TWI294424B - Aryl or heteroaryl fused imidazole compounds as anti-inflammatory and analgesic agents - Google Patents

Aryl or heteroaryl fused imidazole compounds as anti-inflammatory and analgesic agents Download PDF

Info

Publication number
TWI294424B
TWI294424B TW090125805A TW90125805A TWI294424B TW I294424 B TWI294424 B TW I294424B TW 090125805 A TW090125805 A TW 090125805A TW 90125805 A TW90125805 A TW 90125805A TW I294424 B TWI294424 B TW I294424B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
ethyl
group
alkyl
amino
phenyl
Prior art date
Application number
TW090125805A
Other languages
English (en)
Inventor
Kazunari Nakao
Miyako Matsumizu
Kato Tomoki
Kawai Akiyoshi
Nukui Seiji
Shinjyo Katsuhiro
Taniguchi Kana
Miyake Yoriko
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Application granted granted Critical
Publication of TWI294424B publication Critical patent/TWI294424B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)

Description

其 顯 列 1294424 五、發明説明（1 ) 發明之技彳 /發明係有關芳香基或雜芳香基稠合之咪錢合物或 .其藥學上可接受的鹽類，係有關含有其等之藥學組成物， 及有關其等之醫學用途。本發明之化合物具有作為前列腺 素E2受體拮抗劑之活性’及其係適用於治療或減輕疼痛與 發炎及其他與發炎相關之病症（諸如關節炎），及適用於治 療或預防選自疼痛、發炎性疾病等之病症或醫學狀況。 發明之背景枯蓺 前列腺素係疼痛、發燒及其他與發炎相關的徵狀之調 節劑。前列腺素E2(PGE2)尤其是發炎狀況下所偵測到之主 要的二切化合物。此外，其亦涉及各種生理及/或病理狀 諸如痛覺過敏、子宮收縮、消化性蠕動、意識、抑制 胃酸分泌、血壓、血小板功能、謝、血管生成等。 冒运殖四種顯示不同的藥理性質之PGE2受體亞型 (EP!、EP2、EP3與EP4)。EP4亞型係一種Gs偶合之受體， 刺激c AMP之生產，及其於廣泛種類的組織中之分布 不，其在PGE2所調節之生物現象中扮演重要的角色。 W099/47497揭露羧酸與醯基磺醯胺化合物係為前 腺素受體拮抗劑。 曼里之詳細揭露内容 本發明提供具下列化學式之一化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) M規格（2ΐ〇χ297公釐）
«1 (請先閲讀背'*'»之.注意事項再填寫本頁) 奇----- 1294424 A7 —-_ B7 五、發明説明（2 )
或其藥學上可接受的鹽類，其中： γΐ、Y2、Y3與γ4係獨立地選自氮、ct^c(L); R為氫、Cw烷基、c2_8烯基、c2_8炔基、c3_7環烷基、 Cw烧氧基、被_代基取代之Ci_8烷氧基、Ci 8烷基 -s(o)m-、Q1-、吡咯烷基、哌啶基、氧吡咯烷基、氧哌啶 基、胺基、單或二-(Cu烧基）胺基、Cm烧基-C(=0)-N(R3> 或(^_4烷基-S(0)m-N(R3)-，其中該Cu烷基、c2_8烯基與c2_8 炔基係選擇性地被下列各者所取代：鹵代基、Cl_3烷基、 羥基、氧代基、Cm烷氧基、Cw烷基-S(0)m·、〇：3_7環烷基、 氰基、二氫茚基、1，2,3,4-四氫萘基、1，2_二氫萘基、吡略 烷基、哌啶基、氧咣咯烷基、氧哌啶基、Q1-、q〗_C(；=〇)_、 Q1-。·、Q^SCCOm-、(^-Cw烷基，〇-、烷基-s(0)m_、 烷基-C(0)-N(R3)-、烷基烷基 -C(0)-N(R3)-; Q1為一個5至12員之單環或雙環芳族環，其選擇性地 含有至多4個選自氧、氮與硫之雜原子，及其選擇性地被下 列各者所取代：鹵代基、Ci-4烷基、被_代基取代之c1-4 烷基、羥基、Ci_4烧氧基、被鹵代基取代之Cy烧氧基、Cw 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 ____ B7 _ 五、發明説明（3 ) 烷基硫代基、硝基、胺基、單或二气Ci 4烷基）胺基、氰基、 HO-Cm烧基、Cw烷氧基-Cl 4烷基、Ci 4烷基磺醯基、胺 基磺醯基、Cw烷基-c(=0)_、h〇(CHC-、Cw烷基 -0(0=)C-、R3N(R4)C(=〇)-、Cl_4烷基磺醯基胺基、c3-7環 烷基、R3C(=〇)N(R4)-或NH2(NH=)C-; A為一個5至6員之單環芳族環，其選擇性地含有至多3 個選自氧、氮與硫之雜原子，其中該5至6員之單環芳族環 係選擇性地被至多三個選自下列各者之取代基所取代：鹵 代基、Cw烷基、被_代基取代之c14烷基、羥基、cN4烷 氧基、被代基取代之烧氧基、Cl_4烷基硫代基、硝基、 胺基、單或二-(Cm烷基）胺基、氰基、ηΟ-Cm烷基、Cw 烷氧基-Cw烷基、c〗_4烷基磺醯基、胺基磺醯基、乙醯基、 、H〇(o=)c— Cl-4烷基_0(0=)c_、Cl_4烷基 磺醯基胺基、C3_7環烷基、R3c(=〇)N(R4)-及nh2(nh=)c-; B為被鹵代基取代之Cl_6烷撐、c3 7環亞烷基、c2 6亞烯 基、C2-6亞炔基、-O-Cm烷撐、Cw烷撐-O-Cw烷撐或選擇 性地被一個氧代基或Cl_3烷基所取代之Cw烷撐； W為NH、N-C"烧基、氧、硫、N-OR5或一共價鍵； R2為氫、Cm烷基、羥基或c1-4烷氧基； Z為一個5至12員之單環或雙環芳族環，其選擇性地含 有至多3個選自氧、氮與硫之雜原子，其中該5至12員之單 環或雙環芳族環係選擇性地被下列各者所取代：鹵代基、 Cm烧基、被齒代基取代之Cl_4烷基、Cl 4烯基、Cl_4炔基、 經基、c〗_4烷氧基、被_代基取代之4烷氧基、ci 4烷基 6 (請先閱讀背^之连喊事項再填寫本頁} -·· 本紙張尺度適用中國國家標準（Οβ) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 B7 五、發明説明（4 ) 硫代基、硝基、胺基、單或二烷基）胺基、氰基、HO-Cw 烷基、烷氧基-Cm烷基、Cm烷基磺醯基、胺基磺醯基、 Cm 烷基 C(=0)-、R3C(=0)N(R4)-、H0(0=)C-、Cm 烷基 -0(0 = )C-、Ci_4烧基績s篮基胺基、C3_7壞烧基、 NH2(NH=)C-、Q2-S(0)m-、Q2-0-、Q2-N(R3)·或Q2-; L為鹵代基、Cw烧基、被_代基取代之Cw烧基、經 基、Cm烷氧基、被_代基取代之(^_4烷氧基、Cm烷基硫 代基、硝基、胺基、單或二-(Cw烷基）胺基、氰基、HO-Cw 烷基、Cw烷氧基-Cw烷基、Cw烷基磺醯基、胺基磺醯基、 Cw烷基C(=0)-、H0(0=)c_、Cw烷基_0(0=)C-、Cm烷基 石黃醯基胺基、c3_7環烷基、r3c(=o)n(r4)-、NH2(NH=)C-、 R3N(R4)C(=0)-、R3N(R4)S(0)m-、Q2…Q2.C(=0)-、Q、0_、 Q'Cw烷基-O-，或二個鄰近的L基選擇性地結合在一起而 形成一個具有3或4員之烷撐鏈，其中個（非鄰近的）碳 原子選擇性地被氧原子所置換； m為0、1或2 ; R3與R4係獨立地選自氫與烷基； R5為氫、Cw烷基、Cy烷基-(0=)c-或Cl_4烷基 -〇-(o)c-;及 Q2為一個5至12員之單環或雙環芳族環或為一個5至 12員之三環，其選擇性地含有至多3個選自氧、氮與硫之雜 原子；其中該5至12員之單環或雙環芳族環係選擇性地被下
列各者所取代：齒代基、 烷基、CV4烯基、Cw炔基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（21〇x297公董） 1294424 A7 B7 五、發明説明 取代之Cm烷氧基、Cw烷基硫代基、硝基、胺基、單或二 -(Cw烷基）胺基、氰基、H0_Cl 4烷基、Ci-4烷氧基4烷 基、Cw烷基磺醯基、胺基磺醯基、Cl_4烷基、 R3(R4)C(=0)N-、H0(0=)C-、Cm 烷基-〇(〇=)C-、Cw 烷基 磺醯基胺基、C3·7環烷基、Ci·4烷基-C〇〇)NH-或 nh2(nh=)c-。 本發明之芳香基或雜芳香基稠合的味唾化合物，對於 月！|列腺素具有拮抗作用，因此適用於治療方面，特別是選 自下列群中的病症或病況之治療：哺乳類動物（特別是人類） 中之疼痛、與風濕熱相關連之發燒或發炎、流行性感冒與 其他病毒感染、一般感冒、下背與頸部疼痛、骨骼疼痛、 產後疼痛、月經疼痛、頭痛、偏頭痛、牙痛、扭傷與拉傷、 2炎、神經痛、纖維肌痛、滑膜炎、關節炎（包括風濕性關 筇火）、退化性關節疾病（骨關節炎）、痛風與強直性脊椎 炎、黏液囊炎、灼傷（包括因輻照與侵蝕性化學藥品引起之 傷害）、曬傷、手術或牙醫療程或骨折後之疼痛、免疫性與 自身免疫性疾病（諸如全身性紅斑狼瘡）；後天免疫不全瘦 候群(AIDS)、腸胃道癌（諸如結腸癌）；細胞贅生物轉化作 用或轉移腫瘤生長，糖尿病性視網膜病、腫瘤血管生成； 前列腺素類利發之與月經疼痛相Μ的平滑肌收縮作 用、早產、過敏性鼻炎、特異反應性皮炎、氣喘或與嗜伊 紅血球«之病症、〇免疫球蛋白過多症、開索曼氏 (⑽⑽an)病、骨鑛瘤；阿耳茲海默氏⑷心㈣病、睡 眠障礙、内分泌失調；t光眼；„流失；骨質疏鬆症； 本紙張尺度谢哪標準（_ A4規格
(請先閲讀背¾之注轟事項再填寫本頁) Φ 1294424 五、發明説明（^ , ，進=路生成；佩吉特氏（Paget)病；在胃潰瘍、胃炎、局 Η生腸火、潰瘍性結腸炎、憩室炎或其他胃腸病灶中之細 ’、又作用，胃腸出血及進行化學治療之病患；選自下列 各者，凝金病症：血凝血酶原過少症、血友病及其他出A ^問題’腎臟疾病；血栓形成；閉合性血管疾病；前期手 2 ’及抗凝血作用’或哺乳類動物（特別是人類）中之類似 本發明提供用於治療一哺乳類動物（包括人類）中由前 列腺素所調節之病症或狀況之一藥學組成物，其包括對該 個體投予一治療有效量之具化學式（I)之-化合物。 更進一步，本發明提供用於治療選自τ列群中的病症 或狀況之-藥學組成物：疼痛、與風濕熱相關連之發燒或 务火、流行性感冒與其他病毒感染、—般感冒、下背與頸 部疼痛、骨路疼痛、產後疼痛、月經疼痛、頭痛、偏頭痛、 牙痛、扭傷與拉傷、肌炎、神經痛、纖維肌痛、滑膜炎、 關節炎（包括風濕性關節炎）、退化性關節疾病（骨關節炎）、 痛風與強直性脊椎炎、黏液囊炎、灼傷（包括因㈣與侵敍 性化學藥品引起之傷害）、曬傷、手術或牙醫療程後之疼 痛'骨折、免疫性與自身免疫性疾病（諸如全身性紅斑狼 瘡）；後天免疫不全癥候群（細）、腸胃道癌（諸如結腸 舒；細胞費生物轉化作用或轉移性腫瘤生長；糖尿病性視 網膜病、腫瘤血管生成， ·前列腺素類所引發之與月經疼痛 相關連的平滑肌收縮作用、早產、過敏性鼻炎反 性皮炎、氣«與嗜伊紅血仙社起、血 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（21〇χ297公變）
五、發明説明（7 ) 白過多症、開索曼氏（CastIeman)病、骨髓瘤；阿耳兹海默 氏(Alzheimer)病、睡眠障礙、内分泌失調；青光眼；骨質 流=;骨質疏鬆症；促進骨路生成；佩吉特氏（pa⑽病’·、 在月/貝癌、胃炎、局部性腸炎、潰瘍性結腸炎、憩室炎或 其他胃腸病灶中之細胞保護作用；胃腸出金及進行化學治 療之病患；選自下列各者之凝血病症：血凝▲酶原過少症、 血友病及其他出血性問題；腎臟疾病；血栓形成；閉合性 血管疾病’ ·前期手術；及抗凝血作用等；其包括一治療有 效量之具化學式⑴之芳香基或雜芳香基稠合的咪唾化人 物或其藥學上可接受的鹽類’以及—藥學上可接受的載劑°。 同時，本發明亦提供用於治療—哺乳類動物（包括人類） 中由前列腺素所調節之病症或狀況之一方法，其包括對該 個體投予-治療有效量之具化學式⑴之—化合物。 更進一步，本發明提供用於治療選自下列群中的病症 或狀況之-方法：在一哺乳類個體中之疼痛、與風濕熱相 關連之發燒或發炎、流行性感冒與其他病毒感染、一般感 冒、下背與頸部疼痛H疼痛、產後疼痛、月經疼痛、 頭痛、偏頭痛、牙痛、扭傷與拉傷、肌炎、神經痛、纖維 肌痛、滑膜炎、關節炎（包括風濕性關節炎）、退化性關節 疾病（骨關節炎）、痛風與強直性脊椎炎、黏液囊炎、灼傷（包 括因輻照與侵触性化學藥品引起之傷害）、曬傷、手術或牙 醫療程後之疼痛、骨折、免疫性與自身免疫性疾病（諸如全 身!生紅斑狼瘡後天免疫不全瘋候群(Α腦）、腸胃道癌（諸 如結腸癌）；細胞贅生物轉化作用或轉移性腫瘤生長；糖尿 1294424 五、發明説明（8 ) 病性視網膜病、腫瘤灰管生成；前列腺素_引發之Μ 經疼痛相關連的平滑肌收縮仙、早產、過敏性鼻I特 異反應性皮炎、氣喘或與嘻伊紅血球相關之病症、血中免 ^球蛋白過多症、開索曼氏（Castleman)病、骨髓瘤；阿耳 兹海默氏（Alzheimer)病、睡眠障礙、内分泌失調；青光眼； 骨質流失；骨質疏鬆症；促進骨路生成；佩吉特氏(paget) 病在月，貝瘍月火、局部性腸炎、潰瘍性結腸炎 '慈室 炎或其他胃腸病灶中之細胞保護作用；胃腸出血及進行化 學治療之病患；選自下列各者之凝奸丙症：血凝血酶原過 少症、金友病及其他出血性問題；腎臟疾病；血检形成； 閉合性血管疾病；前期手術；及抗凝血作用等；其包括對 該個體投治療有效量之具化學式⑴之—化合物。 同時’本發明提供-藥學配方物，其包括具化學式⑴ 之一化合物、一藥學上可接受的載劑及選擇性地包括一或 多種具藥理活性之其他成份。 同時，本發明提供一藥學配方物，其包括具化學式⑴ 之一化合物、一藥學上可接受的載劑及選擇性地包括一或 多種選自下列群中之具藥理活性的其他成份：一種具 C0X-2選擇性、具cox-丨選擇性或非選擇性的非類固醇抗 發炎樂物（NSAID)、類鴉片、抗驚厥藥、抗憂鬱藥、局部 麻醉劑、疾病改性型抗類風濕藥物、類固醇。 同時，本發明提供具下列化學式之一化合物： 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 1 ----------B7 ___ 五、發明説明（9 )
(II) 或其鹽類，其中： Y、Y、Y3與γ4係獨立地選自氮、cH或C(L); R為氫、q禮基、C2 8稀基、C2 8炔基、環烷基、 Cm烧氧基、被齒代基取代之Cu烷氧基、Cl-8烷基 _s(〇)m…Q1-、胺基、單或二_(Ci-8烷基）胺基、c14烷基 -c(=〇)-n(r3)·或Cl_4烷基_s(0)m-N(R3)_，其中該Ci 8烷基、 C2·8稀基與C2·8块基係選擇性地被下列各者所取代··鹵代 基、Ci_3烷基、C1-4烷氧基、Ci4烷基-S(〇)m_、環烷基、 氰基、二氫節基、1，2,3,4-四氫萘基、1，2-二氫萘基、Q1-、 Q -C(=0)-、Q^O-、QLS(〇)m-、Qi_Ci 4烷基 〇、Q1-C“ 烧基-S(0)m-、烷基-C(0)-N(R3)·或 Qi-CM 烷基 -N(R3)-； Q1為一個5至12員之單環或雙環芳族環，其選擇性地 含有至多4個選自氧、氮與硫之雜原子，及其選擇性地被下 列各者所取代：鹵代基、Cw烷基、被！|代基取代之Cl_4 烷基、羥基、c〗·4烷氧基、被_代基取代之Cl_4烷氧基、Cl_4 烷基硫代基、硝基、胺基、單或二烷基）胺基、氰基、 HO-C〗·4烧基、C!·4烧氧基-Cw烧基、（^_4烧基續醯基、胺 基磺醯基、Cm烷基-C(=〇)-、HO(〇=)C-、Cm烷基 0(0=)C-、R N(R )C(-0)-、C〗_4烧基續醯基胺基、C3-7環 12 (請先閲讀背¾之淀«事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4规格（210χ297公釐） 1294424 A7 B7 五、發明説明 烷基、R3C(=0)N(R4)-或nh2(nh=)c-; A為一個選擇性地被至多三個取代基所取代之苯環或 為選擇性地被至多三個取代基所取代之。比σ定環，其中該取 代基係選自下列群中：_代基、Cw烷基、被鹵代基取代 之<^_4烷基、羥基、C〗·4烷氧基、被_代基取代之Ci 4烷氧 基、C!·4烧基硫代基、硝基、胺基、單或：_(Ci 4烧基）胺基' 氰基、HO-Cw烷基、Cw烷氧基-C1-4燒基、Cw烧基磺醯 基、胺基磺酿基、乙醯基、R3N(R4)C(=〇)-、H0(0=)C-、 Ci_4烧基-0(0=)C-、Cm烧基續醯基胺基、c3_7環烧基、 R3c(=o)n(r4)·及NH2(NH二)C-; B為選擇性地被Cw烷基所取代之c2_6烷撐、c3_7環亞烷 基、c2_6亞烯基或c2_6亞炔基； W為NH或氧； P為氫、一保護基或Q3-〇C(=0)-; Q3為一個6至10員之單環或雙環芳族環，其選擇性地 被下列各者所取代：鹵代基、Cm烷基、Cw烷氧基、Cw 烷基硫代基、硝基、胺基、Cm烷基磺醯基、Ci_4烷基 -C(=0)-、H0(0=)C-或 Cw 烷基-0(0=)C-; L為鹵代基、Cm烧基、被鹵代基取代之c^4烧基、羥 基、Cw烷氧基、被鹵代基取代之Cw烷氧基、Cm烷基硫 代基、硝基、胺基、單或二-(C〗^烷基）胺基、氰基、HO-Cm 烷基、Cm烷氧基-Cm烷基、Cw烷基磺醯基、胺基磺醯基、 Ci-4烧基C(=Q)-、H0(0=)C-、Ci_4烧基-0(0==)(11-、Ci_4烧基 磺醯基胺基、c3_7環烷基、R3C(=0)N(R4)-、nh2(nh二)c-、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 13 請 先 閲 讀 背 之
再 填 寫 本 頁
I 1294424
五、發明説明 11 R n(r )c(-〇)-或汉3叫1140(〇)^，或二個鄰近的[基選擇性 地結合在一起而形成一個具有3或4員之烷撐鏈，其中1或2 個（非鄰近的）碳原子選擇性地被氧原子所置換； ㈤為^)、1或2 ;及 R3與R4係獨立地選自氫與Ci 4烷基。 同時，本發明提供具下列化學式之一化合物： Η ,nyr
NH I A (請先閲讀背¾之注¾事項再填寫本頁) \ B I W'
P (III) 或其鹽類，其中： Y、Y2、Y3與γ4係獨立地選自氮、cH*c(L); R為氫、Ch烧基、c2-8婦基、c2_8炔基、c3_7環烧基、 Cw烧氧基、被鹵代基取代之Ci_8烷氧基、ci 8烷基 -S(0)m-、Q1-、胺基、單或二_(Ci8烷基）胺基、ci4烷基 -C(=0)-N(R3)·或Cl-4烷基_s(〇)m-N(R3)_，其中該Ci 8烷基、 CM烯基輿Cw炔基係選擇性地被下列各者所取代：鹵 基、CK3烷基、Cb4烷氧基、c：14烷基-s(0)m-、c3_7環烷基 氰基、二氫茚基、152,3,4-四氫萘基、1，2-二氫萘基、卩1_ Q^CPO)-、Qi-cu、QLs(〇)m-、qLCi 4 院基 〇、q1_Ci 烷基-S(0)m-、Qi-Cl 4 烷基 <(〇)-Ν(κ3：μ 或 q1_Ci_4 烷 -N(R3)-; Q為一個5至12員之單環或雙環芳族環，其選擇性地 代 -4 基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) M規格（21〇><297公釐） 14 1294424 A7 _B7 五、發明説明（l2 ) 含有至多4個選自氧、氮與硫之雜原子，及其選擇性地被下 列各者所取代：鹵代基、C! _4烧基、被_代基取代之c ι 4 烧基、經基、Ci-4烧氧基、被_代基取代之c14烧氧基、q 4 烧基硫代基、硝基、胺基、單或二-(C!烧基）胺基、氰基、 HO-C^烷基、Cw烧氧基-Cw烧基、Cw烧基續醯基、胺 基石黃醯基、Ci_4烧基-C(=0)-、HO(〇=)C-、Ci_4烧基 0(0=)0、R3N(R4)C(=0)_、Cw烧基磺醯基胺基、（^3_7環 烷基、r3c(=o)n(r4)-或nh2(nh=)c-; A為一個選擇性地被至多三個取代基所取代之苯環或 為選擇性地被至多三個取代基所取代之。比咬環，其中該取 代基係選自下列群中：鹵代基、c〗_4烷基、被_代基取代 之心·4烷基、羥基、Ci·4烷氧基、被_代基取代之Cw烷氧 基、C1-4烧基硫代基、确基、胺基、單或二- 燒基）胺基、 氮基、H0-Ci-4烧基、Ci_4烧乳基-Ci_4烧基、Ci_4烧基石黃酸 基、胺基磺醯基、乙醯基、R3N(R4)C(=C〇-、H0(0=)c-、 C!_4烷基-0(0=)C-、Cw烷基磺醯基胺基、（23_7環烷基、 R3c(=o)n(r4)-及NH2(NH=)C-; B為選擇性地被Cw烷基所取代之c2_6烷撐、c3_7環亞烧 基、c2_6亞烯基或c2_6亞炔基； W為NH或氧； P為氫、一保護基或z-s(o)2-n(r2)c(=o)-; z為一個5至12員之單環或雙環芳族環，其選擇性地含 有至多3個選自氧、氮與硫之雜原子，其中該5至12員之單 環或雙環芳族環係選擇性地被下列各者所取代：函代基、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS；) A4規格（210X297公釐） 15 t訂 ：t (請先閲讀f面之¾¾事項再填寫本頁) 1294424 A7 ___ B7 ___ 五、發明説明（13 )
Cw烷基、被li代基取代之Cm烷基、Cw烯基、Cw炔基、 羥基、Cw烷氧基、被ii代基取代之Cw烷氧基、Cw烷基 硫代基、确基、胺基、單或二-(Cm烷基）胺基、氰基、HO-Ch 烷基、Cm烷氧基-Cm烷基、Cm烷基磺醯基、胺基磺醯基、 Cm 烷基 C(=0)·、R3C(=0)N(R4)-、H0(0=)C-、Cm 烷基 -0(0=)C-、Ci_4烧基確基胺基、C3-7環烧基、 NH2(NH=)C_、Q2-S(0)m_、Q2-0_、Q2-N(R3)-或 Q2-; L為鹵代基、Cw烷基、被_代基取代之Cm烷基、羥 基、Cw烧氧基、被_代基取代之(^_4烧氧基、Cw烧基硫 代基、硝基、胺基、單或二-(Cm烷基）胺基、氰基、 烧基、Cl _4烧氧基- Cl _4烧基、Cl ·4烧基橫酿基、胺基續酿基、 Cm烷基C(=0)_、H0(0=)C_、Cw烷基-0(0=)C-、Cy烷基 磺醯基胺基、C3_7環烷基、R3c(=〇)N(R4)·、NH2(NH=)C-、 R3N(R4)C(=0)-或R3N(R4)S(0)m-，或二個鄰近的L基選擇性 地結合在一起而形成一個具有3或4員之烷撐鏈，其中1或2 個（非鄰近的）碳原子選擇性地被氧原子所置換； m為0、1或2 ;及 R2、V與R4係獨立地選自氫與Cl_4烧基。 發明之詳細說明 如用於此之“烧基”一詞，係指一個直鏈或分支的飽和 單價fe自由基，其包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙 基、正-丁基、異-丁基、仲-丁基、特-丁基、新戊基等。 如用於此之“烯基’’一詞，係指一個具有至少一個雙鍵 之烴自由基，其包括但不限於乙烯基、丙烯基、卜丁基、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公爱） 16 (請先閱讀背¾之注意事項再填寫本頁) .、一叮| 1294424
五、發明說明 2、丁烯基等。 如用於此之“炔基”一詞，係指一個具有至少一個三鍵 )杈自由基，其包括但不限於乙炔基、丙炔基、！-丁炔基、 入丁炔基等。 如用於此之“_代基，，_詞，係指氣、氣、漠或峨，較 為氟或氯。 政如用於此之“環院基”一詞，係指一飽和碳環自由基 ^括但不限於環丙基、環丁基、環己基、環庚基、環 基、環壬基、環癸基等。 ，，如用於此之“院氧基，，—詞，係指一氧-烧基，其中” 基’’係如上所定義。 如用於此之$壞芳族環，，一詞，係指一單環芳族碳環 或雜環（含有至多0至4個選自氧、氮與硫之雜原子），其 括但不限於苯基、対基、W基、吩基、^坐基、=基、噻唑基、味唑基、噇二唑基、吡啶基、嘧啶基、 哈基、苯硫基“比嘻基、嚏嘻基、異噪嗤基、異嗔哇基 二唾基、吱咱基等。 >山^用於此之“雙環芳族環，，一詞，係指一單環或雙環芳 或雜環（含有至多〇至4個選自氧、氮與硫之雜原 :)’其包括但不限於萘基、苯並呋喃基、異苯並呋喃基、 A二苯爪基弓丨㉝基、異^丨㉝基、苯並。惡唾基、苯並嗔唾 基叫卜坐基、苯並咪絲、嗜琳基、異。奎琳基、嗜啉基、 酞嗪基、喳唑啉基、喹喔啉基等。 如用於此之“烷撐，，一詞，係指直鏈或分支的飽和烴， 辛 烷 包 四 口比 (請先閲讀背¾之注意事項再填寫本頁) 、=口 · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210χ297公楚） 17 - 1294424 A7 ------- —__B7 五、發明 15) ~^ 其:自各末端碳移除-個氫原子，諸如甲撐、乙烯、丙稀、 丁烯、戊烯、己烯等。 如用於此之“環亞烷基，，一詞，係指二價環烷基，其包 括但不限於環亞丙基、環亞丁基、環亞戍基、環亞己基與 環亞庚基等。 如用於此之“亞烯基，，一詞，係指具有至少一個雙鍵之 一直鏈或分支的飽和烴鏈間隔自由基，其包括但不限於 •CH=CH…-CH二CHCH-、-CH=CHCH(CH3)-等。 如用於此之“亞炔基，，一詞，係指具有至少一個三鍵之 一直鏈或分支的飽和烴鏈間隔自由基，其包括但不限於弋 三 c-、_C-C三 CCH2-、_CeCCH(CH3)·等。 如用於此之“三環，，一詞，係指一飽和碳環自由基，其 包括但不限於金鋼烷基、三環[5_2·1·〇2,6]癸烧等。 如用於此之“二個鄰近的L基選擇性地結合在一起而 形成一個具有3或4員之烷撐鏈，其中is〕個（非鄰近的）碳 原子選擇性地被氧原子所置換，，一詞，係指但不限於： -0-CH2-0- . -CH2-O-CH2- ' -O-CH2CH2- > -CH2CH2-O- > -〇-CH2CH2-0-、-CH2CH2CH2-0_、-〇-CH2CH2CH2-、 -CH2-〇-CH2CH2-、-CH2CH2-0-CH2-等。 如用於此之“芳香基”一詞，係指芳族自由基，其包括 但不限於苯基、萘基、四氫萘基、二氫茚基、聯苯基等。 如用於此之“保護基’’ 一詞，係指一經基或胺基保護 基’其係選自如T· W. Greene等人所編輯之“有機合成作用 中之保護基（Protective Groups in Organic Synthesis)，，乙書 18 (請先閲讀背¾之注鼉事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 —-—__B7 五、發明説明（16 ) (John Wiley & s_公司於1991年出版）所述之典型的羥基 或胺基保護基。 力用於此之“治療，，一詞，係指對於使用該詞之病症或 狀况或4病症或狀況的一或多種癥狀之逆轉、減輕、抑制 惡化或預防。如用於此之“治療作用，，一詞，係指治療之動 作，而“治療”係如上所定義。 在具化學式（I)的化合物中： Y Y、Y與Y係獨立地選自氮、CH與C(L); [為_代基、Cm烷基、被_代基取代之Cl #烷基、羥 基、Cy烷氧基、單或二_((：1_4烷基）胺基、被_代基取代之 Cw烷氧基、氰基、H〇_Cl·4烷基、Cl·4烷氧基-Ci 4烷基、 Cw烷基磺醯基、胺基磺醯基、Ci 4烷基c(=〇)_、 H0(0=)C-、Cl-4 烷基-0(0=)c_、Ci4 烷基磺醯基胺基、c37 環烷基、R3N(R4)c(=〇)、R3N(R4)s(〇)m、 Q2·、Q2-c(=o)-、q2-〇-、Q\Ci 4烷基或二個鄰近的L 基遥擇性地結合在一起而形成一個具有3或4員之烷撐鏈， 其中1或2個（非鄰近的）碳原子選擇性地被氧原子所置換； m為0或2 ; R與R係獨立地選自氫與Ci_4院基；及 Q2為一個5至12員之單環或雙環芳族環或為一個8至 12員之三環，其選擇性地含有至多3個選自氧、氮與硫之雜 原子；其中該5至12員之單環或雙環芳族環係選擇性地被下 列各者所取代：齒代基、CM烷基、被齒代基取代之Gw 烷基、Cm烯基、C〗_4炔基、羥基、Ci_4烷氧基、被鹵代基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 19 (請先閲讀背面之注^事項再填寫本頁) 、訂· 1294424 選自氮、CH與C(L); 及 之三 A7 B7 五、發明説明（17 ) 取代之Cw烷氧基、Cw烷基硫代基、單或二烷基）胺 基、氣基、H0-Ci_4烧基、Ci-4院氧基-Ci_4烧基、Ci_4炫基 磺醯基、胺基磺醯基、Cw烷基c(=o)-、r3c(=o)n(r4)-、 HCK〇=：)C-、基-CK〇=)C-、Cm烧基石黃酿基胺基、C3_7 環烷基或烷基-C(=0)NH-; 更佳Y1、Y2、Y3與Y4係獨立地選自氮、CH與C(L); 1^為_代基、Cw烷基、被鹵代基取代之(^_4烷基、羥 基、C!·4烧氧基、單或二-(Ci-4烧基）胺基、被齒代基取代之 Cw烧氧基、氰基、HO-C〗.4烷基、Cw烷基磺醯基、胺基 石黃酸基、Cw烧基C(=0)-、H0(0=)C-、（：1-4烧基-〇(〇=)C·、 Ci_4烧基續醯基胺基、C3_7環烧基、r3c( = 〇)n(R4)_、 R3N(R4)C(=0)-、R3N(R4)S(0)m-、Q2-、、q2_〇-、 烷基-O-，或二個鄰近的L基選擇性地結合在一起而 形成一個具有3或4員之烷撐鏈，其中丨或2個（非鄰近的）碳 原子選擇性地被氧原子所置換； m為0或2 ; R3與R4係獨立地選自氫與Ci·4烷基；及 Q2為-個5或6員之單環芳族環或為_個8至12員之三 環’其選擇性地含有至多3個選自氮與硫之雜原子；其中該 5或6員之單環㈣環係選擇性地被_代基所取代； 更佳Y1、Y2、Y3與Y4係獨立地 m為0或2 ; R3與R4係獨立地選自氫與Ci 4烷基；〜 Q2為一個5或6員之單環芳族 方取％或為一個8至12員 本紙張尺度_巾關家鮮(CNS) A4«FT210X^J7 (請先閱讀背¾之注意事項再填寫本頁)
20 1294424
環，其選擇性地含有HSI1硫廣、子；其中該5或6員之單環芳 無壞係選擇性地被齒代基所取代； 更佳Y、Y2、Y3與γ4係獨立地選自氮、CH與c(L); L為鹵代基、C"燒基、被鹵代基取代之4絲、經 基、Cm烷氧基、被鹵代基取代之Ci4烷氧基、氰基、h〇_Ci_4 =基、乙醯基、R3N(R4)C(=0)_、R3N(R4)s(〇)m— q2·、 Q2-c(=o)_、Q2_〇_、Q2_Ci 4烧基〇_，或二個鄰近的L基結 合在一起而形成一個甲二氧基； R3與R4係獨立地選自氫與Ci 4烷基；及 Q2為一個5或6員之單環芳族環系統； 更佳Y、丫2、丫3與/係獨立地選自氮、〇11與(^^); 基-1-曱基-乙基，或二個鄰近的[基結合在一起而形成一個 甲二氧基； L為氯代基、甲基、三！^基、羥基、f氧基、氮基、 乙醯基、-c(=o)nh2、三氟甲基氧基、甲基續酶基或卜經 Y1、Y2、Y3與Y4更佳係選自下列群中： a) Y與Y為C(L) ’ Y2為CH而Y4為氮； b) Y1 為 CH，Y2與 Y3 為 C(L)，而 γ4為氮； c) Υ1、Υ2與 Υ3 為 C(L)，而 Υ4為氮； d) Y1與Y3為C(L)，Y2為氮而Y4為cH ; e) Υ1 為 C(L)，而 Υ2、γ3與 γ4為 ch ; f) Υ1、Υ3與 Υ4為 CH，而 Υ2為 C(L); g) Υ1、Y2與 Y3 為 CH，而 Y4為 C(L); 11)丫1與丫2為(：(1〇，而丫3與丫4為(^;
1294424 A7 _B7 _ 五、發明説明（19 ) i) Y1 與 Y3 為 C(L)，而 Y2與 Y4為 CH ; j) Y1 與 Y4為 CH，而 Y2與 Y3為 C(L); (請先閲讀背&之,¾¾事項再填寫本頁) k) Y1與Y2為CH，Y3為C(L)而Y4為氮； l) Y1與Y3為CH，Y2為C(L)而Y4為氮； n^Y1、Y2、Y3與 Y4為 CH ; η) Υ1與Υ2為C(L)，Υ3為CH而Υ4為氮； ο) Y1、Y2與 Y4為 CH，而 Y3 為 C(L); p) Y1與Y2為C(L)，Y3為氮而Y4為CH ; q) Y1 與 Y3為 C(L)，Y2與 Y4為氮； r) Y1為C(L)，Y2與Y3為CH而Y4為氮； s) Y2為C(L)，Y1與Y3為CH而Y4為氮；及 t) Υ1、Y2與 Y3為 C(L)，而 Y4為 CH。 L為氯代基、甲基、三氟甲基、羥基、甲氧基、氰基、 乙醯基、-C(=0)NH2、三氟甲基氧基、甲基磺醯基或1-經 基-1-甲基-乙基’或二個鄰近的L基結合在'^起而形成一個 甲二氧基； Y1、Y2、Y3與Y4最佳係選自下列群中： a) Y1與Y3為C(L)，Y2為CH而Y4為氮； b) Y1 為 CH，Y2與 Y3 為 C(L)，而 Y4為氮； c) Υ1、Y2與 Y3 為 C(L)，而 Y4為氮； d) Y1與Y3為C(L)，Y2為氮而Y4為CH ; e) Y1 為 C(L)，而 Υ2、Y3與 Y4為 CH ; f) Υ1、Y3與 Y4為 CH，而 Y2為 C(L); gjY1、Y2與 Y3為 CH，而 Y4為 C(L); 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -22 - 1294424 A7 ------- - B7______ 五、發明説明（2〇 ) 1〇丫1與丫2為(：(1^，而丫3與丫4為(：11; i) Y1 與 Y3 為 C(L)，而 Y2與 Y4為 CH ; .j) Y1 與 γ4為 CH，而 Y2與 Y3為 C(L);及 ΙΟΥ1、γ2 與 γ3 為 C(L)，而 Y、CH ; L為氣代基、甲基、三氟甲基、經基、甲氧基、氰基、 乙酿基、-C(=〇)NH2、三氟甲基氧基、甲基磺醯基或1-羥 基-1-甲基-乙基，或二個鄰近的L基結合在一起而形成一個 甲二氧基。 在具化學式（I)的化合物中： R1較佳為氫、Cw烷基、c2_8烯基、c2_8炔基、c3_7環烷 基、Cw烷氧基、被鹵代基取代之c18烷氧基、Cw烷基 _S(〇)m_、Q1-、咣咯烷基、哌啶基、氧吡咯烷基、氧哌啶 基、胺基、單或二-(Cw烷基）胺基、Cl_4烷基{卜⑺小叱)-或匕·4烧基-S(0)m-N(R3)-，其中該c1-8烧基、C2-8烯基與c2_8 炔基係選擇性地被下列各者所取代：_代基、Ci3烧基、 輕基、氧代基、Cm烷氧基、Cl·4烷基-S(〇)m-、c3 7環烷基、 氰基、二氫茚基、1，2,3,4-四氫萘基、丨52_二氫萘基、吡咯 烷基、哌啶基、氧呢咯烷基、氧哌啶基、Qi_、Qi-C(=〇)_、 Q -Ο-、Q -S(0)m-、烧基-〇-、q!-Ci 4 烧基 _s(〇)m ·、 烧基Qi-Ci4烷基_ν(κ3>或Ci_4烷基 -C(〇)-N(R3)-； Q1為一個5至12員之單環或雙環芳族環，其選擇性地 含有至多4個·選自氧、氮與硫之雜原子，及其選擇性地被下 列各者所取代··鹵代基、Cy烷基、被函代基取代之Ci4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公楚） 23 (請先閲讀背面之注vt事項再填寫本頁)
1294424 A7 __B7 __ 五、發明説明（21 ) 烷基、羥基、Cm烷氧基、被滷代基取代之Cm烷氧基、Cm 烷基硫代基、硝基、胺基、單或二烷基）胺基、氰基、 HO-C^烷基、Cw烷氧基-Cw烷基、Cw烷基磺醯基、胺 基磺醯基、（^·4 烷基-C(=0)-、HO(〇=)C-、Ci_4 烷基 _0(0=)C-、R3N(R4)C(=0)-、烷基磺醯基胺基、C3-7環 烷基、R3C(=0)N(R4)-或NH2(NH二)c-; m為0或2 ;及 R3為氫或Cw烷基；及 更佳R1為氫、Cw烷基、C2_8烯基、C2.8炔基、C3_7環烷 基、Q1-、吨洛烧基、旅咬基、氧α比洛烧基、氧。辰唆基、胺 基、單或二-((:!』烷基）胺基，其中該烷基係選擇性地被 下列各者所取代··齒代基、Cw烷基、羥基、氧代基、Cm 烷氧基、Cw烷基-S(0)m-、C3_7環烷基、氰基、二氫茚基、 °比咯烷基、哌啶基、氧响咯烷基、氧哌啶基、Q1-、QLqO)-、 (^-0-、Q^S-、烷基烷基-C(0)-N(R3)-; Q1為一個5至12員之單環或雙環芳族環，其選擇性地 含有至多4個選自氮與硫之雜原子，及其選擇性地被下列各 者所取代：鹵代基、Cw烷基、C!_4烷基磺醯基及Cw烷基 -C(=〇)_ ;及 m為0或2 ; 更佳R1為氫、Cw烷基、C2_8烯基、C2_8炔基、C3_7環烷 基、Q1-或單或二-(Ci-8烷基）胺基，其中該(^_8烷基係選擇 性地被下列各者所取代：_代基、Cl_3烷基、羥基、氧代 基、C〗_4烷氧基、C〗_4烷基-S(0)m-、C3_7環烷基、氰基、二 本紙張尺度遴用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -24 - 1294424 A7 --____ B7 _ 五、發明説明（22 ) 氫茚基、吡咯烷基、哌啶基、氧咣咯烷基、氧哌啶基、Ql_、 、（^-0-、qLs-、Qi_Ci 4 基办或 C14 烷基 C(〇)-N(H)-； Q為一個5或6貝之单環芳族環，其選擇性地含有至多 4個選自氮與硫之雜原子；及 m為〇或2 ; 更佳以1為<：1_5烷基、CP環烷基、Q1·或單或二_((：1_8烷 基）胺基，其中該C!_5烧基係選擇性地被下列各者所取代： Ci·3烷基、羥基、氧代基、吡咯烷基、哌啶基、氧吡咯烷 基、氧哌啶基、Q1-或C〗_4烷基-C(0)-N(H)-;及 Q1為一個5至12員之單環芳族環系統，其選擇性地含 有至多2個選自氮與硫之雜原子； 更佳R1為C〗_5烷基、單或二-(Cw烷基）胺基、。比咯烷基 或哌啶基，其係選擇性地被下列各者所取代：烷基、 罗工基氣代基、5或6貝之卓壞方族環（其中該5或6員之單環 芳族環含有1或2個選自氮與硫之雜原子）或Cl 4烷基 -C(0)-N(H)-;及 最佳R1為甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正_丁基、 異丁基、新戊基、噻唑乙基、甲基胺基、二甲基胺基、吨 略烧基、"比啶基或1-乙醯基胺基-1-甲基乙基。 在具化學式（I)的化合物中： R2較佳為氫或Cw烷基，最佳為氫。 在具化學式（I)的化合物中： A較佳為一個5至6員之單環芳族環，其選擇性地含有 25 (請先閲讀背面之ί·¥事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家檩準（⑶幻Α4規格（21〇Χ297公楚） 1294424 A7 -------— ___Β7__ 五、發明説明（23 ) 夕2個k自氧、氮與硫之雜原子，其中該5至6員之單環芳 私環係選擇性地被至多二個選自下列各者之取代基所取 代·函代基、c〗·4烧基、被代基取代之Ci 4烷基、羥基、 Cw烷氧基及被鹵代基取代之Ci_4烷氧基；A更佳為一個選 擇性地被c〗_4烷基或Cl_4烷氧基所取代之5至6員之單環芳 族環；A更佳為一個選擇性地被鹵代基或Ci 4烷基所取代之 5至6員之單環芳族環；A更佳為一個5至6員之單環芳族環 系統；A最佳為苯基或,比啶基； 在具化學式（I)的化合物中： B較佳為選擇性地被氧代或Ci_3烧基所取代之環亞 烷基或Cw烷撐；B更佳為選擇性地被ci 3烷基所取代之ci 3 烷撐；B更佳為選擇性地被甲基所取代之Ci2烷撐；B最佳 為乙烯或丙烯。 在具化學式（I)的化合物中·· W較佳為NH、n_ci-4烷基、氧或N-OH ; W較佳為NH、 N-Cu烷基或氧；w最佳為NH、N-CH3或氧； 在具化學式（I)的化合物中： z較佳為一個5至12員之單環或雙環芳族環，其選擇性 地含有至多3個選自氧、氮與硫之雜原子，其中該5至12員 之單環或雙環芳族環係選擇性地被下列各者所取代：鹵代 基、Cm烧基、被-代基取代之Ci·4烧基、Ci 4烯基、羥基、 Cw烷氧基、硝基、氰基、H〇_Ci *烷基、4烷基磺醯基、 胺基磺醯基、Cw烷基 c!·4烧基-〇(0=)c_、Cl_4烷基磺醯基胺基、Ci 4烷基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 26 (請先閲讀背面之注>意事項再填寫本頁)
、可I ♦ 1294424 A7 ----- B7 _ 五、發明説明（24 ) -C(，NH_、Q2-S(0)m_、Q、〇_、Q2-N(R3)_或 q2_ ; m為0或2 ; R3與R4係獨立地選自氫與Cl_4烷基；及 Q為一個5至12員之單環或雙環芳族環或為一個$至 12員之三環，其選擇性地含有至多3個選自氧、氮與硫之雜 原子；其中該5至12員之單環或雙環芳族環係選擇性地被下 列各者所取代：_代基、Cm烷基、被_代基取代之Ci 4 烷基、Cw烯基、Cw炔基、羥基、Ci 4烷氧基、被_代基 取代之Cm烷氧基、Cy烷基硫代基、單或二_(Ci 4烷基）胺 基、氰基、HO-C^烷基、（^_4烷氧基-Cw烷基、Cw烷基 磺醯基、胺基磺醯基、Cb4烧基c(=〇)-、r3(r4)c(=〇)N-、 H0(O=)C-、Cl_4烷基-0(0=)c_、Ci 4烷基磺醯基胺基、c3 7 環烷基或(^_4烷基-C(=〇)NH-; 更佳Z為一個5至12員之單環或雙環芳族環，其選擇性 地含有至多3個選自氮與硫之雜原子，其中該5至12員之單 環或雙環芳族環係選擇性地被下列各者所取代：_代基、 Cm烷基、被鹵代基取代之Ci_4烷基、Ci 4烯基、Ci 4烷氧基、 硝基、氰基、R3C(=0)N(R4)_、c“4 烷基 _〇(〇==)c_、 Q2-S(〇)m-、Q2-〇-、Q2-N(R3)-或 Q2-; m為0或2 ; R3與R4係獨立地選自氫與Cw烷基；及 Q2為一個5或6員之單環芳族環或為一個8至12員之三 環，錢擇性地含有以3個選自氮與硫之雜原子；其中該 5或6員之單環芳族環係選擇性地被豳代基所取代； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） 27 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、可| 1294424 A7 ____ _B7 五、發明説明（25 ) ~^ ' ~~ 更佳Z為-個5至12員之單環或雙環芳族環，其選擇性 地含有至多3個選自氮與硫之雜原子，其中該⑴]員之單 環或雙環芳族環係選擇性地被下列各者所取代：函代基、 C】-4烧基、被i代基取代之Ci_4絲、Ci4烯基、烧氧基、 硝基、氰基、r3c(=0)n(r4)_、Ci4 烷基 _〇(〇=)c 、 Q2-S(0)m-、Q2-0_、Q2_n(R3)-或 q2_; m為0或2 ; R與R係獨立地選自氫與Ci 4烧基；及 Q2為一個5或6員之單環芳族環或為一個8至12員之三 環，其選擇性地含有1個硫原子；其中該5或6員之單環芳族 環係選擇性地被i代基所取代； 更佳Z為一個5至12員之單環或雙環芳族環，其選擇性 地含有至多3個選自氮與硫之雜原子，其中該5至12員之單 環或雙環芳族環係選擇性地被下列各者所取代··鹵代基、 Ci_4烧基、石肖基、r3c(=o)n(r4)-或Q2-; R3與R4係獨立地選自氫與Cl_4烷基；及 Q2為一個5或6員之單環芳族環系統； 更佳2；為一個5至10員之單環或雙環芳族環，其選擇性 地含有至多3個選自氮與硫之雜原子，其中該$至員之單 環务知環係選擇性地被下列各者所取代：氯代基、溴代基、 甲基、硝基、CH3C(=0)NH-、特-丁基_c(=〇)NH-或苯基； 最佳Z為苯基、η比唾基、嚐唾基、喧二σ坐基、嗟吩基、 萘基或苯並嗔吩基，其選擇性地被1至3個獨立地選自下列 群中的取代基所取代·氯代基、溴代基、甲基、乙醯基胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） 28 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .、可| 1294424 A7 _____ Β7 五、發明説明（26 ) 基、特戊酿基胺基、确基與苯基。 本發明之一組較佳的化合物包括具化學式⑴的化合 物，其中： Y1、Y2、Y3與Y4係獨立地選自氮、CI^C(L); R1為氫、Cu烧基、c2_8烯基、c2_8炔基、<：3_7環烷基、 C!-8烧氧基、被！I代基取代之Cl s烷氧基、Cl 8燒基 _s(0)m_、Q1·、吡咯烷基、哌啶基、氧吡咯烷基、氧哌啶 基、胺基、單或二-(Cw烷基）胺基、Cw烷基-C(=0)-N(R3)-或<^_4烧基-S(0)m_N(R3)·，其中該Cu烧基、c2_8烯基與c2 8 炔基係選擇性地被下列各者所取代：_代基、Cl-3烷基、 羥基、氧代基、Cw烷氧基、Cy烷基-S(0)m-、C3_7環烷基、 氰基、二氫茚基、1，2,3,4-四氫萘基、丨，2_二氫萘基、σ比咯 院基、σ辰咬基、氧0比洛烧基、氧旅σ定基、Ql_、q1_C( = Q)_、 (^-0-、Q^SCCOm·、烧基-ο-、qLCi 4烧基-s(〇)m_、 烷基烷基; Q1為一個5至12員之單環或雙環芳族環，其選擇性地 含有至多4個選自氧、氮與硫之雜原子，及其選擇性地被下 列各者所取代：鹵代基、Cw烧基、被齒代基取代之c!_4 烷基、羥基、Cw烷氧基、被_代基取代之Ci 4烷氧基、Ci 4 烷基硫代基、硝基、胺基、單或二-((^_4烷基）胺基、氰基、 HO-C^4烷基、Cm烷氧基-Cw烷基、cK4烷基磺醯基、胺 基續醯基、Ci_4烧基-C(=0)-、H0(0=)C-、（^_4烧基-0(0)C-、 R/N(R4)C(=0)-、Cb4烧基磺醯基胺基、c3-7環烧基、 R3c(=o)n(r4)-或nh2(nh=)c-; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） _ 29 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂- 1294424 A7 I--------— B7 _ 五、發明説明（27 ) --- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A為一個5至6員之單環芳族環’其選擇性地含有至多2 個選自氧、氮與硫之雜原子，其中該5至6貴之單環芳族環 係、選擇性地被至多三個選自τ列各者之取代基所取代：齒 I 代基、C,·4烷基、被函代基取代之Ci·4烷基、羥基、烷 氧基及被鹵代基取代之C14烷氧基； B為Cp環亞烷基或選擇性地被一個氧代基或Gw烷基 所取代之(^_6烷撐； W為NH、N-C〗_4烧基、氧或N-OH ; R2為氫或<^4烷基； Z為一個5至12員之單環或雙環芳族環，其選擇性地含 有至多3個選自氮與硫之雜原子，其中該5至12員之單環或 雙環芳族環係選擇性地被下列各者所取代：齒代基、Cl_4 烷基、被i代基取代之C〗_4烷基、Cw烯基、羥基、〇^4烷 氧基、硝基、胺基、氰基、HO-Cm烷基、Cm烷基磺醯基、 胺基磺醯基、Ci-4烷基c(=o)-、r3c(=o)n(r4)-、H0(0=)C-、 Cw烷基-0(0=)C-、Cw烷基磺醯基胺基、Cw烷基 _C(二0)NH_、Q2's(0)m_、Q2-〇-、Q2-NR3-或 Q2-;
L為_代基、C〗_4烧基、被鹵代基取代之c i _4烧基、經 基、Cw烷氧基、單或二-(Cid烷基）胺基、被i代基取代之 Cm烷氧基、氰基、HO-Cm烷基、Cw烷氧基-Cm烷基、 Cw烷基磺酷基、胺基磺醯基、Cw烷基c(=o)-、 HO(〇=)C-、Cm烷基-0(0=)C-、Cw烷基磺醯基胺基、C3_7 環烷基、R3C(=0)N(R4)-、R3N(R4)C(=0)-、R3N(R4)S(0)m-、 Q2-、Q2-C(=0)-、Q2-0-、烷基-Ο-，或二個鄰近的 L 適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐) _ 30 _ 1294424 A7 __________ B7 五、發明説明（28 ) 基廷擇性地結合在一起而形成一個具有3或4員之烷撐鏈， 其中1或2個（非鄰近的）碳原子選擇性地被氧原子所置換； m為0或2 ; R3與R4係獨立地選自氫與Ci 4烷基；及 Q2為一個5至12員之單環或雙環芳族環或為一個8至 12員之三環，其選擇性地含有至多3個選自氧、氮與硫之雜 原子，其中該5至12員之單環或雙環芳族環係選擇性地被下 列各者所取代：_代基、Cw烷基、被_代基取代之Cm 烷基、C〗_4烯基、Cm炔基、羥基、Cl_4烷氧基、被_代基 取代之Cw烷氧基、Cl_4烷基硫代基、單或二气Ci一烷基）胺 基、氰基、HO-C^烷基、Cy烷氧基-Cl 4烷基、Ci 4烷基 石K醯基、胺基續酿基、C1-4烧基C：( = 〇)_、r3n(r4)c( = 〇)_、 H0(0=)C-、Cl_4烷基-〇(0=)C-、Cl-4烷基磺醯基胺基、e3 7 環烷基或(^-4烷基-C(=0)NH-。 本發明之一組更佳的化合物包括具化學式⑴的化合 物，其中： Y1、Y2、Y3與Y4係獨立地選自氮、CH或c(L); R為氫、C〗_8烧基、C2_8婦基、c2-8炔基、（^3_7環烧基、 Q1-、°比咯烷基、哌啶基、氧吡咯烷基、氧哌啶基、胺基、 單或二-(C1-8烷基)胺基，其中該Ci_8烷基係選擇性地被下列 各者所取代：S代基、Cw烷基、羥基、氧代基、Ci 4烷氧 基、c!_4烧基-S(0)m-、C3_7環烧基、氰基、二氫節基、σ比咯 烧基、旅唆基、氧0比嘻烧基、氧呢淀基、Ql·、Ql-C(〇)_、 Q -Ο-、Qi-S-、烧基-Ο-或Cb4烧基-C(0)-N(R3)-; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 31 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1294424 五、發明説明（29 ) Q為一個5至12員之單環芳族環，其選擇性地含有至 多4個選自氮與硫之雜原子，及其選擇性地被下列各者所取 代·鹵代基、C!·4烷基、C^4烷基磺醯基及4烷基-C(=〇)_ ; A為一個5至6員之單環芳族環，其選擇性地被鹵代 基、Cw烧基或cle4烧氧基所取代； B為Cp環亞烷基或選擇性地被一個氧代基或ci 3烷基 所取代之Cw烷撐； W為NH、N-Cw烷基、氧或Ν·0Η ; R2為氫或Cm烷基； Z為一個5至12員之單環或雙環芳族環，其選擇性地含 有至多3個選自氮與硫之雜原子，其中該5至12員之單環或 雙環芳族環係選擇性地被下列各者所取代：鹵代基、Cl_4 烷基、被_代基取代之Cw烷基、Cw烯基、C!_4烷氧基、 硕基、胺基、氰基、R3c(=o)N(R4)-、C"烷基-0(0=)C-、 Q2-S(0)m-、Q2-〇·、Q2-N(R3)-或 Q2-; L為鹵代基、Cw烷基、被鹵代基取代之Ci_4烷基、羥 基、Cw烷氧基、被齒代基取代之Cw烷氧基、單或二_(Cl_4 烷基）胺基、氰基、HO-Ci-4烷基、Ci-4烷基磺醯基、胺基磺 醯基、C〗-4 烷基 c(=0)·、H0(0=)C-、Cw 烷基-0(0=)C-、 Cw烧基磺醯基胺基、c3_7環烷基、r3c(=o)n(r4)-、 R3N(R4)C(=0)-、R3N(R4)S(0)m·、Q2-、Q2-C(=0)-、Q2-0-、 Q2-CW烷基-〇·，或二個鄰近的L基選擇性地結合在一起而 形成一個具有3或4員之烷撐鏈，其中1或2個（非鄰近的）碳 原子選擇性地被氧原子所置換； 32 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 多 鹵
1294424 五、發明説明（30 m為0或2 ; R3與R4係獨立地選自氫與Ci4烷基；及 Q為一個5或6員之單環芳族環或為一個8至12員之三 環，其選擇性地含有至多3個選自氮與硫之雜原子；其中該 5或6員之單環芳族環係選擇性地被齒代基所取代。 本發明之一組更佳的化合物包括具化學式⑴的化合 物，其中： Y、Y、Y與Y係獨立地選自氮、CH或c(l); R1為氫、Cw烷基、Cw烯基、Cw炔基或c37環烷基， 其中該Cm烷基係選擇性地被下列各者所取代··鹵代基、 Ci·3烧基、絲、氧代基、Cl·4烧氧基、^虞基-S(〇)m_、 C3·7環烷基、氰基、二氫茚基、吡咯烷基、哌啶基、氧吡 咯烷基、氧哌啶基、Ql·、Ql-C — O)·、Ql 〇、Ql_s、Ql_CW 烷基-〇-或(：1_4烷基-C(0)-N(R3)-; Q為一個5或6員之單環芳族環，其選擇性地含有至 4個選自氮與硫之雜原子； A為一個5至6員之單環芳族環系統，其選擇性地被 代基或Ci_4烧基所取代； B為Cp環亞烷基或選擇性地被一個氧代基或^^烷這 所取代iCw烷撐； w為NH、N-Cw烷基、氧或N-0H ; R2為氫或<^_4烷基； Z為一個5至12員之單環或雙環芳族環，其選擇性地, 有至夕3個运自氮與硫之雜原子，其中該5至I〕員之單環或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 ____B7 五、發明説明（31 ) 雙環芳族環係選擇性地被下列各者所取代：_代基、Cl.4 烧基、被齒代基取代之Cw烷基、Cm烯基、Cw烷氧基、 硝’基、胺基、氰基、R3C(=0)N(R4)_、C〗-4烷基-〇(〇=)C·、 Q2-S(0)m-、Q2-〇-、Q2-N(R3)·或 Q2-; L為鹵代基、C!_4烧基、被_代基取代之烧基、羥 基、Cw烷氧基、被鹵代基取代之Cl-4烷氧基、氰基、HO-Cw 烧基、C!·4烷基磺醯基、胺基磺醯基、Cl_4烷基c(=o)-、 HO(〇=)C-、Cw烷基-〇(〇=)C-、Cw烷基磺醯基胺基、C3_7 環烷基、R3C(=0)N(R4)-、R3N(R4)C(=0)-、R3N(R4)S(0)m-、 Q2"·、Q2-C(=0)-、Q2-0-、qICm 烷基·〇-，或二個鄰近的 L 基選擇性地結合在一起而形成一個具有3或4員之烷撐鏈， 其中1或2個（非鄰近的）；s炭原子選擇性地被氧原子所置換； m為0或2 ; R3與R4係獨立地選自氫與Cl_4烷基；及 Q2為一個5或6員之單環芳族環或為一個8至12員之三 環，其選擇性地含有1個硫原子；其中該5或6員之單環芳族 環係選擇性地被齒代基所取代。 本發明之一組更佳的化合物包括具化學式⑴的化合 物，其中： Y1、Y2、Y3與Y4係獨立地選自氮、CI^C(L); R1為Cw烷基或C3_7環烷基，其中該Cl_5烷基係選擇性 地被下列各者所取代：Cl_3烷基、羥基、氧代基、吡咯烷 基、旅啶基，、氧咣咯烷基、氧哌啶基、Ql_或C14烷基 -C(0)-N(H)-; 34 (請先閱之注奪事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1294424 A7 B7 五、發明説明（32 ) Q為一個5至12員之單環芳族環系統，其選擇性地含 有至多2個選自氮與硫之雜原子； A為一嗰5至6員之單環芳族環系統； B為選擇性地被Cw烷基所取代之Ci3烷撐； W為NH、N-Cw烷基或氧； R2為氫； Z為一個5至12員之單環或雙環芳族環，其選擇性地含 有至多3個選自氮與硫之雜原子，其中該5至12員之單環芳 族環係選擇性地被下列各者所取代：_代基、CM烷基、 硝基、r3c(=o)n(r4)-或 Q2_ ; [為_代基、Ci_4烷基、被_代基取代之4烷基、羥 基、Cw烷氧基、被鹵代基取代之4烷氧基、氰基、H〇_c^ 烷基 '乙醯基、R3N(R4)C(=〇)…R3N(R4)S(0)m-、Q2-、 Q2-C(=〇)_，或二個鄰近的L基結合在一起而形成一個甲二 氧基； R3與R4係獨立地選自氫與烷基；及 Q2為一個5或6員之單環芳族環系統。 本發明之一組更佳的化合物包括具化學式⑴的化合 物，其中： Y1、Y2、Y3與Y4係獨立地選自氮、CH或C-L ; R為C w院基’其遙擇性地被下列各者所取代··〔 1 $ 烷基、羥基、氧代基、5或6員之單環芳族環（其中該5或6 員之單環芳族環含有1或2個選自氮與硫之雜原子）或Ci 4烧 基-C(〇)_N(R3)_ ; 本紙張尺度適用令國國家標準（cm) A4規格（21〇χ297公釐） (請先閱一 Ψ 之注癱事項再填窝本頁} .、一叮| 1294424 A7 __B7 _ 五、發明説明（33 ) A為苯基； B為選擇性地被甲基所取代之Cu烷撐； (請先閲讀.irg之注意事項再填寫本頁) W為NH、N-CH3或氧； R2為氫； Z為一個5至10員之單環或雙環芳族環，其選擇性地含 有至多3個選自氮與硫之雜原子，其中該5至10員之單環芳 族環係選擇性地被下列各者所取代：氯代基、溴代基、甲 基、硝基、CH3C(=0)NH-、特-丁基-C(=0)NH-或苯基；及 L為氯代基、甲基、三氟甲基、羥基、甲氧基、氰基、 乙醯基、_C(=0)NH2、三氟甲基氧基、甲基磺醯基或1-羥 基-1-甲基-乙基’或二個鄰近的L基結合在一起而形成一個 甲二氧基。 本發明之一組更佳的化合物包括具化學式（I)的化合 物，其中： Y1、Y2、Y3與Y4係獨立地選自氮、CH或C-L ; R1為甲基、乙基、正·丙基、異丙基、正-丁基、異丁 基、新戊基、噻唑乙基、甲基胺基、二甲基胺基、处咯烷 基、吡啶基或1-乙醯基胺基_1_甲基乙基； A為苯基； B為乙烯或丙烯； W為 NH、N-CH3或氧； R2為氫； Z為苯基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、萘 基或苯並噻吩基，該苯基、吐唑基、噻唑基、噻二唑基與 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -36 - 1294424 A7 __ B7 _ 五、發明説明（34 ) 噻吩基係選擇性地被1至3個獨立地選自下列群中的取代基 所取代：氯代基、溴代基、甲基、乙醯基胺基、特戊醯基 胺基、硝基與苯基；及 L為氯代基、曱基、三氟甲基、羥基、甲氧基、氰基、 乙醯基、-C(=0)NH2、三氟甲基氧基、甲基石黃醯基或卜經 基-1-甲基-乙基’或一個鄰近的L基結合在一起而形成一個 甲二氧基。 本發明之一組更佳的化合物包括具化學式（1)的化合 物，其中： γΐ、γ2' γ3與γ4係選自下列群中： ajY1與Υ3為C(L)，Υ2為CH而Υ4為氮； WY1為CH，Y2與Y3為C(L)，而Y4為氮； c) Y1、Y2與 Y3為 C(L)，而 Y4為氮； (Ι)Υ1與 Y3為 C(L)，Y2為氮而 Y4為 CH ; e) Y1 為 C(L)，而 Y2、Y3與 Y4為 CH ; f) Y1、Y3與 Y4為 CH，而 Y2 為 C(L); gjY1、Y2與 Y3為 CH，而 Y4為 C(L); 11)丫1與丫2為(：(1〇，而丫3與丫4為(^; i) Y1 與 Y3為 C(L)，而 Y2與 Y4為 CH ; j) Y1 與 Y4為 CH，而 Y2與 Y3為 C(L); k) Y1與Y2為CH，Y3為C(L)而Y4為氮； l) Y1與γ3為ch，Y2為C(L)而Y4為氮； m) yi、γ2、Y3與 Y4為 CH ; η) Υ1與Υ2為C(L)，Υ3為CH而Υ4為氮； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀^!^之注意事項再填窝本頁)
37 2294424 A7 B7 五、發明説明（35 ) C^Y1、Y2與 Y4為 CH，而 Y3 為 C(L); p) Y1與Y2為C(L)，Y3為氮而γ4為ch ; 9)¥1與¥3為0：(1^)，¥2與，為氮； r) Y1為C(L)，Y2與Y3為CH而Υ4為氮；及 s) Υ2為C(L)，Υ1與Υ3為CH而Υ4為氮； R1為甲基、乙基、正·丙基、異丙基、正-丁基、異丁 基、新戊基、噻唑乙基、甲基胺基、二曱基胺基、吡咯烷 基、σ比啶基或1·乙醯基胺基甲基乙基； Α為苯基； B為乙稀或丙稀； W為NH、N-CH3或氧； R2為氫； 噻吩基、萘 噻二唑基及 (請先閲讀Ϊ面之注意事項再填寫本頁) .、τ. Z為苯基、σ比唑基、噻唑基、噻二唑基 基或苯並喧吩基，該苯基、υ比唾基、喧唾基 噻吩基選擇性地被1至3個獨立地選自下列群中的取代基所 參- 取代：氣代基、溴代基、甲基、乙醯基胺基、特戊醯基胺 基、硝基與苯基；及 L為氯代基、甲基、三氟甲基、羥基、甲氧基、气美、 乙醯基、-C〇=0)NH2、三氟甲基氧基、甲基磺醯基或丨·羥 基-1-曱基-乙基，或二個鄰近的L基結合在一起而形成一個 甲二氧基。 本發明之一組更佳的化合物包括具化學式⑴的化人 物，其中： Y1、Y2、Y3與Y4係選自下列群中： 38 1294424 A7 ____ Β7 _ 五、發明説明（36 ) a) Yi與Y3為C(L)，Y2為CH而Y4為氮； b) Y1 為 CH，Y2與 Y3 為 C(L)，而 Y4 為氮； c) Y1、Y2與 Y3 為 c(L)，而 Y4為氮； d) Y1與Y3為C(L)，Y2為氮而γ4為CH ; 0) 丫1為(：(1〇，而丫2、丫3與丫4為(：1·!; f) Y1、Y3與 Y4為 CH，而 Y2為 C(L); gR1、Y2與 Y3 為 CH，而 Y4為 C(L); WY1 與 Y2為 C(L)，而 Y3與 Y4為 CH ; 1) Y1與Y3為C(L)，而Y2與Y4為CH ;及 j) Y1 與 Y4為 CH，而 Y2與 Y3為 C(L); R1為甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁 基、新戊基、噻唑乙基、甲基胺基、二甲基胺基、σ比咯烧 基、σ比啶基或1-乙醯基胺基-1-甲基乙基； Α為苯基； B為乙稀或丙婦； W為NH、N-CH3或氧； R2為氫； Z為苯基、咐^坐基、嗔唾基、噻二唑基、嗟吩基、萘 基或苯並σ塞吩基，該苯基、σ比嗤基、嗔σ坐基、嗔二σ坐基及 噻吩基選擇性地被1至3個獨立地選自下列群中的取代基所 取代··氯代基、溴代基、甲基、乙醯基胺基、特戊醯基胺 基、硝基與苯基；及 L為氯代基、甲基、三氟甲基、瘦基、甲氧基、氰基、 乙酸基、-C(=0)NH2、三敦甲基氧基、甲基石黃醯基或1_經 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 39 (請先閲讀童面之注意事項再填寫本頁) 訂丨 參- 1294424 A7 ___B7 五、發明説明（37 ) 基-1-甲基-乙基’或二個鄰近的L基結合在一起而形成一個 甲二氧基。 (請先閲讀作—卸之注意事項再填寫本頁) '本發明之較佳的個別化合物如下： 3-(4-{2-[({[(5-氯-1，3-二甲基-lh-口比唑-4-基）磺醯基]胺 基}羰基）胺基]乙基}苯基）-2-乙基-5,7-二曱基-3/ί-咪唑並 [4,5-6]响°定； 3-(4-{2-[({[(2，4-二甲基-1，3-σ塞唾-5-基）石黃酸基]胺基} Μ基）胺基]乙基}苯基）-2-乙基-5,7-二甲基-3 //- α米嗤並 [4,5-6]响啶； 义[5-({[({2-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-3//-口米唾並[4,5-6] 地啶-3-基）苯基]乙基}胺基）羰基]胺基}磺醯基）-1，3,4_噻二 唑-2-基]乙醯胺； 6-乙基-5-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基]胺基}羰基）胺 基]乙基}苯基）-5//-[1，3]二噁茂並[4,5-/|苯並咪唑； 6-氯-5-氰基-2-乙基-l-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基] 胺基}羰基）胺基]乙基}苯基）-1好-苯並咪唑； 2-乙基-5,7-二甲基_3·(4-{2-[甲基（{[(4·甲基苯基）磺醯 基]胺基}羰基）胺基]乙基}苯基咪唑並[4,54]咕啶； 2-乙基-5,7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基] 胺基}羰基）胺基]丙基}苯基）-3//-咪唑並[4,5-6]0比啶； 2·[4-(2-乙基-5,7-二甲基-3//-咪唑並[4,5-6]吡啶-3-基） 苯基]-1-甲基乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸磺醯酯； 5,7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基]胺基}羰 基）胺基]乙基}苯基）-3//-咪唑並[4,5-Ζ?ρ比啶； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -40 - 1294424 A7 _ B7 _ 五、發明説明（38 ) 2-異丙基-5,7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-曱基苯基）磺醯基] 胺基}羰基）胺基]乙基}苯基咪唑並[4,54]处啶； 2-丁基-5,7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基] 胺基}羰基）胺基]乙基}苯基）-3//-咪唑並[4,54]处啶； 2- 異丁基·5,7-二曱基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基] 胺基}羰基）胺基]乙基}苯基）-3仄咪唑並[4,54]吡啶； 5.7- 二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）石夤醯基]胺基}羰 基）胺基]乙基}苯基）-2 -新戊基-3 7/-味σ坐並[4，5 - 6 ϋ比σ定； 5.7- 二甲基-3-(4·{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基]胺基}羰 基）胺基]乙基}苯基）-2-[2-(1，3-噻唑-2-基）乙基]-3//-咪唑並 [4,5-6]σ比唆； 3- {4_[2-({[(4-聯苯基磺醯基）胺基]羰基}胺基）乙基]苯 基}-2-乙基-5,7-二甲基-3//-咪唑並[4,5-Ζ>]吡啶； 2-乙基-5,7-二甲基-3-{4-[2-({[(1-萘基磺醯基）胺基]羰 基}胺基）乙基]苯基}-3//-σ米嗤並咬； 2·乙基-5,7-二曱基-3-{4-[2-({[(2-萘基磺醯基）胺基]羰 基}胺基）乙基]苯基咪唑並[4,5-6]扯啶； 2- 乙基-5,7-二甲基-3-(4-{2-[({[(2-噻吩基）磺醯基]胺 基}羰基）胺基]乙基}苯基）-37/-咪唑並[4,5-6]咕啶； 3- (4-{2-[({[(5-氯-2-噻吩基）磺醯基]胺基}羰基）胺基] 乙基}苯基）-2-乙基-5,7-二甲基-3//-咪唑並[4,5-ό]吡啶； 3-(4-{2-[({[(4,5-二氯-2-噻吩基）磺醯基]胺基}羰基）胺 基]乙基}苯棊）-2-乙基-5,7-二甲基-3//-咪唑並[4,5幼]吡啶； 3-{4-[2-({[(1-苯並噻吩-2-基磺醯基）胺基]羰基}胺基） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公楚） -41 - (請先閲讀1之注意事項再填窝本頁) 訂_ 1294424 A7 B7 ___ 五、發明説明（39 ) 乙基]苯基}-2-乙基-5,7-二甲基-3//-咪吐並[4,5-0]吡啶； (請先閲讀背10之注意事項再填寫本頁) 3- (4-{2-[({[(2·二氯苯基）磺醯基]胺基}羰基）胺基]乙 基}笨基>-2-乙基-5,7-二甲基-3Θ-咪唑並[4,5功]吡啶； 2-乙基-5,6-二曱基-3-(4-{2-[({[(4-曱基苯基）磺醯基] 胺基}羰基）胺基]乙基}苯基）-3//-咪唑並[4,5-6]处啶； 5.6- 二氣-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）石黃醯基]胺 基}羰基）胺基]乙基}苯基）-3//-咪唑並[4,5-6γ比啶； 5.6- 二氯-2-乙基-7-甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺 醯基]胺基}羰基）胺基]乙基}苯基）-3//-咪唑並[4,5-6]处啶； 6- 氰基-2-乙基-5,7-二甲基-3-(4·{2-[({[(4-甲基苯基） 磺醯基]胺基}羰基）胺基]乙基}苯基咪唑並[4,5^]口比 口定； 2-乙基-4,6-二甲基-l-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基] 胺基}羰基）胺基]乙基}苯基）-1//-咪唑並[4,5-cp比啶； 4- 甲基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基]胺基} 羰基）胺基]乙基}苯基）苯並咪唑； 7- 氯-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基]胺基}羰 基）胺基]乙基}苯基）苯並咪唑； 5- 甲氧基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基]胺 基}羰基）胺基]乙基}苯基）苯並咪唑； 5-乙醯基-2-乙基-3-(‘{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基]胺 基}羰基）胺基]乙基}苯基）苯並咪唑； 5-氰基-2-乙基-1-(4· {2·[( {[(4-甲基苯基）石黃醯基]胺基} 羰基）胺基]乙基}苯基）-1//-苯並咪唑； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -42 1294424 A7 ___B7 _ 五、發明説明（4〇 ) 2-乙基-5-羥基-1-(4-{2·[({[(4-甲基苯基）磺醯基]胺基} 罗炭基）胺基]乙基}苯基）-1//-苯並味唾； (請先閲讀背¾之注意事項再填寫本頁) 2-乙基-4,5-二甲基-l-(4-{2-[({[(4-曱基笨基）磺醯基] 胺基}羰基）胺基]乙基}苯基苯並咪唑； 4.6- 二甲基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基] 胺基}羰基）胺基]乙基}苯基）苯並咪唑； 5.6- 二甲基-l-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）石黃醯基]胺基}羰 基）胺基]乙基}苯基）-1//-苯並咪唑； 5.6- 二氟-2-乙基- l-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）續醯基]胺 基}羰基）胺基]乙基}苯基）-1仏苯並咪唑； 2·[4-(5,6-二氯-2-乙基-1/7-苯並咪唑-1-基）苯基]乙基 (4-甲基苯基）胺基甲酸磺醯酯； 6-氯-5-三氟甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基]胺 基}羰基）胺基]乙基}苯基）_1凡苯並咪唑； 4- (6_氣-2-乙基-5-三氟甲基-1//-苯並咪唑-1-基）苯乙基 (4-甲基苯基）胺基甲酸磺醯酯； 5- 氯-6-甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基]胺基}羰 基）胺基]乙基}苯基苯並咪唑； 6- 氯-2-乙基-1·(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基]胺基}羰 基）胺基]乙基}苯基）-1//-苯並咪唑-5-碳化乙二醯胺； 2- 乙基-3-{4-[2-({[({3-[羥基（氧化）胺基]苯基}磺醯基) 胺基]羰基}胺基）乙基]苯基卜5,7-二甲基-3//-咪唑並[4,5功] 外匕σ定； 3- (4-{2-[({[(4-氯苯基）磺醯基]胺基}羰基）胺基]乙基} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） -43 - 1294424 A7 _ B7 __ 五、發明説明（41 ) 笨基）-2 -乙基-5,7-二甲基-3//-σ米唆並[4,5-ό]ϋ比淀； η-[4-({[({2-[4-(2-乙基-5,7-二甲基·3//·咪唑並[4,5-6] 咕啶-3-基）苯基]乙基}胺基）羰基]胺基}磺醯基）苯基]-2,2-二甲基丙醯胺； 3-(4-{2-[({[(2-氯苯基）磺醯基]胺基}羰基）胺基]乙基} 苯基）-2-乙基-5,7-二甲基-3//-咪唑並[4,5-6]咣啶； 3-(4_{2-[({[(3-氯苯基）磺醯基]胺基}羰基）胺基]乙基} 苯基）-2-乙基-5,7-二甲基-3//-咪唑並[4,5功]吡啶； 3-(4-{2-[({[(5-氯-2-噻吩基）磺醯基]胺基}羰基）胺基] 乙基}苯基）-2-乙基-5,7-二甲基-3//-咪唑並[4,5-6]吡啶； 3-(4-{2-[({[(5-溴-2-11塞吩基）橫醯基]胺基}魏基）胺基] 乙基}苯基）-2 -乙基- 5,7-二甲基- 3//"味α坐並[4,5-办]°比σ定； 3-(4-{2-[({[(2-溴苯基）磺酷基]胺基}幾基）胺基]乙基} 苯基）-2-乙基-5,7-二甲基-3//-咪唑並[4,5-Ζ>]吡啶； 3-(4-{2-[({[(4-氯-3-硝基苯基）磺醯基]胺基}羰基）胺基] 乙基}苯基）-2 -乙基-5,7-二甲基- 3//-味唾並[4,5σ定； 2-[4_(2-乙基-4,6-二甲基-1//_味嗤並[4,5_(：]°比〇定-1-基） 苯基]乙基(4·甲基苯基）胺基甲酸磺醯酯； 2-{4-[5,7-二甲基-2-(甲基胺基）-3//_味峻並[4,5胃&]11比咬 -3-基]苯基}乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸石黃酿g旨； 仏{[(2-{4-[5,7-二甲基-2-(甲基胺基）-3//-味唾並[4,5-0] 处啶-3-基]苯基}乙基）胺基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺； 义{[(2-{4-[2-乙基-5-(1-經基-曱基乙基)-1//-苯並咪0坐 -1-基]苯基}乙基）胺基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） .-44 - (請先閲讀背_面之注蠢事項再填寫本頁)
1294424 A7 ___B7 _ 五、發明説明（42 ) (請先閲讀Mg之注意事項再填寫本頁) 2-乙基-4,6-二甲基-1-(‘{2-[({[(4·曱基苯基）磺醯基] 胺基}羰基）胺基]乙基}苯基Η好-苯並咪唑-5-碳化乙二醯 胺； 2-{4-[6-氯-2-乙基- 5-(三氟^甲基）-1//-苯並咪唾_1_基] 苯基}乙基-(2-氣苯基）胺基甲酸磺醯酯； 2-{5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基）-1私苯並咪唑小 基]-2-0比啶基}乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸磺醯酯； 2-{4-[6-氯-2-乙基- 5-(三氟甲基）-1//-苯並味嗤_1_基] 苯基}乙基-(5-甲基-2-0比啶基）胺基甲酸磺醯酯； 2-{4-[6-氯比唑-3-基）-5-(三氟甲基）-1好-苯並咪 唑-1-基]苯基}乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸磺醯酯； 2-{4-[6-氯-2-(4-处啶基）-5-(三氟甲基）-1//-苯並咪唑 -1_基]苯基}乙基（‘甲基苯基）胺基甲酸磺醯酯； 2-{4-[5-(胺基羰基）-6-氣-2-乙基-1//-苯並咪唑-1-基] 苯基}乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸磺醯酯； N-{[(2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(甲基磺醯基）-1//-苯並咪唑 -1·基]苯基}乙基）胺基]羰基}-4-曱基苯磺醯胺； 2-{4」[6-氯-2-乙基-5-(甲基磺醯基）-1//-苯並咪唑-1-基] 苯基}乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸磺醯酯； N-[({2-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-3//-咪唑並[4,5-办]吡啶 -3-基）苯基]乙基}胺基）羰基]-2-硫代苯磺醯胺； 2-[4-(4,6 -二甲基-2-本基-1 口米峻並[4，5-c]口比 ϋ定-1 -基） 苯基]乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸磺醯酯； 2-[4-(2-丁基-4,6-二甲基-1//-口米唾並[4,5-c]。比 σ定 1 -基） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） -45 - 1294424 A7 B7 五、發明説明（43 苯基]乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸磺醯酯； 2-{4-[6 -氯-2-乙基- 5-(二氟甲基）-1//-笨並咪唾_1_美] 苯基}乙基- (5 -氯-1，3-二-1 比吐-4-基）胺基甲酸石黃酿醋· 2-{4-[4,6-二甲基-2-(3-苯基丙基）-1//-味唆並[4,5-(：^比 啶_1_基]苯基}乙基（4-曱基苯基）胺基甲酸磺醯酯； 2-{4-[6-氯-2-(2 - °比σ定基）-5-(二氟甲基笨並味唾 -1-基]苯基}乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸石夤酿醋； (18)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(二氟甲基）-1//_笨並咪唾_1_ 基]苯基}-1-甲基乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸磺醯酯； 2-{6-[6-氣-2-乙基-5-(二氟甲基）-1//-苯並咪σ坐·ι_ 基]_3_扯啶基}乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸磺醯酯； Ν-{[(2-{4·[6-氯基-1-曱基乙基）-5-(三貌甲 基）-17/-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基）胺基]羰基卜4-甲基苯錯 醯胺； N-{[(2-{4-[5,7-二甲基-2-(1//-吡唑-3-基）-3//-咪唾並 [4,54]吨啶-3-基]苯基}乙基）胺基]羰基}_4·甲基笨磺醯胺； 2-{4-[2-(1，1-二甲基乙基）_4,6·二甲基-1//-咪唑並 [4,5-习处啶-1-基]苯基}乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸磺醯酯； 2-{4-[2-[1-(乙酸基胺基）-1 -甲基乙基]-6 -氣-5-(二氣甲 基）-1好-苯並咪唑-1-基；|苯基}乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸磺 醯酯； 6-氯-2-乙基[甲基（{[(4-甲基苯基）磺醯基]胺 基}羰基）胺基]乙基}苯基苯並咪唑-5-碳化乙二酸 胺；及其鹽類。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 46 (請先閲讀背％之注意事項再填寫本頁)
、可I 1294424 A7 _______ B7 五、發明説明（44 ) 本發明之最佳的個別化合物如下： 6-乙基-5-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基]胺基丨羰基）胺 基]乙基}苯基）-5i/-[l，3]二噁茂並[4,5-/|笨並咪唑； 6-氯-5-氰基-2-乙基-l-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基] 胺基}羰基）胺基]乙基}苯基苯並咪唑； 2-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-3//-咪唑並[4,5功]吡啶-3-基） 本基]-1 -甲基乙基（4_甲基苯基）胺基甲酸石黃醯g旨； 5,7-—甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）續醯基]胺基}羰 基）胺基]乙基}苯基）-2-[2 _(1，3-σ塞嗅-2·基）乙基]-3//-味峻並 [4,5-6p 比淀； 2- 乙基-5,7·二甲基-3-(4-{2·[({[(2-噻吩基）石黃醯基]胺 基}羰基）胺基]乙基}苯基）-3//-咪唑並[4,54]。比咬； 3- (4-{2-[({[(2-二氣苯基）磺醯基]胺基}羰基）胺基]乙 基}本基）-2 -乙基-5，7-二甲基- 3//味唾並[4,5-ό]〇比σ定； 2_乙基·5,6-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基笨基）石黃醯基] 胺基}羰基）胺基]乙基}苯基）-3//-咪唑並[4,5·^ρ比唆； 5,6-二氯-2-乙基·3-(4·{2-[({[(4-甲基苯基)磺醯基]胺 基}羰基）胺基]乙基}苯基）-3//-咪唑並[4,54]吨啶； 2-乙基-4,6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）石黃酿基] 胺基}羰基）胺基]乙基}苯基）-1//-咪唑並[4,5-c]吡淀； 5-甲氧基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基]胺 基}羰基）胺基]乙基}苯基）苯並咪唑； 5-乙醯基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基]胺 基}羰基）胺基]乙基}苯基）苯並咪唑； 1294424 A7 _B7 __ 五、發明説明（45 ) 5- 氰基-2-乙基-l-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基]胺基} 爹炭基）胺基]乙基}苯基）-1 苯並17米σ坐； 2-乙基-5-羥基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基]胺基} 羰基）胺基]乙基}苯基）-1//-苯並咪唑； 2-乙基-4,5-二甲基-l-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基] 胺基}羰基）胺基]乙基}苯基）-1//-苯並咪唑； 4-(6-氣-2-乙基-5-三氟甲基-1//-苯並咪唑-1-基）苯乙基 -(4-甲基苯基）胺基甲酸磺醯酯； 6- 氯-2-乙基-l-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基]胺基}羰 基）胺基]乙基}苯基）-1开-苯並咪唑-5-碳化乙二醯胺； 2-[4_(2-乙基-4,6-二曱基-1//-咪唑並[4,5<]吡啶-1-基） 苯基]乙基（4_甲基苯基）胺基曱酸磺醯酯； 2-{4-[5,7-二甲基- 2- (甲基胺基）-3 味σ坐並[4，5 - ά ]。比。定 -3-基]苯基}乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸磺醯酯； Ν-{[(2-{4-[5,7-二甲基-2-(甲基胺基）-3丹-咪唑並[4,5-6] 。比啶-3-基]苯基}乙基）胺基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺； N-{[(2-{4-[2 -乙基- 5- (1-¾基-甲基乙基）-1 苯並味口坐 -1-基]苯基}乙基）胺基]羰基卜4-甲基苯磺醯胺； 2-乙基-4,6-二甲基-l_(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基] 胺基}羰基）胺基]乙基}苯基）-1好-苯並咪唑-5-碳化乙二醯 胺； 2-{4-[6-氯-2-乙基-5·(三氟甲基）-1//-苯並咪唑-1-基] 苯基}乙基-(2-氯苯基）胺基甲酸磺醯酯； 2-{5-[6-氯-2-乙基-5-(二氣甲基）-1苯並味σ圭-1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公爱） -48 - (請先閲讀背茜之注意事項再填寫本頁) 、τ 1294424 A7 ____B7 _ 五、發明説明（46 ) 基]-2-吼σ定基}乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸石黃醯醋； (請先閲讀背釕之注氪事項再填窝本頁) 2-{4-[6-氯-2-乙基_5·(三氟甲基）-1//-苯並咪唑-]^基] 苯基}乙基-(5-甲基-2-β比啶基）胺基甲酸磺醯酯； 2·{4-[6-氯比唑-3-基）-5-(三氟甲基）-1//-笨並咪 唑-1-基]苯基}乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸磺醯酯； 2-{4-[6·氯-2-(4-17比σ定基）-5-(三說甲基）-1//-苯並咪唾 -1-基]苯基}乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸磺醯酯； 2-{4-[5-(胺基羰基）-6-氣-2-乙基-1//-苯並咪唑-1-基] 苯基}乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸磺醯酯； Ν-{[(2-{4·[6-氯-2-乙基-5·(甲基磺醯基）-1//-苯並咪唑 -1-基]苯基}乙基）胺基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺； 2-{4-[6 -氣-2-乙基-5-(甲基石黃酿基）-1 苯並味唾-1 -基] 苯基}乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸磺醯酯； ]^-[({2-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-3//-味唾並[4,5-6]'[1比唆 -3-基）苯基]乙基}胺基）羰基]-2-硫代苯磺醯胺； 2-[4_(4,6-二甲基-2-苯基-1 //-味 σ坐並[4,5-c] °比淀-1 -基） 苯基]乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸磺醯酯； 2-[4-(2-丁基-4,6-二甲基-1//-咪唑並[4,5<]吡啶-1-基） 苯基]乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸磺醯酯； 2-{4-[6 -氯-2-乙基- 5- (三氟甲基）-1 i/-苯並味嗤-1-基] 苯基}乙基-(5-氯-1,3-二-1 比唑-4-基）胺基甲酸石黃醯酯； 2-{4-[4,6-二甲基-2-(3-苯基丙基）-17/-咪唑並[4,5-c]吡 啶-1-基]苯基}乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸磺醯酯； 2-{4-[6-氯-2-(2-扯啶基）-5-(三氟甲基）-1//-苯並咪唑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -49 - 1294424 A7 B7 五、發明説明（47 ) -1-基]苯基}乙基（4-曱基苯基）胺基甲酸磺酿醋； (請先閲讀背釕之注意事項再填寫本頁) (lS)_2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基苯並咪唑-1-基]苯基}-1-甲基乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸磺醯酯； 2-{6-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基苯並咪唑-1-基]-3-咕啶基}乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸磺醯酯； N-{[(2-{4-[6-氣-2-(1-輕基-1-甲基乙基）-5-(三氣甲 基）_1开_苯並咪唑-1-基]苯基}乙基）胺基]羰基}-4-甲基苯磺 醯胺； N-{[(2-{4-[5,7-二甲基-2-(1//-ϋ比口坐-3-基）-3//- 口米嗤並 [4,5-Ζ?]σ比唆-3-基]苯基}乙基）胺基]魏基}-4-甲基苯磺酸胺； 2-{4-[2-(1，1-二甲基乙基）-4,6-二甲基咪σ坐並 [4,5-c；h比啶-1-基]苯基}乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸磺醯酯； 2-{4-[2-[1-(乙醯基胺基）-1-甲基乙基氣-5_(三氣甲 基）-1//-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸石黃 醯酯； 6-氯-2-乙基-l-(4-{2-[甲基（{[(4-甲基苯基）磺醯基]胺 基}羰基）胺基]乙基}苯基）-1//-苯並咪唑_5-碳化乙二醯 胺；及其鹽類。 一般合成作用 下列的反應流程圖說明本發明的化合物之製備作用。 反應流程圖及其後討論部份中之Υ 1至Y4、R1至尺7 A w、z、L、m、P、Q>Q2，#M^A，_^^ 之。 本务明之具化學式⑴的芳香基或雜芳香基 稠合之咪
1294424 A7 ____ B7 _ 五、發明説明（48 ) 唑化合物，可藉由嫻熟技藝者所熟知之多種合成方法而製 備之。
(請先閲讀背奇之注意事項再填寫本頁) 在後述方法之一所欲的反應步驟中，依據已知的程序 (諸如T. W. Greene等人所編輯之‘‘有機合成作用中之保護 基（Protective Groups in Organic Synthesis)” 乙書（John
Wiley & Sons公司於1991年出版）中所述者），以所用的反應 物與試劑進行羥基或胺基保護作用及羥基或胺基保護基之 移除作用。典型的羥基或胺基保護基包括节基、 C2H50(C=0)-、CH3(C=0)-、特-丁基二甲基甲矽烷基（TBS)、 千基氧Ik基（由Z所代表）、特-丁基_〇(c=〇)•(由t_B〇c或 BOC所代表）。 第1反應流程圖所說明之一種方法，係用於製備其中A 為苯基、B為乙烯、W為Rla-N(其中Rb為氫或Ci 4烷基）及 Rlb為c!_4烷基或芳香基之具化學式⑴之一化合物（此後以 化學式（la)代表之）。 可經由該方法而製備化合物（la)，該方法包括： (a)進行具化學式1-1之一化合物（其中χ為一離去基， 諸如鹵代基、甲石黃酸鹽（OMs)或曱苯石黃酸鹽（〇Ts))與4_胺基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 51 1294424 A7 ' ------—一 B7_________ 五、發明説明（49 ) 苯乙基醇之偶合反應，而得具化學式1·2之一硝基苯胺化合 物； (b) 進行所得的具化學式1-2之硝基苯胺化合物之還原 作用，而得具化學式丨_3之—種二胺化合物； (c) 以具化學式1-3的化合物進行苯並咪唑或咪唑並吡 啶環之形成作用，而得具化學式1-4之一化合物； (d) 進行具化學式1-4之化合物之水解作用，而得具化 學式1-5之一化合物；將化合物卜5之羥基轉變為一適宜的 離去基（諸如_代基、甲磺酸鹽（〇Ms)或甲笨磺酸鹽 (OTs))，而得具化學式ι_6之一化合物； 皿 (e) 進行具化學式ι_6之化合物之胺化作用，而得具化 學式1-7之一胺基化合物；及 (f) 以具化學式1 _7的化合物進行磺胺尿素形成作 而得具化學式（la)之化合物。 用 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） C請先閲讀背西之注t.事¾再填窝本頁)
52 1294424 A7 B7 五、發明説明（50 第1流程圖 h2n ίΰ： Ν〇2 Υ4、
.rYVN〇2 ’V人 ΝΗ X為離去基，諸如_代基， OTs，OMs ;較佳為氟或氣
還原作用 nh2 y4^nh 環化作用 1-3
水解作用 R1 (請先閲讀背"面之注*.事項再填寫本頁)
Vr1
OH 1-5
G為離去基，諸如鹵代基， OTs，OMs ;較佳為氟或氯 胺化作用 R1aNH2
V X z，、n 入cr R2 1-8 or Z-S02NC0 (when R2=H) 1-9 1b
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 53 1294424 A7 ------B7 五、發明説明（51 ) 如下更詳細地說明各反應步驟·· 步驟（a)-(b):偶合反應（a)可在一鹼不存在或存在下， 在一反應惰性溶劑中或無溶劑之情況下進行。較佳的鹼係 選自但不限於在一反應惰性溶劑存在或不存在下之鹼金屬 或鹼土金屬氫氧化物、醇鹽、碳酸鹽或氫化物，諸如氫氧 化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、特_丁醇鉀、碳酸鈉、 碳酸鉀、氟化鉀、氫化鈉或氫化鉀；或一種胺，諸如三乙 基胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、2,6-二甲基吡啶、吡 啶或二甲基胺基吡啶。較佳的反應惰性溶劑包括但不限於 本甲本一甲本、鄰-一氟苯、硝基苯、σ比σ定、二氣甲燒、 1，2-二氣乙烷、四氫呋喃、二甲基甲醯胺（DMF)、ΙΑ·二噁 烷、二甲基亞颯（DMSO)或其混合物。反應溫度一般介於 -100至25(TC之範圍，較佳介於〇至15〇。〇之範圍，但可視需 要使用較低或較高的溫度。反應時間一般自1分鐘至丨天， 較佳自20分鐘至5小時，然而可視需要使用較短或較長的反 應時間。然後，取出所產生之具化學式1-2的化合物及進行 還原作用，而得具化學式丨_3之化合物。該還原作用可在f 適宜的逛原劑之存在下，在一反應惰性溶劑中或無溶劑之 情況下進行。較佳的還原劑係選自但不限於：UA1H、 LiBHr鐵、錫或鋅。若還原劑為鐵、錫或鋅，若為所4欲 者’该反應可在水存在下，在酸性條件下進行。較佳的反 應惰性溶劑包括但不限於甲醇、乙醇、二甘醇二甲醚、苯、 :苯、二甲苯、鄰-二氯苯、二氯甲烷、1，2·二氣乙烷、四 氫呋喃、1，4-二噁烷或其混合物。反應溫度一般介於_1卯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（21〇χ297公复） 54 (請先閲讀背"面之注*.事項再填窝本頁) 、^τ_ 1294424 A7 _ B7 _ 五、發明説明（52 ) 至250°C之範圍，較佳介於〇至150°C之範圍，但可視需要使 用較低或較高的溫度。反應時間一般自1分鐘至1天，較佳 自20分鐘至5小時，然而可視需要使用較短或較長的反應時 間。該還原作用亦可在氫氣環境或氫氣來源（諸如聯氨或甲 酸）之存在下，在一金屬催化劑之存在下，在已知的氫化條 件下進行。若為所欲者，該反應可在酸性條件下進行，例 如在氫氯酸或乙酸之存在下。較佳的金屬催化劑係選自但 不限於：鎳催化劑（諸如蘭尼（Raney)鎳）、把催化劑（諸如Ιε -碳）、鉑催化劑（諸如Pt02)或釕催化劑（諸如 RuCl2(Ph3P)3)。較佳的反應惰性溶劑包括但不限於甲醇、 乙醇、乙酸乙S旨、四氫吱喃或其混合物。反應一般在介於 -100至150°C範圍之溫度進行，較佳介於〇至100°c之範圍， 但可視需要使用較低或較高的溫度。反應時間一般自1分鐘 至1天，較佳自20分鐘至5小時，然而可視需要使用較短或 較長的反應時間。 步驟（c):可藉由爛熟技藝者所知之適用於結構相關化 合物之任一合成程序（如見Grimmett，M. R.於雜環化學大 全（Comprehensive Heterocyclic Chemistry)乙書（Kevin Τ· Potts編輯，英國牛津Pergamon Press公司於1984年出版）第5 冊第457-498頁之“咪唑與其苯並衍生物：（iii)合成作用與應用” 乙文；Grimmett，M. R.於雜環化學大全II (Comprehensive Heterocyclic Chemistry II)乙書（Ichiro Shinkai編輯，英國牛 津Elsevier Science公司於1996年出版）第3冊第77-220頁之 “口米嗤”乙文；Townsend，L. B.與Wise，D.S.於雜環化學大全 55 (請先閱讀背私之注意r項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公«) 1294424 A7 __ B7 _ 五、發明説明（53 ) (請先閱讀背之注氣事項再填寫本頁) II (Comprehensive Heterocyclic Chemistry II)乙書（Ichiro Shinkai編輯，英國牛津Elsevier Science公司於1996年出版） 第7冊第283-349頁之‘‘雙環5-6系統：三個雜原子2:1”乙 文），而將具化學式1-3之化合物環化成為一苯並咪唑或咪 吐並σ比咬環。例如，具化學式1 - 3之化合物在一反應惰性溶 劑中及在一偶合劑存在或不存在下，與一適宜的環化劑反 應，而得具化學式1-4之化合物。若為所欲者，該反應可由 一種酸（諸如對-甲苯磺酸或樟腦磺酸）催化之。適宜的環化 劑包括但不限於：羧酸、胺基羧酸、酸酐（如乙酸酐、異丁 酸酐、苯甲酸酐、異煙酸酐等）、甲脒（如甲脒烷基酯諸如 甲脒乙酸酯）、烷基羰基i化物（如環烷基羰基i化物、雙 環或雙環雜環羰基_化物、螺環或螺雜環羰基i化物）、芳 香基或芳香基烷基羰基鹵化物（如苯基乙醯基化物）、雜 芳香基羧酸（如哌啶羧酸化合物）、原甲酸三烷基酯（如原甲 酸三乙基酯）等。適宜的反應惰性溶劑包括但不限於：苯、 甲苯、二甲苯、鄰-二氯苯、硝基苯、二氣甲烷、ι，2-二氯 乙烷、四氫呋喃（THF)、二甲基甲醯胺（DMF)、1，4-二噁烷、 二曱基亞颯（DMSO)或其混合物。適宜的偶合劑包括該等典 型地用於肽合成作用者，但不限於：二環己基碳化二亞胺 (DCC)、二異丙基碳化二亞胺（DIPC)、1-乙基-3-(3-二甲基 胺基丙基）碳化二亞胺（WSC)、苯並三唑-1-基氧-三（二甲基 胺基）鱗六氟磷酸酯（BOP)、二苯基磷醯基疊氮化物（DPPA) 等。反應一般在介於-100至250°C範圍之溫度進行，較佳介 於0°C至迴流溫度之範圍，但可視需要使用較低或較高的溫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） _ 56 1294424 A7 _____ B7 五、發明説明（54 _— - 度。反應時間-般自i分鐘至數天，較佳㈣分鐘至料小 時’然而可·視需要使用較短或較長的反應時間。 步‘_ :可藉由習知程序，進行具化學式^之化合 物之水解作用。藉由驗之處理，而進行該水解作用。較佳 的驗係選自但不限於在一反應惰性溶劑存在或不存在下之 驗金屬或驗土金屬氫氧化物、醇鹽、碳酸鹽或函化物，諸 如氫氧化納、氫氧化钾、甲醇鈉、乙醇鈉、特_丁醇鉀、碳 酸納、碳酸_或礙化鐘。較佳的反應惰性溶劑包括但不限 於·水、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫吱喃（THF)、苯、甲 苯、一甲苯、鄰-二氣苯、硝基苯、吡啶、二氣甲烷、込孓 一氯乙烷或其混合物。反應溫度一般介於_1〇〇至25〇它之範 圍，較佳介於0C至迴流溫度之範圍，但可視需要使用較低 或較高的溫度。反應時間一般自！分鐘至1天，較佳自2〇分 鐘至5小時，然而可視需要使用較短或較長的反應時間。 步驟（e)-(f):可在嫻熟技藝者所知之條件下，進行步 驟（e)與步驟（f)。例如，可在一反應惰性溶劑存在或不存在 下，藉由一鹵化劑而將具化學式丨_5之化合物的羥基轉變為 鹵基。較仏的_化劑包括但不限於在叙素來源（諸如四氣化 碳、四溴化碳、溴、碘、N-溴琥珀醯亞胺（NBS)或N-氣琥 珀醯亞胺（NCS))存在下之亞硫醯氯、乙二醯氯、對-甲苯石黃 醯氯、甲磺醯氯、齒化氫（諸如氯化氫、溴化氫）、三鹵化 磷（諸如三氯化磷或三溴化磷）、五鹵化磷（諸如五氣化磷）、 N-鹵代基-琥珀醯亞胺（諸如N-氯琥珀醯亞胺（NCS)或义溴 琥珀醯亞胺（NBS))、氧氯化磷、三甲基甲矽烷基鹵化物（諸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背歃之注I事項再填窝本頁)
1294424
(請先閲讀背卸之注意事項再填窝本頁) 如二甲基甲矽烷基氣或三甲基甲矽烷基溴）、磷試劑（諸如 一笨基賊、二丁基膦或三苯基亞填酸酯）。較佳的反應惰性 溶劑包括但不限於：四氫呋喃（THF)、苯、曱苯、二曱苯、 鄰·二氯笨、硝基苯、吡啶、二氯甲烷、丨，2•二氯乙烷、四 氯化碳、四溴化碳或其混合物。反應溫度一般介於_100至 250 C之範圍，較佳介於0。〇至迴流溫度之範圍，但可視需 要使用較低或較高的溫度。反應時間一般自1分鐘至1天， 較佳自20分鐘至5小時，然而可視需要使用較短或較長的反 應時間。任擇地，可在一鹼之存在或不存在下，藉由一 只 化劑而將具化學式1 之化合物的經基轉變為續酸鹽基。較 仏的％化劑包括但不限於在一反應惰性溶劑存在或不存在 下之對-甲苯磺醯氯、對-甲苯磺酸酐、甲磺醯氣、甲基碏 酉义酐、二氟甲基續酸酐等。較佳的驗係選自但不限於在一 反應惰性溶劑存在或不存在下之驗金屬或驗土金屬氫氧化 物、醇鹽、碳酸鹽、函化物或氫化物，諸如氫氧化鈉、氯 氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、特-丁醇鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、 氟化鉀、風化鈉或氫化卸；或一種胺，諸如三乙基胺、三 丁基胺、二異丙基乙基胺、吡啶或二甲基胺基吡啶。較佳 的反應惰性溶劑包括但不限於：苯、甲苯、二甲苯、鄰_ 二氯苯、硝基苯、吡啶、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氫 呋喃（THF)、二甲基甲醯胺（DMF)、二甲基亞颯（Dms〇)或 其混合物。反應溫度一般介於-100至250°C之範圍，較佳介 於0°C至迴流溫度之範圍，但可視需要使用較低或較高的溫 度。反應時間一般自1分鐘至1天，較佳自20分鐘至5小時， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 58 1294424 A7 --—----- β7 _ 五、發明説明（56 ) 然而可視需要使用較短或較長的反應時間。 '然後’所侍之具化學式1-6之化合物可進行胺化作用， 而得具化學式1-7之化合物。例如，具化學式之化合物 係與RU權2反應，其中RU係如上所定義。反應物可在-反應惰性溶劑不存在或存在下，一起加熱。較佳的反應惰 性溶劑包括但不限於：苯、甲苯、二甲苯、鄰·二氣苯、確 笨比疋一氣甲烧、1，2_二氯乙院或其混合物。該反 應較佳在驗之存在下進行。較佳的驗係選自但不限於：驗 金屬或驗土金屬氫氧化物、醇鹽、碳酸鹽或氫化物，諸如 氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、特_丁醇鉀、碳酸 鈉、碳酸鉀、氫化鈉或氫化鉀；或一種胺，諸如三乙基胺、 三丁基胺、二異丙基乙基胺、吡啶或二甲基胺基吡啶。反 應溫度一般介於-100至250X；之範圍，較佳介於〇Qc至迴流 溫度之範圍，但可視需要使用較低或較高的溫度。反應時 間一般自1分鐘至1天，較佳自20分鐘至5小時，然而可視需 要使用較短或較長的反應時間。 步驟（g):具化學式1-7之化合物可與 (其中Rib為芳香基、ci 4烷基或 Z-S〇2NCO)反應，而得具化學式（Ia)之化合物。該反應可在 一反應惰性溶劑不存在或存在下進行。較佳的反應惰性溶 劑包括但不限於：苯、甲苯、二甲苯、鄰_二氯苯、硝基苯、 处σ疋、一氯甲烧、1，2-二氯乙烧或其混合物。若為所欲者， 该反應可在·^鹼（諸如三乙基胺、二異丙基乙基胺或甲基 嗎琳）之存在下進行。反應溫度一般介於_1〇〇至25〇艺之範 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .馨— 訂， 59 57 1294424 五、發明説明（ 圍，較佳介於〇 C至迴流溫度之範圍，但可視需要使用較低 或較高的溫度。反應時間一般自i分鐘至1天，較佳自2〇分 鐘至5小時，然而可視需要使用較短或較長的反應時間。 如第la流程圖所示，亦可藉由烏爾曼（UUmann)反應而 製備具化學式1-2之化合物。具化學式^―丨之化合物可在一 反應惰性溶劑不存在或存在下，與具化學式la_22化合物 反應。較佳的反應惰性溶劑包括但不限於：苯、甲苯、二 甲苯、鄰-二氣苯、硝基苯、咄啶、二甲基甲醯胺（DMF)、 二甲氧基乙烷（DME)或其混合物。該反應較佳在一金屬催 化劑之存在下進行。較佳的金屬催化劑係選自但不限於銅 與鎳。該反應較佳在鹼之存在下進行。較佳的鹼係選自但 不限於·驗金屬或驗土金屬氫氧化物、醇鹽、碳酸鹽或氫 化物，諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、特· 丁醇鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉或氫化鉀；或一種胺， 諸如二乙基胺、二丁基胺、二異丙基乙基胺、吼淀或二甲 基胺基吡啶。反應溫度一般介於_100至25〇°c之範圍，較佳 介於0 C至迴流溫度之範圍，但可視需要使用較低或較高的 溫度。反應時間一般自1分鐘至1天，較佳自2〇分鐘至5小 時，然而可視需要使用較短或較長的反應時間。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐）
_、訂— (請先閲讀背•面之注*.事項再填寫本頁) 1294424 五、發明説明（58 第la流程圖 vrYVΥ3、γ^ 1a-1
V
Υ2^Ν02 X為鹵代基，較佳為礙，溴或氯 Υ^ΝΗ
如第la流程圖所示，可經由該方法而製備具化學式 lb-4之一中間化合物（1_7，其中Rla為氫），該方法包括： 0)進行疊氮化物形成作用；及 (b)進行所產生之具化學式lb_3的疊氮化物之還原作 用’而得具化學式lb-4之一胺化合物。 第lb流程1
1b-2(1-5) >-R1
1b-3 還原作用 nh2 1b-4 (請先閲讀背®·之注意•事項再填窝本頁)
本紙張尺度適用中國國家檩準（哪）A4規格（21〇><297公爱） 61 1294424 A7 B7 59 五、發明説明（ (請先閲讀背配之注意事項再填寫本頁) 更詳細地’可在一反應惰性溶劑不存在或存在下，藉 由習知程序而以疊氮化物進行親核性置換作用。較佳的反 應惰性溶劑包括但不限於：苯、甲苯、二甲苯、鄰_二氯苯、 硝基苯、二氯甲烷、丨，2-二氯乙烷、吡啶、二甲基甲醯胺 (DMF)、二甲氧基乙烷（DME)、六甲基磷醯胺（HMpa)或其 混合物。反應溫度一般介於-100至25〇ac之範圍，較佳介於 〇 C至迴流溫度之範圍，但可視需要使用較低或較高的溫 度。反應時間一般自1分鐘至1天，較佳自2 〇分鐘至5小時， 然而可視需要使用較短或較長的反應時間。 、可| 亦可藉由水信（Mitsunobu)反應，而製備具化學式 之一化合物。可在偶氮二羧酸二烷基酯（諸如偶氮二羧酸二 乙醋（DEAD))與膦試劑（諸如三苯基膦）存在下，以二苯基石粦 酸基疊氮化物（DPPA)處理具化學式ib-2之化合物。該反應 幸乂佳在一反應惰性溶劑中進行。較佳的反應惰性溶劑包括 但不限於：四氫呋喃（THF)、二乙基醚、二甲基甲醯胺 (DMF)、苯、甲苯、二甲苯、鄰_二氯苯、硝基苯、二氯甲 烷、1，2-二氣乙烷、二甲氧基乙烷（DME)或其混合物。該反 應亦可在選自但不限於四氫呋喃（THF)、二乙基醚、甲醇、 乙醇之一反應惰性溶劑中，在一適宜的還原劑存在下進 行，該還原劑諸如氫化鋁鋰、硼氫化鈉、亞磷酸三乙基酯、 三苯基膦、鋅、氫化二丁基錫或乙硼烷。若為所欲者，該 反應可在氫氣酸或乙酸之存在下，在酸性條件下進行。反 應溫度一般介於-100至25(TC之範圍，較佳介於〇r至迴流 1度之範圍’但可視需要使用較低或較高的溫度。反應時 62 1294424 A7 --------—- __ 五、發明説明（6〇 ) 間一般自1分鐘至1天，較佳自20分鐘至5小時，然而可視需 要使用較短或較長的反應時間。 該還原作用可在一金屬催化劑諸如琳德拉（Lindlar)催 化劑、蘭尼（Raney)鎳催化劑、鈀催化劑或翻催化劑（較佳 為琳德拉（Lindlar)催化劑、鈀催化劑或鉑催化劑）之存在 下，在已知的氫化作用條件下進行。該反應可在氫氣環境 下，在一反應惰性溶劑（諸如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或四氫 呋喃（THF))中進行。反應溫度一般介於_1〇〇至25〇它之範 圍，較佳介於0 C至迴流溫度之範圍，但可視需要使用較低 或車父南的溫度。反應時間一般自i分鐘至i天，較佳自2〇分 鐘至5小時，然而可視需要使用較短或較長的反應時間。 如第lc流程圖所示，可經由該方法而製備具化學式 lc-5(lb-4)之一中間化合物，該方法包括： 0)進行具化學式之一化合物（其中χ為一離 去基，諸如函代基、甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽）與4_胺基苯基 乙賸之偶合作用，而得具化學式1(>2之_硝基苯胺化合物； 〇3)進行所得的具化學式1(>2之一硝基笨胺化合物之 化學選擇性還原作用，而得具化學式lc_3之一種二胺化合 物； (C)以具化學式1 的化合物進行苯並咪唑或咪唑並 吡啶環之形成作用，而得具化學式1(>4之一化合物； (d)進仃具化學式lc-4之化合物之還原作用，而得具化 學式lc-5(lb，4)之一胺化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（⑽）A4規格（21〇><297公爱） (請先閲讀背S··之注意事項再填窝本頁)
63 1294424 A7 B7 五、發明説明（61 ) 第lc淹里里
1〇3 NH2 1c-5(1b*4) 請 先 閱 面· 之 注 意· 事 項 •S- 填 寫 本 頁
如下更詳細地說明各反應步驟： 步驟（a)-(b):偶合反應（a)可在一驗不存在或存在下， 在一反應惰性溶劑中或無溶劑之情況下進行。較佳的驗係 選自但不限於在一反應惰性溶劑存在或不存在下之驗金屬 或鹼土金屬氫氧化物、醇鹽、碳酸鹽或氫化物，諸如氫氧 化鈉、氫氧化鉀、曱醇鈉、乙醇鈉、特-丁醇鉀、碳酸鈉、 碳酸鉀、氟化鉀、氫化鈉或氫化鉀；或一種胺，諸如三乙 基胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、2,6-二甲基吡啶、〇比 啶或二甲基胺基吡啶。較佳的反應惰性溶劑包括但不限於 本、甲本、二甲苯、鄰-二氯苯、硝基苯、σ比σ定、二氯甲燒、 1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、二甲基甲醯胺（dmF)、1，4-二噁 烧、一甲基亞楓（DMSO)或其混合物。反應溫度一般介於 -100至250°C之範圍，較佳介於〇至150°C之範圍，但可視需 64
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210><297公贊） 1294424 A7 _B7 _ 五、發明説明（62 ) 要使用較低或較高的溫度。反應時間一般自1分鐘至1天， 較佳自20分鐘至5小時，然而可視需要使用較短或較長的反 (請先閲讀背私之注意事項再填窝本頁) 應時間。 然後，取出所產生之具化學式lc-2的化合物及進行還 原作用，而得具化學式lc-3之化合物。該還原作用可在一 適宜的還原劑之存在下，在一反應惰性溶劑中或無溶劑之 情況下進行。較佳的還原劑係選自但不限於：鐵、錫或鋅。 若為所欲者，該反應可在水存在下，在酸性條件下進行。 較佳的反應惰性溶劑包括但不限於甲醇、乙醇、二甘醇二 甲醚、苯、甲苯、二甲苯、鄰-二氯苯、二氯甲烷、1，2-二 氯乙烷、四氫呋喃、1,4-二噁烷或其混合物。反應溫度一 般介於-100至250°C之範圍，較佳介於〇至150°C之範圍，但 可視需要使用較低或較高的溫度。反應時間一般自1分鐘至 1天，較佳自20分鐘至5小時，然而可視需要使用較短或較 長的反應時間。 步驟（c):可藉由嫻熟技藝者所知之適用於結構相關化 合物之任一合成程序（如見Grimmett，M. R.於雜環化學大 全（Comprehensive Heterocyclic Chemistry)乙書（Kevin Τ· Potts編輯，英國牛津Per gamon Press公司於1984年出版）第5 冊第457-498頁之“咪唑與其苯並衍生物：（iii)合成作用與應用” 乙文；Grimmett，M. R·於雜環化學大全II (Comprehensive Heterocyclic Chemistry II)乙書（Ichiro Shinkai編輯，英國牛 津Elsevier Science公司於1996年出版）第3冊第77-220頁之 “口米哇”乙文；Townsend, L. B.與Wise，D.S.於雜環化學大全 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） _ 65 1294424 A7 B7 五、發明説明（63 ) II (Comprehensive Heterocyclic Chemistry II)乙書（Ichiro Shinkai編輯，英國牛津Elsevier Science公司於1996年出版） 第7冊第283-349頁之“雙環5-6系統··三個雜原子2:1”乙 文），而將具化學式lc-3之化合物環化成為一苯並咪唑或咪 唑並吡啶環。例如，具化學式lc-3之化合物在一反應惰性 溶劑中及在一偶合劑存在或不存在下，與一適宜的環化劑 反應，而得具化學式lc-4之化合物。若為所欲者，該反應 可由一種酸（諸如對-甲苯磺酸或樟腦磺酸）催化之。適宜的 環化劑包括但不限於：羧酸、胺基羧酸、酸酐（如乙酸酐、 異丁酸酐、苯甲酸酐、異煙酸酐等）、甲脒（如甲脒烷基酯 諸如甲脒乙酸酯）、烷基羰基鹵化物（如環烷基羰基鹵化 物、雙環或雙環雜環羰基鹵化物、螺環或螺雜環羰基鹵化 物）、芳香基或芳香基烷基羰基鹵化物（如苯基乙醯基鹵化 物）、雜芳香基羧酸（如哌啶羧酸化合物）、二硫化碳、原甲 酸三烷基酯（如原甲酸三乙基酯）等。適宜的反應惰性溶劑 包括但不限於：苯、甲苯、二甲苯、鄰-二氯苯、硝基苯、 二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃（THF)、二甲基甲醯胺 (DMF)、1'，4·二噁烷、二甲基亞颯（DMSO)或其混合物。適 宜的偶合劑包括該等典型地用於肽合成作用者，但不限 於：二環己基碳化二亞胺（DCC)、二異丙基碳化二亞胺 (DIPC)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺（WSC)、 苯並三唑-1-基氧-三（二甲基胺基）鱗六氟磷酸酯（BOP)、二 苯基磷醯基疊氮化物（DPPA)等。反應一般在介於-100至250 艽範圍之溫度進行，較佳介於〇°C至迴流溫度之範圍，但可 66 請 先 閱 讀 背 面· 之 注 意· 事 項 再 填 寫 本 頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 I---——---B7 _ 五、發明説明（64 ) 視需要使用較低或較高的溫度。反應時間一般自丨分鐘至數 天，較佳自30分鐘至48小時，然而可視需要使用較短或較 長的反應時間。 可在一適宜的還原劑（諸如乙硼烷、硼烷_硫化曱基錯 合物或氫化鋁鋰）之存在下，在一反應惰性溶劑（選自但不 限於四氫呋喃（THF)或二乙基醚）中進行具化學式lc-4之化 合物之逛原作用。反應溫度一般在介於-100至250°C之範 圍，較佳介於0 C至迴流溫度之範圍，但可視需要使用較低 或較高的溫度。反應時間一般自i分鐘至^天，較佳自2〇分 鐘至5小時，然而可視需要使用較短或較長的反應時間。 具化學式lc-4之化合物之還原作用，可在已知的氫化 作用條件下進行，諸如在氫氣環境下，在一金屬催化劑諸 如蘭尼（Raney)鎳催化劑、鈀催化劑或鉑催化劑之存在下進 行。该反應可在氯化氫存在或不存在下，在一反應惰性溶 劑（諸如甲醇、乙醇、氯仿或四氫呋喃（THF))中進行。若需 要，該還原作用可在介於約0.5至1〇公斤/平方公分之範圍 (較佳介於約1至6公斤/平方公分之範圍）的充足壓力下進 行。反應溫度一般介於-100至25(TC之範圍，較佳介於〇它 至迴流溫度之範圍，但可視需要使用較低或較高的溫度。 反應時間一般自1分鐘至1天，較佳自2〇分鐘至5小時，然而 I可視需要使用較短或較長的反應時間。 如第Id流程圖所示，可自具化學式ld_1(1_7)之化合物 經由具化學式ld-2之胺基f酸酯化合物，而製備具化學式 (la)之化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐）
.、可| (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 嫌！ 67 1294424 A7 ________B7 五、發明説明（65 ) 第Id流程圖 X.^OR1d
la 可在一鹼之存在或不存在下，以諸如齒代曱酸烧基或 芳香基酯、重碳酸二烷基或二芳香基酯或重碳酸氫烷基或 芳香基酯之碳酸化劑（其中Rld為芳香基或Ci4烷基），處理 具化學式ld-l(l-7)之化合物。適宜的鹼例如包括在一反應 惰性溶劑存在或不存在下之鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物、 醇鹽、碳酸鹽、鹵化物或氩化物，諸如氫氧化鈉、氫氧化 鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、特-丁醇鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸 鉋、氟化鉀、氫化鈉或氫化鉀；或一種胺，諸如三乙美胺、 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格（210X297公釐) " ---- (請先閲讀背化之注意♦事項再填寫本頁)
1294424 A7 I___________ B7___ 五、發明説明（66 ) 二丁基胺、二異丙基乙基胺、吡啶或二甲基胺基吡啶。較 佳的反應惰性溶劑包括但不限於苯、甲苯、二甲苯、鄰_ 三氯苯、石肖基苯' 口比咬、二氯甲烧、以麵二氯乙烧、四氯 呋喃、一甲基甲醯胺（DMF)、込‘二噁烷、二甲基亞颯 (DMSO)或其混合物。反應溫度一般介於_1〇〇至25〇它之範 圍，較佳介於0至15〇它之範圍，但可視需要使用較低或較 高的溫度。反應時間一般自i分鐘至丨天，較佳自2〇分鐘至5 小時，然而可視需要使用較短或較長的反應時間。 I 所得之具化學式ld-2之胺基甲酸酯化合物，可在上述 所列之一鹼與上述所列之一反應惰性溶劑（較佳為二甲基 甲醯胺（DMF))之存在下，與磺醯胺化合物反應。反應溫度 一般介於-100至250°C之範圍，較佳介於〇s15〇°c之範圍， 但可視需要使用較低或較高的溫度。反應時間一般自丨分鐘 至1天，較佳自2〇分鐘至5小時，然而可視需要使用較短或 較長的反應時間。 如第1 e流程圖所示，可經由該方法而製備具化學式 le-5(lb-4)之一中間化合物，該方法包括： (a) 進行具化學式le-l(l-l)之一化合物（其中X為一離 去基，諸如齒代基、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟甲基磺 酸鹽）與受到保護的4-胺基苯基乙基胺之偶合作用，而得具 化學式le-2之一硝基苯胺化合物； (b) 進行所得的具化學式丨e_2之硝基苯胺化合物之還 原作用’而得具化學式le-3之一種二胺化合物； (c) 以具化學式le-3的化合物進行苯並咪唑或咪唑並 本紙張尺度適用中關家標準（⑽）A4規格⑵QX297公幻
訂| (請先閲讀背έ之注意•事項再填寫本頁) 1294424 -------一 B7___ 五、發明説明（67 ) °比。疋％之形成作用，而得具化學式le-4之一化合物； (d)進行所得的具化學式le_4之化合物之去保護作 用’而知具化學式1c-5(lb-4)之一胺化合物。 第le流程圖
1e-5 (1b-4) 如下更詳細地說明各反應步驟： 步驟（a)-(b):偶合反應（a)可在一驗不存在或存在下， 在一反應惰性溶劑中進行。較佳的鹼係選自但不限於在一 反應惰性溶劑存在下之驗金屬或驗土金屬氫氧化物、醇 鹽、碳酸鹽或氫化物，諸如氫氧化鈉、氫氡化鉀、甲醇鈉、 乙醇鈉、特-丁醇鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氟化钾、氫化鈉或 氫化钟；或一種胺，諸如三乙基胺、三丁基胺、二異丙基 乙基胺、2,6，-二甲基处啶、吡啶或二甲基胺基吡咬。較佳 的反應惰性溶劑包括但不限於苯、甲笨、二甲笨、鄰_二氣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 70 五、發明説明（68) 苯、硝基苯、咣啶、二氯甲烷、丨，2_二氣乙烷、四氫呋喃、 二甲基甲醯胺（DMF)、噁烷、二甲基亞楓⑴⑽⑺或 其混合物。反應溫度一般介於_100至25(rc之範圍，較佳介 於0至150°c之範圍，但可視需要使用較低或較高的溫度。 反應時間一般自1分鐘至1天，較佳自2〇分鐘至5小時，然而 可視需要使用較短或較長的反應時間。 然後，取出所產生之具化學式le_2的化合物及進行還 原作用，而得具化學sle-3之化合物。該還原作用可在一 適宜的還原劑之存在下，在一反應惰性溶劑中進行。較佳 的還原劑係選自但不限於：鐵、錫或鋅。若為所欲者，該 反應可在水存在下，在酸性條件下進行。較佳的反應惰性 溶劑包括但不限於甲醇、乙醇、二甘醇二甲醚、苯、甲苯、 二甲苯、鄰-二氯苯、二氣甲烷、丨，孓二氯乙烷、四氫呋喃、 M-二噁烷或其混合物。反應溫度一般介於_1〇〇至25〇它之 範圍，較佳介於0至150^；之範圍，但可視需要使用較低或 較高的溫度。反應時間一般自i分鐘至丨天，較佳自2〇分鐘 至5小時，然而可視需要使用較短或較長的反應時間。該還 原作用亦可在氫氣環境或氫氣來源（諸如聯氨或甲酸）之存 在下，在一金屬催化劑之存在下，在已知的氫化條件下進 行。若為所欲者，該反應可在酸性條件下進行，例如在氫 氣酸或乙酸之存在下。較佳的金屬催化劑係選自但不限 於·鎳催化劑（諸如蘭尼（Raney)鎳）、鈀催化劑（諸如鈀_ 碳）、鉑催化劑（諸如pt〇2)或釕催化劑（諸如RuCl2(ph3P)3)。 較佳的反應惰性溶劑包括但不限於甲醇、乙醇、乙酸乙酯、 1294424 A7 _B7 _ 五、發明説明（69 ) (請先閲讀背έ之注意事項再填寫本頁) 四氫呋喃或其混合物。反應一般在介於-100至150°c範圍之 溫度進行，較佳介於〇至100°c之範圍，但可視需要使用較 低或較高的溫度。反應時間一般自1分鐘至1天，較佳自20 分鐘至5小時，然而可視需要使用較短或較長的反應時間。 步驟（c):可藉由嫻熟技藝者所知之適用於結構相關化 合物之任一合成程序（如見Grimmett，M. R.於雜環化學大 全（Comprehensive Heterocyclic Chemistry)乙書（Kevin Τ· Potts編輯，英國牛津Pergamon Press公司於1984年出版）第5 冊第457-498頁之“咪唑與其苯並衍生物：（iii)合成作用與應用” 乙文；Grimmett, M. R·於雜環化學大全II (Comprehensive Heterocyclic Chemistry II)乙書（Ichiro Shinkai編輯，英國牛 津Elsevier Science公司於1996年出版）第3冊第77-220頁之 “咪唑”乙文；Townsend，L. B·與Wise，D.S.於雜環化學大全 II (Comprehensive Heterocyclic Chemistry II)乙書（Ichiro Shinkai編輯，英國牛津Elsevier Science公司於1996年出版) 第7冊第283-349頁之“雙環5-6系統：三個雜原子2:1”乙 文），而將具化學式le-3之化合物環化成為一苯並咪唑或咪 唑並吡啶環。例如，具化學式le-3之化合物在一反應惰性 溶劑中及在一偶合劑存在或不存在下，與一適宜的環化劑 反應，而得具化學式le-4之化合物。若為所欲者，該反應 可由一種酸（諸如對-甲苯磺酸或樟腦磺酸）催化之。適宜的 環化劑包括但不限於：羧酸、胺基羧酸、酸酐（如乙酸酐、 異丁酸酐、苯甲酸酐、異煙酸酐等）、甲脒（如甲脒烷基酯 諸如甲脒乙酸酯）、烷基羰基鹵化物（如環烷基羰基鹵化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） _ Ί2 1294424
物又％或雙鳅雜環羰基齒化物、螺環或螺雜環羰基鹵化 物）芳香基或芳香基烧基魏基函化物（如苯基乙醯基齒化 物）、雜芳香基羧酸（如哌啶羧酸化合物）、二硫化碳、原甲 酸三烧基®旨（如原甲酸三乙基S旨）等。適宜的反應惰性溶劑 包括但不限於：笨、甲苯、二甲苯、鄰-二氣笨、石肖基苯、 一虱甲烷、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃（THF)、二曱基甲醯胺 (DMF)、1，4-二噁烷、二甲基亞颯（DMS〇)或其混合物。適 宜的偶合劑包括該等典型地用於肽合成作用者，但不限 於：二環己基碳化二亞胺（DCC)、二異丙基碳化二亞胺 (DIPC)、1-乙基_3_(3_二甲基胺基丙基）碳化二亞胺（wsc)、 苯並二唑-1-基氧_三（二甲基胺基）鱗六氟磷酸酯（B〇p)、二 苯基磷醯基疊氮化物（DPPA)等。反應一般在介於-100至25〇 C範圍之溫度進行，較佳介於0°C至迴流溫度之範圍，但可 視需要使用較低或較高的溫度。反應時間一般自1分鐘至數 天，較佳自30分鐘至48小時，然而可視需要使用較短或較 長的反應時間。 步驟（d):可依據已知程序（諸如該等述於丁. Greene 等人所編輯之“有機合成作用中之保護基（Protective
Groups in 〇rganic Synthesisy，乙書（J〇hll wiley & Sons 公司 於1991年出版者），而進行具化學式le-4之化合物之去保護 作用。典型的胺基保護基包括苄基（由Bn代表之）、苄基氧 魏基（由Cbz或Z代表之）及特丁基_〇(〇〇)_(由t -Boc 或 Boc 代表之）。在Bn*z保護作用之情況下，胺基保護基之移除 作用可在例如但不限於一反應惰性溶劑中，在氫氣環境或 73 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .訂· 本紙張尺度適财g隊檩準（CNS) A4規格⑵QX297公董） 1294424 A7 ----------- ---B7 五、發明說明（7l ) I 氫氣來源(諸如甲酸或甲酸銨)之存在下，在一金屬催化劑 之存在下：在已知的氫解條件下進行。若為所欲者，該反 應可在酸性條件下進行，例如在氫氯酸或乙酸之存在下。 較佳的金屬催化劑係選自但不限於把催化劑，諸如纪石炭。 幸父佳的反應惰性溶劑包括但不限於甲醇、乙醇、乙酸乙醋、 四氫呋喃或其混合物。反應一般在介於_1〇〇至15〇它範圍之 溫度進行，較佳介於0至100。(：之範圍，但可視需要使用較 低或較高的溫度。反應時間一般自i分鐘至丨天，較佳自2〇 分鐘至5小時、然而可視需要使用較短或較長的反應時間。 在Boc保護作用之情況下，胺基保護基之移除作用可在例 如但不限於已知的加酸水解條件下，在一反應惰性溶劑中 或無溶劑之情況下進行。若為所欲者，該反應可在酸性條 件下進行，例如在氫氯酸或三氟乙酸以及一種特_丁基陽離 子的反應惰性清除劑之存在下。較佳的特_ 丁基陽離子的反 應惰性清除劑包括但不限於苯、苯硫酚、苯甲醚、苯硫基 甲烷、石瓜代甲酚、甲苯酚或二甲基硫化物。較佳的反應惰 性溶劑包括但不限於甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二噁烷或其 混合物。反應一般在介於-丨⑻至！^^-圍之溫度進行，較 佳介於0至100°C之範圍，但可視需要使用較低或較高的溫 度。反應時間一般自1分鐘至]天，較佳自2〇分鐘至5小時， 然而可視需要使用較短或較長的反應時間。 第1 f反應流程圖所說明之一種方法，係用於製備其中 W為R a-N(其中Rla為氫或c〗_4烷基）及尺化為^4烷基或芳香 基之具化學式（I)之一化合物（此後以化學式（If)代表）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公董） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ----- 74 1294424 五、發明説明（72 ) 可故由該方法而製備化合物（If)，該方法包括： (a) 進行具化學式1Μ之一化合物（其中X為一離去 基，諸如i代基、甲磺酸鹽（0Ms)或甲苯磺酸鹽（〇Ts))與具 化學式if-ο之一化合物之偶合反應，而得具化學式if_2之一 硝基苯胺化合物； (b) 進行所得的具化學式仏2之硝基苯胺化合物之還 原作用，而得具化學式lf-3之一種二胺化合物； (c) 以具化學式lf-3的化合物進行苯並咪唑或咪唑並 吡啶環之形成作用，而得具化學式lf-4之一化合物； ，（d)進行具化學式lf-4之化合物之水解作用，而得具化 學式lf-5之一化合物；將化合物“巧之羥基轉變為一適宜的 離去基（諸如_代基、甲磺酸鹽（〇Ms)或甲苯磺酸 (OTs)) ’而得具化學式lf_6之一化合物； (e)進仃具化學式lf-6之化合物之胺化作用，而得且 學式lf-7之一胺基化合物；及 ⑴以具化學式if-7的化合物進行磺胺尿素形成 用’而得具化學式（If)之化合物。 鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 、w— 本紙張尺度適用中國國家標準（_) A4规格（210X297公釐） 75 1294424 A7 B7 五、發明説明（73 第If流程圖 h2n 1
vrYV f'Y4人 X 1M
OH no9 1f-0 γΓγγΝ〇ζ Y、y4〜NH 還原作用 A'
B OH 1f-2 X為離去基，諸如S代基， OTs，OMs ;較诖為氟或氣
NH5
NH I A"B OH
1M 環化作用
R1 水解作用 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
B OH 1f-5
1M
•訂- G為離去基，諸如產代拳， OTs，OMs ;較隹為氟或氯 胺化作用 R1aNH, 人 -- AsB ρ2—L 或 z-so，c，…，Ria，VS 1f-7 或 z-so2nco (當R2為氩時） 1f-9 m z 如下更詳細地說明各反應步驟： 步驟（a)-(b):偶合反應（a)可在一鹼不存在或存在下， 在一反應惰性溶劑中或無溶劑之情況下進行。較佳的驗係 76 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（21〇χ297&^) 1294424
五、發明説明（74 選自但不限於在一反應惰性溶劑存在或不存在下之鹼金屬 或鹼土金屬氫氧化物、醇鹽、碳酸鹽、_化物或氫化物， ，諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、特_丁醇鉀、 碳酸鈉、碳酸鉀、氟化鉀、氫化鈉或氫化鉀；或一種胺， 諸如二乙基胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、2,6_二甲基 吡啶、吡啶或二甲基胺基吡啶。較佳的反應惰性溶劑包括 但不限於苯、甲苯、二甲苯、鄰_二氯苯、硝基苯、。比唆、 一氣甲烷、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、二甲基甲醯胺（DMF)、 Μ-二噁烷、二甲基亞颯（DMS〇)或其混合物。反應溫度一 般介於_100至250°C之範圍，較佳介於〇至15〇。(：之範圍，但 可視需要使用較低或較高的溫度。反應時間一般自丨分鐘至 1天，較佳自20分鐘至5小時，然而可視需要使用較短或較 長的反應時間。然後，取出所產生之具化學式lf_2的化合 物及進行還原作用，而得具化學式lf-3之化合物。該還原 作用可在一適宜的還原劑之存在下，在一反應惰性溶劑 或無溶劑之情況下進行。較佳的還原劑係選自但不限於 LiAIH4、L1BH4、鐵、錫或鋅。若還原劑為鐵、錫或鋅 若為所欲者，違反應可在水存在下，在酸性條件下進行 較佳的反應惰性溶劑包括但不限於甲醇、乙醇、二甘醇 I醚、苯、甲苯、二甲苯、鄰二氯苯、二氯甲烷、 虱乙烷、四氫呋喃、M•二噁烷或其混合物。反應溫度 般"於-1〇〇至250 c之範圍，較佳介於〇至15〇。〇之範圍， 可視需要使用較低或較高的溫度。反應時間一般自丨分鐘 1天，較佳自20分鐘至5小時，然而可視需要使用較短或較 中 但 至 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .訂| 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（21〇χ297公釐） 77 1294424 A7 B7 五、發明説明（ 75 長的反應時間。該還原作用亦可在氫氣環境或氣氣來 如聯氨或曱酸）之存在下，在一金屬催化劑之存在下 知的氫化條件下進行。若為所欲者，該反應可在 下進行，例如在氫氯酸或乙酸之存在下。較佳的 ” 'τ 灸屬催化 劑係選自但不限於：鎳催化劑（諸如蘭尼（Raney) ° 、、）、雀巴僅 化劑（諸如鈀-碳）、鉑催化劑（諸如Ptoo或釕催化巧^ m RuCl2(Ph3P)3)。較佳的反應惰性溶劑包括但不限於=如 甲 、 乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃或其混合物。反應_ 奴在介於 -100至150°c範圍之溫度進行，較佳介於0至ι0〇ν 、 L <範園， 但可視需要使用較低或較高的溫度。反應時間〜_自 至1天，較佳自20分鐘至5小時，然而可視需要使用車、乃~ 源（諸 在已 峻性條件 較長的反應時間 或 步驟（c):可藉由嫻熟技藝者所知之適用於結_ j 合物之任一合成程序（如見Grimmett，M. R.於 雜壤 關化 全（Comprehensive Heterocyclic Chemistry)乙：s：〆 ^ vK Potts編輯，英國牛津Pergamon Press公司於1984年出 化學 Λ
evin τ 版）第S 冊第457-498頁之“咪唑與其苯並衍生物：（iii)合成作用與 乙文；Grimmett，M· R·於雜環化學大全II (C〇mpreh應用 Heterocyclic Chemistry II)乙書（Ichiro Shinkai!扁輕 津Elsevier Science公司於1996年出版）第3冊第77 干 “味嗤’’乙文；Townsend, L. B·與Wise，D.S.於雜壤化 II (Comprehensive Heterocyclic Chemistry Π)己 ' 句(Ichir〇 Shinkai編輯，英國牛津Elsevier Science公司於I% 第7冊第283-349頁之“雙環5-6系統：三個雜厚 ’、于 2:1，，乙 也iVe 220貢之 學大全 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） m Φ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1294424 A7 —-— —_B7 _ 五、發明説明（76 ) 文）’而將具化學式lf_3之化合物環化成為一苯並咪唑或咪 唑並吡啶環。例如，具化學式lf-3之化合物在一反應惰性 溶劑中及在-偶合劑存在或不存在下，與一適宜的環化劑 反應，而得具化學式小4之化合物。若為所欲者，該反應 可由一種酸（諸如對-甲苯磺酸或樟腦磺酸）催化之。適宜的 環化劑包括但不限於：羧酸、胺基羧酸、酸酐（如乙酸酐、 異丁酸酐、苯甲酸酐、異煙酸酐等)、甲脒(如甲脒烷基酯 諸如甲脒乙酸酯）、烷基羰基鹵化物（如，環烷基羰基鹵化 物、雙環或雙環雜環羰基齒化物、螺環或螺雜環羰基鹵化 物）、芳香基或芳香基烷基羰基鹵化物（如苯基乙醯基鹵化 物）、雜芳香基羧酸（如哌啶羧酸化合物）、原甲酸三烷基酯 (如原甲酸三乙基酯）等。適宜的反應惰性溶劑包括但不限 於：苯、甲苯、二甲苯、鄰-二氯苯、硝基苯、二氯曱烷、 1，2-二氯乙烷、四氫呋喃（THF)、二曱基甲醯胺（DMF)、l4_ 二噁烷、二甲基亞颯（DMSO)或其混合物。適宜的偶合劑包 括該等典型地用於肷合成作用者，但不限於：二環己基碳 化二亞胺（DCC)、二異丙基碳化二亞胺乙基冬（3· 二甲基胺基丙基）碳化二亞胺（WSC)、苯並三唾“-基氧-三 (二甲基胺基）鎸六氟磷酸酯（BOP)、二苯基磷醯基疊氮化物 (DPPA)等。反應一般在介於-100至25(rc範圍之溫度進行， 較佳介於0°C至迴流溫度之範圍，但可視需要使用較低或較 高的溫度。反應時間一般自1分鐘至數天，較佳自3〇分鐘至 48小時，然而可視需要使用較短或較長的反應時間。 步驟（d):可藉由習知程序，進行具化學式if_4之化合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、可I 79 1294424 A7 ---- - B7 五、發明説明— —-— 物之X解作用。藉由驗之處理，而進行該水解作用。較佳 的驗係選自但不限於在一反應惰性溶劑存在或不存在下: 驗巫屬或驗土金屬氫氧化物、醇鹽、碳酸鹽或||化物，諸 氲氧化鈉、虱氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、特-丁醇鉀、後 酉欠鈉、妷酸鉀或碘化鋰。較佳的反應惰性溶劑包括但不限 於·水、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃（丁HF)、笨、甲 本一甲本、鄰-一氣苯、硝基苯、°比°定、二氣甲烧、1，2一 二氯乙烷或其混合物。反應溫度一般介於-100至250°C之範 圍車又佺"於〇 C至迴流溫度之範圍，但可視需要使用較低 或較高的溫度。反應時間一般自i分鐘至1天，較佳自2〇分 鐘至5小時，然而可視需要使用較短或較長的反應時間。 步驟（eHf):可在嫻熟技藝者所知之條件下，進行步 驟（e)與步驟（f)。例如，可在一反應惰性溶劑存在或不存在 下’藉由一鹵化劑而將具化學式lf_5之化合物的羥基轉變 為函基。較佳的鹵化劑包括但不限於在鹵素來源（諸如四氣 化碳、四溴化碳、溴、碘、N-溴琥珀醯亞胺（NBS)或N-氯 琥ίό醯亞胺（NCS))存在下之亞硫醯氯、乙二醯氯、對_甲苯 石黃醯氯、甲磺醯氯、_化氫（諸如氯化氫、溴化氫）、三鹵 化碟（諸如三氯化磷或三溴化磷）、五鹵化磷（諸如五氯化 碟）、Ν-鹵代基-琥珀醯亞胺（諸如Ν_氯琥珀醯亞胺（NCS^ N-演琥ίό醯亞胺（NBS))、氧氯化磷、三甲基甲矽烷基鹵化 物（諸如三甲基甲矽烷基氯或三甲基甲矽烷基溴）、磷試劑 (諸如三苯基膦、三丁基膦或三苯基亞磷酸醋）。較佳的反 應惰性溶劑包括但不限於：四氫吱喃（THF)、苯、甲苯、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） 80 (請先閲讀背s-之注意事項再填寫本頁)
1294424 A7 _______B7 _ 五、發明説明（78 ) 二甲苯、鄰-二氯苯、硝基苯、吡啶、二氯甲烷、LI二氣 乙烷、四氣化碳、四溴化碳或其混合物。反應溫度一般介 於-100至250°C之範圍，較佳介於至迴流溫度之範圍， 但可視需要使用較低或較高的溫度。反應時間一般自1分鐘 至1天，較佳自20分鐘至5小時，然而可視需要使用較短或 較長的反應時間。任擇地，可在一鹼之存在或不存在下， 藉由一磺化劑而將具化學式lf-5之化合物的羥基轉變為磺 酸鹽基。較佳的磺化劑包括但不限於在一反應惰性溶劑存 在或不存在下之對·甲苯磺醯氯、對-甲苯磺酸酐、甲磺醯 氣、甲基磺酸酐、三氟甲基磺酸酐等。較佳的鹼係選自但 不限於在一反應惰性溶劑存在或不存在下之鹼金屬或鹼土 金屬氫氧化物、醇鹽、碳酸鹽、鹵化物或氫化物，諸如氫 氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、特_丁醇鉀、碳酸鈉、 妷酸鉀、氟化鉀、氫化鈉或氫化鉀；或一種胺，諸如三乙 錢、三丁基胺、二異丙基乙基胺、対或二甲基胺基处 °疋。較佳的反應惰性溶劑包括但不限於：苯、甲笨、二甲 本、鄰·二氣苯、硝基苯、吡啶、二氣甲烷、丨，2_二氯乙烷、 四氫吱口南（THF)、二甲基甲醯胺（DMF)、二甲基亞諷（diJ〇) | =其混合物。反應溫度—般介於q⑼至25Gt之範圍，較佳 介於至迴流溫度之範圍，但可視需要使用較低或較高的 =度。反應時間-般自i分鐘至！天，較佳自2 G分鐘至5小 時，然而可才見需要使用較短或較長的反應時間。 然後，所得之具化學式lf-6之化合物可進行胺化作 用’而得具化學式lf-7之化合物。例如，具化學式if_6之化 ^紙張尺度適财關家檩準（⑽）A视格（2歡297公复）- ---- -81 -
丨訂丨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1294424 A7 ____ B7 五、發明説明（79) --- 合物係與R\NH2反應’其中Rla係如上料義。反應物可 在-反應惰性溶劑不存在或存在下，一起加熱。較佳的反 應惰性溶劑包括但不限於：苯、甲苯、二曱笨、鄰_二氯笨、 石肖基苯K、二氯甲烧、❻二氯乙烧或其混合物。該 反應較佳在驗之存在下進行。較佳的驗係選自但不限於： 驗金屬或驗土金屬氫氧化物、醇鹽、碳酸鹽或氯化物，諸 如氫氧化納、氫氧化鉀、甲醇納、乙醇納、特_丁醇卸、碳 酸鈉、碳酸鉀、氫化納或氯化钟；或_種胺，諸如三乙^ 胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺”比咬或二甲基胺基❸定土。 反應溫度-般介於-100至25(rc之範圍，較佳介於〇<t至迴 流溫度之範圍，但可視需要使用較低或較高的溫度。反應 時間一般自1分鐘至i天，較佳自20分鐘至5小時，然而可視 需要使用較短或較長的反應時間。 步驟（g):具化學式lf_7之化合物可與 Z-SC^^RbCOOhO-Rib(其中Rlb為芳香基、烷基或 Z-S〇2NCO)反應，而得具化學式（If)之化合物。該反應可在 -反應惰性溶劑不存在或存在下進行。較佳的反應惰性溶 劑包括但不限於：苯、甲苯、二甲苯、鄰-二氯苯、硝基苯、 吡啶、二氯甲烷、：1，2_二氣乙烷或其混合物。若為所欲者， 該反應可在一鹼（諸如三乙基胺、二異丙基乙基胺或N_甲基 馬林）之存在下進行。反應溫度一般介於_1⑼至25〇。。之範 圍，較佳介於0 c至迴流溫度之範圍，但可視需要使用較低 或車父兩的溫度。反應時間一般自i分鐘至i天，較佳自分 鐘至5小時，然而可視需要使用較短或較長的反應時間。 82 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公餐） 1294424 A7 ___B7 _ fi、發明説明（80 ) 如第2流程圖所示，可經由該方法而製備其中a為苯 基、B為乙婦及W為NH之具化學式（I)之化合物（此後以化學 式（lb)代表之）’該方法包括： (a) 進行具化學式2-1(1-1)之一化合物(其中X為一離去 基，諸如鹵代基、甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽）與2-(4-胺基苯基） 丙酸或酯（2-2)(當使用具化學式2-2之酯衍生物接著進行水 解作用時）之偶合反應，而得具化學式2-3之一硝基苯胺化 合物； (b) 進行所得的具化學式2-3之化合物之庫爾堤斯 (Curtius)重排作用，接著以一醇或苯酚處理之，而得具化 學式2-5之一種胺基曱酸酯化合物； (c) 以具化學式2-5的化合物進行磺胺尿素形成作用， 而得具化學式2-6之一化合物； (d) 進行所得的具化學式2-6之硝基苯胺化合物之還原 作用，而得具化學式2-7之一種二胺化合物；及 (e) 以具化學式2-7的化合物進行苯並咪唑或咪唑並吡 啶環之形成作用，而得具化學式（Ib)之一化合物。 如下更詳細地說明各反應步驟： | 步驟（a):依據第1流程圖所示之類似程序，自具化學 式2-1(1-1)之化合物製備具化學式2_3之化合物。 步驟（b):可藉由習知程序，進行具化學式孓3之化合 物之庫爾堤斯（Curtius)重排作用。在一典型的程序中，該 重排作用係於-驗之存在下及於一反應惰性溶劑中，藉由 二笨基鱗醯基疊氮化物（DPPA)之處理而進行。適宜的㈣ ϊΐ張尺度_ tHil家標峨格（應297公爱)— -—-- (請先閱讀背^之注意事項再填寫本頁)
1294424 A7 _____B7 五、發明説明（81 ) 如包括三乙基胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、咄啶或二 甲基胺基0比α疋。較佳的反應惰性溶劑包括但不限於苯、曱 本、一甲本、鄰-二氣苯、石肖基笨、四氫吱喃（THF)、1，4-二噁烷或其混合物。反應溫度一般介於〇至25〇。(：之範圍， 幸义仏；ι於25 C至迴流溫度之範圍，但可視需要使用較低或 車父咼的溫度。反應時間一般自1分鐘至i天，較佳自2〇分鐘 至5小時，然而可視需要使用較短或較長的反應時間。 以一醇或苯酚處理所得的具化學式2-4之異氰酸酯，而 得具化學式2-5之化合物。反應溫度一般介於〇s25〇^之範 圍，較佳介於25 C至迴流溫度之範圍，但可視需要使用較 低或較高的溫度。反應時間一般自i分鐘至！天，較佳自2〇 分鐘至5小時，然而可視需要使用較短或較長的反應時間。 步驟（c)·可在一驗之存在或不存在下，以續醯胺處理 具化學式2-5之化合物，而得具化學式2_6之化合物。適宜 的鹼例如包括在一反應惰性溶劑之存在或不存在下之鹼金 屬或鹼土金屬氫氧化物、醇鹽、碳酸鹽、鹵化物或氫化物， 諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、特-丁醇鉀、 碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鉋、氟化鉀、氫化鈉或氫化鉀。適 宜的反應惰性溶劑包括但不限於··苯、甲苯、二甲苯、鄰_ 二氯苯、硝基苯、二氯甲烷、；!，2_二氯乙烷、四氫呋喃 (THF)、一甲基甲醯胺（DMF)、Μ·二噁烷、二甲基亞颯 (DMSO)或其混合物。反應溫度一般在介於·1〇〇至25〇它之 範圍，較佳介於〇°C至迴流溫度之範圍，但可視需要使用較 低或較高的溫度。反應時間一般自丨分鐘至丨天，較佳自2〇 84 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（21〇\297公董） 1294424 A7 —__B7 ___ 五、發明説明（82 ) 分鐘至5小時，然而可視需要使用較短或較長的反應時間。 步驟（d)與（e):依據與第1流程圖所示者類似之一方 式，進行具化學式2-6之化合物之還原作用及後續的成環作 用，而得具化學式（lb)之化合物。 85 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 B7 五、發明説明（83 第2流程圖
R2 HN_2 Λ
R^-OH 24 .rVN〇2 ’、y* 人 nh 還原作用 R2 HN^N.^Z I b 2-6
L^〇2 NH HN、/O、
Y 2*5 vrVNH2 丫3、人 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、R2b
r1co2h 或 R1COX 環化作用 R2 HN^N. .ZΪ b 2-7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 86 1294424 A7 B7 五、發明説明（84 ) 如第2a流程圖所示，可經由該程序而製備具化风弋 2a-3(2-7)之一中間化合物，該程序包括： (a) 進行上述所得的具化學式2a-1(2_5)之化合物之還 原作用，而得具化學式2a-2之一種二胺化合物；及 (b) 以具化學式2a-2之化合物進行磺胺尿素形成作 用，而可製得具化學式2a-3(2-7)之一化合物。 可藉由如第1與1 d流程圖所述之相同程序，進行具化風 式2a-1(2-5)之化合物之還原作用，及進行所得的具化學式 2a-2之化合物之磺胺尿素形成作用。 如第2a流程圖所示，可藉由與第1流程圖所述程序相同 之環化作用，自具化學式2a-2之化合物製備具化學式2^4 之胺基甲酸酯化合物。 弟2 a流程圖 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} •訂 今 N〇2 <3、y^nh
R2
ΗΆ2 2a-3(2-7> ί〇：ν HN^O. τ 丨 *R2b 2a4 任擇地，可藉由第2b流程圖所示之法，而自具化學式 2b-l(2-3)之一羧酸化合物製備具化學式2b-5(2-5)之一中間 87 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 __B7 __ 五、發明説明（85 ) *· (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 化合物。第2b流程圖中之路徑A，係說明一種依據霍夫曼 (Hoffman)重排作用（如見Wallis與Lane於Org. React. (1946 年）第3期第267-306頁乙文）之用於製備具化學式2b-5(2-5) 之一化合物之程序。可藉由已知方法（如Org. Syn. Coll.第4 期第513頁（1963年）乙文），製備具化學式2b-2之醯胺化合 物。可在已知條件下，進行所得的具化學式2b-2之碳化乙 二醯胺化合物之霍夫曼（Hoffman)重排作用，接著在與第2 流程圖所述者相同之條件下，以一醇或苯酚處理之，而得 具化學式2b-5(2-5)之一化合物。第2b流程圖中之路徑B， 係說明一種依據洛森（Lossen)重排作用（如見Bauer與Exner 於 Angew· Chem· Int· Ed. Engl· (1974年）第 13期第 376_384 頁乙文）之用於製備具化學式2b-5(2-5)之化合物之程序。可 藉由已知方法（如 Miller, Marvin J. ; Mattingly, Phillip G.; Morrison，Marjorie A.; Kerwin James F·於 J. Am. Chem. Soc. (1980年）第102期第7026-7032頁乙文），製備具化學式2b-3 之氧-醯基氧肟酸化合物。可在偶合劑之存在下，以氧肟酸 衍生物（通常為氧醯基氧肟酸）處理具化學式2b-1(2-3)之 羧酸化合物；偶合劑諸如二環己基碳化二亞胺（DCC)、二 異丙基碳化二亞胺（DIPC)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基） 碳化二亞胺（WSC)、苯並三唑·1_基氧-三（二甲基胺基）鱗六 氟磷酸酯（ΒΟΡ)、二苯基磷醯基疊氮化物（DPPA)等。該反 應可在約0°C至迴流溫度，較佳自室溫至迴流溫度，進行約 1分鐘至12 0小時，較佳約10分鐘至7 2小時。可在已知條件 下，進行所得的具化學式2b_3之氧-醯基氧肟酸化合物之洛 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公爱） -88 - 1294424 A7 B7 五、發明説明（86 森（Lossen)重排作用，接著在與第2流程圖所述者相同之條 件下，以一醇或苯酚處理之，而得具化學式2b-5(2-5)之一 化合物。第2b流程圖 路徑A :霍夫曼（Hoffman)重排作用 路徑B :洛森〖Lossen)重排作用
路徑B
路徑A
NCO 2b-4(2-4)
R2b-OH
ΗΝ“0、 τ 、R2b 2b-5(2-5) ·· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 89 1294424 五、發明説明（87) 可藉由如第3流程圖所示之嫻熟技藝者所知的方法，自 具化學式（Ial)之化合物（其中R2為氫）製備具化學式之 化合物。可在約代厲，在一鹼(諸如二異丙基酸胺鋰 (LDA)、氫化鈉（NaH)或特_ 丁醇鉀）之存在下，在一反應惰 性溶劑（諸如四氫呋喃（THF)或二甲基甲醯胺（DMF))中，以 適宜的烷基函化物處理具化學式（Ial)之化合物2〇分鐘至 24小時。 第3流裎圖
Vr1 r2x
R1£ X?b (Ial)(R2 為氫） R2 (Ia)(R2並非為氫)
R1a-N^N^^Z 如第4流程圖所示，可依據第1流程圖所述之條件，自 具化學式4-1(1-5)之一化合物製備具化學式4-2之一胺基甲 酸酯化合物。更詳細地，能以Z-S〇2N(R2)C(=〇)-〇_Rib(其 中Rlb為芳香基、Cm烷基或Z-SOWCO)處理具化學式4“之 化合物，而得具化學式4-2之化合物。該反應可在一反應惰 性溶劑不存在或存在下進行。較佳的反應惰性溶劑包括但 不限於：苯、甲苯、二甲苯、鄰-二氯苯、硝基苯、吡唆、 >一氣甲烧、1，2 -二氣乙烧或其混合物。若為所欲者，該反 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1294424 A7 ______B7 五、發明説明（88 ) 應可在一鹼（諸如三乙基胺、二異丙基乙基胺或沁甲基嗎啉） 之存在下進行。反應溫度一般介於_100至25〇〇c之範圍，較 佳介於0C至迴流溫度之範圍，但可視需要使用較低或較高 的溫度。反應時間一般自1分鐘至丄天，較佳自2〇分鐘至5 小時’然而可視需要使用較短或較長的反應時間。 第4流程圖
如第5流程圖所示，可經由該方法而製備其中A為苯 基、B為乙烯及W為N-OR7之具化學式⑴之化合物（此後以 化學式（Id)代表之），該方法包括： (a) 進行具化學式5-1(1-5)之一化合物之水信 (Mitsunobu)反應，而得具化學式5-2之一化合物； (b) 切除具化學式5-2之化合物的保護基，而得具化學 式5-3之一羥基胺化合物；及 (c) 以具化學式5-3之化合物進行磺胺尿素形成作用， 而得具化學式（Id)之一化合物。 如第4a流程圖所示，亦可藉由具化學式乜-丨之化合物 與具化學式4a-2之一被取代的笨化合物之反應，而得i化 學式4a-3(4-2)之1-苯基苯並咪唑化合物，而製備具化學式 91 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 B7 五、發明説明（ 4a-3(4-2)之一化合物。 可藉由任一已知方法，而合成具化學式4a-1之化合 物。具化學式4a_2之化合物的G19基，係選自一適宜的可置 換性基，例如氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、三氟甲 磺醯基氧基、甲磺醯基氧基、對-甲苯磺醯基氧基或二羥基 硼酸基。 第4a流程圖
4a-1 (請先閲讀背面之泣意事項再填窝本頁) 訂— 該偶合作用可在一鹼之存在下，在一反應惰性溶劑中 進行。較佳的鹼係選自但不限於：鹼金屬或鹼土金屬氫氧 化物、醇鹽、碳酸鹽或氫化物，諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、 甲醇鈉、乙醇鈉、特_丁醇鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉或 氳化鉀；或一種胺，諸如三乙基胺、三丁基胺、二異丙基 乙基胺、2,6-二甲基咣啶、吡啶或二甲基胺基吡啶。較佳 的反應h性〉谷劑包括但不限於：苯、甲苯、二曱苯、鄰_ 二氯苯、硝基苯、吡啶、二氯甲烷、丨，2•二氯乙烷、四氫 吹喃、乙勝、一甲基甲醯胺（DMF)、1，4-二α惡燒、二甲基亞 颯（DMSO)、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、；ι_甲基咣咯烷酮或 其此合物。反應溫度一般介於_ 1 〇〇至25 〇 之範圍，較佳介
1294424 A7 ____ B7 五、發明説明（90 ) 於0至150°c之範圍，但可視需要使用較低或較高的溫度。 反應時間一般自1分鐘至數週，較佳自20分鐘至1週，然而 可視需要使用較短或較長的反應時間。便利地藉由綱熟文 獻者所知之適用於結構相關化合物之任一合成程序（如
Lam，Ρ· Y· S.、Clark，C. G.、Saubern，S.、Adams，J·、winters， Μ. P.、Chen，D. Μ. T.於Tetrahefron Lett· (1998年）第 39期第 294卜2944 頁乙文；Kiyomori，A.、Marcoux，J.、Buchward， S· L.於Tetrahefron Lett. (1999年）第 40期第 2657-2660 頁乙 文；Lam，Ρ· Y. S.、Deudon，S.、Averill，Κ· Μ·、Li，R.、He, M. Y.、DeShong，P.、Clark，C. G·於 J. Am. Chem. Soc· (2000 年）第 122期第 7600-7601 頁乙文；Collman，J. P.、Zhong，M. 於Org· Lett. (2000年）第2期第1233-1236頁乙文），具化學式 4a-l之化合物可在一適宜的催化劑之存在下，與具化學式 4a-2之化合物反應，以形成具化學式4a-3(4-2)之化合物。 較佳的反應催化劑係選自但不限於··四（三苯基膦）-鈀、氯 化雙（三苯基膦）-鈀（II)、銅（〇)、乙酸亞銅（I)、溴化亞銅（I)、 氯化亞銅（I)、碘化亞銅（I)、氧化亞銅（I)、三氟甲磺酸亞銅 (I)、乙酸銅（II)、溴化銅（II)、氯化銅（II)、碘化銅（II)、氧 化銅（II)或三氟甲磺酸銅（II)。 93 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 B7 五、發明説明（91 第5流程圖
HN(OR7)G1 54 水信 (Mitsunobu) γ4^Ν 去保護作用
X R1bz，s、n 人crR R2 1-8 或 z-so2nco (當R2為氫） 1-9
如下更詳細地說明各反應步驟： 步驟（a):可藉由水信（Mitsun〇bu)反應製備具化學式 5-2之化合物。具化學式5_1之化合物能以hn(〇r7)gi處理 之，其中G1為氫或一保護基，G1較佳為一適宜的保護基（例 如甲氧¥厌基、乙氧幾基、特-丁氧幾基（B〇c)、卡氧幾基（z)、 苯磺醯基、對-甲苯磺醯基等），而R7為一烷基（如甲基或 基）或為G2(G2係一適宜的保護基，例如甲氧羰基、乙氧 基、特-丁氧羰基（Boc)、苄氧羰基（Z)、苯磺醯基、對_甲 磺醯基、三甲基甲矽烷基、特-丁基二甲基甲矽烷基等）。 例如，具化學式5-1之化合物係於偶氮二羧酸二烷基酯（諸 乙 fjk 苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背^之注意事項再填寫本頁)
1294424 A7 —_ B7 _ 五、發明説明（92 ) (請先閲讀背，面之注意事項再填寫本頁) 如偶氮二羧酸二乙酯（DEAD))與膦試劑（諸如三苯基膦）存 在下，與[N，0-雙-被保護的羥基胺](如Baillie，L. C.、 Batsanov，J. R.、Bearder，J. R.、Whiting, D. A.於J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1998年）第 20 期第 3471 頁乙文）反應， 該反應可於一反應惰性溶劑中進行。較佳的反應惰性溶劑 包括但不限於：四氫呋喃（THF)、二乙基醚、二甲基甲醯 胺（DMF)、苯、甲苯、二曱苯、鄰-二氯苯、硝基苯、二氯 甲烷、1,2-二氯乙烷、二甲氧基乙烷（DME)或其混合物。反 應溫度一般介於-100至250°C之範圍，較佳介於〇°C至迴流 溫度之範圍，但可視需要使用較低或較高的溫度。反應時 間一般自1分鐘至1天，較佳自20分鐘至5小時，然而可視需 要使用較短或較長的反應時間。 步驟（b):可藉由嫻熟技藝者所知之數種標準程序（如 T· W· Greene與P· G. M. Wuts所編輯之“有機合成作用中之 保護基（Protective Groups in Organic Synthesis)”乙書第二 版（John Wiley & Sons公司於1991年出版者）之第10-142頁 及第309-405頁之“羥基或胺基之保護作用”），而進行保護 基之切除作用。 步驟（c):可依據第1流程圖所示之條件，而進行磺胺 尿素形成作用。更詳細地，以Z-S02N(R2)C(=0)-0-Rlb(其 中Rlb為芳香基、Cw烷基或Z-S02NCO)處理具化學式5-3之 化合物，而得具化學式（Id)之化合物。該反應可在一反應 惰性溶劑不存在或存在下進行。較佳的反應惰性溶劑包括 但不限於：苯、甲苯、二甲苯、鄰-二氯苯、硝基苯、咣啶、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） _ 95 - 1294424 A7 發明説明（93 ) " " 二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或其混合物。若為所欲者，該反 貞可在K諸如三乙基胺、二異丙基乙基胺或㈠基嗎琳） 之存在下進行。反應溫度一般介於-1〇〇至25〇它之範圍，較 佳介於0 C至迴流溫度之範圍，但可視需要使用較低或較高 的溫度。反應時間一般自！分鐘至丨天，較佳自2〇分鐘至5 I 小日守，然而可視需要使用較短或較長的反應時間。 第6反應流程圖所說明之一種方法，係用於製備其中 Y1、Y2、Y3與Y4中之至少一者為cc〇NH2、A為苯基、B 為乙烯及W為Rla-N(Ria為氫或Ci_4烷基）之具化學式之 一化合物（此後以化學式（Ia2)代表之）；及用於製備其中 Y1、Y2、Y3與γ4中之至少一者為c_c〇2H、A為苯基、B為 | 乙烯及W為R\N(Ria為氫或Ci_4烷基）之具化學式（1勾之一 化合物（此後以化學式（Ia3)代表之）。可經由該方法製備化 合物（la3)，該方法包括： (a) 進行具化學式6-丨之一化合物之水解作用，而得具 化學式6-2之一化合物； (b) 將具化學式6-2之化合物的羥基轉變為離去基（諸 如鹵代基、甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽），而得具化學式之 一化合物； Ο)形成疊氮化物； (d) 進行所產生的疊氮化物之還原作用，接著進行磺胺 尿素形成作用，而得具化學式（la2)之化合物；及 (e) 進行具化學式（Ia2)之化合物之水解作用，而得具化 學式（la3)之化合物。 --------------；_____ 本紙張尺度適财國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公董) —^ "
、可 (請先閲讀背•面之注*·事項再填寫本頁) 五、發明説明（94) 如下更詳細地說明各反應步驟： 步驟⑷：可藉由第】流程圖所示之方法， 物6-1。可藉由習知程序，進行具化學式6_!之化人物^ 解仙。該水解作用可在-驗（諸如氨氧化鈉、氣氧化卸、 虱滅鐘或氫氧化錢）之存在下，在一適宜的溶劑（諸如含 水甲醇、二甲基亞现及四氯吹喃）中’藉由一過氧化物（諸 如過乳化虱）之處理而進行之。反應溫度一般介於-⑽至 250 C之範圍’較佳介於代至迴流溫度之範圍，但可視需 要使用較低或較高的溫度。反應時間_般自i分鐘至^天， 較佳自2G分鐘至5小時，然而可視需要❹較短或較長的反 應時間。該水解作用亦可在—適宜的溶劑（諸如含切醇、 含水乙醇、特-丁醇或其混合物）中’藉由一驗（諸如氣氧化 納、氫氧化卸或氫氧化鐘）或—酸（諸如硫酸）之處理而進行 之。反應溫度一般介於-1〇〇至25〇t：之範圍，較佳介於〇它 至迴流溫度之範圍’但可視需要使用較低或較高的溫度。 反應時間-般自數分鐘至!天，較佳自2〇分鐘至5小時，然 而可視需要使用較短或較長的反應時間。 步驟（b)、⑷與（d):可依據第1與比流程圖所示之條 件，進行步驟（b)、（c)與（d)。 步驟（e):可藉由習知程序，進行具化學式（Ia2)之化合 物之水解作用。該水解作用可在一適宜的溶劑（諸如含水甲 醇、乙醇、乙二醇、水、四氫呋喃或其混合物）中，藉由一 鹼（諸如氫氧·化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰）或一酸（諸如硫酸 或磷酸）之處理而進行之。反應溫度一般介於_1〇〇至25〇它 97 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 B7 五、發明説明（95 之範圍’較佳介於〇C至迴流溫度之範圍，但可視需要使用 較低或較高的溫度。反應時間一般自丨分鐘至丨天，較佳自 20分鐘至5小時，然而可視需要使用較短或較長的反應時 間。 第6流裎1
h2noc h2noc
h2noc
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
ho2c
Ia3 第7反應流程圖說明一種用於製備具化學式之化 合物之^類方法。可藉由第丨流程圖所示之方法，製備具化 學式（la4)之一化合物。具化學式（Ia4)的化合物之水解作 用可在一適宜的溶劑（諸如含水甲醇、二甲基亞楓及四氫 夫南）中’藉，由-驗（諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化裡 或氮氧化銨）之處理而進行之。反應溫度-般介於-100至 本紙張尺度翻 訂丨 -98 1294424 五、發明説明（ 96 250°C之範圍，較佳介於0它至迴流溫度之範圍，但可視需 要使用較低或較高的溫度。反應時間一般自丨分鐘至丨天， 較佳自20分鐘至5小時，然而可視需要使用較短或較長的反 應時間。該水解作用亦可在一適宜的溶劑（諸如含水甲醇、 含水乙醇、特-丁醇或其混合物）中，藉由一鹼（諸如氫氧化 鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰）或一酸（諸如硫酸）之處理而進行 之。反應溫度一般介於-100至250°C之範圍，較佳介於 至迴流溫度之範圍，但可視需要使用較低或較高的溫度。 反應時間一般自1分鐘至1天，較佳自2〇分鐘至5小時，然而 可視需要使用較短或較長的反應時間。 第7流裎圖
H2NOC 水解作用
R R2
Ia2 !a4 R1a"xt 弟8反應流程圖所說明之一種方法，係用於製備其中 Y1、Y2、Y3與Y4中之至少一者為c-OGi(其中Gl係如上所定 義）、A為苯基、B為乙烯及W為Rla-N(Rla為氫或cl4燒基） 之具化學式（la)之一化合物（此後以化學式（Ia5)代表之）；及 用於製備其中Y1、Y2、Y3與Y4中之至少一者為C-CH、八為 苯基、B為乙烯及W為Rla-N(Rla為氫或C"烷基）之具化學 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐）
訂丨 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 1294424 A7 B7 五、發明説明（ 97 式（Ia)之一化合物（此後以化學式（la6)代表之）。可經由該方 法製備化合物（Ia6)，該方法包括： (a) 進行具化學式8-1之一化合物之脫烷基化作用，而 得具化學式8-2之一化合物； (b) 進行具化學式8_2之化合物的羥基之保護作用，而 得具化學式8-3之一化合物； (c) 製備具化學式（la5)之化合物；及 (d) 切除具化學式（Ia5)之化合物的保護基，而得具化學 式（la6)之化合物。 第8流程1
Giq 保護作用 GiQ
Υ、γ^Ν 去保護作用 R2 R1a
Ia5 lae 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（21〇><297公爱） (請先閲讀背"面之注春事項再填寫本頁)
1294424 A7 _B7 _ 五、發明説明（98 ) 如下更詳細地說明各反應步驟： (請先閲讀背之注*.事項再填寫本頁) 步驟（a):可藉由第1流程圖所示之方法，製備其中R8 為C丨_4烧基之中間產物8-1。可藉由嫻熟技藝者所知之數種 標準程序（如T· W· Greene與P. G. M. Wuts所編輯之“有機合 成作用中之保護基（Protective Groups in Organic Synthesis)’’乙書第二版（John Wiley & Sons公司於 1991 年出 版者）之第143-174頁之“苯酚之保護作用”），而進行具化學 式8-1之化合物之脫烧基化作用。例如，可在一適宜的溶劑 (諸如水、乙酸或二氯甲烷）中，以一質子及/或路易士酸（諸 如溴化氫或氯化鋁）處理具化學式8-1之化合物。反應溫度 一般介於-100至250°C之範圍，較佳介於〇°C至迴流溫度之 範圍，但可視需要使用較低或較高的溫度。反應時間一般 自1分鐘至1天，較佳自20分鐘至5小時，然而可視需要使用 較短或較長的反應時間。該反應亦可在一反應惰性溶劑（諸 如二甲基亞颯（DMSO)、二甲基甲醯胺（DMF)或六甲基磷醯 胺（HMPA))存在或不存在下，在一硫代醇鹽（諸如硫代甲醇 鈉、硫代乙醇鋰、硫代乙醇鈉）存在下進行。反應溫度一般 介於-100至250°C之範圍，較佳介於〇°C至迴流溫度之範 圍，但可視需要使用較低或較高的溫度。反應時間一般自1 分鐘至1天，較佳自20分鐘至5小時，然而可視需要使用較 短或較長的反應時間。 步驟（b):可依據嫻熟技藝者所知之數種標準程序（如 T. W. Greene與P. G. M. Wuts所編輯之“有機合成作用中之 保護基（Protective Groups in Organic Synthesis)’’ 乙書第二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 _B7 _ 五、發明説明（99 ) 版（John Wiley & Sons公司於1991年出版者）之第143-174頁 之“苯酚之保護作用”），而進行具化學式8-2之化合物之保 護作用。 步驟（c):可依據第1與lb流程圖所示之條件，製備具 化學式（la5)之化合物。 步驟（d):可依據嫻熟技藝者所知之數種標準程序（如 T. W. Greene與P. G. M. Wuts所編輯之“有機合成作用中之 保護基（Protective Groups in Organic Synthesis)”乙書第二 版（John Wiley & Sons公司於1991年出版者）之第143-174頁 之“苯酚之保護作用”），而切除該保護基。 如第9反應流程圖所示，可自其中Y1、Y2、Y3與Y4中 之至少一者為C-S02NH-特-丁基、A為苯基、B為乙烯及W 為Rla-N(Rla為氫或Cw烷基）之具化學式（la)之一化合物（此 後以化學式（la7)代表之），製備其中Y1、Y2、Y3與Y4中之至 少一者為C-S02NH2、A為苯基、B為乙烯及W為Rla-N(Rla 為氫或Cw烷基）之具化學式（la)之一化合物（此後以化學式 (la8)代表之）。可依據第1與lb流程圖所示之方法，製備具 化學式（la7)之化合物。可依據嫻熟技藝者所知之數種標準 程序（如 Quan，Mimi L.、Ellis，Christopher D·、Liauw，Ann Y.、Alexander，Richard S.、Knabb，Robert M等人於J. Med· Chem. (1999年）第42期第2760-2773頁乙文），而切馀保護 基。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） 102 (請先閲讀背•面之注*.事項再填寫本頁) 、τ· 1294424 A7 B7 五、發明説明（100) 第9流程圖
去保護作用 Ia7 Ο Η2Ν_έ’二0 丫、γ4〜 R1a〆
R2 N N Zϊ A
Ia8 第10反應流程圖所說明之一種方法，係用於製備其中 Y1、Y2、Y3與Y4中之至少一者為C-NHS02R1()、A為苯基、 B為乙烯、烷基及W為Rla-N(Rla為氫或Cw烷基) 之具化學式（la)之一化合物（此後以化學式（la9)代表之）。 (請先閲讀背•面之注*.事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公爱） 103 A7 ___B7 五、發明説明（l〇1) 1294424 第10流程
Ia9 可經由該方法製備化合物（la9)，該方法包括： (a) 進行具化學式10-1之一化合物之還原作用，而得具 化學式10-2之一化合物； (b) 進行具化學式10_2之化合物之磺醯化作用，而得具 化學式10-3之一化合物；及 (c) 形成具化學式（la9)之一化合物。 如下更詳細地說明各反應步驟： 步驟（a).:可藉由第丨流程圖所示之方法，製備中間產 物10-1。可依據第1流程圖所示之條件，進行硝基之還原作 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁}
104 1294424 A7 B7 五、發明説明（102) 用。 步驟（b)··可依據嫻熟技藝者所知之數種標準程序（如 T. W. Greene與P. G. M. Wuts所編輯之“有機合成作用中之 保護基（Protective Groups in Organic Synthesis)，，乙書第二 版（John Wiley & Sons公司於1991年出版者）之第117118與 第379-384頁之“羥基與胺基之保護作用，，），而進行具化學 式10-2之化合物的胺基之磺醯化作用。 步驟（c):可依據第1與lb流程圖所示之條件，而進行 具化學式（la9)之續胺尿素化合物之形成作用。 第11反應流程圖所說明之一種方法，係用於製備其中 γ、γ、γ 與γ 中之至少一者為 C-NHC(=〇)]Sf(R3)( r4)、a 為苯基、B為乙烯及W為Rla-N(Rla為氫或c1-4烷基）之具化 學式（la)之一化合物（此後以化學式（IaH))代表之）。化合物 (Ia1G)可經由該方法製備，該方法包括： (a) 以具化學式11-1(1 〇-2)之一化合物進行尿素形成作 用，而得具化學式11-2之一化合物；及 (b) 形成具化學式（Ia1G)之一化合物。 如下吏詳細地說明各反應步驟： 步驟（a) ··依據已知程序（如Satchell與Satchell於Chem. Soc. Rev· (1975年）第4期第231-250頁乙文），以一異氰酸鹽 或氰酸（通常為其鹽類）處理第10流程圖中所製得之中間產 物11-1(10-2)。更詳細地，該反應可在一反應惰性溶劑（諸 如二氯甲烷、四氫呋喃、苯或甲苯）中進行。反應溫度一般 介於-100至250°C之範圍，較佳介於至迴流溫度之範 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 105 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- 1294424 五 、發明説明（ι〇3) 圍，但可視需要使用較低或較高的溫度。反應時間一般自1 分鐘至1天，較佳自2G分鐘至5小時，然而可視需要使 短或較長的反應時間。 、 步驟（b):可依據第丨與比流程圖所示之條件，而進行 具化學式（Ia1G)之磺胺尿素化合物之形成作用。 仃 V-R1 R3-n R4 NH Ί人κι* Ή1
G 11-2
G
laio 可藉由第12流程圖所示之方法，製備中間產物^〕 可依據第1與lb流程圖所示之條件，製備中間產物12<。 還原作用可在已知的氫氣環境進行，諸如在一金屬催化 (諸如鈀催化劑或鉑催化劑）之存在下及於反應惰性溶劑 (諸如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或四氫呋喃）中進行。若為所 欲者，該反應可在一酸（諸如氫氯酸或乙酸）之存在下，在 酸性條件下進行。反應一般在介於_1〇〇至25〇^^範圍之溫度 進行，較佳介於Ot：至迴流溫度之範圍，但可視需要使用較 低或較高的溫度。反應時間一般自1分鐘至1天，較佳自 分鐘至5小時，然而可視需要使用較短或較長的反應時間 該 劑 劑 20 c請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 106 N3 fc： 1294424 五、發明説明（1〇4) 第12流裎_ •R1 還原作用 12-1 此外，可藉由第13流程圖所示 物13-2。可藉由第内呈__ 衣備-中間產 错由弟^圖所-之方法，製備中間產物 。可料第1流程圖所示之方法，進行還原作用。 第13流裎圖^ Β\Υ1
Yf 丨Ύν〇2 υ3Άη 還原作用
OH 13·1 〇Η 13-2 可藉由第14流程圖所示之方法，製備一中間產物 14-3。：藉由第!流程圖所示之方法，製備中間產物⑹。 可依據第1流程圖所示之條件’進行魏之還原作用。可依 據嫻熟«者所知之數種鮮料（如T· w如咖抑g M. Wuts所編輯之“有機合成作用中之保護基（protect Groups in 0rganic Synthesis)”乙書第二版wiiq & Sons公司於洲年出版者)之第117·118與第379·384頁之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1294424 A7 B7 五、發明説明（l〇5) “羥基與胺基之保護作用”），而進行具化學式14_2之化合物 的胺基之磺醯化作用。 弟14流程圖
V-R1
R10S〇2-X .R1
T 14·1 14.2 14-3 ° 可藉由第15流程圖所示之方法，製備中間產物i 5_6與 15-7。能以氨水處理具化學式丨^丨之化合物。反應温度一 般介於-100至250°c之範圍，較佳介於〇它至迴流溫度之範 圍，但可視需要使用較低或較高的溫度。反應時間一般自i 小日寸至1週，較佳自3小時至5天，然而可視需要使用較短或 車乂長的反應時間。因此，在一驗（諸如0比σ定、σ底淀、味唾、 Ν，Ν-二甲基胺基吡啶、cH3C(=0)〇na或NaH2P〇4)之存在 下，及於一酸（諸如乙酸、氫氣酸或硼酸）之存在或不存在 下，能以具化學式15-3之1，3-二酮化合物處理所製得之具化 學式15-1之化合物，其中Li、L2與L3係獨立地選自但不限 於· _代基、C〗_4烧基、被鹵代基取代之Ci·4烧基、Ch燒 氧基、被lS代基取代之Cl_4烷氧基、硝基、氰基、烷氧 基_Cl-4燒基、C3·7環烧基，或二個鄰近的L1、L2與L3基可妗 合在一起而形成一個具有3或4員之烷撐鏈，其中丨或2個（非 鄰近的）碳原子可被氧原子所置換。適宜的反應惰性溶劑包 R1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂— 本紙張尺度適财關家檩準（CNS) A4規格⑵QX297公楚: 1294424 A7 __B7 _ 五、發明説明（106) 括水、二噁烷、二甲基亞颯（DMSO)、二甲基甲醯胺（DMF)、 對-甲苯或乙醇。反應溫度一般介於-100至250°C之範圍， 較佳介於0°C至迴流溫度之範圍，但可視需要使用較低或較 高的溫度。反應時間一般自1小時至1個月，較佳自6小時至 14天，然而可視需要使用較短或較長的反應時間。如上所 製得之具化學式15-4及/或15-5之化合物，可在一反應惰性 溶劑（諸如二氯甲烷、苯或二曱基甲醯胺（DMF))存在或不存 在下，以鹵化劑（P0C13、S0C12或維斯米爾（Vilsmeier)錯合 物（如 Laue Τ·與 Plagens Α·所編輯之 “Named Organic Reactions”乙書（紐約John Wiley & Sons公司於1998年出版 者）之第258-262頁））處理之，而得具化學式15-6及/或15-7 之化合物。反應溫度一般介於-100至250°C之範圍，較佳介 於0°C至迴流溫度之範圍，但可視需要使用較低或較高的溫 度。反應時間一般自1分鐘至1天，較佳自20分鐘至5小時， 然而可視需要使用較短或較長的反應時間。 109 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 B7 五、發明説明（107) 第15流程圖 〇2N/VY Ο OEt 氨水 〇 0 NH4h 15-2 15-1
15-3 σ比唆，AcOH,水
15-5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) POCI3
及/或 L3
第16反應流程圖所說明之一種方法，係用於製備其中 R1為NH2、A為苯基、B為乙烯及W為NH之具化學式⑴之一 化合物（此後以化學式（la11)代表之）；及用於製備其中Ri為 NHCPCOR'I^^Cm烷基）、A為苯基、B為乙烯及W為NH 之具化學式（I)之一化合物（此後以化學式（la12)代表之）；及 用於製備其中R1為NHS(0)2R16(R16為Cm烷基）、A為苯基、 B為乙烯及W為NH之具化學式（I)之一化合物（此後以化學 式（la13)代表之）。 可經由該方法製備化合物（la11)、（la12)與（la13)，該方 法包括： 110 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4规格（210 X 297公釐） 1294424 A7 B7 五、發明説明（1〇8) (a) 以具化學式16-1 (2-7)之一化合物進行2-胺基-苯並 咪唑或孓胺基-咪唑並吡啶成環作用，而得具化學式（lan) 之化合物； (b) 進行具化學式（Iaii)之化合物之羰基化作用，而得 具化學式（la12)之化合物；及 (0進行具化學式（Iai2)之化合物之磺醯化作用，而得 具化學式（la13)之化合物。 如下更詳細地說明各反應步驟·· 步驟:在一反應惰性溶劑中，具化學式16_ 1(2-7)之 化合物可藉由與一適宜的環化劑之反應，形成一苯並咪唑 或咪唑並咣啶成環作用，而得具化學式（Iall)之化合物。適 且的環化劑包括函化氰（如溴化氰）、氰醯胺及胺基甲酸 胍。適宜的溶劑包括四氫呋喃（THF)、甲醇、乙醇、乙腈、 水、二甲基甲醯胺等。反應可在約至反應混合物之迴流 溫度’較佳自室溫至迴流溫度，進行約1分鐘至12〇小時， 較佳進行10分鐘至72小時。 步驟（b):具化學式（Iaii)之化合物可在一鹼（諸如三乙 基胺或吡啶）之存在下，與一醯化劑（諸如烷基羰基鹵化 物、酸酐）反應。適宜的反應惰性溶劑包括四氫呋喃（THF)、 二甲基甲醯胺（DMF)或苯。該反應可在約〇°c至約迴流溫 度，進行約1分鐘至120小時，較佳進行1〇分鐘至48小時。 步驟（c):具化學式之化合物亦可在一鹼（諸如三 乙基胺或处欠）之存在下，與一續醯化劑（諸如烧基續醯基 鹵化物、橫遊酐）反應。適宜的反應惰性溶劑包括二氯甲 111 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 B7 _ 五、發明説明（109) 烷、四氫呋喃（THF)、二甲基甲醯胺（DMF)或苯。該反應可 在約〇°C至約迴流溫度，進行約1分鐘至120小時，較佳進行 10分鐘至48小時。 第16流裎圖
〇 6° la13 弟17反應流程圖所說明之一種方法，係用於製備其中 R1為R16NH(R16為Cl_8烷基）、a為苯基、b為乙烯及w為氧 或Rla-N(Rla為氫或Cl_4烧基）之具化學式⑴之一化合物（此 後以化學式（la14)代表之）；及用於製備其*r^(ri6)2N(r16 為Cw烷基）、A為苯基、b為乙烯及w為氧或Rla-N(Rla為氫 或C!·4烷基）之具化學式⑴之一化合物（此後以化學式（Ials) 代表之）。 可經由該方法製備化合物（la14)與（la15)，該方法包括： (a)以具化學式π—丨之一化合物進行2_胺基-苯並咪唑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（21〇x297公爱） 112 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) :w— 1294424 五、發明説明（110) 或2-胺基-咪唑並吡啶成環作用，而得具化學式（ι^4)之一化 合物；及 (b)進行具化學式（IaH)之化合物之烷基化作用，而得 具化學式（la15)之一化合物。 如下更詳細地說明各反應步驟： 步驟（a)·具化學式17-1之一化合物可在已知條件下， 進行與一硫氰酸鹽化合物之反應及進行一後續的脫硫作 用，而得具化學式（Iai4)之化合物（如Y Abe、H Kayakiri、 s· Saoth 等人於 j· Med. Chem (1998年）第41 期第 4〇62 頁乙 文）。例如，第一個反應可在約室溫至约1〇〇〇c之溫度，在 一反應惰性溶劑（諸如四氫呋喃（THF)、乙胯或一種醇（如乙 醇））中，進行約30分鐘至48小時。該環化作用可在一烷基 鹵化物之存在下，在約〇°C至約迴流溫度，進行約3〇分鐘至 48小時。 步驟（b):具化學式（iai4)之化合物可在約〇〇c至約ι〇〇 C之溫度，在一鹼（諸如二異丙基醯胺鋰①^八）、氫化鈉 (NaH)或特-丁醇鉀）之存在下，在一反應惰性溶劑（諸如六 甲基磷三醯胺（HMPT)、四氫呋喃（THF)或二甲基甲醯胺 (DMF))中，以適宜的烷基鹵化物處理約5分鐘至48小時。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1294424 A7 B7 五、發明説明（111) 第17流程圖
MeNCS ivVN^ r16x
17-2
R16X f?2 R1aNYN^ o 〇〇 la14
(請先閱讀背^-之注意事項再填寫本頁) .、一叮| 中 第18反應流程圖所說明之一種方法，係用於製備其 R為R S(R為Cu烧基）、A為笨基、b為乙稀及w為氧戋 Rla-N(Rla為氫或Cm烷基）之具化學式⑴之一化合物（此^ 以化學式（la )代表之）。化合物（ia17)可經由該方法製備， 該方法包括： 口坐 化 得 (a) 以具化學式18-1之一化合物進行2_胺基_苯並咪 或2-胺基·味唾並咐^ α定成環作用，而得具化學式（Ia!6)之一 合物；及 (b) 進行具化學式（la16)之化合物之烷基化作用，而 具化學式（la17)之一化合物。
1294424 A7 B7 五、發明説明（112) 如下更詳細地說明各反應步驟： 步驟（a):具化學式18-1之一化合物可進行與一硫魏基 試劑之反應（諸如1，1-硫羰基咪唑或二（2-吡啶）硫羰基礙酸 酯），而得具化學式（la16)之化合物（如Y. Abe、H. Kayakiri、 S. Saoth 等人於 J. Med· Chem· (1998年）第 41 期第 4062 頁乙 文）。例如，該反應可在約室溫至約l〇〇°C之溫度，在一反 應惰性溶劑（諸如四氫呋喃（THF)、乙腈、二氯甲烷或一種 醇（如乙醇））中，進行約30分鐘至48小時。該環化作用可在 一烧基鹵化物之存在下，在約〇 C至約迴流溫度，進行約3 〇 分鐘至48小時。 步驟（b):具化學式（la16)之化合物可在約〇°c至約i〇〇0c 之溫度，在一鹼（諸如碳酸鉀、二異丙基醯胺鋰（LD a)、氫 化鈉（NaH)或特-丁醇鉀）之存在下，在一反應惰性溶劑（諸 如六甲基磷三醯胺（HMPT)、四氫呋喃（THF)或二甲基甲醯 胺（DMF))中，以適宜的烧基鹵化物處理約5分鐘至48小時。 第18流裎_
18*1 丨a16 Jai7 如第19流程圖所示，亦可藉由具化學式19-1之一化合 物與具化學式19-2之一被取代的苯化合物之反應，而製得
115 1294424 A7 _______ Β7 五、發明説明（113) 具化學式19-3(1-5)之1-苯基苯並咪唾化合物。 可藉由任一已知方法，合成具化學式19-1之化合物。 具化學式19-2之化合物的G19基，係選自一適宜的可置換性 基，例如氟代基、氣代基、溴代基、碘代基、三氟曱磺醯 基氧基、甲磺醯基氧基、對-甲苯磺醯基氧基或二羥基硼酸 基。 第19流裎圖
οπ, β<οη>2;較佳為 氟，溴，碘或b(oh>2 該偶合作用可在一鹼之存在下，在一反應惰性溶劑中 進行。較佳的鹼係選自但不限於：鹼金屬或鹼土金屬氫氧 化物、醇鹽、碳酸鹽或氫化物，諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、 甲醇鈉、乙醇鈉、特-丁醇鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉或 氫化鉀；或一種胺，諸如三乙基胺、三丁基胺、二異丙基 乙基胺、2,6-二甲基0比啶、扯啶或二甲基胺基σ比啶。較佳 的反應h性浴劑包括但不限於：苯、甲苯、二甲苯、鄰 二氯苯、硝基苯、吡啶、二氯甲烷、；!，2_二氣乙烷、四氫 呋喃、乙腈、二甲基甲醯胺（DMF)、1，4-二噁烷、二甲基亞 颯（DMSO)、1,3-二甲基-2·咪唑烷酮、1_甲基吡咯烷酮或 其混合物。反應溫度一般介於-100至25〇°c之範圍，較佳介 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背赶之注春事項再填寫本頁)
V-R1 19-1 116 1294424 A7 _____ B7 五、發明説明（114) 於0至150°c之範圍，但可視需要使用較低或較高的溫度。 反應時間一般自1分鐘至數週，較佳自20分鐘至1週，然而 可視需要使用較短或較長的反應時間。便利地藉由網熟文 獻者所知之適用於結構相關化合物之任一合成程序（如
Lam，Ρ· Y. S·、Clark，C· G.、Saubern，S·、Adams，J·、winters, Μ· P.、Chen, D· Μ· T.於Tetrahefron Lett. (1998年）第 39期第 2941-2944頁乙文；Kiyomori，Α·、Marcoux，J·、Buchward， S. L·於Tetrahefron Lett· (1999年）第 40期第 2657-2660 頁乙 文；Lam，Ρ· Υ· S.、Deudon，S·、Averill，Κ. Μ.、Li，R.、He， M· Y.、DeShong，P.、Clark，C. G.於J· Am. Chem. Soc· (2000 年）弟 122期弟 7600-7601 頁乙文；Collman，J· P.、Zhong，M. 於Org. Lett. (2000年）第2期第1233-1236頁乙文），具化學式 19-1之化合物可在一適宜的催化劑之存在下與具化學式 19-2之化合物反應，以形成具化學式19-3之化合物。較佳 的反應催化劑係選自但不限於：四（三苯基膦）-把、氣化雙 (三苯基膦）-鈀（II)、銅（〇)、乙酸亞銅、溴化亞銅、氯 化亞銅（I)、碘化亞銅（I)、氧化亞銅（I)、三氟甲磺酸亞銅（I)、 乙酸銅（II)、溴化銅（II)、氣化銅（II)、硪化銅（II)、氧化銅 (II)或三氟甲磺酸銅（II)。 如第20流程圖所示，可經由該方法製備具化學式1_5 或le-4之化合物，該方法包括： (a) 進行具化學式20-1之一化合物之醯化作用；及 (b) 進行具化學式20-2之一化合物之苯並咪唑或咪唑 並吡啶環的環化作用，而得具化學式20·3之一化合物。 117 (請先閲讀背-面之注奮事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4规格（210X297公釐） 1294424 A7 B7 R1
五、發明説明（115)
Μ
20-1 20-2 2D«3 (1»5 或 1e*4)
RW 為 OH，OC<〇)R1,或 NP 如下更詳細地說明各反應步驟： 步驟（a):可在一偶化劑及/或添加劑存在或不存在下， 具化學式20-1(1-3或le-3)之一化合物與一適宜的醯化試劑 反應，而得具化學式20-2之一化合物。適宜的酿化劑包括 但不限於：羧酸、胺基羧酸、酸酐（如乙酸酐、異丁酸酐、 苯甲酸酐、異煙酸酐等）、甲脒（如甲脒烷基酯諸如甲脒乙 酸酯）、烷基羰基齒化物（如環烷基羰基鹵化物、雙環或雙 環雜環魏基鹵化物、螺環或螺雜環魏基鹵化物）、芳香基或 芳香基烷基羰基_化物（如苯基乙醯基鹵化物）、雜芳香基 叛酸（如σ辰唆魏酸化合物）、原甲酸三烧基酯（如原甲酸三乙 基酯）等。適宜的反應惰性溶劑包括但不限於：苯、甲苯、 二甲苯、鄰-二氣苯、硝基苯、二氣甲烧、12-二氯乙烧、 四氫呋喃（THF)、二甲基甲醯胺（DMF)、1，4-二噁烷、二甲 基亞颯（DMSO)或其混合物。適宜的偶合劑包括該等典型地 用於肷合成作用者，但不限於：二環己基碳化二亞胺 (DCC)、二異丙基碳化二亞胺（DIpc)、卜乙基二甲基 118 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 B7 五、發明説明（116) 胺基丙基）碳化二亞胺（WSC)、苯並三唑-1-基氧-三（二甲基 胺基）鱗六氟磷酸酯（BOP)、二苯基磷醯基疊氮化物 (DPPA)、N-[(li/-l，2,3-苯並三唑-1-基氧基）（二甲基胺基）次 甲基]_N-甲基甲銨六氟磷酸酯（HBTU)、四甲基氟甲脒鏘六 氟磷酸酯（TFFH)、溴[三（1 -吐咯烷基）]鱗六氟磷酸酯 (PyBroP)、雙（2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基）次膦基氯（B0P-C1)、 (1//·1，2,3-苯並三唑-1-基氧基）[三（1·^比咯烷基）]鐫六氟磷 酸酯（PyBOP)等。適宜的添加劑包括但不限於：1//-1，2,3-苯並三唑-1-醇（HOBt)、3//-[1，2,3]三唑並[4,5-b]咣啶-3-醇 (HOAt)、N，N-二甲基-4-吡啶胺（DMAP)等。反應一般在介 於-100至250°C範圍之溫度進行，較佳介於〇°C至迴流溫度 之範圍，但可視需要使用較低或較高的溫度。反應時間一 般自1分鐘至數天，較佳自30分鐘至48小時，然而可視需要 使用較短或較長的反應時間。 步驟（b):亦可在一驗之存在下，將所得的具化學式 20-2之醯胺化合物環化，以形成一苯並咪唑或咪唑並吡啶 環（如 Bashir，M.、Kingston，D. G. I.、Carman，R. J.、 Wilkins，T\ D.於 Heterocycles (1997 年）第 26期第 2877-2886 頁乙文）。較佳的鹼係選自但不限於在一反應惰性溶劑中之 驗金屬或驗土金屬氫氧化物、醇鹽或碳酸鹽，諸如氫氧化 鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、特-丁醇鉀、 碳酸鈉或碳酸鉀。較佳的反應惰性溶劑包括但不限於：水、 甲醇、乙醇·、四氫呋喃（THF)、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲 烷、乙二醇或其混合物。反應溫度一般介於-100至250°C之 119 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424
範圍車乂佳”於〇至70 c之範圍，但可視需要使用較低或較 高的溫度。反應時間—般自i小時至5天，較佳自3小時至2 天，然而可視需要使用較短或較長的反應時間。 如第21流程圖所示，亦可製備具化學式21_2(1_4或卜_4) 之一中間化合物。 第21流裎圖 五、發明説明（117) vrVNH2 ^、人Η
21-1 (1-3 或 1β·3>
R21 為 OH 或 ΝΡ P為保護基諸如 Bn，Z，B0C ; 較佳為B0C
21-2 <1«4 或 1e«4> 具化學式2M之化合物可在酸之存在或不存在下，在 一反應惰性溶劑中與一適宜的酸反應，以產生一中間產物 薛弗（Shiff)鹼。藉由碘、硫、乙酸銅、氧化汞、氣醌、活 性二氧化錳、四乙酸鉛、過氧化鎳、高錳酸鋇等，可成功 地以氧化方式將薛弗（Shiff)鹼環化，而形成一苯並咪唑或 咪唾並ϋ比淀環。適宜的反應惰性溶劑包括但不限於··甲醇、 乙醇、水、苯、甲苯、均三甲苯、鄰-二氯苯、硝基苯、二 氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃（THF)、二甲基甲醯胺 (DMF)、1,4-二噁烷、二甲基亞颯（DMSO)或其混合物。反 應一般在介於-100至250°C範圍之溫度進行，較佳介於〇°c 至迴流溫度之範圍，但可視需要使用較低或較高的溫度。 反應時間一般自1分鐘至數天，較佳自3 0分鐘至4 8小時，然 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 120 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1294424 五、發明説明（118) 而可視需要使用較短或較長的反應時間。 同時可藉由嫻熟技藝者所知之多種合成方法，製備 本毛月之具化學式（π)之芳香基或雜芳香基祠合的味唾化 合物。 \ (II) 第22反應机私圖說明一種用於製備具化學式（II)的化 合物之方法。 第22流裎圖 h2n、 Y||/XVN〇2丫3、入 22-1 ^ΧγΝ〇2 還原作用 人 X為離去基，諸如鹵代基， OTs ’ OMs ;較佳為氟或氣 22-2
Yf ,ΝΗ,
環化作用 % —~ I V-R1 、Ν ι
、P 22-3 可依據與第1流程圖所述者類似之程序，自具化學式 22-1(1-1)之化合物製備具化學式（π)之化合物。 同時，可藉由嫻熟技藝者所知之多種合成方法，製備 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（^^97公楚
訂— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 121 1294424 I A. A7 B7 五、發明説明（119) 本發明之具化學式（III)之芳香基或雜芳香基稠合的咪唑化 合物。 t\V1 YV乂 NH〇 (III) 第23反應流程圖說明一種用於製備具化學式（III)的化 合物之方法。 第23流程圖 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (ΧΥ^ΝΗ Β
III 23-1 (22·3> 可依據與第20流程圖所述者類似之程序，、具化學式 23-1(22-3)之化合物製備具化學式（III)之化合物。 此外，可藉由已知方法製備適用於此之具化學式（I)之 化合物的苯並咪唑部份；該等方法如示於：（1) Grimmett，M. R_ 於雜環化學大全（Comprehensive Heterocyclic Chemistry) 乙書（Kevin T. Potts編輯，英國牛津Pergamon Press公司於 1984年出版）第5冊第457-498頁之“咪唑與其苯並衍生物： (iii)合成作用與應用”乙文，及（2) Grimmett，M. R.於雜環化 學大全 II (Comprehensive Heterocyclic Chemistry II)乙書 122 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（120) (Ichiro Shinkai編輯，英國牛津Eisevier science公司於 1996 年出版）第3冊第77-220頁之“咪唑，，乙文。 可藉由已知方法製備適用於此之具化學式⑴之化合 物的咪唑苯咣啶部份；該等方法如示於：T〇wnsend，L. B. 與W1Se，D.S·於雜環化學大全n (c〇mprehensWe Heterocyclic Chemistry „)乙書（Ichir〇处趾以編輯英國牛 津Elsevier Science公司於1996年出版）第7冊第283_349頁之 雙環5-6系統：三個雜原子2:ι，，乙文。 起始物質 1-卜 ^8、卜9、la.2、ld-3、ld_4、ld_5、ld 6、 0 2 2 5-4、15-1、15-3、22-0及其他的反應物，係為 已知或能以商品取得的化合物，及可藉由嫻熟技藝者所知 之程序加以製備。 子 實 巧位常祕示之化合物，其係與化子叭 (I)所引述之該等化合物一致’但其中之一或多個原子係被 原子負篁與原子質數不同於自然中常見的原子質量與原 質之-原子所置換。可納人本發明的化合物之同位素只 例’包括氫、碳、氮、氧、磷、氣及氯之同位素，其分別 諸如：2氫、3氫、13碳、14碳、丨5氮、18氧、'7氧、31磷、32 納 質 磷j 35硫、18氟及36氯。含有前述同位素及/或其他原子的其 他同位素之本發明的化合物、其藥物前體及該化合物或該 藥物前體之藥學上可接受的鹽類，亦涵蓋於本發明之範 内。本發明之較的經同位素標k化合物，例如該等 入放射性同位素諸如3氯與14碳者’係適用於藥物及/或受 之組織分布分析。就其等在滲透與制上之容易性而言 五、發明説明（⑵） 以氣標記（即3氫）與碳_14(即U碳）同位素為特佳者。更進— 步，若以較重的同位素諸如気（即2氫）取代，可因較高的^ 謝安定性（例如增加活體内之半衰期或降低所需之劑量）， 2提供治療上的優點’因此其在—些情況下係為較佳者。 一般而言，藉由以即可取得之經同位素標示的試劑取代未 經同位素標示的試劑，而進行上述流程圖及/或後述的實例 與製備作用中所揭露的程序，即可製備本發明之經同位素 標示之具化學式⑴的化合物及其藥物前體。 ' 本發明包括所製得的化合物⑴之鹽類形式。 本發明之特定化合物，可形成藥學上可接受的無毒性 陽離子。可藉由習知技術，例如將該化合物與水中或一適 宜的有機溶劑（諸如乙醇、異丙醇或其混合物等）中之一北 學计异I之鹼金屬或鹼土金屬（鈉、鉀、鈣與鎂）氫氧化物 接觸，而製備具化學式⑴的化合物之藥學上可接受的無毒 性陽離子。 用於製備本發明之具化學式⑴的酸性化合物之藥學 上可接受的鹼加成鹽類之鹼，係為該等形成無毒性的鹼加 成鹽類（亦即含有藥學上可接受的陽離子之鹽類）者，諸如 腺嘌呤、精胺酸、胞嘧啶、離胺酸、苯乙苄胺（即N_苄基-2_ 苯乙胺）、苄星（即N，N-二苄基乙撐二胺）、膽鹼、二乙醇胺、 乙撐二胺、葡萄糖胺、甘胺酸、胍、鳥嘌呤、葡甲胺（即N_ 甲基葡萄糖胺）、煙鹼醯胺 '乙醇胺、鳥胺酸、普魯卡因 (procaine)、捕胺酸、吡哆素、絲胺酸、酪胺酸、纈胺酸及 胺基丁一醇（即二（經甲基）胺基甲烧）。可藉由習知程序製備 1294424 A7 B7 五、發明説明（122) 該鹼加成鹽類。 當本發明之特定化合物為驗性化合物時，其等可與各 種無機與有機酸形成廣泛種類的不同鹽類。 用於製備本發明之具化學式⑴的鹼性化合物之藥學 上可接受的酸加成鹽類之鹼，係為該等形成無毒性的酸加 成鹽類（亦即含有藥學上可接受的陰離子之鹽類）者，諸如 氣化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、 破酸鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、擰檬酸鹽或酸式 檸檬酸鹽、酒石酸鹽或酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、頻果酸鹽、 反式丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、糖質酸鹽、苯甲酸鹽、甲 磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、己二酸鹽、 天冬胺酸鹽、樟腦磺酸鹽（即1，2-乙二磺酸鹽）、依托酸鹽 (estolate)(即月桂基硫酸鹽）、葡庚糖酸鹽（即葡萄糖庚酸 鹽）、葡萄糖酸鹽、3 -經基-2-萘甲酸鹽、塞歐諾彿酸鹽 (xionofoate)(即1·羥基-2-萘甲酸鹽）、羥乙磺酸鹽（即羥基 乙石頁酸鹽）、黏酸鹽（即半乳糖二酸鹽）、2-萘酸確鹽（即萘石黃 酸鹽）、硬脂酸鹽、膽汁酸鹽、葡萄糖醛酸酯、穀胺酸鹽、 苯甲醯胺基乙酸鹽、乳糖酸鹽、離胺酸鹽、順式丁稀二酸 鹽、扁桃酸鹽、萘二磺酸鹽、尼卡汀酸鹽（nicatinate)、聚 半乳糖酸酸鹽、水楊酸鹽、磺基水揚酸鹽、單寧酸鹽、蝴 酸鹽、碳酸鹽、油酸鹽、酞酸鹽及雙羥萘酸鹽（即^、曱撐 -雙-(2-羥基-3-萘酸鹽））。可藉由習知程序製備該酸加成鹽 類。 本發明之範疇亦涵蓋具化學式⑴的化合物之生物先
1294424 A7 I^ ------E___ 五、發明説明（123) 質（亦稱作藥物前體）。具化學式⑴之一化合的生物先質， 係在生物系統内即可轉變為具化學式（I)的母體化合物之 一化學衍生物。更詳細地，當具化學式⑴之一化合的生物 先質投藥至一哺乳類動物個體（如一人類個體）及被其吸收 之後’即轉變為具化學式⑴的母體化合物。何如，藉由製 備羥基之一酯類，即可製備其中[與…中之一者或二者包括 $工基之具化學式（I)的化合物之一生物先質。當L與w中僅有 一者包括羥基時，僅可能製備單酯類。當[與貨中之二者皆 包括羥基時，則可製備單酯類與二酯類（其中之酯類可為相 门或不同者）。典型的®旨類為間單的鍵烧酸S旨類，諸如乙酸 酯、丙酸酯、丁酸酯等。此外，當L*w包括一羥基時，可 藉由與一醯基氧甲基齒化物（如特戊醯基氧甲基氯化物）反 應，將羥基轉變為一醯基氧甲基衍生物（如一特戊醯基氧甲 基衍生物），而製備生物先質。 田本發明之具化學式⑴的化合物可形成溶劑化物（諸 如水合物）時，該溶劑化物係涵蓋本發明之範疇之内。 同日守，當具化學式⑴的化合物與一種具C0X-2選擇性 之非類固醇抗發炎藥物（NSAID)共同投藥時，預期其治療 效果將更為有效。 ^更進一步，本發明亦包括用於治療發炎、類風濕性關 節火疼痛、一般感冒、骨關節炎、神經病性疼痛、腦部 I 腫瘤、多尿症等之一藥學組成物，其包括一治療有效量之 /、化车式（I)之芳香基或雜芳香基稠合的σ米唾化合物及一 種具C0X-2遥擇性之非類固醇抗發炎藥物（nsai〇)或其藥 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐^ ' (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁)
1294424 A7 __ B7 五、發明説明（l24) 學上可接受的鹽類，以及/種藥學上可接受的載劑。 ’本發明的化合物可有利地與選自下列群中之一或多種 •其他治療性成份併用：一種具C0X-2選擇性、具C0X-1選 擇性或非選擇性的非類固醇抗發炎藥物（NSAID);類鴉 片；抗驚厥藥；抗憂鬱藥；局部麻醉劑；疾病改性型抗類 風濕藥物或類固醇。 具有一種具C0X-2選擇性的非類固醇抗發炎藥物 (NSAID)之藥學組成物，係特別適用於預防與治療疼痛與 關節炎。具C0X-2選擇性#類固醇抗發炎藥物（NSAID)之 實例為尼米舒萊（nimesulide)、昔拉科昔博（celecoxib)、羅 菲科昔博（rofecoxib)及維德科昔博（valdecoxib)。 發現具化學式（I)的化合物具有作為前列腺素E2受體拮 抗劑之活性，較佳作為EP4受體拮抗劑。該等化合物較佳在 需要該藥劑之哺乳類動物個體（如人類個體）中，作為止痛 劑、抗發炎劑、利尿劑等。可由下列試驗分別證實該親和 性、拮抗劑活性及止痛活性。 用於分析生物活性之方法 試營内分析 大鼠EP受體細胞膜結合分析 大鼠1、2、3與4受體在人類胚腎（HEK 293)細胞系中之穩_发 的表現作用 藉由聚合酶鏈反應（PCR)，而自腎臟或心臟cDNA庫 (Clontech公司）取得大鼠1、2、3與4受體之純株。 依據Journal Of Biological Chemistry 第 271 期第 39號第 127 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4规格（210X297公釐） 1294424 A7 _______B7 五、發明説明（I25) 23642-23645頁乙文中所述之方法，人類胚腎細胞（HEK 293) 藉由用於EP1、2、3與4受體之表現載體而穩定地轉移感染。 膜}Γ段之製備： EP1、2、3與4受體之轉移感染物在含有1〇%胎牛血清、 100 U/毫升的盤尼西林、1〇微克/亳升的鏈黴素及6〇〇微克/ 宅升的G418(篩選培養基）之杜貝可改良型伊格 爾（Eagle)培養基中，及於37χ：及含有5%二氧化碳的加濕空 氣之條件下生長。 為製備膜，以經磷酸鹽緩衝的食鹽水（pBS)採集細胞， 及於400xg離心5分鐘。將片狀沈澱物懸浮於冷卻)的 PBS中，其中含有1 mM皮弗布拉克（pefaM〇c)(4_(2胺基乙 基）-苯磺醯基氟化物（AEBSF))、1〇/zM磷美沙酮、1//M胃 蛋白酶抑制素、10“M依拉斯他汀諾（eiastinai)、100/ZM抗 痛素。以超音波細胞碎裂器進行20秒之超音波處理，而將 細胞溶解。細胞混合物於45，000xg離心30分鐘。將片狀沈 澱物懸浮於分析緩衝液（1〇 mM的2-嗎啉乙磺酸（MES)-氫 氧化鉀、1 mM乙撐二胺四乙酸卩0丁八）、10 mM氯化鎂，pH 為6.0)中’及藉由布拉德弗德(Bradford)方法（生物-放射性 方法）測定蛋白質濃度。該膜製備物在用於結合分析之前， 係儲存於-8〇°C冷凍器中。 結合分析： ^結合分析 在含有10 mM的2-嗎啉乙磺酸（MES)/氫氧化鉀（pH為 6.0)、1〇 mM氯化鎮、1 mM EDTA、1 Nm [3 氫]-PGE2 本紙張尺度適用中國國家標準（⑶幻A4規格（210X297公釐） 128 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂— ·:線丨 1294424 A7 _B7 _ 五、發明説明（I26) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (AmershamTRK431，1641 Ci/毫莫耳）、2-10微克來自膜片 ，段之蛋白質（大鼠EP1、2、3與4/HEK293轉移感染物）及試 、 驗化合物之反應混合物（總體積微0.1毫升及置於具96個凹 槽之聚丙烯平孤）中，進行[3氫]-PGE2膜結合分析。在室溫 中培養60分鐘，然後藉由快速過濾通過玻璃纖維過濾器（自 Wallac公司取得之印製過濾氈墊B，1205-404玻璃纖維，雙 層厚度，尺寸為102x258毫米，預浸泡於0.2%的聚乙烯哌 嗪中），而將結合的與游離的放射性配位基分離。以分析緩 衝液清洗過濾器，藉由液體閃爍計數器（1205 BetaplateTM) 而測定與過濾器結合之殘餘[3氫]-PGE2。專一性結合作 用，係界定為總結合作用與在l〇//MPGE2存在下所測得的 非專一性結合作用之間之差異。 在大鼠EP4轉移感染物中之cAMP分析 將表現大鼠EP4受體（rEP4受體）之HEK293細胞，培養於 含有10%胎牛血清與600微克/毫升的僅内、;丁素（geneticin) 之DMEM中。為採集rEP4細胞，將培養基吸除，以10毫升 經磷酸鹽緩衝的食鹽水（PBS)清洗位於75平方公分培養瓶 中之細胞。在細胞中另外添加10毫升的PBS，及於室溫中 培養20分鐘。藉由吸量管之吸量作用及於於300 xg離心4分 鐘，而採集大鼠的EP4細胞。將細胞以5x105細胞/毫升之密 度懸浮於不具有中性紅之DMEM中。在PCR管中，混合細 胞（70微升）與含有2 mM IBMX(PDE抑制劑）、1 nM PGE2及 試驗化合物炙70微升的DMEM(不具有中性紅），及於37°C 培養10分鐘。藉由熱循環器在l〇〇°C加熱10分鐘，而終止反 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210父297公茇） -129 - 1294424 A7 ^__B7 I五、發明説明(127) 應。使用8?八〇八乂？套組（八111€1^1^111公司），依據廠商之說明 書而測定反應混合物中的CAMP濃度。 參考文獻· Eur. J. Pharmacol.第 340 期（1997 年）第 227-241 頁。 活體内分拚 在_A鼠中由j叉菜膠所引發之機Μ性痛骨 4週大的雄性SD大鼠（日本SLC公司），禁食過夜。藉由 在腳底注射λ -角叉菜膠（0.1毫升之位於食鹽水中的〇1% 重量/體積懸浮液，Zushikagaku公司），而引發痛覺過敏。 在注射角叉菜膠之後之5.5小時，以口服方式投予試驗化合 物（1毫升之0.1%甲基纖維素/100克體重）。在注射角叉菜膠 之後之4、5、6.5及7.5小時，藉由痛覺計（Ug〇 Basile&司） 測罝機械性疼痛的閾值，及計算疼痛閾值之變化。 在大鼠中由前列腺素E2^_g2)所引發之埶痼謦^ 4週大的雄性SD大鼠（日本SLC公司），禁食過夜。藉由 在大鼠的右後腳爪以腳底注射方式注入位於5% DMSO/食 鹽水（100微升）中之100毫微克的PGE2，而引發痛覺過敏。 動物在注射PGE2之前之15至5分鐘，分別以口服或靜脈注 射方式投予載劑（口服：0.1%甲基纖維素；靜脈注射：1〇% DMSO/食鹽水）或試驗化合物。在pgE2之後之15分鐘，測 | 量因熱而縮回腳爪之等待時間（以秒計），及計算縮回閾值 之變化。 參考文獻：Hargreaves K.等人於Pain第32期第77-88 頁，1988年。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格(210X297公嫠) -~13〇 :~' ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1294424 A7 B7 五、發明説明（l28) 在後述工作實例中所製備之大部分的化合物’顯示對 於EPd體之親和性高於對於奶、％與叫受體之親和 性。 藉由上述方法測試後述工作實例中所製備之—些的化 合物，及顯示EDsq數值低於6〇毫克/公斤。 本發明之具化學式⑴之芳香基或”香基稠合的咪 坐化口物可、^由口服、非經腸或局部路徑而投藥予哺乳 類動物。雖然必須依所治療個體之體重與狀況、所治療疾 病之狀態及所選擇之特定投藥路徑而有所變化，一般而 言，該等化合物最適於以自0」毫克至3〇〇〇毫克之劑量，較 佳自1¾克至500毫克之劑量，投藥予人類，該劑量能以單 -劑量或-天中之分開劑量投藥。然而，介於每天㈣亳 克至10毫克/公斤體重範圍之一劑量水平，係最適用於治療 與發炎相關之疼痛。 本叙明之化合物可藉由上述任一路徑而單獨投藥， 與藥學上可接受的載劑或稀釋劑共同投藥，而該投藥作 能以單一或多個劑量進行之。更詳細地，本發明之新的π 療劑能以廣泛種類的不同劑型投藥，亦即其等能以下列各 種形式而與各種藥學上可接受的惰性载劑混合、錠劑 囊、脆性硬糖、糖錠、硬質糖、粉末、噴劑、乳霜、叫 劑、栓劑、膠凍、凝膠、糊、乳液、軟膏、含水懸浮液 可注射型溶液、酏劑、糖漿等。該等載劑包括固態稀釋 或填料、無‘囷的含水基質及各種的無毒性有機溶劑等。更 進一步，可適宜地將口服藥學組成物加以甜化及/或調味。 或 用 治 膠 油膏 劑
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂— 5
訂........... (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 1294424 五、發明説明（丨29) -，而言’本發明之治療有效性化合物係以濃度水平介於 重量％至95重量％之該等劑型存在。 ; 就口服投藥而言，可使用含有各種賦形劑(諸如微 維素、棒檬酸納、碳酸約、麟酸二鉀及甘胺酸）之旋劑B，曰可 與各種崩解劑（諸如澱粉（較佳為玉米、馬鈐薯或木薯）I 藻酸及特定的錯合石夕酸鹽）及粒化黏合劑（如聚乙 烷酮、嚴糖、明膠與阿拉伯膠）共同使用。此外，潤滑土劑（諸 如硬脂酸鎮、月桂基硫酸納及滑石）通常極適用於製^用 途。類似類型的固態組成物，亦可作為明膠膠囊中之填料· 就該方面而言之較佳物質亦包括乳糖以及高分子量聚乙二 醇。當口服投藥作用需要含水懸浮液及/或酏劑時，該活性 成份可與各種的增甜劑或調味劑、著色物質或染料、乳化 劑及/或懸浮劑（若為所欲者時）以及稀釋劑（諸如水、乙^、 丙二醇、甘油）及其各種的組合物混合。 就非經腸的投藥作用而言，可使用位於芝麻油或花生 油或位於含水丙二醇中之本發明化合物之溶液。若需要， 可適宜地緩衝該水溶液(較佳pH>8)，及首先使液心 成為等滲壓性。該等水溶液係適用於靜脈注射。油性溶液 係適用於關節内、肌内及皮下注射。藉由綱熟技藝者所熟 知之標準技術，即可完成在無菌條件下製備所有該等溶液 之作用。此外，當治療皮膚的發炎狀況時，亦可能局部投 予本發明的化合物，其較佳依據標準藥學操作，以乳霜、 膠凍、凝膠·、糊、軟膏等之方式進行之。 本紙張尺度適用中國國豕標準（〇β) A4規格（210X297公釐) 1294424 A7 B7 五、發明説明（l3〇) 實例 本發明係以下列非限制性實例加以說明，其中除非另 外說明之’否則所有的操作係於室溫或環境温度進行，亦 即介於18至25C之範圍，溶劑之蒸發作用係於減壓下，以 浴溫至高為60°C之一旋轉式蒸發器進行之；由薄層層析法 (TLC)監測該反應，而所述之反應時間僅為說明之用；所述 之熔點（mp)並未經校正（同質多晶現象可能造成不同的熔 點）；所分離之所有化合物之結構與純度，係經下列技術中 之至少一者加以確認：薄層層析法（TLC)(默克（Merk)公司 之預先經矽膠60 F254塗覆之TLC板）、質量光譜分析、核磁 共振（NMR)、紅外線吸收光譜（IR)或微量分析。所述之產 量僅為說明之用。使用默克（Merk)公司之矽膠60 (230-400 網孔ASTM) ’進行閃療管柱層析法。在一 Automass 120 (JEOL公司）上，獲得低解析質量光譜數據（EI)。在一 QuaUn) II(Micromass公司）或一 ZMD(Micromass公司）上，獲得低解 析質量光譜數據（ESI)。NMR數據係使用以氘標示的氯仿 (99·8%氘）或二甲基亞颯（99.9%氘）作為溶劑（除非另外說明 之），及以四甲基石夕烧（TMS)作為以ppm為單位之内部標 準，而於270 MHz(JEOL公司之JNA-LA 270光譜儀）或3〇〇 MHz(JEOL公司之JNA-LA 300光譜儀）測得；習知所用的縮 寫如下：s為單體，d為雙重體，t為三重體，q為四重體， quint為五重體，m為多重體，br.為寬廣等。以一 Shimazu 紅外線光譜,儀測量IR光譜。化學符號具有其等一般之意 義；bp為沸點，mp為熔點，L為公升，mL為毫升，g為克， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公爱） 133 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、一 1294424 A7 B7 五、發明説明（⑶） 11^為晕；克，mol為莫耳，mm〇i為毫莫耳，eq為當量，⑽它 為量化產量。 甲基笨基 itA}j资基1乙基}笨基）-3//-唑4複丨4,5-bl吡嘧 差丄免遵：4,6-二甲基_3_硇某-2nm-吐嘧西同 將硝基乙酸乙酯（80.0克，601毫莫耳）於氫氧化銨（位於 水中之25%氨，400亳升）中之一混合物，於室溫中攪拌3 天，然後藉由風乾作用而濃縮該溶液。將殘餘物溶於水（4 5 〇 氅升）中。在該溶液中添加2,4-戊二酮（73.1克，730毫莫耳）、 σ比啶（16.2毫升，200亳莫耳）及乙酸（11.4毫升，200毫莫耳）， 將该混合物再攪拌7天。藉由過濾作用收集所產生的沈澱 物，在減壓下乾燥而得35.〇克（35%)黃色固體形式的標題化 a 物· H-NMR (DMSO-ds) 5 12.44 (1Η，br.s)，6.06 (1Η， s)，2.19 (3H，s)，2·13 (3H，s)。 复j#驟：2-氣-4,6-二甲某·3-硝基吡啶 將4,6-二甲基-3-硝基-2(1Η)·σ比啶酮（第1步驟，1〇.〇 克’ 29.7毫莫耳）於鱗醯氯（35毫升，187.3亳莫耳）中之一混 合物，於95 C攪拌3小時，然後冷卻至45 °C。在45°C及減壓 下’藉由蒸餾作用而移除過量的填醯氯。將殘餘物冷卻至 至溫，及以二氯甲烧（75亳升）稀釋之。將所得的溶液冷卻 至〇°C，及在溶液中逐滴添加2N氫氯酸（50毫升）。分離有機 層，及以2N氫氯酸（4x25毫升）、2N氫氧化鈉水溶液（2x5〇 毫升）及鹽水（50毫升）清洗之。將有機層加以乾燥（硫酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 134 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 1294424 _ B7 五、發明說明（l32) 、\ ) ’及於減壓下加以濃縮，而得10 0克（9〇〇/〇)白色固體形 式的標題化合物：i-NMR (CDC13) d 7.07 (1H，s)，2.56 (3ii，s)，2.35 (3H，s)。 〖(么1二甲基-3-硝基-2-吡啶某）胺基〗策某 將2·氣-4,6-二甲基-3-硝基呢啶（第2步驟，1·3克，7.0 笔莫耳）與4_胺基苯基乙基醇（1.4克，10.2毫莫耳）之一混合 物，置於一密封管中，及於15(rc加熱3小時。將反應混合 物冷卻，藉由在以己烷-乙酸乙酯（2 : 1}洗提之氧化矽凝膠 上進行閃蒸管柱層析，而純化得到16克（8〇%)橘色固體形 式的標題化合物：h-NMR (CDC13) 5 9.55 (1H，br.s)，7.57 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.20 (2H，d，J=8.4 Hz)，6·52 (1H , s)，3.84 (2H，t，J=6.4 Hz)，2·85 (2H，t，J=6.4 Hz)，2 54 (3H，s)，2.42 (3H，s)。 二甲基-2-吡啶某）胺基1策某 在2·{4-[(4,6-二甲基-3-硝基-2-。比啶基）胺基]苯基}乙 醇（第3步驟’ ι·6克，5.6亳莫耳）於乙酸乙酯（15毫升）中之一 經攪拌的溶液中，添加10%鈀-碳（16〇毫克）。在氫氣環境 下，忒混合物於室溫中攪拌6小時。過濾除去鈀催化劑，及 以乙醇（1〇〇宅升）清洗之。該濾液於減壓下濃縮，而得 克（92/〇)淡頁色固體形式的標題化合物· 1h_nmr (CDC13) 5 7.10 (4H，s)，6.61 (1H，s)，3 81 (2H，t，卜6 4 Hz)， 2.80 (2H，t，J=6.4 Hz)，2.36 (3H，s)，2.19 (3H，s)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（21〇χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1294424 A7 ~----_ 五、發明說明（133) 复2-『4-『(2-乙基-5,7-二甲基-3/f-咪唑並「4,5-bl吡喷 ^•1·!·^ )笨基1丙酸乙酉旨 在2-{4-[(3-胺基-4,6-二曱基_2-吡啶基）胺基]苯基}乙 醇（第4步驟，1.3克，5·1毫莫耳）於甲苯（30亳升）中之一經攪 拌的懸浮液中，逐滴添加0乞之丙醯氯（9〇〇毫克，1〇·7毫莫 耳）’將該反應混合物在迴流溫度加熱2小時。在冷卻之後， 將混合物倒入水（50亳升）中，及以乙酸乙酯（丨〇〇毫升）萃取 之。有機層以2Ν氫氧化鈉水溶液（5〇亳升）及鹽水（5〇亳升） 清洗之，然後加以乾燥（硫酸鎂）。除去溶劑，而得丨8克（量 化產量）褐色固體形式的標題化合物：(Cdc13)占 7.41 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.33 (2H，d，J=8.4 Hz)，6.90 (1H， s)，4·37 (2H，t，J=6.9 Hz)，3.04 (2H，t，J=6.9 Hz)，2.82 (2H，q，卜7.6 Hz)，2·65 (3H，s)，2.52 (3H，s)，2.35 (2H， q ’ J=7.6 Hz) ’ 1.27 (3H，t，J=7.6 Hz)，1.14 (3H，t，J=7.6
Hz) 〇 步驟：2-『4-[〇 乙基-5,7-二曱某-3/i-咪唑並「4,5_b~|口 -3-基）笨基1乙醢 在 2-[4-[(2-乙基-5，7·二曱基 _3从_味唾並 基）苯基]丙酸乙酯（第5步驟，1.75克，5.1毫莫耳）於甲醇/ 四氫吱喃（THF)(體積/體積為1 : 1，28毫升）中之一溶液中， 添加4N氫氧化鐘水溶液（4.6毫升，18·4毫莫耳），在室溫中 攪拌所得的混合物。3小時之後，濃縮該混合物。將殘餘物 溶於水（30毫升）中，及以乙酸乙酯（1〇〇亳升）萃取之。有機 層以鹽水（50毫升）清洗之，加以乾燥（硫酸鎂）及濃縮。藉由 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公董） 136 f請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁)
1294424 A7 B7 五、發明説明（I34) 在以己烷乙酸乙®旨（自2 : 1至〇 : 1之梯度洗提作用）洗提之 氧化矽凝膠上進行閃蒸管柱層析，而純化得到1.3克（86%) 淡褐色固體形式的標題化合物：iH-NMR (CDC1j占了.仆 (2H ’ d ’ J=8.4 Hz)，7.31 (2H，d，J=8.4 Hz)，6.91 (1H， S)，3·81·3.75 (2H，m)，3.47 (1H，br.s)，2.92 (2H，t，J=6.9
Hz)，2·81 (2H，q，j=7 6 Hz)，2 66 (3H，s)，2 51 (3h， s) ’ 1.28 (3H，t，J=7.6 Hz)。 -7步驟：基）苯基 1-2-乙基-5,7-二 嗤並『4,5-blg比咬 在2-[4-[(2-乙基_5,7-二甲基_3/^咪唑並[454)]吡啶 基）苯基]乙醇（第6步驟，2.2克，7.4毫莫耳）於甲苯（40毫升） 中之一 /谷液中，添加10%把-碳（300毫克）。所得的混合物在 氫氣環境下攪拌2小時。在減壓下除去揮發性組份，藉由在 以己烷-乙酸乙酯（自2 : 1至1 : 1之梯度洗提作用）洗提之氧 化矽凝膠上進行閃蒸管柱層析，而純化殘餘物，而得21克 (90%)白色固體形式的標題化合物：ih_NMr (CDCl3)占 7·41 (2H ’ d，卜8.4 Hz)，7.35 (2H，d，卜8.4 Hz)，6.90 (1H， s)，3·78 (2H，t，J=7.4 Hz)，3.15 (2H，t，J=7.4 Hz)，2·83 (2H，q，J=7.6 Hz)，2·71 (3H，s)，2.54 (3H，s)，1·28 (3H， t，J=7.6 Hz) 〇 農8步驟：2-「4·『(2·乙基·57_二甲基·3开-咪崎並「七5_匕卜匕嘧 基）笨基1乙基晷氮化物 在3-[4-[(2-氯乙基）苯基]-2-乙基-5,7-二甲基_3//-咪唑 並[4,5-b]吼淀（第7步驟，2.8克，9.0亳莫耳）與碘化鉀（15 本紙張尺度適用中國國家標準（哪）A4規格（21〇χ297公董） 137 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂丨 1294424 A7 I---~---__;_ 五、發明説明（135) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 克’ 9·0宅莫耳）於二甲基甲酿胺（DMFx5〇毫升）中之一經攪 拌的，合液中’添加疊氮化鈉（1·2克，18.0毫莫耳），然後將 所得的混合物在100它攪拌過夜。將混合物倒 入水（100亳升） 中，及以乙酸乙酯（100亳升）萃取之。有機層以水（50亳升） 及鹽水（50¾升）清洗之，然後加以乾燥（硫酸鈉）。在除去溶 d之後’藉由在以己烷-乙酸乙酯（丨：丨）洗提之氧化矽凝膠 上進行閃条官柱層析，而純化粗產物，而得2 35克（85%) 白色固體形式的標題化合物：iH-NMR (CDC13) $ 7 41 (2H，d，J=8.4 Hz)，6·90 (1H，s)，3·59 (2H，t，J=7.4 Hz)， 2·99 (2H，t，J-7.1 Hz)，2.83 (2H，q，J=7.6 Hz)，2.65 (3H， s)，2·52 (3H ’ s) ’ ι·27 (3H，t，J=7 6 Hz)。 蓋步驟：二甲基·3//_咪唑並「4 5_h〗咕岵 -3-基）笨基1乙篡 I 在 2 [4 [(2-乙基-5,7-一 甲基-3//-口米唾並[4,5-b]ai：b 咬-3 基）苯基]乙基疊氮化物（第8步驟，2.35克，7.3毫莫耳）於甲 醇（50¾升）中之一溶液中，添加1〇〇/〇鈀_碳（2〇〇毫克）。在氫 氣環境下，該混合物於室溫中攪拌4小時。將混合物過濾通 過一矽藻土墊，將濾液加以濃縮。藉由在以二氣甲烷-甲醇 •三乙基胺（100 : 5 ·· 1)洗提之氧化矽凝膠上進行閃蒸管柱 層析，而純化殘餘物，而得2.01克（94%)白色固體形式的標 題化合物：W-NMR (CDC13) 5 7.39 (2H，d，J=8.4 Hz)， 7.32 (2H，d，J=8.4 Hz)，6.90 (1H，s)，3.05 (2H，t，J=7.3 Hz)，2.88-2r78 (4H，m)，2·65 (3H，s)，2.51 (3H，s)，1.28 (3H，t，1==7.6 Hz) 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -138 _ 1294424 A7
在2-[4-[(2-乙基-5,7_二甲基咪唑並[4,5钟比啶小 基）苯基]乙基胺（第9步驟，a克，4〇亳莫耳）於二氯甲燒（i5 毫升）中之一溶液中，添加對_甲苯磺醯異氰酸酯（8〇5亳 克，4.0笔莫耳）。所得的混合物於室溫中攪拌3小時。在移 除溶劑之後，藉由在以二氯甲烷/甲醇（2〇 :丨）洗提之氧化矽 旋膠上進行閃蒸管柱層析，而純化殘餘物，而得11〇克（56%) 白色固體形式的標題化合物：iH-NMR (CDC13)占7 85 (2Η ’ d ’ J=8.2 Hz)，7.32 (2Η，d，J=8.2 Hz)，7.23 (2Η，d， J=8.4 Hz) ’ 7.16 (2H，d，>8.4 Hz)，6.91 (1H，s)，6.12 (1H， br.s)，3.55-3.46 (2H，m) ’ 2.85 (2H，t，J=6.3 Hz)，2.74-2.64 (5H ’ m) ’ 2·42 (3H，s)，2.41 (3H，s)，1·21 (3H，t，J二7.6
Hz) 〇 第2例 L乙基-5,7-二甲基-3-(4 — {2-17{「(4-甲基苯基）碏醯基1胺基} 每基）胺基〗乙基丨本基）-3 //-味唾並f 4，5 - b 1g比咬，納鹽 在2-乙基-5,7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基] 胺基厌基）胺基]乙基}苯基）-3//-12米嗤並[4,5-b]。比咬（第1 例，5.0克，1〇·2亳莫耳）於甲醇（20毫升）中之一溶液中，添 139 1294424 五、發明説明（丨37) 加2N氫氧化鈉水溶液（51毫升，1〇 2毫莫耳）。所得的混合 物於室溫中鮮5分鐘，及加以濃縮。藉由《作用而收华 殘餘物，在減壓之下於5代加以乾燥，而得白色固體形式 的標題化合物：ih_nmr (CDCl3) 57 6〇 (2h，d，㈣ 2
Hz) ’ 7.31_7·39 (4H，m)，7·14 (2H，d，J=8 2 Hz)，6 % (ih， s) > 3.15 (2H « br.s) ^ 2.66-2.75 (4H ^ m) , 2.53 (3H - s) > 2.40 (3H ’ s) ’ 2·28 (3H ’ s) ’ u (3H，t，J=7 6 Hz)。 第3例 乙基-5,7-二並Γ4,5-Μ吡嘧-夂 基]乙基-(4-甲基苯基）胺基甲酸石备酼西肖 在2-[4·[(2·乙基·5,7-二甲基咪唑並[4,5_b]吡啶 基）苯基]乙醇（第1例之第6步驟，3〇〇亳克，ι·〇亳莫耳）於二 氯甲烷（10毫升）中之一溶液中，添加對_甲苯磺醯異氰酸醋 (237¾克，1.2¾莫耳）。所得的混合物在室溫中攪拌過夜。 在移除溶劑之後，殘餘的固體物自乙酸乙酯中再結晶，而 斗于到454宅克（92%)白色固體形式的標題化合物：ih_Nmr (CDC13) 7·93 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.33 (2H，d，J=8.4 Hz)， 7.22 (4H ’ s) ’ 6·92 (1H ’ s)，4·87 (1H，br.s)，4.35 (2H，t， J=6.6 Hz)，2·96 (2H，t，J=6.6 Hz)，2.78 (2H，q，J=7_7 Hz)， 2.66 (3H，s)，2.50 (3H，s)，2.43 (3H，s)，1.24 (3H，t， J=7.7 Hz)。 第4例 g_-乙基-5,7-二甲基-3·(4-{2-『（{甲基「(4-甲某苯基）碏醯某1 胺基}羰基）胺基1乙基}笨基）-3//-咪唑並|~4,5-bl咣啶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐）
(請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 1294424 A7 B7 五、發明説明（l38) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、^1丨 在2-乙基_5,7-二甲基-3-(4-{2_[(U(4·甲基苯基）磺醯基] 胺基}羰基）胺基]乙基}苯基）-3//-咪唑並[4,5-b>比啶（第i 例’ 200毫克，〇·41亳莫耳）於四氫呋喃（ΤΗρχ1〇毫升）中之 一經攪拌的溶液中，在冰的冷卻之下，以丨〇分鐘之時間逐 滴添加二異丙基醯胺鋰（LDA)(於庚烷/己烷/乙基笨中之2 〇 N溶液，0.8毫升，1.6毫莫耳）。在添加完成之後，於相同 的溫度繼續攪拌20分鐘。在所得的混合物中，逐滴添加〇 艺的甲基碘（0.5毫升），及於室溫中攪拌15小時。將該混合 物倒入磷酸鹽緩衝液之一溶液（100毫升）中，及以二氣甲烷 (100毫升）萃取之。有機層以鹽水（50毫升）清洗之，然後加 以乾燥（硫酸鈉）及濃縮。藉由在以二氯甲烷/甲醇（1() : 〇 洗提之氧化矽凝膠上進行閃蒸管柱層析，而純化殘餘物， 而得10亳克（5%)無色油形式的標題化合物： (CDC13) 5 7·64 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.53-7.25 (7H，m)， 6·89 (1H，s)，3.65-3.55 (2H，m)，3.14 (3H，s)，2·96 (2H， t，J=6.7 Hz)，2.82 (2H，q，J=7.6 Hz)，2.66 (3H，s)，2.50 (3H，s)，2.40 (3H，s)，1.25 (3H，t，J=7.6 Hz)。 第5例 U基-5,7-二甲__基二3_-(4-{2·『曱基（{「(4-甲基茉基）磺 胺基}幾基）胺基1乙基}苯基）-3//-咪唾並『4,5-b~Kb p定 苐1步驟.>1-{2-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-3//_口米。坐並『4,5-上2^ 啶-3-基）苯基1乙基}-N-甲基胺 將3-[4-[(2-氯乙基）苯基]-2-乙基-5,7-二甲基- 3//-味σ坐 並[4,5-b]咣啶（第1例之第7步驟，1.627毫克，9.0毫莫耳）、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 - -----—- ___B7 五、發明説明（139) ^~" -^ 甲基胺之一溶液（於甲醇中之4〇%溶液，6毫升）及水（6亳升） 之此σ物，置於一密閉管中，及於13〇。(：加熱過夜。將反 應混合物分溶於=氣甲烧（5〇毫升）與水（5〇毫升）之間。分離 有機層，及以二氯甲统（5〇亳升）萃取水層。混合後的有機 層以孤水（5〇亳升）清洗之，及加以乾燥（硫酸納）。在移除溶 劑之後，藉由在以二氯甲烧/甲醇（5 : 1)洗提之氧化石夕凝膠 上進行閃瘵官柱層析，而純化粗產物，而得523毫克（85%) 白色固體形式的標題化合物·· 1h_nmr (CDC13)占'ο (2H ’ d ’ J=8.3 Hz)，7.31 (2H，d，拎8.3 Ηζ)，6·90 (1H， s) ’ 4.73 (1H，br.s)，2·93 (2H，s)，2·82 (2H，q，卜7.5 HZ)， 2·65 (3H，s)，2.51 (3H，s)，2·49 (3H，s)，1.28 (3H，t， J=7.5 Hz)。 甲基-3-(4-(2-『甲基（{「(4-甲某笼^ 瘦幾基）胺基1乙某丨笨基味唑並『45_bl处嘧 在N-{2-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-3//-咪唑並[4,5-b]吡啶 基）苯基]乙基卜N-甲基胺（第1步驟，523毫克，I·7毫莫 耳）、於二氯甲烷（10毫升）及三乙基胺（2毫升）之一溶液中， 添加對-甲苯磺醯異氰酸酯（4〇〇亳克，2·〇毫莫耳）。所得的 反應混合物在室溫中攪拌6小時。在移除溶劑之後，藉由在 以二氣曱烷/甲醇（10: 1)洗提之氧化矽凝膠上進行閃蒸管柱 層析，而純化殘餘物，而得358亳克（42%)白色固體形式的 標題化合物：^-NMR^CDCh) 5 7.93(2H，d，J=8.3 Hz)， 7·31 (2H，d ’ J=8.4 Hz)，7·24 (2H，d ’ J=8.3 Hz)，7.14 (2H， d，J=8.4 Hz)，6.92(1H，s)，3.66-3.49 (2H，m)，3.51 (3H， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 142 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
1294424 A7 ______B7 ____ 五、發明説明（140) s)，2.93-2.70 (4H，m)，2·65 (3H，s)，2·50 (3H，s)，2.38 (3Η，s)，1·28 (3Η，t，J=7.2 Hz)。 第6例 2-乙基-5,7-二甲基-3-(4-(24({『(4-曱基苯某）碏醯基1胺基} 羰基）胺基1丙基}苯基V3//-咪唑並「4,5-bl吡啶 第1步驟：1_(4_胺基茉某）-2-而醢 將 1-(4•硝基苯基）-2 -丙醇（Schadt，F. L.於 J. Am. Chem. Soc· (1978年）第100期第228頁乙文，2.2克，12·3亳莫耳）、 鐵粉（3.3克，59.1毫莫耳）、氣化銨（370毫克，6.9毫莫耳）、 乙醇（48毫升）及水（24毫升）之一混合物，於迴流溫度加熱2 小日守。將混合物冷卻，及過濾、通過一石夕藻土塾。將濾液加 以濃縮。殘餘物以乙酸乙酯（2〇〇毫升）加以稀釋，及以水 (2x100¾升）清洗之。將有機層加以乾燥（硫酸鎂）及濃縮。 藉由在以己烷/乙酸乙酯（1 : υ洗提之氧化矽凝膠上進行閃 蒸管柱層析，而純化得到丨·45克（78%)黃色油形式的標題化 合物：h-NMR (CDCl3) 5 7.00 (2Η，d，卜8.6 Ηζ)，6 64 (2Η，d 小8·8 Hz)，3.99-3.89 (1Η，m)，3·60 (2Η，卜 s)， 2.72-2.52 (2H，m)，1.22 (3H，d，H.2 Hz)。 基丨-2_丙醇 依據第1例之第3步驟中所述之程戽，自 ^ 狂序自胺基苯 基）-2-丙醇（第1步驟）與2_氯·4,6-二甲基_3踹其L ^ r丞_3-硝基吡啶（第u 之第2步驟）製備標題化合物。 ^-NMR (CDC13) ^.59 (1H,brs),7 85 (2H dj 143 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 B7 五、發明説明（HI) J44 Hz)，7·20 (2H，d，J=8.4 Hz)，6.53 (1H，S)，4·13-4.01 (1H，m)，2.82-2.64 (2H，m)，2.55 (3H，s)，2.44 (3H，s)， 1.25 (3Ή，d，j=6.2 Hz)。 3步驟二l-{4-『(3-胺基曱基-2_吡啶某、脸 基}-2-丙薛 將1·{4-[(4,6-二甲基-3·硝基-2-吡啶基）胺基]苯基卜2_ 丙醇（第2步驟，500毫克，1.66毫莫耳）、鐵粉（440毫克，7.88 耄莫耳）、氯化銨（80毫克，1·5毫莫耳）於乙醇/水（體積/體積 為31 : 8，39亳升）中之一混合物，於迴流溫度加熱2小時。 將混合物冷卻，及過濾通過一矽藻土墊。將濾液加以濃縮。 殘餘物以二氯甲烷（200亳升）加以稀釋，及以水（2χ丨〇〇毫升） 清洗之。將有機層加以乾燥（硫酸鎂）及濃縮。除去溶劑而 得450亳克（量化產量）褐色固體形式的標題化合物：TL(：Rf =〇.1〇(己烷/乙酸乙酯=1 : 1)。 复: 2-「4-(2-乙基札咪唑並「4 5_bhh 咜 基）笨基M-丙酸甲某乙篡醅 依據第1例之第5步驟中所述之程序，自1-{‘[(3_胺基 -4,6-一甲基-2-口比唆基）胺基]苯基卜2·丙醇（第3步驟）與丙醯 氣製備標題化合物。 TLC Rf= 0.30(己烷/乙酸乙酯叫：u。 咪唑並「4,5-bl吡啶 -3-基）茉某1-2-丙醇 依據第1例之第6步驟中所述之程序，自2_[4_(2_乙基 -5,7-二甲基-3//-咪唾並[4,5-b]吡啶_3_基）苯基]小丙酸甲基
144 1294424 A7 — ___ B7 五、發明説明（1句 乙基酯（第4步驟）製備標題化合物。 h-NMR (CDC13) δ 7.40 (2H，d，J=8.0 Hz)，7.33 (2H， d，J二8.0 Hz)，6.91 (1H，s)，4.16-4.07 (1H，m)，2.90-2.76 (4H，m)，2·66 (2H，s)，2·52 (3H，s)，1·32·1·22 (6H，m)。 簋_6步驟：3-〖4-(2-氣丙基）苯某n乙基_5,7-二甲某_3好-味 唾並淀 依據第1例之第7步驟中所述之程序，自乙基 -5,7-二甲基-3//-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基）苯基]-2-丙醇（第5 步驟）製備標題化合物。 TLC Rf= 0.50(己烧/乙酸乙酯=1 · !)。 12步驟：2-『4·(2-乙基-5J_二曱某咪唑並『4,5_bl吡啶 二3-基）笨基1-1·甲基乙某叠氣化物 依據第1例之第8步驟中所述之程序，自3_[4-(2_氣丙基） 笨基]-2-乙基-5,7-二甲基-3//-咪唑並[4,5-b]吡啶（第6步驟） 製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) 6 7.40 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.34 (2H， d J 8.4 Hz) ’ 6·91 (1H，s)，3.81-3.74 (1H，m)，2.95-2.79 (4H，m)，2.66 (2H，s)，2.52 (3H，s)，i 35 (3H，d，卜6 6 Hz)，1·27 (3H，t，J=7.5 Hz)。 篇 8 步驟·· 1 ·|~4-(2- Λ 基·57-一甲其 ΐϊ “η -3-基）笨基1-2-丙脸 依據第1例之第9步驟中所述之程序，自2-[4_(2_乙基 -5,7-二f基-⑻米唑並[4,5_b]吡啶_3_基）苯基]_卜甲基乙基 疊氮化物（第7步驟）製備標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（21〇Χ297公爱） 145 (請先閲讀背•面之注t事項再填寫本頁) •、tr- 1294424 A7 ___-_ B7 五、發明説明（143) iH-NMR (CDC13) δ 7.40-7.31 (4H，m)，6.90 (1H，s)， 3.31-3.20 (1H，m)，2.87-2.77 (3H，m)，2.66-2.58 (4H， m) ’ 2·52 (3H，s)，1_28 (3H，t，J=8.3 Hz)，1.19 (3H，d， J=6.8 Hz) 〇 盖芝免靂2-乙基」J-二甲基二3-(4-{2-『（{『(4-曱基笨基）石奏醯 基1胺基}幾基）胺基1丙基}笨基来吨抱「4,5-b"h比淀 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自1_[4_(2_乙基 -5 J-二甲基-3//-咪唑並[4,5-b]咄啶-3-基）苯基]-2-丙胺（第8 步驟）製備標題化合物。
熔點為 128°C ; MS (ESI) m/z 506.19 (M+H)+ ; i-NMR (CDC13) (5 7_74 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.30-7.19 (6H，m)， 6.90 (1H，s)，4.08-4.02 (1H，m)，2.84-2.72 (4H，m)，2.65 (3H，s)，2·48 (3H，s)，2.32 (3H，s)，1·2(Μ.13 (6H，m)。 第7例 2-『4-「（2-乙某-5,7-二甲基-3//-咪唑並「4,5-bl吡啶-3-^^ 基1-1-甲某乙某-(4-甲基笨基）胺基甲酸磺醯酯 依據第3例中所述之程序，自1-[4-(2-乙基·5,7-二甲基 咪唾並[4,5-1)]0比σ定-3-基）苯基]-2-丙醇（第6例之第5步 驟）製備標題化合物。 熔點為 108°C ; MS (ESI) m/z 507.18 (M+H)+ ; W-NMR (CDC13) 3 7·91 (2H，d，J=8.4 Hz)，7·31 (2H，d，J=8.3 Hz)， 7.23 (4H，s)，6.91 (1H，s)，5.10-5.04 (1H，m)，2.95-2.76 (4H，m)，2.65 (3H，s)，2.50 (3H，s)，2.41 (3H，s)，1.28-1.21 (6H，m) 〇
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4规格（210X297AM (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、\叮| 1294424 A7 ________ B7 五、發明説明（144) ϋΐ·^-£·^ζ1.-(4-{2-[({[(4-曱基笨基）墙醯某1胺基丨羰基）胺 某1乙基}苯基）-2丙基-3i/_味吨#『4,5-blpi；b哈 第1步驟· 2-『4-(5,7-二甲基-2-丙基-3i/-口米唾並『4,5-b"Kb淀 -3-基）笨基1 丁酸乙酯 依據第1例之第5步驟中所述之程序，自2_{4-[(3_胺基 -4,6-二甲基-2-吡啶基）胺基]苯基}乙醇（第1例之第4步驟） 與丁醯氯製備標題化合物。 W-NMR (CDC13) 5 7.42 (2H，d，J=8.2 Ηζ)，7·32 (2H， d，J=8.2 Hz)，6.92 (1H，s)，4.39 (2H，t，J=6.4 Hz)，3.09 (2H，t，J=6.4 Hz)，2.77 (2H，t，J=7.7 Hz)，2.66 (3H，s)， 2·52 (3H，s)，2.32 (2H，t，J=7.7 Hz)，1.81-1.51 (4H，m)， 100-0.86 (6H，m) 〇 H步驟：2_『4-(5,7-二曱基-2-丙基-3//_咪峻並『4,5_bV比唆 -3-基）笨某1乙醢 依據第1例之第6步驟中所述之程序，自2-[4-(5,7-二甲 基-2-丙基-3丑-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基）苯基]丁酸乙酯（第1 步驟）製備標題化合物。 i-NMR (CDC13) 5 7.43 (2H，d，J=8.0 Ηζ)，7·32 (2H， d，J二8.0 Hz)，6·90 (1H，s)，4.00-3.89 (2H，m)，2·97 (2H， t，J=6.4 Hz)，2.78 (2H，t，J=7.8 Hz)，2.65 (3H，s)，2.51 (3H，s)，1.80-1.64 (2H，m)，0.92 (3H，t，J二7·4 H)。 盖: 3-『4-(2-氯乙基）苯基ι_5·7_二甲基_2_丙基_3丑_口米 生H4,5-bl咄啶 147 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公爱）
依 1294424 五、發明説明（⑷) 據第1例之第7步驟中所述之程序，自2-[4_(5,7-二甲 基-2-丙基-377-口米唾並[4,5-13'|口比0令2甘、〇4^ j 基）苯基]乙醇（第2步 製備標題化合物。 MS (El) m/z 327 (M+) 〇 4步驟· 2-[4-(5，J-一艺咪唑並 -3-基）笨基1乙基璺氣4匕物 依據第1例之第8步驟中所述之程序，自3-[4_(2_氣乙基） 苯基]-5,7·二甲基-2-丙基舰味唾並[4,5钟比咬（第3步驟） 製備標題化合物。 MS (El) m/z 334 (Μ+) ; i-NMR (CDC13) (5 7.42 (2Η， d ’ J=8.4 Hz) ’ 7·34 (2H，d，Hz)，6.91 (1H，s)，3 6〇 (2H，t，J=7.2 Hz)，3.00 (2H，t，j=7.2 Hz)，2·77 (2H，t， J=7.8 Hz)，2.65 (3H，s)，2·52 (3H，s)，i 75-1 62 (2h， m)，0.90 (3H，t，J=7.4 H) 〇 复5 步驟：2-丨4-(5,7-二史U-丙某-3/f-口朵唑並 -3-基）笨基1乙某胺 依據第1例之第9步驟中所述之程序，自2-[4-(5,7-二甲 基-2-丙基-37/-咪唑並[4,5-1>]呢啶-3-基）苯基]乙基疊氮化物 (第4步驟）製備標題化合物。 b-NMR (CDC13) 5 7·42 (2H，d，J=8.3 Ηζ)，7·29 (2H， d ’ J=8_3 Hz)，6.88 (1H，s)，3.89 (2H，br.s)，3.18 (2H， t，J二6.8 Hz)，3.01 (2H，t，J二6.8 Hz)，2.75 (2H，t，J=7.5 Hz)，2.64 (3H，s)，2.48 (3H，s)，1.78-1.63 (2H，m)，0.90 (3H，t，J=7.3 H) 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（21〇χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 、可丨 148 1 1294424 A7 __B7___ 五、發明説明（146) 第6步驟：5,7-二甲基-3-(4-{2-「（{「(4-甲基笨基）磺醯基1胺某} 羰基）胺基1乙基丨笨基）-2-丙基-3//-咪唑並『4,5-bp比啶 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自2-[4-(5,7-二 甲基-2-丙基-3//·咪唑並[4,5_bp比啶-3-基）苯基]乙基胺（第5 步驟）製備標題化合物。 W-NMR (CDC13) δ 7.86 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.30 (2H， d，卜8.3 Hz)，7·23 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.16 (2H，d，J=8.3 Hz)，6.90 (1H，s)，6.10 (1H，br.s)，3.58-3.46 (2H，m)， 2.87 (2H，t，J=6.4 Hz)，2.71-2.59 (5H，m)，2.42 (3H，s)， 2.40 (3H，s)，1.74-1.61 (2H，m)，0.89 (3H，t，J=7.0 H)。 第9例 2 -異1•基-5,7 - 一甲基- 曱基苯基）石黃酿基1胺 基}獄基）胺基1乙基丨笨基V3//-咪峡並「4,5-b~Kb唆 第1步輝：5-溴·4,6·二曱基-3-石肖基-2-口此难紛 在室溫中，在5-溴-4,6-二曱基-3-硝基-2-吡啶胺 (Heitsch，Η.等人於Bioorg. Med·· Chem. (1997年）第 5期第 673頁乙文，2.0克，8.1毫莫耳）於三氟乙酸/水（體積/體積為 2: 1，30亳升）中之一溶液中，以少量分次添加亞硝酸鈉（ιι 克，16毫莫耳），然後將反應混合物攪拌過夜。藉由過濾作 用收集所產生之沈澱物，以水清洗，及於減壓下乾燥而得 2.2克（量化產量）標題化合物：1h_nmr (CDCb)占2 53 (3H，s)，2·38 (3H，s) 〇 第2步發·· 3_漠氣肖基吡啶 依據第1例之第2步驟中所述之程序，自5_溴_4,6_二甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（21〇χ297公嫠） 149 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂- 1294424 A7 _ B7 五、發明説明（I47) 基-3-硝基-2-吡啶酚（第1步驟）製備標題化合物。 iH-NMR (CDC13) 5 2.72 (3H，s)，2.41 (3H，s)。 jy步驟：2-{4-丨(5·溴-硝基_2·吡啶基）胺基1 苯基丨乙薛 依據第1例之第3步驟中所述之程序，自3_溴-6•氯-2,4· 二甲基-5-硝基。比啶（第2步驟）與4_銨基苯基乙基醇製備標 題化合物。 H-NMR (CDC13) 5 8.66 (1Η，br.s)，7·51 (2Η，d，J=8.4 Hz)，7·22 (2H，d，J=8.4 Hz)，3.90-3.77 (2H，m)，2.88 (2H， t，J=6.5 Hz)，2·65 (3H，s)，2.59 (3H，s)。 [4步驟」胺基上差二甲某_2_咄嘧其、脸芊』 苯基丨乙醢 依據第1例之第4步驟中所述之程序，自2_{4_[(5•溴 _4,6-二甲基-3-硝基-2-咄啶基）胺基]苯基}乙醇（第3步驟）製 備標題化合物。 h-NMR (CDC13) 5 8.66 (1H，br s)，7 12 (4H，s)， 6.21 (4H ’ s) ’ 3·38 (1H，br.s)，3·82 (2H，t，J=6.5 Hz)， 2.80 (2H，t，J=6.5 Hz)，2.54 (3H，s)，2·38 (3H，s)。 免默:2-[4-⑦-溴-2-異沒 魅啶-3-基）笨基1乙基胺2-甲某雨醅喷 依據第1例之第5步驟中所述之程序，自2_{4_[(3_胺義 -5-漠-4,6-二甲基-2-t定基）胺基]笨基}乙醇（第*步驟）製^ 標題化合物。 ^ MS (El) m/z 457 (M+)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） 150 (請先閲讀背®·之注意事項再填寫本頁)
1294424
五、發明説明（i48) 弟6步驟：2-『4·(6-漠-2-里％装 ~ -匕、 ~甲基 _3//_ 咪唑並「4,5-J^ 吡啶-3-基）茉某醢 依據第1例之第6步驟中所述之程序，自2_[4-(6_漠| 異丙基·5,7-二甲基-3//-味哇並[4,5帅比唆冬基）苯基]乙基 胺2-甲基丙酸醋（第5步驟）製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) δ 7·45 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.30 (2H， d ^1^8.3 Hz) 0.96 (2H M 5J.7.3 Hz)? 3.15-3.03 (IH.m), 2·97 (2H，t，J=7.3 Hz)，2.76 (3H，s)，2.67 (3H，s)，1.34 (6H，d，J=6.8 Hz) 〇 •異丙基_5 7·二甲某 -377-咪唑並|~4,5-bl吡啶 依據第1例之第7步驟中所述之程序，自2_[4-(6_溴_2_ 異丙基-5,7-二甲基-3仄咪唑並[4,5_b]a比啶-3 —基）苯基]乙醇 (第6步驟）製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) 5 7.43 (2H，d，J=8.3 Ηζ)，7·32 (2H， d，J=8.3 Hz)，3.81 (2H，t，J=7.3 Hz)，3.19 (2H，t，J=7.3 Hz)，3.15-3.02 (1H，m)，2.76 (3H，s)，2·66 (3H，s)，1.33 (6H，d，J=6.9 Hz) 〇 星jj：:驟：2-f4-(6-溴-2-異互^-5,7_二甲篡 咪唑並「4,5_bl ㊆啶-3-基）苯基1乙基疊氮化物 依據第1例之第8步驟中所述之程序，自溴-3-[4-(2· 氯乙基）苯基]-2-異丙基-5,7-二甲基-3//-咪唑並[4,5-b]吡啶 (第7步驟）製備標題化合物。 MS (El) m/z 412 (M+) ；^H-NMR (CDC13) 5 7.42 (2H， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 151 C請先閲讀背面之注意事¾再填窝本頁〕 -# ,、τ 1294424 本紙張尺度適用中國國家標準（ws) A4規格（210X297公爱） A7 B7 五、發明説明（I49) d，J=8.4 Hz)，7.30 (2H，d，卜》λ u、 ，： V α J —8 4 Hz)，3.60 (2H，t，J=6.5
Hz)，3.16-3.02 (1H，m)，1 m + T TT V m) 306(2H，t，J=6.5Hz)，2.77(3H， s)，2·68(3Η，s)，L33(6H，d，j=69Hz)。 弟 9 步驟-異丙基-57 -1丨 ί ^ -3-基）苯基1乙某脸 依據第1例之第9步驟中所述之程序，自2_[4_(6_溴_2_ 異丙基-5,7-二甲基抓咪唾並[4,5帅比〇定_3基）苯基]乙基 疊氮化物（第8步驟）製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) 5 7·49 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.28 (2H， d，J-8.3 Hz)，6·93 (1H，s)，6.60 (2H，br.s)，3.32-3.00 (5H， m)，2.65 (3H，s) ’ 2·48 (3H，s)，1·31 (6H，d，卜6.8 Hz)。 第10·步驟：>異丙基·5,7^甲基-3-(4-{2-[ϊ{『(4·曱基装某、石备 醯基]胺基}叛基）胺基1乙基}苯基)-3//-咪唾並[~4,5_b>比啶 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自[4-(2·異丙基 -5,7-二甲基-3//-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基）苯基]乙基胺（第9 步驟）製備標題化合物。 W-NMR (CDC13) 5 7.87 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.31 (2H， d，J=8.3 Hz)，7.23 (2H，d，J=8.4 Hz)，7·17 (2H，d，J=8.4 Hz)，6.91 (1H，s)，6.08 (1H，br.s)，3.56-3.43 (2H，m)， 3.02-2.89 (1H，m)，2·85 (2H，t，J二 6.3 Hz)，2·67 (3H，s)， 2.41 (6H，s)，1.26 (6H，d，J=6.8 Hz)。 第10例： 2-異丙基-5,7-二甲基-3-(4-(2-Γ(ίΓ(4-甲基笨基）碏醯 某}羰基）胺基1乙基}苯基）-377-咪唑並丨4,5-b]吡啶，鈉^ 152 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1294424 A7 ____ B7 五、發明説明（l5〇) 依據第2例中所述之程序，自孓显 3-(4-{2備(4_甲基苯基）_基]胺基m基m基]乙一基^ 基)翁味峻並[4,5仲tb°定（第9例）製備標題化合物。 MS (ESI) m/z 506 (M+H)+ 〇 第11例 2二l基_5,7—二甲皋苯基）磺醯基1胺基} 幾基）胺基1乙基丨笨基咪唑並『4 5_bit定 第—L步驟· 甲基-3//-咪唑並丨4,5-bl g比啶-3·基）苯基1戊酸乙酯 依據第1例之第5步驟中所述之程序，自2-{4_[(3_胺基 _5_溴-4,6-二甲基-2-吡啶基）胺基]苯基}乙醇（第9例之第4步 驟）製備標題化合物。 MS (El) m/z 485 (M+) ； ^-NMR (CDC13) δ 7.42 (2H ^ d ’ J=8.3 Hz) ’ 7·31 (2H，d，J=8.3 Hz)，4.37 (2H，t，J=6.9 Hz)，3.05 (2H，t，J=6.9 Hz)，2.79 (2H，t，J=7.7 Hz)，2.75 (3H ’ s)，2.67 (3H，s)，2·33 (2H，t，J=7.7 Hz)，1.75-1.54 (4H，m)，1.40-1.20 (4H，m)，0.91 (3H，t，J=7.3 Hz)，0.84 (3H，t，J=7.3 Hz) 〇 差2步驟：2_『4_(6_溴_2_丁基_5·7_二甲基丹-口米吐並『4，g_bl 啤啶-3-某）装某1乙醢 依據第1例之第6步驟中所述之程序，自2-[4-(6-溴-2-丁基·5,7·二甲基-3//-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基）苯基]戊酸乙 (弟1步驟）製備標題化合物。 MS (El) m/z 401 (M+) ° 153 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 五 1294424 、發明説明（⑸） 丁基·3-『4-Ι^乙基）苯基μ5,7_二甲某 ^A^jif4,5-bl 吡啶 依據第1例之第7步驟中所述之程序，自2-[4_(6_溴_2· 丁基-5,7-二甲基_3//_咪唑並[4,5-b]吡啶_3_基）苯基]乙醇 (第2步驟）製備標題化合物。 MS (El) m/z 419 (M+)。 4步驟 二甲基-3//-唑崠访 μ “ 基1乙基疊氮化物 依據第1例之第8步驟中所述之程序，自6_溴-2_ 丁基 一 3_[4·(2·氯乙基）苯基]-5,7_二甲基_3/^咪唑並[45氺]咄啶 (第3步驟）製備標題化合物。 MS (El) m/z 426 (M+) ； ^-NMR (CDC13) 5 7.43 (2H ^ d，J=8.4 Hz)，7·33 (2H，d，J=8.4 Hz)，3.61 (2H，t，卜7.2 Hz)，3·01 (2H，t，J=7.2 Hz)，2.79 (2H，t，J=7.9 Hz)，2.75 (3H ’ s)，2·67 (3H，s)，1.75-1.60 (2H，m)，1.36-1.20 (2H， m)，0.84 (3H，t，卜7.3 Hz) 〇 差1步驟：2-「4_(2-工^1^21^：^7/-咪唑並「4.5-131呲啶 二3-基）笨基1乙基胺 依據第1例之第9步驟中所述之程序，自2_[4_(6-溴_2-丁基·5,7-二甲基-3//-咪唑並[4,5-b]吡啶_3_基）苯基]乙基疊 氮化物（第4步驟）製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) 5 7.59 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.35 (2H， d，J二8·3 Hz)，6·90 (1H，s)，3.52-3.22 (4H，m)，3·01 (2H， br.s)，2.90 (2H ’ t ’ J二7.7 Hz)，2.74 (3H，s)，2.56 (3H， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁)
154 1294424 A7 _ B7 _ 五、發明説明（152) s)，1.79-1.62 (2H，m)，1.41-1.23 (2H，m)，0.84 (3H，t， J=7.5 Hz) 〇 第6步驟：2-丁基-5,7-二曱基-3-(4-{24({『(4-曱基茉基）碏醯 基1胺基丨羰基）胺基1乙基丨笨基）-3//-咪唑並「4,5-bl吡啶 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自2-[4-(2-丁基 -5,7-二甲基-3//·咪唑並[4,5-bp比啶-3-基）苯基]乙基胺（第5 步驟）製備標題化合物。 iH-NMR (CDC13) 5 7·86 (2H，d，J=8.2 Hz)，7.31 (2H， d，J=8.2 Hz)，7.22 (2H，d，J=8.3 Hz)，7·14 (2H，d，J=8.3 Hz)，6.91 (1H，s)，6.09 (1H，br.s)，3.56-3.44 (2H，m)， 2.84 (2H，t，J=6.4 Hz)，2.70-2.59 (5H，m)，2.42 (3H，s)， 2.41 (3H，s)，1.69-1.43 (2H，m)，1.30-1.18 (2H，m)，0.80 (3H，t，J=7.3 Hz) p 第12例 g二丁基-5,7-二甲基·3-(4-{2_「（{『(4-甲某笨基）磺醯基1胺基} 1¾基）胺基1乙基}苯基）米唾#『4,5-1310比咬，納鹽 依據第2例中所述之程序，自2- 丁基-5,7-二甲基 -3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基]胺基}羰基）胺基]乙基}苯 基咪唑並[4,5_b]吡啶（第11例）製備標題化合物。 MS (ESI) m/z 520 (M+H)+。 第13例 2二異丁基-527-二甲基-3-(4-{U({『(4-甲基笨基）磺醯基1胺 基}幾基）胺基1乙基}笨基）-3//-味4並「4.5-131。比咬 笼1步驟：2-「4-(2_異丁基二甲基_3//_咪唑並「4,5-bl咣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -155 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂· !線丨 1294424 A7 B7 五、發明説明（i53) 啶-3-基）苯基1乙基3-甲基丁酸酯 (請先閱讀背面之注意事¾再填寫本頁} 依據第1例之第5步驟中·所述之程序，自2-{4-[(3 —胺基 -4,6-二甲基-2-吡啶基）胺基]苯基}乙醇（第丨例之第4步驟） 與異戊醯氯製備標題化合物。 MS (El) m/z 407 (M+) 〇 差步驟：2-『4-(2-異丁基-5,7-二甲^唑並r4 5-bl口比 唆-3-基）苯基1乙醇 依據第1例之第6步驟中所述之程序，自2_[4_(2_異丁基 _5,7_二甲基-37/-咪唑並[4,5-b]吡啶-3·基）苯基]乙基3_甲基 丁酸酯（第1步驟）製備標題化合物。 MS (El) m/z 323 (M+)。 :w— 盖1步驟：3-『4-(2-氣乙基丁基_57_二甲 咪唑並l~4,5-b~Kb啶 依據第1例之第7步驟中所述之程序，自2·[4·(2_異丁基 _5,7·二甲基·3//·咪唑並[4,5-b]吡啶·3·基）苯基]乙醇（第2步 驟）製備標題化合物。 MS (El) m/z 341 (M+) ; ^-NMR (CDC13) 5 7.41 (2H ^ d ’ J=8.2 Hz) ’ 7·33 (2H ’ d ’ >8.2 Hz)，6.90 (1H，s)，3.80 (2H ’ t ’ J=6.5 Hz)，3.18 (2H，t，Ju Hz)，2·68 (2H，d， J二7.5 Hz)，2.66 (3H，s)，2·51 (3H，s)，214-1.96 (1H， m)，0.86 (6H，d，J=6.6 Hz)。 M步驟：2-『4-(2-異丁羞基_3//_p来唾並r45-h也 唆-3_基）苯基1乙基疊氮化物_ 依據第1例之第8步驟中所述之程序，自氯乙基） 156 1294424 A7 ____ B7 五、發明説明（154) 苯基]-2-異丁基-5,7-二甲基-3//·咪唑並[4,5-bp比啶（第3步 驟）製備標題化合物。 MS (El) m/z 348 (M+) ； ^-NMR (CDC13) δ 7.42 (2H v d，J=8.4 Hz)，7·31 (2H，d，J=8.4 Hz)，6.91 (1H，s)，3.60 (2H，t，J=6.5 Hz)，3.00 (2H，t，J=6.5 Hz)，2.69 (2H，d， J=7.5 Hz)，2.65 (3H，s)，2.52 (3H，s)，2.08-1.98 (1H， m)，0.87 (6H，d，J=6.7 Hz) 〇 .第5步驟：2-『4-(2-異丁基-5,7-二甲某-3//-咪唑並『4,5-bl吡 啶-3-基）笨基1乙基胺 依據第1例之第9步驟中所述之程序，自2-[4-(2-異丁基 -5,7-二甲基-3//-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基）苯基]乙基疊氮化 物（第4步驟）製備標題化合物。 b-NMR (CDC13) 5 7.40 (2H，d，J=8.3 Ηζ)，7·28 (2H， d，J=8.3 Hz)，6.91 (1H，s)，3·09 (2H，t，J=6.4 Hz)，2.93 (2H，t，J=6.4 Hz)，2.80 (2H，br.s)，2.68 (2H，d，J二7·5 Hz)， 2.66 (3H，s)，2·53 (3H，s)，2.18-2.00 (1H，m)，0.88 (6H， d ’ J=6.8 Hz) 〇 盖互^驟：2-異丁某-5·7-二曱基曱基苯基）碏 ^基1胺基丨羰某）胺基1乙篡}笑篡V3//-咪唑並「4,5-bl吡啶 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自2-[4-(2-異丁 基- 5,7 -二甲基口米唾並[4,5-b]°比唆-3-基）苯基]乙基胺 (第5步驟）製備標題化合物。 h-NMR (CDC13) 5 7.85(2H，d，J=8.3 Hz)，7.28 (2H， d ’ J=8.3 Hz)，7.21 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.12 (2H，d，J=8.3 157 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 __—__B7__ 五、發明説明（155)
Hz)，6.91 (1H，s)，6.14 (1H，br.s)，3.55-3.42 (2H，m)， 2.82 (2H，t，J=6.3 Hz)，2·65 (3H，s)，2·53 (2H，t，J=7.3 Hz)，2.41 (3H，s)，2.39 (3H，s)，2.10-1.92 (1H，m)，0.81 (6H，d，J=6_6 Hz)。 第14例 2一吴-丁基-5,7_^^-^_3-(4-{2_『（川4-甲基苯某）碏醯基1胺 基}|炭基）胺基1乙羞1 苯基唑唑並r4,5_bl吡啶，鈉鹽 依據第2例中所述之程序，自2-異丁基-5,7-二甲基 _3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基]胺基}羰基）胺基]乙基}苯 基）-3//-味唾並[4,5-b]吡啶（第13例）製備標題化合物。 MS (ESI) m/z 520 (M+H)+。 第15例 甲基甲基袈某）碏醯篡1胺基丨羰基)胺 羞JL^基}苯基）-2-新戍基-3//-喊吨並丨4,5-b~h比。定 差丄逢1興：2-f4-(2-新戊基-5.7-二甲基-3/f-咪唑並「4,5-b~l吡 里^基）苯基13,3-二曱基丁酴酷 依據第1例之第5步驟中所述之程序，自2-{4-[(3-胺基 _4,6_二甲基-2-吡啶基）胺基]苯基}乙醇（第}例之第4步驟） 與特-丁基乙醯氯製備標題化合物。 MS (El) m/z 435 (M+)。 复驟·· 2-f4-(2-新 j 基-5J-二甲基-3/Λ·口朵 口坐並[~4.5-h~|口土 U-基）笨基1乙醇 依據第1例之第6步驟中所述之程序，自2_[4-(2-新戊基 -5J-二甲基-3片-咪唑並[4,5-bp比啶-3-基）苯基]3,3-二甲基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4规格（210X297公董） -158 _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7
1294424 五、發明説明（156) 丁酸酯（第1步驟）製備標題化合物。 MS (El) m/z 337 (M+)。 星1·^· : HM2-氯乙基）茉某V2-新尨某·5·7^甲基_3仄 唾並R，5-bl吡嘧 依據第1例之第7步驟中所述之程序，自2-[4-(2-新戊基 -5,7-二曱基-3//-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基）苯基]乙醇（第2步 驟）製備標題化合物。 H_NMR (CDC13) 5 7.41 (2H，d，J=8.2 Hz)，7.30 (2H， d，J:8.2 Hz)，6·89 (1H，s)，3.81 (2H，t，J=6.5 Hz)，3.18 (2H ’ t ’ J=6.5 Hz) ’ 2·79 (2H，s)，2.66 (3H，s)，2.51 (3H， s)，0.89 (9H，s)。 束4步驟· 2-『4-(2-新戍基·5,7-二甲基-3//-味唾並『4,5_blp比 啶-3-基）策某1乙基疊氮化物 依據第1例之第8步驟中所述之程序，自3-[4-(2-氯乙基） 本基]-2-新戊基-5，7·二甲基- 3//-咪峻並[4,5-b]。比σ定（第3步 驟）製備標題化合物。 MS (El) m/z 362 (M+) ; ^-NMR (CDC13) δ 7.42 (2Η ^ d ’ J二8.3 Hz)，7.31 (2Η，d，J二8.3 Hz)，6.91 (1Η，s)，3·62 (2H，t，J二6.5 Hz)，3.02 (2H，t，J=6.5 Hz)，2.78 (2H，s)， 2·68 (3H，s)，2.53 (3H，s)，0.88 (9H，s)。 弟5步驟》2-『4-(2-新戊基-5,7-二甲基-3//-口米吨祐『4,5-1)1口比 啶-3-基）笨基1乙基胺 依據第1例之第9步驟中所述之程序，自2-[4-(2·新戊基 -5,7-二甲基-3//_味峻並[4,5-1)]11比唆-3-基）苯基]乙基疊氮化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂· :線丨 159 1294424 A7 ----- - B7 五、發明説---- 物（第4步驟）製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) 5 7.40 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.28 (2H， d J-8.3 Hz)，6·91 (1H，s)，3·09 (2H，t，J=6.4 Hz)，2·93 (2H ’ t ’ J=6.4 Hz)，2.80 (2H，br.s)，2.68 (2H，d，J=7.5 Hz)， 2·66 (3H，s)，2·53 (3H，s)，2.18_2 〇〇 (1H，⑷，〇 88 (6H， d，J=6.8 Hz) 〇 棊-5,7-二甲基曱基苯基）碏 基1胺基丨隸基）胺基1乙基丨苯基）-3//-味α坐祐『4,5_b~|g比淀 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自2_[4-(2-新戊 基-5,7-二甲基咪唑並[4,5-bp比啶-3-基）苯基]乙基胺 (弟5步驟）製備標題化合物。 iH-NMR (CDC13) 5 7.86 (2H，d，J=8.3 Ηζ)，7·31 (2H， d，J=8.3 Hz)，7·22 (2H，d，J=8.3 Hz)，7·14 (2H，d，J二8.3 Hz)，6.91 (1H，s)，6.18 (1H，br.s)，3.56-3.46 (2H，m)， 2.85 (2H，t，J=6.4 Hz)，2.65 (3H，s)，2.60 (2H，s)，2.41 (3H，s)，2·40 (3H，s)，0·87 (9H，s) 〇 第16例 i7-二甲基·3-(4-{2-『（{「(4-曱基笨基）石黃醯基1胺某}羱某）胺 基1乙基}本基）-2-新戍基-3//•味唾並f4,5-blpi：b淀，铜鹽 依據第2例中所述之程序，自5,7_二甲基 -3-(4-{2-[({[(4·甲基苯基）磺醯基]胺基}羰基）胺基]乙基}苯 基）-2·新戊基-3/f-1:7米唾並[4,5-b] 唆（第15例）製備標題化 合物。 MS (ESI) m/z 534 (M+H)+。 160 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 五、發明説明（158) [17例
基丄心基上_2-丨2-(1,3-嗉唓-?11_4_1^_^^1^^並 LU-bl^ti定 W 差丄步驟：氯乙基）笨基 t咬基）胺 土 依據第1例之第7步驟中所述之程序，自 目 2-{H(4,6-二 甲基-3-硝基-2-处啶基）胺基]苯基}乙醇（第 J〈乐3步驟） 與特-丁基乙醯氯製備標題化合物。 1H-NMR(CDC13) (5 9.46 (1Η^ ^.8)^8 29 ^11^ , 7 v (1H，d，J=8.8 Hz)，7·42 (1H，d，J=1.7 Hz)，7·35 (2H，d，j=8.3 Hz)， 7.22 (2H，d，卜8.3 Hz)，6·97 (1H，dd，J=8.8、！ 7 Hz)， 3.77 (2H，t，J=7.2 Hz)，3.13 (2H，t，J=7.2 Hz)。 免翌：n2-[4二(2-氯乙基）苯基 依據第6例之第3步驟中所述之程序，自N_[4_(2_氯乙美） 笨基]-Ν·(4,6-二甲基-3-硝基-2-处啶基）胺（第1步驟）製備標 題化合物。 MS (El) m/z 383 (Μ+) 〇 复im_L3-『4-(2-氯乙基）苯基 基）乙某l-3/f-唑咄並f4,5-bl吡啶 在N2-[4-(2_氯乙基）苯基]-4,6-二甲基_2,3_吡啶二胺（第 2步驟，276毫克，1.0毫莫耳）與3-(1,3-噻唑-2-基）丙酸（157 亳克，1.0毫莫耳）於二氯甲烷（10毫升）中之一混合物中，一 次添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 161 C請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
1294424 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（159) (WSC)(192$克，1.0¾莫耳）。在減壓下濃縮該反應混合 物。將殘餘物溶於甲苯（20毫升）中，及於15(rc加熱5小時。 將反應混合物倒入水（50亳升）中，分離有機層，及以乙酸 乙酯（100亳升）萃取水層。以鹽水（5〇亳升）清洗混合後的有 機層，及加以乾燥（硫酸鈉）。在除去溶劑之後，藉由在以 己烷/乙酸乙酯（1 : 1)洗提之氧化矽凝膠上進行閃蒸管柱層 析，而純化粗產物，得到210亳克（53%)標題化合物·· MS (EI) m/z 396 (M+) ’·INMR (CDC13) 5 7·63 (1H，d，J=3 4 Hz)， 7.39 (2H，d，J=8.3 Hz)，7·28 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.15 (1H， d，J=3.4 Hz)，6·93 (1H，s)，3.78 (2H，t，J=7.4 Hz)，3.69-3.50 (2H ’ m) ’ 3.39-3.20 (2H，m)，3.15 (2H，t，J=7.4 Hz)，2_66 (3H，s)，2·53 (3H，s)。 第4步驟：g-(4_{5,7_二甲基_2_『2_(1，3_噗唑基）乙某卜3/7-兔查並『4,5-b!吡啶-3-基}茉基）乙某晷gj仆铷 依據第1例之第8步驟中所述之程序，自3_[4·(2_氯乙基) 苯基]·5,7-二甲基-2-[2·(1，3 -噻唑-2-基）乙基]-3//-咪唑並 [4,5-b]吡啶（第3步驟）製備標題化合物。 MS (EI) m/z 403(M+) ； ^-NMR (CDC13) δ 7.63 (1H ^ d，J二3.5 Hz)，7.38 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.28 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.15 (1H，d，J=3.5 Hz)，6.93 (1H，s)，3.63-3.54 (4H， m)，3.34-3.26 (4H，m)，2.98 (2H，t，J=7.4 Hz)，2·68 (3H， s)，2·53 (3H，s)。 益5步驟· 2-(4-{5,7_二甲基-2-『2-( 1，3-嚐唾-2-基）乙某 咪唑並『4,5-bl吡啶-3-基丨策某）乙基胺 162
1294424 A7 ____B7_ 五、發明説明（16G) 依據第1例之第9步驟中所述之程序，自2-(4-{5,7-二甲 基- 2-12-(1,3-11 基唾-2-基）乙基]-3//-口米。全並[4,5- b]口比 σ定-3-基} 苯基）乙基疊氮化物（第4步驟）製備標題化合物。 MS (El) m/z 377(Μ+)。 農_6__步驟：5,7-二甲基」·(4-{2-Γ((Γ(4-甲基笨基）磺醯基1胺 羧基）胺基1乙基}苯基）-2-『2-(Ί-3·噻唑-2-基）乙基l_3i/咪兔 並f4,5-bl口比唆 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自2-(4-{5,7-二 甲基-2-[2-(l，3-噻唑-2·基）乙基]-3//-咪唑並[4,5-b]咣啶-3-基}苯基）乙基胺（第5步驟）製備標題化合物。 MS (ESI) m/z 575(M+H)+ ； ^-NMR (CDC13) 5 7.83 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.61 (2H，d，J=3.5 Hz)，7·32 (2H，d， J=8.3 Hz)，7·19-7·15 (3H，m)，7.07 (2H，d，J=8.2 Hz)， 6.91 (1H，s)，6.21 (1H，br.s)，3.52-3.40 (4H，m)，3.20-3.13 (2H，m)，2.81 (2H，t，J=6.1 Hz)，2·65 (3H，s)，2·44 (3H， s)，2.41 (3H，s)。 第18例 工-.{4-『2-({「(4_聯苯基磺醯基）胺基1羰基）胺基）乙某i 羞_}·2·乙基-5,7-二甲基·3//_唑唑並[~4,5-bl口比啶 盖1步驟：苯基2_「4-(2-乙基-5,7_二曱基咪唾並 °比p定· 3 -基）苯基1胺基曱酸己酷 在2·[4-[(2-乙基-5,7-二甲基-3/7-咪唑並[4,5-b]吡啶-3- 基）苯基]乙基胺（第1例之第9步驟，1.55克，5.3毫莫耳）及三 乙基胺（0.80毫升’ 5.8亳莫耳）於二氯甲烷（26毫升）中之在冰 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公爱) -163 : 1294424 A7 ______B7 五、發明説明（161) 浴中冷卻之經攪拌的溶液中，逐滴添加氯甲酸苯酯（〇 69亳 升，5·5亳莫耳），在環境溫度中攪拌該混合物。3〇分鐘之 後，將反應混合物分溶於飽和碳酸氫鈉水溶液（3〇亳升）與 二氯曱烷（30毫升）之間。分離有機層，及以二氯甲烷（3〇毫 升）卒取水層。將混合後的有機層乾燥（琉酸鈉），及於減壓 下濃縮。殘餘物自二氯甲烷/己烷中再結晶，而得19〇克 (87%)淡褐色結晶形式的標題化合物：iH-NmR (CDC13) 5 7.43-7.11 (9H，m)，6·91 (1H，s)，5·50 (1H，br.s)，3.57 (2H， 假性q，J=6.9 Hz)，2.98 (2H，t，J=6.9 Hz)，2.83 (2H，q， J=7.6 Hz)，2·66 (3H，s)，2.52 (3H，s)，1·28 (3H，t，J=7.6
Hz) 〇 差j步驟：3-{4-『2-({「(4-聯茉基磺醯基）胺基1羰某）脸其、Λ 基〗苯基}-2-乙基-5,7-二甲基-3//-咪唑並「4,5-bl吡嘧 在4-聯苯基石黃醯胺（Greenlee，W· J·、Walsh，T. F.等人之 歐洲專利申請案第EP 617001號（1994年），56毫克，〇·24毫 莫耳）於一甲基甲醯胺（DMF)(3亳升）中之一經擾拌的溶液 中，在室溫中添加氫化鈉（60〇/〇油分散液，20亳克，〇·5毫莫 耳）。5分鐘之後，添加苯基2-[4-(2-乙基-5J-二甲基-3//-咪 唾並[4,5-b]咣啶-3-基）苯基]胺基甲酸乙酯（第i步驟，1〇〇毫 克，0.24毫莫耳），將混合物再攪拌1小時。將反應混合物 倒入水（50毫升）中，及以乙酸乙酯（2x50毫升）萃取之。混合 後的萃取物以水（50亳升）及鹽水（50毫升）清洗，及加以乾燥 (硫酸鎮）。移除溶劑而得白色油狀固體物。以製備級Tlc(乙 酸乙酯）加以純化，而得66毫克（50%)無色油形式的標題化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐〉 164 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、tr· 1294424 A7 __B7 _ 五、發明説明（162) 合物：MS (ESI) m/z 554 (M+H)+ ; h-NMR (CDC13) (5 8.06 (2H，d，J=8.6 Hz)，7.13 (2H，d，J=8.6 Hz)，7.60-7.53 (2H， m)，7.48-7.36 (3H，m)，7.21 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.12 (2H， d，J=8.3 Hz)，6.92 (1H，s)，6.11 (1H，br.t，J=5.5 Hz)， 3·54 (2H，dt，J=5.9、6.0 Hz)，5.50 (1H，br.s)，3·57 (2H， 假性q，J=6.9 Hz)，2.98 (2H，t，J=6.9 Hz)，2·89 (2H，d， J=6.0 Hz)，2.64 (2H，q，J二7.5 Hz)，2.66 (3H，s)，2.40 (3H， s)，1.18 (3H，t，J=7.5 Hz) 〇 第19例 2-乙基-5,7-二甲基·3-{4-「2-({『（1-蓁基碏醯基）胺基1^ 胺基）乙基1苯基丨咪唑並丨4,5-bl吡啶 依據第18例之第2步驟中所述之程序，自苯基2-[4-(2-乙基-5,7-二甲基- 3//-咪唾並[4,5-b]a比咬-3-基）苯基]胺基甲 酸乙S旨（弟18例之第1步驟）與1 -萘基石黃酿胺（Arnswald，M.與
Neumann，W· P.於Chem· Ber. (1991 年）第 124期第 1997 頁乙 文；Khorgami，Μ· H.於 Synthesis (1972年）第 574 頁乙文） 製備標題化合物。 MS (ESI) m/z 528 (M+H)+ ;】H-NMR (CDC13) 5 8.52-8.48 (1H，m)，8.36 (1H，dd，J=1.1、7.3Hz)，8.11 (1H， d，J二8.3 Hz)，8.00-7.94 (1H，m)，7.63-7.50 (3H，m)，7.20 (2H，d，J二8.4 Hz)，7·13 (2H，d，J=8.4 Hz)，6·94 (1H， s) ’ 6.32 (1H，br.t ’ J二5.7 Hz)，3.50 (2H，dt，J=5.9、6.0 Hz)， 2.82 (2H，t，J=6.2 Hz)，2·68 (2H，q，J二7.5 Hz)，2.65 (3H， s)，2·41 (3H，s)，1.21 (3H，t，J=7.5 Hz) 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公楚） -165 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1294424 A7 ---- B7 五、發明説明（l63) 第20例 萘基碏醯某）胺基1羱某} 腹基）乙基1笨基}·377- 依據第18例之第2步驟中所述之程序，自苯基2_[‘(2_ 乙基-5,7-二甲基-3//-咪唑並[4,5-b]咄啶-3-基）苯基]胺基甲 酸乙酯（第18例之第1步驟）與2_萘基磺醯胺製備標題化合 物。 MS (ESI) m/z 528 (M+H)+ ; ^-NMR (CDC13) δ 8.60 (1H ’ s) ’ 8.01-7.84 (5H，m)，7·64-7·52 (2H，m)，7.20-7.08 (4H，m)，6·92 (1H，s)，6.20 (1H，t，J=5.6 Hz)，3.52-3.45 (2H，q，卜6.1 Hz)，2.84-2.80 (2H，t，J=6.3 Hz)，2.71-2.62 (2H，q，J=6.6 Hz)，2.66 (3H，s)，2·43 (3H，s)，1·22·1·16 (3H，t，J=6.6 Hz)。 第21例 乙基-5,7-二甲基-3-(4-{2-『（U(2-噗吩基）磺醯基1胺基^ 基）胺基1乙基}苯基）-3//-味唾並『4,5-b~Kbp定 依據第18例之第2步驟中所述之程序，自苯基2-[4-(2-乙基- 5,7-二甲基-3//-味唾並[4,5-b]17比淀-3-基）苯基]胺基甲 酸乙酯（第18例之第1步驟）與2-噻吩磺醯胺（Huang, H. C.、
Reinhard, E. J.、Reitz，D. Β·於Tetrahedron Lett. (1994年） 第 35 期第 7201 頁乙文；Graham，S· L·、Scholz，Τ· H.於 Synthesis (1986年）第1031頁乙文）製備標題化合物。 W-NMR (CDC13) 3 8.01 (1H，s)，7.78 (1H，dd，J=1.3、 4.9 Hz)，7.22 (1H，d，J二8.3 Hz)，7.14 (1H，d，J=8.3 Hz)， 166 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 ____B7 五、發明説明（I64) 7.09 (1H，dd，J=3.8、5.0 Hz)，6.92 (1H，s)，6·05 (1H，t， J=5.3 Hz)，3·53 (2H，q，J=6.2 Hz)，2.96 (3H，s)，2.88 (3H， s) ’ 2.87 (2H，t，J=6.2 Hz)，2.67 (2H，q，J二7.5 Hz)，2.65 (3H，s)，2.43 (3H，s)，1.20 (3H，t，J=7.5 Hz)。 第22例 ^(4_{2-『（{『（5-氣_2-嘴^基）石黃醯某~|脸其丨魏基）胺基1乙基} 苯基）-2-乙基-5，7-二曱基·3//·口米a坐祐『4,5-bp比咬 依據苐18例之第2步驟中所述之程序，自苯基[4-(2-乙基-5,7-二甲基-3//-咪唑並[4,5-b]咣啶-3-基）苯基]胺基甲 酸乙酯（第18例之第1步驟）與％氣噻吩磺醯胺製備標題 化合物。 MS (ESI) m/z 518 (M+H)+ ; ^«NMR (CDC13) 5 7.99 (1H，s)，7.58-7.56 (1H，m)，7.23-7.15 (4H，m)，6.94-6.92 (1H ’ m) ’ 6.04 (1H ’ br) ’ 3.53-3.51 (2H，m)，2·87 (2H， m)，2.73-2.65 (2H，q，J=7.6 Hz)，2·65 (3H，s)，2.44 (3H， s)，1.21 (3H，t，J=7.6 Hz)。 第23例 胺基}羰基）胺基] 乙基}笨基並「4,5-bp比啶 依據第18例之第2步驟中所述之程序，自苯基2-[4_(2· 乙基-5,7-二曱基-3//-咪唾並[4,5-b>比唆基）苯基]胺基甲 酸乙醋（第18例之第i步驟）與5,6_二氣噻吩磺醯胺製備 標題化合物，。 MS (ESI) m/z 552 (M+H)+ ; ^.NMR (CDC13) 5 7.49 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 167 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1294424 A7 ___ B7 五、發明説明（l65) (1H，s)，7.27-7.14 (4H，m)，6.84 (1H，s)，3.74 (2H，br)， 2.69(2H^ q. ^7.6Hz)5 2.64 (3H ^ s) ^ 2.38 (3H ^ s) ^ 1.22 * (3H，t，J=7.6 Hz) 〇 第24例 苯並嘌吩二羰基}胺基）乙某Ί 萃:棊_l·2·乙基-5,7-二甲基_3//-口米。坐抡「4,5-1^口出嘧 依據第18例之第2步驟中所述之程序，自苯基2_[4_(2_ 乙基-5,7-二甲基咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基）苯基]胺基甲 酸乙S曰（苐18例之弟1步驟）與i_苯並σ塞吩石黃醯胺（chern， J.、Leu, Υ·等人於 J· Med. Chem· (1997年）第 40期第 2276 頁 乙文；Graham, S· L.、Shepard，K. L·等人於j. Med. Chem. (1989年）第32期第2548頁乙文）製備標題化合物。 溶點為 128.0-130.0°C ; MS (ESI) m/z 534 (M+H)+ ; W-NMR (DMSO-d6) 5 8.05-8.00 (3H，m)，7.50-7.42 (2H， m)，7·36 (2H，d，J=7.4 Hz)，7·32 (2H，d，J=7.4 Hz)，6.96 (1H，s)，6.61-6.56 (1H，m)，3.34_3.28 (2H，m)，2.80 (2H， q，J=6.2 Hz)，2.96 (3H，s)，2.88 (3H，s)，2·87 (2H，t， J二6.6 Hz)，2·68 (2H，q，J二7.5 Hz)，2·54 (3H，s)，2.40 (3H， s)，1.19 (3H，t，J=7.5 Hz)。 第25例 3-(4-(2-丨（（「(2_氣笨基）磺醯基1胺基丨羰基）胺基1乙基}苯 基）_2_乙基·5,7_二曱基-3//-咪唑並[4,5-bl咣啶 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自2-[4-[(2-乙基 -5,7-二甲基-3//-咪唑並[4,5-b；h比啶-3-基）苯基]乙基胺（第1 168 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 B7 五、發明説明（l66) 例之第9步驟）與2-氯苯磺醯基異氰酸酯製備標題化合物。 MS (ESI) m/z 512 (M+H)+ ； ]H-NMR (CDC13) 5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 8.21-8.17 (1H，d，J二7.7 Hz)，7.57-7.43 (3H，m)，7.32-7.22 (4H，m)，6.93 (s，1H)，6.34 (1H，t，J=5.6 Hz)，3.56-3.49 (2H，q，J=6.3 Hz)，2.89-2.85 (2H，t，J=6.4 Hz)，2.80-2.71 (q，2H，J=7.6 Hz)，2.67 (3H，s)，2.49 (3H，s) , 1.28-1.22 (3H，t，J=7.6 Hz)。 第26例 -訂丨 ^^碁-5-甲基-3-(4-{2-「（{[(4-甲基茉某、碏醯基1胺基丨羱某、 歷基1乙基}笨基）-3口来吨沐[4,5-blab咬 盖1步驟2-{4·|~(6-甲基-3-硝基-2』比啶基）胺基1笨基}乙醇 依據第1例之第3步驟中所述之程序，自2_氯_6_甲基_3- 硝基咣啶（Takayama，Κ.、Uwata, Μ·、Kono, Ν·等人之 jpn· Kokai Yokkyo Koho JP1 1292877 (1999年）；Ding, C· Z·、Hunt, J· T·、Kim，S·等人之第WO 9730992號PCT國際申請案（1997 年）)與4-胺基苯基乙基醇製備標題化合物。 H-NMR (CDCI3) 5 8·24 (1H，d，J=9.1 Hz)，7.28-7.33 (4H ’ m) ’ 6.65 (1H，d，J=9.2 Hz)，3·89 (2H，d，J=6.4 Hz)， 2.89 (2H，d，J=6.4 Hz)，2·81 (3H，s)。 差立免翌_ : 2-{4-丨(3-胺基6-曱基-2-吡啶基）胺基i茉某丨二醢 在2-{4-[(6-曱基-3-硝基-2^比啶基）胺基]苯基}乙醇（第 1步驟，4.6克，16.9毫莫耳）於甲醇（40毫升）中之一溶液中， 添加亞硫醯氯（2.0亳升，23.6毫莫耳），所得的混合物在8〇 °C攪拌3小時。將該混合物過濾通過一矽藻土墊，將濾液加
1294424 A7 ^--—____ _B7 ___ 五、發明説明（l67) 以濃縮。藉由在以己烷/乙酸乙酯（自1 : 2至1 : 5之梯度洗 • ·提作用）洗提之氧化矽凝膠上進行閃蒸管柱層析，而純化殘 餘物，而得3.8克（92%)黃色固體形式的標題化合物： h-NMR (CDC13) (5 7.10-7.16 (4H，m)，6.91 (1H，d，J=8.4 Hz)，6·70 (1H，d，J二8.4 Hz)，6.19 (1H，s)，3_83 (2H，t， J==6.4 Hz)，2.81 (2H，t，J=6.4 Hz)，2.35 (3H，s)。 竟·2-「4-(2·乙基-5 -甲基-3//·口米唾並『4,5_b~|吐口定-3_基） 丙酸乙酯 依據弟1例之第5步驟中所述之程序，自2-{4-[(3-胺基 6-甲基-2-0比啶基）胺基]苯基}乙醇（第2步驟）與丙醯氯製備 才*題化合物。 MS (El) m/z 337 (M+)。 是土色驟· 2-f4-(2 -乙基-5-曱基- 3//- 口米唾# [~4,5-t>l吐〇定-3 -基） 基基1乙醇 依據第1例之第6步驟中所述之程序，自2-[4-(2-乙基-5-甲基_3//•味唾並[4,5-b]处咬-3_基）苯基]丙酸乙g旨（第3步 驟）製備標題化合物。 i-NMR (CDC13) 5 7.90 (1H，d，J=8.3 Hz)，7.43 (1H， d，J=8.4 Hz)，7·34 (2H，d，J=8.2 Hz)，7.07 (1H，d，J=8.3 Hz)，3.93 (2H，t，J=6.6 Hz)，2·97 (2H，t，J=6.6 Hz)，2.80 (2H，q ’ J=7.5 Hz) ’ 2·56 (3H，s)，1.35 (3H，t，J=7.5 Hz) 〇 第5步驟·· 2-『4-(2-乙基-5-甲基-377-咪唑並Γ4,5二^比口定-3·基） 笨基1乙基疊氮化物 在2-[4·(2-乙基-5-甲基-3i/· σ米峻並[4,5-b] 口比〇定-3 -基） 170 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） 1294424 五、發明説明（丨68) 苯基]乙醇（第4步驟’ 217亳克，〇·77毫莫耳）於四氫呋喃 (THF)(20毫升）中之一溶液中，添加偶氮二羧酸二乙酯 (DEAD)(0.3^升，u毫莫耳）、三苯基膦（38〇毫克，毫 莫耳）及一苯基磷醯基疊氮化物（〇ρρΑχ〇·4毫升，毫莫 耳Ρ該混合物在室溫中攪拌4·5小時。在移除溶劑之後， 藉由在以己院/乙酸乙酯（自i ··⑴：2之梯度洗提作用）洗 提之氧化矽凝膠上進行閃蒸管柱層析，而純化得到7〇毫克 (30%)褐色油形式的標題化合物：lH-NMR(CDci3)占79〇 (1H，d，J=8.l Ηζ)，7·体7·44 (4H，m)，7 〇8 (1H，d，卜8」
Hz) ’ 3.60 (2H，t，J=7.1 Hz)，3·00 (2H，t，J=7_l Hz)，2·80 (2H，q，J=7.5 Hz)，2·57 (3H，s)，1.35 (3H，t，j=7 5 Hz)。 二驟2_『4-(2·乙基-5二^咪唑並r45-hl吐口令 苯基1乙基胺 依據第1例之第9步驟中所述之程序，自2_[4_(2_乙基 甲基-3//-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基）苯基]乙基疊氮化物（第 5步驟）製備標題化合物。 W-NMR (CDC13) 6 7·91 (1H，d，J=8.1 Hz)，7.42 (1H， d ’ J:8.3 Hz)，7·32 (2H，d，J=8.3 Hz)，7·06 (1H，d，J=8 1 Hz)，3·13 (2H，t，J=6.8 Hz)，2·95 (2H，t，J=6.8 Hz)，2.81 (2H，q，J=7.6 Hz)，2.55 (3H，s)，1·34 (3H，t，J=7.6 Hz)。 1_7步驟：2-乙基二5-甲基-3-(4-{2-「（{「(4-甲基茉暮^^^ 坡基}裁基）胺基1乙基}苯基）-3//-。米唾並[~4,5-|3>比喷 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自2-[4_(2-乙基 -5-甲基-3//-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基）苯基]乙基胺（第6步 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂丨 1294424 A7 ______B7 _ 五、發明説明（169) 驟）製備標題化合物。 MS (ESI) m/z 476 (M+H)+ ； ^-NMR (CDC13) 5 7.95 (1H，d，J二8.0 Hz)，7·84 (2H，d，J=8.2 Hz)，7·32 (2H，d， J=8.2 Hz)，7·25 (2H，d，J二8.2 Hz)，7.17 (2H，d，J=8.2 Hz)， 7·10 (1H，d，J=8.0 Hz)，6.17 (1H，br.s)，3.52 (2H，t，J=6.6 Hz)，2·86 (2H，t，J=6.6 Hz)，2.69 (2H，q，J=7.5 Hz)， 2.49 (3H，s)，2.41 (3H，s)，1.27 (3H，t，J=7.5 Hz)。 第27例 k乙基-5-甲基-3-(4-丨2-『（（『(4-曱基笨基）磺醯基1胺基丨羰基） 胺基1乙基}笨基）-3丑-咪唑並『4,5-bV比啶，鈉鹽 依據第2例中所述之程序，自2-乙基-5-曱基 -3-(4_{2-[({[(4-曱基苯基）磺醯基]胺基}羰基）胺基]乙基}苯 基）-3//-咪唑並[4,5-b]吡啶（第26例）製備標題化合物。 iH-NMR (CDC13) δ 7.91 (1H，d，J=7.9 Hz)，7.61 (2H， d，J=6.8 Hz)，7·36 (4H，s)，7.11-7.15 (3H，m)，2.67-2.75 (4H，m)，2·50 (2H，br.s)，2.45 (3H，s)，2·28 (3H，s)， 1.21-1.24 (3H，m)。 第28例 L乙基-5-甲氧基-3-(4-{2-『（丨|~(4-曱基笨基）磺醯基1胺基}羰 基）胺基1乙基丨笨基）-3//-味吨# |"4,5-blab唆 盖1步驟；2-{4-f(6-甲氧基-3-硝基-2-0比唆基）胺基1茉某}乙醢 依據第1例之第3步驟中所述之程序，自2-氯-6-甲氧基 -3-硝基吡啶與4-胺基丙基乙基醇製備標題化合物。 bNMR (CDC13) 5 10.59 (1H，br.s)，8·38 (1H，d， 172 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公董） 1294424 A7 ^ B7 五、發明説明（⑽） J=9.2 Hz)，7.59 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.23 (2H，d，J=8.3 Hz)， 6.20 (1H，d，J=9.2 Hz)，3·94 (3H，s)，3·87 (2H，t，J=6.6
Hz)，2.87 (2H，t，卜6.6 Hz)。 第2步驟：2-Μ-ΓΠ-胺基-6-曱氧基-2-咣啶基）胺基1笨卷丄 在2-{4-[(6-甲氧基-3-硝基-2-扯啶基）胺基]苯基}乙醇 (第1步驟，3.52克，12.17毫莫耳）、鐵粉（3·4克，60.84毫莫 耳）及氯化錄（325毫克，6.08毫莫耳）於乙醇/水（體積/體積為 2 : 1，90毫升）之一混合物，於迴流溫度加熱1小時。在冷 卻之後，移除催化劑，及將濾液加以濃縮。殘餘物以乙酸 乙酉旨（200毫升）萃取’及以水清洗之。將有機層加以乾燥（硫 酸鎂），及濃縮而得3.41克（量化產量）黑色油形式的標題化 合物·· W-NMR (CDC13) (5 7.48 (2Η，d，J=8.4 Hz)，7.14 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.04 (1H，d，J=8.2 Hz)，6·75 (1H， br.s)，6.13 (1H，d，J=8.2 Hz)，3·87 (3H，s)，3.83 (2H， t，J=6.6 Hz)，2.81 (2H，t，J=6.6 Hz) 〇 岸3步驟：2-『4-(2 -乙基-5-甲氧基- 3//-味峻被『4,5-bl%b p定- 3_ 基）笨基Ί丙醢乙酯 依據第1例之第5步驟中所述之程序，自2-{4·[(3-胺基 -6-甲氧基比啶基）胺基]苯基}乙醇(第2步驟）與丙醯氣製 備標題化合物。 TLC Rf = 0.50(己烧/ 乙酸乙酯=2 ·· 1)。 差4步驟：2-『4-(2 -乙基-5 -甲氧基-3//-口来唾並「4,5-b~h比唆-3 _ 基）笨某1乙醇 依據第1例之第6步驟中所述之程序，自2-[4-(2-乙基-5- 173 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 B7 五、發明説明（口3) 墙基吼咬與4-胺基丙基乙基醇製備標題化合物。 'H-NMR (CDC13) ^.96(lH，br.s),8.32.8.31(2H, m)，7.55 (2H ’ d，；=8·3 Hz)，7·24 (2H，d，J=8 3 Hz)，3 85 (2H，m)，2·86 (2H，t，J=6.6 Hz)，2 23 (3h，s)。 1^1: 2-{4-K3-胺基么！^基}乙醇 依據第28例之第2步驟中所述之程序，自2_{4_[(5_甲基 -3-硝基-2-响咬基）胺基]苯基}乙醇（第2步驟）製備標題化^ 物。 H-NMR (CDC13) d 7.59 (1Η，m)，7.08-7.00 (4Η，m)， 6.80 (1H，m)，3·74 (2H，t，J=6.6 Hz)，2 74 (2H，t，j=6 6 Hz)，2.19 (3H，s)。 差__3步驟：2-『4-(2-乙基咪唑祐μ 5_bl吡嘧其、 苯基1丙酸乙酯 依據第1例之第5步驟中所述之程序，自2_{4_[(3_胺基 -5-甲基-2-0比啶基）胺基]苯基}乙醇（第2步驟）與丙醯氣製備 標題化合物。 TLCRf=0.74(己烧/乙酸乙酯二1〇: q。 差4步驟:2-『4-(2-乙基-6-甲基-3好-喃。坐並『4,5-b"Kb唆-3_基） 苯基1乙醇 依據第1例之第6步驟中所述之程序，自2-[4-(2-乙基-6-甲基-3//-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基）苯基]丙酸乙酯（第3步驟） 製備標題化合物。 h-NMR (CDC13) (5 8.12 (1H，s)，7.84 (1H，s)，7.44 (2H，d，J=8.1 Hz)，3.91-3.85 (2H，m)，2.96 (2H，t，J=6.7 176 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 五、發明説明（m)
Hz)，2·82 (2H，q，J=7.5 Hz)，2_46 (3H，s)，1.36 (3H J=7.5 Hz) 〇 乙基咪唑後 基基1乙基疊氮化物 依據第26例之第5步驟中所述之程序，自2-[4-(2_乙基 -6·甲基-3i/_咪唑並[4,5-b]口比啶基）苯基]乙醇（第4步驟） 製備標題化合物。 iNMR (CDC13) 5 8·13 (1H，s)，7·84 (1H，s)，7·44 (2Η ’ d ’ J=8.4 Hz)，7.36 (2Η，d，J=8.4 Hz)，3·59 (2Η，t， J=7.3 Hz) ’ 3.00 (2H，t，J=7.3 Hz)，2·83 (2H，q，J=7.6 Hz)， 2.46 (3H，s)，1.36 (3H，t，J=7.6 Hz)。 步驟：2-[4-(2-乙基：^基味唑並『4 5_bi 笨基1乙某胺 — 依據第1例之第9步驟中所述之程序，自2-[4-(2-乙基-6_ 甲基-377-咪唑並[4,5-b]吡啶·3_基）苯基]乙基疊氮化物（第5 步驟）製備標題化合物。 iH-NMR (CDC13) <5 8.12 (1H，s)，7.84 (1H，s)，7.42 (2H，d，J=8.4 Hz)，7·33 (2H，d，J=8_4 Hz)，3.07 (2H，t， J=6.8 Hz)，2.91-2.78 (4H，m)，2.46 (3H，s)，1.36 (3H，t， 1=7.5 Hz) ° 蓋_7步驟·· 2-乙基-6H3-(4-{2_「（{『(4-甲基笨笔 胯基}羰基）胺基1乙基}苯某）-3//-咪唑並|~4,5-bl吡口定 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自2-[4-(2-乙基 -6-曱基-3//-咪唑並[4,5-b]咣啶-3-基）苯基]乙基胺（第6步驟) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} •、π— 1294424 A7 ______ B7 _ 五、發明説明（I76) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) W-NMR (CDC13) 5 10.00 (1H，br.s)，8.51-8.50 (1H， m)，8·41 (1H，d，J=2.4 Hz)，7.53 (2H，d，J=8.4 Hz)，7·27 (2H，d，J:8.4 Hz)，3·88-3·87 (2H，m)，2·88 (2H，t，J=6.6
Hz)。 差2步驟· 2-{4-『(3-胺基·5-氣·2-ρ比淀基）胺基1苯基丨乙醇· 依據第28例之第2步驟中所述之程序，自2-{4-[(5-氯-3-硝基-2-响啶基）胺基]苯基}乙醇（第丨步驟）製備標題化合 物。 b-NMR (CDC13) 5 7·73 (1H，d，J=2.2 Hz)，7.19-7.01 (4H，m)，6·97 (1H，d，J=2.2 Hz)，6.12 (1H，br.s)，3.81 (2H，t，J=6.4 Hz)，2·80 (2H，t，J=6.4 Hz)。 束3步驟· 2-f4-(6 -氣-乙基- 3//-咪。坐並『4,5-bl0比唆-3-基）装 基1丙酸乙酷 依據第1例之第5步驟中所述之程序，自2-{4-[(3-胺基 -5·氯-2-处啶基）胺基]苯基}乙醇（第2步驟）與丙醯氯製備標 題化合物。 丁1^11卜0.43(己烷/乙酸乙酯=2:1)。 差4步驟：2-『4-(6 -氯-2-乙基- 3//-p米吐並|~4,5-bl^咬-3-某、 苯基1乙醇 依據第1例之第6步驟中所述之程序，自2-[4-(6-氯-乙 基-3i/-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基）苯基]丙酸乙酯（第3步驟）製 備標題化合物。 iH-NMR (CDC13) 5 8·23 (2H，d，J=2.1 Hz)，8.01 (1H， d，J=2.1Hz)，7.45(2H，d，J=8.4Hz)，7.31(2H，d，J=8.4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公董） -179 - 1294424 五、發明説明（l77)
Hz)，7·09 (1H，s)，3·92 (2H，t，J=6.4 Hz)，2·95 (2H，t J=6.4 Hz)，2.83 (2H，q，J=7.4 Hz)，1.36 (3H，t，J=7 4 Hz) 1_步驟：2-丨4-(6-氣-2-乙基-377-咪唑並「4,5-^]^^ ^ 苯基1乙基疊氤化物 依據第26例之第5步驟中所述之程序，自2^(6_氯2 乙基-3沁咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基）苯基]乙醇（第4步驟 標題化合物。 & iH-NMR (CDC13) 5 8.25 (1H，d，J=2.2 Hz)，8.02 (ιΗ， d，J=2.2 Hz)，7.46 (2H，d，>8.3 Hz)，7.35 (2H，d，j=8 3
Hz)，3.60 (2H，t，J=7.2 Hz)，3.00 (2H，t，J=7.2 Hz)，2 84 (2H，q，J=7.5 Hz)，1.37 (3H，t，J=7.5 Hz)。 趨：2-『4-(6-氯_2-乙基-jf咪唑並『4 3 苯基1乙基胺 依據第1例之第9步驟中所述之程序，自2_[4_(6_氯2 乙基-3//-咪唑並[4,5-b]处啶-3-基）苯基]乙基疊氮化物（第$ 步驟）製備標題化合物。 〗Η-ΝΜΙΙ (CDC13) 5 8·22 (1H，d，J=2.1 Ηζ)，8·〇1 (ιΗ， d，J=2.1 Hz)，7.45 (2H，d，J=8.2 Hz)，7.32 (2H，d，㈣ 2
Hz)，3.13-3.08 (2H，m)，2.95-2.78 (4H，m)，i·% (3H，t， J=7.6 Hz) 〇 1±M ：…6_ 氯 乙基 基}罗炭基)胺基Ί乙基}苯基)-3//-咪哇#『4 5一b~|口屮口佘 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自2_[4_(6_氯2 乙基擺㈣並[4,5帅比咬基）苯基]乙基胺（第6步驟）製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公I)
、可| (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1294424 A7 ____ Β7 ___ 五、發明説明（1%) 備標題化合物。 4-NMR (CDC13) (5 8.20 (1H，d，卜2.2 Hz)，8.03 (1H， d，J=2.2 Hz)，7.77 (2H，d，J=8.1 Hz)，7.38-7.27 (6H， m)，6.51-6.48 (1H，m)，3.57-3.50 (2H，m)，2.90 (2H，t， J=6.8 Hz)，2.81 (2H，t，J=7.5 Hz)，1·34 (3H，t，J=7.5 Hz)。 第33例 乙基-3-(4-{2-Γ({『(4-曱某茉基）石黃醯基1胺基丨羰基） jjc基1乙基丨苯基）-3//-味p坐祐『4,5-bl0比咬，納鹽 依據第2例中所述之程序，自6-氯-2-乙基 -3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基]胺基}羰基）胺基]乙基}苯 基咪唑並[4,5-b]吡啶（第32例）製備標題化合物。 iH-NMR (CDC13) 5 8.24-8.21 (2H，m)，7.60 (2H，d， J=8.1 Hz)，7.42-7.34 (4H，m)，7·12 (2H，d，J=8.1 Hz)， 3.13 (2H，m)，2.81-2.69 (4H，m)，2·27 (3H，s)，1·24 (3H， t，J=7.4 Hz) ; IR (溴化鉀）〉max 1597、1516、1421、1375、 1246、1128、1084公分-1。 第34例 厶乙基-5,6-二甲基-3-(4-{2-「（{f(4-甲基笨基）磺醯基1脍篡} 羰基）胺基1乙某丨苯基）-3//-咪唑並『4,5-bl吡啶 第1步驟：2-{4-f(5,6-二曱基-3-石肖基-2-0比唆基）胺基1笨某} 乙醇 將2-氯-5,6-二甲基-3-硝基σ比唆基（Godard，A.、Rocca P.、Pomel，V.於 J. Organomet. Chem. (1996年）第 517期第 25 頁乙文及 Rocca，Ρ·、Marsais，F.、Godard，Α·等人於 181 1294424 A7 B7 五、發明説明（l79)
Tetrahefron Lett· (1993年）第 34期第 2937 頁乙文，3·3 克，17 5 宅莫耳）、4-胺基丙基乙基醇（3 ·6克，26.3亳莫耳）及2,6-二 甲基咣啶（3.7毫升）於甲苯（80毫升）中之一溶液，於迴流溫 度攪拌19小時。以乙酸乙酯（100毫升）稀釋該混合物，及以 1Ν氫氧化鈉水溶液（50毫升）及鹽水（50毫升）清洗之。將有 機層加以乾燥（硫酸鈉）及濃縮。藉由在以己烷/乙酸乙酯 (1 : 1)洗提之氧化矽凝膠上進行閃蒸管柱層析，而純化得
到1 ·8克（37%)橘色固體物形式的標題化合物：IhamR (CDC13) 5 8.24 (1H，br.s)，7.68 (2H，d，J=8.6 Hz)，7.24 (2H，d ’ J-8.6 Hz) ’ 3.88 (2H ’ d，J=6.1、7.6 Hz)，2·88 (2H， t，J=7.6 Hz)，2.49 (3H，s)，2·2·26 (3H，s)，ι·43 (1H，t， J=6.1 Hz) 〇 逢2步驟：2·{4-『(3-胺基-5,6-二甲基-2-°比咕基）胺某i笑美} 乙醇 依據第28例之第2步驟中所述之程序，自2-{4-[(5,6_二 甲基-3-硝基-2-0比啶基）胺基]苯基}乙醇（第1步驟）製備標題 化合物。 h-NMR (CDC13) 5 6.97 (2H，d，J=8_4 Hz)，6.92 (2H， d，J=8.4 Hz)，6·71 (1H，s)，6.22 (1H，br.s)，3.67 (2H， t，J=6.8 Hz)，2.68 (2H，t，J=6.8 Hz)，2·29 (3H，s)，2 12 (3H，s)。 弟3步驟.2-『4-(2-乙基-5,6-二甲基-3//-口来吨#『4,5_5~|外卜〇^ -3-基）茉基1丙酸乙酉旨 依據第1例之第5步驟中所述之程序，自2-{4-[(3-胺基 182 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 B7 五、發明説明（l8〇) -5,6-二曱基-2-吡啶基）胺基]苯基}乙醇（第2步驟）與丙醯氯 製備標題化合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) W-NMR (CDC13) (5 7.75 (1H，br.s)，7·42 (2H，d，卜8.6
Hz) ’ 7.34 (2H ’ d ’ J=8.6 Hz)，4.37 (2H，t，J=6.6 Hz) ’ 3.05 (2H ’ t ’ J=6.6 Hz)，2.80 (2H，q，J=7.6 Hz)，2.49 (3H， s)，2·38 (3Η，s)，2.37-2.28 (2H，m)，1.34 (3H，t，J=7.6 Hz) ’ 1.18 (32H，t，J=7.5 Hz) 〇 蓋步驟：2-「4-(2-乙基-5,6-二曱基咪唑並『4,5_blg比啶 ：j-基）笨基1乙醇
、可I 依據第1例之第6步驟中所述之程序，自2-[4-(2-乙基 -5,6·二甲基-3//-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基）苯基]丙酸乙酯 (第3步驟）製備標題化合物。 MS (ESI) m/z 296 (M+H)+ ; ]H-NMR (CDC13) δ 7.75 -% (1H，br.s)，7.43 (2H，d，J=8.6 Hz)，7·33 (2H，d，J=8.6 Hz)， 3.92(2H’br.W=6.6Hz)，2.97(2H，W=6.6Hz)，2.80(2H， q，J=7.6 Hz)，2·49 (3H，s)，2.38 (3H，s)，1.34 (3H，t， J=7.6 Hz)。 里_5步驟：3-[4二XI-氯乙基）笔6-二曱某·-唑 °坐並 |"4,5-b~Kb p定 依據第1例之第7步驟中所述之程序，自2_[4_(2_乙基 _5,6_二甲基H唾並[4,5帅比唆基）苯基]乙醇（第4步 驟）製備標題化合物。 W-NMRfDCW 5 7.75(1H，br.s)，7 43 (2H，d，j=86
Hz)，7.36 (2H ’ d ’ J=8_6 Hz)，3.80 (2H，t，J=7.3 Hz)，
1294424 A7 ______B7 五、發明説明（181) 3·18 (2H，t，J=7.3 Hz)，2.81 (2H，q，J=7.6 Ηζ)，2·50 (3H， s)，2.38 (3H，s)，1.34 (3H，t，J=7.6 Hz)。 盖UA : 2-[4-(2-乙基-5,6-二甲某-3//-咪唑並『4,5-1)1吡咭 二3 -基）茉某1乙基疊氮化物 依據第1例之第8步驟中所述之程序，自3-[4-(2-氣乙基） 苯基]-2-乙基-5,6-二甲基-3//-咪唑並[4,5-b]吡啶（第5步驟） 製備標題化合物。 h-NMR (CDC13) (5 7·75 (1H，br.s)，7.42 (2H，d，J=8.4 Hz) ’ 7.36 (2H，d，J=8.4 Hz)，3.60 (2H，t，J=7.3 Hz)， 3.00 (2H，t，J=7.3 Hz)，2·80 (2H，q，J=7.6 Hz)，2.49 (3H， s)，2.38 (3H，s)，1.34 (3H，t，卜7.6 Hz)。 差一7步驟：2-『4-(2-乙基-5,6-二甲基-3//-咪唑並「4,5-b·[吡噔 -3-基）茉某1乙某胺 依據第1例之第9步驟中所述之程序，自2_[4_(2_乙基 -5,6-二甲基咪唑並[4,5-bp比啶-3-基）苯基]乙基疊氮化 物（第6步驟）製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) 5 7.76 (1H，br.s)，7.41 (2H，d，J=7.9 Hz)，7·33 (2H，d，J=7.9 Hz)，3·12 (2H，t，J=6.9 Hz)， 2.95 (2H，t，J=6.9 Hz)，2·79 (2H，q，j=6.9 Hz)，2.47 (3H， s)，2.37 (3H，s)，1.33 (3H，t，J=6.9 Hz)。 蓋·8步驟：2_乙基二甲曱基笨基）磺醯 羞：Jfe基·基）胺基1乙基丨笨某）_3//_笼g坐並比σ定 依據第1例之第ίο步驟中所述之程序，自2_[4_(2_乙基 -5,6-二甲基-3//-咪唑並[4,5-b]吡啶-3·基）苯基]乙基胺（第7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210父297公|) 184 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· ♦ 1294424 A7 ___B7 五、發明説明（l82) 步驟）製備標題化合物。 MS (ESI) m/z 492 (M+H)+ ； ^-NMR (CDC13) δ 7.87 (2H，d，J=8.2 Hz)，7.79 (1H，s)，7·31 (2H，d，J=8.2 Hz)， 7·23 (2H，d，J=8.1 Hz)，7.15 (2H，d，J=8.1 Hz)，6.24 (1H， m)，3·51 (2H，m)，2·85 (2H，t，J=6.1 Hz)，2·66 (2H，q， J=7.4 Hz)，2.39 (3H，s)，2.38 (3H，s)，2·36 (3H，s)，1_25 (3H，t，卜7.4 Hz)。 第35例 _2-_._乙基-5,6-二曱基-3-(4-{2-『（{丨(1甲基笨基）磺醯基1胺基} 魏基）胺基1乙基}苯基）-3//-味嗤並『4J-b~h比唆，納鹽 依據第2例中所述之程序，自2-乙基-5,6-二甲基 -3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基]胺基}羰基）胺基]乙基}苯 基）-3//-咪唑並[4,5-b]咣啶（第34例）製備標題化合物。 溶點為 156.0-158.5 °C ; W-NMR (DMSO-d6) 5 7.58 (1H ’ s)，7.48 (2H，d，J=8.1 Hz)，7.19-7.13 (4H，m)，6.98 (2H ’ d ’ J=8.1 Hz)，6.01 (1H，br.s)，3.15-2.98 (2H，m)， 2.59-2.55 (2H，m)，2.50 (2H，q，J=7.6 Hz)，2.19 (3H， s) ’ 2.13 (3H，s)，2.09 (3H，s)，1.01 (3H，t，J=7.6 Hz)。 第36例 甲基-3//-咪吔# f4,5-bl吡咭-3-基）笨基1 基笨基）胺基甲酸石蕾醯酯 依據第3例中所述之程序，自2-[4-(2_乙基_5,6_二甲基 -3//-味唾並[4,5-bp比啶-3-基）苯基]乙醇（第34例之第4步驟) 製備標題化合物。 本紙張尺度顧中;ΪΪ標準(CNS) A4規格⑵〇χ297公釐) 185 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .、可| 1294424 A7 B7 五、發明説明（l83) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) MS (ESI) m/z 493 (M+H)+ ; ^-NMR (DMSO-d6) δ 7.94 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.78 (1H，s)，7.36 (2H，d，J=8.1 Hz)，7.25-7.16 (4H，m)，4.35 (2H，t，J二6.6 Hz)，2·93 (2H， t，J=6.6 Hz)，2·73 (2H，q，J=7.4 Hz)，2.46 (3H，s)，2.43 (3H，s)，2.39 (3H，s)，1.28 (3H，t，J=7.4 Hz) o 第37例 5,6-;_氯-2-乙基-3-(4-{2-『（{|~(4-曱某1基）磺醯基1胺基}羰 基）胺基1乙基丨笨基咪唑並Γ4·5-1)1咣口定 第1步..輝：2-{4-『(5,6-氯-3-硝基-2-0比。定D胺基1笨基}乙醇 依據第34例之第1步驟中所述之程序，自弘硝基-2,5,6--一氣口比咬（H〇rn，U·、Mutterer，F·、Weis，C. D.於Helv_ Chim· Acta. (1976年）第59期第190頁乙文）與ζμ胺基丙基乙基醇 製備標題化合物。 MS (El) m/z 327 (M+) ； ^-NMR (CDC13) 5 10.11 (1H ’ br.s) ’ 8.5 8 (1H ’ s)，7.57 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.28 (2H， d，J=8.4 Hz)，3.93-3.86 (2H，m)，2.89 (2H，t，J=6.6 Hz)。 盖?..步驟：2-{4-「(3-胺基_5,6-二氯-2-吡啶基）胺某11基}乙醇 依據第28例之第2步驟中所述之程序，自2-{ζμ[(5,6-氯 硝基·2」比啶基）胺基]苯基}乙醇（第丨步驟）製備標題化合 物。 MS (El) m/z 297 (Μ+)。 第 3步驟：2-[4·(2-乙基-5,6-二氣米唾並咬_3_ 基）笨基1丙酸乙酯 依據第1例之第5步驟中所述之程序，自2-{4_[(3_胺芙 1294424 A7 B7 五、發明説明（l84) -5,6-二氣-2-。比啶基）胺基]苯基}乙醇（第2步驟）與丙醯氣製 備標題化合物。 • TLC Rf = 0.63(己烷/ 乙酸乙酯=1 : 1)。 農土步驟：2-|~4-(2-乙基-5,6-二氣口来唾並 |~4,5-blp比哈-3_ 基）表基1乙薛 依據第1例之第6步驟中所述之程序，自2_[4_(2_乙基 _5,6-二氣咪唑並[4,5_b],比啶_3·基）苯基]丙酸乙酯（第3 步驟）製備標題化合物。 MS (El) m/z 335 (M+) ； 'H-NMR (CDC13) 5 8.11 (1H ^ s)，7.46 (2H，d，J=8.1 Hz)，7·32 (2H，d，J=8.1 Hz)，3.97 (2H，t，J:6.2 Hz)，2.99 (2H，t，J=6.2 Hz)，2·82 (2H，q，
Hz)，1_36 (3H，t，J=7.5 Hz)。 3并（2_氯乙幻复基二氣-3//-唑 4 ^f4,5-b]^b 依據第1例之第7步驟中所述之程序，自2_[4_(2_乙基 -5,6-二氯-3//·咪唑並[4,5抑比咬_3_基）笨基]乙醇（第4步驟） 製備標題化合物。 ^H-NMRiCDCh) ^.13(1Η，8)，7.45(2Η^.Ι=8.1 Hz)，7.33 (2Η，d，J=8.1 Hz)，3·8〇 (2Η，t，J=7 2 Ηζ)， 3-19 (2Η^.；=7.2 Hz), 2.82 (2Hiq,J=7.5Hz),L36(3H, t，J=7.5 Hz)。 6步，驟·· 2-『4-(2-乙基-5- 备 or, t -1-逢唑並 f4,5-bl吡啶-3- 基J苯基1乙某疊氤化物 依據第1例之第8步财所述之程序，自3-[4-(2-氯乙基） (請先閲讀背面之注意事if再填寫本頁}
187 7 1294424 五、發明説明（l85) 笨基]2-乙基-5，6-_氯_3//_咪唑並[4,5-bp比啶（第5步驟）製 備標題化合物。 MS (El) m/z 360 (M+) ; bNMR (CDC13) 5 8·11 (1H， s)，7·44 (2H，d，>8.4 Hz)，7 33 (2H，d，J=8 4 Hz)，3 6ι (2H，t，J二7.2 Hz)，3·〇〇 (2H，t，J=7_2 Hz)，2·81 (2H，q， J=7.5 Hz)，1.35 (3H，t，J=7.5 Hz)。 二甲基-3//-咪唑並『4」_bl吡啶 二基）笨基1乙基胺 2-[4-(2-乙基-5,6-二氯-3//-咪唑並[4,5-b]。比啶-3-基）苯 基]乙基疊氮化物（第6步驟，69毫克，0.2毫莫耳）於甲烷（1〇 耄升）中之一〉谷液中，添加琳德拉（Lindiar)催化劑（5亳克）。 所得的混合物在氫氣環境下攪拌6小時。將混合物過濾通過 一矽藻土墊，將濾液加以濃縮。以製備級TLC(二氣甲烷/ 甲醇=1〇 : 1)加以純化，而得60毫克（94%)無色固體形式的 標題化合物：MS (El) m/z 334 (M+) ; iH-NMR (CDC13) 5 8.11 (1H，s) ’ 7·43 (2H，d，J=8_3 Hz)，7.30 (2H，d，J=8.3 Hz)，3·11 (2H，t，J=6.6 Hz)，2.92 (2H，t，J=6.6 Hz)，2.81 (2H，q，>7.5 Hz)，1·35 (3H，t，J=7.5 Hz)。 盖_8步驟：5,6-二氯上i基-3-(4·{2_『（川4_甲基茉基）確醯基·! 1安基丨魏基）胺基1乙基}茉某喃嗤並『4.5-blgri：p定 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自2-[4-(2-乙基 -5,6-二甲基-3//-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基）苯基]乙基胺（第 步驟）製備標、題化合物。 熔點為 188.0-189.0°C ; MS (ESI) m/z 532 (M+H)+ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂— 1294424 A7 B7 五、發明説明（l86) W-NMR (CDC13) (5 8·12 (1H，s)，7·77 (2H，d，J=8.4 Hz)， 7.36-7.25 (6H，m)，6·49 (1H，br.t，J=5.9 Hz)，3.54 (2H， dt，J=5.9、7.0 Hz)，2·90 (2H，t，J=7.0 Hz)，2·78 (2H，q， J-7_5 Hz) ’ 2.41 (3H ’ s) ’ 1·33 (3H，t，J=7.5 Hz) o 第3 8例 ϋ-2-乙基-6_-甲基-3-(4-丨2_|Ύ丨「(4-甲某苯基）碏醯基1胺基} 幾基）胺基1乙基}苯基）-3好·味η坐複「4,5-1)~^比哈 步驟：2H[(6-氯-:5-曱某_3_硝基_2_吡啶基）胺基1苯基| 乙醇 依據第34例之第1步驟中所述之程序，自2，卜二氯_5_ 甲基-3-硝基咣啶（Horn, U.、Mutterer，F·、Weis，C. D·於Helv·
Chim. Acta· (1976年）第59期第190頁乙文）與扣胺基丙基乙 基醇製備標題化合物。 ih-nmr(CDCi3) 51〇.05(1H，brs)，8 34 (m，s)， 7.57 (2H ’ d ’ J=7.7 Hz)，7.24 (2H，d，J=7.7 Hz)，3 86 (2H， t ’ J=5.9 Hz) ’ 2.87 (2H ’ t，J=5.9 Hz)，2 33 (3H，s)。 乙醇 依據第28例之第2步驟中所述之程序，自4 [(6氯$ 甲基-3-确W定基）胺基]苯基}乙醇（第]步驟）製備= 化合物。 ^NMRCCDCb) 5 7.14-7.08 (4H, λ , ’ m)，6.86 (1Η，s) 6.21 (IH’br.s)，3.79 (2H，t，j=6.4Hz) )(2H ^ t ^ J=6 ^
Hz)，2.33 (3H，s)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公楚） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
189 1294424 A7 ----_ 土、發明説明（187) - 频,5· w dAl苯基1丙酸乙酯 依據第1例之第5步驟中所述之程序，自2_{4_[(3_胺基 6-氯-5-甲基-24咬基）胺基]笨基}乙醇（第2步驟）與丙酿 氯製備標題化合物。 MS (El) m/z 371 (M+) 〇
i基）笨基1乙醢 依據弟1例之弟6步驟中所述之程序，自 乙基-6-甲基-3//-咪唑並[4,5-b]吡啶_3_基）苯基]丙酸乙酯 (弟3步驟）製備標題化合物。 MS (El) m/z 315 (M+) ； 'H-NMR (CDC13) δ 7.87 (1H ^ s)，7·42 (2H，d，J=8.4 Hz)，7·29 (2H，d，J=8.4 Hz)，3.92 (2H，t，J=6.6 Hz)，2·96 (2H，t，J=6.6 Hz)，2·79 (2H，q， J=7.7 Hz)，2.47 (3H，s)，1.34 (3H，t，J=7.7 Hz)。 差_5步驟：3-丨4-(2-氯乙基）笨基1-5-氯_2-乙基-5·曱基-3//-啼 唑並l~4,5-bp比啶 依據第1例之第7步驟中所述之程序，自2-[4-(5-氯-2-乙基-6-甲基-3//-咪唾並[4,5-b]。比咬-3-基）苯基]乙醇（第4步 驟）製備標題化合物。 MS (El) m/z 333 (M+) ; ^-NMR (CDC13) 3 7.88 (1H， s)，7.42 (2H，d，J=8.3 Hz)，7·33 (2H，d，J=8.3 Hz)，3·79 (2H，t，J=7,3 Hz)，3.17 (2H，t，J=7.3 Hz)，2.80 (2H，q， J二7.0 Hz)，2·48 (3H，s)，1.35 (3H，t，J二7.0 Hz) 〇 190 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424
、發明説明（l88) : 2-「4-(5-氣-2-乙基-6-曱某-3//-咪唑並丨4,5-b]^^ 笨基1乙基疊氤化物 依據第1例之第8步驟中所述之程序，自3-[4-(2-氣乙基） 本基]-5-氯-2-乙基-5-曱基-3//-味唾並[4,5-b]ff比咬（第5步驟） 製備標題化合物。 1H.NMR(CDC13) 5 7·87 (1H，s)，7·42 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.34 (2H，d，J=8.4 Hz)，3.59 (2H，t，J=7.1 Hz)， 2.98 (2H，t，J=7.1 Hz)，2.81 (2H，q，J=7.6 Hz)，2.48 (3H， s)，1.35 (3H，t，J=7.6 Hz)。 星2^# : 2-『4-(5-氣_2-乙基_6-甲基-3/f-咪唑並|~4,5-b~|吡哈 二3-基）本基1乙基胺 依據第37例之第7步驟中所述之程序，自2-[4-(5-氯-2-乙基-6-曱基-3//-咪唑並[4,5-b]响啶-3-基）苯基]乙基疊敗化 物（第6步驟）製備標題化合物。 !H-NMR (CDC13) (5 7.88 (lH，s)，7·40 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.31 (2H，d，J二8.3 Hz)，3.07 (2H，t，J=6.8 Hz)， 2.87 (2H，t，J=6.8 Hz)，2.80 (2H，q，J=7.3 Hz)，2.48 (3H， s)，1.34 (3H，t，J=7.3 Hz)。 : 5-氯·2-乙基-6-曱基-3-(4-{24((r(4-甲基苯基）磺 雙羞!胺基}羰基）胺基1乙基}笨基咪唑並f4,5-bl咣啶 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自2·[4-(5-氯-2-乙基-6-甲基-3//-咪唑並[4,5-b]°比咬-3-基）苯基]乙基胺（第7 步驟）製備標題化合物。
熔點為 205-206°C ; MS (ESI) m/z 512 (M+H)+; W-NMR 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4规格（210X297公釐） 191 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
•訂· 1294424 A7 __B7__ 五、發明説明（189) (CDCI3) 5 7·90 (1H，s)，7.79 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.33-7.23 (6H，m)，6.46 (1H，br.s)，3.55-3.49 (2H，m)，2·88 (2H， t，J=6.8 Hz)，2.76 (2H，q，J=7.6 Hz)，2·48 (3H，s)，2.41 (3H，s)，1.31 (3H，t，J二7.6 Hz) 〇 第39例 5-氯-2-乙基-7-甲基-3-(4-{2-『（{「(4-曱基笨某）磺醯基1胺基} 羰基）胺基1乙基丨笨基）-3//-咪唑並「4,5-b杪比啶 第1步驟：2-M-K6-氣-4-曱基-3·硝基-2·咣啶基）胺基1苯基} 乙醇 依據第34例之第1步驟中所述之程序，自2,6-二氯-4-曱基-3-石肖基口比口定（Inubushi，A.、Kawano，E.、Shimada，Ke. 等人之第WO 9802442號PCT國際申請案（1998年））與4-胺 基丙基乙基醇製備標題化合物。 W-NMR (CDC13) 5 9.56 (1H，s)，7·49 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.22 (2H，d，J=8.4 Hz)，6.64 (1H，s)，3_84 (2H，t， J=6.4 Hz)，2_84 (2H，t，J=6.4 Hz)，2.55 (3H，s)。 弟2步驟：2-丨4-『(3-胺基-6-氯-4-曱基-2-¾哈基）胺某i笨基} 乙醇 依據第28例之第2步驟中所述之程序，自2-{4_[(6-氣-4_ 甲基-3-硝基-2-。比啶基）胺基]苯基}乙醇（第1步驟）製備標題 化合物。 MS (El) m/z 277 (M+)。 I3步驟：2·[~4-(5_氯乙基甲基^唑並『4,5叫吐气 -3-基）苯基|丙酸乙酉旨 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） 192 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1294424 A7 ------------B7 五、明（190) —^ ' 依據第1例之第5步驟中所述之程序，自2-{4_[(3_胺基 -6-氯-4-甲基-2-咕啶基）胺基]苯基}乙醇（第2步驟）製備標 題化合物。 TLC Rf = 0.46(乙酸乙酯/己烷: ^。 笨基1乙醇 依據第1例之第6步驟中所述之程序，自2-[4_(5_氯_2_ 乙基-7-甲基-3i/·咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基）苯基]丙酸乙酯 (第3步驟）製備標題化合物。 MS (El) m/z 315 (M+) ； ^-NMR (CDC13) δ 7.43 (2H » d’ J=8.4 Hz)，7·31 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.07 (1H，s)，4.00-3.85 (2H ’ m)，2·97 (2H，t，J=6.6 Hz)，2.83 (2H，t，J=7.5 Hz)， 2·68 (3H，s)，1.30 (3H，t，J=7.5 Hz)。 ίι (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 、可_
逸Ji比难 依據第1例之第7步驟中所述之程序，自2-[4-.(5-氯_2-乙基-7-甲基-3//-咪唑並[4,5-bp比啶-3-基）苯基]乙醇（第4步 •驟）製備標題化合物。 W-NMR (CDC13) 5 7·42 (2H，d，J二8·1 Hz)，7.33 (2H， d，J=8.1 Hz)，7·07 (1H，s)，3.79 (2H，t，J二7.3 Hz)，3.17 (2H，t，卜7.3 Hz)，2·83 (2H，q，J=7.5 Hz)，2.68 (3H， s)，1.30 (3H，t，J=7.5 Hz)。 复^免2-「4-(5-氯-2-乙基-7-甲基-3/f-咪唑並『4,5-bh[^ zj -基）笨基1乙基疊氮化物 193 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） 1294424 A7 —_ B7 _____ 五、發明説明（191) 依據第1例之第8步驟中所述之程序，自3-[4-(2-氣乙基） 苯基]-5-氯-2-乙基-7-甲基-3//-咪嗅並[4,5(第5步驟） 製備標題化合物。 W-NMR (CDC13) 5 7.42 (2H，d，J=8.6 Hz)，7.33 (2H， d，J二8.6 Hz)，7.07 (1H，s)，3.56 (2H，t，J=7.2 Hz)，2.99 (2H，t，J=7.2 Hz)，2·83 (2H，q，J=7.5 Hz)，2.68 (3H， s)，1.29 (3H，t，J=7.5 Hz) 〇 差7步驟：2_[~4-(5-氯-2-乙基-7-甲基-3//-口米唾並「4,5-b"Kb p定 二3-基）笨基1乙基胺 在2-[4-(5-氯-2-乙基-7-曱基-3//-。米唾並[4,5-1)]°比咬-3*· 基）苯基]乙基疊氮化物（第6步驟，57毫克，0.2亳莫耳）於四 氫吹喃（THF)(5亳升）中之一經攪拌的溶液中，於室温中添 加三苯基膦（47毫克，0·2毫莫耳）。在添加完成之後，於該 同一溫度繼續攪拌3小時。在室溫中，在所得的混合物中添 加水（0.1毫升），及於室溫中攪拌該反應混合物2〇小時。濃 縮該混合物，而得無色固體物。藉由製備級TLC(二氣乙烷 /甲醇/二乙基胺= 1〇· 1 · 1)加以純化，而得13毫克（25%)無 色固體形式的標題化合物：MS (El) m/z 3 1 (Μ+)。 差驟：5-氯-2·乙基·7-曱基-3-(4_(2-『（{「(4-曱基笨基）磺 ϋ基1胺基}羰基）胺基1乙基}茉基咪唑並|~4,5-bl咣啶 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自2-[4-(5-氣-2-乙基_7_甲基-3//-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基）苯基]乙基胺（第7 步驟）製備槔題化合物。 MS (ESI) m/z 512 (M+H)+ ； ^-NMR (CDC13) 5 7.80 194 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 -----B7 五、發明説明（192) (2H，d，J=8.4 Hz)，7.34-7.23 (6H，m)，7.09 (1H，s)，6.37 (1H，br.s)，3.56-3.52 (2H，m)，2·88 (2H，t，J二6.8 Hz)， 2·77 (2H，q，J=7.5 Hz)，2.69 (3H，s)，2·42 (3H，s)，1.26 (3H，t，J=7.5 Hz) 〇 第40例 基-7-曱基曱基笨基）碏醯基1胺基}羰基） 篮基1乙基}笔基）_6_「（fL基磺醯基）胺基1-3//-咪唑並『4,5-bl 口比咬 差1步驟：甲基_3,5-二硝基-2-吡啶基）胺基1笨基！ 乙醇 依據第1例之第3步驟中所述之程序，自2-氯-4-甲基 -3,5-二硝基吡啶（Czuba於R〇cz· Chem· (1967年）第 41 期第 479頁乙文）與4-胺基丙基乙基醇製備標題化合物。 h-NMR (CDC13) 6 8.90 (1H，s)，8·50 (1H，bf.s)， 7.40 (2H，d，J=8 4 Hz)，7·23 (2H，d，J=8.4 Hz)，3.82 (2H， t，卜6.6 Hz)，2.84 (2H，t，J=6.6 Hz)，2·62 (3H，s)。 益2步驟· 2-{4-f(3-胺基-4-甲基-5-石肖基- 2-%bp定基）胺基1茉 基}乙醇 在2-{4-[(4-甲基_3,5_二石肖基-2-。比唆基）胺基]苯基}乙 醇（第1步驟，4.2克，13.1毫莫耳）、三乙基胺（9.6毫升，68.9 毫莫耳）、10%鈀-碳（624毫克，0.59毫莫耳）於乙腈（14毫升） 中之一經攪拌的溶液中，以30分鐘的時間逐滴添加之位 於乙腈（6.2牽升）中之甲酸溶液（2.3毫升，61·〇毫莫耳）。在 室溫中攪拌5小時之後，將混合物過濾通過一石夕藻土墊，將 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 195 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1294424
五、發明説明（⑼) ί 濾液加以濃縮。將殘餘物溶於二氣甲烷（1〇〇毫升）中。該溶 液以1N氫氧化鈉溶液（50亳升）與鹽水（5〇毫升）清洗，及加 以乾燥（硫酸鎮）與濃縮。藉由在以己烧/乙酸乙醋（自i : i 至1 · 2之梯度洗提作用）洗提之氧化矽凝膠上進行閃蒸管柱 層析，而純化得到2·2克（6〇%)紅色結晶形式的標題化合 物：】H-NMR (CDCl3)㈣·42 (1H，s)，7 42 (2H，d，j=8 4
Hz)，7·21 (2H，d，1=8.4 Hz)，6·7 (1H，br s)，3 85 (2H， t，J=6.4 Hz)，2.86 (2H，t，J=6.6 Hz)，2 47 (3H，s)。 差j步驟· 2二[4-(2-乙基基_3//_咪唑沛『4 ^^ 重_-3-基）苯基1丙酸乙酯 依據第1例之第5步驟中所述之程序，自孓{4-[(3-胺基 -4-甲基-5-硝基-2-呢啶基）胺基]苯基}乙醇（第2步驟）與丙 醯氣製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) (5 9.03 (1Η，s)，7.48 (2Η，d，卜8.6 Hz) ’ 7.33 (2H，d，J=8.4 Hz)，4.38 (2H，t，Ν6·9 Hz)， 3.07 (2H，t，J二6.9 Hz)，3.03 (3H，s)，2.87 (2H，t，J二7.6
Hz)，2.35 (2H，q，J=7.6 Hz)，1.35 (3H，t，卜7.4 Hz)， 1.13 (3H，t，J=7.4 Hz)。 差立免遲胺基-2-乙基-7-甲基-3i/-咪唑並Γ4.5-Η1吡 基1丙酸乙酯 將2 [4_(2-乙基-7-曱基-6-石肖基-3//-口米唾並[4，5-b]111比咬 -3-基）苯基]丙酸乙酯（第3步驟，2·5克，6 6毫莫耳）、1〇0/〇 把-碳（250亳克，〇.23毫莫耳）於甲醇（1〇〇亳升）中之一懸浮 液，在氫氣環境下攪拌2小時。將懸浮液過濾通過一矽藻土 196 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .、可| 本紙張尺度適用中規格⑵0Χ赠) 1294424 A7 __ B7 _ 五、發明説明（刚） 墊，將濾液加以濃縮而得2.4克（99%)褐色油形式的標題化 合物：^-NMR (CDC13) 5 7.82 (1H，s)，7.41 (2H，d，J=8 2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Hz)，7.32 (2H，d，J=8.4 Hz)，4.35 (2H，t，J=7.0 Hz)， 3.51 (2H，br.s)，3.03 (2H，t，J二7.0 Hz)，2.82 (2H，q，j=7 5 Hz)，2·53 (3H，s)，2.35 (2H，q，J=7.5 Hz)，1.29 (3H，t， J=7.5 Hz)，1.44 (3H，t，J=7.5 Hz)。 簠_5步驟·· 2_(4-{2-乙基-7-甲基-6-『（曱基磺醯機 咪唑並l~4,5-bl吡啶-3-基丨笨基）丙酸乙酯 在2-[4-(6-胺基-2-乙基-7-甲基-3//-咪唑並[4,5-b]吡咬 -3·基）苯基]丙酸乙酯（第4步驟，1.0克，3.0亳莫耳）與。比。定 (280毫克，3.5毫莫耳）於二氯甲烷（18毫升）中之一經攪拌的 溶液中，添加0°C的甲基磺醯氯（372毫克，3.3亳莫耳），該 混合物在室溫中攪拌16小時。反應以水（10毫升）驟冷，及 以二氣甲烷（50毫升）萃取該混合物。以鹽水（50毫升）清洗有 機層，加以乾燥（硫酸鎂）與濃縮。藉由在以己烷/乙酸乙酯 (自1 : 1至1 : 2之梯度洗提作用）洗提之氧化矽凝膠上進行 閃蒸管柱層析，而純化得到890毫克（70%)琥珀油形式的標 題化合物··】H-NMR (CDC13) δ 8.26 (1H，s)，7.43 (2H，d， 卜8.4 Hz)，7.32 (2H，d，J=8.2 Hz)，7.00 (1H，br.s)，4.35 (2H，t，J:7.0 Hz)，3.03-3.01 (5H，m)，2·85 (2H，q，J=7.5 Hz)，2·75 (3H，s)，2.35 (2H，q，J=7.5 Hz)，1.30 (3H，t， J=7.5 Hz)，1·14 (3H，t，J=7.5 Hz) o 第6步驟：N-(2-乙基-3-「4-(2-羥基乙某）茉基1-7-曱基 咪唑並f4.5-bl吡啶-6-基丨曱磺醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -197 - 1294424 A7 —— B7 _ 五、發明説明（195) ~ 依據第1例之第6步驟中所述之程序，自2-(4-{2_乙義 -7-甲基_6_[(甲基伽機）胺基]_抓咪竣並[4,5外此啶 基}苯基）丙酸乙酯（第5步驟）製備標題化合物。 疋_ ^NMRCCDC^ ^.22(lH.s)57.46(2H，d, j^2 Hz)，7·31 (2H，d，】=8·4 Hz)，6 52 (1H & s)，3 % (犯， t ’ J:6.6 Hz)，3.03 (3H，s)，2.97 (2H，t，J=6.6 Hz)，2 85 (2H，q，卜7.6 Hz)，2·76 (3H，s)，1·32 (3H，t，j气4 Hz)。 差_7步驟：N-{3二^ 基-7_ 甲基 並『4,5-1)1°比咬-6-基丨甲續醯色 依據第1例之第7步驟中所述之程序，自Ν·{2_乙美 -3-[4-(2-羥基乙基）苯基]_7_甲基咪唑並[4 5、b>比啶_心 基}甲續醯胺（第6步驟）製備標題化合物。 TLC Rf = 0.40(乙酸乙醋）。 龕 m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
咪唑並『4,5-bl吡啶-6-某丨甲磺醯胺 依據第1例之第8步驟中所述之程序，自Ν_{3·[4气入氯 乙基）本基]-2 -乙基-7-曱基- 3//·咪唾並[4,5-b]%t。定美}甲 磺醯胺（第·7步驟）製備標題化合物。 W-NMR (CDC13) 5 8.26 (m，s)，7·44 (2Η，d，J=8 J Hz)，7.34 (2H，d，J=8.1 Hz)，6·65 (1H，br.s)，3 59 (2H， t，卜7.0 Hz)，3.03 (3H，s)，2.99 (2H，t，J=7.1 Hz)，2 86 (2H，q，J二7.4 Hz)，2.75 (3H，s)，1·31 (3H，t，J” 5 hz)。 第9步驟：N-{3-[4-(2-胺基乙某）茉某n 口米g坐並『4,5 - b 10比唆-6 -基}甲確酿胺 198 本紙張尺度適用中國國家標準（™S) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 __B7 _ 五、發明説明（丨96) 依據第1例之第9步驟中所述之程序，自N-{3-[4_(2_疊 氮基乙基）苯基]-2-乙基-7-甲基-3/ί-咪唑並[4,5-b]ab啶-6- 基}曱磺醯胺（第8步驟）製備標題化合物。 TLC Rf = 0.05(乙酸乙酯）。 第10步驟：2-乙基-7-甲基甲基苯基）磺醯基1 胺基}羰基）胺基1乙基V笨基V6·丨（甲基磺醯基）胺基1-3//-咪 唾並 f4,5-b~Kb p定 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自N-{3-[4-(2-胺基乙基）苯基]-2-乙基-7-甲基-3//-咪唑並[4,5“bp比啶-6-基}甲磺醯胺（第9步驟）製備標題化合物。 熔點為 166°C ; MS (ESI) m/z 571.25 (M+H)+ ; i-NMR (CDC13) (5 8.16 (1H，s)，7.81 (2H，d，J二8.1 Hz)，7.31-7.18 (6H，m)，6.39 (1H，br.s)，3.48-3.46 (2H，m)，3.00 (3H， s)，2.82-2.71 (7H，m)，2·39 (3H，s)，1.26 (3H，t，J=7.2 Hz)。 第41例 L氰基·2-乙基-5,7-二甲基-3-(4-(2-丨Γ{『(4-曱基笨基）磺醯基1 胺基}魏基）胺基1乙基}苯基）-3//-哺唆並「4,5-bl^。定 弟1步驟· 6 -控基-2,4·二曱基煙驗瞭 在6-胺基_2,4_二甲基煙驗腈（Sato，K·等人於Bull.
Chem· Soc· Jpn. (1969年）第 42期第 2319 頁乙文，22·4克， 152耄莫耳）於5%硫酸水溶液（6〇〇毫升）中之一經擾拌的溶 液中，逐滴添加0°C之位於水（1〇〇亳升）中之亞硝酸鈉（25.2 克’ 365毫莫耳）溶液（2.3亳升，61 ·0毫莫耳），在室溫中攪 199 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公 1294424 A7 ___ B7 五、發明説明（I97) 拌該混合物16小時。藉由過濾作用收集所產生的沈殿物， 而得10.2克（45%)標題化合物：h-NlVIR (DMS〇_d6>占 12.27 (1H，br.s)，6·17 (1Η，s)，2·38 (3H，s)，2·20 (3H， s) 0 篇2步驟：6-羥基-2,4-二甲基-5-硝基煙鹼賸 在石肖酸（發煙，36亳升）與硫酸（18毫升）之一經攪拌的混 合物中，一次添加6-羥基-2,4-二甲基煙鹼腈（第1步驟，go 克，60.8毫莫耳），在室溫中攪拌該混合物。在1小時之後， 將混合物倒入水（100毫升）中，及以2N氫氧化鈉溶液中和 之。藉由過濾作用收集所產生的沈殿物，而得3.2克（27%) 標題化合物：W-NMR (DMSO-d6) (5 2.28 (3H，s)，2.11 (3H，s)。 复j步驟：6-氣·2·4-二曱基-5-硝基煙鹼賸 在6-羥基-2,4-二甲基-5-硝基煙鹼腈（第2步驟，3·2克， 16.6亳莫耳）與磷醯氯（18毫升）之一混合物中，在l〇〇t：攪拌 16小時。在冷卻之後，將混合物倒入水（1〇〇毫升）中。以二 氣甲烧（3xl〇〇毫升）萃取所得的混合物。以鹽水（5〇毫升）清 洗有機層，加以乾燥（硫酸鎂）與濃縮，而得2.3克（66%)褐色 固體形式的標題化合物：〗H-NMR (DMSO-d6) δ 2.82 (3Η，s)，2.52 (3Η，s)。 羥基乙基）苯胺基1-2,4-二甲基-5-硝基煙 鹼賸 依據第丨例之第3步驟中所述之程序，自6-氯-2,4-二甲 基-5-硝基煙鹼睛（第3步驟）與4-胺基苯基乙基醇製備標題 本紙張尺度適用中國國家標準（哪）A4規格⑵〇χ297公楚） -200 - 4 > (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁)
1294424 ®。’ 乏5 8 0 · Α7 ___Β7 _ 五、發明説明（198) 化合物。 iH-NMR (CDC13) 5 9.37 (1H，br.s)，7.51 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.26 (2H，d，J=8.4 Hz)，3.89-3.87 (2H，m)，2.89 (2H， t，J=6.4 Hz)，2.72 (3H，s)，2.65 (3H，s)，1.46 (1H，t， J=5.8 Hz) 〇 驟：5-胺基-6-丨4-(2-羥基乙某）笨胺某1_2,4_二甲其岬 驗勝 依據第1例之第4步驟中所述之程序，自6-[4-(2-經基乙 基）苯胺基]-2,4-二甲基_5_硝基煙驗腈（第4步驟）與4-胺基苯 基乙基醇製備標題化合物。 H_NMR (CDCI3) (5 7.49 (2H，d，J=8.6 Hz)，7.19 (2H， d，J=8.4 Hz)，6·98 (1H，br.s)，3.89-3.82 (2H, m)，3· 11 (2H， br.s) ’ 2·85 (2H，t，J=6.6 Hz)，2·58 (3H，s)，2.38 (3H， s)，1·44 (1H，t，J=5,6 Hz)。 盖卜氰基-2·乙基-5,7-二甲某-3/y-咪唑並「45_b~| 基）丙酸乙酯 依據第1例之第5步驟中所述之程序，自胺基_6·[4-(2_ 羥基乙基）苯胺基]-2,4-二甲基煙鹼腈（第5步驟）與丙醯氯製 備標題化合物。 TLC Rf =0.4(己烧/乙酸乙酉旨=1 : 1)。 复: 2-ζ>基-3-『4_(2•經基乙某）笨—基二甲基·3^τ_ 逢唑並「4,5-bl吡啶-6-腈 依據第丨例之第6步驟中所述之程序，自2_[4-(6-氰基-2_ 乙基-5,7-二甲基-3i/-咪唑並[4,5-b]吡啶_3·基）丙酸乙酯（第 201 Φ (../、冰意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210><297公董） 1294424 A7 ^-___B7 ——____ 五、發明説明（1") 6步驟）製備標題化合物。 h-NMR (CDC13) 5 7.46 (2H，d，J=8.2 Hz)，7.31 (2H， d，J=8.2 Hz)，4.01-3.94 (2H，m)，3.49-3.47 (1H，m)，3.00 (2H，t，J=6.3 Hz)，2·86 (3H，s)，2.83 (2H，q，J=7.4 Hz)， 2.74 (3H，s)，1.32 (3H，t，J=7.6 Hz)。 盖^# : 3-f4-(2-氮乙某）茉基1-2-乙基_5,7-二甲基 望並[4,5-bl吡啶-6-賸 依據第1例之第7步驟中所述之程序，自2-乙基-3-[4-(2_ 羥基乙基）苯基]_5,7_二甲基-3//-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-腈 (第7步驟）製備標題化合物。 TLC Rf = 〇·8(己烧/乙酸乙酯=1 : 1)。 羞9步驟：3_『4-(2_疊氮基乙基）茉基1-2-乙基-5,7-二ϋ -3//-味唾並『4,5-b~Kb咬-6-瘡 依據第1例之第8步驟中所述之程序，自3-[4-(2-氣乙基） 苯基]-2-乙基-5,7-二甲基-3//-咪唾並[4,5-bp比咬-6·腈（第8 步驟）製備標題化合物。 i-NMR (CDC13) 5 7.46 (2H，d，J=8.1 Hz)，7.33 (2H， d，J=8.2 ΐΐζ)，3.62 (2H，t，J二7.1 Hz)，3.02 (2H，t，J=7.1 Hz)，2.86 (3H，s)，2.82 (2H，q，J=7.6 Hz)，2·73 (3H， s)，1·31 (3H，t，J=7.6 Hz) 〇 第10步輝：3-『4-(2-胺基乙基）茉基\乙基_5,7_二甲基好· 咪峻並 f4,5-b~Kb^-6-_· 依據第丨例之第9步驟中所述之程序，自3_[4_(2_疊氮基 乙基）苯基]-2-乙基-5,7-二甲基-3//-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-腈 202 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公楚） 1294424 A7 ____B7 五 、發明説明（2〇〇) (第9步驟）製備標題化合物。 TLC Rf= 0·05(己烷/乙酸乙酯^。 (請^間讀背¾之注意事項再填寫本頁) 盖丄氰基-2-乙基-5,7-二甲^甲基 胺基}羰基）胺基1 苯基）_3丑-味唾並 [4,5-bl^b^ 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自3-[4-(2·胺基 乙基）苯基]-2-乙基-5,7-二甲基-3//-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-腈 (第10步驟）製備標題化合物。 熔點為 133°C ; MS (ESI) m/z 571.12 (M+H)+; ^-NMR (CDC13) 5 7.78 (2H，d，J=8.1 Hz)，7.37-7.25 (6H，m), 6.46 (1H，br.s)，3.56-3.54 (2H，m)，2.92 (2H，t，J=7.0 Hz)， 2.85 (3H，s)，2.76 (2H，q，J=6.0 Hz)，2·68 (3H，s)，2·41 (3H，s)，1.29 (3H，t，J=6.2 Hz)。 第42例 ^>_基-4,6-士甲基-1-(4-{2-『（{「(4_甲基茉基）碏醯某1胺篡} 叛基）胺基1乙基}苯基）-1 味g坐並「4，5-c 1g比咬 1·1步驟：2_{4-丨(2,6-二曱基-3-硝基-4-咣啶基）胺基1茉某} 乙醇 依據第1例之第3步驟中所述之程序，自4-氯-2,6-二甲 基-3-硝基吡啶（Tanaka，A·等人於J. Med· Chem· (1999年）第 41期第4408頁乙文）與4-胺基丙基乙基醇製備標題化合物。 ^-NMR (CDC13) 5 8.74 (1H> br.s)^ 7.31 (2H ^ d ^ J-8.2 Hz)，7.18 (2H，d，J=8.2 Hz)，6_68 (1H，s)，3.95-3.89 (2H， m)，2.91 (2H，t，J=6.6 Hz)，2.72 (3H，s)，2·36 (3H，s) 〇 203 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 五、發明説明（2〇l) :1.(4-丨(3-胺基^基 .依據P例之第4步驟中所述之程序，自2_{4_[(2,6_二 甲基-3-石肖基-4“比唆基）胺基]苯基}乙醇（第ι步驟）製備標題 化合物。 lH-NMR(CDCl3H719(2H，d，J=8.4Hz)，7_01(2H， d’J=8.6HZ)，6.76(1H,s)，5.82(1H，brs)，3 87 (2H， t>J=6.4 Hz), 3.18 (2H.b,s)，2.85 (2H , t , J=6.4 Hz)/ 2.44 (3H，s)，2.35 (3H，s)。 · 2_『4_(2_乙 咪唑並[~4,5_cl吡啶 笨基1丙醢乙酷 將2-{4-[(3-胺基·2,6-二甲基_4-0比唆基）胺基]苯基}乙 醇（第2步驟’2.4克’9.3宅莫耳）、丙酸酐（13亳升，1〇1亳 莫耳）與丙S欠（13¾升，174毫莫耳）之混合物，於12〇。〇攪拌 16小日寸。在冷部之後，以2 N氫氧化鈉溶液〇5〇毫升）稀釋 該混合物，及以二氯甲烷（3xl5〇毫升）加以萃取。混合後的 $機萃取物以鹽水（50亳升）清洗，加以乾燥（硫酸鎭）與濃 縮。藉由在以二氯甲烷/甲醇（自2〇 :丨至1〇 :丨之梯度洗提 作用）洗提之氧化矽凝膠上進行閃蒸管柱層析，而純化得到 2·3克（69%)褐色油形式的標題化合物：〗h_nmr (cdc1j占 7.44 (2H ’ d ’ J=8.1 Hz)，7.27 (2H，d，J=8.2 Hz)，6·72 (1H， br.s)，4.38 (2H，t，J二6.9 Hz)，3.07 (2H，t，J=7.1 Hz)， 2.88 (3H ’ s) ’ 2.82 (2H，q，J=7.6 Hz)，2.56 (3H，s)，2.36 (2H，q，J=7.6 Hz)，！ 29 (3H，t，6 Hz)，i i5 (3H，t， 本紙張尺度適财關家標準（CNS) A4規格⑵0χ297公董） 204
.、一-T— 夢 (請f讀^jg之注意事項再填寫本頁) 1294424 A7
五、發明説明（2〇2) J=7.7 Hz)。 乙基-4,6-二曱基-li/-咪唑並『4,5-cl吡啶 (請&簡讀δ之注意事項再填寫本頁) ，)笨某1 A醇 依據第1例之第6步驟中所述之程序，自2-[4-(2-乙基 -4,6-一甲基咪唾並[4,5-cp比σ定-i_基）苯基]丙酸乙酯（第 3步驟）製備標題化合物。 iH-NMR (CDC13) 5 7.46 (2Η，d，J=8.1 Hz)，7.26 (2Η， d ’ J=8.1 Hz)，6.73 (1H，s)，4.00 (2H，t，J=6.6 Hz)，3.01 (2H，t，J=6_4 Hz)，2.88 (3H，s)，2.81 (2H，q，J=7.5 Hz)， 2.54 (3H，s)，1.29 (3H，t，J=7.5 Hz)。 •、可丨 复氯乙基）茉某】-2-乙基-4.6-二甲其 工坐並「4,5-c~|吡咜 依據第1例之第7步驟中所述之程序，自2-[4-(2-乙基 -4,6-二甲基-1//-咪唑並[4,5-c]a比啶-1-基）苯基]乙醇（第4步 驟）製備標題化合物。 参- TLC Rf == 〇.1(乙酸乙醋）。 [6步驟：1-「4·(2-疊氮基乙基）茉某1-2-乙基_4·6_二甲某 -米峻並 f4,5-cl^g定 依據第1例之第8步驟中所述之程序，自^[4-(2-氯乙基） 本基]-2-乙基·4,6- 一甲基-If味唾並[4,5-(:]¾ σ定（第5步驟） 製備標題化合物。 H-NMR (CDCI3) 5 7.46 (2Η，d，J=8.0 Hz)，7.29 (2Η， d，J=7.7 Hz)，6.72 (1H，s)，3·62 (2H，t，J=6.9 Hz)，3.02 (2H，t，J=6.9 Hz)，2·88 (3H，s)，2.81 (2H，q，J=7.4 Hz)， ' " —*一. _ 本紙張尺度適用巾關家鮮（CNS) A4規格(210X297公釐) 二抓"—'〜 1294424 A7 B7 五、發明説明（2〇3) 2.56(3H.s). 1.29 〇H，t，j=7.6 Hz) 〇 7步《驟· 2 -『4-(2-乙.4 fk -兩甘 ~ L-一咪唑並『4,5-cl吡啶 二1·基）笨基1乙基胺 依據第1例之第9步驟中所述之程序，自叩分疊氣基 乙基）苯基]:2·乙基-4,6-二甲基.他咪唾並[45啦唆（第6 步驟）製備標題化合物。 tNMRflX^ 57.42(2H，d，j:82Hz)，7 26 (2H， d，J=8.4 Hz)，6·73 (1H，s)，3·08 (2H，t，J=6 9 Hz)，2 9〇-2 78 (4H，m)，2.88(3H，S)，2.56(3H，s)，13〇(3H，t，j=73 Hz) 〇 星呈步驟·· 2-^基_4,6_二丨（{『(4-甲基茉某）石》醯 基·]胺基丨羰棊）胺基1乙基）_1仏咪唑並『4,5_el^p定 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自2-[4-(2-乙基 -4,6-一甲基-1//-咪唑並[4,5-c]吡啶_丨_基）苯基]乙基胺（第7 步驟）製備標題化合物。 溶點為 143 C ; MS (ESI) m/z 492.12 (M+H)+ ; iH-NMR (CDC13) 5 7.77 (2H，d，J=8.3 Hz)，7·38 (2H，d，卜8.4 Hz)， 7.25 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.20 (2H，d，J=8.4 Hz)，6.77 (1H， s) ’ 3.58-3.51 (2H，m)，2.92 (2H，t，J二7.0 Hz)，2.89 (3H， s)，2.79 (2H，q，J=7.5 Hz)，2.53 (3H，s)，2.38 (3H，s)， 1.28 (3H，t，J=7.5 Hz)。 第43例 ^：_.乙基-1-(_4^_{2-[({『(4-甲基苯基）石夤醯基1胺基}羰基）胺某1 乙基丨茉某）-1//-笨並咪唑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 206 (請先®讀1之注意事項再填寫本頁) 訂| 1294424 A7 __ B7 五、發明説明（2〇4) 弟1步驟：2·丨4-(2-石肖基笨胺基）笑基1乙醇 依據第1例之第3步驟中所述之程序，自2-氯硝基苯與 4-胺基丙基乙基醇製備標題化合物。 iH-NMR (CDC13) 5 9.47 (1H，s)，8.21 (1H，dd，J=1.5、 8.8 Hz)，7.40-7.16 (6H，m)，6·81-6·70 (1H，m)，3·91 (2H， t，J=6.5 Hz)，2.90 (2H，t，J=6.5 Hz)。 名2步驟：2-『4-(2-胺基笨胺某）笑基i乙酿 依據第1例之第4步驟中所述之程序，自2_[4-(2-硝基苯 胺基）苯基]乙醇（第1步驟）製備標題化合物。 W-NMR (CDC13) 5 7.15-6.96 (4H，m)，6.82-6.66 (4H ’ m)，5·14 (1H ’ s) ’ 3.80 (2H，t，J=6.6 Hz)，3.75 (2H， br.s)，2.79 (2H，t，J=6.6 Hz)。 星g步驟：2-丨4-〇乙基-1//-苯_農逢座j-基）笨基·|丙酸A舷 依據第1例之第5步驟中所述之程序，自2_[4_(2_胺基苯 胺基）苯基]乙醇（第2步驟）與丙醯氯製備標題化合物。 MS (El) m/z 322 (M+) ·，W-NMR (CDC13) δ 7·79 (1H， d，卜7.7 Hz)，7·43 (2H，d，>8.6 Hz)，7 34_7 〇6 (5H， m)，4.38 (2H，t，卜7.0 Hz)，2.80 (2H，q，卜7.5 Hz)，2 36 (2H ’ q，J=7.6 Hz)，1.35 (3H，t，J=7 6 Hz)，（ 15 (3H，丈， 卜7.6 Hz) 〇 差^步驟：2-『4-(2-乙基 依據第1例之第6步驟中所述之程序，自2_[4_(2_乙美 -1//-苯並㈣-1-基）苯基]丙酸乙醋（第3步驟）製傷標題化 合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） (請^讀^^之注意事項再填寫本頁)
207 1294424 A7 ___B7 五、發明説明（205) W-NMR (CDC13) (5 7.81-7.75 (1H，m)，7.45 (2H，d， J=8.3 Hz)，7.31 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.25-7.08 (3H，m)， 3.98 (2H，t，J二6.5 Hz)，3.00 (2H，t，J=6.5 Hz)，2.80 (2H， q，J=7.5 Hz)，1·26 (3H，t，J=7.5 Hz)。 第5步驟：2-【4-(2-乙基-li/-笼拍趋基）苯基]乙基疊氤 化物 依據第26例之第5步驟中所述之程序，自2_[4_(2_乙基 -1//-苯並咪唑-1-基）苯基]乙醇（第4步驟）製備標題化合物。 MS (El) m/z 291 (M+) ； 'H-NMR (CDC13) 5 7.81-7.76 (1H，m)，7.43 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.40-7.06 (5H，m)， 3.62 (2H，t，J=6.5 Hz)，3·04 (2H，t，J=6.5 Hz)，2.80 (2H， q，J=7.5 Hz)，1·27 (3H，t，J二7.5 Hz)。 笔互堂驟·· 2-M-12-乙基-1//-笈並咪唑-丨_基）茉某i乙某脍 依據第1例之第9步驟中所述之程序，自2-[4_(2_乙基 -1//-苯並味唑-1-基）苯基]乙基疊氮化物（第5步驟）製備標 題化合物。 W-NMR (CDC13) (5 7.80-7.74 (1H，m)，7.45-7.06 (7H，m)，3.06 (2H，t，J=6.5 Hz)，2.89 (2H，t，J=6.5 Hz)， 2·76 (2H，q，J=7.5 Hz)，1.26 (3H，t，J=7.5 Hz)。 第2步_.驟：2-乙羞：1-(4二11^1{『(4-甲基苯基）石皆&^^基|魏 基)胺基1乙基}苯基)-1 //-笨並口来吨 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自2_[4_(2_乙美 -1//_苯並咪唑-1_基）笨基]乙基胺（第6步驟）製備標題化合 物0 208 (請閲讀4之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公爱） 1294424 A7 ___B7 _ 五、發明説明（2〇6) iH-NMR (CDC13) δ 7·75 (1H，d，J二8.8 Hz)，7.71 (2H， d，卜8·3 Hz)，7.39-7.14 (8H，m)，7.07 (1H，d，卜8.8 Hz)， 6·68 (1H，br.s)，3.62-3.54 (2H，m)，2·94 (2H，t，J二6.3 Hz)， 2·79 (2H，q，J=7.0 Hz)，2.41 (3H，s)，1.33 (3H，t，J=7.0
Hz) 〇 第44例 U4-(2-乙基-1//-苯並咪唑-1-基）笨基1乙基（4-曱基茉某）脍 基曱酸確醯酉旨 依據第3例中所述之程序，自2-[4-(2-乙基-1开·苯並咪 唑-1-基）苯基]乙醇（第43例之第4步驟）製備標題化合物。 iH-NMR (CDC13) 5 7·93 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.85-7.75 (2H，m)，7.40-7.15 (7H，m)，7.08 (1H，d，J=8.8 Hz)， 4.77 (1H，br.s)，4·36 (2H，t，J=6.4 Hz)，3.00 (2H，t，J=6.4 Hz)，2.78 (2H，q，J=7.0 Hz)，2·44 (3H，s)，1.32 (3H，t， J二7_0 Hz)。 第45例 L甲基-2-乙基-3-(4-{2-r({IY4_y基苯基）確醯某1胺基}魏基） 胺基1乙某}笨基）-1//-笨並咪唑 第_1步驟：2-Γ4-Π-甲基_2_硝基苯胺基）苯基1乙醇 將2-硝基-3-甲基苯胺（Newman，M. S.、Kannan，R.於 J. Org· Chem· (1976年）第 41 期第 3356 頁乙文，ι·9克，12_4 毫莫耳）、4-溴苯基乙基醇（2.5克，12.4毫莫耳）、碳酸鉀（1·7 克，12·4毫莫耳）與碘化銅（230毫克，1.24毫莫耳）之一混合 物，置於一密閉管中，及於2〇〇°c加熱2小時。在冷卻之後， 209 (請4閱讀之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） 基 1294424 五、發明説明（2〇7) 將混合物倒入水（100毫升）中，及以乙酸乙酯（3〇〇毫升）贫 之。以2N氫氧化鈉水溶液（100亳升）與鹽水（1〇〇毫升）=、先 混合後的有機層，然後加以乾燥（硫酸鈉）與濃縮。夢由在 以己烷/乙酸乙酯（1 : 1)洗提之氧化矽凝膠上進行閃蒸萬柱 層析，而純化得到700亳克（21%)橘色油形式的標題 物：kNMR (CDC13) 5 7.77 (1H，br.s)，7.09_7 45 (6H : m)，6.69 (1H，d，J=6.3 Hz)，3.83 (2H，t，J:=6 6 Hz)， (2H，t，J=6.6 Hz)，2·59 (3H，s)。 第2步驟：2-『4_(2_胺基-3-甲基笨胺某 依據第26例之第2步驟中所述之程序，自2_[4气3-甲 -2-硝基苯胺基）苯基]乙醇（第丨步驟）製備標題化合物。
!H-NMR (CDC13) 5 7·02 (2H，d 小8.2 Hz)，6 95 (1H d，J=7.7 Hz)，6_91 (1H，d，J=7.0 Hz)，6.65 (1H，dd，卜'ο 7.7Hz)，6.62(2H，d，J=8.2Hz)，5.15(lH，br.s)，3.75(2H t，J=6.6 Hz)，2.73 (2H，t，J=6.6 Hz)，2.19 (3H，s)。 塞__3步驟：2·丨4·(2·乙基·4二f基·1//-毛農—咪唑·丨·基）笨某 酸乙酉旨 依據第1例之第5步驟中所述之程序，自2_[4_(孓胺基· 甲基苯胺基）苯基]乙醇（第2步驟）與丙醯氯製備標題化合 物。 TLC Rf = 0.6(己烧·乙酸乙|旨=1 : 1)。 立盘驟· 2-丨4-(2-乙基米唑某） 依據第1例之第6步驟中所述之程序，自2_[4_(2_乙基 甲基· 1/7-笨並咪唑-1 -基）苯基]丙酸乙酯（第3步驟）製備 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 210 (請^#閱讀背«之注意事項再填寫本頁)
•、可I 4_ 1294424 A7 B7 五、發明説明（2〇8) 題化合物。 1 H-NMR(CDCl3) 5 7.4卜7.43(2H，m)，7 29 (2H d，J=6.4 Hz)，7·07 (2H，d，卜6.4 Hz)，6.91·6 94 (1H，叫， 3.97 (2H，t，卜6.6 Hz)，2.99 (2H，t，>6·6 Hz)，2 84 (2h，
q，J=7.5 Hz)，2.71 (3H，s)，1.27 (3H :7.5 Hz)。 逆驟：卜(2_氣乙並喷唾 依據第1例之第7步驟中所述之程序，自2_[4_(2•乙芙4甲基魯苯並味唾小基）苯基]乙醇（第4步驟）製備標祕 合物。 W-NMMCDCls) 6 7.43(2H，d，J=84M、αv u J 8.4 Hz)，7.30 (2Η，d ’ J=8.4 Hz) ’ 7.07-7.09 (2H，m)，6.90-6.95 〇H ,叫，3 8i(2H’t，〗=7.2Hz)’3.19(2H，t]=72Hz) 2 84 (2H q， J=7.5 Hz) ’ 2·72 (3H，s)，1.27 (3H，t，J=7 5 Hz) 笨基 i 乙 基疊氮化物 依據第1例之第8步驟中所述之程岸， ^自1-[4-(2-氯乙基） 苯基]-2-乙基_4•甲基專苯並咪唾（第5步驟）製備標題化合 物。 ^NMR(CDC13) ^^(2H，d,J=8.〇HzW3i(2H5 d5J=8.0 Hz). 7.05-7.09 (2H，m),6.9〇.6 94 (iH m)>36i (2H，t，J=7.0 Hz)，3.01 (2H，t，J=7 〇 u、 /〇Hz)，2.84(2H，q， J=7.5 Hz)，2.72 (3H，s)，1·27 (3H，t，T， J”.5 Hz) 〇 弟7步驟:2-[4-(2·乙基甲基-1//-¾光„、丨，~基）笨基1乙基胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） (請先*閲讀^^之注意事項再填寫本頁)
211 1294424 A7 _ B7 五、發明説明（2〇9) 依據第1例之第9步驟中所述之程序，自2_[4_(2_乙基-4· 甲基-li/-苯並咪峻-1-基）苯基]乙基疊氮化物（第6步驟）製 備標題化合物。 ， H-NMR (CDC13) (5 7.40 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.28 (2H， d，J=8.3 Hz)，7.04-7.11 (2H，m)，6.86-6.95 (1H，m)，3.07 (2H，t，J=6.6 Hz)，2·87 (2H，t，J=6.6 Hz)，2.84 (2H，q， J=7.5 Hz)，2·71 (3H，s)，1·27 (3H，t，J=7.5 Hz)。 第8步·1: 2-乙基-4-甲基」^基笨某说酼甚i 胺基}羰基）胺基1乙基}苯基）-1//-茇# 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自2_[4_(2_乙基 -4-甲基-1//-苯並咪唑-1-基）苯基]乙基胺（第7步驟）製備標 題化合物。 MS (ESI) m/z 477 (M+H)+ ； ^-NMR (DMSO-d6) 5 7·65 (1H，d，J=7.7 Hz)，7.33-7.41 (4H，m)，7·15 (1H，d， J=7.7 Hz)，7.01-7.07 (2H，m)，6.86 (1H，d，J=6.8 Hz)， 3.19 (2H，br.s)，2.68-2.74 (4H，m)，2·56 (3H，s)，2.28 (3H， s) ’ 1.21 (3H ’ t ’ J=7.1 Hz) ; IR (溴化钾）2； max 3390、1602、 1519、1429、1230、1130、1085公分-1。 第46例 ϋ基-2-乙基-3-(4-{2-『（丨『(4-甲基苯基）碏醯基1胺基}羰基） 胺基1乙基}苯基）-1//-茉並咪唑，鈉鹽 依據第2例之第10步驟中所述之程序，自2-乙基-4-甲 基-1·(4-{2-[.({[(4·甲基苯基）磺醯基]胺基}羰基）胺基]乙基} 苯基）-1//-苯並咪唑（第45例）製備標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公楚） .212 (請卷閲讀背：«之注意事項再填寫本頁)
1294424 A7 B7 五、發明説明（210) iH-NMR (DMSO-d6) (5 7·65 (2H，d，卜7.7 Hz)， (請卷閲讀背*之注意事項再填窝本頁) 7.33- 7.41 (4H，m)，7· 15 (1H，d，J=7.7 Hz)，7.0卜7.07 (2H， m)，6·86 (1H，d，J=6.8 Hz)，3·19 (2H，br.s)，2.68-2.74 (4H， m)，2·56 (3H，s)，2·28 (3H，s)，1.21 (3H，t，J=7.1 Hz); IR (溴化鉀）^ max 3390、1602、1519、1429、1230、1130、 1085公分」。 第47例 M基-5-甲基-l-(4-{2-「（{「(4-甲基茉基）碏醯基1胺基丨羰基） 胺基1乙基丨笨基）-1//-苯並咪唑 星丄步驟：2-『(4-甲基-2-硝基笨胺基）茏某彳广醢 訂· 依據第45例之第1步驟中所述之程序，自4-甲基-2-硝 基苯胺與4-碘苯基乙基醇製備標題化合物。 W-NMR (CDC13) 5 9·35 (1H，br.s)，8.00 (1H，s)， 7.33- 7.09 (6H，m)，3.91·3·89 (2H，m)，2_89 (2H，t，J=6.4
Hz)，2.30 (3H，s)。 #- 12步驟：2-『(2-胺基-4-曱基茉胺某）笑基·!乙醇 依據弟28例之弟2步驟中所述之程序，自2_[(4_甲基_2_ 硝基苯胺基）苯基]乙醇（第1步驟）製備標題化合物。 W-NMR (CDC13) (5 7·05 (2H，d，J=8.3 Hz)，6.98 (1H， d，卜7.7 Hz)，6.67-6.64 (3H，m)，6.58-6.55 (1H，m)，5.06 (1H ’ br.s) ’ 3.80-3.78 (4H，m)，2·77 (2H，t，4 Hz)， 2.28 (3H，s) 〇 J 3步驟：2-丨4-(2-乙基-5二-1//-笔差^苯基i丙 酸乙酯
1294424 A7 B7 五、發明説明（211) 依據弟1例之第5步驟中所述之程序，自2_[(2_胺基_4 •甲基苯胺基）苯基]乙醇（第2步驟）與丙醯氣製備標題化合 (請卷閲讀背«之注意事項再填寫本頁) 物。 丁1^1^=〇.33(己烷/乙酸乙酯==2:1)。 驟· 2·丨 4·(2_ 乙基 甲 依據第1例之第6步驟中所述之程序，自2_[4_(2•乙基巧 甲基-1//-苯並咪唑-1-基）苯基]丙酸乙酯（第3步驟）製備標 題化合物。 iH-NMR (CDC13) (5 7·55 (1H，s)，7·43 (2H，d，J=8 3
Hz)，7·28 (2H，d，J=8.3 Hz)，6.99-6.95 (2H，m)，3.99 (2H， t，J=6.6 Hz)，3.00 (2H，t，J=6.6 Hz)，2 77 (2H，q，j=7 7 訂丨
Hz)，2.47 (3H，s)，1.32 (3H，t，J=7.7 Hz)。 处驟：2*(2_ 乙基乙 基疊氮化物 依據第26例之第5步驟中所述之程序，自2_[4_(2_乙美 -5-曱基苯並㈣+基）笨基]乙醇（第4步驟）製備標題 化合物。 TLC Rf= 0.74(己烷/乙酸乙酯=1: υ。 处驟：2-『4-(2-乙基-5:_^_11^：^^^基）笨基1乙 基胺 依據第1例之第9步驟中所述之程序，自孓[4·(2_乙基_5_ 甲基-1//-苯並咪嗤-1-基）苯基]乙基疊氮化物（第5步驟）製 備標題化合物。 •H-NMR (CDCls) 5 7.55 (1H . S)，7.43 (2H ^ d - 1=8.2
1294424 A7 _ B7 五、發明説明（2丨2) Ηζ)，7·29 (2H，d，J = 8.2 Hz)，7.01-6.95 (2H，m)，4·85 (2H， br.s)，3.30-3.25 (2H，m)，3.16-3.11 (2H，m)，2.76 (2H， q，J=7.6 Hz)，2.45 (3H，s)，1·31 (3H，t，J=7.6 Hz) o 第7步驟· 2 -乙基-5-甲基- l- (4-{2-『（{「(4-甲基笨基）石簧酿基i 胺基丨羰基）胺基1乙基丨笨基茉並咪崦 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自2-[4-(2-乙基 -5-甲基-lif-苯並咪唑-1-基）苯基]乙基胺（第6步驟）製備標 題化合物。 W-NMR (DMSO-d6) 5 7.76 (2H，d，J=8.4 Hz)， 7.42- 7.36 (6H，m)，7.00-6.91 (2H，m)，6.53-6.49 (1H， m)，3.29-3.24 (2H，m)，2.79-2.65 (4H，m)，2.40 (3H，s)， 2.33 (3H，s)，1.20 (3H，t，J=7.4 Hz)。 第48例 2二乙基-5-甲基-1-(4-{2·『（{『(4-甲基苯基）磺醯基]胺某1羱某） 胺基1乙基丨茉基笨並咪唑，鈉鹽 依據第2例中所述之程序，自2-乙基-5-甲基 -l-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基]胺基}羰基）胺基]乙基}苯 基）-1仄苯並咪唑（第47例）製備標題化合物。 W-NMR (DMSO-d6) 6 7·60 (2H，d，卜7.7 Hz)， 7.42- 7.33 (5H，m)，7·13 (2H，d，J二7.7 Hz)，6·96 (2H， m)，3·16 (2H，m)，2.71-2.66 (4H，m)，2.39 (3H，s)，2.27 (3H，s)，1.20 (3H，t，J=7.5 Hz) ; IR (溴化鉀）> max 1599、 1514、1285、1232、1130、1086公分-1。 第49例 (請先閲讀背衛之注意事項再填寫本頁) 訂— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） _ 215 1294424 A7 B7 五、發明説明（213) 基-5-甲基磺醯基]胺某}雜其' 胺基1乙基丨笨基）-1丑-苯並^^ ^驟： 酸乙醋 依據第i例之第5步驟中所述之程序，自2_[(2_胺基-4_ 甲基苯胺基)苯基]乙醇(第47例之第2步驟)與戊酿氣製備標 題化合物。 1H-NMR (CDCl3) 5 7·56_7·55 (1H，m)，7 43 7 4〇 (2H，m)，7.29-7.26 (2H，m)，7.〇2_6 94 (2H，m)，4 38 (2h， t 十 6.9Hz)，3.〇6(2H，t，J=6.9Hz)，2 75 (2H t j=74
Hz) ’ 2.47 (3H ’ s) ’ 2.33 (2H，t，J=7.4 Hz)，18(M 55 (4h， m)，1.41-1.23 (4H，m)，〇·94_〇 83 (6H，功）。 •H 2-[4-(2-丁基苯基亿酸 依據第1例之第6步驟中所述之程序’自2_[4_(2_ 丁美6 標 甲基專苯並味峻小基）苯基]戊酸乙醋（第i步驟）製^- 題化合物。 8.2 lH_NMR(CDCl3) δ 7.55 0H，S)，7.44 (2H，d，j=s Hz) ’ 7.27 (2H ’ d 小8.2 Hz)，7·〇2_6.95 (2H，叫，3% (2h t’ J=6.6HZ)’3.〇1(2H，t’ J=6.6Hz)，2 75 (2H t，j=7
Hz) ^2.47 (3Η^)Μ.79-1.68 (2H，m)，i .36-1.23 (2H m)，0.85 (3H，t，J=7.3 Hz) 〇 差2步驟：2_i4-(2-丁 卜丁 (請患閲讀背47之注意事項再填寫本頁) 依據第26例之第5步驟中所述之程序，自2_[4_(2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（21〇χ297公楚） 216 1294424 A7 B7 五、發明説明（2M) -6-曱基-1//-苯並咪唑-1-基)苯基]乙醇（第2步驟）製備標題 化合物。 (請念閱讀背面之注意事項再填寫本頁) H-NMR (CDC13) 5 7.56 (1H，s)，7.42 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.29 (2H，d，J=8.4 HZ)，7.03-6.95 (2H，m)，3.61 (2H， t，J=6.9 Hz)，3.01 (2H ’ t，J=6.9 Hz)，2·75 (2H，t，J=7.3 Hz)，2.47 (3H，s)，1.80-1.68 (2H，m)，1.37-1.26 (2H， m)，0.85 (3H，t，J=7.3 Hz)。 第4步驟：2_丨4_(2_丁基笔並咪唑-1-基）茉某f 基胺 依據第1例之第9步驟中所述之程序，自2_[4_(2_丁基-6_ 甲基1好笨並米唑-1-基）笨基]乙基疊說化物（第3步驟）製 訂· 備標題化合物。 ^NMR (CDC13) ^.55(lH5s)，7.40(2H.d，J=8.3
Hz) ’ 7·26 (2H ’ d，J=8.3 Hz)，7·01.6·94 (2H，m)，3 15 (2H， t ’ Ρ7·3 Hz) ’ 2·98 (2H ’ t’jt7.3 Hz)，2 74 (2H，t，j=7 7 -#-
Hz) ^2.46 OH^s)^ 1.77.1.67 (2H，m)，1.35-1.28 (2H ^ m)，0.84 (3H，t，J=7.7 Hz)。 第5步驟：2-丁基-5-甲^^基）磺醯甚_ 胺基}羰基）胺基1乙基丨笨^ 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自2_[心(2_丁芙 -6-甲基專苯並㈣小基）苯基]乙基胺（第4步驟）製傷標 題化合物。 η H-NMR (CDC13) <57.76 (2H.d，J=8.2Hz),7 54 (1H, m) ^ 7.31-7.21 (6H ^ m) > 7.03-6.95 (2H ^ m) , 6.67-6.63 (1H -
1294424 A7 —---- - 五、發明説明（215) m) ’ 3.61-3.54 (2H，m)，2·91 (2H，t，J=7.1 Hz)，2·73 (2H， t，J=7.3 Hz)，2.47 (3H，s)，2.40 (3H，s)，1.76-1.65 (2H， m) ’ 1.36-1.28 (2H，m)，〇·83 (3H，t，J=7.3 Hz)。 第50例 甲基茉基）碏醯基i胺基}羰基） 屋女基1乙基}本基）-1 策並咪峻，納鹽 依據第2例中所述之程序，自2_ 丁基乃-甲基 -1_(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基]胺基}羰基）胺基]乙基}苯 基苯並咪唑（第49例）製備標題化合物。 熔點為 130-140°C ; i-NMRpMSO-c^) 5 7·59(2Η， d ’ J=7.8 Hz)，7.40-7.31 (5Η，m)，7·11 (2Η，d，J=7.8 Hz)， 6·98-6·92 (2H，m)，3.15 (2H，m)，2·71·2·66 (4H，m)，2.39 (3H ’ s) ’ 2.26 (3H，s)，1.67-1.57 (2H，m)，1.31-1.21 (2H， m)，0.79 (3H，t，J=7.5 Hz); IR (溴化鉀）> · 1599、1514、 1400、1130、1086公分-1。 第51例 .乙基-3-(4-{2-JX(X(^甲基苯某）碏醯基·!胺基}羰基） 胺基1乙盖丨笨基）-1//-茉祐唑地 差丄堂塵__: 2-〖4-(5-甲基肖基苯胺d笨基]乙醇 依據第1例之第3步驟中所述之程序，自2-氟-4-甲基硝 基笨胺與4-胺基苯基乙基醇製備標題化合物。 H-NMR(CDCl3)5 9.51(lH，br.s)，8.10(lH，d，J=8.8 Hz)，7.20-7,31 (4H，m)，6.98 (1H，s)，6·58 (1H，d，J二8.4 Hz)，3.91 (2H，t，卜6.4 Hz)，2.89 (2H，t，J=6.4 Hz)，2·27 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（21〇><297公董） 218 (請先•閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、可| -# 1294424 A7 B7 五、發明説明（以6) (3H，s) 〇 差2步驟：2-『4_(2-胺基-匕王基笨胺某彳笔基1乙醇 (請先*閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 依據第26例之第2步驟中所述之程序，自2_[‘(5_甲基 -2-硝基苯胺基）苯基]乙醇（第丨步驟）製備標題化合物。 iNMR (CDC13) 5 7_02 (2H，d，J=8.3 Ηζ)，6·93 (1H， s)，6_81 (1H，d，J=8.1 Hz)，6.70-6.72 (3H，m)，3·81 (2H， t，J=6.4 Hz)，3.61 (2H，br.s)，2.78 (2H，t，J=6.4 Hz)， 2·22 (3H，s)。 差3步驟：2-『4-(2-乙基-6-甲某-1//-笨並咪唑-丨—某）笨基·|丙 酸乙酉旨 依據第1例之第5步驟中所述之程序，自2_[4-(2-胺基_5_ 訂· 甲基本胺基）本基]乙醇（第2步驟）與丙醯氯製備標題化合 物。 h-NMR (CDC13) 6 7.64 (1H，d，J=8.3 Ηζ)，7·42 (2H， d，J=8.0 Hz)，7.28 (2H，d，J=8.0 Hz)，7.08 (1H，d，J=8.3 Hz)，6.87 (1H ’ s)，4.38 (2H，t，J=6.9 Hz)，3·06 (2H，t， J=6.9 Hz)，2.76 (2H，q，J=7.5 Hz)，2.41 (3H，s)，2.36 (2H， q，J=7_7 Hz)，1.35 (3H，t，J二7.7 Hz)，1·15 (3H，t，J=7.7
Hz) 〇 岸4步驟· 2-『4-(2-乙基-6-曱基-1//-苯並味唾-1 -基）笨某i 依據第1例之第6步驟中所述之程序，自2-[4-(2-乙基-6-甲基-li/-苯並咪唑-1 -基）苯基]丙酸乙酯（第3步驟）製備標 題化合物。 i-NMR (CDC13) 5 7·64 (1H，d，J二8.1 Hz)，7.45 (2H， 219 1294424
d，J=8.1 Hz) ’ 7.19-7.30 (2H，m)，7 08 ,1” ;(1H，d，J=8.1 Hz)， 6.88(1H，s)，3.99(2H，t，， • Hz)，3.00 (2H，t，J=6.6 Hz)，2·77 (2H，q，J二7.6 Hz)，2 40 mj ，s)，1.33 (3H，t， 卜7.6 Hz)。 第5步驟：l-「4-(2-氣乙基）茉其卜〇_ 7 ^ 依據弟1例之弟7步驟中所述之P皮 <紅序，自2-[4-(2-乙基-6- 甲基-17/-苯並味唾-l -基）笨基1乙酿广穿 j乙知（弟4步驟）製備標題化 合物。 W-NMR (CDC13) δ 7.65 (1H，d，T…ττ V α JU Hz)，7.43 (2Η， d，J=8.2 Hz)，7.31 (2H，d，J=8 2 〜、， 8·2Ηζ)，7 〇7(2H，d，J=8.2
Hz)，6·88 (1H，s)，3·82 (2H，t，J=7 n u、 /•υ Hz)，3·19 (2H，t， J=7.0 Hz)，2.77 (2H，q，J=7.6 Hz)，2 41 r川、，” J 二斗丄（3H，s)，1·33 (3H， t，J=7.6 Hz)。 第並豊：2_i4-(2-乙基基）笨基]乙 基疊氮化物 依據第1例之第8步驟中所述之程序，自氯乙基） 苯基]-2-乙基-6·甲基-1//-苯並咪唾（第5步驟）製備標題化合 物。 'H-NMR (CDC13) 5 7.64 (1H> d· J=8.2 Hz) > 7.43 (2H · d，J=8.2 Hz)，7.31 (2H，d，J=8.2 Hz)，7.08 (2H，d，J二8.2 Hz)，6.87 (1H，s)，3.62 (2H，t，J=7.0 Hz)，3.0] (2H，t， J=7.0 Hz)，2.77 (2H，q，J=7.6 Hz)，2.37 (3H，s)，i33 (3H， t，卜7.6 Hz) 0 弟7步驟· 2-「4-(2-乙基-6-甲基-1//-笼# u米p坐莘）笨其1乙 220 (請先閲讀背¾之注意事項再填寫本頁) 訂_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 ___B7 五、發明説明（218) 基胺 依據第1例之第9步驟中所述之程序，自孓[4_(孓乙基_6_ 甲基-1//-苯並咪唑-1-基）苯基]乙基疊氮化物（第6步驟）製 備標題化合物。 h-NMR (CDC13) 3 7.64 (1H，d，J=8.3 Hz)，7.40 (2H， d，J=8.2 Hz)，7·28 (2H，d，卜8.2 Hz)，7.07 (2H，d，J=8.3 Hz)，6·88 (1H，s)，3.07 (2H，br.s)，2.87 (2H，t，J=6.8 Hz)， 2·76 (2H，q，卜7·6 Hz)，2.40 (3H，s)，i.33 (3H，t，J=7 6
Hz)。 第8步驟·· 6_甲基_2·乙甲基笨某、旙西襄早~| 胺基}羰基）胺基1乙基}笨基Vl/Z-笑光_ ^ 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自孓[4-(孓乙基 -6-甲基-1//·苯並咪唑-1-基）苯基]乙基胺（第7步驟）製備標 題化合物。 W-NMR (CDC13) δ 7·73 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.66 (2H， d，J=8.0 Hz)，7.27-7.38 (6H，m)，7.09 (2H，d，J=8.0 Hz)， 6·88 (1H，s)，3.59-3.63 (2H，m)，2.95 (2H，t，J=6.6 Hz)， 2·77 (2H，q，J=7.5 Hz)，2.41 (3H，s)，2.39 (3H，s)，1.33 (3H，t，J=7.5 Hz)。 第52例 L甲基-2-乙基-3-_(4_{2·丨（{「(4-甲基笨基）石蕾醯某1脸基㈣基） 月女基1乙基丨苯基）-17/-苯#味。坐g鹽 依據第2例中所述之程序，自^甲基乙基 -3-(4-{2-[({[(4-曱基苯基）續醯基]胺基}幾基）胺基]乙基》苯 221 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 —----—__B7 _ 五、發明説明（219) 基）-1丹-苯並咪唑（第51例）製備標題化合物。 熔點為 151-165°C ; h-NMRpMSO-dJ (5 7·64(2Η， d，J=8.0 Hz)，7.51 (2Η，d，H2 Hz)，7.33-7.42 (4Η， m)，7.15 (2H，d，J=8.〇 Hz)，7.02 (2H，dd，J=1.4 Hz、 8·2 Hz)，6.87 (1H，s)，3.18 (2H，br.s)，2.65-2.78 (4H， ’ 2·34 (3H ’ s) ’ 2·78 (3H ’ s)，1.21 (3H，t，J=7.6 Hz)。 乙基甲基笨基）碏醯基1胺基}羰基） Jjc基1乙基}笨基）-1 /7-策#啤_ 差丄逢^ : 2-『4_(2-甲基基笨胺某H其1Λ醇 依據第45例之第1步驟中所述之程序，自甲基_2-硝 基苯胺與4-溴苯基乙基醇製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) 5 8.28 (1Η，br.s)，7.96 (1Η，d，J=8.4 Hz)，7.39-7.44 (4H，m)，7.02-7.12 (3H，m)，6·72 (2H，d， J=8.4 Hz)，3.82 (2H，t，J=6.5 Hz)，2 81 (2H，t，卜6 5 Hz)， 2.08 (3H，s)。 星驟·· 2-『4·(2·胺基基1乙醇 依據第26例之第2步驟中所述之程序，自2_[4_(2·甲基 硝基苯胺基）苯基]乙醇（第丨步驟）製備標題化合物。 ^-NMIKCDC^) 5 6.97.7.03 (3H，m)，6 66 (2H，d， J=7.6 Hz)，6·52 (2H，d，J=7.6 Hz)，4 97 (m，、r s)，3 % (2H，br.s)，3_79 (2H，t，>6·4 Hz)，2 76 (2H，w=6 4 Hz)， 2_16 (3H，s)。 紐騍：2-『4-(2-乙基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公楚） 222 (請先閲讀背'«之注意事項再填寫本頁) 、可| 1294424 A7 __ B7 五、發明説明（22〇) ^ — 酸乙醋 依據第i例之第5步驟中所述之程序，自2例2•胺基6 甲基苯胺基)苯基]乙醇(第2步驟)與丙醯氯製備標題：合 物。 TLC Rf二0.6(己烧··乙酸乙醋: 1)。 盖^驟：Μ4#·乙基 依據第1例之第6步驟中所述之程序，自2_[4_(2_乙基 甲基-1//-苯並咪唑-1-基）苯基]丙酸乙酯（第3步驟）製備標 題化合物。 、 i-NMR (CDC13) 5 7·63 (1H，d，J=8.0 Hz)，7.38-7.41 (2H，m)，7.26-7.31 (2H，m)，7·14 (1H，dd，J=7.4 Hz、 8.0 Hz)，6.91 (1H，d，JN7.4 Hz)，3·98 (2H，t，>6.6 Hz)， 3.01 (2H，t，J=6.6 Hz)，2·63 (2H，q，J=7.5 Hz)，1.89 (3H， s)，1·31 (3H，t，J=7.5 Hz) 〇 U步驟：l-『4-(2-氯乙基）苯基1-2-乙基甲某笨並喊— 依據第1例之第7步驟中所述之程序，自2-[4_(2-乙基_7_ 曱基-1//-苯並咪唑-1 -基）苯基]乙醇（第4步驟）製備標題化 合物。 W-NMR (CDC13) 5 7·64 (1H，d，J=8.1 Hz)，7.26-7.39 (4H，m)，7.14 (1H，dd，J=7.4 Hz、8·1 Hz)，6.91 (ih，d， J二7.4 Hz)，3.81 (2H，t，J=7.2 Hz)，3.19 (2H，t，J=7.2 Hz)， 2·63 (2H，q，J=7.6 Hz)，1.88 (3H，s)，1.32 (3H，t，J=7.6
Hz)。 弟6步驟：2-「4-(2_乙基-7-甲基-1//-苯並咪唑-11^笨基i乙 t (請先閲讀背¾之注意事項再填寫本頁) 訂— 本紙張尺度適用中國國家標準（OSB) A4規格（210X297公釐） 223 7.5 6.8 乙基 1294424 五、發明説明（221 基疊氮化物 依據第1例之第8步驟中所沭 壬序，自1-[4-(2_氯乙基） 苯基]-2-乙基-7-甲基·1//_笨並啐— I水上（弟5步驟）製備標題化合 物。 ^-NMRiCDCls) 5 7.64(1Η5Η，τ ., d’J=7.4Hz)，7.39(2H， d，J二8.0 Hz)，7_31 (2H，d，n u、 j8GHz)，7.14(lH，dd，J=7 4 Hz、8.1 Hz)，6.91 (1H，d，w、 J 8.lHz)，3.61(2H，t，J=6_8
Hz)，3.02 (2H，t，J=6.8 Hz)，2 63 ’ (2H，q，J=7.6 Hz)， 1.89 (3H，s)，1.31 (3H，t，J=7.5 Hz)。 -:2-『4-(2-乙基 基胺 依據第1例之第9步驟中所述之程序，自2_[4_(2_乙基-7_ 甲基-li/-苯並咪唑-1-基）苯基1乙美晶 签」〇丞宜虱化物（第6步驟）製 備標題化合物。 •H-NMR (CDC13) ^·64(1Η^，；=7.9Ηζ))7 36 (2Η, d，㈣.2Hz)’7.28(2H’d，J=8.2Hz)，7 l4(iH dd j
Hz、7.9Hz)’6.91(1H’d’J=7.5Hz)，3〇6(2H，t，j
Hz)，2·87 (2H，t，J=6.8 Hz)，2 63 τ， 7 ，q，J=7.5 Hz) 1·89 (3H，s)，1.32 (3H，t，J=7.5 Hz)。 处驟：2_乙基冬甲基-士 胺基}羰基）胺基1乙基}苯基） 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自2_[4_(2_〇名 -7-甲基-li/-苯並㈣小基）笨基]乙基胺（第7步驟）製備相 題化合物。 (請先*閱讀背，面之注意事項再填寫本頁) •、^τ·
1294424 A7 __B7 __ 五、發明説明（222) MS (ESI) m/z 477 (M+H)+ ; ^-NMR (CDC13) δ 7.75 (2H，d，J=8_3 Hz)，7·62 (2H，d，J=7.9 Hz)，7.28_7·33 (5H， m)，7.14 (2H，d，J=7.6 Hz)，6.91 (1H，d，J=7.9 Hz)，6·72 (1H，br.s)，3.58 (2H，d，J=6.8 Hz)，2·93 (2H，t，J=6.8 Hz)， 2.62 (2H，q，J=7.6 Hz)，2·41 (3H，s)，1.86 (3H，s)，1.29 (3H，t，J=7.6 Hz) 〇 第54例 _7-甲基-2-乙基-3-(4-{2-『（{『(4-曱基笨基）石黃醯基1胺基丨炭基） 胺基1乙基丨苯基）-1//·苯並味峻，納鹽 依據第2例中所述之程序，自2-乙基-7-甲基 -l-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基]胺基}羰基）胺基]乙基}苯 基）-1//-苯並咪唑（第53例）製備標題化合物。 iH-NMR (DMSO-d6) 5 7.63 (2H，d，J=7.4 Hz)，7.47 (1H，d，J=8.1 Hz)，7·36 (4H，s)，7·15 (2H，d，J=7.7 Hz)， 7·06 (1H，dd，J=7.2 Hz、8·1 Hz)，6·87 (1H，d，J=7.2 Hz)， 5·99 (1H，br.s)，3·16 (2H，br.s)，2·76 (2H，br.s)，2·52 (2H， q，J=7.6 Hz)，2·28 (3H，s)，1·82 (3H，s)，1.19 (3H，t， J=7.6 Hz) ; IR (溴化鉀）v max 3400、1610、1525、1290、1132、 1095、820、751 公分“。 第55例 4-氯-2-乙基- 3-(4-{2-『（{『(4-甲基苯基）石黃酸基1胺基丨魏某） 胺基1乙基丨笨基）-1//-笨並咪唑 第1步驟：2-「4-(3-氯-2_硝基笨胺基）笨基1乙醇 將2,6-二氯梢基苯（Norman, Μ· H·、Chen, N.等人之第 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公爱） -225 _ (請4閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂· -% 1294424 A7 B7 五、發明説明（223) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) W0 9940091 號 PCT 國際申請案（1999 年）及 Spada，a p、 Fmk，C· Α·、Myers，M. R·之第 W0 92〇5177號pCT國際申請 案（1992年），6·3克，32·8毫莫耳）、4_胺基苯基乙基醇(4 9 克，36毫莫耳）及乙酸納（3·2克，39·3毫莫耳）之一混合物， 置於一密封管中，及於16(rc加熱3小時。在冷卻之後，將 此。物倒入水（100¾升）中，及以乙酸乙酯（3〇〇毫升）萃取 之。有機層以2N氫氧化鈉水溶液（1〇〇亳升）及鹽水（1〇〇毫升） 清洗之，然後加以乾燥（硫酸鈉）與濃縮。藉由在以己烷/乙 酸乙醋（1 : 1)洗提之氧化石夕凝膠上進行閃蒸管柱層析，而 純化得到4.57克（72%)紅色油形式的標題化合物…h_nmr (CDC13) 5 7.09-7.28 (6H，m)，6.91 (1H，dd，J=2 〇、7」 訂—
Hz) ’ 3·87 (2H，t，X6 Hz)，2.86 (2H，t，卜6.6 Hz)。 一第j步驟：2-『4-(2-胺苯胺某）笑基i乙醇 依據第28例之第2步驟中所述之程序，自2_[4_(3_氯_2_ 硝基苯胺基）苯基]乙醇（第丨步驟）製備標題化合物。 lH_NMR(CDC13) D.〇6_7.10(3H，m)，7.〇〇(1H，dd， J=l.〇 Hz、7.9 Hz)，6·62·6·73 (3H，m)，5 16 (lH，心 s)， 4.14 (2H，br.s)，3·81 (2H，W=6.1 Hz)，2·77 (2H，t，J二6.1
Hz) 〇 紐咪唾小某仪某味酿 乙酯 依據第1例之第5步驟中所述之程序，自2_[4·(2_胺基-3_ 氯苯胺基）笨基]乙醇（第2步驟）與丙醯氣製備標題化合物。 TLC Rf = 0·5(己烷：乙酸乙酯=1 : 。
1294424 發明説明（224)依據第1例之第6步驟中所述之程序，自2_[4_(4_氯_2_、乙基I苯並0米唾小基）苯基]丙酸乙醋（第3步驟）製備標 題化合物。 ' ^-NMR (CDC13) 5 7.45 (1H ^ d ^ J=8.6 Hz) . 7.26-7.31 (3H，m)，7·09 (1H，d，>7·9 Hz)，6 96 (1H，dd，㈣ $ 、 7.9 Hz)，3_99 (2H，t，J=6.6 Hz)，3·00 (2H，t，J=6.6 Hz)， 2·84 (2H，q，J=7.5 Hz)，L30 (3H，t，J=7 6 Hz)。 —第 5 步li_4-氯· W4企复^依據第1例之第7步驟中所述之程序，自2_[4_(4_氣_2·乙基I苯並咪m)苯基]乙醇（第4步驟）製備標題化 合物。 ^NMR (CDC13) ^7.45 (lH5d，J=8.6 Hz), 7.30 (1Η? d，J=8.6 Hz)，7·27 (1H，s)，7·1() (1H，d，」Hz)，6 % (1H，d，风1 Hz)，3.81 (2H，t 小7」Hz)，3 i9 (2h，t， J=7.1 Hz)，2.84 (2H，q，J=7.6 Hz)，1.31 (3H，t，J=7.6 Hz)。 第 ό步鄉...„:_._2__-[4-(4-氯-2二^^^|_^^^^^^ 疊氮化物依據第1例之第8步驟中所述之程序，自氯乙基）苯基]-2-乙基-丨//-苯並咪唑（第5步驟）製備標題介 合物。 ^H-NMR (CDCI3) 5 7.45 (1H ^ d，J=8.2 Hz)，7.29-7.3： (3H，m)，7.10 (1H，dd，J=8.1 Hz、7·7 Hz)，6 96 (mJ=7.7 Hz)，3.62 (2H，t，J=7.1 Hz)，3.02 (2H，t，J二7 1 d
Hz) (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 、可| 麟- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210父297公贅） 227 1294424 A7 B7 五、發明説明（225) 2.84 (2H，q，J=7.6 Hz)，1.30 (3H，t，J=7.6 Hz)。 第7步驟：2-M-(4-l-2•乙^坐_卜基）装某^^ 〜依據第37例之第7步驟中所述之程序，自2_[4_(4_氯_2_ 乙基-1//-苯並咪唑_1_基）苯基]乙基疊氮化物（第6步驟）製 備標題化合物。 WNMR (CDC13) (5 7.42 (1H，d，Hz)，7.29-7.33 (3H，m)，7·09 (1H，dd，J=7.7 Hz、7.9 Hz)，7.99 (iH，d， J=7.9 Hz)，3·07 (2H，t，J=6.8 Hz)，2.87 (2H，t，J=6.8 Hz)， 2.85 (2H，q，J=7.6 Hz)，1·30 (3H，t，J=7.6 Hz)。 —第8步驟：4_氯乙基曱基茉某）磺醯篡 基}幾基）胺基Ί乙基}苯基）-1//-笨並喊4 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自2_[4_(4-氯_2_ 乙基_ 1 苯並咪唑-1 -基）苯基]乙基胺（第7步驟）製備標題 化合物。 MS (ESI) m/z 498 (M+H)+ ； ^-NMR (CDC13) 5 7.73 (2H，d，J=8.5 Hz)，7.28-7.38 (7H，m)，7.09 (1H，d，J:7.9 Hz)，6.97 (1H，d，J=7.9 Hz)，6.69 (1H，br.s)，3·58 (2H， t，J二6·9 Hz)，2·94 (2H，t，J=6.9 Hz)，2.83 (2H，q，J=7.5 Hz)，2·40 (3H，s)，1.31 (3H，t，J=7.5 Hz) 〇 第56例 11_氯·2-乙碁-3·(4-{2·丄[{[(4·甲基苯基）碏醯基1脍篡）鎞華） 胺基1乙基}苯基V1/Z-笨並咪唑，鈉鹽 依據第2例中所述之程序，自4-氯-2-乙基 -1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）續醯基]胺基}幾基）胺基]乙基}苯 228 (請先閱讀背雨之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） 1294424 A7 B7 五、發明説明（226) 基）-1//-苯並咪唑（第54例）製備標題化合物。 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) iH-NMR (DMSO-d6) 5 7·62 (2H，d，J=8.0 Hz)，7.41 (4H，s)，7.29 (lH，d，J=6.6 Ηζ)，7·12-7·18 (3H，m)，7.02-7.04 (1H，m) ’ 3·18 (2H，br.s)，2.70-2.79 (4H，m)，2.27 (3H， s)，1·23 (3H，t，J=7.4 Hz) ; IR (漠化鉀）2； max 33 85、1602、 1519、1433、1174、1130、1085、813公分。 第57例 ^1_氯-2-乙基甲基茉基）碏醯某1胺基丨羰基） 胺基1乙基}苯基）-1//-茉 星1步驟：2-『4-(4_氣_:^：^基笨胺某基1乙醇 、可· 依據第1例之第3步驟中所述之程序，自2,5_二氯硝基 苯與4_胺基苯基乙基醇製備標題化合物。 H_NMR (CDC13) 5 9.42 (1H，s)，8·20 (1H，d，J=2.0
Hz)，7.35-7.10 (6H，m)，3·95_3 85 (2H，m)，2 9i (2H，t， J=7.0 Hz)。 参- l·2步驟：2-『4-(2·胺 依據第6例之第3步驟中所述之程序，自2_[4_(4_氯_2_ 硝基苯胺基）苯基]乙醇（第丨步驟）製備標題化合物。/ ^-NMR (CDC13) 5 7.30-7 05 、 /•们（6H，m)，6 83_6 62 (3H，m)，5·15 (1H，br.s)，3.86-3 75 、 (2H，m)，3 75 (2H， br.s)，2·77 (2H，t，J=7.〇 hz)。 3 步驟 « 2-『4-(5-氯 _2-Λ 基-1 /7 贫 t --苯基 m 乙酯 依據第1例之第5步驟中所述之程序，自2_[4_(2_胺基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（2ΐ〇χ297公餐） 229 1294424 A7 〜^~ -—__B7 五、發明説明（227 ) ~ 氯笨胺基）苯基]乙醇（第2步驟）與丙醯氯製備標題化合物。 W-NMR (CDC13) 5 7.75 (1H，d，；=2.〇 Hz)，7.43 (2H， ^1=8.0 Hz) ^ 7.15 (1H> dd> 1=2.0^ 8.6 Hz)，6.99 (1H， ^1=8.6 Hz) ^4.83 (2H，t - J=7.0 Hz) > 3.07 (2H M - J=7.〇 Hz)，2.78 (2H，q ’ J=7.5 Hz)，2.36 (2H，q，J=7.5 Hz)， 1.24 (3H，t，J=7.5 Hz)，1.15 (3H，t，J==7 5 Hz)。 依據第1例之第6步驟中所述之程序，自2_[4_(5_氣_2_ 乙基I苯並口米峻基）苯基]丙酸乙酉旨（第3步驟）製備標 題化合物。 tNMIKCDCW 57.75(1H，d，J=2〇Hz) 7 46 (2H， d，卜8.4 Hz)，7.29 (2H，d，J=8.4 Hz)，7·15 (1H，dd，卜2 〇、 8·6 Hz)，7.00 (1H，d，J=8.6 Hz)，3·99 (2H，t，J=6.5 Hz)， 3.00 (2H，t 小6.5 Hz)，2.78 (2H，q 小7.5 Hz)，！ 26 (3H， t，J=7.5 Hz) 〇 差5步驟· 2-丨4-(5·氣-2_乙基“好-苯垂^-基）装某1乙某 疊氮化物 依據第26例之第5步驟中所述之程序，自2_[4_(5-氯-2- 乙基-1//·笨並咪唑-1 -基）苯基]乙醇（第4步驟）製備標題化 合物。 MS (El) m/z 325 (M+) ； !H-NMR (CDC13) 5 7.75 (1H ^ d，J=2.0 Hz)，7.45 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.29 (2H，d，J=8.3 Hz)，7·15 (1H，dd，J=2.0、8.6 Hz)，6.99 (1H，d，J=8.6 Hz)， 3.62 (2H，t，J=7.0 Hz)，3.02 (2H，t，J=7.0 Hz)，2.78 (2H， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公督） 230 (請先鬩讀背雨之注意事項再填寫本頁) 訂· 麟- 1294424 五、發明説明（228
q，J=7.5 Hz)，1.26 (3H =7.5 Hz) ^^驟：2_『4·(5·氯-2-乙士 -卜基）笨j|J乙基胺 依據第洲之第7步财所述之程序，自2_[4_(5_氣冬 乙基-U/-苯並味唾小基）笨基]乙基叠氣化物（第5步驟）製 備標題化合物。 *H-NMR(CDC13) ^7.75 (lH，d，J=2.〇 Hz), 7.41 (2H， d，J=8.3Hz)，7.27(2H，d，J=8.3HzWl4nH dd j=2()、 8.6Hz). 6.99(1Η^5 1=8.6 Hz), 3.08 (2H Μ- J^7.0 Hz), 2.86 (2H，t，J=7.0 Hz)，2·77 (2H，q，j=7.5 Hz)，134 (3H， t，J=7.5 Hz)。 星^驟：5-氯_2_乙基基笨基）碏醯 基}¥厌基）胺基1乙基}本基）-1 //-笼拍_ _ 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自2_[4-(5_氯 乙基-1//-苯並咪唑-1-基）笨基]乙基胺（第6步驟）製備標題 化合物。 h-NMR (CDC13) 5 7.76 (1H，d，J=1.8 Hz)，7.72 (2H， d ’ J=8.4 Hz)，7·39 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.30 (2H，d，J=8.4 Hz)，7·28 (2H，d，J-8.3 Hz)，7.17 (1H，dd，J=8.6、1.8 Hz)， 7.00 (1H，d，J=8.6 Hz)，6·73 (1H，br.s)，3.59-3.53 (2H， m)，2·94 (2H，t，J二7.0 Hz)，2.81 (2H，q，J=7.5 Hz)，1.34 (3H，t，J=7.5 Hz)。 第58例 2-『4-(5-氯-2-乙基-1-//-笨並咪唾-1-基）笨基1乙基（4-甲某苯 基）胺基甲酸磺醯酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 231 (請先閱讀背成之注意事項再填窝本頁) tr— #· 1294424 A7 __ B7 五、發明説明（229) 依據第3例中所述之程序，自2-[4-(5-氯-2-乙基苯 並咪唑-1-基）苯基]乙醇（第57例之第4步驟）製備標題化合 物。 ^-NMR (CDC13) δ 7.92 (2Η 5 d » J=8.4 Hz) > 7.74 (1H » d，J二2.0 Hz)，7.34 (2H，d，J二8.4 Hz)，7.33 (2H，d，J二8.4 Hz)，7.23 (2H，d，J二8.4 Hz)，7.16 (1H，dd，J=8.5、2.0 Hz)， 6.99 (1H，d，J=8.5 Hz)，4.74 (1H，br.s)，4.37 (2H，t，J=6.8 Hz)，3.01 (2H，t，J=6.8 Hz)，2.75 (2H，q，J=7.6 Hz)， 1.33 (3H，t，J=7.6 Hz)。 第59例 氯-2-乙基-1-(4-{2-丨（{『(4-甲基笨基）磺醯某1胺基丨羰基） 胺基1乙基}茉基笨並唑4 差1步驟：2-[(j-氯-2-破基笨胳基）笨某1 △醇 依據第1例之第3步驟中所述之程序，自2,‘二氣硝基 苯與4-胺基苯基乙基醇製備標題化合物。 W.NMR (CDC13) 5 9·52 (1H，s)，8·16 (1H，d，J=9.2 Hz)，7.33 (2H，d，J=8.2 Hz)，7·25 (2H，d，J=8.2 Hz)， 7.13 (2H，d，J=2.2 Hz)，6.71 (1H，dd，J二9.2、2.2 Hz)， 3.92 (q，2H，>6.4 Hz)，2.92 (t，2H，J=6.4 Hz)。 莖j步驟：2-1X2-胺基-5-氣笨胺某）笨基i乙醢 依據第28例之第2步驟中所述之程序，自2_[(5_氯_2_硝 基苯胺基）苯基]乙醇（第1步驟）製備標題化合物。 iH-NMR (CDC13) 6 7.12-7.09 (3H，m)，6.92 (1H，dd， J=8.4、2.4 Hz)，6.78-6.70 (3H，m)，5·16 (1H，br.s)，3.83 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 232 (請先閹讀背面乏注意事項再填寫本頁)
1294424 A7 B7 I乙基 2. 五、發明説明（23〇) (2H，t，卜6.6 Hz)，2.81 (2H，t，h6.6 Hz)。 星j#驟·· _2-f4-(6-氯並哚岫小臬）茉某Ί丙酸一 L· ΒΙ. 依據第1例之第5步驟中所述之程序，自2-[(2-胺基·5_ 氯笨胺基）苯基]乙醇（第2步驟）與丙醯氣製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) 5 7·67 (1Η，d，J=8.6 Hz)，7.44 (2Η， d ’ J=8.4 Hz)，7.28 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.22 (1H，dd，J=8.4、 2.0 Hz)，7.07 (1H，d，J=2.0 Hz)，4.38 (2H，t，J=7.0 Hz)， 3.07 (2H，t，J=7.0 Hz)，2·77 (2H，q，h7.5 Hz)，2 36 (2H， q ’ J=7.5 Hz)，1.35 (2H ’ q ’ J=7.5 Hz)，i 35 (3H，t，J=7 5 Hz)，1·15 (3H，t，J=7.5 Hz) 〇 差^塾：2-卜(6_氯唾-1·基戊某]乙醇 依據第1例之第6步驟中所述之程序，自2_[4_(卜氯_2_ 乙基-li/-苯並咪唑-1-基）苯基]丙酸乙_ (第3步驟）製備標 題化合物。 WNMR(CDCl3) 57.67(1H，d，h86Hz)，7 46 (2H， d，J=8.6 Hz)，7.30-7.26 (3H，m)，7.22 (1H，此，卜8 6、 2.2 Hz)，7.08 (1H，d，J=2.0 Hz)，3.99 (2H，q，j=6.4 Hz)， 3.01(2H，t，J44Hz)，2.78(2H，q，w6Hz) i72(iH， t，J=5.6 Hz)，1.35 (3H，t，J=7.6 Hz)。 5 步驟：氯-2-乙 疊氮化物 依據第26例之第5步驟中所述之藉皮 ^ %序，自 2·[4-(6-氯 乙基-li/-苯並味唾-1-基）苯基]乙醇（第4步驟）製備標 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂丨 233 1294424 A7 B7 五、發明説明（2Ή) 合物。 MS (El) m/z 325 (M+) 〇 第6步驟· 2-「4-(6·氯-2-乙基-1//-笨並喃唾_ 1 _基）笨某匕^色胺 依據第1例之第9步驟中所述之程序，自2-[4_(6_氣·2_ 乙基-1//-苯並咪唑-1-基）苯基]乙基疊氮化物（第5步驟）擎 備標題化合物。 4-NMR (CDC13) 5 7·67 (1H，d，J=8.6 Hz)，7.41 (2H， d，J=8.4 Hz)，7.31-7.19 (3H，m)，7·12 (1H，d，J=2.〇 Hz)， 4.66 (2H，br.s)，3.23-3.17 (2H，br.s)，3.08-3.04 (2H，m)， 2.75 (2H，q，J=7.5 Hz)，1.33 (3H，t，J=7.5 Hz) 〇 第7步驟：6-氣乙基-1·(4-{2-「（{『(4-甲基裳其^懷 基}羰基）胺基1乙基}茉基）-1//-苯並咪唑 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自2_[4_(6_氣2 乙基-1//-苯並咪唑-1-基）苯基]乙基胺（第6步驟）製備標題 化合物。 i-NMR (CDC13) 5 7·74 (1H，d，J=8.4 Ηζ)，7·67 (2H， d ’ J二8·4 Hz)，7.37 (2H，d，J=8.4 Hz)，7·30-7·2〇 (6H， m)，7.05 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.73 (1H，m)，3·62-3·55 (2H， m)，7·00 (1H，d，J=8.6 Hz)，6·73 (1H，br.s)，3.59-3 53 (2H， m)，2.93 (2H，t，J=7.2 Hz)，2·77 (2H，t，J=7.5 Hz)，i 32 (3H，t，J=7.5 Hz)。 第60例 乙基-1-(4-{2·Κ{『(4-甲基笨基）磺 &、 胺基1乙某丨笨基VI//-笨並咪唑，鈉鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 234 (請先，閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂丨 ;# 1294424 A7 ___— —__ Β7_ 五、發明説明（232) 依據第2例中所述之程序，自6-氯-2-乙基 _1-(4-{2-[({[(4_甲基苯基）磺醯基]胺基}羰基）胺基]乙基}苯 基苯並咪唑（第59例）製備標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) 6 7·64 (1H，d，卜8.6 Hz)，7.59 (2H，d，J=8.1 Hz)，7·38 (4H，m)，7.22 (1H，dd，J=8_6、 2.〇 Hz)，7.11 (2H，d，J=8.1 Hz)，7.05 (2H，d，J=2.0 Hz)， 3_15 (2H，m)，2.74-2.66 (4H，m)，2_25 (3H，s)，1.21 (3H， t’ J=7.4Hz); IR (溴化鉀）z； max 16(H、1516、1398、1178、 U30、1084公分-1 〇 氣-2-乙基-1-7/-茉並咪唑-1-基）笨乙基（4-甲基茉基）胺 酸磺醯酯 依據第3例中所述之程序，自2-[4-(6-氯-2-乙基-li/-苯 並咪唑+基）苯基]乙醇（第59例之第4步驟）製備標題化合 物。 熔點為 183-187°C ; iH-NMRCDMSO-t) 5 7·75(2Η， d，J=8.1 Hz)，7·66 (1Η，d，J=8.6 Hz)，7·43 (4Η，s)，7.40 (2H，d，J=8.1 Hz)，7·24 (1H，dd，J=8.6、2.0 Hz)，7.03 (ih， d，J=2.0 Hz)，4·27 (2H，t，J=6.6 Hz)，2·95 (2H，t，J二6.6 Hz)，2.70 (2H，q，J=7.5 Hz)，2.34 (3H，s)，1.22 (3H，t， J—7.5 Hz) ; IR (溴化钟）max 1744、1516、1352、1225、1165 公分―1。 第62例 U基氯-1-(4-{2-「（{[(4-甲基苯基）石蔷gf基1整基丨魏基） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 235 (請先·閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂| 1294424 五、發明説明（233) 胺基1丁基}茉某 乙酯 依據第！例之第5步驟中所述之程序，自胺Μ· 氯苯胺基）苯基]乙醇（第59例之第2步驟）製備標題化合物。 •h.NMRCCDC) ^7.66 〇H，d,J=8.4Hz))7 44 (2H) d，J=81HZ)’7 28 (2H，d，WlHZ)，7.22(1H，dd，J=8.4、 2.0 Hz) * 7.06 (1H > d . J=2.0 Hz) . 4.38 (2H > t > J=6.8 Hz) > 3.07 (2H，t，J=6.8 HZ)，2.74 (2H，t，J=7 7 Hz)，2 33 (2h， t^=7.5 HZ)，1.81-1.70 (2Η，Ιη)，1.66.1.56 (2Η,ιη)>ΐ 4〇_ΐ 28 (4H，m)，0·94-0·84 (6H，m)。 处」驟· 2-丨4-(2_丁基土苯基i乙醇 依據第1例之第6步驟中所述之程序，自孓[心(孓丁某、 氣魯苯並味嗤小基）苯基]戊酸乙酉旨（第i步驟）製㈣題 化合物。 •H-NMR (CDC13) 5 7.66 (1H 5 d - J=8.6 Hz) , 7 46 (2H 5 d’J=81HZ)’7.29-7.26(2H，m)，7.22(1H，dd，J=86、 2.0 Hz)，7.07 (lH’d，J=2.0 Hz)，4.00 (2H, q，J=64
Hz)i3.〇l(2Ha>J=6.4 Ηζ)^2.75 (2H ^ W,7.5 Hz), 2 24 2 19 OH*m), 1.81-1.71 (2H.m)，1.37-1.26 (2H)m),〇.87(2H, t，J=7.3 Hz)。 量氮化物 依據第例之第4步驟中所述之程序，自2-[4_(孓丁美6 本紙張尺度翻中ϋ國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐）
(請^閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 236 1294424 A7 B7 五、發明説明（234) 氯-1//-苯並咪唑-1-基）苯基]乙醇（第2步驟）製備標題化合 物。 W-NMR (CDC13) δ 7·66 (1Η，d，J:8.6 Hz)，7.45 (2Η， d，J=8.3 Hz)，7·29 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.22 (1H，dd，J=8.6、 2.0 Hz)，7.07 (1H，d，J=2.0 Hz)，3·62 (2H，t，K〇 Hz)， 3.02 (2H，t，J=7.0 Hz)，2.74 (2H，t，J=7 5 Hz)，i 8〇心 7〇 (2H，m)，1.40-1.26 (2H，m)，0.86 (2H，t，J=7.3 Hz)。 差4步驟：2-[4-(2-丁基唑-1-基）苯某其 依據第1例之第9步驟中所述之程序，自2_[4_(2_丁基_6_ 氯-1//-苯並咪唑-1-基）苯基]乙基疊氮化物（第3步驟）製備 標題化合物。 H-NMR (CDC13) δ 7.66 (1H，d，J=8.6 Hz)，7.43 (2H， d，J-8.2 Hz)，7.27 (2H，d，J=8.2 Hz)，7.21 (1H，dd，J=8.6、 2.0 Hz)，7.08 (1H，d 小2.0 Hz)，3.U (2H，t，J=7」Hz)， 2.91 (2HM^J=7.1 Hz). 2.74 (2H . t . J=7.4 Hz)，1.81-1.70 (2H，m)，1.41-1.27 (2H，m)，0.86 (2H，t，J=7.4 Hz)。 盖1步驟：2-丁基-6·氯基笨基）磺醯基】胺 基}幾基）胺基1 丁基}苯基1 装# 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自孓[4_(2•丁基 -6-氣-⑻苯並㈣小基）苯基]乙基胺（第4步驟）製備標題 化合物。 b-NMMCDCU) 67.76(2H，d，J=84Hz)，7 66 (1H， d，卜8.2 Hz)，7·3Μ2Η，d，卜8·4 Hz)，7 3〇 7 2〇 (2H， m) ’ 7.05 (1H ’ d，J=2.0 Hz) ’ 6·77-6.72 〇H，m)，3 61_3 55 237 1294424 A7 _____B7___ 五、發明説明（235) (2H，m)，2.96-2.92 (2H，m)，2.74 (2H，t，J二7.5 Hz)，2.39 (3H，s)，1.78-1.67 (2H，m)，1.35-1.26 (2H，m)，0.84 (3H， t，J=7.3 Hz)。 第63例 2-丁基-6-氯曱基苯某）磺醯基[胺基丨羰基） 胺基1丁基}苯基)-ΐβ-菜並口朵♦，鈉鹽 依據第2例中所述之程序，自2_ 丁基·6·氯 -1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基]胺基丨羰基）胺基]丁基}苯 基）-1//-苯並咪唑（第62例）製備標題化合物。 熔點為 137-145°C ; h-NMR (DMSO-d6) 5 7.65-7.63 (1H，m)，7.59 (2H，d，J=7.8 Hz)，7·38 (4H，s)，7.23-7.20 (1H，m)，7.12 (2H，d，J=7.8 Hz)，7.04 (1H，s)，3·15 (2H， m)，2.72-2.67 (4H，m)，2.26 (3H，s)，1.66-1.61 (2H，m)， 1.29-1.22 (2H，m) ’ 0.79 (3H，t，J=7.5 Hz) ; IR (溴化鉀） ^ max 1603、1520、1458、1396、1130、1086公分，1。 第64例 2^-2-乙基-3-(4-{2 —『(也土11_^苯基）石蓊81基1胺基}羰基） 胺基1乙基丨笨基）-1 i/-策# 啼_ 星1步驟：1:[4-(2_氣殖基笨胺某）苯華醉 依據第1例之第3步驟中所述之程序，自2,3-二氯硝基 笨與4-胺基苯基乙基醇製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) 5 8·11 (1H，br.s)，8·00 (1H，dd， J-1.5 Hz、8.5 Hz)，7.61 (1H，dd，J=1.5 Hz、7.9 Hz)， 7.12(2H，d，J=8.4 Hz)，7.03 (1H，dd，J=7.9 Hz、8.5 Hz)， 238 (請先ra*讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（〇^) A4規格（21〇><297公楚） 1294424 A7 __ B7 五、發明説明（236) 6·80 (2H，d，J=8.4Hz)，3.82 (2H，t，J=6.6 Ηζ)，2·81 (2H， d，J=6.6 Hz) 〇 (請先•閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 第2步驟：安基氣笨胺某基1乙醢 依據第28例之第2.步驟中所述之程序，自2-[4-(2-氯-6_ 硝基苯胺基）苯基]乙醇（第1步驟）製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) 5 7·04 (2H，d，J=7.8 Ηζ)，6·97 (1H， dd，J=7.9 Hz、8.0 Hz)，6.82 (1H，dd，J=1.5 Hz、7.9 Hz)， 6.80 (2H，d，J二8.4Hz)，6.66 (1H，dd，J=1.5 Hz、8.0 Hz)， 6.59 (2H，d，J=7.8 Hz)，5.36 (2H，br.s)，3.78 (2H，t，J二6.6
Hz)，2.75 (2H，d，J=6.6 Hz)。 第3步驟：2-[iL(2^t^2-心基-1//-笨並唑丨-基）苯基]丙酸 乙酯 依據第1例之第5步驟中所述之程序，自2-[4-(2_胺基·6_ 氯苯胺基）本基]乙醇（弟2步驟）與丙酿氯製備標題化合物。 TLC Rf = 0·6(己烷：乙酸乙酯: J)。 第4步驟：2-|"4-(7-氯-2-乙基-1/f-苯並味<_1_基）笨基1乙醇 依據第1例之第6步驟中所述之程序，自2-[4_(7_氯-2_ 乙基-1//-苯並咪唑-1 -基）.苯基]丙酸乙酯（第3步驟）製備標 題化合物。 iH-NMR (CDC13) 6 7·68 (1H，dd，J=1.9 Hz、7.0 Hz)， 7·39 (2H，d，J二8.2 Hz)，7·28 (2H，d，J=8.2 Hz)，7.11-7.20 (2H，m)，3.97 (2H，t，J=6.6 Hz)，3.01 (2H，t，J=6.6 Hz)， 2.65 (2H，q，J=7.6 Hz)，1.32 (3H，t，J=7.6 Hz)。 第5步驟：7-氯-l-[4-(2-氯乙基）笨基1-2-乙基-1//-苯並咪唑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公爱） .239 1294424 A7 B7 五、發明説明（237) 依據第1例之第7步驟中所述之程序，自2_[4_(7_氯_2_ 乙基_ 1//_苯並咪唑-1 -基）苯基]乙醇（第4步驟）製備標題化 合物。 iH-NMR (CDC13) 5 7·69 (1H，dd，J=2.2 Hz、7.1 Hz)， 7.37 (2H，d，J=8.2 Hz)，7.31 (2H，d，J=8.2 Hz)，7 11-7 π (2H，m)，3.81 (2H，t，J=7.3 Hz)，3.19 (2H，t，J=7.3 Hz)， 2·65 (2H，q，J二7.5 Hz)，1.33 (3H，t，J=7.5 Hz) o 弟6步驟· 2-「4-(7-氯-2-乙基-1//-苯#味p坐_】二基）笨笑1乙美 疊氮化物 依據第1例之第8步驟中所述之程序，自 氯乙基）苯基]-2-乙基-1//-苯並味。坐（第5步驟）製備標題化 合物。 iH-NMR (CDC13) 5 7·69 (1H，dd，J=1.8 Hz、7 4 Hz)， (請先喊讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂丨 7.38 (2H，d，J=8.2 Hz)，7.34 (2H，d，J=8.2 Hz)，711-7 28 (2H，m)，3.60 (2H，t，J=7.0 Hz)，3.02 (2H，t，J=7.〇 Hz)， 2·64 (2H，q，J=7.6 Hz)，1.32 (3H，t，J=7_6 Hz)。
依據第37例之第7步驟中所述之程序，自2-[4_(7_氣2 乙基-1//-苯並咪唑-1_基）苯基]乙基疊氮化物（第6步驟）製 備標題化合物。 W-NMR (CDC13) 5 7.69 (1H，d，J=7.9 Ηζ)，7·35 (2H， d ’ J=8.3 Hz) ’ 7.28 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.11-7.19 (2h， m)，3.06 (2H，t，J二6.8 Hz)，2.88 (2H，t，卜6.8 Hz)，2 65 (2H，q，J=7.5 Hz)，1.33 (3H，t，J=7.5 Hz)。 本紙張尺度_巾®賴詳（_ M雜（21〇X297公楚)^ ---— 1294424 A7 __B7_ 五、發明説明（238) 第8步鱗—7-氯足:立基甲基笨基V 基}羰基）胺基1乙基丨笨基）-1//_笨並咪崦 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自2·[4·(7-氯2 乙基-1/7-苯並咪唑-1 -基）苯基]乙基胺（第7步驟）製備標題 化合物。 MS (ESI) m/z 498 (M+H)+ ； ^-NMR (CDC13) δ 7 74 (2H，d，J=8_4 Hz)，7.69 (1H，dd，J=1.9 Hz、7.4 Hz)，7.29-7 32 (6H，m)，6·72 (1H，br.s)，3.59 (2H，t，J=6.9 Hz)，2·93 (2H， t，J=6.9 Hz)，2.64 (2H，q，J=7.6 Hz)，2.42 (3H，s)，1.31 (3H，t，J=7.6 Hz)。 第65例 _7-氯-2-乙基- 3-(4-{2-|"({f(4-甲基苯基）石蕾醢基1胺基丨幾某） 胺基1乙基丨茉基）-1//-笨並咪唑，鈉鹽 依據第2例中所述之程序，自7-氯-2-乙基 -1_(4-{2·[({[(4-甲基苯基）磺醯基]胺基}羰基）胺基]乙基}苯 基）-1//-苯並咪唑（第64例）製備標題化合物。 W-NMR (DMSO-d6) 5 7·62·7·64 (3Η，m)，7.31-7.39 (4H，m)，7.14-7.20 (4H，m)，6.00 (1H，br.s)，3·17 (2H， br.s)，2.55 (2H，q，J=7_8 Hz)，2.29 (3H，s)，1·21 (3H， t，J=7.8 Hz) ; IR (溴化鉀）y max 3380、2891、1605、1520、 1425、1285、1126、1075、798公分_1 ° 第66例 5-氟_2-乙某-3-(4-{2-「（丨丨(4-甲基笨基）磺醯碁1胺基丨羰基） 胺基1乙某丨苯基）-1//-笨並咪唑 本紙張尺度適用中國國家標準（CN丨S) A4規格（210X297公釐） -241 - (請先虾讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂— 1294424 A7 _____B7_ 五、發明説明（239) 盖丄免驟：2-『4_(4_j^U基笨胺基）茉某醢 依據第1例之第3步驟中所述之程序，自2,5_二氟硝基 苯與4-胺基苯基乙基醇製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) 5 9·32 (1H，s)，7.88-7.93 (1H，m)， 7.11-7.30 (5H，m)，3.90 (2H，t，J=6.2 Hz)，2.90 (2H，d， J=6.2 Hz) 〇 差一2步驟：2-[4二_(2-胺基二4_氟茉胺基）苯某醢 依據第26例之第2步驟中所述之程序，自2_[4-(4-氟-2· 硝基苯胺基）苯基]乙醇（第1步驟）製備標題化合物。 〗H-NMR (CDC13) 6 6.98-7.06 (3H，m)，6.60 (2H，d， J=8.2 Hz)，6.49 (1H，dd，J=2.8 Hz、12.8 Hz)，6·41 (1H， dd，J=2.8 Hz、12.8 Hz)，4·99 (1H，br.s)，3·94 (2H，br.s)， 3_79 (2H ’ br.s) ’ 2.76 (2H，t，J=6.4 Hz)。 ig步驟：2·「4·(2·乙基-5二笨並咪唑小基）笨某]而醅 乙酯 依據第1例之第5步驟中所述之程序，自2_[4·(2_胺基_4_ 氟笨胺基）苯基]乙醇（第2步驟）與丙酿氯製備標題化合物。 MS (El) m/z 340 (Μ+)。 14步驟：2-「4-(m_5二米唑-卜基）笨某 依據第1例之第ό步驟中所述之程序，自2_[4_(2_乙基一5 氟-1//-苯並咪唑-1-基）苯基]丙酸乙酯（第3步驟）製備標題 化合物。 i-NMR (CDC13) 6 7.40-7.47 (3H，m)，7·28 (2H，d， J=8.0 Hz)，6.88-7.02 (2H，m)，3·98 (2H，t，卜6 3 Hz)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公爱)" 7"242 :---- 1294424 五、發明説明（24〇) 3.01 (2H，t，J=6.3 Hz)，2.78 (2H，α，h q 〜7 5 Hz)，1.34 (3H， t，J=7.5 Hz)。 、 里_5.步驟：1-丨4-(2-氯乙 依據第i例之第7步驟中所述之程序，2 氟-1//-苯並咪唑·i-基）笨基]乙醇 ^ 醉（弟4步驟）製備標題化合 物0 ^-NMRCCDCb) 5 7.42-7.46 H ’ m) ’ 7.31 (2H，d， 卜 8.1 Hz)，6.89-7.02 (2H，m)，3 8l〇tj M (2H，t，J=7.1 Hz)， 3.19(2H，t，卜7.1Hz)，2.78(2H，q，>7 “ q 〜7·6 Hz)，1·35 (3H， t，J=7.6 Hz)。
弟6步驟·2-「4·(2-乙基- 半并I :::从 -苯基1乙某 璺氮化物 依據第1例之第8步驟中所述之p皮 狂斤’自1-[4_(2-氯乙基） 苯基]-2-乙基-5-氟-1//-笨並咪唑（第 1弟5步驟）製備標題化合 物。 1H-NMR(CDC13) (5 7.43-7 45 、 (3H ’ m)，7·31 (2H，d， J=8_2 Hz)，6.89-7.02 (2Η，m)，3 four ^ 02 (2H，t，J二7.0 Hz)， 3.01 (2H，t，J=7.0 Hz)，2-77 (2H，q，j=7 s M。 4 J 7 5 Hz)，1.34 (3h， t，J=7.5 Hz) 〇 蓋_7步驛：2-「4-(2-乙基乙基胺 依據第1例之第9步驟中所述之程序，自2_[4_(2_乙基_5_ 氟-1//-苯並咪吐-1-基）苯基1乙某聂备 J丞宜虱化物（第ό步驟）製備 標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ 7.40-7.46 、. (3H，m)，7.27-7.29
1294424 A7 B7 五、發明説明（241) (2H，m)，6.87-6.99 (2H，m)，3·06 (2H，t，J=7.1 Hz)，2 87 (2H，t，J=7.1 Hz)，2.78 (2H，q，J=7.5 Hz)，1.35 (3H，t， J二7.5 Hz)。 弟8步驟· 5 -氟-2·乙基- 3-(4-{2-f({「(4-甲基策基）石蔷醜基i胺 基}羰基）胺基1乙基丨笨基VI//-笨並咪唑 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自2-[4-(2-乙基 -5-氟-1//-苯並咪峻-1-基）苯基]乙基胺（第7步驟）製備標題 化合物。 MS (ESI) m/z 481 (M+H)+ ； ^-NMR (CDC13) 5 7.73 (2H，d，J=8.2 Hz)，7.35-7.45 (3H，m)，7.24-7.29 (4H， m)，6.87-7.00 (2H，m)，6·73 (1H，br.s)，3·57 (2H，t，J=7.0 Hz)，2.93 (2H，t，J=7.0 Hz)，2.77 (2H，q，J=7.6 Hz)， 2·39 (3H，s)，1·31 (3H，t，J=7_6 Hz)。 第67例 氟-2-乙基-3-(4-{2-『（丨「(4_甲某策基）磺醯基1胺基}羱某） 胺基1乙基}笨基）-1//-茉並咪唑，鈉鹽 依據第2例中所述之程序，自5-氟-2-乙基 -3-(4·{2_[({[(4_甲基苯基)·石黃醯基]胺基}羰基）胺基]乙基}苯 基）-1//-苯並咪唑（第66例）製備標題化合物。 熔點為 135 - 146°C ; MS (ESI) m/z 481 (M+H)+; h-NNlR (DMSO_d6) 6 7.62 (2H，d，卜8.1 Hz)，7.39-7.48 (5H，m)， 6.97-7.15 (4H，m)，5.92 (1H，br.s)，2.67-2.76 (4H，m)， 2.51 (2H，br.s)，2.27 (3H，s)，1.23 (3H，t，J=7.6 Hz)。 第68例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 244 (請先^讀背面之注意事項再填寫本頁) 、可 .参- 1294424 A7 B7 五、發明説明（2幻) 1丁基-6_氟_-1-{2-『（{丨(^^^)確醯某1胺痕口基>|脸旱」 乙基M//-茉並咪唑 (請先陬讀背«之注意事項再填窝本頁) 1L步驟：2·「4-(5-氟胺基彳茉某^醇 依據第1例之第3步驟中所述之程序，自2,4•二氟硝基 苯與4-胺基苯基乙基醇製備標題化合物。 taR (CDC13) <5 9.61 (lH，b,s)，8.26 (lH，dd， J=6.卜 9.5 Hz)，7·32 (2H，d，卜8·2 Hz)，7 22 (2H，d，卜8 3 HZ) ’ 6.78 (1H，dd ’ J=2.6、i i ·3 Hz)，6 47 (1H，福，卜2 2、 7.2、9_7Hz)’3.91(2H，dt，J=62、62Hz) 29i(2H t， J=6.4 Hz)，1.52 (1H，t，J=5.7 Hz) 0 -第2步驟：2-『4-(2-胺基^^二氟笨胺某彳节u乙醇 依據第28例之第2步驟中所述之程序，自2_[4_(5_氟_2_ 硝基苯胺基）苯基]乙醇（第i步驟）製備標題化合物。 *H-NMR(CDC13) ^7.12 (2Η^，^8.4ΗΖ))6.87(1Η， dd 十 2.7、10.1Hz)，6.83(2H，d，J=84Hz) 6 72 (iH’ dd，J=5.7、8.6 Hz)，6_63 (1H，ddd，】=2·7、8 4、8 4Hz)， 5.30 (1H ’ s)，3.83 (2H，t，J=6.4 Hz)，2 8〇 (2H，t，j=6 4
Hz) 〇 —3—步驟：2-『4-(2-丁基土基）笼篡…西参 乙酯 依據第Η列之第5步驟中所述之程序，自2_[4_(2_胺基-5_ 氟苯胺基）苯基]乙醇（第2步驟）與戊酿氯製備標題化合物。 'H-NMR (GDC,) ^.67(lH，dd,J=48.88 Hz), 7.44 (2H，d ’ J=8.3 Hz)，7·28 (2H，d，J=8」Hz)，7 〇4 6 %
1294424 A7 _______Β7_ 五、發明説明（243) (1H，m)，6·76 (1H，dd，J=2.6、8.8 Hz)，4.38 (2H，t，J=6.8 Hz)，3.07 (2H，t，J=6.8 Hz)，2·74 (2H，t，J=7.5 Hz)，2.33 (2H，t，J=7.7 Hz)，1·81_1.55 (4H，m)，1.42-1.25 (4H， m)，6.91 (3H，t，J=7.3 Hz)，0.87 (3H，t，J=7.3 Hz)。 步驟：2_『4-(2-丁基-6-氟-li/-茉並唑唑-丨-基）策某1乙醇 依據第1例之第6步驟中所述之程序，自2-[4-(2-丁基-6-氟-1//_苯並味唑小基）苯基]戊酸乙醋（第3步驟）製備標題 化合物。 iH-NMR (CDC13) 5 7·67 (1H，dd，J=4.8、8.8 Hz)， 7·46 (2H，d，J=8.2 Hz) ’ 7.28 (2H，d，J=8.3 Hz)，6.99 (1H， ddd ’ J—2.4、9.0、9.5 Hz)，4.10-3.85 (2H，m)，3.01 (2H， t，J=6.4 Hz)，2.74 (2H，t，J=7.7 Hz)，1.84-1.69 (2H，m)， 1.41-1.27 (2H，m)，0·87 (3H，t，J=7.3 Hz)。 差5步驟：2-f4-(2-丁基-6_氟-1//-笨並喃g坐小某、笨某i ^基 疊氮化物 依據第26例之第5步驟中所述之程序，自2_[4_(2_丁某 -6-氟-1//-苯並咪唑-1 _基）笨基]乙醇（第4步驟）製備標題化 合物。 MS (El) m/z 337 (M+) ; tNMR (CDC13) 5 7.68 (1H， dd，卜4.8、8.8 Hz)，7.45 (2H，d，卜8.1 Hz)，7·3〇 (2H， d，J=8.1 Hz)，7.04-6.94 (1H，m)，6.77 (1H，dd，J=2 4、 8.6 Hz)，3.62 (2H，t，J=7.0 Hz)，3.02 (2H，t，J=6 8 Hz)， 2.74 (2H，t，J=7.7 Hz)，1.86-1.69 (2H，m)，l 4Kl 2 (2H， m)，0.86 (3H，t，J=7.3 Hz)。
1294424 A7 B7 五、發明説明（244) 第6步驟：2-μ-(2-丁基-6-氟-li/-茉並咪崦士^圣基] 脸 (請先酊讀背面之注意事項再填寫本頁) 依據第37例之第7步驟中所述之程序，自孓[4_(2_ 丁美 -6-氟-1/7-苯並咪唑-1-基）苯基]乙基疊氮化物（第$步驟）製 備標題化合物。 W-NMR (CDC13) 5 7.67 (1H，dd，J=：4.8、8 8 Hz)， 7·42 (2H ’ d ’ J=8.1 Hz)，7.27 (2H，d，J=8.2 Hz)，7.05-6 95 (1H ’ m) ’ 6·78 (1H ’ dd ’ J=2.6、8.6 Hz)，3.08 (2H，t，J=7 1 Hz)’ 2.88 (2H’t’ J=6.8 Hz)’ 2.75 (2H’t’ J=7.5 Hz)，1 82-1 69 (2H ’ m)，1.41-1.24 (2H，m)，0.87 (3H，t，J=：7.3 Hz)。 第7步騍：j·丁基-6_1-3·(4-{2_『（川4二^^苯基）碏酼華1萨 基}羰基）胺基1乙基}笨基）-1//-策推唑 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自2-[心(2_丁某 -6-氟-1//-苯並咪唑-1-基）苯基]乙基胺（第6步驟）製備標題 化合物。 W-NMR (CDC13) 5 7.73 (2H，d，J=8.4 Hz)，7 68 (1H， dd，J=4.6、8.8 Hz)，7·38 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.32·7 24 (2H， m)，7·00 (1H，ddd，J=2.4、8·8、11.2 Hz)，6 75 (1H，^， >2·4、8.6 Hz)，3·64-3·54 (2H，m)，2·94 (2H，t 小7.0 Hz)， 2.74 (2H，d 小7.5 Hz)，1.80-1.65 (2H，m)，， m)，0.84 (3H，t，J=7.3 Hz) 〇 第69例 2-丁1-仝氟-l:{2-[({[(4_-甲基笔幾基）胺基] 乙基Μ//-笨並咪唑，鈉鹽 依據第2例中所述之程序，自2_ 丁基冬氟 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐〉 247 1294424 A7 B7 五、發明説明（245) -3-(4-{2-[({[(4·甲基苯基）續醯基]胺基淡基）胺基]乙基}苯 基）苯並味唾（第68例）製備標題化合物。 (請先•閱讀背面之注意事項再填寫本頁) b-NMR (DMSO_d6) δ 7.70-7.57 (3Η，m)，7.39 (4Η， br)，7.14 (2H，d，J=8.0 Hz)，7.11-7.02 (1H，m)，8·85 (1H， dd，J=2.4、9.2Hz)，3.48-3.34 (2H，m)，3.17 (2H，br)， 2.80-2.65 (4H，m)，2.28 (3H，s)，1.72-1 ·55(2Η，m)，1.35-1.20 (2H ’ m) ’ 0·80 (3H，t，J=7.1 Hz) ; IR (漠化鉀）y max3387、 2872、1601、1516、1479、1130、1086公分_1。 第70例 乙基-6-氟-1:(全{2-『（{)確醯基]胺某某、 胺基1乙基}苯基）-1//-茉並唑4 •、可| 星.1·步驟：2-[4·.丄味唾小基）茉某味酴 乙酯 依據第1例之第5步驟中所述之程序，自2_[4_(2_胺基 氟苯胺基）苯基]乙醇（第68例之第2步驟）與丙醯氯製備標題 化合物。 MS (El) m/z 340 (M+) ; *H-NMR (CDC13) 5 7.67 (1H ^ dd，J=4.8、8.8 Hz)，7.43 (2H，d，卜8 4 Hz)，7 28 (2h， d，J=8.4 Hz)，6.99 (1H，ddd，J=2.5、8 8、9 5 Hz)，6 77 (1H，dd ’ J=2.5、8·8 Hz)，4.38 (2H，W==6 6 Hz)，3 〇7 (2H， t，J=6.6 Hz) ’ 2.79 (2H ’ q ’ J=7.4 Hz)，2 35 (2h，^，风* Hz) ’ 1.35 (3H，t，J=7.4 Hz)，M4 (3H，t，J=7 4 Hz)。 _2步驟：2-丨4!氟^^唾小基）苯基i乙醇 依據第1例之第6步驟中所述之程序，自2例6·氟_2_
1294424
乙基-1//-苯並咪唑-i-基）苯基]丙酸乙酯（第i步驟）製備標 題化合物。 ^-NMR (CDC13) ^7.67 (IH^dd，1=4.8^8.8 Hz)-7.45 (2H，d ’ J=8.4 Hz)，7.29 (2H，d，J=8.4 Hz)，6 99 (1H， ddd ’ J=2.5、〇、9.5 Hz) ’ 6·78 〇H，加，卜2 5、8 8 Hz)， 3.99 (2H，t ’ J=6.6 Hz)，3.00 (2H，t，J=6.6 Hz)，2 77 (2H， q，J=7.5 Hz)，1.35 (3H，t，J=7.5 Hz)。 依據第1例之第7步驟中所述之程序，自2-[4_(6•氟-2_ 乙基-1//-苯並咪唑-丨·基）苯基]乙醇（第2步驟）製備標題化 合物。 MS (El) m/z 302 (M+)。 I: 2-『4_(6·氟-2-乙卷^乙基 疊氮化物 依據第1例之苐8步驟中所述之程序，自氣_ ι_[4·(2 氯乙基）苯基]-2_乙基-17/·苯並咪唑（第3步驟）製備標題化 合物。 MS (El) m/z 309 (Μ+) ; W-NMR (CDC13)占 7.68 (1Η， dd，J=4.8、8.8 Hz)，7.44 (2H，d，J=8.3 Hz)，7·31 (2H， d，J—8.3 Hz)，6·99 (1H，ddd，J=2.5、8.8、9·6 Hz)，6 77 (1H，dd，J=2.5、8.8 Hz)，3.62 (2H，t，J=6.9 Hz)，3.02 (2H， t，J二6.9 Hz)，2.77 (2H，q，卜7.4 Hz)，1·34 (3H，t，J=7 4
Hz) ° 弟5步驟· 2-[4-(6-氟-2-乙基-1//-策括喃唾_i_某）笨美i乙美胺 249 (請先•閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .訂丨 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 __B7_ 五、發明説明（247) 依據第37例之第7步驟中所述之程序，自2-[4-(6-氟-2-乙基-1//-苯並咪唑-1-基）笨基]乙基疊氮化物（第4步驟）製 備標題化合物。 !H-NMR (CDC13) δ 7·68 (1H，dd，J=4.8、8.8 Hz)， 7.43 (2H，d，J二8.2 Hz)，7·28 (2H，d，J=8.2 Hz)，6.98 (1H， ddd，J=2.4、8.8、8.8 Hz)，6·82 (1H , dd，J=2.4、8.8 Hz)， 3.37 (2H，br.s)，3.18 (2H，t，J=7.1 Hz)，3.01 (2H，t，J=7.1 Hz)，2·76 (2H，q，J=7.5 Hz)，1.33 (3H，t，J=7.5 Hz)。 弟&步興：2-乙基氟甲基茉某）磺醯基·[胺 基}羰基）胺基1乙基}笨基）-1//-苯並咪唑 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自2·[4_(6-說_2_ 乙基-1//-苯並咪唑-1-基）苯基]乙基胺（第5步驟）製備標題 化合物。 H-NMR (CDC13) 5 7.73 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.68 (1H， dd，J=8.7、4·9 Hz)，7.37 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.32-7.234 (4H， m)，7.00 (1H，ddd，J=9.5、8.7、2·5Ηζ)，6·79·6·69 (2H， m)，3.63-3.53 (2H，m)，2·94 (2H，t，J=7.5 Hz)，2.76 (2H， q，卜7.5 Hz)，2.40 (3H，s)，L32 (3H，t，J=7 5 Hz)。 第71例 n氧基乙基基）磺醯基l胺基}羰 基）胺基1乙基}笨基 弟1步驟：2并(4-甲氧羞·全廈基笨基1乙醇 依據第1例之第3步驟中所述之程序，自2•氯_5_甲氧基 硝基苯與4-胺基苯基乙基醇製備標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐)~" --- 1294424
^-NMRCCDCls) δ9.33ΠΗ，κ 、 br.s)，7.63 (1H，d，J=3.0
Hz)，7.17-7.27 (5H，m)，7 〇4-7 H Λϋ8 (1H，m)，3.08 (2H， br.s)，3.82 (3H，s)，2·88 (2H，t，J==6 6 Hz)。 12姐L2-卜-(2-胺基-麵^基i乙醇 依據第26例之第2步驟中所述之程序，自2_[4♦甲氧 基_2_确基苯胺基）苯基]乙醇（第1步驟）製備標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ Ί 03 fju ^ r U3(2H，d，Μ·6Ηζ)，6·98(1Η， d，J二8·4 Hz)，6·59 (2Η，d，u、 J S.6 Hz)，6·28_6·36 (2H， m)，3.77-3.85 (5H，m)，2·76 (2η，t，6 h十 莖3步驟：2·『4_(2_乙基，5-甲ft甘，· 咪唑-1-基）笨基 jgL酸乙酯 依據第！例之第5步驟中所述之程序，自2-[4_(2_胺基_4_ 甲氧基苯胺基）苯基]乙醇（第2步驟）製傷標題化合物。 1H-NMR(CDC13) δ Ί 40 (?u , a t 4U(2H，d，卜8.0 Hz)，7.12-7.29 (3H，m)，6.97 (1H，d，J=8 8 ^ V 6 δ Hz)，6.82 (1H，dd，J=2.4Hz、
8.8 Hz)，4·37 (2H，t，J=6.7 Hz)，3 owou T 九〇5 (2H，t，J=6.7 Hz)， 2.77 (2H，q，J=7.5 Hz)，2.36 Γ2Η，n T ^ q，J=7.5 Hz)，1·36 (3H， t，J二7.5 Hz)，1·14 (3H，t，J=7j Hz) o 4免翌-L-2_[4-(2-乙基並味唑-丨篡戌基 乙醇 依據第1例之第6步驟中所述之程序，自2-[4_(2_乙基_5· 甲氧基-1仄苯並咪唑-1-基）苯基]丙酸乙酯（第3步驟）製備 標題化合物。 b-NMMCDCh) 57.43(2H，d，J=82Hz)，7 27_73〇 251 (請先·閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 、可| #, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 ____ B7_ 五、發明説明（249) (3H，m)，6·98 (1H，d，J=8.8 Ηζ)，6·82 (1H，dd，J=2.3Hz、 8.8 Hz)，3·98 (2H，t，J=6_5 Hz)，3.86 (3H，s)，2.99 (2H， t，J=6.5 Hz)，2.77 (2H，q，J=7.6 Hz)，1.33 (3H，t，J=7.6
Hz)。 第5步驟：W4-(2-氣乙基）茉基1-2-乙基-5-甲氣某-l/f-笑祐 咪。坐 依據第1例之第7步驟中所述之程序，自2-[4-(2-乙基-5-甲氧基-1//-苯並咪唑-1-基）苯基]乙醇（第4步驟）製備標題 化合物。 'H-NMR (CDC13) 6 7·42 (2H，d，J=8.2 Hz)，7.26-7.33 (3H，m)，6·99 (1H，d，J=8.8 Hz)，6·82 (1H，dd，J=2.5Hz、 8.8 Hz)，3.86 (3H，s)，3.81 (2H，t，J=7.2 Hz)，3·18 (2H， t，J=7.2 Hz)，2.78 (2H，q，J=7.6 Hz)，1·34 (3H，t，J=7 6
Hz)。 差6步驟：l-[4-(2-疊氮乙基）苯基1-2-乙基-lj/-笨並味唾_5_ 基甲基醚 依據第1例之第8步驟中所述之程序，自ι_[4_(2_氯乙基） 苯基]-2-乙基-5-甲氧基_li/·苯並咪唑（第5步驟）製備標題化 合物。 b-NMR (CDC13) 5 7.42 (2H，d ’ J=8.4 Hz)，7.27-7 32 (3H，m)，6.98 (1H，d，J=8.8 Hz)，6.82 (1H，dd，J=2.3Hz、 8.8 Hz) ’ 3.87 (3H ’ s) ’ 3.61 (2H，t，J=6.9 Hz)，3.01 (2H， t，J=6.9 Hz)，2·76 (2H，q，J=7.7 Hz)，I.34 (3H，t，J=7.7
Hz)。 252 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 B7 五、發明説明（25〇) 第7步驟· 2-f4_(2-乙基-5-甲氧基-1 //-苯並口米0坐-1 -基）苯基] 乙基胺 (請先邮讀背面之注意事項再填寫本頁) 依據第1例之第9步驟中所述之程序，自1-[4-(2-疊氮乙 基)苯基]-2-乙基-1//-苯並咪唑-5-基曱基醚（第6步驟）製備 標題化合物。 i-NMR (CDC13) 5 7.39 (2H，d，J二8.2 Hz)，7.26-7.30 (3H，m)，6.99 (1H，d，J=8.7 Hz)，6.82 (1H，dd，J=2.3Hz、 8.7 Hz)，3.86 (3H，s)，3.07 (2H，t，J=6.9 Hz)，2.84 (2H， t，J=6.9 Hz)，2_77 (2H，q，J=7.6 Hz)，1.34 (3H，t，J二7.6 Hz)。 第8步驟：5-甲氧基-2-乙基-3-(4-{2-『（{「(4-甲基笨基）磺醯 基1胺基}羰基）胺基1乙基}笨基笨並咪唑 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自2-[4-(2-乙基 -5-甲氧基-1//-苯並咪唑-1-基）苯基]乙基胺（第7步驟）製備 標題化合物。 1H_NMR (CDC13) 5 7.42 (2H，d，J二8.2 Hz)，7.23-7.34 (3H，m)，6.97 (1H，d，J=8.7 Hz)，6.82 (1H，dd，J=：L8Hz、 8.7 Hz)，6·67 (1H，br.s)，3·86 (3H，s)，3.57 (2H，t，J=6.4 Hz)，2·92 (2H，t，J=6.4 Hz)，2.75 (2H，q，J=7.6 Hz)， 2.40 (3H，s)，1.31 (3H，t，J=7.6 Hz)。 第72例 5 -甲氧基-2-乙基- 3- (4-{2-f({『(4 -曱基苯基)石黃酿基1月安基}罗炭 基）胺基1乙基丨笨基VI//-苯並咪唑，鈉鹽 依據第2例中所述之程序，自5-甲氧基-2-乙基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -253 - 1294424 A7 __— B7_ 五、發明説明（251) -3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基]胺基}羰基）胺基]乙基}苯 基）-1//-苯並咪唑（第71例）製備標題化合物。 (請先♦閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 熔點為 163-175。(： ； ^-NMRpMSO-cU) δ7.60(2Η， d，J=7.5 Hz)，7.34-7.41 (4Η，m)，7.12-7.18 (3Η，m)，6·97 (1H，d，J=8.7 Hz)，6·78 (1H，d，卜8.7 Hz)，3.78 (3H， s)，2.66-2.76 (4H，m)，2.50 (2H，br.s)，2.78 (3H，s)，1.22 (3H ’ t ’ J=7.6 Hz) ; IR (演化鉀）y max 3363、2833、1596、 1404、1128、1085、1026、950公分-1。 第73例 足-[4-(2-乙基-5-甲氧基笨並咪唑小基）笨基1乙基（4_甲 基苯基）胺基甲酸石黃酿酉旨 依據第3例中所述之程序，自2-[4-(2-乙基-5-甲氧基 -1//-苯並咪唑-1-基）苯基]乙醇（第71例之第4步驟）製備標 題化合物。 溶點為 95-98°C ; MS (ESI) m/z 494 (M+H)+ ; h-NMR (CDC13) 5 7.93 (2H，d，J=8.2 Hz)，7.23-7.30 (3H，m)， 7.16 (2H，d，J=8.2 Hz)，7.06 (2H，d，J=8.3 Hz)，6.92 (1H， d，J=8.8 Hz)，6.81 (1H，dd，J=2.2 Hz、8.6 Hz)，4.33 (2H， t，J=6.3 Hz)，3.84 (3H，s)，2.93 (2H，t，J=6.3 Hz)，2.68 (2H，q，J=7.5 Hz)，2.37 (3H，s)，1.22 (3H，t，J=7.5 Hz); IR (溴化鉀）y max 1743、1596、1517、1487、1444、1278、 1159、1074、813公分。 第74例 甲氧基-Μ4-{2-『（{|ϊ4·甲基笨基）磺醯基1胺基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公董） 一 254 1294424 A7 ____B7 五、發明説明（252) 基）胺基1乙基}笨基 第」_步驟·· 2-Kj_甲氧基：^殖盖苯基1乙醇 依據第1例之第3步驟中所述之程序，自2_氣_4_甲氧基 梢基苯與4-胺基苯基乙基醇製備標題化合物。 W-NMR (CDC13) (5 9·74 (1H，br.s)，8· 18 (1H，d，j=9.5 Hz)，7·30 (2H，d，卜8.4 Hz)，7.24 (2H，d，卜8.4 Hz)， 6·55 (1H ’ d ’ J-2.8 Hz)，6.34 (1H，dd，J=9.5、2.8 Hz)， 3.90 (2H，m)，3.74 (3H，s)，2·9〇 (3H，t，卜6 6 Hz)。 差2竟驟：2·丨〇胺基基1乙醇 依據第28例之第2步驟中所述之程序，自2_[(5_甲氧基 -2-硝基苯胺基）苯基]乙醇（第1步驟）製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) (5 7.09 (2H，d，J=8.4 Ηζ)，6·80 (2H， d，J一8.4 Hz)，6.76-6.73 (2H，m)，6.54 (1H，dd，J=8.6、 2.8 Hz) ’ 3.81 (2H ’ t ’ J=6.6 Hz)，3.71 (3H，s)，2·79 (2H， t，J=6.6 Hz) 〇 農j免盤：2-f4-(2-乙基-6二^^咪唑基）笨基] 酸乙酯 依據第1例之第5步驟中所述之程序，自2_[(2_胺基 甲氧基苯胺基）苯基]乙醇（第2步驟）與丙醯氯製備標題化合 物。 MS (El) m/z 352 (M+)。 盖j免垦：2-f4-(g_-乙基-6-甲氧朞二^咪唑+某）茉某1 依據第1例之第6步驟中所述之程序，自2_[4_(2_乙基_6_ 中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐) "~ (請先矿讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂— 1294424 A7 __ B7 _ 五、發明説明（253) 甲氧基-1//-苯並咪唑-1-基）苯基]丙酸乙酯（第3步驟）製備 標題化合物。 W-NMR (CDC13) (5 7.63 (1H，d，J=8.8 Hz)，7.45 (2H， d，J=8.3 Hz)，7.29 (2H，d，J=8.3 Hz)，6.89 (1H，dd，J=8.8、 2.6 Hz)，6.56 (1H，d，J=2.6 Hz)，4 00 (2H，t，J=6.6 Hz)， 3.75 (3H，s)，3.01 (2H，t，J=6.6 Hz)，2·74 (2H，q，J=7.5 Hz)，1.32 (3H，t，J=7.5 Hz) o 弟5步驟· 2-f4-(2-乙基-6 -甲氧基-1 //-笑# p米唾-i-基）苯基i 乙基疊氤化物 依據第26例之第4步驟中所述之程序，自2-[4-(2-乙基 •6-甲氧基-Ι/f-苯並咪唑-1-基）苯基]乙醇（第4步驟）製備標 題化合物。 TLC Rf = 0.50(己烷/乙酸乙酯=1 : 1)。 弟6步驟· 2-丨4-(2-乙基-6-曱氣基-l/f-苯並味ττ坐· 1 ·某）笨基1 乙基胺 依據第1例之第9步驟中所述之程序，自2-[4-(2-乙基-6-甲氧基- li/-苯並咪唑-1-基）苯基]乙基疊氮化物（第5步驟） 製備標題化合物。 h-NMR (CDC13) 5 7.65 (1H，d，J=8.8 Hz)，7.41 (2H， d，J=8.3 Hz)，7.29 (2H，d，J=8.3 Hz)，6·89 (1H，dd，J二8.8、 2.4 Hz)，6.56 (1H，d，J=2.4 Hz)，3.76 (3H，s)，309 (2H， t，J二7.0 Hz)，2·89 (2H，t，J=7.0 Hz)，2.75 (2H，q，j=7.5 Hz)，1.32 (3H，t，J二7.5 Hz)。 差步驟：2·乙基·6·甲氧基-1·(4-{2·|~({「(4·曱基基）磺醯^ Ϊ紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） --' (請先矿讀背面之注意事項再填窝本頁)
1294424 A7 B7
基1胺基}幾基）胺基1乙基」j：基峻 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自2_[4_(2乙美 -6-甲氧基專苯並咪唾小基）苯基]乙基胺（第6步驟）製ς 標題化合物。 bNMMCDCb) 6 7.75(2H，d，卜82Ηζ)，7 62 (ιη， d，J=8.7 Hz)，7.35-7.23 (6Η，m)，6.89 (1Η，dd，J=8.7、 2.5 Hz)，6.66 (1H，m)，6·55 (1H，d，J=2.5 Hz)，3.72 (3H， s) ’ 3.59-3.57 (2H ’ m) ’ 2·93 (2H，t，J=7.〇 Hz)，2.73 (2H， q，J=7.6 Hz)，1·29 (3H，t，J=7.0 Hz)。 第75例 一心棊二6·甲氧棊·1-,(4-{2-[ϋΚ4-甲基茉某）碏醯基[胺某}羱 基）月安基1乙基}苯基）-1//·笨並口米p坐，麵睡 依據第2例中所述之程序，自2-乙基-6-甲氧基 -1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基]胺基}羰基）胺基]乙基！苯 基）· 1 苯並味吐（第74例）製備標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) 6 7.59 (2H，d，J二8.3 Hz)，7.50 (1H，d ’ J=8.8 Hz)，7.41-7.35 (4H，m)，7.12 (2H，d，J=8.3 Hz)，6.80 (1H，dd，J=8.8、2.4 Hz)，6.53 (1H，d，J=2.4 Hz)， 3.67 (3H，s)，3.15 (2H，m)，2·73-2·62 (4H，m)，1·19 (3H， t，J=7.7 Hz) ; IR (溴化鉀）^ max 1595、1516、1485、1454、 1400、1157、1128、1086公分-1。 第76例 5-三氟曱基-2-乙基-3-(4-{2-『（{「(4-甲基笨基）磺醯基1胺基} 羰基）胺基1乙基丨笨基）-1//-苯並咪唑 257 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 B7 五、發明説明（255) -第L步驛：2·{『2·硝基丄基）笨胺某1笑其丨;^ 依據第1例之第3步驟中所述之程序，自2-氣·5_三氟甲 基硝基苯與4-胺基苯基乙基醇製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) (5 9·68 (1Η，br.s)，8.50 (1Η，s)， 7·51 (1H，dd 小2.2 Hz、9.2 Hz)，7.33 (2H，d，J=8.2 HZ)， 7.19-7.26 (3H，m)，3.92 (2H，t，J=6.3 Hz)，2.92 (2H，t， J二6.3 Hz)。 步驟：胺基丄甲基）策脍其i芣芊丨乙醇 依據弟26例之弟2步驟中所述之程序，自2_{[2_硝美 -4-(三氟甲基）苯胺基]苯基}乙醇（第丨步驟）製備標題化合 物。 W-NMR (CDC13) 5 7.10-7.16 (3H，m)，6.97 (2H，d， J=8.2 Hz)，6·82 (2H，d，J=8.2 Hz)，3.82 (2H，t，J=6.6 Hz)， 2.79 (2H，t，J二6.6 Hz) 〇 蓋2步驟：乙基二策 t咪唑-i·, 苯基丨丙酸乙酯 依據第1例之第5步驟中所述之程序，自2_{[2_胺基 -4-(三氟甲基）苯胺基]苯基}乙醇（第2步驟）與丙醯氯製備標 題化合物。 ^-NMR (CDC13) 5 8·05 (1H，s)，7.42-7.47 (2H，m)， 7.27-7.31 (2H ’ m) ’ 7·13 (2H，d，J=8.4 Hz)，4.39 (2H，t， J=7.0 Hz)，3.08 (2H，t，J=7.0 Hz)，2.80 (2H，q，j=7 6 Hz)， 2.36 (2H，q，卜7.6 Hz)，1.82 (3H，w=7 6 Hz)，i i4 (3H， t，J=7.6 Hz) o 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） (請先♦閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂丨 258 1294424 A7 B7 五、發明説明（256) [4步驟：2-{4·「2-乙某一 依據第1例之第6步騍申 所述之程序，自2-{4-[2-乙基 -5-(三氟甲基）-1//-苯並咪唑 + /++ -暴]本基}丙酸乙酯（第3步驟 製備標題化合物。 1h-NMR(CDC13) δ8.05ηρ 、 W(1H，s)，7·49(1Η, d，J=84
Hz)，7.44 (2H，d，J=8.6 π a )，7.30 (2H，d，J=8.6 Hz)， 7.16 (1H，d，J=8.4 Hz)，4 〇] J=6.4Hz)，3 〇3(2H， t，J=6.4 Hz)，2.80 (2H，q，卜7 & u、 4 J〜7.6Hz)，ι·36(3Η，t，J=76
Hz)。 · 差A步驟：2-{4-『2-乙基二^數甲 . Ψ 基1 //-表祐 π米 Ρ全 _ ；[-莘 1 苯基丨乙基疊氮化物 依據第26例之第5步驟ψ辦、— 不v郑肀所述之程序，自2_{4_[2-乙基 -5-(三氟甲基）-1//·苯並咪唑-i美 王1 I』本基}乙醇（第4步驟）製 備標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ 8 Os rm 、 37 υ 6.ui (in； S) » 7.22-7.48 (2H ^ m) ^ 7.15 (1H，d，J=8.4 Hz)，3.62 (2H，w=6 8 Hz)，3 〇2 (2h， t，J=6.8 Hz)，2.80 (2H，q，J=7 5 Hz)，1 36 (3H，【，j=7 5
Hz) 〇 蓋j步驟：2-{—4-[2-乙基氟甲基哞土—^ 苯基丨乙基胺 依據第1例之第9步驟中所述之程序，自2-{4·[2_乙基 •5-(三氟甲基）-1//-苯並咪唑-丨_基]苯基}乙基疊氮化物（第$ 步驟）製備標題化合物。 259 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 B7 五、發明説明（257) H-NMR (CDC13) 5 8.05 (1H，s)，7.44 (3H，d，8
Hz)，7·29 (2H，d，卜8.8 Hz)，7.16 (1H，d，h8.6 Hz)， 3.09 (2H，t，J=6.8 Hz)，2.89 (2H，t，J=6.8 Hz)，2.81 (2H， q，J=7_6 Hz)，1.36 (3H，t，J=7.6 Hz) 〇 第7步驟：5-三氟曱基-2-乙基甲早 醯基]胺基}羰基）胺基]乙基丨茉某）苯並喃唾 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自2_{4_[2_乙美 -5-(三氟曱基）-1//-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基胺（第6步驟） 製備標題化合物。 MS (ESI) m/z 533 (M+H)+ ; h-NMR (CDC13) 5 8·03 (1H，s)，7·80 (2H，d，J:8.2 Hz)，7·73 (2H，d，J=8 2 Hz)， 7.38-7.43 (2H，m)，7.26-7.29 (2H，m)，7·13 (1H，d，J=8 4 Hz)，6.70 (1H，br.s)，3.57 (2H，t，J=6.7 Hz)，2.94 (2H， t，J=6.7 Hz)，2.43 (3H，s)，2.80 (2H，q，J=7.6 Hz)，1.34 (3H，t，J=7.6 Hz)。 第77例 5-三氣甲基_2 -乙基- 3-(4- 「(4-曱基苯基）石黃酸某~[胺某y 羰基）胺基1乙基}茉基V1H-笨並咪唑，鈉鹽 依據第2例中所述之程序，自5-三氟甲基-2-乙基 -3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基]胺基}羰基）胺基]乙基}苯 基）-1//-苯並咪唑（第76例）製備標題化合物。 W-NMR (DMSO-d6) 5 8·02 (1H，s)，7.61-7.66 (4H， m)，7.48-7.51 (1H，m)，7.24-7.28 (3H，m)，7.14 (2H，d， J=7.9 Hz)，3.09 (2H，br.s)，2.60-2.83 (4H，m)，2·22 (3H， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4规格U10X297公釐） 260 (請先閲讀背命之注意事項再填寫本頁)
、可I -# 1294424 A7 B7 五、發明説明（258) s)，1.13 (3H，t，J=7.5 Hz)。 第78例 乏-乙醯基-2-乙基-3·(4·{2·Κ(『(4-甲基笨基）碏醯某1脍篡}雜 基）胺基1乙基}笨基笨並咪唑 J 1步驟：M4-「4-(2-羥基乙基）策胺基1-3·硝某1乙酮 將 2 -氣-5-乙酿基石肖基苯（Oelschlaeger，H.、Schreiber，0. 於0· Liebigs Ann· Chem· (1961 年）第 641期第 81 頁乙文，2 克，10毫莫耳）、4-胺基苯基乙基醇（1.64克，12毫莫耳）及 碳酸氫鈉（1克，12毫莫耳）於二甲基甲醯胺（DMF)(60毫升） 中之一混合物，於150°C加熱3小時。在冷卻之後，將混合 物倒入水（100毫升）中，及以乙酸乙酯（3〇〇亳升）萃取之。有 機層以2N氫氧化鈉水溶液（1 〇〇毫升）及鹽水（丨〇〇毫升）清洗 之，然後加以乾燥（硫酸鈉）與濃縮。藉由在以己燒/乙酸乙 醋（1 : 1)洗提之氧化矽凝膠上進行閃蒸管柱層析，而純化 得到1.36克（45%)橘色油形式的標題化合物：ih_nmr (CDC13) 5 9.83 (lH，br.s)，8.20 (lH，d，J=2.1 Hz)，7.94 (1H，dd，J=2.1 Hz、9.3 Hz)，7.34 (2H，d，J=8.2 Hz)，7.24 (2H ’ d ’ J-8.2 Hz)，7.16 (1H ’ d ’ J=9.3 Hz)，3.91 (2H，t， J=6.6 Hz)，2.92 (2H，t，J=6.6 Hz)，2·57(3Η，s)。 步驟：l-{3:篮棊·4·μ·(2·羥基苯胺某笨基}乙酉同 依據第1例之第4步驟中所述之程序，自 基乙基）苯胺基]-3-硝基}乙酮（第丨步驟）製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) 5 7.41 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.73 (1H， dd ’ J4.0 Hz、8.2 Hz)，7.11-7.17 (3H，m)，6·94 (2H，d，
1294424 A7 B7 五、發明説明（259) J=8.2 Hz)，5·72 (1H，br.s)，3.85 (2H，t，J=6.6 Hz)，3.65 (2H ’ br.s) ’ 2.83 (2H，t，J=6.6 Hz)，2.52 (3H，s) 0 第3步驟· 2-〖4·(5 -乙酷基-2-乙某-笑祐咕吨幕、装基1 丙酸乙酯 依據第1例之第5步驟中所述之程序，自U3-胺基 -4-[4-(2-經基乙基）苯胺基]-苯基}乙酮（第2步驟）與丙醯氯 製備標題化合物。 TLC Rf =0.4(己烧/乙酸乙酉旨=1 : 1)。 第.4.步驟：1-{2-乙基-1-「4-(2·羥基乙某、茉並咪唑 -5-基}丙酸乙酉旨 依據第1例之第6步驟中所述之程序，自2-[4-(5-乙醯基 -2-乙基-1//-苯並咪唑-1-基）苯基]丙酸乙酯（第3步驟）製備 標題化合物。 W-NMR (CDC13) <5 8·39 (1H，d，J=1.2 Ηζ)，7·89 (1H， dd，J=1.2Hz、8.6 Hz)，7.48 (2H，d，J=7.4 Hz)，7.30 (2H， d，J=7.4 Hz)，7.13 (1H，d，J=8.6 Hz)，4.00 (2H，t，J=6 4 Hz)，3.02 (2H，t，J=6.4 Hz)，2.80 (2H，q，J=7.6 Hz)， 2.68 (3H，s)，1.38 (3H，t，J=7.6 Hz)。 弟5步驟· 1 -{1 -『4-(2-氣乙基）苯基i·2·乙基-l//_笨並$ 基}乙嗣 依據第1例之第7步驟中所述之程序，自1-{2·乙義 _1·[4·(2-羥基乙基）苯基]-1//-苯並咪唑-5-基}乙酮（第4 + 製備標題化合物。 h-NMR (CDC13) <5 8.40 (1Η，d，J=1.2 Ηζ)，7·9〇 (1Η 262 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐〉 1294424 五、發明説明（26〇) dd，J=1.2Hz、8.4 Hz)，7.47 (2H，d，J=8.4 Hz)，7 32 (2H， d，J:8_4 Hz)，7·13 (1H，d，J=8.4 Hz)，3 83 (2H，t，j=7 3
Hz)，3.21 (2H，t，J=7.3 Hz)，2·82 (2H，q，J=7 6 Hz)， 2.68 (3H，s)，1.38 (3H，t，J=7.6 Hz)。 口坐-5 基}乙酉同 依據第1例之第8步驟中所述之程序，自ι-{κ[4_(2•氣 乙基）苯基]-2-乙基-1//•苯並咪唑-5_基}乙酮（第$步驟制 標題化合物。 衣 kNMR (CDC13) δ 8.40 (1Η，d，J=1.5 Ηζ)，7·90 (1Η， dd，J=1.5Hz、8.6 Hz)，7.46 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.12 ， d，J=8.3 Hz)，7.02 (1H，d，J=8.6 Hz)，3.63 (2H，t，J=6 9
Hz)，3.03 (2H，t，J=6.9 Hz)，2.80 (2H，q，J=7.4 Hz)， 2·67 (3H，s)，1.37 (3H，t，卜7_4 Hz) 〇 苐7步驟：1-{ 1-『4-(2-胺基乙基）苯基1-2-乙基-li/-茉祐啼呼^ -5 -基}乙銅 依據第37例之第7步驟中所述之程序，自1·{1_[4-(2-疊 氮基乙基）苯基]-2 -乙基-1好-苯並味σ坐-5-基}乙嗣（第6步驟） 製備標題化合物。 ^-NMR (CDC13) 5 8·40 (1H，d，J=1.7 Hz)，7·90 (1H， dd，J=1.7 Hz、8.6 Hz)，7·43 (2H，d，J二8.2 Hz)，7.30 (2H， d，J=8.2 Hz)，7.13 (1H，d，J=8.6 Hz)，3.08 (2H，t，J=6.7 Hz)，2.88 (2H，t，J二6.7 Hz)，2.80 (2H，q，J=7.6 Hz)， 2·68 (3H，s)，1.38 (3H，t，J=7.6 Hz)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 263 f請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁} 1* 訂— 1294424 A7 _____ B7_ 五、發明説明（261) 第8步驟：5-乙醯基-2-乙基-1-(4-{2-「（（丨(4-甲基笨某g醯 基1胺基丨羰基）胺基1乙基}笨基VI//-笨並咪唑 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自1-{ 1-[4-(2-胺 基乙基）苯基]-2 -乙基-177-苯並味唾-5-基}乙闕（第7步驟）製 備標題化合物。 MS (ESI) m/z 505 (M+H)+ ; iH-NMR (CDC13) 5 8.40 (1H，d，J=l.l Hz)，7·88 (1H，dd，J=l.l Hz、8.6 Hz)，7.73 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.40 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.27-7.3 1 (4H， m)，7·10 (1H，d，J=8.6 Hz)，6.74 (1H，br.s)，3.59 (2H， t，J=6.9 Hz)，2·95 (2H，t，J二6.9 Hz)，2.80 (2H，q，J=7.6 Hz)，2·67 (3H，s)，1.36 (3H，t，J=7.6 Hz)。 第79例 5_乙醯基-2·乙基-3-(4-丨2-『q「(4-曱基笨基）磺醯基1胺某}鞴 基）胺基1乙某}策基）-li/-笨並咪唑，鈉鹽 依據第2例中所述之程序，自5-乙醯基-2-乙基 -1·(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基]胺基}羰基）胺基]乙基}苯 基）-1//-苯並咪唑（第78例）製備標題化合物。 熔點為 155-160°C ; iH-NMRpMSO-dJ 5 8·32(1Η， d，J=1.6 Hz)，7.81 (1Η，dd，J=1.6 Hz、8.6 Hz)，7.62 (2Η， d，J=8.1 Hz)，7·42 (4H，s)，7.12-7.17 (3H，m)，3.18 (2H， br.s)，2.71-2.79 (4H，m)，2.63 (3H，s)，2_27 (3H，s)，1.25 (3H，t，J二 7.4 Hz) ; IR (漠化If) max 3373、 1676、 1519、 1294、1130、1085、885、813公分-1。 第80例 264 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 ____B7__ 五、發明説明（遍） (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) &基-5· t基磺醯基-l-(4-{2-『（{「(4-甲基茉某）福胺 基丨羰基）胺基1乙基丨茉基笨並咪唑 蓋1步驟：2-(4·Γ4-ί甲基磺醯基）-2-硝基笨胺某1笑 將2-氯-5-甲基石黃醢基石肖基苯（Karvalek，J.等人於 Collect. Czech. Chem· Commun. (1971 年）第 36期第 209 頁 乙文，2克，8.5毫莫耳）、4-胺基苯基乙基醇（1_4克，1〇2 毫莫耳）及碳酸鈉（1·4克，12.7毫莫耳）於乙醇（1〇〇毫升）中之 一混合物，於100°C加熱16小時。過濾移除不溶性物質，及 以乙醇（100亳升）清洗之。將濾液加以濃縮，藉由在以己烧 /乙酸乙酯（1 : 4)洗提之氧化矽凝膠上進行閃蒸管柱層析， 純化殘餘物，而得960毫克（34%)黃色固體形式的標題化合 物：tNMR (CDC13) 5 9·84 (1H，br.s)，8.82 (1H，d，J=2.1 Hz)，7·79 (1H，dd，J:2.1 Hz、9.1 Hz)，7·36 (2H，d，J=8.4 Hz) ’ 7.22-7.38 (3H ’ m) ’ 3.94 (2H，br.s)，3.07 (3H，s)， 2.93 (2H，t，J=6.6 Hz)。 蓋.·.?步驟：2-{4_『2_胺基_4·(曱基石蕾醢基)笨胺某1笑其} Λ西亨 依據第28例之第2步驟中所述之程序，自2-{‘[心（甲基 磺醯基>2-硝基苯胺基]苯基}乙醇（第1步驟）製備標題化合 物。 丨H-NMR (CDC13) δ7_31 (1Η，8)，7_28 (m，s)， 7.16-7.21 (3H，m)，6.96 (2H，d，Hz)，5·56 (1H， br.s)，3.82 (2H，t，J二6.4 Hz)，3.76 (2H，br.s)，3.03 (3H， s)，2.84 (2H，t，J=6.4 Hz) 〇
265 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公爱） 1294424 A7 B7 五、發明説明（263) 苯基丨丙酸乙酯 依據第1例之第5步驟中所述之程序，自2_{4_[2-胺基 (請先k讀背面之注意事項再填寫本頁) _4_(曱基磺醯基）苯胺基]苯基}乙醇（第2步驟）與丙贐氣製備 標題化合物。 TLCRf=0_8( 一氯甲燒/甲醇1)。 盖^驟：2-{4二乙^^磺醯某笑拍峨唑小基] 苯基丨乙醇 依據第1例之第6步驟中所述之程序，自2_{4_[2_乙基 -5-(甲基磺醯基）-1//-苯並咪唑-丨―基]苯基丨丙酸乙酯（第3步 驟）製備標題化合物。 _、^T— H-NMR (CDC13)占 8.38 (1H，d，J=1.4 Hz)，7.77 (1H， dd，J=1.4 Hz、8.6 Hz)，7.50 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.24-7.32 (2H，m) ’ 7·22 (1H ’ d ’ J=8.6 Hz)，4·01 (2H，t，J=6.6 Hz)， 3.08 (3H，s)，3.02 (2H，t，J=6.6 Hz)，2·82 (2H，q，J=7.6 H z) ’ 1.3 7 (3 H ’ t ’ J=7 · 6 H z) 〇 基）-1//-笨並咪唑 依據第1例之第7步驟中所述之程序，自2_{4_[2_乙美 -5-(甲基磺醯基）-1//-苯並咪唑小基]苯基）乙醇（第4步驟） 製備標題化合物。 ^-NMR (CDC13) 5 8.38 (1H，d，J=1.6 Hz), 7·78 (1H， dd，J=1.6 Hz、8.6 Hz)，7·49 (2H，d，J=8.1 Hz)，7·32 (2H， d，J=8.1 Hz)，7.23 (1H，d，J=8.6 Hz)，3·84 (2H，t，j=6 9 Hz)，3.22 (2H，t，J=6.9 Hz)，3.08 (3H，s)，2.82 (2H，， q， 1294424 A7 ___B7 五、發明説明（264) J二7.5 Hz)，1·38 (3H，t，J=7.5 Hz) 〇 盖i步驟：l-『4-(2-疊苯基•乙某二^^哺唾 -5-基甲基现 依據第1例之第8步驟中所述之程序，自(孓氯乙基） 苯基]-2-乙基-5-(甲基磺醯基）_丨//_苯並咪唑（第5步驟）製備 標題化合物。 H_NMR (CDCI3) 5 8.38 (1H，d，J=1.5 Hz)，7.78 (1H， dd，J=1.5 Hz、8.6 Hz)，7.49 (2H，d，J=8.4 Hz)，7·32 (2H， d，J=8.4 Hz)，7.21 (1H，d，J=8.6 Hz)，3·64 (2H，t，J=6 9 Hz)，3.08 (3H，s)，3.03 (2H，t，J=6.9 Hz)，2.83 (2H，q， J=7.6 Hz)，1.37 (3H，t，J=7.6 Hz)。 差7步驟：2-{4-丨2 -乙基-5-(甲基石簧醯基）·茉祐咪^坐某i 苯基丨乙某胺 依據第37例之第7步驟中所述之程序，自ι_[4_(2_疊氮 基乙基）苯基]-2-乙基-1/Λ·苯並咪吐_5·基甲基颯（第6步驟） 製備標題化合物。 W-NMR (CDC13) 5 8.38 (1H，d，J=1.7 Hz)，7.77 (1H， dd，J=1.7 Hz、8·6 Hz)，7.46 (2H，d，J二8.4 Hz)，7.21-7.30 (3H，m)，3.03-3.08 (5H，m)，2·89 (2H，t，J=6.7 Hz)，2.82 (2H，q，J=7.6 Hz)，1·37 (3H，t，J=7.6 Hz)。 #8步驟· 2 -乙基- 5-(曱基石蕾醯基）-i-(4_{2-[~({「(4 -甲基菜基、 瘦醯基1胺基}羰基）胺基1乙基}笨基1//-笨並咪兔 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自2-{4_[2-乙基 -5-(甲基磺醯基）-1//-笨並咪唑_丨-基]苯基}乙基胺（第7步驟 267 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 ___— —__B7_ 五、發明説明（265) 製備標題化合物。 W-NMR (CDC13) δ 8·37 (1H，d，J=1 ·6 Ηζ)，7·75 (1H， dd，J=l.6 Hz、8.6 Hz)，7·74 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.43 (2H， d ’ J=8.2 Hz)，7.27-7.32 (4H，m)，7.18 (1H，d，J=8.6 Hz)， 6·70 (1H，br.s)，3.59 (2H，t，J=6.8 Hz)，3.08 (3H，s)， 2.96 (2H，t，J=6.8 Hz)，2.82 (2H，q，J=7.6 Hz)，2.41 (3H， s)，1.35 (4H，t，J=7.6 Hz) 〇 第81例 L乙基-5-甲基磺醯基-3-(4-{2-丨（{丨(4-甲基茉某）續醯基·[胺 基}羰某）胺某1乙基丨笨基）-1//-笨並唑唑，鈉骧 依據第2例中所述之程序，自2-乙基-5-(甲基磺醯 基）-1-(4-{2-[( {[(4-甲基苯基）石簧St基]胺基}魏基）胺基]乙基} 苯基）-1//-苯並咪唑（第80例）製備標題化合物。 溶點為 171-178°C ; h-NMR (DMSO-d6) 5 8·01 (1H， br.s)，7·51-7·62 (3H，m)，7·32 (4H，s)，7·16 (1H，d，J=8.6 Hz)，7.03 (2H，d，J=7.3 Hz)，3.09-3.25 (7H，m)，2.63-2.66 (2H，m)，2.16 (3H，s)，1·13 (3H，t，J=7.3 Hz) ; IR (溴 化卸）v max 33 86、1604、1519、1396、1299、1128、1085、 962、887公分“。 第82例 芝-|基-2-乙基-1-(4-{2-|"({|~(4-甲基苯基）石酱醯基1腙基丨羰基） 胺基1乙基1茉基）-1//-苯並咪唑 第1步驟：2-丨(4-氰基-2-硝基笨胺基）茉某1乙醢 依據弟1例之弟3步驟中所述之程序，自4 -氯-3 -石肖基笨 268 (請先閲讀背玛之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 __ B7 _ 五、發明説明（266) 甲腈與4-胺基苯基乙基醇製備標題化合物。 W-NMR (CDC13) 6 9.80 (1H，br.s)，8.54 (1H，d，卜2.0 Hz)，7.50 (1H，dd，J=9.1、2.0 Hz)，7·36 (2H，d，J=8_4 Hz)， 7.23 (2H ’ d ’ J-8.4 Hz) ’ 7.16 (1H，d，J=9.1 Hz)，3.94-3.91 (2H，m)，2·93 (2H，t，J=6.6 Hz)，1.81 (1H，m)。 第2步驟： 2_丨(2:嚴基·4二氰基茉胺n笑其1Λ醇 依據第28例之第2步驟中所述之程序，自2-[(4-氰基_2_ 硝基苯胺基）苯基]乙醇（第1步驟）製備標題化合物。 】H-NMR (CDC13) 5 7.18-7.10 (3Η，m)，7.01-6.95 (4H，m)，6·09 (1H，m)，3_97 (2H，br.s)，3·83_3.82 (2H， m)，2.83 (2H，t，J=6.8 Hz)，2·31 (1H，m)。 第3步驟：2·丨4-(^-氰基-2-乙基_i//_茉並唑唑-丨_基）苯基i丙 酸乙酯 依據第1例之第5步驟中所述之程序，自[(孓胺基-4-氰基苯胺基）苯基]乙醇（第2步驟）製備標題化合物。 MS (El) m/z 347 (M+) 〇 盖_4步驟：2-丨4-(5-氰基-2-乙基-1//•策;tt咪唑小基）苯基Ί乙醢 依據第1例之第6步驟中所述之程序，自2_[4-(5-氰基-2-乙基-17/-苯並咪唑-1-基）笨基]丙酸乙酯（第3步驟）製備標 題化合物。 W-NMR (CDC13) 5 8.09 (1Η，s)，7·50·7·43 (3Η，m)， 7.32-7.28 (2H，m)，7.15 (1H，d，J=8.2 Hz)，4.00 (2H，q， J=6.4 Hz)，3.01 (2H ’ t ’ J=6.4 Hz)，2.81 (2H，t，J=7.6 Hz)， 1.37 (3H，t，J=7_6 Hz) 〇 269 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 B7 五、發明説明（267) 第5步驟：2-[4-(5-氰基-2·乙基-1//-笨並味座本基1乙 基疊氮化物 依據第26例之第5步驟中所述之程序，自2-[4-(5-氰基 -2-乙基· 17/-苯並味。坐-1 _基）苯基]乙醇（第4步驟）製備標題 化合物。 TLCRf=0.83(二氯甲烷 / 甲醇= ι〇: 1)。 第6步驟：2-『4-(5-氰基-2_乙某-1//-笑祐嘧崦小基）笨隻丄^ 基胺 依據第1例之第9步驟中所述之程序，自2-[4-(5-氰基_2 乙基-1//-苯並咪唑-1-基）苯基]乙基疊氮化物（第5步驟）製 備標題化合物。 H-NMR (CDC13) 5 8·09 (1H，s)，7.47-7.42 (3H，功） 7.29-7.26 (2H ’ m) ’ 7·15 (1H，d，J=8.4 Hz)，3.09 (2H，t J=6,8 Hz)，2.91 (2H，t，J=6.8 Hz)，2.81 (2H，q，J=7 6 出） 1·37 (3H，t，卜7.6 Hz)。 ’ m-氰基-2-乙基出 胺基}羰基）胺基1乙基丨茉基WRy ^^ •氰基 驟）製備標 (請先陬讀背两之注意事項再填寫本頁〕 -、π丨 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自2 -2-乙基-17/-苯並咪唑-1-基）苯基]乙基胺（第6步（ 題化合物。 b-NMR (CDC13) 5 8.05 (1H，d，J=〇() 口、
·9Ηζ)，7·75 (2H d，J=8.4 Hz)，7.43-7.40 (3Η，m)，7.3〇_7 26 (4η， H ’ (1H，d，J=8.4 Hz)，6·74 (1H，m)，3·6〇·3 % ’ 7·12 2.96 (2H，t，J=7.0 Hz)，2.81 (2H，q，j=7 ς u 叫’ '75ΗΖ)’2·41(3Η， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格(210X297公楚 1294424 A7 B7 五、發明説明（268) s)，1.34 (3H，t，J=7.5 Hz) 〇 第83例 (請先閲讀背¾之注意事項再填窝本頁) 苯基）磺醯基1胺基丨羰基） 篮基基}.苯基)- 依據第2例中所述之程序，自5_氰基_2_乙基 小(4-{2-[({[(4-甲基苯基)續醯基]胺基}魏基）胺基]乙基}苯 基）-1//-苯並咪唑（第82例）製備標題化合物。 ΐΗ·Ν· 8·〇2 (1H，d，J=1.5 Η)，7·59 (2Η ’ d ’ J-7.9 Η) ’ 7.54 (1Η，dd，J=8.4、1.5 Η)，7.41 (4Η， s)’ 7·23 (1H，d’ J=8.4 Η)，7·11 (2H，d，J=7.9 Η), 3·14 (2H， m)，2.78-2.70 (4H，m)，2·26 (3H，s)，124 (3H，t，卜7 4 Hz) 〇 第84例 K基續醯基]胺基丨羰基）胺基1 圣基}苯基二醯胺 苯基1-1扒茉並咣崦-5- 碳化乙二醯脍 在2-[4-(5-氰基-2-乙基-if苯並咪唑_丨_基）苯基]乙醇 (第82例之第4步驟，200亳克，〇·68毫莫耳）、二甲基亞颯 (DMSO)(〇.〇6亳升，〇.82毫莫耳）與甲醇（1〇毫升）之一混合物 中，添加過氧化氫的30%水溶液（〇12毫升，1〇毫莫耳）與 〇·2 Μ氫氧化鈉水溶液（〇〇6毫升）。該反應混合物在5〇t：攪 拌4小時，然後加以冷卻。將該混合物倒入水（5〇毫升）中， 及以乙S欠乙酯（1〇〇毫升）萃取之。以21^氫氧化鈉水溶液（5〇
271 1294424 五、發明説明（269) 毫升）及鹽水（50毫升）清洗有機 石 菸、曲々二…“廿& 然後加以乾燥（硫酸鈉） 及/辰細，而付淡育色固體形式
. 的“題化合物：^-NMR (CDCI3) 5 8.23 (1H，d，J=i 1 u、 rm ^ )，7 96 〇H，bW，7.76 (lH>dd.J=l.lHz^8.4Hz)，7.42-7 5W4H ^ m (4H，m)，7 25 (m， br.s)，7.09(lH，d，J4.4Hz)，37〇rm
3·70 (2H，t，j=6.6 Hz)， 2·85 (2H，t，J二6.9 Hz)，2.76 ， T q ’ J=7.4 Hz)，1.24 (3H， t，J=7.4 Hz)。 咪… 4匕乙二醯腙 依據第1例之第7步驟中所述之程序，自2_乙基 經基乙基）苯基]秦苯並味唾_5_碳化乙二酿胺（第、步驟） 製備標題化合物。 】H-NMR (CDC13) 5 8.17 (1H，d，J=1 7 Hz)，7 79 (ih， dd，卜1.7 Hz、8.5 Hz)，7·46 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.33 (2H， d，J=8.3 Hz)，7.15 (1H，d，J=8.5 Hz)，3·83 (2H，t，J=7.0 Hz)，3.21 (2H，t，J=7.0 Hz)，2.82 (2H，q，J=7.6 Hz)， 1.37 (3H，t，J=7.6 Hz) 〇 盖_3步驟：l-[4_(2-疊氮乙基）苯基1-2-乙某-1//-笑 碳化乙二醯胺 依據第1例之第8步驟中所述之程序，自1-[4-(2_氣乙基） 苯基]-2-乙基-1//-苯並咪唑-5·碳化乙二醯胺（第2步驟）製備 標題化合物。 iH-NMR (CDC13) 5 8·17 (1H，d’J=1.5 Ηζ)，7·78 (1H， dd，J=1.5 Hz、8.4 Hz)，7.46 (2H，d，J=8.2 Hz)，7.32 (2H， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 272 (請先W·讀背面之注意事項再填寫本頁)
1294424 A7 ____ B7_ 五、發明説明（270) d，J=8.2 Hz)，7.13 (1H，d，J=8.4 Hz)，3.62 (2H，t，J=6 8 Hz)，3·03 (2H，t，J=6.8 Hz)，2.81 (2H，q，J=7.5 Hz)， 1.36 (3H，t，J=7.5 Hz) 〇 另4步驟：l-[~4-(2-胺基乙基）菜基1-2·乙基-1//-苯並味 碳化乙二醯胺 依據第1例之第9步驟中所述之程序，自ΐ-[4·(2-疊氮乙 基）苯基]-2-乙基-1//-苯並咪唑-5-碳化乙二醯胺（第3步驟） 製備標題化合物。 W-NMR (CDC13) 5 8.21 (1Η，d，J=1.5 Ηζ)，7·79 (1Η， dd，J=l.5 Hz、8.4 Hz)，7.43 (2H，d，J=8.2 Hz)，7.28-7.31 (2H，m)，7.13 (1H，d，J=8.4 Hz)，3.05 (2H，t，J=6.7 Hz)， 2.88 (2H，t，J=6.7 Hz)，2.81 (2H，q，J=7.6 Hz)，1.35 (3H， t，J=7.6 Hz) 〇 差_5步驟：2-乙基曱基笨基）磺醯基1胺基}羰 基）胺基1乙基丨苯基笨並味唾-5-碳化乙二蕴胺 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自1-[4-(2-胺基 乙基）苯基]-2-乙基-1//-苯並味唾-5-碳化乙二酿胺（第4步驟） 製備標題化合物。 MS (ESI) m/z 506 (M+H)+ ； !H-NMR (CDC13) δ 8.13 (1H，s)，7.65-7.73 (3H，m)，7.32 (2H，d，J二8.2 Hz)，7.16 (4H，m)，7.00 (1H，d，J=8.6 Hz)，3.31 (2H，t，J=6.9 Hz)， 2.75 (2H，t，J=6.9 Hz)，2·69 (2H，q，J=7.6 Hz)，2.21 (3H， s)，1.48 (3H，t，J=7.6 Hz)。 第85例 (請先閲讀背面之注意事if再填寫本頁)
訂I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -273 - 1294424 五、發明説明（271) 基）磺醯基1胺基丨羰基 H4L乙基}笨基）唑^ 丄免·座二3_丨4_(2_羥幕硝基茉甲賸 依據第1例之第3步驟中所述之程序，自3_氯_4_硝基苯 甲賸（Tsuji，K·於Chem· Pharm· Bull· (1992年）第 40期第 2399 頁乙文）與4-胺基苯基乙基醇製備標題化合物。 MS (El) m/z 383 (M+)。 LUAi. 3-『4_(2-氯乙茱）笨胺某卜4_確基 依據第1例之第7步驟中所述之程序，自3_[4_(2_羥基乙 基）苯胺基]_4_硝基苯甲腈（第1步驟）製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) 5 9·46 (1H，br.s)，8.29 (1H，d，J=8.8 Hz)，7·42 (1H，d，卜1.7 Hz)，7·35 (2H，d，卜8.3 Hz)， 7.22 (2H，d，J=8.3 Hz)，6.97 (1H，dd，J=8.8、1.7 Hz)， 3.77 (2H，t，J=7.2 Hz)，3·13 (2H，t，>7.2 Hz)。 蓋liAl 4-胺基-3-『4-1氯乙基）策脍其]笨曱賸 依據第1例之第4步驟中所述之程序，自3_[4_(2_氯乙基） 苯胺基]-4-硝基苯甲腈（第2步驟）製備標題化合物。 MS (El) m/z 383 (M+)。 复1逢驟· 1-丨4-(2-氯乙基）苯基1-2-乙基笨並咪唑_6_賸 依據第1例之第5步驟中所述之程序，自胺基_3_[4-(2_ 氯乙基）苯胺基]苯甲腈（第3步驟）與丙醯氯製備標題化合 物。 MS (El) m/z 309 (M+) ； ^-NMR (CDC13) 5 7.82 (1H ^ d ’ J=8.6 Hz)，7.35 (1H，dd，J=8.6、2.0 Hz)，7.48 (2H， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 274 (請先^讀背面之注意事項再填寫本頁) .訂丨 1294424 A7 B7 五、發明説明（272) d，卜8.3 Hz)，7.42 (1H，d，HO Hz)，7.31 (2H，d，J=8 3
Hz)，3.84 (2H，t，J=7.0 Hz)，3·21 (2H，t，风0 Hz)，2.82 (2H，q，J=7.6 Hz)，1.39 (3H，t，J=7.4 Hz)。 : 笨基化 基疊氮化物 依據第1例之第8步驟中所述之程序，自丨_[4_(2_氣乙基） 苯基]-2-乙基喜苯並咪嗤-6·腈（第4步驟）製備標題化合 物。 MS (El) m/z 316 (M+) ; i-NMR (CDC13) 5 7.83 (1H， d，J=8.4 Hz)，7·54 (1H，dd，>8·4、2 〇 Hz)，7 5〇 (2h， d，J=8.3 Hz)，7.40 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.30 (2H，d，J=8 3
Hz)，3.64 (2H，t，J=6.5 Hz) ’ 3.04 (2H，t，J=6.5 Hz)，2 83 (2H，q，J=7.3 Hz)，1.37 (3H，t，J=7.3 Hz)。 第6免驟：_2-「4-(6-氰基·2·乙某差咪唑小基 基胺 依據第1例之第9步驟中所述之程序，自2-[4_(6_氰基j 乙基-1//-苯並咪唑-1-基）苯基]乙基疊氮化物（第5步驟）製 備標題化合物。 、 !H-NMR (DMSO-d6) 5 8.11 (2H ^ br.s) ^ 7.87 (1H , d , J=8.4 Hz)，7·64 (1H，dd，J=8.4、2.0 Hz)，7.60-7.53 (5H， m)，3.20-3.02 (4H，m)，2.79 (2H，q，J=7.4 Hz)，128 (3h， t，J二7.4 Hz)。 Λ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、可· U 6-氰基-2-乙基 胺基丨羰基）胺基1乙基}笨基）-1//-1祐 1294424 A7 _ B7_ 五、發明説明（273) 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自2-[4-(6-氰基 -2-乙基-li/-苯並咪唑-1 -基）苯基]乙基胺（第6步驟）製備標 題化合物。 W-NMR (CDC13) (5 7.83 (1H，d，J=8.4 Ηζ)，7·74 (2H， d，J=8.4 Hz)，7·53 (1H，dd，J=8.4、1.5 Hz)，7.43 (2H， d，J=8.4 Hz)，7.39 (1H，d，J=1.5 Hz)，7.33 (2H，d，J二8.4 Hz)，7.29 (2H，d，J=8.4 Hz)，6·75 (1H，br.s)，3.65-3.54 (2H ’ m)，2·97 (2H，t，J=7.0 Hz)，2.82 (2H，q，J=7.5 Hz)， 2.42 (3H，s)，1.37 (3H，t，J=7.5 Hz)。 第86例 乙基-1-(4-{2-『（{「(4-甲基苯基）磺醯基1胺基丨羰基）胺某1 基}笨基）-1//-茉並喷ϋ坐-6_石炭化乙二醯胺 在6-氰基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基]胺 基}羰基）胺基]乙基}苯基）-1//-苯並咪唑（第85例，162毫 克’ 〇·33毫莫耳）於2-甲基-2-丙醇（10毫升）中之一溶液中， 添加粉末狀氫氧化鉀（66毫克，1.0毫莫耳）。所得的混合物 在迴流溫度加熱3小時。在移除溶劑之後，將該反應混合物 分溶於二氣甲院（5〇亳升）與填酸鹽緩衝液（5〇毫升）之間。將 有機層分離，以二氯甲烷（50毫升）萃取水層。混合後的有 機層以鹽水（50毫升）清洗，加以乾燥（硫酸鈉）及濃縮。殘餘 的固體物自乙酸乙酯中再結晶，而得105毫克（63%)白色固 體形式的標題化合物：h-NMRCCDCh) (5 7.79(2H，d， J=8.4 Hz)，7.75 (1H，d，J=8.8 Hz)，7.71-7.63 (2H，m)， 7.35-7.25 (4H，m)，7·16 (2H，d，J=8.4 Hz)，6·75 (2H， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇X297公釐） -2Ί6 _ (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) .、可| 1294424 A7 ________B7_ 五、發明説明（274) br.s)，6.55 (1H，br.s)，3·54 (2H，t，J=6_4 Hz)，2.88 (2H， t，J=6.4 Hz)，2·79 (2H，q，J=7.5 Hz)，2·40 (3H，s)，1_34 (3H，t，J=7.5 Hz)。 18 7例 5-『（特-丁基胺基）石黃醯基1-2-乙基-1-(4-{2-『（{『(4-甲某笑 石蓊醯基1胺基丨羰基）胺基1乙篡}笨基）-1//-苯並咪唑 差1也驟：N-(特-丁基）_4-氣-3-硝基茉碏醯胺 在特-丁基胺（5.1克，70毫莫耳）於二氯甲烷(200毫升） 中之一經攪拌的溶液中，於室溫中以30分鐘的時間逐滴添 加4-氯-3-石肖基苯橫醯氣（17.9克，70毫莫耳）於二氣甲烧（1〇〇 毫升）中之一溶液，然後將該反應混合物攪拌2小時。將該 反應混合物倒入水（100亳升）中，將有機層分離，以乙酸乙 酯（100毫升）萃取水層。混合後的有機層以水（5〇亳升）與鹽 水（50亳升）清洗，加以乾燥（硫酸鈉）及濃縮，而得213克（量 化產量）黃色固體形式的標題化合物：iH-NMR^CDClJ (5 8.38 (1H ’ d，J=2.0 Hz)，8.02 (1H，dd，J=2.0、8.6 Hz)， 7.70 (1H，d，J=8.6 Hz)，4.95 (1H，br.s)，1.28 (9H，s)。 第2步驟：Ν·(特-丁基）-4-「.4-(2-經基乙基）笨胺某i_3-硝基茉 磺醯胺 依據第1例之第3步驟中所述之程序，自N-(特-丁基）·‘ 氯-3_硝基苯石黃醯胺（第1步驟）與4-胺基苯基乙基醇製備標 題化合物。 MS (El) m/z 393 (Μ+) ; iNMR (CDC13) δ 9.76 (1Η， br.s)，8·75 (1H，d，J=2.0 Hz)，7·44 (1H，dd，J=2.0、8.5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 277 (請先ra·讀背面之注意事項再填窝本頁)
1294424 A7 B7 五、發明説明（275)
Hz)，7·35 (2H，d，J—8·3 Hz)，7.24 (2H，d，J=8.3 Hz)， 7.17 (1H，d，J=8.5 Hz)，4·42 (1H，br.s)，3.97-3.88 (2H， m)，2·94 (2H，t，J=7.0 Hz)，1.27 (9H，s)。 .第..i步驟：N-(特-丁基上全「4-(2-氯乙基）笨胺基1-3-硝 醯胺 依據第1例之第7步驟中所述之程序，自(特_ 丁 基）_4-[4-(2_羥基乙基）苯胺基]-3-硝基苯磺醯胺（第2步驟） 製備標題化合物。 MS (El) m/z 411 (M+) ; ^-NMR (CDC13) 5 9.77 (1H， br.s)，8·77 (1H，d，J=2.0 Hz)，7·77 (1H，dd，J=2.〇、8.4 Hz)，7·34 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.25 (2H，d，J=8.3 Hz)， 7.18 (1H，d，J=8.4 Hz)，4.46 (1H，br.s)，3.76 (2H，t，J=6.8
Hz)，3.13 (2H，t，J=6.8 Hz)，1.28 (9H，s)。 第4步驟：3-胺基-N-(特-丁基）-4-「4-(2-氮乙基）笨胺某 醯胺 依據第1例之第4步驟中所述之程序，自N-(特-丁 基）-4-[4_(2-氯乙基）苯胺基]-3-硝基苯磺醯胺（第3步驟）製 備標題化合物。 W-NMR (CDC13) 5 7.31 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.26 (1H， dd，J=2.0、8.3 Hz)，7·15 (1H，d，J=8.3 Hz)，7.14 (2H， d，J=8.4 Hz)，6.89 (2H，d，J=8_4 Hz)，5·49 (1H，br.s)， 4.64 (1H，br.s)，3·77 (2H，br.s)，3·69 (2H，t，J=7.4 Hz)， 3_02 (2H，t，J=7.4 Hz)，1·24 (9H，s) o 第5步驟·· N-(特-丁基）-l-「4-(2-氣乙某）茉基1-2-乙基-li/二苯 278 (請先k讀背¾之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 —______B7_ 五、發明説明（276) 羞咪唾-5-墙酼脸 依據第1例之第5步驟中所述之程序，自3-胺基卞-(特-丁基）-4-[4-(2-氯乙基）苯胺基]苯磺醯胺（第4步驟）與丙醯氯 製備標題化合物。 MS (El) m/z 419 (M+) ； ^-NMR (CDC13) δ 8.34 (1H ^ d，J二2_0 Hz)，7·74 (1H，dd，J=2.0、8.3 Hz)，7·47 (2H， d，J=8.6 Hz)，7·33 (2H，d，J=8.6 Hz)，7·16 (1H，d，J=8.3 Hz)，4·62 (1H，br.s)，3.83 (2H，t，J=7.0 Hz)，3.21 (2H， t，J=7.0 Hz)，2_82 (2H，q，J=7.4 Hz)，1.39 (3H，t，J:7.4 Hz)，1.24 (9H，s)。 差_6步驟：1-丨4·(2-疊氤基乙基）笨基i_N_(特-丁基八2_乙某 苯並咪唑-5-旙ai胗 依據第1例之第8步驟中所述之程序，自N-(特-丁 基）-1 -[4-(2-氣乙基）苯基]-2-乙基-苯並咪唑_5-磺醯胺 (第5步驟）製備標題化合物。 MS (El) m/z 426 (M+) ; h-NMR (CDC13) 5 8.33 (1H， d，J—2.0 Hz)，7·73 (1H，dd，J=2.0、8.4 Hz)，7.48 (2H， d，J=8.4 Hz)，7.33 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.14 (1H，d，J=8.4 Hz) ’ 4·47 (1H ’ br.s) ’ 3.62 (2H，t，J=7.0 Hz)，3.03 (2H， t ’ J-7.0 Hz)，2·82 (2H，q，J=7.2 Hz)，1.38 (3H，t，J=7.2
Hz)，1.24 (9H，s)。 差W4-U-胺基乙—丁基）_2_乙某]扒 苯並咪唑-5_語醯胗 依據第1例之第9步驟中所述之程序，自(孓疊氮基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 279 (請先閲讀背¾之注意事項再填窝本頁) 、^τ— 1294424 A7 ___ B7 五、發明説明（277) 乙基）苯基]-Ν·(特-丁基）-2-乙基-ig苯並咪唑_5_磺醯胺（第 6步驟）製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) 5 8.34 (1H，d，J=1.9 Ηζ)，7·74 (1H， dd，J=1.9、8.3 Hz)，7.44 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.28 (2H， d ’ J=8.4 Hz) ’ 7.15 (1H，d，J=8.3 Hz)，4·88 (1H，br.s)， 3.09 (2H ’ d ’ J=7.0 Hz)，2·95 (2H，d，J=7.〇 Hz)，2.83 (2H， q，J=7.4 Hz) ’ 1.37 (3H，t，J=7.4 Hz)，1·23 (9H，s)。 差_8步遵丄H(特-丁基乙基 1 -(4·{2-「（{「(4-甲基苯-暴)續醯基1胺基}幾基）胺基1己某丨笨基苯並咪唑 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自卜[4-(2_胺基 乙基）苯基]-Ν-(特·丁基）-2-乙基-i//_苯並咪唑_5_磺醯胺（第 7步驟）製備標題化合物。 MS (ESI) m/z 598 (M+H)+ ； ^-NMR (CDC13) δ 8.32 (lH，d，J=1.3Hz)，7.77-7.69 (3H，m)，7.41(2H，d，J=8.3 Hz)，7.33-7.25 (4H，m)，7.11 (1H，d，J=8.6 Hz)，6.65 (1H， br.s)，4·59 (1H，s)，3.63-3.53 (2H，m)，2·95 (2H，t，J=7.〇 Hz)，2.802 (2H，q，J=7.6 Hz)，2·41 (3H，s)，1.36 (3H， t，J=7.6 Hz)，1·23 (9H，s) 〇 第88例 5-(胺―棊磺醯基）-2-乙基-1-(4-丨2-「（川4-甲篡笨基）碏釀基1 胺基丨羰基）胺基1乙基丨笨基）-17/_鼓並咪崦 將[(特-丁基胺基）續醯基]·2·乙基-Η4]2 — ^^4·甲 基苯基）磺醯基]胺基}羰基）胺基]乙基}苯基）_丨仏笨並味唾 (第87例，330毫克，0·55亳莫耳）於三氣乙酸〇〇亳升）中之 280 (請先♦閲讀背¾之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 _______ B7___ 五、發明説明（278) 一溶液，於8(TC加熱2小時。將混合物加以濃縮，藉由在以 二氣甲烷/甲醇（10 : 1)洗提之氧化矽凝膠上進行閃蒸層析， 純化殘餘物，而得215毫克（73%)標題化合物：MS (ESI) m/z 542 (M+H)+ ; i-NMR (CDC13) (5 8.32 (1H，d，J=1.3 Hz)， 7.77-7.69 (3H，m)，7·41 (2H，d，J=8.3 Hz)，7·33·7·25 (4H， m)，7.11 (ih，d，J=8.6 Hz)，6.65 (1H，br.s)，4.59 (1H， s)，3·63·3·53 (2H，m)，2·95 (2H，t，J=7.0 Hz)，2.80 (2H， q，J=7.6 Hz)，2·41 (3H，s)，1·36 (3H，t，卜7.6 Hz)，1.23 (9H，s) 〇 第89例 甲基笨基）磺醯基1胺基丨羱基）胺基1乙 基卜54(甲基石备醯基）胺基1-1//-笨並咪唑 農丄免题：2-「4-(2,4·二硝基茉胺基）茉某1乙醢 依據第1例之第3步驟中所述之程序，自2-氯-1,5-二硝 基苯與4-胺基苯基乙基醇製備標題化合物。 iH-NMR (CDC13) 5 9·95 (1H，s)，9.18 (1H，d，J=2.4 Hz)，8·16 (1H，dd，J=2.7、9.7 Hz)，7·39 (2H，d，J=8.4 Hz)， 7.26 (2H，d，J=8.1 Hz)，7、16 (1H，d，J=9.5 Hz)，3·93 (2H， dt，J=5.7、6·2 Hz)，2.94 (2H，t，J=6.8 Hz)，1.50 (1H，t， J=5.7Hz)。 盖_2步驟：2-『4-(2·胺基硝基苯胺基）苯基Ί乙醇 依據第40例之第2步驟中所述之程序，自2_[4-(2.，4-二 硝基苯胺基）苯基]乙醇（第1步驟）製備標題化合物。 W-NMR (CDC13) 5 7·73·7·67 (2Η，m)，7·22 (2Η，d， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 281 (請先閲讀背®k之注意事項再填寫本頁) .訂_ 1294424 A7 __B7_____ 五、發明説明（279) J=8.3 Hz)，7·11 (1H，d，J=9.3 Hz)，7·04 (2H，d，J=8.3 Hz)， 5.80 (1H，s)，3.88 (2H，dt，J=5.7、6.0 Hz)，3.69 (2H， br.s)，2.87 (2H，t，J:6.4 Hz)，1.48 (1H，br.s)。 弟3步驟· 2-f4-(2-乙基-5-石肖基-1 //-苯並喃峻-1-基）笨基1丙 酸乙酯 依據第1例之第5步驟中所述之程序，自2-[4-(2-胺基-4-硝基苯胺基）苯基]乙醇（第2步驟）與丙醯氯製備標題化合 物。 ^-NMR (CDC13) 5 8.68 (1H，d，J=2.2 Hz)，8·13 (1H， dd，J=2.2、9.0 Hz)，7·48 (2H，d，J=8.3 Hz)，7·31 (2H， d ’ J=8.3 Hz)，7.13 (1H，d，J=8.97 Hz)，4.39 (2H，t，J=6.8 Hz) ’ 3.09 (2H，t，J=7.0 Hz)，2.81 (2H，q，J=7.5 Hz)， 2.36 (2H，q，J=7.5 Hz)，1.38 (3H，t，J=7.5 Hz)，1·15 (3H， t，J=7.5 Hz) 〇 盖胺基-2-乙某-1//-茉祐咗其、笨基]丙 酸乙酯 在2-[4-(2-乙基-5-硝基-1//-苯並咪唑小基）苯基]丙酸 乙醋（第3步驟，1.U克，3.·〇毫莫耳}於乙醇/水（體積/體積為 2:卜15亳升）中之一經攪拌的溶液中，於室溫中添加氯化 銨（8〇毫克，1.5毫莫耳）與鐵粉（84〇亳克，15毫莫耳）。該混 口物於迴流溫度攪拌4小時，及過濾通過一矽藻土墊。將濾 液加以濃縮，將殘餘物溶於二氯甲烷(2〇〇亳升)中，然後加 以乾燥（硫酸鎂）。將溶劑移除，而得〇84克（83%)黃色油形 式的標題化合物·· lH_NMR(CDCl3) 57 4i(2h，d， 本紙張尺度適用"--Γ^Γ：-- (請先r讀背面之注意事項再填寫本頁) ，訂---- 1294424 A7 ____B7 五、發明説明（280)
Hz)，7.29 (2H，d，J=8.6 Hz)，7.10 (1H，d，】吐8 Hz)， 6.89 (1H，d，J=8.4 Hz)，6.63 (1H，dd，：Ν2·2、8.4 Hz)， 4·37 (2H，t，J=7.G Hz)，3.05 (2H，wy」Hz)，2 79 (2H， q，卜7.5 Hz)，2.35 (2H，q，>7.5 Hz)，1.33 (3H，w=7 5〇
Hz)，1·14 (3H，t，J=7.7 Hz) 〇 第 5 步_豊_: 2-(4二12- 1_ 1/ί-茉並咄 4 -l-基}苯基）丙酉复乙酉旨 在2-[4-(5-胺基-2-乙基-1//-苯並咪唑“-基）苯基]丙酸 乙酯（第4步驟，1.18克，3.50毫莫耳）於二氯甲烷（2〇毫升） 中之一經攪拌的溶液中，於室溫中添加甲磺醯氯（〇 4〇毫 升，5.25毫莫耳）與呢啶（〇·42毫升，5·25毫莫耳）。攪拌6小 時之後，將混合物倒入10%擰檬酸水溶液（1〇〇亳升）中，及 以乙酸乙醋（100毫升）萃取之。以飽和的碳酸氫鈉水溶液 (100毫升）將水層調為驗性，及以乙酸乙酯（丨〇〇亳升）萃取 之。混合後的有機層以鹽水（10 0毫升）清洗，加以乾燥（硫 酸鎮）及濃縮’而得1.28克（88%)褐色非晶質物形式的標題 化合物：W-NMR (CDC13) (5 8.47 (1Η，s)，7.66 (1Η，d， J=1.7 Hz)，7·50 (2H，d，J=8.4 Hz)，7·42 (1H，dd，J=2.0、 8.8 Hz)，7.41 (2H，d，J二8.4 Hz)，7.09 (1H，d，J=8.8 Hz)， 4·39 (2H，t，J=7.0 Hz)，3.09 (2H，t，J=6.8 Hz)，3.00 (2H， q，J=7.7 Hz)，2·36 (2H，q，J=7.7 Hz)，1·42 (3H，t，J=7.7 Hz)，1.15 (3H，t，J=7.5 Hz)。 第6步驟：2-乙基-l_「4-(2-羥基乙基）笨基1-1//-笨並^^_5_ 基}甲磺醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -283 - (請先•閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂— 1294424 A7 ------ B7 五、發明説明（281) 依據第1例之第6步驟中所述之程序，自2_(4_{2_乙基 _5-[(甲基續酿基）胺基笨並咪嗤小基}苯基）丙酸乙醋 (第5步驟）製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) 5 7·63 (1Η，d，了吐8 Hz)，7.46 (2Η， d’ J-8.2 Hz)，7·29 (2H，d，J=8.4 Hz)，7·18 (1H，dd，J=2.1、 8.6 Hz)，7.07 (1H，d，J=8.6 Hz)，6.68 (1H，s)，3·99 (2H , t ’ J-6.4 Hz)，3.01 (2H，t，J=6.8 Hz)，2.98 (3H，s)，2.79 (2H，q，j=7.4 Hz)，135 (3h，t，J=7 6 Hz)。 : N-{W4_(2-j^Ai^>2·乙基-1/7-苯並咪唑 il-基丨甲磺醯胺 依據第1例之第7步驟中所述之程序，自2_乙基_1_[4_(2-基乙基）苯基]-li/-苯並咪嗤_5-基}甲確醯胺（第6步驟）製 備標題化合物。 W-NMR (CDC13) 5 7.74-6.85 (7H，m)，3·83 (2H，t， J=7.1 Hz)，3.21 (2H，t，J=7.1 Hz)，2.98 (3H，s)，2·85 (2H， q，J=7.5 Hz)，1·38 (3H，t，J=7.5 Hz)。 J 8步驟：Ν-{1·「4-(2-疊氮基乙某）茉基1-2-乙基-1//-茉並哚 唑-5-基丨甲碏醯胺 依據第1例之第8步驟中所述之程序，自Ν·{1-[4-(2-氯 乙基）苯基]-2-乙基-1//·苯並咪唑-5-基}甲石黃醯胺（第7步驟） 製備標題化合物。 h-NMR (CDC13) 6 7·64 (1Η，br.s)，7.45 (2Η，d，J=8.3 Hz)，7.31 (2H，d，J=8.1 Hz)，7.19 (1H，dd，J二1.8、8.8 Hz)， 7.07 (1H，d，J=8.4 Hz)，6.81 (1H，s)，3_62 (2H，t，J=6.8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 284 (請先•閲讀背¾之注意事項再填寫本頁)
1294424 A7 "——-------- 五、發明説明（282) ~ 一~"-—
Hz) » 3.02 (2H 5 t 9 J—7.0 Hz) » ? qq ηττ 叫 2.98 (3H，s)，2.79 (2H，q， J=7.5 Hz)，1·35 (3H，t，J=7.5 Hz)。 兔座-5-基丨曱磺醯胺 斤依據第H列之第9步驟中所述之程序，自N_{1_[4_(2-疊 氮基乙基）苯基]-2-乙基-i//_苯並咪峻_5_基}甲績酉&胺（第8 步驟）製備標題化合物。 MS (El) m/z 358 (M+)。 复^驟：义{1朴（2」^^1^>2_乙基-1//-茉並唑 逢-5-基丨甲磺醯胺 依據弟1例之弟10步驟中所述之程序，自义{1_[4_(2_ 胺基乙基）苯基]-6-氯-2-乙基-17/_苯並咪唑_5-基}甲磺醯胺 (第9步驟）製備標題化合物。 MS (ESI) m/z 556 (M+H)+ ； ^-NMR (CDC13) 5 9.49 (1H ’ s)，7·76 (2H，d，J=7.1 Hz)，7.51 (1H，br)，7.42-7.34 (6H ’ m)，7.07 (1H，d，J=8.6 Hz)，7.01 (1H，d，J=8.6 Hz)， 6.53 (1H ’ br) ’ 3.40-3.33 (2H，m)，2·89 (3H，s)，2.81-2.66 (4H，m)，2·33 (3H，s)，1.21 (3H，t，J=7.5 Hz) ; IR (溴 化鉀）〉max 1697、1648、1508、1458、1148公分。 第90例 k乙基-5-羥基·1·(4-{2-「α『(4-甲基笨基）磺醯基1胺某丨羱某） 胺基1乙某}茉基茉祓唑崦 复1步驟：1-『4_(2-溴乙某）茉基1-2-乙基-1//-笨並咪唑-5-醢 將1-[4-(2-氯乙基）苯基]-2-乙基-5-甲氧基-1//-苯並咪 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 285 (請先M·讀背面之注意事項再填寫本頁)
1294424 A7 _______B7____ 五、發明説明（283) 唾（第71例之第5步驟，600毫克，1.9毫莫耳）於48%氫溴酸 (60¾升）中之一混合物，於1〇(^c攪拌6小時。在冷卻之後， 以2N氫氧化鈉水溶液中和該混合物，及以乙酸乙酯（1〇〇毫 升）卒取之。以鹽水（50亳升）清洗有機層，加以乾燥（硫酸鈉） 及濃縮，而得890亳克（量化產量）淡黃色固體形式的標題化 合物：W-NMR (CDC13) 5 7.64 (4H，s)，7.16 (2H，m)， 6.97-7.01 (1H，m)，3·86 (2H，t，J=7.1 Hz)，3·30 (2H，t， J=7.1 Hz)，2.92 (2H，q，J=7.8 Hz)，1.29 (3H，t，J=7.8 Hz)。 盖2步驟：l-『4-(2-溴乙基）笨基1-2-乙基-li/-笨並咪唾_5_某 猹-丁基（二甲基）甲矽烷篡_
將1-[4-(2-溴乙基）苯基]_2_乙基-i/f-苯並咪唑醇（第 1步驟，200亳克，〇·7毫莫耳）、特-丁基二甲基甲矽烷基氣 (100毫克，0.58毫莫耳）與咪唑（47毫克，1·45亳莫耳）於二甲 基甲醯胺（DMF)(5毫升）中之一混合物，於室溫中攪拌3小 日守。將反應混合物倒入水（5 0毫升）中，及以乙酸乙|旨（1 〇 〇 毫升）萃取之。以鹽水（50毫升）清洗有機層，然後加以乾燥 (硫酸鈉）。在除去溶劑之後，藉由在以己烷/乙酸乙醋〇 : 1)洗提之氧化矽凝膠上進行閃蒸管柱層析，純化粗產物， 而得119毫克（45%)白色固體形式的標題化合物：iH-NMR (CDC13) 5 7.20 (2H，d，J=8.4 Hz)，7·1〇 (2H，d，J=8.4 Hz)， 7.01 (1H，d，J=2.3 Hz)，6.72 (1H，d，J=8.6 Hz)，6.52 (1H， dd，J=2_3 Hz、8.6 Hz)，3.45 (2H，t，J=7.4 Hz)，3.07 (2H， t，J=7.4 Hz) ’ 2·56 (2H，q，J=7.5 Hz)，1_14 (3H，t，J=7.5
Hz)，0.79 (9H，s)，0.05 (6H，s) 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 286 (請先•閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、可I 五、發明説明（284) 乙基-1仏苯並咪唑
il：基特丁基（二甲基）甲矽校其M 依據第1例之第8步驟中所述之程序，自溴乙基） 苯基]-2-乙基-li/_苯並咪唑-5_基特·丁基（二甲基）甲矽烷基 醚（第2步驟）製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) 5 7.20 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.02-7.12 (3H ’ m)，6.70 (1H，d，J=8.6 Hz)，6.50-6.54 (1H，m)， 3.39 (2H，t，J=6.9 Hz)，2.79 (2H，t，J=6.9 Hz)，2.55 (2H， q，J=7.6 Hz)，1.13 (3H，t，J=7.6 Hz)，0.79 (9H，s)，〇·〇〇 (6H，s) 〇 莖^步驟：(二甲基）甲矽烷某1氧基}-2·乙 基_-1//-苯並咪唑-1-某）苯某其 依據第37例之第7步驟中所述之程序，自卜[4_(2•疊氮 基乙基）本基]-2-乙基-1//»苯並味唾_5·基特-丁基（二甲基） 甲矽烷基醚（第3步驟）製備標題化合物。 W-NMR (CDC13) (5 7·18 (2H，d，J=8.2 Hz)，7.02-7.08 (3H ’ m) ’ 6.72 (1H，d，J=8.6 Hz)，6.52 (1H，dd，J=2.2 Hz、 8.6 Hz)，2.86 (2H，t，J=6.6 Hz)，2·66 (2H，t，J=6.6 Hz)， 2.55 (2H，q，卜7.5 Hz)，1.13 (3H，t，J=7.5 Hz)，0.79 (9H， s)，0·00 (6H，s) 〇 [5步驟：丨特」lALg：甲基）曱矽烷基1氣基}-2-乙至 土(.4-{2-『（{『(4-甲基ϋϋ石黃醯基1胺基}羰基）胺基】乙某η 基）-1//-苯並咪唑 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自2-[4-(5-{[特- 1294424 A7 B7 五、發明説明（285) 丁基（二甲基）曱矽烷基]氧基卜2_乙基笨並咪唑-^基） 苯基]乙基胺（第4步驟）製備標題化合物。 (請先喊讀背面之注意事項再填寫本頁) ]H-NMR (CDCI3) δ 7.53 (2Η » d ^ J-8.3 Hz) ^ 7.02-7.13 (7H，m) ”6.70 (1H，d，J=8.6 Hz)，6_52 (1H，dd，J=2.2 Hz、 8.6 Hz)，6·46 (1H，br.s)，3·37 (2H，t，J:6.4 Hz)，2.71 (2H， t，J=6.4 Hz)，2.53 (2H，q，J=7.6 Hz)，2.18 (3H，s)，1.11 (3H，t，J=7.6 Hz)，0.79 (9H，s)，0·00 (6H，s)。 差j步驟：2-乙基曱某苯基）石蓊醯某] 1基}羰基）胺基1乙某1萎基茉並咣崦
在5-{[特-丁基（二甲基）曱矽烷基]氧基}_2/乙基 -l_(4-{2_[({[(4-甲基苯基）磺醯基]胺基}羰基）胺基]乙基}苯 基）-1仄苯並咪唑（第5步驟，78亳克，0.13亳莫耳）於四氫呋 喃（THF)(10毫升）中之一溶液中，添加〇。〇的氟化四丁基銨 (於四氫咬喃（THF)中之1_〇 μ溶液，〇·16毫升，016毫莫 耳）。該混合物於0°C攪拌2.5小時，然後加以濃縮。將殘餘 物溶於水（30毫升）中，及以二氯甲烷（5〇亳升）萃取之。將有 機層加以乾燥（硫酸鈉）及濃縮。藉由在以二氯甲烷/甲醇（自 20· 1至1〇· 1之梯度洗提作用）洗提之氧化石夕凝膠上進行閃 蒸管柱層析，純化殘餘物，而得57毫克（92%)白色非晶質物 形式的標題化合物：MS (ESI) m/z 479 (M+H)+ ; iH_NMR (DMSO-d6) 6 7.76 (2H，d，J=7.6 Hz)，7.35-7.39 (6H，m)， 6·96 (1H，s)，6·85 (1H，d，J=8.6 Hz)，6·65 (1H，d，J=8.6 Hz)，6.51 (1H，br.s)，3.17 (2H，br.s)，2.76 (2H，t，j二6.6
Hz)，2.67 (2H，q，J=7.6 Hz)，2·34 (3H，s)，ι·2〇 (3H，t，
1294424 A7
五、發明説明（286) J=7.6 Hz)。 第91例 (請先跞讀背面之注意事項再填寫本頁) 基·4,5_二甲基曱某笑d磺醯基1胺基} Μ基）胺基1乙基}笨基）-1//-笨並喊4 差1步驟：2-[(3,4-二甲皋^硝基茉胺D笑其p醇 依據第45例之第1步驟中所述之程序，自3,4·二甲基_2_ 硝基苯胺與4-溴苯基乙基醇製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) (5 7.16 (2H，d，卜8.4 Ηζ)，7·09 (1H， s)，7·03 (2H，d，J=8.4 Hz)，6.91 (1H，s)，3.89-3.81 (2H， m)，2.83 (2H，t，J=6.4 Hz)，2.27 (3H，s)，2.25 (3H，s)。 差2步驟：2-f(2·胺基-3,4-二甲基茉胺基、笨基i乙醇 .、tr— 依據弟28例之第2步驟中所述之程序，自2_[(3,4-二甲 基-2-硝基苯胺基）苯基]乙醇（第丨步驟）製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) 5 7·02 (2H，d，J=8.6 Ηζ)，6·86 (1H， d ’ J=7·9 Hz)，6.62-6.58 (3H，m)，5·09 (1H，br.s)，3·77 (2H， d ’ J=6.6 Hz)，2.74 (2H，d，J=6.6 Hz)，2.27 (3H，s)，2.11 (3H，s)。 第3步驟：2-丨4-(2-乙基-4,5-二曱基-1/f-笨並咪唑二丨_基）苯基Ί 丙酸乙酉旨 依據第1例之第5步驟中所述之程序，自2-[(2-胺基-3，4-二甲基苯胺基）苯基]乙醇（第2步驟）與丙醯氯製備標題化合 物。 MS (El) m/z 350 (Μ+)。 第4步驟：2-『4-(2-乙基-4,5-二曱基-l/ί-笨並咪唑基）笨基] 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） -289 - 1294424
五、發明説明（287) 述 依據第1例之第6步驟中所述之程序，自2·[4·(2·乙基 4,5-一甲基-1//-苯亚咪唑·^基）苯基]丙酸乙酯（第3步驟） 製備標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ Ί αί ^ττ , 37 ο /·42 (2Η，d，J=8.4 Hz)，7.27 (2Η， d，J=8.4 Hz)，6.99 (1Η，d，τ 〇，ττ、 α，J=8.3 Hz)，6·82 (1H，d，J=8.3 Hz)，3.98 (2H，d，J=6 6 …、.. b Hz)，2.99 (2H，d，J=6.0 Hz)， 2.82 (2H，q，J=7.5 Hz)，2 M 、 )2.63 (3H，s)，2.39 (3H，s)，1.26 (3H，t，J=7.5 Hz) 〇 互之^ · 2-『4-(2_乙基二^笨並咪唑-1-篡H其 基叠it化物 依據第26例之第5步驟巾郎：、+、—如& , 所述之程序，自2-[4_(2-乙基 -4,5-二甲基-1//-苯並咪唑】 Τ &小基）苯基]乙醇（第4步驟）製備 標題化合物。 1H-NMR(CDC13) d7 4?rotr ^ τ J 〇 /·42 (2Η，d，卜8.6 Hz)，7.30 (2Η， =8.6 Hz)，7·00 (1Η，d，卜R ? υ 、 、ο。/ u J-8.2 Hz)，6.82 (1H，d，J=8.2 Hz)，3.61 (2H，t，J=7.1 Hz)，3 T )3.01 (2H，t，J=7.1 Hz)，2.83 (2H，q，j=7.6 Hz)，2.63 (3H，、、，？ icw，TT 、 s)，2.39 (3H，s)，1_26 (3H， 1，J=7.6 Hz) 〇 迎复:2·[4·(2·乙邊㈣ ϋ 依據第1例之第9步驟中所述之程序，自2_[4_(2_乙基 -4,5_二甲基_ι//_苯並咪口坐某 I)本基]乙基豐氮化物（第5步 驟）製備標題化合物。 d 本紙張尺度翻中_家標準（⑽）A4規格（210X297公釐） (請先Br讀背面之注意事項再填寫本頁) 、^τ— Λ.. 1294424 A7 ____B7 五、發明説明（288) (請先ΚΓ讀背面之注意事項再填寫本頁) W-NMR (CDC13) δ 7.39 (2H，d，卜8.4 Hz)，7.28 (2H， d，卜8·4 Hz)，6.99 (1H，d，J=8.2 Hz)，6.83 (1H，d，J=8.2 Hz)，3.09 (2H，t，J=6.6 Hz)，2.92-2.79 (4H，m)，2.63 (3H， s)，2.39 (3H，s)，1.27 (3H，t，J=7.6 Hz)。 第7並驟·· 2-乙盖-4,5-二甲Ιι·(4·{24((Γ(4-甲其二笨基）石备醯 基1胺基}獄基）胺基1乙基}策基）-1好-笑並球0坐 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自2_[4-(2-乙基 -4,5-二甲基-1扒苯並咪唑-1-基）苯基]乙基胺（第6步驟）製 備標題化合物。 W-NMR (CDC13) 5 7·76 (2Η，d，J=8.2 Hz)，7.30-7.19 (6H，m)，7.00 (1Η，d，J=8.2 Hz)，6·81 (1H，d，J=8.2 Hz)， 6·65 (1H，m)，3.56-3·54 (2H，m)，2·89 (2H，t，J=6.9 Hz)， 2.80 (2H，q，J=7.6 Hz)，2.59 (3H，s)，2.38 (3H，s)，1.22 (3H，t，J=7.6 Hz)。 第92例 2-乙基-4,5-二甲基-1-(4-{2-|"({『(4-甲基苯基）石蔷酿基1胺某} 碳基）胺基1乙基}苯基）-1方"笨並p米峻，納鹽 依據第2例中所述之程序，自2-乙基_4,5_二甲基 -l-(4_{2-[({[(4-甲基苯基）續醯基]胺基}魏基）胺基]乙基}苯 基）-1//-苯並咪唑（第91例）製備標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) 6 7.59 (2H，d，>8.4 Hz)， 7·39_7·30 (4H，m)，7·12 (2H，d，J=8.4 Hz)，6.94 (1H，d， J二8.3 Hz)，6·77 (1H，d，J=8_3 Hz)，3.13 (2H，m)，2.74-2.67 (4H，m)，2.48 (3H，s)，2.30 (3H，s)，2·27 (3H，s)，1.19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4规格（210X297公釐） _ 291 - 1294424 A7 B7 五、發明説明（289) (3H，t，J=7.5 Hz) ; IR (漠化卸）1； max 1599、 1516、 1425、 1227、1128、1086公分_1。 (請先k讀背面之注意事項再填寫本頁) 第93例 二曱基-2-乙基·3-(4-{2-「（丨『(4-曱基笨基）碏醯某1脸H 羰基）胺基1乙基}茉基）-1//-茉並唑衅 U步驟：2·『4-(3,5-二甲基-2·硝某装胺m篡1 λ醢 依據第1例之第3步驟中所述之程序，自4,6-二甲基-2-氟硝基苯與4-胺基苯基乙基醇製備標題化合物。 iH-NMR (CDC13) δ 8·08 (1Η，br.s)，7.22 (2Η，d，J=8.4 Hz)，7.13 (2H，d，J=8.4 Hz)，6.91 (1H，s)，6.51 (1H， s)，3.89 (2H，t，J=6.4 Hz)，2.87 (2H，t，J=6.4 Hz)，2.47 (3H，s)，2·22 (3H，s)。 la.驟：2-丨4-(2-胺基·3,5-三甲基苯胺某）笨基Ί乙醢 依據第1例之第4步驟中所述之程序，自2_[4_(3,5_二甲 基-2-硝基苯胺基）苯基]乙醇（第丨步驟）製備標題化合物。 tNMR (CDC13) 5 6.97-7.04 (2H，m)，6·78 (1H，s)， 6.74 (1H，s)，6.59-6.67 (1H，s)，5.15 (1H，br.s)，3.76 (2H， d ’ J-6.6 Hz) ’ 2.74 (2H ’ d ’ J=6.6 Hz)，2.18 (3H，s)，2.17 (3H，s) 〇 星^^:-2必」2-乙基並咪唑_ i •某）茉某 丙酸乙酯 依據第1例之第5步驟中所述之程序，自2_[4_(2_胺基 -3,5·二甲基苯胺基）苯基]乙醇（第2步驟）與丙酿氯製備標題 化合物。
292 1294424 A7 _____B7 五、發明説明（290) TLC Rf =0.7(己烧/乙酸乙醋=1: 1)。 差4步驟：2-[4-(g-乙基-4,6-二甲基-1//—笨並味嗤-1_某）笨某1 乙醇 依據第1例之第6步驟中所述之程序，自2-[4-(2-乙基 -4,6-二甲基-1丑-苯並咪唑·；[_基）苯基]丙酸乙酯（第3步驟） 製備標題化合物。 W-NMR (CDC13) 5 7·42 (2H，d，J=8.1 Ηζ)，7·27 (2H， d，J=8.1 Hz)，6.90 (1H，s)，6·71 (1H，s)，3.98 (2H，d， J=6.4 Hz)，2.99 (2H，d，J=6.4 Hz)，2.81 (2H，q，J=7.3 Hz)， 2·65 (3H，s)，2.36 (3H，s)，1.24 (3H，t，J=7.3 Hz)。 差上步驟·· 1·丨4-(2-氯乙基）笨某 並口米嗤 依據第1例之第7步驟中所述之程序，自孓[4_(孓乙基 -4,6-二甲基-17/-苯並咪唑基）苯基]乙醇（第4步驟）製備 標題化合物。 tNMR (CDC13) 5 7.42 (2H，d，J=8.0 Hz)，7.30 (2H， d，J=8.0 Hz)，6.90 (1H，s)，6·71 (1H，s)，3·81 (2H，t， 卜7.2 Hz)，3.19 (2H，t，卜7.2 Hz)，2.81 (2H，q，7 Hz)， 2.67 (3H ’ s) ’ 2.37 (3H，s)，1·25 (3H，t，J=7 7 hz) 盖j·.堂驟：2-_[4-(g_:乙基·4,6-二甲基苯基 i 乙基疊氮化物 依據第1例之第8步驟中所述之程序，自友 L -氣乙基） 苯基>2-乙基-4,6-二甲基-1//-苯並咪唑（第5步驟）製備標題 化合物。
1294424 A7 ----- - B7 _ 五、發明説明（291) . lH_NMR (CDC13) δ 7.42 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.30 (2H， d ’ J=8.3 Hz)，6.90 (1H，s)，6.69 (1H，s)，3·62 (2H，t， J=7.〇 Hz)，3.01 (2H，t，J=7.0 Hz)，2.81 (2H，q，J=7.5 Hz)， 2·66 (3H，s)，2·36 (3H，s)，ι_25 (3H，t，J=7.5 Hz)。 复1^1# : 2-「4-(2-乙基-4,6-二甲基-17/-笨並味唾-1_基）茉某1 ^基胺 依據第1例之第9步驟中所述之程序，自2-[4-(2•乙基 -4,6·二甲基-1//-苯並咪唑-：1-基）苯基]乙基疊氮化物（第6步 驟）製備標題化合物。 iH-NMR (CDC13) (5 7·40 (2Η，d，J=8.2 Hz)，7.27 (2Η， d，J=8.2 Hz)，6.89 (1H，s)，6·71 (1H，s)，3.07 (2Ή，t， >6.9 Hz)，2.77-2.89 (4H，m)，2·67 (3H，s)，2·36 (3H， s)，1.25 (3H，t，J=7.6 Hz)。 复乙基-斗芥二甲基小⑷^小川仁甲基策^石黃醯 基基}羰基）胺基1乙基}笨基）-1//-笨並咪唑 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自2-[4_(2-乙基 -4,6-二甲基-1//-苯並咪唑-丨-基）苯基]乙基胺（第7步驟）製 備標題化合物。 熔點為 108-112°C ; MS (ESI) m/z 491 (M+H)+; h-NMR (CDC13) 5 7·75 (2H，d，J=8.2 Hz)，7.18-7.29 (6H，m)， 6.89 (1H，s)，6·67 (1H，s)，6·62 (1H，br.s)，3.51 (2H， br.s)，2·86 (2H，br.s)，2.76 (2H，q，J=7.4 Hz)，2.63 (3H， s)，2·37 (3H，s)，2.33 (3H，s)，1_20 (3H，t，J=7.4 Hz)。 第94例 294 (請先阶讀背.¾之注意事項再填窝本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 B7 五、發明説明（293) 依據第1例之第6步驟φ故、+、 7%中所述之程序，自2-[4-(2-乙基 -5，6-二曱基-1//-笨並咪嗅 主基）本基]丙酸乙酯（第3步驟） (請先虾讀背面之注意事項再填寫本頁) 製備標題化合物。 'H-NMRCCDC^) δΊ mij 、 m (in，S)，7.44 (2H，d，J=8.3
Hz)，7.28 (2H，d，J=8 3 …、 < … .Hz)，6·87 (1H，s)，4·00 (2H，t， W.6 Hz)，3.CH (2H，W=6 6 Hz)，2 % (2h，q，卜7 5 Hz)， 2.36(3H，s)，2.29(3H，s)，131(3H t，H5Hz)。 笨並味峻小甚作其 乙基譽氮化物 依據第26例之第5步驟中所述之程序，自2-[4-(2-乙基 -、可| -5,6-一甲基-1//-本亚咪唑+基）苯基]乙醇（第*步驟）製備 標題化合物。 TLC Rf = 0.70(己烷/乙酸乙酯=1 : i)。 i藝：2-「4-(2-乙基二^苯並咪唑·卜篡 乙基胺 0, 依據第1例之第9步驟中所述之程序，自2_[4_(2_乙基 -5,6·二甲基苯並口米唾]_基）苯基]乙基疊氮化物（第# 驟）製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) 5 7.53 (1H，s)，7·40 (2H，d，J=8.1
Hz)，7·28 (2H，d，J=8.1 Hz)，6·87 (1H，s)，3·17 (2H，t， J=7.3 Hz)，3.00 (2H，t，J=7.3 Hz)，2·76 (2H，q，J=7.5 Hz)， 2·36 (3H，s)，2.29 (3H，s)，1.31 (3H，t，J=7 5 Hz)。 盖2#驟：2-乙基-5,6-二甲羞二^甲基笨基）碏歐 基1胺基}羰基）胺基1乙基}笨某）唾 296 1294424
五、發明説明（295) 簋_1步驟· 2-丨4-(υ-士羞基苯胺某、毛基1乙醇 依據第1例之第3步驟中所述之程序，自2,4,5_三氯硝基 苯胺·與4-胺基苯基乙基醇製備標題化合物。 MS (El) m/z 327 (Μ+)。 差_2步驟：2-丨4-(2-胺氯笨胺笨基]乙醇 依據第28例之第2步驟中所述之程序，自2_[4_(4,5-二 氯_2-硝基苯胺基）苯基]乙醇（第丨步驟）製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) 57.16(1H，s)，7.11 (2H，d，J=8.0 Hz) ’ 6.87 (1H ’ s) ’ 6.74 (2H，d，J=8.0 Hz)，5.10 (1H， br.s)，3.90-3.60 (2H，m)，2·79 (2H，t，J=7.〇 Hz)。 差_3步驟：2-「4-(5,6-:Ξ:_4^乙基-17/笑祐哞‘-卜基）笨基] 丙酸乙酯 依據第1例之第5步驟中所述之程序，自孓[4-(2_胺基 -4,5-二氯苯胺基）苯基]乙醇（第2步驟）與丙醯氯製備標題化 合物。 MS (El) m/z 390 (M+) ; ^-NMR (CDC13) δ 7.84 (1H 5 s) ’ 7.45 (2H，d，J=8.1 Hz)，7.27 (2H，d，J=8.1 Hz)，7·16 (1H，s)，4.37 (2H，t，卜6.8 Hz)，3.09 (2H，t，J=6.8 Hz)， 2·77 (2H ’ q ’ J=7.5 Hz)，2.36 (2H，q，J=7.5 Hz)，1.35 (3H， t，J=7.5 Hz) 1.16 (3H，t，J=7.5 Hz)。 第4.步驟：2-丨4-(5,6-二氡乙基_丨籽-笨並咪唑某）茉某·| 乙醇 依據第1例之第6步驟中所述之程序，自2_[4_(5,6_二氯 -2-乙基-1//-苯並咪唑-1-基）苯基]丙酸乙酯（第3步驟）製備 298 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公楚） 1294424 A7 ___B7 五、發明説明（2%) " ~^^ 標題化合物。 !Η·ΝΜΙΙ (CDC13) (5 7.84 (1H，S)，7.47 (2H，d d ’ J=8·〇
Hz)，7.28 (2H，d，J=8.0 Hz)，7.18 (1H，s)，4·ι0_3 94 (2h m)，3·01 (2H，t，J=6.4 Hz)，2·77 (2H，q，j=7 5 Hz) (3H，t，J=7.5 Hz) 〇 H步.鄉：2-f4-(5,6-二氯-2-乙基-1//-茉 # 乙基疊氮化物 依據第26例之第5步驟中所述之程序，_ 9「 ㈡ ‘_L4_(556_二 氯-2-乙基-1/7-苯並咪唑-1-基）苯基]乙醇（第4步驟）製備桿 題化合物。 ^
MS (El) m/z 359 (M+) ； !H-NMR (CDC13) δ 7.85 (1H s)，7·46 (2H，d，J=8.1 Hz)，7.28 (2H，d，Hz)，7 17 (1H，s)，3·26 (2H，t，J=7.0 Hz)，3.02 (2H，t，J=7 0 Hz)， 2.76 (2H，q，卜7.5 Hz)，1_34 (3H，t，J=7.5 Hz) 〇 第6步驟：2-『4-(5,6-二氣-2-乙基-1//-笨並咪 乙基胺 依據第37例之第7步驟中所述之程序，自2-[4<5,6-二 鼠-2-乙基-1//-本並咪唾-1-基）苯基]乙基疊氮化物（第$步驟） 製備標題化合物。 iH-NMR (CDC13)占 7·84 (1H，s)，7.43 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.27 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.22 (1H，s)，3·14 (2H，t， J=7.2 Hz)，2·97 (2H，t，J=7.2 Hz)，2.76 (2H，q，J=7.6 Hz)， 2.10 (2H，br.s)，1·34 (3H，t，J=7.6 Hz)。 篇7步驟：5,6·二氯-2-乙某·1-(4-{2-「（丨『(4-甲基茉某）磺醯基1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 299 (請先呢讀背¾之注意事項再填窝本頁〕
五、發明説明（297) 整_棊}羰基）胺基1乙基} 依據第1例之第10步驟中所述之鞀 ^ 私序，自 2-[4_(5,6-二 氣-2 -乙基-1//-苯並口米唾-i_基彳笼 基）本基]乙基胺（第6步驟）製備 標題化合物。 ^H-NMRCCDC^) ^.01(1H，s),7.7〇(2H5d j_83 Hz)，7.46(211^:8.3 Hz)，7.36-7 29 (3h，叫，7μ 阳， d，J=8.3 Hz)，6.81 (1H，br.s)，3.57-3 46 OPT 、， (2H > m) ^ 3.06-2.88 (4H ’ m) ’ 2·38 (3H ’ s) ’ 1·43 (3H，t，J==6 9 Hz)。 第97例 二氣-2-乙皋—基1乙基甲 基苯基）胺基甲酸石蕾酿酷 依據第3例中所述之程序，自2_[4-(5,6_二氯_2_乙基 -1//-笨並咪唑-1-基）苯基]乙醇（第96例之第4步驟）製備標 題化合物。 H-NMR (CDC13) 5 7.92 (2Η，d，J=8.4 Ηζ)，7·85 (1Η， s) ’ 7.37 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.35 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.24 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.16 (1H，s)，4·72 (1H，br.s)，4.3 8 (2H， t，J=6.8 Hz)，3·03 (2H，t，J=6.8 Hz)，2.75 (2H，q，J=7.5 Hz)，2.44 (3H，s)，1.34 (3H，t，J=7.5 Hz)。 第98例 氯-2-乙基-1-(4-{2-Γ輜基（{「(4-甲某茉基）磺醯基1胺 基}羰基）胺基1乙基}苯某）-1/7-笨並咪唑 第_1堂驟·· W4-(2_U特-丁氣銷某）|γ特-丁氣端基）氧基1胺基} 乙基）.苯基1-5,6-二氯-2-乙基-1//-笨並咪唑 300 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210父297公爱） 1294424 五、發明説明（298) 在2 [4_(5,6-_氯·2·乙基方苯並咪0坐小基）苯基]乙 醇（第96例之第4步驟，1〇〇毫克，〇_3亳莫耳）、Ν，〇_雙_特-丁 氧幾基經基胺（Baillie，L. C.、Batsanov，a.、Bearder，j. R·、Whiting，D. A.於J. Chem. Soc. Perkin. Trans· 1 (1998 年）第20期第3471頁乙文，14〇毫克，〇·6毫莫耳）與三苯基鱗 (158¾克，0.6毫莫耳）於四氫呋喃（THF)(1〇毫升）中之一經 攪拌的溶液中，添加偶氮二羧酸二乙酯（DEAD)(〇1毫升， 〇 · 6宅莫耳）。δ亥混合物在氮氣環境下及室溫中攪拌2 · $小 時。移除溶劑，及藉由在以己烷/乙酸乙酯（1 :丨）洗提之氧 化矽凝膠上進行閃蒸管柱層析，純化殘餘物，而得174毫克 (里化產里）汽色非晶質物形式的標題化合物： (CDC13) 5 7·84 (1H，S)，7·46 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.25 (2H， d ’ J=8.4 Hz)，7·16 (1H，s)，3.92 (2H，t，J=6.7 Hz)，3.05 (2H，t，>6·7 Hz)，2·76 (2H，q，J=7.6 Hz)，1·59 (9H， s)，1·46 (9H，s)，1.33 (3H，t，J=7.6 Hz)。 差—2步驟； Ν-{2-|~4_(5,6·二氯-2-乙基唾-1-某仪 基1乙基丨羥基胺 乙 乾 將1-[4-(2-{(特-丁氧羰基）[(特-丁氧羰基）氧基]胺基} 乙基）本基]-5,6 --一獻I -2 -乙基-1 本σ米σ坐（第1步驟，1 74毫 克’ 0.3毫莫耳）與2Ν氫氯酸（3毫升）於乙酸乙酯（2〇亳升）中 之一混合物，於室溫中攪拌1天。將反應混合物倒入水（1〇〇 亳升）中，以飽和的碳酸氫鈉水溶液力σ以中和，及以乙酸 酯（100亳升）萃取之。以鹽水（50毫升）清洗有機層，加以 燥（硫酸鈉）及濃縮，而得162毫克（量化產量）黃色油形式的 301 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） 1294424 A7 _ B7_ 五、發明説明（2") 標題化合物：^-NMR (CDC13) (5 10.35 (2H，br.s)，7.89 (1H，s)，7·46·7·50 (2H，m)，7.29 (2H，d，J=6.8 Hz)，7.17 (1H，s)，7.32 (2H，t，J=6.9 Hz)，3·12 (2H，t，J二6.9 Hz)， 2.80 (2H，q，J=6.9 Hz)，1.34 (3H，m)。 苐3步驟· 5,6 -二氣-2-乙基-1-(4-{2-『每基（{『(4-甲基笨某、 石簧醯基1胺基丨羰基）胺基1乙基丨笨基笨並咪唑 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自N-{2-[4-(5,6-二氟-2-乙基-1//·苯並味唾-1-基）苯基]乙基}經基胺（第2步 驟）製備標題化合物。 MS (ESI) m/z 547 (M+H)+ ； ^-NMR (CDC13) δ 7.92 (2H，d，J二8.4 Hz)，7·79 (2H，d，J=7.2 Hz)，7.34-7.45 (2H， m)，7.13-7.18 (4H，m)，3.85 (1H，br.s)，3-05 (2H，br.s)， 2.66-2.80 (4H，m)，2.38 (3H，s)，1-32 (3H，t，J=7.4 Hz); IR(溴化鉀）v max1654、1517、1452、1164、1095、869公分 -1 ο 第99例 二二氯-2-乙基-1-(4-{順式甲基茉某）碏醯基1胺 基}羰基）胺基1環丁基丨笈基茉並咪吨 反式-3-苯基環丁基笨甲酸酯 在順式-3-苯基環丁醇（Eckehard，V. D.等人於Chem. Ber· (1993年）第126期第2759頁乙文，4.6克，30.2毫莫耳）、 三苯基膦（3.3克，59.1亳莫耳）及苯甲酸（7.6毫克，62.3毫莫 耳）之一經攪拌的溶液中，於室溫中添加偶氮二羧酸二乙酯 (DEAD)(10.9克，62.3毫莫耳）。該混合物在室溫中攪拌40 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 302 (請先W讀背¾之注意事項再填寫本頁)
1294424 A7 B7 五、發明説明（3〇0) 分鐘’然後將混合物加以濃縮。將殘餘物溶於二乙基喊（1 〇〇 亳升）中，以飽和的碳酸氫鈉水溶液（50毫升）、水（50毫升） 及鹽水（50毫升）清洗。將有機層加以乾燥（硫酸鈉）及濃縮。 藉由在以己烧/乙酸乙酯（10: 1)洗提之氧化石夕凝膠上進行閃 蒸管柱層析，而純化得到6.52克（86%)淡黃色油形式的標題 化合物 ^H-NMR (CDC13) δ 7.71-7.20 (1H，S)，7.46 (2H， d ’ J=8.4 Hz)，7.25 (2Η，d，J=8.4 Hz)，7.16 (10Η，m)， 5.49-5.41 (1H，m)，3.82-3.72 (1H，m)，2.78-2.64 (4H， m) 〇 盖j#驟：反式-3-茉基環丁醢 在反式-3-苯基環丁基苯甲酸酯（第1步驟，6·5克，26.〇 氅莫耳）於曱醇（100亳升）中之一溶液中，添加41^氫氧化鋰 水溶液（20毫升，80亳莫耳），所得的混合物在室溫中攪拌 1〇分鐘。將混合物加以濃縮。將殘餘物溶於水（100亳升） 中，以乙酸乙酯（100亳升）萃取之。以鹽水（1〇〇毫升）清洗有 機層，加以乾燥（硫酸鈉）及濃縮。藉由在以己烷/乙酸乙酯 (5 : 1)洗提之氧化矽凝膠上進行閃蒸管柱層析，而純化得 到3·65克（93%)無色油形式的標題化合物：lH_NMR(CDC13) 占 7.34-7.16 (5H，m)，4.60-4.51 (1H，m)，3.69-3.59 (1H， m)，2.55-2.37 (4H，m) 〇 在硝酸（發煙，2·3毫升）與乙酸酐（25毫升）之一混合物 中’逐滴添加反式-3-苯基環丁醇（第2步驟，37克，24 6毫 莫耳）與硫酸於乙酸酐(25亳升）中之_23t：混合物。所得的混 (請先阶讀背¾之注意事項再填寫本頁)
303 1294424 A7 B7 五、發明説明（301) &物在冰’谷中攢:拌1.5小時。將混合物倒入冰水（200毫升） 中及以一氣甲烧（2x1 〇〇毫升）萃取之。以水與鹽水（1〇〇亳 升）清洗有機層，然後加以乾燥（硫酸鈉）及濃縮。將油狀殘 餘物溶於甲醇（100毫升）中，及添加4]^氫氧化鋰水溶液（5〇 耄升）。所得的混合物在室溫中攪拌1〇分鐘，然後加以濃 縮。將殘餘物溶於水（1 00毫升）中，及以乙酸乙酯（丨〇〇亳升） 萃取之。以鹽水清洗有機層，加以乾燥（硫酸鈉）及濃縮。 藉由在以己烷/乙酸乙酯（2: υ洗提之氧化矽凝膠上進行閃 条官柱層析，而純化得到2_7克（56%)淡黃色油形式的標題 化合物· MS (El) m/z 193 (Μ+) ; i-NMR (CDC13) 5 8.18 (2H，d，J=8.6 Hz)，7·38 (2H，d，J=8 6 Hz)，4 62 4 52 (ih， m)，3.81-3.71 (1H，m)，2.54-2.45 (4H，m)。 l4步驟：反式·3·(4_胺基茉篡）環丁農 在反式-3-(4_硝基苯基）環丁醇（第3步驟，ι 〇克，4·9亳 莫耳）於甲醇（20亳升）中之一經攪拌的溶液中，添加1〇%鈀_ 碳（50¾克）。該混合物在氫氣環境下，在室溫中攪拌25小 時。過濾除去鈀催化劑，以甲醇（1〇〇亳升）與乙酸乙酯（1〇〇 笔升）加以清洗。濾液在減壓下濃縮而得〇·9克（量化產量） 淡黃色固體形式的標題化合物：Ms (EI) m/z 163 (Μ+); 々-NMR (CDCl3) ) 7·〇3 (2Η，d，3 Ηζ)，6崩（2η，d， J心 Hz)，4.56-4.47 (1H，m)，3 儿3 48 (3H，⑷，2 48福 (2H，m)，1.73 (1H，d，J=5.1 HZ)。 盖·反式-3-[4-(4,上三胺基）笨基]環丁醇 依據第1例之第3步财所述之程序，自2,4,5_三氯硝基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂丨 #
304 1294424 A7 £7 五、發明説明（302) 苯與反式-3-(4-胺基苯基）環丁醇（第4步驟）製備標題化合 物。 ^-NMR (CDC13) 6 9.40 (1H，br.s)，8.27 (1H，s)， 7.33(2H5d5J^8.1Hz).7.22(2Hid5J=8.1Hz)i7.19(lH5 s)，4.63-4.65 (1H，m)，3.73-3.63 (1H，m)，2.57-2.43 (4H， m) 〇 MS (El) m/z 352 (M+) 〇 盖p步驟·反式二氣茉胺基）茉基·|環丁醢 依據第6例之第3步驟中所述之程序，自反式_3_[4_(4,5_ 一氯-2-硝基苯胺基）苯基]環丁醇（第5步驟）製備標 題化合 物。 H-NMR (CDC13) 5 7.16 (1H，s)，7.12 (2H，d，J=8.6 Hz)，6.86 (1H，s)，6·75 (2H，d，卜8.6 Hz)，5·08 (1H， br.s) ^ 4.58-4.49 (1H ^ m) » 3.77 (2H > br.s) » 3.62-3.52 (1H » m)，2.50-2.34 (4H，m) 〇 l-7步驟：反式丨基-1//-茉並咪唑-1-基） 苯基1丙酸環丁酯 依據第1例之第5步驟中所述之程序，自反式 胺基-4,5-二氯苯胺基）苯基]環丁醇（第6步驟）與丙醯氯製備 標題化合物。 TLC Rf = 0.56(乙酸乙酯/己烷=1 : ”。 μ步驟：反式二仏装並咪唑_i_某） 苯基1環丁醇. 依據第1例之第6步驟中所述之程序，自反式_3_[4_(5,6_ 305 (請先»讀背面*之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1294424 A7 B7
五、發明説明（303) 二氯-2-乙基-1//-苯並味唆-1-基）苯基]丙酸環丁酉旨（第7步驟） 製備標題化合物。 MS (El) m/z 360 (M+) ; ^-NMR (CDC13) δ 7.85 (1H， br.s)，7.45 (2H，d，J=8.1 Hz)，7.27 (2H，d，J=8.1 Hz)， 7.18 (1H，br.s)，4.65_4·55 (1H，m)，3·83·3·73 (1H，m)， 2.77 (2H，q，J=7.5 Hz)，2.63-2.48 (4H，m)，1.34 (3H，t， J=7.5 Hz) 〇 :順式-3-『4-(5,6-二氣-2-乙基 苯基1環丁基疊氤彳h物
在反式-3-[4-(5,6 -二氣-2-乙基-1 //-本並啼唾-1 _基）苯 基]環丁醇（第8步驟，572亳克，1.6毫莫耳）、三苯基膦（623 宅克’ 2.4宅莫耳）及二苯基填醯基叠氮化物（dppa)(655毫 克，2.4亳莫耳）於四氫呋喃（ThF)(8亳升）中之一經攪拌的溶 液中，於室溫中添加偶氮二羧酸二乙酯（415毫克，2.4毫莫 耳）。該混合物於室溫中攪;拌3小時，然後以乙酸乙酯（1 〇〇 耄升）加以稀釋，及以水（100毫升）及鹽水（1〇〇毫升）清洗 之。將有機層加以乾燥（硫酸鈉）及濃縮。藉由在以己烷/乙 酸乙酯（2 : 1)洗提之氧化矽凝膠上進行閃蒸管柱層析，而 純化得到506毫克（83%)無色固體形式的標題化合物：MS (El) m/z 385 (M+) ; W-NMR (CDC13) 5 7.84 (1H，br.s)， 7.42 (2H，d，J=8.3 Hz)，7·28 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.17 (1H， br.s)，3.98-3.88 (1H，m)，3.37-3.25 (1H，m)，2.89-2.75 (2H， m)，2·77 (2H，q，J=7.6 Hz)，2·34·2·23 (2H，m)，1.34 (3H， t，J=7_6 Hz)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CHS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 B7 五、發明説明（304) 复丄^#_1^1式_3-『4-(5,6-二氣-2-乙基-1//-笨並咪崦_1-其、 蓋基1環丁基脸 依據第37例之第7步驟中所述之程序，自順式 -3-[4-(5,6-二氣-2 -乙基-1//-苯並咪唾_1_基）苯基]環丁基疊 氮化物（第9步驟）製備標題化合物。 MS (El) m/z 359 (M+) ； 'H-NMR (CDC13) 6 7.84 (lH， br.s)，7.41 (2H，d，J=8.4 Hz)，7·24 (2H，d，J=8.4 Hz)， 7.17 (1H ’ br.s)，3·55_3·43 (1H，m)，3.24-3.12 (1H，m)， 2_87-2·73 (4H，m)，1.91-1.80 (2H，m)，1·34 (3H，t，J=7.5
Hz) 〇 差11步驟：5,6-二氯-2·乙基-1-(4-{順式-3-『（{『(4-甲基笨基） 磺醯基1胺基}羰基）胺某乙基}苯基）-1好_芏祐唑4 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自順式 -3-[4-(5,6-二氯-2-乙基-1//-苯並咪唾-1_基）苯基]環丁基胺 (第10步驟）製備標題化合物。 MS (ESI) m/z 557 (M+H)+ ； ^-NMR (CDC13) δ 7.85 (1H ’ br.s)，7.79 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.42 (2H，d，J=8.1 Hz)， 7.36 (2H，d，J=8.1 Hz)，7·28 (2H，d，J=8.4 Hz)，7·17 (1H， br.s)，4.35-4.26 (1H，m)，3.35-3.25 (1H，m)，2.93-2.83 (2H， m)，2·78 (2H，q，J=7.6 Hz)，2.46 (3H，s)，2.19-2.07 (2H， m)，1.34 (3H，t，J=7.6 Hz)。 第100例 5,6-二氯-1-(4-{1，1-二甲基-2-『（{『(4-曱基策基）石黃醯基~|胺基} 羰基）胺基1環丁基丨笨基）-2-乙基-1//-苯並咄崦 307 (請先阶讀背面，之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1294424 A7 —----B7 五、發明説明（3〇5) 1 1步驟· 2-「4-(4,5-二基笨胺某、笨基1_2_甲某丙賸 依據第1例之第3步驟中所述之程序，自2,4,5-三氯硝基 苯胺與2-(4-胺基苯基）-2-曱基丙腈（Axt〇n，c· Α·等人於j.
Chem· Soc· Perkin Trans· 1 (1992年）第 17期第 2203 頁乙文） 製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) 5 9·38 (1H，br)，8·31 (1H，s)，7.54 (2H，d，卜8.58 Hz)，7·30·7·22 (3H，m)，！ 75 (6H，s)。 弟—g步驟：2-『4-(2_胺基-土^氯笨胺某暮I—、甲基丙賸 依據第28例之第2步驟中所述之程序，自2-[4_(4,5-二 氯-2-硝基苯胺基）苯基]-2-甲基丙腈（第丨步驟）製備標題化 合物。 W-NMR (CDC13) 5 7·41 (1H，s)，7·30 (2H，d，J=8.4 Hz)，7·09 (1H，s)，6.90 (1H，s)，6·80 (2H，d，卜8.4 Hz)， 5·22 (2H，s)，1.62 (6H，s) 〇 第3步驟：2·『4_(5,6·二乙基•笼祐唑4 j•基）笨 基1-2-曱基丙賸 依據第1例之第5步驟中所述之程序，自2_[4-(2_胺基 -4,5-二氯苯胺基）苯基]-2-甲基丙賸（第2步驟）與丙醯氯製 備標題化合物。 W-NMR (CDC13) 5 7·91 (1H，s)，7.78 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.45 (2H，d，J=8.4 Hz)，7·24 (1H，s)，2.83 (2H，q， J=7_5 Hz)，1.89 (6H，s)，1.42 (3H，t，J=7.3 Hz) 〇 第4步驟：5，·6-二氯-l-(4-{l，l-二甲基-2-「（{『(4-甲甚苹其）媒 癰基1胺基丨羰基）胺基1環丁基丨笨基V2-乙基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 308 (請先郾讀背面之注意事項再填窝本頁) 、可| 1294424 A7 —--------- B7________ 五、發明説明（306) 將2·[4_(5,6-二氯-2-乙基_1扒苯並咪唑+基）笨基]_2_ 甲基丙腈（第3步驟，102毫克，〇.2毫莫耳）、二氧化麵（一 份）、氯仿（0.5亳升）於乙醇（15毫升）中之一混合物，在氫氣 壞境（4.5公斤/平方公分）及室溫中攪拌。在8小時之後，過 濾通過一矽藻土墊，及將濾液加以濃縮。將殘餘物懸浮於 二氯曱烷（10亳升）中。在室溫中，在該懸浮液中添加對-甲 苯磺醯異氰酸酯（0·3毫升，；1·96毫莫耳）與三乙基胺（〇·3亳 升，2.1毫莫耳）。在〇·5小時之後，將混合物加以濃縮。將 殘餘物懸浮於二氯甲烷（100亳升）中，及以1〇%檸檬酸水溶 液（50¾升）、水（5〇毫升）與鹽水（50亳升）清洗之。將有機層 加以乾煉（硫酸鎂）及濃縮。殘餘物藉由製備級TLC(乙酸乙 酯/己烷=2 : 1)加以純化，而得62亳克（37%)白色固體形式 的標題化合物：iH-NMR (CDC13) 5 7.83 (1H，s)，7.67 (2H，d，J=9.3 Hz)，7·55 (2H，d，J=9.3 Hz)，7·38-7·22 (4H， m) ’ 7.18 (1H，s)，3.45 (1H，br)，2.76 (2H，q，J=8.4 Hz)， 2.34 (3H，s)，1.37 (6H，s)，1.31 (3H，t，J=8.2 Hz)。 第101例 二氯-2-乙基-1//-苯並咪唑-i-蓋）笨基i_n-({「(4-甲 基羞基）磺醯基1胺基丨羱基）乙醯胺 差丄步驟：乙基[4-(4,5-二氯-2-石肖基苯胺基）笨基1乙酸酯 依據第1例之第3步驟中所述之程序，自2,4,5-三氯硝基 苯胺與4-胺基苯基乙酸酯製備標題化合物。 W-NMR (CDC13) 5 9·41 (1H，s)，8.32 (1H，s)，7.37 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.28 (1H，s)，7·22 (2H，d，J=8.3 Hz)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 309 (請先阶讀背¾之注意事項再填寫本頁) 訂— 1294424 A7 I------—B7__ 五、發明説明（307) ' 4.19 (2H，q，J=7.1 Hz)，3·66 (2H，s)，i 29 (3H，t，卜7」 Hz)。 tl免乙基『4-(2-胺)苯基·|乙酸酯 依據第28例之第2步驟中所述之程序，自乙基[4_(4,5_ 一氣硝基苯胺基）苯基]乙酸（第丨步驟）製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) 6 7.16 (1H，s)，7.15 (2H，d，J:7.5
Hz)，6·86 (1H，s)，6.72 (2H，d，卜7」Hz)，5 i2 (ih， br.s)，4·15 (2H，q，J=7 〇 Hz)，3 79 (2H，b〇，3 54 (2H， s)，1·26 (3H，t，J=7.1 Hz)。 差驟·乙基丨4-(5,6-二氣-2-乙基策祐唑唾某n叛i i酸酯 依據第1例之第5步驟中所述之程序，自乙基[4-(2-胺基 4,5-一氣本胺基）苯基]乙酸（第2步驟）與丙醯氯製備標題化 合物。 H-NMR(CDCl3)5 7.84(lH，s)，7.52(2H，d，J=8.2 Hz)，7·30 (2H，d，J=8.4 Hz)，7·19 (1H，s)，4.22 (2H，q， J-7_1 Hz) ’ 3·75 (2H ’ s) ’ 2·77 (2H，q，J=7.5 Hz)，1·34 (3H， t ’ J=7.5 Hz)，1.32 (3H，t，J=7.1 Hz)。
差土步驟：『4-(5,6·二氣-2-乙基-177-笨並响唾_i_某）苯基i乙酸 在乙基[4-(5,6-二氯-2-乙基-1//-苯並味嗤-卜基）苯基] 乙酸酯（第3步驟，1.30克，3.4毫莫耳）於甲醇中之一經攪拌 的溶液中，於室溫中添加2N氫氧化鈉水溶液（3.4毫升）。1 小時之後，將混合物加以濃縮，殘餘物以水（2〇〇毫升）加以 稀釋，及以二乙基醚（100毫升）清洗該混合物。水層以2N 310 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 、發明説明（遍） 氫氯酸加以酸化，及以乙酸乙酯/四氫呋喃（THF)(體積/體積 為1 : 1，300毫升）萃取之。以水（2〇〇毫升）與鹽水（2〇〇亳升） ’月洗有機萃取物，及加以乾燥（硫酸鎂）。移除溶劑而得丨,〇2 克（86%)白色粉末形式的標題化合物：iH-NMR(CDCi3)占 7.94 (1H ’ s) ’ 7.56-7.45 (4H，m)，7·26 (1H，s)，3.72 (2H， s)，2·72 (2H，q，J=7.3 Hz)，1.22 (3H，t，J=7.5 Hz)。 2_『4_(5,6·二屋二2-乙基-1//·笨並咪唑小基）策某 將[4-(5，6- 一氣-2-乙基· 1丹-苯並咪a坐小基）苯基]乙酸 (第4步驟，〇·81克，2.3亳莫耳）與亞硫醯氯（1()亳升）之一混 合物攪拌0.5小時，及加以濃縮。在殘餘物中添加氫氧化銨 (位於水中之28%氨，50毫升），及以乙酸乙酯/四氫呋喃 (THF)(體積/體積為丨：；[，2〇〇毫升）萃取該混合物。萃取物 以鹽水（2x100毫升）加以清洗，乾燥（硫酸鎂）及濃縮。藉由 在以二氯甲烷/甲醇（10: 1)洗提之氧化矽凝膠上進行閃蒸管 柱層析，純化殘餘物，而得349毫克（44%)黃色固體形式的 標題化合物：iH-NMRCCDClJ 5 7.93(lH，s：)，7.58(；lH， br)，7·51 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.42 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.27 (1H，s)，7.00 (1H，br)，3_51 (2H，s)，2.71 (2H，q，j=7.5 Hz)，1·21 (3H，t，J=7.5 Hz)。 : 2_『4-(5,6-二氩-2-乙基-1//-茉並咪唑小 基甲基苯基）確醯基1胺基}羰基）乙醯胺 將2-[4-(5,6-二氯-2-乙基-1//-苯並咪唑-1-基）笨基]乙 酸胺（弟5步驟，105¾克，0.30亳莫耳）、對-甲苯石黃酿異氰 (請先陬讀背两之注意事項再填寫本頁)
、可I
1294424 A7 __— B7 ___ 五、發明説明（3〇9) 酸酯（0.07毫升，0·45毫莫耳）、甲苯（1〇毫升）與四氫呋喃 (丁11?)(5耄升）之一混合物，在迴流溫度加熱。6小時之後， 再添加0.1毫升的對-甲苯磺醯異氰酸酯，將該混合物加熱3 小時。讓該混合物冷卻，及置於室溫中2天。將該混合物加 以濃縮，殘餘物藉由製備級TLC(乙酸乙酯）加以純化，而得 150毫克（92%)無色非晶質物形式的標題化合物： (CDC13) (5 9.78 (1H，s)，7·95 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.84 (1H， s)，7.54 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.34 (2H，d，J=8.0 Hz)，7.32 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.18 (1H，s)，3.78 (2H，s)，2.77 (2H， q，J=7.5 Hz)，2.41 (3H，s)，1.35 (3H，t，J=7.5 Hz)。 第102例 乏，6-二氯-1-(4-{2_『（{『(4 ·甲基笨某）石黃醯基1胺基丨魏基）胺基1 乙基丨笨基VI//-笨並咪唑 弟1步驟：2-[4-(5,6 -二氣-1 i/-策祐味峻-1 -基）苯基1甲酸乙酉旨 2-[(4,5·二氯-2-硝基苯胺基）苯基]乙醇（450毫克，1.42 毫莫耳）與甲酸（7毫升）之一混合物，在迴流下攪拌4小時。 在冷卻之後，以2N氫氧化鈉水溶液將混合物調整為鹼性， 及以乙酸乙酯（50毫升）萃取之。將萃取物加以乾燥（硫酸 鎂），而得480毫克（量化產量）褐色油形式的標題化合物： 」H-NMR (CDC13) 5 8.10 (1H，s)，8.08 (1H，s)，7.95 (1H， s)，7.61 (1H，s)，7.49-7.41 (4H，m)，4_47 (2H，t，J=6.8 Hz)，3.10 (2H，t，J=6.8 Hz)。 第2步驟：2-f4-(5.6·二氮-1//-笨並咪唑-1-基)苯基1乙醇 依據第1例之第6步驟中所述之程序’自2-[4-(5,6-二氯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4规格（210 X 297公釐） 312 ί請先阶讀背¾之注意事項再填窝本頁) -訂· % 1294424 五、發明説明（310) -1//-苯並咪唑-1-基）苯基]甲酸乙酯（第i步驟）製備標題化 合物。 H-NMR (CDC13) 5 8.08 (1H，s)，7.96 (1H，s)，7.61 (1H，s)，7·49-7·40 (4H，m)，3.97 (2H，q，卜6·4 Hz)，2.99 (2H，t，J=6.4 Hz) 〇 盖_3步驟：2-[4-(5,6-二氯-1//-笨並咪唑_丨_基）茉基]乙某晷f 化物 依據第26例之第5步驟中所述之程序，自2-[4-(5,6_二 氯-1//-苯並咪唑_1_基）苯基]乙醇（第2步驟）製備標題化合 物。 MS (El) m/z 332 (M+)。 差4步驟· 2-『4-(5，—6-二氯-li/-苯並咪唾_1_D笨早1乙基胺 依據第1例之第9步驟中所述之程序，自孓[4_(5,6-二氣 -1//-笨並咪唑-1-基）笨基]乙基疊氮化物（第3步驟）製備標 題化合物。 !H-NMR (CDC13) 5 8.09 (1H ^ S) / 7.96 (1H > s) ^ 7.62 (1H，s)，7.45-7.38 (4H，m)，3·06 (2H，m)，2·87 (2H，t， J=6.6 Hz) 〇 丛驟：5,6-二氯 羰基）胺基1乙基丨笨基）-1//-笨並咪唑 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自2_[4_(5 6 一 氯-1//-苯並咪唑-1-基）苯基]乙基胺（第4步驟）製備標題化 合物。 -NMR(CDC13) 5 8.11 (1Η，s)，7.96(m，s)，7 72 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） (請先降讀背面之注意事項再填寫本頁)
• 313 1294424 A7 ____ B7_ 五、發明説明（311) (2H，d，J二8·4 Hz)，7·58 (1H，s)，7·38 (4H，s)，7.28 (2H， d，J二8·4 Hz)，6·72 (1Η，m)，3·56 (2Η，q，J=6.9 Hz)，2.92 (2H，t，卜6.9 Hz)，2·83 (3H，s)。 第103例 L6-二氯曱基笨基）磺醯基1胺基丨羰基）胺基1 乙基丨苯基）-1//-笑祐味ϋ坐，納鹽 依據第2例中所述之程序，自5,6-二氯-1-(4_{2-[({[(4· 甲基苯基）磺醯基]胺基}羰基）胺基]乙基}苯基苯並咪 唑（第102例）製備標題化合物。 b-NMR (DMSO-d6) 5 8·55 (1Η，s)，7·97 (1Η，s)， 7.71 (1H，s)，7.50-7.44 (4H，m)，7.29 (2H，d，J=8.4Hz)， 7.01 (2H，d，J=8.4 Hz)，3.02 (2H，m)，2.61 (2H，m)， 2.16 (3H，s) ; IR(溴化鉀）maxi601、1516、1487、1450、 1128、1084公分-1。 第104例 泛二氯-5-三氟甲基-1-(4-{2-「（{|~(4·甲某笨基）碏醯基1胺基！羱 基）胺基1乙基}策某Vli/-苯並咪崦 J..1步驟·· 2·丨〇氯_4-三氟甲基_2 —硝基笨胺基）茉基1乙醇 依據第1例之第3步驟中所述之程序，自2,4-二氯_5_三 氟甲基硝基苯與4-胺基苯基乙基醇製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) 6 9.69 (1H，br.s)，8·58 (1H，s)， 7·37 (2H，d，J=8.4 Hz)，7·23 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.19 (1H， s) ’ 3.93 (2H，t，J=6.4 Hz)，2·94 (2H，t，J=6.4 Hz)。 盖1#驟：2-〖佐胺基-5-氯-4-三氟甲基茉脍篡、笨基i乙醢 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 314 (請先阶讀背¾之注意事項再填寫本頁) 訂— Φ 1294424 A7 B7 五、發明説明（Μ2) 依據第28例之第2步驟中所述之料，自2_[(5_氣_4_三 敗甲基-2-硝基苯胺基）笨基]乙醇（第i步驟）製備標題化合 物。 'H-NMR (CDCI3) 5 7.13 (3H，m),7.〇5 (1H , s), 6.92-6.88 (2H’m)’5.48(1H，br s)，3 85 (2H，t，卜6 6Hz)， 2·83 (2H，t，J=6.6 Hz) 〇 盖^驟：基-if笨並咪查 基）笨基1丙酸乙酉旨 依據第1例之第5步驟中所述之程序，自2_[(2-胺基 氣-4-二氟曱基苯胺基）苯基]乙醇（第2步驟）與丙醯氯製備 標題化合物。 MS (ΕΙ) 424 (Μ+) 〇 盖~4步驟：2·『4·(6·氯甲基-1//-笨並咪唑小 基）笨基1乙醇 依據第1例之第6步驟中所述之程序，自2_[4_(6_氣-2·» 乙基-5-三氟甲基-1//-苯並咪唑基）笨基]丙酸乙酯（第3步 驟）製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) ά 8·11 (1Η，s)，7.50 (2Η，d，J=8.3 Hz)，7·29 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.21 (1H，s)，4.03-3.98 (2H， m)，3.02 (2H，t，J=6.4 Hz)，2.79 (2H，q，J=7.5 Hz)，1.36 (3H，t，J=7.5 Hz)。 星_1^驟：2_[4-(6-氣-2-乙某·5-二氡甲基]//·笨並咪 基）笨某1乙某疊氮化物 依據第26例之第5步驟中所述之程序，自2-[4-(6-氣-2-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） (請先亂讀背面之注意事項再填窝本頁)
1294424 A7 B7 五、發明説明（3〗3) 驟） 乙基-5-三氟甲基-1//-苯並咪唑·基）苯基]乙醇（第*步 製備標題化合物。 (請先#讀背¾之注意事項再填寫本頁) ^NMRCCDC^) 5 8.11 (1H，s)5 7.49 (2H5d>J.8.4
Hz) ’ 7·30 (2H，d，J二8·4 Hz)，7.20 (1H，s)，3.63 (2H，t， J=6.9 Hz)，3.03 (2H，t，K9 Hz)，2.79 (2H，q，J=7 4 Hz)， 1·36 (3H，t，J=7.4 Hz) 〇 赵步驟：2-f4_(6·氯-2-乙^^ 基）笨基1乙某胺 依據第1例之第9步驟中所述之程序，自孓[4_(6_氯_2_ 乙基-5-三氟甲基-1//-苯並咪唑基）苯基]乙基疊氮化物 (第5步驟）製備標題化合物。 、τ 〗H-NMR (CDC13) 5 8.11 (1H，s)，7·45 (2H，d，㈣ 3
Hz)，7.29-7.26 (2H，m)，7·23 (1H，s)，3.U (2H，t，J=7 〇 Hz)，2·92 (2H，t，J=7.0 Hz)，2·79 (2H，q，J=7.5 Hz)， 1·36 (3H，t，J=7.5 Hz) 〇 差7步驟：2 -乙基-6-氯-5-三氟曱基_i-(4_{2-『（{『(4-甲某笑其） 磺醯基1胺基}羰基）胺基1乙某H某拍唑4 依據苐1例之第ίο步驟中所述之程序，自2-[4_(6_氣_2-乙基-5-三氟甲基-1//-苯並咪唑基）苯基]乙基胺（第6步驟） 製備標題化合物。 ^-NMR (CDC13) 5 8.09 (lH，s)，7.74 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.42 (2H，d，J=8.2 Hz)，7.30-7.26 (4H，m)，7·18 (1H， s)，6·76 (1H，m)，3·59 (2H，q，J=7.0 Hz)，2.96 (2H，t， J二7.0 Hz)，2.79 (2H，q，J=7.6 Hz)，1·34 (3H，t，J=7.6 Hz) 〇 316 1294424 ：L . . - A7 ::::歡./ —_______—___B7 五、發明説明（314) 第105例 • 6_15_三氣甲基曱某苯基）磺醯基1胺基^ 基)爲1乙基並咪唑，鈉鹽 依據第2例中所述之程序，自2-乙基-6_氯_5_三氟甲基 -l-(4-{2-[({[(4-曱基苯基）磺醯基]胺基}羰基）胺基]乙基》苯 基）-1//-苯並咪嗤（第104例）製備標題化合物。 H_NMR (DMS0_d6) 5 8.15 (1H，s)，7.59 (2H，d，J=8.4
Hz)，7.46-7.39 (4H，m)，7·33 (1H，s)，7·12 (2H，d，J=8.4 Hz)，3.15 (2H，m)，2.78-2.71 (4H，m)，1.24 (3H，t，J=7.5
Hz) ; IR (溴化鉀）〉_ 1601、1518、1431、1398、1348、 1306、1128、1084公分-1。 第106例 土m2-乙基-5-三氣H-丨丹-茉並咪唑-i-基）茉乙 甲基苯基）胺基曱酸碏a&西肖 依據第3例中所述之程序，自2-[4_(6-氯_2-乙基-5-三氟 甲基-1//-苯並咪唑-1-基）苯基]乙醇（第1〇4例之第4步驟）製 備標題化合物。 熔點為 170-173X： ; b-NMR (CDC13) δ 8.12 (1H，s)， 7.94-7.91 (2H，m)，7.41-7.24 (6H，m)，7.19 (1H，s)，4.39 (2H，t，J=6.8 Hz)，3.04 (2H，t，J=6.8 Hz)，2·78 (2H，q， J=7.6 Hz)，2.44 (3H，s)，1.35 (3H，t，J=7.6 Hz) ; IR (溴 化鉀）> max 1746、1518、1342、1232、1159、1132、1086 公分 第107例 317 (請先阶讀背¾之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（21〇><297公楚） 1294424 A7 —------ B7 五、發明説明（3!5) 1：.(6-氯基苯並咪唑小基）装乙某-ρ-ΐ 基本基 基 曱酸石眚酿啤 ，納鹽 依據第2例中所述之程序，自4-(6-氯-2-乙基-5-三氟甲 基-1//-苯並咪唑_；μ基）笨乙基_(4_甲基苯基）胺基甲酸磺醯 酯（第106例）製備標題化合物。 H-NMR (DMSO-d6) δ 8·15 (1Η，s)，7.59 (2Η，d，J=8.1 Hz)，7·47 (4H，s)，7·34 (1H，s)，7.15 (2H，d，J=8.1 Hz)， 3·96 (2H，t，J=6.6 Hz)，2.86 (2H，t，J=6.6 Hz)，2.75 (2H， q，J二7.4 Hz)，2·28 (3H，s)，1.24 (3H，t，J=7.4 Hz)。 第108例 L羞-6-甲基甲基笨基）磺醯某1胺某}羰基） Jjc基1乙基}笨基）·1 策拍ρ米0坐 11 步驟：2·『(4-氯-5-甲基-2-硝基茉胺基）茉某醢 依據第1例之第3步驟中所述之程序，自2,5-二氯-4-甲 基硝基苯與4-胺基苯基乙基醇製備標題化合物。 W-NMR (CDC13) 5 9.40 (1Η，s)，8.20 (1Η，s)，7·31 (2Η ’ d，J二8.4 Hz)，7·21 (2Η，d，J二8.4 Hz)，7·05 (1Η， s)，3.93-3.91 (2H，m)，2.91 (2H，t，J=6.4 Hz)，2.29 (3H， s) ° 名2步驟·· 2_『(2_胺基-4_氯—5_甲基苯胺某彳笨基1乙醇 依據弟28例之弟2步驟中所述之程序，自2_[(4_氯-5-甲 基-2-硝基苯胺基）苯基]乙醇（第1步驟）製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) 5 7.06 (2H，d，J=8.6 Ηζ)，6·93 (1H， s)，6.79 (1H，s)，6·67 (2H ’ d，J=8.6 Hz)，3·8〇 (2H，d， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -318 - (請先'閱讀背海之注意事項再填寫本頁)
1294424 A7 B7 基1乙基疊氮化物 五、發明説明（316) J=6.4 Hz)，2·77 (2H，t，J=6.4 Hz)，2.21 (3H，s)。 第: 2-乙基-6·曱某_1从_笨並咪唑小基这 基1丙酸乙酯 依據第1例之第5步驟中所述之程序，自2_[(2_胺基-4- 氯-5-甲基苯胺基）笨基]乙醇（第2步驟）與丙醯氯製備標題 化合物。 MS (El) m/z 370 (Μ+)。 第i#驟·· 2-[4_:ί5Ίι^Ζ·^Α·ΐ^^基-1//_苯並咪唑小基)盖 基1乙醇 依據第1例之弟ό步驟中所述之程序，自2_[4_(5_氯-2· 乙基-6-甲基-1//-苯並咪唑_；u基）笨基]丙酸乙酯（第3步驟） 製備標題化合物。 W-NMR (CDC13" 7·74 (1H，s)，7 47 (2H，d，卜8 3
Hz) ’ 7.27 (2H ’ d ’ J=8.3 Hz) ’ 6.93 (1H，s)，4.00 (2H，d， J二6.6 Hz)，3.02 (2H，d，卜6.6 Hz)，2.76 (2H，q，>7 5 Hz， 2·39 (3H，s)，1·32 (3H，t，J=7.5 Hz)。 . z， 第-5步:驟·· 2]4·(5_氯 (請先'閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 依據第26例之第5步驟中所述之程序，自2 b 乙基-6-甲基-1//-苯並咪唑_丨_基）苯基]乙醇（第$来（ 標題化合物。 乂 1h-NMR(CDC13) 5 7.75(1H，S)，7·45(2η Hz)，7.30 (2Η，d，J=8.4 Hz)，7·27 (1Η，s)， J-7.0 Hz) ’ 3.02 (2H ’ t ’ J=7.0 Hz)，2.76 (2H， 氣-2、驟）製傷 d， 3.62 :8·4 UH， q，J^7.5 Ηχ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 319" 1294424 A7 五、發明説明（317)
2.40 (3H，s)，1.33 (3H 第 6步驟：2-「4-(5-氳-2-基Ί乙基胺 (請先#閲讀背每之注意事項再填寫本頁} 依據第1例之第9步驟中所述之程序，自2_[4_(5•氯2 乙基-6-甲基-1//-苯並咪唾+基）苯基]乙基疊氮化物（第# 驟）製備標題化合物。 ^ !H-NMR (CDC13) (5 7.75 (1H，S)，7.42 (2H，d，】二8 3
Hz)，7·27 (2H，d，J=8.3 Hz)，6.93 (1H，s)，3.10 (2H，t， J=7.0 Hz)，2.90 (2H，t，>7.0 Hz)，2.76 (2H，q 小7.5 Hz)， 2.40 (3H，s)，1.33 (3H，t，J=7.5 Hz) 〇 第7步輝—1 „2_;棊-5-氣-6·—甲基甲某笼 醯基]胺基}羰基）胺基1乙基}茉某 依據弟1例之弟1 〇步驟中所述之程序，自[4-(5 -氣2 乙基-6-甲基-1//-苯並咪唑-1-基）苯基]乙基胺（第6步驟）製 備標題化合物。 H-NMR (CDCI3) 5 7.75-7.72 (3H，m)，6.91 (1H，s)， 6.73-6.69 (1H，m) ’ 3.62-3.55 (2H，m)，2.94 (2H，t，J=6 8 Hz)，2.75 (2H，q，J=7.6 Hz)，2·40 (3H，s)，2·73 (3H， s)，1·30 (3H，t，J=7.6 Hz)。 第109例 氯-6-曱基-1-(4-{2-Κίί(4-甲基茉基）石蓊醯某胺基}羱基、 胺基1乙基}笼某好-苯並咪唑，鈉鹽 依據第2例中所述之程序，自2-乙基-5-氣-6-曱基 -1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基]胺基}羰基）胺基]乙基}苯 320 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4规格（210X297公釐） 1294424 A7 B7 五、發明説明（318) 基）-1//-苯並咪唾（第108例）製備標題化合物。 (請先k讀背岛之注意事項再填寫本頁) W-NMR (DMSO-d6) δ 7.68 (1H，s)，7·60 (2H，d，卜8.1 Hz)，7.41-7.35 (4H，m)，7.13 (2H，d，J二8.1 Hz)，7.05 (1H， s)，3.17-3.15 (2H，m)，2.75-2.65 (4H，m)，2.34 (3H，s)， 2.27 (3H，s)，1.20 (3H，t，J=7.5 Hz) ; IR (溴化鉀max 1599、1516、1456、1402、1128、1084、1001 公分。 第110例 L氯乙棊-苯基）碏醯某1胺基}羱某） 狴_基1乙基}苯基）-5-[(甲基磺醯基）胺篡1_17/-茉並唑咄 盖J步驟：2-「4-(5-氣-2,4-七禮基笨胺篡、芣苹^两亨 依據第1例之第3步驟中所述之程序，自2,4_二氯·丨，5 — 二硝基苯與4-胺基苯基乙基醇製備標題化合物。 ^-NMR (CDC13) 5 9.81 (1H . br.s) . 9.07 (1H ^ s) ^ 7·40 (2H，d，J二8·3 Hz)，7·25 (2H，d，J=8.3 Hz)，7 17 (1H， s)，3.95 (2H，t，卜6.6 Hz)，2_95 (2H，t，>6·6 Hz)。 農1步驟：2_i4-(2-胺基基i乙醇 依據第40例之第2步驟中所述之程序，自2_[4_(弘氯 -2,4-二石肖基苯胺基）苯基]乙醇（第！步驟）製備標題化合物。 lH'NMR(CDCl3) br.s) ’ 3.89 (2H ’ t，J=6.4 Hz)，3 65 OH u ;(2H，br.s)，2·87 (2H， t，J=6.4 Hz)，1·28 (1H，s) 〇 n 2*(6'氣-2^^^1^^米唑小基)苯 基1丙酸乙酷
1294424 五、發明説明（刃9) 依據第1例之第5步驟中所、+、 中所述之程序，自2-[4-(2-胺基-5_ 氯-4-硝基苯胺基）苯基]乙 J知（弟2步驟）與丙醯氯製備標題 化合物。 TLC Rf=〇.8(己烷/乙酸乙醋=1 : 2)。 笨並咪唑-1-基）苯 基1乙醇 依據第1例之第6步驟中所味+加+ ^ ^ 所述之程序，自2-[4-(6-氯-2- 乙基-5-硝基-17/-苯並ρ米彳|、 不主1-基）本基]丙酸乙酯（第3步驟） 製備標題化合物。 iNMMCDCW 58.34(1H，s)，75()(2H，d，j=8〇
Hz) ’ 7.28 (2H，d，KG Hz)，7.19 (1H，s)，4·00 (2H，t， J二6.3 Hz)，3.02 (2H，t，>6.3 Hz)，2 79 (2H，q，J=7 6 Hz)， 1·62 (1H，s)，1.36 (3H，t，J二7.6 Hz)。 差_5·步驟：6-氯_1-『4-(2二笨基乙某硝基- 並口米口坐 依據第1例之第7步驟中所述之程序，自2-[4-(6-氣-2· 乙基-5_硝基-1//-苯並咪唑-卜基）苯基]乙醇（第4步驟）製備 標題化合物。 W-NMR (CDC13) 5 8.34 (1H，s)，7·50 (2H，d，J=8.4 Hz)，7·31 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.19 (1H，s)，3·84 (2H，t， 卜7.0 Hz)，3.22 (2H，t，J=7.0 Hz)，2·80 (2H，q，J=7.6 Hz)， 1.37 (3H，t，J二7.6 Hz) 〇 弟6步驟：6-氯-1 -丨4-(2-氯乙基）苯基1-2-乙基-1//·笨並味唾 -5 _基胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 322 (請先k讀背&之注意事項再填寫本頁)
1294424 A7 B7 五、發明説明（320) 依據第89例之第4步驟中所述之程 产 氯乙基）苯基]-2-乙基-54肖基’自6-氣小[4-(2- 本亚咪唑（第5步驟）製借 標題化合物。 娜）衣備 立腿(哪13"7.43(211 u J〜8.6 Hz)，7.29 (2H， d，J二8·6 Hz)，7·16 (1H，s)，7 02 .(1H ’ s)，3.96 (2H，br.s)， 3.81(2H，t，卜7·1Ηζ)，3·19(2η， J〜7.1 Hz)，2·74 (2H， q，J二7.5 Hz)，1·33 (3H，t，J=7.5 hz)。 第7步驟：N-{6·氯 唑_5_基丨甲磺醯胺 依據第40例之第5步驟中所述之程序，自心氯· 氯乙基）苯基]-2-乙基-1//-苯並咪唑基胺（第6步驟）製備 標題化合物。 b-NMR (CDC13) 5 7.70 (1H，s)，7.55 (2H，d，J=7.9 Hz)，7.50 (2H，d，J二7.9 Hz)，7.13 (1H，s)，3·95 (2H，t， J=7.0 Hz)，3.16 (2H，t，J=7.0 Hz)，2·97 (3H，s)，2.71 (2H， q ’ J=7.6 Hz)，1·21 (3H，t，J=7.6 Hz) 〇 第8步驟：N-U-丨4-(2-疊氮某乙某）笨基1-6-氣-2-乙基-1//- 苯並咪唑-5-基丨甲磺醯胺 依據第1例之第8步驟中所述之程序，自N-{6-氯 -l-[4-(2-氯乙基）苯基]-乙基-1//-苯並咪唑-5-基}甲磺醯胺 (第7步驟）製備標題化合物。 i-NMR (CDC13) δ 7,47 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.29 (2H， d，J=8.4 Hz)，7.16 (1H，s)，6·78 (1H，s)，3.63 (2H，t， J=6.9 Hz)，2·98-3·05 (5H，m)，2.77 (2H，q，J=7.4 Hz)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 323 (請先閲讀背聆之注意事項再填寫本頁) 訂— Λ- 1294424 A7 B7 五、發明説明（321 1·35 (3H，t，卜7.4 Hz) 〇 己某-财， 咪唑-5-某丨甲磺醯胺 依據第37例之第7步驟中所述之程序，自N_{1_[4_(2_ 疊氮基乙基）苯基]-6-氯.2_乙基·收苯並#5_基}曱⑽ 胺（第8步驟）製備標題化合物。 'H-NMRCCDC) ^.03(1H，s),7.43(2H,d,J=84 Hz)，7.26 (2H，d，J=8.4 Hz)，7 17 ZJ ’·17 (1H，s)，3.33 (2H， br.s)，3_〇8(2H，t’】=7.OHz)，2 96 (3H，s)，2 88 (2Ht， J=7.0 Hz) ’ 2.77 (2H，q，J=7.6 Hz)，i 35 (3h，w=7 6 Hz)。 步驟：6-氯甲基笨基）磺醯基i 歷基}羰基）胺U匕基丄笔基）-5-[d基磺醯基）胺基·μ 1/7_苯 並咪唾 依據弟1例之弟10步驟中所述之程序，自N_《i_[4-(2_ 胺基乙基）苯基]-6-氣-2-乙基-li/_苯並咪唾_5-基}甲石黃醯胺 (第9步驟）製備標題化合物。 溶點為 101-123°C ; MS (ESI) m/z 590 (M+H)+; i-NMR (CDC13) δ 8.04 (1H，s)，7·73 (2H，d，J=8.2Hz)，7·42 (2H， d，J=8.2Hz)，7.25-7.33 (4H，m)，7.16 (1H，s)，6·68 (1H， br.s)，3.58 (2H，t，J=7.2Hz)，2.93-2.98 (5H，m)，2.77 (2H， q，卜7.5Hz)，2.45 (3H，s)，1·35 (3H，t，J二7.5Hz) ; IR(溴 化鉀）^ max1654、1517、1467、1336、1151、1089、972公 分_1。 第111例 324 (請先•閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 B7 五、發明説明（322) Μ·2-乙基-1-(4-{2-Γ((「(4-甲基茉基）磺醯基1胺基丨羰某） 胺基1乙基}苯基）-li/-笨並味唾-5-瑞化乙二驢胺 星1步驟·· 2-氯-4-Γ4-(2-羥基乙某）笨胺基1-5-硝基苯甲賸 依據第1例之第3步驟中所述之程序，自2,4·二氯-5-硝 基苯甲腈（Grivsky，Ε· M.、Hitchings，G· Η·於 Ind. Chim. Beige· (1974年）第39期第490頁乙文）與4·胺基苯基乙基醇 製備標題化合物。 iH-NMR (CDC13) 5 9.81 (1Η，br.s)，8·56 (1Η，s)， 7.39 (2H，d，J=8.3 Hz)，7·23 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.15 (1H， s)，3·93 (2H，t，J=6.2Hz)，2.94 (2H，t，J=6.2 Hz)，1.62 (1H，br.s) o 第一2步驟：5-胺基-2-氯-4-『4-(2-經基乙某）笑胺某苯甲睛 依據第28例之第2步驟中所述之程序，自2·氣_4-[4-(2_ 羥基乙基）苯胺基]_5_硝基苯甲賸（第1步驟）製備標題化合 物。 iH-NMR (CDC13) δ 7·23 (2H，d ’ J=8.3 Hz)，6.99-7.33 (2H，m)，3·88 (2H，t，J=6.1 Hz)，3.56 (1H，br.s)，2·87 (2H， t，J=6.1 Hz) o 第3步驟· 2-丨4-(6-氯-5-氰基2 -乙基-1//-笨並咪唾_1_基）策美 丙酸乙酯 依據第1例之第5步驟中所述之程序，自5•胺基_2_氯 -4-[4-(2-經基乙基）苯胺基]-苯甲胯（第2步驟）與丙醯氯製備 標題化合物。 TLC Rf二0.5(己烧/乙酸乙醋=1 : 2)。 (請先閲讀背&之注意事項再填寫本頁) 1«1 、可丨
1294424 A7 __________67 五、發明説明（323) 复1#驟： 依據第1例之第6步驟中所述之程序，自2-[4_(6_氯_5_ 氮基2-乙基-if苯並口米唾+基）苯基]丙酸乙醋（第3步驟）製 備標題化合物。 H-NMR (CDC13) 5 8.04 (1H，s)，7.52 (2H，d，J=8 4 Hz)，7·29 (2H，d，J=8.4 Hz)，7·19 (1H，s)，4.02 (2H，t， J=6.5 Hz)，3.03 (2H，t，J=6.5 Hz)，2.80 (2H，q，J=7.6 Hz)， 1.36 (3H，t，J=7.6 Hz) 〇 ：6_氧-2-乙基-l-『4-(2-羥基乙某）笨基笨並唑 变碳化乙二醯胺 在6-氯-2-乙基小[4-(2·羥基乙基）苯基]-i//_苯並咪唑 -5-腈（第4步驟，2.4克，7.4亳莫耳）、二甲基亞颯（DMSO)(0.7 亳升，8.8莫耳）與甲醇（1〇〇毫升）之一混合物中，添加3〇0/〇 過氧化氫水溶液（1·3毫升，11莫耳）與0.2 Μ氫氧化鈉水溶液 (〇·7毫升，0.14莫耳）。該混合物於50t攪拌2小時。移除溶 劑’及藉由過濾作用收集所產生的沈澱物。以水清洗該沈 澱物，及於減壓下乾燥而得1.9克（76%)淡粉紅色固體形式 的標題化合物：W-NMR (DMSO-d6) (5 7·69 (1H，br.s)， 7·61 (1H，s)，7.33-7.40 (4H，m)，6·95 (1H，s)，4_64 (1H， br.s)，3·59 (2H，t，卜6.4 Hz)，2.74 (2H，t，J二6·4 Hz)， 2.62 (2H，q，J二7.4 Hz)，1·11 (3H，t，J=7-4 Hz)。 羞6步驟：6-氮-l-『4-(2-氣乙基）茉基1-2-乙基-1//-笨並咪唑 二_5-碳化乙二醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（〇^5) A4規格（21〇Χ297公釐） 326 (請先•閲讀背之注意事項再填寫本頁)
1294424 五、發明説明（324) 本紙張尺度翻中關家鮮（CNS) A4規格⑵QX297公董） A7 B7 依據第1例之第7步驟中所述之程序，自6_氣_2_乙基 邻-(2-經基乙基）苯基]心笨並味唾切化乙二酿胺（第 5步驟）製備標題化合物。 1H-NMR(DMSO-d6) ^ 7 7Wm u 6’ ◦ /.’i (1H，br.s)，7·62 (1H，s)， 7.36-7.47 (5H，m)，6·95 (1H，s)，3·85 (2H，t，卜71 Hz)， 3.06 (2H5tJJ=7.1 Hz)> 2.63 (2H，q , j.7.6 Hz) , L j! (3H , t，J=7.6 Hz)。 輝 · 1-[4·(2-豐氮 氣_2_ 乙基-i/jr_笨並 赛唑-5-碳化乙二醯胺 依據第1例之第8步驟中所述之程序，自^氣“·[仁(2_ 乳乙基）苯基]乙基-1仏苯並咪唾_5_碳化乙二醯胺（第6步 驟）製備標題化合物。 H-NMR (DMSO-d6) (5 7.80 (1H，br.s)，7.71 (1H，s)， 7.46-7.57 (5H，m)，7.04 (1H，s)，3.65 (2H，t 小6_9 Hz)， 2.98 (2H ’ W=6.9 Hz)，2.72 (2H，q，j=7_5 Hz)，i21 (3H， t，J=7.5 Hz) 〇 星1_堂驟’ 1-丨4-(2-胺暮ΛΒ苯基1-6-氣-2-乙基-1//-笨 皇τ5-碳化乙二醯胗 依據第37例之第7步驟中所述之程序，自卜[4_(2-疊氮 基乙基）苯基]氣乙基-1扒苯並咪唑-5-碳化乙二醯胺 (第7步驟）製備標題化合物。 i-NMR (CDC13) 5 7.80 (1H，s)，7.71 (1H，s)， 7.39-7.50 (5H，m)，7·08 (1H，s)，2.49-2.89 (6H，m)，ΐ·2ΐ (3H，t，J=7_4 Hz)。 327 (請先阶讀背两之注意事項再填寫本頁)
1294424 A7 ___B7 _ 五、發明説明（325) 第9步驟：6-氯_-2-乙基-1·(4·(2-「（{「(4-甲某茉基）磺醯基1胺 基} Μ基）胺基]乙基}苯基）-1/7-茉並咪唾-5-破化乙二醯胺 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自1-[4-(2-胺基 乙基）苯基]-6-氯-2-乙基-1//-苯並味吐乃-石炭化乙二醯胺（第 8步驟）製備標題化合物。 熔點為 152-163°C ; MS (ESI) m/z 540 (M+H)+; iH-NMR (DMSO-d6) 5 7.81 (1H，br.s)，7.72-7.75 (3H，m)，7.51 (1H，br.s)，7.33-7.44 (6H，m)，7.06 (1H，s)，3.26 (2H， br.s) ’ 2.68-2.80 (4H ’ m) ’ 2_34 (3H，s)，1:23 (3H，t，J=7.5 Hz) ; IR (溴化鉀）w max 3395、1664、1519、1396、1161、 1089、991公分」。 第112例 6-氯-2-乙基-l-(4:{2-〖（{『(4^里基笨某）磺醯基1胺基丨羰基） 暴1乙基}参暴):—1//-本並味唾卡波利酸（carb〇xiic acw) 將6-氯-2-乙基-1-(4-{2·[({[(4·甲基苯基）磺醯基]胺基} 羰基）胺基]乙基}苯基）-1丹_苯並咪唑_5_碳化乙二醯胺（第 111例，140毫克，0_26毫莫耳）與氫氧化鉀（63毫克，ο』毫 莫耳）於甲醇（1〇耄升）中之一混合物，於1〇〇它攪拌丨天。將 反應混合物倒入水中，以2Ν氫氯酸力口以酸化，及以乙酸乙 酯（50¾升）卒取之。以鹽水（3〇亳升）清洗有機層，加以乾燥 (硫酸鈉）及濃縮。藉由在以二氣甲烷/甲醇（1〇 ··丨）洗提之氧 化矽凝膠上進行閃蒸管柱層析，而得36毫克（25%)白色固體 形式的標題化合物··熔點為145-150¾ ; MS (ESI) m/z 541 (M+H)+ ; H-NMR (DMSO-d6) δ 8.10 (1H，s)，7.76 (2H， 328 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 — ____B7 _ 五、發明説明（326) d，J=7.9 Hz)，7.36-7.47 (6H，m)，7.10 (1H，s)，3.28 (2H， m)，2.69-2.81 (4H，m)，2.34 (3H，s)，1·24 (3H，t，卜7.5Hz); IR(溴化鉀）y max3450、1701、1517、1340、1163、1091、 900公分胃1。 第113例 止1^1_氣-2-乙基曱基茉某）磺醯基1胺基}羰 基）胺基1乙基}苯基1//-茉並味唾-5-基1乙醯胺 U步驟：N-{Hl-「4-(2-氯乙基）笨某1-2-乙基-1//-笨並味 唑-5-基1乙醯脍 在6-氯-l-[4-(2-氣乙基）苯基]_2_乙基·ι//_苯並咪唑_5-基胺（弟110例之弟6步驟，1〇〇亳克，0.3毫莫耳）於σ比σ定（7 毫升）中之一溶液中，在〇t：及氮氣環境下，逐滴添加乙醯 氯（〇·〇3毫升，〇·33毫莫耳），及於室溫中攪拌該反應混合物 1.5 j 將反應化合物倒入水（2 0毫升）中，及以乙酸乙醋 (50亳升）萃取之。以、2>1氫氧化鈉水溶液（3〇亳升）、鹽水（3〇 笔升）巧洗有機層，然後加以乾燥（硫酸鈉）。在移除溶劑之 後，藉由在以己烷/乙酸乙酯（1 : 3)洗提之氧化矽凝膠上進 行閃蒸管柱層析，純化粗產物，而得11〇亳克（98%)白色固 體形式的標題化合物：5 8 66 (ih，s)， 7.56(lH，br.s)，7.45(2H，d，J=82Hz)，7 29 (2H d， ^•2 Hz)，7.12 (1H，s)，3 82 (2H，t，J=7」Hz)，3 i9 (2h， ^ J-7.1Hz)，2.77(2H>q，J=7.6Hz)，2.26(3Hjs)M.34 (3H，t，J=7.6Hz)。 329 本紙張尺度適财關家標準（⑽）A4規格（2歌297公楚） 1294424 A7 __B7 五、發明説明（327) 並咪唑-5-基丨乙醯胺 依據第1例之第8步驟中所述之程序，自N-{6_氯 -1-[4-(2-氯乙基）苯基]-2-乙基-If苯並咪唑-5-基}乙醯胺 (第1步驟）製備標題化合物。 i-NMR (DMSO-d6) δ 8.66 (1H，s)，7.55 (1H，br.s)， 7·45 (2H，d，J=8.1 Hz)，7.30 (2H，d，J=8.1 Hz)，7.11 (1H， s)，3.62 (2H，t，J=7.1 Hz)，3.02 (2H，t，j=71 Hz)，2.76 (2H，q，J=7.6 Hz)，2·26 (3H，s)，1.34 (3H，t，J=7.6Hz) 〇 第3步驟：N-{ l-『4·(胺基乙基）笨基1-6·氧^_乙基· 1好_笨並 咪唑_5_基丨乙醯胺 依據第37例之第7步驟中所述之程序，自(疊氮 基乙基）笨基]-6 -氯-2-乙基-1/f-苯並味唾-5-基}乙酿胺（第2 步驟）製備標題化合物。 i-NMR (CDC13) 5 8.66 (1H，s)，7·55 (1H，br.s)， 7.42 (2H，d，J=6.6 Hz)，7_27-7·29 (2H，m)，7.12 (1H， s)，3.08 (2H，t ’ J=6.9 Hz)，2·88 (2H，t，J=6.9 Hz)，2 75 (2H，q，J=7.4 Hz)，2.26 (3H，s)，1.34 (3H，t，J=7.4 hz)。 第4i驟：N-丨6-氯j二乙基-l-(4-{2_丨甲基笨某 胺基}幾基）胺基1乙基}苯基）-1//-茉並n米唾_5-基1乙 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自N_{1_[4•(胺基 乙基）本基]-6-氯-2-乙基-1//-苯並味唾_5_基}乙醯胺（第3步 驟）製備標題化合物。 炼點為 125-133°C ; MS (ESI) m/z 554 (M+H)+; (CDC13) δ 8.64 (1H，s)，7.74 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.55 (iH， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公楚） 330 (請先k讀背¾之注意事項再填寫本頁)
1294424 A7 B7 題 8.2 五、發明説明（328) br.s)，7.25-7.39 (1H，s)，7 〇8 (1H，s)，3 53-3 61 (2H， m)，2·94 (2H，t，J=7.1 Hz)，2.75 (2H，q，J=7.4 Hz)，2.41 (3H ’ s) ’ 2·27(3Η ’ s) ’ 132(^，t，卜7 4Hz) ; IR (漠化 鉀）。max 3390、1676、1517、124〇、1161、1〇89、1〇18、 972公分_1。 差114例 ^>基-5-(4_{2玉{〖(4二磺醯基]胺某}雜某）脸某1 A基}杏暴）_5好-茂並『4.5-/1笨並蛛咄 幻步弊：上歷-嗜•基）胺基炫基！ 乙醇 依據第45例之第1步驟中所述之程序，自％胺基冬石肖 基-1，3-苯並二噁茂與4-溴苯基乙基醇製備標題化合物。 ^NMR (CDC13) ^〇.〇7(lH，b,s)，7.62(1H,s), 7·29 (2H，d，卜8.5 Hz)，7·2〇 (2H，d，㈣ 5 Hz)，6 58 ⑽， s)，5.98 (2H，s)，3.90 (2H，t，〗=6·6 Hz)，2 9〇 (2H，t， J=6.6 Hz) o 讀：2-m㈣
乙醇 ~L 依據第28例之第2步驟中所述之程戽& ^ 自 2-{4-[(6-硝基 -U-苯並二噪茂-5-基）胺基]苯基}乙醇（第」步驟）製 化合物。 不 tNMMCDCh) 5 7·26(1Η，s)，7 〇4 加 (2H ^ d 5 j == j
Hz) ’ 6·60 (2H ’ d ’ 】=8.2 Hz)，6 39 (i p 、
•⑽，s)，5·87 (2H s)，4.96 (1H，br.s)，3.80 (2H，t，J=6 4 u、 • Hz)，3 64 (2h " ——III III - - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） (請先即讀背^之注意事項再填窝本頁)
1294424 A7 B7 五、發明説明（329) br.s)，2.76 (2H，t，J=6.4 Hz)。 (請先k讀背¾之注意事項再填寫本頁) 屋A步驟：2-『4-(6-乙基^並『4 5 /1茉並唑唑 -5_基）笨基~|丙酸乙_ 依據第1例之第5步驟中所述之程序，自2-{4_[(6-胺基 -1，3-苯並二噁茂-5-基）胺基]笨基}乙醇（第2步驟）與丙醯氯 製備標題化合物。 TLC Rf = 0.5(己烷/乙酸乙酯=1 : 2)。 差^弊：2_[4·(6·乙基產並「4,5-/1茉並咪唑 -5-基）苯基1乙醇 依據第1例之第6步驟中所述之程序，自2-[4_(6_乙基 -5//[1，3]二噁茂並[4,5·/]苯並咪唑基）苯基]丙酸乙醋（第3 步驟）製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) 5 7·43 (2H，d，J=8.4 Ηζ)，7·28 (2H， d，J=8.4 Hz)，7·19 (1H，s)，6·53 (1H，s)，5 94 (2H，s)， 3.98 (2H，t，J:6.4 Hz)，2·99 (2H，W：=6.4 Hz)，2 73 (2H， q，J=7.4 Hz)，1.31 (3H，t，J=7.4 Hz)。 直5步驟· 5-『4-(2·氯乙基二噁茂並 『4,5_/]苯並p米g坐 依據第1例之苐7步驟中所述之程序，自2_[4_(6_乙基 -5i/-[l，3]二噁茂並[4,5-/|苯並咪唑_5-基）苯基]乙醇（第4步 驟）製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) 5 7.42 (2H，d，J=8.1 Hz)，7.28 (2H， d，J=8.1 Hz)，7·19 (1H，s)，6.54 (1H，s)，5.94 (2H，s)， 3.81 (2H，t，J二7.1 Hz)，3.19 (2H，t，…Hz)，2·72 (2H， 332 1294424 五、發明説明（33〇) q，J:7.6 Hz)，1·31 (3H，t，J=7.6 Hz)。 驟：2-丨 4-(6-乙基噁茂並 -_5 -基）笨基1乙基疊氮化物 依據第1例之第8步驟中所述之程序，自5-[4_(2_氯乙基） 笨基]-6-乙基-57/-[1，3]一嗔茂並[4,5·/]苯並咪σ坐（第5步驟） 製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) 5 7·42 (2Η，d，J=8.3 Hz)，7.29 (2Η， d，J=8.3 Hz)，7.19 (1H，s)，6.53 (1H，s)，5.93 (2H，s)， 3.60 (2H，t，J=7.1 Hz)，3.00 (2H，t，J=7.1 Hz)，2·73 (2H， q ’ J=7.6 Hz)，1·31 (3H，t，J=7.6 Hz)。 1_7步驟：2-『4·(6-乙基-5//_「l，3丄二噁茂並芣光呻呻 -5-基）笨基1乙基胺 依據第1例之第9步驟中所述之程序，自2_[4_(6_乙基 -5i/-[l，3]二噁茂並[4,5_/]苯並咪唑_5_基）苯基]乙基疊氮化 物（第6步驟）製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) 5 7.40 (2H，d，J=8.2 Hz)，7.22-7.28 (2H，m)，7·19 (1H，s)，6.54 (1H，s)，5·93 (2H，s)，3 〇5 (2H，t，Ρ6·8 Hz)，2.86 (2H，t，J=6.8 Hz)，2·73 (2H，q， J二7.6 Hz)，1.31 (3H，t，J=7.6 Hz)。 复8_步驟：6-乙基甲基至基）磺醯某]脍其 基)胺基1乙基}苯_盖)笨並咪唑 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自2_[4_(6_乙基 -5//-[1，3]二噁茂並[4,5-/]苯並咪唑-5-基）苯基]乙基胺（第7 步驟）製備標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） (請先k讀背每之注意事項再填寫本頁)
1294424 A7 B7 五、發明説明（33〇 (請先閱讀背¾之注意事項再填寫本頁) MS (ESI) m/z 507 (M+H)+ ； ^-NMR (DMSO-d6) δ 7.75 (2H，d，J=8.1 Hz)，7.35-7.37 (6H，m)，7.16 (1H， s)，6·55 (1H，s)，5.97 (2H，s)，2·76 (2H，t，J二6.9 Hz)， 2·65 (2H，q，J=7.6 Hz)，2.50 (2H，br.s)，2·34 (3H，s)， 1 · 18 (3H，t，J=7.6 Hz) o 第115例 6-匕_羞-5-(4-{2-『({丨(4-曱基笨基）碏醯基1胺基丨羰基）胺基1 乙基j苯基）-5//-『1，31二°惡茂並丨4,5-/]笨並味唾，鈉鹽 依據第2例中所述之程序，自6-乙基-5-(4-{2-[({[(4-甲 基苯基）磺醯基]胺基}羰基）胺基]乙基}苯基1，3 ]二噁 茂並[4,5-/]苯並咪唑（第114例）製備標題化合物。 熔點為 140-155〇C ; IR (溴化鉀）y max 33 84、1600、 1519、1460、1155、1128、1085、1037、945、813 公分-1。 第116例 2-乙基-l-(4-{2-丨（{『(4-甲基苯基）磺醯基1胺基}藉某）胺篡1 乙基}苯基）-6,7-二氫·1//-『1，41二噁英並『2,3_/1茉並咪唑 第1步驟：7-硝基-2,3-二氫-1,4-笨並二。惡英-6-胺 在6,7-一硝基-2,3-二氫苯並[1，4]二°惡英（丁&1^1<^，1. Μ.、Hadjimuhalakis, Ρ· Μ.、於J. Heterocyclic. Chem. (1991 年）第28期第625頁乙文，13克，57·8毫莫耳）與乙酸（150毫 升）之一混合物中，在室溫中添加鐵粉（9.6克，172.5毫莫 耳），該混合物然後進行迴流3 0分鐘。在冷卻之後，將該混 合物過濾通過一矽藻土墊，將濾液加以濃縮。藉由在以己 烷/乙酸乙酯（自1 : 1至1 : 2之梯度洗提作用）洗提之氧化石夕 1294424 五、發明説明（332) 夕進行閃瘵官柱層析，純化殘餘物，而得3·22克（28%) 橘色固體形式的標題化合物：lH_NMR(CDCl3) δ767 〇H ^ s) > 6.23 (1H . S) . 5.85 (2H > br.s) > 4.19-4.33 (4H - m)。 苯並二噁英-6-篡冰 基1笨某 依據第45例之第1步驟中所述之程序，自7-硝基-2,3 一氫_1，4-苯亚二噁英_6_胺（第丨步驟）與仁溴苯基乙基醇 備標題化合物。 H-NMR (CDC13) 5 7.77 (1H，s)，7·26 (2H，d，J=8.4 Hz)，7_19 (2H，d 小8.4 Hz)，6·64 (1H，s)，4.20-4.31 (4H， m)，3.89 (2H，t，J=6.4 Hz)，2 88 (2H，t 小6 4 Hz)。 · 2-{4-f(7-胺蓽二笨並二噁某^^ 基1笨基丨己St 依據第28例之第2步驟中所述之程序，自2-{4·[(7_硝基 -2,3-二氫-1，4-苯並二噁英_心基）胺基]苯基}乙醇（第2步 製備標題化合物。 iH-NMR (CDC13) 5 7.02-7.05 (2Η，m)，6.62-6 (3H，m)，6.33 (1H，s)，5·00 (1H，br s)，4 15·4 24 (4h m)，3.79 (2H，t，J=6.4 Hz)，2.88 (2H，t，J=6 4 Hz)。 复^驟·· LL4-(2-乙基 I並咪唑-1-基）苯基1丙酸乙 依據第1例之第5步驟中所述之程序，自2_{4_[(7_胺夷 -2,3-二氫-】，4-苯並二噁英-6-基）胺基〗苯基}乙醇（第3步驟 製 (請先k讀背¾之注意事項再填寫本頁} 、^τ— 驟） 65 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公爱) 335 1294424 五、發明説明（333) 本紙張尺度適用中國國家標準（哪）A4規格（21〇><297公釐） A7 B7 與丙鼠製備標題化合物。 TLC Rf—0.5(己燒：乙酸乙酯: 2)。 第 5 逢二_ : 2-『4-Xj二^二氫-i互」 苯並味唾-1-基）笨某1乙醇 依據弟1例之第6步驟中所述之程序，自2-[4-(2-乙基 -6,7·二氫二噁英並[ha笨並咪唑」·基）苯基]丙 酸乙酯（第4步驟）製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) 5 7·42 (2H，d，J=8.1 Hz)，7.25-7.28 (3H ’ m) ’ 6.58 (1H ’ s)，4.21-4.27 (4H，m)，3.97 (2H，t， J=6.6 Hz)，2·98 (2H，t 小6.6 Hz)，2·74 (2H，q，J=7.3 Hz)， 1.31 (3H，t，J=7.3 Hz)。 弟6步驟· l-『4-(2-氣乙美丄苯基i_2二^二氫^ 二噁英並『2,3-/1茉並唑4 依據第1例之第7步驟中所述之程序，自2 — [4_(2_乙基 -6,7-二氫-1//-Π，4]二嚼英並[23-刀笨並呼吐_卜基）苯基]乙 醇（弟5步驟）製備標題化合物。 ^-NMR (CDC13) ^7.40(2H.d，J=8.1 Hz)- 7.26-7.39 (3H，m)，6.58(1H’s)’4.25(4H，m)，3 8〇(2H t，j=73
Hz)，3.20 (2H ’ t，J=7.3 Hz)，2.74 (2H，q，J=7.6 Hz)， 1·31 (3H，t，J=7.6 Hz) 〇 —第7步驟：2·「4彳2- 其J 7_ -矣^ _ -二噁英並「2,3-/] 座:並味唾-1 -基）苯基1乙某疊氮化物 依據第1例之第8步驟中所述之程序，自」并(2、氣乙基 苯基]_2_乙基·6,7_二氫侧⑷二。惡英並[w]苯並口米峻 336 (請先k讀背面·之注意事項再填寫本頁)
1 基 乙 1294424 五、發明説明（334) (第6步驟）製備標題化合物。 1h_NMR(CDC13) 6 7.40(2H，d，卜h 、 、α J〜8.3 Hz)，7.24-7.29 (3H，m)，6.57 (1H，s)，4.21-4 26 Z〇 (4H，m)，3·59 (2H，t， W.O Hz)，2.99 (2H，t，>7.0 Hz)，2 73 飞 n J z /j UH，q，J=7.5 Hz)， 1·30 (3H，t，卜7.5 Hz)。 味唑-1-基）茉某1Λ其f 依據第1例之第9步驟中所述之㈣，自2-[4-(2_乙基 -6,7-m4]二嗯英並口㈣苯並味唾小基）苯基]乙 基疊氮化物（第7步驟）製備標題化合物。 ^(⑶叫 57.4G(2H，d，^3Hz)，7 24 7 27 (3H’m)，6.62(1H，S)，4.21(4H，S)，3.24_3.26(2H，m)， 3.U(2H，t]=6.9Hz)，2.72(2H，q，J=7 4Hz) i 3〇 阳， t，J=7.6 Hz)。 磺醯某 1胺篡 紐基1乙基}苯基）-6,7·^Α·^α^α惡英並ί23 並口米口坐 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自2·[心(〕_乙 -6,7-二氫專[Μ]二喔英並[2，％苯並。米唾小基）苯基] 基胺（第8步驟）製備標題化合物。 MS (ESI) m/z 521 (M+H)+ ； !H*NMR (CDC13) 5 7.76 (2H，d，>8.4 Hz)，7.18-7.31 (7H，m)，6·64 (m，br s)， 6.56 (1H，br.s)，4.24 (4H，s)，3.56 (2H，t，J二6.9 Hz)， 2.90 (2H，t，J=6.9 Hz)，2.70 (2H，q，j=7 6 Hz)，2 41 (3H， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐) -337 (請先k讀背®.之注意事項再填寫本頁) 訂| 1294424 A7 _____B7 _ 五、發明説明（335) s)，1·27 (3H，t，J=7.6 Hz)。 弟117例 k乙羞二1·(4-{2-丨基笨某）碏醯基1胺基丨羱基）胺基1 么基1 笔基）-6,7-二氫」二噍英並「2m苯並咪唑，鈉鹽 依據第2例中所述之程序，自2-乙基-ΐ-(4-{2·[({[(4-甲 基苯基)磺酸基]胺基}羰基）胺基]乙基}苯基>6,7_二氫 -lf[l，4]二噁英並[2,3-/]苯並咪唑（第116例）製備標題化合 物。 熔點為 162-173°C ; b-NMR (DMSO-d6) 5 7.83 (2H， d，J二8.0 Hz)，7.58 (2H，d，J=8.6 Hz)，7.54 (2H，d，J=8.0 Hz)，7_35 (2H，d，J=8.6 Hz)，7·29 (1H，s)，6·68 (1H， s)，4.42 (4H，s)，3.38 (2H，br.s)，2.94 (2H，t，J=6.9 Hz)， 2.86 (2H，q，J=7.6 Hz)，2.49 (3H，s)，1.39 (3H，t，J=7.6 Hz) ; IR (溴化鉀）y max 3360、1596、1516、1468、1335、 1167、1130、1064、920公分-1。 第118例至第161例 此後所揭露之化合物，係依據下列程序製備：在能以 商品取得之必需的磺醯胺（0.05亳莫耳）於二甲基甲醯胺 (DMF)(1毫升）中之一溶液中，添加氫化鈉（〇.1毫莫耳）於二 甲基甲醯胺（DMF)(0.5毫升）中之一懸浮液，將該混合物搖 晃5分鐘。在該混合物中添加苯基2-[4-(2-乙基-5,7-二甲基 -3//_咪唑並[4,5-bp比啶-3-基）苯基]胺基甲酸乙酯（第18例 之第1步驟，7毫克，0.05毫莫耳）於二甲基甲醯胺（DMF)(0.5 毫升）中之一溶液，該混合物於室溫中搖晃30分鐘。在藉由 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 338 (請先k讀背®·之注意事項再填寫本頁)
1294424 A7 _____ B7 _ 五、發明説明（336) (請先k讀背¾之注意事項再填寫本頁) 氮氣流移除二甲基甲醯胺（DMF)之後，將殘餘物溶於水（3 毫升）中，及置於一個0.5克/3毫升的BondElute SCX中。以 甲醇（5毫升）清洗固態相，然後以ι〇〇/。氫氯酸/甲醇（3毫升） 洗提。在減壓下濃縮洗提液，而得標題化合物。 第118例 3-(4-{2-〖（{「(3,4-二氯笨基）磺醯基1胺基丨羰基）胺基1乙基} 笨基）-2-乙基-5,7-二甲基-3//-味嗤並丨4,5-61abg定，鹽酸鹽 MS (ESI) m/z 546.6 (M+H)+。 第119例 2- 乙基- 3-(4-{2-「（{["(3-墙基苯基）礦酿基1胺基丨幾基）胺基1 乙基丨苯基）-5,7-二甲基咪唑並「4,5-Ζ>1吡啶，鹽酸鹽 MS (ESI) m/z 523.3 (M+H)+。 第120例 3- (4-{2-f({f(4-氯笨基）碏醯基1胺基丨羰基）胺基1乙基}笨 基）-2 -乙基_5,7-二甲基- 3//-口米唾並p定，鹽酸鹽 MS (ESI) m/z 512.5 (M+H)+。 第121例 2-乙基·3-(4·丨2-『（丨「(4-硝基茉基）磺醯基1胺基丨羰基）胺基1 乙基丨苯基）-5,7-二曱某-377-咪唑並Γ4,5功1吡啶，鹽酸鹽 MS (ESI) m/z 523.3 (Μ+Η)+。 第122例 Ν-Γ4·({『（{2-『4-(2-乙某-5,7-二曱基-3//_咪唑並「4,5-61吡啶 -3-基）苯基1乙基丨胺基）羱基1胺基丨磺醯基）苯基1-2,2-二甲 基丙醯胺，鹽酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公楚） _ 339 _ 1294424 A7 ______B7 ______ 五、發明説明（337) MS (ESI) m/z 577.5 (M+H)+。 第123例 (請先，閲讀背&之注意事項再填寫本頁) 氣笨基）磺醯基1胺某丨羰基）胺基1乙基H 基）-2:4氣二曱基-3/7-咪唑並比啶，鹽酸隳 MS (ESI) m/z 512.4 (M+H)+。 第124例 氯笨基）磺醯基1胺基丨羰基）胺基1乙某H 基）-2-乙基-5,7-二甲基-3斤-口米g坐並『4,5-Z?lp比咬，鹽酸鹽 MS (ESI) m/z 512.5 (M+H)+。 第125例 氮-2-噻吩基）磺醯基1胺基丨羰基）胺基1乙某} 苯基）-2-乙基-5.7-二曱基-3//-ρ米唾並比咬，鹽酸鹽 MS (ESI) m/z 518.6 (M+H)+。 第126例 3-(4-{2-『（丨丨（5-溴-2-噻吩基）磺醯基1胺基丨羰基）胺基1乙某} 苯基）-2•乙基-5,7-二曱基·3//-咪唑並「4,5-61吡啶，鹽酸鹽 MS (ESI) m/z 564.2 (Μ+Η)+。 第127例‘ 2-乙基-3·{4-丨2-(丨「（丨2-曱基-5-硝基笨基丨磺醯基）胺基1羱某} 胺基）乙基1苯基丨-5,7-二曱基-3//·咪唑並丨4,5-61吡啶，鹽酸鹽 MS (ESI) m/z 537.3 (Μ+Η)+ 〇 第128例 l_-(4-{2-丨（Η(3,4-二甲氧基笨基）磺醯基1胺基丨羰基）胺基1乙 基}本基)-2-乙基-5,7-二甲基-3//-味唾並「4,5-^>117比咬，鹽酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -340 - 1294424 A7 __ B7 _ 五、發明説明（338) MS (ESI) m/z 538.4 (M+H)+。 第129例 (請先"閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3-(4-(2-『（丨f(4-丁基笨基）磺醯某1胺基丨羱基）胺基1乙某}茉 基）-2-乙基-5,7-二曱基-3//-咪唑並『4,5-61吡啶，鹽酸鹽 MS (ESI) m/z 534.5 (M+H)+。 第130例 2-乙基-3-(4-丨2-[•(丨『(4-曱氣基笨基）磺醯基1胺基丨羰基）胺基1 乙基丨苯基）·5,7-二甲基-3//-味g坐並『4,5-610比p定，鹽酸鹽 MS (ESI) m/z 508.4 (M+H)+。 第131例 2- 乙基-5,7-二甲基_3-「4-(2-{「（{「5-(笨基硫醇自由基）-2-噻 吩基1磺醯基}胺基）羰基1胺基}乙基）笨基1-3//-咪唑並 『4,5 - 61 ab唆，鹽酸鹽 MS (ESI) m/z 592.4 (M+H)+。 第132例 3_(4_丨2·「（丨|~(3,5-二氯苯某）磺醯基1胺基丨羰基）胺基1乙基} 笨基）-2-乙基-5,7-二甲基-3//-咪唑並『4,5-61吡啶，鹽酸鹽 MS (ESI) m/z 546.6 (M+H)+。 第133例 3- (4-丨2-『（{『(2-溴笨基）磺醯基1胺基丨羰基）胺基1乙基}笨 基）-2-乙基-5,7-二曱基-3//-咪唑並『4,5^1吡啶，鹽酸鹽 MS (ESI) m/z 558.0 (M+H)+。 第134例 3-(4-丨2-f(丨f(4,5-二氣-2-噻吩基）磺醯基1胺基丨羰基）胺基1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） _ 341 " 1294424 A7 _B7 _ 五、發明説明（339) 乙基丨笨基）-2-乙基-5,7-二甲基-3//-咪唑並Γ4,5-Ζ>1吡啶，鹽 酸鹽 MS (ESI) m/z 552.6 (Μ+Η)+。 第135例 3-Γ4-(2-(『（丨丨2-(2,4-二氣笨氡基）笨基1磺醯基丨胺基）羰基1 胺基丨乙基）笨基1-2-乙基-5,7-二曱基-3//-咪唑並「4,5-61吡 咬，鹽酸鹽 MS (ESI) m/z 638.8 (Μ+Η)+。 第136例 3_(4-{2·『（{「（5-氯-1,3-二甲基-1Η-咣唑-4-基）磺醯基1胺基} 美炭基）月安基1乙基}苯基）-2-乙基-5,7-二甲基-3 口米口坐並 [~4,5-6>比唆，鹽酸鹽 MS (ESI) m/z 530.3 (M+H)+。 第137例 3-(4-(24(丨f(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基）磺醯基1胺基丨羰基） 胺基1乙基}茉基）-2-乙基-5,7-二甲基-3/ί·咪唑並f4,5_W吡 淀，鹽酸鹽 MS (ESI) m/z 523.2 (Μ+Η)+。 第138例 3-(4-(2-『（丨「(4-氰基苯基）磺醯基1胺基丨羰基）胺基1乙基}笨 基）-2-乙基-5,7-二甲基-3//-咪唑並「4,5-61吡啶，鹽酸鹽 MS (ESI) m/z 503.2 (M+H)+。 第139例 3-(4-{2·「α『(3,4-二氟笨基）磺醯基1胺基丨羰基）胺基1乙基} 342 (請先閲讀背®.之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） 1294424 A7 __ B7 ____ 五、發明説明（34〇) 笨基）-2-乙基-5,7-二曱基-3//-咪唑並[4·5·^1吡啶，鹽酸鹽 MS (ESI) m/z 514.3 (Μ+Η)+。 (請先Mr讀背面之注意事項再填寫本頁) 第140例 3-(4-丨2-『（Π(2,5-二氣-3-噻吩某）硌醯基1胺基丨羰基）胺基1 乙基丨笨基）-2-乙基-5,7-二曱基-3/7-咪唑並「4,5-61吡啶，鹽 酸鹽 MS (ESI) m/z 552.3 (M+H)+。 第141例 Ν-「5-({『（{2-「4·(2-乙基-5,7-二甲基-3i/-咪唑並『4,5-61 吡啶 -3-基）苯基1乙某丨胺基）羰基1胺基丨磺醯基）-1,3,4-噻二唑 -2-基1乙醯胺，鹽酸鹽 MS (ESI) m/z 543.0 (M+H)+。 第142例 3-(4-丨氣-3-硝基笨基）磺醯基1胺基丨羰基）胺基1乙 基}笨基)-2-乙基-5,7-二曱基-3//-咪唑並『4,5^1吡啶，鹽酸鹽 MS (ESI) m/z 557.2 (M+H)+。 第143例 3-(4-{2-『C{『(4-丁氣基茉基）磺醯基1胺基丨羰基）胺基1乙基} 苯基）-2-乙某-5,7-二甲基-37/-咪唑並『4,5功1咣啶，鹽酸鹽 MS (ESI) m/z 550.4 (M+H)+。 第144例 3-[4r(2-{f(U2,6-二氦-4-(三氟甲基）笨基1磺醯基丨胺基）羰 基]胺基}乙基）苯基1-2·乙基-5,7-二甲基-3/ί-咪唑並丨4,5-糾 吡啶，鹽酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） -343 - 1294424 A7 B7 五、發明説明（341) MS (ESI) m/z 614.4 (M+H)+。 第145例 3-『4-(2-U(H4-(l-金鋼烷基）笨基1磺醯基丨胺基）羰基1胺基} 乙基）笨基1-2-乙基-5,7-二甲基-3//-咪唑並『4,5-61吡啶，鹽 酸鹽 MS (ESI) m/z 612.4 (M+H)+。 第146例 3-(4-{2-f({f(4,5-二溴-2-噻吩基）磺醯基1胺基丨羰基）胺基1 乙基丨苯基）-2-乙基-5,7-二甲基-3//-咪唑並丨4,5-61吡啶，鹽 酸鹽 MS (ESI) m/z 642.0 (M+H)+。 第147例 2- 乙基-5,7-二曱基-3-「4-(2-{『（{「5-(2-噻吩基硫醇自由 基）-2-噻吩基1磺醯基丨胺基）羰基1胺基丨乙基）苯基1-3//-咪 唾並f4,5-办比唆，鹽酸鹽 MS (ESI) m/z 598.2 (M+H)+。 第148例 3- (4-{2-f({f(4-特-丁基笨基）磺醯基1胺基丨羰基）胺基1乙基} 苯基）-2-乙基-5,7-二甲基-3//-咪唑並「4,5-6杪比啶，鹽酸鹽 MS (ESI) m/z 534.4 (M+H)+。 第149例 3-(4-丨2-K丨f(4-胺基-3-氯笨基）磺醯基1胺基}羰基）胺基1乙 基}苯基)-2-乙基-5,7-二甲基-3i/-咪唑並|~4,5-W咣啶，鹽酸鹽 MS (ESI) m/z 527.3 (Μ+Η)+。 344 (請先ra·讀背面、之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 _B7 ____ 五、發明説明（342) 第150例 (請先閲讀背缸之注意事項再填寫本頁) 2·乙基-5,7-二曱基-3-(4-{2-『（{「(2,4,5-三氮茉基）磺醯基1麽_ 基}羰基）胺基1乙基}笨基咪唑並「4,5-61吡啶，鹽酸鹽 MS (ESI) m/z 580.4 (M+H)+。 第151例 3-(4-丨2_丨（丨f(2,5-二甲氣基茉基）磺醯基1胺基丨羰基）胺基1乙 基}笨基)-2-乙基-5,7-二曱基-3//·咪唑並丨4,5-61吡啶，鹽酸鹽 MS (ESI) m/z 538.3 (M+H)+。 第152例 3-(4-{2-f(U(6-乙氧基-1,3-笨並噻唑-2-基）磺醯基1胺基}羰 基）胺基1乙基}笨基）-2-乙基-5,7-二曱基-3//-咪唑並丨4,5-61 口比g定，鹽酸鹽 MS (ESI) m/ζ 579·1 (M+H)+。 第153例 3-(4_{2-『（{『(2-胺基-4-氯笨基）磺醯基1胺基丨羰基）胺基1乙 基}苯基)-2-乙基-5,7-二曱基-37/-咪唑並『4,5-6忭比啶，鹽酸鹽 MS (ESI) m/z 527.2 (M+H)+。 第154例 2- 乙基-5,7_二甲基-3-「4-(2-{「（{「5-(2·噻吩基磺醯基）-2-噻 吩基1磺醯基}胺基）羰基1胺基}乙基）苯基1-3//-咪唑並 |~4,5-Z>"h比啶，鹽酸鹽 MS (ESI) m/z 630.2 (M+H)+。 第155例 3- 『4·(2·{「（丨丨2-氮-5-(三氟甲基）笨基1磺醯基丨胺基）羰基1胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNs) A4規格（210 X 297公董） -345 - 1294424 A7 _B7 _ 五、發明説明（343) 基}乙基）笨基1-2-乙基-5,7-二甲基-3//-咪唑並「4,5-61吡 唆，鹽酸鹽 MS (ESI) m/z 580·2 (M+H)+。 第156例 3-{4 -丨2-({『(2,3-二鼠·1，4-笨並二p惡英-6-基續酸基）胺基1讓 基}胺基）乙基1笨基丨-2-乙基-5,7-二曱基_3//-咪唑並「4,5功1 吡啶，鹽酸鹽 MS (ESI) m/z 536·2 (M+H)+。 第157例 2- 乙基-5,7_二甲基-3-Γ4-(2-{Κ{「2-(笨基硫醇自由基）茉基1 磺醯基丨胺基）羰基1胺基丨乙基）笨基咪唑並『4,5功1吡 啶，鹽酸鹽 MS (ESI) m/z 586.3 (M+H)+。 第158例 3- (4-{2-『（{「(4_氯-2,5-二曱基笨基）磺醯基1胺基丨羰基）胺基1 乙基丨苯基）-2-乙基-5,7-二甲基-3//-味唾#『4,5-61^7比唆，鹽 酸鹽 MS (ESI) m/z 540.3 (M+H)+。 第159例 3-(4-{2-[({[(3-溴-5-氯-2-噻吩基）磺醯篡1脸基丨羰基）胺基1 乙基丨苯基）-2-乙基-5,7-二甲基-3//·味峰# 4，5-6117比唆，鹽 酸鹽 MS (ESI) m/z 598.1 (M+H)+ 〇 第160例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -346 - (請先k讀背®,之注意事項再填寫本頁)
1294424 A7 ___B7 _ 五、發明説明（344) (請先閲讀背®.之注意事項再填寫本頁) g二乙基-5,7-二甲基-3-(4-{2-T({「(4-乙嬌篡1某>ι石蔷醯基1胺 基}魏基）胺基1乙基}笨基）-3//-喃唾並『4,5-6"Kb唆，鹽酸鹽 MS (ESI) m/z 504.4 (M+H)+。 第161例 甲基2,4-二氯-5-({『（{2-『4-(2-乙基-5,7-二甲某-3//-咪唑並 [4,5-61吡啶-3-基）苯基1乙基丨胺基）羰基1胺某丨碏醯基）笨甲 酸酯，鹽酸鹽 MS (ESI) m/z 604.5 (M+H)+。 第162例至第194例 此後所揭露之化合物，係依據下列程序製備：在能以 商品取得之必需的碳酸與二氯甲烷之一混合物中，添加;μ 乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（wSC)(0.05 毫莫耳，0.5亳升），然後於室溫中在該混合物中添加3_胺基 -4,6-二甲基-2-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基]胺基}羰基） 胺基]乙基}苯胺基）扯啶*(〇.〇38毫莫耳）於二氣甲烷（〇.5毫 升）中之一溶液。在室溫中，將該混合物搖晃攪拌3天，然 後在40°C再攪拌1天。在移除溶劑之後，將殘餘物溶於甲醇 (1亳升）中，將該溶液過濾通過一膜過濾器。藉由製備級 LC/MS(以甲醇/0.1%甲酸（體積/體積為20/8〇至9〇/1〇)洗提 之Shiseido capcell pack UG80 C18 (4.6x50毫米））純化該濾 液’而得標題化合物。 *如下製備3-胺基-4,6-二甲基-2-(4-{2-[({[(4-甲基苯基) 磺酿基]胺基}羰基）胺基]乙基}苯胺基）α比啶： 3·{4-Γ(4,6-二甲基-3-硝基-2-吡啶某）脍基]茉基） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） -347 - 1294424 A7 B7 五、發明説明（345) 丙酸 在2-氯_4,6-二曱基硝基σ比啶（17.9克，96亳莫耳）與 甲基3-(4-胺基苯基）丙酸酯（19克，％亳莫耳）於二甲基亞颯 (DMSO)(100亳升）中之一溶液中，添加N，沁二異丙基乙基 胺（26克，2〇〇氅莫耳），該反應混合物於140°C加熱過夜。 將該反應混合物分溶於水（4〇〇毫升）與乙酸乙酯/甲苯（體積 /體積為2/1，300亳升）之間。將有機層分離，以乙酸乙酯/ 甲苯（體積/體積為2/1，200亳升）萃取水層。混合後的有機 層以鹽水（200毫升）清洗，加以乾燥（硫酸鈉）及濃縮。在殘 餘油於甲醇（100亳升）中之一溶液中，添加2N氫氧化鈉水溶 液（150¾升，300毫莫耳），所得的混合物在室溫中攪拌2小 時。在減壓下移除揮發性組份，殘餘物以乙酸乙酯（2〇〇毫 升）清洗之。水層以2 N氫氯酸（200亳升，400毫莫耳）加以 酸化’及以乙酸乙S旨（2 00毫升）萃取之。萃取物以鹽水（2 〇〇 毫升）清洗，加以乾燥（硫酸鈉）及濃縮，而得23.2克（77%) 淡褐色固體形式的標題化合物。 i-NMR (CDC13) 5 9·57 (1H，s)，7·56 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.19 (2H，d，J=8.4 Hz)，6.52 (1H，s)，2·95 (2H，t， J=7.5 Hz)，2.66 (2H，t，J=7.5 Hz)，2.55 (3H，s)，2·43 (3H， s) o 第2步驟：笨基2-{4-L(4,6-二甲某-3-硝基-2-吡啶基）胺某1 茉某丨胺基甲酸乙酯 在3-{4-[(4,6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基）胺基]苯基}丙 酸（第1步驟，1〇克，31.7亳莫耳）於二噁烷（2〇〇毫升）中之一 348 (請先閲讀背vg*之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（™s) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 ---------B7_I____ 五、發明説明（346) 經攪拌的溶液中，添加二苯基磷醯基疊氮化物（DppA)(754 耄升，35毫莫耳）及三乙基胺（4 87毫升，35毫莫耳）。該反 應混合物於120°C加熱2小時。在該反應混合物中添加苯酚 (6.6克，70¾莫耳），及使該反應混合物進行迴流。3小時之 後’在該反應混合物中添加附加量的苯酚（3·3克，35毫莫 耳）。所得的混合物在迴流溫度加熱過夜。在減壓下移除揮 發性組份，將殘餘物分溶於10%檸檬酸水溶液（2〇〇亳升）與 乙酸乙酯（300¾升）之間。將有機層分離，以乙酸乙酯（3〇〇 宅升）萃取水層。混合後的有機層以水（3〇〇毫升）與鹽水（3〇〇 毫升）清洗，加以乾燥（硫酸鈉）及濃縮。藉由在以己烷/乙酸 乙醋（2 : 1)洗提之氧化矽凝膠上進行閃蒸管柱層析，純化 粗產物，而得10·3克（77%)橘色固體形式的標題化合物。 i-NMR (CDC13) 5 9·60 (1Η，s)，7.61 (2Η，d，J=8.6 Hz)，7.38-7.32 (2H，m)，7·24-7· 16 (3H，m)，7.14-7.09 (2H， m)，6.54 (1H，s)，5.06 (1H，br.s)，3.58-3.50 (2H，m)， 289 (2H，t，J=6.9 Hz)，2·56 (3H，s)，2.44 (3H，s)。 第3步驟：4,6-二甲基-2-(4_{2-『（{丨(4-曱基茉基）碏醯某1胺 羱基）胺基1乙基丨笨胺基V3-硝某吡咭 在苯基2-{4-[(4,6-二甲基-3-硝基-2-处啶基）胺基]苯基} 胺基甲酸乙酯（第2步驟，1〇.〇克，24.6毫莫耳）與對-甲苯磺 醯胺（6.3克，36.8毫莫耳）於二甲基甲醯胺（1)]^卩)（1()0毫升） 中之一經攪拌的溶液中，添加氫化鈉（2.0克，50毫莫耳）。 該反應混合物於室溫中攪拌1小時。將該反應混合物倒入水 (300毫升）中，及以乙酸乙酯/甲苯（體積/體積為2/1，2x300 本紙張尺度適用中國國家標準（0151) A4規格（210X297公釐） 349 (請先阶讀背面•之注意事項再填寫本頁) 訂· 1294424 A7 --—-— _ B7_ 五、發明説明（347^ '-- 笔升）卒取t。以水（1〇〇亳升）與鹽水（2〇〇毫升）清洗有機 層然後加以乾無（硫酸納）。在移除溶劑之後，製得粗產 物自乙酉夂乙g曰再結晶而得褐色固體形式的標題化合物。 將母液加以濃縮，藉由在以己烧/乙酸乙醋（1 : 1)洗提之氧 化矽凝膠上進行閃蒸管柱層析，純化殘餘物，而得19克 (16%)褐色固體形式的標題化合物。 i-NMR (CDC13) 5 9.75 (1H，s)，7·62 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.29 (2H，d，J二8.4 Hz)，7.26 (2H，d，J=8.4 Hz)， 7.15 (2H，d，J=8.4 Hz)，6.62-6.50 (2H，m)，3.35-3.42 (2H， m)，2.80 (2H，t，J=6.9 Hz)，2.56 (3H，s)，2.44 (3H，s)， 2·39 (3H，s) 〇 M#驟二甲基甲某笔^石黃酿 基]|$基}羰基）胺某〗己基丨笨胺基比啶 在4,6-二曱基-2-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基]胺基} 多厌基）胺基]乙基}苯胺基）-3·石肖基η比唆（第3步驟，ιι·4克， 23.6¾莫耳）於曱醇（2 50毫升）中之一溶液中，添加1〇0/〇|巴_ 碳（2.0克）。所得的混合物在中等的氫氣壓力（4 〇 kgf/em2> 下攪拌4小時。過濾除去催化劑，及將濾、液濃縮。殘餘物自 乙酸乙S旨再結晶’而得9.0克（85%)灰白色固體形式的標題 化合物。 b-NMR (CDC13) δ 7·69 (2H，d，J=8.0 Ηζ)，7·26 (2H， d，J=8.0 Hz)，7.00-6.95 (4H，m)，6.61 (1H，s)，6.24 (ih， br.s)，3.44·3·38 (2H，m)，2.70 (2H，t，J=6.7 Hz)，2·39 (3H， s)，2.33 (3H，s)，2.19 (3H，s)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公楚） -350 - (請先阶讀背¾之注意事項再填窝本頁)
1294424 A7 __B7 五、發明説明（348) 第162例 5,7-二甲基-3-(4·{2-『（{「(4-甲基笨基）碏醯某1胺基丨羰基）胺 基1乙基}苯基）-2-「3-氧代-3-(2_噻吩基）丙基1-3//-咪唑並 『4,5-Z?"Kb °定，曱酸鹽 MS (ESI) m/z 602.48 (M+H)+。 第163例 i，7-二甲基-3-(4_{2-「（{『(4-甲基笨基）磺醯基1胺基}羰基）胺 基1乙基}苯基)-2-(苯氧甲基米唾並『4,5-61^比p定，甲酸鹽 MS (ESI) m/z 670.5 (M+H)+。 第164例 二甲基-3-(4·{2-「（{『(4-曱基笨基）磺醯某1胺基丨羰基）胺 基1乙基}苯基）-2-『2-(3-吡啶基）乙基1-3//-咪唑並『4,5-Ζ>1吡 啶，甲酸鹽 MS (ESI) m/z 569.49 (Μ+Η)+。 第165例 二甲基-3-(4-(2-丨（{『(4-甲基苯基）碏醯基1胺基丨羰基）胺 基1乙基}笨基）-2-(3-氧代-3·笨基丙基）-3//-咪唑並「4,5_61吡 啶，甲酸鹽 MS (ESI) m/z 596.28 (M+H)+。 第166例 17-二甲基-3-(4-丨2-f({『(4-甲基茉基）磺醯基1胺基}羰基）胺 基1乙基丨笨基）-2-(3-苯基丙基咪唑並「4,5功1吡啶，甲 酸鹽 MS (ESI) m/z 582.52 (M+H)+。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） 351 (請先έ讀背面•之注意事項再填寫本頁)
1294424 A7 ____B7 五、發明説明（349) 1167 例 乙氧基甲基）-5,7-二甲基-3-(4-{2-『（{『(4-甲基笨基）石黃醯 基1胺基}魏基）胺基1乙基}苯基）-3//•味唾並『4,5-Z>~Kb唆，甲 酸鹽 MS (ESI) m/z 522.46 (M+H)+。 第168例 乏，7-二甲基-3-(4-{2-「（{|~(4-甲基苯基）石蕾蕴基1胺基丨魏基）胺 基1乙基}笨基(苯基硫醇自由基）甲某咪唑並 |~4,5·糾吡啶，甲酸鹽 MS (ESI) m/z 586.49 (M+H)+。 第169例 二曱基-3-(4-{2-「（{f(4-甲基笨基）磺醯某1胺某丨羰基）胺 基1乙基}苯基）-2 -戍基-3//-口米g坐並「4,5-^1 口比唆，甲酉踅鹽 MS (ESI) m/z 534.51 (M+H)+。 第170例 L7-二甲基-3-(4-{2-『（{「(4-曱基笨基）碏醯基1胺某！耥基、脍 基1乙基丨苯基）-2-(2 -苯基乙基）-3 味〇坐#【4，5 - 61 °比咬，甲 酸鹽 MS (ESI) m/z 568.51 (M+H)+。 第171例 L(3-丁炔基）-5,7-二甲基-3-(4-{2-「（{「(4-甲篡笨基）磺醯某] 胺基}幾基）胺基1乙基}苯基)-3//-咪唾並「4,5-6117比唆，曱酸鹽 MS (ESI) m/z 516.45 (M+H)+。 第172例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 352 (請先阶讀背¾之注意事項再填寫本頁)
1294424 A7 _B7 _五、發明説明（350) 5.7- 二甲基-3-(4·{2-『（{[(4-曱基茉某）碏醯基1胺基W复基）胺 基1乙基}苯基）-2-(3-嗟吩基甲基）-3//-哺吐拍『4,5-6ρ比哈， 甲酸鹽MS (ESI) m/z 560.44 (M+H)+。 第173例 5.7- 二甲基-3-(4-{2-「（{「(4_甲基茉基）石黃酿基1胺基丨隸某）脸 基1乙基丨苯基)-2-(4-戊快基)-3//-味唾#丨4,5-61咕淀，甲酸鹽MS (ESI) m/z 530.46 (M+H)+。 第174例 5.7- 二甲基-3-(4-{2-丨（{『(4-甲基茉某）石著醯基1胺基丨羰基）胺 基~1乙基丨笨基）-2-(2-噻吩基甲基咪唑並『4,5_61吡啶， 曱酸鹽MS (ESI) m/z 560.44 (M+H)+。 第175例 5.7- 二甲基-3-(4-{2-丨（{『(4-甲基苯基）石黃酸基1胺基丨獄基）胺 基1乙基丨笨基）-2-(3-吡啶基甲基）-3//-咪唑並『4,5功1吡啶， 甲酸鹽MS (ESI) m/z 555.48 (M+H)+。 第176例 5J-二甲基甲基笨基）石备醯llfl安某丨羰基）胺 基1乙基}笨基）-2·|~(2Ε)-2-戊烯基11-3//-咪唑並Γ4,5-ΖΠ 口比 啶，甲酸鹽 MS (ESI) m/z 532.48 (Μ+Η)+。 第177例 (請先阶讀背两之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210 X 297公愛） -353 - 1294424 A7 __ B7 _ ___— 五、發明説明（351) 2-苄基-5,7-二曱基-3-(4-{2-「({Γ(4-甲基茉基）磺醯基 羰基）胺基1乙基}苯基）-37/-咪唑並『4,5-斤1吡啶，甲11^ MS (ESI) m/z 554.48 (M+H)+。 第178例 2_(氰曱基）-5,7-二曱基-3-(4-{2-『（{『(4-甲基笨基）破 基}羰基）胺基1乙基}笨基）-3//-咪唑並「4.5-ΖΠ吡啶， MS (ESI) m/z 503.41 (M+H)+。 第179例 2-(甲氧甲基）-5,7-二甲基-3-(4-{2-『（{「(4-曱基笨基^^^ 胺基}羰基）胺基1乙基}茉基咪唑並吡啶 MS (ESI) m/z 508.44 (M+H)+。 第180例 2-庚基-5,7-二甲基-3-(4-{2-「（{「(4-甲某茉基）磺醯羞1^^1· 羰基）胺基1乙基}笨基）-377-咪唑並Γ4.5-/^比啶，甲 MS (ESI) m/z 562.33 (M+H)+。 第181例 5.7- 二甲基-3-(4-丨2-f({『(4-甲基茉某）碏醯基1胺基丨羰基）胺 基1乙基丨苯基）-2-辛基- 3//-0米唾並[~4,5-^1 定，甲酸鹽 MS (ESI) m/z 576.37 (M+H)+。 第182例 5.7- 二甲基-2·(4·曱基成某）-3-(4-{2·「（{|ϊ4-甲基笨基）磺醯 基]胺基}羰基）胺基1乙基}茉基）-3//-咪唑並『4,5-61吡啶，1 酸鹽 MS (ESI) m/z 548.53 (M+H)+。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） 354 (請先ώ讀背面_之注意事項再填寫本頁)
1294424 A7 ____ B7 __五、發明説明（352) 第183例 2-『（苄基氣）甲某1-5,7-二甲基-3-(4-{2-丨（{「(4-曱基笨基）磺 醯基1胺基}魏基）胺基乙基}苯基0米峻並「4,5-Ζ?1 口比 啶，曱酸鹽 MS (ESI) m/z 584.52 (M+H)+。 第184例 5.7- 二曱基-3-(4-{2-|~({丨(4-甲基笨基）磺醯基1胺基丨羰基）胺 基1乙基丨茉某）-2-(2-笨氧基乙基）-3^-咪唑並[4,5功1吡啶， 甲酸鹽 MS (ESI) m/z 584.33 (M+H)+。 第185例 5.7- 二甲某-3-(4-{2·「（{『(4-甲基笨基）磺醯基1胺基丨羰基）胺 基1乙基丨茉基噻吩基）丙基1_3丑-咪唑並丨4,5-糾吡 啶，甲酸鹽 MS (ESI) m/z 588.5 (M+H)+。 第186例 二甲基_3-(4-{2-「（{Γ(4-曱基笨基）磺醯基1胺基丨羰基）胺 基1乙基丨茉某V2-(2-蓁基甲基）-3//-咪唑並「4,5-幻吡啶，甲 酸鹽 MS (ESI) m/z 604.37 (Μ+Η)+。 第187例 二甲基-3-(4-{2-『（{『(4-甲基笨基）磺醯基1胺基丨羰基）胺 基1乙基丨茉某V2-(4-苯基丁基）-3//-咪唑並吡啶，甲 酸鹽 (請先咏讀背¾之注意事項再填窝本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公楚） _ 355 - 1294424 A7 _B7 五、發明説明（353) MS (ESI) m/z 596.42 (M+H)+。 第188例 5,7-二甲基-3-(4-{2-『（{ 〖(4-甲基苯基）石蕾醯基1胺基丨叛基）胺 基1乙基丨苯基）-2-(5 -苯基戍基）-3//-喃咏#『4,5-6 lab唆，甲 酸鹽 MS (ESI) m/z 610.45 (M+H)+。 第189例 2二(2-乙氧基乙基）-5,7·二甲基·3-(4-{2-丨（{「(4-甲基苯基）磺 醯基1胺基}羰基）胺基1乙基}茉基）-3//-唑唑並|~4,5-纠吡 淀，甲酸鹽 MS (ESI) m/z 536.38 (M+H)+ 〇 第190例 K2,3-二氫-lH-gf -2-基曱基）-5·7·二曱某-3-(4-{2-『（{「(4-甲 基苯基）磺醯基1胺基}羰基）胺某1匕基}茉基）-3//-咪唑並 |~4,5-6>比咬，曱酸鹽 MS (ESI) m/z 594.45 (M+H)+。 第191例 11¾丙基甲基）-5,7-二甲基甲基苯基）磺醯 基1胺基}魏基）胺基1乙基}笨基V3i/-味峻並[4,5-610比咬，曱 酸鹽 MS (ESI) m/z 518.45 (M+H)+。 第192例 ϋΐ·二甲基-3-(4-{2_[({『(4_甲基茉基）磺醯基1胺基丨羰基）胺 羞丄乙基}苯基）-2-「2-(曱基硫醇自由基）乙基1-3//-咪tr坐並 356 (請先閱·讀背面办注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 ____B7 ___ 五、發明説明（354) 『4,5-6抑比咬，甲酉曼鹽 MS (ESI) m/z 538.44 (M+H)+。 第193例 2 -己基-5,7-二甲基- 3- (4-(2 -『（{「(4-甲基笨基)石簧酸基1胺某} 羰基）胺基1乙基}笨基哚唑並比啶，甲_酸鹽 MS (ESI) m/z 548.44 (M+H)+。 第194例 5,7-二曱基-3_(4-{2-『（{Γ(4-甲基茉基）確醯基1胺羰基）胺 基1乙基}笨基）-2-(4-戍烯某）-3//-咪唑並『4.5-61吡啶，甲酸鹽 MS (ESI) m/z 532.42 (M+H)+。 第195例 6-氮-5-氰基_2·乙基-1·(4-丨2-丨（丨丨（4-甲某茉基）磺醯基1脸篡} 羰基）胺基1乙基丨笨基茉拔唑唑 第1步驟：6-氯-1-「4-(2-氦乙某）茉基1-2-乙基-1//-笨並唑岫 -5·賸 依據第1例之第7步驟中所述的程序，自6-氣-2-乙基 -1-[4-(2-羥基乙基）苯基]-1//-苯並咪唑-5-腈（第111例之第4 步驟）進行反應。 !H-NMR (CDC13) 5 8.07 (1H，s)，7.50 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.30 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.19 (1H，s)，3·83 (2H，t， J=7.1 Hz)，3.22 (2H，t，J:7.1 Hz)，2·79 (2H，q，J=7.5 Hz)， 1.37 (3H，t，卜7.5 Hz)。 第2步驟：1-丨4-(2-疊氮某乙基）笨基1-6-氯-2-乙某-l/ί-笨ϋ 峨岭-5-腈 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） 357 (請先略讀背面之注意事項再填寫本頁) ·* 、可丨 1294424 A7 B7 五 發明説明（355) 依據第1例之第8步驟中所述的程序，自6_氣_1_[4 氯乙基）苯基]-2-乙基-1凡苯並咪唑腈（第i步驟）進行反 應。 i-NMR (CDC13) 5 8.07 (1H，s)，7.49 (2H，d，J：=8 4
Hz)，7.29 (2H，d，卜8.4 Hz)，7·18 (1H，s)，3.64 (2H，t， J二7.0 Hz)，3.04 (2H，t，卜7.0 Hz)，2·79 (2H，q，j=7.6 Hz)， 1.36 (3H，t，J=7.6 Hz) 〇 蓋_3 步驟：l-[4-(g-胺 苯基 tr坐-5,賸 依據第37例之第7步驟中所述的程序，自le[4_(2-疊氣 基乙基）本基]-6 -氣-2 -乙基-1//-苯並η米唆_5_睛（第2步驟）進 行反應。 iH-NMR (CDC13) 5 8·06 (1Η，S)，7·46 (2Η，d，J=8.1 Hz)，7.26 (2H，d，J=8.1 Hz)，7·19 (1H，s)，3·09 (2H，t， J=7.1 Hz)，2.89 (2H，t，J=7.1 Hz)，2·79 (2H，q，J=7.6 Hz)， 1.36 (3H，t，J=7.6 Hz) 〇 弟4步驟· 6 -氣-5-氰基-2-乙基-1-(4-(2-『（{『(4-甲基笨基）石蔷 醯基1胺基丨幾基）胺基1乙基丨笨基）-li/-笨#味tr坐 依據第1例之第10步驟中所述的程序，自1-[4·(2-胺基 乙基）本基]-6 -氣-2-乙基-1//-苯並味σ坐-5-勝（第3步驟）進行 反應。 熔點為 219-224°C ; IR (溴化鉀）ν : 33 88、2229、1708、 1618、1514、1466、1344、1161、1089公分_1。
MS (ESI) m/z 522 (M+H)+ ^ 520 (M-H)' ； lH-NMR 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4规格（210X297公釐） (請先隊讀背面之注意事項再填寫本頁) 、订| 358 1294424 A7 ____——____B7 五、發明説明（356) (DMSO-d6) 5 8·38 (1H，s)，7 77 (2H，d，J=8 2 Hz)， 7.31-7.49 (6H，m)，7.32 (1H，s)，6 53 (m，br s)，3 26·3 28 (2H，m)，2.69-2.81 (4H，m)，2.35 (3H，s)，1·25 (3H，t， J=7.6 Hz)。 第196例至第197例之 此後所揭露之化合物，係依據下列程序製備：在能以 商品取得之必需的碳酸與二氯甲烷（DCM)之一混合物中， 添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽 (WSC)(0.05毫莫耳，〇·5亳升），接著於室溫中添加弘胺基 -4,6-二甲基-2-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基]胺基}羰基) 胺基]乙基}苯胺基）呢啶（0.038毫莫耳）於二氯甲烧 (DCM)(0.5：fe升）中之一溶液。該反應混合物於室溫中攪拌3 天，然後於40°C再攪拌1天。在移除溶劑之後，將殘餘物溶 於甲醇（1毫升）中，將該溶液過濾通過一膜過濾器。藉由製 備級LC/MS(以甲醇/〇· 1%甲酸（體積/體積為20/80至90/10) 洗提之Shiseido capcell pack UG80 C18 (20x50毫米））純化 該濾液，而得標題化合物。 第196例 N-{[(2-{ 4-[5,7-二甲基-2-(4-甲基苯基）-3//-17米唾並[4,5-6] 。比°定-3-基]苯基}乙基）胺基]幾基}-4-甲基苯石黃醯胺，甲酸鹽 MS (ESI) m/z 548.53 (M+H)+。 第197例 N-{[(2-{4-[5,7-二甲基-2-(3-氧代-3-苯基丙基）-3//-咪唑並 [4,5-6]吼啶-3-基]苯基}乙基）胺基]羰基}·4-甲基苯磺醯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4规格（210X297公釐〉 _ 359 - (請先阶讀背面乏注意事項再填寫本頁)
1294424 A7 B7 五、發明説明（357 ) 胺，甲酸鹽 MS (ESI) m/z 596.28 (M+H)+。 (請先册讀背面％/注意事項再填寫本頁) 第198例至第216例之合成程序 此後所揭露之化合物，係依據下列程序製備：將羧酸 (0.06毫莫耳）溶於二異丙基乙基胺（DIEA)(0.106毫莫耳）與 二氯曱烷（DCM)(0.3毫升）中。在該混合物中添加位於N，N-二甲基甲醯胺（DMF)(0.02毫升）中之1-羥基苯並三唑水合 物（ΗΟΒΤ)(0·06毫莫耳）。在該反應中添加位於二氯甲烷 (DCM)(0.3毫升）與Ν，Ν-二甲基甲醯胺（DMF)(0.08毫升）中 之3-胺基-4,6-二甲基-2-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基]胺 基}羰基）胺基]乙基}苯胺基）处啶（0.044毫莫耳），然後添加 位於N，N-二甲基甲醯胺（DMF)(0.25毫升）中之0-苯並三唑 -1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鏺六氟磷酸酯（HBTU)(0.13毫莫 耳）。該反應溶液於室溫中攪拌6小時，然後於40°C加熱過 夜。在移除溶劑之後，將殘餘物溶於甲醇（0.8毫升）中。將 溶液置於一個經2毫升甲醇預先調理的Varian BondElute® SCX(500毫克/3毫升）筒中。以5毫升甲醇清洗固態相，然後 以2N氨/甲醇（3毫升）洗提。在除去溶劑之後，所得的產物 用於下一反應步驟中。 將第1步驟所得的中間產物溶於乙醇（2毫升）中，然後 在該反應溶液中添加過量的2N氫氧化納水溶液（1毫升）。該 反應溶液於4(TC至70°C攪拌過夜。在反應完成之後，移除 溶劑。在殘餘物中添加2N氫氯酸水溶液（1毫升，pH值調整 為7.0)。以二氯甲烷（DCM)(1毫升x3)萃取水層。將有機層 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） _ 360 - 1294424 A7 _____B7 _ 五、發明説明（358) 加以濃縮，而得殘餘物。籍由製備級[(：/]^8(以甲醇/〇1% 甲酸（體積/體積為20/80至90/10)洗提之Shiseido capcell pack UG80 C18 (20x50毫米））純化粗產物，而得甲酸鹽形式 的標題化合物。 第198例 N-{5-[5,7-二甲基-3·(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基]胺基} 罗炭基）胺基]乙基}苯基）-3私·味哇並[4,5-6]ϋ比淀-2-基]戊基} 乙醯胺，甲酸鹽 MS (ESI) m/z 591.33 (Μ+Η)+。 第199例 N-{ [(2-{4-[5,7-一甲基-2-(5 -氧代-5-苯基戊基）-3//-味唾並 [4,5-6p比唆-3-基]苯基}乙基）胺基]羰基卜4_甲基苯磺醯 胺，甲酸鹽 MS (ESI) m/z 624.37 (M+H)+。 第200例 N-{[(2-{4-[2-(2-環戊烯-1-基甲基）-5,7·二甲基咪唑並 [4,5-6]处啶-3-基]苯基}乙基）胺基]羰基卜4_甲基苯磺醯 胺，甲酸鹽 MS (ESI) m/z 544.40 (Μ+Η)+。 第201例 N-{ [(2-{4-[2-(1-環戊婦-1-基甲基）-5,7-二甲基-3//-咪π坐並 [4,5·6]吨啶-3-基]苯基}乙基）胺基]羰基}_4_甲基苯磺醯 胺，甲酸鹽. MS (ESI) m/z 544.40 (Μ+Η)+。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 361 (請先M-讀背面之注意事項再填寫本頁)
•、可I 1294424 A7 ___ B7 五、發明説明（359 ) 第202例 〔2Z)-3-[5,7-二甲基-3·(4-{2_[({[(4-甲基苯基）磺醯基]胺基} 羰基）胺基]乙基}苯基）-3//-咪唑並[4,54]。比啶-2-基]-Ν丙 基-2-丙烯醯胺，甲酸鹽 MS (ESI) m/z 575.44 (Μ+Η)+。 第203例 Ν-{[(2-{4-[5,7-二甲基-2-(1-甲基-3-氧代-3-苯基丙基）_3丹· 13米唾並[4,5-Ζ>]σ比唆-3_基]苯基}乙基）胺基]幾基}-4-甲基苯 磺醯胺，甲酸鹽 MS (ESI) m/z 610.49 (Μ+Η)+。 第204例 Ν-{[(2-{4-[5,7-二甲基-2_(3,3,3-三氟-2-甲基丙基）_3凡口米峻 並[4,5-6]。比淀-3-基]苯基}乙基）胺基]魏基}-4-甲基苯石黃酸 胺，甲酸鹽 MS (ESI) m/z 574.43 (Μ+Η)+。 第205例 Ν-({[2-(4-{2-[2-(二乙基胺基）乙基]-5,7-二甲基-3//-口米峻並 [4,5-0]处啶-3-基}苯基）乙基]胺基}羰基）-4-甲基苯磺醯 胺，曱酸鹽 MS (ESI) m/z 563.49 (M+H)+。 第206例 N-({[2-(4-{2-[2-(4-氟苯基）乙基]-5,7-二甲基·3//-咪唑並 [4,5-6]。比啶-3-基}苯基）乙基]胺基}羰基）-4-甲基苯磺醯 胺，曱酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -362 (請先ra-讀背面、之注意事項再填寫本頁)
1294424 A7 B7 五、發明説明（360 ) MS (ESI) m/z 586.46 (M+H)+。 蓋207例 3-[5,7-二甲基-3·(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基]胺基}羰基） 胺基]乙基}苯基）-37/-咪唑並[4,5-Ζ^比啶-2-基]-Ν，Ν-二乙基 丙醯胺，甲酸鹽 MS (ESI) m/z 591.50 (Μ+Η)+。 复g08例 “-[({2-[4-(5,7-二甲基-2-四氮-3-口夫喃基-3//-口米口坐並[4,5-办] 处啶-3-基）苯基]乙基}胺基）羰基]-4-甲基苯磺醯胺，甲酸鹽 MS (ESI) m/z 534.41 (M+H)+。 复g09例 N-{[(2-{4-[5,7-二甲基-2-(1-甲基丁基）-3 付-咪唑並[4,5功] °比啶-3-基]苯基}乙基)胺基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺，甲酸鹽 MS (ESI) m/z 534.45 (M+H)+。 蓋例 N-{[(2-{4-[2-(環戊基甲基）-5,7·二甲基咪唑並[4,5功] °比啶-3·基]苯基}乙基）胺基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺，甲酸鹽 MS (ESI) m/z 546.46 (M+H)+。 蓋jjl例 Ν·{[(2-{4-[5,7-二甲基-2-(2-甲基環丙基）-3//-咪唑並[4,5-Z>] °比啶-3-基]苯基}乙基）胺基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺，甲酸鹽 MS (ESI) m/z 518.41 (M+H)+。 复112例 义[({2-[4-(5,7-二甲基-2-{3-[4-(甲基氧）苯基]-3-氧代丙 關家鮮（⑽鐵格⑽謂公楚） -363 (請先膝讀背面之注意事項再填寫本頁) 1*1 .訂丨 1294424 A7 ____B7___五、發明説明（361) 基}-3·呋喃基-3//-咪唑並[4,5-Z>]处啶-3-基）苯基]乙基}胺基) 羰基]-4-甲基苯磺醯胺，甲酸鹽 MS (ESI) m/z 626.45 (M+H)+。 第213例 Ν·({[2-(4-{2-[3-(3,4-二曱基苯基）丙基]-5,7-二甲基-3//-咪 唑並[4,54]啦啶-3-基}苯基）乙基]胺基}羰基）-4-甲基苯磺 醯胺，曱酸鹽 MS (ESI) m/z 610.28 (M+H)+。 第214例 N-({[2-(4-{2-[(Z)-2-(4-氟苯基）乙烯基]-5,7-二甲基-3//-咪 唑並[4,5-6p比啶-3-基}苯基）乙基]胺基}羰基）-4-甲基苯磺 醯胺，甲酸鹽 MS (ESI) m/z 584.41 (M+H)+。 第215例 Ν-[({2-[4·(5,7·二甲基-2-{(Z)-2-[2-(甲基氧）苯基]乙烯 基}-3J7-咪唑並[4,5-6p比啶-3·基）苯基]乙基}胺基）羰基]_4_ 甲基苯磺醯胺，甲酸鹽 MS (ESI) m/z 596.29 (M+H)+。 第216例 义{[(2-{4-[2-(5-己炔基）-5,7-二甲基*»3//_咪唾並[4,5-6]口比 °定_3_基]苯基}乙基）胺基]魏基}-4-甲基苯石夤酸胺，甲酸鹽 MS (ESI) m/z 544.33 (M+H)+。 第217例至第.220例之合成程序 此後所揭露之化合物，係依據下列程序製備：在3_胺 (請先M-讀背面、之注意事項再填寫本頁)
.、可I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 364 1294424 A7 B7 五、發明説明（362 ) (請先έ讀背面、之注意事項再填寫本頁) 基-4,6-二甲基-2-(4-{2-[({[(4-曱基苯基）磺醯基]胺基}羰基） 胺基]乙基}苯胺基）σ比啶（0.044毫莫耳）於二氯甲烷 (DCM)(0.2毫升）與Ν，Ν-二甲基甲醯胺（DMF)(0.05毫升）中 之一溶液中，於室溫中添加位於二氯甲烷（DCM)(0.2毫升） 中之咕啶（0.103毫莫耳）與過量的酸式氯化物（0.066毫莫耳 至0.088毫莫耳）。於環境溫度中攪拌該反應混合物，直至 起始物質消失為止（4至6小時）。在反應停止之後，在反應 混合物中添加甲醇（0.2毫升），然後攪拌1小時。藉由真空離 心作用而移除溶劑。將溶於甲醇（0.8毫升）中之殘餘物置於 一個經2毫升曱醇預先調理的Varian BondElute® SCX(500 毫克/3毫升）筒中。以5毫升甲醇清洗固態相基質，然後以 2N氨/甲醇（3毫升）洗提。於真空中濃縮該洗提液，而得中 間產物。 將第1步驟所得的中間產物溶於乙醇（2毫升）中，然後 在該反應溶液中添加過量的2N氫氧化納水溶液（1毫升）。該 反應溶液於70°C攪拌過夜。在移除溶劑之後，在殘餘物中 添加2N氫氯酸水溶液，而加以中和。以二氯甲烧（DCM)( 1 毫升x5次）萃取水層。以硫酸鈉乾燥有機層，然後加以濃 縮。藉由製備級LC/MS(以甲醇/0.1%曱酸（體積/體積為 20/80 至 90/10)洗提之 Shiseido capcell pack UG80 C18 (20x50毫米））純化粗產物，而得甲酸鹽形式的標題化合物。 第217例 4-甲基-N-[({2-[4-(2,5,7-三甲基-3//-咪唑並[4,5-办]口比啶-3-基）苯基]乙基}胺基）羰基]苯磺醯胺，甲酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） _ 365 - 1294424 A7 B7 五、發明説明（363 ) MS (ESI) m/z 478.31 (M+H)+。 第218例 N-{[(2-{4-[2-(2,2-二甲基丙基）-5,7-二甲基-3//-咪唑並 [4,5-6]他啶-3-基]苯基}乙基）胺基]羰基}-4-曱基苯磺醯 胺，甲酸鹽 MS (ESI) m/z 534.40 (M+H)+。 第219例 N-[({2-[4-(2-環丁基-5，7-二甲基- 37/·咪唾並[4,5-Ζ>]σ比咬-3-基）苯基]乙基}胺基）羰基]-4-甲基苯磺醯胺，甲酸鹽 MS (ESI) m/z 518.38 (Μ+Η)+ 〇 第220例 Ν-[({2-[4-(2-環戊基-5,7-二曱基-3//-咪唑並[4,5功]吡啶-3-基）苯基]乙基}胺基）羰基]-4-甲基苯磺醯胺，甲酸鹽 MS (ESI) m/z 532.44 (M+H)+。 第221例 4-(6-氯-2-乙基-5-三氟曱基-1 Η-笨並味4-1-基）笼乙基（4-1基苯基）胺基甲酸碏醯酯對-甲笨磺酸鹽 將4-(6-氣_2_乙基-5-三氟甲基-1//-苯並咪唑-1-基）苯乙 基-(4-甲基苯基）胺基甲酸磺醯酯（第1〇6例，15〇毫克，〇.265 毫莫耳）、對-甲苯磺酸（50.5毫克，0.265毫莫耳）於丙顯j(3% 水，0.3亳升）中之一混合物，於室溫中攪拌16小時。過渡 所沈澱的結晶固體，以丙酮（〇·〇5亳升x5)清洗，及於真空中 於40°C乾燥2小時，而得158毫克（81%)白色固體形式的標題 化合物。 366 (請先阶讀背面'之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格U10X297公釐） 1294424 A7 B7 五、發明説明（364 熔點為234.8°C。 H-NMR (CDC13) 5 8 66 (m，br s)，8 35 (m，s)， 7.85 (2H，d，卜8.1 Hz)，7·81 (2H，d，㈣ 4 Hz)，7 53 (2h， d ’ J=8.4 Hz) ’ 7.39-7.35 (3H，m)，7·29 (2H，d，：Ν7·9 Hz)， 7.19 (2H，d，J:7.9 HZ)，4.35 (2H，t，卜6 2 Hz)，3 i3 (2h， q，J=7.6 Hz)，3.04 (2H，t，3 Hz)，2 42 (3H，s)，2 % (3H，s)，l.43(3H，t，j=74Hz)。 第222例 土丄^乙基-5-三苯並咪唑-1-基^乙基（4· f—棊苯基）胺基甲酸石黃酸酯 依據第221例中所述之程序，自4-(6-氣-2-乙基_5-三氟 甲基-1//-苯並口米唾小基）笨乙基·(4_甲基苯基）胺基甲酸石黃 醯酯（第106例）製備標題化合物。 熔點為194.9°C。 H-NMR (CDC13) 5 8.83 (1H，br.s)，8·39 (1H，s)， 7.99-7.95 (2Η，m)，7.81 (2Η，d，卜8.4 Hz)，7.54 (2Η，d， J=8.4 Hz)，7.41-7.36 (6H，m)，7.29 (2H，d，H.4 Hz)， 4·34 (2H，t，J=6.1 Hz)，3.14 (2H，q，卜7.6 Hz)，3.03 (2H， t，卜6.1 Hz)，2.41 (3H，s)，L42 (3H，t，卜7 4 Hz)。 第223例 --(6-氯乙基基-1H-笨並咪唑-1-是丄苯乙基（4- II苯基）胺基甲酸石蕾II酯曱石蕾酸酯 依據第221例中所述之程序，自4-(6_氯-2-乙基三氟 曱基-1//-苯並咪唑-1-基）笨乙基_(4_甲基苯基）胺基甲酸磺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公楚） 367 (請先M*讀背¾之注意事項再填寫本頁) .訂丨 1294424 A7 __B7 五、發明説明（365) 醯酯（第106例）製備標題化合物。 熔點為172.2°C。 Η-NMR (CDC13) 5 9.03 (1H，br.s)，8.52 (1H，s)， 7.81 (2H，d，J=8.2 Hz)，7·56 (2H，d，J=8.2 Hz)，7·40 (2H， d，J=8.1 Hz)，7.39 (1H，s)，7·29 (2H，d，J=8.1 Hz)，4.35 (2H，t，J=6.3 Hz)，3.16 (2H，q，J=7.6 Hz)，3.06 (2H，t， J=6.3Hz)，2.94(3H，s)，2.41(3H，s)，i.45(3H，t，J=7.6
Hz)。 第224例 5二4_醯基-2-乙基-3-(4:{2_f({f(4·甲基苯基）石蕾醯甚·[脸蒂 基）胺基1乙基丨笨基）苯並味峻掛-甲茉错酿鹽 將5-乙醯基-2-乙基-3-(4_{2-[({[(4-甲基苯基）石黃醯基] 胺基}¥厌基）胺基]乙基}本基）苯並味唾（第78例，43亳克， 0.085¾莫耳）、對-甲苯石黃酸（16.2毫克，0.085毫莫耳）於乙 醇（0.1亳升）中之一混合物，於室溫中攪拌16小時。過濾所 沈殿的結晶固體，以乙醇（〇·〇5毫升χ5)清洗，及於真空中於 40°C乾燥2小時，而得54毫克（91%)白色固體形式的標題化 合物。 熔點為166.7°C。 i-NMR (CDC13) 5 9.85 (1H，br.s)，8·50 (1H，s)， 8·02 (1H ’ d ’ J=8.9 Hz) ’ 7.86 (2H，d，J=8_l Hz)，7·68 (2H， dd’ J-1.8、8.2 Hz)’ 7_47 (2H’ d’ J=8.4 Hz)，7.36-7 31 (3H， m) ’ 7.22 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.17 (2H，d，J=8.4 Hz)，7 〇〇 (1H ’ br.s) ’ 3·47-3_39 (2H ’ m) ’ 3.14 (2H，q，j=7 3 Hz)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 368 (請先W-讀背面乏注意事項再填寫本頁)
1294424 A7 _ B7 五、發明説明（366) 2.88 (2H，t，J=6.3 Hz)，2.58 (3H，s)，2·35 (3H，s)，2.34 .(3H，s)，1·45 (3H，t，卜7.6 Hz)。 第225例 芝二乙醢基-2-乙基-3-(4-{2-f({f(4-甲基苯基）石蕾g篮基1胺基}羰 基）胺基1乙基丨笨基）笨並咪唑對-甲茉碏酴鹽 依據第224例中所述之程序，自5-乙醯基_2·乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）確醯基]胺基}羰基）胺基]乙基}苯基）苯 並咪唑（第78例）製備標題化合物。 熔點為117.7°C。 iH-NMR (CDC13) 5 9.62 (1H，br.s)，8.52 (1H，s)， 8.05-7.96 (3H，m)，7.67 (2H，d，J=8.2 Hz)，7.49-7.43 (5H， m)，7.37-7.32 (3H，m)，7.19 (2H，d，J=8.2 Hz)，6.92-6.88 (1H，m)，3.48-3.42 (2H，m)，3.17 (2H，q，J=7.6 Hz)， 2·89 (2H，t，J=6.1 Hz)，2.61 (3H，s)，2.35 (3H，s)，1.49 (3H，t，J=7.6 Hz) 〇 第226例 4二氯-2-乙基-6-甲基-l-(4-{2-『（{「(4-甲基苯基）磺醯某1胺篡} 罗炭基）胺基1乙基}笨基1//-喃唾# [4,5-cl17比唆 第1步驟：特-丁基2-{4-『(2·氣-6-曱基-3-硝基-4-0比咬基）胺 基1笨基}胺基甲酸乙酯 將 2,4-二氯-6-甲基-3-硝基比。定（Chorvat，Robert J·等 人於J_ Med· Chem. (1999年）第42期第833頁乙文，7.5克， 36·2毫莫耳）.、[2-(4-胺基·苯基）_乙基]胺基甲酸特-丁基酯 (Stark，Peter A.等人於 J. Med. Chem. (1992年）第 35期第 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公爱） 369 (請先曝讀背面之注意事項再填寫本頁) -%- 訂| 1294424 A7 ____ B7 _五、發明説明（367) 4264頁乙文，1·14克，4.83毫莫耳）於n，N-二異丙基乙基胺 (50毫升）中之一混合物，於迴流溫度加熱16小時。在冷卻 之後，將混合物加以濃縮。以二氨甲烷（200毫升）稀釋殘餘 物，及以飽和的碳酸氫鈉水溶液（5〇亳升χ2)清洗。將有機 層加以乾燥（硫酸鈉）及濃縮。藉由在以己烷/乙酸乙酯（1 : 1)洗提之氧化石夕凝膠上進行閃蒸管柱層析，而純化得到3 10 毫克（16%)橘色固體形式的標題化合物。 iH-NMR (CDC13) d 8.19 (1Η，s)，7.28 (2Η，d，J=8.4 Hz)，7.16 (2H，d，J=8.3 Hz)，6.69 (1H，s)，4.62 (1H， br.s)，3.43-3.37 (2H，m)，2·84 (2H，t，J=7.0 Hz)，2.37 (3H， s)，1.44 (9H，s)。 第2步驟：特-丁基2-{4-「(3-胺基-2-氮-6-甲基-4-吡啶基）胺 基1苯基}胺基甲酸乙酯 依據第6例之第1步驟中所述之程序，自特-丁基 2-{4-[(2-氯-6-甲基-3-硝基-4-处啶基）胺基]苯基}胺基甲酸 乙酯（第1步驟）製備標題化合物。 b-NMR (CDC13) 6 7·18 (2H，d，J二8.3 Hz)，7.03 (2H， d，J=8.2 Hz)，6·76 (1H，s)，6.02 (1H，br.s)，4.61 (1H， br.s)，3.40-3.37 (4H，m)，2·78 (2H，t，J=7.0 Hz)，2·33 (3H， s)，1.44 (9H，s)。 第3步驟：特-丁基2-「4·(4-氣-2-乙基-6-曱基-l/f-咪唑並 吡啶-1-基）茉某1胺基甲酸乙酯 將特-丁基2-{4-[(3-胺基-2-氣-6-甲基-4-吡啶基）胺基] 苯基}胺基甲酸乙酯（第2步驟，238毫克，0.63毫莫耳）、丙 (請先私讀背面之注意事項再填寫本頁) .«· 訂丨 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 370 1294424 A7 _______B7 _ 五、發明説明（规） 醯氣（70毫克，0.76毫莫耳）於曱苯（4.6毫升）與二氯甲烷（0.6 毫升）中之一混合物，於迴流溫度加熱1小時。在冷卻之後， 以乙酸乙酯（100耄升）稀釋該混合物，及以1N氫氧化鈉水溶 液（30毫升χ2)與鹽水（3〇毫升）清洗之。將有機層加以乾燥 (硫酸鎂）及濃縮。殘餘物與位於甲苯（5·〇亳升）中之對-甲苯 磺酸（5亳克，0.026毫莫耳）於迴流溫度加熱16小時。在冷卻 之後’以二氯甲烷（100毫升）稀釋該混合物，及以飽和的碳 酸氫鈉水溶液（30毫升）與鹽水（3〇毫升）清洗之。將有機層加 以乾燥（硫酸鎂）及濃縮。藉由以己烧/乙酸乙酯（丨：丨）洗提 之製備級TLC加以純化，而得9〇毫克（34%)褐色油形式的標 題化合物。 b-NMR (CDC13) 5 7.44 (2Η，d，J=8.2 Hz)，7.27 (2Η， d，J=8.2 Hz)，6.81 (1H，s)，4.75 (1H，br.s)，3.52-3.44 (2H， m)，2.94 (2H，t，J=7.1 Hz)，2·82 (2H，q，J=7.6 Hz)，2.55 (3H，s)，1.46 (9H，s)，1.32 (3H，t，J=7.6 Hz)。 差-4步輝」2-「4-(4-氣-2-乙基-6-甲基-1//-唑唑並咐咜 二1 -基）笨基1乙胺 在特-丁基2-[4-(4-氯-2-乙基-6-甲基-ΐβ-咪唑並[4,5-c] °比唆-1·基）苯基]胺基甲酸乙酯（第3步驟，9〇毫克，〇22亳 莫耳）於二氯甲烷（8.5亳升）中之一經攪拌的溶液中，添加〇 C的二氟乙酸（1·〇毫升，ΐ3·〇毫莫耳），該混合物於〇〇c攪拌 30分鐘，然後於室溫中攪拌5小時。將該混合物濃縮，及以 一氯甲垸（50.宅升）加以稀釋，及以飽和的碳酸氫鈉水溶液 (1〇毛升）與鹽水（1〇毫升）清洗之。將有機層加以乾燥（硫酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） (請先略讀背面乏注意事項再填寫本頁) -·
、可I 371 1294424 A7 __— B7五、發明説明（369) 鎂）及濃縮。藉由以乙酸乙酯洗提之製備級TLC加以純化， 而得50毫克（73%)褐色油形式的標題化合物。 H-NMR (CDC13) δ 7·45 (2H，d，J=8.2 Hz)，7.27 (2H， d，J=8.2 Hz)，6.81 (1H，s)，3.09 (2H，t，J=6.9 Hz)，2.89 (2H，t，卜6.8 Hz)，2.83 (2H，q，J二7.4 Hz)，2.55 (3H， s)，1.31 (3H，t，J=7_4 Hz)。 15步驟：4-氣基小(4_(2_『（川‘甲基笨基）磺 基〗胺基}幾基）胺暮基丨笨某）-丨丑-咪唑並丨45_ei吡啶 依據第1例之第ίο步驟中所述之程序，自2_[4-(4_氯_2-乙基-6-甲基-li/-咪唑並[4,5<]σ比啶“-基）苯基]乙胺（第4步 驟）製備標題化合物。 熔點為163°C。MS (ESI) m/z 512 [(MH)+]，510 [(M_H)-]。 H_NMR (CDC13) 5 7.73 (2H，d，J=8.2 Hz)，7.38-7.21 (6H ’ m) ’ 6·78 (1H，s)，3.53-3,51 (2H，m)，2.91-2.89 (2H， m) ’ 2.79 (2H ’ q，J=7.2 Hz)，2·52 (3H，s)，2·37 (3H，s)， 1.29 (3H ’ t，J=7.2 Hz)。 第227例· 基-4,6-二基-咪唑並μ 5_cl吡啶-丨_基）笨基1 _^基（4-甲基本基）胺基甲酸石蓊酿酉旨 依據第3例中所述之程序，自2_[4兴2-乙基-4,6-二甲基 米唾並[4,5_c]吡啶-1-基）苯基]乙醇（第42例之第4步驟） 製備標題化合物。 熔點為158°C。 (請先赂讀背面乏注意事項再填寫本頁) ·*1 、可| :響. 本紙張尺度適财關家標準 372 1294424 A7 B7 五、發明説明（370) (請先私讀背面之注意事項再填寫本頁) MS (ESI) m/z 493 [(MH)+]，491 [(M-Η)·]。 i-NMR (CDC13) 5 7.72 (2H，d，J二8.2 Hz)，7.47 (2H， d，J=8.6 Hz)，7.43 (2H，d，J=8.6 Hz)，7.34 (2H，d，J=8.0 Hz)，6·96 (1H，s)，4.18 (2H，t，J=6.6 Hz)，2.94 (2H，t， J=6.4 Hz)，2.76 (3H，s)，2.74 (2H，q，J二7.3 Hz)，2.50 (3H， s)，2.35 (3H，s)，1.23 (3H，t，J=7.3 Hz)。 第228例 乙基-2,6_二甲基-97/-口票呤冬某）笨基1乙基（4-甲基 苯基）胺基甲酸磺醯酯 差丄步驟·· 2-{4-「(6-氯-2-甲基-5-硝基-4-嘧啶基）胺基1苯基} 乙醇 訂丨 在4,6·二氯-2-甲基-5-硝基-嘧啶（Albert等人於J. Chem. Soc· (1954年）第3832頁乙文，7.5克，36.1毫莫耳）於四氫呋 ••餐 喃（THF)(150亳升）中之一經攪拌的溶液中，添加4_胺基苯 基乙基醇（2.47克，18.0毫莫耳）與三乙基胺（3 65克，361毫 莫耳），及於至溫中撥摔該混合物1小時。以水（1 〇毫升）將 反應驟冷，及以乙酸乙酯（100亳升x3)萃取該混合物。以鹽 水（50毫升）清洗有機層，及加以乾燥（硫酸鎂）與濃縮。藉由 在以己烧/乙酸乙醋（自i: i至i: 2之梯度洗提作用）洗提之 氧化矽凝膠上進行閃蒸管柱層析，而純化得到4〇克（72%) 黃色固體形式的標題化合物。 lH_NMR(CDC13)
Hz) ’ 7.28 (2H，d，J=8.8 Hz)，3.89 (2H，t，J=6 6 Hz)， 2.90 (2H，t，J=6.4 Hz)，2.57 (3H，s)。
373 1294424 A7 -------B7 五、發明説明（371) 星1^1^1_二乙基1(6-{『4-(2-羥基乙基仪甚]胺基卜2_甲基 iliiiA-4-嘧啶基）丙二醢酯 在2-{4-[(6-氯-2·甲基-5-硝基-4-嘧啶基）胺基]苯基}乙 醇（第1步驟’ 2.0克，6.48毫莫耳）於丙酮（61亳升）中之一經 撥拌的溶液中，添加〇°C的丙二酸乙酯（1·53克，9.54毫莫 耳）’然後以20分鐘的時間逐滴添加氫氧化鈉水溶液（11 Ν，2耄升，22毫莫耳）。在添加之後，於室溫中攪拌該混合 物1小時。以水（120毫升）將反應驟冷，及藉由添加乙酸而 將pH值調整為8.0。以乙酸乙酯（丨00毫升χ3)萃取整體混合 物。以鹽水（50耄升）清洗有機層，及加以乾燥（硫酸鎂）與濃 縮。藉由與曱苯之共沸蒸餾作用，移除過量的丙二酸乙酯， 而得3.26克（72%)褐色油形式的標題化合物。 MS (El) m/z 432 (M+)。 b-NMR (CDC13) 5 10.15 (1H，s)，7.55 (2H，d，J=8.4 Hz)，7·27 (2H，d，J=8.4 Hz)，5·36 (1H，s)，4.31 (2H，q， J=7.1 Hz)，3.90 (2H，t，J=6.6 Hz)，2.90 (2H，t，J二6.4 Hz)， 2.56 (3H，s)，1.32 (6H，t，J=7.1 Hz)。 急一3步驟：2-{4-f(2,6·二甲基硝基-4-哺α定基）胺基i笨基} 乙醇 將二乙基2-(6-{[4-(2-羥基乙基）苯基]胺基}-2·甲基_5_ 硝基_4^密咬基）丙二酸酯（第2步驟，2·0克，6.48亳莫耳）於 2Ν氫氯酸水溶液（15毫升）中之一混合物，於迴流溫度加熱5 小時。在冷卻之後，以飽和的碳酸氫鈉水溶液（1〇〇毫升）將 反應驟冷，及以乙酸乙酯（100毫升χ3)萃取整體混合物。以 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 374 (請先¾讀背面之注意事項再填寫本頁) _、τ· 題 1294424 五、發明説明（372 ) 鹽水⑼毫升）清洗有機層，及加以乾燥（硫酸鎮）與濃縮。藉 由在以己烧/乙酸乙酉旨⑷：1至0:1〇〇之梯度洗提作用）洗 提之氧化矽凝膠上進行閃蒗瞢飪层私 ^ , “、、&柱層析，而純化得到，而得 1.33克（71%)黃色固體形式的標題化合物。 MS (El) m/z 288 (M+) 〇 •h-nmrccdc^) ^.8i(1H)s),7.56(2H,d,J=84
Hz) ’ 7.27 (2H，d，J=8.4 Hz)，3·92_3·86 (2H，叫，2 89 (2H， t’J=6.4HZ)，2.76(3H，s)，2.56(3H，s)。 1^ : 2-{4-f(5-胺基^ 乙醇 依據第6例之第1步驟中所述之程序，自2_{4_[(26_ 甲基-5-硝基-4-t定基）胺基]苯基}乙醇（第3步驟）製備標 化合物。 Λ MS (El) m/z 258 (Μ+) 〇 ^H-NMR (DMSO-d6) 5 8.14 (1H，s)，7 Am” 、S) 7 63 (2H，d，J=8.6 Hz)，7.12 (2H，d，J二8.4 Hz)，4 67 u "力 / (2H，br.s)，3 ·58 (2H， t，J-7.3 Hz)，2.67 (2H，t，J=7.2 Hz)，2 28 r扣 J 二(3H，s)，2.20 (3H，s) 〇 弟 5 步驟· 2_f4-(8-乙基 _2,6-二甲 A -9 φ 依據第1例之第5步驟中所述之程床 ^ 自 2-{4-[(5-胺基 -2,6-二甲基-4-嘧啶基）胺基]苯基}乙醇（ 并（弟4步驟）製備標題 化合物。 'H-NMRCCDCU) 5 7.44(2H，d，Jh” J 8·2Ηζ)，7·31 (2H， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） (請先I讀背面V注意事項再填寫本頁) 訂| 375 1294424 A7 B7 五、發明説明（373 ) d，J=8.2 Hz)，4.37 (2H，t，J=6.9 Hz)，3.06 (2H，t，J=6.8 Hz) ’ 2.84 (1H，s)，2.82 (2H，q，J=7.4 Hz)，2.70 (3H， s)，2·35 (2H，q，J=7.6 Hz)，1.31 (3H，t，J=7.6 Hz)，1.15 (3H，t，J=7.6 Hz)。 差{步驟：2-〖4-(8-乙基二甲基-9//-嘌呤_9_某）笨基i乙醇 依據第1例之第6步驟中所述之程序，自2-[4-(8-乙基 -2,6-二甲基-9//-嘌呤-9-基）苯基]丙酸乙酯（第5步驟）製備 標題化合物。 H_NMR (CDC13) 5 7.46 (2H，d，J=8.4 Ηζ)，7·3 1 (2H， d ’ J=8.3 Hz)，3.99-3.92 (2H，m)，2.99 (2H，t，J=6.4 Hz)， 2.85 (3H ’ s) ’ 2.83 (2H，q，J=7.5 Hz)，2.70 (3H，s)，1.32 (3H，t，J=7.3 Hz) 〇 步驟：一 2·「4·(8-乙基_2,6-二曱基-9//_嘌呤_9_基）笨基1乙 基(4-甲基笨基）胺基甲醢旙酼西宫 依據第3例中所述之程序，自2-[4-(8-乙基-2,6-二甲基 -9i/-嘌呤-9-基）苯基]乙醇（第6步驟）製備標題化合物。 熔點為162°C。 MS (ESI) m/z 494 [(MH)+]，492 [(M-Η)·]。 H-NMR (CDC13) δ 7·94 (2H，d，J=8.4 Hz)，7·34 (2H， d，J=8.1 Hz)，7.24 (2H，d，J=8.6 Hz)，7·18 (2H，d，J=8.4 Hz)，4.36 (2H，t ’ J=6.4 Hz)，2.97 (2H，t，J二6.2 Hz)，2.86 (3H ’ s) ’ 2.79 (2H，q，】=7·6 Hz)，2.64 (3H，s)，2.44 (3H， s) ’ 1·28 (3H，t，J二7_6 Hz) 〇 第229例 376 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 —-—-__B7 ______ 五、發明説明（374) 二甲苯基-u咪唑並『4 5_化比啶小某、笑其1 基（4-甲基茉某）咹基甲酸錯趨酯 星1步驟·· 二甲基-2H1好·咪唑並Γ4,5-(1吡晗 二1-基）苯基1茉甲酸乙酯 將2-{4-[(3-胺基-2,6·二曱基-4-0比啶基）胺基]苯基}乙 醇（第42例之第2步驟，500毫克，丨.94毫莫耳）、苯甲酸（4.45 克，36·4毫莫耳）與苯曱酸酐（4·8克，21.2毫莫耳）之一混合 物’於120 C加熱4小時。在冷卻之後，以二氯甲烧（1 〇〇毫 升）稀釋該混合物。以飽和的碳酸氫鈉水溶液（5〇毫升）與鹽 水（50毫升）清洗該溶液，加以乾燥（硫酸鎂）及濃縮。藉由以 乙酸乙酯洗提之閃蒸管柱層析法，而純化得到8丨3毫克 (94%)白色固體形式的標題化合物。 MS (El) m/z 447 (Μ+)。 i-NMR (CDC13) 5 8.02-7.21 (14H，m)，6·87 (1H， s) ’ 4·61 (2H，t ’ J=7.0 Hz)，3.18 (2H，t，J=6.8 Hz)，2.96 (3H，s)，2.61 (3H，s)。 2-『4-(4,6-二甲基-2-茉某-lif-咪唑並Γ4,5-α比啶 笨基1乙醇 依據第1例之第6步驟中所述之程序，自2-[4-(4,6-二甲 基-2-苯基-1//-咪唑並[4,5-(^比啶-1-基）苯基]苯甲酸乙酯 (第1步驟）製備標題化合物。 i-NMR (CDC13) 5 7.57-7.18 (9H，m)，6·87 (1H，s)， 3.95 (2H，t，J=6.6 Hz)，2.96 (2H，t，J=6.6 Hz)，2·94 (3H， s)，2.59 (3H，s)。 377 (請先閱讀背面V注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（娜）A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 —-----B7 __ 五、發明説明（375 ) 驟：2-丨笨基咕唑技r45_d吡i zli棊）苯基1乙基基）胺某甲醅石备醯酯 依據第3例中所述之程序，自2_[4_(4,6_二甲基-2-苯基 -1//-味唾並[4,5-c；K啶-i-基）苯基]乙醇（第2步驟）製備標題 化合物。 熔點為194°C 〇 MS (ESI) m/z 541 [(MH)+]，539 [(M-Η)-]。 i-NMR (CDC13) d 7.89 (2H，d，J=8.2 Hz)，7.46-6.95 (11H，m)，6.77 (1H，s)，4·35 (2H，t，J=6.0 Hz)，3.03 (3H， s)，2·96 (2H，t，J=6.0 Hz)，2·56 (3H，s)，2·42 (3H，s)。 第230例 2-『4-(2-丁基-4,6-二曱基-1//-口米唾並『4,5—〇117比17定-1-基）笨基1 △基（4-甲基笨基）胺基曱酸磺醯酯 第1步驟：2-Γ4-(2·丁基-4,6-二曱基-1//-咪唑並『4,5<1呲啶 •1-基）笨基1成酸乙酯 依據第229例之第1步驟中所述之程序，自2·{4-[(3-胺 基-2,6-二甲基-4-扯啶基）胺基]苯基}乙醇（第42例之第2步 驟）製備標題化合物。 ^-NMR (CDC13) 5 7.44 (2H，d，J=8.1 Hz)，7·26 (2H， d，J=8.2 Hz)，6.71 (1H，s)，4·38 (2H，t，J=6.9 Hz)，3.07 (2H，t，J二6.9 Hz)，2·88 (3H，s)，2.78 (2H ’ t ’ J=7.6 Hz) ’ 2.56 (3H，s)，2·33 (2H，t，J=7_4 Hz)，1.74-1.55 (4H，m)， 1.41-1.24 (4H，m)，0.91 (3H，t，J=7.2 Hz)，0.84 (3H，t， J=7.2 Hz) 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4规格（210 X 297公釐） -378 - (請先I讀背面V注意事項再填寫本頁)
1294424
五、發明説明（376) -甲其 1 r 咪唑並|~4,5<1吡啶 lilS)笨基] 依據第1例之第6步驟中所汗+ 甲所逃之程序，自2-[4-(2-丁基 _斗，6-—甲基-1//，口米唾並『4 ， L 〇 c]吡啶-1-基）苯基]戊酸乙酯（第 1步驟）製備標題化合物。 H NMR (CDC13) (5 7·46 (2H，d，㈣.2 Ηζ)，7·25 (2H， d ’ JU Hz)，6·72 (1H，s)，4屬（2H，t，卜6 6 Hz)，3 〇2 (2H，t，W.4Hz)，2.88(3H，s)，2 78 (2H t j=76Hz)， 2.54 (3H ’ s)，1.76-1.64 (2H，m) , 139·125 (2H，m)，〇 85 (3H，t，J=7.4 Hz)。 · 2-『4{2·丁基-4也三！咪唑技「（“何务卜 羞1乙基（4-甲基苯暮)胺某甲醅石甚鵰酯 依據第3例中所述之程序，自2-[4·(2_ 丁基_4,6_二甲基 -1//-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基）苯基]乙醇（第2步驟）製備標題 化合物。 熔點為162°C。 MS (ESI) m/z 521 [(MH)+]，519 [(M-Η)·]。 1H-NMR (CD3OD) 5 7·97 (2H，d，J=8.3 Hz)，7 31 (2H，d，J=7.9 Hz)，7.18 (2H，d，J=8.4 Hz)，6.84 (2H，d， J=8.4 Hz)，6.60 (1H，s)，4.34 (2H，t，J=5.5 Hz)，3.03 (3H， s)，2.96 (2H，t，J=5.5 Hz)，2.71 (2H，t，J二7.5 Hz)，2.52 (3H，s)，2·43 (3H，s)，1.72-1.62 (2H，m)，1.36-1.24 (2H， m)，0.84 (3H，t，J=7.3 Hz)。 第231例 379 (請先^讀背面^注意事項再填寫本頁) •訂丨 :馨- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 ____B7 _ 五、發明説明（377) 2-『4-(2二丁基-4,6-二甲某lj/-咪唑並『4,5-cl咄啶-1·基） 乙基（4-曱基苯基）胺基甲酸石簧酿醋對—曱苯石黃酸鹽 在2-[4-(2-丁基-4,6-二甲基1//-咪唑並[4,5-e]吡啶-1-基） 苯基]乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸石黃醯酉旨（第230例）於甲醇 中之一溶液中，添加TsOH(1.0當量）。所得的混合物於室溫 中攪拌5分鐘，及加以濃縮。收集殘餘固體物，及於5(rc與 減壓下加以乾燥，而得白色固體的標題化合物。 i-NMR (CDC13) δ 7.89-7.86 (4H，m)，7·49 (2H，d， J=8.3 Hz)，7.30 (2H，d，J=8.1 Hz)，7.24 (2H，d，J=8.3 Hz)， 7.18 (2H，d，J=7.9 Hz)，7.03 (1H，s)，4·34 (2H，t，J=6.2 Hz)，3.12 (3H，s)，3·02 (2H，t，J=6.2 Hz)，2.80 (3H，s)， 2.77 (2H，t，J二8.1 Hz)，2.42 (3H，s)，2.34 (3H，s)，1.78-1.68 (2H，m)，1.39-1.27 (2H，m)，0.86 (3H，t，J=7.3 Hz)。 第232例 2-[_士"(4,6-一甲基-2-(1-甲基乙基1//-口来吨祐『4,5-cl ^比 〇定-1 _ 基）苯基1乙基（4-甲基笨基）胺基甲酸石蕾醯酯 1丄步驟：2-{4-『4,6·二甲基-2-(1-甲某λ基）·1/ί-咪唑並 f4,5-clp比唆-1-基1苯基丨乙基2-甲基丙酸酷 依據第229例之第1步驟中所述之程序，自2_{4_[(3·胺 基-2,6-二甲基-4-0比啶基）胺基]苯基}乙醇（第42例之第2步 驟）製備標題化合物。 i-NMR (CDC13) 5 7.44 (2H，d，J=8.4 Ηζ)，7·26 (2H， d，J二8.4 Hz)，6.66 (1H，s)，4.38 (2H，t，J=7.0 Hz)，3·08 (2H，t，J=6.8 Hz)，3.12-3.02 (1H，m)，2.89 (3H，s)，2.55 380 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 _____B7 _ 五、發明説明（378) (3H，s)，2.61-2.48 (1H，m)，1.33 (6H，d，J=7.0 Hz)，1.15 (6H，d，J=7.0 Hz) 〇 第2步驟：2]4-[4,6-二甲基-2-(1-甲基乙基Vlf咪唑祐 「4,5-(~^比啶-1-基1茉基丨乙醇 依據第1例之第6步驟中所述之程序，自2-{4-[4,6-二甲 基-2-(1-甲基乙基）-1//-味嗅並[4,5-〇]处咬-1-基]苯基}乙基 2-甲基丙酸酯（第1步驟）製備標題化合物。 i-NMR (CDC13) 5 7.46 (2H，d，J二8.2 Ηζ)，7·25 (2H， d，J=8.3 Hz)，6.68 (1Η，s)’ 4.00 (2Η，t，J=6.6 Hz)，3.13-3.04 (1H，m)，3.02 (2H，t，J=6.6 Hz)，2.88 (3H，s)，2·53 (3H， s)，1·33 (6H，d，J=7.0 Hz) o 第3步驟：2]4-「4,6-二甲基-2-(1-甲基乙基咪唑並 f4,5-d咣啶-1-基1笨基丨乙基（4-甲基笨基）胺基甲酸碏醯酯 依據第3例中所述之程序，自2-{4-[4,6-二甲基-2-(1-甲 基乙基咪唑並[4,5<]吨啶-1-基]苯基}乙醇（第2步驟） 製備標題化合物。 熔點為231°C。 MS (ESI) m/z 507 [(MH)+]，505 [(M-Η)·]。 i-NNIR (CD3OD) (5 7.80 (2H，d，J=8.4 Hz)，7·51 (2H，d，J二8·6 Hz)，7.34 (2H，d，J=8.6 Hz)，7·29 (2H，d， J=8.1 Hz)，7.01 (1H，s)，4.26 (2H，t，J=6.6 Hz)，3.15-3.09 (1H，m)，3.00 (2H，t，J=6.4 Hz)，2.90 (3H，s)，2.58 (3H， s)，2.36 (3H，s)，1.33 (6H，d，J=6.8 Hz)。 第233例 381 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 ___ B7 五、發明説明（379) 2'{_4-f2-(l，l-二^^ 基 °疋二1 -基]本基}乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸石蓊酿西旨 11步舅：2-{4-『2二0J，二甲基乙基 [4_^-<^比p定-1-基Ί苯基丨乙基2,2-二甲基丙醅西肖 依據第229例之第1步驟中所述之程序，自2_{4_[(3_胺 基-2，6-一甲基-4-°比唆基）胺基]苯基}乙醇（第42例之第2步 驟）製備標題化合物。 i-NMR (CDC13) 5 7.41 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.26 (2H， d，卜8.4 Hz)，6·35 (1H，s)，4.38 (2H，t，J=6.6 Hz)，3·〇8 (2H，t，J=6.6 Hz)，2·87 (3H，s)，2.50 (3H，s)，1·34 (9H， s)，1·17 (9H，s)。 第2步驟：2-{4·『2-(1，1-二曱基乙基）-4,6-二甲基-1//-唑4沆 Γ4,5<1吡啶-1-基1茉某）乙醢 依據第1例之第6步驟中所述之程序，自2-{4-[2-(1，1_ 二甲基乙基）-4,6-二甲基-1//·咪唑並[4,5<]口比啶-1-基]苯基} 乙基2,2-二甲基丙酸酯（第1步驟）製備標題化合物。 i-NMR (CDC13) 5 7·42 (2H，d’ 卜8·1 Ηζ)，7·27 (2H， d，J=8.6 Hz)，6·38 (1H，s)，4·00 (2H，t，J=6.4 Hz)，3·〇1 (2H，t，J二6.6 Hz)，2.87 (3H，s)，2.50 (3H，s)，1.34 (9H， s) o 第 3 步驟：2-{4-『2-(l，l-二甲某乙基）-4,6-二曱基-1 i/· 口 f4.5-cl吡啶_1-基1苯基丨乙基（4-甲基茉基）胺基甲酸磺酼 依據第3例中所述之程序，自2-{4-[2-(1，卜二甲基乙 基）-4,6-二曱基-1//-咪唑並[4,5<]咕啶-1-基]苯基}乙醇（第2 382 本紙張尺度適用中國國家標準（⑶幻M規格（210 X 297公釐） 1294424 A7 B7 五、發明説明（380) 步驟）製備標題化合物。 熔點為226°C。 MS (ESI) m/z 521 [(MH)+]，519 [(M-Η)-]。 H_NMR (DMSO-ds) <5 7.71 (2H，d，J二8_3 Hz)，7·46 (2H，d，J=8.6 Hz)，7.41 (2H，d，J=8.6 Hz)，7.35 (2H，d， J=8.1 Hz)，6·55 (1H，s)，4.20 (2H，t，J=7.0 Hz)，2·95 (2H， t，J二7.0 Hz)，2.74 (3H，s)，2.44 (3H，s)，2.36 (3H，s)， 1·27 (9H，s)。 第234例 環己基-4,6-二甲基-1//-咪唑並『4 5<ι咣啶基）苯 基1乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸石蔷gg酷 差丄步驟：2-丨4-(2-環己基咪唑並吡 咬-1-基）苯基1乙基魏酸環己酷 依據弟229例之弟1步驟中所述之程序，自2_{4-[(3-胺 基-2,6-一曱基-4-吐啶基）胺基]苯基}乙醇（第42例之第2步 驟）製備標題化合物。
(22H，m) 〇
啶-1-基）笨基1乙薛 ‘序，自2-[4-(2-環己基 基）苯基]乙基敌酸環 依據第1例之第6步驟中所述之程序 -4,6-二甲基-1//-咪唑並[4,5-ep比唆小其 383 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公复）
五、發明説明（Ml) 1294424 A7 己酯（第1步驟）製備標題化合物。 b-NMR (CDC13) 5 7.46 (2H，d，J=8_2 Ηζ)，7·25 (2H， d，J=8.2 Hz)，6.68 (1H，s)，4.01 (2H，t，J=6.4 Hz)，3 〇2 (2H，t，J=6.4 Hz)，2·88 (3H，s)，2.72-2.70 (1H，m)，2·54 (3H，s)，2.30-1.15 (10H，m)。 H步驟：^基-4,6-二甲基11^^『4 5_外比 宜...-1-基）苯基1乙基（4-甲基笨基）胺基曱酉|^^|^ 依據第3例中所述之程序，自2-[4-(2-環己基_46·二甲 基-1//-咪峻並[4,5-c]咣啶小基）苯基]乙醇（第2步驟）製備標 題化合物。 熔點為168°C。 MS (ESI) m/z 547 [(MH)+]，545 [(M-H)-] 〇 'H-NMR (CD3OD) 5 7·97 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.29 (2H，d，J=8.1 Hz)，7.19 (2H，d，J=8.3 Hz)，6.77 (2H，d， J=8_2 Hz)，6.53 (1H，s)，4·33 (2H，t，J=5.3 Hz)，3.09 (3H， s)，2.97 (2H，t，J=5.53 Hz)，2·65-2·55 (1H，m)，2.50 (3H， s)，2·42 (3H，s)，1.77-1.18 (10H，m)。 第235例. 2-{4-「4,6-二甲基-2-(3_苯基丙基）-1//-口米唾拍|"4,5-〇10比唆-1-基1苯基丨乙基（4-曱基苯基）胺基曱酸碏醯酷 第1步驟：2-{4,6-二甲基-2-(3-笨基丙基咪唑並『4,5<1 吡啶-1-基丨茉某丨乙基4-苯基丁酸酯 依據第229例之第1步驟中所述之程序，自2-{4-[(3-胺 基-2,6-二甲基-4-。比啶基）胺基]苯基}乙醇（第42例之第2步 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4规格（210X297公釐） -384 - (請先«,讀背面七注意事項再填寫本頁)
1294424 A7 _____ B7 五、發明説明（382 ) 驟）製備標題化合物。 !H-NMR (CDCI3) δ 7.39 (2Η » d » J=8.2 Hz) » 7.30-7.15 (10H，m)，7.06 (2H，d，J二6.4 Hz)，6.70 (1H，s)，4·37 (2H， t，J=7.1 Hz)，3.06 (2H，t，J=6.9 Hz)，2·88 (3H，s)，2.80 (2H，t，J=7.6 Hz)，2.68-2.60 (4H，m)，2·54 (3H，s)，2.36 (2H，t，J=7.4 Hz)，2.09-1.91 (4H，m)。 蓋A步驟·· 2-{4-『4,6-二甲基-2-(3-笨基丙某VI//-唑唑並 f4,5-cl吡啶-1-基1笨基丨乙醇 依據第1例之第6步驟中所述之程序，自2-{4,6-二甲基 -2-(3-苯基丙基）-1//-味唾並[4,5-c]ab唆-l-基}苯基}乙基4-苯基丁酸酯（第1步驟）製備標題化合物。 iH-NMR (CDC13) 5 7.41 (2H，d，J=8.2 Hz)，7.25-7.15 (5H，m)，7.07 (2H，d，J=6.8 Hz)，6.72 (1H，s)，3.99 (2H， t，J=6.6 Hz)，3.00 (2H，t，J二6.3 Hz)，2.88 (3H，s)，2.81 (2H，t，J二7.6 Hz)，2.64 (2H，t，J二7.6 Hz)，2.55 (3H，s)， 2.11-2.00 (2H，m)。 第3步驟：2-{4-「4,6-二甲基-2-(3-苯基丙基）-1//-味0坐並 『4,5_<〗吡啶-l-基}苯基丨乙基（4-甲某茉某）胺某甲酸磺醯酯 依據第3例中所述之程序，自2-{4-[4,6-二甲基-2-(3-苯 基丙基）-1//-咪嗅並[4,5-(^比唆-1-基}苯基}乙醇（第2步驟) 製備標題化合物。 熔點為175°C 〇 MS (ESI) m/z 583 [(MH)+]，581 [(M-Η)·]。 i-NMR (CDC13) 5 7.95 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.30-7.14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -385 - (請先έ讀背面，之注意事項再填寫本頁) ·*1 訂丨 1294424 A7 ___ B7 五、發明説明（383 ) (7H ’ m)，7.03 (2H，d，J=8.1 Hz)，6.81 (2H，d，J=8.0 Hz)， 6·64 (1H，s)，4.33 (2H，t，J=5_7 Hz)，3.00 (3H，s)，2·95 (2H，t，J=5.7 Hz)，2·72 (2H，t，J=7.5 Hz)，2.62 (2H，t， J=7.4 Hz)，2.51 (3H，s)，2·41 (3H，s)，2.07-1.97 (2H， m) 〇 第236例 『5-(甲基氣）-2-(1//-吡唑-3-某 Vli/-茉並 迷^坐-1-基1苯基丨乙基）胺基1羰基丨笨磺醯胺對_曱茉碏醢鹽 复1步驟：2-{4-|~5-(甲基氧比峻-3_某）-…-笨並咪唑 -1-基1笨基丨乙醇 將2-(4-{[2-胺基-4-(甲氧基）苯基]胺基}苯基）乙醇（第 71例之第2步驟，1.95克，7.56毫莫耳）、u比唾-3-甲酸（726 毫克，7.56毫莫耳）於乙醇（45毫升）中之一混合物，於迴流 溫度加熱2小時。在冷卻之後，濃縮該混合物。將殘餘物、 四乙酸鉛（4.61克，8.32毫莫耳）於苯（50毫升）中之一混合 物，於室溫中攪拌16小時。以飽和的碳酸氫納水溶液（15 〇 宅升）將该混合物驟冷。以乙酸乙g旨（15 0毫升X 4)萃取整體 混合物。以水（100毫升X5)、鹽水（50毫升）清洗有機層，及 加以乾燥（硫酸鎂）與濃縮。藉由以二氯甲烷/甲醇（自2〇 : i 至1 〇 · 1之梯度洗提作用）洗提之閃蒸管柱層析，而純化得 到408毫克（16%)琥珀色固體形式的標題化合物。 MS (El) m/z 334 (M+)。 H-NMR (DMSO_d6) 5 7·6 (1H，br.s)，7.43 (2H，t， J二7.7 Hz)，7·29·7·23 (3H，m)，7.04 (1H，d，J=8.8 Hz)， 386 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 B7 五、發明説明（384 6.90 (1H，d，卜8.8 Ηζ)，6·34 (1H，br.s)，3·85_3 8ι (5H， m)，2.92 (2Η，t，J二6.6 Hz)。 第·2步驟： —l-[4-(2-氯乙基甲基氧 基)_ 1 苯並口米口坐 依據第1例之第7步驟中所述之程序，自2_{4_[5_(甲基 氧）-2-(1//-扯唑-3-基）-1//-苯並咪唑-：1-基]苯基}乙醇（第工步 驟）製備標題化合物。 MS (El) m/z 352 (M+) 〇 〗H-NMR (CDC13) 5 8.96 (〇·5Η，s)，8.11 (〇·5Η，d， J=2.9 Hz)，7.50 (0.5H，d，K09 Hz)，7·46_7·34 (5H，m)， 7.05 (1H，dd ’ J=16.5、8.8 Hz)，6.93 (1H，ddd，J=i.4、 9.0、2.4 Hz)，6.71 (0.5H，dd，J=2.9、1.1 Hz)，5.81 (1H， s)，3.85 (3H，s)，3.82 (2H，t，J=7.0 Hz)，3.22 (2H，t， J=7.0 Hz)。 笔—3步驟：1-[4_(2·疊氮基乙羞）笨基i_5_(甲基氧咕 唑-3-基）-1//-苯並咪唑 依據第1例之第8步驟中所述之程序，自氯乙基） 苯基]-5_(甲基氧）-2-(1//-0比唑-3-基）-1//_苯並咪唑（第2步驟） 製備標題化合物。 MS (El) m/z 359 (M+)。 b-NMR (CDC13) 5 14.05 (1H，br.s)，7.53-7.50 (2H， m)，7.45 (2H，d，J=8.4 Hz)，7·37 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.01 (1H，d，J=8.7 Hz)，6.89 (1H，dd，J=8.7、2.4 Hz)，5·81 (1H， s)，3.85 (3H ’ s) ’ 3.61 (2H，t，J=6.9 Hz)，3.03 (2H，t， 387 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公楚） 1294424
J=6.9 Hz)。 第4步驟：2-{4-『5-(曱某 -1-基1苯基}乙基胺 依據第1例之第9步驟中所述之程序，自M4_(2_疊氮基 乙基）苯基]-5-(甲基氧）-2-(1//-,比唾+基H//_苯並㈣（第 3步驟）製備標題化合物。 MS (El) m/z 359 (M+)。 ^NMRCCDC^) ^7.47 (lH)d，J=2.〇 Hz), 7.43-7.29 (5H，m)，7.00 (1H，d，J=8.8 Hz)，6·88 (1H，dd，J=9.〇、 2_4 Hz) ’ 5.81 (1H ’ s) ’ 3.80 (3H，s)，3.09 (2H，t，J=7.1
Hz)，2.90 (2H，t，J=6.8 Hz)。 第j步驟：·4_甲基曱某氧^吡唑_3_ 碁>1仏苯並咪唑-1-基1苯基_}乙基）胺某1雜其}笨磺醯胺 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自2-{4-[5-(甲基 氧）-2-( I//』比唑-3·基）-1//-苯並咪唑小基]苯基丨乙基胺（第4 步驟）製備標題化合物。 MS (ESI) m/z 531 [(MH)+]，529 [(M-Η)-]。 b-NMR (CDC13) (5 7·77 (2H，d，J=8.3 Hz)，7·44 (1H， s)，7.24 (2H，d，J=7.5 Hz)，7.14-7.07 (5H，m)，6.98 (1H， d，J=9.〇 Hz)，6·88 (1H，d，J=9.0 Hz)，6.10 (1H，s)，3.83 (3H，s)，3·57-3·55 (2H，m)，2.88-2.84 (2H，m)，2·35 (3H， s) ° 第6步驟：4-甲基^-{「(2-{4-『5_(甲某氣）-2-(1片-吡唑-3-基）_ 1//·笨並咪唑-1-某1笑篡} Λ其、胗某1鎞某}茉碏醯胺對二f 388 (請先I讀背面V注意事項再填寫本頁) .、可| 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 B7 五、發明説明（386) 笨磺醯胺單-對-甲苯碏酸鹽 依據第231例中所述之程序，自4-甲基-N-{[(2-{4-[5-(甲基氧）-2-(17^比唑-3-基）-1//-苯並咪唑-1-基]苯基} 乙基）胺基]羰基}苯磺醯胺（第5步驟）製備標題化合物。iNMR (CDC13) 5 12.65 (1H，s)，9·99 (1H，s)，7.87 (2H，d，J=8.1 Hz)，7.78 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.50 (2H，d， J二9.0 Hz)，7·39 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.20 (2H，d，J=7.9 Hz)， 7.18 (2H，d，J=8.1 Hz)，7.08-6.93 (5H，m)，6_44 (1H， s)，3.76 (3H，s)，3.42-3.40 (2H，m)，2.92-2.88 (2H，m)， 2·86 (6H，s)。 第237例 2-{4-丨5-甲基氣-2-(1//-吡唑-3-基）-li/-笨並咪唑-1-某1笑某} 乙基（4-曱基笨基）胺基甲酸碏醯酯對-甲笨磺酸鹽 第1步驟· 2-{4-『5·(甲基氧）-2-( 1//-。比峻-3-基）-1//_笨# 口米唾 -1-基〗苯基}乙基（4-曱基笨基）胺基曱酸磺醯酯 依據第3例中所述之程序，自2-{4·[5_(甲基氧）-2-(1//-处唑-3-基）-1//-苯並咪唑-1-基]苯基}乙醇（第236例之第1步 驟）製備標’題化合物。 MS (ESI) m/z 532 [(MH)+]，530 [(M-Η)·]。 1h-NMR (DMSO-d6) 5 7.75 (2H，d，J=8.1 Hz)，7·58 (2H’ d ’ J=8.1 Hz)，7.38 (2H，d ’ J=7.8 Hz)，7.33-7.21 (3H， m) ’ 7.22 (2H，d ’ J=8.1 Hz)，6.96 (2H，d，J=8.1 Hz)，6.88 (1H，d，J=8.1 Hz)，4.26-4.24 (2H，m)，3.82 (3H，s)，2.95-2.93(2H，m)，2·34 (3H，s)。 請 先 閲* 讀 背 面 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁
訂 m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公 389 1294424 A7 ____B7 ____ 五、發明説明（387 ) 第2步驟：2-丨4-「5-(甲基氧）-2-(1//-吡唑-3-基）·Iff-装並咪唑 -1-基1茉基丨乙基（4-曱基笨基）胺基曱酸碏醯酯蕈-封-甲i 磺酸鹽 依據第231例中所述之程序，自2-{4-[5-(甲基 氧）-2-(l//-p比唑-3-基）-1//-苯並咪唑-1_基]苯基}乙基（4_甲 基苯基）胺基甲酸磺醯酯（第1步驟）製備標題化合物。 iH-NMR (CDC13) 5 7·88 (2H，d，J=8.2 Hz)，7.80-7.65 (6H，m)，7_44 (2H，d，J=8.1 Hz)，7.38-7.26 (3H，m)， 7·17 (2H，d，J=8.1 Hz)，7.10 (2H，d，J=7.6 Hz)，4.37-4.33 (2H，m)，3.03-2.99 (2H，m)，2.39 (3H，s)，2·35 (3H，s)， 2.31 (3H，s) 〇 第238例 氯-2·(1，5·二甲基^开·吡唑三氟甲某 蓋差_咪唑-1-基1笨基}乙基必-甲基笨某）胺基甲酸磺醯酯 差丄步驟·· 2-(4_U5-氯-2二(三氟j基）笨基1胺某丨|某） 基（4·甲基苯基）胺基甲酸石备醯酯 在2-(4-{[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基）苯基]胺基}苯基） 乙醇（第104例之第2步驟，h〇克，2·77毫莫耳）於二氣甲烷 (45毫升）中之一經攪拌的溶液中，添加對_甲苯磺醯異氰酸 酉曰（574笔克’ 2.91毫莫耳）’該混合物於室溫中擾拌2小時。 以水（1GG$升)將該混合物驟冷。分離有機層。以二氯甲燒 (1〇〇毫升x3)萃取水層。以鹽水⑼毫升）清洗混合後的有機 層’加以乾緙（硫酸鎂）與漢縮。藉由以己燒/乙酸乙醋（自a : 1至1 : 1之梯度洗提作用)洗提之閃蒸管柱層析，而純化得 390 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（21〇X297公釐） 1294424 A7 __B7 _ 五、發明説明（388 ) 到1_51克（98%)橘色固體形式的標題化合物。 iH-NMR (CDC13) (5 9_68 (1H，S) , 8·58 (1H，s)，7.91 (2H，d，J=8.4 Hz)，7·34 (2H，d，J=7.9 Hz)，7.27 (2H，d， J=7.9 Hz)，7.20 (2H，d，J二8.4 Hz)，7.17 (1H，s)，4.33 (2H， t，卜7.0 Hz)，2.96 (2H，t，J=6.8 Hz)，2·45 (3H，s)。 盖j步驟：2-(4-{『2_胺基-5-氣-4-(三氟甲基）笨基1胺基}笨基） 乙基（4-曱基苯基）胺基甲酸石黃酿酷 在2_(4-{[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基）苯基]胺基}苯基） 乙基（4_曱基苯基）胺基曱酸磺醯酯（第1步驟，151克，2.71 毫莫耳）於甲醇（250毫升）中之一經攪拌的溶液中，添加5〇/〇 石反上的硫化銘（600宅克）。該混合物在氫氣環境（4 atm)下， 於至溫中攪拌5小時。過濾移除把催化劑，及以二氣甲烧 (100毫升）加以清洗。在減壓下濃縮濾液，而得丨私克彳列％) 褐色油形式的標題化合物。 i-NMR (CDC13) 5 7.90 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.33 (2H， d ’ J=8.2 Hz)，7·16 (1H，s)，7.07 (2H，d，J=8.2 Hz)，7.06 (1H ’ s)，6.82 (2H，d，J=8.2 Hz)，5.40 (2H，s)，4.26 (2H， t，J二6.9 Hz)，2.85 (2H，t，J=7.2 Hz)，2·44 (3H，s)。 氯二曱基-1//·吡唑 _3-某谐其 1 氟甲基）笨基1胺基丨笨基）乙某(4-曱基茉某）胺 基甲酸確醯酷 在2-(4-{[2-胺基-5-氯-4-(三氟甲基）苯基]胺基}苯基） 乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸磺醯酯（第2步驟，2〇〇毫克， 0.3 79毫莫耳）於二氯曱烧（丨.7毫升）中之一經攪拌的溶液 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -391 - 1294424 A7 一---——— B7___ 五、發明説明（389) 中’添加1，5_二甲基_1//_吡唑_3_羧酸（63_8毫克，0.455亳莫 耳）與N，N-二異丙基乙基胺（118亳克，0.909毫莫耳）於二氣 甲烧（1.7亳升）中之一溶液，然後在該混合中添加H〇Bt(6l 5 毫克’ 0.455亳莫耳）與〇_苯並三唑小基^^^’”：四甲基 脲鏘六氟磷酸酯（HBTU)(431毫克，1.14毫莫耳）於二甲基甲 醯胺（DMF)(2.5毫升）中之一溶液，該混合物於室溫中攪拌 20小時。以水（100亳升）將該混合物驟冷。以乙酸乙酯（1〇〇 宅升x3)萃取整體混合物。以水（100毫升χ3)與鹽水（50毫升） 清洗混合後的有機層，加以乾燥（硫酸鎂）與濃縮。藉由以 己烧/乙酸乙酯（1 : 1)洗提之製備級TLC加以純化，而得145 毫克（59%)紅色固體形式的標題化合物。 W-NMR (CDC13) (5 8·70 (1H，s)，7·87 (2H，d，>8.1 Hz)，7.79 (1H，s)，7.28 (2H，d，J=8.1 Hz)，7·04 (2H，d， J二8.3 Hz)，6.95 (2H，d，J=8.3 Hz)，7·72 (1H，s)，6.60 (1H， s)，4.22 (2H，t，J=6.8 Hz)，3·78 (3H，s)，2.84-2.80 (2H， m)，2.40 (3H，s)，2.30 (3H，s)。 策_4步驟：2-{4-「6-氯-2-(1,5-二曱基-li/·吡唑_3_其）_5_(三蠢 _ΐ_棊>1好-苯並咪唑-1-基1苯基}乙基（4·甲基装某）咹基甲酴 石黃醯酯 將2-(4-{[5-氯-2-{[(1，5-二甲基-ΐβ· 口比唑基）羰基]胺 基}-4-(三氟甲基）苯基]胺基}苯基）乙基（4_甲基苯基）胺基 甲酸磺醯酯（第3步驟，145亳克，0.223亳莫耳）於2Ν氫氧化 鈉（1¾升）與乙醇（2毫升）中之一混合物，於5〇。〇攪拌以小 Η守。在冷卻之後，藉由添加2N氫氯酸而將pH值調整為4· 〇。 392 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 _____ _B7 五、發明説明（39〇) 以水（80毫升）稀釋該混合物，及以二氯甲烷（8〇毫升χ3)萃取 之。以鹽水（50毫升）清洗混合後的有機層，加以乾燥（硫酸 -鎂）與濃縮。藉由以己烷/乙酸乙酯（1 : 3)洗提之製備級丁!^ 加以純化’而得3〇毫克（21%)紅色固體形式的標題化合物。 MS (ESI) m/z 632 [(ΜΗ)+]，630 [(M-Η)·]。 H-NMR (CDC13) 5 8.15 (1Η，s)，7.90 (2Η，d，J=8.4 Hz)，7.34-7.24 (6H，m)，7.19 (1H，s)，5.81 (1H，s)，4.40 (2H，t，J=6.8 Hz)，3·76 (3H，s)，3.04 (2H，t，J=6.4 Hz)， 2.41 (3H，s)，2.20 (3H，s) 〇 第239例 二甲基-1互^坐並『4,5-cl吡嘧-1-基） 苯基1乙基丨胺某）羱基1-4-甲某鼓旙醢跄 盖丄步驟：2· 丁皋·！^^-氣乙_^苯基ΐ-4·6_二甲其•咪 哇並[~4,5-e~Kb 喷 依據第1例之第7步驟中所述之程序，自2_[4_(2-丁基 -4,6-二甲基-li/-咪唑並[4,5-c]吡啶-1·基）苯基]乙醇（第23〇 例之第2步驟）製備標題化合物。 MS (El) m/z 341 (M+)。 H-NMR (CDC13) (5 7·45 (2H，d，J=8.2 Hz)，7·28 (2H， d，J=8.2 Hz)，6·73 (1H，s)，3.82 (2H，t，J二7.1 Hz)，3.22 (2H ’ t ’ J=7.1 Hz)，2·89 (3H，s)，2·79 (2H，t，J=8.2 Hz)， 2·58 (3H，s)，1.76-1.64 (2H，m)，1.39-1.25 (2H，m)，0.84 (3H，t，J=7.2 Hz)。 第2#驟」_1.:『4-(2·疊氮^>2-丁基_4冬二曱基 393 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 五、發明説明（391 ) -米唾並『4,5-clpri：淀 依據第1例之第8步驟中所述之程序，自2_丁基_ι_[4-(2_ 氣乙基）苯基]-4,6-二曱基-1扒咪唑並[4,5<]吡啶（第i步驟） 製備標題化合物。 MS (El) m/z 348 (M+) 〇 H-NMR (CDC13) 5 7.46 (2H，d，J=8.2 Hz)，7.29 (2H， d，片8.6 Hz)，6·72 (1H，s)，3.62 (2H，t，J=6.8 Hz)，3.03 (2H，t，卜6.8 Hz)，2.88 (3H，s)，2·78 (2H，t，J=7 6 Hz)， 2.55 (3H，s)，1.74-1.63 (2H，m)，138_124 (2H，m)，〇 84 (3H，t，J=7.3 Hz) 〇 驟：2-1七(2-丁基凡咪唑並丨4 5_el吡嘧 -1-基）笨基1乙基胺 依據弟1例之第9步驟中所述之程序，自卜[4_(2_疊氮基 乙基）苯基]-2-丁基-4,6-二甲基-1//·咪唑並[4 5_c]吡啶（第2 步驟）製備標題化合物。 MS (El) m/z 322 (M+) 〇 H-NMR (CDC13) 5 7·43 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.26 (2H， d，J=8.1 Hz)，6·72 (1H，s)，310-3·〇4 (2H，m)，2 9〇 2 % (5H ’ m) ’ 2.78 (2H ’ t，J=7.7 Hz)，2·55 (3H，s)，1.74-1.64 (2H，m)，1.35-1.25 (2H，m) ’ 0.84 (3H，t，J=7.3 Hz)。 [4步驟丄味唑並r4^i 处m_苯棊1乙基}胺基）苯磺醯胺 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自2_[4_(2_丁基 -4,6-二甲基-1//-味峻並Η，5-啦啶小基）苯基]乙基胺（第3 394 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 _B7 _ 五、發明説明（392) 步驟）製備標題化合物。 MS (ESI) m/z 520 [(MH)+]，518 [(M-Η)·]。 ’H-NMR (CDC13) 5 7_77 (2H，d，J=8.1 Hz)，7·37 (2H， d，J二7.9 Hz)，7.27 (2H，d，J=7.8 Hz)，7.19 (2H，d，J=7.5 Hz)，6·76 (1H，s)，3.57-3.51 (2H，m)，2·92 (2H，t，J=6.6 Hz)，2·88 (3H，s)，2.76 (2H，t，J=7.5 Hz)，2.52 (3H，s)， 2_38 (3H，s)，1.73-1.62 (2H，m)，1.36-1.23 (2H，m)，0.82 (3H，t，J=7.3 Hz)。 第 5 步驟：N-「（{2-「4-(2-丁基-4,6-二曱基-1//-咪唑並「4,5-〔1 口比淀-1-基）苯基1乙基}月安基）美炭基1·4_甲基苯石黃酉篮月$早-對_ 甲笨磺酸鹽 依據第231例中所述之程序，自Ν-[({2-[4-(2-丁基-4,6-二甲基-1//-咪唑並[4,5-cp比啶-1-基）苯基]乙基}胺基）羰 基]-4-甲基苯磺醯胺（第4步驟）製備標題化合物。 i-NMR (CDC13) 5 9·85 (1H，br.s)，7_78 (4H，d，J=8.1 Hz)，7·45 (2H，d，J=7.9 Hz)，7.27-7.13 (6H，m)，7.01 (1H， s)，3.45-3.43 (2H，m)，3.03 (3H，s)，2.89-2.87 (2H，m)， 2.79-2.73 (5H，m)，（2H，d，J二7.8 Hz)，7.19 (2H，d，J二7·5 Hz)，6·76 (1H，s)，2·36 (3H，s)，2.34 (3H，s)，1.74-1.65 (2H，m)，1.35-1.23 (2H，m)，0.84 (3H，t，J=7.2 Hz)。 第240例 2-「4-(2-乙基-5,7-二甲基-3//-咪唑並『4,5-61吡啶-3-基）苯 基M-曱基乙基（4-曱基笨基）曱基笨磺醯胺單-鹽酸鹽 在2-[4-[(2-乙基-5,7-二曱基-3//-咪唑並[4,5-b]咄啶-3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -395 - Ϊ294424 A7 ____ B7 五、發明説明（393 ) 基）苯基>1-甲基乙基-(4-甲基苯基）胺基甲酸磺醯酯（第7 例，694毫克，1.37毫莫耳）於甲醇（4毫升）中之一溶液中， 於室溫中添加位於甲醇中之10%氫氣酸（2毫升）。濃縮該混 合物，及以二乙基醚處·理之，而得624亳克（9〇%)淡黃色固 體形式的標題化合物。 i-NMR (DMSO-d6) 611.92 (1H，br.s)，7.76 (2H，d， J=7.9 Hz)，7.49-7.39 (6H，m)，7.26 (1H，br.s)，4.98-4.88 (1H，s)，2.94-2.84 (4H，m)，2.63 (3H，s)，2.46 (3H，s)， 2.34 (3H，s) ’ 1·23 (3H，d，J=7.5 Hz)，1.12 (3H，t，J=6.1
Hz)。 MS (ESI) m/z 507 [(MH)+]，505 [(M-H)·]。 第241例 二甲基-2-(3-茉基丙某咪唑並 基1苯基丨乙某）胺基1羰基μζμ甲某茉碏醯脍 將Ν-{[(2-{4[(3-胺基-4,6-二甲基-2-。比啶基）胺基]苯基} 乙基）胺基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺（第162例之第4步驟，86 毫克，〇·19毫莫耳）、4-苯基丁酸（37毫克，〇·23毫莫耳）與1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（4〇亳克， 〇·21亳莫耳）之一混合物，於室溫中攪拌5天。將混合物濃 縮，而得一橘色稠漿液。將該物質溶於甲苯（8毫升）中，添 加對-甲苯磺酸單水合物（3毫克，〇.〇2毫莫耳），然後於迴流 溫度攪拌5小時。以二氣甲烷稀釋該混合物，及以稀釋的氫 氯酸加以清洗。濃縮有機層。藉由以己烧/乙酸乙酯（丨：3) 開展的TLC加以純化，而得32毫克（29%)無色固體形式的標 396 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 _ B7 五、發明説明（394 ) 題化合物。 (請先閲讀背面^-注意事項再填寫本頁) i-NMR (CDC13) 5 7·85 (2H，d，J=8.4 Ηζ)，7·31-7·01 (11H，m)，6.91 (11H，s)，3.52_3·45 (2H，m)，2 83 (2H， t，J=6.4 Hz)，2.71-2.65 (2H，m)，2·64 (3H，s)，2 58-2 53 (2H，m)，2.41 (3H，S)，2·39 (3H，s)，2 〇(M 9〇 (2H，⑷。 MS (ESI) m/z 582 [(MH)+]，580 [(M-H)-]。 第242例 Νι1Κ1ι{4-〖5,7·二甲基代_3·笨基丙某」咪唑並 比啶-基1苯基基}_4_甲基多磺醯胺 依據第241例中所述之程序，自Ν_{[(2-{4[(3_胺基_4,6_ 二甲基-2-响啶基）胺基]苯基}乙基）胺基]羰基}-4_曱基苯磺 醯胺（第162例之第4步驟）與3-苯甲醯基丙酸製備標題化合 物。 H-NMR (CDC“）5 8.04-7.14 (11Η，m)，6.90 (1Η， s)，6·20·6·15 (1H，m)，3.50-3.80 (4H，m)，2.56 (3H，s)， 2.44 (3H，s)，2.41 (3H，s) 〇 MS (ESI) m/z 596 [(MH)+]，594 [(M-H)·]。 第243例 ^-1^-丨6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基）-1//-笨並咪唾-1_基1茉基} 乙基3-吡啶基胺基甲酸磺醯酯 _第1步驟：2-丨4-『6-氣-2-乙基-5-(三氟曱基笨並咪唑-b 基1笨基丨乙基苯基碳酸酉旨 在2-[4-(6-氣-2-乙基-5-三氟曱基-17/-笨並咪唑-丨-基） 苯基]乙醇（第104例之第4步驟，3.90克，10.6亳莫耳）於二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -397 - 1294424 A7 I------ B7__ 五、發明説明（395 ) 氯甲烷（20毫升）與。比啶（2亳升）中之一經攪拌的溶液中，逐 滴添加氯甲酸苯酯（1.6毫升，.12.7亳莫耳），該混合物於室 溫中攪拌16小時。以二氣曱烷（50亳升）稀釋該反應混合 物，及以水（50亳升）清洗之。以硫酸鈉乾燥有機層，及於 減壓下 >辰縮。藉由以己烧/乙酸乙酯（3 : 1 )洗提之閃蒸管柱 層析，而純化得到4.2克（82%)無色稠漿液形式的標題化合 物。 H-NMR (CDC13) 5 8·12 (1H，s)，7.53-7.15 (10H， m)，4·56 (2H，t，J=6.8 Hz)，3.20 (2H，t，J=6.8 Hz)，2·79 (2H，q，J=7.6 Hz)，1·36 (2H，q，J=7.6 Hz)。 MS (El) m/z 488 (M+)。 盖2-{4-『6-氣_2-乙基-5·(三氟曱某VI//-笨並唑咄-κ 基基丨乙基3-0比咬基胺基甲酸石蔷酿西旨 在3-0比咬基胺基甲酸磺酿g旨（Rafik，Karaman等人於J.
Am· Chem· Soc· (1992年）第 114 期第 4889 頁乙文，12〇 毫 克，0.68毫莫耳）於二甲基甲醯胺（Dmf)(3毫升）中之一經攪 拌的溶液中，於室溫中添加氫化鈉（60〇/〇油分散液，27亳 克，〇·68毫莫耳）。10分鐘之後，添加苯基2_[4_(2_乙基-5 7_ 二甲基-3i/-咪唑並[4,5-Ζ>]-吡啶-3-基）苯基]胺基甲酸乙酯 (第1步驟，3 13毫克，0.64毫莫耳），該混合物於8〇°c攪拌9 小時。以乙酸乙酯（50毫升）稀釋該反應混合物，及以水與 鹽水清洗之。將有機層加以乾燥（硫酸鈉）及濃縮。藉由以 二氯甲烷/甲醇（6 : 1)開展之TLC以及以二氯甲烷/甲醇（1(): Ό開展之TLC，而純化得到67毫克（19%)無色固體形式的標 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐) -398 -—
訂— (請先¾讀背面',:1之注意事項再填寫本頁) .0 1294424 A7 B7 五、發明説明（396 ) 題化合物。 b-NMR (CDC13) 5 8·19 (1H，s)，8.73-8.72 (1H，m)， 8.23-8.29 (lH，m),8.09 (lH，s)，7.40-7.15 (6H，m)，4.33-4.29 (2H，m)，2.99-2.49 (2H，m)，2.78-2.71 (2H，m)，1.35_1·32 (3H，m)。 MS (ESI) m/z 553 (MH+)，551 [(M-Η)·]。 第244例 2-{4-丨6-氣-2-乙基-5-(三氟甲基）-1//-苯並咪唑-1-基1笨基} 乙基2-吡啶基胺基甲酸磺醯酯 依據第243例之第2步驟中所述之程序，自2-吡啶磺醯 胺（Naito, T.等人於Chem. Pharm. Bull_(1955年）第 3期第 38 頁乙文）與2-[4-(2-乙基-5,7·二甲基-3//-咪唑並[4,5-Z?]-吡啶 -3-基）苯基]胺基甲酸乙酯（第243例之第1步驟）製備標題化 合物。 i-NMR (CDC13) 5 8.76-8.73 (1H，m)，8.24-8.21 (2H，m)，8.16 (1H，s)，8.03-7.97 (1H，m)，7.62-7.56 (1H， m)，7·73 (2H，d，J=8.2 Hz)，7·23 (2H，d，J=8.2 Hz)，7.17 (1H，s)，4·37 (2H，t，J=6.8 Hz)，3.01 (2H，t，J=6.8 Hz)， 2.77 (2H，q，J=7.6 Hz)，1.35 (3H，t，J=7.6 Hz) 〇 MS (ESI) m/z 553 (MH+)，551 [(M-Η)·]。 第245例 2-{4-「6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基）-17/-笨並咪唑-1-基1笨基} 乙基4-口比口定基胺基甲酸石黃醯酉旨 依據第243例之第2步驟中所述之程序，自4-吡啶磺醯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） 399 (請先閲%背面^·注意事項再填寫本頁) 、可| 1294424 A7 _ B7 五、發明説明（397) 胺（Comrie，A. Μ·等人於 J· Chem· Soc.(1958年）第 3514 頁 乙文）與2-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-3//-咪唑並[4,5_ό]-吡啶-3-•基）苯基]胺基甲酸乙酯（第243例之第1步驟）製備標題化合 物。 1H-NMR(CDC13) (5 8·82 (2H，d，J=5.2 Hz)，8.10 (1H， s)，7_87 (2H，d，J=4.9 Hz)，7.44 (2H，d，J=7.9 Hz)，7.27 (2H，d，J=7.9 Hz)，7·20 (1H，s)，4.34 (2H，t，J=7.3 Hz)， 3.04 (2H，t，J=7.3 Hz)，2.78 (2H，q，J=7.6 Hz)，1.36 (3H， t，J二7.6 Hz) 〇 MS (ESI) m/z 553 (MH+)，551 [(M-Η)·]。 第246例 丛[4-(5-乙醯基-2-乙基-1//-笨並咪唑-1-基某i-u甲其Λ 基（4-甲某茉基）胺基甲酸磺醯酯 簋1步驟：1-(4-(『4-(2-羥基丙基）苯基1胺基丨_3-碰某装篡、 乙酮 依據第162例之第1步驟中所述之程序，自ΐ-(4-氯-3-硝基苯基）乙酮與1_(4-胺基苯基）-2-丙醇（第6例之第1步驟） 製備標題化合物。 i-NMR (CDC13) 5 9·85 (1H，br.s)，8.83-8.82 (1H， m)，7.99-7.95 (1H，m)，7·33 (2H，d，J=8.4 Hz)，7·24 (2H， d，J=8.4 Hz)，7.18 (1H，d，J二9.0 Hz)，4.13-4.04 (1H， m)，2.87-2.72 (2H，m)，2.58 (3H，s)，1.29 (3H，d，J=6_2
Hz) 〇 12步驟：1-(3-胺基-4-H4-(2-羥基丙某）笑基i胺某）茉某） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐〉 400 (請先閲%背·面y注意事項再填寫本頁) -f .訂— 1294424
乙酮 依據第i例之第4步驟中所述之程序，自i _(4_{[4_(2_經 基丙基）苯基]胺基}-3-石肖基苯基）乙_(第i步驟）製備標題化 合物。 MS (El) m/z 284 (M+)。 13 步.：2-m·^ 酿-唑 _ i_ 基）笨 基1-1-曱基乙基丙酸酯 依據第1例之第5步驟中所述之程序，自i_(3_胺基 _4-{[4-(2-羥基丙基）苯基]胺基}苯基）乙酮（第2步驟）製備標 題化合物。 'H-NMR (CDC13) (5 8.41-8.40 (1H ^ m) , 8.83-8.82 (1H，m)，7.92-7.80 (1H，m)，7.43 (2H，d，J二8.4 Hz)， 7.29 (2H，d，J二8.4 Hz)，7.12-7.09 (1H，m)，5.25-5.18 (1H， m) ’ 3.07-2.88 (2H ’ m)，2.80 (2H，q，J=7.3 Hz)，2.68 (3H， s)，2.34-2.26 (2H，m)，1.37 (3H，q，J=7.5 Hz)，1.32 (3H， d，J=6_2 Hz)，1.10 (3H，t，J二7.5 Hz)。 第4步驟· l-{2-乙基-l-『4-(2-經基丙基）笨基1-1//-苯並喷嗤 -5-基}乙酉向 依據第1例之第6步驟中所述之程序，自2-[4-(5-乙醯基 -2-乙基-17/-苯並咪唑-1-基）苯基]-1-甲基乙基丙酸酯（第3 步驟）製備標題化合物。 b-NMR (CDC13) (5 8·39 (1H，s)，7.89-7.86 (1H，m)， 7·47 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.29 (2H，d，J二8.3 Hz)，7.13-7.10 (1H，m)，4.23-4.13 (1H，m)，2.94-2.86 (2H，m)，2·80 (2H， 401 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4规格（210X297公釐） 1294424 五 發明説明（399) -7.5 Ηζ)，2·66 (3H，s)，[39-1.33 (6H，m)。 乙基-1分-茉並唑崦其 胺基甲酸碏醯酯 依據第3例中所述之程序，自1-{2-乙基-1-[4·(2-羥基丙 基）苯基]-1私苯並味唾_5_基}乙酮（第4步驟）製備標題化合 物。 H NMR (CDC13) 5 8.40 (1H，d，J=l.l Hz)，7.91-7.86 (3H，m) ’ 7.32-7.24 (4H，m)，7·17 (2H，d，J=7 9 Hz)， 7·〇7 (2H，d，J=8.4 Hz)，5.09-5.03 (1H，m)，2·99-2·75 (2H， 叫，2.77 (2H，q，J=7.5 Hz)，2 63 (3H，s)，2 37 (3h，^， 1.33 (3H，t，J=7.5 Hz)，1.21 (3H，d，J=61 Hz)。 MS (ESI) m/z 520 (MH+)，518 ([M-H]-)。 复j47例 1甲基乙基甲基苯 基1：2-丙醇 依據第162例之第1步驟中所述之程序，自24_二氣$ 硝基三氟曱苯與^各胺基苯基）_2_丙醇（第6例之第1=驟 製備樣題化合物。 ^H-NMR (CDC13) ^9.69 (IH^br.s), 8.58 (1H,S), 7.36 (2H，d，J二8·4 Hz)，7·24 (2H，d，J=8.4 Hz)，7 2〇 (1H s)，4.13-4.06 (1H，m)，2.88-2.73 (2H，m)，h48 (1H，d J=4.2 Hz)，1.30 (3H，d，J=6.2 Hz)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 五、發明説明（4〇〇) .依據第28例之第2步驟中所述之程序，自丨_ 硝基-4-(三氟甲基）苯基]胺基n其 氣-2· 财}本基)么丙醇(第 標題化合物。 )衣備 i-NMR (CDC13)占 7 17 ΠΗ，、 /·Η(1Η，s)，7 15(2H，d，】
Hz)，7·06 (1H，s)，6.90 (2H，d，u、 · j 8 4 Hz)，4.05-3.98 (1H， m)，2.79-2.61 (2H，m)，以阳，^ J=63Hz)。 .技里: 2*i6'氯立财 b 基1苯基}-l -甲基乙基丙酸西导 依據第1例之第5步驟中所述之程序’自-胺基 -5-氯-4-(三氟甲基）苯基]胺基}苯基）_2_丙醇（第2步驟）製^ 標題化合物。 MS (El) m/z 438 (Μ+)。 复1 步驟·· Η4-並 基1笨基丨-2-丙醇 依據第1例之第6步驟中所述之程序，自2_{4_[6_氯_2_ 乙基-5-(二氟甲基）_1万^苯並咪唾基]苯基卜1_甲基乙基 丙酸酯（第3步驟）製備標題化合物。 W-NMR (CDC13) 6 8·12 (1H，s)，7·47 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.28 (2H，d，J=8.4 Hz)，7·21 (1H，s)，4.20-4.10 (1H， m)，2.95-2.83 (2H，m)，2·79 (2H，q，J=7.5 Hz)，1.56 (12H， d，J=4.2Hz)，1.36(3H，t，J=7.5Hz)，1.34(3H，d，J=6.2
Hz) 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐）
/請先.讀背面之注意事項再填窝本頁)
1294424 A7 __________B7 五、發明説明（撕） —第一5_步驟·· 三氟甲基）_1^笨並咪崦士 碁]苯基基（4-甲基茉基）胺基曱酸^^ 依據第3例中所述之程序，自•氯乙基_5_(三 氟甲基）-1扒苯並咪唑-丨_基]苯基}_2_丙醇（第4步驟）製備標 題化合物。 'H-NMR (CDC13) 5 8·09 (1H，s)，7·87 (2H，d，J=8.4 Hz)，7·41 (2H，d ’ J=8.4 Hz)，7·31 (2H，d，J=8.4 Hz)， 7·24 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.21 (1H，s)，5.06-5.00 (1H， m) ’ 3.04-2.74 (4H，m)，2.40 (3H，s)，1.36 (3H，t，J=7.5 Hz)，1.23 (3H，d，J=6.2 Hz)。 MS (ESI) m/z 580 (MH+)，578 ( [Μ-ΗΠ。 第248例 0 S)-2-『 4-(5 -乙酿基-2 -乙基-1 //-苯並口米g坐-1-基）策基ι_ι·甲 基乙基（4_甲基本基）胺基甲酸石黃酿酉旨 盖丄步驟··（2S)-l-(4-硝基茉基）-2·丙醇輿（1RV1-甲基_2_(4_ 硝基笨基）丙酸乙酷 在1-(4-硝基苯基）-2-丙醇（Schadt，F. L.等人於j. Am. Chem· Soc· (1978年）第 100 期第 228 頁乙文，2.5 克，13·8 亳 莫耳）與丙酸酐（1.8克，13.8亳莫耳）於苯（34亳升）中之一混 合物中，添加脂肪酶PS/矽藻土（〇·5克，Bianichi，D.等人於 J· Org· Chem· (1988年）第53期第5531頁乙文）。所得的混合 物在室溫中攪:拌72小時。將反應混合物過濾通過一石夕藻土 墊。以飽和的碳酸氫鈉水溶液與鹽水清洗濾液。將有機層 加以乾燥（硫酸鎮）及濃縮。藉由以己烧/二乙基鱗（4 : 1至j : 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 404 、請先閲♦讀背面之注意事項再填寫本頁) 、可| 1294424 五、發明説明（402) 1)洗提之閃蒸管柱層析法加以純化，而得191克（58%)淡黃 色油形式之（1R)-1-甲基-2兴仁硝基苯基）丙酸乙酯及114克 (46%)热色固體（93% e e )形式之（2s)_i_(4_硝基苯基）_2_丙 醇。自1.14克（2S)-1-(4-硝基苯基>2-丙醇自己烷/二乙基醚 之再結晶作用’製得617毫克無色針狀物（99%ee.)。 〇R)_l·甲基-2_(4-硝基苯基）丙酸乙酯·· iH-NMr (CDC13) (5 8·16 (2H，d，J=8.8 Hz)，7.37 (2H，d，J二8.8 Hz)， 5.22-5.11 (1H ’ m) ’ 3.04-2·87 (2H，m)，2.30-2.19 (2H， m) ’ 1.26 (3H，d，J=6.1 Hz)，1.07 (3H，t，J=7.5 Hz)。 (28)-1-(4-硝基苯基）-2-丙醇：1^^]^[1^((^1)(：：13)占818 (2H，d，拎8·8 Hz)，7·39 (2H，d 小8.8 Hz)，4.14-4.04 (1H， m) ’ 2.92-2.79 (2H，m)，1.49 (3H，d，J=4.0 Hz)，1·28 (3H， d，J=6.1 Hz)。 [a ]23D +31·0。（c ι·〇〇，二乙基驗）。 差步驟··（2S)-l-(4-胺某1基）_2-丙醢 依據第1例之第4步驟中所述之程序， 苯基）-2-丙醇（第1步驟）製備標題化合物。 ^-NMR (CDC13) 5 7.00 (2H ^ d ^=8.8 Hz) > 6.65 (2H ^ d，J=8.8 Hz)，3·99-3·89 (1H，m)，3 6〇 (2H，卜 s)，2 73七2 (2H，m)，1·22 (3H，d，J=6.2 Hz)。 基1乙酮 ~^~ 依據弟J 62例之弟1步驟中所述之程序，自1 (4二3 破基苯基）乙㈣（2S)小(4-胺基苯基）_2_丙醇（第2步^^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 ____B7 五、發明説明（4〇3) 備標題化合物。 H-NMR (CDC13) 5 9.85 (1H，br.s)，8.83-8.82 (1H， m)，7.99-7.95 (1H，m)，7.33 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.24 (2H， d，J=8.4 Hz)，7.18 (1H，d，J=9.0 Hz)，4.13-4.04 (1H， m)，2.87-2.72 (2H，m)，2·58 (3H，s)，1.29 (3H，d，J:6.2
Hz) 〇 篇4步驟：i-『3_胺基_4_({4_f(2S)-2-經基丙基1笨某}胺基）茉 基1乙酮 依據第1例之第4步驟中所述之程序，自ι·[4·(丨4-f(；2S)_ 2-羥基丙基]苯基}胺基）-3-硝基苯基]乙酮（第3步驟）製備標 題化合物。 MS (El) m/z 284 (M+)。 复丄炎驟：（lS)-2-r4-(5-乙醯基-2-乙基-1//-笨並唑咄-1-華） 本基Ί-1-甲某乙基丙酸酉旨 依據第1例之第5步驟中所述之程序，自l-[3-胺基 •4-({4-[(2S)-2-羥基丙基]苯基}胺基）苯基]乙酮（第4步驟）製 備標題化合物。 i-NMR (CDC13) 5 8.41-8.40 (1H，m)，8.83-8.82 (1H，m)，7.92-7.89 (1H，m)，7.43 (2H，d，J二8·4 Hz)， 7·29 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.12-7.09 (1H，m)，5.25-5.18 (1H， m)，3·07-2·88 (2H，m)，2·80 (2H，q，J二7.3 Hz)，2·68 (3H， s)，2.34-2.26 (2H，m)，1.37 (3H，q，J=7.5 Hz)，1.32 (3H， d，J二6.2 Hz)，1.10 (3H，t，J=7.5 Hz)。 盖j步驟：1彳2-Λ某-M44(2SV2-羥基丙基1苯基 本紙張尺度適用中國國家標準（) A4規格⑵〇 X 297公釐） -406 _ /請先閲♦讀背面之注意事項再填寫本頁)
1294424 A7 ------ - B7 _ 五、發明説明（4〇4) 依據第1例之第6步驟中所述之程序，自（ls)-2-[4-(5-乙基-2-乙基_17/_苯並咪唑4_基）苯基]_卜甲基乙基丙酸 酉曰（第5步驟）製備標題化合物。 H-NMR(CDC13) 6 8.39 (1H，d，J=l.l Hz)，7.87 (1H， dd ’ J=8.6、1.1 Hz)，7.48 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.30 (2H， d ’ J=8.4 Hz)，7.12 (2H，d，卜8.6 Hz)，4.22-4.12 (1H， m) ’ 2.94-2.89 (2H，m)，2.80 (2H，q，J=7.5 Hz)，2·69 (3H， s) ’ 2.42 (1H，br.s)，1.37 (3H，t，J二7_5 Hz)，1.33 (3H，d， 1=6.2 Hz) 〇 1^^_1_〇11^丨4-(5-乙醯某-2-匕基-1//-笨並咪唑-1-基） 甲基笨基）胺某甲酸磺醯酯 依據第3例中所述之程序，自1β(2_乙基小{4-[(28)-2- 羥基丙基]苯基}-1开_苯並咪唑-5_基）乙酮（第6步驟）製備標 題化合物。 H-NMR (CDC13) 5 8.40 (1Η，d，J=l.l Ηζ)，7·91_7·86 (3H，m)，7.32-7.24 (4H，m)，7.17 (2H，d，J=7.9 Hz)， 7·〇7 (2H，d，J=8.4 Hz)，5.09-5.03 (1H，m)，2.99-2.75 (2H， m)，2·77 (2H，q，J=7.5 Hz)，2·67 (3H，s)，2.37 (3H，s)， 1.33 (3H，t，J:7.5 Hz)，1.21 (3H，d，J=6.1 Hz)。 MS (ESI) m/z 520 (MH+)，518 ( [M-H]-)。 [a ]243d-3.09〇 (c 0.120，甲醇)。 第249例 (lR)-2-丨4-(5-乙醯基-2-乙基-1//-苯並咪唑-1-某）笑基1-1 -甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 407 /請先J讀背面之注意事項再填寫本頁)
1294424 A7 B7 五、發明説明（4〇5 基丄基（4-甲基茉某）胺基甲酸磺醯酯 步驟：（2RV1彳4-硝基笨基）-2-丙醢 在（1尺)-1-甲基-2-(4_硝基苯基）丙酸乙@旨（第248例之第 1步驟，1.91克，8.05毫莫耳）於甲醇（2〇亳升）中之一溶液 中，於室溫中添加2N氫氧化鈉水溶液（5毫升）。所得的混合 物在室溫中攪拌2小時。將反應混合物倒入水中，及以乙酸 乙酯（2x50毫升）萃取之。以鹽水（50毫升）清洗有機層，加以 乾燥（硫酸鎂）及濃縮。藉由以己燒/二乙基醚（1 : 1)洗提之 閃蒸管柱層析法加以純化，而得1.16克(8〇%)無色固體形式 之標題化合物。自己烷/二乙基醚之再結晶作用，製得717 亳克無色針狀物（99% e.e.)。 Η-NMR (CDC13) 5 8·18 (2H，d，J=8.8 Ηζ)，7·39 (2H， d，J=8.8 Hz)，4.14-4.04 (1H，m)，2.92-2.79 (2H，m)，1.49 (1H，d，卜4.0 Hz)，1·28 (3H，d，Hz)。 [a ]23d-32·6 (c 1·〇〇，二乙基醚）。 _(2R)-l-(4-胺基蓋羞上 依據第Η列之第4㈣中料之程序，自（2R)小&硝基 笨基>2-丙醇（第1步驟）製備標題化合物。 ^-NMRiCDCls) (5 7 〇〇 η τ 〇 ，·υυ (2Η，d，卜8.4 Hz)，6·65 (2Η， d ’ J=8.4 Hz)，3.99-3.89 (1Η，m、，3 Arwi” m)，3.60 (2H，br.s)，2.73-2.52 (2H，m)，mpH，d，J=6.2Hz)。 丨胺基）-3-硝某i
,(請先澗讀背面之注意事項再填寫本頁) V 、τ # 同 依據第162例之第1步驟中所述之程序，自H4-氯-3- 本紙張尺度適财國國家標準（CNS) A4規格公釐y 408 1294424 A7 _____B7__ 五、發明説明（406) " _ ^ --— 石肖基苯基）乙酮與（2R)_H4_胺基苯基）_2_丙醇（第2步驟 備標題化合物。 & i-NMR (CDC13) 5 9·85 (1H，br.s)，8.83-8 82 (1H， m)，7.99-7.95 (1H，m)，7·33 (2H，d，>8.4 Hz)，7·24 (2H， d，J=8.4 Hz)，7.18 (1H，d，J=9.0 Hz)，4.13-4.04 (1H， m)，2.87-2.72 (2H，m)，2.58 (3H，s)，129 (3H，d，j=6 2
Hz)。 l4步驟：l-『3-胺基土『(2幻_2_羥基丙篡i蓋^胺基）装 基1乙酮 依據弟1例之第4步驟中所述之程序，自 2-羥基丙基]苯基}胺基）-3_硝基苯基]乙酮（第3步驟）製備標 題化合物。 MS (El) m/z 284 (M+)。 第5步驟：（lR)-2-「4-(5-乙醯基-2-乙基-1//-茉並咪唑-1-基） 苯基1-1-曱基乙基丙酸酉旨 依據第1例之第5步驟中所述之程序，自1-[3-胺基 _4-({4-[(2R)_2-羥基丙基]苯基}胺基）苯基]乙酮（第4步驟） 製備標題化合物。 i-NMR (CDC13) 5 8.41-8.40 (1H，m)，8·83-8·82 (1Η，m)，7·92_7.89 (1Η，m)，7.43 (2Η，d，J=8.4 Hz)， 7·29 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.12-7.09 (1H，m)，5.25-5.18 (1H， m)，3.07-2.88 (2H，m)，2.80 (2H，q，J=7.3 Hz)，2.68 (3H， s)，2.34-2.26 (2H，m)，1.37 (3H，q，J=7.5 Hz)，1·32 (3H， d，J=6.2 Hz)，1.10 (3H，t，J=7.5 Hz)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -409 - *(請先K讀背面之注意事項再填寫本頁) -卜------^_1
1294424 A7 ---- - B7 _ 五、發明説明（407) ^±·^ι1Ιζί_2-乙基·1·{^Γ(2Ι〇-2·_ 某丙基 1 笨基卜1//-笨並 二米唾-5 -某彳厂▲啊 依據第1例之第6步驟中所述之程序，自（1R)-2-[4-(5-乙醯基-2-乙基-1//-苯並咪唑-卜基）苯基]甲基乙基丙酸 醋（第5步驟）製備標題化合物。 i-NMR (CDC13) 5 8.39 (1H，d，卜1.1 Ηζ)，7·87 (1H， dd 】8.6、1 · 1 Hz)，7.48 (2H，d，J=8.4 Hz)，7·3〇 (2H， d，J=8.4 Hz)，7.12 (2H，d，J=8.6 Hz)，4·22-4·12 (1H， m) ’ 2.94-2.89 (2H，m)，2.80 (2H，q，J=7.5 Hz)，2.69 (3H， s) ’ 2.42 (1H，br.s)，1.37 (3H，t，J=7.5 Hz)，1.33 (3H，d， J=6.2 Hz) 〇 盖丨 4-(5-ζ^基-2-乙基-1//-茉基&坐基） 盖基上丄^^乙基（‘甲基苯某）胺基甲酸碏醯西1 依據第3例中所述之程序，自丨兴孓乙基 羥基丙基]苯基苯並咪唑_5·基）乙酮（第6步驟）製備標 題化合物。 iNMR (CDC13) (5 8.40 (1H，d，卜1.1 Hz)，7 91_7 86 (3H ’ m) ’ 7.32-7.24 (4H，m)，7·17 (2H，d，j=79 Hz)， 7.07 (2H，d，J=8.4 Hz)，5.09-5.03 (1H，m)，2·99'75 (2H， m)，2.77 (2H ’ q，J二7.5 Hz)，2·67 (3H，s)，2.37 (3H，s)， 1.33 (3H，t，J=7.5 Hz)，1.21 (3H，d，J=6.1 Hz)。 MS (ESI) m/z 520 (MH+)，518 ([M-Η]·)。 [α ]24!>+6.05〇 (c 0.118，甲醇）。 弟2 5 0例
1294424 A7 __________ 五、發明説明（備） 氣-2-乙基-5-(三氟曱基）-1//-笨並咪唑-1·基1 甲基乙基（4_甲基苯基）胺基甲酸磺醯酯 1丄爱遵丄(2S)-l-(4-{『5_氯·2_硝基_4-(三氟曱基）茉基1胺基} 本基）-2-丙醇 依據第162例之第1步驟中所述之程序，自2,4-二氯-5-硝基三氟甲苯與（2S)-l-(4-胺基苯基）-2-丙醇（第248例之第 2步驟）製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) 5 9·69 (1H，br.s)，8.58 (1H，s)， 7·36 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.24 (2H，d，J=8.4 Hz)，7·20 (1H， s)，4.13-4.06 (1H，m)，2.88-2.73 (2H，m)，1.48 (1H，d， j=4.2 Hz)，1·30 (3H，d，J=6.2 Hz)。 复UAlL2S)-l-(4-{『2-胺基-5-氯-4·(三氟甲某^ 主基）-2-丙醇 依據第28例之第2步驟中所述之程序，自（2s)_i-(4_q5 氣2石肖基_4_(二氟甲基）本基]胺基}苯基）_2·丙醇（第1步驟） 衣備標題化合物。 kNMR (CDC13) 5 7.17 (1Η，S)，7.15 (2Η，d，J=8 4 Hz) ’ 7.06 (1H，s)，6.90 (2H，d，J=8.4 Hz)，4.05-3·98 (1H m)，2.79-2.61 (2H，m)，1·26 (3H，d，J二6·3 Hz)。 農l^lLLl_S)-2-{4-丨
二L-基1笨基丨-l-甲基乙基丙酸酉旨 W 依據第1例之第5步驟中所述之程序，自（2 胺基-5-氯-4-(三氟甲基）苯基]胺基}苯基）_2_丙醇（第2步 製備標題化合物。 乂驟） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） •f請先⑱讀背面之注意事項再填窝本頁} .訂丨 411 1294424
MS (El) m/z 43 8 (M+) 〇 •第-4i驟: 氣·2·乙某-5-(三氟曱基 唾-1-基1笨基丨-2-丙醇 依據第1例之第6步驟中所述之程序，自（is)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基）_17/_苯並咪唑基]苯基卜^甲基 乙基丙酸酯（第3步驟）製備標題化合物。 i-NMR (CDC13) δ 8.12 (1H，s)，7.47 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.28 (2H，d，J=8.4 Hz)，7·21 (1H，s)，4.20-4.10 (1H， m) ’ 2.95-2.83 (2H ’ m)，2·79 (2H，q，J=7.5 Hz)，1.56 (1H， d，J=4.2 Hz)，1.36 (3H，t，J=7.5 Hz)，1.34 (3H，d，J=6.2
Hz)。 驟：（18)-2-{4-「6_氪-2-乙基-5_(三氟甲基)二^_笨並咪 基1苯基卜1-曱基乙某（4_甲基茉基）胺某甲霞廣醯醋 依據第3例中所述之程序，自（2S)-l-{4-[6_氯-2-乙基 -5-(二氟甲基）-1//-苯並咪唾-1-基]苯基}-2-丙醇（第4步驟） 製備標題化合物。 熔點為200.3°C。 i-NMR (CDC13) 5 8.09 (1H，s)，7·87 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.41 (2H，d，卜8.4 Hz)，7·31 (2H，d，I=8 4 Hz)， 7.21 (1H，s)，5.06-5.00 (1H，m)，3.04-2.74 (3H，m)，2.40 (3H，s)，1.36 (3H，t，J=7.5 Hz)，1·23 (3H，d，J=6 2 Hz” MS (ESI) m/z 580 (MH+)，578 ( 。 [a ]24d+1.31° (c 0.398，甲醇）。 ee ： 98% 〇 412 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 五、發明説明（41〇) 第251例 :l S)-2-{4-『6'氮-2-缝 苯基丨-1-甲基乙基（4 -甲 磺酸鹽 依據第231例中所述之程序，自（lS)-2-{4.[6·!^乙基 5-(三氣甲基)兽笨並咪唾小基]苯基}小甲基乙基(心甲 基苯基）胺基甲酸石黃酿酯（第25〇例之第5步驟）製備標題化 合物。 H_NMR (DMS〇_d6) 5 11.91 (1H，br_s)，8.23 (1H， s) > 7.75 (2H ^ d - J=8.3 Hz)，7.50-7.37 (9H ^ m)，7 11 (2H - d’J=8.1HZ)’4.97-4 91 (1H，m)’ 2.92.2.76 (4H，m)，2.3〇 (3H ’ s) ’ 2.27 (3H ’ s)，丨 24 (3H，w=7 3 Hz)，i h， d，J=6.2 Hz)。 MS (ESI) m/z 580 (MH+)，578 ( [M-Hr)。 第252例 ^乙基(4-甲 苯基Ί胺基 本基V2-丙醇 依據第162例之第1步驟中所述之程序，自24-二氯^ 硝基三氟甲苯與（2R)-H4_胺基苯基）_2_丙醇（第第 2步驟）製備標題化合物。 Ή-NMR (CDC13) ,5 9.69 (1H，b,s) , 8.58 〇H , s), 7-36 (2H . d，J=8.4 Hz) ^ 7.24 (2H，d，J=8.4 Hz) , 7.2〇 (1H， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4规格（210X297公釐）
、可 <請先；讀背面之注意事項再填寫本頁) 413 1294424 A7 B7 五、發明説明（411) s)，4.13-4.06 (1H，m)，2.88-2.73 (2H，m)，1.48 (1H，d， J=4.2 Hz)，1.30 (3H，d，J=6.2 Hz)。 差_2步驟·· (三氣甲基）策纪麼基} 苯基）-2-丙醇 依據第28例之第2步驟中所述之程序，自（2r)_i_(4_ {[5-氣-2-硝基-4-(二氟甲基）苯基]胺基丨苯基）_2_丙醇（第夏 步驟）製備標題化合物。 •H-NMRCCDCls) ^7.17(1H，s).7.15(2H^，J=8.4 Hz) ’ 7.06 (1H，s) ’ 6.90 (2H，d，j=8 4 Hz)，4 〇5_3 98 (ih， m) - 2.79-2.61 (2H · m) . 1.26 (3H » d - J=6.3 Hz) 〇 紐輝：（1R)K4_丨^ 二坐-1-基1苯基}-l·甲基乙某而酿啼 依據第1例之第5步驟中所述之程序，自 胺基_5_氣_4·(三氟甲基）苯基]胺基}苯基）-2-丙醇（第2步驟、 製備標題化合物。 MS (El) m/z 438 (M+)。 驟·（2R)-1-{4-『6-氣》9·广其 s 〆 一 从 唾-1-基1苯基丨-2-丙醇 基 乂請先闖讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂丨 _ 依據第1例之第6步驟中所述之程序，自6 氯-2-乙基冬(三ι甲基）_敗苯並咪嗤小基]苯基甲[6 乙基丙酸酯（第3步驟）製備標題化合物。 lH_NMR(CDCl3) 58 l2(1H，s)，7.47(2H，d，】
Hz) ’ 7.28 (2H，d ’ J=8.4 Hz)，7 21 〇H，s)，4 2〇 4 ⑽. m)’2.95-2.83 (2H’m)，2.79(2H，q，M 5 Ηζ) ι·56(ιη，’ 本紙張尺iit用中國國家標準（CNS) A4規格（咖咖公幻- 1294424
、發明説明（412) X2 Hz)，1.36 (3H，t，5 Hz)，i 34 (3H，d，
Hz) 〇 棊-5-(三氟甲基^扒笨並咪 基苯基）胺基见意^醯酯 依據第3例中所述之程序，自⑽-1]4|氯·2_乙基 5-(三氣曱基）藝笨並咪m]苯基}_2_丙醇（第4步驟） 製備標題化合物。 熔點為199.9°C。 H_NMR (CDC13) δ 10·7〇 (m，br.s)，8 1〇 (1H，s)， 7·89 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.40 (2H，d，J=8 3 Hz)，7 3〇 (2H， d，J=8.3 Hz)，7.22 (2H，d，J=8.3 Ηζ)，7·20 (1H，s)，5 32·5·00 (1H ’ m)，3.04-2.82 (3H，m)，2.78 (2H，q，j=7 5 Hz)， 2.40 (3H，s)，1.36 (3H，t，J=7.5 Hz)，1.23 (3H，d，j=6.2
Hz) 〇 MS (ESI) m/z 580 (MH+)，578 ( [M-H]-)。 [a ]24d-2.19〇 (c 0.402，甲醇）。 ee ： 97% 〇 第253例 Μι·{『(2_{4-丨6-氯-2-乙基-5-(三顧.甲基）-1//-苯並咪唑-卜基1 蓋基}-1-甲基乙基）胺基1羱某卜4-曱基笨磺醯胺 11步輝：1-丨4-(2-疊氮基丙基）装基ι·6_氯-2-乙基-5-(三氟 甲基）-1//-笨並咪唑 在1-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基苯並咪唑-1-基] 苯基}-2-丙醇（第247例第8步驟，1.96克，5.12亳莫耳）、三 415 -(請先闖讀背面之注意事項再填寫本頁)
•、可I 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 五 發明説明（4U) A7 B7 •(請先闖讀背面之注意事項再填寫本頁) 本基膦（1.75克，6.66毫莫耳）與二苯基磷醯基疊氮化物（183 么克，6.66¾莫耳）於四氫呋喃毫升）中之一經攪拌的溶 液中於至溫中添加偶氮二羧酸二乙基酯（116亳克，6.66 耄莫耳）。所得的混合物於室溫中攪拌3小時，然後再於迴 ^溫度攪拌之。以乙酸乙S旨稀釋該混合物，及以水與鹽水 清洗之。將冑機層加以乾燥（硫酸鈉）及濃縮。藉纟以己烧/ 乙酉义乙酉日（2 · 1)洗提之閃蒸管柱層析法及以己烧/乙酸乙醋 (1: 1)開展之TLC加以純化，而得769亳克（37%)淡黃色稠漿 液形式的標題化合物。 •n-NMRCCDC^) ^.12(lH，s)，7.47(2H，d，^8.3
Hz) > 7.30 (2H ^ d . 1=8.3 Hz)，7.21 〇Η , s) , 3.85-3.77 (1H ^ 訂· m)，2.92-2.89 (2H，m)，2 8〇 (2H，q 十7 $ Hz)，丨 π 阳， J-6.6H2)，1.36 (3H^ J-7.5 Hz) 〇 MS (El) m/z 408 (M+)。 氨-2-乙甚^ -制狀甘、 ---苯並咪唑-l 基1本基丨-l-甲篡Λ其松 # 依據第37例之第7步驟中所述之 I # 之秩序，自1_[4·(2·疊氮 基丙基）本基]-6-氯-2-乙基-5-(三翕甲甘 L T基）· 1苯並咪唾（第1 步驟）製備標題化合物。 1h-nmR(cdci3"8.12(1h，s、， 、s)，7.44 (2H，d，J=8.3
Hz) ’ 7·28 (2H，d，J=8.3 Hz)，7 21 π u (1H，s)，3.49-3.26 (1H，
m)，2.86-2.95 (2H，m)，2.79 (2H，a，T q Jy.5 Hz)，1.36 (3H， t，J=7.5 Hz)，1.20 (3H，d，J=6.2 Hz)。 盖3步鄉：芊 5 (一 ~甲基）-1丑_茉祐唑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐、 416 1294424 五、發明説明（4H) 义述甲基笨磺醯胺 依據第u列之第1〇步驟中所述之程序，自2_{4_[6_氯-2_ 乙基_5_(三氣甲基）_1片_笨並咪唾基]苯基}小甲基乙基 胺(第2步驟）製備標題化合物。 H NMR (CDC13) δ 8.12 (1Η，s)，7.73 (2Η，d，J=8.4
Hz)，7.41 (2H，d，J=8.3 Hz)，7_29_7.23 (4H，m)，7 17 (1H， S)’4.2〇_4.11(1H，m)，2.99_2.82(2H，m)，2 78 (2H q， J 7.3 Hz)，2.38 (1H ’ s) ’ 1.35 (3H，t，J=7.3 Hz)，1.24 (3H， d 5 J=6.6 Hz) 〇 MS (ESI) m/z 579 _+)，577 ( [M_Hn。 _弟254例 氯甲基w好笨並咪唑 -li•基1本基}-1·甲基乙基）疆_羞1幾基丨·‘曱基笨石黃醯胺 复丄免二驟：W4-((2S)-2^AJAAJ0笨基1-6-氣-2-乙基 二5-(三氟甲基）-1//-茉並唑4 依據第253例之第1步驟中所述之程序，自 (2R)_l-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟曱基）_ljF^苯並咪唑基] 苯基}-2-丙醇（252例之第4、步驟）製備標題化合物。 i-NMR (CDC13) δ 8.12 (1H，s)，7·46 (2H，d，J=7.9 Hz)，7.29 (2H，d，J=7.9 Hz)，7.21 (1H，s)，3.84-3.77 (1H， m)，2.92-2.89 (2H，m)，2·79 (2H，q，j=7.6 Hz)，1.39-1.33 (6H，m) o 蓋_2步驟：(lS):2-_{4-『6-氣_2_乙某Ή三氟曱基）苯並咪 吐-1-基1苯基丨-1-甲基乙基胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210 X 297公釐） 417 ;請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *訂· Φ 1294424 五、發明説明（415) 依據第37例之第7步驟中所述之程序，自卜[4-((2S)_2- 登氮基丙基）苯基]-6-氣-2-乙基-5-(三氟甲基）-1//-苯並咪唑 (第1步驟）製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) (5 8.12 (1H，s)，7.44 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.28 (2H，d，卜8.3 Hz)，7.21 (1H，s)，3.49-3.26 (1H， m)，2.86-2.65 (2H，m)，2.79 (2H，q，Κ5 Hz)，1.36 (3H， t，J=7.5 Hz)，1_20 (3H，d，J=6.2 Hz)。 乙基-5-(三氟曱基 VI//-蓋差味嗤_1_基1苯皋卜基）胺基]羰基丨-‘曱基茉碏 酿胺 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自（ls)_2^4-[6-氣-2-乙基-5-(三氟甲基）-1//-苯並咪唑-^基]苯基卜卜甲基 乙基胺（第2步驟）製備標題化合物。 熔點為 141.0-143.0°C。 b-NMR (CDC13) 5 8.12 (1H，s)，7·73 (2H，d，J=8.3 Hz)，7·41 (2H，d，J=8.3 Hz)，7·30 (2H，d，J二8.3 Hz)， 7.25 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.17 (1H，s)，6·58 (1H，d，J=7.7 Hz)，4.22-4.14 (1H，m)，2.82-2.30 (2H，m)，2.78 (2H，q， J=7.6 Hz)，2.39 (3H，s)，1.35 (3H，t，J=7.5 Hz)，1.24 (3H， d，J=6.6 Hz)。 MS (ESI) m/z 579 (MH+)，691 ( [M+CF3COOH-Hn。 [a ]24d-5.08° (c 0.394，甲醇）。 ee : 99%。 第255例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 418 •(請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂| -· 1294424 A7 _____— B7_ 五、發明説明（416) N_{『（（lR)-2-{4二[豆-氯^氣甲基祐唑咄 -1-基1苯基棊乙甲基茉碏醢脸 第1步驟：1基）笨基[6-氱_2_ Λ篡 -5-(三氣曱基）-1片·笨並g来嗅 依據第2 5 3例之第1步驟中所述之程序，自 (2S)-l-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基>17/_苯並咪唑-丨―基] 苯基}-2-丙醇（250例之第4步驟）製備標題化合物。 〗Η-ΝΜΙΙ(€〇α3)5 8·12(1Η，δ)，7.46(2Η，(1，】=7.9 Hz)，7·29 (2Η，d，J=7.9 Hz)，7.21 (1Η，s)，3·84·3·77 (1Η， m) ’ 2.92-2.89 (2H，m)，2·79 (2Η，q，J=7.6 Hz)，1.39-1.33 (6H，m)。 第2步驟：（11^2-(4-1^6-麗二基-5_(三氟甲祐唑 唾-1-基1笨基}-1_甲基乙某脸 依據第37例之第7步驟中所述之程序，自 疊氮基丙基）苯基]-6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基）-1//-苯並咪唑 (第1步驟）製備標題化合物。 iH-NMR (CDC“）（5 812 (1H，s)，7.44 (2H，d，J=8.3 Hz)，7·28 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.21 (1H，s)，3.49-3.26 (1H， m) ’ 2.86-2.65 (2H ’ m)，2.79 (2H，q，J=7.5 Hz)，1.36 (3H， t，J=7.5 Hz)，1·20 (3H，d，J=6.2 Hz)。 差3步驟：N-{|~((lR)-2-{4-『6-氯-2-乙篡-5〆三氟甲某/y_ 蓋_基咪唾_1_基1苯基}-l-甲基乙基）胺某]藉基甲某笑石蔷 醯胺 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 419 乂請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂丨 Φ 1294424 A7 ______ B7 五、發明説明（417) 氯-2-乙基-5-(三氟甲基）-1//-苯並咪唑—丨―基]苯基卜^甲基 乙基fee (弟2步驟）製備標題化合物。 (請先闊讀背面之注意事項再填寫本頁) 熔點為 138.0-141.0°C。 H-NMR (CDC13) 5 8·12 (1H，s)，7·73 (2H，d，J=8.3 Hz)，7·41 (2H，d，卜8.3 Hz)，7.30 (2H，d，J=8.3 Hz)， 7.25 (2H ’ d ’ J=8.3 Hz) ’ 7·17 (1H，s)，6.58 (1H，d，J二7.7 Hz)，4.22-4.14 (1H，m)，2.82-2.30 (2H，m)，2·78 (2H，q， J-7.6 Hz) ’ 2.39 (3H，s) ’ 1.35 (3H，t，J=7.5 Hz)，1.24 (3H， d，J=6.6 Hz) 〇 MS (ESI) m/z 579 (MH+)，691 ( [M+CF3COOH-H]-)。 [a ]24d+3.43〇 (c 0.408，甲醇）。 ee : 99%。 第256例 2_{4-f6-氣-2-(1//-吡嗤-3-基）-5·(三氟甲基笨並咪唑 -1-基1苯_羞}乙基甲基笨基）胺基曱醅碏醯醢 第1步驟：吡峻-3-某）·5-Γ三氟甲基VI//-苯並味吐-1-基1笨基丨匕醇 將2-(4-{[2-胺基_5-氯-4-(三氟甲基）苯基]胺基}苯基） 乙醇（第104例第2步驟，2_28克，5.85亳莫耳）與1//·。比峻-3-曱醛（562宅克’ 2.85亳莫耳）於曱醇（3 5亳升）中之一混合 物，於迴流溫度攪拌1小時。將該混合物濃縮，及溶於苯（4〇 毫升）中。在室溫中攪拌18小時之後，在混合物中添加飽和 的碳酸氫鈉水溶液（50毫升）與乙酸乙酯。分離有機層，以 鹽水清洗，加以乾燥（硫酸鈉）及濃縮。藉由依次以二氯甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公楚） 420 - 1294424 A7 _______ B7 --------— —___ 五、發明説明（418) W甲醇（20: β10: υ及二氯甲烷/2_丙醇（5: υ洗提之閃 蒸管柱層析法加以純化，而得979毫克（41%)淡褐色固體形 式的標題化合物。 H-NMR (CDC13/CD30D=4 : 1) 5 8·12 (1Η，br.s)，7.74 (1H ’ s) ’ 7.59 (1H ’ br.s)，7·47 (2H，d，J=7.9 Hz)，7.34-7.30 (3H，m)，6.36 (1H，br.s)，3.87 (2H，br.t，J=6.8 Hz)，2.95 (2H，t，J=6.8 Hz) 〇 MS (ESI) m/z 407 (MH+)，405 ([Μ-ΗΠ。 直步驟· 2-{4-『6_氣·2·(1//·ρ比唾-3_某）三i甲基 墓羞i唾-1-基1苯基}乙基(4-曱基策基）胺某甲酸磺醯酷^ 依據弟3例中所述之程序，自2_{4·[6-氣- 2-( 比唾-3_ 基）-5-(三氟甲基）-1//-苯並咪唑4_基]苯基}乙醇（第i步驟） 製備標題化合物。 i-NMR (CDC13) 5 8.18 (1H，s)，7.91 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.54-7.53 (1H，m)，7.34-7.23 (8H，m)，6.31 (1H， br.s)，4.40 (2H，t，J二6.4 Hz)，3.01 (2H，t，J=6.4 Hz)， 2.42 (3H，s) 〇 MS (ESI) m/z 604 (MH+)，602 ([M-H]_)。 弟257例 g^4-『6-氯-2-(1//-吡唑-3-基）-5-(三氟甲基）-1//-笨並咪^ 苯基丨乙基（4-曱基笨基）胺基甲酸磺醯酯單-對-甲！ 磺酸鹽 依據第231例中所述之程序，自2-{4-[6-氯-2-(1//-吡唑 -3-基）_5-(三氟甲基）苯並咪唑基]苯基}乙基（4-甲基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -421 - *(請先闖讀背面之注意事項再填寫本頁) 、可| 1294424 A7 B7 五、發明説明（419) 苯基）胺基甲酸石黃醯S旨（第2 5 6例之第2步驟）製備標題化合 物。 W-NMR (DMSO-d6) (5 8.24 (1H，s)，7·77-7.74 (2H， m)，7.48-7.38 (1 OH，m)，7.26 (1H，s)，7· 11 (2H，d，J=7.9 Hz)，6.44 (1H，br.s)，4.30-4.20 (2H，m)，2.98.2.93 (2H， m)，2·33 (3H，s)，2.27 (3H，s)。 MS (ESI) m/z 604 (MH+)，602 ([Μ-ΗΠ 〇 第258例 (lS)-2-_f4-(2-m，7-二甲基-37/-味皇差啶冬基） 苯基l·1·甲基乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸碏醢啤y、_鹽酸鹽 第.1步屬：⑽卜卜忤…芥二曱基^^^^^^基道基] 苯基丨-2-丙醇 依據第162例之第1步驟中所述之程序，自2-氯_46_二 甲基-3-硝基吨啶（第1例之第2步驟）與胺基苯 基）-2-丙醇（第248例之第2步驟）製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) (5 9·58 (1H，br.s)，7·59 (2H，d，J=8.6 Hz)，7·19 (2H，d ]:8.6 Hz)，6·53 (1H，s)，4.05-3.98 (1H， m)，2.88-2.63 (2H，m)，2·55 (3H，s)，2·43 (3H，s)，1.26 (3H，d，J=6.3 Hz) 〇
苯基丨-2-丙醇 依據第28例之第2步驟中所述之程序，自（28)-1_{4_ [(4,6-二甲基-3-硝基-2-吼啶基）胺基]苯基卜2-丙醇（第 驟）製備標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（21〇χ297公楚） 422 \請先闖讀背面之注意事項再填寫本頁) · - _I____ w t 1294424 五、發明説明（42〇) 'h-nmrccdc^) 5 7 η 7 a.
0 7.13-7.〇7(4H，m)，66〇(iH 6.21 (1H，br.s)，4.02-3.91 (m，、’ i(lH，m)，3.26(1H，brs)，2 77_ (2H，m)，2.37(3H，s)，22〇nH 、 · π (3H，s)，124 (3H，d，J==6 i
Hz) 〇 · _I3步驟：甘广一 一 乙 ^ L ^ 基-3 //- p米唾並『4 j 61 棊）笨基 依據第1例之第5步驟中所述之程序，自（2S)小{4·的 胺基-4,6-二甲W定基）胺基]苯基}_2_丙醇（第2步驟）製 備標題化合物。 MS (El) m/z 635 (M+)。 第 4 步驟：（2SVl-r4-Q_A 茸《π ^ -~~咪唑並「4.5^^ 1比°定-3-基）笨基1-2-丙醇 依據第1例之第6步驟中所述之程序，自（1S)-2-[4_(2_ 乙基巧义二曱基视味唾並^^外扯⑹基戊基^甲 基乙基丙酸酯（第3步驟）製備標題化合物。 W-NMR (CDC13) 5 7·42 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.35 (2H， d，J=8.4 Hz)，6·91 (1H，s)，4.18-4.05 (1H，m)，2.92-2.75 (4H，m)，2·66 (3H，s)，2，·52 (3H，s)，！ 34丄25 (6H，m)。 差7_二甲某-3好-唑唑並「4 5乃】_ 生·唆-3-基）苯基1-1-u乙基（4_甲某装某）胺某曱酸磺醯醋_ 依據第3例中所述之程序，自（2S)-1_[4-(2-乙基-5,7-二 甲基-3//-咪唑並[4,5-0]-吡啶-3-基）苯基]-2-丙醇（第4步驟） 製備標題化合物。 !H-NMR (CDC13) (5 7.92 (2H，d，J二8·2 Ηζ)，7·33 (2H， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 423 Y請先^讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂| 1294424 A7 B7 五、發明説明（421) * (請先闖讀背面之注意事項再填窝本頁) d，J=8.2 Hz)，7.30-7.26 (4H，m)，5.14-5.02 (1H，m)， 2.99-2.77 (4H，m)，2.66 (3H，s)，2.51 (3H，s)，2.42 (3H， s)，1.29-1.23 (6H，m)。 MS (ESI) m/z 507 (MH+)，505 [(M-H)-]。 第6步驟：2-「4-(2-乙某-5,7-二甲基-3//-咪唑並『4,5-61-叫 -3 -基）苯基1-1-曱基乙基（4-甲基苯基）胺基曱酸石黃酸6旨單_ 鹽酸鹽 依據第240例中所述之程序，自（lS)-2-[4-(2-乙基-5,7_ 二甲基-3//-咪唑並[4,5-6]-α比啶-3·基）苯基]-1-甲基乙基（4-曱基苯基）胺基曱酸磺醯酯（第5步驟）製備標題化合物。 、可_ iH-NMR (DMSO-d6) 5 11.92 (1Η，br.s)，7.76 (2Η，d， J=7.9 Hz)，7.49-7.39 (6H，m)，7.26 (1H，br.s)，4.98-4.88 (1H，m)，2·94_2·84 (4H，m)，2·63 (3H，s)，2.46 (3H，s)， 2·34 (3H，s)，1·23 (3H，t，J=7.5 Hz)，1·12 (3H，d，J=6.1
Hz) 〇 ♦ MS (ESI) m/z 507 [(MH)+]，505 [(M-H)-]。 [a ]24d-12.49° (c 1.014，甲醇）。 第259例 Κ4-(6-乙醯基-2-乙基-3//-味唾並「4,5-61-。比。定-3 -基）y 基Η-甲基乙基（4-甲基笨某）胺基曱酸石黃酸酯 星驟：1-『6·({4·「2·羥基丙基1笨基}胺基）_5_硝某 基1乙酮 依據弟162例之第1步驟中所述之程序，自氯_5_ 硝基-3-咣啶基）乙酮（Paul，Β·等人於J. Med· Chem· (1990年） 424 1294424 不 ^^ - 立、發明說明（422) 第33期第2231-2239頁乙文）與1-(4-胺基苯基）-2-丙醇（第6 例之第1步驟）製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) (5 10.37 (1H，br.s)，9·06-9·03 (2H， m)’7.60 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.29 (2H，d，J=8.3 Hz)，4.10-4.00 (1H，m)，2.86-2.69 (2H，m)，2.60 (3H，s)，1.53 (1H，d， J=4.〇 Hz)，1·28 (3H，d，2 Hz)。 MS (El) m/z 315 (M+)。 羥基丙基m 丨胳 在1-[6-({4-[2·羥基丙基]苯基}胺基）_5_硝基比啶基] 乙酮（第1步驟，1.54克，4.88亳莫耳）於四氫吱喃（1〇亳升） 與乙醇（3〇毫升）中之一溶液中，添加10%碳上鈀（150亳 克）。所得的混合物在氫氣環境下攪拌丨9小時。將混合物過 濾通過一矽藻土墊，將濾液加以濃縮，而得174克（1〇〇%) 綠色稠聚液形式的標題化合物。 H-NMR (CDC13) 5 8·46 (1H，d，J=1.8 Hz)，7.56 (1H， d ’ J=1.8 Hz)，7·50 (2H，d，J=8.3 Hz)，7·20 (2H，d，J=8.3 Hz)，6·85 (1H，br.s)，3·76·3·67 (1H，m)，3.38 (2H，br.s)， 2.81-2.62 (2H ’ m) ’ 2·53 (3H，s)，1.26 (3H，d，J=6.1 Hz)。 差—3步驟·· 2-〖4-(6·乙醯基_2_乙基·3η·唑衅並『4,5_办1_0比啶-3_ 基）本基1-1-甲基乙基丙酸酉旨 依據弟1例之弟5步驟中所述之程序，自1 _[ $ _胺基 -6-( {4-[2·髮基丙基]苯基}胺基）_3』比σ定基]乙固（第2步驟） 製備標題化合物。 ▼(請先W讀背面之注意事項再填窝本頁)
•、可I 拳 425 1294424 A7 B7 五、發明説明（423) MS (El) m/z 379 (M+) 〇 1速1辨-· 乙丙基1茉基丨-3丑-咪唑並 *(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 『4,5-61^比啶-6-某）Λ西因 依據第1例之第6步驟中所述之程序，自2_[4_(6_乙酿基 -2-乙基抓咪唆並[4,5_0]十定_3基）苯基]小甲基乙基丙 酸酯（第3步驟）製備標題化合物。 lH-NMR(CDC1h 8.93 (1H，d，w.8 Hz)，8 59 (m， d，J=1.8 Hz)，7.48 (2H，d，㈣·3 Hz)，7·36 (2H，d，J=8 3 Hz)，4·18·4·08 (1H，m)，2·94-2 8〇 (2H，m)，2 68 (3H， s)，1·39 (3H ’ t ’ J=7.5 Hz)，1.33 (3H，d，J=6 2 Hz)。 A步驟·· 2·「4-(6-乙_^^^基_3仏咪唑並 基〕苯基1-1-曱基乙基（4-羞笨基）胺某甲酸碏醯酷^ 依據第3例中所述之程序，自^(2-乙基_3·{4_[2_羥基丙 基]苯基咪唑並[4,5_Ζ>]-咣啶-6-基）乙酮（第4步驟）製備 標題化合物。 H-NMR (CDC13) 5 8·93 (1Η，d，J=l_8 Hz)，8.60 (1Η， d ’ J=l.8 Hz)，7·92 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.38-7.29 (6H， m) ’ 5·12·5·03 (1H，m)，3.03-2.82 (4H，m)，2.69 (3H，s)， 2.43 (3H，s)，1.28-1.24 (6H，m) 〇 MS (ESI) m/z 521 [(MH)+]，519 [(M-H)·]。 第260例 乙醯基-2-乙基-3//-咪唑並「4,5^1 -ϋΑίΙ-曱基乙某（4-甲基笨基）胺基甲酸磺醯酯 盖丄免l-『6-(M-『(2S)-2-羥基丙基1笨基}胺基 本紙張尺度適用中國國家標準（QSJS) A4規格（21〇χ297公釐） 1294424 A7 ____ B7__ 五、發明説明（424) p比啶基1乙酮 依據第162例之第1步驟中所述之程序，自1-(6-氯_5_ 硝基-3-口比唆基）乙酮（Paul，B·等人於J· Med. Chem· (1990年） 第33期第223 1-2239頁乙文）與（2S)-1-(4-胺基苯基）-2-丙醇 (第248例之第2步驟）製備標題化合物。 i-NMR (CDC13) 5 10.37 (1H，br.s)，9.06-9.03 (2H， m)，7.60 (2H，d，J=8.3 Ηζ)，7·29 (2H，d，J=8.3 Ηζ)，4·1(Μ.〇〇 (1H，m)，2.86-2.69 (2H，m)，2.60 (3H，s)，1.53 (1H，d， J=4,0 Hz)，1·28 (3H，d，J=6.2 Hz) o 第2步驟：l-『5-胺基-6-(M-r(2S)-2-羥基丙基1苯基丨胺基 °比唆基1乙酮 依據第259例之第2步驟中所述之程序，自 [(2S)-2-羥基丙基]苯基}胺基）-5-硝基-3-喃啶基]乙_ (第1 步驟）製備標題化合物。 b-NMR (CDC13) 5 8.46 (1H，d，J=1.8 Ηζ)，7·56 (1H， d，J=1.8 Hz)，7.50 (2H，d，J二8.3 Hz)，7.20 (2H，d，J=8.3 Hz)，6.85 (1H，br.s)，3.76-3.67 (1H，m)，3.38 (2H，br.s)， 2.81-2-62 (2H，m)，2.53 (3H，s)，1.26 (3H，d，J=6.1 Hz)。 第3步驟：（lS)-2-『4-(6-乙醯基-2-乙基-3//-咪唑並 吡啶-3-基）笨基1-1-曱基乙某丙酸酯 依據第1例之第5步驟中所述之程序，自1-[5-胺基 -6-({4-[(2S)-2-羥基丙基]苯基}胺基）-3-响啶基]乙酮（第2步 驟）製備標題化合物。 MS (El) m/z 379 (M+)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公爱） 427 "(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂丨 ♦ 1294424 A7 __B7 五、發明説明（425) 差4步驟：乙基-3_」^ΙΙ11>2-羥基丙基1笨基丨-3//-咪唑 並『4,5功1-呢啶-6-基）乙酿1 •(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依據第1例之第6步驟中所述之程序，自 乙醯基-2-乙基-3//-咪唑並[4,5-0>吡啶基）苯基甲基 乙基丙酸酯（第3步驟）製備標題化合物。 H-NMR(CDC13) (5 8.93 (1H，d，J=1.8 Ηζ)，8·59 (1H， d，J二 1.8 Hz)，7·48 (2H，d，Η·3 Hz)，7·36 (2H，d，卜8 3 Hz)，4.18-4.08 (1H，m)，2·94_2 8〇 (2H，m)，2 68 (3H， s)，1.39 (3H，t，J=7.5 Hz)，1.33 (3H，d，J二6.2 Hz)。 蓋乏步驟·基-2-乙基咪唑並 !_比嚯-3-基）苯基1-1-艺^^4_甲基笨基）胺某甲醯碏醢酷 依據第3例中所述之程序，自丨_(孓乙基-3_{4_[(2s)_2· 經基丙基]苯基}-3//•咪唑並[4,5-Ζ?]-σ比啶_6_基）乙酮（第4步 驟）製備標題化合物。 Φ H-NMR (CDC13) (5 8·93 (1Η，d，J=1.8 Hz)，8.60 (1Η， d，J=1.8 Hz)，7·92 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.38-7.29 (6H， m) ’ 5.12-5.03 (1H，m)，3.03-2.82 (4H，m)，2.69 (3H，s)， 2·43 (3H，s)，1·28·1·24 (6H，m)。 MS (ESI) m/z 521 [(MH)+]，519 [(M-H)-]。 第261例 咪唑並『4 5功1 吡啶_^^ 签基]_1-甲基·苯基）胺基甲酸磺醯酯單-斜 磺酸鹽 依據第231例中所述之程序，自乙醯基_2· &張尺度適用中關家標準（⑽）(2歡297公爱) Γ 428 - ^ 1294424 A7 ___ B7_ 五、發明説明（426) 乙基-3//-咪唑並[4,5-Z>]-吡啶-3-基）苯基]-1-甲基乙基（仁甲 基苯基）胺基甲酸續醯酯（第260例之第5步驟）製備標題化 合物。 H-NMR (DMSO_d6) 5 11_93 (1H，br.s)，8.90 (1H，d， J=1.8 Hz)，8.63 (1H，d，J=1.8 Hz)，7.76 (2H，d，J二8.4 Hz)， 7.38-7.29 (8H，m)，7.11 (2H，d，J=8.4 Hz)，4.96-4.87 (1H， m)，2.90-2.79 (4H，m)，2.32 (3H，s)，2·27 (3H，s)，1.26 (3H，t，J=7.5 Hz)，1.12 (3H，d，J=6.2 Hz)。 MS (ESI) m/z 521 [(MH)+]，519 [(M_H)-]。 [a ]24d-8.17 ° (c 1.020，甲醇）。 第262例 1-{4·『6·氣-2-(2-口比唑基）-5-(三氟甲基茉並唑吔_〗-莘1 本基丨乙基（4-甲基笨基）胺基甲酸石簧酿醋 篇1步驟：2-{4-『6-氯-2-(2-a比唾基）-5-(三氟曱某VI//-笨祐 嗦g坐_ 1 ·基1苯基丨乙醇 將2-(4-{[2-胺基-5-氣-4-(三氟甲基）苯基]胺基}苯基） 乙醇（1.83克，5.54亳莫耳）、2-吡啶碳化乙二醛（〇·53毫升， 5_54耄莫耳）及乙醇（40毫升）之一混合物，進行迴流1小時。 在冷卻至室溫之後，移除溶劑。將殘餘物溶於苯（5〇毫升） 中，及於室溫中以四乙酸鉛（3.38克，6.10毫莫耳）處理1小 時。以乙酸乙酯稀釋該混合物，及以飽和的碳酸氫鈉水溶 液與鹽水清洗該溶液。以硫酸鎂乾燥有機部份，然後加以 過濾。在真空中蒸發之後，藉由以己烷/乙酸乙酯（5/2)洗提 之氧化矽凝膠管柱層析，純化殘餘物，而得丨.2〇克（52%) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 429 •(請先闖讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂丨 # 1294424 A7 B7 五、發明説明（427) 標題化合物。 iH-NMR (CDC13) (5 8.42-8.39 (1H，m)，8·23 (1H ’ s)， 8.10-8.07 (1H，m)，7·79·7·75 (1H，m)，7.40-7.23 (6H， m)，3.97 (2H，t，J=6.6 Hz)，2·99 (2H，t，J=6.6 Hz)。 MS (ESI) m/z 418 ([M+H]+)，476 ([M+CF3C〇2]_) 0 第2步驟：2-Μ-Γ6-氯-2-(2吡唑是丄_5彳芏翁.甲某VI好二苯並 咪唑-1-基1笨基}乙基（4-曱基茉某）胺基曱酸磺醯S1 依據第3例中所述之程序，自2-{4·[6-氯-2-(2-吡唑 基）-5-(三氟^甲基）-1//-苯並味嗤-1-基]苯基}乙醇製備標題 化合物。 i-NMR (CDC13) δ 8.392-8.37 (1H，m)，8·23 (1H， s)，8.10-8.06 (1H，m)，7.92-7.87 (2H，m)，7·81_7·76 (1H， m)，7.33-7.18 (8H，m)，4.35 (2H，t，J=6.8 Hz)，2.98 (2H， t，J=6.8 Hz)，2.41 (3H，s) 〇 MS (ESI) m/z 615 ([M+H]+)，613 ([M-Η]·)。 第263例 2-{4-[6-氯-2-(2-α比唾基）-5-(三氣甲基）_i好-笨並唑唑-丨-基1 苯基}乙基(4-甲基苯基）胺.某甲石黃醯酯單-掛-甲笨石蕾酸鹽 依據第231例中所述之程序，自2_{4_[6_氯_2_(2-吡唑 基）-5-(三氟甲基）-1//-苯並咪唑」-基]苯基}乙基（4_甲基苯 基）&Γ基甲酸石頁醋製備標題化合物。 MS (ESI) m/z 615 ([M+H]+)。 第2 64例 仏丄丨(2-{4-『6-氣並咪唑
1294424 A7 B7 五、發明説明（428) 士基1苯棊Μ基# 磺酉請 單务Ul 1步驟：卜氯， —笨並 f 依據第1例之第7步驟中所述 -2-(24細_5·(三氟甲基）· / ’自2仰-氯 (第262例之第i步驟）製備標題化合^唆+基]苯基}乙醇 ^-NMRCCDCls) (5 8.41.8 39 rm …/ · UH，m)，8·24 (1H，s)， 8.11(1H，d，J=8.8Hz)，7 82 j T o ，m)，7.38 (2H，d， J=8.4 Hz)，7.35 (1H，s)，7·3〇·7 2 •〇(3H，m)，3·31 (2H，t， J=7.2 Hz)，3.19 (2H，t，J=7.2 Hz)。 : ) i a w 〆 —氯-2-(2-吐哈 基>5_(三氟甲基VI//-苹 依據第1例之第8步驟中所述之程序，自6-氣小[4_(2· 氣乙基)笨基]-2-(2-哺咬基)_5_(三氣甲基)魯苯並第 1步驟）製備標題化合物。 •h.NMRCCDC,) ^.40-8.39 (1H)m),8.24(1H，s)， 8.10 (lH，d，J=7.9 Hz), 7.81-7.75 (lH，m), 7.39 (2H，d. 卜 UHZ)，7.34(1H，s)，7.29_7 25 (3H，m)，36i(2H t， 卜 6.8HZ)，3.01(2H，t，J=6.8Hz)。 依據第37例之第7步驟中所述之程序，自叩私疊氮 基乙基）苯基]-6'氯-2-(2-。比唉基）_5_(三氟甲基）兽苯並咪 本紙張尺度適用中關家標準（CNS) M規格（2歡297公楚； •(請先間讀背面之注意事項再填窝本頁) 、可| 1294424 五、發明說明（4巧 唾（第2步驟）製備標題化合物。 'H-NMR (CDC13) δ 8.37-8.36 (1Η，m) , 8.19 (m , s), 8·〇3-8.0〇 (1H，m) , 7.78-7.71 (1H > m)，7.32-7.18 (6H - 时’ 3.02 (2H，t，J=6.8 Hz)，2.82 (2H，t，Hz)，217 (1H，br.s) 〇 主恶鬼查士赢3^}乙基）胺盖醯胺 依據第1例之第1〇步驟中所述之程序，自2_{4_…氯 ·ι(2-吡啶基）-5_(三氟甲基）_17^苯並咪唑_丨_基& 胺（第3步驟）製備標題化合物。 "土 ^NMR (CDC13) 5 8.42.8.39(lH，m)，8.24(lH^s)^ Hz). 7.81.7.55 7.69 (2Η^^ J=8_3 Hz)，7·33-7·24 (8H，m)，6·72_6·69 (1H，m)，3 63 3 % (2H，m)，2.93(2H，t，j=68Hz)，2 38 (3h，s)。 MS (ESI) m/z 614 [(MH)+]，612 [(μ_η)ί。 咪唾-1-基1苯基} r, -曱某1石备醢胗 對-曱笨確酸鹽 依據第231例中所述之程序，自N-{[(2_{4_[6_氯-2 口比唆基）-5-(三氟甲基H队苯並口米嗤小基]苯基}乙基）胺基] 羰基}-4-甲基苯磺醯胺（第4步驟）製備標題化合物。 H-NMR (DMSO-d6) ^ 10.63 (1H ^ br.s) ^ 8.41-8 (1H，m)，8.35 (1H，s)，8.08-7.95 (2H，m)，7.75 (2H， J=8.3 Hz)，7·49 (2H，d，J=8.3 Hz)，7 44_7 27 (8H，m) (2· 39 d 乂請先賻讀背面之注意事項再填窝本頁) •訂· Φ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐> 432 1294424 A7 B7 五、發明説明（43〇) 7· 10 (2H，d，J=7.7 Hz)，6.61-6.57 (1H，m)，3.30-3.23 (2H， m)，2.74 (2H，t，JN7.0 Hz)，2.31 (3H，s)。 ·(請先闖讀背面之注意事項再填寫本頁) MS (ESI) m/z 614 [(MH)+]，612 [(M-H)_]。 第265例 ϋ(2-{4-[6-氯-2-( 基）κ三氟甲某-笨並 t坐-1-基1苯基}乙基)炭基μ4_甲基笑石备醯眩單-對-甲笨碏酸鹽 盈_1步驟·· 6-氯-1-「4-丄g二^乙基）装暮-吡唑_3_ 基）-5-(三氟曱基）_ι/μ祐 依據第1例之第7步驟中所述之程序，自2_{4_[6_氯
、可I 比唑基）·5_(三氟甲基）“扒苯並咪唑基]苯基》 乙醇（第255例之第1步驟）製備標題化合物。 W-NMR (DMSO-d6) 6 13.29 (1Η，s)，8.25 (1H，s)， 7.83- 7.81 (1H，m)，7.52·7·43 (4H，叫，7 23 (m，s)， 6.67-6.65 (1H，m)，3·95 (2H，t，J=7 〇 Hz)，3 i6 (2H，t， J—7.0 Hz) ° 氯-2-n/f-吡唑-3- 氟甲某Vi //-笨並唑岫 依據第1例之第8步驟中所述之程序，自6_氯·Η4_(2· 氯乙基）苯基]-2-⑽封_3_基）_5_(三氟甲基）專苯並味 唾（第1步驟）製備標題化合物。 Ή-NMR (DMSO-d6) ^13.27(1H，s),8.25(1H5s)^ (1H，s). 7.52-7.43 7.21 (1H，S)) 6.65 (1H， s)*3.67 (2H . t . J=7.0 Hz)，2.99 (2H，t , J=7.〇 Hz) 〇
433 1294424 五、發明説明（431) 例之第7㈣中所述之程序’自叩必疊氮 基乙基）苯基]-6-氯_2_⑽_吼唾_3基)_5 (三氣甲基㈣苯 並咪唑（第2步驟）製備標題化合物。 MS (El) m/z 405 (M+)。 进魏甲基笨碏醯胗 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自2_{4_[6_氯 -2-(l"-u»坐_3_基）_5_(三說甲基）]开苯並味唾_i基]苯基} 乙基胺（第3步驟）製備標題化合物。 土 i-NMR (CDC13) 5 8.17 (1H，s)，7·69 (2H，d，J=8 4
Hz) ’ 7.57 (1H ’ d ’ 卜2.2 Hz)，7.30-7.18 (8H，m)，6·82_6·77 (1H ’ m)，6.60 (1H，d，J=2.2 Hz)，3 64 3 58 (2h，叫， 2.91 (2H，t，J=6.4 Hz)，2.39 (3H，s)。 步驟·· -吡唾二^卜5•(三氟见差上 胺單-對-甲茉碏酴鹱 依據第231例中所述之程序，自Ν_{[(孓{4_[6_氯_2_(1仏 口比唑-3-基）-5-(三氟甲基Η//-苯並咪唑·基]苯基}乙基）胺 基]羰基}-4_甲基苯磺醯胺（第4步驟）製備標題化合物。 W-NMR (DMSO-d6) 5 10.64 (1Η，br.s)，8_24 (1Η， s) ’ 8.35 (1H ’ s) ’ 7·78-7·75 (3H，m)，7.49-7.80 (8H，m)， 7·11 (2H，d，J二7.9 Hz)，6.60-6.57 (1H，m)，6·38_6 37 (1H， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 434
、w— Ϊ請先¾讀背面之注意事項再填窝本頁) Φ 1294424 A7 _____B7 五、發明説明（432) m)，3.33-3.26 (2H，m)，2.78 (2H，t，J=7.2 Hz)，2·32 (3H， s)，2·28 (3H，s)。 MS (ESI) m/z 603 [(MH)+]，601 [(M-H)-]。 第266例 h(3-氯-4-{2-[({[(4-甲基苯基）確醯基1胺基丨隸某）胺基[乙 基}苯基）-2 -乙基-5,7-二甲基- 3//-口来吨#『4,5比p定 弟1步驟：二乙基2-(2-氣-4-硝基笨某）丙二醅气 在氫化鈉（1.4克，34.2毫莫耳）於80毫升1，4-二噁烷中之 一懸浮液中，添加丙二酸二乙基酯（5 ·2亳升，34.2亳莫耳）， 接著依序添加溴化銅（4.9克，34.2亳莫耳）與3-氣_4-氣硝基 本（5.0克’ 2 8 · 5宅莫耳）。該混合物於室溫中擾拌〇 · $小時， 及於迴流溫度擾摔12小時。將混合物倒入水中，及藉由過 濾通過一矽藻土墊而除去沈澱物。以乙酸乙醋（2χ5〇毫升） 萃取濾液。以鹽水清洗有機層，及加以乾燥（硫酸鎮）與濃 縮，而得一綠色油。藉由以己烷/乙酸乙酯（1〇/1)開展之二 氧化矽管柱層析，純化該混合物，而得7.6克（85%)黃色、、由 形式的標題化合物。 "H-NMR (CDC13) 5 8·30 (1Η，d，J=2.4 Ηζ)，8·16 (1Η， dd，J=2.2、8·6 Hz)，7·74 (1H，d，J=8.6 Hz)，5.27 (1H， s)，4.28 (2H，q，卜7.2 Hz)，4.27 (2H，q，j=7.2 Hz)，i 29 (6H，t，J二7.2 Hz)。 第2步驟：2-(2-氣-4-硝基笨基）乙酸 在二乙基2-(2-氯-4-石肖基苯基）丙二酸g旨（第1步驟 16 克，24.2毫莫耳）於甲醇（18毫升）中之一溶液中，添加6 m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐) -- *(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、可I Φ 1294424 A7 B7 五、發明説明（433) 氮氧化鈉（12毫升）’及於5(TC擾拌i小時。藉由添加飽和的 擰檬酸水溶液（16毫升）與水，而將反應驟冷。以乙酸乙醋 (2x50毫升）萃取有機層’以鹽水清洗，加以乾燥（硫酸鎮） 與浪縮’而得4.52克（87%)淡黃色固體形式的標題化合物。 •H-NMRCCDCls) ^12.6 (IH^br.s), 8.30 oh. d ^1=2.6 Hz)，8.18 (1H ’ dd ’ J=2.4、8.4 Hz)，7.73 (1H，d，J=8.6 η之）， 3·90 (2H，s)。 甲基2_(2-氣-4·硝 在2-(2-氯-4-硝基苯基）乙酸（第2步驟，4 5克，21毫莫 耳）於乙酸二甲酯/甲醇（4/1)中之一溶液中，添加三甲基甲 矽烷基氣（0.3毫升），及於室溫中攪拌7小時。將溶劑移除， 藉由以己烷/乙酸乙酯（10/1)開展之二氧化矽管柱層析，純 化該殘餘物，而得3.6克（74%)黃色油形式的標題化合物。 H-NMR (CDC13) 5 8·28 (1H，d，J=2.3 Hz)，8.11 (1H， dd，P2.3、8.6 Hz)，7·50 (1H，d，卜8·6 Hz)，3 88 (2H， s)，3.74 (3H，s) 〇 盖驟：甲基2-(4-胺基-2-氮茉某）乙酸西i 在甲基2-(2-氯·4-硝基苯基）乙酸酯（第3步驟，36克， 15.6亳莫耳）於乙醇/水（4/1)中之一溶液中，添加鐵（4·4克， 78.0毫莫耳）與氣化銨（4〇9毫克，7·8毫莫耳）。該混合物於 迴流溫度攪拌1小時。將溶劑移除，以二氯甲烷稀釋該殘餘 物。该混合物以鹽水清洗，加以乾燥（硫酸鎂）與濃縮，而 得2.59克（83%)橘色油形式的標題化合物。 依據第28例之第2步驟中所述之程序，自甲基2-(2•氯 436 * (請先¾讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（21〇χ297公楚） -氯 第 1294424 五、發明説明（434) •仁硝基苯基）乙酸醋（第3步驟）製備標題化合物。 i-NMR (CDC13) 5 7·04 (1H，d，卜8·2 Ηζ)，6·72 (1H， d ’ J=2.3 Hz) ’ 6.54 (1Η，dd，卜2·5、8·2 Ηζ)，3 7〇 (3Η， s)，3·66 (2Η，s)。 甲基 蓋基丨乙酸酯 在甲基2-(4-胺基-2-氣苯基）乙酸酯（第4步驟，2·6克， 13.0¾莫耳）與4,6•二f基冬硝基比咬（第i例之第2步 驟’ 2·克’ 13.0宅莫耳）於二曱基亞楓（DMS〇)中之一混合物 中，添加二異丙基乙基胺。所得的混合物於5〇它攪拌9小 蚪。將該混合物倒入水中，及以乙酸乙酯（3 χ3〇亳升）萃取 之。以鹽水清洗有機層，加以乾燥（硫酸鎂）與濃縮，而得 一褐色油。藉由以己烷/乙酸乙酯（1〇/1)開展之二氧化矽管 柱層析加以純化，而得L4克（29%)黃色固體形式的標題化 合物。 H-NMR (CDC13) 5 9.55 (1H，br.s)，7.90 (1H，d，J=2.2 Hz)，7·43 (1H，dd，J=2.2、8·3 Hz)，7.24 (1H，d，J=8.3 Hz)， 6·59 (1H，s)，3·76 (2H，s)，3_72 (3H，s)，2·56 (3H，s)， 2·46 (3H，s)。 MS (El) m/z 349 (M+) 〇 盖立步驟··甲基2-氣-{4-「(3-胺基-4,6-二曱基-2_ 口比咬某、脸莘 募基}乙醢酷 依據第28例之第2步驟中所述之程序，自甲基{2 -4-[(4,6-二甲基-3-石肖基-2-°比咬基）胺基]苯基}乙酸酉旨（ t紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐: 437 '(請先¾讀背面之注意事項再填窝本頁) 訂丨 1294424 A7 ~^ __B7 __ 五、發明説明（435) 步驟）製備標題化合物。 ^NMR (CDC13) 5 7.62 (1H，d，J=2.2 Hz)，7.20 (1H， d，J=8.3 Hz)，7.00 (1H，dd，J=2.2、8.3 Hz)，6.64 (1H， s)，6.37 (1H，br.s)，3.70 (3H，s)，3·27 (1H，br_s)，2·68 (3H， s)，2.38 (3H，s)，2.20 (3H，s)。 星^驟：甲基2-丨2-氣-4-(2-乙基-5,7-二曱基-3//-咪唑並 IA，5-61g比咬-3-基）苯基乙基乙酸酉旨 依據第1例之第5步驟中所述之程序，自甲基2-氯-{4-[(3-胺基-4,6-二甲基-2-α比啶基）胺基]苯基}乙酸酯（第6步驟） 製備標題化合物。 i-NMR (CDC13) 5 7·50 (1Η，d，J=8.3 Ηζ)，7·47 (1Η， d，J=2.2 Hz)，7.31 (1H，dd，J=2.2、8.3 Hz)，6·92 (1H， s)，3.87 (2H，s)，3.77 (3H，s)，2·85 (2H，q，J=7.5 Hz)， 2·65 (3H，s)，2.53 (3H，s)，1.31 (3H，t，J=7.5 Hz)。 MS (El) m/z 357 (M+) 〇 差8步驟：2-「2-氯-4-(2-乙基-5,7-二甲基-味唾並【4,5_办1 吡啶-3-基）笨基乙醇 在甲基2·|；2-氯-4-(2-乙基_5,7-二甲基-3//-咪tr坐並[4,5-6] 。比咬-3-基）苯基乙基乙酸酯（第7步驟，1.13克，3.15毫莫耳） 之一溶液中，小心地添加LAH，及於室溫中擾拌1小時。以 水將反應驟冷，及以乙酸乙酯（50毫升）稀釋該混合物。在 該混合物中添加酒石酸鈉鉀水溶液（5〇毫升），及擾拌2·5小 時。分離有機層，及以乙酸乙酯（2x20亳升）萃取水層。以 鹽水清洗混合後的有機層，加以乾燥（硫酸鎂）與濃縮，而 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） * (請先間讀背面之注意事項再填窝本頁) •訂| Φ 438 1294424 A7 B7 五、發明説明（436) 得1·0克白色固體形式的標題化合物。 7.25. 7.29 'H-NMR (CDCI3) 5 7.41-7.53 (2H ^ m) (1H，m)，6·92 (1H，s)，3.96 (2H，m)，3.11 (3H，t，j>7 Hz)，2·82 (2H，m)，2.65 (3H，s)，2·53 (3H，s)，1·3〇 (3h t 5 J=7.4 Hz) 〇 MS (El) m/z 329 (M+) 〇 氯-4·(2·氯乙基）茉某 _2-乙某 二3丑-咪唑抡『4,5-61吡啶 依據第1例之第7步驟中所述之程序，自2-[2-氣、4 乙基-5,7-二甲基-3//-咪唑並[4,5-Z>]吡啶-3-基）苯基乙醇（第 8步驟）製備標題化合物。 i-NMR (CDC13) δ 7.45-7.52 (2H，m)，7.23,7 3i (1H ’ m) ’ 6·92 (1H，s)，3.82 (2H，t，J=7.3 Hz)，3.29 (2h t，J=7.3 Hz)，2.83 (2H，q，J=7.6 Hz)，2.65 (3H，s)，2 53 (3H，s)，1·30 (3H，t，J=7.6 Hz) 〇
盖丄驟：3-丨4-(2-疊氮基苯基_2_乙基_ 基-3//-味嗤並『4,5-61 °比σ定 依據第1例之第8步驟中所述之程序，自3 · 第 氯乙基）苯基-2-乙基-5,7-、 9步驟）製備標題化合物。 甲基_3扒咪唑並[4,5·6]吡啶（ i-NMR (CDC13) 5 7.45-7.48 (2Η，m)，7.29 (1Η， J一2.1、7.9 Hz) ’ 6.92 (1Η ’ s) ’ 3.62 (1Η，t，J=7 1 只 3.12 (1H ’ t，J=7.3 Hz) ’ 2.83 (2H，q，j=7 4 Hz)，2 65 (祕 s)，2·53 (3H，s)，1.30 (3H，t，J=7.4 Hz)。 439 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1294424 A7 _______£7____ 五、發明説明（437)
Ijl步驟：2-〖2·氯二4-(2-乙某二曱基咪唑並『4,5-Ζ>1 生0定-3-基）笨基1乙基脸 在3-[4-(2-疊氮基乙基）_3-氣苯基_2-乙基_5,7-二曱基 -3//-咪唑並[4,5-6]吡啶（第10步驟，43〇毫克，L2毫莫耳） 於乙醇/水（4/1)之一溶液中，添加鐵（335亳克，6〇毫莫耳） 與氯化銨（409毫克，7.8毫莫耳）。該混合物於迴流溫度攪拌 1小時。將溶劑移除，以二氯甲烷稀釋該殘餘物。該混合物 以鹽水清洗，加以乾燥（硫酸鎂）與濃縮，而得39〇亳克橘色 油形式的標題化合物。 b-NMR (CDC13) 5 7·44 (2H，d，J=7.4 Ηζ)，7·25 (1H， m) ’ 6.92 (1H ’ s) ’ 2.92-3.15 (6H，m)，2.83 (2H，q，J=7.4 Hz)，2·65 (3H，s)，2.53 (3H，s)，1·30 (3H，t，J=7.4 Hz)。 差J.g步驟：3-(3-氣-4-{!丄({『(4-甲某笨基）磺醯基i胺基}羰 基）胺基1乙基}苯基）-2-乙基_5,7-二甲某-3//-咪唑並「4,5-61 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自2_[2_氣-4-(2-乙基-5,7-二曱基-3//-咪唑並[4,5-6]吡啶-3-基）苯基]乙基胺 (第11步驟）製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) 5 7·83 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.28-7.36 (4H ’ m) ’ 7·14 (1H，d，J=7.7 Hz)，6·92 (1H，s)，6_28 (1H， br.s) ’ 3.58 (2H ’ dt，J=6.3 Hz)，3.02 (2H，t，J=6.4 Hz)， 2·74 (2H，q，J=7.6 Hz)，2·66 (3H，s)，2·45 (3H，s)，2.41 (3H，s)，1.25 (3H，t，J=7.6 Hz)。 第267例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 440 ，(請先暘讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂· φ 1294424 A7 ___ B7_ 五、發明説明（438) 3-(2-氯-4-{2-『（U(4-甲基苯基）磺醯基1胺基丨羰基）胺基1乙 基}苯基）-2 -乙基-5,7-二曱基-3//-口米。坐並『4,比淀 第1步驟：2-{3 -氣-4-『(4,6-二甲基-3-石肖基-2-。比淀基）胺基1 笨基丨乙醇 依據第1例之第3步驟中所述之程序，自4,6_二甲基-3-硝基-2-吡啶（0.66克，3.8毫莫耳，第1例之第2步驟）與4-胺 基-2-氯-苯基乙醇（0.72克，3.8毫莫耳，£111：.】.]\4£(1.(1：1^111· (1996年）第31期第133頁乙文）製備標題化合物。 i-NMR (CDC13) 5 9.85 (1H，s)，8.37 (1H，d，J=8.4 Hz)，7.31 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.14 (1H，dd，J=2.0、8.3 Hz)， 6.60 (1H，s)，3.87 (1H，dt，J=6.2、6.4 Hz)，2·84 (2H，t， J二6.4 Hz)，2·56 (3H，s)，2.46 (3H，s)，1.40 (1H，t，J=6.2 Hz)。 MS (El) m/z 321 (M+) 〇 第2步驟：甲某3-氣胺基-4,6-二甲基-2-吡啶基）胺基1 苯基丨乙醇 依據第28例之第2步驟中所述之程序，自2-{3-氣 -4-[(4,6-二甲基-3-硝基-2-吡啶基）胺基]苯基}乙醇（第1步 驟）製備標題化合物。 b-NMR (CDC13) 5 7·26 (1H，d，J二2.2 Hz)，7.20 (1H， d，J=8.3 Hz)，7.00 (1H，dd，J=2.2、8.3 Hz)，6.64 (1H， s)，6.37 (1H，br.s)，3.70 (3H，s)，3·27 (1H，br.s)，2·68 (3H， s)，2·38 (3H，s)，2.20 (3H，s)。 第3步驟：2-f2-氮-4-(2-乙基二曱基咪唑並「4,5-61 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -441 - •(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .訂丨 Φ 1294424
五、發明説明（439) 0比淀二3·基)基乙基丙酸酯 依據第1例之第5步驟中所述之程序，自甲基氯 _{4-[(3-胺基-4,6-二甲基-2-吡啶基）胺基]苯基}丙酸乙酯 (第2步驟)製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) 5 7.50 (1H，d，J=8.3 Ηζ)，7·47 (1H， d，卜2.2 Hz)，7·31 (1H，dd，卜2·2、8·3 Hz)，6.92 (1H，s)，3.87 (2H，s)，3·77 (3H，s)，2 85 (2H，q，卜7 5 Hz)， 2.65 (3H ’ s) ’ 2.53 (3H，s)，1·31 (3H，t，J=7 5 Hz)。 MS (El) m/z 357 (M+)。 氯咪唑並「仏 放唆-3-基）笨基乙醇 依據第1例之第6步驟中所述之程序，自甲基2_[孓氯 -4-(2-乙基_5,7_二曱基韻_㈣並[45外也唆_3南苯基= 基丙酸酯（第3步驟）製備標題化合物。 ^-NMRCCDCU) ^7.51(lH，s)，7.34(2H，s),69l J=7.4HZ)，2.70(2H，m)，2.66(3H Η·51 (3H，s) ’ 1.67 (1H，br.t ’ J=6.2 Hz)，1·28 (3H ’ t，4 Hz)。 MS (ESI) m/z 329 (M+)。 U__步驟：3-「2-氣-4-(2-氯乙基、苹其 " 乙基-5,7-ji 甲 咪唑並「4,5功1吡啶 L 依據第1例之第7步驟中所述之程序 乙基-5,7-二甲基-3//-咪唑並[4,5_6]吡 氟4 .. 又、基）本基乙醇 4步驟）製備標題化合物。 吁 基 •(2- (第 『(請先M.讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂— Φ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐、
1294424 A7 B7 五、發明説明（44〇) b-NMR (CDC13) (5 7.49 (1H，d，J二 1·3 Hz)，7.34-7.49 (2Η，m)，6.91 (1Η，s)，3.80 (2Η，t，J=7.2 Hz)，3.17 (2Η， t ’ J=7.0 Hz)，2.60-2.85 (2H，m)，2.66 (3H，s)，2.51 (3H， s)，1·28 (3H，t，J=7.5 Hz)。 MS (El) m/z 347 [(M-H)-] 〇 盖A步驟：3-「4-(2-疊氮基乙基）-3_氯茉基_2-乙篡^^ = 基咪唑並|~4,5-6~Kb啶 依據第1例之第8步驟中所述之程序，自3_[2·氯_4-(2-氣乙基）苯基-2-乙基-5,7-二曱基-3//-咪唑並[4,5-6]咣啶（第 5步驟）製備標題化合物。 b-NMR (CDC13) 5 7·49 (1H，m，J= 1.8 Hz)，7.31-7.28 (2H，m)，6.91 (1H，s)，3.62 (1H，t，J=7.0 Hz)，2.98 (2H， t ’ J=7.3 Hz)，2.60-2.80 (2H，m)，2.66 (3H，s)，2.51 (3H， s)，1.27 (3H，t，J=7.5 Hz) 〇 MS (El) m/z 354 (M+)。 星~1^1^:2-『3-氯-4-(2-^^-5,7_二甲篡_3//_咪唑並『4,5_办1 基）笨基1乙某脍 在3-[4-(2-疊氮基乙基）-3_氯苯基_2•乙基-5,7-二甲基 -3札咪唑並[4,5-6]吡啶（第6步驟，149亳克，〇·4毫莫耳）於 四氫呋喃（THF)(4毫升）中之一經攪拌的溶液中，在室溫中 添加三苯基膦（116亳克，0.4亳莫耳）。在添加完成之後，於 相同溫度繼續攪拌2.5小時，及於迴流溫度攪拌3·5小時。 在所得的混合物中，添加位於室溫的水（〇1毫升），及移除 办劑。將混合物溶於二氣甲烷（1〇〇亳升）中，及以鹽水清洗 本紙張尺度適财關家標準（⑽A4規格（210X297公釐） 443 •(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂— ♦ 1294424 A7 P~— __B7 _ 五、發明説明（441) 之。將有機層加以乾無（硫酸鎮）與濃縮，而得 >一黃色油。 MS (El) m/z 328 (M+)。 差1^:3-(2-氣-4-{2-『（{「(4-甲基装某）磺醯基1胺基丨羰基） 羞1乙基}本基）-2-乙基-5,7-二曱基-3//-口米唾拍『4,5-610比淀 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自2-[3-氯-4-(2-乙基-5,7-二甲基_3丑-咪唾並[4,5-0]。比淀-3-基）苯基]乙基胺 (第7步驟）製備標題化合物。 H_NMR (CDCI3) 5 7.88 (1H，s)，7.85 (1H，s)， 7· 19-7.34 (5H，m)，6·92 (1H，s)，6.94 (1H，s)，6.13 (1H， br.s)，3·54 (2H，m)，2·78 (2H，t，J=6.4 Hz)，2.67 (3H， s)，2·63 (3H，m)，2·42 (3H，s)，2.40 (3H，s)，1·25 (3H， t，J=7.5 Hz)。 MS (El) m/z 526 (M+) 〇 第268例 ^>基_3_(3二甲氧基-4-{2-丨（{『(4—甲基裟基）磺醯基1胺基}羱 基）胺基V乙基}苯基）_5,7·二曱基-3//-口米P坐祐『15-办1口比0定 U.步驟：二乙基2_(2_甲氧基_4_硝某笑D丙二藍 依據第266例之第1步驟中所述之程序，自4-溴_3-甲氧 基硝基苯製備標題化合物。 1h-NMR (CDC13) 5 7.78 (1H，dd，J=2.2、8.4 Hz)， 7·75 (1H，d，J=2.2 Hz)，7·54 (1H，d，J=8.4 Hz)，5·15 (1H， s)，4.25 (2H ’ q，J=7.2 Hz)，4.25 (2H，q，j=7.2 Hz)，3.94 (3H，s)，1.28 (6H，t，J=7.2 Hz)。 盖_2_步_驟：孓(2-曱氣基-4-硝 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） 444 ·(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、^τ— 1294424 五、發明説明（442) 依據第266例之第2步驟中所述之程序，自二乙基2_(2_ 甲氧基-4,基苯基）丙二酸醋（第i步驟）製備標題化合物。 ^-NMR (CDCls) ^2.4(lH5br.s).7.82(lH^ddi J 2.2、8.4 Hz)，7·75 (1H，d，>2.2 Hz)，7.50 (1H，d，J=8.4 Hz)，3_90 (3H，s)，3.66 (2H，s)。 :(2-甲氧基笨基）乙酸酯 在2-(2-甲氧基-4-硝基苯基）乙酸（第2步驟，L2克，5·5 毫莫耳）於甲醇/二氯甲烷（11毫升，1/υ中之一溶液中，添 加二甲基甲矽烷基二偶氮甲烷（2 Μ，5.6毫升，11.8毫莫 耳）’及於室溫中攪拌10分鐘。以飽和的擰檬酸水溶液將該 混合物驟冷。以乙酸乙酯（3χ20亳升）萃取之。以鹽水清洗 有機層，加以乾燥（硫酸鎂）與濃縮，而得12克橘色固體形 式的標題化合物。 H-NMR (CDC13) (5 7·83 (1Η，dd，J=2.2、8.3 Hz)， 7.73 (1H，d，J=2.2 Hz)，7·34 (1H，d，J=8.1 Hz)，3.93 (3H， s)，3.71 (2H，s)，3.71 (3H，s)。 愛邀二^基2-(4-胺基-2-甲氧某装某^舱 在甲基2-(2-甲氧基-4-确基苯基）乙酸酯（第3步驟，2 克，5.5亳莫耳）於甲醇（10毫升）中之一溶液中，添加1〇%鈀 /^1(130¾克，〇.12耄莫耳），及於氫氣環境與室溫中擾拌3 小日寸。藉由過濾通過一石夕藻土塾而除去催化劑，及以乙醇 與乙酸乙酯徹底地清洗。將濾液濃縮，而得1.丨克粉紅色油 形式的標題化合物。 W-NMR (CDC13) δ 6.94 (1H，d，>7·7 Ηζ)，6·26 (1H， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） 445 - •(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .、tr— ♦ 1294424 、發明説明（443) d ’ J-2.0 Hz)，6·23 (1H，s)，3 70 Du ;j.7〇(3H，s)，3·76(3Η，s)， 3.67 (3H，s)，3·52 (2H，s)。 5步驄：甲基丨4_「（4,6_二审1 〇 -^~~定基J胺基 ι_2- 笨基策某丨乙酸西旨 依據第1例之第3步驟中所述之程序，自甲基2_(4_胺基 •2-曱氧基苯基）乙酸醋（第4步驟）製備標題化合物。 ^-NMRCCDCls) ^.60OH，s),7.47(1H,d,J=17
Hz) . 7.06-7.15 (2Η^)，6.55 (1Η，8)，3.84 (3H，S)，3.69 (3H’s)’3.62(2H，s)，2.56(3H，s)，2 44 (3H s)。 MS (El) m/z 345 (M+)。 星甲基{4-丨（3-胺_羞^^甲基_2_吡啶某、胺基 氧基笨基丨乙醅酯 依據第28例之第2步驟中所述之程序，自甲基《4-[(4,6_ 二甲基-3-硝基-2-处啶基）胺基]-2-甲氧苯基苯基}乙酸酯 (弟5步驟）製備標題化合物。 i-NMR (CDC13) δ 7·03 (1H，d，J=5.1 Hz)，7·02 (1H， s)，6.60 (1H，s)，6.57 (1H，dd，J=2.2、8.3 Hz)，3·79 (3H， s)，3·68 (3H，s)，3·56 (2H，s)，3.25-3.35 (br.s，2H)，2.38 (3H，s)，2.20 (3H，s)。 MS (El) m/z 315 (M+)。 盖!#驟：甲某2-f4-(2·乙基-5,7-二甲基-3//-咪唑並「4,5-61 基）-2-甲氧篡芨基乙基乙酸酯 依據第1例之第5步驟中所述之程序，自甲基{4-[(3-胺 基-4,6·二甲基-2-α比啶基）胺基]-2-甲氧基苯基}乙酸酯（第6 本紙張尺度適用中國國家標準（〇yjS) Α4規格（210X297公釐） 446 ·(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、可I ♦ 1294424
五、發明説明（444) 步驟）製備標題化合物。 ’ d ’ J=7.9 Hz)，6·89_6·99
1h_NMR(CDC13) 5 7.36(1H，d，J
(3H
(2H ，J=7.5 Hz)。 MS (El) m/z 353 (M+) 〇
曱氣基茉某乙醢 依據第266例之第8步驟中所述之程序，自甲基 乙基-5,7-二甲基-3//-咪唑並[4,5-6]咣啶-3-基）-2-甲氧基苯 基乙基乙酸酯（第7步驟）製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) 3 7·33 (1H，d，J=7.7 Hz)，6.87-6.95 (3H，m) ’ 3·90 (2H，dt，J=6.0、6.2 Hz)，3·84 (3H，s)， 2·98 (2H，t，J=6.4 Hz)，2.84 (2H，q，J=7.5 Hz)，2.66 (3H， s) ’ 2.53 (3H，s)，1·76 (1H，br.t)，1.30 (3H，t，J=7.5 Hz)。 MS (El) m/z 324 [(M-H)-]。 复免3-f4-(2·氮乙基）-3-曱氣某笨基-2-乙某-5,7-二甲 基咪唑並『4.5-61咄嘧- 依據第1例之第7步驟中所述之程序，自2-[4-(2-乙基 -5,7-二甲基咪唑並[4,5-6]吡啶-3-基）-2-甲氧基苯基乙 醇（第8步驟）製備標題化合物。 i-NMR (CDC13) 5 7.33 (1H，d，J二7.7 Hz)，6.87-6.94 (3H ’ m) ’ 3.77 (3H，t，J二7.6 Hz)，3·16 (2H，t，J=7.3 Hz)， 2.84 (2H，q，J=7.6 Hz)，2·66 (3H，s)，2·53 (3H，s)，1.30 447 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（21〇X297公釐） H-NMR (CDC13) δ 7.45-7·48 (2H，m)，7.29 (1H， 1294424 、發明説明（445) (3H，t，J=7.6 Hz) 甲氧基茉某-2-乙篡-5} 米唑並[4.5_/?l 咄嘧 依據第1例之第8步驟中所述之程序，自3-[4-(2•氯乙 基）-3-甲氧基笨基_2-乙基-5,7_二曱基_3仏咪唑並[4,5_6]。比 °定（第9步驟）製備標題化合物 dd Μ·1、7.9 Hz)，6·92 (1H，s)，3.62 (1H，t，J=7」Hz)， 3.12 (1H ’ t ’ J=7.3 Hz)，2·83 (2H，q，J=7.4 Hz)，2.65 (3H， s) ’ 2.53 (3H，s)，ΐ·3〇 (3H，t，J=7.4 Hz)。 蓋2-『4-(2-乙^咪唑並「4,5^1咄啶 甲氧基）茉某1Λ筝聆 依據第1例之第9步驟中所述之程序，自3-[4-(2_疊氮基 乙基）-3-甲氧基苯基-2-乙基-5,7-二曱基_3//_咪唑並[4,5·Ζ>] σ比啶（第10步驟）製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) 5 7.30 (1Η，d，J=7.7 Hz)，6.92 (1Η， dd，J-2.0、7·9 Hz)，6.91 (1H，br.s)，6.82 (1H，d，J=2.0 Hz) ’ 3.83 (3H，s)，2·65 (3H，s)，2·99 (2H，br.t，J=4.5 Hz)， 2.85 (2H，q，J=8.3 Hz)，2·84 (2H，q，J=7.7 Hz)，2·66 (3H， s)，2.53 (3H，s)，1.29 (3H，t，J=7.7 Hz)。 盖J2步驟：2_乙基-(3-艺^基-4-{2_[(([(4_曱基笨基）磺醯基Ί 麼基}叛基）胺基1乙基}苯基）-5,7-二甲基_37/-17米峻並|~4,5-办1 口比ρ定 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自2_[4-(2-乙基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公楚） •(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂— 448 1294424 A7 B7 五、發明説明（446) -5,7-二甲基-3i/-咪唑並[4,5-ό]吡啶-3-基-2-甲氧基）苯基]乙 基胺（第11步驟）製備標題化合物。 i-NMR (CDC13) 5 7·86 (2Η，d，J=8.3 Hz)，7.30 (4Η， m)，7.14 (1H，d，J=8.1 Hz)，7.01 (1H，d，J二7.9 Hz)，6.92 (1H，s)，6·79 (1H，d，J=2.0 Hz)，6.63 (1H，dd，J=1.8、 7.7 Hz)，6.04 (1H，br.t，J=5.1 Hz)，3.74 (3H，s)，3.51 (2H， dt ’ J=6.0 Hz)，2.85 (2H，t，J=6.2 Hz)，2.70 (2H，q，J=7.5 Hz)，2.66 (3H，s)，2.44 (3H，s)，2.41 (3H，s)，1.23 (3H， t，J=7.5 Hz)。 MS (ESI) m/z 522 [(M+H)+]，520 [(M-Η)·]。 第269例 基-3-(3-甲基-4-{2-丨甲基芏基u备醯某1胺基丨羰基） 版基1乙基}苯基）·5,7-二曱基- 3//-味吨並 農丄步驟：丟乙基2·(2-甲基-4-硝基笨基）丙二醢酯 依據第268例之第1步驟中所述之程序，自‘溴甲基 硝基苯製備標題化合物。 iH-NMR (CDC13) 5 8.10 (1Η，s)，8_05-8·10 (1Η，m)， 7.62 (1H，d，J=9.2 Hz)，4.93 (1H，s)，4·26 (2H，q，J二7.3 Hz)，4·25 (2H，q，J=7.3 Hz)，2.46 (3H，s)，1.28 (6H，t， J=7_3 Hz)。 2步驟· 2-(2-甲基-4-石肖基策基）乙酸 ，(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
依據第266例之第2步驟中所述之程序，自二乙基孓(2-甲基-4-硝基苯基）丙二酸酯（第丨步驟）製備標題化合物。 'H-NMR(CDC13) <5 8.08 (IH^br.s), 8.02 (IH^ dd^
1294424 A7 ____ B7__ 五、發明説明（44乃 J=8.6 Ηζ)，7·49 (1H，d，J=8.4 Hz)，3.77 (2H，s)，2·35 (3H， S) 〇 差1步驟：甲基2-(2-甲基-4-硝某笨基）乙酸酷 依據第266例之第3步驟中所述之程序，自2-(2-甲基-4-硝基苯基）乙酸（第2步驟）製備標題化合物。 H-NMR (CDCI3) 5 8.07 (1H，d，J=2.1 Hz)，8.02 (1H， dd，J=2.3、5.9 Hz)，7·36 (1H，d，J=8.4 Hz)，3.74 (2H， s)，3.71 (3H，s)，2.42 (3H，s)。 盖4步驟丄甲基2-(4_胺基_2-曱某！基）乙酸酯 依據第268例之第4步驟中所述之程序，自甲基2-(2-甲 基-4-硝基苯基）乙酸酯（第3步驟）製備標題化合物。 i-NMR (CDC13) 5 6.97 (1H，d，J=7.9 Hz)，6.48-6.52 (2H，m)，3.67 (3H，s)，3·57 (2H，br，s)，3·53 (3H，s)， 2.22 (3H，s) 〇 复j步驟：甲基石直基_2-吡啶基）胺基1_2_ 甲苯基笨基丨乙酸酯 依據第1例之第3步驟中所述之程序，自甲基2_(4_胺基 -2-甲基苯基）乙酸酯（第4步驟）製備標題化合物。 W-NMR (CDC13) 5 7·54 (1H，br.d，J=8.3 Hz)，7.38 (1H ’ br,s) ’ 7.17 (1H ’ d，㈣.39 Hz)，6.52 (1H，s)，3.69 (3H ’ s) ’ 3.63 (2H ’ s)，2·55 (3H，s)，2.43 (3H，s)，2.32 (3H，s)。 MS (El) m/z 345 (M+)。 第6步驟：甲基{4-「(3-楚羞」基_2_吡啶基）胺基· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 450 •(請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 、可· Φ 1294424 A7 __ B7 五、發明説明（448) 甲基苯基}乙酉曼酉旨 依據第28例之第2步驟中所述之程序，自甲基{4_[(4,6- 一曱基-3-硝基-2·。比啶基）胺基]_2_甲笨基苯基}乙酸酯（第5 步驟）製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) 5 7·07 (1H，d，J=9.0 Hz)，6.91-6.93 (2H，m) ’ 6·62 (1H ’ s) ’ 6·36 (1H，br.s)，3.79 (3H，s)， 3·67 (3H ’ s) ’ 3·57 (2H ’ s)，3.30 (br.s，2H)，2.37 (3H， s)，2.26 (3H，s)，2.2 (3H，s) 〇 兔7步驟：曱基2-丨咪唑並『4 5_61 H唆-3-基）-2-曱基笨基乙暮a醅i 依據第1例之第5步驟中所述之程序，自甲基{4_[(3_胺 基-4,6-一甲基-2^比啶基）胺基]_2_甲基苯基}乙酸酯（第6步 驟）製備標題化合物。 W-NMR (CDCl3" 7.39 (1H，d，㈣ 6 Hz)，7 17-7 25 (2H ’ m) ’ 6.90 (1H，s) ’ 3.74 (2H，s)，3.72 (2H，s)，2.82 (2H，q 小7.4 Hz)，2.65 (3H，s)，2·52 (3H，s)，2 4〇 (3H， s)，1.28 (3H，t，J==7.6 Hz)。 MS (El) m/z 337 (M+)。 咪唑並K5-61吡啶 -3-基）-2 -甲基茉基乙醇 依據第266例之第8步驟中所述之程序，自甲基2-[4-(2-乙基-5,7-一甲基-3//-咪唑並[4,5功]吡啶_3_基）_2-甲基苯基 乙基乙酸酯（第7步驟）製備標題化合物。 ^-NMRCCDCU) ^ 7.35 (1H^ 1^7.9 Hz) ^ 7.17 (1H^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 451 * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .、^τ— 1294424 A7 B7 五、發明説明（449) s) ’ 7·16 (1H，d，J二7.9 Hz)，6.90 (1H，s)，3.84 (2H，dt， J=6.8 Hz)，2·96 (2H，t，J=7.0 Hz)，2.81 (2H，q，J=7.5 Hz)， 2·66 (3H，s)，2·52 (3H，s)，2.40 (s，3H)，1·91 (1H，br.t)， 1.28 (3H，t，J=7.5 Hz) o MS (El) m/z 324 [(M_H)-]。 复^驟：3-『4-(2-氮乙某）-3-甲某装某-2-Λ|-5,7_二甲某 ij/f-咪唑並咕嘧 依據弟1例之第7步驟中所述之程序，自2-[4·(2-乙基 -5,7-二甲基咪唑並[4,5功]吡啶-3-基）-2-甲基苯基乙醇 (弟8步驟）製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) 5 7·35 (1H，d，J=8.4 Hz)，7.17-7.19 (2H，m)，3·75 (2H，t，h7.6 Hz)，3·17 (2H，t，J=7.6 Hz)， 2.81 (2H，q，J=7.5 Hz)，2.65 (3H，s)，2.41 (3H，s)，2.36 (3H ’ s) ’ 1.28 (3H，t，J=7.5 Hz)。 驟· 3·〖4-(2-璺氮基乙基基基-2_乙基_5,7 ^基_3//-咪唑#丨4.5-/>1咕口全 依據苐1例之弟8步驟中所述之程序，自t[4_(2_氣乙 基）-3-甲基苯基-2-乙基-5,7-二甲基韻_咪〇坐並[4,5·冲比啶 (第9步驟）製備標題化合物。 tNMMCDC^) 57·34(1Η，ά，^87Ηζ)，7ΐ9726 (2H，m)，6·9〇 (1H，s)，3·62 (1H，t，j=7」，3 % 阳， t，W.6Hz)，2.99(2H，t，J=7.6Hz)，28i(2H，q，j=76
Hz) 2·65 (3H，s)，2·52 (3H，s)，2.41 (3H，s)，1.27 (3H， t，J=7.6 Hz) 〇 •(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、一叮— Φ
452 1294424 A7
甲基）茉某篡脸 *請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 依據第1例之第9步驟中所述之程序，自3_[ζμ(2_疊氮基 乙基）·3-甲基苯基-2-乙基_5,7-二f基⑽今坐並[4,5_冲比 咬（第10步驟）製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) <5 7.32 (1H，d，J=7.7 Hz)，7.14-7.16 (2H ’ m) ’ 6·91 (1H ’ br.s)，6·90 (1H，s)，3·〇2 (2H，br.t， J=7.3 Hz)，2.77-2.87 (4H，m)，2·65 (3H，s)，2 53 (3H， s)，2.40 (3H，s)，1.28 (3H，t，J=7.5 Hz)。 星_12步驟：2-乙基-(3二甲基曱基茉某）碏醯基Ί 验幾基）胺基1乙基丨笨基ν5·7-_^甲基咪唑推「4·5功 -訂- 口比口定 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自2-[4-(2-乙基 -5,7-二甲基-3//-咪唑並[4,5-6]咄啶-3-基-2-甲基）苯基]乙基 胺（第11步驟）製備標題化合物。 H-NMR (CDCI3) 5 7·86 (2Η，d，J=8.0 Hz)，7.3 1 (1Η， d ’ J=8.0 Hz) ’ 7·03 (1H，d ’ J=7.9 Hz)，6·91 (1H，s)，6·85 (1H ’ d，J=8.4 Hz)，6.07-6.11 (1H，m)，3·51 (2H，q，J=6.4 Hz)，2.85 (2H，t，J=6.4 Hz)，2.61-2.69 (2H，m)，2.69 (3H， s)，2·44 (3H，s)，2·28 (3H，s)，1.23 (3H，t，J=7.5 Hz) 〇 MS (ESI) m/z 506 [(M+H)+]，504 [(M-H)-]。 第270例 L氯-2-乙基-1-(6-(2-『（{『(4-甲基苯基）石黃酿某]^基丨罗炭基） 胺基1乙基丨-3-0比淀基）-5-(三氣甲基）-1//-笨並啼ρλ|λ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公楚） .453
1294424 五、發明説明（45i) 弟1步驟·（4 -胺基-2-11比ρ定基） 依據第28例之第2步驟中所述之程序，自（‘硝基吡 啶基）乙腈（8.6克，52·9毫莫耳，Katz，R. B•與ν_，M•於 Synthesis (1989年）第4期第314頁乙文）製備標題化合物。 H-NMR(CDC13) 5 8·04 (1H，d，J=2.8 Ηζ)，7·17 (1H， d，J=8.2Hz)，6.99(1H，dd，J=28、84Hz)，38i(2H， s)，3.76 (2H，br.s)。 M步驟：{5_[5-氯硝基土笨胺基1·2·扯啶基1 乙賸 依據第1例之第3步驟中所述之程序，自（5_胺基吡啶_2-基）乙腈（第1步驟）製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) (5 9.66 (1Η，s)，8 6〇 (2H，m)，7 71 (m，dd 十2·6、8_4 Ηζ)，7·60 (1H，d，3 Hz)，7 13 (1H， s)，4.03 (2H，s)。 MS (El) m/z 356 (M+)。 差步驟：{5-「2·胺基-5-氣苯胺基V2-吡啶基} 乙賸 依據第28例之第2步驟中所述之程序，自{5·[5_氯_2_ 硝基-4_(二氟甲基）苯胺基]_2^比啶基}乙腈（第2步驟）製備 標題化合物。 ^NMRCCDC^ 5 8.25 Hz), 7.12-7.34 (3H，m)，5·47 (1H，br_s)，3·89 (2H，s)，3 78 (2H，心 s)。 盖立步驟：.Μ6·氯_2-乙^笨並咪唑-l-基1·2-吡啶基丨乙賸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） *(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、tr— # 454 1294424 五、發明説明（452) 依據第1例之第5步驟中所述之程序，自{5·[2_胺基$ 氯-4-(三氟甲基）苯胺基]-2“比咬基}乙勝（第3步 題化合物。 < ^ ^-NMR (CDCI3) 5 8.66 (1H ? s) ^ 8.15 〇Η , s), 7.73-7.83 (2H ’ m)，7·12 (1H，s)，4.12 (2H，s)，2.79 (2Η q，J=7.6 Hz)，1.40 (3H，t，J=7.6 Hz)。 盖 5 步驟 基p定基丨乙基胺 在{5-[6-氣-2-乙基-5-(三氟甲基-苯並咪唑·^ 基]-2-响啶基}乙胯（第4步驟，1〇克，2·8亳莫耳）於氨-乙醇 (30毫升）中之一溶液中，添加蘭尼（Raney)鎳，及於氫氣環 境（3.0 kgf/cm2)下攪;拌8小時。過濾除去催化劑，及除去溶 劑。以乙酸乙酯稀釋該殘餘物，以鹽水清洗，加以乾燥（硫 酸鎂）與濃縮，而得813毫克黑色固體形式的標題化合物。 MS (El) m/z 368 (M+)。 差_6步驟：6-氯-2-乙基-1·(6-{2-『（{『(4-曱基1篡、石备醢其1色 基II炭基）胺基1乙基丨-3-吡啶基）-5-(三氟曱某VI//-茉並哚咄 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自2-{5-[6-氯_2_ 乙基-5-(二氟甲基）-1//-苯並味唾-卜基]_2_ σ比σ定基}乙基胺 (第5步驟）製備標題化合物。 iH-NMR (CDC13) 5 8·63 (1Η，d，J=2.2 Hz)，7.77 (2Η， d，J=8.3 Hz)，7·66 (1H，dd，J=2.6、8·3 Hz)，7·45 (1H， d ’ J=8.3 Hz)，7·30 (2H，d，J=8.4 Hz)，7·21 (1H，s)，3.73-3.80 (2H，m)，3.17 (2H，t，J=6.2 Hz)，2.79 (2H，q，J二7.5 Hz)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 455 ▼(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂— _ 1294424 A7 _B7______ 五、發明説明（453) 2.42 (3H，s)，1·38 (3H，t，卜7·5 Hz)。 MS (ESI) m/z 566 [(M+H)+]，564 [(M-Η)·]。 第271例 6-氣-2-乙某-1-(6-{2-ΙϊΠ(4-甲基笨基）磺醯基1胺基Um 胺基1乙某丨-3-吡啶某）-5-(三氟甲基）-1//-茉並咮唑’經董· 依據第2例中所述之程序，自6-氯-2-乙基 -l-(6-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基]胺基}羰基）胺基]乙 基}-3-0比啶基）-5-(三氟甲基）-1//-苯並咪唑（第270例）製備 標題化合物。 W-NMR (DMSO-d6) 5 8·71 (1H，br.s)，8.20 (1H， br.s)，7·95 (1H，m)，7.43-7.64 (4H，m)，7.12 (2H，br.s)， 6·09 (1H，br.s)，3.39 (2H，br.s)，2.92 (2H，br.s)，2·73 (2H， br.s)，2·28 (3H，br.s)，1·27 (3H，br.s)。 MS (ESI) m/z 566 [(M+H)+]，564 [(M-H)-]。 第272例 2-{5-f6-氣-2-乙某-5-(三氟甲基）-1//-笨並咪唑-1-基上 重基丨乙基（4-甲基笨基）胺基甲酸磺醯酯 _第1步驟：乙基（5-胺基-2-吡啶基）乙酸酯 在（5-胺基-2-吡啶基）乙酸(1.46克，9.6毫莫耳，Daisley， R. W.與Hanbali，J· R·於Synthetic Communications (1981 年） 第11(9)期第743頁乙文）於乙醇中之一溶液中，添加濃硫 酸，及於氫氣環境與室溫中攪拌16.5小時。以飽和的碳酸 氫鈉水溶液中和該混合物，及移除溶劑。以水稀釋該混合 物，及以乙酸乙酯（5x20毫升）萃取之。以鹽水清洗有機層， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公楚） _ 456 - ·(請先M讀背面之注意事項再填寫本頁)
1294424 五、發明説明（454) 及加以乾燥（硫酸鎂）與濃縮，而 化合物。 *件L2克褐色油形式的標題 h-NMMCDCb) δ8.04(1Η， J〜2·8 Hz)，7.07 (1Η， d，J=8.2 Hz)，6·96 (1H，dd，Τκ J-26、8·2ΗΖ)，4·71(2Η， q，J=7.1 Hz)，3.72 (2H，s)，3 66 ( ⑽，br.s)，1.25 (3H， t，J=7.1 Hz) 〇 1步驟：乙基丨氣I 1 (―知 咬基}乙酸酯 依據第1例之第3步驟中所述之裎 甘 ^私序，自乙基（5-胺基-2- °比啶基）乙酸酯（第1步驟）製備標題化合物。 *H-NMR(CDC13) ^.66(lH，s)，8.60(2H,m),77l (1H ’ dd，J=2.6、8.4 Hz)，7.60 (1H，d，J=8 3 Hz)，7 i3 ⑽， S)，4.03 (2H，s)。 MS (El) m/z 356 (M+)。 乙基{5-「2-胺基-5二甲基）茉胺篡· 啶基丨乙酸酯 依據第28例之第2步驟中所述之程序，自乙基{5_[5_氣 -2-硝基-4-(三氟甲基）苯胺基]-2-呢啶基}乙酸酯（第2步驟） 製備標題化合物。 tNMR (CDC13) 5 7·25 (1H，d，J=1.5 Hz)，7.21 (1H， m)，7.16 (1H，s)，7.09 (1H，s)，7.47 (1H，d，J=8.2 Hz)， 5.47 (1H，s)，4.20 (2H，q，J=7.2 Hz)，3.80 (2H，s)，3.77 (2H，br.s)，1.25 (3H，t，J二7.2 Hz)。 晃4步驟：乙基丨5-「6-氮-2-乙基-5-(三氟甲某策 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 二請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .訂丨 1294424 A7 B7 五、發明説明（455) -1-基]-2-°比唆基丨乙酴酷 依據第1例之第5步驟中所述之程序，自乙基{5_[2_胺 ·(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁；一 基-5-氯-4-(二氟曱基）苯胺基]比啶基}乙酸酯（第3步驟） 製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) 5 8.61 (1H，d，J=2.0 Hz)，8.14 (1H， s)，7.71 (1H，dd，J=2.0、8.2 Hz)，7.62 (1H，d，J=8.2 Hz)， 7.21 (1H ’ s)，4·27 (2H，q，J=7.3 Hz)，4.01 (2H，s)，2.79 (2H，q，J=7.6 Hz)，1.38 (3H，t，J=7.4 Hz)，1.33 (3H，t， J=7A Hz) 〇 5i 屬：2-{5-f6-_^g·乙基-5-(三氟甲某 基1-2-°比p定基丨乙醇 、一吓丨 依據第266例之第85步驟中所述之程序，自乙基{5_[卜 氯-2-乙基-5-(三氟甲基）_1好-苯並咪唑-丨_基]_2_σ比啶基》乙 酸酯（第4步驟）製備標題化合物。 iH-NMR (CDC13) 5 8.57 (1H，d，J=2.50 Hz)，8 13 ♦ (1H，s)，7.67 (1H，dd，J=2.6、8.2 Hz)，7·49 (1H，d，Jq 2 Hz)，7.20 (1H，s)，4.15 (2H，q，J=5.6 Hz)，3.20 (2H，t， J=5.4 Hz)，2.79 (2H，q，J=7.4 Hz)，1.39 (3H，t，J=7.6 Hz)。 第6步驟：2-{5-f6-氯-2-乙基 基]-2-g比唆基}乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸石蕾醢酷 依據第3例中所述之程序，自2·{5-[6-氯-2-乙基二 氟甲基）-1//-苯並咪唑-1-基]-2-。比啶基}乙醇（第5步驟）製備 標題化合物。 W-NMR (CDC13) 5 8.59 (1H，d，>2·3 Hz)，8.13 (lH， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 B7_ 五、發明説明（456) s)，7.88 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.65 (1H，dd，J=2.5、8.2 Hz)， 7.44 (1H，d，J二8.1 Hz)，7·32 (2H，d，J=8.1 Hz)，7.20 (1H， s)，4.57 (2H，t，J二6.4 Hz)，3.25 (2H，t，J=6.6 Hz)，2.79 (2H，q，卜7.4 Hz)，2·42 (3H，s)，1.38 (3H，t，J=7.4 Hz)。 MS (ESI) m/z 567 [(M+H)+]。 第273例 2-{5-「6-氣-2-乙基-5-(三氟甲基）-1//-笨並咪唑-1-m·吡 啶基丨乙基（4-甲某茉基）胺基甲酸磺醯酯’鹽酸鹽 依據第240例中所述之程序，自2-{5-[6-氣-2-乙基 -5-(三氟甲基苯並咪唑-1-基]-2-咕啶基}乙基（4-甲基 苯基）胺基甲酸磺醯酯（第273例）製備標題化合物。 W-NMR (DMSO-d6) (5 11·9 (1H，br.s)，8·72 (1H， br_s)，8·18 (1H，s)，8.03-8.07 (1H，m)，7.74 (1H，d，J=7.6 Hz)，7.58 (1H，d，J=8.2 Hz)，7·43 (2H，d，J=5.1 Hz)， 7·39 (1H，s)，4_45 (2H，t，J=6.2 Hz)，3.17 (2H，t，J=6.2 Hz)，2.76 (2H，q，J=7.6 Hz)，2.35 (3H，s)，1.27 (3H，t， J~7.3 Hz) ° MS (ESI) m/z 567 [(M+H)+]，565 [(M-H)-] 〇 第274例 2-乙基-3-Γ4-丨2-f(7『4-吡啶基磺醯基1胺基丨羰基）胺基1乙某i 笨基）-5,7-二甲篡-3i/-咪唑並「4,5功1呲啶 依據第18例之第2步驟中所述之程序，自苯基2-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-37/-咪唑並[4,5-b]吡啶-3·基）苯基]胺基甲 酸乙酯（第18例之第1步驟）與处啶基-4-磺醯胺（Chern， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -459 - (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 、可 1294424 A7 ______B7_ 五、發明説明（457)
Ji-Wang、Leu，Yu-Ling等人於 J· Med· Chem· (1997年）第 40 期第 2276 頁乙文；Graham，Sameul、Shepard，Kenneth等人 於J· Med. Chem. (1989年）第32期第2548頁乙文）製備標題 化合物。 熔點為 227.9-228.7°C。 W-NMR (CDC13) 5 8·63 (2H，d，J二5.9 Ηζ)，7·65 (2H， d，J=5.9 Hz)，7·36 (4H，s)，6·96 (1H，s)，3.20 (2H，br.s)， 2.75 (br.s，2H)，2.70 (2H，q，J=7.6 Hz)，2·53 (2H，s)， 2.40 (3H，s)，1·20 (3H，t，J=7.6 Hz)。 MS (ESI) m/z 479 [(M+H)+]，477 [(M-H)-]。 第275例 2 -乙基- 3-(4-{2-『（{『2-ab唆基石黃醯基1胺基丨幾基）胺基1乙基} 苯基）-5,7-二甲基-3味唾並f4，5-61 口比〇定 依據第18例之第2步驟中所述之程序，自苯基2-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-3//-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基）苯基]胺基甲 酸乙S旨（第18例之第1步驟）與吼咬基-2-石黃醯胺（Chern， Ji-Wang、Leu，Yu-Ling等人於 J. Med. Chem· (1997年）第 40 期第 2276 頁乙文；Graham，Sameul、Shepard，Kenneth等人 於J· Med. Chem. (1989年）第32期第2548頁乙文）製備標題 化合物。 W-NMR (CDC13) 5 8·51 (1H，br.s)，7.94 (1H，br.s)， 7·29 (2H，s)，7·19 (1H，br.s)，6·91 (1H，s)，2·81 (2H， br.s)，2·73 (2H，q，J=7_6 Hz)，2·66 (3H，s)，2.49 (m， 2H)，1.26 (3H，t，J=7.3 Hz)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -460 - ·(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· ♦ 1294424 A7 _____B7_ 五、發明説明（458) MS (ESI) m/z 479 [(M+H)+]，477 [(M-Η)-]。 第276例 2-乙基-3-(4-{2-丨({『3比啶某碏醯基1胺基丨羰基）胺基1乙基} 苯基二曱基-3口米。圭並4,5-10比ρ定 依據第18例之第2步驟中所述之程序，自苯基2-[4-(2-乙基-5,7-二甲基咪唑並[4,5-b]处啶-3-基）苯基]胺基曱 酸乙酯（第18例之第1步驟）與吡啶基-3·磺醯胺（Chern， Ji-Wang、Leu, Yu-Ling等人於 J· Med· Chem. (1997年）第 40 期第 2276 頁乙文；Graham, Sameul、Shepard，Kenneth等人 於J. Med· Chem. (1989年）第32期第2548頁乙文）製備標題 化合物。 W-NMR (CDC13) 5 9.15 (1H，d，J=1.9 Hz)，8.83 (1H， dd，J=1.9、5.1 Hz)，8.34 (1H，dd，J=6.5 Hz)，7.50 (1H， dd，J二4.9、8.1 Hz)，7.12-7.23 (4H，m)，6.93 (1H，s)， 5_92 (1H，br.s)，3.51 (2H，q，J=5.9 Hz)，2·86 (2H，m)， 2.69 (3H，m)，2.66 (3H，s)，2·43 (3H，s)，1·27 (3H，t， J-7.6 Hz) 〇 MS (ESI) m/z 479 [(M+H)+]。 第277例 2-{4-丨6-氣-2-乙基-5-(三氟甲基）-li/-笨並咪唑-1-基1-2-笨 基}乙基（2-氯茉基）胺基甲酸磺醯酯 依據第243例之第2步驟中所述之程序，自2-{4-[6-氯 -2-乙基·5-(三氟甲基）-1//-苯並咪唑-1_基]苯基}乙基苯基 碳酸酯與2-氣苯基磺醯胺製備標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） _ 461 - .(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、可| ··_ 1294424 A7 B7 五、發明説明（459) ·請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1H-NMR (CDC13) 5 8·18 (lH，s)，8·07 (lH，d，J=7.8 Hz)，7.69 (1H，d，J=3.8 Hz)，7.59 (1H，dd，J=4.3、8.1 Hz)， 7.51 (2H，d，J二8.4 Hz)，7·44 (2H，d，J=8.4 Hz)，7·31 (1H， s)，4·29 (2H，t，J=6.2 Hz)，2.94 (2H，t，J=6.5 Hz)，2.76 (2H，q，J=7.6 Hz)，1.26 (3H，t，JN7.3 Hz)。 熔點為 202.4-202.8°C。 MS (ESI) m/z 586 [(M+H)+]，584 [(M-H)-]。 第278例 ^ι!~4·(2·乙基-5,7-二甲基-3//-咪唑並『4.5-办：^比啶-3-美 基甲基乙基（4-甲基笨基）胺基甲酸碏醯酯 差1步驟：2_甲基-1-(4-硝基苯某）_2_丙醇 、訂| 在1，1_二甲基乙基-2-(4-硝基苯基）乙酸乙酯（52亳莫耳） 於甲醇（50笔升）中之一溶液中，添加41^氫氧化鋰（4〇亳 升），及於50°C攪拌2小時。在移除溶劑之後，以水稀釋該 混合物，及以乙酸乙酯（4x50毫升）萃取之。以鹽水清洗有 機層，及加以乾燥（硫酸鎂）與濃縮。藉由以己院/乙酸乙酉旨 ⑼)開展之二氧㈣管柱層析，純化粗產物，而得黃色油 形式的標題化合物（3· 3克.，33%)。 !h-nmr (CDC13) 5 8 17 nu A T . W ·17 (2H，d小8·9Ηζ)，7·40(2Η， d，J=8.6 Hz)，2.88 (2Η，s)，】“ ηττ )1·63 (1H，br.s)，1·25 (6H， s)。 依據第28例之第2步驟中所述之程序，自2_甲基邻_ 基隸)_2·丙醇（第1步驟）製備標題心#。 1294424 A7 -----——___ B7_ 五、發明説明（460) iH-NMR (CDC13) δ 7.00 (2H，d，J=8.4 Hz)，6.65 (2H， d，】=8·4 Hz)，3·61 (2H，br.s)，2·65 (2H，s)，1·39 (ih， br.s)，1.20 (6H，s)。 l-{4-『(4,6-二甲基-3-硝基-2-α比唆某）脍 基丄-甲某-2 -兩醇 依據第266例之第5步驟中所述之程序，自ι_(4_胺基笨 基甲基-2-丙醇（第2步驟）製備標題化合物。 1H-NMR (CDC13) 5 9.60 (lH，s)，7.59 (2H，d，J=8 7 Hz)，7·19 (2H，d，J二8.4 Hz)，6.52 (1H，s)，2.75 (2H， s)，2·54 (3H，s)，2·43 (3H，s)，1_26 (6H，s) 〇 弟4步驟：l-{4-[~(3 -胺基·4,6-二甲基-2-^?比变某、胺某1苹 基}-2-甲某-2·丙醢 依據第28例之第2步驟中所述之程序，自 甲基-3-石肖基-2-°比淀基）胺基]苯基}-2 -甲基-2 -丙醇（第3步驟） 製備標題化合物。 h-NMR (CDC“）5 7.10 (4H，s)，6.61 (1H，s)，6 33 (2H，s)，3·28 (1H，br.s)，2.70 (2H，s)，2·37 (3H，s)， 2.20 (3H，s)，1.22 (6H，s)。 弟5步.驟·· 2-『4-(2-乙基- 5,7-二甲基_3/f-口米嗤_厶飞口比口定 -3-基）笨基1-2_甲基-2-丙醇 依據第1例之第5步驟中所述之程序，自ι_{4·[(3_胺基 -4,6-二甲基-2-吨唆基）胺基]苯基}-2-甲基-2-丙醇（第4步驟） 製備標題化合物。 1H-NMR(CDC13) 5 7.42 (2H，d，J二8·1 Ηζ)，7·33 (2H， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 463 • f請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁)
1294424 A7 B7 五、發明説明（461) d，J=8.47 Hz)，6.91 (1H，s)，2.87 (2H，s)，2.84 (2H， q J=7.6 Hz)，2.66 (3H，s)，2·52 (3H，s)，1.31 (6H，s)，】, (2H，d，J=7.6 Hz) 〇 第6步驟：2-[4-(2-乙基-5,7-二曱基-3//-咪唑並 -3-基）苯基二甲基乙基（4-甲基苯基）胺基曱 依據第3例中所述之程序，自2-[4-(2·乙基-5,7、二平& -3//-咪唑並[4,5-6]吡啶-3-基）苯基]-2-甲基-2-丙醇（第$步驟） 製備標題化合物。 W-NMR (CDC13) δ 7·94 (2H，t，J=8.6 Ηζ)，7·33 (2H， t，J=8.6 Hz)，7·16 (4H，m)，6·93 (1H，s)，3·1〇 (2H，s)， 2.81 (2H，q，J=7.6 Hz)，2.67 (3H，s)，2·54 (3H，s)，2 40 (3H，s)，2.42 (3H，s)，1.48 (6H，s)，1·28 (2H，d，J=7 6 Hz)。 熔點為 173.5-174.0°C。 MS (ESI) m/z 521 [(M+H)+]，519 [(Μ·ΗΗ。 第279例 6-氣二2_乙基-1·(6_{2_[{.{『(4-甲基苯基）磺醯某1脸早芊） 胺基丄乙基}-3_吡啶基）-5-(.三氟甲某#唑地 第1立驟：（6-{『5-氯-2二硝基-4-(三基）茉某1脸暮卜κ 啶基）曱醇 依據第266例之第5步驟中所述之程序，自i•(卜胺基·3_ 吡啶基）甲醇製備標題化合物。 "H-NMR (CDC13) <5 10.51 (1H . br.s) . 9.26 (1H ^ s) ^ 8.60(1H，s)，8.42(1H，s)，7.79(1H，d，J=8iHz) 7〇i 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公菱） 464 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂— #, I294424 '發明説明（462) (1H，d，J=8.1 Hz)，4.75 (2H，s)。 基-5-氣-土^氟甲基）笨基 曱醇 依據第28例之第2步驟中所述之程序，自（5·{[5_氯_2· 峭基-4-(二氟甲基）苯基]胺基卜3_σ比啶基）甲醇（第i步驟）製 備標題化合物。 MS (El) m/z 317 (M+)。 氣-2-乙基二氟曱 美1-3-0比啶基丨丙酸甲酯 依據第1例之第5步驟中所述之程序，自（6-{[2-胺基_5_ 氣-4_(二氟甲基）苯基]胺基比啶基）甲醇（第2步驟）製備 榡題化合物。 MS (El) m/z 411 (M+)。 :(卜{1^_氣-2-乙基-上基V1沁笨並咪唑▲ 基上3 - 唆基丨甲醇 依據第1例之第6步驟中所述之程序，自（6-《[6-氯_2-乙 基-5-(二氟甲基苯並‘味唑基]比啶基}丙酸甲酯 (弟3步驟）製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) (5 8.67 (1Η，s)，8.19 (1Η，s)，8.09 (1H，d，卜8.6 Hz)，7·79 (1H，d，J=8.4 Ηζ)，7·65 (1H， s)，5.54 (1H，t，J=5.6 Hz)，4.69 (2H，d，J=5.6 Hz)，2.95 (2H ’ q，J二7.3 Hz)，1.27 (3H，t，J=7.2 Hz)。 复· 6-氣-l-〖5-(氯甲基乙基-5_(毛 基）-1//-苯祐口米口坐 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（21〇><297公爱） 465 C請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 、^τ— 0, 1294424 A7 B7 五、發明説明（463) 依據第1例之第7步驟中所述之程序，自（6_{[6_氯_2_乙 基-5-(二氟甲基苯並咪唑基]·3_。比啶基丨甲醇（第3步 驟）製備標題化合物。 6 請先閲«背面之注意事項再填窝本頁) H-NMR (CDC13) δ 8.72 (1Η，d，J二2.2 Hz)，8.12 (1Η， s)，8.07 (1H，dd，J=2.2、8.1 Hz)，7.45-7.48 (2H，m)， 4.27 (2H，s)，3.01 (2H，q，J=7.6 Hz)，1.39 (3H，t，J=7
Hz) 〇 星: {6-丨6-氯_2·乙三氟曱笨並咪4小 基1-3-0比啶某1乙賸 -、tr— 在6-氯-1-[5-(氣甲基）-2-α比啶基]乙基-5-(三氟甲 基）-1//-苯並咪唑（來自第5步驟，550毫克，ι ·5毫莫耳）於二 甲基甲醯胺（DMF)(5毫升）與水（1毫升）中之一溶液中，在室 溫中添加氰化鉀（470毫克，7.2毫莫耳），然後攪拌該反應混 合物2小時。以水稀釋該混合物，及以乙酸乙酯/甲笨（4") 溶液（3x30毫升）萃取之。以水清洗有機層，及加以乾燥（硫 酸鎂）與濃縮。藉由以己烷/乙酸乙酯（丨/)開展之二氧化矽管 柱層析加以純化，而得198毫克（37%)橘色油形式的標題化 合物。 iH-NMR (CDC13) 5 8.70 (1H，d，J=2.6 Ηζ)，8·13 (1H， s)，8.06 (1H，dd，J=2.6、8.0 Hz)，7·52 (1H，d，J=8 20 Hz)， 7.47 (1H，s)，3.94 (2H，s)，3.01 (2H，q，卜7.5 Hz)，l 4〇 (3H，t，J=7.5 Hz)。 蓋7步驟：2-{6-|~6-氯-2-乙基_5_(三氟甲某）_；[好-笼1 基1-3·吡啶基丨乙基胺
1294424
五、發明説明（464) 依據第270例之第5步驟中所述之程序，自{卜[心氯 乙基-5-(三氟甲基苯並咪唾小基]_3•口比淀基}乙睛⑽ 步驟）製備標題化合物。 MS (El) m/z 368 (M+)。 氯-2-乙基止也^甲基笨基）磺醯 Jk基）胺基1乙暮}-2_生变基上甲基)_17/_笨並复土 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自2-{5_[6•氯_2_ 乙基-5-(二氟甲基）-1凡苯並咪唾小基]_3_口比啶基〉乙基胺 (第7步驟）製備標題化合物。 lH-NMR(CDC13) M5〇(1H，s)，812(1H，s)，78i7 (1H ’ d，I-6.G Hz)，7.72 (2H，d，H.4 Hz)，7.42 (1H， s)，7.24-7.37 (3H，m)，7·21 (1H，s)，6 77 (m，br s)， 3.60 (2H，dt，J=6.2 Hz)，2.94-3.01 (4H，m)，2·37 (3H， s)，1.37 (3H，t，卜7.5 Hz)。 MS (ESI) m/z 566 [(M+H)+] , 564 [(M-H)-] 〇 第280例 2-{4-[5-氣-2·乙基-5-(三氟甲基）]札笨並咪唑·卜基]苯 基}-1，1-二甲基乙基(4-甲基苯基）胺基甲酸磺醯酯 复1步驟· 1-(4_{『5-氯甲基）笨基1胺基}笨 基）-2-甲基-2-丙醢 依據第266例之第5步驟中所述之程序，自1(4 —胺基苯 基）-2-甲基-2-丙醇製備標題化合物。 'H-NMR (CDC13) 5 9.70 (lH，br.s)，8.58 7.36 (2H ’ d ’ J=8.4 Hz) ’ 7.21-7.25 (3H，m)，2.83 (2H， 467 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、一t— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公楚） 1294424 A7 B7
五、發明説明（465) S)，1.28 (6H，S)。 MS (El) m/z 388 (M+) 〇 _第2步驟：l-(4-{『2-胺基-5-氯-4-(三氟甲基）笨基]^^ 基）-2-甲基-2-丙醇 依據第28例之第2步驟中所述之程序，自 硝基-4-(三氟甲基）苯基]胺基}苯基）_2-甲基_2_丙醇（第！步 驟）製備標題化合物。 ^NMR (CDC13) 5 7·10 (4H，S)，6·61 (1H，S)，6 33 (2H，s)，3.28 (1H，br.s)，2.70 (2H，s)，2·37 (3H，s)， 2.20 (3H，s)，1·22 (6H，s) 〇 MS (El) m/z 388 (Μ+)。
-1 -基1苯基}-2 -曱基-2-丙醇 依據第1例之第5步驟中所述之程序，自丨_(4_{[2_胺美 -5-氯-4-(二氟甲基）苯基]胺基丨苯基甲基_2_丙醇（第2步 驟）製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) (5 812 (1H，s)，7·48 (2H，d，卜8 4 Hz)，7·28 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.22 (1H，s)，2.90 (2H， s)，2.80 (2H，q，J=7.3 Hz)，ΐ·36 (3H，t，J=7 3 Hz)，i 32 (6H，s)。 MS (El) m/z 396 (M+) 〇 小基 i 苯基 H，1-二 依據第3例中所述之程序，自叫队氯-^乙基^三
1294424 A7 ______ B7_ 五、發明^明（466) 〜 氟甲基）-1//-苯並味唾-1-基]苯基}-2-曱基-2-丙醇（第3牛驟 製備標題化合物。 'H-NMR (CDCls) 5 8·12 (1H，s)，7.94 (2H，d，j=8 7 Hz) ’ 7.36 (2H ’ d ’ J=8· 1 Hz) ’ 7.15-7·27 (5H，m)，3 16 (2h s) ’ 2.78 (2H，q，J=7.6 Hz)，2·43 (3H，s)，1.47 (6h，、 1·37 (3H，t，J=7.6 Hz)。 熔點為 174.6-175.3°C。 MS (ESI) m/z 594 [(M+H)+]，592 [(Μ·Η)-]。 第2 81例 2-{4·丨6 -逾‘-2-乙基- 5-(三氟甲基）-1//-笨並口米〇坐-1 -基1策某} 乙基（2,4-二甲基-1,3 -喧。坐-5-基）胺基甲酸石黃酸g旨 依據第243例之第2步驟中所述之程序，自2·{4-[6-氯 -2-乙基-5-(三氟甲基苯並咪唑-1·基]苯基}乙基苯基 碳酸酯與2,4-二曱基_1，3-噻唑-5_基磺醯胺製備標題化合 物。 W-NMR (CDC13) 5 8·12 (1H，s)，7.41 (2H，d，J=7.9 Hz)，7.27 (2H，d，J=7.9 Hz)，7.20 (1H，s)，4·45 (2H，t， J=6.9 Hz)，3.08 (2H，t，J二6.6 Hz)，2.79 (2H，q，J=7.7 Hz)， 2.71 (3H，s)，2.68 (3H，s)，1.36 (3H，t，J=7.7 Hz)。 熔點為 168.3-169.0°C。 MS (ESI) m/z 587 [(M+H)+]，585 [(M-H)-]。 第282例 2-{4-丨6-氣-2-乙基-5-(三氟甲基）-1^-笨並咪唑_1_基1苯基} 乙基（5-氣-1,3-二曱基-1//-吡唑_4_基）胺某甲酸磺醯酯 469 7請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 __ B7_____ 五、發明説明（467) 依據第243例之第2步驟中所述之程序，自2-{4-[6-氯 -2-乙基-5_(三氟甲基苯並咪唑-1-基]苯基}乙基苯基 碳酸酯與5-氯_1，3-二甲基_1//-吡唑-4-基磺醯胺製備標題化 合物。 h-NMR (CDC13) 5 8·12 (1H，s)，7·41 (2H，d，J=7.9 Hz)，7·27 (2H，d，J二7·9 Hz)，7·20 (1H，s)，4·45 (2H，t， J=6.9 Hz)，3.08 (2H，t，J=6.6 Hz)，2.79 (2H，q，J=7.7 Hz)， 2.71 (3H，s)，2·68 (3H，s)，1.36 (3H，t，J=7.7 Hz)。 熔點為 192.0-192.7°C。 MS (ESI) m/z 604 [(M+H)+]，602 [(M-H)_]。 第283例 2-{4-[5-氯-2-乙基-5-(三氟曱基）-1//-茉並咪唑-1_某11其} 丙基（4-甲基笨基）胺基甲酸磺醯酯 第1步驟：2-(4-胺基笨基）-1-丙醇 在2-(4-胺基-苯基）-丙酸乙基酯（5.0克，25.9毫莫耳，
Takahashi，I·等人於 Heterocycles (1996 年）第 43 期第 2343-2346頁乙文）於四氫吱喃（200毫升）中之一經攪拌的溶 液中，添加氫化鋁鋰（1·96克，5 1.8毫莫耳），該混合物於室 溫中攪:拌14小時。該反應混合物在冰浴冷卻下，以25%氨 溶液（50毫升）驟冷。過濾除去所產生的沈澱物，在減壓下 、/辰縮濾、液’而得3 ·88克（99%)淡褐色稠漿液形式的標題化合 物。 H-NMR (CDC13) 5 7·03 (2Η，d，J=8.5 Hz)，6.66 (2Η， d，J=8.5 Hz)，3.70-3.57 (4H，m)，2.90-2.78 (1H，m)， 470 ，(請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（21〇χ297公釐） 五、發明説明（468) :7.1 Hz) 1·34_1·30 (1H，m)，1.22 (3H，d MS (El) m/z 151 (M+)。 2步驟：I 基）-1 -丙醇 依據第266例之第5步驟中所述之程序，自2_(4_胺基苯 基）-1-丙醇（第1步驟）製備標題化合物。 W-NMR (CDC13) 6 9 69 (ΊΗ，u 、 w (1H ’ br.s)，8·58 (1H，s)， 7·38 (2H，d，J=8.3 Hz)，7 21-7 % 门口 、 • 1 7·26 (3H，m)，3.77 (2H， m) ’ 3.03 (1H，m)，1.41 (1H，t，卜s 7 u， V t 5 7 Hz)，1.33 (3H，d， J=7.1Hz)。 基）-1 -丙醇 依據第28例之第2步驟中所述之程序，自2_(4_{[5-氯名 確基-4-(三氟甲基）笨基]胺基}苯基）_卜丙醇（第2步黎 標題化合物。 ^-NMRCCDCls) ^.21-7.26(3H，m),7.〇7(1H,s)5 6 93 (2H ’ d 小8·4 Hz)，5 41 OH，br.s)，3.68_3別（2h， br.s)，2.93 (1H，m) ’ 1.38 (1H，br.s)，1.28 (3H，d
Hz)。 ,7·1 第4步驟氯-2-乙基唑·ι 基1苯基丨-l-雨醇 , 依據第1例之第5步驟中所述之程序，_ ? ) 目i(4-U厶胺^ -5-氯-4-(三氟甲基）苯基]胺基}苯基丙醇（第3井·制 標題化合物。 v ”、）製4 1294424 A7 B7 一 ----------------- 五、發明説明（469 ) ^-NMR (CDC13) 5 8.12 (1H，s)，7.49 (2H，d，J二2·3
Hz)，7.30 (2Η，d，J=8.4 Hz)，7.22 (1Η，s)，3.83 (2Η， m)，3.11 (1H，m)，2.80 (2H，q，J=7.6 Hz)，1·57 (1H， m)，1.33-1.40 (6H，m)。 第5步驟：2-Μ-Γ5-氣-2-乙基-5-(三氟曱笨並味 基1苯基丨丙基（4-甲基苯基）胺基甲酸石蕾 依據第3例中所述之程序，自2·{4-[6-氯-2-乙基-^-(二 氟甲基苯並咪唑-1-基]苯基}-l -丙醇（第4步驟）製備標 題化合物。 1H-NMR(CDC13) (5 8.11 (1H，s)，7·904 (2Η，d，j=8·4 Hz)，7·40 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.34 (2H，d，J=8.4 Hz)， 7·27 (1H，s)，7.24 (1H，s)，7.20 (1H，s)，4.19-4.30 (2H， m)，3.20 (1H，m)，2·78 (2H，q，J=7.5 Hz)，2.43 (3H，s)， 1.53 (3H，t，J=7.56 Hz)，1.34 (3H，t，J=6.9 Hz)。 熔點為 179.9-180.5°C。 MS (ESI) m/z 581 [(M+H)+]，579 [(M-Η)-]。 第284例 2-[4-(5 -乙酿基-2-乙基-1//-策並味唾-1-某）苯基]，1 -二甲 基乙基（4-曱基苯基）胺基曱酴石黃醯酯 步驟：1-(4-{[4-(羥基甲基丙某、笨基機基 基）乙酮 依據第266例之第5步驟中所述之程序，自1-(4-胺基苯 基）-2-甲基-2-丙醇製備標題化合物。 W-NMR (CDC13) δ 9.85 (1H，br.s)，8·83 (1H，s)， 472 t (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) # 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 B7 五、發明説明（470) 7·97 (1H，d，J=9.0 Hz)，7.10-7.40 (4H，m)，2·82 (2H， s)，2.58 (3H，s)，1·28 (6H，s) 〇 二請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 第2步驟：1-(3-胺基-4-U4-(2-羥基-2-曱基丙某）鼓基1胺基} 苯基）乙酮 依據第28例之第2步驟中所述之程序，自羥 基-2-甲基丙基）苯基]胺基}-3-硝基苯基）乙酮（第丨步驟）製 備標題化合物。 1H-NMR (CDC13) δ 7.38瞳7.46 (2H，m)，7.16 (2H，dd， J=8.4 Hz)，6.96 (2H，d，J=8.4 Hz)，5.62 (2H，br.s)，3.60 (1H，br.s)，2.73 (2H，s)，2.54 (3H，s)，1.39 (1H，br s)， 1·24 (6H，s)。 直_3步驟：l-{2-乙基-l-『4-(2-羥基_2二f基丙基）策某I·〗//· 苯並咪唑-5-基丨乙酮 依據弟1例之苐5步驟中所述之程序，自1 _(3_胺基 -4-{[4-(2-羥基-2-甲基丙基）苯基]胺基}苯基）乙酮（第2步驟） 製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) 5 8.40 (1Η，s)，7·90 (1Η，d，J=8.6 Hz)，7·46 (2H，d，J=8.1 Hz)，7·30 (2H，d，J=8.1 Hz)， 7.14 (1H，d 小8.6 Hz)，2·96 (2H，s)，2.82 (2H，q，J=7 6
Hz)’ 2.68 (3H，s)，1.63 (1H，br.s)，1.38 (3H，t，J=7.6 Hz)， 1.32 (6H，s)。 笨並咪唑-卜基）笨 基上甲基乙基基）胺基_£酸磺醯酯 依據第3例中所述之程序，自H2-乙基小[4-(2_經基
1294424
五、發明説明（471 ) -2-甲基丙基）苯基]-1//-苯並咪唾_5_基}乙酮（第3步驟 標題化合物。 衣 iNMR (CDC13) 5 8.41 (1H，s)，7·88.7 95 (3H，瓜 7.09-7.35 (7H ’ m) ’ 3.14 (2H，s)，2.80 (2H，q，j=7 6 Hz) 2.68 (3H，s)，2.40 (3H，s)，L45 (6H，s)，138 (3h ^，， J=7.6 Hz) 〇 熔點為 103.4-104.2°C。 MS (ESI) m/z 534 [(M+H)+]，532 [(M-H)-]。 第285例 氣-2-乙基-5-(三氟甲基笨並唑4 ^基甲.基吡啶基）胺基甲酸磺醯酷單_鹽酸隳 依據第243例之第2步驟中所述之程序，自2-{4-[6_氯 -2-乙基·5-(三氟甲基）-1//-苯並咪唑·卜基]苯基}乙基苯基 碳酸酯製備標題化合物。 i-NMR (CDC13) 5 8·57 (1H，s)，8.15 (1H，s)，8.12 (1H ’ d ’ J二8.0 Hz)，7·77 (1H，d，J二7.9 Hz)，7.37 (1H，d， J=7.9 Hz)，7.17-7.25 (4H，m)，4·36 (2H，t，J=6.6 Hz)， 3.00 (2H，t，J=6.6 Hz)，2.77 (2H，q，J=7.5 Hz)，2·46 (3H， s)，1.36 (3H，t，J=7.3 Hz)。 熔點為205.8°C。 MS (ESI) m/z 567 [(M+H).]，565 [(Μ·Η)-]。 第286例 U 4-『6-氯-2 -乙基-5-(三氟甲基）-1 笨並味g坐-ΐ_基1苯某} _^基（5 -甲基-2-0比咬基）胺基甲酸石黃醯醋單-骧酸鹽單-鹽酸鹽 474 人請先闆讀背面之注意事項再填寫本頁) .、訂| ♦ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） 1294424 A7 B7 五、發明説明（472 ) 依據第240例中所述之程序，自2-{4-[6-氯-2-乙基 -5-(三氟甲基）4//-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基（5-甲基-2-口比 啶棊）胺基曱酸績醯酯（第285例）製備標題化合物。 ^H-NMR (CDC13) (5 8.53 (1H，s)，8.49 (1H，S)，8.08 (1H，d，J=7.6 Hz)，7.78 (1H，d，J=6.8 Hz)，7·53 (2H， br.s)，7·41 (3H，br.s)，4·38 (2H，t，J二5·9 Hz)，3.21 (2H， br.s)，3·07 (2H，t，J=5.9 Hz)，2.47 (3H，s)，1.51 (3H， br.s)。 熔點為200.2°C 〇 MS (ESI) m/z 567 [(M+H)+]，565 [(M-H)-]。 第287例 氮-2-乙基-5-(三氟甲基）-1//-笨並咪唑-1-基1-3-吡 p戾基丨乙基（4_曱基笨基）胺基曱酸磺醯酯 弟1步驟·卡基乙基2 - (6 -硝基-3 - p定基）丙二酸酉旨 在5-溴-2-硝基。比啶（8·66克，42.7毫莫耳）與苄基乙基丙 二酸酯（9_50克，42·7亳莫耳）於四氫呋喃（160毫升）與二甲基 甲醯胺（40毫升）中之一混合物中，添加碳酸卸（5·9〇克，42.7 毫莫耳），及於迴流溫度攪拌20小時。以水（1升）稀釋該混 合物’及以乙酸乙醋（3 X200毫升）萃取之。以鹽水清洗有機 層，及加以乾燥（硫酸鎂）與濃縮，而得5.26克橘色油形式的 標題化合物。 H-NMR (CDC13) 5 8.61 (1Η，d，J=2.2 Hz)，8.26 (1Η， d，J二 8.4 Hz)，8.19 (1H，dd，J=2」、8.6 Hz)，7.29-7.38 (5H， m) ’ 5.22 (2H ’ d，J二3.6 Hz)，4·84 (1H，s)，4.22 (2H，m)， ·(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .訂丨
1294424 五、發明説明（4乃） 1.23 (3H，t，J=7.1 Hz)。 基-3-吡啶某）乙醢酯 在T基乙基2-(6-石肖基-3-吼淀基）丙二酸|旨（5.26克， 15·3毫莫耳）於乙醇中之一溶液中，添加碳上鈀（530毫克）， 及於氫氣環境與室溫中攪拌6小時。過濾通過一矽藻土墊而 除去催化劑，將濾液濃縮，而得黃褐色油形式的標題化合 物。 i-NMR (CDC13" 7.95 (1H，d，J=1.8 Hz)，7.40 (1H， dd ’ J=2.4、8·4 Hz)，6.48 (1H，d，J=8 4 Hz)，4 42 (2h， br.s)，4.14 (2H，q，jh Hz)，3 46 (2H，s)，i % (3h， t，J=7.1 Hz)。 比啶基）乙醇 在乙基（6-硝基-3_σ比啶基）乙酸酯（468亳克，2·6〇亳莫耳） 於四氫呋喃中之一溶液中，添加四氫鋁鋰，及於室溫中攪 拌2]、日守以25/()氨水溶液（50亳升）將該反應驟冷，及除去 沈赢物。’辰細濾液，而得黃色油形式的標題化合物。 H-NMR (CDC13) 6 7·73 (1H，d，J=2.8 Ηζ)，7·23 (1H， dd，㈣·6 Hz)，6.37 (1H，d，风6、8 4 Hz)，5 63 (2h， br.s)，3.49 (2H，t，J=7.3 Hz)，2 51 (2H，t，卜7 3 Hz)。 土步驟·（6_丨『5二基）苯基〗胺基丨 啶基）乙醇 依據第1例之第3步驟中所述之程序，自2-(6_胺基_3_ 吡啶基）乙醇.(第3步驟）製備標題化合物。 W-NMR (CDC13) 6 8 49 (m，s)，8 32 (1H，d，j=2 2 476 本紙張尺度顧巾Η H家鮮(CNS)^JT^〇X297公釐) 1294424 A7 B7 五、發明説明（474)
Hz) ’ 7·64 (1H ’ dd 小2.4、8.4 Hz)，7 % (1H，s)，6 97 (ih， d，Μ=8·4 Hz)，3.91 (2H，t，j=6.5 Hz)，2 89 (2H，t，$
Hz) 〇 MS (El) m/z 361 (M+) 〇 第 5 步驟 m 淀基）乙醇 依據第28例之第2步驟中所述之程序，自（6_{[5•氣_2_ 硝基_4-(三氟甲基）苯基]胺基卜3_σ比啶基）乙醇（第4步驟）製 備標題化合物。 " MS (El) m/z 331 (Μ+)。 差6步驟：―^垒-[6-氯-2-乙)-1 //-茉祐唑4 -1 基1-3-口比淀基}丙酸乙酉旨 在【6-{[2·胺基-5·氣-4-(三氟甲基）苯基]胺基卜3^比啶 基）乙醇（787毫克，2.37毫莫耳，來自第5步驟）中添加丙酸 與丙酸酐，及於120°C攪拌15小時。以氫氧化鈉將該反應驟 冷’及以二氯甲烷萃（3x30毫升）萃取之。以鹽水清洗有機 層，及加以乾燥（硫酸鎂）與濃縮，而得5_26克橘色油形式的 標題化合杨。 h-NMR (CDCI3) 5 8.58 (1H，d，J=1.9 Hz)，7.83 (lH， dd ’ J=2.2、8.1 Hz)，7.45 (1H，s)，7.39 (1H，d，J=8.1 Hz)， 4.40 (2H，t ’ J=6_8 Hz)，4.12 (2H，q，J=7.3 Hz)，3·ΐ〇 (2H， t，J=6.5 Hz)，2·99 (2H，q，J二7.6 Hz)，2.29-2.44 (2H，m)， 1.38 (3H，t，J=7.4 Hz)，1·15 (3H，t，J=7.6 Hz)。 束7步驟· 2-{6-『6 -氣-2-乙基- 5-(三氟甲基）-1 策拍咪冰-1二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 477 *(請先閭讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂— ·· 1294424 五、發明説明（475) 基1-3^比咬基丨乙醇 依據第266例之第8步驟中 ，自 2-{6-[6-氯 -2-乙基-5-(二鼠曱基）」扒苯並 里^基]-3-咣啶基}丙酸 乙酯（第6步驟）製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) 5 8.60 (1H，d，卜” υ 、η α J-2.3 Hz)，8.11 (1H， s). 7.91 (lH5dd，J=2.5. 8.0Hz), 7.45〇h,s)>7 38 (iHj 1=8.1 Hz) ,4.01 〇H，t，J=6.2 Hz), 3.72-3.77 2.94-3.04 (2H，m)，1·38 (3H，t，J=7.4 Hz)。 紐驟：2十-1^土^1^1^·沾笨並㈣小 基^.°.比啶基}乙醯酯 依據第3例中所述之程序，自2_{6_[6_氯_2_乙基_5•(三 氟曱基）-1//-苯並咪唑-1·基]-3-吡啶基}乙醇（第7步驟）製備 標題化合物。 iH-NMR (CDC13) 5 8·33 (1H，d，J=1.9 Hz)，8.08 (1H， s)，7·91 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.70 (1H，dd，J=2.4、8.1 Hz)， 7·29_7.42 (4H，m)，7.20 (1H，s)，4·39 (2H，t，J=6.2 Hz)， 3.00 (2H，t，J=6.2 Hz)，2.93 (2H，t，J=7.6 Hz)，2.43 (3H， s)，1.32 (3H，t，J=7.4 Hz)。 MS (ESI) m/z 567 [(M+H)+]，565 [(M-H)-]。 第288例 2-{5-『6-氯-2-乙基- 5-(三jl甲基）_ 1好-苯並口米唾-1 -基1-3-口比 啶基丨乙基（4-甲某茉基）胺基曱酸磺醯酯單鹽酸鹽 依據第.240例中所述之程序’自2-{5-[6_氯乙基 -5-(三甲基）-1从*苯並口米吐— I·基]定基}乙基（4-甲基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4规格（210X297公爱） 478 ·(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂— 1294424 A7 __B7 ____ 五、發明説明（476) 苯基）胺基甲酸磺醯酯（第287例）製備標題化合物。 iH-NMR (CDC13) 5 8.40 (1H，br.s)，8.49 (1H，br.s)， 8·12 (1H，br.s)，7.82 (2H，br.s)，7.65 (1H，br.s)，7.25-7.28 (2H，m)，4.40 (2H，br.s)，3.35 (1H，s)，3.12 (2H，br.s)， 2·41 (3H，s)，2.43 (3H，s)，1.53 (3H，br.s)。 MS (ESI) m/z 567 [(M+H)+]，565 [(M-H)-]。 第289例 2-{4-[6·氣-2-乙基-5-(三氟曱基）-1//-笨並咪唑-1-基1茉某} 乙基-5_異喹啉基胺基甲酸磺醯酯 依據第243例之第2步驟中所述之程序，自2-{4-[6·氣 -2-乙基-5-(三氟甲基）-1//-苯並咪唑_1_基]苯基}乙基苯基 碳酸酯與5_異喹啉基磺醯胺製備標題化合物。 iH-NMR (CDC13) 5 9.39 (1H，s)，8·70 (2H，t，J=6.3 Hz)，8.43 (1H，d，J=6.2 Hz)，8.29 (1H，d，J=8.1 Hz)， 8.12 (1H，s)，7.78 (1H，t，J=7.6 Hz)，7.16-7.33 (5H，m)， 4.32 (2H，t，J=6.9 Hz)，2.97 (2H，t，J=6.8 Hz)，2.77 (2H， q，卜7.4 Hz)，1.346 (3H，t，J=7.4 Hz) 〇 MS (ESI) m/z 603 [(M+H)+]，601 [(M-H)-]。 差290级 琳基胺基甲酸石》醢西肖 依據第243例之第2步驟中所述之程序，自4_(6-氯-2_ 乙基-5-三氟甲基秦苯並味唾基）笨基_(4_甲基苯幻胺 基甲酸磺醯酯與5-喳啉基磺醯胺製備標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） •(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、可| Φ 479 A7 B7 1294424 五、發明説明（477) i-NMR (CDC13) 5 8.43 (1H，t，J=8.6 Hz)，8.20-8.25 (2H ’ m) ’ 8.13 (1H ’ s)，8·12 (1H，s)，7.81-7.91 (2H，m)， 7.68-7.72 (1H ’ m) ’ 7.30_7·34 (2H，m)，7.12-7.16 (3H， m)，4·37 (2H，t，J二6.6 Hz)，2·98 (2H，t，J=6.3 Hz)，2.74 (2H，q，J=7.4 Hz)，1.35 (3H，t，J=7.4 Hz)。 MS (ESI) m/z 567 [(M+H)+]，565 [(M-H)-]。 呈g91例 氯-2-乙基-5-(三#唑咄-^基]笨基} (二甲基胺基）-1-薑曱酸碏醯酯 依據第243例之第2步驟中所述之程序，自2_{4_[6_氯 -2-乙基-5-(三氟甲基）-1//-苯並咪唑-；1-基]苯基}乙基苯基 碳酸&與5-(一甲基胺基）-1_萘基磺醯胺製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) 5 8.61 (1H，d，J=8.4 Hz)，8.46 (1H， dd ’ J-1.2、7.5 Hz)，8·12 (1H，s)，87.5 8 (2H，t，J=8.3 Hz)， 7.12-7.24 (6H，m)，4.30 (2H，t，J=6.8 Hz)，2 93 (2H，t， J=6.8 Hz)，2.75 (2H，q，J=7.5 Hz)，1·35 (3H，t，J=7 5 Hz)。 熔點為203.4°C。 MS (ESI) m/z 645 [(M+H)+]，643 {(M-H)-]。 多292例 乙基-5-(三 -基 1 笨基 ;till-甲基 依據第243例之第2步驟中所述之程序，自孓{4-[6_氯 -2-乙基- 5-(三氟甲基）-1//-笨並α米唾j丨 ^ τ主^基]苯基}乙基苯基 破酸醋與1-甲基-1//-咪唾_4_基石黃醯胺製備標題化合物。 •(請先闥讀背面之注意事項再填寫本頁)
、可I ♦ 480 1294424 A7 _ B7 _ 五、發明説明（478) A請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) !H-NMR (CDC13) 5 8·13 (1H，s)，7·72 (1H，d，J二 1_5 Hz)，7.55 (1H，d，J=1.3 Hz)，7.41 (2H，d，J=8.2 Hz)， 7·26 (2H，d，J:8.2 Hz)，7·20 (1H，s)，4.38 (2H，t，J=6.6 Hz)，3.78 (3H，s)，3.04 (2H，d，J=6.8 Hz)，2·79 (2H，q， J=7_6 Hz)，1.36 (3H，t，J=7.6 Hz)。 熔點為204.3°C。 MS (ESI) m/z 556 [(M+H)+]，554 [(M-H)-] 〇 第293例 2-{4-『6-氣-2-乙基-5-(三氟曱基茉並咪唑-i-基1苯基} 乙基- (1-甲基-l/f-p米嗤-4-基）胺基甲酸石夤酿醋單鹽酸鹽 依據第240例中所述之程序，自2-{4-[6-氯-2-乙基 -5-(三氟甲基苯並咪唑-1-基]苯基}乙基甲基 咪唑-4-基）胺基甲酸磺醯酯（第292例）製備標題化合物。 MS (ESI) m/z 556 [(Μ+Η)+]，554 [(M-Η)-]。 第294例 ^_{4-『6-氣：2-乙基-5:(二氟曱基）-1//_策祐啼0坐_1_基1笨基} g-(l，2-二甲基-If咪唑-4-基）胺基心曼石黃酸醋 依據第243例之第2步驟中所述之程序，自2_{4·[卜氯 -2-乙基-5-(三氟甲基苯並咪唑_丨·基]苯基丨乙基苯基 碳酸醋與1，2-二甲基-1//-味唾基磺醯胺製備標題化合 物。 lH-NMR(CDC13) m2(lH，s)，7.63(1H，s)，741 (2H，d，K2 Hz)，7.25 (2H，d，p8.2 Hz)，7 19 (1H， s)，4·37 (2H，t，J=6.8 Hz)，3·64 (3H，s)，3.04 (2H，d， L" ____________ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐）——"" --— 1294424 A7 _B7 _ 五、發明説明（479) J=6.6 Hz)，2.79 (2H，q，J=7.6 Hz)，2·42 (3H，s)，1 36 (3H， t，J=7.6 Hz) 〇 熔點為221.2°C。 MS (ESI) m/z 570 [(M+H)+]，568 [(M-H)-]。 第295例 2-{4_『6 -氣-2-乙基-5-(二氣甲基）-1好-本並味嗤1笨美| 乙基-Π，2-二甲某-1//-咪唑-4-基）胺基甲酸碏醯酷 依據第240例中所述之程序，自2_{4_[6-氯_2-乙基 -5-(三氟甲基）-1//-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基气丨，2_二甲基 -1//-咪唑-4-基）胺基甲酸磺醯酯（第294例）製備標題化合 物。 MS (ESI) m/z 570 [(M+H)+]，568 [(M_H)-] 〇 第296例 2-{4-『5,7-二甲基-2-(1//~口比唾-3-某）-3//-口米唾並[~4,5-办1口比口定 -3 -基1本基丨乙基（4-甲基苯基）胺某曱酸石黃酿酉旨 苐1步驟· 2-{4-f5,7-二甲基- 2- Π //-p比唾-3 -基）-3 //味唾並 「4,5-61吡啶-3-基1笨基丨乙醇 依據苐236例之第1步驟中所述之程序，自4-[(3-胺基 _4,6·二甲基-2-咄啶基）胺基]苯基乙醇製備標題化合物。 iH-NMR (DMSO_d6) 5 13_15 (1Η，br_s)，7·77 (3Η， s) ’ 7·35 (2H，d，J=7.7 Hz)，7.25 (2H，d，J=7.7 Hz)，7·02 (1H，s)，6.53 (1H，s)，4.75 (2H，t，J二4·8 Hz)，3·71 (2H， q，J=6.8 Hz)，2·81 (1H，t，J=6.6 Hz)，2·58 (3H，s)，2.42 (3H，s)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公董〉 482 Λ請先閹讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂— •攀 1294424 A7 —_____B7__ 五、發明説明（480) 弟2步驟· 2-{4-『5,7-二曱基- 2-( 1//-p比唾-3-基）-3//-味〇坐祐 L4..，5 --基1苯基丨乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸石蕾酿西旨 依據第3例中所述之程序，自2-{4-[5,7-二甲基 响唑-3-基）-3//-咪唑並[4,5-ό]α比啶-3_基]苯基}乙醇（第丄步 驟）製備標題化合物。 W-NMR (DMSO-d6) (5 13·14 (1Η，br.s)，7.69-7.78 (3H，m)，7.21-7.43 (6H，m)，7.02 (1H，s)，4-18 (2H，t， J=6.4 Hz)，2·89 (2H，t，J=6.4 Hz)，2.58 (2H，s)，2.41 (3H， s)，2.32 (3H，s)。 MS (ESI) m/z 531 (MH+)，529 [(M-H)-]。 第297例 之-{4-『5,7_二甲基-2-(1//_吡唑-3-某）-3丑-咪唑並「4,5-61吡哈 二3-基1苯基丨乙基（4-甲基笨基）胺基甲酸墙酸酯鈉鹽 依據第2例中所述之程序，自2-{4-[5,7-二甲基-2-(1//-σ比唑-3-基咪唑並[4,5-冲比啶-3-基]苯基}乙基（4-甲基 苯基）胺基甲酸磺醯酯（第296例）製備標題化合物。 iH-NMR (CDC13) 5 9.85 (1H，s)，8·37 (1H，d，J=8.4 Hz)，7.31 (1H，d，J=2.0 Hz)，7.14 (1H，dd，J=2.0、8.3 Hz)， 6.60 (1H ’ s) ’ 3·87 (2H ’ dt ’ J=6.2、6.4 Hz)，2.84 (2H，t， J=6.4 Hz)，2.56 (3H，s)，2.46 (3H，s)，1.40 (1H，t，J=6.2
Hz) 〇 MS (ESI) m/z 531 (MH+)，529 [(M-H)-] o 第298例 ij：U(2-{4-f5,7-二甲基口tfce 莘/7·咪吨並『4,5-Ζ>1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） 483 Λ請先閹讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂丨 φ 1294424 A7 ____ B7 五、發明説明（481) 口比咱>3-基1苯基基）胺基苯確醯胺 第1步驟：3-[4二(！-氯乙羞^基-2_π//-吡吨·弘 基）-3//-咪唑並「4,5功1吡啶 依據第28例之第2步驟中所述之程序，自2-{4·[5,7-二 甲基-2-(1//-口比唾_3_基咪唑並[ο·叶比啶I基]苯基} 乙醇（第296例之第1步驟）製備標題化合物。 W-NMR (CDC13) (5 13·15 (1Η，s)，7·77 (2Η，br.s)， 7.43 (2H，br.s) ’ 7.20 (2H，br.s)，7·04 (1H，s)，6·54 (1H， br.s)，3·96 (2H ’ t ’ J=6.8 Hz)，3.15 (2H，tm，J=6.8 Hz)， 2.60 (3H ’ s) ’ 2.30 (3H，s) 〇 第步驟：3·『4_(2-#氡茱j基）茉某1_、7_二甲基吡 唾-3-基）-3//-咪唾並『4,5-61咕哈 依據第1例之第5步驟中所述之程序，自3-[4·(2-氯乙基） 苯基]-5,7-二甲基-2-(1//-吡唑_3_基>3/^咪唑並[4,5功]吡啶 (第1步驟）製備標題化合物。 W-NMR (DMSO_d6) 6 13.15 (1H，s)，9.85 (1H，br.s)， 7.76 (1H ’ br.s)，7·41 (2H，d，J=8.1 Hz)，7.31 (2H，d， J=8.1 Hz)，7·04 (1H，s)，6·53 (1H，s)，3.96 (2H，t，J=6.6 Hz)，2.95 (2H，t，J=6.8 Hz)，2.58 (3H，s)，2.42 (3H，s)。 甲基·2-Π//-吡唑-3-基咪吔肢 基胺 依據第1例中之第6步驟中所述之程序，自3·[4-(2-疊氮 土乙基）本基]-5,7 - 一甲基-2-( 1//- 口比峻-3-基）-3//-咪口坐並 [4,5-糾吡啶（第2步驟）製備標題化合物。 5 張尺度適财— •(請先閹讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· Φ. 會 1294424 ----〜 ____ B7__ 五、發明説明（48) iH-NMR (DMSO_d6) 5 9.83 (1H，br.s)，7.68 (2H， br.s)，7.23-7.43 (5H，m)，7.04 (1H，s)，5·75 (1H，s)， 2.68-2.90 (2H，m)，2·59 (3H，s)，2·42 (3H，s) o MS (El) m/z 332 (M+)。 14步驟：N-{f(2-{4-f5,7-二[基-2-(1//-咄唑-3-基V3丑-咪 生並『4,5_糾吡啶-3-基1苯基丨乙某）脍基1羰基丨_4_甲基笨磺 . 醯胺 依據第1例中之第7步驟中所述之程序，自2-{4-[5,7-二 甲基-2-(1付_吡唑-3-基）-3//-咪唑並[4,5_0]吡唆-3-基]苯基} 乙基胺（第3步驟）製備標題化合物。 h-NMR (CD3OD) (5 7.80 (2H，d，J=8.2 Hz)，7.58 (1H，br.s)，7.20-7.35 (6¾，m)，7·08 (1H，s)，6·20 (1H， br.s)，3.42 (2H，t，J=6.8 Hz)，2·84 (2H，t，J=6.9 Hz)， 2·68 (2H，s)，2·'50 (3H，s)，2.34 (3H，s)。 MS (ESI) m/z 530 (MH+)，528 [(M-H)-]。 第299例 -年.基-2-乙基-6-甲基-1//-笨並味唾-l -基）策基1乙某 (i-曱基茉基）胺基甲酸磺醯酯 11步騍：4-氣-2-甲基-5-硝基笨曱腈 „ 在4-氯-2-甲基苯甲腈（10克，66毫莫耳）於濃硫酸中之^ 一溶液中，於0°C以少量分次添加碳酸鉀（7克，69.3毫莫 耳），然後於環境溫度攪拌該反應混合物過夜。將該混合物 倒入水中，及以乙酸乙酯萃取之。以飽和的碳酸氫鈉水溶 液清洗混合後的萃取物，加以乾燥（硫酸鎂）與濃縮。藉由 485 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中®國家標準（CNS) Μ規格（2]〇X297公漦） 1294424 A7 厂 B7 五、發明説明（撕） 星丄步驟·· 氮乙基）苯基1-2-乙基-6-甲基-1//-茉 依據第1例之第7步驟中所述之程序，自2-[4-(6-溴-2-異丙基·5,7·二甲基-3i/-咪唑並[4,5-Z>]吡啶-3-基）苯基]乙醇 (第6步驟）製備標題化合物。 ^-NMR (CDC13) 5 8.02 (1H，s)，7.48 (2H，d，J=8.4 Hz)，7·30 (2H，d，J二8.4 Hz)，6.96-6.98 (1H，m)，3·83 (2H， t ’ J=7.1 Hz)，3.21 (2H，t，J=7.0 Hz)，2.78 (2H，q，J=7.5 Hz)，2.58 (3H，s)，1.35 (3H，t，J=7.5 Hz)。 差1-『4·(2-疊氮某乙基）茉某1-2-乙基-6-甲基 並味唾-5 - _ 依據第1例之第8步驟中所述之程序，自6-溴-3-[4-(2_ 氯乙基）苯基]-2·異丙基-5,7-二甲基-3//-咪唑並[4,5·Ζ>]吡啶 (第7步驟）製備標題化合物。 MS (El) m/z 412 (Μ+)。 H.NMR (CDC13) δ 8.02 (1H，s)，7·48 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.30 (2H，d，J=8.4 Hz)，6.95 (1H，s)，3.63 (2H，t， J-6.8 Hz)，3.03 (2H，t，卜7.0 Hz)，2.78 (2H，q，J=7.5 Hz)， 2.57 (3H，s)，1.35 (3H，t，J=7.3 Hz)。 反^ 驟· 基-6-甲基-1//-笨並 咪唑-5-賸 依據第1例之第9步驟中所述之程序，自2_[4_(6_溴_2_ 異丙基-5,7-二曱基-3扒咪唑並[4,5-6]吡啶_3基）苯基]乙基 疊氮化物（第8步驟）製備標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公楚)---- 1294424 A7 _B7____ 五、發明説明（486) W-NMR (CDC13) δ 7.49 (2H，d，J=8.3 Hz)，7·28 (2H， d，J=8.3 Hz)，6·93 (1H，s)，6·60 (2H，br.s)，3.32-3.00 (5H， m).，2,65 (3H，s)，2·48 (3H，s)，1.31 (6H，d，J=6.8 Hz)。 第4步驟：N4({2.-『4-(5-氰基-2-乙基-6-甲基-1//-苯並咪唑 -1·•基）笨基1乙基丨胺基）羰基1-4-甲基苯碏醯胺 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自[4-(2-異丙基 -5,7-二甲基-3//-咪唑並[4,5乃]咄啶-3-基）苯基]乙基胺（第9 步驟）製備標題化合物。 W-NMR (CDC13) 5 8.00 (1H，s)，7.72 (2H，d，卜8.4 Hz)，7.42 (2H，d，J=8-4 Hz)，7.28-7.32 (4H，m)，6.95 (1H， m)，3.56-3.63 (2H，m)，2.96 (2H，t，J=7.1 Hz)，2.78 (2H， q，J=7.7 Hz)，2·54 (3H，s)，2.41 (3H，s)，1.34 (3H，t， J=7.5 Hz) 〇 第301例 2-胺基-5,7-二甲基-3-(4-{2-『（{丨(4-甲基笨基）碚醯某1胺某} Ik基）胺基1乙基}苯基）_3//·喃g坐並出淀二_鹽酸鹽 第技驟：2_胺基_5,7·二甲基-3-(4_{2_J({「(4-甲基笨基）石黃醯 基]胺基丨幾基）胺基1乙基丨笨基球唾並 在N-[({2-[4-(3-胺基-4,6-二甲基-2^比啶基）胺基]苯基} 乙基）-4_甲基苯磺醯胺（3〇〇毫克，〇·66亳莫耳）於四氫呋喃 (THF)(6亳升）中之一經攪拌的溶液中，添加溴化氰（175毫 克，1.65亳莫耳）於水（2毫升）中之一溶液。所得的混合物在 室溫中攪拌16小時。以二氯甲烷萃稀釋該混合物，及以鹽 水加以清洗。以硫酸鎂乾燥有機層及加以過濾。在真空中 本紙張尺度適用中國國家標準（哪）A4規格（210X297公釐） A請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •、可| Φ 489 1294424 A7 ________ B7 五、發明説明（487) '/辰細之後’ It由製備級TLC(二氣甲燒/甲醇=1 〇/1)純化殘餘 物，而得224毫克（7〗％)的標題化合物。 h-NMR (DMSO_d6) 5 10·82 (1H，s)，8·54 (2H，s)， 7·79 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.51-7.40 (6H，m)，7·06 (1H， s)，6.91 (1H，d，J=5.5 Hz)，3.29-3.24 (2H，m)，2.80-2.76 (2H ’ m) ’ 2.48 (3H，s)，2.38 (3H，s)，2.36 (3H，s)。 MS (ESI) m/z 479 [(M+H)+]，477 [(M-H)-] o 第2步U;胺基-5,7-二甲基_3-(4-{2-『（{『(4-曱基笨基）石蕾！ 基1胺基}羰基）胺基1乙基}茉某）唑吨並比咬二_ 鹽酸鹽 依據第240例中所述之程序，自2-胺基_5,7_二甲基 -3-(4-{2-[({ [(4-甲基苯基）磧酿基]胺基}獄基）胺基]乙基》苯 基咪唑並[4,5-Z?]吡啶製備標題化合物。 MS (ESI) m/z 479 [(M+H)+]，477 [(M-Η)-]。 第302例 $，7-二甲基-3:_(^{j-『（{『(4-甲基茉某）磺醯基1胺基丨羰基）胺 基1乙基丨苯基）-2·(甲基硫醇自由基咪唑並『4,5_61吡啶 將Ν-{[(2-{4-[(3-胺基-4,6-二甲基-2-口比啶基）胺基]苯基} 乙基）胺基]魏基}-4-甲基苯石黃酿胺（11〇毫克，0.24毫莫耳）、 二比啶基硫代碳酸酯（68毫克，〇·29毫莫耳）與四氫吱喃 (THF)(5毫升）之一混合物，於室溫中攪拌3天。以二氯甲烷 稀釋該混合物，及以〇. 1 Μ氫氣酸與鹽水加以清洗。以硫酸 鑛乾Ά有機伤’及加以過滤、。移除溶劑而得 ]^-{[(2-{4-[(5,7-二甲基-2-硫醇自由基-3//-咪唑並[4,5-办]口比 490 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210 X 297公釐） 1294424 A7 _—____ B7 _ 五、發明説明（488) 疋3-基）本基]乙基}胺基）魏基]曱基苯磺酿胺（ms (ESI) m/z : 496 [(M+H)+]，494 [(M-Η)-])。將其溶於四氫呋喃 (THF)(2毫升）中，及於室溫中在該混合物中添加位於甲醇 中之1 Μ甲醇鈉（〇·49毫升）與甲基碘（〇·45微升，0.73亳莫 耳）。1小時之後，於真空中蒸發該混合物，藉由製備級 TLC(二氯甲烷/甲醇= ι〇/ι)純化殘餘物，而得31亳克（25%) 的標題化合物。 !H-NMR (CDC13) (5 7·86 (2Η，d，J=8.4 Hz)，7.31 (2Η， d ’ J=8.1 Hz) ’ 7_22_7·16 (4H，m)，6.88 (1H，s)，6.02 (1H， t，J=5.6 Hz)，3.51-3.45 (2H，m)，2·83 (2H，t，J=6.2 Hz)， 2·67 (3H，s)，2.62 (3H，s)，2·42 (3H，s)，2.417 (3H，s)。 MS (ESI) m/z 510 [(M+H)+]，508 [(M-H)-]。 第303例 二甲基-2-(甲基胺基）-3-(4-{2·ΓΠ「(4·甲基茉某）石善醯基1 基丨羰基）胺基1乙基丨笨基）-37/-咪唾並「4,5-比唆 將N-{[(2-{4-[(3_胺基-4,6-二甲基-2^比啶基）胺基]苯基} 乙基）胺基]幾基}-4_甲基苯石黃醯胺（3〇〇毫克，〇·66毫莫耳）、 異硫代氰酸甲酯（56微升，0.86毫莫耳）與四氫吱喃（THF)(6 毫升）之一混合物，於室溫中攪拌3天。移除溶劑而得 N-{[(2-{4-[(4,6-二甲基-{[(甲基胺基）碳硫代基]胺基比 啶基）胺基]苯基}乙基）胺基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺（MS (ESI) m/z : 527 [(M+H)+]，525 [(M-Η)-])。將其溶於氰酸 甲酯（4亳升）·中，及於〇°C以甲基碘（54毫升）處理20小時。在 減壓下濃縮之後，藉由製備級TLC(乙酸乙醋/乙醇=20/1)純 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐) 491 •(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .、可| Φ 1294424 A7 ______ _B7 _ 五、發明説明（489) 化殘餘物，而得170毫克（52%)的標題化合物。 ^-NMR (CD3OD) 5 7.72 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.24 (4H，d，J二7.9 Hz)，7.15 (2H，d，J=8.4 Hz)，6·70 (1H， s)，3·28 (2H，t，J=7_0 Hz)，2.90 (3H，s)，2.72 (2H，d， J=7.0 Hz)，2.41 (3H，s)，2·26 (3H，s)，2·24 (3H，s)。 MS (ESI) m/z 493 [(M+H)+]，491 第3 04例 二甲基-2-(曱基胺基）-3-(4-(2-『（{丨(4-甲基笨基）磺醯基1 麼基}羰某）胺基1乙基}笨基）-3//-咪唑並[4,5-61吡啶單··鹽 酸鹽 依據第240例中所述之程序，自5,7-二甲基-2-(甲基胺 基）-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基]胺基}羰基）胺基]乙基} 苯基）-3//·咪唑並[4,5·6]吡啶鹽酸鹽製備標題化合物。 MS (ESI) m/z 493 [(Μ+Η)+]，491 [(Μ-Η)·] 〇 第305例 甲基-3-(4-{2-[({『(4-甲某磺醯基1胺基丨羰基） 狴基1乙基}苯基)-3//-咪唑並「4-5咣啶-2-基1乙醯胺 於室溫中，以处啶（1毫升）與Ac2〇(〇.2毫升）處理2-胺基 -5,7-二甲基-3-(4-{2-[({[(‘甲基苯基）磺醯基]胺基}羰基） 胺基]乙基}苯基米唾並[4,5-冲比淀（73毫克）3小時。在 真空中蒸發之後，藉由製備級TLC(己烷/丙酮=1/1)純化殘 餘物，而得4亳克（5%)的標題化合物。 kNMR (CDC13) δ 7·79 (2H，d，J=8.4 Ηζ)，7·34-7·22 (2H ’ m) ’ 7.04 (1H，s)，6·30 (1H，br.s)，3.51-3.48 (2H， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（21〇χ297公釐） 492 * (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂- ♦ 1294424 A7 —_B7 五、發明説明（49〇) m)，2.87-2.83 (2H，m)，2·66 (3H，s)，2.53 (3H，s)，2.42 (3H，s)，2·26 (3H，s) 〇 MS (ESI) m/z 521 [(M+H)+]，519 [(M-Η)-]。 第306例 5,7-二甲基-2-(二甲基胺基）-3-(4-{2-『m(4-甲—基笨基）石蔷酿_ 基1胺基）羰基）胺基1乙基丨笨基）-3//-咪唑並μ 在2-胺基-5,7-二甲基-3-(4-{2-[({[(‘甲基苯基）磺醯基] 胺基}毅基）胺基]乙基}苯基）-3//-味唾並[4,5-6]呢π定（7〇毫 克）於四氫呋喃（THF)(1毫升）中之一經攪拌的溶液中，於室 溫中添加氫化鈉（21亳克，0·88亳莫耳）。1〇分鐘之後，添加 甲基碘（27亳升），及於室溫中攪拌2天。將混合物倒入冰水 中，及以二氯甲烷萃取之，以硫酸鎂乾燥有機部份，然後 過濾。在蒸發除去溶劑之後，藉由製備級TLC(二氣甲烧/ 甲醇= 10/1)純化殘餘物，而得27毫克（36%)的標題化合物。 ]H-NMR (CDC13) δ 7.86 (2Η » d > J=8.4 Hz) » 7.32-7.24 (4H，m)，7_16 (2H，d，J二8·4 Hz)，6·77 (1H，s)，6.04 (1H， t ’ J=5.7 Hz) ’ 3.50-3.44 (2H，m)，2·78 (2H，t，J=6.3 Hz)， 2·71 (6H ’ s)，2.55 (3H，s)，2.41 (3H，s)，2_34 (3H，s) 0 MS (ESI) m/z 507 [(M+H)+]，505 [(M-H)_] 〇 第307例 2-f4-(2-胺基- 5,7-二甲基-3好·咪唾並『4,5_6~|。比咬-3-基）笨基1 乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸石黃醯酯 第1步驟· 2-{4-「(4,6-二甲基-3-硝基-2-ab咬基）胺基1苯基} 乙基（4-甲基笨基）胺基甲酸石黃酿 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 493 A請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、可| ♦ 1294424 A7 ___B7 五、發明説明（491) 依據第3例中所述之程序，自2-{4_[(4,6•二甲基硝基 -2-吡.唆基）胺基]苯基}乙醇製備標題化合物。 W-NMR (CDC13) 5 9.55 (1H，s)，7.89 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.54 (2H，d，J二8.6 Hz)，7·32 (2H，d，J二8.6 Hz)， 7.11 (2H，d，J=8.4 Hz)，6.54 (1H，s)，4.28 (2H，t，J=7.0 Hz)，2.88 (2H，t，J=7.0 Hz)，2.55 (3H，s)，2.43 (3H，s)。 MS (ESI) m/z 485 [(M+H)+]，483 [(M-H)-]。 第2免驟：2-{4-『(3-胺基-4,6-二甲基-2-吡啶基）胺基1笨基} 乙基(4-甲基苯基）胺基甲酸石蕾醯酯 依據第1例之第4步驟中所述之程序，自2-{4-[(4,6-二 甲基-3-硝基-2-响啶基）胺基]苯基}乙基（‘甲基苯基）胺基 甲酸磺醯酯製備標題化合物。 、 i-NMR (CDC13) 5 7.82 (2H，d，J=8.3 Ηζ)，7·25 (2H， d，J=8.3 Hz)，6.93 (2H，d，J=8.4 Hz)，6.84 (2H，d，J=8.4 Hz)，6·66 (1H，s)，4·22 (2H，t，J=6.6 Hz)，2.77 (2H，t， J=6.6 Hz)，2·39 (3H，s)，2.37 (3H，s)，2.22 (3H，s)。 MS (ESI) m/z 455 [(M+H)+]，453 [(M-H)-]。 第3步驟：2-『4_(2-胺基-5,7-二甲基-3//-咪唑並「4,5-办1吡啶 -3-基）苯基1乙基（4-甲基笨基）胺某甲酸石黃g篮酯 依據第127例中所述之程序，自2-{4-[(3-胺基-4,6-二甲 基-2^比啶基）胺基]苯基}乙基（4-甲基苯基）胺基曱酸石黃醯酯 製備標題化合物。 W-NMR (DMSO-d6) 5 7.76 (2H，d，J=8_3 Hz)， 7.42-7.3 5 (6H，m)，6.78 (1H，s)，6·61 (1H，br.s)，4.22 (2H， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4规格（210X297公贊） _ 494 乂請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1294424 A7 ___ B7 _ 五、發明説明（492) t，J=6.6 Hz)，2·92 (2H，t，J=6.6 Hz)，2.373 (3H，s)，2.365 (3H，s)，2.32 (3H，s)。 MS (ESI) m/z 480 [(M+H)+]，478 [(M-H)-]。 第308例 2-{4-「5,7-二曱基-2-(甲基胺基）-3//-咪唑並『4,5功1吡啶-3-基）笨基1乙基（4-曱基茉基）胺基曱酸碏醯酯 依據第129例中所述之程序，自2-{4-[(3_胺基-4,6-二甲 基-2-0比啶基）胺基]苯基}乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸磺醯酯 製備標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6) (5 7·78 (2H，d，J=8.1 Hz)， 7.43-7.33 (7H，m)，6·77 (1H，s)，6·43 (1H，br.s)，4_25 (2H， t，J=6.6 Hz)，2.93 (2H，t，卜6.6 Hz)，2·88 (3H，s)，2·41 (3H，s)，2·37 (3H，s)，2·31 (3H，s)。 MS (ESI) m/z 494 [(M+H)+]，492 [(M-H)-]。 第309例 2_{4-「5,7-二曱基-2-(甲基硫醇自由基）-37/-咪唑並「4,5-61吡 啶-3-基1苯基丨乙基（4-甲基笨基）胺基甲酸磺醯酯 依據第I28例中所述之程序，自2-{4-[(3-胺基-4,6-二甲 基-2-α比啶基）胺基]苯基}乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸磺醯酯 製備標題化合物。 ]H-NMR (CDC13) (5 7.92 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.36-7.22 (6H，m) ’ 6.88 (1H，s)，4.32 (2H，t，J二6.6 Hz)，2·93 (2H， t，J=6.6 Hz)，2·72 (3H，s)，2.62 (3H，s)，2.48 (3H，s)， 2.41 (3H，s)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4·規格（210X297公釐） 495 ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、可I 1294424 A7 _____B7 五、發明説明（493) MS (ESI) m/z 511 [(M+H)+]，509 [(M-Η)-]。 第310例 2 - {4-『5,7-二甲基-2-(曱基石黃酿基）-3//-咪。坐並『4,哈 -3-基1苯基}乙基（4-曱基笨基）胺基甲酸碏醯酯 在2-{4-[5,7-二甲基-2-(甲基硫醇自由基咪唑並 [4,5-6]喃啶-3-基]苯基}乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸磺醯酯 (100毫克，0.20毫莫耳）於AcOH(l毫升）中之一經攪拌的溶 液中，於室溫中添加高錳酸鉀（62毫克，0.39亳莫耳）於水（2 毫升）中之一溶液。1小時之後，將混合物倒入冰·飽和的碳 酸氫納水溶液中，及以二氯甲烧萃取之，以硫酸鎮乾燥有 機層，然後過濾。在真空中濃縮之後，藉由製備級TLC(二 氣曱烧/甲醇=10/1)純化殘餘物，而得70亳克（66%)的標題化 合物。 iH-NMR (CDCI3) 5 7·91 (2H，d，J二8.4 Hz)，7.47 (2H， d ’ J=8.2 Hz) ’ 7.34_7·26 (4H，m)，7.08 (1H，s)，4·35 (2H， t，J=6.7 Hz)，3.45 (3H，s)，2.96 (2H，t，J=6.7 Hz)，2.68 (3H，s)，2·55 (3H，s)，2.42 (3H，s)。 MS (ESI) m/z 543 ([M+H]+)，541 ([M-H]-) 〇 第311例 5·乙醯基-2-(甲基胺基）-l-(4-{2_「（{「(4-甲基i基）石蓊醯基^ 胺基丨羰基）胺基1乙基丨笨基VI//-茉並咪唑 依據第129例中所述之程序，自N-{[(2-{4-[(4-乙醯基 -2-胺基苯基）胺基]苯基}乙基）胺基]幾基甲基苯續醯胺 製備標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 496 ，(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、tr— ,# 1294424 A7 _B7 ___ 五、發明説明（494) W-NMR (CDC13) 5 8·06 (1H，s)，7.75-7.66 (3H，m)， 7.38-7.26 (6H，m)，6·89 (1H，d，J=8.3 Hz)，6.60 (1H， br.s)，3.55 (2H，dd，J=12.5與 6.6 Hz)，3.08 (3H，s)，2.91 (2H，t，J=6.6 Hz)，2.61 (3H，s)，2.38 (3H，s)。 MS (ESI) m/z 506 ([M+H]+)，504 ([M_H]-)。 第3 12例 2-{4-『6-氯-2-(3-吡啶基）-5-(三氟甲基）-1/7-茉並咪唑-1-基1 笨基丨乙基（4-曱基茉基）胺基曱酸磺醯酯 第1步驟：2-M46-氩-2-(3-吡啶基）-5-(三氟甲基VI//-苯並 咪唑-1-基1笨基丨乙醇 依據第138例中所述之程序，自2-(4-{[2-胺基-5-氣 -4-(三氟甲基）苯基]胺基}苯基）乙醇製備標題化合物。 W-NMR (CDC13) (5 8.70 (1H，dd，J=2.2與 0.7 Hz)， 8·62 (1H，dd，J=4.5與 1·7 Hz)，8·23 (1H，s)，8.01-7.97 (1H， m)，7·45 (2H，dd，J=6.5與2.2 Hz)，7.37-7.24 (7H，m)， 3.97 (2H，t，J=6.6 Hz)，2_99 (2H，t，J=6.6 Hz)。 MS (ESI) m/z 418 ([M+H]+)，476 ([M+CF3C02]-)。 第2步驟：2-Μ-Γ6-氣-2-(3-吡啶基）-5-(三氟甲某茉並 咪唑-1·基1苯基丨乙基（4-甲基笨基）胺基甲酸磺醯酯 依據第3例中所述之程序，自2-{4-[6-氣-2-(3-吡啶 基）-5-(三氟甲基）-1//-苯並咪唑—1-基]苯基}乙醇製備標題 化合物。 W-NMR (CDC13) (5 8.73 (1H，dd，J=4.9與 1.8 Hz)， 8.40- 8·36 (1H，m)，8·23 (1H，s)，4.44 (2H，t，J=6.2 Hz)， 497 A請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1294424 A7 B7 五、發明説明（495) 3·02 (2H，t，J=6.2 Hz)，2·41 (3H，s)。 MS· (ESI) m/z 615 ([M+H]+)，613 ([M-H]-)。 [313 例 K4-『6-氯-2-(4-吡啶基V5-(三氟甲基）-1//-笨並咪唑-1-基~| 茗基丨乙基（4-曱基笨基）胺基甲酸磺醯酯 弟1步驟：2-{4-f6 -氱-2-(4-口比淀基）-5-(三It曱基）-1//-苯並 至唑-1-基1笨基丨乙醇 依據第138例中所述之程序，自2-(4_{[2-胺基-5-氣 -4-(三氟甲基）苯基]胺基}苯基）乙醇製備標題化合物。 W-NMR (CDC13) (5 8.60 (2H，dd，J=4.6與 1·7 Hz)， 8.25 (1Η，s)，7.49-7.44 (4Η，m)，7.37 (1Η，s)，7.27-7.23 (2H，m)，4.00 (2H，t，J=6.4 Hz)，3.02 (2H，t，J=6.4 Hz)。 MS (ESI) m/z 418 ([M+H]+)，476 ([M+CF3C02]-) 〇 _j2步驟：2-{4-Γ6-氮-2-(4-吡啶基）-5-(三氟曱某 嘍唑-1-基1笨基丨匕某（4-甲基笨基）胺基甲酸磺醯酯 依據第3例中所述之程序，自2-{4·[6-氣-2-(4-吡咬 基）-5-(三氟^甲基)-1//-苯並咪11 坐-1·基]苯基}乙醇製備標題 化合物。 iH-NMR (CDC13) 5 8.60 (2Η，dd，J=4.8與 1.5 Hz)， 8·27 (1H，s)，7;89 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.44-7.18 (9H， m)，4.39 (2H，t，J=6.4 Hz)，3.03 (2H，t，J二6.4 Hz)，2.40 (3H，s)。 MS (ESI) m/z 615 ([M+H]+)，613 ([M-H]-)。 第3 14例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4规格（210X297公釐） 498 •(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1294424 A7 _____ B7 _ 五、發明説明（4%) 甲基苯基）-5·(三氟甲基）·ι//·笨並咪唑-卜 基基（4-曱基笨基）胺基曱酴旙醯酯 丨6-氣-2-(2-甲基苯某y5_(三氟曱某 1味唑-1-某某丨Λ醢 依據第138例中所述之程序，自2-(4-{[2-胺基-5-氯 -4-(三氟甲基）苯基]胺基}苯基）乙醇製備標題化合物。 'H-NMR (CDCls) 5 8·22 (1H，S)，7.47 (1H，s)， 7.33-7.10 (8H，m)，3·89 (2H，t，J=6.4 Hz)，2·89 (2H，t， 卜6.4 Hz)，2.20 (3H，s)。 MS (El) m/z 431 ([M+H]+)。 差驟：2-Μ-Γ6-氣-2-(2-曱基茉某）-5-(三氟曱基）-1//-笨 並咪唑-1-某基丨乙基（4-甲基茉基）胺基甲酸磺醯酯 依據第3例中所述之程序，自2-{4-[6-氯_2-(2-甲基苯 基）-5-(三氟甲基苯並咪唑-1-基]苯基}乙醇製備標題 化合物。 iH-NMR (CDC13) (5 8.24 (1H，s)，7·78 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.46 (1H，s)，7.35-7.09 (8H，m)，7.00 (2H，d，J二8·4 Hz)，4.27 (2H，t，J=6.8 Hz)，2.88 (2H，t，J=6.8 Hz)，2·41 (3H，s)，2.11 (3H，s)。 MS (ESI) m/z 628 ([M+H]+)，489 ([M+CF3C02]-) 0 第315例 2-{4-『6_氯-2-(1,3-噻唑-2-基）-5-(三氟曱基）-1小茉並咪唑 -1-基1笨基丨乙基（4-甲基笨基）胺基曱酸磺醯酯 第1步驟·· 2-Μ-Γ6-氣-2-Π J-噻唑-2-基）-5-^养甲基）-1仏 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） _ 499 - -(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、可I Φ 1294424 A7 ___ B7 _ 五、發明説明（497) 笨並味吐-1-基1苯基丨乙酿 依據第138例中所述之程序，自2-(4-{[2-胺基氣 -4·(三氟甲基）苯基]胺基}笨基）乙醇製備標題化合物。 W-NMR (CDC13) 5 8.23 (1H，s)，7.75 (1H，d，J，3a Hz)，7.47-7.45 (3H，m)，7.36-7.27 (3H，m)，3.99 (2H，t， J=6.4 Hz)，3.03 (2H，t，J=6.4 Hz)。 MS (ESI) m/z 424 ([M+H]+)，619 ([M+CF3C〇2]-) 〇 第2_步、氯_2-(l，3-口塞唾-2-基）-5-(三氟甲基） 苯米UU苯基}乙基（4-甲某茉基）胺基曱酸磺醯酷^ 依據第3例中所述之程序，自2-{4-[6·氣-2-(l，3-噻唑、2_ 基）-5-(三氟甲基）-17/·苯並咪唑_1_基]苯基}乙醇製備榡題 化合物。 W-NMR (CDC13) 6 8·23 (1H，s)，7·91 (2H，d，J>8 4 Hz)，7·74 (1H，d，J=3.1 Hz)，7.46 (1H，d，J=3.1 Hz)， 7.38-7.26 (7H，m)，4·40 (2H，t，J=6.8 Hz)，3.04 (2H，t， J=6.8 Hz)，2.42 (3H，s)。 MS (ESI) m/z 621 ([M+H]+)，619 ([M_H]-)。 第3 16例 2-{4-f6 -氣-2-( 1 //- 口米唾-4-基）-5-(三說甲基）-1 //-苯並喃p坐 -1-基1苯基丨乙基（4-甲基笨基）胺基曱酸磺醯酯 第1步驟：2-{4-Γ6·氩-2-Π//-咪唑-4-基）-5-(三氟甲基VI//-苯並咪唑-1-基1茉某丨乙醇 依據第.138例中所述之程序，自2_(4-{[2-胺基-5-氯 -4-(三氟甲基）苯基]胺基}苯基）乙醇製備標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X 297公爱） -500 -
請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁J •訂丨 Φ 1294424 A7 ____ ___B7 五、發明説明（稱） W-NMR (CDC13/CD30D=4/1)5 8.09 (1H，s)，7·65 (1Η，s)，7·50 (2Η，d，J=8.7 Hz)，7·33 (2Η，d，J=8.2 Hz)， 7.25 (1H，s)，6.91 (1H，s)，3.93 (2H，t，J=6.4 Hz)，3.00 (2H，t，J=6.4 Hz)。 MS (ESI) m/z 407 ([M+H]+)，405 ([M-H]-) 0 差_1^1發」_2-{4-「6-氪-2-(1好-喃峻-4-基）-5-(三氟甲基）-1//二 基1苯基丨乙某（4-甲基苯基）胺某甲酸碏醯酯 依據第3例中所述之程序，自2-{4_[6-氯咪唑-4- 基)-5-(三氟甲基苯並咪唑小基]苯基}乙醇製備標題 化合物。 MS (ESI) m/z 604 ([M+H]+)，602 ([M-Η]-)。 篇317例 苯並咪唑-1-基）茉某1乙基（4-曱某1 基丄胺基甲酸石蕾酿酷 羥基乙某二羥基硼醢 在4-溴苯乙基醇（5 00克，24 9亳莫耳）於四氫呋喃 (THF)(80亳升）中之一經攪拌的溶液中，於-78°C以30分鐘 的時間添加位於己烷中之；1·5 M正-丁基鋰溶液（39.8亳升， 59.7亳莫耳)中之-溶液。1小時之後，於-78。。在該混合物 中緩慢地添加Β(ΟΡγ)(8·61毫升，37·3毫莫耳）於四氫呋喃 (THF)(2G毫升）中之-溶液。將所得的混合物回溫至室溫， 及以2 Μ氫氣酸（100毫升）處理i小時。以二氣甲烷加以萃 取，及以硫酸鎂乾燥，然後過濾。在真空中蒸發之後，藉 由以二氣甲烷/甲醇=20/1洗提之氧化矽凝膠管柱層析，= 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（21〇><297公楚） 501 1294424 A7 ______ _ B7 __ 五、發明説明（4") 化殘餘物，而得2.61克（63%)的標題化合物。 ^-NMR (CD3OD) 5 7.64-7.48 (2H，m)，7.19-7.13 (2H，m)，3·70 (2H，t，J=7.2 Hz)，2.77 (2H，t，J=7.2 Hz)。 MS (ESI) m/z 165 [(M_H)-]。 炎g步驟：4-(2-『（{『(4-曱基茉基）磺醯基1胺基丨氣羞）氧基] A基丨茉基二經基爛酸 於室溫中，以pTsNCO(1.01毫升，6.63毫莫耳）與吡0定 (90亳升）處理4-(2-羥基乙基）苯基二羥基硼酸（1·〇〇克，6.02 毫莫耳）2小時。將該混合物倒入冰-2 Μ氫氣酸中，及以二 氯甲烷萃取之。以硫酸鎂乾燥有機層，及加以過濾。在移 除溶劑之後，藉由以二氯甲烷/甲醇=20/1洗提之氧化石夕凝 膠管柱層析，純化殘餘物，而得2.20克（量化產量）的標題化 合物。 b-NMR (DMSO-d6) 5 11.95 (1Η，br.s)，7.97 (1Η， s)，7.75-7.67 (2H，m)，7.40 (2H，d，J=8.6 Hz)，7.13 (2H， d，J=7.7 Hz)，4·18 (2H，t，J=6.6 Hz)，2.81 (2H，t，J=6.6
Hz)，2.40 (3H，s)。 MS (£SI) m/z 381 ([M+NH4]+)，362 ([M-H]-)。 甲基茉基）墙醯基1胺基}羰某 心_基丨笨基二羥某棚醢 在4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基]胺基}羰基）氧基]乙基} 笨基二羥基硼酸（1〇〇毫克，〇·28毫莫耳）、5,6_二甲基苯並 咪唑（40亳克.，〇·28毫莫耳）、Cu(OAc)2(60毫克，0.33亳莫 耳）、三乙基胺（40微升，〇·83毫莫耳）、MS4A(100毫克）與 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（21〇><297公釐) _ 5〇2 : ---- 1294424 A7 _____ B7 五、發明説明（5〇0) 二氯甲烷（4毫升）之一混合物，於室溫中攪拌丨週。在過濾 通過一矽藻土床之後，以二氣甲烷稀釋濾液，及以水清洗 之。以硫酸鎂乾燥有機部份，及加以過濾。在減壓下濃縮 之後，藉由製備級TLC(二氯曱烷/甲醇=1〇/1)純化殘餘物， 而得28亳克（22%)的標題化合物。 H-NMR (CDCI3) δ 7·82 (2H ’ d，J=8.4 Hz)，7.72 (1H， s) ’ 7.33 (2H ’ d ’ J=8.1 Hz) ’ 7.12 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.07 (1H，s)，7.01 (2H，d，J=8.4 Hz)，4.39 (2H，t，J=6.1 Hz)， 2.94 (2H，t，J=6.1 Hz)，2·42 (3H，s)，2·39 (3h，s)，2·26 (3H，s)。 MS (ESI) m/z 464 ([M+H]+)，462 ([M-H]-) 〇 第3 18例 ii.氯氰基-2-乙基-l-(4-{2-|~({『(4-甲基笨某）碏醯基1胺某} 羰基）胺某1乙基}笨基V1 j/-策並唑4 差1步輝：6-氯-1-『4_(2-氯乙基）笨基1-2-乙基_1好_苯並味嗤 -5-賸 依據第1例之第7步驟中所述的程序，自6-氣-2-乙基 -1-[4-(2-羥基乙基）苯基]-1//-苯並咪峻_5·勝(第111例之第4 步驟）進行反應。 W-NMR (CDC13) 3 8.07 (1H，s)，7.50 (2H，d，J二8.4 Hz)，7·30 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.19 (1H，s)，3.83 (2H，t， J=7.1 Hz)，3.22 (2H，t，J=7.1 Hz)，2.79 (2H，q，J=7.5 Hz)， 1·37 (3H，t，J=7.5 Hz) 〇 步驟：l-『4-(2-疊氤基乙基）茉某1-6-氯-2-乙基-17/-笨並 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 503 -(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 1294424 A7 _____B7 五、發明説明（5〇i) ~ '^ 咪唑-5-腈
依據第1例之第8步驟中所述的程序，自卜氣^ R 氣乙基）苯基]-2-乙基-1扒苯並咪唑胯（第i步驟）製備^ 題化合物。 iH-NMR (CDC13)占 8.07 (1H，s)，7.49 (2H，d j Hz)，7.29 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.18 (1H，s)，3.64 (2H，t J=7.0 Hz)，3·04 (2H，t，J=7.0 Hz)，2·79 (2H，q 小7·6 Hz)， 1.36 (3H，t，J二7.6 Hz)。 J3步驟：胺基乙基）笨基 唑-5-賸 依據第37例之第7步驟中所述的程序，自^ 基乙基）苯基]-6-氯-2-乙基-li/·苯並咪唾_5_腈（第2步驟）制 備標題化合物。 !H-NMR (CDC13) (5 8_06 (1H，S)，7.46 (2H，d，J=8 ! Hz)，7·26 (2H，d，J=8.1 Hz)，7·19 (1H，s)，3.09 (2H，t， J二7.1 Hz)，2·89 (2H，t，J=7.1 Hz)，2.79 (2H，q，J=7.6 Hz)， 1.36 (3H，t，J=7.6 Hz) 〇 弟4步驟· 6 -氣-5-氣基-2-乙基- l- (4-{2-『（{「(4-甲基笨某）石备 醯基1胺基）羰基）胺基1乙基}笨基M//-茉並唑唑 依據第1例之第10步驟中所述的程序，自1-[4-(2-胺基 乙基）苯基]-6-氯-2_乙基-1//·苯並味唾-5-勝（第3步驟）製備 標題化合物。 熔點為 219-224°C ; IR (溴化鉀）〉：33 88、2229、1708、 1618、1514、1466、1344、1161、1089公分-1 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 504 A請先閲讀背面之注意事¾再填寫本頁) 訂— _ 1294424 A7 ____B7 五、發明説明（502) MS (ESI) m/z 522 (M+H)+、520 (M-H)- ; h-NMR (DMSO-d6) δ 8.38 (1H，s)，7.77 (2H，d，J=8.2 Hz)， 7.31-7.49 (6H，m)，7·32 (1H，s)，6.53 (1H，br.s)，3.26-3.28 (2H，m)，2·69_2·81 (4H，m)，2.35 (3H，s)，1.25 (3H，t， J二7.6 Hz)。 第319例 6-氣二5-(二甲基胺基）-2-乙基-1-丄4-{24({『(4_甲某笑μ石黃醯 基1胺基}魏基）胺基1乙基}笨基笨並π米tr坐 第_1步驟·· n-{6_氯-1-丨4-(2_氯乙基彳笨基ι_2_乙某篆並味 唑二曱基胺 在6 -氮-2-乙基- l-[4-(2 -氣乙基）苯基]_ ij^苯並咪。坐_5_ 基胺（弟110例之弟6步驟，1〇〇亳克，0.3亳莫耳）與 NaBH4(153毫克，4毫莫耳）於四氫呋喃（THF)(5毫升）中之一 混合物中，於0°C添加38%甲醛（〇.5毫升，5.6毫莫耳）與3 Μ 硫酸水溶液（0·4毫升，0.12亳莫耳）之一混合物。該混合物 於室溫中擾拌5小時。將該混合物倒入水中，及以乙酸乙酉旨 (100¾升）萃取之。以鹽水（5〇毫升）清洗，然後加以乾燥（硫 酸鈉）。在移除溶劑之後，藉由以己烷/乙酸乙酯（1 : 2)洗提 之閃蒸管柱層析’純化粗產物，而得48亳克（46%)白色固體 形式的標題化合物。 MS (El) m/z 361 (M+)。 W-NMR (CDC13) 5 7.54 (1H，s)，7.44 (2H，d，J=8.3 Hz) ’ 7·29 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.13 (1H，s)，3.82 (2H，t， J二7.0 Hz)，3.19 (2H，t，J=7.0 Hz)，2.82 (6H，s)，2·75 (2H， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 505 ，(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、tr— 1294424 A7 _______B7 五、發明説明（503) q ’ J=7.6 Hz)，1.35 (3H，t，J=7.6 Hz)。 N-(L氣-2-乙基-1//-: 苯並味唆-5-基}-N,N-二曱基胺 依據弟1例之弟8步驟中所述的程序，自n_{6-氯 -1-[‘(2-氯乙基）苯基>2-乙基-1//_苯並咪唑_5_基}_队沁二 甲基(弟1步驟）製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) 5 7.54 (1H，s)，7·43 (2H，d，J=8.2 Hz)，7.29 (2H，d，J=8.2 Hz)，7·12 (1H，s)，3.62 (2H，t， 卜7.0 Hz)，3·01 (2H，t，J=7.〇 Hz)，2.82 (6H，s)，2.75 (2H， q ’ J=7.6 Hz)，1·34 (3H，t，J=7.6 Hz)。 H±^..:N-{1-『4-(2二基）苯基 i-6_ 氪 _2_ 乙基--茉祐 逢^-5_基}-队冰二甲笔 依據第37例之第7步驟中所述的程序，自 疊氮基乙基）苯基]-6-氯-2-乙基_1//_苯並咪唑-5HN，N-一甲基胺（第2步驟）製備標題化合物。 H-NMR (CDC13)占 7.54 (1H，s)，7.41 (2H，d，J=8.1 Hz) ’ 7.27 (2H，d ’ J=8.1 Hz)，7·13 (1H，s)，3.08 (2H，t， J=6.9 Hz)，2·87 (2H，t，J=6.9 Hz)，2·82 (6H，s)，2.75 (2H， q，J=7.6 Hz)，1.35 (3H，t，J=7.6 Hz)。 差_4步驟·· 6-氣K七王基胺某乙基小(4_{2_『（{「(4_甲某 蓋基）續酸基1胺某}藉D胺某1乙某}笨基）·：[//_茉並咪唑 依據第1例之第10步驟中所述的程序，自N-{i_[4-(2-胺基乙基）苯基]-6-氯-2·乙基-1//-苯並咪唑-5-基卜n，N-二 甲基胺（第3步驟）製備標題化合物。 本紙張尺度適用中國國豕標準（〇^)八4規格（21〇乂297公釐·) 506 •(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1294424 A7 B7 五、發明説明（5〇4) 熔點為 108-114°C。 MS (ESI) m/z 540 (MH+)，538 ([M-Η]-)。 乂請先闖讀背面之注意事項再填寫本頁) W-NMR (CDC13) 5 7.73 (2H，d，J=8.0 Hz)，7·54 (1H， s)，7.25-7.39 (6H，m)，7·11 (1H，s)，6·73 (1H，br.s)， 3·58 (2H，q，J=6.9 Hz)，2·94 (2H，t，J=6.9 Hz)，2.71-2.82 (8H，m)，2.40 (3H，s)，1.33 (3H，t，J=7.6 Hz)。 第320例 6-氯一-2-乙基-5-(甲基胺基）-l-(4-{2-「（{「(4-甲基笨基）磺醯基1 胺基丨羰基）胺基1乙某丨笨基笨並咪唑 弟1步驟：6-氣-1-丨4-(2-氣乙基）苯基1-2-乙基-1/f-笨並味ο坐 -5-基曱醯胺
、可I 在乙酸酐（0.14毫升）於四氫吱喃（THF)(5毫升）中之一 溶液中，於0°C及氮氣下添加甲酸（0.06毫升，1.65毫莫耳）， 及於60°C攪拌該混合物2小時。然後，再度將該混合物冷卻 至〇°C，及添加位於四氫呋喃（THF)(2毫升）中之6·氣-2_乙基 -l-[4-(2-氣乙基）苯基]苯並α米唾_5_基胺（第Η。例之第$ 步驟，100毫克，0.3亳莫耳）。該混合物於室溫中攪拌2小 日寸。在減壓下移除揮發性組份，將殘餘物溶於乙酸乙醋（1⑼ 耄升）中。以2 Ν氫氧化鈉水溶液（5〇毫升）與鹽水（5()毫升） 清洗有機層，然後加以乾燥（硫酸鈉）。在移除溶劑之後， 藉由以己烷/乙酸乙酯（1: 10)洗提之閃蒸管柱層析，純化粗 產物，而得68毫克（67%)淡黃色固體形式的標題化合物。 MS (El) m/z 361 (Μ+)。 W-NMR (CDC13) 5 8.53-8.76 (1H，br.s)，7·66 (1H，
1294424 A7 __B7 _ 五、發明説明（5〇5) *(請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁} s)，7.44-7.28 (2H，m)，7.26-7.31 (2H，m)，7_18 (1H，s)， 3.83 (2H，t，J=6.9 Hz)，3·20 (2H，t，J=6.9 Hz)，2.78 (2H， q，J=7.4 Hz)，1.32-1·39 (3H，m)。 第2步驟：N-丨6-氯-W4-(2_氯乙某）茇基1-2-乙基-li/-苯並咪 唑-5-基丨-N-甲基胺 在6,氯-1-[4-(2-氯乙基）苯基]-2 -乙基-1//-苯並咪嗤- 5-基甲醯胺（第1步驟，112亳克，〇·3毫莫耳）於四氫咬喃 (THF)(15毫升）中之一溶液中，於氮氣及室溫中添加 Me2SBH3(0.07毫升，0.77亳莫耳）。該混合物進行迴流1小 曰守。然後’將该混合物冷卻至室溫’及添加甲醇（3毫升）與 2N氫氯酸水溶液（12毫升）。該混合物於70它攪拌3 0分鐘。 在減壓下移除揮發性組份，將殘餘物溶於乙酸乙醋（1〇〇毫 升）中。以飽和的碳酸氫納水溶液（50亳升）與鹽水（5〇毫升） 清洗有機層，然後加以乾燥（硫酸鈉）。在移除溶劑之後， 藉由以己烷/乙酸乙酯（1 : 4)洗提之閃蒸管柱層析，純化粗 產物，而得93毫克（87%)白色固體形式的標題化合物。 MS (El) m/z 347 (M+)。 W-NMR (CDC13) 5 7.42 (2H，d，J=8.2 Hz)，7.29 (2H， d，J=8.2 Hz)，7·04 (1H，s)，7·03 (1H，s)，3 81 (2H，t， J=6.9 Hz)，3.18 (2H，t，J=6.9 Hz)，2.95 (3H，s)，2 75 (2H , q，卜7.6 Hz)，1.34 (3H，t，J二7.6 Hz)。 差3步驟：氤某乙基）苯基 苯並咪唑-5-基丨-N-曱基胺 依據弟1例之弟8步驟中所述的程序，自n {6氯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 508 1294424 A7 —---- --____ B7 五、發明説明（5〇6) 氣乙基）苯基]_2_乙基苯並咪唑_5_基}_n-甲基 胺（第2步驟）製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) 5 7·42 (2H，d，Hz)，7.29 (2H， d’ J-8.3 Hz)，7·04-7·03 (2H，m)，4·19 (1H，br.s)，3·61 (2H， t J-7.0 Hz)，3.00 (2H，t，J=7.0 Hz)，2·95 (3H，s)，2.75 (2H，q，J=7.6 Hz)，1.33 (3H，t，J=7.6 Hz)。 氣-2-乙基-1/f-茉並 兔隹-5·基卜N-甲基胺 依據弟37例之第7步驟中所述的程序，自ν-{ι·[4_(2_ 豐氮基乙基）苯基]-6-氣-2-乙基-if苯並咪唑_5_基卜n-甲 基胺（第3步驟）製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) 5 7·39 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.25 (2H， d，J=8.4 Hz)，7.06 (1H，s)，7.03 (1H，s)，3.64 (2H，br.s)， 3·15 (2H，t，J=7.2 Hz)，2.94-2.99 (5H，m)，2.73 (2H，q， J=7.5 Hz)，1.32 (3H，t，J=7.5 Hz)。 差5步驟：6_氯_2_乙基_5_(甲基胺基）小(4·(2_「（川曱某笼 基)磺醯基1胺基}羰基）胺基1乙某#唑咄 依據第1例之第10步驟中所述的程序，自N_{i-[4^2·* 胺基乙基）苯基]-6-氯-2-乙基-1//-苯並味tr坐巧-基}-N-甲基 胺（第4步驟）製備標題化合物。 熔點為95-100°C。 MS (ESI) m/z 526 (MH+)，524 ([M-Η]·)。 W-NMR (DMSO-d6) 6 7·73 (2H，d，J=8.4 Hz)， 7.23-7.36 (7H，m)，7.03 (1H，s)，3.57 (2H，t，J=6.6 Hz)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 509 *(請先閒讀背面之注意事項再填寫本頁) 、可| 1294424 A7 _B7 _ 五、發明説明（507) 2.89-2.94 (5H ’ m)，2.73 (2H ’ q ’ J=7.4 Hz) ’ 1.32 (3H ’ t， J=7.4 Hz)。 *(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 第321例_ 4 -象基-2-乙基- 丨（{『(4-甲基笨基）確S篮基1胺基丨魏某） 脸某1乙基丨笨基好-苯並咪唑 竿1舟驟：3_氮_2_硝基苯曱醯胺 將3-氯-2-硝基苯甲酸（1克，4.9毫莫耳）與亞硫醯氯（9 毫升）之一混合物，於80°C攪拌1小時。在減壓下移除亞硫 醯氯，將殘餘物溶於二氯曱烷（15毫升）中。將混合物冷卻 至0°C，及逐滴添加30%氨水（2毫升）。於〇°C攪拌該混合物 25分鐘。將反應混合物倒入水中，及以乙酸乙酯（300亳升） 萃取之。以飽和的碳酸鈉水溶液（1 〇 〇毫升）與鹽水（1 〇 〇亳升） 清洗有機層。乾燥有機相（硫酸鈉），及於減壓下濃縮，而 得1.2克（量化產量）淡橘色固體形式的標題化合物。 'H-NMR (CDC13) (5 7.68-7.92 (3H » m) 〇 弟2步驟：3-氮-2-硝基笨曱賸 在3-氯-2-硝基苯甲醯胺（第1步驟，ι·2克，4.9亳莫耳） 於一甲基申醯胺（DMF)(8毫升）中之一溶液中，於室溫中逐 滴添加位於二甲基甲醯胺（DMF)(3毫升）中之亞硫醯氯（2毫 升，24.8亳莫耳）。該混合物於12(rc攪拌2·5小時。將混合 物倒入冰-水中，及以乙酸乙酯（2〇〇亳升）萃取之。以飽和 的碳酸氫鈉水溶液（1〇〇亳升）與鹽水（1〇〇毫升）清洗有機 層，然後加以乾燥（硫酸鎂）與濃縮。藉由以己烷/乙酸乙酯 (3 · 1/1 · 2)洗提之閃蒸管柱層析，純化殘餘物，而得丨克（量 510 本紙張尺度適财關家標準（⑽）Α4規格（2敝297公爱) 1294424 A7 B7 丙 五、發明説明（5〇8) 化產量）淡黃色固體形式的標題化合物。 W-NMR (CDC13) δ 7.61-7.68 (1H，m)，7.74-7.78 (2H，m) ο 差—3步驟：g-丨4-(3-氰基二硝基苯胺某）笑醇 依據第1例之第3步驟中所述的程序，自3_氯_2_硝基苯 甲腈（第2步驟）與4-胺基苯基乙基醇製備標題化合物。 MS (El) m/z 283 (Μ+)。 H-NMR (CDC13) 5 9.37 (1H，br.s)，7.15-7.41 (7H， m)，3.91 (2H，t，J=6.4 Hz)，2.91 (2H，t，J=6.4 Hz)。 盖4步驟·· 2-胺基羥基己基）裳唆基1笼甲睛 依據弟40例之弟2步驟中所述的程序，自氰基 •2-硝基苯胺基）苯基]乙醇（第3步驟）製備標題化合物。 MS (El) m/z 253 (M+)。 W-NMR (CDC13) δ 7.22-7.28 (2H，m)，7·10 (2H，d， J=8.4 Hz)，6.69-6.75 (3H，m)，5.13 (1H，br.s)，4·54 (2H， br.s)，3·84 (2H，t ’ J=6.4 Hz)，2.80 (2H，t，J=6.4 Hz)。 处驟：2-『4-(2-氰基 酸乙酯 依據第1例之第5步驟中所述的程序，自2_胺基_3_[4_(2. 羥基乙基）苯胺基]苯甲腈（第4步驟）製備標題化合物。 TLC Rf=0.6，己烷··乙酸乙酯（！ ： u。
At驟：2-乙基 依據第1·例之第6步驟中所述的程序，自2_[心(2•氰美2 乙基專苯並味唾-1-基）苯基]丙酸乙酉旨（第5步驟）製備標 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） *(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、tr— 511 1294424 A7 ______B7 _ 五、發明説明（509) 題化合物。 MS (El) m/z 291 (M.)。 -(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i-NMR (CDC13) 5 7.58 (1H，d，J=6.3 Hz)，7·49 (2H， d，J=8.3 Hz)，7.19-7.32 (4H，m)，4.01 (2H，t，J二6.4 Hz)， 3.02 (2H，t，J=6.4 Hz)，2.86 (2H，q，J=7.6 Hz)，1.34 (3H， t，J=7.6 Hz)。 差7步驟：l-「4-(2-氣乙某）芙某1-2-乙基-1//-茉並咪唑-4_賸 依據第1例之第7步驟中所述的程序，自2-乙基-l-[4-(2-私基乙基）苯基]-1J7-苯並味峻-4-腈（第6步驟）製備標題化 合物。 W-NMR (DMSO-d6) 5 7·72 (1H，dd，J=1.2 Hz、7.4 訂—
Hz)，7.51-7.60 (4H，m)，7.30-7.42 (2H，m)，3·97 (2H，t， J=7.0 Hz)，3·18 (2H，t，J=7.0 Hz)，2·79 (2H，q，J=7.6 Hz)， 1·26 (3H，t，J=7.6 Hz) 〇 φ 星1_步驟：l-『4-(2-疊氮基乙基）笨基1-2-乙基-li/-装並喃唾 ιϋ 依據第1例之第8步驟中所述的程序，自ι_[4_(2_氣乙基) 苯基]-2-乙基-li/-苯並咪唑_4_腈（第7步驟）製備標題化合 物。 H-NMR (CDC13) (5 7·59 (1H，dd，J=1.2 Hz、7.3 Hz)， 7.48 (2H，d，J=8.0 Hz)，7.19-7.32 (4H，m)，3·63 (2H，t， J=6.6 Hz)，3.03 (2H，t，J=6.6 Hz)，2.84 (2H，q，J=7.6 Hz)， 1 ·31 (3H，t，J=7.6 Hz)。
1294424 A7 B7 五、發明説明（51〇) 依據第37例之弟7步驟中所述的程序，自1 _田〒 基乙基）笨基]-2-乙基-1//-笨並口米唾^止 厂 賸（第8步驟）製備標 題化合物。 μ tNMR (CDC13) 6 7·58 (1Η，dd，J=l.3 Hz、7.4 Hz)， 7.44 (2H，d，J=8.2 Hz)，7.19-7.32 (4H，m)，3.08 (2H，'， J=6.7 Hz)，2.81-2.93 (4H，m)，L33 (3H，t，卜7 5 Hz)。 第 驟：4_ 氰基-2- 胺基}幾基）胺基1乙基丨笨基1斤_笨並咕4 依據第1例之第10步驟中所述的程序，自卜[4-(2_胺基 乙基）苯基]-2-乙基-177-苯並咪唑_4-腈（第9步驟）製備標題 化合物。 熔點為95-103°C。 IR(>臭化卸）2> · 2225、1676、1516、1433、1340、1161、 1091、794、663公分_1。 MS (ESI) m/z 488 (MH+)，486 ([M-H]·) 〇 H-NMR (CDC13) 5 7·72 (2H，d，J=8.1 Hz)，7.59 (1H， d，J=7.0 Hz)，7·42 (2H，d，J=8.1 Hz)，7.18-7.23 (6H， m)，6.72 (1H，br.s)，3.57 (2H，t，J=7.1 Hz)，2.96 (2H， t，J=7.1 Hz)，2·85 (2H，q，J=7.6 Hz)，2.41 (3H，s)，1.33 (3H，t，J=7.6 Hz) 〇 第322例 亙乙基-1-(4-{2·「（丨「(4_甲基茉某）墙醯基1胺基丨羱某）胺基Ί ^基丨笨基）-1//-装並咪唑-4-碳化乙二醯胺 #1步驟· 2-f4-(6 -氯-2-乙基-5-石肖基· 1//-苯並味g坐-1-基）苯 本紙張尺度適用中國國家標準（哪）A4规格（210X297公釐） 513 乂請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂— 五、發明説明（511) 基1乙醇 在2…{4-[(3-胺基-4,6-二甲基-2-处啶基）胺基]苯基}乙 醇（第4步驟，820毫克，3.3亳莫耳）於甲苯（30毫升）中之一 經攪拌的懸浮液令，於οι逐滴添加丙醯氯（63〇毫克，68 氅莫耳），該反應混合物進行迴流15小時。在冷卻之後， 將混合物倒入水（50毫升）中，及以乙酸乙酯（1〇〇亳升）萃取 之。以2 N氫氧化鈉水溶液（5〇毫升）與鹽水（5〇毫升）清洗有 機層，然後加以乾燥（硫酸鈉）。在減壓下移除溶劑，將殘 餘物溶於四氫呋喃（THF)(2〇亳升）與甲醇（2〇毫升）中。在混 合物中添加4 N氫氧化鋰水溶液（1〇毫升），及於室溫中攪拌 14小時。蒸發該混合物。將殘餘物溶於乙酸乙酯（1⑼亳 升），及以水（50毫升）清洗之。以鹽水（5〇亳升）清洗有機層， 及加以乾燥（硫酸鈉）。在移除溶劑之後，藉由以己烷/乙酸 乙醋（1:2/1:5/0:1)洗提之閃蒸管柱層析，純化粗產物，而得 260毫克（26%)白色固體形式的標題化合物。 MS (El) m/z 309 (M+) 〇 W-NMR (CDC13) 6 9·81 (1H，br.s)，8 13 (1H，仙， J=2.0 Hz、7.0 Hz)，7·47 (2H，d 小8·〇 Hz)，7 25_7 31 (4H， m)，5.99 (1H，br.s)，4.00 (2H，t，J=6 4 Hz)，3 〇i (2h， t，J=6.4 Hz)，2.82 (2H，q，>7.6 Hz)，i 37 (3H，t 小7 6 Hz)。 · 脉驟:上 化乙二醯胺. 依據第1例之第7步驟中所述的程序，自2_[4_(6_氯2 1294424 A7 ———______B7 五、發明説明（512) 乙基-5-硝基-1//-苯並咪唑_；^基）苯基]乙醇（第1步驟）製備 標題化合物。 'H-NMR (DMSO_d6) δ 9·29 (1H，br.s)，7·81 (1H，m)， 7.79 (1H，br.s)，7.49-7.60 (4H，m)，7.24-7.33 (2H，m)， 3.97 (2H，t，J=6.8 Hz)，3.18 (2H，t，J=6.8 Hz)，2.80 (2H， q，J=7.5 Hz)，1.27 (3H，t，J=7.5 Hz)。 差一3步驟：l-「4-(2-疊氮基乙基）茉某i-2_乙基-17/•苯並咪唑 -4-碳化乙二gg脸 依據第1例之第8步驟中所述的程序，自6_氯-1-[4-(2-氣乙基）苯基]-2-乙基-1//-苯並咪唑_5·碳化乙二醯胺（第2步 驟）製備標題化合物。 i-NMR (DMSO-d6) 5 9.29 (1Η，br.s)，7·89 (1Η，d， J=7.3 Hz)，7.79 (1H，br.s)，7.51-7.59 (4H，m)，7·22-7·33 (2H ’ m) ’ 3·68 (2H，t，J=6.6 Hz)，3·01 (2H，t，J=6.6 Hz)， 2.77 (2H，q，JN7.5 Hz)，1.27 (3H，t，J=7.5 Hz)。 免塵胺基乙某）笨基1-2-乙基-1//-策並咪唑-4_ 碳化乙二醯脸 依據第37例之第7步驟中所述的程序，自i-[4-(2-疊氮 基乙基）苯基]-6-氯-2-乙基-1//-苯並咪唑-5-碳化乙二醯胺 (第3步驟）製備標題化合物。 W-NMR (DMSO_d6) 5 9.30 (1H，br.s)，7.89 (1H，d， J—6.5 Hz)，7.81 (1H，br.s)，7.481-7.49 (4H，m)，7.26-7.30 (2H ’ m)，2.77-2.89 (6H，m)，1.28 (3H，t，J=6.4 Hz)。 甲基笨基）碏醯某彳脍其 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公酱） 515 •(請先闖讀背面之注意事項再填窝本頁) 、一叮| Φ 1294424 A7 _ B7 _ 五、發明説明（513) 基）胺基1乙基}苯基）-1//-笨並咪唑-4-碳化乙二醯胺 依據第1例之第10步驟中所述的程序，自1-[4-(2-胺基 乙基）苯基]-6-氯-2-乙基-If苯並咪唑_5_碳化乙二醯胺（第 4步驟）製備標題化合物。 熔點為 208-214°C。 IR (溴化鉀）w : 3336、1664、1589、1508、1406、1342、 1168、976公分_1。 MS (ESI) m/z 506 (MH+)，504 ([M-Η]·)。 i-NMR (DMSO-d6) (5 9.29 (1H，br.s)，7·89 (1H，dd， J=1.3 Hz、7.2 Hz)，7.75-7.79 (3H，m)，7.22·7·49 (8H， m)，6.54 (1H，br.s)，2.75-2.83 (4H，m)，2.35 (3H，s)， 1.27 (3H，t，J=7.4 Hz)。 第323例 6-氣-2-乙基甲基笨基）磺醯基1胺基丨羰基） 胺基1乙基丨笨基）-5-(甲基磺醯基）-1//-笨並咪唑 第1步驟：1,5-二氯-2-(甲基亞磺醯基）-4-硝基笨 在（2,4-二氯-苯基）-甲基楓（Ono Mitsunori、Nakamura Yoshisada、Sato Shingo、Itoh Isamu於Chem. Lett· (1988年） 第395-398頁乙文，3.33克，16毫莫耳）與硫酸（濃硫酸，14 毫升）之一混合物中，在冰浴中逐滴添加硫酸（4毫升）與石肖 酸（發煙，2毫升）之一混合物。該混合物於55°C攪拌1小時。 將該混合物倒入冰-水中，以6N氫氧化鈉水溶液加以中和， 然後以二氯甲烷萃取之。以鹽水（50毫升）清洗有機層，及 加以乾燥（硫酸鈉）。在減壓下移除溶劑，藉由以己烷/乙酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -516 - •(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .、可| ·· 1294424 五、發明説明（5h) 乙醋（2:1/1:1)洗提之閃蒸管柱層析，純化殘餘物，而得3克 (74%)白色固體形式的標題化合物。 ^-NMR (CDCU) ^ Μττ 、 J ό 8·45 (1Η ’ s) ’ 7·65 (1Η，s)，2 89 (3Η，s)。 2步基續醯基V4-硝基茉 在α二氣-2-(甲基亞磺酿基）·4-硝基苯（1.〇克，3.9毫 莫耳)於二氣甲烷(5〇亳升)中之一溶液中，添加3'氣過氧苯 甲酸（1·7克’ 9·8宅莫耳）。該混合物於氮氣及室溫中擾摔3 小時。在該混合物中添加飽和的碳酸氫鈉水溶液(2〇亳 升），及以一氣甲烧（5〇宅升）萃取之。以鹽水⑼毫升y清洗 有機層，及加以乾燥（硫酸納）與濃縮。藉由以己院/乙酸乙 醋（2· 1)洗提之閃蒸管柱層析，純化殘餘物，而得丨克⑽〇%) 白色固體形式的標題化合物。 MS (El) m/z 269 (M+)。 H-NMR (CDC13) 5 8.68 (1H，s)，7.81 (1H，s)，3.30 (3H，s)。 -第3步驟-: 硝基茉胺某]1其} 乙醇 依據第1例之第3步驟中所述的程序，自-二氯_2_(甲 基磺醯基）-4-硝基苯（第2步驟）與心胺基苯基乙基醇製備標 題化合物。 MS (El) m/z 370 (M+)。 iH-NMR (CDC13) 5 9·81 (1H，br.s)，8.99 (1H，s)， 7.39 (2Η，d，J=8.4 Hz)，7.24 (2Η，d，J=8.4 Hz)，7.18 (1Η， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） 517 Λ請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· _ 1294424 A7 厂 _ B7 _ 五、發明説明（515) s)，3·94 (2H，t，J=6.2 Hz)，3.25 (3H，s)，2.95 (2H，t， J=6.2Hz)〇 差_1步驟：2_{4-[2-胺基-5-氣-4-(甲基石蓊醯基）装脍基i策某） 依據第40例之第2步驟中所述的程序，自2_{4-[5•氯 -4-(甲基磺醯基）-2-硝基苯胺基]苯基}乙醇（第3步驟）製備 標題化合物。 MS (El) m/z 340 (M+)。 ^NMR (CDC13) 7.50 (1H，s)，7.22 (2H，d，J=8.4 乂請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁)
Hz)，7·15 (1H，s)，7·00 (2H，d，J=8.4 Hz)，5.71 (1H， br.s)，3·88 (2H，t，J=6.4 Hz)，3.67 (2H，br.s)，3.22 (3H， s) ’ 2.86 (2H，t，J=6.4 Hz) 〇
d -基1苯基丨丙酸乙酯 、^τ— 依據第1例之第5步驟中所述的程序，自2-{4-[2_胺基 -5-氣-4-(甲基磺醯基）苯胺基]苯基}乙醇（第4步驟）製備標 題化合物。 TLC，Rf = 〇.7，己烷：乙酸乙酯（1 : 2)。 盖丨 6-氯-2-乙基茉並 二1 -基1笨基丨乙醇 依據第1例之第6步驟中所述的程序，自 乙基_5-(甲基磺醯基苯並咪唑基]苯基}丙酸乙酯 (第5步驟）製備標題化合物。 MS (El) m/z 378 (M+) 〇 518 φ 本紙張尺度適用中國國家標準Α4規格（21〇χ297公釐） 1294424 A7 _____B7 五、發明説明（5丨6) iH-NMR (CDC13) 5 8.60 (1H，s)，7.52 (2H，d，J=8.3 Hz)，7·28 (2H，d，卜8.3 Hz)，7· 10 (1H，s)，3.97-4.04 (2H， m)，3.29 (3H，s)，3.03 (2H，t，J=6.5 Hz)，2.80 (2H，q， J=7.6 Hz)，1.36 (3H，t，J=7.6 Hz)。 一第7步驟·· 6-氯_1二14-(2-_^乙基）笨某1_2_乙基·17/_茉# _5-基甲基现 依據第1例之第7步驟中所述的程序，自2-{4-[6_氣·2_ 乙基-5-(甲基磺醯基）-1//-苯並咪唑-丨―基]苯基丨乙醇（第6步 驟）製備標題化合物。 i-NMR (CDC13) 5 8·62 (1H，s)，7·50 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.31 (2H，d，卜8·4 Hz)，7·24 (1H，s)，3·83 (2H，t， J=7.1 Hz)’ 3.29 (3H’s)，3·22 (2H，t，J=7」Hz)，2.80 (2H， q，J=7.6 Hz)，1·37 (3H，t，J=7.6 Hz)。 蓋j步驟：l-〖4-(2-疊氮基氣_2_乙基 咪唑-5-基曱基颯 依據第1例之第8步驟中所述的程序，自6_氯_1_[4_(2· 氣乙基）苯基]-2-乙基-1//-苯並咪唑_5•基甲基颯（第7步驟） 製備標題化合物。 taR^DCb) ^.62(lH，s),7.50(2H,d,J=84 Hz) ’ 7.25 (2H ’ d，J=8.4 Hz)，7·23 (1H，s)，3 64 (2H，【， J=6.9 Hz) ’ 3.29 (3H ’ s)，3.04 (2H，w=6 9 Hz)，2 8o (2h， q，J=7.6 Hz)，1.36 (3H，t，J=7.6 Hz) 〇 游驟K4-『6-氯醯某) -1-基1茉基丨乙某胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 519 ，(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· Φ 1294424 A7 __ B7 五、發明説明（5Π) 依據第37例之第7步驟中所述的程序，自疊氮 基乙基）苯基]-6-氣-2-乙基-1//-苯並咪唾_5-基甲基颯（第8 步驟）製備標題化合物。 h-NMR (CDC13) 5 8·61 (1H，s)，7·47 (2H，d，JN8.4 Hz)，7.28 (2H ’ d，J=8.4 Hz)，7·24 (1H，s)，3·29 (3H， s)，3.10 (2H，t，J=7.1 Hz)，2.90 (2H，t，J=7.1 Hz)，2.80 (2H，q，J=7.5 Hz)，1.37 (3H，t，J=7.5 Hz)。 星10步驟：6-氯-2-乙基-1-(4-(2-「（丨「(4-甲基笨基）確醯基i 麼基}羰基）胺基1乙基}苯基）-5_(甲基磺醯某Vi//—苯並唑吔 依據第1例之第10步驟中所述的程序，自2-{4-[6-氯-2-乙基- 5-(甲基石黃酸基苯並味ϋ坐·ι_基]苯基}乙基胺（第9 步驟）製備標題化合物。 熔點為 105-118°C。 IR (漠化: 2879、1676、1518、1458、1309、1142、 1089、993公分_1。 MS (ESI) m/z 575 (MH+)，573 ([M-Η]·)。 h-NMR (CDC13) 5 8·59 (1H，s)，7.75 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.43 (2H，d，卜8.4 Hz)，7·29-7·33 (4H，m)，7.21 (1H， s)，6.99 (1H，br.s)，3·55_3.62 (2H，m)，3·29 (3H，s)， 2·96 (2H，t，J=6.9 Hz)，2.80 (3H，q，J=7.5 Hz)，2.41 (3H， s)，1_34 (3H，t，J=7.5 Hz)。 第324例 L氯-2-乙基曱基笨基）磺醯基1胺某}輜篡、 胺基1乙基丨装某V5-(甲基磺醯基）-1//-笨並咪唑鈉骧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -520 - 『(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .訂— Φ 1294424 A7 ____B7 _ 五、發明説明（518) 依據第2例中所述的程序，自6-氯-2-乙基 -1·(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基]胺基}羰基）胺基]乙基}苯 基）-5-(甲基石黃醯基）-li/-苯並咪。坐（第323例）製備標題化合 物。 熔點為 175-183°C。 IR (溴化鉀）V : 3375、1604、1516、1458、1139、1083、 993公分-1。 第325例 U^I6-氣-2-乙某-5-(甲基磺醯基）-1//-笨並咪唑-1-某1笨 基}乙基（4-甲基苯基）胺基曱酸石黃酿酉旨 弟1步驟· 2-{4-「6 -氯-2-乙基- 5- (甲基石黃酿基）-1 笑#味g坐 :1:._基1苯基丨乙基（4-甲基茉基）胺基曱酸碏醯酯 依據第3例中所述之程序，自2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(甲 基磺醯基苯並咪唑-1-基]苯基}乙醇（第323例之第6步 驟）製備標題化合物。 熔點為 105-110°C。 IR (溴化鉀）2> : 175卜 1517、1458、1309、1163、1089 公分_1 〇 MS (ESI) m/z 576 (MH+)，574 ([M-Η]-)。 W-NMR (CDC13) (5 8.60 (1H，s)，7.91-7.94 (2H，m)， 7.21-7.43 (7H，m)，4.40 (2H，br.s)，3.31 (3H，s)，3.05 (2H， br.s)，2.78-2.81 (2H，m)，2.44 (3H，s)，1.33 (3H，t，J=7.6
Hz) 〇 第326例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -521 - Α請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 、^τ— 1294424 A7 B7 五、發明説明（519) -(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 氯_2·乙基小(4-{2-「（{「(4_甲基茉某）石»醯 基JMAUt基）胺某11基}苯基）-1仄苯並咪兔 Ά1±Μ^_ 2,4-二氣-5-硝基笨磺醯氯 在冰浴中，在2,4-二氯硝基苯（10克，52毫莫耳）中逐滴 添加CIS〇3H(8毫升，120毫莫耳）。該混合物於i3〇°c攪拌26 小時。將混合物冷卻至室溫，及倒入冰_水中。藉由過濾作 用收集所產生的沈澱物，及於減壓下乾燥而得9克（6〇%)褐 色固體形式的標題化合物。 MS (El) m/z 290 (M+) 〇 iH-NMR (CDC13) 5 8·70 (1H，s)，7.90 (1H，s)。 差_2步驟：N-(特-丁基）-2,4-二氯-5-石肖基笼磺醯胺 依據第87例之第1步驟中所述的程序，自2,4·二氯_5_ 硝基苯磺醯氯（第1步驟）與特-丁基胺製備標題化合物。 iH-NMR (CDC13) 5 8·65 (1H，s)，7.74 (1H，s)，5.01 (1H，br.s)，1.27 (9H，s) 〇 复丄免發：N-(特-丁基:^-氯-心^彳^^乙基戊胺基·)·% 疫基笨磺醯胺 依據第162例之弟1步驟中所述的程序，自(特_ 丁 基）-2,4-二氯-5-硝基苯石黃醯胺（第2步驟）與4_胺基苯基乙基 醇製備標題化合物。 h-NMR (CDC13) 5 9·72 (1H，br.s)，8.95 (1H，s)， 7.37 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.24 (2H，d，J=8.3 Hz)，717 (1H， s)，4·79 (1H，br.s)，3.90-3.96 (2H，m)，2.94 (2H，t，J=6.4
Hz)，1.26 (9H，s) 〇
-522 1294424 A7 B7 五、發明説明（52〇) 驟：5-胺基基乙基）笑！ 基1-5-硝基笨磺醯胺 依據第40例之第2步驟中所述的程序，自n_(特-丁 基)_2_氣_4-[4_(2-經基乙基）笨胺基]_5_硝基笨續酿胺（第诗 驟）製備標題化合物。 MS (El) m/z 397 (M+) 〇 W-NMR (CDC13) (5 7·51 (1H，s)，7.20 (2H，d，J=8.4 Hz)，7·14 (1H，s)，6·95 (2H，d，尸8.4 Hz)，5.22 (1H， br.s)，4.89 (1H，br.s)，3.87 (2H，t，卜6 4 Hz)，2 85 (2h， t，J=6.4 Hz)，1.23 (9H，s)。 屋_5步驟：2-[4-(6_氯硝基-丨好-笑诉咪唑-基1丙酸乙酉旨 依據第1例之第5步驟中所述的程序，自5-胺基-N_(特_ 丁基）_2-氯-4-[4-(2-羥基乙基）苯胺基]-5-硝基苯磺醯（第4步 驟）製備標題化合物。 TLC，Rf = 0.8，己烷：乙酸乙酯（1 : 2)。 差j步驟：N-(特-丁基）·6-氯-2·乙基- 經基乙某、y 基1-1//-苯並味峻-5-確酿胺 依據第1例之第6步驟中所述的程序，自2-[4-(6-氣_2_ 乙基-5-硝基-17/-苯並咪唑-1-基）苯基]丙酸乙酯（第5步驟） 製備標題化合物。 W-NMR (CDC13) 6 8·57 (1H，s)，7.49 (2H，d，J=8.4 Hz)，7·29 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.20 (1H，s)，4.98 (1H， br.s)，4.00 (2H，br.s)，3.02 (2H，t，J=6.4 Hz)，2·79 (2H， 523 乂請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) Φ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 、發明説明（52〇 q，j=7.5 Hz)，L37 (3H，t，卜7 5 Hz)，1 21 (9H，s)。 基）-6-氯羥基乙某）苯基μ2_匕篡 5-墙醯胺 依據第1例之第7步驟中所述的程序，自N-(特·丁基）_6_ 虱-2-乙基[仁(2_羥基乙基）苯基]_17/_苯並咪唑_5_磺醯胺 (第6步驟）製備標題化合物。 h-NMR (CDCi3) 5 8.58 (1H，s)，7·49 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.32 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.19 (1H，s)，4·96 (1H， br.s)，3·83 (2H，t，J=7.0 Hz)，3.21 (2H，t，J=7.0 Hz)， 2.80 (2H，q，J=7.6 Hz)，1.37 (3H，t，J=7.6 Hz)，1.22 (9H， S) 〇 疊氮基乙基）笨基1-N彳牿-d_6_氮_2_ 二1//-笨並唑4 -5-確醯胺 依據第1例之第8步驟中所述的程序，自N_(特-丁基）_6_ 氣小[4_(2-經基乙基）苯基]-2·乙基―丨沁苯並咪唑巧·石黃醯胺 (第7步驟）製備標題化合物。 i-NMR (CDC13) (5 8.57 (1H，s)，7.48 (2H，d，J=8.2 Hz) ’ 7.32 (2H，d，J=8.2 Hz)，7.19 (1H，s)，4·96 (1H， br.s)，3·62 (2H，t，J=6.9 Hz)，3.03 (2H，t，J=6.9 Hz)， 2.79 (2H，q，J=7.4 Hz)，1.37 (3H，t，J=7.4 Hz)，1.21 (9H， S) 〇
笨並咪嗤-5-墙gf胺 依據第37例之第7步驟中所述的程序，自疊氮 1294424 A7 ___B7 _ 五、發明説明（522 ) 基乙基）苯基]-N-(特-丁基）-6-氯-2-乙基-1//-苯並咪唑-5-石黃 醯胺（第8步驟）製備標題化合物。 W-NMR (CDC13) 5 8·57 (1H，s)，7·44 (2H，d，J=8.5 Hz)，7·29 (2H，d，J=8.5 Hz)，7.20 (1H，s)，5·03 (1H， br.s)，3.09 (2H，t，J=6.9 Hz)，2·89 (2H，t，J=6.9 Hz)， 2.79 (2H ’ q ’ J=7.6 Hz)，1.37 (3H，t，J=7.6 Hz)，1.22 (9H， s)。 _j 10步驟：5-丨（特-丁基胺基）磺醯基1-6-氣-2-乙基 [_({『(4-曱基笨基）磺醯基1胺基}羰基）胺基1乙基！ 1某⑽-苯並咪唑 依據第1例之第10步驟中所述的程序，自1-[4·(2-胺基 乙基）苯基]-Ν-(特-丁基）-6·氯-2-乙基-17/-苯並咪唑-5-磺醯 胺（第9步驟）製備標題化合物。 iH-NMR (CDC13) 5 8·54 (lH，s)，7·78 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.41 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.31 (2H，d，J=8.2 Hz)， 7·16 (1H，s)，6.61 (1H，br.s)，5.21 (1H，br.s)，3.54-3.60 (2H，m)，2.95 (2H，t，J=6.9 Hz)，2·78 (2H，q，J=7.5 Hz)， 2-41 (3H，s)，1.35 (3H，t，卜7.5 Hz)，1.21 (9H，s) 〇 弟11步驟· 5·(胺基石黃酸基）-6 -氯_2-乙基·1·(4·{2-「（{『(4_曱 基_苯基)磺醯基1胺基}羰基）胺基1乙基}茉基味峻 依據第88例之第1步驟中所述的程序，自5-[(特-丁基胺 基）石頁fe基]-6 -氯-2-乙基-1·(4-{2-[({[(4-甲基苯基）石黃酿基] 胺基}羰基）胺基]乙基}苯基）-1扒苯並咪唑（第10步驟）製備 標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） 525 乂請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .、可丨 1294424 A7 ______B7 _ _ 五、發明説明（523 ) 熔點為 163-170°C。 IR (溴化鉀）2； : 1676、1517、1400、1340、1159、1089、 995公分-1。 MS (ESI) m/z 576 (MH+)，574 ([M-Η]-)。 h-NMR (DMSO_d6) 5 8.25 (1H，s)，7.77 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.55 (2H，br.s)，7.37-7.48 (6H，m)，7.20 (1H，s)， 6·54 (1H，br.s)，3.27 (2H，br.s)，2.71-2.81 (4H，m)，2.34 (3H ’ s) ’ 1.23 (3H，t，J=7.6 Hz)。 弟3 2 7例 胺基磺醯基）-6-氣-2-乙基-1//-笨並咪唑-1-基1苯 基上乙基（4-甲基笨基）胺基曱酸碏醯酯 2-(4-(54(特-丁基胺基）磺醯基1-6-氯-2-乙基-1^-連唑-1-基丨茉某）乙基（4-甲基笨基）胺基曱酸磺醯酯 依據第3例中所述的程序，自N-(特-丁基）-6-氯-2-乙基 -l-[4-(2-羥基乙基）苯基]苯並咪唑_5-磺醯胺（第326例 之弟6步驟）製備標題化合物。 h-NMR (CDC13) 5 8·58 (1H，s)，7.93 (2H，d，J=8.2 Hz)，7‘33-7.39 (4H，m)，7.20(2H，d，J=〜8.2Hz)，7.16(lH， s)，5.07 (1H，br.s)，4.38 (2H，t，J=6.2 Hz)，3.03 (2H，t， Hz)，2·78 (2H，q，J=7.5 Hz)，2.44 (3H，s)，1.35 (3H， t，J=7.5 Hz)，1·21 (9H，s)。 复jJl#二2-{4-「5-(胺基磺醯基）-6-氣-2-乙基-1//-苯並咪唑 基1本某丨乙基（4-甲基笨基）胺基甲酸石黃g盛酉旨 依據第88例之第1步驟中所述的程序，自2-(4-{5-[(特- 526 乂請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 ____B7 五、發明説明（524) 丁基胺基）續醯基]-6-氯-2-乙基-1//-笨並咪唾_1_基}苯基） 乙基（4-曱基苯基）胺基甲酸石黃醯酯（第1步驟）製備標題化合 物。 熔點為 110-115°C。 IR (溴化钟）〉：1676、1517、1400、1340、1159、1089、 995公分“。 MS (ESI) m/z 576 (MH+)，574 ([M_H]-) 〇 ^-NMR (DMSO-d6) δ 8.25 (1H> s)» 7.76 (2H^ J=8.4
Hz) ’ 7.55 (2H，br.s)，7.47 (4H，s)，7.41 (2H，d，J二8.4 Hz)， 7·20 (1H，s)，4.29 (2H，t，J=6.6 Hz)，2.96 (2H，t，J=6.6 Hz)，2.75 (2H，q，J=7.5 Hz)，2·35 (3H，s)，1.24 (3Ή，t， J=7.5 Hz) 〇 第328例 ^dL4-丨6-氯-5-氰基-2-乙基-l/f-苯並哺唾·ι·基1茉基1乙基 甲基笨基）胺基甲酸石蔷驢酷 2-丨4-f6-氯-5-氰某-2·乙基-li/-笨並咪唑其 基1乙基（4-甲基笨基）胺基甲酸石黃醯酯 依據第3例中所述的程序，自6_氯_2·乙基羥基 乙基）苯基]-1//-苯並咪唑-5-腈（第111例之第4步驟）製備標 題化合物。 熔點為85-98°C。 IR (溴化鉀）> :1747、1618、1517、1465、1348、1290、 1163、1089公分―1。 MS (ESI) m/z 523 (MH+)，521 ([M-Η]·)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 527 訂 -(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1294424 A7 ___ B7 五、發明説明（525 ) W-NMR (CDC13) 5 8.07 (1H，s)，7.92 (2H，d，J=8.4 Hz) ’ 7.40 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.35 (2H，d，J=8.1 Hz)， 7·25 (2H，d，J二8.1 Hz)，7.17 (1H，s)，4.39 (2H，t，卜6.8 Hz)，3.04 (2H，t，J=6.8 Hz)，2.78 (2H，q，J=7.6 Hz)， 2.44 (3H，s)，1.35 (3H，t，J=7.0 Hz)。 第329匈_ ΝιΙΙί1ι[4·(5-氰基-2-乙基-4,6-士甲基笨並咪唑-i-基） 本基1乙某丨胺基）幾基1-4·甲基装錯酼_ 4-氰基二3,5-二甲基肖基苯基三氟甲某碏酸酷 在4-說基-2,6- 一甲基-3-石肖基_苯甲腈（v. Auwers與
Saumien於Fortsch· Ch· Phys·第 18期 Heft 2，S. 23，2.6克， 13.4¾莫耳）於二氣甲烷（15〇毫升）中之一溶液中，於〇。〇添 加三氟甲基磺酸酐（3.7亳升，20亳莫耳）與。比啶（15毫升， 20亳莫耳）。該混合物於室溫中攪拌15小時。將反應混合 物倒入水中，及以乙酸乙酯（1〇〇亳升）萃取之。以鹽水（5〇 毫升）清洗有機層，然後加以乾燥（硫酸鈉）。在移除溶劑之 後’藉由以己烧/乙酸乙酯（2 : 1)洗提之閃蒸管柱層析，純 化粗產物，而得3克（69%)淡黃色固體形式的標題化合物。 MS (El) m/z 324 (Μ+) 〇 h-NMR (CDC13) 6 7·34 (1H，s)，2.68 (3H，s)，2·61 (3Η- s) 〇 复2步驟：2-{4-丨(4·氰基-3,5_二甲基-2-石肖基）胺某1茉基} 乙酸乙酯 依據第1例之第3步驟中所述的程序，自4_氰基5-二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 乂請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
528 1294424 A7 __ B7 五、發明説明（526) 甲基-2-石肖基苯基三氟甲基石黃酸g旨（第1步驟）製備標題化合 物。 i-NMR (CDC13) 5 8·08 (1H，br.s)，7·27 (2H，d，卜8.4 Hz) ’ 7.15 (2H ’ d ’ J=8.4 Hz)，4·30 (2H，t，J=7 〇 Hz)， 2.96 (2H ’ t ’ J=7.0 Hz)，2.65 (3H，s)，2.41 (3H，s)，2.05 (3H，s) 〇 第3步驟：2-{4-『(4-氰基-3,5-二甲基-2-硝基茉某）胺基i笨基} 乙酸乙酯 依據第6例之第3步驟中所述的程序，自2-{4-[(4-氰基 5-二甲基-2-石肖基苯基）胺基]苯基}乙酸乙g旨（第2步驟）製 備標題化合物。 W-NMR (CDC13) 5 7.14 (2H，d，J=8.4 Ηζ)，6·85_6·89 (3H，m)，5.50 (1H，br.s)，4.26 (2H，t，J=7.1 Hz)，3·54 (2H， br.s)，2.89 (2H，t，J=7.1 Hz)，2.41 (3H，s)，2.37 (3H， s)，2·05 (3H，s)。 第4步驟：2-丨4-f(5-氰基·2_乙基-4,6-二甲基-l/ί-笨並咪唑 -1-基）笨基1乙酸乙酯 依據第1例之第5步驟中所述的程序，自2-{4-[(4-氰基 -3,5-二甲基-2_硝基苯基）胺基]苯基}乙酸乙酯（第3步驟）製 備標題化合物。 ^-NMR (CDC13) δ 7.45-7.47 (2Η ^ m) ^ 7.26-7.29 (2H，m)，6·79 (1H，br.s)，4.37 (2H，t，J=7.0 Hz)，3·08 (2H， t，J=7.0 Hz)，2.83-2.89 (5H，m)，2.56 (3H，s)，2.09 (3H， s)，1.28 (3H，br.s)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公爱） -529 · A請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂| 1294424 A7 B7 五、發明説明（527) 盖5步驟：2-乙基苯基•二甲 苯並咪吐-5-賸 依據第1例之第6步驟中所诂+如+ h/邦τ所述之程序，自2_[4_[(5_氰基 -2-乙基-4,6-二甲基-1//-苯並咪4η ^ 卜 十儿本坐_丨_基）苯基]乙酸乙酯（第 步驟）製備標題化合物。 MS (El) m/z 319 (M+) 〇^-NMR (CDC13) δ 7 40.7 ^ττU 7·51 (4Η, m)，6·93 (1Η，s) 3.68-3.75 (2Η，m)，2·85 (2Η，t，卜κ 7 hj、1、1 J—6·7 Hz)，2.68-2.76 (5ϋ m)，2·50 (3H，s)，1·22 (3H，t，j=7.4 Hz)。 亚驟：1-『4-(2·氯乙秦6 並咪唾-5-賸 依據第i例之第7步驟中所述之程序，自2_乙基小[4_(2經基乙基）苯基]-4,6-二甲基_1/f_笨並〇米唾_5-晴（第5步 製備標題化合物。 ^-NMR (CDCI3) δ 7 45 Γ2Η, ^ T . ,w(2H，d，J=8.3Hz)，7 28 (2H d，J二8.3 Hz)，6.79 (1H，s)，3 otj ;(2H，t，卜7·1 HZ)，h (2H，t，J=7.1 Hz)，2·88 (3H，s)，2 81 T(2H，q，J=7.6 Hz) 2.55 (3H，s)，1.29 (3H，t，J=7.6 Hz)。 U l-『4-(2-疊氮乙基 _4·^^ -1//-笨並咪唑-5-賸 依據第1例之第8步驟中所述之程序，自丨_ [ 4 _ (2 _氯乙 苯基]-2-乙基从二甲基-他苯並咪唾^睛…步驟^ 標題化合物。 MS (El) m/z 412 (M+)。 4 驟） 3.21 -(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂· .·· 530 1294424 A7 _____B7_ 五、發明説明（528) h-NMR^CDCb) 5 7.47 (2H，d，J=8.1 Hz)，7.28 (2H， d ’ J=8.1 Hz)，6·78 (1H，s)，3.63 (2H，t，J=6.8 Hz)，3.03 (2H，t，J=6.8 Hz)，2·87 (3H，s)，2.80 (2H，q，J=7.6 Hz)， 2.55 (3H，s)，1.29 (3H，t，J=7.6 Hz)。 18步驟：l-『4-(2-胺基乙基）笨基1-2-乙基-4,6-二甲UK 苯並p米唾-5-臉 依據第37例之第7步驟中所述之程序，自1-[4-(2·疊氮 基乙基）苯基]-2-乙基-4,6-二甲基-1//-苯並味σ坐-5-勝（第7步 驟）製備標題化合物。 i-NMR (CDC13) 5 7.43 (2Η，d，J=8.6 Hz)，7.25 (2Η， d，J二8.6 Hz)，6.79 (1H，s)，3.08 (2H，t，J=7.0 Hz)，2.63-2.91 (7H，m)，2·55 (3H，s)，1.29 (3H，t，J=7.6 Hz)。 盖9步驟：N-『（{2-『4-(5-氰基-2-乙基-4,6-二甲某 嗱-1-基）苯基1乙基丨胺基）羰基1-4-甲基笨磺醯胺 依據第1例之第10步驟中所述之程序，自1-[4-(2_胺基 乙基）苯基]-2-乙基-4,6·二甲基-1//-苯並味峻-5-胯（第8步驟） 製備標題化合物。 熔點為 140-145°C。 IR (溴化鉀）〉：3340、2214、1664、1517、1338、1166、 1091 公分-1。 MS (ESI) m/z 516 (MH+)，514 ([M-H]-) 〇 h-NMRCCDCb) (5 7.71 (2H，d，J=8.4Hz)，7.41 (2H， d，J=8.4 Hz)，7.25-7.31 (4H，m)，6·77 (1H，s)，6.73 (ih， br.s)，3.55-3.62 (2H，m)，2.95 (2H，t，J=7.0 Hz)，2.87 (3H， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 531 乂請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1294424 A7 ______Β7__ 五、發明説明（529) s)，2·80 (2H，q，J=7.6 Hz)，2.52 (3H，s)，2.41 (3H，s)， 1.28 (3H，t，J=7.6 Hz) 〇 第330例 胺基羰基）-6-氣-2-乙基-1//-笨並咪唑-1-基1茉某} 乙基（4-甲基本基）胺基甲酸石夤酿醋 第1步驟：2-丨4-「5-(胺基羱基）-6-氣-2-乙基-1//-笨並咪唑-1-基]苯基丨乙基（4-曱基茉基）胺基甲酸磺醯酯 依據第3例中所述的程序，自6-氣-2-乙基-l-[4-(2-羥基 乙基）苯基苯並咪唑-5-碳化乙二醯胺（第111例之第5 步驟）製備標題化合物。 熔點為 170-175°C。 IR (溴化鉀）> :3463、3342、1747、1685、1593、1161、 1080、881 公分-1。 MS (ESI) m/z 541 (MH+)，539 ([M_H]-)。 W-NMR (CDC13) 5 8·13 (1H，s)，7·96 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.40 (2H，d，J=8.4 Hz)，7·36 (2H，d，J=8.1 Hz)， 7·01 (2H，d，J=8.1 Hz)，6.94 (1H，s)，6·55 (1H，br.s)， 4.38 (2H，t，J=6.1 Hz)，3.01 (2H，t，J=6.1 Hz)，2.70 (2H， q，J=7.5 Hz)，2.45 (3H，s)，1.29 (3H，t，J=7.5 Hz)。 第331例 2-「4-(5 -氰基-2-乙基-4,6-二甲基-1//-苯並喃唾-1-基）苯基1 乙基（4-甲基笨基）胺基甲酸磺醯酯 第1步驟：2-『4-(5-氰基-2-乙基-4,6-二曱基-1//-苯#口米峻-1· 基）笨基1乙基（4-曱基笨基）胺基甲酸磺醯酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） .532 -(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、可I 1294424 A7 B7 五、發明説明（530) 依據第3例中所述的程序，自2-乙基444-(2-羥基乙基） 苯基]-4,6·二曱基-1//-苯並咪唑腈（第329例之第5步驟） 製備標題化合物。 熔點為 208-213°C。 IR(溴化鉀）V : 1747、1517、1230、1161、1089公分.1。 MS (ESI) m/z 517 (MH+)，515 ([M-H]·)。 W-NMR (DMSO-d6) 5 7.76 (2H，d，J=8.4 Hz)， 7.40-7.48 (6H，m)，6.91 (1H，s)，4.27 (2H，t，J=6.7 Hz)， 2.96 (2H，t，J=6.7 Hz)，2.67-2.73 (5H，m)，2.48 (3H，s)， 2.36 (3H，s)，1.21 (3H，t，J=7.6 Hz)。 第332例 乙醯基-2-乙基-1//-笨並戒唾_1_某）苯基1乙基（4_甲 基笨基）胺基甲酸磺醯酯 J 1步驟：2-丨4-(5-乙醯基-2-乙基-lj/-策並咪唑-1-基）笨基1 i基（4-甲基笨基)胺基甲酸磺醯酯 依據第3例中所述的程序，自1-{2-乙基-i-[4-(2-羥基乙 基）苯基苯並咪唑-5-基}乙酮（第78例之第4步驟）製備 標題化合物。 熔點為 188-190°C。 IR (溴化鉀）u : 1743、1683、1606、1515、1348、1163、 1076 公分-1。 MS (ESI) m/z 506 (MH+)，504 ([M-Η]-)。 ^-NMR (DMSO-d6) 5 8.83 (1H，d，J二 1.4 Hz)，7·82 (1H，dd，J二 1.4 Hz、8.4 Hz)，7·76 (2H，d，J二8.4 Hz)，7·45 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） <請先閭讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂_ .# 1294424 A7 ____ Β7 __ 五、發明説明（531 ) -(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (4H，s)，7.40 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.14 (2H，d，J=8.4 Hz)， 4.28 (2H ’ t ’ J=6.5 Hz)，2.97 (2H，t，J=6.5 Hz)，2·75 (2H， q，J=7.4 Hz)，2·64 (3H，s)，2.35 (3H，s)，1_25 (3H，t， J=7.4 Hz) 〇 第333例 6二氯-2-乙基甲基茉基）磺醯基1胺基} 幾棊）胺基1乙基}苯基）-1片-茉並味唾碳化乙二醯胺 差_1步驟：2,4二二氯-N-甲基-5-硝基笨曱醯胺 在2,4-二氯-5-硝基苯甲酸（8克，33.9毫莫耳）於甲苯 (200毫升）中之一溶液中，於室溫中添加亞硫醯氣（124亳 升，169毫莫耳）。該混合物於80它攪拌5小時。移除溶劑， 將殘餘物溶於四氫呋喃（60毫升）中。於〇°C，在該混合物中 添加40〇/〇甲基胺（1.4亳升，33.9毫莫耳），及於室溫中擾拌 該混合物2_5小時。在減壓下除去揮發性組份，殘餘物以乙 酸乙酯（100毫升）加以萃取。以水（100毫升）與鹽水〇〇〇毫升） 清洗有機層，然後加以乾燥（硫酸鈉）。在移除溶劑之後， 藉由以己烧/乙酸乙酯（2:1 /1:1 /1:2)洗提之閃蒸管柱芦析， 純化粗產物，而得5.3克（63%)淡黃色固體形式的標題化合 物。 W-NMR (CDC13) 5 8·27 (1H，s)，7·65 (1H，s)，3 15 (3H，s)。 盖2步驟：2-氯_4-{『4-(2-楚羞乙基）苯基 硝基笨甲醯胺 依據第1例之第3步驟中所述的程序，自$ 4 \ ，—一氣-N-甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 534 1294424 A7 B7 五、發明説明（532) 基-5-硝基苯甲醯胺（第1步驟）製備標題化合物。 'H-NMR (CDC13) δ 9·62 (1H，s)，8.22 (1H，S)， 7.24-7.35 (4H，m)，6.95 (lH，s)，3.60-3.67 (2H，m)，2.73-2.79 (5H，m) 0 第3步驟：5·胺基二2-氣-4-{『4-(2-羥t乙基）笨某樓基^ 曱基茉甲醯胺 依據弟28例之弟2步驟中所述的程序，自氣_心{[4 羥基乙基）苯基]胺基}-N-甲基-5-硝基笨甲醯胺（第2步驟）製 備標題化合物。 W-NMR (CDC13) 6 7·28 (1H，s)，7·15 (2H，d，J==8 4 Hz)，7·08 (1H，s)，6·89 (2H，d，J=8.4 Hz)，6.53 (iH， br.s)，5.41 (1H，br.s)，3.84-3.86 (2H，m)，3.66 (2H，br s) 3·00 (3H，d，J=5.0 Hz)，2.83 (2H，t，J=6.6 Hz)。 步驟：6-氯-2-乙基羥是苯基 苯並咪唑-5-碳化乙二醯胺 依據第1例之第5步驟中所述的程序，自5_胺基2 & ·4_{[4·(2-羥基乙基）苯基]胺基}-N_甲基笨甲醯胺（第1步鄉％ 製備標題化合物。 } MS (El) m/z 357 (M+) 〇 iH-NMR (CDC13) 5 7.98 (1H，s)，7 47 ㈤ ^ ’ Λ4/ (2H，d，j=8」 Hz)，7·27 (2H，d，J二8.1 Hz)，7.09 (1H，s)，6 23 (1H br.s)，3.96-4.02 (2H，m)，3·05 (3H，d，；气9 Hz)，3 〇〇 伽’， ，卜6.4 Hz)，2.77 (2H，q，J=7.6 Hz)，1.34 (3H，t，
Hz)。 "7.6 請先闖讀背面之注意事項再填窝本頁) Φ •、w— Φ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424
五、發明説明（533 ) 弟5步驟· 6 -氣-1-『4-Γ9-葶厂貧、γ甘η -J一"乙基-N-甲基-1//- 笨並味吐-5-破化乙二醯月色 依據第1例之第7步财所述的程序，自6_氯_2_乙基 -l-[4-(2-經基乙基）笨基]_N_甲基心·苯並味唾_5_碳化乙二 醯胺（第4步驟）製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) 5 7·98 (1H，s)，7.47 (2H，d，J=8.3
Hz)，7·31 (2H，d，>8·3 Hz)，71〇 (1H，s)，6 35 (lH， br.s)，3·83 (2H ’ t，J=6.9 Hz)，3.21 (2H，t，J=6.9 Hz)， 3_05 (3H，d，卜4.9 Hz)，2·82 (2H，q，Ρ7·6 Hz)，h36 (3H， t，J=7.6 Hz) 〇 農互步驟：•氯_2_乙基_n_曱基 • li^-苯並咪唾-5-碳化乙二西氣脸 依據第1例之第8步驟中所述的程序，自 氯乙基）本基]-2-乙基-N-甲基-li/_苯並咪唾_5_碳化乙二醯 胺（第5步驟）製備標題化合物。 MS (El) m/z 382 (M+)。 W-NMR (CDC13) 5 7.94 (1H，s)，7.46 (2H，d，J=8.0 Hz) ’ 7.27 (2H，d，J=8.0 Hz)，7.06 (1H，s)，3·63 (2H , t， J=7.0 Hz)，2.98-3.06 (5H，m)，2·77 (2H，q，J二7.5 Hz)， 1.34 (3H，t，卜7.6 Hz)。 复7步驟：l-『4-(2-胺基乙基）苯基1-6-氣-2-乙基-N-甲基-l/f- 苯並咪唑-5-碳化乙二醯胺 依據第37例之第7步驟中所述的程序，自1-[4-(2-疊氮 基乙基）本基]-6-氣-2-乙基-N-甲基-1 //-苯並1:7米。坐-5 -碳化乙 536 A請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 _________B7 _____ 五、發明説明（534) 二醯胺（第6步驟）製備標題化合物。 h-NMR (CDC13) 5 7·91 (1H，s)，7·42 (2H，d，J=8.4 Hz)，7·24 (2H，d，J=8.4 Hz)，7·06 (1H，s)，6.55 (1H， br.s)，3.03_3·10 (5H，m)，2.72-2.83 (2H，m)，1·33 (3H， t，J=7.6 Hz) 〇 第8步驟：6-氯-2-乙某-N-甲基-1-(4-{2-Γ({「(4-曱某茉基）磺 醯基1胺基}羰基）胺某1乙基丨笨基）-1//-笨並咪唑-5-碳化乙 二醯胺 依據第1例之第10步驟中所述的程序，自1-[4-(2-胺基 乙基）苯基]-6-氯-2-乙基-N-甲基-1//-苯並咪唑-5-碳化乙二 醯胺（第7步驟）製備標題化合物。 熔點為 122-135°C。 IR (溴化鉀）: 2877、1637、1519、1400、1340、1161、 1091公分」。 MS (ESI) m/z 554 (MH+)，552 ([Μ·Η]-)。 W-NMR (CDC13) 5 7.79-7.84 (3Η，m)，7·28-7·33 (4H，m)，7.12 (2H，d，J=8.2 Hz)，6·96 (1H，s)，6.80 (1H， br.s)，6·70 (1H，br.s)，3.48-3.54 (2H，m)，3·08 (3H，d， J=4.8 Hz)，2·89 (2H，t，J=6.9 Hz)，2.72 (2H，q，J=7.5 Hz)， 2·41 (3H，s)，1.30 (3H，t，J=7.5 Hz)。 第334例 氯-2_乙基-5-f(甲基胺基）羰基Mi/-笨並咪唑-1-某} 苯基）乙某（4-曱基笨基）胺基曱酸磺醯酯 篇1步驟：2-(4-(6-氣-2·乙基-54(甲基胺基）羰基1-1//-茉# 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公楚）s . 537 -(請先闖讀背面之注意事項再填寫本頁)
•、可I 538 1294424 A7 ____ B7 ___ 五、發明説明（535) 咪唑-1-基丨笨基）乙基（4-甲基芏某）胺基甲酸碏醯酯 依據第3例中所述的程序，自6-氯-2-乙基-l-[4-(2-羥基 乙基）苯基]-N-甲基-li/-苯並咪唑-5-碳化乙二醯胺（第333 例之第4步驟）製備標題化合物。 熔點為 201-204°C。 MS (ESI) m/z 555 (MH+)，553 ([M-Η]·)。 h-NMR (DMSO-d6) 5 8.27-8.29 (1H，m)，7.76 (2H， d，J=8.4 Hz)，7.69 (1H，s)，7.40-7.48 (6H，m)，7.06 (1H， s)，4.28 (2H，t，J=6.3 Hz)，2.96 (2H，t，J=6.3 Hz)，2.69-2.78 (5H，m)，2.36 (3H，s)，1_23 (3H，t，J=7.5 Hz)。 第335例 氣-5-Γ(二曱某胺某）羰基1-2-(1-甲基乙基VI丹-苯並 生1基1苯基_}乙基（4-甲某芙某1胺基甲酸磺醯酯 U步驟·· 2,4-二氣二甲某-5-石肖基笨甲醯胺 在2,4-二氣-5-硝基苯甲酸（4克，17毫莫耳）於甲苯（50 毫升）中之一溶液中，於室溫中添加亞硫醯氯（6毫升，84毫 莫耳）。該混合物於8〇°C攪拌2天。移除溶劑，將殘餘物溶 於四氫吱喃（30毫升）中。於〇°c，在該混合物中添加50〇/〇二 甲基胺（760毫克），及於室溫中攪拌該混合物過夜。在減壓 下除去揮發性組份，殘餘物以乙酸乙酯（1〇〇毫升）加以萃 取。以水（50毫升）與鹽水（5〇毫升）清洗有機層，然後加以乾 無（硫酸納）。在移除溶劑之後，藉由以己烷/乙酸乙酯（i : 1)洗提之閃蒸管柱層析，純化粗產物，而得36克（82〇/())淡 黃色固體形式的標題化合物。 本紙張尺度適用中關家標準（咖）A4規格⑵G〉〈297公楚） •(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .訂· 1294424 A7 B7 五、發明説明（536) A-NMR (CDC13) 5 7.90 (1H，s)，7.65 (1H，s)，3.15 (3H，s)，2·91 (3H，s)。 遂步驟·· 2-氣-4-{[4-(2-經基乙基）¾基1胺基卜n，N-二甲某 禮基笨甲醯胺 依據第1例之第3步驟中所述的程序，自2,4_二氣_Ν，Ν-二甲基-5-硝基苯甲醯胺（第1步驟）製備標題化合物。 MS (El) m/z 363 (Μ+) 〇 h-NMR (CDC13) δ 9·52 (1H，br.s)，8.20 (1H，s)， 7·34 (2H，d，J=8.2 Hz)，7.22 (2H，d，Hz)，7.16 (1H， s)，3_92 (2H，m)，3.13 (3H，s)，2.89-2.94 (5H，m)。 星驟：5-胺基-2-氯-4-{|~4-(2·羥基乙基）笨基i胺基丨_n,N- i 甲基笨曱醯胺 依據第28例之弟2步驟中所述的程序，自2 -氯- 4-{ [4-(2-羥基乙基）苯基]胺基}-N，N-二甲基-5-硝基苯甲驢胺（第2步 驟）製備標題化合物。 h-NMR (CDC13) 5 7.05-7.11 (3H，m)，6.79 (2H，d， J=8.5 Hz)，6.63 (1H，s)，5.59 (1H，s)，3.79-3.83 (4H， m)，3·11 (3H，s)，2.92 (3H，s)，2.79 (2H，t，J=6.4 Hz)。 J4步驟：2-{4-f6-氯-5-K二曱某胺某）藉其i-2-Π-甲基乙 基）-1 苯並1^米。坐-1-基1苯基}丙酸乙酷 依據第1例之第5步驟中所述的程序，自5-胺基-2-氣 -4-{[4-(2-羥基乙基）苯基]胺基}-N，N-二甲基苯甲醯胺（第3 步驟）製備標.題化合物。 第5步驟·· 6-氯-l-『4-(2-經基乙基）装基1脸某卜N N-二甲基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 539 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 、可_ 1294424 A7 B7 五、發明説明（537) _2_( 1 -甲基乙基)二」萎^-^ilAi^^j^ 依據第1例之第6步驟中所述的程序，自2_{4_[心氯 -5-[(二甲基胺基）魏基]-2仆甲基乙基)_他苯並^坐小基] 苯基}丙酸乙酯（第4步驟）製備標題化合物。 MS (El) m/z 371 (M+)。 W-NMR (CDC13) δ 7.66 (1H，s)，7·46 (2H，d，J=8 5 Hz)，7·27 (2H，d，J=8.5 Hz)，7.12 (1H，s)，3 % 4 ⑼（2H， m)，3.17 (3H，s)，3.00 (2H，d，J=6.6 Hz)，2·87 (3H，s)， 2.78 (2H，q，J=7.5 Hz)，1.34 (3H，t，J=7.5 Hz)。 盖.0步驟：2-{4_丨6_氯「（七基胺基）羱某1_?_止曱基乙 基上丄^並咪唑-1-基1签羞丄L基（4_甲基茉某、麟甲酸I 醯酉旨 依據第3例中所述的程序，自6_氯_1-[4-(2•羥基乙基） 苯基]胺基}-N，N-二甲基-2·(1-甲基乙基)· i扒苯並咪唑士 碳化乙二醯胺（第5步驟）製備標題化合物。 熔點為 173-176°C。 IR (溴化鉀）以：174卜 1637、1519、1398、1159、1078、 904公分 MS (ESI) m/z 569 (MH+)，567 ([M-Η]-)。 W-NMR (CDC13) 5 7.93 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.70 (1H， s)，7.27-7.34 (4H，m)，7.09-7.12 (3H，m)，4·35 (2H，t， J=6.6 Hz)，3.19 (3H，s)，2.98 (2H，t，J=6.6 Hz)，2.83 (3H， s)，2.74 (2H，q，J=7.5 Hz)，2.42 (3H，s)，1·29 (3H，t， J=7.5 Hz) 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 540 乂請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂| 1294424 A7 ^-----β7 __ 五、發明説明（538) 第336例 2-(4-{企氯-2-乙基-5-『（甲基氧）甲某i-iff-苯並咪唾_1_某}笑 基）乙基（4-甲基苯基）胺基曱酸石蔷g落酯 第1步驟：1,5-二氯_2-『（曱某氧）甲某1-4-硇某笑 在 1，5- —氣-2-(氣甲基）-4-石肖基苯（Hagmann，William K.、Dorn，Conrad Ρ·、Frenkshun，Robert A.、〇，Grady，Laura A.、Bailey, Philip J.等人於 J· Med. Chem. (1986年）第 29(8) 期第1436-1441頁乙文，1〇·6克，44毫莫耳）於甲醇（35〇毫升） 中之一溶液中，於室溫中添加甲醇鈉（44毫升，66毫莫耳）。 該混合物於80°C攪拌21小時。在減壓下移除揮發性組份， 殘餘物以乙酸乙酯（100亳升）加以萃取。以水（5〇亳升）與鹽 水（50毫升）清洗有機層，然後加以乾燥（硫酸鈉）。在移除溶 劑之後’藉由以己烷/乙酸乙酯（6:1/4:1)洗提之閃蒸管柱層 析，純化粗產物，而得2.8克（27%)淡黃色油形式的標題化 合物。 tNMR (CDC13) 5 8·01 (1H，s)，7·09 (1H，s)，4 49 (2H，s)，3.96 (3H，s)。 弟2史弊：2-丨4_({5_氯-4-『（甲基氧硝某艾基}胺篡、 笨基1乙醇 依據第1例之第3步驟中所述的程序，自丨，5_二氯 -2-[(甲基氧）甲基]-4-硝基苯（第1步驟）製備標題化合物。 tNMR (CDC13) 5 9·45 (1H，br.s)，8 28 (m，s)， 7.17-7.33(5H，m)，4.44(2H，S)，3.9l(1H，brs)，3 45 (3H， s)，2.91(2H，t，J=6.6Hz)〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .、可| ♦ 541 1294424 A7 ^__ B7 I五、發明説明(539) 第3_J：驟：2-『爷（{2-胺基-5-氯1£1[(^^)甲基〗苯某}胺某） 笨基1乙醇 依據弟28例之弟2步驟中所述的程序，自2_[‘（{ 5-氯 -4-[(甲基氧）甲基]-2-硝基苯基}胺基）苯基]乙醇（第2步驟） 製備標題化合物。 Η-NMR (CDC13) 5 7.07-7.01 (3H，m)，6.88 (1H，s)， 6·74 (2H ’ d ’ J=8.4 Hz) ’ 5·16 (1H，br.s)，4·47 (2H，s)， 3.82 (2H，t，J=6.6 Hz)，3.71 (2H，br.s)，3.46 (3H，s)， 2·79 (2H，t，J=6.4 Hz)。 第_立#驟：2-(4-{6-氯-2-乙皋二^[(甲基氣）甲基卜仏芣祐哞 唑-1-基丨茉某）乙醢 依據弟1例之弟5步驟中所述的程序，自2_[4_({2-胺基 -5-氯-4-[(甲基氧）甲基]苯基}胺基）苯基]乙醇（第3步驟）製 I 備標題化合物。 MS (El) m/z 344 (M+)。 H-NMR (CDC13) 5 7.82 (1H，s)，7·46 (2H，d，J=8.2 Hz)，7·28 (2H ’ d ’ J=8.2 Hz)，7·12 (1H，s)，4·65 (1H， I s)，3·99 (2H，br.s)，3·45 (3H，s)，3.00 (3H，t，J=7.6 Hz)， I 2.78 (2H ’ q ’ J=7.6 Hz)，1.34 (3H，t，J=7.6 Hz)。 蓋^驟：^基-5_「（甲某氫）甲篡w扒茉並哚 ^11_基}苯基）乙基基苯基）胺基曱酸碏醯酯 依據第3例中所述的程序，自孓(4_{6_氯-2_乙基-5_[(甲 基氧）甲基苯並咪唑_1_基}苯基）乙醇（第4步驟）製備標 題化合物。 —---—______ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） *(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
542 1294424 A7 __B7 五、發明説明（540) 熔點為174.5°C。 IR (溴化卸）:3377、2813、1718、1519、1398、1342、 1159、1093、1062公分。 MS (ESI) m/z 542 (MH+)，540 ([M-Η]-) 〇 b-NMR (CDC13) δ 7.94 (2H，d，J=8.2 Hz)，7.83 (1H， s)，7.08-7.33 (7H，m)，4.64 (s，2H)，4.37 (2H，t，J=6.4 Hz)，3·46 (3H，s)，2·97 (2H，t，J=6.4 Hz)，2.73 (2H，q， J=7.5 Hz)，2.42 (3H，s)，1.26 (3H，t，J=7.5 Hz)。 第337例 2-{ 4-『6-氯-2-乙基- 5-(經基曱基1//-笨並味唾_i_基1笨基1 乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸石黃酿酉旨 弟1步驟：2·{4-『6 -氯- 5-(氣甲基）-2-乙基-1//-笨並味α坐· 1 _ 基1笨基丨乙醇 依據第1例之第5步驟中所述的程序，自2-[4-({2-胺基 -5-氣-4-[(甲基氧）甲基]苯基}胺基）苯基]乙醇（第336例之第 3步驟）製備標題化合物。 MS (El) m/z 348 (M+)。 ^-NMR (CDC13) 5 7.83 (1H ^ s) ^ 7.46 (2H » d ^ J-8.2
Hz)，7·27 (2H，d，J=8.2 Hz)，7·15 (1H，s)，4.84 (2H， s)，3.96-4.02 (2H，m)，3.00 (2H，t，J=6.4 Hz)，2.77 (2H， q，J=7.5 Hz)，1·34 (2H，t，J=7.5 Hz)。 差2步驟：6-氯_5-(氯甲基）-1-『4_(2-{『（1,1-二甲某乙基）（二 UP甲矽烷.基1氧基}乙某）笨某1-2-乙基-l/f-茉#唑岫 依據第90例之第2步驟中所述的程序，自2-{4-[6-氣 543 乂請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 ___ B7 五、發明説明（541) -5-(氯甲基）-2-乙基-1好-苯並咪唑_丨-基]苯基}乙醇（第i步驟） 製備標題化合物。 MS (El) m/z 405 (M+)。 tNMR (CDC13) 6 7.83 (1H，s)，7.43 (2H，d，j=8.4
Hz)，7·23 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.11 (1H，s)，4.85 (2H， s)，3.91 (2H，t，J=6.4 Hz)，2·94 (2H，t，J=6.4 Hz)，2.76 (2H，q ’ J=7.5 Hz)，1.33 (3H，t，J=7.5 Hz)，0.87 (9H， s)，0.06 (6H，s) 〇 第3立輝：{6-氯二甲基乙基v二甲篡、甲石 基}乙基）苯基1-2-乙基-If笨並味嗤_5-某}丙酸曱酷 在6·氯-5-(氯甲基）-1-[4-(2-{[(1，1-二甲基乙基）(二甲基） 甲矽烷基]氧基}乙基）苯基]_2_乙基苯並咪唑（第2步 驟’ 403¾克’ 〇·86毫莫耳）於n，N-二甲基甲醯胺（1〇亳升） 中之一溶液中，於室溫中添加丙酸（〇〇6毫升，〇·86毫莫耳） 與石反酸氫鈉（144亳克，1.72亳莫耳）。該混合物於6〇°C攪拌7 小日守。在该混合物中添加水（5〇毫升），及以乙酸乙酯（丨〇〇 毫升）加以萃取。以鹽水（5〇毫升）清洗有機層，然後加以乾 燥（硫酸鈉）。在移除溶劑之後，藉由以己烷/乙酸乙酯 (8:1/4:1)洗提之閃蒸管柱層析，純化粗產物，而得235亳克 (53%)淡黃色油形式的標題化合物。 H-NMR (CDC13) 5 7·81 (1H，s)，7.43 (2H，d，J=8.5 Hz)，7·24 (2H，d，J=8.5 Hz)，7.11 (1H，s)，5.33 (2H， s) ’ 3·91 (2H，t，J=6.6 Hz)，2.93 (2H，t，J=6.6 Hz)，2.77 (2H，q，J=7.5 Hz)，2.42 (2H，q，>7.5 Hz)，1·33 (3H，t， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 544 ;請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) .、可| _ 1294424 A7 __ B7 五、發明説明（542) J二7.5 Ηζ)，1·18 (3H，t，J=7 5 Η?、，π 〇， ν Hz)，〇·87 (9H，s)，0·06 (6H， s) 0 里_4步驟：{6-氯-2-乙^基）笨基w仄笨並咪 唑-5-基丨丙酸甲酯 依據第90例之第6步驟中所述的程序，自{^氯-丨-^-^一 {[(1，1_二甲基乙基）（二甲基）曱矽烷基]氧基}乙基）苯基>2_ 乙基-1//-苯並口米唾-5-基}丙酸甲酉旨（第3步驟）製備標題化合 物。 MS (El) m/z 386 (M+)。 H-NMR (CDC13) 5 7·70 (1H，s)，7.37 (2H，d，J=8.3 Hz)，7·17 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.04 (1H，s)，5·21 (2H， s)，3.88 (2H，t，J=6.6 Hz)，2.91 (2H，t，j=6.6 Hz)，2 67 (2H，q，J=7.5 Hz)，2·32 (2H，q，J=7.5 Hz)，i 24 (3H，t， J=7.5 Hz)，1.08 (3H，t，J=7.5 Hz)。 ϋ步驟：「6-氯-2-乙 篮棊}羰基）氧_基1乙基基）-丨茉並唑4 依據第3例中所述的程序，自{6_氯乙基< 基乙基）苯基]_1//_苯並咪唑-5_基）丙酸甲酯（第4步· 標題化合物。 ‘）衣備
W-NMR (CDC13) 5 7.92 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.81 (1H s)，7.32-7.36 (4H，m)，7.21-7.25 (2H，m)，7·1〇 (1H，s) 5.32 (2H，s)，4·38 (2H，d，J=6.7 Hz)，3.02 (2H，h T v 1 a 9 J-6.7
Hz)，2·76 (2H，q，J=7.6 Hz)，2.37-2.49 (5H，m)，1 33 (3fi t，J=7.6 Hz)，1.18 (3H，t，J=7.6 Hz)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（21〇χ297公楚） 二請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .、一叮— φ 545 1294424 A7 _B7 五、發明説明（543) 第6步驟· 2-{4 -丨6 -氣-2-乙基- 5- (經基甲基）-1 策拍咪嗤_ 1 _ 基1苯基丨乙某（4-甲基笨基）胺基曱酸磺醯酯 … 依據第1例之第6步驟中所述的程序，自[6-氯乙基 -1- (4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基]胺基}羰基）氧基]乙基} 苯基）-1 苯並味峻-5-基]丙酸甲S旨（第5步驟）製備標題化 合物。 熔點為172.7°C。 IR (溴化 If : 1745、1519、1240、1160、1089、1058 公分4。 MS (ESI) m/z 528 (MH+)，526 ([M-Η]-)。 ^-NMR (DMSO-d6) 5 7·74·7·77 (3H，m)，7.39-7.46 (6H，m)，7.03 (1H，s)，4.63 (2H，s)，4.27 (2H，t，J=6.6 Hz)，2·95 (2H，t，J=6.6 Hz)，2.72 (2H，q，J=7.5 Hz)， 2.34 (3H，s)，1.23 (3H，t，卜7.5 Hz) 〇 第338例 N-(.{「2-(4-{6-氯-2·乙基-5-『（甲基氣）甲基"μι笨並^ ' ----— 基}笨基）乙基1胺基丨羰基）-4·曱某1碏a龜脸 弟1步驟· 1-〖4-(2-疊氮基乙基）苯基1-6-氣-2-乙某 氧）甲基1-1//-笨並咪唑 依據第26例之第5步驟中所述的程序，自2-(4-{6-氯_2 乙基_5-[(甲基氧）甲基苯並咪唑+基}苯基）乙醇（第 336例第4步驟）製備標題化合物。 MS (El) m/z 369 (M+)。 iH-NMR (CDC13) 5 7·82 (1H，s)，7·45 (2H，d，j=8 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 546 二請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁)
Aw. 、可| ·· 1294424 A7 ___B7 五、發明説明（544)
Hz)，7.30 (2H，d，J:8.4 Hz)，7.U (1H，s)，4 65 〇H， s)，3.62 (2H，t，J=7.0 Hz)，3.45 (3H，s)，3.02 (2H，t， J=7.0 Hz)，2.77 (2H，q，J=7.7 Hz)，1.34 (3H，t，j=7 7 Hz)。 第2步驟：2·(4-{6-氯^氧）甲基恥…-茉祐土 °坐_1_基}苯基）乙基胺 依據第1例之第9步驟中所述的程序，自卜[4_(2_疊氮基 乙基）苯基]-6-氯-2-乙基-5-[(甲基氧）甲基]_17^苯並咪唑 (第1步驟）製備標題化合物。 W-NMR (CDC13) 6 7·82 (1Η，s)，7·42 (2Η，d，J=8.4 Hz) ’ 7.24-7.29 (2H，m)，7.12 (1H，s)，4·65 (1H，s)，3.45 (1H，ds)，3·08 (2H，t，J=6.7 Hz)，2·88 (2H，t，J=6.7 Hz)， 2.77 (2H，q，J=7.6 Hz)，1.34 (3H，t，J=7.6 Hz)。 襄^-步驟：义（{「2-(4-{6-氯-2-乙基-5七甲某氧）甲基1-1//-策 並咪峻-1-基丨苯基）乙基1胺基丨辦某）_4_甲基装確g盘胺 依據第1例之第10步驟中所述的程序，自2-(4-{6-氯-2-乙基-5-[(甲基氧）甲基]-1//-苯並咪唾_1_基}苯基）乙基胺（第 2步驟）製備標題化合物。 熔點為134.6°C。 IR (溴化鉀）w : 3377、2813、1718、1519、1398、1342、 1159、1093、1062公分」。 MS (ESI) m/z 541 (MH+)，539 ([M-H]·) 〇 ^-NMR (CDC13) 5 7.82 (1H，s)，7.72 (2H，d，J二8·4 Hz)，7·24-7‘39 (4H，m)，7.09 (1H，s)，6·72 (1H，br.s)， 4.65 (2H，s)，3·57 (2H，m)，3·45 (3H，s)，2.93 (2H，d， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 547 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂— 1294424 A7 _____ B7 _ 五、發明説明（545 ) J=6.8 Hz)，2.77 (2H，q，J=7.5 Ηζ)，2·40 (3H，s)，1·32 (3H， t，J=7.5 Hz) 第339例 氯-2-f3-(4』比免羞^基~|_5_(三顧甲茉並咣 皇zl-基1苯基基）胺基甲酸碏醯酷 1.1步驟·· 2-(4·{『5-氯(三氟甲基）装基]胺某}芏D 乙酸乙醋 在2-(4-{[5-氣-2-硝基_4·(三氟甲基）苯基]胺基}苯基） 乙醇（第104例之第1步驟，8.1克，22.4毫莫耳）於與咣啶（1.8 毫升，22_45毫莫耳）於二氣甲烧（2〇〇毫升）中之一混合物 中，於0 C添加乙醯氣（1.6亳升，22.4毫莫耳）。該混合物於 〇°C攪拌45分鐘。在該混合物中添加水（5〇亳升），及以二氯 甲烷（300毫升）加以萃取。以鹽水（1〇〇毫升）清洗有機層，然 後加以乾燥（硫酸鈉）。在移除溶劑之後，藉由以己烷/乙酸 乙酉曰（2 · 1)洗提之閃蒸管柱層析，純化粗產物，而得8·6克 (95%)黃色固體形式的標題化合物。 b-NMR (CDC13) 5 9.68 (1H，br.s)，8.57 (1H，s)， 7.35 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.22 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.17 (1H， s)，4.33 (2H，t，J=7.0 Hz)，3.00 (2H，t，J=7.0 Hz)，2.06 (3H，s) 〇 蓋_2步驟：2-(4-{「2-胺基-5-氯-4-(三氟甲基）茉某1胺基丨笨基） 乙酸乙酯 依據第28例之第2步驟中所述的程序，自2-(4_{[5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基）苯基]胺基}苯基）乙酸乙酯（第1步驟）製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 548 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂· 1294424 A7 B7 五、發明説明（546) 備標題化合物。 H-NMR (CDC13) δ 7.13-7.16 (3H，m)，7·06 (1H，s)， 6·89 (2H，d，J=8.4 Hz)，5.43 (1H，br.s)，4.26 (2H，t， J=7.2 Hz)，3·69 (2H，br.s)，2.89 (2H，d，J=7.2 Hz)，2.04 (3H，s)。 13步雜· 2二【七{丨5·氣基）丁醯某Ί胺基丨-4_(三 氟曱基）苯基1胺基丨笨某）乙酸乙酷 將2-(4-{[2-胺基-5-氣-4-(三氟甲基）苯基]胺基}苯基） 乙酸乙S曰（第2步驟，250毫克，〇·67毫莫耳）、4-(4-0比唆基） 丁酸（200亳克，i毫莫耳）與1_乙基_3-(3_二曱基胺基丙基） 碳化二亞胺（WSC)(191亳克，i亳莫耳）於二氯甲烷（7亳升） 中之一混合物中，於室溫中攪拌15小時。在該混合物中添 加水（5毫升），及以二氯甲烷（3〇亳升）加以萃取。以鹽水（5 毫升）清洗有機層，然後加以乾燥（硫酸鈉）。在減壓下移除 溶劑，而得淡褐色非晶質物形式的標題化合物。 MS (El) m/z 519 (M+)。 第4步驟：2-{4·『6·氯_2·ρ_(4_吡嗦其、丙基三氟甲 基）-17/-苯並味唾-1-某1笨基}乙醇 將2_(4-{[5_氯-2-{[4-(4-处啶基）丁醯基]胺基卜4_(三氟 甲基）苯基]胺基}苯基）乙酸乙酯（第3步驟，220毫克，0.42 毫莫耳）與2N氫氧化鈉（15毫升）於乙醇（2〇毫升）中之一混合 物中，於40 C攪拌7小時。將溶劑除去，及於殘餘物中添加 水（50毫升）。以乙酸乙酯（100亳升）萃取該混合物。以鹽水 (50亳升）清洗有機層，然後加以乾燥（硫酸鈉）。在移除溶劑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·! -、可|
549 1294424 A7 B7 五、發明説明（547) 之後，藉由以二氯甲烷：甲醇（20: 1)洗提之閃蒸管检層析 純化粗產物，而得105毫克（54%)淡褐色油形式的標題化人 物。 h-NMR (CDC13) 5 8.40-8.42 (2H，m)，8.1〇 (1H，s)， 7·43 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.16-7.19 (3H，m)，7.02 (2H，d， 卜6.0 Hz)，4.00 (2H，t，J=6.2 Hz)，3.00 (2H，t，J=6 2 Hz)， 2.75 (2H，t，J=7.3 Hz)，2.68 (2H，t，J=7.3 Hz)，2.11-2 19 (2H，m) 〇 盖A步驟：2-{4-f6-氮-243-(4-吡啶基）丙某上^ 基)-1//-笨並咪唑-1-基1笨基}乙基（4-曱基苯某) 酿酉旨 依據第3例中所述的程序，自2-{4-[6-氯-2-[3-(4-吡咬 基）丙基]-5-(三氟甲基）-1//-苯並咪唑-1-基]苯基}乙醇（第4 步驟）製備標題化合物。 熔點為80-87°C。 IR (溴化鉀）:1743、1610、1517、143 卜 1346、1161 公分_1。 MS (ESI) m/z 657 (MH+)，655 ([M-H]-) 〇 b-NMR (CDC13) 5 8.32 (2H，d，J=6.0 Hz)，8·09 (1H， s)，7.99 (2H，d，J=8.2 Hz)，7·34 (2H，d，J二8·2 Hz)，7·22 (2H，d，J=8.2 Hz)，7.15 (1H，s)，6.94-7.02 (4H，m)，4·48 (2H，t，J=5.4 Hz)，3·01 (2H，t，J=5.4 Hz)，2·74 (2H，t， >6.0 Hz)，2·54 (2H，t，J二7.9 Hz)，2.44 (3H，s)，2.16-2.21 (2H，m) 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 550 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂— 1294424 A7 B7 五、發明説明（548) 第340例 2_{4吖6·氣-2_『3-(3^比啶基）丙某1-5-(三氟甲基）-1//-笨並咪 唑-1-基1苯基丨乙基（4-曱基笨基）胺基甲酸磺醯酯 第_1步驟·· 2-(4-Π5-’氯-2-Π4-(3-吡啶基）丁醯基1胺基丨-4-(三 氟甲基）苯基1胺基丨苯基）乙酸乙酉旨 依據第339例之第3步驟中所述的程序，自2_(4-{[2-胺 基-5-氯-4-(三氟甲基）苯基]胺基}苯基）乙酸乙酯（第339例 之弟2步驟）製備標題化合物。 tNMR (CDC13) 8.43 (2H，br.s)，7.50-7.71 (2H， m)，7.15-7.28 (6H，m) ’ 6.96 (2H，d，卜8_3 Hz)，6.43 (1H， br.s)，4·26 (2H，t，J=7.0 Hz)，2.90 (2H，t，J=7.〇 Hz)， 2.70 (2H ’ t ’ J=7.3 Hz)，2.41 (2H，t，J=7.3 Hz)，2.03-2.08 (5H，m)。 盖2步驟 : 2-{4_『6_氯_2·「3_(3-吡啶某、而基i_5彳三氟甲 基苯並味唾-1-基1笨某} A醇 依據第339例之第4步驟中所述的程序，自2_(4_{[5_氯 -2-{[4-(3-α比啶基）丁醯基]胺基（三氟甲基）苯基]胺基} 苯基）乙酸乙酯（第1步驟）製備標題化合物。 MS (El) m/z 459 (Μ+)。 H-NMR (CDC13) 6 8·33 (1H ’ d，J=4.4 Hz)，8·09 (1H， s)，7·62 (1H，s)，7.43-7.50 (3H，m)，7·16_7·22 (4H，m)， 4.02 (2H，t，J二5.6 Hz)，2.99 (2H，t，J=5.6 Hz)，2·74 (2H， t，J:7.5 Hz)，2.64 (2H，t，J=6.6 Hz)，2 〇4_2 13 (2h，叫。 A步驟·· 氟甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 乂請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1294424 A7 -__B7 _ _ 五、發明説明（549) 棊L·]好-笔二^基1笨基}乙基（4-甲基苯基）胺基 醯酯 依瘪第3例中所述的程序，自2-{4_[6_氯_2-[3_(3-吡咬 基）丙基]-5-(三氟甲基苯並咪唑·；^基]苯基}乙醇（第2 步驟）製備標題化合物。 溶點為90-95°C 〇 IR (溴化鉀）y : 1743、1517、143 卜 1346、1301、1161、 1130、1085公分-1。 MS (ESI) m/z 657 (MH+)，655 ([M-Η]·)。 W-NMR (CDC13) (5 8.59 (1H，dd，J=1.7 Hz、5·1 Hz)， 8.08 (1H，s)，7·95 (2H，d，J=8.3 Hz)，7·86 (1H，d，J=1.7 Hz) ’ 7.54-7.58 (1H，m)，7.27-7.34 (5H，m)，7.20 (1H， s) ’ 7.12 (2H，d，J=8.4 Hz)，4·46 (2H，t，J=5.1 Hz)，3.00 (2H，t，J=5.1 Hz)，2.77-2.82 (2H，m)，2.62 (2H，t，J=7.0 Hz)，2·43 (3H，s)，1.85-1.91 (2H，m)。 第3 41例 U4-f6-氣氧代-3_(3-吡啶基）丙某1-5-(三氟甲基 !_並咪唾-1二基1苯基丨乙某（4_甲基茉基）胺某甲酸磺醯酯 星.！步驟：2-(4]丨5-氮-2-{『4_氣代-4·(3-吡啶基）丁醯基1胺 基丄-Μ三基）苯基1胺基}笨基）乙酴Λ酷 依據第339例之第3步驟中所述的程序，自2-(4-{[2-胺 基-5-氯-4-(三氟甲基）苯基]胺基}苯基）乙酸乙酯（第339例 之第2步驟）製備標題化合物。 W-NMR (CDC13) 5 9.19 (1H，d，J=2.2 Ηζ)，8·80 (1H， 本紙張尺度適用中國國家標準（挪）A4規格（210X297公爱） 552 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1294424 A7 ____ B7 五、發明説明（550) dd ’ J-1.8 Ηζ、3_9 Ηζ)，8·20 (1H，d，J=7.9 Hz)，7.64 (2H， br.s)，7·44 (1H，dd，卜5.8 Hz、7.9 Hz)，7.28 (1H，s)， 7.19 (2H，d，J二8.3 Hz)，6.70 (1H，br.s)，4.27 (2H，t， J=7.1 Hz)，3.49 (2H，t，J=5.5 Hz)，2.92 (2H，t，Hz)， 2.78 (2H，t，J=5.8 Hz)，2.05 (3H，s)。 盖步驟：3-『6-氣-1-[~4·(2-羥某乙基）笨某i_5_(三氟里^ 基)二1开-苯並味唾-2-基1-1-(3-0比喷基）_1_丙酮 依據弟339例之弟4步驟中所述的程序，自[5 -氯 -2-{[4-氧代-4-(3-吨啶基）丁醯基]胺基卜4-(三氟甲基）苯基] 胺基}苯基）乙酸乙酯（第1步驟）製備標題化合物。 h-NMR (CDC13) 5 9.05-9.06 (1H，m)，8.77-8.79 (1H，m)，8.24-8.28 (1H，m)，8·06 (1H，s)，7·54 (2H，d， J=8.5 Hz)，7.40-7.46 (3H，m)，3.97-4.04 (2H，m)，3.66 (2H， t，J=7.0 Hz)，3.19 (2H，t，J=7.0 Hz)，3.02 (2H，t，卜6.4
Hz) 〇
盖氯-2-『3二戈-3-(3-口比啶某）丙基(三I 土羞iiMi#並咪唑基}乙某（4_甲基1基）胺基甲酉I 石黃酿酉旨 依據第3例中所述的程序，自3_[6_氯_1-[4-(2_羥基乙基) 苯基]-5-(三氟甲基-苯並咪唑-2_基>1-(3_。比啶基）_卜丙 酮（第2步驟）製備標題化合物。 熔點為89-95X：。 IR (演化鉀）> :2972、1747、1693、1517、1346、1230、 1161、1085公分」。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 553 ·(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 1294424 A7 ___ B7 五、發明説明（551) MS (ESI) m/z 671 (MH+)，669 ([M-H]·) 〇 W-NMR (CDC13) 5 8·91 (1H，s)，8·83-8·85 (1H，m)， 8.23-8.27 (1H，m)，8.05 (1H，s)，7·92 (2H，d，J=8.2 Hz)， 7·33·7·48 (7H，m)，7.21 (1H，s)，4·43 (2H，t，J=6.3 Hz)， 3.47 (2H，t，J=7.1 Hz)，3.25 (2H，t，J=7.1 Hz)，3.04 (2H， t，J=6.3 Hz)，2.43 (3H，s)。 第342例 L{4-『6-氣-2-『3-氧代-3-(2-口比唆基）丙基1-5-(三氟曱暮Vi//· 咪唑-1-基1茉基丨乙基（4-甲基笨基）胺某甲酸碏醯酯 篇1步驟：2-(4-{『5-氯氧代-4-(2-0比咬基）丁醯某1胺 羞丄_4-(三氟甲基）苯基1胺基丨笨基）乙醢乙酯 依據第339例之第3步驟中所述的程序，自2-(4-{[2-胺 基-5-氣-4-(三氟甲基）苯基]胺基}苯基）乙酸乙酯（第339例 之第2步驟）製備標題化合物。 MS (El) m/z 533 (M+) 〇 12步驟：3-Γ6-氯-1-Γ4-(2-羥基乙某）笨基1-5-(三氟甲 基）-1//-笨並。米唾-2-基Ί-1-(2-ρ比唆基）-1_丙西同 依據第339例之第4步驟中所述的程序，自2-(4-{[5-氯 -2-{[4-氧代-4-(2-呢啶基）丁醯基]胺基}-扣（三氟甲基）苯基] 胺基}苯基）乙酸乙酯（第1步驟）製備標題化合物。 iH-NMR/CDCb)占 8.67-8.69 (1H，m)，7.84 (1H，s)， 7.96-7.99 (1H，m)，7.81-7.84 (1H，m)，7.39-7.51 (5H， m)，7.23 (1H，s)，3.96-4.02 (2H，m)，3.91 (2H，t，J=6.9 Hz)，3·15 (2H，t，J=6.9 Hz)，3.01 (2H，t，J=6.4 Hz)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐·） 554 * (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1294424 A7 ________B7 _____ 五、發明説明（552) 差逢:發·· 2-{4_[6-氮-2-丨3-氮代-3_(2-咣啶基）丙基1-5-(三氟 ΙΑίιΙ//-笨並咪唑-1-某1策某}乙基（4-甲基茉基）胺基甲酸 石夤酿酷 依據第3例中所述的程序，自3·[6-氯-1-[4_(2-羥基乙基) 苯基]-5-(三氟甲基苯並咪唑-2-基]-1-(2-α比啶基）-1-丙 0同（第2步驟）製備標題化合物。 熔點為233.6°C。 IR (溴化鉀）2； : 1743、1703、1515、148卜 1336、1203、 1120、1087、995公分-1。 MS (ESI) m/z 671 (MH+)，669 ([M-Η]-)。 W-NMR (DMSO-d6) (5 8·74-8·76 (1H，m)，8·13 (1H， s)，7.90-8.03 (2H，m)，7·77 (2H，d，J=8.1 Hz)，7.66-7.70 (1H，m)，7.49-7.58 (4H，m)，7·42 (2H，d，J=8.1 Hz)， 7.34 (1H，s)，4.30 (2H，t，J=6.4 Hz)，3·83 (2H，t，J=6.4 Hz)，3·09 (2H，t，J=6.4 Hz)，2·98 (2H，t，J=6.4 Hz)，2.50 (3H，s)。 第343例 Κ4·『6-氯U3-(2-吡啶基）丙基1-5-(三氟甲某笨並口米 聲-1-基1本基丨乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸石黃酿酉旨 里1步驟· 2-(4-{『5-氯-2-丨|"4-(2-%bp定基）丁醯基1跨羞丨_‘（三 氟甲基）本基1胺基丨苯基）乙酸乙酉旨 依據第339例之第3步驟中所述的程序，自2-(4_{[2-胺 基-5-氣-4-(二氟甲基）苯基]胺基}苯基）乙酸乙酷（第Mg例 之第2步驟）製備標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 555 ·(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .、可丨 1294424 A7 _____B7 五、發明説明（553) H-NMR (CDC13) 6 9·26 (1H，br.s)，8.39-8.41 (1H， m)’ 7.86 (1H’ s)，7.69-7.72 (1H，m)，7.49 (1H，s)，7.25-7.28 (1H，m)，7.15-7.21 (3H，m)，7.00 (2H，d，㈣ 4 Hz)， 4.27 (2H ’ t，J=7.1 Hz)，2.98 (2H，t，J=6.3 Hz)，2.91 (2H， t，J=7.1 Hz)，2.33 (2H，t，J=5.9 Hz)，2·05 (3H，s)。 驟：2-{4-「6·氣二^[3-(2-咄啶某三氟甲 基）-1//-茉並味唾-1-基1!基丨乙醇 依據第339例之第4步驟中所述的程序，自2-(4_{[5_氯 -2-{[4_(2-吨啶基）丁醯基]胺基}_‘（三氟甲基）苯基]胺基} 苯基）乙酸乙酯（第1步驟）製備標題化合物。 H-NMR (CDCI3) 5 8.43-8.45 (1H ’ m) ’ 8.09 (1H，s)， 7.53-7.59 (1H ’ m) ’ 7·45 (2H，d，J=8.2 Hz)，7.22-7.25 (3H， m) ’ 7.05-7.13 (2H ’ m) ’ 3.98 (2H，t，J=6.3 Hz)，3.00 (2H， t，J=6.3 Hz)，2.84 (4H，t，J=7.5 Hz)，2.18-2.22 (2H，m)， 1.81-1.90 (2H，m)。 13步驟：2-{4-『6-氣_2-「3-(2-。比。定基）丙基1·5_(三氟甲 基j-1//-苯並咪唾-1-基1茉基}乙基（4_甲基笨基）胺基甲酸碏 醯酉旨 依據第3例中所述的程序，自2-{4-[6-氯-2-[3-(2-吡啶 基）丙基]-5-(三氟甲基）-1//-苯並咪唑基]苯基}乙醇（第2 步驟）製備標題化合物。 熔點為193°C。 IR (溴化鉀）y : 1747、1626、1517、1433、1350、1159、 1120、1085公分―1。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公爱） 556 *(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1294424 A7 —_B7 五、發明説明（554) MS (ESI) m/z 657 (MH+)，655 ([M-Η]-)。 iH-NMR (CDC13) (5 8.47-8.49 (1H，m)，8.08 (1H，s)， 7.90 (2H，d，J=8.4 Hz) '7.60-7.66 (1H，m)，7·36 (2H，d， J=8.4 Hz)，7.11-7.22 (7H，m)，4.44 (2H，t，J=6.0 Hz)， 3·01 (2H，t，J=6.0 Hz)，2.82-2.88 (4H，m)，2.45 (3H，s)， 1.84-1.94 (2H，m)。 第344例 2-{.4二16-氯-2-[3-(2:_口比_咬基）丙基1-5-(三氟曱某）-1好-笑^^ 峻-1 -基1苯基丨乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸石黃醯酯對-甲 酸鹽 依據第231例中所述的程序，自2_{4-[6-氯-2-[3-(2-口比 σ定基）丙基]-5-(三氟甲基）-1//-苯並咪唾-i_基]苯基}乙基（4_ 甲基苯基）胺基甲酸石黃醯酯（第343例）製備標題化合物。 熔點為 108-110°C。 IR (溴化鉀）V : 3062、1745、1456、1232、1163、1010 公分“。 第345例 >|-{|~(2-{4-「2-乙基-5-(1-羥基乙某）-17/-茉並咪唑-卜基1笨基} 乙基）胺基1羰基丨-4-曱基笨磺醯胺 第1步驟：Ν-{「(2-(4·「2-乙基-5-Π-羥基乙基1//-笨並咪唑 -1-基1苯基}乙基）胺基1魏基丨-4-甲某笨石黃醯胺 在Ν-[({2-[4-(5-乙醯基-2-乙基-17/-苯並咪唑-卜基）苯 基]乙基}胺基）羰基]-4-甲基苯磺醯胺（第78例，238毫克， 0.47亳莫耳）與2Ν氫氧化鈉（0.1毫升）於乙醇（1〇毫升）中之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） 557 ·(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1294424 A7 B7
一混合物中，於室溫中添加NaBH4(178亳克，〇·47亳莫耳） 與2N氫氧化鈉（0.1亳升）於乙醇（10毫升）中之一混合物。該 混合物於室溫中攪拌4小時。在混合物中添加水（丨〇毫升）， 及以氣化銨加以中和。以乙酸乙酯（50毫升）萃取該混合 物。以鹽水(10毫升）清洗有機層，然後加以乾燥（硫酸鈉）。 在移除溶劑之後，藉由以己烷/乙酸乙酯（1:4/1:6)及二氣甲 烷：甲醇（10: 1)洗提之閃蒸管柱層析，純化粗產物，而得 198毫克（83%)白色固體形式的標題化合物。 熔點為190°C 〇 IR (溴化卸）〉· 3384、2979、1716、1514、1404、1159、 1087公分“。 MS (ESI) m/z 507 (MH+)，505 ([M-Η]-)。 H-NMR (CDCI3) δ 7.73-7.76 (3Η » m) » 7.21-7.34 (7Η ’ m)，7.20 (1Η，d，J=8.5 Hz)，6·66 (1Η，br.s)，5.02 (1H，q，J=6.4 Hz)，3.52-3.59 (2H，m)，2.91 (2H，t，J=7.0 Hz)，2.75 (2H，q，J=7.5 Hz)，2.39 (3H，s)，1.54 (3H，d， J=6.4 Hz)，1.30 (3H，t，J=7.5 Hz) 〇 第346例 乙基-5-(1-羥差乙基祐唓唑·^基1笨基} 基1羰基卜4-甲基策磺醯胺對-甲笑旙g# g| 依據第231例中所述的程序，自n_{[(2_{4-[2-乙基 -5-(1-羥基乙基）-1//-苯並咪唑-^基]苯基丨乙基）胺基]羰 基}-4-甲基苯磺醯胺（第345例）製備標題化合物。 熔點為 110-115°C。 558 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（2ΐ〇χ297公楚） 1294424 A7 _______Β7 五、發明説明（556) 爪(>臭化钾）^ : 3062、1708、1519' 1340、1163 公分.1。 第347例 士（{「2-(4-{2-乙曱基氧）乙基1-1//·笨並咪唑-1-某！ 里基）乙基1胺某}羰基）·4_甲基笨磺醯胺 盖_1步驟：Ν·({『2_(4-{2-乙某-5_Π-(甲基氧）乙基hi//·茉祐 基丨苯基）乙基1胺基丨羰基）_4_甲基茉碏醯胺 在N-{[(2-{4-[2-乙基-5-(1-羥基乙基）-1//-苯並咪唑·l 基]苯基}乙基）胺基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺（第345例，151 I克’ 0.3¾莫耳）於二氯甲烧（15毫升）中之一溶液中，於室 溫中添加亞硫醯氯亳升，15毫莫耳）。該混合物於室溫 中攪拌2小時。將溶劑移除，及將殘餘物溶於甲醇（丨5亳升) 中。在混合物中添加三乙基胺（〇·〇8毫升，0.6毫莫耳），及 於室溫中攪拌5小時。將溶劑移除，及以二氯甲烷（5〇毫升) 萃取殘餘物。以水（10毫升）與鹽水（1〇毫升）清洗有機層，然 後加以乾燥（硫酸鈉）。在移除溶劑之後，藉由以己烧/乙酸 乙酯（1 : 6)及二氣甲烷：甲醇（1〇:丨）洗提之閃蒸管柱層析， 純化粗產物，而得139毫克（89%)白色固體形式的標題化合 物。 MS (ESI) m/z 521 (MH+)，519 ([M-Η]-)。 ^-NMR (CDC13) 5 7.65-7.75 (3H，m)，7.23-7.37 (6H，m)，7·16-7·20 (1H，m)，7·07 (1H，d，卜8.3 Hz)， 6.69 (1H，br.s)，4.42 (1H，q，J=6.5 Hz)，3.54-3.62 (2H， m)，3.22 (3H，s)，2·93 (2H，t，J=7.0 Hz)，2.78 (2H，q， J=7.6 Hz)，2·39 (3H，s)，1.49 (3H，d，J=6.5 Hz)，1.32 (3H， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 559 •(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1294424 A7 、___iZ__ 五、發明説明（557) t，J二7.6 Hz)。 第348例 N-({『2-(4-{2-乙某-5-Π-(£ΑΑ)乙基 MiZ-芏 # 唓唑-1-某} 茉基）乙基1胺基丨羰基>4-甲_基笨磺醯胺對-甲芏碏酸鹽 依據第231例中所述的程序，自Ν-({[2-(4-{2-乙基 -5-[1-(甲基氧）乙基]-li/-苯並咪唑-l-基}苯基）乙基]胺基} 羰基）-4-甲基苯磺醯胺（第347例）製備標題化合物。 熔點為 110-115°C。 IR (溴化鉀）V ·· 3064、1710、1519、1452、1340、1163、 1033公分J。 第349例 仏{『(2-{4-『2-乙基-5-(1-羥基-1-曱某乙基）-1//-笨並咪唑_1- 基]苯基丨乙基）胺基1羰基}-4-甲某笨石夤醯胺對-曱笨磺酸鹽 莖1步驟：>1-{『(2-{4-『2-乙基-5-(1__基_1_曱基乙基）_1好_苯 1咪唾-1-基1装基}乙基）胺基1羱篡卜4_曱基笨磺醯胺 在Ν-[({2-[4·(5-乙醯基-2-乙基-1//-苯並咪唑-1-基）苯 基]乙基}胺基）羰基]-4-甲基苯磺醯胺（第78例，100毫克， 0.19亳莫耳）於四氫呋喃（15亳升）中之一溶液中，於〇〇c及氮 氣下逐滴添加MeMgI(1.2亳升，〇·99亳莫耳）。該混合物於0 C攪拌1小時，然後在室溫中攪拌3〇分鐘。在混合物中添加 水（10毫升），及以二氯甲烷（5〇毫升）萃取之。以鹽水（1〇毫 升）清洗有機層，然後加以乾燥（硫酸鈉）。在移除溶劑之 後’藉由以二氯甲烷：甲醇（3〇:1/2〇:1/1〇:1)洗提之閃蒸管 挺層析’純化粗產物，而得1〇〇毫克（97〇/〇)白色固體形式的 本紙張尺度適用中關家標準（CNS) A4規格（21〇χ297公釐） 560 t請先网讀背面之注意事項再填寫本頁) •、訂— 1294424 A7 _ B7 五、發明説明（558) 標題化合物。 MS (ESI) m/z 521 (MH+)，519 ([M-Η]-)。 iH-NMR (CDC13) 5 7.87 (lH，s)，7.76 (2H，d，J=7.9 Hz)，7.17-7.38 (7H，m)，7.00 (1H，d，J=8.5 Hz)，6.69 (1H， br.s)，3.52 (2H，br.s)，2.88 (2H，br.s)，2·73 (2H，br.s)， 2·36 (3H，s)，1·62 (6H，s)，1.27 (3H，m)。 第2步驟· N-{「(2-{4-『2 -乙基- 5- (1-經基-1-甲基乙基好-笨 並τι米唾-1 —基1苯基丨乙基）胺基II炭基丨_4_甲基茉石黃醯胺斜-甲 笨磺酸鹽 依據第231例中所述的程序，自N-{[(2-{4-[2-乙基 -5-(1-羥基-1-甲基乙基）-1//-苯並咪唑基]苯基}乙基）胺 基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺（第1步驟）製備標題化合物。 熔點為 146-150°C。 IR (溴化卸）V : 2871、1685、1519、1448、1340、1124 公分 第350例 乙基-4,6-二甲基-1-(4-{2-「({丨(4-曱基笨基）碏醯篡1胗其} I炭基）胺基1乙基}苯基）-1//-茉並味ϋ坐_5-碳化乙二驢胺 差」步驟：1-「4-(2-氯乙基）苯基1_2_乙篡_4 6_二甲 羞咪唑-5-碳化乙二醯胺 將1-[4-(2-氯乙基）苯基]-2-乙基-4,6-二甲基-1//-苯並 米唾-5-勝（弟329例之弟6步驟，997亳克，2.95毫莫耳）於濃 硫酸（50亳升.）中之一溶液，於8〇它攪拌15小時。將混合物 倒入冰中，及以氫氧化納加以中和。以乙酸乙酯（6⑼毫升） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂—
1294424 A7 Β7 _— 一 五、發明説明（559) 萃取該混合物。以鹽水（300毫升）清洗有機層，然後加以乾 燥（硫酸鈉）。移除溶劑而得871毫克（83%)白色固體形式的 標題化合物。 MS (El) m/z 355 (M+) 〇 b-NMR (CDC13) 5 7.43 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.28 (2H， d，J=8.4 Hz)，6·73 (1H，s)，6.56 (1H，br.s)，5·88 (1H， br.s)，3·82 (2H，t，J=7.0 Hz)，3_19 (2H，t，J=7.0 Hz)， 2.82 (2H，q，J=7.6 Hz)，2.72 (3H，s)，2·41 (3H，s)，1.26 (3H，t，J=7.6 Hz)。 第2步驟：l-[4-(2-疊氱基乙基）笨基1-2-乙基-4,6-二甲I -1//-笨並咪唑-5-碳化乙二醯胺 依據第1例之第8步驟中所述的程序，自1-[4·(2-氯乙基） 苯基]·2·乙基-4,6-二甲基-17/-苯並咪唑-5-碳化乙二醯胺 (弟1步驟）製備標題化合物。 iH-NMR (CDC“）5 7.44 (2Η，d，J=8.4 Hz)，7.27-7.30 (2H，m)，6.73 (1H，s)，6.97 (1H，br.s)，5·72 (1H，br.s)， 3.62 (2H，t，J=7.1 Hz)，3.02 (2H，t，J=7.1 Hz)，2.80 (2H， q，J二7.5 Hz)，2·73 (3H，s)，2.42 (3H，s)，1.26 (3H，t， J=7.5 Hz)。 第3步驟：胺某乙基）笨基1_2-乙基-4,6-二曱基-1//-苯並咪唑_5-碳化乙二醯胺 依據第1例之第9步驟中所述的程序，自1-[4_(2-疊氮基 乙基）苯基]-2-乙基-4,6-二甲基-1//-苯並咪唑-5-碳化乙二 醯胺（第2步驟）製備標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 562 t請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、tr— φ 1294424 A7 __ B7 _ 五、發明説明（56〇) •(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) h-NMR (CDC13) δ 7.41 (2H，d，J=8.2 Hz)，7.26 (2H， d，J=8.2 Hz)，6.74 (1H，s)，6·00 (1H，br_s)，5·76 (1H， br.s)，3.07 (2H，t，J=7.1 Hz)，2.87 (2H，t，J=7.1 Hz)， 2·81 (2H，q，J=7.5 Hz)，2·74 (3H，s)，2.43 (3H，s)，1.26 (3H，t，J=7.5 Hz) 〇 第4步驟：2-乙基-4,6-二甲基-1-(4·{2-「（{『(4-甲某苯基）磺醯 基1胺基}羰基）胺基1乙基}茉基笨並咪唑-5-碳化乙二 酸胺 依據第1例之第10步驟中所述的程序，自1-[4-(2-胺基 乙基）苯基]-2-乙基-4,6-二甲基- li/-苯並味嗤-5-碳化乙二 醯胺（第3步驟）製備標題化合物。 MS (ESI) m/z 534 (MH+)，532 ([M-Η]-)。 W-NMR (CD3OD) δ 7_88 (1H，s)，7·80 (2H，d，J=8.3 Hz)，7·25-7·42 (6H，m)，6.74 (1H，br.s)，3·42 (2H，t， J二6.8 Hz)，2·86 (2H，t，J=6.8 Hz)，2.79 (2H，q，J=7.6 Hz)， 2.65 (3H，s)，2.37 (3H，s)，2·34 (3H，s)，1_21 (3H，t， 卜7.6 Hz)。 第5步驟：2-乙基-4,6-二曱基曱基茉基）碏醯 基1胺基}羰基）胺基1乙基}笨基）-1/7-笨並咪唑-5-碳化乙二 醯胺對-甲笨磺酸鹽 依據第23 1例中所述的程序，自2-乙基-4,6-二甲基 -1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基]胺基}羰基）胺基]乙基}苯 基）-1//-苯並咪唑-5·碳化乙二醯胺（第4步驟）製備標題化合 物0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 ___ B7 五、發明説明（561) 第351例 N:U(2-{4-『2-乙U-(三氟基#唑唑-1-基1笨 赢}乙基）胺基1羰基卜4-甲基茉磺醯胺對-曱茉碏酸鹽 差一1步驟：2,2,2-三氟-1-(4-{Η-(2-羥某乙基、芄基1胺基}_3_ 硝基笨基）乙酮 依據第45例之第1步驟中所述的程序，自1-(仁胺基·3_ 石肖基本基）-2,2,2 -二氣乙嗣製備標題化合物。 WNMR (CDC13) 6 9.47 (1Η，br.s)，8.10 (1Η，d，J=2.6 Hz)，7.16-7.33 (1H，m)，3.87-3.94 (2H，m)，2·91 (2H，t， J=6.4 Hz)，1.43 (1H，t，J=5.6 Hz)。 差一2步驟：1-(3-胺基-4-{f4-(2-羥基乙某）笨基1胺基丨茉某v 2,2,2_三氟乙酮 依據第1例之第4步驟中所述的程序，自2,2,2-三氟 -1-(4-{[4-(2_羥基乙基）苯基]胺基}-3-硝基苯基）乙酮（第1步 驟）製備標題化合物。 ^-NMR (CDC13) 5 7.05-7.09 (3H，m)，6.57-6.70 (4H，m)，3.82 (2H，t，J=6.6 Hz)，2.78 (1H，t，J=6.6 Hz)。 居3步驟· 2-丨4-『2-乙基- 5- (三氣乙酿基）-1 //-笨#味g坐-1 _ 基1苯基丨丙酸乙酉旨 依據第1例之第5步驟中所述的程序，自1-(3-胺基 -4-{[4-(2-羥基乙基）苯基]胺基}苯基）-2,2,2-三氟乙酮（第2 步驟）製備標題化合物。 W-NMR (CDC13) 5 7.65 (1H，s)，7.45 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.29 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.06 (2H，s)，4·38 (2H，t， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4规格（210X297公釐） 564 乂請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂丨 1294424 A7 ______B7 五、發明説明（562 ) J=6.9 Hz) ’ 3·07 (2H，t，J二6.9 Hz)，2.79 (2H，q，J=7.4 Hz)， 2·35 (2H，q，J=7.5 Hz)，1.35 (3H，t，J=7.4 Hz)，1·14 (3H， t，J=7.5 Hz)。 第4步驟·· l-{2-乙基羥基乙基）茉某〗-I；/·笨並咪唑 -5-基卜2,2,2·三氟乙酮 依據第1例之第6步驟中所述的程序，自2-{4·[2-乙基 -5-(二氟乙基）-1//-苯並咪唾基]苯基}丙酸乙醋（第3步 驟）製備標題化合物。 W-NMR (CDC13) 5 7·65 (1H，s)，7.47 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.29 (2H，d，J=8.4 Hz)，7·06 (2H，s)，3·96-4·03 (2H， m)，3.01 (2H，t，J=6.6 Hz)，2·79 (2H，q，J二7.6 Hz)，1.35 (3H，t，J=7.6 Hz) 〇 第5步驟：l-{l-|~4-(2-氣乙基）笨基1_2_乙基_丨开-笨並咪唑_5_ 基}-2,2,2-三氟乙g同 依據弟1例之第7步驟中所述的程序，自ι_{2-乙基 -l-[4-(2-羥基乙基）苯基]―丨/^苯並咪唑_5-基卜2,2,2-三氟乙 酉同（第4步驟）製備標題化合物。 W-NMR (CDC13) 5 7.66 (1H，s)，7·45 (2H，d，J=8_4 Hz)，7·31 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.07 (2H，s)，3·82 (2H，t， 7·0 Hz) ’ 3.20 (2H，t，J=7.0 Hz)，2·79 (2H，q，J=7.6 Hz)， 136 (3H，i，J=7.6 Hz)。 農立免疊氤基乙基）笨基l·2·乙基-1//-篆並味 三氤乙酮 依據第1例之第8步驟中所述的程序，自1-{1-[4-(2-氯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格U10 X 297公釐） 565 -(請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁)
1294424 A7 —--------- ---___ 五、發明説明（563 ) 乙基）苯基]-2-乙基-1Η-苯並咪唑-5_基卜2,2,2_三氟乙酮（第 5步驟）製備標題化合物。 LH-NMR (CDC13) 5 7_65 (1H，s)，7 46 (2H，d，卜8 4 Hz)，7·31 (2H，d，J二8.4 Hz)，7.06 (1H，s)，3·62 (2H，t， J=7.0 Hz)，3.02 (2H，t，J=7.0 Hz)，2.79 (2H，q，卜7.5 Hz)， 1.35 (3H，t，J=7.5 Hz) 〇 复1 步驟：l-{l-「4_(2-胺基乙某）裳基乙基· 二5-基丨-2,2,2-三氟乙酮 依據第1例之第9步驟中所述的程序，自疊 氮基乙基）苯基]-2-乙基-1//_苯並味嗅_5_基卜2,2,2-三氟乙 酉同（弟6步驟）製備標題化合物。 h-NMR (CDC13) 5 7·65 (1H，s)，7.43 (2H，d，J=8.5 Hz)，7.28 (2H，d，J=8.5 Hz)，7·07 (2H，s)，3·09 (2H，t， J=6.7 Hz)，2.89 (2H，t，J=6.7 Hz)，2.79 (2H，q，J=7.4 Hz)， 1.35 (3H，t，J=7.4 Hz) 〇 盖: N-{「(2-{4-『2-乙基-5-(三氟乙醯基）-1//•茉 ij-基1苯基丨乙基）胺基1魏基丨-4-甲基笼石簧醯胺 依據第1例之第10步驟中所述的程序，自胺 基乙基）苯基]-2-乙基-1//-苯並咪唑-5-基}-2,2,2-三氟乙酮 (第7步驟）製備標題化合物。 MS (ESI) m/z 547 (MH+)，545 ([M-Η]-) 〇 b-NMR (CDC13) 5 7·72 (2H，d，J=8.4 Hz)，7·64 (1H， s)，7.39 (2H.，d，J=8.4 Hz)，7.27-7.29 (2H，m)，7.02-7.04 (2H，m)，6_75 (1H，br.s)，3.55-3.62 (2H，m)，2.94 (2H， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 566 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 參 .、可| · 1294424 A7 _ B7 五、發明説明（564) t，J=6.9 Hz)，2.79 (2H，q，J=7.5 Hz)，2.39 (3H，s)，ι·33 (3H，t，J=7.5 Hz)。 第9步驟·· N-{「(2-{4-『2-乙基-5-(三氟乙醯基）-1//-毛差咪0坐 -1-基1苯基丨乙基）胺基1隸基}-4-甲基笨石蓊酿胺對-甲策石备酸鹽 依據第231例中所述的程序，自N-{[(2-{4-[2-乙基 -5-(三氟乙醯基）-1//-苯並咪唾-l-基]苯基}乙基）胺基]罗炭 基}_4_甲基苯磺醯胺對-甲苯磺酸鹽（第8步驟）製備標題化 合物。 熔點為194.1°C。 IR (溴化鉀）v : 3589、17(H、1627、152卜 1458、1330、 1091公分」。 第352例 2-{4-『2-乙基- 5-(三氟乙酿基）-1//-茉並口米唾蓽1节美]乙 基（‘甲基苯基）胺基曱酸績醯醋對-曱笨石簧酸^ 第1步驟：2-{4-|"2-乙基-5-(三氟乙醯基）-1//-笔^味唾_1_基1 苯基}乙基（4-甲基笨基）胺基曱酸石黃酿酉旨 依據第3例中所述的程序，自ι_{2-乙基經基乙 基）本基]-17/-本並咪唾-5-基}-2，2,2·三就乙_(第351例之第 4步驟）製備標題化合物。 MS (ESI) m/z 548 (MH+)，546 ([M-Η]-)。 <請先闖讀背面之注意事項再填寫本頁)
】H-NMR (CDC13) 5 7·93 (2H，d，J=8.4 Hz)，7·64 (1H， s)，7.28-7.35 (4H，m)，7.20 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.05-7.07 (2H，m)，4·37 (2H，t，K6 Hz)，3.00 (2H，t，j=6.6 Hz)， 2.76 (2H，q，J=7.6 Hz)，2.43 (3H，s)，1.31 (3H，t，卜7.6
1294424 A7 B7 五、發明説明（565 )
Hz)。 第2步驟：2-{4_丨三氟乙醯某VI//-笨並咪唑[-篡1 本基丄Α基（4-曱基基羞）胺基甲酸石簧醯酯對_甲笨石簧酸鹽 依據第231例中所述的程序，自2-{4-[2-乙基-5·(三氟乙 醯基笨並咪唑基]苯基}乙基（4_甲基苯基）胺基甲酸 石黃醯酯（第1步驟）製備標題化合物。 熔點為92-97°C。 IR (溴化鉀）1> : 1745、1519、1458、1350、1222、1163、 1122 公分 _1〇 第353例 2-{4：：[5-乙醯基-2-(1//-吡唑-3-某VI//-苯並唑唑-丨-基茉基} 乙基（4_甲基苯基）胺基甲酸碏醯酯斟-曱茉碏醅釀 第1ϋ :卜『1-『4-(2-經_基乙基）笨某-3-1)4//-苯並味ϋ坐-5 -基1乙酉同 依據第236例之第1步驟中所述的程序，自1-(3_胺基 -4-{[4-(2-羥基乙基）苯基]胺基}苯基）乙酮（第78例之第2步 驟）製備標題化合物。 MS (El) m/z 345 (Μ+)。 W-NMR (CDC13) 5 8.53 (1H，s)，7.94 (1H，d，J=8 4
Hz) ’ 7.48-7.53 (3H ’ m) ’ 7.37 (2H，d，J=8.2 Hz)，7.27 (1H， s)，7·18 (1H，d，J二8.4 Hz)，6.03 (1H，br.s)，4.02 (2H， t，J=6.6 Hz)，3.05 (2H，t，J=6.6 Hz)，2.69 (3H , s)。 弟 2 步驟·· 2-{4-[5-乙_ 濞基 -1-基1苯基}乙基（4-甲基苯基）胺基曱酸石基酿西旨 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .、可| ·# 568 1294424 A7 ^_____ B7 五、發明説明（566) 依據第3例中所述的程序，自羥基乙基）苯 基]-2-(1//-吡唑-3-基）-1//-苯並咪唑_5_基]乙酮（第J步驟）製 備標題化合物。 MS (ESI) m/z 544 (MH+)，542 ([M-Η]-)。 i-NMR (DMSO-d6) (5 8.41 (1H，s)，7.77-7.98 (4H， m)，7·38·7.42 (7H，m)，7.12 (1H，d，J=8.5 Hz)，6·65 (1H， br.s)，4.29 (2H，t，J=6.6 Hz)，2·96 (2H，t，J=6.6 Hz)， 2.66 (3H，s)，2.35 (3H，s)。 第3步驟：2-{4-|"5-乙酸基-2-(I//-。比唆-3-基1好-笨並π米^坐 -卜基]苯基丨乙基（4-曱基笨基）胺基甲酸石黃酿酯對-甲茉石蔷醅 鹽 依據第231例中所述的程序，自2-{4-[5-乙醯基-2-(1//-扯唑-3-基苯並味唑-1-基]苯基}乙基（4-甲基苯基）胺 基甲酸磺醯酯（第2步驟）製備標題化合物。 熔點為204°C。 IR (溴化鉀）u : 3249、1755、1676、1595、1517、1440、 1332、1207、1161、1008公分“。 第354例_ Ν-(『(2-Μ46·氣-2-Π-(甲基氣）乙基1-5-(三氟甲某）-1//-笨 並咪唑-1-基1笨基丨乙基）胺基1羰基}-4-甲基苯碏醯胺對-甲 苯橫酸鹽 第1步驟：2-(4-{f5-氯-2-丨(2-經基丙酿基）胺基1-4-(三氣甲基） 笨基1胺基丨笨基）乙酸乙酯 依據第339例之第3步驟中所述的程序，自2-(4-{[2-胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） _ 569 _ 二請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 、可| _ 1294424 A7 _____B7 五、發明説明（567) 基-5-氯-4-(三氟曱基）苯基]胺基}苯基）乙酸乙酯（第339例 之第2步驟）製備標題化合物。 MS (El) m/z 444 (M+) 〇 差2步驟：2]4_-『6-氯ΚΙ-羥基乙某卜5-(三氟甲某VI//-茉 並咪唑-1-基1茉基}乙酸乙酷 依據第339例之第4步驟中所述的程序，自2-(4-{[5-氯 _2-[(2_羥基丙醯基）胺基]三氟甲基）苯基]胺基}苯基） 乙酸乙酯（第1步驟）製備標題化合物。 W-NMR (CDC13) 5 8.14 (1H，s)，7.48 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.34 (2H，d，J=8.4 Hz)，7·24 (1H，s)，4.88-4.98 (1H， m)，4.38 (2H，t，J=7.0 Hz)，3.66 (1H，d，J=8.1 Hz)，3.08 (2H，t，J=7.0 Hz)，2.09 (3H，s)，1.57 (3H，d，J=6.6 Hz)。 13步驟：l-f6-氣羥某乙基）茉基i_5-(三氟甲 基V1好-苯並味坐-2-基1乙醇 依據第1例之第6步驟中所述的程序，自2-{4-[6-氯 -2-(1-羥基乙基）-5·(三氟甲基）―丨丹―苯並咪唑基]苯基}乙 酸乙酯（第2步驟)製備標題化合物。 MS (ESI) m/z 384 (M+)。 W-NMR (CDC13) (5 8.14 (1H，s)，7.49 (2H，d，J=8.6 Hz)，7.34 (2H，d，J=8.6 Hz)，7.25 (1H，s)，4·89-4·96 (1H， m)，3.98 (2H，t，J=6.2 Hz)，3.36 (1H，d，J=5.5 Hz)，3.01 (2H，t，J=6.2 Hz)，1.54 (3H，m) 〇 1^#驟：1-「6-氯-1-「4-〔2-{『（1」-二甲基乙基）（二苯基）甲故 您基]氧基}乙基）苯基1-5-(三氟曱基)-1//-笨並咪唑-2·基1乙醇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 570 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .、可| 1294424 A7 B7 五、發明説明（568) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在l-[6-氯-l-[4-(2-羥基乙基）苯基]·5·(三氟甲基卜丨仏 苯並味唾-2-基]乙醇（第3步驟，461亳克，1.19毫莫耳）、特 -丁基二笨基甲石夕烧基氣（0.35毫升，1.3亳莫耳）、三乙基胺 (0.2亳升，1.4毫莫耳）與Ν，Ν-二曱基胺基吡啶（6毫克，〇〇5 宅莫耳）於二氣曱烷（11毫升）中之一混合物，在氮氣與室溫 中攪拌4小時。在該混合物中添加水（5〇毫升），及以二氯甲 烧（100¾升）加以萃取。以水（50毫升）、鹽水（5〇毫升）清洗 有機層，然後加以乾燥（硫酸鈉）。在移除溶劑之後，藉由 以己烧/乙S文乙S曰（3 · 1 /1:1)洗提之閃蒸管柱層析，純化粗產 物，而得590毫克（80%)白色非晶質物形式的標題化合物。 •、tr— H-NMR (CDC13) (5 8·14 (1H，s)，7.59-7.63 (4H，m)， 7.34-7.46 (8H ’ m) ’ 7.22-7.30 (3H，m)，4.87-4.96 (1H， m)，3·94 (2H，d，J=6.4 Hz)，3.29 (2H，d，J=8.1 Hz)，2.97 (2H ’ t ’ J-6.4 Hz)，1·52 (3H，d，J=6.9 Hz)，1.03 (9H， s)。 # 盖^6—氣 二苯基）甲矽烷 基！&Ai_乙基）苯基(三氟曱基 苯並味吨 在1-[6-氯-1-[4-(2-{[(1，1-二甲基乙基）（二苯基）甲矽烷 基]氧基}乙基）苯基]-5-(三氟甲基）_17^苯並咪唑_2_基]乙醇 (第4步驟，590毫克，0.95毫莫耳）於二甲基甲醯胺（DMF)(1〇 耄升）中之一溶液中，添加氫化鈉（45毫克，113毫莫耳）。 然後在室溫中，在該混合物中添加甲基碘（〇〇8毫升，123 毫莫耳）。該混合物在室溫中攪拌丨小時。在該混合物中添
乙 氯 1294424 五、發明説明（569 ) 加水（30毫升），及以乙酸乙酯（100毫升）加以萃取。以水（5〇 宅升）、鹽水（50¾升）清洗有機層，然後加以乾燥（硫酸鈉）。 在移除溶劑之後，藉由以己烷/乙酸乙酯（3 ·· 1}洗提之閃蒸 管柱層析，純化粗產物，而得550毫克（91%)無色油形式的 標題化合物。 H-NMR (CDC13) 6 8.17 (1Η，s)，7·20_7·70 (15Η， m)，4·54 (1Η，q，J=6 6 Ηζ)，3 % (2Η，d，㈣ 6 叫，3 u (3H，s)，2·97 (2H，t，J=6.6 Hz)，1.55 (2H，t , J=6_6 Hz)， 103 (9H，s)。 三氟甲
Hi咪唑-1-某1笼某丨Λ醇 依據第90例之第6步驟中所述的程序，自6_氣_1_[4 (2-{[(1，1_二甲基乙基）（二苯基）甲矽烷基]氧基}乙基）笨 基>2-[1-(甲基氧）乙基](三氟甲基）“札苯並咪唑（第$步 驟）製備標題化合物。 MS (ESI) m/z : 398。 H-NMR (CDC13) (5 8·18 (1H，s)，7·49 (2H，d，4 Hz)，7.33 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.24 (1H，s)，4.58 (1H，q ’ J=6.6 Hz)，4.00 (2H，br.s)，3 24 (3H，s)，3 〇2 (2h，t， >6.5 Hz)，1.55-1.60 (3H，m)。 7 步驟氧^苯基 ι 甲基茉並唑;^ 依據第1例之第7步驟中所述的程序，自2_{4_[6_八 _2·[1-(甲基氧）乙基]-5-(三氟甲基卜丨^•苯並咪唑_丨_基]笨基} 本紙張尺度適用中關家標準（CNS) A4規格（210X297公釐) Λ請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1294424 A7 B7 五、發明説明（570) 乙醇（第6步驟）製備標題化合物。 MS (ESI) m/z : 416 (M+) 〇 iNMR (CDC13) 6 8·18 (1H，s)，7·48 (2H，d，J=8.5
Hz)，7·35 (2H，d，J=8.5 Hz)，7.23 (1H，s)，5 57 (1H，q， J=6.6 Hz)，3.83 (2H，t，J=7.1 Hz)，3.19-3.24 (5H，m)， 1.57 (3H，d，J=6.6 Hz)。 第驟：1」^^氮基乙基）笨基]_6遠^甲基 乙基1-5-(三氟甲基）_1好_笑並喃峻 依據第1例之第8步驟中所述的程序，自^氣-丨—^‘^一 氯乙基）苯基]甲基氧）乙基]_5_(三氟甲基）苯並 咪峻醇（第7步驟）製備標題化合物。 MS (ESI) m/z : 423 (M+)。 tNMR (CDC13) 5 8.18 (1H，s)，7.48 (2H，d，J=8.2 Hz)，7.35 (2H，d，J=8.2 Hz)，7.22 (1H，s)，4·57 (1H，q， J=6.6 Hz)，3.63 (2H，t 小6.9 Hz)，3.23 (3H，s)，3.04 (2H， t，卜6.9 Hz)，1.56 (3H，d，J=6.6 Hz)。 第驟:~~基氧）乙基1-5-(三氟甲 基1二 1H_苯並咪唑-1-基1茉基}乙I脸 依據第37例之第7步驟中所述的程序，自疊氮 基乙基）苯基]_6-氯-2-[1-(甲基氧）乙基>5_(三氟甲基兴丨丹― 苯並咪唑（第8步驟）製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) 5 8.18 (1H，s)，7.45 (2H，d，J=8.4 Hz) ’ 7·32 (2H ’ d ’ J=8.4 Hz)，7.24 (1H，s)，4.57 (1H，q， J二6.6 Hz)，3.23 (3H，s)，3·10 (2H，br s)，2 9〇 (2H，t， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公复） 573 二請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .、可| Φ 1294424 A7 _—— ____B7 五、發明説明（571) J二6.6 Hz)，1.57 (3H，d，J=6.6 Hz)。 步驟：甲基氣）乙三曱_ 基苯並。米唾-1二丄乙基）胺基]羱某卜4_甲1芏石色 醯胺 依據第1例之第10步驟中所述的程序，自2-{4-[心氯 _2-[1-(甲基氧）乙基]-5-(三氟甲基H//-苯並咪唑-丨-基]苯基} 乙基胺（第9步驟）製備標題化合物。 MS (ESI) m/z : 595 (MH+)，593 ([M-H]-)。 W-NMR (CDC13) (5 8.18 (1H，s)，7·73 (2H，d，J=8.4 Hz) ’ 7·42 (2H，d，J=8.6 Hz)，7·27-7·34 (4H，m)，7.21 (1H， s)，6.76 (1H，br.s)，4·57 (1H，q，J=6.6 Hz)，3.56-3.63 (2H， m)，3·23 (3H，s)，2.96 (2H，t，J=7.1 Hz)，2.41 (3H，s)， 1.56 (3H，d，J=6.6 Hz)。 第11步1# : Ν-{『(2·{4-『6-氣·2_『1·(甲篡氧）乙基1-5-(三氟L 基）-1好二蒸.並咪唑-1-基1笨基丨乙某）胺基1隸基丨-4-甲基笨石i 醯胺對-甲笨磺酸鹽 依據第231例中所述的程序，自n-{[(2-{4-[6-氣 -2-[1-(甲基氧）乙基]-5-(三氟甲基苯並咪唑_1_基]苯基} 乙基）胺基]羰基}-4_甲基苯磺醯胺（第1〇步驟）製備標題化 合物。 IR (溴化鉀）V : 2873、1712、1517、1454、1342、1122、 1033、1010公分_1。 第355例 2-Η-Γ2-乙基-5-Π-羥基乙基V17/-笨並咪唑-1-基1茉某}乙 574 <請先閱,ιΐϊΐ背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） 1294424 A7 B7 五、發明説明（572 ) 棊（4-甲基苯基）胺基_甲酸磺醯酯對—甲苯磺酸鹽 第1步驟：~mdj二乙基輜基乙基）-1//-笨並咪吔-1- Α請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基]苯基}乙基（4-y基笨某）脸篡甲酸磺醯酯 依據第345例中所述的程序，自2-[4-(5-乙醯基-2-乙基 -1//-苯並咪唑-1-基）苯基]乙基（‘甲基苯基）胺基甲酸磺醯 酯（第332例）製備標題化合物。 MS (ESI) m/z : 508 (MH+)，506 ([M-H]-) 〇 h-NMR (CDC13) (5 7·94 (2H，d，J=8.3 Hz)，7.77 (1H， s)，7.03-7.35 (8H，m)，5.04 (1H，q，J=6.4 Hz)，4.36 (2H， t，J=6.6 Hz)，2·97 (2H，t，J=6.6 Hz)，2·74 (2H，q，J=7.5 Hz)，2.43 (3H ’ s)，1.56 (3H，d，J=6.4 Hz)，1_28 (3H，t， 、^τ— J=7.5 Hz)。 直2步驟：2-{4-Γ2-乙基-5-Π-經基乙基）-1好·茉並咪am] 蓋._基}乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸磺醯酯鉗-甲笨碏酸骧 依據第231例中所述的程序，自2-{4-[2-乙基-5-(1-羥基 乙基）-1//-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基（4_甲基苯基）胺基甲酸 磺醯酯（第1步驟)製備標題化合物。 熔點為96-110°C。 IR (溴化鉀）V : 1743、1519、1456、1163、1033、1〇1〇 公分胃L。 第356例 L {4-『2-乙基-4-甲基- 5-(甲基氧）-1//-茉並味嗤基1笼篡} ;基（4-甲基笨基）胺基甲酸礦醯醋對甲苯績酸鹽 2-(4-U3·甲基-4·(甲基氣\2-硝基笨基1胺
1294424 ^氯-3_甲基 m) 5 6.89-6.96
_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（573 ) 基）乙醇 依據第1例之第3步驟中所述的程序 -4-(甲基氧>2-硝基苯製備標題化合物。 MS (El) m/z 302 (M+)。
^-NMR (CDC13) 5 7.11.7.20 (3H OH.m). 6.53 (lH>br.s)，3.83 (5H>br.s)，2.8l(2H,t> J=6.4 Hz)，2.25 (3H，s)。 餅驟：^茉 基）乙醇 ~ 依據第1例之第4步驟中所述的程序，自2_(4_{[3_甲基 、可丨 -4-(甲基氧）-2-确基苯基]胺基}苯基）乙醇（第i步驟）製備標 題化合物。 $ MS (El) m/z 272 (M+)。 tNMR (CDC13) 5 7·03 (2H，d，J=8 6 Hz)，6 % (ih， d，J=8.6 Hz)，6·57 (2H，d，卜8.6 Hz)，6·32 (2H，d，J=8 6 Hz)，5.01 (1H，br.s)，3.77-3.90 (7H，m)，2.76 (2H，t， J=6.4 Hz)，2.09 (3H，s)。 盖^驟：2-{4-『2-乙基哚崦 :il-基1苯基丨丙酸乙酯 依據弟1例之第5步驟中所述的程序，自2_(‘{ [2-胺基 -3 -甲基-4-(甲基氧）苯基]胺基}苯基）乙醇（第2步驟)製備標 題化合物。 MS (EI> m/z 366 (M+)。 差4步.驟·__2-{4-『2-乙基-4-甲基-5-(甲某氧）_；[好_策並;1米峻 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 576 1294424 A7 _B7 _ 五、發明説明（574) -1-基1笨基}乙醇 ，(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依據第1例之第6步驟中所述的程序，自2·{4-[2-乙基 -4-甲基-5-(甲基氧）-1//-苯並咪唑_1_基]苯基}丙酸乙酯（第3 步驟）製備標題化合物。 h-NMR (CDC13) 5 7.42 (2H，d，J=8.1 Hz)，7.27 (2H， d，J=8.1 Hz)，6.84 (2H，s)，3.97 (2H，t，J二6.4 Hz)，3.86 (3H，s)，2·99 (2H，t，J=6.4 Hz)，2·81 (2H，q，J=7.7 Hz)， 2.58 (3H，s)，1·26 (3H，t，J=7.7 Hz)。 第5步驟：乙基-4-甲基-5-(甲基氧）-1//-苯並咪唑 -1-基1笨基）乙基（4-曱基苯基）胺基曱酸磺醯酯 依據第3例中所述的程序，自2-{4-[2-乙基-4-甲基 -5-(甲基氧）-1//-苯並咪唑-1-基]苯基}乙醇（第4步驟）製備 標題化合物。 MS (ESI) m/z 508 (MH+)，506 ([M-Η]-)。 W-NMR (CDC13) 5 7·98 (2H，d，J=8.3 Hz)，7·33 (2H， d，J=8.9 Hz)，6.88-6.91 (6H，m)，4·28 (2H，t，卜6.0 Hz)， 3.89 (3H，s)，2.84 (2H，t，J=6.0 Hz)，2·74 (2H，q，J=7.5 Hz)，2.56 (3H，s)，2.43 (3H，s)，1·05 (3H，t，J=7.5 Hz)。 第6步驟：2-M-丨2·乙基-4-甲基-5-(甲基氣）-1//-笨並咪唑-1-基1笨基丨乙基（4-曱基笨基）胺基曱酸碏醯酯對-甲笨碏酸鹽 依據第231例中所述的程序，自2-{4-[2-乙基-4-甲基 -5-(甲基氧）-1//-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基（4-甲基苯基）胺 基甲酸磺醯酯（第5步驟）製備標題化合物。 熔點為94-103°C。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） _ 577 1294424 A7 ___B7 五、發明説明（575 ) IR(溴化鉀）V : 1743、145 8、1232、1163、1120公分-1。 •第357例 U4-(2-乙基-5-苯基-li/-蓋皇^唑某1笨某丨乙基甲基^ 苯基）胺基曱酸石黃酿酉旨 盖—1步驟：2-{4-丨(4-溴胺基]装某^乙醢 依據弟162例之弟1步驟中所述的程序，自2，5_二漠石肖 基苯製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) 6 9·43 (1H，br.s)，8.34 (1H，d，J=2.4 Hz)，7.43-7.39 (1H，m)，7·30 (2H，d，J=8.3 Hz)，7·20 (2H， d ’ J=8.3 Hz) ’ 7.08 (1H，d，J=9.2 Hz)，3.94-3.88 (2H， m)，2·90 (2H，d，J=6.4 Hz)，1.43 (1H，t，J=5.7 Hz)。 l2步驟:~g_-{4-丨(2-胺基-4-溴笨基）脸篡1笨某丨乙醇 依據第28例之第2步驟中所述的程序，自2_{4_[(4-、;臭-2-硝基苯基）胺基]苯基}乙醇（第1步驟）製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) <5 7.08 (2H，d，J=8.4 Hz)，6.97-6.93 (2H，m)，6·84 (1H，dd，J=8_3、2.2 Hz)，6.69 (2H，d， J=8.6 Hz)，5.04 (1H，br.s)，3.80 (2H，br.s)，3.82 (2H，t， J=6.4 Hz)，2·79 (2H，t，J=6.4 Hz)。 差3步驟:__L[4-(5-溴_2·乙基-17/-笨並喃峰小基）苯基1丙酸 乙酯 依據第1例之第5步驟中所述的程序，自2-{4-[(2-胺基 -4-溴苯基）胺基]苯基}乙醇（第2步驟）製備標題化合物。 MS (El) m/z 401 (M+)。 弟4步驟：2-「4-(5·溴-2-乙基-17/-笨並味4 _基）苯基〗乙醇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） ，(請先闊讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 578 1294424 A7 B7 五、發明説明（576: 依據第1例之第6步驟中所述的程序，自[心(5_溴_2_ 乙基-li/-苯並咪唑-1-基）苯基]丙酸乙酯（第3步驟）製備標 題化合物。 H-NMR (CDC13) 5 7.90 (1H，s)，7.45 (2H，d，㈣ 1 Hz)，7.26-7.30 (3H，m)，6.96 (1H，d，J=8.4 Hz)，3·98 (2H， m)，3.00 (2H，t，J=6.4 Hz)，2.78 (2H，q，J=7.6 Hz)，1.34 (3H，t，J=7.6 Hz)。 第5步驟：_ 2_『4-(2-乙基_5·笨基-If策祓咪唑-1·某）笨基1乙隻 在2-[4-(5-溴-2·乙基-1//-苯並咪唑-；1-基）苯基]乙醇（第 4步驟，116毫克，0.57亳莫耳）於ι，2-二甲氧基乙烷（DME， 6毫升）中之一溶液中，添加PhB(OH)2(141亳克，1.16毫莫 耳）、碳酸鉀（240毫克，1.75亳莫耳）與Pd(PPh3)4(67毫克， 〇.〇6毫莫耳）。該混合物在95°C攪拌11小時。以水稀釋該反 應混合物’及以乙酸乙S旨（4 X10毫升）加以萃取。將有機層 加以乾燥（硫酸鎮）及濃縮’而得褐色油。藉由二氧化碎製 備級TLC(己烷/乙酸乙酯=1/5)純化該混合物，而得52毫克 (27%)的標題化合物。 MS (El) m/z 342 (M+)。 iH-NMR (CDC13) (5 8.00 (1H，d’ J=1.6 Hz)，7·65 (2H， dd，J=l.6、8.4 Hz)，7.42-7.48 (5H，m)，7.32-7.35 (3H， m)，7.15 (2H，t，J=8.4 Hz)，4.00 (2H，brt)，3·01 (2H，t， J=6.5 Hz)，2.82 (2H，q，J=7.6 Hz)，1.37 (2H，q，J=7.6 Hz)。 蓋j步驟：2-.「4-(2-乙基-5-笨基-1//-笨並咪唑-1-某）乙 基14-甲基茉基）胺基曱酸磺醯酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 579 二請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂— # 1294424 A7 r-------- 五、發明説明（577 ) 依據第3例中所述的程序，自2-[4_(2_乙基苯基 苯並咪唑-1_基）苯基]乙醇（第5步驟）製備標題化合物。 MS (ESI) m/z 540 [M+H]+，538 [M-Η]-。 H-NMR (CDC13) 5 8.00 (1H，s)，7.94 (2H，d，J=8.2 Hz)，7·65 (2H，d，J=8.6 Hz)，7.43-7.48 (3H，m)，7.29-7.36 (7H ’ m)，7.15 (2H，d，J=8.4 Hz)，4.39 (2H，t，J=6.8 Hz)， 3.01 (2H，t，J=6.4 Hz)，2.70 (2H，q，J二7.4 Hz)，2·43 (3H， s)，1·35 (2H，t，J=7.6 Hz)。 第358例 乙基^-苯並唑吨小基1茉某} △篡 (4-甲基苯基）胺某甲酸磺醯酯 第-驟：乙基-5-(4,4·5·5-四曱基-1.3·2-二氣硼成 .環二li·基）·1好-苯並咪唑:其} Λ _ 在2-[4-(5-溴-2-乙基-li/_苯並咪唑_1_基）苯基]乙醇（第 357例之第4步驟，2.5克，7.24毫莫耳）與雙（鄰二叔醇基）二 硼（1.84克，7.24毫莫耳）於二甲基亞颯（DMS〇)中之一溶液 中，添加KOAc(2.13克，21.7毫莫耳）、U，_雙（二苯基膦基） 二茂鐵（241亳克，〇,43亳莫耳）與Pd(dppf)cl2 •二氣甲烷（362 毫克，〇·44亳莫耳）。該混合物於8〇〇c攪拌7小時。以水稀 釋該反應混合物，及以乙酸乙酯（3x8〇毫升）加以萃取。以 I 鹽水清洗有機層，加以乾燥（硫酸鎂）及濃縮，而得黑色油。 藉由以己烷/乙酸乙酯（1 ·· 4)洗提之中性二氧化矽層析法純 化該混合物，而得L38克（35%)粉紅色固體形式的標題化合 物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) μ規格（210X297公釐) ^ -580 -
•(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •、\吞. 1294424 A7 ______B7___ 五、發明説明（578) MS (El) m/z 391 [M-H]+ 〇 /H-NMR (CDC13) 5 8·25 (1H，s)，7·64 (2H，dd，J=〇.8、 8.1 Hz)，7·45 (2H，d，J=8.4 Hz)，7·30 (2H，d，J=8.4 HZ)， 7.08 (1H，d，J=8.1 Hz)，3.99 (2H，t，J=6.5 Hz)，3.00 (2H， t，J=6.5 Hz)，2.81 (2H，q，J=7.6 Hz)，1.36 (12H，s)，l 32 (3H，t，J=7.8 Hz)。 盖_2步驟：2-{4_丨2-乙基-:5-(5-嘧啶基）-1//-苯並唑4 苯基丨乙醇 在2_{4-[2-乙基-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2_二氧硼戊環 -2-基）-1//-苯並咪唑」·基]苯基}乙醇（第1步驟，ι〇〇亳克， 0.26毫莫耳）與5-溴嘧啶（45毫克，〇·28毫莫耳）於1，2-二甲氧 基乙烧（3.5毫升）中之一溶液中，添加飽和的碳酸氫鈉水溶 液（1.2亳升）與Pd(PPh3)4(60毫克，〇.〇5毫莫耳）。該混合物 在70 C攪拌17小時。以水稀釋該反應混合物，及以二氣甲 烧（3 X10毫升）加以萃取。乾燥有機層（硫酸鎂），及加以濃縮 而得淡褐色油。藉由以二氧化矽製備級TLC(二氯曱烷/甲醇 = 10/1)純化該混合物，而得45毫克（50%)標題化合物。 MS (El) m/z 344 (M+)。 iH-NMR (CDC13) d 9·19 (1H，s)，9·00 (2H，s)，7.99 (1H，s)，7.49 (2H，d，J=8.2 Hz)，7.31-7.42 (3H，m)，7·23 (2H，d，J=8.4 Hz)，4.00 (2H，q，J=6.1 Hz)，3.02 (2H，t， J=6.4 Hz)，2·83 (2H，q，J:7.6 Hz)，1.39 (3H，t，J=7.6 Hz)。 農3步驟：2-{4-「2-乙基嘧啶基笨並咪唑 里基丨乙基（4-甲基笨基）胺某甲酸磺醯酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公爱） 581 Γ請先閱讀背面之注意事項再塡、窝本頁j 、一-T— 1294424 A7 _B7 ____ 五、發明説明（579) 依據第3例中所述的程序，自2-{4-[2-乙基-5-(5-σ密咬 基）-Ι/f-苯並咪唑小基]苯基}乙醇（第2步驟）製備標題化合 物。 MS (ESI) m/z 542 [M+H]+，540 [M-Η]-。 ^-NMR (CDC13) 6 9·20 (1H，s)，8.97 (2H，s)， 7.30-7.42 (4H，m)，7.24 (2H，d，J=8.2 Hz)，7.14 (2H，d， J=8.2 Hz)，4.41 (2H，t，J=6.4 Hz)，3.03 (2H，t，J=6.1 Hz)， 2·89 (2H，q，J=7.4 Hz)，2.43 (3H，s)，1.34 (3H，t，J=7.4 Hz)。 第359例 2-{4-『2-乙基-5-(4-吡啶基）-1//-笨並咪唑-1-基1笨基 (4-甲基笨基）胺某甲酸磺醯酯 第1步驟：2-M42-乙基-5-(4-吡啶基）-177-笨並咪 笨基丨乙醇 依據第358例之第1步驟中所述的程序，自4·溴定鹽 酸鹽（第2步驟）製備標題化合物。 MS (El) m/z 343 (M+) 〇 ^-NMR (CDCI3) 5 8·66 (2H，d，J=6· 1 Hz)，8.07 (1H， d，J=1.2 Hz)，7.57 (2H，d，J=6.1 Hz)，7.45-7.52 (3H， m)，7.34 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.20 (1H，d，J=8.4 Hz)，4.00 (2H ’ br.s) ’ 3.03 (2H ’ t ’ J=6.6 Hz) ’ 2.83 (2H，q，J=7.4 Hz)， 1.39 (3H，t，J=7.4 Hz)。 弟2步驟· 2τ{4·『2-乙基- 5- (4 -口比唆基）-1 -策祐咪ϋ兔^j _芙i 苯基丨乙基（4-甲基笨基）胺基甲酸石黃醯酉旨 582 •(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐 1294424 A7 _ B7 五、發明説明（580 ) 依據第3例中所述的程序，自2-{4-Γ2 , I r 1 L Q &-5-(4-°比口定 基）-1丑-苯並咪唑-i-基]笨基}乙醇（第i步驟）製備標題化合 物。 MS (ESI) m/z 541 [M+H]+，539 [M_H]— tNMR (CDC13) δ 8·52 (2H，d，J=5·8 Hz)，8·00 (1H， s)，7.94 (2H，d，J=8.1 Hz)，7.48 (2H，d，J=5.8 Hz)，7.23-7.40 (5H，m)，7.20 (2H，d，J=8.1 Hz)，7.00 (1H，d，2 Hz)， 4·41 (2H，t，卜5.8 Hz)，3.02 (2H，t，J=5.8 Hz)，2.76 (2H， q，J=7.4 Hz)，2·39 (3H，s)，1.32 (3H，t，J=7.4 Hz)。 第360例 2-{4-『2-乙基-5-(3-咄啶基）-1//-茉並咪唑-1_某1笨某}乙基 (4-甲基笨基）胺基甲酸續酸酉旨 弟1步驟：2-{4-[~2-乙基- 5-(3-gbbp定基VIH·策並味吨-卜基1 笨基丨乙醇 依據第358例之第1步驟中所述的程序，自3-溴吡啶製 備標題化合物。 MS (El) m/z 343 (M+)。 】H-NMR (CDC13) 5 8·91 (1H，d，J=1.8 Hz)，8 55-8.61 (1H，m)，8.00 (1H，s)，7·90·7·97 (1H，m)，7.48 (2H，d， J=8.2 Hz)，7.42 (1H，d，J=8.7 Hz)，7·35 (2H，d，J=8.2 Hz)， 7.21 (1H，d，J二8.4 Hz)，4.00 (2H，m)，3.02 (2H，t，J=6.5 Hz)，2.83 (2H，q，J=7.6 Hz)，1.92 (1H，s)，1_39 (3H，t， 1=7.6 Hz) 〇 第2步驟：2_M-丨2-乙基-5-(3-吡啶某Vli/-笨並咪唑-卜基1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 583 •(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1294424 A7 —_ _ B7 五、發明説明（581) 笨基丨乙基（4-曱基苯基）胺基曱酸石黃醯酉旨 依據第3例中所述的程序，自| ^ / 1 L 0基_5-(3· 口比啶 基）-1 i/-苯並味唾 1 -基]苯基}乙醇（第1步驟）製備伊、題化人 物。 MS (ESI) m/z 541 [M+H]+，539 [M-Η]·。 tNMR (CDC13) (5 8·76 (1H，s)，8·63 (1H，爪）， 7·87·8·01 (4H，m)，7.22-7.50 (6H，m)，7·23_7 4〇 (5H， m)，7.16 (2H，d，J=8.2 Hz)，7.00 (1H，d，J=8.2 Hz)，4 42 (2H，bf.s)，3·01 (2H，br.s)，2·74 (2H，q，J==7 4 Hz)，2 43 (3H，s)，1·31 (3H，t，J=7.4 Hz)。 第361例 2-{4-[2-乙基-5-(2-口比唆基)-1//-笨並口来4 一 某1苯其]乙某 (4-甲基笨基）胺基甲酸磺醯酯 一第1步驟·· 2-{4〇_乙棊·5_(2-咣啶暴上丄士苯並咪唑基1 笨基丨乙醇 依據第358例之第1步驟中所述的程序，自2_漠咕淀製 備標題化合物。 MS (El) m/z 343 (M+) 〇 W-NMR (CDC13) 5 8·70 (1H，dd，J=L5、5 3 Hz)， 8·32 (1H，d，J二 1.5 Hz)，8·00 (1H，dd，J吐5、8 4 Hz)， 7.76-7.80 (2H，m)，7.48 (2H，d，J:8.2 Hz)，7 35 (2H，d， J=8.2 Hz)，7.16-7.23 (2H，m)，3.93-4.05 (2H，m)，3 〇1 (2H， t，J二6.6 Hz)，2·83 (2H，q，J=7.6 Hz)，i 91 〇H，s)，i 38 (3H，t，J=7.6 Hz)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4规格（210X297公费） 二請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、tr— 584 1294424 A7 __B7 五、發明説明（582) 2步驟：j-{4-『2-乙基-5-(2-口比唆基）-1//-笑」 笨基丨乙基（4-甲基笨基）胺基曱酸石簧酿酉旨 依據第3例中所述的程序，自2-{4-[2_乙基·5_(2 σ比一 基）-1//-苯並咪唑-1_基]苯基}乙醇（第1步驟）製備標題化合 物。 MS (ESI) m/z 541 [Μ+Η]+，539 [M-Η]-。 W-NMR (CDC13) δ 8.68 (1Η，d，J=4.6 Hz)，7.88-7 98 (3H，m)，7.73-7.82 (2H，m)，7.17-7.26 (5H，m)，7.07-7 17 (3H，m)，4.29 (2H，t，J=6.3 Hz)，2.90 (2H，t，J=6.4 Hz)， 2.73 (2H，q，J=7.6 Hz)，2·36 (3H，s)，1.28 (3H，t，J=7.6
Hz)。 第362例 2-{4-f2-乙基- 5-(1-甲基-1//-。比唾-4-基）· 17/-笼祐咪^坐-1_某1 笨基丨乙基（4-曱基笨基）胺基甲酸碏醯酯 弟1步驟· 2-{4-「2 -乙基- 5- (1-曱基-1 ρ比g坐-4 -基）· 1 笑拍 咪唑-1-基1笨基丨乙醇 依據第358例之第1步驟中所述的程序，自4-溴-1-甲基 -1//-°比°坐（Huettel 等人於Liebigs Ann. Chem. (1955年）第 593期第179頁乙文）製備標題化合物。 MS (El) m/z 343 (M+)。 W-NMR (CDC13) 5 7·86 (1H，s)，7·78 (1H，s)，7.46 (2Η，d，J二8.4 Hz)，7.28-7.35 (3Η，m)，7·09 (2Η，d，J=8.2 Hz)，3.99 (2H，m)，3.01 (2H，t，J=6.4 Hz)，2.81 (2H，q， J=7.6 Hz)，1.36 (3H，t，J=7.6 Hz)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 585 •(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .、可| 1294424 A7 __B7 五、發明説明（583 ) 苐2步驟· 2-{4-『2·乙基- 5- (1-曱基-1 口比。坐· 4 -基）-1 装祐 咪唑-1-基1笨基丨乙基（4-曱基茉某）胺基甲醢碏醯酷 依據第3例中所述的程序，自2-{4-[2-乙基-5-(1-甲基 I//』比唾-4-基）-1好·苯並味η坐-1-基]苯基}乙醇（第1步驟）製 備標題化合物。 MS (ESI) m/z 544 [Μ+Η]+，542 [M-Η]-。 W-NMR (CDC13) 5 7·95 (1Η，s)，7·92 (1Η，s)，7.86 (4H，m)，7·77 (1H，s)，7_62 (1H，s)，7.24-7.40 (7H，m)， 7_06 (21H，d，J=7.7 Hz)，4.39 (2H，t，J=6.0 Hz)，3.97 (3H， s)，3.02 (2H，q，J=6.3 Hz)，2.78 (2H，q，J=7.4 Hz)，2.44 (3H，s)，1.35 (3H，t，J=7.4 Hz)。 第363例 2-{4-『6-氯-2-「3-氣代-3-Π-吡咯烷基）丙基1-5-(三氟曱 基）-1//-苯並咪唑-1-基1笨基}乙基（4-甲基笨基）胺基甲酸磺 醯酯 依據第339例中所述的程序，自2-(4-{[2-胺基-5-氯 -4-(三氟甲基）苯基]胺基}苯基）乙酸乙酯（第339例之第2步 驟）與4-氧代-4-(1-0比略烧基）丁酸（McCasland與Proskow於J. Org· Chem· (1957年）第22期第122頁乙文）製備標題化合 物。 熔點為98-105°C。 IR (溴化鉀）> :2875、1747、1624、1517、1400、1346、 1130、1085公分」。 MS (ESI) m/z 663 (MH+)，661 ([M-Η]-)。 586 ，(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 __B7__ 五、發明説明（584) W-NMR (CDC13) δ 8.08 (1H，s)，7·92 (2H，d，J=8.2 Hz)，7.22-7.36 (7H，m)，4.38 (2H，t，J=6.6 Hz)，3.49 (2H， t，卜6.8 Hz)，3·43 (2H，t，J=6.8 Hz)，2.97-3.07 (4H，m)， 2·88 (2H，m)，2·44 (3H，s)，1.94-1.98 (2H，m)，1.82-1.86 (2H，m)。 第364例 2-{4-「6-氯-2-『3-氧代-3-(1-p底唆基）丙基1-5-(三氟甲基）-1//-笨並咪唑-1-基1苯基}乙基（4-甲基笨基）胺基甲酸磺醯酯 依據第339例中所述的程序，自2-(4-{[2-胺基-5-氯 -4-(三氟甲基）苯基]胺基}苯基）乙酸乙酯（第339例之第2步 驟）與 4-氧代唆基）丁酸（Becker，Frederick F.與 Banik，Bimal Κ·於Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998年）第 20 期第2877頁乙文）製備標題化合物。 熔點為210°C。 IR (溴化鉀）> :1753、1649、1515、1433、1366、1160、 1118、1091 公分―1。 MS (ESI) m/z 677 (MH+)，675 ([M-Η]-)。 iH-NMR (CDC13) 5 8.14 (1H，s)，7·78 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.47-7.56 (4H，m)，7.42 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.31 (1H， s)，4·29 (2H，t，J=6.6 Hz)，3.37-3.40 (4H，m)，2.92-2.99 (6H，m)，2.36 (3H，s)，1.50-1.56 (4H，m)，1.3 5-1.36 (2H， m) 〇 第365例 2-{4-「6-氣-2-『3-(2-氧代-1-吡咯烷某）丙基1-5-(三氟甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公爱） -587 - 二請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂— 1294424 A7 _B7 _ 五、發明説明（585 ) 基）-1//-笨並咪唑-1-基1笨基}乙基（4-曱基笨基）胺基甲酸磺 醯酷 ，(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依據第339例中所述的程序，自2-(4-{[2-胺基-5-氯 -4-(三氟曱基）苯基]胺基}苯基）乙酸乙酯（第339例之第2步 驟）與 4-(2-氧代-1-吡咯烷基）丁酸（Miyano，Seiji、Fujii， Shinichiro、Yamashita，Osamu、Toraishi，Naoko、Sumoto, Kunihiro於 J. Heterocycl. Chem. (1982年）第 19期第 1465 頁 乙文）製備標題化合物。 熔點為85-90°C。 IR (溴化鉀）V : 1745、1624、1517、1433、1348、1299、 1161、1130、1085公分_1。 MS (ESI) m/z 663 (MH+)，661 ([M-Η]-)。 !H-NMR (CDC13) (5 8·90 (1H，s)，7.91 (2H，d，J=8.5 Hz)，7.19-7.33 (7H，m)，4.42 (2H，t，J=6.0 Hz)，3·38 (2H， t，J=7.0 Hz)，3·27 (2H，t，J=7.0 Hz)，3.00 (2H，t，J=6.0 Hz)，2.70-2.75 (2H，m)，2.42 (3H，s)，2.37-2.40 (2H， m)，1.93-2.04 (4H，m)。 第366例 2-{4-f6-氣-2-『3-(2-氡代-1_哌啶基）丙基1-5-(三氟甲基）-1//-苯並咪唑-1-基1笨基丨乙基（4-曱基笨基）胺基甲酸磺醯酯 依據第339例中所述的程序，自2-(4-{[2-胺基-5-氯 -4-(三氟甲基）苯基]胺基}苯基）乙酸乙酯（第339例之第2步 驟）與 4-(2-氧代-1·哌啶基）丁酸（Miyano，Seiji、Fujii， Shinichiro、Yamashita，Osamu、Toraishi，Naoko、Sumoto, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4规格（210X297公釐） _ 588 - 1294424 A7 B7 五、發明説明（586)
Kunihiro於 J· Heterocycl. Chem. (1982年）第 19期第 1465 頁 乙文）製備標題化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 熔點為98-105°C。 IR (溴化鉀）y : 1745、1618、1433、1348、13〇卜 1230、 1161、1130、1085公分―1。 MS (ESI) m/z 677 (MH+)，675 ([M_H>) 〇 h-NMR (CDC13) 5 8·08 (1H，s)，7·89 (2H，d，卜8.0 Hz)，7.16-7.29 (7H，m)，4.40 (2H，t，J=5.9 Hz)，3·35 (2H， t，J=7.2 Hz)，3.25-3.27 (2H，m)，2.98 (2H，t，J=5.9 Hz)， 2·73 (2H，t，J=7.2 Hz)，2.35-2.40 (5H，m)，1.92-1.99 (2H， ni)，1.73-1.76 (4H，m) 〇 第367例 (2-{4-『6-氣-2-(1-經基乙基）-5-(三氟甲基I//·笨並口来 雙-1 -基1本基丨乙基）胺基1魏基丨-4 -甲基苯石簧酿胺 U·#驟：1-『6-氣-1-「4·(2-氣乙基）笨基1-5-(三翁甲其m 苯並咪唑_2_基1乙醇 依據第339例之第3步驟與第1例之第5步驟中所述的程 序’自4·氯Κ£4-(2'氯乙基）苯基]-5_(三氟甲基-苯二 胺與乳酸製備標題化合物。 h-NMR (CDC13) 5 8·14 (1H，s)，7·49 (2H，d，J=8.2 Hz)，7.37 (2H，d，J=8.2 Hz)，4.90-4.96 (1H，m)，3.83 (2H， t，J=6.8 Hz)，3·75 (1H，d，J=8.1 Hz)，3.22 (2H，t，J=6.8 Hz)，1·57 (3H，d，J=6.9 Hz)。 氣-2-(1-羥基乙某 V5彳二 φψ 589 1294424 A7 ___B7_ 五、發明説明（587) 基）-1好-苯並咪唾-1-基1苯基丨乙基）胺基1魏基丨-4-甲基茉石备 醯胺 依據弟1例中所述的程序’自1 -[6-氯-1 -[4-(2-氯乙基） 苯基]-5-(三氟甲基）-1//-苯並咪唑-2-基]乙醇（第1步驟）製備 標題化合物。 熔點為220°C。 IR (溴化鉀）: 3348、1706、1533、1519、1434、1344、 1328、1126公分。 MS (ESI) m/z 581 (MH+)，579 ([M-Η]-) 〇 W-NMR (CDC13) (5 8.23 (1H，s)，7·78 (2H，d，J=8.1 Hz)，7.32-7.50 (7H，m)，6.58 (1H，br.s)，5·66 (1H，br.s)， 4.78 (1H，br.s)，3.00-3.32 (2H，m)，2.79-2.82 (2H，m)， 2.34 (3H，s)，1·15 (3H，d，J=6.8 Hz) 〇 第368例 N-{「(2-M-『2-乙醯基-6-氣-5-(三氟曱基笨並咪唑-ΐ·某1 本基丨乙基）胺基炭基丨-4-甲基笨續g篮胺 l-『6-氣-1·『4-(2·氣乙某）笨基1-5-(三氟甲基 苯並咪唑-2-基1乙酮 在1-[6-氣-l-[4-(2-氯乙基）苯基]_5-(三氟甲基）-1//-苯 並咪唾-2·基]乙醇（第367例之第1步驟，400毫克，1毫莫耳） 於二氯甲烷中之一溶液中，添加二氧化錳（2.7克，32亳莫 耳）。該混合物於室溫中攪拌24小時。直接藉由以己烷/乙 酸乙酯（4 : 1)洗提之閃蒸管柱層析法加以純化，而得350亳 克（88%)白色固體形式的標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 590 Λ請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1294424 A7 B7 五、發明説明（588) ^«NMR (CDC13) 6 8 31 (1H，s)，7·44 (2H，d，J=8.1 Hz)，7.23-7.28 (3H，m)，3.82 (2H，t，J=7.3 Hz)，3·21 (2H， •(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) t，J=7.3 Hz)，2.80 (3H，s)。 第2步驟：N-{「(2-{4-『2」乙瘦基-6-氣-5-(三氤曱基）丄丹_笨並 咪唑-1-基1茉基}乙基）胺基_1羰基丨-4-甲某笑石甚醯^ 依據第1例中所述的程序，自1-[6-氣-l-[4-(2-氯乙基） 苯基]-5-(三氟甲基）-1//-苯並味唾-2-基]乙g同（第1步驟）製備 標題化合物。 熔點為225°C。 IR (溴化鉀）V : 3350、1697、1519、1326、1294、1134、 1083 公分―1。 MS (ESI) m/z 579 (MH+)，577 ([M-Η]·)。 iH-NMR (CDC13) 5 8.31 (lH，s)，7·74 (2H，d，J=8.4
Hz) ’ 7.21-7.39 (7H，m)，6.70 (1H，br.s)，3.55-3.62 (2H， m) ’ 2.94 (2H ’ t ’ J=7.2 Hz)，2.81 (3H，s)，2.40 (3H，s)。 第369例 ]^-{「(2-{4_『6-氯-2-(1-經基-1-甲基乙基）-5-(三氟甲其）_1心 蓋並咪唑-1-基1苯基}乙基）胺基1羰基K4_甲篡 差1步驟· 2-『6-氣-1-「4-(2_氯乙基）苯基H(三籲甲基^ 苯並咪唑-2-基1-2-丙醇 依據第339例之第3步驟與第1例之第5步驟中所述的程 序，自2-羥基異丁酸與4-氣-7V2-£4-(2·氯乙基）苯基(三氟 甲基）-1，2-苯.二胺製備標題化合物。 W-NMR (CDC13) δ 8.13 (1H，s)，7·46 (2H，d，J=8.2
1294424
Hz) ’ 7.34 (2H ’ d ’ X2 Hz)，7.00 (1H，s)，3.84 (2H，t， J二7.0 Hz)，3·38 (1H，s)，3·22 (2H，t，J二7.0 Hz)，1.53 (6H， s) o 羥基-i-曱基乙三氟 基i乙基）胺基l羱基丄^基笨 石黃驢胺 依據第1例中所述的程序，自氣乙基） 本基]·5-(三氟甲基卜丨开·笨並咪唑_2_基]_2_丙醇（第丨步驟） 製備標題化合物。 W-NMR (CDC13) 6 8·13 (1H，s)，7.73 (2H，d，J=8 2
Hz)，7.30-7.39 (6H，m)，6.99 (1H，s)，6·68 (1H，br.s)， 3.55-3.66 (2H，m)，2.95 (2H，t，>6.6 Hz)，2.42 (3H，s)， 1·13 (6H，d，J=6.2 Hz) 〇 第370例 羥基-l-甲某 r」篡
對-甲笨碏酸鹱 依據第231例中所述的程序，自N_{[(2_{4_[6-氯-2_(1_ 羥基-1-甲基乙基）-5-(三氟曱基）-1//-苯並咪唑_丨_基]苯夷} 乙基）胺基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺（第369例）製備標題化人 物0 熔點為 146-150°C 〇 IR (溴化鉀）^ : 1685、1515、1448、1340、1124、1089 1010公分 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1294424 A7 ___ B7 五、發明説明（59〇) 第371例 止{1-「6-氯-1-(4-{2-『（{「(4-1^苯基）確醯某1胺基}魏基）胺 基·]乙基丨.苯基）-5-(三氟甲基）_ι//_笨並咪唑_2_基·|乙基}乙 醯胺 11步驟：1,1-二甲皋乙基146-氮小「4_m某Λ其、苇 基]-5-(三氟甲基）-1//-笨並咪唑_2·某1胺基甲醢乙酯 依據第339例之第3步驟與第1例之第5步驟中所述的程 序，自N_(特-丁氧羰基）-苯胺與2-(4·{[2·胺基-5-氯-4-(三氟 甲基）苯基]胺基}苯基）乙酸乙酯（第339例之第2步驟）製備 標題化合物。 MS (El) m/z 483 (M+)。 i-NMR (CDC13) 5 8·12 (1H，s)，7.50 (2H，d，J=8.6 Hz)，7.35-7.37 (2H，m)，7.24 (1H，s)，5·46 (1H，br.s)， 4·92·4·98 (1H，m)，3.95-4.02 (2H，m)，3.00 (2H，t，J=6.5
Hz)，1.43 (3H，s)，1.40 (9H，s)。 第2步驟：1，1-二曱基乙基氯-1-(4-{2-「（{『(4-甲基苯某1 %酿基1胺基}魏基）胺基乙基}苯基）-5-(三氟甲基r y 並咪唑-2-基1胺基曱酸乙酯 依據第1例中所述的程序，自1，1·二甲基乙基1-[6_氣 ·1-[4·(2-羥基乙基）苯基]-5-(三氟甲基）-1//-苯並咪唑_2_基] 胺基甲酸乙酯（第1步驟）製備標題化合物。 ^-NMR (CDC13) 5 8.13 (1H，s)，7.79 (2H，d，J=8.2 Hz)，7.15-7;35 (7H，m)，6·50 (1H，br.s)，5·55 (1H，d， J=8.6 Hz)，4.88-4.93 (1H，m)，3.46-3.52 (2H，m)，2.87-2.96 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 593 •(請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁)
、T 0 1294424 A7 ______B7 五、發明説明（591) (2H ’ m)，2.41 (3H，s)，1.40 (12H，s)。 差·^胺某乙基 V6- 1 -5_r I氣甲 基1苯並咪唾-1 -基1苯基}乙基）胺基1魏某卜4-甲基笨石蕾 醢胺 在1，1-二甲基乙基1_[6_氯-1_(4 j2_[G[(4甲基苯基）磺 醯基]胺基}羰基）胺基]乙基}苯基三氟甲基-苯並 味唾-2-基]胺基甲酸乙酯（第2步驟，19〇毫克，〇·28亳莫耳） 於一氯甲烷（2¾升）中之一溶液甲，添加三氧乙酸（2毫升）， 及於室溫中攪拌2小時。在該混合物中添加水（丨〇毫升），及 以二氯甲烷（20亳升）萃取之。以鹽水（1〇亳升）清洗有機層， 然後加以乾燥（硫酸納）。在除去溶劑之後，藉由以二氣甲 烷/甲醇（10:1/5:1)洗提之閃蒸管柱層析法，純化粗產物，而 得160亳克（99%)白色固體形式的標題化合物。 MS (ESI) m/z 580 (MH+)，578 ([M-Η]-)。 li步驟：Ν-{1·『6-氣-1_(4-{2-『（{丄(4·甲基笨基）碏醯} m)胺基1乙基}苯基）_5_(三氟曱某）·ι//_笨並味0坐-2-基·[乙 基}乙醯胺 在Ν-{[(2-{4·[2-(1-胺基乙基）_6'氣(三氟甲基） 苯並咪唑-1-基]苯基}乙基）胺基]羰基‘甲基苯磺醯胺（第 3步驟，100毫克，0.17亳莫耳）於二氯甲烷〇2毫升）中之一 混合物中，添加乙醯氯（0.01毫升，〇·18毫莫耳），及於室溫 中擾拌5小時。在該混合物中添加水（1 〇亳升），及以二氣甲 烷（20毫升）萃取之。以鹽水（1〇毫升）清洗有機層，然後加以 乾燥（硫酸鈉）。在除去溶劑之後，藉由以二氯甲烧/甲醇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210 X 297公釐） •(請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 訂丨 # 594 1294424 A7 ^ ---_一__B7___ 五、發明説明（592) ^ ' (1 〇 · 1)洗&之閃蒸管柱層析法，純化粗產物，而得5 9毫克 (53%)白色固體形式的標題化合物。 MS (ESI) m/z 622 (MH+)，620 ([M-Η]-)。 i-NMR (CDC13) 5 8·14 (1H，s)，7·80 (2H，d，J=8.2 Hz)，7.25-7.40 (7H，m)，7.00 (1H，br.s)，6.03 (1H，br.s)， 5^5-5.20 (1H，m)，3.43-3.68 (2H，m)，2.88-2.98 (2H， m) ’ 2.39 (3H ’ s) ’ 1.51 (3H，d，J=6.9 Hz)。 氣· 1-(4-{2-『（{『(4-曱基苯基）石蕾醯基1胺某丨隸某）胺 基丄^基}笨某V5·(三氟甲基）-1//-笨並咪唾_2_基1乙基}乙 單對-甲茉碏_ 依據第231例中所述的程序， [({[(4-甲基苯基）磺醯基]胺基}羰基）胺基]乙基}苯 基）-5·(三氟甲基）-1//-苯並咪唑-2-基]乙基}乙醯胺（第371 例）製備標題化合物。 熔點為 135-142°C。 IR (溴化鉀）2> : 3267、1676、1517、1456、1236、1163、 1122、1〇1〇公分-1。 第373例 U 4-「2-乙基-5-(苯基幾基）-1//-笨並味嗤_ι_基1笨基}乙基 (4^甲基笨基）胺基甲酸碏醯酯 星J步驟：（3-胺基-4-(丨4-(2-羥基乙基）笨基1胺基丨苯基）（笨 基）甲嗣 依據第78例中所述的程序，自（4-氯-3-硝基苯基）（苯基） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 595 •(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1294424 A7 593 ‘ 五、發明説明（ 甲酮製備標題化合物。 H-NMR (CDC13)占 7.77 (2H，d，J=6.9 Hz)，7.42-7.55 (3H，m)，7.36 (1H，s)，7.14-7.25 (4H，m)，6.97 (2H，d， J-8.5 Hz)，5.64 (1H，s)，3.83-3.89 (2H，m)，3·64 (2H， bnS)，2.84(2H，t，>6·6Ηζ)，147(m，brs)。 乙基基乙基）茉基]·笨並唑 基}(苯基）甲酮 依據第1例中所述的程序，自（3_胺基-4_{[4气2_羥基乙 基）苯基]胺基}苯基）（苯基）甲酮（第1步驟）製備標題化合物。 H-NMR (CDC13) 5 8.21 (1H，s)，7·80·7·84 (3H，m)， 7.44-7.57 (5H，m)，7.27-7.34 (2H，m)，7.18 (1H，d，J二8.4 Hz)，3.98-4.03 (2H，m)，3.02 (2H，t，J=6.3 Hz)，2.81 (2H， q，J—7·6 Hz)，1.89 (1H，t，J=5.4 Hz)，1.37 (3H，t，J=7.6
Hz) 〇 里: 2_{4-〖2-乙基-5二(苯基羰基竣咪唑_丨-基i 毛基}乙基（4_曱基茉基）胺某甲酸磺醯酯 依據第3例中所述的程序，{2-乙基-1-[4-(2_羥基乙基） 苯基]-1//-苯並咪唑-5-基}(苯基）甲酮（第2步驟）製備標題化 合物。 MS (ESI) m/z 568 (MH+)，566 ([M-Η]-)。 H-NMR (CDC13) 6 8·21 (1H，s)，7.92 (2H，d，卜8·4 Hz)，7.79-7.84 (3Η，m)，7.44-7.58 (3Η，m)，7.23-7.36 (6H， m) ’ 7·15 (1H，d，J二8.6 Hz)，4.37 (2H，t，J=6.6 Hz)，3.01 (2H，t，J=6.6 Hz)，2.79 (2H，q，J二7.6 Hz)，2·43 (3H， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 596 1294424 A7 ________B7 __ 五、發明説明（594) s)，1·34 (3H，t，J=7.6 Hz)。 第374例 2-{_4-[2-乙基_5·(笨基羱某笨並咪唑-1-基1笨基丨乙某 (4-甲基苯基）胺基曱酸碏醯酯單對-曱笨磺酸鹽 依據第231例中所述的程序，自2-{4-[2-乙基-5-(苯基羰 基）-1//-苯並咪唑_1_基]苯基}乙基（4_甲基苯基）胺基甲酸磺 醯酯（第373例）製備標題化合物。 熔點為 102-107°C。 IR (溴化鉀）y : 1747、1654、1517、1448、1033、1008 公分 第375例 Ν-{「(2·{4-「2-乙基-5-(茉某羱基）-1//-笨並咪唑-1-基1笨某} 乙基）胺基1羰基}-4-甲基笨磺醯胺 第1步驟：Ν-{「(2·{4-「2-乙基-5_(笨基羰基並味唾―卜 基1苯基丨乙基）胺基1羰基丨-4-曱基笨磺醯胺 依據第78例中所述的程序，{2-乙基-1-[4·(2-經基乙基) 本基]-1丹-苯並咪唾-5 -基}(苯基）甲酮（第373例之第2步驟） 製備標題化合物。 MS (ESI) m/z 567 (ΜΗ+)，565 ([M-Η]-)。 W-NMR (CDC13) 5 8.20 (1H，s)，7.72-7.83 (5H，m)， 7.28-7.60 (9H，m)，7.15 (1H，d，J=8.6 Hz)，6·74 (1H， br.s)，3·59 (2H，m)，2.94 (2H，t，J=7.1 Hz)，2.82 (2H， q，J=7.4 Hz)，2·39 (3H，s)，1.35 (3H，t，J=7.4 Hz)。 第376例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 597 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 1294424 A7 B7 五、發明説明（595 U『(2-M-『2-乙基-5-(笨基羰基VI//-笨並咣唑-1-基1笨基} 4基）胺基1羰基}-4-曱基茉碏醯胺單斜-甲笨磺酸鹽 •(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依據第231例中所述的程序，自n-{[(2-{4-[2-乙基 -5-(苯基羰基）-1//-苯並咪唑·丨_基]苯基}乙基）胺基]羰 基}-4-甲基苯磺醯胺（第375例）製備標題化合物。 熔點為198°C。 IR (溴化鉀）: 1697、1660、1596、1446、1319、1035 公分1。 第377例 L{4-丨乙酿基胺基）-1·甲基乙某氣_5-(三氟曱 、tr— 基)-1//-苯並味嗅-1·基1苯基}乙基甲基笨基)胺基曱酸磺 醯S旨 星丄堂A_L..2-{4-『6_乙基V5-〔三氤甲 基苯並咪4-1-基1茉基}乙酸乙酷 在2_{4-[6-氯-2-(1-羥基-1-甲基乙基）-5_(三氟曱 基）-1//-苯並咪唑-1-基]苯基}乙酸乙酯（3〇〇毫克，〇68毫莫 耳）於二氯甲烷（15毫升）中之一溶液中，添加亞硫醯氯（〇〇7 I升1 ·02耄莫耳）’忒反應混合物進行迴流過夜。將該反 應混合物倒入水（10毫升）中，及以二氣甲烷（3〇毫升）萃取該 混合物。以鹽水（10亳升）清洗有機層，然後加以乾燥（硫酸 鈉）。除去溶劑而得273亳克（87〇/〇)白色非晶質物形式的標題 化合物。 MS (El) m/z 458 (Μ+) 〇 疊 基）_6|5_(三顧甲 598 1294424 A7 B7 五、發明説明（596) 羞上並咪唑-1-基1策基}乙酴Λ 將2-{4-[6·氯-2·(1-氣-1-甲基乙基>5-(三氟甲基 笨並咪唾-1-基]苯基}乙酸乙酯（第i步驟，273毫克，〇 68毫 莫耳）、疊氮化鈉（88毫克，1.36毫莫耳）、碘化鉀（112毫克， 〇·68亳莫耳）於二甲基甲醯胺（DMF)(8毫升）中之一混合 物，於氮氣及室溫中攪拌5.5小時。將該反應混合物倒入水 (5亳升）中，及以乙酸乙酯（30毫升）萃取該含水混合物。以 水（5毫升）與鹽水（10毫升）清洗有機層，然後加以乾燥（硫酸 鈉）。在除去溶劑之後，藉由以己烷/乙酸乙酯（2/1)洗提之 閃蒸管柱層析法，純化粗產物，而得13 3毫克（42%)黃色油 形式的標題化合物。 MS (El) m/z 465 (M+)。 h-NMR (CDC13) 5 8·17 (1H，s)，7.46 (2H，d，J=8_4 Hz)，7.35 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.02 (1H，s)，4·39 (2H，t， J=7.〇 Hz)，3.09 (2H，t，J=7.0 Hz)，2.08 (3H，s)，1.70 (6H， s)。 2-{4-『2-Π-胺某-1-甲基乙基）-6-氣_5·(三1,甲 基1ιί^_苯並咪唑-1-基1苯某丨乙酸乙酯 將2-{4-[2-(1-疊氮基-1-甲基乙基）-6-氣-5-(三氟甲 基：Mi/-苯並咪唑-1-基]苯基}乙酸乙酯（第2步驟，133毫 克’ 0.28¾莫耳）與琳德拉（Lindlar)催化劑（13亳克）於甲醇（5 宅升）中之一混合物，在氫氣環境及室溫中攪拌25小時。 藉由過濾通過一矽藻土墊而移除催化劑，將濾液濃縮而得 黃色油形式的標題化合物（121毫克，98%)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ· 599 1294424 五、發明説明（分7) MS (EI) m/z 439 (M+)。 骇棊)士 甲氯_5_(三 —羞基）-1//-苯並味唑-1-某1笑某Λ响― 在2-{4-[2·(1-胺基_丨·甲基乙基）_6_氯_5_(三氟甲 基）-1//-苯並咪唑-1-基]苯基}乙酸乙酯（第3步驟，ΐ2ι亳 克，0.27毫莫耳）於二氣甲烧（5毫升）中之一溶液中，添加乙 fer氣（0.02氅升，〇· 3耄莫耳）。該反應混合物於室溫中授拌7 小a守。在该反應混合物中添加水（5毫升）中，及以二氣甲烧 (30¾升）萃取該含水混合物。以水（5毫升）與鹽水毫升） 清洗有機層，然後加以乾燥（硫酸鈉）。在除去溶劑之後， 藉由以二氯甲烷/甲醇（1〇/1)洗提之閃蒸管柱層析法，純化 粗產物，而得76亳克（57%)白色非晶質物形式的標題化合 物。 MS (El) m/z 481 (M+)。 H-NMR (CDC13) 3 8·14 (1H，s)，7.42 (2H，d，J=8 2 Hz)，7.28 (2H，d，J=8.4 Hz)，6·91 (1H，s)，4.38 (2H，t， J=6.6 Hz)，3.07 (2H，t，J=6.6 Hz)，2.06 (3H，s)，L75 (6H， s)，1.68 (3H，s)。 差5步驟：N-{l-『6-氯二2^^^二(2_羥基乙某、笑其 基苯並咪唆基m基乙某酼脸 依據第1例之第6步驟中所述的程序，自2-{4_[孓π•(乙 醯基胺基）-1-甲基乙基]-6-氣-5-(三氟甲基）-i//·苯並咪唑 -1-基]苯基}乙酸乙酯（第4步驟）製備標題化合物。 h-NMR (CDC13) 5 8.13 (1H，s)，7·44 (2H，d，J=8.4
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公D
.、订— _ Λ請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 麵- 1294424 A7 ______ B7__ __ 五、發明説明（598 )
Hz)，7·27 (2H，d，J=8.4 Hz)，ό·92 (1H，s)，5·95 (1H， br.s)，3.98 (2H，t，J=6.4 Hz)，2.99 (2H，t，J=6.4 Hz)， 1.68-1 ·75 (9H，m) 〇 第6步驟：2-{4-『2-「l-(乙醯某胺基）-i-曱基乙基i_6_氮_5_(三 氟甲D-lf苯並咪唑-1-某1笑基}乙基（4-甲基笨基）胺基叱 酸磺醯酯 依據第3例中所述的程序，自n-{1-[6-氯-l-[4-(2-羥基 乙基）苯基]-5-(三氟甲基）_；[//_苯並咪唑-2-基]_1_甲基乙基} 乙醯胺（第5步驟）製備標題化合物。 MS (ESI) m/z 637 (MH+)，635 ([M-Η]·)。 W-NMR (CD3OD) (5 8.04 (1H，s)，7·83 (2H，d，J=8.4 Hz)，7·45 (2H，d，J=8.4 Hz)，7.34 (2H，d，J=8.5 Hz)， 7·26 (2H，d，J=8.5 Hz)，6.93 (1H，s)，4·32 (2H，t，J=6.4 Hz)，3.02 (2H，t，J=6.4 Hz)，2·37 (3H，s)，1_75 (6H，s)， 1.53 (3H，s)。 第378例 仝{4-『2-「1_(乙醯基胺基払1_曱某乙基1_6_氣-5_(三氟甲 基>1//-苯並咪唑-1-基1笨某丨乙基甲基笨基）胺基甲酸磺 醯酯對-曱茉磺酸鹽 依據第231例中所述的程序，自2-{4-[2-[1-(乙醯基胺 基）-1-甲基乙基>6-氯-5-(三氟甲基苯並咪唑-丨·基]苯 基}乙基（4_甲基苯基）胺基甲酸磺醯酯（第377例）製備標題 化合物。 IR (溴化鉀）w : 1751、1508、1450、1340、1161、1122 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 601 (請先鬩讀背面之注意事項再填窝本頁) 、tr_ # 1294424 A7 B7 五、發明説明（S99) 公分4。 第379例 幻废基匕基丨苯基 1^Ι>{4·丨 5_(胺基縣 基1苯基丨乙基甲石黃酸酉旨 將6-氯-2-乙基-1-[4-(2-經基乙基）苯基]心笨並味唑 -5-碳化乙二醯胺（第m例之第4步驟，5〇〇毫克，145毫莫 耳）、三乙基胺（293毫克，2.90亳簟耳、盥田#鮮〆/毛、 笔旲斗）與甲磺醯氣（322毫 克’2.9毫莫耳）於二氯甲燒（20毫升）中之一混合物，於室溫 中擾拌6小時。將混合物倒入水中，及以二氯甲則㈣^ 加以萃取。以鹽水（50毫升）清洗有機層，然後加以乾燥（硫 酸鈉）。在移除溶劑之後，藉由以己烷/乙酸乙酯〇 : 1}洗提 之TLC純化粗產物，而得304毫克（50%)白色固體形式的標 題化合物。 MS (ESI) m/z 422 ([Μ+Η]+)。 H-NMR (CDC13) δ 7.54 (1Η，s)，7.44 (2Η，d，J=8 3 Hz)，7·29 (2H ’ d，J-8.3 Hz)，7·13 (1H，s)，3·82 (2H，t， J=7.0 Hz)，3.19 (2H，t，J=7.0 Hz)，2.82 (6H，s)，2.75 (2H， q，J=7.6 Hz)，1.35 (3H，t，J=7.6 Hz)。 襄j步驟：6-氯-2-乙基-l-{4-『2-(曱基胺基）乙某i笨基{-…一 苯並咪唑-5-碳化乙二醯胺 將2-{4-[5-(胺基魏基）-6-氣-2-乙基-1//-苯並咪唾小基] 苯基}乙基甲石黃酸酯（第1步驟，304亳克，0.72毫莫耳）、甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) ··1 .訂— 602 1294424 A7 _____ B7 _ 五、發明説明（_) 基胺溶液（40%於甲醇中，1〇亳升）與水（5毫升）於一密閉管 中之一混合物，於1〇0。(：加熱過夜。將反應混合物分溶於二 氯曱烷（30毫升）與水（3〇毫升）中。分離有機層，及以二氯曱 烷（50亳升）萃取水層。以鹽水（5〇亳升）清洗混合後的有機 層，然後加以乾燥（硫酸鈉）。在移除溶劑之後，藉由以二 氯甲烷/甲醇（10 ·· 1)洗提之TLC純化粗產物，而得154毫克 (60%)黃色固體形式的標題化合物。 b-NMR (CDC13) 5 7·54 (1H，s)，7·43 (2H，d，J=8.2 Hz)，7.29 (2H，d，J=8.2 Hz)，7.12 (1H，s)，3.62 (2H，t， J=7.0 Hz)，3.01 (2H，t，J=7.0 Hz)，2.82 (6H，s)，2.75 (2H， q，J=7.6 Hz)，1.34 (3H，t，J=7.6 Hz) 〇 盖A步驟：6二乙基·:1-(4424甲基（u(4_曱基笔基）磺醯 基]fee基}魏基）胺基乙基}笨基）-1 裳祐g米or坐-5 _毯化乙一 醯胺 依據第1例之第1 〇步驟中所述的程序，自氯_2_乙美 -1-{4-[2-(甲基胺基）乙基]苯基苯並咪唑-5_碳化乙二 醯胺（第2步驟）製備標題化合物。 MS (ESI) m/z 554 (MH+)，552 ([M-Η]-)。 W-NMR (CDC13) 5 8.09 (1H，s)，7.97-7.94 (2H，d， J=8.94 Hz)，7·40-7·31 (4H，m)，7.16-7.13 (2H，d，卜8.4 Hz)，7.07 (1H，s)，6.36 (1H，br)，3·52 (2H，br)，2.98 (2H， br)，2·93 (3H，s)，2.78-2.69 (2H，d，J=7.6 Hz)，2.42 (3H， s)，1.34-1.28 (3H，t，J=7.6 Hz)。 第380例 603 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1294424 A7 —_ B7 _ 五、發明説明（601) 6-氯-2-乙基-1-(4-(2-『甲基（丨「(4-曱基笨基）磺醯基1胺基}羰 基）胺基1乙基丨笨基）-1//-笨並咪唑-5-碳化乙二醯胺鈉鹽 依據第2例中所述的程序，自6-氯-2-乙基-l-(4-{2-[曱 基（{[(4_甲基苯基）磺醯基]胺基}羰基）胺基]乙基}苯 基笨並咪唑-5-碳化乙二醯胺（第379例）製備標題化合 物。 MS (ESI) m/z 554 (MH+)，552 ([M-Η]-)。 604 ，(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. AS BS C8 . D8 料"月？日銳致)正本 11^4424 T j j ψ ^ 二一一·** β\ ν’ Μ- 六 ___I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 申請專利範圍 \ 第90125805號專利申請案申請專利範圍修正本 95年11月 1· 一種具下列化學式之化合物：
    (I) 或其藥學上可接受的鹽類，其中 γ1、γ2、γ3與γ4係個別地選自氮、CH及c(L); R1為氫、Cu烧基、C2_8烯基、c2_8快基、C3_7環燒 基、Cw烷氧基、被鹵代基取代之Cl_8烷氧基、Cl_8烷基 -S(0)m-、Q1-、σ比略烧基、σ辰峻基、氧σ比洛烧基、氧炎 咬基、胺基、單或二-(Cm烷基）胺基、Cl4烷基 -CbCO-NCRbjCw烷基-S(0)m-N(R3)-，其中該CK8烧 基、C2_8婦基與Cm炔基係選擇性地被下列各者所取 代：幽代基、C!_3烷基、羥基、氧代基、（^^烷氧基、 Cw烷基-s(0)m_、c3_7環烷基、氰基、二氫茚基、12,3,4-四氫萘基、1，2-二氫萘基、吡咯烷基、哌啶基、氧吡咯 烷基、氧哌啶基、Q1-、= 、QLO-、、 院基-O-'qLcm 烷基-s⑼m_、QLCi4 烷基；〇)_ N(R3)-、烧基-N(R3)-或 CK4烧基-C(0)-N(R3)-; Q1為一個5至12員之單環或雙環芳族環，其選擇性 605 本紙張尺度適3中國國家標準（CI\!S)A4規格（210 X 297公g ) 1294424 A3 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印*M t、申請專利範圍 \ 地含有至多4個選自氧、氮與硫之雜原子，及其選擇性 地被下列各者所取代：li代基、（^_4烷基、被鹵代基取 代之Ci·4烧基、經基、Cw烧氧基、被_代基取代之c14 烧氧基、Ci_4烧基硫代基、硝基、胺基、單或二_(c14 烷基）胺基、氰基、HO-Cm烷基、Cw烷氧基-Cm烷基、 Ci_4烧基續醯基、胺基續醯基、Cw烧基-c(=0)-、 H0(0=)C- ^ Ci_4^ ^-0(0=)C- ^ R3N(R4)C(=0)- > Ci_4 烷基磺醯基胺基、C3_7環烷基、R3C(=0)N(R4)-或 NH2(NH=)C-; A為一個5至6員之單環芳族環，其選擇性地含有至 多3個選自氧、氮與硫之雜原子，其中該5至6員之單環 芳族環係選擇性地被至多三個選自下列各者之取代基 所取代：li代基、Cm烷基、被鹵代基取代之(^_4烷基、 羥基、Cw烷氧基、被鹵代基取代之(^_4烷氧基、Cw 烷基硫代基、硝基、胺基、單或二-(Cm烷基)胺基、氰 基、HO-Ci-4烧基、Ci_4烧氧基-Ci_4烧基、Ci_4烧基續酿 基、胺基石黃醯基、乙醯基、R3N(R4)C(=0)-、H0(0二)C-、 Cw烷基-0(0=)C-、Cm烷基磺醯基胺基、c3_7環烷基、 r3c(=o)n(r4)-及NH2(NH=)C-; B為被鹵代基取代之Cu烷撐、c3_7環亞烷基、c2_6 亞烯基、C2_6亞炔基、-O-Cw烷撐、Cw烷撐-O-Cw烷 撐或選擇性地被一個氧代基或Cw烷基所取代之Cw烷 撐； W為NH、N-Cw烷基、氧、硫、N-OR5或一共價鍵； (請先閱讀背面之注意事項再本頁) '裝 訂· •線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公S ) - 606 - 1294424 AS B8 C8 D8 六、申請專利範圍 \ R2為氫、Cw烷基、羥基或Cw烷氧基； Z為一個5至12員之單環或雙環芳族環，其選擇性 地含有至多3個選自氧.、氮與硫之雜原子，其中該5至12 員之單環或雙環芳族環係選擇性地被下列各者所取 代：鹵代基、Cw烷基、被鹵代基取代之(^_4烷基、C2_4 烯基、C2_4炔基、羥基、Cw烷氧基、被鹵代基取代之 Cl-4烧氧基、Ci _4烧基硫代基、硝基、胺基、單或二- (Ci _4 烷基）胺基、氰基、HO-Cm烷基、Cw烷氧基-Cm烷基、 CV4烷基磺醯基、胺基磺醯基、C卜4烷基C(=0)_、 R3C(=0)N(R4)-、H0(0=)c·、Cm烷基·0(0=)(：-、Cw 烷基磺醯基胺基、c3_7環烷基、nh2(nh=)c-、 Q2-S(0)m_、Q2-〇_、Q2-N(R3)-或 Q2·; L為鹵代基、Ci_4烷基、被函代基取代之Cm烷基、 羥基、Cm烷氧基、被鹵代基取代之Cm烷氧基、Cw 烷基硫代基、硝基、胺基、單或二-(Cm烷基)胺基、氰 基、HO-Ci_4烧基、Cb4烧氧基-Ci_4烧基、Ci_4烧基續酿 基、胺基磺醯基、Cw烷基C(=0)_、H0(0=)c-、Cw烷 基-0(0=)C-、Cw烷基磺醯基胺基、（：3_7環烷基、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 r3c(=o)n(r4)·、nh2(nh=)c-、r3n(r4)c(=o)-、 R3N(R4)S(0)m-、Q2-、Q2-C(=0)-、Q2-0-、烷基 -0- ’或二個鄰近的L基選擇性地結合在一起而形成一個 具有3或4員之烷撐鏈，其中1或2個（非鄰近的)碳原子選 擇性地被氧原子所置換； m為0、1或2 ; 本紙張尺度適罔中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） -607 - 1294424 AS B8 C8 D8 六 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 申請專利範圍 、\ \ 、 丨 R3與R4係個別地選自氫與Cw烷基； R為氫、Cm烧基、Ci_4烧基烧基 -0-(0=)C-;及 Q2為一個5至12員之單環或雙環芳族環或為一個5 至12貝之二j哀’其選擇性地含有至多3個選自氧、氮與 硫之雜原子；其中該5至12員之單環或雙環芳族環係選 擇性地被下列各者所取代：鹵代基、Cl_4烷基、被鹵代 基取代之C〗_4烧基、C2_4稀基、（32_4炔基、經基、Ci_4烧 氧基、被鹵代基取代之Cw烷氧基、Ci_4烷基硫代基、 硝基、胺基、單或二-(Cm烷基）胺基、氰基、HO-Cm 烧基、Cm烷氧基-Cm院基、Cm烷基磺醯基、胺基磺 醯基、Ci_4烷基-(=0)C-、R3(R4)C(=0)N-、H0(0=)C-、 Cw烷基-〇(〇=)C·、Cw烷基磺醯基胺基、C3-7環烷基、 CK4烷基-C(=0)NH-或NH2(NH=)C-。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中： Υ1、Υ2、Υ3與Υ4係獨立地選自氮、CH與C(L); R1為氫、Ci_8烷基、C2_8烯基、C2_8炔基、C3_7環烷 基、Cw烷氧基、被_代基取代之Cl_8烷氧基、Cw烷基 -S(0)m-、Q1-、吡咯烷基、哌啶基、氧吡咯烷基、氧哌 啶基、胺基、單或二-(Ci—8烷基）胺基、Cw烷基 -CtCO-NCRbiCM烷基-S(0)m-N(R3)-，其中該匚以烷 基、C2_8烯基與C2_8炔基係選擇性地被下列各者所取 代：鹵代基、Cw烷基、羥基、氧代基、Cl_4烷氧基、 〔1_4烧基-8(0)„1-、〇3_7環烧基、氰基、二氫節基、1，2,3,4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -608 - --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再15^本頁) 訂 丨線 AS B8 C8 D8 1294424 六、申請專利範圍 \ 四氣秦基、1，2 -二氫秦基、ϋ比洛烧基、σ辰唆基、氧α比略 烷基、氧哌啶基、Q1-、（^-(：(=0)-、（^-0-、、 Q -Cw 烧基-〇-、Q -Cw 烧基-S(0)m·、烧基 -C(=0)-N(R3)·或 Cm烷基-C(=0)-N(R3)-; Q1為一個5至12員之單環或雙環芳族環，其選擇性 地含有至多4個選自氧、氮與硫之雜原子，及其選擇性 地被下列各者所取代：鹵代基、Cm烷基、被_代基取 代之Ci-4烧基、經基、Cu烧氧基、被鹵代基取代之cK4 烷氧基、Cm烷基硫代基、硝基、胺基、單或二-(Cl_4 烷基）胺基、氰基、HO-Cm烷基、Cw烷氧基-Cw烷基、 Cm烷基磺醯基、胺基磺醯基、Cw烷基-C(=〇>、 H0(0=)C-、Cw烷基-0(0)C-、R3N(R4)C(=0)-、Cy烷 基磺醯基胺基、C3_7環烷基、R3C(=0)N(R4)-或 NH2(NH=)C-; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印¾ A為一個5至6員之單環芳族環，其選擇性地含有至 多2個選自氧、氮與硫之雜原子，其中該5至6員之單環 芳族環係選擇性地被至多二個選自下列各者之取代基 所取代：_代基、Cm烷基、被鹵代基取代之(^_4烷基、 經基、Cw烧氧基、被鹵代基取代之Cw烧氧基； B為C3_7環亞烧基或選擇性地被一個氧代基或ci 3 烷基所取代之Cu烷撐； W為NH、N-Cm烷基、氧或N-0H ; R2為氫或Cw烷基； Z為一個5至12員之單環或雙環芳族環，其選擇性 -—一 ______ __ _________· 本紙張尺度適罔中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚） -609 - 1294424 A3 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 \ 地含有至多3個選自氮與硫之雜原子，其中該5至12員之 單環或雙環芳族環係選擇性地被下列各者所取代··鹵代 基、Cm烷基、被函代基取代之Cm烷基、C2_4烯基、羥 基、Cw烷氧基、硝基、胺基、氰基、hO-Cm烷基、 Cw烷基磺醯基、胺基磺醯基、Cl_4烷基C(=0)-、 R3C(=0)N(R4)-、H0(0=)c-、Cm烷基-0(0=)c-、Cw 烷基磺醯基胺基、Cm烷基-C(=0)NH·、Q2-S(0)m-、 Q2-0_、Q2_N(R3)-或 Q2·; L為鹵代基、Ci-4烷基、被_代基取代之Ci-4烷基、 羥基、Ci-4烷氧基、單或二烷基）胺基、被_代基 取代之Cm烷氧基、氰基、HO-Cm烷基、Cw烷氧基-Cm ' 烷基、Ci_4烷基磺醯基、胺基磺醯基、〇^_4烷基C(=0)-、 H0(0=)C-、Cm烧基-〇(〇=)C-、Cm烧基續醢基胺基、 c3_7 環烷基、R3C(=0)N(R4)-、r3n(r4)c(=o)-、 R3N(R4)S(0)m-、Q2·、q2-C(=0)·、Q2-〇-、QtCw烷基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -0-，或二個鄰近的L基選擇性地結合在一起而形成一個 具有3或4員之烷撐鏈，其中1或2個（非鄰近的）碳原子選 擇性地被氧原子所置換； m為0或2 ; R3與R4係獨立地選自氫與Cm烷基；及 Q2為一個5至12員之單環或雙環芳族環或為一個8 至12員之三環，其選擇性地含有至多3個選自氧、氮與 硫之雜原子；其中該5至12員之單環或雙環芳族環係選 擇性地被下列各者所取代：鹵代基、Cm烷基、被鹵代 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公:¾ ) - 610 - 1294424 AS BS C8 D8 六 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 申請專利範圍 \ 基取代之Cw烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、羥基、Ci_4烷 氧基、被代基取代之Cm烷氧基、Cm烷基硫代基、 單或二-(Cm烷基）胺基、氰基、HO-Cm烷基、Cm烷氧 基-Cw烷基、Cm烷基磺醯基、胺基磺醯基、Cw烷基 -(=〇)C-、R3(R4)C(=0)N·、H0(0=)c-、Cm 烷基 -0(0=)c_、Cw烷基磺醯基胺基、（：3_7環烷基或Cm烷基 、C(=〇)NH-。 3·如申請專利範圍第2項之化合物，其中·· Y1、Y2 v Y3與Y4係個別地選自氮、CH與C(L); R1為氫、Cw烷基、C2_8烯基、C2_8炔基、C3_7環烷 基、Q1-、吡咯烷基、哌啶基、氧吡咯烷基、氧哌啶基、 胺基、單或二-(Crs烷基）胺基，其中該<^_8烷基係選擇 性地被下列各者所取代：鹵代基、c i _3烧基、經基、氧 代基、CN4烷氧基、Cw烷基-S(0)m-、C3_7環烷基、氰 基、二氫纟卩基、U比略烧基、σ底唆基、氧σ比p各烧基、氧α辰 咬基、Q1-、QLCW-、Qk-、Qk…qLCi 4烷基〇_ 或<^_4烷基-C(0)-N(R3)-; Q1為一個5至12員之單環芳族環，其選擇性地含有 至多4個選自氮與硫之雜原子，及其選擇性地被下列各 者所取代：_代基、Cm烷基、C!_4烷基磺醯基及Cl4 烷基-C(=0)-; A為一個5至6員之單環芳族環，其選擇性地被鹵代 基、Cw烷基或C!_4烷氧基所取代； B為C3_7環亞烧基或選擇性地被一個氧代基或c (請先閱讀背面之注意事項再本頁) •裝 訂. 線 本讯·張尺度適3中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公發） 611 1294424 A3 BS C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 、\ 烷基所取代之CN6烷撐； W為NH、N-Ci_4烧基、氧或N-OH ; R2為氫或Cw烷基; Z為一個5至12員之單環或雙環芳族環，其選擇性 地含有至多3個選自氮與硫之雜原·子，其中該5至12員之 單環或雙環芳族環係選擇性地被下列各者所取代：鹵代 基、Cm烷基、被鹵代基取代之c1-4烷基、c2_4烯基、Cm 烷氧基、硝基、胺基、氰基、R3C(=0)N(R4)-、Cm烷基 -0(0=)C-、Q2-S(0)m-、Q2-〇-、Q2-N(R3)-或 q2-; L為鹵代基、Ci_4烧基、被_代基取代之c丨_4烧基、 羥基、Cw烷氧基、被鹵代基取代之Cl_4烷氧基、單或 二-(CK4烷基）胺基、氰基、HO-C^烷基、Cw烷基磺醯 基、胺基確醯基、Ci-4烧基C(=0)-、H0(0=)C-、Ci_4烧 基-0(0=)C-、Ci-4烷基確醯基胺基、c3_7環烷基、 R C(=0)N(R4)-、R3N(R4)C(=0)-、R3N(R4)S(〇)m-、Q2-、 Q2-C(=0)-、Q2-〇-、（^-Cw烷基-Ο-，或二個鄰近的 L 基選擇性地結合在一起而形成一個具有3或4員之燒撐 鏈，其中1或2個（非鄰近的)碳原子選擇性地被氧原子所 置換； m為0或2 ; R3與R4係獨立地選自氫與Cw烷基；及 Q為一個5或6員之單環芳族環或為一個$至12員 之二環’其選擇性地含有至多3個選自氮與硫之雜原 子；其中該5或6員之單環芳族環係選擇性地被鹵代基所 (請先閱讀背面之注意事項再 .裝—— 本頁) 訂‘ •線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公发） 612 1294424 AS B8 C8 D8 六 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 申請專利範圍 、.. \ 取代。 4·如申請專利範圍第3項之化合物，其中 Υ、Υ、γ3與γ4係個別地選自氮、（：11與(：：(匕）； R為氫、Cw烷基、c2_8烯基、c2_8炔基或c3_7環烷 基，其中該匕-8烷基係選擇性地被下列各者所取代··函 代基、Cw烷基、羥基、氧代基、Ci 4烷氧基、ci 4烷基 S(〇)m· ' Cp環烷基、氰基、二氫茚基、吡咯烷基、哌 啶基、氧吡咯烷基、氧哌啶基、Qi_、Qi_Cb〇)_、Ql_〇_、 Qk-、烷基-OACm烷基-C(0)-N(R3)-; Q1為一個5或6員之單環芳族環，其選擇性地含有 至多4個選自氮與硫之雜原子； A為一個5至6員之單環芳族環系統，其選擇性地被 鹵代基或Cm烷基所取代； B為C3_7環亞烧基或選擇性地被一個氧代基或ci 3 烷基所取代之Cu烷撐； W為NH、N-Ci_4烷基、氧或N_OH ; R2為氫或Cm烷基； Z為一個5至12員之單環或雙環芳族環，其選擇性 地含有至多3個選自氮與硫之雜原子，其中該5至12員之 單環或雙環芳族環係選擇性地被下列各者所取代：函代 基、Cm烷基、被齒代基取代之Cu烷基、C2_4烯基、Cu 烷氧基、硝基、胺基、氰基、R3C(=0)N(R4)-、Cw烷基 -0(0=)C-、Q2-S(0)m-、Q2-0-、Q2-N(R3)-或 Q2·; [為_代基、Ci·4烧基、被_代基取代之Ci_4烧基、 本紙張尺度適闬中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱） 613 (請先閱讀背面之注音？事項再15^本頁) •裝 訂· •線 AS B8 C8 D8 六 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1294424 申請專利範圍 \ 、 ! 羥基、Cm烷氧基、被鹵代基取代之Cl_4烷氧基、氰基、 HO-Ci—4烷基、Cw烷基磺醯基、胺基磺醯基、Cl_4烷基 c(=0)、H0(0=)c-、Cm烧基-〇(〇=)C_、Cl 4烧基磺醯 基胺基、C3_7環烷基、R3C(=0)N(R4)-、、 R N(R4)S(0)m-、Q2-、q2-C(=0)-、Q2-0_、Q2.^ 4烷基 或二個鄰近的L基選擇性地結合在一起而形成一個 具有3或4員之烷撐鏈，其中1或2個（非鄰近的）碳原子選 擇性地被氧原子所置換； m為〇或2 ; R3與R4係獨立地選自氫與Cy烷基；及 Q為一個5或6員之單環芳族環或為一個8至12員 之二環，其選擇性地含有1個硫原子；其中該5或6員之 單環芳族環係選擇性地被齒代基所取代。 5·如申請專利範圍第4項之化合物，其中： Y1、Y2、γ3與γ4係獨立地選自氮、CI^C(L); R為(^_5烷基或CP環烷基，其中該Ci 5烷基係選擇 性地被下列各者所取代：Cw烷基、羥基、氧代基、吡 咯烷基、哌啶基、氧吡咯烷基、氧哌啶基、q1_或Cm 烷基_C(〇)-N(H)-; Q為一個5至12員之單環芳族環系統，其選擇性地 含有至多2個選自氮與硫之雜原子； A為一個5至6員之單環芳族環系統； β為選擇性地被Cu烷基所取代之Ci3烧撐； W為NH、N-Cw烷基或氧； 尽紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂. -線 614 AS BS C8 D8 1294424 六、申請專利範圍 R2為氫； Z為一個5至12員之單環或雙環芳族環，其選擇性 地含有至多3個選自氮與硫之雜原子，其中該5至12員之 單環芳族環係選擇性地被下列各者所取代：_代基、 C!_4烷基、硝基、R3C( = 〇)N(R4)_ 或q2_; L為鹵代基、Ci·4烷基、被_代基取代之4烷基、 羥基、Cm烷氧基、被鹵代基取代之4烷氧基、氰基、 HO-Ch院基、乙醯基、r n(R4)C(=〇)-、R3N(R4)S(〇)m·、 Q2-、Q2-c(=o)_，或二個鄰近的L基結合在一起而形成 一個甲二氧基； R3與R4係個別地選自氫與Ci 4烷基；及 Q2為一個5或6員之單環芳族環系統。 6·如申請專利範圍第5項之化合物，其中： Y1、Y2、Y3與Y4係個別地選自氮、CH與c_L ; 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 R為匕-5烷基，其選擇性地被下列各者所取代·· Gy 烷基、羥基、氧代基、5或6員之單環芳族環（其中該5 或6員之單環芳族環含有⑷個選自氮與硫之雜原子） 或^^4烷基-C(0)-N(R3)·; A為苯基； B為選擇性地被甲基所取代iCu烷撐,· W為 NH、N-CH3 或氧； R2為氫； z為一個5至10員之單環或雙環芳族環，其選擇性 地含有至多3個選自氮與硫之雜原子，其中該5錢員之
    615 1294424 A3 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 \ 單％芳族環係選擇性地被下列各者所取代：氯代基、溴 代基、甲基、硝基、CH3C(=0)NH-、特-丁基·C(=0)NH_ 或苯基；及 L為氣代基、甲基、三氟甲基、羥基、甲氧基、氰 基、乙酿基、-c(=0)丽2、三氟曱.基氧基、甲基磺醯基 或1-羥基_1-甲基-乙基，或二個鄰近的L基結合在一起 而形成一個甲二氧基。 7·如申請專利範圍第6項之化合物，其中： Y、Y2、Y3與γ4係獨立地選自氮、CH與C_L ; R1為甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正_丁基、異 丁基、新戊基、噻唑乙基、甲基胺基、二甲基胺基、吡 咯烷基、吡啶基或1_乙醯基胺基β1_甲基乙基； Α為苯基； B為乙婦或丙稀； W 為 NH、N_CH3 或氧； R2為氫； Z為苯基、处11坐基、嚷σ坐基、σ塞二唾基、嘆吩基、 秦基或苯並嚷吩基，該苯基、π比唾基、嗔嗤基、σ塞二峻 基與噻吩基係選擇性地被1至3個個別地選自下列群中 的取代基所取代：氣代基、溴代基、甲基、乙醯基胺基、 特戊醯基胺基、硝基與苯基；及 L為氯代基、甲基、三氟甲基、羥基、甲氧基、氰 基、乙醯基、-C(=0)NH2、三氟曱基氧基、甲基磺醯基 或1-每基-1-甲基-乙基，或二個鄰近的L基結合在一起 本紙張尺度適3中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱〉 616
    1294424 A3 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 、\ 而形成一個甲二氧基。 8·如申請專利範圍第7項之化合物，其才： Y1、Y2、Y3與Y4係選自下列群中： a) Y1與Y3為C(L)，Y2為CH而Y4為氮； b) Y1 為 CH，Y2與 Y3 為 C(L)，·而 Y4為氮； c) Y1、Y2與 Y3 為 C(L)，而 Y4為氮； d) Y1與Y3為C(L)，Y2為氮而Y4為CH ; e) Y1 為 C(L)，而 Y2、Y3與 Y4為 CH ; f) Y1、Y3與 Y4為 CH，而 Y2為 C(L); g) Y1、Y2與 Y3 為 CH，而 Y4為 C(L); h) Y1 與 Y2為 C(L)，而 Y3與 Y4為 CH ; i) Y1 與 Y3 為 C(L)，而 Y2與 Y4為 CH ; j) Y1 與 Y4為 CH，而 Y2與 Y3為 C(L); k) Y1與Y2為CH，Y3為C(L)而Y4為氮； l) Y1與Y3為CH，Y2為C(L)而Y4為氮； n^Y1、Y2、Y3與 Y4為 CH ; η) Υ1與Υ2為C(L)，Υ3為CH而Υ4為氮； ο) Y1、Y2與 Y4為 CH，而 Y3 為 C(L); 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 p) Y1與Y2為C(L)，Y3為氮而Y4為CH ; q) Y1 與 Y3 為 C(L)，Y2與 Y4為氮； r) Y1為C(L)，Y2與Y3為CH而Y4為氮；及 s) Y2為C(L)，Y1與Y3為CH而Y4為氮； R1為甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異 丁基、新戊基、噻唑乙基、曱基胺基、二甲基胺基、吡 617 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2ΐ〇χ 297公g ) 1294424 AS B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 t、申請專利範圍 \ 咯烷基、吡啶基或1-乙醯基胺基-1-甲基乙基； Λ為苯基； Β為乙烯或丙烯； W為ΝΗ、N-CH3或氧；R2為氫； Z為苯基、U比峻基、嚷嗤基、嗔二ϋ坐基、α塞吩基、 萘基或苯並噻吩基，該苯基、吡唑基、噻唑基、噻二唑 基及噻吩基選擇性地被1至3個獨立地選自下列群中的 取代基所取代：氯代基、溴代基、甲基、乙醯基胺基、 特戊醯基胺基、硝基與苯基；及 L為氯代基、曱基、三氟甲基、羥基、甲氧基、氰 基、乙醯基、-C(=0)NH2、三氟甲基氧基、甲基磺醯基 或1-羥基-1-甲基-乙基，或二個鄰近的L基結合在一起 而形成一個甲二氧基。 9·如申請專利範圍第8項之化合物，其中： Y1、Y2、Y3與Y4係選自下列群中： a) Y1與Y3為C(L)，Y2為CH而Y4為氮； b) Y1 為 CH，Y2與 Y3 為 C(L)，而 Y4為氮； c) Y1、Y2與 Y3 為 C(L)，而 Y4為氮； d) Y1與Y3為C(L)，Y2為氮而Y4為CH ; e) Y1 為 C(L)，而 Y2、Y3與 Y4為 CH ; f) Y1、Y3與 Y4為 CH，而 Y2為 C(L); g) Y1、Y2與 Y3 為 CH，而 Y4為 C(L); h) Y1 與 Y2為 C(L)，而 Y3與 Y4為 CH ; (請先閱讀背面之注意事項再本頁) -裝 訂‘ •線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 618 1294424 AS B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 \ 、 1 i) Y1與Y3為C(L)，而Y2與Y4為CH ;及 j) γ1 與 Y4為 CH，而 Y2與 Y3 為 C(L); R為甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正_丁基、異 丁基、新戊基、噻唑乙基、甲基胺基、二甲基胺基、吡 咯烷基、吡啶基或1-乙醯基胺基-1-甲基乙基； A為苯基； B為乙烯或丙烯； W為NH、N-CH3或氧； R2為氫； Z為苯基、吡唑基、嘍唑基、噻二唑基、嘴吩美、 萘基或苯並嗔吩基，該苯基、σ比唾基、嚷嗤基、σ塞二唾 基及嚷吩基選擇性地被1至3個獨立地選自下列群中的 取代基所取代··氣代基、溴代基、甲基、乙醯基胺基、 特戊醯基胺基、硝基與苯基；及 L為氯代基 '甲基、三氟甲基、經基、甲氧基、氰 基、乙醯基、-C(=0)NH2、三氟甲基氧基、甲基磺醯基 或1-羥基-1-甲基-乙基，或二個鄰近的L基結合在一起 而形成一個甲二氧基。 10·如申請專利範圍第丨項之化合物，其係選自： 3-(4-{2-[({[(5-氣-1，3-二甲基-11ι_ϋ比唾-4 -基）續酿 基]胺基}羰基）胺基]乙基}苯基）-2-乙基-5,7-二甲基 -3i/-咪唾並[4,5-Ζ?]σ比唆； 3-(4-{2-[({[(2,4-二甲基-1，3-噻唑-5-基）磺醯基]胺 基}羰基）胺基]乙基}苯基）_2-乙基-5,7-二甲基-3i/-咪唑 (請先閱讀背面之注意事項再填
    訂· --線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2]0 X 297公.¾ ) _ 619 A3 Β8 C8 D8 1294424 六 ________ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 申請專利範圍 、\ 並[4,5功]吡啶； ν·[5_({[({2-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-3//-咪唑並 [4,5-6]吡啶-3-基）苯基]乙基}胺基）羰基]胺基}磺醯 基）-1，3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺； 6-乙基-5-(4-{2-[( {[(4-甲基苯基）磺醯基]胺基}羰 基）胺基]乙基}苯基）-57/-[1，3]二噁茂並[4,5-/]苯並咪 唑； 6-氣-5-氰基-2-乙基-l-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯 基]胺基}羰基)胺基]乙基}苯基）-1//-苯並咪唑； 2-乙基-5,7-二甲基-3-(4-{2-[甲基（{[(4-甲基苯基） 磺醯基]胺基}羰基）胺基]乙基}苯基）-3好-咪唑並[4,5-6] 吡啶； 2-乙基-5,7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯 基]胺基}羰基）胺基]丙基}苯基咪唑並[4,5-Z>]吡 啶； 2-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-3//-咪唑並[4,5功]吡啶-3-基）苯基]-1-甲基乙基（4-甲基笨基）胺基甲酸磺醯酯； 5,7-二甲基·3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基]胺基} 羰基）胺基]乙基}苯基）-37/-咪唑並[4,5-6]吡啶； 2-異丙基-5,7-二甲基-3-(4·{2-[({[(4-甲基苯基）磺 醯基]胺基}羰基）胺基]乙基}苯基）_3仏咪唑並[4,54]吡 啶； 2-丁基-5,7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4_甲基苯基）磺醯 基]胺基}羰基）胺基]乙基}苯基咪唑並[4,54]吡 本紙張尺度滴用中國國家標準（CNS)A4規格（2川χ 297公楚） -620 - AS B8 C8 D8 1294424 /、、申請專利範圍 \ 啶； 2_異丁基-5,7-二甲基-3·(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺 醯基]胺基}羰基）胺基]乙基}苯基）-3丑-咪唑並[4,5-Ζ>]吡 啶； 5.7- 二曱基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）續醯基]胺基} 羰基）胺基]乙基}苯基）-2-新戊基-3//-咪唑並[4,5-6]吡 啶； 5.7- 二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基]胺基} 羰基）胺基]乙基}苯基）-2-[2-(1，3-噻唑-2-基）乙基]-3//· 咪唑並[4,5-Z?]吡啶； 3_{4-[2-({[(4-聯苯基磺醯基）胺基]羰基}胺基）乙基] \ 苯基}-2_乙基-5,7·二甲基-3//-咪唑並[4,5功]吡啶； 2-乙基-5,7-二曱基-3-{4-[2-({[(1-萘基磺醯基）胺基] 羰基}胺基）乙基]苯基}-3丑-咪唑並[4,5功]吡啶； 2-乙基-5,7-二甲基-3-{4-[2-({[(2-萘基磺醯基）胺基] 羰基}胺基）乙基]苯基}-37/-咪唑並[4,54]吡啶； 2- 乙基-5,7·二甲基·3-(4-{2-[({[(2-噻吩基）磺醯基] 胺基}羰基）胺基]乙基}苯基）-3//-咪唑並[4,5-6]吡啶； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印^ 3- (4- {2-[({[(5 -氣-2-σ塞吩基）續酿基]胺基}幾基）胺 基]乙基}苯基）-2-乙基-5,7-二甲基-37/-咪唑並[4,5功]吡 啶； 3-(4-{2-[({[(4,5-二氣-2-噻吩基）磺醯基]胺基}羰基) 胺基]乙基}苯基）-2-乙基-5,7-二甲基- 3//-味11 坐並[4,5-办] 吡啶； 621 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚） AS B8 C8 D8 六 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1294424 申請專利範圍 \ 3-{4-[2-({[(1-苯並噻吩-2-基磺醯基）胺基]羰基}胺 基）乙基]苯基}-2-乙基-5,7-二甲基-3//-口米唾並[4,5-办]0比 唆； 3_(4-{2-[({[(2-二氯苯基）磺醯基]胺基}羰基）胺基] 乙基}苯基）-2-乙基-5,7-二甲基-37/-咪唑並[4,5功]吡啶； 2-乙基-5,6-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯 基]胺基}羰基）胺基]乙基}苯基）-3//-咪唑並[4,5-Z?]吡 啶；’ 5.6- 二氯-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）續醯基] 胺基}羰基）胺基]乙基}苯基）-3丑-咪唑並[4,5-6]吡啶； 5.6- 二氣-2-乙基-7-甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基） 磺醯基]胺基}羰基)胺基]乙基}苯基）_3/ί-咪唑並[4,5-办] 吡啶； 6- 氰基-2-乙基-5,7-二甲基-3·(4-{2-[({[(4-甲基苯 基）磺醯基]胺基}羰基）胺基]乙基}苯基）-3i7-咪唑並 [4,5-ό]吡啶； 2-乙基-4,6-二甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯 基]胺基}羰基）胺基]乙基}苯基）-1开-咪唑並[4,5-c]吡 啶； 4- 甲基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基]胺 基}羰基）胺基]乙基}苯基）苯並咪唑； 7- 氯-2-乙基-3-(4·{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基]胺基} 羰基）胺基]乙基}苯基）苯並咪唑； 5- 甲氧基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基] 本紙張尺度適鸬中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公:g ) - 622 - 閱 讀' 背· 面 之 注 意 事 項 再
    1294424 AS B8 C8 D8 六、申請專利範圍 \ \ 、 * 胺基}羰基）胺基]乙基}苯基）苯並咪唑； 5-乙醯基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基] 胺基}羰基）胺基]乙基}苯基）苯並咪唑； 5- 氰基-2-乙基-l-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基]胺 基}羰基）胺基]乙基}苯基）-ιπ苯並咪唑； 2·乙基-5-經基-1-(4·{2·[({[(4-甲基苯基）續醯基]胺 基}羰基）胺基]乙基}苯基）-1//-苯並咪唑； 2-乙基-4,5-二甲基·1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）續醯 基]胺基}羰基）胺基]乙基}苯基）-1丑-苯並咪唑； 4.6- 二甲基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-曱基笨基）磺醯 基]胺基}羰基）胺基]乙基}苯基）苯並咪唑； 5.6- —甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）石黃酿基]胺基} 羰基）胺基]乙基}苯基）-li/-苯並咪唑； 5.6- 二氯-2-乙基-1-(4·{2-[({[(4-甲基苯基）石夤醯基] 胺基}羰基）胺基]乙基}苯基苯並咪唑； 2-[4-(5,6-二氯-2-乙基-1//-苯並咪峻_1-基）苯基]乙 基（4-甲基苯基）胺基甲酸磺醯酯； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6- ：H-5-二氟甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）石黃醯基] 胺基}獄基）胺基]乙基}苯基）-1β-苯並咪唾； 4- (6-氯-2-乙基-5-三氟甲基-1//-苯並咪唾·ι_美）苯 乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸磺醯酯； 5- 氯-6_甲基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基]胺基} 羰基）胺基]乙基}苯基）-1从苯並咪唑； 6- 氯-2-乙基-1-(4-{2-[( {[(4-甲基苯基）磺醯基]胺基) 623 （CNS)A4 規格（210 x 297 找〉 A3 B8 C8 D8 1294424 六、申請專利範圍 \ 羰基）胺基]乙基}苯基）-17/-苯並咪唑-5-碳化乙二醯胺； 2- 乙基-3-{4-[2-({[({3-[羥基（氧化）胺基]苯基}磺醯 基）胺基]羰基}胺基）乙基]苯基}_5,7_二甲基-3//-咪唑並 [4,5-Z?]吡啶； 3_(4-{2_[({[(4-氯苯基）磺醯基]胺基}羰基）胺基]乙 基}苯基）-2-乙基-5,7-二甲基-3//-咪唑並[4,5-6]吡啶； η-[4-({[({2·[4-(2-乙基-5,7-二甲基-3/^ 咪唑並 [4,5-Ζ>]吡啶-3-基）苯基]乙基}胺基）羰基]胺基}磺醯基） 苯基]-2,2-二甲基丙醯胺； 3- (4-{2-[({[(2-氯苯基）磺醯基]胺基}羰基）胺基]乙 基}苯基）-2-乙基-5,7-二甲基-3//-咪唑並[4,5-6]吡啶； \ 3-(4-{2-[({[(3-氣苯基）磺醯基]胺基}羰基）胺基]乙 基}苯基）-2-乙基-5,7-二甲基咪唑並[4,5-6]吡啶； 3-(4-{2-[({[(5-氯-2-噻吩基）磺醯基]胺基}羰基）胺 基]乙基}苯基）-2·乙基-5,7-二甲基-3开-咪唑並[4,5·Ζ>]吡 啶； 3-(4-{2-[({[(5-溴-2-°塞吩基）續醯基]胺基}|^炭基）胺 基]乙基}苯基）-2-乙基-5,7-二甲基-3//-咪唑並[4,5-6]吡 啶； 3-(4-{2-[({[(2-溴苯基）磺醯基]胺基}羰基）胺基]乙 基}苯基）-2-乙基-5,7-二甲基-3好-咪唑並[4,5-6]吡啶； 3-(4-{2-[({[(4-氣-3-硝基苯基）磺醯基]胺基}羰基） 胺基]乙基}苯基）-2-乙基-5,7-二甲基-3//-咪唑並[4,5-6] 吡啶； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚〉 -624 - (請先閱讀背面之注意事項再填頁) I本 -線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 AS B8 C8 D8 1294424 六、申請專利範圍 \ 2-[4-(2-乙基-4,6-二甲基-li/-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基）苯基]乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸磺醯酯； 2-{4-[5,7-二甲基-2-(甲基胺基）-3//-咪唑並[4,54] 吡啶-3-基]苯基}乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸磺醯酯； N-{[(2-{4-[5,7-二甲基-2-(甲基胺基）-3好-咪唑並 [4,5-6]吡啶-3-基]苯基}乙基）胺基]羰基}_4_甲基苯磺醯 胺； N-{[(2-{4·[2-乙基-5-(1-羥基-甲基乙基）-1//-苯並 咪唑_1_基]苯基}乙基）胺基]羰基}_4_甲基苯磺醯胺； 2-乙基-4,6-二甲基-l-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯 基]胺基}羰基）胺基]乙基}苯基）-1//-苯並咪唑-5_碳化 乙二醯胺； 2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基）-1//-苯並咪唑 基]苯基}乙基-(2-氯苯基）胺基甲酸磺醯酯； 2-{5-[6-氯·2·乙基-5-(三氟曱基）-1//-苯並咪唑-1β 基]_2_吡啶基}乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸磺醯酯； 2-{4_[6_氯-2-乙基-5-(三氟甲基）-1//-苯並咪唑-^ 基]本基}乙基-(5 -甲基_2-σ比咬基）胺基甲酸續醯g旨； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-{4-[6-氣-2_(1//-吡唑-3-基）-5-(三氟甲基）-1仏苯 並咪唾-1-基]苯基}乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸磺醯酯； 2-{4-[6-氣-2-(4-吡啶基）-5-(三氟甲基）-1好·笨並咪 唑-1-基]苯基}乙基（4_甲基苯基）胺基甲酸磺醯酯； 2-{4-[5-(胺基羰基）_6·氯-2-乙基-1//-苯並咪唑]· 基]苯基}乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸磺醯酯； 本紙張尺度適3中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公楚） · 625 AS B8 C8 D8 1294424 六、申請專利範圍 \ N-{[(2-{4-[6-氯-2-乙基- 5-(甲基石黃醯基）-1//-苯並 咪唑-1-基]苯基}乙基）胺基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺； 2-{4-[6-氯-2-乙基- 5-(甲基石夤酿基）-li/-苯並。米唾 -1-基]苯基}乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸磺醯酯； 义[({2-[4-(2-乙基-5,7-二甲基-3//-咪嗤並[4,5-办]口比 啶-3-基）苯基]乙基}胺基）羰基]-2-硫代苯磺醯胺； 2-[4-(4,6 -二甲基-2 -苯基-1//-口米嗤並[4,5-c]咐> π定-1 _ 基）苯基]乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸磺醯酯； 2-[4-(2_丁基-4,6-二甲基_1/^-味嗤並[4,5-。]吼淀_1-基）苯基]乙基（4-甲基苯基）胺基曱酸磺醯酯； 2-{4-[6-氯·2_乙基- 5-(三氟甲基）-1//-苯並咪唾_ 1 _ 、 基]苯基}乙基-(5-氣-1,3-二-177-咐°坐-4·基）胺基甲酸石黃 醯酯； 2-{4-[4,6-二甲基-2-(3-苯基丙基）-17/-咪唾並[4,5-c] 吡啶-1-基]苯基}乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸磺醯酯； 2-{4-[6-氣-2·(2·吡啶基）-5-(三氟甲基苯並咪 唑-1-基]苯基}乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸磺醯酯； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (lS)_2-{4-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基）-1//-苯並咪 唑-1-基]苯基}_1_甲基乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸磺醯 酯； 2- {6-[6-氯-2-乙基- 5-(三氟甲基）-1好-苯並咪唾_ 1-基]-3-处淀基}乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸石黃醯酯； Ν·{[(2-{4-[6_氯-2-(1-經基-1-甲基乙基）_5_(三氟甲 基）-17/_苯並咪唑-1-基]苯基}乙基）胺基]幾基卜4_甲基 626 本紙張尺度適闬中國囷家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） 1294424 A3 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 、 \ ί 苯磺醯胺； Ν-{[(2-{4-[5,7-二甲基咣唑-3-基米唾 並[4,5功]吡啶-3-基]苯基}乙基）胺基]羰基卜4-甲基苯磺 醯胺； 2-{4-[2-(1，1-二甲基乙基）-4,6-二甲基-1凡咪唾並 [4,5<]吡啶-1-基]苯基}乙基(4_甲基苯基）胺基甲酸磺醯 酯； 2-{4-[2-[1-(乙醯基胺基）-1-甲基乙基]_6_氣-5_(三 氟甲基）-1//-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基（4_甲基苯基）胺 基甲酸確醯酯； 6-氣-2·乙基-l-(4_{2-[甲基（{[(4-甲基苯基）磺醯基] 胺基}羰基）胺基]乙基}苯基）_1/ί-苯並咪唑-5-碳化乙二 醯胺；及其鹽類。 Η·如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自： 6-乙基-5-(4-{2_[({[(4-甲基苯基）磺醯基]胺基}羰 基）胺基]乙基}苯基）-57/-[ 1，3]二噁茂並[4,5-/]苯並咪 唑； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 -氣-5-氣基-2-乙基-1-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）續酿 基]胺基}羰基）胺基]乙基}苯基）-1//-苯並咪唑； 2-[4·(2-乙基-5,7-二甲基-3//-咪唑並[4,5-fc]吡啶-3- 基）苯基]-1-甲基乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸磺醯酯； 5,7-二甲基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基]胺基} 叛基）胺基]乙基}苯基）-2-[2-(1,3-嘴唾-2-基）乙基]-37/-咪唑並[4,5功]吼咬； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公笈） -627 - 1294424 AS B8 C8 D8 六、申請專利範圍 \ 2- 乙基-5,7-二甲基-3-(4-{2-[({[(2-噻吩基）磺醯基] 胺基}羰基）胺基]乙基}苯基）-3//-咪唑並[4,5_0]吡啶； 3- (4-{2-[({[(2-二氣苯基）磺醯基]胺基}羰基）胺基] 乙基}苯基）-2-乙基-5,7-二甲基-3//-咪唑並[4,5-6]吡啶； 2-乙基-5,6-二甲基-3-(4-{2·[·({[(4-甲基苯基）磺醯 基]胺基}羰基）胺基]乙基}苯基）-3//-咪唑並[4,5-6]吡 口定； 5,6-二氯-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基] 胺基}羰基）胺基]乙基}苯基咪唑並[4,5-刎吡啶； 2-乙基-4,6-二甲基-l-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯 基]胺基}羰基）胺基]乙基}苯基）-1//-咪唑並[4,5-c]吡 啶； 5-甲氧基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基] 胺基}羰基）胺基]乙基}苯基）苯並咪唑； 5-乙醯基-2-乙基-3-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基] 胺基}羰基）胺基]乙基}苯基）苯並咪唑； 5 -氣基-2-乙基-1-(4-{2·[({[(4-甲基苯基）橫酿基]胺 基}羰基）胺基]乙基}苯基）-1//-苯並咪唑； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印t4 2-乙基-5-羥基-1-(4·{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基]胺 基}羰基）胺基]乙基}苯基）-1//-苯並咪唑； 2-乙基-4,5-二甲基-l-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯 基]胺基}羰基）胺基]乙基}苯基）-1//-苯並咪唑； 4- (6 -氯-2-乙基-5-二氟甲基-1//·苯並。米峻-1 -基）苯 乙基-(4-甲基苯基）胺基甲酸石夤醯g旨； 本纸張尺度適β中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公g ) - 628 - 1294424 A3 BS C8 D8 六、申請專利範圍 \ 6-氯-2-乙基-l-(4-{2-[({[(4-甲基苯基）磺醯基]胺基} 羰基）胺基]乙基}苯基苯並咪唑-5-破化乙二醯胺； 2-[4-(2·乙基-4,6-二甲基-1//-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基）苯基]乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸磺醯酯； 2-{4-[5,7-二甲基-2-(甲基胺基）-3//-咪唑並[4,5-6] 吡啶-3-基]苯基}乙基（4_甲基苯基）胺基甲酸磺醯酯； N-{[(2-{4-[5,7-二甲基-2-(甲基胺基）-37/-咪唾並 [4,54]吡啶-3-基]苯基}乙基）胺基]羰基卜4·甲基苯續醯 胺； N-{[(2-{4-[2-乙基-5-(1-羥基甲基乙基）-17/-苯並 咪唑-1-基]苯基}乙基）胺基]羰基}-4-曱基苯磺醯胺； 2-乙基-4,6-二甲基-1-(4- {2-[({[(4-甲基苯基）石黃醯 基]胺基}羰基）胺基]乙基}苯基）-1//-苯並咪唑-5_碳化 乙二醯胺； 2-{4-[6-氣-2-乙基-5-(三氟甲基）-1开-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基-(2_氯苯基）胺基甲酸磺醯酯； 2-{5-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基）-1开-苯並咪唑-1-基]_2_吡啶基}乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸磺醯酯； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-{4-[6-氯-2-乙基-5_(三氟甲基）-1//-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基-(5-甲基-2-吡啶基）胺基甲酸磺醯酯； 2-{4-[6-氯-2-(17/-吡唑-3-基）-5-(三氟甲基）-1//-苯 並咪唑-1-基]苯基}乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸磺醯酯； 2-{4-[6-氯-2-(4-吡啶基）-5-(三氟甲基）-1//-苯並咪 唑-1-基]苯基}乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸磺醯酯； 本紙張尺度適罔中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公g〉 629 1294424 A3 BS C8 D8 六、申請專利範圍 \ 2-{4-[5-(胺基辣基）-6-乳-2-乙基-1 苯並α米ϋ坐-1 -基]苯基}乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸磺醯酯； Ν-{[(2· {4-[6-氣-2-乙基-5-(甲基磺醯基）-1//-苯並 咪唑-1-基]苯基}乙基）胺基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺； 2-{4-[6-氯-2-乙基-5·(甲基磺醯基）-1//-苯並咪唑 -1-基]苯基}乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸磺醯酯； N-[({2-[4-(2-乙基- 5,7-二甲基- 3//-味 σ坐並[4,5-Z?]口比 啶-3-基）苯基]乙基}胺基）羰基]-2-硫代苯磺醯胺； 2-[4-(4,6-二甲基-2-苯基-17/·咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基）苯基]乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸石黃醢酯； 2-[4-(2-丁基-4,6-二甲基-li/-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基）苯基]乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸磺醯酯； 2-{4-[6-氯-2_乙基-5-(三氟甲基）-1//-苯並咪唑-1-基]苯基}乙基_(5-氣-1,3-二-1//-吡唑-4-基）胺基甲酸磺 醯酯； 2-{4-[4,6-二甲基-2-(3-苯基丙基）-1开-咪唑並[4,5<] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印？κ °比°疋_ 1 -基]本基}乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸石黃酿酯； 2_{4-[6-氯-2-(2-吡啶基）-5-(三氟甲基苯並咪 唑-1-基]苯基}乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸磺醯酯； (lS)-2-{4-[6-氯-2-乙基-5·(三氟甲基）-1开_苯並咪 唑-1-基]苯基卜1-曱基乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸磺醯 酯； 2-{6-[6-氯-2-乙基-5-(三氟甲基）-1付-苯並咪唑 基]_3_吡啶基}乙基（4-甲基苯基）胺基甲酸磺醯酯； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚） -630 - 1294424 A3 B8 C8 D8 六 _ _I__ 绶濟部智慧財產局員工消費合作社印¾ 申請專利範圍 、 \ 、、' N-{[(2-{4-[6-氣-2-(1-羥基-1-甲基乙基）-5-(三氟甲 基）-1仏苯並咪唑基]苯基丨乙基）咹基]羰基卜心甲基 苯續醯胺； ‘ n_U(2-{4-[5,7-二甲基-2-(1//-吡唑-3-基）_3付-咪唑 並[4,54]吡啶_3_基]苯基}乙基）胺.基]羰基}_4·甲基苯磺 醯胺； 2_{4-[2-(1，1·二甲基乙基）·4,6-二甲基-1好-咪唑並 [4,5-c>比啶-丨-基]苯基}乙基（‘甲基苯基）胺基甲酸磺醯 酯； 2-{4-[2-[1-(乙酿基胺基）-1-甲基乙基]-6-氣- 5-(三 氟曱基）-1好_苯並咪唑-1_基]苯基}乙基（4-甲基苯基）胺 基甲酸續醯酯； 6-氣-2_乙基-l-(4-{2-[甲基（{[(4_甲基苯基）磺醯基]胺基}羰 基）胺基]乙基}苯基）_1丑_苯並咪唑_5_碳化乙二醯胺；及其 鹽類。 12· —種化合物，其係2-乙基-4,6-二甲基-l-(4-{2-[({[(4-甲 基苯基）磺醯基]胺基}羰基）胺基]乙基}苯基）-1//-咪唑 並[4,5-c]吡啶或其藥學上可接受之一鹽類。 13· —種化合物，其係3-{4-[2-({[(2,3-二氫-1，4-苯並二噁英 -6-基磺醯基）胺基]羰基}胺基）乙基]苯基}_2_乙基-5,7-二甲基-3付-咪唑並[4,5功]吡啶，鹽酸鹽。 14· 一種化合物，其係N-{[(2-{4-[2-(2-環戊烯-1-基甲 基）-5,7-二甲基-37/-咪唑並[4,5-6]吡啶-3-基]苯基}乙基） 胺基]羰基}-4-甲基苯磺醯胺，甲酸鹽。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公笈） AS B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1294424 '申請專利範圍 15· —種化合物，其係Ν-{[(2-{4-[2·(1·環戊烯小基甲 基）·5,7-二甲基-3//-咪唑並[4,5-6]吡啶-3-基]苯基}乙基） 胺基]幾基} -4-甲基苯石黃醯胺，甲酸鹽。 从一種化合物，其係 £2Ζ)-3-[5,7-二甲基-3·(4-{2·[({[(4_ 甲 基笨基）續醯基]胺基}幾基）胺基]乙基}苯基咪嗤 並[4,5-0]处°定-2-基]-1\[-丙基-2-丙烯醯胺，甲酸鹽。 17· —種化合物，其係Ν-[“2_[4_(5,7_二甲基四氫_3_呋喃 基_3仏咪唑並[4,5_6]吡啶_3-基）苯基]乙基}胺基）·羰 基]-4-甲基苯磺醯胺，甲酸鹽。 队一種用於治療一哺乳類動物（包括人類）中由前列腺素 所調節之一病症或狀況之藥學組成物，其包括一有效量 之如申請專利範圍第丨至17項中任一項之一化合物或其 藥學上可接受之一鹽類，及一種藥學上可接受的載劑。 改一種用於治療一哺乳類個體（包括人類）中之一醫學狀 況（其中顯示前列腺素係病原）之藥學組成物，其包括一 有效量之如申請專利範圍第1至17項中任一項之一化合 物或其藥學上可接受之一鹽類，及一種藥學上可接受的 本紙
    632
TW090125805A 2000-10-19 2001-10-18 Aryl or heteroaryl fused imidazole compounds as anti-inflammatory and analgesic agents TWI294424B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24182500P 2000-10-19 2000-10-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TWI294424B true TWI294424B (en) 2008-03-11

Family

ID=22912331

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW095141488A TW200716100A (en) 2000-10-19 2001-10-18 Aryl or heteroaryl fused imidazole compounds as anti-inflammatory and analgesic agents
TW090125805A TWI294424B (en) 2000-10-19 2001-10-18 Aryl or heteroaryl fused imidazole compounds as anti-inflammatory and analgesic agents

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW095141488A TW200716100A (en) 2000-10-19 2001-10-18 Aryl or heteroaryl fused imidazole compounds as anti-inflammatory and analgesic agents

Country Status (49)

Country Link
US (4) US6710054B2 (zh)
EP (3) EP1666480B1 (zh)
JP (3) JP4060182B2 (zh)
KR (2) KR100582319B1 (zh)
CN (3) CN1477960A (zh)
AP (2) AP2001002299A0 (zh)
AR (1) AR035498A1 (zh)
AT (1) ATE320428T1 (zh)
AU (3) AU2002210796B8 (zh)
BG (2) BG107699A (zh)
BR (2) BRPI0114704B8 (zh)
CA (2) CA2426487A1 (zh)
CR (2) CR6951A (zh)
CY (1) CY1105035T1 (zh)
CZ (2) CZ2003979A3 (zh)
DE (1) DE60118020T2 (zh)
DK (1) DK1326864T3 (zh)
DO (1) DOP2001000271A (zh)
DZ (1) DZ3513A1 (zh)
EA (2) EA200300387A1 (zh)
EC (2) ECSP034563A (zh)
EE (2) EE200300188A (zh)
ES (2) ES2258554T3 (zh)
GE (1) GEP20053673B (zh)
GT (2) GT200100211A (zh)
HN (1) HN2001000224A (zh)
HR (1) HRP20030269A2 (zh)
HU (2) HUP0600593A3 (zh)
IL (2) IL155439A0 (zh)
IS (2) IS6765A (zh)
MA (2) MA26952A1 (zh)
MX (2) MXPA03003448A (zh)
NO (2) NO20031582L (zh)
NZ (1) NZ525163A (zh)
OA (2) OA12523A (zh)
PA (1) PA8531001A1 (zh)
PE (1) PE20020548A1 (zh)
PL (2) PL365781A1 (zh)
PT (1) PT1326864E (zh)
SI (1) SI1326864T1 (zh)
SK (2) SK4602003A3 (zh)
SV (1) SV2002000696A (zh)
TN (1) TNSN01145A1 (zh)
TW (2) TW200716100A (zh)
UA (1) UA74391C2 (zh)
UY (1) UY26977A1 (zh)
WO (2) WO2002032422A2 (zh)
YU (1) YU31303A (zh)
ZA (2) ZA200302722B (zh)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7544511B2 (en) * 1996-09-25 2009-06-09 Neuralstem Biopharmaceuticals Ltd. Stable neural stem cell line methods
ATE402164T1 (de) * 2001-04-26 2008-08-15 Eisai R&D Man Co Ltd Stickstoffhaltige verbindung mit kondensiertem ring und pyrazolylgruppe als substituent und medizinische zusammensetzung davon
EP1494667A1 (en) 2002-04-12 2005-01-12 Pfizer Japan Inc. Imidazole compounds as anti-inflammatory and analgesic agents
JP2005532291A (ja) 2002-04-12 2005-10-27 ファイザー株式会社 抗炎症薬および鎮痛薬としてのピラゾール化合物
CN101023946A (zh) * 2002-04-12 2007-08-29 美国辉瑞有限公司 Ep4受体配体在治疗il－6相关疾病的应用
US8293488B2 (en) 2002-12-09 2012-10-23 Neuralstem, Inc. Method for screening neurogenic agents
WO2004053071A2 (en) * 2002-12-09 2004-06-24 Judith Kelleher-Andersson Method for discovering neurogenic agents
ATE368456T1 (de) * 2002-12-20 2007-08-15 Dynogen Pharmaceuticals Inc Behandlung nicht-schmerzhafter blasenstörungen mit modulatoren von alpha-2-delta- calciumkanaluntereinheiten
JP4631702B2 (ja) * 2003-02-14 2011-02-16 和光純薬工業株式会社 イオン交換樹脂固定化白金触媒を用いたヒドロキシルアミン化合物の製造方法
CN101503393B (zh) * 2003-03-13 2015-08-19 出光兴产株式会社 含氮杂环衍生物及使用该衍生物的有机电致发光元件
US20070105931A1 (en) * 2003-08-04 2007-05-10 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and compositions for inhibiting the proliferation of prostate cancer cells
FR2860514A1 (fr) 2003-10-03 2005-04-08 Sanofi Synthelabo Derives d'arylalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1700129B1 (en) * 2003-12-23 2007-11-28 Roche Diagnostics GmbH Method of assessing rheumatoid arthritis by measuring anti-ccp and interleukin 6
BRPI0509993A (pt) * 2004-04-20 2007-10-16 Pfizer Prod Inc combinações compreendendo ligandos de alfa-2-delta
US7271271B2 (en) * 2004-06-28 2007-09-18 Amgen Sf, Llc Imidazolo-related compounds, compositions and methods for their use
ES2537004T3 (es) * 2004-11-17 2015-06-01 Neuralstem, Inc. Trasplante de células neurales humanas para el tratamiento de afecciones neurodegenerativas
CN101119973B (zh) * 2004-12-17 2011-08-03 默克弗罗斯特加拿大有限公司 作为mPGES-1抑制剂的2-(苯基或者杂环基)-1H-菲并[9,10-d]咪唑类化合物
US7442716B2 (en) * 2004-12-17 2008-10-28 Merck Frosst Canada Ltd. 2-(phenyl or heterocyclic)-1H-phenantrho[9,10-d]imidazoles as mPGES-1 inhibitors
KR100911073B1 (ko) * 2005-03-11 2009-08-06 라퀄리아 파마 인코포레이티드 이미다졸 유도체의 결정 형태
EP1963276B9 (en) * 2005-12-21 2012-09-26 Decode Genetics EHF N-linked aryl heteroaryl inhibitors of lta4h for treating inflammation
US20090192158A1 (en) * 2006-05-02 2009-07-30 Stacia Kargman Methods for Treating or Preventing Neoplasias
CL2007002994A1 (es) * 2006-10-19 2008-02-08 Wyeth Corp Compuestos derivados heterociclicos que contienen sulfamoilo, inhibidores de hsp90; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento del cancer, tal como cancer de mama, de colon y prostata, entre otros.
AU2008232265B2 (en) * 2007-03-26 2013-02-28 Merck Canada Inc. Naphthalene and quinoline sulfonylurea derivatives as EP4 receptor antagonists
DE102007037579B4 (de) 2007-08-09 2012-05-16 Emc Microcollections Gmbh Neue Benzimidazol-2-yl-alkylamine und ihre Anwendung als mikrobizide Wirkstoffe
ES2424214T3 (es) * 2007-08-27 2013-09-30 Siga Technologies, Inc. Medicamentos antivirales para el tratamiento de una infección por Arenavirus
WO2009093026A1 (en) 2008-01-22 2009-07-30 Oxagen Limited Compounds having crth2 antagonist activity
CN102224154A (zh) * 2008-09-25 2011-10-19 默克弗罗斯特加拿大有限公司 作为EP4受体拮抗剂的β-咔啉磺酰脲衍生物
WO2010087425A1 (ja) 2009-01-30 2010-08-05 国立大学法人京都大学 前立腺癌の進行抑制剤および進行抑制方法
CN102421429B (zh) 2009-04-22 2016-08-17 拉夸里亚创药株式会社 癌症治疗用选择性ep4受体拮抗物质
KR101041561B1 (ko) * 2009-12-21 2011-06-15 짚라인코리아 (주) 비행용 착용복
CA2789665C (en) * 2010-02-22 2020-06-16 Raqualia Pharma Inc. Use of ep4 receptor antagonists in the treatment of il-23 mediated diseases
US9540611B2 (en) 2010-07-28 2017-01-10 Neuralstem, Inc. Methods for treating and/or reversing neurodegenerative diseases and/or disorders
HUE031408T2 (en) 2010-09-21 2017-07-28 Eisai R&D Man Co Ltd Pharmaceutical preparation
EP2669271A4 (en) * 2011-01-25 2014-08-13 Kissei Pharmaceutical INDOLE DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL ACCEPTABLE SALT THEREOF
TW201326154A (zh) * 2011-11-28 2013-07-01 拜耳知識產權公司 作為ｅｐ２受體拮抗劑之新穎２ｈ－吲唑
UA115576C2 (uk) 2012-12-06 2017-11-27 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Похідні бензимідазолу як антагоністи ер4
US10391086B2 (en) 2013-03-19 2019-08-27 Askat Inc. Use of EP4 receptor antagonists in the treatment of cartilage disease
BR112015023663A2 (pt) * 2013-03-19 2020-10-20 Askat Inc. uso de um composto com atividade antagonística de ep4 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, uso de um composto da fórmula (i), (ii), (iii), (iv), (va) ou (vb) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, composição farmacêutica para o tratamento de doença de cartilagem, método para o tratamento de doenças de cartilagem em um indivíduo animal, incluindo um indivíduo mamífero e composto da fórmula (i), (ii),(iii), (iv), (va) ou (vb) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste
WO2014153280A1 (en) * 2013-03-22 2014-09-25 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
EP3040329B1 (en) * 2013-08-29 2018-10-10 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Aromatic compound and use thereof in the treatment of disorders associated with bone metabolism
TW201607943A (zh) 2013-12-19 2016-03-01 拜耳製藥公司 作為ｅｐ４配體之新穎苯并咪唑衍生物
CA2941008C (en) * 2014-03-06 2022-07-26 Aratana Therapeutics, Inc. Compositions of grapiprant and methods for using the same
PT3295941T (pt) 2014-03-06 2020-08-25 Aratana Therapeutics Inc Processo para preparar a forma a do grapiprant
MX2017005186A (es) 2014-10-20 2017-07-26 Neuralstem Inc Celulas madre neurales estables que comprenden un polinucleótido exógeno que codifica un factor de crecimiento y métodos de uso de las mismas.
RS62639B1 (sr) 2015-07-06 2021-12-31 Alkermes Inc Hetero-halo inhibitori histonskih deacetilaza
US10421756B2 (en) 2015-07-06 2019-09-24 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic N-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
CN105486851A (zh) * 2015-11-20 2016-04-13 中国药科大学 一种基于荧光共振能量转移技术的前列腺素受体4筛选模型
CR20180323A (es) 2015-11-20 2018-08-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de indol n-sustituídos como moduladores de los receptores de pge2
US10342785B2 (en) 2016-11-04 2019-07-09 Askat Inc. Use of EP4 receptor antagonists for the treatment of NASH-associated liver cancer
AU2018207402B2 (en) 2017-01-11 2023-09-28 Alkermes, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
WO2018162562A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Use of an ep4 antagonist for the treatment of inflammatory pain
US11446298B2 (en) 2017-05-18 2022-09-20 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pyrimidine derivatives
DK3625224T3 (da) 2017-05-18 2021-11-08 Idorsia Pharmaceuticals Ltd N-substituerede indolderivater
KR102612649B1 (ko) 2017-05-18 2023-12-11 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 Pge2 수용체 조절제로서의 벤조푸란 및 벤조티오페논 유도체
UA125123C2 (uk) 2017-05-18 2022-01-12 Ідорсія Фармасьютікалз Лтд Фенільні похідні як модулятори pge2 рецепторів
WO2018210988A1 (en) 2017-05-18 2018-11-22 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pyrimidine derivatives as pge2 receptor modulators
EP3664802B1 (en) 2017-08-07 2022-02-23 Alkermes, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
WO2019038156A1 (en) 2017-08-22 2019-02-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft USE OF AN EP4 ANTAGONIST FOR THE TREATMENT OF ARTHRITIS
RU2659169C1 (ru) * 2017-10-31 2018-06-28 Федеральное бюджетное учреждение науки "Уфимский научно-исследовательский институт медицины труда и экологии человека" Способ прогнозирования риска развития иммуноопосредованных заболеваний у работающих в условиях обсеменённости воздуха рабочей зоны условно-патогенными микроорганизмами
CA3096546A1 (en) * 2018-04-16 2019-10-24 Arrys Therapeutics, Inc. Ep4 inhibitors and use thereof
US10239885B1 (en) 2018-06-18 2019-03-26 Avista Pharma Solutions, Inc. Compound 1-[2-[4-(2-ethyl-6,8-dimethylimidazo[1,2-α]pyrazin-3-yl)phenyl]ethyl]-3-(p-tolylsulfonyl)urea as a prostaglandin EP4 receptor antagonist
WO2020014445A1 (en) * 2018-07-11 2020-01-16 Arrys Therapeutics, Inc. Ep4 inhibitors and synthesis thereof
US20210315909A1 (en) * 2018-07-11 2021-10-14 Arrys Therapeutics, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
FI3860998T3 (fi) 2018-10-05 2024-03-27 Annapurna Bio Inc Yhdisteitä ja koostumuksia apj-reseptorin aktiivisuuteen liittyvien tautitilojen hoitoon
WO2020160074A1 (en) 2019-01-30 2020-08-06 Avista Pharma Solutions, Inc. Synthetic process and novel intermediates
EP3917932A4 (en) 2019-01-30 2022-09-28 Avista Pharma Solutions, Inc. CHEMICAL COMPOUNDS
WO2021027722A1 (zh) * 2019-08-09 2021-02-18 成都先导药物开发股份有限公司 一种免疫调节剂
US11254675B2 (en) 2019-08-12 2022-02-22 Cadila Healthcare Limited Process for preparation of grapiprant
WO2021226162A1 (en) 2020-05-05 2021-11-11 Arrys Therapeutics, Inc. Ep4 antagonists and their use in the treatment of proliferative diseases
US20230390303A1 (en) 2020-11-13 2023-12-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Cancer treatment by combination of ep4 antagonist and immune checkpoint inhibitor
CN116478155A (zh) * 2022-01-17 2023-07-25 洛阳惠中兽药有限公司 一种格拉匹伦及其中间体的制备方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8804439D0 (en) * 1988-02-25 1988-03-23 Pfizer Ltd Dihydropyridines
IL94805A (en) 1989-06-28 1994-04-12 Ciba Geigy Ag Certain translocated carboxylic acids (a) Arylsulfonamide - and pyridyl - or imidazolil (), process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
GB9009469D0 (en) * 1990-04-27 1990-06-20 British Bio Technology Compounds
GB9010404D0 (en) * 1990-05-09 1990-06-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB2330307A (en) * 1998-02-07 1999-04-21 Glaxo Group Ltd EP4 Receptor antagonists as bone resorption inhibitors
WO1999047497A2 (en) * 1998-03-13 1999-09-23 Merck Frosst Canada & Co. Carboxylic acids and acylsulfonamides, compositions containing such compounds and methods of treatment
AU6427599A (en) 1998-10-15 2000-05-01 Merck & Co., Inc. Methods for stimulating bone formation
CA2346038A1 (en) * 1998-10-15 2000-04-20 Merck & Co., Inc. Methods for inhibiting bone resorption
JP2000191615A (ja) * 1998-10-20 2000-07-11 Takeda Chem Ind Ltd 芳香族アミン誘導体、その製造法および剤
JP2002543067A (ja) 1999-04-22 2002-12-17 シナプティック・ファーマスーティカル・コーポレーション 選択的なｎｐｙ（ｙ５）のアンタゴニスト
JP4598278B2 (ja) 1999-04-28 2010-12-15 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング Ｐｐａｒ受容体リガンドとしてのジアリール酸誘導体
GB0031315D0 (en) 2000-12-21 2001-02-07 Glaxo Group Ltd Indole derivatives
GB0031295D0 (en) 2000-12-21 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Naphthalene derivatives
GB0031302D0 (en) 2000-12-21 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Napthalene derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AP2001002299A0 (en) 2001-12-31
ES2524586T3 (es) 2014-12-10
AU2002210796B8 (en) 2006-08-31
IS6785A (is) 2003-04-14
AU2002210796B2 (en) 2006-08-10
WO2002032900A2 (en) 2002-04-25
HUP0600593A3 (en) 2010-03-29
SI1326864T1 (sl) 2006-10-31
PL362171A1 (en) 2004-10-18
OA12523A (en) 2006-05-30
NO20031658D0 (no) 2003-04-10
US6710054B2 (en) 2004-03-23
HN2001000224A (es) 2002-06-13
IS6765A (is) 2003-03-31
AU1079602A (en) 2002-04-29
DE60118020D1 (de) 2006-05-11
NO20031582D0 (no) 2003-04-08
CA2426457A1 (en) 2002-04-25
CN1477960A (zh) 2004-02-25
JP2004517054A (ja) 2004-06-10
NO20031582L (no) 2003-06-17
KR20030048060A (ko) 2003-06-18
AP2003002806A0 (en) 2003-06-30
BG107732A (bg) 2004-01-30
PE20020548A1 (es) 2002-06-20
YU31303A (sh) 2006-05-25
UY26977A1 (es) 2002-06-20
GT200100211AA (es) 2004-11-30
ECSP034569A (es) 2003-06-25
OA12526A (en) 2006-05-31
EP1326864A2 (en) 2003-07-16
EP1666480A1 (en) 2006-06-07
WO2002032422A2 (en) 2002-04-25
ATE320428T1 (de) 2006-04-15
SK4432003A3 (en) 2004-08-03
PT1326864E (pt) 2006-07-31
JP2004511518A (ja) 2004-04-15
CN101967146A (zh) 2011-02-09
ECSP034563A (es) 2003-06-25
BR0114758A (pt) 2003-07-01
GEP20053673B (en) 2005-11-25
MA26952A1 (fr) 2004-12-20
US20020077329A1 (en) 2002-06-20
EP1666480B1 (en) 2014-10-01
AR035498A1 (es) 2004-06-02
EP1326864B1 (en) 2006-03-15
IL155439A0 (en) 2003-11-23
UA74391C2 (uk) 2005-12-15
MXPA03003463A (es) 2003-07-14
EA005991B1 (ru) 2005-08-25
CN1476448A (zh) 2004-02-18
DK1326864T3 (da) 2006-06-19
JP4060182B2 (ja) 2008-03-12
KR100582319B1 (ko) 2006-05-22
CZ20031010A3 (cs) 2004-12-15
JP4703607B2 (ja) 2011-06-15
ZA200302722B (en) 2004-04-08
DOP2001000271A (es) 2001-11-18
CZ2003979A3 (en) 2004-05-12
KR20030084894A (ko) 2003-11-01
US7141580B2 (en) 2006-11-28
NZ525163A (en) 2005-09-30
HUP0303766A2 (hu) 2004-04-28
PL365781A1 (en) 2005-01-10
BR0114704A (pt) 2004-02-25
HUP0303766A3 (en) 2005-07-28
JP2007277255A (ja) 2007-10-25
EE200300188A (et) 2003-10-15
DE60118020T2 (de) 2006-08-24
TNSN01145A1 (fr) 2005-11-10
CA2426487A1 (en) 2002-04-25
DZ3513A1 (fr) 2002-04-25
GT200100211A (es) 2002-08-19
WO2002032422A3 (en) 2002-07-25
US20040181059A1 (en) 2004-09-16
EE200300190A (et) 2003-10-15
BG107699A (bg) 2003-12-31
CR6955A (es) 2004-02-02
EA200300391A1 (ru) 2003-10-30
ZA200302991B (en) 2004-04-16
TW200716100A (en) 2007-05-01
US20070155732A1 (en) 2007-07-05
BRPI0114704B8 (pt) 2021-05-25
HRP20030269A2 (en) 2005-02-28
CR6951A (es) 2003-11-25
IL155438A0 (en) 2003-11-23
US7479564B2 (en) 2009-01-20
BRPI0114704B1 (pt) 2015-08-18
MA26955A1 (fr) 2004-12-20
EP1326606A2 (en) 2003-07-16
MXPA03003448A (es) 2003-07-14
AU2001294122A1 (en) 2002-04-29
ES2258554T3 (es) 2006-09-01
NO20031658L (no) 2003-06-10
CA2426457C (en) 2010-01-05
CY1105035T1 (el) 2010-03-03
CN101967146B (zh) 2015-04-08
HUP0600593A2 (en) 2006-11-28
SK4602003A3 (en) 2004-11-03
US20020107273A1 (en) 2002-08-08
PA8531001A1 (es) 2002-10-31
WO2002032900A3 (en) 2002-08-08
SV2002000696A (es) 2002-12-02
EA200300387A1 (ru) 2003-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI294424B (en) Aryl or heteroaryl fused imidazole compounds as anti-inflammatory and analgesic agents
KR102194646B1 (ko) 암 치료를 위한 피리미딘-2,4-다이아민 유도체
RU2627693C2 (ru) ИНДАЗОЛ-3-КАРБОКСАМИДЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ СИГНАЛЬНОГО ПУТИ WNT/b-КАТЕНИНА
CA2481535C (en) Use of ep4 receptor ligands in the treatment of il-6 involved diseases
TWI752155B (zh) 芳香烴受體(AhR)調節劑化合物
AU2013365926A2 (en) Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
CN105814046A (zh) 作为tnf活性调节剂的咪唑并吡啶衍生物
TW201043620A (en) Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase
TW200909428A (en) Heteroaryl substituted pyrazole derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
TW201102386A (en) 1H-imidazo[4,5-c]quinolinone derivatives
JP2024505571A (ja) Ｇｐｒ８４アンタゴニストおよびその使用
CN114007652A (zh) 小分子靶向溴/乙酰蛋白及其用途
CN112119065B (zh) 苯并二氮杂环类化合物、其制备方法及用途
BR122012015772B1 (pt) Compostos de imidazol fundidos a atila ou heteroarila