TWI336329B - Novel 2-pyridinecarboxamide derivatives - Google Patents

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TWI336329B
TWI336329B TW093103493A TW93103493A TWI336329B TW I336329 B TWI336329 B TW I336329B TW 093103493 A TW093103493 A TW 093103493A TW 93103493 A TW93103493 A TW 93103493A TW I336329 B TWI336329 B TW I336329B
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Morihiro Mitsuya
Makoto Bamba
Fumiko Sakai
Hitomi Watanabe
Yasuhiro Sasaki
Teruyuki Nishimura
Jun-Ichi Eiki
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Banyu Pharma Co Ltd
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Description

1336329 九、發明說明： « 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於含有吡啶-2-曱醯胺衍生物做為有效成分 · 之葡萄糖激酶活化劑。再者，係關於新穎2-吡啶甲醯胺衍 . 生物或其鹽。 【先前技術】 葡萄糖激酶（GK)(ATP : D-六碳糖6-磷酸轉移酶， EC2.7· 1.1)為哺乳類4種六碳糖激酶之一種（六碳糖激酶 IV)。六碳糖激酶為糖分解系統最初階段之酵素，為從葡擊 萄糖變成葡萄糖六磷酸之反應之觸媒。葡萄糖激酶主要局 限於肝臟及胰臟β細胞中表現’藉由控制此等細胞之葡萄 糖代謝之反應速率決定階段，在身體全體之糖代謝中擔任 重要之角色。肝臟及胰臟β細胞中之葡萄糖激酶，雖因各 個之拼接不同以致Ν末端之15個胺基酸互異，然而在酵素 學上之性質相同。相對於葡萄糖激酶以外之3種六碳糖激 酶（I、π及in)，酵素活性在葡萄糖濃度為丨mM以下時已 達飽和，葡萄糖激酶對葡萄糖之Km為8 mM，與生理上之® 血糖值相近。因此，呼應從正常血糖（5 mM)到食後血糖上 升（10 15 mM)之血糖變化，經由葡萄糖激酶引起細胞内葡 萄糖代謝之亢進。 從2 1〇年剛，提倡「葡萄糖激酶係做為胰臟β細胞與肝 臟=葡萄糖感應器」之假說（例如參照非專利文獻1)。從最 ι葡萄糖激酶基因進行小鼠試驗之結果，明顯可知葡萄糖 激扭在全身葡萄糖恆常性上實際擔任重要角色。雖然將葡 1336329 萄糖激酶破壞之小鼠出生後不久即死亡（例如參照非專利 文獻2)，然而另一方面，使葡萄糖激酶過度表現之正常及 糖尿病小氣血糖值變低（例如參照非專利文獻3)。隨著葡萄 糖激酶之上升，胰臟β細胞與肝臟之反應雖不同，然而任 何一種均對應於使血糖降低之方向。胰臟β細胞分泌更多 胰島素，肝臟則攝取糖形成肝糖並加以貯藏，同時亦使糖 之釋放降低。 像這樣葡萄糖激酶酵素活性之變動，經由肝臟及胰臟β 細胞，在維持哺乳類體内葡萄糖恆定上擔任重要角色。被 稱為 M〇DY2(maturity-onset diabetes of the young，青年 之成人發作型糖尿病）」之青年糖尿病發病病例中，發現 葡萄糖激酶基因之突變，葡萄糖激酶活性降低成為血糖上 升之原因（例如參照非專利文獻4)。另一方面，亦發現具有 使葡萄糖激酶活性上升之突變之家族，此種人等呈現低血 糖症狀（例如參照非專利文獻5)。 由上述可知即使在人類，葡萄糖激酶亦具有「葡萄糖感 應器」之作用’在維持葡萄糖恆定性上擔任重要角色。另 方面，在多數Π型糖尿病患者中，可利用葡萄糖激酶感 應器系統進行血糖調節。葡萄糖激酶活化物質，由於可期 待〃、有胰臟β細胞之胰島素分泌促進作用，以及肝臟之糖 攝取几進及糖釋放抑制作用’因此研判做為II型糖尿病患 者之治療藥有用。 近年’已知胰臟β細胞型葡萄糖激酶侷限於大鼠腦中（尤 '、攝 R 中樞（ventromedial hypothalamus，VMH))表現。 9122 Ldoc 1336329 VMH之約2成神經細胞被稱為「葡萄糖反應性神經元」，其 一向以來就被認為在控制體重上擔任重要角色。若將葡萄 糖投與至大鼠之腦内可使攝食量降低，相對於此，若將為 葡萄糖類似物之葡萄糖胺投與至腦内，抑制葡萄糖代謝作 用，將變得過食。在電氣生理學實驗中，可見到葡萄糖反 應性神經元呼應於生理上葡萄糖濃度變化（5_2g ,而被 活化，但若藉由葡萄糖胺等抑制葡萄糖代謝，該葡萄糖反 應性神經元之活性將被抑制。VHM之葡萄糖濃度感知系 統，被推定與與胰臟β細胞之胰島素分泌同樣，係經由葡 萄糖激酶之機構。因此，對於肝臟及胰臟0細胞之外，對 於VHM之葡萄糖激酶亦可活化之物質，不僅有企糖調整 效果’對於多數卿糖尿病患者造成問題之肥胖，亦有調 整之可能。 從上述之記載，具有葡萄糖激酶活化作用之化合物，可 做為糖尿病之治療劑及/或預防劑，或者做為網膜症、腎 病、神經病、缺血性心疾病或動脈硬化等糖尿病之慢性合 併症之治療及/或預防劑，再者可做為肥胖之治療及/或預 防劑》 ' 做為本發明化合物⑴之具有吡啶骨架及與該吡啶骨架鍵 結之醯胺基之化合物，係如下列之構造式（Ιν)所表示之化 合物（例如參照專利文獻υ •9- 1336329
lBu (IV) …、、而，上述專利文獻i申記载之化合物（IV)所具有之異 呤唑基之C=N與醯胺鍵結之位置關係，與本發明化合物之 C=N與醯胺鍵結之位置關係不同，並且本發明化合物之用 途為治療糖尿病，相對地上述專利文獻丨之用途為除草 劑’兩者亦不相同。 又，冒記載構造近似且具有糖尿病用途之化合物，如下 列式（V)
或下列式（VI)
(VI) i-Pr 所表示之化合物（例如參照專利文獻2)。 上述專利文獻2記载之化合物用途之一為治療糖尿病， 與本發明化合物（I)之用途共通。 又，上述專利文獻2記載之化合物⑺或（νι)與本發明化 9l22l.d〇e -10· 1336329 合物（i)均以吡啶骨架做為基本骨架，且該吡啶環上有醯胺 鍵結，此點亦共通。 然而本發明化合物（I)在吡啶環之第6位上具有取代基， 相對地化合物（V)或（VI)在吡啶環第6位上不具有取代基， 此點有差異。
再者，本發明化合物（I)在構成吡啶環之氮原子之鄰位有 醯胺鍵結，相對於此，專利文獻2中記載之化合物（VI)， 於與構成吡啶環之氮原子相隔一個碳原子之位置上具有醯 胺鍵結；又構成吡啶環（相當於本發明之B環部分）之C=N部 分與醢胺鍵結之相對位置關係，本發明化合物（I)與專利文 獻2之化合物（VI)有所不同。 又，曾記載與本發明化合物（I)同樣具有吡啶-2-甲醯胺 骨架之化合物，如式（VII)所表示之化合物（例如參照專利 文獻3)
然而，化合物（VII)中與醯胺鍵結之氮原子鍵結之1H-吡 唑并[3,4-b]吡啶-4-基中，氮原子與醯胺鍵結之相對位置關 係，與本發明化合物（I)之B環中C=N與醯胺鍵結之相對位 置關係不同。再者，式（VII)之吡啶骨架之第3位及第6位， 係與氫原子鍵結，而本發明化合物（I)係與氫原子以外之基 鍵結，此點亦不同，故式（VII)與本發明化合物（I)就整體構 • 11 - 1336329 造而言，彼此互不相同° 因此，本發明化合物（I)與專利文獻3記載之化合物，就 共同具有基本骨架吡啶-2-甲醯胺之點而言為共通，然而在 與吡啶骨架鍵結之取代基方面，二者不同’本發明化合物 為具有不同構造者。 [專利文獻1] 特開平5-213382號公報 [專利文獻2] 特表2001-522834號公報 [專利文獻3] 國際公開01/81345號公報 [非專利文獻1 ]
Garfinkel D, et al, "Computer modeling identifies glucokinase as glucose sensor of pancreatic beta-cells", American Journal Physiology, vol. 247(3 Pt. 2), 1984, p. 527-536.
[非專利文獻2]
Grupe A, et al, "Transgenic knockouts reveal a critical requirement for pancreatic beta cell glucokinase in maintaining glucose homeostasis", Cell, vol. 83,(1995), p. 69-78.
[非專利文獻3]
Ferre T, et al, "Correction of diabetic alterations by glucokinase", Proceedings of the National Academy of Sciences of the U.S.A, vol. 93,(1996), p.7225-7230.
[專利文獻4] -12- 1336329
Vionnet N, et al, "Nonsense mutation in the glucokinase gene causes early-onset non-insulin- dependent diabetes mellitus", Nature Genetics, vol. 356,(1992), p.721-722.
[非專利文獻5]
Glaser B, et al, "Familial hyperinsulinism caused by an activation glucokinase mutation", New England Journal Medicine, vol. 338(1998)p. 226-230. 【發明内容】 [發明將解決之課題] 本發明提供一種與葡萄糖激酶結合，使葡萄糖激酶活性 提升之糖尿病治療劑及/或預防劑，以及藉由使葡萄糖激 酶活化，而刺激飽食中樞之抗肥胖藥劑。 [解決課題之手段] 本發明化合物，如上文記載，具有對既存糖尿病有優異 藥效，以及可開發既存糖尿病藥所無之新穎藥效等有利 點。 再者，本發明人等為了開發藉由與上述既存藥劑不同之 作用，而具有超越既存糖尿病藥之藥效且具有新藥效之新 穎糖尿病藥，專心研究，結果發現式（I)表示之化合物具有 葡萄糖激酶活化作用，以致完成本發明。亦即，本發明係 關於： (1)式（I)表示之化合物或其藥學上容許之鹽： 912214« -13- 1336329 D、R3
9 cnN (丨） [式中， X1表不N、S或0’或者表示碳數1至6之2價飽和烴基（該2 價飽和烴基之碳數為2以上時，該2價飽和烴基中任一個碳 原子可被氮原子、氧原子或硫原子取代）； R表不6至1〇員之芳基，5至1〇員之雜芳基，碳數3至7之環 院基或低碳烷基（該R1亦可在Ri上具有1或2個從下列基組 成之群中選出之基： 胺基、 低碳垸基（該低碳烷基之氫原子亦可被羥基、低碳烷氧 基、_素原子、胺甲醯基、單或二低碳烷胺甲醯基、羧 基、烷氧羰基、烷醯基、胺基、或單或二烷胺基取代）、 ^燒氧基（構成該低碳烷氧基之亞甲基或甲基之氫原子 亦可被羥基、鹵素原子、胺甲醯基、單或二低碳烷胺曱醯 & '羧基、烷氧羰基、烷醯基、胺基、或單或二烷低碳胺 基取代）、 胺曱醯基、低碳烷胺甲醯基、二低碳烷胺曱醯基、胺甲醯 胺基、胺甲醯氧基、羧基、氰基、胺磺醯基、三氟甲基、 南素原子、羥基、曱醯基、C2-C6烷醯基、N-C2-C6烷醯 胺基、CM-C6烷硫基、N-C卜C6·烷胺磺醯基、Ν,Ν-二-C1- -14- 1336329 C6烧胺續醯基，C1-C6烷亞磺醯基、C1-C6烷磺醯基、N-C1-C6-烷磺醯胺基、C1-C6烷氧羰基、N-C1-C6烷胺基、 N，N-二-C1-C6烷胺基、6至10員芳基及5至10員雜芳基）； D表示〇或S ; R2及R3可相同或互異’表示氫原子、低碳烷基、低碳烷 氧基或鹵素原子； 式（II)
(II) 表示5至7員雜芳基或6至1〇員芳基，該環内具有1或2個從 低碳炫基、低碳烷氧基、羥基、羥烷基（該羥烷基中羥基 之氫原子亦可再被低碳烷基取代）及函素原子組成之群中 選出之基； 式（III) (III) 表示與式⑴具有之醯胺基之氮原子鍵結之該環中之碳原 子’與該環中之氮原子共同形成C=N之單環或雙環雜芳基 (該雜芳基亦可於該B環内具有1或2個從低碳烷基、低碳烷 氧基、自素原子、三氟甲基、羥烷基（該羥烷基中羥基之 氫原子亦可再被低碳烷基取代）、胺烷基（該基中之胺基亦 可再被相同或互異之低碳烷基取代）、烷醯基、羧基、烷 9122 Ldoc •15- 1336329 氧羰基及氰基組成之群中選出之取代基）]; (2) 如上述（1)記載之化合物’其中該〇為s; (3) 如上述（1)或（2)中記載之化合物，其中該r2及r3皆為氫 原子； (4) 如上述（1)至（3)中任一項記載之化合物，其中該八環為 本基、異。ί 11坐基、。米β坐基、ρ号唾基、嗟二唾基、嗟吩基、 三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻唑基、異 气唑基或吡唑基，該環内可具有丨或2個從低碳烷基、低碳 烷氧基、羥基、羥烷基（該羥烷基中羥基之氫原子亦可再· 被低碳烷基取代）及自素原子組成之群中選出之基； (5) 如上述（1)至（4)中任一項記載之化合物，其中該又,為從 氮原子、硫原子、氧原子、_Ch2-、_n_Ch2_、_s_CIi2_ 、-O-CH2·、-CHyN-、-CHyO-及-CHz-S-組成之群中選出 之基； (6) 如上述（1)至（5)中任一項記載之化合物其中該8環為 具有至少1個構成該環之C=N之氮原子做為該環之雜原子 之5或6員雜芳基，或者該雜芳基與苯基或吼咬基稍合而成春 之9或1〇員雜芳基； (7) 如上述（1)至（6)中任一項記載之化合物，其中該尺1為6至 1〇員之芳基，5至1〇員之雜芳基或碳數3至7之環烷基； (8) 如上述（1)至（6)中任一項記載之化合物，其中該1^為6至 10員之芳基，或5至1〇員之雜芳基； (9) 如上述（1)至（6)中任一項記載之化合物其中該…為^至 10員之芳基； 9ΐί2\Λκ -16- 1336329 項中°己载之化合物，其中該R1為 (10)如上述（1)至（6)中任一 5至10員之雜芳基； ^如上述⑺或⑽記載之化合物，其“A環之取代基 為氫原子、低碳烧基、低碳烧氧基、經基或純破烧基 (該經低碳料中㈣之氫原子亦可再被低㈣基取代 (12) 如上述（9)至（11)中任一項記載之化合物，其中鮮環 為噻唑基、咪唑基、異噻唑基、噻二唑基、三唑基、呤唑 基、異π唑基、吡畊基、吡啶基、嗒畊基、吡唑基、嘧啶 基、°比啶并噻唑基或苯并噻唑基； (13) 如上述（1)至（1〇)記載之化合物，其中該β環之取代基 為氫原子、低碳烷基、鹵素原子、羥烷基、胺烷基或烷醯 基； (14) 如上述（9)至（12)中任一項記載之化合物，其中該R1具 有之取代基為氩原子、羥烷基、低碳烷基、低碳烷氧基、 胺甲醯基、烷胺甲醯基、二烷胺甲醯基、氰基、三氟曱 基、鹵素原子、C2-C6烷醯基、N-C2-C6烷醯胺基、C1-C6 烷磺醯基、C1-C6烷胺基或胺烷基； (15) 如上述（1)至（14)中任一項記載之化合物或其藥學上容 許之鹽，其中該式（I):
9t22l.doc -17· (I) 1336329 [式中，各記號與上述定義相同]表示之化合物為以下之化 合物： 3-(4-甲氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-氟-苯硫基）-6-(4-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(4-甲基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、
3-(4-氟-笨硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(4-甲基-噻唑-2-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(4 -氣-苯硫基）-6-(1-曱基-D米σ坐-2-基-硫基）-N-(4-甲基-嘆 0坐-2-基）-2-°比咬甲醯胺、 3-(4-氟-苯硫基）-6-(1-曱基-1H-四唑-5-基-硫基）-N-(4-甲基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(環己硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(4-曱基-噻 唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、
3-(4-氟-苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3·基·硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(噻唑-2-基-硫基）-6-(411-[1,2,4]三唑-3-基）-：^-(4-甲基-噻 唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(2-氟-苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-苯硫基-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2- °比咬甲醯胺、 3-(4-氟-苯氧基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶f醯胺、 9l22Ldoc •18· 3-(4-甲氧基-笨曱硫基）-6-(4-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3_基-硫 基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(3-氟-苯硫基）-6-(411-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-：^-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(2,4-二氟-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻 0坐-2-基）-2 -0比咬甲酿胺、 3-(4-氟-苯硫基）-6-(5-甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4 -氣基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]二嗤-3-基-硫基）-Ν-("^ π坐_ 2- 基）-2-吡啶甲醯胺、 3- (α比咬-4-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]二 β坐-3 -基-硫基）-N-(售。坐- 2- 基）-2-吡啶甲醯胺、 3- (4-氟-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑并 [5,4-b]吡啶-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-甲氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N_(4-甲氧甲基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-乙醯基-笨硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻 唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(售吩-2-基硫基）-6-(4H-[ 1，2,4] ^。坐-3-基-硫基）-N-(嗟。坐- 2- 基）-2-吡啶甲醯胺、 3- (4-甲氧甲基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(嗟。坐-2-基）-2-0比咬甲酿胺、 3-(4-氟-苯硫基）-6-(5-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(嗟。圭[5,4-b]°比咬-2-基）-2-0比咬曱醯胺、 9l221<d〇C •19· 3-(4-甲基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）_N-(4-甲 氧甲基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-氣-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(4-曱氧 甲基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-氟-苯硫基）-6-(3Η-[1，2,3]三唑-4-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(4-甲磺醯基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-甲氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基·硫基）-Ν·(5-羥甲基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-氟-苯硫基）-6-(5-甲氧甲基-4H-[ 1,2,4]三唑-3-基-硫 基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-二甲胺曱醯基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-三氟曱基-苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-甲胺曱醯基-苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(羥乙氧基-笨硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-疏基）-N-(噻 唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-甲氧基-笨硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(5-二甲胺甲基唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 91221ΛΧ -20- 1336329 3-(4-二甲胺乙氧基1苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-輕乙基-本硫基）-6-(4H-[ 1，2,4]二^坐-3-基-硫基）-N·(嗟 唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-甲胺磺醯基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-二甲胺甲醯基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(異呤唑-3-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(4-羥基-環己硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻 唑-2-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(4-氟-笨硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(嗒畊-3-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(吡畊-2-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑- 2- 基）-2-吡啶甲醯胺、 3- (6-曱基-吡啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(吡畊-2-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(6-曱基-吡啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(4-甲基-噻唑-2-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-[4-(1-羥乙基-苯硫基）]-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(2-甲基-噻唑-4-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(4-二甲胺曱醢基-苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(2-甲基唑-4-基）-2-吡啶甲醯胺、 9|221加 •21 1336329 3-(6-甲基比啤-3-‘基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）· N-(4-甲氧甲基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(1-甲基-1H-四唑-5·基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫 基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-羥乙氧基·苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(異哼唑-3-基）-2-吡啶甲醯胺、
3-(4-二曱胺乙氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(異呤唑-3-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-氟-苯硫基）-6-苯氧基-N-(4-甲基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲 醯胺、 3-(2-氯-苯甲基-胺基）-6-(4-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基-硫 基）-N-(4-甲基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3.6- 貳-(吡啶-2-基硫基）-N-(4-甲基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯 胺、 3.6- 家-(4-亂-苯硫基）-N-(4-甲基-嗟。坐-2-基）-2-α比咬甲酿 胺、 3，6-貳-(噻唑-2-基硫基）-Ν-(噻唑-2-基）-2-吡啶曱醯胺、 3.6- 貳-(5-甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-°比咬甲酿胺、 3-(4-甲氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(5-曱基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-曱氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(異 哼唑-3-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-甲氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N- 91221加 -22- 1336329 ([1，3,4]噻二唑-2-^)-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-甲氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基·硫基）-N-([1,2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-甲氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(4-甲羰基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-甲氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(吼 咬-4-基）-2 -咬甲醯胺、 3-(4-甲氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(吼 啶-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-甲氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(5_ 乙氧羰基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(σ比咬-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]二吐-3-基-硫基）-N-(嗔哇_ 2- 基）-2-吡啶甲醯胺、 3- (6-甲氧基比啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫 基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(σ比咬-3 -基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]二 σ坐-3-基-硫基）-N-(4-甲 氧甲基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-苯氧曱基-6-(4-曱基-4H-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑- 2- 基）-2-吡啶甲醯胺、 3- 苯硫甲基-6-(4-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑- 2- 基）-2-吡啶甲醯胺、 3- 苯曱基-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2- °比咬甲趨胺、 3-(4-氟-苯曱綦）-6_(4Η-[1,2,4]三唑_3·基-硫基）-N-(噻唑-2- 91221.doc 23· 1336329 基）-2-吡啶甲醯.胺、 3-(4-二甲胺乙基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-二甲胺甲基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-甲氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻 唑-4-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-二甲胺甲醯甲氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-_ 硫基）-N-(噻唑-2-基）-2·吡啶甲醯胺、 3-(4-曱氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]二。坐-3-基-硫基）-N-(4_ 羥乙基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(6-曱基-11比咬-3-基硫基）-6-(5-經基-4H-[ 1，2,4]^。坐-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(6-曱氧羰基·吡啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫 基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-二甲胺乙氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫）-Ν- φ ([1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(嘧啶-5-基硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑- 2- 基）-2-吡啶甲醯胺、 3- (6-羥曱基-吡啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-[4-(1-甲基-吡咯啶-3-基氧）-苯硫基]-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(6-甲基-啤啤-3-基硫）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N- 9t»l.d〇C -24- 1336329 ([1,2,4]噻二唑-.5-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-二甲胺乙氧基-苯硫基）-6-(5-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-Ν-([1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(1-氧-6-甲基-吡啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫 基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-二乙胺乙氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-。比咯啶-1-基乙氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基 _ 硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(6-二甲胺乙氧基-吡啶-3-基硫）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基 硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(吡唑-4-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(噻唑- 2- 基）-2-吡啶甲醯胺、 3- (4-二甲胺乙氧基-苯硫基）·6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫基）-Ν-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-胺甲醯曱氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫基）-φ Ν-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(5-溴-6-曱基-吡啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫 基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-[4_(2-羥乙基-苯硫基）]-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(3-曱基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-[4-(2-輕乙基-本硫基）]-6-(5 -曱基- 4H-[1，2,4] ^ °圭-3-基硫 基）-N-(3-曱基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺、 3_(吡啶_3_棊碌基）·6·(4Η-[1，2,4]三唑·3_基硫基）-N-(3-甲 9l22!^loc -25- 1336329 基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(6-曱基-吼啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(4-二甲胺乙氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(6-甲基·吡啶-3-基硫基）-6-(5-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基 硫基）-N-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫基）-N- ^ ([1,2,5]噻二唑-3-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(2,3-二氫笨并呋喃-5-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫 基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(6-曱基比啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(3-曱氧基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(6-甲基比啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-Ν· (3-環丙基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-二甲胺乙氧基-苯硫基）-6-(5-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3- φ 基硫基）-Ν-(3-曱基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(2-氟-吡啶-4-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(2-曱氧基-吡啶-5-基硫基）-6-(2Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基）-6-(5-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基 硫基）-Ν-([1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(4-羥乙氧基-苯硫基）-6_(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫基）-N-(3- 9l221<doc -26- 1336329 甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-二乙胺甲醯曱氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫 基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(6-環丙基比啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基）-6-(5-甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基 硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3 - (6 -曱基-π比咬-3 -基硫基）-6 - (°比。坐-4 -基硫基） N -(售〇坐-2_ 基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(6-乙氧基-吡啶-3-基硫基）-6-(411-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-二甲胺磺醯基-苯硫基）·6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫基）-Ν-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3_(5-亂-D比咬-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]二 π坐-3-基硫基）-N_ (3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫 基）_N-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(4-曱氧基-本硫基）-6-(4Η-[1，2,4]二°坐-3-基硫基）-N_ ([1，2,4]三畊-3-基）-2-。比啶曱醯胺、 3-(4-羧基-苯硫基）-6-(5-曱基-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(6 -乙乳基-D比咬-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三嗤-3 -基硫基）· N-(吡畊-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(咪唑并[l?2-a]吡啶-6-基硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫 9l22t^loc -27- 1336329 基）-N-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-2-。比啶曱醯胺、 3-(2-曱基-吡啶-3-基硫基）-6-(411-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-；^-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-曱氧基-笨硫基）·6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(噻唑 并[4,5-b]吡啶-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(5-甲基-吼啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4,4-二氟甲氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(吡畊-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(6_甲基比啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(1-甲基-1H-[1,2]吡唑-3-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(6-羥乙基-。比啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-氟-苯硫基）-6-(4H-[ 1，2,4]三唑-3-基硫基）-Ν·(1 -甲基-1Η-[1，2]吡唑-3-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(2·甲基-咪唑并[l，2-a]n比啶-6-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(3-曱基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫基）-N-(3-羥曱基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-[4-(2-羥乙基）-苯硫基]-6-(4-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基硫 基）-N-(3-曱基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基）-6-(5-羥基-4H-[1,2,4]三唑-3-基 硫基）-N-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫 9122t^loc •28- 1336329 基）-N-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(3-甲基-[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基硫基）-6-(4H-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吼 啶甲醯胺、 3-(1-氧基-6-甲基比啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基 硫基:)-Ν-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(6-羥甲基-吡啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-甲氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫基）-Ν-(1-甲 基-1H-[1，2]吡唑-3-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-氟-苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫基）-Ν-(1Η-[1,2] 0比唾-3-基）-2-°比咬曱驢胺、 3-(6-曱氧基-。比啶-3-基硫基）-6-(411-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(3-曱基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-[4-(1Η-咪唑-1-基）-苯硫基]-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫 基）-N-(3-曱基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-甲氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-Ν-(1Η-[1,2]吡唑-3-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(6-甲氧基-吼啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫基）-N-(l -曱基-1H-。比0坐-3-基）-2_〇比咬甲酿胺、 3-(6-乙氧基-。比啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3_基硫基）-N-(l-甲基-1H-吡唑-3-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-曱氧甲基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-Ν-(1-甲基-1H-吡咮-3-基）-2·吡啶甲醯胺、 9U2l^〇c •29- 1336329 3-(4-甲氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(4,5-二曱噻唑-2-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(4-氟-苯硫基）-6-(4,5-二甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(4-甲氧曱基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-(1-甲氧乙基）-苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-鼠-苯硫基）-6-(411-[1，2,4]二。坐-3 -基硫基）-N-(4 -經甲 基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-甲氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(5-三 氟甲基噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-甲氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(4-三 氟曱基噻唑-2-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(3-氟-4-甲氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-[4-(1，1-二甲基-1-羥甲基）-苯硫基]-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）_ N -(嘆°坐-2 -基）_ 2 -0比唆甲酿胺、 3-(3,4-二氟-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-Ν-(1-甲 基-1H-[1，2]吡唑-3-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(3,5-二氟-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-Ν·(1-曱 基-1Η-[1，2]α比嗤-3-基）-2-0比咬曱酿胺、 3 - (1 -曱基-2 -網基-2，3 -二鼠-1Η - π弓丨π朵-5 -基硫基）-6-(4Η_ [1，2,4]三唑-3-基硫基）-Ν-(1-曱基-1Η-[1，2]吡唑-3-基）-2-吡 啶曱醯胺、 3-(6-甲基比啤-3-硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫基）-N- 9\221Λκ ·30· 1336329 ([1，2,4]三唑并吡啶_2_基）_2·吡啶甲醯胺、 3-(4-乙氧甲基-苯硫基）_6_(4H-[1，2,4]三唑-3-基硫基）·Ν_(1_ 甲基-1Η-[1，2]吡唑-3-基）-2·吡啶曱醯胺、 3-(6-網基-1,6-二氩比咬-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唾 _3 基硫基）-Ν-(1-甲基-1Η-[1,2]0比吐-3-基）-2-、吼咬曱酿胺、 3-(6-曱氧基_σ比咬-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三〇坐_3-基硫基）_ Ν-(1Η-[ 1,2]〇比坐-3_基）_2-0比咬甲酿胺、或 3-(4-經乙氧基-苯硫基）-6-(4-甲基_4Η-[1，2,4]三〇坐_3_基碎 基）-N-(l-甲基_1Η-[1，2]吡唑-3-基）-2-"比啶甲醯胺； (16) —種化合物或其藥學上容許之鹽，其為3-(4-甲氧基_笨 硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三0坐-3-基）(嗟0坐-2-基）_2-n比咬甲酿 胺； (17) —種化合物或其藥學上容許之鹽’其為3_(4-氟-笨硫 基）-6-(4Η-[1，2,4]三唾-3-基硫基）-N-(嘆唾-2-基）_2-〇比咬甲 醯胺； (18) —種化合物或其藥學上容許之鹽’其為3_(4-甲氡基-笨 硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N_(4_甲氧甲基-嘆唑-2· 基）-2-吡啶甲醯胺； (19) 一種化合物或其藥學上容許么鹽，其為％(4_曱氧曱基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基痖基）·（噻唑-2-基比啶 曱醯胺； (20) —種化合物或其藥學上容奸之鹽，其為3-(6-甲基·吡 啶-3-基硫基）-6-(4Η-Π，2,4]三峻―3-基硫基）·Ν·(噻唑-2-基）_ 2 -0比唆甲酿胺， • 31 · 9122\Λκ 1336329 (21) —種化合物或其藥學上容許之鹽，其為3-(羥乙氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡 咬甲醯胺； (22) —種化合物或其藥學上容許之鹽，其為3-(4-二甲胺乙 氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺； (23) —種化合物或其藥學上容許之鹽，其為3-(4-羥乙基-苯 硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶 曱醯胺； (24) —種化合物或其藥學上容許之鹽，其為3-(6-甲基-吡 啶-3-基-硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(4-甲基-噻 唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺； (25) —種化合物或其藥學上容許之鹽，其為3-(4-二甲胺乙 氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫基）-Ν-([1，2,4]噻二 唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺； (26) —種化合物或其藥學上容許之鹽，其為3-(6-曱基-吡 啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-Ν-([1，2,4]噻二 唑-5-基）-2-吡啶曱醯胺； (27) —種化合物或其藥學上容許之鹽，其為3-(4-二甲胺乙 氧基-苯硫基）-6-(5-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-([1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺； (28) —種化合物或其藥學上容許之鹽，其為3-(4-二甲胺乙 氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫基）-N-(3-曱基-[1,2,4]噻二唑-2-基）-2-吡啶曱醯胺； -32- 1336329 (29) —種化合物或其藥學上容許之鹽’其為3-[4-(2-羥乙 基-苯硫基甲基-4H-[1，2,4]三唾-3-基硫基甲 基-[1，2,4]嗟二11 生-5-基）-2-°比淀甲醢胺， (30) —種化合物或其藥學上容許之鹽’其為3-(6-甲基-吡 啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唾-3-基硫基曱基· [1，2,4]售二唆-5-基）-2-°比唆甲酿胺， (31) —種化合物或其藥學上容許之鹽，其為3-(6-乙氧基-0比 啶-3-基硫基）-6·(4Η-[1，2,4]三嗤-3-基硫基）_N_(3_甲基-[1，2,4]售二<>坐-5-基）-2-0比唆甲醢胺； (32) —種化合物或其藥學上容許之鹽’其為3-(6-乙氧基-吡 啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）_N-(吡畊-2-基）- 2-吡啶甲醯胺； (33) —種化合物或其藥學上容許之鹽，其為3-(6-甲氧基-»比 咬-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三峻-3-基硫基甲基-1H- 吡唑-3-基）-2-吡啶曱醯胺； (34) —種化合物或其藥學上容許之鹽，其為3-(4-甲氧甲基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3·基硫基）-Ν-(1-曱基-1H_吡唑-3·基）-2-吡啶甲醯胺； (35) —種用於第2型糖尿病之治療、預防及/或延遲發病之 醫藥組合物，其包含以下（1)-(3): 表示之化合物， (2)從以下（a)-(g)組成之群中選出之丨或2種以上之化人物 (a) 其他葡糖激酶活化劑、 (b) 武胍類(bis-guanide)、 91221.doc -33. 1336329 (c) PPAR激動劑、 (d) 騰島素、 (e) 生長激素抑制素（somatostatin)、 (〇α-葡萄糖苷酶（giucosjdase)抑制劑、及 (g)胰島素之分泌促進劑，以及 (3)其藥學上容許之載體； (36) —種葡萄糖激酶活化劑，其係以上述（丨）至（34)中任一 項記載之化合物做為有效成分； (37) —種糖尿病之治療及/或預防劑，其係以上述（丨）至（34) 中任一項記載之化合物做為有效成分； (38) —種肥胖症之治療及/或預防劑’其係以上述（丨）至（34) 中任一項記載之化合物做為有效成分。 發明之效果 式⑴表示之本發明相關之新穎之2-吡啶曱醯胺衍生物或 其藥學上容許之鹽’具有強力之葡糖激酶活性，可用於糖 尿病及糖尿病之合併症或肥胖之治療及/或預防。 【實施方式】 實施本發明之最佳形態 以下說明本說明書中所使用之術語之意義，並更詳細說 明本發明化合物。 「芳基j意指苯基、萘基、聯苯基或蒽基等碳數6至14 之烴環芳基等。 「低碳烧基」意指碳數較佳為1至6之具有直鏈或分枝之 烷基，例如曱棊、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、 -34- 1336329 第一丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、異戊基、 1，1-二甲基丙基、1-曱基丁基、2-曱基丁基、1，2-二甲基丙 基、己基、異己基、1-曱基戊基、2 -甲基戊基、3 -甲基戊 基、1，1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、 1，3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、^乙 基丁基、2 -乙基丁基、1，2,2-三甲基丙基或i_乙基_2_甲基 丙基等。 [環烷基]意指碳數3至7之單環性飽和烴基，例如環丙 基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基等。 · [低碳烷氧基]意指將羥基之氧原子用上述低碳烧基取代 之基’例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧 基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氡基、異戊氧基、己氧 基或異己氧基等。 「燒胺續酿基」意指胺績酿基之NH2之氫原子被上述院 基單取代之基’以例如甲胺續醯基、乙胺續醯基或異丙胺 磺醯基等為較佳。 「二烧胺績酿基」意指上述烧胺確酿基之nh2之氯原 子被相同或相異之上述烧基二取代之基，以例如二甲胺續 酿基、二乙胺磺醯基或曱基乙胺磺醯基等為較佳。 「雜芳基」意指在該雜芳基内具有從氧原子、硫原子及 氮原子組成之群中選出1至3個雜原子之4至7員單環，或該 單環之雜芳基與苯環或吡啶環稠合之雙環雜芳基，例如咬 °南基、售吩基、β比哈基、咪α坐基、α比唾基、嗔。坐基、嗔二 嗤基、異噻唑棊、哼唑基、異啰唑基、吡啶基、嘴咬基、 9l22lutoc •35- 1336329 嗒畊基、吡唑基、吡畊基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉 基、喧11井基、喧4琳基、今琳基、苯并°米《坐基、咪α坐并η比 啶基、苯并呋喃基、嗉啶基、1，2-苯并異噚唑基、苯并哼 唑基、苯并噻唾基、今唑并吼咬基、。比啶并售唑基、異嘆 吐并°比咬基或苯并嘆吩基等。 「鹵素原子」意指例如氟原子、氣原子、溴原子或碘原 子等。 「低瑞烧胺甲醢基J意指用上述低碳统基單取代之胺甲 酿基’例如曱胺甲酿基、乙胺甲醢基、丙胺曱醯基、異丙 胺甲酿基、丁胺甲酿基、第二丁胺甲酿基或第三丁胺甲酿 基等。 「·一低奴烧胺甲酿基」意指用相同或相異之上述低碳烧 基一取代之胺甲酿基’「一低奴燒胺甲酿基」例如二甲胺 甲酿基、一乙胺甲酿基、乙基甲基胺甲酿基、二丙胺曱醯 基、甲基丙基胺甲驢基或二異丙胺甲醜基等。 「低碳烧胺基」意指以上述低碳院基單取代之胺基，例 如甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基'丁胺基、第二丁 胺基或第三丁胺基等。 「二低碳烧胺基」意指以相同或相異之上述低碳烧基二 取代之胺基，例如二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、曱丙 胺基或二異丙胺基等。 「烧醢基」意指上述烧基與幾基結合之基，例如甲幾 基、乙羰基、丙羰基或異丙羰基等。 「烷醯胺朞J意指上述烷醯基與胺基結合之基，例如甲 -36· 1336329 羰胺基、乙羰胺基或異丙羰胺基等。 「烷硫基」意指上述烷基與硫原子結合之基，例如甲硫 基、乙硫基、丙硫基或異丙硫基等。 「烷亞磺醯基」意指上述烷基與亞磺醯基結合之基，例 如曱亞磺醯基、乙亞磺醯基或異丙亞磺醯基等。 「烷磺醯基」意指上述烷基與磺醯基結合之基，例如甲 磺醯基、乙磺醯基、丙磺醯基或異丙磺醯基等。
「烷磺醯胺基」意指胺基之氫原子以上述烷磺醯基單取 代之基，例如甲磺醯胺基、乙磺醯胺基、丙磺醯胺基或異 丙磺醯胺基等。 「烷氧羰基」意指將羧基之氫原子以上述烷基取代之 基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基或異丙氧羰基 等。 「碳數1至6之2價飽和烴基」意指直鏈或分枝之碳數1至 6之2價飽和烴基，具體而言，例如亞曱基、伸乙基、伸丙 基、伸異丙基或伸丁基等。 為更具體揭示依照本發明之上述式（I)之化合物，對於式 (I)中使用之各種記號，舉出具體例加以說明。 以式（II):
(II) [式中，各記號與上述定義相同]表示之A環，係表示該A環 中可具有1或2個從低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、羥烷基 9l22I.doc -37· 1336329 (該羥烧基中經基之氫原子亦可再被低碳烧基取代）及齒素 原子組成之群中選出之基之5至7員雜芳基或6至1〇員芳 基。 A環表示之「5至7員雜芳基或6至1〇員芳基」以該環内至少 具有1個氮原子之5或6員雜芳基為較佳。 A環具體而言可為例如苯基、異噻唑基、咪唑基、噚唑 基、嘆二吐基、售吩基、三吐基、四哇基…比咬基、嘧咬 基、吱喃基、嘆唾基、異气β坐基、或^比β坐基等，其中以三 唑基、咪唑基 '噻唑基或吡啶基為較佳，而以三唑基為更 佳。 繼而，對Α環在該環上具有之取代基加以說明。 上述式（I)中之A環亦可在該環上具有取代基。 A環上之取代基，可為低碳烷基、烷氧基、豳素原子、 經基、或經燒基（羥烷基中羥基之氫原子亦可被烷基取 代）。其中，以低碳烷基、低碳烷氧基、羥基或羥烷基為 較佳’而以低碳烷基更佳。 A環上之取代基，更具體而言’例如甲基、乙基、異丙 基、曱氧基、乙氧基、羥基、輕甲基、羥乙基、甲氧甲 基、氟原子或氣原子等，其中以甲基或乙基為較佳，而以 甲基為更佳。 因此’ A環全體更具體而言，以例如下式（νπι)表示之基 為較佳： -38- 1336329
cm νπ、
Meoi：m (r Mrr
而以下式（IX)表示之基為更佳：
dm V* N~N N-N
Me<\ N-N
Et
N
N-N
N-N
Me0^\N)r^ H0^N)r- N-N 、 N-N 戍 D表示氧原子或硫原子，其中以硫原子為較佳。 繼而，說明B環。 上述式（III):
—C II N
(III) 表不之B環，意指與上述式⑴具有之醯胺基之氮原子鍵結 且該環中之C=N與醯胺基具有下式（χ):
Η •39· (X) 1336329 表示之相對位置關係之單環或雙環雜芳基。 β環表示之「單環或雙環雜芳基」與上述定義之「雜芳 基」表示相同意義》 Β環可為噻唑基、咪唑基、異噻唑基、噻二唑基、三唑 基、今唾基、異呤唑基、吡畊基、吡啶基、嗒畊基、吡唑 基、变咬基、Β比啶并噻唑基、或苯并噻唑基等，其中以噻 。坐基、售二唾基、異噚唑基、吡畊基、吡啶并噻唑基或吡 啶基為較佳，而以噻唑基、噻二唑基、吡啶并噻唑基或異 呤唑基為更佳。 Β環在該環内亦可具有從低碳烷基、低碳烷氧基、鹵素 原子、三氟曱基、羥基、羥烷基（該羥烷基中羥基之氫原 子亦可被低碳烷基取代）、胺烷基、烷醯基、羧基、烷氧 羰基及氰基中選出之取代基丨或2個，而以具有丨個為較 佳。 B環上之取代基，其中以低碳烷基、低碳烷氧基、鹵素 原子、羥烷基（該羥烷基中羥基之氫原子亦可被低碳烷基 取代）、胺院基或燒酿基為較佳，而以低碳炫基、經院基 (該羥烷基中羥基之氫原子亦可被低碳烷基取代）、或烷醯 基為更佳β Β環上之取代基，具體而言，例如曱基、乙基 '丙基、 異丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁 氡基、氣原子、氟原子、溴原子、羥甲基、羥乙基、甲氧 甲基、乙氧乙基、甲氧乙基、曱氧羰基、乙氧羰基、丙氧 羰基、胺甲棊、胺乙基、胺丙基、甲羰基、乙羰基或丙羰 -40- 1336329 基等，其中以甲基、乙基、氣原子、氟原子、羥甲基、羥 乙基、甲氧甲基、甲氧乙基、甲氧羰基、乙氧羰基、胺甲 基、胺乙基、胺丙基、f羰基或乙羰基等為較佳，而以甲 基、羥甲基、甲氧甲基或甲羰基為更佳。 因此，B環整體而言，以例如噻唑-2-基、4-甲基-噻唑-2-基、4-羥甲基-噻唑-2-基、4-曱氧羰基-噻唑-2-基、4-曱氧 甲基-噻唑-2-基、4-胺甲基-噻唑-2-基、4-氰基-噻唑-2-基、4-氰基-噻唑-2-基、4-氟-噻唑-2-基、咪唑-2-基、4-甲 基-咪唑-2-基、4-甲氧羰基-咪唑-2-基、異噻唑-3-基、4-羥 甲基-異噻唑-3-基、[1,3,4]噻二唑-2-基、5-甲羰基-[1，3,4] 噻二唑-2-基、[1,2,4]噻二唑-5-基、3-甲基-[1，2,4]噻二唑-2-基、[1，2,4]三唑-2-基、5-羥甲基-[1，2,4]三唑-3-基、。比 畊-2-基、吡啶-2-基、4-曱基-吡啶-2-基、4-曱氧曱基-咪 唑-2-基、4-甲羰基-咪唑-2-基、5-羥曱基-咪唑-2-基、5-曱 基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-氟-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-曱基-[1，2,4]三唑-2-基、5-曱羰基-[1,2,4]三唑-3-基、異噚唑-3-基、4-曱氧甲基-異呤唑-2-基、5-曱基-異噚唑-3-基、5-羥 曱基-異哼唑-3-基、5-甲氧甲基-異哼唑-3-基、5-甲羰基-異呤唑-3-基、5-氯-異啐唑-3-基、5-胺曱基-異哼唑-3-基、 4-甲基-1H-吡唑-3-基、1_甲基-1H-吡唑-3-基、6-甲基-嗒 畊-3-基、噻唑-4-基、2-曱基-噻唑-4-基、異呤唑-3-基或吡 咬并嗔σ坐基等為較佳。 X1表示氣原子、硫原子或氧原子，或者表示碳數1至6之 2價飽和烴基。 91221^oc •41 - 1336329 其中，「碳數1至6之2價飽和烴基」意指上文定義之碳數i 至6之伸烷基，例如亞甲基、伸丙基、異伸丙基或伸丁基 等。又，該2價飽和烴基之碳數為2至6時，該2價飽和烴基 中之任1個碳原子，亦可被氮原子、硫原子或氧原子取 代。 X1更具體而言，為例如氮原子、氧原子、硫原子、/^- 、-N-CH2·、-S-CH2-、_〇_ch2·、-(：η2·Ν-、-ch2-s-或-CH2-〇-， 其中，以氮原子、硫原子、氧原子、_N_CH2_4_CH2_為較 佳，而以硫原子為更佳。 R2及R3可相同或相異，表示氫原子、低碳烷基、烷氧基 或鹵素原子》 R2及R3表示之「低碳烷基」可相同或相異，而以甲基或乙 基為較佳，又以R2及R3共同為甲基為更佳。 R2及R3表示之「低碳烷氧基」可相同或相異，而以曱氧基 或$乙氧基為較佳，又以“及尺3共同為甲氧基為更佳。 及R表示之鹵素原子」以氟原子、氯原子或溴原子為 較佳’而以氟原子或氯原子為更佳。 R2及R3以R2及R3共同為氫原子為較佳。 ^才a 6至1〇員芳基、5至1〇員雜芳基碳數^至7之環烷基 或低碳烷基。 R表不之6至員芳基」意指碳數6至1〇員之烴環芳基， s、在裒内具有從氮原子、硫原子及氧原子組成之群中選 ,或2個雜原子之5至6員脂肪族雜環（該脂肪族雜環亦 可被氧取代）與苯環稠合之9至1〇員雙環基。 $1221J〇c 42· 1336329 該6至l〇員之烴環芳基，更具體而言，例如苯基、萘基或 聯苯基等，其中以苯基為較佳。 該9至1〇員之雙環芳基，更具體而言，例如伸乙二氧苯 基、亞曱一氧笨基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫吲 哚基、2,3-二氫笨并呋喃基、1,3-二氫異苯并呋喃基、氧 吲哚基或異吲哚基等，其中以伸乙二氧苯基或四氫異喹啉 基為較佳。 R表不之「5至10員雜芳基」意指在環内具有從氧原子、 氮原子及硫原子組成之群中選出之丨至3個雜原子之5至7員 單環雜芳基或9至1〇員雙環雜芳基基。 該5至7員之單環雜芳基，更具體而言，例如異噚唑基、異 噻唑基、咪唑基、喝唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、 二唑基、四唑基、吡啶基、吡啡基、嘧啶基、嗒畊基、吡 唑基、吡咯基、吡喃基、呋喃基、呋咕基或咪唑啶基等。 該9至10員之雙環雜芳基，更具體而言，例如異喹啉基、 異吲哚基、吲哚基、喹啉基、吡啶并噻唑基、笨并咪唑 基、苯并哼唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、笨并呋喃 基、咪β坐并π比咬基或三唾并β比咬基等。 該5至10員之雜芳基中，以5至7員之單環雜芳基為較佳， 更具體而言，以吡啶基、咪唑基、噻唑基或噻吩基為較 佳。 R1表示之「碳數3至7之環烷基」意指與上述定義相同之 基，其中，以環戊基或環己基為較佳。 R表示之「低攀院基」意指與上述定義相同之基，其中， 9i22t4oC •43- 1336329 以丙基或丁基為較佳。 R以6至10員之芳基、5至1〇員之雜芳基或3至7員環燒基為 較佳’其中以6至10員之芳基或5至1〇員之雜芳基為更佳。 具體而言，以例如苯基、萘基1苯基、異十坐基、異嗟 嗤基、咪哇基n基、㈣基H基、喧吩基三 唾基、四絲、《咬基"㈣基、㈣基、4_基、吼唾 基、吡咯基、吡喃基、呋喃基、呋咕基、咪唑啶基、異喹 啉基、異吲哚基、吲哚基、伸乙二氧苯基、亞甲二氧苯 基、喹啉基'吡啶并噻唑基、二氫吲哚基、四氫喹啉基、 四氫異喹啉基、笨并咪唑基、苯并嘮唑基、苯并噻唑基' 苯并二唑基、苯并呋喃基、環丙基、環丁基、環戊基、環 己基、環庚基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或戊基 等，其中，以苯基、萘基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、噻 吩基、環戊基或環己基等為較佳，又以苯基、π比啶基、咪 唑基、噻唑基或噻吩基為更佳，以苯基或吡啶基為特佳。 繼而，說明R1具有之取代基。 R具有之取代基，如氩原子、胺基、羥基、羥烷基（該羥 基之氫原子亦可被低碳烷基取代）、低碳烷基（該低碳烷基 中之氫原子亦可被羥基、烷氧基、胺基、烷胺基、二烷胺 基、齒素原子、胺甲醯基、單或二烷胺甲醯基、羧基、烷 氧幾基或燒醯基取代）、低碳烷氧基（構成該低碳烷氧基之 亞曱基或曱基中之氫原子亦可被羥基、烷氧基、胺基、烷 胺基、二烷胺基、齒素原子、胺甲醯基 '單或二低碳烷胺 甲酿基、羧棊·、烷氧羰基或烷醯基取代）、胺f醯基、烷 91221-doe -44- 1336329 胺甲醯基、二烷胺甲醯基、胺甲醯氧基、胺甲醯胺基、氰 基、胺磺醯基、三氟甲基、齒素原子、甲醯基、C2-C6烷 醯基、N-C2-C6烷醯胺基、C1-C6烷硫基、N-C1-C6烷胺磺 醯基、N，N-二-C1-C6烷胺磺醯基、C1-C6烷亞磺醯基、C1-C6烷磺醯基、N-C1-C6烷磺醯胺基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷胺基或N，N-C1-C6二烷胺基。 R1可具有羥烧基做為取代基。該經烷基以例如羥甲基、 羥乙基、羥丙基、羥異丙基、羥丁基或羥戊基為較佳，而 以羥甲基、羥乙基、羥丙基或羥異丙基為更佳。 又’該經基具有之氫原子亦可被碳數1至6之低碳烧基取 代，該被取代之羥烧基，例如甲氧甲基、1 _甲氧乙基、乙 氧甲基、甲氧乙基或丙氧甲基等，其中以甲氧甲基或甲氧 乙基為較佳，以甲氧甲基為更佳。 R1可具有低碳烷基做為取代基。該低碳烷基可為與上述 定義之低碳炫基相同者，其中以甲基、乙基、丙基、丁基 或異丙基為較佳，而以甲基或乙基為更佳。 R1具有低碳烷基做為取代基時，該低碳烷基中之氫原子 亦可被羥基、低碳烷氧基、胺基、單烷胺基或二烷胺基取 代。 該低碳烷基’可為例如羥曱基、羥乙基、曱氧甲基、乙氧 曱基、甲氧乙基、胺曱基、胺乙基、胺丙基、甲胺曱基、 乙胺曱基、二曱胺甲基、乙基-甲胺曱基、胺甲基、2-胺 基-乙基、1-胺基-乙基、3 -胺基-丙基、2-胺基·ι_甲基_乙 基、2-胺基·丙基、4-胺基-丁基、2-胺基-1_甲基-丙基、2_ 9|22Ι,όοε •45· 1336329 胺基-丁基、5-胺基-戊基、3-胺基-1，2-二甲基-丙基或6·胺 基-己基等，其中，以胺曱基'2-胺基-乙基、胺基_乙 基、3-胺基-丙基、3_胺基_丨_甲基_乙基或2•胺基_丙基為較 佳’而以2 -胺基乙基或3 -胺基-丙基為更佳。 R亦可具有低碳烷氧基做為取代基（該低碳烷氧基之氣 原子之一個亦可被羥基或胺基取代）。 該炫氧基可為與上述定義之炫氧基相同之基，其中以曱氧 基乙氧基、丙氧基或異丙氧基等為較佳，而以甲氧基或 乙氧1基為更佳。 該烷氧基中之氫原子以羥基取代之情況，例如2_羥基-乙氧 基、3-羥基-丙氧基、4_羥基_丁氧基、2_羥基曱基-乙氧 基、2-羥基-丙氧基、3_羥基_2_甲基_丙氧基或弘羥基丁氧 基等，其中以例如2-羥基-乙氧基、3·羥基_丙氧基或2_羥 基1甲基-乙氧基等為較佳，而以2·經基_乙氧基為更佳。 該烧氧基中之氫原子被胺基取代時，該胺基亦可在被1或2 個低碳烷基取代。該胺基被2個低碳烷基取代時，該低碳 烧基可相同或互異’其中以烧胺烧氧基或二烧胺烧氧基為 較佳’而以二烷胺乙氧基為更佳。 更具體而f，可為例如胺乙氧基、甲胺乙氧基、二甲胺乙 氧基、二甲胺丙氧基等，其中以曱胺乙氧基或二曱胺乙氧 基為較佳’而以二甲胺乙氧基為更佳。 亦可具有低碳烷胺甲醯基做為取代基。該低碳烷胺曱 醯基可為與上述定義之低碳烷胺甲醯基相同之基，其中以 -46- 1336329 碳數1至5之低碳烷胺甲醯基為較佳，而以碳數1至3之低碳 烧胺甲酿基為更佳。該低碳烷胺甲醯基，更具體而言，以 例如曱胺曱醯基、乙胺甲醯基或丙胺曱醯基等為較佳，而 以甲胺曱醯基為更佳。
Rl亦可具有二低碳烷胺曱醯基做為取代基。該二低碳烷 胺曱酿基可為與上述定義之二低碳烷胺甲醯基相同之基， 以例如二曱胺甲醯基、二乙胺甲醯基或乙基曱基胺甲醯基 為較佳，而以二甲胺f醯基為更佳。 R1亦可具有鹵素原子做為取代基。該鹵素原子可為與上 述定義之鹵素原子相同之基，例如氟原子、氣原子或溴原 子等’而以氟原子或氯原子為較佳。 R亦可具有C2-C6烷醯基做為取代基。該C2-C6烷醯基 可為與上述定義之C2-C6烷醯基相同之基，以例如甲幾 基、乙羰基、丙羰基或異丙羰基為較佳，而以曱羰基或乙 羰基為更佳。
Rl亦可具有N-C2-C6烷醯胺基做為取代基。該N-C2-C6 院酿胺基，更具體而言，以例如乙羰胺基、丙羰胺基或異 丙幾胺基等為較佳，而以曱羰胺基或乙羰胺基為更佳。
Rl亦可具有C1-C6烷硫基做為取代基。該烷硫基可為與 上述定義之烷硫基相同之基，該烷硫基更具體而言，以例 如甲硫基、乙硫基、丙硫基或異丙硫基為較佳，而以曱硫 基或乙硫基為更佳。
Rl亦可具有烷胺磺醯基做為取代基。該烷胺磺醯基可為 與上述定義相同之基。該烷胺磺醯基，以例如曱胺磺醯 9\η\Λχ •47· 1336329 基'乙胺續醯基或丙胺磺醯基為較佳，而以甲胺磺醯基或 乙胺續酿基為更佳。
Rl亦可具有二烷胺磺醯基做為取代基。該二烷胺磺醯基 可為與上述定義相同之基。該二烷胺磺醯基更具體而言， 以例如二甲胺磺醯基或二乙胺磺醯基等為較佳，而以二甲 胺磺醯基為更佳。
Rl亦可具有烷亞磺醯基做為取代基。該烷亞磺醯基可為 與上述定義相同之基。該烷亞磺醯基，更具體而言，以例 如甲亞磺醯基、乙亞磺醯基、丙亞磺醯基或異丙亞磺醯基 等為較佳，而以曱亞磺醯基或乙亞磺醯基為更佳。
Rl亦可具有烷磺醯基做為取代基。該烷磺醯基可為與上 述疋義相同之基。該烧續醯基，更具體而言，以例如曱續 酿基'乙磺醯基、丙磺醯基或異丙磺醯基等為較佳，而以 曱續酿基或乙磺醯基為更佳。
Rl亦可具有烷磺醯胺基做為取代基。該烷磺醯胺基可為 與上述定義相同之基。該烷磺醯胺基，更具體而言，以例 如曱磺醯胺基、乙磺醯胺基、丙磺醯胺基或異丙磺醯胺基 等為較佳，而以曱磺醯胺基或乙磺醯胺基為更佳。
Rl亦可具有烷氧羰基做為取代基。該烷氧羰基可為與上 述定義相同之基。該烷氧羰基，更具體而言，以例如甲氧 幾基、乙氧羰基、異丙氧羰基或丙氧羰基等為較佳，而以 甲氧羰基或乙氧羰基為更佳。 R1亦可具有烷胺基做為取代基。該烷胺基可為與上述定 義相同之基。該烷胺基’更具體而言，以例如甲胺基或乙 9U2l.d〇e •48- 1336329 胺基等為較佳，而以甲胺基為更佳。 R亦可具有N，N-二-C1-C6貌胺基做為取代基。該ν,Ν-二-Cl-C6烷胺基，更具體而言，以例如二甲胺基、二乙胺 基或乙基-曱基-胺基為較佳，而以二甲胺基為更佳。 R1亦可具有5或6員環狀胺基做為取代基。該5或6員環狀 胺基可為與上述定義之「環狀胺基」相同之基e「Ri具有 之取代基」以例如I»比洛咬基、裉P井基或嗎福琳基為較佳， 其中以哌畊基或嗎福啉基為更佳。 R1具有之取代基中，以氫原子、羥烷基、低碳烷基、低 碳烷氧基、胺甲醯基、烷胺曱醯基、氰基、三氟曱基、鹵 素原子、C2-C6烷醯基、N-C2-C6烷醯胺基、C1-C6烷磺醯 基、C1-C6烷胺基或胺烷基為較佳，而以低碳烷基、低碳 烷氧基、烷胺甲醯基、鹵素原子、cn-C6烷磺醯基或胺烷 基為更佳。 因此，更具體而言，可為例如苯硫基、4-羥乙基·苯 硫基、3-羥乙基·苯硫基、2-羥乙基-苯硫基、4-甲基-苯硫 基、3 -甲基-苯琉基、2 -甲基-苯硫基、4 -異丙基-苯硫基、 4-甲氧基-苯硫基、4-甲氧甲基-苯硫基、3-甲氧基-苯硫 基、2-乙氧基-苯硫基、4-乙氧基-苯硫基、4-羥甲基-苯硫 基、4-羥乙氧基-苯硫基、4-胺甲醯基-苯硫基、4-曱胺曱 醯基-笨硫基、4-二甲胺曱醯基-苯硫基、4·異丙胺甲醯基-笨硫基、4-氰基-苯硫基、4-三氟甲基·苯硫基、4-氟-苯硫 基、3-氯-苯硫基、2-氟-苯硫基、4-曱羰基-苯硫基、4-乙 羰基-苯硫基.'3-甲羰基-苯硫基、3-乙羰基-苯硫基、4-曱 9122丨.doe -49· 1336329 羰胺基-苯硫基、4-乙羰基-苯硫基、4-異丙羰基-苯硫基、 4- 甲磺醯基·苯硫基、3-乙磺醯基-苯硫基、4-曱磺醯基-苯 硫基、4 -異丙續酿基-苯硫基、4-甲胺基-苯硫基、3 -乙胺 基-苯硫基、2-甲胺基-苯硫基、4-胺甲基-苯硫基、3-胺甲 基-苯硫基、4 -胺乙基-苯硫基、4 -二甲胺乙乳基-苯硫基、 噻唑-2-基-硫基、4-羥曱基-噻唑-2-基、5-羥甲基-噻唑-2-基、4 _輕乙基-嗟°坐-2 _基-硫基、4 -甲基-嗟。坐-2 -基-硫基、
5- 甲基-噻唑-2-基-硫基、4-乙基-噻唑-2-基-硫基、4-甲氧 基_ π塞σ坐_ 2 -基-硫基、4 -乙氧基-嗟哇-2 -基-硫基、4 -胺甲酿 基-嗟σ坐_ 2 -基-硫基、5 -胺甲酿基-嗟σ坐-2 -基-硫基、4 -曱胺 甲醯基-噻唑-2-基-硫基、4-乙胺甲醯基-噻唑_2·基-硫基、
4 -異丙基-嗟嗤-2-基-硫基、4-策基-嗟。坐-2-基-硫基、4-氯-°塞σ坐-2 -基-硫基、4 -氣-嗟σ坐-2 -基-硫基、4 -甲幾基-售哇-2 _ 基-硫基、4 -乙綠基-售嗤-2 -基-硫基、4 -乙幾胺基-嗟。坐-2 _ 基-硫基、4 -甲叛胺基-嗟哇-2-基-硫基、4·乙幾胺基-嗟唾· 2 -基-硫基、4 -甲續酿基-嗟吐-2 -基-硫基、4 -乙續酿基-嚷 唾-2 -基-硫基、3 ·甲確隨基-售唾-2 -基-硫基、4 -異丙基-罐 酿基-嗟σ坐-2 -基-硫基、4 -甲胺基-售嗤-2 -基-硫基、3 -甲胺 基-嗟σ圭-2-基-疏基、4-乙胺基-嗟唾-2-基-硫基、4-胺曱基_ 售。坐-2 -基-硫基、4 -胺乙基-養嗤-2 -基-硫基、σ比咬-2 -基-硫 基、σ比· 3 -基-硫基、。比- 4 -基-硫基、6 -輕甲基-σιΐ*- 3_ 基-硫基、4 -經甲基-σ比淀-5 -基-硫基、4 -輕曱基-〇比淀-6 -基_ 硫基、3-羥曱基·吡啶_6_基-硫基、4-甲基-吡啶-5·基-硫 基、4 -曱基-σ比受-6 -基-硫基、6 -曱基-σ比受-3 -基-硫基、6 · 9Ϊ221ΛΧ •50· 1336329
曱氧基-σ比咬- 3 -基-硫基、6 -乙乳基-°比- 3 -基-硫基、6 -曱 基-0比咬-3 -基-硫基、2 -胺曱酿基-σ比0^ - 4 -基-硫基、6 -胺甲 醯基-吡啶-3-基-硫基、6-甲胺甲醯基-吡啶·3·基-硫基、2_ 甲胺甲酿基-σ比咬-4 ·基-硫基、2 -乳基-σ比淀-4 -基-硫基、6 _ 乱基·β比咬-3 -基-硫基、2 -二氣甲基-σ比淀-4 -基-硫基、6 ·二 氣甲基-σ比淀-3 -基-硫基、2 -鼠-^比淀-4 -基-硫基、6 -氣-0比 咬-3 -基-硫基、2 -氣-ϋ比咬-4 -基·硫基、6 -氣-°比变-3 -基-硫 基、2 -甲碳基-σ比嘆-4 -基-硫基、6 ·甲碳基-σ比咬-3 -基-硫 基、2 ·乙碳基-ϋ比咬-4 -基-硫基、6 -乙幾基-σ比咬-3 -基·硫 基、2-甲磺醯基-吡啶-4-基-疏基、6-甲磺醯基比啶-3-基-硫基、2 -乙確酿基-σ比唆-4 -基-硫基、6 -異丙續蕴基-°比咬-3 -基-硫基、2-甲幾胺基-。比咬-4-基-硫基、6-甲幾胺基_°比 淀-3 -基-硫基、2 _甲胺基-nth咬-4 -基-硫基、6 -曱胺基-。比咬-3 -基-硫基、2 -乙胺基-σ比唆· 4 -基-硫基、6 -乙胺基-π比咬-3 -基-硫基、2 -胺曱基-ϋ比咬 4 -基-硫基、6 -胺甲基-°比咬-3 _基-硫基、4-羥乙基-苯胺基、3-羥曱基-苯胺基、2-羥曱基-苯 胺基、4-甲基-苯胺基、3-曱基-苯胺基、2-甲基-苯胺基、 4·乙基-笨胺基、4 -異丙基-苯胺基、4-甲氧基-苯胺基、3 _ 曱氧基-苯胺基、2 -乙氧基-苯胺基、4 -乙氧基-苯胺基、4-羥甲基·苯胺基、4-胺曱醯基-苯胺基、4-曱胺曱醯基·苯胺 基、4-異丙胺甲醯基-苯胺基、4-氰基-苯胺基、4-三氟甲 基-苯胺基、4 -鼠-本胺基、3 -氣-苯胺基、2 -敗-苯胺基、4-曱羰基-笨胺基、4-乙羰基-苯胺基、3-甲羰基-苯胺基、3-乙羰基-苯賤秦、4-曱羰胺基·苯胺基、4-乙羰胺基-苯胺 9122 丨.doc -51 - 1336329 基、4-異丙羰胺基-苯胺基、4-甲磺醯基-苯胺基、3-乙磺 醯基-苯胺基、4-異丙磺醯基-苯胺基、4-甲胺基-苯胺基、 3- 乙胺基-苯胺基、4-胺甲基-苯胺基、3-胺甲基·苯胺基、
4- 胺乙基-苯胺基、3-胺乙基-苯胺基、4-甲基-噻唑基胺 基、5·甲基-噻唑-2-基胺基、4-乙基·噻唑-2-基胺基、5-乙 基-噻唑-2-基胺基、4-乙氧基-噻唑-2-基胺基、5-甲氧基-噻唑-2-基胺基、4-胺甲醯基-噻唑-2-基胺基、5-胺甲醯基-噻唑-2-基胺基、4-甲胺甲醯基-噻唑-2-基胺基、4-乙胺甲 醯基-噻唑-2-基胺基、4-甲基-噻唑-2-基胺基、4-乙基-嗔 °坐-2-基胺基、4-氛基-嗟唾-2-基胺基、4-氣-0¾°坐-2-基胺 基、4-氟-噻唑-2-基胺基、4-甲胺甲醯基-噻唑-2-基胺基、 4-乙胺甲醯基-噻唑-2·基胺基、4_異丙基-噻唑-2-基胺基、
4 -氛基-嚷°坐-2 -基胺基、4 -氯-嘆。坐-2 -基胺基、4 -敦-嗟*>坐-2 -基胺基、4-甲徵基_喧《坐-2-基胺基、4-乙幾基-嗟《坐-2-基 胺基、4-乙羰胺基-噻唑-2·基胺基、4-甲羰胺基-噻唑-2-基 胺基、4 -曱續酿基-嗟嗤-2 -基胺基、4-乙績酿基-嚷<»坐-2 -基 胺基、3 -甲續酿基-°¾唾-2 -基胺基、4-異丙基-續酿基-嘆 唑-2-基胺基、4-甲胺基-噻唑-2-基胺基、3-曱胺基·噻唑-2- 基胺基、4-乙胺基-噻唑_2_基胺基、4-胺甲基-噻唑_2·基胺 基、4-胺乙基-噻唑-2-基胺基、3-胺曱基-噻唑-2-基胺基、 0比咬-4-基胺基、6-經甲基-〇比咬-3-基胺基、3-經甲基-σ比 啶-4-基胺基、4-羥甲基-吡啶-2-基胺基、5-羥甲基-吡咬·2-基胺基、3-甲基-°比咬-4-基-硫基、4-甲基-。比咬_2-基胺 基、6-曱基：吡咬-3-基胺基、6-甲氧基-°tb咬-3-基胺基、6- 91221JOC -52- 1336329
甲基-吡啶-3-基胺基、2-胺甲醯基-吡啶-4-基胺基、6-胺曱 醯基-吡啶-3-基胺基、6-甲胺曱醯基-吡啶-3-基胺基、2-甲 胺甲醯基-咬啶-4-基胺基、2-氰基比啶-4-基胺基、6-氰 基-π比咬-3-基胺基、2-三氣甲基-4 -基胺基、6-三氣甲基-0比 咬-3-基胺基、2 -氣比咬-4 -基胺基、6 -氯-π比咬-3-基胺基、 2 -氣-α比咬-4 -基胺基、6 -氣-β比咬-3-基胺基、2-曱幾基-〇比 咬-4-基胺基、6-甲幾基-D比咬-3-基胺基、2 -乙幾基-α比咬- 4-基胺基、6-乙羰基-吡啶-3-基胺基、2-甲磺醯基-吡啶-4-基 胺基、6-甲磺醯基-吡啶-3-基胺基、2-乙磺醯基-吡啶-4-基 胺基、6-異丙磺醯基-吡啶-3-基胺基、2-甲羰胺基-吡啶-4-基胺基、6-甲羰胺基-吡啶-3-基胺基、2-甲胺基-吡啶-4-基 胺基、6-甲胺基-吡啶-3-基胺基、2-乙胺基-吡啶-4-基胺 基、6-乙胺基-吡啶-3-基胺基、2-胺甲基-吡啶-4-基胺基、 6-胺曱基-吡啶-3-基胺基、4-羥甲基-苯氧基、4-羥乙基-苯 氧基、3-羥曱基-苯氧基、3-羥乙基-苯氧基、4-甲基-苯氧 基、3-乙基-苯氧基、4-甲氧基-苯氧基、3_甲氧基-苯氧 基、4-乙氧基-苯氧基、4-胺甲醯基-苯氧基、3-胺甲醯基-苯氧基、4-曱胺曱醯基-笨氧基、3-異丙胺曱醯基-苯氧 基、4-氰基-苯氧基、3-氰基-苯氧基、4-三氟甲基-苯氧 基、3-三氟曱基-笨氧基、4-氯-苯氧基、3-氣-苯氧基、4-氟-苯氧基、3-氟-苯氧基、4-甲羰基-苯氧基、3-曱羰基-苯 氧基、4-乙羰基-苯氧基、4-曱羰胺基-苯氧基、3-曱羰胺 基-苯氧基、4-甲磺醯基-苯氧基、3-甲磺醯基-苯氧基、4-乙磺醯基-菴％基、3_乙磺醯基-苯氧基、4_甲胺基-苯氧 •53- 1336329 基、3-甲胺基-苯氧基、4-乙胺基-笨氧基、3_乙胺基·苯氧 基、4-胺曱基-苯氧基、3-胺甲基-笨氧基、4_胺乙基_苯氧 基、3-胺乙基-苯氧基、4-經乙基-笨甲胺基、％經甲基_苯 甲胺基、2_羥曱基-苯甲胺基、4-曱基-笨甲胺基、3_甲基_ 笨甲胺基、2-甲基-苯甲胺基、4-乙基-苯甲胺基、4_異丙 基-苯甲胺基、4-甲氧基-苯甲胺基、3 -曱氧基-苯曱胺基、 2 -乙乳基_苯甲胺基、4 -乙氧基-苯甲胺基、4·經曱基_笨甲 胺基、4-胺甲醯基-苯甲胺基、4-甲胺甲醯基-苯甲胺基、 4-異丙胺甲醯基-苯曱胺基、4-氰基-苯甲胺基、4_三氟甲 基-苯甲胺基、4-氟-苯甲胺基、3 -氯-笨甲胺基、2-氣-苯曱 胺基、2 -氟-苯甲胺基、4-甲幾基-苯甲胺基、4-乙幾基_苯 甲胺基、3 -曱羰基-笨甲胺基、3-乙羰基-笨甲胺基、4_甲 羰胺基-苯甲胺基、4-乙羰胺基-苯甲胺基、4-異丙幾胺基· 苯甲胺基、4-甲績醯基-苯甲胺基、3 -乙續酿基·苯甲胺 基、4-異丙續酿基-笨甲胺基、4-甲胺基-苯甲胺基、3_乙 胺基-笨曱胺基、4_胺甲基-苯曱胺基、3-胺曱基_笨曱胺 基、4·胺乙基-苯甲胺基、3-胺乙基-苯甲胺基、4_甲基_嗟 唑基甲胺基、5·甲基-噻唑-2-基甲胺基、4-乙基-噻唑_2_基 曱胺基、5 -乙基-嘆β坐-2 -基甲胺基、4 -乙氧基-喧11 坐_2_基甲 胺基、5 -甲氧基-售唾-2-基甲胺基、4-胺甲酿基-嘆唾_2-基 甲胺基、5-胺甲醯基-噻唑-2-基甲胺基、4-曱胺甲醯基-售 唑-2-基曱胺基、4-乙胺甲醯基-噻唑-2-基甲胺基、4-甲基-噻唑-2-基曱胺基、4-乙基-噻唑-2-基曱胺基、4-氰基-嘆 唑-2-基甲胺奉、4-氯-噻唑-2-基曱胺基、4-氟-噻唑基曱 9l22l<d〇c -54- 1336329 胺基、4-甲胺甲醯基-噻唑-2-基甲胺基、4-乙胺甲醯基-噻 唑-2-基甲胺基、4-異丙基-噻唑-2-基甲胺基、4-氰基-噻 唑-2-基f胺基、4-氣-噻唑-2-基甲胺基、4-氟-噻唑-2-基甲 胺基、4-甲羰基-噻唑-2-基甲胺基、4-乙羰基-噻唑-2-基甲 胺基、4-乙羰胺基-噻唑-2-基甲胺基、4-甲羰胺基-噻唑-2-基甲胺基、4-甲磺醯基-噻唑-2-基甲胺基、4-乙磺醯基-噻 唑-2-基甲胺基、3-甲磺醯基-噻唑-2-基曱胺基、4-異丙基-磺酿基-噻唑-2-基甲胺基、4-曱胺基·噻唑-2-基甲胺基、3- ^ 甲胺基-噻唑-2-基甲胺基、4-乙胺基-噻唑-2-基甲胺基、4-胺甲基-噻唑-2-基甲胺基、4-胺乙基-噻唑-2·基甲胺基、3-胺甲基-噻唑-2-基甲胺基、吡啶-4-基甲胺基、6-羥甲基-吡 啶-3 _基甲胺基、3-羥甲基-吡啶-4-基曱胺基、4-羥甲基-吡 啶-2-基甲胺基、5-羥甲基-吡啶-2-基甲胺基、3-甲基-吡 啶-4-基-硫基、4-甲基-吡啶-2-基甲胺基、6-甲基-吡啶-3-基甲胺基、6-曱氧基-吡啶-3-基甲胺基、6-曱基-吡啶-3-基 甲胺基、2-胺甲醯基-吡啶-4-基甲胺基、6-胺甲醯基-吡啶· φ 3-基甲胺基、6-甲胺甲醢基-吡啶-3-基甲胺基、2-甲胺甲醯 基-D比咬-4-基甲胺基、2 -氰基-0比咬-4-基甲胺基' 6 -氣基· 咬-3-基甲胺基、2-三氟曱基比咬-4-基甲胺基、6-三敗 曱基-吡啶-3-基曱胺基、2-氯-吡啶-4-基甲胺基、6-氯-吡 啶-3-基曱胺基、2-氟-吡啶-4-基曱胺基、6-氟-吡啶-3-基甲 胺基、2-甲羰基-吡啶-4-基甲胺基、6-甲羰基-吡啶-3-基甲 胺基、2 -乙裁基-π比咬-4-基曱胺基、6-乙戴基比咬-3-基甲 胺基、2_甲磺荸基-吡啶·4-基甲胺基、甲磺醯基-吡啶_3_ 9t22t.doc -55- 1336329 基甲胺基、2-乙磺醯基-吡啶-4-基f胺基、6-異丙磺醯基-吡啶-3-基甲胺基、2-甲羰胺基-吡啶-4-基甲胺基、6-甲羰 胺基-吡啶-3-基甲胺基、2-甲胺基·吡啶-4-基甲胺基、6-曱 胺基-σ比咬-3 -基胺基、2 -乙胺基-π比咬-4 -基胺基、6-乙胺 基比咬-3-基胺基、2-胺甲基-α比咬-4-基胺基、6-胺甲基_ 吡啶-3-基甲胺基、3-羥甲基-苯甲基、2-羥甲基-苯甲基、 4-曱基-苯曱基、3_曱基-苯曱基、2-曱基-苯曱基、4-曱基-苯甲基、4-異丙基-苯甲基、4-曱氧基-苯甲基、3-曱氧基-苯甲基、2 -乙乳基-苯甲基、4 -乙乳基-苯甲基、4 -經甲基_ 苯甲基、4-胺曱醯基-苯甲基、4-甲胺甲醯基-苯甲基、4-異丙胺甲醯基-苯曱基、4-氰基-苯甲基、4-三氟甲基-苯甲 基、4-氟-苯甲基、3-氯-苯甲基、2-氟-苯甲基、4-甲羰基-笨甲基、4-乙羰基-苯甲基、3-甲羰基-苯甲基、3-乙羰基-苯甲基、4-曱羰胺基-苯曱基、4-乙羰基-苯甲基、4-異丙 羰基-苯甲基、4-甲磺醯基·苯甲基、3-乙磺醯基-苯甲基、 4-甲磺醯基-苯曱基、4-異丙磺醯基-苯甲基、4-甲胺基-苯 甲基、3-乙胺基-苯甲基、2-曱胺基-苯曱基、4-胺甲基-苯 曱基、3-胺曱基-苯曱基、4-胺乙基-笨甲基、噻唑-2-基-甲 基、4-羥甲基-噻唑-2-基、5-羥甲基-噻唑-2-基甲基、4-羥 乙基-噻唑-2-基甲基、4-甲基-噻唑-2-基甲基、5-甲基-噻 唑-2-基曱基、4-乙基-噻唑-2-基曱基、4-曱氧基-噻唑-2-基 曱基、4-乙氧基-噻唑-2-基甲基、4-胺甲醯基-噻唑-2-基曱 基、5-胺甲醯基-噻唑-2-基曱基、4-甲胺甲醯基-噻唑-2-基 甲基、4-乙联f醯基-噻唑-2-基曱基、4-異丙基-噻唑-2-基 91221-doc -56- 1336329
甲基、4-氰基-噻唑-2-基甲基、4-氯-噻唑-2-基甲基、4-氟-噻唑-2-基甲基、4-甲羰基-噻唑-2-基甲基、4-乙羰基-噻 唑-2-基甲基、4-乙羰胺基-噻唑-2-基甲基、4-甲羰胺基-噻 唑-2-基甲基、4-甲磺醯基-噻唑-2-基甲基、4-乙磺醯基-噻 α坐-2-基甲基、3 -甲續酿基-1¾°坐-2-基甲基、4-異丙基-續酿 基-噻唑-2-基曱基、4-甲胺基-噻唑-2-基甲基、3-甲胺基-噻唑-2-基甲基、4-乙胺基-噻唑-2-基甲基、4-胺甲基-噻 唑-2-基甲基、4-胺乙基-噻唑-2-基甲基、吡啶-4-基甲基、 6-羥甲基-吡啶-3-基甲基、3-羥甲基-吡啶-4-基f基、4-羥 曱基-吼啶-2-基曱基、6-羥甲基-吡啶-3-基甲基、3-甲基-°比咬-4 -基-硫基、4 -甲基-°比咬-2 -基甲基、6 -甲基-。比咬-3 -基甲基、6-甲氧基比啶-3-基甲基、6-甲基-吡啶-3-基曱 基、2-胺甲醯基-吡啶-4-基甲基、6-胺甲醯基-吡啶-3-基甲 基、6-甲胺甲醯基-吡啶-3-基曱基、2-甲胺甲醯基-吡啶-4-基曱基、2-氰基比啶-4-基曱基、6-氰基-吡啶-3-基甲基、 2-三氟甲基-吡啶-4-基甲基、6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基、 2 -亂-。比咬-4-基甲基、6-氯-0比咬-3-基甲基、2 -氣-°比咬-4-基甲基、6-氟-吡啶-3-基甲基、2-甲羰基-吡啶-4-基甲基、 6-甲羰基-吡啶-3-基曱基、2-乙羰基-吼啶-4-基曱基、6-乙 羰基-吡啶·3-基甲基、2-甲磺醯基-吡啶-4-基曱基、6-甲磺 醯基-吡啶-3-基甲基、2-乙磺醯基-吡啶-4-基曱基、6-異丙 磺醯基-吡啶-3-基甲基、2-甲羰胺基-吡啶-4-基甲基、6-甲 羰胺基-吡啶-3-基甲基、2-曱胺基-吡啶-4-基甲基、6-甲胺 基-吡啶·3·棊嗥基、2_乙胺基-吡啶_4-基胺基、2-乙胺基- 9\22\Λκ •57- 1336329 吡啶-5·基胺基、2-胺甲基-吡啶-4-基胺基、6-胺甲基-吡 啶-3-基甲基等；
其中以苯硫基、4-羥乙基-苯硫基、4-甲基-苯硫基、3-甲 基·本硫基、4-曱氧基-苯硫基、3 -甲乳基-苯硫基、4-乙氧 基-笨硫基、4-羥甲基-苯硫基、羥乙氧基-苯硫基、4-胺甲 醯基-苯硫基、4-甲胺甲醯基-苯硫基、4-二甲胺甲醯基-苯 硫基、4 -亂基-苯硫基、4-二氣曱基-苯硫基、4 -氣-苯硫 基、3 -氯·苯硫基、2 -乱-苯硫基、4-甲幾基-苯硫基、4-乙 叛基-苯硫基、4 -甲幾胺基-苯硫基、4-甲續酸基-苯硫基、 4-曱胺基-苯硫基、4-胺甲基·苯硫基、4-胺乙基-苯硫基、 4-二甲胺乙氧基-苯硫基、噻唑-2-基-硫基、4-曱基-噻唑-2 ·基硫基、5 -甲基-售峻-2 -基-硫基、°比咬-4 -基-硫基、吼 咬-3 -基-硫基、σ比咬-2 -基-硫基、6 ·輕甲基-σ比咬-3 -基-硫 基、6 -甲基-11比咬-3 -基-硫基、6 -甲氧基-σ比咬-3 -基·硫基、 6-曱基比啶-3-基-硫基、6-胺曱醯基-吡啶-3-基-硫基、6-甲胺曱醯基-吡啶-3-基-硫基、2-氰基-吡啶-4-基-硫基、6-乱基比淀-3-基-硫基、6 -二氣曱基-17比咬-3-基-琉基、2 -氣· 。比咬-4 -基-硫基、6 -氣-°比咬-3 _基-硫基、2 -氣-σ比咬-4 -基-硫基、6 -乱-ϋ比咬-3-基-硫基、6-甲嫉基-π比咬-3·基-硫基、 6 -乙域基-11比咬-3 -基-硫基、6 -甲續酿基-σ比咬-3 -基·硫基、 6 -曱綠胺基比咬-3-基-硫基、6 -甲胺基-σ比咬-3 -基-硫基、 6 -乙胺基-σ比唉-3 -基-硫基、6 -胺甲基-σ比淀-3 -基-硫基、4 -曱基-笨胺基、4-曱氧基-苯胺基、4-氤-苯胺基、4-曱基-噻 σ坐-2-基胺基、5 -甲基-售°坐-2-基胺基、σ比淀-4-基-胺基、2- 9l221.d〇c -58- 1336329 曱基比啶-5-基胺基、4-曱基-苯氧基、4-甲氧基-苯氧基、 4-氟-苯氧基、4-甲基-苯胺甲基、3-甲基-苯胺甲基、2-曱 基-苯胺曱基、4-氟-苯胺曱基、2-氣-苯曱胺基、2-氟-苯胺 甲基、4-甲基-噻唑-2-基胺甲基、5-甲基-噻唑-2-基胺甲 基、吡啶-4-基胺甲基、6-甲基-吼啶-3-基胺甲基、2-甲基-吼啶-5-基胺甲基、4-甲基-苯甲基、4-甲氧基-苯甲基或4-氟·苯甲基為較佳； 其中以苯硫基、4-羥乙基-苯硫基、4-甲基-苯硫基、3-甲 基-苯硫基、4-甲氧基-苯硫基、3-甲氧基-苯硫基、4-乙氧 基-苯硫基、4-羥甲基-苯硫基、羥乙氧基-苯硫基、4-胺甲 醯基-苯硫基、4-甲胺甲醯基-苯硫基、4-二曱胺甲醯基-苯 硫基、4-氰基-苯硫基、4-三氟甲基-苯硫基、4-氟-苯硫 基、3-氣-苯硫基、2-氟-苯硫基、4-甲羰基-苯硫基、4-甲 磺醯基-苯硫基、4-二甲胺乙氧基-笨硫基、吼啶-4-基-硫 基、。比啶-3-基-硫基、6-甲氧基-吡啶-3-基-硫基、6-曱基-吡啶-3-基-硫基、或6-三氟甲基-吡啶-3-基-硫基為更佳； 其中以苯硫基、4-羥乙基-苯硫基、4-曱基-苯硫基、4-曱 氧基-苯硫基、4-乙氧基·苯硫基、4-曱胺甲醯基-苯硫基、 4-二甲胺曱醯基-苯硫基、4-氰基-苯硫基、4-三氟曱基-苯 硫基、4-氟-苯硫基、2-氟-苯硫基、4-甲羰基-苯硫基、4-甲磺醯基-苯硫基、4-二甲胺乙氧基-苯硫基、吡啶-4-基-硫 基、吡啶-3-基-硫基、6-申氧基-吡啶-3-基-硫基或6-甲基-0比咬-3 -基-硫基為特佳。 如以上所述，本發明相關之式（I): 9l22l.d〇c -59· 1336329
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[式中，各記號與上述定義相同]表示之化合物，更具體而 言，以下列舉例之化合物為較佳： 3-(4-甲氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基）-N-(噻唑-2-基）-2-0比咬甲醯胺、 3-(4-氟-苯硫基）-6-(4-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(4-甲基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-氟-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(4-曱基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-亂-苯硫基）-6-(1-甲基-°米。坐-2-基-硫基）-N-(4-甲基-售 唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-氟-苯硫基）-6-(1-甲基-1H-四唑-5-基-硫基）-1^-(4-曱基-售唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(環己硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(4-甲基·噻 嗤-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-氟-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(噻唑-2-基-硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基）-N-(4-甲基-噻 。坐-2-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(2-氟-笨硫基）-6-(411-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-：^-(噻唑-2- 9l22l^〇c -60- 1336329 基）-2-吡啶甲醯胺、 3-苯硫基-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-0比啶甲醯胺、 3-(4-氟-苯氧基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(4-甲氧基-苯甲硫基）-6-(4-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基-硫 基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(3 -氣-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三 °坐-3-基-硫基）-N-(嗓 °坐-2_ 基）-2-°比咬甲醯胺、 3-(2,4-二氣-苯硫基）-6-(411-[1，2,4]三嗤-3·基-硫基）-N-(垄 唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-氟-苯硫基）-6-(5-甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-氰基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑- 2- 基）-2-吡啶甲醯胺、 3- (。比啶-4-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑- 2- 基）-2-吡啶甲醯胺、 3- (4-氟-苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑并 [5,4-b]吡啶-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-曱氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(4-曱氧曱基-噻唑-2-基）-2-吡啶曱醯胺、· 3-(4-乙醯基-苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻 唑-2-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(售吩-2-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]二唾-3-基-硫基）-N-(^ 嗤- 9l22l.dw -61 · 2- 基）-2-吡啶甲醯胺、 3- (4-曱氧曱基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-氟-苯硫基）-6-(5-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑[5,4-b]吡啶-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-甲基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(4-甲 氧甲基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-氯-苯硫基）-6·(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(4-甲氧 甲基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4 -氣-苯硫基）-6-(3Η-[1，2,3]三哇-4_基-硫基）-N-(^ °坐-2-基）-2 -°比咬甲酿胺、 3-(4-甲磺醯基-苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-甲氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(5-羥甲基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-氟-苯硫基）-6-(5-甲氧甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基-硫 基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(6-甲基-吡啶_3-基硫基）_6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-二甲胺甲醯基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-三氟甲基-苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-甲胺甲醯基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N- 9l221_d〇c •62- 1336329 (噻唑-2-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(羥乙氧基-苯硫基）-6-(4Η·[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻 。坐-2-基）-2-0比咬甲醯胺、 3-(4-甲氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-Ν-(5-二曱胺甲基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-二甲胺乙氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、
3-(4-羥乙基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻 唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-甲胺磺醯基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醢胺、 3-(4-二甲胺甲醯基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(異17号唾-3-基）-2-0比咬甲酿胺、 3-(4-羥基-環己硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻 唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、
3-(4-氟-苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(嗒畊-3-基）-2-°比咬甲醯胺、 3-(吡畊-2-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑- 2- 基）-2-吡啶甲醯胺、 3- (6-曱基-吡啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(吡畊-2-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(6-甲基比啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(4-甲基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-[4-(1-羥乙基-苯硫基）]-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N- 91221.d〇c -63- 1336329 (噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(6-甲基比啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(2-甲基-噻唑-4-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-二甲胺甲醯基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(2-甲基-噻唑-4-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(6-甲基-。比啶-3-基硫基）-6-(4Η_[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(4-甲氧甲基-噻唑-2-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫 基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-羥乙氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(異呤唑-3-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-二甲胺乙氧基-苯硫基）-6-(41€-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(異噚唑-3-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4 -鼠-本硫基）-6-苯氧基-N-(4-甲基-嗟°坐-2-基）-2-°比咬甲 醢胺、 3-(2-氣-苯甲基-胺基）-6-(4-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基-硫 基）_N-(4-甲基-噻唑-2-基）-2-吡啶曱醯胺、 3，6-篆-(。比咬-2-基硫基）-N-(4-甲基-售〇坐-2-基）-2-0比咬甲酿 胺、 3.6- 武-(4-氣-苯硫基）-1^-(4-曱基-嚷〇坐-2-基）-2-。比咬曱酿 胺、 3，6 -系((售坐-2 -基硫基）-N -(喔。坐-2 -基）-2 -0比咬曱酿胺、 3.6- 貳-(5-曱基-[1，3,4]噻二唑-2-基硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-。比咬曱酿胺、 9l221.doc -64- 3-(4-甲氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(5-甲基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-甲氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(異 P号唾-3-基）-2-°比咬甲醯胺、 3-(4-甲氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-([1,3,4]嗟二唑-2-基）-2-。比咬甲蕴胺、 3-(4-曱氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-([1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(4-甲氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(4-曱羰基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-甲氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(吡 咬-4-基）-2 -D比咬甲蕴胺、 3-(4-甲氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(°比 淀-2 -基）-2 -0比咬曱酿胺、 3-(4-甲氧基-苯硫基）-6-(411-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-：^-(5-乙氧羰基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(。比啶-3-基硫基）-6-(411-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-：^-(噻唑- 2- 基）-2-吡啶甲醯胺、 3- (6-曱氧基-吡啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫 基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(吡啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(4-甲 氧甲基-噻唑-2-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-苯氧曱基-6-(4-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2_基）-2_吡咬甲醯胺、 9122 丨.doc -65· 1336329 3-苯硫甲基-6-(4-甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑- 2- 基）-2-吡啶甲醯胺、 3- 苯甲基-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-0比咬甲醯胺、 3-(4-氟-苯曱基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶曱醯胺、
3-(4-二甲胺乙基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-二甲胺甲基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-甲氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻 °坐-4-基）-2-°比咬甲醯胺、 3-(4-二甲胺甲醯曱氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、
3-(4-甲氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(4-羥乙基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基）_6-(5-羥基-4H-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(6-曱氧羰基-吡啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫 基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(4-二曱胺乙氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫）-N-([1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(嘧啶-5-基硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 9122tjtoc -66· 3-(6-羥甲基-吡啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-[4-(1-甲基-吼咯啶-3-基氧）-苯硫基]-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(6-甲基-π比咬-3-基硫）-6-(4Η-[1，2,4]二。坐-3-基硫基）-N_ ([1,2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(4-二甲胺乙氧基-苯硫基）-6-(5-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-Ν-([1，2,4]噻二唑-5-基）-2-°比啶曱醯胺、 3_(1_氧-6-甲基-0比咬-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]二°坐-3-基硫 基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-二乙胺乙氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-。比咯啶-1-基乙氧基-苯硫基）-6-(411-[1，2,4]三唑-3-基 硫基）-N-(嘆。坐-2-基）-2-0比咬甲酿胺、 3-(6-二甲胺乙氧基-吡啶-3-基硫）-6-(411-[1，2,4]三唑-3-基 硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(吡唑-4-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(噻唑- 2- 基）-2-吡啶甲醯胺、 3- (4-二曱胺乙氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(3-曱基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-胺曱醯甲氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-。比啶曱醯胺、 3-(5-溴-6-曱基比啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫 基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 912214JOC -67- 1336329 3-[4-(2-羥乙基-苯硫基）]-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-[4·(2-羥乙基-苯硫基）]-6-(5-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基硫 基）-N-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(α比淀-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]二 σ坐-3 -基疏基）-N-(3 -甲 基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺、
3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(4-二甲胺乙氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基）-6-(5-曱基-4H-[1，2,4]三唑-3-基 硫基）-N-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫基）-N-([1,2,5]噻二唑-3-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫 基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(6-曱基-吼啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(3-f氧基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(6-曱基比啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫基）-N-(3-環丙基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-二曱胺乙氧基·苯硫基）-6-(5-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(2-氟-吼啶-4-基硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 91221如 -68- 1336329 3-(2-甲氧基-吼啶-5-基硫基）-6-(2Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(6-甲基吡啶-3-基硫基）-6-(5-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基 硫基）-Ν-([1，2,4]售二0坐-5-基）-2-α比咬甲蕴胺、 3-(4-羥乙氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-Ν-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺、
3-(4-二乙胺甲醯曱氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫 基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(6-環丙基比啶-3-基硫基）-6_(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(噻唑-2-基）·2-吡啶甲醯胺、 3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基）-6-(5-甲基-4Η-[1,2,4]三唑-3-基 硫基）-Ν -(嗔°坐-2 -基）-2 -0比咬甲酿胺、 3 - ( 6 -甲基-°比咬-3 -基硫基）-6 -(。比°坐-4 -基硫基）-Ν -(嗟。坐-2 · 基）-2-吡啶甲醯胺、
3-(6-乙氧基比啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(3-曱基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(4-二甲胺磺醯基-苯硫基）_6_(4H-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(5 -鼠-D比咬-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]二嗤-3-基硫基）-N_ (3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫 基）-N-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-曱氧基·笨硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-：^-([I,2,4]三喷·3_基）·2·吡啶曱醯胺、 91221.«J〇c -69- 1336329 3-(4-羧基-苯硫基）-6-(5-曱基· [1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(6-乙氧基比啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(吡畊-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(咪唑并[1,2-a]吼啶-6-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫 基）-N-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶曱醢胺、
3-(2-曱基-吼啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-甲氧基-笨硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(噻唑 并[4,5-b]吡啶-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(5-甲基-吡啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫基）-N-(3·甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶f醯胺、 3-(4,4-二氟曱氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(。比ρ井-2-基）-2-°比咬甲醯胺、
3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-Ν-(1-甲基-1Η-[1，2]吡唑-3-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(6-羥乙基比啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫基）-N-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(4-氟-苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫基）-Ν-(1-曱基-1H-[1，2]吡唑-3-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(2-甲基-咪唑并[1,2-a]»比啶-6-基硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫基）-N-(3-曱基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(3-羥甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺、 9122 丨.(toe -70- 1336329 3-[4-(2-羥乙基）-苯硫基]-6-(4-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基硫 基）-N-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醢胺、 3-(6-甲基-0比咬-3-基硫基經基-4Η-[1，2,4]>=· 基 硫基）-Ν-(3-曱基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-2-"比啶甲醯胺、 3-(1_ 甲基-1Η-0弓丨 °坐 基硫基）_6-(4Η-[1，2,4]二 β坐-3-基硫 基）-Ν-(3-曱基-[1，2,4]嘆二°坐-5-基）-2-°比咬甲酿胺、 3-(3-甲基-[1，2,4]三0坐并[4,3-a] 0比咬-7-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-Ν-(3-曱基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-2-峨 ^ 啶甲醯胺、 3-(1-氧基-6-甲基比唆_3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]二0坐-3-基 硫基）-N-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-2-»比啶曱醯胺、 3-(6-經曱基-0比唉-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三吐-3-基硫基）-Ν-(3 -甲基-[1，2,4]嗔二。坐-5-基）-2-°比咬曱醢胺、 3-(4-甲氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三嗤-3-基硫基）-Ν-(1-甲 基-1Η-[1，2]吡唑-3-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-氟-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-Ν-(1Η-[1，2] φ 吡唑-3-基）-2-吡啶甲酿胺、 3·(6·甲氧基-0比咬-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]二0坐-3-基硫基）-N-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-[4-(1Η-β米 β圭基）_ 苯硫基]-6_(4H-[1，2,4]二 β坐-3 -基硫 基）-Ν-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基比啶甲酿胺、 3-(4-甲氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三。坐-3-基硫基）·Ν-(1Η-Π，2]吡唑-3-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(6-甲氧基-吡啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三吐-3-基硫基）- 91221.doc •71 · 1336329 N-(l-甲基-1H-吡唑-3-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(6 -乙氧基比咬-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]二0坐-3-基硫基）_ N-(l-甲基-1H-吡唑-3-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-甲氧甲基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-Ν-(1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-曱氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(4,5-二甲噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3·(4-氟-苯硫基）-6-(4,5-二甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-^ N-(4-甲氧甲基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-(1-甲氧乙基）-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-氣-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三嗤-3-基硫基）-N-(4-經甲 基-噻唑·2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-甲氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(5-三 氟曱基噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-甲氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）·Ν-(4-三 φ 氟曱基噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(3-氟_4-甲氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-[4-(1，1-二曱基-1-羥甲基）-苯硫基]-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫基）-N -(嘆α坐-2 -基）-2 - ntb咬曱蕴胺、 3-(3,4-二氟-苯硫基）-6-(4Η_[1，2,4]三唑-3-基硫基）-Ν-(1-甲 基-1H-[1，2]吡唑-3-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(3,5-二氟-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-Ν-(1-甲 9122 Ldoc -72- 1336329 基-1H-[1,2]吡唑-3-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(1-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基硫基）-6-(4H-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-Ν-(1-曱基-1H-[1，2]吡唑-3-基）-2-吡 啶曱醯胺、 3-(6-曱基-°比咬-3-硫基）-6-(4Η-[1，2,4]二0坐-3-基硫基）-N-([1，2,4]三唑并吡啶-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-乙氧甲基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-Ν-(1-曱基-1H-[1，2]吡唑-3-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(6-嗣基-1，6-二風-η比咬-3-基硫基）-6-(4H-[ 1，2,4]二 °坐-3_ 基硫基）-Ν-(1-甲基-1H-[1，2]吡唑-3-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(6-曱氧基-咕啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(1H-[1，2]吡唑-3-基）-2-吡啶甲醯胺或 3-(4-羥乙氧基-苯硫基）-6-(4-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基硫 基）-N-(l-曱基-1H-[1，2]吡唑-3-基）-2-吡啶甲醯胺； 其中以下列舉例之化合物為更佳： 3-(4 -氣-本硫基）-6-(4-甲基-4H-[1，2，4]三。坐-3-基-硫基）-N_ (4-曱基-噻唑-2-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(4 -氣-苯硫基）-6-(411-[1，2,4]二 °坐-3-基-硫基）-Ν-(^ π坐-2_ 基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-氣-本硫基）-6-(4Η-[1，2,4]二唾-3-基-硫基）-N-(4-曱氧 甲基-噻唑-2-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(4-甲氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基·硫基）-N-(噻 唑-2-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(4-氟-苯硫基）-6-(5-甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N- 91221-doc •73· 1336329 (噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(吼啶-4-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑- 2- 基）-2-吡啶曱醯胺、 3- (4-甲氧基-苯硫基）-6-(4Η·[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(4-甲氧曱基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-甲氧甲基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、
3-(4-氣-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(4-甲氧 甲基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-氟-苯硫基）-6-(3Η·[1，2,3]三唑-4-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2 -D比咬甲醯胺、 3-(4-甲氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(異 u号。坐_3_基）-2 -π比咬甲酿胺、 3-(4-曱氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-Ν-([1，3,4]噻二唑-2-基）-2-吡啶f醯胺、
3-(4-甲磺醯基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-曱氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(5-羥甲基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-甲基比啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-二曱胺曱醯基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-甲氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三嗤-3 -基-硫基）-N- 9122 Uoc -74· 1336329 ([1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(4-羥乙氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-N，N-二甲胺基-乙氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(4-甲氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-氟·苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-甲氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(4-曱氧曱基-噻唑-2-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(4-甲氧甲基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(6-甲基比啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(羥乙氧基-笨硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻 °坐-2-基）-2 -D比咬甲醯胺、 3-(4-二甲胺乙氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-羥乙基-笨硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻 唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(4-曱基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-二甲胺乙氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）- 91221-doc •75· 1336329 N-([l，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫基）-N-([1,2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-二甲胺乙氧基-苯硫基）-6-(5-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-([l,2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-二甲胺乙氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-[4-(2-羥乙基-苯硫基）]-6-(5-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基硫 基）-N-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶f醯胺、 3-(6-乙氧基-吼啶-3-基硫基）-6-(411-[1,2,4]三唑-3-基硫基）-N-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(6-乙氧基比啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(吡畊-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(6-曱氧基-批啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(l-甲基-1H-吡唑-3-基）-2-吡啶曱醯胺或 3-(4-甲氧甲基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-Ν-(1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2-吡啶甲醯胺等； 其中以下列舉例之化合物為特佳： 3-(4-氟-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(4-甲氧 曱基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-曱氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻 唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 91221.doc •76· 1336329 3-(4-曱氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(4-甲氧甲基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-曱基-吼啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-二甲胺曱醯基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-經乙乳基-本硫基）-6-(4Η-[1，2,4]二°坐-3-基-硫基）-N (噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-队；^-二甲胺基-乙氧基-苯硫基）-6-(411-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-°比啶甲醯胺、 3-(4-甲氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4 -乳苯硫基）-6-(4H-[ 1，2,4]二 °坐-3-基-硫基）-N-(嗟唾-2_ 基）-2 -°比咬甲醯胺、 3-(4-曱氧基-笨硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(4-曱氧曱基-噻唑-2-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(4-甲氧甲基-苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(6-甲基比啶-3-基硫基）-6-(4Η_[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(羥乙氧基-笨硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻 唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-二甲胺乙氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 91221似 -77· 1336329 3-(4-輕乙基-本硫基）-6-(4Η-[1，2,4]二。坐-3-基-硫基）-N-(售 唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(4-甲基-噻唑-2-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(4-二甲胺乙氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-([l，2,4]噻二唑-5-基）_2_吡啶甲醯胺、
3-(6甲基-吡啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-([1,2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-二甲胺乙氧基-苯硫基）-6-(5-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-([l，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-二甲胺乙氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-[4-(2-羥乙基-苯硫基）]-6·(5-曱基-4H-[1,2,4]三唑-3-基硫 基）-N-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺、
3-(6-曱基-吡啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫基）-N-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(6-乙氧基-<啶-3-基硫基）-6-(411-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(6-乙氧基比啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫基）-N-(吡畊-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(6-曱氧基比啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫基）-N-(l-曱基-1H-吡唑-3-基）-2-吡啶曱醯胺或 3-(4-曱氧曱基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-Ν-(1-曱基-1H-。比唑-3-基）-2-吡啶曱醯胺等。 9122I40C -78 - 1336329 又’本發明相關之吡啶_2-甲醯胺衍生物亦可以以藥學 上容許之鹽存在。該鹽可為酸加成鹽或鹼加成鹽》 本發明化合物，根據其取代基之形態，有時存在光學異構 物、非對映異構物或幾何異構物等立體異構物或者互變異 構物不用5兑此等化合物均包括於本發明化合物中。再 者’此等異構物之任何異構物之混合物亦自當包括於本發 明化合物中。 本發明之化合物由於具有葡萄糖激酶活化作用，可做為糖 尿病之治療藥及/或預防藥，又可做為糖尿病併發症之治· 療藥及/或預防藥。 其中’糖尿病併發症意指由於糖尿病發病而併發之疾 病該糖尿病之併發症，例如糖尿病性腎症、糖尿病性網 膜症、糖尿病性神經症或糖尿病性動脈硬化症等。 本發明化合物，可適用於胰島素依存性糖尿病（iddm， insulm dependent diabetes meliitus)& 非胰島素依存性糖尿 病（NIDDM，non_insulin dependent diabetes mellitus)任何 一種類型之糖尿病。 擊 再者’研判胰島素依存性糖尿病（IDDM，insulin dependent diabetes meUitus)係由於遺傳性胰島素降低及骨 路肌中存在騰島素抗性因子，加上因肥胖造成之胰島素抗 性而發病，主要於成人期發病。再者，提倡根據此等因素 將該胰島素依存性糖尿病分為所謂的「〖型及π型」。 本發明化合物’不只對1型胰島素依存性糖尿病有用， 對於先則糖尿病藥無法充分逹成血糖值降低之Η型糖尿病 -79- 1336329 亦有用。 又，關於II型糖尿病’攝食後高血糖程度與正常健康人 相比’顯料續更長時間1而本發明化合物對該Η型糖 尿病有用。 本發明化合物⑴藉由使用公知之反應手段，或依照其本身 Α知之方法可容易地製造。再者，本發明化合物（I)不只可 藉由通常之液相中合成法製造，亦可藉由組合 (c〇mbinatorial)合成法或平行合成法等使用固相之方法製 造。較佳者可藉由例如以下之方法製造。
9122 Ldoc • so-
1336329 [式中’各記號與上述定義相同] (步驟1)本步驟為使二氯。比咬缓酸衍生物或其反應性 與胺化合物（2)反應，製造化合物（3)之方法。 本反應只要根據文獻記載之方法（例如，「胜狀人成之美礎鲁 與實驗」，泉屋信夫他，丸善，1983年，哎「p人士也 、 丁 ^ 絲合有機合 成（Comprehensive Organic Synthesis)」，第 6卷，Perga
Press公司，1991年等）、以其為基準之方法或將其 法組合者，進行通常之醯胺形成反應即可，亦即，可使用 業者週知之縮合劑而進行，或者藉由業者可利用之酯活化 方法、混合酸酐法、酸氣化物法或碳化二亞胺法而進行。 此種形成醯胺之試藥’例如亞硫醯氣、草醯氯、n，n•二環擊 己基碳化二亞胺、1-甲基_2-溴吡啶鑌碘化物、N，N，_羰基 二咪唑、二苯基磷醯氯、二笨基磷醯胺、N，N，·二琥珀醯 亞胺基之碳酸酯、N，N，-二琥珀醯亞胺基之草酸酯、卜乙 基-3-(3-二甲胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽、氯曱酸乙酯、氯 曱酸異丁酯或苯并三唑-i-基·氧_參（二甲胺基）鱗六氟磷酸 鹽等，其中，以亞硫醯氣、乙基_3_(3_二甲胺丙基）碳化 二亞胺鹽酸鹽、N，N-二環己基碳化二亞胺或笨并三唑]· 基-氧-參（二，甲-胺基）鱗六氟磷酸鹽等為較佳。又形成醯胺 91221ul〇C -81 - 1336329 反應中 劑。 可與上述醯胺形成試藥共同地使用鹼或縮合輔助 用之鹼，可為例如三甲胺、三乙胺、N，N-二異丙基 -胺：甲基嗎褐啉、N•甲基吡咯啶、甲基哌啶、ν，ν· ^ * 胺 氮雜雙環[5.4.0]Η 碳-7·烯（DBU)或 1，5_ 乳雜雙環[4.3.0]壬·5_稀⑽Ν)等第三級脂肪族胺，或者例 如吡啶、4-二甲胺基吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、喹啉 :異喹啉等芳香族胺等’其中以例如第三級脂肪族胺等為 乂佳’尤其以例如三乙胺或Ν，Ν-二異丙基乙胺等為特佳。 所使用之縮合輔助劑，可為例如Ν_經基苯并三。坐水合物、 Ν’基琥珀醯亞胺、Ν_羥基·5_降冰片烯_2,3_二甲醯亞胺 或基·3’4·二氣·4,基·1，2,3-苯并三4等，其中以例如 羥基苯并三唑等為較佳。 所使用之化合物（2)之量，雖隨所使用之化合物及溶媒 之種類’或其他反應條件而異，‘然而對緩酸（1)或反應性衍 生物1田量而s ，通常為〇1至1〇當量，而以〇5至3當量為 較佳》 所使用之醯胺形成試藥之量，雖隨所使用之化合物及溶媒 之種類，或其他反應條件而異，然而通常對羧酸化合物（1) 或其反應性衍生物1當量而言，通常為1至1〇當量，而以ι 至3當量為較佳。 所使用之縮合辅助劑之量，雖隨所使用之化合物及溶媒之 種類，或其他反應條件而異，然而對羧酸化合物（丨）或其反 應性衍生物1當量而言，通常為1至1〇當量，而以1至3當量 9122 Ldee -82- 1336329 為較佳^ 所使用之鹼之量，雖隨所使用之化合物及溶媒之種類， 或其他反應條件而異，然而通常為1至1〇當量’而以1至5 當量為較佳。 本步驟中所使用之反應溶媒，例如惰性溶媒，只要在不妨 礙反應之範圍内’並無特別限定，具體而言，例如二氯甲 烷、氣仿、1，2-二氣乙烷、Ν，Ν-二甲基甲醯胺、乙酸乙 酯、乙酸甲酯、乙腈、苯、二甲苯、甲苯、Μ_二呤烷、 四氫呋喃、二甲氧乙烷或其等之混合溶媒，從確保適當反 應溫度之觀點而言，以例如二氣甲烷、氣仿、丨，2_二氯乙 烧、乙腈或Ν，Ν-二甲基甲醯胺等為較佳。 本步驟之反應溫度，通常為_78t至溶媒之沸點溫度， 而以0至30°C為較佳。 本步驟之反應時間，通常為0.5至96小時，而以3至24小 時為較佳。 本步驟中所使用之鹼、醯胺形成試藥或縮合輔助劑，可使 用1種’或1種以上組合使用。 本步驟中製造之化合物（3)之Β環上取代基具有保護基時， 可依照需要將該保護基除去。該保護基之除去，可依照文 獻記載之方法（「有機合成之保護基（Protective Gnmps in 〇卿ic Synthesis)」，T.W. Green 著，第 2 版，j〇hn
Wiley&S〇nS公司，1991年等），以其為基準之方法，或其 等與常法組合之方法而進行。 此種方式得衫化合物（3) ’可藉由公知之分離精製手段， 91221xloc •83· 1336329 例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶媒萃取、再沉澱或層析 法等單離精製，或者未單離精製而直接進行次一步驟。 (步驟2) 本步驟為在鹼存在下，藉由使上述步驟丨得到之化合物（3) 與R X H(X〗表不氧原子、氮原子或硫原子，R1與上述定義 相同）表示之化合物（4)或式（π)
(Π) [式中各3己號與上述定義相同]表示之化合物反應，製造 (5)、⑹或（1-1)之方法。 本反應中使用之化合物（4)可使用酚衍生物、硫醇衍生物或 胺衍生物。其中，酚衍生物不只羥基與芳基健結之情況， 亦包括羥基與5至7員雜芳基鍵結之情況。 本步驟中’使用化合物（4)時，可製造化合物（5)。 式（Π-1)為上述化合物具有之a環與_DH(D表示氧原子或 硫原子）鍵結之酚衍生物或硫醇衍生物。 (其中’酚衍生物與上述定義相同） 本步驟中，使用化合物（11)時，可製造化合物（6)或（11)。 化合物（1-1)為包含於本發明化合物（1)之化合物。 本步驟中所使用之化合物（4)或（Π)之量，對化合物（3)1當 量而言’通常為0.2至10當量，而以1至3當量為較佳。 本步轉中所使用之鹼，可為例如三曱胺、三乙胺、Ν，Ν·二 異丙基乙胺、Ν-曱基嗎福啉、Ν_甲基吡咯啶、Ν_曱基痕 9122!.d〇c •84- 1336329 咬、N，N二甲基苯胺、丨，8-氮雜雙環[5.4.0]十一碳 (卿)或氮雜雙環[4.3.0]壬·5•稀⑽N)等“級脂肪族 胺，或者例如吼咬、4_二甲胺基吼咬、甲基Μ、二甲武 紙咬、啥琳或異㈣等芳香族胺等，例如金㈣、金屬： 或金屬料驗金屬，例如氫錢或氫化㈣驗金屬氣化 物，例如丁基鋰等鹼金屬烷化物，例如第三丁醇鉀、乙醇 納或甲醇㈣驗金屬烧氧化物，例如氫氧化㈣氫氧化納 等鹼金屬氫氧化物，例如碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸鉋等驗金 屬妷酸鹽等，其中以例如第三級脂肪族胺、鹼金屬氫化 物、驗金屬碳酸鹽或鹼金屬烷氧化物為較佳’尤其以例如 二乙胺或Ν，Ν-二異丙基乙胺、氫化鈉或碳酸鉀、第三丁醇 钟、乙醇納或甲醇鈉等鹼金屬烷氧化物為特佳。 本步驟中所使用之鹼之量，雖隨所使用之化合物及溶媒之 種類而異，然而對化合物（3)1當量而言，為0.2至10當量， 而以1至5當量為較佳。 所使用之反應溶媒，只要不妨礙反應即可，並無特別限 疋’然而以例如惰性有機溶媒為較佳。更具體而言，例如 二氯曱院、氣仿、12-二氣乙烷、三氯乙烷、Ν，Ν-二甲基 甲醯胺、Ν，Ν-二甲基乙醯胺、Ν·甲基吡咯啶酮、丙酮、乙 醇、異丙醇、第三丁醇、第三戊醇、乙酸乙酯、甲酸甲 酯、乙腈、笨、二曱苯、甲苯、L4-二吟烧、四氫呋喃、 二甲氧乙烷或其等之混合溶媒，其中以Ν，Ν-二曱基甲醯 胺、Ν，Ν-二曱基乙醯胺、Ν_甲基吡咯啶酮、乙腈、異丙醇 或第三戊醇等為較佳，而以Ν，Ν_二甲基曱醯胺、乙腈或異 912214» •85· 1336329 常為ο·2至100小時 而以1至40小時為較, 丙醇等為更佳。 反應時間，通 佳。 反應溫度，ϋ登& ，一 0 C至溶媒之沸點溫度，而以〇aC至溶 媒之沸點溫度為較佳。 ^驟中亦可根據文獻記載之方法（「有機化學通訊 g ic letters)」，2〇〇2年第 4卷第 2〇期第 bp· 3520頁），以其為基準之方法，或其等與常法組合之方法 而進行，亦可依照需要，於反應系統中添加觸媒及添加 劑。 本步驟中所使用之觸媒，只要使本步驟之反應進行任何項 ^均可’例如氣化銅、漠化_、硬化銅、氧化銅或乙酸銅 等’其中以碘化銅為較佳。 又，所使用之添加劑，只要使本步驟之反應進行任何項目 均可’例如乙二醇或二曱基乙烷等，其中以乙二醇為較 佳。 此種方式得到之化合物（5)或（6)，可藉由公知之分離精製 手段’例如濃縮、減壓濃縮、溶媒萃取、再沉澱、結晶化 或層析法等單離精製，或者未單離精製而直接進行次一步 驟。 又本發明之化合物（1-1)，可藉由公知之分離精製手段，例 如濃縮、減壓濃縮、再沉澱、溶媒萃取、結晶化或層析法 等進行單離精製。 1336329
R2X1H (X=〇,N,S) ⑹ (8) 步驟3-2 [式中’各記號與上述定義相同] (步驟3-1)本步驟為在鹼存在下，藉由使上述步驟2得到之 化合物（5)與上述式（II)
(II) [式中，各記號與上述定義相同]表示之具有A環之酚衍生 物或硫醇衍生物反應，製造本發明化合物（1_2)之方法。 本步驟中使用之化合物之當量數、反應溶媒、反應時間 或反應溫度等反應條件’可藉由與上述步驟2同樣之方法 而進行。 此種方式得到之化合物（1_丨），可藉由公知之分離精製手 段，例如濃縮、減壓濃縮、溶媒萃取、結晶化、再沉澱或 層析法等單離精製，或者未單離精製而直接進行次一步 驟0
9122IJOC •S7· 1336329 (步驟3-2)本步驟為藉由使上述步驟2得到之化合物與 [式中，各記號與上述定義相同]表示之化合物（句反 應’製造化合物（1-3)之方法。 本步驟中使用之化合物及鹼之當量數、反應溶媒、反應時 間或反應溫度等反應條件，為與上述步驟2同樣之條件， 可藉由與上述步驟2同樣之方法進行本步驟之反應。 此種方式得到之化合物（Ι·3)，可藉由公知之分離精製手 段’例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶媒萃取、再沉澱或 層析法等單離精製’或者未單離精製而直接進行次一步 驟。 又，本發明化合物（1-4)可藉由下列方法製造。 0
(12) 步驟5
(15) 步驟7
9122ijj〇e -88· 1336329 [式中，w表不羧基之保護基，其他記號與上述定義相同] (步驟4)本步驟為藉由於二氯D比啶_2_羧酸衍生物具有之 羧基導入保護基，製造化合物（11)之方法。化合物（11)可 根據公知之方法或以其為基準之方法而製造。化合物（U) 具有之羧基之保護基W，只要在步驟5及步驟6中具有做為 羧基保護基之作用，且在步驟7中可容易脫離即可，並無 特別限定，雖使用任何項目均可，然而通常可為例如甲 基、乙基或第三丁基等具有直鏈或分枝之低碳烧基，2-蛾 化乙基或2,2,2-三氣乙基等產化低碳烧基，烯丙基、2_丙 烯基或2·甲基·2_丙烯基等低碳稀基，或爷基或？仙基等芳 烷基等。 關於此㈣基之保護基W之導入及除去之方法，可依照文 獻記載之方法（例如「有機合成之保護基（Pr〇tective Groups m 叫他 Synthesis)」，T.W. Green 著，第 2 版，John
Wney&S0ns公司，1991年等），以其為基準之方法或其 等與常法組合之方法而進行。 此種方式得到之化合物⑴)，可藉由公知之分離精製手 段’例如濃縮、減麼濃縮、溶媒萃取、再沉澱、結晶化或 層析法等單離精製’或者未單離㈣而直接進行次-步 驟。 (步驟5)本步驟為藉由使上述步驟4得到之化合物（⑴與 X Η[式中’各§己號與上述定義相同]表示之化合物（⑺反 應’製造化合物（13)之方法。 本步驟中使用之化合物及驗之當量數、反應溫度、反應 -89- 1336329 時間或反應溶媒等反應條件， 條件進行。 可藉由與上述步驟2同樣之 ^ w田公知之分離精塑丰 奴’例如濃縮、減壓濃縮、溶媒 « . 、，'口日日化、再沉避戎 曰析法等單離精製，或者未單 一 驟。 嗯两褽而直接進行次一步 之化合物（13)與下
(步驟6)本步驟為藉由使上述步驟5得到 述式（II) [式中’各記號與上述定義相同]表示之紛衍生物或硫_ 生物反應，製造化合物（15)之方法。 本步驟中化合物之當量數、所❹线之量、反應b 間、反應溫度歧應溶料反應條件，可藉由與上述步專 2同樣之方法而進行。
此種方式得到之化合物(15)，可藉由公知之分離精製今 奴’例如濃縮、減壓濃縮、再沉澱、溶媒萃取、結晶化^ 層析法等單離精製，或者未單離精製而直接進行次一步 驟。 (步驟7)本步驟係藉由將上述步驟6中得到之化合物⑽具 有之竣基保護—除去，製造化合物（16)之方法。 本步驟巾㈣之保護之除去反應，可依照文獻記載之 (彳j如-有機合成之保護基（pr〇tective GroUps in 91221也 -9〇· 1336329
Organic Synthesis)」，T.w· Green 著，第 2 版，J〇hn
Wiley&S〇ns公司，1991年等），以其為基準之方法，或其 等與常法組合之方法而進行。 此種方式得到之化合物（16)，可藉由公知之分離精製手 段，例如濃縮、減壓濃縮、溶媒萃取、結晶化、再沉殿或 層析法等單離精製，或者未單離精製而直接進行次一步 騾。 (步驟8)本步驟係藉由使上述步驟7得到之羧酸衍生物（16) 與上述之化合物（2)反應，製造本發明化合物（14)之方法。 本步驟中所使用之反應，為所謂形成胺鍵結之反應；所 使用之化合物之當量數、反應溫度、反應時間、縮合劑及 反應辅助劑之量等反應條件，與上述步驟i相同。 此種方式得到之化合物㈣’可藉由公知之分離精 段，例如濃縮、減墨漠縮、溶媒萃取、結晶化、再沉 層析法等單離精贺，式I 土 ^ 早離精ϋ 4者未早離精製而直接進行次 驟。 少 本發明化合物(1-5)可ϋ由下列方法製造。
9122 Ldoc •91 I336329
R1X2 (21) 步驟10 (aJ)-dh (Π) 步驟11
[式中，W1表示巯基之保護基，X2表示脫離基，其他記號 與上述定義相同] (步驟9)本步驟係藉由將化合物（19)具有之疏基之保護基除 去’製造化合物（20)之方法。 本步驟中巯基之保護基之除去，可依照文獻記載之方法 (例如有機合成之保護基（Protective Groups in Organic y thesis)」’ T.W. Green著，第 2版，John Wiley&Sons公
司，1991年等），以其為基準之方法，或其等與常法組合 之方法而進行。 做為疏基之保護基W1者 生成SH基’任何基均可 乙醯基或芊醯基等醯基 之芳烷基》 ，只要在本步驟中容易脫保護並 。該酼基之保護基W1，可為例如 或二笨甲基或4-曱氧苄基等取代 此種方式得到 段，例如濃縮 之化合物（20)，可藉由公知之分離精製手 、減壓濃縮、溶媒萃取、往曰仆 $ ^ ^ 筠日日化、再沉澱或 91221.d〇c • 92- 1336329 層析法等單離精製 驟。 或者未單離精製而直接進行次一步 (步驟10)本步驟為在驗存在下，藉由使上述步驟9得到之化 合物⑽與化合物⑼反應，製造化合物（22)之方法。 本發明中使用之化合物(21)中之χ2,卩要在步驟η中具有 做為脫離基之作用並可製造化合物（22),則任何基均可， 例如可為氟原+、㈣子、㈣子或蛾原子㈣素原子， 續酸酷或磷酸醋等，其中以氟原子、氯原+、碟原子或三 氟甲續酸酯等為較佳，而以氟原子、漠原子或硪原子等為 更佳。 … 反應時間、反應 述步驟2等相同 、、田 /m 之 本步驟中所使用之化合物及鹼之量、 度及反應溶媒等反應條件，可藉由與上 方法進行。 此種方式得到之化合物（22)，可藉由公知之分離精製手 段’例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶媒萃取、再沉 層析法等單離精製，或者未單離精製而直接進行::: 驟。 -人一步 (步驟11)本步驟為在鹼存在下，藉由使上述步騍ι〇得到 化合物（22)與化合物（8)反應，製造化合物（Ι·5)之方法之 本步驟中所使用之化合物及鹼之量、反應 〜町间、反應溫 及反應溶媒等反應條件，可藉由與上述步驟2耸 法進行。 冑相同之方 此種方式得到之化合物（1-5)，可藉由公知 刀離精製^ 段’例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶媒萃 ^ 、千砜、再沉澱或 -93- 1336329 層析法等單離精製。 又，本發明之化合物中，上述式（I)中之-XLr1為_CH2-0-R1或-CH2-S-R1時’本發明化合物（1-6)可藉由下列方法 製造。
步驟12
mCPBA Θ 〇
POCI3 步驟13
R1X11H(X11=0,S,N)
(4，） 步驟14
步驟17
(2)
-94· 1336329 [式中，各記號與上述定義相同] (^驟12)本步驟係藉由氰吡啶衍生物（25)與mCPBA之反 應’製造化合物（26)之方法。本步驟中使用之氧化反應， 可依"，、文獻5己載之方法（例如「四面體（Tetrahedr〇n)」，第 42卷第5期，1475·1485頁）’以其為基準之方法，或其等 -、书法’’且5之方法而進行。使用之mcpBA之量，對化合物 (25)1田量而5 ，通常為〇.5至1當量，而以1至3當量為較 佳。 反應時間，為10分鐘至24小時，而以3〇分鐘至12小時為 較佳。 溶 反應溫度’通常為至溶媒之沸點溫度’而以吖至 媒之沸點溫度為較佳。 使用之反應溶媒，只要不妨礙反應，任何溶媒均可使 然而以例如氣仿、二氯甲炫或】，二氯乙炫 佳。 此種方式得到之化合物（26)，可藉由公知之分 奴，例如濃縮、減壓濃縮、溶媒萃取、往曰 取于 層析法等單離精製，、··〇日日化、再沉澱或 驟。 或者未早離精製而直接進行次一步 (步驟⑶本步驟係藉由上述步驟（12)得収 POCh之反應，製造化合物（27)之方4。 物(26)與 而言，通常為0.5至 使用之POC!3之量，對化合物（26)1當量 100當量，而以1至2〇當量為較佳。 反應溫度，.通_常為_2〇t：至溶媒之沸點， 1336329 之沸點為較佳。 反應時間，為〇_5至50小時，而以丨至24小時為較佳。 使用之反應浴媒，只要不妨礙反應，任何溶媒均可使用， 」而以例如—氯甲烷、氯仿、二氣乙烷、乙腈或N，N-二甲 基甲醯胺等為較佳。 此種方式得到之化合物（27)，可藉由公知之分離精製手 段，例如濃縮、減Μ濃縮、溶媒萃取、再沉澱、結晶化或 層析法等單離精製，或者未單離精製而直接進行次一步 驟。 (步驟14)本步驟為在鹼存在下，藉由使上述步驟13得到之 化合物（27)與上述步驟5中使用之化合物（12)反應，製造化 合物（28)之方法。本步驟中使用之反應，可進行與上述記 载之步驟5等相同之反應，所使用之化合物（12)之量及所使 用之鹼之里、反應溫度、反應時間及反應溶媒等反應條 件，可藉由與上述步驟2等相同之方法進行。此種方式得 到之化合物（28)，可藉由公知之分離精製手段，例如濃 縮、減壓濃縮、溶媒萃取、結晶化、再沉澱或層析法等單 離精製，或者未單離精製而直接進行次一步驟。 (步驟15)本步驟為藉由使上述步驟14得到之化合物（28)與 上述化合物（14)反應，製造化合物（29)之方法。 本步驟中使用之化合物之量、鹼之量、反應溫度、反應 時間及反應溶媒等反應條件，可藉由與上述步驟2等相^ 之方法進行。 此種方式得到之化合物（29)，可藉由公知之分離精製手 91221如 -96· I336329 =，例如濃縮、減麗濃縮、溶媒萃取、結晶化、再沉殿或 •析法等早離精製，或者未單離精製而直接進行次一 驟。 ("步驟16)本㈣係藉由將上述步驟15得到之化合物⑽進 于K解’製造缓酸化合物（3〇)之方法。 本步驟中係藉由驗進行水解。 所使用之鹼，只要能將上述化合物(29)具有之氰基轉變 為竣基’任何鹼均可’·然而其中以氫氧化納水溶液、氮氧 化卸1氧化料氫氧化料為寵，而錢氧化納水溶 液或氩氧化鉀水溶液等為更佳。 所使用驗之量係隨所使用化合物及溶劑種類、其他反應 條件而異’惟相對於化合物(29)1當量，通常為】至⑽當 量’較佳為1至30當量。 反應溫度，it常為（TC至溶媒之沸點，而以 為較佳。 而以1至24小時為較佳。 、乙醇、異丙醇、二噚烧、 ，而以乙醇、異丙醇或二噚 反應時間’為〇. 5至5 〇小時， 使用之反應溶媒，以例如甲醇 二甲氧乙院或乙二醇等為較佳 烧專為更佳。 此種方式得到之化合物(3〇)’可藉由公知之分離精製手 段’例如濃縮、減壓濃縮、溶媒萃取、結晶化、再沉殿或 層析法等單離精製，或者未單離精製而直接進行欠一牛 驟。 / (步驟17)本步驟為藉由使上述步驟16中得到之缓酸化合物 91221xioc •97- 1336329 (30)與化合物（2)之反應，製造化合物（31)之方法。本步驟 可藉由使用與上述記載之步驟1或8同樣之醯胺鍵結形成反 應，根據文獻記載之方法（例如，「胜肽合成之基礎與實 驗」，泉屋信夫他，丸善，19 83年，或「綜合有機合成 (Comprehensive Organic Synthesis)」’第 6卷，pergamon
Press公司’ 1991年等）、以其為基準之方法或將其等與常 法組合者而進行。所使用之化合物（2)之量、反應溶媒及反 應溫度等反應條件，與上述步驟丨或8等醯胺結形成反應相 同。此種方式得到之化合物（31}，可藉由公知之分離精製 手段，例如濃縮、減壓濃縮、溶媒萃取、結晶化、再沉澱 或層析法等進行單離精製。 本發明之化合物⑴之_X1_R1為_CH2_Cm_Rl之化合物（1-7)， 可藉由以下之方法製造（其中，Cm為碳數2至5之2價飽和烴 基，該2價飽和烴基中之碳原子之一個可被氮原子、氧原 子或硫原子取代，R1與上述定義相同）。
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步驟22 ''Β^) η2ν 一
Cm (1-7) [式中，各記號與上述定義相同] (步驟18)本步驟係為藉由於化合物（32)具有之羧基中導入 保護基，以製造化合物（33)之方法。導入羧基之保護基之 方法，可藉由例如上述步驟4同樣之方法而製造，依照文 獻記載之方法（例如「有機合成之保護基（Protective Groups -99- 1336329 in Organic Synthesis)」，T.W. Green 著，第 2 版，John Wiley&Sons公司，1991年等），以其為基準之方法，或其 等與常法組合之方法而進行。 此種方式得到之化合物（33)，可藉由公知之分離精製手 段，例如濃縮、減壓濃縮、溶媒萃取、結晶化、再沉澱或 層析法等單離精製，或者未單離精製而直接進行次一步 驟。
(步驟19)本步驟係藉由上述步驟1得到之化合物（33)與 mCPBA之反應，製造化合物（34)之方法。 關於本步驟中使用之mCPB A之量、反應溫度及反應溶媒等 反應條件，可藉由與上述步驟12同樣之條件而進行。此種 方式得到之化合物（34)，可藉由公知之分離精製手段，例 如濃縮、減壓濃縮、溶媒萃取、再沉澱、結晶化或層析法 等單離精製，或者未單離精製而直接進行次一步驟。
(步驟20)本步驟係藉由上述步驟19得到之化合物（34)與 P0C13之反應，製造化合物（35)之方法。 本步驟中，P0C13相對於化合物（34)1當量之量，及反應溫 度或反應時間等其他反應條件，與上述步驟13相同。此種 方式得到之化合物（35)，可藉由公知之分離精製手段，例 如濃縮、減壓濃縮、溶媒萃取、再沉澱、結晶化或層析法 等單離精製，或者未單離精製而直接進行次一步驟。 (步驟21)本步驟係藉由將上述步驟20中得到之化合物（35) 之羧基之保護基除去，製造化合物（36)之方法。 本步驟中所使用之羧基保護基W之除去反應，可用與上 91221ΛΚ •100· 1336329
述步驟7同樣之反應條件進行，可依照文獻記載之方法（例 如「有機合成之保護基（Protective Groups in Organic Synthesis)」，T.W. Green著，第 2版，John Wiley&Sons 公 司，1991年等），以其為基準之方法，或其等與常法組合 之方法而進行。此種方式得到之化合物（36)，可藉由公知 之分離精製手段，例如濃縮、減壓濃縮、溶媒萃取、結晶 化、再沉澱或層析法等單離精製，或者未單離精製而直接 進行次一步驟。 (步驟22)本步驟係藉由使上述步驟21中得到之化合物（36) 與上述記載之化合物（2)反應，製造化合物（37)之方法。本 步驟中使用之反應，只要與上述步驟1或8等醯胺鍵結形成 反應同樣之方式進行即可。此種方式得到之化合物（37)， 可藉由公知之分離精製手段，例如濃縮、減壓濃縮、溶媒 萃取、結晶化、再沉澱或層析法等進行單離精製，或者未 單離精製而直接進行次一步驟。 (步驟23)本步驟為在鹼存在下，藉由使上述步驟22得到之 φ 化合物（37)與上述化合物（14)反應，製造化合物（38)之方 法。本步驟中使用之反應，可藉由與上述步驟2等相同之 方法進行。此種方式得到之化合物（38)，可藉由公知之分 離精製手段，例如濃縮、減壓濃縮、溶媒萃取、再沉澱、 結晶化或層析法等單離精製，或者未單離精製而直接進行 次一步驟。 (步驟24)本步驟係藉由上述步驟23得到之化合物（3 8)與 NaBH4反應：製造化合物（39)之方法。 -101 - 1336329 本步驟中之反應，可依照文獻記載之方法（例如「综合有 機合成（Comprehensive Organic Synthesis)」），以其為基準 之方法，或其等與常法組合之方法而進行。使用之NaBH4 之量’雖隨使用之化合物（38)或溶媒之種類，或其他反應 條件而異，然而對化合物（38)1當量而言，通常為〇 2至3〇 當量，而以1至10當量為較佳。 反應溫度’通常為-78°c至溶媒之沸點，而以_1〇。(：至4〇。(： 為較佳。 反應時間’為0.1至24小時，而以〇·2至5小時為較佳。 使用之反應溶媒，只要不造成反應之障礙，任何溶媒均可 使用，然而以例如甲醇、乙醇、異丙醇或四氫呋喃等為較 佳，而以甲醇或乙醇等為更佳。此種方式得到之化合物 (39) ’可藉由公知之分離精製手段，例如濃縮、減壓濃 縮、溶媒萃取、再沉澱、結晶化或層析法等單離精製，或 者未單離精製而直接進行次一步驟。 (步驟25)本步驟為藉由上述步驟24得到之化合物（39)與 HSiEh反應，製造化合物（1-7)之方法。本步驟中使用之還 原反應，可依照文獻記載之方法（例如j.〇.C，第53卷，第 22期，第5301-5304頁（1988年）），以其為基準之方法，或 其等與常法組合之方法而進行。 使用之HSiEh之量，雖隨使用之化合物（39)或溶媒之種 類’或其他反應條件而異，然而對化合物（39)1當量而言， 通常為0.5至1〇〇當量，而以1至1〇當量為較佳。 反應時間’通常為〇. 2至3 0小時，而以〇 · 5至1 〇小時為較 • 102- 1336329 佳。 而以0 °c至溶媒之 反應溫度’通常為-lot：至溶媒之沸點， 彿點為較佳0 使用之反應溶媒，只要不造成本步驟中反應之障礙，任 何溶媒均可使用，然而以例如三氟甲酸為較佳。此種方式 得到之本發明相關之化合物（1-7)，可藉由公知之分離精製 手段，例如濃縮、減壓濃縮、溶媒萃取、結晶化、再沉澱 或層析法等單離精製。 再者，R或R3為低碳烷氧基時，構成烧氧基之烷基中之氫 原子，雖亦可被羥基或胺基取代，然而以該羥基或胺基取 代時，上述步驟1至25任一個步驟中，得依照需要進行該 經基或胺基保護基之導入或除去。該經基或胺基保護基之 導入或除去時，可依照文獻記載之方法（例如有機合成之 保濩基（Protective Groups in Organic Synthesis)等），以其 為基準之方法’或其等與常法組合之方法而進行β 其他’ Α環、R1或Β環上具有取代基時，可依照取代基之 形癌’隨著各取代基之需求，藉由導入或除去保護基，使 各步驟之反應無障礙地進行。 該保護基之導入及除去之方法，可依照文獻記載之方法 (例如「有機合成之保護基（Protective Groups in Organic Synthesis)」’ t.W. Green著，第 2版，John Wiley&Sons 公 司’ 1991年等），以其為基準之方法，或其等與常法組合 之方法而進行。 根據本發明提供之吡啶·2_曱醯胺衍生物，可以藥學上 91221ΛΚ •103- 1336329 容許之鹽存在，其可使用本發明化合物⑴所包括之上述式 而製造。 具體而言’上述式（M)、⑴2)、（13)、（14)、（Η)、屮 6)及(1-7)之化合物，其分子内具有例如胺基或吡啶基等形 成之驗性基時’藉由將該化合物用酸處理，可變換為相當 之藥學上容許之鹽。 田 該酸加成鹽’可為例如鹽酸鹽、氫氟酸鹽、氯漠酸鹽或氯 換酸鹽等豳化氳酸鹽，硝酸鹽、過氣酸鹽'硫酸鹽、碟酸着 鹽或碳酸鹽等無機酸鹽，甲確酸鹽、三氣甲續酸鹽或乙磺 酸鹽等低碳烷基磺酸鹽，苯磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽等芳基 磺酸鹽，富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草 酸鹽或馬來酸鹽等有機酸鹽；及榖胺酸鹽或天冬胺酸鹽等 胺基酸鹽等有機酸加成鹽。又，本發明之化合物在其基内 具有酸性基時（例如具有羧基等時），可藉由將該化合物用 鹼處理，變換為相當之藥學上容許之鹽。該驗加成鹽可為 · 例如鈉或鉀等鹼金屬鹽，鈣或鎂等鹼土金屬鹽，銨鹽，或 脈咬、三乙胺或二環己胺等有機鹼形成之鹽。再者，本發 明化合物亦可以游離化合物或其鹽之任何水合物或溶媒合 物存在。 當製造第2型糖尿病或與其相關之疾病或症狀之預防或 治療藥劑時，本發明之式⑴化合物，可以式（1)化合物與載 體物質組合之方式使用。 本發明之式（I)化合物於預防或治療時之投與量，無疑可 91221.doc -104- 1336329 隨治療症狀之性質、選擇之特定化合物或投與路徑而變 動。 又，亦隨年齡、體重或各患者之感受性而變動。一般而 言’無論單次或多次之量，為約0.001 mg至約100 mg/kg(體重）’而以約〇·〇ι mg至約50 mg/kg(體重）為較佳， 以0.1 mg至10 mg/kg(體重）為更佳。在必要情況，投與量 之使用亦有超過此限定範圍者。 適當之經口投與量之實例為單次或每曰2至4次之多次投 與，至少0.01 mg至多2.0 g。較佳之投與量範圍，為10 j 或2次之投與，從約1 .〇 mg至約200 mg。更佳之投與量範 圍’為1日1次之投與，約1 〇 mg至約100 mg。 使用靜脈内投與或經口投與時，代表性之投與範圍係每 1曰每1 kg體重投與式⑴之化合物約〇〇〇1 至約ι〇〇 mg(而以〇,〇1 mg至約10 mg為較佳），其中以每1曰每i —體 重投與式（I)之化合物約O.i mg至約1〇 mg為更佳。 如上述方式，醫藥組合物包括式⑴之化合物與藥學上容 許之載體。「組合物」之術語，不尸、包括直接或間接地將] 種或以上成分組合、複合或凝集者，或將丨種以上成分解 之、’·〇果而產生者，或者藉由成分間之其他類型之作用或 相互作用結果而產生者，亦包括將載體做為構成之活性及 不活性成分（藥學上容許之賦形劑）者。其中以與醫藥上容 許之載體組合’含有做為第2型糖尿病之治療、預防或： 遲發病有效量之化合物⑴之組合物為較佳。 為將有效量之本發明化合物投與至哺乳類（尤其人類 1336329 可採用任何-種投與路徑。例如，可採用經口、直腸、局 部靜脈目艮肺或鼻等。投與形態之實例，如錠#1、含 片㈣cheS)、散劑、懸浮液、溶液、勝囊劑、乳膏劑或氣 溶膠劑等，其中以經口用錠劑為較佳。 調製經口用組合物時，只要為通常醫藥用媒體，任何_ 種均可使用’其之例子例如為水、二醇類、油類、醇類、 香料添加劑、防腐劑或著色劑等；調製經口用液體組合物 之情況（例如懸浮液、酿劑或溶液），載體可為例如激粉、 砂糖：微結晶性纖維素、稀釋劑、造粒劑、濁滑劑、結合 劑或崩散劑等；調盤 内眾、在口用固體組合物之情況，可為例如 粉末、踢囊劑或錠劑等，其中以經口用固體組合物為較 佳。 從投與之容易度而言’以錢劑或膠囊劑為最有利之經口 U “右有*要’亦可將錠劑以標準之水性或非水性 技術進行被覆。 除上述之通常投與形態之外，亦可藉由式⑴化合物，例 如美國專利編號3,陶70、3,916 899、3 536鄭、 3’598’m、3’630’2〇〇及4,〇〇8 719中記載之釋出控制手段 及/或輸送裝置而進行投與。 適合於經口投與之本發明相關之醫藥組合物，可為粉末 或顆粒狀’或者水溶性液體、非水溶性液體、水中油型乳 化液或油中水型乳化液’分別預先決定活性成分含量之膠 囊劑’口香片劑（cachou)或鍵劑。此種組合物雖可使用藥 學上任何方法調製，然而所有方法中亦包括將活性成分盘 1336329 包含1或2種以上必要成分之載體一起組合之方 -般而言，可藉由將活性成分與液態載體或：散之固離 載體（或者兩者併用）均勻且充分分散，繼而調製組合物旧 有需要，將產物製成適當形狀)。例如，錠劑可藉由壓縮 與成形，若有需要與1或2種副成分共同調製。壓縮錠劑可 藉由使用適當之機器，若有需要，與結合劑、潤滑劑、惰 性賦形劑、界面活性劑或分散劑混合，將活性成分任意隨 需要壓縮成粉末或顆粒等形狀而調製。 成形之錠劑，可將粉末狀之溼化合物與惰性液體稀釋劑 · 之混合物’藉由適當機器成形而調製。 其中各種錠劑以含有活性成分1 mg至1 g，各種口香片 劑（cachou)以含有活性成分1 mg至500 mg為較佳。 關於式（I)之化合物在醫藥上投與形態之實例，如以下所 示。 [表1]注射用懸浮液（I.M.) mg/ml 式C0之化合物 10 曱基纖維素 5.0 Tween 80 0.5 苄醇 9.0 节貌敍(benzalkonium chloride) 1.0 (註）添加注射用水使成為1.0 ml。
•107- 1336329 [表2] 錠劑 mg/鍵 式(I)之化合物 25 甲基纖維素 415 Tween 80 14.0 苄醇 43.5 硬脂酸鎂 2.5 合計500 mg [表3] 膠囊劑 mg/膠囊 式(I)之化合物 25 乳糖粉末 573.5 硬脂酸鎂 1.5 合計600 mg [表4] 氣溶膠劑 每一容器 式(I)之化合物 24 mg 卵構S旨，NF濃縮液 1.2 mg 三氣氟甲烷，NF 4.025 g 二氣二氟甲烧.，NF 12.15 g 1336329 式（I)之化合物不只針對與第2型糖尿病關連之疾病或症 狀，亦可與其他藥劑組合使用於第2型糖尿病發病之治療/ 預防/延遲。其他藥劑可依照通常使用之投與路徑或投與 量，與式（I)之化合物同時或分別投與。
式（I)之化合物與1或2種以上藥劑同時使用時，以含有式 (I)之化合物與此等藥劑之醫藥組合物為較佳。因此，本發 明之醫藥組合物除式（I)之化合物外，含有1或2種以上其他 活性成分。與式（I)之化合物組合使用之其他活性成分之實 例，雖可個別投與，或以醫藥組合物同時投與，然而並不 限於以下項目。 (a)武胍類（bis-guanide)(例如 丁福明（buformin)、二甲雙 胍（metformin)或苯乙雙胍（phenformin)) (b) PPAR激動劑（例如曲格列酮（troglitazone)、D比格列酮 (pioglitazone)或羅格列酮（rosiglitazone)) (c) 胰島素
(d) 生長激素抑制素（somatostatin) (e) a-葡萄糖苷酶（glucosidase)抑制劑（例如伏格列波糖 (voglibose)、米格列醇（miglitol)或阿卡波糖（acarbose))，及 (f) 胰島素分泌促進劑（例如乙醯己醯胺、胺磺丁脲 (carbutamide)、氯丙醯胺、格列波（glibomuride)、格列 齊特（gliclazide)、格列美脲（glimepiride)、格列D比p井 (glipizide)、糖適平（gliquidone)、格列索0比（glisoxepid)、 格列班脲（glyburide)、格列己醢胺（glyhexamide)、格列。比 胺（glypinamide)、苯 丁醯胺（phenbutamide)、妥拉明錠 91221ΛΧ • 109· 1336329 (tolazamide)、甲糖寧（tolbutamide)、多環酿胺 (tolcyclamide)、那格列奈（nateglinide)或利帕尼奈 (repaglinide)) °
式（I)化合物對第2種活性成分之重量比係廣泛地在限定 之範圍内變動，再者，依存於各活性成分之有效量。因 此，例如將式（I)化合物與PPAR激動劑組合使用時，式（I) 化合物對PPAR激動劑之重量比，一般為約1〇〇〇 : 1至1 : 1000，而以約200 : 1至1 : 200為較佳。式⑴化合物與其他 活性成分之組合雖在上述範圍内，然而任何情況，均應使 用各活性成分之有效量。繼而，針對本發明化合物⑴所表 示之化合物呈現之葡萄糖激酶活化能力及其試驗方法加以 說明。 上述式（I)化合物具有之優良葡萄糖激酶活化作用之測定， 可依照文獻記載之方法（例如「糖尿病」（Diabetes)，第45 卷，第1671-1677頁，1996年等），或以其為基準之方法而 進行。 鲁 葡萄糖激酶活性並非直接測定葡萄糖-6-磷酸，而是藉 由在為報導酶（reporter enzyme)之葡萄糖-6-填酸脫氫酶從 葡萄糖-6-磷酸生成内酯型磷醯葡萄糖酸 (phosphogluconolactone)之際，測定生成之 Thio-NADH 之 量，以調查葡萄糖激酶活化之程度。 此種檢驗所使用之重組肝臟GK(recombinant human liver GK)係做為標記融合蛋白質（flag fusion protein)而於大腸 菌中表現，·藉由反標記M2親和性凝膠（ANTIFLAG M2 91221加 -110- 1336329 AFFINITY GEL)(Sigma公司製）精製。
檢驗係使用96孔平板於30度進行。將檢驗緩衝液（25 mM Hepes緩衝液：pH=7.2，2 mM MgCl2，1 mM ATP，0.5 mM
TNAD，1 mM 二硫蘇糖醇（dithiothreitol))分別注入 69 pg， 並添加1 μΐ化合物之DMSO溶液，或1 μΐ DMSO做為對照。 繼而，分別注入在冰中冷卻之酵素混合物（FLAG-GK，20 U/ml G6PDH)20 μΐ後，並添加25 mM葡萄糖10 μΐ做為基 質，開始反應（最終葡萄糖濃度=2.5 mM)〇 反應開始後，每30秒測定405 nm之吸光度增加率’進行10 分鐘，使用最初5分鐘之增加率進行化合物之評價。如 FLAG-GK在1% DMSO存在下，5分鐘後之吸光度增加率為 增加0.05至0.1之間。 將做為對照之DMSO之0D值當做100°/。，測定所評價化合 物各濃度之OD值。從各濃度之OD值算出Emax(%)及 Ε(：50(μΜ)，以Ϊ故為化合物之GK活化能力之指標〇 藉由本方法測定本發明之化合物之GK活化能力。結果如 · 以下表5所示。 [表5] 化合物編號 Emax(%) ΕΟ50(μΜ) 製造例1 997 0.05 製造例7 1067 0.06 製造例30 818 0.12 如以上表1所示，以Emax及EC50之值做為指標，本發明化 111 1336329 合物具有充分之GK活化能力。 [實施例] 以下，藉由製劑例及製造例具體地說明本發明，然而本發 明並不因其等而受到任何限制。 製劑例1 將製造例1之化合物10份、重質氧化鎂15份及乳糖75份均 勻’見合’裝成350 μιη以下之粉末狀或細粒狀散劑。將該散 劑裝入膠囊容器内成為膠囊劑。 製劑例2 將製造例1之化合物45份、澱粉15份、乳糖16份、結晶性 纖維素21伤、t乙稀醇3份及蒸館水3 〇份均勻混合後，進 行壓碎造粒並乾燥，繼而篩分，製成直徑至177 μπι大 小之顆粒劑。 製劑例3 與製造例2同樣之方法製作顆粒劑後，在該顆粒劑％份中 添加硬脂酸鈣3份並壓縮成形，製成直徑1〇 錠劑。 製劑例4 在製造例2之方法得到之顆粒劑9〇份中添加結晶性纖維素 10份及硬脂酸鈣3份並壓縮成形，形成直徑8 mm之錠劑 後’於其中添加糖漿明膠及沉降性碳酸鈣之混合懸浮液， 製成糖衣錠。 實施例之薄層廣析法中，使用SiHcagei 6〇F245(Merck公 司製）做為層析板’使用UV檢測器進行檢測。使用 Wakogel C3-00(和光純藥公司製）做為管柱用矽凝膠，使 -112- 1336329 用 LC-SORBtm SP-B-ODS(Chemco 公司製）或 YMC-GELtm ODS-AQ 120-S50(山村化學研究所製）做為逆相管柱用矽凝 膠。
下列實施例中簡稱之意義如以下所示： i-Bu :異丁基 n-Bu :正丁基 t-Bu :第三丁基 Me :甲基 Et :乙基 Ph :苯基 i-Pr :異丙基 n-Pr :正丙基 CDC13 :重氯仿 CD3OD :重甲醇 DMSO-d6 :重二甲基亞砜
下列核磁共振光譜中簡稱之意義如以下所示： s :單峰 d :雙重峰 dd :兩個雙重峰 t :三重峰 m :多重峰 br :寬廣峰 q :四重峰 J :偶合常數 91221.doc •113· 1336329
Hz :週率 製造例1
3-(4-甲氧基-苯碰基）-6-(4H-【l，2,4】三嗓-3-基）-N-(雀嗤_2_ 9 基）-2_吡啶甲醯胺之調製 在3,6-二氣-2-吡啶甲酸14.1 g(73_0 mmol)之氯仿溶液 (400 ml)中，依序添加胺基嗟11 坐9.00 g(89.9 mmol)、N-經 基苯并三。坐水合物12.1 g(89.7 mmol)及1-(3-二甲胺丙基）_ 3-乙基破化二亞胺鹽酸鹽19.0 g(99.2 mmol)後，於室溫授 拌24小時。將反應液濃縮後，於殘餘物中添加乙酸乙酉旨， 並用0.2N-鹽酸水溶液、水、飽和碳酸氫納水溶液及飽和 食鹽水溶液洗淨。乾燥並濃縮後，藉由將得到之殘餘物從 ® 己烷-乙酸乙酯之混合溶媒（5 : 1)中結晶化，得到為白色固 體之3,6-二氯-N-(嗟唾-2-基）-2-"比咬曱醯胺12.8 g(產率： 64%) ° 於仵到之一氣體1.27 g(4.64 mmol)之n，N-二甲基甲酿胺 溶液（10 ml)申，添加碳酸鉀1.25 g(9.〇4 mm〇l)及4-甲氧基 硫代紛605 μ1(4.87 mmol)後，在室溫搜拌24小時》於反應 液中加水’用乙酸乙酯萃取後，以飽和食鹽水洗淨。乾燥 -114- 並'農縮後，將得到之殘餘物藉由矽凝膠管柱層析法（己烷_ 乙酸乙酯=4: M : D精製，得到為白色固體之6-氣-3-(4- 甲氧基-苯硫基）·Ν_(噻唑_2_基）_2•吡啶甲醯胺i 7〇 y產 率：97%)。 於付到之6-氯衍生物705 mg(1.87 mmol)之N，N-二甲基甲 醯胺溶液（10 ml)中，添加碳酸鉀35〇 mg(2 53 mm〇1)及3_巯 基-1，2,4·三唑285 mg(2.82 mmol)後，加熱回流35小時。於 反應液中加入水’用氯仿萃取3次後，將有機層乾燥，並 於減壓下濃縮。將得到之殘餘物藉由矽凝膠管柱層析法 (氯仿：甲醇= 100 : 1)及從己烷-乙酸乙酯之混合溶媒〇 · 1)中結晶化而精製’得到為白色固體之標題化合物41 〇 mg(產率：50%)。 1 HNMR (CDC13) δ：3. 87 (3 H, s), 6. 07-7. 07 (4H, m) ,7. 22 (1H, d, J = 8. 7Hz), 7. 45 (l H, d, J = 3. 6Hz), 7 • 49 (2H, d, J = 9. 〇Hz), 8. 35 (1H, s) E S I -MS (m/e) : 4 4 3 [M+H] +
藉由與上述製造例1同樣之方法，得到製造例2-5 1之化 合物》此等化合物之分析數據如以下所示。 製造例2
3-(4-氟-苯琉基）-6-(4-甲基-4H-【1，2,4]三嗤-3-基-硫基）-N-(4-甲基-隹嗤-2-基咬甲酿胺之調製 •115· 1336329 製造例2之化合物，可藉由使用3,6_二氣_2_吡啶甲酸、 2-胺基-4-甲基噻唑、4_氟-硫代酚及3-髄基_4_甲基-丨又心 二唑，並依照與製造例丨同樣之方法，或以其為基準之方 法’或其等與常法組合之方法而製造。 'm nV 2' 42 (3H, s), 3· 74 (3Η, s), 6· 62 OH ； 7 1 7 Η； d> J = 9· 〇Ηζ)> 7· 10 (1Η> d' J = 9· ’iJcW / ’ 7. 5 3 (2Η，m)，8. 4 0 (1Η，S) Ε S I —MS (m/e) ·· 4 5 9 [Μ + Η] + 製造例3
3-(4-氟-苯硫基）-6-(411-[1，2,4】三唑-3-基-硫基）-心(4-甲基-嘆峻_2_基）-2-nfc咬曱酿胺之調製 製造例3之化合物，可藉由使用3,6_二氯_2_吡啶甲酸、 2-胺基-4-甲基噻唑、4-氟-硫代酚及3-毓基_ι，2,4-三唑，並 依照與製造例1同樣之方法，或以其為基準之方法，或其 等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC13) δ:2. 40 (3H，S)，6· 61 (1H，S), 7· 〇1 (1Η, d, J = 9. 3Hz), 7. 17-7. 25 (3H, m), 7. 58 (2H, m ),8. 3 5 (1H, s) E S I -MS (m/e) : 4 4 5 [M + H] + 製造例4 9t2214〇c -116- 1336329
3-(4-氟-苯硫基）-6-(1-甲基-味唑-2-基·硫基）-N-(4-甲基-癌 峻-2-基）_2-咕咬甲班胺之調製 製造例4之化合物’可藉由使用3,6-二氣-2·吡啶甲酸、 2-胺基-4-曱基噻唑、4·氟-硫代酚及3-酼基-4-甲基-1，2,4-三唑’並依照與製造例1同樣之方法，或以其為基準之方 法，或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 2. 4 1 (3H，s〉，3. 7 3 (3H, s)， (lH, s), 6. 77 (1H, d, J=8. 7Hz), 6 7Hz), 7. 1 0-7. 22 (4H, m), 7. 5 2 · ESI-MS (m/e)：4 5 8 [M+H]，+ 9 2 (1H,(2H, m) d, 6. 6〇 j = 8. 製造例5
3-(4-氣-笨硫基甲I 四唑-S-基-硫基）-K4_甲甚 噻唑_2_基）·2_吡啶甲醢胺之調製 製造例5之化合物，# 籍由使用3,6-«一氣-2-〇比咬甲 2-胺基-4-曱基噻唑、4 軋-硫代酚及5-疏基-1-甲甚_ 並依照與製造例1同 I二 豆等*常… 方法’或以其為基準之方法 ’與常旬且令之方法而製造。 1336329 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 2. 4 3 (3H, s), 4. 12 (3H, s), 6. 6 5 (1 H, s), 7. 12 (1 H, d, J = 9. OHz), 7.2 1 (2H, m), 7. 4 5 (1H, d, J = 9. OHz), 7. 5 8 (2H, m) E S I -MS (m/e) : 4 6 Ο [M + H] + 製造例6
(Η 3-(環己硫基）-6-(4H-[l，2,4】三唑-3-基-硫基）-N-(4-甲基-噻 · 唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺之調製 製造例6之化合物，可藉由使用3,6-二氯-2-吡啶甲酸、 2-胺基-4-甲基噻唑、環己疏醇及3-毓基-1，2,4-三唑，並依 照與製造例1同樣之方法，或以其為基準之方法，或其等 與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 1. 20 — 1. 75 (6H，m), 1. 84 (2 H, m) ,2. 0 6 (2H, m), 2. 36 (3H, s), 3. 2 5 (1 H, m), 6. 5 6(1 H, s), 7. 4 3 (1 H, d, J = 8. 7Hz), 7. 64 (1H, d, J = 8. 7H z ), 8 . 3 3 (1 H, s ) E S I -MS (m/e) : 4 3 3 [M + H] + · 製造例7
F 3-(4_氟-苯硫基）-6-(4H-【1，2,4】三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶曱醯胺之調製 -118- 1336329 製造例7之化合物，可藉由使用3,6-二氣-2-吡啶甲酸、 2-胺基噻唑、4-氟-硫酚及3-毓基-1，2,4-三唑，並依照與製 造例1同樣之方法，或以其為基準之方法’或其等與常法 組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 a ) δ : 7. 0 1 (1 H, d, J = 8. 7Hz), 7. 〇 9 (1H ，d, J = 3. 6Hz), 7. 1 9 (2H, m), 7. 2 5 (1H，d, J = 8. 7Hz )，7. 5 0 (ih, d, J = 3. 6Hz), 7. 5 0 (2H, m)，8. 3 5 (1H， s ) E S I -MS (m/e) :431 [M + H] +
3-(噻唑-2-基-硫基）-6-(4H-[l，2,4]三唑-3-基）-N-(4-甲基-嘍 唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺之調製 製造例8之化合物，可藉由使用3,6 -二氣-2-0比咬甲酸、 2-胺基-4-甲基售峻、2-疏基售哇及3-疏基-1，2,4-三β坐，並 鲁 依照與製造例1同樣之方法，或以其為基準之方法，成其 等與常法組合之方法而製造。 m), 7. 3 0 0 2 (1H, d 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 2. 4 0 (3Η, s)， 6. 60 (1H -7. 3 6 (2H, m), 7. 5 9 (1H, d, J = 3. 6Hz), 8 ’ ,J = 3. 6Hz), 8.3 4 (1H, s) ’ · E S I -MS (m/e ) :4 3 4 [M + H] + 製造例9 -119- 1336329
3-(2-氟-苯硫基）-6-(4H-丨1，2,4】三唑小基硫基）_N_(噻唑_2_ 基）-2-吡啶甲醯胺之調製 製造例9之化合物，可藉由使用3,6•二氯吡啶曱酸、 2-胺基-4-甲基噻唑、2-胺基-噻唑、2_氟硫代酚及3-疏基_ 1，2,4-三唑，依照與製造例1同樣之方法，或以其為基準之 方法，或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC13) δ :7. 〇l-7. 〇4 (2 H, m), 7. 20-7. 28 ( 3H, m), 7· 46 (1H, d, J = 3. 6Hz), 7· 51 — 7· 64 (2H, m) ,8. 3 6 (1H, s) E S I -MS (m/e) :431 [M+H] + 製造例10
3·苯硫基-6-(4H-[l，2,4]三唑_3_基硫基）_N_(嘍唑_2_基）2吡 啶甲醯胺之調製 製造例10之化合物，可藉由使用3,6•二氯_2•吡啶甲酸、 2-胺基_、硫代岐3，n，2,4三4，並依照與製造 m同樣之方法，5戈以其為基準之方法，或其等與常法組 合之方法而製造。 9122 Ldoc -120· 1336329 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 7. 0 2-7. 0 9 (2H, m), 7. 24 (1H, d, J = 8. 7H z), 7. 4 7- 7. 5 3 (4H, m), 7. 5 7 — 7. 6 3 (2H, m) ,8. 3 8 (1H, s) E S I -MS (m/e) : 4 1 3 [M + H] + 製造例1 1
3-(4-氟-苯氧基）_6-(4H-[l，2,4】三唑-3-基硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺之調製 製造例11之化合物，可藉由使用3,6-二氣-2-吡啶甲酸、 2-胺基噻唑、4-氟酚及3-巯基-1，2,4-三唑，並依照與製造 例1同樣之方法，或以其為基準之方法，或其等與常法組 合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 7. 0 4 (1H, d, J = 3. 6H z), 7. 0 5-7. 13 (4H, m), 7. 2 4 (1H, d, J = 8. 7Hz), 7. 4 6-7. 51 (2H ,m), 8. 3 2 (1 H, s) E S I -MS (m/e) : 4 1 5 [M + H] + 製造例12
3-(4-甲氧基-苯甲硫基）-6-(4-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基硫 基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺之調製 91221^oc -121 - 1336329 製造例12之化合物，可藉由使用3,6-二氯-2-吡啶曱酸、 2-胺基噻唑、4-甲氧基芊硫醇及3-巯基-4-甲基-1，2,4-三 唑，並依照與製造例1同樣之方法，或以其為基準之方 法，或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 3. 76 (3 H, s), 3. 7 9 (3H, s), 4. 11 (2 H, s), 6. 8 4 (2H, d, J = 8. 8Hz), 7. 0 1 (1 H, d, J = 3 .2Hz), 7. 3 0 (1 H, d, J = 8. 8Hz), 7. 32 (2 H, d, J =8. 8 Hz), 7. 51 (1 H, d, J = 3. 2Hz), 7. 6 5 (1H, d, J = 8. 8Hz ),8. 4 4 (1H, s) E S I -MS (m/e) :471 [M + H] +
製造例1 3
3-(3-氟-苯硫基）-6_(4H-[l，2,4】三唑-3-基硫基）-N-(噻唑-2- 基）-2-吡啶甲醯胺之調製 製造例13之化合物，可藉由使用3,6-二氣-2-吡啶甲酸、 φ 2-胺基噻唑、3-氟硫代酚及3-巯基-1,24-三唑，依照與製造 例1同樣之方法，或以其為基準之方法，或其等與常法組 合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 7. 0 2 (1 H, d, J = 3. 6Hz), 7. 0 5 (1 Η ,d, J = 8. 4 Hz), 7. 18 (1H, t d, J = 8. 4Hz, 3. 2 H z), 7. 2 4· (1H, d, J = 8. 4Hz), 7. 29 (1 H, ddd, J = 8. 4Hz, 2. 8 Hz, 2. 8H z), 7. 3 6 (l H, d, J = 7. 6H z), 7. 42-7. 48 (2 H, m), 8. 3 5 (1H, s) E S I -MS (m/e) : 4 3 1 [M + H] + 製造例14 91221il〇c • 122· 1336329
•3-基硫基）-Ν-(噻 3**(2,4-二氟-苯硫基）-6-(4Η·丨1，2,4】三唑 唑-2-基吡啶甲醢胺之調製 製造例14之化合物，可藉由使用3,6_-备 一氟-2-°比啶甲酸、 2-胺基噻唑、2,4-二氟硫酚及3-巯基-丨2 4 _ ，，*·二哇，依照盘制 造例1同樣之方法，或以其為基準之方 ·、/、 去，或其等與常法 組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC13) ό : 6. 98-7 J = 8. 8Hz), 7. 46 (1H, d, J = ，m)，8. 36 (1H，s) ESI —MS (m/e) :4 4 9 [M + H] + 製造例15 0 5 (4H, 3. 6HZ), m), 7. 7. 2 8 5 8-7.
(1H, d, 6 4 (1 H
F :二氟t碗基)邻·甲基_4H_[1，2,4i三唾I基硫基)-N. (嘍唑基吡啶干醢胺之調製 製造例15之化合物， ’一乳-2-"比咬甲酸、 2-胺基^、4_氟硫代較3疏基_5_甲基十认三唾，依 照與製造例1同揭夕古，土 .. v # ^ J樣之方法，或以其為基準之方法或其等
9l22ljkK -123· 1336329 與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 2. 58 (3 Η, s), 6. 9 7 (1H, d, J = 8. 4 Hz), 7. 0 4 (1 H, d, J = 3. 6 Hz), 7. 15-7. 23 (3 H, m), 7 .4 8 (1 H, d, J = 3. 6Hz), 7. 5 4-7. 5 8 (2H, m) E S I -MS (m/e) 4 4 5 [M + H] + 製造例1 6
3-(4-氰基-苯硫基）-6-(4H-[l，2,4】三唑-3-基硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醢胺之調製 製造例16之化合物，可藉由使用3，6-二氯-2-α比咬甲酸、 2-胺基噻唑、4-氰基硫代酚及3-巯基-1，2,4-三唑，依照與 製造例1同樣之方法，或以其為基準之方法，或其等與常 法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 7. 0 6 (1 H, d, J = 3. 6H z), 7. 11 (1H ,d, J = 8. 8H z), 7. 3 0 (1H, d, J =8. 8H z), 7. 4 9 (1H, d ,J = 3. 6Hz), 7. 6 5 (2H, d, J = 8. 8H z), 7. 7 3 (2H, d, J =8. 8Hz), 8. 40 (1H, s) E S I -MS (m/e) : 4 3 8 [M + H] + 製造例1 7
91221ΛΧ •124· 1336329 3·(批唆-4·基硫基）-6·(4Η-[ΐ，2,4】三唑-3-基硫基）-N-(嘆唑-2_基）·2·吡啶甲醢胺之調製 製造例17之化合物，可藉由使用3,6_二氣·2_吡啶甲酸、 2-胺基噻唑、4-巯基吡啶及3_巯基4,2,4-三唑，並依照與 製造例1同樣之方法’或以其為基準之方法，或其等與常 法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 7. 09 (1 Η, d，J =3. 6Hz), 7.28 — 7. 3 5 (2H, m), 7. 4 3 (2H, d, j = 6. OH z), 7. 5 1 (1H, d, J = 3 · 6Hz), 8 . 39 (1 H, s), 8. 62 (2H, d , J = 6 . 0 H z ) E S I —MS (m/e) : 4 1 4 [M+H] + 製造例18
3-(4-氟-苯硫基）-6-(4H-[l，2,4】三唑-3-基硫基）_N-(噻唑并 [5.4_b】°tb咬_2-基）-2_吼咬甲酿胺之調製 製造例18之化合物，可藉由使用3,6-二氯& 一 其 1 2 4 - *2- 2·胺基噻唑并[5,4-b]吡啶、4-氟疏代酚及3_疏泰_ ’ < & A準之方 唑，並依照與製造例1同樣之方法’或以，、土 法，或其等與常法組合之方法而製造。 )7 1 6 - 7 .
1 HNMR (CDC13) δ:7· 00 (1H，d, J = 8· 二 7..41 (lH 2 0 (2H, m), 7. 2 5 (1H, d, j = 8. 8Hz)> 7. g 4Hz), 8 ,m), 7. 5 5- 7. 5 8 (2H, m), 8. 02 (lH，d，J 一 · • 42 (1H, s), 8. 51 (1H, d, J =4. 4H z) E S I -M S (m/ e) ： 4 8 2 [M+H] + 製造例19 125·
1336329 3-(4-甲氧基-苯硫基）-6-(4Η_[1，2,4Ι三唑-3-基硫基）-N-(4_甲 氧甲基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲醢胺之調製 製造例19之化合物，可藉由使用3，6-二氣-2-。比咬甲酸、 2-胺基-4-甲氧甲基噻唑、4-甲氧基硫代酚及3-巯基-1，2,4-三唑，並依照與製造例1同樣之方法，或以其為基準之方 法，或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC13) 5 :3. 43 (3 H, s), 3. 8 6 (3 H, s), 4. 51 (2H, s), 6. 92 (1 H, s), 6. 9 6 - 7. 0 2 (3 H, m), 7. 22 (1 H, d, J = 8. 7H z), 7. 49 (2H, d, J = 8. 7H z), 8. 3 5 (1 H, s ) E S I —MS (m/e) : 4 8 7 [M + H] + 製造例20
3-(4-乙醯基-苯硫基）-6-(4H-[l，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(嘍 唑-2-基）-2-吡啶甲醢胺之調製 製造例20之化合物，可藉由使用3,6-二氯-2-吡啶甲酸、 2-胺基噻唑.、4-乙醯基硫代酚及3-巯基-1，2,4-三唑，並依 9122l>doc •126· 1336329 或其等 照與製造例1同樣之方法’或以其為基準之方法 與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 2. 65 (3 Η，s), 7. 05 (!H ,
Hz), 7. 10 (1H, d, J = 8. 4Hz), 7. 2 5 (l H> d * T J. J = 3 · 6 ),7. 4 7 (1H, d, J = 3. 6Hz), 7. 6 5 (2H, d, jLr8' 4Hz 8. 0 1 (2H, d, J = 8. 6Hz), 8.3 6 (1H, s) 6HZ), E S I -MS (m/e) :4 5 5 [M+H] + 製造例21
3-(噻吩·2-基-硫基）-6-(4H-[l，2,4】三峻基硫基）N (雀嗅 2-基）-2-吡啶甲醢胺之調製 製造例21之化合物’可藉由使用3,6-二氯_2_吼嘴甲酸、 2-胺基噻唑、2-皴基噻吩及3-酼基-1，2,4-三。坐，並依照與 製造例1同樣之方法’或以其為基準之方法，或其等與常 法組合之方法而製造。 J = 3 2Hz), 7. 06 (1H 5· 2Hz), 7. 26 ^ 1 · 2, 3. 6H z), 7 d, J = 1. 2, 5. 2Hz 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ ： 7. 0 1 (1 Η, d, ，d, J = 8. 8Hz), 7. 16 (1H, d d, J = 3. (1H, d, J = 8. 8H z), 7. 3 5 (1H, d d, j • 4 3 (1H, d, J = 3. 2Hz), 7. 60 (lH, ),8. 3 5 (i h, s ) ES I -MS (m/e) : 4 1 9 [M+H] + 製造例22 •127- 1336329
3_(4_甲氧甲基-苯硫基）^^^仏丨^^三唑^基硫基“噻 峻-2-基）-2-吡啶甲醢胺之調製 製造例22之化合物，可使用3,6_二氣_2-吡啶甲酸' 2_胺 基嘆吐、4.甲氧f基硫代紛及3_疏基+2木三唾，並依照 與製造例1同樣之方法’或以其為基準之方法或其等與 常法組合之方法而製造。 U 0 (2H，s), 7 〇 〇 ：3 2H Γ2)，7· 17 (1 ^h2.Hz). 7. 43 (2H, 〇Hz)，8. 33 (1H，s) 1 HNMR (CDC13) δ :3. 46 (3 H, s), (1H, d, J = 3. 2Hz), 7. 〇2 (1H, d, H, d, J = 8. 8Hz), 7. 42 (1H, d, J = d, J = 8. 0Hz), 7. 54 (2H, d, J = 8. E S I —MS {m/ e ) : 4 5 7 [M + H] + 製造例23
3-(4-氟-苯硫基）-6-(5-曱基三唑_3基硫基）-N_ (噻唑并[5,4_b】吡啶-2-基）-2_吡啶甲醢胺之調製 製造例23之化合物，可使用3,6_二氯_2_吡啶甲酸、2_胺 基噻唑并[5,4-b]eifc啶、4-氟硫代酚及3_锍基_5_曱基^2,4-三唑，並依照與製造例1同樣之方法，或以其為基準之方 9\η\Λκ •128· 1336329 法，或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) 8:2. 54 (3 H，s), 6. 9 6 (1H, d, J = 8. 8 Hz), 7. 11-7. 16 (2H, m), 7. 17 (1H, d, J = 8. 8Hz), 7 .37 (1H, d d, J = 4. 8, 8. OH z), 7. 5 0- 7. 5 4 (2H, m), 8 • 00 (1H, d, J = 8. OH z), 8. 45 (1H, d, J = 4. 8Hz) E S I -MS (m/e) :4 9 6 [M+H] + 製造例24
3-(4-甲基·苯硫基）-6-(4H_【l，2,4】三唑-3-基硫基）_N-(4-甲氧 甲基·噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺之調製 製造例24之化合物，可藉由使用3,6-二氯-2-吡啶曱酸、 2-胺基-4-甲氧甲基噻唑、4-甲基硫代酚及3-巯基-1,2,4-三 唑，並依照與製造例1同樣之方法，或以其為基準之方 法，或其等與常法組合之方法而製造。
1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 2. 42 (3 H, s), 3. 43 (3H, s), 4. 51 (2H, s), 6. 91 (1H, s), 7. 00 (1H, d, J = 8. 8Hz), 7. 1 9 (1H, d, J = 8. 8H z), 7. 26 (2H, d, J = 8. 4Hz), 7. 44 ( 2H, d, J = 8. 4H z), 8. 34 (1H, s) E S I -MS (m/ e ) : 4 7 1 [M + H] + 製造例25
3-(4-氣-苯硫基）-6-(4H-[l，2,4】三唑-3-基硫基）·Ν-(4-甲氧甲 -129- 1336329 基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲醢胺之調製 製造例25之化合物，可使用3,6-二氣-2-吡啶甲酸、2-胺 基-4-甲氧曱基噻唑、4-氣硫代酚及3-毓基-1,2,4-三唑，並 依照與製造例1同樣之方法，或以其為基準之方法，或其 等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC13) δ :3. 43 (3 H, s)，4. 50 (2 H，s), 6. 91 (1 H, s), 6. 9 7 (1 H, d，J = 8. 8H z), 7. 2 0 (1 H, d, J = 8. 8Hz), 7.4 2 (2H, d, J = 8. 4Hz), 7. 49 (2H, d, J = 8. 4H z), 8. 3 3 (1H, s) E S I -MS (m/e) :491 [M + H] + 製造例26
3-(4-氟-苯硫基）-6-(3H-[l，2,3】三唑-4-基硫基）-N-(噻唑_2-基）-2-吡啶甲醯胺之調製 製造例26之化合物，可藉由使用3,6-二氣-2-吡啶甲酸、 2-胺基-4-甲氧甲基噻唑、4-氟硫代酚及4-巯基-1,2,3-三 唑，並依照與製造例1同樣之方法，或以其為基準之方 法，或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC13) δ :6. 66 (1H, d, J = 8. 8Hz), 6. 7 2 (1 H ,d, J = 8. 8Hz), 6. 86 (1H, d, J = 4. 0Hz), 6· 89 — 6. 94 (2H, m), 7. 25 (1H, d, J = 4. OH z), 7. 2 7-7. 3 0 (2H, m ),7. 7 2 (1 H, s), E S I -MS (m/e) :431 [M + H] + 製造例27
1336329 3-(4-甲磺醯基-苯硫基）-6-(4Η_[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N_(噻 唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺之調製 製造例27之化合物，可使用3,6-二氯-2-吡啶曱酸、2-胺 基噻唑、4-曱磺醯基硫代酚及3-巯基-1,2,4-三唑，並依照 ® 與製造例1同樣之方法，或以其為基準之方法，或其等與 常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 3. 12 (3 H, s), 7. 0 5 (1 H, d, J = 3. 6 Hz), 7. 11 (1 H, d, J = 8. 8Hz), 7. 2 8 (1 H, d, J = 8. 8 H z ),7. 48 (1H, d, J = 3. 6Hz), 7. 7 4 (2 H, d, J =8. OH z), 8. 00 (2H, d, J = 8. OH z) 8. 39 (1H, s) ESI-MS (m/e):49 1 [M + H] + 製造例28
3-(4-甲氧基-苯硫基）-6-(4H-[l，2,4】三唑-3-基硫基）-N-(5-羥 甲基-噻唑-2-基）-2-吡啶曱醢胺之調製 製造例28之化合物，可使用3,6-二氯-2-吡啶曱酸、2-胺 基-4-羥甲基嚷_唑、4-曱氧基硫代酚及3-锍基-1，2,4-三唑， -131 - 1336329 並依照與製造例1同樣之方法，或以其為基準之方法 其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) § · 3 (2 H, d , J = 8 . 8 Η ζ ), Η, d, J = 8. 8Hz), 7 ζ), 8. 3 9 (1Η, s) Ε S I —Μ S (m/ e ) : 4 7 3 8 6 (3 Η, s), 7 〇2 (1 Η, d, 3 5 (1Η, s), 7, [M+H] + 4- 7 8 (2H, S) J = 8. 8Hz), 7’ 4 6 (2H, d · J = 8
6·9 9 1 8 (i 8H 製造例29
3_(4·氟-苯硫基）_6·(5_甲氧甲基_411_【1，2,4】三唑_3_基硫基）_ Ν-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醢胺之調製 製造例29之化合物，可藉由使用3,6·二氯-2-吡啶曱酸、 2-胺基噻唑、4-氟硫代酚及3-Μ基-5-曱氧甲基-l，2,4-三 唑，並依照與製造例1同樣之方法’或以其為基準之方鲁 法，或其等與常法組合之方法而製造 7 6 (2H, s), 6. 98 1 HNMR (CDC 1 a ) δ : 3. 50 (3 Η, s), 一 3 2Ηζ), 7’. 14-7 (1Η, d, J = 8. 8Hz), 7. 0 3 (1H, d, ϋ) 7. 5 4- 7. 5 7 (2 • 2 2 (3H, m), 7. 4 8 (1H, d, J = 3. ’ H, m) ES I -MS (m/e) :4 7 5 [M+H] + 製造例30
-132- 1336329 3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4】三唑-3-基硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醢胺之調製 製造例30之化合物，可藉由使用3,6-二氣-2-吡啶曱酸、 2-胺基噻唑、3-巯基-6-曱基吡啶及3-巯基-1，2,4-三唑，並 依照與製造例1同樣之方法，或以其為基準之方法，或其 等與常法組合之方法而製造。
1 HNMR (DMS〇-d6 ) δ:2. 5 1 (3 H, s), 7. 17 (1H, d, J = 8 .8Hz), 7. 21 (1 H, d, J = 8. 8Hz), 7. 3 5 (1 H, d, J = 3. 6 Hz), 7. 36 (1H, d, J = 8. 8Hz), 7. 57 (1H, d, J = 3. 6Hz ),7. 83 (1H, d d, J = 2. 4, 8. 8Hz), 8. 5 3 (1 H, d, J = 2. 4Hz), 8. 7 2 (1H, s), E S I -MS (m/e) :4 2 8 [M + H] 製造例3 1
3-(4-二甲胺甲醯基-苯硫基）-6-(4H-[l，2,4】三唑-3-基硫基）-N-(噻唑-2-基）_2·吡啶曱醢胺之調製 製造例31之化合物，可使用3,6-二氣-2-吡啶甲酸、2-胺 基噻唑、4-二曱胺甲醯基硫代酚及3-酼基-1，2,4-三唑，並 依照與製造例1同樣之方法，或以其為基準之方法，或其 等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 3. 02 (3Η, s) 3. 15 (3 Η, s), 7. 04 ( 1 H, d, J = 3. 6Hz), 7. 06 (1H, d, J = 8. 8Hz), 7. 23 (l H ,d, J = 8. 8Hz), 7. 4 9 (1H, d, J = 3. 6Hz), 7. 5 0 (2H, d ,J = 8. 4Hz), 7. 6 1 (2H, d, J = 8. 4Hz), 8. 3 9 (1 H, s) •133- 1336329 E S I -MS (m/e) :4 8 4 [M+H] 製造例32
3-(4-三氟甲基-苯硫基）-6-(4H_[l，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(噻 .峻-2-基）-2-吡啶甲醯胺之調製 製造例32之化合物，可使用3,6-二氣-2-吡啶曱酸、2-胺 基噻唑、4-三氟甲基硫代酚及3-巯基-1,2,4-三唑，並依照 與製造例1同樣之方法，或以其為基準之方法，或其等與 常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 7. 0 4 (1 H, d, J = 3. 6Hz) 7. 06 (1H, d, J = 8. 8H z), 7. 2 6 (1 H, d, J = 8. 8H z), 7. 4 7 (1H, d, J = 3. 6H z), 7. 6 6-7. 7 4 (4H, m), 8. 38 (1H, s), E S I -MS (m/e) : 4 8 1 [M + H] + 製造例33 #
3-(4-甲胺甲醢基-苯硫基）-6-(4H-[l，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺之調製 •134· 1336329 製造例33之化合物，可使用3,6-二氣-2-吡啶甲酸、2-胺 基噻唑、4-甲胺甲醯基硫代酚及3-巯基-1，2,4-三唑，並依 照與製造例1同樣之方法，或以其為基準之方法，或其等 與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 3. 00 (3 Η，d, J =4. 8H z), 7. 0 2 (l Η ，d, J = 8. 8H z), 7. 0 5 (1H, d, J = 3. 6Hz), 7. 2 0 (1H, d ，J = 8. 8Hz), 7. 4 7 (1 H, d, J = 3. 6Hz), 7. 59 (2 H, d, J =8. 4Hz), 7. 81 (2H, d, J = 8. 4Hz), 8. 32 (1H, s), E S I -MS (m/e) :4 7 0 [M + H] + 製造例34
°^^OH 3-(羥乙氧基·苯硫基）-6-(4H-[l，2,4]三唑-3-基硫基）_N•(噻 唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺之調製
製造例34之化合物，可藉由使用3,6-二氯-2-吡啶曱酸、 2-胺基噻唑、4-羥乙氧基硫代酚及3-巯基-1,2,4-三唑，並 依照與製造例1同樣之方法，或以其為基準之方法，或其 等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 3. 9 7 (2Η, m), 4. 13 (2H, m), 7. 0 0 -7. 11 (4H, m), 7. 2 3 (1 H, d, J = 9. OH z), 7. 4 6 - 7. 54 (3H, m), 8. 3 6 (1 H, s) E S I -MS (m/e) :4 7 3 [M+H] + 製造例35 135 · 1336329 Γ
3-(4-甲氧基·苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4】三唑-3-基硫基）-Ν_(5-二 甲胺甲基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲醢胺之調製 製造例35之化合物，可藉由使用3,6-二氣-2-吡啶曱酸、 2-胺基-5-二甲胺曱基噻唑、4-曱氧基硫代酚及3-巯基-1，2,4-三唑，並依照與製造例1同樣之方法，或以其為基準 之方法，或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 2. 32 (6 H, s), 3. 70 (2 H, s), 3. 8 5 (3H, s), 6. 9 7 (2H, d, J = 8. 8Hz), 7. 0 0 (1 H, d, J = 8. 5Hz), 7. 19 (1H, d, J = 8. 5Hz), 7. 26 (1H, s), 7. 46 ( 2H, d, J = 8. 8Hz), 8. 31 (1H, s) E S I —MS (m/e) : 5 0 0 [M + H] + 製造例36
3-(4-二甲胺乙氧基-苯硫基）-6-(4H-[l，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醢胺之調製 製造例36之化合物，可使用3，6-二氣-2-吡啶曱酸、2-胺 9122t^〇c -136· 1336329 ’並依 或其等 基噻唑、4-二曱胺乙基硫代酚及3-巯基-1，2,4，= ^ 照與製造例1同樣之方法’或以其為基準之方法， 與常法組合之方法而製造。
1 HNMR (CDC 1 3 ) 5:2. 4 0 (6H, s), 2.8 2 (2H
Hz)，4. 1 3 (2H, t, J = 5. 6HZ), 6. 95-7. 〇5 J = 5. 6 .21 (1H, d，J = 8. 7HZ), 7. 4 2- 7. 5 0 (3H 5 m), 7 H, s) ’叫，8. 36 (1 ESI —MS (m/ e ) : 5 0 0 [M + H] + 製造例3 7
3-(4-輕乙基-苯硫基）-6-(4H-[l，2,4】三也-3-基硫基）七 峻-2-基）_2·吼唆甲酿胺之調製 製造例37之化合物’可藉由使用3,6-二氣-2-吡咬甲酸 2-胺基噻唑、4-羥乙基硫代酚及3-毓基-1,2,4-=岫 u 一生’並依 或其等 7 0 4 (2H, d 照與製造例1同樣之方法，或以其為基準之方法， 與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) 3 : 2. 9 3 (2 H, m), 3. 9 0 (2 H, m) —7· 10 (2H, m), 7. 23 (1H，d，J = 9. 0Hz)，7. 36’ ,J = 7' 8Hz)，7. 4 8 —7. 5 6 (3 H, m), 8. 3 4 (1H <5、 ESI —MS {xxx/ e) ： 4 5 7 [m + H] + ’ 製造例38 91221也 137- 1336329
3-(4_甲胺磺醢基-苯硫基）-6-(4H-丨1，2,4】三唑-3-基硫基）-N-(噻唑-2_基）-2-吡啶甲醯胺之調製
製造例38之化合物，可藉由使用3,6-二氣-2-吡啶甲酸、 2-胺基噻唑、4-甲胺磺醯基硫代酚及3-巯基-1，2,4-三唑， 並依照與製造例1同樣之方法，或以其為基準之方法，或 其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) 6:2. 9 7 (3H, s), 6.9 8 (1H, d, J = 3 6 Hz), 7. 21-7. 25 (3H, m), 7. 3 0-7. 5 0 (4H, m)! 8 2 8 (1H, s) E S I -M S (m/ e ) ： 5 0 5 [M] + 製造例39
3_(4-二甲胺甲酿基-苯硫基）-6-(4H-[l，2,41三嗅-3-基硫基）_ N_(異呤唑-3-基）_2_吡啶甲醢胺之調製 製造例39之化合物，可使用3,6-二氣-2-吡啶曱酸、3_胺 基崎唑、4-二甲胺甲醯基硫代酚及3·巯基·丨又‘三唑，並 •138- 1336329 依照與製造例1同樣之方法，或以其為基準之方法，或其 等與常法組合之方法而製造。 9 1 > ) 9 ( H s 5 2 2 ( H, 6 1 )75( 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 3. 〇 1 (3Η, s), 3. 15 (3 Η, (1Η, d, J = 8. 8Hz), 7. 19 (1H, d, J = 8. 8Hz), H, d, J = 1. 6Hz), 7. 4 8 (2H, d, J = 8. 1 Hz), 7. d, J = 8. 1Hz), 8. 31 (1H, d, J = l. 6Hz), 8. 41 E S I -MS (m/e) :4 6 8 [M+H] + 製造例40
3-(4-羥基-環己硫基）-6-(4Η_【1，2,4】三唑_3_基硫基）Ν·(雀 唑-2-基）-2-吡啶甲醢胺之調製 製造例40之化合物’可藉由使用3,6-二氣-2_α比咬甲酸、 2-胺基噻唑、4-巯基-環己醇及3-巯基-1，2,4·三唾，並依照 與製造例1同樣之方法，或以其為基準之方法，或其等與 常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC13) δ:1> 3〇-ι. 60 (4H,m)> , 4H，m), 3. 10-3. 22 (1H, m), 3. 60-3. 7 〇 〇 ~ 2χ' 1 5 99 (1H, d, J = 3. 6Hz), 7. 40 (1H, d, J = 8 m)> 6' (1H, d，J = 3. 6Hz), 7· 61 (1H, d, J = 8. 8M、Hz)，7. 4,3 H, s) 8Hz), 8. 3 2 (1 E S I -MS (m/e) :4 3 5 [M+H] + 製造例4 1 -139· 1336329
3-(4-氟-苯硫基）·(4Η·[1，2,4】三唑-3-基硫基）N (塔 基）-2-吡啶甲醢胺之調製 啡 製造例41之化合物，可藉由使用3,6-二氯·2 3-胺基嗒畊、4-氟硫代酚及3-髄基-1，2,4_ ‘ 啶甲酸、 唑，並依照與 製造例1同樣之方法，或以其為基準之方法， 、 虱其等與 法組合之方法而製造 常
1 HNMR (CDC 1 3 ) 6:6. 9 6 (1 H, d, J = 9 16 (2H，m), 7. 19 (1H，d，J = 9. 2Hz), ,m), 8. 41 (1H, s), 8. 65 (1 H, d, J = 9 H, d, J =4. 8Hz) E S I -MS (m/e ) : 4 2 6 [M+H] + 2Hz)，7 7· 5〇〜7 . 2Hz), 8. 1 2〜7 5 5 (3H 85 (! 製造例42
3_(吡畊-2-基硫基)·Μ4Η·【ΐ 2,4】三唑 2_基）_2_吡啶甲醢胺之調製 (嘍唑 ，。比啶甲酸、 製造例42之化合物，可藉由使用3,6 。 2_胺基噻唑、2’基吡，及3-巯基·1，2,4-三唑 製造例1同樣之方法，或以其為基準之方：並依照與 方法’或其等與常 •140· 1336329 法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 7. 〇2 (iH, d, J = 3. 6Hz), 7. 3 9 (1Η ,d, J = 8. 8Hz), 7. 45 (1Hj d/j = 3. 6Hz), 7. 68 (1H, d ,J = 8. 8Hz), 8. 3 8 (1 H, s) 8 4 4 - 8. 4 6 (2 H, m)，8 · 7 Ο (1H, d, J = l. 6Hz) ’ E S I —MS (m/ e ) : 4 1 5 [M+H] + 製造例43
3-(6-甲基唆-3-基硫基）_6_(4H_[12,4】三嗅_3_基硫基）-N-(吡畊-2-基）-2-吡啶甲醢胺之調製 製造例43之化合物，可藉由使用3,6-二氣-2-吡啶甲酸、 2_胺基吡畊、3·巯基-6-曱基吡啶及3-酼基-1,2,4-三唑，並 依照與製造例1同樣之方法，或以其為基準之方法，或其 等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ . 2 6 4 (3Η, s), 6. 96 (1H, d, J =8
Hz), 7. 17 (1H, d '=8 8Hz), 7. 28 (1H, d, J = 8·
),7. 77 (1H, dd, ji8 i, 2. 2Hz), 8. 29 (1H, dd，J = Z • 6，1. 5Hz)，8. 35 (1H,，d, J = 2. 6Hz)，8. 41 UH，s)， 8. 61 (1H，d, j ^ 2 2Hz) 9. 6 8 (1H, d, J = 1 · 5 H z) ESI-MS (m/e) ·· 423 [M+kl + 製造例44 1336329
3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(4-甲基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺之調製 製造例44之化合物，可藉由使用3,6-二氯-2-吡啶甲酸、 2-胺基-4-甲基噻唑、3-巯基-6-甲基吡啶及3-巯基-1，2,4-三 φ 唑，並依照與製造例1同樣之方法，或以其為基準之方 法，或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) 5:2. 3 9 (3 H, s), 2. 63 (3 H, s), 6. 5 8 (1 H, s), 6. 9 9 (1 Η, d, J = 8. 8H z), 7. 2 0- 7. 3 0 (2 H, m ),7. 7 4 (1H, d, J=8. 0Hz), 8. 3 2 (1 H, s), 8. 6 2 (1 H, s ) E S I -MS (m/e) :4 4 2 [M + H] + 製造例45
3-[4-(l_羥乙基-苯硫基）]-6-(4H-丨1,2,4】三唑-3-基硫基）_N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醢胺之調製 製造例45之化合物，可藉由使用3,6 -二氣- 2-°比咬甲酸、 2-胺基噻唑、4-(1-羥乙基）硫代酚及3-巯基-1,2,4-三唑，並 依照與製造例1同樣之方法，或以其為基準之方法，或其 -142- 1336329 等與常法組合之方法而製造。
1 HNMR (CDC 1 3 ) δ ： 1. 5 2 (3 H, d, J = 6. 4Hz), 4. 9 7 (1H ,q, J = 6. 4H z), 7. 0 3 (1H, d, J = 8. 4H z), 7. 0 6 (1H, d
,J = 3. 6Hz), 7. 18 (1H, d, J = 8. 4Hz), 7. 4 7 (2H, d, J =8. 0Hz), 7. 48 (1H, d, J = 3. 6Hz), 7. 52 (2H, d, J = 8 .OH z), 8.3 4 (1H, s) ESI-MS (m/e):4 5 7 [M+H] 製造例46
3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基）-6-(4H_【l，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(2-甲基-噻唑-4-基）-2-吡啶甲醯胺之調製 製造例46之化合物，可藉由使用3,6-二氯-2-吡啶甲酸、 2-胺基-4-甲基噻唑、3-巯基-6-曱基吡啶及3-巯基-1，2,4-三 唑，並依照與製造例1同樣之方法，或以其為基準之方 法，或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 2. 6 3 (3Η, s), 2. 72 (3 H, s), 6. 96 (1 H, d, J = 8. 4Hz), 7. 19 (1 H, d, J = 8. 1 H z), 7. 2 7(1 H, d, J = 8. 4Hz), 7. 6 8 (1H, s), 7. 7 6 (1H, dd, J = 8. 4 ,2. 2Hz), 8. 26 (1H, s), 8. 59 (1 H, d, J = 2. 2Hz) E S I -MS (m/e) :4 4 2 [M + H] + 製造例47 J336329
3-(4二甲胺甲醢基-苯硫基三唑-3-基硫基）_ ^-(2 -甲基-噻嗅基）-2-吼咬甲酿胺之調製 製造例47之化合物，可藉由使用3,6_二氯_2_吡啶甲酸、 2-胺基-4-甲基噻唑、4-二甲胺甲醯基硫代酚及夂巯基· U’4-二唑，並依照與製造例丨同樣之方法，或以其為基準 之方法，或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC1 3 ) δ : 2 6q …、 (3H, s), 6. 9 5 (1H, d rl(〇 ； 8Hz)，7. 4 5 (2H，d，j’-丨 z), 7. 64 (1H, s), 8.J2'98(1H ； E S I -MS (m/e) :4 9 8 [m+H] +， 7. 1 1 (1H, 5 6 (2H, d, d, J = 8.
8. 1 H 製造例48
CH3 CH, 3 (6-甲基-吼咬基I基）-6-(4H-【l，2,4】三峻-3-基硫基）_N-(4甲氧甲基-噻唑-2-基卜2_吡啶甲醢胺之調製 製造例48之化合物’可藉由使用3,6·二氣-2-吡啶曱酸、 2-胺基_4_甲氧曱基嶁^ ~ 9l22\jk» •144- 1336329 1，2,4-三唑，並依照與製造例丨同樣之方法或以其為基準 之方法’或其等與常法組合之方法而製造。 (3H, s), 4H z), 7, 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 2. 6 2 〇 7- 1 7 7 (1H, (2H, s), 6. 91 (1H, s), 6.(9^(^h ^ ^ r 9 (1H, d, J = 8. 4Hz), 7. 26 (1H ；；；= 、 1H, dd，J=8. OHz，2. 4Hz) 8J = 8. 0Hz)， d, J = 2. 4Hz) H2)，8· 35 s), 8. 6 ESI-MS (m/e):4 7 2 [M+H] 製造例49
3·(1-甲基-1H-四唑-5-基硫基）_6_(4H_[12,4】三唑-3_基硫 基）-N-(噻唑-2-基）-；2-吡啶甲醯胺之調製
製造例49之化合物，可藉由使用3,6_二氯·2_吡啶甲酸、 2-胺基噻唑、5-毓基-1-甲基4,2,4-三唑及3_巯基三 唑，並依照與製造例1同樣之方法，或以其為基準之方 法’或其專與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ:4. 1 χ {〇Η Hz), 7.3 2 (1H, d, J = 8. SHr)' )，7 . 5 2 (1 H, d, J = 3 . 2 H z ) 8’ E S I-MS (m/e) : 4 1 9 [M+H]，製造例50 s)，7. 1 1 (1H, 7. 3 6 (1H, d, 4 2 (1H，s) d, J = 3. 1 = 8. 8H z 2 91221>doc 145-
1336329 3-(4-經乙氧基_苯硫基三唾 呤唑-3-基）-2_吡啶甲醢胺之調製 啜基）_N-(異 製造例50之化合物，可藉由使用3,6-二 3-胺基十坐、4·經乙基硫㈣及3屬基4·°4甲酸、 照與製造例1同樣之方法，或以其為基準之方法，。並依 與常法組合之方法而製造。 或其等 1 HNMR (CDC 13) δ:3· 91 (2H, t, J=4. 6H、
，t，J=4. 6Hz)，6· 91 (1H, d，J = 8. 8Ηζ) ^，〇4. 05 (2H ,J-8. 4Hz), 7. 11 (1H, d, J = 8. 8Hz), 7 l'J(2 (2H, d =1. 5 Hz), 7. 39 (2H, d, J = 8. 4Hz), 8. 2 5 f； J1 H) d> J .5Hz), 8. 29 (1H, s) (1H* d. J = l E S I —MS (m/e) : 4 5 7 [M + H] + 製造例5 1
3-(4-二甲胺乙氧基-苯硫基）-6-(4H-[l，2,4]三吐_3_基硫基）_ N-(異呤唑_3_基）·2_吡啶甲釀胺之調製 製造例51之化合物，可藉由使用3,6-二氯-2-吡啶甲酸、 3-胺蟇"号唾·、·4-二甲胺乙氧基硫代驗及3·毓基-1，2,4·三 •146- 91221.doc 1336329 唑，並依照與製造例1同樣之方法，或以其為基準之方 法，或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) 6 : 2. 4 3 (6Η, s), 2. 85 (2 H, t, J = 5. 5 Hz), 4 . 12 (2 H, t, J = 5 · 5 H z ), 6 . 9 〇 ( 2 H，d, J = 8 . 8 H z )，6. 93 (1H，d，J = 8. 8Hz), 7. 15 U H, d, J=8. 8Hz), 7. 24 (1H, s), 7. 3 8 (2 H, d, J = 8. 8Hz), 8. 30 (1H, s) ，8. 3 8 (1H, s) ESI —MS (m/ e ) ： 4 8 4 [M+H] + 製造例52
3-(4-氟-苯硫基）·6-苯氧基-Ν-(4·甲基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲 醯胺之調製 於藉由與製造例1同樣之方法得到之3,6-二氯-N-(4-甲基-噻 。坐-2-基）-2-吡啶曱醯胺84 mg(0.292 mmol)之N，N-二甲基曱 酿胺溶液（3 ml)中，添加酌·135 mg(l.43 mmol)及碳酸絶540 mg(1.66 mmol)後，在120°C攪拌24小時。於反應液中添加 1N氫氧化鈉水溶液後，用乙酸乙酯萃取。將有機層用水及 飽和食鹽水溶液洗淨，乾燥並於減壓下濃縮。將得到之殘 餘物藉由薄層矽凝膠層析法（己烷·乙酸乙酯=4 :丨）精製， 得到為白色固體之3-氣-6-苯氧基-N-(4-甲基-噻唑-2-基）-2-°比啶甲醯胺61 mg(產率：61%)。 於得到之3-氯衍生物23 mg(〇.〇799 mmol)之Ν,Ν-二曱基甲 酿胺溶液（2 mi)中’添加碳酸鉀8〇 mg(〇.579 mmol)及4-氟 9122 丨 ^doc •147· 1336329 硫代酚20 μ1(〇.188 mmol)後，在l〇〇°C攪拌16小時。於反 應液中加入水，用乙酸乙S旨卒取後，以飽和食鹽水溶液洗 淨。乾燥及濃縮後’將得到之殘餘物藉由薄層梦凝膠層析 法（己烷：乙酸乙酯=4 : 1)精製，得到為白色固體之標題 化合物11 mg(產率：32%)。
1 HNMR (CDC 13) δ:2. 37 (3 H, s), 6. 58 (lH s) β qn (1H, d, J = 9. OHz), 7. 10-7. 23 (6H, m), 7 H d，J = 7. 8，7. 8Hz), 7.6 2 (2H, m) ’ ES I -MS (m/e) :4 3 8 [M+H] + 藉由與上述製造例5 2同樣之方法，得到製造例5 3之化入 物。該化合物之分析數據如以下所示。 製造例53
3-(2-氣·苯甲基-胺基）-6-(4-甲基-4H-[1，2,41三唑-3-基硫 基）-N-(4-甲基-嘆嗤-2-基）-2-"tt咬甲醜胺之調製 製造例53之化合物，可使用藉由與製造例i同樣方法得 到之3,6-二氯-N-(4-甲基·〇§唑_2_基）_2_。比啶甲醯胺、2·氯 芊胺及3-酼基-4-甲基-1，2,4-三唑，並依照與製造例52同樣 之方法，或以其為基準之方法，或其等與常法組合之方法 而製造。 s), 3. 7 3 (3H, s), s), 6. 9 2 (ih, d, 32 (1H, s), 8. 72 4-5 5 J = 9. (1H, 1 HNMR (CDC13) δ:2. 41 (3H, (2 H, d, J = 6. OHz), 6. 58 (1H 3Hz), 7. 2 0-7. 4 5 (5H, m)，8.’ m) ESI —M S im/ e ) ： 4 7 2 , 4 74 [M + H] + 1336329 製造例54
貳-(°Λ咬-2-基-硫基）-N-(4-甲基-嘆嗤-2-基）·2-°Λ咬甲酿 胺之調製 於與製造例1同樣之方法得到之3,6-二氣-Ν-(4-甲基-噻 唑-2·基）-2-吡啶甲醯胺43 mg(〇.149 mmol)之Ν，Ν-二甲基甲 醯胺溶液（2 ml)中，添加2-巯基吡啶24 mg(〇.205 mmol)及 碳酸鉀68 mg(0.492 mmol)後，在1〇(rc攪拌15小時。於反 應液中加水，用乙酸乙g旨萃取後，以飽和食鹽水溶液洗 淨。乾燥及濃縮後’將得到之殘餘物藉由薄㈣凝膠層析 法（氣仿：甲醇=20 : 1)精製，样&丨也主 乂衣侍到為黃色固體之標題化合 物 15 mg(產率：23%)。 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 2. 3 9 (3H ^ 。
-7. 30 (2Η，m)，7. 40 (1Η, d ’ Τ」，〇6. 58 (1H，s)，7. 20 Γ· d J = 8. 1Hz)，7· 52-7. 7’5 6、ΗΖ)，7· 46 (1Η，b Η，m) Η, m), 8. 55 — 8. 65 (2 Ε S I —MS (m/ e ) : 4 3 8 [Μ+Η] + 藉由與上述製造例54同樣之方 _ .,,IV _ _ 去，仔到製造例55-57化 合物。以下顯示此等化合物之分析數據。 製造例55 9IZZI.doc -149· 0¾1336329
基）~2-吡啶甲醢胺 3,6-采-(4-氟-苯硫基）-N-(4-甲基-嘆也-2- 之調製 製造例55之化合物，可藉由使用與製造 J 1 Η樣之方法 得到之3,6-二氣-Ν-(4-甲基-噻唑-2-基）-2-吼心 '^甲酿胺及4- 氟硫代酚，並依照與製造例54同樣之方法，或以其為基準 之方法’或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC13) 5:2. 41 (3 H, s), 6. 59 (lH β v (1H, d，J = 9. OHz)，6· 88 (1H，d, J = 9. 7 .20 (4H, m), 7. 4 9-7. 6 0 (4H, m) 7. 09-7 E S I —MS (m/ e ) : 4 7 2 [M+H] + 製造例56
3,6-家-(嘆峻-2-基-硫基）-N-(養嗤-2-基）-2-^咬曱酿胺之調 製 製造例56之化合物’可使用藉由與製造例1同樣方法得 到之3，6- —氟-N-(4-曱基-嚷嗤-2-基）-2-11比咬曱酿胺及2_琉 基-噻唑，依照與製造例54同樣之方法，或以其為基準之 方法，或其等與常法組合之方法而製造。 91221如 •150- 1336329 1 HNMR (CDC 1 3 ) 5 :7. 0 6 (1H, d, J = 3. 6H z), 7. 2 7 (l H ,d, J = 8. 8Hz), 7. 3 7 (1H, d, J = 8. 8Hz), 7. 5 4 (1H, d ,J = 3. 6H z), 7. 5 9 (1H, d, J = 3. 6 Hz), 7. 61 (1H, d, J =3. 6Hz), 7. 9 8 (1H, d, J = 3. 6Hz), 8. 0 2 (1H, d, J = 3 .6Hz) E S I —MS (m/e) ·_ 4 3 6 [M + H] + 製造例57
ch3
3,6-貳-(5-甲基-[1，3,4】噻二唑-2-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2- 吡啶甲醯胺之調製 製造例57之化合物，可使用藉由與製造例1同樣方法得 到之3,6-二氯-N-(4-甲基-噻唑-2-基）-2-吡啶曱醯胺及2-酼 基-5-曱基-1，3,4-噻唑，依照與製造例54同樣之方法，或以 其為基準之方法，或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 2. 8 6 (3Η, s), 2. 9 1 (3H, s), 7. 0 7 (1H, d, J = 3. 6Hz), 7. 4 4 (1H, d, J = 8. 8Hz), 7. 5 2(1 H, d, J = 3. 6H z), 7. 6 4 (1H, d, J = 8. 8Hz) E S I -MS (m/e) : 4 6 6 [M + H] + 製造例58
H3C /〇 -151 - 1336329 3-(4-甲氧基-苯硫基）-6-(4H-[l，2,4】三唑-3-基-硫基）_N_(S_ 甲基·噻唑-2-基）-2-吡啶甲醢胺之調製 在室溫下將濃硫酸0.441 ml(8.27 mmol)滴入硫酸鎂3 % g(32.2 mmol)之二氯甲烷懸浮液（35 ml)中，滴入終了後在 至溫授拌20分鐘。然後在室溫添加3,6-二氯-2-"比咬甲酸 750 mg(3.91 mmol)及第三丁醇3.84 ml(40.2 mmol)之二氯 甲烷溶液（10 ml)，並在室溫激烈攪拌15小時。冰冷下將碳 酸鈉3.0 g之水溶液（40 ml)滴入反應液中，將反應液授拌至 成為均勻溶液。將反應液用氣仿萃取’有機層用飽和食鹽 水溶液洗淨後，乾燥並於減壓下濃縮。將得到之殘餘物藉 由碎凝膠官柱層析法（用己烧：乙酸乙醋=97 : 3溶析）精 製’得到為白色固體之3,6-二氯-2-吡啶甲酸第三丁 g旨644 mg(產率：66%)。 於得到之酯體1.70 g(6.86 mmol)之N，N-二甲基甲醯胺溶 液（70 ml)中，在室溫下添加4-甲氧基硫代酚〇 927 ml(755 mmol)及碳酸鉀丨.14 g(8.26 mmol)，並攪拌1小時。於反應 液中添加氣仿，用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水溶液 洗淨後，乾燥並於減壓下濃縮。將得到之殘餘物藉由矽凝 膠管柱層析法（用己烷：乙酸乙酯=9 : 1溶析）精製，得到 為無色油狀物之6-氣-3-(4-甲氧基·笨硫基）·2_吡啶曱酸第 三丁酯 743 mg(產率：31%) » 於得到之氣體451 mg(i.28 mmol)iN，N_二甲基甲醯胺溶液 (30 ml)中，在室溫下添加3_毓基三唑258 mm〇1)及碳釀鉀353 mg(2.56 mm〇1)，並將反應液在i3〇t •152· 1336329 攪拌ίο小時。於反應液中添加氣仿，用飽和碳酸氫鈉水溶 液及餘和食鹽水溶液洗淨後，乾燥並於減壓下濃縮。得到 之殘餘物藉由矽凝膠管柱層析法（用己烷：乙酸乙酯=2: 1 溶析）精製’得到為無色油狀物之3_(4_ f氧基-苯硫基 (4H-[1，2,4]-三唑基硫基）-2-吡啶甲酸第三丁酯264 mg(產率：49%)。 於得到之酯體264 mg(〇.633 mmol)之二氣甲烧溶液（5.0 ml) 中’在室溫下添加三氟甲酸2.i〇 mi，並將反應液在室溫攪 摔1.5小時。將反應液於減壓下濃縮，得到為淡黃色固體 之3-(4·曱氧基_苯硫基•三唑_3_基硫基）_2_〇比 啶曱酸228 mg。 於得到之缓酸體5.9 mg( 16 μιηοΐ)之二氯甲烧溶液（1.〇 ml) 中’在室溫下依序添加5_甲胺基噻唑3 2 mg(29 μηιοί)、N-
經基本并二。坐水合物3.8 mg(27 μιηοΐ)及1-(3-二甲胺丙 基）3-乙基·破化一亞胺鹽酸鹽$ 4 mg(28 μπιοί)，並將反應 液在室溫授拌3小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶 液’用氣仿萃取’將有機層用飽和食鹽水溶液洗淨後，乾 燥並於減壓下濃縮。將得到之殘餘物藉由矽凝膠管柱層析 法（用齓仿：甲醇=95 : 5溶析）精製，得到為淡黃色固體之 4示《|化合物2.〇111呂（產率：15%)。
3. 8 6 (3H, s), 6. 98 J = 8. 4Hz), 7.0 9(1 4 7 (2H, d, J = 8. 4H 3 = VMH )， E S I -MS (m/e) : 4 5 7 [M+H] + 藉由與上述製造例58同樣之方法，得到製造例59-65之化 9122\^|〇ς -153· 1336329 合物。該等化合物之分析數據如以下所示。 製造例59
3- (4-甲氧基苯硫基）-6_(4Η-[1，2,4]三唑-3_基硫基）-N-(異噚 φ 唑-3-基）-2-吡啶甲醢胺之調製 製造例59之化合物，可藉由使用3,6-二氯-2-吡啶甲酸、 4- 曱氧基硫代酚、3-巯基-1，2,4-三唑及3-胺基-異呤唑，依 照與製造例58同樣之方法，或以其為基準之方法，或其等 與常法組合之方法而製造。 s), 6. 9 8 (2H, d, J = 8. 4 7. 19 (1 H, d, J = 8. 4H z J = 8. 4Hz), 8.3 1 (1H,
1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 3. 8 6 (3Η, Hz), 6. 99 (1H, d, J = 8. 4Hz), ),7. 3 0 (1H, s), 7. 4 7 (2H, d, s), 8. 4 1 (1H, s) E S I —MS (m/e ) : 4 2 7 [M + H] + 製造例60
3-(4-甲氧基-苯硫基）-6-(4H-[l,2,4】三唑-3-基硫基）-N- -154- 1336329 ([1，3,4】咳二峻-2-基）-2-*ifc咬甲酿胺之調製 製造例60之化合物’可藉由使用3,6_二氯_2_吡啶甲酸、 4_甲氧基硫代酚、3-巯基-i，2,4-三唑及2-胺基-1，3,4-噻二 唾’依照與製造例58同樣之方法，或以其為基準之方法， 或其等與常法組合之方法而製造。 9 (2H, d, J=8. 5 H, d, J=8. 4Hz s), 8. 8 5 (1H,
HNMR (CDC 1 3 ) δ Hz), 7. 0 3 (1H, d, )，7. 4 7 (2H, d, J : s ) E S I —M S (m/ e ) : 4 2 製造例61 :1· 8 6 (3H, s), 6. 9 J = 8· 4Hz), 7. 23 (: ：8· 5Hz), 8.4 5 (1H, 4 [M + H] +
-155- 1 _(4·甲氧基-苯硫基）-6-(4H-[l，2,4I三唑-3-基硫基）_N. ([I，2,4】噻二唑-5-基）-2-吡啶曱醯胺之調製 製造例61之化合物，可藉由使用3,6-二氣-2-°比咬甲酸、 4-甲氧基硫代酚、3-酼基-1，2,4-三唑及5-胺基-1,3,4-嘆二 唑，並依照與製造例58同樣之方法，或以其為基準之方 法，或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC13) δ ：3. 87 (3 H, s), 7. 0 0 (2H, d, j = 8. 4 Hz), 7. 01 (1H, d, J = 8. 4Hz), 7. 20 (1 H, d, J = 8. 4Hz )，7. 48 (2H, d, J = 8. 5 H z )，7 · 8 0 (1 H, s ), 8 · 3 6 (1 H， s ) E S I -MS (m/e) :444 [M + H] + 1336329 製造例62
3- (4-甲氧基-苯硫基）-6-(4Η-【1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(4-甲 羰基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲醢胺之調製 製造例62之化合物，可藉由使用3,6-二氯-2-吡啶甲酸、· 4- 甲氧基硫代酚、3-毓基-1，2,4-三唑及4-乙醯基-2-胺基-噻 唑，依照與製造例58同樣之方法，或以其為基準之方法， 或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 2. 6 3 (3 H, s), 3. 8 6 (3 H, s), 6. 9 8 (1H, d, J = 8. 8Hz), 7. 01 (2H, d, J =8. 8H z), 7. 2 2(1 H, d, J = 8. 8H z), 7. 4 6 (2 H, d, J = 8. 8Hz), 7. 8 6 (1 H, s), 8. 3 3 (1H, s) E S I -MS (m/e) :4 8 5 [M + H] +
製造例63 3-(4·甲氧基-苯硫基）-6-(4H_【l，2,4】三唑-3-基硫基）-N-(嘧 啶-4-基）-2-吡啶甲醯胺之調製 製造例63之化合物，可藉由使用3,6-二氯-2-吡啶曱酸、 9\22\Λχ -156- 1336329 4-曱氧基硫代酚、3-巯基-1，2,4-三唑及4-胺基-嘧啶，依照 與製造例58同樣之方法，或以其為基準之方法，或其等與 常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 3. 86 (3 H, s), 6. 9 8 (2H, d, J = 8. 8 Hz), 7. 0 2 (1H, d, J = 8. 4Hz), 7. 2 2 (1H, d, J = 8. 4Hz ),7. 4 6 (2H, d, J = 8. 8Hz), 8. 3 8 (1H, d d, J = 5. 9, 0. 8Hz), 8. 41 (1H, s), 8. 6 5 (1H, d, J = 5. 9Hz), 8. 93 ( 1H, d, J=0. 8Hz) E S I -MS (m/e) :4 3 8 [M + H] + 製造例64
3- (4-甲氧基-苯硫基）_6-(4H-[l，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(吡 啶-2-基）-2·吡啶甲醯胺之調製 製造例64之化合物，可藉由使用3,6-二氯-2-吼啶甲酸、 4- 曱氧基硫代酚、3-巯基-1，2,4-三唑及2-胺基-吡啶，依照 · 與製造例58同樣之方法，或以其為基準之方法，或其等與 常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 3. 8 5 (3Η, s), 6. 9 7 (2H, d, J = 8. 8
Hz), 6. 9 9 (1 H, d, J = 8 . 8 H z ), 7. 0 5 (1 H, d d, J = 8. 5, 4. 5 Hz), 7. 18 (1 H, d, J = 8. 8Hz), 7. 4 6 (2H, d, J = 8. 8 H z), 7. 7 3 (1H, d d d, J = 8. 5, 8. 5, 1. 5H z), 8. 29 (1 H, d d, J =4. 5, 1. 5Hz), 8. 31 (1 H, s), 8. 41 (1H, d, J =8. 5Hz) E S I -MS (m/e) : 4 3 7 [M + H] + 製造例65 •157· 1336329 Ο
Ο 3·(4-甲氧基-苯硫基）-6-(4Η-【ι，2,4]三唑-3-基硫基）-Ν-(5-乙 氧擬基-嘆峻-2-基咬甲酿胺之調製 製造例65之化合物，可使用3,6_二氣·2·吡啶甲酸、4-甲 氧基硫代盼、3-疏基-1，2,4-三唑及2-胺基-5-乙氧羰基噻 °坐’並依照與製造例58同樣之方法，或以其為基準之方 法’或其等與常法組合之方法而製造。 HNMR (CDC13) δ：1. 37 (3 H, t, J = 7. OHz), 3. 86 (3H ,s), 4. 34 (2H, q, J = 7. 〇Hz)； 6> g8 (2H, d, J = 8. 8Hz ),7. 00 (1H, d, J=8. 5Hz), 7. 20 (1 H, d, J = 8. 5Hz), 7. 46 (2H, d, J = 8. 8Hz), g. 11 (1H, s), 8. 36 (1H, s) ESI —MS (m/e) :515 [M+H] + 製造例6 6
3-(°*咬-3-基-旋基）-6-(4H-丨l，2,4]三嗅-3-基硫基）-N-(嘆唑-2-基）·2-吡啶甲醯胺之調製 於藉由與製造例1同樣之方法得到之6·氣_3_(4_曱氧基-苯甲 硫基）-Ν-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺152 mg(0.390 mmol) 9122 •158· 1336329 中’添加茴香醚0.40 ml(0.390 mmol)及三氟乙酸5 mi，將 反應液在60°C攪拌5小時，然後於室溫攪拌一晚。將反應 液於減壓下濃縮，將為橙色油狀物之3-硫醇衍生物。 於先前得到之3-硫醇衍生物之2-丙醇溶液（3 mi)中添加乙 二醇 62 μ1(1·1〇 mmol)、碳酸鉀 141 mg(l.〇2 mm〇l)、峨 °比啶 114 mg(0.560 mmol)及碘化銅 5.3 mg(〇.〇3〇 mmol)，將 反應液在8〇r攪拌一晚。將反應液進行矽藻土過遽，將減 液於氣仿及水間分溶。將有機層用水洗淨，乾燥後於減壓 下濃縮。將得到之殘餘物藉由薄層矽凝膠層析法（己烷-乙 酸乙酯=i : 1)精製，得到為淡黃色固體之6_氯衍生物28 mg(產率：21%)。 於第三丁氧化鉀25 mg(0.22 mmol)之N，N_:甲基甲醯胺溶 液（1 mi)中’添加3-疏基·μ〆·三唑22叫（〇 22㈣）後將 先前得到之6-氣衍生物28 mg(0.080 mm〇I)之NN二甲基甲 醯胺溶液（3 ml)滴入，滴入終了後將反應液在12〇芄攪拌2 小時。於反應液中加水，並用备 卫用虱仿卒取。將有機層用水洗 淨，乾燥並濃縮。將得到之殘餘物莛 叹球物藉由溥層矽凝膠層析法 (用氯仿：甲醇=9 : 1溶析）精劁，俨 裝传到為淡黃色固體之標 題化合物12 mg(產率：37%)。 1 HNMR (CDC13 ) δ : 6. 96 (in ^ ，d，J = 3. 6Hz)，7. 22 (1H ，々 J = 8. 8Ηζ)，7. 05 (1Η (1H, m), 7. 4 7 (1H, d，J==’38Hz)，7. 40-7· 43 )，8. 32 (1H，s)，8. 64 —8 =Ζτ)，7. 87 —7. 90 (1H，m H, m) 66 (1H，®)，8. 70-8. 71 (1 E S I -M S (m/ e ) : 4 1 4 [M+ H] + 藉由與上述製造例6 6同樣之古 像之方法，得到製造例67-68之 化&物。該等化合物之分析教 外致據如以下所示。 -159- 1336329 製造例67
唑基硫基) 3-(6-甲氧基-吼啶-3-基硫基）-6-(4H-丨1，2,4】三 N-(噻唑_2-基）_2·吡啶甲醢胺之調製 製造例67之化合物，可使用藉由與製造例1 1樣之方法 得到之6-氯-3-(4-甲氧基-苯甲硫基）-N·(噻唑0 |、 ώ·Ί)-2-〇比咬 甲醯胺、6·甲氧基-3-碘吡啶及3-巯基-1 2 4-- ▲ ^ a„ t ，，，二唑，依照與 製造例66同樣之方法，或以其為基準之方法，或其等與常 法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC13) δ:4. 00 (3 H, s), 6. 87 (iR H T = 8 7
Hz), 7. 00-7. 11 (2H, m), 7. 26 (1H, d, j = ' ；Hz) 7 ；4«6 (ΛΗ； d，J = 3· 3HZ)，7· 77 (1H，dd> J = 2.'4, 8. VHz ),8. 35 (1H, d, J = 2. 4Hz), 8. 38 (1H, s) E S I -MS (m/e) : 4 4 4 [M+H] + 製造例68
3-(地啶-3-基硫基）-6-(4Η·[1,2,4]三唑-3-基硫基）_N_(4_甲氧 甲基-噻唑基）-2-吡啶甲醢胺之調製 9122 Ldoe -160· 1336329 製造例68之化合物，可使用藉由製 ，、衣^例1同樣之方法 得到之6-氯-3-(4-甲氧基·苯甲硫基 、τ虱甲基噻唑_ 2-基）-2-吡啶甲醯胺、3-碘吡啶及3_魏基_丨 ，2,4-二唑，並依 照與製造例66同樣之方法，或以其為基準之方法，或其等 與常法組合之方法而製造D z' 1 HNMR (CDC13) δ : 3. 4 9 (3H s) 4 (1H, s), 6. 97 (1H, d) J = 8. 8Hz) 7 8Hz), 7. 43 (1H, dd, T = 7 、 7 1 (1 H, d 2 7 f 1 s)，6. 9 4 2 7 (1H，d，J = 8 7 · 9 3 (ih, d J = 4. 8Hz), ，J = 7_ 6Hz), 8. 38 (’心）68HZ’ 3· 3Hz)， 8. 7 7 (1H, s)
E S I -MS (m/e) : 4 5 8 [M + H] + 製造例69
3-苯氧甲基-6-(4-甲基-^【^，訇三唑冬基-硫基卜^噻唑-2·基）-2-°fcb咬甲酿胺之調製 於2-氰基-3-第三丁基二曱矽氧曱基吡啶3 5〇 g(14 〇 · 之氣仿溶液（50 ml)中’添加3_氣過苯曱酸6 3〇 g(21〇 mmol) ’並加熱回流一晚。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉 水溶液後，用氯仿萃取，將有機層用水、飽和碳酸氫鈉水 溶液及飽和食鹽水溶液洗淨。乾燥及濃縮後，將得到之殘 餘物藉由石夕凝膠管柱層析法（用己烷：乙酸乙酯=2 : 1溶 析）精製’得到為白色固體之N_氧化物u5〇 g(產率： 41%)。
9l2UjkK • 161 · 將得到之N-氧化物1.50 g(5.70 mmol)之氧氯化磷溶液（ίο ml)於80°C攪拌1小時。將反應液減壓濃縮後，於得到之殘 餘物中添加飽和礙酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取，將有機層 用飽和碳酸氫納水溶液及飽和食鹽水溶液洗淨。乾燥及濃 縮後，將得到之殘餘物藉由矽凝膠管柱層析法（用己院： 乙酸乙酯=2 : 1溶析）精製，得到為白色固體之2-氯-5-氯甲 基-6-氰基吡啶625 mg(產率：58%)。 於2-氣-5-氯甲基-6-氰基0比咬50 mg(0.27 mmol)之乙腈溶液 (5 ml)中添加紛30 mg(0.32 mmol)及碳酸卸44 mg(0.32 mmol)後’在室溫攪拌8小時30分鐘。於反應液中加入水， 用乙酸乙醋萃取，將有機層以飽和食鹽水溶液洗淨。乾燥 及濃縮後，將得到之殘餘物藉由薄層管柱層析法（己烧： 乙酸乙酯=6 : 1)精製，得到為白色固體之2-氣-6-氰基-5-笨 氧甲基D比咬61 mg(產率：93%)。 於传到之2-氯-6-氰基-5-苯氧甲基°比咬61 mg(0.249 mmol) 之N，N-二甲基曱酿胺溶液（5 ml)中，添加3-疏基·4-甲基_ 4Η-1，2,4-三吐 44 mg(0.380 mmol)及碳酸鉀 52 mg(0.380 mmol)後，在iOOt攪拌一晚。於反應液中加入水，用乙酸 乙酯萃取’將有機層以水、飽和碳酸氫納水溶液及飽和食 鹽水溶液洗淨。乾燥及濃縮後，將得到之殘餘物藉由薄層 管柱層析法（氣仿：甲醇=10: 1)精製，得到為白色固體之 硫三唑衍生物4_4 mg(產率：5%)。 於得到之硫三唑衍生物4.4 mg(0.014 mmol)之乙醇溶液（5 ml)中，添力σ in-氫氧化鈉水溶液〇.5 ml，並加熱回流— 91221也 -162- 1336329 晚°於反應液中添加1N_鹽酸水溶液調為酸性，用乙酸乙 醋萃取’將有機層用飽和食鹽水溶液洗淨。乾燥及濃縮 後’於得到之殘餘物之二氣甲烷溶液（3 ml)中，依序添加 2·胺基噻唑3 mg(0.028 mmol)、N-羥基苯并三唑水合物4 mg(0.030 mm〇l)&丨·^-二甲胺丙基）_3•乙基碳化二亞胺鹽 酸鹽6 mg(〇.〇30 mmol)後，在室溫攪拌一晚。於反應液中 添加飽和碳酸氫鈉水溶液’用氯仿萃取，將有機層以水、 飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水溶液洗淨。乾燥及濃縮 後，將得到之殘餘物藉由薄層管柱層析法（氯仿··甲醇_ =10 : 1)精製，得到為白色固體之標題化合物2 8 mg(產 率：47%)。 7 9 (3H， (1H，d， 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ -7.0 2 (3Η, m), 7. ，J = 7. 6Hz), 7. 4 ( =3. 6Hz), 8. 22 (； 1)，7. 0 5 (ih，d 7· 40 (1H, d, J 2 2 (1H, d, j = 8
s), 5. 7 1 (2H, s), 6. ! d> J = 3. 6Hz), 7. 3 Ο (2H, J =8. 4Hz), 7.5 4 (1H, d, 8· 4Hz), 8. 5 0 (1H, s) 5*法，得到製造例70之化合 下所示。 藉由與上述製造例69同樣之方 物。該化合物之分析數據如以1 製造例70
4]三唑-3-基硫基）-Ν-(噻唑- 3-苯硫甲基-6-(4-甲基-411_丨1,2 2-基）-2·°Λ唆甲酿胺之調製 9ί221Λκ -163- 1336329 製造例70之化合物’可藉由使用2-氰基_3-第三丁基二甲 矽烷氧甲基吡啶、硫代酚、3-毓基_4_甲基_4H-1，2,4-三唑 及2-胺基喧唾，並依照與製造例69同樣之方法，或以其為 基準之方法，或其等與常法組合之方法而製造。
(2H, s), 7. 04 4Hz), 7. 2 4-7 7. 5 8 (1H, d, J HNMR (CDC 1 3 ) δ : 3. 77 (3 H, s), 4. 74 (1 Η, d, J = 3 . 2Hz), 7. 20 (1 d j — g • 2 8 (5H, m), 7. 5 3 (1H, d, J = 3. 2h7) =8. 4Hz), 8. 48 (1H, s) ’ ESI —M S (m/ e ) : 4 4 1 [M+H] 製造例71
3-苯甲基-6-(4H-[l，2,4】三唑_3_基_硫基嘆唑_2_基）_2_ «Λ咬甲酿胺之調製 將3-苄基-2-吡唆甲酸2.0 g(8.8 mmol)溶於甲醇（1〇 ml)，在 室溫將濃硫酸1 〇滴滴入其中’並加熱回流一畫夜。冷卻鲁 後，餾去甲醇並用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。用氯仿萃取 後，以硫酸鈉乾燥並濃縮，得到3·节醯基_2•吡啶甲酸甲酯 之粗生成物2.0 g。 將酯體2.0 g溶於氯仿（1〇 ml)，添MmCpBA 3 57 g(2〇 7 mmol) ’並加熱回流一晝夜。冷卻後，於反應液中添加飽 和碳酸氫銅水溶液’調為鹼性，並用氣仿萃取。以硫酸鈉 乾燥並於減壓下餾去溶媒，得到N-氧化物之粗生成物。於 該粗生成物中添加氧氣化磷溶液（10 ml),並於80°C攪拌2 91221.doc -164- 1336329 小時。冷卻後，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，並用乙酸乙 酯萃取。用硫酸鈉乾燥及減壓餾去溶媒後，藉由石夕凝膠管 柱層析法（用乙酸乙醋：己烧=1 : 2溶析）精製，得到3 -节酿 基-6_氣-2-吡啶甲酸甲酯600 mg(產率：三階段共26%)。 將氯體300 mg( 1.10 mmol)溶於甲醇（15 ml)，添加in氫氧 化鈉（5 ml)，在室溫授拌2小時。冷卻後，館去甲醇並用 1N鹽酸中和後，用氣仿萃取。以硫酸鈉乾燥後，減壓餾去 >谷媒’得到3 -苄酸基-6-氯-2 -°比咬甲酸之粗生成物285 mg(產率：1〇〇%)。 將上述得到之羧酸285 mg(l.l mmol)溶於氣仿（1〇 mi)中， 添加2-胺基嗟嗤1〇9 mg(l. 1 mmol)、N-經基苯并三B坐水合 物221 mg(l.64 mmol)及1_(3-二甲胺丙基）-3-乙基碳化二亞 胺鹽酸鹽229 mg( 1.2 mmol)，於室温攪拌一夜。添加蒸餾 水後’用氯仿萃取並以硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒， 將得到之殘餘物藉由管柱層析法（乙酸乙酯：己烷=1 : 2) 精製，得到3-苄醯基-6-氣-N-(嘆《坐-2-基）-2-°比咬甲醯胺225 mg(產率：二階段60%)。 將上述得到之氣體170 mg(0.495 mmol)溶於DMF(3 ml) 中’添加3-疏基-1，2,4-三嗤55 mg(0.544 mmol)及碳酸卸 171 mg(1.24 mmol)，在1〇〇。〇攪拌一晝夜β將反應液冷卻 後，減壓餾去DMF，添加蒸餾水，用in鹽酸中和後，以氣 仿萃取。以硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾去溶媒，將得到之 殘餘物藉由石夕凝膠管柱層析法（甲醇：氯仿=1 : 1〇)精製， 知到3 -卞醢基.-6-(4Η-[ 1，2,4]三《坐-3-基-硫基）(嗔唾-2- 9123丨(fee -165 - 1336329 基）-2-0比咬甲醢胺101 mg(產率50%)。 將上述得到之酮體70 mg(0.172 mmol)懸浮於甲醇（5 ml)，添加氫硼化鈉12.7 mg(0.343 mmol)，並在室溫攪拌 30分鐘’館去溶媒。於得到之殘餘物中添加三乙基矽烷99 mg(0.853 mmol)及三氟乙酸（5 mi)，並在擾拌j小時。
濃縮後，於氯仿及飽和碳酸氫納水溶液間分溶，將氣仿層 用硫酸鈉乾燥《將溶媒濃縮後得到之殘餘物第二度藉由薄 層矽凝膠層析法（甲醇：氯仿=1 : 8，乙酸乙酯：丙鲷=2 : 1)精製’得到標題化合物13 5 mg(產率：20%)。 1 HNMR Hz), 7. (CDC 1 .41 3 3 (1H, ·· 4. 6 3 (2H, s), 6. 9 9 M w , ^ τ (5Η, m), 7· 3 8 (1Η, d, (1Η, dd, J = 3> 6Hz)> 18 — 7. 29 s ) 7. 4 5 (1H, d, (1H，d, J = 3. 6 J =8. 4Hz), 7 1=8. 4HZ), 8. E S I -MS (m/e) : 3 9 5 [M+H] + 製造例72
3-(4-氟-苯曱基）«4H-【1，2,4]三唑·3-基硫基）·Ν_(噻唑_2_ 基咬甲酿胺之調製 1 7N〇l (lHCi3)T6^4· 6〇 (2H，S)，6· 94~6· 98 (2H' m) -7' 46 ； Γ3· 6HZ)> 7· 14~7· 17 (2H> m)> 7. 40 7.4 6 (3H, m), 8.35 (1H, s) E S I -M S (m/ e) : 4 1 3 + 製造例72之化合物，可藉由使用3-(4-氟苄醯基）·2•吡啶 9122I^oc •166· ，並依照與製造例 或其等與常法組合 甲酸、2_胺基噻唑及3-巯基-i，2,4三唾 71同樣之方法，或以其為基準之方法， 之方法而製造》 製造例73
3-(4-二甲胺乙基-苯硫基三唑_3_基硫基）_N_ (噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺之調製
製造例73之化合物，可藉由使用3,6_二氯_2_吡啶甲酸、 2-胺基嘆峻、4-二曱胺乙基硫代酚及3·酼基_丨，2,4-三唑， 並依照與製造例1同樣之方法，或以其為基準之方法，或 其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC13) δ：2. 39 (6 H, s), 2. 68 (2 H, m)，2. 84 (2H，m)，7. 0 0-7. 0 5 (2H, m), 7. 1 8 (1H, d, J = 8. 7Hz )，7. 2 8 (2H, d, J = 8. 4Hz), 7. 41-7. 58 (3H, m), 8. 3 2 (1H, s) E S I —MS (m/e) : 4 8 4 [m+h] + 製造例74 -167-
1336329 3-(4-二甲胺甲基-苯硫基）_6-(4Η-[1，2,4】三唑-3-基硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺之調製 製造例74之化合物，可使用3,6-二氣-2-吡啶甲酸、2-胺 基噻唑、4-二甲胺甲基硫代酚及3-巯基-1，2,4-三唑，依照 與製造例1同樣之方法，或以其為基準之方法，或其等與 常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 2. 23 (6 H, s), 6. 9 6 (1H, d, J = 8. 8 Hz), 7. 00 (1H, d, J = 3. 6 H z), 7. 11 (1H, d, J = 8. 8Hz ),7. 3 4 (2H, d, J = 8. OH z), 7. 4 3 (1H, d, J = 3. 6Hz), 7. 46 (2H, d, J = 8. OH z), 8. 29 (1 H, s) E S I -MS (m/e) :4 7 0 [M+H] + 製造例75
3-(4-甲氧基-苯硫基）-6-(4H-[l,2,4】三唑-3-基硫基）-N-(噻 唑基）_2_吡啶甲醯胺之調製 1336329 製造例75之化合物’可藉由使用3,6_二氯_2·吡啶甲酸、 4·胺基噻唑、4-曱氧基硫代酚及3_巯基_丨，2,4•三唑，並依 照與製造例1同樣之方法，或以其為基準之方法，或其等 與常法組合之方法而製造。 7 4 6 (2Η Η τ ί~ 8ΗΖ)* 7· 1 5 (1Η, ，、，J = 8. 8Ηζ), 7. 90 (1Η, d 8. 34 (1Η s), 8. 6 1 (χ Η, d, J = 2. 4Hz)' E S I _MS (m/ e ) : 4 4 3 [m + h] + ’ 製造例76 9C8DUh1^1 ?=88 58^ ^\65 d, J = 8. 8 ' 7·,4®12Η\ά>„ J = 8-.8H^). 7. 90 (1Η( d： Τ^2=4η!)ΗΖ
3-(4-二甲胺甲醢甲氧基-苯硫三唑_3•基硫 基）-N-(隹峻_2·基）-：2-响啶甲醢胺之調製 製造例76之化合物，可藉由使用3,6_二氣_2_吡啶曱酸、2_ 胺基嗔吐、4-二甲胺甲醯曱氧基硫代酚及3巯基^心三 嗤，並依照與製造例1同樣之方法，或以其為基準之方 法，或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 2. 9 9 (2Η, s)，6. 9 9 (2Η, d，j ： )，7. 〇 3 (1H, d 7.4 5 (2H, d,. 3 0 (1H, s) ESI —MS (m/ e ) J = 3. (3H, s), 3. 0 9 (3H, s), 4.7 3 8· 8Hz), 7. 01-7. 03 (1H, m 6Hz)，7. 1 9 (2H, d, J = 8. 4Hz), 8. 8Hz), 7. 4 6 (2H, d, J = 3. 6Hz), 8. -169- 1 14 [M + H] + 1336329 製造例77
3-(4-甲氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4】三唑-3-基硫基）-N_(4-羥 乙基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲醢胺之調製 製造例77之化合物，可藉由使用3,6-二氯-2-吡啶甲酸、 2-胺基-4-羥乙基-噻唑、4-甲氧基硫代酚及3-巯基-1，2,4-三 唑，並依照與製造例1同樣之方法，或以其為基準之方 法，或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 2. 90 (2 H, t, J =4. 8H z), 3. 8 3 (3H ,s), 3. 90 (2 H, t, J =4. 8Η ζ), 6. 65 (1 Η, s), 6. 95 (2 Η, d, J = 8. OH ζ), 6. 9 7 (1H, d, J = 8. 8H z), 7. 17 (1 H, d, J = 8. 8H z), 7. 43 (2H, d, J = 8. OHz), 8. 34 (1H, s)
E S I -MS (m/e) :4 8 7 [M + H] + 製造例78
3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基）-6-(5-羥基-4H-【1，2,4]三唑-3-基 -170- 1336329 硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺之調製 製造例78之化合物，可藉由使用3,6-二氣_2_吡啶甲酸、 2-胺基噻唑、4-羥基硫代酚及5_羥基_3·毓基_丨，2,4三唑， 並依照與製造例1同樣之方法，或以其為基準之方法，或 其等與常法組合之方法而製造。 5 0 (5H, m) HNMR (CDC13) δ··2· 65 (3H，s), 6. 98-7 ,7. 82 (1H，m)，8· 64 (1Η，brs), E S I -MS (m/e) :4 4 4 [M+H] + 製造例79
3-(6-甲氧羰基-吨啶_3_基硫基）_6-(4H_[12,4】三唆基硫 基）-N-(嘆峻基）_2_吼唆甲酿胺之調製 製造例79之化合物，可藉由使用以與製造例i同樣之方 法得到之6_氣·3_(4-曱氧基-笨曱硫基）-N-(嗟唑·2_基）2吡 啶甲醯胺、5-碘-2-甲氧羰基吡啶及3_毓基三唑，並 依照與製造例66同樣之方法，或以其為基準之方法，咬其 等與常法組合之方法而製造。 HNMR (CDC13) δ :4. 01 (3 H, s), 7. 03 (1H h HZ), 7· 05 (1H, d, J = 3. 6Hz)，7. 24 (1H，d，’j ‘ 7J = 7· 6 )，7. 47 (1H，d，J=3· 6Hz), 8. 〇〇 (iH，m), 8· lft;6Hz d，J = 8 . OH z)，8 . 3 3 (i H, s )，8 . 7 9 (1 H, m) 1 H， E S I -MS (m/e) : 4 7 2 [M+H] + -171 - 1336329 製造例80
3-(4-二甲胺乙氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4】三唑-3_基硫基）-N-([l，2,4】噻二唑-5-基）-2-吡啶甲酿胺之調製 製造例80之化合物，可藉由使用3,6-二氣-2-吡啶甲酸、 5-胺基-1，2,4-噻二唑、4-二甲胺乙氧基硫代酚及3-酼基-1，2,4-三唑，並依照與製造例1同樣之方法，或以其為基準 之方法，或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 2. 4 2 (6Η, s), 2. 8 4 (2H, t, J = 5. 1 Hz), 4. 13 (2H, t, J = 5. 1Hz), 6. 96 (2H, d, J = 8. 4Hz ),7. 0 0 (1 H, d, J = 8. 8Hz), 7. 21 (1 H, d, J = 8. 8H z), 7. 43 (2H, d、J = 8. 4H z), 8. 35 (1H, s) E S I -MS (m/e) : 5 0 1 [M + H] + 製造例8 1
3-(吡啶-5-基硫基）-6-(4H-[l，2,4】三唑-3-基硫基）-N-(噻唑-2-基）-2·吡啶甲_醢胺之調製 91221.doc • 172- 1336329 製造例81之化合物，可藉由使用以與製造例1同樣之方 法得到之6-氯-3-(4-甲氧基-苯甲硫基）·Ν-(噻唑·2_基）_2_0比 咬甲酿胺、5 -破-D比咬及3 -疏基-1，2,4 -三唾，並依照與製造 例66同樣之方法，或以其為基準之方法，或其等與常法組 合之方法而製造。
1 HNMR (CDCI3) 5:6. 95(1 H，d，J=8. 4Hz) 7 〇 3 (1H ，d, J = 3. 6Hz), 7. 22 (1H, d, J = 8. 4Hz), 7/44 (χΗ d ,J = 3. 6Hz), 8. 33 (1H, s), 8. 82 (2 H, s), 9. 2〇 (1H, s) ' ESI —MS (m/ e ) : 4 1 5 [M + H] + 製造例82
HO〆 3-(6-羥甲基-吡啶·3·基硫基）-6-(411-【1，2,4】三唑_3_基硫基）-Ν-(噻唑基）-2·吡啶甲醢胺之調製 製造例82之化合物，可藉由使用3,6-二氣_2·吡咬甲酸、 2-胺基-噻唑、4-羥甲基硫代酚及3-巯基-1,2,4-三嗅，並依 照與製造例1同樣之方法，或以其為基準之方法，或其等 與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC13) δ :4. 86 (2 H, s)，7· 01 (1H，d, J = 9. 2 Hz)，7. 07 (1H，d, J = 3. 2Hz), 7. 28 (1H, d,’j‘9. 2Hz )，7. 41 (1H, d, J = 7. 6Hz), 7. 52 (1H, d, J = 3· 2Hz), 7. 9 0 (1H, m), 8. 4 2 (1H, s), 8. 7 4 (1H, m) E S I —MS (m/e) : 4 4 4 [M+H] + 9I221JOC -173- 1336329 製造例83
3_[4_(1_甲基-吡咯啶-3-基氧基）_苯硫基】-6-(4H_[l，2,4I三 唑-3-基硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺之調製 製造例83之化合物，可藉由使用3,6-二氯-2-吡啶甲酸、2-胺基-噻唑、4-(1-甲基-吡咯啶-3-基）硫代酚及3-M基-1,2,4-三唑，並依照與製造例1同樣之方法，或以其為基準之方 法，或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 1. 9 0-1. 9 8 (1H, m), 2. 35 (3 Η, s) ，2. 2 5 - 2. 3 5 (2H, m), 2. 4 3-2. 4 7 (1 H, m), 2. 80-2. 8 3 (2H, m), 4. 7 8-4. 8 5 (1 H, m), 6. 8 5 (2H, d, J = 8. 4
Hz), 6. 95 (1H, d, J = 8. 8H z), 7. 00 (1H, d, J = 3. 6 H z
),7. 12 (1H, d, J =8. 8Hz), 7. 3 8 (2 H, d, J = 8. 4Hz), 7. 42 (1 H, d, J = 3. 6Hz), 8. 29 (1H, s) E S I -MS (m/e) :512 [M+H] + 製造例84
1336329 3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基三哇_3·基硫基）Ν· ([I，2,4】喧二峻_5_基）_2_吨唆甲醢按之調製 製造例84之化合物，可藉由使用3,6_二氣_2_吡啶甲酸、 5-胺基-1，2,4-噻二唑、3-毓基_6_甲基吡啶及3_巯基^,2,4- 二嗤’並依照與製造例1同樣之方法’或以其為基準之方 法’或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 a ) 6 ：： Hz), 7.2 6 (1H, d, J ),7. 7 8 (1H, d d, J = 2 (1H，s)，8‘ 64 (1H，d，J = 2. 2Hz) ESI —MS (m/ e ) : 4 2 9 [M + H] + =8· 6Hz), 7. 3 0 (iH) 8· 〇. 2, 2Hz), 8.3 5’ d，J ：1H, =8. 0H2 s), 8. 4
製造例85
3-(4-—甲胺乙氧基-苯硫基）-6-(5-甲基-4jj_【i，2,4]三吐-3-基硫基）-N-([l，2,4】噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺之調製 製造例85之化合物，可藉由使用3,6_二氯·2_吡啶甲酸、 5-胺基-1，2,4-噻二唑、4-二甲胺乙氧基硫代酚及3_髄基-5-曱基-1，2,4-三唑，並依照與製造例1同樣之方法，或以其 為基準之方法，或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC13) 5:2. 4 0 (6 H, s), 2. 62 (6 H, s), 2. 81 (2H，t, J = 5. 5Hz), 4. 12 (2H, t, J = 5. 1Hz), 6. 96 (2 H，d, J = 8. 5Hz), 6. 98 (1H, d, J=8. 5Hz), 7. 20 (1H, -175- 1336329 d，J =8. 5Hz), 7. 42 (2H, d、J = 8. 5Hz), 8. 3 4 (1 H, s) E S I -MS (m/ e ) : 5 15 [M+H] + 製造例86
3_(1_氧_6-甲基-吡啶-3-基硫基）-6-(4H-[l，2,4】三唑-3-基硫鲁 基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醢胺之調製 製造例86之化合物，可藉由使用3,6-二氣-2-吡啶甲酸、 2 -胺基售唾、3 -疏基-6-甲基-1-氧比淀及3 -疏基-1,2，4 -三 唑，並依照與製造例1同樣之方法，或以其為基準之方 法，或其等與常法組合之方法而製造。
1 HNMR (CDC 1 3 ) 8:2. 60 (3 Η, s), 7. 0 6 (1 H, d, J = 3. 2 Hz), 7. 12 (1H, d, J = 8. 4Hz), 7. 32 (1 H, d, J = 8. 4Hz ),7. 3 9 - 7. 3 9 (2H, m), 7. 51 (1H, d, J = 3. 2Hz), 8. 4 4 (1 H, s), 8. 5 1 (1H, b r s) ESI—MS (m/e) :4 4 6 [M + H] 製造例87
-176- 1336329 3-(4-二乙胺基乙氧基-笨硫基）-、(為飪-丨^糾三唑一-基硫 基）-N-(售嗤·2·基）·2·〇ι^咬甲雄按之调製 製造例87之化合物，可藉由使用3,6-二氣-2-σ比咬甲酸、 2-胺基噻唑、4-二乙胺乙氧基-硫代酚及3-巯基-1，2,4-三 咬’並依照與製造例1同樣之方法’或以其為基準之方 法，或其等與常法組合之方法而製造。 X hNMR (CDC 1 3 ) δ : 1. 14 (6Η t, J =7 · 6Hz), 2. 7 3 (4H ,q, J = 7. 6Hz), 2. 9 9 (2 H, t,' J = 6. 〇Hz), 4. 1 4 (2 H, t ,J = 6. OHz), 6. 99 (2H, d, J = 8. 8 H z), 7. 0 1 (1 H, d，J =8. 4Hz)，7. 07 (1H，d，J=4. 〇Hz)，7. 18 (1H，d, J = 8 • 4Hz)，7. 46 (2H, d, J = 8. 8Hz), 7. 49 (1H，d，J=4. 0 Hz), 8. 36 (1H, s) E S I —MS (m/e) : 5 2 8 [M + H] + 製造例88
3-(4-吼咯啶乙氧基苯硫基）_6_(411-【1，2,4】三唑_3_基硫基）-N-(噻唑_2_基）_2_吡啶甲醢胺之調製 製造例88之化合物，可藉由使用3,6_二氯_2_吡啶曱酸、 2-胺基噻唑、4-吡咯啶乙氧基_硫代酚及3巯基_1，2,4_三 吐’並依照與製造例丨同樣之方法，或以其為基準之方 法，或其等與常法組合之方法而製造。 7 0-2. 8 0 ( t, J = 5. 2 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 1. 4Η, m), 3. 0 2 -(2H, t, -177- 1336329
Hz), 6. 9 5 (2 H, d, J = 8. 8Hz), 6. 9 7 (1 H, d, J = 8. 4Hz ),7. 02 (1H, d, J = 3. 6Hz), 7. 17 (1H, d, J = 8. 4Hz), 7. 42 (2H, d, J = 8. 8Hz), 7. 4 5 (1H, d, J = 3. 6Hz), 8. 2 9 (1H, s) E S I —MS (m/e) : 5 2 6 [M + H] + 製造例89
3-(6-二曱胺乙氧基-0比 -3-基硫基）-6_(4H_[l，2,4]二峻-3- 基硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺之調製 製造例89之化合物，可藉由使用3,6-二氯-2-吡啶甲酸、 2-胺基噻唑、3-巯基-6-二甲胺乙氧基-吡啶及3-巯基-1，2,4-三唑，並依照與製造例1同樣之方法，或以其為基準之方 法，或其等與常法組合之方法而製造。
1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 2. 4 1 (6Η, s), 2. 8 2 (2H, t, J = 5. 6
Hz), 4. 48 (2H, t, J = 5. 6Hz), 6. 80 (1H, d, J = 8. 4Hz ),6. 9 8 (1H, d, J = 8. 4Hz), 7.0 3 (1 H, d, J = 3. 6Hz), 7. 2 3 (1 H, d, J = 8. 4Hz), 7. 4 7 (1 H, d, J = 3. 6 H z), 7. 6 3 (1H, d d, J = 2. 4, 8. 4Hz), 7. 2 7 (1H, d, J =2. 4Hz ),8. 3 6 (1H, s) E S I -MS (m/e) :501 [M + H] + 製造例90 91221加 •178· 1336329
3-(吡唑-4-基硫基）_6-(4Η-[1，2,4】三唑-3-基硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺之調製 製造例90之化合物，可藉由使用以與製造例1同樣之方
法得到之6-氣-3-(4-甲氧基-苯曱硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡 啶甲醯胺、4-碘-吡唑及3-毓基-1，2,4-三唑，並依照與製造 例66同樣之方法，或以其為基準之方法，或其等與常法組 合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 7. 0 7 (1 H, d, J = 3. 6H z), 7. 1 8 (1 Η ,d, J = 8. 4Hz), 7. 2 5 (1H, d, J = 8. 4Hz), 7. 4 9 (1H, d ,J = 3. 6Hz), 7. 70 (2H, s), 8. 35 (1H, s) E S I -MS (m/e) :4 0 3 [M + H] + 製造例9 1
/〇h3 Ϊ ch3 3-(4-二甲胺乙氧基-苯硫基）-6-(4H-[l，2,4】三唑-3-基硫基）-N-(3-甲基-[1，2,4】噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醢胺之調製 製造例91之化合物，可藉由使用3,6-二氣-2-°比咬曱酸、 •179· 1336329 5-胺基-3-甲基_ι，2,4-噻二唑、4-二甲胺乙氧基·硫代酚及3 巯基-1,2,4-三唾，並依照與製造例1同樣之方法，或以其 為基準之方法，或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC13) δ : 2. 3 7 (6Η, s), 2. 6 1 (3 H, s), 2. 8 0 (2 H, t, J = 5. 6Hz), 4. 12 (2H, t, J = 5. 6Hz), 7. 〇〇 (2 H’ d，_J = 8. 4Hz), 7. 0 2 (1 H, d, J = 8. 8 H z), 7. 2 2 (1 H, d, J = 8. 8Hz), 7. 45 (2 H, d, J = 8. 4Hz), 8.' 34 (1 H, s) E S I -MS (m/e) : 5 i 5 [m + H] + 製造例92
3-(4-胺甲醯甲氧基-苯硫基）_6-(4Η·[1,2,4Ι三唑-3-基硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺之調製
製造例92之化合物，可藉由使用3,6-二氯-2-吡啶曱酸、 2-胺基-噻唑、4-胺曱醯曱氧基-硫代酚及3-毓基-1,2,4-三 唑，並依照與製造例1同樣之方法，或以其為基準之方 法，或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 4. 4 8 (2Η, s), 6.9 5 (1H, d, J = 8. 4 Hz), 6. 9 8 (2H, d, J = 8. 8Hz), 7. 0 2 (1H, d, J = 3. 6Hz ),7. 13 (1H, d, J = 8. 4Hz), 7. 4 4 (1H，d, J = 3. 6Hz), 7.4 5 (2H, d, J = 8. 8Hz), 8. 33 (lH，s) E S I -MS (m/e ) :4 8 6 [M + H] + 製造例93 9t221.doc •180· 1336329
3-(5 -溪-6_甲基-°tfc咬-3-基硫基）-6_(4Η-[1，2,4】二峻-3 -基硫 基）-N-(噻唑-2·基）-2-吡啶甲醯胺之調製
製造例93之化合物，可藉由使用3,6 -二氯-2-°比咬甲酸、 2 -胺基嗟σ坐、5 - >臭-3 -疏基-6 -甲基0比咬及3 -威基-1，2，4 -二 唑，並依照與製造例1同樣之方法，或以其為基準之方 法，或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) 5:2. 72 (3 Η，s), 7. 00 (1 H, d, J = 8. 4 Hz), 7. 0 5 (1H, d, J = 3. 6Hz), 7. 2 2-7. 2 4 (1 H, m), 7 .48 (1H, d, J = 3. 6Hz), 8. 01 (1H, d, J = 2. OH z), 8. 3 3 (1 H, s ), 8. 52 (1 H, d, J = 2. 0Hz) E S I -MS (m/e) :5 0 5, 5 0 7 [M + H] + 製造例94
3-[4-(2-羥乙基-苯硫基）卜6-(4H-[l，2,4】三唑-3-基硫基）-N-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醢胺之調製 9122 -181 - 1336329 裝造例94之化合物，可藉由使用3,6_二氣_2•吡啶甲酸、 5-胺基·3-甲基[ι，2,4]噻二唑、4-(2-羥乙基）·硫代酚及3-疏 基-1，2,4-三唑，並依照與製造例1同樣之方法，或以其為 基準之方法’或其等與常法組合之方法而製造。 HNMR(CDC13) δ:2. 61 (3 H, s), 2. 91 (2 Η, t, J = 6. 8 ^ 9 i 8<-4 2H，^ J = 6' 8Hz), 7· 07 (1H, d, J = 8. 4Hz 一 4S dT’ J:8· 4Hz), 7. 35 (2H，d, J = 8· 0Hz), 7. 48 (2H，d, J = 8. OHz)，8. 36 (1H s) E S Ϊ -MS (m/e) : 4 7 2 [M+H] + ’ 製造例95
3-[4-(2-經乙基-苯硫基）】-6-(5-甲基-4H-[1，2,4】三嗤-3·基硫 基）-Ν-(3-甲基-[1，2,4】雀二峻-5·基）_2-哎咬甲醢胺之調製 製造例95之化合物，可藉由使用3,6-二氣_2_«比咬甲酸、5-胺基-3-甲基-1，2,4-噻二唑、4-(2-羥乙基）·硫代酚及3-毓基-5-曱基-1，2,4-三唑’並依照與製造例1同樣之方法，或以其 為基準之方法，或其等與常法組合之方法而製造。
1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 2. 59 (3 H，s), 2. 5 9 (3H, s), (2H, t, J = 6. 4Hz), 3. 9 4 (2H, t, J = 6. 4Hz), 7: H, d, J = 8. 8 H z), 7. 2 1 (1 H, d, J ~ 8. 8Hz), 7. 34 d , J = 8 . 〇 H z ), 7. 4 9 ( 2 H, d , J — 8 . 0 H z ) ESI —MS :4 8 6 [M + H] + 製造例96 9Ι221Λ» - 1 82 1336329
3其(吼咬冬基硫基）·6佩【⑴】三心-基硫基） 基_[1，2,4】噻二唑_5_基)+吡啶曱醯胺之調製 製造例96之化合物，可获 了精由使用3,6-二氯-2_π比唆 5-胺基·3·曱基-1 2 4途， ^ '
, ，，4.嘆二。坐、3_巯基“比錢3-毓基]，24 一唑，亚依照與製造例丨同樣之方法，或以其為基準之方 法，或其等與常法組合之方法而製造 * HNMR (CDCl3) δ ； 2 7> 00 (1Η d, J = 8. Hz)，7· 29 (1H，d，J = 8 公41 - 7. 44 (1H，m)，7 )8s87a V^mh 8 4' ^h(7s) β·71-8·73(1Η- 乂 8. 77 (1H，m) E S I -MS (m/e) : 4 2 9 [M+H] + 製造例97 1 ____
3-(6-甲基-吡啶_3_基硫基三唑_3_基硫基）_良 (3-甲基~U，2,4】噻二唑-S-基）-2-吡啶甲籬胺之調製 製造例97之化合物，可藉由使用3,6-二氯_2_吡啶甲酸、 5_胺基·3·甲.基-1,2,4-噻二唑、3-靝基甲基吡啶及3_鲸 -183- 1336329 基-1，2,4-三唑，並依照與製造例i同樣之方法或以其為 基準之方法’或其等與常法組合之方法而製造。 s)’ 2. 64 (3h, s), 7. 〇2 7_J==8. 0Hz), 7.3 1(1 J = Χ· 6Hz, 8. 〇Hz), 8. 6HZ) 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 2. 6 2 (3Η, (1Η, d, J=8. OHz), 7.2 5 (1 Η, Η, d, J=8. OH), 7. 7 8 (1H, d d, 3 5 (1 H, s ), 8. 6 0 (1 H, d, J = 1. ESI —MS (m/ e) :4 4 3 [M+H] + 製造例98
3-(4·二甲胺乙氧基苯硫基）·6-(4Η-【1，2,4】三唑-3-基硫基）-N-(嗅嗓并[5,4-b】《*咬-2-基）-2-nt咬甲酿胺之調製 製造例98之化合物’可藉由使用3,6-二氯-2-吡啶甲酸、 2-胺基-噻唑并[5,4-b]吡啶' 4-二曱胺乙氧基-硫代酚及3-巯 基-1，2,4-三唑，並依照與製造例1同樣之方法’或以其為 基準之方法，或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 2. 4 3 (6Η, s), 2. 70 — 2. 8 8 (2 H, m) ,4. 0 8 — 4. 14 (2 H, m), 6. 8 8 (2Η, d, J = 8. 4 H z), 6. 8 9 -6. 9 3 (1 H, m), 7. 13 (1 H, d, J = 8 · 8 H z )，7 · 3 1 — 7. 3 5 (1H, m), 7. 3 8 (2 H, d , J = 8 . 8 H z ), 7. 9 6 (1 H, d, J = 8 . 4Hz)，8. 37 (1H，s)，8. 44 (1H, d，J=4. 〇Hz) E S I -MS (m/e) : 5 5 1 [M+H] + 製造例99 -184- 1336329
3-(6-曱基-吡啶-3-基硫基）_6-(5-甲基·4Η-[1，2,4】三唑-3_基 硫基）-N-(3-甲基-[1，2,4】噻二唑-5-基）-2-吡啶曱醯胺之調製 製造例99之化合物，可藉由使用3,6-二氯-2-吡啶曱酸、 5-胺基-3-甲基-1，2,4-噻二唑、3-巯基-6-甲基吡啶及3-巯 基-5-曱基-1，2,4-三唑，並依照與製造例1同樣之方法，或 以其為基準之方法，或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 2. 6 0 (3Η, s), 2. 61 (3 H, s), 3.64 (3 H, s ), 7. 0 0 (1 Η, d, J = 8. 8Hz), 7. 2 0-7. 3 6 (1H, m ),7. 2 9 ( 1 H, d, J = 8. OH z), 7. 7 7 (1H, d d, J = 2. 4, 8. 0 H z), 8. 6 3 (1H, d, J = 2. 4Hz) E S I -MS (m/e) :4 5 7 [M + H] + 製造例100
N-N
N>
N 3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基）-6-(4H-[l，2,4】三唑-3-基硫基）_N· (3-甲基-[1,2,5】噻二唑-3-基）-2-吡啶甲醯胺之調製 造例100之化合物，可藉由使用3,6 -二氣-2-°比咬曱酸、 9122 丨 4kc -185- 1336329 三唑，並依照與製造例i同樣之方&，或卩其為基準之方 法’或其專與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC13) δ ：2. 63 、广 ,
Hz), 7· 2 1 (1H，d，J = 8_ 8Hz，： ；)’ 69 9 9 (1 H’ d二 J=8h 8 )，7. 78 (1H, dd，J = 8. 1，2 2Η·、2【J=8- lHz Ο (1H，d，J = 2. 2Hz), 9. 38 (iHZ\8. 37 1H, S)，8· 6
E S I -MS (m/ e) : 4 2 9 [M+H] + ’ S 製造例101
3-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基硫基）-6-(4H-[l，2,4】三唑-3_基硫 基）-N-(雀唆_2_基）_2-«比咬甲酿胺之調製 製造例101之化合物，可藉由使用以與製造例1同樣之方 法得到之6-氯-3·(4-甲氧基-苯甲硫基）-Ν-(噻唑-2-基）_2_0比 啶甲醯胺、5-碘·2,3-二氫苯并呋喃及3-巯基-1，2,4_三嗤， 並依照與製造例66同樣之方法，或以其為基準之方法，或 其等與常法組合之方法而製造》 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 3. 2 6 (2Η, t, J = 8. 8Hz), 4 ，t，J = 8. 8Hz), 6. 86 (1Η, d, J = 8. ΟΗζ)，7. 〇2 fDb (2Η ,J = 3. 2Hz), 7. 〇6 (1H, d, J = 8. 8Hz), 7. 22 , =8. 8Hz), 7. 31 (ih, d, J = 8. 〇Hz), 7. 35 (1¾ , ' d； J 7. 4 5 (1H, d, J = 3. 2Hz), 8. 34 (1H, s) ’ r s)· E S I -MS (m/e) : 4 5 5 [M+H] + 製造例102 9122 Ul〇c * 186 - 1336329
3-(6-甲基-吡啶-3-基疏基）-6-(4Η-[1，2,4】三唑-3_基硫基）-N-(3-甲氧基-【1，2,4】噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醢胺之調製
製造例102之化合物，可藉由使用3,6-二氯-2-吡啶甲 酸、5-胺基-3-甲氧基-1，2,4-噻二唑、3-巯基-6-甲基吡啶及 3-巯基-1，2,4-三唑，並依照與製造例1同樣之方法，或以其 為基準之方法，或其箏與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC13) § ：2. 65 (3 H, s), 4. 0 8 (3H, s), 6 . 9 0 -7. 0 5 (1H, m), 7. 10-7. 3 0 (2H, m), 7. 7 0-7. 8 0 (1H ,m), 8. 39 (1 H, s), 8. 63 (1 H, brs) E S I -MS (m/e) :4 5 9 [M + H] + 製造例103
3-(6-曱基_吡啶-3-基硫基）-6-(4H-[l，2,4】三唑-3-基硫基）-N-(3-環丙基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺之調製 製造例103之化合物，可藉由使用3,6-二氯-2-吡啶甲 酸、5-胺基-3-環丙基-1，2,4-噻二唑、3-巯基-6-甲基吡啶及 9\221Λκ •187· 1336329 3·巯基十2,4·三吐，並依照與製造例i同樣之方法，或以其 為基準之方法，或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR 1H, m), -7. 3 0 (CDCl3)0:〇.9〇-i.20(4H, m) 2 20-? Μ hn4J3f 5Λ Πκ" (1Η> d· J = ΒΗ2Ζ), 27： 20 (1Η, s), s/ei'dH, brs) ' ' J = 2· 4, 8· 〇Ηζ)· 8· 38 Ε S I —MS (m/ e) : 4 6 9 [Μ + Η] + 製造例104
3_(4-一甲胺乙氧基-笨硫基甲基-化-口，2,4】三唑_3_ 基硫基）-Ν-(3-甲基-噻二唑_5-基吡啶甲醢胺之 調製 製造例104之化合物，可藉由使用3,6-二氣-2-吡啶甲 k 5胺基3甲基-ΐ，2,4_喧二唑、4二甲胺乙氧基·硫代紛 及3-威基-5-曱基-1，2,4_三唑，並依照與製造例⑺樣之方 法’或以其為基準之方法，或其等與常法組合之方法而製 造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) 6:2. (3H, s), 2. 83 (2H, t 5Hz), 6. 9 1 (2H, d, j z), 7. 17 (1H, d, J = 8 E S I —MS (m/e) :529 [M + h] 4 1 (6H, s), 2. 5 8 (3H, s), 2. 5 9 J = 5. 5Hz), 4. 12 (2H, t, J = 5. =8· 8Hz), 6. 9 4 (1H, d, J =8. 6H 6Hz), 7. 40 (2H, d、J = 8. 8Hz) 製造例105 9122 Idoc -188- 1336329
3-(2-氟-«*咬-4-基硫基）·6_(4Η_【12,4】三嚷 (嘍唑-2·基）-2-吡啶甲醢胺之調製 基硫基 製造例105之化合物，可藉由使用以與製造你— 得到之6-氯-3-(4-甲氧基_苯曱硫基）：^ (噻唑J 1同樣之方法 甲醯胺、2-氟-4·碘-吨啶及3·巯基·丨 基）_2-吡啶 ，，吁·二0坐，廿 造例66同樣之方法，或以其為基準之方法 亚依照與製 組合之方法而製造。 或其等與常法 10 7. 4 5 (2H, m), f^'7. go(1H, m) 7 2〇(1H, ~7. xn), 2 6( 8. 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 6. 95 — 7 2Η，m)，7. 3 0-7. 4 2 (1Η, m) 10-8. 2 6 (1 H, m), 8 · 3 8 — 8 ’ E S I -M S (m/ e) : 4 3 2 [M+H] + 製造例106
•3-基巯基）. 3-(2-甲氧基-嘧啶-S-基硫基 N_(噻唑_2·基）-2_吡啶甲鲅胺之調製 製造例106之化合物，可藉由使用以與製造例i同樣 9l221.doc -189- χ336329 法得到之6·氣-3·(4-甲氧基-苯曱硫基）-Nm 咬甲酿胺、5冬2_甲氧基嘴咬及3m，2 土〜 照與製造例66同樣之方法，或以其為基準 2 ’並依 與常法組合之方法而製造。 ，或其等 1 HNMRHz), 7. (CDC 1 3 )， S : 〇6 (1H, 7 . 5〇 (1 H, d, δ : 4. 10 (3 Η, d, J = 3. 6Hz), J = 3. 6Hz), 8. s), 7. 7.3 2 3 9 (1H, 〇2 (iH> (1H, d,s), 8. E S I —MS (m/ e) : 4 4 5 [M+H] + 製造例107
d, J = 8. J = δ· 4H 65 (2H
3-(6-甲基啶-3_基硫基）-6-(5-甲基-411-【1，2,4】三嗅_3_基 硫基）-Ν·([1，2,4]嘍二唑_5_基）_2_吡啶甲鼷胺之調製
製造例107之化合物’可藉由使用3,6-二氣·2-吡咬甲 酸、5-胺基-1，2,4-噻二唑、3-巯基-6-曱基吡啶及3-疏基_5_ 甲基-1，2,4-三唑，並依照與製造例1同樣之方法，或以其 為基準之方法，或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) 6:2. 6 2 (3Η, s), 2. 64 (3 H, s), 6 g (1H, d, J = 8. 8Hz), 7. 2 0-7. 3 5 (2H, m), 7. 7 7* (χΗ , d, J = 2. 〇, 8. 0Hz), 8. 3 5 (1H, s), 8. 6 3 (1H, brs)’ E S I -MS (m/e) :4 4 3 [M+H] + 製造例108 -190-
1336329 3-(4_羥乙氧基_苯硫基）-6-(4H-[l，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(3-甲基-[1，2,4】噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺之調製 製造例108之化合物，可藉由使用3,6-二氯-2-吡啶甲 酸、5 -胺基-3-甲基-1，2,4 -售二。坐、4-象乙氧基-硫代齡及3-巯基-1,2,4-三唑，並依照與製造例1同樣之方法，或以其 為基準之方法，或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 2. 63 (3 H, s), 3. 9 9 (2H, m), 4. 13 (2H, m), 7. 0 0- 7. 0 8 (3H, m), 7. 2 5 (1H, d, J = 8. 4Hz ),7. 49 (2H, d, J = 8. 7H z), 8. 36 (1H, s) E S I -MS (m/e) : 4 8 8 [M + H] + 製造例109
3-(4-二乙胺甲醯甲氧基-苯硫基）-6_(4H-[l，2,4丨三唑-3-基硫 基）-N-(噻唑-2_基）-2-吡啶甲醯胺之調製 製造例10.9之化合物，可藉由使用3,6-二氣-2-吡啶甲 1336329 酸、2-胺基噻唑、4-二乙胺f醯甲氧基_硫代酚及弘巯基_ 1，2,4-三唑，並依照與製造例丨同樣之方法，或以其為基準 之方法，或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 a ) δ Hz), 7. 0 3 (1H, d, ),7. 44 (1H, d，J = 7.78 (2H, d, J = 8. 一…' E S I -MS (m/e) :5 4 2 [M+H] J = 8. 〇Hz), 3. 6Hz), 7. 4Hz), 8. 3 » ), ί · υ 乙 v 7. 2 0 (1 Η, 6 6 (2H, d, L (1H, s) d，J — 8 . 0 H z J = 8. 4Hz), 製造例110
3-(6-環丙基-«tb咬-3-基硫基）-6·(4Η-【1，2,4】三嗅-3-基硫基）-N-(嘍唑基）_2_吡啶甲醢胺之調製
製造例110之化合物，可藉由使用3,6-二氯-2-"比咬甲 酸、2 -胺基-嚷唾、6-環丙基-3-疏基-<»比唆及3 -疏基-1,2,4-三唑，並依照與製造例1同樣之方法，或以其為基準之方 法，或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ ： 〇· 7 〇- 1. 3 8 (4Η, m), 1. 9 8-2. 1 8 ( 1H, m), 6. 9 6-7. 0 8 (2H, m), 7. 4 6 (1H, d, J = 3. 2H z) ，7. 7 0 (1H, d d, J = 2. 0, 8. 4Hz), 8. 36 (l H, s), 8. 5 6 (1 H, d, J = 2 . 0 H z ) E S I —MS (m/ e ) : 4 5 3 [M+H] + 製造例 1 1 1 製造例11 1 9122»·*« •192· 1336329 H3CHi
3-(6-甲基-咬-3-基硫基）-6-(5-甲基- 4H-[1，2,4】三嗤-3-基 硫基）-N-(噻唑_2·基）-2-吡啶甲醢胺之調製 製造例111之化合物，可藉由使用3,6-二氣-2-吡啶甲 酸、2-胺基-噻唑、3-毓基-6-甲基吡啶及3-毓基-5-甲基-1，2,4-三唑，並依照與製造例1同樣之方法，或以其為基準 之方法，或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 2. 57 (3 H，s)，2. 64 (3H，s), 6. 96 (1H, d, J = 8. 8Hz), 7. 02 (1 H, d, J = 3. 6Hz), 7. 20 (1 H, d, J = 8. 8 H z), 7. 2 5 — 7. 2 9 (1 H, m), 7. 46 (1 H, d, J =3. 6Hz), 7. 7 6 (1H, d d, J = 2. 4, 7. 6Hz), 8. 6 3 (1 H, b r s ) E S I -MS (m/e) :4 4 2 [M + H] + 製造例112
3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基）-6-(吡唑-4-基硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺之調製 製造例112之化合物，可藉由使用3,6-二氯-2-吡啶曱 -193- 1336329 酸、2-胺基-嘆唾、3-疏基_6甲基呪啶及4·疏基〜比唾， 並依照與製造例1同樣之方法，或以其為基準之方法或 其等與常法組合之方法而製造。 (3H, s), 6. 8 8 (lH, m), 7. 〇 5 8· 9Hz), 7 3 0 — 7. 6 8 (3H, 8_ 9Hz), 7 76-7. 82 (1H, m m 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 2. 6 2 (1 H, m), 7. 2 4 (1 H, d, j = ),7. 7 2 (1H, d d, J = i χ )，8. 60 (1H，d, J = l. 1H’Z) E S I —MS (m/e) : 4 2 7 [M + H] + 製造例113
3-(6-己氧基-咕咬-3-基硫基）_6_(4H.U，2,4】三嗓_3•基硫基）_ N-(3-甲基-[1，2,4】噻二唑4_基）_2_吡啶甲醢胺之調製 製造例113之化合物，可藉由使用3,6•二氣·2·吡啶曱 酸、5-胺基-3-輕基-ΐ，2,4-嗟二唑、乙氧基_3_疏基吡啶及_ 3-酼基-1，2,4-三唑，並依照與製造例i同樣之方法，或以其 為基準之方法’或其等與常法細人 吊忐組合之方法而製造。
1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 1. 4 3 (3H H，s)，4. 42 (2Η，q，J = g J = 6. 9Hz), 2.06(3 z), 7. 08 (1H, d, J=9. 〇Hz) z)> 6. 85 (1H, d, J = 9. OH * 7. 6 9 (1 H, d d, J = 9. 〇 2 ’it/ 29 (1 H, d, J = 9. OH z)
Hz), 8.3 7 (1H, s) Hz), 8. 3 1 (1H, d, J = 2. 1 E S I —MS (m/e) : 4 7 3 [M+H] + 製造例114 -194- 1336329
3-(4-二甲胺磺醯基_苯硫基）_6-(4Η-[1,2,4】三唑-3-基硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醢胺之調製 製造例114之化合物，可藉由使用3,6-二氯-2-吡啶甲 酸、2-胺基噻唑、4-二甲胺磺醯基-硫代酚及3-毓基-1，2,4-三唑，並依照與製造例1同樣之方法，或以其為基準之方 法，或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 2. 72 (6 Η，s), 7. 0 2 (1 H, d, J = 3. 6 Hz), 7. 03 (1H, d, J = 8. 0Hz), 7. 20 (1H, d, J = 8. 0Hz ),7. 4 4 (1 H, d, J = 3. 6Hz), 7. 66 (2H, d, J = 8. 4Hz), 7. 78 (2H, d, J = 8. 4Hz), 8. 33 (1 H, s) E S I —MS (m/e) : 5 2 0 [M + H] +
製造例115
3-(5-氟-吡啶-3-基硫基）-6-(4H-[l，2,4】三唑-3-基硫基）-N-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶曱醢胺之調製 製造例115之化合物，可藉由使用3,6-二氣-2-吡啶曱 9t221.d〇c •195- 酸、5-胺基甲基_1，2,4-噻二唑、5-氟-3-毓基。比啶及3_酼 基_1’2,4-二唑，並依照與製造例丨同樣之方法，或以其為 基準之方法’或其等與常法組合之方法而製造。
(.1 irl, d 75 (1H J = 8. 8 m), 8 HNMR (CDC 1 , Hz), 7. 3 〇 (in • 41 (1H, s), 8: ES I -MS (m/e)： 製造例116
δ : 2. 5 9 (3H, s), 7. 0 2 d> J = 8. 4Hz), 7. 6 0-7. 50-8. 65 (2H, m) 4 4 7 [M + H] + 3-(2,3-二氫苯并呋喃基硫基三唑j基硫 基）-N-(3-甲基-[1，2,41噻二唑_5_基卜2·吡咬甲酿胺之調製 製造例116之化合物，可藉由使用以與製造例丨同樣之方 法得到之6-氯-3-(4-曱氧基_苯曱硫基甲基-[H4]噻 二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺、5-峨-2,3-二氫苯并呋喃及3-巯 基-1，2,4-三唑，並依照與製造例66同樣之方法’或以其為 基準之方法，或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDpi3 ) ό : 2. 6 1 (3H, s), 3. 25 (2H，t，J = 8. 4
Hz), 4. 65 (2H, t, J = 8. 4Hz), 6. 85 (1H, d, J = 8. 4Hz ),7. 0 5 (1H, d, J —8. 4Hz), 7. 〇6 —7 33 (3H，m), 7. 7 8 (1H, d d, J = 2. 4’ 8. 5Hz), 8. 3 1 (ih s) E S I -MS (m/e) :4 7 0 [M+H] + ’ 製造例117 9122 丨 ^doc -196· 1336329
3-(4-甲氧基·苯硫基）-6_(4Η-[1，2,4】三唑-3-基硫基）-N-([1，2,4】三畊-3-基）·2-吡啶甲醯胺之調製 製造例117之化合物，可藉由使用3,6-二氣-2-吡啶甲 酸、3-胺基-1，2,4-三畊、4-甲氧基-硫代酚及3-毓基-1，2,4-三唑，並依照與製造例1同樣之方法，或以其為基準之方 法，或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 3. 84 (3 H, s), 6. 9 5 (2H, d, J = 8. 8 Hz), 7. 00 (1H, d, J = 8. 8Hz), 7. 17 (1H, d, J = 8. 8Hz ),7. 44 (2H, d, J = 8. 8Hz), 8. 40 (1 H, s), 8. 63 (1H, d, J = 2. 4Hz), 8. 9 6 (1 H, d, J = 2. 4Hz) E S I -MS (m/e) : 4 3 9 [M + H] + 製造例1 1 8
Ο八ΟΗ 3-(4-叛基-苯硫基）-6-(5-甲基-[1,2，4】三嗤-3_基硫基）-N-(3-甲基-[1,2,4】噻二唑_5·基）-2·吡啶甲醢胺之調製 製造例118之化合物，可藉由使用3,6-二氣-2-吡啶甲 91221.d〇c -197- 1336329 酸、5_胺基-3-甲基售二。坐、4 並 < 田i , 吸基-硫代酚及3-巯 二二 ，並依照與製造例1同樣之方法，或 以，、為基準之方法’或其等與常法組合之方法而製造。 'n hMh ((tDr 13} δ : 2· 46 (3H, s)> 2· 5 2 (1Η, d, J = 8. 8Hz), 7. 13 (1H, d, J = r (3h> s>> 7· 00
〇H H, d, J = 7. 8HZ), 8. 〇1 (2H d J=g 8HZ), 7. 52 (2 ESI-MS (m/e)： 4 8 6 [M+H] ^ 製造例119
3-(6-乙氧基-nfc咬-3-基硫基）-6-(4H-丨1，2,4】三唾-3-基疏基）-N-(吡畊-2-基）_2_吡啶甲醢胺之調製 製造例119之化合物，可藉由使用3,6-二氣-2-吡啶甲 酸、2-胺基-吡畊、6-乙氧基-3-巯基吡啶及3-巯基-1，2,4-三 · 唑，並依照與製造例1同樣之方法，或以其為基準之方 法，或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 1. 4 3 (3Η, t, J$6. 9Hz), 4. 41 (2H ，q, J = 6. 9Hz), 6. 83 (1H, d, J=8- 7HZ), 7. 06 (1 H, d ，J = 8. 7Hz), 7. 2 7 (1H, d, J = 8. 7Hz), 7. 6 9 (1H, m), 8. 2 9 —8. 3 5 (2H, m), 8. 4 0 (1H, m)’ 8, 4 2 (1H, s), 9 .7 5 (1H, m) ES I -MS (m/e) :4 5 3 [M + H] + 製造例120 9l22lxtoc •198- 31336329
夂（咪唑并[l，2-a】吡啶-6-基硫基）_6_(411-【1，2,4】三唑_3_基硫 基）-N-(3·甲基-【I，2,4】噻二唑j·基症f酿鞍之調製
製造例12〇之化合物，可籍由使用以與製造例1同樣之方 法得到之6-氣-3_(4_甲氧基·苯甲硫基）_N_(3-甲基-[1，2,4]噻 一 °坐-5-基）-2-11比咬甲酿胺、6-碘-β米σ坐并[i，2-a]B比咬及3-巯 基-1，2,4-三唑，並依照與製造例66同樣之方法，或以其為 基準之方法，或其等與常法組合之方法而製造。 1 〇 一 7. 4 0 (3H， 8· — 8. 80 ( 1 HNMR (DMSO—d6 ) δ : 3, 3 Ο (3H, s) 7 m), 7. 6 0-7. 8 0 (2H, m), 7. 97 (l Η ' 1Η, m), 8. 9 3 (1H, s) ’ ’， E S I -MS (m/e) :4 6 8 [M+H] + 製造例1 2 1
3-(2-甲基·°Λ咬-3-基硫基）-6-(4H-[l，2,4】三唑基硫基）-N-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醢胺之調製 製造例121之化合物，可藉由使用3,6_二氟吡啶甲 9l221.doc • 199· 1336329 酸、5-胺基-3-曱基·;ι，2,4·噻二唑、 王 3-巯基_2-甲其 疏基-1，2,4-三唾，並依昭盘製沣 土 嘴及3- /、I造例1同樣之方法，+ 為基準之方法，或其等與常法紐八 或以其 口之方法而製造。 1 HNMR (CDC13)6：2. 59(3H 〇 (1H, d，J = 8. 8Hz)，7. 2 0- 7 3 c;、2· 62 (3H, s) 6 s (1H, m), 8. 4 3 (1H, s)，8. 6〇J8 (2H’ m)’ 7. 8〇’·4· ^ E S I -MS (m/e) : 4 4 3 [M+H；j + . 6 8 (1 H, m) 9 2 製造例122
3-(4-甲氧基-苯硫基 ，4】二唑-3-基硫基）-Ν-(噻 并[4,5-b】咣啶-2_基）·2_吡啶甲釀胺之調製 製造例122之化合物，可藉由
由使用3,6-二氯-2-吡啶 酸、2-胺基-噻唑并[4,5_b]吡啶、 4_甲氧基-硫代酚及3- 基-1，2，4 -三哇，並依昭盘划；土加、^ 爪…畀表知·例1同樣之方法，或以其 基準之方法’或其等與常法組合之方法而製造。 HNMR (CDC13) δ :3. 88 (3 H, s), 7. 〇ι (2H, d, J = 8.
Hz), 7. 〇3 (ih, d, J = 8. 〇Hz), 7. 02-7. 26 (1H，m), 7 .50 (2H d, J = 8. 8Hz), 8. 23 (1H, d, J = 8. 0Hz), 8. £ 2 (1H, s), 8. 5 9 (1H, s) E S I -MS (m/e) : 4 9 4 [M+H] + 製造例123 -200·
1336329 3-(5-甲基-吡啶-3-基硫基）-6·(4Η-[1，2,4】三唑-3-基硫基）_N-(3-甲基-【1，2,4】噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺之調製 製造例123之化合物，可藉由使用3,6-二氯-2-吡啶曱酸、 5-胺基-3-甲基-[1,2,4]噻二唑、3-酼基-5-曱基吡啶及3-巯 · 基-1，2,4-三唑，並依照與製造例1同樣之方法，或以其為 基準之方法，或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC13) δ :2. 40 (3 H, s), 2. 6 0 (3H, s), 6. 9 9 (1 H, d, J = 8. 4Hz), 7. 2 2- 7. 3 0 (1H, m), 7. 71 (1 H, s ),8. 4 0 (1H, s), 8. 5 5 (2H, m) E S I -MS (m/e) :4 4 3 [M+H] + 製造例124
3-(4,4-二氟甲氧基-苯硫基）-6-(411-[1，2,4】三唑-3-基硫基）-N-(吡畊-2-基）-2-吡啶甲醢胺之調製 製造例124之化合物，可藉由使用3,6-二氯-2-吡啶甲酸、 9\22\Δκ •201 · 1336329 2-胺基-吡畊、4,4-二氟曱氧基-硫代酴及3_酼基·1,2,4-三 唑，並依照與製造例1同樣之方法’或以其為基準之方 法，或其等與常法組合之方法而製造° 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 6. 6 2 (1 H, t, J = 7 3H z), 7. 0 5 (1 η, d, J = 9. 0Hz), 7. 2 0- 7. 3 0 (3H, m)，7 6 〇 (2H, d, J = 8 • 7Hz), 8. 3 0-8. 4 3 (2H, m), 8. 4 1 (1H，b r s), 9. 7 8 ( 1H, b r s) E S I —MS (m/ e ) : 4 7 4 [M + H] + 製造例125
3-(6-甲基-吡啶_3-基硫基）-6-(4H-[l，2,4】三唑-3-基硫基）_N-(1-甲基-1H-[1，2】吡唑-3-基）-2-吡啶甲醢胺之調製 製造例125之化合物，可藉由使用3,6-二氣-2-吡啶甲酸、 3-胺基-1-曱基-1H-[1，2]吡唑、3-M基-6-甲基吡啶及3-鲸 基· 1，2,4-三唾，並依照與製造例1同樣之方法，或以其為 基準之方法，或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) 5:2. 6 4 (3H, s), 3.8 9 (3H, s), 6. 9 1 (1H, m), 6. 9 7 (1H, d, J =8. 4Hz), 7. 17-7. 36 (3H, m)，7. 7 9 (1 H, m), 8. 3 1 (1H, s), 8. 6 3 (1 H, m) ’ E S I —MS (m/e) : 4 2 5 [M + H] + 製造例126 9\Π\ΛΚ •202-
1336329 3-(6-經乙基·°Λ咬-3_基硫基）-6-(4Η_【1，2,4】二峻-3-基硫基）-N-(3-甲基-[1，2,4】嘍二唑-5-基）-2-吡啶甲醢胺之調製 製造例126之化合物，可藉由使用3,6-二氯-2-吡啶甲酸、 5-胺基-3-曱基-[1,2,4]噻二唑、6-羥乙基-3-巯基吡啶及3-巯基-1，2,4-三唑，並依照與製造例1同樣之方法，或以其 為基準之方法，或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 2. 57 (3 H, s), 3. 0 4 (2H, t, J = 6. 0 Hz), 3. 9 7 (2 H, t, J = 6. 0Hz), 6. 9 8 (1 H, d, J = 8. 8 H z ),7. 2 0 (1H, d, J =8. 8Hz), 7. 3 0 (1H, d, J = 8. OH z), 7. 78 (1 H, d d, J = 2. 4, 8. 0Hz), 8. 32 (1H, s), 8. 57 ( 1 H, d, J = 2. 4Hz) E S I -MS (m/e) :4 7 3 [M + H] + 製造例127
3-(4-氟-苯硫基）-6-(4H-[l，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(l-甲基-[1,2】吡唑-3-基）-2-吡啶甲醢胺之調製 1336329 製造例127之化合物，可藉由使用3,6-二氯-2-吡啶甲酸、 3-疏基-1-曱基-111-[1，2]°比唑、4·氟·硫代紛及巯基 三唑，並依照與製造例1同樣之方法，或以其為基準之方 法，或其等與常法組合之方法而製造。 1 hNMR (CDC 1 3 ) δ ： 3. 8 5 (3Η, s), 6. 89 (1H, brs) 6 97 (1H，d, J = 8. 7Hz)，7. 11-7. 21 (3H，m)，7. 30’（1m ，d, J = 8· 7Hz), 7. 5 7 (2H, m), 8. 35 (1H, s) ESI —MS (m/ e ) : 4 2 8 [M+H] + 製造例1 2 8
CH3 3-(2-甲基-咪唑并吡啶_6_基硫基2 4】三 峻-3·基硫基）·Ν·(3-甲基-u，2,4】噻二唑_5_基）_2_吡啶甲醢 胺之調製 製造例128之化合物，可藉由使用3,6_二氯_2_吡啶甲酸、 5-胺基-3-甲基-1，2,4_噻二唑、6_巯基_2_曱基_咪唑并[l2_a] 吡啶及3-锍基-1，2,4·三唑，並依照與製造例i同樣之方法， 或以其為基準之方法，或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (DMSO~d 10-7. 2 0 ( 2 H，m)6, J — 9. 2Hz), 7 (1H, s) ' δ : 2. 34 (3H, s), 2. 5 0 (3H, s), 7. 7. 28 (1H, d, J = 8. 4H z), 7. 4 9 (1H 70 (1H, s), 8. 70 (1H, brs), 8. 83
E S I-MS (m/e) : 4 8 2 [M+H] + 9l22l^oe 1336329 製造例129
3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基）·6-(4Η-[1，2,4】三唑-3-基硫基）-N-(3-羥甲基-[1，2,4】噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醢胺之調製 製造例129之化合物，可藉由使用3,6-二氯-2-吡啶甲酸、 5-胺基-3-曱基-1，2,4-噻二唑、3-巯基-6-曱基吡啶及3-巯 基-1,2,4-三唑，並依照與製造例1同樣之方法，或以其為 基準之方法，或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 2. 59 (3 Η，s), 4. 6 5 (2 H, s), 6. 9 7 (1H, d, J = 8. 4Hz), 7. 2 3 (1H, d, J = 8. 4H z), 7. 2 6(1 H, d, J = 7. 6Hz), 7. 7 4 (1H, d d, J = 2. 0、7. 6H z), 8. 3 4 (1H, s), 8. 54 (1 H, d, J = 2. OH z) E S I -MS (m/e) : 4 5 9 [M + H] + 製造例130
OH 3-[4-(2-羥乙基）-苯硫基】-6-(4-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基硫 •205 · 1336329 基）-N-(3-甲基-[1，2,4】噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醢胺之調製 製造例130之化合物，可藉由使用3,6-二氣-2·吡啶甲酸、 5-胺基-3-甲基-1，2,4-噻二唑、4-羥乙基-硫代酚及3-巯基-4·甲基-1，2,4-三唑，並依照與製造例1同樣之方法，或以其 為基準之方法，或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) 5:2. 61 (3 H，s), 2. 93 (2 Η, J=6. 4 Hz), 3. 72 (3H, s), 3. 92 (2H, t, J = 6. 4Hz)，7· 06 (1 H, d, J = 8. 4Hz), 7. 1 1 (1H，d, J = 8. 4Hz)，7. 3 5 (2H， d, J = 8. OHz), 7. 4 7 (2 H, d，J = 8. 0Hz), 8. 3 8 (1 H，s) E S I -MS (m/ e ) : 4 8 6 [M+H] +
製造例131
3-(6-甲基啶-3-基硫基）-6-(5-羥基-4H_[1，2,4】三唑-3-基 硫基）_Ν·(3_甲基-[I，2,4】噻二唑_5_基）_2_吡啶甲醢胺之調製 籲 製造例131之化合物，可藉由使用3,6-二氯比啶甲酸、 5-胺基-3-曱基-噻二唑' 3-巯基-6-曱基吡咬及5-羥基-3-巯 基_ 1，2,4-三°坐，並依照與製造例1同樣之方法，或以其為 基準之方法，或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (DMS〇-d6 ) δ:2. 53 (3H，s)，2· 65 (3H, S)，7·, 1 3 - 7 · 7 1 ( 3 H, m)，7 · 8 4 ~ 7 . 9 8 (1 H, m) 8 4 3 一 8 . 6 3 1H, m) ’ E S I —MS (m/e) : 459 [M+H] + 製造例132 91221^〇c -206- 1336329
η3。/ 3-(1-甲基-1Η-吲唑-5-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫 基）-Ν-(3-甲基-[1，2,4】噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺之調製 製造例132之化合物，可藉由使用3,6-二氯-2-吡啶甲酸、 5-胺基-3-毓基-1，2,4-噻二唑、5-酼基-1-曱基-1H-吲唑及3-毓基-1,2,4·三唑，並依照與製造例1同樣之方法，或以其 為基準之方法，或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) 8:2. 5 3 (3H, s), 4. 0 3 (3H, s), 6. 8 7 (1 H, d, J = 8. 8Hz), 7. 0 6 (1 H, d, J = 8. 8Hz), 7. 39 — 7 .4 5 (2H, m), 7. 9 4 (2H, m), 8. 2 7 (1 H, s) E S I -MS (m/e) : 4 8 2 [M + H] + 製造例133
h3c 3-(3-甲基-[1，2,4】-三唑并[4,3-a】吡啶-7-基硫基）_6-(4H-[1，2,4】三唑-3-基硫基）-N-(3-甲基_[1，2,4】噻二唑-5-基）-2-吡 啶甲醢胺之調製 91221.<toc -207- 1336329 製造例133之化合物，可藉由使用3,6二氯_2_吡啶甲酸、 5-胺基-3-毓基-1，2,4-噻二唑、7_毓基·3_甲基吖^〆]·三唑 并[4,3-a]吡啶及3-巯基-ΐ，2,4_三唑，並依照與製造例i同樣 之方法，或以其為基準之方法，或其等與常法組合之方法 而製造。 4 9 (3H, s), 2. 6 7 (3H, s), 6. (1H, d, J = 8. 8Hz), 7. 57 (1 s ), 8 . 3 5 (1 H, d, J = 7 . 2 H z 1 HNMR (DMSO-d6 ) δ : 2. 8 2 — 6. 8 7 (1 H, m), 7. 19 ，d, J = 8. 8Hz), 7· 8 6 (ih ),8. 7 0-8. 9 0 (1 H, b r s) ESI —MS (m/ e ) : 4 8 3 [M+H] + 製造例134
3
3-(1-氧-6-甲基-吡啶_3-基硫基）-6-(4H-【l，2,4】三唑-3-基破 基）-N-(3-甲基-[1，2,4】嘆二嗅_5_基）-2-吼咬甲斑胺之調製 製造例134之化合物’可藉由使用3,6·二氣_2_吡啶甲酸、 5-胺基-3 -甲基-嗟二唑、3-酼基-6-甲基_1_氧_〇比咬及3、翰 基-1，2,4-三唑，並依照與製造例1同樣之方法，或以其為 基準之方法，或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) 5:2. (1H, d, J = 8. 4Hz), 7 5 8 (3H, s), 2. 6 3 2 (1H, d, J = 8 4 5 (2H, m), 8. 3 8 (1H, s), 8. 43 (1H, 4 5 9 [M+H] + ’ ES I —MS (m/e) L (3H, s), 7. 4H z), 7. 4 〇 b r s) 6 7 製造例135
HO〆 1336329 3-(6-羥甲基-吡啶-3-基硫基）-6-(4H-[l，2,4】三唑-3-基硫基）-N-(3-甲基-[1，2,4】噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醢胺之調製 製造例135之化合物，可藉由使用3,6-二氣-2-吡啶曱酸、 5-胺基-3-甲基-噻二唑、6-羥甲基-3-巯基吡啶及3-巯基-1，2,4-三唑，並依照與製造例1同樣之方法，或以其為基準 之方法，或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 2. 6 2 (3Η, s), 4. 8 0 (2 H, s), 7. 0 1 (1H, d, J = 8. 8H z), 7. 26 (1 H, d, J = 8. 8H z), 7. 56 (1 H, d, J = 8. 0Hz), 7. 91 (1H, dd, J = 8. 0Hz, 1. 2Hz), 8 .36 (1H, s), 8. 65 (1H, d, J = 1. 2Hz) ESI—MS (m/e):4 5 9 [M + H] 製造例136
3-(4-甲氧基-苯硫基）-6-(4H-[l，2,4]三唑_3_基硫基）_N-(1-甲 基-1H-[1，2】吡唑-3-基）-2-吡啶甲醯胺之調製 製造例136之化合物，可藉由使用3,6-二氣-2-吡啶甲酸、 1336329 3-胺基-1·甲基孤⑴取④、4甲氧基，代盼及％魏基- 三吐，依照與製造例!同樣之方法、戈以其為基準之 方法，或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC13) δ :3. 82 (3H s) (1H, d, J = 2. 4Hz), 6.9 3 (1 h； d' H, d, J = 8. 8Hz), 7. 0 8 (1H, d: J = d , J = 2 . 4 H z ), 7 . 4 3 ( 2 H, d , j = g E S I -M S (m/ e ) : 4 4 0 [M+H] +製造例137
Hz 3 Η (42 3 .Η). 8 8 4 2 .II . Η 3 J 8 8 8 0 2 >) 8 ( H S • 41, 6 9 ( Η 5 1 )62( s , 2 7 3
NH 3-(4-氟·苯硫基）-6-(4H-[l，2,4]三唑-3_基硫基）_N_(1H丨12】 吡唑_3_基）-2-吡啶曱醯胺之調製 製造例137之化合物’可使用3,6·二氯·2·吡啶甲酸、3_胺 基-1Η-[1，2]吼唾、4-氟-硫代酚及3·酼基-三唑，依照 與製造例1同樣之方法，或以其為基準之方法，或其等與 常法組合之方法而製造Ρ HNMR (CDC13) δ:6. 87 (1Η, bs), 6. 94 (1H d T = s 〇H(lH 7S)12~7' 18 (3H，m)，7' 45_7· 53 8. 3 E S I -MS (m/e ) : 4 1 4 [M+H] + 製造例138 •210· 1336329
3-(6-甲氧基-吡啶_3_基硫基）-6-(4Η-[1，2,4】三唑_3_基硫基）-N-(3-甲基-[1，2,4】噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醢胺之調製 製造例138之化合物，可藉由使用3,6-二氣-2-吡啶曱酸、 5 -胺基-3 -甲基-1¾二β坐、3 -威基-6-甲氧基°比咬及3 -疏基_ 1，2,4-三唑，並依照與製造例1同樣之方法，或以其為基準 之方法，或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) 5:2. 63 (3 H，s), 4. 0 0 (3H, s), 6. 8 8 (1 H, d, J = 8. 7Hz), 7. 0 7 (1 H, d, J = 8. 7Hz), 7. 2 9(1 H, d, J = 8. 7Hz), 7. 70 (1H, dd, J = 8. 7, 2. 1H z), 8. 3 1-8. 4 0 (2H, m) E S I -MS (m/e) :4 5 9 [M + H] + 製造例139
3_[4-(lH-咪唑-1-基）-苯硫基]-6-(4H-[l，2,4】三唑-3-基硫 基）-N-(3-甲基_[1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醢胺之調製 9\22\Λϋζ -211 - 1336329 製造例139之化合物’可藉由使用3,6-二氣_2·吡咬曱酸 5-胺基-3-甲基-1，2’4-噻二唑、4-(1Η-咪唑―卜基）·硫代酚及 3-疏基-1，2,4-三嗤，並依照與製造例1同樣之方法，或以其 為基準之方法，或其等與常法組合之方法而製造。 s). 7· 0 3 (1 H，d, J = 8. 8 H- b r s), 7. 4 8 (1H, d, 4Hz), 7.9 2 (1H, s), 8 1 HNMR (CDC 1 a ) δ ： 2. 5 7 (3Η, Hz), 7. 16 (2H, brs), 7. 31 (1 J = 8. 4Hz), 7. 65 (2H, d, J =8. .3 2 (1H, s) E S I —MS (m/ e ) : 4 9 4 [M + H] + 製造例140
3-(4-甲氧基-苯硫基）-6-(411-【1，2,4】三唑-3-基硫基）-1^(1^^ 【1，2]吼峻-3-基）-2-"比咬甲酿胺之調製 製造例140之化合物’可藉由使用3,6-二氣-2-吡啶甲酸、® 3-胺基-1H-[1，2]吡唑、4-曱氧基·硫代鹼及3-毓基-1，2,4-三 唑，並依照與製造例1同樣之方法，或以其為基準之方 法’或其等與常法組合之方法而製造》 1 HNMR (CDC 13) δ : 6. 8 6 (χ Η d J = 2. 6Ηζ), 6. 9 8 (2Η ，d，J = 8. 8Hz), 6. 9 9 (1Η, d * J=8 8 Η ζ), 7 · 1 7 (1 Η, d ,J = 8. 8Ηζ), 7.4 7 (2Η, d, J = 8 8 Η ζ )，7. 5 Ο (1Η，d, J =2. 6Η ζ), 8. 3 4 (1 Η, s) · ESI —MS (m/e) : 4 2 6 [M+H] + 製造例141 9ΐηΐΛ〇〇 •212· 1336329
3-(6-甲氧基-吡啶-3-基硫基）-6-(4Η·[1，2,4】三唑-3-基硫基）-N-(l-甲基-1H-吡唑-3-基）-2-吡啶甲醯胺之調製 製造例141之化合物，可藉由使用3,6-二氣-2-。比啶曱酸、 3-胺基-1-甲基-1H-吡唑、3-毓基-6-甲氧基吡啶及3-毓基- 1,2,4-三唑，並依照與製造例1同樣之方法，或以其為基準 之方法，或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) 5:3. 8 1 (3H, s), 3. 9 5 (3 H, s), 6. 7 6 (1 H, d, J = 2. 4H z), 6. 8 0 (1 H, d, J =8. 4Hz), 6. 9 3(1 H, d, J = 8. 4Hz), 7. 10 (1H, d, J = 8. 4Hz), 7. 2 5 (1 H, d, J = 2. 4Hz), 7. 6 5 (1 H, dd, J = 8. 4Hz, 2. OH z), 8. 2 8 (1 H, d, J = 2. OH z), 8. 36 (1 H, s), 1 0. 11 (1 H, s) ESI-MS (m/e):44 1 [M + H] 製造例142 · o
N—CH^ 3 (6_ 乙氧基-·3-基碗《 基）-6-(4H-[l，2,4】二峻-3-基硫基）- 91221<doc -213- 1336329 N-(l-f基-1H-吡唑-3·基）_2_咣啶甲鼷胺< = 製造例142之化合物，可藉由使用一二 3-胺基-1-甲基-1Η-°比唾、3-親基乙& T 比疋甲酸、 1，2,4-三唑，並依照與製造例丨同樣之方法 疋汉扣癍基 HNMR (CDC 1 3 ) 5:1. 4 3 (3H, t … « 'ΐ Α Λ O f Ο U « τ _ ^ 、’ J 6 , Q ττ 、 1Ηζ^ 3. 87 (3Η 之方法，或其等與常法組合之方法而製造。或以其為基準 ,s), 4. 42 (2Η, q, J = 6. 9Hz), 6 8^ / 91 }> 6·,9?, TUH： d： Jr2· 1Hz)> 7· 〇2 (1Μ(1Η· d, : = ili~r J = «. 7u_、 --' --» j j. ί η. δ j, 1 . (j 2 ( λ 7. 22 (1H, d, J = 8. 7Hz), 7. 32 (1H*h 〇，J =8 · 7ΗζΓ' 69 (1H, dd, J = 8. 7, 2. 4Hz)3 8. 2 5' J "=2 · 1Hz) 7 E S I -MS (m/e) :4 5 5 [M+H] + S· 3 9 (2H, m)* 製造例143
.n-ch3 '3
XH 3-(4-甲氧甲基-苯硫基）_6-(4H-[l，2,4】三峻^ w 基硫基 甲基-1H-吡唑-3·基）-2-吡啶甲醢胺之調製 製造例143之化合物，可藉由使用3 6_二翕 一虱-2-吡啶甲酸、 3-胺基-1-曱基-1H-。比嗤、4-曱氧甲基，代紛及3_疏基_ 1，2,4-三唑’並依照與製造例1同樣之方法，或以其為其"準 之方法，或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDCI3) δ :3. 45 (3 H, s), (2Η, s), 6· 83 (1Η, d, J = 2. ΟΗζ), 8Hz), 7. 0 9 (2H, d, J = 8. 8Hz), 7. z), 7. 4 0 (2H, d, J = 7. 6Hz), 7. 5 ,8. 3 1 (1H, s), 10. 14 (1H, s) E S I -MS (m/e) :4 4 0 [M + H] + 3 '•6 2 2 8 9 Η 2 Η- 9 . Η 4 8 0 4 Τ Η 9\η\Δ» -214· 製造例144
1336329 3-(4-甲氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4】三唑-3-基硫基）_ N_(4,5-二甲基噻唑_2_基）-2-吡啶甲醢胺之調製 製造例144之化合物，可藉由使用3,6-二氣-2-吡啶曱 酸、2 -胺基-4,5-二曱基-°¾唾、4-甲氧基-硫代盼及3-疏基_ 1,2,4-三唑，並依照與製造例1同樣之方法，或以其為基準 之方法，或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 2. 2 9 (3Η, s), 2. 3 3 (3H, s), 3. 8 7 (3H, s), 6. 9 8- 7. 0 3 (3H, m), 7. 21 (1H, d, J = 8. 6 H z ),7. 48 (2H, d, J = 8. 6Hz), 8. 29 (1H, s) E S I -MS (m/e) :471 [M + H] + 製造例145
3-(4-氟-苯硫基）-6-(4,5-二曱基-4H-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(4-甲氧甲基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺之調製 製造例145之化合物，可藉由使用3,6-二氯-2-吡啶曱 • 215 - 1336329 酸、2-胺基-4-甲 fj m & τ氣甲基-噻唑、4-齓-硫代酚及3-巯基_4,5- 一甲基I，2,4-二唑，並依照與製造例1同樣之方法，或以 /、為基準之方法’或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 w 又 , (3Η, s), 4. 5〇 (2r：2\6° 〇〇\S)，3· 47 (3H> s)> 3· 62 =8. 8Hz), 7· 〇7(2^，s), 6· 93 (1H，s), 6. 98 (1H，d，J 8. 8、8· 8Hz) 7 d，J=8. 8Hz)，7. 16 (2H，dd，J = ESI—MS 以H]d+d’ J = 5· 2、8. 8Hz) 製造例14 6
3-(4_(i-甲氧基6基卜苯硫基）_6-(4H-丨l，2,4]三唑_3_基硫 基）-N-(隹嗤-2-基）-2-n比咬甲酿胺之調製
製造例146之化合物，可使用3,6-二氣-2-吡啶甲酸、2-胺基-嗟唾、4-(1 -曱氧基乙基）_硫代酴及3 -疏基-ΐ，2,4-三 0圭’依照與製造例1同樣之方法，或以其為基準之方法， 或其等與常法組合之方法而製造。 3. 3 〇 (3H J ^ 3. 6H z 8· 8Hz), 6Hz), 7. 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ ： 1. 2 7 (3Η，d，J "Γ ； ，s)，4. 36 (1Η，d，J = 6. 4Hz), 7. )，7. 0 5 (1H，d, J = 8_ 8Hz), 7. 2 3乂 ’ ； J. 7. 4 1 (2H, d, J = 8. 〇Hz), 7.4 7 (1 ’ ' 5 4 (2H, d, J = 8. OH z), 8. 3 5 (1H， E S I -MS (m/e) :471 [M + H] + 製造例147 9123丨Μ •216-
1336329 3-(4-氟-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4】三唑-3-基硫基）-N-(4-羥甲 基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺之調製 製造例147之化合物，可藉由使用3,6-二氣-2-吡啶甲 酸、2-胺基-4-羥甲基-噻唑、4-氟-硫代酚及3-M基-1,2,4-三唑，並依照與製造例1同樣之方法，或以其為基準之方 法，或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) 5:4. 60 (2 H，s), 6. 8 4 (1 H, s), 6. 93 (1 H, d, J = 8. 8Hz), 7. 0 6-7. 16 (3H, m), 7. 40-7. 60 (2H, m), 8. 3 1 (1 H, s) E S I -MS (m/e) :461 [M + H] + 製造例148
3-(4-甲氧基-苯硫基）-6-(4H_[l，2,4】三唑-3-基硫基）_N-(5-三 氟甲基噻唑-2-基）-2-吡啶甲醢胺之調製 製造例148之化合物，可藉由使用3,6-二氣-2-吡啶甲 酸、2-胺基-5-三氟曱基-噻唑、4-曱氧基-硫代酚及3-巯基- 9122l.doc • 217- 1336329 ^2,4-三唑’並依照與製造例1同樣之方法，或以其為 ^ 準 之方法’或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 3. 86 (3 Η，s), 6 97— 7· 05 (3¾ ,7. 2 2-7. 2 7 (1H, m), 7. 4 7 (2 H: d, 8Hz)> 7. 8。 (lH, s), 8. 3 9 (1H, s) E S I -M S (m/ e ) : 5 0 9 [M—H]- 製造例149
3-(4-甲氧基-苯硫基）_6-(411-[1，2,4】三峻-3-基硫基）^-(4-三 氟甲基嘆唑·2_基）_2-〇比咬甲酿胺之調製 製造例149之化合物，可藉由使用3,6-二氣-2-吡啶曱 酸、2 -胺基-4-三氣甲基_隹唾、甲氧基硫代紛及魏基_
1，2,4-三唾，並依照與製造例i同樣之方法，或以其為基準 之方法’或其等與常法組合之方法而製造。 _ 7. 0 0 (3H, m) (3 H, m), 8. 3 7 HNMR (CDC13) δ ：3. 85 (3 H, s), 6. 96 ’ 7· 17 dH’ d，j = 8 〇Hz), 7 44_7 47 (1 H, s ) E S I -MS (m/e) : 5 工工[m + h] + 製造例150
/〇 «22l.doc -218- !336329 3-(3-氟-4-甲氧基-苯硫基）-6-(4H-[l，2,4J三嗅-3-基硫基）-N-(噻唑-2-基）_2_吡啶甲醢胺之調製 製造例150之化合物，可藉由使用3,6-二氯-2-吡啶甲 酸、2-胺基-噻唑、3-氟-4-甲氧基-硫代酚及3-酼基-1，2,4-三唑，並依照與製造例1同樣之方法，或以其為基準之方 法，或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 3. 9 5 (3 H, s ), 7. 〇 1 — 7 · 0 6 (3 H, m) ，7. 2 3- 7. 3 2 (3H, m), 7 · 4 7 (1 H’ d, J =4· 〇H z), 8. 32 (1H, s) E S I -MS (m/e) :461 [M + H] + 製造例151
3-[4-(l，l-二甲基·ι_羥甲基）苯硫基三唑_3_ 基硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-咄啶甲醢胺之調製 製造例151之化合物，可藉由使用3,6二氣_2·吡啶甲 酸、2-胺基-噻唑、4-(lj•二甲基·κ羥甲基）_硫代酚及3_巯 基-1，2,4·三唑，並依照與製造例t同樣之方法，或以其為 基準之方法 HNMR (CDC 1 a / ( 1 1 8 (in, d, J = 5 1 (2H，d, J = 8. 或其等與常法組合之方法而製造 ^' 63 (6H) s), 6, 99_、勺，7. 39 (1H，d， H z)> 7 5 8 (2H, d, J = 7 J 8 0 3 (2H, :3. 6Hz), 4Hz), 8. 9122Ldoe •219· 1336329 Ο (1Η, s) ESI-MS (m/e):47 1 [M+H] 製造例152
<vs 3-(3,4-二氟-苯硫基）_6-(4H-[l，2,4】三唑-3-基硫基）-N-(l-甲 基-1H-[1，2】吡唑-3-基）-2-吡啶甲醢胺之調製 製造例152之化合物，可藉由使用3,6-二氣-2-吡啶甲 酸、3-胺基-1-甲基-1仏[1，2]吡唑、3,4-二氟-硫代酚及3-巯 基-1，2,4-三唑，並依照與製造例1同樣之方法，或以其為 基準之方法，或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 3. 8 4 (3 H, s), 6. 8 2 (1 H, d, J = 2. Ο Hz), 6. 9 4 (1 H, d, J = 8. 8Hz), 7. 15 (1H, d, J = 8. 8Hz ),7. 2 0-7. 41 (4H, m), 8. 33 (1 H, s) E S I -MS (m/e) :4 4 6 [M + H] + 製造例153
3-(3,5-二氟-苯硫基）-6-(4H-[l，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(l-甲 基-1H-[1，2】吡唑-3-基）-2-吡啶甲醢胺之調製 製造例153之化合物，可藉由使用3,6-二氯-2-吡啶甲 酸、3-胺基-1-曱基-1H-[1，2]吡唑、3,5-二氟-硫代酚及3-毓 1336329 基-1，2,4-三唑，並依照與製造例1同樣之方法，或以其為 基準之方法，或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 3. 8 1 (3Η, s), 6. 8 1 (1H, d，J = 2. 8 Hz), 6. 8 3-6. 9 0 (1H, m), 7. 04-7. 06 (2H, m), 7. 16 (1H, d, J = 8. 8Hz), 7. 2 7 (1 H, d, J = 2. 8Hz), 8. 2 7(1 H, s) E S I -MS (m/e) :4 4 6 [M+H] + 製造例154
3-(1-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基硫基）-6-(4H-[1，2,4】三唑-3-基硫基）-Ν-(1-甲基-1H_[1，2】吡唑-3-基）-2-吡 啶甲醯胺之調製
製造例154之化合物，可藉由使用3,6-二氣-2-吡啶甲 酸、3-胺基-1-甲基-1H-[1,2]吡唑、5-毓基-1-曱基-1,3-二 氫-吲哚-2-酮及3-巯基-1,2,4-三唑，並依照與製造例1同樣 之方法，或以其為基準之方法，或其等與常法組合之方法 而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 3. 15 (3 H, s), 3. 48 (2H, s), 3. 76 (3H, s), 6. 75 (1H, d, J = 2. 4Hz), 6. 83 (1 H, d, J = 8. 0Hz), 6. 8 8 (1H, d, J = 8. 8Hz), 7. 0 2 (1H, d, J = 8. 8H z), 7. 23 (1H, d, J = 2. 4Hz), 7. 31 (1H, d, J = 1. 6Hz) ,7. 41 (1 H, d d, J = 8. 0, 1. 6Hz), 8. 22 (1 H, s) E S I —MS (m/e) : 4 7 9 [M + H] + 製造例155 -221 -
1336329 3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-([1，2,4】三唑并吡啶-2-基）-2-吡啶甲醯胺之調製 製造例155之化合物，可藉由使用3,6-二氣-2-吡啶甲 酸、2-胺基-[1，2,4]三唑并吡啶' 3-巯基-6-甲基吡啶及3-毓 基-1,2,4-三唑，並依照與製造例1同樣之方法，或以其為 基準之方法，或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ : 2. 58 (3 Η, s), 6. 9 3 (1H, d, J =8. 8 Hz), 7. 01 (1 H, t, J = 6. 4Hz), 7. 16 (1H, d, J = 8. 8Hz ),7. 2 4 (1 H, d, J = 8. OH z), 7. 5 1-7. 60 (2H, m), 7. 7 3 (1H, d d, J = 8. 0, 2. 4Hz), 8. 32 (l H, s), 8. 53 (1H, s), 8. 6 0 (1H, d, J = 6. 4Hz) E S I -MS (m/e) : 4 6 2 [M + H] + 製造例156
3-(4-乙氧甲基-苯硫基）-6-(4H-[l，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(l-甲基-1H-[1，2]吡唑-3-基）-2-吡啶甲醯胺之調製 製造例156之化合物，可藉由使用3,6-二氣-2-吡啶甲 酸、3-胺基-1-甲基-1H-[1，2]吡唑、4-乙氧甲基-硫代酚及3-巯基-1,2,4-三唑，並依照與製造例1同樣之方法，或以其 91221ΛΧ -222· 1336329 為基準之方法，或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) 5:1. 28 (3 H，t, J = 6. 8Hz), 3. 6 0 (2H ，q, J = 6. 8Hz), 3. 83 (3H, s), 4. 54 (2H, s), 6. 85 (1 H，d, J = 2. 0Hz)，6. 98 (1H, d, J = 8. 8Hz), 7. 10 (1H, d，J = 8. 8Hz), 7. 2 6 (1 H, d, J = 2. OH z), 7. 4 1 (2H, d, J = 8. OH z), 7. 51 (2H, d, J = 8. OH z), 8. 31 (1 H, s) E S I -MS (m/e) :4 6 8 [M+H] + 製造例157
0 3-(6-酮基-1,6-二氫-吡啶-3-基硫基）-6-(4H-[1，2,4】三唑-3-基硫基）-Ν-(1-曱基-1H-[1，2】吡唑-3-基）-2-吡啶甲醯胺之 調製
製造例157之化合物，可藉由使用3,6-二氯-2-吡啶甲酸、 3-胺基-1-曱基-1H-[1,2]吡唑、3-巯基-6-曱氧基-吡啶及3-酼基-1,2,4-三唑，並依照與製造例1同樣之方法，或以其 為基準之方法，或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) 5 : 3. 86 (3 H, s), 6. 6 3 (1H, d, J = 9. 3 Hz), 6. 8 5 (1H, d, J = 2. 1H z), 7. 21 (l H, d, J = 9. OH z ),7. 2 7 (1H, d, J = 9. 0Hz), 7. 3 3 (1H, m), 7. 4 5 (1 H, b r d, J = 9. 3Hz), 7. 58 (1H, d, J = 2. 1H z), 8. 3 5 (1H, s ) E S I -MS (m/e) :4 2 7 [M + H] + 製造例158 9122t^l〇c -223. 1336329
甲氧基-吼啶-3-基硫基）-6-(4H-[1，2,4】三唑-3·基硫基）-N-(1H-[1，2】吡唑-3-基）_2_吡啶甲醢胺之調製 製造例158之化合物，可藉由使用3,6-二氯·2·°比咬甲酸、 3-胺基-1-甲基_ιη·[1，2]吡唑、3-巯基-6-甲氧基-吡啶及3-疏基-1，2,4-三唑，並依照與製造例1同樣之方法，或以其 為基準之方法’或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) ，7. 〇 2 (1Η, d，J • 5 2 (1H, m), 7. 7 0 (1 Η, Ε S I -MS (m/e) : 4 2 7 [Μ+Η] + ：4. 0 0 (3 H, s), 6. 84-6. 94 (2 Η, m) 9. 0Hz)，7. 22 (1Η，d，J = 9. 0Hz), 7 m), 8. 3 1-8. 4 0 (2H, m) 製造例159
3-(4-經乙氧基·苯硫基）-6-(4·甲基_4H [1，2,4】三唑_3基硫 基）-Ν-(1·甲基·叫W】吨峻小基)·21咬甲醜胺之調製 製造例159之化合物’可藉由使用3 占 ，〇-—虱-2-吡啶甲酸、 3,胺基-1-甲基-1Η-[1，2]°比〇坐、4-jfe 7好计 工乳基-硫代紛及3 -琉 基-1，2,4-三唑，並依照與製造例1间 丨』樣之方法，或以其為 9l22l<doc -224- 1336329 基準之方法，或其等與常法組合之方法而製造。 1 HNMR (CDC 1 3 ) 5:3. 7 3 (3H (2H, m) , 4. 1 3 (2H, m)，6 ’ 5 — 7. 0 6 (3H, m), 7. 24-7 =8. 7Hz), 8. 4 1 (1H, s) E S I -MS (m/e) : 4 8 4 [M + H] + 8 7 3 i s), 3. 85 (1H，d, J = (2H, m), 7.
(3H, s), 4. 00 2. 1 H z ), 6 . 9 4 6 (2H, d, J 以下將本發明相關化合物之調製所使用之化合物之製造方 法記載於參考例1 -6中。 參考例1
N—N
甲氧甲基-3-疏基-1，2,4·三嗅之調製 於硫代半卡巴脲（thiosemicarbazide，h2NHNCSNH2)2.09 g(0.0230 m〇l)之吡啶溶液（15 ml)中添加甲氧乙醯基氣化物 2.82 g(0.023 mol) ’並在室溫攪拌一晝夜。將反應溶液濃 縮，添加曱醇（10 ml)及25重量％甲氧化鈉之甲醇溶液（8 ml)，並加熱回流一晝夜。冷卻至室溫後，餾去溶媒，添 加濃鹽酸調為酸性。過濾析出固體後，用蒸館水洗淨並乾 燥’得到標題化合物1.0 g(產率33%)。 1 HNMR (DMSO) δ : 3. 24 (3H，s)，4. 29 (2H E S I -MS (m/e):工 4 6 [M + H] + ’ 參考例2
2_胺基·4_甲氧曱基噻唑之調製 91221>doc -225- 1336329 於二氯丙酮13.4 g(106 mmol)之二甲氧乙烷溶液（120 ml) 中’添加硫腺8.06 g( 106 mmol)，並在55°C授拌3小時。將 反應液濃縮，於得到之白色固體中添加甲醇（2〇〇 ml)及硫 酸鎂15.1 g( 125 mmol) ’並加熱回流3日。將反應混合物進 行矽藻土過濾’將濾液濃縮後，於氯仿及碳酸氫鈉水溶液 間分溶。將有機層乾燥並濃縮後，將得到之殘餘物藉由石夕 凝膠管柱層析法（以醋酸乙酯溶析）及從己烷-乙酸乙酯之混 合溶媒（4 : 1)結晶化而精製’得到為黃色固體之標題化合 物 6_59 g(產率：43%)。 1 =MR (CDC 1 3 ) δ : 3. 4 4 (3H，S)，4· 3 4 (2H，S)，6. 4 5 V 丄 Jri， s ) ES I —MS (m/e) : 1 4 5 [M + H] + 參考例3
4-乙酿基-2-胺基嘆唾之調製 於2-(第二丁氧羰胺基）_4_羧基噻唑丨3〇以5 i4 之 N，N-一曱基曱醯胺溶液（3〇 ml)中，依序添加N，〇-二曱基羥 胺鹽酸鹽660 mg(6,77 mm〇1)、三乙胺i 4〇如（9 % mmol) N-赵基笨并三唑水合物} 1〇 g(8 ι4賴〇1)及ι_(3_ 一曱胺丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽i 6〇 g(8 35 後在至/皿搜拌5日。將反應液濃縮，添加乙酸乙酿於殘 餘物中’並以1Ν·鹽酸水溶液、水及飽和食鹽水洗淨，乾 1336329 燥並於減壓下濃縮，得到為油狀物之醯胺體1.35 g(產率： 91%)。將先前得到之醯胺體920 mg(3.20 mmol)之四氫呋 喃溶液（40 ml)冷卻至-78 °C，添加甲基鋰化物-乙醚溶液 18.0 ml(l8.0 mmol) ’攪拌7小時》於反應液中添加氯化銨 飽和水溶液’並以乙酸乙酯萃取、將有機層用水洗淨，乾 燥並濃縮，得到為油狀物之乙醯基體666 mg(產率： 86°/。）。在先前得到之乙醯基體之氯仿溶液（丨〇 ^1)中添加三 氟乙酸5 ml ’並在室溫下攪拌丨小時半。將反應液濃縮， 用碳酸氫鈉水溶液中和’並過濾，得到為白色固體之標題 · 化合物149 mg(產率：59%)。 HNMR (CDClg) 6 :2. 48 (3 H, s), 7. 35 (1H, s) ESI —MS (m/e) :143 [M+H] + 參考例4
4-甲確酿基苯硫醇之調製 於4-曱基硫代酚5.〇 g(36 mmol)之氯仿溶液（150 ml)中，在 冰冷下添加35%過氧化氫水溶液18 ml及曱基三噚茂鑌鹽 (methyl triOX〇lenium)18〇 mg(〇 72 爪爪❶”後，在室溫攪拌 30分鐘。於冰冷下將二氧化錳加入反應液中’在室溫攪拌 4小時後，添加飽和食鹽水，並用氯仿萃取。將有機層用 飽和食鹽水溶液洗淨後，乾燥及濃縮，得到為白色固體之
91221JOC •227· 1336329 4-甲磺醯基酚5.0 g(產率：81%)。 於得到之4-曱磺醯基酚5.0 g(29 mmol)之N，N-二曱基甲醯 胺溶液（100 ml)中，添加1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷6.5 g(58 mmol)及二曱胺磺醯基氣化物5.4 g(44 mmol)後，在75 °C攪拌4小時。於反應液中加水，用乙酸乙酯萃取，將有 機層用水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水溶液洗淨。 乾燥及濃縮後，將得到之殘餘物藉由己烷-氯仿之混合溶 媒再結晶，得到為白色固體之二甲基硫代胺基甲酸（〇_4-甲磺醯基苯基）酯4.8 g(產率：63%)。 將得到之二甲基硫代胺基曱酸（0-4-曱磺醯基笨基）酯4.8 g( 18 mmol)在180 C授拌10小時，回到室溫後，添加甲醇 10 ml。於該反應溶液中添加2N氫氧化鈉水溶液（1〇 ml)並 加熱回流8小時30分鐘。於該反應溶液中添加iN_鹽酸水溶 液並用乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水溶液洗淨。 乾燥及濃縮後’將得到之殘餘物藉由矽凝膠管柱層析法 (以己烧-乙酸乙酯-2. 1-氣仿：曱醇=1〇: 1溶析）精製得 到為白色固體之標題化合物3.6 g(產率：loo%)。 1 HNMR (CDC13) δ :3. 04 (3H Ο 〇 c Λ , (2H，d，J = 7. 6Hz)，7, 8 7((32HH，Sd): s)’ 7. 6 3 參考例5
•228· 1336329 心二甲胺甲醯基苯硫醇之調製 於4-甲基硫代苯曱酸1.3〇 g(5.14 mmol)之四氫咬喃溶液（5〇 ml)中依序添加碳化二咪唑1.5〇 g(6.77 mmol)及二甲胺之四 氫呋喃溶液4.70 ml(8_35 mmol)後，在室溫攪拌2小時半。 於反應溶液十添加乙酸乙酯，並用1N鹽酸水溶液、水及飽 和食鹽水溶液洗淨。將有機層乾燥及濃縮，得到為油狀物 之醯胺體粗生成物960 mg。 於先則所付到之酿胺體之氣仿溶液（5 〇 m 1)中，在室溫緩慢 添加3-乳過苯甲酸980 mg(4.90 mmol)，並授拌1小時。於 反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液並攪拌3〇分鐘後，用 乙酸乙酯萃取’將有機層用水及飽和食鹽水洗淨。乾燥並 濃縮’得到為油狀物之亞颯體粗生成物91 〇 mg。 於先前得到之亞砜體之氯仿溶液（2〇 ml)中，依序添加2 6_ 二甲基吡啶1.56 ml(13.4 mmol)及三氟乙酸酐1.8〇 mi(i2.9 mmol)，並在室溫攪拌丨小時。將反應溶液濃縮，添加三乙 胺5 ml及曱醇5 m卜並攪拌30分鐘。將反應液濃縮，於得 到之殘餘物中添加二乙醚，並用1N_鹽酸水溶液及飽和碳 酸氫納水溶液洗淨。將有機層乾燥及濃縮，得到為橙色油 狀化合物之標題化合物487 mg(產率：62%)。此處得到之 粗生成物無須精製，直接使用於次一反應。 14 (3H，s), 7.22
HNMR (CDC 1 3 ) δ : 3. 0 3 (3H，s), 3. -7. 3 8 (3H, m), 7. 4 6-7. 5 2 (1H’’ m) E S I —MS (m/e) : 1 8 2 [M+H] + 參考例6 -229- 1336329 s
4-二甲胺乙氧基-苯硫醇之調製 於4-碘酚3.00 g(13.6 mmol)<N，N_二甲基甲醯胺溶液（7〇 ml)中添加二甲胺乙基氯化物鹽酸鹽24〇 g(i7丨mm〇i)及碳 酸鉀5.83 g(42.2 mmol)，在7(TC攪拌15小時。將反應液用鲁 水調薄，並以乙酸乙醋萃取。將有機層用水及飽和食鹽水 浴液洗淨後，乾燥及濃縮。將得到之殘餘物藉由矽凝膠管 柱層析法（以氣仿：甲醇=30: i溶析）精製，得到為油狀物 質之峨衍生物840 mg(產率：21%)。 於先前得到之碘衍生物317 mg(1.〇8 111〇1〇1)之2_丙醇溶液（8 ml)中添加乙二醇 120 μ1(2·ΐ5 mmol)、碳酸鉀 305 mg(2.21 mmol)、4-甲氧基-α-曱笨硫醇15〇 _ 〇8 mmol)及碘化銅 20 mg(〇.1〇5 mmol)，將反應液加熱回流4〇小時。將有機層隹 乾燥並於減壓下濃縮，於得到之油狀物質298 mg中依序添 加茴香醚（180 μΐ)及三氟乙酸（1·5 ml)後，在7〇〇c攪拌2小 時。將反應物濃縮，得到之粗生成物無須精製，直接使用 於次一反應。 E S I —MS (m/e) : 1 9 8 [M+H] + [產業上之可利用性] 由於式⑴表不之本發明相關之新穎2_吡啶甲醯胺衍生物呈 -230- 1336329 現優良之葡萄糖激酶活性，對醫療領域中之糖尿病、糖尿 病併發症及/或肥胖之治療及/或預防有用。
9122l4l〇c -231 -

Claims (1)

  1. A Hi93103493號專利申請案 _申請專利範圍替換本(9! ^ITiTTS 今-月日修正本 圍替換本(99年4 W1 -- 申請專利範圍： 式（I)表示之化合物或其藥學上容許之鹽
    D
    S) CUN \// /(\ [式中， X1表示N、S或Ο，或者表示碳數1至6之2價飽和烴基（該2 "ί貝飽和煙基之數為2以上時，該2價飽和煙基中之一個 碳原子亦可被氮原子、氧原子或硫原子取代）； R1表示6至10員之芳基，5至1〇員之雜芳基，碳數3至7之 環院基或C1-C6烷基（該R1亦可在R1上具有1個或2個從下 列基組成之群中選出之基：胺基、C1-C6烷基（C1-C6烷 基之氫原子亦可被羥基、C1-C6烷氧基、鹵素原子、胺 甲醯基、單或二C1-C6烷基胺甲醯基、羧基、C1-C6烷氧 幾基、C2-C6烷醯基、胺基或單或二C1-C6烷胺基取 代）、C1-C6烷氧基（構成該C1-C6烷氧基之亞甲基或甲基 之氫原子亦可被經基、鹵素原子、胺甲酿基、單或二 C1-C6烷胺曱醯基、羧基、C1-C6烷氧羰基、C2-C6烷醯 基、胺基或單或二C1-C6烷基胺基取代）、胺曱醯基、 C1-C6烷胺甲醯基、二C1_C6烷胺甲醯基、胺甲醯胺基、 胺甲醯氧基、羧基、氰基、胺磺醯基、三氟曱基、鹵素 91221-990415.doc 1336329 原子、羥基、曱醯基、C2-C6烷醯基、N-C2-C6烷醯胺 基、C1-C6烷硫基、N-C卜C6-烷胺磺醯基、N，N-二-Cn-C6烷胺磺醯基、C1-C6烷亞磺醯基、C1-C6烷磺醯基、 N-C1-C6-烷磺醯胺基、C1-C6烷氧羰基、N-C卜C6烷胺基 及 N，N-二-C1-C6 烷胺基）； D表示Ο或S ; R2及R3可相同或互異，表示氫原子、C1-C6烷基、C1-C6 烧氧基或函素原子； 式（II) (II) 為苯基、異°塞°坐基、°米°坐基、，号哇基、tt塞二β坐基' D塞吩 基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻唑 基、異，号唑基或吡唑基’該環内可具有1或2個從C1-C6 烷基、C1-C6烷氧基、三氟曱氧基、羥基、羥ci_c6烷基 (該沒C1-C6烧基中赵基之氫原子亦可再被ci_c6烧基取 代）及鹵素原子組成之群中選出之基； 式（III)
    (III) 為噻唾基、咪唑基、異噻唑基、噻二唑基、三唑基、4 唑基、異咩唑基、吡畊基、吡啶基、嗒畊基、吡唑基、 91221-990415.doc •2· 1336329 嘧咬基、比咬并嗟唑基或苯并嘆吐基，其可於該B環内 具有1或2個從C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素原子、三 氟甲基、羥C1-C6烷基（該羥C1-C6烷基中羥基之氫原子 亦可再被C1-C6烷基取代）、C1-C6胺烷基（該胺基亦可再 被相同或互異之C卜C6烷基取代）、C2-C6烷醯基、鲮 基、C1-C6烷氧羰基及氰基組成之群中選出之取代基）]。 2.如申請專利範圍第！項之化合物，其中該D為S。 3·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中該R2及R3皆為 氫原子。 4.如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中該X1為從氮原 子、硫原子、氧 CH2·、-CH2-N-、-ch2-o-及-CH2-S-組成之群中選出之 基。 5·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中該R1為6至1〇 員之芳基、5至1〇員之雜芳基或碳數3至7之環烷基。 6.如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中該R1為6至1〇 員之芳基或5至1〇員之雜芳基。 7·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中該尺1為6至1〇 貝之芳基。 8.如申請專利範圍第1或2項中任一項之化合物，其中該尺, 為5至10員之雜芳基。 9·如申請專利範圍第丨或2項之化合物，其中該a環之取代 基為氫原子、C1-C6烷基、C1_C6烷氧基、羥基或羥 C6烧基（該經C1_C6燒基中羥基之氫原子亦可再被C1-C6 91221-990415.doc 1336329 烷基取代）。 10. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中該B環之取代 基為氫原子、C1-C6烷基、鹵素原子、羥C1-C6烷基、 C1-C6胺烷基或C1-C6烷醯基。 11. 如申請專利範圍第i或2項之化合物，其中該Ri具有之取 代基為氫原子、羥C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧 基、胺曱醯基、C1-C6烷胺曱醯基、二c卜C6烷胺曱醯 基、氰基、三氟曱基、鹵素原子、C2-C6烷醯基、N-C2-C6烷醯胺基、C1-C6烷磺醯基、C1-C6烷胺基或胺C1-C6 烷基。 12. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥學上容許之 鹽，其中該式（I):
    (I) [式中’各記號與上述定義相同]表示之化合物為以下之 化合物： 3-(4-甲氡基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基）_N•(嗔0坐_2· 基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-氟-苯硫基）-6-(4-曱基-祀-[1，2,4]三°坐-3-基_硫基）_；^_ (4-曱基塞嗤-2-基）-2-0比。定曱酿胺、 3-(4-氟·苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑 _3_ 基-硫基）_n_(4 甲 91221-990415.doc 基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4 -亂-苯硫基）-6-(1-甲基-°米1•坐-2-基-硫基）-N-(4-甲基_ 噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3·(4 -氣-苯硫基）-6-(1-曱基-1Η -四α坐-5 -基-硫基）-N-(4-甲 基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(玉哀己硫基）-6-(4Η-[1，2,4]二。坐-3-基-硫基）-N-(4-曱基_ 噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4 -氣-苯硫基）-6-(414-[1，2,4]二。坐-3 -基-硫基）-N-(°塞 〇坐_ 2- 基）-2-吡啶甲醯胺、 3- (噻唑-2-基-硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基）-N-(4-甲基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(2-氟-苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑- 2- 基）-2-吡啶甲醯胺、 3- 苯硫基-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-。比咬曱醯胺、 3-(4-氟-苯氧基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑- 2- 基）-2-吡啶甲醯胺、 3- (4-甲氧基-苯甲硫基）-6-(4-曱基-4H-[ 1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(3-氟-苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑- 2- 基）-2-吡啶曱醯胺、 3- (2,4-二氟-苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻 唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-氟-苯硫基）-6-(5-甲基-411-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-1<[- 91221-990415.doc (嗟0坐-2-基）-2 -π比咬曱酿胺、 3-(4-氰基-苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-Ν-(噻 。坐-2-基）-2 -。比咬甲酿胺、 3-(吡啶-4-基硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻 唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-氟-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑 并[5,4-b]吡啶-2-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(4-甲氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(4-曱氧曱基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-乙醯基-苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(。塞吩-2-基硫基）-6-(4H-[l，2,4] ^。坐-3-基-硫基）-N-(。塞 唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-曱氧曱基-苯硫基）-6-(411-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-：^-(°塞峻-2-基）-2 -0比。定甲醯胺、 3-(4-氟-苯硫基）-6-(5-曱基-411-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-^[-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(4-曱基-苯硫基）-6-(411-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-：^-(4-甲 氧甲基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-氯-苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(4-甲氧 曱基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-氟-苯硫基）-6-(3Η-[1,2,3]三唑-4-基-硫基）-N-(噻唑- 2- 基）-2-吡啶甲醯胺、 3- (4-曱磺醯基-苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N- 91221-990415.doc -6- 1336329 (噻唑-2-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(4-曱氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(5-羥甲基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-氟-苯硫基）-6-(5-甲氧甲基-4H-[ 1,2,4]三唑-3-基-硫 基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-二曱胺甲醯基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫 基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-三氟甲基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-曱胺曱醯基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(羥乙氧基-苯硫基）-6-(4H-[ 1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-曱氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(5-二曱胺曱基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-二曱胺乙氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫 基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(4-羥乙基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-曱胺磺醯基-苯硫基）-6-(4H-[ 1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-二曱胺甲醯基-苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫 91221-990415.doc 1336329 基）-N-(異噚唑-3-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(4-羥基-環己硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(逢。坐-2-基）-2-°比唆甲醯胺、 3-(4-氟-苯硫基）-6-(411-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-：^-(嗒。井-3-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(。比畊-2-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻 。坐-2-基）-2 -。比。定甲醢胺、 3-(6-甲基-η比啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(吡畊-2-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(6-曱基比啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(4-曱基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-[4-(1-羥乙基-苯硫基）]-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(6-曱基-吡啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(2-甲基-噻唑-4-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-二曱胺甲醯基-苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫 基）-N-(2-曱基-噻唑-4-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(4-曱氧甲基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫 基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-經乙乳基-苯硫基）-6-(411-[1，2,4]二°坐-3-基-硫基）-1^- (異呤唑-3-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(4-二曱胺乙氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫 91221-990415.doc 1336329 基）-N-(異噚唑-3-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(4-氟-苯硫基）-6-苯氧基-N-(4-曱基-噻唑-2-基）-2-。比啶 甲醯胺、 3-(2 -氣-苯曱基-胺基）-6-(4-甲基-411-[1，2,4]二。坐-3-基-硫 基）_N-(4-f基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3.6- 貳-(吡啶-2-基硫基）-N-(4-甲基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲 醯胺、 3.6- 貳-(4-氟-苯硫基）-N-(4-曱基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯 胺、 3，6-貳-(噻唑-2-基硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3.6- 貳-(5-甲基-[1，3,4]噻二唑-2-基硫基）-1^-(噻唑-2-基）-2 - °比》定曱酸胺、 3-(4-曱氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-Ν-(5-曱基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-甲氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(異哼唑_3_基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(4-曱氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-([1,3,4]噻二唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-甲氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-([1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-甲氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(4-曱羰基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-甲氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(吡啶_4_基）-2-吡啶甲醯胺、 91221-990415.doc -9- 3-(4-曱氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(吡啶-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-甲氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(5-乙氧羰基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-( °比咬-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]二。坐-3-基-硫基）-N-( 0塞 唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(6-甲氧基-吡啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫 基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(吡啶-3-基硫基）_6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(4-曱 氧甲基-噻唑-2-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-苯氧甲基-6-(4-甲基-4H-[ 1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻 唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-苯硫甲基-6-(4-曱基-4H-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻 唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-苯甲基-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-。比。定甲贐胺、 3-(4-氟·苯甲基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑- 2- 基）-2-吡啶甲醯胺、 3- (4-二曱胺乙基-苯硫基）-6-(411-[1，2,4]二。坐-3-基-硫基）_ N-(噻唑-2-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(4-二甲胺甲基·苯硫基）-6·(4Η-[1，2,4]二峻-3-基-硫基）_ Ν-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-曱氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-4-基）-2-吡啶甲醯胺、 91221-990415.doc -10- 1336329 3-(4-二曱胺甲醯曱氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-甲氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(4-羥乙基-噻唑-2-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(6-甲基比啶-3-基硫基）-6-(5-羥基-4H-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(6-甲氧羰基-吡啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-二甲胺乙氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]二α坐-3-基-硫 基）-N-([l，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(嘧啶-5-基硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻 唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(6-羥甲基-吡啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫 基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-[4-(1-曱基-。比咯啶-3-基氧基）-苯硫基]-6-(4Η-[1，2,4]三 唑-3-基硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫基）-N-([l,2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(4-二曱胺乙氧基-苯硫基）-6-(5-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-Ν-([1,2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(1-氧-6-經曱基-。比咬-3·基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]二。坐-3_ 基硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(4-二乙胺乙氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫 基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 91221-990415.doc -11 - 1336329 3-(4-。比咯啶乙氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫 基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(6-二甲胺乙氧基-吡啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(吡唑-4-基硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫基）-N-(噻 0坐-2-基）-2 -σ比咬甲酿胺、 3-(4-二曱胺乙氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫 基）-Ν-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(4-胺甲醯甲氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫 基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(5-溴-6-曱基-吡啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基 硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-[4-(2-羥乙基-苯硫基）]-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫基）-N-(3-曱基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-[4-(2-羥乙基-苯硫基）]-6-(5-甲基-41^-[1，2,4]三唑-3-基 硫基）-N-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(»比啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫基）-N-(3 -曱 基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-Ν-(3·曱基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-二曱胺乙氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫 基）-N-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(6-曱基-吡啶-3-基硫基）-6-(5-曱基-4H-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(3-曱基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶曱醯胺、 •12· 91221-990415.doc /- * 1336329 3-(6-曱基-η比啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫基）-N-([l，2,5]噻二唑-3-基）-2_吡啶甲醯胺、 3-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基 硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(6-曱基-吡啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫基）-N-(3-曱氧基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(6-甲基-吡啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫基）-N-(3-環丙基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-二曱胺乙氧基-苯硫基）-6-(5-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(2-氟-吼啶-4-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(°塞0坐-2 -基）-2 -。比咬甲醯胺、 3-(2-曱氧基-。比啶-5-基硫基）-6-(2Η-[1，2,4]三唑-3-基硫 基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(6-曱基-吡啶-3-基硫基）-6-(5-甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基硫基）-Ν-([1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(4-羥乙氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫基）-N-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-二乙胺曱醯曱氧基-苯硫基）-6-(411-[1,2,4]三唑-3-基 硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(6-環丙基-。比啶-3-基硫基）-6-(411-[1,2,4]三唑-3-基硫 基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(6-曱基-吡啶-3-基硫基）-6-(5-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶曱醯胺、 91221-990415.doc -13- 3-(6-曱基-。比啶-3-基硫基）-6-(吡唑-4-基硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(6-乙氧基-。比啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫 基）-N-(3-曱基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(4-二甲胺磺醯基-苯硫基）-6-(411-[1，2,4]三唑-3-基硫 基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(5-氣-。比咬-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4] ^ β坐-3-基硫基）-N-(3-曱基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基硫基）-6-(411-[1,2,4]三唑-3-基 硫基）-N-(3-曱基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(4-甲氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫基）-N-([1，2,4]三畊-3-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(4-羧基-苯硫基）-6-(5-曱基-4H-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(6-乙氧基比啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫 基）-N-(吡啩-2-基）_2_吡啶曱醯胺、 3-(咪唑并[1,2-a]。比啶-6-基硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基 硫基）-N-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(2-甲基-吡啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫基）-N-(3-曱基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(4-曱氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(噻 唑并[4,5-b]吡啶-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(5-甲基-。比啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(3-曱基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶曱醯胺、 91221-990415.doc -14- 1336329 3-(4,4-二氟曱氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫 基）-N-(«比畊-2-基）-2-°比啶甲醯胺、 3-(6-甲基-。比啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(l-曱基-1H-[1,2]吡唑-3-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(6-羥乙基比啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫 基）-N-(3-曱基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4 -氣-苯硫基）-6-(4H-[ 1，2,4]二。坐-3-基硫基）-Ν-(1-曱基· 1H-[1，2]吡唑-3-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(2-曱基-咪唑并[l，2-a]。比啶-6-基硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三 唑-3-基硫基）-N-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯 胺、 3-(6-甲基比啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫基）-N-(3-羥曱基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-[4-(2-羥乙基）-苯硫基]-6-(4-甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基 硫基）-N-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(6-曱基比啶-3-基硫基）-6-(5-羥基-4H-[1,2,4]三唑-3-基硫基）-N-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(1-曱基-1H-吲唑-5-基硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫 基）-N-(3-曱基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-&]吡啶-7-基硫基）-6-(411-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-2-。比咬甲酿胺、 3-(1-氧基-6-甲基比啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫基）-N-(3-曱基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶曱醯胺、 91221-990415.doc -15- 3-(6-羥曱基-吡啶-3-基硫基）-6-(411-[1，2,4]三唑-3-基硫 基）-N-(3-曱基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(4-曱氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫基）-N-(卜 曱基-1H-[1,2]吡唑-3-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(4-氟-苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫基）-Ν-(1Η-[1,2]吡唑-3-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(6-曱氧基-吡啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫 基）_N-(3-曱基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-[4-(1Η-咪唑-1-基）-苯硫基]-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫 基）-N-(3-曱基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-曱氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）->1-(1Η-[ 1,2]吡唑-3-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(6-曱氧基-吡啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫 基）-N-(l-曱基-1H-吡唑-3-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(6-乙氧基-。比。定-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4] ^ 〇坐-3-基硫 基）-N-(l-曱基-1H-。比唑-3-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(4-曱氧甲基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-曱氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(4,5-二甲噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-氟-苯硫基）-6-(4,5-二曱基-4H-[1，2,4]三唑-3-基硫 基）-N-(4-甲氧甲基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-(1-曱氧乙基）-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶曱醯胺、 91221-990415.doc -16- 1336329 3-(4-氟-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(4-羥曱 基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-甲氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(5-三氟甲基噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-甲氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫基）-N-(4-三氟甲基噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(3 -氣-4-曱乳基-苯硫基）-6-(4Η·[1，2,4]二〇坐-3-基硫基）_ Ν-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-[4-(1，1-二甲基-1-羥甲基）-苯硫基]-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(3,4-二氟-苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫基）-Ν-(1-曱基2]吡唑-3-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(3,5-二氟-苯硫基）-6-(411-[1,2,4]三唑-3-基硫基）->^(1-甲基-1Η-[ 1,2]吡唑-3-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(1-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基硫基）-6-(4H-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-Ν-(1-甲基-1H-[1,2]。比唑-3-基）-2-°比π定曱醯胺、 3-(6-甲基-吡啶-3-硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫基）-Ν-([1，2,4]三唑并吡啶-2-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(4-乙氧曱基-苯硫基）-6-(411-[1,2,4]三唑-3-基硫基）-：^-(1-曱基-1H-[1，2]吡唑-3-基）-2-吡啶曱醯胺、 3-(6-明基-1，6-二氮-。比咬-3-基硫基）-6-(4H-[ 1，2,4]二 °坐-3-基硫基）-Ν-(1-甲基-1H-[1,2]吡唑-3-基）-2-吡啶甲醯胺、 3-(6-甲氧基-°比咬-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]二。坐-3-基硫 91221-990415.doc -17- 1336329 基）-N-(l-曱基-1H-[1,2]吡唑-3-基）-2-吡啶甲醯胺或 3-(4-羥乙氧基-苯硫基）-6-(4-曱基-4H-[1,2,4]三唑-3-基硫 基）-N-(l-曱基-1H-[1,2]吡唑-3-基）-2-。比啶曱醯胺。 13. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上容許之鹽， 其為3-(4-曱氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基）-N-(噻 。坐-2-基）-2 -。比0定曱醯胺。 14. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上容許之鹽， 其為3-(4-氟-苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫基）-N-(噻 唑-2-基）-2-吡啶曱醯胺。 15. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上容許之鹽， 其為3-(4-甲氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫基）-N-(4-曱氧曱基-噻唑-2-基）-2-吡啶曱醯胺。 1 6.如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上容許之鹽， 其為3-(4-曱氧曱基-苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫 基）-(。塞。坐-2 -基）-2 -D比。定曱酿胺。 1 7.如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上容許之鹽， 其為3-(6-曱基-。比啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫 基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶曱醯胺。 1 8.如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上容許之鹽， 其為3-(羥乙氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺。 1 9.如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上容許之鹽， 其為3-(4-二曱胺乙氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基 硫基）-N-(噻唑-2-基）-2-吡啶曱醯胺。 91221-990415.doc -18- 1336329 20. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上容許之0， 其為3-(4-經乙基-笨硫基）-6-(4H-[ 1，2,4]二α坐-3-基-硫基）_ Ν-(噻唑-2-基）-2-吡啶曱醯胺。 21. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上容許之鹽， 其為3-(6-甲基-吡啶-3-基-硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基-硫基）-N-(4-曱基-噻唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺。 22. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上容許之鹽， 其為3-(4-二甲胺乙氧基-苯硫基）-6-(411-[1,2,4]三唑-3-基 硫基）-Ν-([1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶曱醯胺。 23. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上容許之鹽， 其為3-(6-曱基比啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫 基）-N-([ 1,2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶曱醯胺。 24. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上容許之鹽， 其為3-(4-二甲胺乙氧基-苯硫基）-6-(5-甲基-4H-[1，2,4]三 唑-3-基硫基）-Ν-([1，2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯胺。 25. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上容許之鹽，其 為3-(4-二曱胺乙氧基-苯硫基）-6-(4Η-[1，2,4]三唑-3-基硫 基）-N-(3-曱基-[1,2,4]噻二唑-2-基）-2-吡啶甲醯胺。 26. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上容許之鹽， 其為3-[4-(2-羥乙基-苯硫基）]-6-(5-曱基-4H-[1,2,4]三唑-3-基硫基）-N-(3-曱基-[1,2,4]噻二唑-5-基）-2-吡啶甲醯 胺。 27. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上容許之鹽， 其為3-(6-甲基比啶-3-基硫基）-6-(4Η-[1,2,4]三唑-3-基硫 91221-990415.doc -19- 基）N_(3-曱基气1，2,4]噻二唑-5-基）-2-°比啶曱醯胺。 28·如申吻專利範圍第丨項之化合物或其藥學上容許之鹽， ，、為3-(6-乙氧基·吡啶_3基硫基）_6_(4Η[ι，2,糾三唑·3基 石瓜基）-N-(3-甲基-[jjj]噻二唑巧基）_2_吡啶甲醯胺。 29_如申睛專利範圍第丨項之化合物或其藥學上容許之鹽， 其為3-(6-乙氧基·β比啶—3·基硫基）6_(4h [i，2 4]三唑·3基 硫基）-N十比呼·2_基）_2，咬曱醯胺。 30.如申凊專利範圍第丨項之化合物或其藥學上容許之鹽， 其為3-(6-甲氧基·η比啶基硫基）6-(4Η_[12,4]三唑_3基 硫基）·Ν-(1-曱基_1Η-吡唑_3_基）·2吡啶曱醯胺。 3 1.如申凊專利範圍第丨項之化合物或其藥學上容許之鹽， 其中該化合物為3-(4-甲氧甲基_苯硫基三 唑-3-基硫基）-N_(1_曱基_1H_吡唑_3_基）·2_吡啶甲醯胺。 32. —種用於第2型糖尿病之治療及/或延遲發病之醫藥組成 物’其包含下列（1)至（3) ·· (1) 如申請專利範圍第1項之式⑴表示之化舍物； (2) 從以下（a)-(g)組成之群中選出之1或2種以上之化合 物： (a) 其他葡糖激酶活化劑 (b) 武脈類（bis-guanide) (c) PPAR激動劑 (d) 胰島素 (e) 生長激素抑制素（somatostatin) (f) α-葡萄糖苦酶（glucosidase)抑制劑，及 91221-990415.doc -20- 1336329 (g)胰島素之分泌促進劑；以及 (3)其藥學上容許之載體。 33. —種葡萄糖激酶活化劑’其係使用如申請專利範圍第j 至3 1項中任一項之化合物做為有效成分。 34· —種糖尿病之治療劑，其係使用如申請專利範圍第i至 31項中任一項之化合物做為有效成分。 35. —種肥胖症之治療劑，其係使用如申請專利範圍第丄至 3 1項中任一項之化合物做為有效成分。 91221-990415.doc •21 -
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