conforme usado aqui, significa alquila C1, alquila C2, alquila C3, alquila C4, alquila C5 e alquila C6.
[0067] O termo “alquinila,” conforme usado aqui, significa valquinila C2, alquinila C3, alquinila C4, alquinila C5 e alquinila C6.
[0068] O termo “alquenila C2,” conforme usado aqui, significa etenila (vinila).
[0069] O termo “alquenila C3,” conforme usado aqui, significa 1-propen- 1-ila, 1-propen-2-ila (isopropenila) e 1-propen-3-ila (alila).
[0070] O termo “alquenila C4,” conforme usado aqui, significa 1-buten-1- ila, 1-buten-2-ila, 1,3-butadien-1-ila, 1,3-butadien-2-ila, 2-buten-1-ila, 2-buten-2-ila, 3- buten-1-ila, 3-buten-2-ila, 2-metil-1-propen-1-ila e 2-metil-2-propen-1-ila.
[0071] O termo “alquenila C5,” conforme usado aqui, significa 2- metileno-3-buten-1-ila, 2-metilenobut-1-ila, 2-metil-1-buten-1-ila, 2-metil-1,3- butadien-1-ila, 2-metil-2-buten-1-ila, 2-metil-3-buten-1-ila, 2-metil-3-buten-2-ila, 3- metil-1-buten-1-ila, 3-metil-1-buten-2-ila, 3-metil-1,3-butadien-1-ila, 3-metil-1,3- butadien-2-ila, 3-metil-2-buten-1-ila, 3-metil-2-buten-2-ila, 3-metil-3-buten-1-ila, 3- metil-3-buten-2-ila, 1-penten-1-ila, 1-penten-2-ila, 1-penten-3-ila, 1,3-pentadien-1-ila, 1,3-penta-dien-2-ila, 1,3-pentadien-3-ila, 1,4-pentadien-1-ila, 1,4-pentadien-2-ila, 1,4- pentadien-3-ila, 2-penten-1-ila, 2-penten-2-ila, 2-penten-3-ila, 2,4-pentadien-1-ila, 2,4-pentadien-2-ila, 3-penten-1-ila, 3-penten-2-ila, 4-penten-1-ila e 4-penten-2-ila.
[0072] O termo “alquenila C6,” conforme usado aqui, significa 2,2- dimetil-3-buten-1-ila, 2,3-dimetil-1-buten-1-ila, 2,3-dimetil-1,3-butadien-1-ila, 2,3- dimetil-2-buten-1-ila, 2,3-dimetil-3-buten-1-ila, 2,3-dimetil-3-buten-2-ila, 3,3-dimetil-1- buten-1-ila, 3,3-dimetil-1-buten-2-ila, 2-etenil-1,3-butadien-1-ila, 2-etenil-2-buten-1- ila, 2-etil-1-buten-1-ila, 2-etil-1,3-butadien-1-ila, 2-etil-2-buten-1-ila, 2-etil-3-buten-1- ila, 1-hexen-1-ila, 1-hexen-2-ila, 1-hexen-3-ila, 1,3-hexadien-1-ila, 1,3-hexadien-2-ila, 1,3-hexadien-3-ila, 1,3,5-hexatrien-1-ila, 1,3,5-hexatrien-2-ila, 1,3,5-hexatrien-3-ila, 1,4-hexadien-1-ila, 1,4-hexadien-2-ila, 1,4-hexadien-3-ila, 1,5-hexadien-1-ila, 1,5- hexadien-2-ila, 1,5-hexadien-3-ila, 2-hexen-1-ila, 2-hexen-2-ila, 2-hexen-3-ila, 2,4- hexadien-1-ila, 2,4-hexadien-2-ila, 2,4-hexadien-3-ila, 2,5-hexadien-1-ila, 2,5- hexadien-2-ila, 2,5-hexadien-3-ila, 3-hexen-1-ila, 3-hexen-2-ila, 3-hexen-3-ila, 3,5- hexadien-1-ila, 3,5-hexadien-2-ila, 3,5-hexadien-3-ila, 4-hexen-1-ila, 4-hexen-2-ila, 4- hexen-3-ila, 5-hexen-1-ila, 5-hexen-2-ila, 5-hexen-3-ila, 2-metileno-3-metil-3-buten-1- ila, 2-metileno-3-metilbut-1-ila, 2-metileno -3-penten-1-ila, 2-metileno-4-penten-1-ila, 2-metilenopent-1-ila, 2-metilenopent-3-ila, 3-metileno-1-penten-1-ila, 3-metileno-1- penten-2-ila, 3-metilenopent-1-ila, 3-metileno-1,4-pentadien-1-ila, 3-metileno-1,4- pentadien-2-ila, 3-metileno-pent-2-ila, 2-metil-1-penten-1-ila, 2-metil-1-penten-3-ila, 2-metil-1,3-pentadien-1-ila, 2-metil-1,3-pentadien-3-ila, 2-metil-1,4-pentadien-1-ila, 2- metil-1,4-pentadien-3-ila, 2-metil-2-penten-1-ila, 2-metil-2-penten-3-ila, 2-metil-2,4- pentadien-1-ila, 2-metil-2,4-pentadien-3-ila, 2-metil-3-penten-1-ila, 2-metil-3-penten- 2-ila, 2-metil-3-penten-3-ila, 2-metil-4-penten-1-ila, 2-metil-4-penten-2-ila, 2-metil-4- penten-3-ila, 3-metil-1-penten-1-ila, 3-metil-1-penten-2-ila, 3-metil-1,3-pentadien-1- ila, 3-metil-1,3-pentadien-2-ila, 3-metil-1,4-pentadien-1-ila, 3-metil-1,4-pentadien-2- ila, 3-metil-2-penten-1-ila, 3-metil-2-penten-2-ila, 3-metil-2,4-pentadien-1-ila, 3-metil- 3-penten-1-ila, 3-metil-3-penten-2-ila, 3-metil-4-penten-1-ila, 3-metil-4-penten-2-ila, 3- metil-4-penten-3-ila, 4-metil-1-penten-1-ila, 4-metil-1-penten-2-ila, 4-metil-1-penten-3- ila, 4-metil-1,3-pentadien-1-ila, 4-metil-1,3-pentadien-2-ila, 4-metil-1,3-pentadien-3- ila, 4-metil-1,4-pentadien-1-ila, 4-metil-1,4-pentadien-2-ila, 4-metil-1,4-pentadien-3- ila, 4-metileno-2-penten-3-ila, 4-metil-2-penten -1-ila, 4-metil-2-penten-2-ila, 4-metil- 2-penten-3-ila, 4-metil-2,4-pentadien-1-ila, 4-metil-2,4-pentadien-2-ila, 4-metil-3- penten-1-ila, 4-metil-3-penten-2-ila, 4-metil-3-penten-3-ila, 4-metil-4-penten-1-ila e 4- metil-4-penten-2-ila.
[0073] O termo “alquila C1,” conforme usado aqui, sig-nifica metila.
[0074] O termo “alquila C2,” conforme usado aqui, sig-nifica etila.
[0075] O termo “alquila C3,” conforme usado aqui, sig-nifica prop-1-ila e prop-2-ila (isopropila).
[0076] O termo “alquila C4,” conforme usado aqui, significa but-1-ila, but-2-ila, 2-metilprop-1-ila e 2-metilprop-2-ila (terc-butila).
[0077] O termo “alquila C5,” conforme usado aqui, sig-nifica 2,2- dimetilprop-1-ila (neo-pentila), 2-metilbut-1-ila, 2-metilbut-2-ila, 3-metilbut-1-ila, 3- metilbut-2-ila, pent-1-ila, pent-2-ila e pent-3-ila.
[0078] O termo “alquila C6,” conforme usado aqui, sig-nifica 2,2- dimetilbut-1-ila, 2,3-dimetilbut-1-ila, 2,3-dime-tilbut-2-ila, 3,3-dimetilbut-1-ila, 3,3- dimetilbut-2-ila, 2-etilbut-1-ila, hex-1-ila, hex-2-ila, hex-3-ila, 2-metilpent-1-ila, 2- metilpent-2-ila, 2-metilpent-3-ila, 3-metilpent-1-ila, 3-metilpent-2-ila, 3-metilpent-3-ila, 4-metilpent-1-ila e 4-metilpent-2-ila.
[0079] O termo “alquinila C2,” conforme usado aqui, significa etinila (acetilenila).
[0080] O termo “alquinila C3,” conforme usado aqui, significa 1-propin- 1-ila e 2-propin-1-ila (propargila).
[0081] O termo “alquinila C4,” conforme usado aqui, significa 1-butin-1- ila, 1,3-butadiin-1-ila, 2-butin-1-ila, 3-butin-1-ila e 3-butin-2-ila.
[0082] O termo “alquinila C5,” conforme usado aqui, significa 2-metil-3- butin-1-ila, 2-metil-3-butin-2-ila, 3-metil-1-butin-1-ila, 1,3-pentadiin-1-ila, 1,4- pentadiin-1-ila, 1,4-pentadiin-3-ila, 2,4-pentadiin-1-ila, 1-pentin-1-ila, 1-pentin-3-ila, 2- pentin-1-ila, 3-pentin-1-ila, 3-pentin-2-ila, 4-pentin-1-ila e 4-pentin-2-ila.
[0083] O termo “alquinila C6,” conforme usado aqui, significa 2,2-dimetil- 3-butin-1-ila, 3,3-dimetil-1-butin-1-ila, 2-etil-3-butin-1-ila, 2-etinil-3-butin-1-ila, 1-hexin- 1-ila, 1-hexin-3-ila, 1,3-hexadiin-1-ila, 1,3,5-hexatriin-1-ila, 1,4-hexadiin-1-ila, 1,4- hexadiin-3-ila, 1,5-hexadiin-1-ila, 1,5-hexadiin-3-ila, 2-hexin-1-ila, 2,5-hexadiin-1-ila, 3-hexin-1-ila, 3-hexin-2-ila, 3,5-hexadiin-2-ila, 4-hexin-1-ila, 4-hexin-2-ila, 4-hexin-3- ila, 5-hexin-1-ila, 5-hexin-2-ila, 5-hexin-3-ila, 2-metil-3-pentin-1-ila, 2-metil-3-pentin-2- ila, 2-metil-4-pentin-1-ila, 2-metil-4-pentin-2-ila, 2-metil-4-pentin-3-ila, 3-metil-1-pentin- 1-ila, 3-metil-4-pentin-1-ila, 3-metil-4-pentin-2-ila, 3-metil-1,4-pentadiin-1-ila, 3-metil- 1,4-pentadiin-3-ila, 3-metil-4-pentin-1-ila, 3-metil-4-pentin-3-ila, 4-metil-1-pentin-1-ila e 4-metil-2-pentin-1-ila.
[0084] O termo “cicloalcano C4,” conforme usado aqui, significa ciclobutano.
[0085] O termo “cicloalcano C5,” conforme usado aqui, significa ciclopentano.
[0086] O termo “cicloalcano C6,” conforme usado aqui, significa cicloexano.
[0087] O termo “cicloalcano C7,” conforme usado aqui, significa cicloeptano.
[0088] O termo “cicloalcano C8,” conforme usado aqui, significa ciclooctano.
[0089] O termo “cicloalcano C9,” conforme usado aqui, significa ciclononano.
[0090] O termo “cicloalcano C10,” conforme usado aqui, significa ciclodecano.
[0091] O termo “cicloalcano C11,” conforme usado aqui, significa cicloundecano. ,
[0092] O termo “cicloalcano C12,” conforme usado aqui, significa ciclododecano.
[0093] O termo “cicloalcano C13,” conforme usado aqui, significa ciclotridecano.
[0094] O termo “cicloalcano C14,” conforme usado aqui, significa ciclotetradecano.
[0095] O termo “cicloalqueno C4,” conforme usado aqui, significa ciclobuteno e 1,3-ciclobutadieno.
[0096] O termo “cicloalqueno C5,” conforme usado aqui, significa ciclopenteno e 1,3-ciclopentadieno.
[0097] O termo “cicloalqueno C6,” conforme usado aqui, significa cicloexeno, 1,3-cicloexadieno e 1,4-cicloexadieno.
[0098] O termo “cicloalqueno C7,” conforme usado aqui, significa cicloepteno e 1,3-cicloeptadieno.
[0099] O termo “cicloalqueno C8,” conforme usado aqui, significa cicloocteno, 1,3-ciclooctadieno, 1,4-ciclooctadie-no, 1,5-ciclooctadieno, 1,3,5- ciclooctatrieno e 1,3,6-ciclooctatrieno.
[00100] O termo “cicloalqueno C9,” conforme usado aqui, significa ciclononeno, 1,3-ciclononadieno, 1,4-ciclonona-dieno, 1,5-ciclononadieno, 1,3,5- ciclononatrieno, 1,3,6-ciclononatrieno, 1,3,7-ciclononatrieno e 1,3,5,7-ciclonona- tetraeno.
[00101] O termo “cicloalqueno C10,” conforme usado aqui, significa ciclodeceno, 1,3-ciclodecadieno, 1,4-ciclodeca-dieno, 1,5-ciclodecadieno, 1,6- ciclodecadieno, 1,3,5-ciclo-decatrieno, 1,3,6-ciclodecatrieno, 1,3,5,7-ciclodecatetraeno, 1,3,5,8-ciclodecatetraeno e 1,3,6,8-ciclodecatetraeno.
[00102] O termo “cicloalqueno C11,” conforme usado aqui, significa cicloundeceno, 1,3-cicloundecadieno, 1,4-cicloun-decadieno, 1,5-cicloundecadieno, 1,6-cicloundecadieno, 1,3,5 -cicloundecatrieno, 1,3,6-cicloundecatrieno, 1,3,7- cicloun-decatrieno, 1,4,7-cicloundecatrieno, 1,4,8-cicloundecatrieno, 1,3,5,7- cicloundecatetraeno, 1,3,5,8-cicloundecatetraeno, 1,3,6,8-cicloundecatetraeno e 1,3,5,7,9-cicloundecapentaeno.
[00103] O termo “cicloalqueno C12,” conforme usado aqui, significa ciclododeceno, 1,3-ciclododecadieno, 1,4-ciclodo-decadieno, 1,5-ciclododecadieno, 1,6-ciclododecadieno, 1,7-ciclododecadieno, 1,3,5-ciclododecatrieno, 1,3,6- ciclodode-catrieno, 1,3,7-ciclododecatrieno, 1,3,8-ciclododecatrieno, 1,4,7- ciclododecatrieno, 1,4,8-ciclododecatrieno, 1,5,9-ciclododecatrieno, 1,3,5,7- ciclododecatetraeno, 1,3,5,8-ciclododecatetraeno, 1,3,5,9-ciclododecatetraeno, 1,3,6,8-ciclododecatetraeno, 1,3,6,9-ciclododecatetraeno, 1,3,6,10- ciclododecatetraeno, 1,3,7,9-ciclododecatetraeno, 1,4,7,10-ciclododecatetraeno, 1,3,5,7,9-ciclododecapentaeno, 1,3,5,7, 10-ciclododecapentaeno e 1,3,5,8,10- ciclododecapentaeno.
[00104] O termo “cicloalqueno C13,” conforme usado aqui, significa 1,3- ciclotridecadieno, 1,4-ciclotridecadieno, 1,5-ciclotridecadieno, 1,6-ciclotridecadieno, 1,7-ciclotride-cadieno, 1,3,5-ciclotridecatrieno, 1,3,6-ciclotridecatrieno, 1,3,7- ciclotridecatrieno, 1,3,8-ciclotridecatrieno, 1,4,7-ciclotridecatrieno, 1,4,8- ciclotridecatrieno, 1,4,9-ciclo-tridecatrieno, 1,5,9-ciclotridecatrieno, 1,3,5,7-ciclotridecatetraeno, 1,3,5,8 ciclotridecatetraeno, 1,3,5,9-ciclotri-decatetraeno, 1,3,6,8- ciclotridecatetraeno, 1,3,6,9-ciclo-tridecatetraeno, 1,3,6,10-ciclotridecatetraeno, 1,3,6,11-ciclotridecatetraeno, 1,3,7,9-ciclotridecatetraeno, 1,3,7, 10- ciclotridecatetraeno, 1,4,7,10-ciclotridecatetraeno, 1,3, 6,11-ciclotridecatetraeno, 1,3,5,7,9-ciclotridecapentaeno, 1,3,5,7,10-ciclotridecapentaeno, 1,3,5,8,10- ciclotridecapen-taeno, 1,3,5,8,11-ciclotridecapentaeno, 1,3,6,8,11-ciclotridecapentaeno e 1,3,5,7,9,11-ciclotridecaexaeno.
[00105] O termo “cicloalqueno C14,” conforme usado aqui, significa ciclotetradeceno, 1,3-ciclotetradecadieno, 1,4-ciclotetradecadieno, 1,5- ciclotetradecadieno, 1,6-ciclote-tradecadieno, 1,7-ciclotetradecadieno, 1,8- ciclotetrade-cadieno, 1,3,5-ciclotetradecatrieno, 1,3,6-ciclotetradeca-trieno, 1,3,7- ciclotetradecatrieno, 1,3,8-ciclotetradeca-trieno, 1,3,9-ciclotetradecatrieno, 1,4,7- ciclotetradeca-trieno, 1,4,8-ciclotetradecatrieno, 1,4,9-ciclotetradecatri-eno, 1,5,9- ciclotetradecatrieno, 1,5,10-ciclotetradecatrieno, 1,3,5,7-ciclotetradecatetraeno, 1,3,5,8-ciclotetradecatetra-eno, 1,3,5,9-ciclotetradecatetraeno, 1,3,5,10-ciclotetradecatetraeno, 1,3,6,8-ciclotetradecatetraeno, 1,3,6,9-ciclo-tetradecatetraeno, 1,3,6,10- ciclotetradecatetraeno, 1,3,6,11 -ciclotetradecatetraeno, 1,3,6,12- ciclotetradecatetraeno, 1,3,7,9-ciclotetradecatetraeno, 1,3,7,10-ciclotetradecatetraeno, 1,3,7,11-ciclotetradecatetraeno, 1,3,8,10-ciclote-tradecatetraeno, 1,4,7,10- ciclotetradecatetraeno, 1,4,7,11-ciclotetradecatetraeno, 1,4,8,11- ciclotetradecatetraeno, 1,3,5,7,9-ciclotetradecapentaeno, 1,3,5,7,10-ciclotetradecapentaeno, 1,3,5,7,11-ciclotetradecapentaeno, 1,3,5,8,10-ciclotetradecapentaeno, 1,3,5,8,11-ciclotetradecapentaeno, 1,3,5,8,12-ciclotetradecapentaeno, 1,3,5,9,11- ciclotetrade-capentaeno, 1,3,5,8,11-ciclotetradecapentaeno, 1,3,6,8,11- ciclotetradecapentaeno, 1,3,6,9,11-ciclotetradecapentaeno, 1,3,6,9,12- ciclotetradecapentaeno, 1,3,5,8,11-ciclotetrade-capentaeno, 1,3,5,8,12- ciclotetradecapentaeno, 1,3,5,7,9,11-ciclotetradecaexaeno, 1,3,5,7,9,12- ciclotetradecaexaeno, 1,3,5,7,10,12-ciclotetradecaexaeno, 1,3,5,8,10,12-ciclotetradecaexaeno e 1,3,5,7,9,11,13-ciclotetradecaeptaeno.
[00106] O termo “cicloalquenila C3,” conforme usado aqui, significa cicloprop-1-en-1-ila e cicloprop-2-en-1-ila.
[00107] O termo “cicloalquenila C4,” conforme usado aqui, significa ciclobut-1-en-1-ila e ciclobut-2-en-1-ila.
[00108] O termo “cicloalquenila C5,” conforme usado aqui, significa ciclopent-1-en-1-ila, ciclopent-2-en-1-ila, ciclopent-3-en-1-ila e ciclopenta-1,3-dien-1- ila.
[00109] O termo “cicloalquenila C6,” conforme usado aqui, significa cicloex-1-en-1-ila, cicloex-2-en-1-ila, cicloex-3-en-1-ila, cicloexa-1,3-dien-1-ila, cicloexa-1,4-dien-1-ila, cicloexa-1,5-dien-1-ila, cicloexa-2,4-dien-1-ila e cicloexa-2,5- dien-1-ila.
[00110] O termo “cicloalquenila C7,” conforme usado aqui, significa biciclo[2.2.1]hept-2-en-1-ila, biciclo [2.2.1]hept-2-en-2-ila, biciclo[2.2.1]hept-2-en-5- ila, bici-clo[2.2.1]hept-2-en-7-ila, biciclo[2.2.1]hepta-2,5-dien-1-ila, biciclo[2.2.1]hepta- 2,5-dien-2-ila, biciclo[2.2.1]hepta -2,5-dien-7-ila, cicloept-1-en-1-ila, cicloept-2-en-1- ila, cicloept-3-en-1-ila, cicloept-4-en-1-ila, cicloepta-1,3-dien-1-ila, cicloepta-1,4-dien- 1-ila, cicloepta-1,5-dien-1-ila, cicloepta-1,6-dien-1-ila, cicloepta-2,4-dien-1-ila, cicloepta-2,5-dien-1-ila, cicloepta-2,6-dien-1-ila, ciclo-epta-3,5-dien-1-ila, cicloepta- 1,3,5-trien-1-ila, cicloepta-1,3,6-trien-1-ila, cicloepta-1,4,6-trien-1-ila e cicloepta-2,4,6- trien-1-ila.
[00111] O termo “cicloalquenila C8,” conforme usado aqui, significa biciclo[2.2.2]oct-2-en-1-ila, biciclo [2.2.2]oct-2-en-2-ila, biciclo[2.2.2]oct-2-en-5-ila, biciclo [2.2.2]oct-2-en-7-ila, biciclo[2.2.2]octa-2,5-dien-1-ila, biciclo[2.2.2]octa-2,5- dien-2-ila, biciclo[2.2.2]octa-2,5-dien-7-ila, biciclo[2.2.2]octa-2,5,7-trien-1-ila, biciclo [2.2.2]octa-2,5,7-trien-2-ila, ciclooct-1-en-1-ila, ciclo-oct-2-en-1-ila, ciclooct-3-en-1-ila, ciclooct-4-en-1-ila, cicloocta-1,3-dien-1-ila, cicloocta-1,4-dien-1-ila, ciclo-octa-1,5- dien-1-ila, cicloocta-1,6-dien-1-ila, cicloocta-1,7-dien-1-ila, cicloocta-2,4-dien-1-ila, cicloocta-2,5-dien-1-ila, cicloocta-2,6-dien-1-ila, cicloocta-2,7-dien-1-ila, cicloocta-3,5- dien-1-ila, cicloocta-3,6-dien-1-ila, ci-cloocta-1,3,5-trien-1-ila, cicloocta-1,3,6-trien-1- ila, ci-cloocta-1,3,7-trien-1-ila, cicloocta-1,4,6-trien-1-ila, ci-cloocta-1,4,7-trien-1-ila, cicloocta-1,5,7-trien-1-ila, ci-cloocta-2,4,6-trien-1-ila, cicloocta-2,4,7-trien-1-ila, ci- cloocta-2,5,7-trien-1-ila e cicloocta-1,3,5,7-tetraen-1-ila.
[00112] O termo “cicloalquenila C9,” conforme usado aqui, significa ciclonon-1-en-1-ila, ciclonon-2-en-1-ila, ciclonon-3-en-1-ila, ciclonon-4-en-1-ila, ciclonon-5-en-1-ila, ciclonona-1,3-dien-1-ila, ciclonona-1,4-dien-1-ila, ciclonona-1,5- dien-1-ila, ciclonona-1,6-dien-1-ila, ciclono-na-1,7-dien-1-ila, ciclonona-1,8-dien-1-ila, ciclonona-2,4-dien-1-ila, ciclonona-2,5-dien-1-ila, ciclonona-2,6-dien-1-ila, ciclonona- 2,7-dien-1-ila, ciclonona-2,8-dien-1-ila, ciclonona-3,5-dien-1-ila, ciclonona-3,6-dien-1- ciclonona-1,3,5,7-tetraen-1-ila, ciclonona-1,3,5,8tetraen-1-ila, ci-clonona-1,3,6,8- tetraen-1-ila, ciclonona-1,4,6,8-tetraen-1-ila e ciclonona-2,4,6,8-tetraen-1-ila.
[00113] O termo “cicloalquenila C10,” conforme usado aqui, significa ciclodec-1-en-1-ila, ciclodec-2-en-1-ila, ciclodec-3-en-1-ila, ciclodec-4-en-1-ila, ciclodec-5-en-1-ila, ciclodeca-1,3 dien-1-ila, ciclodeca-1,4-dien-1-ila, ciclodeca-1,5- dien-1-ila, ciclodeca-1,6-dien-1-ila, ciclode-ca-1,7-dien-1-ila, ciclodeca-1,8-dien-1-ila, ciclodeca-1,9-dien-1-ila, ciclodeca-2,4-dien-1-ila, ciclodeca-2,5-dien-1-ila, ciclodeca- 2,6-dien-1-ila, ciclodeca-2,7-dien-1-ila, ciclodeca-2,8-dien-1-ila, ciclodeca-2,9-dien-1- ila, ciclo-deca-3,5-dien-1-ila, ciclodeca-3,6-dien-1-ila, ciclodeca-3,7-dien-1-ila, ciclodeca-3,8-dien-1-ila, ciclodeca-4,6-dien-1-ila, ciclodeca-4,7-dien-1-ila, ciclodeca- 3,5,8-trien-1-ila, ciclodeca-1,3,5,7-tetraen-1-ila, ciclodeca-1,3,5,8 tetraen-1-ila, ciclodeca-1,3,5,9-tetraen-1-ila, ciclodeca-1,3,6,8-tetraen-1-ila, ciclodeca-1,3,6,9- tetraen-1-ila, ci-clodeca-1,3,7,9-tetraen-1-ila, ciclodeca-1,4,6,8-tetraen-1-ila, ciclodeca-1,4,6,9-tetraen-1-ila, ciclodeca-1,4,7,9-tetraen-1-ila, ciclodeca-1,5,7,9- tetraen-1-ila, ciclodeca-2,4,6,8-tetraen-1-ila, ciclodeca-2,4,6,9-tetraen-1-ila, ci- clodeca-2,4,7,9-tetraen-1-ila e ciclodeca-1,3,5,7,9-pentaen-1-ila.
[00114] O termo “cicloalquenila C11,” conforme usado aqui, significa cicloundec-1-en-1-ila, cicloundec-2-en-1-ila, cicloundec-3-en-1-ila, cicloundec-4-en-1- cicloundeca-1,3,6-trien-1-ila, cicloundeca-1,3,7-trien-1-ila, cicloundeca-1,3,8-trien- 1-ila, ciclounde-ca-1,3,9-trien-1-ila, cicloundeca-1,3,10-trien-1-ila, ciclo-un-deca- 1,4,6-trien-1-ila, cicloundeca-1,4,7-tri-en-1-ila, cicloundeca-1,4,8-trien-1-ila, cicloundeca-1,4,9-trien-1-ila, cicloundeca-1,4,10-trien-1-ila, cicloundeca-1,5,7-trien-1- ila, cicloundeca-1,5,8-trien-1-ila, cicloundeca-1,5,9-trien-1-ila, cicloundeca-1,5,10- trien-1-ila, cicloundeca-1,6,8-trien-1-ila, cicloundeca-1,6,9-trien-1-ila, cicloundeca- 1,6,10-trien-1-ila, cicloundeca-1,7,9-trien-1-ila, cicloun-deca-1,7,10-trien-1-ila, cicloundeca-1,8,10-trien-1-ila, cicloundeca-2,4,6-trien-1-ila, cicloundeca-2,4,7-trien-1- ila, cicloundeca-2,4,8-trien-1-ila, cicloundeca-2,4,9-trien-1-ila, cicloundeca-2,4,10- trien-1-ila, cicloundeca-2,5,7-trien-1-ila, cicloundeca-2,5,8-trien-1-ila, cicloundeca- 2,5,9-trien-1-ila, cicloundeca-2,5,10-tri-en-1-ila, cicloun-deca-2,6,8-trien-1-ila, cicloundeca-2,6,9-trien-1-ila, ciclo-undeca-2,6,10-trien-1-ila, cicloundeca-2,7,9-trien-1- ila, cicloundeca-3,5,7-trien-1-ila, cicloundeca-3,5,8-trien-1-ila, cicloundeca-3,5,9- trien-1-ila, cicloundeca-3,6,8-trien-1-ila, cicloundeca-3,6,9-trien-1-ila, cicloundeca- 4,6,8-trien-1-ila, cicloundeca-1,3,5,7-tetraen-1-ila, cicloundeca-1,3,5,8-tetraen-1-ila, cicloundeca-1,3,5,9-tetraen-1-ila, cicloundeca-1,3,5,10-tetraen-1-ila, cicloundeca- 1,3,6,8-tetraen-1-ila, cicloundeca-1,3,6,9-tetraen-1-ila, ciclounde-ca-1,3,6,10-tetraen- cicloundeca-1,3, 8,10-tetraen-1-ila, cicloundeca-1,4,6,8-tetraen-1-ila, ciclo-undeca- 1,4,6,9-tetraen-1-ila, cicloundeca-1,4,6,10-tetraen-1-ila, cicloundeca-1,4,8,10-tetraen- cicloundeca-1,5,8,10-tetraen-1-ila, cicloundeca-1,6,8,10-tetraen-1-ila, cicloundeca- 2,4,6,8-tetraen-1-ila, ciclounde-ca-2,4,6,9-tetraen-1-ila, cicloundeca-2,4,6,10-tetraen-1- ila, cicloundeca-2,4,7,9-tetraen-1-ila, cicloundeca-2,5,7,9-tetraen-1-ila, cicloundeca- 3,5,7,9-tetraen-1-ila, ciclounde-ca-1,3,5,7,9-pentaenila, cicloundeca-1,3,5,7,10- pentaenila, cicloundeca-1,3,5,8,10-pentaenila, cicloundeca-1,3,6,8,10-pentaenila, cicloundeca-1,4,6,8,10-pentaenila e cicloundeca-2,4,6,8,10-pentaenila.
[00115] O termo “cicloalquenila C12,” conforme usado aqui, significa ciclododec-1-en-1-ila, ciclododec-2-en-1-ila, ciclododec-3-en-1-ila, ciclododec-4-en-1- ila, ciclo-dodec-5-en-1-ila, ciclododec-6-en-1-ila, ciclododeca-5,7-dien-1-ila, ciclododeca-5,8-dien-1-ila, ciclododeca-1,3,5-trien-1-ila, ciclododeca-1,3,6-trien-1-ila, ciclododeca-1,3,7-trien-1-ila, ciclododeca-1,3,8-trien-1- ila, ciclodode-ca-1,3,9-trien-1-ila, ciclododeca-1,3,10-trien-1-ila, ciclo-dodeca-1,3,11- trien-1-ila, ciclododeca-1,4,6-trien-1-ila, ciclododeca-1,4,7-trien-1-ila, ciclododeca- 1,4,8-trien-1-ila, ciclododeca-1,4,9-trien-1-ila, ciclododeca-1,4,10-trien-1-ila, ciclododeca-1,4,11-trien-1-ila, ciclododeca-1,5,7-trien-1-ila, ciclododeca-1,5,8-trien-1- ila, ciclododeca-1,5,9-trien-1-ila, ciclododeca-1,5,10-trien-1-ila, ciclodo-deca-1,5,11- trien-1-ila, ciclododeca-1,6,8-trien-1-ila, ci-clododeca-1,6,9-trien-1-ila, ciclododeca- 1,6,10-trien-1-ila, ciclododeca-1,6,11-trien-1-ila, ciclododeca-1,7,9-trien-1-ila, ciclododeca-1,7,10-trien-1-ila, ciclododeca-1,7,11-trien-1-ila, ciclododeca-1,8,10- trien-1-ila, ciclododeca-1,8,11-trien-1-ila, ciclododeca-1,9,11-trien-1-ila, ciclodo-deca- 2,4,6-trien-1-ila, ciclododeca-2,4,7-trien-1-ila, ciclo-dodeca-2,4,8-trien-1-ila, ciclododeca-2,4,9-trien-1-ila, ci-clododeca-2,4,10-trien-1-ila, ciclododeca-2,4,11-trien-1- ila, ciclododeca-2,5,7-trien-1-ila, ciclododeca-2,5,8-trien-1-ila, ciclododeca-2,5,9-trien- 1-ila, ciclododeca-2,5,10-trien-1-ila, ciclododeca-2,5,11-trien-1-ila, ciclododeca-2,6,8- trien-1-ila, ciclododeca-2,6,9-trien-1-ila, ciclodode-ca-2,6,10-trien-1-ila, ciclododeca- 2,6,11-trien-1-ila, ciclo-dodeca-2,7,9-trien-1-ila, ciclododeca-2,7,10-trien-1-ila, ciclododeca-2,8,10-trien-1-ila, ciclododeca-3,5,7-trien-1-ila, ciclododeca-3,5,8-trien-1- ila, ciclododeca-3,5,9-trien-1-ila, ciclododeca-3,5,10-trien-1-ila, ciclododeca-3,6,8- trien-1-ila, ciclododeca-3,6,9-trien-1-ila, ciclododeca-3,6,10-trien-1-ila, ciclododeca- 3,7,9-trien-1-ila, ciclodo-deca-4,6,8-trien-1-ila, ciclododeca-4,6,9-trien-1-ila, ciclo- dodeca-1,3,5,7-tetraen-1-ila, ciclododeca-1,3,5,8-tetraen-1-ila, ciclododeca-1,3,5,9- tetraen-1-ila, ciclododeca-1,3,5,10-tetraen-1-ila, ciclododeca-1,3,5,11-tetraen-1-ila, ciclododeca-1,3,6,8-tetraen-1-ila, ciclododeca-1,3,6,9-tetraen-1-ila, ciclododeca- 1,3,6,10-tetraen-1-ila, ciclodo-deca-1,3,6,11-tetraen-1-ila, ciclododeca-1,3,7,9- tetraen-1-ila, ciclododeca-1,3,7,10-tetraen-1-ila, ciclododeca-1,3,7,11-tetraen-1-ila, ciclododeca-1,3,8,10-tetraen-1-ila, ciclododeca-1,3,8,11-tetraen-1-ila, ciclododeca- 1,3,9,11-tetraen-1-ila, ciclododeca-1,4,6,8-tetraen-1-ila, ciclodo-deca-1,4,6,9-tetraen- ciclododeca-1,4,7,9-tetraen-1-ila, ciclododeca-1,4,7,10-tetraen-1-ila, ciclododeca- 1,4,7,11-tetraen-1-ila, ciclododeca-1,4,8,10-tetraen-1-ila, ciclododeca-1,4,8,11- tetraen-1-ila, ciclodo-deca-1,4,9,11-tetraen-1-ila, ciclododeca-1,5,7,9-tetraen-1-ila, ciclododeca-1,5,7,10-tetraen-1-ila, ciclododeca-1,5,7,11-tetraen-1-ila, ciclododeca- 1,5,8,10-tetraen-1-ila, ciclododeca-1,5,8,11-tetraen-1-ila, ciclododeca-1,5,9,11- tetraen-1-ila, ciclododeca-1,6,8,10-tetraen-1-ila, ciclo-dodeca-1,6,8,11-tetraen-1-ila, ciclododeca-1,6,9,11-tetraen-1-ila, ciclododeca-1,7,9,11-tetraen-1-ila, ciclododeca- 2,4,6,8-tetraen-1-ila, ciclododeca-2,4,6,9-tetraen-1-ila, ciclododeca-2,4,6,10-tetraen- 1-ila, ciclododeca-2,4,6,11-tetraen-1-ila, ciclododeca-2,4,7,9-tetraen-1-ila, ciclodo- deca-2,4,7,10-tetraen-1-ila, ciclododeca-2,4,7,11-tetraen-1-ila, ciclododeca-2,4,8,10- tetraen-1-ila, ciclododeca-2,4,8,11-tetraen-1-ila, ciclododeca-2,4,9,11-tetraen-1-ila, ciclododeca-2,5,7,9-tetraen-1-ila, ciclododeca-2,5,7,10-tetraen-1-ila, ciclododeca- 2,5,7,11-tetraen-1-ila, ciclodo-deca-2,5,8,10-tetraen-1-ila, ciclododeca-2,5,8,11- tetraen-1-ila, ciclododeca-2,6,8,10-tetraen-1-ila, ciclododeca-3,5,7,9-tetraen-1-ila, ciclododeca-3,5,7,10-tetraen-1-ila, ciclododeca-3,5,8,10-tetraen-1-ila, 1,3,5,7,9,11-hexaen-1-ila.
[00116] O termo “cicloalquenila C13,” conforme usado aqui, significa ciclotridec-1-en-1-ila, ciclotridec-2-en-1-ila, ciclotridec-3-en-1-ila, ciclotridec-4-en-1- ila, ciclotridec-5-en-1-ila, ciclotridec-6-en-1-ila, ciclotridec-7-en-1-ila, ciclotrideca-1,3- dien-1-ila, ciclotrideca-1,4-dien-1-ila, ciclotrideca-1,5-dien-1-ila, ciclotrideca-1,6- dien-1-ila, ciclotrideca-1,7-dien-1-ila, ciclotrideca-1,8-dien-1-ila, ciclotrideca-1,9- dien-1-ila, ciclotrideca-1,10-dien-1-ila, ciclotrideca-1,11-dien-1-ila, ciclotrideca-1,12- dien-1-ila, ciclotrideca-2,4-dien-1-ila, ciclotrideca-2,5-dien-1-ila, ciclotrideca-2,6-dien- 1-ila, ciclotrideca-2,7-dien-1-ila, ciclotrideca-2,8-dien-1-ila, ciclotrideca-2,9-dien-1-ila, ciclotrideca-2,10-dien-1-ila, ciclotrideca-2,11-dien-1-ila, ciclotrideca-2,12-dien-1-ila, ciclotrideca-3,5-dien-1-ila, ciclotrideca-3,6-dien-1-ila, ciclotrideca-3,7-dien-1-ila, ciclotrideca-3,8-dien-1-ila, ciclotrideca-3,9-dien-1-ila, ciclotrideca-3,10-dien-1-ila, ciclotrideca-3,11-dien-1-ila, ciclotrideca-4,6-dien-1-ila, ciclotrideca-4,7-dien-1-ila, ciclotrideca-4,8-dien-1-ila, ciclotrideca-4,9-dien-1-ila, ciclotrideca-4,10-dien-1-ila, ciclotrideca-5,7-dien-1-ila, ciclotrideca-5,8-dien-1-ila, ciclotrideca-5,9-dien-1-ila, ciclotrideca-6,8-dien-1-ila, ciclotrideca-1,3,5-trien-1-ila, ciclotrideca-1,3,6-trien-1-ila, ciclotrideca-1,3,7-trien-1-ila, ciclotrideca-1,3,8-trien-1-ila, ciclotri-deca-1,3,9-trien-1- ila, ciclotrideca-1,3,10-trien-1-ila, ci-clotrideca-1,3,11-trien-1-ila, ciclotrideca-1,3,12- trien-1-ila, ciclotrideca-1,4,6-trien-1-ila, ciclotrideca-1,4,7-trien-1-ila, ciclotrideca- 1,4,8-trien-1-ila, ciclotrideca-1,4,9-trien-1-ila, ciclotrideca-1,4,10-trien-1-ila, ciclotrideca-1,4,11-trien-1-ila, ciclotrideca-1,4,12-trien-1-ila, ciclotrideca-1,5,7-trien-1-ila, ciclotrideca-1,5,8-trien-1-ila, ciclotrideca-1,5,9-trien-1-ila, ciclotrideca-1,5,10-trien-1- ila, ciclotrideca-1,5,11-trien-1-ila, ciclotrideca-1,5,12-trien-1-ila, ciclotrideca-1,6,8- trien-1-ila, ciclo-trideca-1,6,9-trien-1-ila, ciclotrideca-1,6,10-tri-en-1-ila, ciclotrideca- 1,6,11-trien-1-ila, ciclotrideca-1,6,12-trien-1-ila, ciclotrideca-1,7,9-trien-1-ila, ciclotrideca-1,7,10-trien-1-ila, ciclotrideca-1,7,11-trien-1-ila, ciclotrideca-1,7,12-trien- 1-ila, ciclotrideca-1,8,10-trien-1-ila, ciclo-trideca-1,8,11-trien-1-ila, ciclotrideca-1,8,12- trien-1-ila, ciclotrideca-1,9,11-trien-1-ila, ciclotrideca-1,9,12-trien-1-ila, ciclotridecaPetição 870210076964, de 20/08/2021, pág. 144/447 1,10,12-trien-1-ila, ciclotrideca-2,4,6-trien-1-ila, ciclotrideca-2,4,7-trien-1-ila, ciclotrideca-2,4,8-trien-1-ila, ciclotrideca-2,4,9-trien-1-ila, ciclo-trideca-2,4,10-trien-1- ila, ciclotrideca-2,4,11-trien-1-ila, ciclotrideca-2,4,12-trien-1-ila, ciclotrideca-2,5,7- trien-1-ila, ciclotrideca-2,5,8-trien-1-ila, ciclotrideca-2,5,9-trien-1-ila, ciclotri-deca- 2,5,10-trien-1-ila, ciclotrideca-2,5,11-trien-1-ila, ciclotrideca-2,5,12-trien-1-ila, ciclotrideca-2,6,8-trien-1-ila, ciclotrideca-2,6,9-trien-1-ila, ciclotrideca-2,6,10-trien-1-ila, ciclotrideca-2,6,11-trien-1-ila, ciclotrideca-2,6,12-trien-1-ila, ciclotrideca-2,7,9-trien-1- ila, ciclotrideca-2,7,10-trien-1-ila, ciclotrideca-2,7,11-trien-1-ila, ciclotrideca-2,7,12- trien-1-ila, ciclo-trideca-2,8,10-trien-1-ila, ciclotrideca-2,8,11trien-1-ila, ciclotrideca- 2,8,12-trien-1-ila, ciclotrideca-2,9,11-trien-1-ila, ciclotrideca-2,9,12-trien-1-ila, ciclotrideca-2,10, 12-trien-1-ila, ciclotrideca-3,5,7-trien-1-ila, ciclo-trideca-3,5,8-trien- 1-ila, ciclotrideca-3,5,9-trien-1-ila, ciclotrideca-3,5,10-trien-1-ila, ciclotrideca-3,5,11- trien-1-ila, ciclotrideca-3,6,8-trien-1-ila, ciclotrideca-3,6,9-trien-1-ila, ciclotrideca- 3,6,10-trien-1-ila, ciclotrideca-3,6,11-trien-1-ila, ciclotrideca-3,7,9-trien-1-ila, ciclotrideca-3,7,10-trien-1-ila, ciclotrideca-3,7,11-trien-1-ila, ciclotrideca-3,8,10-trien-1-ila, ciclotrideca-4,6,8-trien-1-ila, ciclotrideca-4,6,9-trien-1-ila, ciclotrideca-4,6,10-trien-1- ila, ciclotrideca-4,7,9-trien-1-ila, ciclotrideca-4,7,10-trien-1-ila, ciclotrideca-1,3,5,7- tetraen-1-ila, ci-clotrideca-1,3,5,8-tetraen-1-ila, ciclotrideca-1,3,5,9-tetraen-1-ila, ciclotrideca-1,3,5,10-tetraen-1-ila, ciclo-trideca-1,3,5,11-tetraen-1-ila, ciclotrideca- 1,3,5,12-tetra-en-1-ila, ciclotrideca-1,3,6,8-tetraen-1-ila, ciclotrideca-1,3,6,9-tetraen- 1-ila, ciclotrideca-1,3,6,10-tetraen-1-ila, ciclotrideca-1,3,6,11-tetraen-1-ila, ciclotrideca-1,3,6,12-tetraen-1-ila, ciclotrideca-1,3,7,9-tetraen-1-ila, ciclo-trideca- 1,3,7,10-tetraen-1-ila, ciclotrideca-1,3,7,11-tetra-en-1-ila, ciclotrideca-1,3,7,12- tetraen-1-ila, ciclotrideca-1,3,8,10-tetraen-1-ila, ciclotrideca-1,3,8,11-tetraen-1-ila, ciclotrideca-1,3,8,12-tetraen-1-ila, ciclotrideca-1,3,9,11-tetraen-1-ila, ciclotrideca- 1,3,9,12-tetraen-1-ila, ciclo-trideca-1,3,10,12-tetraen-1-ila, ciclotrideca-1,4,6,8-tetraen-1-ila, ciclotrideca-1,4,6,9-tetraen-1-ila, ciclotri-deca-1,4,6,10-tetraen-1-ila, ciclotrideca-1,4,6,11-tetraen-1-ila, ciclotrideca-1,4,6,12-tetraen-1-ila, ciclotrideca- 1,4,7,9-tetraen-1-ila, ciclotrideca-1,4,7,10-tetraen-1-ila, ciclo-trideca-1,4,7,11-tetraen- 1-ila, ciclotrideca-1,4,7,12-tetra-en-1-ila, ciclotrideca-1,4,8,10-tetraen-1-ila, ciclotrideca-1,4,8,11-tetraen-1-ila, ciclotrideca-1,4,8,12-tetraen-1-ila, ciclotrideca-1,4,9,11- tetraen-1-ila, ciclotrideca-1,4,9,12-tetraen-1-ila, ciclotrideca-1,4,10,12-tetraen-1-ila, ciclotrideca-1,5,7,9-tetraen-1-ila, ciclotrideca-1,5,7,10-tetraen-1-ila, ciclotrideca- 1,5,7,11-tetraen-1-ila, ciclotrideca-1,5,7,12-tetraen-1-ila, ciclotrideca-1,5,8,10-tetraen- 1-ila, ciclotrideca-1,5,8,11-tetraen-1-ila, ciclo-trideca-1,5,8,12-tetraen-1-ila, ciclotrideca-1,5,9,11-tetra-en-1-ila, ciclotrideca-1,5,9,12-tetraen-1-ila, ciclotrideca- 1,5,10,12-tetraen-1-ila, ciclotrideca-1,6,8,10-tetraen-1-ila, ciclotrideca-1,6,8,11- tetraen-1-ila, ciclotrideca-1,6,8,12-tetraen-1-ila, ciclotrideca-1,6,9,11-tetraen-1-ila, ciclotrideca-1,6,9,12-tetraen-1-ila, ciclotrideca-1,6,10,12-tetraen-1-ila, ciclotrideca- 1,7,9,11-tetraen-1-ila, ciclo-trideca-1,7,9,12-tetraen-1-ila, ciclotri-deca-1,7,10,12- tetraen-1-ila, ciclotrideca-1,8,10,12-tetraen-1-ila, ciclo-trideca-2,4,6,8-tetraen-1-ila, ciclotrideca-2,4,6,9-tetraen-1-ila, ciclotrideca-2,4,6,10-tetraen-1-ila, ciclotrideca- 2,4,6,11-tetraen-1-ila, ciclotrideca-2,4,6,12-tetraen-1-ila, ciclotrideca-2,4,7,9-tetraen- 1-ila, ciclotrideca-2,4,7,10-tetraen-1-ila, ciclotrideca-2,4,7,11-tetraen-1-ila, ciclotrideca-2,4,7,12-tetraen-1-ila, ciclotrideca-2,4,8,10-tetra-en-1-ila, ciclotrideca- 2,4,8,11-tetraen-1-ila, ciclotrideca-2,4,8,12-tetraen-1-ila, ciclotrideca-2,4,9,11-tetraen- 1-ila, ciclotrideca-2,4,9,12-tetraen-1-ila, ciclotrideca-2,4,10,12-tetraen-1-ila, ciclotrideca-2,5,7,9-tetraen-1-ila, ciclo-trideca-2,5,7,10-tetraen-1-ila, ciclotrideca- 2,5,7,11-tetraen-1-ila, ciclotrideca-2,5,7,12-tetraen-1-ila, ciclo-trideca-2,5,8,10- tetraen-1-ila, ciclotrideca-2,5,8,11-tetra-en-1-ila, ciclotrideca-2,5,8,12-tetraen-1-ila, ciclotri-deca-2,5,9,11-tetraen-1-ila, ciclotrideca-2,5,9,12-tetraen-1-ila, ciclotrideca- 2,5,10,12-tetraen-1-ila, ciclotrideca-2,6,8,10-tetraen-1-ila, ciclotrideca-2,6,8,11- tetraen-1-ila, ciclotrideca-2,6,8,12-tetraen-1-ila, ciclotrideca-2,6,9,11-tetraen-1-ila, ciclotrideca-2,6,9,12-tetraen-1-ila, ciclo-tri-deca-2,6,10,12-tetraen-1-ila, ciclotridecaPetição 870210076964, de 20/08/2021, pág. 146/447 2,7,9,11-tetraen-1-ila, ciclotrideca-2,7,9,12-tetraen-1-ila, ciclo-trideca-2,7,10,12- tetraen-1-ila, ciclotrideca-3,5,7,9-tetra-en-1-ila, ciclotrideca-3,5,7,10-tetraen-1-ila, ciclotrideca-3,5,7,11-tetraen-1-ila, ciclotrideca-3,5,8,10-tetraen-1-ila, ciclotrideca- 3,5,8,11-tetraen-1-ila, ciclotrideca-3,5,9,11-tetraen-1-ila, ciclotrideca-3,6,8,10-tetraen- 1-ila, ciclo-trideca-3,6,8,11-tetraen-1-ila, ciclotrideca-3,7,9,11-tetraen-1-ila, ciclotrideca-1,3,5,7,9-pentaen-1-ila, ciclo-trideca-1,3,5,7,10-pentaen-1-ila, ciclotrideca-1,3,5,7,11-pentaen-1-ila, ciclotrideca-1,3,5,7,12-pentaen-1-ila, ciclotrideca-1,3,5,8,10-pentaen-1-ila, ciclotrideca-1,3,5,8,11-pentaen-1-ila, ciclotrideca- 1,3,5,8,12-pentaen-1-ila, ciclo-trideca-1,3,5,9,11-pentaen-1-ila, ciclotrideca- 1,3,5,9,12-pentaen-1-ila, ciclotrideca-1,3,6,8,10-pentaen-1-ila, ciclo-trideca- 1,3,6,8,11-pentaen-1-ila, ciclotrideca-1,3,6,8,12-pentaen-1-ila, ciclotrideca- 1,3,6,9,11-pentaen-1-ila, ciclo-trideca-1,3,6,9,12-pentaen-1-ila, ciclotrideca- 1,3,7,9,11-pentaen-1-ila, ciclotrideca-1,3,7,9,12-pentaen-1-ila, ciclo-trideca- 1,4,6,8,10-pentaen-1-ila, ciclotrideca-1,4,6,8,11-pentaen-1-ila, ciclotrideca- 1,4,6,8,12-pentaen-1-ila, ciclo-trideca-1,4,6,9,11-pentaen-1-ila, ciclotrideca- 1,4,6,9,12-pentaen-1-ila, ciclotrideca-1,4,7,9,11-pentaen-1-ila, ciclo-trideca- 1,4,7,9,12-pentaen-1-ila, ciclotrideca-1,5,7,9,11-pentaen-1-ila, ciclotrideca- 1,5,7,9,12-pentaen-1-ila, ciclo-trideca-2,4,6,8,10-pentaen-1-ila, ciclotrideca- 2,4,6,8,11-pentaen-1-ila, ciclotrideca-2,4,6,8,12-pentaen-1-ila, ciclo-trideca- 2,4,6,9,11-pentaen-1-ila, ciclotrideca-2,5,7,9,11-pentaen-1-ila, ciclotrideca- 2,5,7,9,12-pentaen-1-ila, ciclo-trideca-1,3,5,7,9,11-hexaen-1-ila e ciclotrideca-2,4,6, 8,10,12-hexaen-1-ila.
[00117] O termo “cicloalquenila C14,” conforme usado aqui, significa ciclotetradec-1-en-1-ila, ciclotetradec-2-en-1-ila, ciclotetradec-3-en-1-ila, ciclotetradec-4-en-1-ila, ciclotetradec-5-en-1-ila, ciclotetradec-6-en-1-ila, ciclotetradec-7-en-1-ila, ciclotetradec-8-en-1-ila, ciclote-tradeca-1,3-dien-1-ila, ciclotetradeca-1,4-dien-1-ila, ci-clotetradeca-1,5-dien-1-ila, ciclotetradeca-1,6-dien-1- ila, ciclotetradeca-1,7-dien-1-ila, ciclotetradeca-1,8-dien-1-ila, ciclotetradeca-1,9- dien-1-ila, ciclotetradeca-1,10-dien-1-ila, ciclotetradeca-1,11-di-en-1-ila, ciclotetradeca-1,12-dien-1-ila, ciclotetradeca-1,13-dien-1-ila, ciclo-tetradeca-2,4-dien- 1-ila, ciclotetradeca-2,5-dien-1-ila, ci-clotetradeca-2,6-dien-1-ila, ciclotetradeca-2,7- dien-1-ila, ciclotetradeca-2,8-dien-1-ila, ciclotetradeca-2,9-dien-1-ila, ciclotetradeca- 2,10-dien-1-ila, ciclotetradeca-2,11-dien-1-ila, ciclotetradeca-2,12-dien-1-ila, ciclotetradeca-2,13-dien-1-ila, ciclotetradeca-3,5-dien-1-ila, ciclotetradeca-3,6-dien-1- ila, ciclotetradeca-3,7-dien-1-ila, ciclotetrade-ca-3,8-dien-1-ila, ciclotetradeca-3,9- dien-1-ila, ciclote-tradeca-3,10-dien-1-ila, ciclotetradeca-3,11-dien-1-ila, ciclotetradeca-3,12-dien-1-ila, ciclotetradeca-4,6-dien-1-ila, ciclotetradeca-4,7-dien-1-ila, ciclotetradeca-4,8-dien-1-ila, ciclotetradeca-4,9-dien-1-ila, ciclotetradeca-4,10-dien-1- ila, ciclotetradeca-4,11-dien-1-ila, ciclotetradeca-5,7-dien-1-ila, ciclotetradeca-5,8- dien-1-ila, ciclotetradeca-5,9-dien-1-ila, ciclotetradeca-5,10-dien-1-ila, ciclotetradeca-6,8-dien-1-ila, ciclotetra-deca-6,9-dien-1-ila, ciclo-tetradeca-1,3,5-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,3,6-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,3,7-tetraen-1-ila, ciclotetradeca- 1,3,8-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,3,9-tetraen-1-ila, ci-clotetradeca-1,3,10-tetraen-1- ila, ciclotetradeca-1,3,11-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,3,12-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,3,13-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,4,6-tetra-en-1-ila, ciclotetradeca- 1,4,7-tetraen-1-ila, ciclotetra-deca-1,4,8-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,4,9-tetraen-1- ila, ciclotetradeca-1,4,10-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,4,11-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,4,12-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,4,13-tetraen-1-ila, ciclotetradeca- 1,5,7-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,5,8-tetraen-1-ila, ciclote-tradeca-1,5,9-tetraen-1- ila, ciclotetradeca-1,5,10-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,5,11-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,5,12-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,5,13-tetraen-1-ila, ciclotetradeca- 1,6,8-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,6,9-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,6,10-tetraen-1- ila, ciclote-tradeca-1,6,11-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,6,12-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,6,13-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,7,9-tetraen-1-ila, ciclotetradeca 1,7,10-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,7,11-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,7,12-tetraen- 1-ila, ciclotetradeca-1,7,13-tetraen-1-ila, ciclo-tetradeca-1,8,10-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,8,11-tetra-en-1-ila, ciclotetradeca-1,8,12-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,8,13-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,9,11-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,9,12- tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,9,13-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,10,12-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,10,13-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,11, 13-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,4,6-tetraen-1-ila, ciclo-tetradeca-2,4,7-tetraen-1-ila, ciclotetradeca- 2,4,8-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,4,9-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,4,10-tetraen-1- ila, ciclotetradeca-2,4,11-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,4,12-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,4,13-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,5,7-tetraen-1-ila, ciclote-tradeca- 2,5,8-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,5,9-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,5,10-tetraen-1- ila, ciclotetradeca-2,5,11-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,5,12-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,5,13-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,6,8-tetraen-1-ila, ciclotetradeca- 2,6,9-tetraen-1-ila, ciclo-tetradeca-2,6,10-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,6,11-tetra-en- 1-ila, ciclotetradeca-2,6,12-tetraen-1-ila, ciclotetra-deca-2,6,13-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,7,9-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,7,10-tetraen-1-ila, ciclotetradeca- 2,7,11-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,7,12-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,7,13-tetraen- 1-ila, ciclotetradeca-2,8,10-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,8,11-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,8,12-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,8,13-tetraen-1-ila, ciclotetradeca- 2,9,11-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,9,12-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,9,13-tetraen- 1-ila, ciclotetradeca-2,10,12-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,10, 13-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,11,13-tetraen-1-ila, ci-clotetradeca-3,5,7-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-3,5,8-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-3,5,9-tetraen-1-ila, ciclote-tradeca- 3,5,10-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-3,5,11-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-3,5,12-tetraen- 1-ila, ciclotetradeca-3,6,8-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-3,6,9-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-3,6,10-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-3,6,11-tetraen-1-ila, ciclotetradeca- 3,6,12-tetraen-1-ila, ciclote-tradeca-3,7,9-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-3,7,10-tetraenPetição 870210076964, de 20/08/2021, pág. 149/447 1-ila, ciclotetradeca-3,7,11-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-3,7,12-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-3,8,10-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-3,8,11-tetraen-1-ila, ciclotetradeca- 3,9,11-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-4,6,8-tetraen-1-ila, ciclote-tradeca-4,6,9-tetraen-1- ila, ciclotetradeca-4,6,10-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-4,6,11-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-4,7,9-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-4,7,10-tetraen-1-ila, ciclotetradeca- 4,7,11-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-4,8,10-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,3,5,7- tetraen-1-ila, ciclo-tetradeca-1,3,5,8-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,3,5,9-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,3,5,10-tetraen-1-ila, ciclo-tetradeca-1,3,5,11-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,3,5,12-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,3,5,13-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,3,6,8-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,3,6,9-tetraen-1-ila, ciclotetradeca- 1,3,6,10-tetraen-1-ila, ciclo-tetradeca-1,3,6,11-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,3,6,12- tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,3,6,13-tetraen-1-ila, ciclo-tetradeca-1,3,7,9-tetraen-1- ila, ciclotetradeca-1,3,7,10-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,3,7,11-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,3,7,12-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,3,7,13-tetraen-1-ila, ciclotetradeca- 1,3,8,10-tetraen-1-ila, ciclo-tetradeca-1,3,8,11-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,3,8,12- tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,3,8,13-tetraen-1-ila, ciclo-tetradeca-1,3,9,11-tetraen-1- ila, ciclotetradeca-1,3,9,12-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,3,9,13-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,3,10,12-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,3,10,13-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,3,11,13-tetraen-1-ila, ci-clotetradeca-1,4,6,8-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,4,6,9-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,4,6,10-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,4,6,11-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,4,6,12-tetraen-1-ila, ciclotetradeca- 1,4,6,13-tetraen-1-ila, ciclo-tetradeca-1,4,7,9-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,4,7,10- tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,4,7,11-tetraen-1-ila, ciclo-tetradeca-1,4,7,12-tetraen-1- ila, ciclotetradeca-1,4,7,13-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,4,8,10-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,4,8,11-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,4,8,12-tetraen-1-ila, ciclotetradeca- 1,4,8,13-tetraen-1-ila, ciclo-tetradeca-1,4,9,11-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,4,9,12- tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,4,9,13-tetraen-1-ila, cicl-otetradeca-1,4,10,12-tetraenPetição 870210076964, de 20/08/2021, pág. 150/447 1-ila, ciclotetradeca-1,4,10, 13-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,4,11,13-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,5,7,9-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,5,7, 10-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,5,7,11-tetraen-1-ila, ci-clotetradeca-1,5,7,12-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,5,7, 13-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,5,8,10-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,5,8,11-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,5,8, 12-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,5,8,13-tetraen-1-ila, ci-clotetradeca-1,5,9,11-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,5,9,12 -tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,5,9,13-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,5,10,12-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,5,10, 13-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,5,11,13-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,6,8,10-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,6, 8,11-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,6,8,12-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,6,8,13-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,6, 9,11-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,6,9,12-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,6,9,13-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,6, 10,12-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,6,10,13-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,6,11,13-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,7, 9,11-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,7,9,12-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,7,9,13-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,7, 10,12-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,7,10,13-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,7,11,13-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,8, 10,12-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,8,10,13-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,8,11,13-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,4, 6,8-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,4,6,9-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,4,6,10-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,4, 6,11-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,4,6,12-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,4,6,13-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,4, 7,9-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,4,7,10-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,4,7,11-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,4, 7,12-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,4,7,13-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,4,8,10-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,4, 8,11-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,4,8,12-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,4,8,13-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,4, 9,11-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,4,9,12-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,4,9,13-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,4, 10,12-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,4,10,13-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,4,11,13-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,5, 7,9-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,5,7,10-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,5,7,11-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,5, 7,12-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,5,7,13-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,5,8,10-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,5, 8,11-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,5,8,12-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,5,8,13-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,5, 9,11-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,5,9,12-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,5,9,13-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,5, 10,12-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,5,10,13-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,6,8,10-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,6, 8,11-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,6,8,12-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,6,8,13-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,6, 9,11-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,6,9,12-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,6,9,13-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,6, 10,12-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,6,10,13-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,6,11,13-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,7, 9,11-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,7,9,12-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-2,7,10,12-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-3,5, 7,9-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-3,5,7,10-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-3,5,7,11-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-3,5, 7,12-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-3,5,8,10-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-3,5,8,11-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-3,5, 8,12-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-3,5,9,11-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-3,5,9,12-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-3,5, 10,12-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-3,6,8,10-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-3,6,8,11-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-3,6, 8,12-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-3,7,9,11-tetraen-1-ila, ciclotetradeca-1,3,5,7,9-pentaen-1-ila, ciclotetradeca-1,3, 5,7,10-pentaen-1-ila, ciclotetradeca-1,3,5,7,11-pentaen-1-ila, ciclotetradeca-1,3,5,7,12-pentaen-1-ila, ciclotetradeca -1,3,5,7,13-pentaen-1-ila, ciclotetradeca-1,3,5,8,10-penta-en-1-ila, ciclotetradeca-1,3,5,8,11-pentaen-1-ila, ciclote-tradeca-1,3,5,8,12-pentaen-1-ila, ciclotetradeca-1,3,5,8,13-pentaen-1-ila, ciclotetradeca-1,3,5,9,11-pentaen-1-ila, ci clotetradeca-1,3,5,9,12-pentaen-1-ila, ciclotetradeca-1,3, 5,9,13-pentaen-1-ila, ciclotetradeca-1,3,5,10,12-pentaen-1-ila, ciclotetradeca-1,3,5,10,13-pentaen-1-ila, ciclotetra-deca-1,3,5,11,13-pentaen-1-ila, ciclotetradeca-1,3,6,8,10-pentaen-1-ila, ciclotetradeca-1,3,6,8,11-pentaen-1-ila, ci-clotetradeca-1,3,6,8,12-pentaen-1-ila, ciclotetradeca-1,3, 6,8,13-pentaen-1-ila, ciclotetradeca-1,3,6,9,11-pentaen-1-ila, ciclotetradeca-1,3,6,9,12-pentaen-1-ila, ciclotetra-deca-1,3,6,9,13-pentaen-1-ila, ciclotetradeca-1,3,7,9,11-pentaen-1-ila, ciclotetradeca-1,3,7,9,12-pentaen-1-ila, ciclotetradeca-1,3,7,9,13-pentaen-1-ila, ciclotetradeca-1,4, 6,8,10-pentaen-1-ila, ciclotetradeca-1,4,6,8,11-pentaen-1-ila, ciclotetradeca-1,4,6,8,12-pentaen-1-ila, ciclotetra-deca-1,4,6,8,13-pentaen-1-ila, ciclotetradeca-1,4,6,9,11-pentaen-1-ila, ciclotetradeca-1,4,6,9,12-pentaen-1-ila, ci-clotetradeca-1,4,6,9,13-pentaen-1-ila, ciclotetradeca-1,9, 7,9,11-pentaen-1-ila, ciclotetradeca-1,4,7,9,12-pentaen-1-ila, ciclotetradeca-1,9,7,9,13-pentaen-1-ila, ciclotetrade-ca-1,5,7,9,11-pentaen-1-ila, ciclotetradeca-1,5,7,9,12-pen-taen-1-ila, ciclotetradeca-1,5,7,9,13-pentaen-1-ila, ciclo-tetradeca-2,4,6,8,10-pentaen-1-ila, ciclotetradeca-2,4,6,8, 11-pentaen-1-ila, ciclotetradeca-2,4,6,8,12-pentaen-1-ila, ciclotetradeca-2,4,6,8,13-pentaen-1-ila, ciclotetradeca-2,4, 6,9,11-pentaen-1-ila, ciclotetradeca-2,4,6,9,12-pentaen-1-ila, ciclotetradeca-2,4,6,9,13-pentaen-1-ila, ciclotetradeca -2,4,6,10,12-pentaen-1-ila, ciclotetradeca-2,4,6,10,13-pen-taen-1-ila, ciclotetradeca-2,4,6,11,13-pentaen-1-ila, ciclo-tetradeca-2,4,7,9,11-pentaen-1-ila, ciclotetradeca-2,4,7,9, 12-pentaen-1-ila, ciclotetradeca-2,4,7,9,13-pentaen-1-ila, ciclotetradeca-2,4,7,10,12-pentaen-1-ila, ciclotetradeca-2,4,7,10,13-pentaen-1-ila, ciclotetradeca-2,4,7,11,13-penta-en-1-ila, ciclotetradeca-2,4,8,10,12-pentaen-1-ila, ciclote-tradeca-2,4,8,10,13-pentaen-1-ila, ciclotetradeca-2,5,7,9,11 -pentaen-1-ila, ciclotetradeca-2,5,7,9,12-pentaen-1-ila, ciclotetradeca-2,5,7,9,13-pentaen-1-ila, ciclotetradeca-2,5,7,10,12-pentaen-1-ila, ciclotetradeca-2,5,7,10,13-penta-en-1-ila, ciclotetradeca-1,3,5,7,9,11-hexaen-1-ila, ciclote-tradeca-1,3,5,7,9,12-hexaen-1-ila, ciclotetradeca-1,3,5,7,9, 13-hexaen-1-ila, ciclotetradeca-2,4,6,8,10,12-hexaen-1-ila, ciclotetradeca-2,4,6,8,10,13-hexaen-1-ila, ciclotetradeca-2,4,6,8,11,13-hexaen-1-ila e ciclotetradeca-1,3,5,7,9,11,13-heptaen-1- ila.
[00118] O termo “cicloalquila C3,” conforme usado aqui, significa cicloprop-1-ila.
[00119] O termo “cicloalquila C4,” conforme usado aqui, significa ciclobut- 1-ila.
[00120] O termo “cicloalquila C5,” conforme usado aqui, significa ciclopent-1-ila.
[00121] O termo “cicloalquila C6,” conforme usado aqui, significa cicloex- 1-ila.
[00122] O termo “cicloalquila C7,” conforme usado aqui, significa biciclo[2.2.1]hept-1-ila, biciclo[2.2.1]hept-2-ila, cicloept-1-ila, biciclo[2.2.1]hept-7-ila e cicloept-1-ila.
[00123] O termo “cicloalquila C8,” conforme usado aqui, significa biciclo[2.2.2]oct-1-ila, biciclo[2.2.2]oct-2-ila, biciclo[2.2.2]oct-7-ila, ciclooct-1-ila.
[00124] O termo “cicloalquila C9,” conforme usado aqui, significa ciclonon-1-ila.
[00125] O termo “cicloalquila C10,” conforme usado aqui, significa adamant-1-ila, adamant-2-ila e ciclodec-1-ila.
[00126] O termo “cicloalquila C11,” conforme usado aqui, significa cicloundec-1-ila, triciclo[4.3.1.13,8]undec-1-ila (homoadamant-1-ila), triciclo[4.3.1.13,8]undec-2-ila (homo-adamant-2-ila), (homoadamant-3-ila), triciclo[4.3.1.13,8]undec-4-ila triciclo[4.3.1.13,8]undec-9-ila (homoadamant-9-ila).
[00127] O termo “cicloalquila C12,” conforme usado aqui, significa ciclododec-1-ila.
[00128] O termo “cicloalquila C13,” conforme usado aqui, significa ciclotridec-1-ila.
[00129] O termo “cicloalquila C14,” conforme usado aqui, significa ciclotetradec-1-ila.
[00130] O termo “espiroalquenila C2,” conforme usado aqui, significa eten-1,2-ileno, cujas ambas extremidades substituem átomos de hidrogênio da mesma porção CH2.
[00131] O termo “espiroalquenila C3,” conforme usado aqui, significa prop-1-en-1,3-ileno, cujas ambas extremidades substituem átomos de hidrogênio da mesma porção CH2.
[00132] O termo “espiroalquenila C4,” conforme usado aqui, significa but- 1-en-1,4-ileno, but-2-en-1,4-ileno e buta-1,3-dien-1,4-ileno, cujas ambas extremidades substituem átomos de hidrogênio da mesma porção CH2.
[00133] O termo “espiroalquenila C5,” conforme usado aqui, significa pent-1-en-1,5-il-eno, pent-2-en-1,5-ileno, penta-1,3-dien-1,5-ileno e penta-1,4-dien- 1,5-ileno, cujas ambas extremidades substituem átomos de hidrogênio da mesma porção CH2.
[00134] O termo “espiroalquenila C6,” conforme usado aqui, significa hex- 1-en-1,6-ileno, hex-2-en-1,6-ileno, hexa-1,3-dien-1,6-ileno, hexa-1,4-di-en-1,6-ileno e hexa-1,3,5-trien-1,6-ileno, cujas ambas extremidades substituem átomos de hidrogênio da mesma porção CH2.
[00135] O termo “espiroalquenila C7,” conforme usado aqui, significa hept-1-en-1,7-il-eno, hept-2-en-1,7-ileno, hept-3-en-1,7-ileno, hepta-1,3-dien-1,7- ileno, hepta-1,4-dien-1,7-ileno, hepta-1,5-dien-1,7-ileno, hepta-2,4-dien-1,7- ileno, hepta-2,5-dien-1,7-ileno, hepta-1,3,5-trien-1,7-ileno e hepta-1,3,6-trien-1,7-ileno, cujas ambas extremidades substituem átomos de hidrogênio da mesma porção CH2.
[00136] O termo “espiroalquenila C8,” conforme usado aqui, significa oct-1- en-1,8-ileno, oct-2-en-1,8-ileno, oct-3-en-1,8-ileno, octa-1,3-dien-1,8-ileno, octa-1,4- dien-1,8-ileno, octa-1,5-dien-1,8-ileno, octa-1,6-dien-1,8-ileno, octa-2,4-dien-1,8- ileno, octa-2,5-dien-1,8-ileno, octa-3,5-dien-1,8-ileno, octa-1,3,5-trien-1,8-ileno, octa- 1,3,6-trien-1,8-ileno e octa-2,4,6-tri-en-1,8-ileno, cujas ambas extremidades substituem átomos de hidrogênio da mesma porção CH2.
[00137] O termo “espiroalquenila C9,” conforme usado aqui, significa nona-1-en-1,9-il-eno, nona-2-en-1,9-ileno, nona-3-en-1,9-ileno, nona-4-en-1,9-ileno, nona-1,3-dien-1,9-ileno, nona-1,4-dien-1,9-ileno, nona-1,5-dien-1,9-ileno, nona-1,6- dien-1,9-ileno, nona-1,7-dien-1,9-ileno, nona-1,8-dien-1,9-ileno, nona-2,4-dien-1,9- ileno, nona-2,5-dien-1,9-ileno, nona-2,6-dien-1,9-ileno, nona-2,7-dien-1,9-ileno, nona-3,5-dien-1,9-ileno, nona-3,6-dien-1,9-ileno, nona-4,6-dien-1,9-ileno, nona- 1,3,5-trien-1,9-ileno, nona-1,3,6-trien-1,9-ileno, nona-1,3,7-trien-1,9-ileno, nona- 1,3,8-trien-1,9-ileno, nona-1,4,6-trien-1,9-il-eno, nona-1,4,7-trien-1,9-ileno, nona- 1,4,8-trien-1,9-ileno, nona-1,5,7-trien-1,9-ileno, nona-2,4,6-trien-1,9-ileno, nona- 2,4,7-trien-1,9-ileno, nona-1,3,5,7-tetraen-1,9-ileno, nona-1,3,5,8-tetraen-1,9-ileno e nona-1,3,6,9-tetraen-1,9-ileno, cujas ambas extremidades substituem átomos de hidrogênio da mesma porção CH2.
[00138] O termo “espiroalquila C2,” conforme usado aqui, significa et- 1,2-ileno, cujas ambas extremidades substituem átomos de hidrogênio da mesma porção CH2.
[00139] O termo “espiroalquila C3,” conforme usado aqui, significa prop- 1,3-ileno, cujas ambas extremidades substituem átomos de hidrogênio da mesma porção CH2.
[00140] O termo “espiroalquila C4,” conforme usado aqui, significa but- 1,4-ileno, cujas ambas extremidades substituem átomos de hidrogênio da mesma porção CH2.
[00141] O termo “espiroalquila C5,” conforme usado aqui, significa pent- 1,5-ileno, cujas ambas extremidades substituem átomos de hidrogênio da mesma porção CH2.
[00142] O termo “espiroalquila C6,” conforme usado aqui, significa hex- 1,6-ileno, cujas ambas extremidades substituem átomos de hidrogênio da mesma porção CH2.
[00143] O termo “espiroalquila C7,” conforme usado aqui, significa hept-1,7- ileno, cujas ambas extremidades substituem átomos de hidrogênio da mesma porção CH2.
[00144] O termo “espiroalquila C8,” conforme usado aqui, significa oct-1,8- ileno, cujas ambas extremidades substituem átomos de hidrogênio da mesma porção CH2.
[00145] O termo “espiroalquila C9,” conforme usado aqui, significa non-1,9- ileno, cujas ambas extremidades substituem átomos de hidrogênio da mesma porção CH2.
[00146] Os compostos desta invenção contêm átomos de carbono assimetricamente substituídos na configuração R ou S, em que os termos “R” e “S” são conforme definidos pela IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Os compostos tendo átomos de carbono assimetricamente substi-tuídos com quantidades iguais de configurações R e S são racêmicos nestes átomos de carbono. Os átomos com um excesso de uma configuração sobre a outra são especificados com a configuração presente na quantidade mais elevada, preferi-velmente um excesso de aproximadamente 85%-90%, mais preferivelmente um excesso de aproximadamente 95%-99%, e ainda mais preferivelmente um excesso maior do que cerca de 99%. Desse modo, esta invenção inclui as misturas racêmicas, os estereoisômeros relativos e absolutos, e as misturas de estereoisômeros relativos e absolutos.
[00147] Os compostos desta invenção também podem conter ligações duplas de carbono-carbono ou ligações duplas de carbono-nitrogênio na configuração Z ou E, em que o termo “Z” representa os dois substituintes maiores sobre o mesmo lado de uma ligação dupla de carbono-carbono ou de carbono- nitrogênio, e o termo “E” representa os dois substituintes maiores sobre lados opostos de uma ligação dupla de carbono-carbono ou de carbono-nitrogênio. Os compostos também podem existir como uma mistura em equilíbrio de configurações Z ou E.
[00148] Os compostos desta invenção contendo porções NH, C(O)OH, OH ou SH podem ter porções formadoras de pró-medicamentos ligadas aos mesmos. As porções formadoras de pró-medicamentos são removidas por processos metabólicos e liberam os compostos tendo a hidroxila, o amino ou o ácido carboxílico liberado in vivo. Os pró-medicamentos são úteis para ajustar tais propriedades farmacocinéticas dos compostos como a solubilidade e/ou a hidrofobicidade, a absorção no trato gastrointestinal, a biodisponibilidade, a penetração no tecido, e a taxa de depuração.
[00149] Os metabólitos dos compostos tendo a fórmula (I), produzidos por processos metabólicos in vitro ou in vivo, também podem ter utilidade para tratar as doenças associadas com a expressão de um membro da família de proteínas antiapoptóticas, tal como da proteína BCl-XL, e a proteína Bcl-2 ou a proteína Bcl-w.
[00150] Certos compostos precursores, que podem ser metabolizados in vitro ou in vivo para formar os compostos tendo a fórmula (I), também podem ter utilidade para o tratamento de doenças associadas com a expressão de um membro da família de proteínas antiapoptóticas, tal como da proteína BCl-XL, e a proteína Bcl-2 ou a proteína Bcl-w.
[00151] Os compostos tendo a fórmula (I) podem existir como sais de adição ácidos, sais de adição básicos ou zwitteríons. Os sais dos compostos são preparados durante o seu isolamento ou seguindo a sua purificação. Os sais de adição ácidos dos compostos são aqueles derivados da reação dos compostos com um ácido. Por exemplo, os sais de acetato, adipato, alginato, bicarbonato, citrato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, canforato, canfo- rassulfonato, digliconato, formato, fumarato, glicerofos-fato, glutamato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, lactobionato, lactato, maleato, mesitilenossulfonato, metanossulfonato, naftilenos-sulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persul-fato, fosfato, picrato, propionato, succinato, tartarato, tiocianato, tricloroacético, trifluoracético, para-tolue-nossulfonato, e undecanoato dos compostos e pró-medicamentos destes são contemplados como estando incluídos por esta invenção. Os sais de adição básicos dos compostos são aqueles derivados da reação dos compostos com o hidróxido, o carbonato ou o bicarbonato de cátions, tais como lítio, sódio, potássio, cálcio, e magnésio.
[00152] Os compostos tendo a fórmula (I) podem ser admi-nistrados, por exemplo, de modo bucal, oftálmico, oral, osmótico, parenteral (intramuscular, intraperitoneal, intra-esternal, intravenoso, subcutâneo), retal, tópico, trans-dérmico, ou vaginal.
[00153] As quantidades terapeuticamente efetivas dos compostos tendo a fórmula (I) dependem do receptor do tratamento, do distúrbio que está sendo tratado e da sua gravidade, da composição que o contém, do tempo de administração, da rota de administração, da duração do tratamento, da sua potência, da sua taxa de depuração e de se uma outra droga é administrada em conjunto ou não. A quantidade de um composto desta invenção tendo a fórmula (I), usada para preparar uma composição a ser administrada diariamente a um paciente em uma única dose ou em doses divididas, é de cerca de 0,03 a cerca de 200 mg/kg de peso do corpo. As composições de doses únicas contêm estas quantidades ou uma combinação de submúltiplos destas.
[00154] Os compostos tendo a fórmula (I) podem ser admi-nistrados com ou sem um excipiente. Os excipientes incluem, por exemplo, os materiais de encapsulação ou os aditivos, tais como os aceleradores da absorção, os antioxidantes, os ligantes, os tampões, os agentes de revestimento, os agentes corantes, os diluentes, os agentes desintegrantes, os emulsificantes, os extensores, as cargas, os agentes aromatizantes, os umectantes, os lubrificantes, os perfumes, os conservantes, os propulsores, os agentes de liberação, os agentes esterilizantes, os adoçantes, os solubilizantes, os agentes molhantes e as suas misturas.
[00155] Os excipientes para a preparação das composições compreendendo um composto tendo a fórmula (I), a serem administradas oralmente na forma de dosagem sólida, incluem, por exemplo, o ágar, o ácido algínico, o hidróxido de alumínio, o álcool benzílico, o benzoato de benzila, o 1,3-butileno glicol, os carbômeros, o óleo de mamona, a celulose, o acetato de celulose, a manteiga de cacau, o amido de milho, o óleo de milho, o óleo de caroço de algodão, a cross- povidona, os diglicerídeos, o etanol, a etil celulose, o laureato de etila, o oleato de etila, os ésteres de ácidos graxos, a gelatina, o óleo de germe, a glicose, o glicerol, o óleo de tubérculos comestíveis, a hidroxipropilmetil celulose, o isopropanol, a solução salina isotônica, a lactose, o hidróxido de magnésio, o estearato de magnésio, o malte, o manitol, os monoglicerídeos, o azeite de oliva, o óleo de amendoim, os sais de fosfato de potássio, o amido de batata, a povidona, o propileno glicol, a solução de Ringer, o óleo de açafroa, o óleo de gergelim, a carboximetil celulose sódica, os sais de fosfato de sódio, o lauril sulfato de sódio, o sorbitol sódico, o óleo de soja, os ácidos esteáricos, o fumarato de estearila, a sacarose, os tensoativos, o talco, o tragacanto, o álcool tetraidrofurfurílico, os triglicerídeos, a água, e as suas misturas. Os excipientes para a preparação das composições compreendendo um composto desta invenção tendo a fórmula (I), a serem administradas oftálmica ou oralmente em formas de dosagens líquidas, incluem, por exemplo, o 1,3-butileno glicol, o óleo de mamona, o óleo de milho, o óleo de caroço de algodão, o etanol, os ésteres de ácidos graxos de sorbitan, o óleo de germe, o óleo de tubérculos comestíveis, o glicerol, o isopropanol, o azeite de oliva, os polietileno glicóis, o propileno glicol, o óleo de gergelim, a água e as suas misturas. Os excipientes para a preparação das composições compreendendo um composto desta invenção tendo a fórmula (I), a serem administradas osmoticamente, incluem, por exemplo, os clorofluoridrocarbonetos, o etanol, a água e as suas misturas. Os excipientes para a preparação das composições compreendendo um composto desta invenção tendo a fórmula (I), a serem administradas parenteralmente, incluem, por exemplo, o 1,3-butanodiol, o óleo de mamona, o óleo de milho, o óleo de caroço de algodão, a dextrose, o óleo de germe, o óleo de tubérculos comestíveis, os lipossomos, o ácido oléico, o azeite de oliva, o óleo de amendoim, a solução de Ringer, o óleo de açafroa, o óleo de gergelim, o óleo de soja, a solução de cloreto de sódio U.S.P. ou isotônica, a água e as suas misturas. Os excipientes para a preparação das composições compreendendo um composto desta invenção tendo a fórmula (I), a serem administradas de modo retal ou vaginal, incluem, por exemplo, a manteiga de cacau, o polietileno glicol, a cera e as suas misturas.
[00156] Os compostos tendo a fórmula (I) também podem ser administrados com um ou mais do que um agente terapêutico adicional, em que os agentes terapêuticos adicionais incluem os agentes de radiação ou quimioterapêuticos, onde os agentes quimioterapêuticos incluem, porém não estão limitados à, carboplatina, cisplatina, ciclofosfamida, dacarbazina, dexametasona, docetaxel, doxorrubicina, etoposida, fludara-bina, irinotecano, CHOP (C: Cytoxan® (ciclofosfamida); H: Adiamycin®(hidroxidoxorrubicina); O: Vincristina (Oncovin®); P: prednisona), paclitaxel, rapamicina, Rituxin®(rituximab) e vincristina.
[00157] Para a determinação da utilidade dos compostos tendo a fórmula (I) como inibidores da atividade da Bcl-XL antiapoptótica, os exemplos representativos em DMSO, em concentrações entre 100 μM e 1 pM, são adicionados a cada poço de uma placa de microtítulo com 96 poços. Uma mistura totalizando 125 μL por poço de tampão de ensaio (tampão de fosfato a 20 mM, pH 7,4, EDTA a 1 mM, NaCl a 50 mM, 0,05% de PF-68), proteína Bcl-XL a 30 nM (preparada conforme descrito no Science 1997, 275, 983-986), peptídeo BAD marcado com fluoresceína a 15 nM (preparado na fábrica), e a solução em DMSO do exemplo foi agitada por 2 minutos, então colocada em um Analisador LJL (LJL Bio Systems, CA). Um controle negativo (DMSO, peptídeo BAD a 15 nM, tampão de ensaio) e um controle positivo (DMSO, peptídeo BAD a 15 nM, Bcl-XL a 30 nM, tampão de ensaio) foram usados para determinar a faixa do ensaio. A polarização foi medida a 25°C com uma lâmpada de Fluoresceína contínua (excitação 485 nm; emissão 530 nm). A porcentagem de inibição foi determinada por (1- ((valor mP do poço-controle negativo)/faixa)) x 100%.
[00158] Os valores de IC50 (concentração do exemplo necessitada para inibição de 50% da Bcl-XL) para os compostos representativos tendo a fórmula (I), calculados usando Microsoft Excel, foram 3,7 nM, 5,8 nM, 6,1 nM, 6,2 nM, 6,9 nM, 7,1 nM, 7,1 nM, 7,4 nM, 7,7 nM, 7,8 nM, 7,9 nM, 8,3 nM, 8,3 nM, 8,3 nM, 8,4 nM, 8,4 nM, 8,5 nM, 8,5 nM, 8,7 nM, 8,8 nM, 9,1 nM, 9,1 nM, 9,1 nM, 9,2 nM, 9,5 nM, 9,6 nM, 9,7 nM, 9,8 nM, 9,8 nM, 9,9 nM, 9,9 nM, 9,9 nM, 10,0 nM, 10,0 nM, 10,0 nM, 10,0 nM, 10,1 nM, 10,1 nM, 10,2 nM, 10,2 nM, 10,3 nM, 10,3 nM, 10,3 nM, 10,3 nM, 10,3 nM, 10,3 nM, 10,3 nM, 10,3 nM, 10,5 nM, 10,6 nM, 10,6 nM, 10,6 nM, 10,6 nM, 10,6 nM, 10,7 nM, 10,7 nM, 10,7 nM, 10,7 nM, 10,8 nM, 10,8 nM, 10,8 nM, 10,8 nM, 10,9 nM, 10,9 nM, 10,9 nM, 10,9 nM, 11,0 nM, 11,0 nM, 11,0 nM, 11,0 nM, 11,0 nM, 11,1 nM, 11,1 nM, 11,1 nM, 11,1 nM, 11,1 nM, 11,1 nM, 11,1 nM, 11,1 nM, 11,1 nM, 11,2 nM, 11,2 nM, 11,2 nM, 11,2 nM, 11,2 nM, 11,2 nM, 11,2 nM, 11,3 nM, 11,3 nM, 11,3 nM, 11,3 nM, 11,4 nM, 11,5 nM, 11,5 nM, nM, 11,6 nM, 11,6 nM, 11,6 nM, 11,6 nM, nM, 11,9 nM, 11,9 nM, 11,9 nM, 11,9 nM, nM, 12,2 nM, 12,3 nM, 12,3 nM, 12,3 nM, nM, 12,5 nM, 12,5 nM, 12,5 nM, 12,6 nM, nM, 12,7 nM, 12,7 nM, 12,8 nM, 12,8 nM, nM, 12,8 nM, 12,9 nM, 12,9 nM, 12,9 nM, nM, 13,2 nM, 13,2 nM, 13,3 nM, 13,3 nM, nM, 13,6 nM, 13,6 nM, 13,6 nM, 13,7 nM, nM, 13,8 nM, 13,8 nM, 13,8 nM, 13,8 nM, nM, 13,9 nM, 13,9 nM, 14,0 nM, 14,0 nM, nM, 14,1 nM, 14,2 nM, 14,2 nM, 14,2 nM, nM, 14,5 nM, 14,6 nM, 14,6 nM, 14,7 nM, nM, 14,7 nM, 14,7 nM, 14,8 nM, 14,8 nM, nM, 14,9 nM, 15,0 nM, 15,0 nM, 15,1 nM, nM, 15,3 nM, 15,4 nM, 15,4 nM, 15,5 nM, nM, 15,7 nM, 15,8 nM, 15,9 nM, 15,9 nM, nM, 16,0 nM, 16,0 nM, 16,0 nM, 16,0 nM, nM, 16,2 nM, 16,2 nM, 16,4 nM, 16,4 nM, nM, 16,5 nM, 16,6 nM, 16,6 nM, 16,7 nM, nM, 17,0 nM, 17,1 nM, 17,1 nM, 17,2 nM, nM, 17,4 nM, 17,4 nM, 17,5 nM, 17,5 nM, nM, 17,9 nM, 17,9 nM, 18,1 nM, 18,2 nM, nM, 18,8 nM, 18,8 nM, 18,8 nM, 18,9 nM, nM, 19,3 nM, 19,4 nM, 19,4 nM, 19,6 nM, nM, 20,0 nM, 20,2 nM, 20,3 nM, 20,3 nM, nM, 20,8 nM, 20,9 nM, 21,4 nM, 21,5 nM, 11,5 nM, 11,5 nM, 11,5 nM, 11,6 nM, 11,6 11,6 nM, 11,7 nM, 11,7 nM, 11,8 nM, 11,8 11,9 nM, 12,1 nM, 12,1 nM, 12,1 nM, 12,2 12,3 nM, 12,4 nM, 12,4 nM, 12,4 nM, 12,4 12,6 nM, 12,6 nM, 12,6 nM, 12,6 nM, 12,7 12,8 nM, 12,8 nM, 12,8 nM, 12,8 nM, 12,8 12,9 nM, 13,0 nM, 13,0 nM, 13,1 nM, 13,2 13,4 nM, 13,4 nM, 13,5 nM, 13,5 nM, 13,5 13,7 nM, 13,7 nM, 13,7 nM, 13,7 nM, 13,7 13,9 nM,13,9 nM, 13,9 nM, 13,9 nM, 13,9 14,0 nM, 14,0 nM, 14,1 nM, 14,1 nM, 14,1 14,3 nM, 14,3 nM, 14,4 nM, 14,4 nM, 14,4 14,7 nM, 14,7 nM, 14,7 nM, 14,7 nM, 14,7 14,8 nM, 14,9 nM, 14,9 nM, 14,9 nM, 14,9 15,1 nM, 15,2 nM, 15,2 nM, 15,3 nM, 15,3 15,5 nM, 15,5 nM, 15,5 nM, 15,6 nM, 15,6 15,9 nM, 15,9 nM, 15,9 nM, 15,9 nM, 16,0 16,1 nM, 16,1 nM, 16,1 nM, 16,1 nM, 16,1 16,4 nM, 16,4 nM, 16,4 nM, 16,5 nM, 16,5 16,8 nM, 16,8 nM, 16,9 nM, 17,0 nM, 17,0 17,2 nM, 17,3 nM, 17,3 nM, 17,3 nM, 17,4 17,6 nM, 17,8 nM, 17,8 nM, 17,8 nM, 17,8 18,2 nM, 18,2 nM, 18,3 nM, 18,4 nM, 18,4 18,9 nM, 19,1 nM, 19,2 nM, 19,2 nM, 19,3 19,7 nM, 19,7 nM, 19,8 nM, 19,8 nM, 19,9 20,3 nM, 20,3 nM, 20,7 nM, 20,7 nM, 20,7 21,7 nM, 21,9 nM, 22,0 nM, 22,2 nM, 22,3 nM, 22,5 nM, 22,6 nM, 22,9 nM, 23,2 nM, 23,3 nM, 23,5 nM, 23,8 nM, 23,8 nM, 24,4 nM, 24,5 nM, 25,0 nM, 25,2 nM, 25,6 nM, 25,7 nM, 25,8 nM, 25,9 nM, 26,1 nM, 26,4 nM, 26,4 nM, 26,7 nM, 27,7 nM, 27,9 nM, 28,3 nM, 28,4 nM, 28,9 nM, 29,5 nM, 29,6 nM, 29,7 nM, 29,9 nM, 30,3 nM, 30,5 nM, 30,9 nM, 31,0 nM, 31,1 nM, 31,3 nM, 31,8 nM, 32,1 nM, 32,2 nM, 32,4 nM, 33,2 nM, 33,4 nM, 33,7 nM, 37,1 nM, 39,3 nM, 39,5 nM, 40,8 nM, 42,1 nM, 44,6 nM, 44,6 nM, 44,9 nM, 44,9 nM, 45,2 nM, 47,4 nM, 47,5 nM, 51,5 nM, 51,6 nM, 53,2 nM, 55,6 nM, 56,0 nM, 58,3 nM, 58,7 nM, 58,9 nM, 61,0 nM, 65,7 nM, 68,3 nM, 83,6 nM, 85,9 nM, 0,2 μM, 0,2 μM, 0,2 μM, 0,2 μM, 0,2 μM, 0,2 μM, 0,3 μM, 0,2 μM, 0,2 μM, 0,3 μM, 0,3 μM, 0,3 μM, 0,5 μM, 0,5 μM, 0,9 μM, 1,0 μM, 1,0 μM, 1,0 μM, 1,1 μM, 1,2 μM, 1,4 μM, 1,5 μM, 1,5 μM, 1,9 μM, 2,0 μM, 2,1 μM, 2,1 μM, 2,7 μM, 2,7 μM, 2,9 μM, 3,1 μM, 3,4 μM, 3,6 μM, 3,6 μM, 3,7 μM, 5,5 μM, 5,5 μM, 6,6 μM, 6,8 μM, 7,8 μM, 10,0 μPM, 10,0 μM, 10,0 μM, 10,0 μM, 10,0 μM, 10,0 μM e 13,5 μM.
[00159] A determinação da utilidade dos compostos tendo a fórmula (I) como inibidores da Bcl-2 antiapoptótica foi também efetuada em placas de microtítulo com 96 poços. Os exemplos representativos foram diluídos em DMSO até concentrações entre 10 μM e 10 pM e adicionados a cada poço da placa. Uma mistura totalizando 125 μL por poço de tampão de ensaio (tampão de fosfato a 20 mM, pH 7,4, EDTA a 1 mM, NaCl a 50 mM, 0,05% de PF-68), proteína Bcl-2 a 10 nM (preparada conforme descrito em PNAS 2001, 98, 3012-3017), peptídeo BAX marcado com fluoresceína a 1 nM (preparado na fábrica), e a solução em DMSO do exemplo foi agitada por 2 minutos e colocada no Analisador LJL. A polarização foi medida a 25°C usando uma lâmpada de Fluoresceína contínua (excitação 485 nm; emissão 530 nm).
[00160] Os valores de Ki para os compostos representativos tendo a fórmula (I), calculados usando Microsoft Excell, foram <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM; <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <10 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0’nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, <1,0 nM, 1,1 nM, 1,1 nM, 1,1 nM, 1,1 nM, 1,1 nM, 1,1 nM, 1,1 nM, 1,1 nM, 1,2 nM, 1,2 nM, 1,3 nM, 1,3 nM, 1,3 nM, 1,3 nM, 1,3 nM, 1,4 nM, 1,5 nM, 1,5 nM, 1,5 nM, 1,5 nM, 1,6 nM, 1,6 nM, 1,7 nM, 1,7 nM, 1,7 nM, 1,7 nM, 1,8 nM, 1,8 nM, 1,8 nM, 1,8 nM, 1,9 nM, 2,0 nM, 2,0 nM, 2,2 nM, 2,3 nM, 2,4 nM, 2,5 nM, 2,5 nM, 2,6 nM, 2,6 nM, 2,9 nM, 3,0 nM, 3,1 nM, 3,5 nM, 3,7 nM, 3,9 nM, 4,0 nM, 4,0 nM, 4,0 nM, 4,2 nM, 4,4 nM, 4,5 nM, 4,6 nM, 4,7 nM, 5,8 nM, 5,9 nM, 6,0 nM, 6,2 nM, 6,5 nM, 6,7 nM, 7,0 nM, 7,2 nM, 7,7 nM, 7,8 nM, 8,0 nM, 8,1 nM, 8,4 nM, 9,4 nM, 10,4 nM, 10,4 nM, 13,1 nM, 13,6 nM, 13,8 nM, 15,2 nM, 15,7 nM, 15,9 nM, 16,2 nM, 16,9 nM, 19,7 nM, 22,5 nM, 24,4 nM, 25,4 nM, 26,9 nM, 28,9 nM, 29,1 nM, 32,4 nM, 33,0 nM, 36,5 nM, 38,0 nM, 39,7 nM, 41,7 nM, 42,9 nM, 45,7 nM, 53,9 nM, 56,2 nM, 56,6 nM, 62,3 nM, 71,6 nM, 72,9 nM, 80,4 nM, 82,4 nM, 83,4 nM, 0,09 μM, 0,09 μM, 1,0 μM, 0,12 μM, 0,12 μM, 0,15 μM e 0,30 μM.
[00161] Estes dados de ligação e inibitórios demonstram a utilidade dos compostos tendo a fórmula (I) como inibidores da proteína BCl-XL antiapoptótica e da Bcl-2 antiapoptótica.
[00162] Espera-se que, porque os compostos tendo a fórmula (I) se ligam à, e inibem a atividade da, BCl-XL e Bcl-2, eles também teriam utilidade como inibidores dos membros da família de proteínas antiapoptóticas tendo homologia estrutural próxima à BCl-XL e à Bcl-2, tais, por exemplo, a proteína Bcl-w antiapoptótica.
[00163] Desse modo, os compostos tendo a fórmula (I) são esperados terem utilidade no tratamento de doenças durante as quais a proteína BCl-XL antiapoptótica, a proteína Bcl-2 antiapoptótica, a proteína Bcl-w antiapoptótica ou uma combinação das mesmas, são expressas.
[00164] As doenças durante as quais os membros da família de proteínas antiapoptóticas, tais como a proteína BCl-XL, a proteína Bcl-2 e a proteína Bcl-w antiapoptóticas, são expressos incluem o câncer e os distúrbios auto-imunes, em que o câncer inclui, porém não está limitado ao, câncer de bexiga, câncer do cérebro, câncer de mama, câncer cervical, leucemia linfocítica crônica, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfóides de origem de células T ou células B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, câncer oral, câncer ovariano, câncer do pulmão de células não-pequenas, câncer da próstata e câncer do pulmão de células pequenas (Cancer Res., 2000, 60, 6101-10); os distúrbios auto-imunes incluem, porém não estão limitados à, síndrome da doença da imunodeficiência adquirida, síndrome linfoproliferativa auto-imune, anemia hemolítica, doenças inflamatórias, e trombocitopenia (Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3:378-384; Br. J. Hematol. set. de 2000; 110(3): 584-90; Blood, 15 de fev. de 2000; 95(4) : 1283-92; e New England Journal of Medicine, set. de 2004; 351(14) : 1409-1418).
[00165] Um composto representativo tendo a fórmula (I), EXEMPLO 2, mostrou utilidade terapêutica contra as linhagens celulares de tumor humanas derivadas de carcinomas de pulmão de células pequenas e malignidades linfóides de origem tanto de células T quanto de células B.
[00166] O EXEMPLO 2 também mostrou utilidade terapêutica contra a leucemia linfoblastóide aguda, o câncer de pulmão de células pequenas, o câncer da próstata, o câncer de pulmão de células não-pequenas, e os tumores de linfomas foliculares (RS11380, DoHH2 e SuDHL-4) em modelos de xenoenxertos.
[00167] O EXEMPLO 2 também demonstrou atividade antitumor em dois modelos de murinos (xenoenxerto H146 e SCLC) de câncer de pulmão de células pequenas derivado de ser humano, isolado de fumantes e não-fumantes, defeituoso para a função do gene Rb/p53, e expressivo de níveis moderadamente altos de Bcl- 2. No modelo de H146, o tratamento com o EXEMPLO 2 resultou na regressão completa de um tumor estabelecido, com, em alguns casos, desaparecimento do tumor após terapia prolongada.
[00168] O EXEMPLO 2 também prolongou a sobrevivência em um modelo sistêmico de leucemia linfoblástica aguda e inibiu o crescimento do tumor em um modelo de linfoma folicular (DOHH-2). A utilidade terapêutica também foi observada em um modelo de câncer da próstata.
[00169] Sem se estar limitado por teoria, a ligação genética entre a Bcl-2 e o câncer vem da observação que as translocações cromossômicas t(14;18) nos linfomas de células B resultaram na superexpressão da proteína. A expressão anormal de Bcl-2 e Bcl-XL também é vista em outras malignidades linfóides, tais como a leucemia linfocítica crônica e a leucemia linfocítica aguda. O EXEMPLO 2 exibiu atividade significativa em um modelo de leucemia linfoblastóide aguda de células T CCRF-CEM, bem como em um SuDHL4 e um RS11380, dois modelos de linfoma folicular de células B.
[00170] A CCRF-CEM é uma linhagem de leucemia linfoblas-tóide aguda mutante em p53 de origem de células T, usada como um modelo animal (camundongo) de leucemia sistêmica envolvendo a inoculação intravenosa de células de tumor. Se deixados não-tratados, os camundongos sucumbem à doença dentro de aproximadamente 34 dias após a inoculação, em cujo tempo ocorre a extensa infiltração de tumor do baço, fígado, e medula óssea. A administração do EXEMPLO 2 aumentou a sobrevivência média dos camundongos e mostrou uma diminuição significativa no peso médio do baço em relação aos controles veículos (indicativa de um menor dano do tumor neste órgão). As avaliações histopatológicas subseqüentes revelaram menor infiltração do tumor tanto no fígado quanto no baço em relação aos controles.
[00171] O efeito terapêutico do EXEMPLO 2 sobre outras linhagens celulares de tumores humanos é mostrado na TABELA 1, para a qual as EC50’s são as concentrações efetivas que causam uma redução de 50% na viabilidade da célula. TABELA 1
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[00172] O efeito terapêutico do paclitaxel sobre as células de carcinoma de pulmão de células não-pequenas humanas A549 foi aproximadamente 4,4 vezes mais eficaz quando administrado com o EXEMPLO 2. Um aumento similar (4,7 vezes) na eficácia foi demonstrado contra as células de carcinoma da próstata PC-3. O enantiômero do EXEMPLO 2 foi menos eficaz, indicando que o efeito terapêutico do EXEMPLO 2 era o resultado direto da ligação às proteínas da família de Bcl-2 antiapoptóticas. A atividade antitumor do EXEMPLO 2 foi equivalente a ligeiramente melhor do que o paclitaxel, próxima à dose máxima tolerada, em um modelo de tumor de xenoenxerto de câncer de pulmão de células pequenas, e superior à cisplatina e à etoposida. Em um modelo de murino derivado de PC3 de câncer da próstata, o EXEMPLO 2 exibiu aproximadamente 40-50% de inibição da taxa de crescimento do tumor.
[00173] Os estudos relativos à eficácia do EXEMPLO 2 em combinação com a etoposida, a vincristina, a CHOP modificada, a doxorrubicina, a rapamicina e o Rituxin®demonstraram que o EXEMPLO 2 aumentou de modo sinérgico a eficácia destes agentes citotóxicos durante a terapia de combinação. Em particular, as combinações compreendendo o EXEMPLO 2 e a rapamicina, e o EXEMPLO 2 e o Rituxin®, resultaram na regressão completa de uma porcentagem significativa de tumores no flanco de linfoma folicular DoHH2 estabelecidos, por um período continuado de tempo.
[00174] Estes dados demonstram a utilidade dos compostos tendo a fórmula (I) para o tratamento de doenças que são causadas ou exacerbadas pela expressão de um ou mais do que um de um membro da família das proteínas antiapoptóticas. Além disso, os experimentos com os compostos representativos seletivos para a Bcl-XL demonstraram os efeitos terapêuticos sinérgicos com os múltiplos agentes quimioterapêuticos contra as linhagens celulares representativas dos diversos tipos de tumores. Desse modo, os compostos tendo a fórmula (I) são esperados serem úteis como agentes quimioterapêuticos sozinhos ou em combinação com agentes terapêuticos adicionais.
[00175] Os compostos tendo a fórmula (I) podem ser feitos por processos químicos sintéticos, cujos exemplos são mostrados aqui. Pretende-se que seja entendido que a ordem das etapas nos processos pode ser variada, reagentes, solventes, e condições de reação podem substituir aqueles especificamente mencionados, e as porções vulneráveis podem ser protegidas e desprotegidas, conforme necessário, por grupos protetores de NH, C(O)OH, OH, SH.
[00176] As seguintes abreviações têm os significados indicados. ADDP significa 1,1’-(azodicarbonil)dipiperidina; AD-misto-β significa uma mistura de (DHQD)2PHAL, K3Fe(CN)6, K2CO3, e K2SO4); 9-BBN significa 9- borabiciclo[3.3.1]nonano; Boc significa terc-butoxicarbonila; (DHQD)2PHAL significa éter hidroquinidina 1,4-ftalazinadiil dietílico; DBU significa 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec- 7-eno; DIBAL significa hidreto de diisobutilalumínio; DIEA significa diisopropi- letilamina; DMAP significa N,N-dimetilaminopiridina; DMF significa N,N- dimetilformamida; dmpe significa 1,2-bis(dimetilfosfino)etano; DMSO significa sulfóxido de dimetila; dppb significa 1,4-bis(difenilfosfino)-butano; dppe significa 1,2- bis(difenilfosfino)etano; dppf significa 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno; dppm significa 1,1-bis(difenilfosfino)metano; EDAC.HCl significa cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; Fmoc significa fluorenilmetoxicarbonila; HATU significa hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N’,N’,N’-tetrametilurônio; HMPA significa hexametilfosforamida; IPA significa álcool isopropílico; MP-BH3 significa trietilamônio metilpolies-tireno cianoboroidreto macroporoso; TEA significa trie-tilamina; TFA significa ácido trifluoracético; THF significa tetraidrofurano; NCS significa N-clorossuccinimida; NMM significa N-metilmorfolina; NMP significa N- metilpirroli-dina; PPh3 significa trifenilfosfina.
[00177] O termo “grupo protetor de NH”, como usado aqui, significa tricloroetoxicarbonila, tribromoetoxicarbonila, benziloxicarbonila, para- nitrobenzilcarbonila, orto-bromo-benziloxicarbonila, cloroacetila, dicloroacetila, tricloro-acetila, trifluoracetila, fenilacetila, formila, acetila, benzoíla, terc- amiloxicarbonila, terc-butoxicarbonila, para-metoxibenziloxicarbonila, 3,4- dimetoxibenziloxicarbonila, 4-(fenilazo)benziloxicarbonila, 2-furfuril-oxicarbonila, dife- nilmetoxicarbonila, 1,1-dimetilpropóxi-carbonila, isopropo-xicarbonila, ftaloíla, succinila, alanila, leucila, 1-adamantiloxicarbonila, 8-quinoliloxicarbonila, benzila, difenilmetila, trifenilmetila, 2-nitrofeniltio, metanossul-fonila, para-toluenossulfonila, N,N-dimetilaminometileno, benzilideno, 2-hidroxibenzilideno, 2-hidróxi-5-cloro- benzilideno, 2-hidróxi-1-naftil-metileno, 3-hidróxi-4-piri-dilmetileno, cicloexilideno, 2- etoxicarbonilcicloexilideno, 2-etoxicarbonilciclopentilideno, 2-acetilcicloexilideno, 3,3 - dimetil-5-oxiciclo-hexilideno, difenilfosforila, dibenzil-fosforila, 5-metil-2-oxo-2H-1,3- dioxol-4-il-metila, trime-tilsilila, trietilsilila, e trifenilsilila.
[00178] O termo “grupo protetor de C(O)OH”, conforme usado aqui, significa metila, etila, n-propila, isopropila, 1,1-dimetilpropila, n-butila, terc-butila, fenila, naftila, benzila, difenilmetila, trifenilmetila, para-nitrobenzila, para- metoxibenzila, bis(para-metoxifenil)metila, acetil-metila, benzoilmetila, para- nitrobenzoilmetila, para-bromobenzoilmetila, para-metanossulfonilbenzoilmetila, 2- tetraidropiranila, 2-tetraidrofuranila, 2,2,2-tricloro-etila, 2-(trimetilsilil)etila, acetoximetila, propionilo-ximetila, pivaloiloximetila, ftalimidometila, succinimido- metila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, metoximetila, metoxietoximetila, 2-(trimetilsilil)etoxi-metila, benziloximetila, metiltiometila, 2- metiltioetila, feniltiometila, 1,1-dimetil-2-propenila, 3-metil-3-butenila, alila, trimetilsilila, trietilsilila, triisopropilsilila, dietilisopropilsilila, terc-butildimetilsilila, terc- butil-difenilsilila, difenilmetilsilila, e terc-butilmetoxi-fenilsilila.
[00179] O termo “grupo protetor de OH ou SH”, conforme usado aqui, significa benziloxicarbonila, 4-nitrobenzi-loxicarbonila, 4-bromobenziloxicarbonila, 4- metoxibenziloxi-carbonila, 3,4-dimetoxibenziloxicarbonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, 1,1-dimetilpropoxi-carbonila, isopropoxicarbonila, isobutiloxicarbonila, difenilmetoxicarbonila, 2,2,2-tricloroetoxicarbonila, 2,2,2- tribromoetoxicarbonila, 2-(trimetilsilil)etoxicarbonila, 2-(fenilsulfonil)etoxicarbonila, 2- (trifenilfosfônio)etoxicar-bonila, 2-furfuriloxicarbonila, 1-adamantiloxicarbonila, viniloxicarbonila, aliloxicarbonila, S-benzltiocarbonila, 4-etóxi-1-naftiloxicarbonila, 8- quinoliloxicarbonila, acetila, formila, cloroacetila, dicloroacetila, tricloroacetila, trifluoracetila, metoxiacetila, fenoxiacetila, pivaloíla, benzoíla, metila, terc-butila, 2,2,2-tricloroetila, 2-trimetilsililetila, 1,1-dimetil-2-propenila, 3-metil-3-butenila, alila, benzil (fenilmetila), para-metoxibenzila, 3,4-dimetoxibenzila, difenilmetila, trifenilmetila, tetra-idrofurila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, meto-ximetila, metiltiometila, benziloximetila, 2-metoxietoxi-metila, 2,2,2-tricloro-etoximetila, 2- (trimetilsilil) etoximetila, 1-etoxietila, metanossulfonila, para-tolue-nossulfonila, trimetilsilila, trietilsilila, triisopropil-silila, dietilisopropilsilila, terc-butildimetilsilila, terc- butildifenilsilila, difenilmetilsilila, e terc-butil-metoxifenilsilila.
Figure img0006
[00180] Os compostos tendo a fórmula (1) podem ser convertidos nos compostos tendo a fórmula (2) por reação daqueles, o ácido clorossulfônico, e a amônia.
[00181] Os compostos tendo a fórmula (2) podem ser convertidos nos compostos tendo a fórmula (I) por reação daqueles e os compostos tendo a fórmula Z1-CO2H e um agente de combinação, com ou sem uma primeira base. Os exemplos dos agentes de combinação incluem o EDCI, o CDI, e o PyBop. Os exemplos das primeiras bases incluem a TEA, a DIEA, a DMAP, e as misturas destas.
[00182] Os compostos tendo a fórmula (2) podem ser conver-tidos nos compostos tendo a fórmula (I) por reação daqueles e os compostos tendo a fórmula Z1-COCl e a primeira base.
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[00183] Os compostos tendo a fórmula (4) podem ser convertidos nos compostos tendo a fórmula (I), em que B1e Y1juntos são o imidazol, por reação daqueles, o nitrito de sódio, o ácido clorídrico, e o ácido acético. Os compostos tendo a fórmula (I), em que B1e Y1juntos são o imidazol, podem ser reagidos com uma segunda base e o eletrófilo apropriado, para proporcionar os compostos tendo a fórmula (I), em que B1e Y1juntos são o imidazol substituído. Os exemplos das segundas bases incluem o hidreto de sódio, o hidreto de potássio, a lítio diisopropilamida e a bis(trimetilsilil)amida sódica. ESQUEMA 3
Figure img0008
[00184] Os compostos tendo a fórmula (3) podem ser convertidos nos compostos tendo a fórmula (4) por reação dos primeiros, o hidrogênio e um catalisador de hidrogenação. Os exemplos de catalisadores de hidrogenação incluem o Pd sobre o carbono, a platina sobre o carbono, e o níquel Raney.
[00185] Os compostos tendo a fórmula (4) podem ser convertidos nos compostos tendo a fórmula (I), em que B1e Y1juntos são o triazol, por reação dos primeiros, o nitrito de sódio, o ácido clorídrico, e o ácido acético. Os compostos tendo a fórmula (I), em que B1e Y1juntos são o triazol, podem ser reagidos com a segunda base e o eletrófilo apropriado, para proporcionar os compostos tendo a fórmula (I), em que B1e Y1juntos são o triazol substituído.
EXEMPLO 1A
[00186] Uma mistura de piperazina (129,2 g), 4-fluor-benzoato de etila (84 g), e K2CO3 (103,65 g) em DMSO (200 mL), a 120°C, foi agitada por 6 horas, vertida em água, agitada por 30 minutos, e filtrada.
EXEMPLO 1B
[00187] O EXEMPLO 1A (200 mg) em dioxana a 40°C (4 mL) foi tratado com a 2-(bromometil)-1,1’-bifenila (232 mg) e a DIEA (165 mg), e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 20% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 1C
[00188] O EXEMPLO 1B (340 mg) em THF/metanol/água a 3:1:1 (4 mL), a 25°C, foi tratado com LiOH:água (143 mg), agitado por 16 horas, e tratado com HCl a 4M (850 μL) e diclorometano. O extrato foi secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 20% de metanol/diclorometano.
EXEMPLO 1D
[00189] O EXEMPLO 1C (112 mg) em diclorometano (2,5 mL), a 25°C, foi tratado com a 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfona-mida, preparada conforme descrito no Pedido Internacional de propriedade comum No PCT/US01/29432, publicado como WO 02/24636, (115 mg), o EDAC.HCl (109 mg), e a DMAP (49 mg), agitado por 16 horas, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 20% metanol/ diclorometano. RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 8,45 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,54 (dd, 1H), 7,45-7,41 (m, 4H), 7,40-7,28 (m, 6H), 7,25 (td, 2H), 7,17 (tt, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 4,10-4,01 (m, 1H), 3,41 (s, 2H), 3,33 (d, 2H), 3,14 (m, 4H), 2,82-2,62 (m, 2H), 2,44-2,35 (m, 10H), 2,09-1,91 (m, 2H).
EXEMPLO 1E
[00190] O EXEMPLO 1C (112 mg) em diclorometano (2,5 mL), a 25°C, foi tratado com o EXEMPLO 1D (115 mg), o EDAC.HCl (109 mg), e a DMAP (49 mg), agitado por 16 horas, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 20% metanol/diclorometano. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,45 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,54 (dd, 1H), 7,45-7,41 (m, 4H), 7,40-7,28 (m, 6H), 7,25 (td, 2H), 7,17 (tt, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 4,10- 4,01 (m, 1H), 3,41 (s, 2H), 3,33 (d, 2H), 3,14 (m, 4H), 2,82-2,62 (m, 2H), 2,44-2,35 (m, 10H), 2,09-1,91 (m, 2H).
EXEMPLO 2A
[00191] Uma mistura do EXEMPLO 1A (23,43 g), brometo de 2- bromobenzila (26,24 g), e DIEA (20,94 mL), em acetonitrila (200 mL), a 25°C, foi agitada por 2 horas e filtrada.
EXEMPLO 2B
[00192] Uma mistura do EXEMPLO 2A (13,83 g), ácido 4-clorofenil- borônico (7,04 g), dicloreto de bis(trifenilfos-fina)paládio (481 mg) e carbonato de sódio a 2M (22,5 mL), em DME/água/etanol a 7:3:2, a 90°C, foi agitada por 4,5 horas e extraída com acetato de etila. O extrato foi secado (MgSO4), filtrado, e concentrado. O concentrado foi cromato-grafado flash sobre sílica gel com 5%-40% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 2C
[00193] Uma mistura do EXEMPLO 2B (13 g) e hidrato de hidróxido de lítio (3,78 g) em dioxana (250 mL) e água (100 mL), a 95°C, foi agitada por 16 horas e concentrada. O concentrado em água foi aquecido a 80°C e filtrado. O filtrado foi tratado com HCl a 1M (90 mL) e filtrado.
EXEMPLO 2D
[00194] Uma mistura do EXEMPLO 2C (3,683 g), 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-benzenossulfonamida (3,53 g), EDAC.HCl (3,32 g) e DMAP (2,12 g) em diclorometano (500 mL), a 25°C, foi agitada por 8 horas, lavada com NH4Cl saturado (330 mL), e secada (MgSO4), filtrada, e concentrada. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 1%, 2%, 5%, 10%, e 15% de metanol/NH3-diclorometano saturado. RMN 1H (DMSO- de) δ 12,10 (br s, 1H), 11,18 (br s, 1H), 10,40 (br s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,10 (br s,m 1H), 7,85 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,52 (d, 4H), 7,40-7,36 (m, 2H), 7,35- 7,32 (m, 1H), 7,26-7,21 (m, 2H), 7,16-7,09 (m, 3H), 6,93 (d, 2H), 4,34 (br s, 2H), 4,35-4,23 (m, 1H), 3,88 (br s, 2H), 3,42-3,36 (m, 4H), 3,17-3,07 (m, 2H), 2,90-2,78 (m, 2H), 2,50 (s, 6H), 2,20-2,15 (m, 2H).
EXEMPLO 3A
[00195] Este exemplo foi preparado substituindo o ácido 4- clorofenilborônico pelo ácido 4-metoxifenilborônico, no EXEMPLO 2B.
EXEMPLO 3B
[00196] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 3A, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 3C
[00197] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 3B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,10 (br s, 1H), 9,9 (br s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,23 (dd, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,03 (d, 2H), 6,93 (d, 3H), 4,36 (br s, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,80 (br s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,39 (d, 2H), 3,07 (m, 6H), 2,75 (s, 3H),2,74 (s, 3H), 2,14 (q, 2H).
EXEMPLO 4A
[00198] Este exemplo foi preparado substituindo o ácido 4- clorofenilborônico pelo ácido 4-fluorfenilborônico, no EXEMPLO 2B.
EXEMPLO 4B
[00199] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 4A, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 4C
[00200] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 4B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,10 (br s, 1H), 10,00 (br s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,29 (t, 2H), 7,23 (dd, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,12 (m, 3H), 6,93 (d, 2H), 4,29 (br s, 4H), 4,19 (m, 1H), 3,84 (br s, 2H), 3,39 (d, 2H), 3,13 (m, 4H), 2,92 (m, 2H), 2,74 (s, 6H), 2,15 (m, 2H).
EXEMPLO 5A
[00201] Este exemplo foi preparado substituindo o ácido 4- clorofenilborônico pelo ácido 4-(metilsulfanil)fenilborônico, no EXEMPLO 2B.
EXEMPLO 5B
[00202] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 5A, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 5C
[00203] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 5B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,10 (s, 1H), 9,9 (br s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,51 (dd, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,10 (m, 3H), 6,92 (d, 2H), 4,32 (br s, 2H), 4,17 (m, 1H), 3,85 (br s, 4H), 3,38 (d, 2H), 3,11 (m, 5H), 2,90 (br s, 1H), 2,73 (s, 6H), 2,49 (s, 3H), 2,14 (m, 2H).
EXEMPLO 6A
[00204] Este exemplo foi preparado substituindo o ácido 4- clorofenilborônico pelo ácido 1,1’-bifenil-4-ilborônico, no EXEMPLO 2B.
EXEMPLO 6B
[00205] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 6A, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 6C
[00206] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 6B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,10 (br s, 1H), 9,9 (br s, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,75 (m, 7H), 7,56 (m, 2H), 7,48 (m, 4H), 7,39 (m, 2H), 7,22 (dd, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,11 (m, 3H), 6,93 (d, 2H), 4,42 (br s, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,83 (br s, 2H), 3,39 (d, 2H), 3,25 (br s, 2H), 3,13 (m, 4H), 2,91 (m, 2H), 2,74 (s, 6H), 2,14 (m, 2H).
EXEMPLO 7A
[00207] Este exemplo foi preparado substituindo o ácido 4- clorofenilborônico pelo ácido 4-fenoxifenilborônico, no EXEMPLO 2B. EXEMPLO 7B Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 7A, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 7C
[00208] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 7B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,09 (br s, 1H), 10,10 (br s, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,38 (m, 5H), 7,23 (m, 2H), 7,14 (m, 5H), 7,07 (d, 4H), 6,95 (d, 2H), 4,33 (br s, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,86 (br s, 2H), 3,39 (d, 2H), 3,25 (br s, 2H),3,12 (m, 4H), 2,92 (m, 2H), 2,74 (s, 6H), 2,15 (m, 2H).
EXEMPLO 8
[00209] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pela 4- ((1,1-dimetil-2-(fenil-sulfanil)etil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, preparada conforme descrito no WO 02/24636, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (500 MHz, DMSO- d6) δ 12,05 (br s, 1H), 9,8 (br s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,72 (br s, 1H), 7,52 (br s, 2H), 7,47 (t, 2H), 7,41 (t, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,01 (t, 2H),6,93 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 4,32 (br s, 2H), 3,79 (br s, 2H), 3,49 (br s, 4H), 3,14 (br s, 2H), 2,80 (br s, 2H), 1,56 (s, 6H).
EXEMPLO 9
[00210] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pela 4- (((1R)-3-(4-morfolinil)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfo- namida, preparada conforme descrito no WO 02/24636, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,60 (d, 1H), 8,4 0(d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,64 (m, 7H), 7,62 (d, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,24 (dd, 2H), 7,19 (dd, 2H), 6,94 (d, 2H), 4,24 (m, 1H), 3,71 (m, 4H), 3,55 (m, 2H), 3,41 (d, 2H), 3,31 (m, 4H), 2,80 (m, 4H), 2,48 (m, 4H), 2,16 (m, 1H), 2,06 (m, 1H).
EXEMPLO 10
[00211] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pela 3- nitro-4-((2-(fenilsulfa-nil)etil)amino)benzenossulfonamida, preparada conforme descrito no WO 02/24636, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,87 (br s, 1H), 8,74 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,38 (m, 7H), 7,26 (m, 4H), 7,17 (m, 2H), 6,89 (d, 3H), 3,66 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,26 (m, 6H), 2,41 (m, 4H).
EXEMPLO 11
[00212] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pela 3- nitro-4-((2-(fenilsulfa-nil)etil)amino)benzenossulfonamida, preparada conforme descrito no WO 02/24636, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,93 (s, 1H), 8,66 (t, 1H), 8,56 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,47 (m, 4H), 7,37 (m, 4H), 7,28 (t, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,86 (d, 2H), 3,64 (q, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,27 (q, 2H), 3,21 (m, 4H), 2,40 (m, 4H).
EXEMPLO 12
[00213] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pela 4- (((1R)-3-(4-morfolinil)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfo- namida, preparada conforme descrito no WO 02/24636, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,07 (s, 1H), 9,98 (s, 2H), 8,55 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,72 (br s, 1H), 7,52 (d, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,15 (t, 2H), 7,10 (m, 1H), 6,93 (d, 2H), 4,25 (br s, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,95 (br s, 5H), 3,63 (br s, 4H), 3,40 (m, 4H), 3,18 (m, 4H), 3,02 (br s, 3H), 2,18 (m, 2H).
EXEMPLO 13
[00214] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pela 4- ((1,1-dimetil-2-(fenil-sulfanil)etil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, preparada conforme descrito no WO 02/24636, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO- d6) δ 12,06 (br s, 1H), 9,69 (br s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,71 (br s, 1H), 7,52 (d, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,01 (t, 2H), 6,93 (m, 3H), 4,33 (br s, 2H). 3.73 (br s, 3H), 3,12 (br s, 4H), 2,85 (br s, 2H), 1,56 (s, 6H).
EXEMPLO 14
[00215] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pela 4- (((1R)-4-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)butil)amino)-3-nitrobenzenossulfona- mida, preparada conforme descrito no WO 02/24636, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,07 (br s, 1H), 9,75 (br s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,2 9(d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,52 (d, 4H), 7,39 (d, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,11 (m, 3H), 6,93 (d, 2H), 4,30 (br s, 2H), 4,14 (m, 1H), 3,73 (br s, 6H), 3,37 (m, 2H), 3,02 (m, 4H), 2,72 (t, 6H), 1,77 (m, 4H).
EXEMPLO 15
[00216] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pela 4- (((1R)-5-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)pentil)amino)-3-nitrobenzenossulfo- namida, preparada conforme descrito no WO 02/24636, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,11 (s, 1H), 10,96 (m, 1H), 9,99 (m, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,36 (m, 4H), 7,23 (d, 2H), 7,11 (m, 3H), 6,93 (d, 2H), 4,35 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,92-3,87 (m, 2H), 3,53 (m, 8H), 3,27 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 1,76 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,36 (m, 2H).
EXEMPLO 16
[00217] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida e o EXEMPLO 2C pela 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro- benzenossulfonamida, preparada conforme descrito no WO 02/24636, e o EXEMPLO 4B, respectivamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,09 (br s, 1H), 9,93 (br s, 2H), 8,55 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,73 (br s, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,29 (t, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,12 (m, 3H), 6,93 (d, 2H), 4,28 (br s, 2H), 4,21 (m, 1H), 3,95 (br s, 5H), 3,63 (br s, 4H), 3,40 (m, 4H), 3,19 (m, 4H), 3,02 (br s, 3H), 2,18 (m, 2H).
EXEMPLO 17A
[00218] Uma mistura de EXEMPLO 1A (703 mg), 2-bromo-5- fluorbenzaldeído (914 mg), 2,47 mmols/g de MP-BH3CN (4,05 g), e ácido acético (340 μL), em metanol/diclorometano a 1:1 (30 mL), foi agitada por 1 dia e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 5-50% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 17B
[00219] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2A pelo EXEMPLO 17A, no EXEMPLO 2B.
EXEMPLO 17C
[00220] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 17B, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 17D
[00221] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 17C, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,09 (br s, 1H), 9,61 (br s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,60 (bd, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,37 (m, 4H), 7,23 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,12 (m, 3H), 6,94 (d, 2H), 4,18 (m, 3H), 3,80 (br s, 4H), 3,39 (d, 2H), 3,14 (m, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,75 (s, 6H), 2,15 (m, 2H).
EXEMPLO 18A
[00222] A 3-(R)-((carbobenzilóxi)amino)-Y—butirolactona, preparada conforme descrito no J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 4943-4952, (7,72 g) em THF (100 mL), a 25°C, foi saturada com dimetilamina, agitada por 16 horas, e concentrada. O concentrado foi filtrado através de um recheio de sílica gel com 50% de acetona/hexanos.
EXEMPLO 18B
[00223] O EXEMPLO 18A (8,45 g) em tolueno (15 mL), a 25°C, foi tratado com tributilfosfina (9,76 mL) e dissulfeto de difenila (7,3 g), aquecido para 80°C por 16 horas e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 0-50% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 18C
[00224] O EXEMPLO 18B (10,60 g) em 30% de HBr/ácido acético (50 mL), a 25°C, foi agitado por 18 horas, concentrado, tratado com água (200 mL) e 5% de HCl (100 mL), lavado com éter dietílico, ajustado para pH 8-9 com Na2CO3, e extraído com diclorometano. O extrato foi secado (MgSO4), filtrado, e concentrado.
EXEMPLO 18D
[00225] O 1-flúor-2-(trifluormetil)benzeno (15 g) em ácido clorossulfônico (50 mL) e 1,2-dicloroetano (50 mL), a 70°C, foi agitado por 2 horas, e concentrado. O concentrado em THF (200 mL), a 0°C, foi tratado com hidróxido de amônio concentrado (20 mL), agitado por 10 minutos, e vertido em éter etil dietílico (500 mL). O extrato foi lavado com salmoura e secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 30% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 18E
[00226] Uma mistura de EXEMPLO 18D (1,7 g) e EXEMPLO 18C (1,67 g) em DMSO (17 mL) foi tratada com DIEA (1,22 mL), aquecida a 110°C por 24 horas, vertida em acetato de etila (400 mL), lavada com água e salmoura, e secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 50% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 18F
[00227] O EXEMPLO 18E (2,5 g) em THF (20 mL), a 25°C, foi tratado com borano a 1M.THF (22 mL), agitado por 24 horas, tratado com metanol e concentrado. O concentrado em metanol (20 mL) foi tratado com HCl saturado metanol (75 mL), agitado ao refluxo por 24 horas, concentrado, vertido em NaOH a 1M, e extraído com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 0-5% de TEA/acetato de etila.
EXEMPLO 18G
[00228] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 18F, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,94 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,53 (dd, 1H), 7,47 (AB q, 4H), 7,41-7,33 (m, 5h), 7,36 (dd, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,27 (m, 4H), 7,19 (dd, 1H), 6,89 (d, 2H), 6,87 (d, 1H), 5,94 (d, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 3,26 (m, 4H), 3,10 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,67 (s, 6H), 2,41 (m, 4H), 2,13 (m, 2H).
EXEMPLO 19A
[00229] A 3-(R)-((carbobenzilóxi)amino)-Y—butirolactona, preparada conforme descrito no J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 4943-4952, (62 g) em dioxana (700 mL) foi tratada com morfolina (46 mL), aquecida para 65°C por 24 horas, esfriada e concentrada. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 10% de metanol em acetato de etila.
EXEMPLO 19B
[00230] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 18A pelo EXEMPLO 19A, no EXEMPLO 18B.
EXEMPLO 19C
[00231] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 18B pelo EXEMPLO 19B, no EXEMPLO 18C.
EXEMPLO 19D
[00232] O EXEMPLO 19C (45,4 g) em THF (500 mL), a 55°C, foi tratado com borano a 1M.THF em THF (650 mL), agitado por 24 horas, esfriado para 0°C, tratado com metanol, vertido em metanol, e concentrado. O concentrado em metanol (400 mL) foi tratado com HCl saturado em metanol (800 mL), refluxado por 24 horas, concentrado, vertido em NaOH a 2M, e extraído com acetato de etila. O extrato foi lavado com NaOH a 2M e salmoura e secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com acetato de etila, 10% de metanol/acetato de etila, e 10% de metanol/10% de acetonitrila/5% de TEA/75% de acetato de etila.
EXEMPLO 19E
[00233] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 18C pelo EXEMPLO 19D, no EXEMPLO 18E.
EXEMPLO 19F
[00234] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 19E, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,92 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,50 (dd, 1H), 7,47 (s, 4H), 7,41-7,33 (m, 5H), 7,30 (d, 2H), 7,24 (dd, 1H), 7,19 (dd, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,79 (d, 1H), 5,98 (d, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,51 (m, 4H), 3,31-3,23 (m, 8H), 2,43 (m, 2H), 2,39 (m, 4H), 2,28 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 1,83 (m, 1H).
EXEMPLO 20A
[00235] A 3-(R)-((carbobenzilóxi)amino)-Y—butirolactona, preparada conforme descrito no J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 4943-4952, (1,8 g) em THF (20 mL), a 25°C, foi tratada com pirrolidina (3 mL), agitada por 3 dias, e concentrada com um azeótropo de tolueno.
EXEMPLO 20B
[00236] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 18A pelo EXEMPLO 20A, no EXEMPLO 18B.
EXEMPLO 20C
[00237] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 18B pelo EXEMPLO 20B, no EXEMPLO 18C.
EXEMPLO 20D
[00238] O EXEMPLO 20C (1,8 g) em DMF (30 mL), a 25°C, foi tratado com TEA (950 μL) e 4-flúor-3-nitrobenzenossul-fonamida, preparada conforme descrito no WO 02/24636, (1,5 g), aquecido a 60°C por 150 minutos, vertido em água, e extraído com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura e secado (Na2SO4), filtrado, concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 50% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 20E
[00239] O EXEMPLO 20D (2,35 g) em THF (30 mL), a 25°C, foi tratado com borano a 1M.THF em THF (20 mL), agitado por 24 horas, esfriado para 0°C, tratado com metanol, vertido em HCl a 6M, agitado por 24 horas, esfriado para 0°C, levado para pH 12 com KOH, e extraído com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com acetato de etila, 10% de metanol/acetato de etila, e 10% de metanol/5% de TEA/85% de acetato de etila.
EXEMPLO 20F
[00240] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 20E, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) δ 12,06 (br s, 1H), 9,73 (br s, 2H), 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,39 (d, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,12 (m, 3H), 6,92 (d, 2H), 4,22 (m, 3H), 3,86 (s, 4H), 3,51 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,21 (m, 4H), 2,94 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,84 (m, 2H).
EXEMPLO 21
[00241] O 2-amino-2-metil-1-propanol (5 g) em diclorometano (200 mL), a 0°C, foi tratado com dicarbonato de di-terc-butila (3,5 g), agitado por 8 horas a 25°C, lavado com água, ácido cítrico aquoso a 5%, NaHCO3 saturado, e salmoura, e secado (MgSO4), filtrado, e concentrado.
EXEMPLO 21B
[00242] Uma mistura de EXEMPLO 21A (980 mg), 2-mercapto-tiazol (610 mg), e trifenilfosfina (1,5 g) em THF (12 mL), a 25°C, foi agitada por 20 minutos, esfriada para 0°C, tratada com azodicarboxilato de diisopropila (1,1 mL) em THF (6 mL), agitada a 25°C por 3 dias, tratada com acetato de etila, lavada com água e salmoura, e secada (MgSO4), filtrada, e concentrada. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 2%-10% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 21C
[00243] O EXEMPLO 21B (410 mg) em éter dietílico (5 mL), a 25°C, foi tratado com HCl a 4M em 1,4-dioxana (5 mL), agitado por 2,5 horas e filtrado.
EXEMPLO 21D
[00244] Uma mistura de EXEMPLO 21C (300 mg) e 4-flúor-3- nitrobenzenossulfonamida (300 mg), e DIEA (690 μL) em DMSO (2 mL), a 25°C, foi agitada por 18 horas, esfriada para 15°C, tratada com água (25 mL), acidificada com HCl a 1M, esfriada para 0°C, agitada por 1 hora, e filtrada.
EXEMPLO 21E
[00245] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 21D, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) δ 8,59 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,52 (d, 3H), 7,48 (d, 2H), 7,45 (dd, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,40 (d, 1H), 6,93 (d, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,35 (m, 6H), 2,85 (s, 2H), 1,58 (s, 6H).
EXEMPLO 22A
[00246] Uma mistura de 2-mercaptotiazol (4,6 g) e persulfato de tetra-n- butilamônio, preparado conforme descrito no Tetrahedron Lett. 1993, 34, 3581-3584, (14,7 g) em água (460 mL), a 25°C, foi agitada por 18 horas e extraída com éter dietílico. O extrato foi lavado com salmoura e secado (MgSO4), filtrado, e concentrado.
EXEMPLO 22B
[00247] Uma mistura de EXEMPLO 18A (720 mg) e EXEMPLO 22A (770 mg) em tolueno (9,1 mL), a 85°C, foi tratada com tributilfosfina (830 μL), aquecida para 85°C, agitada por 5,5 horas, tratada com acetato de etila, lavada com água e salmoura, e secada (MgSO4), filtrada, e concentrada. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 30%-66% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 22C
[00248] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 18B pelo EXEMPLO 22B, no EXEMPLO 18C.
EXEMPLO 22D
[00249] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 19C pelo EXEMPLO 22C, no EXEMPLO 19D.
EXEMPLO 22E
[00250] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pelo EXEMPLO 22D, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 22F
[00251] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 22E, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (d, 12H), 8,22 (d, 12H), 7,90 (dd, 1H), 7,72 (dd, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,47 (s, 3H), 7,37 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 6,79 (d, 2H), 4,28 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,39 (s, 2H), 3,14 (m, 4H), 3,00 (m, 2H), 2,62 (s, 6H), 2,40 (m, 4H), 2,10 (m, 2H).
EXEMPLO 23A
[00252] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 22A e o tolueno pelo dissulfeto de 2-tienila e o THF, respectivamente, no EXEMPLO 22B.
EXEMPLO 23B
[00253] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 18B pelo EXEMPLO 23A, no EXEMPLO 18C.
EXEMPLO 23C
[00254] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 19C pelo EXEMPLO 23B, no EXEMPLO 19D.
EXEMPLO 23D
[00255] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pelo EXEMPLO 23C, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 23E
[00256] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 23D, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,62 (dd, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,47 (s, 3H), 7,37 (m, 2H), 7,25 (dd, 1H), 7,14 (dd, 1H), 7,02 (dd, 1H), 6,80(m, 3H), 3,99 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,18 (m, 6H), 2,95 (m, 3H), 2,59 (s, 6H), 2,40 (t, 3H), 2,11 (m, 1H), 2,02 (m, 1H).
EXEMPLO 24A
[00257] O éster N-terc-butoxicarbonil-L-serina metílico (30 g) em diclorometano (300 mL), a 0°C, foi tratado com a DIEA (59,7 mL) e o cloreto de metanossulfonila (11,65 mL), agitado por 20 minutos, tratado com tiofenol (15,5 mL), agitado a 25°C por 24 horas, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 10-30% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 24B
[00258] O EXEMPLO 24A (8,35 g) em diclorometano (75 mL) foi tratado com o DIBAL a 1M em diclorometano (94 mL), agitado por 2 horas, tratado com metanol, vertido em NaH2PO4 saturado (300 mL), agitado por 30 minutos, e extraído com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 50% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 24C
[00259] O NaH oleoso a 60% (480 mg) em dioxana (30 mL), a 25°C, foi tratado com o EXEMPLO 24B (1,7 g) em dioxana (10 mL), agitado por 10 minutos, tratado com N,N-dimetilcloroacetamida (1,23 mL), aquecido a 70°C por 24 horas, vertido em água, e extraído com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 50% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 24D
[00260] O EXEMPLO 24C (1,65 g) em THF (10 mL), a 25°C, foi tratado com borano a 1M.THF (20 mL), agitado por 24 horas, tratado com HCl a 5M (300 mL) e THF (300 mL), agitado por 2 dias, esfriado para 0°C, ajustado para pH 12 com KOH e extraído com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado. O concentrado em DMF (30 mL) foi tratado com 4- flúor-3-nitrobenzenossulfonamida (1 g) e TEA (627 μL), aquecido a 55°C por 90 minutos, vertido em água, e extraído com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura e secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com acetato de etila, 10% de metanol/acetato de etila, e 10% de metanol/10% de acetonitrila/80% de acetato de etila.
EXEMPLO 24E
[00261] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 24D, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) δ 12,12 (s, 1H), 10,90 (m, 1H), 9,90 (m, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,13-7,39 (m, 9H), 6,93 (d, 2H), 4,35 (m, 1H), 3,87-3,79 (m, 2H), 3,74 (m, 4H), 3,47 (m, 8H), 3,23 (m, 4H), 2,75 (m, 6H).
EXEMPLO 25A
[00262] A dietilamina (4,15 mL) em THF (150 mL), a -78°C, foi tratada com o n-butil lítio a 2,5 M em hexanos (15,4 mL), agitada por 5 minutos a 0°C, esfriada para -78°C, tratada com a (2R,4S)-3-((benzilóxi)carbonil)-4-metil-2-fenil-1,3- oxazolidin-5-ona, preparada conforme descrito em Helv. Chim. Acta 1991, 74, 800, (10 g) em THF (40 mL), agitada por 20 minutos, tratada com brometo de alila (4,29 mL), agitada por 1 hora, agitada a 25°C por 18 horas, vertida em tampão pH 7, e extraída com éter dietílico. O extrato foi lavado com salmoura e secado (Na2SO4), filtrado e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 20% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 25B
[00263] O EXEMPLO 25A (8,18 g) em metanol (200 mL) e água (20 mL), a 25°C, foi tratado com LiOH.água (1,95 g), agitado por 30 minutos, vertido em NaH2PO4 saturado (200 mL), e extraído com acetato de etila. O extrato foi lavado com NaOH a 1M e salmoura e secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado. A lavagem de base foi acidificada com HCl a 12M e extraída com acetato de etila. O extrato foi concentrado, e o concentrado em acetato de etila/metanol a 1:1 (50 mL), a 25°C, foi tratado com (trimetilsilil)diazometano a 2M em THF (5 mL), agitado por 10 minutos, e concentrado. Os concentrados foram combinados e cromatografados flash sobre sílica gel com 10% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 25C
[00264] O EXEMPLO 25B (5,03 g) em THF (75 mL), a 25°C, foi tratado com LiBH(CH2CH3)3 a 1M em THF (38 mL), agitado por 2 horas, tratado com metanol (30 mL), vertido em água, e extraído com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 30% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 25D
[00265] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 18A pelo EXEMPLO 25C, no EXEMPLO 18B.
EXEMPLO 25E
[00266] O EXEMPLO 25D (2,9 g) em éter dietílico (45 mL) e terc-butanol (45 mL), a 25°C, foi tratado com AD-misto-β (12,74 g), agitado por 18 horas, vertido em Na2CO3 saturado e extraído com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 20-50% de acetato de etila/hexanos. O produto em THF (30 mL) e água (30 mL), a 25°C, foi tratado com NaIO4 (2,75 g), agitado por 20 minutos, vertido em água, e extraído com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado.
EXEMPLO 25F
[00267] O EXEMPLO 25E (1,92 g) em diclorometano (30 mL), a 25°C, foi tratado com cloridrato de dimetilamina (684 mg), triacetoxiboroidreto de sódio (1,9 g), e TEA (1,56 mL), agitado por 24 horas, tratado com metanol e água, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 50% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 25G
[00268] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 18B pelo EXEMPLO 25F, no EXEMPLO 18C.
EXEMPLO 25H
[00269] Uma mistura de EXEMPLO 25G (600 mg) e 4-flúor-3- nitrobenzeno-sulfonamida (554 mg) em DMSO (7 mL), a 25°C, foi tratada com TEA (351 μL), aquecida a 60°C por 90 minutos, vertida em água (30 mL), e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura e secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 0-10% de metanol/acetato de etila.
EXEMPLO 25I
[00270] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 25H, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,14 (s, 1H), 10,90 (m, 1H), 10,22 (m, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,83 (m, 3H), 7,54 (m, 4H), 7,36 (m, 4H), 7,23 (d, 2H), 6,98-6,85 (m, 5H), 4,35 (m, 2H), 3,92-3,87 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,48 (m, 8H), 3,23 (m, 2H), 2,70 (m, 6H), 1,56 (s, 3H).
EXEMPLO 26A
[00271] Este exemplo foi preparado substituindo a dimetilamina pela metilamina, no EXEMPLO 18A.
EXEMPLO 26B
[00272] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 18A pelo EXEMPLO 26A, no EXEMPLO 18B.
EXEMPLO 26C
[00273] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 18B pelo EXEMPLO 26B, no EXEMPLO 18C.
EXEMPLO 26D
[00274] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pelo EXEMPLO 26C, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 26E
[00275] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 18E pelo EXEMPLO 26D, no EXEMPLO 18F.
EXEMPLO 26F
[00276] O EXEMPLO 26E (1,12 g) em THF (7 mL) e acetoni-trila (7 mL), a 25°C, foi tratado com dicarbonato de di-terc-butila (572 mg) e TEA (276 mg), agitado por 16 horas, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 50% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 26G
[00277] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 26F, no EXEMPLO 2D.
EXEMPLO 26H
[00278] O EXEMPLO 26G foi cromatografado flash sobre sílica gel com diclorometano, diclorometano/acetato de etila a 1:1, e 10% de (NH3 a 7M em metanol) em metanol. Uma mistura da base livre em diclorometano a 25°C foi tratada com HCl a 2M/éter dietílico a 1:1 (10 mL), agitada por 18 horas e concentrada. RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) δ 12,11 (s, 1H), 10,94 (m, 1H), 8,71 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,37 (m, 4H), 7,23 (m, 2H), 7,11 (m, 3H), 6,93 (d, 2H), 4,34 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,92-3,87 (m, 2H), 3,39 (m, 8H), 3,27 (m, 3H), 2,94 (m, 3H), 2,11 (m, 2H).
EXEMPLO 27A
[00279] Uma mistura de Fmoc-D-Asp(O-terc-butil)-OH (10,25 g) e NMM (2,8 mL) em DME (30 mL), a -15°C, foi tratada com cloroformato de isobutila (4,1 mL), agitada por 10 minutos, e filtrada. O filtrado foi esfriado para 0°C, tratado com NaBH4 (2,84 g) em água (15 mL), agitado por 5 minutos, tratado com água, agitado a 25°C por 3 horas, e filtrado.
EXEMPLO 27B
[00280] Uma mistura de EXEMPLO 27A (9,5 g), dissulfeto de difenila (7,86 g) e tributilfosfina (7,28 g), em tolueno (200 mL), a 80°C, foi agitada por 5 horas e concentrada. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 5% a 20% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 27C
[00281] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pelo EXEMPLO 27B, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 27D
[00282] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino- 3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 27C, no EXEMPLO 2D.
EXEMPLO 27E
[00283] O EXEMPLO 27D (1 g) em diclorometano (5 mL), a 25°C, foi tratado com TFA (5 mL), agitado por 3 horas, e concentrado. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,57 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,55-7,35 (m, 7H), 7,27-7,11 (m, 6H), 6,91 (d, 2H), 4,39 (m, 1H), 3,39 (2, 2H), 3,31 (s, 8H), 3,26 (m, 2H), 2,81 (d, 2H).
EXEMPLO 28
[00284] Uma mistura de EXEMPLO 27E (160 mg) e N-metil-morfolina (27 μL), em DMF (1 mL), a 25°C, foi tratada com HATU (92 mg) e isopropilamina (50 μL), agitada por 5 horas, tratada com acetato de etila (200 mL), lavada com HCl a 1%, NaHCO3 saturado, água, e salmoura, e secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com diclorometano, diclorometano/ acetato de etila (1:1), e 5% de metanol/diclorometano. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,73 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,23 (m, 2H), 7,18-7,10 (m, 6H), 6,92 (d, 2H), 4,39 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,40 (m, 10H), 3,34 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 0,98 (d, 3H), 0,91 (d, 3H).
EXEMPLO 29A
[00285] O EXEMPLO 27B (500 mg) em diclorometano (3 mL), a 25°C, foi tratado com TFA (3 mL), agitado por 3 horas, e concentrado com um azeótropo de diclorometano.
EXEMPLO 29B
[00286] Uma mistura de EXEMPLO 29A (450 mg) e NMM (140 μL), em DMF (3 mL), a 25°C, foi tratada com HATU (464 mg) e diisopropilamina (283 μL), agitada por 5 horas, tratada com acetato de etila, lavada com HCl a 1%, NaHCO3 saturado, água, e salmoura, e secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com diclorometano, diclorometano/acetato de etila a 1:1, e 5% de metanol/diclorometano.
EXEMPLO 29C
[00287] O EXEMPLO 29B (200 mg) em THF (5 mL), a 25°C, foi tratado com borano a 2M.THF em THF (1 mL), agitado por 4 horas, tratado com metanol (3 mL) e HCl concentrado (1 mL), agitado por 2 horas, levado para pH 7 com NaHCO3 saturado, e extraído com diclorometano. O extrato foi lavado com água e salmoura e secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com diclorometano e 5% de metanol/diclorometano.
EXEMPLO 29D
[00288] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pelo EXEMPLO 29C, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 29E
[00289] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 29D, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) δ 11,88 (s, 1H), 11,33 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,30 (m, 4H), 7,15 (m, 2H), 7,09 (m, 1H), 6,99 (m, 3H), 6,89 (, 3H), 6,71 (d, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,61 (m, 8H), 3,19 (m, 1H), 3,17 (m, 2H), 2,94 (m, 1H), 2,77 (m, 4H), 2,62 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,53 (m, 2H), 1,09-0,75 (m, 12H).
EXEMPLO 30A
[00290] O EXEMPLO 27C (2,2 g) em diclorometano (25 mL), a 0°C, foi tratado com TFA (25 mL) e água (2,5 mL), agitado a 25°C por 2 horas, e concentrado com um azeótropo de tolueno.
EXEMPLO 30B
[00291] O EXEMPLO 30A (1 g) em DME (25 mL), a 25°C, foi tratado com NMM (280 μL), esfriado para -10°C, tratado com cloroformato de isobutila (330 μL), agitado por 15 minutos, tratado com boroidreto de sódio (277 mg) em água (10 mL), agitado por 45 minutos, e concentrado. O concentrado foi tratado com HCl a 0,5M e extraído com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 2% de metanol/diclorometano e 4% de metanol/ diclorometano.
EXEMPLO 30C
[00292] Uma mistura de EXEMPLO 30B (705 mg) e TEA (740 μL), em diclorometano (8 mL), a 0°C, foi tratada com SO3.piridina (850 mg) em DMSO (6 mL), agitada a 25°C por 30 minutos, tratada com 10% (p/v) de ácido cítrico aquoso, e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado.
EXEMPLO 30D
[00293] O EXEMPLO 30C (100 mg) e o cloridrato de azetidina (20 mg) em acetonitrila (2 mL), a 25°C, foram tratados com DIEA (44 μL) e triacetoxiboroidreto de sódio (67 mg), agitados por 16,5 horas, absorvidos em sílica gel, concen-trados, e cromatografados flash sobre sílica gel com 5% de metanol/diclorometano e 10% de metanol/NH3-diclorometano saturado.
EXEMPLO 30E
[00294] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 30D, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 8,45 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,35 (m, 14H), 6,88 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,79 (m, 4H), 3,33 (m, 5H), 3,13 (m, 5H), 2,40 (m, 4H), 2,24 (m, 2H), 1,89 (m, 2H).
EXEMPLO 31A
[00295] Uma mistura de 3,6-dioxa-biciclo[3.1.0]hexano (3,44 g) e azida sódica (5,2 g) em água (10 mL), a 60°C, foi agitada por 24 horas e extraída com acetato de etila. O extrato foi secado (MgSO4), filtrado, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 0-40% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 31B
[00296] Uma mistura de EXEMPLO 31A (3,23 g), dicarbonato de di-terc- butila (8,73 g), e hidróxido de paládio a 20% em peso sobre carbono (200 mg) em etanol (15 mL), a 25°C,, foi tratada com trietilsilano (4,651 g), agitada a 50°C por 16 horas, filtrada, e concentrada. O concentrado recristalizou a partir de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 31C
[00297] Uma mistura de EXEMPLO 31B (2,03 g) e dissulfeto de difenila (2,401 g) em tolueno (20 mL), a 25°C, foi tratada com tributilfosfina (2,224 g), agitada por 16 horas a 80°C, e concentrada. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 0%-40% de acetato de etila/ hexanos.
EXEMPLO 31D
[00298] O EXEMPLO 31C (590 mg) em dioxana/diclorometano a 1:1 (8 mL), a 25°C, foi tratado com HCl a 4M em dioxana (5 mL), agitado por 16 horas, e concentrado. O concentrado foi triturado com éter dietílico e filtrado.
EXEMPLO 31E
[00299] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pelo EXEMPLO 31D, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 31F
[00300] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)ami-no)-3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 31E, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,09 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,74 (br s, 1H), 7,52 (d, 4H), 7,39 (d, 2H), 7,34 (bd, 1H), 7,27 (m, 3H), 7,08 (t, 2H), 6,98 (t, 1H), 6,93 (d, 2H), 4,74 (quinteto, 1H), 4,45 (q, 1H), 4,33 (dd, 1H), 4,17 (dd, 1H), 3,86 (br s, 2H), 3,77 (t, 1H), 3,75 (t, 1H), 3,49 (br s, 4H), 3,12 (br s, 2H), 2,89 (s, 2H).
EXEMPLO 32A
[00301] Uma mistura de aparas de magnésio (432 mg) e um cristal de iodo em éter dietílico (30 mL), a 25°C, foi tratada com brometo de 2-bromobenzila (4,5 g), agitada por 3 horas, esfriada para 0°C, tratada com éster etílico do ácido 4- (4-oxo-piperidina-1-il)benzóico, preparado conforme des-crito em Synthesis 1981, 606-608, (3,7 g) em éter dietílico/ THF a 1:1 (40 mL), agitada a 25°C por 18 horas, tratada com NH4Cl aquoso e extraída com acetato de etila. O extrato foi secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 50% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 32B
[00302] O EXEMPLO 32A (1,6 g) em THF (20 mL), a 25°C, foi tratado com hidreto de sódio oleoso a 60% (288 mg), aquecido a 50°C por 2 horas, tratado com HMPA (3 mL) e iodeto de metila (3,0 mL), agitado ao refluxo por 18 horas, esfriado para 0°C, tratado com NaHSO4 aquoso, e extraído com acetato de etila. O extrato foi secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 10%-15% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 32C (e 25% (p/p) de EXEMPLO 32B)
[00303] Uma mistura de EXEMPLO 32B (640 mg), ácido 4-clorofenil- borônico (465 mg), Pd(dppf)Cl2 (122 mg), e carbonato de césio (1,46 g) em DMF (15 mL), a 80°C, foi agitada por 2 dias e tratada com acetato de etila e salmoura. A camada de água foi extraída com acetato de etila, e o extrato foi secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 5%-15% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 32D
[00304] Este exemplo foi obtido substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 32C, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 32E
[00305] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 32D, no EXEMPLO 2D, e purificado por cromatografia líquida de alta pressão sobre uma coluna Symmetry C8 da Waters (25 mm x 100 mm, tamanho de partícula de 7 μm) com 10-100% de acetonitrila/0,1% de TFA aquoso durante 8 minutos, em uma vazão de 40 mL/minuto. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,38 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,28 (m, 7H), 7,15 (m, 4H), 6,82 (d, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,40 (m, 4H), 3,13 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,86 (m, 4H), 2,74 (s, 6H), 2,14 (m, 2H), 1,47 (d, 2H), 1,18 (t, 2H).
EXEMPLO 33
[00306] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida e o EXEMPLO 2C pela 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro- benzenossulfonamida, preparada conforme descrito no WO 02/24636, e o EXEMPLO 32D, respectivamente, no EXEMPLO 2D, e purificado por cromatografia líquida de alta pressão sobre uma coluna Symmetry C8 da Waters (25 mm x 100 mm, tamanho de partícula de 7 μm) com 10-100% de acetonitrila/0,1% de TFA aquoso durante 8 minutos, em uma vazão de 40 mL/minuto. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,71 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,30 (m, 7H), 7,14 (m, 4H), 6,82 (d, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,67 (m, 4H), 3,39 (m, 4H), 3,19 (m, 2H), 3,03 (s, 3H),3,00 (m, 2H), 2,85 (m, 4H), 2,17 (m, 2H), 1,47 (d, 2H), 1,17 (t, 2H).
EXEMPLO 34
[00307] O EXEMPLO 27E (6,7 g) em DME (50 mL), a -15°C, foi tratado com NMM (920 μL) e cloroformato de isobutila (1,09 mL), agitado por 20 minutos, tratado com boroidreto de sódio (1,59 g) em água (10 mL), agitado por 30 minutos, tratado com água, e extraído com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura e secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com diclorometano, diclorometano/acetato de etila a 1:1, e 10% de metanol/diclorometano. RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) δ 8,53 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,47 (m, 4H), 7,53-7,36 (m, 3H), 7,25 (m, 2H), 7,19-7,07 (m, 4H), 6,91 (d, 2H), 4,69 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,49 (m, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,31 (m, 8H), 3,27 (m, 2H), 1,89 (m, 2H).
EXEMPLO 35A
[00308] O EXEMPLO 34 (786 mg) em diclorometano (5 mL), a 25°C, foi tratado com anidrido para-toluenossulfônico (326 mg), N,N-dimetilaminopiridina (122 mg), e DIEA (350 μL), agitado por 18 horas, tratado com acetato de etila, lavado com HCl a 1%, NaHCO3 saturado, e salmoura, e secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado.
EXEMPLO 35B
[00309] O EXEMPLO 35A (100 mg) em DMF (2 mL), a 25°C, foi tratado com DIEA (100 μL) e isopropilamina (60 μL), agitado a 50°C por 18 horas, tratado com acetato de etila, lavado com NaHCO3 saturado, água, e salmoura, e secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com diclorometano, diclorometano/ acetato de etila a 1:1, e 10% de (NH3 a 7M em metanol) em diclorometano. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,45 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,47 (m, 4H), 7,40-7,31 (m, 4H), 7,25 (m, 3H), 7,17 (m, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,37 (m, 2H), 3,30 (m, 8H), 3,12 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,16 (m, 6H).
EXEMPLO 36A
[00310] Este exemplo foi preparado substituindo o ácido 4- clorofenilborônico pelo ácido 2-naftalenoborônico, no EXEMPLO 2B.
EXEMPLO 36B
[00311] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 36A, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 36C
[00312] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 36B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,12 (br s, 1H), 9,98 (br s, 1H), 9,60 (br s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H),7,87 (dd, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,49 (tt, 2H), 7,41 (m, 3H), 7,35 (m, 3H), 7,23 (m, 3H), 7,18 (d, 2H), 7,12 (m, 2H), 7,02 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,99 (br s, 2H), 3,39 (d, 4H), 3,29 (m, 4H), 3,14 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,75 (s, 6H), 2,14 (dd, 2H).
EXEMPLO 37A
[00313] Este exemplo foi preparado substituindo o ácido 4- clorofenilborônico pelo ácido 1-naftalenoborônico, no EXEMPLO 2B.
EXEMPLO 37B
[00314] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 37A, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 37C
[00315] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 37B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,07 (br s, 1H), 9,59 (br s, 2H), 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,01 (dd, 2H), 7,85 (dd, 2H), 7,74 (d, 2H), 7,59 (m, 4H), 7,47 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,24 (M, 3H), 7,18 (d, 2H), 7,12 (m, 2H), 6,88 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,75 (br s, 2H), 3,39 (d, 4H), 3,29 (m, 4H), 3,14 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,75 (s, 6H), 2,15 (dd, 2H).
EXEMPLO 38A
[00316] Este exemplo foi preparado substituindo o ácido 4- clorofenilborônico pelo ácido 3-cianofenilborônico, no EXEMPLO 2B.
EXEMPLO 38B
[00317] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 38A, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 38C
[00318] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 38B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,09 (br s, 1H), 9,47 (br s, 2H), 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,86 (dd, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,69 (m, 3H), 7,56 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,14 (d, 5H), 6,93 (d, 2H), 4,18 (m, 1H), 4,04 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,39 (d, 4H), 3,15 (m, 4H), 3,06 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,14 (dd, 2H).
EXEMPLO 39A
[00319] Este exemplo foi preparado substituindo o cido 4- clorofenilborônico pelo ácido 3-metoxifenilborônico, no EXEMPLO 2B.
EXEMPLO 39B
[00320] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 39A, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 39C
[00321] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 39B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,10 (br s, 1H), 9,58 (br s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,14 (d, 4H), 6,98 (m, 1H), 6,92 (m, 4H), 4,31 (br s, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,79 (s, 3H),3,39 (d, 3H), 3,15 (m, 5H), 2,75 (s, 6H), 2,14 (dd, 2H).
EXEMPLO 40A
[00322] Este exemplo foi preparado substituindo o ácido 4- clorofenilborônico pelo ácido 3-clorofenilborônico, no EXEMPLO 2B.
EXEMPLO 40B
[00323] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 40A, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 40C
[00324] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 40B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,09 (br s, 1H), 9,86 (br s, 1H), 9,59 (br s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H),7,77 (d, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,49 (m, 5H), 7,34 (M, 2H), 7,24 (M, 2H), 7,14 (d, 4H), 6,94 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,39 (d, 3H), 3,13 (m, 5H), 2,88 (m, 2H), 2,75 (s, 6H), 2,15 (dd, 2H).
EXEMPLO 41A
[00325] Este exemplo foi preparado substituindo o ácido 4- clorofenilborônico pelo ácido 2-clorofenilborônico, no EXEMPLO 2B.
EXEMPLO 41B
[00326] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 41A, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 41C
[00327] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 41B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,12 (br s, 1H), 10,00 (br s, 1H), 9,59 (br s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,76 (m, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,45 (m, 3H), 7,28 (dd, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,14 (d, 4H), 6,94 (d, 2H),4,18 (m, 1H), 3,39 (d, 3H), 3,13 (m, 5H), 3,02 (m, 2H), 2,75 (s, 6H), 2,15 (dd, 2H).
EXEMPLO 42A
[00328] Este exemplo foi preparado substituindo o ácido 4- clorofenilborônico pelo ácido 3,4-metileno-dioxibenzenoborô-nico, no EXEMPLO 2B.
EXEMPLO 42B
[00329] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 42A, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 42C
[00330] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 42B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,08 (br s, 1H), 9,85 (br s, 1H), 9,55 (br s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,69 (m, 1H), 7,48 (br s, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,14 (d, 4H), 6,96 (m, 4H), 6,79 (dd, 1H), 6,06 (s, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,39 (d, 3H), 3,12 (m, 5H), 2,86 (m, 2H),2,75 (s, 6H), 2,14 (dd, 2H).
EXEMPLO 43A
[00331] Este exemplo foi preparado substituindo o ácido 4- clorofenilborônico pelo ácido tiofeno-3-borônico, no EXEMPLO 2B.
EXEMPLO 43B
[00332] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 43A, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 43C
[00333] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 43B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,08 (br s, 1H), 9,85 (br s, 1H), 9,55 (br s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (br s, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,14 (d, 4H), 6,96 (m, 4H), 6,79 (dd, 1H), 6,06 (s, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,39 (d, 3H), 3,12 (m, 5H), 2,86 (m, 2H), 2,75 (s, 6H), 2,14 (dd, 2H).
EXEMPLO 44A
[00334] Este exemplo foi preparado substituindo o ácido 4- clorofenilborônico pelo ácido piridina-3-borônico, no EXEMPLO 2B.
EXEMPLO 44B
[00335] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 44A, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 44C
[00336] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 44B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,11 (br s, 1H), 9,99 (br s, 1H), 9,62 (br s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,69 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,48 (br s, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,14 (d, 5H), 6,95 (d, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,39 (d, 3H), 3,14 (m, 5H), 2,89 (m, 2H), 2,75 (s, 6H), 2,15 (dd, 2H).
EXEMPLO 45A
[00337] Este exemplo foi preparado substituindo o ácido 4- clorofenilborônico pelo ácido 8-quinolinaborônico, no EXEMPLO 2B.
EXEMPLO 45B
[00338] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 45A, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 45C
[00339] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 45B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,10 (br s, 1H), 9,84 (br s, 1H), 9,61 (br s, 1H), 8,84 (dd, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,48 (dd, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,10 (td, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,73 (m, 4H), 7,56 (m, 3H), 7,35 (dd, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,14 (m, 3H), 6,89 (d, 2H), 4,29 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,90 (d, 1H), 3,39 (d, 4H), 3,14 (m, 3H), 2,97 (m, 3H), 2,75 (s, 6H), 2,15 (dd, 2H).
EXEMPLO 46A
[00340] Este exemplo foi preparado substituindo o ácido 4- clorofenilborônico pelo ácido benzofuran-2-borônico, no EXEMPLO 2B.
EXEMPLO 46B
[00341] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 46A, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 46C
[00342] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 46B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,14 (br s, 1H), 9,81 (br s, 1H), 9,63 (br s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,69 (m, 3H), 7,60 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,38 (td, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,15 (d, 4H), 7,01 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,39 (d, 3H), 3,27 (m, 2H), 3,15 (m, 5H), 2,75 (s, 6H), 2,15 (dd, 2H).
EXEMPLO 47A
[00343] Este exemplo foi preparado substituindo o ácido 4- clorofenilborônico pelo ácido 2-metilfenilborônico, no EXEMPLO 2B.
EXEMPLO 47B
[00344] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 47A, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 47C
[00345] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 47B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,08 (br s, 1H), 9,94 (br s, 1H), 9,73 (br s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,31 (d,m 2H), 7,22 (m, 9H), 6,94 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,39 (d, 4H), 3,16 (m, 4H), 2,92 (m, 2H), 2,75 (s, 6H), 2,15 (dd, 2H).
EXEMPLO 48A
[00346] Este exemplo foi preparado substituindo o ácido 4- clorofenilborônico pelo ácido 3-quinolinaborônico, no EXEMPLO 2B.
EXEMPLO 48B
[00347] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 48A, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 48C
[00348] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 48B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,07 (br s, 1H), 9,93 (br s, 1H), 9,56 (br s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,74 (d, 2H), 7,68 (td, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,14 (d, 4H), 6,90 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,39 (d, 3H), 3,14 (m, 5H), 2,90 (m, 2H), 2,74 (s, 6H), 2,13 (dd, 2H).
EXEMPLO 49A
[00349] Uma mistura de EXEMPLO 1A (272 mg), 1-bromo-naftaleno-2- carbaldeído (0,409 g), MP-BH3CN (2,47 mmols/g, 1,41 g) e ácido acético (0,14 g), em metanol/diclorometano a1:1 (8 mL), foi agitada por 1 dia a 25°C, filtrada, e concentrada. O concentrado foi tratado com K2CO3 aquoso saturado e diclorometano, e a camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada. O concentrado foi cromato-grafado flash sobre sílica gel com 5%-50% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 49B
[00350] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2A pelo EXEMPLO 49A, no EXEMPLO 2B.
EXEMPLO 49C
[00351] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 49B, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 49D
[00352] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 49C e a 3-nitro-4-((2- (fenilsulfanil)etil)amino)benzeno-sulfonami-da, preparada conforme descrito no WO 02/24636, respecti-vamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,05 (br s, 1H), 9,87 (br s, 1H), 8,76 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,28 (d, 2H), 7,19 (m, 2H), 6,94 (d, 2H), 4,23 (br s, 2H), 3,82 (br s, 4H), 3,67 (dd, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,16 (br s, 2H), 2,97 (br s, 2H).
EXEMPLO 50
[00353] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 49C, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,12 (br s, 1H), 9,97 (br s, 1H), 9,56 (br s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,61 (m, 3H), 7,50 (m, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,14 (m, 4H), 6,95 (d, 2H), 4,25 (br s, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,39 (d, 3H), 3,14 (m, 5H), 2,94 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,15 (dd, 2H).
EXEMPLO 51
[00354] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 49C e a 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil) amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, preparada conforme des-crito no WO 02/24636, respectivamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,11 (br s, 1H), 9,89 (br s, 2H), 8,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,15 (d, 4H), 6,95 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,95 (m, 4H), 3,62 (m, 3H), 3,41 (d, 5H), 3,18 (m, 5H), 3,01 (br s, 4H), 2,19 (dd, 2H).
EXEMPLO 52A
[00355] Uma mistura de 6-oxa-biciclo[3.1.0]hexano (1,68 g) e NaN3 (2,6 g) em água (5 mL), a 60°C, foi agitada por 3 dias. A camada de água foi extraída com diclorometano, e o extrato foi secado (MgSO4), filtrado, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 0-40% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 52B
[00356] Uma mistura de EXEMPLO 52A (1,017 g), dicarbonato de di(terc-butila) (2,619 g), Pd(OH)2 (100 mg) e trietilsilano (1,395 g), em etanol (15 mL), a 50°C, foi agitada por 16 horas, concentrada parcialmente, e dividida entre o acetato de etila e a água. O extrato foi secado (MgSO4), filtrado, e concentrado. O concentrado foi cromato-grafado flash sobre sílica gel com 10-60% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 52C
[00357] Uma mistura de EXEMPLO 52B (0,201 g) e dissulfeto de difenila (262 mg) em tolueno (2 mL), a 25°C, foi tratada com tri-n-butilfosfina (243 mg), agitada por 16 horas a 80°C, e concentrada. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 0-30% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 52D
[00358] Uma mistura de EXEMPLO 52C (0,325 g) e HCl a 4M em dioxana (2,5 mL), em diclorometano (3 mL), a 25°C, foi agitada por 3 horas e parcialmente concentrada. O concentrado foi tratado com éter dietílico e filtrado.
EXEMPLO 52E
[00359] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pelo EXEMPLO 52D, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 52F
[00360] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)ami-no)-3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 52E, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) δ 12,08 (br s, 1H), 9,77 (br s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,54 (m, 4H), 7,39 (td, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,17 (m, 4H), 6,93 (d, 2H), 4,32 (br s, 2H), 4,10 (br s, 2H), 4,09 (quinteto, 1H), 3,85 (q, 1H), 3,39 (d, 3H), 3,25 (br s, 2H), 3,10 (br s, 2H), 2,89 (br s, 2H), 2,25 (sexteto, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,64 (m, 2H).
EXEMPLO 53
[00361] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 52E, no EXEMPLO 32E. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,94 (br s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,42 (t, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,28 (m, 3H), 7,16 (m, 4H), 6,82 (d, 2H),4,09 (quinteto, 1H), 3,84 (q, 1H), 3,39 (d, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,89 (s, 2H), 2,83 (t, 1H), 2,25 (sexteto, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,47 (d, 2H), 1,17 (m, 2H).
EXEMPLO 54
[00362] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pela 3- nitro-4-((2-(fenilsulfa-nil)etil)amino)benzenossulfonamida, preparada conforme descrito no WO 02/24636, no EXEMPLO 4C. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,06 (br s, 1H), 9,72 (br s, 1H), 8,76 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,52 (br s, 2H), 7,41 (dd, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 6,92 (d, 2H), 4,24 (br s, 2H), 3,80 (br s, 2H), 3,66 (q, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,14 (br s, 2H), 2,86 (br s, 2H).
EXEMPLO 55A
[00363] Este exemplo foi preparado substituindo o ácido 4- clorofenilborônico pelo ácido 3,4-diclorofenilborônico, no EXEMPLO 2B.
EXEMPLO 55B
[00364] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 55A, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 55C
[00365] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 55B e a 3-nitro-4-((2- (fenilsulfanil)etil)amino)benzenossulfona-mida, preparada conforme descrito no WO 02/24636, respec-tivamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,05 (br s, 1H), 9,71 (br s, 1H), 8,76 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,36 (m, 4H), 7,26 (tt, 2H), 7,18 (m, 2H), 6,94 (d, 2H), 4,28 (br s, 2H), 3,85 (br s, 2H), 3,67 (q, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,12 (br s, 2H), 2,93 (br s, 2H).
EXEMPLO 56
[00366] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 55B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,10 (br s, 1H), 9,94 (br s, 1H), 9,64 (br s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,69 (br s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,14 (m, 4H), 6,95 (d, 2H), 4,31 (br s, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,93 (br s, 2H), 3,39 (d, 3H), 3,14 (m, 5H), 2,90 (m, 2H), 2,75 (s, 6H), 2,15 (dd, 2H).
EXEMPLO 57
[00367] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 55B e a 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil) amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, preparada conforme des-crito no WO 02/24636, respectivamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,12 (br s, 1H), 10,32 (br s, 1H), 9,98 (br s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,71 (br s, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,15 (m, 4H), 6,94 (d, 2H), 4,25 (br s, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,95 (m, 4H), 3,63 (m, 3H), 3,40 (d, 5H), 3,19 (m, 4H), 3,02 (br s, 4H), 2,18 (dd, 2H).
EXEMPLO 58A
[00368] Este exemplo foi preparado substituindo o ácido 4- clorofenilborônico pelo ácido 4-trifluormetilfenilborônico, no EXEMPLO 2B.
EXEMPLO 58B
[00369] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 58A, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 58C
[00370] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 58B e a 3-nitro-4-((2- (fenilsulfanil)etil)amino)benzenossulfona-mida, preparada conforme descrito no WO 02/24636, respec-tivamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,07 (br s, 1H), 9,85 (br s, 1H), 8,76 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,78 (br s, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,37 (m, 3H), 7,26 (t, 2H), 7,19 (t, 2H), 6,93 (d, 2H), 4,30 (br s, 2H), 4,00 (br s, 4H), 3,67 (q, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,10 (br s, 2H), 2,94 (br s, 2H).
EXEMPLO 59
[00371] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 58B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,08 (br s, 1H), 10,01 (br s, 1H), 9,60 (br s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,78 (br s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,14 (m, 4H), 6,93 (d, 2H), 4,25 (br s, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,98 (br s, 2H), 3,39 (d, 3H), 3,13 (m, 5H), 2,90 (m, 2H), 2,74 (s, 6H), 2,15 (dd, 2H).
EXEMPLO 60
[00372] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 58B e a 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil) amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, preparada conforme des-crito no WO 02/24636, respectivamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,08 (br s, 1H), 9,99 (br s, 2H), 8,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,79 (br s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,14 (m, 4H), 6,93 (d, 2H), 4,32 (br s, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,62 (m, 3H), 3,40 (m, 5H), 3,20 (m, 4H), 3,02 (br s, 4H), 2,18 (dd, 2H).
EXEMPLO 61A
[00373] Este exemplo foi preparado substituindo o ácido 4- clorofenilborônico pelo ácido 4-trifluormetoxiborônico, no EXEMPLO 2B.
EXEMPLO 61B
[00374] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 61A, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 61C
[00375] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 61B e a 3-nitro-4-((2- (fenilsulfanil)etil)amino)benzenossulfona-mida, preparada conforme descrito no WO 02/24636, respec-tivamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,05 (br s, 1H), 9,78 (br s, 1H), 8,76 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,75 (br s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,37 (m, 3H), 7,26 (t, 2H), 7,18 (m, 2H), 6,93 (d, 2H), 4,30 (br s, 2H), 3,98 (br s, 4H), 3,67 (q, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,11 (br s, 2H), 2,89 (br s, 2H)>
EXEMPLO 62
[00376] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 61B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,10 (br s, 1H), 10,05 (br s, 1H), 9,62 (br s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,76 (br s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,14 (m, 4H), 6,93 (d, 2H), 4,31 (br s, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,82 (bv s, 2H), 3,39 (d, 3H), 3,13 (m, 5H), 2,92 (m, 2H), 2,74 (s, 6H), 2,15 (dd, 2H).
EXEMPLO 63
[00377] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 61B e a 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil) amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, preparada conforme des-crito no WO 02/24636, respectivamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-dδ) δ 12,13 (br s, 1H), 9,99 (br s, 2H), 8,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,76 (br s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,14 (m, 4H), 6,93 (d, 2H), 4,30 (br s, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,63 (m, 3H), 3,40 (m, 5H), 3,20 (m, 4H), 3,02 (br s, 4H), 2,18 (dd, 2H).
EXEMPLO 64A
[00378] Este exemplo foi preparado substituindo o ácido 4- clorofenilborônico pelo ácido 4-fenoxifenilborônico, no EXEMPLO 2B.
EXEMPLO 64B
[00379] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 64A, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 64C
[00380] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 64B e a 3-nitro-4-((2- (fenilsulfanil)etil)amino)benzenossulfonami-da, preparada conforme descrito no WO 02/24636, respec-tivamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,05 (br s, 1H), 9,76 (br s, 1H), 8,76 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,73 (br s, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,38 (m, 7H), 7,26 (t, 2H), 7,18 (m, 3H), 7,07 (m, 4H), 6,94 (d, 2H), 4,36 (br s, 2H), 3,80 (br s, 4H), 3,67 (q, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,15 (br s, 2H), 2,87 (br s, 2H).
EXEMPLO 65
[00381] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 64B e a 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil) amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, preparada conforme des-crito no WO 02/24636, respectivamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-dδ) δ 12,07 (br s, 1H), 9,98 (br s, 2H), 8,56 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,73 (br s, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,38 (m, 5H), 7,23 (m, 2H), 7,15 (m, 5H), 7,07 (d, 4H), 6,95 (d, 2H), 4,31 (br s, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,94 (m, 2H), 3,63 (m, 3H), 3,40 (m, 5H), 3,19 (m, 4H), 3,02 (br s, 4H), 2,18 (dd, 2H).
EXEMPLO 66A
[00382] A ADDP (11,43 g) em THF (100 mL), a 25°C, foi tratada com a tributilfosfina (9,16 g), agitada por 10 minutos, tratada com o éster cicloexílico do ácido (S)-3-terc-butoxicarbonilamino-4-hidroxibutírico (9,1 g), preparado conforme descrito em Tet. Lett. (1995), 36(8), 1223, em THF (20 mL) e tiofenol (6,61 g), agitada por 2 dias, tratada com éter dietílico, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 0-15% de acetato de etila/hexano.
EXEMPLO 66B
[00383] Uma mistura de EXEMPLO 66A (7,1 g) e HCl a 4M em dioxana (30 mL) foi agitada por 5 horas e concentrada.
EXEMPLO 66C Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pelo EXEMPLO 66B, no EXEMPLO 21D. EXEMPLO 66D
[00384] Uma mistura de EXEMPLO 66C (8,341 g) e hidróxido de lítio (1,426 g) em THF/água a 1:1 (100 mL) foi agitada por 18 horas, a 25°C, parcialmente concentrada, tratada com água (250 mL), lavada com diclorometano/acetato de etila, acidificada com HCl a 12M para pH 2, e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura e secado (MgSO4), filtrado, e concentrado.
EXEMPLO 66E
[00385] Uma mistura de EXEMPLO 66D (6,42 g) e NMM (1,67 g) em DME (70 mL), a 0-5°C, foi tratada com cloroformato de isobutila (2,14 mL), agitada por 5 minutos, tratada com dimetilamina a 2M em THF (40 mL), agitada a 25°C, concentrada, e filtrada.
EXEMPLO 66F
[00386] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 18E pelo EXEMPLO 66E, no EXEMPLO 18F.
EXEMPLO 66G
[00387] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 66F, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,69 (br s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,47 (s, 4H), 7,37 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,24 (t, 3H), 7,16 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 4,07 (br s, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,14 (m, 4H), 3,00 (m, 2H), 2,63 (s, 6H), 2,40 (m, 4H), 2,08 (m, 2H).
EXEMPLO 67A
[00388] A ADDP (16,94 g) em THF (90 mL), a 25°C, foi tratada com a tributilfosfina (13,55 g), agitada por 10 minutos, tratada com o éster terc-butílico do ácido (2-hidróxi-1,1-dimetiletil)carbâmico (8,47 g), preparado conforme descrito em Synlett. (1997), (8), 893-894, em THF (30 mL) e tiofenol (7,38 g), agitada por 1 dia, tratada com éter dietílico, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 0-15% de acetato de etila/hexano.
EXEMPLO 67B
[00389] Uma mistura de EXEMPLO 67A (0,562 g) e ácido magnésio monoperóxi ftálico a 80% (1,36 g) em THF (10 mL) foi agitada por 18 horas, tratada com diclorometano, e filtrada. O filtrado foi lavado com salmoura e secado (MgSO4), filtrado, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 10-50% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 67C
[00390] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 66A pelo EXEMPLO 67B, no EXEMPLO 66B.
EXEMPLO 67D
[00391] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pelo EXEMPLO 67C, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 67E
[00392] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 67D, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,11 (br s, 1H), 9,69 (br s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,33 9s, 1H), 7,82 (d, 2h), 7,71 (dd, 2H), 7,64 (td, 2H), 7,52 (d, 3H), 7,40 (d, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,23 (tt, 1H), 7,16 (tt, 2H), 6,95 (d, 2H), 4,30 (br s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,84 (br s, 2H), 3,13 (br s, 4H), 2,86 (br s, 2H), 1,62 (s, 6H).
EXEMPLO 68A
[00393] Este exemplo foi preparado substituindo o ácido 4- clorofenilborônico pelo ácido 2,4-diclorofenilborônico, no EXEMPLO 2B.
EXEMPLO 68B
[00394] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 68A, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 68C
[00395] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 68B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,10 (br s, 1H), 9,89 (br s, 1H), 9,56 (br s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,43 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,13 (m, 4H), 6,94 (d, 2H), 4,26 (br s, 2H), 4,17 (m, 1H), 3,38 (d, 3H), 3,13 (m, 7H), 2,74 (s, 6H), 2,14 (dd, 2H).
EXEMPLO 69A
[00396] Este exemplo foi preparado substituindo o ácido 4- clorofenilborônico pelo ácido tiofeno-2-borônico, no EXEMPLO 2B.
EXEMPLO 69B
[00397] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 69A, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 69C
[00398] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 69B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,11 (br s, 1H), 9,95 (b s, 1H), 9,55 (br s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,24 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,14 (m, 4H), 6,96 (d, 2H), 4,41 (br s, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,38 (d, 3H), 2,75 (s, 6H), 2,15 (dd, 2H).
EXEMPLO 70A
[00399] Este exemplo foi preparado substituindo o ácido 4- clorofenilborônico pelo ácido 4-cloro-2-metilfenilborônico, no EXEMPLO 2B.
EXEMPLO 70B
[00400] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 70A, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 70C
[00401] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 70B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,10 (m, 1H), 9,60(s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,77 (d, 3H), 7,52 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,20 (m, 4H), 7,12 (m, 4H), 6,94 (d, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,85 (m, 7H), 3,38 (d, 2H), 3,11 (m, 6H), 2,74 (s, 6H), 2,14 (dd, 2H), 1,96 (s, 3H).
EXEMPLO 71A
[00402] Este exemplo foi preparado substituindo o ácido 4- clorofenilborônico pelo ácido 2,4-difluorfenilborônico, no EXEMPLO 2B.
EXEMPLO 71B
[00403] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 71A, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 71C
[00404] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 71B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,07 (br s, 1H), 9,53 (br s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,85 9dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,54 (quinteto, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,15 (m, 6H), 6,93 (d, 2H), 4,17 (m, 1H), 3,38 (d, 2H), 3,12 (m, 4H), 2,74 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,13 (dd, 2H).
EXEMPLO 72A
[00405] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 66A pelo éster terc-butílico do ácido (2-benzenossulfo-niletil)carbâmico, preparado conforme descrito no WO2001-US11395, no EXEMPLO 66B.
EXEMPLO 72B
[00406] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pelo EXEMPLO 72A, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 72C
[00407] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 72B, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,09 (br s, 1H), 9,60 (br s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,55 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,75 (d, 3H), 7,67 (tt, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,48 (m, 4H), 7,37 (m, 3H), 7,13 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 4,40 (br s, 2H), 3,82 (br s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,29 (br s, 2H), 3,13 (br s, 2H), 2,81 (br s, 2H).
EXEMPLO 73
[00408] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 72B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,10 (br s, 1H), 9,52 (b s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,55 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,76 (d, 2H), 7,67 (tt, 1H), 7,54 (m, 6H), 7,39 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,92 (d, 2H), 4,38 (br s, 2H), 3,92 (br s, 2H), 3,78 (s, 4H), 3,26 (br s, 2H), 3,09 (br s, 2H), 2,86 (br s, 2H).
EXEMPLO 74
[00409] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 31E, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,06 (br s, 1H), 9,88 (br s, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,76 (d, 2h), 7,72 (m, 1H), 7,50 (m, 4H), 7,46 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,07 (t, 2H), 6,97 (t, 1H), 6,92 (d, 2H), 4,73 (quinteto, 1H), 4,44 (dd, 1H), 4,31 (dd, 1H), 4,24 (br s, 2H), 4,17 (dd, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,24 (br s, 4H), 2,88 (br s, 4H).
EXEMPLO 75A
[00410] Este exemplo foi preparado substituindo o ácido 4- clorofenilborônico pelo ácido 5-metiltiofeno-2-borônico, no EXEMPLO 2B.
EXEMPLO 75B
[00411] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 75A, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 75C
[00412] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 75B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,07 (br s, 1H), 10,00 (br s, 1H), 9,58 (br s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,70 (br s, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,23 (d, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 7,03 (d, 1H), 6,97 (d, 2H), 6,86 (m, 1H), 4,40 (br s, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,39 (d, 3H), 3,13 (m, 3H), 2,99 (br s, 2H), 2,75 (s, 6H), 2,48 (s, 3H), 2,15 (dd, 2H).
EXEMPLO 76A
[00413] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 67A pelo EXEMPLO 31C, no EXEMPLO 67B.
EXEMPLO 76B
[00414] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 66A pelo EXEMPLO 76A, no EXEMPLO 66B.
EXEMPLO 76C
[00415] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pelo EXEMPLO 76B, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 76D
[00416] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 76C, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,09 (b rs, 1H), 9,87 (br s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,77 (dd, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,71 (dd, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,39 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,12 (d, 1H), 6,96 (d, 2H), 4,88 (sexteto, 1H), 4,80 (quinteto, 1H), 4,46 (dd, 1H), 4,28 (br s, 2H), 4,23 (dd, 1H), 4,09 (dd, 1H), 3,86 (dd, 1H), 3,14 (br s, 2H), 2,96 (br s, 4H).
EXEMPLO 77
[00417] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 76C, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,11 (br s, 1H), 9,90 (br s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,77 (dd, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,71 (dd, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,48 (t, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,23 (m, 3H), 7,12 (d, 1H), 6,96 (d, 2H), 4,88 (sexteto, 1H), 4,80 (quinteto, 1H), 4,46 (dd, 1H), 4,30 (br s, 2H), 4,22 (dd, 1H), 4,09 (dd, 1H), 3,86 (dd, 1H), 3,17 (br s, 2H), 2,89 (br s, 4H).
EXEMPLO 78
[00418] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 49A pelo EXEMPLO 832175D, no EXEMPLO 49B. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,96 (br s, 1H), 10,46 (br s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,69 (m, 1H), 7,51 (m, 4H), 7,40 (t, 4H), 7,32 (m, 1H), 7,24 (m, 4H), 6,92 (d, 2H), 4,69 (br s, 1H), 4,25 (br s, 2H), 3,97 (br s, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,29 (br s, 4H), 2,91 (s, 3H), 2,75 (br s, 2H).
EXEMPLO 79
[00419] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 837538C e a 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1- ((fenilsulfanil) metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, preparada conforme descrito no WO 02/24636, respectivamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,21 (t, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,03 (d, 1H), 6,84 (d, 2H), 4,13 (m, 1H), 3,52 (m, 4H), 3,38 (m, 4H), 3,21 (br s, 4H), 2,82 (br s, 2H), 2,45 (m, 4H), 2,32 (br s, 4H), 2,20 (br s, 2H), 2,17 (br s, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,67 (m, 4H).
EXEMPLO 81A
[00420] Este exemplo foi preparado substituindo o ácido 4- clorofenilborônico pelo ácido 4-bromofenilborônico, no EXEMPLO 2B.
EXEMPLO 81B
[00421] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 81A, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 81C
[00422] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 81B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,06 (br s, 1H), 9,79 (br s, 1H), 9,47 (br s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,69 (br s, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,23 (m, 2H), 7,14 (m, 4H), 6,93 (d, 2H), 4,29 (br s, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,77 (br s, 2H), 3,14 (m, 3H), 2,74 (s, 6H), 2,14 (dd, 2H).
EXEMPLO 82A
[00423] A 4’-cloro-bifenil-2-carbonitrila, preparada conforme descrito no J. Org. Chem. (1984), 49(9), 1594-1603, (0,35 g) em éter dietílico (25 mL), a -75°C, foi tratada com isopropóxido de titânio (0,53 mL) e brometo de etil magnésio a 3M em éter dietílico (1,2 mL), agitada por 10 minutos, agitada a 25°C por 1 hora, tratada com BF3.eterato de dietila (0,41 mL), agitada por 1 hora, tratada com HCl a 1M (5 mL), então NaOH a 10% (15 mL), e extraída com éter dietílico. O extrato foi secado (MgSO4), filtrado, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 10%-50% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 82B
[00424] Uma mistura de éster etílico do ácido 4-(bis-(2- metanossulfoniloxietil)-amino)benzóico, preparado conforme descrito no J. Med. Chem. (1977), 21(1), 16-26, (80,6 mg), EXEMPLO 82A (58,5 mg), e carbonato de potássio (69,1 mg) em acetonitrila (5 mL), em um reator de microondas a 160°C, foi agitada por 30 minutos, tratada com acetato de etila (10 mL), filtrada, e concentrada. O concentrado foi cromatogra-fado flash sobre sílica gel com 10-30% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 82C
[00425] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 82B, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 82D
[00426] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 82C, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,02 (br s, 1H), 9,49 (br s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,47 (m, 5H), 7,38 (m, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,14 (m, 5H), 6,89 (d, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,39 (d, 2H), 3,20 (m, 6H), 2,75 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,44 (br s, 4H), 2,13 (dd, 2H), 1,01 (br s, 2H), 0,82 (br s, 2H).
EXEMPLO 83A
[00427] Uma mistura de dimetilamina a 2M em THF (27 mL), ácido (R)-2- benziloxicarbonilamino-3-feniltiopropiônico (5,8 g), HoBT (2,67 g), e EDAC.HCl (5,2 g), em THF (50 mL), foi agitada por 18 horas a 25°C, tratada com água e extraída com diclorometano. O extrato foi secado (MgSO4), filtrado, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 15-50% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 83B
[00428] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 18B pelo EXEMPLO 83A, no EXEMPLO 18C.
EXEMPLO 83C
[00429] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 18E pelo EXEMPLO 83B, no EXEMPLO 18F.
EXEMPLO 83D
[00430] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pelo EXEMPLO 83C, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 83E
[00431] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 837538C e o EXEMPLO 83D, respectivamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,11 (br s, 1H), 9,46 (br s, 1H), 9,36 (br s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,17 (m, 4H), 7,09 (m, 2H), 6,96 (d, 2H), 4,67 (m, 1H), 3,89 (br s, 2H), 3,75 (m, 4H), 3,43 (m, 2H), 3,36 (m, 4H), 3,16 (br s, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,26 (br s, 2H), 2,21 (br s, 2H), 1,71 (br s, 4H).
EXEMPLO 84
[00432] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 83D, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,12 (br s, 1H), 9,94 (br s, 1H), 9,42 (br s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,73 (br s, 1H), 7,52 (d, 4H), 7,39 (d, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,09 (m, 3H), 6,93 (d, 2H), 4,66 (m, 1H), 4,29 (br s, 2H), 3,85 (br s, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,43 (d, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,12 (br s, 4H), 2,87 (br s, 3H), 2,82 (s, 3H).
EXEMPLO 85A
[00433] Este exemplo foi preparado substituindo a dimetilamina pela dietilamina, no EXEMPLO 83A.
EXEMPLO 85B
[00434] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 18B pelo EXEMPLO 85A, no EXEMPLO 18C.
EXEMPLO 85C
[00435] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 18E pelo EXEMPLO 85B, no EXEMPLO 18F.
EXEMPLO 85D
[00436] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pelo EXEMPLO 85C, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 85E
[00437] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 85D, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,15 (br s, 1H), 9,99 (br s, 1H), 9,02 (br s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,74 (br s, 1H), 7,52 (d, 4H), 7,39 (d, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,10 (m, 3H), 6,93 (d, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,26 (br s, 2H), 3,85 (br s, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,36 (dd, 2H), 3,15 (m, 6H), 2,92 (br s, 4H), 1,19 (m, 6H).
EXEMPLO 86A
[00438] Este exemplo foi preparado substituindo a dimetilamina pela morfolina, no EXEMPLO 83A.
EXEMPLO 86B
[00439] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 18B pelo EXEMPLO 86A, no EXEMPLO 18C.
EXEMPLO 86C
[00440] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 18E pelo EXEMPLO 86B, no EXEMPLO 18F.
EXEMPLO 86D
[00441] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pelo EXEMPLO 86C, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 86E
[00442] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 86D, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,13 (br s, 1H), 9,95 (br s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,74 (br s, 1H), 7,52 (d, 4H), 7,39 (d, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,09 (m, 3H), 6,93 (d, 2H), 4,59 (br s, 1H), 4,29 (br s, 2H), 3,39 (m, 4H), 3,12 (br s, 6H), 2,90 (br s, 3H).
EXEMPLO 87
[00443] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 837538C e o EXEMPLO 85D, respectivamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,16 (br s, 1H), 9,67 (br s, 1H), 9,06 (br s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,17 (m, 4H), 7,10 (m, 3H), 6,96 (d, 2H), 4,61 (m, 1H), 3,88 (br s, 2H), 3,76 (m, 4H), 3,59 (br s, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,15 (m, 4H), 2,80 (br, 2H), 2,27 (br s, 2H), 2,22 (br s, 2H),1,71 (br s, 4H), 1,19 (dd, 6H).
EXEMPLO 88
[00444] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 837538C e o EXEMPLO 86D, respectivamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,11 (br s, 1H), 9,97 (br s, 1H), 9,55 (br s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,17 (m, 5H), 7,09 (m, 2H), 6,96 (d, 2H), 4,58 (m, 1H), 3,90 (br s, 2H), 3,39 (m, 4H), 3,17 (br s, 4H), 2,80 (br s, 2H), 2,26 (br s, 2H), 2,22 (br s, 2H), 1,71 (br s, 4H).
EXEMPLO 89
[00445] Uma mistura de EXEMPLO 833566 (44,9 mg) e 2,47 mmols/g de MP-BH3CN (0,81 g) em diclorometano/metanol a 1:1, a 25°C, (4 mL), foi tratada com DIEA e ácido acético para pH 5-6, agitada por 18 horas, filtrada, e concentrada. O concentrado foi cromatografado sobre C-18 com 30-100% de acetonitrila/água/0,1% de TFA. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,13 (br s, 1H), 9,76 (br s, 1H), 9,18 (br s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,71 (br s, 1H), 7,53 (m, 4H), 7,41 (d, 2H), 7,34 (m, 1H), 72,3 (m, 3H), 7,14 (m, 3H), 6,93 (d, 2H), 4,33 (br s, 2H), 4,22 (m, 1H), 3,85 (br s, 2H), 3,12 (m, 4H), 2,82 (s, 3H), 2,19 (m, 2H), 0,81 (m, 4H).
EXEMPLO 90A
[00446] Uma mistura de aparas de magnésio (0,144 g) e um cristal de iodo, a 25°C, foi tratada com brometo de 2-fenilbenzila (1,48 g), em éter dietílico (10 mL), agitada por 3 horas, esfriada para 0°C, tratada com éster etílico do ácido 4-(4- oxo-piperidina-1-il)benzóico, preparado conforme descrito em J. Het. Chem. 1969, 6, 941, (1,48 g) em éter dietílico (5 mL) e THF (5 mL), agitada a 25°C por 18 horas, e tratada com acetato de etila e NH4Cl aquoso. O extrato foi extraído com acetato de etila, e os extratos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 25% de acetato de etila/hexano.
EXEMPLO 90B
[00447] O EXEMPLO 90A (0,27 g) em THF (10 mL), a 25°C, foi tratado com NaH oleoso a 60% (0,24 g), agitado por 2 horas a 50°C, tratado com HMPA (2 mL) e iodeto de metila (2 mL), aquecido ao refluxo por 18 horas, esfriado para 0°C, e tratado com acetato de etila e NaHSO4 aquoso. O extrato foi extraído com acetato de etila, e os extratos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados, e concentrados. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 10% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 90C
[00448] Uma mistura de EXEMPLO 90B (0,09 g) e LiOH a 1M (1 mL), em dioxana (5 mL), a 60°C, foi agitada por 18 horas, e concentrada. O concentrado em água foi tratado com HCl a 2M e filtrado.
EXEMPLO 90D
[00449] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 90C, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,95 (br s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,30 (m, 10H), 7,15 (m, 4H), 6,82 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,45 (m, 4H), 3,13 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,88 (m, 4H), 2,74 (d, 6H), 2,14 (q, 2H), 1,47 (m, 2H), 1,18 (m, 2H).
EXEMPLO 91A
[00450] Uma mistura de aparas de magnésio (0,432 g) e um cristal de iodo, a 25°C, foi tratada com brometo de 2-bromobenzila (4,5 g), em éter dietílico (30 mL), agitada por 3 horas, esfriada para 0°C, tratada com éster etílico do ácido 4-(4- oxo-piperidina-1-il)benzóico, preparado conforme descrito em J. Het. Chem. 1969, 6, 941, (3,7 g) em éter dietílico (20 mL) e THF (10 mL), agitada a 25°C por 18 horas, e tratada com acetato de etila e NH4Cl aquoso. O extrato foi extraído com acetato de etila, e os extratos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 50% de acetato de etila/hexano.
EXEMPLO 91B
[00451] O EXEMPLO 91A (1,6 g) em THF (20 mL), a 25°C, foi tratado com NaH oleoso a 60% (0,288 g), agitado por 2 horas a 50°C, tratado com HMPA (3 mL) e iodeto de metila (3 mL), agitado ao refluxo por 18 horas, esfriado para 0°C, e tratado com acetato de etila e NaHSO4 aquoso. O extrato foi extraído com acetato de etila, e os extratos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados, e concentrados. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 10-15% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 91C
[00452] Uma mistura de EXEMPLO 91B (0,6 g) e LiOH a 1M (5 mL), em dioxana (5 mL), a 60°C, foi agitada por 18 horas, e concentrada. O concentrado em água foi tratado com HCl a 2M e filtrado.
EXEMPLO 91D
[00453] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 91C, no EXEMPLO 2D.
EXEMPLO 91E
[00454] Uma mistura de EXEMPLO 91D (0,08 g), ácido 3- piridinaborônico (0,04 g), Pd(dppf)2Cl2 (0,01 g), e Cs2CO3 (0,1 g) em DMF (1 mL), a 80°C, foi agitada por 2 dias e tratada com acetato de etila e salmoura. O extrato foi extraído com acetato de etila, e os extratos foram combinados e secados (Na2SO4), filtrados, e concentrados. O concentrado foi purificado por cromatografia líquida de alta pressão sobre uma coluna Symmetry C8 da Waters (25 mm x 100 mm, tamanho de partícula de 7 μm) com 10-100% de acetonitrila/0,1% de TFA aquoso durante 8 minutos, em uma vazão de 40 mL/minuto. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,44 (s, 1H), 8,64 (d, 2H), 8,54 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,23 (m, 3H), 7,13 (m, 4H), 6,83 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,39 (s, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,88 (m, 4H), 2,74 (d, 6H), 2,14 (q, 2H), 1,49 (d, 2H), 1,20 (dt, 2H).
EXEMPLO 92
[00455] Este exemplo foi preparado substituindo o ácido 4- piridinaborônico pelo ácido 4-piridinaborônico, no EXEMPLO 91. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,47 (br s, 1H), 8,75 (d, 2H), 8,53 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,39 (m, 3H), 7,23 (d, 2H), 7,13 (m, 4H), 6,83 (d, 2H), 4,18 (d, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,39 (d, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,86 (m, 4H), 2,74 (d, 6H), 2,14 (q, 2H), 1,49 (d, 2H), 1,20 (dt, 2H).
EXEMPLO 93
[00456] Este exemplo foi preparado substituindo o ácido 4- piridinaborônico pelo ácido tiofeno-2-borônico, no EXEMPLO 91. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,44 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,57 (dd, 1H), 7,33 (m, 8H), 7,17 (d, 1H), 7,10 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,71 (d, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,30 (m, 4H), 3,12 (s, 3H), 3,03 (s, 2H), 2,74 (m, 4H), 2,43 (s, 6H), 2,00 (m, 2H), 1,55 (d, 2H), 1,30 (dt, 2H).
EXEMPLO 94
[00457] Este exemplo foi preparado substituindo o ácido 4- piridinaborônico pelo ácido tiofeno-3-borônico, no EXEMPLO 91. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,44 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,28 (m, 7H), 7,16 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,71 (d, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,30 (m, 4H), 3,07 (s, 3H), 2,94 (s, 2H),2,74 (m, 4H), 2,45 (s, 6H), 2,00 (m, 2H), 1,49 (d, 2H), 1,25 (dt, 2H).
EXEMPLO 95A
[00458] A N-metil-2,2,2-trifluoracetamida (6,35 g) em éter dietílico (25 mL), a -15°C, foi tratada com o hidreto de lítio alumínio (3,8 g) em éter dietílico (25 mL), durante 1 hora, agitada por 2 horas, agitada a 25°C por 16 horas, esfriada para 0°C, tratada com água, e destilada a 34-36°C. O destilado foi tratado com HCl e filtrado.
EXEMPLO 95B
[00459] Este exemplo foi preparado substituindo a isopro-pilamina pelo EXEMPLO 95A, no EXEMPLO 28. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,67 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,47 (m, 4H), 7,38 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,14 (m, 4H), 6,82 (d, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,12 (q, 2H), 3,35 (m, 10H), 3,04 (s, 3H), 2,42 (m, 4H).
EXEMPLO 96A
[00460] Este exemplo foi preparado substituindo a isopropilamina pela 2,2,2-trifluoretilamina, no EXEMPLO 28.
EXEMPLO 96
[00461] O borano.sulfeto de dimetila (0,37 mL) foi tratado com o EXEMPLO 96A (110 mg) em THF (2 mL), a 25°C, por 5 horas, tratado com metanol, e concentrado. O concentrado foi purificado por HPLC com 0-70% de acetonitrila/água/0,1% de TFA. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,53 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,52 (m, 3H), 7,35 (m, 4H), 7,15 (m, 6H), 6,92 (d, 2H),4,46 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 35 (m, 12H), 2,42 (m, 4H).
EXEMPLO 97A
[00462] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 100A pela metil trifluoracetamida, no EXEMPLO 100B.
EXEMPLO 97B
[00463] Este exemplo foi preparado substituindo a isopropilamina e o EXEMPLO 27E pelo EXEMPLO 97A e o EXEMPLO 30A, no EXEMPLO 28.
EXEMPLO 97C
[00464] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 96A pelo EXEMPLO 97C, no EXEMPLO 96.
EXEMPLO 97D
[00465] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 97C, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,72 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,71 (m, 3H), 7,55 (m, 3H), 7,41 (d, 2H), 7,29 (m, 5H), 7,11 (d, 2H), 4,46 (br s, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,75 (m, 12H), 3,31 (q, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,09 (m, 2H).
EXEMPLO 98
[00466] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 32D e a 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil) amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, preparada conforme des-crito no WO 02/24636, respectivamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,71 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,30 (m, 7H), 7,14 (m, 4H), 6,82 (d, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,67 (m, 4H), 3,39 (m, 4H), 3,19 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,85 (m, 4H), 2,17 (m, 2H), 1,47 (d, 2H), 1,17 (t, 2H).
EXEMPLO 99
[00467] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 32D e a 3-nitro-4-((2- (fenilsulfanil)etil)amino)benzenossulfonami-da, preparada conforme descrito no WO 02/24636, respec-tivamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,74 (t, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,46 (m, 3H), 7,28 (m, 6H), 7,16 (m, 3H), 6,81 (d, 2H), 3,66 (q, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,48 (m, 4H), 1,47 (m, 2H), 1,18 (dt, 2H).
EXEMPLO 100A
[00468] O anidrido trifluoracético (15 g) em éter dietílico (80 mL), a - 10°C, foi tratado com etilamina por 40 minutos e destilado sob vácuo a 68°C.
EXEMPLO 100B
[00469] O EXEMPLO 100A (7,8 g) em éter dietílico (25 mL), a -15°C, foi tratado com o hidreto de lítio alumínio (4,17 g) em éter dietílico (25 mL) durante 1 hora, agitado por 2 horas, então a 25°C por 16 horas, esfriado para 0°C, tratado com água (10 mL), NaOH a 15% (10 mL), e água (30 mL), agitado por 30 minutos, e filtrado. O filtrado foi lavado com água e salmoura, secado (Na2SO4), e filtrado. O filtrado foi tratado com HCl, e filtrado.
EXEMPLO 100C
[00470] Este exemplo foi preparado substituindo a isopropilamina e o EXEMPLO 27E pelo EXEMPLO 100B e o EXEMPLO 30A, no EXEMPLO 28.
EXEMPLO 100D
[00471] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 96A pelo EXEMPLO 100C, no EXEMPLO 96.
EXEMPLO 100E
[00472] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 100D, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,90 (br s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,46 (m, 5H), 7,37 (m, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,12 (m, 3H), 7,02 (d, 1H), 6,89 (d, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,42 (s, 2H), 3,35 (m, 6H), 3,13 (q, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,56 (q, 2H), 2,40 (s, 4H), 1,90 (m, 2H), 0,88 (t, 3H).
EXEMPLO 101
[00473] Este exemplo foi preparado substituindo a isopro-pilamina pela 2-fluoretilamina, no EXEMPLO 35B. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 (s, 2H), 8,53 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,52 (m, 4 H), 7,38 (d, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,15 (m, 5H), 6,92 (d, 2H), 4,71 (t, 1H), 4,61 (t, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 3,38 (d, 2H), 3,25 (m, 12H), 2,11 (m, 2H).
EXEMPLO 102
[00474] Este exemplo foi preparado substituindo a isopropilamina pela 2,2-difluoretilamina, no EXEMPLO 35B. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,15 (s, 2H), 8,53 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,38 (d, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,15 (m, 5H), 6,92 (d, 2H), 6,36 (tt, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,00 (m, 4H), 3,49 (t, 2H), 4,39 (d, 2H), 3,10 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 2,54 (s, 2H), 2,13 (m, 2H).
EXEMPLO 103A
[00475] Uma mistura de EXEMPLO 2 (250 mg) e Pd a 10% sobre carbono (100 mg) em metanol (5 mL) e acetato de etila (5 mL), a 35°C, foi agitada sob H2 (balão) por 18 horas, filtrada através de terra diatomácea (Celite®), e concentrada.
EXEMPLO 103B
[00476] Uma mistura de EXEMPLO 103A (0,06 g) em ácido fórmico a 80% (3 mL), a 100°C, foi agitada por 3 horas e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia líquida de alta pressão sobre uma coluna Symmetry C8 da Waters (25 mm x 100 mm, tamanho de partícula de 7 μm) com 10-100% de acetonitrila/0,1% de TFA aquoso durante 8 minutos, em uma vazão de 40 mL/minuto. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,01 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,75 (m, 4H), 7,52 (m, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,14 (m, 3H), 7,07 (m, 1H), 6,92 (d, 2H), 4,76 (m, 1H), 3,85 (m, 6H), 3,66 (d, 2H), 3,15 (m, 4H), 2,71 (s, 6H), 2,45 (m, 2H).
EXEMPLO 104
[00477] Uma mistura de EXEMPLO 103A (0,06 g) e HCl a 12M (0,56 mL) em ácido acético (2 mL), a 0°C, foi tratada com NaNO2 (7,2 mg) em água (0,38 mL), agitada por 2 horas, e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia líquida de alta pressão sobre uma coluna Symmetry C8 da Waters (25 mm x 100 mm, tamanho de partícula de 7 μm) com 10-100% de acetonitrila/0,1% de TFA aquoso durante 8 minutos, em uma vazão de 40 mL/minuto. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,50 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,04 (m, 5H), 6,92 (d, 2H), 5,24 (m, 1H), 3,74 (m, 2H), 3,45 (m, 6H), 3,15 (m, 4H), 2,71 (s, 6H).
EXEMPLO 105A
[00478] O cloreto de 3-ciano-4-fluorbenzenossulfonila (5 g) em diclorometano (110 mL), a -78°C, foi tratado com NH3 a 7M em metanol (8,1 mL), agitado a -20°C, e acidificado com HCl a 1M. A camada de água foi separada e extraída com diclorometano. O extrato foi secado (MgSO4), filtrado, e concentrado. O concentrado foi recristalizado a partir de hexano/acetato de etila.
EXEMPLO 105B
[00479] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 18E pelo EXEMPLO 18C, no EXEMPLO 18F.
EXEMPLO 105B
[00480] Uma mistura de EXEMPLO 105A (0,5 g), EXEMPLO 105B (0,5 g), e DIEA (0,8 mL) em THF (6 mL), a 80°C, foi agitada por 16 horas e concentrada. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 5% de metanol/diclorometano.
EXEMPLO 105C
[00481] Uma mistura de EXEMPLO 105B (0,05 g) e KOH (0,031 g), em terc-butanol (2 mL), ao refluxo, foi agitada por 6 horas e concentrada. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 5-10% de metanol/diclorometano.
EXEMPLO 105D
[00482] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 105C, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) δ 11,82 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,52 (d, 4H), 7,39 (d, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 6,92 (d, 2H), 6,69 (s, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,45 (m, 6H), 3,15 (m, 4H), 2,74 (s, 6H), 2,10 (m, 1H), 1,96 (m, 1H).
EXEMPLO 106B
[00483] Uma mistura de EXEMPLO 1A (1,5 g), cloreto de 2- bromobenzoíla (1,5 g), e DIEA (2 mL), em THF (20 mL), a 25°C, foi agitada por 16 horas, filtrada, e concentrada.
EXEMPLO 106C
[00484] O EXEMPLO 106B (0,3 g), o ácido 4-(N,N-dimetila- mino)fenilborônico (0,146 g), a PdCl2(PPh3)4 (0,03 g), e o Na2CO3 a 2M (0,4 mL) em DME/água/etanol a 7:3:2 (3 mL), a 150°C, em um tubo de reação de microondas de 10 mL, foram agitados em um reator de microondas por 20 minutos, filtrados através de terra diatomácea (Celite®) e concentrados. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 5-50% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 106D
[00485] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 106C, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 106E
[00486] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 106D, no EXEMPLO 2C. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,01 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,30 (m, 11H), 6,80 (d, 2H), 6,73 (d, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,50 (m, 4H), 3,39 (m, 4H), 3,04 (m, 6H), 2,78 (s, 6H), 2,74 (d, 6H), 2,14 (m, 2H).
EXEMPLO 107A
[00487] Este exemplo foi preparado substituindo o ácido 4-(N,N- dimetilamino)fenilborônico pelo ácido 4-(metilsulfanil) fenilborônico, no EXEMPLO 106C.
EXEMPLO 107B
[00488] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 107A, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 107C
[00489] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 107B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (40 MHz, DMSO-d6) δ 12,01 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,33 (m, 5H), 7,17 (m, 5H), 6,83 (d, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,39 (m, 4H), 3,11 (m, 4H), 2,97 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,73 (d, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,14 (m, 2H).
EXEMPLO 108A
[00490] Este exemplo foi preparado substituindo o ácido 4-(N,N- dimetilamino)fenilborônico pelo ácido 4-clorofenilborô- nico, no EXEMPLO 106C.
EXEMPLO 108B
[00491] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 108A, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 108C
[00492] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 108B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,01 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,49 (m, 8H), 7,17 (m, 5H), 6,83 (d, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,39 (m, 4H), 3,11 (m, 4H), 2,99 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,74 (d, 6H), 2,14 (m, 2H).
EXEMPLO 109
[00493] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 105B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,70 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,27 (m, 43H), 7,14 (d, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,00 (m, 5H), 6,91 (m, 1H), 6,67 (d, 2H), 6,37 (m, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,80 (m, 4H), 3,02 (m, 4H), 2,89 (m, 4H), 2,58 (s, 6H), 1,84 (m, 2H).
EXEMPLO 110A
[00494] O éster metílico do ácido 3,4-diidróxi-butírico, preparado conforme descrito no Chem. Lett., 1984, 1389, (510 mg) em dimetilamina em THF (19 mL), em um tubo vedado, a 80°C, foi agitado por 12 horas e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 0-20% de metanol/diclorometano.
EXEMPLO 110B
[00495] Uma mistura de EXEMPLO 110A (200 mg), benzenotiol (153 μL), e tributilfosfina (372 μL) em THF (10 mL), a 0°C, foi tratada com 1,1’- (azodicarbonil)dipiperidina (377 mg), agitada a 25°C por 12 horas, e tratada com acetato de etila e NaOH a 1M. O extrato foi extraído com acetato de etila, e o extrato foi secado (MgSO4), filtrado e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 0% a 80% de acetato de etila/diclorometano.
EXEMPLO 110C
[00496] O EXEMPLO 110B (160 mg) em THF (2,3 mL), a 25°C, foi tratado com borano.THF (1 mL), agitado por 5 horas, tratado com HCl metanólico saturado (3 mL), aquecido ao refluxo por 2 horas, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 0-10% de NH3 saturada metanol (NH3 saturada)/diclorometano.
EXEMPLO 110D
[00497] O EXEMPLO 110C (224 mg) em DMF (1 mL), a 0°C, foi tratado com NaH (40 mg), agitado a 25°C por 1 hora, esfriado para 0°C, tratado com 15- coroa-5 (146 μL), agitado por 15 minutos, tratado com 4-flúor-3- nitrobenzenossulfonamida, preparada conforme descrito no WO02/24636, (110 mg), agitado a 25°C por 2 horas, tratado com NH4CI saturado (200 μL), e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 50-100% de acetato de etila/hexano, então trocando para 0-10% de NH3 saturada metanol/diclorometano.
EXEMPLO 110E
[00498] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 110D, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) δ 9,70 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,09 (dd, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,51 (m, 5H), 7,27 (m, 8H), 6,92 (d, 2H), 5,01 (m, 1H), 3,47 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,21 (m, 4H), 3,14 (m, 2H), 3,05 (s, 2H), 2,76 (s, 6H), 2,23 (m, 2H).
EXEMPLO 111
[00499] Este exemplo foi preparado substituindo a isopropilamina pelo 4,4-dimetil-4,5-diidro-1H-imidazol, no EXEMPLO 35B. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,29 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,46 (m, 5H), 7,30 (m, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,12 (m, 4H), 6,92 (d, 2H), 4,14 (m, 1H), 3,54 (m, 4H), 3,40 (m, 10H), 2,18 (m, 2H), 1,32 (s, 6H), 0,87 (m, 2H).
EXEMPLO 112
[00500] Este exemplo foi preparado substituindo a isopro-pilamina pela 1,4,5,6-tetraidro-pirimidina, no EXEMPLO 35B. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,09 (s, 1H), 9,62 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,51 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 7,14 (m, 7H), 6,93 (d, 2H), 4,14 (m, 1H), 3,40 (m, 14H), 3,19 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,88 (m, 2H).
EXEMPLO 113
[00501] Este exemplo foi preparado substituindo a isopropilamina pelo 2- metil-4,5-diidro-1H-imidazol, no EXEM-
[00502] PLO 35B. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,06 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,55 (m, 4H), 7,43 (d, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,26 (m, 3H), 7,14 (m, 3H), 6,97 (d, 2H), 4,28 (m, 2h), 3,85 (m, 14H), 3,42 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,27 (m, 2H).
EXEMPLO 114
[00503] Este exemplo foi preparado substituindo a isopropilamina e o 35A pelo EXEMPLO 842657F e a 1,4,5,6-tetraidro-pirimidina, no EXEMPLO 35B. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,92 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,41 (d, 2H), 7,27 (m, 5H), 7,17 (m, 1H), 6,90 (d, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,00 (d, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,40 (m, 16H), 2,08 (m, 2H), 1,285 (t, 2H).
EXEMPLO 115
[00504] Este exemplo foi preparado substituindo a 1,4,5,6-tetraidro- pirimidina pelo 2,4-dimetil-4,5-diidro-1H-imidazol, no EXEMPLO 114. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,92 (s, 1H), 10,02 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,40 (d, 2H), 7,27 (m, 5H), 6,92 (m, 3H), 6,04 (d, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,90 (m, 4H), 3,40 (m, 10H), 2,04 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,10 (m, 3H).
EXEMPLO 116
[00505] Este exemplo foi preparado substituindo a 1,4,5,6-tetraidro- pirimidina pelo 2-metil-4,5-diidro-1H-imidazol, no EXEMPLO 114. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,92 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,35 (d, 2H),7,28 (m, 5H), 6,82 (m, 3H), 5,98 (d, 1H),3,90 (m, 2H), 3,70 (m, 4H), 3,40 (m,12H), 2,00 (m, 2H), 1,95 (s, 3H).
EXEMPLO 117
[00506] Este exemplo foi preparado substituindo a 1,4,5,6-tetraidro- pirimidina pelo 4,4-dimetil-4,5-diidro-1H-imidazol, no EXEMPLO 114. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,92 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,95 (d, 1H),7,80 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,50 (d, 2H), 7,25 (m, 5H), 7,18 (m, 1H), 6,90 (d, 2h), 6,82 (d, 1H), 6,00 (d, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,50 (m, 4H), 3,40 (m, 10H), 2,08 (m, 2H), 1,25 (m, 6H).
EXEMPLO 118A
[00507] O EXEMPLO 18D (200 mg), o carbonato de césio (671 mg) e o iodeto de tetrabutilamônio (61 mg) em DMF (4 mL), a 25°C, foram tratados com o cloreto de 4-metoxibenzila (246 μL), agitados por 12 horas, e tratados com acetato de etila e NH4Cl saturado. O extrato foi extraído com acetato de etila, e os extratos combinados foram secados (MgSO4), filtrados, e concentrados. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 0-50% de acetato de etila/hexano.
EXEMPLO 118B
[00508] O EXEMPLO 110C (38 mg) em N-metil-2-pirrolidinona (845 μL), a 25°C, foi tratado com NaH (8 mg), agitado por 20 minutos, tratado com EXEMPLO 118A (122 mg), agitado por 3 horas, tratado com NaH (6,6 mg) e EXEMPLO 118A (76 mg), agitado por 3 horas, tratado com NaHCO3 saturado, (1 mL), e dividido entre o acetato de etila e o NaHCO3 saturado. O extrato foi extraído com acetato de etila, e os extratos combinados foram secados (MgSO4), filtrados, e concentrados. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 0 a 50% de acetonitrila (1% de NH3 saturada metanol)/1% de NH3 saturada acetato de etila.
EXEMPLO 118C
[00509] O EXEMPLO 118C (90 mg) em trietilsilano/TFA/ diclorometano (0,05 mL/0,45 mL/0,5 mL), a 25°C, foi agitado por 12 horas e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 5% de NH3 saturada metanol /diclorometano.
EXEMPLO 118D
[00510] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida (preparada de acordo com o procedimento descrito no WO02/24636, de propriedade comum, depositado em 20 de setembro de 2001) pelo EXEMPLO 118C e o EXEMPLO 837538C, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,02 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,12 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,41 (m, 3H), 7,31 (d, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,17 (m, 3H), 6,95 (d, 2H), 4,97 (m, 1H), 3,50 (m,12H), 3,16 (m, 4H), 2,76 (s, 6H), 2,23 (m, 4H), 1,70 (s, 4H).
EXEMPLO 119A
[00511] Uma mistura de 4-bromo-3-(trifluormetil)benzenos-sulfonamida (0,121 g), EXEMPLO 847124C (0,17 g), EDAC (0,153 g), e DMAP (0,098 g) em diclorometano (2 mL), a 25°C, foi agitada por 16 horas, tratada com acetato de etila, lavada com solução saturada de NH4Cl e salmoura, e secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 5% de metanol/diclorometano.
EXEMPLO 119B
[00512] Uma mistura de EXEMPLO 119A (0,1 g), EXEMPLO 105B (0,038 g), Pd2(dba)3 (0,011 g), BINAP (0,009 g), Cs2CO3 (0,07 g) em tolueno (1,5 mL), a 100°C, foi agitada por 16 horas, filtrada, e concentrada. O concentrado foi purificado por cromatografia líquida de alta pressão sobre uma coluna Symmetry C8 da Waters (25 mm x 100 mm, tamanho de partícula de 7 μm) com 10-100% de acetonitrila/0,1% de TFA aquoso durante 8 minutos, em uma vazão de 40 mL/minuto. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) δ 9,60 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,28 (m, 4H), 7,12 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,02 (d, 1H), 3,91 (m, 3H), 3,63 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,15 (m, 4H), 3,00 (m, 2H), 2,73 (d, 6H), 2,46 (m, 4H), 2,10 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,57 (m, 4H).
EXEMPLO 120
[00513] Este exemplo foi preparado substituindo a isopro-pilamina pela bis(2-metoxietil)amina, no EXEMPLO 35B. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,02 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,77 (m, 3H), 7,52 (m, 4H), 7,39 (d, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,16 (m, 5H), 6,94 (d, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,61 (m, 4H), 3,39 (m, 2H), 3,30 (m, 12), 3,23 (s, 6H), 2,17 (m, 2H).
EXEMPLO 121
[00514] Este exemplo foi preparado substituindo a 1,4,5,6- tetraidropirimidina pela bis(2-metoxietil)amina, no EXEMPLO 114. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,02 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,53 (m, 4H), 7,39 (d, 1H), 7,34 (m, 5H), 7,16 (m, 1H), 6,94 (m, 2H), 6,02 (d, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,96 (m, 2H), 3,61 (m, 4H), 3,39 (m, 16H), 3,23 (s, 6H), 2,17 (m, 2H).
EXEMPLO 122A
[00515] Uma mistura de EXEMPLO 29C (0,5 g) e dietilamina (4 mL) em THF (4 mL), a 25°C, foi agitada por 2 horas e concentrada. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 5% a 10% de metanol/diclorometano.
EXEMPLO 122B
[00516] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 105B pelo EXEMPLO 122A, no EXEMPLO 119B. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,02 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,28 (m, 4H), 7,12 (d, 2H), 6,94 (m, 3H), 6,12 (d, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,63 (m, 4H), 3,42 (m, 4H), 3,17 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,46 (m, 4H), 2,10 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,57 (m, 4H), 1,23 (m, 12H).
EXEMPLO 859948
[00517] Este exemplo foi preparado substituindo a isopropilamina pela 4,4-difluorpiperidina, no EXEMPLO 35B. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,06 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,55 (m, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,13 (m, 3H), 6,93 (d, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,86 (m, 4H), 3,42 (m, 4H), 3,17 (m, 8H), 2,28 (m, 4H), 2,18 (m, 4H).
EXEMPLO 855996
[00518] Este exemplo foi preparado substituindo a isopropilamina pela 2- metilpirrolidina, no EXEMPLO 35B. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,42 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,39 (d, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,14 (m, 3H), 6,94 (d, 2H), 4,05 (m, 6H), 3,57 (m, 2H), 3,40 (m, 4H), 3,06 (m, 4H), 2,14 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,27 (m, 3H).
EXEMPLO 123A
[00519] 2,5 g/100 mL de magnésio Rieke em éter dietílico (12,75 mL), a 25°C, foram tratados com 1-bromo-3-metil-2-buteno (1,81 g), agitados por 1 hora, adicionados à (2-benziloxietilideno)amida de ácido 2-metilpropano-2-sulfônico, preparada conforme descrito no J. Org. Chem. 2001, 26, 8772-8778, (1,85 g), em tolueno (30 mL), a -78°C, e tratados, a 25°C, com NH4CI saturado, acetato de etila, e água. O extrato foi lavado com água e salmoura e secado (MgSO4), filtrado, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 10-20% de acetona/hexanos.
EXEMPLO 123B
[00520] O EXEMPLO 123A (1,01 g) em metanol (20 mL), a 25°C, foi tratado com HCl a 4M em dioxana (8 mL), agitado por 10 minutos, tratado com Pd a 10%/C, agitado sob H2 (balão) por 18 horas, filtrado através de terra diatomácea (Celite®), e concentrado. O concentrado foi misturado com Na2CO3 a 2M/clorofórmio a 1:1 (60 mL), tratado com cloroformato de benzila (0,58 mL) e cloreto de benziltrietilamônio (catalítico), e agitado 3 horas. O extrato foi lavado com água, secado (MgSO4), filtrado, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com hexanos/acetato de etila a 3:1-2:1.
EXEMPLO 123C
[00521] Uma mistura de EXEMPLO 123B (0,52 g), dissulfeto de difenila (0,40 g), e tributilfosfina (0,81 g) em tolueno (15 mL), a 85°C, foi agitada por 18 horas, esfriada para 25°C, e concentrada. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com hexanos/acetato de etila a 20:1, então 10:1 e 5:1.
EXEMPLO 123D
[00522] O EXEMPLO 123C (0,52 g) em HBr a 30% em ácido acético (15 mL), a 25°C, foi agitado por 2 horas, vertido em HCl a 5% (75 mL), lavado com acetato de etila, levado para pH 12 com NaOH a 15%, e extraído com clorofórmio. O extrato foi secado (MgSO4) e concentrado.
EXEMPLO 123E
[00523] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pelo EXEMPLO 123D, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 123F
[00524] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 123E, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,07 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,64-7,96 (m, 4H), 7,41-7,60 (m, 5H), 7,247,40 (m, 4H), 7,01-7,20 (m, 4H), 6,92 (d, 2H), 4,38 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,68-3,95 (m, 2H), 3,21-3,65 (m, 1H), 2,96-3,25 (m, 2H), 2,61-2,95 (m, 2H), 1,17-1,50 (m, 1H), 0,93 (d, 6H), 0,80 (t, 4H).
EXEMPLO 124
[00525] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo (5R)-5-((4-(aminossulfonil) -2-nitrofenil)amino)-6-(fenilsulfanil)hexilcarbamato de terc -butila, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,96 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,49-7,56 (m, 3H), 7,44-7,49 (m, 2H), 7,34-7,41 (m, 2H), 7,20-7,28 (m, 3H), 7,03-7,19 (m, 4H), 6,89 (d, 2H), 6,66-6,77 (m, 1H), 3,95-4,12 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,17-3,27 (m, 4H), 2,79-2,96 (m, 4H), 2,33-2,45 (m, 5H), 1,73 (m, 4H), 1,18-1,43 (m, 9H).
EXEMPLO 125
[00526] O EXEMPLO 124 (0,40 g) em diclorometano (10 mL) foi tratado com o HCl a 4M em dioxana (2 mL), agitado por 20 horas a 25°C, e concentrado para dar o produto desejado como o sal de cloridrato. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,09 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,77 (d, 3H), 7,62 (m, 4H), 7,52 (d, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,18-7,26 (m, 3H), 7,03-7,18 (m, 2H), 6,93 (d, 2H), 4,33 (m, 2H), 4,08 (m, 3H), 3,28-3,42 (m, 4H), 3,11 (m, 4H), 2,81-2,96 (m, 1H), 2,64-2,81 (m, 4H), 1,66-1,85 (m, 2H), 1,43-1,58 (m, 2H), 1,24-1,43 (m, 2H).
EXEMPLO 126
[00527] O EXEMPLO 125 (0,075 g) em diclorometano (7 mL) foi tratado com DIEA (0,055 g), esfriado para 0°C, tratado com cloreto de metanossulfonila (0,013 g), agitado por 1 hora, e tratado com água. O extrato foi lavado com água e salmoura, e secado (MgSO4), filtrado, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 0-2,5% de metanol em diclorometano. RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,00 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,43-7,57 (m, 1H), 7,47 (s, 2H), 7,32-7,42 (m, 2H), 7,20-7,29 (m, 3H), 7,04-7,19 (m, 4H), 6,84-6,94 (m, 3H), 3,98-4,16 (m, 1H), 3,16-3,48 (m, 7H), 2,85-2,95 (m, 2h), 2,83 (s, 3H), 2,41 (m, 3H), 1,67-1,83 (m, 2H), 1,28-1,50 (m, 4H).
EXEMPLO 127
[00528] O EXEMPLO 125 (0,065 g) em diclorometano (7 mL), a 25°C, foi tratado com DIEA (0,048 g), esfriado para 0°C, tratado com isocianato de trimetilsilila (0,011 g), agitado a 25°C por 24 horas, tratado com metanol (0,5 mL), e concentrado. O concentrado foi purificado por HPLC de fase reversa (C-18) com 10100% de acetonitrila/água contendo 0,1 % de TFA. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,07 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,77 (d, 3H), 7,52 (m, 3H), 7,28-7,44 (m, 3H), 7,03-7,27 (m, 6H), 6,93 (d, 2H), 5,80-5,93 (m, 1H), 5,18-5,42 (m, 2H), 4,26-4,51 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 3,75-3,98 ((m, 2H), 2,99-3,20 (m, 3H), 2,79-2,98 (m, 4H), 1,63-1,89 (m, 2H), 1,24-1,44 (m, 4H).
EXEMPLO 128A
[00529] Uma mistura de 4-fluorbenzoato de etila (7,71 g), 1-(terc- butoxicarbonil)piperazina (9,31 g), carbonato de potássio (13,8 g), e 1-metil-2- pirrolidinona (20 mL), a 130°C, foi agitada por 16 horas, vertida em água, e filtrada. O filtrante foi lavado com água e secado em um forno a vácuo a 50°C e 2,4 kPa (18 mm de Hg).
EXEMPLO 128B
[00530] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 1B pelo EXEMPLO 128A, no EXEMPLO 1C.
EXEMPLO 128C
[00531] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 1C pelo EXEMPLO 128B, no EXEMPLO 1D.
EXEMPLO 128D
[00532] O EXEMPLO 128C (3,7 g) em diclorometano (10 mL) e HCl a 4M em dioxana (10 mL), a 25°C, foi agitado por 5 horas, concentrado, tratado com éter dietílico (20 mL), e filtrado. O filtrante foi lavado com éter dietílico e secado em um forno a vácuo a 50°C e 2,4 kPa (18 mm de Hg).
EXEMPLO 128E
[00533] O EXEMPLO 128D (110 mg) em diclorometano (2 mL), a 25°C, foi tratado com o 2-(metilsulfanil)benzaldeído (27 mg), a N,N-DIEA (52 mg), e o triacetoxiboroidreto de sódio (38 mg), agitado por 16 horas, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 10% de metanol/diclorometano. RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 8,45 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,38-7,21 (m, 6H), 7,18 (d, 1H), 7,18-7,10 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 4,10-4,01 (m, 1H), 3,52 (s, 2H), 3,33 (d, 2H), 3,18 (t, 4H), 2,652,40 (m, 6H), 2,44 (s, 3H), 2,27 (s, 6H), 2,07-1,82 (m, 2H).
EXEMPLO 129A
[00534] O 2-(metilsulfanil)benzaldeído (1 g) em dicloro-metano (35 mL) foi tratado com o ácido 3-cloroperoxibenzóico a 70% (3,32 g), agitado por 75 minutos, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com acetato de etila/hexanos a 1:1.
EXEMPLO 129B
[00535] O EXEMPLO 128D (110 mg) em diclorometano (2 mL) foi tratado com o EXEMPLO 129A (33 mg), 3,45 mmols/g de resina de N,N-DIEA (116 mg), e triacetoxiboroidreto de sódio (38 mg), agitado a 25°C por 16 horas, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 10% de metanol/diclorometano. RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 8,45 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,70 (td, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,32 (dd, 2h), 7,24 (tt, 2H), 7,17 (tt, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,82 (d, 2H), 4,11-4,01 (m, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,33 (d, 2H), 3,18 (t, 4H), 3,00-2,80 (m, 2H), 2,62-2,48 (m, 4H), 2,56 (s, 6H), 2,13-1,98 (m, 2H).
EXEMPLO 130A
[00536] O éster N-(tercbutoxicarbonil)glicina metílico (5 g) em THF (60 mL), a 0°C, foi tratado com o brometo de metilmagnésio a 1,4M em tolueno/THF a 3:1 (75,5 mL), agitado a 25°C por 16 horas, esfriado para 0°C, tratado com NH4CI saturado, e extraído com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado.
EXEMPLO 130B
[00537] O EXEMPLO 130A (1 g) em THF (27 mL), a 0°C, foi tratado com o terc-butóxido de potássio (663 mg), agitado por 30 minutos, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 5% de metanol/ acetato de etila.
EXEMPLO 130C
[00538] Uma mistura de EXEMPLO 130B (120 mg), 2-bromobenzaldeído (289 mg), e terc-butóxido de sódio (150 mg) em tolueno (5 mL), em um recipiente vedável, foi degaseificadq/inundada com nitrogênio três vezes e tratada com dicloro(1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio (II) diclorometano (82 mg). O recipiente foi vedado, e a mistura foi aquecida a 120°C por 16 horas e concentrada. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 50% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 130D
[00539] O EXEMPLO 128C (4,02 g) em dioxana (7 mL), a 25°C, foi tratado com HCl a 4M (7 mL), agitado por 16 horas, neutralizado e extraído com diclorometano. O extrato foi concentrado. O concentrado foi cromatografado sobre C18 com acetonitrila/0,1% de TFA aquoso a 1:1.
EXEMPLO 130E
[00540] O EXEMPLO 130C (50 mg) em diclorometano (2 mL) e metanol (0,4 mL), a 25°C, foi tratado com o EXEMPLO 130D (130 mg) e 2,38 mmols/g de MP-BH3CN (118 mg), agitado por 16 horas, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 20% de metanol/diclorometano. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,42 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,74 (dd, 2H), 7,627,44 (m, 2H), 7,40-7,35 (m, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,25 (td, 2H), 7,17 (tt, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,82 (t, 2H), 4,10-4,01 (m, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,34 (d, 2H), 3,23-3,14 (m, 6H), 2,90-2,62 (m, 4H), 2,43 (s, 6H), 2,10-1,90 (m, 2H), 1,50 (s, 6H).
EXEMPLO 131A
[00541] Uma mistura de 2-bromobenzaldeído (4 g), butilamina (1,58 g), e peneiras de 4A (3 g) em diclorometano (75 mL), a 25°C, foi agitada por 72 horas, filtrada e concentrada.
EXEMPLO 131B
[00542] O EXEMPLO 131A (400 mg) em THF (5 mL), a 0°C, foi tratado com MnCl2 (21 mg) e cloreto de cicloexilmagnésio a 2M em THF (1,67 mL), agitado por 25 minutos, tratado com NH4Cl saturado, e extraído com éter dietílico. O extrato foi lavado com salmoura, secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 5% de acetato de etila/hexanos. As frações relevantes foram combinadas e concentradas. O concentrado em 1,4- dioxana/água a 1:1 foi agitado a 25°C por 16 horas e extraído com éter dietílico. O extrato foi lavado com salmoura e secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado.
EXEMPLO 131C
[00543] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 130C pelo EXEMPLO 131B, no EXEMPLO 130D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 8,43 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,45-7,37 (m, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,28-7,07 (m, 6H), 6,92 (d, 1H), 6,82 (d, 2H), 4,12-4,01 (m, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,33 (d, 2H), 3,17 (s, 4H), 3,05-2,88 (m, 3H), 2,70-2,52 (m, 2H), 2,61 (s, 6H), 2,16-1,98 (m, 2H), 1,841,65 (m, 6H), 1,50-1,22 (m, 6H).
EXEMPLO 132
[00544] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 130C pelo 2-morfolinobenzaldeído, no EXEMPLO 130D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,39 (dd, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,287,22 (m, 3H), 7,20-7,04 (m, 3H), 6,90 (d, 1H), 6,81 (d, 2H), 4,14-4,00 (m, 1H), 3,75 (t, 4H), 3,57 (s, 2H), 3,33 (d, 2H), 3,18 (s, 4H), 2,94 (t, 4H), 2,88-2,50 (m, 6H), 2,56 (s, 6H), 2,15-1,90 (m, 2H).
EXEMPLO 133A
[00545] O 2-propanotiol (797 mg) em 1-metil-2-pirrolidi-nona (20 mL), a 25°C, foi tratado com o hidreto de sódio a 60% (419 mg) e o 2-fluorbenzaldeído (1 g), agitado por 10 minutos, tratado com NaOH a 1M (20 mL), e extraído com éter dietílico. O extrato foi lavado com água e salmoura e secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado.
EXEMPLO 133B
[00546] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 130C pelo EXEMPLO 133A, no EXEMPLO 130D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,45 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,44 (dt, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,28-7,22 (m, 4H), 7,17 (tt, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,81 (d, 2H), 4,11-4,00 (m, 1H), 3,61 (s, 2H) 3,33 (d, 2H), 3,17 (t, 4H), 2,80-2,50 (m, 6H), 2,44-2,36 (m, 1H), 2,39 (s, 6H), 2,10-1,86 (m, 2H), 1,23 (d, 6H).
EXEMPLO 134A
[00547] Uma mistura de 3-(R)-((carbobenzilóxi)amino)-Y-butirolactona, preparada de acordo com o procedimento descrito no J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 4943-4952, (15 g) e N-metilisopropilamina (25 mL) em diglima (200 mL), a 120°C, foi agitada por 48 horas, e concentrada. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 5% de metanol/acetato de etila.
EXEMPLO 134B
[00548] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 18A pelo EXEMPLO 134A, no EXEMPLO 18B.
EXEMPLO 134C
[00549] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 18B pelo EXEMPLO 134B, no EXEMPLO 18C.
EXEMPLO 134D
[00550] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 19C pelo EXEMPLO 134C, no EXEMPLO 19D.
EXEMPLO 134E
[00551] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pelo EXEMPLO 134D, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 134F
[00552] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida, preparada conforme descrito no WO02/24636, e o EXEMPLO 1C pelo EXEMPLO 8550516E e o EXEMPLO 837538C, respectivamente, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,43 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,397,28 (m, 4H), 7,25 (td, 2H), 7,18 (dt, 1H), 7,12 (dt, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,76 (d, 2H), 4,13-4,01 (m, 1H), 3,34 (d, 2H), 3,12 (s, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,67-2,49 (m, 2H), 2,27 (s, 4H), 2,23-2,00 (m, 8H), 1,66 (s, 4H), 1,22-0,96 (m, 8H).
EXEMPLO 135A
[00553] Este exemplo foi preparado substituindo a N-metilisopropilamina pela di-n-propilamina, no EXEMPLO 134A.
EXEMPLO 135B
[00554] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 18A pelo EXEMPLO 135A, no EXEMPLO 18B.
EXEMPLO 135C
[00555] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 18B pelo EXEMPLO 135B, no EXEMPLO 18C.
EXEMPLO 135D
[00556] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 19C pelo EXEMPLO 135C, no EXEMPLO 19D.
EXEMPLO 135E
[00557] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pelo EXEMPLO 135D, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 135F
[00558] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida, preparada conforme descrito no WO02/24636, e o EXEMPLO 1C pelo EXEMPLO 135E e o EXEMPLO 837538C, respectivamente, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,44 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,38-7,29 (m, 4H), 7,24 (tt, 2H), 7,18 (dt, 1H), 7,12 (d, 2H), 6,93-6,84 (m, 1H), 6,77 (d, 2H), 4,12- 3,98 (m, 1H), 3,32 (d, 2H), 3,12 (s, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,50-2,30 (m, 2H), 2,27 (s, 4H), 2,23-2,14 (m, 6H), 2,10-1,94 (m, 2H), 1,66 (s, 4H), 1,60-1,20 (m, 6H), 0,80 (s, 6H).
EXEMPLO 136
[00559] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 135E, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 8,45 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,51 (dd, 1H), 7,48 (s, 4H), 7,40-7,34 (m, 2HJ), 7,32 (dd, 2H), 7,27-7,21 (m, 3H), 7,16 (tt, 1H), 6,94-6,85 (m, 1H), 6,79 (d, 2H), 4,12-4,00 (m, 1H), 3,38 (s, 2H), 3,33 (d, 2H), 3,13 (t, 4H), 3,00-2,85 (m, 2H), 2,40 (t, 4H), 2,08-1,93 (m, 2H), 1,60-1,20 (m, 8H), 0,81 (s, 6H).
EXEMPLO 137A
[00560] Este exemplo foi preparado substituindo a N-metilisopropilamina pela dietilamina, no EXEMPLO 134A.
EXEMPLO 137B
[00561] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 18A pelo EXEMPLO 137A, no EXEMPLO 18B.
EXEMPLO 137C
[00562] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 18B pelo EXEMPLO 137B, no EXEMPLO 18C.
EXEMPLO 137D
[00563] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 19C pelo EXEMPLO 137C, no EXEMPLO 19D.
EXEMPLO 137E
[00564] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pelo EXEMPLO 137D, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 137F
[00565] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida, preparada conforme descrito no WO02/24636, e o EXEMPLO 1C pelo EXEMPLO 137E e o EXEMPLO 837538C, respectivamente, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,44 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,31 (dd, 2H), 7,24 (tt, 2H), 7,18 (dt, 1H), 7,12 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 4,17-4,04 (m, 1H), 3,34 (d, 2H), 3,12 (s, 4H), 2,95 (m, 6H), 2,76 (s, 2H), 2,27 (s, 4H), 2,19 (m, 4H), 2,06 (m, 2H), 1,66 (s, 4H), 1,08 (t, 6H).
EXEMPLO 138
[00566] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 137E, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,52 (dd, 1H), 7,48 (s, 4H), 7,40-7,35 (m, 2H), 7,31 (dd, 2H), 7,27-7,22 (m, 3H), 7,17 (tt, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,79 (d, 2H), 4,154,04 (m, 1H), 3,38 (s, 2H), 3,35 (d, 2H), 3,14 (t, 4H), 3,13-2,95 (m, 6H), 2,40 (t, 4H), 2,15-2,00 (m, 2H), 1,10 (s, 6H).
EXEMPLO 139A
[00567] Este exemplo foi preparado substituindo o brometo de 2- bromobenzila pelo brometo de 3-bromobenzila, no EXEMPLO 2A.
EXEMPLO 139B
[00568] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2A e o ácido 4-clorofenilborônico pelo EXEMPLO 139A e o ácido fenilborônico, respectivamente, no EXEMPLO 2B.
EXEMPLO 139C
[00569] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 139B, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 139D
[00570] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 139C e a 3-nitro-4-((2- (fenilsulfanil)etil)amino)benzenossulfona-mida, preparada conforme descrito no WO 02/24636, respec-tivamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,12 (br, 1H), 9,92 (br, 1H), 8,78 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,81 (m, 4H), 7,70 (m, 2H), 7,59 (t, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,39 (m, 3H), 7,21 (m, 4H), 7,00 (d, 2H), 4,44 (m, 2H), 4,07 (m, 2H), 3,67 (t, 2H), 3,39 (m, 4H), 3,28 (t, 2H), 3,18 (m, 2H).
EXEMPLO 140
[00571] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 139C, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,15 (br, 1H), 10,11 (br, 1H), 9,46 (br, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,82 (m, 4H), 7,70 (m, 2H), 7,59 (t, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,42 (m, 1H), 7,17 (m, 6H), 7,02 (d, 2H), 4,46 (m, 2h), 3,50 (m, 13H), 2,74 (d, 6H), 2,14 (q, 2H).
EXEMPLO 141
[00572] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 139C e a 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil) amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, preparada conforme des-crito no WO 02/24636, respectivamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,17 (br, 1H), 10,10 (br, 1H), 9,77 (br, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,80 (m, 4H), 7,70 (m, 2H), 7,59 (t, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,41 (m, 1H), 7,18 (m, 6H), 7,01 (d, 2H), 4,46 (m, 2H), 3,60 (m, 21H), 2,17 (q, 2H).
EXEMPLO 142A
[00573] O ácido 3,4-difluoracético (1 g) em THF (6 mL) e metanol (3 mL), a 25°C, foi tratado com o (trimetilsilil) diazometano a 2M em hexano (4 mL), agitado por 2 horas, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 5% de acetato de etila/hexano.
EXEMPLO 142B
[00574] O EXEMPLO 142A em acetonitrila (6 mL), a 25°C, foi tratado com K2CO3 (0,46 g) e piperazina (250 mg), refluxado por 24 horas, esfriado para 25°C, tratado com K2CO3 (0,40 g) e brometo de 2-fenilbenzila (0,53 mL), agitado por 18 horas, e concentrado. O concentrado foi dividido entre o acetato de etila e a salmoura. O extrato foi secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 5% de acetona/hexano.
EXEMPLO 142C
[00575] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 142B, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 142D
[00576] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 142C, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 9,79 (br, 1H), 9,47 (br, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,69 (m, 3H), 7,43 (m, 8H), 7,14 (m, 8H), 3,65 (m, 15H), 2,74 (d, 6H), 2,14 (q, 2H).
EXEMPLO 143
[00577] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 142C e a 3-nitro-4-((2- (fenilsulfanil)etil)amino)benzenossulfona-mida, preparada conforme descrito no WO 02/24636, respectivamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,28 (br, 1H), 9,66 (m, 1H), 8,78 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,74 (br, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,48 (m, 4H), 7,37 (m, 5H), 7,23 (m, 4H), 7,05 (t, 2H), 4,38 (m, 2H), 3,24 (m, 12H).
EXEMPLO 144
[00578] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 142C e a 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil) amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, preparada conforme des-crito no WO 02/24636, respectivamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,74 (br, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,68 (m, 3H), 7,48 (m, 9H), 7,13 (m, 6H), 3,63 (m, 23H), 2,18 (m, 2H).
EXEMPLO 145A
[00579] Este exemplo foi preparado substituindo o ácido 3,4- difluorbenzóido pelo ácido 3,4,5-trifluorbenzóico, no EXEMPLO 142A.
EXEMPLO 145B
[00580] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 142A pelo EXEMPLO 145A, no EXEMPLO 142B.
EXEMPLO 145C
[00581] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 145B, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 145D
[00582] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 145C, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,72 (br s, 1H), 9,44 (br, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,49 (m, 8H), 7,36 (m, 3H), 7,18 (m, 6H), 3,50 (m, 15H), 2,74 (d, 6H), 2,13 (q, 2H).
EXEMPLO 146
[00583] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 145C e a 3-nitro-4-((2- (fenilsulfanil)etil)amino)benzenossulfona-mida, preparada conforme descrito no WO 02/24636, respecti-vamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,55 (br, 1H), 8,72 (t, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,73 (br, 1H), 7,34 (m, 16H), 4,36 (m, 2H), 3,25 (m, 12H).
EXEMPLO 147
[00584] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 145C e a 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil) amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, preparada conforme des-crito no WO 02/24636, respectivamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,70 (br, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,49 (m, 7H), 7,35 (m, 3H), 7,25 (m, 2H), 7,16 (m, 4H), 4,40 (m, 2H), 4,16 (m, 2H), 3,38 (m, 19H), 2,15 (m, 2H).
EXEMPLO 148A
[00585] O 1-fenilimidazol (0,44 mL) em THF, a 0°C, foi tratado com o butil lítio a 2,5M em hexano (1,7 mL), agitado por 20 minutos, tratado com DMF (0,8 mL), agitado por 1,5 hora, e tratado com NH4Cl saturado aquoso e acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 15% de acetona/hexano.
EXEMPLO 148B
[00586] Uma mistura de EXEMPLO 1A e EXEMPLO 148A, em 1,2- dicloroetano (2 mL), a 25°C, foi tratada com triacetoxibo-roidreto de sódio (368 mg), agitada por 1 hora, e tratada com diclorometano e NaOH a 1M. O extrato foi lavado com salmoura e secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 3-5% de metanol/diclorometano.
EXEMPLO 148C
[00587] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 148B, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 148D
[00588] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 148C e a 3-nitro-4-((2- (fenilsulfanil)etil)amino)benzenossulfona-mida, preparada conforme descrito no WO 02/24636, respec-tivamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,02 (br, 1H), 8,78 (t, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,60 (m, 6H), 7,35 (m, 2H), 7,21 (m, 4H), 6,95 (d, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,50 (m, 6H), 3,28 (t, 2H), 2,86 (m, 4H).
EXEMPLO 149
[00589] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 148C e a 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil) amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, preparada conforme des-crito no WO 02/24636, respectivamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,10 (br, 1H), 9,74 (br, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,61 (m, 6H), 7,17 (m, 6H), 6,95 (d, 2H), 3,53 (m, 23H), 2,19 (m, 2H).
EXEMPLO 150A
[00590] Este exemplo foi preparado substituindo o 1-fenilimidazol pelo 1- fenilpirazol, no EXEMPLO 148A.
EXEMPLO 150B
[00591] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 148A pelo EXEMPLO 150A, no EXEMPLO 148B.
EXEMPLO 150C
[00592] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 150B, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 150D
[00593] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 150C e a 3-nitro-4-((2- (fenilsulfanil)etil)amino)benzenossulfona-mida, preparada conforme descrito no WO 02/24636, respecti-vamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,07 (br, 1H), 8,78 (t, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,75 (M, 1H), 7,52 (m, 5H), 7,36 (m, 2H), 7,21 (m, 4H), 6,95 (d, 2H), 6,67 (br, 1H), 3,28 (t, 2H), 3,22 (m, 12H).
EXEMPLO 151
[00594] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 150C e a 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil) amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, preparada conforme des-crito no WO 02/24636, respectivamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,10 (br, H), 9,76 (br, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,54 (m, 5H), 7,17 (m, 6H), 6,95 (d, 2H), 6,64 (br, 1H), 3,25 (m, 23H), 2,17 (m, 2H).
EXEMPLO 152A
[00595] O éster etílico do ácido 3-fenil-3H-imidazol-4-carboxílico, preparado conforme descrito em Tet. Lett. 2000, 5453-5456, (150 mg) em diclorometano (2,5 mL), a -78°C, foi tratado com DIBAL a 1M em diclorometano (1,4 mL), agitado por 30 minutos, e tratado com tartarato de potássio sódio aquoso a 25%, acetato de etila (50 mL) e tartarato de potássio sódio aquoso a 25% (50 mL). O extrato foi lavado com tartarato de potássio sódio aquoso a 25% (50 mL) e salmoura (50 mL) e secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 20-30-50% de acetona/hexano.
EXEMPLO 152B
[00596] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 148A pelo EXEMPLO 152A, no EXEMPLO 148B.
EXEMPLO 152C
[00597] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 152B, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 152D
[00598] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 152C e a 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil) amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, preparada conforme des-crito no WO 02/24636, respectivamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,50 (m, 3H), 7,22 (m, 5H), 7,03 (m, 2H), 6,85 (d, 2H), 4,14 (m, 2H), 3,38 (m, 8H), 2,40 (m, 9H), 2,00 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,29 (m, 2H).
EXEMPLO 153A
[00599] Uma mistura de EXEMPLO 30C (50,5 mg) e ácido 3- azetidinacarboxílico (13 mg) em metanol (1 mL), a 25°C, foi tratada com cianoboroidreto de sódio (8,5 mg), agitada por 4 horas, tratada com sílica gel e concentrada. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 5% de metanol/diclorometano, 20% de metanol/2% de água/0,2% de ácido acético/diclorometano e 40% de metanol/10% de água/1% de ácido acético/diclorometano.
EXEMPLO 153B
[00600] Uma mistura de EXEMPLO 2C (1 g) e N-hidroxissu-ccinimida (296 mg) em acetato de etila (9 mL) e THF (4 mL), a 25°C, foi tratada com 1,3- dicicloexilcarbodiimida (556 mg), agitada a 40°C por 6 horas e a 25°C por 16 horas, esfriada para 0°C, tratada com 40% de acetato de etila/hexano, e filtrada através de sílica gel com 40% de acetato de etila/hexano. O filtrado foi concentrado e o concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 35-40% de acetato de etila/hexano.
EXEMPLO 153C
[00601] Uma mistura de EXEMPLO 153A (28 mg) e EXEMPLO 153B (34 mg) em DMF (0,4 mL), a 25°C, foi tratada com DBU (0,031 mL), agitada por 20 horas, e concentrada. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 5% de metanol/diclorometano, 10% de metanol/1% de água/0,1% de ácido acético/diclorometano e 20% de metanol/20% de água/2% de ácido acético/diclorometano. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (d, 1H), 8,30 (br, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,46 (m, 5H), 7,26 (m, 7H), 6,93 (m, 1H), 6,81 (d, 2H), 4,06 (m, 2H), 2,99 (m, 16H), 1,65 (m, 4H).
EXEMPLO 154A
[00602] Este exemplo foi preparado substituindo o cloridrato de azetidina pela 1,1-dimetiletanolamina, no EXEMPLO 30D.
EXEMPLO 154B
[00603] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 153A pelo EXEMPLO 154A, no EXEMPLO 153C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,45 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,51 (m, 5H), 7,26 (m, 7H), 6,93 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,26 (m, 7H), 2,92 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,40 (m, 4H), 2,08 (m, 2H), 1,14 (s, 6H).
EXEMPLO 155A
[00604] Este exemplo foi preparado substituindo o ácido 3- azetidinacarboxílico pela sarcosina, no EXEMPLO 153A.
EXEMPLO 155B
[00605] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 153A pelo EXEMPLO 155A, no EXEMPLO 153C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,08 (br, 1H), 9,76 (br, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,69 (br, 1H), 7,43 (m, 7H), 7,15 (m, 6H), 6,93 (d, 2H), 5,56 (br, 1H), 4,21 (m, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,37 (m, 11H), 2,79 (s, 3H), 2,19 (m, 2H), 1,65 (m, 2H).
EXEMPLO 156A
[00606] Este exemplo foi preparado substituindo o ácido 3- azetidinacarboxílico pela D-prolina, no EXEMPLO 153A.
EXEMPLO 156B
[00607] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 153A pelo EXEMPLO 156A, no EXEMPLO 153C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,15 (br, 1H), 9,67 (br, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,29 (d, 2H), 7,80 (m, 4H), 7,44 (m, 7H), 7,15 (m, 4H), 6,93 (d, 2H), 5,56 (br, 1H), 4,30 (m, 3H), 2,33 (m, 21H).
EXEMPLO 157A
[00608] Este exemplo foi preparado substituindo o ácido 3- azetidinacarboxílico pelo ácido isonipecótico, no EXEMPLO 153A.
EXEMPLO 157B
[00609] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 153A pelo EXEMPLO 157A, no EXEMPLO 153C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,05 (br, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,21 (m, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,50 (m, 5H), 7,27 (m, 9H), 6,97 (m, 1H), 6,82 (d, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,35 (m, 10H), 3,17 (m, 3H), 2,50 (m, 4H), 2,40 (m, 3H), 2,07 (m, 2H), 1,63 (m, 2H).
EXEMPLO 158A
[00610] Este exemplo foi preparado substituindo o cloridrato de azetidina pelo 2-(metilamino)etanol, no EXEMPLO 30D.
EXEMPLO 158B
[00611] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 153A pelo EXEMPLO 158A, no EXEMPLO 153C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,45 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,81’ (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,51 (m, 5H), 7,27 (m, 8H), 6,93 (d, 1H), 6,79 (d, 2H), 5,10 (m, 1H), 4,09 (m, 2H), 3,61 (m, 4H), 3,39 (m, 2H), 3,14 (m, 4H), 2,97 (m, 3H), 2,62 (m, 3H), 2,50 (m, 3H), 2,40 (m, 4H), 2,09 (m, 2H).
EXEMPLO 159A
[00612] Este exemplo foi preparado substituindo o ácido 3- azetidinacarboxílico pela L-prolina, no EXEMPLO 153A.
EXEMPLO 159B
[00613] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 153A pelo EXEMPLO 159A, no EXEMPLO 153C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,10 (br, 1H), 9,67 (br, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,29 (d, 2H), 7,46 (m, 15H), 6,93 (d, 2H), 5,56 (br, 1H), 4,24 (m, 3H), 2,35 (m, 21H).
EXEMPLO 160A
[00614] Uma mistura de ácido 3-azetidinacarboxílico (251 mg) e NaOH a 1M (6 mL) em dioxana (6 mL), a 25°C, foi tratada com cloroformato de benzila a 95% (0,54 mL), agitada por 18 horas e concentrada. O concentrado foi tratado com água, e a mistura foi ajustada para pH maior do que 10, lavada com éter dietílico, ajustada para pH menor do que 3, e extraída com diclorometano. O extrato foi secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado.
EXEMPLO 160B
[00615] O EXEMPLO 833294A (574 mg) em diclorometano (5 mL), a 0°C, foi tratado com cloreto de oxalila (0,75 mL) e DMF (2 gotas), agitado por 1 hora, e concentrado duas vezes a partir de diclorometano. O concentrado em acetato de etila (5 mL) foi tratado com hidróxido de amônio aquoso a 30% (1,3 mL), ao mesmo tempo esfriando em um banho de água gelada, agitado a 25°C por 2 horas, e tratado com água e diclorometano. A camada de água foi extraída com acetato de etila, e os extratos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados, e concentrados.
EXEMPLO 160C
[00616] O EXEMPLO 833294B (481 mg) em DMF (4 mL), a 25°C, foi tratado com cloreto cianúrico (189 mg), agitado por 30 minutos, e tratado com água e acetato de etila. O extrato foi lavado com NaHCO3 a 1M e água e secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 20% de acetona/hexano.
EXEMPLO 160D
[00617] Uma mistura de EXEMPLO 160C (394 mg), azidotri-metilsilano (0,52 mL), e óxido de dibutilestanho (45 mg) em tolueno (3,5 mL), ao refluxo, foi agitada por 38 horas, tratada com metanol, e concentrada duas vezes a partir de metanol. O concentrado foi tratado com acetato de etila e NaHCO3 saturado. A camada de água foi ajustada para pH menor do que 2 com HCl a 12M e extraída com acetato de etila. O extrato foi secado (MgSO4), filtrado, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 2% de metanol/diclorometano e 5% de metanol/0,5% de ácido acético/diclorometano.
EXEMPLO 160E
[00618] Uma mistura de EXEMPLO 160D (224 mg) e negro de paládio (0,20 g), a 25°C, foi tratada com uma mistura de ácido fórmico a 96% (0,19 mL) em metanol (4 mL), agitada por 30 minutos, filtrada, concentrada, e concentrada novamente a partir de metanol.
EXEMPLO 160F
[00619] Este exemplo foi preparado substituindo o ácido 3- azetidinacarboxílico pelo EXEMPLO 160E, no EXEMPLO 153A.
EXEMPLO 160G
[00620] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 153A pelo EXEMPLO 160F, no EXEMPLO 153C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-dδ) δ 8,48 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,32 (m, 12H), 6,99 (d, 1H), 6,83 (d, 2H), 2,93 (m, 22H).
EXEMPLO 161A
[00621] Uma mistura de EXEMPLO 832729 (25 mg), Boc-Ala-Ala-OH (9 mg), EDAC.HCl (7 mg), e HoBT (6 mg) em diclorometano (0,5 mL), a 25°C, foi tratada com DIEA (0,009 mL), agitada por 16 horas, e tratada com água e acetato de etila. O extrato foi lavado com NH4Cl aquoso a 20% e salmoura (25 mL) e secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 8% de metanol/diclorometano.
EXEMPLO 161B
[00622] O EXEMPLO 161A (15 mg) em diclorometano (1 mL), a 25°C, foi tratado com água (0,08 mL) e TFA (0,6 mL), agitado por 1 hora, e concentrado duas vezes a partir de diclorometano. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,09 (br, 1H), 9,68 (br, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,05 (m, 3H), 7,77 (m, 4H), 7,52 (m, 3H), 7,37 (m, 3H), 7,17 (m, 7H), 6,93 (d, 2H), 3,55 (m, 17H), 1,92 (m, 2H), 1,30 (d, 3H), 1,18 (d, 3H).
EXEMPLO 162A
[00623] Este exemplo foi preparado substituindo o ácido 3- azetidinacarboxílico pelo 5-pirrolidin-2-iltetrazol, prepa-rado conforme descrito no J. Med. Chem. 1985, 28, 1067-1071, no EXEMPLO 153A.
EXEMPLO 162B
[00624] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 153A pelo EXEMPLO 162A, no EXEMPLO 153C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,43 (m, 7H), 7,17 (m, 7H), 6,88 (d, 2H), 4,11 (m, 3H), 2,88 (m, 17H), 1,93 (m, 4H).
EXEMPLO 163A
[00625] Este exemplo foi preparado substituindo o ácido 3- azetidinacarboxílico pelo ácido isonipecótico, no EXEMPLO 160A.
EXEMPLO 163B
[00626] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 163A e a metanossulfonamida, respectivamente, no EXEMPLO 2D.
EXEMPLO 163C
[00627] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 160D pelo EXEMPLO 163B, no EXEMPLO 160E.
EXEMPLO 163D
[00628] Este exemplo foi preparado substituindo o ácido 3- azetidinacarboxílico pelo EXEMPLO 163C, no EXEMPLO 153A.
EXEMPLO 163E
[00629] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 153A pelo EXEMPLO 163D, no EXEMPLO 153C.
[00630] MS (ESI) m/e 974,1 (M+H).
EXEMPLO 164A
[00631] Este exemplo foi preparado substituindo o 19C pelo EXEMPLO 18C, no EXEMPLO 19D.
EXEMPLO 164B
[00632] O cloreto de 4-bromobenzenossulfonila (0,40 g) em diclorometano (10 mL), a 0°C, foi tratado com TEA (0,26 mL), bis(2,4- dimetoxibenzil)amina, preparada conforme descrito em Synthesis, 1991, 703-708, (0,50 g) e DMAP, (35 mg), agitado a 25°C por 4,5 horas, e tratado com água e acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 20% de acetato de etila/hexano.
EXEMPLO 164C
[00633] Uma mistura de EXEMPLO 164A (356 mg), EXEMPLO 164B (151 mg), terc-butóxido de sódio (91 mg), tris(dibenzilide-noacetona)dipaládio(0) (32 mg) e rac-2,2’-bis(difenilfos-fino)-1,1’-binaftila (42 mg) em tolueno (3 mL), ao refluxo, foi agitada por 3,5 horas, e tratada com acetato de etila e salmoura. O extrato foi secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 2-4% de metanol/diclorometano.
EXEMPLO 164D
[00634] Uma mistura de EXEMPLO 164C (0,34 g) e trietil-silano (0,25 mL) em diclorometano (5 mL), a 25°C, foi tratada com TFA (0,5 mL), agitada por 1,25 hora, e concentrada duas vezes a partir de diclorometano. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 5% de metanol/diclorometano e 5-10% de metanol/gás NH3 saturado/diclorometano.
EXEMPLO 164E
[00635] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 164D, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 7,71 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,48 (m, 5H), 7,29 (m, 8H), 6,86 (d, 2H), 6,51 (br, 1H), 6,47 (d, 2H).
EXEMPLO 165A
[00636] O EXEMPLO 163A (0,50 g) em diclorometano (5 mL), a 0°C, foi tratado com DMF (2 gotas) e cloreto de oxalila (0,58 mL), agitado por 10 minutos, agitado a 25°C por 30 minutos, e concentrado duas vezes a partir de diclorometano. O concentrado em THF (5 mL) a 25°C foi tratado com hidroxilamina aquosa a 50% (0,46 mL), agitado por 17 horas e concentrado. O concentrado em acetato de etila foi lavado com HCl a 0,5 M, água, e salmoura, secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado.
EXEMPLO 165B
[00637] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 160D pelo EXEMPLO 165A, no EXEMPLO 160E.
EXEMPLO 165C
[00638] Este exemplo foi preparado substituindo o ácido 3- azetidinacarboxílico pelo EXEMPLO 165B, no EXEMPLO 153A.
EXEMPLO 165D
[00639] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 153A pelo EXEMPLO 165C, no EXEMPLO 153C.
EXEMPLO 166A
[00640] Este exemplo foi preparado substituindo o cloreto de 4- bromobenzenossulfonila pelo cloreto de 4-bromo-2-clorobenzenossulfonila, no EXEMPLO 164B.
EXEMPLO 166B
[00641] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 164B pelo EXEMPLO 166A, no EXEMPLO 164C.
EXEMPLO 166C
[00642] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 164C pelo EXEMPLO 166B, no EXEMPLO 164D.
EXEMPLO 166D
[00643] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 166C, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,74 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,30 (m, 9H), 6,83 (d, 2H), 6,47 (m, 1H), 6,39 (m, 2H), 3,59 (m, 1H), 3,39 (s, 2H), 3,17 (m, 4H), 3,08 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,49 (w, 3H), 2,40 (m, 4H), 2,00 (m, 1H), 1,75 (m, 1H).
EXEMPLO 167A
[00644] Este exemplo foi preparado substituindo o cloreto de 4- bromobenzenossulfonila pelo cloreto de 4-bromo-2,6-diclorobenzenossulfonila, no EXEMPLO 164B.
EXEMPLO 167B
[00645] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 164B pelo EXEMPLO 167A, no EXEMPLO 164C.
EXEMPLO 167C
[00646] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 164C pelo EXEMPLO 167B, no EXEMPLO 164D.
EXEMPLO 167D
[00647] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 167C, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,73 (d, 2H), 7,51 (m, 5H), 7,30 (m, 9H), 6,81 (d, 2H), 6,48 (m, 1H), 6,43 (s, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,39 (s, 2H), 3,17 (m, 4H), 3,07 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,41 (m, 4H), 2,02 (m, 1H), 1,75 (m, 1H).
EXEMPLO 168A
[00648] O tropano em 1,2-dicloroetano (8 mL), a 0°C, foi tratado com cloroformato de 1-cloroetila (0,47 mL), agitado por 15 minutos, refluxado por 2 horas, e concentrado duas vezes a partir de diclorometano. O concentrado em metanol (8 mL) foi refluxado por 2 horas e concentrado duas vezes a partir de diclorometano.
EXEMPLO 168B
[00649] Este exemplo foi preparado substituindo o cloridrato de azetidina pelo EXEMPLO 168A, no EXEMPLO 30D.
EXEMPLO 168C
[00650] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 168B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,87 (m, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,50 (m, 5H), 7,27 (m, 8H), 6,92 (m, 1H), 6,78 (d, 2H), 4,07 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,38 (m, 3H), 3,12 (m, 4H), 2,97 (m, 2H), 2,41 (m, 4H), 2,09 (m, 4H), 1,83 (m, 4H), 1,61 (m, 4H), 1,48 (m, 1H).
EXEMPLO 169A
[00651] Este exemplo foi preparado substituindo o cloridrato de azetidina pelo cloridrato de 7-aza-biciclo [2.2.1]heptano, preparado como descrito em Org. Lett. 2001, 3, 1371-1374, no EXEMPLO 30D.
EXEMPLO 169B
[00652] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 169A, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,20 (m, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,51 (m, 5H), 7,27 (m, 8H), 6,92 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 4,12 (m, 3H), 3,38 (m, 3H), 3,13 (m, 4H), 2,97 (m, 2H), 2,40 (m, 4H), 2,09 (m, 3H), 1,85 (m, 4H), 1,58 (m, 4H).
EXEMPLO 170A
[00653] Este exemplo foi preparado substituindo o 1-flúor-2- (trifluormetil)benzeno pelo 1-bromo-2-nitrobenzeno, no EXEMPLO 18D.
EXEMPLO 170B
[00654] Este exemplo foi preparado substituindo o cloreto de 4- bromobenzenossulfonila pelo EXEMPLO 170A, no EXEMPLO 164B.
EXEMPLO 170C
[00655] O EXEMPLO 170B (150 mg) a 25°C foi tratado com uma mistura de hidreto de sódio a 95% (8 mg) e 2-(fenilsulfanil)etanol (0,042 mL) em DMF (1,5 mL), agitado por 6 horas e tratado com acetato de etila e salmoura. A camada de água foi extraída com acetato de etila, e o extrato foi secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 25% de acetona/hexano.
EXEMPLO 170D
[00656] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 164C pelo EXEMPLO 170C, no EXEMPLO 164D.
EXEMPLO 170E
[00657] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 170D, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,32 (d, 1H), 8,08 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,35 (m, 14H), 6,85 (d, 2H), 4,41 (t, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,39 (t, 2H), 3,23 (m, 4H), 2,44 (m, 4H).
EXEMPLO 171A
[00658] Este exemplo foi preparado substituindo o cloreto de 4- bromobenzenossulfonila pelo cloreto de 4-bromo-3-trifluormetilbenzenossulfonila, no EXEMPLO 164B.
EXEMPLO 171B
[00659] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 170B pelo EXEMPLO 171A, no EXEMPLO 170C.
EXEMPLO 171C
[00660] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 164C pelo EXEMPLO 171B, no EXEMPLO 164D.
EXEMPLO 171D
[00661] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 171C, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,05 (m, 2H), ,7,71 (d, 2H), 7,50 (m, 5H), 7,30 (m, 9H), 6,84 (d, 2H), 4,36 (t, 2H), 3,41 (s, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,20 (m, 4H), 2,41 (m, 4H).
EXEMPLO 172A
[00662] O éster terc-butílico do ácido 2(S)-hidroximetil-4(R)-(tolueno-4- sulfonilóxi)pirrolidina-1-carboxílico, pre-parado conforme descrito no J. Med. Chem. 1991, 34, 2787-2797, (467 mg) em metanol (21 mL), a 25°C, foi tratado com metóxido de sódio a 95% (74 mg) em etanol (3,5 mL), refluxado por 9,5 horas, e concentrado. O concentrado em água e éter dietílico foi lavado com salmoura e secado (MgSO4), filtrado, e concentrado. O concentrado foi cromato-grafado flash sobre sílica gel com 20% de acetona/hexano.
EXEMPLO 172B
[00663] O EXEMPLO 172A (178 mg) foi tratado com HCl a 1M em metanol (20 mL), agitado por 21 horas, concentrado, e concentrado novamente a partir de éter dietílico.
EXEMPLO 172C
[00664] Este exemplo foi preparado substituindo o cloridrato de azetidina pelo EXEMPLO 172B, no EXEMPLO 30D.
EXEMPLO 172D
[00665] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 172C, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 8,46 (d, 1H), 8,33 (m, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,50 (m, 5H), 7,27 (m, 9H), 6,92 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 4,43 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,39 (s, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,15 (m, 5H), 2,94 (m, 2H), 2,40 (m, 5H), 1,94 (m, 4H), 1,72 (m, 1H).
EXEMPLO 173A
[00666] Este exemplo foi preparado substituindo o éster terc-butílico do ácido 2(S)-hidroximetil-4(R)-(tolueno-4-sulfonilóxi)pirrolidina-1-carboxílico pelo éster terc-butílico do ácido 2(R)-hidroximetil-4(S)-(tolueno-4-sulfoni-lóxi)pirrolidina-1- carboxílico, preparado conforme descrito no J. Med. Chem. 1991, 34, 2787-2797, no EXEMPLO 172A.
EXEMPLO 173B
[00667] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 172A pelo EXEMPLO 173A, no EXEMPLO 172B.
EXEMPLO 173C
[00668] Este exemplo foi preparado substituindo o cloridrato de azetidina pelo EXEMPLO 173B, no EXEMPLO 30D.
EXEMPLO 173D
[00669] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 173C, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (d, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,51 (m, 5H), 7,27 (m, 9H), 6,94 (d, 1H), 6,80 (d, 2H),4,46 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,39 (s, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,16 (m, 5H), 2,95 (m, 2H), 2,40 (m, 5H), 1,95 (m, 4H), 1,76 (m, 1H).
EXEMPLO 174
[00670] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 837538C e o EXEMPLO 172C, respectivamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (d, 1H), 8,32 (m, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,24 (m, 10H), 6,94 (d, 1H), 6,79 (d, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,32 (m, 4H), 3,15 (m, 5H), 2,97 (m, 2H), 2,78 (m, 4H), 2,22 (m, 6H), 1,96 (m, 4H), 1,66 (m, 4H).
EXEMPLO 175
[00671] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 837538C e o EXEMPLO 173C, respectivamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (d, 1H), 8,26 (m, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,24 (m, 10H), 6,94 (d, 1H), 6,79 (d, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,32 (m, 4H), 3,15 (m, 5H), 2,94 (m, 2H), 2,78 (m, 4H), 2,22 (m, 6H), 1,95 (m, 4H), 1,66 (m, 4H).
EXEMPLO 176
[00672] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 837538C e o EXEMPLO 169A, respectivamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,18 (br, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,24 (m, 9H), 6,93 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 4,09 (m, 2H), 3,35 (m, 4H), 3,14 (m, 6H), 2,76 (br s, 4H), 2,22 (m, 7H), 2,04 (m, 2H), 1,84 (m, 4H), 1,66 (m, 6H).
EXEMPLO 177A
[00673] Este exemplo foi preparado substituindo o clori-drato de azetidina pelo toluenossulfonato de 2,5-(cis)-dimetilpirrolidina, preparado conforme descrito em A. R. Katritzky e col. J. Org. Chem. 1999, 64, 1979-1985, no EXEMPLO 30D.
EXEMPLO 177B
[00674] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 837538C e o EXEMPLO 177A, respectivamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,57 (br, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,71 (d, 2H, 7,24 (m, 9H), 6,96 (m, 1H), 6,78 (d, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,13 (m, 8H), 2,77 (m, 4H), 2,17 (m, 7H), 1,62 (m, 6H), 1,29 (m, 6H).
EXEMPLO 178A
[00675] Uma mistura de 2(5H)-furanona (1 mL) e N-(metoximetil)-N- (trimetilsililmetil)benzilamina (4,2 mL) em diclorometano (30 mL), a 0°C, foi tratada com TFA (0,10 mL), agitada por 2,5 horas, e tratada com diclorometano e NaHCO3 aquoso saturado. O extrato foi lavado com salmoura e secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado. O concentrado foi croma-tografado flash sobre sílica gel com 15% de acetona/hexano.
EXEMPLO 178B
[00676] O EXEMPLO 178A (2,76 g) em 1,2-dicloroetano (25 mL), a 25°C, foi tratado com cloroformato de benzila a 95% (3,8 mL), refluxado por 24 horas e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 25% de acetona/hexano.
EXEMPLO 178C
[00677] O EXEMPLO 178B (2,26 g) em THF (40 mL), a -78°C, foi tratado com DIBAL a 1M em diclorometano (20 mL), então metanol (40 mL), filtrado a 25°C, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 30% de acetona/hexano.
EXEMPLO 178D
[00678] Uma mistura de EXEMPLO 178C (1,282 g) e trietil-silano (1,17 mL) em diclorometano (25 mL), a 0°C, foi tratada com BF3.eterato de dietila (0,68 mL), agitada a 25°C por 3 horas, e tratada com acetato de etila e NaHCO3 aquoso saturado. O extrato foi lavado com salmoura e secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado. O concentrado foi croma-tografado flash sobre sílica gel com 15% de acetona/hexano.
EXEMPLO 178E
[00679] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 160D pelo EXEMPLO 178D, no EXEMPLO 160E.
EXEMPLO 178F
[00680] Este exemplo foi preparado substituindo o clori-drato de azetidina pelo EXEMPLO 178E, no EXEMPLO 30D.
EXEMPLO 178G
[00681] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 837538C e o EXEMPLO 178F, respectivamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (d, 1H), 8,23 (m, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,24 (m, 10H), 6,96 (d, 1H), 6,79 (d, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,61 (m, 2H), 2,68 (m, 26H), 1,66 (m, 6H).
EXEMPLO 179A
[00682] O cicloexanol (880 mg) em DMF (2 mL), a 25°C, foi tratado com NaH oleoso a 60% (400 mg) e DMF (3 mL), agitado por 1,5 hora, tratado com 15- coroa-5 (0,6 mL), 4-flúor-3-nitrobenzenossulfonamida, preparada conforme descrito no WO02/24636, (440 mg), e DMF (0,5 mL), agitado por 1,5 hora, e tratado com água e acetato de etila. O extrato foi secado (MgSO4), filtrado, e concentrado. O concentrado foi cromato-grafado flash sobre sílica gel com hexanos/acetato de etila (10-30%).
EXEMPLO 179B
[00683] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 179A, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,31 (d, 1H), 8,07 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,55 (t, 2H), 7,40 (m, 7H), 7,23 (dd, 1H), 6,85 (d, 2H), 6,73 (m, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,23 (s, 4H), 2,44 (s, 4H), 1,85 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,46 (m, 1H), 1,28 (m, 3H).
EXEMPLO 180A
[00684] Este exemplo foi preparado substituindo o ciclo-exanol pelo cicloexilmetanol, no EXEMPLO 179A.
EXEMPLO 180B
[00685] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 779855A, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (d, 1H), 8,17 (dd, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,46 (m, 3H), 7,37 (m, 3H), 6,93 (d, 2H), 4,31 (br s, 1H), 3,80 (br s, 4H), 3,19 (br s, 3H), 2,83 (br s, 2H), 1,74 (m, 6H), 1,23 (m, 3H), 1,07 (m, 2H).
EXEMPLO 181A
[00686] Este exemplo foi preparado substituindo o ciclo-exanol pelo 2- cicloexiletanol, no EXEMPLO 179A.
EXEMPLO 181B
[00687] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 181A, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (d, 1H), 8,17 (dd, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,52 (t, 2H), 7,43 (t, 1H), 7,37 (m, 3H), 6,92 (d, 2H), 4,30 (t, 3H), 2,95 (br s, 4H), 1,71 (d, 2H), 1,65 (m, 8H), 1,46 (m, 1H), 1,18 (m, 4H), 0,94 (m, 2H).
EXEMPLO 182A
[00688] O formato de amônio (5,8 g) em água (2,9 mL), a 25°C, foi tratado com a tetraidropiran-4-ona (1 g) em metanol (26 mL), agitado por 5 minutos, tratado com Pd a 10%/C (1,2 g), agitado por 18 horas, filtrado através de terra diatomácea (Celite®), e concentrado. Uma mistura do concentrado em etanol (23 mL) foi agitada a 0°C à medida que o HCl a 12 M (1,7 mL) era adicionado, gota a gota, agitada por 1 hora, e filtrada.
EXEMPLO 182B
[00689] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pelo EXEMPLO 182A, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 182C
[00690] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 780431B, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,62 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,36 (m, 4H), 6,90 (d, 2H), 4,22 (br s, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,86 (d, 2H), 3,72 (br s, 2H), 3,46 (t, 3H), 2,91 (br s, 4H), 2,49 (s, 2H), 1,91 (d, 2H), 1,62 (m, 2H).
EXEMPLO 183A
[00691] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pela 2-cicloexiletilamina, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 183B
[00692] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 183A, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,20 (br s, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,52 (t, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,75 (d, 3H), 7,52 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,21 (d, 1H), 6,92 (d, 2H), 4,28 (br s, 2H), 3,75 (br s, 4H), 3,44 (m, 2H), 3,17 (br s, 2H), 2,86 (br s, 2H), 1,73 (d, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,36 (m, 1H), 1,18 (m, 4H), 0,95 (m, 2H).
EXEMPLO 184A
[00693] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pela N-metilcicloexilamina, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 184B
[00694] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 184A, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,26 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,75 (d, 3H), 7,52 (m, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,37 (m, 3H), 6,92 (d, 2H), 4,27 (br s, 2H), 3,81 (br s, 3H), 3,56 (t, 1H), 3,15 (br s, 3H), 2,84 (br s, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,76 (t, 4H), 1,59 (m, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,15 (m, 1H).
EXEMPLO 185A
[00695] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 18E pela 3,3-dimetilglutarimida, no EXEMPLO 18F.
EXEMPLO 185B
[00696] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pelo EXEMPLO 185A, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 185C
[00697] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 185B, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,29 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,74 (d, 3H), 7,51 (m, 2H), 7,47 (t, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 6,91 (d, 2H), 4,29 (s, 2H),3,79 (br s 4H), 3,15 (m, 6H), 2,90 (br s, 2H), 1,42 (m, 4H), 0,96 (s, 6H).
EXEMPLO 186A
[00698] Uma mistura de 4-oxo-1-piperidinacarboxilato de terc-butila (2 g) em metanol (50 mL), 0°C, foi tratada com NaBH4 (2 g), agitada por 0,5 hora, agitada por 2 horas a 25°C, concentrada, tratada com água, e extraída com diclorometano. O extrato foi lavado com água e secado (MgSO4), filtrado, e concentrado.
EXEMPLO 186B
[00699] Este exemplo foi preparado substituindo o cicloexanol pelo EXEMPLO 186A, no EXEMPLO 179A.
EXEMPLO 186C
[00700] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 186B, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,26 (d, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,36 (m, 3H), 7,24 (m, 1H), 6,81 (d, 2H), 4,92 (m, 1H), 3,44 (m, 4H), 3,35 (m, 2H), 3,17 (d, 4H), 2,41 (m, 4H), 1,87 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).
EXEMPLO 187
[00701] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21B pelo EXEMPLO 186C, no EXEMPLO 21C. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,30 (br s, 1H), 11,58 (br s, 1H), 9,31 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,19 (dd, 1H), 8,18 (m, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,52 (t, 2H), 7,46 (t, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,35 (d, 3H), 6,92 (d, 2H), 5,11 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,73 (s, 2H), 2,72 (d, 1H), 2,15 (m, 2H), 1,98 (m, 2H).
EXEMPLO 188
[00702] Uma mistura de EXEMPLO 187 (53 mg) e formalina a 37% (6,6 μL), em diclorometano/metanol a 1:1 (1,5 mL), a 25°C, foi tratada com 2,47 mmols/g de MP-NaCNBH3 (55 mg) e DIEA (1 gota), agitada por 18 horas, tratada com diclorometano/metanol a 1:1 (5 mL), e filtrada através de terra diatomácea (Celite®). O filtrado foi secado (MgSO4), filtrado, concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com diclorometano/2-5% de metanol/0,5-1% de NH4OH. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,28 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,46 (t, 2H), 7,42 (m, 3H), 7,36 (m, 3H), 7,24 (dd, 1H), 6,79 (d, 2H), 4,91 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,14 (m, 8H), 2,74 (s, 3H), 2,39 (m, 4H), 2,10 (s, 2H), 1,96 (s, 2H).
EXEMPLO 189
[00703] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pela 4- ((cicloexilmetil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,64 (m, 2H), 7,93 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,52 (d, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,24 (d, 1H), 6,92 (d, 2H), 4,22 (br s, 1H), 3,82 (br s, 3H), 3,29 (t, 4H), 2,88 (br s, 2H), 1,70 (m, 8H), 1,18 (m, 4H), 0,98 (m, 2H).
EXEMPLO 190A
[00704] O cicloexanocarboxaldeído (2 g) em metanol (20 mL), a 0°C, foi tratado com n-propilamina (0,77 mL) e NaCNBH3 (600 mg), agitado a 25°C por 18 horas, tratado com água, e extraído com éter dietílico. O extrato foi secado (MgSO4), filtrado, e concentrado.
EXEMPLO 190B
[00705] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pelo EXEMPLO 190A, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 190C
[00706] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 190B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) δ 8,24 (d, 1H), 7,89 (t, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,70 (br s, 1H), 7,51 (m, 4H), 7,45 (d, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 6,91 (d, 2H), 3,15 (dd, 2H), 3,07 (d, 2H), 2,05 (s, 2H), 1,61 (m, 6H), 1,48 (m, 3H), 1,11 (m, 4H), 0,78 (m, 5H).
EXEMPLO 191A
[00707] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21B pela 1-N-Boc-4-cianopiperidina, no EXEMPLO 21C.
EXEMPLO 191B
[00708] Uma mistura de EXEMPLO 191A (520 mg), K2CO3 (1,7 g), brometo de benzila (0,62 mL), e acetona (7 mL), ao refluxo, foi agitada por 2,5 horas e concentrada. O concentrado foi tratado com água e HCl a 1M, lavado com hexanos, tornado básico com NaOH a 2,5 M, e extraído com diclorometano. O extrato foi secado (MgSO4), filtrado, e concentrado.
EXEMPLO 191C
[00709] Uma mistura de EXEMPLO 191B (420 mg) e níquel Raney (4,5 g) em NH3 a 20%/metanol (100 mL), a 25°C, foi agitada sob H2 a 413,69 kPa (60 psi), por 16 horas, filtrada, e concentrada.
EXEMPLO 191D
[00710] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pelo EXEMPLO 191C, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 191E
[00711] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 191D, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) δ 12,08 (br s, 1H), 11,50 (br s, 1H), 10,68 (br s, 1H), 8,69 (m, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,10 (br s, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,74 (d, 3H), 7,57 (br s, 2H), 7,46 (m, 7H), 7,33 (m, 4H), 7,27 (d, 1H), 6,90 (d, 2H), 4,34 (br s, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,26 (m, 7H), 3,15 (s, 2H), 2,79 (m, 5H), 2,49 (s, 1H), 1,87 (m, 4H), 1,60 (m, 2H), 1,24 (m, 1H), 0,85 (m, 1H).
EXEMPLO 192A
[00712] A cicloexanometilamina (2 mL) em THF (8 mL), a 25°C, foi tratada com anidrido acético fórmico, preparado conforme descrito no Tet. Lett. 1982, 33, 3315, (5,7 g), agitada por 3,5 horas, concentrada, esfriada para 0°C, tratada com borano a 1M.THF (5,1 mL), agitada ao refluxo por 2,5 horas, concentrada, esfriada para 0°C, tratada com metanol (10 mL) e HCl metanólico (50 mL), agitada ao refluxo por 1 hora, concentrada, tratada com água, e lavada com éter dietílico. A camada de água foi tornada básica com KOH a 1M e extraída com diclorometano. O extrato foi secado (MgSO4), filtrado, e concentrado.
EXEMPLO 192B
[00713] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pelo EXEMPLO 192A, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 192C
[00714] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 192B, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,27 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,74 (m, 3H), 7,52 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,42 (m, 2h), 7,35 (m, 3H), 6,91 (d, 2H), 4,29 (br s, 2H), 3,27 (d, 4H), 2,81 (m, 3H), 1,63 (m, 8H), 1,13 (m, 4H), 0,86 (m, 2H).
EXEMPLO 193A
[00715] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pela 4-amino-1-benzilpiperidina, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 193B
[00716] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 193A, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,95 (br s, 1H), 8,62 (br s, 1H), 8,15 (br s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,73 (d, 4H), 7,50 (m, 10H), 7,41 (m, 1H), 7,34 (m, 5H), 6,90 (d, 2H), 4,46 (br s, 1H), 4,34 (br s, 2H), 4,23 (br s, 1H, 3,92 (br s, 1H), 3,18 (m, 2H), 3,06 (m, 3H), 2,20 (m, 2H), 1,83 (br s, 1H).
EXEMPLO 194A
[00717] Uma mistura de tetraidrotiopiran-4-ona (1 g), cloridrato de hidroxilamina (1,5 g), e TEA (3 mL), em etanol absoluto (5 mL), foi agitada ao refluxo por 3 horas, esfriada para 25°C, tratada com água, e extraída com diclorometano. O extrato foi secado (MgSO4), filtrado, e concentrado.
EXEMPLO 194B
[00718] O EXEMPLO 193A (300 mg) foi tratado com LiAlH4 (400 mg) em THF (4 mL)/éter dietílico (11 mL), agitado ao refluxo por 5 horas, e processo como descrito em Fieser e Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Vol 1, pág. 584.
EXEMPLO 194C
[00719] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pelo EXEMPLO 194B, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 194D
[00720] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 194C, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,01 (br s, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,31 (d, 2H), 7,94 (dd, 1H), 7,74 (d, 3H), 7,47 (m, 4H), 7,34 (m, 3H), 6,91 (d, 4H), 4,29 (br s, 1H), 3,79 (m, 3H), 2,79 (m, 3H), 2,67 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 1,75 (m, 2H).
EXEMPLO 195A
[00721] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pelo 4-amino-1-piperidinacarboxilato, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 195B
[00722] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 195A, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,10 (br s, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,75 (d, 3H), 7,54 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,37 (m, 2H), 6,92 (d, 2H), 4,36 (br s, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,94 (m, 3H), 3,77 (br s, 3H), 3,01 (br s, 4H), 2,83 (br s, 2H), 1,94 (d, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,19 (t, 5H).
EXEMPLO 196A
[00723] Este exemplo foi preparado substituindo o brometo de benzila pelo 1-bromopropano, no EXEMPLO 191B.
EXEMPLO 196B
[00724] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 191B pelo EXEMPLO 196A, no EXEMPLO 797197C.
EXEMPLO 196C
[00725] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pelo EXEMPLO 196B, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 196D
[00726] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 196C, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (d, 1H), 8,43 (t, 2H), 7,90 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,42 (m, 4H), 7,35 (m, 3H), 7,24 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 3,41 (s, 2H), 3,36 (m, 5H), 3,13 (m, 4H), 2,77 (m, 3H), 2,39 (m, 4H), 1,87 (m, 3H), 1,59 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 0,87 (t, 3H).
EXEMPLO 197A
[00727] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pela isopropilamina, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 197B
[00728] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 197A, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,64 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,74 (m, 3H), 7,50 (m, 4H), 7,42 (m, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,27 (d, 1H), 6,91 (d, 2H), 4,25 (br s, 2H), 4,00 (m, 1H), 1,28 (d, 6H).
EXEMPLO 198A
[00729] Uma mistura de tributilfosfina (0,8 mL), (1,1’- azodicarbonil)dipiperidina (0,8 g), e THF (5,1 mL), a 25°C, foi agitada por 10 minutos, tratada com N-(2-hidroxietil) carbamato de terc-butila (0,32 mL), 2-mercaptotiazol (500 mg), e THF (5 mL), agitada por 20 horas, tratada com acetato de etila (50 mL), lavada com água, secada (MgSO4), filtrada, e concentrada. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 5-30% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 198B
[00730] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21B pelo EXEMPLO 198A, no EXEMPLO 21C.
EXEMPLO 198C
[00731] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pelo EXEMPLO 198B, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 198D
[00732] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 198C, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 (t, 1H), 8,61 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,73 (m, 4H), 7,62 (d, 1H), 7,51 (m, 2H), 6,46 (d, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,34 (m, 4H), 6,91 (d, 2H), 4,28 (br s, 2H), 3,81 (m, 4H), 3,50 (t, 4H), 2,06 (s, 2H).
EXEMPLO 199A
[00733] Este exemplo foi preparado substituindo o 2-mercaptotiazol pelo 4-fenil-2-mercaptotiazol, no EXEMPLO 198A.
EXEMPLO 199B
[00734] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21B pelo EXEMPLO 199A, no EXEMPLO 21C.
EXEMPLO 199C
[00735] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pelo EXEMPLO 199B, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 199D
[00736] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 199C, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,77 (m, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,91 (m, 3H), 7,73 (d, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,39 (m, 11H), 7,24 (m, 1H), 6,86 (d, 2H), 3,87 (m, 2H), 3,57 (dd, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,22 (m, 4H), 2,39 (m, 4H).
EXEMPLO 200A
[00737] Este exemplo foi preparado substituindo o 2-mercaptotiazol pelo 2-mercaptobenztiazol, no EXEMPLO 198A.
EXEMPLO 200B
[00738] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21B pelo EXEMPLO 200A, no EXEMPLO 21C.
EXEMPLO 200C
[00739] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pelo EXEMPLO 200B, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 200D
[00740] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 200C, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,86 (t, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,76 (m, 4H), 7,54 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,36 (m, 4H), 6,92 (d, 2H), 4,31 (br s, 2H), 3,91 (m, 2H), 3,66 (t, 4H), 2,97 (br s, 4H).
EXEMPLO 201
[00741] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 198C, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 (m, 1H), 8,61 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,74 (m, 4H), 7,71 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,40 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 6,91 (d, 2H), 3,81 (m, 4H), 3,50 (m, 4H), 3,32 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 2,49 (m, 1H), 2,06 (s, 1H).
EXEMPLO 202A
[00742] Este exemplo foi preparado substituindo o 2-mercaptotiazol pelo 2-mercaptobenzoxazol, no EXEMPLO 198A.
EXEMPLO 202B
[00743] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21B pelo EXEMPLO 202A, no EXEMPLO 21C.
EXEMPLO 202C
[00744] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pelo EXEMPLO 202B, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 202D
[00745] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 202C, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,84 (m, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,71 (br s, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,50 (m, 4H), 7,39 (m, 2H), 7,29 (m, 3H), 6,91 (d, 2H), 4,22 (br s, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,60 (t, 4H), 2,97 (m, 4H).
EXEMPLO 203
[00746] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 200C, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,06 (br s, 1H), 8,85 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,71 (br s, 1H), 7,51 (m, 4H), 7,37 (m, 4H), 6,91 (d, 2H), 4,26 (br s, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,64 (t, 4H), 2,96 (m, 6H).
EXEMPLO 204A
[00747] Este exemplo foi preparado substituindo o 2-mercaptotiazol pelo 2-mercaptopirimidina, no EXEMPLO 198A.
EXEMPLO 204B
[00748] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21B pelo EXEMPLO 204A, no EXEMPLO 21C.
EXEMPLO 204C
[00749] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pelo EXEMPLO 204B, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 204D
[00750] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 204C, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,07 (br s, 1H), 8,83 (t, 1H), 8,66 (d, 2H), 8,63 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,72 (br s, 1H), 7,52 (m, 5H), 7,40 (d, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,24 (t, 1H), 6,92 (d, 2H), 4,29 (br s, 2H), 3,78 (m, 4H), 3,39 (t, 4H), 2,85 (br s, 2H).
EXEMPLO 205A
[00751] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pelo cloridrato de 2-bromoetilamina, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 205B
[00752] O EXEMPLO 205A e o 2-mercaptoimidazol foram submetidos ao procedimento descrito em J. Med. Chem. 1995, 38, 1067.
EXEMPLO 205C
[00753] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 205B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,73 (t, 1H), 8,63 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,76 (d, 3H), 7,53 (m, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 6,93 (d, 2H), 4,26 (br s, 2H), 3,72 (m, 4H), 3,42 (t, 4H), 2,98 (br s, 4H).
EXEMPLO 206
[00754] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 191D, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,11 (br s, 1H), 11,43 (br s, 1H), 10,67 (br s, 1H), 8,73 (t, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,44 (m, 4H), 7,38 (d, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,28 (d, 1H), 6,93 (d, 2H), 4,34 (br s, 2H), 4,22 (d, 2H), 3,89 (d, 2H), 3,37 (m, 4H), 3,31 (d, 2H), 3,25 (d, 2H), 2,84 (m, 4H), 1,88 (d, 3H), 1,61 (m, 2H).
EXEMPLO 207
[00755] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 205A, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,12 (br s, 1H), 8,75 (m, 1H), 8,65 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,75 (d, 3H), 7,53 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,36 (m, 4H), 6,92 (d, 2H), 4,29 (br s, 2H), 3,88 (m, 4H), 3,82 (m, 2H), 3,72 (t, 2H), 3,03 (m, 4H).
EXEMPLO 208A
[00756] Este exemplo foi preparado substituindo o 2-mercaptoimidazol pelo 4-metiltiazol-2-tiol, no EXEMPLO 205B.
EXEMPLO 208B
[00757] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 208A, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,07 (br s, 1H), 8,81 (t, 1H), 8,63 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,73 (br s, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,39 (d, 2H), 7,34 (m, 1H), 6,93 (d, 2H), 4,25 (br s, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,48 (m, 4H), 3,02 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,07 (s, 2H).
EXEMPLO 209A
[00758] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pela benzilamina e o EXEMPLO 2C pelo ácido 4-metoxicicloexano carboxílico, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,55 (d, 1H), 8,48 (t, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,47 (s, 3H), 7,37 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,84 (d, 2H), 3,39 (s, 2H), 3,36 (m, 1H), 3,27 (m, 4H), 3,19 (m, 5H), 2,40 (t, 4H), 1,80 (m, 2H), 1,69 (m, 1H), 1,48 (m, 2H), 1,33 (m, 4H).
EXEMPLO 209B
[00759] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 18E pelo EXEMPLO 209A, no EXEMPLO 18F.
EXEMPLO 209C
[00760] O EXEMPLO 209B (710 mg) e o Pd(OH)2 (0,28 g) em metanol (70 mL), a 50°C, foram agitados sob H2 [413,69 kPa (60 psi)], por 22 horas, esfriados para 25°, filtrados, e concentrado.
EXEMPLO 209D
[00761] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pelo EXEMPLO 209C, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 209E
[00762] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 209D, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) δ 8,74 (t, 1H), 8,62 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,61 (dd, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,21 (dd, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,02 (dd, 1H), 6,92 (d, 2H), 4,36 (br s, 2H), 3,63 (m, 4H), 3,11 (t, 4H), 2,54 (s, 4H).
EXEMPLO 210A
[00763] Este exemplo foi preparado substituindo o 2-mercaptotiazol pelo 2-mercapttiofeno, no EXEMPLO 198A.
EXEMPLO 210B
[00764] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21B pelo EXEMPLO 210A, no EXEMPLO 21C.
EXEMPLO 210C
[00765] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pelo EXEMPLO 210B, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 210D
[00766] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 210C, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,74 (t, 1H), 8,62 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,61 (dd, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,21 (dd, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,02 (dd, 1H), 6,92 (d, 2H), 4,36 (br s, 2H), 3,63 (m, 4H), 3,11 (t, 4H), 2,54 (s, 4H).
EXEMPLO 211A
[00767] Uma mistura de Boc-2-amino-2-metilpropanol (633 mg) e dissulfeto de 2-tienila (1 g) em THF (12 mL), a 25°C, foi tratada com tributilfosfina (1,1 mL), aquecida a 85°C por 2,5 horas, tratada com acetato de etila, lavada com água, secada (MgSO4), filtrada, e concentrada. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 30-70% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 211B
[00768] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21B pelo EXEMPLO 211A, no EXEMPLO 21C.
EXEMPLO 211C
[00769] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pelo EXEMPLO 8030757B, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 211D
[00770] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 211C, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,58 (d, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,72 (br s, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,33 (d, 2H), 7,21 (dd, 1H), 6,96 (dd, 1H), 6,94 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 4,19 (br s, 4H), 2,90 (br s, 6H), 1,54 (s, 6H).
EXEMPLO 212A
[00771] Este exemplo foi preparado substituindo o Boc-2-amino-2- metilpropanol pelo EXEMPLO 19A e o dissulfeto de 2- tienila pelo EXEMPLO 22A, no EXEMPLO 211A.
EXEMPLO 212B
[00772] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 18B pelo EXEMPLO 212A, no EXEMPLO 18C.
EXEMPLO 212C
[00773] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 18E pelo EXEMPLO 212B, no EXEMPLO 18F.
EXEMPLO 212D
[00774] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pelo EXEMPLO 212C, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 212E
[00775] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 212D, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,97 (br s, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,72 (br s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,51 (d, 4H), 7,32 (m, 1H), 6,92 (d, 2H), 4,35 (m, 2H), 4,22 (br s, 2H), 3,95 (br s, 4H), 3,21 (m, 4H), 2,94 (m, 6H), 2,20 (m, 2H).
EXEMPLO 213A
[00776] Este exemplo foi preparado substituindo o 2-mercaptotiazol pela 2-mercaptopirimidina, no EXEMPLO 22A.
EXEMPLO 213B
[00777] Este exemplo foi preparado substituindo o Boc-2-amino-2- metilpropanol pelo EXEMPLO 18A e o dissulfeto de 2-tienila pelo EXEMPLO 213A, no EXEMPLO 211A.
EXEMPLO 213C
[00778] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 18B pelo EXEMPLO 213B, no EXEMPLO 18C.
EXEMPLO 213D
[00779] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pelo EXEMPLO 213C, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 213E
[00780] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 212D, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,08 (br s, 1H), 9,86 (br s, 1H), 8,97 (d, 1H), 8,62 (d, 2H), 8,60 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,74 (br s, 1H), 7,53 (m, 5H), 7,39 (d, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,22 (t, 1H), 6,93 (d, 2H), 4,59 (m, 1H), 4,29 (br s, 2H), 3,42 (dd, 3H), 3,04 (dd, 2H), 2,95 (s, 4H), 2,81 (m, 5H).
EXEMPLO 214A
[00781] Este exemplo foi preparado substituindo o Boc-2-amino-2- metilpropanol pelo EXEMPLO 19A, no EXEMPLO 211A.
EXEMPLO 214B
[00782] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 18B pelo EXEMPLO 214A, no EXEMPLO 18C.
EXEMPLO 214C
[00783] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pelo EXEMPLO 214B, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 214D
[00784] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 214C, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,06 (br s, 1H), 8,77 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,71 (br s, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,51 (m, 4H), 7,38 (d, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,04 (dd, 1H), 6,94 (dd, 1H), 6,91 (d, 2H), 4,39 (m, 2H), 3,51 (m, 5H), 3,25 (m, 4H), 2,99 (dd, 2H), 2,75 (dd, 2H).
EXEMPLO 215A
[00785] Este exemplo foi preparado substituindo o dissulfeto de 2-tienila pelo EXEMPLO 213A, no EXEMPLO 211A.
EXEMPLO 215B
[00786] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21B pelo EXEMPLO 215A, no EXEMPLO 21C.
EXEMPLO 215C
[00787] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pelo EXEMPLO 215B, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 215D
[00788] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 215C, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,55 (d, 1H), 8,53 (d, 2H), 8,49 (br s, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,47 (br s, 4H), 7,37 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,11 (t, 1H), 6,87 (d, 2H), 3,80 (br s, 2H), 3,41 (br s, 3H), 3,22 (m, 5H), 2,40 (m, 4H), 1,58 (br s, 6H).
EXEMPLO 216C
[00789] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pelo EXEMPLO 22C, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 216D
[00790] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 216C, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,05 (br s, 1H), 8,91 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,74 (br s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,42 (d, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,34 (m, 1H), 6,93 (d, 2H), 4,63 (m, 1H), 4,30 (br s, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,93 (br s, 4H), 2,82 (d, 1H), 2,79 (br s, 4H).
EXEMPLO 217A
[00791] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 18E pelo EXEMPLO 214C, no EXEMPLO 18F.
EXEMPLO 217B
[00792] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 217A, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,55 (d, 1H), 8,38 (m, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,58 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,47 (m, 4H), 7,37 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,10 (dd, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,85 (d, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,54 (br s, 4H), 3,40 (s, 2H), 3,19 (m, 6H), 2,39 (m, 10H), 2,00 (m, 1H), 1,83 (m, 1H).
EXEMPLO 218A
[00793] Uma mistura de EXEMPLO 18A (1,6 g) e Pd a 10%/C (0,16 g) em metanol (70 mL), a 25°C, foi agitada sob H2 [413,69 kPa (60 psi)] por 3 horas, filtrada e concentrada.
EXEMPLO 218B
[00794] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pelo EXEMPLO 218A, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 218C
[00795] O cloreto de metanossulfonila (68 μL) foi tratado com o EXEMPLO 218B (270 mg) e a piridina (1 mL), a 0°C, agitado por 1 hora, tratado com HCl a 1M (10 mL) e água, agitado por 0,5 hora, e filtrado. O filtrante foi lavado com água e concentrado.
EXEMPLO 218D
[00796] Uma mistura de EXEMPLO 218C (120 mg), 4- (trifluormetóxi)tiofenol (140 mg), K2CO3(158 mg), e acetona (14 mL), ao refluxo, foi agitada por 30 minutos, esfriada para 25°C, e concentrada. O concentrado em diclorometano foi lavado com água e secado (MgSO4), filtrado, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 1-2% de diclorometano/metanol.
EXEMPLO 218E
[00797] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 18E pelo EXEMPLO 218D, no EXEMPLO 18F.
EXEMPLO 218F
[00798] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 218D, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,09 (br s, 1H), 9,58 (br s, 1)H, 8,54 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,72 (br s, 1H), 7,52 (d, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,24 (d, 1H), 7,12 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 4,23 (m, 2H), 3,43 (m, 4H), 3,13 (m, 4H), 2,74 (br s, 6H), 2,14 (m, 2H).
EXEMPLO 219A
[00799] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pela 2-fenoxietilamina, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 219B
[00800] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 219A, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,89 (br s, 1H), 8,71 (t, 1H), 8,62 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,47 (m, 4H), 7,37 (m, 3H), 7,26 (m, 3H), 6,94 (m, 3H), 6,88 (d, 2H), 4,24 (t, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,42 (br s, 2H), 3,24 (m, 4H), 2,41 (m, 4H).
EXEMPLO 220A
[00801] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 18A pelo EXEMPLO 19A, no EXEMPLO 218A.
EXEMPLO 220B
[00802] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pelo EXEMPLO 220A, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 220C
[00803] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 218B pelo EXEMPLO 220B, no EXEMPLO 218C.
EXEMPLO 220D
[00804] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 218C pelo EXEMPLO 220C, no EXEMPLO 218D.
EXEMPLO 220E
[00805] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 18E pelo EXEMPLO 83977F, no EXEMPLO 18F.
EXEMPLO 220F
[00806] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 220E, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,70 (br s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,51 (d, 3H), 7,41 (d, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,24 (d, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 4,23 (m, 1H), 3,96 (br s, 2H), 3,61 (br s, 4H), 3,19 (br s, 4H), 3,01 (br s, 2H), 2,16 (m, 2H).
EXEMPLO 221A
[00807] Este exemplo foi preparado substituindo o 4- (trifluormetóxi)tiofenol pelo 4-metoxitiofenol e o EXEMPLO 218C pelo EXEMPLO 220C, no EXEMPLO 218D.
EXEMPLO 221B
[00808] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 18E pelo EXEMPLO 221A, no EXEMPLO 18F.
EXEMPLO 221C
[00809] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 221B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,11 (br s, 1H), 9,86 (br s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,76 (d, 3H), 7,72 (br s, 1H), 7,51 (d, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,12 (d, 1H), 6,92 (d, 2H), 6,74 (d, 2H), 4,1 (m, 3H), 3,95 (br s, 4H), 3,68 (s, 3H), 3,27 (br s, 4H), 3,17 (br s, 4H), 3,01 (br s, 3H), 2,15 (m, 2H).
EXEMPLO 222A
[00810] Este exemplo foi preparado substituindo o 4- (trifluormetóxi)tiofenol pelo 4-metiltiofenol e o EXEMPLO 218C pelo EXEMPLO 220C, no EXEMPLO 218D.
EXEMPLO 222B
[00811] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 18E pelo EXEMPLO 222A, no EXEMPLO 18F.
EXEMPLO 222C
[00812] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 222B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,92 (br s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,53 (m, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,10 (d, 2H), 6,93 (m, 4H), 4,28 (br s, 2H), 4,16 (m, 1H), 3,96 (br s, 2H), 3,62 (br s, 4H), 3,34 (d, 2H), 3,18 (m, 4H), 3,01 (br s, 4H), 2,17 (m, 4H).
EXEMPLO 223A
[00813] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 18C pelo EXEMPLO 23C, no EXEMPLO 18E.
EXEMPLO 223B
[00814] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) 3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 223A, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (40 MHz, DMSO-d6) δ 9,60 (br s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,73 (m, 3H), 7,63 (dd, 1H), 7,52 (d, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,92 (d, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,08 (d, 1H), 4,27 (br s, 4H), 3,85 (m, 2H), 3,17 (m, 4H), 3,06 (dd, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,10 (m, 2H).
EXEMPLO 224A
[00815] Este exemplo foi preparado substituindo o 4- (trifluormetóxi)tiofenol pelo 4-clorotiofenol e o EXEMPLO 218C pelo EXEMPLO 220C, no EXEMPLO 218D.
EXEMPLO 224B
[00816] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 18E pelo EXEMPLO 224A, no EXEMPLO 18F.
EXEMPLO 224C
[00817] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 224B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,47 (m, 4H), 7,37 (m, 2H), 7,26 (m, 5H), 7,12 (d, 1H), 6,86 (d, 2H), 4,16 (br s, 1H), 3,53 (m, 4H), 3,39 (m, 4H), 2,45 (br s, 2H), 2,40 (m, 4H), 1,99 (m, 1H), 1,86 (m, 1H).
EXEMPLO 225A
[00818] Este exemplo foi preparado substituindo o 4- (trifluormetóxi)tiofenol pelo 4-fluortiofenol, no EXEMPLO 218D.
EXEMPLO 225B
[00819] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 18E pelo EXEMPLO 225A, no EXEMPLO 18F.
EXEMPLO 225C
[00820] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 225B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,36 (br s, 4H), 7,24 (m, 4H), 7,13 (dd, 1H), 6,96 (t, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,68 (d, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,27 (br s, 2H), 3,02 (m, 4H), 2,87 (br s, 1H), 2,80 (br s, 1H), 2,49 (br s, 6H), 2,28 (m, 4H), 1,94 (m, 2H).
EXEMPLO 226A
[00821] Este exemplo foi preparado substituindo o 4- (trifluormetóxi)tiofenol pelo 4-fluortiofenol e o EXEMPLO 218C pelo EXEMPLO 220C, no EXEMPLO 218D.
EXEMPLO 226B
[00822] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 18E pelo EXEMPLO 226A, no EXEMPLO 18F.
EXEMPLO 226C
[00823] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 226B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,61 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,55 (m, 4H), 7,47 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,13 (t, 2H), 6,96 (d, 2H), 4,22 (br s, 1H), 3,65 (br s, 6H), 3,31 (m, 6H), 2,64 (br s, 4H), 2,54 (br s, 2H), 2,49 (m, 4H), 2,09 (m, 1H), 1,97 (m, 1H).
EXEMPLO 227A
[00824] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 1A pela terc-butil-1-piperazina, no EXEMPLO 2A.
EXEMPLO 227B
[00825] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2A pelo EXEMPLO 227A, no EXEMPLO 2B.
EXEMPLO 227C
[00826] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21B pelo EXEMPLO 227B, no EXEMPLO 21C.
EXEMPLO 227D
[00827] Uma mistura de 2,4-difluorbenzoato de etila (194 mg), EXEMPLO 227C (250 mg), e K2CO3 (420 mg) em DMSO (1,7 mL), a 125°C, foi agitada por 3 horas, esfriada para 25°C, tratada com diclorometano, lavada com água, e secada (MgSO4), filtrada, e concentrada. O concentrado foi cromato-grafado flash sobre sílica gel com 2-10% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 227E
[00828] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 1B pelo EXEMPLO 227E, no EXEMPLO 1C.
EXEMPLO 227F
[00829] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 227E, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,92 (br s, 1H), 9,62 (br s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,71 (br s, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,40 (d, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,15 (m, 4H), 6,76 (m, 2H), 4,21 (m, 2H), 3,40 (d, 3H), 3,15 (m, 4H), 2,75 (br s, 6H), 2,15 (m, 2H).
EXEMPLO 228A
[00830] Uma mistura de LDA a 1,5M em cicloexano (5,5 mL) e THF (7,5 mL), a -78°C, foi tratada com 4-oxo-1-piperidina-carboxilato de terc-butila (1,5 g) em THF (7,5 mL), agitada por 25 minutos, tratada com N-fenil bis(trifluormetanossul- fonamida) (2,8 g) em THF (7,5 mL), agitada por 10 minutos, agitada por 3 horas a 0°C, e concentrada. O concentrado foi cromatografado sobre alumina neutra com 10% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 228B
[00831] Uma mistura de EXEMPLO 228A (480 mg), ácido 4- etoxicarbonilfenilborônico (308 mg), LiCl (182 mg), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (82 mg), e Na2CO3 a 2M (2 mL) em tolueno (4,8 mL), a 90°C, foi agitada por 3 horas, esfriada para 25°C, e tratada com água e acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura e secado (MgSO4), filtrado, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 2-5% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 228C
[00832] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21B pelo EXEMPLO 228B, no EXEMPLO 21C.
EXEMPLO 228D
[00833] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 1A pelo EXEMPLO 228C, no EXEMPLO 2A.
EXEMPLO 228E
[00834] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2A pelo EXEMPLO 228D, no EXEMPLO 2B.
EXEMPLO 228F
[00835] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 1B pelo EXEMPLO 228E, no EXEMPLO 1C.
EXEMPLO 228G
[00836] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 228F, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,35 (br s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,53 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,11 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,87 (m, 3H), 5,84 (br s, 1H), 4,13 (br s, 2H), 3,94 (m, 1H), 2,89 (m, 4H), 2,49 (br s, 6H), 2,24 (m, 2H), 1,89 (m, 2H).
EXEMPLO 229
[00837] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 228F e a 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfona-mida pela 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, preparada conforme descrito no WO 02/24636, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,07 (br s, 2H), 8,56 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,89 (d, 3H), 7,79 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,13 (m, 3H), 6,10 (br s, 1H), 4,39 (br s, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,95 (br s, 3H), 3,40 (m, 4H), 3,18 (m, 4H), 3,02 (br s, 2H), 2,65 (br s, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,18 (m, 2H).
EXEMPLO 230
[00838] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 227E e a 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfona-mida pelo EXEMPLO 18F, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,87 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,51 (m,1H), 7,47 (br s, 4H), 7,38 (m, 4H), 7,32 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 6,62 (d, 2H), 6,53 (dd, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,38 (br s, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,16 (m, 4H), 2,91 (br s, 1H), 2,74 (br s, 1H), 2,52 (br s, 6H), 2,37 (m, 4H), 2,01 (m, 2H).
EXEMPLO 231A
[00839] Uma mistura de 6-cloronicotinato de metila (250 mg), EXEMPLO 227C (458 mg), TEA (0,24 mL), e acetonitrila (1,5 mL), a 95°C, foi agitada por 10 horas, esfriada para 25°C, tratada com diclorometano, lavada com água, e secada (MgSO4), filtrada, e concentrada. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 0-2% de metanol diclorometano.
EXEMPLO 231B
[00840] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 1B pelo EXEMPLO 231A, no EXEMPLO 1C.
EXEMPLO 231C
[00841] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 231B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,31 (br s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,47 (br s, 1H), 7,25 (d, 4H), 7,13 (d, 2H) 7,06 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,89 (m, 4H), 6,60 (d, 1H), 3,94 (m, 4H), 2,88 (m, 4H), 2,49 (br s, 6H), 2,24 (m, 2H), 1,89 (m, 2H).
EXEMPLO 232A
[00842] Este exemplo foi preparado substituindo o 4-oxo-1- piperidinacarboxilato de terc-butila pela 1-benzil-4-piperi- dona, no EXEMPLO 228A.
EXEMPLO 232B
[00843] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 228A pelo EXEMPLO 232A, no EXEMPLO 228B.
EXEMPLO 232C
[00844] Uma mistura de EXEMPLO 232B (0,98 g) e Pd a 10%/C (0,1 g) em etanol (50 mL), a 50°C, foi agitada sob hidrogênio por 2 horas, esfriada para 25°C, filtrada, e concentrada.
EXEMPLO 232D
[00845] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 1A pelo EXEMPLO 232C, no EXEMPLO 2A.
EXEMPLO 232E
[00846] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2A pelo EXEMPLO 232D, no EXEMPLO 2B.
EXEMPLO 232F
[00847] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 1B pelo EXEMPLO 232E, no EXEMPLO 1C.
EXEMPLO 232G
[00848] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 232F, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,57 (br s, 1H), 9,46 (br s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,79 (m, 1H), 7,55 (m, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,14 (m, 4H), 4,32 (br s, 2H), 4,19 (m, 2H), 3,39 (d, 2H), 3,29 (d, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,81 (br s, 2H), 2,74 (br s, 6H), 2,14 (m, 2H), 1,84 (m, 3H).
EXEMPLO 233
[00849] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 232F e a 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfona-mida pela 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, preparada conforme descrito no WO 02/24636, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,98 (m, 1H), 9,51 (br s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,79 (m, 1H), 7,56 (m, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,14 (m, 4H), 4,32 (br s, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,93 (br s, 2H), 3,39 (d, 4H), 3,29 (d, 3H), 3,18 (br s, 3H), 3,02 (br s, 2H), 2,80 (m, 3H), 2,17 (m, 2H), 1,84 (m, 3H).
EXEMPLO 234
[00850] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 228F e a 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfona-mida pelo EXEMPLO 18F, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,32 (br s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,59 (dd, 1H), 7,53 (br s, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,04 (m, 4H), 6,94 (t, 1H), 6,63 (d, 1H), 5,86 (br s, 1H), 5,78 (d, 1H), 4,11 (br s, 1H), 3,69 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,49 (s, 6H), 2,25 (m, 2H), 1,86 (m, 2H).
EXEMPLO 235
[00851] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 231B e a 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfona-mida pela 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, preparada conforme descrito no WO 02/24636, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,91 (br s, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,74 (br s, 1H), 7,51 (d, 4H), 7,39 (d, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,13 (m, 3H), 6,86 (d, 1H), 4,33 (br s, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,96 (br s, 4H), 3,62 (br s, 4H), 3,40 (m, 4H), 3,19 (m, 3H), 3,01 (br s, 2H), 2,80 (br s, 2H), 2,17 (m, 2H).
EXEMPLO 848866
[00852] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 231B e a 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfona-mida pelo EXEMPLO 18F, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,60 (br s, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,73 (br s, 1H), 7,51 (d, 3H), 7,39 (d, 2H), 7,30 (m, 4H), 7,19 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,04 (d, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,29 (m, 4H), 3,15 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,74 (s, 6H), 2,11 (m, 2H).
EXEMPLO 237A
[00853] O n-butil lítio a 2,5M em hexanos (3 mL), a 25°C, foi tratado com o brometo de metiltrifenilfosfônio (2,6 g) em éter dietílico (37 mL), agitado por 1,5 hora, tratado com 4-(4-oxopiperidin-1-il)benzoato de etila, preparado conforme descrito em Synthesis 1981, 8, 606, (1,47 g), em éter dietílico (15 mL), agitado por 18 horas, e filtrado. O filtrado foi lavado com água e secado (MgSO4), filtrado, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 10% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 237B
[00854] Uma mistura de EXEMPLO 237A (400 mg) e 9-BBN a 0,5M (3,3 mL), em THF (2 mL), a 60°C, foi agitada por 1,5 hora, esfriada para 25°C, tratada gota a gota com 2-bromo-4’-clorobifenila (434 mg), K2CO3 (296 mg), e dicloro(1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio(II) diclorometano (24,5 mg) em água (0,36 mL) e DMF (3,6 mL), agitada por 3 horas a 60°C, esfriada para 25°C, e tratada com água e acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e secado (MgSO4), filtrado, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 2-5% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 237C
[00855] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 1B pelo EXEMPLO 237B, no EXEMPLO 1C.
EXEMPLO 237D
[00856] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 237C, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) δ 11,94 (br s, 1H), 9,43 (br s, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,32 (m, 3H), 7,27 (RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,32 (m, 3H), 7,27 (dd, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,17 (m, 3H), 7,11 (m, 2H), 6,84 (d, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,78 (d, 2H), 3,39 (d, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,74 (s, 6H), 2,65 (t, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,44 (d, 2H), 0,96 (m, 2H).
EXEMPLO 238
[00857] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 237C e a 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfona-mida pela 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, preparada conforme descrito no WO 02/24636, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,95 (br s, 1H), 9,75 (br s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,32 (m, 4H), 7,28 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,17 (m, 4H), 7,11 (m, 4H), 6,84 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,96 (br s, 2H), 3,78 (d, 4H), 3,40 (d, 4H), 3,20 (m, 2H), 3,02 (br s, 2H), 2,66 (t, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 1,56 (m, 1H), 1,45 (d, 2H), 0,98 (m, 2H).
EXEMPLO 239A
[00858] Uma mistura de 2,5-dibromopiridina (2,4 g), dicloro(1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio(II) diclo-rometano (430 mg), e TEA (2,9 mL) em metanol (10 mL), e DMF (10 mL) em um agitador de Parr, a 50°C, foi agitada sob CO [1378,95 kPa (200 psi)] durante 5,5 horas, esfriada para 25°C, filtrada, e concentrada. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 10-20% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 239B
[00859] Uma mistura de EXEMPLO 239A (900 mg), EXEMPLO 227C (1,6 g), e DIEA (2,1 mL) em DMSO (5,9 mL) foi agitada a 130°C por 24 horas, esfriada para 25°C, e concentrada. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 30-50% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 239C
[00860] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 1B pelo EXEMPLO 239B, no EXEMPLO 1C.
EXEMPLO 239D
[00861] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 239C, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) δ 9,60 (br s, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,30 (m, 2H), 7,90 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,70 (br s, 1H), 7,51 (m, 4H), 7,41 (d, 2H), 7,38 (dd, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,12 (m, 3H), 4,19 (m, 2H), 3,39 (d, 2H), 3,13 (m, 4H), 2,74 (s, 6H), 2,14 (m, 2H).
EXEMPLO 240
[00862] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 239C e a 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfona-mida pela 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, preparada conforme descrito no WO 02/24636, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,89 (br s, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,30 (m, 2H), 7,91 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,73 (br s, 1H), 7,52 (d, 4H), 7,40 (m, 3H), 7,34 (m, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,12 (m, 3H), 4,20 (m, 2H), 3,96 (br s, 4H), 3,40 (d, 2H), 3,19 (m, 2H), 3,01 (br s, 4H), 2,17 (m, 2H).
EXEMPLO 241A
[00863] O EXEMPLO 855947A (12,3 g) em propan-2-ol (57 mL), a 0°C, foi tratado com NaBH4 (2,2 g) em etanol/propano-2-ol a 1:1 (100 mL), agitado a 25°C por 18 horas, tratado com NH4Cl e salmoura, e extraído com éter dietílico. O extrato foi secado (MgSO4), filtrado, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 10-30% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 241B
[00864] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2A pelo EXEMPLO 241A, no EXEMPLO 2B.
EXEMPLO 241C
[00865] Uma mistura de EXEMPLO 241B (420 mg) e TEA (0,95 mL) em diclorometano (8,7 mL), a 0°C, foi tratada com cloreto de metanossulfonila (0,16 mL), agitada por 0,5 hora, tratada com EXEMPLO 228C (0,57 g), agitada por 1 hora a 0°C e por 5 horas a 25°C, tratada com diclorometano, lavada com água e salmoura, e secada (MgSO4), filtrada, e concentrada. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 0-2% de metanol/diclorometano.
EXEMPLO 241D
[00866] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 1B pelo EXEMPLO 241C, no EXEMPLO 1C.
EXEMPLO 241E
[00867] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 241D, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) δ 8,47 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,82 (m, 3H), 7,38 (d, 2H), 7,31 (d, 4H), 7,24 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,13 (br s, 1H), 4,07 (m, 1H), 2,93 (m, 6H), 2,61 (m, 6H), 2,39 (br s, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,44 (t, 2H), 0,97 (br s, 2H).
EXEMPLO 242A
[00868] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 855947A pelo 2-bromo-cicloex-1-enocarboxaldeído, preparado conforme descrito no Collect. Czech. Chem. Commun. 1961, 26, 3059-3073, no EXEMPLO 241A.
EXEMPLO 242B
[00869] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2A pelo EXEMPLO 242A, no EXEMPLO 2B.
EXEMPLO 242C
[00870] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 241B pelo EXEMPLO 242B, no EXEMPLO 241C.
EXEMPLO 242D
[00871] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 1B pelo EXEMPLO 242C, no EXEMPLO 1C.
EXEMPLO 242E
[00872] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 242D, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,69 (br s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,89 (m, 3H), 7,45 (d, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,17 (m, 8H), 6,14 (br s, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,66 (d, 4H), 3,40 (d, 3H), 3,12 (m, 4H), 2,75 (br s, 6H), 2,69 (br s, 1H), 2,29 (br s, 2H), 2,22 (br s, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,71 (br s, 4H).
EXEMPLO 243
[00873] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 242D e a 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfona-mida pela 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, preparada conforme descrito no WO 02/24636, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,84 (br s, 1H), 9,60 (br s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,89 (m, 3H), 7,45 (d, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,15 (m, 6H), 6,14 (br s, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,64 (m, 4H), 3,19 (m, 4H), 3,02 (br s, 4H), 2,70 (m, 2H), 2,29 (br s, 2H), 2,18 (m, 4H), 1,71 (br s, 4H).
EXEMPLO 244
[00874] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 241D e a 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfona-mida pela 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, preparada conforme descrito no WO 02/24636, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,79 (dd, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,32 (m, 4H), 7,24 (t, 2H), 7,16 (m, 3H), 6,93 (d, 1H), 6,10 (br s, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,55 (br s, 4H), 3,34 (m, 4H), 3,02 (m, 2H), 2,76 (s, 1H), 2,27 (m, 2H), 2,01 (br s, 3H), 1,86 (m, 1H), 1,46 (t, 2H), 0,98 (s, 6H).
EXEMPLO 245A
[00875] Este exemplo foi preparado substituindo o 4-(4-oxopiperidin-1- il)benzoato de etila pelo 1,4-cicloexanodiona monoetileno cetal, no EXEMPLO 237A.
EXEMPLO 245B
[00876] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 237A pelo EXEMPLO 245A, no EXEMPLO 237B.
EXEMPLO 245C
[00877] Uma mistura de EXEMPLO 245B (1,9 g) e TFA aquoso a 35% (42 mL), em clorofórmio (61 mL), foi agitada a 25°C por 7 horas e tratada com água e diclorometano. O extrato foi lavado com NaHCO3 saturado e salmoura e secado (MgSO4), filtrado, e concentrado.
EXEMPLO 245D
[00878] Este exemplo foi preparado substituindo o 4-oxo-1- piperidinacarboxilato de terc-butila pelo EXEMPLO 245C e substituindo a N- fenilbis(trifluormetanossulfonamida pela 2-(N,N-bis(trifluormetilsulfonil)amino)-5- cloropiridina, no EXEMPLO 228A.
EXEMPLO 245E
[00879] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 228A pelo EXEMPLO 245D, no EXEMPLO 228B.
EXEMPLO 245F
[00880] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 1B pelo EXEMPLO 245E, no EXEMPLO 1C.
EXEMPLO 245G
[00881] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 245F, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,45 (br s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,34 (m, 3H), 7,32 (s, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,16 (m, 4H), 7,11 (m, 1H), 6,16 (br s, 1H), 4,19 (m, 1H),3,14 (m, 3H), 2,74 (s, 6H), 2,61 (m, 2H), 2,24 (m, 2H),2,14 (m, 2H), 2,03 (m, 1H), 1,68 (m, 3H), 1,17 (m, 1H).
EXEMPLO 246
[00882] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 245F e a 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfona-mida pela 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, preparada conforme descrito no WO 02/24636, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,32 (m, 4H), 7,27 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,15 (m, 4H), 7,10 (m, 1H), 6,14 (br s, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,77 (br s, 4H), 3,15 (m, 4H), 2,59 (m, 2H), 2,29 (m, 4H), 2,02 (d, 1H), 1,67 (m, 3H), 1,15 (m, 1H).
EXEMPLO 247A
[00883] Este exemplo foi preparado substituindo o 2,4-difluorbenzoato de etila pelo 4-fluorbenzoato de metila e o EXEMPLO 227C pelo cis-octaidropirrolo[3,4- c]pirrol, no EXEMPLO 227D.
EXEMPLO 247B
[00884] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 1A pelo EXEMPLO 247A, no EXEMPLO 2A.
EXEMPLO 247C
[00885] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2A pelo EXEMPLO 247B, no EXEMPLO 2B.
EXEMPLO 247D
[00886] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 1B pelo EXEMPLO 247C, no EXEMPLO 1C.
EXEMPLO 247E
[00887] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 247D, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,77 (br s, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,92 (br s, 1H), 7,65 (brs, 2H), 7,49 (m, 4H), 7,38 (br s, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,19 (m, 6H), 6,83 (m, 1H), 6,46 (m, 2H), 4,34 (br s, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,28 (m, 4H), 3,15 (m, 4H), 2,80 (m, 6H), 2,41 (br s, 2H).
EXEMPLO 248A
[00888] Uma mistura de cloreto de 4-cloro-3-nitrobenze-nossulfonila (10 g), TEA (10,87 mL), e bis(2,4-dimetoxi-benzil)amina (12,38 g) em diclorometano (200 mL), a 25°C, foi agitada por 12 horas, tratada com diclorometano (200 mL), lavada com bicarbonato de sódio saturado (100 mL) e salmoura, e concentrada.
EXEMPLO 248B
[00889] Uma mistura de EXEMPLO 248A (20,98 g) e metilamina a 2M em THF (400 mL), a 80°C, foi agitada por 4 horas e concentrada. O concentrado foi tratado com acetato de etila e bicarbonato de sódio saturado. O extrato foi secado (Mg2SO4), filtrado e concentrado.
EXEMPLO 248C
[00890] Uma mistura de EXEMPLO 248B (1 g) e 3,56 mmols/g de N,N- DIEA suportada por polímero (2,65 g) em diclorometano (10 mL) foi tratada com fosgênio a 20% em tolueno (10,1 mL), aquecida a 40°C por 24 horas, filtrada e concentrada.
EXEMPLO 248D
[00891] Uma mistura de EXEMPLO 248C (200 mg), TEA (141 μL) e N- metil-4-trifluormetoxifenil anilina (129 mg) em diclorometano (2 mL), a 50°C, foi aquecida por 12 horas e concentrada. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 70% de acetato de etila/hexano.
EXEMPLO 248E
[00892] O EXEMPLO 248D (57 mg) em trietilsilano/TFA/ diclorometano (0,05 mL/0,45 mL/0,5 mL) foi agitado a 25°C por 30 minutos e concentrado. O concentrado foi cromatogra-fado flash sobre sílica gel com 80% de acetato de etila/hexano.
EXEMPLO 248F
[00893] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 248E, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,26 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,72 (br, 1H), 7,41 (m, 8H), 7,28 (d, 1H), 6,92 (m, 6H), 4,26 (br, 2H), 3,74 (br, 2H), 3,13 (br, 2H), 2,96 (s, 6H), 2,82 (br, 2H).
EXEMPLO 249A
[00894] Este exemplo foi preparado substituindo a N-metil-4- trifluormetoxianilina pela N-metil-2-metilanalina, no EXEMPLO 248D.
EXEMPLO 249B
[00895] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 248D pelo EXEMPLO 249A, no EXEMPLO 248E.
EXEMPLO 249C
[00896] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 249B, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,30 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,75 (br, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,43 (q, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,21 (d, 1H), 6,97 (d, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,74 (t, 1H), 6,64 (t, 1H), 6,56 (d, 1H), 4,31 (br, 2H), 3,80 (br, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,14 (br, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,84 (br, 4H), 1,95 (s, 3H).
EXEMPLO 250A
[00897] Este exemplo foi preparado substituindo a N-metil-4- trifluormetoxianilina pela N-metil-4-metoxianalina, no EXEMPLO 248D.
EXEMPLO 250B
[00898] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 248D pelo EXEMPLO 250A, no EXEMPLO 248E.
EXEMPLO 250C
[00899] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 250B, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,28 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,73 (br, 1H), 7,52 (br, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,20 (d, 1H), 6,94 (d, 2H), 6,70 (d, 2H), 6,49 (d, 2H), 4,28 (br, 2H), 3,81 (br, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,14 (br, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,82 (br, 4H).
EXEMPLO 251A
[00900] Este exemplo foi preparado substituindo a N-metil-4- trifluormetoxianilina pela N-metil-4-metilanalina, no EXEMPLO 248D.
EXEMPLO 251B
[00901] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 248D pelo EXEMPLO 251A, no EXEMPLO 248E.
EXEMPLO 251C
[00902] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 251B, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,25 (d, 1H), 7,83 (m, 3h), 7,73 (br, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,20 (d, 1H), 6,96 (d, 2H), 6,71 (d, 2H), 6,66 (d, 2H), 4,28 (br, 2H), 3,80 (br, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,14 (br, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,82 (br, 4H), 1,90 (s, 3H).
EXEMPLO 252A
[00903] Este exemplo foi preparado substituindo a N-metil-4- trifluormetoxianilina pela N-difenilmetil metilamina, no EXEMPLO 248D.
EXEMPLO 252B
[00904] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 248D pelo EXEMPLO 252A, no EXEMPLO 248E.
EXEMPLO 252C
[00905] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 252B, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 (d, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,74 (dd, 4H), 7,50 (m, 4H), 7,43 (d, 1H), 7,36 (m, 6H), 7,29 (m, 2H), 7,16 (d, 4H), 6,92 (d, 2H), 6,30 (s, 1H), 4,33 (br, 2H), 3,84 (br, 4H), 3,25 (s, 3H), 3,13 (br, 3H), 2,82 (br, 2H), 2,69 (s, 3H),
EXEMPLO 253A
[00906] Este exemplo foi preparado substituindo a N-metil-4- trifluormetoxianilina pela (S)-(-)-N-metil-1-fenetilamina, no EXEMPLO 248D.
EXEMPLO 253B
[00907] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 248D pelo EXEMPLO 253A, no EXEMPLO 248E.
EXEMPLO 253C
[00908] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 253B, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (d, 1H), 8,19 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,50 (br, 6H), 7,33 (br, 8H), 6,93 (d, 2H), 5,17 (q, 1H), 4,37 (br, 2H), 3,84 (br, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,11 (br, 4H), 2,84 (br, 2H), 2,61 (s, 3H), 1,46 (d, 3H).
EXEMPLO 254A
[00909] Este exemplo foi preparado substituindo a N-metil-4- trifluormetoxianilina pela 2-(4-metilpiperazinil)-1-fenetil metilamina, no EXEMPLO 248D.
EXEMPLO 254B
[00910] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 248D pelo EXEMPLO 254A, no EXEMPLO 248E.
EXEMPLO 254C
[00911] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 254B, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,37 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,76 (d, 3H), 7,65 (d, 1H), 7,48 (m, 5H), 7,34 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 5,31 (dd, 1H), 4,36 (br, 2H), 3,84 (br, 2H), 3,42 (br, 4H), 3,30 (s, 3H), 3,07 (br, 8H), 2,86 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,33 (m, 2H).
EXEMPLO 255A
[00912] Este exemplo foi preparado substituindo a N-metil-4- trifluormetoxianilina pela 2-morfolina-4-il-1-fenetil metilamina, no EXEMPLO 248D.
EXEMPLO 255B
[00913] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 248D pelo EXEMPLO 255A, no EXEMPLO 248E.
EXEMPLO 255C
[00914] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 255B, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (d, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,76 (m, 3H), 7,66 (d, 1H), 7,47 (m, 13H), 6,93 (d, 2H), 5,57 (br, 1H), 4,37 (br, 2H), 3,83 (br, 8H), 3,25 (s, 3H), 3,13 (br, 6H), 2,84 (br, 4H), 2,64 (s, 3H).
EXEMPLO 256A
[00915] Este exemplo foi preparado substituindo a N-metil-4- trifluormetoxianilina pela (1,2-difenil-etil)metilamina, no EXEMPLO 248D.
EXEMPLO 256B
[00916] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 248D pelo EXEMPLO 256A, no EXEMPLO 248E.
EXEMPLO 256C
[00917] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 256B, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,33 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,75 (d, 3H), 7,38 (m, 18H), 7,22 (m, 1H), 6,92 (d, 2H), 5,58 (dd, 1H), 4,32 (br, 2H), 3,65 (br, 6H), 3,40 (dd, 1H), 3,22 (dd, 1H), 3,10 (br, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,66 (s, 3H).
EXEMPLO 257A
[00918] Este exemplo foi preparado substituindo a N-metil-4- trifluormetoxianilina pela (2-(metilamino)-2-feniletil) dimetilamina, no EXEMPLO 248D.
EXEMPLO 257B
[00919] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 248D pelo EXEMPLO 257A, no EXEMPLO 248E.
EXEMPLO 257C
[00920] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 257B, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 (d, 1H), 8,12 (dd, 1H), 7,74 (d, 3H), 7,64 (d, 1H), 7,40 (m, 13H), 6,91 (d, 2H), 5,54 (dd, 1H), 4,00 (br, 8H), 3,25 (s, 3H), 3,14 (br, 2H), 2,69 (s, 6H), 2,61 (s, 3H).
EXEMPLO 258
[00921] Uma mistura de EXEMPLO 10 (400 mg) e Pd a 30%/C (120 mg) em metanol/acetato de etila a 1:1 (10 mL), a 25°C, foi agitada sob H2 (balão) por 2 horas e filtrada. O filtrado foi concentrado e cromatografado flash sobre sílica gel com 40% de acetonitrila/diclorometano. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,87 (br, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,40 (m, 6H), 7,17 (m, 8H), 6,38 (br, 1H), 5,17 (br, 4H), 4,29 (s, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,95 (s, 2H), 2,49 (br, 2H).
EXEMPLO 259
[00922] Uma mistura de EXEMPLO 258 (50 mg) e nitrito de sódio (7,2 mg) em água/ácido clorídrico/ácido acético (0,38 mL/0,562 mL/2 mL), a 0°C, foi agitada por 2 horas e concentrada. O concentrado em DMSO/metanol a 1:1 (10,5 mL) foi purificado por HPLC com 0-70% de acetonitrila/água com 0,1% de TFA. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,75 (s, 1H), 8,23 (dd, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,49 (m, 3H), 7,42 (d, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,19 (m, 5H), 5,66 (d, 2H), 4,82 (t, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,42 (br, 8H).
EXEMPLO 260
[00923] O EXEMPLO 258 (60 mg) em ácido fórmico (2 mL) foi aquecido a 100°C por 3 horas, e concentrado. O concentrado foi purificado por HPLC com 070% de acetonitrila/água com 0,1% de TFA. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,53 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,46 (m, 4H), 7,30 (d, 1H), 7,16 (m, 8H), 6,63 (d, 2H), 4,48 (t, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,42 (br, 4H), 3,35 (t, 2H), 3,00 (br, 4H).
EXEMPLO 261
[00924] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 1C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 90C e a 4-(cicloexilmetilamino)-3- nitrobenzenossulfonamida, prepa-rada conforme descrito no WO02/24636, respectivamente, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 11,95 (m, 1H), 8,61 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,27 (m, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,89 (s, 2H), 1,47 (m, 2H), 1,08 (m, 7H).
EXEMPLO 262
[00925] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 1C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 90C e a 4-(cicloexilamino)-3- nitrobenzenossulfonamida, preparada conforme descrito no WO02/24636, respectivamente, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,62 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,34 (m, 9H), 7,15 (m, 1H), 6,79 (d, 2H), 3,71 (m, 1H), 3,39 (d, 2H), 3,02 (m, 3H), 2,84 (m, 4H), 1,94 (m, 2H), 1,65 (m, 3H), 1,30 (m, 9H).
EXEMPLO 263
[00926] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 1C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 90C e a 4-((1,1-dimetil-2- (fenilsulfanil)etil)amino)-3-nitrobenze-nossulfonamida, preparada conforme descrito no WO02/24636, respectivamente, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,96 (m, 1H), 8,51 (m, 2H), 7,82 (dd, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,33 (m, 11H), 7,15 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 6,82 (d, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,85 (m, 4H), 1,57 (s, 6H), 1,46 (m, 2H), 1,17 (m, 2H).
EXEMPLO 264A
[00927] Uma mistura de tiofenol (0,2 mL), (1-amino-ciclopentil)metanol (0,2 g), tributilfosfina (0,5 mL), e THF (30 mL), a 0°C, foi tratada com ADDP (0,482 g), agitada por 1 hora, agitada a 25°C por 18 horas, e concentrada. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 50% de acetato de etila/hexanos e 5% de metanol/diclo-rometano.
EXEMPLO 264B
[00928] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pelo EXEMPLO 264A, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 264C
[00929] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 264B, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,50 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,74 (m, 4H), 7,39 (m, 8H), 7,11 (m, 3H), 6,79 (m, 5H), 4,33 (s, 1H), 3,81 (s, 1H), 3,50 (s, 2h), 3,07 (m, 4H), 2,35 (m, 4H), 1,98 (m, 4H), 1,64 (m, 4H).
EXEMPLO 265
[00930] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 1C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 90C e o EXEMPLO 264B, respectivamente, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,96 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,34 (m, 8H), 7,16 (m, 4H), 6,83 (m, 5H), 3,57 (s, 2H), 3,31 (s, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,85 (m, 4H), 2,11 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,71 (m, 4H), 1,47 (m, 2H), 1,18 (m, 2H).
EXEMPLO 266
[00931] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 264B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 8,52 (d, 1H), 7,85 (m, 3H), 7,72 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,12 (m, 2H), 6,99 (m, 3H), 6,72 (m, 3H), 4,46 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,31 (m, 4H), 3,17 (m, 4H), 2,13 (m, 4H), 1,80 (m, 4H).
EXEMPLO 267A
[00932] Uma mistura de (S)-2-aminobutan-1-ol (1 g), tributilfosfina (3 mL) e dissulfeto de fenila (2,64 g) em tolueno (20 mL), a 85°C, foi agitada por 16 horas, e concentrada. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 1% de metanol/diclorometano.
EXEMPLO 267B
[00933] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pelo EXEMPLO 267A, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 267C
[00934] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 267B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 8,30 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,38 (m, 6H), 7,24 (m, 3H), 7,05 (m, 2H), 6,96 (d, 1H) 6,90 (d, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,27 (m, 4H), 2,51 (m, 4H), 1,81 (m, 2H), 1,00 (t, 3H).
EXEMPLO 268
[00935] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 1C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 90C e o EXEMPLO 267B, respectivamente, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,79 (s, 1H), 8,37 (m, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,35 (m, 10H), 7,19 (m, 4H), 6,72 (d, 2H), 6,64 (d, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 3,13 (m, 5H), 2,99 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 1,92 (m, 1H), 1,58 (m, 3H), 1,31 (m, 2H), 0,98 (t, 3H).
EXEMPLO 269
[00936] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 267B, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ 8,80 (s, 1H), 8,42 (m, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,67 9m, 4H), 7,36 (m, 10H), 7,19 (m, 3H), 6,74 (d, 2H), 6,65 (d, 1H), 3,64 (m, 3H), 3,31 (m, 4H), 3,11 (s, 2H), 2,53 (m, 4H), 1,69 (m, 2H), 0,98 (t, 3H).
EXEMPLO 270A
[00937] Este exemplo foi preparado substituindo o (S)-2-amino-butan-1- ol pelo (S)-2-amino-4-metil-pentan-1-ol, no EXEMPLO 267A.
EXEMPLO 270B
[00938] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pelo EXEMPLO 270A, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 270C
[00939] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 270B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,80 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,35 (m, 8H), 7,22 (m, 4H), 6,79 (d, 2H), 6,60 (d, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,42 (s, 2H), 3,28 (m, 4H), 3,09 (d, 2H), 2,47 (m, 4H), 1,73 (m, 3H), 0,96 (d, 3H), 0,86 (d, 3H).
EXEMPLO 271
[00940] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 1C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 90C e o EXEMPLO 270B, respectivamente, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ 8,77 (d, 1H), 8,36 (d, 2H), 7,98 (dd, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,35 (m, 9H), 7,20 (m, 4H), 6,64 (m, 3H), 3,80 (m, 1H), 3,34 (s, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,07 (m, 2H), 2,92 (m, 4H), 1,57 (m, 5H), 1,30 (m, 2H), 0,95 (d, 3H), 0,85 (d, 3H).
EXEMPLO 272A
[00941] O ácido 1-terc-butoxicarbonilaminociclopropano carboxílico (1,018 g) em THF (6 mL), a 0°C, foi tratado com borano a 1M.THF (15 mL), agitado a 25°C, tratado com NaOH a 3M, (5 mL), e extraído com éter dietílico. O extrato foi secado (MgSO4), filtrado, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 10% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 272B
[00942] Este exemplo foi preparado substituindo o (S)-2-amino-butan-1- ol pelo EXEMPLO 272A, no EXEMPLO 267A.
EXEMPLO 272C
[00943] O 272B (0,090 g) em diclorometano/TFA, a 25°C, foi agitado por 16 horas e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 5% de metanol/diclorometano.
EXEMPLO 272D
[00944] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pelo EXEMPLO 272C, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 272E
[00945] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 272D, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,74 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,14 (dd, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,35 (m, 6H), 7,25 (m, 3H), 7,06 (m, 3H), 6,80 (d, 2H), 3,41 (s, 2H), 3,28 (m, 4H), 3,22 (s, 2H), 2,47 (m, 4H), 1,01 (m, 4H).
EXEMPLO 273A
[00946] Este exemplo foi preparado substituindo o (S)-2-amino-butan-1- ol pelo éster terc-butílico do ácido (1-hidroximetil-cicloexil)carbâmico, preparado conforme descrito em Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003; 13; 1883, no EXEMPLO 267A.
EXEMPLO 273B
[00947] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 272B pelo EXEMPLO 273A, no EXEMPLO 272C.
EXEMPLO 273C
[00948] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pelo EXEMPLO 273B, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 273D
[00949] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 273C, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ 8,71 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,47 (m, 5H), 7,32 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 6,94 (m, 6H), 6,78 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,56 (m, 4H), 3,38 (s, 2H), 2,31 (m, 4H), 1,47 (m, 10H).
EXEMPLO 274A
[00950] Este exemplo foi preparado substituindo o (S)-2-amino-butan-1- ol pelo (R)-2-amino-propan-1-ol, no EXEMPLO 267A.
EXEMPLO 274B
[00951] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pelo EXEMPLO 274A, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 274C
[00952] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 274B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,80 (br s, 1H), 8,42 (br ,s 1H), 8,03 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,34 (m, 9), 7,22 (m, 3H), 6,77 (d, 2H), 6,63 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,42 (s, 2H), 3,26 (m, 4H), 3,10 (d, 2H), 2,48 (m, 4H), 1,43 (d, 3H).
EXEMPLO 275A
[00953] Este exemplo foi preparado substituindo o (S)-2-amino-butan-1- ol pelo (S)-2-amino-propan-1-ol, no EXEMPLO 267A.
EXEMPLO 275B
[00954] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pelo EXEMPLO 275A, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 275C
[00955] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 275B, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ 8,82 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,35 (m, 10H), 7,20 (m, 3H), 6,77 (d, 2H), 6,65 (d, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,27 (t, 4H), 3,12 (m, 2H), 2,48 (t, 4H), 1,45 (d, 3H).
EXEMPLO 276A
[00956] Este exemplo foi preparado substituindo o (S)-2-amino-butan-1- ol pelo éster terc-butílico do ácido (1R, 2R)-(2-hidroxicicloexil)carbâmico, preparado conforme descrito no Synth. Commun. 1992, 22, 3003, no EXEMPLO 267A.
EXEMPLO 276B
[00957] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 272B pelo EXEMPLO 276A, no EXEMPLO 272C.
EXEMPLO 276C
[00958] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pelo EXEMPLO 276B, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 276D
[00959] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 276C, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ 8,92 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,35 (m, 10H), 7,09 (m, 3H), 6,76 (m, 3H), 3,84 (s, 1H), 3,65 (s, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,47 (m, 4H), 1,73 (m, 8H).
EXEMPLO 277
[00960] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 276C, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,92 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,08 (dd, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,35 (m, 8H), 7,23 (m, 1H), 7,11 (m, 3H), 6,78 (m, 3H), 3,87 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,46 (s, 2H), 3,28 (m, 4H), 2,49 (m, 4H), 1,76 (m, 8H).
EXEMPLO 278A
[00961] Este exemplo foi preparado substituindo o (S)-2-amino-butan-1- ol pelo éster terc-butílico do ácido (1S, 2R)-(2-hidroxicicloexil)carbâmico, preparado conforme descrito no Eur. J. Org. Chem., 1998, 9, 1771, no EXEMPLO 267A.
EXEMPLO 278B
[00962] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 272B pelo EXEMPLO 278A, no EXEMPLO 272C.
EXEMPLO 278C
[00963] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pelo EXEMPLO 278B, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 278D
[00964] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 278C, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,93 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,09 (dd, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,35 (m, 8H), 7,12 (m, 3H), 6,80 (m, 3H), 3,87 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,32 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 1,85 (m, 8H).
EXEMPLO 279A
[00965] Este exemplo foi preparado substituindo o (S)-2-amino-butan-1- ol pelo éster terc-butílico do ácido S-(1-hidroximetil-2-piridin-3-il-etil)-carbâmico, no EXEMPLO 267A.
EXEMPLO 279B
[00966] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 272B pelo EXEMPLO 279A, no EXEMPLO 272C.
EXEMPLO 279C
[00967] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pelo EXEMPLO 279B, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 279D
[00968] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 795333C, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (300 MHz.CDCb) δ 8,74 (d, 1H), 8,48 (m, 3H), 7,97 (dd, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,7 (m, 9H), 7,23 (m, 5H), 6,75 (d, 2H), 6,53 (d, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,26 (m, 5H), 3,13 (d, 2H), 2,98 (m, 1H), 2,48 (m, 4H).
EXEMPLO 280
[00969] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 1C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) ropil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 90C e o EXEMPLO 279C, respectivamente, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,90 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 815 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,69 (m, 3H), 7,34 (m, 9H), 7,19 (m, 4H), 6,90 (d, 2H), 6,54 (d, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,34 (m, 6H), 3,12 (s, 3H), 3,04 (m, 2H), 2,94 (s, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,45 (m, 2H).
EXEMPLO 281
[00970] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 278C, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ 8,95 (d, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,69 (m, 3H), 7,41 (m, 8H), 7,24 (m, 1H), 7,11 (m, 3H), 6,80 (d, 1H), 6,74 (d, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,29 (m, 8H), 2,52 (s, 2H), 2,07 (m, 1H), 1,81 (m, 5H), 1,51 (m, 2H).
EXEMPLO 282A
[00971] Este exemplo foi preparado substituindo o (S)-2-amino-butan-1- ol e o dissulfeto de fenila pelo (1-amino-ciclopentil)-metanol e o dissulfeto de bis(2- metil-3-furila), respectivamente, no EXEMPLO 267A.
EXEMPLO 282B
[00972] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pelo EXEMPLO 282A, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 282C
[00973] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 282B, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,82 (d, 1), 8,68 (s, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,33 (m, 7H), 6,91 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,78 (d, 2H), 5,99 (d, 1H), 3,47 (s, 2H), 3,26 (m, 4H), 3,18 (s, 2H), 2,46 (m, 4H), 2,14 (br s, 3H), 2,08 (m, 4H), 1,78 (m, 4H).
EXEMPLO 283
[00974] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 282B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,82 (d, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,07 (dd, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,34 (m, 6H), 7,23 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,00 (d, 1H), 3,41 (s, 2H), 3,26 (m, 4H), 3,18 (s, 2H), 2,46 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 2,08 (m, 4H), 1,78 (m, 4H).
EXEMPLO 284
[00975] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 279C, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ 8,76 (d, 1H), 8,50 (m, 3H), 7,98 (dd, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,35 (m, 8H), 7,21 (m, 4H), 6,78 (d, 2H), 6,53 (d, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,42 (s, 2H), 3,27 (m, 5H), 3,13 (d, 2H), 2,99 (m, 1H), 2,48 (m, 4H).
EXEMPLO 285A
[00976] Este exemplo foi preparado substituindo o brometo de 2- bromobenzila pela 2-bromo-3-bromometilpiridina, preparada conforme descrito no J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 7487, no EXEMPLO 2A.
EXEMPLO 285B
[00977] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2A pelo EXEMPLO 285A, no EXEMPLO 2B.
EXEMPLO 285C
[00978] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 285B, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 285D
[00979] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 1C pelo EXEMPLO 285C, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,10 (s, 1H), 8,70 (m, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,58 (m, 5H), 7,16 (m, 6H), 6,94 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,54 (m, 4H), 3,39 (d, 2H), 3,13 (m, 4H), 2,75 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,49 (m, 4H), 2,14 (m, 2H).
EXEMPLO 286
[00980] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 1C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 285C e a 3-nitro-4-(2- fenilsulfaniletilamino)benzenossulfonamida, preparada conforme descrito no WO02/24636, respectivamente, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ 8,83 (d, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,67 (t, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,41 (m, 4H), 7,30 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,73 (d, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,57 (q, 2H), 3,47 (m, 4H), 3,20 (t, 2H), 2,97 (m, 4H).
EXEMPLO 287
[00981] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 285C e a 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil) amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, preparada conforme des-crito no WO02/24636, respectivamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,70 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,57 (m, 5H), 7,16 (m, 6H), 6,94 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,97 (d, 2H), 3,58 (m, 7H), 3,38 (m, 5H), 3,19 (m, 4H), 3,01 (m, 4H), 2,17 (m, 2H)>
EXEMPLO 288A
[00982] Este exemplo foi preparado substituindo o ácido 4- clorofenilborônico e o EXEMPLO 2A pelo ácido fenilborônico e o EXEMPLO 285A, respectivamente, no EXEMPLO 2B.
EXEMPLO 288B
[00983] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 288A, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 288C
[00984] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 1C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 288B e a 3-nitro-4-(2- fenilsulfaniletilamino)benzenossulfonamida, preparada conforme descrito no WO02/24636, respectivamente, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ 8,86 (d, 1H), 8,65 (m, 2H), 8,14 (dd, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,60 (m, 4H), 7,43 (m, 5H), 7,28 (m, 4H), 6,80 (m, 3H), 3,56 (m, 4H), 3,31 (m, 4H), 3,21 (t, 2H), 2,51 (m, 4H).
EXEMPLO 289
[00985] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 288B e a 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil) amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, preparada conforme des-crito no WO02/24636, respectivamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 8,67 (d, 1H), 8,49 (dd, 1H), 8,07 (dd, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,48 (m, 6H), 7,26 (m, 2H), 7,12 (m, 3H), 6,95 (d, 1H), 6,88 (d, 2H), 4,14 (m, 1H), 3,66 (m, 4H), 3,53 (m, 2H), 3,25 (m, 6H), 2,51 (m, 10H), 2,13 (m, 1H), 1,92 (m, 1H).
EXEMPLO 290
[00986] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 288B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,56 (dd, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,43 (m, 5H), 7,32 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,79 (d, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,16 (s, 4H), 2,43 (m, 4H), 2,35 (m, 6H), 2,01 (m, 1H), 1,91 (m, 1H).
EXEMPLO 291A
[00987] Este exemplo foi preparado substituindo o ácido 4- clorofenilborônico e o EXEMPLO 2A pelo ácido 4-(metil-sulfanil)fenilborônico e o EXEMPLO 285A, respectivamente, no EXEMPLO 2B.
EXEMPLO 291B
[00988] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 291A, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 291C
[00989] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 291B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 8,74 (dd, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,42 (dd, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,74 (m, 3H), 7,50 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,04 (m, 4H), 6,94 (d, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,17 (m, 1H), 3,43 (m, 5H), 3,24 (m, 3H), 3,04 (t, 4H), 2,87 (s, 6H), 2,51 (s, 3H), 2,24 (m, 2H).
EXEMPLO 292A
[00990] Este exemplo foi preparado substituindo o ácido 4- clorofenilborônico e o EXEMPLO 2A pelo ácido 4-metoxifenilborônico e o EXEMPLO 285A, respectivamente, no EXEMPLO 2B.
EXEMPLO 292B
[00991] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 292A, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 292C
[00992] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 292B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,55 (dd, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,21 (m, 3H), 7,01 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,18 (s, 4H), 3,00 (d, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,45 (m, 4H), 2,33 (s, 6H), 1,95 (m, 2H).
EXEMPLO 293A
[00993] Este exemplo foi preparado substituindo o ácido 4- clorofenilborônico e o EXEMPLO 2A pelo ácido 4-dimetilaminofenilborônico e o EXEMPLO 285A, respectivamente, no EXEMPLO 2B.
EXEMPLO 293B
[00994] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 293A, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 293
[00995] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 293B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 8,66 (d, 1H), 8,46 (dd, 1H), 8,08 (dd, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,42 (m, 3H), 7,24 (m, 2H), 7,08 (m, 3H), 6,96 (d, 1H), 6,91 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 4,14 (m, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,38 (m, 4H), 3,23 (m, 4H), 3,00 (s, 6H), 2,86 (s, 7H), 2,54 (m, 4H), 2,22 (m, 2H).
EXEMPLO 294A
[00996] Este exemplo foi preparado substituindo o ácido 4- clorofenilborônico e o EXEMPLO 2A pelo ácido 4-fluor-fenilborônico e o EXEMPLO 285A, respectivamente, no EXEMPLO 2B.
EXEMPLO 294B
[00997] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 294A, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 294
[00998] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 294B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 8,74 (dd, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,73 (m, 3H), 7,60 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,03 (m, 4H), 6,95 (d, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,17 (m, 1H), 3,47 (m, 4H), 3,38 (m, 1H), 3,23 (m, 3H), 3,08 (m, 4H), 2,86 (s, 6H), 2,24 (m, 2H).
EXEMPLO 295A
[00999] Este exemplo foi preparado substituindo o ácido 4- clorofenilborônico e o EXEMPLO 2A pelo ácido 4-(metanos-sulfonil)fenilborônico e o EXEMPLO 285A, respectivamente, no EXEMPLO 2B.
EXEMPLO 295B
[001000] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 295A, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 295C
[001001] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 295B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ 8,62 (m, 3H), 8,02 (d, 2H), 7,89 (m, 3H), 7,80 (m, 3H), 7,32 (m, 3H), 7,19 (m, 3H), 6,73 (m, 3H), 4,06 (m, 1H), 3,46 (s, 2H), 3,24 (m, 4H), 3,12 (d, 2H), 2,85 (m, 3H), 2,59 (s, 6H), 2,51 (m, 5H), 2,19 (m, 1H), 2,08 (m, 1H).
EXEMPLO 205A
[001002] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pelo bromidrato de 2-bromoetilamina, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 296A
[001003] Este exemplo foi preparado substituindo o 2-mercaptoimidazol pelo piridin-4-il-metanotiol, no EXEMPLO 205B.
EXEMPLO 296B
[001004] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pela 3- nitro-4-((2-(fenilsulfa-nil)etil)amino)benzenossulfonamida, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,87 (d, 1H), 8,62 (m, 1H), 8,42 (d, 2H), 8,19 (dd, 1H), 7,62 (d, 3H), 7,35 (m, 7H), 7,15 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 3,70 (q, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,32 (m, 6H), 2,53 (m, 4H).
EXEMPLO 297A
[001005] Este exemplo foi preparado substituindo o ácido 4- clorofenilborônico pelo ácido 4-(metanossulfonil)fenilborô-nico, no EXEMPLO 2B.
EXEMPLO 297B
[001006] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 297A, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 297C
[001007] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 297B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ 8,66 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,80 (m, 3H), 7,66 (d, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,19 (m, 4H), 6,71 (m, 3H), 4,04 (m, 1H), 3,38 (s, 2H), 3,18 (m, 4H), 3,10 (m, 6H), 2,85 (m, 2H), 2,58 (s, 6H), 2,45 (m, 4H), 2,20 0(m, 1H), 2,07 (m, 1H).
EXEMPLO 298
[001008] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 297B e a 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil) amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, respectivamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,87 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H),7,67 (d, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,15 (m, 4H), 6,93 (s, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,54 (m,12H), 3,40 (d, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,19 (m, 4H), 3,02 (m, 2H), 2,17 (m, 2H).
EXEMPLO 299A
[001009] O EXEMPLO 19C (0,938 g) em diclorometano (10 mL), a 25°C, foi tratado com o dicarbonato de di(terc-butila) (0,873 g), agitado por 24 horas, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 20-60% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 299B
[001010] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 67A pelo EXEMPLO 299A, no EXEMPLO 67B.
EXEMPLO 299C
[001011] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 272B pelo EXEMPLO 299B, no EXEMPLO 272C.
EXEMPLO 299D
[001012] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pelo EXEMPLO 299C, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 299E
[001013] O EXEMPLO 299D (0,485 g) a 25°C foi tratado com borano a 1M.THF (8 mL), agitado por 16 horas, tratado com metanol (5 mL), e concentrado. O concentrado foi refluxado em metanol/HCl a 12 M (30 mL/6 mL) por 8 horas e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 1-20% de metanol/diclorometano saturado com NH3.
EXEMPLO 299F
[001014] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 299E, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, CDCb) δ 8,80 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,07 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,63 (dd, 3H), 7,46 (m, 3H), 7,34 (m, 6H), 7,24 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 4,54 (m, 1H), 3,69 (m, 4H), 3,45 (d, 2H), 3,41 (s, 2H), 3,26 (m, 4H), 2,47 (m, 6H), 2,34 (m, 3H), 2,20 (m, 2H), 1,86 (m, 2H).
EXEMPLO 300A
[001015] Este exemplo foi preparado substituindo o ácido 4- clorofenilborônico pelo ácido 4-dimetilaminofenilborônico, no EXEMPLO 2B.
EXEMPLO 300B
[001016] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 300A, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 300C
[001017] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 300B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,30 (m, 6H), 7,24 (m, 4H), 6,90 (d, 1H), 6,79 (m, 4H), 4,07 (m, 1H), 3,43 (s, 2H), 3,21 (m, 8H), 2,92 (s, 6H), 2,56 (s, 6H), 2,43 (m, 4H), 2,05 (m, 2H).
EXEMPLO 301A
[001018] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 19C pelo EXEMPLO 18C, no EXEMPLO 299A.
EXEMPLO 301B
[001019] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 67A pelo EXEMPLO 301A, no EXEMPLO 67B.
EXEMPLO 301C
[001020] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 272B pelo EXEMPLO 301B, no EXEMPLO 272C.
EXEMPLO 301D
[001021] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pelo EXEMPLO 301C, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 301E
[001022] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 301D, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (m, 2H), 7,90 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,58 (dd, 2H), 7,50 (m, 6H), 7,38 (m, 4H), 7,23 (m, 2H), 6,90 (d, 2H), 4,70 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 376 (m, 1H), 3,43 (s, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,94 (m, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,77 (m, 4H), 2,42 (m, 4H).
EXEMPLO 302A
[001023] Este exemplo foi preparado substituindo o (S)-2-amino-butan-1- ol pelo éster terc-butílico do ácido 3-amino-4-hidróxi-pirrolidina-1-carboxílico, preparado conforme descrito no J. Org. Chem., 1997, 62, 4197, no EXEMPLO 267A.
EXEMPLO 302B
[001024] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pelo EXEMPLO 302A, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 302C
[001025] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 302B, no EXEMPLO 2D.
EXEMPLO 302D
[001026] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 272B pelo EXEMPLO 302C, no EXEMPLO 272C. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 8,78 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,74 (m, 3H), 7,55 (m, 7H), 7,36 (m, 7H), 6,96 (d, 2H), 6,75 (d, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,86 (q, 1H), 3,49 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,14 (m, 4H).
EXEMPLO 303
[001027] Este exemplo foi preparado substituindo a isopropilamina pelo piridina-4-tiol, no EXEMPLO 35B. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 8,64 (m, 1H), 8,23 (m, 2H), 7,83 (m, 3H), 7,50 (m, 1H), 7,36 (m, 7H), 7,23 (m, 5H), 7,11 (m, 3H), 6,85 (d, 2H), 6,78 (d, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,47 (s, 2H), 3,21 (m, 6H), 3,10 (m, 1H), 2,46 (m, 4H), 2,26 (m, 1H), 2,12 (m, 1H).
EXEMPLO 304A
[001028] Uma mistura de 3-bromo-4-metilpiridina (1,34 g) e NCS (1,43 g) em CCl4 (10 mL), ao refluxo, foi agitada por 21 horas e filtrada. O filtrado foi secado (MgSO4), filtrado, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 0-30% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 304B
[001029] Este exemplo foi preparado substituindo o brometo de 2- bromobenzila pelo EXEMPLO 304A, no EXEMPLO 2A.
EXEMPLO 304C
[001030] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2A pelo EXEMPLO 304B, no EXEMPLO 2B.
EXEMPLO 304D
[001031] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 304C, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 304E
[001032] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 304D, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,09 (d, 1H), 9,33 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,57 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,17 (m, 6H), 6,94 (d, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,39 (d, 2H), 3,13 (m, 4H), 2,75 (m, 3H), 2,73 (m, 3H), 2,14 (m, 2H).
EXEMPLO 305
[001033] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 304D e a 3-nitro-4-((2- (fenilsulfanil)etil)amino)benzenossulfona-mida, respectivamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,83 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,66 (m, 2H), 8,11 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,27 (m, 5H), 6,81 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,42 (m, 4H), 3,20 (t, 2H), 2,75 (m, 4H).
EXEMPLO 306A
[001034] O 2-bromo-ciclopent-1-enocarbaldeído, preparado conforme descrito no Collect. Czech. Chem. Commun., 1961, 26, 3059-3073, (1,5 g), o éster etílico do ácido 4-piperazin-1-il-benzóico (2 g) em etanol (10 mL), a 25°C, foram tratados com o cianoboroidreto de sódio (0,36 g), o pH foi ajustado para 5-6 com ácido acético, agitados por 18 horas, filtrados, e concentrados. O concentrado foi cromato-grafado flash sobre sílica gel com 5-10% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 306B
[001035] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2A pelo EXEMPLO 306A, no EXEMPLO 2B.
EXEMPLO 306C
[001036] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 306B, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 306D
[001037] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 306C, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,10 (m, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,14 (m, 4H), 6,97 (d, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,90 (m, 4H), 3,54 (m, 4H), 3,39 (d, 2H), 3,14 (m, 4H), 2,92 (m, 2H), 2,76 (s, 6H), 2,64 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,96 (m, 2H).
EXEMPLO 307A
[001038] Este exemplo foi preparado substituindo o 2-bromo-ciclopent-1- enocarbaldeído pelo 2-bromo-cicloex-1-enocarbal-deído, preparado conforme descrito no Collect. Czech. Chem. Commun., 1961, 26, 3059, no EXEMPLO 306A.
EXEMPLO 307B
[001039] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2A pelo EXEMPLO 307A, no EXEMPLO 2B.
EXEMPLO 307C
[001040] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 307B, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 307D
[001041] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 307C, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,29 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 6,97 (m, 2H), 6,89 (m, 6H), 6,70 (d, 2H), 3,93 (m, 1H), 3,37 (m, 4H), 3,13 (m, 4H), 2,89 (m, 4H), 2,49 (s, 6H), 2,24 (s, 2H), 1,98 (d, 4H), 1,89 (q, 2H), 1,43 (m, 4H).
EXEMPLO 308A
[001042] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 306A, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 308B
[001043] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 308A, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,48 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,17 (m, 3H), 7,09 (m, 4H), 6,98 (d, 2H), 4,14 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,35 (d, 2H), 3,28 (m, 4H), 3,11 (m, 4H), 2,70 (s, 6H), 2,64 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 2,10 (q, 2H), 1,93 (m, 2H).
EXEMPLO 79
[001044] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 307C e a 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil) amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, respectivamente, no EXEM-PLO 2D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,17 (m, 5H), 7,04 (d, 1H), 6,85 (d, 2H), 4,14 (s, 1H), 3,53 (m, 4H), 3,36 (m, 4H), 3,21 (m, 4H), 2,80 (s, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,34 (m, 5H), 2,19 (m, 5H), 2,01 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,67 (m, 4H).
EXEMPLO 310
[001045] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 307C e o EXEMPLO 18F, respectivamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,80 (d, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,24 (m, 6H), 7,12 (m, 1H), 7,02 (d, 2H), 6,70 (d, 2H), 6,58 (d, 1H), 5,74 (s, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,16 (m, 6H), 3,07 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 2,68 (s, 2H), 2,41 (m, 2H), 2,19 (m, 4H), 2,10 (m, 4), 1,95 (m, 2H), 1,57 (m, 4H).
EXEMPLO 311A
[001046] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 307A, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 311B
[001047] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 311A, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,21 (m, 3H), 7,12 (m, 3H), 7,03 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,30 (m, 8H), 3,15 (m, 4H), 2,74 (s, 6H), 2,56 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,15 (q, 2H), 1,68 (m, 4H).
EXEMPLO 312A
[001048] Uma mistura de DMF (10 mL) e clorofórmio (200 mL), a 5°C, foi tratada com PBn (10 mL), agitada a 25°C por 40 minutos, tratada com tetraidropiran- 4-ona (5 g) em clorofórmio (50 mL) a 0°C, agitada a 25°C por 18 horas, vertida em gelo, tratada com bicarbonato de sódio, e extraída com éter dietílico. O extrato foi lavado com bicarbonato de sódio saturado e salmoura e secado (MgSO4), filtrado e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 10% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 312B
[001049] Este exemplo foi preparado substituindo o 2-bromo-ciclopent-1- enocarbaldeído pelo EXEMPLO 312A, no EXEMPLO 306A.
EXEMPLO 312C
[001050] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2A pelo EXEMPLO 312A, no EXEMPLO 2B.
EXEMPLO 312D
[001051] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 312C, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 312E
[001052] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 312D, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,29 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 6,98 (m, 4H), 6,89 (m, 4H), 6,70 (d, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,93 (m, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,13 (s, 8H), 2,88 (m, 4H), 2,49 (s, 6H), 2,12 (m, 2H), 1,89 (q, 2H).
EXEMPLO 313A
[001053] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2A e o ácido 4-clorofenilborônico pelo EXEMPLO 312B e o ácido 4-metoxifenilborônico, respectivamente, no EXEMPLO 2B.
EXEMPLO 313B
[001054] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 313A, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 313
[001055] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 313B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H) 7,23 (m, 2H), 7,14 (m, 4H), 7,05 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,60 (m, 4H), 3,39 (d, 2H), 3,15 (m, 4H), 2,74 (m, 8H), 2,26 (s, 2H), 2,20 (s, 2H), 2,15 (q, 2H), 1,70 (s, 4H).
EXEMPLO 314A
[001056] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2A e o ácido 4-clorofenilborônico pelo EXEMPLO 312B e o ácido 4-fluorfenilborônico, respectivamente, no EXEMPLO 2B.
EXEMPLO 314B
[001057] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 314A, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 314C
[001058] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 313B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,15 (m, 8H), 6,96 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,86 (m, 4H), 3,60 (s, 2H), 3,39 (d. 2H), 3,15 (m, 4H), 2,77 (m, 8H), 2,27 (s, 2H), 2,22 (s, 2H), 2,15 (q, 2H), 1,72 (s, 4H).
EXEMPLO 315A
[001059] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2A e o ácido 4-clorofenilborônico pelo EXEMPLO 307A e o ácido fenilborônico, respectivamente, no EXEMPLO 2B.
EXEMPLO 315B
[001060] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 315A, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 315C
[001061] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 315B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,13 (m, 6H), 6,95 (d, 2H), 4,19 (s, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,62 (m, 5H), 3,39 (d, 2H), 3,15 (m, 4H), 2,74 (m, 8H), 2,29 (s, 2H), 2,22 (s, 2H), 2,14 (q, 2H), 1,72 (m, 4H).
EXEMPLO 316A
[001062] Este exemplo foi preparado substituindo o 2-bromo-ciclopent-1- enocarbaldeído pelo 2-bromo-ciclooct-1-enocar-baldeído, no EXEMPLO 306A.
EXEMPLO 316B
[001063] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2A pelo EXEMPLO 316A, no EXEMPLO 2B.
EXEMPLO 316C
[001064] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 316B, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 316D
[001065] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 316C, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,17 (m, 8H), 6,95 (d, 2H), 4,19 (m, 5H), 3,89 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,39 (m, 4H), 3,13 (m, 4H), 2,75 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,46 (m, 2H), 2,14 (q, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,54 (m, 4H), 1,41 (m, 2H).
EXEMPLO 317A
[001066] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2A e o ácido 4-clorofenilborônico pelo EXEMPLO 312B e o ácido 4-metiltiofenilborônico, respectivamente, no EXEMPLO 2B.
EXEMPLO 317B
[001067] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 317A, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 317C
[001068] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 317B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,22 (m, 4H), 7,11 (m, 6H), 6,95 (d, 2H), 4,17 (m, 1H), 3,90 (m, 4H), 3,65 (m, 4H), 3,39 (d, 2H), 3,12 (m, 4H), 2,75 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,24 (m, 4H), 2,14 (q, 2H), 1,71 (m, 4H).
EXEMPLO 318A
[001069] Este exemplo foi preparado substituindo o 2-bromo-ciclopent-1- enocarbaldeído pelo 2-bromo-cicloept-1-enocar-baldeído, no EXEMPLO 306A.
EXEMPLO 318B
[001070] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2A pelo EXEMPLO 318A, no EXEMPLO 2B.
EXEMPLO 318C
[001071] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 318B, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 318D
[001072] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 318C, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,14 (m, 6H), 6,95 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,39 (m, 3H), 3,15 (m, 4H), 2,75 (m, 8H), 2,46 (m, 4H), 2,14 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,56 (m, 4H).
EXEMPLO 319
[001073] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 318C e a 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil) amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, respectivamente, no EXEM-PLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,22 (m, 3H), 7,14 (m, 6H), 6,93 (d, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,91 (m, 4H), 3,39 (m, 6H), 3,18 (m, 6H), 3,03 (m, 2H), 2,79 (m, 2HJ), 2,46 (m, 4H), 2,16 (q, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,56 (m, 4H).
EXEMPLO 320A
[001074] Este exemplo foi preparado substituindo a tetraidro-piran-4-ona pela 4,4-dimetil-cicloexanona, no EXEMPLO 312A.
EXEMPLO 320B
[001075] Este exemplo foi preparado substituindo o 2-bromo-ciclopent-1- enocarbaldeído pelo 320A, no EXEMPLO 306A.
EXEMPLO 320C
[001076] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2A pelo EXEMPLO 320B, no EXEMPLO 2B.
EXEMPLO 320D
[001077] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2B pelo EXEMPLO 320C, no EXEMPLO 2C.
EXEMPLO 320E
[001078] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 320D, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,14 (m, 6H), 6,95 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,39 (d, 2H), 3,15 (s, 6H), 2,74 (m, 8H), 2,54 (m, 3H), 2,28 (m, 2H), 2,14 (q, 2H), 2,03 (s, 2H), 1,47 (t, 2H), 0,98 (s, 6H).
EXEMPLO 321
[001079] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 320D e a 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil) amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, respectivamente, no EXEM-PLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,14 (m, 6H), 6,95 (d, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,57 (m, 4H), 3,39 (m, 6H), 3,19 (m, 4H), 3,02 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,53 (s, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,17 (q, 2H), 2,01 (s, 2H), 1,47 (t, 2H), 0,98 (s, 6H).
EXEMPLO 322A
[001080] Uma mistura de EXEMPLO 32A (1 g) e hidreto de sódio oleoso a 60% (0,30 g) em tolueno (15 mL) foi refluxada por 1 hora, tratada com 4-(2- cloroetil)morfolina (2 g), refluxada por 18 horas, tratada com NH4Cl aquoso e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura e secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 5-15% de NH3 a 7M em metanol/diclorometano.
EXEMPLO 322B
[001081] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 32B e o ácido 4-clorofenilborônico pelo EXEMPLO 322A e o áci do fenilborônico, respectivamente, no EXEMPLO 32C.
EXEMPLO 322C
[001082] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 1B pelo EXEMPLO 322B, no EXEMPLO 1C.
EXEMPLO 322D
[001083] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 322C e a 4-(1,1-dimetil-2- fenilsulfaniletilamino)-3-nitrobenzenos-sulfonamida, preparada conforme descrito no WO02/24636, respectivamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,76 (s, 1H), 11,08 (m, 1H), 10,02 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,98 (t, 2H), 7,61 (dd, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,11 (m, 8H), 6,75 (m, 5H), 6,63 (d, 1H), 3,67 (m, 6H), 3,12 (m, 4H), 2,79 (m, 10H), 1,52 (m, 4H), 1,34 (s, 6H).
EXEMPLO 323
[001084] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 322C e a 3-nitro-4-((2- (fenilsulfanil)etil)amino)benzenossulfona-mida, preparada conforme descrito no WO02/24636, respecti-vamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,76 (s, 1H), 11,16 (m, 1H), 10,08 (m, 1H), 8,53 (t, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,07 (m, 16H), 6,62 (d, 1H), 3,55 (m, 4H), 3,45 (m, 4H), 2,95 (m, 12H), 1,52 (m, 2H), 1,26 (m, 2H), 1,00 (m, 2H).
EXEMPLO 324a
[001085] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(2- cloroetil)morfolina pela 1-(2-cloroetil)pirrolidina, no EXEMPLO 322A.
EXEMPLO 324B
[001086] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 32B e o ácido 4-clorofenilborônico pelo EXEMPLO 324A e o ácido fenilborônico, respectivamente, no EXEMPLO 32C.
EXEMPLO 324C
[001087] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 1B pelo EXEMPLO 324B, no EXEMPLO 1C.
EXEMPLO 324D
[001088] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 324C e a 4-(1,1-dimetil-2- fenilsulfaniletilamino)-3-nitrobenzenos-sulfonamida, preparada conforme descrito no WO02/24636, respectivamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,96 (s, 1H), 10,39 (m, 1H), 8,50 (d, 2H), 7,82 (dd, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,33 (m, 10H), 7,16 (dd, 1H), 6,99 (t, 2H), 6,91 (t, 1H), 6,82 (d, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,38 (m, 6H), 3,28 (m, 2H), 2,96 (m, 6H), 1,93 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,55 (s, 6H), 1,48 (m, 2H), 1,20 (m, 2H).
EXEMPLO 325
[001089] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 324C e a 3-nitro-4-((2- (fenilsulfanil)etil)amino)benzenossulfona-mida, preparada conforme descrito no WO02/24636, respecti-vamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,95 (s, 1H), 10,46 (m, 1H), 8,74 (m, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,28 (m, 14H), 6,81 (d, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,38 (m, 6H), 3,27 (m, 4H), 2,98 (m, 6H), 1,93 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,19 (m, 2H).
EXEMPLO 326
[001090] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 324C e o EXEMPLO 264B, respectivamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H 500 MHz, DMSO-de) δ 11,97 (s, 1H), 10,65 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,27 (m, 10H), 6,81 (m, 6H), 3,63 (m, 2H), 3,35 (m, 6H), 2,96 (m, 6H), 1,90 (m, 12H), 1,48 (m, 2H), 1,20 (m, 2H).
EXEMPLO 327A
[001091] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(2- cloroetil)morfolina pelo cloreto de 2-(dimetilamino)etila, no EXEMPLO 322A.
EXEMPLO 327B
[001092] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 32B e o ácido 4-clorofenilborônico pelo EXEMPLO 327A e o ácido fenilborônico, respectivamente, no EXEMPLO 32C.
EXEMPLO 327C
[001093] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 1B pelo EXEMPLO 327B, no EXEMPLO 1C.
EXEMPLO 327D
[001094] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 327C e a 4-(1,1-dimetil-2- fenilsulfaniletilamino)-3-nitrobenzenos-sulfonamida, preparada conforme descrito no WO02/24636, respectivamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,75 (s, 1H), 10,00 (m, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,10 (m, 10H), 6,93 (d, 1H), 6,77 (t, 2H), 6,68 (t, 1H), 6,60 (d, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,29 (m, 6H), 2,85 (m, 6H), 1,51 (m, 1H), 1,33 (s, 6H), 1,25 (m, 2H), 1,08 (m, 1H), 1,0 (m, 2H).
EXEMPLO 328
[001095] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 327C e a 3-nitro-4-((2- (fenilsulfanil)etil)amino)benzenossulfonami-da, preparada conforme descrito no WO02/24636, respectiva-mente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,71 (s, 1H), 9,86 (m, 1H), 8,51 (t, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,15 (m, 14H), 6,58 (d, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 3,13 (t, 2H), 3,03 (m, 6H), 2,76 (m, 6H), 1,51 (m, 1H), 1,24 (m, 2H), 0,97 (m, 2H).
EXEMPLO 329
[001096] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 327C e o EXEMPLO 264B, respectivamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,72 (s, 1H), 9,75 (m, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,11 (m, 10H), 6,94 (d, 1H), 6,90 (d, 2H), 6,58 (d, 2H), 6,57 (d, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,74 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 1,85 (m, 4H), 1,76 (m, 4H), 1,47 (m, 2H), 1,24 (m, 2H), 0,97 (m, 2H).
EXEMPLO 330A
[001097] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(2- cloroetil)morfolina pela 1-(2-cloroetil)piperidina, no EXEMPLO 322A.
EXEMPLO 330B
[001098] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 32B e o ácido 4-clorofenilborônico pelo EXEMPLO 330A e o ácido fenilborônico, respectivamente, no EXEMPLO 32C.
EXEMPLO 330C
[001099] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 1B pelo EXEMPLO 330B, no EXEMPLO 1C. EXEMPLO 330D Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 330C e a 4-(1,1-dimetil-2-fenilsulfaniletilamino)-3-nitrobenzenos- sulfonamida, preparada conforme descrito no WO02/24636, respectivamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,97 (s, 1H), 10,27 (m, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,33 (m, 10H), 7,16 (d, 1H), 6,99(t, 2H), 6,91 (t, 1H), 6,82 (d, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,03 (s, 2H), 2,95 (m, 8H), 1,73 (m, 6H), 1,55 (s, 6H), 1,50 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 1,19 (m, 2H).
EXEMPLO 331
[001100] Este exemplo foi prepar ado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 330C e a 3-nitro-4-((2- (fenilsulfanil)etil)amino)benzenossulfonami-da, preparada conforme descrito no WO02/24636, respecti-vamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,95 (s, 1H), 10,16 (m, 1H), 8,74 (t, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,29 (m, 14H), 6,81 (d, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,95 (m, 8H), 1,73 (m, 4H), 1,63 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 1,19 (m, 2H).
EXEMPLO 332
[001101] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 330C e o EXEMPLO 264B, respectivamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,97 (s, 1H), 10,27 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,27 (m, 13H), 6,80 (m, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,03 (s, 2H), 2,92 (m, 6H), 2,09 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,70 (m, 10H), 1,49 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 1,19 (m, 2H).
EXEMPLO 333A
[001102] Este exemplo foi preparado substituindo a (R)-3- (benziloxicarbonil)aminobutirolactona pela (S)-3-(benzilox- icarbonil)aminobutirolactona, preparada conforme descrito no J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 4943-4952, no EXEMPLO 19A.
EXEMPLO 333B
[001103] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 18A pelo EXEMPLO 333A, no EXEMPLO 18B.
EXEMPLO 333C
[001104] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 18B pelo EXEMPLO 333B, no EXEMPLO 18C.
EXEMPLO 333D
[001105] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 19C pelo EXEMPLO 333C, no EXEMPLO 19D.
EXEMPLO 333E
[001106] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 18C pelo EXEMPLO 333D, no EXEMPLO 18E.
EXEMPLO 333F
[001107] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 1C e o EXEMPLO 333E, respectivamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,86 (s, 1H), 11,20 (m, 1H), 11,07 (m, 1H), 9,97 (m, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,05 (2, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,53 (d, 2h), 7,06 (m, 13H), 6,69 (d, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,62 (m, 4H), 3,11 (m, 5H), 2,95 (m, 4H), 2,78 (m, 8H), 1,51 (m, 2H).
EXEMPLO 334A
[001108] Este exemplo foi preparado substituindo o ácido 4- clorofenilborônico pelo ácido 4-hidroxifenilborônico, no EXEMPLO 2B.
EXEMPLO 334B
[001109] Uma mistura de EXEMPLO 334A (0,24 g), cloreto de 2- (dimetilamino)etila (0,22 g), e K2CO3 (0,5 g) em acetona (20 mL), ao refluxo, foi agitada por 18 horas, concentrada, e tratada com acetato de etila e água. O extrato foi lavado com água e salmoura e secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 5% de NH3 a 7M em metanol/diclorometano.
EXEMPLO 334C
[001110] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 1B pelo EXEMPLO 334B, no EXEMPLO 1C.
EXEMPLO 334D
[001111] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 334C, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,12 (s, 1H), 11,55 (m, 1H), 10,88 (m, 1H), 10,70 (m, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,11 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,49 (t, 2H), 8,29 (d, 1H), 8,11 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,49 (t, 2H), 7,20 (m, 10H), 6,93 (d, 2H), 4,42 (t, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,29 (m, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,13 ((m, 6H), 2,82 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,70 (m, 8H), 2,20 (m, 2H).
EXEMPLO 335
[001112] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 334C e a 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil) amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, preparada conforme des-crito no WO 02/24636, respectivamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,11 (s, 1H), 11,37 (m, 1H), 11,19 (m, 1H), 10,71 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,85 (dd, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,50 (t, 2H), 7,20 (m, 10H), 6,93 (d, 2h), 4,41 (t, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,28 (m, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,23 (m, 8H), 2,98 (m, 2H), 2,84 (s, 6H), 2,25 (m, 2H).
EXEMPLO 336
[001113] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 334C e a 4-(1,1-dimetil-2- fenilsulfaniletilamino)-3-nitrobenzenos-sulfonamida, preparada conforme descrito no WO02/24636, respectivamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,11 (s, 1H), 11,47 (m, 1H), 10,83 (m, 1H), 10,23 (m, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,50 (t, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,25 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,01 (t, 2H), 6,93 (m, 3H), 4,41 (t, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,86 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,20 (s, 2H), 3,23 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 3,01 (m, 4H), 2,84 (d, 3H), 2,73 (d, 3H), 1,56 (m, 6H).
EXEMPLO 337
[001114] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 334C e a 3-nitro-4-((2- (fenilsulfanil)etil)amino)benzenossulfona-mida, preparada conforme descrito no WO02/24636, respecti-vamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,09 (s, 1H), 11,39 (m, 1H), 10,73 (m, 1H), 10,13 (m, 1H), 8,76 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,50 (t, 2H), 7,25 (m, 10H), 7,09 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 4,41 (t, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,86 (m, 2H), 3,67 (m, 2h), 3,28 (m, 2H), 3,20 (s, 2H), 3,01 (m, 4H), 2,84 (d, 3H), 2,73 (d, 3H).
EXEMPLO 338A
[001115] Este exemplo foi preparado substituindo o cloreto de 2- (dimetilamino)etila pela 4-(2-cloroetil)morfolina, no EXEMPLO 334B.
EXEMPLO 338B
[001116] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 1B pelo EXEMPLO 338A, no EXEMPLO 1C.
EXEMPLO 338C
[001117] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 338B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,89 (s, 1H), 11,50 (m, 1H), 11,30 (m, 1H), 10,46 (m, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,27 (t, 2H), 6,98 (m, 11H), 6,70 (d, 2H), 4,28 (t, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,68 (m, 4H), 3,33 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,06 (m, 6H), 2,78 (m, 6H), 2,48 (m, 6H), 1,97 (m, 2H).
EXEMPLO 339
[001118] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 338B e a 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil) amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, preparada conforme des-crito no WO 02/24636, respectivamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,88 (s, 1H), 11,47 (m, 1H), 11,28 (m, 1H), 11,13 (m, 1H), 10,01 (m, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,26 (t, 2H), 6,96 (m, 11H), 6,70 (d, 2H), 4,26 (t, 2H), 4,12 (s, 2H), 4,07 (m, 1H), 3,63 (m, 6H), 3,33 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,05 (m, 6H), 2,79 (m, 8H), 1,52 (m, 2H).
EXEMPLO 340
[001119] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) roil)mino)-3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 338B e a 4-(1,1-dimetil-2-fenilsulfaniletilamino)-3-nitrobenzenossul- fonamida, preparada conforme descrito no WO 02/24636, res-pectivamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,12 (s, 1H), 11,83 (m, 1H), 11,62 (m, 1H), 10,43 (m, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,49 (t, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,25 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 6,99 (t, 2H), 6,93 (m, 3H), 4,51 (t, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,91 (m, 2H), 3,35 (m, 8H), 3,02 (m, 8H), 1,56 (s, 6H).
EXEMPLO 341
[001120] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 338B e a 3-nitro-4-((2- (fenilsulfanil)etil)amino)benzenossulfona-mida, preparada conforme descrito no WO 02/24636, respec-tivamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,09 (s, 1H), 11,67 (m, 1H), 11,46 (m, 1H), 10,24 (m, 1H), 8,76 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,50 (t, 2H), 7,26 (m, 10H), 7,10 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 4,50 (t, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,91 (m, 4H), 3,35 (m, 10H), 3,01 (m, 8H).
EXEMPLO 342A
[001121] Uma mistura de EXEMPLO 30B (1,2 g) e piridina (3 mL) em diclorometano (10 mL), a 25°C, foi tratada com cloreto de p-toluenossulfonila (0,572 g), agitada por 18 horas, tratada com diclorometano (150 mL), lavada com HCl a 5%, água, e salmoura, e secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada.
EXEMPLO 342B
[001122] Uma mistura de EXEMPLO 342A (1,7 g) e imidazol (0,42 g) em DMF (25 mL), a 60°C, foi agitada por 4 horas, tratada com acetato de etila (200 mL), lavada com NH4Cl aquoso, água, e salmoura, e secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 50% de acetato de etila/hexano e 5% de metanol/diclorometano.
EXEMPLO 342C
[001123] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 342B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,73 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,19 (m, 10H), 6,93 (s, 1H), 6,82 (d, 2H), 6,63 (d, 1H), 4,09 (t, 2H), 3,87 (m, 1H), 3,31 (m, 8H), 3,15 (m, 4H), 2,23 (m, 2H).
EXEMPLO 343
[001124] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 342B, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,11 (m, 1H), 9,06 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,23 (m, 2H), 8,08 (m, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,71 (t, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,64 (t, 2H), 7,43 (m, 8H), 7,06 (m, 4H), 4,35 (s, 2H), 4,31 (t, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,28 (m, 6H), 2,76 (m, 2H), 2,39 (m, 2h).
EXEMPLO 344
[001125] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 90C e o EXEMPLO 342B, respectivamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,11 (m, 1H), 9,06 (m, 2H), 8,53 (d, 2H), 8,22 (m, 2H), 7,82 (dd, 1H), 7,71 (m, 4H), 7,64 (t, 1H), 7,26 (m, 10H), 6,99 (t, 2H), 6,83 (d, 1H), 4,31 (t, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,37 (m, 5H), 3,19 (s, 3H), 2,89 (m, 3H), 2,39 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,17 (m, 2H).
EXEMPLO 345
[001126] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pela (R)-4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)-1-fenilsulfanilmetil-butilamino)-3-nitrobenzenossulfo- namida, preparada conforme descrito no WO 02/24636, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,12 (m, 1H), 10,89 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,54 (m, 3H), 7,24 (m, 10H), 6,93 (d, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,16 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,29 (m, 8H), 2,80 (m, 8H).
EXEMPLO 346
[001127] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pela 4- (((1R)-2-((2-(dimetilami-no)etil) (metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)etil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, preparada conforme descrito no WO 02/24636, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,14 (m, 1H), 11,09 (m, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,54 (m, 3H), 7,24 (m, 10H), 6,93 (d, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,87 (m, 2H), 3,29 (m, 8H), 2,78 (m, 9H), 2,83 (m, 6H).
EXEMPLO 347
[001128] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pela (4R)-4-((4-(aminossulfonil) -2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-5-(fenilsulfanil)pentanami- da, preparada conforme descrito no WO 02/24636, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,53 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,24 (m, 12H), 6,90 (d, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,40 (m, 8H), 3,26 (m, 4H), 2,83 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,39 (m, 4H), 1,97 (m, 2H).
EXEMPLO 348A
[001129] Uma mistura de (2E,4R)-4-((terc-butoxicarbonil) amino)-5- (fenilsulfanil)pent-2-enoato de terc-butila, pre-parado conforme descrito no WO02/24636, (14 g) e cloreto de tris(trifenilfosfina ródio (catalisador de Wilkinson) (2 g) em tolueno (250 mL), a 45°C, foi agitada sob hidrogênio (balão) por 48 horas, filtrada através de sílica gel e concentrada.
EXEMPLO 348B
[001130] O EXEMPLO 348A (6,3 g) em diclorometano, a 25°C, foi tratado com ácido meta-cloroperbenzóico (8,8 g), agitado por 6 horas, vertido em acetato de etila, lavado com carbonato de sódio aquoso e salmoura, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 50% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 348C
[001131] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 1B pelo EXEMPLO 348B, no EXEMPLO 1C.
EXEMPLO 348D
[001132] O EXEMPLO 348C (5,1 g), o cloridrato de dimetilamina (2,33 g), o EDAC.HCl (8,21 g), a DMAP (1,74 g), e a TEA (3,97 mL) em diclorometano (75 mL), a 25°C, foram agitados por 24 horas, vertidos em água, e extraídos com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 10% de metanol/acetato de etila.
EXEMPLO 348E
[001133] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 18E pelo EXEMPLO 348D, no EXEMPLO 18F.
EXEMPLO 348F
[001134] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pelo EXEMPLO 348E, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 348G
[001135] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 348F , no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,14 (m, 1H), 10,90 (m, 1H), 9,82 (m, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,45 (m, 12H), 6,93 (d, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,22 (m, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,28 (m, 4H), 2,96 (m, 4H), 2,80 (m, 4H), 2,68 (m, 6H), 1,71 (m, 4H). EXEMPLO 349
[001136] Uma mistura de EXEMPLO 26H (45 mg), 2-cloro-N,N- dimetilacetamida (50 mg), e DIEA (0,2 mL) em dioxana (1 mL), a 80°C, foi agitada por 18 horas e concentrada. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 5% de NH3 a 7M em metanol/diclorometano. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,13 (m, 1H), 11,31 (m, 1H), 9,58 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,24 (m, 10H), 6,93 (d, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,23 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,89 (m, 2H), 3,27 (m, 8H), 2,88 (m, 6H), 2,78 (s, 3H), 2,22 (m, 2H).
EXEMPLO 350
[001137] Este exemplo foi preparado substituindo a isopropilamina pela terc-butilamina, no EXEMPLO 28. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,03 (m, 1H), 9,58 (m, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,53 (m, 4H), 7,25 (m, 10H), 6,93 (d, 2H), 4,37 (m, 2H), 3,89 (m, 2H), 2,98 (m, 8H), 2,62 (dd, 2H), 1,15 (s, 9H).
EXEMPLO 351
[001138] Este exemplo foi preparado substituindo a isopropilamina pela diisopropilamina, no EXEMPLO 28. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,08 (m, 1H), 9,61 (m, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,54 (m, 3H), 7,25 (m, 10H), 6,93 (d, 2H), 4,41 (m, 2H), 3,96 (m, 3H), 2,98 (m, 8H), 2,84 (m, 2H), 1,14 (m, 12H).
EXEMPLO 352
[001139] Este exemplo foi preparado substituindo a isopro-pilamina pela N-metil-terc-butilamina, no EXEMPLO 28. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,05 (m, 1H), 9,59 (m, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,52 (m, 3H), 7,25 (m, 10H), 6,93 (d, 2H), 4,42 (m, 2H), 3,92 (m, 1H), 2,98 (m, 8H), 2,80 (s, 3H), 2,84 (m, 2H), 1,27 (s, 9H).
EXEMPLO 353
[001140] Este exemplo foi preparado substituindo a isopro-pilamina pela N-metil-isopropilamina, no EXEMPLO 28. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,07 (m, 1H), 9,62 (m, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,25 (m, 10H), 6,93 (d, 2H), 4,61 (m, 1H), 4,43 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 2,98 (m, 8H), 2,72 (s, 3H), 2,84 (m, 2H), 0,99 (m, 6H).
EXEMPLO 354
[001141] Este exemplo foi preparado substituindo a isopro-pilamina pela piperidina, no EXEMPLO 28. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,06 (m, 1H), 9,62 (m, 1H), 8,79 (d, 1H, 8,53 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,52 (m, 3H), 7,25 (m, 10H), 6,93 (d, 2H), 4,44 (m, 2H), 3,89 (m, 1H), 3,35 (m, 4H), 2,99 (m, 8H), 3,00 (dd, 2H), 2,75 (dd, 2H), 1,42 (m, 6H).
EXEMPLO 355A
[001142] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo (5R)-5-((4-(aminossulfon-il)-2-nitrofenil)amino)-6-(fenilsulfanil)exilcarbamato de terc- butila (preparado conforme descrito no WO 02/24636, no EXEMPLO 2D.
EXEMPLO 355B
[001143] Uma mistura de EXEMPLO 355A (100 mg) e TFA (1 mL) em diclorometano (1 mL), a 25°C, foi agitada por 2 horas e concentrada. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 5-10% de NH3 a 7M em metanol/diclorometano.
EXEMPLO 355C
[001144] Uma mistura de EXEMPLO 355B (50 mg), N,N-dimetilglicina (23 mg), EDAC.HCl (42 mg) e DMAP (27,2 mg) em diclorometano (2 mL), a 25°C, foi agitada por 18 horas, tratada com acetato de etila, lavada com NaHCO3 aquoso, água e salmoura, e secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 5-10% de NH3 a 7M em metanol/diclorometano. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,11 (m, 1H), 11,53 (m, 1H), 9,92 (m, 1H), 8,63 (t, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,16 (m, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,52 (m, 3H), 7,22 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,37 (m, 4H), 3,12 (m, 8H), 2,84 (m, 6H), 1,76 (m, 2H), 1,34 (m, 4H).
EXEMPLO 356
[001145] Este exemplo foi preparado substituindo a isopro-pilamina pela dimetilamina, no EXEMPLO 28. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,83 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,45 (m, 7H), 7,18 (m, 6H), 6,90 (d, 2H), 4,40 (m, 1H), 3,40 (m, 4H), 3,25 (m, 4H), 2,96 (dd, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,70 (dd, 2H), 2,45 (m, 2H).
EXEMPLO 357
[001146] Este exemplo foi preparado substituindo a isopropilamina pelo 1,1-dióxido de tiomorfolina, preparado conforme descrito no J. Med. Chem 1994, 37, 913-933, no EXEMPLO 28. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,32 (m, 13H), 6,83 (d, 2H), 3,82 (m, 4H), 3,39 (m, 4H), 3,18 (m, 8H), 3,04 (m, 3H), 2,89 (dd, 2H), 2,40 (m, 2H).
EXEMPLO 357
[001147] Este exemplo foi preparado substituindo a isopropilamina por NH3 a 0,5M em dioxana, no EXEMPLO 28. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,57 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,73 (d, 2), 7,32 (m, 13H), 6,83 (d, 2H), 4,33 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,18 (m, 5H), 2,60 (m, 4H), 2,40 (m, 2H).
EXEMPLO 359
[001148] Este exemplo foi preparado substituindo a isopropilamina pela ciclopropilamina, no EXEMPLO 28. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,60 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,32 (m, 12H), 6,83 (d, 2H), 4,32 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,20 (m, 5H), 2,56 (m, 4H), 2,40 (m, 2H), 0,54 (m, 2H), 0,29 (m, 2H).
EXEMPLO 360
[001149] Este exemplo foi preparado substituindo a isopropilamina pela ciclobutilamina, no EXEMPLO 28. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,63 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,32 (m, 12H), 6,85 (d, 2H), 4,33 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,38 (m, 2), 3,20 (m, 5H), 2,57 (m, 4H), 2,40 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,58 (m, 2H).
EXEMPLO 361
[001150] Este exemplo foi preparado substituindo a isopro-pilamina pela 1-metilpiperazina, no EXEMPLO 28. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,09 (m, 1H), 10,52 (m, 1H), 8,73 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,24 (m, 10H), 6,93 (d, 2H), 4,37 (m, 3H), 3,96 (m, 4H), 3,28 (m, 6H), 3,20 (m, 5H), 2,88 (m, 4H), 2,75 (m, 3H), 2,54 (m, 2H).
EXEMPLO 362
[001151] Este exemplo foi preparado substituindo a isopropilamina pela morfolina, no EXEMPLO 28. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,32 (m, 12H), 6,86 (d, 2H), 4,39 (m, 2H), 3,44 (m, 13H), 3,32 (m, 2H), 2,98 (dd, 2H), 2,77 (dd, 2H), 2,40 (m, 2H).
EXEMPLO 363
[001152] Este exemplo foi preparado substituindo a isopro-pilamina pela azetidina, no EXEMPLO 28. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,71 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,31 (m, 12H), 6,86 (d, 2H), 4,31 (m, 1H), 4,04 (t, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,40 (m, 4H), 3,23 (m, 4H), 2,64 (dd, 2H), 2,52 (dd, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,12 (m, 2H).
EXEMPLO 364
[001153] Este exemplo foi preparado substituindo a isopropilamina pela 4- (2-aminoetil)morfolina, no EXEMPLO 28. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,10 (m, 1H), 10,52 (m, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,45 (t, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,54 (m, 3H), 7,24 (m,10H), 6,92 (d, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,35 (m, 2H), 3,89 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 3,39 (m, 6H), 3,20 (m, 4H), 3,10 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,73 (m, 2H).
EXEMPLO 365
[001154] Este exemplo foi preparado substituindo a isopro-pilamina pela metilamina, no EXEMPLO 28. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,59 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,32 (m, 12H), 6,83 (d, 2H), 4,30 (m, 1H), 3,39 (s, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,18 (m, 4H), 2,61 (m, 4H), 2,53 (d, 3H), 2,40 (m, 2H).
EXEMPLO 366
[001155] Este exemplo foi preparado substituindo a isopropilamina por NH3 a 7M em metanol, no EXEMPLO 35B. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,43 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,31 (m, 12H), 6,93 (m, 1H), 6,78 (d, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,38 (s, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,12 (m, 5H), 2,87 (t, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,00 (m, 2H).
EXEMPLO 367
[001156] Este exemplo foi preparado substituindo a isopro-pilamina pelo cianeto de sódio, no EXEMPLO 35B. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,31 (m,12H), 7,04 (d, 1H), 6,87 (d, 2H), 4,11 (m, 2H), 3,35 (m, 4H), 3,22 (m, 5H), 2,60 (t, 2H), 2,39 (m, 2H), 2,09 (m, 2H).
EXEMPLO 368
[001157] Este exemplo foi preparado substituindo a isopro-pilamina pela terc-butilamina, no EXEMPLO 35B. RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,11 (m, 1H), 10,94 (m, 1H), 8,75 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,23 (m, 10H), 6,93 (d, 2H), 4,34 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,42 (d, 2H), 3,27 (m, 5H), 2,89 (M, 4H), 2,14 (m, 2H), 1,24 (s, 9H).
EXEMPLO 369
[001158] Este exemplo foi preparado substituindo a isopropilamina pela ciclopropilamina, no EXEMPLO 35B. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,11 (m, 1H), 10,84 (M, 1H), 9,04 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,24 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,35 (m, 3H), 3,88 (m, 2H), 3,27 (m, 5H), 3,09 (m, 2h), 2,87 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 0,82 (m, 2H), 0,70 (m, 2H).
EXEMPLO 370
[001159] Este exemplo foi preparado substituindo a isopropilamina pela ciclobutilamina, no EXEMPLO 35B. dd 12,11 (m, 1H), 10,88 (m, 1H), 9,04 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,24 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,35 (m, 3H), 3,88 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,27 (m, 6H), 2,86 (m, 4H), 2,71 (m, 1H), 2,11 (m, 4H), 1,76 (m, 2H).
EXEMPLO 138
[001160] Este exemplo foi preparado substituindo a isopropilamina pela dietilamina, no EXEMPLO 35B. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,11 (m, 1H), 10,99 (m, 1H), 10,08 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,24 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,34 (m, 3H), 3,88 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,27 (m, 6H), 3,08 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,17 (m, 6H).
EXEMPLO 372
[001161] Este exemplo foi preparado substituindo a isopropilamina pela N- metilisopropilamina, no EXEMPLO 35B. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,11 (m, 1H), 10,89 (m, 1H), 9,96 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,24 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,34 (m, 3H), 3,88 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,27 (m, 6H), 2,86 (m, 2H), 2,60 (m, 3H), 2,15 (m, 2H), 1,19 (m, 6H).
EXEMPLO 373
[001162] Este exemplo foi preparado substituindo a isopro-pilamina pela N-metil-terc-butilamina, no EXEMPLO 35B. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,10 (m, 1H), 10,84 (m, 1H), 9,70 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,30 (t, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,52 (m, 4H), 7,23 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,35 (m, 3H), 3,88 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,27 (m, 6H), 2,86 (m, 2H), 2,64 (m, 3H), 2,22 (m, 2H), 1,29 (d, 9H).
EXEMPLO 374
[001163] Este exemplo foi preparado substituindo a isopro-pilamina pela piperidina, no EXEMPLO 35B. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,10 (m, 1H), 10,95 (m, 1H), 9,97 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,54 (m, 4H), 7,23 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,35 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,27 (m, 6H), 3,10 (m, 2H), 2,81 (m, 6H), 2,22 (m, 2H), 1,75 (m, 4H), 1,35 (m, 2H).
EXEMPLO 375
[001164] Este exemplo foi preparado substituindo a isopro-pilamina pela 4-hidroxipiperidina, no EXEMPLO 35B. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,10 (m, 1H), 10,85 (m, 1H), 9,98 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,54 (m, 4H), 7,24 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,36 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 3,93 (m, 3H), 3,27 (m, 6H), 3,10 (m, 2H), 2,87 (m, 4H), 2,22 (m, 2H), 1,91 (m, 4H), 1,70 (m, 2H).
EXEMPLO 376
[001165] Este exemplo foi preparado substituindo a isopro-pilamina pela 1-acetilpiperazina, no EXEMPLO 35B. RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) δ 12,10 (m, 1H), 10,69 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,54 (m, 4H), 7,23 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,36 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,41 (m, 4H), 3,27 (m, 6H), 3,00 (m, 2H), 2,85 (m, 6H), 2,22 (m, 2H), 2,02 (s, 3H).
EXEMPLO 377
[001166] Este exemplo foi preparado substituindo a isopro-pilamina pela tiomorfolina, no EXEMPLO 35B. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,10 (m, 1H),10,69 (m, 1H), 10,55 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,99 (m, 1H), 10,55 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,25 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,36 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,64 (m, 4H), 3,41 (m, 4H), 3,17 (m, 9H), 2,82 (m, 4H), 2,22 (m, 2H).
EXEMPLO 378
[001167] Este exemplo foi preparado substituindo a isopro-pilamina pela 4-(2-aminoetil)morfolina, no EXEMPLO 35B. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,11 (m, 1H), 10,63 (m, 1H), 9,26 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,25 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,36 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,41 (m, 4H), 3,27 (m, 6H), 3,05 (m, 6H), 2,82 (m, 4H), 2,17 (m, 2H).
EXEMPLO 379A
[001168] Este exemplo foi preparado substituindo a isopro-pilamina pelo 1-piperazinacarboxilato de terc-butila, no EXEMPLO 35B. RMN 1H (300 MHz, DMSO- d6) δ 12,11 (m, 1H), 10,90 (m, 1H), 9,50 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,22 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,36 (m, 2H), 4,27 (m, 1H), 3,90 (m, 3H), 3,40 (m, 6H), 3,17 (m, 10H), 2,86 (m, 2H), 2,23 (m, 2h).
EXEMPLO 379B
[001169] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 27B pelo EXEMPLO 379A, no EXEMPLO 29A. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,11 (m, 1H), 10,90 (m, 1H), 9,50 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,11 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,36 (m, 2H), 4,27 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,40 (m, 6H), 3,17 (m,10H), 2,86 (m, 2H), 2,23 (m, 2H).
EXEMPLO 380
[001170] Este exemplo foi preparado substituindo a isopro-pilamina pela (S)-3-hidroxipirrolidina, no EXEMPLO 35B. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,11 (m, 1H), 10,73 (m, 1H), 10,26 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,24 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,35 (m, 3H), 3,88 (m, 2H), 3,38 (m, 4H), 3,17 (m, 6H), 3,03 (m, 1H), 2,87 (m, 4H), 2,17 (m, 2H), 1,91 (m, 2H).
EXEMPLO 381A
[001171] Este exemplo foi preparado substituindo a isopro-pilamina pela 3(R)-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidina, no EXEMPLO 35B.
EXEMPLO 381B
[001172] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 27B pelo EXEMPLO 381A, no EXEMPLO 29A. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,11 (m, 1H), 11,09 (m, 1H), 10,92 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,47 (m, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,23 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,35 (m, 3H), 3,88 (m, 2H), 3,40 (m, 4H), 3,27 (m, 6H), 3,08 (m, 1H), 2,86 (m, 4H), 2,22 (m, 2H), 2,05 (m, 2H).
EXEMPLO 382
[001173] Este exemplo foi preparado substituindo a isopro-pilamina pela 3-hidroxiazetidina, no EXEMPLO 35B. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,10 (m, 1H), 10,73 (m, 1H), 10,23 (m,1H), 8,53 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,52 (m, 4H), 7,24 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,35 (m, 2H), 4,26 (m, 3H), 4,04 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,24 (m, 8H), 2,86 (m, 2H), 1,98 (m, 2h).
EXEMPLO 383
[001174] Este exemplo foi preparado substituindo a isopro-pilamina pela 1-metilpiperazina, no EXEMPLO 35B. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,11 (m, 1H), 10,91 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,54 (m, 4H), 7,24 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,34 (m, 2h), 4,26 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,40 (m, 6H), 3,27 (m, 8H), 2,86 (m, 4H), 2,80 (m, 3H), 2,21 (m, 2H)>
EXEMPLO 384
[001175] Este exemplo foi preparado substituindo a isopro-pilamina pelo 1,1-dióxido de tiomorfolina, preparado conforme descrito no J. Med. Chem. 1994, 37, 913-933, no EXEMPLO 35B. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,08 (m, 1H), 10,97 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,23 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,35 (m, 2H), 4,26 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,55 (m, 5H), 3,24 (m, 8H), 2,89 (m, 4H), 1,98 (m, 2H).
EXEMPLO 385
[001176] Este exemplo foi preparado substituindo a isopro-pilamina pela 3,4-metilenodioxianilina, no EXEMPLO 35B. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,09 (m, 1H), 11,29 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,53 (m, 4h), 7,24 (m, 9H), 6,93 (m, 4H), 6,07 (s, 2H), 4,35 (m, 2H), 4,26 (m, 2H), 3,28 (m, 9H), 2,85 (m, 4H), 2,15 (m, 2H).
EXEMPLO 386
[001177] Este exemplo foi preparado substituindo a isopro-pilamina pela 3,4-metilenodioxibenzilamina, no EXEMPLO 35B. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,10 (m, 1H), 11,29 (m, 1H), 9,26 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,77 (d, 2h), 7,53 (m, 4H), 7,24 (m, 9), 6,90 (m, 4H), 6,02 (s, 2H), 4,34 (m, 3H), 3,98 (m, 2H), 3,87 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,28 (m, 4H), 2,91 (m, 4H), 2,16 (m, 2h).
EXEMPLO 387
[001178] Este exemplo foi preparado substituindo a isopro-pilamina pela 2-aminometilpiridina, no EXEMPLO 35B. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,11 (m, 1H), 11,57 (m, 1H), 9,46 (m, 3H), 8,53 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,51 (m, 4H), 7,24 (m, 9H), 6,93 (d, 2H), 4,33 (m, 2H), 4,26 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,39 (m, 4H), 3,25 (m, 4H), 2,84 (m, 4H), 2,22 (m, 2H).
EXEMPLO 388
[001179] Este exemplo foi preparado substituindo a isopro-pilamina pela 2-aminoetilpiridina, no EXEMPLO 35B. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,10 (m, 1H), 11,36 (m, 1H), 9,29 (m, 3H), 8,62 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,18 (m, 9H), 6,93 (d, 2H), 4,33 (m, 2H), 3,87 (m, 2H), 3,31 (m, 7H), 3,05 (m, 4H), 2,84 (m, 4H), 2,18 (m, 2H).
EXEMPLO 389
[001180] Este exemplo foi preparado substituindo a isopro-pilamina pela 4-aminometilpiridina, no EXEMPLO 35B. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,08 (m, 1H), 11,30 (m, 1H), 9,85 (m,2H), 9,17 (m, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,78 (d, 2h), 7,53 (m, 4H), 7,19 (m, 9H), 6,93 (d, 2h), 4,33 (m, 2H), 4,23 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,29 (m, 6H), 3,05 (m, 2h), 2,84 (m, 4H), 2,23 (m, 2H).
EXEMPLO 390
[001181] Este exemplo foi preparado substituindo a isopro-pilamina pela 4-aminomorfolina, no EXEMPLO 35B. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,09 (m, 1H), 11,55 (m, 1H), 9,39 (m, 3H), 8,54 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,51 (m, 4H), 7,24 (m, 8H), 6,92 (d, 2H), 4,33 (m, 2H), 4,23 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,31 (m, 9H), 3,05 (m, 4H), 2,84 (m, 4H), 2,33 (m, 2H).
EXEMPLO 391
[001182] Este exemplo foi preparado substituindo a isopro-pilamina pela N-metil-4-aminopiridina, no EXEMPLO 35B. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,11 (m, 1H), 10,83 (m, 1H), 8,68 (m, 3H), 8,52 (d, 1H), 8,19 (t, 2H), 8,01 (m, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,52 (m, 4H), 7,25 (m, 8H), 7,01 (d, 1H), 6,93 (d, 2H), 6,74 (m, 2h), 4,33 (m, 2H), 4,24 (m, 2H), 3,87 (m, 3H), 3,36 (m, 4H), 3,26 (m, 4H), 2,83 (d, 3H), 2,33 (m, 2h).
EXEMPLO 392
[001183] Este exemplo foi preparado substituindo a isopro-pilamina pela 3-aminopiridina, no EXEMPLO 35B. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,11 (m, 1H), 10,80 (m, 1H), 8,72 (m, 3H), 8,52 (d, 1H), 8,22 (d, 2h), 7,99 (m, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,52 (m, 4H), 7,19 (m, 8H), 7,02 (d, 1H), 6,93 (d, 2H), 6,59 (m, 1H), 4,52 (m, 2H), 4,33 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,36 (m, 4H), 3,26 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,40 (m, 2H).
EXEMPLO 393
[001184] Este exemplo foi preparado substituindo a isopro-pilamina pela 2,6-dimetilpiperidina, no EXEMPLO 35B. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,09 (m, 1H), 10,62 (m, 1H), 9,74 (m, 1H), 8,64 (m, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,52 (m, 4H), 7,24 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,36 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,31 (m, 9H), 2,85 (d, 4H), 2,15 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,64 (m, 4H), 1,26 (m, 6H).
EXEMPLO 394
[001185] Este exemplo foi preparado substituindo a isopro-pilamina pela cis-2,6-dimetilpiperidina, no EXEMPLO 35B. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,10 (m, 1H), 10,78 (m, 1H), 9,80 (m, 1H), 8,74 (m, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,52 (m, 4H), 7,24 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,35 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,31 (m, 9H), 2,85 (d, 4H), 2,15 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,64 (m, 4H), 1,26 (m, 6H).
EXEMPLO 395
[001186] Este exemplo foi preparado substituindo a isopro-pilamina pela 1-aminopirrolidina, no EXEMPLO 35B. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,12 (m, 1H), 10,86 (m, 1H), 8,73 (m, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,52 (m, 4H), 7,25 (m, 8H), 6,93 (d, 2h), 4,36 (m, 2h), 4,22 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,31 (m, 10H), 2,85 (d, 4H), 2,32 (m, 2H), 2,11 (m, 4H).
EXEMPLO 396A
[001187] Uma mistura de 4-oxo-1-piperidinacarboxilato de terc-butila (2 g), cloridrato de metoxilamina (0,85 g), e acetato de potássio (0,98 g) em etanol (40 mL) foi agitada ao refluxo por 18 horas e concentrada. O concentrado foi tratado com acetato de etila (200 mL), lavado com água e salmoura, e secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado. O concentrado foi usado sem purificação adicional.
EXEMPLO 396B
[001188] Uma mistura de EXEMPLO 396A (2,1 g) e TFA (10 mL) em diclorometano (10 mL), a 25°C, foi agitada por 4 horas e concentrada. EXEMPLO 396C Este exemplo foi preparado substituindo a isopro-pilamina pelo EXEMPLO 396B, no EXEMPLO 35B. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,52 (m, 4H), 7,32 (m, 10H), 6,87 (d, 2H), 4,17 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,32 (m, 10H), 2,73 (m, 2H), 2,40 (m, 6H), 2,25 (m, 4H), 1,91 (m, 2H).
EXEMPLO 397
[001189] Uma mistura de EXEMPLO 367 (80 mg), azida sódica (33 mg), e cloreto de amônio (27 mg) em DMF (2 mL), a 110°C, foi agitada por 18 horas, tratada com acetato de etila (100 mL), lavada com água e salmoura, secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 3% de metanol/diclorometano. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,09 (m, 1H), 10,15 (m, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,52 (m, 4H), 7,24 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,37 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,28 (m, 5H), 2,98 (t, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,23 (m, 2H).
EXEMPLO 398A
[001190] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pela 4- bromo-3-trifluormetilben-zenossulfonamida, no EXEMPLO 2D.
EXEMPLO 398B
[001191] Uma mistura de EXEMPLO 27B (2 g) e dietilamina (5 mL) em THF (20 mL), a 25°C, foi agitada por 18 horas e concentrada. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 3% de (NH3 a 7M em metanol)/diclorometano.
EXEMPLO 398C
[001192] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 164B e o 164A pelo EXEMPLO 398A e o EXEMPLO 398B, respectivamente, no EXEMPLO 164C.
EXEMPLO 398D
[001193] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 27D pelo EXEMPLO 398C, no EXEMPLO 27E.
EXEMPLO 398E
[001194] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 27E pelo EXEMPLO 398D, no EXEMPLO 34.
EXEMPLO 398F
[001195] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 34 pelo EXEMPLO 398E, no EXEMPLO 35A.
EXEMPLO 398G
[001196] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 35A e a isopropilamina pelo EXEMPLO 398F e a diisopro-pilamina, respectivamente, no EXEMPLO 35B. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,94 (m, 1H), 11,07 (m, 1H), 9,25 (m, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,51 (m, 4H), 7,27 (m, 8H), 6,93 (t, 2H), 6,08 (d, 1H), 4,33 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,55 (m, 4H), 3,28 (m, 4H), 2,90 (m, 4H), 2,17 (m, 2H), 1,22 (m, 12H).
EXEMPLO 399
[001197] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 35A pelo EXEMPLO 398F, no EXEMPLO 35B. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,95 (m, 1H), 11,11 (m, 1H), 8,74 (m, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,51 (m, 4H), 7,26 (m, 6H), 6,96 (d, 1H), 6,91 (d, 2H), 5,99 (d, 1H), 4,33 (m, 2H), 4,03 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,31 (m, 5H), 2,88 (m, 6H), 2,07 (m, 2H), 1,18 (m, 6H).
EXEMPLO 400
[001198] Este exemplo foi preparado substituindo a isopro-pilamina pela dietanolamina, no EXEMPLO 35B. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,58 (d, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,41 (m, 11H), 7,10 (d, 1H), 6,93 (d, 2H), 4,50 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,75 (m, 4H), 3,49 (m, 4H), 3,28 (m, 4H), 3,33 (m, 7H), 2,59 (m, 2H), 2,23 (m, 2H).
EXEMPLO 401A
[001199] Uma mistura de 1-bromo-2-(trifluormetóxi)benzeno (5 g) e ácido clorossulfônico (30 mL), a 85°C, foi agitada por 18 horas, tratada com gelo moído, e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura e secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado. O concentrado em IPA (200 mL), a 0°C, foi tratado com hidróxido de amônio a 38% (50 mL), agitado por 18 horas e concentrado. O concentrado foi tratado com acetato de etila (200 mL) e água. O extrato foi lavado com água e salmoura e secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado.
EXEMPLO 401B
[001200] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 401A, no EXEMPLO 2D.
EXEMPLO 401C
[001201] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 164B pelo EXEMPLO 401B, no EXEMPLO 164C. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,92 (m, 1H), 11,12 (m, 1H), 10,18 (m, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,31 (m, 4H), 7,08 (m, 6H), 6,73 (d, 2H), 5,86 (d, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,59 (m, 1H), 3,09 (m, 4H), 2,91 (m, 4H), 2,66 (m, 2H), 2,31 (m, 6H), 1,95 (m, 2H).
EXEMPLO 402
[001202] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 35A e a isopropilamina pelo EXEMPLO 398F e a metiliso-propilamina, respectivamente, no EXEMPLO 35B. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,96 (m, 1H), 11,40 (m, 1H), 10,39 (m, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,28 (m, 7H), 6,93 (m, 3H), 6,03 (m, 1H), 4,33 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,32 (m, 6h), 3,04 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,57 (m, 3H), 2,19 (m, 2H), 1,19 (m, 6H).
EXEMPLO 403
[001203] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 35A e a isopropilamina pelo EXEMPLO 398F e a dietilamina, respectivamente, no EXEMPLO 35B. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,96 (m, 1H), 11,28 (m, 1H), 10,30 (m, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,28 (m, 7H), 6,93 (m, 3H), 6,06 (m, 1H), 4,33 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,24 (m, 4H), 3,14 (m, 2H), 3,04 (m, 4H), 2,88 (m, 4H), 2,13 (m, 2H), 1,17 (m, 6H).
EXEMPLO 404
[001204] Este exemplo foi preparado substituindo a isopro-pilamina pela 2,5-dimetilpirrolidina, no EXEMPLO 35B. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,10 (m, 1H), 11,41 (m, 1H), 10,55 (m, 1H), 9,88 (m, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,24 (m, 8H), 6,93 (m, 2H), 4,33 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,26 (m, 7H), 2,83 (d, 2H), 2,16 (m, 4H), 1,65 (m, 2H), 1,36 (m, 6H).
EXEMPLO 405
[001205] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 35A e a isopropilamina pelo EXEMPLO 398F e a NH3 a 7M em metanol, respectivamente, no EXEMPLO 35B. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,92 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,51 (dd, 1H), 7,29 (m, 7H), 6,77 (m, 2H), 6,69 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,38 (m, 4H), 3,12 (m, 4H), 2,84 (t, 2H), 2,40 (m, 2H), 1,99 (m, 2H).
EXEMPLO 406A
[001206] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pela 4- bromo-2-trifluormetilben-zenossulfonamida, no EXEMPLO 2D.
EXEMPLO 406B
[001207] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 164B pelo EXEMPLO 406A, no EXEMPLO 164C. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,87 (d, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,48 (dd, 1H), 7,26 (m, 11H), 6,78 (m, 3H), 6,56 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,12 (m, 5H), 3,06 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 2,36 (m, 6H), 2,01 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
EXEMPLO 407A
[001208] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pela 4- bromo-3-trifluorbenzenos-sulfonamida, no EXEMPLO 2D.
EXEMPLO 407B
[001209] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 164B pelo EXEMPLO 407A, no EXEMPLO 164C. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,69 (d, 2H), 7,48 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,25 (m, 12H), 6,77 (m, 2H), 6,44 (t, 1H), 5,90 (d, 1H), 3,63 (m, 2H), 3,10 (m, 9H), 2,79 (m, 4H), 2,36 (m, 6H), 1,98 (m, 1H), 1,87 (m, 1H).
EXEMPLO 847398A
[001210] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pela 4- bromo-2-trifluormetoxi-benzenossulfonamida, no EXEMPLO 2D.
EXEMPLO 847398B
[001211] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 164B pelo EXEMPLO 847398A, no EXEMPLO 164C. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,73 (d, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,31 (m, 12H), 6,81 (m, 2H), 6,39 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,17 (m, 6H), 3,09 (m, 4H), 2,79 (m, 1H), 2,40 (m, 6H), 1,98 (m, 1H), 1,87 (m, 1H).
EXEMPLO 409A
[001212] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pela 4- bromo-2,5-difluorbenze-nossulfonamida, no EXEMPLO 2D.
EXEMPLO 409B
[001213] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 164B pelo EXEMPLO 409A, no EXEMPLO 164C. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,73 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,31 (m, 10H), 6,80 (d, 2H), 6,20 (m, 2H), 6,10 (m, 2H), 3,59 (m, 1H), 3,39 (m, 4H), 3,14 (m, 6H), 2,94 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,40 (m, 6H), 2,01 (m, 1H), 1,90 (m, 1H).
EXEMPLO 410A
[001214] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pela 4- bromo-3-metilbenzenossul-fonamida, no EXEMPLO 2D.
EXEMPLO 410B
[001215] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 164B pelo EXEMPLO 410A, no EXEMPLO 164C. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,72 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,29 (m, 10H), 6,83 (d, 2H), 6,34 (d, 2H), 5,75 (s, 2H), 5,52 (d, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,39 (m, 2H), 3,15 (m, 8H), 2,64 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,40 (m, 6H), 2,05 (s, 3H), 1,98 (m, 1H), 1,87 (m, 1H).
EXEMPLO 411
[001216] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 307C e o EXEMPLO 29D, respectivamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,44 (s, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,25 (m, 7H), 6,94 (d, 1H), 6,77 (d, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 6H), 2,76 (s, 2H), 2,22 (m, 8H), 1,66 (m, 4H), 1,19 (m, 12H), 0,89 (m, 4H).
EXEMPLO 412
[001217] Este exemplo foi preparado substituindo a isopro-pilamina pela (2R,5R)-(-)-trans-2,5-dimetilpirrolidina, pre-parada conforme descrito no J. Org. Chem. 1999, 64, 1979-1985, no EXEMPLO 35B. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,45 )d, 1H), 8,17 (m, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,27 (m, 8H), 6,99 (d, 1H), 6,79 (d, 2H), 4,14 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 3,38 (s, 2H), 3,28 (m, 6H), 2,87 (m, 2H), 2,40 (m, 6H), 2,09 (m, 4H), 1,24 (m, 4H).
EXEMPLO 413
[001218] Este exemplo foi preparado substituindo a isopro-pilamina pela (2S,5S)-(+)-trans-2,5-dimetilpirrolidina, pre-parada conforme descrito no J. Org. Chem. 1999, 64, 1979-1985, no EXEMPLO 35B. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,45 (d, 1H), 8,17 (m, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,27 (m, 8H), 6,94 (m, 1H), 6,79 (d, 2H), 4,11 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,27 (m, 6H), 2,87 (m, 2h), 2,40 (m, 6H), 2,09 (m, 4H), 1,24 (m, 4H).
EXEMPLO 414
[001219] Este exemplo foi preparado substituindo a isopro-pilamina pela (2S,5R)-cis-2,5-dimetilpirrolidina, preparada conforme descrito no J. Org. Chem. 1999, 64, 1979-1985, no EXEMPLO 35B. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (d, 1H), 8,16 (m, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,27 (m, 8H), 6,97 (m, 1H), 6,80 (d, 2H), 4,12 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,39 (s, 2H), 3,28 (m, 8H), 2,40 (m, 6H), 2,12 (m, 4H), 1,57 (m, 2H), 1,21 (m, 4H).
EXEMPLO 415A
[001220] Uma mistura de cloreto de 4-bromo-3-(trifluorme- til)benzenossulfonila (0,46 g), ácido sulfúrico concentrado (6 mL), e ácido nítrico a 90% (3 mL), a 110°C, foi agitada por 18 horas, vertida em água gelada e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura, secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado.
EXEMPLO 415B
[001221] O EXEMPLO 415A (0,5 g) em IPA (25 mL) e THF (25 mL), a - 78°C, foi tratado com hidróxido de amônio a 38% (10 mL), agitado por 3 horas, acidificado com HCl a 12M, e concentrado. O concentrado foi tratado com acetato de etila e água. O extrato foi lavado com água e salmoura e secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 25% de acetato de etila/hexano.
EXEMPLO 415C
[001222] Uma mistura de EXEMPLO 415B (0,235 g), EXEMPLO 164A (0,224 g) e DIEA (1 mL) em dimetilacetamida (10 mL), a 50°C, foi agitada por 18 horas, tratada com acetato de etila, lavada com NaHCO3 aquoso, água, e salmoura, e secada (MgSO4), filtrada, e concentrado. O concentrado foi croma-tografado flash sobre sílica gel com 50% de acetato de etila/diclorometano saturado com NH3.
EXEMPLO 415D
[001223] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 415C, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,51 (dd, 1H), 7,37 (m, 8H), 7,06 (d, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,50 (m, 1H), 3,39 (s, 2H), 3,29 (m, 1H), 3,05 (m, 7H), 2,63 (m, 4H), 2,40 (m, 6H), 2,07 (m, 2H).
EXEMPLO 416
[001224] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida e o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 415C e o EXEMPLO 307C, respectivamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,31 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,04 (m, 8H), 6,68 (d, 2H), 6,44 (m, 1H), 3,04 (m, 4H), 2,82 (m, 1H), 2,69 (m, 2H), 2,41 (m, 6H), 2,20 (m, 4H), 2,08 (m, 4H), 1,98 (m, 2H), 1,56 (m, 4H).
EXEMPLO 417
[001225] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida e o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 415C e o EXEMPLO 318C, respectivamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,18 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 6,94 (m, 8H), 6,56 (d, 2H), 6,42 (m, 1H), 2,90 (m, 4H), 2,69 (m, 1H), 2,56 (m, 2H), 2,29 (m, 6H), 2,19 (m, 4H), 2,10 (m, 4H), 1,82 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,56 (m, 4H), 1,48 (m, 2H), 1,32 (m, 4H).
EXEMPLO 418A
[001226] O cloreto de 3-flúor-4-nitrobenzenossulfonila (1 g) em IPA (50 mL), a -15°C, foi tratado com NH4OH a 38% (10 mL), agitado por 18 horas e concentrado. O concentrado foi dividido entre o acetato de etila e a água. A camada de água foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura e secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado.
EXEMPLO 418B
[001227] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-flúor-3- nitrobenzenossulfonamida e o EXEMPLO 21C pelo EXEMPLO 418A e o EXEMPLO 164A, respectivamente, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 418C
[001228] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 418B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,99 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,37 (m, 4H), 7,30 (d, 4H), 7,24 (dd, 1H), 7,14 (t, 2H), 7,08 (t, 1H), 7,02 (dd, 1H), 6,79 (d, 2H), 4,13 (m, 1H), 3,49 (dd, 1H), 3,39 (d, 2H), 3,36 (dd, 1H), 3,13 (m, 4H), 3,04 (m, 2H), 2,63 (m, 4H), 2,40 (m, 6H), 2,10 (m, 2H).
EXEMPLO 419A
[001229] Este exemplo foi preparado substituindo o cloreto de 3-flúor-4- nitrobenzenossulfonila pelo cloreto de 4-bromo-3,5-difluorbenzenossulfonila, no EXEMPLO 418A.
EXEMPLO 419B
[001230] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 419A, no EXEMPLO 2D.
EXEMPLO 419C
[001231] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 164B pelo EXEMPLO 419B, no EXEMPLO 164C. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,10 (m, 1H), 11,43 (m, 1H), 10,48 (m, 1H), 8,55 (m, 1H), 8,14 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 7,33 (m, 12H), 6,93 (m, 2H), 6,03 (d, 2H), 4,34 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,36 (m, 4H), 3,13 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,70 (m, 6H), 2,08 (m, 2H).
EXEMPLO 420A
[001232] Uma mistura de ácido 2-cloro-3-nitrobenzóico (5 g) e ácido clorossulfônico (30 mL), a 150°C, foi agitada por 72 horas, tratada com gelo, e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura, secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado. O concentrado em IPA/THF a 1:1 (200 mL), a - 78°C, foi tratado com hidróxido de amônio a 38% (30 mL), agitado por 2 horas, acidificado com HCl a 12M, e concentrado. O concentrado foi tratado com água e acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura e secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado.
EXEMPLO 420B
[001233] O EXEMPLO 420A (4,5 g) em metanol (300 mL) foi tratado com ácido sulfúrico concentrado (3 mL), agitado ao refluxo por 18 horas, e concentrado. O concentrado foi tratado com água e acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura e secado (Na2SO4), filtrado, e concen-trado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 20% de acetato de etila/hexano.
EXEMPLO 420C
[001234] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-flúor-3- nitrobenzenossulfonamida e o EXEMPLO 21C pelo EXEMPLO 420B e o EXEMPLO 164A, respectivamente, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 420D
[001235] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida e o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 420C e o EXEMPLO 307C, respectivamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,34 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,13 (m, 7H), 6,76 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,10 (m, 4H), 2,75 (m, 2H), 2,27 (m, 4H), 2,18 (m, 6H), 1,99 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,65 (m, 4H).
EXEMPLO 421
[001236] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 420C, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,27 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,16 (m, 11H), 6,71 (d, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,05 (m, 6H), 2,82 (m, 2H), 2,49 (m, 6H), 2,32 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 1,85 (m, 2H).
EXEMPLO 422
[001237] O EXEMPLO 421 (60 mg) em THF (1 mL), metanol (1 mL), e água (1 mL) foi tratado com monoidrato de hidróxido de lítio (10 mg), agitado a 25°C por 18 horas, e concentrado. O concentrado foi purificado por cromatografia líquida de alta pressão sobre uma coluna Symmetry C8 da Waters (25 mm x 100 mm, tamanho de partícula de 7 μm) com 10-100% de acetonitrila/0,1% de TFA aquoso durante 8 minutos, em uma vazão de 40 mL/minuto. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,55 (m, 1H), 9,13 (m, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,49 (m, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,09 (m, 4H), 6,99 (m, 2H), 6,93 (d, 2H), 4,21 (m, 1H), 3,17 (m, 6H), 2,93 (m, 2H), 2,79 (m, 6H), 2,12 (m, 2H), 2,05 (m, 2H).
EXEMPLO 423
[001238] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 421 pelo EXEMPLO 420D, no EXEMPLO 422. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,57 (m, 1H), 9,21 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,40 (m, 4h), 7,15 (d, 2H), 7,09 (m, 4H), 7,01 (m, 2H), 6,95 (d, 2H), 3,17 (m, 6H), 2,79 (m, 6H), 2,26 (m, 4H), 2,21 (m, 4H), 2,14 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,70 (m, 4H).
EXEMPLO 424
[001239] O EXEMPLO 420D (100 mg) em NH3 a 7M em metanol, a 70°C, foi agitado por 48 horas em um frasco vedado, e concentrado. O concentrado foi purificado por cromatografia líquida de alta pressão sobre uma coluna Symmetry C8 da Waters (25 mm x 100 mm, tamanho de partícula de 7 μm) com 10-100% de acetonitrila/0,1% de TFA aquoso durante 8 minutos, em uma vazão de 40 mL/minuto. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,46 (m, 1H), 8,52 (m, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,41 (m, 4H), 7,16 (d, 2H), 7,13 (m, 4H), 6,96 (d, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,59 (m, 2H), 3,35 (m, 4H), 3,27 (m, 4H), 3,17 (m, 6H), 2,77 (m, 6H), 2,26 (m, 4H), 2,21 (m, 4H), 2,10 (m, 2H), 1,71 (m, 4H).
EXEMPLO 425
[001240] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 420D pelo EXEMPLO 421, no EXEMPLO 424. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,42 (m, 1H), 8,52 (m, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,41 (d, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,14 (m, 4H), 6,94 (d, 2H), 3,91 (m, 1H), 3,36 (m, 4H), 3,28 (m, 4H), 3,16 (m, 6H), 2,77 (m, 6H), 2,11 (m, 2H).
EXEMPLO 426A
[001241] O ácido 2-flúor-3-(trifluormetil)benzóico (5 g) em ácido sulfúrico concentrado (50 mL), a 0°C, foi tratado com nitrato de uréia, preparado conforme descrito no Textbook of Practical Organic Chemistry; 1971, página 442, (5 g), agitado por 30 minutos e a 25°C por 12 horas, vertido em gelo moído e extraído com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura, secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado. O concentrado em metanol (300 mL) e ácido sulfúrico concentrado (3 mL) foi refluxado por 18 horas e concentrado. O concentrado foi tratado com água e acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada.
EXEMPLO 426B
[001242] O EXEMPLO 426A (6 g) e o paládio a 10% sobre carbono (0,6 g) em acetato de etila (200 mL), a 25°C, foram agitados sob H2 [413,69 kP (60 psi)] por 2 horas, filtrados e concentrados.
EXEMPLO 426C
[001243] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 848090A pelo EXEMPLO 426B, no EXEMPLO 848090B.
EXEMPLO 426D
[001244] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-flúor-3- nitrobenzenossulfonamida e o EXEMPLO 21C pelo EXEMPLO 426C e o EXEMPLO 164A, respectivamente, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 426E
[001245] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida e o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 426D e o EXEMPLO 307C, respectivamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,12 (m, 4H), 6,77 (d, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,62 (m, 1H), 3,12 (m, 8H), 2,95 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,61 (m, 6H), 2,28 (m, 4H), 2,18 (m, 4H), 2,10 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,66 (m, 4H).
EXEMPLO 427
[001246] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida e o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 426D e o EXEMPLO 312D, respectivamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,40 (d, 2h), 7,30 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 7,12 (m, 2H), 6,77 (d, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,79 (t, 2H), 3,62 (m, 1H), 3,12 (m, 8H), 2,95 (m, 2H), 2,88 (m, 4H), 2,60 (m, 6H), 2,30 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 1,91 (m, 2H).
EXEMPLO 428
[001247] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 426D, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,47 (m, 4H), 7,24 (m, 6H), 6,79 (d, 2h), 3,81 (s, 3H), 3,61 (m, 1H), 3,38 (s, 2H), 3,12 (m, 8H), 2,95 (m, 2H), 2,61 (m, 6H), 2,40 (m, 4H), 2,10 (m, 2H), 1,91 (m, 2H).
EXEMPLO 429A
[001248] Este exemplo foi preparado substituindo o Fmoc-D-Asp(O-terc- butil)-OH pelo Fmoc-D-Glu(O-terc-butil)-OH, no EXEMPLO 27A.
EXEMPLO 429B
[001249] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 27A pelo EXEMPLO 429A, no EXEMPLO 27B.
EXEMPLO 429C
[001250] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 27B pelo EXEMPLO 429B, no EXEMPLO 29A.
EXEMPLO 429D
[001251] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 29A e a diisopropilamina pelo EXEMPLO 429C e a (2S,5R)-cis-2,5-dimetilpirrolidina, preparada conforme descrito no J. Org. Chem. 1999, 64, 1979-1985, respectivamente, no EXEMPLO 29B.
EXEMPLO 429E
[001252] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 27B pelo EXEMPLO 429D, no EXEMPLO 398B.
EXEMPLO 429F
[001253] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 18E pelo EXEMPLO 429E, no EXEMPLO 18F.
EXEMPLO 429G
[001254] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 21C pelo EXEMPLO 429F, no EXEMPLO 21D.
EXEMPLO 429H
[001255] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida e o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 429G e o EXEMPLO 307C, respectivamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,11 (m, 1H), 10,17 (m, 1H), 9,01 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,18 (m, 6H), 6,96 (d, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,26 (m, 4H), 2,09 (m, 2h), 1,68 (m, 8H), 1,28 (d, 6H).
EXEMPLO 430
[001256] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida e o EXEMPLO 2C pelo EXEMPLO 429G e o EXEMPLO 312D, respectivamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,11 (m, 1H), 10,54 (m, 1H), 9,00 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,18 (m, 6H), 6,96 (d, 2H), 4,38 (s, 2h), 4,18 (m, 1H), 3,84 (t, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,46 (m, 4H), 2,09 (m, 2H), 1,68 (m, 8H), 1,28 (m, 6H).
EXEMPLO 431
[001257] Este exemplo foi preparado substituindo o cloreto de 2- bromobenzoíla pelo cloreto de 2-terc-butoxicarbonilami-nobenzoíla, no EXEMPLO 106B. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,48 (s, 1H), 9,28 (brs, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,24 (d, 2h), 7,16 (dd, 2h), 7,12 (d, 1H), 6,96 (d, 2H), 6,63 (d, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,50 (d, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,40 (m, 4H), 3,35 (m, 2H), 3,20-3,08 (m, 4H), 2,73 (s, 6H), 2,54 (s, 2H), 2,14 (m, 2H), 1,48 (s, 9H).
EXEMPLO 432
[001258] Este exemplo foi preparado substituindo o cloreto de 2- bromobenzoíla pelo cloreto de 2-dimetilaminobenzoíla, no EXEMPLO 106B. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,26 (br s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,15 (dd, 2H), 7,11 (d, 1H), 6,96 (d, 2H), 6,79 (d, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,40 (m, 4H), 3,35 (m, 2H), 3,15 (m, 4H), 2,91 (s, 6H), 2,74 (s, 6H), 2,54 (s, 2H), 2,14 (m, 2H).
EXEMPLO 433A
[001259] Este exemplo foi preparado substituindo a (2R,4S)-3- ((benzilóxi)carbonil)-4-metil-2-fenil-1,3-oxazolidin-5-ona pela (2S,4R)-3- ((benzilóxi)carbonil)-4-metil-2-fenil-1,3-oxazolidin-5-ona, preparada conforme descrito no Helv. Chim. Acta 1991, no EXEMPLO 25A.
EXEMPLO 433B
[001260] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 25A pelo EXEMPLO 433A, no EXEMPLO 21B.
EXEMPLO 433C
[001261] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 25B pelo EXEMPLO 433B, no EXEMPLO 21C.
EXEMPLO 433D
[001262] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 18A pelo EXEMPLO 433C, no EXEMPLO 18B.
EXEMPLO 433E
[001263] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 25D pelo EXEMPLO 433D, no EXEMPLO 21E.
EXEMPLO 433F
[001264] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 25E pelo EXEMPLO 433E, no EXEMPLO 21F.
EXEMPLO 433G
[001265] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 18B pelo EXEMPLO 433F, no EXEMPLO 18C.
EXEMPLO 433H
[001266] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 25G pelo EXEMPLO 433G, no EXEMPLO 25H.
EXEMPLO 433I
[001267] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 1C pelo EXEMPLO 433H, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,81 (d, 2h), 7,60 (d, 1H), 7,47 (m, 4H), 7,42 (m, 4h), 7,32 (m, 4H), 7,16 (dd, 2H), 7,08 (dd, 1H), 6,86 (d, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,77 (d, 2H), 3,45 (d, 1H), 3,21 (m, 4H), 2,95 (m, 1H), 2,67 (s, 6H), 2,54 (m, 1H), 2,45 (m, 4H), 2,27 (m, 1H), 1,59 (s, 3H).
EXEMPLO 434
[001268] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 1C pelo EXEMPLO 25H, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,20 (br s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,42 (m, 4H), 7,38 (m, 3H), 7,29 (d, 1H), 7,25 (m, 3h), 7,05 (dd, 2H), 6,97 (dd, 1H), 6,83 (d, 2H), 3,74 (m, 1H), 3,45 (s, 2H), 3,39 (d, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,20 (m, 4H), 3,16 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,67 (s, 6H), 2,54 (m, 1H), 2,40 (m, 4H), 2,25 (m, 1H), 1,54 (s, 3H).
EXEMPLO 435A
[001269] A 2-fluorbenzonitrila (0,325 mL) em isoindolina/ NMP (1 mL/2 mL), a 180°C, foi agitada por 10 minutos em um reator de microondas, vertida em éter dietílico (50 mL) e lavada com HCl a 1M e salmoura. A solução foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada.
EXEMPLO 435B
[001270] O EXEMPLO 345A (200 mg) em tolueno (5 mL), a 25°C, foi tratado com DIBAL a 1M em diclorometano (1,1 mL), agitado por 30 minutos, tratado com metanol (3 mL), vertido em HCl a 1M (50 mL), e extraído com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 10% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 435C
[001271] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 130D pelo EXEMPLO 435B, no EXEMPLO 130E. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,5 (br s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,34 (m, 4H), 7,23 (m, 4h), 7,18 (m, 2H), 7,07 (m, 1H), 6,89 (m, 2H), 6,81 (d, 2H), 4,62 (AB quarteto, 4H), 4,09 (m, 1H), 3,62 (s, 1H), 3,34 (m, 2H), 3,28 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,91 (dd, 2H), 2,84 (m, 1H), 2,67 (s, 6H), 2,55 (m, 4H), 2,09 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,71 (m, 1H).
EXEMPLO 436A
[001272] Este exemplo foi preparado substituindo a isoindo-lina pela cicloexilamina, no EXEMPLO 435A.
EXEMPLO 436B
[001273] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 435A pelo EXEMPLO 436A, no EXEMPLO 435B.
EXEMPLO 436C
[001274] Este exemplo foi preparado substituindo o 2- (metilsulfanil)benzaldeído pelo EXEMPLO 436B, no EXEMPLO 128E. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,70 (br s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 6,97 (dd, 1H), 6,89 (d, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,49 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,38 (d, 2H), 3,34 (m, 5H), 3,11 (m, 4H), 2,70 (s, 6H), 2,47 (m, 3H), 2,17 (m, 2h), 1,88 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,53 (m, 1H), 1,37 (m, 2H), 1,22 (m, 4H).
EXEMPLO 437A
[001275] Este exemplo foi preparado substituindo a isoindo-lina pela isopropilamina, no EXEMPLO 435A.
EXEMPLO 437B
[001276] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 435A pelo EXEMPLO 437A, no EXEMPLO 435B.
EXEMPLO 437C
[001277] Este exemplo foi preparado substituindo o 2- (metilsulfanil)benzaldeído pelo EXEMPLO 437B, no EXEMPLO 128E. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,82 (br s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 6,99 (m, 1H), 6,92 (d, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,51 (dd, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,49 (m, 3H), 3,39 (d, 2H), 3,31 (m, 5H), 3,11 (m, 4H), 3,08 (d, 2H), 2,71 (s, 6H), 2,51 (m, 1H),2,16 (m, 2H), 1,14 (d, 6H).
EXEMPLO 438A
[001278] Este exemplo foi preparado substituindo a isoindo-lina pela benzilamina, no EXEMPLO 435A.
EXEMPLO 438B
[001279] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 435A pelo EXEMPLO 438A, no EXEMPLO 435B.
EXEMPLO 438C
[001280] Este exemplo foi preparado substituindo o 2- (metilsulfanil)benzaldeído pelo EXEMPLO 438B, no EXEMPLO 128E. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,18 (br s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,29 (dd, 2h), 7,24 (m, 2H), 7,19 (m, 2h), 7,12 (m, 3H), 7,07 (m, 1H), 6,95 (d, 2H), 6,56 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,39 (d, 2H), 3,35 (m, 4H), 3,18 (m, 1H), 3,05 (m, 8H), 2,68 (s, 6H), 2,51 (m, 1H), 2,19 (m, 2H).
EXEMPLO 439A
[001281] Este exemplo foi preparado substituindo a isoindo-lina pela piperidina, no EXEMPLO 435A.
EXEMPLO 439B
[001282] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 435A pelo EXEMPLO 439A, no EXEMPLO 435B.
EXEMPLO 439C
[001283] Este exemplo foi preparado substituindo o 2-(metil- sulfanil)benzaldeído pelo EXEMPLO 439B, no EXEMPLO 128E. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,49 (d, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,75 (d, 2h), 7,41 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,30 (d, 2h), 7,22 (m, 3H), 7,15 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,37 (d, 2H), 3,31 (m, 5H), 3,22 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,82 (m, 4H), 2,69 (s, 6H), 2,59 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,65 (m, 4H), 1,51 (m, 2H), 1,121 (m, 4H).
EXEMPLO 440
[001284] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pela 4- cicloexilamino-3-nitro-benzenossulfonamida, preparada conforme descrito no WO02/24636, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,90 (brs, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,60 (dd, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,41 (dd, 2H), 7,38 (m, 4H), 7,25 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 6,89 (d, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,25 (m, 3H), 2,47 (m, 4H), 1,85 (d, 2H), 1,69 (m, 3H), 1,61 (m, 2H), 1,19 (m, 4H), 0,99 (m, 2H).
EXEMPLO 441
[001285] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pela 4- cicloexilmetilamino-3-nitrobenzenossulfonamida, preparada conforme descrito no WO02/24636, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,90 (br s, 1H),8,70 (d, 1H), 8,36 (dd, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,78 (d, 2h), 7,50 (d, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,45 (dd, 2H), 7,42 (m, 4H), 7,35 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 6,94 (d, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 2,58 (m, 4H), 1,99 (d, 2H), 1,74 (m, 3H), 1,62 (m, 2H), 1,45 (m, 6H), 1,29 (m, 2H).
EXEMPLO 442
[001286] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 90C e a 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil) amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, preparada conforme des-crito no WO 02/24636, respectivamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,43 (br s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,41 (dd, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,28 (m, 6H), 7,17 (m, 4H), 6,80 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,62 (m, 4H), 3,39 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,90 (s, 2H), 2,85 (dd, 2H), 2,65 (m, 6H), 2,08 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,47 (d, 2H), 1,18 (m, 2H).
EXEMPLO 443
[001287] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 90C e a 3-nitro-4-((2- (fenilsulfanil)etil)amino)benzenossulfonami-da, preparada conforme descrito no WO 02/24636, respecti-vamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,95 (br s, 1H), 8,75 (dd. 1H), 8,60 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,41 (dd, 2H), 7,36 (m, 3H), 7,28 (m, 6H), 7,17 (m, 3H), 6,80 (d, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,9 (s, 2H), 2,86 (dd, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,18 (m, 2H).
EXEMPLO 444A
[001288] O cloreto de 4-cloro-3-(trifluormetil)benzenossul-fonila (5 g) em THF (100 mL) foi tratado com NH4OH saturado a 0°C, agitado por 30 minutos e concentrado. O concentrado em acetato de etila foi lavado com água e salmoura, e secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado. O concentrado foi croma-tografado flash sobre sílica gel com 30% de acetato de etila em hexanos.
EXEMPLO 444B
[001289] Uma mistura de EXEMPLO 444A (1,5 g) e 2- (fenilsulfanil)etanamina (1,06 g) em DMSO (17 mL) foi tratada com TEA (0,97 mL), aquecida a 145°C por 18 horas, esfriada para 25°C, vertida em acetato de etila, lavada com água, salmoura, secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 50% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 444C
[001290] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 444B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,88 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,73 (dd, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,49 (s, 4H), 7,40 (dd, 2H), 7,35 (m, 4H), 7,21 (m, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,70 (d, 1H), 3,41 (m, 2H), 3,39 (s, 1H), 3,16 (m, 2H), 3,13 (m, 4H), 2,50 (s, 1H), 2,40 (m, 4H).
EXEMPLO 445A
[001291] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-flúor-3- nitrobenzenossulfonamida, preparada conforme descrito no WO 02/24636, pelo EXEMPLO 444A, no EXEMPLO 20D.
EXEMPLO 445B
[001292] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 18E pelo EXEMPLO 445A, no EXEMPLO 18F.
EXEMPLO 445C
[001293] Este exemplo foi preparado substituindo a 4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino) -3-nitrobenzenossulfonamida pelo EXEMPLO 445B, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,90 (br s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,47 (s, 4H), 7,38 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,19 (m, 1H), 6,87 (d, 3H), 3,99 (m, 1H), 3,42 (s, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,17 (m, 4H), 3,02 (m, 4H), 2,40 (m, 4H), 2,16 (m, 2H), 1,89 (m, 4H), 1,28 (m, 2H).
EXEMPLO 446A
[001294] O ácido 4-cloronicotínico (5 g) em metanol/acetato de etila a 1:1 (200 mL) foi tratado com o trimetil-silildiazometano a 2M (25 mL) e concentrado.
EXEMPLO 446B
[001295] Uma mistura de EXEMPLO 446A (4,88 g), ácido 4- clorobenzenoborônico (5,15 g), KF (5,45 g), Pd2(dba)3 (260 mg), e tri-terc-butilfosfina em THF (80 mL), a 25°C, foi agitada por 3 dias, filtrada e concentrada. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com 20% de acetato de etila/hexanos.
EXEMPLO 446C
[001296] O EXEMPLO 446B (3,4 g) em THF (50 mL), a 0°C, foi tratado com LiAlH4 a 1M em THF (14 mL), agitado a 25°C por 1 hora, finalizado com água (5 mL) e NaOH a 1M (20 mL), filtrado, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com acetato de etila.
EXEMPLO 446D
[001297] O EXEMPLO 446C (530 mg) em acetonitrila (15 mL), a 0°C, foi tratado com piridina (0,315 mL) e dibromotri-fenilfosforano (1,32 g), agitado a 25°C por 1 hora, e vertido em Na2CO3 saturado (100 mL) e acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura e secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado. O concentrado foi cromatografado flash sobre sílica gel com acetato de etila/hexanos a 1:1.
EXEMPLO 446E
[001298] Este exemplo foi preparado substituindo o brometo de 2- bromobenzila pelo EXEMPLO 446D, no EXEMPLO 2A.
EXEMPLO 446F
[001299] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 1B pelo EXEMPLO 446E, no EXEMPLO 1C.
EXEMPLO 446G
[001300] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 1C pelo EXEMPLO 446F, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,64 (s, 1H, 8,55 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,17 (dd, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,88 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,47 (s, 2H), 3,32 (m, 4H), 3,11 (m, 4H), 2,71 (s, 6H), 2,42 (m, 4H), 2,16 (m, 2H).
EXEMPLO 447
[001301] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 2C e a 4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil) propil)amino)-3-nitrobenzeno- sulfonamida pelo EXEMPLO 446F e a 4-(((1R)-3-(4-morfolinil)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil) amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, preparada conforme des-crito no WO 02/24636, respectivamente, no EXEMPLO 2D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,65 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,19 (dd, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,88 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,63 (s, 4H), 3,22 (s, 4H), 3,08 (m, 4H), 2,75-2,55 (m, 6H), 2,42 (m, 4H), 2,10 (m, 1H), 1,98 (m, 1H).
EXEMPLO 448A
[001302] Este exemplo foi preparado substituindo o 1-fluor- benzotrifluoreto pelo 2,6-difluorbenzotrifluoreto, no EXEM-PLO 18D.
EXEMPLO 448B
[001303] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 18D pelo EXEMPLO 448A, no EXEMPLO 18E.
EXEMPLO 448C
[001304] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 18E pelo EXEMPLO 448B, no EXEMPLO 18F.
EXEMPLO 448D
[001305] Este exemplo foi preparado substituindo o EXEMPLO 1C pelo EXEMPLO 448C, no EXEMPLO 1D. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,82 (d, 2H), 7,76 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,35 (dd, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 6,93 (d, 2H), 6,74 (d, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,55 (m, 4H), 3,35 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,74 (s, 6H), 2,52 (m, 4H), 2,21 (m, 2H).

Claims (15)

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que tem a fórmula (I):
Figure img0009
, ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo, em que: A1é C(A2); A2é H, F, CN, C(O)OH, C(O)NH2ou C(O)OCH3; B1é R1, OR1, NHR1, N(R1)2ou NR1C(O)N(R1)2; D1é H, F, CI ou CF3; E1é H, F ou CI; Y1é H, CN, NO2, F, CI, CF3, OCF3, NH2, C(O)NH2, ou B1e Y1, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, são imidazol ou triazol; R1é fenila, pirrolila, ciclopentila, ciclohexila, piperidinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila ou R5; R5é alquila C1, alquila C2, alquila C3, alquila C4, alquila C5 ou alquila C6, cada uma das quais é não-substituída ou substituída com um ou dois ou três substituintes espiroalquila C4, espiroalquila C5, R7, OR7, SR7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, NHC(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, NHC(O)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, OH, C(O)OH ou NH2, independentemente selecionados; R7é fenila, furanila, imidazolila, piridinila, tetrazolila, tiazolila, tienila, 1,3- benzoxazolila, 1,3-benzodioxolila, 1,3-benzotiazol, ciclopropila, ciclobutila, ciclohexila, azetidinila, morfolinila, piperazinila, piperidinila, tiomorfolinila, tiomorfolinil sulfona, 7- azabiciclo[2.2.1]heptanila, 8-azabiciclo[3.2.1]-octanila, 4,5-diidro-1H-imidazolila, 2- oxa-5-azabiciclo-[2.2.1]heptanila, ou R11; R11é alquila C1, alquila C2, alquila C3 ou alquila C4, cada uma das quais é não- substituída ou substituída com um ou dois ou três substituintes R12, OR12, N(R12)2, C(O)N(R12)2, OH, C(O)OH, NH2, CF3, F, CI, Br ou I, independentemente selecionados; R12é 1,3-benzodioxolila, piridinila, morfolinila ou alquila C1; Z1é fenila ou piridinila, cada uma das quais é substituída com ciclohexenila, piperazinila, piperidinila, 1,2,3,6-tetraidropiridinila ou octaidropirrolo[3,4-c]pirrolila, cada uma das quais é substituída com CH2R37, C(espiroalquila C2)(R37) ou C(O)R37; R37é fenila, naftila, imidazolila, pirazolila, piridinila, ciclopentenila, ciclohexenila, cicloheptenila, ciclooctenila ou 3,6-diidro-2H-piranila, cada uma das quais é substituída com R41, NHR41, N(R41)2, NHC(O)OR41ou SR41; R41é fenila, naftila, cicloexila, morfolinila, piperidinila, tienila, piridinila, quinolinila, benzofuranila, 1,3-benzodioxolila, isoindolinila, 1,3-oxazolidin-2-onila ou R45; R45é alquila C1, alquila C2, alquila C3 ou alquila C4, cada uma das quais é substituída com fenila; em que as porções representadas por B1e Y1juntas são substituídas com alquila C2, alquila C3 ou alquila C4, cada uma das quais é substituída com um ou dois substituintes SR55ou N(R55)2, independentemente selecionados, em que R55é fenila ou alquila C1, independentemente selecionadas; as porções representadas por R1são não-substituídas ou substituídas com um ou dois substituintes R50, OR50, SR50, SO2R50, CO(O)R50ou OCF3, independentemente selecionados, em que R50é fenila, alquila C1, alquila C2, alquila C3 ou alquila C4; as porções representadas por R7são não-substituídas ou substituídas com um ou dois substituintes R50, OR50, C(O)NHSO2R50, CO(O)R50, C(O)R50, C(O)OH, C(O)NHOH, OH, NH2, F, CI, Br ou I, independentemente selecionados, em que R50é fenila, tetrazolila ou R54, em que R54é alquila C1, alquila C2 ou alquila C3, cada uma das quais é não-substituída ou substituída com fenila; as porções fenila e piridinila de Z1são adicionalmente não-substituídas ou substituídas com um ou dois substituintes F, Br, CI ou I, independentemente selecionados; as porções ciclohexenila, piperazinila, piperidinila, 1,2,3,6-tetraidropiridinila e octaidropirrolo[3,4-c]pirrolila de Z1são adicionalmente não-substituídas ou substituídas com OR54, em que R54é alquila C1 ou alquila C2, cada uma das quais é não-substituída ou substituída com N(alquila C1)2, morfolinila, ou piperidinila; as porções representadas por R37são não-substituídas ou substituídas com um ou dois substituintes alquila C1, F, Br, CI ou I, independentemente selecionados; e as porções representadas por R41são não-substituídas ou substituídas com um ou dois substituintes R50, OR50, SR50, N(R50)2, SO2R50, CN, CF3, F, CI, Br ou I, independentemente selecionados, em que R50é fenila ou R54, em que R54é alquila C1, alquila C2 ou alquila C3, cada uma das quais é não-substituída ou substituída com N(alquila C1)2 ou morfolinila.
2. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto, como definido na reivindicação 1, ou sal terapeuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal terapeuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso em medicina.
4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende ainda um excipiente, e em que a composição é para uso no tratamento de câncer de bexiga, câncer do cérebro, câncer de mama, câncer da medula óssea, câncer cervical, leucemia linfocítica crônica, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfóides de origem de células T ou células B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, câncer oral, câncer ovariano, câncer de pulmão de células não-pequenas, câncer da próstata, câncer de pulmão de células pequenas ou câncer do baço.
5. Uso de um composto ou de um sal terapeuticamente aceitável do mesmo, como definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para tratar câncer de bexiga, câncer do cérebro, câncer de mama, câncer da medula óssea, câncer cervical, leucemia linfocítica crônica, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfóides de origem de células T ou células B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, câncer oral, câncer ovariano, câncer de pulmão de células não-pequenas, câncer da próstata, câncer de pulmão de células pequenas ou câncer do baço em um paciente, em que o composto ou sal terapeuticamente aceitável do mesmo, como definido na reivindicação 1, é formulado para ser administrado a um paciente em uma quantidade terapeuticamente eficaz.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto ou sal terapeuticamente aceitável do mesmo, como definido na reivindicação 1, e um agente terapêutico adicional ou mais de um agente terapêutico adicional, são empregados para a fabricação de um medicamento para tratar câncer de bexiga, câncer do cérebro, câncer de mama, câncer da medula óssea, câncer cervical, leucemia linfocítica crônica, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfóides de origem de células T ou células B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, câncer oral, câncer ovariano, câncer de pulmão de células não-pequenas, câncer da próstata, câncer de pulmão de células pequenas ou câncer do baço em um paciente, em que o composto ou sal terapeuticamente aceitável do mesmo, como definido na reivindicação 1, e o um agente terapêutico adicional ou mais de um agente terapêutico adicional, são formulados para serem administrados a um paciente em uma quantidade terapeuticamente eficaz.
8. Uso, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é selecionado a partir de: N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((1,1-dimetil- 2-(1,3-tiazol-2-ilsulfanil)etil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((1,3-tiazol-2-ilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((tien-2-ilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-2-(2- (dimetilamino)etoxi)-1-((fenilsulfanil)metil)etil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida , N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1S)-3- (dimetilamino)-1-metil-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (metilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, ácido (3R)-3-(4-((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)amino)sulfonil))-2-nitroanilino)-4-(fenilsulfanil)butanóico, (3R)-3-(4-((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)amino)sulfonil))-2-nitroanilino)-N-isopropil-4-(fenilsulfanil)butanamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (diisopropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(azetidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'- cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((4- (fenilsulfanil)tetra-hidro-3-furanil)amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- hidroxi-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (isopropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((3'- metoxi(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((3'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((2'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((2'- metil(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2- (fenilsulfanil)ciclopentil)amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2- (fenilsulfanil))etil)amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((3',4'-dicloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4- ((2-(fenilsulfanil)etil)amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((3',4'-dicloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((3',4'-dicloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, 3-nitro-N-(4-(4-((4'-fenoxi(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((2- (fenilsulfanil)etil)amino)benzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4- ((4'-fenoxi(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1S)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((1,1-dimetil- 2-(fenilsulfonil)etil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((2',4'-dicloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro-2'-metil(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((2',4'-difluoro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3)- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2- (fenilsulfonil)etil)amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2- (fenilsulfonil)etil)amino)benzenossulfonamida, e N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((4- (fenilsulfanil)tetra-hidro-3-furanil))amino)benzenossulfonamida, ou um sal terapeuticamente aceitável do mesmo.
11. Composto ou sal terapeuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso no tratamento de câncer de bexiga, câncer do cérebro, câncer de mama, câncer da medula óssea, câncer cervical, leucemia linfocítica crônica, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfóides de origem de células T ou células B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, câncer oral, câncer ovariano, câncer de pulmão de células não-pequenas, câncer da próstata, câncer de pulmão de células pequenas ou câncer do baço em um paciente, em que o composto ou sal terapeuticamente aceitável do mesmo, como definido na reivindicação 1, é formulado para ser administrado a um paciente em uma quantidade terapeuticamente eficaz.
12. Composto ou sal terapeuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é N-(4-(4- ((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida.
13. Composto ou sal terapeuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto ou sal terapeuticamente aceitável do mesmo, como definido na reivindicação 1, e um agente terapêutico adicional ou mais do que um agente terapêutico adicional são usados para tratar câncer de bexiga, câncer do cérebro, câncer de mama, câncer da medula óssea, câncer cervical, leucemia linfocítica crônica, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfóides de origem de células T ou células B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, câncer oral, câncer ovariano, câncer de pulmão de células não-pequenas, câncer da próstata, câncer de pulmão de células pequenas ou câncer do baço em um paciente, em que o composto ou sal terapeuticamente aceitável do mesmo, como definido na reivindicação 1, e o um agente terapêutico adicional ou mais do que um agente terapêutico adicional são formulados para serem administrados a um paciente em uma quantidade terapeuticamente eficaz.
14. Composto ou sal terapeuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é N-(4-(4- ((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)-propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é selecionado a partir de: N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil))metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'- metoxi(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4- ((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'- (metilsulfanil)(1,1'-bifenil))-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-((4-((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)-4-(4-(4'-fenil-1,1'-bifenil-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4- ((4'-fenoxi(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((1,1-dimetil-2- (fenilsulfanil)etil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)- 1)-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2- (fenilsulfanil)etil)amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2- (fenilsulfanil)etil)amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((1,1-dimetil- 2-(fenilsulfanil)etil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-4- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)butil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-5- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)pentil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro-4-fluoro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4- ((((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- (trifluorometil)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- (trifluorometil)benzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-(2- (2(naftil)benzil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-(2- (1(naftil)benzil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((3'-ciano(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-(2-(1,3-benzodioxol-5-il)benzil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4- (2-(3-tienil)benzil)piperazina-1-il)benzoil)benzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4- (2-(piridin-3-il)benzil))piperazin-1-il)benzoil) benzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4- (2-(quinolin-8-il)benzil))piperazin-1-il)benzoil)benzenossulfonamida, N-(4-(4-(2-(1-benzofuran-2-il)benzil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4- (2-(quinolin-3-il)benzil))piperazin-1-il)benzoil)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((1-(4-clorofenil)-2-naftil)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2- (fenilsulfanil)etil)amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((1-(4-clorofenil)-2-naftil)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1-(4-clorofenil)-2-naftil)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (morfolin-4-il))-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, 3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)-N-(4-(4-((4'-(trifluorometil))(1,1'-bifenil)- 2-il)metil)piperazina-1-il)benzoil)benzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4- ((4'-(trifluorometi1))(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil) benzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4- ((4'-(trifluorometil)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)benzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4- (2-(2-tienil)benzil)piperazina-1-il)benzoil)benzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-(2- (5(metil-2-tienil)benzil)piperazina)-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((4- (fenilsulfonil)tetra-hidro-3-furanil)amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((4- (fenilsulfonil)tetra-hidro-3-furanil)amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclo-hexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4- (((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclo-hexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4- (((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-bromo(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-(1-(4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)ciclopropil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)- 3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclo-hexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4- (((1R)-2-(dimetilamino))-1-((fenilsulfanil)metil)etil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-2- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)etil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-2- (dietilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)etil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-2- (morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)etil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclo-hexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4- (((1R)-2-(dietilamino))-1-((fenilsulfanil)metil)etil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclo-hexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4- (((1R)-2-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)etil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (ciclopropil(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(azetidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'- cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonami,da N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)- 1-((fenilsulfanil)metil)-3-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propil)amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (metil(2,2,2-trifluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (etil(2,2,2-trifluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-((2- fluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-((2,2- difluoroetil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-1-((1R)-3- (dimetilamino))-1-((fenilsulfanil)metil)propil)-1H-benzimidazole-5-sulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-1-((1R)-3- (dimetilamino))-1-((fenilsulfanil)metil)propil)-1H-1,2,3-benzotriazole-5-sulfonamida, 5-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)- 2-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)benzamida, N-(4-(4-((4'-(dimetilamino)(1,1'-bifenil)-2-il)carbonil)piperazin-1-il)benzoil)-4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'- (metilsulfanil)(1,1'-bifenil))-2-il)carbonil)piperazin-1-il)benzoil)-3- nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'- (metilsulfanil)(1,1'-bifenil))-2-il)carbonil)piperazin-1-il)benzoil)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-ciano-4- ((((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)oxi)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(4,4- dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(2- metil-4,5-di-hidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(2,4- dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- (trifluorometil)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(2- metil-4,5-di-hidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- (trifluorometil)benzenossulfonamida, N-(4-(4-( (4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(4 ,4- dimetil-4,5-di-hidro-1H-imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- (trifluorometil)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclo-hexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4- (((1R)-3-(dimetilamino))-1-((fenilsulfanil)metil)propil)oxi)-3- (trifluorometil)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclo-hept-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- (trifluorometil)benzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(bis(2-metoxietil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4- (4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(bis(2-metoxietil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4- (4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3- (trifluorometil)benzenossulfonamida, 4-(((1R)-5-amino-1-((fenilsulfanil)metil)pentil)amino)-N-(4-(4-((4'- cloro(1,1'- bifenil)-4-il)metil)-1-piperazinil)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-4-metil-1- ((fenilsulfanil)metil)pentil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, terc-butil(5R)-5-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)amino))sulfonil)-2-nitroanilino)-6-(fenilsulfanil)hexilcarbamato, 4-(((1R)-5-amino-1-((fenilsulfanil)metil)pentil)amino)-N-(4-(4-((4'- cloro(1,1'- bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-5- ((metilsulfonil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)pentil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-5-((aminocarbonil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)pentil)amino)-N-(4-(4- ((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonami,da 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-(2- (5(5,5-dimetil-2-oxo-1),3-oxazolidin-3-il)benzil)piperazin-1-il)benzoil)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-(2-ciclo-hexilbenzil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-(2- (morfolin-4-il)benzil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida , N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclo-hexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4- (((1R)-3-(isopropil(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclo-hexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4- (((1R)-3-(dipropilamino))-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dipropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclo-hexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4- (((1R)-3-(dietilamino))-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dietilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-3-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2- (fenilsulfanil)etil)amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-3-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-3-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)- 1)-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida , N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzoil)-3-nitro-4-((2- (fenilsulfanil)etil)amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzoil)-4-(((1R)-3- (morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)-3,5-difluorobenzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino))-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)-3,5-difluorobenzoil)-3-nitro-4- ((2- (fenilsulfanil)etil))amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-( (1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)-3 ,5-difluorobenzoil)-4-(((1R)-3- (morfolin-4)-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, 3-nitro-N-(4-(4-((1-fenil-1H-imidazol-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((2- (fenilsulfanil)etil)amino)benzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4- ((1-fenil-1H-imidazol-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)benzenossulfonamida, 3-nitro-N-(4-(4-((1-fenil-1H-pirazol-5-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((2- (fenilsulfanil)etil)amino)benzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4- ((1-fenil-1H-pirazol-5-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)benzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4- ((1-fenil-1H-pirazol-5-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)benzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4- ((1-fenil-1H-imidazol-5-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)benzenossulfonamida, ácido 1-((3R)-3-(4-((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)amino))sulfonil)-2-nitroanilino)-4-(fenilsulfanil)butil)-3- azetidinacarboxílico , N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-((2- hidroxi-2-metilpropil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, ácido (((3R)-3-(4-((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)amino))) sulfonil)-2-nitroanilino)-4- (fenilsulfanil)butil)(metil)amino)acético, ácido 1-((3R)-3-(4-((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)amino))sulfonil)-2-nitroanilino)-4-(fenilsulfanil)butil)-4- piperidinacarboxílico N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-((2- hidroxietil)(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-( (4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)- 1-((fenilsulfanil)metil)-3-(3-(2H-tetrazol-5-il)azetidin-1- il)propil)amino)benzenossulfonamida, (2S)-2-amino-N-((1S)-2-(((3R)-3-(4-((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil))))-2- il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-4- (fenilsulfanil)butil)amino)-1-metil-2-oxoetil)propanamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(4- (((metilsulfonil)amino)carbonil)piperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)benzenossulfonamida, 1-((3R)-3-(4-((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)amino))sulfonil)-2-nitroanilino)-4-(fenilsulfanil)butil)-N-hidroxi-4- piperidinacarboxamida, 2-cloro-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)benzenossulfonamida, 2,6-dicloro-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)benzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-((1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino )-N- (4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(2- (fenilsulfanil)etoxi)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(2- (fenilsulfanil)etoxi)-3-(trifluorometil)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)- 3-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)- 3-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclo-hexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3- nitro-4-(((1R)-3)-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclo-hexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3- nitro-4-(((1R)-3)-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)benzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino )-N- (4-(4-((2)-(4-clorofenil)-1-ciclo-hexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)- 3-((1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(ciclo-hexiloxi)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(ciclo-hexilmetoxi)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(2-ciclo-hexiletoxi)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(tetra-hidro-2H- piran-4-ilamino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((2-ciclo- hexiletil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(ciclo- hexil(metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(4 ,4-dimetilpiperidin-1- il)-3-nitrobenzenossulfonamida, 4-(4-(((4-(4-(1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2- nitrofenoxi)-1-piperidinacarboxilato de terc-butila, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(piperidin-4- iloxi)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((1-metilpiperidin-4- il)oxi)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((ciclo- hexilmetil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((ciclo- hexilmetil)(propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1-benzilpiperidin-4-il)metil)amino)-N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2- ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((ciclo- hexilmetil)(metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, 4-((1-benzilpiperidin-4-il)amino)-N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1- il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(tetra-hidro-2H- sulfanilpiran-4-ilamino)benzenossulfonamida, 4-(4-(((4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2- nitroanilino)-1-piperidinacarboxilato de etila, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1- propilpiperidin-4-il)metil)amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(isopropilamino)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(1,3-tiazol- 2-ylsulfanyl)etil)amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-((4-fenil-1 ,3- tiazol-2-il)sulfanil)etil)amino)benzenossulfonamida, 4-((2-(1,3-benzotiazol-2-ilsulfanil)etil)amino)-N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2- ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2- (1,3-tiazol-2-ilsulfanil)etil)amino)benzenossulfonamida, 4-((2-(1,3-benzoxazol-2-ilsulfanil)etil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2- il)metil))piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, 4-((2-(1,3-benzotiazol-2-ilsulfanil)etil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2- il)metil))piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4- ((1-fenil-1H-pirazol-5-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)benzenossulfonamida, 4-(((1-benzilpiperidin-4-il)metil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(,11'-bifenil)-2- il)metil)piperazin-1-il) benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((2-((4-metil- 1,3-tiazol-2-il)sulfanil)etil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((4- metoxiciclo-hexil)metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(2- tienilsulfanil)etil)amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((,1-dimetil- 2- (2-tienilsulfanil)etil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (morfolin-4-il)-1-((1,3-tiazol-2-ilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (morfolin-4-il)-3-oxo-1-((2-tienilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, (3R)-3-(4-((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)amino)sulfonil))-2-nitroanilino)-N,N-dimetil-4-(1,3-tiazol-2- ilsulfanil)butanamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (morfolin-4-il)-1-((2-tienilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2- fenoxietil)amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-1-(((4- metoxifenil)sulfanil)metil)-3-(morfolin-4-il)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-1-(((4- metilfenil)sulfanil)meti1)-3-(morfolin-4-i1)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((2-tienilsulfanil)metil)propil)amino)-3- (trifluorometil)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-1-(((4- clorofenil)sulfanil)metil)-3-(morfolin-4-il)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-(((4-fluorofenil)sulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-1-(((4- fluorofenil)sulfanil)metil)-3-(morfolin-4-il)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-fluorobenzoil)-4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(1-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)-1 ,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)benzoil)- 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(1-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)-1 ,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)benzoil)- 4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-fluorobenzoil)-4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- (trifluorometil)benzenossulfonamida, N-((6-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)carbonil)-4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(1-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperidin-4-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(1-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperidin-4-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(1-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)benzoil)- 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- (trifluorometil)benzenossulfonamida, N-((6-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)carbonil)-4- (((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-((6-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)carbonil)-4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- (trifluorometil)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperidin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-( (4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperidin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-((5-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-2-il)carbonil)-4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-((5-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-2-il)carbonil)-4- ((((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(1-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclo-hexen-1-il)metil)-1 ,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)benzoíla)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(1-((2-(4-clorofenil)-1-ciclo-hexen-1-il)metil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4- il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(1-((2-(4-clorofenil)-1-ciclo-hexen-1-il)metil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4- il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(1-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclo-hexen-1-il)metil)-1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)benzoílo)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)- 3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)-1-ciclo-hexen-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)-1-ciclo-hexen-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-((3aR,6aS)-5-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)- 3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(metil((metil-4- (trifluorometoxi)anilino)carbonil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((2- dimetilanilino)carbonil)(metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((4- metoxi(metil)anilino)carbonil)(metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((4- dimetilanilino)carbonil)(metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, 4-(((benzidril(metil)amino)carbonil)(metil)amino)-N-(4-(4-((,11'-bifenil)-2- ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(metil((metil((1S)-1- feniletil)amino)carbonil))amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(metil((metil(2-(4- metilpiperazin-1-i1))-1-feniletil)amino)carbonil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(metil((metil(2- (morfolin-4-il)-1)-feniletil)amino)carbonil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((((1,2- difeniletil)(metil)amino)carbonil)(metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((((2-(dimetilamino)-1- feniletil))(metil)amino)carbonil)(metil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, 3-amino-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((2- (fenilsulfanil)etil)amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-1-(2- (fenilsulfanil)etil)-1H-1,2,3-benzotriazole-5-sulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-1-(2- (fenilsulfanil)etil)-1H-benzimidazol-5-suflonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((1- ((fenilsulfanil)metil)ciclopentil)amino))benzeno-sulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((1- ((fenilsulfanil)metil)ciclopentil)amino)benzeno-sulfonamida, N-(4-(4-( (4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1S)- 1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1S)-3-metil- 1-((fenilsulfanil)metil)butil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-1-metil- 2-(fenilsulfanil)etil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1S)-1-metil-2- (fenilsulfanil)etil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R,2S)-2- (fenilsulfanil))ciclo-hexil)amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- (trifluorometil) benzenossulfonamida, 4-(((1R)-5-amino-1-((fenilsulfanil)metil)pentil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'- bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1S)-2- (fenilsulfanil)-1)-(piridin-3-ilmetil)etil)amino)benzenossulfonamida , N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1S,2R)-2- (fenilsulfanil))ciclo-hexil)amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((1-(((2-metil-3- furil)sulfanil))metil)ciclopentil)amino)-3-nitrobenzenossfuolnamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((1-(((2-metil- 3-furil)sulfanil)metil)ciclopentil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1S)- 2-(fenilsulfanil)-1-(piridin-3-ilmetil)etil)amino)benzenossfuolnamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-3-piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)- (dimetilamino)-1)-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida , N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2- (fenilsulfanil)etil)amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (morfolin-4-il))-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, 3-nitro-N-(4-(4-((2-fenilpiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((2- (fenilsulfanil)etil)amino)benzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4- ((2-fenilpiridin-3)-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)benzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4- ((2-fenilpiridin-3-il)metil))piperazin-1-il)benzoil)benzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((2-(4- (metilsulfanil)fenil)piridin-3)-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3- nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((2-(4- metoxifenil)piridin-3-il))metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-(dimetilamino)fenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4- (((1R)-3-(dimetilamino))-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((2-(4- (fluorofenil)piridin-3-il))metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((2-(4- (metilsulfonil)fenil)piridin-3)-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2- (piridina-4-ilsulfanil)etil)amino)benzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'- (metilsulfonil)(1,1'-bifenil))-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-(metilsulfonil)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4- (((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (morfolin-4-il)-1-((fenilsulfonil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-(dimetilamino)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4- (((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, (3R)-3-(4-((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)amino)sulfonil))-2-nitroanilino)-N,N-dimetil-4-(fenilsulfonil)butanamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)- 1-((fenilsulfanil)metil)-3-(piridin-4-ilsulfanil)propil)amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((3-(4-clorofenil)piridin-4-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((3-(4-clorofenil)piridin-4-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2- (fenilsulfanil)etil)amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclopenten-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4- (((1R)-3-(dimetilamino))-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclo-hexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4- (((1R)-3-(dimetilamino))-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclo-hexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4- (((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclo-hexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4- (((1R)-3-(dimetilamino))-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- (trifluorometil)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4-(4-clorofenil)-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((2-(4- metoxifenil)-1-ciclo-hexen-1)-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3- nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((2-(4- (fluorofenil)-1-ciclo-hexen-1)-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3- nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4- ((2-fenil-1-ciclo-hexen-1)-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-cicloocten-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4- (((1R)-3-(dimetilamino))-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((2-(4- (metilsulfanil)fenil)-1-ciclo-hexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclo-hepten-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4- (((1R)-3-(dimetilamino))-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclo-hepten-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4- (((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclo-hexen-1-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclo-hexen-1-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1S)-3-(morfolin-4-il)- 1)-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida , N-(4-(4-((4'-(2-(dimetilamino)etoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-(2-(dimetilamino)etoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-(2-(dimetilamino)etoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)-4-((1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-(2-(dimetilamino)etoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)benzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-(2- (morfolin-4-il))etoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-(2-(morfolin-4-il)etoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, 4-((1,1-dimetil-2-(fenilsulfanil)etil)amino)-N-(4-(4-((4'-(2-(morfolin-4- il)etoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-(2-(morfolin-4-il)etoxi)(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(1H- imidazol-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(1H-imidazol- 1-il))-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-4-(4- metilpiperazin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)butil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-2-((2- (dimetilamino)etil)(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)etil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, (4R)-4-(4-((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)amino)sulfonil))-2-nitroanilino)-N ,N-dimetil-5-(fenilsulfanil)pentanamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-4- (dimetilamino)-1-((fenilsulfonil)metil)butil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, 2-(((3R)-3-(4-((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)))amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-4-(fenilsulfanil)butil)(metil)amino)-N,N- dimetilacetamida, (3R)-N-(terc-butil)-3-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitroanilino)-4-(fenilsulfanil)butanamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)- 3-oxo-1-((fenilsulfanil)metil)-3-(piperidin-1-il)propil)amino)benzenossulfonamida, N-((5R)-5-(4-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)amino))sulfonil)-2-nitroanilino)-6-(fenilsulfanil)hexil)-2- (dimetilamino)acetamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(1,1- dioxidotiomorfolin-4-iI)-3-oxo-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, (3R)-3-(4-((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)amino)sulfonil))-2-nitroanilino)-4-(fenilsulfanil)butanamida, (3R)-3-(4-((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)amino)sulfonil))-2-nitroanilino)-N-ciclopropil-4-(fenilsulfanil)butanamida, (3R)-3-(4-((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)amino)sulfonil))-2-nitroanilino)-N-ciclobutil-4-(fenilsulfanil)butanamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(4- metilpiperazin-1-il)-3-oxo-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (morfolin-4-il)-3-oxo-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(azetidin-1-il)-3-oxo-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4- ((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, (3R)-3-(4-((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)amino)sulfonil))-2-nitroanilino)-N-(2-(morfolin-4-il)etil)-4- (fenilsulfanil)butanamida, (3R)-3-(4-((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)amino)sulfonil))-2-nitroanilino)-N-metil-4-(fenilsulfanil)butanamida, 4-(((1R)-3-amino-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'- bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(terc-butilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'- cloro(1,1'-bifenil))-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonami,da N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (ciclopropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (ciclobutilamino))-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dietilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (isopropil(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(terc-butil(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4- ((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)- 1-((fenilsulfanil)metil)-3-(piperidin-1-il)propil)amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(4- hidroxipiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(4-acetilpiperazin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4- ((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)- 1-((fenilsulfanil)metil)-3-(tiomorfolina-4-il)propil)amino)benzenossulfonamida , N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-((2- (morfolin-4-il)etil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)- 1-((fenilsulfanil)metil)-3-(piperazin-1-il)propil)amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(3- hidroxiazetidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-( (4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(4- metilpiperazin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(1,1- dioxidotiomorfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(1,3-benzodioxol-5-ilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N- (4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3- nitrobenzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-((1,3-benzodioxol-4-ilmetil)amino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)- 1-((fenilsulfanil)metil)-3-((piridin-2-ilmetil)amino)propil)amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)- 1-((fenilsulfanil)metil)-3-((2-(piridin-2-il)etil)amino)propil)amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)- 1-((fenilsulfanil)metil)-3-((piridin-4-ilmetil)amino)propil)amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (morfolin-4-ilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (metil(piridin-4-il)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)- 1-((fenilsulfanil)metil)-3-(piridin-3-ilamino)propil)amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(2 ,6- dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- ((2R,6S)-2,6-dimetilpiperidin-1-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R)- 1-((fenilsulfanil)metil)-3-(2H-tetrazol-5-il)propil)amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (diisopropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- (trifluorometil)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (isopropilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- (trifluorometil)benzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-(bis(2-hidroxietil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4- (4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-4- (trifluorometoxi)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (isopropil(metil)amino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- (trifluorometil)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dietilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- (trifluorometil)benzenossulfonamida, 4-(((1R)-3-amino-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'- bifeniI)-2-i1)metil)piperazin-1-i1)benzoi1)-3-(trifluorometi1)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-2- (trifluorometil)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-fluorobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-2,5-difluorobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclo-hexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4- (((1R)-3-(diisopropilamino))-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-5- (trifluorometil)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclo-hexen-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4- (((1R)-3-(dimetilamino))-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-5- (trifluorometil)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclo-hepten-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4- (((1R)-3-(dimetilamino))-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-5- (trifluorometil)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-3-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-4-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3,5-difluorobenzenossulfonamida, 5-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)- 2-((((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzoato de metila, ácido 5-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-(fenilsulfanil)metil)propil)amino)- 3-nitrobenzóico, ácido 5-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-(fenilsulfanil)metil)propil)amino)- 3-nitrobenzóico, ácido 5-(((4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclo-hexen-1-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dimetilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzóico, 5-(((4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclo-hexen-1-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dimetilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzamida, 5-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)- 2-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzamida, 5-(((4-(4-((2-(4-clorofenil)-1-ciclo-hexen-1-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dimetilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)benzoato de metila, 5-(((4-(4-((4-(4-clorofenil)-5,6-di-hidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)amino)sulfonil)-2-(((1R)-3-(dimetilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)benzoato de metila, 5-(((4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)amino)sulfonil)-2-((((1R)-3-(dimetilamino)-1- ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-(trifluorometil)benzoato de metila, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-metil-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1S)-3- (dimetilamino)-1-metil-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-(2-(1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)benzil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)- 3-(dimetilamino) )-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-(2-(ciclo-hexilamino)benzil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-(2-(benzilamino)benzil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitro-N-(4-(4- (2-(piperidin-1-il)benzil))piperazin-1-il)benzoil)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2- (fenilsulfanil)etil)amino)benzenossulfonamida, N-(4-(4-((1,1'-bifenil)-2-ilmetil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((ciclo- hexilmetil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1S)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4-(4-clorofenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, N-(4-(4-((4-(4-clorofenil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (morfolin-4-il))-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobenzenossulfonamida, e N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-2-fluoro-3- (trifluorometil)benzenossulfonamida.
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