SK4602003A3 - EP4 receptor inhibitors to treat rheumatoid arthritis - Google Patents

EP4 receptor inhibitors to treat rheumatoid arthritis Download PDF

Info

Publication number
SK4602003A3
SK4602003A3 SK460-2003A SK4602003A SK4602003A3 SK 4602003 A3 SK4602003 A3 SK 4602003A3 SK 4602003 A SK4602003 A SK 4602003A SK 4602003 A3 SK4602003 A3 SK 4602003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
ethyl
phenyl
amino
imidazo
dimethyl
Prior art date
Application number
SK460-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Laurent Audoly
Takako Okumura
Masato Shimojo
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of SK4602003A3 publication Critical patent/SK4602003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)

Description

Vynález sa týka spôsobov liečenia reumatoidnej artritídy, pri ktorých sa podáva činidlo, ktoré inhibuje aktivitu receptoru prostaglandinu EP4. Ďalej sa vynález týka spôsobov identifikácie činidiel, ktoré selektívne inhibujú aktivitu receptoru prostaglandinu EP4 in vivo.
Doterajší stav techniky
Prostaglandin E2 (PGE2) je účinný modulátore, ktorý sa podieľa na patogenéze artritídy. PGE2 sa viaže k aspoň štyrom podtypom receptoru PGE označovaným ako EP1, EP2, EP3 a EP4. Štúdie na molekulárnej úrovni ukázali, že všetky podtyty sú receptory so siedmimi transmembránovými doménami, ktoré patria do nadrodiny receptorov spriahnutých s proteínom G (Róbert et al., Am. Soc. Pharm. Exp. Ther. 46: 205 až 229, 1994). Aktivácia EP1 stimuluje uvoľňovanie intracelulárneho vápnika prostredníctvom mechanizmu sprostredkovaného proteínom G; EP2 a EP4 aktivujú adenylát cyklázu prostredníctvom stimulačných proteínov G, ale líšia sa v odpovedi na určité ligandy; EP3 inhibuje adenylát cyklázu prostredníctvom inhibičných proteínov G (Róbert et al., pozri hore, Negishi et al., Biochimica Biophys. Acta 1259: 109 až 120, 1995).
Za účelom ďalšieho objasnenia funkcie rôznych EP receptorov pri signalizácii sprostredkovanej PGE2 boli vyvinuté kmene myší s cielene eliminovanými génmi (knockout), pri ktorých boli cielenou manipuláciou prerušené jednotlivé EP receptory (Stock et al., J. Clin. Invest. 107: 325 až 331; Tilley et al., J. Clin. Invest. 103: 1539 až 1545, 1999;
Fleming et al., Am. L. Physiol 275; F955 až 961; Nguyen et al. , Náture 390: 78 až 84, 1997).
01-762-03-Ma
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú spôsoby liečenia reumatoídnej artritídy. Podlá prvého aspektu je predmetom vynálezu spôsob liečenia reumatoídnej artritídy u cicavcov, ktorého podstata spočíva v tom, že sa podáva činidlo, ktoré inhibuje aktivitu receptoru prostaglandinu EP4 (EP4). Činidlo sa prednostne podáva v množstve, ktoré je dostatočné na zníženie hladiny interleukinu IL-6, zníženie hladiny sérového amyloidného proteinu A (SAA), potlačenie kĺbového zápalu, potlačenie kĺbovej hyperplázie, potlačenie ankylózy kĺbu a/alebo zvýšenie hybnosti kĺbu u cicavca. V prednostnom rozpracovaní je cicavcom človek a/alebo je činidlo EP4 selektívne.
Podľa iného prednostného aspektu je činidlom imidazolová zlúčenina s anelovanou aryl- alebo heteroarylskupinou všeobecného vzorca I
A
B
kde
Y1, Y2, Y3 a Y4 sú nezávisle zvolené z N, CH alebo C (L);
R1 predstavuje vodík, Ci-s alkylskupinu, C2-s alkenylskupinu, C2-g alkynylskupinu, C3-7 cykloalkylskupinu, Ci-a alkoxyskupinu, halogénsubstituovanú Ci-g alkoxyskupinu, skupinu Ci-g alkyl-S(0)m-, Q1-, pyrolidinylskupinu, piperidylskupinu, oxopyrolidinyiskupinu, oxopiperidylskupinu, aminoskupinu, mono- alebo di(Ci_g alkyl·)aminoskupinu, skupinu Ci-^alkyl01-762-03-Ma
C (=0)-N (R3) - alebo C1-4alkyl-S (0) n-N (R3)pričom táto Ci-8 alkyl·-, C2-8 alkenyl- a C2-8 alkynylskupi-na je pripadne substituovaná halogénom, Cx-3 alkylskupinou, hydroxyskupinou, oxoskupinou, C>4 alkoxyskupinou, skupinou Ci-4 alkyl-S (0)ra-, C3-7 cykloalkylskupinou, kyanoskupinou, indanylskupinou, 1,2,3,4-tetrahydronaftylskupinou, 1,2-dihydronaftylskupinou, pyrolidinylskupinou, piperidylskupinou, oxopyrolidinylskupinou, oxopiperidylskupinou, skupinou Q1-, Q1 —C (=0) —, ζΖ-Ο-, Q1-S (0)m-, Q1-Ci-4alkyl-O-, Q1-Ci-4alkyl-S (0)m-, Q^Cx^alkyl-C (0)-N (R3)-, Q1-C1_4alkyl-N(R3)- alebo Ci-4alkyl-C (0) -N (R3)-;
Q1 predstavuje 5- až 12členný monocyklický alebo bicyklický aromatický kruh, ktorý prípadne obsahuje až 4 heteroatómy zvolené z kyslíka, dusíka a síry a je prípadne substituovaný halogénom, Ci-4 alkylskupinou, halogénsubstituovanou Ci-4 alkylskupinou, hydroxyskupinou, Ci-4 alkoxyskupinou, halogénsubstituovanou Ci-4 alkoxyskupinou, Ci-4 alkyitioskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, monoalebo di(Ci-4alkyl)aminoskupinou, kyanoskupinou, skupinou HO-Ci-4 alkyl, Ci_4 alkoxy-Ci_4alkylskupinou, Ci_4 alkylsulfonylskupinou, aminosulfcnylskupinou, skupinou Ci-4 alkyl-C (=0)-, HO(O=)C-, C1-4alkyl-0 (0=) C-, R3N (R4) C (=0)-, Ci_4 alkylsulfonylaminoskupinou, C3_7 cykloalkylskupinou, skupinou R3C(=O)N(R4) - alebo NH2(HN=)C-;
A predstavuje 5- až ôčlenný monocyklický aromatický kruh, ktorý prípadne obsahuje až 3 heteroatómy zvolené z kyslíka, dusíka a síry a je prípadne substituovaný až 3 substituentmi zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, Ci-4 alkylskupiny, halogénsubstituovanej Ci-4 alkylskupiny, hydroxyskupiny, Ci-4 alkoxyskupiny, halogénsubstituovane j Ci-4 alkoxyskupiny, Ci_4alkyltioskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, mono- a di (Ci-4 alkyl) aminoskupiny, kyanoskupiny, skupiny HO-Ci-4 alkyl, C i_4 alkoxy01-762-03-Xa
-Cj-íjalkylskupiny, C~i-4 alkylsulfonylskupiny, aminosulfonyiskupinv, acetylskupiny, skupiny R3N (R4)C (=0)
HO(O=)C-, Ci-4alkyl-0 (0=) C-, Ci_4 alkylsulfonylaminoskupiny, C3_7 cykloalkylskupiny, skupiny RJC (=0) N (R4) a NH2(HN=)C-;
B predstavuje halogénsubstituovaný Ci-6 alkylén, C3-7 cykloalkylén, C2-6 alkenylén, C2-6 alkynylén, -O-Cj-s alkylén,
Ci_2 alkylén-O-Ci-2 alkylén alebo Ci-6 alkylén prípadne substituovaný oxoskupinou alebo alkylskupinou,W predstavuje skupinu NH, N-Ci-4 alkyl, 0, S, N-OR5 alebo kovalentnú väzbu;
R2 predstavuje vodík, Ci-4 alkylskupinu, hydroxyskupinu alebo Ci-4 alkoxyskupinu;
Z predstavuje 5- až 12členný monocyklický alebo bicyklický aromatický kruh, ktorý prípadne obsahuje až 3 heteroatómy zvolené z kyslíka, dusíka a síry a je prípadne substituovaný halogénom, Ci_4 alkylskupinou, halogénsubstituovanou Ci_4 alkylskupinou, Ci_4 alkenylskupinou, Ci_4 alkynylskupinou, hydroxyskupinou, Ci-4 alkoxyskupinou, halogénsubstituovanou C3-4 alkoxyskupinou, Ci_4 alkyltioskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, mono- alebo di(Ci-4 alkyl)aminoskupinou, kyanoskupinou, skupinou H0-Ci-4alkyl, Cx_4 alkoxy-C1_4alkylskupinou, Ci_4 alkylsulf onylskupinou, aminosulfonylskupinou, skupinou Ci-4 alkyl-C (=0)-, R3C (=0) N (R4)-, HO(O=)C- alebo Ci-4alkyl0(0=)0-, Ci-4 alkylsulfonylaminoskupinou, C3-7 cykloalkylskupinou, skupinou NH2(HN=)C-, Q2-S(O)m-, Q2-0-,
Q2-N (R3) - alebo Q2-;
L predstavuje halogén, Ci_4 alkylskupinu, halogénsubstituovanú Cj-q alkylskupinu, hydroxyskupinu, Ci-4 alkoxyskupinu, halogénsubstituovanú C4_4 alkoxyskupinu,
Ci_4 alkyltio01-762-03-Ma skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, mono- alebo di(Ci-4 alkyl)aminoskupinu, kyanoskupinu, skupinu HO-C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy-Ci-4alkylskupinu, Ci_4 alkylsulfonylskupinu, aminosulfonylskupinu, skupinu Ci-4alkylC (=0)HO[O=)C-, Ci-4alkyl-0 (0=) C-, Ci-4 alkylsulfonylaminoskupinu, C3-7 cykloalkylskupinu, skupinu R3C(=0)N(R4)-, NH2(HN=)C-, R3N(R4)C(=O)-, R3N (R4) S (0) m-, Q2-, Q2-C(=O)-, Q2-0-, Q2-Ci_4alkyl-O-, alebo dve susedné skupiny L sú prípadne spojené za vzniku alkylénového reťazca s 3 alebo 4 členmi, kde jeden alebo dva atómy uhlíka, ktoré spolu nesusedia, sú prípadne nahradené atómami kyslíka;
m predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;
R3 a R4 sú nezávisle zvolené z vodíka a Ci_4 alkylskupiny;
R5 predstavuje vodík, C!_4 alkylskupinu alebo skupinu Ci-4 alkyl-(0=) C- alebo C!_4 alkyl-O-(0=)C-; a
Q2 predstavuje 5- až 12členný monocyklický alebo bicyklický aromatický kruh alebo 5- až 12členný tricyklický kruh, ktorý prípadne obsahuje až 3 heteroatómy zvolené z kyslíka, dusíka a síry, pričom 5- až 12členný monocyklický alebo bicyklický aromatický kruh je prípadne substituovaný halogénom, Ci_4 alkylskupinou, halogénsubstituovanou Ci_4 alkylskupinou, Ci_4 alkenylskupinou, Ci-4 alkynylskupinou, hydroxyskupinou, Ci_4 alkoxyskupinou halogénsubstituovanou Ci-4 alkoxyskupinou, Ci-4 alkyltioskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, mono- alebo di(Ci_4 alkyl) aminoskupinou, kyanoskupinou, skupinou HO-Ci-4 alkyl, Ci-4 alkoxy-Ci-4alkylskupinou, Ci_4 alkylsulfonylsku pinou, aminosulfonylskupinou, skupinou Ci_4alkyl-(0=)C-, R3 (R4) C (=0) N-, HO(O=)C~, Ci-4 alkyl-0 (0=) C-, Cú-4 alkyl-sulfonylaminoskupinou, C3-7 cykloalkylskupinou, skupinou Ci-4 alkyl-C (=0) NH- alebo NH2(HN=)C-;
01-762-03-Ma alebo jej farmaceutický vhodná sol.
Podlá iného aspektu je predmetom vynálezu spôsob identifikácie činidla, ktoré selektívne inhibuje aktivitu EP4 in vivo, ktorého podstata spočíva v tom, že sa činidlo podá zvieraciemu modelu reumatoidnej artritídy, na ktorom sa činidlo identifikuje ako činidlo selektívne inhibujúce aktivitu EP4 alebo selektívne viažuce EP4, a mieri sa zápal kĺbu, zdurenie kĺbu, ankylóza kĺbu, inerleukin (IL)-6, SAA proteín a/alebo hybnosť kĺbu, pričom činidlo je identifikováné ako činidlo selektívne inhibujúce aktivitu EP4 in vivo, pokiai vyvoláva potlačenie kĺbového zápalu, zníženie zdurenia kĺbu, zníženie ankylózy kĺbu, zníženie interleukinu (IL)-6, zníženie SAA proteínu a/alebo zvýšenie hybnosti kĺbu u zvieraťa.
Pojmy, ktoré sa v tomto opise a pripojených nárokoch používajú, budú odborníkom v tomto odbore úplne zrozumitelné. Ďalej sú však uvedené významy takých výrazov, ktoré im patria, pokiai to nie je uvedené inak.
Pod pojmom aktivita receptoru EP4 alebo aktivita EP4 sa rozumie zvýšenie hladiny cAMP po stimulácii PGE2 sprostredkovanej EP4 .
Pod pojmom činidlo, ktoré inhibuje aktivitu EP4 alebo inhibítor EP4 sa rozumie činidlo, ktoré znižuje alebo zoslabuje biologickú aktivitu receptoru EP4. Ako také činidlá je možné uviesť proteíny, ako antí-EP4 protilátky, nukleové kyseliny, aminokyseliny, peptidy, sacharidy, malé molekuly (organické alebo anorganické) alebo akékoľvek iné zlúčeniny alebo kompozície, ktoré znižujú aktivitu receptoru EP4 tak, že buď znižujú množstvo receptoru EP4, ktoré je prítomné v bunke, alebo znižujú väzbovú alebo signalizačnú aktivitu receptoru EP4 .
ΟΙ - 7 62 - Ο3-Ma
Selektívnym inhibítorom EP4 je činidlo, ktoré inhibuje aktivitu EP4 pri IC50, ktorá je aspoň desaťkrát, prednostne stokrát nižšia, ako je IC50 v prípade inhibície aktivity EP1, EP2 alebo EP3, stanovenej pri použití štandardných postupov, ktoré sú v tomto odbore známe.
Pod pojmom alkyl, ako sa používa v tomto texte, sa rozumie jednoväzný uhľovodíkový zvyšok, ktorého neobmedzujúcimi príkladmi sú metyl-, etyl-, propyl-, izopropyl-, η-butyl-, izobutyl-, sek-butyl-, terc-butyl-, neopentylskupina apod.
Pod pojmom alkenyl, ako sa používa v tomto texte, sa rozumie uhľovodíkový zvyšok, ktorý obsahuje aspoň jednu dvojnú väzbu. Ako neobmedzujúce príklady alkenylskupín je možné uviesť etenyl-, propenyl-, 1-butenyl-, 2-butenylskupinu apod.
Pod pojmom alkynyl, ako sa používa v tomto texte, sa rozumie uhľovodíkový zvyšok, ktorý obsahuje aspoň jednu trojitú väzbu. Ako neobmedzujúce príklady alkynylskupín je možné uviesť etynyl-, propynyl-, Ι-butynyl-, 2-butynylskupinu apod.
Pod pojmom halogén, ako sa používa v tomto texte, sa rozumie fluór, chlór, bróm alebo jód, prednostne fluór alebo chlór.
Pod pojmom cykloalkyl, ako sa používa v tomto texte, sa rozumie nasýtený karbocyklický zvyšok. Ako neobmedzujúce príklady cykloalkylskupín je možné uviesť cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklohexyl-, cykloheptyl-, cyklooktyl-, cyklononyl-, cyklodecylskupinu apod.
Pod pojmom alkoxy, ako sa používa v tomto texte, sa rozumie O-alkylskupina, kde alkyl má hore uvedený význam.
— 7 62 — Ο3—Ms
Pod pojmom monocyklický aromatický kruh, ako sa používa v tomto texte, sa rozumie monocyklický aromatický karbcyklický alebo heterocyklický kruh (ktorý obsahuje 0 až 4 heteroatómy zvolené z kyslíka, dusíka a síry). Ako neobmedzujúce príklady tohto pojmu je možné uviesť fenyl-, pyrazolyl-, furyl-, tienyl-, oxazolyl-, tetrazolyl-, tiazolyl-, imidazolyl-, tiadiazolyl-, pyridyl-, pyrimidinyl-, pyrolyl-, tiofenyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, izoxazolyl-, izotiazolyl-, triazolyl-, furazanylskupinu apod.
Pod pojmom bicyklický aromatický kruh, ako sa používa v tomto texte, sa rozumie monocyklický alebo bicyklický aromatický karbocyklický alebo heterocyklický kruh (ktorý obsahuje 0 až 4 heteroatómy zvolené z kyslíka, dusíka a síry). Ako neobmedzujúce príklady tohto pojmu je možné uviesť naftyl-, benzofuryl-, izobenzofuryl-, benzotiofenyl-, indolyl-, izoindolyl-, benzoxazolyl-, benzotiazolyl-, indazolyl-, benzimidazolyl-, chinolyl-, izochinolyl-, cinnolinyl-, ftalazinyl·-, chinazolinyl-, chinoxalinylskupinu apod.
Pod pojmom alkylén, ako sa používa v tomto texte, sa rozumie nasýtený uhľovodík (s reťazcom priamym alebo rozvetveným) , z ktorého terminálnych atómov uhlíka je odstránený atóm vodíka, ako metylén, etylén, propylén, butylén, pentylén, hexylén apod.
Pod pojmom cykloalkylén, ako sa používa v tomto texte, sa rozumie dvojväzná cykloalkylová skupina. Ako neobmedzujúce príklady pojmu cykloalkylén je možné uviesť cyklopropylén, cyklobutýlén, cyklopentylén, cyklohexylén a cykloheptylén apod.
Pod pojmem alkenylén, ako sa používa v tomto texte, sa rozumie priama alebo rozvetvená uhľovodíková spojovacia skupina, ktorá obsahuje aspoň jednu dvojnú väzbu. Ako neobmedzu01-762-C3-Ma júce príklady tohto pojmu je možné uviesť skupiny vzorca -CH=CH-, -CH=CHCH-, -CH=CHCH(CH3) - apod.
Pod pojmom alkynylén, ako sa používa v tomto texte, sa rozumie priama alebo rozvetvená uhľovodíková spojovacia skupina, ktorá obsahuje aspoň jednu trojitú väzbu. Ako neobmedzujúce príklady tohto pojmu je možné uviesť skupiny vzorca -OC-, -C-OCCH2-, -OCCH(CHa)- apod.
Pod pojmom tricyklický kruh, ako sa používa v tomto texte, sa rozumie nasýtený karbocyklický zvyšok. Ako neobmedzujúce príklady tohto pojmu je možné uviesť adamantyl, tricyklo [5,2,1, O2'6] dekán apod.
Ako významy výrazu dve susedné skupiny L sú prípadne spojené za vzniku alkylénového reťazca s 3 alebo 4 členmi, kde jeden alebo dva atómy uhlíka, ktoré spolu nesusedia, sú prípadne nahradené atómami kyslíka je možné uviesť skupiny -0-CH2-0-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2CH2-, -CH2CH2-O-, -O-CH2CH2-O-, -CH2CH2CH2-O-, -O-CH2CH2CH2-, -CH2-O-CH2CH2-, -CH2CH2-O-CH2apod., ale nielen ich.
Pod pojmom aryl, ako sa používa v tomto texte, sa rozumie aromatický zvyšok. Ako neobmedzujúce príklady aromatických zvyškov je možné uviesť fenyl-, naftyl-, tetrahydronaftyl-, indanyl-, bifenylskupinu apod.
Pod pojmom chrániaca skupina, ako sa používa v tomto texte, sa rozumie chrániaca skupina hydroxyskupiny alebo aminoskupiny zvolená z typických chrániacich skupín hydroxyskupiny alebo aminoskupiny, ktoré sú opísané v publikácii Protective Groups in Organic Synthesis, ed. T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 1991).
Pod pojmom liečenie, ako sa používa v tomto texte, sa rozumie reverzovanie, zmierňovanie, zastavenie progresie,
01—7S2-03-Ma alebo prevencia poruchy alebo stavu, ku ktorému sa tento pojem vzťahuje, alebo jedného alebo viacerých symptómov takej poruchy alebo stavu.
Iné znaky a výhody tohto vynálezu budú zrejmé z nasledujúceho podrobného opisu a pripojených nárokov. Hoci je vynález opísaný v spojení s konkrétnymi realizáciami, jeho iné obmeny a modifikácie, ktoré je možné uskutočniť, takisto tvoria jeho súčasť a rovnako spadajú do rozsahu pripojených nárokov. Do rozsahu vynálezu všeobecne spadajú všetky jeho ekvivalenty, obmeny, použitia alebo prispôsobenia, vrátane odchýlok, ktoré sú zrejmé alebo obvyklé v tomto odbore, pokial vychádzajú z ducha vynálezu. Čo sa týka prípravy a použitia nukleových kyselín a polypeptidov, je ďalšie vodidlo možné nájsť v štandardných príručkách molekulárnej biológie, náuky o bielkovinách a imunológie (pozri napríklad Davis et al.,
Basic Method in Molecular Biology, Elsevier Sciences Publishing, Inc., New York, NY, USA, 1986; Hames et al.,
Nucleic Acid Hybridization, IL Press, USA, 1985; Molecular Cloning, Sambrook et al., Current Protocols in Molecular Biology, ed. Ausubel et al., John Wiley and Sons; Curent Protocols in Human Genetics, ed. Dracopoli et al., John Wiley and Sons; Current Protocols in Protein Science, ed. John E. Coligan et al., John Wiley and Sons; and Current Protocols in Immunology, ed. John E. Coligan et al., John Wiley and Sons). Všetky tieto publikácie sú citované náhradou za prenesenie ich obsahu do tohto textu.
Opis obr. na výkresoch
Na obr. 1 je znázornený stĺpcový graf závažnosti artritických symptómov u myší divokého typu (tmavé stĺpce) a myší s knockoutom EP receptoru (biele stĺpce) (*p<0,05, Mann-Whitneyov test).
01-7 62-03-Ka
Na obr. 2 je znázornený stĺpcový graf incidencie artritických symptómov u myší divokého typu (tmavé stĺpce) a myší s knockoutom EP receptoru (biele stĺpce) (*p<0,05, Mann-Whitneyov test).
Na obr. 3 je znázornený stĺpcový graf počtu kĺbov postihnutých u myší divokého typu (tmavé stĺpce) a myší s knockoutom EP receptoru (biele stĺpce) (*p<0,05, Mann-Whitneyov test).
Na obr. 4 je graficky znázornený časový priebeh vývoja artritických symptómov u myší divokého typu (tmavé štvorčeky) a myší s knockoutom EP receptoru (biele štvorčeky) (*p<0,05, Študentov t-test iba posledný deň štúdie).
Na obr. 5 je graficky znázornený účinok antagonistu EP4, zlúčeniny A, pri znižovaní opuchu na ipsilaterálnej končatine u potkanov s adjuvansovou indukovanou artritídou (*p<0,05, *’p<0,01, ***p<0,005; významný rozdiel od skupiny nemocných zvierat neliečených zlúčeninou, stanovené t-testom alebo MannWhitneyovým Rank Sum testom).
Na obr. 6 je graficky znázornený účinok antagonistu EP4, zlúčeniny B, pri znižovaní opuchu na ipsilaterálnej končatine u potkanov s adjuvansovou indukovanou artritídou (*p<0,05, **p<0,01; významný rozdiel od skupiny nemocných zvierat neliečených zlúčeninou, stanovené t-testom alebo Mann-Whitneyovým Rank Sum testom).
Na obr. 7 znázornený stĺpcový graf účinkov antagonistov EP4, zlúčeniny A a zlúčeniny B, pri znižovaní artritických skóre končatín potkanov s adjuvansovou indukovanou artritídou (*p<0,05, **p<0,01; významný rozdiel od skupiny nemocných zvierat neliečených zlúčeninou, stanovené t-testom alebo MannWhitneyovým Rank Sum testom).
01-762-03-Ma
Nasleduje podrobnejší opis vynálezu.
Predmetom vynálezu je spôsob liečenia symptómov reumatoidnej artritídy, pri ktorom sa podáva činidlo, ktoré inhibuje aktivitu EP4. Tento vynález je založený na zistení, že myši s knockoutom EP4 sú po indukcii choroby podaním protilátky prori kolagénu typu II (experimentálny model reumatoidnej artritídy) relatívne rezistentné voči rozvíjajúcim sa symptómom artritídy. Predmetom vynálezu sú tiež spôsoby identifikácie činidiel, ktoré inhibujú aktivitu EP4 in vivo, na použitie napríklad ako liečivá proti reumatoidnej artritíde.
Spôsoby liečenia
Činidlá identifikované ako inhibitory EP4 sa podávajú v dávke, ktorá je dostatočná na potlačenie kĺbového zápalu, zníženie zdurenia kĺbu, zníženie ankylózy kĺbu, zníženie interleukinu (IL)-6, zníženie sérového amyloidného proteínu A (SAA) a/alebo zvýšenie hybnosti kĺbu u zvieraťa. Také terapeuticky účinné množstvá sa stanovujú pri použití rutinných optimalizačných postupov v závislosti od konkrétneho liečeného stavu, stavu pacienta, spôsobu podávania, použitej formulácie, hodnotenia ošetrujúceho lekára a iných faktorov, ktoré odborníkom v tomto odbore budú zrejmé v svetle tohto popisu.
Činidlá, ktoré inhibujú aktivitu EP4 je možné začleňovať do terapeutických kompozícií. Také inhibitory EP4 môžu byť malé molekuly, nukleové kyseliny, napríklad EP4 antisense nukleové kyseliny, aminokyseliny, peptidy, sacharidy a antiEP4 protilátky. V prednostnom rozpracovaní sa také činidlá miešajú s farmaceutický vhodnými vehikulmi na dodávku liečiva alebo nosičmi. Ako príklady EP4 protilátok je možné uviesť protilátky polyklonálne, monoklonálne, humanizované, antiidiotypové, chimérické alebo protilátky s jediným reťazcom, fragmenty Fab, F(ab')2 a fragmenty Fab expresnej knižnice,
01-7 62-03-Ma scFV molekuly a ich fragmenty viažuce epitop. Antisense polynukleotid inhibujúci expresiu génu alebo mRNA pre EP4 je možné pripravovať pri použití štandardných spôsobov (pozri Agrawal et al., Methods in Molecular Biology: Protocols for Oligonucleotides and Analogs, zv. 20 (1993)).
Do rozsahu pojmu farmaceutický vhodné vehikulum na dodávku liečiva spadajú rozpúšťadlá, disperzné médiá, povlaky, antibakteriálne a antifungálne činidlá, izotonizačné činidlá a činidlá spomaľujúce absorpciu, ktoré sú kompatibilné s farmaceutickým podávaním. Vehikulum tiež môže zahŕňať iné účinné alebo inertné zložky a/alebo môže byť svojim zložením zacielené na kĺbové tkanivo.
Terapeutická kompozícia sa formuluje tak, aby bola kompatibilná sa zamýšľaným spôsobom podávania. Ako neobmedzujúce príklady spôsobov podávania je možné uviesť podávanie parenterálne, napríklad intravenózne, intradermálne, subkutánne, perorálne (napríklad požitím alebo inhaláciou), transdermálne (topické), transmukozálne a rektálne. Roztoky alebo suspenzie je možné pripravovať spôsobom opísaným v Remington's Pharmaceutical Sciences (18. vydanie, ed. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA, USA (1990)).
Terapeutickú účinnosť takých inhibítorov EP4 je možné stanoviť v svetle tohto opisu pri použití štandardných postupov na bunkových kultúrach alebo skúšobných zvieratách, ktorými sa stanoví napríklad ED50 (dávka, ktorá je terapeuticky účinná pri 50 % populácie).
Údaje získané skúškami na bunkových kultúrach a skúšobných zvieratách je možné použiť pri určovaní výšky dávok určených pre človeka. Dávkovanie môže kolísať v závislosti od formulácie a spôsobu podávania. Pri akomkoľvek inhibítore EP4, ktorý sa používa pri spôsobe podľa vynálezu, je terapeuticky účinnú dávku možné predbežne stanoviť na základe skúšok na
01-762-Ο 3-Ma bunkovej kultúre. Dávku je možné stanoviť na zvieracích modeloch, čím sa získa rozmedzie koncentrácie v plazme, ktoré zahŕňa IC50, ako bola stanovená na bunkovej kultúre. Také informácie je možné použiť za účelom presnejšieho stanovenia dávkovania pre človeka. Koncentráciu v plazme je možné merať napríklad vysoko účinnou kvapalinovou chromatografiou.
Odborníkovi v tomto odbore bude zrejmé, že dávkovanie a časové parametre, ktoré sú nezbytné pri efektívnom liečení cicavca, môžu byť ovplyvnené určitými faktormi, ako je závažnosť choroby alebo poruchy, predchádzajúce liečenie, celkový zdravotný stav a/alebo vek cicavca a prítomnosť iných chorôb. Liečenie cicavcov pri použití terapeuticky účinného množstva EP4 môže zahŕňať jednorázové liečenie alebo sled liečení.
V prípade anti-EP4 protilátok je prednostná dávka zvyčajne 10 mg/kg až 20 mg/kg telesnej hmotnosti. Čiastočne humanizované protilátky a úplne humánna protilátka majú zvyčajne dlhší polčas ako protilátky iné. Je teda možné podávať dávky nižšie alebo dávky aplikovať s nižšou frekvenciou. Na stabilizáciu protilátok a uľahčenie ich absorpcie a penetrácie tkanivom je možné využiť modifikácie, ako je lipidácia.
Spôsob lipidácie protilátok je opísaný v Cruikshank et al.
(J. Acquired Immune Deficiency Syndromes Hum. Retrovirol.
14: 193, 1997).
Ako inhibítory (napríklad antagonisty) EP4, ktoré je možné podávať, je možné uviesť imidazolové zlúčeniny všeobecného vzorca I s anelovanou aryl- alebo heteroarylskupinou, ktoré sú opísané ďalej a v US predbežnej prihláške 60/241 825 podané 19. októbra 2000 a prihláške podanej približne 10. okróbra 2001 (Akiyoshi et al.) s názvom Imidazolové zlúčeniny s anelovanou aryl- alebo heteroarylskupinou ako analgetické činidlá. Ako iné inhibítory EP4, ktoré je možné použiť, je
Cl-762-03-Ma možné uviesť látky opísané v EP 0 985 663, WO 00/15608, WO 00/03980, WO 98/55468, WO 00/01874, WO 01/42281, WO 01/02855, WO 01/10426, WO 00/16760, WO 00/18744, WO 00/16760, WO 00/21532, WO 00/18405, EP 0 855 389, GB 2 330 307 a GB 2 075 503 .
Príklad A
1. Potlačenie symptómov reumatoídnej artritídy u myší s knockoutom EP4 receptoru
Spôsoby
Vytvorenie geneticky modifikovaných myší
Myši s knockoutom receptoru EPI (EP1-KO), EP2 (EP2-KO), EP3 (EP3-KO) a EP4 (EP4-KO) sa získajú hore opísaným spôsobom (Stock et al., J. Clin. Invest. 107: 325 až 331, 2001; Tiliay et al., J. Clin. Invest. 103: 1539 až 1545, 1999; Fleming et al., Am. J. Physiol. 275: F995 až 961, 1998; Nguyen et al., Náture, 390: 78 až 84, 1997). Myši EP1-KO sa udržujú na genetickom pozadí DBAl/lacJ. Myši EP2-KO a EP4-KO sa udržujú na genetickom pozadí 129xDBA/2xC57/B16. Ako kontrolné zvieratá sa použijú EP2 a EP4 myši divokého typu (WT) z rovnakého vrhu. Myši EP3-KO sa udržujú na genetickom pozadí 129Sv/Ev. Všetky skúšky sa uskutočňujú na myšiach starých 8 až 10 týždňov (s hmotnosťou asi 20 g).
Indukcia a vizuálne hodnotenie reumatoídnej artritídy
Artritída sa pri myšiach indukuje pri použití monoklor.álnej protilátky proti kolagénu typu II (aplikácia mAb) . mAb sa aplikuje tak, že sa myšiam v deň 0 intraperitoneálnou (i.p.) injekciou podá koktail monoklonálnych protilátok (Chemicon International Inc., Temecula, CA, USA) (400 μΐ, 10 mg/ml). Po 24 hodinách sa myšiam i.p. injekciou podá lipopolysacr.arid (LPS) (100 μΐ, 0,25 mg/ml (Chemicon Internacionál
01-762-03-Ma
Inc.). 10 dní po injekcii protilátok sa artritída hodnotí ako stupeň zdurenia, začervenenia a ankylózy kĺbov. Súhrn všetkých vizuálnych faktorov na jednej končatine sa ohodnotí skóre 0 až 3 a zviera sa teda ohodnotí celkovým skóre 0 až 12.
Histologické hodnotenie
V deň 10 po injekcii protilátok (deň 10) sa zvieratá šetrne usmrtia (udusením CO2) . Vzorky tkanív sa podrobia komplexnému histologickému hodnotenie, ktoré zahŕňa hodnotenie štruktúry chrupky, celulárnosti, farbenie Safraninom-0 indikujúcim kyslé mukopolysacharidy a zápalu a hyperplázie synóvie, a tak sa získajú modifikované Mankinove skóre (Mankin et al., J. Bone and Joint Surgery 53: 523 až 537, 1971). Toto skóre, ktoré bolo pôvodne vyvinuté na kvantifikáciu zmien kĺbovej chrupky u ľudí trpiacich osteoartritidou, bolo prispôsobené hlodavcom tak, aby odrážalo ich velkosť a zahŕňalo zápal synóvie. Skóre sú založené na stupnici 0 až 4 (stupeň 4 najťažšie artritické symptómy), pričom stúpajú s relatívnou závažnosťou v rámci spektra lézií pozorovaných pri týchto skúškach.
9A4 imunohistochemické farbenie sa vykonáva skôr opísaným spôsobom (Otterness et al., Matrix Biology 18: 331 až 341, 1999). Skóre stúpa takto: 0 - normálna chrupka, 4 = difúzne zafarbenie odráža závažné poškodenie kosti a chrupky.
Zhromaždenie séra
Po eutanázii sa myši vykrvácajú srdcovou punkciou. Pri použití mierneho podtlaku sa krv zhromaždí v skúmavkách na separáciu séra Microtainer® (Becton Dickenson, Franklin Lakes, NJ, USA) a 10 minút centrifugujú pri 1000 x g a 4°C. Sérová frakcia sa zhromaždí a uchováva pri -20°C až do stanovenia hladiny PGE2 (Cayman Chemical, Ann Arbor, MI, USA), IL-6 (R&D
01-762-03-Ma
Systems, Inc., Minneapolis, MN, USA) a sérového amyloidu A (SAA) (Biosource International, Camarillo, CA, USA).
Zhromaždenie exsudátu
Peritoneálne makrofágy sa zhromaždia tak, že sa z brucha myší usmrtených v deň 10 odstráni koža a do peritoneálnej dutiny sa vstriekne 8 ml premývacej kvapaliny (500 ml Hanksovho vyváženého solného roztoku, 1 ml 1% EDTA). Roztok z peritoneálnej dutiny sa zhromaždí a umiestni do 50ml kónických polystyrénových skúmaviek na ľade. Vzorky sa 10 minút centrifugujú pri teplote miestnosti a 300 x g. Premývacia kvapalina (obsahujici peritoneálne exsudáty) sa izoluje a až do skúšky uchováva pri -20°C. Hladina interleukinu (IL)-6 a PGE2 sa mieri skôr opísaným postupom. Celkový obsah proteínu sa stanoví BCA stanovením (Pierce Chemical, Rockford, IL, USA).
Kultúra peritoneálnych makrofágov
Po zhromaždení peritoneálnych makrofágov pri použití hore uvedeného spôsobu sa bunky dvakrát premyjú premývacou tekutinou a dvakrát modifikovaným DMEM (DMEM, 1% fetálne hovädzie sérum, 1% penicilín/streptomycín) a resuspendujú v 10 ml modifikovaného DMEM. Koncentrácia buniek sa riedením upraví na 106/ml DMEM. Bunky sa navzorkujú na 96-jamkovej platne (100 μΙ/jamka) a inkubujú 1 až 2 hodiny pri 37°C v atmosfére 95% O2 a 5% CO2. Po inkubácii sa supernatant odstráni tak, že sa platne preklopia v sterilnej komore pre tkanivové kultúry.
Každá jamka sa premyje dvakrát PBS a makrofágy sa inkubujú 18 hodín pri 37°C v atmosfére 95% 02 a 5% C02. Supernatanty sa opatrne oddelia a až do analýzy IL-6, uskutočnenej hore uvedeným spôsobom, sa uchovávajú pri -20°C.
Hladina β-hexaminidázy sa mieri v bunkových lyzátoch zo zostávajúcich makrofágov a použije sa na normalizáciu variability počtu buniek. Po zhromaždení supernatantov sa peritoC<-762-C)3-Ma neálne makrofágy lyžujú tak, že sa do každej jamky pridá 200 μΐ lyzačného tlmivého roztoku (25mM HEPES, pH 7, 0,5% Triton X-100, 250mM chlorid sodný a inhibítory proteinázy (pepstatin, pg/ul; leupeptin, 1 pg/μΐ, 0,lmM fenylmetylsulfonylchlorid, všetky dostupné od firmy Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, USA) . Platne sa 30 minút inkubujú na lade a zhromaždia sa lyzáty. Vzorky lyzátu (10 μΐ) sa spoja s 50 μΐ substrátu (50mM citran sodný, pH 4, 0,2% Triton X-100, 2mM p-nitrofenyl N-acetyl-beta-D-glukózamín (Sigma Chemical Co.) a inkubujú 60 minút pri 37°C. Reakcia sa ukončí 100 μΐ uhličitanového blokovacieho roztoku (0,llM uhličitan sodný, 0,09M hydrogenuhličitan sodný, konečné pH asi 10). Absorbancia sa odčíta pri 415 nm.
Kvantitatívne stanovenie mRNA
Pečeňové a peritoneálne makrofágy myší usmrtených v deň 10 sa zoberú a uchovávajú v zmrazenom stave na suchom lade. Všetka RNA sa izoluje pri použití stĺpcov Maxiprep (Qiagen, Valencia, CA, USA) a až do stanovenia uchováva pri -80°C. Stanovia sa absorbancie pri 260 a 280 nm, na základe ktorých je možné určiť koncentráciu a čistotu RNA. Pomer A26o : A2go je pri všetkých vzorkách vyšší alebo rovný 1,7. Hladiny glyceraldehyd 3-fosfát dehydrogenázy (GAPDH) a IL-1 mRNA sa určia enzymatickým imuno-stanovením (Quantikine®, R&D systems). Hladina GADPH sa použije pri normalizácii hladiny IL-1 mRNA.
EP4 mRNA sa pri pečeňových a peritoneálnych makrofágoch myší WT a EP4-KO mieri reverznou transkripčnou polymerázovou reťazovou reakciou (RT-PCR) pri použití sense prajmeru ggtcatcttactcatcgccacctctc (SEQ ID NO: 1) a antisense prajmeru tcccactaacctcatccaccaacag (SEQ ID NO. 2) (Suzawa et al., Endocrinology 141, 1554 až 1559, 2000). Podmienky: 94°C počas hodín; 30 cyklov 30 sekúnd pri 94°C, 30 sekúnd pri 65°C a 60 sekúnd pri 75°C; a 2 minúty pri 72°C.
01-762-03-Ma
Výsledky
Vizuálne skóre artritídy
Pri každom kmeni knockout myší a jemu zodpovedajúcej WT genetickej kontrole sa hodnotí rozvoj reumatoidnej artritídy po aplikácii mAb. Príznaky artritídy sa pri WT myšiach objaví 3 až 4 dni po aplikácii mAb a dosiahnu maximum v deň 10. Konečné hodnotenie rozvoja artritídy sa teda pri všetkých líniách myší vykonáva v deň 10. Všetky štyri genetické kontroly divokého typu v deň 10 vykázali porovnateľné skóre artritídy, čo ukazuje, že rozdiely v genetickom pozadí nevedú k detekovatelným rozdielom v závažnosti (obr. 1) a/alebo incidencii (obr. 2) choroby.
Myši EP1-KO, EP2-KO a EP3-KO, ktorým bola podaná mAb, v porovnaní so zodpovedajúcou WT kontrolou nevykazujú významné rozdiely v indidencii alebo závažnosti artritických symptómov. Oproti tomu myši EP4-KO, ktorým bola podaná mAb, v porovnaní s WT kontrolou, ktorej bola podaná mAB, vykazujú významne nižšiu závažnosť symptómov (obr. 1), počet jedincov s artritickými symptómami (obr. 2) a počet postihnutých kĺbov (obr. 3). Rozdiely v závažnosti artritídy sú zreteľné v celom priebehu rozvoja choroby v čase (obr. 4).
Histológia
Myši EP4-KO, ktorým bola podaná mAb, tiež v porovnaní s WT kontrolou, ktorej bola podaná mAb, vykazujú lepšie histologické hodnotenia, ako je zrejmé z modifikovaného Mankinovho skóre (tabulka 1). Pri WT myšiach, ktorým bola podaná mAb, sa často vyvinú závažné formy artritídy s tvorbou mnohopočetných erózií na povrchu chrupky, bunkovou hyperpláziou, úbytkom proteoglykánu a tvorbou pannu. Kĺbová chrupka myší EP4-KO, ktorým bola podaná mAb, bola významne chránená pred takým poškodením (tabulka 1). 9A4 imunohistochemické
01-762-C3-Ma vyfarbenie, ktoré koreluje s degradáciou kolagénu, je v porovnaní s myšami EP4-KO, ktorým bola podaná mAb, pri WT myšiach, ktorým bola podaná mAb, silnejšie, čo svedčí o vyššej integrite chrupky pri myšiach EP4-KO, ktorým bola podaná mAb (tabuľka 1).
Tabuľka 1
WT myši, ktorým bola podaná mAb stredná hodnota + s.e.m. (n) Myši EP4-KO, ktorým bola podaná mAb stredná hodnota + s.e.m. (n)
Mankinove skóre ll,l±0,4 (14) 4,7±0,7 (15)
9A4 skóre l,8±0,5 (14) 0,2+0,1 (15)
Klinické biomarkery artritídy súvisiace so zápalom
Klinické biomarkery artritídy sa stanovia v sére a peritoneálnych exsudátoch myší EP4-KO a WT, ktorým bola a nebola podaná mAb. Pri skupine WT myší, ktorým bola podaná mAb, je v porovnaní s kontrolnou skupinou WT myší, ktorým mAb podaná nebola, významne zvýšená hladina SAA. Oproti tomu pri myšiach EP4-KO k zvýšeniu sérovej hladiny tohto zápalového markeru, ako následku podania mAb, nedošlo (tabuľka 2).
Hladiny IL-6 v sére sa po podaní mAb zvýšili pri skupine myší EP4-KO i WT, ale pri skupine WT vo väčšom rozsahu (tabuľka 2). Hladiny IL-6 a PGE2 v peritoneálnom exsudáte majú rovnaký profil (tabuľka 2). Tieto hladiny pri myšiach EP4-KO, ktorým bola podaná mAb, boli v porovnaní so skupinou myší EP4Ko, ktorým mAb podaná nebola, vyššie, avšak významne nižšie v porovnaní so skupinou WT myší, ktorým mAb podaná bola.
01-762-03-Ma
Tabuľka 2
mAb nepodaná mÄb podaná
WT EP4-KO WT EP4-KO
Mab proti kolagénu typu II (U/pl) 30 + 1 (6) 37+3 (6) *22261276 (8) *2790+69 (8)
SAA (pg/ml) 5521138 (6) 209172 (6) *3952+1555 (8) 293+57 (8)
IL-6 v sére (pg/ml) 8 + 5 (6) 8 + 5 (6) *159+69 (8) *61+25 (8)
IL-6 v exsudáte (pg/ml) 1 + 1 (6) 1+1 (6) *19+6 (6) 6+3 (6)
pge2 v exsudáte (pg/ml) 803+608 (6) 182+48 (6) *3346+561 (8) 15411415 (8)
p < 0,05 podľa dvojcestnej ANOVA a Bonferroniho post testu
Vzhľadom na významné rozdiely hladín zápalových mediátorov zistených v peritoneálnych exsudátoch pri WT a EP4-KO myšiach, ktorým bola podaná mAb, boli vlastnosti peritoneálnych makrofágov izolovaných z týchto zvierat ďalej charakterizované hladinami IL-6.
Za základných podmienok WT makrofágy uvoľňovali viac IL-6 ako makrofágy EP4-KO ((8,6 ± 0,1 ng/ml/p-hexaminidáza OD (n =
3) verzus 5,4 ± 0,2 ng/ml/p-hexaminidáza OD (n = 3), p<0,05). Integrita signalizačných vlastností sa skúša tak, že sa WT a EP4-KO bunky inkubujú s LPS (1 pg/ml). Za týchto podmienok nie sú detekovatelné žiadne rozdiely hladín IL-6 pri WT makrofágoch a EP4-KO makrofágoch (36,416,7 ng/ml/p-hexaminidáza OD (n = 3) verzus 34,9 ± 8,2 ng/ml/3-hexaminidáza OD (n = 3)).
01-762-03-Ka mRNA v pečeňových a peritoneálnych makrofágoch
Pečeňové a peritoneálne makrofágy sa účastnia syntézy a uvoľňovania zápalových mediátorov. Medzi skupinami WT a EP4-KO myší, ktorým nebola podaná mAb, neboli detekovatelné žiadne rozdiely v hladinách IL-1 mRNA (IL-1 RNA (pg)/GAPDH RNA (pg)) (36,4±6,7 (n = 4) verzus 34,9±8,2 (n = 4)). Po podaní mAb však hladiny pri myšiach EP4-KO významne klesli (57,4±4,4 (n = 4) pri WT verzus 20,6±2,7 (n = 4) pri EP4-KO, p<0,05 na základe dvoj cestnej ANOVA) . .
Merania EP4 mRNA potvrdili expresiu EP4 v pečeni a peritoneálnych makrofágoch WT myší. Vo vzorkách EP4-KO podlá predpokladu EP4 mRNA nebola detekovaná.
2. Potlačenie symptómov reumatoidnej artritídy pri potkanoch, ktorým bol podaný antagonista EP4
Spôsoby
Indukcia adjuvansovej artritídy
Artritída sa indukuje tak, že sa samcom potkana Sprague-Dawley (115 až 145 g, Japan SLC Inc., Shizuoka, Japonsko) v deň 0 do pravej zadnej labky injekčné podá 300 pg M. tuberculosis H37 RA (Difco Laboratories Inc., Detroit, MI, USA) v 100 μΐ kvapalného parafínu (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Osaka, Japonsko) (Neuroscience 78: 843 až 850, 1997).
Podanie zlúčenín
Antagonisty EP4 všeobecného vzorca I opísaného hore (zlúčenina A a B, 60 mg/kg, bid), piroxikam (Feldene®, 3 mg/kg, qd), refekoxib (Vioxx®, 1,5 mg/kg, bid) a kontrolné vehikulum sa suspendujú v 0,1% metylcelulózy a v deň 0 až deň 14 separátne podávajú piatim skupinám potkanov v objeme 1 ml/100 g telesnej hmotnosti.
01-762-03-Ma
Hodnotenie
Objem zadnej labky sa mieri hydropletysmometrom (Ugo Basile, Comerio, Itália) v deň 0 bezprostredne pred podaním injekcie a v dni 1, 4, 7, 11 a 14 po injekcii. Zdurenie labky (%) sa vyráta podľa nasledujúceho vzorca [objem v deň X (ml) - objem v deň 0 (ml)] Zdurenie (%) = - x 100 objem v deň 0 (ml) (Agents and Actions 34, 63 až 65, 1991).
V deň 14 sa stanoví artritické skóre každej labky ďalej opísaným spôsobom. Celkové artritické skóre pre každé zviera predstavuje súčet skóre všetkých štyroch končatín (Agents and Actions 27: 356 až 358, 1989). Skóre 0 sa pridelí končatine bez artritických symptómov, skóre 1 sa pridelí končatine so začervenaním a zdurením dvoch alebo menej prstov alebo miestne na časti labky, skóre 2 sa pridelí končatine so začervenaním a zdurením viac ako dvoch prstov a miestne na časti labky alebo menej ako dvoch prstov a celej labky; a skóre 4 sa pridelí končatine so začervenaním a zdurením viac ako dvoch prstov a celej labky.
Štatistická analýza
Údaje sa vyjadria ako stredná hodnota ± SEM (n = 8) a štatistická významnosť sa hodnotí t-testom alebo MannWhitneyovým Rank Sum testom (*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,005, významná odlišnosť od skupiny nemocných neliečených zlúčeninou) .
01-762-03-Ma
Výsledky
Opuch labky pri adjuvansovej artritíde
Po injekcii adjuvansu došlo k rýchlemu zväčšeniu objemu ipsilaterálnej labky, ktoré bolo závislé od času. V dni 9 až 12 sa symptomatický artritický edém rozšíril na kĺby celého tela, a nielen na kĺby v mieste injekcie. Pri skupinách, ktoré boli liečené antagonistom EP4, zlúčeninou A a zlúčeninou B, bola počas celej skúšky významne potlačená tvorba edému na ipsilaterálnych končatinách (obr. 5 a obr. 6). V deň 14 zlúčenina A a zlúčenina B inhibovali opuch labky z 45,6 % (A) a 47,1 % (B) (tabulka 3). Tieto účinky boli porovnatelné s výsledkami skupiny liečenej piroxikamom. Skupina liečená rofekoxibom vykazuje slabšiu aktivitu.
Tabuľka 3
Inhibícia (%) na ipsilaterálnej končatine Inhibícia (%) na kontralaterálnej končatine
Zlúčenina A 45, 6’* 74,9
Zlúčenina B 47,1** 73,0
Piroxikam 50,8’* 96,2*
Rofecoxib 37,1* 25, 6
Artritické skóre
Ako je znázornené na obr. 7, skupiny liečené antagonistom EP4, zlúčeninou A a zlúčeninou B, vykazujú v deň 14 významne
01-762-03-Ma znížené artritické skóre: 34,1% zníženie v prípade zlúčeniny A a 29,6% zníženie v prípade zlúčeniny B (tabuľka 4).
Tabuľka 4
Inhibícia (%)
Zlúčenina A 34,1‘*
Zlúčenina B 29, 6**
Piroxikam 26, 7**
Rofekoxib 18, 6’
V súhrne tieto výsledky ukazujú, že liečením pri použití antagonistu EP4 sa dosahuje protizápalový účinok pri chronickej zápalovej chorobe, ako reumatoidnej artritíde, a inhibícia vzniku artritídy.
Antagonisty EP4: imidazolové zlúčeniny s anelovanou arylalebo heteroarylskupinou
Antagonistami EP4 môžu byť imidazolové zlúčeniny s anelovanou aryl- alebo heteroarylskupinou, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu I.
v v
A.
B
WyO r2''N'S^Z o o (I) a ich farmaceutický vhodné soli.
C3-762-03-Mä
V zlúčeninách všeobecného vzorca I
YL, Y2, Y3 a Y4 sú prednostne nezávisle zvolené z N, CH a
C ÍL) ;
L predstavuje halogén, C1-4 alkylskupinu, halogénsubstituovanú C1-4 alkylskupinu, hydroxyskupinu, Cx_4 alkoxyskupinu, mono- alebo di(C1-4 alkyl)aminoskupinu, halogénsubstituovanú Ci-4 alkoxyskupinu, kyanoskupinu, HO-C1-4 alkylskupinu, C1-4 alkoxy-Ci-4 alkylskupinu, C1-4 alkylsulfonylskupinu, aminosulfo nylskupinu, skupinu C1-4 alkylC(=O)~, HO(O=)C~, C1-4 alkyl-0(0=) C-, Ci-4 alkylsulfonylaminoskupinu, C3-7 cykloalkylskupinu, skupinu R3C(=0)N (R4)-, R3N (R4) C (=0)R3N (R4) S (0) m-, Q2-,
Q2-C(=0)-, Q2-0- alebo Q2-Ci_4alkyl-O-, alebo dve susedné skupiny L sú prípadne spojené za vzniku alkylénového reťazca s 3 alebo 4 členmi, kde jeden alebo dva atómy uhlíka, ktoré spolu nesusedia, sú prípadne nahradené atómami kyslíka;
m predstavuje číslo 0 alebo 2;
R3 a R4 sú nezávisle zvolené z vodíka a C1-4 alkylskupiny; a
Q2 predstavuje 5- až 12členný monocyklický alebo bicyklický aromatický kruh alebo 8- až 12členný tricyklický kruh prípade obsahujúci až 3 heteroatómy zvolené z kyslíka, dusíka a síry, pričom 5- až 12členný monocyklický alebo bicyklický aromatický kruh je prípadne substituovaný halogénom, C1-4 alkylskupinou, halogénsubstituovanou Ci_4 alkylskupinou, C1-4 alkenylskupinou, C1-4 alkynylskupinou, hydroxyskupinou, C1-4 alkoxyskupinou, halogénsubstituovanou C1-4 alkoxyskupinou, Ci_4 alkyitioskupinou, mono- alebo di(Ci-4 alkyl)aminoskupinou, kyanoskupinou, HO-C1-4 alkylskupinou, C1-4 alkoxy-Cx-4 alkylskupinou, C1-4 alkylsulfonylskupinou, aminosulfonylskupinou, skupinou Ci_4 alkyl-(0=) C-, R3 (R4) C (=0) N-,
01-762-03-Ma
HO(O=)C-, Ci_4 alkyl-0(0=)C-, C1-4 alkylsulfonylaminoskupinou,
C3-7 cykloalkylskupinou alebo skupinou C1-4 alkyl-C(=0)NH-, vo výhodnejšom rozpracovaní
Y1, Y2, Y3 a Y4 sú nezávisle zvolené z N, CH a C (L);
L predstavuje halogén, C1-4 alkylskupinu, halogénsubstituovanú C1-4 alkylskupinu, hydroxyskupinu, C1-4 alkoxyskupinu, mono- alebo di(Ci_4 alkyl)aminoskupinu, halogénsubstituovanú Cx-4 alkoxyskupinu, kyanoskupinu, HO-Cí-4 alkylskupinu, C1-4 alkylsulfonylskupinu, aminosulfonylskupinu, skupinu Ci_4 alkylC(=O)-, HO(O=)C-, C1-4 alkyl-0 (0=) C-, C1-4 alkylsulfonylaminoskupinu, C3-7 cykloalkylskupinu, skupinu R3C (=0) N (R4)-,
R3N (R4) C (=0)-, R3N(R4)S (0)m-, Q2-, Q2-C(=O)-, Q2-0- alebo Q2-Ci-4alkyl-O-, alebo dve susedné skupiny L sú prípadne spojené za vzniku alkylénového reťazca s 3 alebo 4 členmi, kde jeden alebo dva atómy uhlíka, ktoré spolu nesusedia, sú prípadne nahradené atómami kyslíka;
m predstavuje číslo 0 alebo 2;
R3 a R4 sú nezávisle zvolené z vodíka a C1-4 alkylskupiny; a
Q2 predstavuje 5- alebo 6členný monocyklický aromatický kruh alebo 8- až 12členný tricyklický kruh obsahujúci až 3 heteroatómy zvolené z dusíka a síry, pričom 5- alebo 6členný monocyklický aromatický kruh je prípadne substituovaný halogénom;
výhodnej šie
Y1, Y2, Y3 a Y4 sú nezávisle zvolené z N, CH a C (L) ;
m predstavuje číslo 0 alebo 2;
L 1-7 62-03-Ma
R3 a R4 sú nezávisle zvolené z vodíka a Ci_4 alkylskupiny; a
Q2 predstavuje 5- alebo ôčlenný monocyklický aromatický kruh alebo 8- až 12členný tricyklický kruh, ktorý prípadne obsahuje 1 atóm síry, pričom 5- alebo 6členný monocyklický aromatický kruh je prípadne substituovaný halogénom;
výhodnejšie
Y1, Y2, Y3 a Y4 sú nezávisle zvolené z N, CH a C (L);
L predstavuje halogén, C1-4 alkylskupinu, halogénsubstituovanú C1-4 alkylskupinu, hydroxyskupinu, C1-4 alkoxyskupinu, halogénsubstituovanú Ci_4 alkoxyskupinu, kyanoskupinu,
HO-C1-4 alkylskupinu, acetylskupinu, skupinu R3N (R4) C (=0)-,
R3N (R4) S (O) m-, Q2-, Q2-C(=O)-, Q2-0- alebo Q2-Ci-4alkyl-O-, alebo dve susedné skupiny L sú spolu spojené za vzniku metyléndioxyskupiny;
R3 a R4 sú nezávisle zvolené z vodíka a C1-4 alkylskupiny; a
Q2 predstavuje 5- alebo 6členný monocyklický aromatický kruhový systém;
výhodnej šie
Y1, Y2, Y3 a Y4 sú nezávisle zvolené z N, CH a C-L;
L predstavuje chlór, metylskupinu, trifluórmetylskupinu, hydroxyskupinu, metoxyskupinu, kyanoskupinu, acetylskupinu, skupinu -C(=O)NH2, trifluórmetyloxyskupinu, metánsulfonylskupinu alebo 1-hydroxy-l-metyletylskupinu, alebo dve susedné skupiny L sú spolu spojené za vzniku metyléndioxyskupiny;
výhodnej šie
Y1, Y2, Y3 a Y4 sú zvolené tak, že
01-762-03-Ma
a) Y1 a YJ predstavujú C(L), Y2 predstavuje CH a Y4 predstavuje N;
b) Y1 predstavuje CH, Y2 a Y3 predstavujú C(L) a Y4 predstavuje N;
c) Y1, Y2 a Y3 predstavujú C(L) a Y4 predstavuje N;
d) Y1 a Y3 predstavujú C(L), Y2 predstavuje N a Y4 predstavuje CH;
e) Y1 predstavuje C (L) a Y2, Y3 a Y4 predstavujú CH;
f) Y1, Y3 a Y4 predstavujú CH, a Y2 predstavuje C (L);
g) Y1, Y2 a Y3 predstavujú CH, a Y4 predstavuje C (L) ;
h) Y1 a Y2 predstavujú C (L), a Y3 a Y4 predstavujú CH;
i) Y1 a Y3 predstavujú C (L), a Y2 a Y4 predstavujú CH;
j) Y1 a Y4 predstavujú CH, a Y2 a Y3 predstavujú C(L);
k) Y1 a Y2 predstavujú CH, Y3 predstavuje C(L) a Y4 predstavuje N;
l) Y1 a Y3 predstavujú CH, Y2 predstavuje C(L) a Y4 predstavuje N;
m) Y1, Y2, Y3 a Y4 predstavujú CH;
n) Y1 a Y2 predstavujú C (L), Y3 predstavuje CH a Y4 predstavuje N;
o) Y1, Y2 a Y4 predstavujú CH, a Y3 predstavuje C (L);
p) Y1 a Y2 predstavujú C (L), Y3 predstavuje N a Y4 predstavuje CH;
q) Y1 a Y3 predstavujú C (L), a Y2 a Y4 predstavujú N;
ΰi-762-03-Ya
r) Y1 predstavuje C(L), Y2 a Y3 predstavujú CH, a Y4 predstavuje N;
s) Y2 predstavuje C (L), Y1 a Y3 predstavujú CH, a Y4 predstavuje N a
t) Y1, Y2 a Y3 predstavujú C(L), a Y4 predstavuje CH
L predstavuje chlór, metylskupinu, trifluórmetylskupinu, hydroxyskupinu, metoxyskupinu, kyanoskupinu, acetylskupinu, skupinu -C(=O)NH2, trifluórmetyloxyskupinu, netánsulfonylskupinu alebo 1-hydroxy-l-metyletylskupinu, alebo dve susedné skupiny L sú spojené za vzniku metyléndioxyskupiny;
najvýhodnejšie
Y1, Y2, Y3 a Y4 sú zvolené tak, že
a) Y1 a Y3 predstavujú C(L), Y2 predstavuje CH a Y4 predstavuje N;
b) Y1 predstavuje CH, Y2 a Y3 predstavujú C(L) a Y4 predstavuje N;
c) Y1, Y2 a Y3 predstavujú C (L) a Y4 predstavuje N;
d) Y1 a Y3 predstavujú C(L), Y2 predstavuje NaY4 predstavuje CH;
e) Y1 predstavuje C (L) a Y2, Y3 a Y4 predstavujú CH;
f) Y1, Y3 a Y4 predstavujú CH, a Y2 predstavuje C (L);
g) Y1, Y2 a Y3 predstavujú CH, a Y4 predstavuje C (L) ;
h) Y1 a Y2 predstavujú C (L), a Y3 a Y4 predstavujú CH;
i) Y1 a Y3 predstavujú C(L), a Y2 a Y4 predstavujú CH;
j) Y1 a Y4 predstavujú CH, a Y2 a YJ predstavujú C(L); a
01-7 62-03-Ma
k) Y1, Y2 a Y3 predstavujú C(L), a Y4 predstavuje CH
L predstavuje chlór, metylskupinu, tri fluórmetylskupinu, hydroxyskupinu, metoxyskupinu, kyanoskupinu, acetylskupinu, skupinu -C(=O)NH2, trifluórmetyloxyskupinu, metánsulfonylskupinu alebo 1-hydroxy-l-metyletylskupinu, alebo dve susedné skupiny L sú spojené za vzniku metyléndioxyskupiny.
V zlúčeninách všeobecného vzorca I
R1 prednostne predstavuje vodík, Ci_8 alkylskupinu, C2-8 alkenylskupinu, C2-8 alkynylskupinu, C3-7 cykloalkylskupinu, Ci_8 alkoxyskupinu, halogénsubstituovanú Ci-8 alkoxyskupinu, skupinu Ci-β alkyl-S(0)m-, Q1-, pyrolidinylskupinu, piperidylskupinu, oxopyrolidinylskupinu, oxopiperidylskupinu, aminoskupinu, mono- alebo di(Ci-8 alkyl) aminoskupinu, skupinu Ci_4alkyl-C (=0) -N (R3) - alebo Ci-4alkyl-S (0)m-N (R3)-, pričom Ci_8 alkylskupina, C2-8 alkenylskupina a C2-8 alkynylskupina je prípadne substituovaná halogénom, C1-3 alkylskupinou, hydroxyskupinou, oxoskupinou, C1-4 alkoxyskupinou, skupinou Ci-4 alkyl-S (0) m-, C3-7 cykloalkylskupinou, kyanoskupinou, indanylskupinou, 1,2,3,4-tetrahydronaftylskupinou, 1,2-dihydronaftylskupinou, pyrolidinylskupinou, piperidylskupinou, oxopyrolidinylskupinou, oxopiperidylskupinou, skupinou Q1-, Q1C(=O)-, Q1-0-, Q^S (0) m, Q1-Ci-4 alkyl-Ο-, Q1-Ci-4 alkyl-S(0)m-, Q^C^alkyl-C (0)-N (R3)-, Q1-C1-4alkyl-N (R3) - alebo Ci_4alkyl-C (0) -N (R3)-;
Q1 predstavuje 5- až 12členný monocyklický alebo bicyklický aromatický kruh, ktorý prípadne obsahuje až 4 heteroatómy zvolené z kyslíka, dusíka a síry a je prípadne substituovaný halogénom, Ci-4 alkylskupinou, halogénsubstituovanou Ci-4 alkylskupinou, hydroxyskupinou, Ci-4 alkoxyskupinou, halogénsubstituovanou Ci-4 alkoxyskupinou, C4-4 alkyltioskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, mono- alebo di(Ci-4 alkyl) aminoskupinou, kyanoskupinou, HO-Ci-4 alkylskupinou, Ci-4 alkoxy-Ci-4alkylskupinou, Ci-4 alkylsulfonyl01-762-03-Ma skupinou, aminosulfonylskupinou, skupinou C1-4 alkylC(=O)-, HO(O=)C-, C1-4 alkyl-C (0) C-, R3N (R4) C (=0)-, C1-4 alkylsulfonylaminoskupinou, C3-7 cykloalkylskupinou, skupinou R3C (=0) N (R4) alebo NH2(HN=)C-;
m predstavuje číslo 0 alebo 2; a
R3 predstavuje vodík alebo C1-4 alkylskupinu, výhodnej šie
R1 predstavuje vodík, Ci-g alkylskupinu, C2-s alkenylskupinu, C2-8 alkynylskupinu, C3-7 cykloalkylskupinu, skupinu Q1-, pyrolidinylskupinu, piperidylskupinu, oxopyrolidinylskupinu, oxopiperidylskupinu, aminoskupinu, mono- alebo di(C1-8 alkyl) aminoskupinu, pričom Ch-g alkylskupina je prípadne substituovaná halogénom, C1-3 alkylskupinou, hydroxyskupinou, oxoskupinou, C1-4 alkoxyskupinou, skupinou C1-4 alkyl-S(0)m-, C3-7 cykloalkylskupinou, kyanoskupinou, indanylskupinou, pyrolidinylskupinou, piperidylskupinou, oxopyrolidinylskupinou, oxopiperidylskupinou, skupinou Q1-, Q1-C(O)-f Q1-0-, Q1-S- alebo Q1-Ci-4 alkyl-O- alebo Ci-4alkyl-C (0) -N (R3)
Q1 predstavuje 5- až 12členný monocyklický aromatický kruh, ktorý prípadne obsahuje až 4 heteroatómy zvolené z dusíka a síry a je prípadne substituovaný halogénom, C1-4 alkylskupinou, C1-4 alkylsulfonylskupinou a Ci_4 alkylC(=O)-; a m predstavuje číslo 0 alebo 2, výhodnejšie
R1 predstavuje vodík, Ci-β alkylskupinu, C2_g alkenylskupinu, C2-e alkynylskupínu, C3-7 cykloalkylskupinu, skupinu Q1alebo mono- alebo di(Ci-g alkyl) aminoskupinu, pričom Ci_8 alkyl skupina je prípadne substituovaná halogénom, Ch-3 alkylskupinou, hydroxyskupinou, oxoskupinou, C1-4 alkoxyskupinou,
01-762-03-Ma skupinou Ci-4 alkyi-S(0)ra-, C3..7 cykloalkylskupinou, kyanoskupinou, indanylskupinou, pyrolidinylskupinou, piperidylskupinou, oxopyrolidinyiskupinou, oxopiperidylskupinou, skupinou Q1-, Q1-C(=O)-, Q1-0-, Qx-S-, alkyl-O- alebo
Ci-4alkyl-C (0) -N (H)
Q1 predstavuje 5- alebo 6členný monocyklický aromatický kruh, ktorý prípadne obsahuje až 4 heteroatómy zvolené z N a S; a m predstavuje číslo 0 alebo 2, výhodnejšie
R1 predstavuje C1-5 alkylskupinu, C3-7 cykloalkylskupinu, alebo skupinu Q1-, mono- alebo di-(Ci_8 alkyl) aminoskupinu, pričom C1-5 alkylskupina je prípadne substituovaná C1-3 alkylskupinou, hydroxyskupinou, oxoskupinou, pyrolidinylskupinou, piperidylskupinou, oxopyrolidinyiskupinou, oxopiperidylskupinou, skupinou Q1- alebo Ci-4alkyl-C (0)-N (H)-; a
Q1 predstavuje 5- až 12členný monocyklický aromatický kruhový systém, ktorý prípadne obsahuje až 2 heteroatómy zvolené z N a S, výhodnejšie
R1 predstavuje C1-5 alkylskupinu, mono- alebo di(Ci-8 alkyl)aminoskupinu, pyrolidinylskupinu alebo pyridylskupinu prípadne substituovanou C1-3 alkylskupinou, hydroxyskupinou, oxoskupinou, 5- alebo ôčlenným monocyklickým aromatickým kruhom, ktorý obsahuje 1 alebo 2 heteroatómy zvolené z N a S alebo skupinou Ci_4alkyl-C (0)-N (H)-, najvýhodnejšie
R1 predstavuje metylskupinu, etylskupinu, n-propylskupinu, izopropylskupinu, n-butylskupinu, izobutylskupinu,
01-762-03-Xa neopentylskupinu, tiazolyletylskupinu, metylaminoskupinu, dimetyiaminoskupínu, pyrolidinylskupinu, pyridylskupinu alebo 1-acetylamino-1-metyletyls kupinu.
V zlúčeninách všeobecného vzorca I R2 prednostne predstavuje vodík alebo Ci_4 alkylskupinu, najvýhodnejšie vodík.
V zlúčeninách všeobecného vzorca I A prednostne predstavuje 5- až 6členný monocyklický aromatický kruh, ktorý prípadne obsahuje až 2 heteroatómy zvolené z kyslíka, dusíka a síry a je prípadne substituovaný až 2 substituentmi zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, Ci_4 alkylskupiny, halogénsubstituovanej Ci_4 alkylskupiny, hydroxyskupiny, Ci-4 alkoxyskupiny a halogénsubstituovanej Ci_4 alkoxyskupiny, výhodnejšie 5- až 6-členný monocyklický aromatický kruh, ktorý je prípadne substituovaný halogénom, Ci_4 alkylskupinou alebo Ci_4 alkoxyskupinou, výhodnejšie 5- až 6členný monocyklický aromatický kruhový systém, ktorý je prípadne substituovaný halogénom alebo Ci-4 alkylskupinou, výhodnejšie 5- až 6členný monocyklický aromatický kruhový systém, najvýhodnejšie fenylskupinu alebo pyridylskupinu.
V zlúčeninách všeobecného vzorca I B prednostne predstavuje C3-7 cykloalkylén alebo Ci-g alkylén prípadne substituovaný oxoskupinou alebo C1-3 alkylskupinou, výhodnejšie C1-3 alkylén prípadne substituovaný C1-3 alkylskupinou, výhodnejšie C1-2 alkylén prípadne substituovaný metylskupinou, najvýhodnejšie etylén alebo propylén.
V zlúčeninách všeobecného vzorca I W prednostne predstavuje skupinu NH, N-C1-4 alkylskupinu, 0 alebo skupinu N-OH, výhodnejšie skupinu NH, N-C1-2 alkylskupinu alebo 0, najvýhodnejšie skupinu NH, N-CH3 alebo 0.
01-762-03-Ma
V zlúčeninách všeobecného vzorca I
Z prednostne predstavuje 5- až 12členný monocyklický alebo bicyklický aromatický kruh, ktorý prípadne obsahuje až 3 heteroatómy zvolené z N, 0 a S a je prípadne substituovaný halogénom, C1-4 alkylskupinou, halogénsubstituovanou Ci_4 alkylskupinou, C1-4 alkenylskupinou, hydroxyskupinou, C1-4 alkoxyskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou, HO-C1-4 alkylskupinou, C1-4 alkylsulfonylskupinou, aminosulfonylskupinou, skupinou C1-4 alkylC (=0)-, R3C (=O) N (R4)-, HO(O=)C-, C1-4 alkyl-0(0=)C-, C1-4 alkylsulf onylaminoskupinou, skupinou C1-4 alkyl-C(=0)NH-, Q2-S(O)m-, Q2-0-, Q2-N(R3)- alebo Q2-;
m predstavuje číslo 0 alebo 2;
R3 a R4 sú nezávisle zvolené z vodíka a C1-4 alkylskupiny; a
Q2 predstavuje 5- až 12členný monocyklický alebo bicyklický aromatický kruh alebo 8- až 12členný tricyklický kruh prípadne obsahujúci až 3 heteroatómy zvolené z kyslíka, dusíka a síry, pričom 5- až 12členný monocyklický alebo bicyklický aromatický kruh je prípadne substituovaný halogénom,
C1-4 alkylskupinou, halogénsubstituovanou C1-4 alkylskupinou,
C1-4 alkenylskupinou, Ci_4 alkynylskupinou, hydroxyskupinou,
C1-4 alkoxyskupinou, halogénsubstituovanou C1-4 alkoxyskupinou, C1-4 alkyltioskupinou, mono- alebo di(Ci_4 alkyl) aminoskupinou, kyanoskupinou, HO-C1-4 alkylskupinou, C1-4 alkoxy-Ci_4 alkylskupinou, C1-4 alkylsulfonylskupinou, aminosulfonylskupinou, skupinou Cx-4 alkyl-(0=) C-, R3 (R4) C (=0) N-, HO(O=)C-, Ci-4 alkyl-0(0=)0-, C1-4 alkylsulf onylaminoskupinou, C3-7 cyklcalkylskupinou alebo skupinou C1-4 alkyl-C (=0) NH-, výhodnej šie
Z predstavuje 5- až 12členný monocyklický alebo bicyklický kruh, ktorý prípadne obsahuje až 3 heteroatómy zvolené z N
01-762-03-Ma
6 a S, pričom 5- až 12členný monocyklický alebo bicyklický aromatický kruh je prípadne substituovaný halogénom, alkylskupinou, halogénsubstituovanou Ci_4 alkylskupinou,
Ci-4 alkenylskupinou, Ci-4 alkoxyskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou, skupinou R3C (=0) N (R4)-, Ci_4 alkyl-0(0=)C-, Q2-S(O)m-, Q2-0~, Q2-N(R3)- alebo Q2-;
m predstavuje číslo 0 alebo 2;
R3 a R4 sú nezávisle zvolené z vodíka a Ci_4 alkylskupiny; a
Q2 predstavuje 5- alebo 6členný monocyklický aromatický kruh alebo 8- až lžčlenný tricyklický kruh prípadne obsahujúci až 3 heteroatómy zvolené z N a S, pričom 5- alebo 6-členný monocyklický aromatický kruh je prípadne substituovaný halogénom;
výhodnej šie
Z predstavuje 5- až 12členný monocyklický alebo bicyklický aromatický kruh, ktorý prípadne obsahuje až 3 heteroatómy zvolené z dusíka a síry, pričom 5- až 12členný monocyklický alebo bicyklický aromatický kruh je prípadne substituovaný halogénom, Ci-4 alkylskupinou, halogénsubstituovanou Ci-4 alkylskupinou, Ci-4 alkenylskupinou, Ci-4 alkoxyskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou, skupinou R3C(=O)N(R4)-, Cí_4 alkyl-0 (0=) C-, Q2-S(O)ra-, Q2-0-, Q2-N(R3)alebo Q2-;
m predstavuje číslo 0 alebo 2;
R3 a R4 sú nezávisle zvolené z vodíka a Ci-4 alkylskupiny; a
Q2 predstavuje 5- alebo 6čienný monocyklický aromatický kruh alebo 8- až 12členný tricyklický kruh prípadne obsahujúci
01-762-03-Ma atóm síry, pričom 5- alebo 6členný monocyklický aromatický kruh je prípadne substituovaný halogénom;
výhodnej šie
Z predstavuje 5- až 12členný monocyklický alebo bicyklický aromatický kruh, ktorý prípadne obsahuje až 3 heteroatómy zvolené z dusíka a síry, pričom 5- až 12členný monocyklický aromatický kruh je prípadne substituovaný halogénom, Ci_4 alkylskupinou, nitroskupinou, skupinou R3C (=0) N (R4) - alebo Q2-;
R3 a R4 sú nezávisle zvolené z vodíka a Ci_4 alkylskupiny; a
Q2 predstavuje 5- alebo 6členný monocyklický aromatický kruhový systém;
výhodnej šie
Z predstavuje 5- až lOčlenný monocyklický alebo bicyklický aromatický kruh, ktorý prípadne obsahuje až 3 heteroatómy zvolené z dusíka a síry, pričom 5- až lOčlenný monocyklický aromatický kruh je prípadne substituovaný chlórom, brómom, metylskupinou, nitroskupinou, skupinou CH3C(=O)NH-, tBuC(=O)NHalebo fenylskupinou;
naj výhodnej šie
Z predstavuje fenylskupinu, pyrazolylskupinu, tiazolylskupinu, tiadiazolylskupinu, tienylskupinu, naftylskupinu alebo benzotienylskupinu, pričom fenylskupina, pyrazolylskupina, tiazolylskupina, tiadiazolylskupina a tienylskupina je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z chlóru, brómu, metylskupiny, acetylaminoskupiny, pivaloylaminoskupiny, nitroskupiny a fenylskupiny.
Prednostnú skupinu zlúčenín podlá vynálezu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
1-762-03-Ma
Y1, Y2, Y3 a Y4 sú nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z dusíka a skupín CH a C(L);
R1 predstavuje vodík, Ci-8 alkylskupinu, C2-g alkenylskupinu, C2-g alkynylskupinu, C3-7 cykloalkylskupinu, Ci-3 alkoxyskupinu, halogénsubstítuovanou Ci-g alkoxyskupinu, skupinu Ci-β alkyl-S(0)m-, Q1-, pyrolidinylskupinu, piperidylskupinu, oxopyrolidinylskupinu, oxopiperidylskupinu, aminoskupinu, mono- a di(Ci_8 alkyl) aminoskupinu, skupinu Ci-4alkyl-C (=0)-N (R3) - a Ci-4alkyl-S (0)ra-N (R3)-, pričom Ci-8 alkylskupina, C2-8 alkenylskupina a C2-g alkynylskupina sú prípadne substituované halogénom, Ci-3 alkylskupinou, hydroxyskupinou, oxoskupinou, Ci_4 alkoxyskupinou, skupinou Cx_4 alkyl-S (0) m-,
C3-7 cykloalkylskupinou, kyanoskupinou, indanylskupinou,
1,2,3,4-tetrahydronaftylskupinou, 1,2-dihydronaftylskupinou, pyrolidinylskupinou, piperidylskupinou, oxopyrolidinylskupinou, oxopíperidylskupinou, skupinou Q1-, Q1-C(=O)-, Q3-0-, Q^SfO),,-, Q1-Ci_4alkyl-O-, Q1-C1_4alkyl-S (0)ra-, Q^Cx^alkylC (=0)-N (R3)-, alebo Cx-4alkyl-C (=0)-N (R3)-;
Q1 predstavuje 5- až 12členný monocyklický alebo bicyklický aromatický kruh, ktorý prípadne obsahuje až 4 heteroatómy zvolené z kyslíka, dusíka a síry, a je prípadne substituovaný halogénom, Ci-4 alkylskupinou, halogénsubstituovanou Cx_4 alkylskupinou, hydroxyskupinou, Ci-4 alkoxyskupinou, halogénsubstítuovanou Cx-4 alkoxyskupinou,
Ci-4 alkyltioskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, monoalebo di(CX-4 alkyl)aminoskupinou, kyanoskupinou, skupinou HO-C1-4 alkyl, Cx-4 alkoxy-Ci-4alkyl, CX-4 alkylsulfonylskupinou, aminosulfonylskupinou, skupinou Cx-4 alkyl-C (=0)HO(O=)C-,
Ci-4 alkyl-0 (0) C-, R3N (R4) C (=0)-, CX-4 alkylsulfonylaminoskupinou, C3-7 cykloalkylskupinou, skupinou R3C (=0) N (R4)alebo NH2(HN=)C-;
01-762-03-Ma
A predstavuje 5- až 6členný monocyklický aromatický kruh, ktorý prípadne obsahuje až 2 heteroatómy zvolené z kyslíka, dusíka a síry, pričom tento 5- až 6členný monocyklický aromatický kruh je prípadne substituovaný až 2 substituentmi zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, Ci-4 alkylskupiny, halogénsubstituovanej Ci_4 alkylskupiny, hydroxyskupiny, Ci-4 alkoxyskupiny a halogénsubstituovane j Ci-4 alkoxyskupiny;
B predstavuje C3--7 cykloalkylén alebo Ci_6 alkylén' prípadne substituovaný oxoskupinou alebo C1-3 alkylskupinou;
W predstavuje skupinu NH, N-Ci-4 alkyl, 0 alebo N-OH;
R2 predstavuje vodík alebo Ci-4 alkylskupinu;
Z predstavuje 5- až 12členný monocyklický alebo bicyklický aromatický kruh, ktorý prípadne obsahuje až 3 heteroatómy zvolené z dusíka a síry, pričom tento 5- až 12členný monocyklický alebo bicyklický aromatický kruh je prípadne substituovaný halogénom, Ci-4 alkylskupinou, halogénsubstituovanou Ci-4 alkylskupinou, Ci_4 alkenylskupinou, hydroxyskupinou, Ci-4 alkoxyskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou, HO-C1-4 alkylskupinou, Ci_4 alkylsulfonylskupinou, aminosulfonylskupinou, skupinou Ci_4 alkylC(=O)-,
R3C (=0) N (R4)-, HO(O=)C-, Ci-4 alkyl-0 (0=) C-, Ci-4 alkylsulfonylaminoskupinou, skupinou Ci-4alkyl-C (=0) NH-, Q2-S(O)m-, Q2-0-,
Q2-N (R3) - alebo Q2-;
L predstavuje halogén, Ci-4 alkylskupinu, halogénsubstituovanú Ci-4 alkylskupinu, hydroxyskupinu, Ci_4 alkoxyskupinu, mono- alebo di (Ci-4 alkyl)aminoskupinu, halogénsubstituovanú Ci-4 alkoxyskupinu, kyanoskupinu, HO-Ci_4 alkylskupinu, Ci_4 alkoxy-Ci-4 alkylskupinu, Ci_4 alkylsulfonylskupinu, aminosulfonylskupinu, skupinu Ci-4 alkylC(=O)-, HO(O=)C-, Ci_4 alkyl-0(0=) C-, Ci-4 alkylsulfonylaminoskupinu, C3-7 cykloalkylC1-62-03-Ma skupinu, skupinu R3C (=0) N (R4)-, R3N (R4) C (=0) -, R3N (R4) S(O)m-,
Q2-; Q2-C(=O)-, Q2-O-, Q2-C1-4aikyl-O-, alebo dve susedné skupiny L sú prípadne spojené za vzniku alkylénového reťazca s 3 alebo 4 členmi, kde sú jeden alebo dva atómy uhlíka, ktoré spolu nesusedia, prípadne nahradené atómami kyslíka;
m predstavuje číslo 0 alebo 2;
R3 a R4 sú nezávisle zvolené z vodíka a C1-4 alkylskupiny; a
Q2 predstavuje 5- až 12členný monocyklický alebo bicyklický aromatický kruh, alebo 8- až 12členný tricyklický kruh prípadne obsahujúci až 3 heteroatómy zvolené z kyslíka, dusíka a síry, pričom 5- až 12členný monocyklický alebo bicyklický aromatický kruh je prípadne substituovaný halogénom, C1-4 alkylskupinou, halogénsubstituovanou C1-4 alkylskupinou, C1-4 alkenylskupinou, C1-4 alkynylskupinou, hydroxyskupinou, C1-4 alkoxyskupinou, halogénsubstituovanou Ci_4 alkoxyskupinou, C1-4 alkyltioskupinou, mono- alebo di(Ci-4 alkyl)aminoskupinou, kyanoskupinou, HO-C1-4 alkylskupinou,
C1-4 alkoxy-Ci-4 alkylskupinou, C1-4 alkylsulfonylskupinou, aminosulfonylskupinou, skupinou Ci_4 alkyl-(0=)C-,
R3 (R4) C (=0) N-, HO(O=)C-, C1-4 alkyl-0(0=)C-, Ci_4 alkylsulf onylaminoskupinou, C3-7 cykloalkylskupinou alebo skupinou C1-4 alkyl-C (=0) NH-.
Ďalšia prednostná skupina zlúčenín podlá vynálezu obsa- . huje zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
Y1, Y2, Y3 a Y4 sú nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z N, CH a C(L);
R1 predstavuje vodík, Ci-s alkylskupinu, C2-s aikenylskupinu, C2-8 alkynylskupinu, C3-7 cykloalkylskupinu, skupinu Q1-, pyrolidinylskupinu, piperidylskupinu, oxopyrolidinylsknpinu, oxopiperidylskupinu, aminoskupinu, mono- alebo di01-762-C3-Ma (Ci-s alkyl) aminoskupinu, pričom Ci-8 alkylskupina je prípadne substituovaná halogénom, C1-3 alkylskupinou, hydroxyskupinou, oxoskupinou, C1-4 alkoxyskupinou, skupinou Ci_4 alkyl-S (O)m-,
C3-7 cykloalkylskupinou, kyanoskupinou, indanylskupinou, pyrolidinylskupinou, piperidylskupinou, oxopyrolidinylskupinou, oxopiperidylskupinou, skupinou Q1-, Q1-C(O)-, ζΖ-Ο-, Q1-S-, Q^Cí-í alkyl-O- alebo Ci-4alkyl-C (O)-N (R3)-;
Q1 predstavuje 5- až 12členný monocyklický aromatický kruh, ktorý prípadne obsahuje až 4 heteroatómy zvolené z dusíka a síry a je prípadne substituovaný halogénom, C1-4 alkylskupinou, C1-4 alkylsulfonylskupinou a skupinou C1-4 alkylC(=0)-;
A predstavuje 5- až ôčlenný monocyklický aromatický kruh prípadne substituovaný halogénom, C1-4 alkylskupinou alebo C1-4 alkoxyskupinou;
B predstavuje C3-7 cykloalkylén alebo C1-6 alkylén prípadne substituovaný oxoskupinou alebo C1-3 alkylskupinou;
W predstavuje skupinu NH, N-C1-4 alkyl, O alebo N-OH;
R2 predstavuje vodík alebo Ci_4 alkylskupinu;
Z predstavuje 5- až 12členný monocyklický alebo bicyklický aromatický kruh, ktorý prípadne obsahuje až 3 heteroatómy zvolené z dusíka a síry, pričom tento 5- až 12členný monocyklický alebo bicyklický aromatický kruh je prípadne substituovaný halogénom C1-4 alkylskupinou, halogénsubstituovanou C1-4 alkylskupinou, C1-4 alkenylskupinou, 0χ-4 alkoxyskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou, skupinou R3C (=0) N (R4)-, Cx-4 alkyl-0 (0=) C-, Q2-S(O)m-, Q2-0-,
Q2-N (R3; - alebo Q2-;
L predstavuje halogén, C1-4 alkylskupinu, ’nalogénsubstituovanú C1-4 alkylskupinu, hydroxyskupinu, C1-4 alkoxyskupinu,
01-762-03-Ma halogénsubstituovanú Ci_4 alkoxyskupinu, mono- alebo di (Ci_4 alkyl) aminoskupinu, kyanoskupínu, HO-C1-4 alkylskupinu, Ci_4 alkylsulfonylskupinu, aminosulfonylskupinu, skupinu Ci-4 alkylC(=0)~, HO(O=)C-, Ci-4 alkyl-0 (0=) C-, C1-4 alkylsulfonylaminoskupinu, C3 .7 cykloalkylskupinu, skupinu R3C (=0) N (R4)-, R3N(R4)C(=O)-, R3N (R4) S (0) m-, Q2-, Q2-C(=O)~, Q2-0-, Q2-C1-4alkyl-0-, alebo dve susedné skupiny L sú prípadne spojené za vzniku alkylénového reťazca s 3 alebo 4 členmi, kde jeden alebo dva
atómy uhlíka, ktoré spolu nesusedia, sú prípadne nahradené
atómami kyslíka;
m predstavuje číslo 0 alebo 2;
R3 a R4 sú nezávisle zvolené z vodíka a Ci_4 alkyl-
skupiny; a
Q2 predstavuje 5- alebo 6členný monocyklický aromatický
kruh, alebo 8- až 12členný tricyklický kruh obsahujúci až 3 heteroatómy zvolené z dusíka a síry, pričom 5- alebo ôčlenný monocyklický aromatický kruh je prípadne substituovaný halogénom.
Ďalšia prednostná skupina zlúčenín podľa vynálezu obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
Y1, Y2, Y3 a Y4 sú nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z N, CH a C(L);
R1 predstavuje vodík, Ci_s alkylskupinu, C2-s alkenylskupinu, C2-8 alkynylskupinu alebo C3-7 cykloalkylskupinu, pričom Ci_8 alkylskupina je prípadne substituovaná halogénom, C1-3 alkylskupinou, hydroxyskupinou, oxoskupinou, Ci_4 alkoxyskupinou, skupinou C1-4 alkyl-S(0)ra-, C3-7 cykloalkylskupinou, kyanoskupinou, indanylskupinou, pyrolidinylskupinou, piperidylskupinou, oxopyrolidinylskupinou, oxopiperidylskupinou, skupinou Q1-, QX-C(=O)-, ζΖ-Ο-, Q^S-, alkyl-O- alebo
Ci_4alkyl-C (0) -N (R3) -;
01-762-03-Ma
Q1 predstavuje 5- alebo Sčlenný monocyklický aromatický kruh, ktorý prípadne obsahuje až 4 heteroatómy zvolené z dusíka a síry;
A predstavuje 5- až ôčlenný monocyklický aromatický kruhový systém, ktorý je prípadne substituovaný halogénom alebo CX-4 alkylskupinou;
B predstavuje alebo C3-7 cykloalkylén alebo Cx-6 alkylén prípadne substituovaný oxoskupinou alebo Cx_3 alkylskupinou;
W predstavuje skupinu NH, N-CX-4 alkyl, 0 alebo N-OH;
R2 predstavuje vodík alebo Cx_4 alkylskupinu;
Z predstavuje 5- až 12členný monocyklický alebo bicyklický aromatický kruh, ktorý prípadne obsahuje až 3 heteroatómy zvolené z dusíka a síry, pričom tento 5- až 12členný monocyklický alebo bicyklický aromatický kruh je prípadne substituovaný halogénom, Cx_4 alkylskupinou, halogénsubstituovanou C1-4 alkylskupinou, CX-4 alkenylskupinou, Cx-4 alkoxyskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou, skupinou R3C (=O)N(R4)-, CX-4 alkyl-O (0=) C-, Q2-S(O)m-, Q2-0-, Q2-N(R3)- alebo Q2-;
L predstavuje halogén, Cx-4 alkylskupinu, halogénsubstituovanú Cx_4 alkylskupinu, hydroxyskupinu, Cx-4 aikoxyskupinu, halogénsubstituovanú Cx-4 aikoxyskupinu, kyanoskupinu, H0-Cx_4 alkylskupinu, CX-4 alkylsulfonylskupinu, aminosulfonylskupinu, skupinu Ci_4 alkylC(=0), HO(O=)C-, Cx-4 alkyl-O (0=) C-, Cx_4 alkylsulfonylaminoskupinu, C3-7 cykloalkylskupinu, skupinu R3C(=O)NR4-, R3N(R4)C(=O)-, R3N (R4) S (0) m-, Q2-, Q2-C(=O)-, Q2-0-, Q2-CX-4alkyl-O-, alebo dve susedné skupiny L sú prípadne spojené za vzniku alkylénového reťazca s 3 alebo 4 členmi, kde jeden alebo dva atómy uhlíka, ktoré spolu nesusedia, sú prípadne nahradené atómami kyslíka;
01-762-C3-Ma m predstavuje číslo 0 alebo 2;
R3 a R4 sú nezávisle zvolené z vodíka a Ci-4 alkylskupiny; a
Q2 predstavuje 5- alebo 6členný monocyklický aromatický kruh alebo 8- až 12členný tricyklický kruh prípadne obsahujúci 1 atóm síry, pričom tento 5- alebo 6členný monocyklický aromatický kruh je prípadne substituovaný halogénom.
Ďalšia prednostná skupina zlúčenín podlá vynálezu obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
Y1, Y2, Y3 a Y4 sú nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z N, CH a C (L);
R1 predstavuje Ci_5 alkylskupinu alebo C3-7 cykloalkylskupinu, pričom C;_5 alkylskupina je prípadne substituovaná C1-3 alkylskupinou, hydroxyskupinou, oxoskupinou, pyrolidinylskupinou, píperidylskupinou, oxopyrolidinylskupinou, oxopiperidylskupinou, skupinou Q1- alebo Ci-4alkyl-C (0)-N (H)-;
Q1 predstavuje 5- až 12členný monocyklický aromatický kruhový systém, ktorý prípadne obsahuje až 2 heteroatómy zvolené z dusíka a síry;
A predstavuje 5- až 6členný monocyklický aromatický kruhový systém;
B predstavuje C1-3 alkylén prípadne substituovaný C1-3 alkylskupinou;
W predstavuje skupinu NH, N-C1-2 alkyl alebo 0;
R2 predstavuje vodík;
Z predstavuje 5- až 12členný monocyklický alebo bicyklický aromatický kruh, ktorý prípadne obsahuje až 3 heteroatómy zvolené z dusíka a síry, pričom tento 5- až
01-762-03-Ma
12členný monocyklický aromatický kruh je prípadne substituovaný halogénom, C1-4 alkylskupinou, nitroskupinou, skupinou R3C (=0) N (R4) - alebo Q2-;
L predstavuje halogén, C1-4 alkylskupinu, halogénsubstituovanú C1-4 alkylskupinu, hydroxyskupinu, C1-4 alkoxyskupinu, halogénsubstituovanú C1-4 alkoxyskupinu, kyanoskupinu, HO-C1-4 alkylskupinu, acetylskupinu, skupinu R3N (R4) C (=0)-,
R3N (R4) S (0)m-, Q2- alebo Q2-C(=O)-, alebo dve susedné skupiny L sú spojené za vzniku metyléndioxyskupiny;
R3 a R4 sú nezávisle zvolené z vodíka a C1-4 alkylskupiny; a
Q2 predstavuje 5- alebo 6členný monocyklický aromatický kruhový systém.
Ďalšia prednostná skupina zlúčenín podlá vynálezu obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
Y1, Y2, Y3 a Y4 sú nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z N, CH a C-L;
R1 predstavuje C1-5 alkylskupinu prípadne substituovanú C1-3 alkylskupinou, hydroxyskupinou, oxoskupinou, 5- alebo 5členným monocyklickým aromatický kruhom, pričom tento 5alebo 6členný monocyklický aromatický kruh obsahuje 1 alebo 2 heteroatómy zvolené z dusíka a síry, alebo skupinou Ci-4alkyl-C(0)-N (R3)-;
A predstavuje fenylskupinu;
B predstavuje C1-2 alkylén prípadne substituovaný metylskupinou;
W predstavuje skupinu NH, N-CH3 alebo 0;
R2 predstavuje vodík;
01-762-03-Ma
Z predstavuje 5- až lOčlenný monocyklický alebo bicyklický aromatický kruh, ktorý prípadne obsahuje až 3 heteroatómy zvolené z dusíka a síry, pričom 5- až lOčlenný monocyklický aromatický kruh je prípadne substituovaný chlórom, brómom, metylskupinou, nitroskupinou, skupinou CH3C(=O)NH-, tBuC(=O)NH- alebo fenylskupinou; a
L predstavuje chlór, metylskupinu, trifluórmetylskupinu, hydroxyskupinu, metoxyskupinu, kyanoskupinu, acetylskupinu, skupinu -C(=O)NH2, trifluórmetyloxyskupinu, metánsulfonylskupinu alebo 1-hydroxy-l-metyletylskupinu, alebo dve susedné skupiny L sú spojené za vzniku metyléndioxyskupiny.
Ďalšia prednostná skupina zlúčenín podlá vynálezu obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
Y1, Y2, Y3 a Y4 sú nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z N, CH a C-L;
R1 predstavuje metylskupinu, etylskupinu, n-propylskupinu, izopropylskupinu, n-butylskupinu, izobutylskupinu, neopentylskupinu, tiazolyletylskupinu, metylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu, pyrolidinylskupinu, pyridylskupinu alebo 1-acetylamino-1-metyletylskupinu;
A predstavuje fenylskupinu;
B predstavuje etylén alebo propylén;
W predstavuje skupinu NH, N-CH3 alebo 0;
R2 predstavuj e vodík;
Z predstavuje fenylskupinu, pyrazolylskupinu, tiazolylskupinu, tiadiazolylskupinu, tienylskupinu, naftylskupinu alebo benzotienylskupinu, pričom táto fenylskupina, pyrazolylskupina, tiazolylskupina, tiadiazolylskupina a tienylskupina je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi
01-762-C3-Ma nezávisle zvolenými z chlóru, brómu, metylskupiny, acetylaminoskupiny, pivaloylaminoskupiny, nitroskupiny a fenylskupiny; a
L predstavuje chlór, metylskupinu, trifluórmetylskupinu, hydroxyskupinu, metoxyskupinu, kyanoskupinu, acetylskupinu, skupinu -C(=O)NH2, trifluórmetyloxyskupinu, metánsulfonylskupinu alebo 1-hydroxy-l-metyletylskupinu, alebo dve susedné skupiny L sú spojené za vzniku metyléndioxyskupiny.
Ďalšia prednostná skupina zlúčenín podľa vynálezu obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
Y1, Y2, Y3 a Y4 sú zvolené tak, že
a) Y1 a Y3 predstavujú C(L), Y2 predstavuje CH a Y4 predstavuje N;
b) Y1 predstavuje CH, Y2 a Y3 predstavujú C(L) a Y4 predstavuje N;
c) Y1, Y2 a Y3 predstavujú C(L) a Y4 predstavuje N;
d) Y1 a Y3 predstavujú C (L), Y2 predstavuje NaY4 predstavuje CH;
e) Y1 predstavuje C(L) a Y2, Y3 a Y4 predstavujú CH;
f) Y1, Y3 a Y4 predstavujú CH, a Y2 predstavuje C (L) ;
o) Y1, Y2 a Y3 predstavujú CH, a Y4 predstavuje C (L);
h) Y1 a Y2 predstavujú C(L), a Y3 a Y4 predstavujú CH;
i) Y1 a Y3 predstavujú C(L), a Y2 a Y4 predstavujú CH;
j) Y1 a Y4 predstavujú CH, a Y2 a Y3 predstavujú C (L);
k) Y1 a Y2 predstavujú CH, Y3 predstavuje C(L) a Y4 predstavuje N;
01-762-03-Ma
l) Y1 a Y3 predstavujú CH, Y2 predstavuje C (u) a Y4 predstavuje N;
m) Y1, Y2, Y3 a Y4 predstavujú CH;
n) Y1 a Y2 predstavujú C (L), Y3 predstavuje CH a Y4 predstavuje N;
o) Y1, Y2 a Y4 predstavujú CH, a Y3 predstavuje C(L);
p) Y1 a Y2 predstavujú C(L), Y3 predstavuje N a Y4 predstavuje CH;
q) Y1 a Y3 predstavujú C (L), a Y2 a Y4 predstavujú N;
r) Y1 predstavuje C(L), Y2 a Y3 predstavujú CH, a Y4 predstavuje N; a
s) Y^ predstavuje C(L), Y1 a Y3 predstavujú CH, a Y4 predstavuje N;
R1 predstavuje metyl-, etyl-, η-propyl-, izopropyl-, η-butyl-, izobutyl-, neopentyl-, tiazolyletyl-, metylamino-, dimetylamino-, pyrolidinyl-, pyridyl- alebo 1-acetylamino-l-metyletylskupinu;
A predstavuje fenylskupinu;
B predstavuje etylén alebo propylén;
W predstavuje skupinu NH, N-CH3 alebo 0;
R2 predstavuj e vodík;
Z predstavuje fenyl-, pyrazolyl-, tiazolyl,- tiadiazolyl-, tienyl-, naftyl- alebo benzotienylskupinu, pričom táto fenyl-, pyrazolyl-, tiazolyl-, tiadiazolyl- a tienylskupina je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z chlóru, brómu, metylskupiny, acetylaminoskupiny, pivaloylaminoskupiny, nitroskupiny a f enyls kupmy; a
01-762-03-Ma
L predstavuje chlór, metylskupinu, trifluórmetylskupinu hydroxyskupinu, metoxyskupinu, kyanoskupinu, acetylskupinu, skupinu -C(=O)NH2, trifluórmetyloxyskupinu, metánsulfonylskupinu alebo 1-hydroxy-l-metyletylskupinu, alebo dve susedné skupiny L sú spojené za vzniku metyléndioxyskupiny.
Ďalšia prednostná skupina zlúčenín podľa vynálezu obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
Y1, Y2, Y3 a Y4 sú zvolené tak, že
a) Y1 a Y3 predstavujú C(L), Y2 predstavuje CH a Y4 predstavuje N;
b) Y1 predstavuje CH, Y2 a Y3 predstavujú C(L) a Y4 predstavuje N;
c) Y1, Y2 a Y3 predstavujú C(L) a Y4 predstavuje N;
d) Y1 a Y3 predstavujú C(L), Y2 predstavuje N a Y4 predstavuje CH;
e) Y1 predstavuje C (L) a Y2, Y3 a Y4 predstavujú CH;
f) Y1, Y3 a Y4 predstavujú CH, a Y2 predstavuje C (L);
g) Y1, Y2 a Y3 predstavujú CH, a Y4 predstavuje C (L) ;
h) Y1 a Y2 predstavujú C (L), a Y3 a Y4 predstavujú CH;
i) Y1 a Y3 predstavujú C(L), a Y2 a Y4 predstavujú CH;
alebo
j) Y1 a Y4 predstavujú CH, a Y2 a Y3 predstavujú C (L);
R1 predstavuje metyl-, etyl-, η-propyl-, izopropyl-, η-butyl-, izobutyl·-, neopentyl-, tiazolyletyl-, metylamíno-, dimetylamíno-, pyrolidinyl-, pyridyl- alebo 1-acetylamino-l-metyletylskupinu;
01-762-03-Ma
A predstavuje fenylskupinu;
B predstavuje etylén alebo propylén;
W predstavuje skupinu NH, N-CH3 alebo O;
R2 predstavuje vodík;
Z predstavuje fenyl-, pyrazolyl-, tiazolyl-, tiadiazolyl-, tienyl-, naftyl- alebo benzotienylskupinu, pričom táto fenyl-, pyrazolyl-, tiazolyl-, tiadiazolyl- a tienylskupina je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z chlóru, brómu, metyiskupiny, acetylaminoskupiny, pivaloylaminoskupiny, nitroskupiny a fenylskupiny; a
L predstavuje chlór, metylskupinu, trifluórmetylskupinu, hydroxyskupinu, metoxyskupinu, kyanoskupinu, acetylskupinu, skupinu -C(=O)NH2, trifluórmetyloxyskupinu, metánsulfonylskupinu alebo 1-hydroxy-l-metyletylskupinu, alebo dve susedné .skupiny L sú spojené za vzniku metyléndioxyskupiny.
Ako jednotlivé zlúčeniny podlá vynálezu, ktorým sa venuje prednosť je možné uviesť:
3—(4—{2—[({[(5-chlór-l,3-dimetyl-lH-pyrazol-4-yl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino)etyl}fenyl)-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;
3-(4-{2-[({[(2,4-dimetyl-1,3-tiazol-5-yl)sulfonyl]amino)karbonyl)amino)etyl}fenyl)-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;
N- [5- ({ [ ({2-[4-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4, 5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etyl}amino)karbonyl]amino}sulfonyl)-1,3,4-tiadiazol-2-yl]acetamid;
6-etyl-5-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-5H- [ 1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazcl;
01-762-03-Ma
6-chlór-5-kyano-2-etyl-1-(4—{2—[({[(4-metylfenylsulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-ΙΗ-benzimidazol;
2-etyl-5,7-dimetyl-3-(4-{ 2-[metyl({ [(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo[4, 5-b]pyridín;
2-etyl-5,7-dimetyl-3-(4 — {2—[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]aminokarbonyl)amino]propyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;
2-[4-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-metyletyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát;
5.7- dimetyl-3-(4—{2—[(([(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl )amino]etyl}fenyl)-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;
2-izopropyl-5,7-dimetyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl] amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;
2-butyl-5,7-dimetyl-3-(4-(2-(({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;
2- izobutyl-5,7-dimetyl-3-(4 -{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;
5.7- dimetyl-3-(4-(2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]aminokarbonyl) amino]etyl}fenyl)-2-neopentyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;
5.7- dimetyl-3-(4-(2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl )amino]etyl}fenyl)-2-(2-(1,3-tiazol-2-yl)etyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;
3- {4-(2 - ({ [ (4-bifenylsulfonyl)amino]karbonyl}amino)etyl]fenyl}-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;
2-etyl-5,7-dimetyl-3-(4-(2-(([(1-naftylsulfonyl)amino]karbo nyl}amino)etyl]fenyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;
01-762-03-Ma
2-etyl-5,7-dimetyl-3-{4- [2- ( ( [(2-naftylsuifonyl)amino]karbonyl }amino)etyl]fenyl}-3H-imidazo[4,5~b]pyridín;
2- etyl-5,7-dimetyl-3-(4—{2—[({[(2-tienyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;
3- (4-{2-[({ [(5-chlór-2-tienyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino] etyljfenyl)2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;
— (4—{2—[({ [(4,5-dichlór-2-tienyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-2-etyl-5,7-čimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;
3—{4—[2—({[(l-benzotien-2-ylsulfonyl)amino]karbonyl}amino)etyl]fenyl}-2-etyl-5, 7-dimetyl-3H-imidazo(4,5-b]pyridín;
3— (4—{2—[({ [(2-chlórfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;
2-etyl-5,6-dimetyl-3-(4—{2—[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;
5,6-dichlór-2-etyl-3 - (4 — {2 —[({ [(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo[4, 5-b]pyridín;
5- chlór-2-etyl-7-metyl-3-(4 —{2 —[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo[4 , 5-b]pyridín;
6- kyano-2-etyl-5, 7-dimetyl-3-(4-(2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;
2-etyl-4,6-dimetyl-1-(4-(2-(({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridín;
4- metyl-2-etyl-3-(4-(2-(((((4-metylfenyl)sulfcnyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)benzimidazol;
01-762-03-Ma
7-chlór-2-etyl-3-(4-(2-((([(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl)fenyl)benimidazol;
5-metoxy-2-etyl-3-(4—{2—[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl)fenyl)benzimidazol;
5-acetyl-2-etyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfenyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)benzimidazol;
5- kyano-2-etyl-l-(4-{2 - [ ({ [ (4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-ΙΗ-benzimidazol;
2-etyl-5-hydroxy-l-(4-{2—[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-ΙΗ-benzimidazol;
2-etyl-4,5-dimetyl-l-(4-2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-ΙΗ-benzimidazol;
4.6- dimetyl-2-etyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)benzimidazol;
5.6- dimetyl-1-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino)karbonyl) amino]etyl}fenyl)-ΙΗ-benzimidazol;
5.6- dichlór-2-etyl-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl) amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazol;
2-[4-(5,6-dichlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etyl- (4 -metylfenyl)sulfonylkarbamát;
6- chlór-5-trifluórmetyl-1-(4-(2-(({[(4-metylfenyl)sulfonyl] amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-ΙΗ-benzimídazol;
4- (6-chlór-2-ety1-5-trifluórmetyl-IH-benzimidazol-l-yl)fenetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát;
5- chlór-6-metyl-1-(4 — {2 —[({ [(4-metylfenyl)sulfenyl]amino}karbonyl)aminc]etyl)fenyl)-ΙΗ-benzimidazol;
01-762-03-Ma
6-chlór-2-etyl-l- ( 4 — {2 — [ ( { [ (4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamid;
2- etyl-3-{4-[2-({[ ({3-[hydroxy(oxido)amino]fenyl}sulfonyl)amino]karbonyl}amino)etyl]fenyl}-5, Ί-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;
3— (4—{2—[({[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-2-ety1-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;
n-[4-({[({2-[4 —(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etyl}amino)karbonyl]aminoJsulfonyl)fenyl]-2,2-di metylpropánamid;
3-(4-(2- [ ({ [(2-chlórfenyl)sulfonyl]amino)karbonyl)amino]etyl}fenyl)-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;
—(4 — (2 — [ ({ [(3-chlórfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;
3- (4-{2- [ (( [(5-chlór-2-tienyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino] etyl}fenyl)-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;
3—(4—{2 — [ (( [(5-bróm-2-tienyl)sulfonyl]amino]karbonyl)amino]etyl}fenyl)-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;
—(4-{2 — [ ({ [(2-brómfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl)fenyl)-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;
3-{4-[2-({[({4-chlór-3-nitrofenyl}sulfonyl)amino]karbonyl}amino)etyl]fenyl}-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b] pyridín;
2-[4-(2-etyl-4,6-dimetyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridín-1-yi)fenyl]etyl-(4-metylfenyl)sulfcnylkarbamát;
2-(4-[5, 7-dimetyl-2-(metylamino)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyljetyl-(4-metylfény1)sulfonylkarbamát;
01-762-03-Ma
N- {[(2-{4 - [5,7-dimetyl-2-(metylamino)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl)etyl)amino]karbonyl}-4-metylbenzénsulfónamid;
N-{ '(2—{4-[2-etyl-5-(1-hydroxy-l-metyletyl)-lH-benzimi-dazol1- yi]fenyl}etyl)amino]karbonyl}-4-metylbenzénsulfónamid;
2- etyl-4,6-dimetyl-l-(4-2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamid;
2-{ 4-[6-chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-1yl]fenyl}etyl-(2-chlórfenyl)sulfonylkarbamát;
-{5-[6-chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]-2-pyridinyl}etyl-4-metylfenyl)sulfonylkarbamát;
2-{4-[6-chlór-2-etyl-o-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-1-yl] fenyl}etyl(5-metyl-2-pyridinyl)sulfonylkarbamát;
2-{4-[6-chlór-2-(lH-pyrazol-3-yl)-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyljetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát;
2-{4-[6-chlór-2-(4-pyridinyl)-5-(trifluórmetyl)-iH-benzimidazol-l-yl]fenyljetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát;
2-{4-[5-(aminokarbonyl)-6-chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}fenyl}etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát;
N-{[(2-{4-[6-chlór-2-etyl-5-(metylsulfonyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}etyl)amino]karbonyl}-4-metylbenzénsulfónamid;
2-{4-[6-chlór-2-etyl-5-(metylsulfonyl)-lH-benzímidazol-1-yl]fenyljetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát;
N-[((2-[4-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-3-yl)fenyl]etyl}amino)karbonyl]-2-tiofénsulfónamid;
01-762-03-Ma
2-(4-(4, 6-dimetyl-2-f enyl-1H-imidazo (4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát;
— Γ 4 —(2-butyl-4,6-dimetyl-ΙΗ-imidazo[4,5-c]pyridín-1-y1)fenyl]etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát;
-(4-[6-chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etyl-(5-chlór-1,3-dimetyl-lH-pyrazol-4-yl) sulfonylkarbamát;
—{4 — 14,6-dimetyl-2- (3-fenylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]fenyljetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát;
2-(4-(6-chlór-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluórmetyl)-IH-benzimidazol-l-yl]fenyljetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát;
(1S)-2-{4-[6-chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-1 yl]fenyl}-1-metyletyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát;
2- (6-(6-chlór-2-etyl-5- (trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]3- pyridinyl}etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát;
N-{[(2-(4-(6-chlór-2 - (1-hydroxy-1-metyletyl) - 5-(trifluórmetyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl)etyl)amino]karbonyl}-4-metylbenzénsulfónamíd;
N-([(2-(4-(5,7-dimetyl-2-(lH-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b] pyridin-3-yl]fenyl}etyl)amino]karbonyl)-4-metylbenzénsulfónamíd;
2-(4-(2-(1,1-dimetyletyl)-4,6-dimetyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]fenyljetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát;
- {4-[2-[1-(acetylamino)-1-metyletyl]-6-chlór-5-(trifluórmetyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyljetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát ;
6-chlór-2-etyl-l-(4-(2-(metyl({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino} karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamid
01-762-03-Ma a ich soli.
Ako jednotlivé zlúčeniny podlá vynálezu, ktorým sa venuje najväčšia prednosť, je možné uviesť
6-etyl-5-(4-{2-[({ [ (4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-5H-[1,3]dioxolo[4,5 — f]benzimidazol;
6-chlór-5-kyano-2-etyl-l-(4-(2-[(([(4-metylfenylsulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-ΙΗ-benzimidazol;
2-[4-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5b]pyridín-3-yl)fenyl]-1-metyletyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát;
5,7-dimetyl-3-(4-{2-[(([(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl) amino]etyl}fenyl)-2-[2- (1,3-tiazol-2-yl)etyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;
2- etyl-5,7-dimetyl-3 - (4-{2- [ ({ [ (2-tienyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;
3— (4—(2—[({[(2-chlórfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;
2-etyl-5, 6-dimetyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín;
5, 6-dichlór-2-etyl-3-(4-{2-[ ({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo[4, 5-b]pyridín;
2-etyl-4,6-dimetyl-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-ΙΗ-imidazo[4,5-c]pyridín;
5-metoxy-2-etyl-3-(4-(2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)benzimidazol;
5-acetyl-2-etyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)benzimidazol;
01-7 62-03-Ma
5- kyano-2-etyl-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-IH-benzimidazcl;
2-etyl-5-hydroxy-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-ΙΗ-benzimidazol;
2-etyl-4,5-dimetyl-1-(4-{2 - [({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazol;
4-(6-chlór-2-etyl-5-trifluórmetyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát;
6- chlór-2-etyl-l-(4—{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-ΙΗ-benzimidazol-5-karboxamid;
2-[4-(2-etyl-4,6-dimetyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát;
2-{4-[5,7-dimetyl-2-(metylamino)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-3-yl]fenyl}etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát;
N-{[(2-(4-[5,7-dimetyl-2-(metylamino)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}etyl)amino]karbonyl)-4-metylbenzénsulfónamid;
N-{[(2-{4-[2-etyl-5-(1-hydroxy-1-metyletyl)-IH-benzimidazol-l -yl]fenyl}etyl)amino]karbonyl}-4-metylbenzénsulfónamid;
2-etyl-4,6-dimetyl-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamid;
2-{4-[6-chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-IH-benzimidazol-1-yl]fenyl}etyl-(2-chlórfenyl)sulfonylkarbamát;
2-{5-[6-chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-ΙΗ-benzimidazol-1-yl]-2-pyridinyl}etyl-4-metylfenyl)sulfonylkarbamát;
01-762-03-Ma
2-{4-[6-chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-1-yl] fenyl}etyl-(5-metyl-2-pyridinyl)sulfonylkarbamát;
2-{4-[6-chlór-2-(lH-pyrazol-3-ylJ-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyljetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát;
2-{4-[6-chlór-2-(4-pyridinyl)-5-(trifluórmetyl)-IH-benzimidazol-l-yl]fenyljetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát;
2-{4 -[5-(aminokarbonyl)-6-chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl]fenyljetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát;
N-{[(2-{4-[6-chlór-2-etyl-5-(metylsulfonyl)-lH-benzimidazol-1-yl] fenyljetyl)amino]karbonyl}-4-metylbenzénsulfónamid;
2-{4-[6-chlór-2-etyl-5- (metylsulfonyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyljetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát;
N-[({2-[4-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-3-yl)fenyl]etyljamino)karbonyl]-2-tiofénsulfónamití;
2-[4-(4,6-dimetyl-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridín-1-yl)fenyl]etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát;
2-[4-(2-butyl-4,β-dimetyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridín-1-yl)fenyl]etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát;
2-(4-[6-chlór-2-etyl-5- (trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-1-yl] fenyljetyl-(5-chlór-l,3-dimetyl-lH-pyrazol-4-yl) sulfonylkarbamát;
2-{4-[4,6-dimetyl-2- (3-fenylpropyl)-IH-imidazo[4,5-c]pyridín -1-yl] fenyljetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát;
-{4-[6-chlór-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluórmetyl)-IH-benzimidäzol-l-yl]fenyljetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát;
(1S) -2 -{4 -[6-chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol— 1 — y1 ] fenyl}-1-metyletyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát;
01-762-03-Ma
2-{6-[6-chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]-3-pyridinyl}etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát;
N-{ [ (2 - {4 - [ 6-chlór-2-(1-hydroxy-1-metyletyl)-5-(trifluórmetyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}etyl)amino]karbonyl}-4 -metylbenzénsulfónamid;
N-{[(2-{4-[5,7-dimetyl-2-(1H-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyljetyl)amino]karbonyl)-4-metylbenzénsulfónamid;
2-{4-[2 - (1,l-dimetyletyl)-4,6-dimetyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]fenyl)etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát;
2-{4-[2-[l—(acetylamino)-1-metyletyl)-6-chlór-5-(trifluórmetyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyljetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát;
6-chlór-2-ety1-1-(4-(2-[metyl({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamid a ich soli.
Syntéza zlúčenín všeobecného vzorca I
Reprezentatívne zlúčeniny všeobecného vzorca I a spôsoby ich syntézy sú opísané v nasledujúcich príkladoch 1 až 380. Schémy všeobecnej syntézy sú opísané v US predbežnej prihláške 60/241 825 podanej 19. októbra 2000 a prihláške podanej približne 10. októbra 2001 (Akiyoshi et al.), ktorej názov je Imidazolové zlúčeniny s anelovanou aryl- alebo heteroarylskupinou ako protizápalové a analgetické činidlá.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Všetky operácie sa uskutočňujú pri teplote miestnosti alebo teplote okolia, tzn. pri 18 až 25°C, pokiaľ to nie je
01-762-03-Ma uvedené inak. Rozpúšťadlo sa odparuje v rotačnom odparovači pri zníženom tlaku pri teplote kúpela až 60°C. Priebeh reakcie sa monitoruje chromatografiou na tenkej vrstve (TLC). Uvádzané reakčné časy sú iba ilustratívnymi príkladmi. Teploty topenia (t.t.) sú nekorigované (polymorfizmus môže viesť k rôznym teplorám topenia). Štruktúra a čistota všetkých izolovaných zlúčenín bola overená aspoň jednou z nasledujúcich techník:
TLC (dosky pre TLC vopred potiahnuté silikagélom Merck F254 ) , hmotnostnou spektrometriou, nukleárnou magnetickou rezonanciou (NMR), infračerveným absorpčným spektrom (IR) alebo mikroanalýzou. Výťažky sú uvádzané iba na účely ilustrácie. Rýchla chromatografia sa vykonáva pri použití silikagélu Merck 60 (38 pm až 63 pm, 230 až 400 mesh ASTM). Hmotnostné spektrá s nízkym rozlíšením (EI) boli získané na hmotnostnom spektrometri Automass 120 (JEOL). Hmotnostné spektrá s nízkym rozlíšením (ESI) boli získané na hmotnostnom spektrometri Quattro II (Micromass) alebo ZMD (Micromass). Spektrá NMR boli stanovené pri 270 MHz (spektrometer JEOL JNM-LA 270) alebo 300 MHz (spektrometer JEOL JNM-LA300) pri použití deuterovaného chloroformu (99,8% D) alebo dimetylsulfoxidu (99,9% D) ako rozpúšťadla (pokial to nie je uvedené inak), vzhľadom k tetrametylsilánu (TMS) ako vnútornému štandardu v dieloch na milión dielov (ppm). Používajú sa obvyklé skratky s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, kvínt = kvintet, m = multiplet, br = široký atď. IR spektrá boli namerané na infračervenom spektrometri Shimazu (IR-470). Skratka t.t. = teplota topenia, t.v. = teplota varu, ekv. = ekvivalent.
Príklad 1
2-Etyl-5,7-dimetyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
01-762-03-Ma
Stupeň 1. 4,6-Dimetyl-3-nitro-2(1H)-pyrídinón
Zmes etylnitroacetátu (80,0 g, 601 mmol) v hydroxide amónnom (25% NH3 vo vode, 400 ml) sa 3 dni mieša pri teplote miestnosti. Vzniknutý roztok sa skoncentruje vysušením vzduchom. Zvyšok sa rozpustí vo vode (450 ml). K vodnému roztoku sa pridá 2,4-pentándión (73,1 g, 730 mmol), pyridín (16,2 ml, 200 mmol) a kyselina octová (11,4 ml, 200 mmol). Výsledná zmes sa ďalších 7 dní mieša. Vylúčená zrazenina sa zhromaždí filtráciou a vysuší pri zníženom tlaku. Získa sa 35,0 g (35 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme žltej pevnej látky: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,44 (1H, br.s), 6,06 (1H, s), 2,19 (3H, s), 2,13 (3H, s).
Stupeň 2. 2-Chlór-4,6-dimetyl-3-nitropyridín
Zmes 4,6-d.imetyl-3-nitro-2(1H)-pyridinónu (zo stupňa 1, 10,0 g, 29,7 mmol) vo fosforoxychloridu (35 ml, 187,3 mmol) sa 3 hodiny mieša pri 95°C, potom ochladí na 45°C. Nadbytok fosforoxychloridu sa odstráni destiláciou pri zníženom tlaku pri 45°C. Zvyšok sa ochladí na teplotu miestnosti a zriedi dichlórmetánom (75 ml). Výsledný roztok sa ochladí na 0°C a prikvapká sa k nemu 2M kyselina chlorovodíková (50 ml). Organická vrstva sa oddelí a premyje 2M kyselinou chlorovodíkovou (4 x 25 ml), 2M vodným hydroxidom sodným (2 x 50 ml) a vodným chloridom sodným (50 ml). Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa 10,0 g (90 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej pevnej látky: 1H-NMR (CDC13) δ 7,07 (1H, s), 2,56 (3H, s), 2,35 (3H, s) .
Stupeň 3. 2-{4-[(4,6-Dimetyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}etanol
Zmes 2-chlór-4,6-dimetyl-3-nitropyridínu (zo stupňa 2,
1,3 g, 7,0 mmol) a 4-aminofenyletylalkoholu (1,4 g, 10,2 mmol)
01-762-03-Ma sa umiestni do uzatvorenej skúmavky a 3 hodiny zahrieva na 150°C. Reakčná zmes sa ochladí a prečistí rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 2 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 1,6 g (80 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme oranžovej pevnej látky: 1H-NMR (CDC13) δ 9,55 (1H, brs), 7,57 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,52 (1H, s), 3,84 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,85 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,54 (3H, s).
Stupeň 4. 2-{4 -[(3-Amino-4,6-dimetyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}etanol
K miešanému roztoku 2-{4-[(4,6-dimetyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}etanolu (zo stupňa 3, 1,6 g, 5,6 mmol) v etylacetáte (15 ml) sa pridá 10% paládium na uhlíku (160 mg). Výsledná zmes sa 6 hodín mieša pri teplote miestnosti pod atmosférou vodíka. Katalyzátor obsahujúci paládium sa odfiltruje a premyje etanolom (100 Ml). Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa 1,3 g (92 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme svetložltej pevnej látky: ^-NMR (CDCI3) δ 7,10 (4H, s), 6,61 (1H, s), 3,81 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,80 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,36 (3H, s), 2,19 (3H, s).
Stupeň 5. 2-[4-(2-Etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin—3—yl)fenyl]etylpropionát
K miešanej suspenzii 2-{4-[(3-amino-4,6-dimetyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}etanolu (zo stupňa 4, 1,3 g, 5,1 mmol) v toluéne (30 ml) sa pri 0°C prikvapká propionylchlorid (990 mg, 10,7 mmol). Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku, ochladí a naleje do vody (50 ml). Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (100 ml). Organická vrstva sa premyje 2M vodným hydroxidom sodným (50 ml) a vodným chloridom sodným (50 ml), vysuší síranom horečnatým a odstráni sa z nej rozpúšťadlo. Získa sa 1,8 g (kvánt.) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme
01-762-03-Ma hnedej pevnej látky: 1H-NMR (CDC13) δ 7,41 (2H, d, J=8,4 Hz),
7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,90 (1H, s), 4,37 (2H, t, J=6,9 Hz),
3,04 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,6 Hz) , 2, 65 (3H, s) ,
2,52 (3H, s), 2,35 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,27 (3H, t, J=7,6 Hz) ,
1,14 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 6. 2- [4- (2-: Etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4, 5-b]pyridin-
-3-yl)fenyl}etanol
K roztoku 2-[4-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylpropionátu (zo stupňa 5, 1,75 g, 5,1 mmol) v zmesi metanolu a tetrahydrofuránu (1 : 1 objemovo, 28 ml) sa pridá 4M vodný hydroxid sodný (4,6 ml, 18,4 mmol). Výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti a po 3 hodinách skoncentruje. Zvyšok sa rozpusti vo vode (30 ml) a vodný roztok sa extrahuje etylacetátom (100 ml). Organická vrstva sa premyje vodným chloridom sodným (50 ml), vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Po prečistení rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu (elučný gradient od 2 : 1 do 0 : 1) sa získa 1,3 g (86 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme svetlej hnedej pevnej látky: 1H-NMR (CDC13) δ 7,40 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J-3,4 Hz), 6,91 (1H, s), 3,81-3,75 (2H, m), 3,47 (1H, brs), 2,92 (2H, d, J=8,4 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,66 (3H, s), 2,51 (3H, s), 1,27 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 7. 3-[4-(2-Chlóretyl)fenyl]-2-etyl-5, 7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
K roztoku 2-[4-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]~ pyrídin-3-yl)fenyl]etanolu (zo stupňa 6, 2,2 g, 7,4 mmol] v toluéne (40 ml) sa pridá tionylchlorid (2,0 ml, 23,6 mmol). Vzniknutá zmes sa 3 hodiny mieša pri 80°C. Prchavé zložky sa odstránia pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu (elučný gradient od 2:1 do 1:1). Získa sa 2,1 g
01-762-03-Ma (90%) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej pevnej
látky: : ^-NMR (CDCI3) δ 7,41 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,35 ( 2H, d,
J=8, 4 Hz), 6, 90 (1H, s) , 3,78 (2H, t, J=7,4 Hz) , 3,15 (2H, t,
J=7, 4 Hz), 2, 83 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,71 (3H, s) , 2,54 (3H, s),
1,28 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 8. 2-[4-(2-Etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylazid
K miešanému roztoku 3-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-etyl--5,7 dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu (zo stupňa 7, 2,8 g, 9,0 mmol) a KI (1,5 g, 9,0 mmol) v dimetylformamide (50 ml) sa pridá azid sodný (1,2 g, 18,0 mmol). Reakčná zmes sa cez noc mieša pri 100°C a potom naleje do vody (100 ml). Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (100 ml). Organická vrstva sa premyje vodou (50 ml) a vodným chloridom sodným (50 ml), vysuší síranom sodným a pri zníženom tlaku sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Surový produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi hexánu a etylacetátu (1:1). Získa sa 2,35 g (85 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej pevnej látky: 1H-NMR (CDCI3) δ 7,41 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,90 (1H, s), 3,59 (2H, t, J=7,l Hz), 2,99 (2H, t, J=7,l Hz), 2,83 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,65 (3H, s), 2,52 (3H, s), 1,27 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 9. 2-[4-(2-Etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b] pyridin-3-yl)fenyl]etylamín
K roztoku 2-[ 4-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylazidu (zo stupňa 8, 2,35 g, 7,3 mmol) v metanole (50 ml) sa pridá 10% paládium na uhlíku (200 mg). Vzniknutá zmes sa 4 hodiny mieša pod atmosférou vodíka a potom prefiltruje cez Celit. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a trietylamínu (100:5:1) ako elučného činidla. Získa sa 2,01 g (94 %) zlúčeniny uvede01-762-03-Ma nej v nadpise vo forme bielej pevnej látky: 1H-NMR (CDCI3) δ
7,39 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,4 Hz) , 6,90 (1H, s),
3,05 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,88-2,78 (4H, m) , 2,56 (3H, s), 2,51
(3H, s) , 1,28 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 10. 2-Etyl-5,7-dimetyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino}etyl}fenyl)-3H-imidazo[ 4,5-b]pyridín
K roztoku 2-[4-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylamínu (zo stupňa 9, 1,2 g, 4,0 mmol) v dichlórmetáne (15 ml) sa pridá p-toluénsulfonylizokyanát (805 mg, 4,0 mmol). Výsledná zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti, a potom sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (20:1) ako elučného činidla. Získa sa 1,10 g (56%) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej pevnej látky: 1H-NMR (CDC13) δ 7,85 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,4
Hz), 7,16 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 6,12 (1H, br.s),
3,55-3,46 (2H, m), 2,85 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,74-2,64 (5H, m),
2,42 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,21 (3H, t, J=7,6 Hz).
Príklad 2
Sodná sol 2-etyl-5,7-dimetyi-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo [4,5-b] pyridínu
01-762-03-Ma
K roztoku 2-etyl-5,7-dimetyl-3-(4-{2-[({[(4-metyifenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (z príkladu 1, 5,0 g, 10,2 mmol) v metanole (20 ml) sa pridá 2M vodný hydroxid sodný (5,1 ml, 10,2 mmol). Vzniknurá zmes sa mieša 5 minút pri teplote miestnosti a skoncentruje. Pevný zvyšok sa zhromaždí filtráciou a suší pri zníženom tlaku pri 50°C. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky. 1H-NMR (DMSO-de) δ 7,60 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,31-7,39 (4H, m), 7,14 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,96 (1H, s), 3,15 (2H, br.s), 2,66-2,75 (4H, m), 2,53 (3H, s),
2,40 (3H, s), 2,28 (3H, s), 1,20 (3H, t, J=7,6 Hz).
Príklad 3
2-[4-(2-Etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl)etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
K roztoku 2-[4-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etanolu (zo stupňa 6 príkladu 1, 300 mg,
1,0 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa pridá p-toluénsulfonylizokyanát (237 mg, 1,2 mmol). Vzniknutá zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti a potom sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Pevný zvyšok sa prekryštalizuje z etylacetátu. Získa sa 454 mg (92 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej pevnej látky. XH-NMR (CDC13) δ 7,93 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,22 (4H, s), 6,92 (1H, s), 4,87 (1H, br.s), 4,35 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,96 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,7 Hz), 2,66 (3H, s), 2,50 (3H, s), 1,24 (3H, t, J=7,7 Hz).
Príklad 4
2-Ety1-5,7-dimetyl-3-(4 — {2 —[({metyl-[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
K miešanému roztoku 2-etyl-5,7-dimetyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino)karbonyl)amino]etyl)fenyl)-3H01-762-03-Ma
-imidazo[4,5-b]pyridinu (z príkladu 1, 200 mg, 0,41 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa za chladenia ladom počas 10 minút prikvapká roztok lítíumdiizopropylamidu (LDA) (2,ON v zmesi heptánu, hexánu a etylbenzénu, 0,8 ml, 1,6 mmol). Po dokončení prídavku sa výsledná zmes ďalších 20 minút mieša pri rovnakej teplote a pri 0°C sa k nej pridá metyljodid (0,5 ml).
Vzniknutá zmes sa 15 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom naleje do fosforečnanového tlmivého roztoku (100 ml). Získaná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (100 ml). Organická vrstva sa premyje vodným chloridom sodným (50 ml), vysuší síranom sodným a skoncentruje. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (10:1) . Získa sa 10 mg (5 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bezfarbého oleja: 1H-NMR (CDC13) δ 7,64 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,53-7,25 (7H, m), 6,89 (IH, s), 3,65-3,55 (2H, m), 3,14 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,66 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,25 (3H, t, J=7,6 Hz).
Príklad 5
2-Etyl-5,7-dimetyl-3-(4-{2-[metyl({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
Stupeň 1. N-{2-[4-(2-Etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl}etyl}-N-metylamín
Zmes 3-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (zo stupňa 7 príkladu 1, 627 mg, 9,0 mmol), roztok metylamínu (40% v metanole, 6 ml) a voda (6 ml) sa v uzatvorenej skúmavke cez noc zahrievajú pri 130°C.
Reakčná zmes sa rozdelí medzi dichlórmetán (50 ml) a vodu (50 ml). Organická fáze sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (50 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú vodným chloridom sodným (50 ml), vysušia síranom sodným a pri zníženom tlaku sa z nich odstráni rozpúšťadlo. Surový produkt
01-762-03-Ma sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (5:1) ako elučného činidla. Získa sa 523 mg (85 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej pevnej látky: 1H-NMR (CDCI3) δ 7,41 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,90 (1H, s), 4,73 (1H, br.s), 2,93 (4H, s), 2,82 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,65 (3H, s),
2,51 (3H, s), 2,49 (3H, s), 1,28 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 2. 2-Etyl-5,7-dimetyl-3-(4-(2-[metyl({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
K roztoku N-{2-[4-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo-[4,5-b] pyridin-3-yl)fenyl]etyl}-N-metylamínu (zo stupňa 1, 523 mg,
I, 7 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) a trietylamínu (2 ml) sa pridá p-toluénsulfonylizokyanát (400 mg, 2,0 mmol). Vzniknutá zmes sa 6 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (10:1) ako elučného činidla. Získa sa 358 mg (42 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej pevnej látky: 1H-NMR (CDCI3) δ 7,93 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,14 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,92 (1H, s), 3,66-3,49 (2H, m), 3,51 (3H, s), 2,93-2,70 (4H, m), 2,65 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,38 (3H, s), 1,24 (3H, t, J=7,2 Hz).
Príklad 6
2-Etyl-5, 7-dimety1-3-{4 — {2 — [({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)aminoj propyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
Stupeň 1. 1-(4-Aminofenyl)-2-propanol
Zmes 1-(4-nitrofenyl)-2-propanolu (Schadt, F. L.; et al.
J. Am. Chem. Soc., 1978, 100, 228., 2,2 g, 12,3 mmol), železný prach (3,3 g, 59,1 mmol), chlorid amónny (370 mg, 6,9 mmol),
01-762-03-Ma etanol (48 ml) a voda (24 ml) sa 2 hodiny zahrievajú k spätnému toku. Reakčná zmes sa ochladí a prefiltruje cez vrstvu Celitu. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa zriedi etylacetátom (200 ml). Etylacetátová zmes sa premyje vodou (2 x 100 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Po prečistení rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu (1:1) ako elučného činidla sa získa 1,45 g (78 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme žltého oleja: 1H-NMR (CDCI3) δ 7,00 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,64 (2H, d, J=8,8 Hz), 3,99-3,89 (1H, m), 3,60 (2H, br s), 2,72-2,52 (2H, m), 1,22 (3H, d, J=6,2 Hz).
Stupeň 2. 1-{4-[(4,6-Dimetyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}-2-propanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 1 z 1-(4-aminofenyi)-2-propanolu (zo stupňa 1) a 2-chlór-4,6-dimetyl-3-nitropyridínu (zo stupňa 2 príkladu 1). 1H-NMR (CDCI3) δ 9,59 (1H, br.s), 7,58 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,53 (1H, s), 4,13-4,01 (1H, m), 2,82-2,64 (2H, m), 2,55 (3H, s), 2,44 (3H, s), 1,25 (3H, d, J=6,2 Hz).
Stupeň 3. 1-{4-[(3-Amino-4,6-dimetyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}-2-propanol
Zmes l-{4-[(4,6-dimetyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}-2-propanolu (zo stupňa 2, 500 mg, 1,66 mmol), železného prachu (440 mg, 7,88 mmol), chloridu amónneho (80 mg, 1,5 mmol) v zmesi etanolu a vody (31:8 objemovo, 39 ml) sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku, potom ochladí a prefiltruje cez vrstvu Celitu. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa zriedi dichlórmetánom (200 ml). Dichlórmetancvá zmes sa premyje vodou (2 x 100 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Po odstránení rozpúšťadla sa získa 450 mg
01-762-03-Ma (kvánt.) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme hnedej pevnej látky: TLC Rf 0,10 (hexán/etylacetát=l:1).
Stupeň 4. 2-[4-(2-Etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-metyletylpropionát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z l-{4-[(3-amino-4,6-dimetyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}-2-propanolu (zo stupňa 3) a propionylchloridu. TLC Rf=0,30 (hexán/etylacetát=l:1).
Stupeň 5. 1-[4-(2-Etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-2-propanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-[4-(2-etyl-5,7-dimetyl-3lI-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-metylpropionátu (zo stupňa 4). XH-NMR (CDC13) δ 7,40 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,0 Hz), 6,91 (1H, s), 4,16-4,07 (1H, m), 2,90-2,76 (4H, m), 2,66 (2H, s), 2,52 (3H, s), 1,32-1,22 (6H, m).
Stupeň 6. 3-[4-(2-Chlórpropyl)fenyl]-2-etyl-5, 7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 1 z l-[4-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-2-propanolu (zo stupňa 5). TLC Rf=0,50 (hexán/etylacetát=l:1).
Stupeň 7. 2-[4-(2-Etyl-5,7-dimetyl-3H-ímidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-metyletylazid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu 1 z 3-[4-(2-chlórpropyl)fenyl]-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu (zo stupňa 6).
1H-NMR (CDC13) δ 7,40 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,4
Hz), 6,91 (1H, s), 3,81-3,74 (1H, m), 2,95-2,79 (4H, m), 2,66
01-762-03-Ma (3H, s), 2,52 (3H, s), 1,35 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,27 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 8. 1-[4-(2-Etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin—3—yl)fenyl]-2-propánamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 9 príkladu 1 z 2-[4-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-metyletylazidu (zo stupňa 7). *H-NMR (CDCla) δ 7,40-7,31 (4H, m), 6,90 (1H, s), 3,31-3,20 (1H, m), 2,87-2,77 (3H, m), 2,66-2,58 (4H, m), 2,52 (3H, s), 1,28 (3H, t, J=8,3 Hz), 1,19 (3H, d, J=6,8 Hz).
Stupeň 9. 2-Etyl-5,7-dimetyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]propyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z l-[4-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-2-propánamínu (zo stupňa 8).
Teplota topenia 128°C; MS (ESI) m/z 506,19 (M+H)+; 1H-NMR (CDC13) δ 7,74 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,30-7,19 (6H, m), 6,90 (1H, s), 4,08-4,02 (1H, m), 2,84-2,72 (4H, m), 2,65 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,32 (3H, s), 1,20-1,13 (6H, m).
Príklad 7
2-[4-(2-Etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-metyletyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z l-[4-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-2-propanolu (zo stupňa 5 príkladu 6). Teplota topenia: 108°C; MS (ESI) m/z 507,18 (M+H)+; 1H-NMR
(CDCI3) δ 7,91 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,3 Hz) , 7,23
(4H, s), 6, 91 (1H, s), 5,10-5,04 (1H, m) , 2,95-2,7 6 (4H, m) ,
2,65 (3H, s) , 2,50 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,28-1,21 (6H, m) .
01-762-03-Ma
Príklad 8
5,7-Dimetyl-3-(4 — {2 — [ ({ i (4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
Stupeň 1. 2-[4-(5, 7-Dimetyl-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylbutyrát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 2-{4-[(3-amino-4,6-dimetyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}etanolu (zo stupňa 4 príkladu 1) a butyrylchloridu. 1H-NMR (CDC13) δ 7,42 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,32
(2H, d, J=8,2 Hz) , 6,92 (1H, s) , 4,39 (2H, t, J=6, 4 Hz), 3,09
(2H, t, J=6, 4 Hz) , 2,77, (2H , t, J=7,7 Hz) , . 2,66 ( 3H, s), 2,52
(3H, s) , , 2,32 (2H, t, J=7,7 Hz) , 1, 81-1,58 (4H, m) , 1,00-0,86
(6H, m)
Stupeň 2. 2-[4-(5,7-Dimetyl-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-[4-(5,7-dimetyl-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylbutyrátu. ^-NMR (CDC13) δ 7,43
d, J=8,0 Hz) , 7,32 (2H, d, J=8,0 Hz) , 6,90 (1H, s), 4,00-
(2H, m), 2,97 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,78 (2H, t, J=7,8 Hz) ,
(3H, s), 2,51 (3H, s), 1,80-1,64 (2H, m), 0,92 (3H, t,
J=7,4 Hz) .
Stupeň 3. 3-[4-(2-Chlóretyl)fenyl-5,7-dimetyl-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 1 z 2-[4-(5,7-dimetyl-2-propyl-3H-imidazo[ 4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etanolu (zo stupňa 2). MS (EI) m/z 327 (M+) .
01-7 62-03-Ma
Stupeň 4. 2-[4-(5,7-Dinetyl-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl·]etylazid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu 1 z 3-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-5,7-dimetyl-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (zo stupňa 3). MS (EI) m/z 334 (M+) ; ^.-NMR (CDC13) δ 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,34
(2H, d, J=8,4 Hz), 6, 91 (IH, s), 3,60 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,00
(2H, t, J=7,2 Hz), 2,77 (2H, t, J=7,8 Hz), 2,65 (3H, s), 2, 52
(3H, s) , 1,75-1,62 (2H, m), 0,90 (3H, t, J-7,4 Hz) .
Stupeň 5. 2-[4-(5,7-Dimetyl-2-propyl-3H-imidazo[4, 5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 9 príkladu 1 z 2-[4-(5,7-dimetyl-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylazidu (zo stupňa 4). 1H-NMR (CDC13) δ 7,42 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,88 (IH, s), 3,89 (2H, br.s), 3,18 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,75 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,64 (3H, s), 2,48 (3H, s), 1, 78-1, 63 (2H, m), 0,90 (3H, t, J=7,3 Hz).
Stupeň 6. 5,7-Dimetyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 2-[4-(5,7-dimetyl-2-propyl-3Himidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylamínu (zo stupňa 5).
^-NMR (CDCI3) δ 7,86 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,16 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,90 (IH, s), 6,10 (IH, br.s), 3,58-3,46 (2H, m), 2,87 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,71-2,59 (5H, m), 2,42 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,74-1,61 (2H, m), 0,83 (3H, t, J=7,0 Hz).
01-762-03-Ma
Príklad 9
2-Izopropyl-5,7-dimetyl-3-(4-{2—[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
Stupeň 1. 5-Bróm-4,6-dimetyl-3-nitro-2-pyridinol
K roztoku 5-bróm-4,6-dimetyl-3-nitro-2-pyridinylamínu (Heitsch, H.; et al. Bioorg. Med. Chem. 1997, 5, 673., 2,0 g, 8,1 mmol) v zmesi trifluóroctovej kyseliny a vody (2:1 objemovo, 30 ml) sa po malých dávkach pri teplote miestnosti pridá dusitan sodný (1,1 g, 16 mmol). Reakčná zmes sa cez noc mieša. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší pri zníženom tlaku. Získa sa 2,2 g (kvánt.) zlúčeniny uvedenej v nadpise: XH-NMR (CDC13) δ 2,53 (3H, s), 2,38 (3H, s).
Stupeň 2. 3-Bróm-6-chlór-2,4-dimetyl-5-nitropyridín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 1 z 5-bróm-4,6-dimetyl-3-nitro-2-pyridinolu (zo stupňa 1). 1H-NMR (CDC13) δ 2,72 (3H, s), 2,41 (3H, s) .
Stupeň 3. 2-{4-[ (5-Bróm-4,6-dimetyl-3-nitro-2-pyridinyl) amino]fenyl)etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 1 z 3-bróm-6-chlór-2,4-dimetyl-5-nitropyridínu (zo stupňa 2} a 4-aminofenyletylalkoholu. 1H-NMR (CDC13) δ 8,66 (1H, br.s), 7,51 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,90-3,77 (2H, m), 2,88 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,65 (3H, s), 2,59 (3H, s).
Stupeň 4. 2-{4-[(3-Amino-5-bróm-4,6-dimetyl-2-pyridinyI)amino]fenyl)etanol
01-762-03-Ma
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 4 príkladu 1 z 2-{4-[(5-bróm-4,6-dimetyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}etanolu (zo stupňa 3). 1H-NMR (CDCla) δ 7,12 (4H, s), 6,21 (1H, s), 3,38 (1H, br.s), 3,82 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,80 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,54 (3H, s), 2,38 (3H, s) .
Stupeň 5. 2-[4-(6-Bróm-2-izopropyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl)etyl-2-metylpropanoát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 2-{4-[(3-amino-5-bróm-4,6-dimetyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}etanolu (zo stupňa 4) a izobutyrylchloridu. MS (EI) m/z 457 (M+) .
Stupeň 6. 2-[4-(6-Bróm-2-izopropyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-[4-(6-bróm-2-izopropyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etyl-2-metylpropanoátu (zo stupňa 5). 1H-NMR (CDC13) δ 7,45 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,3 Hz), 3,96 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,15-3,03 (1H, m), 2,97 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,76 (3H, s), 2,67 (3H, s), 1,34 (6H, d, J=6,8 Hz).
Stupeň 7. 6-Bróm-3-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-izopropyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 1 z 2-[4-(6-bróm-2-izopropyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etanolu (zo stupňa
6). 1H-NMR (CDC13) δ 7,43 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,32 (2H, d, J-8,3 Hz), 3,81 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,19 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,15-3,02 (1H, m), 2,76 (3H, s), 2,66 (3H, s), 1,33 (6H, d, J=6,9 Hz).
01-762-03-Ma
Stupeň 8. 2-[4-(6-Bróm-2-izopropyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylazid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu 1 z 6-bróm-3-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-izopropyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu (zo stupňa
7) . MS (EI) m/z 412 (M+) ; 1H-NMR (CDC13) δ 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,60 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,16-3,02 (1H, m), 3,02 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,77 (3H, s), 2,68 (3H, s), 1,33 (6K, d, J=6,9 Hz).
Stupeň 9. [4-(2-Izopropyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 9 príkladu 1 z 2-[4-(6-bróm-2-izopropyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylazidu (zo stupňa
8) . ^-NMR (CDCI3) δ 7,49 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,93 (1H, s), 6,60 (2H, br.s), 3,32-3,00 (5H, m), 2,65 (3H, s), 2,48 (3H, s), 1,31 (6H, d, J=6,8 Hz).
Stupeň 10. 2-Izopropyl-5,7-dimetyl-3-(4—{2—[(([(4-metylfenyl·) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl)fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z [ 4-(2-izopropyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylamínu (zo stupňa 9). 1H-NMR (CDCI3) δ 7,87 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,17 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 6,08 (1H, br.s), 3,56-3,43 (2H, m), 3,02-2,89 (1H, m),
2,85 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,67 (3H, s), 2,41 (6H, s), 1,26 (6H, d, J=6,8 Hz).
01-762-03-Ma
Príklad 10
Sodná sol 2-izopropyl-5,7-dimetyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo[ 4,5-b]pyridínu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 2 z 2-izopropyl-5,7-dimetyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu (z príkladu 9). MS (ESI) m/z 506 (M+H) + .
Príklad 11
2-Butyl-5,7-dimetyl-3-(4 — {2—[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl)fenyl)-3H-imídazc[4,5-b]pyridín
Stupeň 1. 2-[4-(6-3róm-2-butyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo [4,5-b]pyridin-3-yl)fenyletylpentanoát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 2-{4-[(3-amino-5-bróm-4,6-dimetyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}etanolu (zo stupňa 4 príkladu 9) a pentanoylchloridu. MS (EI) m/z 485 (M+) ; 1H-NMR (CDCI3) δ 7,42
(2H, d, J= =8,3 Hz) , 7,31 (2H, d, J=8,3 Hz) , 4,37 (2H, t, J=6,9
Hz) , 3,05 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,79 (2H, t, J=7,7 Hz), 2,75 (3H,
s), 2,67 ( 3H, s), 2,33 (2H, t, J=7,5 Hz), 1,75-1 ,54 (4H, m),
1,40-1,20 (4H, m), 0,91 (3H, t, J=7,3 Hz) , 0,84 (3H, t, J=7,3
Hz) .
Stupeň 2. 2-[4-(6-Bróm-2-butyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-[4-(6-bróm-2-butyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylpentanoátu (zo stupňa
1) . MS (EI) m/z 401 (M') .
01-762-03-Ma
Stupeň 3. 6-Bróm-2-butyl-3-[4-(2~chlóretyl)fenylj-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4, 5-b]pyridín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 1 z 2-[4-(6-bróm-2-butyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etanolu (zo stupňa 2). MS (EI) m/z 419 (M+) .
Stupeň 4. 2-[4-(6-Bróm-2-butyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylazid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu 1 z 6-bróm-2-butyl-3-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu (zo stupňa 3). MS (EI) m/z 426 (M+) ; 1H-NMR (CDC13) δ 7,43 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,61 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,01 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,79 (2H, t, J=7,9 Hz), 2,75 (3H, s), 2,67 (3H, s), 1,75-1,60 (2H, m), 1,36-1,20 (2H, m), 0,84 (3H, t, J=7,3 Hz) .
Stupeň 5. 2-[4-(2-Butyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 9 príkladu 1 z 2-[4-(6-bróm-2-butyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylazidu (zo stupňa 4). ^-NMR (CDC13) δ 7,59 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,90 (IH, s), 3,52-3,22 (4H, m), 3,01 (2H, br.s), 2,90 (2H, t, J=7,7 Hz), 2,74 (3H, s), 2,56 (3H, s), 1,79-1,62 (2H, m), 1,41-1,23 (2H, m), 0,84 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 6. 2-Butyl-5,7-dimetyl-3-(4-[2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino)karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5—b]— pyridín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 2-[4-(2-butyl-5, 7-dimetvi-3H01-762-03-Ma
-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylamínu (zo stupňa 5). 1H-NMR (CDC13) δ 7,86 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,14 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,91 (1H, s), 6,09 (1H, br.s), 3,56-3,44 (2H, m), 2,84 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,70-2,59 (5H, m), 2,42 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,69-1,43 (2H, m), 1,30-1,18 (2H, m), 0,80 (3H, t, J=7,3 Hz).
Príklad 12
Sodná soľ 2-butyl-5,7-dimetyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl1amino)karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 2 z 2-butyl-5,7-dimetyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo[ 4,5-b]pyridínu (z príkladu 11). MS (ESI) m/z 520 (M+H)f.
Príklad 13
2-Izobutyl-5,7-dimetyl-3-(4-(2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyljfenyl)-3H-imidazo[4, 5-b]pyridín
Stupeň 1. 2-[4-(2-Izobutyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etyl-3-metylbutanoát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 2-{4-[(3-amino-4,6-dimetyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}etanolu (zo stupňa 4 príkladu 1) a izovalerylchloridu. MS (El) m/z 407 (M+) .
Stupeň 2. 2-(4-(2-Izobutyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu i z 2-[4-(2-izobutyl-5,7-dí-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etyl-3-metylbutanoátu (zo stupňa 1) . MS (El) m/z 323 (M+) .
01-762-03-Ma
Stupeň 3. 3-[4-(2-Chlóretyl)fenyl]-2-izobutyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 1 z 2-[4-(2-izobutyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etanolu (zo stupňa 2). MS
(EI) m/z 341 (M+) ; XH-NMR (CDCI3) δ 7,41 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,
(2H, d, J=8,2 Hz) , 6,90 (1H, s), 3,80 (2H, t, J=6, 5 Hz), 3, 18
(2H, t, J=6,5 Hz) , 2,68 (2H, d, J=7,5 Hz), 2,66 (3H, s), 2, 51
(3H, s), 2,14 -1,96 (1H, m), 0,86 (6H, d, J=6,6 Hz).
Stupeň 4. 2-[4-(2-Izobutyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-3-yl)fenyl]etylazid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu 1 z 3-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-izobutyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (zo stupňa 3). MS
(EI) m/z 348 (M+) ; 1H-NMR (CDCI3) δ 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,
(2H, d, J=8,4 Hz) , 6, 91 (1H, s), 3, 60 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,00
(2H, t, J=6,5 Hz) , 2,69 (2H, d, J=7,5 Hz), 2,65 (3H, s), 2,52
(3H, s), 2,08 -1,98 (1H, m), 0,87 (6H, d, J=6,7 Hz).
Stupeň 5. 2-[4-(2-Izobutyl -5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 9 príkladu 1 z 2-[4-(2-izobutyl-5,7-di-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylazidu (zo stupňa 4). XH-NMR (CDC13) δ 7,40 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,91 (1H, s), 3,09 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,93 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,80 (2H, br.s), 2,68 (2H, d, J=7,5 Hz), 2,66 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,18-2,00 (1H, m), 0,88 (6H, d, J=6,8 Hz).
Stupeň 6. 2-Izobutyl-5,7-dimetyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
01-762-03-Ma
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 2-[4-(2-izobutyl-5,7-di-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylamínu zo stupňa 5. 'H-NMR (CDC13) δ 7,85 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,21 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,12 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,91 (1H, s), 6,14 (1H, br.s), 3,55-3,42 (2H, m), 2,82 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,65 (3H, s), 2,53 (2H, d, J=7,3 Hz), 2,41 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,10-1,92 (1H, m) 0,81 (6H, d, J=6,6 Hz).
Príklad 14
Sodná sol 2-izobutyl-5,7-dimetyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 2 z 2-izobutyl-5,7-dimetyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu (z príkladu 13). MS (ESI) m/z 520 (M+H)+.
Príklad 15
5,7-Dimetyl-3-(4-[2- [ ({ [ (4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl) amino]etyl}fenyl)-2-neopentyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
Stupeň 1. 2-[4-(2-Neopentyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etyl-3,3-dimetylbutanoát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 2-{4-[ (3-amino-4,6-dimetyl-2-pyridinyl)amino]fenyl]etanolu (zo stupňa 4 príkladu 1) a terc-butylacetylchloridu. MS (EI) m/z 435 (M+) .
Stupeň 2. 2-[4-(2-Neopentyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etanol
01-762-03-Ma
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-[4-(2-neopentyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etyl-3,3-dimetylbutanoátu (zo stupňa 1) . MS (EI) m/z 337 (M+) .
Stupeň 3. 3-[4-(2-Chlóretyl)fenyl]-2-neopentyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4, 5-b]pyridín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 1 z 2-[4-(2-neopentyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etanolu (zo stupňa 2). 1H-NMR
(CDC13) δ 7,41 (2H, d, J=8,2 Hz) , 7,30 (2H, d, J=8,2 Hz) , 6, 89
(1H, s), 3,81 (2H, t, J=6,5 Hz) , 3,18 ( 2H, t, J=6,5 Hz) , 2,79
(2H, s), 2,66 (3H, s), 2,51 (3H, s) , 0, 89 (9H, s) .
Stupeň 4. 2-[4-(2-Neopentyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylazid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu 1 z 3-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-neopentyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu (zo stupňa 3). MS
(EI) m/z 362 (M+) ; ^-NMF : (CDC13) δ 7,42 (2H, d, J=8, 3 Hz), 7,31
(2H, d, J=8,3 Hz) , 6, 91 (1H, s), 3,62 ( 2H, t, J=6,5 Hz), 3,02
(2H, t, J=6,5 Hz) , 2,78 (2H, s), 2,68 ( 3H, s), 2,53 (3H, s),
0,88 (9H, s) .
Stupeň 5. 2-[4-(2-Neopentyi-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 9 príkladu 1 z 2-[4-(2-neopentyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylazidu (zo stupňa 4). MS (EI) m/z 336 (M+) .
Stupeň 6. 2-Neopentyl-5,7-dimetyl-3-(4-[2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo[4, 5-b]pyridín
01-762-03-Ma
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 2-[4-(2-neopentyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylamínu (zo stupňa 5). ’H-NMR (CDC13) δ 7,86 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,14 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,91 (1H, s), 6,18 (1H, br.s), 3, 56-3, 46 (2H, m), 2,85 (2H, t, J=6, 4 Hz), 2,65 (3H, s), 2,60 (2H, s), 2,41 (3H, s), 2,40 (3H, s),
0, 87 (9H, s) .
Príklad 16
Sodná sol 5,7-dimetyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-2-neopentyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 2 z 5,7-dimetyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino)karbonyl)amino]etyl}fenyl)-2-neopentyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu (z príkladu 15). MS (ESI) m/z 534 (M+H)+.
Príklad 17
5,7-Dimetyl-3-{4 — {2 —[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl)fenyl)-2-[2-(1,3-tiazol-2-yl)etyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
Stupeň 1. N-[4-(2-Chlóretyl)fenyl]-N-(4,6-dimetyl-3-nitro-2-pyridinyl)amín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 1 z 2-{4-[(4,6-dímetyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}etanolu (zo stupňa 3 príkladu 1). ’H-NMR (CDC13) δ 9,46 (1H, br.s), 8,29 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,42 (1H, d, J=l,7 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,3 Hz),
6,97 (1H, dd, J=8,8, 1,7 Hz), 3,77 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,13 (2H, t, J=7,2 Hz).
01-762-03-Ma
Stupeň 2. N2-[4-(2-Chlóretyl)fenyl]-4,6-dimetyl-2,3-pyridíndiamí n
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 6 z N-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-N-(4,6-dimetyl-3-nitro-2-pyridinyl)amínu (zo stupňa 1). MS (EI) m/z 383 (M+) .
Stupeň 3. 3-[4-(2-Chlóretyl)fenyl]-5,7-dimetyl-2-[2-(l,3-tiazol-2-yl)etyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
K zmesi N2-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-4, 6-dimetyl-2, 3-pyridíndiamínu (zo stupňa 2, 276 mg, 1,0 mmol) a 3-(1,3-tiazol-2-yl)propánovej kyseliny (157 mg, 1,0 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa v jednej dávke pridá hydrochlorid l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu (WSC) (192 mg, 1,0 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa suspenduje v toluéne (20 ml), výsledná suspenzia sa 5 hodín zahrieva na 150°C a potom naleje do vody (50 ml). Organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (100 ml). Spojené organické fázy sa premyjú vodným chloridom sodným (50 ml), vysušia síranom sodným a pri zníženom tlaku sa z nich odstráni rozpúšťadlo. Surový produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi hexánu a etylacetátu (1:1). Získa sa 210 mg (53 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise: MS (EI) m/z 396 (M+) ; 1H-NMR (CDC13) δ 7,63 (1H, d,
J=3,4 Hz), 7,39 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,3 Hz),
7,15 (IH, d, J=3,4 Hz), 6,93 (IH, s), (2H, t, J=7,4 Hz), 3,693,50 (2H, m), 3,39-3,20 (2H, m), 3,15 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,66 (3H, s), 2,53 (3H, s).
Stupeň 4. 2-(4-(5,7-Dimetyl-2-[2-(1,3-tiazol-2-yl)etyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-3-yl}fenyl)etylazid
01-762-03-Ma
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu 1 z 3-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-5,7-dimetyl-2- [2-(l,3-tiazol-2-yl)etyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu (zo stupňa 3). MS (El) m/z 403 (M+) ; 1H-NMR (CDC13) δ 7,63 (1H, d, J=3,5 Hz), 7,38 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz),
7,15 (1H, d, J=3,5 Hz), 6,93 (1H, s), 3,63-3,54 (4H, m), 3,343,26 (2H, m), 2,98 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,68 (3H, s), 2,53 (3H,
s) .
Stupeň 5. 2-(4-{5,7-Dimetyl-2-[2-(1,3-tiazol-2-yl)etyl]-3Himidazo[4,5-b]pyridín-3-yl}fenyl)etylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 9 príkladu 1 z 2-(4-{5,7-dimetyl-2-[2-(1, 3-tiazol-2-yl)etyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-3-yl}fenyl)etylazidu (zo stupňa 4) . MS (El) m/z 377 (M+) .
Stupeň 6. 5,7-Dimetyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-2-[2-(1,3-tiazol-2-yl)etyl] -3H-imidazo [4,5-b]pyridínu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 2-(4-{5,7-dimetyl-2-[2-(1,3-tiazol-2-yl)etyl]-3H-ímidazo(4,5-b]pyridín-3-yl}fenyl)-
etylamínu (zo stupňa 5). MS (ESI) m/z 575 (M+H)+; 1H-NMR
(CDCI3) δ 7,83 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,61 (1H, d, J=3, 5 Hz) , 7,32
(2H, d, J=8,3 Hz), 7,19-7,15 (3H, m), 7,07 (2H, d, J=8,2 Hz) ,
6,91 (1H, s), 6,21 (1H, br.s ), 3,52-3,40 (4H, m), 3,20-3, 13
(2H, m), 2,81 2,41 (3H, s). (2H, t, J=6,l Hz) , 2,65 (3H, s), 2,44 (3H, s) ,
Príklad 18
3-(4-(2-(([(4-Bifenylsulfonyl)amino]karbonyl}amino)etyl]fenyl}-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
01-762-03-Ma
Stupeň 1. Fenyl-2-[4-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylkarbamát
K miešanému roztoku 2-[4-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylamínu (zo stupňa 9 príkladu 1,
I, 55 g, 5,3 mmol) a trietylamínu (0,80 ml, 5,8 mmol) v dichlórmetáne (26 ml) chladenému v ladovom kúpeli sa prikvapká fenylchlórformiát (0,69 ml, 5,5 mmol). Vzniknutá zmes sa mieša pri teplote miestnosti a po 30 minútach rozdelí medzi nasýtený vodný hydrogénuhličitan sodný (30 ml) a dichlórmetán (30 ml). Organická vrstva sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (30 ml). Spojené organické fázy sa vysušia síranom sodným a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi dichlórmetánu a hexánu. Získa sa 1,90 g (87 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme svetlohnedých kryštálov: XH-NMR (CDC13) δ 7,43-7,11 (9H, m), 6,91 (1H, s), 5,50 (1H, br.s), 3,57 (2H, pseudo q, J=6,9 Hz), 2,98 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,66 (3H, s), 2,52 (3H, s), 1,28 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 2. 3-{4-[2-({[(4-Bifenylsulfonyl)amino]karbonyl}amino)etyl]fenyl}-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
K miešanému roztoku 4-bifenylsulfónamidu (Greenlee, W.
J. ; Walsh, T. F.; et al., európska patentová prihláška EP 617001 (1994), 56 mg, 0,24 mmol) v dimetylformamide (3 ml) sa pri teplote miestnosti pridá hydrid sodný (60% disperzia v oleji, 20 mg, 0,5 mmol) a po 5 minútach fenyl-2-[4-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylkarbamát (zo stupňa 1, 100 mg, 0,24 mmol). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša a potom naleje do vody (50 ml·). Vodná zmes sa extrahuje dietyléterom (2 x 50 ml). Spojené extrakty sa premyjú vodou (50 ml) a vodným chloridom sodným (50 ml), vysušia síranom horečnatým a odstráni sa z nich rozpúšťadlo. Biely olejovitý pevný zvyšok sa prečistí preparatívnou TLC pri použití etyl01-762-03-Ma acetátu ako elučného činidla. Získa sa 66 mg (50%) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bezfarbého oleja: MS (ESI) m/z 554 (M+H)+; 1H-NMR (CDC13) δ 8,06 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,13 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,60-7,53 (2H, m), 7,48-7,36 (3H, m), 7,21 (2H, d,
J=8,4 Hz), 7,12 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,92 (1H, s), 6,11 (1H, br.t, J=5,5 Hz), 3,54 (2H, dt, J=5,9, 6,0 Hz), 2,89 (2H, d, J=6,0 Hz), 2,64 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,66 (3H, s), 2,40 (3H, t,
J=7,5 Hz).
Príklad 19
2-Etyl-5,7-dimetyl-3-{4-[2 - (( [ (l-naftylsulfonyl)amino]karbonyl}amino)etyl]fenyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 18 z fenyl-2-[4-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylkarbamátu (zo stupňa 1 príkladu 18) a 1-naftylsulfónamidu (Arnswald, M.; Neumann,
W. P. Chem. Ber., 1991, 124, 1997; Khorgami, M. ,H. Synthesis,
1972, 574) . MS (ES) Ľ) m/z 528 (M+H) + ' r 1H-NMR (cdc: I3) δ ε S, 52-8, 4
(1H, m), 8 ,36 (1H, dd, J=1,1, 7,3 Hz) , 8,11 (1H, d, 8, ,3 Hz),
8,00-7,94 (1H, m) , 7,63-7,50 (3H, m) , 7,20 (2H, d, J=í 3,4 Hz) ,
7,13 (2H, d, J: = 8,4 Hz), 6,94 (1H, s) , 6, 32 (1H, br. t, J=5,7
Hz), 3,50 (2H, dt, J=5,9, 6,0 Hz) , 2, 82 (2H z t, J=6, 2 Hz) ,
2,68 (2H, q, J: = 7,5 Hz) , 2,65 (3H, s) , 2,41 (3H, s), 1, ,21 (3H,
t, J=7,5 H z) ·
P r í k 1 a d 2 0
2-Etyl-5,7-dimetyl-3-{4-[2-({[(2-naftylsulfonyl)amino]karbonyl}amino)etyl]fenyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 18 z fenyl-2-[4-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-bjpyridin-3-yl)fenyl]etylkarbamátu (zo stupňa príkladu 18) a 2-naftylsulfónamidu. MS (ESI) m/z 528 (M+H)+;
01-762-03-Ma 1H-NMR (CDC13) δ 8,60 (IH, s), 8,01-7,84 (5H, m), 7,64-7,52 (2H, m), 7,20-7,08 (4H, m), 6,92 (IH, s), 6,20 (IH, t, J=5,6 Hz), 3,52-3,45 (2H, q, J=6,l Hz), 2,84-2,80 <2H, t, J=6,3 Hz), 2,71-2,62 (2H, q, J=6,6 Hz), 2,66 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,221,16 (3H, t, J=6,6 Hz).
Príklad 21
2-Ety1-5,7-dimetyl-3-(4-{2-[({ [ (2-tienyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyljfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 18 z fenyl 2-[4-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5—b]pyridin-3-yl)fenyl]etylkarbamátu (zo stupňa 1 príkladu 18) a 2-tiofénsulfónamidu (Huang, H. C.; Reinhard, E. J.; Reitz, D. B. Tetrahedron Lett., 1994, 35, 7201.;
Graham, S. L.; Scholz, T. H. Synthesis, 1986, 1031). 1H-NMR
(CDCI3) δ 8,01 (IH, s), 7,78 (IH, dd, J=l,3, 4,9 Hz) , 7,63 (IH,
dd, J=l,3 , 4,9 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,14 (2H, d, J=8,3
Hz), 7,09 (IH, dd, J=3,8, 5,0 Hz) , 6,92 (IH, s) , 6, 05 (IH, t,
J=5,3 Hz) , 3,53 (2H , q, J=6,2 Hz) , 2,96 (3H, s) , 2,88 (3H, s),
2,87 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,67 (2H, q, J=7,5 H z) , 2,65 (3H, s),
2,43 (3H, s), 1,20 (3H, t, J=7,5 Hz) .
Príklad 22
3-(4—{2—[({[(5-Chlór-2-tienyl)sulfonyl]amino]karbonyl)amino]etyl}fenyl)-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 18 z fenyl 2-[4-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5—b]pyridin-3-yl)fenyl]etylkarbamátu (zo stupňa i príkladu 18) a 5-chlór-2-tiofénsulfónamidu. MS (ESI) m/z 518 (M+H)+; ^-NMR (CDCI3) δ 7,99 (IH, s), 7,58-7,56 (IH, m), 7,237,15 (4H, m), 6,94-6,92 (IH, m), 6,04 (IH, br), 3,53-3,51 (2H,
01-762-03-Ma
m), 2,87 (2H, m), 2,73-2,65 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,65 (3H, s), 2,44 (3H, s), 1,21 (3H, t, J=7,6 Hz).
Príklad 23
3—(4—{2—[(([(4,5-Dichlór-2-tienyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl)fenyl)-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 18 z fenyl 2-[4-(2-etyl-5,7-di-metyl3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylkarbamátu (zo stupňa 1 príkladu 18) a 5,6-dichlór-2-tiofénsulfónamidu. MS (ESI) m/z 552 (M+H)+; :H-NMR (CDC13) δ 7,49 (1H, s), 7,27-7,14 (4H, m), 6,84 (1H, s), 3,47 (2H, br), 2,75 (2H, br), 2,69 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,64 (3H, s), 2,38 (3H, s), 1,22 (3H, t, J=7,6 Hz).
Príklad 24
3—{4 — [2 — ({ [(1-Benzotien-2-ylsulfonyl)amino]karbonyl}amino)etyl]fenyl}-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 18 z fenyl 2-[4-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylkarbamátu (zo stupňa 1 príkladu 18) a l-benzotiofén-2-sulfónamidu (Chern, J.; Leu, Y.; et al. J. Med. Chem., 1997, 40, 2276.; Graham, S. L.;
Shepard, K. L.; et al. J. Med. Chem., 1989, 32, 2548) . Teplota topenia: 128,0 až 130,0°C; MS (ESI) m/z 534 (M+H)+;
1H-NMR (DMSO -d6) δ 8,05—E 3,00 (3H, m) , 7,50- 7,42 (2H, m) , 7,36
(2H, d, J=7, 4 Hz), 7,32 (2H, d, J=7,4 Hz) , 6,96 (1H, s) , 6, 61-
6,56 (1H, m) , 3,34 -3,28 (2H, m) , 2,80 (2H, t, J=6,6 Hz) , 2,68
(2H, q, J=7, 5 Hz) , 2,54 (3H, s) , 2,40 (3H, s), 1,19 (3H, t,
J=7,5 Hz).
01-762-03-Ma
Príklad 25
3—(4—{2—[({[(2-Chlórfenyl)sulfonyl·]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 2-[4-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5—b]pyridin-3-yl)fenyl]etylamínu (zo stupňa 9 príkladu 1) a 2-chlórbenzénsulfonylizokyanátu. MS (ESI) m/z 512 (M+H)+; :H-NMR (CDC13) δ 8,21-8,17 (1H, d, 7,7 Hz), 7,57-7,43 (3H, m), 7, 32-7,22 (4H, m), 6,93 (s, 1H) , 6,34 (1H, t, J=5,6 Hz), 3,56-3,49 (2H, q, J=6,3 Hz), 2,89-2,85 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,80-2,71 (q, 2H, J=7,6Hz), 2,67 (3H, s), 2,49 (3H, s), 1,281,22 (3H, t, J=7,6 Hz).
Príklad 26
2-Etyl-5-metyl-3- (4-{2 - [ ({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
Stupeň 1. 2-{4-[(6-Metyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 1 z 2-chlór-6-metyl-3-nitropyridínu (Takayama, K.; Iwata, M.; Kono, N.; et al. Jpn. Kokai Tokkyo Koho, JP11292877 (1999).; Ding, C. Z.; Hunt, J. T.; Kim, S.; et al. PCT prihláška WO 9730992 (1997)) a 4-aminofenyletylalkoholu. 1H-NMR (CDC13) δ 8,24 (1H, d, J=9,l Hz), 7,28-7,33 (4H, m), 6,65 (1H, d, J=9,2 Hz), 3,89 (2H, d, J=6,4 Hz), 2,89 (2H, d, J=6,4 Hz), 2,81 (3H, s).
Stupeň 2. 2-{4-[(3-Amino-6-metyl-2-pyridinyl) amino] fenyl}etanol
K roztoku 2-{4-[(6-metyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}etanolu (zo stupňa 1, 4,6 g, 16,9 mmol) v metanole (100
01-762-03-Ma ml) sa pridá 10% paládium na uhlíku (300 mg). Vzniknutá zmes sa mieša 2 hodiny pod atmosférou vodíka, potom prefiltruje cez vrstvu Celitu a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci pri použití zmesi hexánu a etylacetátu (elučný gradient od 1:2 do 1:5). Získa sa 3,8 g (92 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme žltej pevnej látky: ^-NMR (CDC13) δ : 7,10-7,16 (4H, m), 6,91 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,70 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,19 (1H, s), 3,83 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,81 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,35 (3H, s).
Stupeň 3. 2-[4-(2-Etyl-5-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylpropionát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 2-{4-[(3-amino-6-metyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}etanolu (zo stupňa 2) a propionylchloridu. MS (EI) m/z 337 (M+) .
Stupeň 4. 2-[4-(2-Etyl-5-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedené v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-[4-(2-etyl-5-metyl-3H-imidazo[4, 5-b]pyridín-3-yl)fenyl]etylpropionátu (zo stupňa 3). 1H-NMR (CDC13) δ 7,90 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,07 (1H, d, J=8,3 Hz), 3,93 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,97 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,56 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 5. 2-[4-(2-Etyl-5-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylazid
Zmes 2-[4-(2-etyl-5-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-3-yl)fenyl]etanolu (zo stupňa 4, 217 mg, 0,77 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa zmieša s dietylazodikarboxylátom (DEAD) (0,3 ml, 1,5 mmol), tri fenylfosfinom (380 mg, 1,5 mmol) a di01-762-C3-Ma fenylfosforylazidom (DPPA) (0,4 ml, 1,5 mmol). Reakčná zmes sa 4,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi hexánu a etylacetátu (elučný gradient 1:1 až 1:2) . Získa sa 70 mg (30%) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme hnedého oleja: 1H-NMR
(CDC13) δ 7,90 (IH, d, J=8,l Hz) , 7,34-7,44 (4H, m) , 7,08 (IH,
d, J=8,l Hz), 3,60 (2H, t, J= = 7,1 Hz), 3,00 (2H, t, J=7, 1 Hz) ,
2,80 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,57 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz) .
Stupeň 6. 2-[4-(2-Etyl-5-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 9 príkladu 1 z 2-[4-(2-etyl-5-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylazidu (zo stupňa 5). 1H-NMR (CDC13) δ 7,91 (IK, d, J=8,l Hz), 7,42 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,06 (IH, d, J=8,l Hz), 3,13 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,95 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,55 (3H, s) , 1, 34 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 7. 2-Etyl-5-metyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyljfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 2-[4-(2-etyl-5-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylamínu (zo stupňa 6). MS (ESI) m/z 476 (M+H)+; 1H-NMR (CDC13) δ 7,95 (IH, d, J=8,0 Hz), 7,84 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,17 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,10 (IH, d, J=8,0 Hz), 6,17 (IH, br.s), 3,52 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,86 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,69 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,49 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,27 (3H, t, J=7,5 Hz) .
01-762-03-Ma
Príklad 27
Sodná sol 2-etyl~5-metyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo[ 4,5-b]pyridínu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 2 z 2-etyl-5-metyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl]fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu (z príkladu 26). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,91 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,61 (2H, d, J=6,8 Hz), 7,36 (4H, s), 7,11-7,15 (3H, m), 2,67-2,75 (4H, m), 2,50 (2H, br.s), 2,45 (3H, s), 2,28 (3H, s), 1,21-1,24 (3H, m).
Príklad 28
2-Etyl-5-metoxy-3-(4-{2 - [ (( [(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
Stupeň 1. 2-{4-[(6-Metoxy-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 1 z 2-chlór-6-metoxy-3-nitropyridínu a
4-aminofenyletylalkoholu. 1H-NMR (CDC13) δ 10,59 (1H, br.s), 8,38 (1H, d, J=9,2 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,23 (2H) , d, J=8,3 Hz), 6,20 (1H, d, J=9,2 Hz), 3,94 (3H, s), 3,87 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,87 (2H, t, J=6,8 Hz).
Stupeň 2. 2-{4-[(3-Amino-6-metoxy-2-pyridinyl) amino] fenyl}etanol
Zmes 2-{4-[(6-metoxy-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}etanolu (zo stupňa 1, 3,52 g, 12,17 mmol), železného prachu (3,4 g, 60,84 mmol) a chloridu amónneho (325 mg, 6,08 mmol) v zmesi etanolu a vody (2:1 objemovo, 90 ml) sa 1 hodinu zahrieva k spätnému toku a potom ochladí. Katalyzátor sa od01-762-03-Ma filtruje a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa extrahuje etylacetátom (100 ml) a premyje vodou. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Získa sa 3,41 g (kvánt.) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme čierneho oleja: 1H-NMR (CDC13) δ 7,48 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,14 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,04 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,75 (1H, br.s), 6,13 (1H, d, J=8,2 Hz), 3,87 (3H, s), 3,83 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,81 (2H, t, J=6,6 Hz).
Stupeň 3. 2-[4-(2-Etyl-5-metoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylpropionát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 2-(4-[(3-amino-6-metoxy-2-pyridinyl)amino]fenyl}etanolu (zo stupňa 2) a propionylchloridu. TLC Rf=0,50 (hexán/etylacetát=2:1).
Stupeň 4. 2-[4-(2-Etyl-5-metoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-[4-(2-etyl-5-metoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylpropionátu (zo stupňa 3). XH-NMR (CDCI3) δ 7,91 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,67 (1H, d, J=8,6 Hz), 3,98-3,88 (2H, m), 3,82 (3H, s), 2,99 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,4 Hz) .
Stupeň 5. 2-[4-(2-Etyl-5-metoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylazid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 26 z 2-(4-(2-etyl-5-metoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl)etanolu (zo stupňa 4). TLC Rf=0,78 (hexán/etylacetát=l:1).
Stupeň 6. 2-[4-(2-Etyl-5-metoxy-3H-imidazo14,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylamin
01-762-03-Ma
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 9 príkladu 1 z 2-[4-(2-etyl-5-metoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylazidu (zo stupňa 5). 1H-NMR
(cdci3) δ 7, 92 (1H, d, J=8,6 Hz) , 7,40 -7, 31 (4H , m) , 6, 67 (1H,
d, J=8,6 Hz) , 3,82 (3H, s), 3,13- 3,10 (2H, m) , 3,00-2,97 (2H,
m), 2,80 (2H, q, J= =7,6 Hz) , 1,33 (3H, t, J= =7, 6 Hz) .
Stupeň 7. 2-Etyl-5-metoxy-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl] amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 2-[4-(2-etyl-5-metoxy-3H-imidazo [4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylamínu (zo stupňa 6). ^-NMR
(CDCI3) δ 7,95 (1H, d, J=8,7 Hz) , 7,74 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,34
7,27 (6H, m), 6, 69 (1H , d, J = 8,7 Hz) , 6,55 (1H , m) , 3,79 (3H,
s) , 3,60-3,53 (2H, m) , 2,90 (2H, t, J- :6, 8 Hz) , 2,77 (2H, q,
J=7,4 Hz), 1,30 (3H, t, J=7,4 Hz).
Príklad 29
Sodná sol 2-etyl-5-metoxy-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 2 z 2-etyl-5-metoxy-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino]karbonyl)amino]etylJfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu (z príkladu 28). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,94 (1H,
d, J= = 8,4 Hz) , 7,59 (2H, d, J=8,1 Hz) , 7,41 -7,34 (4H, m), 7,12
(2H, d, J=8, 1 Hz) , 6, 68 (1H, d, J=8,4 Hz) , 3,71 (3H, s), 3,14
(2H, m) , 2,75- -2, 68 (4H, m) , 2,27 (3H, s) , 1,20 (3H, t / J=7,5
Hz) ; IR (KBr) 1597, 1518, 1489, 1425, 1389, 1261, 1130,
1086 cm’’ L
01-762-03-Ma
Príklad 30
6-Chlór-2-etyl-3-(4 — {2 —[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
Stupeň 1. 2-{4-[(5-Metyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 1 z 2-chlór-5-metyl-3-nitropyridínu a 4-aminofenyletylalkoholu. 1H-NMR (CDC13) δ 9,96 (1H, br. s), 8,32-8,31 (2H, m), 7,55 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,3 Hz), 3,85 (2H, m), 2,86 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,32 (3H, s).
Stupeň 2. 2-(4-[(3-Amino-5-metyl-2-pyridinyl)amino] fenyl}etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 28 z 2-{4-[(5-metyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}etanolu (zo stupňa 1). XH-NMR (CDCI3) δ 7,59 (1H, m), 7,08-7,00 (4H, m), 6,80 (1H, m), 3,74 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,74 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,19 (3H, s).
Stupeň 3. 2-[4-(2-Etyl-6-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylpropionát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 2-{4-[(3-amino-5-metyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}etanolu (zo stupňa 2) a propionylchloridu.
TLC Rf=0,74 (dichlórmetán/metanol=10:1).
Stupeň 4. 2-[4-(2-Etyl-6-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-[4-(2-etyi-6-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylpropionátu (zo stupňa 3). 1H-NMR (CDCI3) δ 8,12 (1H, s), 7,84 (1H, s), 7,44 (2H, d, J=8,l Hz),
01-7 62-03-Ma
7,33 (2H, d, J=8,l Hz), 3,91-3,85 (2H, m), 2,96 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,46 (3H, s), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz) .
Stupeň 5. 2-[4-(2-Etyl-6-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylazid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 26 z 2-[4-(2-etyl-6-metyl-3H-imidazo[ 4,5-b] pyridin-3-yl)fenyl]etanolu (zo stupňa 4). 1H-NMR (CDCI3) δ 8,13 (1H, s), 7,84 (1H, s), 7,44 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,36 (2H, d, j=8,4 Hz), 3,59 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,00 (2H, t, J-7,3 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,46 (3H, s)l,36 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 4. 2-[4-(2-Etyl-6-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 9 príkladu 1 z 2-[4-(2-etyl-6-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylazidu (zo stupňa 5). 1H-NMR (CDCI3) δ 8,12 (1H, s), 7,84 (1H, s), 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,07 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,91-2,78 (4H, m), 2,46 (3H, s), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 5. 2-Etyl-6-metyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyljfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
Reakcia sa uskutočňuje spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 pri použití 2-[4-(2-etyl-6-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylamínu (zo stupňa 6). 1H-NMR (CDC13) δ
8,04 (1H, d, J=l,8 Hz) , 7,86· -7,82 (3H, m) , 7,33-7,21 (6H,
6, 27 (1H, m), 3,52 -3,49 (2H, m) , 2,87 (2H, t, J=6,8 Hz) ,
(2H, q, J= = 7,6 Hz), 2,45 (3H, s) , 2,41 (3H, s) , 1,30 (3H,
J=7,6 Hz).
Príklad 31
01-762-03-Ma
Sodná soľ 6-chlór-2-etyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 2 z 2-etyl-6-metyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino)karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu (z príkladu 30). 1H-NMR (DMSO-dg) δ 8,04 (1H, m), 7,84 (1H, m), 7,60 (2H, d, J=8,l Hz), 7,36 (4H, s), 7,12 (2H, d, J=8,l Hz), 3,13 (2H, m), 2,78-2,71 (4H, m), 2,39 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,22 (3H, t, J=7,5 Hz); IR (KBr) vraax 1601, 1518,
1423, 1375, 1283, 1250, 1128, 1084 cm’1.
Príklad 32
6-Chlór-2-etyl-3-(4 — {2—[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
Stupeň 1. 2-{4-[(5-Chlór-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 1 z 2,5-dichlór-3-nitropyridínu (Marfat, A.; Robinson, R. P., US patent č. 5,811,432 (1998).; Haessig, R.; Siegrist, U., európska patentová prihláška EP 483061 (1992).) a 4-aminofenyletylalkoholu. 1H-NMR (CDC13) δ 10,00 (1H, br.s), 8,51-8,50 (1H, m), 8,41 (1H, d, J-2,4 Hz), 7,53 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,88-3,87 (2H, m), 2,88 (2H, t, J=6,6 Hz).
Stupeň 2. 2-{4-[(3-Amino-5-chlór-2-pyridinyl)amino]fenyl}etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 28 z 2-{4-[(5-chlór-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}etanolu (zo stupňa 1). 1H-NMR (CDC13) δ 7,73 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,19-7,01 (4H, m), 6,97 (1H, d, J=2,2 Hz),
01-762-03-Ma
100
6,12 (1H, br.s), 3,81 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,80 (2H, t, J=6,4 Hz) .
Stupeň 3. 2-[4-(6-Chlór-2-etyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]erylpropionát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 2-(4-[(3-amino-5-chlór-2-pyridinyl)amino]fenyl}etanolu (zo stupňa 2). TLC Rf=0,43 (hexán/etylacetát=2:1).
Stupeň 4. 2-[4-(6-Chlór-2-etyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-[4-(6-chlór-2-etyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylpropionátu (zo stupňa 3). ’H-NMR
(CDC. l3) δ 8,23 (1H, d, J-- =2,1 Hz) , 8,01 (1H, d, J= =2,1 Hz), 7,45
(2H, d, J=8, 4 Hz) , 7,31 (2H, d, J=8,4 Hz) , 7,09 (1H, s), 3,92
(2H, t, J=6, 4 Hz) , 2,95 (2H, t, J=6, 4 Hz) , 2,83 (2H, q, J=7,4
Hz), 1,36 (3H, t, J=7, 4 Hz).
Stupeň 5. 2-[4-(6-Chlór-2-etyl-3H-imidazo[4,5-b]pyrídin-3-yl)fenyl]etylazid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 26 z 2-[4-(6-chlór-2-etyl-3H-imidazo[4, 5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etanolu (zo stupňa 4). ’h-NMR (CDC13) Ô 8,25 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,02 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,3Hz), 7,35 (2H, d, J=8,3 Hz), 3,60 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,84 (2H, q, J=7,5 Hz)j, 1,37 (3H, t, J=7,5 Hz) .
Stupeň 6. 2-[4-(6-Chlór-2-etyl-3H-imidazo[4,5-b] pyridin-3-yl)fenyl]etylamín
01-762-03-Ma
101
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni S príkladu 1 z 2-[4-(6-chlór-2-etyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylazidu (zo stupňa 5). 1H-NMR
(CDCI3) δ 8,22 (1H, d, J= =2,1 Hz) , 8,01 (1H, d, J=2,l Hz) , 7,45
(2H, d, J= = 8,2 Hz) , 7,32 (2H, d, J=8,2 Hz) , 3,13-3,08 (2H, m) ,
2,95-2,78 (4H, m) , 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 7. 6-Chlór-2-etyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 2-[4-(6-chlór-2-etyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylamínu (zo stupňa 6). 1H-NMR (CDC13) δ 8,20 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,03 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,77
(2H, d, J= = 8,1 Hz) , 7,38-7,27 (6H, m), 6,51-6,48 (1H, m), 3, 57
3,50 (2H, m), 2,90 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,81 (2H, t, J=7,5 Hz) ,
1,34 (3H, t, J=7,5 Hz) .
Príklad 3 3
Sodná sol 6-chlór-2-etyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl) -3H-imidazo[4,5-b]pyridínu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 2 z 6-chlór-2-etyl-3-(4-(2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu (z príkladu 32). 1H-NMR (DMSO-dg) δ 8,24-8,21 (2H, m), 7,60 (2H, d, J=8,l Hz), 7,42-7,34 (4H, m), 7,12 (2H, d, J=8,l Hz), 3,13 (2H, m), 2,81-2,69 (4H, m), 2,27 (3H, s), 1,24 (3H, t, J=7, 4 Hz), IR (KBr) vmax 1597, 1516, 1421, 1375, 1246, 1128, 1084 cm1.
Príklad 34
2-Etyl-5,6-dimetyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo[4 , 5-b]pyridín
01-762-03-Ma
102
Stupeň 1. 2-{4-[ (5, 6-Dimetyl-3-nitro-2-pyridinyl) arr.inc] fenyl}etanol
Zmes 2-chlór-5,6-dimetyl-3-nitropyridínu (Godard, A. ; Rocca, P.; Pomel, V.; et al. J. Organomet. Chem., 1996, 517, 25.; Rocca, P.; Marsais, F.; Godard, A.; et al. Tetrahedron Lett., 1993, 34, 2937., 3,3 g, 17,5 mmol), 4-aminofenyletylalkoholu (3,6 g, 26,3 mmol) a 2,6-lutidínu (3,7 ml) v toluéne (80 ml) sa 19 hodín mieša pri teplote spätného toku a potom zriedi etylacetátom (100 ml). Etylacetátová zmes sa premyje IM vodným hydroxidom sodným (50 ml) a vodným chloridom sodným (50 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a skoncentruje. Po prečistení rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu (1:1) ako elučného činidla sa získa 1,8 g (37 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme oranžovej pevnej látky. 1H-NMR (CDC13) δ 8,24 (1H, br.s), 7,68 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,6 Hz), 3,88 (2H, dt,
J=6,l, 7,6 Hz), 2,88 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,49 (3H, s), 2,26 (3H, s), 1,43 (1H, t, J=6,l Hz).
Stupeň 2. 2-{4-[(3-Amino-5,6-dimetyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 28 z 2-{4-[ (5,6-dimetyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}etanolu (zo stupňa 1). 1H-NMR (CDCI3) δ 6,97 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,92 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,71 (1H, s), 6,22 (1H, br s), 3,67 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,68 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,29 (3H, s), 2,12 (3H, s).
Stupeň 3. 2-[4-(2-Etyl-5,6-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylpropionát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 2-{4-[ (3-amino-5,6-dimetyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}etanolu (zo stupňa 2) a propionyl01-762-03-Ma
103 chloridu. XH-NMR (CDC13) δ 7,75 (1H, br.s), 7,42 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,6 Hz), 4,37 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,05 (2H, t, J=6, 6 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,49 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,37-2,28 (2H, m), 1,34 (3H, t, J=7, 6 Hz), 1,18 (3H, t,
J=7,5 Hz).
Stupeň 4. 2-[4-(2-Etyl-5,6-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-[4-(2-etyl-5,6-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylpropionátu (zo stupňa 3). MS (ESI) m/z 296 (M+H)+; XH-NMR (CDC13) δ : 7,75 (1H, br.s), 7,43 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,6 Hz), 3,92 (2H, br.t, J=6,6 Hz), 2,97 (2H, t, J=6, 6 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,49 (3H, s), 2,38 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 5. 3-[4-(2-Chlóretyl)fenyl]-2-etyl-5,6-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 1 z 2-[4-(2-etyl-5,6-dimetyl-3H-imidazo[ 4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etanolu (zo stupňa 4). 1H-NMR (CDCI3) δ 7,75 (1H, br.s), 7,43 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,36 (2H, d, J=8,6 Hz), 3,80 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,18 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,50 (3H, s), 2,38 (3K, s), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 6. 2-[4-(2-Etyl-5,6-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin—3—yl)fenyl]etylazid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu 1 z 3-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-etyl-5,6-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (zo stupňa 5). 1H-NMR (CDCI3) δ 7,75 (1H, br.s), 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,36 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,60 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,3 Hz),
01-762-03-Ma
104
2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,49 (3H, s), 2,38 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 7. 2-[4-(2-Etyl-5,6-dímetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 9 príkladu 1 z 2-[4-(2-etyl-5,6-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylazidu (zo stupňa 6). 1H-NMR (CDC13) δ 7,76 (IH, br.s), 7,41 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,33 (2H, d, J=7,9 Hz), 3,12 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,95 (2H, t, J=6, 9 Hz), 2,79 (2H, q, J=6, 9 Hz), 2,47 (3H, s), 2,37 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=6,9 Hz).
Stupeň 8. 2-Etyl-5,6-dimetyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 2-[4-(2-etyl-5,6-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylamínu (zo stupňa 7). MS
(ESI) m/z 492 (M+H)+; 1H-NMR (CDC13) δ 7,87 (2H, d, J=8 ,2 Hz) ,
7,79 (IH, s) , 7,31 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,23 (2H, d, J=8, 1 Hz) ,
7,15 (2H, d, J=8,1 Hz) , 6,24 (IH, m) , 3,51 (2H, m), 2, 85 (2H,
t, J=6,l Hz) , 2,66 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,39 (3H, s), 2, 38 (3H,
s), 2,36 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,25 (3H, t, J=7,4 Hz)
Príklad 35
Sodná sol 2-etyl-5,6-dimetyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino)karbonyl)amino]etyl)fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 2 z 2-etyl-5,6-dimetyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl)fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu (z príkladu 34). Teplota topenia: 156,001-762-03-Ma
105
158,5°C; 1H-NMR (DMSO-d5) δ 7,58 (IH, s), 7,48 (2H, d, J=8,l Hz), 7,19-7,13 (4H m), 6,98 (2H, d, J=8,l Hz), 6,01 (IH, br.s), 3,15-2,98 (2H, m), 2,59-2,55 (2H, m), 2,50 (2H, q,
J=7,6 Hz), 2,19 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,09 (3H, s), 1,01 (3H, t, J=7,6 Hz).
Príklad 36
2-[4-(2-Etyl-5,6-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z 2-[4-(2-etyl-5,6-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etanolu (zo stupňa 4 príkladu 34).
MS (ESI) m/z 493 (M+H)+; 1H-NMR (DMSO-de) δ 7,94 (2H, d, J=8,4
Hz), 7,78 (IH, s), 7,33 (2H, d, J=8,l Hz), 7,25-7,16 (4H, m),
4,35 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,93 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,73 (2H, o,
J=7,4 Hz), 2,46 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,39 (3H, s), 1,28 (3H, t, J=7,4 Hz).
Príklad 37
5,6-Dichlór-2-etyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
Stupeň 1. 2-{4-[(5,6-Dichlór-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 34 z 3-nitro-2,5,6-trichlórpyridínu (Horn, U.; Mutterer, E.; Weis, C. D. Helv. Chim. Acta., 1976, 59,190.) a 4-aminofenyletylalkoholu. MS (EI) m/z 327 (M+) ; 1H-NMR (CDC13) δ 10,11 (IH, br.s), 8,58 (IH, s), 7,57 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,93-3,86 (2H, m), 2,89 (2H, t, J=6,6 Hz).
01-762-03-Ma
106
Stupeň 2. 2-{4 -[(3-Amino-5,6-dichlór-2-pyridinyl)amino]fenyl}etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 28 z 2-{4-[ ( 5,6-dichlór-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}etanolu [zo stupňa 1). MS (EI) m/z 297 (M+) .
Stupeň 3. 2-[4-(2-Etyl-5,6-dichlór-3H-imidazo[4,5-b]pyridin—3—yl)fenyl]etylpropionát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 2-{4-[(3-amino-5,6-dichlór-2-pyridinyl)amino]fenylJetanolu (zo stupňa 2) a propionylchloridu. TLC Rf=0,63 (etylacetát/hexán=l:1).
Stupeň 4. 2-[4-(2-Etyl-5, 6-dichlór-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-[4-(2-etyl-5,6-dichlór-3H-ímidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylpropionátu (zo stupňa 3). MS (EI) m/z 335 (M+) ; XH-NMR (CDC13) δ 8,11 (IH, s), 7,46 (2H, d, J=8,l Hz), 7,32 (2H, d, J=8,l Hz), 3,97 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,99 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 5. 3-[4-(2-Chlóretylfenyl]-2-etyl-5,6-dichlór-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 1 z 2-[4-(2-etyl-5,6-dichlór-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etanolu (zo stupňa 4). 1H-NMR (CDCI3) δ 8,13 (IH, s), 7,45 (2H, d, J=8,l Hz), 7,33 (2H, d, J=8,l Hz), 3,80 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,19 (2H, t, J=7,2 Hz),
2,82 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz.)
01-762-03-Ma
107
Stupeň 6. 2-[4-(2-Etyl-5,6-dichlór-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylazid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu 1 z 3-[ 4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-etyl-5,6-dichlór-3H-imidazo[4, 5-b]pyridínu (zo stupňa 5). MS (EI) m/z 360 (M+) ; XH-NMR (CDC13) δ 8,11 (1H, s), 7,44 (2H, d, J=8,4
Hz), 7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,61 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 7. 2-[4-(2-Etyl-5,6-dichlór-3H-imidazo[4,5-b]pyridin—3—yl)fenyl]etylamín
K roztoku 2-[4-(2-etyl-5,6-dichlôr-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylazidu (zo stupňa 6, 69 mg, 0,2 mmol) v metanole (10 ml) sa pridá Lindlarov katalyzátor (5 mg). Vzniknutá zmes sa 6 hodín mieša pod atmosférou vodíka, prefiltruje cez vrstvu Celitu a filtrát sa skoncentruje.
Po prečistení preparatívnou TLC (dichlórmetán/metanol=10:1> sa získa 60 mg (94 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky: MS (EI) m/z 334 (M+) ; XH-NMR (CDC13) δ
8.11 (1H, s), 7,43 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,3 Hz),
3.11 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,92 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,81 (2H,
J=7,5 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 8. 5,6-Dichlór-2-etyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5—L·]— pyridín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 2-[4-(2-etyl-5,6-dichlór-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylamínu (zo stupňa 7). Teplota topenia: 188,0 až 189,0°C; MS (ESI) m/z 532 (M+H)+; XH-NMR (CDC13) δ 8,12 (1H, s), 7,77 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,367,25 (6H, m), 6,49 (1H, br.t, J=5,9 Hz), 3,54 (2H, dt, J=5,9,
O i — 762-03-Ma
108
7,0 Hz), 2,90 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,41 (3H, s) , 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz) .
Príklad 38
5-Chlór-2-etyl-6-metyl-3-(4—{2—[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl)fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
Stupeň 1. 2-{4-[(6-Chlór-5-metyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 34 z 2,6-dichlór-5-metyl-3-nitropyridínu (Horn, U.; Mutterer, F.; Weis, C. D. Helv. Chim. Acta., 1976, 59, 190.) a 4-aminofenyletylalkoholu. 1H-NMR (CDC13) δ 10,05 (1H, br.s), 8,34 (1H, s), 7,57 (2H, d, J=7,7 Hz), 7,24 (2H, d, J=7,7 Hz), 3,86 (2H, t, J=5,9 Hz), 2,87 (2H, t, J=5,9 Hz), 2,33 (3H, s).
Stupeň 2. 2-{4-[(3-Amino-6-chlór-5-metyl-2-pyridinyl) amino]fenyl}etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 28 z 2-{4-[(6-chlór-5-metyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}etanolu (zo stupňa 1). XH-NMR (CDC13) δ 7,14-7,08 (4H, m), 6,86 (1H, s), 6,21 (1H, br.s), 3,79 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,78 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,33 (3H, s).
Stupeň 3. 2-[4-(5-Chlór-2-etyl-6-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylpropionát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 2-{4-[(3-amino-6-chlór-5-metyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}etanolu (zo stupňa 2) a propionylchlcridu. MS (El) m/z 371 (M+) .
Stupeň 4. 2-[4-(5-Chlór-2-etyl-6-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etanol
01-762-03-Με
109
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-[4-(5-chlór-2-etyl-6-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylpropionátu (zo stupňa 3). MS (El) m/z 315 (M+) ; XH-NMR (CDC13) δ 7,87 (1H, s), 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,92 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,96 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,7 Hz), 2,47 (3H, s) , 1, 34 (3H, t, J=7,7 Hz) .
Stupeň 5. 3-[4-(2-Chlóretyl)fenyl]-5-chlór-2-etyl-5-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 1 z 2-[4-(5-chlór-2-etyl-6-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etanolu (zo stupňa 4). MS (El) m/z 333 (M+) ; XH-NMR (CDC13) δ 7,88 (1H, s), 7,42 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,3 Hz), 3,79 (2H, t, J=7,3 Hz),
3,17 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,0 Hz), 2,48 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,0 Hz).
Stupeň 6. 2-[4-(5-Chlór-2-etyl-6-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylazid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu 1 z 3-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-5-chlór-2-etyl-5-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu (zostupná 5). 1H-NMR (CDCI3) δ 7,87 (1H, s), 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,59 (2H, t, J=7,l Hz), 2,98 (2H, t, J=7,l Hz),
2,81 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,48 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 7. 2-[4-(5-Chlór-2-etyl-6-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 37 z 2-[4-(5-chlór-2-etyl-6-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylazidu (zo stupňa 6).
1H-NMR (CDC13) δ 7,88 (1H, s), 7,40 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,31
01-762-03
110 (2Η, d, J=8,3 Hz), 3,07 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,87 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,3 Hz), 2,48 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,3 Hz) .
Stupeň 8. 5-Chlór-2-etyl-6-metyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl) sulfonyl]amino]karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imičazo[4,5-b]pyridín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 2-[4-(5-chlór-2-etyl-6-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylamínu (zo stupňa 7). Teplota topenia: 205 až 206°C; MS (ESI) m/z 512 (M+H)+; ^-H-NMR (CDC13) δ 7,90 (1H, s), 7,79 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,33-7,23 (6H, m), 6,46 (1H, br.s), 3,55-3,49 (2H, m), 2,88 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,48 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,6 Hz).
Príklad 39
5-Chlór-2-etyl-7-metyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
Stupeň 1. 2-(4-[(6-Chlór-4-metyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 34 z 2,6-dichlór-4-metyl-3-nitropyridínu (Inubushi, A.; Kawano, E.; Shimada, Ke.; et al., PCT prihláška WO 9802442 (1998)) a 4-aminofenyletylalkoholu. 1H-NMR (CDCI3) δ 9,56 (1H, s), 7,49 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,64 (1H, s), 3,84 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,84 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,55 (3H, s).
Stupeň 2. 2-{4-((3-Amino-6-chlór-4-metyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}etanol
01-762-03-Ma
111
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 28 z 2-{4-[(6-chlór-4-metyl-3-nitro-2-pyridinyl}amino]fenyl}etanolu (zo stupňa 1). MS (EI) m/z 277 (M+) .
Stupeň 3. 2-[4-(5-Chlór-2-etyl-7-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylpropionát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 2-{4-[(3-amino-6-chlór-4-metyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}etanolu (zo stupňa 2). TLC Rf=0,46 (etylacetát/hexán=l:1).
Stupeň 4. 2-[4-(5-Chlór-2-etyl-7-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-[4-(5-chlór-2-etyl-7-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylpropíonátu (zo stupňa 3). MS (EI) m/z 315 (M+) ; 1H-NMR (CDC13) δ 7,43 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,07 (1H, s), 4,00-3,85 (2H, m), 2,97 (2H, t, J=6, 6 Hz), 2,83 <2H, q, J=7,5 Hz), 2,68 (3H, s),
1, 30 (3H, t, J=7,5 Hz) .
Stupeň 5. 3-[4-(2-Chlóretyl)fenyl]-5-chlór-2-etyl-7-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 1 z 2-[4-(5-chlór-2-etyl-7-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etanolu (zo stupňa 4). 1H-NMR
(CDC13) δ 7,42 (2H, d, , J=8,1 Hz), 7,33 (2H, d, J=8, 1 Hz) , 7,07
(1H, s) , 3,79 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,17 (2H, t, J=7, 3 Hz) , 2,83
(2H, q, J=7, 5 Hz) , 2, 68 (3H, s), 1,30 (3H, t, J=7, 5 Hz) .
Stupeň 6. 2-(4-(5-Chlór-2-etyl-7-metyl-3H-imidazo(4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylazid
01-762-03-Ma
112
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu 1 z 3-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-5-chlór-2-etyl-7-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (zo stupňa 5). 1H-NMR (CDC13) δ 7,42 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,07 (IH, s), 3,56 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,68 (3H, s), 1,29 (3H, t, J=7,5 Hz.
Stupeň 7. 2-[4-(5-Chlór-2-etyl-7-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylamín
K miešanému roztoku 2-[4-(5-chlór-2-etyl-7-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylazidu (zo stupňa 6, 57 mg, 0,2 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml) sa pri teplote miestnosti pridá trifenylfosfin (47 mg, 0,2 mmol). Po dokončení prídavku sa zmes pri rovnakej teplote mieša ešte 3 hodiny a potom sa k nej pridá voda (0,1 ml). Reakčná zmes sa 20 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom skoncentruje. Bezfarbý pevný zvyšok sa prečistí preparatívnou TLC (dichlórmetán/metanol/trietylamín=10:1:1). Získa sa 13 mg (25 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky:
MS (EI) m/z 313 (M+) .
Stupeň 8. 5-Chlór-2-etyl-7-metyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 2-[4-(5-chlór-2-etyl-7-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylamínu (zo stupňa 7). MS
(ESI) m/z 512 (M+H)+; 1H-NMR (CDCI3) δ : 7,80 1 :2h, d, J=8,4 Hz),
7,34-7,23 (6H, m), 7,09 (IH, s) , 6, 37 (IH, br s) , 3,56-3,52
(2H, m), 2,88 (2H, t, J=6,8 Hz), 2, 77 (2H, q, J=7 ,5 Hz) , 2,69
(3H, s), 2,42 (3H, s), 1,26 (3H, t, J= = 7,5 Hz) .
01-762-03-Ma
113
Príklad 40
2-Etyl-7-metyl-3- (4 — {2—[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl)fenyl)-6-[(metylsulfonyl)amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
Stupeň 1. 2-{4-[ (4-Metyl-3,5-dinitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 1 z 2-chlór-4-metyl-3,5-dinitropyridínu (Czuba, Rocz.Chem., 1967, 41, 479) a 4-aminofenyletylalkoholu. ^-NMR (CDC13) δ 8,90 (1H, s), 8,50 (1H, br.s), 7,40 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,82 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,84 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,62 (3H, s).
Stupeň 2. 2-{4-[(3-Amino-4-metyl-5-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}etanol
K miešanému roztoku 2-{4-[(4-metyl-3,5-dinitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}etanolu (zo stupňa 1, 4,2 g, 13,1 mmol), trietylamínu (9,6 ml, 68,9 mmol), 10% paládia na uhlíka (624 mg, 0,59 mmol) v acetonitrile (14 ml) sa pri 0°C počas 30 minút prikvapká roztok kyseliny mravčej (2,3 ml, 61,0 mmol) v acetonitrile (6,2 ml). Vzniknutá zmes sa 5 hodín mieša pri teplote miestnosti, prefiltruje cez vrstvu Celitu a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (100 ml). Dichlórmetánový roztok sa premyje IM vodným hydroxidom sodným (50 ml) a vodným chloridom sodným (50 ml), vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Po prečistení rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu (elučný gradient od 1:1 do 1:2) sa získa 2,2 g (60 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme červených kryštálov: 1H-NMR (CDCI3) δ 8,42 (1H, s), 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,21 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,7 (1H, br s), 3,85 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,86 (2H, t, J=6,6 Hz) , 2,47 (3H, s) .
01-762-03-Ma
114
Stupeň 3. 2-[4-(2-Etyl-7-metyl-6-nitro-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylpropionát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 2-{4-[(3-amino-4-metyl-5-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}etanolu (zo stupňa 2) a propionyl-
chloridu. 1H-NMR (CDC13) δ 9,03 (1H, s) Z 7,48 (2H, d, J=8,6
Hz), 7,33 (2H, d, J=8,4 HZ ), 4,38 (2H, t , J=6,9 Hz), 3,07 (2H,
t, J=6,9 Hz), 3,03 (3H, s) , 2,87 (2H, 9/ J=7,6 Hz), 2,35 (2H,
q, J=7,6 Hz), 1,35 (3H, t, J=7, 4 Hz), 1, 13 (3H, t, J=7,4 Hz) .
Stupeň 4. 2-[4-(6-Amino-2-etyl-7-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylpropionát
Suspenzia 2-[4-(2-etyl-7-metyl-6-nitro-3H-imidazo[4, 5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylpropionátu (zo stupňa 3, 2,5 g, 6,6 mmol), 10% paládia na uhlíku (250 mg, 0,23 mmol) v metanole (100 ml) sa 2 hodiny mieša pod atmosférou vodíka a potom prefiltruje cez vrstvu Celitu. Filtrát sa skoncentruje. Získa sa 2,4 g (99 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme hnedého oleja: 1H-NMR (CDC13) δ 7,82 (1H, s), 7,41 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,4 Hz, 4,35 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,51 (2H, br.s), 3,03 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,53 (3H, s), 2,35 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,29 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,44 (3H, t, J=7,5 Hz) .
Stupeň 5. 2-(4-{2-Etyl-7-metyl-6-[(metylsulfonyl)amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl}fenyl)etylpropionát
K miešanému roztoku 2-[4-(6-amino-2-etyl-7-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylpropionátu (zo stupňa 4, 1,0 g, 3,0 mmol) a pyridínu (280 mg, 3,5 mmol) v dichlórmetáne (18 ml) sa pri 0°C pridá metánsulfonylchlorid (372 mg, 3,3 mmol). Vzniknutá zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom rozloží vodou (10 ml). Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (50 ml). Organická vrstva sa premyje
01-762-03-Ma
115 vodným chloridom sodným (50 ml), vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Po prečistení rýchlou chromatografiou na silika géli pri použití etylacetátu (elučný gradient 1:1 až 1:2) ako elučného činidla sa získa 890 mg (70 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme jantárovo zafarbeného oleja; 1H-NMR (CDC13) δ 8,26 (1H, s), 7,43 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,2 Hz),
7,00 (1H, br.s), 4,35 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,03-3,01 (5H, m),
2,85 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,75 (3H, s), 2,35 (2H, q, J=7,5 Hz),
1,30 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,14 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 6. N-{2-Etyl-3-[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]-7-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-6-yl}metánsulfónamíd
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-(4-{2-etyl-7-metyl-6-[(metylsulfonyl)amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl}fenyl)etyl-
propionátu (zo stupňa 5) . ^-NMR ( :cdci3) δ 8, 22 (1H, s), 7,46
(2H, d, J=8,2 Hz), 7, 31 (2H, d, J= =8,4 Hz), 6, 52 (1H, br.s),
3,93 (2H, t, J=6,6 Hz ) , 3,03 (3H, s), 2,97 (2H, t, J=6,6 Hz),
2,85 (2H, q, J=7,6 Hz ) , 2,76 (3H, s), 1,32 (3H, t, J=7,4 Hz).
Stupeň 7. N-{3-[4-(2-Chlóretyl)fenyl]-2-etyl-7-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl}metánsulfónamíd
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 1 z N-{2-etyl-3-[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]-7-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-6-yl}metánsulfónamidu (zo stupňa 6). TLC Rf=0,40 (etylacetát).
Stupeň 8. N-{3-[4-(2-Azidoetyl)fenyl]-2-etyl-7-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl}metánsulfónamíd
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu 1 z N-{3-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-etyl-7-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-y1}metánsulfónamidu (zo stupňa 7). 1H-NMR (CDC13) δ 8,26 (1H, s), 7,44 (2H, d,
01-762-03-Ma
116
J=8,l Hz), 7,34 (2H, d, J=8,l Hz), 6,65 (1H, br.s), 3,59 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,03 (3H, s), 2,99 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,86 (2H q, J=7,4 Hz), 2,75 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 9. N-{3-[4-(2-Aminoetyl)fenyl]-2-etyl-7-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-6-y1}metánsulfónamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 9 príkladu 1 z N-{3-[4-(2-azidoetyl)fenyl]-2-etyl-7-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-6-y1Jmetánsulfónamidu (zo stupňa 8). TLC Rf=0,05 (etylacetát).
Stupeň 10. 2-Etyl-7-metyl-3(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-6-[(metylsulfonyl )amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z N-{3-[4-(2-aminoetyl)fenyl]-2-etyl-7-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl}metánsulfónamidu (zo stupňa 9). Teplota topenia: 166°C; MS (ESI) m/z 571,25 (M+H)+; 1H-NMR (CDC13) δ 8,16 (1H, s), 7,81 (2H, d, J=8,l Hz), 7,31-7,18 (6H, m), 6,39 (1H, br.s), 3,48-3,46 (2H, m), 3,00 (3H, s), 2,82-2,71 (7H, m), 2,39 (3H, s), 1,26 (3H, t, J=7,2 Hz) .
Príklad 41
6-Kyano-2-etyl-5,7-dimetyl-3-(4-{2-([([(4-metylfenyl)sulfonyl]amino)karbonyl)amino]etyljfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
Stupeň 1. 6-Hydroxy-2,4-dimetylnikotinonitril
K miešanému roztoku 6-amino-2,4-dimetylnikotinonitrilu (Sato, K.; et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1969, 42, 2319.,
22,4 g, 152 mmol) v 5% vodnej kyseline sírovej (600 ml) sa pri
0°C orikvapká k roztok dusitanu sodného (25,2 g, 365 mmol) vo
01-762-03-Ma
117 vode (100 ml). Vzniknutá zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje. Získa sa 10,2 g (45 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise: ’H-NMR (DMSO-dg) δ 12,27 (1H, br.s), 6,17 (1H, s), 2,38 (3H, s), 2,20 (3H, s).
Stupeň 2. 6-Hydroxy-2,4-dimetyl-5-nitronikotinonitril
K miešanej zmesi kyseliny dusičnej (dymivej, 36 ml) a kyseliny sírovej (18 ml) sa v jednej dávke pridá 6-hydroxy-2,4-dimetylnikotinonitril (zo stupňa 1, 9,0 g, 60,8 mmol). Výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti a po 1 hodine naleje do vody (100 ml). Vodný roztok sa zneutralizuje 2M vodným hydroxidom sodným. Vylúčená zrazenina sa zhromaždí filtráciou. Získa sa 3,2 g (27 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise: ’H-NMR (DMSO-dg) δ 2,28 (3H, s), 2,11 (3H, s).
Stupeň 3. 6-Chlčr-2,4-dimetyl-5-nitronikotinonitril
Zmes 6-hydroxy-2,4-dimetyl-5-nitronikotinonitrilu (zo stupňa 2, 3,2 g, 16,6 mmol) a fosforoxychloridu (20 ml) sa 16 hodín mieša pri 100°C, potom ochladí a naleje do vody (100 ml) . Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 100 ml) . Organická vrstva sa premyje vodným chloridom sodným (50 ml), vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Získa sa 2,3 g (66 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme hnedej pevnej látky: ’NMR (DMSO-dg) δ 2,82 (3H, s), 2,52 (3H, s).
Stupeň 4. 6-[4-(2-Hydroxyetyl)anilino]-2,4-dimetyl-5-nitronikotinonitril
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 1 z 6-chlór-2,4-dimetyl-5-nitronikotinonitrilu (zo stupňa 3) a 4-aminofenyletylalkoholu. ’H-NMR (CDCla) δ 9,37 (1H, br.s), 7,51 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,89-3,87 (2H, m), 2,89 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,72 (3H, s), 2,65 (3H, s), 1,46 (1H, t, J=5,8 Hz).
01-762-03-Ma
118
Stupeň 5. 5-Amino-6-[4-(2-hydroxyetyl) anilino]-2,4-dimetylnikotinonitril
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 4 príkladu 1 z 6-[4-(2-hydroxyetyl)anilino]-2,4-dimetyl-5-nitronikotinonitrilu (zo stupňa 4). ^-NMR (CDC13) δ 7,49 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,98 (1H, br.s), 3,89-3,82 (2H, m), 3,11 (2H, br.s), 2,85 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,58 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,38 (3H, s), 1,44 (1H, t, J=5,6 Hz).
Stupeň 6. 2-[4-(6-Kyano-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylpropionát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 5-amino-6-[4-(2-hydroxyetyl)anilino]-2,4-aimetylnikotinonitrilu (zo stupňa 5) a propionylchloridu. TLC Rf=0,4 (hexán/etylacetát=l:1).
Stupeň 7. 2-Etyl-3-[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-6-karbonitril
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-[4-(6-kyano-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylpropionátu (zo stupňa 6). 1H-NMR (CDC13) δ 7,46 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,2 Hz), 4,01-3,94 (2H, m), 3,49-3,47 (1H, m), 3,00 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,86 (3H, s), 2,83 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,74 (3H, s), 1,32 (3H, t, J=7, 6 Hz) .
Stupeň 8. 3-[4-(2-Chlóretyl)fenyl]-2-etyl-5, 7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-6-karbonitril
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 1 z 2-etyl-3-[4 -(2-hydroxyetyl)fenyl]-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-6-karbonitrilu (zo stupňa 7). TLC Rf=0,8 (hexán/etylacetát=l:1).
01-762-03-Ma
119
Stupeň 9. 3-[4-(2-Azidoetyl)fenyl]-2-etyl-5, 7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-6-karbonitrií
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu 1 z 3-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-6-karbonitrilu (zo stupňa 8). 1H-NMR (CDC13) δ 7,46 (2H, d, J=8,l Hz), 7,33 (2H, d, J=8,2 Hz), 3,62 (2H, t, J=7,l Hz), 3,02 (2H, t, J=7,l Hz), 2,86 (3H, s), 2,82 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,73 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7 ,6 Hz) .
Stupeň 10. 3-[4-(2-Aminoetyl)fenyl]-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-6-karbonitril
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 9 príkladu 1 z 3-[4-(2-azidoetyl)fenyl]-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-6-karbonitrilu (zo stupňa 9). TLC Rf=0,05 (hexán/etylacetát=l:1) .
Stupeň 11. 6-Kyano-2-etyl-5,7-dimetyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 3-[4-(2-aminoetyl)fenyl]-2-etyl-5, 7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-6-karbonitrilu (zo stupňa 10). Teplota topenia: 133°C; MS (ESI) m/z 517,12 (M+H)+ 1H-NMR (CDC13) δ 7,78 (2H, d, J=8,l Hz), 7,37-7,25 (6H, m),
6,46 (1H, br.s), 3,56-3,54 (2H, m), 2,92 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,85 (3H, s), 2,76 (2H, q, J=6,0 Hz), 2,68 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,29 (3H, t, J=6,2 Hz).
Príklad 42
2-Etyl-4,6-dimetyl-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino)karbonyl·)amino]etyl}fenyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridín
01-762-03-Ma
Stupeň 1. 2-{4-[(2,6-Dimetyl-3-nitro-4-pyridinyl)aminc]fenyl}etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 1 z 4-chlór-2,6-dimetyl-3-nitropyridínu (Tanaka, A.; et al. J. Med. Chem., 1999, 41, 4408) a 4-aminofenyletylalkoholu. 1H-NMR (CDC13) δ 8,74 (1H, br. s), 7,31 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,18 (2H, d, J=8,2 Hz) s), 3,95-3,89 (2H, m), 2,91 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,72 (3H, s), 2,36 (3H, s).
Stupeň 2. 2-{4-[(3-Amino-2,6-dimetyl-4-pyridinyl)amino]fenyl}etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 4 príkladu 1 z 2-{4-[(2,6-dimetyl-3-nitro-4-pyridinyl)amino]fenyl}etanolu (zo stupňa 1). 1H-NMR (CDCI3) δ 7,19 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,01 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,76 (1H, s', 5,82 (1H, br.s), 3,87 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,18 (2H, br.s), 2,85 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,44 (3H, s, ) 2,35 (3H, s).
Stupeň 3. 2-[4-(2-Etyl-4,6-dimetyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)fenyl]etylpropionát
Zmes 2-(4-[(3-amino-2,6-dimetyl-4-pyridinyl)amino]fenyl}etanolu (zo stupňa 2, 2,4 g, 9,3 mmol), anhydridu kyseliny propiónovej (13 ml, 101 mmol) a kyseliny propiónovej (13 ml, 174 mmol) sa 16 hodín mieša pri 120°C, potom ochladí a zriedi 2M vodným hydroxidom sodným. Výsledná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 150 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú vodným chloridom sodným, vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Po prečistení rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (elučný gradient od 20:1 do 10:1) sa získa 2,3 g (69 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme hnedého oleja: 1H-NMR (CDC13) δ 7,44 (2H, d, J=8,l Hz), 7,27 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,72 (1H, s), 4,38 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,07 (2H, t, J=7,l Hz), 2,88 (3H, s),
01-762-03-Ma
121
2,82 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,56 (3H, s), 2,36 (2H, q, J=1,6 Hz), 1,29 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,15 (3H, t, J=7,7 Hz).
Stupeň 4. 2-[4-(2-Etyl-4,6-dimetyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin—1—yl)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-[4-(2-etyl-4,6-dimetyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]etylpropionátu (zo stupňa 3). ^-NMR (CDC13) δ 7,46 (2H, d, J=8,l Hz), 7,26 (2H, d, J=8,l Hz), 6,73 (IH, s), 4,00 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,88 (3H, s), 2,81 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,54 (3H, s), 1,29 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 5. 1-[4-(2-Chlóretyl)fenyl]-2-etyl-4,6-dimetyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 1 z 2-[4-(2-etyl-4,6-dimetyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl] etanolu (zo stupňa 4).
TLC Rf=0,l (etylacetát).
Stupeň 6. 1-[4-(2-Azidoetyl)fenyl]-2-etyl-4,6-dimetyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu 1 z l-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-etyl-4,6-dimetyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridínu (zo stupňa 5). 1H-NMR
(CDC13) δ 7,46 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,29 (2H, d, J=7,7 Hz) , 6,72
(IH, s) , 3,62 (2H, t, J=6, 9 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,9 Hz) , 2,88
(3H, s) , 2,81 (2H, J=7,4 Hz), 2,56 (3H, s), 1,29 (3H, t,
J=7,6 Hz) .
Stupeň 7. 2-[4-(2-Etyl-4,6-dimetyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl) fenyl]etylamín
01-762-03-Ma
122
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 9 príkladu 1 z 1-[ 4-(2-azidoetyl)fenyl]-2-etyl-4, 6-dimetyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridínu (zo stupňa 6). H-NMR
(CDC13) δ 7,42 (2H, a, J=8,2 Hz) , 7,26 (2H, d, J=8,4 Hz) , 6,73
(1H, s), 3, 08 (2H, r, J=6,9 Hz) , 2,90-2,78 (4H, m), 2,88 (3H,
s) , 2,56 (3H, s), 1,30 (3H, t, J= =7,3 Hz) .
Stupeň 8. 2-Etyl-4,6-dimetyl-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-imidazo[4, 5-c]pyridín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 2-[4-(2-etyl-4,6-dimetyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]etylamínu (zo stupňa 7). Teplota topenia: 143°C; MS (ESI) m/z 492,12 (M+H)+; 1H-NMR
(CDCI3) δ 7,77 (2H, d, J: = 8,3 Hz) , 7,38 (2H, d, J=8,4 Hz) , 7,25
(2H, d, J=8,4 Hz) , 7,20 (2H, d, J=8,4 Hz) , 6,77 (1H, s) , 3,58-
3,51 (2H, m), 2,92 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,89 (3H, s) , 2,79 (2H,
q, J=7,5 Hz), 2,53 (3H, s), 2,38 (3H, s), 1,28 (3H, t, J= =7,5
Hz) .
Príklad 43
2-Etyl-l-(4-(2 - [ ({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[4-(2-Nitroanilino)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 1 z 2-chlórnitrobenzénu a 4-aminofenyletylalkoholu. nH-NMR (CDC13) δ 9,47 (1H, s), 8,21 (1H, dd, J=l,5, 8,8 Hz), 7,40-7,16 (6H, m), 6,81-6,70 (1H, m), 3,91 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,90 (2H, t, J=6,5 Hz).
01-762-03-Ma
123
Stupeň 2. 2-[4-(2-Aminoanilino)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 4 príkladu 1 z 2-[4-(2-nitroanilino)fenyl]etanolu (zo stupňa 1). 1H-NMR (CDCI3) δ 7,15-6,96 (4H, m), 6,82-6,66 (4H, m), 5,14 (1H, s), 3,80 (2H, t, J=6, 6 Hz), 3,75 (2H, br.s), 2,79 (2H, t, J=6,6 Hz).
Stupeň 3. 2-[4-(2-Etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylpropionát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 2-[4-(2-aminoanilino)fenyl]etanolu (zo stupňa 2) a propionylchloridu. MS (EI) m/z 322 (M+) ; 1H-NMR (CDCI3) δ 7,79 (1H, d, 1=7,7 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,6 Hz) 7,347,06 (5H, m), 4,38 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,07 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,36 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,15 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 4. 2-[4-(2-Etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-[4-(2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylpropionátu (zo stupňa 3). 1H-NMR (CDC13) δ 7,81-
7,75 (1H, m) , 7,45 (2H, d, J= = 8,3 Hz) , 7,31 (2H, d, J=8,3 Hz),
7,25- -7,08 (3H, m), 3,98 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,5
Hz) , 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz) , 1,26 (3H, t, J=7,5 Hz) .
Stupeň 5. 2-(4-(2-Etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylazid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 26 z 2-(4-(2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etanolu (zo stupňa 4). MS (EI) m/z 291 (M); 1H-NMR (CDCI3) δ 7,81-7,76 (1H, m), 7,43 (2H, d, J=8,3 Hz) 7,40-7,06 (5H, m), 3,62 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,04 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,27 (3H, t, J=7,5 Hz).
01-762-03-Ma
124
Stupeň 6. 2-[4-(2-Etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 9 príkladu 1 z 2-[ 4-(2-etyl-lH~benzimidazol-l~ -yl)fenyl]etylazidu (zo stupňa 5). 1H-NMR (CDC13) δ 7,80-7,74 (1H, m), 7,45-7,06 (7H, m), 3,06 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,89 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,26 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 7. 2-Etyl-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl·)sulfonyl]amino}karbcnyl)amino]etyl}fenyl)-IH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 2-[4-(2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl) f enyl ] etylamínu (zo stupňa 6). 1H-NMR (CDCI3) δ 7,75 (1H,
d, J= =8, 8 Hz) , 7,71 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,39-7,14 (8H, m) , 7,07
(1H, d, J=8,8 Hz) , 6,68 (1H, br.s), 3,62-3,54 (2H, m), 2,94
(2H, t, J=6,3 Hz) 2,79 (2H, q, J=7,0 Hz), 2,41 (3H, s), 1,33
(3H, t, J=7,0 Hz) .
Príklad 44
2-[4-(2-Etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etyl-(4-metylfenyl) sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z 2-[4-(2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl) fenyl] etanolu (zo stupňa 4 príkladu 43). 1H-NMR (CDCI3) δ 7,93 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,85-7,75 (2H, m), 7,40-7,15 (7H, m), 7,08 (1H, d, J=8,8 Hz), 4,77 (1H, br.s) 4,36 (2H, t, J=6,4 Hz),, 3,00 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,0 Hz), 2,44 (3H, s), 1,32 (3H, t, J=7,0 Hz).
Príklad 45
4-Metyl-2-etyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl]fenyl)-IH-benzimidazol
01-762-03-Ma
125
Stupeň 1. 2-[4-(3-Metyl-2-nitroanilino)fenyl]etanol
Zmes 2-nitro-3-metylanilínu (Newman, M. S.; Kannan R. J. Org. Chem., 1976, 41, 3356., 1,9 g, 12,4 mmol), 4-brómfenyletylalkoholu (2,5 g, 12,4 mmol), uhličitanu draselného (1,7 g, 12,4 mmol) a jodidu meďného (230 mg, 1,24 mmol) sa umiestni do uzatvorenej skúmavky, kde sa 2 hodiny zahrieva na 200°C, potom ochladí a naleje do vody (100 ml). Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (300 ml). Organická vrstva sa premyje 2M vodným hydroxidom sodným (100 ml) a vodným chloridom sodným (100 ml), vysuší síranom sodným a skoncentruje. Po prečistení rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu (1:1) sa získa 700 mg (21 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme oranžového oleja: rH-NMR (CDCI3) δ 7,77 (1H, br.s), 7,09-7,45 (6H, m), 6,69 (1H, d, J=6,3 Hz). 3,83 (2H, t, J=6, 6 Hz), 2,82 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,59 (3H, s).
Stupeň 2. 2-[4-(2-Amino-3-metylanilino)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 26 z 2-[4-(3-metyl-2-nitroanilino)fenyl] etanolu (zo stupňa 1). 1H-NMR (CDCI3) δ 7,02 (2H, d,
J=8,2 Hz), 6,95 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,91 (1H, d, J=7,0 Hz),
6,65 (1H, dd, J=7,0 Hz, 7,7 Hz), 6,62 (2H, d, J=8,2 Hz), 5,15 (1H, br.s), 3,75 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,73 (2H, t, J=6,6 Hz),
2,19 (3H, s).
Stupeň 3. 2-[4-(2-Etyl-4-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylpropionát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 2-[4 -(2-amino-3-metylanilino)fenyl]etanolu (zo stupňa 2) a propionylchloridu. TLC Rf=0,6 (hexán:etylacetát=l:1).
01-762-03-Ma
126
Stupeň 4. 2-[4-(2-Etyl-4-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-[4-(2-etyl-4-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylpropionátu (zo stupňa 3). 1H-NMR
(CDC13) δ 7, 41 -7,43 (2H, m) , 7,29 (2H, d, J=6,4 Hz), 7,07 (2H,
d, J=6, 4 Hz) , 6, 91- 6, 94 (IH, m), 3,97 (2H, t, J=6,6 Hz) , 2,99
(2H, t, J= 6, 6 Hz) , 2,84 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,71 (3H, s) , 1,27
(3H, t, J=7,5 Hz) .
Stupeň 5. 1-[4-(2-Chlóretyl)fenyl]-2-etyl-4-metyl-lH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 1 z 2-[4-(2-etyl-4-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etanolu (zo stupňa 4). 1H-NMR (CDC13) δ 7,43 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,07-7,09 (2H, m), 6,90-6,95 (IH, m), 3,81 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,19 (2H, t,
J=7,2 Hz), 2,84 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,72 (3H, s), 1,27 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 6. 2-[4-(2-Etyl-4-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylazid
Zlúčenina uvedená ným v stupni 8 príkladu -metyl-lH-benzimidazolu (2H, d, J=8,0 Hz), 7,31
6, 90-6,94 (IH, m), 3,61 (2H, Hz), 2,84 (2H, q, J=7,5 Hz),
Hz) .
v nadpise sa pripraví spôsobom opísa1 z 1-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-etyl-4 (zo stupňa 5). 1H-NMR (CDC13) δ 7,43 (2H,
d, J=8,0 Hz) , 7,05- 7,09 (2H, m),
t, J=7,0 Hz) , 3,01 (2H, t, J=7,0
2, 72 (3H, 5) , 1,27 (3H, t, J=7,5
Stupeň 7. 2-[4- í2-Etyl-4-metyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]etylamín
01-762-03-Ma
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 9 príkladu 1 z 2-[4-(2-etyl-4-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylazidu (zo stupňa 6). 1H-NMR (CDC13) δ 7,40 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2H, d, 8,3 Hz), 7,04-7,11 (2H, m) 6,86-6,95 (IH, m), 3,07 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,87 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,84 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,71 (3H, s), 1,27 (3H, t,
J=7,5 Hz).
Stupeň 8. 2-Etyl-4-metyl-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 2-[4-(2-etyl-4-metyl-lH—benzimidazol-l-yl)fenyl]etylamínu (zo stupňa 7). MS (ESI) m/z 477 (M+H)+; 1H-NMR (DMSO-ds) δ 7,65 (2H, d, J=7,7 Hz), 7,33-7,41 (4H, m 7,15 (2H, d, J=7,7 Hz), 7,01-7,07 (2H, m), 6,86 (IH, d J=6,8 Hz), 3,19 (2H, br.s), 2,68-2,74 (4H, m), 2,56 (3H, s), 2,28 (3H, s), 1,21 (3H, t, J=7,l Hz); IR (KBr) vmax 3390, 1602 1519 1429, 1230, 1130, 1085 cm-1.
Príklad 46
Sodná soľ 4-metyl-2-etyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-ΙΗ-benzimidazolu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 2 z 2-etyl-4-metyl-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-IH-benzimidazolu (z príkladu 45). 1H-NMR (DMSO-dg) δ 7,65 (2H, d, J =7,7 Hz), 7,33
7,41 (4H, m), 7,15 (2H, d, J=7,7 Hz) , 7,01-7,07 (2H, m) , 6,86
(IH, d, J=6,8 Hz) , 3,19 (2H, br.s), 2,68-2,74 (4H, m), 2,56
(3H, s), 2,28 (3H, s) , 1,21 (3H, t, J=7,1 Hz); IR (KBr) ^max
3390, 1602, 15 19, 1 429, 1230, 1130, 1085 cm’1.
01-762-03-Ma
128
Príklad 47
2-Etyl-5-metyl-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl) - ΙΗ-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[(4-metyl-2-nitroanilino)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 45 z 4-metyl-2-nítroanilínu a 4-jódfenyletylalkoholu. 1H-NMR (CDCI3) δ 9,35 (1H, br.s), 8,00 (1H, s), 7,33-7,09 (6H, m), 3,91-3,89 (2H, m), 2,89 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,30 (3H, s).
Stupeň 2. 2-[(2-Amino-4-metylanilino) fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 28 z 2-[(4-metyl-2-nitroanilino)fenyl] etanolu (zo stupňa 1). 1H-NMR (CDCi3) δ 7,05 (2H, d,
J=8,3 Hz), 6,98 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,67-6,64 (3H, m), 6,586,55 (1H, m), 5,06 (1H, br.s), 3,80-3,78 (4H, m), 2,77 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,28 (3H, s).
Stupeň 3. 2-[4-(2-Etyl-5-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylpropionát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 2-[(2-amino-4-metylanilino)fenyl]etanolu (zo stupňa 2) a propionylchloridu. TLC Rf=0,33 (hexán/etylacetát=2:1).
Stupeň 4. 2-[4-(2-Etyl-5-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-[4-(2-etyl-5-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylpropionátu (zo stupňa 3). ^-NMR (CDC13) δ 7,55 (1H, s), 7,43 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2H, d,
Cl-762-03-Ma
129
J=8,3 Hz), 6,99-6,95 (2H, m), 3,99 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,7 Hz), 2,47 (3H, s), 1,32 (3H, t, J=7,7 Hz).
Stupeň 5. 2-[4-(2-Etyl-5-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylazid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 26 z 2-[4-(2-etyl-5-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etanolu (zo stupňa 4). TLC Rf=0,74 (hexán/etylacetát=l:1).
Stupeň 6. 2-[4-(2-Etyl-5-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 9 príkladu 1 z 2-[4-(2-etyl-5-metyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]etylazidu (zo stupňa 5). XH-NMR (CDC13) δ
7,55 (1H, s) , 7,43 (2H, d, J=8,2 Hz) , 7,29 (2H, d, J=8,2 Hz) ,
7,01-6,95 (2H, m) , 4,85 (2H, br.s), 3,30-3,25 (2H, m) , 3, 16-
3,11 (2H, m) , 2,76 (2H, q, J=7,6 Hz) , 2,45 (3H, s), 1, 31 (3H,
t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 7. 2-Et yl-5· -metyl -1-(4-{2-[({ [ (4-metylfenyl)
sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 2-[4-(2-etyl-5-metyl-lH-benzimídazol-l-yl)fenyl]etylamínu (zo stupňa 6). 1H-NMR (DMSO-dg) δ 7,76 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,42-7,36 (6H, m), 7,00-6,91 (2H, m), 6,53-6,49 (1H, m), 3,29-3,24 (2H, m), 2,79-2,65 (4H, m), 2,40 (3H, s), 2,33 (3H, s), 1,20 (3H, t, J=7,4 Hz).
Príklad 48
Sodná sol 2-etyl-5-metyl-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-ΙΗ-benzimidazolu
01-762-03-Ma
130
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 2 z 2-etyl-5-metyl-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino}etyl}fenyl)-lH-benzimidazolu (z príkladu 47). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,60 (2H, d, J=7,7
Hz), 7,42-7,33 (5H, m), 7,13 (2Η, d, J=7,7 Hz), 6,96 (2H, m),
3,16 (2H, m), 2,71-2,66 (4H, m), 2,39 (3H, s), 2,27 (3H, s),
1,20 (3H, t, 0=7,5 Hz); IR (KBr) vmax 1599, 1514, 1285, 1232,
1130, 1086 cm'1.
Príklad 49
2-Butyl-5-metyl-1-(4 — {2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]butyljfenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[4-(2-Butyi-5-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylpentanoát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 2-[(2-amino-4-metylanilino)fenyl]etanolu (zo stupňa 2 príkladu 47) a pentanoylchloridu. XH-NMR (CDC13) δ 7,56-7,55 (IH, m), 7,43-7,40 (2H, m), 7,297,26 (2H, m), 7,0-6,94 (2H, m), 4,38 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,06 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,75 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,47 (3H, s), 2,33 (2H, t, J=7,4 Hz), 1,80-1,55 (4H, m), 1,41-1,23 (4H, m), 0,94 0,83 (6H, m).
Stupeň 2. 2-[4-(2-Butyl-6-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-[4-(2-butyl-6-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylpentanoátu (zo stupňa 1). XH-NMR (CDCI3) δ 7,55 (IH, s), 7,44 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,02-6,95 (2H, m), 3,99 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,75 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,47 (3H, s), 1,79 1,68 (2H, m), 1,36-1,23 (2H, m), 0,85 (3H, t, J=7,3 Hz).
01-762-03-Ma
131
Stupeň 3. 2-[4-(2-Butyl-6-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylazid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 26 z 2-[4-(2-butyl-6-metyl-lH—benz-
imidazol-l-yl)fenyl]etanolu (zo stupňa 2). ’H-NMR (CDC13) δ
7,56 (1H, s), 7,42 (2H, d, J= =8,4 Hz) , 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz) ,
7,03-6,95 (2H, m), 3,61 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6, 9
Hz), 2,75 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,47 (3H, s), 1,80-1,68 (2H, m) ,
1,37-1,26 (2H, m), 0,85 (3H, t, J=7,3 Hz).
Stupeň 3. 2-[4-(2-Butyl-6-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 9 príkladu 1 z 2-[4-(2-butyl-6-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylazidu (zo stupňa 2). ’h-NMR (CDC13) δ
7,55 (1H, s), 7,40 (2H, d, J =8,3 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,3 Hz),
7,0-6,94 (2H, m), 3,15 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,98 (2H, t, J=7,3
Hz), 2,74 (2H, t, J=7,7 Hz) , 2,46 (3H, s), 1,77 -1,67 (2H, m),
1,35-1,28 (2H, m), 0,84 (3H, t, J=7,7 Hz).
Stupeň 4. 2-Butyl-5-metyl-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl·)sulfonyl]amino)karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 2-[4-(2-butyl-6-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylamínu (zo stupňa 3). ’H-NMR (CDC13) δ
7, 76 (2H, d, J=8,2 Hz) , 7,54 (1H, m) , 7, 31- 7,21 (6H, m) , 7,03-
6, 95 (2H, m), 6, 67- -6, 63 (1H, m), 3,61- -3, 54 (2H, m) , 2,91 (2H,
t, J= 7,1 Hz) , 2,73 (2H, t, J=7,3 Hz) , 2, 47 (3H, s) , 2, 40 (3H,
s) , 1 ,76-1,65 (2H, m) , ľ L, 36-1,28 (2H, m) , o ,83 (3H, t, J= :7,3
Hz) .
01-762-03-Ma
132
Príklad 50
Sodná soľ 2-butyl-5-metyl-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]butyl}fenyl)-IH-benzimidazolu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 2 z 2-butyl-5-metyl-l-(4-{2-[({ í(4-metylfenyl) sulfonyl]amino]karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazolu (z príkladu 49). Teplota topenia: 130 až 140°C;
XH-NMR (DMSO-dg) δ 7,59 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,40-7,31 (5H, m),
7,11 (2H, d, J=7,8 Hz), 6, 98 -6, 92 (2H, m) , 3,15 (2H, m), 2,71
2,66 (4H, m), 2,39 (3H, s 2, 26 (3H, s), 1, 67-1,57 (2H, m),
1,31-1,21 (2H, m), 0,79 (3H, t, J=7,5 Hz) ; IR (KBr) vroax 1599,
1514, 1400, 1130, 1086 cm'1.
P r í k 1 ad 5 1
6-Metyl-2-etyl-3-(4—{2—[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-ΙΗ-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[4-(5-Metyl-2-nitroanilino)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 1 z 2-fluór-4-metylnitrobenzénu a 4-aminofenyletylalkoholu. 1H-NMR (CDC13) δ 9,51 (1H, br.s), 8,10 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,20-7,31 (4H, m), 6,98 (1H, s), 6,58 (1H, d, J=8,4 Hz), 3,91 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,89 (t, J=6,4 Hz), 2,27 (3H, s) .
Stupeň 2. 2-[4-(2-Amino-5-metylanilino)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 26 z 2-[4-(5-metyl-2-nitroanilino)f enyl ] etanolu (zo stupňa 1). 1H-NtkR (CDCI3) δ 7,07 (2H, d,
J=8,3 Hz), 6,93 (1H, s), 6,81 (1H, d, J=8,l Hz), 6,70-6,72 (3H, m), 3,81 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,61 (2H, br.s), 2,78 (2H, t,
J=6,4 Hz), 2,22 (3H, s) .
01-762-03-Ma
133
Stupeň 3. 2-[ 4-(2-Etyl-6-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylpropionát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 2-[4-(2-amino-5-metylanilino)fenyl]etanolu (zo stupňa 2) a propionylchloridu. XH-NMR (CDCI3)
δ 7, 64 (1H , d, J = 8,3 Hz) , 7,42 (2H, d, J=8,0 Hz) r 7,28 (2H, d,
J=8, 0 Hz, (7,08 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,87 (1H, s) , 4,38 (2H, t,
J=6, 9 Hz) , 3,06 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,76 (2H, q. J=7,5 Hz) ,
2,41 (3H, s) , 2, 36 (2H, q, J=7 ,7 Hz) , 1, 35 (: 3H, t, J=7 /5 Hz) ,
1,15 (3H, t, J=7 ,7 Hz) .
Stupeň 4. 2-[4-(2-Etyl-6-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-[4-(2-etyl-6-metyl-lH-benzimidazoi-1-yl)fenyl]etylpropionátu (zo stupňa 3). XH-NMR (CDC13) δ 7,64
(1H, d, J= = 8, 1 Hz) Z 7,45 (2H, d, J= =8,1 Hz), 7,19- -7,30 (2H, m),
7,08 (1H, b, J=8, 1 Hz) , 6, 88 (1H, s), 3,99 (2H, t, J= 6,6 Hz) ,
3,00 (2H, t, J=6, 6 Hz) , 2,77 (2H, q, J=7,6 Hz) , 2,40 (3H, s),
1,33 (3H, t, J=7, 6 Hz) .
Stupeň 5. 1-[4-(2-Chlóretyl)fenyl]-2-etyl-6-metyl-lH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 1 z 2-[4-(2-etyl-6-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etanolu (zo stupňa 4). XH-NMR (CDC13) δ 7,65 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,07 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,83 (1H, s), 3,82 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,19 (2H, t, 7,0 Hz) 2,77 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,41 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 6. 2-[4-(2-Etyl-6-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylazid
01-762-03-Ma
134
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu 1 z -metyl-lH-benzimidazolu (zo
(1H, d, J= :9,2 Hz) , 7,43 (2H,
Hz) , 7, 08 (1H, d, J=8,2 Hz) ,
Hz) , 3, 01 (2H, t, J=7, 0 Hz) ,
s) , 1,33 (3H, t, J=7,6 Hz) .
1-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-etyl-6stupňa 5). ^-NMR (CDC13) δ 7,64 d, J=8,2 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,2 6,87 (1H, s), 3,62 (2H, t, J=7,0 2,77 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,37 (3H,
Stupeň 7. 2-[4-(2-Etyl-6-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 9 príkladu 1 z 2-[4-(2-etyl-6-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylazidu (zo stupňa 6). 1H-NMR (CDC13) δ
7,64 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,40 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,07 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,88 (1H, s), 3,07 (2H, br.s), 2,87 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,40 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 8. 6-Metyl-2-etyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 2-[4-(2-etyl-6-metyl-lH—benzimidazol-l-yl)fenyl]etylamínu (zo stupňa 7). 1H-NMR (CDC13) δ
7, 73 (2H, d, J=8,3 Hz) , 7, 66 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,27 -7,38 (6H,
m) r 7,09 (1H, d, J= =8,0 Hz) , 6,88 (1H, . s), 3,59-3,63 (2H, m),
2, 95 (2H, t, J=6, 6 Hz) , 2, 77 (2H, q. j=7,5 Hz), 2,41 (3H, s),
2, 39 (3H, s) , 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz) .
P r í k 1 a d 5 2
Sodná soľ 6-metyl-2-etyl-3-(4-{2-[({ [(4-metylfenyl·)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazolu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 2 z 6-metyl-2-etyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)01-762-03-Ma
135 sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazolu (z príkladu 51). Teplota topenia: 151 až 165°C; XH-NMR (DMSO-d6) δ
7,64 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,51 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,33-7,42 (4H, m), 7,15 (2H, d, 08,0 Hz), 7,02 (1H, dd, 01,4 Hz, 8,2 Hz), 6,87 (1H, s) 3,18 (2H, br.s), 2,65-2,78 (4H, m), 2,34 (3H, s), 2,78 (3H, s), 1,21 (3H, t, J=7,6 Hz).
Príklad 53
7-Mety1-2-ety1-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[4-(2-metyl-6-nitroanilino)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 45 z 6-metyl-2-nitroanilínu a 4—brómfenyletylalkoholu. 1H-NMR (CDCI3) δ 8,28 (1H, br.s), 7,96 (1H, d, 08,4 Hz), 7,39-7,44 (1H, m), 7,02-7,12 (3H, m), 6,72 (2H, d, 08,4 Hz), 3,82 (2H, t, 06,5 Hz), 2,81 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,08 (3H, s).
Stupeň 2. 2-[4-(2-Amino-6-metylanilino)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 26 z 2-[4-(2-metyl-6-nitroanilino)fenyl]etanolu (zo stupňa 1). 1H-NMR (CDC13) δ 6,97-7,03 (3H, m), 6,66 (2H, d, J=7,6 Hz), 6,52 (2H, d, 07,6 Hz), 4,97 (1H, br.s), 3,86 (2H, br.s), 3,79 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,76 (2H, t, 06,4 Hz), 2,16 (3H, s).
Stupeň 3. 2-[4-(2-Etyl-7-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylpropionát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 2-[4-(2-amino-6-metylanilino)fenyl]etanolu (zo stupňa 2) a propionylchloridu. TLC Rf=0,6 (hexán:etylacetát=l:1).
01-762-03-Ma
136
Stupeň 4. 2-[4-(2-Etyl-7-metyl-l-H-benzimidazol-l-yl)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-[4-(2-etyl-7-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylpropionátu (zo stupňa 3). 1H-NMR
(CDC13) δ 7, 63 (1H, d, J=8,0 Hz) , 7,38-7,41 (2H r m) , 7 ,26-7,31
(2H, m) / 7,14 (1H, dd, J=7,4 Hz, 8,0 Hz), 6,91 (1H, d, J=7,4
Hz), 3, 98 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,01 (2H, t, J=66 Hz) , 2, 63 (2H,
q, J=7, 5 Hz) , 1,89 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,5 Hz) .
Stupeň 5. 1-[4-(2-Chlóretyl)fenyl]-2-etyl-7-metyl-lH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 1 z 2-[4-(2-etyl-7-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etanolu (zo stupňa 4). 1H-NMR (CDC13) δ
7,64 (1H, d, J=8, 1 Hz) ,
Hz, 8,1 Hz), 6, 91 (1H,
3,19 (2H, d, J=7,2 Hz) ,
1,32 (3H, t, J=7, 6 Hz) .
Stupeň 6. 2- [4-(2- Etyl-
etylazid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu 1 z 1-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-etyl-7-metyl-lH-benzimidazolu (zo stupňa 5). 1H-NMR (CDC13) δ 7,64
(1H, d, J= :7, 4 Hz) , 7,39 (2H, d, J=8,0 Hz) , 7,31 (2H, d, J=8,0
Hz) , 7,14 (1H, dd, J=7, 4 Hz, 8,1 Hz), 6, 91 (1H, d, J= = 8, 1 Hz) ,
3, 61 (2H, t, J=6,8 Hz) , 3,02 (2H, t, J=6, 8 Hz) , 2, 63 (2H, q,
J=7, 6 Hz) , 1,89 (3H r S ) t 1,31 (3H, t, j=7,; 3 Hz) .
Stupeň 7. 2-[4-(2-Etyl-7-metyl-lH-benzimidazol-l-yl) fenyl]etylamín
01-762-03-Ma
137
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 9 príkladu 1 z 2-[4-(2-etyl-7-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylazidu (zo stupňa 6). 1H-NMR (CDC13) δ
7,64 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,36 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,14 (1H, dd, J=7,5 Hz, 7,9 Hz), 6,91 (1H, d, J=7,5
Hz), 3,06 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,87 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,63 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,89 (3H, s), 1,32 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 8. 2-Etyl-7-metyl-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino)karbonyl)amino]etyl]fenyl)-lH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 2-[4-(2-etyl-7-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylamínu (zo stupňa 7). MS (ESI) m/z 477 (M+H)+, 1H-NMR (CDC13) δ 7,75 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,62 (1H, d, J-7,9 Hz), 7,28-7,33 (5H, m), 7,14 (2H, d, J=7,6 Hz), 6,91 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,72 (1H, br.s), 3,58 (2H, d, J=6,8 Hz), 2,93 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,62 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,41 (3H, s),
1,86 (3H, s) 1,29 (3H, t, J=7,6 Hz).
Príklad 54
Sodná sol 7-metyl-2-etyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-ΙΗ-benzimidazolu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 2 z 2-etyl-7-metyl-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl)fenyl)-lH-benzimidazolu (z príkladu 53). ^-NMR (DMSO-d6) δ 7,63 (2H, d, J=7,4 Hz), 7,47 (1H, d, J=8,l Hz), 7,36 (4H, s), 7,15 (2H, d, J=7,7 Hz), 7,06 (1H, dd, J=7,2 Hz, 8,1 Hz), 6,87 (1H, d, J=7,2 Hz), 5,99 (1H, br.s), 3,16 (2H, br.s), 2,76 (2H, br.s), 2,52 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,28 (3H, s), 1,82 (3H, s), 1,19 (3H, t, J=7,6 Hz); IR (KBr) vmax 3400, 1610, 1525, 1290, 1132, 1095, 820, 751 cm1.
01-762-03-Ma
138
Príklad 55
4-Chlór-2-etyl-3-(4 — {2 —[({[(4-metylfenyl) sulfonyl]amino]karbonyl)amino]etyljfenyl)-lH-benzimidazcl
Stupeň 1. 2-[4-(3-Chlór-2-nitroanilino)fenyl]etanol
Zmes 2, 6-dichlórnitrobenzénu (Norman, M. H.; Chen, N.; et al., PCT prihláška WO 9940091 (1999)., Spada, A. P.; Fink, C. A.; Myers, M. R. PCT prihláška WO 9205177 (1992); 6,3 g, 32,8 mmol), 4-aminofenyletylalkoholu (4,9 g, 36 mmol) a octanu sodného (3,2 g, 39,3 mmol) sa umiestni do uzatvorenej skúmavky, potom 3 hodiny zahrieva na 160°C, ochladí a naleje do vody (100 ml). Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (300 ml). Organická vrstva sa premyje 2M vodným hydroxidom sodným (100 ml) a vodným chloridom sodným (100 ml), vysuší síranom sodným a skoncentruje. Po prečistení rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu (1:1) ako elučného činidla sa získa 4,57 g (72 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme červeného oleja: XH-NMR (CDC1,3) δ 7,09-7,28 (6H, m), 6,91 (1H, dd, J=2,0, 7,1 Hz), 3,87 (2H, t, J=6,6 Hz),
2,86 (2H, t, J=6,6 Hz).
Stupeň 2. 2-[4-(2-Amino-3-chlóranilino)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 28 z 2-[4-(3-chlór-2-nitroanilino)fenyl]etanolu (zo stupňa 1). XH-NMR (CDCI3) δ 7,06-7,10 (3H, m), 7,00 (1H, dd, J=l,0 Hz, 7,9 Hz), 6, 62-6,73 (3H, m), 5,16 (1H, br.s), 4,14 (2H, br.s), 3,81 (2H, t, J=6,1 Hz), 2,77 (2H, t, J=6,1 Hz) .
Stupeň 3. 2-[4-(í-Chlór^-etyl-lH-benzimidazol-l-yl) fenyl] etylpropionát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 2-[4-(2-amino-3-chlóranilino)01-762-03-Ma
139 fenyl]etanolu (zo stupňa 2) a propionylchloridu. TLC Rf=0,5 (hexán:etylacetát=l:1).
Stupeň 4. 2-[4-(4-Chlór-2-etyl-lH-benziinidazol-l-yl) fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-[4-(4-chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylpropionátu (zo stupňa 3). XH-NMR (CDC13) δ 7,45 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,26-7,31 (3H, m), 7,09 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,96 (1H, dd, J=0,9 Hz, 7,9 Hz), 3,99 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,84 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,30 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 5. 4-Chlór-l-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 1 z 2-[4-(4-chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etanolu (zo stupňa 4). XH-NMR (CDC13) δ
7,45 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,6 Hz) , 7,27 (1H, s),
7,10 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,98 (1H, d, J=8,1 Hz) , 3,81 (2H, t,
J=7, 1 Hz), 3, 19 (2H, t, J=7,l Hz), 2,84 (2H, q, J=7,6 Hz) ,
1,31 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 6. 2-[4-(4-Chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylazid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu 1 z 4-chlór-l-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazolu (zo stupňa 5). 1H-NMR (CDC13) δ 7,45
(2H, d, J=8,2 Hz) , 7,29-7,33 (3H, m), 7,10 (1H, dd, J=8,1 Hz,
7,7 Hz) , 6,96 (1H, d, J=7,7 Hz), 3,62 (2H, t, J= -7,1 Hz), 3,02
(2H, t, J=7, 1 Hz) , 2,84 (2H, q, J=7,6 Hz) , 1,30 (3H, t, J=7,6
Hz) .
01-7 62-03-Ma
140
Stupeň 7. 2-[4-(4-Chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 37 z 2-[4-(4-chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylazidu (zo stupňa 6). XH-NMR (CDC13) δ 7,42 (2H, d, J=8,l Hz), 7,29-7,33 (3H, m), 7,09 (1H, dd, J=7,7 Hz, 7,9 Hz), 7,99 (1H, d, J=7,9 Hz), 3,07 (2H, t, J=6,8 Hz),
2,87 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,85 (2H, q, J=7,6 Hz) 1,30 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 8. 4-Chlór-2-etyl-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-ΙΗ-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 2-[4-(4-chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl) fenyl] etylamínu (zc stupňa 7). MS (ESI) rr./z 493 (M+H)+; 1H-NMR (CDC13) δ 7,73 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,28-7,38 (7H, m), 7,09 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,97 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,69 (1H, br.s), 3,58 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,94 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,40 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,5 Hz).
Príklad 56
Sodná sol 4-chlór-2-etyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl·)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-IH-benzimidazolu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 2 z 4-chlór-2-etyl-l-(4-{2-[({[(4-metylfeny1)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazolu (z príkladu 54). 1H-NMR (DMSO-dg) δ 7,62 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,41 (4H, s), 7,29 (1H, d, J=6,6 Hz), 7,12-7,18 (3H, m), 7,02-7,04 (1H, m), 3,18 (2H, br.s), 2,70-2,79 (4H, m), 2,27 (3H, s), 1,23 (3H, t, J=7,4 Hz); IR (KBr) vmax 3385, 1602,
1513, 1433, 1174, 1130, 1085, 813 cm1.
01-762-03-Ma
141
Príklad 57
5-Chlór-2-etyl-l-(4-{2-[( ([(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-IH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[4-(4-Chlór-2-nitroanilino)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom, opísaným v stupni 3 príkladu 1 z 2,5-dichlórnitrobenzénu a 4—aminofenyletylalkoholu. 1H-NMR (CDC13) § 9,42 (1H, s), 8,20 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,35-7,10 (6H, m), 3,96-3,85 (2H, m), 2,91 (2H, t, J=7,0 Hz) .
Stupeň 2. 2-[4-(2-Amino-4-chlóranilino)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 6 z 2-[4-(4-chlór-2-nitroanilino)fenyl]etanolu (zo stupňa 1). XH-NMR (CDCI3) Ô 7,30-7,05 (4H, m), 6,83-6,62 (3H, m), 5,15 (1H, br.s), 3,86-3,75 (2H, m,),
3,75 (2H, br.s), 2,77 (2H, t, J=7,0 Hz).
Stupeň 3. 2-[4-(5-Chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylpropionát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 2-[4-(2-amino-4-chlóranilino)fenyl]etanolu (zo stupňa 2) a propionylchloridu. ^-NMR (CDC13) δ 7,75 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,15 (1H, dd, J=2,0, 8,6 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,6 Hz), 4,38 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,07 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,36 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,24 (3H, t, J=7,5 Hz),
1,15 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 4. 2-[4-(5-Chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl) fenyl]etanol
01-762-03-Ma
142
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2->4-(5-chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylpropionátu (zo stupňa 3). 1H-NMR (CDCla) δ 7,75 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,15 (1H, dd, J=2,0, 8,6 Hz), 7,00 (1H, d, J=8,6 Hz), 3,99 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,5 Hz),
2,78 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,26 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 5. 2-[4-(5-Chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylazid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 26 z 2-[4-(5-cnlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etanolu (zo stupňa 4). MS (EI) m/z 325 (M+) ; ^I-NMR (CDC13) δ 7,75 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,45 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,15 (1H, dd, J=2,0, 8,6 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,6 Hz), 3,62 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,02 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,26 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 6. 2-[4-(5-Chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 37 z 2-[4-(5-chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylazidu (zo stupňa 5). 1H-NMR (CDC13) δ
7,75 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,41 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,14 (1H, dd, J=2,0, 8,6 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,6 Hz), 3,08 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,86 (2H, z, J=7,0 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 7. 5-Chlór-2-etyl-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 2- [4-(5-chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylamínu (zo stupňa 6). ^-NMR (CDC13) δ
01-762-03-Ma
143
7,76 (1H, d, J=l,8 Hz), 7,72 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,39 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J-8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,3 Hz),
7,17 (1H, dd, J=8,6, 1,8 Hz), 7,00 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,73 (1H, br.s), 3,59-3,53 (2H, m), 2,94 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz).
Príklad 58
2-[4-(5-Chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etyl-(4metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z 2-[4-(5-chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etanolu (zo stupňa 4 príkladu 57). 1H-NMR (CDCI3) δ 7,92 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,74 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,4 Hz),
7,16 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,5 Hz), 4,^4 (1H, br.s), 4,37 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,75 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,6 Hz).
Príklad 59
6-Chlór-2-etyl-1-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[ (5-Chlór-2-nitroanilino)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 1 z 2,4-dichlórnitrobenzénu a 4—aminofenyletylalkoholu. 1H-NMR (CDC13) δ 9,52 (1H, br. s), 8,16 (1H, d, J=9,2H), 7,33 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,13 (1H, d, J=2,2 Hz), 6,71 (1H, dd, J=9,2, 2,2 Hz), 3,92 (q, 2H, J=6,4 Hz), 2,92 (t, 2H, J=6,4 Hz).
Stupeň 2. 2-[(2-Amino-5-chlóranilino)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 28 z 2-[ (5-chlór-2-nitroanilino)01-762-03-Ma
144 fenyl]etanolu (zo stupňa 1). ^-NMR (CDC13) δ 7,12-7,09 (3H, m), 6,92 (1H, dd, J=8,4, 2,4 Hz), 6,78-6,70 (3H, m), 5,16 (1H, br.s), 3,83 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,81 (2H, t, J=6,6 Hz).
Stupeň 3. 2-[4-(6-Chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylpropionát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 2-[(2-amino-5-chlóranilino)fenyl]etanolu (zo stupňa 2) a propionylchloridu. 1H-NMR (CDC13) δ 7,67 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,44 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,22 (1H, dd, J=8,4, 2,0 Hz), 7,07 (1H, d, J=2,0 Hz), 4,38 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,07 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,36 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz), 1, 15 (3H, t, J=7,5 Hz) .
Stupeň 4. 2-[4-(6-Chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-[4-(6-chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylpropionátu (zo stupňa 3). 1H-NMR (CDCI3) δ 7,67 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,307,26 (3H, m), 7,22 (1H, dd, J=8,6, 2,2 Hz), 7,08 (1H, d, J=2,0 Hz), 3,99 (2H, q, J=6,4 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,72 (1H, t, J=5,6 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 5. 2-[4-(6-Chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyletylazid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 26 z 2-[4 -(6-chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etanolu (zo stupňa 4). MS (EI) m/z 325 (M+) .
Stupeň 6. 2-[4-(6-Chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylamín
01-762-03-Ma
145
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 9 príkladu 1 z 2-[4-(6-chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylazidu (zo stupňa 5). 1H-NMR (CDC13) δ 7,67 (IH, d, J=8,6 Hz), 7,41 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,31-7,19 (3H, m), 7,12 (IH, d, J=2,0 Hz), 4,66 (2H, br.s), 3,23-3,17 (2H, m), 3,08-3,04 (2H, m), 2,75 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 7. 6-Chlór-2-etyl-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-ΙΗ-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 2-[4-(6-chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylamínu (zo stupňa 6). 1H-NMR (CDC13) δ 7,74 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,67 (IH, d, J=8,4 Hz), 7,37 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,30-7,20 (6H, m), 7,05 (IH, d, J=2,0 Hz), 6,73 (IH, m), 3,62-3,55 (2H, m), 2,93 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,77 (2H, t, J=7,5 Hz), 1,32 (3H, t, J=7,5 Hz).
Príklad 60
Sodná sol 6-chlór-2-etyl-l-(4-[2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino]karbonyl)amino]etyl)fenyl)-lH-benzimidazolu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 2 z 6-chlór-2-etyl-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-IH-benzimidazolu (z príkladu 59). 1H-NMR (DMSO-dg) δ 7,64 (IH, d, J=8,6 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,l Hz), 7,38 (4H, m), 7,38 (4H, m), 7,22 (IH, dd, J=8,6, 2,0 Hz), 7,11 (2H, d, J=8,l Hz), 7,05 (IH, d, J=2,0 Hz), 3,15 (2H, m) 2,74-2,66 (4H, m), 2,25 (3H, s), 1,21 (3H, t, J=7,4 Hz); IR (KBr) vmax1601, 1516, 1398, 1178, 1130, 1084
01-762-03-Ma
146
Príklad 61
4- ( 6-Chlór-2-etyl-ΙΗ-benzimidazol-1-yl) fenetyl - (4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z 2-[4-(6-chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etanolu (zo stupňa 4 príkladu 59). Teplota topenia: 183 až 187°C; 1H-NMR (DMSO-dg) δ 7,75 (2H, d, J=8,l Hz), 7,66 (IH, d, J=8,6 Hz), 7,43 (4H, s), 7,40 (2H, d, J=8,l Hz), 7,24 (IH, dd, J=8,6, 2,0 Hz), 7,03 (IH, d, J=2,0 Hz), 4,27 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,95 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,70 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,34 (3H, s), 1,22 (3H, t, J=7,5 Hz); IR(KBr) vmax 17 4 4 ,
1516, 1352, 1225, 1165 cm'1.
Príklad 62
2-Butyl-6-chlór-l- (4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]butyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[4-(2-Butyl-6-chlór-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylpentanoát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 2-[ (2-amino-5-chlóranilino)fenyl]etanolu (zo stupňa 2 príkladu 59) a pentanoylchloridu. 1H-NMR (CDC13) δ 7,66 (IH, d, J=8,4 Hz), 7,44 (2H, d, J=8,l Hz), 7,28 (2H, d, J=8,l Hz), 7,22 (IH, dd, J=8,4, 2,0 Hz), 7,06 (IH, d, J=2,0 Hz), 4,38 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,07 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,74 (2H, t, J=7,7 Hz), 2,33 (2H, t, J=7,5 Hz), 1,81-1,70 (2H, m), 1,66-1,56 (2H, m,), 1,40-1,28 (4H, m),
0,94-0,84 (6H, m).
Stupeň 2. 2-[4-(2-Butyl-6-chlór-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etanol
01-762-03-Μά
147
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-[4-(2-butyl-6-chlór-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylpentanoátu (zo stupňa 1). 1H-NMR (CDC13) Ô 7,66 (IH, d, J=8,6 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,l Hz), 7,29· 7,26 (2H, m)m 7,22 (IH, dd, J=8,6, 2,0 Hz), 7,07 (IH, d, J=2,0 Hz), 4,00 (2H, q, J=6,4 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,75 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,24-2,19 (IH, m), 1,81-1,71 (2H, m), 1,37-1,26 (2H, m), 0,87 (3H, t, J=7,3 Hz).
Stupeň 3. 2-[4-(2-Butyl-6-chlór-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylazid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 4 príkladu z 2-[4-(2-butyl-6-chlór-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etanolu (zo stupňa 2). ^-NMR (CDC13) δ 7,66 (IH, d, J=8,6 Hz), 7,45 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,22 (IH, dd, J=8,6, 2,0 Hz), 7,07 (IH, d, J=2,0 Hz), 3,62 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,02 (2H, d, J=7,0 Hz), 2,74 (2H, t, J=7,5 Hz), 1,80-1,70 (2H, m), 1,40-1,26 (2H, m), 0,86 (2H, t, J=7,3 Hz) .
Stupeň 3. 2-[4-(2-Butyl-6-chlór-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 9 príkladu 1 z 2-[4-(2-butyl-6-chlór-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylazidu (zo stupňa 2). 1H-NMR (CDCI3) δ 7,66 (IH, d, J=8,6 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,27 (2H, d, J-8,2 Hz), 7,21 (IH, dd, J=8,6, 2,0 Hz), 7,08 (IH, d, J=2,0 Hz), 3,11 (2H, t, J=7,l Hz), 2,91 (2H, t, J=7,l Hz), 2,74 (2H, t, J=7,4 Hz), 1,81-1,70 (2H, m), 1,41-1,27 (2H, m), 0,86 (3H, t, J=7,4 Hz).
Stupeň 4. 2-Butyl-6-chlór-l-(4-(2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino)karbonyl)amino]etyljfenyl)-ΙΗ-benzimidazol
01-762-03-Ma
148
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 2-[4-(2-butyl-6-chlór-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylamínu (zo stupňa 3). 1H-NMR (CDC13) δ 7,75 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,66 (IH, d, J=8,2 Hz), 7,38 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,30-7,20 (6H, m), 7,05 (IH, d, J=2,0 Hz), 6,776,72 (IH, m), 3,61-3,55 (2H, m),2,96-2,92 (2H, m), 2,74 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,39 (3H, s), 1,78-1,67 (2H, m), 1,35-1,26 (2H, m), 0,84 (3H, t, J=7,3 Hz).
Príklad
Sodná sol 2-butyl-6-chlór-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]butyljfenyl)-lH-benzimidazolu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 2 z 2-butyl-6-chlór-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl) sulfonyl] am.ino) karbonyl) amino] etyl} fenyl) -lH-benzimidazolu (z príkladu 62). Teplota topenia: 137 až 145°C; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,65-7,63 (IH, m), 7,59 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,38 (4H, s), 7,23-7,20 (IH, m), 7,12 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,04 (IH,
s), 3,15 (2H, m), 2,72-2,67 (4H, m), 2,26 (3H, s), 1,66-1,61 (2H, m), 1,29-1,22 (2H, m), 0,79 (3H, t, J=7,5 Hz); IR (KBr) vraax 1603, 1520, 1458, 1396, 1130, 1086 cm1.
Príklad 64
7-Chlór-2-etyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-IH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[4-(2-Chlór-6-nitroanilino)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 1 z 2,3-dichlórnitrobenzénu a 4—amino fenyletylalkoholu. 1H-NMR (CDC13) δ 8,11 (IH, br.s), 8,00 (IH, dd, J=l,5 Hz, 8,5 Hz), 7,61 (IH, dd, J=l,5 Hz, 7,9 Hz), 7,12 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,03 (IH, dd, J=7,9 Hz, 8,5 Hz), 6,80 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,82 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,81 (2H, d, 1=6,6 Hz).
01-762-03-Ma
149
Stupeň 2. 2-[4-(2-Amino-6-chlóranilino)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 28 z 2-[4-(2-chlór-6-nitroanilino)fenyl]etanolu (zo stupňa 1). 1H-NMR (CDC13) Ô 7,04 (2H, d,
J=7,8 Hz), β,97 (1H, dd, J=7,9 Hz, 8,0 Hz), 6,82 (1H, dd, J=l,5 Hz, 7,9 Hz), 6,66 (1H, dd, J=l,5 Hz, 8,0 Hz), 6,59 (2H, d, J=7,8 Hz), 5,36 (1H, br.s), 3,94 (2H, br.s), 3,78 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,75 (2H, d, J=6,6 Hz).
Stupeň 3. 2-[4-(7-Chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylpropionát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 2-[4-(2-amino-6-chlóranilino)fenyl]etanolu (zo stupňa 2) a propionylchloridu. TLC Rf=0,6 (hexán:etylacetát=l:1).
Stupeň 4. 2-[4-(7-Chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-[4-(2-amino-6-chlóranilino)fenyl]etylpropionátu (zo stupňa 3). 1H-NMR (CDCI3) δ 7,68 (1H, dd, J=l,9 Hz, 7,0 Hz), 7,39 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,11-7,20 (2H, m), 3,97 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,65 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,32 (3H, t, J=7, 6 Hz) .
Stupeň 5. 7-Chlór-l-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzímidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 1 z 2-[4-(7-chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etanolu (zo stupňa 4). XH-NMR (CDC13) δ
7,69 (1H, dd, J=2,2 Hz, 7,1 Hz), 7,37 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,11-7,17 (2H, m), 3,81 (2H, t, J=7,3 Hz),
01-762-0 3-Ma
150
3,19 (2H, t, 07,3 Hz), 2,65 (2H, q, 07,6 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 6. 2-[4-(7-Chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylazid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu 1 z 7-chlór-l-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazolu (zo stupňa 5). ^-NMR (CDCI3) δ 7,69
(1H, dd, 01,8 Hz, 7,4 Hz) , 7,38 (2H, d, O = 8,2 Hz) , 7,34 (2H,
d, O =8,2 Hz), 7,11- -7,28 (2H, m) , 3,60 (2H, t, 07,0 Hz) , 3, 02
(2H, t, 07,0 Hz) , 2, 64 (2H, q, 07,6 Hz) , 1,32 (3H, t, 07,6
Hz) .
Stupeň 7. 2-[4-(7-Chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 37 z 2-[4-(7-chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylazidu (zo stupňa 6). 1H-NMR (CDC13) δ 7,69 (1H, d, 07,9 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2H, d, 08,3 Hz), 7,11-7,19 (2H, m), 3,06 (2H, t, 06,8 Hz), 2,88 (2H, t, 06,8 Hz), 2,65 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz) .
Stupeň 8. 7-Chlór-2-etyl-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino)karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 2-[4-(7-chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylamínu (zo stupňa 7). MS (ESI) m/z 498 (M+H)+; XH-NMR (CDCI3) δ 7,74 (2H, d, 08,4 Hz), 7,69 (1H, dd, 01,9 Hz, 7,4 Hz), 7,29-7, 32 (6H, m), 7,11-7,20 (2H, m), 6,72 (1H, br.s), 3,59 (2H, t, 06,9 Hz), 2,93 (2H, t, 06,9 Hz), 2,64 (2H, q, 07,6 Hz), 2,42 (3H, s), 1,31 (3H, t, 07,6 Hz).
01-762-03-Ma
151
Príklad 65
Sodná soľ 7-chlór-2-etyl-3-(4-[2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-1H-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 2 z 7-chlór-2-etyl-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl )sulfonyl]amino}karbonyl}amino]etyl)fenyl)-lH-benzimidazolu (z príkladu 64). ^-NMR (DMSO-d6) δ 7,62-7,64 (3H, m), 7,31-7,39 (4H, m), 7,14-7,20 (4H, m), 6,00 (1H, br.s),
3,17 (2H, br.s), 2,75 (2H, br.s), 2,55 (2H, q, J=7,8 Hz), 2,29 (3H, s), 1,21 (3H, t, J=7,8 Hz); IR (KBr) v„ax 3380, 2891,
1605, 1520, 1425, 1285, 1126, 1075, 798 cm'1.
Príklad 66
5-Fluór-2-etyl-3-(4-{2—[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[4-(4-Fluór-2-nitroanilino)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 1 z 2,5-difluórnitrobenzénu a 4-aminofenyletylalkoholu. 1H-NMR (CDCI3) δ 9,32 (1H, s), 7,887,93 (1H, m), 7,11-7,30 (5H, m), 3,90 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,90 (2H, t, J=6,2 Hz).
Stupeň 2. 2-[4-(2-Amino-4-fluóranilino)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 26 z 2-[4-(4-fluór-2-nitroanilino)fenyl]etanolu (zo stupňa 1). 1H-NMR (CDCI3) δ 6,98-7,06 (3H, m), 6,60 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,49 (1H, dd, J=2,8 Hz, 12,8 Hz), 6,41 (1H, dd, J=2,8 Hz, 8,4 Hz), 4,99 (1H, br.s), 3,94 (2H, br.s), 3,79 (2H, t, J=6,4 Hz) .
01-762-03-Ma
152
Stupeň 3. 2-[4-(2-Etyl-5-fluór-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylpropionát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 2-[4-(2-amino-4-fluóranilino)fenyl]etanolu (zo stupňa 2) a propionylchloridu. MS (El) m/z 340 (M+) .
Stupeň 4. 2-[4-(2-Etyl-5-fluór-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-[4-(2-amino-4-fluóranilino)fenyl]etylpropionátu (zo stupňa 3). 1H-NMR (CDCI3) δ 7,40-7,47
(3K, m) , 7,28 (2H, d, J=8,0 Hz), 6,88-7,02 (2H, m), 3,98 (2H,
t, J= = 6, 3 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,5 Hz) ,
1, 34 (3H, t, J=7,5 Hz) .
Stupeň 5. 1-[4-(2-Chlóretyl)fenyl]-2-etyl-5-fluór-lH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 1 z 2-[4-(2-etyl-5-fluór-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etanolu (zo stupňa 4). ’H-NMR (CDC13) δ 7,42-7,46 (3H, m), 7,31 (2H, d, J=8,l Hz), 6,89-7,02 (2H, m), 3,81 (2H, t, J=7,l Hz), 3,19 (2H, t, J=7,l Hz), 2,78 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 6. 2-[4-(2-Etyl-5-fluór-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylazid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu 1 z 1-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-etyl-5 -fluór-lH-benzimidazclu (zo stupňa 5). ’H-NMR (CDCI3) δ 7,437,45 (3H, m), 7,31 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,89-7,02 (2H, m), 3,62 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,01 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz).
01-762-03-Ma
153
Stupeň 7. 2-[4-(2-Etyl-5-fluór-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v srupni 9 príkladu 1 z 2-[4-(2-etyl-5-fluór-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylazidu (zo stupňa 6). AH-NMR (CDC13) δ 7,40-7,46 (3H, m), 7,27-7,29 (2H, m), 6,87-6,99 (2H, m), 3,06 (2H, t, J=7,l Hz), 2,87 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 8. 5-Fluór-2-etyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-IH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 2-[4-(2-etyl-5-fluór-lH—benzimidazol-l-yl)fenyl]etylamínu (zo stupňa 7). MS (ESI) m/z 481 (M+H)+; XH-NMR (CDC13) δ 7,73 (2H, d, J=S,2 Hz), 7,35-7,45 (3H, m), 7,24-7,29 (4H, m), 6,87-7,00 (2H, m), 6,73 (1H, br.s),
3,57 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,39 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,6 Hz).
Príklad 67
Sodná soľ 5-fluór-2-etyl-3-(4-{2-[({((4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazolu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 2 z 5-fluór-2-etyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl) sulfonyl]amino]karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazolu (z príkladu 66). Teplota topenia: 135 až 146°C; MS (ESI) m/z 481 (M+H)+; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,62 (2H, d, J=8,l Hz), 7,39-7,48 (5H, m), 6,97-7,15 (4H, m), 5,92 (1H, br.s), 2,672,76 (4H, m), 2,51 (2H, d, br.s), 2,27 (3H, s), 1,23 (3H, t, J=7,6Hz) .
01-762-03-Ma
154
Príklad 68
2-Butyl-6-fluór-l-{2-[({ [ (4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[4-(5-Fluór-2-nitroanilino)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 1 z 2,4-difluórnitrobenzénu a 4—aminofenyletylalkoholu. 1H-NMR (CDCI3) δ 9,61 (1H, br.s), 8,26 (1H, dd, J=6,l, 9,5 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,22 <2H, d, J=8,3 Hz), 6,78 (1H, dd, J=2,6, 11,3 Hz), 6,47 (1H, ddd, J=2,2, 7,2, 9,7 Hz), 3,91 (2H, dt, J=6,2, 6,2 Hz), 2,91 (2H, t, J=6,4 Hz), 1,52 (1H, t, J=5,7 Hz).
Stupeň 2. 2-[4-(2-Amino-5-fluóranilino)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 28 z 2-[4-(5-fluór-2-nitroanilino)f enyl ] etanolu (zo stupňa 1). 1H-NMR (CDCI3) δ 7,12 (2H, d,
J=8,4 Hz), 6,87 (1H, dd, J=2,7, 10,1 Hz), 6,83 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,72 (1H, dd, J=5,7, 8,6 Hz), 6,63 (1H, ddd, J=2,7, 8,4, 8,4 Hz), 5,30 (1H, s), 3,83 (2H, t, J=6, 4 Hz), 2,80 (2H, t, J=6,4 Hz).
Stupeň 3. 2-[4-(2-Butyl-6-fluór-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylpentanoát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 2-[4-(2-amino-5-fluóranilino)fenyl]etanolu (zo stupňa 2) a pentanoylchloridu. 1H-NMR (CDC13) δ 7,67 (1H, dd, J=4,8, 8,8 Hz), 7,44 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,28
(2H, d, J = 8,1 Hz) , 7,04 -6,95 (1H, m) , 6,7 6 (1H, dd, J=2,6, 8,8
Hz) , 4,38 (2H, t, J=6, 8 Hz) , 3,07 (2H, t, J=6,8 Hz) , 2,74 (2H,
t, J= =7,5 Hz) , 2,33 (2H, t, J=7, 7 Hz), 1,81-1,55 (4H , m), 1,42-
1,25 (4H, m) , 6, 91 (3H, t, J=7,3 Hz), 0,87 (3H, t, J=7,3 Hz) .
01-762-03-Ma
155
Stupeň 4. 2-[4-(2-Butyl-6-fluór-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-[4-(2-butyl-6-fluór-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylpentanoátu (zo stupňa 3). 1H-NMR (CDC13) δ 7,67 (1H, dd, J=4,8, 8,8 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,99 (1H, ddd, J=2,4, 9,0, 9,5 Hz), 4,10-3,85 (2H, m), 3,01 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,74 (2H, t, J=7,7 Hz), 1,84-1,69 (2H, m), 1,41-1,27 (2H, m), 0,87 (3H, t, J=7,3 Hz) .
Stupeň 5. 2-[4-(2-Butyl-6-fluór-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylazid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 26 z 2-[4-(2-butyl-6-fluór-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etanolu (zo stupňa 4). MS (EI) m/z 337 (M+); ’h-NMR (CDCI3) δ 7,68 (1H, dd, J=4,8, 8,8 Hz), 7,45 (2H, d, J=8,l Hz), 7,30 (2H, d, J=8,l Hz), 7,04-6,94 (1H, m), 6,77 (1H, dd, J=2,4, 8,6 Hz), 3,62 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,74 (2H, t, J=7,7 Hz), 1,86-1,69 (2H, m), 1,41-1,2 (2H, m), 0,86 (3H, t, J=7,3 Hz).
Stupeň 6. 2-[4-(2-Butyl-6-fluór-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 37 z 2-[4-(2-butyl-6-fluór-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylazidu (zo stupňa 5). XH-NMR (CDC13) δ
7,67 (1H, dd, J=4, 8, 8,E Ϊ Hz), 7,4 2 (2H, d, J=8, 1 Hz) , 7,27
(2H, d, J=8,2 Hz) , 7,05- -6,95 (1H, m), 6,78 (1H, dd, J=2,6, 8, 6
Hz) , 3,08 (2H, L· f J=7, 1 Hz), 2,88 (2H, t, J=6, 8 Hz) , 2,75 (2H,
t, -Ί ,5 Hz) , 1,82 -1, 69 (2H, m), 1,41-1,24 (2H, m) , 0,87 ( 3H,
t, J= =7,3 Hz) .
01-762-03-Ma
156
Stupeň 7. 2-Butyl-6-fluór-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 2-[4-(2-butyl-6-fluór-lH-benz-
imid azol-l-yl)fenyl]etylamín u (zo stu pňa 6) . 1H-NMR (CDCI3) δ
7,73 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,68 (1H, dd, J= 4,6, 8,8 Hz) , 7,38
(2H, d, J=8,4 Hz), 7,32-7,24 (4H, m) , 7, 00 (1H, ddd, J=2,4,
8,8, 11,2 Hz), 6,75 (1H, dd, J=2, 4, 8 ,6 Hz), 3,64-3, 54 (2H,
m) , 2, 94 (2H, t, J=7,0 Hz) , 2,74 (2H, d, J=7,5 Hz), 1,80-1, 65
(2H, m) , 1,40-1,20 (2H, m) , 0,84 (3H, t, J=7,3 Hz) .
Pri kla d 6 9
Sodná sol 2-butyl-6-fluór-1-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}-IH-benzimidazolu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 2 z 2-butyl-6-fluór-3-(4-(2-[({ [(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)benzimidazolu (z príkladu 69). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,70-7,57 (3H, m), 7,39 (4H, br), 7,14 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,11-7,02 (1H, m), 8,85 (1H, dd, J=2,4, 9,2 Hz), 3,48-3,34 (2H, m), 3,17 (2H, br), 2,802,65 (4H, m), 2,28 (3H, s), 1,72-1,55 (2H, m), 1,35-1,20 (2H, m), 0,80 (3H, t, J=7,lHz); IR (KBr) vmax 3387, 2872, 1601,
1516, 1479, 1400, 1130, 1086 cm’1.
Príklad 70
2-Etyl-6-fluór-1-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[4 -(6-Fluór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylpropionát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 2-[4-(2-amino-5-fluóranilino)01-762-03-Ma
157 fenyl]etanolu (zo stupňa 2 príkladu 68) a propionylchloridu.
MS (EI) m/z 340 (M+) ; 1H-NMR (CDC13) δ 7,67 (1H, dd, J=4,8, 8,8
Hz) , ddd, (2H,
Hz) ,
t, J=7,4 Hz).
Stupeň 2. 2-[4-(6-fluór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-[4-(6-fluór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylpropionátu (zo stupňa 1). 1H-NMR (CDC13) δ 7,67 (1H, dd, J=4,8, 8,8 Hz), 7,45 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,99 (1H, ddd, J=2,5, 8,8, 9,5 Hz), 6,78 (1H, dd, J=2,5, 8,8 Hz), 3,99 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,00 (2H, t, J=6, 6 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 1)35 (3H, t, J=7,5 Hz) .
Stupeň 3. 6-Fluór-l-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 1 z 2-[4-(6-fluór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etanolu (zo stupňa 2). MS (EI) m/z 302 (M+) .
Stupeň 4. 2-[4-(6-Fluór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylazid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu 1 z 6-fluór-1-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazolu (zo stupňa 3). MS (EI) m/z 309 (M+) ; 1H-NMR (CDC13) δ 7,68 (1H, dd, J=4,8, 8,8 Hz), 7,44 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,99 (1H, ddd, J=2,5, 8,8,
01-762-03-Ma
153
9,6 Hz), 6,77 (1H, dd, J=2,5, 8,8 Hz), 3,62 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,4 Hz).
Stupeň 5. 2-[4-(6-Fluór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 37 z 2-[4-(6-fluór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylazidu (zo stupňa 4). 1H-NMR (CDC13) δ 7,68 (1H, dd, J=4,8, 8,8 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,98 (1H, ddd, J=2,4, 8,8, 8,8 Hz), 6,82 (1H, dd, J=2,4, 8,8 Hz), 3,37 (2H, br.s), 3,18 (2H, t, J=7,l Hz), 3,01 (2H, t, J=7,l Hz), 2,76 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 6. 2-Etyl-6-fluór-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-ΙΗ-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 2-[4-(6-fluór-2-etyl-lH-benz-
imidazol -1-yl ) fény) L] etylamínu (zo stu; pňa 5). 1H-NMR (CDCI3) δ
7,73 (2H f d, J=8,4 Hz) , 7,68 (1H, dd, J=8,7, 4,9 Hz) , ι,π
(2H, d, J=8,4 Hz) , 7,32- -7,23 (4H, m), 7,00 (1H, ddd, J=9,5,
8,7, 2,5 Hz) , 6, 79- -6, 69 (2H, m), 3,63 -3,53 (2H, m), 2,94 (2H,
t, J=7,5 Hz) , 2,76 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,40 (3H, s), 1,32 (3H,
t, J=7,5 Hz) .
P r í k 1 a d 7 1
5-Metoxy-2-etyl-3-(4-(2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[4-(4-Metoxy-2-nitroanilino)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 1 z 2-chlór-5-metoxynitrobenzénu a 401-762-03-Ma
159
-aminofenyletylalkoholu. 1H-NMR (CDCI3) δ 9,33 (1H, br.s), 7,63 (1H, d, J=3,0 Hz), 7,17-7,27 (5H, m), 7,04-7,08 (1H, m), 3,88 (2H, br.s), 3,82 (3H, s), 2,88 (2H, t, J=6, 6 Hz).
Stupeň 2. 2-[4-(2-Amino-4-metoxyanilino)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 26 z 2-[4 -(4-metoxy-2-nitroanilino)f enyl ] etanolu (zo stupňa 1). XH-NMR (CDCI3) δ 7,03 (2H, d,
J=8,6 Hz), 6,98 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,59 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,28-6,36 (2H, m), 3,77-3,85 (5H, m), 2,76 (2H, t, J=6,6 Hz).
Stupeň 3. 2-[4-(2-Etyl-5-metoxy-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylpropionát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 2-[4-(2-amino-4-metoxyanilino)fenyl] etanolu (zo stupňa 2). XH-NMR (CDC13) δ 7,40 (2H, d,
J=8,0 Hz), 7,12-7,29 (3H, m), 6,97 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,82
(1H, dd, J=2,4 Hz, 8,8 Hz) , 4,37 (2H, t, J=6, 7 Hz), 3,86 (3H,
s), 3,05 (2H, t, J=6,7 Hz) , 2,77 (2H, q. J=7,5 Hz), 2,36 (2H,
q, J=7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz) , 1, 14 (3H, • t, J=7,5 Hz) .
Stupeň 4. 2-[4-(2-Etyl-5-metoxy-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-[4-(2-etyl-5-metoxy-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylpropionátu (zo stupňa 3). 1H-NMR (CDCI3) δ 7,43 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,27-7,30 (3H, m), 6,98 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,82 (1H, dd, J=2,3 Hz, 8,8 Hz), 3,98 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,86 (3H, s), 2,99 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 5. 1-[4-(2-Chlóretyl)fenyl]-2-etyl-5-metoxy-lH-benzimidazol
01-762-03-Ma
160
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 1 z 2-[4-(2-etyl-5-metoxy-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etanolu (zo stupňa 4). 1H-NMR (CDC13) δ
7,42 (2H, d, J=S , 2 Hz), 7,26-7,33 (3H, m), 6, 99 (1H, d, J=8,8
Hz) , 6, 82 (1H, dd, J=2,5 Hz, 8,8 Hz), 3,86 (3H, s) , 3,81 (2H,
t, J-- =7,2 Hz), 3,18 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,6 Hz) ,
1,34 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 6. 1-[4-(2-Azidoetyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-5-ylmetyléter
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu 1 z 1-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-etyl-5-metoxy-lH-benzimidazolu (zo stupňa 5). 1H-NMR (CDCI3) δ 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,27-7,32 (3H, m), 6,98 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,82 (1H, dd, J=2,3 Hz, 8,8 Hz), 3,87 (3H, s), 3,61 (2H, t, J=6, 9 Hz), 3,01 (2H, t, J=6, 9 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,7 Hz),
1,34 (3H, t, J=7, 7 Hz) .
Stupeň 7. 2-[4-(2-Etyl-5-metoxy-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 9 príkladu 1 z 1-[4-(2-azidoetyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-5-ylmetyléteru (zo stupňa 6). ^-NMR (CDCI3) δ
7,39 (2H, d, J=8,2 Hz) , 7,26-7,30 (3H, m), 6, 99 (1H, d, J=8,7
Hz) , 6, 82 (1H, dd, J=2, 3 Hz, 8,7 Hz) , 3,86 (3H, s), 3,07 (2H,
t, J= = 6,9 Hz), 2,84 (2H, t, J=2,9 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,6 Hz) ,
1,34 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 8. 5-Metoxy-2-etyl-3-(4-{2-[({ [(4-metylfenyl)sulfonyl]amino]karbonyl)amino]etyl]fenyl)-lH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 2-[4-(2-etyl-5-metoxy-lH—benzimidazol-l-yl)fenyl]etylamínu (zo stupňa 7). 1H-NMR (CDCI3) δ
01-762-03-Ma
161
7,74 (2H, d, J=8,2 Hz) , 7,23 -7, 34 (7H, m) , 6,97 (1H, d, J=8, 7
Hz) , 6, 82 (1H, dd, J=l, 8 Hz, 8, 7 Hz) , 6, 67 (1H, br.s), 3,86
(3H, s) , 3,57 (2H, t, J= 6,4 Hz) / 2,92 (2H, t, 6,4 Hz), 2,75
(2H, q, J =7,6 Hz), 2,40 (3H, s) z 1,31 (3H, t, J=7,6 Hz)
Príklad 72
Sodná sol 5-metoxy-2-etyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazolu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 2 z 5-metoxy-2-etyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazolu (z príkladu 72). Teplota topenia: 163 až 175°C; ^-NMR (DMSO-ds) δ 7,60 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,34-7,41 (4H, m), 7,12-7,18 (3H, m), 6,97 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,78 (1H, d, J=8,7 Hz), 3,78 (3H, s), 2,66-2,76 (4H, m), 2,50 (2H, br.s), 2,78 (3H, s), 1,22 (3H, t, J=7,6 Hz); IR (KBr) vmax 3363, 2833, 1596, 1404, 1128, 1085, 1026, 950 cm’1.
Príklad 73
2- [4- (2-Etyl-5-metoxy-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z 2-[4-(2-etyl-5-metoxy-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etanolu (zo stupňa 4 príkladu 71). Teplota topenia:
95 až 98°C; MS (ESI) m/z 494 (M+H)+; 1 H-NMR (CDC13) δ 7,93 (2H,
d, J=8,2 Hz) Z 7,23-7,30 (3H, m), 7,16 (2H, d, J=8,2 Hz) , 7,06
(2H, d, J=8, 3 Hz), 6,92 (1H, d, J=8,8 Hz) , 6,81 (1H, dd, J=2,2
Hz, 8,6 Hz), 4,33 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,84 (3H, s), 2,93 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,68 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,37 (3H, s), 1,22 (3H, t, J=7,5 Hz); IR (KBr) vmax 1743, 1596, 1517, 1487, 1444, 1278, 1159, 1074, 813 cm’1.
01-762-03-Ma
162
Príklad 7 4
2-Etyl-6-metoxy-l- ( 4 — {2—[({ [(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl)fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[(5-Metoxy-2-nitroanilino)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 1 z 2-chlór-4-metoxynitrobenzénu a 4-aminofenyletylalkoholu. 1H-NMR (CDCI3) δ 9,74 (IH, br.s), 8,18 (IH, d, J=9,5 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,55 (IH, d, J=2,8 Hz), 6,34 (IH, dd, J=9,5, 2,8 Hz),
3,90 (2H, m), 3,74 (3H, s), 2,90 (3H, t, J=6, 6 Hz).
Stupeň 2. 2-[(2-Amino-5-metoxyanilino)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 28 z 2-[(5-metoxy-2-nitroanilino)fenyl] etanolu (zo stupňa 1). 1H-NMR (CDC13) δ 7,09 (2H, d,
J=8,4 Hz), 6,80 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,76-6,73 (2H, m), 6,54 (IH, dd, J=8,6, 2,8 Hz), 3,81 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,71 (3H, s), 2,79 (2H, t, J=6,6 Hz).
Stupeň 3. 2-[4-(2-Etyl-6-metoxy-lH-benzimidazol-l-yl) fenyl]etylpropionát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 2-[(2-amino-5-metoxyanilino) fenyl]etanolu (zo stupňa 2) a propionylchloridu. MS (EI) m/z 352 (M+) .
Stupeň 4. 2-[4-(2-Etyl-6-metoxy-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-[4-(2-etyl-6-metcxy-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylpropionátu (zo stupňa 3). ^-NMR (CDCI3) δ 7,63 (IH, d, J=8,8 Hz), 7,45 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29
01-762-03-Ma
163 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,89 (1H, dd, 08,8, 2,6 Hz), 6,56 (1H, d,
J=2,6 Hz), 4,00 (2H, t, 06,6 Hz), 3,75 (3H, s), 3,01 (2H, t,
06,6 Hz), 2,74 (2H, q, 07,5 Hz), 1,32 (3H, t, 07,5 Hz).
Stupeň 5. 2-[4-(2-Etyl-6-metoxy-lH-benzímidazol-l-yl)fenyl]etylazid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 4 príkladu 26 z 2-(4-(2-etyl-6-metoxy-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl)etanolu (zo stupňa 4). TLC Rf=0,50 (hexán/etylacetát=l:1).
Stupeň 6. 2-[4-(2-Etyl-6-metoxy-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 9 príkladu 1 z 2-[ 4-(2-etyl-6-metoxy-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylazidu (zo stupňa 5). ^-NMR (CDC13) δ 7,65 (1H, d, 08,8 Hz), 7,41 (2H, d, 08,3 Hz), 7,29 (2H, d,
08,3 Hz), 6,89 (1H, dd, 08,8, 2,4 Hz), 6,56 (1H, d, 02,4 Hz), 3,76 (3H, s), 3,09 (2H, t, 07,0 Hz), 2,89 (2H, t, 07,0
Hz), 2,75 (2H, q, 07,5 Hz), 1,32 (3H, t, 07,5 Hz).
Stupeň 7. 2-Etyl-6-metoxy-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 2-[4-(2-etyl-6-metoxy-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylamínu (zo stupňa 6). 1H-NMR (CDC13) δ 7,75 (2H, d, 08,2 Hz), 7,62 (1H, d, 08,7 Hz), 7,35-7,23 (6H, m), 6,89 (1H, dd, 08,7, 2,5 Hz), 6,66 (1H, m), 6,55 (1H, d, 02,5 Hz), 3,72 (3H, s), 3,59-3, 57 (2H, m), 2,93 (2H, t, 07,0 Hz), 2,73 (2H, q, 07,6 Hz), 1,29 (3H, t, 07,6 Hz).
01-762-03-Ma
164
Príklad 75
Sodná soľ 2-etyl-6-metoxy-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-IH-benzimidazolu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 2 z 2-etyl-6-metoxy-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimídazolu (z príkladu 74). XH-NMR (DMSO-d6) δ 7,59 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,50 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,41-7,35 (4H, m), 7,12 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,80 (1H, dd, J=8,8, 2,4 Hz), 6,53 (1H, d, J=2,4 Hz), 3,67 (3H, s), 3,15 (2H, m), 2,73-2,62 (4H, m), 1,19 (3H, t, J=7,7 Hz); IR (KBr) vmax 1595, 1516, 1485, 1454, 1400, 1157, 1128, 1086 cm'1.
Príklad 76
5-Trifluórmety1-2-etyl-3-(4-(2-(({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-ΙΗ-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[2-Nitro-4-(trifluórmetyl)anilino]fenyl}etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 1 z 2-chlór-5-trifluórmetylnitrobenzénu a 4-aminofenyletylalkoholu. 1H-NMR (CDCI3) δ 9,68 (1H, br.s), 8,50 (1H, s), 7,51 (1H, dd, J=2,2 Hz, 9,2 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,19-7,26 (3H, m), 3,92 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,92 (2H, t, J=6,3 Hz) .
Stupeň 2. 2-[2-Amino-4-(trifluórmetyl)anilino]fenyljetanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 26 z 2-[2-nitro-4-(trifluórmetyl)anilino]fenyl}etanolu (zo stupňa 1). 1H-NMR (CDC13) δ 7,10-7,16 (3H, m), 6,97 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,82 (2H, d, J=8,2 Hz), 3,82 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,79 {2H, t, J=6,6 Hz).
01-762-03-Ma
65
Stupeň 3. 2-{4-[2-Etyl-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}etylpropionát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 2-[2-amino-4-(trifluórmetyl)anilino]fenyl}etanolu (zo stupňa 2) a propionylchloridu. ^-NMR (CDC13) δ 8,05 (1H, s), 7,42-7,47 (2H, m), 7,27-7,31 (2H, m), 7,13 (2H, d, =8,4 Hz), 4,39 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,08 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,36 (2H, q, J=7,6 Hz),
1,36 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,14 (3H, t, J=7, 6 Hz).
Stupeň 4. 2-{4-[2-Etyl-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-{4-[2-etyl-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etylpropionátu (zo stupňa 3).
1H-NMR (CDCI3) δ 8,05 (1H, s), 7,49 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,44 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,16 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,01 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 5. 2-{4-[2-Etyl-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyljetylazid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 26 z 2-{4-[2-etyl-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etanolu (zo stupňa 4). XH-NMR (CDCI3) δ : 8,05 (1H, s), 7,22-7,48 (5H, m), 7,15 (1H, d, J=8,4 Hz), 3,62 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 6. 2-(4-[2-Etyl-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimídazol-1-yl]fenyl}etylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 9 príkladu 1 z 2-{4-[2-etyl-5-(trifluórmetyl)01-762-03-Ma
166
-IH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etylazidu (zo stupňa 5). 1H-NMR (CDC13) δ 8,05 (1H, s), 7,44 (3H, d, J=8,8 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,16 (1H, d, J=8,6 Hz), 3,09 (2H, t, J=6,8 Hz),
2,89 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 7. 5-Trifluórmetyl-2-etyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl) sulfonyil]amino)karbonyl)amino]etyl}fenyl)-1Hbenzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 2-(4-[2-etyl-5-(trifluórmetyl)-IH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etylamínu (zo stupňa 6). MS (ESI) m/z 533 (M+H)+; 1H-NMR (CDC13) δ 8,03 (1H, s), 7,80 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,73 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,38-7,43 (3H, m), 7,267,29 (2H, m), 7,13 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,70 (1H, br.s), 3,57 (2H, t, 6,7 Hz), 2,94 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,80 (2H, q, J=7, 6 Hz), 2,43 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
Príklad 77
Sodná soľ 5-trifluórmetyl-2-etyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-1H-benzimidazolu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 2 z 5-trifluórmetyl-2-etyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-1H-benzimidazolu (z príkladu 76). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,02 (1H, s), 7,61-7,66 (4H, m), 7,48-7,51 (1H, m), 7,24-7,28 (3H, m), 7,14 (2H, d, 7,9 Hz), 3,09 (2H, br.s), 2,60-2,83 (4H, m), 2,22 (3H, s) , 1,13 (3H, t, J=7,5 Hz) .
Príklad 78
5-Acetyl-2-etyl-3- { 4 — {2 -[({ [(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazol
01-762-03-Ma
167
Stupeň 1. 1-{4-[4-(2-Hydroxyetyl)anilino]-3-nitrofenyl}etanón
Zmes 2-chlór-5-acetylnítrobenzénu (Oelschlaeger, H.; Schreiber, O., Liebigs Ann. Chem., 1961, 641, 81, 2 g, 10 mmol), 4-aminofenyletylalkoholu (1,64 g, 12 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (1 g, 12 mmol) v dimetylformamide (60 ml) sa 3 hodiny zahrieva na 150°C, potom ochladí a naleje do vody (100 ml). Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (300 ml). Organická vrstva sa premyje 2M vodným hydroxidom sodným (100 ml) a vodným chloridom sodným (100 ml), vysuší síranom sodným a skoncentruje. Po prečistení rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu (1:1) ako elučného činidla sa získa 1,36 g (45 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme oranžového oleja; 1H-NMR (CDC13) δ 9,83 (1H, br.s), 8,20 (1H, d, J=2,l Hz), 7,94 (1H, dd, J=2,l Hz, 9,3 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,16 (1H, d, J=9,3 Hz), 3,91 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,92 (2H, t, J=6, 6 Hz), 2,57 (3H, s).
Stupeň 2. 1-{3-Amino-4-[4-(2-hydroxyetyl)anilino]fenyl}etanón
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 4 príkladu 1 z l-{4-[4-(2-hydroxyetyl)anilino]-3-nitrofenyl}etanónu (zo stupňa 1). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,41 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,37 (1H, dd, J=2,0 Hz, 8,2 Hz), 7,11-7,17 (3H, m), 6,94 (2H, d, J=8,2 Hz), 5,72 (1H, br.s), 3,85 (2H, t, J=6, 6 Hz), 3,65 (2H, br.s), 2,83 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,52 (3H, s) .
Stupeň 3. 2-4-(5-Acetyl-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl)etylpropionát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 1-{3-amino-4-[4-(2-hydroxyetyl)anilino] fenyl}etanónu (zo stupňa 2) a propionylchloridu. TLC
Rf=0,4 (hexán/etylacetát=l:1).
01-762-03-Ma
168
Stupeň 4. l-{2-Etyl-l-[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-yl}etylpropionát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-4-(5-acetyl-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl)etylpropionátu (zo stupňa 3). 1H-NMR (CDC13) δ 8,39 (IH, d, J=l,2 Hz), 7,89 (IH, dd, J=l,2 Hz, 8,6 Hz), 7,48 (2H, d, J=7,4 Hz), 7,30 (2H, d, J=7,4 Hz), 7,13 (IH, d, J=8,6 Hz), 4,00 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,4 Hz),
2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,68 (3H, s), 1,38 (2H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 5. 1-{1-[4-(2-Chlóretyl)fenyl]-2-etyl-lH-benz-imidazol5-yl}etanón
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 1 z 1-{2-etyl-l-[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-yl}etanónu (zo stupňa 4). 1H-NMR (CDCI3) δ 8,40 (IH, d, J=l,2 Hz), 7,90 (IH, dd, J=l,2 Hz, 8,4 Hz), 7,47 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,13 (IH, d, J=8,4 Hz), 3,83 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,21 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,68 (3H, s), 1,38 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 6. l-(1-[4-(2-Azidoetyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-5-yl}etanón
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu 1 z 1-{1-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-5-yl}etanónu (zo stupňa 5). 1H-NMR (CDCI3) δ 8,40 (IH, d, J=l,5 Hz), 7,90 (IH, dd, J=l,5 Hz, 8,6 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,12 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,02 (IH, d, J=8,6 Hz), 3,63 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,03 (2h, t, J=6, 9 Hz),
2,80 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,67 (3H, s), 1,37 (3H, t, J=7,4 Hz).
Stupeň 7. l-{1-[4-(2-Aminoetyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-5-yl}etanón
01-762-03-Ma
169
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 37 z l-{1-[4-(2-azidoetyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-5-yl}etanónu (zo stupňa 6). 1H-NMR (CDC13) δ 8,40 (IH, d, J=l,7 Hz), 7,90 (IH, dd, J=l,7 Hz, 8,6 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,13 (IH, d, J=8,6 Hz), 3,08 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,88 (2H, t, J=6,7 Hz),
2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,68 (3H, s), 1,38 (3H, t, J=7, 6 Hz).
Stupeň 8. 5-Acetyl-2-etyl-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z l-{1-[4-(2-aminoetyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-5-ylJetanónu (zo stupňa 7). MS (ESI) m/z 505 (M+H)+; XH-NMR CDCI3) δ 8,40 (IH, d, J=l,l Hz), 7,88 (IH, dd, J=l,l Hz, 8,6 Hz), 7,73 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,40 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,27-7,31 (4H, m), 7,10 (IH, d, J=8,6 Hz), 6,74 (IH, br.s), 3,59 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,95 (2H, t, J=6,9 Hz),
2,80 (2H, q, J=7,6Hz), 2,67 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz).
Príklad 79
Sodná sol 5-acetyl-2-etyl-3-(4-(2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazolu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 2 z 5-acetyl-2-etyl-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazolu (z príkladu 78). Teplota topenia: 155 až 160°C; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,32 (IH, d, J=l,6 Hz), 7,81 (IH, dd, J=l,6 Hz, 8,6 Hz), 7,62 (2H, d, J=8,l Hz), 7,42 (4H, s), 7,12-7,17 (3H, m), 3,18 (2H, br.s), 2,71-2,79 (4H, m), 2,63 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,25 (3H, t, J=7,4 Hz); IR (KBr) vmax 3373, 1676, 1604, 1519, 1294, 1130, 1085, 885, 813 cm1.
01-762-03-Ma
170
Príklad 80
2-Etyl-5-metylsulfonyl-1-( 4 - {2 - [ ( { [ (4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-{4-[4-(Metylsulfonyl)-2-nitroanilino]fenylJetanol
Zmes 2-chlór-5-metylsulfonylnitrobenzénu (Kavalek, J.; et al., Collect. Czech. Chem. Commun, 1971, 36,209., 2 g, 8,5 mmol), 4-aminofenyletylalkoholu (1,4 g, 10,2 mmol) a uhličitanu sodného (1,4 g, 12,7 mmol) v etanole sa 16 hodín mieša pri 100°C. Nerozpustná látka sa odfiltruje a premyje etanolom (100 ml). Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi hexánu a etylacetátu (1:4) ako elučného činidla. Získa sa 960 mg (34 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme žltej pevnej látky: XH-NMR (CDC13) δ 9,84 (1H, br.s), 8,82 (1H, d, J=2,l Hz), 7,^9 (1H, dd, J=2,l Hz, 9,1 Hz), 7,36 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,22-7,38 (3H, m), 3,94 (2H, br.s), 3,07 (3H, s), 2,93 (2H, t, J=6,6 Hz) .
Stupeň 2. 2-{4-[2-Amino-4-(metylsulfonyl)anilino]fenyl}etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 28 z 2-{4-[4-(metylsulfonyl)-2—nitroanilino]fenyl}etanolu (zo stupňa 1). XH-NMR (CDC13) δ 7,31 (1H, s), 7,28 (1H, s), 7,16-7,21 (3H, m), 6,96 (2H, d, J=8,5 Hz), 5,56 (1H, br.s), 3,86 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,76 (2H, br.s), 3,03 (3H, s), 2,84 (2H, t, J=6,4).
Stupeň 3. 2-{4-[2-Etyl-5-(metylsulfonyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}etylpropionát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 2-{4-[2-amino-4-(metylsulfonyl)anilino]fenyl}etanolu (zo stupňa 2) a propionylchloridu.
TLC Rf=0,8 (dichlórmetán/metanol=l0:1).
01-762-03-Ma
171
Stupeň 4. 2-{ 4-[2-Etyl-5-(metylsulfonyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-{4-[2-etyl-5-(metylsulfonyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}etylpropionátu (zo stupňa 3). 1H-NMR (CDC13) δ 8,38 (IH, d, J=l,4 Hz), 7,77 (IH, dd, J=l,4 Hz, 8,6 Hz), 7,50 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24-7,32 (2H, m), 7,22 (IH, d, J=8,6 Hz), 4,01 (t, J=6,6 Hz), 3,08 (3H, s), 3,02 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 5. 1-[4-(2-Chlóretyl)fenyl]-2-etyl-5-(metylsulfonyl)-lH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 1 z 2-{4-[2-etyl-5-(metylsulfonyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etanolu (zo stupňa 4). 1H-NMR (CDCI3) δ 8,38 (IH, d, J=l,6 Hz), 7,78 (IH, d, J=l,6 Hz, 8,6
Hz) , 7,49 (2H, d, J=8,1 Hz) , 7,32 (2H, d, J=8,1 Hz) , 7,23 (IH,
d, J= :8, 6 Hz), 3,84 (2H, t, J=6, 9 Hz), 3,22 (2H, t, J=6, 9 Hz) ,
3, 08 (3H, s), 2,82 (2H, q. J=7,5 Hz), 1,38 (3H, t, J=7,5 Hz) .
Stupeň 6. 1-[4-(2-Azidoetyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-5-ylmetylsulfón
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu 1 z 1-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-etyl-5-(metylsulfonyl)-lH-benzimidazolu (zo stupňa 5). 1H-NMR (CDCI3)
δ 8,38 (IH, d, J=l,5 Hz), 7,78 (IH, dd, J=l,5 Hz, 8,6 Hz), 7,49
(2H, d, J=8,4 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,21 (IH, d, J=8,6
Hz) , 3, 64 (2H, t, J=6, 9 Hz) , 3,08 (3H, s), 3,03 (2H, t, J=6,9
Hz) , 2, 83 (2H, q, J=7,6 Hz) , 1,37 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 7. 2-{4-[2-Etyl-5-(metylsulfonyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}etylamín
31-762-03-iYa
172
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 37 z 1-[4-(2-azidoetyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-5-ylmetylsulfónu (zo stupňa 6). ’H-NMR (CDC13) δ 8,38 (1H, d, J=l,7 Hz), 7,77 (1H, dd, J=l,7 Hz, 8,6 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,21-7,30 (3H, m), 3,03-3,08 (5H, m), 2,89 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 8. 2-Etyl-5-(metylsulfonyl)-1-(4-(2-[({[(4-metylfenyl) sulfonyl]amino)karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 2-(4-[2-etyl-5-(metylsulfonyl)-IH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etylamínu (zo stupňa 7). ’h-NMR (CDC13) δ 8,37 (1H, d, J=l,6 Hz), 7,75 (1H, dd, J=l,6 Hz, 8,6 Hz), 7,74 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,27-7,32
(4H, m), 7,18 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,70 (1H, br.s) , 3,59 (2H, t,
J=6,8 Hz) , 3,08 (3H, s) , 2,96 (2H, t. J=6,8 Hz), 2,82 (2H, q,
J=7,6 Hz) , 2,41 (3H, s), 1,35 (4H, t, J=7,6 Hz).
P r í k lad 8 1
Sodná soľ 2-etyl-5-metylsulfonyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-1H-benzimidazolu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 2 z 2-etyl-5-(metylsulfonyl)-1-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-1H-benzimidazolu (z príkladu 80). Teplota topenia: 171 až 178°C; XH-NMR (DMSO-ds) δ 8,08 (1H, br.s), 7,51-7,62 (3H, m), 7,32 (4H, s), 7,16 (ÍH, d, J=8,6 Hz), 7,03 (2H, d, J=7,3 Hz), 3,093,25 (7H, m), 2,63-2,66 (2H, m), 2,16 (3H, s), 1,13 (3H, t, J=7,3 Hz); IR (KBr) vraax 3386, 1604, 1519, 1396, 1299, 1128, 1085, 9 62, 887 cm'1.
01-762-03-Ma
173
Príklad 82
5-Kyano-2-etyl-l-(4-{2-[ ({ [(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-IH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[(4-Kyano-2-nitroanilino)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 1 z 4-chlór-3-nitrobenzonitrilu a 4-aminofenyletylalkoholu. XH-NMR (CDC13) δ 9,80 (1H, br.s), 8,54 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,50 (1H, dd, J=9,l, 2,0 Hz), 7,36 (2H, d, J=8,4Hz), 7,23 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,16 (1H, d, J=9,lHz), 3,943,91 (2H, m), 2,93 (2H, t, J=6,6 Hz), 1,81 (1H, m).
Stupeň 2. 2-[(2-Amino-4-kyanoanilino)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 28 z 2-[ (4-kyano-2-nitroanilino)fenyl]etanolu (zo stupňa 1). 1H-NMR (CDC13) δ 7,18-7,10 (3H, m), 7,01-6,95 (4H, m), 6,09 (1H, m), 3,97 (2H, br.s), 3,833,82 (2H, m), 2,83 (2H, t, J=6, 8 Hz), 2,31 (1H, m).
Stupeň 3. 2-[4-(5-Kyano-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylpropionát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 2-[(2-amino-4-kyanoanilino)fenyl]etanolu (zo stupňa 2). MS (EI) m/z 347 (M+) .
Stupeň 4. 2-[4-(5-Kyano-2-etyl-lH-benzimídazol-l-yl)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-[4-(5-kyano-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylpropionátu (zo stupňa 3). XH-NMR (CDC13) δ 8,09 (1H, s), 7,50-7,43 (3H, m), 7,32-7,28 (2H, m),
01-762-03-Ma
4
7,15 (1H, d, J=8,2 Hz), 4,00 (2H, q, H-6,4 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,4Hz), 2,81 (2H, t, J=7,6Hz), 1,37 (3H, t, J=7,6Hz).
Stupeň 5. 2-[4-(5-Kyano-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylazid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 26 z 2-[4-(5-kyano-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etanolu (zo stupňa 4). TLC RF=0,83 (dichlórmetán/metanol=10:1).
Stupeň 6. 2-[4-(5-Kyano-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni S príkladu 1 z 2-[4-(5-kyano-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylazidu (zo stupňa 5). XH-NMR (CDC13) δ
8,09 (1H, s), 7,47-7,42 (3H, m) , 7,29-7,26 (2H, m), 7,15 (1H,
d, J= = 8,4 Hz) , 3,09 (2H, t, J= = 6,8 Hz), 2,91 (2H, t, J=6,8 Hz) ,
2,81 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 7. 5-Kyano-2-etyl-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-IH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 2-[4-(5-kyano-2-etyl-iH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylamínu (zo stupňa 6). XH-NMR (CDCI3) δ
8, 05 (1H, d, J: = 0,9 Hz) , 7,75 (2H , d, J=8,4 Hz) , 7,43 -7,40 (3H,
m) , 7,30-7 ,26 (4H, m) , 7 ,12 (1H, d, J =8,4 Hz), 6,74 (1H, m),
3, 60- -3, 58 (2H, m) , 2,96 (2H, T, J=7,0 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,5
Hz) , 2,41 (3H, s) , 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz) .
P r í k 1 a d 8 3
Sodná sol 5-kyano-2-etyl-1-(4-{2-[{ [(4-metylfenyl·)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl]fenyl)-lH-benzimidazolu
01-762-0 3-Ms
175
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 2 z 5-kyano-2-etyl-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-IH-benzimi-
dazolu (z pri k :ladu 82) . XH-NMR (DMSO-de) δ 8,19 (1H, d, J=l,5
Hz) , 7 ,59 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,54 (1H, dd, J=8,4, 1,5 Hz),
7,41 ( 4H, s) , 7,23 (1H, d, J=8,4 Hz) , 7,11 (2H, d, J=7,9 Hz),
3,14 ( 2H, m) , 2,78-2,70 (4H, m), 2,26 (3H, s), 1,24 (3H, t,
J=7,4 Hz) ,
P ríklad 84
2-Etyl-l-(4-{2-[ ({ [ (4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyljfenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Stupeň 1. 2-Etyl-l [-4-(2-hydroxyetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-karboxamid
K zmesi 2-[4-(5-kyano-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etanolu (zo stupňa 4 príkladu 82, 200 mg, 0,68 mmol), dimetylsulfoxidu (0,06 ml, 0,82 mmol) a metanolu (10 ml) sa pridá 30% vodný roztok peroxidu vodíka (0,12 ml, 1,0 mmol) a 2M vodný hydroxid sodný (0,06 ml). Výsledná zmes sa 4 hodiny mieša pri 50°C, potom ochladí a naleje do vody (50 ml). Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (100 ml). Organická vrstva sa premyje 2M vodným hydroxidom sodným (50 ml) a vodným chloridom sodným (50 ml), vysuší síranom sodným a skoncentruje. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetložltej pevnej látky: 1H-NMR (CDC13) δ 8,23 (1H, d, J=l,l Hz), 7,96 (1H, br.s), 7,76 (1H, dd, J=l,l Hz, 8,4 Hz), 7,42-7,51 (4H, m), 7,25 (1H, br.s), 7,09 (1H, d, J=8,4 Hz), 3,70 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,85 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,24 (3H, t, J=7,4 Hz) .
Stupeň 2. 1-[4-(2-Chlóretyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-5-karboxamíd
01-762-03-Ma
176
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 1 z 2-etyl-l-[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (zo stupňa 1). XH-NMR (CDC13) δ 8,17 (1H, d, J=l,7 Hz), 7,79 (1H, dd, J=l,7 Hz, 8,5 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,15 (1H, d, J=8,5 Hz), 3,83 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,21 (2H, t, J=7,0 Hz),
2,82 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J-7,6 Hz).
Stupeň 3. 1-[4-(2-Azidoetyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu 1 z 1-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (zo stupňa 2). XH-NMR (CDCI3) δ
8,17 (1H, d, J=l,5 Hz) , 7,78 (1H, dd, J=l, 5 Hz, 8, 4 Hz) , 7,46
(2H, d, J=8,2 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,2 Hz) , 7,13 (1H, d, J=8,4
Hz) , 3,62 (2H, t, J==6, 8 Hz) , 3,03 (2H, t, J=6, 8 Hz), 2,81 (2H,
q, J= = 7,5 Hz) , 1,36 (3H, t, J= =7,5 Hz) .
Stupeň 4. 1-[4-(2-Aminoetyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 9 príkladu 1 z 1-[4-(2-azidoetyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (zo stupňa 3). 1H-NMR (CCC13) δ
8,21 (1H, d, J=l,5 Hz) , 7,79 (1H, dd, J=l,5 Hz, 8,4 Hz),
(2H, d, J=8,2 Hz), 7,28- -7,31 (2H, m) , 7,13 (1H, d, J=8,4
3,05 (2H, t, J=6,7 Hz) , 2,88 <2H, t, J=6,7 Hz), 2,81 (2H,
J=2, 6 Hz), 1,35 (3H / t, J=7,6 ; Hz)
Stupeň 5. 2-Etyl-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 1-[ 4-(2-aminoetyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (zo stupňa 4). MS (ESI) m/z 506
01-/ 62-03-Ma
177 (M+M)+; 1H-NMR (CD3OD) δ 8,13 (1H, s), 7, 65-7,73 (3H, m), 7,32 (2H, d J=8,2 Hz), 7,16-7,21 (4H, m), 7,00 (1H, d, J=8,6 Hz), 3,31 (2H, t, J=6,9H), 2,75 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,69 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,21 (3H, s), 1,48 (3H, t, J=7,6 Hz).
Príklad 85
6-Kyano-2-etyl-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl)amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-ΙΗ-benzimidazol
Stupeň 1. 3-[4-(2-Hydroxyetyl)anilino]-4-nitrobenzonitril
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 1 z 3-chlór-4-nitrobenzonitrilu (Tsuji, K. Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 2399) a 4-aminofenyletylalkoholu. MS (EI) m/z 383 (M+) .
Stupeň 2. 3-[4-(2-Chlóretyl)anilino]-4-nitrobenzonitril
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 1 z 3-[4-(2-hydroxyetyl)anilino]-4-nitrobenzonitrilu (zo stupňa 1). XH-NMR (CDC13) δ 9,46 (1H, br.s), 8,29 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,42 (1H, d, J=l,7 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,97 (1H, dd, J=8,8, 1,7 Hz), 3,77 (2H, t, J=7,2), 3,3 (2H, t, J=7,2 Hz).
Stupeň 3. 4-Amino-3-[4-(2-chlóretyl)anilino]benzonitril
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 4 príkladu 1 z 3-[4-(2-chlóretyl)anilino]-4-nitrobenzonitrilu (zo stupňa 2). MS (EI) m/z 383 (M+) .
Stupeň 4. 1-[4-(2-Chlóretyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-6-karbonitril
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 4-amino-3-[4-(2-chlóretyl)anilino]benzonitrilu (zo stupňa 3) a propionylchloridu. MS
01-762-03-Ma
178 (EI) m/z 309 (M+) ; 1H-NMR (CDC13) δ 7,82 (IH, d, J=8,6 Hz), 7,53 (IH, dd, J=8,6, 2,0 Hz), 7,48 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,42 (IH, d, J=2,0 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,3 Hz), 3,84 (2H, t, J-7,0 Hz),
3,21 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,39 (3H, t, J=7,4 Hz) .
Stupeň 5. 2-[4-(6-Kyano-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylazid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu 1 z 1-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-6-karbonitrilu (zo stupňa 4). MS (EI) m/z 316 (M+) ; 1H-NMR (CDCI3) δ 7,83 (IH, d, J=8,4 Hz), 7,54 (IH, dd, J=8,4, 2,0 Hz), 7,50 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,40 (IH, d, J=2,0 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,3 Hz), 3,64 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,04 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,3 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,3 Hz).
Stupeň 6. 2-[4-(6-Kyano-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 9 príkladu 1 z 2-[ 4-(6-kyano-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylazidu (zo stupňa 5). 1H-NMR (DMSO-dg) δ 8,11 (2H, br.s), 7,87 (IH, d, J=8,4 Hz), 7,64 (IH, dd, J=8,4, 2,0 Hz), 7,60-7,53 (5H, m), 3,20-3,02 (4H, m), 2,79 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,28 (3H, t, J=7,4 Hz).
Stupeň 7. 6-Kyano-2-etyl-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyljfenyl)-IH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 2-[4-(6-kyano-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylamínu (zo stupňa 6). 1H-NMR (CDCI3) δ
7,83 (IH, d, J=8,4 Hz), 7,74 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,53 (IH, dd, J=8,4, 1,5 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,39 (IH, d, J=l,5 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, u=8,4 Hz), 6,75 (IH,
01-762-03-Ma
9 br.s), 3,65-3,54 (2H, m), 2,97 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,42 (3H, s), 1,37 (3H, t, J=7,5 Hz).
Príklad 86
2-Etyl-l-(4-(2-(({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino)karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazol-6-karboxamid
K roztoku 6-kyano-2-etyl-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino)karbonyl)amino]etyljfenyl)-IH-benzimidazolu (z príkladu 85, 162 mg, 0,33 mmol) v 2-metyl-2-propanole (10 ml) sa pridá práškovitý hydroxid draselný (66 mg, 1,0 mmol). Vzniknutá zmes sa 3 hodiny zahrieva k spätnému toku a potom sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán (50 ml) a fosforečnanový tlmivý roztok (50 ml). Organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (50 ml). Spojené organické fázy sa premyjú vodným chloridom sodným (50 ml), vysušia síranom sodným a skoncentrujú. Pevný zvyšok sa prekryštalizuje z etylacetátu. Získa sa 105 mg (63 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej pevnej látky. XH-NMR (CDC13) δ 7,79 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,75 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,71-7,63 (2H, m), 7,35-7,25 (4H, m), 7,16 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,75 (2H, br.s), 6,55 (1H, br.s), 3,54 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,8 (2H, t, J=6, 4 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,40 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz) .
Príklad 87
5-[(terc-Butylamino)sulfonyl]-2-etyl-l-(4 — {2 —[({[(4-metylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-IH-benzimidazol
Stupeň 1. N-(terc-Butyl)-4-chlór-3-nitrobenzénsulfónamid
K miešanému roztoku terc-butylamínu (5,1 g, 70 mmol) v dichlórmetáne (200 ml) sa počas 30 minút pri teplote miestnosti prikvapká roztok 4-chlór-3-nitrobenzénsulfonylchloridu
01-762-03-Ma
180 (17,9 g, 70 mmol) v dichlórmetáne (100 ml). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša a potom naleje do vody (100 ml). Organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (100 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú vodou (50 ml) a vodným chloridom sodným (20 ml), vysušia síranom sodným a skoncentrujú. Získa sa 21,3 g (kvánt.) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme žltej pevnej látky: XH-NMR (CDC13) δ 8,38 (1H, d,
J=2,0 Hz), 8,02 (1H, dd, J=2,0, 8,6 Hz), 7,70 (1H, d, J=8,6 Hz), 4,95 (1H, br.s), 1,28 (9H, s).
Stupeň 2. N-(terc-Butyl)-4-[4-(2-hydroxyetyl)anilino]-3-nitrobenzénsulfónamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 1 z N-(terc-butyl)-4-chlór-3-nitrobenzénsulfónamidu (zo stupňa 1) a 4-aminofenyletylalkoholu. MS (EI) m/z 393 (M+) ; XH-NMR (CDC13) δ 9,76 (1H, br.s), 8,75 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,74 (1H, dd, J=2,0, 8,5 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,17 (1H, d, J=8,5 Hz), 4,42 (1H, br.s), 3,97-3,88 (2H, m), 2,94 (2H, t, J=7,0 Hz), 1,27 (9H, s) .
Stupeň 3. N-(terc-Butyl)-4-[4-(2-chlóretyl)anilino]-3-nitrobenzénsulfónamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 1 z N- (terc-butyl)-4-[4-(2-hydroxyetyl )anilino]-3-nitrobenzénsulfónamidu (zo stupňa 2). MS (EI) m/z 411 (M+) ; XH-NMR (CDC13) δ 9,77 (1H, br.s), 8,77 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,77 (1, dd, J=2,0, 8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,18 (1H, d, J-3,4 Hz), 4,46 (1H, br.s), 3,76 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,13 (2H, t, J=6,8 Hz), 1,28 (9H, s) .
Stupeň 4. 3-Amino-N-(terc-butyl)-4-[4-(2-chlóretyl)anilíno]benzénsulfónamid
01-762-03-Ma
181
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 4 príkladu 1 z N- (terc-butyl)-4-[4-(2-chlóretyl) anilino]-3-nitrobenzénsulfónamidu (zo stupňa 3). 1H-NMR (CDC13) δ 7,31 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,26 (1H, dd, J=2,0, 8,3 Hz),
7,15 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,14 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,89 (2H, d,
J=8,4 Hz), 5,49 (1H, br.s), 4,64 (1H, br.s), 3,77 (2H, br.s), 3,69 (2H, t, J=7,4 Hz), 3,02 (2H, t, J=7,4 Hz), 1,24 (9H, s).
Stupeň 5. N-(terc-Butyl)-l-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-5-sulfónamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 3-amino-N-(terc-butyl)-4-[4-(2-chlóretyl)anilino]benzénsulfónamidu (zo stupňa 4) a propionylchloridu. MS (El) m/z 419 (M+) ; 1H-NMR (CDCI3) δ 8,34 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,74 (1H, dd, J=2,0, 8,3 Hz), 7,47 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,16 (1H, d, J=8,3 Hz), 4,62 (1H, br.s), 3,83 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,21 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,39 (3H, t, J=7,4 Hz) 1,24 (9H, s).
Stupeň 6. 1-[4-(2-Azidoetyl)fenyl]-N-(terc-butyl)-2-etyl-lH-benzimidazol-5-sulfónamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu 1 z N- (terc-butyl)-1-[4-(2-chlóretyl) fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-5-sulfónamidu (zo stupňa 5). MS (El) m/z 426 (M+) ; ^-NMR (CDC13) δ 8,33 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,73 (1H, dd, J=2,0, 8,4 Hz), 7,48 (2H, d, J=8,4 Hz),
7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,14 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,47 (1H, br.s), 3,62 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,03 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,2 Hz), 1,38 (3H, t, J=7,2 Hz) 1,24 (9H, s).
Stupeň 7. 1-[4-(2-Aminoetyl)fenyl]-N-(terc-butyl)-2-etyl-lH-benzimidazo!-5-sulfónamid
01-762-03-Ma
182
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 9 príkladu 1 z 1-[4-(2-azidoetyl)fenyl]-N-(terc-butyl)-2-etyl-lH-benzimidazol-5-sulfónamidu (zo stupňa 6). 1H-NMR (CDClj) δ 8,34 (1H, d, J-1,9 Hz), 7,74 (1H, dd, J=l,9, 8,3 Hz), 7,44 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,15 (1H, d, J=8,3 Hz), 4,88 (1H, br.s), 3,09 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,95 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,23 (9H, s).
Stupeň 8. 5-[(terc-Butylamino)sulfonyl]-2-etyl-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino] etyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z l-[4-(2-aminoetyl)fenyl]-N-(terc-butyl)-2-etyl-lH-benzimidazol-5-sulfónamidu (zo stupňa
7) . MS (E, SI) m/ z 59 '8 (M+ M)+; 1H-NMR (CDCI3) δ 8,32 (1H, d, J=l,
Hz) , 7,77 -7, 69 (3H, 7,41 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,33-7 ,25 (4H, m),
7,11 (1H, d, J= 8, 6 Hz) , 6,65 (1H, br.s), 4,59 (1H, s) , 3,63-
3, 53 (2H, m) , 2 ,35 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,80 (2H, q, J=7 ,6 Hz),
2,41 (3H, s) , 1 ,36 (3H, t, J=7,6 Hz) 1,23 (9H, s) .
P ríklad 88
5-(Aminosulfonyl)-2-etyl-l-(4 — {2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino]karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Roztok 5-[(terc-butylamino)sulfonyl]-2-etyl-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazolu (z príkladu 87, 330 mg, 0,55 mmol) v kyseline trifluóroctovej (10 ml) sa 2 hodiny zahrieva na 80°C. Vzniknutá zmes sa skoncentruje a zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (10:1) ako elučného činidla. Získa sa 215 mg (73 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise: MS (ESI) m/z 542 (M+M)+; 1H-NMR (CDCI3) δ 8,32 (1H, d, J=l,3 Hz), 7,77-7,69 (3H, m), 7,41 (2H,
01-762-03-Ma
183 d, J— 8,3 Hz), 7,33-7,25 (4 H, m), 7,11 (1H, d, J— 8,6 Hz), 6,65 (1H, br.s), 4,59 (1H, s), 3,63-3,53 (2H, m), 2,95 (2H, t,
J=7,O Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,41 (3H, s), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz) 1,23 (9H, s) .
Príklad 89
2-Etyl-l-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}-5-[(metylsulfonyl)amino]-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[4-(2,4-Dinitroanilino)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 1 z 2-chlór-l,5-dinitrobenzénu a 4-aminof enyletylalkoholu. 1H-NMR (CDCI3) δ 9,95 (1H, s), 9,18 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,16 (1H, dd, J=2,7, 9,7Hz), 7,39 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,l Hz), 7,16 (1H, d, J=9,5 Hz),
3,93 (2H, dt, J=5,7, 6,2 Hz), 2,94 (2H, t, J=6,8 Hz), 1,50 (1H, t, J=5,7 Hz).
Stupeň 2. 2-[4-(2-Amino-4-nitroanilino)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 40 z 2-[4-(2,4-dinitroanilino)fenyl]etanolu (zo stupňa 1). XH-NMR (CDC13) δ 7,73-7,67 (2H, m), 7,22 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,11 (1H, d, J=9,3 Hz), 7,04 (2H, d, J=8,3 Hz), 5,80 (1H, s), 3,88 (2H, dt, J=5,7, 6,0 Hz), 3,69 (2H, br.s), 2,87 (2H, t, J=6,4 Hz), 1,48 (1H, br).
Stupeň 3. 2-[4-(2-etyl-5-nitro-lH-benzimidazol-l-yl) fenyl]etylpropionát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 2-[4-(2-amino-4-nitroanilino)fenyl]etanolu (zo stupňa 2) a propionylchloridu. :H-NMR (CDC13) δ 8,68 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,13 (1H, dd, J-2,2, 9,0 Hz), 7,48 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,13 (1H, d, J-8,97
01-762-03-Ma
184
Hz), 4,39 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,09 (2H, t, J=7, 0 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,36 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,38 (3H, t, J=7,5 Hz),
1, 15 (3H, q, J=7,5 Hz) .
Stupeň 4. 2-[4-(5-Amino-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylpropionát
K miešanému roztoku 2-[4-(2-etyl~5-nitro-lH-benzimidazol-l-yl)]fenyl]etylpropionátu (zo stupňa 3, 1,12 g, 3,0 mmol) v zmesi etanolu a vody (2:1, objemovo, 15 ml) sa pri teplote miestností pridá chlorid amónny (80 mg, 1,5 mmol) a železný prach (840 mg, 15 mmol). Reakčná zmes sa 4 hodiny zahrieva k spätnému toku a potom prefiltruje cez vrstvu Celitu. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (200 mi). Dichlórmetánový roztok sa vysuší síranom horečnatým a odstráni sa z neho rozpúšťadlo. Získa sa 0,84 g (83 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme žltého oleja: XH-NMR (CDC13) δ 7,41 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,6
Hz) , 7,10 (1H, d, J=l,8 Hz), 6,89 (1H, d, J=8,4 Hz) , 6,63 (1H,
dd, J=2,2, 8,4 Hz), 4,37 (2H, t, J=7, 0 Hz) , 3,05 82H, t, J=7,l
Hz) , 2,19 (2H, q, J=7,5 Hz) , 2,35 (2H, q. J=7,5 Hz) , 1,33 (3H,
t, J=7,50 Hz) , 1,14 (3H, t, J=7,7 Hz) .
Stupeň 5. 2-(4-{2-Etyl-5-[(metylsulfonyl)amino]-iH-benzimidazol-l-ylJfenyl)etylpropionát
K miešanému roztoku 2-[4-(5-amino-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylpropionátu (zo stupňa 4, 1,18 g, 3,50 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa pri teplote miestnosti pridá metánsulfonylchlorid (0,40 ml, 5,25 mmol) a pyridín (0,42 ml, 5,25 mmol). Vzniknutá zmes sa 6 hodín mieša a potom naleje do 10% vodnej kyseliny citrónovej (100 ml). Výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom (100 ml). Vodná vrstva sa zalkalizuje nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným (100 ml) a extrahuje etylacetátom (100 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú vodným chloridom sodným (100 ml), vysušia síranom
01-762-;3-Ma
185 horečnatým a skoncentrujú. Získa sa 1,28 g (88 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme hnedej amorfnej látky: 1H-NMR (CDC13) δ 8,47 (1H, s), 7,66 (1H, d, J=l,7 Hz), 7,50 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,42 (1H, dd, J=2,0, 8,8 Hz), 7,41 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,09 (1H, d, J=8,8 Hz), 4,39 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,09 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,00 (2H, q, J=7,7 Hz), 2,36 (2H, q, J=7,7 Hz), 1,42 (3H, t, J=7,7 Hz), 1,15 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 6. 2-Etyl-l-[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-yl}metánsulfónamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-(4-{2-etyl-5-[(metylsulfonyl)amino]-ΙΗ-benzímidazol-l-yl}fenyl)etylpropionátu (zo stupňa
5). 1 H-NMR (CDCI3) δ 7, 63 (1H, d, > J=l, 8 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,2
Hz) , 7,29 (2H, d, J=8, 4 Hx), 7,18 (1H, dd, J=2,l, 8,6 Hz) ,
7,07 (1H, d, J=8, 6 Hz) , 6, 68 (1H, br) , 3,99 (2H, t, J= 6,4 Hz),
3,01 (2H, t, J=6, 8 Hz) , 2,98 (3H, s) , 2,79 (2H, q, J=7 ,4 Hz),
1,35 (3H, t, J=7, 6 Hz)
Stupeň 7. N-{1-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-5-yl(metánsulfónamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 1 z 2-etyl-l-[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-ylJmetánsulfónamidu (zo stupňa 6). 1H-NMR (CDCI3) δ 7,74-6, 85 (7H, m), 3,83 (2H, t, J=7,l Hz), 3,21 (2H, t, J=7,l Hz), 2,98 (3H, s), 2,85 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,38 (3H, t, J=7,5 Hz). 7,5 Hz).
Stupeň 8. N-{1-[4-(2-Azidoetyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-5-ylJmetánsulfónamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu 1 z N-{1-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-5-yl}metánsulfónamidu (zo stupňa 7).
01-762-03-Ma
186
1H-NMR (CDCI3) δ 7,64 (1H , br), 7,45 (2H, d, J= 8,3 Hz) , 7,31
(2H, d, J=8, 1 Hz), 7, 19 (1H, dd, J=l,8, 8,8 Hz ), 7,07 (1H, d,
J=8,4 Hz), 6,81 (1H, s) , 3,62 (2H, t, J=6,8 Hz ), 3,02 (2H, t,
J=7,0 Hz), 2,98 (3H, s) , 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz ), 1,35 (3H, t,
J=7,5 Hz) .
Stupeň 9. N-{l-[4-(2-Aminoetyl)fenyl]-6-chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-5-ylJmetánsulfónamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 9 príkladu 1 z N-{1-[4-(2-azidoetyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-5-ylJmetánsulfónamidu (zo stupňa 8).
MS (EI) m/z 358 (M+) .
Stupeň 10. N-{1-[4-(2-Aminoetyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzímidazol-5-ylJmetánsulfónamidu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z N-{1-[4-(2-aminoetyl)fenyl]-6-chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-5-ylJmetánsulfónamidu (zo stupňa 9). MS (ESI) m/z 556 (M+M)+; ^-NMR (CDC13) δ 9,49 (1H, s), 7,76
(2H, d, J=7,1 Hz) , 7,51 (1H, br), 7,42 -7,34 (6H, m), 7,07 (1H,
d, J= =8, 6 Hz) , 7,01 (1H, d, J=8,6 Hz) , 6, 53 (1H, br), 3,40-3,33
(2H, m) , 2,89 (3H, s), 2,81-2,66 (4H, m) , 2 ,33 (3H, s), 1,21
(3H, t, J=7,5 Hz) ; IR (KBr) vmax 1697, 1684 , 1508, 1458, 1148
Príklad 90
2-Etyl-5-hydroxy-1-(4-(2-(({((4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-IH-benzimidazol
Stupeň 1. 1-[4-(2-Brómetyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-5-ol
Zmes 1-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-etyl-5-metoxy-lH—benzimidazolu (zo stupňa 5 príkladu 71, 600 mg, 1,9 mmol) v 48% kyseline bromovodíkovej (60 ml) sa 6 hodín mieša pri 100°C,
01-762-03-Ma
187 potom ochladí, zneutralizuje 2M vodným hydroxidom sodným a extrahuje etylacetátom (100 ml). Organická vrstva sa premyje vodným chloridom sodným (50 ml), vysuší síranom sodným a skoncentruje. Získa sa 890 mg (kvánt.) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme svetložltej pevnej látky: 1H-NMR (CDCI3) δ 7,64 (4H, s), 7,16 (2H, m), 6,97-7,01 (1H, m), 3,86 (2H, t,
J=7,1 Hz), 3,30 (2H, t, J=7,l Hz), 2,92 (2H, q, J=7,8 Hz),
1,29 (3H, t, J=7,8 Hz).
Stupeň 2. 1-[4-(2-Brómetyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-5-ylterc-butyl(dimetyl)silyléter
Zmes 1-[4- (2-brómetyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-5-olu (zo stupňa 1, 200 mg, 0,58 mmol), terc-butyldimetylsilylchloridu (100 mg, 0,7 mmol) a imidazolu (47 mg, 1,45 mmol) v dimetylformamide (5 ml) sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom naleje do vody (50 ml). Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (100 ml). Organická vrstva sa premyje vodným chloridom sodným (50 ml), vysuší síranom sodným a odstráni sa z nej rozpúšťadlo. Surový produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi hexánu a etylacetátu (1:1) ako elučného činidla. Získa sa 119 mg (45 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej pevnej látky: XH-NMR (CDC13) Ô 7,20 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,10 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,01 (1H, d, J=2,3 Hz), 6,72 (1H, d, J=8,6 Hz),
6,52 (1H, dd, J=2,3 Hz, 8,6 Hz), 3,45 (2H, t, J=7,4 Hz), 3,07 (2H, t, J=7,4 Hz),2,56 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,14 (3H, t, J=7,5 Hz), 0,79 (9H, s), 0,05 (6H, s).
Stupeň 3. 1-[4-(2-Azidoetyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimídazol-5-ylterc-butyl(dimetyl)silyléter
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu 1 z 1-[4-(2-brómetyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-5-ylterc-butyl(dimetyl)silyléteru (zo stupňa
01-762-03-Ma
188
2) . XH-NMR (CDC13) δ 7,20 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,02-7,12 (3H, m), 6,70 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,50-6,54 (1H, m), 3,39 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,79 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,55 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,13 (3H, t, J=7,6 Hz), 0,79 (9H, s), 0,00 (6H, s).
Stupeň 4. 2-[4-(5-([terc-Butyl(dimetyl)silyl]oxy]-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 37 z 1-[4-(2-azidoetyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-5-yl-terc-butyl(dimetyl)silyléteru (zo stupňa
3) . XH-NMR (CDC13) 6 7,18 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,02-7,08 (3H, m),
6,72 (1H, d, J=8,6 Hz), 6, 52 (1H, dd, J=2,2 Hz, 8, 6 Hz), 2,86
(2H, t, J= = 6,6 Hz), 2,66 (2H, t, J-- = 6, 6 Hz) , 2,55 (2H, q, J=7,5
Hz) , 1,13 (3H, t, J=7,5 Hz) , 0,79 (9H, s) , 0,00 (6H, s) .
Stupeň 5. 5-{ [terc-Butyl(dimetyl)silyl]oxy}-2-etyl-±-(4-( 2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl)fenyl)-IH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 2-[4-(5-{[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxy)-2-etyl-lH-benzimidazol-l-l-yl))fenyl]etylamínu (zo stupňa 4). 1H-NMR (CDC13) δ 7,53 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,02-7,13 (7H, m), 6,70 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,52 (1H, dd, J=2,2 Hz, 8,6 Hz), 6,46 (1H, br.s), 3,37 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,71 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,53 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,18 (3H, s), 1,11 (3H, t, J=7,6 Hz), 0,79 (9H, s), 0,00 (6H, s).
Stupeň 6. 2-Etyl-5-hydroxy-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)aminoj etyl}fenyl)-IH-benzimidazol
Roztok 5-{[terc-butyl(dimetyl)silyl]oxy}-2-etyl-l-(4-{2[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazolu (zo stupňa 5, 78 mg, 0,13 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml) sa pri 0°C pridá tetrabutylamóniumfluorid
01-762-03-Ma
189 (O, IM roztok v tetrahydrofuráne, 0,16 ml, 0,16 mmol). Reakčná zmes sa 2,5 hodiny mieša pri 0°C a potom skoncentruje. Zvyšok sa rozpustí vo vode (30 ml) a vodný roztok sa extrahuje dichlórmetánom (50 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a skoncentruje. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (elučný gradient od 20:1 do 10:1). Získa sa 57 mg (92 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej amorfnej látky: MS (ESI) m/z 479 (M+M)+; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,76 (2H, d, J=7,6Hz), 7,35-7,39 (6H, m), 6,9 (IH, s), 6,85 (IH, d, J=8,6 Hz), 6,65 (IH, d, J=8,6 Hz), 6,51 (IH, br.s), 3,17 (2H, br.s), 2,76 (2H, t, 6,6 Hz), 2,67 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,34 (3H, s), 1,20 (3H, t, J=7,6 Hz).
Príklad 91
2-Etyl-4,5-dimetyl-l - (4-{2-[({ [(4-metylfenyl)sulfonyl]amino]karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[(3,4-Dimetyl-2-nitroanilino)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 45 z 3,4-dimetyl-2-nitroanilínu a 4-brómfenyletyletanolu. ^-NMR (CDC13) δ 7,16 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,09 (IH, s), 7,03 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,91 (IH, s), 3,89-3,81 (2H, m), 2,83 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,27 (3H, s), 2,25 (3H, s)
Stupeň 2. 2-[(2-Amino-3,4-dimetylanilino)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 28 z 2-[(3,4-dimetyl-2-nitroanilino)fenyl] etanolu (zo stupňa 1). 1H-NMR (CDCI3) δ 7,02 (2H, d, J= 8,6 Hz), 6,86 (IH, d, J=7,9 Hz), 6,62-6,58 (3H, m), 5,09 (IH, br.s), 3,77 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,74 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,27 (3H, s), 2,11 (3H, s)
01-762-03-Ma
190
Stupeň 3. 2-[4-(2-Etyl-4,5-dímetyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylpropionát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 2-[ (2-amino-3,4-dimetylanilino)fenyl]etanolu (zo stupňa 2) a propionylchloridu. MS (El) m/z 350 (M+) .
Stupeň 4. 2-[4-(2-Etyl-4,5-dimetyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-[4-(2-etyl-4,5-dimetyl-lH-benzimidazol-lyl))fenyl]etylpropionátu (zo stupňa 3). 'H-NMR (CDC13) δ 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,82 (1H, d, J=8,3 Hz), 3,98 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,99 (2H, t, J=6, 6 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,63 (3H, s), 2,39 (3H, s), 1,26 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 5. 2-[4-(2-Etyl-4,5-dimetyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylazid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 26 z 2-[4-(2-etyl-4,5-dimetyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etanolu (zo stupňa 4). ^-NMR (CDC13) δ 7,42 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,00 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,82 (1H, d, J=8,2 Hz), 3,61 (2H, t, J=7,l Hz),
3,01 (2H, t, J=7,l Hz), 2,83 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,63 (3H, s), 2,39 (3H, s), 1,26 (3H, t, J=7,6Hz).
Stupeň 6. 2-[4-(2-Etyl-4,5-dimetyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 9 príkladu 1 z 2-[4-(2-etyl-4,5-dimetyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylazidu (zo stupňa 5). 1H-NMR (CDCI3) δ 7,39 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,99
01-762-03-Ma
191
(IH, d, J=8,2 d, J—8,2 Hz), 3,09 (2H, t, J=6,6
Hz), 2,92-2,7 (3H, s), 2,39 (3H, s), 1,27 (3H,
t, J=7,6 Hz).
Stupeň 7 . 2-E' 1—(4—{2—[({[(4-metylfenyl)-
sulfonyl]amin ]etyl}fenyl)-IH-benzimidazol
Zlúčení: pise sa pripraví spôsobom opísa-
ným v stupni 2-[4 - (2-etyl-4,5-dimetyl-1H-
-benzimidazol- .amínu (zo stupňa 6). 1H-NMR
(CDC13) δ 7,76 Hz), 7,30-7,19 (6H, m), 7,00 (IH,
d, J=8,2 Hz) , -8,2 Hz), 6,65 (IH, m), 3,56-3,54
(2H, m), 2,89 íz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,59
(3H, s), 2,38 3H, t, J=7,6 Hz) . < 1 a d 9 2
Sodná sol tyl-1- (4 — {2-[({[(4-metylfenyl)-
sulfonyl] arr ino]etyl}fenyl)-IH-benzimidazolu
Zlúčenir .pise sa pripraví spôsobom opísa-
ným v príklad-; -dimetyl-1-(4-{2-[({[(4-mety1-
fenyl)sulfony] .)amino]etyl}fenyl)-lH-benz-
imidazolu (z . -NMR (DMSO-d6) δ 7,59 (2H, d,
J=8, 4 Hz), 7,. 7,12 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,94
(IH, d, J=8,3 d, J=8,3 Hz), 3,13 (2H, m), 2,74
2, 67 (4H, m), ,30 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,19
(3H, t, J=7,5 108 6 cm’1. max 1599, 1516, 1425, 1227, 1128,
1 a d 9 3
4,6-Dimet 2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]-
amino- -tyl}fenyl)-ΙΗ-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[ -nitroanilino)fenyl]etanol
01-762-03-Ma
192
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 1 z 4,6-dimetyl-2-fluórnitrobenzénu a 4-aminofenyletylalkoholu. 1H-NMR (CDC13) δ 8,08 (IH, br.s), 7,22 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,13 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,91 (IH, s), 6,51 (IH, s), 3,89 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,87 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,47 (3H, s).
Stupeň 2. 2-[4-(2-Amino-3,5-dimetylanilino)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 4 príkladu 1 z 2-[4-(3,5-dimetyl-2-nítroanilino) fenyl]etanolu (zo stupňa 1). 1H-NMR (CDC13) δ 6,97-7,04 (2H, m), 6,78 (IH, s), 6,74 (IH, s), 6,59-6,67 (IH, s), 5,15 (IH, br.s), 3,76 (2H, t, J=6, 6 Hz), 2,74 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,18 (3H, s), 2,17 (3H, s).
Stupeň 3. 2-[4-(2-Etyl-4,6-dimetyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylpropionát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 2-[4-(2-amino-3,5-dimetylanilino) fenyl]etanolu (zo stupňa 2) a propionylchloridu. TLC RF=0,7 (hexán/etylacetát=l:1).
Stupeň 4. 2-[4-(2-Etyl-4,6-dimetyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-[4-(2-amino-3,5-dimetylanilino) fenyl]etylpropionátu (zo stupňa 3). 1H-NMR (CDC13) δ 7,42 (2H,
d, J=8,1 Hz) , 7,27 (2H, d, J=8,l Hz) , 6,90 (IH, s) , 6,71 (IH,
s) , 3,98 (2H, t, J= 6,4 Hz) , 2,99 (2H, t, J= 6,4 Hz) , 2,81 (2H,
q. J=7, 3 Hz) , 2,65 (3H, s) , 2,36 (3H, s), 1,24 (3H, t, J=7,3
Hz)
Stupeň 5. 1-[4-(2-Chlóretyl)fenyl]-2-etyl-4,6-dimetyl-lH-benzimidazol
01-762-03-Ma
193
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 1 z 2-[4-(2-etyl-4,6-dimetyl-lK-benzimidazol-l-yl))fenyl]etanolu (zo stupňa 4). 1H-NMR (CDC13) δ 7,42 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,0 Hz), 6,90 (1H, s), 6,71 (1H, s), 3,81 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,19 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,7 Hz), 2,67 (3H, s), 2,37 (3H, s), 1,25 (3H, t, J=7,7 Hz) .
Stupeň 6. 2-[4-(2-Etyl-4,6-dimetyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylazid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu 1 z 1-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-etyl-4, 6-dimetyl-lH-benzimidazolu (zo stupňa 5). 1H-NMR (CDC13) δ 7,42 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,90 (1H, s), 3,62 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,01 (2H, d, J=7,0 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,66 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,25 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 7. 2-[4-(2-Etyl-4,6-dimetyl-lH-benzimidazol-l-yl) fenyl]etylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 9 príkladu 1 z 2-[4-(2-etyl-4,6-dimetyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylazidu (zo stupňa 6). XH-NMR (CDC13) δ 7,40 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,89 (1H, s), 6,71 (1H, s), 3,07 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,77-2,89 (4H, m), 2,67 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,25 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 8. 2-Etyl-4,6-dimetyl-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 2-[4-(2-etyl-4,6-dimetyl-lK-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylamínu (zo stupňa 7). Teplota topenia: 108 až 112°C; MS (ESI) m/z 491 (M+M)+; 1H-NMR (CDC13) δ 7,75 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,18-7,29 (6H, m), 6,89 (1H, s), 6,67
01-762-03-Ma
194 (1H, s), 6,62 (1H, br.s), 3,51 (2H, br. 2,86 (2H, br.s), 2,76 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,63 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,33 (3H, s), 1,20 (3H, t, J=7,4 Hz) .
Príklad 94
5,6-Dimetyl-1-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]aminokarbonyl) amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[(4,5-Dimetyl-2-nitroanilino)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 45 z 4,5-dimetyl-2-nitroanilínu a 4-brómfenyletylalkoholu. 1H-NMR (CDCI3) δ 9,39 (1H, br.s), 7,96
(1H, s), 7,27 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,21 (2H, d, J=8, 4 Hz) , 7,01
(1H, s), 3,91 (2H, q/ H=6, 4 Hz), 2,90 (2H, t, J=6, 4 Hz) , 2, 20
(3H, s), 2,19 (3H, s)
Stupeň 2. 2-[(2-Amino-4,5-dimetylanilino)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 28 z 2-[(4,5-dimetyl-2-nitroanilino)f enyl] etanolu (zo stupňa 1). XH-NMR (CDC13) δ 7,04 (2H, d,
J=8,4 Hz), 6,86 (1H, s), 6,64 <2H, d, J=8,4 Hz), 6,61 (1H, s), 3,79 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,76 (2H, t, u=6,6 Hz), 2,19 (3H, s), 2,12 (3H, s).
Stupeň 3. 2-[4-(2-Etyl-5,6-dimetyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylpropionát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 2-[(2-amino-4,5-dimetylanilino)fenyl]etanolu (zo stupňa 2) a propionylchloridu. MS (Eľ) m/z 350 (M+) .
Stupeň 4. 2-[4-(2-Etyl-5,6-dimetyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etanol
01-762-03-Ma
195
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-[4-(2-etyl-5,6-dimetyl-lH-benzimidazol-l-yl))fenyl]etylpropionátu (zo stupňa 3). XH-NMR (CDC13) δ 7,52 (1H, s), 7,44 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,87 (1H, s), 4,00 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,36 (3H, s), 2,29 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 5. 2-[4-(2-Etyl-5,6-dimetyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylazid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 26 z 2-[4-(2-etyl-5,6-dimetyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etanolu (zo stupňa 4). TLC RF=0,70 (hexán/etylacetát=l:1).
Stupeň 6. 2-[4-(2-Etyl-5,6-dimetyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 9 príkladu 1 z 2-[4-(2-etyl-5,6-dimetyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylazidu (zo stupňa 5). 1H-NMR (CDC13) δ 7,53 (1H, s), 7,40 (2H, d, J=8,l Hz), 7,28 (2H, d, J=8,l Hz), 6,87 (1H, s), 3,17 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,36 (3H, s), 2,29 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 7. 2-Etyl-5,6-dimetyl-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-ΙΗ-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 2-[4-(2-etyl-5,6-dimetyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylamínu (zo stupňa 6). XH-NMR (CDCI3) δ 7,79 (2H, d, J=8,l Hz), 7,48 (1H, s), 7,29-7,15 (6H, m), 6,86 (1H, s), 6,60 (1H, br.s), 3,57-3,55 (2H, m), 2,9101-762-03-Ma
196
2,89 (2H, m), 2,70 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,39 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,25 (3H, t, J=7,5 Hz).
Príklad 95
Sodná soľ 5,6-dimetyl-l-(4-(2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyljfenyl)-lH-benzimidazolu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 2 z 2-etyl-5,6-dimetyl-l-(4-{2-[({ [(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazolu (z príkladu 94). 1H-NMR (DMSO-dg) δ 7,60 (2H, d, J=8,l Hz), 7,39-7,32 (5H, m), 7,13 (2H, d, J=8,l), 6,86 (IH, s),
3,16 (2H, m), 2,73-2,64 (4H, m), 2,29 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,23 (3H, s), 1,20 (3H, t, J=7,4 Hz); IR (KBr) vmax 1599, 1516, 1468, 1404, 1283, 1236, 1130, 1086 cm .
Príklad 96
5,6-Dichlór-2-etyl-1-(4-(2-[(([(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyljfenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[4- (4,5-Dichlór-2-nitroanilino)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 1 z 2,4,5-trichlórnitrobenzénu a 4-aminofenyletylalkoholu. MS (EI) m/z 327 (M+) .
Stupeň 2. 2-[4-(2-Amino-4,5-dichlóranilino)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 28 z 2-[ 4-(4,5-dichlór-2-nitroanilino) fenyl] etanolu (zo stupňa 1). TH-NMR (CDCI3) δ 7,16 (IH, s), 7,11 (2H, d, J=8,0 Hz), 6,87 (IH, s), 6,74 (2H, d, J=8,0 Hz), 5,10 (IH, br.s), 3,90-3,60 (2H, m), 2,79 (2H, t, J=7,0 Hz).
Stupeň 3. 2-[4-(5,6-Dichlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylpropionát
01-762-03-Ma
197
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 2-[4-(2-amino-4,5-dichlóranilino)fenyl]etanolu (zo stupňa 2) a propionylchloridu. MS (El) m/z 390 (M+); 1H-NMR (CDC13) δ 7,84 (1H, s), 7,45 (2H, d, J=8,l
Hz) , Ί, 27 (2H, d, J=8,l Hz), 7,16 (1H, s) , 4,37 (2H, t, J=6,8
Hz) , 3, 09 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz) , 2,36 (2H,
q. J=7, 5 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz) , 1,16 (3H, t, J= =7,5 Hz) .
Stupeň 4. 2-[4-(5,6-Dichlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-[4-(5,6-dichlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl))fenyl]etylpropionátu (zo stupňa 3). 1H-NMR (CDC13) δ 7,84 (1H, s), 7,47 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,18 (1H, s), 4,10-3,94 (2H, m), 3,0í (2H, t, J=6,4 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 5. 2-[4-(5,6-Dichlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylazid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 26 z 2-[4-(5,6-dichlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etanolu (zo stupňa 4). MS (El) m/z
359 (M+) ; 1H-NMR (CDCI3) δ 7,í 85 (1H, s), 7,46 (2H, d, J=8,1 Hz),
7,28 (2H, d, J=8,1 Hz) , 7,17 (1H, s) , 3,62 (2H, t, J= =7, 0 Hz),
3,02 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,34 (3H, t,
J=7, 5 Hz)
Stupeň 6. 2-[4-(5,6-Dichlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 37 z 2-[4-(5,6-dichlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl))fenyl]etylazidu (zo stupňa 5). 1H-NMR (CDCI3) δ 7,84 (1H, s), 7,43 (2H, d, J=8, 4 Hz), 7,27 (2H, d,
01-762-33-Ma
1S8
J=8,4 Hz), 7,22 (1H, s), 3,14 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,97 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,10 (2H, br.s), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 7. 5,6-Dichlór-2-etyl-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-ΙΗ-benzimidazo!
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 2-[4-(5,6-dichlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl))fenyl]etylamínu (zo stupňa 6). 1H-NMR (CDC13) δ 8,01 (1H, s), 7,70 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,3 Hz), 7, 36-7, 29, (3H, m) 7,24 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,81 (1H, br.s), 3,57-3, 46 (2H, m), 3, 06-2,88 (4H, m), 2,38 (3H, s),
1,43 (3H, t, J=6,9 Hz).
Príklad 97
2-[4-(5, 6-Dichlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z 2-[4-(5,6-dichlór-2-etyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]etanolu (zo stupňa 4 príkladu 96). 1H-NMR (CDCI3) δ
7,92 (2H, d, J=8,4 Hz) , 7,85 (1H, s) , 7,37 (2H, d, J=8,4 Hz),
7,35 (2H, d, J=8,4 Hz) , 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,16 (1H, s),
4,72 (1H, br.s), 4,38 (2H, t, J=6,8 Hz) , 3, 03 (2H, t, J=6, 8
Hz) , 2,75 (2H, q, J=7, 5 Hz) , 2,44 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,5
Hz) .
Príklad 98
5, 6-Dichlór-2-etyl-l-(4-{2-[hydroxy-({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-IH-benzimidazol
Stupeň 1. 1-[4-(2-{(terc-Butoxykarbonyl)[(terc-butoxykarbonyl)oxy]amino}etyl)fenyl]-5,6-dichlór-2-etyl-lH-benzimidazol
01-762-03-Ma
199
K miešanej zmesi 2-[4-(5,6-dichlór-2-etyl-lH-benzimidazol-i-yl)fenyl]etanolu (z príkladu 96, 100 mg, 0,3 mmol), N,O-bisterc-butoxykarbonylhydroxylamínu (Baillie, L. C.; Batsanov, A.; Bearder, J. R.; Whiting, D. A., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1998, 20, 3471., 140 mg, 0,6 mmol) a trifenylfosfínu (158 mg, 0,6 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa pridá dietylazodikarboxylát (DEAD) (0,1 ml, 0,6 mmol). Vzniknutá zmes sa 2,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka a potom sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci silika-
gélu pri použití zmesi hexánu a etylacetátu (1:1) ako elučného
činidla. Získa sa 174 ng (kvánt.) zlúčeniny uvedenej v nadpise
vo forme žltej amorfnej látky: : 1H-NMR (CDCl, d δ 7,84 ( 1H, s),
7,46 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,16 (1H, s),
3, 92 (2H, t, J=6,7 Hz), 3,05 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,76 (2H, q,
J=7, 6 Hz) , 1,56 (9H, s) , 1,46 (9H, s), 1,33 (3H, t, J =7,6 Hz).
Stupeň 2. N-{2-[4-(5,6-Dichlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etyl}hydroxylamín
Zmes 1-(4-(2—{(terc-butoxykarbonyl)[(terc-butoxykarbonyl)oxy]aminojetyl)fenyl]-5,6-dichlór-2-etyl-lH-benzimidazolu (zo stupňa 1, 174 mg, 0,3 mmol) (3 ml) v etylacetáte (20 ml) sa miestnosti. Reakčná zmes sa nal· zmes sa zneutralizuje nasýteným sodným a extrahuje etylacetátom premyje vodným chloridom sodným a skoncentruje. Získa sa 162 mg nadpise vo forme žltého oleja: br.s), 7,89 (1H, s), 7,46-7,50 Hz), 7,17 (1H, s), 3,37 (2H, t, Hz), 2,80 (2H, J=6,9 Hz), 1,34 a 2M kyseliny chlorovodíkovej 1 deň mieša pri teplote 5j e do vody (100 ml) . Vodná vodným hydrogenuhličitanom (100 ml). Organická vrstva sa (50 ml), vysuší síranom sodným (kvánt.) zlúčeniny uvedenej v H-NMR (CDC13) δ 10,35 (2H, !2H, m), 7,29 (2H, d, J=6,8 J=6,9 Hz), 3,12 (2H, t, J=6,9 )3H, m) .
01-762-03-Ma
200
Stupeň 3. 5, 6-Dichlór-2-etyl-l-(4-{2-[hydroxy({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino)karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Reakcia sa vykonáva spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 pri použití N-(2-[4-(5,6-dichlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl))fenyl]etyl}hydroxylamínu (zo stupňa 2). MS (ESI) m/z 547 (M+M)+; ‘H-NMR (CDC13) δ : 7,92 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,79 (2H, d, J=7,2 Hz), 7,34-7,45 (2H, m), 7,13-7,18 (4H, m), 3,85 (IH, br.s), 3,05 (2H, br.s), 2,66-2,80 (4H, m), 2,38 (3H, s), 1,32 (3H, t, J=7,4 Hz); IR (KBr) vmax 1654, 1517, 1452,
1164 , 1095, 8 69 cm .
Príklad 99
5,6-Dichlór-2-etyl-l-(4-{cis-3-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]cyklobutyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. trans-3-Fenylcyklobutylbenzoát
K miešanému roztoku cis-3-fenylcyklobutanolu (Eckehard,
V. D.; et al., Chem. Ber., 1993, 126, 2759., 4,6 g, 30,2 mmol), trifenylfosfinu (3,3 g, 59,1 mmol) a kyseliny benzoovej (7,6 mg, 62,3 mmol) sa pri teplote miestnosti pridá dietylazodikarboxylát (DEAD) (10,9 g, 62,3 mmol). Vzniknutá zmes sa 40 minút mieša pri teplote miestnosti a potom skoncentruje.
Zvyšok sa rozpustí v dietylétere (100 ml) a dietyléterový roztok sa premyje nasýteným vodným hydrogénuhličitanom sodným (50 ml), vodou (50 ml) a vodným chloridom sodným (50 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a skoncentruje. Po prečistení rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu (10:1) ako elučného činidla sa získa 6,52 g (86 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme svetložltého oleja: 1E-NMR (CDC13) δ 7,71-7,20 (10H, m), 5,495,41 (IH, m), 3,82-3,72 (IH, m), 2,78-2,64 (4H, m).
01-762-03-Ma
201
Stupeň 2. trans-3-Fenylcyklobutanol
K roztoku trans-3-fenylcyklobutylbenzoátu (zo stupňa 1, 6,5 g, 26,0 mmol) v metanole (100 ml) sa pridá 4M vodný hydroxid lítny (20 ml, 80 mmol). Výsledná zmes sa 10 minút mieša pri teplote miestnosti a potom skoncentruje. Zvyšok sa rozpustí vo vode (100 ml) a vodný roztok sa extrahuje etylacetátom (100 ml). Organická vrstva sa premyje vodným chloridom sodným (100 ml), vysuší síranom sodným a skoncentruje. Po prečistení rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu (5:1) ako elučného činidla sa získa 3,65 g (93 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bezfarbého oleja: 1H-NMR (CDC13) δ 7,34-7,16 (5H, m), 4,60-4,51 (1H, m), 3,69-3,59 (1H, m), 2,55-2,37 (4H, m).
Stupeň 3. trans-3-(4-Nitrofenyl)cyklobutanol
K zmesi kyseliny dusičnej (dymivej, 2,3 ml) a acetanhydridu (25 ml) sa pri -23°C prikvapká zmes trans-3-fenylcyklobutylbenzoátu (zo stupňa 2, 3,7 g, 24,6 mmol) a kyseliny sírovej v acetanhydride (25 ml). Vzniknutá zmes sa 1,5 hodiny mieša v ľadovom kúpeli a potom naleje do vody (200 ml). Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 100 ml). Organická vrstva sa premyje vodou a vodným chloridom sodným (100 ml), vysuší síranom sodným a skoncentruje. Olejovitý zvyšok sa rozpustí v metanole (100 ml) a k metanolickému roztoku sa pridá vodný hydroxid lítny (50 ml). Výsledná zmes sa 10 minút mieša pri teplote miestnosti a potom skoncentruje. Zvyšok sa rozpustí vo vode (100 ml) a vodný roztok sa extrahuje etylacetátom (100 ml). Organická vrstva sa premyje vodným, chloridom sodným, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Po prečistení rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu (2:1) ako elučného činidla sa získa 2,7 g (56 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme svetložltého oleja: MS (EI) m/z 193 (M+) ; XH-NMR (CDC13) δ 8,18 (2H,
Ol-762-C3-Ma
202 d, J=8,6 Hz), 7,38 (2H, d, J=8,6 Hz), 4,62-4,52 (1H, m), 3,81 3,71 (1H, m), 2,54-2,45 (4H, m).
Stupeň 4. trans-3-(4-Aminofenyl)cyklobutanol
K miešanému roztoku trans-3-(4-nítrofenyl)cyklobutanolu (zo stupňa 3, 1,0 g, 4,9 mmol) v metanole (20 ml) sa pridá 10 paládium na uhlíku (50 mg). Výsledná zmes sa 2,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti pod atmosférou vodíka. Katalyzátor sa odfiltruje a premyje metanolom (100 ml) a etylacetátom (100 ml). Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa 0,9 g (kvánt.) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme svetložltej pevnej látky. MS (El) m/z 163 (M+) ; XH-NMR (CDC13) δ 7,03 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,66 (2H, d, J=8,3 Hz), 4,56-4,47 (1H, m), 3,58 3,48 (3H, m), 2,48-2,31 (2H, m), 1,73 (1H, d, J=5,l Hz).
Stupeň 5. trans-3-[4-(4,5-Dichlór-2-nitroanilino)fenyl]cyklobutanol·
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 1 z 2,4,5-trichlórnitrobenzénu a trans-3-(4-aminofenyl)cyklobutanolu (zo stupňa 4). XH-NMR
(CDCI3) δ 9,40 (1H, br.s), 8,27 (1H, s), 7,33 (2H, d, J=8,l
Hz), 7,22 (2H, d, J=8,1 Hz ), 7,19 (1H, s ), 4, 63-4,55 (1H, m),
3,73-3,63 (1H, m) , 2,57-2, 43 (4H, m). MS (El) m/z: 352 (M+) .
Stupeň 6. trans-3-[4-(2-Amino-4,5-dichlóranilíno)fenyl] cyklobutanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 6 z trans-3-[4-(4,5-dichlór-2-nitroanilino)fenyl]cyklobutanolu (zo stupňa 5). XH-NMR (CDC13) δ 7,16 (1H, s), 7,12 (2H, d, J=8,6Hz), 6,86 (1H, s), 6,75 (2H, tí, J=8,6 Hz), 5,03 (1H, br.s), 4,58-4,49 (1H, m), 3,77 (2H, br.s), 3,62-3,52 (1H, m), 2,50-2,34 (4H, m).
01-762-03-Ma
203
Stupeň Ί. trans-3-[4-(5,6-Dichlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]cyklobutylpropionát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z trans-3-[4- (2-amino-4,5-dichlóranilino)fenyl]cyklobutanolu (zo stupňa 6) a propionylchloridu. TLC RF=0,56 (etylacetát/hexán=l:1) .
Stupeň 8. trans-3-[4-(5,6-Dichlór-2-etyl-lH-benzimidazoI-l-yl)fenyl]cyklobutanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z trans-3-[4-(2-amino-4,5-dichlóranilino)fenyl]cyklobutylpropionátu (zo stupňa 7). MS (EI) m/z: 360 (M+) ; 1H-NMR (CDC13) δ 7,85 (1H, br.s), 7,45 (2H, d, J=8,l Hz), 7,27 (2H, d, J=8,l Hz), 7,18 (1H, br.s), 4,65-4,55 (1H, m), 3,83-3,73 (1H, m), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz, (2,63-2,48 (4H, m) , 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz) .
Stupeň 9. cis-3-[4-(5,6-Dichlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]cyklobutylazid
K miešanému roztoku trans-3-[4-(5,6-dichlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]cyklobutanolu (zo stupňa 8, 572 mg, 1,6 mmol), trifenylfosfínu (623 mg, 2,4 mmol) a difenylfosforylazidu (DPPA) (655 mg, 2,4 mmol) v tetrahydrofuráne (8 ml) sa pri teplote miestnosti pridá dietylazodikarboxylát (415 mg, 2,4 mmol). Vzniknutá zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom zriedi etylacetátom (100 ml). Etylacetátová zmes sa premyje vodou (100 ml) a vodným chloridom sodným (100 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a skoncentruje. Po prečistení rýchlou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu (2:1) sa získa 506 mg (83 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky: MS (EI) m/z: 385 (M+) ; XH-NMR (CDC13) δ 7,84 (1H, br.s), 7,42 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,3 Kz), 7,17 (1H, br.s),
01-762-03-Ma
204
3,98-3,88 (IH, m), 3,37-3,25 (IH, m), 2,89-2,75 (2H, m), 2,77 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,34-2,23 (2H, m), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 10. cis-3-[4-(5,6-Dichlór-2-etyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]cyklobutylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 37 z cis-3-[4-(5, 6-dichlór-2-etyl-1H-benzimidazol-l-yl))fenyl]cyklobutylazidu (zo stupňa 9). MS (EI) m/z 359 (M); HH-NMR (CDC13) δ 7,84 (IH, br.s), 7,41 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,17 (IH, br.s), 3,553,43 (IH, m), 3,24-3,12 (IH, m), 2,87-2,73 (4H, m), 1,91-1,80 (2H, m) , 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz) .
Stupeň 11. 5,6-Dichlór-2-etyl-l-(4{-cis-3-[({[(4-metylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]cyklobutylJfenyl)-1H-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z cis-3-[4-(5,6-dichlór-2-etyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]cyklobutylamínu (zo stupňa 10). MS (ESI) m/z 557 (M+H)+; XH-NMR (CDC13) δ 7,85 (IH, br.s), 7,79 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,42 (2H, d, J=8,l Hz), 7,35 (2H, d, J=8,l Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,17 (IH, br.s), 4,35-4,26 (IH, m), 3,35-3,25 (IH, m), 2,93-2,83 (2H, m), 2,78 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,46 (3H, s), 2,19-2,07 (2H, m), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
Príklad 100
5,6-Dichlór-1-(4-{1,l-dimetyl-2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-2-etyl-IH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[4-( 4,5-Dichlór-2-nitroanilino)fenylJ-2-metylpropánnitril
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 1 z 2,4,5-trichlórnitroanilínu a 201-762-03-Ma
205
-(4-aminofenyl)-2-metylpropánnitrilu (Axton, C. A.; et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1, 1992, 17, 2203). XH-NMR (CDC13) δ 9,38 (1H, br), 8,31 (1H, s), 7,54 (2H, d, J=8,58 Hz), 7,307,22 (3H, m) 1,75 (6H, s).
Stupeň 2. 2-[4-(2-Amino-4,5-dichlóranilino)fenyl]-2-metylpropánnitril
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 28 z 2-[ 4-(4,5-dichlór-2-nitroanilino)fenyl]-2-metylpropánnitrilu (zo stupňa 1). 1H-NMR (CDC13) δ
7,41 (1H, s), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,09 (1H, s), 6,90 (1H, s), 6,80 (2H, d, J=8,4 Hz), 5,22 (2H, s), 1,62 (6H, s).
Stupeň 3. 2-[4-(5,6-Dichlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]-2-metylpropánnitril
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 2-[4-(2-amino-4,5-dichlóranilino)fenyl]-2-metylpropánnitrilu (zo stupňa 2) a propionylchloridu. 1H-NMR (CDC13) δ 7,91 (1H, s), 7,78 (2H, d, J=8,4
Hz), 7,45 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (1H, s), 2,83 (2H, q, J=7,5
Hz), 1,89 (6H, s), 1,42 (3H, t, J=7,3 Hz).
Stupeň 4. 5, 6-Dichlór-l-(4-{1,l-dimetyl-2-[{[(4-metyfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-2-etyl-lH-benzimidazol
Zmes 2-(4-(5,6-dichlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]-2-metylpropánnitrilu (zo stupňa 3, 102 mg, 0,28 mmol), oxidu platičitého (jedna dávka), chloroformu (0,5 ml) v etanole (15 ml) sa pri teplote miestnosti mieša pod atmosférou vodíka (0,45 MPa). Po 8 hodinách sa reakčná zmes prefiltruje cez vrstvu Celitu a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa suspenduje v dichlórmetáne (10 ml). K dichlórmetánovej suspenzii sa pri teplote miestnosti pridá p-toluénsulfonyl01-762-03-Ma
206 izokyanát (0,3 ml, 1,96 mmol) a trietylamín (0,3 ml, 2,1 mmol). Po 0,5 hodine sa zmes skoncentruje. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (100 ml) a dichlórmetánový roztok sa premyje 10% vodnou kyselinou citrónovou (50 ml), vodou (50 ml) a vodným chloridom sodným (50 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Zvyšok sa prečistí prepara tívnou TLC pri použití zmesi etylacetátu a hexánu (2:1) ako elučného činidla. Získa sa 62 mg (37 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej pevnej látky: XH-NMR (CDC13) δ 7,83
(1H, s), 7,67 (2H, d, J=9,3 Hz), 7,55 (2H, d, J=9, 3 Hz) , 7,38
7,22 (4H, m), 7,18 (1H, s), 3,45 (1H, br), 2, 76 (2H, q, J=8,4
Hz) , 2,34 (3H, s) , 1,37 (6H, s), 1,31 (3H, t, J=8,2 Hz) .
P r í k 1 a d 10 1
Stupeň 1. Etyl -[4- (4,5-dichlór-2- -nitroanilino )fenyl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 1 z etyl-2,4,5-trichlórnitrobenzénu a 4-aminofenylacetátu. 1H-NMR (CDCI3) δ 9,41 (1H, s), 8,32 (1H, s), 7,37 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (1H, s), 7,22 (2H, d, J=8,3 Hz), 4,19 (2H, q, J=7,l Hz), 3,66 (2H, s), 1,29 (3H, t, J=7,1 Hz) .
Stupeň 2. Etyl-[4-(2-Amino-4,5-dichlóraniiino)fenyl]acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 28 z etyl [4-(4,5-dichlór-2-nitroanilino)fenyl]acetátu (zo stupňa 1). XH-NMR (CDC13) δ 7,16 (1H s), 7,15 (2H, d, J=7,5 Hz), 6,86 (1H, s), 6,72 (2H, d, J=7,l Hz), 5,12 (1H, br.s), 4,15 (2H, q, J=7,0 Hz), 3,79 (2H, br), 3,54 (2H, s), 1,26 (3H, t, J=7,l Hz).
Stupeň 3. Etyl [4-(5,6-dichlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]acetát
01-762-03-Ma
207
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z etyl [4-(2-amino-4,5-dichlóranilino)fenyl]acetátu (zo stupňa 2) a propionylchloridu. 1H-NMR (CDCls) δ 7,84 (1H, s), 7,52 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,19 (1H, s), 4,22 (2H, q, J=7,l Hz), 3,75 (2H, s), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,32 (3H, t, J=7,1 Hz).
Stupeň 4. [4-(5,6-Dichlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]octová kyselina
K miešanému roztoku etyl-[4-(5,6-dichlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]acetátu (zo stupňa 3, 1,30 g, 3,4 mmol) v metanole sa pri teplote miestnosti pridá 2M vodný hydroxid sodný (3,4 ml). Po 1 hodine sa reakčná zmes skoncentruje a zvyšok sa zriedi vodou (200 ml). Vodná zmes sa premyje dietyléterom (100 ml). Vodná vrstva sa okyslí 2M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje zmesou etylacetátu a tetrahydrofuránu (1:1 objemovo, 300 ml). Organický extrakt sa premyje vodou (200 ml) a vodným chloridom sodným (200 ml), vysuší síranom horečnatým a odstráni sa rozpúšťadlo. Získa sa 1,02 g (86 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bieleho prášku: XH-NMR (CDC13) δ 7,94 (1H, s), 7,56-7,45 (4H, m), 7,26 (1H, s), 3,72 (2H, s), 2,72 (2H, q, J=7,3 Hz), 1,22 (3H, t,
J=7,5 Hz).
Stupeň 5. 2-[4-(5,6-Dichlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]acetamid
Zmes [4-(5,6-dichlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]octovej kyseliny (zo stupňa 4, 0,81 g, 2,3 mmol) a tionylchloridu (10 ml) sa 0,5 hodiny mieša a potom skoncentruje. K zvyšku sa pridá hydroxid amónny (28% NH3 vo vode, 50 ml). Výsledná zmes sa extrahuje zmesou etylacetátu a tetrahydrofuránu (1:1 objemovo, 200 ml). Extrakt sa premyje vodným chloridom sodným (2 x 100 ml), vysuší síranom horečnatým a
01-762-03-Ma
208 skoncentruje. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (20:1) ako elučného činidla. Získa sa 349 mg (44 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme žltej pevnej látky: XH-NMR (CDC13) δ 7,93 (IH, s), 7,58 (IH, br), 7,51 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,47 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,27 (IH, s), 7,00 (IH, br), 3,51 (2H, s), 2,71 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,21 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 6. 2-[4-(5,6-Dichlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]-N-({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino)karbonyl)acetamid
Zmes 2-[4-(5,6-dichlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]acetamidu (zo stupňa 5, 105 mg, 0,30 mmol), p-toluénsulfonylizokyanátu (0,07 ml, 0,45 mmol), toluénu (10 ml) a tetrahydrofuránu (5 ml) sa zahrieva k spätnému toku. Po 6 hodinách sa k zmesi pridá ďalší p-toluénsulfonylizokyanát (0,1 ml). Reakčná zmes sa 3 hodiny zahrieva, potom ochladí, nechá stáť 2 dni pri teplote miestnosti a skoncentruje. Zvyšok sa prečistí preparatívnou TLC pri použití etylacetátu ako elučného činidla. Získa sa 150 mg (92 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bezfarbej amorfnej pevnej látky: ^-NMR (CDCI3) δ 9,78 (IH, s), 7,95 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,84 (IH, s), 7,54 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,18 (IH, s), 3,78 (2H, s), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz),
2.41 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz).
Príklad 102
5, 6-Dichlór-l-(4-{2-[({ [(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[4 -(5,6-Dichlór-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylformiát
Zmes 2-[(4,5-dichlór-2-anilino)fenyl]etanolu (450 mg,
1.42 mmol) a kyseliny mravčej (7 ml) sa 4 hodiny mieša pri
01-762-03-Ma
209 teplote spätného toku, potom ochladí a zalkalizuje 2M vodným hydroxidom sodným. Výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom (50 ml). Extrakty sa vysušia síranom horečnatým. Získa sa 480 mg (kvánt.) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme hnedého oleja: ’h-NMR (CDC13) δ 8,10 (1H, s), 8,08 (1H, s), 7,95 (1H, s), 7,61 (1H, s), 7,49-7,41 (4H, m), 4,47 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,10 (2H, t, J=6,8 Hz).
Stupeň 2. 2-[4-(5, 6-Dichlór-lH-benzimidazol-l-fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-[4-(5,6-dichlór-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylformiátu (zo stupňa 1). 1H-NMR (CDCI3) δ 8,08 (1H, s), 7,96 (1H, s), 7,61 (1H, s), 7,49-7,40 (4H, m), 3,97 (2H, q, J=6,4 Hz), 2,99 (2H, t, J=6,4 Hz).
Stupeň 3. 2-[4-(5, 6-Dichlór-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylazid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 26 z 2-[4-(5,6-dichlór-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etanolu (zo stupňa 2). MS (El) m/z 332 (M+) .
Stupeň 4. 2-[4-(5, 6-Dichlór-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 9 príkladu 1 z 2-[4-(5,6-dichlór-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylazidu (zo stupňa 3). ’H-NMR (CDC13) δ 8,09 (1H, s), 7,96 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,45-7,38 (4H, m), 3,06 (2H, m), 2,87 (2H, t, J=6,6 Hz).
Stupeň 5. 5,6-Dichlór-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazol
01-762-03-Ma
210
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 2-[ 4-(5,6-dichlór-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylamínu (zo stupňa 3). XH-NMR (CDC13) δ 8,11 (1H, s), 7,96 (1H, s), 7,72 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,58 (1H, s) 7,38 (4H, s), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,72 (1H, m), 3,56 (2H, q, J=6,9 Hz), 2,92 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,38 (3H, s).
Príklad 103
Sodná soľ 5, 6-dichlór-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazolu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 2 z 5,6-dichlór-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-ΙΗ-benzimidazolu (z
príkladu 102) . XH-NMR (DMSO-de) δ 8, 55 (1H, s), 7,97 (1H, s),
7,71 (1H, s), 7,50-7,44 (4H, m), 7,29 (2H, d J=8,4 Hz), 7,01
(2H, d, J=8,4 Hz), 3,02 (2H, m), 2,61 (2H, m), 2,16 (3H, s);
IR (KBr) vmax 1601, 1516, 1487, 1450, 1128, 1084 cm1.
Príklad 1 0 4
6-Chlór-5-trifluórmetyl-1-(4 — {2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-IH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[(5-Chlór-4-trifluórmetyl-2-nitroanilino)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 1 z 2,4-dichlór-5-trifluórmetylnitrobenzénu a 4-aminofenyletylalkoholu. XH-NMR (CDC13) δ 9,69 (1H, br.s), 8,58 (1H, s), 7,37 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,19 (1H, s), 3,93 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,94 (2H, t, J=6,4 Hz) .
Stupeň 2. 2-[ (2-Amir.o-5-chlór-4-trifluórmetylanilino) fenyl] etanol
01-762-03-Ma
211
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 28 z 2-[(5-chlór-4-trifluórmetyl-2-nitroanilino)fenyl]etanolu (zo stupňa 1). 1H-NMR (CDC13) δ 7,17-7,15 (3H, m), 7,05 (1H, s), 6,92-6,88 (2H, m), 5,48 (1H, br.s), 3,85 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,83 (2H, t, J=6,6 Hz).
Stupeň 3. 2-[4-(6-Chlór-2-etyl-5-trifluórmetyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylpropionát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 2-[(2-amino-5-chlór-4-trifluórmetylanilino)fenyl]etanolu (zo stupňa 2) a propionylchloridu. MS (EI) 424 (M+) .
Stupeň 4. 2-[4-(6-Chlór-2-etyl-5-trifluórmetyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-[4-(6-chlór-2-etyl-5-trifluórmetyl-lH-benzimídazol-l-yl)fenyl]etylpropionátu (zo stupňa 3). 1H-NMR (CDC13) δ 8,11 (1H, s), 7,50 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,21 (1H, s), 4,03-3,98 (2H, m), 3,02 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 5 2-[4-(6-Chlór-2-etyl-5-trifluórmetyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylazid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 26 z 2-[4-(6-Chlór-2-etyl-5-trifluórmetyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etanolu (zo stupňa 4). 1H-NMR (CDCI3) δ 8,11 (1H, s), 7,49 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,20 (1H, s), 3,63 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,4 Hz).
Stupeň 6. 2-[4-(6-Chlór-2-etyl-5-trifluórmetyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylamín
01-7 62-03-Ma
212
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 9 príkladu 1 z 2-[4-(6-chlór-2-etyl-5-trifluórmetyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylazidu (zo stupňa 5). 1H-NMR (CDC13) δ 8,11 (1H, s), 7,45 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,297,26 (2H, m), 7,23 (1H, s), 3,11 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,92 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 7. 2-Etyl-6-chlór-5-trifluórmetyl-l-(4-(2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl) -1H-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 2-[ 4-(6-chlór-2-etyl-5-trifluórmetyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylamínu (zo stupňa 6). XH-NMR (CDCI3) δ 8,09 (1H, s), 7,74 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,42 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,30-7,26 (4H, m), 7,18 (1H, s), 6,76 (1H, m), 3,59 (2H, q, J=7,0 Hz), 2,96 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
Príklad 105
Sodná sol 6-chlór-5-trifluórmetyl-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl ) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazolu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 2 z 2-etyl-6-chlór-5-trifluórmetyl-l-(4-{2-[({ [(4-metylfenyl)sulfonyl]amino]karbonyl)amino] etyl}-fenyl)-IH-benzimidazolu (z príkladu 104). 1H-NMR (DMSO-dô) δ 8,15 (1H, s), 7,59 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,46-7,39 (4H, m), 7,33 (1H, s), 7,12 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,15 (2H, m), 2,78-2,71 (4H, m), 1,24 (3H, t, J=7,5 Hz); IR (KBr) vMX 1601, 1518, 1431,
1398, 1348, 1306, 1128, 1084 cm'1.
01-762-03-Ma
213
Príklad 106
4-(6-Chlór-2-etyl-5-trifluormetyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z 2-[4-(6-chlór-2-etyl-5-trifIuórmetyl-1H-benzimidazol-l-yl)fenyl]etanolu (zo stupňa 4 príkladu 104). Teplota topenia:170 až 173°C; 1H-NMR (CDC13) δ 8,12 (1H, s),
7,94-7,91 (2H, m), 7,41 -7,24 (6H, m) 7,19 (1H, s), 4,39 (2H,
t, J=6,8 Hz), 3,04 (2H, t, J=6,8 Hz) Γ 2,78 (2H, q, J=7, 6 Hz) ,
2,44 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,6 Hz) ; IR (KBr) vmax 1746, 1518,
1342, 1232, 1159, 1132, 108 6 cm’1
Príklad 107
Sodná sol 4-(6-chlór-2-etyl-5-trifiuórmetyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamátu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 2 z 4-(6-chlór-2-etyl-5-trifIuórmetyl-1H-benzimidazol-l-yl)fenetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamátu (z príkladu 106). ^-NMR (DMSO-d6) δ 8,15 (1H, s), 7,59 (2H, d, J=8,l Hz), 7,47 (4H, s), 7,34 (1H, s), 7,15 (2H, d, J=8,l Hz), 3,96 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,86 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,75 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,28 (3H, s), 1,24 (3H, t, J=7,4 Hz).
Príklad 108
5-Chlór~6-metyl-l-(4—{2—[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyljfenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[(4-Chlór-5-metyl-2-nitroanilino)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 1 z 2,5-dichlór-4-metylnitrobenzénu a
4-aminofenyletylalkoholu. ^-NMR (CDC13) δ 9,40 (1H, s), 8,20
01-762-03-Ma
214 (1H, s), 7,31 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,21 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,05 (1H, s), 3,93-3,91 (2H, m), 2,91 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,29 (3H, s)
Stupeň 2. 2-[(2-Amino-4-chlór-5-metylanilino)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 28 z 2-[(4-chlór-5-metyl-2-nitroanilino)fenyl]etanolu (zo stupňa 1). XH-NMR (CDC13) δ 7,06 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,93 (1H, s), 6,79 (1H, s), 6,67 (2H, d, J=8,6 Hz), 3,80 (2H, d, J=6,4 Hz), 2,77 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,21 (3H, s) .
Stupeň 3. 2-[4-(5-Chlór-2-etyl-6-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylpropionát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 2-[(2-amino-4-chlór-5-metylanilino)fenyl]etanolu (zo stupňa 2) a propionylchloridu. MS (EI) m/z 370 (M+) .
Stupeň 4. 2-[4-(5-Chlór-2-etyl-6-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-[4-(5-chlór-2-etyl-6-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylpropionátu (zo stupňa 3). XH-NMR (CDCI3) δ 7,74 (1H, s), 7,47 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,93 (1H, s), 4,00 (2H, t, J=6, 6 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,39 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 5. 2-[4-(5-Chlór-2-etyl-6-metyl-lH-benzimídazol-l-yl)fenyl]etylazid
Zlúčenina uvedené v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 26 z 2-(4-(5-chlór-2-etyl-6-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etanolu (zo stupňa 4). 1H-NMR (CDC13)
01-762-03-Ma
215 δ 7,75 (1H, s), 7,45 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz) 7,27 (1H, s), 3,62 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,02 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,40 (3H, t), 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 6. 2-[4-(5-Chlór-2-etyl-6-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl)etylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 9 príkladu 1 z 2-[4-(5-chlór-2-etyl-6-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylazidu (zo stupňa 5). XH-NMR (CDC13) δ 7,75 (1H, s), 7,42 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,93 (1H, s), 3,10 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,90 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,40 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 7. 2-Etyl-5-chlór-6-metyl-l-(4-{2-[([[(4-metylfenyl) sulfonyl]amino]karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 2-[4-(5-chlór-2-etyl-6-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylamínu (zo stupňa 6). XH-NMR
(CDC13) δ 7,75-7,72 (3H, m), 7,38-7,23 (6H, m), 6,91 (1H, s) ,
6,73-6,69 (1H, m) , 3, 62-3,55 (2H, m), 2, 94 (2H, t, J=6,8 Hz) ,
2,75 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,40 (3H, s), 2,37 (3H, s), 1,30 (3H,
t, J=7,6 Hz) .
P r í k 1 a d 1 0 9
Sodná sol 5-chlór-6-metyl-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino)karbonyl)amino]etyl)fenyl)-ΙΗ-benzimidazolu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 2 z 2-etyl-5-chlór-6-metyl-l-(4-{2-[([[(4 -metyifenyl)sulfonyl]amino]karbonyl)amino]etyl}fenyl)—lH—
-benzimidazolu (z príkladu 108). 1H-NMR (DMSO-dg) δ 7,68 (1H,
s), 7,60 (2H, d, J=8,l Hz), 7,41-7,35 (4H, m), 7,13 (2H, d,
01-762-03-Ma
216
J=8,l Hz), 7,05 (1H, s), 3,17-3,15 (2H, m), 2,75-2,65 (4H, m), 2,34 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,20 (3H, t, J=7,5 Hz); IR (KBr) vmax 1599, 1516, 1456, 1402, 1128, 1084, 1001 cirf1.
Príklad 110
6-Chlór-2-etyl-l- (4-(2-((( [(4-merylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-5-[(metylsulfonyl)amino]-1H-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[ 4-( 5-Chlór-2,4-dínitroanilino)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 1 z 2,4-dichlór-l,5-dinitrobenzénu a 4-aminofenyletylalkoholu. 1H-NMR (CDC13) δ 9,81 (1H, br.s),
9,07 (1H, 7,17 (1H,
Stupeň 2. 2-[4-(2-Amino-5-chlór-4-nitroanilino) fenyl] etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 40 z 2- [4-(5-chlór-2,4-dinitroanilino)fenyl]etanolu (zo stupňa 1). 1H-NMR (CDCI3) δ 7,54 (1H,
Stupeň 3. 2-[4-( 6-Chlór-2-etyl-5-nitro-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]etylpropionát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 2-[4-(2-amino-5-chlór-4-nitroanilino)fenyl]etanolu (zo stupňa 2) a propionylchloridu. TLC
Rf=0,8 (hexán/etylacetát=l:2).
Stupeň 4. 2-[4-(6-Chlór-2-etyl-5-nitro-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etanol
01-762-03-Ma
217
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-[4-(2-amino-5-chlór-4-nitroanilino)fenyl]etylpropionátu (zo stupňa 3)
8,34 (IH, s), 7,50 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,28
7,19 (IH, s), 4,00 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,02
2,79 (2H, q, J=7,6 Hz) , 1,62 (IH, s) 1,36
. 1H-NMR (CDC13) δ (2H, d, J=8,0 Hz), (2H, t, J=6,3 Hz), (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 5. 6-Chlór-l-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-etyl-5-nitro-lH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 1 z 2-[4-(6-chlór-2-etyl-5-nitro-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etanolu (zo stupňa 4). 1H-NMR (CDC13) δ 8,34 (IH, s), 7,50 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,19 (IH, s), 3,84 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,22 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 6. 6-Chlór-l-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-5-ylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 4 príkladu 89 z 6-chlór-l-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-etyl-5-nitro-lH-benzímidazolu (zo stupňa 5). 1H-NMR
(CDC13) δ 7,43 (2H, d, J=8,6 Hz) , 7,29 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,16
(IH, s), 7,02 (IH, s), 3,96 (2H, br. s) , 3,81 (2H, t, J=7, 1
Hz), 3,19 (2H, t, J=7, 1 Hz), 2,74 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,33 (3H,
t, J=7,5 Hz).
Stupeň 7. N-{6-Chlór-l-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-5-yl}metánsulfónamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 40 z 6-chlór-l-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-5-ylamínu (zo stupňa 6). XH-NMR (CDC13) δ 7,70 (IH, s), 7,55 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,50 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,13 (IH, s), 3,95 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,16 (2H, t,
01-7 62-03-Ma
218
J=7,0 Hz), 2,97 (3H, s), 2,71 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,21 (3H, t,
7,S Hz).
Stupeň 8. N-{l-[4~(2-Azidoetyl)fenyl]-6-chlór-2-etyl-lH-benzímidazol-5-yl}metánsulfónamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu 1 z N-{6-chlór-l-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-5-yl}metánsulfónamídu (zo stupňa
7) . 1H-NMR (CDC13) δ 7,47 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,16 (1H, s), 6,78 (1H, s),3,63 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,983,05 (5H, m), 2,77 <2H, q, J=7,4 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,4 Hz).
Stupeň 9. N-{1-[4-(2-Aminoetyl) fenyl]-6-chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-5-yl}metánsulfónamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 37 z N-(1-[4-(2-azidoetyl)fenyl]-6-chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-5-ylJmetánsulfónamidu (zo stupňa
8) . 1H-NMR (CDCI3) δ 8,03 (1H, s), 7,43 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,17 (1H, s), 3,33 (2H, br.s), 3,08 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,96 (3H, s), 2,88 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 10. 6-Chlór-2-etyl-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-5-[(metylsulfonyl) amino]-lH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z N-{1-[4-(2-aminoetyl)fenyl]-6-chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-5-ylJmetánsulfónamidu (zo stupňa
9) . Teplota topenia: 101 až 123°C; MS (ESI) m/z 590 (M+H)+; ^-NMR (CDCI3) Ô 8,04 (1H, s), 7,73 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,42 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,25-7,33 (4H, m), 7,16 (1H, s), 6,68 (1H, br.s), 3,58 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,93-2,98 (5H, m), 2,77 (2H, q,
01-762-03-Ma
219
J=7,5 Hz), 2,45 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz); IR (KBr) vmax 1654, 1517, 1467, 1336, 1151, 1089, 972 cm'1.
Príklad 111
6-Chlór-2-etyl-l-{4—{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl·}fenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Stupeň 1. 2-Chlór-4-[4-(2-hydroxyetyl)anilino]-5-nitrobenzonitril
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 1 z 2,4-dichlór-5-nitrobenzonitrilu (Grivsky, E. M.; Hitchings, G. H., Ind. Chim. Belge., 1974,
39, 490) a 4-aminofenyletylalkoholu. XH-NMR (CDC13) δ 9,81 (1H,
br. s) , 8, 56 (1H, s) , 7,39 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,23 (2H, d,
J=8,3 Hz) , 7,15 (1H, s), 3,93 (2H, t, J=6,2 Hz) , 2,94 (2H, t,
J=6, 2 Hz) , 1,62 (1H, br.s).
Stupeň 2. 5-Amino-2-chlór-4-[4-(2-hydroxyetyl)anilino]benzonitril
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 28 z 2-chlór-4-[4-(2-hydroxyetyl)anilino]-5-nitrobenzonitrilu (zo stupňa 1). 1H-NMR (CDCI3) δ 7,23 (4H, d, J=8,3 Hz), 6,99-7,33 (2H, m), 3,88 (2H, t, J=6,l Hz), 3,56 (1H, br.s), 2,87 (2H, t, J=6,1 Hz).
Stupeň 3. 2-[4-(6-Chlór-5-kyano-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylpropionát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 5-amino-2-chlór-4-[4-(2-hydroxyetyl)anilino]benzonitrilu (zo stupňa 2) a propionylchloridu. TLC Rf=0,5 (hexán/etylacetát=l:2) .
Stupeň 4. 6-Chlór-2-etyl-l-[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]-ÍH-benzimidazol-5-karbonitril
01-762-03-Ma
220
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-[4-(6-chlór-5-kyano-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylpropionátu (zo stupňa 3). 1H-NMR (CDC13) δ 8,04 (1H, s), 7,52 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,19 (1H, s), 4,02 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 5. 6-Chlór-2-etyl-l-[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-karboxamid
K zmesi 6-chlór-2-etyl-l-[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]-1H-benzimidazol-5-karbonitrilu (zo stupňa 4, 2,4 g, 7,4 mmol), dimetylsulfoxidu (0,7 ml, 8,8 mmol) a metanolu (100 ml) sa pridá 30% vodný peroxid vodíka (1,3 ml, 11 mmol)a 0,2M vodný hydroxid sodný (0,7 ml, 0,14 mmol). Výsledná zmes sa 2 hodiny mieša pri 50°C a potom sa z nej odstráni rozpúšťadlo.
Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší pri zníženom tlaku. Získa sa 1,9 g (76 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme svetlej ružovej pevnej látky: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,69 (1H, br.s), 7,61 (1H, s), 7,33-7,40 (4H, m), 6,95 (1H, s), 4,64 (1H, br.s), 3,59 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,74 (2H, t,
J=6,4 Hz), 2,62 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,11 (3H, t, J=7,4 Hz).
Stupeň 6. 6-Chlór-l-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 1 z 6-chlór-2-etyl-l-[4-(2-hydroxyetyl) fenyl] -lH-benzimidazol-5-karboxamidu (zo stupňa 5). 1H-NMR (DMSO-dg) δ 7,71 (1H, br.s), 7,62 (1H, s), 7,36-7,47 (5H, m), 6,95 (1H, s) 3,85 (2H, t, J=7,l Hz), 3,06 (2H, t, J=7,l Hz), 2,63 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,11 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 7. 1-[4-(2-Azidoetyl)fenyl]-6-chlór-2-etyl-lH-benzimídazol-5-karboxamid
01-762-03-Ma
221
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu 1 z 6-chlór-l-[4-(2-chlóretyl)fenylj-2-etyl-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (zo stupňa 6). ^-NMR (DMSO-d6) δ 7,80 (1H, br.s), 7,71 (1H, s), 7,46-7,57 (5H, m), 7,04 (1H, s), 3,65 (2H, t, J=6, 9 Hz), 2,98 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,72 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,21 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 8. 1-[4-(2-Aminoetyl)fenyl]-6-chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 37 z 1-[4-(2-azidoetyl)fenyl]-6-chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (zo stupňa 7). 1H-NMR (CDC13) δ 7,80 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,39-7,50 (5H, m) 7,08 (1H, s), 2,49-2,89 (6H, m), 1,21 (3H, t, J=7,4 Hz).
Stupeň 9. 6-Chlór-2-etyl-l-(4—(2—[(([(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 1-[4-(2-aminoetyl)fenyl]-6-chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (zo stupňa 8). Teplota topenia: 152 až 163°C; MS (ESI) m/z 540 (M+H)+; XH-NMR (DMSO-dg) δ 7,81 (1H, br.s), 7,72-7,75 (3H, m), 7,51 (1H, br.s), 7,33-7,44 (6H, m), 7,06 (1H, s), 3,26 (2H, br.s), 2,682,80 (4H, m), 2,34 (3H, s), 1,23 (3H, t, J=7,5 Hz); IR (KBr) vmax 3395, 1664, 1519, 1396, 1161, 1089, 991 cm'1.
Príklad 112
6-Chlór-2-etyl-1- (4-{2- [ ({ [(4-metylfenyl)sulfonyl]amino)karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxylová kyselina
Zmes 6-chlór-2-etyl-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl] amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazol-501-762-03-Ma
222
-karboxamidu (z príkladu 111, 140 mg, 0,26 mmol) a hydroxidu draselného (63 mg, 0,8 mmol) v metanole (10 ml) sa 1 deň mieša pri 100°C a potom naleje do vody. Vodná zmes sa okyslí 2M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje etylacetátom (50 ml). Organická vrstva sa premyje vodným chloridom sodným (30 ml), vysuší síranom sodným a skoncentruje. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (10:1) ako elučného činidla. Získa sa 36 mg (25 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej pevnej látky. Teplota topenia: 145 až 150°C; MS (ESI) m/z 541 (M+H)+; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,10 (IH, s), 7,76 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,36-7,47 (6H, m), 7,10 (IH, s) 3,28 (2H, m), 2,69-2,81 (4H, m), 2,34 (3H, s), 1,24 (3H, t, J=7,5 Hz); IR (KBr) vmax : 3450, 1701, 1517, 1340, 1163, 1091, 900 cm'1.
Príklad 113
N-[ 6-Chlór-2-etyl-1- {4—{2—[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-yl]acetamid
Stupeň 1. N-{6-Chlór-l-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-5-yl)acetamid
K roztoku 6-chlór-l-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-5-ylamínu (zo stupňa 6 príkladu 110, 100 mg,
0,3 mmol) v pyridíne (7 ml) sa pri 0°C pod atmosférou dusíka prikvapká acetylchlorid (0,03 ml, 0,33 mmol). Reakčná zmes sa 1,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom naleje do vody (20 ml). Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (50 ml). Organická vrstva sa premyje 2M vodným hydroxidom sodným (30 ml) a vodným chloridom sodným, vysuší síranom sodným a odstráni sa z nej rozpúšťadlo. Surový produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi hexánu a etylacetátu (1:3) ako elučného činidla. Získa sa 110 mg (98 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej pevnej látky. 1H-NMR (CDC13) δ 8,66 (IH, s), 7,56 (IH, br.s), 7,45 (2H, d,
01-762-03-Ma
223
J=8,2 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,12 (1H, s), 3,82 (2H, t, J=7,l Hz), 3,19 (2H, t, J=7,l Hz), 2,77 (2H, q, J=7,6 Hz),
2,26 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 2. N-{l-[4-(2-Azidoetyl)fenyl]-6-chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-5-yl}acetamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu 1 z N-{6-chlór-l-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-5-yl}acetamidu (zo stupňa 1). ^-NMR (DMSO-dg) δ 8,66 (1H, s), 7,55 (1H, br.s), 7,45 (2H, d,
J=8,l Hz), 7,30 (2H, d, J=8,l Hz), 7,11 (1H, s), 3,62 (2H, t,
J=7,l Hz), 3,02 (2H, t, J=7,l Hz), 2,76 (2H, q, J=7,6 Hz),
2,26 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 3. N-{1-[4-(2-Aminoetyl)fenyl]-6-chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-5-yl}acetamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 37 z N-{1-[4-(2-azidoetyl)fenyl]-6-chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-5-yl}acetamidu (zo stupňa 2). XH-NMR (CDC13) δ 8,66 (1H, s), 7,55 (1H, br.s), 7,42 (2H, d, J=6,6 Hz), 7,27-7,29 (2H, m), 7,12 (1H, s), 3,08 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,88 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,75 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,26 (3H, s) , 1,34 (3H, t, J=7,4 Hz) .
Stupeň 4. N-[6-Chlór-2-etyl-l-(4—{2—[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-yl]acetamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z N-{1-[4-(2-aminoetyl)fenyl·]-6-chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-5-yl}acetamidu (zo stupňa 3). Teplota topenia: 125 až 133°C; MS (ESI) m/z 554 (M+H)+; XH-NMR (CDC13) δ 8,64 (1H, s), 7,74 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,55 (1H, br.s), 7,25-7,39 (1H, s), 7,08 (1H, s), 3,53-3,61 (2H, m),
01-762-03-Ma
224
2,94 (2H, t, J=7,l Hz), 2,75 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,41 (3H, s),
2,27 (3H, s), 1,32 (3H, t, J=7,4 Hz); IR (KBr) vmax 3390, 1676, 1517, 1240, 1161, 1089, 1018, 972 cm1.
Príklad 114
6-Etyl-5-(4-{2-[ ({ [ (4-metylfenyl)sulfonyl]amino)karbonyl)amino]etyl}fenyl)-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazol
Stupeň 1. 2-{4-[(6-Nitro-l,3-benzodioxol-5-yl)amino]fenyl}etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 45 z 5-amino-6-nitro-l, 3-benzodioxolu a 4-brómfenyletylalkoholu. ^-NMR (CDCI3) δ :10,07 (1H, br.s), 7,62 (1H, s), 7,29 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,5 Hz),
6,58 (1H, s), 5,98 (2H, s), 3,90 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,90 (2H, t, J=6,6 Hz).
Stupeň 2. 2-{4-[(6-Amino-l,3-benzodioxol-5-yl)amino]fenyl}etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 28 z 2-{4-[(6-nitro-l,3-benzodioxol-5-yl)amino]fenyl}etanolu (zo stupňa 1). 1H-NMR (CDC13) δ 7,26 (1H, s), 7,04 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,60 (2H, d, J-8,2 Hz), 6,39 (1H, s), 5,87 (2H, s), 4,96 (1H, br.s), 3,80 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,64 (2H, br.s), 2,76 <2h, t, J=6,4 Hz).
Stupeň 3. 2-[4-(6-Etyl-5H-[1,3]dioxol[4,5-f]benzimidazol-5-yl)fenyl]etylpropionát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 2-{4-[ (6-amino-l,3-benzodioxol-5-yl)amino]fenyl}etanolu (zo stupňa 2) a propionylalkoholu.
TLC Rf=0,5 (hexán/etylacetát=l:2).
01-762-03-Ma
225
Stupeň 4. 2-[4-(6-Etyl-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazol-5-yl)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-{4-[(6-amino-l,3-benzodioxol-5-yl)amino]fenyl}etylpropionátu (zo stupňa 3). 1H-NMR (CDC13) δ
7,43 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,19 (IH, s) ,
6, 53 (IH, s), 5,94 (2H, s), 3,98 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,99 (2H,
t, J= 6,4 Hz), 2,73 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,31 (3H, t, J=7,4 Hz) .
Stupeň 5. 5-[4-(2-Chlóretyl)fenyl]-6-etyl-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 1 z 2-[4-(6-etyl-5H-[1, 3]dioxolo[4,5-f] benzimidazol-5-yl)fenyl]etanolu (zo stupňa 4). 1H-NMR (CDCI3) δ 7,42 (2H, d, J=8,l Hz), 7,28 (2H, d, J=8,l Hz), 7,19 (IH, s), 6,54 (IH, s), 5,94 (2H, s), 3,81 (2H, t, J=7,l Hz), 3,19 (2H, t, J=7,l Hz), 2,72 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,31 (3H, t, J=7, 6 Hz).
Stupeň 6. 2-[4-(6-Etyl-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazol-5-yl)fenyl]etylazid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu 1 z 5-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-6-etyl-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazolu (zo stupňa 5). XH-NMR (CDCI3) δ 7,42 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,19 (IH, s), 6,53 (IH, s), 5,93 (2H, s), 3,60 (2H, t, J=7,l Hz), 3,00 (2H, t, J=7,l Hz), 2,73 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,31 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 7. 2-[4-(6-Etyl-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazol-5-yl)fenyl]etylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 9 príkladu 1 z 2-[4-(6-etyl-5H-[1,3]dioxolo[4,501-762-03-Ma
226
-f]benzimidazol-5-yl)fenyl]etylazidu (zo stupňa 6). XH-NMR (CDC13) δ 7,40 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,22-7,28 (2H, m), 7,19 (1H, s), 6,54 (1H, s), 5,93 (2H, s), 3,05 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,86 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,73 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,31 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 8. 6-Etyl-5-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 2-[4-(6-etyl-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazol-5-yl)fenyl]etylamínu (zo stupňa 7). MS (ESI) m/z 507 (M+H)+; XH-NMR (DMSO-d6) δ 7,75 (2H, d, J=8,l Hz), 7,35-7,37 (6H, m), 7,16 (1H, s), 6,55 (1H, s), 5,97 (2H, s), 2,76 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,65 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,50 (2H, br.s), 2,34 (3H, s), 1,18 (3H, t, J=7,6 Hz).
Príklad 115
Sodná sol 6-etyl-5-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazolu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 2 z 6-etyl-5-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazolu (z príkladu 114). Teplota topenia:140 až 155°C; IR (KBr) vraax 3384, 2873, 1600, 1519, 1460, 1155, 1128, 1085,
1037, 945, 813 cm’1.
Príklad 116
01-762-03-Ma
227
2-Etyl-1-(4 — {2 —[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino)karbonyl)amino]etyl}fenyl) - 6,7-dihydro-lH-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazol
Stupeň 1. 7-Nitro-2,3-dihydro-l, 4-benzodioxín-6-amín
K zmesi 6,7-dinitro-2,3-dihydrobenzo[1, 4 ] dioxínu (Takakis, I. M.; Hadjimihalakis, P.M. J. Heterocyclic. Chem., 1991, 28, 625., 13 g, 57,8 mmol) a kyseliny octovej (150 ml) sa pri teplote miestnosti pridá železný prach (9,6 g, 172,5 mmol). Vzniknutá zmes sa 30 minút zahrieva k spätnému toku, potom ochladí a prefiltruje cez vrstvu Celitu. Filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi hexánu a etylacetátu (elučný gradient cd 1:1 do 1:2). Získa sa 3,22 g (28 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme oranžovej pevnej látky: XH-NMR (CDC13) δ 7,67 (IH, s), 6,23 (IH, s), 5,85 (2H, br.s), 4,19-4,33 (4H, m).
Stupeň 2. 2-{4-[(7-Nitro-2,3-dihydro-l, 4-benzodioxin-6-yl)amino]fenyl}etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 45 z 7-nitro-2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-6-amínu (zo stupňa 1) a 4-brómfenyletylalkoholu. 1H-NMR (CDCI3) δ 7,77 (IH, s), 7,26 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,64 (IH, s), 4,20-4,31 (4H, m), 3,89 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,88 (2H, t, J=6,4 Hz).
Stupeň 3. 2-{4-[(7-Amino-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)amino]fenyljetanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 28 z 2-{4-[(7-nitro-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)amino]fenyl}etanolu (zo stupňa 2). 1H-NMR (CDCI3) δ 7,02-7,05 (2H, m), 6,62-6,65 (3H, m), 6,33 (IH, s),
O i — 762-03-Ma
228
5,00 (1H, br.s), 4,15-4,24 (4H, m), 3,79 (2H, r, J=6,6 Hz), 3,53 (2H, br.s), 2,76 (2H, t, J=6,6 Hz).
Stupeň 4. 2-[4-(2-Etyl-6,7-dihydro-lH-[1,4]dicxino[2,3-f]benzimidazol-l-yl)fenyl]etylpropionát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 2-{4-[(7-amino-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)amino]fenyl}etanolu (zo stupňa 3) a propionyichloridu. TLC Rf=0,5 (hexán:etylacetát=l:2).
Stupeň 5. 2-[4-(2-Etyl-6,7-dihydro-lH-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazol-l-yl)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-{4-[(7-amino-2,3-dihydro-l,4 -benzodioxin-6-yl)amino]fenyl}etylpropionátu (zo stupňa 4). XH-NMR (CDC13) δ 7,42 (2H, d, J=8,l Hz), 7,25-7,28 (3H, m),
6,58 (1H, s), 4,21-4,27 (4H, m) 3,97 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,98 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,74 (2H, q, J=7,3 Hz), 1,31 (3H, t, J=7,3 Hz) .
Stupeň 6. 1-[4-(2-Chlóretyl)fenyl]-2-etyl-6,7-dihydro-lH-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 1 z 2-[4-(2-etyl-6,7-dihydro-lH-[ 1,4] dioxino[2,3-f]benzimidazol-l-yl)fenyl]etanolu (zo stupňa 5). ’H-NMR (CDCI3) δ 7,40 (2H, d, J=8,l Hz), 7,26-7,39 (3H, m),
6,58 (1H, s), 4,25 (4H, s), 3,80 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,20 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,74 (2H, q, J=7,6Hz), 1,31 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 7. 2-[4-(2-Etyl-6,7-dihydro-lH-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazol-l-yl)fenyl]etylazid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu 1 z 1-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-etyl01-762-03-Ma
229
-6,7-dihydro-lH-[1, 4]dioxino[2,3-f]benzimidazolu (zo stupňa 6). 1H-NMR (CDC13) δ 7,40 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,24-7,29 (3H, m), 6,57 (1H, s), 4,21-4,26 (4H, m), 3,59 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,99 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,73 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,30 (3H, t, J=7,5 Hz) .
Stupeň 8. 2-[4-(2-Etyl-6,7-dihydro-lH-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazol-l-yl)fenyl]etylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 9 príkladu 1 z 2-[4- (2-etyl-6,7-dihydro-1H-[ 1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazol-l-yl)fenyl]etylazidu (zo stupňa 6). hi-NMR (CDCI3) δ 77,40 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,24-7,27 (3H, m), 6,62 (1H, s), 4,21 (4H, s), 3,24-3,26 (2H, m), 3,11 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,72 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,30 (3H, t, J=7,4 Hz).
Stupeň 9. 2-Etyl-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-6,7-dihydro-lH-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 2-[4-(2-etyl-6,7-dihydro-lH-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazol-l-yl)fenyl]etylamínu (zo stupňa 8). MS (ESI) m/z 521 (M+H)+; 1H-NMR (CDC13) δ 7,76 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,18-7,31 (7H, m), 6,64 (1H, br.s), 6,56 (1H, br.s), 4,24 (4H, s), 3,56 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,90 (2H, t,
J=6,9 Hz), 2,70 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,41 (3H, s), 1,27 (3H, t, J=7,6 Hz).
Príklad 117
Sodná soľ 2-etyl-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-6,7-dihydro-ÍH-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazolu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom, opísaným v príklade 2 z 2-etyl-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfo31-7 62 - 03 -Ma
230 nyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl) - 6,7-dihydro-1H-[l,4]dioxino[2,3-f]benzimidazolu (z príkladu 116). Teplota topenia: 162 až 173°C; XH-NMR (DMSO-d6) δ 7,83 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,58 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,54 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,29 (1H, s), 6,68 (1H, s), 4,42 (4H, s), 3,38 (2H, br.s), 2,94 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,86 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,49 (3H, s), 1,39 (3H, t, J=7,6 Hz); IR (KBr)vmax 3360, 2875, 1596, 1516, 1468, 1335, 1167, 1130, 1064, 920 cm’1.
Príklady 118 až 161
Ďalej uvedené zlúčeniny sa pripravia nasledujúcim spôsobom: K roztoku zodpovedajúceho sulfónamidu dostupného na trhu (0,05 mmol) v dimetylformamide (1 ml) sa pridá suspenzia hydridu sodného (0,1 mmol) v dimetylformamide (0,5 ml). Vzniknutá zmes sa 5 minút trepe a potom sa k nej pridá roztok fenyl-2-[4-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-3-yl)fenyl]etylkarbamátu (zo stupňa 1 príkladu 18, 7 mg, 0,05 mmol) v dimetylformamide (0,5 ml). Reakčná zmes sa 30 minút trepe pri teplote miestnosti a potom sa z nej pod prúdom dusíka odstráni dimetylformamid. Zvyšok sa rozpustí vo vode (3 ml) a nanesie na 0,5 g/3 ml BondElute SCX. Pevná fáza sa premyje metanolom (5 ml) a potom eluuje 10% HCI v metanole (3 ml). Eluát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise.
Príklad 118
Hydrochlorid 3-(4-(2-( (([(3,4-dichlórfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo(4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 546,6 (M+H)+.
Príklad
119
01-7 62-03-Ma
231
Hydrochlorid 2-etyl-3-{4-[2-({[({3-nitrofenyl}sulfonyl)amino]karbonyl}amino)etyl]fenyl}-5,7-dimetyl-3H-imidazo[ 4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 523,3 (M+H)+.
Príklad 120
Hydrochlorid 3 — (4 —{2 — [ ({[(4-chlórfenyl)sulfonyl]amino)karbonyl)amino]etyljfenyl)-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo· [ 4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 512,5 (M+H)+.
Príklad 121
Hydrochlorid 2—etyl—3—{4—[2—({[((4-nitrofenyl}sulfonyl)amino]karbonyl)amino)etyl]fenyl}-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 523,3 (M+H)+.
Príklad 122
Hydrochlorid N-[4 — ({ [({2 - [4-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidaz( [4,5-b]pyridín-3-yl)fenyl]etyl}amino)karbonyl]amino}sulfonyl)fenyl]-2,2-dimetylpropánamidu
MS (ESI) m/z 577,5 (M+H)+.
Príklad 123
Hydrochlorid 3— (4 — {2— [ (( [ (2-chlórfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyljfenyl)-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazoľ 4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 512,4 (M+H)+.
Príklad 124
01-762-03-Ma
232
Hydrochlorid 3— (4—{2— [ (( [ (3-chlórfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-2-etyl-5,7-dimetyl-3Himidazo[4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 512,5 (M+H)+.
Príklad 125
Hydrochlorid 3-(4-{2 - [ ({ [(5-chlór-2-tienyl) sulfonyl]amino} karbonyl)amino]etyl)fenyl)-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imídazo[ 4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 518,6 (M+H)+.
Príklad 126
Hydrochlorid 3—(4—{2—[({[(5-bróm-2-tienyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imiaazo[ 4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 564,2 (M+H)+.
Príklad 127
Hydrochlorid 2-etyl-3-{4-[2-({[({2-metyl-5-nitrofenyl}sulfonyl)amino]karbonyl}amino)etyl]fenyl}-5, 7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 537,3 (M+H)+.
Príklad 128
Hydrochlorid 3-(4 — {2-[({ [(3,4-dimetoxyfenyl)sulfonyl]amino} karbonyl)amino]etyl)fenyl)-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[ 4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 538,4 (M+H)+.
Príklad 129
01-762-03-Ma
233
Hydrochlorid 3- (4-{2 - [ ({ [ (4-butylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 534,5 (M+H)+.
Príklad 130
Hydrochlorid 2-etyl-3-(4—{2—[({[(4-metoxyfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 508,4 (M+H)+.
Príklad 131
Hydrochlorid 2-etyl-5,7-dimetyl-3-[4-(2— { [({ [5-(fenylsulfanyl)-2-tienyl]sulfonyl}amino)karbonyl]amino]etyl)fenyl]
-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 592,4 (M+H)+.
Príklad 132
Hydrochlorid 3-(4 — {2—[({[(3,5-dichlórfenyl)sulfonyl]amino]karbonyl)amino]etyljfenyl)-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 546,6 (M+H)+.
Príklad 133
Hydrochlorid 3 — (4 — }2—[({[ (2-brómfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 558,0 (M+H) .
Príklad 134
Cl-762-03-Ma
234
Hydrochlorid 3 — (4 — {2—[({ [(4,5-dichlór-2-tienyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 552,6 (M+H)+.
Príklad 135
Hydrochlorid 3— [4—(2—{[({[2-(2,4-dichlórfenoxy)fenyl]sulfonyl}amino)karbonyl]amino}etyl)fenyl]-2-etyl-5,7-dimetyl
-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 638,8 (M+H)+.
Príklad 136
Hydrochlorid 3-(4-(2-[({[(5-chlór-l,3-dimetyl-lH-pyrazol-4yl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-2-etyi-5,7-dimetyl-3H-imidazo(4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 530,3 (M+H)+.
Príklad 137
Hydrochlorid 3— (4—(2—[({[(2,4-dimetyl-1, 3-tiazol-5-yl)sulfonyl]amino)karbonyl)amino]etyl)fenyl)-2-etyl-5, 7-dimetyl
- 3H-imidazo[4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 523,2 (M+H)+.
Príklad 138
Hydrochlorid 3-(4-{2-[({[(4-kyanofenyl)sulfonyl]amino)karbonyl)amino]etyl)fenyl)-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 503,2 (M+H)+.
Príklad 139
C3-762-03-Ma
235
Hydrochlorid 3-(4-{2-[({ [(3,4-difluórfenyl)sulfonyl]amino} karbonyl)amino]etyl}fenyl)-2-ety1-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 514,3 (M+H)+.
Príklad 140
Hydrochlorid 3 - (4-{2-[({[(2,5-dichlór-3-tienyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 552,3 (M+H)+.
Príklad 141
Hydrochlorid N- [5- (( [ ({2-[4—(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo [4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etyl}amino)karbonyl]amino]sulfonyl)-1,3,4-tiadiazol-2-yl]acetamidu
MS (ESI) m/z 543,0 (M+H)+.
Príklad 142
Hydrochlorid 3—{4—[2—({[({4-chlór-3-nitrofenyl]sulfonyl)amino]karbonyl}amino)etyl]fenyl}-2-ety1-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 557,2 (M+H)+.
Príklad 143
Hydrochlorid 3-(4-(2-[({[(4-butoxyfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[ 4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 550,4 (M+H)+.
Príklad 144
01-762-03-Ma
236
Hydrochlorid 3- [4 - (2-( [ ({ [2,6-dichlór-4-(trifluórmetyl)fenyl]sulfonyl}amino)karbonyl]amino}etyl)fenyl]-2-etyl-5,7
-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 614,4 (M+H)+.
Príklad 145
Hydrochlorid 3-(4-(2-((({[4-(1-adamantyl)fenyl]sulfonyl}amino)karbonyl]amino}etyl)fenyl]-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 612,4 (M+H)+.
Príklad 146
Hydrochlorid 3-(4-(2-(({[(4,5-dibróm-2-tienyl)sulfonyl]amino]karbonyl)amino]etyl}fenyl)-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 642,0 (M+H)+.
Príklad 147
Hydrochlorid 2-etyl-5,7-dimetyl-3-[4-(2-([({[5-(2-tienylsulf anyl )-2-tienyl]sulfonyl}amino)karbonyl]amino}etyl)fenyl]
-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 598,2 (M+H)+.
Príklad 148
Hydrochlorid 3-(4-(2-( ({[ (4-terc-butylfenyl)sulfonyl]amino] karbonyl)amino]etyl}fenyl)-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]-pyridínu
MS (ESI) m/z 534,4 (M+H)+.
Príklad 149
01-762-03-Ma
237
Hydrochlorid 3— (4—{2—[({[(4-amino-3-chlórfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyljfenyl·)-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 527,3 (M+H)+.
Príklad 150
Hydrochlorid 2-etyl-5,7-dimetyl-3-(4 — {2 —[({[(2,4,5-trichlórfenyl)sulfonyl]amino)karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3Himidazo[4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 580,4 (M+H)+.
Príklad 151
Hydrochlorid 3- (4-{2-[({[(2,5-dimetoxyfenyl)sulfonyl]amino] karbonyl)amino]etyl}fenyl)-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 538,3 (M+H)+.
Príklad 152
Hydrochlorid 3— (4—{2—[({[(6-etoxy-l,3-benzotiazol-2-yl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]-etyl}fenyl)-2-etyl-5,7-dime tyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 579,1 (M+H)+.
Príklad 153
Hydrochlorid 3—(4 — {2—[({[(2-amino-4-chlórfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl)fenyl)-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 527,2 (M+H)+.
Príklad
4
01-762-03-Ma
238
Hydrochlorid 2-etyl-5,7-dimetyl-3-[4 —(2—{ [({ [5 —(2 — -tienylsulfonyl)-2-tienyl]sulfonyl}amino)karbonyl]amino}etyl)fenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 630,2 (M+H)+.
Príklad 155
Hydrochlorid 3—[4—(2—{[({[2-chlór-5-(trifluórmetyl)fenyl]sulfonyl}amino)karbonyl]amino]etyl)fenyl]-2-etyl-5,7-dimetyl
-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 580,2 (M+H)+.
Príklad 156
Hydrochlorid 3-{4-[2-({ [ (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylsulfonyl)amino]karbonyl}amino)-etyl]fenyl}-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 536,2 (M+H)+.
Príklad 157
Hydrochlorid 2-etyl-5,7-dimetyl-3-[4-(2-( [({ [2-(fenylsulfanyl)fenyl]sulfonyl}amino)karbonyl]amino}etyl)fenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 586,3 (M+H)+.
Príklad 158
Hydrochlorid 3 — (4—{2—[({[(4-chlór-2,5-dimetylfenyl)sulfonyl]amino)karbonyl)amino]etyl]fenyl)-2-etyl-5,7-dimetyl
-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 540,3 (M+H)+.
Príklad 159
01-762-03-Ma
239
Hydrochlorid 3—(4 — {2 — [({[(3-bróm-5-chlór-2-tienyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 598,1 (M+H)+.
Príklad 160
Hydrochlorid 2-etyl-5,7-dimetyl-3-(4—{2—[(([(4-vinylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 504,4 (M+H)+.
Príklad 161
Hydrochlorid metyl-2,4-dichlór-5-({[((2-[4-(2-etyl-5, 7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-3-y1)fenyl]etyl}amino)karbonyl]amino}sulfonyl)benzoátu
MS (ESI) m/z 604,5 (M+H)+.
Príklady 162 až 194
Ďalej uvedené zlúčeniny sa pripravia nasledujúcim spôsobom: K zmesi požadovanej kyseliny uhličitej dostupné na trhu a dichlórmetánu sa pridá hydrochlorid l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu (WSC) (0,05 mmol, 0,5 ml). K vzniknutej zmesi sa pri teplote miestnosti pridá roztok 3-amino-4,6-di-metyl-2-(4-{2[ ({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}anilino)pyridínu* (0,038 mmol) v dichlórmetáne (0,5 ml). Reakčná zmes sa 3 dni mieša pri teplote miestnosti a potom 1 deň pri 40°C a potom sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v metanole (1 ml). Metanolický roztok sa prefiltruje cez membránový filter. Filtrát sa prečistí preparatívnou LC/MS (Shiseido capcell pack UG80 C18 (4,6 x 50 mm) pri použití MeOH/0,1%HCOOH (20:80 až 90:10
01-7 62-03-Ma
240 objemovo) ako elučného činidla). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise.
*3-Amino-4,6-dimetyl-2-(4 — {2—[({ [(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}anilino)pyridín sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Stupeň 1. 3-{4-[(4,6-Dimetyl-3-nitro-2-pyridinyl) amino]fenyl}propánová kyselina
K roztoku 2-chlór-4, 6-dimetyl-3-nitropyridínu (17,9 g, 96 mmol) a metyl 3-(4-aminofenyl)propanoátu (19 g, 96 mmol) v dimetylsulf oxide (100 ml) sa pridá N,N-diizopropyletylamín (26 g, 200 mmol). Reakčná zmes sa cez noc zahrieva na 140°C a potom rozdelí medzi vodu (400 ml) a zmes etylacetátu a toluénu (2:1 objemovo, 300 ml). Organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje zmesou etylacetátu a toluénu (2:1 objemovo, 200 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú vodným chloridom sodným, vysušia síranom sodným a skoncentrujú. K roztoku olejovitého zvyšku v metanole (100 ml) sa pridá 2M vodný hydroxid sodný (150 ml, 300 mmol). Vzniknutá zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Prchavá zložka sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa premyje etylacetátom (200 ml).
Vodná fáza sa okyslí 2M kyselinou chlorovodíkovou (200 ml,
400 mmol) a extrahuje etylacetátom (3 x 200 ml) . Extrakty sa premyjú vodným chloridom sodným (200 ml), vysušia síranom sodným a skoncentrujú. Získa sa 23,2 g (77 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme svetlohnedej pevnej látky. 1H-NMR
(CDCla ) δ : 9,57 (1H, s) , 7,56 (2H, d, J=8,4 Hz) , 7,19 (2H, d,
J=8, 4 Hz) , 6,52 (1H, s), 2,95 (2H, t, J=7 ,5 Hz) , 2,66 (2H, t,
J=7,5 Hz), 2,55 (3H, s), 2,43 (3H, s) .
Stupeň 2. Fenyl-2-{4 - H 4,6-dimetyl-3-nitro-2-pyrzdinyl)amino]fenyl}etylkarbamát
01-762-03-Ma
241
K miešanému roztoku 3-{4-[(4,6-dimetyl~3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}propánovej kyseliny (zo stupňa 1, 10 g, 31,7 mmol) v dioxáne (200 ml) sa pridá difenylfosforylazid (DPPA) (7,54 ml, 35 mmol) a trietylamín (4,87 mi, 35 mmol). Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva na 120°C a ptom sa k nej pridá fenol (6,6 g, 70 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva k spätnému toku a po 3 hodinách sa k nej pridá ďalšia dávka fenolu (3,3 g, 35 mmol). Vzniknutá zmes sa cez noc zahrieva k spätnému toku. Prchavé zložky sa odstránia a zvyšok sa rozdelí medzi 10% vodnou kyselinu citrónovú (200 ml) a etylacetát (300 ml). Organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (300 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú vodou (300 ml) a vodným chloridom sodným (300 ml), vysušia síranom sodným a skoncentrujú. Surový produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 2 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 10,3 g (77 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme oranžovej pevnej látky. XH-NMR (CDC13) δ : 9,60 (IH, s), 7,61 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,38-7,32 (2H, m), 7,24-7,16 (3H, m), 7,14-7,09 (2H, m), 6,54 (IH, s), 5,06 (IH, br.s), 3,58-3,50 (2H, m),
2,89 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,56 (3H, s), 2,44 (3H, s).
Stupeň 3. 4,6-Dimetyl-2-(4-{2-[(([(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}anilino)-3-nitropyridín
K miešanému roztoku fenyl-2-{4-[(4,6-dimetyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}etylkarbamátu (zo stupňa 2, 10,0 g,
24,6 mmol) a p-toluénsulfónamidu (6,3 g, 36,8 mmol) v dimetylformamide (100 ml) sa pridá hydrid sodný (2,0 g, 50 mmol). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a potom naleje do vody (300 ml). Vodná zmes sa extrahuje zmesou etylacetátu a toluénu (2:1 objemovo, 2 x 300 ml). Organické extrakty sa premyjú vodou (100 ml) a vodným chloridom sodným (200 ml), vysušia síranom sodným a odstráni sa rozpúšťadlo. Surový produkt sa prekryštalizuj e z etylacetátu. Získa sa 9,6
01-762-03-Ma
242 g (81 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vc forme hnedej pevnej látky. Matečný lúh sa skoncentruje a zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi hexánu a etylacetátu (1:1) ako elučného činidla. Získa sa 1,9 g (16 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme hnedej pevnej látky. XH-NMR (CDC13) δ : 9,75 (1H, s), 7,62 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,15 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,62-6,50 (2H, m), 3,55-3,42 (2H, m), 2,80 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,56 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,39 (3H, s).
Stupeň 4. 3-Amino-4,6-dimetyl-2-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino)karbonyl)amino]etyl]anilino)pyridín
K roztoku 4,6-dimetyl-2-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino)karbonyl)amino]etyl}anilino)-3-nitropyridínu (zo stupňa 3, 11,4 g, 23,6 mmol) v metanole (250 ml) sa pridá 10% paládium na uhlíku (2,0 g). Vzniknutá zmes sa 4 hodiny mieša pod stredným tlakom vodíka (0,4 MPa). Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa prekryštalizuje z etylacetátu. Získa sa 9,0 g (85 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme špinavej bielej pevnej látky. 1H-NMR (CDCI3) δ : 7,69 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,00-6,95 (4H, m), 6,61 (1H, s), 6,24 (1H, br.s), 3,44-3,38 (2H, m),
2,70 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,39 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,19 (3H, s) .
Príklad 162
Formiát 5,7-dimetyl-3-(4-(2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino] etyl}fenyl)-2-[3-oxo-3- (2-tienyl)propyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 602,48 (M+H)+.
01-7 62-03-Ma
243
Príklad 163
Formiát 5,7-dimetyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-2-(fenoxymetyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 570,5 (M+H)+.
Príklad 164
Formiát 5,7-dimetyl-3-(4-[2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-2-(2-(3-pyridinyl) etyl]-3H-imídazo[4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 569,49 (M+H)+.
Príklad 165
Formiát 5,7-dimetyl-3-(4-(2-(((((4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl) -2-(3-oxo-3-fenylpropyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 596,28 (M+H)+.
Príklad 166
Formiát 5,7-dimetyl-3-(4-(2-(((((4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-2-(3-fenylpropyl)
-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 582,52 (M+H)+.
Príklad 167
Formiát 2-(etoxymetyl)-5,7-dimetyl-3-(4-{2-[({[(4raetylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ety1}fény1)-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 522,46 (M+H)+.
01-762-03-Ma
244
Príklad 168
Formiát 5,7-dimetyl-3-(4-{2-[(([(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-2-[(fenylsulfany1) metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 586,49 (M+H)+.
Príklad 169
Formiát 5,7-dimetyl-3-(4-(2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-2-pentyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 534,51 (M+H)+.
Príklad 170
Formiát 5,7-dimetyl-3-(4-(2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-2-(2-fenyletyl)-3H
-imidazo[4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 568,51 (M+H)+.
Príklad 171
Formiát 2-(3-butynyl)-5,7-dimetyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino]karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 516,45 (M+H)+.
Príklad 172
Formiát 5,7-dimety1-3-(4-{2-[(([(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyljfenyl)-2-(3-tienylmeryl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 560,44 (M+H)+.
01-762-03-Ma
245
Príklad 173
Formiát 5,7-dimetyl-3-(4-(2-(({((4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-2-(4-pentynyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 530,46 (M+H)+.
Príklad 174
Formiát 5,7-dimetyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-2-(2-tienylmetyl)-3H-imidazo(4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 560,44 (M+H)+.
Príklad 175
Formiát 5,7-dimety1-3-(4-(2-(({t(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-2-(3-pyridínylmetyl)-3H
-imidazo[4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 555,48 (M+H)+.
Príklad 176
Formiát 5,7-dimety1-3-(4-(2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-2-[(2E)-2-pentenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 532,48 (M+H)+.
Príklad 177
Formiát 2-benzyl-5,7-dimetyl-3-(4—{2—[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 554,48 (M+H)+.
01-7 62-03-Ma
246
Príklad 178
Formiát 2-(kyanometyl)-5,7-dimetyl-3-(4-{2-[( { [(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyljfenyl)-3H-imidazo [4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 503,41 (M+H)+.
Príklad 179
Formiát 2-(metoxymetyl)-5,7-dimetyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl) sulfonyl]amino)karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo [4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 508,44 (M+H)+.
Príklad 180
Formiát 2-heptyl-5,7-dimetyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino)karbonyl)amino)]etyl}fenyl)-3H-imidazo[ 4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 562,33 (M+H)+.
Príklad 181
Formiát 5,7-dimetyl-3-(4 — {2 —[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino)karbonyl)amino]etyljfenyl)-2-oktyl-3H-imidazo[ 4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 576,37 (M+H)+.
Príklad 182
Formiát 5,7-dimetyl-2-(4-metylpentyl)-3-(4-{2-[(([(4-metyl fenyl)sulfonyl]amino)karbonyl)amino]etyljfenyl)-3H-imidazo [ 4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 548,53 (M+H)+.
01-762-03-Ma
247
Príklad 183
Formiát 2-[(benzyloxy)metyl]-5,7-dimety1-3-(4 — {2—[({ [(4-metylfenyl)sulfonyl]amino)karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 584,52 (M+H)+.
Príklad 184
Formiát 5,7-dimetyl-3-(4 — {2 —[(( [(4-metylfenyl)sulfonyl]amino]karbonyl)amino]etyl}fenyl)-2-(2-fenoxyetyl)
-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 584,33 (M+H)+.
Príklad 185
Formiát 5,7-dimetyl3-(4—{2—[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyljfenyl)-2-[3-(2-tienyl)propyl]-3H
-imidazo[4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 588,5 (M+H)+.
Príklad 18 6
Formiát 5,7-dimetyl-3-(4-(2-[(([(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-2-(2-naftylmetyl)
-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 604,37 (M+H)+.
Príklad 187
Formiát 5,7-dimetyl-3-(4 — {2—[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyljfenyl)-2-(4 - fenylbutyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 596,42 (M+H)+.
01-762-03-Ma
248
Príklad 188
Formiár 5,7-dimetyl-3-(4—{2—'({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl(fenyl)-2-(5-fenylpentyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 610,45 (M+H)+.
Príklad 189
Formiát 2-(2-etoxyetyl)-5,7-dimetyl-3-(4 — {2 —[({[(4-metylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl(fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 536,38 (M+H)+.
Príklad 190
Formiát 2-(2, 3-dihydro-lH-inden-2-ylmetyl)-5,7-dimetyl-3-(4 —{2—[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 594,45 (M+H)+.
Príklad 191
Formiát 2- (cyklopropylmetyl)-5,7-dimetyl-3-(4 — {2 —[({ [ (4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 518,45 (M+H)+.
Príklad 192
Formiát 5,7-dimetyl-3-(4-{2-E(í [(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-2-[2-(metylsulfanyl)etyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 538,44 (M=H)+.
01-762-03-Ma
249
Príklad 193
Formiát 2-hexyl-5,7-dimetyl-3-(4 — {2 —[({[(4-metylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 548,44 (M+H)+.
Príklad 194
Formiát 5,7-dimetyl-3-(4 — {2—[({ [(4-metylfenyl)sulfonyl] amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-2-(4-pentenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu
MS (ESI) m/z 532,42 (M+H)+.
Príklad 195
6-Chlór-5-kyano-2-etyl-l-(4-{2—[(([(4-metylfenylsulfonyl] amino)karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 6-Chlór-l-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-5-karbonitril
Reakcia sa uskutočňuje spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 1 pri použití 6-chlór-2-etyl-l-[4-(2-hydroxyetyl) fenyl]-lH-benzimidazol-5-karbonitrilu (z príkladu 111, stupeň 4). 1H-NMR (CDCla) δ 8,07 (1H, s), 7,50 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,19 91H, s), 3,83 (2H, t, J=7,l Hz), 3,22 (2H, t, J=7,l Hz), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,5 Hz) .
Stupeň 2. 1-[4-(2-Azidoetyl)fenyl]-6-chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-5-karbonitril
Reakcia sa uskutočňuje spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu 1 pri použití 6-chlór-l-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-5-karbonitrilu (zo stupňa 1). ^-NMR
0i-762-03-Mä
250 (CDCl3) δ 8,07 (1H, s), 7,49 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,18 (1H, s), 3,64 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,04 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 3. 1-[4-(2-Aminoetyl)fenyl]-6-chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-5-karbonitril
Reakcia sa uskutočňuje spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 37 pri použití 1-[4-(2-azidoetyl)fenyl]-6-chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-5-karbonitrilu (zo stupňa 2). 1H-NMR (CDCI3) δ 8,06 (1H, s), 7,46 (2H, d, J=8,l Hz), 7,26 (2H, d, J=8,l Hz), 7,19 (1H, s), 3,09 (2H, t, J=7,l Hz), 2,89 (2H, t, J=7,l Hz), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 4. 6-Chlór-5-kyano-2-etyl-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl ) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-IH-benzimidazol
Reakcia sa uskutočňuje spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 pri použití 1-[4-(2-aminoetyl)fenyl]-6-chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-5-karbonitrilu (zo stupňa 3). Teplota topenia: 219 až 224°C; IR(KBr)v: 3388, 2229, 1708, 1618, 1514, 1466, 1344, 1161, 1089cm-'-. MS (ESI) m/z 522 (M+H)\ 520 (M-H)' 1H-NMR (DMSO-dg) δ 8,38 (1H, s), 7,77 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,317,49 (6H, m), 7,32 (1H, s), 6,53 (1H, br.s), 3,26-3,28 (2H, m), 2,69-2,81 (4H, m), 2,35 (3H, s), 1,25 (3H, t, J=7,6 Hz).
Syntetický spôsob príkladu 196 a 197
Uvedené zlúčeniny sa pripravia nasledujúcim spôsobom:
K zmesi požadovanej uhličitej kyseliny dostupnej na trhu a dichlórmetánu sa pri teplote miestností pridá hydrochlorid l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu (WSC) (0,05 mmol, 0,5 ml) a potom roztok 3-amino-4,6-dimetyl-2-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}anilino)pyridínu (0,038 mmol) v dichlórmetáne (0,5 ml). Reakčná zmes
01-762-03-Ma
251 sa 3 dni mieša pri teplote miestnosti a ďalší deň pri 40°C a potom sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v metanole (1 ml). Metanolický roztok sa prefiltruje cez membránový filter. Filtrát sa prečistí preparatívnou LC/MS (Shiseido capcell pack UG80 C18 (20 x 50 mm) pri použití MeOH/O,1%HCOOH (20:80 až 90:10 objemovo) ako elučného činidle Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise.
Príklad 196
Formiát N- {[(2-{4 - [5,7-dimetyl-2-(4-metylpentyl)-3H-imidazo [4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}etyl)amino]karbonyl}-4-mety1benzénsulfónamidu
MS (ESI) m/z 548,53 (M+H)+.
Príklad 197
Formiát N-{[(2-{4-[5,7-dimety1-2-(3-oxo-3-fenylpropyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}etyl)amino]karbonyl)-4-metylbenzénsulfónamidu
MS (ESI) m/z 596,28 (M+H)+.
Syntetický spôsob príkladov 198 až 216
Ďalej uvedené zlúčeniny sa pripravia nasledujúcim spôsobom: Karboxylová kyselina (0,06 mmol) sa rozpustí v N,N-diizopropyletylamíne (DIEA) (0,106 mmol) a dichlórmetáne (0,3 ml). K vzniknutej zmesi sa pridá hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT) (0,06 mmol) v N,N-dimetylformamide (0,02 ml).
K reakčnej zmesi sa pridá 3-amino-4,6-dimetyl-2-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}anilino)pyridín (0,044 mmol) v dichlórmetáne (0,3 ml) a dimetylformamid (0,08 ml) a potom O-benzotriazol-l-yl-N, N,N' , N'-tetrametyluróniumhexafluórfosfát (HBTU) (0,13 mmol) v dimetylformamide (0,25 ml). Reakčná zmes sa 6 hodín mieša pri teplote
01-762-03-Ma
252 miestnosti, potom cez noc zahrieva na 40°C a potom sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v metanole (0,8 ml) . Metanolický roztok sa nanesie na patrónu Varian BondElute® SCX cartridge (500 mg/3 ml), ktorá bola prekondicionovaná 2 ml metanolu. Pevná matrica sa premyje 5 ml metanolu a potom eluuje 2N amoniakom v metanole (3 ml). Produktu, ktorý sa získa po odstránení rozpúšťadla, sa použije v nasledujúcom reakčnom stupni.
Medziprodukt z 1. stupňa sa rozpustí v etanole (2 ml).
K reakčnému roztoku sa pridá nadbytok 2M hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa cez noc mieša pri 40 až 70°C. Po dokončení reakcie sa odstráni rozpúšťadlo a k zvyšku sa pridá 2M vodná kyselina chlorovodíková (1 ml·*, úprava na pH 7). Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3x1 ml). Organická vrstva sa skoncentruje. Surový zvyšok sa prečistí preparatívnou LC/MS (Shiseido capcellpack UG 80 C18 (20 x 50 mm) pri použití zmesi MeOH/O,1%HCOOH (20:80 až 90:10 objemovo) ako elučného činidla). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme formiátu.
Príklad 198
Formiát N-{5-{5,7-dimetyl-3-{4 — {2 —[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imídazo[4,5—b]pyridín-2-yl]pentyl}acetamidu
MS (ESI) m/z 591,33 (M+H)+.
Príklad 199
Formiát N-{[(2 —(4 —[5,7-dimety1-2-(5-oxo-5-fenylpentyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-3-yl]fenyl}etyl)amino]karbonyl} -4-metylbenzénsulfónamidu
MS (ESI) m/z 624,37 (M+H)+.
01-762-03-Ma
253
Príklad 200
Formiát N-{ [(2-(4-(2 - (2-cyklopenten-1-ylmetyl)-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyljetyl)amino]karbonyl}-4
-metylbenzénsulfónamidu
MS (ESI) m/z 544,40 (M+H)+.
Príklad 201
Formiát N-{[(2-[4-[2-(1-cyklopenten-l-ylmetyl)-5,7-dimetyl· -3H-imidazo[4,5-b]pyridín-3-y1]fenyl}etyl)amino]karbonylJ-4
-metylbenzénsulfónamidu
MS (ESI) m/z 544,40 (M+H)+.
Príklad 202
Formiát (2 Z)-3-[5,7-dimety1-3-(4-(2-((( [(4-metylfenyl)sulfonyl]amino)karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b] pyridin-2-yl]-N-propyl-2-propénamidu
MS (ESI) m/z 575,44 (M+H)+.
Príklad 203
Formiát N-{[ (2 — (4 — [5,7-dimetyl-2-(1-metyl-3-oxo-3-fenylpropyl) -3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyljetyl)amino]karbonyl}-4-metylbenzénsulfónamidu
MS (ESI) m/z 610,49 (M+H)+.
Príklad 204
Formiát N-{ [ (2-(4-(5,7-dimetyl-2-(3,3, 3-trifluór-2-metylpropyl)-3H-imidazo[4,5b]pyridin-3-yl]fenyl}etyl)amino]karbonyl}-4-metylbenzénsulfónamidu
MS (ESI) m/z 574,43 (M+H)+.
01-7 62-03-Ma
254
Príklad 205
Formiát N-({[2—(4—{2—[2—(dietylamino)etyl]-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl}fenyl)etyl]amino}karbonyl)-4-metylbenzénsulfónamidu
MS (ESI) m/z 563,49 (M+H)+.
Príklad 206
Formiát N-({[2—(4—{2—[2—(4-fluórfenyl)etyl]-5,7-dimetyl-3H -imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl)etyl]amino}karbonyl)-4-metylbenzénsulfónamidu
MS (ESI) m/z 586,46 (M+H)+.
Príklad 207
Formiát 3-[5,7-dimetyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino)karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]-N,N-dietylpropánamidu
MS (ESI) m/z 591,50 (M+H)+.
Príklad 208
Formiát N-[((2-[4-(5,7-dimetyl-2-tetrahydro-3-furyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etyl]amino)karbonyl]-4-metylbenzénsulfónamidu
MS (ESI) m/z 534,41 (M+H)+.
Príklad 209
Formiát N- {[(2—{4—[5,7-dimetyl-2-(1-metylbutyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}etyl)amino]karbonyl}-4-metyIbenzénsulfónamidu
MS (ESI) m/z 534,45 (M+H)\
01-762-03-Ma
255
Príklad 210
Formiát N-{[(2-{4-[2-(cyklopentylmetyl)-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-3-yl]fenyl}etyl)amino]karbonyl} - 4-metylbenzénsulfónamidu
MS (ESI) m/z 546,46 (M+H)+.
Príklad 211
Formiát N-{[(2-{4-[5,7-dimetyl-2-(2-metylcyklopropyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-3-yl]fenylJetyl)amino]karbonyl} - 4-metylbenzénsulfónamidu
MS (ESI) m/z 518,41 (M+H)+.
Príklad 212
Formiát N- [ ({2—[4—(5,7-dimetyl-2-{3-[4-(metyloxy)fenyl]-3-oxopropyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl) fenyl]etyl}amino) karbonyl]-4-metylbenzénsulfónamidu
MS (ESI) m/z 626,45 (M+H)+.
Príklad 213
Formiát N-({[2-(4-(2-[3-(3,4-dimetylfenyl)propyl]-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-3-yl}fenyl)etyl]amino}karbonyl)-4-metylbenzénsulfónamidu
MS (ESI) m/z 610,28 (M+H)+.
Príklad 214
Formiát N-({[2—(4-{2-[(Z)-2-(4-fluórfenyl)etenyl]-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl}fenyl)etyl]amino}karbonyl)-4-metylbenzénsulfónamidu
MS (ESI) m/z 584,41 (M+H)+.
01-762-03-Ma
256
Príklad 215
Formiát N- [({2-(4-(5,7-dimetyl-2-( (Z)-2- [2(metyloxy)fenyl]etenyl}-3H-imidazo]4,5-b]pyridín-3-yl)fenyl]etyl}amino)karbonyl]-4-metylbenzénsulfónamidu
MS (ESI) m/z 596,29 (M+H)+.
Príklad 216
Formiát N-{[(2-(4-(2-(5-hexynyl)-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-3-yl]fenyl}etyl)amino]karbonyl}-4-metylbenzénsulfónamidu
MS (ESI) m/z 544,33 (M+H)+.
Syntetický spôsob príkladov 217 až 220
Ďalej uvedené zlúčeniny sa pripravia nasledujúcim spôsobom: K roztoku 3-amino-4,6-dimetyl-2-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino}etyl}anilino) pyridínu (0,044 mmol) v dichlórmetáne (DCM) (0,2 ml) a dimetylformamidu (0,05 ml) sa pri teplote miestnosti pridá pyridín (0,103 mmol) v dichlórmetáne (0,2 ml) a nadbytok chloridu kyseliny (0,066 mmol až 0,088 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti, kým východisková látka nevymizne (4 až 6 hodín). Potom sa reakcia zastaví, k reakčnej zmesi sa pridá metanol (0,2 ml). Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša a potom sa z nej vákuovou centrifugáciou odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v metanole (0,8 ml) a nanesie na patrónu Varian BondElute® SCX (500 mg/3 ml), ktorá je prekondiciovaná 2 ml metanolu. Pevná matrica sa premyje 5 ml metanolu a eluuje 2N amoniakom v metanole (3 ml). Eluát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa medziprodukt.
Medziprodukt z i. stupňa sa rozpustí v etanole (2 ml) .
K vzniknutému roztoku sa pridá nadbytok 2M vodného hydroxidu
01-762-03-Ma
257 sodného (1 ml). Reakčná zmes sa cez noc mieša pri 70°C a potom sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa zneutralizuje prídavkom 2M vodnej kyseliny chlorovodíkovej. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom 5x1 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a potom skoncentruje. Surový produkt sa prečistí preparatívnou LC/MS (Shiseido capcellpack UG 80 C18 (20 x 50 mm) pri použití zmesi MeOH/0,1% HCOOH (20:80 až 90:10 objemovo) ako elučného činidla). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme formiátu.
Príklad 217
Formiát 4-metyl-N- [ ({2-[4-(2,5,7-trimetyl-3H-imidazo ľ 4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etyl}amino)karbonyl]benzénsulfónamidu
MS (ESI) m/z 478,31 (M+H)+.
Príklad 218
Formiát N-{ [ (2—{4- [2— (2,2-dimetylpropyl)-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-3-yl]fenyl}etyl)amino]karbonyl} - 4-metylbenzénsulfónamidu
MS (ESI) m/z 534,40 (M+H)+.
Príklad 219
Formiát N-(({2-[4-(2-cyklobutyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etyl}amino)karbonyl]-4-metylbenzénsulfónamidu
MS (ESI) m/z 518,38 (M+H)+.
Príklad 220
Formiát N-[({2-[4-(2-cyklopentyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etyl}amino)karbonyl]-4-metylbenzénsulfónamidu
01-762-03-Ma
258
MS (ESI) m/z 532,44 (M+H)+.
Príklad 221 p-Toluénsulfonát 4-(6-chlór-2-etyl-5-trifluórmetyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamátu
Zmes 4-(6-chlór-2-etyl-5-trifluórmetyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamátu (z príkladu 106, 150 mg, 0,265 mmol), p-toluénsulfónovej kyseliny (50,5 mg, 0,265 mmol) v acetóne (3% H20, 0,3 ml) sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti. Vyzrážaná kryštalická pevná látka sa odfiltruje, premyje acetónom (0,05 ml x 5) a 2 hodiny suší za vákua pri 40°C. Získa sa 158 mg (81 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej pevnej látky. Teplota topenia:
234,8°C. 1H-NMR (CDC13) δ : 8,66 (1H, br.s), 8,35 (1H, s), 7,85 (2H, d, J=8,l Hz), 7,81 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,53 <2H, d, J=8,4 Hz), 7,39-7,35 (3H, m), 7,29 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,19 (2H, d, J=7,9 Hz), 4,35 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,13 (2H, q, J=7,6 Hz),
3,04 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,42 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,43 (3H, t, J=7,4 Hz).
Príklad 222
Benzénsulfonát 4-(6-chlór-2-etyl-5-trifluórmetyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamátu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 221 z 4-(6-chlór-2-etyl-5-trifluórmetyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamátu (z príkladu 106). Teplota topenia: 194,9°C 1H-NMR (CDC13) δ : 8,83 (1H, br.s), 8,39 (1H, s), 7,99-7,95 (2H, m), 7,81 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,54 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,41-7,36 (6H, m), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,34 (2H, t, J=6,1 Hz), 3,14 (2H, q, J=7,6 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,l Hz), 2,41 (3H, s), 1,42 (3H, t, J=7,4 Hz) .
01-762-03-Ma
259
Príklad 223
Metánsulfonát 4-(6-chlór-2-etyl-5-trifluórmetyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamátu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 221 z 4-(6-chlór-2-etyl-5-trifIuórmetyl-1H-benzimidazol-l-yl)fenetyl- (4-metylfenyl)sulfonylkarbamátu (z príkladu 106). Teplota topenia: 172,2°C. XH-NMR (CDC13) δ :
9, 03 (1 H, br.s), 8 ,52 (1H, s ), 7,81 (2H, d, J=8, 2 Hz) , 7,56
(2H, d, J=8,2 Hz), 7,40 (2H, d, J=8,l Hz ), 7,39 (1H, s), 7,29
(2H, d, J=8,l Hz), 4,35 (2H, t, J=6,3 Hz ), 3,16 (2H, q, J=7,6
Hz) , 3, 06 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,94 (3H, s ), 2,41 (3H,s), 1,45
(3H, t, J=7,6 Hz) .
P r í k 1 a d 2 2 4
p- Tol uénsulfonát 5-acetyl- 2-etyl-3-(4- [2-({ [ (4 -metylfenyl)-
sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)benzimidazolu
Zmes 5-acetyl-2-etyl-3- (4-{2-[(([(4-metylfenyl)sulfonyl ] amino} karbonyl) amino] etyl} f enyl) benzimidazolu (z príkladu 78, 43 mg, 0,085 mmol), p-toluénsulfónovej kyseliny (16,2 mg, 0,085 mmol) v etanole (0,1 ml) sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti. Vyzrážaná kryštalická pevná látka sa odfiltruje, premyje etanolom (0,05 ml x 5) a 2 hodiny suší za vákua pri 40°C. Získa sa 54 mg (91 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej pevnej látky. Teplota topenia: 166,7°C. 1H-NMR
(CDC13 ) δ : 9,85 (1H, br .s), 8,50 (1H, s) , 8, 02 (1H, d, J=8,9
Hz), 7 ,86 (2H, d, J=8,l Hz), 7,68 (2H, dd, J=l,8 , 8,2 Hz),
7,47 ( 2H, d, J=8,4 Hz), 7,36-7,31 (3H, m) , 7,22 (2H, d, J=8,4
Hz), 7 ,17 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,00 (1H, br. s) , 3, 47-3,39 (2H,
m) 3,14 (2H, q, J=7,3 Hz), 2,88 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,58 (3H, s), 2,35 (3H,s), 2,34 (3H,s), 1,45 (3H, t, J=7,6 Hz).
Príklad 225
01-762-03-Ma
260
Benzénsulfonát 5-acetyl-2-etyl-3-(4-{2-[({[ (4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyljfenyl)benzimidazolu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 224 z 5-acetyl-2-etyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyljfenyl)benzimidazolu (z príkladu 78). Teplota topenia: 117,7°C. 1H-NMR (CDCI3) δ :
9, 62 (1H, br.s), 8,52 (1H, s), 8,05-7 ,96 (3H, m) , 7,67 (2H, d,
J=8,2 Hz) , 7,49-7,43 (5H, m), 7,37-7, 32 (3H, m), 7,19 (2H, d,
J=8,2 Hz) , 6, 92-6, 88 (1H, m) , 3,48-3, 42 (2H, m) 3,17 (2H, q,
J=7,6 Hz) , 2,89 (2H, t, J= = 6,1 Hz), 2, 61 (3H, s), 2,35 (3H,s),
1,49 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Príklad 226
4-Chlór-2-etyl-6-metyl-l-(4—{2—[ ({ [(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl)fenyl)-1H-imidazo[4,5-c] pyridín
Stupeň 1. terc-Butyl-2-{4-[(2-chlór-6-metyl-3-nitro-4-pyridinyl)amino]fenyl}etylkarbamát
Zmes 2,4-dichlór-6-metyl-3-nitropyridínu (Chorvát, Róbert J. et al., J. Med. Chem., 1999, 42, 833., 7,5 g, 36,2 mmol), terc-butylesteru [2-(4-aminofenyl)etyl]karbámovej kyseliny (Stark, Peter A. et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 4264, 1,14 g, 4,83 mmol) v N,N-diizopropyletylamíne (50 ml) sa 16 hodín zahrieva k spätnému toku, potom ochladí a skoncentruje. Zvyšok sa zriedi dichlórmetánom (200 ml) a premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (50 ml x 2). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Po prečistení rýchlou chromatografiou na stĺpci pri použití zmesi hexánu a etylacetátu (1:1) ako elučného činidla sa získa 310 mg (16 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo fcrme oranžovej pevnej látky. ^-NMR (CDC13) δ : 8,19 (1H, s), 7,28 (2H, d,
J=8,4 Hz), 7,16 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,69 (1H, s), 4,62 (1H, br
01-762-23-Mô
261
s), 3,43-3,37 (2H, m), 2,84 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,37 (3H, s),
1,44 (9H, s) .
Stupeň 2. terc-Butyl-2-{4-[(3-amino-2-chlór-6-metyl-4-pyridinyl) amino]fenyjetylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 6 z terc-butyl-2-(4-[(2-chlór-6-metyl-3-nitro-4-pyridinyl)amino]fenyl}etylkarbamátu (zo stupňa 1). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,18 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,03 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,76 (IH, s), 6,02 (IH, br. s), 4,61 (IH, br. s), 3,40-3,37 (4H, m), 2,78 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,33 (3H, s), 1,44 (9H, s) .
Stupeň 3. terc-Butyl-2-[4-(4-chlór-2-etyl-6-metyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridín-1-yl)fenyl]etylkarbamát
Zmes terc-butyl 2-{4-[(3-amino-2-chlór-6-metyl-4-pyridinyl)amino]fenyl}etylkarbamátu (zo stupňa 2, 238 mg,
0,63 mmol), propionylchloridu (70 mg, 0,76 mmol) v toluéne (4,6 ml) a dichlórmetáne (0,6 ml) sa 1 hodinu zahrieva k spätnému toku, potom ochladí a zriedi etylacetátom (100 ml). Etylacetátová zmes sa premyje IM vodným roztokom hydroxidu sodného (30 ml x 2) a vodným chloridom sodným (30 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Zvyšok sa spolu s monohydrátom p-toluénsulfónovej kyseliny (5 mg, 0,026 mmol) v toluéne (5,0 ml) 16 hodín zahrieva k spätnému toku. Výsledná zmes sa ochladí a zriedi dichlórmetánom (100 ml). Dichlórmetánové zmes sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (30 ml) a vodným roztokom chloridu sodného (30 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Po prečistení preparatívnou TLC pri použití zmesi hexánu a etylacetátu (1:1) ako elučného činidla sa získa 90 mg (34 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme hnedého oleja. 1H-NMR (CDC13) δ : 7,44 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,81 (IH, s), 4,75 (IH, br s), 3,52-3,44
01-762-03-Ma
262 (2H, m), 2,94 (2H, t, J=7,l Hz), 2,82 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,55 (3H, s), 1,46 (9H, s), 1,32 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 4. 2-[4-(4-Chlór-2-etyl-6-metyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]etánamín
K miešanému roztoku terc-butyl 2-[4-(4-chlór-2-etyl-6-metyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]etylkarbamátu (zo stupňa 3, 90 mg, 0,22 mmol) v dichlórmetáne (8,5 ml) sa pri 0°C pridá trifluóroctová kyselina (1,0 ml, 13,0 mmol). Vzniknutá zmes sa 30 minút mieša pri 0°C a potom 5 hodín pri teplote miestnosti a skoncentruje. Zvyšok sa zriedi dichlórmetánom (50 ml). Dichlórmetánová zmes sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (10 ml) a vodným roztokom chloridu sodného (10 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Po prečistení preparatívnou TLC pri použití etylacetátu ako elučného činidla sa získa 50 mg (73 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme hnedého oleja.
XH-NMR (CDCI3) δ : 7,45 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,2
Hz), 6,81 (IH, s) , 3,09 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,89 (2H, t, J=6, 8
Hz), 2,83 (2H, q. J=7,4 Hz), 2,55 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7, 4
Hz) .
Stupeň 5. 4-Chlór-2-etyl-6-metyl-l-(4-[2-[({[(4-metylfenyl ) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-IH-imidazo[4,5-c]pyridín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 2-[4-(4-chlór-2-etyl-6-metyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]etánamínu (zo stupňa 4). Teplota topenia: 163°C. MS (ESI) m/z: 512 [(MH)+], 510 [(M-H)]. XH-NMR (CDC13) δ : 7,73 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,38-7,21 (6H, m), 6,78 (IH, s), 3,53-3,51 (2H, m), 2,91-2,89 (2H, m),
2,79 (2H, q, J=7,2 Hz), 2,52 (3H, s), 2,37 (3H, s), 1,29 (3H, t, J=7,2 Hz) .
01-762-03-Ma
263
Príklad 227
2—[4—(2—Etyl—4,6-dimetyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z 2-[4-(2-etyl-4,6-dimetyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]etanolu (zo stupňa 4 príkladu 42). Teplota topenia: 158°CMS. (ESI) m/z: 493 [(MH)+], 491
[ (M- H)']. ^-NMR (D MSO-dg) δ : 7 ,72 (2H, d, J=8,2 Hz) , • 7, . 47
(2H, d, J=8,6 Hz) , 7,43 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,34 (2H, d, J=8, 0
Hz) , 6,96 (1H, s) , 4,18 (2H, t, J=6,6 Hz), 2, 94 (2H, t, J=6,4
Hz) , 2,76 (3H, s) , 2,74 (2H, q. J=7,3 Hz), 2, 50 <3H, s) , 2,35
(3H, s), 1,23 (3H, t, J=7,3 Hz) •
P r í k 1 ad 2 2 8
2-[4-(8-Etyl-2,6-dimetyl-9H-purin-9-yl)fenyl]etyl-(4-metylfenyl) sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[ (6-chlór-2-metyl-5-nitro-4-pyrimidinyl)amino]fenyl}etanol
K miešanému roztoku 4,6-dichlór-2-metyl-5-nitropyrimidínu (Albert et al., J.Chem. Soc., 1954, 3832, 7,5 g, 36,1 mmol) v tetrahydrofuráne (150 ml) sa pridá 4-aminofenyletylalkohol (2,47 g, 18,0 mmol) a trietylamín (3,65 g, 36,1 mmol). Vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a potom rozloží vodou (10 ml). Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (100 ml x 3). Organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného (50 ml) , vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Po prečistení rýchlou chromatografiou na stĺpci pri použití zmesi hexánu a etylacetátu (elučný gradient od 1:1 do 1:2) sa získa 4,0 g (72 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme žltej pevnej látky. ^-NMR (CDC13) δ : 9,34 (1H, s), 7,50
01-762-03-Ma
264 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,8 Hz), 3,89 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,90 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,57 (3H, s).
Stupeň 2. Díetyl-2-(6-{[4-(2-Hydroxyetyl)fenyl]amino}-2-metyl-5-nitro-4-pyrimidinyl)propándioát
K miešanému roztoku 2-{4-[ (6-chlór-2-metyl-5-nitro-4pyrimidinyl)amino]fenyl}etanolu (zo stupňa 1, 2,0 g, 6,48 mmol) v acetóne (61 ml) sa pri 0°C pridá dietylmalonát (1,53 g, 9,54 mmol) a potom počas 20 minút prikvapká vodný roztok hydroxidu sodného (11M, 2 ml, 22 mmol). Po dokončení prídavku sa reakčná zmes 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a potom rozloží vodou (120 ml) a pH vzniknutej zmesi sa prídavkom kyseliny octovej upraví na 8,0. Výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom (100 ml x 3). Organická vrstva sa premyje vodným chloridom sodným (50 ml), vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Nadbytok dietylmalonátu sa odstráni azeotropickou destiláciou s toluénom. Získa sa 3,26 g (72 %) zlúčeniny
uvedenej v nadpise vo
(M+) . XH-NMR (CDC13) δ
7,27 (2H, d, J=8,4 Hz)
3, 90 (2H, t, J=6, 6 Hz)
1,32 (6H, t, J=7,1 Hz)
Stupeň 3. 2-{4-[(2,6-Dimetyl-5-nitro-4-pyrimidinyl)amino]fenyl}etanol
Zmes dietyl-2- (6-{[4- (2-hydroxyetyl)fenyl]amino}-2-irietyl-5-nitro-4-pyrimidinyl) propándioátu (zo stupňa 2, 2,0 g, 6,48 mmol) v 2M vodnej kyseline chlorovodíkovej (15 ml) sa 5 hodín zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa ochladí a rozloží nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (100 ml). Výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom (100 ml x 3). Organická vrstva sa premyje vodným chloridom sodným (50 ml), vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Po prečistení rýchlou chromatografiou na stĺpci pri použití zmesi hexánu a
01-762-03-Ma
265 etylacetátu (elučný gradient od 1:1 do 0:100) sa získa 1,33 g (71 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme žltej pevnej látky. MS (EI) m/z: 288 (M+) - 1H-NMR (CDC13) δ : 9,81 (IH, s), 7,56 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,92-3,86 (2H, m), 2,89 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,76 (3H, s), 2,56 (3H, s).
Stupeň 4. 2-{4-[(5-Amino-2,6-dimetyl-4-pyrimidinyl)amino]fenyl}etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 6 z 2-{4-[(2,6-dimetyl-5-nitro-4-pyrimidinyl)amino]fenyl}etanolu (zo stupňa 3). MS (EI) m/z: 258 (M+) 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 8,14 (IH, s), 7,63 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,12 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,67 (2H, br.s), 3,58 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,67 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,28 (3H, s), 2,20 (3H, s).
Stupeň 5. 2-[4-(8-etyl-2,6-dimetyl-9H-purin-9-yl)fenyl]etylpropanoát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 2-{4-[(5-amino-2,6-dimetyl-4-pyrimidinyl)amino]fenyl}etanolu (zo stupňa 4). XH-NMR (CDCI3)
Ô : 7,44 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,2 Hz), 4,37 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,06 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,84 <3H, s), 2,82 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,70 (3H, s), 2,35 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,31 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,15 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 6. 2-[4-(8-Etyl-2,6-dimetyl-9H-purin-9-yl)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-[4-(8-etyl-2,6-dimetyl-9H-purin-9-yl)fenyl]etylpropanoátu (zo stupňa 5). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,46 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,3 Hz), 3,99-3,92 (2H, m), 2,99 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,85 (3H, s), 2,83 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,70 (3H, s), 1,32 (3H, t, J=7,3 Hz).
01-762-03-Ma
266
Stupeň 7. 2-[4 -(8-Etyl-2,6-dimetyl-9H-purin-9-yl)fenyl]etyl(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z 2-[4-(8-etyl-2,6-dimetyl-9H-purin-9-yl)fenyl]etanolu (zo stupňa 6). Teplota topenia: 162°C. MS (ESI) m/z: 494 [(MH)+], 492 [(M-H)]. 1H-NMR (CDC13) δ : 7,94 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,l Hz), 7,24 (2H, d, J=8,6 Hz),
7,18 (2H, d J=8,4 Hz), 4,36 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,97 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,86 (3H, s), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,64 (3H, s), 2,44 (3H, s), 1,28 (3H, t, J=7,6Hz).
Príklad 229
2-[4-(4,6-Dimetyl-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-[4-(4,6-Dimetyl-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)fenyl]etylbenzoát
Zmes 2—{4 —[(3-amino-2,6-dimetyl-4-pyridinyl)amino]fenyl}etanolu (zo stupňa 2 príkladu 42, 500 mg, 1,94 mmol), kyseliny benzoovej (4,45 g, 36,4 mmol), anhydridu kyseliny benzoovej (4,8 g, 21,2 mmol) sa 4 hodiny zahrieva na 120°C, potom ochladí a zriedi dichlórmetánom (100 ml). Dichlórmetánový roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Po prečistení rýchlou chromatografiou na stĺpci pri použití etylacetátu ako elučného činidla sa získa 813 mg (94 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej pevnej látky.
MS (El) m/z: 447 (M). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,02-7,21 (14H, m), 6,87 (IH, s), 4,61 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,18 (2H, t, J-6,8 Hz), 2,96 (3H, s), 2,61 (3H, s).
01-762-03-Ma
267
Stupeň 2. 2-[4-(4,6-Dimetyl-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-[ 4-(4,6-dimetyl-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]etylbenzoátu (zo stupňa 1). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,57-7,18 (9H, m), 6,87 (1H, s), 3,95 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,96 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,94 (3H, s), 2,59 (3H, s) .
Stupeň 3. 2-[4-(4,6-Dimetyl-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin—1—yl)fenyl]etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z 2-[4-(4,6-dimetyl-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c] pyridin-l-yl)fenyl]etanolu (zo stupňa 2). Teplota topenia: 194°C. MS (ESI) m/z: 541 [(MH)+], 539 [(M-H)']. 1H-NMR (CDCla) δ : 7,89 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,46-6,95 (11H, m), 6,77 (1H, s), 4,35 (2H, t, J=6,0 Hz), 3,03 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=6,0 Hz), 2,56 (3H, s), 2,42 (3H, s).
Príklad 230
2-[4-(2-Butyl-4,6-dimetyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-[4-(2-Butyl-4,6-dimetyl-lH-imidazo[4,5-c] pyridin-1-yl) fenyl]etylpentanoát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 229 z 2-{4-[(3-Amino-2,6-dimetyl-4-pyridinyl)amino]fenyl}etanolu (zo stupňa 2 príkladu 42).
1H-NMR (CDCla) δ : 7,44 (2H, < d, J=8,l Hz) , 7, 26 (2H, d, J=8,2
Hz) , 6,71 (1H, s), 4,38 (2H, t, J=6,9 Hz) , 3 ,07 (2H, t, J=6, 9
Hz) , 2,88 (3H, s), 2,78 (2H, t, J=7,6 Hz) , 2 , 56 (3H, s) , 2,33
(2H, t, J=7,4 Hz) , 1,74- -1,55 (4H, m), 1,41 -1 ,24 (4H, m) , 0,91
(3H, t, J=7,2 Hz), 0,84 (3H, t, 3=1,2 Hz) .
01-762-03-Ma
268
Stupeň 2. 2-[4-(2-Butyl-4,6-dimetyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridín-1-yl)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-[4-(2-butyl-4,6-dimetyl-lH~ -imioazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]etylpentanoátu (zo stupňa
1) . ΧΗ-ΝΜΡ (CDC13) δ : 7,46 (2H , d, J= 8,2 Hz ), 7,25 (2H, d,
J=8,2 Hz), 6,72 (1H, s), 4,00 (2H, + / J=6, 6 Hz), 3, 02 (2H, t,
J=6,4 Hz), 2,88 (3H, s), 2,78 (2H, t, J=7,6 Hz), 2, 54 (3H, s),
1,76-1,64 (2H, m), 1, 39-1,25 ( 2H, m) , 0,85 (3H, t, J=7,4 Hz) .
Stupeň 3. 2-[4-(2-Butyl-4,6-dimetyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)fenyl]etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z 2-[4-(2-butyl-4,6-dimetyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]etanolu (zo stupňa 2). Teplota
topenia: 162°C. MS (ESI) m/ z: 521 [(MH)+], 519 [(M-H)]. XH-NMR
(CD3C ID) δ : 7,97 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7,31 (2H, d , J=7,9 Hz),
7,18 (2H, d, J=8,4 Hz) , 6,84 ( 2H, d, J=8,4 Hz), 6,60 (1H, s),
4,34 (2H, t, J=5,5 Hz) , 3,03 ( 3H,s), 2,96 (2H, t, J=5,5 Hz),
2,71 (2H, t, J=7,5 Hz) , 2,52 ( 3H, s), 2,43 (3H, s), 1,72-1,62
(2H, m) , 1, 36-1,24 (2H, m) , 0, 84 (3H, t, J=7,3 Hz) .
P 1 • í k 1 ad 2 3i
p-Toluénsulfonát 2 - [ 4-(2-butyl-4,6-dimetyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamátu
K roztoku 2-[4-(2-butyl-4, 6-dimetyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamátu (z príkladu 230) v metanole sa pridá TsOH (1,0 ekv.). Vzniknutá zmes sa 5 minút mieša pri teplote miestnosti a skoncentruje. Pevný zvyšok sa zhromaždí a suší pri 50°C pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky: :H-NMR (CDC13) δ : 7,89-7,86 (4H, m), 7,49 (2H, d, J=8,3
01-762-02-Ma
269
Hz), 7,30 (2H, d, J=8,l Hz, 7,24 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,18 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,03 (1H, s), 4,34 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,12 (3H,s), 3,02 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,80 (3H, s), 2,77 (2H, t, J=8,l Hz), 2,42 (3H, s), 2,34 (3H, s), 1,78-1,68 (2H, m), 1,39-1,27 (2H, m), 0,86 (3H, t, J=7,3 Hz).
Príklad 232 —[4 —(4,6-Dimetyl-2-(1-metyletyl)-ΙΗ-imidazo[4,5-c]pyridin-l -yl)fenyl]etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[4,6-Dimetyl-2-(1-metyletyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridín-1-yl]fenyl)etyl-2-metylpropanoát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 229 z 2—{4—[(3-amino-2,6-dimetyl-4-pyridir.yl) amino] fenyl Jetanolu (zo stupňa 2 príkladu 42).
1H-NMR (CDCI3) δ : 7,44 (2H, d, J=8,4 Hz) , 7,26 (2H, d, J=8,4
Hz), 6, 66 (1H, s), 4,38 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,08 (2H, t, J=6,8
Hz), 3, 12-3,02 (1H, m), 2,89 (3H, s), 2,55 (3H, s) , 2,61-2,48
(1H, m) r 1,33 (6H, d, J= =7,0 Hz) , 1,15 (6H, d, J= =7,0 Hz) .
Stupeň 2. 2-{4-[4,6-Dimetyl-2-(1-metyletyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridín-1-yl]fenyl}etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2—{4 —[4,6-dimetyl-2-(1-metyletyl) -lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]fenyl)etyl-2-metylpropanoátu (zo stupňa 1). 1H-NMR (CDCI3) δ : 7,46 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,68 (1H, s), 4,00 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,13-3,04 (1H, m), 3,02 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,88 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,33 (6H, d, J=7,0 Hz).
Stupeň 3. 2-(4-[4,6-Dimetyl-2-(1-metyletyl)-lH-imidazo[4 , 5-c]pyridin-l-yl]fenyl}etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
01-7 62-03-Ma
270
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z 2-{4-[4,6-dimetyl-2-(i-metyletyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]fenyl}etanolu (zo stupňa 2). Teplota topenia: 213°C. MS (ESI) m/z: 507 [(MH)+],505 [(M-H)“] XH-NMR (CD3OD) δ : 7,80 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,51 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,l Hz), 7,01 (1H, s), 4,26 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,15-3,09 (1H, m), 3,00 (2H, t, J=6, 4 Hz), 2,90 (3H, s), 2,58 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,33 (6H, d, J=6,8 Hz).
Príklad 233
2-(4-(2-(1,1-Dimetyletyl)-4,6-dimetyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]fenyl}etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[2-(1,1-Dimetyletyl)-4,6-dimetyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]fenyl}etyl-2,2-dímetylpropanoát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 229 z 2-{4-[(3-amino-2,6-dimetyl-4-pyridinyl)amino]fenyl}etanolu (zo stupňa 2 príkladu 42). XH-NMR (CDCI3) δ : 7,41 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,35 (1H, s), 4,38 (2H, t, J=6, 6 Hz), 3,08 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,87 (3H, s), 2,50 (3H, s), 1,34 (9H, s), 1,17 (9H, s).
Stupeň 2. 2-{4-[2-(1,1-Dimetyletyl)-4,6-dimetyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl}fenyl}etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-(4-[2-(1,1-dimetyletyl)-4,6-dimetyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]fenyl}etyl-2,2-di-
metylpropanoátu (zo stupňa 1) , . XH-NMR (CDCI3) δ : 7, 42 (2H, d,
J=8,1 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,6 Hz), 6, 38 (1H, s) , 4,00 (2H, t,
J=6,4 Hz), 3,01 (2H, t, J=6, 6 Hz), 2, 87 (3H, s) , 2,50 (3H, s) ,
1,34 (9H, s).
01-762-03-Ma
271
Stupeň 3. 2-{4-[2-(1,1-Dimetyletyl)-4,6-dimetyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridín-1-yl]fenyl}etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z 2-{4-[2-(1,1-dimetyletyl)-4,6-dimetyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]fenyl}etanolu (zo stupňa 2). Teplota topenia: 226°C. MS (ESI) m/z: 521 [(MH)+],519 [(M-H)]. XH-NMR (DMSO-d6) δ : 7,71 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,41 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,35 <2H, d, J=8,l Hz), 6,55 (1H, s), 4,20 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,95 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,74 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,27 (9H, s).
Príklad 234
2-[4-(2-Cyklohexyl-4,6-dimetyl-ΙΗ-imidazo[4,5-c]pyridín-1-yl)fenyl}etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-[4-(2-Cyklohexyl-4,6-dimetyl-lH-inidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]etylcyklohexankarboxylát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 229 z 2-{4-[(3-amino-2,6-dimetyl-4-pyridinyl)amino]fenyl}etanolu (zo stupňa 2 príkladu 42).
1H-NMR (CDC13) δ : 7,44 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,65 (1H, s), 4,39 (2H, t, J=6, 8 Hz), 3,08 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,88 (3H, s), 2,54 (3H, s), 2,71-1,21 (22H, m).
Stupeň 2. 2-[4-(2-Cyklohexyl-4,6-dimetyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-[4-(2-cyklohexyl-4,6-dimetyl-1H-imidazo[ 4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]etylcyklohexankarboxy-
látu (zo stupňa 1). . ^-H-NMR (CDCI3) δ : 7,46 (2H, d, J=8,2 Hz) ,
7,25 (2H, d, J=8,2 Hz), 6, 68 (1H, s), 4,01 (2H, t, J=6,4 Hz) ,
3, 02 (2H, t, J=6,4 Hz), 2, 88 (3H, s), 2,72-2,70 (1H, m), 2,54
(3H, s) , 2,30-1,15 (10H, m ) -
01-762-03-Ma
272
Stupeň 3. 2-[4-(2-Cyklohexyl-4, 6-dimetyi-lH-imidazo[4, 5-c] pyridin-l-yl)fenyl]etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z 2-[4-(2-cyklohexyl-4,6-dimetyl-lH-imidazo[4, 5-c]pyridin-l-yl)fenyl]etanolu (zo stupňa 2). Teplota topenia: 168°C. MS (ESI) m/z: 547 [(MH)+], 545 [(M-H)']. XH-NMR (CD3OD) δ : 7,97 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,l Hz),
7,19 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,77 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,53 (1H, s), 4,33 (2H, t, J=5,3 Hz), 3,09 (3H,s), 2,97 (2H, t, J=5,5 Hz), 2,65-2,55 (1H, m), 2,50 (3H, s), 2,42 (3H, s), 1,77-1,18 (10H, m) .
Príklad 235 —{4 -[4,6-Dimetyl-2-(3-fenylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]fenyl}etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[4,6-Dimetyl-2-(3-fenylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]fenyl}etyl-4-fenylbutanoát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 229 z 2-{4-[(3-amino-2,6-dimetyl-4-pyridinyl)amino]fenyl}etanolu (zo stupňa 2 príkladu 42).
XH-NMR (CDCI3) δ : 7,39 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,30-7,15 (10H, m),
7,06 (2H, d, J=6, 4 Hz) , 6, 70 (1H, s), 4,37 (2H, t, J=7, 1 Hz),
3,06 (2H, t, J=6, 9 Hz) , 2,88 (3H, s), 2,80 (2H, t, J=7,6 Hz),
2,68-2,60 (4H, m) , 2,54 (3H, s), 2,36 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,09-
1,91 (4H, m) .
Stupeň 2. 2-{4-[4,6-Dimetyl-2-(3-fenylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]fenyl}etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-(4-[4,6-dimetyl-2-(3-fenylpropyi)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]fenyl}etyl-4-fenyl·butanoátu (zo stupňa 1). 1H-NMR (CDCI3) δ : 7,41 (2H, d, J=8,2
01-762-03-Ma
273
Hz), 7,25-7,15 (5H, m), 7,07 (2H, d, J=6,72 (1H, s), 3,99 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,88 (3H, s), 2,81 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,64 (2H, d, J=7,6 Hz), 2,55 (3H, s), 2,11-2,00 (2H, m).
Stupeň 3. 2-{4-[4,6-Dimetyl-2-(3-fenylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]fenyl}etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z 2-{4-[4,6-dimetyl-2-(3-fenylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridín-l-yl]fenyl}etnolu (zo stupňa 2).
Teple >ta t< cpenia: 1 75°C. MS C ESI) m/z: 583 [ (MH)+] ,581 [ (M-H)’]
XH-NM R (CDC13) δ 7,95 (2H, d, J=8,3 Hz) , 7,30-7,14 ( 7H, m),
7,03 (2H, d, J=8 ,1 Hz) , 6, 81 (2H, d, J=8,0 Hz) , 6,64 (1H, s),
4,33 (2K, t, J=5 ,Ί Hz) , 3,00 (3H,s), 2,95 (2H, t, J=5 ,7 Hz),
2,72 (2H, t, J=7 ,5 Hz) , 2,62 (2H, t, J=7, 4 Hz), 2,51 (3H, s),
2,41 (3H, s), 2, 07 -1, 97 (2H, m) .
P r í k 1 a d 2 3 6
p-Toluénsulfonát 4-metyl-N-{[(2-{4-[5-(metyloxy)-2-(1H-pyrazol-3-yl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyljetyl)amino]karbonylJbenzénsulfónamidu
Stupeň 1. 2-{4-[5-(Metyloxy)-2-(lH-pyrazol-3-yl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etanol
Zmes 2-(4-([2-amino-4-(metyloxy)fenyl]aminojfenyl)etanolu (zo stupňa 2 príkladu 71, 1,95 g, 7,56 mmol) a pyrazol-3-karbaldehydu (726 mg, 7,56 mmol) v etanole (45 ml) sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku, potom ochladí a skoncentruje. Zmes zvyšku a octanu olovičitého (4,61 g, 8,32 mmol) v benzéne (50 ml) sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom rozloží nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (150 ml). Výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom (150 ml x 4). Organická vrstva sa premyje vodou (100 ml x 5) a vodným chloridom sodným (50 ml), vysuší síranom horečnatým a
01-762-03-Ma
4 skoncentruje. Po prečistení rýchlou chromatografiou na stĺpci pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (elučný gradient od 20:1 do 10:1) sa získa 408 mg (16 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme jantárovo zafarbenej pevnej látky. MS (EI) m/z: 334 (M+) . 1H-NMR (DMSO-dg) δ : 7,6 (1H, br.s), 7,43 (2H, d, J=7,7 Hz), 7,29-7,23 (3H,m), 7,04 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,90 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,34 (1H, br.s), 3,85-3,81 (5H, m), 2,92 (2H, t, J=6, 6 Hz) .
Stupeň 2. 1-[4-(2-Chlóretyl)fenyl]-5-(metyloxy)-2-(1H-pyrazol-3-yl)-lH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 1 z 2-{4-[5-(metyloxy)-2-(lH-pyrazol-3-yl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etanolu (zo stupňa 1). MS (EI) m/z: 352 (M+) . :H-NMR (CDC13) δ : 8,96 (0,5H, s), 8,11 (0,5H, d, J=2,9 Hz), 7,50 (0,5H, d, J=2,0 Hz), 7,46-7,34 (5H, m), 7,05 (1H, dd, J=16,5, 8,8 Hz), 6,93 (1H, ddd, J=l,4, 9,0, 2,4 Hz), 6,71 (0,5H, dd, J=2,9, 1,1 Hz), 5,81 (1H, s), 3,85 (3H, s), 3,82 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,22 (2H, t, J=7,0 Hz).
Stupeň 3. 1-[4-(2-Azidoetyl)fenyl]-5-(metyloxy)-2-(1H-pyrazol-3-yl)-lH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu 1 z 1-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-5-(metyloxy)-2-(lH-pyrazol-3-yl)-IH-benzimidazolu (zo stupňa
2) . MS (EI) m/z: 359 (M+ ) . XH-NMR (CDC13) δ : 14,05 (1H, br.s),
7,53 -7,50 (2H, m), 7,45 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,37 (2H , d, J=8,4
Hz) , 7,01 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,89 (1H, dd, J=8,7, 2 ,4 Hz),
5,81 (1H, s), 3,85 (3H, s), 3,61 (2H, t, J= :6, 9 Hz) , 3,03 (2H,
t, J=6,9 Hz).
Stupeň 4. 2-{4-[5-(Metyloxy)-2-(lH-pyrazol-3-yl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl·}etylamín
01-762-03-Ma
275
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 9 príkladu 1 z l-[4-(2-azidoetyl)fenyl]-5- (metyloxy)-2-(lH-pyrazol-3-yl)-lH-benzimidazolu (zo stupňa 3). MS (El) m/z: 333 (M+) . ’H-NMR (CDC13) δ : 7,47 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,43-7,29 (5H, m), 7,00 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,88 (1H, dd, J=9,0, 2,4 Hz), 5,81 (1H, s), 3,80 (3H, s), 3,09 (2H, t, J=7,l Hz), 2,90 (2H, t, J=6,8 Hz).
Stupeň 5. 4-Metyl-N-{ [ (2-{4-[5-(metyloxy)-2-(lH-pyrazol-3-yl) -ΪΗ-benzimidazol-l-yl]fenyljetyl)amino] karbonylJbenzénsulfónamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 2-{4-[5-(metyloxy)-2-(1H-pyrazol-3-yl)-ΪΗ-benzimidazol-l-yl]fenylJetylamínu (zo stupňa
4) · MS (ESI) m /z: 531 [ (MH)+] , 529 [(M-H)’] . 1H-NMR (CDCI3) δ :
7,77 (2H, d, J = 8,3 Hz) , 7,44 (lH,s), 7,24 (2H, d, J=7,5 Hz) ,
7,14 -7,07 (5H, m) , 6, 98 (1H, d, J=9,0 Hz), 6,88 (1H, d, J=9,0
Hz) , 6,10 (1H, s) , 3,83 <3H, s), 3,57-3,55 (2H, m), 2,88-2,84
(2H, m), 2,35 (3H, s) .
Stupeň 6. 4-Metyl-N-{[ (2-{4-[5-(metyloxy)-2-(lH-pyrazol-3-yl) -IH-benzimidazol-l-yl]fenyljetyl)amino]karbonyl}benzénsulfónamid p-toluénsulfónamid mono-p-toluénsulfonát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 231 z 4-metyl-N-{[(2-{4-[5-(metyloxy)-2-(1H-pyrazol-3-yl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}etyl)amino]karbonylJbenzénsulfónamidu (zo stupňa 5). 1H-NMR (CDC13) δ : 12,65 (1H, s), 9,99 (1H, s), 7,87 (2H, d, J=8,l Hz), 7,78 (2H, d, J=8,3 Hz),7,50 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,39 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,20 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,18 (2H, d, J=8,l Hz), 7,08-6,93 (5H, m), 6,44 (1H, s), 3,76 (3H, s), 3,42-3,40 (2H, m), 2,92-2,88 (2H, m), 2,86 (6H, s).
01-762-03-Ma
276
Príklad 237 p-Toluénsulfonát 2 — {4 —[5-metyloxy-2-(1H-pyrazol-3-yl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyljetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamátu
Stupeň 1. 2-{4-[5-(Metyloxy)-2-(lH-pyrazol-3-yl)-lH-benzimidazol-l-y-]fenyl}etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z 2-{4-[5-(metyloxy)-2-(lH-pyrazol-3-yl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etanolu (zo stupňa 1 príkladu 236).
MS (ESI) m/z: 532 [(MH)+], 530 [(M-H)']. XH-NMR (DMSO-dg) δ : 7,75 (2H, d, J=8,l Hz), 7,58 (2H, d, J=8,l Hz), 7,38 (2H, d,
J=7,8 Hz), 7,33-7,21 (3H, m), 7,22 (2H, d, J=8,l Hz), 6,96 (1H, d, J=8,l Hz), 6,88 (1H, d, J=8,l Hz), 4,26-4,24 (2H, m),
3,82 (3H, s), 2,95-2,93 (2H, m), 2,34 (3H, s).
Stupeň 2. Mono-p-toluénsulfonát 2-{4-[5-(metyloxy)-2-(1H-pyrazol-3-yl)-IH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamátu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 231 z 2-{4-[5-(metyloxy)-2-(lH-pyrazol-3-yl)-IH-benzimidazol-l-yl]fenyljetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamátu (zo stupňa 1) . 1H-NMR (CDCI3) δ : 7,88 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,80-7,65 (6H, m), 7,44 (2H, d, J=8,l Hz), 7,38-7,26 (3H, m), 7,17 (2H, d, J=8,l Hz), 7,10 (2H, d, J=7,6 Hz), 4,37-4,33 (2H, m), 3,03-2,99 (2H, m), 2,39 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,31 (3H, s) .
Príklad 238
2-(4-[6-Chlór-2-(1,5-dimetyl-lH~pyrazol-3-yl)-5-(trifluórmetyl) -IH-benzimidazol-l-yl]fenyljetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
01-762-03-Ma
277
Stupeň 1. 2-(4-{[5-Chlór-2-nitro-4-(trifluórmetyl)fenyl]amino}fenyl)etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
K miešanému roztoku 2-(4-{[5-chlór-2-nitro-4-(trifluórmetyl) fenyl] amino} fenyl) etanolu (zo stupňa 2 príkladu 104, 1,0 g, 2,77 mmol) v dichlórmetáne (45 ml) sa pridá p-toluénsulfonylizokyanát (574 mg, 2,91 mmol). Vzniknutá zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom rozloží vodou (100 ml). Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (100 ml x 3). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodným chloridom sodným (50 ml) , vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Po prečistení rýchlou chromatografiou na stĺpci pri použití zmesi hexánu a etylacetátu (elučný gradient od 2:1 do 1:1) sa získa 1,51 g (98 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme oranžovej pevnej látky. 1H-NMR (CDCI3) δ : 9,68 (1H, s),
8,58 (IH, s), 7,91 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J=7,9 Hz),
7,27 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,17 (IH, s),
4,33 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,96 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,45 (3H, s).
Stupeň 2. 2-(4-{[2-Amino-5-chlór-4-(trifluórmetyl)fenyl]amino}fenyl)etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
K miešanému roztoku 2-(4-{[5-chlór-2-nitro-4-(trifluórmetyl) fenyl]amino}fenyl)etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamátu (zo stupňa 1, 1,51 g, 2,71 mmol) v metanole (250 ml) sa pridá 5% nasírená platina na uhlíku (600 mg). Reakčná zmes sa 5 hodín mieša pri teplote miestnosti pod atmosférou vodíka (0,4 MPa). Katalytické paládium sa odfiltruje a premyje dichlórmetánom (100 ml). Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku.
Získa sa 1,46 g (99 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme
hnedého oleja. . XH-NMR (CDCI3) δ : 7,90 (2H, d, 0=8,4 Hz) , 7,33
(2H, d, 0=8,2 Hz), 7,16 (IH, s), 7,07 (2H, d, 0=8,2 Hz) , 7,06
(IH, s), 6,86 (2H, d, J=8,2 Hz), 5,40 (2H, s), 4,26 (2H , t,
0=6,9 Hz), 2,85 (2H, t, 0=7,2 Hz), 2,44 (3H, s).
01-762-03-Ma
278
Stupeň 3. 2-(4-{[5-Chlór-2-{[(1,5-dimetyl-lH-pyrazol-3-yl)karbonyl]amino}-4-(trifluórmetyl)fenyljamino}fenyl)etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
K miešanému roztoku 2-(4-{[2-amino-5-chlór-4-(trifluórmetyl) fenyl]amino]fenyl)etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamátu (zo stupňa 2, 200 mg, 0,379 mmol) v dichlórmetáne (1,7 ml) sa pridá roztok 1,5-dimetyl-lH-pyrazol-3-karboxylovej kyseliny (63,8 mg, 0,455 mmol) a N,N-diizopropyletylamínu (118 mg,
0,909 mmol) v dichlórmetáne (1,7 ml). K vzniknúcej zmesi sa pridá roztok HOBt (61,5 mg, 0,455 mmol) a HBTU (431 mg, 1,14 mmol) v dimetylformamide (2,5 ml). Reakčná zmes sa 20 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom rozloží vodou (100 ml). Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (100 ml x 3). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (100 ml x 3) a vodným chloridom sodným (50 m), vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Po prečistení preparatívnou TLC pri použití zmesi hexánu a etylacetátu (1:1) ako elučného činidla sa získa 145 mg (59 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme červenej pevnej látky. 1H-NMR (CDCI3) δ : 8,70 (1H, s), 7,87 (2H, d, J=8,l Hz), 7,79 (1H, s), 7,28 (2H, d, J=8,l Hz), 7,04 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,95 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,72 (1H, s), 6,60 (1H, s), 4,22 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,78 (3H, s), 2,84-2,80 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,30 (3H, s) .
Stupeň 4. 2-{4-[6-Chlór-2-(1,5-dimetyl-lH-pyrazol-3-yl)-5- (trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etyl-(4-metylfenyl) sulfonylkarbamát
Zmes 2-(4-{[5-chlór-2-{[(1,5-dimetyl-lH-pyrazol-3-yl)karbonyl ] amino } - 4- (trifluórmetyl) fenyl ]amino)fer.yl) etyl - (4-metylfenyl)sulfonylkarbamátu (zo stupňa 3, 145 mg, 0,223 mmol) v 2M hydroxide sodnom (1 ml) a etanole (2 ml) sa 85 hodín mieša pri 50°C, potom ochladí a jej pH sa prídavkom 2M kyseliny chlorovodíkovej upraví na 4,0. Vzniknutá zmes sa
01-762-03-Ma
279 zriedi vodou (80 ml) a vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (80 ml x 3). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodným chloridom sodným (50 ml), vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Po prečistení PTLC pri použití zmesi hexánu a etylacetátu (1:3) ako elučného činidla sa získa 30 mg (21 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme červenej pevnej látky.
MS (ESI) m/z: 632 [(MH)+ ] , 630 [(M-H)']. ^-NMR (CDC13) δ : 8,15
(IH, s), 7, 90 (2H, d, J= :8, 4 Hz) , 7,34-7,24 (6H, m) , 7, 19 (IH,
s), 5,81 (IH, s) , 4,40 ( 2H, t, J=6, 8 Hz) , 3,76 (3H, s) , 3,04
(2H, t, J=6, 4 Hz) , 2,41 (3H, s) , 2,20 (3H, s).
Príklad 239
N- [ ({2- [4 - (2-Butyl-4,6-dimetyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)fenyl]etyl}amino)karbonyl]-4-metylbenzénsulfónamid
Stupeň 1. 2-Butyl-l-í4-(2-chlóretyl)fenyl]-4,6-dimetyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 1 z 2-[4-(2-butyl-4,6-dimetyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]etanolu (zo stupňa 2 prí-
kl adu 230). MS (EI) m/z : 341 (M+; 1 . XH- NMR (CDCI3) δ : 7 , 45 (2H,
d, J=8,2 Hz) , 7,28 (2H, d, J=8,2 Hz) , 6,73 (IH, s) , 3, 82 (2H,
t, J=7,1 Hz) , 3,22 (2H, t, J=7,l Hz) , 2,89 (3H, s) , 2, 79 (2H,
t, J=8,2 Hz), 2,58 (3H, s), 176- 1,64 (2H, m), 1, 39-1,2 5 (2H,
m) , 0,84 (3H, t, J= Ί ,2 Hz) .
Stupeň 2. 1-[4-(2-Azidoetyl)fenyl]-2-butyl-4,6-dimetyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu 1 z 2-butyl-l-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-4,6-dimetyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridínu (zo stupňa 1). MS (EI) m/z: 348 (M+) . 1H-NMR (CDC13) δ : 7,46 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,72 (IH, s), 3,62 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,03
01-762-03-Ma
280 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,88 (3H, s), 2,78 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,55 (3H, s), 1,74-1,63 (2H, m), 1,38-1,24 (2H, m), 0,84 (3H, t, J=7, 3 Hz) .
Stupeň 3. 2-[4-(2-Butyl-4,6-dimetyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)fény1]etylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 9 príkladu 1 z l-[4-(2-azidoetyl)fenyl]-2-butyl-4,6-dimetyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridínu (zo stupňa 2). MS (EI)
m/z: 322 (M+) . XH-N MR (CDC13) δ : 7,43 (2H, d, J=8,3 Hz) , 7,26
(2H, d, J=8,l Hz) , 6/ 72 (1H, s), 3,10-3,04 (2H, m), 2, 90- -2,86
(5H, m), 2,78 (2H, t, J=7,7 Hz), 2,55 (3H, s), 1,74- -1,64 (2H,
m) , : 1,35-1,25 (2H, m) , 0,84 (3H, t, J=7,3 Hz) .
Stupeň 4. N-[({2-[4-(2-Butyl-4,6-dimetyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]etyljamino)karbonyl]-4-metylbenzénsulfónamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 2-[4-(2-butyl-4,6-dimetyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]etylamínu (zo stupňa 3). MS (ESI) m/z: 520 [(MH)+j, 518 [(M-H)']. XH-NMR (CDC13) δ : 7,77
(2H, d, Cl =8,1 Hz), 7,37 (2H, d, J= 7,9 Hz) , 7,27 (2H, d, J=7,8
Hz) , 7,19 (2H, d, J=7,5 Hz) , 6,76 (1H, s) , 3,57 -3,51 (2H, m),
2, 92 (2H, t, J=6,6 Hz) , 2,88 (3H, s) , 2,76 (2H, t, J= 7,5 Hz),
2,52 (3H, s), 2,38 (3H, s) , 1,73-1 /62 (2H, m) , 1,36-1 ,23 (2H,
m) , 0 , 82 (3H, t, J: = 7,3 Hz) .
Stupeň 5. mono-p-Toluénsulfonát N-[((2-[4-(2-butyl-4,6dimetyl-lH-imidazo[4,5-c]-pyridin-l-yl)fenyl]eryl}amino)karbonyl]-4-metylbenzénsulfónamidu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 231 z N-[({2-[4-(2-butyl-4,6-dimetyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]etyl)amino)karbonyl] - 401-762-03-Ma
281
-metylbenzénsulfónamidu (zo stupňa 4). 1H-NMR (CDC13) δ : 9,85
(IH, br.s), 7,78 ( 4H, d, J=8,1 Hz), 7,45 ( 2H, d, J=7,9 Hz),
7,27-7,13 (6H, m), 7,01 (IH, s), 3,45- •343 (2H, m), 3,03 (3H,
s), 2,89-2,87 (2H, m) , 2 ,79-2,73 (5H, m) , 2,36 (3H, s), 2,34
(3H, s) , 1,74-1,65 (2H, m), 1,35-1,23 (2H, m), 0,84 (3H, t,
J=7,2 Hz).
Príklad 240
Monohydrochlorid 2-[4-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-metyletyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamátu
K roztoku 2-[4-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-metyletyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamátu (z príkladu 7, 694 mg, 1,37 mmol) v metanole (4 ml) sa pri teplote miestnosti pridá 10% chlorovodík v metanole (2 ml). Výsledná zmes sa skoncentruje a zmieša s dietyléterom. Získa sa 624 mg (90 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme svetle žltej pevnej látky. 1H-NMR (DMSO-ds) δ : 11,92 (IH, br.s), 7,76 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,49-7,39 (6H, m), 7,26 (IH, br.s), 4,98-4,88 (IH, m), 2,94-2,83 (4H, m), 2,63 (3H, s),
2,46 (3H, s), 2,34 (3H, s), 1,23 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,12 (3H, d, J=6,l Hz). MS (ESI) m/z: 507 [(MH)+], 505 [(M-H)].
Príklad 241
N-{[(2-{4-[5,7-Dimetyl-2-(3-fenylpropyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyljetyl)amino]karbonyl}-4-metylbenzénsulfónamid
Zmes N-{[ (2-{4 - [ ( 3-amino-4,6-dimetyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}etyl)amino]karbonyl}-4-metylbenzénsulfónamidu (zo stupňa 4 príkladu 162, 86 mg, 0,19 mmol), 4-fenylmslovej kyseliny (37 mg, 0,23 mmol) a hydrochloridu l-etyl-3-(3-di-metylaminopropyl)karbodiimidu (40 mg, 0,21 mmol) sa 5 dní mieša pri
01-762-03-Ma
282 teplote miestnosti a potom skoncentruje na oranžový sirup. Tento zvyšok sa rozpusti v toluéne (8 ml). Toluénový roztok sa mieša s monohydrátom p-toluénsulfónovej kyseliny (3 mg, 0,02 mol). Výsledná zmes sa 5 hodín mieša pri teplote spätného toku a potom zriedi dichlórmetánom. Dichlórmetánová zmes sa premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva sa skoncentruje. Po prečistení TLC pri použití zmesi hexánu a etylacetátu (1:3) sa získa 32 mg (29 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky. 1H-NMR (CDC13) δ :
7,85 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,31-7,01 (11H, m), 6,91 (IH, s), 3,52-3,45 (2H, m), 2,83 (2H, t, J=6, 4 Hz), 2,71-2,65 (2H, m), 2,64 (3H, s), 2,58-2,53 (2H, m), 2,41 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,00-1,90 (2H, m). MS (ESI) m/z: 582 [(MH)+], 580 [(M-H)’].
Príklad 242
N-{ [(2—(4—[5,7-Dimetyl-2 -(3-oxo-3-fenylpropy1)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyljetyl)amino]karbonyl}-4-metylbenzénsulfónamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 241 z N-{[(2-{4-[(3-amino-4,6-dimetyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}etyl)amino]karbonyl}-4-metylbenzénsulfónamidu (zo stupňa 4 príkladu 162) a 3-benzoylpropiónovej kyseliny. ^-NMR (CDC13) δ : 8,04-7,14 (11H, m), 6,90 (IH, s), 6,20-6,15 (IH, m), 3,50-3,38 (4H, m), 3,03-2,81 (4H, m), 2,56 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,41 (3H, s). MS (ESI) m/z: 596 [(MH)+], 594 [(M-H)’].
Príklad 243
2-{4-[6-Chlór-2-etyi-5-(trifluórmetyl)-IH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etyl-3-pyridinylsulfonylkarbamát
Stuoeň 1. 2-(4-[6-Chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-lH-benziir.idazol-l-yl] fenyl} etylfenylkarbonát
01-762-03-Ma
283
K miešanému roztoku 2-[4-(6-chlór-2-etyl-5-trifluórmetyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etanolu (zo stupňa 4 príkladu 104, 3,90 g, 10,6 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) a pyridíne (2 ml) sa prikvapká fenylchlórformiát (1,6 ml, 12,7 mmol). Výsledná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom zriedi dichlórmetánom (50 ml). Dichlórmetánová zmes sa premyje vodou (50 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a skoncentruje pri zníženom tlaku. Po prečistení rýchlou chromatografiou na stĺpci pri použití zmesi hexánu a etylacetátu (3:1) ako elučného činidla sa získa 4,2 g (82 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bezfarbého sirupu. ΧΗ NMR (CDC13) δ : 8,12 (1H, s), 7,53-7,15 (10H, m), 4,56 (2H, t,
J=6,8 Hz), 3,20 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz),
1,36 (3H, t, J=7,6 Hz). MS (El) m/z: 468 (M+) .
Stupeň 2. 2-{4-[6-Cnlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etyl-3-pyridinylsulfonylkarbamát
K miešanému roztoku 3-pyridínsulfónamidu (Rafík, Karaman; et al., J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 4889, 120 mg, 0,76 mmol) v dimetylformamide (3 ml) sa pri teplote miestnosti pridá hydrid sodný (60% disperzia v oleji, 27 mg, 0,68 mmol) a po 10 minútach fenyl-2-[4-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylkarbamát (zo stupňa 1, 313 mg, 0,64 mmol). Reakčná zmes sa 9 hodín mieša pri 80°C a potom zriedi etylacetátom (50 ml). Etylacetátová zmes sa premyje vodou a vodným chloridom sodným. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a skoncentruje. Po prečistení TLC pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (6:1) a TLC pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (10:1) sa získa 67 mg (19 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky. XH-NMR (CDCI3) δ 9,18 (1H, s), 8,73-8,72 (1H, m), 8,32-8,29 (1H, m), 8,09 (1H, s), 7,40-7,15 (6H, m), 4,33-4,29 (2H, m), 2,99-2,94 (2H, m), 2,78-2,71 (2H, m), 1,35-1,32 (3H, m). MS (ESI) m/z:
553 (MH+) , 551 ( [M-H] ') .
01-762-03-Ma
284
Príklad 244
2-{4-[6-Chlór-2-etyl-5- (trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-1— y1 ] fenyl}etyl-2-pyridínylsulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 243 z 2-pyridínsulŕónamidu (Naito, T.; et al., Chem. Pharm. Bull., 1955, 3, 38) a 2-[4-(2-etyl-5,7-dimetyl-3- H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylkarbamátu (zo stupňa 1 príkladu 243). Teplota topenia: 127,0 až 130,0°C 1H-NMR (CDC13) δ 8,76-8,73 (1H, m), 8,24-8,21 (2H, m), 8,16 (1H, s), 8,03-7,97 (1H, m), 7,62-7,56 (1H, m), 7,37 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,17 (1H, s), 4,37 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,6 Hz),
1,35 (3H, t, J=7,6 Hz). MS (ESI) m/z: 553 (MH+) , 551 ([M-H]').
Príklad 245
2-{ 4-[6-Chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ety1-4-pyridinylsulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 243 z 4-pyridínsulfónamidu (Comrie, A. M.; et al., J. Chem. Soc., 1958, 3514) a 2-[4-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo [4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylkarbamátu (zo stupňa 1 príkladu 243). ^-NMR (CDCI3) δ 8,82 (2H, d, J=5,2
Hz) , 8, 10 (1H, s), . 7,87 (2H, d, J=4,9 Hz), 7,44 (2H, d, J=7, 9
Hz) , 7, 27 (2H, d, J=7, 9 Hz) , 7,20 (1H, s), 4,34 (2H, t, J=7, 3
Hz) , 3, 04 (2H, t, J=7,3 Hz) , 2,78 (2H, q, J=7,6 Hz) , 1, 36 (3H,
t, , J=7 ,6 Hz). MS (ESI) m/z: 553 (MH+) , 551 ( [Μ- H]') .
P ] ľ í k Ι a d 2 4 6
2-[4-(5-Acetyl-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]-1-metyletyl- (4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
01-762-03-Ma
285
Stupeň 1. 1-( 4-{ [4-(2-Hydroxypropyl)fenyl]amino}-3-nitrofenyl)etanón
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 162 z 1-(4-chlór-3-nitrofenyl)etanónu a 1-(4-aminofenyl)-2-propanolu (zo stupňa 1 príkladu 6). 1H-NMR (CDC13) δ : 9,85 (1H, br.s), 8,83-8,82 (1H, m), 7,99-7,95 (1H, m), 7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,18 (1H, d, J=9,0 Hz), 4,13-4,04 (1H, m), 2,87-2,72 (2H, m), 2,58 (3H, s) , 1,29 (3H, d, J=6,2 Hz) .
Stupeň 2. 1-(3-Amino-4-{[4-(2-hydroxypropyl)fenyl]amino}fenyl)etanón
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 4 príkladu 1 z 1-(4-{[ 4-(2-hydroxypropyl)fenyl] amino}-3-nitrofenyl)etanónu (zo stupňa 1). MS (EI) m/z: 284 (M+) .
Stupeň 3. 2-[4-(5-Acetyl-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]-1-metyletylpropanoát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 1-(3-amino-4-{[4-(2-hydroxypropyl)fenyl]amino}fenyl)etanónu (zo stupňa 2). 1H-NMR (CDC13)
Ô : 8,41-8,40 (1H, m), 8,83-8,82 (1H, m), 7,92-7,89 (1H, m),
7,43 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,12-7,09 (1H, m), 5,25-5,18 (1H, m), 3,07-2,88 (2H, m), 2,80 (2H, q, J=7,3
Hz), 2,68 (3H, s), 2,34-2,26 (2H, m), 1,37 (3H, q, J=7,5 Hz),
1,32 (3H, d, J=6,2 Hz), 1,10 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 4. l-{2-Etyl-l-[4-(2-hydroxypropyl)fenyl]-lH-benzimioazol-5-yl}etanón
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-[4-(5-acetyl-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]-1-metyletylpropanoátu (zo stupňa 3).
1-762-03-Ma
286
^-NMR (CDCI3) δ : 8,39 (IH, s), 7,89-7,86 (IH, m), 7 ,47 (2H,
d, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,13-7,10 (IH, m) , 4,23
4, 13 (IH, m) , 2,94 -2,86 (2H, m), 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,66
(3H, s), 1,39- -1,33 (6H, m) .
Stupeň 5. 2-[4-(5-Acetyl-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]-1-metyletyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z l-{2-etyl-l-[4-(2-hydroxyprcpyl)fenyl]-1H-benzimidazol-5-yl}etanónu (zo stupňa 4). 1H-NMR (CDCI3) δ :
8,40 (IH, d, J=l,l Hz), 7,91-7,86 (3H, m), 7,32-7,24 (4H, m) ,
7,17 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,07 (IH, d, J=8,4 Hz), 5,09-5,03 (IH,
m), 2,99-2,75 (2H, m), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,67 (3H, s) ,
2,37 (3H, s), 1,33 (3H, t, J: =7,5 Hz), 1,21 (3H, d, J=6,l Hz) .
MS (ESI) m/z: 520 (MH+) , 518 ( [M-H]’) .
Príklad 247
2-{4-[6-Chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-ΙΗ-benzimidazol-1-yl]fenyl}-1-metyletyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 1-(4-{ [5-Chlór-2-nitro-4-(trifluórmetyl)fenyl]amino}fenyl)-2-propanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 162 z 2,4-dichlór-5-nitrobenzotrifluoridu a 1-(4-aminofenyl)-2-propanolu (zo stupňa 1 príkladu 6). ^-NMR (CDCI3) δ : 9,69 (IH, br.s), 8,58 (IH, s), 7,36 <2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,20 (IH, s), 4,13-4,06 (IH, m), 2,88-2,73 (2H, m), 1,48 (IH, d, J=4,2 Hz), 1,30 (3H, d, J=6,2 Hz).
Stupeň 2. 1-(4-{[2-Amino-5-chlór-4-(trifluórmetyl)fenyl]amino}fenyl)-2-propanol
01-762-03-Ma
287
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 28 z 1-(4-{[5-chlór-2-nitro-4-(trifluórmetyl)fenyl]amino}fenyl)-2-propanclu (zo stupňa 1). ^-NMR (CDC13) δ : 7,17 (1H, s), 7,15 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,06 (1H, s), 6,90 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,05-3,98 (1H, m), 2,79-2,61 (2H, m), 1,26 (3H, d, J=6,3 Hz).
Stupeň 3. 2-{4-[6-Chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}-1-metyletylpropanoát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z l-(4-{[2-amino-5-chlór-4-(trifluórmetyl)fenyl]amino}fenyl)-2-propanolu (zo stupňa 2). MS (EI) m/z: 438 (M+) .
Stupeň 4. l-{4-[ 6-Chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}-2-propanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-{4-[6-chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}-1-metyletylpropanoátu (zo
stupňa 3) . 1H-NMR (CDCI3) δ : 8, 12 (1H, s), 7,47 (2H, d, J=8,4
Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz) , 7,21 (1H, s), 4,20- 4,10 (1H, m),
2,95-2,83 (2H, m), 2,79 (2H, q, J: =7,5 Hz) , 1,56 (1H, d, J=4,2
Hz), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz) , 1,34 (3H, d, J=6,2 Hz) .
Stupeň 5. 2-(4-(6-Chlór-2-etyl-5- (trifluórmetyl) -1H- benz-
imidazol-l-yl]fenyl}-1-metyletyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z l-{4-[6-chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}-2-propanolu (zo stupňa 4). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,09 (1H, s), 7,87 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,41 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=S,4 Hz), 7,21 (1H, s), 5,06-5,00 (1H, m), 3,04-2,74 (4H, m), 2,40 (3H,
01-762-03-Ma
288
s), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,23 (3H, d, J=6,2 Hz). MS (ESI) m/z: 580 (MH+) , 578 ([M-H]’).
Príklad 248 (1S)-2-[4- (5-Acetyl-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]-1-metyletyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. (2S)-1-(4-nitrofenyl)-2-propanol a (ÍR)-l-metyl-2- (4-nitrofenyl)etylpropanoát
K zmesi 1-(4-nitrofenyl)-2-propanolu (Schadt, F. L. et al., J. Am. Chem. Soc., 1978, 100, 228., 2,5 g, 13,8 mmol) a anhydridu propánovej kyseliny (1,8 g, 13,8 mmol) v benzéne (34 ml) sa pridá Lipase PS/Celite (0,5 g, Bianichi, D. et al. J. Org. Chem. 1988, 53, 5531). Vzniknutá zmes sa 72 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom prefiltruje cez vrstvu Celitu. Filtrát sa premyje nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným a vodným chloridom sodným. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Po prečistení rýchlou chromatografiou na stĺpci pri použití zmesi hexánu a dietyléteru (4:1 až 1:1) sa získa 1,91 g (58 %) (ÍR)-1-metyl2-(4-nitrofenyl)etylpropanoátu vo forme svetložltého oleja a 1,14 g (46 %) (2S)-1-(4-nitrofenyl)-2-propanolu vo forme bezfarbej pevnej látky (93% enantiomérny nadbytok). Prekryštalizovaním 1,14 g (2S)-1-(4-nitrofenyl)-2-propanolu zo zmesi hexánu a dietyléteru sa získa 617 mg bezfarbých ihličiek (99% enantiomérny nadbytok).
(ÍR)-l-metyl-2-(4-nitrofenyl)etylpropanoát XH-NMR (CDC13) δ : 8,16 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,37 (2H, d, J=8,8 Hz), 5,22-5,11 (1H, m), 3,04-2,87 (2H, m), 2,30-2,19 (2H, m), 1,26 (3H, d, J=6,1 Hz), 1,07 (3H, t, J=7,5 Hz).
(2S)-1-(4-nitrofenyl)-2-propanol 1H-NMR (CDC13) δ : 8,18 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,39 (2H, d, J=8,8 Hz), 4,14-4,04 (1H, m), 2,9201-762-03-Ma
289
2,79 (2H, m), 1,49 (1H, d, J=4,0 Hz), 1,28 (3H, d, J=6, 1 Hz). cť23D +31,0° (c = 1,00, dietyletér) .
Stupeň 2. (2S)-1-(4-Aminofenyl)-2-propanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 4 príkladu 1 z (2S)-1-( 4-nitrofenyl)-2-propanolu (zo stupňa 1). XH-NMR (CDC13) δ : 7,00 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,65 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,99-3,89 (1H, m), 3,60 (2H, br.s) 2,732,52 (2H, m), 1,22 (3H, d, J=6,2 Hz).
Stupeň 3. 1-[4-({4-[ (2S)-2-Hydroxypropyl]fenyl}amino)-3-nitrofenyl]etanón
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 162 z 1-(4-chlór-3-nitrofenyl)etanónu a (2S)-1-(4-aminofenyl)-2-propanolu (zo stupňa 2). XH-NMR
(CDC13) δ : 9,85 (1H, br.s), 8,83-8,82 (1H, m), 7,99-7,95
m) , 7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,18
d, J=9,0 Hz), 4, 13-4,04 (1H, m), 2,87-2,72 (2H, m), 2,58
s), 1,29 (3H, d, J=6,2 Hz).
(1H, (1H, (3H,
Stupeň 4. 1-[3-Amino-4-({4-[(2S)-2-hydroxypropyl]fenyl}amino)fenyl]etanón
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 4 príkladu 1 z 1-[4-((4-[(2S)-2-hydroxypropyl]fenyl}amino)-3-nitrofenyl]etanónu (zo stupňa 3). MS (EI) m/z: 284 (M+) .
Stupeň 5. (1S)-2-[4-(5-Acetyl-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]-1-metyletylpropanoát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z l-[3-amino-4-({4-[(2S)-2-hydroxypropyl]fenyl}amino)fenyljetanónu (zo stupňa 4). ΧΗ-ΝΜΗ (CDC13) δ : 8,41-8,40 (1H, m), 8,83-8,82 (1H, m), 7,92-7,89 (1H, m),
01-762-03-Με 290
7,43 (2Η, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,12-7,09 (1H, m), 5,25-5,18 (1H, m), 3,07-2,88 (2H, m), 2,80 (2H, q, J=7,3 Hz), 2,68 (3H, s), 2,34-2,26 (2H, m), 1,37 (3H, q, J=7,5 Hz), 1,32 (3H, d J=6,2 Hz), 1,10 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 6. 1-(2-Etyl-l-{4-[(2S)-2-hydroxypropyl]fenyl}-1H-benzimidazol-5-yl)etanón
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z (1S)-2-[4-(5-acetyl-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]-1-metyletylpropanoátu (zo stupňa 5). ^-NMR (CDC13) δ : 8,39 (1H, d, J=l,l Hz), 7,87 (1H, dd, J=8,6,
1,1 Hz), 7,48 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,12 (1H, d, J=8,6 Hz), 4,22-4,12 (1H, m), 2,94-2,89 (2H, m), 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,69 (3H, s), 2,42 (1H, br.s), 1,37 (3íi, t,
J=7,5 Hz), 1,33 (3H, d, J=6,2 Hz).
Stupeň 7. (1S)-2-[4-(5-Acetyl-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]-1-metyletyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z l-(2-etyl-l-{4-[(2S)-2-hydroxypropyl]~ fenyl}-lH-benzimidazol-5-yl)etanónu (zo stupňa 6). XH-NMR (CDCI3) δ : 8,40 (1H, d, J=l,l Hz), 7,91-7,86 (3H, m), 7,32-
7, 24 (4H, m), 7,17 (2H, d, J=7,9 Hz) , 7,07 (1H, d, J=8,4 Hz) ,
5, 09-5,03 (1H, m) , 2,99-2,75 (2H / m) , 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz) ,
2, 67 (3H, s), 2,37 (3H, s), 1,33 (3H, t, J= = 7,5 Hz), 1,21^ , (3H,
d, J=6,1 Hz) . MS (E ;SI) m/z: 520 (MH+) , 518 ( [M- H]') . a24D
-3 ,09°C (c = 0 ,120, metanol)
Príkla d 2 4 9
(ÍR) - 2-[4-(5-Äcetyl-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl}-1-metyletyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. (2R)-1-(4-Nitrofenyl)-2-propanol
01-752-03-Ma
291
K roztoku (ÍR)-l-metyl-2-(4-nitrofenyl)etylpropanoátu (zo stupňa 1 príkladu 248, 1,91 g, 8,05 mmol) v etanole (20 ml) sa pri teplote miestnosti pridá 2M vodný hydroxid sodný (5 ml). Vzniknutá zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom naleje do vody. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 50 ml). Organická vrstva sa premyje vodným chloridom sodným (2 x 50 ml), vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Po prečistení rýchlou chromatografiou na stĺpci pri použití zmesi hexánu a dietyléteru (1:1) sa získa 1,16 g (80 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bezfarbej pevnej látky (79% enantiomérny nadbytok). Prekryštalizovaním zo zmesi hexánu a dietyléteru sa získa 717 mg bezfarbých ihličiek (99% enantiomérny nadbytok). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,18 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,39 (2H, d, J=8,8 Hz), 4,14-4,04 (1H, m), 2,92-2,79 (2H, m), 1,49 (1H, d, J=4,0 Hz), 1,28 (3H, d, J=6, 1 Hz). a23D = -32,6° (c = 1,00, dietyléter)
Stupeň 2. (2R)-1-(4-Aminofenyl)-2-propanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 4 príkladu 1 z (2R)-1-(4-nitrofenyl)-2-propanolu (zo stupňa 1). XH-NMR (CDC13) δ : 7,00 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,65 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,99-3,89 (1H, m), 3,60 (2H, br.s) 2,732,52 (2H, m), 1,22 (3H, d, J=6,2 Hz).
Stupeň 3. 1-[4-({4-[(2R)-2-Hydroxypropyl]fenyljamino)-3-nitrofenyl]etanón
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 162 z 1-(4-chlór-3-nitrofenyl)etanónu a (2R)-1-(4-aminofenyl)-2-propanolu (zo stupňa 2). 1H-NMR (CDC13) δ : 9,85 (1H, br.s), 8,83-8,82 (1H, m), 7,99-7,95 (1H, m), 7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,18 (1H, d, J=9,0 Hz), 4,13-4,04 (1H, m), 2,87-2,72 (2H, m), 2,58 (3H, s), 1,29 (3H, d, J=6,2 Hz).
01-762-03-Ma
252
Stupeň 4. 1-[3-Amino-4-({4-[(2R)-2-hydroxypropyl]fenyl}amino)fenyl]etanón
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 4 príkladu 1 z 1-[4-({4-[(2R)-2-hydroxypropyl]fenyl}amino)-3-nitrofenyl]etanónu (zo stupňa 3). MS (El) m/z: 284 (M+) .
Stupeň 5. (ÍR)-2-[4-(5-Acetyl-2-etyl-lH-benzímidazol-l-yl)fenyl]-1-metyletylpropanoát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 1-[3-amino-4-({4-[(2R)-2-hydroxy-
propyl]fenyl}amino( )fenyl]etanónu (zo stupňa 4). ^-NMR (CDCI3)
δ : 8,41-8,40 (IH, m) , 8,83-8,82 (IH, m), 7,92- 7,89 (IH, m),
7,43 (2H, d, J=8,4 Hz) , 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,12-7,09 (IH
m), 5,25-5,18 (IH, m) , 3,07-2,88 (2H, m), 2,80 (2H, q, J=7, 3
Hz), 2,68 (3H, s), 2,34 -2,26 (2H, m) , 1,37 (3H, q, J=7,5 Hz),
1,32 (3H, d, J=6,2 Hz) , 1,10 (3H, t, J=7,5 Hz) .
Stupeň 6. 1-(2-Etyl-l-{4-[(2R)-2-hydroxypropyl]fenyl}-1H-benzimidazol-5-yl)etanón
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z (ÍR)-2-[4-(5-acetyl-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]-1-metyletylpropanoátu (zo stupňa 5). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,39 (IH, d, J=l,l Hz), 7,87 (IH, dd, J=8,6,
1,1 Hz), 7,48 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,12 (IH, d, J=8,6 Hz), 4,22-4,12 (IH, m), 2,94-2,89 (2H, m), 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,69 (3H, s), 2,42 (IH, br.s), 1,37 (3H, t,
J=7,5 Hz), 1,33 (3H, d, J=6,2 Hz).
Stupeň 7. (ÍR)-2-[4-(5-Acetyl-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]-1-metyletyl- (4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z 1-(2-etyl-l-{4-[(2R)-2-hydroxyprcpyl1 01-7 62-03-Ma
293 fenyl}-lH-benzimidazol-5-yl)etanónu (zo stupňa 6). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,40 (1H, d, J=l,l Hz), 7,91-7,86 (3H, m), 7,327,24 (4H, m), 7,17 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,07 (1H, d, J=8,4 Hz),
5,09-5,03 (1H, m), 2,99-2,75 (2H, m), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz),
2,67 (3H, s), 2,37 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,21 (3H, d, J=6,l Hz). MS (ESI) m/z: 520 (MH+) , 518 ([M-H]). [a]2% = +6,05° (c = 0,118, metanol).
Príklad 250 (1S)-2-{4-[6-Chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-IH-benzimidazol -1-yl]fenyl}-1-metyletyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. (2S)-1-(4-{ [5-Chlór-2-nitro-4-(trifluórmetyl)fenyl]amino}fenyl)-2-propanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 162 z 2,4-dichlór-5-nitrobenzotrifluoridu a (2S)-1-(4-aminofenyl)-2-propanolu (zo stupňa 2 príkladu 248). XH-NMR (CDCI3) δ : 9,69 (1H, br.s), 8,58 (1H, s), 7,36 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,20 (1H, s), 4,13-4,06 (1H, m), 2,88-2,73 (2H, m), 1,48 (1H, d, J=4,2 Hz) , 1, 30 (3H, d, J=6,2 Hz) .
Stupeň 2. (2S)-1-(4-{ [2-Amino-5-chlór-4-(trifluórmetyl)fenyl]amino}fenyl)-2-propanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 28 z (2S)-1-(4-{[5-chlór-2-nitro-4-(trifluórmetyl)fenyl]amino}fenyl)-2-propanolu (zo stupňa 1).
XH-NMR (CDCI3) δ : 7,17 (1H, s), 7,15 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,06
(1H, s) , 6,90 (2H, d, J=8,4 Hz) , 4,05-3,98 (1H, m), 2,79-2,61
(2H, m) , 1,26 (3H, d, J=6, 3 Hz) .
Stupeň 3. (lS)-2-{4-[6-Chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}-2-metyletylpropanoát
01-762-03-Ma
294
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z (2S)-1-(4-{[2-amino-5-chlór-4-(trifluormetyl)fenyl]amino}fenyl)-2-propanolu (zo stupňa 2). MS (El) m/z : 438 (M+) .
Stupeň 4. (2S)-l-{4-[6-Chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl)-2-propanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z (1S)-2-{4-[6-chlór-2-etyl-5~
-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}-1-metyletylpropanoátu (zo stupňa 3). 1H-NMR (CDCI3) δ : 8,12 (1H, s), 7,47
(2H, d, J=8, 4 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz) , 7, 21 (1H, s), 4,20
4,10 (1H, m) Z 2,95-2,83 (2H, m) , , 2,79 (2H, q. j= =7,5 Hz) , 1,56
(1H, d, J=4, 2 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz) , 1, 34 (3H, d, J=6,2
Hz) .
Stupeň 5. (1S)-2-{4-[6-Chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}-1-metyletyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z (2S)-l-{4-[6-chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl) -IH-benzimidazol-l-yl]fenyl}-2-propanolu (zo stupňa 4).
Teplota topenia: 200,3° C. -NMR (CDCI3) δ : 8,09 (1H, s) , 7,87
(2H, d, J=8,4 Hz) , 7,41 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,4
Hz), 7,24 (2H, d, J=8, 4 Hz) , 7,21 (1H, s), 5,06-5,00 (1H , m) ,
3,04-2,74 (4H, m) , 2,40 (3H, s), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz) , 1,23
(3H, d, J=6,2 Hz). MS (ESI) m/z: 580 (MH+) , 578 ([M-H]’). [c<]24D = +1,31° (c = 0,398, metanol). Enantiomérny nadbytok: 98 %.
Príklad 251
Mono-p-toluénsulfonát (lS)-2-{4-[6-chlór-2-etyl-5-(trifluormetyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}-1-metyleryl-(4 -metylfenyl)sulfonylkarbamátu
01-762-03-Ma
295
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 231 z (1S)-2-{4-[6-chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl·) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}-1-metyletyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamátu (zo stupňa 5 príkladu 250). XH-NMR (DMSO-d6) δ : 11,91 (1H, br.s), 8,23 (1H, s), 7,75 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,50-7,37 (9H, m), 7,11 (2H, d, J=8,l Hz), 4,974,91 (1H, m), 2,92-2,76 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,24 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,14 (3H, d, J=6,2 Hz). MS (ESI) m/z: 580 (MH+) , 578 ( [M-H]') .
Príklad 252 (ÍR)-2-{4-[6-Chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-l-yljfenyl}-1-metyletyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. (2R)-1-(4-{[5-Chlór-2-nitro-4-(trifluórmetyl)fenyl]amino}fenyl)-2-propanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 162 z 2,4-dichlór-5-nitrobenzotrifluoridu a (2R)-1-(4-aminofenyl)-2-propanolu (zo stupňa 2 prí-
kladu 249) . 1H-NMR (CDC13) δ : 9,69 (1H, br.s), 8,58 (1H, s),
7,36 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,20 (1H, s),
4,13-4,06 (1H, m) , 2,88-2,73 (2H, m), 1,48 (1H, d, J=4,2 Hz),
1,30 (3H, d, J=6,2 Hz) .
Stupeň 2. (2R)-1-(4-{ [2-Amino-5-chlór-4-(trifluórmetyl)fenyl]amino}fenyl)-2-propanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 28 z (2R)-l-(4-{[5-chlór-2-nitro-4-(trifluórmetyl)fenyl]amino)fenyl)-2-propanolu (zo stupňa 1).
XH-NMR (CDCI3) δ : 7,17 (1H, s) , 7,15 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,06
(1H, s) , 6,90 (2H, d, J=8,4 Hz) , 4,05-3,98 (1H, m), 2,79-2,61
(2H, m) , 1,26 (3H, d, J=6,3 Hz) .
01-762-03-Ma
296
Stupeň 3. (lR)-2-{4-[6-Chlór-2-etyl-5-(triŕluórmetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}-1-metyletylpropanoát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z (2R)-1-(4-{[2-amino-5-chlór-4-(trifluórmetyl)fenyl]amino}fenyl)-2-propanolu (zo stupňa 2). MS (EI) m/z: 438 (M+) .
Stupeň 4. (2R)-1-{4-[6-Chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}-2-propanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z (ÍR)-2-{4-[6-chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl )-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl)-1-metyletylpropanoátu (zo stupňa 3). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,12 (IH, s), 7,47 (2H, d,
J=8, 4 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,21 (lH,s), 4,20-4,10 (IH, m), 2,95-2,83 (2H, m), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,56 (IH, d, J=4,2 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,34 (3H, d, J=6,2 Hz).
Stupeň 5. (ÍR)-2-{4-[6-Chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}-1-metyletyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z (2R)-1-{4-[6-chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl ) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl] f enyl } -2-propanolu (zo stupňa 4). Teplota topenia: 199,9°C. ^-NMR (CDC13) δ : 10,70 (IH, br. s),
8,10 (IH, s), 7,89 (2H, d, J= = 8,3 Hz) , 7,40 (2H, d, J=8,3 Hz) ,
7,30 (2H, d, J=8,3 Hz) , .7,22 (2H, d, J=8,3 Hz) , 7,20 (IH, s) ,
5, 32- -5, 00 (IH, m), 3, 04- -2,82 (2H, m), 2, 78 (2H, q, J=7,5 Hz) ,
2,40 (3H, s), 1,36 (3H, t, J= = 7,5 Hz) , 1,23 (3H, d, J=6,2 Hz) .
MS (3 :si) m/z: 580 (MH+) , 578 ( [M-H]’) . [a]24 D = ” 2,19° (c =
0,402, metanol). Enantiomérny nadbytok: 97 %.
01-762-03-Ma
297
Príklad 253
N-{[(2-(4-(6-Chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}-1-metyletyl)amino]karbonyl}-4-metylbénzénsulfónamid
Stupeň 1. 1-[4-(2-Azidopropyl)fenyl]-6-chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol
K miešanému roztoku 1-{4-[6-chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl ) -lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}-2-propanolu (zo stupňa 8 príkladu 247, 1,96 g, 5,12 mmol), trifenylfosfínu (1,75 g,
6,66 mmol) a difenylfosforylazidu (1,83 mg, 6,66 mmol) v tetrahydrofuráne (15 ml) sa pri teplote miestnosti pridá dietylazodikarboxylát (1,16 mg, 6,66 mmol). Vzniknutá zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti a potom pri teplote spätného toku, zriedi etylacetátom a premyje vodou a vodným chloridom sodným. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a skoncentruje. Po prečistení rýchlou chromatografiou na stĺpci pri použití zmesi hexánu a etylacetátu (2:1) a TLC pri použití zmesi hexánu a etylacetátu (1:1) sa získa 769 mg (37 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme svetložltého sirupu.
1H-NMR (CDCI3) δ : 8,12 (1H, s) , 7,47 (2H, d, J=
(2H, d, J=8,3 Hz), 7,21 (1H, s) , 3,85 -3,77 (1H,
(2H, m), 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz) , 1,37 (3H, d, J=
(3H, t, J=7,5 Hz). MS (ESI) m/z: 408 (MH+) .
Stupeň 2. 2-{4-[6-Chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}-1-metyletylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 37 z l-[4-(2-azidopropyl)fenyl]-6-chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-IH-benzimidazolu (zo stupňa 1) . XH-NMR (CDC13) δ : 8,12 (1H, s), 7,44 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,21 (1H, s), 3,49-3,26 (I H, m),
01-762-03-Ma
298
2,86-2,95 (2H, m), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz), 120 (3H, d, J=6,2 Hz).
Stupeň 3. N-{[(2-{4-[6-Chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-l~yl]fenyl}-1-metyletyl)amino]karbonyl}-4-metylbenzénsulfónamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 2-{4-[6-chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl )-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}-1-metyletylamínu (zo
stupňa 2) . 1H-NMR (CDC13) δ : 8,12 (1H, s), 7,73 (2H, d, J=8,4
Hz), 7,41 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29-7,23 (4H, m), 7,17 (1H , s) ,
4,20-4,11 (1H, m), 2,99-2,82 (2H, m), 2,78 (2H, q, J=7,3 Hz) ,
2,38 (3H, s), 1,35 (3H, t, J= =7,3 Hz) , 1,24 (3H, d, J=6,6 Hz) .
MS (ESI) m/z: 579 (MH+), 577 ( [M-H]’) .
Príklad 254
N - ( [ ( (1S)-2-{4 - [6-Chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}-1-metyletyl)amino]karbonyl}-4-metylbenzénsulfónamid
Stupeň i. 1-[4-[(2S)-2-Azidopropyl)fenyl]-6-chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 253 z (2R)-l-{4-[6-chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}-2-propanolu (zo
stupňa 4 príkladu 252). :H-NMR (CDCI3) δ : 8,12 (1H, s) , 7,46
(2H, d, J=7,9 Hz), 7,29 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,21 (1H, s) , 3, 84
3,77 (1H, m), 2,92-2,89 (2H, m), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz) , 1,39
1,33 (6H, m).
Stupeň 2. (1S)—2—{4 — [ 6—< 3hlór-2-etyl-5- (trifluórmetyl ) -1H -
-benzimidazol-l-yl]fenyl}-1-metyletylamín
01-762-03-Ma
299
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 37 z l-[4-[(2S)-2-azidopropyl)fenyl]-6-chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-ΙΗ-benzimidazolu (zo stupňa 1) . XH-NMR (CDC13) δ : 8,12 (1H, s), 7,44 (2H, d, J=8,3 Hz),
7,28 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,21 (1H, s), 3,49-3,26 (1H, m), 2,86
2, 65 (2H, m) , 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz,
1,20 (3H, d, J=6,2 Hz) .
Stupeň 3. N-{[((IS)-2-{4-[6-Chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-IH-benzimidazol-l-yl]fenyl}-1-metyletyl)amino]karbonyl}-4-metylbenzénsulfónamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z (IS)-2-{4-[6-chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-IH-benzimidazol-l-yl]fenyl)-1-metyletylamínu (zo stupňa 2). Teplota topenia: 141,0 až 143,0°C. 1H-NMR (CDC13) δ : 8,12 (1H, s), 7,73 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,41 (2H, d,
J=8,3 Hz), 7,30 (2H , d, J=8,3 Hz) ',25 (2H, d, J=8,3 Hz),
7,17 (1H, s), 6,58 (1H, d, J=7,7 Hz) , 4,22-4,14 (1H, m), 2,82
2,30 (2H, m), 2,78 (2H, q, J=7,6 Hz) , 2,39 (3H, s), 1,35 (3H,
t, J=7,5 Hz), 1,24 (3H, d, J=6,6 Hz) . MS (ESI) m/z: 579 (MH+)
691 ( [M+CF3COOH-H]) . [a]24D -5,08 °C (c = 0,394, metanol).
Enantiomérny nadbyt ok: 99 %.
P r í k 1 a d 2 5 5
N-{[((lR)-2-{4-[6-Chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-IH-benzimidazol-l-yl]fenyl}-1-metyletyl)amino]karbonyl}-4-metylbenzénsulfónamid
Stupeň 1. 1-[4-[(2R)-2-Azidopropyl)fenyl]-6-chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 253 z (2S)-1-{4-[6-chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-IH-benzimidazol-l-yl]fenyl}-2-propanolu (zo
01-762-03-Ma
300
stupňa 4 príkladu 250). ’h-nmr (CDCI3) δ : 8,12 (1H, s) , 7,46
(2H, d, J=7, 9 Hz), 7,29 (2H, d, J=7,9 Hz) , 7,21 (1H, s) , 3,84
3,77 (1H, m), 2,92-2,89 (2H, m), 2,79 (2H, q, CO =7,6 Hz), 1,39
1,33 (6H, m).
Stupeň 2. (ÍR)-2-{4-[6-Chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}-1-metyletylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 37 z 1-[4-[(2R)-2-azidopropyl)fenyl]-6-chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-ΙΗ-benzimidazolu (zo stupňa 1) . ’H-NMR (CDCls) δ : 8,12 (1H, s), 7,44 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,21 (1H, s), 3,49-3,26 (1H, m), 2,86 2,65 (2H, m), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,20 (3H, d, J=6,2 Hz).
Stupeň 3. N-{[((ÍR)-2-{4-[6-Chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}-1-metyletyl)amino]karbonyl} - 4-metylbenzénsulfónamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z (ÍR)-2-{4-[6-chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-IH-benzimidazol-l-yl]fenyl)-1-metyletylamínu (zo stupňa 2). Teplota topenia: 138,0 až 141,0°C. 1H-NMR (CDC13) δ : 8,12 (1H, s), 7,73 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,41 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,17 (1H, s), 6,58 (1H, d, J=7,7 Hz), 4,22-4,14 (1H, m), 2,82
2,30 (2H, m), 2,78 (2H, q, J=7, 6 Hz), 2,39 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,24 (3H, d, J=6,6 Hz). MS (ESI) m/z: 579 (MH+) ,
691 ( [M+CF3COOH-H]') . [a]2% +3, 43°C (c = 0,408, metanol).
Enantiomérny nadbytok: 99 %.
Príklad 256
2-{4-[6-Chlór-2-(lH-pyrazol-3-yl)-5-(trifluórmetyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyljetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
01-762-03-Ma
301
Stupeň 1. 2-{4-[6-chlór-2-(lH-pyrazol-3-yl)-5-(trifluórmetyl) -IH-benzimidazol-l-yl]fenyl)etanol
Zmes 2-(4-([2-amino-5-chlór-4-(trifluórmetyl)fenyl]amino}fenyl)etanolu (zo stupňa 2 príkladu 104, 2,28 g, 5,85 mmol) a lH-pyrazol-3-karbaldehydu (562 mg, 2,85 mmol) v etanole (35 ml) sa 1 hodinu mieša pri teplote spätného toku a potom skoncentruje. Zvyšok sa rozpustí v benzéne (40 ml).
K vzniknutému roztoku sa pri teplote miestnosti pridá octan olovičitý (2,85 g, 6,44 mmol). Výsledná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nej nasýtený vodný hydrogenuhličitan sodný (50 ml) a etylacetát. Organická vrstva sa oddelí a premyje vodným chloridom sodným, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Po prečistení rýchlou chromatografiou na stĺpci pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (20:1 až 10:1) a potom dichlórmetánu a 2-propanolu (5:1) sa získa 979 mg (41 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme svetlohnedej pevnej látky. XH-NMR (CDC13/CD3OD=4 :1) δ : 8,12 (1H, br.s), 7,74 (1H, s), 7,59 (1H, br.s), 7,47 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,34-7,30 (3H, m), 6,36 (1H, br.s), 3,87 (2H, br.t, J=6,8 Hz), 2,95 (2H, t, J=6,8 Hz). MS (ESI) m/z: 407 (MH+) , 405 ([M-H]').
Stupeň 2. 2-{4-[6-Chlór-2-(lH-pyrazol-3-yl)-5-(trifluórmetyl) -IH-benzimidazol-1-yl]fenyl}etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z 2-{4-[6-chlór-2-(lH-pyrazol-3-yl)-5-(trifluórmetyl ) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl ] f enyl } etanolu (zo stupňa 1). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,18 (1H, s), 7,91 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,547,53 (1H, m), 7,34-7,23 (8H, m), 6,31 (1H, br.s), 4,40 (2H, t, J=6, 4 Hz), 3,01 (2H, c, J=6,4 Hz), 2,42 (3H, s). MS (ESI) m/z: 604 (MH+), 602 ([M-H]').
01-762-03-Μ3
302
Príklad 257
Mono-p-toluénsulfonát 2-[4- [6-chlór-2-(lH-pyrazol-3-yl)-5-(trifluórmetyl)-lH-benz-imidazol-l-yl]fenyl}etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamátu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 231 z 2-{4-[ 6-chlór-2-(lH-pyrazol-3-yl)-5-(tri fluórmetyl)-IH-benzimídazol-l-yl]fenyl}etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamátu (zo stupňa 2 príkladu 256). 1H-NMR (DMSO-dg)
δ : 8,24 (IH, s), 7 ,77-7,74 (2H, m), 7,48-7,38 ( 10H, m), 7,26
(IH, s) , 7,11 (2H, d, J=7,9 Hz), 6,44 (IH, br.s) , 4,30-4,20
(2H, m) , 2,98-2,93 <2H, m), 2,33 (3H, s), 2,27 ( 3H, s). MS
(ESI) m/z : 604 (MH+ ), 602 ( [M-H]' ) ·
Príklad 258
Monohydrochlorid (IS)-2-[4-(2-etyl-5,7-dímetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-metyletyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamátu
Stupeň 1. (2S)-{4-[ (4,6-Dimetyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}-2-propanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 162 z 2-chlór-4, 6-dimetyl-3-nitropyridínu (zo stupňa 2 príkladu 1) a (2S)-1-(4-aminofenyl)-2-propanolu (zo stupňa 2 príkladu 248). 1H-NMR (CDC13) δ : 9,58 (IH, br.s), 7,59 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,6 Hz),
6,53 (IH, s), 4,05-3,98 (IH, m), 2,82-2,63 (2H, m), 2,55 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,26 (3H, d, J=6,3Hz).
Stupeň 2. (2S)-l-{4-[(3-Amíno-4,6-dimetyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}-2-propanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 28 z (2S)-1-{4-[(4,6-dimetyl-3-nitro01-7 62-0 3-Ma
303
-2-pyridinyl)amino]fenyl}-2-propanolu (zo stupňa 1). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,13-7,07 (4H, m), 6,60 (1H, s), 6,21 (1H, br.s), 4,02-3,91 (1H, m), 3,26 (2H, br.s), 2,77-2,57 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,20 (3H, s), 1,24 (3H, d, J=6,l Hz).
Stupeň 3. (1S)-2-[4-(2-Etyl-5,7-dimetyl-3H”imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-metyletylpropanoát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z (2S)-l-{4-[(3-amino-4,6-dimetyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}-2-propanolu (zo stupňa 2). MS (EI) m/z : 365 (M+) .
Stupeň 4. (2S)-1-[4-(2-Etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-2-propanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z (1S)-2-[4-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-metyletylpropanoátu (zo stupňa 3). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 4,18-4,05 (1H, m), 2,92-2,75 (4H, m), 2,66 (3H, s), 2,52 (3H, s), 1,34-1,25 (6H, m).
Stupeň 5. (1S)-2-[4-(2-Etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-metyletyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z (2S)-1-[4-(2-Etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b] pyridin-3-yl)fenyl]-2-propanolu (zo stupňa 4). 1H-NMR (CDCI3) δ : 7,92 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,30-7,26 (4H, m), 5,14-5,02 (1H, m), 2,99-2,77 (4H, m), 2,66 (3H, s), 2,51 (3H, s), 2,42 (3H, s), 1,29-1,23 (6H, m). MS (ESI) m/z: 507 (MH+) , 505 ([M-H]').
01-762-03-Ma
304
Stupeň 6. Monohydrochlorid 2-[4-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4, 5-b]pyridín-3-y1)fenyl]-1-metyletyl-(4-metylfenyl) sulfonylkarbamátu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 240 z (1S)-2-[4-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-metyletyl-(4-metylfenyl) sulfonylkarbamátu (zo stupňa 5). XH-NMR (DMSO-dg) δ : 11,92 (IH, br.s), 7,76 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,49-7,39 (6H, m), 7,26 (IH, br.s), 4,98-4,88 (IH, m), 2,94-2,83 (4H, m), 2,63 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,34 (3H, s), 1,23 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,12 (3H, d, J=6, 1 Hz). MS (ESI) m/z: 507 [(MH)+], 505 [(M-H)']. [a]24D = -12,491°C (c = 1,014, metanol).
Príklad 259
2-[4-(6-Acetyl-2-etyl-3H-imidazo[4,5-b] pyridín-3-yl)fenyl]-1-metyletyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 1-[6-([4-[2-Hydroxypropyl] fenyl}amino)-5-nitro-3-pyridinyl]etanón
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 162 z 1-(6-chlór-5-nitro-3-pyridinyl)etanónu (Paul, B. et al. J. Med. Chem., 1990, 33, 22312239) a 1-(4-aminofenyl)-2-propanolu (zo stupňa 1 príkladu 6).
XH-NMR (CDC13) δ : 10,37 (IH, br.s), 9,06-9,03 (2H, m), 7,60
(2H, d, J=8,3 Hz) , 7,29 (2H, d, J=8,3 Hz), 4,10-4,00 (IH, m),
2,86-2, 69 (2H, m) , 2,60 (3H, s), 1,53 (IH, d, J=4,0 Hz), 1,28
(3H, d, J=6,2 Hz) . MS (EI) m/z: 315 (M+) .
Stupeň 2. 1-[5-Amino-6-({4-[(2-hydroxypropyl]fenyl}amino)-3-pyridinyl]etanón
K roztoku 1-[ 6-({4-[2-hydroxypropyl]fenyl}amino)-5-nitro
-3-pyridinyl]etanónu (zo stupňa 1, 1,54 g, 4,88 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) a etanole (30 ml) sa pridá 10% paládium na
01-762-03-Ma
305 uhlíku (150 mg). Vzniknutá zmes sa 19 hodín mieša pod atmosférou vodíka, potom prefiltruje cez vrstvu Celitu a filtrát sa skoncentruje. Získa sa 1,74 g (100 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme zeleného sirupu. XH-NMR (CDC13) δ : 8,46 (1H, d, J=l,8 Hz), 7,56 (1H, d, J=l,8 Hz), 7,50 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,85 (1H, br.s), 3,76-3,67 (1H, m), 3,38 (2H, br.s), 2,81-2,62 (2H, m), 2,53 (3H, s), 1,26 (3H, d, J=6,1 Hz).
Stupeň 3. 2-[4-(6-Acetyl-2-etyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-metyletylpropanoát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 1-[5-amino-6-((4-[(2-hydroxypropyl]fenyl}amino)-3-pyridinyl]etanónu (zo stupňa 2). MS (SI) m/z: 37 9 (M+) .
Stupeň 4. 1-(2-Etyl-3-{4-[2-hydroxypropyl]fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)etanón
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-[4-(6-acetyl-2-etyl-3H—imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-metyletylpropanoátu (zo stupňa 3). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,93 (1H, d, J=l,8 Hz), 8,59 (1H, d, J=l,8 Hz), 7,48 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,36 (2H, d, J=8,3 Hz), 4,18-4,08 (1H, m), 2,94-2,80 (2H, m), 2,68 (3H, s), 1,39 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,33 (3H, d, J=6,2 Hz).
Stupeň 5. 2-[4-(6-Acetyl-2-etyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-metyletyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z l-(2-etyl-3-{4-[2-hydroxypropyl]fenyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)etanónu (zo stupňa 4). XH-NMR (CDCI3) δ : 8,93 (1H, d, J=l,8 Hz), 8,60 (1H, d, J=l,8 Hz),
7,92 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,38-7,29 (6H, m), 5,12-5,03 (1H, m),
01-762-03-Ma
306
3,03-2,82 (4H, m), 2,69 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,28-1,24 (6H, m). MS (ESI) m/z: 521 [(MH)+], 519 [(M-H)’].
Príklad 260 (1S)-2-[4-(6-Acetyl-2-etyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-metyletyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 1-[6- ({4-[(2S)-2-Hydroxypropyl]fenyl}amino)-5-nitro-3-pyridinyl]etanón
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 162 z 1-(6-chlór-5-nitro-3-pvridinyl)etanónu (Paul, B. et al. J. Med. Chem., 1990, 33, 2231-2239) a (2S)-1-(4-aminofenyl)-2-propanolu (zo stupňa 2 príkladu 248). XH-NMR (CDC13) δ : 10,37 (1H, br.s), 9,06-9,03 (2H, m), 7,60 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,3 Hz), 4,10-4,00 (1H, m), 2,86-2,69 (2H, m), 2,60 (3H, s), 1,53 (1H, d, J=4,0 Hz), 1,28 (3H, d, J=6,2 Hz).
Stupeň 2. 1-[5-Amino-6-({4-[(2S)-2-hydroxypropyl]fenyl}amino) -3-pyridinyl]etanón
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 259 z l-[6-({4-[(2S)-2-hydroxypropyl]fenyl}amino)-5-nitro-3-pyridinyl]etanónu (zo stupňa 1). XH-NMR (CDCI3) δ : 8,46 (1H, d, J=l,8 Hz), 7,56 (1H, d, J=l,8 Hz), 7,50 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,85 (1H, br.s), 3,76-3,67 (1H, m), 3,38 (2H, br.s), 2,81-2,62 (2H, m),
2,53 (3H, s), 1,26 (3H, d, J=6,1 Hz).
Stupeň 3. (1S)-2-[4-(6-Acetyl-2-etyl-3H-imidazo[4,5-b]pyrídín-3-yl)fenyl]-1-metyletylpropanoát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 1-[5-amino-6-({4-[(2S ' -2-nydroxy01-762-03-Ma
307 propyl]fenyl}amino)-3-pyridinyl]etanónu (zo stupňa 2). MS (EI) m/ z: 37 9 (M+) .
Stupeň 4. 1-(2-Etyl-3-{4-[(2S)-2-hydroxyproryl]fenyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)etanón
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z (1S)-2-[4-(6-acetyl-2-etyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-metyletylpropanoátu (zo
stupňa 3) . XH-NMR (CDCI3) δ : 8,93 (1H, d, J=l, 8 Hz) ), 8,59 (1H,
d, J=l,8 Hz), 7,48 (2H, d , J=8,3 Hz) , 7,36 (2H, d, J=8,3 Hz),
4,18-4,08 (1H, m), 2,94-2 ,80 (2H, m), 2,68 (3H, s) 1,39 (3H,
t, J=7,5 Hz), 1,33 (3H, d , J=6, 2 Hz) .
Stupeň 5. (1S)-2-[4-(6-Acetyl-2-etyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-metyletyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z l-(2-etyl-3-(4-[(2S)-2-hydroxypropyl]fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)etanónu (zo stupňa 4). XH-NMR (CDC13) δ : 8,93 (1H, d, J=l,8 Hz), 8,60 (1H, d, J=l,8 Hz), 7,92 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,38-7,29 (6H, m), 5,12-5,03 (1H, m), 3,03-2,82 (4H, m), 2,69 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,24-1,24 (6H, m). MS (ESI) m/z: 521 [(MH)+], 519 [(M-H)'].
Príklad 261
Mono-p-toluénsulfonát (1S)-2-[4-(6-acetyl-2-etyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-metyletyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamátu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 231 z (1S)-2-[4-(6-acetyl-2-etyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-metyletyl-(4-metylfenyl'sulfonylkarbamátu (zo stupňa 5 príkladu 260). XH-NMR (DMSO-dg) δ : 11,93 (1H, br.s), 8,90 (1H, d, J=l,8 Hz), 8,63 (1H, d,
01-762-03-Ma
308
J=l,8 Hz), 7,76 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,38-7,29 (8H, m), 7,11 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,96-4,87 (1H, m), 2,90-2,79 (4H, m), 2,32 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,26 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,12 (3H, d, J=6,2 Hz). MS (ESI) m/z: 521 [(MH)+], 519 [(M-H)]. [a]24D = -8,17° (c = 1,020, metanol).
Príklad 262
Mono-p-toluénsulfonát 2-{4-[6-chlór-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluórmetyl )-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamátu
Stupeň 1. 2-{4-[6-Chlór-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluórmetyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}etanol
Zmes 2- (4-{[2-amino-5-chlór-4-(trifluórmetyl)fenyl]amino}fenyl)etanolu (1,83 g, 5,54 mmol), 2-pyridínkarboxalaehydu (0,53 ml, 5,54 mmol) a etanolu (40 ml) sa 1 hodinu zahrieva k spätnému toku, potom ochladí na teplotu miestnosti a odstráni sa z nej rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v benzéne (50 ml) a vzniknutý roztok sa 1 hodinu pri teplote miestnosti nechá reagovať s octanom olovičítým (3,38 g, 6,10 mmol). Výsledná zmes sa zriedi etylacetátom a roztok sa premyje nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným a vodným chloridom sodným. Organická frakcia sa vysuší síranom horečnatým a prefiltruje. Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 5:2 ako elučného činidla. Získa sa 1,20 g (52 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise. 1H-NMR (CDC13) δ : 8,42-8,39 (1H, m), 8,23 (1H, s), 8,10-8,07 (1H, m), 7,79-7,75 (1H, m), 7,40-7,23 (6H, m), 3,97 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,99 (2H, t, J=6,6 Hz) MS (ESI) m/z: 418 ([M+H]+), 476 ( [M+CF3CO2 ] )
Stupeň 2. 2-{4-[ 6-Chlór-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluórmetyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyljetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
01-762-03-Ma
309
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 pri použití 2-{4-[6-chlór-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluórmetyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}etanolu. XH-NMR (CDC13) δ : 8,39-8,37 (1H, m), 8,23 (1H, s), 8,10-8,06 (1H, m) 7,92-7,87 (2H, m), 7,81-7,76 (1H, m), 7,33-7,18 (8H, m), 4,35 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,98 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,41 (3H, s) MS (ESI) m/z: 615 ([M+H]+), 613 ([M-H]').
Príklad 263
Mono-p-toluénsulfonát 2-(4 - [6-chlór-2 - (2-pyridinyl)-5-(trifluórmetyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamátu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 231 z 2-{4-[6-chlór-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluórmetyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyljetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamátu. MS (ESI) m/z: 615 ([M+H]+).
Príklad 264
Mono-p-toluénsulfonát N-{[(2-{4-[6-chlór-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluórmetyl)-IH-benzimidazol-l-yl]fenyljetyl)amino]karbonyl}-4-metylbenzénsulfónamidu
Stupeň 1. 6-Chlór-l-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 1 z 2-{4-[6-chlór-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluórmetyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}etanolu (zo stupňa 1 príkladu 262). XH-NMR (CDC13) δ : 8,41-8,39 (1H, m), 8,24 (1H, s), 8,11 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,82-7,76 (1H, m), 7,38 (2H, d, J=8 , 4 Hz), 7,35 (1H, s), 7,30-7,25 (3H, m), 3,31 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,19 (2H, t, J=7,2 Hz).
01-762-03-Ma
310
Stupeň 2. 1-[4-(2-Azidoetyl)fenyl-6-chlór-2~(2-pyridinyl)-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu 1 z 6-chlór-l-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluórmetyl)-ΙΗ-benzimidazolu (zo stupňa i). XH-NMR (CDC13) δ : 8,40-8,39 (IH, m), 8,24 (IH, s), 8,10 (IH, d, J=7,9 Hz), 7,81-7,75 (IH, m), 7,39 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,34 (IH, s), 7,29-7,25 (3H, m), 3,61 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,8 Hz).
Stupeň 3. 2-{4-[6-Chlór-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 37 z 1-[4-(2-azidoetyl)fenyl]-6-chlór-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluórmetyl)-ΙΗ-benzimidazolu (zo stupňa 2). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,37-8,36 (IH, m), 8,19 (IH, s), 8,03-8,00 (IH, m), 7,78-7,71 (IH, m), 7,32-7,18 (6H, m), 3,02 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,82 (2H, t, J=6, 8 Hz), 2,17 (2H, br.s).
Stupeň 4. N-{[(2-{4-[6-Chlór-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluórmetyl) -IH-benzimidazol-l-yl]fenyljetyl)amino]karbonyl}-4-metylbenzénsulfónamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 2-{4-[6-chlór-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluórmetyl)-IH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etylamínu (zo stupňa 3). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,42-8,39 (IH, m), 8,24 (IH, s), 8,10 (IH, d, J=8,l Hz), 7,81-7,75 (IH, m), 7,69 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,33-7,24 (8H, m), 6,72-6, 69 (IH, m), 3,63-3, 56 (2H, m), 2,93 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,38 (3H, s). MS (ESI) m/z: 614 [ (M+H)+] , 612 [ (M-H)Ί .
01-762-03-Ma
311
Stupeň 5. Mono-p-toluénsulfonát N-{ [ (2-{4-[6-chlór-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluórmetyl)-IH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etyl)~ amino]karbonyl}-4-metylbenzénsulfónamidu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 231 z N-{[(2-{4-[6-chlór-2-(2-pyridinyl) -5-(trifluórmetyl)-IH-benzimidazol-l-yl]fenyl)etyl)amino]karbonyl)-4-metylbenzénsulfónamidu (zo stupňa 4). XH-NMR (DMSO d6) δ : 10,63 (1H, br.s), 8,41-8,39 (1H, m), 8,35 (1H, s), 8,08-7,95 (2H, m), 7,75 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,49 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,44-7,27 (8H, m), 7,10 (2H, d, J=7,7 Hz), 6,61-6,57 (1H, m), 3,30-3,23 (2H, m), 2,74 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,31 (3H, s) 2,27 (3H, s). MS (ESI) m/z: 614 [(M+H)+], 612 [(M-H)’].
Príklad 265
Mono-p-toluénsulfonát N-{ [ (2-{4 - [6-chlór-2-(lH-pyrazol-3-yl)-5-(trifluórmetyl)-IH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etyl)amino]karbonyl}-4-metylbenzénsulfónamidu
Stupeň 1. 6-Chlór-l-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-(lH-pyrazol-3-yl)-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 1 z 2-{4-[6-chlór-2-(lH-pyrazol-3-yl)-5-(trifluórmetyl)-IH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etanolu (zo stupňa 1, príklad 255). XH-NMR (DMSO-d6) δ : 13,29 (1H, s),
8,25 (1H, s), 7,83-7,81 (1H, m), 7,52-7,43 (4H, m), 7,23 (1H, s), 6,67-6,65 (1H, m), 3,95 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,16 (2H, t, J=7,0 Hz) .
Stupeň 2. 1-[4-(2-Azidoetyl)fenyl-6-chlór-2-(lH-pyrazol-3-yl)-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu 1 z 6-chlór-l-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-(lH-pyrazol-3-yl)-5 - (trifluórmetyl)lH-benzimidazolu (zo
Cú-762-33
312 stupňa 1) 7,82 (1H, 3,67 (2H, XH-NMR (DMSO-dg) δ : 13,27 (1H, s), 8,25 (1H, s), s), 7,52-7,43 (4H, m), 7,21 (1H, s), 6,65 (1H, s), t, J=7,0 Hz), 2,99 (2H, t, J=7,0 Hz).
Stupeň 3. 2-{4-[6-Chlór-2-(lH-pyrazol-3-yl)-5-(trifluórmetyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}etylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 37 z 1-[4-(2-azidoetyl)fenyl-6-chlór-2-(1H-pyrazol-3-yi)-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazolu (zo stupňa 2) . MS (EI) m/z: 405 (M+) .
Stupeň 4. N-{[(2-{4-[6-Chlór-2-(lH-pyrazol-3-yl)-5-(trifluórmetyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}etyl)amino]karbonyl}-4-metylbenzénsulfónamíd
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 2-{4-[6-chlór-2-(lH-pyrazol-3-yl) -5-(trifluórmetyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}etylamínu (zo stupňa 3). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,17 (1H, s), 7,69 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,57 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,30-7,18 (8H, m), 6,826,77 (1H, m), 6,60 (1H, d, J=2,2 Hz), 3,64-3,58 (2H, m), 2,91 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,39 (3H, s) .
Stupeň 5. Mono-p-toluénsulfonát N-{[(2-{4-[6-chlór-2-(1H-pyrazol-3-yl)-5 - (trifluórmetyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}etyl)amino]karbonyl}-4-metylbenzénsulfónamidu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 231 z N-{[(2-{4-[6-chlór-2-(lH-pyrazol-3-yl)-5-(trifluórmetyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}etyl)amino]karbonyl}-4-metylbenzénsulfónamidu (zo stupňa 4). XH-NMR (DMSO d6) δ : 10,64 (1H, br.s), 8,24 (1H, s), 8,35 (1H, s), 7,78-7,7 (3H, m), 7,49-7,80 (8H, m), 7,11 (2H, d, J=7,9 Hz), 6,60-6,57 (1H, m), 6,38-6,37 (±H, m), 3,33-3,26 (2H, m), 2,78 (2H, r,
01-762-03-Ma
313
3=1,2 Hz), 2,32 (3H, s), 2,28 (3H, s). MS (ESI) m/z: 603 [(M-H)+], 601 [(M-H)'].
Príklad 266
3-(3-Chlór-4-{2-[ ({ [ (4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
Stupeň 1. Dietyl-2- (2-chlór-4-nitrofenyl)malonát
Dietylmalonát (5,2 ml, 34,2 mmol) sa pridá k suspenzii hydridu sodného (1,4 g, 34,2 mmol) v 80 ml 1,4-dioxánu. Potom sa postupná pridá bromid meďný (4,9 g, 34,2 mmol) a 3-chlór-4-fluórnitrobenzén (5,0 g, 28,5 mmol). Výsledná zmes sa 0,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti a 12 hodín pri teplote spätného toku a potom naleje do vody. Vylúčená zrazenina sa odstráni filtráciou cez vrstvu celitu a filtrát sa extrahuje etylacetátom (2 x 50 ml). Organická vrstva sa premyje vodným chloridom sodným, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje na zelený olej. Po prečistení chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 10:1 sa získa 7,6 g (85 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme žltého oleja. 1H-NMR (CDCI3) δ : 8,30 (1H, d, J=2,4 Hz),
8,16 (1H, dd, 3=2,2, 8,6 Hz) 7,74 (1H, d, J=8,6 Hz) 5,27
(1H, s), 4,28 (2H, q, 3=1,2 Hz), 4, 27 (2H, q, 3=1,2 Hz), 1,2 9
(6H, t, 3=1,2 Hz) .
Stupeň 2. 2-(2-Chlór-4-nitrofenyl)octová kyselina
K roztoku dietyl-2-(2-chlór-4-nitrofenyl)malonátu (zo stupňa 1, 7,6 g, 24,2 mmol) v metanole (18 ml) sa pridá 6M hydroxid sodný (12 ml). Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša pri 50°C a potom rozloží prídavkom nasýteného vodného roztoku kyseliny citrónovej (16 ml) a vody. Organická vrstva sa extrahuje etylacetátom (2 x 50 ml), premyje vodným chloridom sodným, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Získa sa 4,52 g (87 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme svetlo01-762-03-Ma
314 žltej pevnej látky. ^-NMR (CDCI3) δ : 12,6 (1H, br.s), 8,30 (1H, d, J=2,6 Hz), 8,18 (1H, dd, J=2,4, 8,4 Hz), 7,73 (1H, d, J=8,6 Hz), 3,90 (2H, s).
Stupeň 3. Metyl-2-(2-chlór-4-nitrofenyl)acétát
K roztoku 2-(2-chlór-4-nitrofenyl)octovej kyseliny (zo stupňa 2, 4,5 g, 21 mmol) v zmesi dimetylacetalu a metanolu (4:1) sa pridá trimetylsilylchlorid (0,3 ml). Výsledná zmes sa 7 hodín mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi hexánu a etylacetátu (10:1) ako elučného činidla. Získa sa 3,6 g (74 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme žltého oleja. ^-NMR (CDCI3) δ : 8,28 (1H, d, J=2,3 Hz), 8,11 (1H, dd, J=2,3, 8,6 Hz), 7,50 (1H, d, J=8,6Hz), 3,88 (2H, s), 3,74 (3H, s).
Stupeň 4. Metyl-2-(4-amíno-2-chlórfenyl)acétát
K roztoku metyl-2-(2-chlór-4-nitrofenyl)acetátu (zo stupňa 3, 3,6 g, 15,6 mmol) v zmesi etanolu a vody (4:1) sa pridá železo (4,4 g, 78,0 mmol) a chlorid amónny (409 mg, 7,8 mmol). Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote spätného toku. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa zriedi dichlórmetánom. Dichlórmetánová zmes sa premyje vodným chloridom sodným, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Získa sa 2,59 g (83 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme oranžového oleja.
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 28 z metyl metyl 2-(2-chlór-4—nitrofenyl) acetátu (zo stupňa 3). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,04 (1H, d,
J=8,2 Hz), 6,72 (1H, d, J=2,3 Hz), 6,54 (1H, dd, J=2,5, 8,2 Hz), 3,70 (3H, s), 3,66 (2H, s).
01-7 62-03-Ma
315
Stupeň 5. Metyl-{2-chlór-4-[(4,6-dimetyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}acetát
K zmesi metyl-2-(4-amino-2-chlórfenyl·)acetátu (zo stupňa 4, 2,6 g, 13,0 mmol) a 4,6-dimetyl-3-nitro-2-pyridínu (zo stupňa 2 príkladu 1, 2,4 g, 13,0 mmol) v dimetylsulfoxide sa pridá diizopropyletylamín. Vzniknutá zmes sa 9 hodín mieša pri 50°C, zmieša s vodou a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 30 ml). Organická vrstva sa premyje vodným chloridom sodným, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje na hnedý olej. Tento zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu (10:1) ako elučného činidla. Získa sa 1,4 g (29 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme žltej pevnej látky. 1H-NMR (CDC13) δ: 9,55 (1H, br.s), 7,90 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,43 (1H, dd, J=2,2, 8,3 Hz), 7,24 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,59 (1H, s), 3,76 (2H, s), 3,72 (3H, s), 2,56 (3H, s), 2,46 (3H,s). MS (El) m/z: 349 (M+) .
Stupeň 6. Metyl-2-chlór-{4-[(3-amino-4,6-dimetyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 28 z metyl (2-chlór-4-[(4,6-di-metyl3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}acetátu (zo stupňa 5) 1H-NMR (CDCI3) δ: 7,26 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,20 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,00 (1H, dd, J=2,2, 8,3 Hz), 6,64 (1H, s), 6,37 (1H, br.s), 3,70 (3H, s), 3,27 (1H, br.s), 2,68 (3H, s), 2,20 (3H, s).
Stupeň 7. Metyl-2-[2-chlór-4-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyletylacetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z metyl-2-chlór-{4-[(3-amino-4,6-dimetyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}acetátu (zo stupňa 6). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,50 (1H, d, 8,3 Hz), 7,47 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,31 (1H, dd, J=2,2, 8,3 Hz), 6,92 (1H, s), 3,87 (2H, s), 3,77 (3H,
01-762-03-Ma
316
s), 2,85 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,65 (3H, s) 2,53 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,5 Hz). MS (El) m/z: 357 (M+) .
Stupeň 8. 2-[2-Chlór~4-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyletanol
K roztoku metyl-2-[2-chlór~4-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyletylacetátu (zo stupňa 7,
1,13 g, 3,15 mmol) sa opatrne pridá lítiumalumíniumhydrid. Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a potom rozloží vodou. Vodná zmes sa zriedi etylacetátom (50 ml) a pridá sa k nej nasýtený vodný roztok vínanu sodno-draselného (50 ml). Vzniknutá zmes sa 2,5 hodiny mieša. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (2 x 20 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodným chloridom sodným, vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Získa sa 1,0 g zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej pevnej látky. 1H-NMR (CDC13) δ : 7,41-7,53 (2H, m), 7,25-7,29 (1H, m), 6,92 (1H, s), 3,96 (2H, m), 3,11 (3H, t, J=7,4 Hz), 2,82 (2H, m), 2,65 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,30 (3H, t, J=7,4 Hz). MS (El) m/z: 329 (M+) .
Stupeň 9. 3-[3-Chlór-4-(2-chlóretyl)fenyl-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 1 z metyl 2-[2-chlór-4-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo [ 4,5-b]pyridin-3-yl)fenyletanolu (zo stupňa 8). XH-NMR (CDC13) δ : 7,45-7,52 (2H, m), 7,23-7,31 (1H, m), 6,92 (1H, s), 3,82 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,29 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,65 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,30 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 10. 3-[4-(2-Azidoetyl)-3~chlórfenyl-2-etyl-5, 7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
01-7 62-03-Ma
317
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu 1 z 3-[3-chlór-4-(2-chlóretyl)fenyl-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (zo stupňa 9)
1H-NMR (CDCI3) δ : 7,45-7,48 (2H, m), 7,29 (IH, dd, J= =2,1, 7,9
Hz) , 6,92 (IH, s) , 3,62 (IH, t, J=7,1 Hz), 3, 12 (IH, t, J=7,3
Hz) , 2,83 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,65 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,30
(3H, t, J=7,4 Hz)
Stupeň 11. 2-[2-Chlór-4-(-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-3-y1)fenyl]etánamín
K roztoku metyi-3-[4-(2-azidoetyl)-3-chlórfenyl-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (zo stupňa 10, 430 mg, 1,2 mmol) v zmesi etanolu a vody (4:1) sa pridá železo (335 mg, 6,0 mmol) a chlorid amónny (409 mg, 7,8 mmol). Vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote spätného toku a potom sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa zriedi dichlórmetánom. Dichlórmetánová zmes sa premyje vodným chloridom sodným, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Získa sa 390 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme oranžového oleja. 1H-NMR (CDCla) δ : 7,44 (2H, d, J=7,4 Hz), 7,25 (IH, m), 6,92 (IH, s), 2,92-3,15 (6H, m),2,83 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,65 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,30 (3H, t, J=7,4 Hz).
Stupeň 12. 2-[2-Chlór-4-(-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etánamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 2-[2-chlór-4-(-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etánamínu (zo stupňa 11). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,83 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28-7,36 (4H, m), 7,14 (IH, d, J=7,7 Hz),6,92 (IH, s), 6,28 (IH, br.s), 3,58 (2H, dt, J=6,3 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,74 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,66 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,25 (3H, t, J=7,6 Hz). MS (ESI) m/z: 526 (M+) .
01-762-03-Ma
318
Príklad 267
3-(2-Chlór-4-{2-[({ [ (4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
Stupeň 1. 2-{3-Chlór-4-[(4,6-dimetyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 1 z 4,6-dimetyl-3-nitro-2-pyridínu (0,66 g, 3,8 mmol, zo stupňa 2 príkladu 1) a 4-amino-2-chlórfenyletanolu (0,72 g, 3,8 mmol, Eur. J. Med. Chem., 1996, '31,
133. ) . 1H-NMR (CDC1 3) δ : 9,85 (1H z s) , 8,37 (1H, d, J=8,4 Hz),
7,31 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,14 (1H, dd, J=2,0, 8, 3 Hz) , 6, 60
(1H, s), 3,87 (2H, dt, J=6,2, 6,4 Hz) , 2,84 (2H, t, J=6,4 Hz),
2,56 (3H, s), 2,46 (3H, s), 1,40 (1H, t, J=6 ,2 Hz). MS (EI)
m/z: 321 (M+)
Stupeň 2. Metyl-3-chlór-{4-[(3-amino-4,6-dimetyl-2-pyridinyl)amino]fenyljetanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 28 z 2-{3-chlór-4-[(4,6-dimetyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}etanolu (zo stupňa 1). XH-NMR (CDC13) δ : 7,26 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,20 (1H, d, J=8,3 Hz),
7,00 (1H, dd, J=2,2, 8,3 Hz), 6,64 (1H, s), 6,37 (1H, br.s), 3,70 (3H, s), 3,27 (1H, br.s), 2,68 (3H, s), 2,20 (3H, s).
Stupeň 3. 2-[2-Chlór-4-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyletylpropionát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 3-chlór-{4-[(3-amino-4,6-dimetyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}etylpropionátu (zo stupňa 2). XH-NMR (CDC13) δ : 7,50 (1H, d, 8,3 Hz), 7,47 (1H, d, <3=2,2 Hz), 7,31 (1H, dd, J=2,2, 8,3 Hz), 6,92 (1H, s), 3,87 (2H, s), 3,77 (3H,
01-762-03-Ma
319
s), 2,85 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,65 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,5 Hz). MS (EI) m/z: 357 (M+) .
Stupeň 4. 2-[3-Chlór-4-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyletanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z metyl-2-[2-chlór-4-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo [4,5-b]pyridin-3yl)fenyletylpropionátu (zo stupňa 3). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,51 (IH, s), 7,34 (2H, s), 6,91 (IH, s), 3,96 (2H, dd, J=6,2, 12,0 Hz), 2,96 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,70 (2H, m), 2,66 (3H, s), 2,51 (3H, s), 1,67 (IH, br.t J=6,2 Hz), 1,28 (3H, t, J=7,4 Hz). MS (ESI) m/z: 329 (M+) .
Stupeň 5. 3-[2-Chlór-4-(2-chlóretyl)fenyl-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 1 z 2-[3-chlór-4-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyletanolu (zo stupňa 4).
1H-NMR (CDC13) δ : 7,49 (IH, d, J=l,3 Hz), 7,34-7,49 (2H, m) ,
6,91 (IH, s), 3,80 (2H, t, J =7,2 Hz), 3,17 (2H, t, J=7,0 Hz) ,
2,60-2,85 (2H, m) , 2,66 (3H, s), 2,51 (3H, s), 1,28 (3H, t,
J=7,5 Hz). MS (EI) m/z: 347 [ (M-H)'] .
Stupeň 6. 3-[4-(2-Azidoetyl)-3-chlórfenyl-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu 1 z 3- [2-chlór-4-(2-chlóretyl)fenyl-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu (zo stupňa 5).
1H-NMR (CDCI3) δ : 7,49 (IH, m, J= = 1,8 Hz), 7,31-7,38 (2H, m) ,
6,91 (IH, s), 3, 62 (2H, t, J =7,0 Hz) , 2,98 (2H, t, J =7,3 Hz) ,
2,60-2,80 (2H, m) , 2, 66 (3H, s) , 2,51 (3H, s), 1,27 (3H, t,
J=7, 5 Hz). MS (EI) m/z: 354 (M+) .
01-762-03-Ma
320
Stupeň 7. 2-[3-Chlór-4-(-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etánamín
K miešanému roztoku 3-[4-(2-azidoetyl)-3-chlórŕenyl-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu (zo stupňa 6, 149 mg, 0,4 mmol) v tetrahydrofuráne (4 ml) sa pri teplote miestnosti pridá trifenylfosfin (116 mg, 0,4 mmol. Po dokončení prídavku sa reakčná zmes mieša 2,5 hodiny pri rovnakej teplote a 3,5 hodiny pri teplote spätného toku a potom sa k nej pri teplote miestnosti pridá voda (1,0 ml). Z vodnej zmesi sa odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (100 ml). Dichlórmetánový roztok sa premyje vodným chloridom sodným. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým. a skoncentruje na žltý olej. MS (EI) m/z: 328 (M+) .
Stupeň 8. 2-[3-Chlór-4-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etánamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 2-[3-chlór-4-(-2-etyl-5,7-dímetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etánamínu (zo stupňa 7). XH-NMR (CDC13) δ : 7,88 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,19-7,34 (5H, m), 6,92 (1H, s), 6,94 (1H, s), 6,13 (1H, br.s), 3,54 (2H, m), 2,78 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,67 (3H, s), 2,63 (3H, m),
2,42 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,25 (3H, t, J=7,5 Hz). MS (EI) m/z: 526 (M+) .
Príklad 268
2-Etyl-3-(3-metoxy-4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl)fenyl)-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
Stupeň 1. Dietyl-2-(2-metoxy-4-nitrofenyl)malonát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 266 z 4-bróm-3-metoxynitrobenzénu.
01-762-03-Ma
321 1H-NMR (CDC13) δ : 7,78 (IH, dd, J=2,2, 8,4 Hz), 7,75 (IH, d, J=2,2 Hz), 7,54 (IH, d, J=8,4 Hz), 5,15 (IH, s), 4,25 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,25 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,94 (3H, s), 1,28 (6H, t, J=7,2 Hz) .
Stupeň 2. 2-(2-Metoxy-4-nitrofenyl)octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 266 z dietyl-2-(2-metoxy-4-nitrofenyl)malonátu (zo stupňa 1). 1H-NMR (CDCI3) δ : 12,4 (IH, br.s), 7,82 (IH, dd, J=2,2, 8,4 Hz), 7,75 (IH, dd, J=2,2 Hz), 7,50 (IH, d, J=8,4 Hz), 3,90 (3H, s), 3,66 (2H, s).
Stupeň 3. Metyl-2-(2-metoxy-4-nitrofenyl)acetát
K roztoku 2-(2-metoxy-4-nitrofenyl)octovej kyseliny (zo stupňa 2, 1,2 g, 5,5 mmol) v zmesi metanolu a dichlórmetánu (11 ml, 1:1) sa pridá trimetylsilyldiazometán (2 M, 5,6 ml, 11,8 mmol). Výsledná zmes sa 10 minút mieša pri teplote miestnosti a potom rozloží nasýteným vodným roztokom kyseliny citrónovej. Vzniknutá zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 20 ml). Organická vrstva sa premyje vodným chloridom sodným, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Získa sa 1,2 g zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme oranžovej pevnej látky. XH-NMR (CDCI3) δ : 7,83 (IH, dd, J=2,2, 8,3 Hz), 7,73 (IH, dd, J=2,2 Hz), 7,34 (IH, d, J=8,l Hz), 3,93 (3H, s), 3,71 (2H, s), 3,71 (3H, s).
Stupeň 4. Metyl-2-(4-amino-2-metoxyfenyl)acetát
K roztoku metyl-2-(2-metoxy-4-nitrofenyl)acetátu (zo stupňa 3, 1,2 g, 5,5 mmol) v metanole (10 ml) sa pridá 10% paládium na uhlíku (130 mg, 0,12 mmol). Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti pod atmosférou vodíka. Katalyzátor sa odstráni filtráciou cez vrstvu Celitu a dôkladne premyje etanolom a etylacetátom. Filtrát sa skon01-762-03-Ma
322 centruje. Získa sa 1,1 g zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme ružového oleja. ^-NMR (CDCI3) δ : 6,94 (1H, d, J=7, 7 Hz), 6,26 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,23 (1H, s), 3,70 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,52 (2H, s).
Stupeň 5. Metyl-{4-[(4,6-dimetyl-3-nirro-2-pyridinyl)amino]-2-metoxyfenyl}acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 1 z metyl 2-(4-amino-2-metoxyfenyl)acetátu (zo stupňa 4). 1H-NMR (CDCI3) δ : 9,60 (1H, s), 7,47 (1H, d, J=l,7 Hz), 7,06-7,15 (2H, m), 6,55 (1H, s), 3,84 (3H, s), 3,69 (3H, s), 3,62 (2H, s), 2,56 (3H, s), 2,44 (3H, s). MS (EI) m/z: 345 (M+).
Stupeň 6. Metyl-{4-[ (3-amir.o-4,6-dimetyl-2-pyridinyl)amino] -2-metoxyfenyl}acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 28 z metyl-{4-[(4,6-dimetyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]-2-metoxyfenyl}acetátu (zo stupňa 5). ^-NMR (CDC13) δ : 7,03 (1H, d, J=5,l Hz), 7,02 (1H, s), 6,60 (1H, s), 6,57 (1H, dd, J=2,2, 8,3 Hz), 3,79 (3H, s), 3,68 (3H, s), 3,56 (2H, s), 3,25-3,35(br.s, 2H), 2,38 (3H, s), 2,20 (3H, s). MS (EI) m/z: 315 (M+) .
Stupeň 7. Metyl-2-[4-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-3-yl)-2-metoxyfenyletylacetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z metyl-{4-[(3-amino-4,6-dimetyl-2-pyridinyl)amino]-2-metoxyfenyl)acetátu (zo stupňa 6). 1H-NMR (CDCI3) δ : 7,36 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,89-6,99 (3H, m), 3,84 (2H, s), 3,74 (3H, s), 3,71 (2H, s), 2,85 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,66 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,30 (3H, t, J=7,5 Hz). MS (EI) m/z: 353 (M+) .
01-762-03-Ma
322
Stupeň 8. 2-[4-(2-Etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-2-metoxyfenyletánu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu 266 z metyl-2-[4-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-2-metoxyfenyletylacetátu (zo stupňa 7). :H-NMR (CDC13) δ : 7,33 (l.H, d, J=7,7 Hz), 6,87-6,95
(3H, m), 3,90 (2H, dt, J=6,0, 6,2 Hz) 3,84 (3H, s) , 2, 98 (2H,
t, J=6,4 Hz) , 2,84 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,66 (3H, s) , 2,53 (3H,
s), 1,76 (1H, br. t) , 1,30 (3H, t, J=7, ,5 Hz) . MS (EI) m/z: 324
[ (M-H)’] .
Stupeň 9. 3-[4-(2-Chlóretyl)-3-metoxyfenyl-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 1 z 2-[4-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-2-metoxyfenyletanolu (zo stupňa 8). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,33 (1H, d, J=7,7 Hz), 6, 87-6, 94 (3H, m), 3,84 (3H, s), 3,77 (3H, t, J=7,6 Hz), 3,16 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,84 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,66 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,30 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 10. 3-[4-(2-Azidoetyl)-3-metoxyfenyl-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu 1 z 3-[4-(2-chlóretyl)-3-metoxyfenyl-2-etyl-5, 7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu (zo stupňa 9). 1H-NMR (CDCI3) δ : 7, 45-7,48 (2H, m), 7,29 (1H, dd, J=2,l, 7,9 Hz), 6,92 (1H, s), 3,62 (1H, t, J=7,l Hz), 3,12 (1H, t, J=7,3 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,65 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,30 (3H, t, J=7, 4 Hz) .
Stupeň 11. 2-[4-(2-Etyl-5,7-dimeryl-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin3-yl-2-metoxy)fenyl]etánamín
01-762-03-Ma
324
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 9 príkladu 1 z 3-[4-(2-azidoetyl)-3-metoxyfenyl-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu (zo stupňa 10). ^-NMR (CDC13) δ : 7,30 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,92 (1H, dd, J=2,0, 7,9 Hz), 6,91 (1H, br.s), 6,86 (1H, d, J=2,0 Hz), 3,83 (3H, s), 2,65 (3H, s), 2,99 (2H, br.t, J=4,5 Hz), 2,85 (2H, q,
J=8,3 Hz), 2,84 (2H, q, J=7,7 Hz), 2,66 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,29 (3H, t, J=7,7 Hz).
Stupeň 12. 2-Etyl-(3-metoxy-4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 2-[4-(-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-ímidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-2-metoxy)fenyl]etánamínu (zo stupňa 11). XH-NMR (CDC13) δ : 7,86 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,30 (4H, m), 7,14 (1H, d, J=8,lHz), 7,01 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,92 (1H, s), 6,79 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,63 (1H, dd, J=l,8, 7,7 Hz), 6,04 (1H, br.t, J=5,l Hz), 3,74 (3H, s), 3,51 (2H, dt, J=6,0 Hz), 2,85 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,70 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,66 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,23 (3H, t, J=7,5 Hz). MS (ESI) m/z: 522 [(M+H)+], 520 [(M-H').
Príklad 269
2-Etyl-3-(3-mety1-4-{2- [ ({ [ (4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
Stupeň 1. Dietyl-2-(2-metyl-4-nitrofenyl)malonát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 268 z 4-bróm-3-metylnitrobenzénu.
XH-NMR (CDCI3) δ : 8,10 (1H, s), 8,05-8,10 (1H, ra) , 7,62 (1H,
01-i62-03-Ma
325 d, J=9,2 Hz), 4,93 (1H, s), 4,26 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,25 (2H, q, J=7,3Hz), 2,46 (3H, s), 1,28 (6H, t, J=7,3 Hz).
Stupeň 2. 2-(2-Metyl-4-nitrofenyl)octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 266 z dietyl-2-(2-metyl-4-nitrofenyl)malonátu (zo stupňa 1) 1H-NMR (CDCI3) δ : 8,08 (1H, br.s), 8,02 (1H, dd, J=8,6 Hz), 7,49 (1H, d, J=8,4 Hz), 3,77 (2H, s) , 2,35 (3H, s).
Stupeň 3. Metyl-2-(2-metyl-4-nitrofenyl)acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 266 z 2-(2-metyl-4-nitrofenyl)octovej kyseliny (zo stupňa 2). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,07 (1H, d, J=2,l Hz), 8,02 (1H, dd, J=2,3, 5,9 Hz), 7,36 (1H, d, J=8,4 Hz), 3,74 (2H, s), 3,71 (3H, s), 2,42 (3H, s). 2,66 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,23 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 4. Metyl-2-(4-amino-2-metylfenyl)acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 4 príkladu 268 z metyl-2-(2-metyl-4-nitrofenyl)acetátu (zo stupňa 3). ^-NMR (CDCI3) δ : 6,97 (1H, d, J=7, 9 Hz), 6,48-6,52 (2H,m) , 3,67 (3H, s), 3,57 (2H, br.s), 3,53 (3H, s), 2,22 (3H, s).
Stupeň 5. Metyl-{4-[(4,6-dimetyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]-2-metylfenylJacetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 1 z metyl-2-(4-amino-2-metylfenyl)-
acetátu ( zo st upňa 4). ^-NMR (CDC13) δ : 7,54 (1H, br.d, J=8
Hz), 7,38 (1H, br.s), 7,17 (1H, d, J= 8,39 Hz) , 6, 52 (1H, s),
3,69 (3H, s) , 3,63 (2H, s), 2,55 (3H, s) , 2,43 (3H, s) , 2,32
(3H, s MS (EI) m/z: 34 5 (M+) .
326
01-7 02-03-Ma
Stupeň 6. Metyl-{4-[(3-amino-4,6-dimetyl-2-pyridinyl)amino]-2-netylfenyl}acétát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 28 z metyl-{4-[(4,6-dimetyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]-2-metylfenyl}acetátu (zo stupňa 5). XH-NMR
(CDCI3) δ : 7, 07 (1H, d, J=9, 0 Hz) , 6,91-6,93 (2H, m) , 6, 62
(1H, s) , 6,36 (1H, br • s) , 3,79 (3H, s), 3,67 (3H, s) , 3,57
(2H, s), 3,30 (br.s, 2H) , 2,37 (3H, s), 2,26 (3H, s) , 2,2 (3H,
s) .
Stupeň 7. Metyl-2-[4-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-2-metylfenyletylacetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z metyl-{4-[(3-amino-4,6-dimetyl-2-pyridinyl)amino]-2-metylfenyl}acetátu (zo stupňa 6). Lh-NMR (CDC13) δ : 7,39 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,17-7,25 (2H, m), 6,90 (1H, s), 3,74 (3H, s), 3,72 (2H, s), 2,82 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,65 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,28 (3H, t, J=7,6 Hz). MS (El) m/z: 337 (M+) .
Stupeň 8. 2-[4-(2-Etyl-5,7-óimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-2-metylfenyletanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu 266 z metyl-2-[4-(2-etyl-5, 7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-2-metylfenyletylacetátu (zo stupňa 7). XH-NMR (CDCI3) δ : 7,35 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,17 (1H, s), 7,16 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,90 (1H, s), 3,84 (2H, dt, J=6,8 Hz), 2,96 (2H, t, J=7, 0 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,66 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,40 (s, 3H), 1,91 (1H, br.t), 1,28 (3H, t, J=7,5 Hz). MS (El) m/z: 324 [(M-H)'].
Stupeň 9. 3-[4-(2-Chlóretvl)-3-metyl]fenyl-2-etvl-5,7-dimetvl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
01-762-03-Ma
327
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 1 z 2-[4-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-2-metylfenyletanolu (zo stupňa 8). ’H-NMR (CDC13) δ : 7,35 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,17-7,19 (2H, m), 6,90 (1H, s), 3,75 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,17 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,65 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,36 (3H, s) , 1,28 (3H, t, J=7,5 Hz) .
Stupeň 10. 3-[4-(2-Azidoetyl)-3-metylfenyl-2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu 1 z 3-[4-(2-chlóretyl)-3-metylfenyl-2 -etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu (zo stupňa 9).
1H-NMR (CDCI3) δ : 7 ,34 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,19-7,26 (2H, m) ,
6, 90 (1H, s) , 3,62 (1H, t, J =7,1 Hz) , 3,56 (2H, t, J= =7,6 Hz;
2,99 (2H, t, J=7,6 Hz) , 2,81 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,65 (3H, s) ,
2,52 (3H, s) , 2,41 (3H , s) , 1,27 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 11. 2-[4-(2-Etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin 3-yl-2-metyl)fenyl]etánamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 9 príkladu 1 z 3-[4-(2-azidoetyl)-3-metylfenyl-2 -etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu (zo stupňa 10). XH-NMR (CDC13) δ : 7,32 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,14-7,16 (2H, m), 6,91 (1H, br.s), 6,90 (1H, s), 3,02 (2H, br.t, J=7,3 Hz), 2,77-2,87 (4H, m), 2,65 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,40 (3H, s) 1,28 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 12. 2-Etyl-(3-metyl-4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-5,7-dimetyl-3H-imidazol[4,5-b]pyridín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 2-[4-(-2-etyl-5,7-dimetyl-3H01-762-03-Ma
328
-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl~2-metyl)fenyl]etánamínu (zo stupňa 11). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,86 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,31 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,03 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,91 (1H, s), 6,85 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,07-6,11 (1H, m), 3,51 (2H, q, J=6,4 Hz), 2,85 (2H, t, J=6,4 Hz), 261-2,69 (2H, m), 2,69 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,23 (3H, s), 1,23 (3H, t, J=7,5 Hz). MS (ESI) m/z: 506 [ (M+H)+] , 504 [ (M-H)’] .
Príklad 270
6-Chlór-2-etyl-1- (6—{2—[({ [(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}-3-pyridinyl)-5-(trifluórmetyl)-1H-benzimidazol
Stupeň 1. (4-Amino-2-pyridinyl)acetonitril
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 28 z (4-nitro-2-pyridinyl)acetonitrilu (8,6 g, 52,9 mmol, Katz; R. B.; Voyle, M., Synthesis, 1989, 4, 314). 1H-NMR (CDCI3) δ : 8,04 (lH, d, J=2,8 Hz), 7,17 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,99 (1H, dd, J=2,8, 8,4 Hz), 3,81 (2H, s), 3,76 (2H, br.s).
Stupeň 2. {5-[5-Chlór-2-nitro-4-(trifluórmetyl)anilino]-2-pyridinyl}acetonitril
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 1 z (5-aminopyridin-2-yl)acetonitrilu (zo stupňa 1). XH-NMR (CDCI3) 67: 9, 66 (1H, s), 8,60 (2H,m), 7,71 (1H, dd, J=2,6, 8,4 Hz), 7,60 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,13 (1H, s), 4,03 (2H, s). MS (EI) m/z: 356 (M+) .
Stupeň 3. {5-[2-Amino-5-chlór-4-(trifluórmetyl)anilino]-2-pyridiny1}acetonitril
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 28 z {5-[5-chlór-2-nitro-4-(triŕluór01-762-03-Ma
329 metyl)anilino]-2-pyridinyl[acetonitrilu (zo stupňa 2). XH-NMR (CDC13) δ : 8,25 (1H, d, J=2,l Hz), 7,12-7,34 (3H, m), 5,47 (1H, br.s), 3,89 (2H, s), 3,78 (2H, br.s).
Stupeň 4. {5-[6-Chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]-2-pyridinyl)acetonitril
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z {5-[2-amino-5-chlór-4-(trifluórmetyl) anilino]-2-pyridinyl}acetonitrilu (zo stupňa 3). XH-NMR (CDCI3) δ : 8,66 (1H, s), 8,15 (1H, s), 7,73-7,83 (2H, m),
7,12(1H, s), 4,12 (2H, s), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,40 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 5. 2-{5-[6-Chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]-2-pyridinylJetánamín
K roztoku {5-[6-chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-lH—benzimidazol-l-yl]-2-pyridinyl}acetonitrilu (zo stupňa 4, 1,0 g, 2,8 mmol) v etanolickom amoniaku (30 ml) sa pridá Raney-nikel Reakčná zmes sa 8 hodín mieša pod atmosférou vodíka (0,3 MPa) Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni. Zvyšok s zriedi etylacetátom a etylacetátový roztok sa premyje vodným chloridom sodným, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Získa sa 813 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme čiernej pevnej látky. MS (EI) m/z: 368 (M+) .
Stupeň 6. 6-Chlór-2-etyl-l-(6-[2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}-3-pyridinyl)-5-(trifluórmetyl) -lH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 2-(5-[6-chlór-2-etyl-5-(trifluór metyl)-lH-benzimidazol-l-yl]-2-pyridinyl}etánamínu (zo stupňa 5). 1H-NMR (CDCI3) δ : 8,63 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,14 (1H, s),
7,77 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,66 (1H, dd, J=2,6, 8,3 Hz), 7,45
01-762-03-Ma 330
(1H, d, J=8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J =8, 4 Hz ), 7,21(1H,
3,80 (2H, m), 3,17 (2H, t, J=6,2 Hz) , 2, 79 (2H, q,
2,42 (3H, s), 1,38 (3H, t, J=7,5 Hz) . MS (ESI) m/z:
[(M+H)+], 564 [(M-H)’].
P r í k 1 a d 2 7 1
Sodná soľ 6-chlór-2-etyl-l-(6-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl)-3-pyridinyl)-5-(trifluórmetyl) -IH-benzimidazolu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 2 z 6-chlór-2-etyl-l-(6-{2-[(([(4-metylfenyl )sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}-3-pyridinyl)-5-(trifluórmetyl)-IH-benzimidazolu (z príkladu 270). 1H-NMR (DMSO-dg) δ: 8,71 (1H, br.s), 8,20 (1H, br.s) 7,95 (1H, m), 7,43-7,64 (4H, m), 7,12 (2H, br.s), 6,09 (1H, br.s), 3,39 (2H, br.s), 2,92 (2H, br.s), 2,73 (2H, br.s), 2,28 (3H, br.s), 1,27 (3H, br.s). MS (ESI) m/z: 566 [(M+H)+], 564 [(M-H)'].
Príklad 272
2-{5-[6-Chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-IH-benzimidazol-l-yl]-2-pyridinyl}etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. Etyl-(5-amino-2-pyridinyl)acetát
K roztoku (5-amino-2-pyridinyl)octovej kyseliny (1,46 g, 9,6 mmol, Daisley; R. W.; Hanbali, J. R., Synthetic Communications, 1981, 11(9), 743) v etanole sa pridá koncentrovaná kyselina sírová. Výsledná zmes sa 16,5 hodiny mieša pod atmosférou vodíka pri teplote miestnosti, potom zneutralizuje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a odstráni sa z nej rozpúšťadlo. Zvyšok sa zriedi vodou a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (5 x 20 ml). Organická vrstva sa premyje vodným chloridom sodným, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Získa sa 1,2 g zlúčeniny uvedenej v nadpise vo
01-762-03-Ma
331 forme hnedého oleja. XH-NMR (CDC13) δ : 8,04 (IH, d, J=2,8 Hz) 7,07 (IH, d, J=8,2 Hz), 6,96 (IH, dd, J=2,6, 8,2 Hz), 4,71 (2H, q, J=7,1 Hz), 3,72 (2H, s), 3,66 (2H, br.s), 1,25 (3H, t, J=7,1 Hz).
Stupeň 2. Etyl-{5-[5-chlór-2~nitro-4-(trifluórmetyl)anilino]-2-pyridinyl}acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 1 z etyl(5-amino-2-pyridinyl)acetátu (zo stupňa 1). XH-NMR (CDC13) δ : 9,66 (IH, s), 8,60 (2H,m) , 7,71 (IH, dd, J=2,6, 8,4 Hz), 7,60 (IH, d, J=8,3 Hz), 7,13 (IH, s), 4,03 (2H, s). MS (EI) m/z: 356 (M+) .
Stupeň 3. Etyl-{5-[2-amino-5-chlór-4-(trifluórmetyl)anilino]-2-pyridinyl}acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 28 z etyl-{5-[5-chlór-2-nitro-4-(trifluórmetyl)anilino]-2-pyridinyl}acetátu (zo stupňa 2). XH-NMR (CDCI3) δ : 7,25 (IH, d, J=l,5 Hz), 7,21 (IH, m), 7,16 (IH, s), 7,09 (IH, s), 7,47 (IH, d, J=8,2 Hz), 5,47 (IH, s), 4,20 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,80 (2H, s), 3,77 (2H, br.s), 1,28 (3H, t, J=7,2 Hz).
Stupeň 4. Etyl-{5-[6-chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-1H-benzimidazol-l-yl]-2-pyridinyl}acetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z etyl-{5-[2-amino-5-chlór-4- (trifluórmetyl)anilino]-2-pyridinyl}acetátu (zo stupňa 3). XH-NMR (CDCI3) δ : 8,61 (IH, d, J=2,0 Hz), 8,14 (IH, s), 7,71 (IH, dd, J=2,0, 8,2 Hz), 7,62 (IH, d, J=8,2 Hz), 7,21 (lH,s), 4,27 (IH, q, J=7,3 Hz), 4,01 (2H,s), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,38 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,l Hz).
01-762-03-Ma
332
Stupeň 5. 2-{5-[6-Chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]-2-pyridinyl}etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu 266 z etyl-{5-[6-chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl) -IH-benzimidazol-l-yl]-2-pyridinyl}acetátu (zo stupňa 4). 1H-NMR (CDCI3) δ : 8,57 (1H, d, J=2,50 Hz), 8,13 (1H, s), 7,67 (1H, dd, J=2,6, 8,2 Hz), 7,49 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,20 (lH,s), 4,15 (1H, q, J=5,6 Hz), 3,20 (2H, t, J=5,4 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,39 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 6. 2-{5-[6-Chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]-2-pyridinyl}(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z 2-{5-[6-chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-1H-benzimidazol-l-yl]-2-pyridinyl}etanolu (zo stupňa 5). XH-NMR (CDCI3) δ : 8,59 (1H, d, J=2,3 Hz), 8,13 (1H, s), 7,88 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,56 (1H, dd, J=2,5, 8,2 Hz), 7,44 (1H, d, J=8,l
Hz), 7,32 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,2O(1H, : 3), 4,57 (2H, t, J=6,4
Hz) , 3,25 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,4 Hz) , 2,42 (3H,
s), 1,38 (3H, J=7, ,4 Hz). MS (ESI) m/z: 567 [(M+H)+].
P r í k 1 a d 2 7 3
Hydrochlorid 2-{5-[6-chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-1Hbenzimidazol-l-yl]-2-pyridinyl}etyl}4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 240 z 2-{5-[6-chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]-2-pyridinyl}etyl(4-metylfenyl)sulfcnylkarbamátu (z príkladu 273). ^-NMR (DMSO-d6) Ô : 11,9 (1H, br.s), 8,72 (1H, br.s), 8,18 (1H, s), 8,03-8,07 (1H, m),
7,74 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,58 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,43 (2H, d,
J=5,l Hz), 7,39(1H, s), 4,45 (2H, c, J=6,2 Hz), 3,17 (2H, t,
01-762-03-Μδ
333
J-6,2 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,35 (3H, s), 1,27 (3H, t, J=7,3 Hz). MS (ESI) m/z: 567 [(M+H)+), 565 [(M-H)].
Príklad 274
2-Etyl-3-(4-{2—[({[4-pyridinyisuifonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 18 z fenyl 2-[4-(2-etyl-5,7-di-metyl3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylkarbamátu (zo stupňa 1 príkladu 18) a pyridinyl-4-sulfónamidu (Chern, Ji-Wang; Leu, Yu-Ling; et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 2276.; Graham,
Samuel L.; Shepard, Kenneth L.; et al., J. Med. Chem., 1989, 32, 2548). Teplota topenia: 227,9 až 228,7°C 1H-NMR (CDC13) δ : 8,63 (2H, d, J=5,9 Hz), 7,65 (2H, d, J=5,9 Hz), 7,36 (4H, s), 6,96 (IH, s), 3,20 (2H, br.s), 2,75(br.s, 2H), 2,70 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,53 (2H, s), 2,40 (3H, s), 1,20 (3H, t, J=7,6 Hz). MS (ESI) m/z: 479 [(M+H)+), 477 [(M-H)'].
Príklad 275
2-Etyl-3-(4-{2-[({[2-pyridinylsulfonyl]amino)karbonyl) amino]etyl)fenyl)-5,7-dimetyl-3H-ímidazo[4,5-b]pyridín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 18 z fenyl 2-[4-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylkarbamátu (zo stupňa 1 príkladu 18) a pyridinyl-2-sulfónamidu (Chern, Ji-Wang; Leu, Yu-Ling; et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 2276.; Graham,
Samuel L.; Shepard, Kenneth L.; et al., J. Med. Chem., 1989,
32, 2548) . 1H-NMR (CDC13) δ : 8,51 (IH, br.s), 8,08 (IH, br.s)
7,94 (IH, br.s), 7,29 (2H, s) , 7,19 (1H, br.s) , 6, 91 (IH, s),
2,81 (2H, br.s), 2,73 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,6 6 (3H, s) , 2,78
(3H, s), 2 ,49 (m, 2H), 1,26 ( 3H, t, J=7,3 Hz) . MS (ESI) m/z:
479 [(M+H) Ί, 477 [(M-H)’].
0i-762-C3-Ma
334
Príklad 276
2-Ety1-3-(4-(2-( ({ (3-pyridinylsulfony11amino}karbonyl)amino]etyl)fenyl)-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 18 z fenyl 2-[4-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4, 5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylkarbamátu (zo stupňa 1 príkladu 18) a pyridinyl-3-sulfónamidu (Chern, Ji-Wang; Leu, Yu-Ling; et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 2276.; Graham,
Samuel L.; Shepard, Kenneth L.; et al., J. Med. Chem., 1989, 32, 2548). XH-NMR (CDC13) δ : 9,15 (1H, d, J=l,9 Hz), 8,83 (1H, dd, J=l,9, 5,1 Hz), 8,34 (1H, dd, J=6,5 Hz), 7,50 (1H, dd, J=4,9, 8,1 Hz), 7,12-7,23 (4H, m), 6,93 (1H, s), 5,92 (1H, br.s), 3,51 (2H, q J=5,9 Hz), 2,86 (2H, m), 2,69 (3H, m), 2,66 (3K, s), 2,43(3H, s), 1,27 (3H, t, J=7,6 Hz). MS (ESI) m/z:
479 [ (M+H)+] .
Príklad 277
2-(4-(6-ChlÓr-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]-2-fenyl}-etyl-(2-chlórfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 243 z 2-{4-[6-chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl) -IH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etylfenylkarbonátu a 2-chlórfenylsulfónamidu. 1H-NMR (CDC13) δ : 8,18 (1H, s), 8,07
(1H, d, J=7,8Hz), 7,69 (1H, d, J=3, 8 Hz) , 7,59 (1H, dd, J=4,3,
8,1 Hz) , 7,51 (2H, d, J=8,4 Hz) , 1, 44 (2H, d, J=8,4Hz), 7,31
(1H, s) , 4,29 (2H, t, J=6,2 Hz) , 2, 94 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,76
(2H, q. J=7,6Hz), 1,26 (3H, t, J=7, 3 Hz) . Teplota topenia
202, 4 až 202,8°C. MS (ESI) m/z: 586 [ (M + H) + ], 584 [(M-H)’].
P r í k 1 a d 2 7 8
2-[4-(2-Etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-3-yl)fenyl]-1-cimenyletyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
01-762-03-Ma
335
Stupeň 1. 2-Metyl-l-(4-nitrofenyl)-2-propanol
K roztoku 1,l-dimetyl-2-(4-nitrofenyl)etylacetátu (52 mmol) v metanole (50 ml) sa pridá 4M hydroxid lítny (40 ml). Výsledná zmes sa 2 hodiny mieša pri 50°C a potom sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa zriedi vodou a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (4 x 50 ml). Organická vrstva sa premyje vodným chloridom sodným, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Surová látka sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu (5:1) ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltého oleja (3,3 g, 33 %). XH-NMR (CDCI3) δ 8,17 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,40 (2H, d, J=8,6 Hz), 2,88 (2H, s), 1,63 (1H, br.s) 1,25 (6H, s) .
Stupeň 2. 1-(4-Aminofenyl)-2-metyl-2-propanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 28 z 2-metyl-l-(4-nitrofenyl)-2-propanolu (zo stupňa 1). XH-NMR (CDC13) δ : 7,00 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,65 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,61 (2H, br.s), 2,65 (2H, s), 1,39 (1H, br.s), 1,20 (6H, s).
Stupeň 3. 1-{4-[(4,6-Dimetyl-3-nitro-2-pyridinyl)aminofenyl}-2-metyl-2-propanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 266 z 1-(4-aminofenyl)-2-metyl-2-propanolu (zo stupňa 2) 1H-NMR (CDC13) δ : 9,60 (1H, s), 7,59 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,52 (1H, s). 2,75 (2H, s), 2,54 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,24 (6H, s).
Stupeň 4. l-{4-[(3-Amino-4,6-dimetyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}-2-metyl-2-propanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 28 z 1-{4- [ (4,6-dimetyl-3-nitro-201-7 62-03-135
336
-pyridinyl)amino]fenyl}-2-metyl-2-propanolu (zo stupňa 3). LH-NMR (CDC13) δ : 7,10 (4H, s), 6,61 (IH, s), 6,33 (2H, s), 3,28 (IH, br.s), 2,70 (2H, s), 2,73 (3H, s), 2,20 (3H, s),
1,22 (6H, s).
Stupeň 5. 2-[4-(2-Etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-2-metyl-2-propanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z l-{4-[(3-amino-4,6-dimetyl-2-pyrídinyl)amino]fenyl}-2-metyl-2-propanolu (zo stupňa 4). 1H-NMR (CDCI3) δ : 7,42 (2H, d, J =8,1 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,47 Hz), 6,91 (IH, s), 2,87 (2H, s), 2,84 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,66 (3H, s), 2,52 (3H, s), 1,31 (6H, s), 1,28 (2H, d, J=7,6 Hz).
Stupeň 6. 2-[4-(2-Etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1,1-dimetyletyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z 2-[4-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-2-metyl-2-propanolu (zo stupňa 5). ^-NMR (CDCI3) δ : 7,94 (2H, t, J=8,6 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,16 (4H, m), 6,93 (IH, s), 3,10 (2H, s), 2,81 (2H, q, J=7,6Hz), 2,67 (3H, s), 2,54 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,42 (3H, s), 1,48 (6H, s), 1,28 (3H, t, J=7,6 Hz). Teplota topenia: 173,5 až 174,0°C. MS (ESI) m/z: 521 [(M+H)+], 519 [(M-H)“].
Príklad 279
6-Chlór-2-etyl-1-(6-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}-3-pyridinyl)-5-(trifluórmetyl)-1H-benzimidazol
Stupeň 1. (6-{[5-Chlór-2-nitro-4-(trifluórmetyl)fenyl]amino}~ 3-pyridinyl)metanol
01-762-03-Ma
337
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 266 z 1-(6-amino-3-pyridinyl)metanolu. nH-NMR (CDC13) δ : 10,51 (1H, br.s), 9,26 (1H, s), 8,60 (1H, s), 8,42 (1H, s), 7,79 (1H, d, J=8,l Hz), 7,01 (1H, d, J=8,l Hz), 4,75 (2H, s).
Stupeň 2. ( 6-{ [2-Amino-5-chlór-4-(trifluórmetyl)fenyl]amino}-3-pyridinyl)metanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 28 z {5-[5-chlór-2-nitro-4-(trifluórmetyl) anilino]-3-pyridinyl }metanolu (zo stupňa 1). MS (El) m/z: 317 (M+) .
Stupeň 3. {6-[6-Chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-l-yl}-3-pyridinyl}metanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z (6-{[2-amino-5-chlór-4-(trifluórmetyl ) fenyl ] amino } -3-pyridinyl }metanolu (zo stupňa 2). MS (El) m/z: 411 (M+) .
Stupeň 4. {6-[6-Chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]-3-pyridinyl[metanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z {5-[5-chlór-2-nitro-4-(trifluórmetyl )anilino]-3-pyridinylJmetylpropionátu (zo stupňa 3). ^-NMR (CDC13) δ : 8,67 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,09 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,79 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,65 (1H, s), 5,54 (1H, t, J=5,6 Hz), 4,69 (2H, d, J=5,6 Hz), 2,95 (2H, q, J=7,3 Hz),
1,27 (3H, t, J=7,2 Hz).
Stupeň 5. 6-Chlór-l-[5-(chlórmetyl)-2-pyridinyl]-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol
01-762-03-Ma
338
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 1 z {5-[5-chlór-2-nitro-4-(trifluórmetyl) anilino]-3-pyridinyl jmetanolu (zo stupňa 4). XH-NMR
(CDCls ) δ : 8,72 (1H, d, J=2,2 Hz) , 8,12 (1H, s), 8,07 (1H, dd,
J=2,2, 8,1 Hz) , 7,45- -7,48 (2H, m) , 4,72 (2H, s), 3,01 (2H, q,
J=7,6 Hz) , 1,39 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 6. {6-[6-Chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-yl]-3-pyridinyl}acetonitril
K roztoku 6-chlór-l-[5-(chlórmetyl)-2-pyridinyl]-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-ΙΗ-benzimidazolu (zo stupňa 5, 550 mg, 1,5 mmol) v dimetylformamide (5 ml) a vode (1 ml) sa pri teplote miestnosti pridá kyanid draselný (470 g, 7,2 mmol). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša a potom zriedi vodou. Vodná zmes sa extrahuje zmesou etylacetátu a toluénu (4:1) (3 x 30 ml). Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexánu a etylacetátu (1:1). Získa sa 198 mg (37 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme oranžového oleja. XH-NMR (CDC13) δ : 8,70 (1H, d, J=2,6 Hz), 8,13 (1H, s), 8,06 (1H, dd, J=2,6, 8,0 Hz), 7,52 (1H, d, J=8,20 Hz), 7,47 (1H, s), 3,94 (2H, s), 3,01 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,40 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 7. 2-{6-[6-Chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-yl]-3-pyridinyl}etánamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 270 z {6- [6-chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl) -IH-benzimidazol-yl]-3-pyridinyl)acetonitrilu (zo stupňa 6) . MS (EI) m/z: 368 (M+) .
Stupeň 8. 6-Chlór-2-etyl-1-(6-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}2-pyridinyl)-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol
01-762-03-Ma
339
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 2-{5-[6-chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl·) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]-3-pyridinyl}etánamínu (zo stupňa 7). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,50 (1H, s), 8,12 (1H, s), 7,817 (1H, d, J=6, 0 Hz), 7,72 (2H, dt, J=8,4 Hz), 7,42 (1H, s), 7,24-7,37 (3H, m), 7,21(1H, s), 6,77 1, br.s), 3,60 (2H, dt, J=6,2 Hz),
2,94-3,01 (4H, m), 2,37 (3H, s) , 1,37 (3H, t, J=7,5 Hz), . MS
(ESI) m/z: 566 [ (M+H)+] , 564 [ (Μ- H)’] .
P r í k Ι a d 2 8 0
2-{4 —[5-Chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-IH-benzimidazol-l-yl] fenyl}-l, 1-dimetyletyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 1-(4-{[5-Chlór-2-nitro-4-(trifluórmetyl)fenyl]amino)fenyl)-2-metyl-2-propanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 266 z 1-(4-aminofenyl)-2-metyl-2-propanolu. 1H-NMR (CDC13) δ : 9,70 (1H, br.s), 8,58 (1H, s), 7,36 (2H, d, J=8,4Hz), 7,21-7,25 (3H, m) 2,83 (2H, s), 1,28 (6H, s) MS (EI) m/z: 388 (M+) .
Stupeň 2. 1-(4-{[2-Amino-5-chlór-4-(trifluórmetyl)fenyl]amino}fenyl)-2-metyl-2-propanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 28 z 1-(4 —{[5-chlór-2-nitro-4-(trifluórmetyl) fenyl]amino)fenyl)-2-metyl-2-propanolu (zo stupňa 1) . 1H-NMR (CDCI3) δ : 7,10 (4H, s), 6,61 (1H, s), 6,33 (2H, s), 3,28 (1H, br.s), 2,70 (2H, s), 2,37 (3H, s), 2,20 (3H, s), 1,22 (6H, s) . MS (EI) 388 (M+) .
Stupeň 3. 1-{4-[6-Chlór-2-etyl-5-(trifluormetyl)-IH-benzimidazol-l-yl]fenyl}-2-propanol
01-762-03-Ma
0
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z l-(4-{[2-amino-5-chlór-4-(trifluórmetyl)fenyl]amino}fenyl)-2-metyl-2-propanolu (zo stupňa 2). 'H-NMR (CDC13) δ : 8,12 (1H, s), 7,48 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,22 (1H, s), 2,90 (2H, s), 2,80 (2H, q, J=7,3 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,3 Hz) 1,32 (6H, s) MS (EI) m/z: 396 (M+) .
Stupeň 4. 2-{4-[ 5-Chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}-l,1-dimetyletyl-(4-metylfenyl) sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z 2-[4-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]~ pyridin-3-yl)fenyl]-2-metyl-2-propanoiu (zo stupňa 3). 1H-NMR (CDCI3) δ : 8,12 (1H, s), 7,94 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,36 (2H, d, J=8,l Hz), 7,15-7,27 (5H, m), 3,16 (2H, s), 2,78 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,43 (3H, s), 1,47 (6H, s), 1,37 (3H, t, J=7,6 Hz). Teplota topenia: 174,6 až 175,3°C. MS (ESI) m/z: 594 [(M+H)+], 592 [(M-H)'].
Príklad 281
2-{4-[6-Chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]-fenyl}etyl(2,4-dimetyl-1,3-tiazol-5-yl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 243 z 2-{4-[6-chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}etyifenylkarbonátu a 2,4-dimetyl-l,3-tiazol-5-ylsulfónamidu. XH-NMR (CDC13) δ : 8,12
(1H, s) , 7,41 (2H, d, J=7,9 Hz) , 7,27 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,20
(1H, s) , 4,45 (2H, t, J=6, 9 Hz) , 3, 08 (2H, t, J=6, 6 Hz), 2,79
(2H, q, J=7,7 Hz) , 2, 71 (3H, s) , 2,68) (3H, s), 1,36 (3H, n,
J=7,7 Hz). Teplota topenia 168,3-169,0°C. MS (ESI) m/z: 587 [ (M + H) , 585 [ (M-H) ] .
01-762-03-Ma
341
Príklad 282
2-{4-[6-Chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-ΙΗ-benzimidazol-1yl]fenyljetyl-(5-chlór-l,3-dimetyl-lH-pyrazol-4-yl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 243 z 2-{4-[6-chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl) -lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etylfenylkarbonátu a 5-chlór-l,3-dimetyl-lH-pyrazol-4-ylsulfónamidu. XH-NMR (CDC13) δ : 8,12 (1H, s), 7,41 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,27 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,20 (1H, s), 4,45 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,08 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,7 Hz), 2,71 (3H, s), 2,68(3H, s), 1,36 (3H, t, J=7,7 Hz). Teplota topenia: 192,0 až 192,7°C. MS (ESI) m/z: 604 [(M+H)+, 602 [(M-H)'].
Príklad 283
2-{4-[5-Chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenylJpropyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-(4-Aminofenyl)1-propanol
K miešanému roztoku etylesteru 2-(4-aminofenyl)propiónovej kyseliny (5,0 g, 25,9 mmol, Takahashi, I. et al·., Heterocycles 1996, 43, 2343-2346) v tetrahydrofuráne (200 ml) sa pomaly pridá lítiumalumíniumhydrid (1,96 g, 51,8 mmol). Reakčná zmes sa 14 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom za chladenia v ľadovom kúpeli rozloží 25% vodným amoniakom (50 ml). Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa 3,88 g (99 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme svetlohnedého sirupu. *H-NMR (CDC13) δ : 7,03 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,66 (2H, d, J=8,5 Hz), 3,70-3,57 (4H, m), 2,90-2,78 (1H, m), 1,34-1,30 (1H, m), 1,22 (3H, d, J=7,l Hz). MS (EI) m/z: 151 (M+) .
01-7 62-03-Ma
342
Stupeň 2. 2-(4-{[5-Chlór-2-nitro-4-(trifluórmetyl)fenyl]amino}fenyl)-1-propanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 266 z 2-(4-aminofenyl)1-propanolu (zo stupňa 1). 1H-NMR (CDCI3) δ : 9,69 (IH, br.s), 8,58 (IH, s),
7,38 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,21-7,26 (3H, m), 3,77 (2H, m), 3,03 (IH, m), 1,41 (IH, t, J=5,7 Hz), 1,33 (3H, d, J=7,l Hz).
Stupeň 3. 2-(4-{[2-Amino-5-chlór-4-(trifluórmetyl)fenyl]amino}fenyl)-1-propanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 28 z 2-(4-{[5-chlór-2-nitro-4-(trifluórmetyl) f enyl] amino} fenyl) -1-propanolu (zo stupňa 2). 1H-NMR (CDCI3) δ : 7,21-7,26 (3H, m), 7,07 (IH, s), 6,93 (2H, d, J=8,4 Hz), 5,41 (IH, br.s), 3,68-3,69 (2H, br.s), 2,93 (IH, m), 1,38 (IH, br.s), 1,28 (3H, d, J=7,l Hz).
Stupeň 4. 2-{4-[6-Chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}-1-propanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 2-(4-{ [2-amino-5-chlór-4-(trifluórmetyl) f enyl] amino} fenyl)-1-propanolu (zo stupňa 3). 1H-NMR (CDCI3) δ : 8,12 (IH, s), 7,49 (2H, d, J=2,3 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,22 (IH, s), 3,83 (2H, m), 3,11 (IH, m), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz) 1,57 (IH, m), 1,33-1,40 (6H, m).
Stupeň 5. 2-{4-[5-Chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl-1,l-dimetyletyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z 2- [4-(2-etyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-propanolu (zo stupňa 4). ^-NMR (CDCI3) δ : 8,11 (IH, s), 7,904 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,40 (2H, d,
01-7 6 2 - 0 3-í4a
343
J=8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,27 (1H, s), 7,24 (1H, s), 7,20 (1H, s), 4,19-4,30 (2H, m), 3,20 91H, m), 2,78 (2H, q,
J=7, 5 Hz), 2,43 (3H, s), 1,53 (3H, t, J=7,56 Hz), 1,34 (3H, t, J=6, 9 Hz). Teplota topenia: 179, 9-180,5°C. MS (ESI) m/z: 581 [ (M+H) +] , 579 [ (M-H) ’] .
Príklad 284
2-[4-(5-Acetyl-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]-1, 1-dimetyletyl - (4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 1-(4—{[4-Hydroxy-2-metylpropyl)fenyl]amino}-3-nitrofenyl)etanón
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 266 z 1-(4-aminofenyl)-2-metyl-2-propanolu. 1H-NMR (CDCI3) δ : 9,85 (1H, br.s), 8,83 (1H, s), 7,97 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,10-7,40 (4H, m), 2,82 (2H, s), 2,58 (3H, s), 1,28 (6H, s).
Stupeň 2. 1-(3-Amino-4-{ [4-(2-hydroxy-2-metylpropyl) fenyl]amino}fenyl)etanón
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 28 z 1-(4-{[4-hydroxy-2-metylpropyl)fenyl]amino)-3-nitrofenyl)etanónu (zo stupňa 1). XH-NMR (CDC13) δ : 7,38-7,46 (2H, m), 7,16 (2H, dd, J=8,4 Hz), 6,96 (2H, d, J=8,4 Hz), 5,62 (2H, br.s), 3,60 (1H, br.s), 2,73 (2H, s),
2,54 (3H, s), 1,39 (1H, br.s), 1,24 (6H, s).
Stupeň 3. l-{2-Etyl-l-4-(2-hydroxy-2-metylpropyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-yl}etanón
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z l-(3-amino-4-{[4-(2-hydroxy-2-metylprcpyl)fenyl]amino)fenyl)etanónu (zo stupňa 2). ^-NMR (CDCI3) δ : 8,40 (1H, s), 7,90 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,46 (2H, d,
01- / 62-03-Ma
344
J=8,l Kz), 7,30 (2H, d, J=8,l Hz), 7,14 (1H, d, J=8,6 Hz),
2,96 (2H, s), 2,82 (2H, q, J=7,6Hz), 2,68 (3H, s), 1,63 (1H, br.s), 1,38 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,32 (6H, s).
Stupeň 4. 2-[4-(5-Acetyl-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]-1,1-dimetyletyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z l-{2-etyl-l-[4-(2-hydroxy-2-metylpropyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-yl}etanónu (zo stupňa 3). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,41 (1H, s), 7,88-7,95 (3H, m), 7,09-7,35 (7H, m), 3,14 (2H, s), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,68 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,45 (6H, s), 1,38 (3H, t, J=7,6 Hz). Teplota topenia:
103,4-104,2°C. MS (ESI) m/z: 534 [(M+H)+], 532 [(M-H)’].
Príklad 285
Monohydrochlorid 2-{4-[6-chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}etyl(5-metyl-2-pyridinyl)sulfonylkarbamátu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 243 z 2-{4-[6-chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl ) - lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}fenylkarbonátu. 1H-NMR (CDCI3) δ : 8,57 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,12 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,77 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,37 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,17-7,25 (4H, m,), 4,36 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,46 (3H, s), 1,36 (3H, t, J=7,3 Hz). Teplota topenia: 205, 8°C. MS (ESI) m/z: 567 [(M+H)+] , 565 [(M-H)’].
Príklad 286
Monohydrochlorid 2-{4-[6-chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyljetyl-(5-mety1-2-pyridinyl)sulfonylkarbamátu
01-762-03-Ma
345
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 240 z 2-{4-[6-chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyljetyl(5-metyl-2-pyridinyl)sulfonylkarbamátu (z príkladu 285). 1H-NMR (CDC13) δ 8,53 (1H, s), 8,49 (1H, s), 8,08 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,78 (1H, d, J=6,8 Hz), 7,53 (2H, br.s), 7,41 (3H, br.s), 4,38 (2H, t, J=5,9 Hz), 3,21 (2H, br.s), 3,07 (2H, t, J=5,9 Hz), 2,47 (3H, s), 1,51 (3H, br.s) Teplota topenia 200,2°C. MS (ESI) m/z: 567 [(M+H)+], 565 [ (M-H)’] .
Príklad 287
2-(5-[6-Chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-l--yl]3-pyridinyl}etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. Benzyletyl-2-(6-nitro-3-pyridinyl)malonát
K zmesi 5-bróm-2-nitropyridínu (8,66 g, 42,7 mmol) a benzyletylmalonátu (9,50 g, 42,7 mmol) v tetrahydrofuráne (160 ml) a dimetylformamidu (40 ml) sa pridá uhličitan draselný (5,90 g, 42,7 mmol). Vzniknutá zmes sa 20 hodín mieša pri teplote spätného toku a potom zriedi vodou (1 1). Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 200 ml) . Organická vrstva sa premyje vodným chloridom sodným, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Získa sa 5,26 g zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme oranžového oleja. 1H-NMR (CDCI3) δ : 8,61 (1H, d,
J=2,2 Hz), 8,26 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,19 (1H, dd, J=2,2, 8,6 Hz), 7,29-7,38 (5H, m), 5,22 (2H, d, J=3,6 Hz), 4,84 (1H, s), 4,22 (2H, m), 1,23 (3H, t, J=7,l Hz).
Stupeň 2. Etyl-(6-nitro-3-pyridinyl)acetát
K roztoku benzyletyl-2-(6-nitro-3-pyridinyl)malonátu (5,26 g, 15,3 mmol,) v etanole sa pridá paládium na uhlíku (530 mg). Vzniknutá zmes sa 6 hodín mieša pod atmosférou vodíka pri teplote miestnosti. Katalyzátor sa odstráni
01-762-C3-Ma
6 filtráciou cez vrstvu celitu a filtrát sa skoncentruje. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltohnedého oleja. XH-NMR (CDC13) δ : 7,95 (lH, d, J=l,8 Hz), 7,40 (lH, od, J=2,4, 8,4 Hz), 6,48 (1H, d, J=8,l Hz), 4,42 (2H, br.s), 4,14 (2H, q, J=7,l Hz), 3,46 (2H, s), 1,26 (3H, t, J=7,l Hz).
Stupeň 3. 2-(6-Amino-3-pyridinyl)etanol
K roztoku etyl-(6-nitro-3-pyridinyl)acetátu (468 mg,
2,60 mmol) v tetrahydrofuráne sa pridá lítiumalumíniumhydrid. Vzniknutá zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom rozloží 25% vodným amoniakom. Vylúčená zrazenina sa odstráni a filtrát sa skoncentruje. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltého oleja. XH-NMR (CDC13) δ : 7,73 (1H, d, J=2,8 Hz), 7,23 (1H, dd, J=8,6 Hz), 6,37 (1H, d, j=2,6, 8,1 Hz), 5,63 (2H, br.s), 3,49 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,51 (2H, t, J=7,3 Hz). MS (EI) m/z: 138 (M+) .
Stupeň 4. (6-{[5-Chlór-2-nitro-4-(trifluórmetyl)fenyl1amino}-3-pyridinyl}etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 1 z 2-(6-amino-3-pyridinyl)etanolu (zo stupňa 3). XH-NMR (CDCl3) δ : 8,49 (1H, s), 8,32 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,64 (1H, dd, J=2,4, 8,4 Hz), 7,36 (lHs), 6,97 (IH, d, J=8,4 Hz), 3,91 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,89 (2H, t, J=6,5 Hz) MS (EI) m/z: 361 (M+) .
Stupeň 5. (6-{[2-Amino-5-chlór-4-(trifluórmetyl)fenyl]amino}-3-pyridinyl}etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 28 z (6-{[5-chlór-2-nitro-4-(trifluórmetyl) fenyl] amino) -3-pyridinyl Jetanolu (zo stupňa 4).
MS (EI) m/z: 331 (M+) .
01-762-03-Ma
347
Stupeň 6. 2-{6-[6-Chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]-3-pyridinyl}etylpropionát
K (6-{[2-amino-5-chlór-4-(trifluórmetyl)fenyl]amino)-3-pyridinyl}etanolu (787 mg, 2,37 mmol, zo stupňa 5) sa pridá kyselina propiónová a anhydrid kyseliny propiónovej. Výsledná zmes sa 15 hodín mieša pri 120°C a potom rozloží hydroxidom sodným. Vzniknutá zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 30 ml). Organická vrstva sa premyje vodným chloridom sodným, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Získa sa 5,26 g zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme oranžového oleja. ’H-NMR (CDC13) δ : 8,58 (1H, d, J=l,9 Hz), 8,12 (1H, s), 7,83 (IK, dd, J=2,2, 8,1 Hz), 7,45 (1H, s), 7,39 (1H, d, J=8,l Hz), 4,40 (2H, t, J=6,8 Hz), 4,12 (2H, q, J=7,3 Hz), 3,10 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,99 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,29-2,44 (2H, m), 1,38 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,15 (3H, t, J=7,6Hz).
Stupeň 5. 2-{6-[6-Chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]-3-pyridinyl}etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu 266 z 2-{6-[6-chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]-2-pyridinyl}etylpropionátu
(zo stupňa 4 ) . ’H-NMR (CDCI3) δ : 8,60 (1H, d, J=2,3 Hz) , 8,11
(1H, s), 7,91 (1H, dd, J=2,5, 8, 0 Hz), 7,45 (1H, s) , 7, 38 (1H,
d, J=8,1 Hz), 4,01 (1H , t, J=6,2 Hz), 3,72-3,77 (2H, m), (2H,
m), 2,94-3,04 (2H, m), 1,38 (3H, t, J=7,4 Hz).
Stupeň 6. 2-{6-[6-Chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-IH-benzimidazol-l-yl]-3-pyridinyl}etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z 2-{6-[6-chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-1H-benzimidazol-l-yl]-2-pyridinyl}etanolu (zo stupňa 5). ^-NMR (CDCI3) δ : 8,33 (1H, d, J=l,9 Hz), 8,08 (1H, s), 7,91 (2H, d,
01-762-03-Ma
348
J=8,4 Hz), 7,70 (1H, dd, J=2,4, 8,1 Hz), 7,29-7,42 (4H, m), 7,2O(1H, s), 4,39 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,93 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,43 (3H, s), 1,32 (3H, t, J=7,4 Hz). MS (ESI) m/z: 567 [(M+H)+], 565 [(M-H)'].
Príklad 288
Monohydrochlorid 2-{5- [ 6-chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-1H-benzimidazol-l-yl]-3-pyridinyl}etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamátu
Stupeň 1.
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 240 z 2-{5-[6-chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-1-yl]-5-pyridinyl}etyl-4-metylfenyl)sulfonylkarbamátu (z príkladu 287). 1H-NMR (CDCI3) δ : 8,40 (1H,
br.s), 8,49 (1H, br.s), 8,12 (1H, br.s), 7,82 (2H, br.s), 7,65
(1H, br.s), 7,25-7,28 (2H, m), 4,40 (2H, br.s), 3,35 (1H, s),
3,12 (2H, br.s), 2,41 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,53 (3H, br.s).
MS (ESI) m/z: 567 [(M+H)+], 565 [(M-H)'].
Príklad 28 9
2-(4-[6-Chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-IH-benzimidazol-l—yl]fenyl}etyl-5-izochínolylsulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 243 z 2-{4-[6-chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl] f enyl } etylfenylkarbonátu a 5izochinolylsulf ónamidu. 1H-NMR (CDCI3) δ : 9,39 (1H, s), 8,70 (2H, t, J=6,3 Hz), 8,43 (1H, d, J=6,2 Hz), 8,29 (1H, d, J=8,I Hz), 8,12 (1H, s,), 7,78 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,16-7,33 (5H, m), 4,32 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,97 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,77 (2H, q,
J=7,4 Hz), 1,346 (3H, t, J=7,4 Hz) MS (ESI) m/z: 603 [(M+H)+],
601 [(M-H)'].
01-762-03-Ma
9
Príklad 290
2-{4-[6-Chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}etyl-5-chinolylsulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 243 z 4-(6-chlór-2-etyl-5-trifluórmetyl-l-benzimidazol-l-yl)fenetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamátu a 5-chinolylsulfónamidu. 1H-NMR (CDC13) δ : 8,43 (IH,
d, J=8, 6 Hz), 8,20- -8,25 (2H, m) , 8,13 (IH, s) , 8,12 (IH, s) ,
7, 81-7,91 (2H, m), 7,68- -7,72 (IH, m) , 7,30- -7,34 (2H / m) , 7,12-
7, 16 (3H, m), 4,37 (2H, t, J= = 6,6 Hz) , 2,98 (2H, t, J=6, 3 Hz) ,
2, 74 (2H, q, J=7,4 Hz) , 1,35 (3H, t, J=7,4 Hz) . MS (ESI) m/z:
567 [ (M+H)+) , 565 [ (M-H)] .
Príklad 291
2—{4—[6-Chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyljetyl-[5-(dimetylamino)-1-naftyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 243 z 2-{4-[6-chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl)fenyl}etylfenylkarbonátu a 5-(dimetylamino)-1-naftylsulfónamidu. 1H-NMR (CDC13) δ : 8,61 (IH, d, J=8,4 Hz), 8,46 (IH, dd, J=l,2, 7,5 Hz), 8,12 (IH, s), 87,58 (2H, t, J=8,3 Hz), 7,12-7,24 (6H, m), 4,30 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,93 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,75 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz). Teplota topenia: 203,4°C. MS (ESI) m/z: 645 [ (M+H)+) , 643 [ (M-H)] .
Príklad 292
2-{4 - [6-Chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyljetyl-(l-metyl-lH-imidazol-4-yl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 243 z 2-(4-[ 6-chlór-2-eoyl-5-(tri01-762-33-Ma
350 fluórmetyl)-IH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etylfenylkarbonátu a l-metyl-lH-imidazol-4-ylsulfónamidu. XH-NMR (CDC13) δ : 8,13
(1H, s) , 7,7 2 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,55 (1H, d, J=l,3 Hz), 7,41
(2H, d, J=8, 2 Hz) , 7,26 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,20 (1H , s) , 4,38
(2H, u r J=6, 6 Hz) , 3,78 (3H, s), 3,04 (2H, d, J=6,8 Hz), 2,79
(2H, q. J=7, 6 Hz) , 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz) . Teplota topenia:
204, 3°C. . MS (ESI) m/z: 556 [ (M+H)+], 554 [ (M-H)’] .
P r í k lad 293
Monohydrochlorid 2-{4- [ 6-chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyljetyl-(l-metyl-lH-imidazol-4-yl)sulfonylkarbamátu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 240 z 2-{4-[6-chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-IH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etyl-(1-metyl-IH-imidazcl-4-yl)sulfonylkarbamátu (z príkladu 292). MS (ESI) m/z: 556 [(M+H)+], 554 [(M-H)'].
Príklad 294
2-{4-[6-Chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}etyl-(1,2-dimetyl-lH-imidazol-4-yl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 243 z 2-{4-[6-chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl) -IH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etylfenylkarbonátu a 1,2-dimetyl-lH-imidazol-4-ylsulfónamidu. 1H-NMR (CDC13) δ :
8, 12 (1H, s) , 7, 63 (1H, s), 7,41 (2H, d, J=8,2 Hz) , 7,25 (2H,
d, J=8,2 Hz) , 7, 19 (1H, s), 4,37 (2H, t, J=6, 8 Hz) , 3,64 (3H,
s) , 3,04 (2H, d, J=6,6 Hz), 2,79 (2H, q, J=7, 6 Hz) , 2,42 (3H,
s) , 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz). Teplota topenia: 221,2 °C . MS (ESI)
m/ z: 570 [(M+H)+ ], 568 [(M-H)’] .
01-762-03-Ma
351
Príklad 295
Dihydrochlorid 2-{4-[6-chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}etyl-(1,2-dimetyl-lH-imidazol-4-yl)sulfonylkarbamátu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 240 z 2-{4-[6-chlór-2-etyl-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etyl-(1,2-dimetyl-lH-imidazol-4-yl)sulfonylkarbamátu (z príkladu 294). MS (ESI) m/z: 570 [(M+H)+], 568 [(M-H)].
Príklad 296
2-{4-[5,7-Dimetyl-2-(lH-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyljetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[5,7-Dimetyl-2-(lH-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 236 z 4-[(3-amino-4,6-dimetyl-2-pyridinyl)amino]fenyletanolu. 1H-NMR (DMSO-d5) δ : 13,15 (IH, br.s), 7,77 (3H, s), 7,35 (2H, d, J=7,7 Hz), 7,25 (2H, d, J=7,7 Hz), 7,02 (IH, s), 6,53 (IH, s), 4,75 (2H, t, J=4,8 Hz), 3,71 (2H, q, J=6,8 Hz), 2,81 (IH, t, J=6,6 Hz), 258 (3H, s), 2,42 (3H, s).
Stupeň 2. 2-{4-[5,7-Dimetyl-2-(lH-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyljetyl-(4-metylfenyl)sufonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z 2-{4-[5,7-dimetyl-2-(lH-pyrazol-3-yl)-3H-imiaazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}etanolu (zo stupňa 1). ^-NMR (DMSO-dg) δ : 13,14 (IH, br.s), 7,69-7,78 (3H, m), 7,21-7,43 (6H, m), 7,02 (2H, s), 6,52 (IH, s), 4,18 (2H, t, J=6,4 Hz),
01-762-03-Ma
352
2,89 (2H, t, J=6, 4 Hz), 2,58 (2H, s), 2,41(3H, s), 2,32 (3H, s) MS (ESI) m/z: 531 (MH+) , 529 ([M-H)]').
Príklad 297
Sodná sol 2-{4-[5,7-dimetyl-2-(lH-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3~yl]fenyljetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamátu
Stupeň 1. 2-{4-[5,7-Dimetyl-2-(lH-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyljetanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 2 z 2-{4- [5,7-dimetyl-2-(lH-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}etyl-(4-metylfenyl)sufonylkarbamátu (z príkladu 296). 1H-NMR (CDCI3) δ : 9,85 (1H, s), 8,37 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,31 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,14 (1H, dd, J=2,0, 8,3 Hz), 6,60 (1H, s), 3,87 (2H, dt, J=6,2, 6,4 Hz), 2,84 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,56 (3H, s), 2,46 (3H, s), 1,40 (1H, t, J=6,2 Hz). MS (ESI) m/z: 531 (MH+) , 529 ([M-H]').
Príklad 298
N-{ [(2—(4—[5,7-Dimetyl-2-(lH-pyrazol-3-yl) -3H-imidazo[4,5-b] pyridín-3-yl]fenyl}etyl)amino]karbonyl}-4-metylbenzénsulf ónamid
Stupeň 1. 3-[4-(2-Chlóretyl)fenyl]-5,7-dimetyl-2-(IH-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 28 z 2-{4-[5,7-dimetyl-2-(lH-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinyl]fenyl}etanolu (z príkladu
297, stupeň 1) . '/h-NMR (CDCI3) δ : 13,15 (1H, s), 7,77 (2H,
br. s) 1, 7,43 (2H, br.s) , 7,20 (2H, br.s), 7,04 (1H, s), 6, 54
(1H, br.s), 3,96 (2H, t, J=6,8 Hz) , 3,15 (2H, tm J=6,8 Hz) ,
2,60 (3H, s) , 2, 30 (3H, s) .
01-762-03-Ma
353
Stupeň 2. 3-[4-(2-Azidoetyl)fenyl·]-5,7-dimetyl-2-(lH-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 3-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-5,7-dimetyl-2-(1H-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b] pyridínu (zo stupňa 1). XH-NMR (DMSO-dg) δ : 13,15 (1H, br.s), 9,85 (1H, br.s), 7,76 (1H, br.s), 7,41 (2H, d, J=8,l Hz), 7,31 (2H, d, J=8,l Hz), 7,04 (1H, s), 6,53 (1H, s), 3,69 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,95 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,58 (3H, s), 2,42 (3H, s), MS (El) m/z: 358 (M+) .
Stupeň 3. 2-{4-[5,7-Dimetyl-2-(lH-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}etánamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 3-[4-(2-azidoetyl)fenyl]-5,7-dimetyl-2-(lH-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu (zo stupňa 2). XH-NMR (DMSO-dg) δ : 9,83 (1H, br.s), 7,68 (2H, br.s), 7,23-7,43 (5H, m), 7,04 (1H, s,), 5,75 (1H, s), 2,68-2,90 (4H, m), 2,59 (3H, s), 2,42 (3H, s), MS (El) m/z: 332 (M+) .
Stupeň 4. N-{ [(2-{4-[5,7-Dimetyl-2-(lH-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}etyl)amino}karbonyl}-4-metylbenzénsulfónamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 1 z 2-{4-[5,7-dimetyl-2-(lH-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}etánamínu (zo stupňa 3). XH-NMR (CD3OD) δ : 7,80 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,58 (1H, br.s), 7,20-7,35 (6H, m), 7,08 (1H, s), 6,20 (1H, br.s), 3,42 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,84 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,68 (2H, s), 2,50 (3H, s), 2,34 (3H, s) MS (ESI) m/z: 530 (MH+) , 528 ([M-H]').
01-762-03-Ma
354
Príklad 299
2-[4 -(5-Kyano-2-etyl-6-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etyl (4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 4-Chlór-2-metyl-5-nitrobenzonitril
K roztoku 4-chlór-2-metyl-5-nitrobenzonitrilu (10 g, 66 mmol) v koncentrovanej kyseline sírovej sa pri 0°C po malých dávkach pridá KNO3 (7,0 g, 69,3 mmol). Vzniknutá zmes sa cez noc mieša pri teplote okolia a potom naleje na ľad a extrahuj etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným, vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Vzniknutá zrazenina sa zhromaždí filtráciou, premyje éterom a suší pri zníženom tlaku. Získa sa 5,5 g (42 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise. 1H-NMR (CDCI3) δ : 8,19 (1H, s) , 7,57 (1H, s) , 2, 64 (3H, s) .
Stupeň 2. 4-{[4-(2-Hydroxyletyl)fenyl]amino)-2-metyl-5-nitrobenzonitril
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 1 z 3-bróm-6-chlór-2,4-dimetyl-5-nitropyridínu (zo stupňa 2) . 1H-NMR (CDC13) δ : 9,76 (1H, br.s), 8,51 (1H, s), 7,36 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,22 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,96 (1H, s), 3,94 (2H, dd, J=ll,7, 6,2 Hz), 2,94 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,42 (3H, s).
Stupeň 3. 5-Amino-4-{[4-(2-hydroxyletyl)fenyl]amino}-2-metylbenzonitril
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 4 príkladu 1 z 2-{4-[(5-bróm-4,6-dimetyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}etanolu (zo stupňa 3). 1H-NMR (CDCI3) δ : 7,19 (lh, d, J=8,4 Hz), 6,94-7,00 (4H, m), 5,59 (1H, br.s), 3,84-3,90 (2H, m), 3,50 (2H, br.s), 2,85 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,37 (3H, s).
01-762-03-Ma
355
Stupeň 5. 2-[4-(5-Kyano-2-etyl-6-metyl-lH-benzimidazo-l-yl)fenyl]etylpropanoát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 2-{4-[(3-amino-5-bróm-4, 6-dimetyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}etanolu (zo stupňa 4). MS (EI) m/z: 361 (M+) .
Stupeň 6. 2-Etyl-l-[4-(2-hydroxyletyl)fenyl]-6-metyl-lH-benzimidazol-5-karbonitril
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-[ 4 - ( 6-bróm-2-izopropyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-3-yl)fenyl]etyl-2-metyl-
propanoátu (zo stupňa 5) . XH-NMR (CDC13) δ : 8,00 (in, s: ) , 7,5
(2H, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,98( 1H, s), 4,01
(2H, t, J=6,4 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,5
Hz), 2,56 (3H, s) , 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 7. 2-[ 4-(5-Kyano-2-etyl-6-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z 2-etyl-l-[4-(2-hydroxyletyl)fenyl]-6-metyl-lH-benzimidazol-5-karbonitrilu (zo stupňa 6). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,03 (1H, s), 7,92 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,39 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,l Hz), 7,26 (2H, d, J=8,l Hz), 6,96(1H, s), 4,39 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,04 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,7 Hz), 2,57 (3H, s), 2,44 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz).
Príklad 300
N-[({2-[4 -(5-Kyano-2-etyl-6-metyl-ΙΗ-benzimidazol-1-yl)fenyl]etyljamino)karbonyl](4-metylbenzénsulfónamid
01-762-03-Ma
356
Stupeň 1. 1-[4-(2-Chlóretyl)fenyl]-2-etyl-6-metyl-lH-benzimidazol-5-karbonitril
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 1 z 2-[4-(6-bróm-2-izopropyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4, 5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etanolu (zo stupňa 6). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,02 (1H, s), 7,48 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,96-6,98 (1H, m), 3,83 (2H, t, J=7,l Hz), 3,21 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,58 (3H, s), 1, 35 (3H, t, J=7,5 Hz) .
Stupeň 2. 1-[4-(2-Azidoetyl)fenyl]-2-etyl-6-metyl-lH-benzimidazol-5-karbonitril
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu 1 z 6-bróm-3-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-izopropyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu (zo stupňa
7) . MS (EI) m/z: 412 (M+ ) XH- •NMR (CDC1 3) δ : 8,02 (1H, s), 7,48
(2H, d, J=8,0 Hz) , 7,30 (2H, d, J=8,2 Hz) , 6, 95 (1H, s), 3,63
(2H, t, J=6,8 Hz) , 3,03 (2H, t, J=7,0 Hz) , 2,78 (2H, q, J=7,5
Hz) , 2,57 (3H, s) , 1,35 (3H, t, J=7,3 Hz) .
Stupeň 3. 1-[4-(2-Aminoetyl)fenyl]-2-etyl-6-metyl-lH-benzimidazol-5-karbonitril
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 9 príkladu 1 z 2-[4-(6-bróm-2-izopropyl-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylazidu (zo stupňa 8). XH-NMR (CDC13) δ : 7,49 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,93 (1H, s), 6,60 (2H, br.s), 3,32-3,00 (5H, m), 2,65 (3H, s), 2,48 (3H, s), 1,31 (6H, d, J=6,8 Hz).
Stupeň 4. N-[({2-[4-(5-Kyano-2-etyl-6-metyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]etyllamino)karbonyl](4-metylbenzénsulfónamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z [4-(2-izopropyl-5,7-dimetyl-3H01-762-03-Ma
357
-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etylamínu (zo stupňa 9). ^-NMR (CDCI3) δ : 8,00 (1H, s), 7,72 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28-7,32 (4H, m), 6,95(1H, m), 3,56-3,63 (2H, m), 2,96 (2H, t, J=7,l Hz), 2,78 (2H, q, J=s), 2,41 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz).
Príklad 301
Dihydrochlorid 2-amino-5,7-dimetyl-3-(4 — {2—[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu
Stupeň 1. 2-Amino-5,7-dimetyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino)karbonyl)amino]etyl)fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
K miešanému roztoku N-{[(2-{4-[(3-amino-4,6-dimetyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}etyl)amino]karbonyl}-4-metylbenzénsulfónamidu (300 mg, 0,66 mmol) v tetrahydrofuráne (6 ml) sa pridá roztok BrCN (175 mg, 1,65 mmol). Vzniknutá zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom zriedi dichlórmetá nom. Dichlórmetánová zmes sa premyje vodným chloridom sodným. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečist preparatívnou TLC (CH2Cl2/MeOH=10:1) . Získa sa 224 mg (71 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise. 1H-NMR (DMSO-dg) δ : 10,82 (1H, s), 8,54 (2H, s), 7,79 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,51-7,40 (6H, m), 7,06 (1H, s), 6,91 (1H, t, J=5,5 Hz), 3,29-3,24 (2H, m), 2,80 2,76 (2H, m) (3H, s), 2,36 (3H, s) (3H, s) MS (ESI) m/z: 479 ( [M+H] +) , 477 ( [M-H]) .
Stupeň 2. Dihydrochlorid 2-amino-5,7-dimetyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino[karbonyl)amino]etyl}fenyl) -3H-imidazo[4,5-b]pyridínu
01-762-03-Ma
358
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 240 z 2-amino-5,7-dimetyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu. MS (ESI) m/z: 479 ([M+H]+), 477 ( [M-H]) .
Príklad 302
5,7-Dimetyl-3-(4-{2-[({ [ (4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-2-(metylsulfanyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
Zmes N-{[ (2-{4 - [ (3-amino-4,6-dimetyl-2-pyridinyl)amino] fenyl}etyl)amino]karbonyl}-4-metylbenzénsulfónamidu (110 mg, 0,24 mmol), di-2-pyridyltiokarbonátu (68 mg, 0,29 mmol) a tetrahydrofuránu (5 ml) sa 3 dni mieša pri teplote miestnosti a potom zriedi dichlórmetánom. Výsledná zmes sa premyje 0,lM kyselinou chlorovodíkovou a potom vodným chloridom sodným. Organická frakcia sa vysuší síranom horečnatým a prefiltruje. Z filtrátu sa odstráni rozpúšťadlo. Získa sa N-[({2-[4-[(5,7-dimetyl-2-sulfanyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl) fenyl]etyl}amino)karbonyl}-4-metylbenzénsulfónamid [MS (ESI) m/z: 496 ([M+H]+), 494 ([M-H])]. Táto látka sa rozpustí v tetrahydrofuráne (2 ml) a k vzniknutému roztoku sa pri teplote miestnosti pridá IM metoxid sodný v metanole (0,49 ml) a metyljodid (45 μΐ, 0,73 mmol). Po 1 hodine sa zmes odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí preparatívnou TLC (CH2Cl2/MeOH=10:1). Získa sa 31 mg (25 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise. 1H-NMR (CDC13) δ : 7,86 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,31 (2H d, J=8,l Hz), 7,22-7,16 (4H, m), 6,88 (1H, s), 6,02 (1H, t, J=5,6 Hz), 3,51-3,45 (2H, m), 2,83 (2h, t, J=6,2 Hz), 2,67 (3H, s), 2,62 (3H, s) 2,42 (3H, s), 2,417 (3H, s) MS (ESI) m/z: 510 ([M+H]+), 508 ([M-H]).
01-762-03-Ma
359
Príklad 303
5,7-Dimetyl-2-(metylamino)-3 - (4-(2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino)karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imiaazo[4,5-b]pyridín
Zmes N-{[(2-{4-[(3-amino-4,6-dimetyl-2-pyridinyl)amino]fenylletyl)amino]karbonyl}-4-metylbenzénsulfónamidu (300 mg, 0,66 mmol), metylizotiokyanátu (56 μΐ, 0,86 mmol) a tetrahydrofuránu (6 ml) sa 3 dni mieša pri teplote miestnosti a potom sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Získa sa N-{ [(2-{4-[(4,6-dimetyl{[(metylamino)karbonotioyl]amino}-2-pyridinyl)amino]fenyl}etyl)amino]karbonyl}-4-metylbenzénsulfónamid. [MS (ESI) m/z: 527 ([M+H]+), 525 ([M-H])]. Táto zlúčenina sa rozpustí v MeCN (4 ml) a vzniknutý roztok sa 20 hodín pri 0°C nechá reagovať s metyljodidom (54 μΐ). Reakčná zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí preparatívnou TLC (EtOAc/EtOH=20:1). Získa sa 170 mg (52 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise. XH-NMR (CD3OD) δ : 7,72 (2H, d, J-8,3 Hz), 7,24 (4H,
d, J=7,9 Hz) , 7, 15 ( 2H, d, J=8,4 Hz), 6,70 (1H, s), 3,28 (2H,
t, J=7,0 Hz) , 2, 90 ( 3H, s) , 2,72 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,41 (3H,
s), 2,26 (3H, s) , 2, 24 (3H, s) MS (ESI) m/z: 493 ([M+H]+) , 491
( [M-H]) .
P r í kla d 3 0 4
Monohydrochlorid 5,7-dimetyl-2-(metylamino)-3-(4-{2— [ ({ [ (4-metylfenyl)sulfonyl]amino)karbonyl)amino]etyljfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 240 z 5,7-dimetyl-2-(metylamino)-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyljfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridínu. MS (ESI) m/z: 493 ([M+H]+), 491 ( [M-H]) .
01-762-03-Ma
360
Príklad 305
N-[5,7-Dimetyl-3-( 4-(2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl)fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín-2-yl]acetamid
2-Amino-5,7-dimetyl-3-(4-{2-[(([(4-metylfenyl)sulfonyl] amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín (73 mg) sa 3 hodiny pri teplote miestnosti nechá reagovať s pyridínom (1 ml) a Ac20 (0,2 ml). Vzniknutá zmes sa odparí pr zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí preparatívnou TLC (hexán/ acetón, 1:1). Získajú sa 4 mg (5 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise. 1H-NMR (CDC13) δ : 7,79 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,34-7,22 (7H, m), 7,04 (IH, s), 6,30 (IH, br.s), 3,51-3,48 (2H, m), 2,87-2,83 (2H, m), 2,66 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,42 (3H, s), MS (ESI) m/z: 521 ([M+H]+), 519 ([M-H]').
Príklad 306
5,7-Dimetyl-2-(dimetylamino)-3—(4 — {2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino)karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridín
K miešanému roztoku 2-amino-5,7-dimetyl-3-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino)karbonyl)amino]etyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (70 mg) v tetrahydrofuráne (1 ml) sa pri teplote miestnosti pridá hydrid sodný (21 mg, 0,88 mmol). K vzniknutej zmesi sa po 10 minútach pridá metyljodid (27 μΐ) Reakčná zmes sa 2 dni mieša pri teplote miestnosti a potom naleje do zmesi ladu a vody. Výsledná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Organická frakcia sa vysuší síranom horečnatým a prefiltruje. Odparí sa rozpúšťadlo a zvyšok sa prečistí preparatívnou TLC (CH2Cl2/MeOH=10:1). Získa sa 27 mg (36 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise. 1H-NMR (CDC13) δ : 7,86 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,32-7,24 (4H, m), 7,16 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,77 (IH, s), 6,04 (IH, t, J=5,7 Hz), 3,50-3,44 (2H, m), 2,78 (2H,
01-7 62-03-Ma
61 t, J=6,3 Hz), 2,71 (6H, s), 2,55 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,34 (3H, s) MS (ESI) m/z: 507 ([M+H]+), 505 ([M-H]’).
Príklad 307
2-[4-(2-Amino-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[(4,6-Dimetyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyljetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z 2—{4—[(4,6-dimetyl-3-nitro-2-pyridinyl)-
amino ] fenylJ etanolu. XH-NMR (CDC13) δ : 9,55 (1H, s), 7,89 (2H
d, J= 8,3 Hz), 7,54 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,6 Hz),
7,11 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,54 (1H, s), 4,28 (2H, t, J=7,0 Hz),
2,88 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,55 (3H, s), 2,43 (6H, s) MS (ESI)
m/z: 485 ( [M+H]+) , 483 ( [M-H]’) .
Stupeň 2. 2-{4-[(3-Amino-4,6-dimetyl-2-pyridinyl)amino]fenyljetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 4 príkladu 1 z 2-{4-[(4,6-dimetyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyljetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamátu. XH-NMR (CDC13) δ : 7,82 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,93 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,84 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,66 (1H, s), 4,22 (2H, t, J=6, 6 Hz), 2,77 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,39 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,22 (3H, s). MS (ESI) m/z: 455 ([M+H]+), 453 ([M-H]’).
Stupeň 3. 2-[4-(2-Amino-5,7-dimetyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyljetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 127 z 2-{4-[(3-amino-4,6-dimetyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamátu. 1H-NMR (DMSO01-762-G3-Ma
362
d6) δ : 7,76 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,42-7,35 (6H, m), 6, 78 (1H,
s) , 6, 61 (1H, br.s), 4,22 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,92 (2H, d,
J=6 , 6 Hz), 2,373 (3H, s), 2,365 (3H, s), MS (ESI) m/z: 480
( [M+H] + ) , 478 ([M-H]).
Príklad 308
2-{4-[5,7-Dimetyl-2- (metylamino)-3H-ímídazo[4,5-b]pyridín-3-yl]fenyl}etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 129 z 2-{4-[ (3-amino-4,6-dimetyl-2-pyridinyl)amino]fenyljetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamátu. 1H-NMR (DMDO ds) δ : 7,78 (2H, d, J=8,l Hz), 7,43-7,33 (7H, m), 6,77 (1H, s), 6,43 (1H, br.s), 4,25 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,93 (2H, t,
J=6,6 Hz), 2,88 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,32 (3H, s). MS (ESI) m/z: 4 94 ([M+H]+), 492 ([M-H]').
Príklad 309
2-{4-[5,7-Dimetyl-2-(metylsulfanyl)-3H-imidazo[4,5-b]-pyridín -3-yl]fenyljetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 128 z 2-{4-[(3-amino-4,6-dimetyl-2-pyridinyl)amino]fenyljetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamátu. 1H-NMR (CDC13) δ : 7,92 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,36-7,22 (6H, m), 6,88
(1H, s), 4,32 (2H, t, J=6,6 Hz), 2, 93 (2H, t, J=6, 6 Hz) , 2,72
(3H, s), 2,62 (3H, s), 2,48 (3H, s) , 2,41 (3H, s). MS (ESI)
m/z: 511 ([M+H]+), 509 ( [M-H]’) .
Príklad 310
- { 4- J 5, 7-Dimetyl-2-(metylsulfonyl)-3H-imidazo[4,5-b]-pyridín -3-yl]fenyljetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
01-7 62-03-Ma
363
K miešanému roztoku 2—{4—[5,7-dimetyl-2-(metylsulfanyl) -3H-imidazo[4, 5-b]pyridin-3-yl]fenyl}etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamátu (100 mg, 0,20 mmol) v kyseline octovej (i ml) sa pri teplote miestnosti pridá roztok manganistanu draselného (62 mg, 0,39 mol) vo vode (2 ml). Po 1 hodine sa reakčná zmes naleje do zmesi ladu a nasýteného vodného hydrogénuhličitanu sodného. Výsledná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí preparatívnou TLC (CH2Cl2/MeOH=10/l). Získa sa 70 mg (66 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise. 1H-NMR (CDC13) δ : 7,91 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,47 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,34-7,26 (4H, m), 7,08 (1H, s), 4,35 (2H, t, J=6,7 Hz), 3,45 (3H,s), 2,96 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,68 (3H, s), 2,55 (3H, s), 2,42 (3H, s). MS (ESI) m/z: 543 ([M+H]+), 541 ([M-H]').
Príklad 311
5-Acetyl-2-(metylamino)-1- (4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyljfenyl)-lH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 129 z N-{ [ (2-{4-[(4-acetyl-2-aminofenyl)amino] fenyl} etyl)amino]karbonyl)-4-metylbenzénsulfónamidu. XH-NMR (CDCI3) δ : 8,06 (1H, s), 7,75-7,66 (3H, m), 7,38-7,26 (6H, m) 6,89 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,60 (1H, br.s), 3,55 (2H, dd, J=12,5 a 6,6 Hz), 3,08 (3H, s), 2,91 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,61 (3H, s) 2,38 (3H, s). MS (ESI) m/z: 506 ([M+H]+), 504 ([M-H]').
Príklad 312
- { 4-[6-Chlór-2-(3-pyridinyl)-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[6-Chlór-2-(3-pyridinyl)-5-(trifluórmetyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}etanol
01-762-03-Ma
364
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 138 z 2-(4-{[2-amino-5-chlór-4-(trifluórmetyl) fenyl] amino} fenyl) etanolu . 1H-NMR (CDCI3) δ : 8,70 (1H, dd, J=2,2 a 0,7 Hz), 8,62 (1H, dd, J=4,5 a 1,7 Hz), 8,23 (1H, s), 8,01-7,97 (1H, m), 7,45 (2H, dd, J=6,5 a 2,2 Hz), 7,377,24 (7H, t, J=6,6 Hz), 2,99 (2H, t, J=6,6 Hz). MS (ESI) m/z: 418 ([M+H]+), 476 ( [M+CF3CO2]') .
Stupeň 2. 2-{4-[ 6-Chlór-2~(3-pyridinyl)-5-(trifluórmetyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z 2-{4-[6-chlór-2-(3-pyridinyl)-5-(trifluórmetyl )-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}etanolu. 1H-NMR (CDCI3} δ : 8,73 (1H, dd, J=4,9 a 1,8 Hz), 8,40-8,36 (1H, m), 8,23 (1H, s), 7,91 (1H, dd, J=2,2 a 0,7 Kz) , 7,84-7,80 (2H, m), 7,497,43 (2H, m), 7,31-7,17 (6H m), 4,44 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,41 (3H, s). MS (ESI) m/z: 615 ([M+H]+), 613 ( [M-H]’) .
Príklad 313
2-{4-[6-Chlór-2-(4-pyridinyl)-5-(trifluórmetyl)-iH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[6-Chlór-2-(4-pyridinyl)-5-(trifluórmetyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyljetanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 138 z 2-(4-{[2-amino-5-chlór-4-(trifluórmetyl ) f enyl ] amino } f enyl ) etanolu . XH-NMR (CDC13) Ô : 8,60 (2H, dd, J=4,6 a 1,7 Hz), 8,25 (1H, s), 7,49-7,44 (4H, m), 7,37 (1H, s), 7,27-7,23 (2H, m), 4,00 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,02 (2H, t, J=6, 4 Hz). MS (ESI) m/z: 418 ([M+H]+j, 476 ( [M+CF3CO2 Γ) .
Stupeň 2. 2-{4-[ 6-Chlór-2-(4-pyridinyl)-5-(trifluórmetyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
01-762-03-Ma
365
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z 2-{4-[6-chlór-2-(4-pyridinyl)-5-(trifluórmetyl )-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}etanolu. 1H-NMR (CDC13) δ : 8,60 (2H, dd, J=4,8 a 1,5 Hz), 8,27 (IH, s), 7,89 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,44-7,18 (9H, m), 4,39 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,40 (3H, s). MS (ESI) m/z: 615 ([M+H]+), 613 ([M-H]').
Príklad 314 — { 4 — [6-Chlór-2-(2-metylfenyl)-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[6-Chlór-2-(2-metylfenyl)-5-(trifluórmetyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 138 z 2-(4-{[2-amino-5-chlór-4-(trifluórmetyl)fenyl]amino]fenyl)etanolu. 1H-NMR (CDCI3) δ : 8,22 (IH, s), 7,47 (IH, s), 7,33-7,10 (8H, m), 3,89 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,89 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,20 (3H, s). MS (ESI) m/z: 431 ( [M+H]+) .
Stupeň 2. 2-{4-[6-Chlór-2-(2-metylfenyl)-5-(trifluórmetyl)-ΙΗ-benzimídazol-l-yl]fenylJetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z 2-[4-[6-chlór~2-(2-metylfenyl)-5-(trifluórmetyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}etanolu. 1H-NMR (CDCI3) δ : 8,24 (IH, s), 7,78 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,46 (IH, s), 7,357,09 (8H, m), 7,00 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,27 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,88 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,41 (3H, s). MS (ESI) m/z: 628 ([M+H]+), 489 ( [M+CH3CO2]') .
01-762-03-Ma
366
Príklad 315 — { 4 —[6-Chlór-2-(1,3-tiazol-2-yl)-5-(trifluórmetyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyljetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[6-Chlór-2-(1,3-tiazol-2-yl)-5-(trifluórmetyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyljetanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 138 z 2-(4-{[2-amino-5-chlór-4-(trifluórmetyl ) fenyl ] amino} f enyl) etanolu. 1H-NMR (CDCI3) δ : 8,23 (IH,
s) , 7,75 (IH, d, J=3,l Hz), 7,47-7,45 (3H, m), 7,36-7,27 (3H,
m), 3,99 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,4 Hz). MS (ESI)
m/z: 424 ([M+H]+), 482 ( [M+CH3CO2]’) .
Stupeň 2. 2-{4-[6-Chlór-2-(1,3-tiazol-2-yl)-5-(trifluórmetyl) -IH-benzimidazol-l-yl]fenyljetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z 2-{4-[6-chlór-2-(1,3-tiazol-2-yl)-5-(trifluórmetyl) -IH-benzimidazol-l-yl]fenylJetanolu. 1H-NMR (CDCI3) δ : 8,23 (IH, s), 7,91 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,74 (IH, d, J=3,l Hz), 7,46 (IH, d, J=3,1 Hz), 7,38-7,26 (7H, m), 4,40 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,04 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,42 (3H, s). MS (ESI) m/z: 621 ( [M+H)+) , 619 ( [M-H)) .
Príklad 316
- { 4-[6-Chlór-2-(lH-imidazol-4-yl)-5-(trifluórmetyl)-1H-benzimidazol-l-yl)fenyljetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[6-chlór-2-(iH-imidazol-4-yl)-5-(trifluórmetyl) -IH-benzimidazol-l-yl]fenyljetanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 138 z 2-(4-{[2-aminc-5-chlór-4-(trifluórmetyl ) f enyl 1 amino } f enyl· ) etanolu . 1H-NMr (CDClj/CDaODM/1) δ :
Cl-762-03-Ma
367
8,09 (1H, s) , 7,65 (1H, s) , 7,50 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,33 (2H,
d, J=8,2 Hz) , 7,25 (1H, s) , 6, 91 (1H, s), 3,93 (2H, t, J=6,4
Hz), 3,00 (2H, t, J=6,4 Hz) . MS (ESI) m/z: 407 ([M+H]+), 405
( [M-H]') .
Stupeň 2. 2-{ 4 - [ 6-Chlór· -2-( lH-imidazol -4-yl)-5- - (trifluór-
metyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z 2-{4-[6-chlór-2-(lH-imidazol-4-yl)-5-(trifluórmetyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}etanolu. MS (ESI) m/z: 604 ([M+H]+), 602 ([M-H]').
Príklad 317
2-[4-(5, 6-Dimetyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etyl-(4-metyifenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 4-(2-Hydroxyetyl)fenylborónová kyselina
K miešanému roztoku 4-brómfenetylalkoholu (5,00 g, 24,9 mmol) v tetrahydrofuráne (80 ml) sa počas 30 minút pri -78°C pridá roztok 1,5M n-butyllítia v hexáne (39,8 ml, 59,7 mmol). Po 1 hodine sa k vzniknutej zmesi pri -78°C pomaly pridá roztok B(O1Pr)3 (8,61 ml, 37,3 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml). Výsledná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a 1 hodinu uvádza do styku s 2M kyselinou chlorovodíkovou (100 ml). Výsledná zmes sa extrahuje dichlórmetánom, vysuší síranom horečnatým a prefiltruje. Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (20:1) ako elučného činidla. Získa sa 2,61 g (63 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise. 1H-NMR (CD3OD) δ : 7,64-7,48 (2H, m), 7,19-7,13 (2H, m), 3,70 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,77 (2H, t, J=7,2 Hz). MS (ESI) m/z: 165 ([M-H]').
01-762-03
368
Stupeň 2. 4-{2-[({[ (4-Metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl) oxy]eryl}fenylborónová kyselina
4-(2-hydroxyetyl)fenylborónová kyselina (1,00 g, 6,02 mmol) sa 2 hodiny pri teplote miestnosti uvádza do styku s pTsNCO (1,01 ml, 6,63 mmol) a pyridínom (90 ml). Výsledná zmes sa naleje do zmesi ľadu a 2M kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a prefiltruje. Z filtrátu sa odstráni rozpúšťadlo a zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (20:1) ako elučného činidla. Získa sa 2,20 g (kvánt.) zlúčeniny uvedenej v nadpise. XH-NMR (DMSO-d3) δ : 11,95 (IH, br.s), 7,97 (IH, s), 7,75-7,67 (2H, m), 7,40 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,13 (2H, d, J=7,7 Hz), 4,18 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,81 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,40 (3H, s). MS (ESI) m/z: 381 ([M+NH4]+), 362 ([M-H]').
Stupeň 3. 2-[4-(5,6-Dimetyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zmes 4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)oxy]etyl}fenylborónovej kyseliny (100 mg, 0,28 mmol), 5,6-dimetylbenzimidazolu (40 mg, 0,28 mmol), Cu(OAc)2 (60 mg, 0,33 mmol), trietylamínu (115 μΐ, 0,83 mmol), MS4A (100 mg) a dichlórmetánu (4 ml) sa 1 týždeň mieša pri teplote miestnosti a potom prefiltruje cez celitové lôžko. Filtrát sa zriedi dichlórmetánom a dichlórmetánová zmes sa premyje vodou. Organická frakcia sa vysuší síranom horečnatým a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí preparatívnou TLC (CH2Cl2/MeOH=l 0 :1) . Získa sa 28 mg
(22 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise. 1H-NMR (CDC13) δ : 7,82
(2H, d, J=8,4 Hz) , 7,72 (IH, s), 7,57 (IH, s ), 7,33 (2H, d,
J=8, 1 Hz), 7,12 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,07 (IH, s), 7,01 (2H, d,
u — 8, 4 Hz), 4,39 (2H, t, J=6,1 Hz), 2,94 (2H, t, J=6,1 Hz),
01-762-03-Ma
369
2,42 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,26 (3H, s). MS (ESI) m/z: 464 ([M+H]+), 462 ([M-H]-).
Príklad 318
6-Chlór-5-kyano-2-ety1-1-(4-(2-[({[(4-metylfenylsulfonyl]amino)karbonyl·)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 6-Chlór-l-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-5-karbonitrií
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 1 z 6-chlór-2-etyl-l-[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-karbonitrilu (z príkladu 111, stupňa 4). XH-NMR (CDC13) δ 8,07 (1H, s), 7,50 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,19 (1H, s), 3,83 (2H, t, J=7,l Hz), 3,22 (2H, t, J=7,l Hz), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,37 (3H, t, J-7,5 Hz).
Stupeň 2. 1-[4-(2-Azidoetyl)fenyl]-6-chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-5-karbonitrií
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu 1 z 6-chlór-l-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-5-karbonitrilu (zo stupňa 1). XH-NMR (CDC13) δ 8,07 (1H, s), 7,49 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,18 (1H, s), 3,64 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,04 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 3. l-[4-(2-Aminoetyl)fenyl]-6-chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-5-karbonitrií
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 37 z 1-[4-(2-azidoetyl)fenyl]-6-chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-5-karbonitrilu (zo stupňa 2).
XH-NMR (CDCI3) δ 8,06 (1H, s), 7,46 (2H, d, J=8,l Hz), 7,26 (2H, d, J=8,l Hz), 7,19 (1H, s), 3,09 (2H, t, J=7,l Hz), 2,89
01-762-03-Ma
370 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 4. 6-Chlór-5-kyano-2-etyl-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino)karbonyl)amino]etyl}fenyl)-ΙΗ-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 1-[4-(2-aminoetyl)fenyl]-6-chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-5-karbonitrilu (zo stupňa 3). Teplota topenia: 219 až 224°C; IR (KBr) v: 3388, 2229, 1708, 1618, 1514, 14 66, 1344, 1161, 1089 cm1. MS (ESI) m/z 522 (M+H)+, 520 (M-H); 1H-NMR (DMSO-dg) δ : 8,38 (IH, s), 7,77 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,31-7,49 (6H, m), 7,32 (IH, s), 6,53 (IH, br.s), 3,26-3,28 (2H, m), 2,69-2,81 (4H, m), 2,35 (3H, s),
1,25 (3H, t, J=7,6 Hz).
Príklad 319
6-Chlór-5-(dimetylamino)-2-etyl-l-(4 -{2—[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl) - ΙΗ-benzimidazol
Stupeň 1. N-{6-Chlór-l-]4-(2-chlóretyl)fenyl-2-etyl-lH-benzimidazol-5-yl)-N,N-dimetylamín
Zmes 6-chlór-l- [4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-5-ylamínu (z príkladu 110, stupňa 6, 100 mg, 0,3 mmol) a tetrahydroboritanu sodného (153 mg, 4 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml) sa pri 0°C pridá zmes 38% formaldehydu (0,5 ml, 5,6 mmol) a 3M vodnej kyseliny chlorovodíkovej (0,4 ml,
0,12 mmol). Vzniknutá zmes sa 5 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom naleje do vody. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (100 ml). Organická vrstva sa premyje vodným chloridom sodným (50 ml), vysuší síranom sodným a odstráni sa z nej rozpúšťadle. Surový produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci pri použití zmesi hexánu a etylacetátu (1:2) ako elučného činidla. Získa sa 48 mg (46 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej pevnej látky. MS (EI) m/z:
01-762-03-Ma
371
361 (M+ • ) XH-NM R (CDC13) δ : 7,54 (1H, s) , 7,44 (2H, d, J=8,3
Hz), 7, 29 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,13 (1H, s) , 3,82 (2H, t, J=7,0
Hz), 3, 19 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,82 (6H, s) , 2,75 (2H, q, J=7,6
Hz), 1, 35 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 2. N-{1-[4-(2-Azidoetyl)fenyl]-6-chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-5-yl}-N,N-dimetylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu 1 z N-{6-chlór-l-[4-(2-chlóretyl)-
fenyl] -2-etyl-lH-benzimidazol-5-yl}-N,N-dimetylamínu (zo
stupňa 1). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,54 (1H, s), 7,43 (2H, d, J=8,2
Hz), 7,29 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,12 (1H, s), 3,62 (2H, t, J=7,0
Hz), 3,01 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,82 (6H, s), 2,75 (2H, q, J=7,6
Hz) , 1,34 (2H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 3. N-{1-[4-(2-aminoetyl)fenyl]-6-chlór-2-etyl- -1H-
-benzimidazol-5-yl}-N,N-dimetylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 37 z N-(1-[4-(2-azidoetyl)fenyl]-6-
-chlór-2- etyl-lH- benzimidazol -5-ylJ-N, N-dimetylamínu (zo
stupňa 2) . ’^H-NMR (CDCI3) δ : 7,54 (1H, s) , 7,41 (2H, d, J=8,1
Hz), 7,27 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,13 (1H, s) , 3,08 (2H, t, J=6, 9
Hz) , 2,87 (2H, t, J=6,9 Hz) , 2,82 (6H, s) , 2,75 (2H, q. J=7,6
Hz) , 1,35 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 4. 6-Chlór-5-(dimetylamino)-2-etyl-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-1H-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z N-{1-[4-(2-aminoetyl)fenyl]-6-chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-5-yl}-N,N-dimetylamínu (zo stupňa 3). Teplota ropenia: 108 až 114°C. MS (ESI) m/z: 540 (MH), 538 ([M-H]'). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,73 (2H, d,=8,0 Hz),
01-762-03-Ma
372
7,54 (IH, s), 7,25-7,39 (6H, m), 7,11 (IH, s), 6,73 (1H, br.s), 3,58 (2H, q, J=6,9 Hz), 2,94 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,712,82 (8H, m), 2,40 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=7,6 Hz).
Príklad 320
6-Chlór-2-etyl-5-(metylamino)-1-{4—{2—[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyljfenyl)-IH-benzimidazol
Stupeň 1. 6-Chlór-l-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-5-ylformamid
Roztok acetanhydridu (0,14 ml) v tetrahydrofuráne (5 ml) sa pri 0°C pod atmosférou dusíka zmieša s kyselinou mravčou (0,06 ml, 1,65 mmol). Výsledná zmes sa 2 hodiny mieša pri 60°C, potom opäť ochladí na 0°C a zmieša s 6-chlór-l-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-5-ylamínom (z príkladu 110, stupňa 6, 100 mg, 0,3 mmol) v tetrahydrofuráne (2 ml). Výsledná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Prchavá zložka sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (100 ml). Organická vrstva sa premyje 2M vodným hydroxidom sodným (50 ml) a vodným chloridom sodným (50 ml), vysuší síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni a surový produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci pri použití zmesi hexánu a etylacetátu (1:10) ako elučného činidla. Získa sa 68 mg (67 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme svetložltej pevnej látky. MS (EI) m/z: 361 (M+) XH-NMR (CDC13) δ : 8,53-8,76 (IH, br.s), 7,66 (IH, s), 7,44-7,48 (2H, m), 7,26-7,31 (2H, m), 7,18 (IH, s), 3,83 (2H, t, J=6, 9 Hz), 3,20 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,32-1,39 (3H, m) .
Stupeň 2. N-(6-Chlór-l-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzrmidazol-5-ylJ-N-m.etylamín
Roztok (6-chlór-l-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzrmidazol-5-ylŕormamidu (zo stupňa 1, 112 mg, 0,3 mmol) v
01-762-03-Ma
373 tetrahydrofuráne (15 ml) sa pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti zmieša s Me2S BH3 (0,07 ml, 0,77 mmol). Výsledná zmes sa 1 hodinu zahrieva k spätnému toku, potom ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej metanol (3 ml) a 2M vedná kyselina chlorovodíková (12 ml). Vzniknutá zmes sa 30 minút mieša pri 70°C. Prchavá zložka sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (100 ml). Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným (50 ml) a vodným chloridom sodným (50 ml) a vysuší síranom sodným. Po odstránení rozpúšťadla sa surový produkt prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci pri použití zmesi hexánu a etylacetátu (1:4) ako elučného činidla. Získa sa 93 mg (87 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej pevnej látky.
MS (EI) m/z: 347 (M+) XH-NMR (CDC13) δ : 7,42 (2H, d, J=8,2 Hz),
7,29 (2H, d, J=8,2 Hz) , 7,( 34 (1H, s) , 7,03 (1H, s), 3,81 (2H,
t, J=6,9 Hz) , 3,18 (2H, t, J=6,9 Hz) , 2,95 (3H, s), 2,75 (2H,
q, 0=7,6 Hz) , 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 3. N-{1-[4-(2-Azidoetyl)fenyl]-6-chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-5-yl}-N-metylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu 1 z N-{6-chlór-l-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-5-ylJmetylamínu (zo stupňa 2). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,42 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,04-7,03 (2H, m), 4,19 (1H, br.s), 3,61 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,95 (3H, s), 2,75 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 4. N-{1-[4-(2-Aminoetyl) fenyl]-6-chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-5-yl)-N-metylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 37 z N-{1-[4-(2-azidoetyl)fenyl]-6-chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-5-ylJmetylamínu (zo stupňa 3).
01-762-03-Ma
374 1H-NMR (CDC13) δ : 7,39 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,06 (1H, s), 7,03 (1H, s), 3,64 (2H, br.s), 3,15 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,94-2,99 (5H, m), 2,73 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,32 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 5. 6-Chlór-2-etyl-5-(metylamino)-1-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z N-{1-[4-(2-aminoetyl)fenyl]-6-chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-5-ylJmetylamínu (zo stupňa 4). Teplota topenia: 95 až 100°C. MS (ESI) m/z: 526(MH+), 524([ΜΗ]'). 1H-NMR (CDCI3) δ : 7,73 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,23-7,36 (7H, m), 7,03 (1H, s), 3,57 (2H, t, J=6,6 Hz), Hz), 2,89-2,94 (5H, m), 2,73 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,32 (3H, t, J=7,4 Hz).
Príklad 321
4-Kyano-2-etyl-l-(4-(2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 3-Chlór-2-nitrobenzamid
Zmes 3-chlór-2-nitrobenzoovej kyseliny (1 g, 4,9 mmol) a tionylchloridu (9 ml) sa 1 hodinu mieša pri 80°C. Tionylchlorid sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (15 ml). Výsledná zmes sa ochladí na 0°C a prikvapká sa k nej 30% vodný amoniak (2 ml). Vzniknutá zmes sa 25 minút mieša pri 0°C, potom naleje do vody a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (300 ml). Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným uhličitanom sodným (100 ml) a vodným chloridom sodným (100 ml). Organická fáza sa vysuší síranom sodným a skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa 1,2 g (kvánt.) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme svetlej oranžovej pevnej látky. 1H-NMR (CDC13) δ : 7,68-7,92 (3H, m).
01-762-03-Ma
375
Stupeň 2. 3-Chlór-2-nitrobenzonitril
Roztok 3-chlór-2-nitrobenzamidu (zo stupňa 1, 1,2 g, 4,9 mmol) v dimetylformamide (8 ml) sa pri teplote miestnosti po kvapkách zmieša s tionylchloridom (2 ml, 24,8 mmol) v dimetylformamide (3 ml). Výsledná zmes sa 2,5 hodiny mieša pri 120°C a potom naleje do zmesi ladu a vody. Vzniknutá zmes sa extrahuje etylacetátom (200 ml). Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným (100 ml) a vedným chloridom sodným (100 ml), vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití zmesi hexánu a etylacetátu (3:1/1:2) ako elučného činidla. Získa sa 1 g (kvánt.) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme svetložltej pevnej látky. 1H-NMR (CDC13) δ : 7,61-7,68 (1H, m), 7,74-7,78 (2H, m).
Stupeň 3. 2-[4-(3-Kyano-2-nitroanilino)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 1 z 3-chlór-2-nitrobenzonitrilu (zo stupňa 2) a 4-aminofenyletylalkoholu. MS (EI) m/z: 283 (M+) aH-NMR (CDC13) δ : 9,37 (1H, br.s), 7,15-7,41 (7H, m), 3,91 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,91 (2H, t, J=6,4 Hz).
Stupeň 4. 2-Amino-3-[4-(2-hydroxyetyl)anilino]benzonitril
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 40 z 2-[4-(3-kyano-2-nitroanilino)fenyl]etanolu (zo stupňa 3). MS (EI) m/z: 253 (M+) 1H-NMR (CDCI3) δ : 7,22-7,28 (2H, m), 7,10 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,696,75 (3H, m), 5,13 (1H, br.s), 4,54 (2H, br.s), 3,84 (2H, t, J=6, 4 Hz), 2,80 (2H, t, J=6,4 Hz).
Stupeň 5. 2-[4 -(4-Kyano-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylpropionát
01-762-03-Ma
376
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 2-amino-3-[4 -(2-hydroxyetyl) anilino]benzonitrilu (zo stupňa 4). TLC, Rf=0,6, hexán/etylacetát (1:1).
Stupeň 6. 2-Etyl-l-[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-4-karbcnitril
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-[4-(4-kyano-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylpropionátu (zo stupňa 5). MS (El) m/z
291 (M+) . XH-NMR (CDC13) δ : 7,58 (1H, d, J=6,3 Hz), 7,49 (2H,
d, J- = 8,3 Hz) , 7,19-7,32 (4H, m), 4,01 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,02
(2H, t, J=6, 4 Hz) , 2,86 (2H, q, J=7,6 Hz) , 1,34 (3H, t, J=7, 6
Hz) .
Stupeň 7. 1-[4-(2-Chlóretyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-4-karbonitril
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 1 z 2-etyl-l-[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-4-karbonitrilu (zo stupňa 6). XH-NMR (DMSO-dg) δ : 7,72 (1H, dd, J=l,2 Hz, 7,4 Hz), 7,51-7,60 (4H, m), 7,30-7,42 (2H, m), 3,97 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,18 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,26 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 8. 1-[4-(2-Azidoetyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-4-karbonitril
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu 1 z 1-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-4-karbonitrilu (zo stupňa 7). 1H-NMR (CDC13)
δ : 7,59 (1H, dd, J=l, 2 Hz, 7,3 Hz), 7 ,48 (2H, d, J=8,0 Hz) ,
7,19-7,32 (4H, m) , 3, 63 (2H, t, J= 6,6 Hz) , . 3,03 (2H, t, J=6,6
Hz), 2,84 (2H, q, J=7, 6 Hz) , 1,31 (3H, L f J=7,6 Hz).
01-7 62-03-Ma
377
Stupeň 9. 1-[4-(2-Aminoetyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-4-karbonitril
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 37 z 1-[4-(2-azidoetyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-4-karbonitrilu (zo stupňa 8). 1H-NMR (CDCI3) δ : 7,58 (1H, dd, J=l,3 Hz, 7,4 Hz), 7,44 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,19-7,32 (4H, m), 3,08 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,81-2,93 (4H, m), 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 10. 4-Kyano-2-etyl-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino)karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 1-[4-(2-aminoetyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-4-karbonitrilu (zo stupňa 9). Teplota topenia: 95 až 103°C. IR (KBr) v: 2225, 1676, 1516, 1433,
1340, 1161, 1091, 794, 663 cm'1. MS (ESI) m/z : 488 (MH+) , 486 ([M-H]-). XH-NMR (CDCI3) δ : 7,72 (2H, d, J=8,l Hz), 7,59 (1H, d, J=7,0 Hz), 7,42 (2H, d, J=8,l Hz), 7,18-7,32 (6H, m), 6,72 (1H, br.s), 3,57 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,96 (2H, t, J=7,l Hz), 2,85 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,41 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=7,6 Hz).
Príklad 322
2-Etyl-1-(4 — {2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazol-4-karboxamid
Stupeň 1. 2-Etyl-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino]karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazol-4-karboxamid
K miešanej suspenzii 2-{4-[(3-amino-4,6-dimetyl-2-pyridi nyl)amino1 fenyl·}etanolu (zo stupňa 4, 820 mg, 3,3 mmol) v toluéne (30 ml) sa pri 0°C prikvapká propionyichiorid (630 mg, 6,8 mmol). Reakčná zmes sa 1,5 hodiny zahrieva k spätnému toku, potom ochladí a naleje do vody (50 ml). Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (100 ml). Organická vrstva sa premyje
01-762-02-Ma
378
2M vodným hydroxidom sodným (50 ml) a vodným chloridom sodným (50 ml), vysuší síranom sodným a pri zníženom tlaku sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v tetrahydrofuráne (20 ml) a metanole (20 ml). Vzniknutá zmes sa zmieša s 4M vodným hydroxidom lítnym (10 ml). Výsledná zmes sa 14 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom odparí. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (100 ml). Etylacetátový roztok sa premyje vodou (50 ml). Organická vrstva sa premyje vodným chloridom sodným (50 ml) a vysuší síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a surový produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci pri použití zmesi hexánu a etylacetátu (1:2/1:5/0:1) ako elučného činidla. Získa sa 260 mg (26 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej pevnej látky. MS (EI) m/z: 309 (M+) XH-NMR (CDC13) δ : 9,81 (1H, br.s), 8,13 (1H, dd, J=2,0 Hz, 7,0 Hz), 7,47 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,257,3i (4H, m), 5,99 (1H, br.s), 4,00 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 2. 1-[4-(2-Chlóretyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-4-karboxamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 1 z 2-[4-(6-chlór-2-etyl-5-nitro-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etanolu (zo stupňa 1) 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 9,29 (1H, br.s), 7,81-7,91 (1H, m), 7,79 (1H, br.s), 7,497,60 (4H, m), 7,24-7,33 (2H, m), 3,97 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,18 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,27 (3H, t, J=7,5 Hz) .
Stupeň 3. 1-[4-(2-Azidoetyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-4-karboxamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu 1 z 6-chlór-l-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-eryl-IH-benzimidazol-5-karboxamidu (zo stupňa 2). XH-NMR
01-7 62-03-Ma
379 (DMSO-dg) δ : 9,29 (1H, br.s), 7,89 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,79 (1H, br.s), 7,51-7,59 (4H, m), 7,22-7,33 (2H, m), 3,68 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz),
1,27 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 4. 1-[4-(2-Aminoetyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-4-karboxamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 37 z 1-[4-(2-azidoetyl)fenyl]-6-chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (zo stupňa 3). XH-NMR (DMSO-d6) δ : 9,30 (1H, br.s), 7,89 (1H, d, J=6,5 Hz), 7,81 (1H, br.s), 7,48-7,49 (4H, m), 7,26-7,30 (2H, m), 2,772,89 (6H, m), 1,28 (3H, t, J=6,4 Hz).
Stupeň 5. 2-Etyl-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazol-4-karboxamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 1-[4-(2-aminoetyl)fenyl]-6-chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (zo stupňa 4). Teplota topenia: 208 až 214°C. IR (KBr) v: 3336, 1664, 1589, 1508, 1406, 1342, 1168, 976 cm'1. MS (ESI) m/z: 506 (MH+) , 504 ([M-H]). XH-NMR (DMSO-d6) δ : 9,29 (1H, br.s), 7,89 (1H, dd, J=l,3 Hz, 7,2 Hz), 7,75-7,79 (3H, m), 7,22-7,49 (8H, m), 6,54 (1H, br.s), 2,75-2,83 (4H, m), 2,35 (3H, s), 1,27 (3H, t,
J=7,4 Hz) .
Príklad 323
6-Chlór-2-etyl-1- (4 — {2 — [ ({ [(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-5-(metylsulfonyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 1, 5-Dichlór-2-(metylsulfinyl)-4-nitrobenzén
Zmes (2,4-dichlórfenyl)metylsulfónu (Ono Mitsunori, Nakamura Yoshisada, Sato Shingo, Itoh Isamu, Chem. Lett, 1988,
01-762-03-Ma
380
395-398; 3,33 g, 16 mmol) a kyseliny sírovej (koncentrovanej, 14 ml) sa za chladenia v ľadovom kúpeli po kvapkách zmieša so zmesou kyseliny sírovej (4 ml) a kyseliny dusičnej (dymivej, 2 ml). Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša pri 55°C, potom naleje do zmesi ľadu a vody a zneutralizuje 6M vodným hydroxidom sodným. Vzniknutá zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje vodným chloridom sodným, vysuší síranom horečnatým a pri zníženom tlaku sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití zmesi hexánu a etylacetátu (2:1/1:1) ako elučného činidla. Získajú sa 3 g (74 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej pevnej látky. 1H-NMR (CDC13) δ : 8,45 (1H, s), 7,65 (1H, s), 2,89 (3H, s).
Stupeň 2. 1,5-Dichlór-2-(metylsulfonyl)-4-nitrobenzén
Roztok 1,5-dichlcr-2-(metylsulfinyl)-4-nitrobenzénu (1,0 g, 3,9 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) sa zmieša s 3-chlórperoxybenzoovou kyselinou (1,7 g, 9,8 mmol). Vzniknutá zmes sa 3 hodiny mieša pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti a potom zmieša s nasýteným vodným hydrogénuhličitanom sodným (20 ml). Výsledná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (50 ml). Organická vrstva sa premyje vodným chloridom sodným (50 ml), vysuší síranom sodným a skoncentruje. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou pri použití zmesi hexánu a etylacetátu (2:1) ako elučného činidla. Získa sa 1 g (100 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej pevnej látky. MS (El) m/z: 269 (M+) . 1H-NMR (CDC13) δ : 8,68 (1H, s), 7,81 (1H, s), 3,30 (3H, s) .
Stupeň 3. 2-{4-[5-Chlór-4-(metylsulfonyl)-2-nitroanilino]fenyl}etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 1 z 1,5-dichlór-2-(metylsulfonyl)-4-nierobenzénu a 4-aminofenyletylalkoholu (zo stupňa 2). MS
0162-03-Ma
381
(EI) i m/z: 370 (M+) XH-NMR (CDC13) δ : 9,81 (1H, br. s) , 8,99 (1H,
s) , 7,39 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz) , 7,18 (1H,
S) , 3,94 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,25 (3H, s), 2,95 (2H, t, J=6,2
Hz) .
Stupeň 4. 2-{4 -[2-Amino-5-chlór- 4- (me tylsulfonyl) an; ilino]-
fenyl}etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 40 z 2-{4-[5-chlór-4-(metylsulfonyl)-2-nitroanilino]fenylJetanolu (zo stupňa 3). MS (EI) m/z: 340(M+) . XH-NMR (CDC13) δ : 7,50 (1H, s), 7,22 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,15 (1H, s), 7,00 (2H, d, J=8,4 Hz), 5,71 (1H, br.s),
3,88 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,67 (2H, br.s), 3,22 (3H, s), 2,86 (2H, t, J=6,4 Hz).
Stupeň 5. 2-{4-[6-Chlór-2-etyl-5-(metylsulfonyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etylpropionát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 2-{4-[2-amino-5-chlór-4-(metylsulfonyl) anilino] fenyl } etanolu (zo stupňa 4). TLC, Rf=0,7, hexán:etylacetát (1:2).
Stupeň 6. 2-{4-[6-Chlór-2-etyl-5-(metylsulfonyl)-IH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-{4-[6-chlór-2-etyl-5-(metylsulf onyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}etylpropionátu (zo stupňa 5). MS (EI) m/z: 378 (M+) . 1H-NMR (CDC13) δ : 8,60 (1H, s), 7,52 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,13 (1H, s), 3,974,04 (2H, m), 3,29 (3H, s), 3,03 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 7. 6-Chlór-l-[4-(2-chlóretyl)fenyl1-2-etyl-lH-benzimidazcl-5-ylmetylsulfón
01-762-03-Ma
382
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 1 z 2-{4-[6-chlór-2-etyl-5-(metylsulfonyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}etanolu (zo stupňa 6).
ΧΗ-ΝΜΗ (CDC13) δ : 8,62 (1H, s), 7,50 (2H, d, J=8,4 Hz) , 7,31
(2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (1H, s), 3,83 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,29
(3H, s) , 3,22 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,37
(3H, t, J=7, 6 Hz) .
Stupeň 8. 1-[4-(2-Azidoetyl)fenyl]-6-chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-5-ylmetylsulfón
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu 1 z 6-chlór-l-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-5-ylmetylsulfónu (zo stupňa 7). 1H-NMR (CDC13) Ô : 8,62 (1H, s), 7,50 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,23 (1K, s), 3,64 (2H, t, J=6, 9 Hz), 3,29 (3H, s), 3,04 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 9. 2-{4-[6-Chlór-2-etyl-5-(metylsulfonyl)-IH-benzimidazol-l-yl]fenyl)etánamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 37 z 1-[4-(2-azidoetyl)fenyl]-6-chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-5-ylmetylsulfónu (zo stupňa 8). XH-NMR (CDCI3) δ : 8,61 (1H, s), 7,47 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (1H, s), 3,29 (3H, s), 3,10 (2H, t, J=7,l Hz), 2,90 (2H, t, J=7,l Hz), 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz),
1,37 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 10. 6-Chlór-2-etyl-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)aminc]etyl}fenyl)-5-(metylsulfonyl)-lH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 2-{4-[6-chlór-2-etyl-5-(metyl01-762-03-Ma
383 sulfonyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}etánamínu (zo stupňa 9). Teplota topenia: 105 až 118°C. IR (KBr) v: 2879, 1676, 1518, 1458, 1309, 1142, 1089, 993 cm'1. MS (ESI) m/z: 575 (MH+) , 573 ([M-H]’). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,59 (IH, s), 7,75 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,29-7,33 (4H, m), 7,21 (IH, s), 6,69 (IH, br.s), 3,55-3,62 (2H, m), 3,29 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=6, 9 Hz), 2,80 (3H, q, J=7,5 Hz), 2,41 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz) .
Príklad 324
Sodná sol 6-chlór-2-etyl-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl ]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-5-(metylsulfonyl)-1H-benzimidazolu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 2 z 6-chlór-2-etyl-l-(4-[2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl)fenyl)-5-(metylsulfonyl·) -lH-benzimidazolu (z príkladu 323). Teplota topenia: 175 až 183°C. IR (KBr) v: 3375, 1604, 1516, 1458, 1139, 1083, 993 cm'1.
Príklad 325
2-{4 - [6-Chlór-2-etyl-5-(metylsulfonyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl)etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[6-Chlór-2-etyl-5-(metylsulfonyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyljetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z 2-{4-[6-chlór-2-etyl-5-(metylsulfonyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etanolu (z príkladu 323, stupňa 6). Teplota topenia: 105 až 11O°C. IR (KBr) v: 1751, 1517, 1458, 1309, 1163, 1141, 1089 cm’1. MS (ESI) m/z: 576 (MH+) , 574 ([ΜΗ]'). ^-NMR (CDCI3) δ : 8,60 (IH, s), 7,91-7,94 (2H, m), 7,2101-762-03-Ma
384
7,43 (7H, m), 4,40 (2H, br.s), 3,31 (3H, s), 3,05 (2H, br.s), 2,78-2,81 (2H, m), 2,44 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=7,6 Hz).
Príklad 326
5-(Aminosulfonyl)-6-chlór-2-etyl-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl )sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2,4-Dichlór-5-nitrobenzénsulfonylcnlorid
K 2,4-dichlórnitrobenzénu (10 g, 52 mmol) sa za chladenia v ladovom kúpeli prikvapká C1SO3H (8 ml, 120 mmol). Vzniknutá zmes sa 26 hodín mieša pri 130°C, potom ochladí na teplotu miestnosti a naleje do zmesi ľadu a vody. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a vysuší pri zníženom tlaku. Získa sa 9 g (60 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme hnedej pevnej látky. MS (EI) m/z: 290 (M+) 1H-NMR (CDC13) δ : 8,70 (1H, s), 7,90 (1H, s) .
Stupeň 2. N-(terc-Butyl)-2,4-dichlór-5-nitrobenzénsulfónamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 87 z 2,4-dichlór-5-nitrobenzénsulfonylchloridu (zo stupňa 1) a terc-butylamínu. H-NMR (CDCI3) δ : 8,65 (1H, s), 7,74 (1H, s), 5,01 (1H, br.s), 1,27 (9H, s).
Stupeň 3. N-(terc-Butyl)-2-chlór-4-[4-(2-hydroxyetyl)anilino]-5-nitrobenzénsulfónamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 162 z N-(terc-butyl)-2,4-dichlór-5-nicrobenzénsulfónamidu a 4-aminofenyletylalkoholu (zo stupňa 2). ^-NMR (CDCI3) δ : 9,72 (1H, br.s), 8,95 (1H, s), 7,37 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,24 (2H, d,J=8,3 Hz), 7,17 (IH, s), 4,79 (1H, br.s), 3,90-3,96 (2H, m), 2,94 (2H, t, J=6,4 Hz), 1,26 (9H, s) .
01-762-03-Ma
385
Stupeň 4. 5-Amino-N-(terc-butyl)-2-chlór-4-[4-(2-hydroxyetyl) anilino] benzénsul·fónamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 40 z N- (terc-butyl)-2-chlór-4-[4-(2-hydroxyetyl)anilino]-5-nitrobenzénsulfónamidu (zo stupňa 3). MS (EI) m/z: 397 (M+). XH-NMR (CDC13) δ : 7,51 (1H, s), 7,20 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,14 (1H, s), 6,95 (2H, d, J=8,4 Hz), 5,22 (1H, br.s), 4,89 (1H, br.s), 3,87 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,85 (2H, t, J=6,4 Hz), 1,23 (9H, s).
Stupeň 5. 2-[4-(6-Chlór-2-etyl-5-nitro-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylpropionát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 5-amino-N-(terc-butyl)-2-chlór-4-[4-(2-hydroxyetyl)anilino]benzénsulfónamidu (zo stupňa 4). TLC, Rf=0,8, hexán:etylacetát (1:2).
Stupeň 6. N-(terc-Butyl)-6-chlór-2-etyl-l-[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-sulfónamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-[4-(6-chlór-2-etyl-5-nitro-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylpropionátu (zo stupňa 5). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,57 (1H, s), 7,49 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,20 (1H, s), 4,98 (1H, br.s), 4,00 (2H, br.s),
3,02 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,21 (9H, s).
Stupeň 7. N-(terc-Butyl)-6-chlór-l-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-5-sulfónamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 1 z N- (terc-butyl)-6-chlór-2-etyl-l-[4 -(2-hydroxyetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-sulfónamidu (zo stupňa 6). XH-NMR (CDCi3) δ : 8,58 (1H, s), 7,49 (2H, d, J=8, 4
01-762-C3-Mä
6
Hz), 7,32 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,19 (IH, s), 4,96 (IH, br.s), 3,83 (2H, t, J=7,O Hz), 3,21 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,22 (9H, s).
Stupeň 8. l-[4-(2-Azidoetyl)fenyl]-N-(terc-butyl)-6-chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-5-sulfónamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu 1 z N-(terc-butyl)-6-chlór-l-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-eryl-lH-benzimidazol-5-sulfónamidu (zo stupňa 7). 1H-NMR (CDC13) δ :8,57 (IH, s), 7,48 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,19 (IH, s), 4,96 (IH, br.s), 3,63 (2H, t, J=6, 9 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,21 (9H, s).
Stupeň 9. 1-[4-(2-Aminoetyl)fenyl]-N-(terc-butyl)-6-chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-5-sulfónamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 37 z 1-[4-(2-azidoetyl)fenyl]-N-(terc-butyl)-6-chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-5-sulfónamidu (zo stupňa 8). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,57 (IH, s), 7,44 (2H, d, J=8,5
Hz), 7,29 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,20 (IH, s), 5,03 (IH, br.s),
3,09 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,89 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,79 (2H, q,
J=7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,22 (9H, s).
Stupeň 10. 5-[(terc-Butylamino)sulfonyl]-6-chlór-2-etyl-l-(4-{2- [ ({ [(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyljfenyl) -lH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 1-[4-(2-aminoetyl)fenyl]-N-(terc-butyl)-6-chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-5-sulfónamidu (zo stupňa 9). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,54 (IH, s), 7,78 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,41 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,16 (IH, s), 6,61 (IH, br.s), 5,21 (IH, br.s),
02-7 62-C3-Ma
387
3,54-3,60 (2H, m), 2,95 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,41 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,5Hz), 1,21 (9H, s).
Stupeň 11. 5-(Aminosulfonyl)-6-chlór-2-etyl-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-1H-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 88 z 5-[(terc-butylamino)sulfonyl]-6-chlór-2-eryl-1-(4-(2-( ({ [ (4-metylfenyl)sulfonyl]amino]karbonyl)amino]etyl}fenyl)-IH-benzimidazolu (zo stupňa 9). Teplota topenia: 163 až 170°C. IR (KBr) v: 1676, 1517, 1400, 1340, 1159, 1089, 995 cm'1. MS (ESI) m/z: 576 (MH+) , 574 ([M-H]'). 1H-NMR (DMSO-dg) δ : 8,25 (1H, s), 7,77 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,55 (2H, br.s), 7,37-7,48 (6H, m), 7,20 (1H, s), 6,54 (1H, br.s), 3,27 (2H, br.s), 2,71-2,81 (4H, m), 2,34 (3H, s), 1,23 (3H, t, J=7,6 Hz).
Príklad 327
2-{4-[5-(Aminosulfonyl)-6-chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-(4-{5-[(terc-Butylamino)sulfonyl]-6-chlór-2-etyl-IH-benzimidazol-l-yl]fenyljetyl-(4-metylfenyl) sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z N-(terc-butyl)-6-chlór-2-etyl-l-[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-sulfónamidu (z príkladu 326, stupňa 6). XH-NMR (CDC13) δ : 8,58 (1H, s), 7,93 (2H, d, J=8,2 Kz), 7,33-7,39 <4H, m), 7,20 (2H, d, J= asi 8,2 Hz),
7,16 (1H, s), 5,07 (1H, br.s), 4,38 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,03 (2H, t,J=6,2 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,44 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,21 (9H, s).
01-762-03-Ma
388
Stupeň 2. 2-{ 4-[5-(Aminosulfonyl)-6-chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 88 z 2-(4-{5-[(terc-butylamino)sulfonyl]-6-chlór-2-etyl-IH-benzimidazol-l-yl}fenyl)etyl- (4-metylfenyl)sulfonylkarbamátu (zo stupňa 1). Teplota topenia: 110 až 115°C. IR (KBr) v: 1676, 1517, 1400, 1340, 1159, 1089,
995 cm1. MS ( (ESI) m/z: 576 (MH+ ) , 574 ([M-H] ') · -NMR (DMSO-
de) δ : 8,25 (IH, s ), 7, 76 (2H, d , J=8,4 Hz) 55 (2H, br.s),
7,47 (4H, s), 7,41 (2H, d, J=8, 4 Hz), 7,20 ( IH, s) , 4,29 (2H,
t, L=6, 6 Hz), 2, 96 (2H, t, J=6, 6 Hz), 2,75 ( 2H, q. J=7,5 Hz),
2,35 (3H, s), 1,24 (3H, t, J=7, 5 Hz) .
Príklad 328
2-[4-(6-Chlór-5-kyano-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etyl(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-[4-(6-Chlór-5-kyano-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z 6-chlór-2-etyl-l-[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-karbonitrilu (z príkladu 111, stupňa 4).
Teplota topenia: 85 až 98°C. IR (KBr) v: 1747, 1618, 1517,
1465, 1348, 1290, 1163, 108 9 cm 1. MS (ESI) m/z: 523 (MH+) , 521
([M-H]) 1H-NMR (CDC13) Ó : 8,07 (IH, s), 7,92 (2H, d, J=8, 4
Hz), 7,40 (2H, d, J=8,4 Hz] 1, 7,35 (2H, d, J=8,l Hz), 7,25 (2H,
d, J=8,1 Hz) , 7, 17 (IH, s) , . 4,39 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,04 ( 2H,
t, J=6,8 Hz), 2,78 (2H, t, J=7,6 Hz). q. J=7,6 Hz), 2,44 (3H, s), 1,35 ( 3H,
01-762-03-Ma
389
Príklad 329
N—[({2—[4—(5-Kyano-2-etyl-4, 6-dimetyl-lH-benzimidazo1-1-y1)fenyl]etyljamino)karbonyl]-4-metylbenzénsulfónamid
Stupeň 1. 4-Kyano-3,5-dimetyl-2-nitrofenyltrifluórmetánsulfonát
K roztoku 4-hydroxy-2,6-dimetyl-3-nitrobenzonitrilu (V.Auwers; Saurwein; Fortsch. Ch. Phys.; 18; zväzok 2, s. 23; 2,6 g, 13,4 mmol) v dichlórmetáne (150 ml) sa pri 0°C pridá anhydrid trifluórmetánsulfónovej kyseliny (3,4 ml, 20 mmol) a pyridín (1,5 ml, 20 mmol). Výsledná zmes sa 1,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom naleje do vody. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (100 ml). Organická vrstva sa premyje vodným chloridom sodným (50 ml), vysuší síranom sodným a odstráni sa z nej rozpúšťadlo. Surový produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci pri použití zmesi hexánu a etylacetátu (2:1). Získajú sa 3 g (69 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme svetložltej pevnej látky. MS (El) m/z: 324 (M+) ^-NMR (CDC13) δ : 7,34 (1H, s), 2,68 (3H, s), 2,61 (3H, s) .
Stupeň 2. 2-(4-[(4-Kyano-3,5-dimetyl-2-nitrofenyl)amino]fenyl}etylacetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 1 z 4-kyano-3,5-dimetyl-2-nitrofenyltrifluórmetánsulfonátu (zo stupňa 1). XH-NMR (CDC13) δ : 8,08 (1H, br.s), 7,27 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,15 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,30 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,96 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,65 (3H, s) , 2,41 (3H, s) , 2,05 (3H, s) .
Stupeň 3. 2-(4-[(4-Kyano-3,5-dimetyl-2-nitrofenyl)amino]fenyl}etylacetát
01-762-03-Ma
390
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 6 z 2-{4-[ (4-kyano-3,5-dimetyl-2-nitrofenyl)amino]fenyl}etylacetátu (zo stupňa 2). Ή-NMR (CDC13) δ : 7,14 (2H, d, J=8,4 Hz), 6, 85-6,89 (3H, 5,50 (IH, br.s), 4,26 (2H, t, J=7,l Hz), 3,54 (2H, br.s), 2,89 (2H, t, J=7,l Hz), 2,41 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,05 (3H, s).
Stupeň 4. 2-[4-(5-Kyano-2-etyl-4,6-dimetyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylacetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 2-{4-[(4-kyano-3, 5-dimetyl-2-nitrofenyl)amino]fenyl}etylacetátu (zo stupňa 3). mH-NMR (CDC13) δ : 7,45-7,47 (2H, m), 7,26-7,29 (2H, m), 6,79 (IH, br.s), 4,37 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,08 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,832,89 (5H, m), 2,56 (3H, s), 2,09 (3H, s), 1,28 (3H, br.s).
Stupeň 5. 2-Etyl-l-[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]-4,6-dimetyl-lH-benzimidazol-5-karbonitril
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-[4-(5-kyano-2-etyl-4,6-dimetyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylacetátu (zo stupňa 4). MS (EI) m/z: 319 (M+) 1H-NMR (CDC13) δ : 7,40-7,51 (4H, m), 6,93 (IH, s), 3,68-3,75 (2H, m), 2,85 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,68-2,76 (5H, m), 2,50 (3H, s), 1,22 (3H, t, J=7,4 Hz).
Stupeň 6. 1-[4-(2-Chlóretyl)fenyl]-2-etyl-4,6-dimetyl-lH-benzimidazol-5-karbonitril
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 1 z 2-etyl-l-[4-(2-hydroxyecyl·)fenyl]-4,6-dimetyl-lH-benzimidazol-5-karbonitrilu (zo stupňa 5). 1H-NMR (CDCI3) δ : 7,45 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,79 (IH, s), 3,83 (2H, t, J=7,l Hz), 3,21 (2H, t,
01-762-03-Ma
391
J=7,1 Hz), 2,88 (3H, s), 2,81 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,55 (3H, s), 1,29 (3H, t, J=7 ,6 Hz).
Stupeň 7. l-[4-(2~Azidoetyl)fenyl]-2-etyl-4,6-dimetyl-lH-benzimidazol-5-karbonitril
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu 1 z 1-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-etyl-4,6-dimetyl-lH-benzimidazol-5-karbonitrilu (zo stupňa 6). MS
(EI) m/ z: 412 (M+) 1H-NMR (CDCI3) δ : 7,47 (2H, d, J=8,l Hz) ,
7,28 (2H, d, J=8,l Hz), 6,78 (1H, s) , 3,63 (2H, t, J=6, 8 Hz) ,
3,03 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,87 (3H, s) , 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz) ,
2,55 (3H, s), 1,29 (3H, t, J=7,6 Hz)
Stupeň 8. 1-[4-(2-Aminoetyl)fenyl]-2-etyl-4,6-dimetyl-lH-benzimidazol-5-karbonitril
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 37 z 1-[4-(2-azidoetyl)fenyl]-2-etyl-4,6-dimetyi-lH-benzimidazol-5-karbonitrilu (zo stupňa 7). XH-NMR (CDC13) δ : 7,43 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,79 (1H, s), 3,08 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,63-2,91 (7H, m), 2,55 (3H, s), 1,29 (3H, t, J=7,6Hz).
Stupeň 9. N-[({2-[4 - (5-Kyano-2-etyl-4 , 6-dimetyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etyl}amino)karbonyl]-4-metylbenzénsulfónamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 1-[4-(2-aminoetyl)fenyl]-2-etyl-4,6-dimetyl-lH-benzimidazol-5-karbonitrilu (zo stupňa 8). Teplota topenia: 140 až 145°C. IR (KBr) v: 3340, 2214, 1664, 1517, 1338, 1166, 1091 cm'1. MS (ESI) m/z: 516 (MH+) , 514 ([M-H]') 1H-NMR (CDCI3) δ : 7,71 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,41 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,25-7,31 (4H,m), 6,77 (1H, s), 6,73 (1H, br.s), 3,55-3,62 (2H, m), 2,95 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,87 (3H, s), 2,80
01-762-03-Ma
392 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,52 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,28 (3H, t, J=7,6 Hz).
Príklad 330
2-{4-[5-(Aminokarbonyl)-6-chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl] fenyljetyl(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[5-(Aminokarbonyl)-6-chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z 6-chlór-2-etyl-l-[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (z príkladu 111, stupňa 5). Teplota topenia: 170 až 175°C. IR (KBr) v: 3463, 3342, 1747, 1685, 1593, 1161, 1080, 881 cm'1. MS (ESI) m/z: 541 (MH+) , 539 ([M-H]'). 1H-NMR (CDC13) δ : 3,13 (1H, s), 7,96 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,40 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,36 (2H, d, J=8,l Hz), 7,01 (2H d, J=8,l Hz), 6,94 (1H, s), 6,55 (1H, br.s), 4,38 (2H, t, J=6,l Hz), 3,01 (2H, t, J=6,l Hz), 2,70 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,45 (3H, s), 1,29 (3H, t, J=7,5 Hz).
Príklad 331
2-[4-(5-Kyano-2-etyl-4,6-dímetyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-[4-(5-Kyano-2-eryl-4,6-dimetyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z 2-etyl-l-[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]-4,6-dimetyl-lH-benzimidazol-5-karbonitrilu (z príkladu 329, stupňa 5). Teplota topenia: 208 až 213°C. IR (KBr) v: 1747, 1517, 1230, 1161, 1089 cm'1. MS (ESI) m/z: 517 (MH+) , 515 ([M-H]). 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 7,76 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,40-7,48 (6H, m)
6,91 (1H, s), 4,27 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,96 (2H, t, J=6,7 Hz),
1-762-03-Ma
393
2,67-2,73 (5H, m), 2,48 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,21 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Príklad 332
2-[4-(5-Acetyl-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-[4-(5-Acetyl-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z l-{2-etyl-l-[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-yl}etanónu (z príkladu 78, stupňa 4). Teplota topenia: 188 až 190°C. IR (KBr)v: 1743, 1683, 1606, 1515, 1348, 1163, 1076 cm'1. MS (ESI) m/z: 506 (MH+) , 504 ( [II-
H]') 1H-NMR (DMSO-dg) δ : 8,33 (1H, d, J=l,4 Hz), 7,82 ( 1H, dd,
J=l,4 Hz, 8,4 Hz), 7,76 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,45 (4H, s) , 7,40
(2H, d, J=8,4 Hz), 7,14 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,28 (2H, t, J=6, 5
Hz) , 2,97 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,75 (2H, q, J=7,4 Hz) , 2, 64 (3H,
s), 2,35 (3H, s), 1,25 (3H, t, J=7, 4 Hz) .
Príklad 333
6-Chlór-2-etyl-N-metyl-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Stupeň 1. 2,4-Dichlór-N-metyl-5-nitrobenzamid
K roztoku 2,4-dichlór-5-nitrobenzoovej kyseliny (8 g, 33,9 mmol) v toluéne (200 ml) sa pri teplote miestnosti pridá tionylchlorid (12,4 ml, 169 mmol). Výsledná zmes sa 5 hodín mieša pri 80°C a potom sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v tetrahydrofuráne (60 ml). K tetrahydrofuránovéj zmesi sa pri 0°C pridá 40% metylamín (1,4 ml, 33,9 mmol). Vzniknutá zmes sa 2,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Prchavá zložka sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa
01-762-03-Ma
394 extrahuje etylacetátom (100 ml). Organická vrstva sa premyje vodou (100 ml) a vodným, chloridom sodným (100 ml), vysuší síranom sodným a odstráni sa z nej rozpúšťadlo. Surový produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci pri použití zmesi hexánu a etylacetátu (2:1/1:1/1:2) ako elučného činidla. Získa sa 5,3 g (63 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme svetložltej pevnej látky. XH-NMR (CDC13) δ : 8,27 (IH, s), 7,65 (IH, s), 3,15 (3H, s).
Stupeň 2. 2-Chlór-4-{[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]amino}-N-metyl-5-nitrobenzamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 1 z 2,4-dichlór-N-metyl-5-nitrobenzamidu (zo stupňa 1). 1H-NMR (CDCI3) δ : 9,62 (IH, s), 8,22 (IH, s), 7,24-7,35 (4H, m), 6,95 (IH, s), 3,60-3,67 (2H, m), 2,73-2,79 (5H, m).
Stupeň 3. 5-Amino-2-chlór-4-{[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]amino}-N-metylbenzamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 28 z 2-chlór-4-{[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]amino}-N-metyl-5-nitrobenzamidu (zo stupňa 2). XH-NMR (CDCI3) δ : 7,28 (IH, s), 7,15 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,08 (IH, s),
6,89 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,53 (IH, br.s), 5,41 (IH, br.s), 3,84-3,86 (2H, m), 3,66 (2H, br.s), 3,00 (3H, d, J=5,0 Hz), 2,83 (2H, t, J=6,6 Hz).
Stupeň 4. 6-Chlór-2-etyl-l-[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]-N-metyl-ΙΗ-benzimidazol-5-karboxamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu i z 5-amino-2-chlór-4-{[4-(2—hydroxyetyl)fenyl]amino}-N-metylbenzamidu (zo stupňa 3). MS (EI) m/z:
357 (M+) . 'H-NMR (CDCI3) δ : 7,98 (IH, s), 7,47 (2H, d, J-8,1
01-762-03-Ma
395
Hz), 7,27 (2H, d, J=8,1 Hz) , 7, 09 (1H, s), 6,23 (1H, br. . s) ,
3,96-4,02 (2H, m) . , 3,05 (3H, d, J= =4,9 Hz), 3,00 (2H, t, J=6, 4
Hz), 2,77 (2H, q, J=7, 6 Hz) , 1, 34 (3H, t, J=7, 6 Hz) .
Stupeň 5. 6-Chlór-l-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-etyl-N-metyl-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 Príkladu 1 z 6-chlór-2-etyl-l-[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]-N-metyl-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (zo stupňa 4). ’h-NMR (CDC13) δ : 7,98 (1H, s), 7,47 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,10 (1H, s), 6,35 (1H, br.s), 3,83 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,21 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,05 (3H, d, J=4,9
Hz), 2,82 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7, 6 Hz).
Stupeň 6. 1-[4-(2-Azidoetyl)fenyl]-6-chlór-2-etyl-N-metyl-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu 1 z 6-chlór-l-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-etyl-N-metyl-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (zo stupňa 5). MS (El) m/z: 382 (M+) XH-NMR (CDCl3) δ : 7,94 (1H, s), 7,46 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,06 (1H, s), 3,63 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,98-3,06 (5H, m), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 7. 1-[4-(2-Aminoetyl)fenyl]-6-chlór-2-etyl-N-metyl-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 37 z 1-[4-(2-azidoetyl)fenyl]-6-chlór -2-etyl-N-metyl-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (zo stupňa 6). XH-NMR (CDCI3) δ : 7,91 (1H, s), 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,06 (1H, s), 6,55 (1H, br.s), 3,03-3,10 (5H, m), 2,72-2,83 (2H, m), 1,33 (3H, t, J=7,6 Hz).
01-762-03-Ma
396
Stupeň 8. 6-Chlór-2-etyl-N-metyl-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimídazol-5-karboxamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 1-[4-(2-aminoetyl)fenyl]-6-chlór-2-etyl-N-metyl-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (zo stupňa 7). Teplota topenia: 122 až 135°C. IR (KBr) v: 2877, 1637, 1519,
1400, 1340, 1161, 1091 cm1. MS (ESI) m/z: 554 (MH+) , 552 ([M-
H]) · 1H-NMR (CDC13) δ : 7,79- 7,84 (3H , m) , 7,28-7,33 (4H, m),
7, 12 (2H, d, J=8,2 Hz), 6, 96 (1H, s), 6,80 (1H, br.s) , 6,70
(1H, br. s) , 3,48-3,54 ( 2H, m) , 3,08 ( 3H, d, , J=4,8 Hz) r 2,89
(2H, t, J=6, 9 Hz), 2,72 (2H, q, J=7,5 Hz) , 2,41 (3H, s), 1,30
(3H, t, J=7, 5 Hz) .
Príklad 334
2-(4-(6-Chlór-2-etyl-5-[(metylamino)karbonyl]-lH-benzimidazol-l-yl}fenyl)etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-(4-{6-Chlór-2-etyl-5-[(metylamino)karbonyl]-1H-benzimidazol-l-yl}fenyl)etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z 6-chlór-2-etyl-l-[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]-N-metyl-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (z príkladu 333, stupňa 4). Teplota topenia: 201 až 204°C. MS (ESI) m/z: 555 (MH+) , 553 ([M-H]). 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 8,27-8,29 (1H, m), 7,76 (2H, d, J=8,l Hz), 7,69 (1H, s), 7,40-7,48 (6H, m), 7,06 (1H, s), 4,28 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,96 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,69-2,78 (5H, m), 2,36 (3H, s), 1,23 (3H, t, J=7,5 Hz).
Príklad 335 —{4 —[6-Chlór-5-[(dimerylamino)karbonyl]-2-(1-metyletyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
01-762-03-Ma
397
Stupeň 1. 2,4-Dichlór-N,N-dimetyl-5-nitrobenzamid
K roztoku 2,4-dichlór-5-nitrobenzoovej kyseliny (4 g, 17 mmol) v toluéne (50 ml) sa pri teplote miestnosti pridá tionylchlorid (6 ml, 84 mmol). Vzniknutá zmes sa 2 dni mieša pri 80°C a potom sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v tetrahydrofuráne (30 ml). Tetrahydrofuránová zmes sa pri 0°C zmieša s 50% dimetylamínom (760 mg). Reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti. Prchavá zložka sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa extrahuje etylacetátom (100 ml). Organická vrstva sa premyje vodou (50 ml), vodným chloridom sodným (50 ml), vysuší síranom sodným a odstráni sa z nej rozpúšťadlo. Surový produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci pri použití zmesi hexánu a etylacetátu (1:1) ako elučného činidla. Získa sa 3,6 g (82 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme svetložltej pevnej látky. 1H-NMR (CDCI3) δ :
7,90 (1H, s), 7,65 (1H, s), 3,15 (3H, s), 2,91 (3H, s).
Stupeň 2. 2-Chlór-4-{ [4-(2-hydroxyetyl)fenyl]amino}-N,N-dímetyl-5-nitrobenzamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 1 z 2,4-dichlór-N,N-dimetyl-5-nitrobenzamidu (zo stupňa 1). MS (EI) m/z: 363 (M+) . 1H-NMR (CDC13) δ : 9,52 (1H, br.s), 8,20 (1H, s), 7,34 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,16 (1H, s), 3,92 (2H, m), 3,13 (3H, s), 2,89-2,94 (5H, m).
Stupeň 3. 5-Amino-2-chlór-4-{[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]amino}-N,N-dimetylbenzamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 28 z 2-chlór-4-{[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]amino}-N,N-dimetyl-5-nitrobenzamidu (zo stupňa 2). 1H-NMR (CDCI3) δ : 7,05-7,11 (3H, m), 6,79 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,63
01-762-03-Ma
398 (1H, s), 5,59 (1H, s), 3,79-3,83 (4H, m), 3,11 (3H, s), 2,92 (3H, s), 2,79 (2H, t, J=6,4 Hz).
Stupeň 4. 2-{4-[6-Chlór-5-[(dimetylamino)karbonyl]-2-(1-metyletyl)-IH-benzimidazol-l-yl]fenyl)etylpropanoát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 5-amino-2-chlór-4-{[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]amino}-N,N-dimetylbenzamidu (zo stupňa 3).
Stupeň 5. 6-Chlór-l-[ 4-(2-hydroxyetyl)fenyl]-N, N-dimetyl-2-(1-metyletyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-{4-[6-chlór-5-[(dimetylamino)karbonyl]-2-(1-metyletyl)-IH-benzimidazol-l-yl]fenylJetylpropanoátu (zo stupňa 4). MS (El) m/z: 371 (M+) . 1H-NMR (CDC13) δ : 7,66 (1H, s), 7,46 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,12 (1H, s), 3,95-4,00 (2H, m), 3,17 (3H, s), 3,00 (2H, d, J=6,6 Hz), 2,87 (3H, s), 2,78 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz) .
Stupeň 6. 2-{4-[6-Chlór-5-[(dimetylamino)karbonyl]-2-(1-metyletyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyljetyl-(4-metylfenyl) sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z 6-chlór-l-[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]-N,N-dimetyl-2-(1-metyletyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (zo stupňa 5). Teplota topenia: 173 až 176°C. IR (KBr) v: 1741, 1637,
1519, 1398, 1344, 1159, 1078, 904 cm'1. MS (ESI) m/z: 569 (MH+), 567 ([M-H]'). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,93 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,70 (1H, s), 7,27-7,34 (4H, m), 7,09-7,12 (3H, m), 4,35 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,19 (3H, s), 2,98 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,88 (3H, s), 2,74 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,42 (3H, s), 1,29 (3H, t, J=7,5
Hz) .
01—762-03-Ma
399
Príklad 336
2-(4-{6-Chlór-2-etyl-5-[(metyloxy)metyl]-IH-benzimidazol-l-yl}fenyl)etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 1,5-Dichlór~2-[ (mezyloxy)metyl]-4-nitrobenzén
K roztoku 1,5-dichlór-2-(chlórmetyl)-4-nitrobenzénu (Hagmann, William K.; Dcrn, Conrad P.; Frankshun, Róbert A.; O'Grady, Laura A.; Bailey, Philip J.; et al.; JMCMAR;
J.Med.Chem.; EN; 29; 8; 1986; 1436-1441, 10,6 g, 44 mmol) v metanole (30 ml) sa pri teplote miestnosti pridá metoxid sodný (44 ml, 66 mmol). Vzniknutá zmes sa 21 hodín mieša pri 80°C. Prchavá zložka sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa extrahuje etylacetátom (100 ml). Organická vrstva sa premyje vodou (50 ml) a vodným chloridom sodným (50 ml), vysuší síranom sodným a odstráni sa z nej rozpúšťadlo. Surový produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci pri použití zmesi hexánu a etylacetátu (6:1/4:1) ako elučného činidla. Získa sa 2,8 g (27 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme svetložltého oleje. XH-NMR (CDC13) Ô : 8,01 (lH,s), 7,09 (1H, s), 4,49 (2H, s), 3,96 (3H, s) .
Stupeň 2. 2-[4-({5-Chlór-4-[(metyloxy)metyl]-2-nitrofenyl}amino)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu i z 1,5-dichlór-2-[(metyloxy)metyl]-4-nitrobenzénu (zo stupňa 1). XH-NMR (CDC13) δ : 9,45 (1H, br.s), 8,28 (1H, s), 7,17-7,33 (5H, m), 4,44 (2H, s), 3,91 (1H, br.s), 3,45 (3H, s), 2,91 (2H, t, J=6,6 Hz).
Stupeň 3. 2-[4-({2-Amino-5-chlór-4-[(metyloxy)metyl]fenyl}amino)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 28 z 2-[4-({5-chlór-4-[(metyloxy)01-762-03-Ma
400 metyl]-2-nitrofenyl}amino)fenyl]etanolu (zo stupňa 2). XH-NMR
(CDC13) δ : 7,07-7,01 (3H, m) , 6, 88 (IH, s), 6,74 (2H, d, J=8,4
Hz), 5,16 (IH, br.s), 4,47 (2H , s) , 3,82 (2H, t, J=6,6 Hz),
3,71 (2H, br.s), 3,46 (3H, s) , 2,79 (2H, t, J=6,6 Hz).
Stupeň 4. 2-(4-{6-Chlór-2-etyl-5-[(metyloxy)metyl]-lH-benzimidazol-l-yl}fenyl)etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 2-[4-({2-amino-5-chlór-4-[(metyloxy) metyl]fenyl}amino)fenyl]etanolu (zo stupňa 3). MS (EI) m/z: 344 (M+) XH-NMR (CDC13) δ : 7,82 (1H, s), 7,46 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,12 (1H, s), 4,65 (IH, s), 3,99 (2H, br.s), 3,45 (3H, s), 3,00 (3H, t, J=7,6 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 5. 2-(4-{6-Chlór-2-etyl-5-[(metyloxy)metyl]-lH-benzimidazol-l-yl}fenyl)etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z 2-(4-{6-chlór-2-etyl-5-[ (metyloxy) metyl]-lH-benzimidazol-l-yl}fenyl)etanolu (zo stupňa 4). Teplota topenia: 174,5°C. IR (KBr) v: 3377, 2813, 1718, 1519, 1398,
1342, 1159, 1093, 1062 cm χ. MS (ESI) m/z : 542 (MH+ j, 540
([M-H]'). ΧΗ· -NMR (CDCI3) δ : 7,94 (2H, d, J= = 8,2 Hz) , 7,83 (IH,
s), 7,08-7,33 (7H, m) , 4,64 (s, 2H) , 4,37 (2H, t, J=6,4 Hz),
3,46 (3H, s) , 2,97 (2H, t, J=6, 4 Hz), 2,73 (2H J=7,5 Hz),
2,42 (3H, s) , 1,26 (3H, t, J=7, 5 Hz) .
P r í k 1 a d 3 3 7
2-(4-[6-Cnlór-2-etyl-5-(hydroxymetyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[ 6-Chlór-5-(chlórmetyl)-2-etyl-lK-benzimidazol-l-yl]fenyl)etanol
01-762-03-Ma
401
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 2-[4-({2-amino-5-chlór-4-[(metyloxy)metyl]fenyl}amino)fenyl]etanolu (z príkladu 336, stupňa 3). MS (EI) m/z: 348 (M+) XH-NMR (CDC13) δ : 7,83 (IH, s), 7,46 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,15 (IH, s), 4,84 (2H, s), 3,96-4,02 (2H, m), 3,00 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,34 (2H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 2. 6-Chlór-5-(chlórmetyl)-1-[4-(2—{[(1,1-dimetyletyl) (dimetyl)silyl]oxyjetyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 90 z 2-{4-[6-chlór-5-(chlórmetyl)-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etanolu (zo stupňa 1). MS
(EI) m/z: : 405 (M+) xh-nmr (CDCI3) δ : 7,83 (IH, s) , 7,43 (2H,
d, J=8,4 Hz) , 7,23 (2Η, d, J=8,4 Hz) , 7,11 (IH / s) , 4,85 (2H
s), 3,91 (2H, t, J= = 6,4 Hz) , 2,94 (2H, t, J=6,4 Hz) , 2,76 (2H
q, J=7,5 Hz) , 1,33 (3H, t, J=7, 5 Hz) , 0,87 (9H 1 S ) , 0,00 (6H
5) .
Stupeň 3. . (6- Chlór- -1-(4-(2 -{[ d, 1-dimetyletyl) (dimetyl)-
silyl]oxy}etyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-5-ylJmetylpropanoát
K roztoku 6-chlór-5-(chlórmetyl)-1-[4-(2-{[(1,1-dimetyletyl) (dimetyl)silyl]oxy}etyl)fenyl]-2-etyl-1H-benzimidazolu (zo stupňa 2, 403 mg, 0,86 mmol) v N,N-dimetylformamide (10 ml) sa pri teplote miestnosti pridá propiónová kyselina (0,06 ml, 0,86 mmol) a hydrogenuhličitan sodný (144 mg, 1,72 mmol). Výsledná zmes sa 7 hodín mieša pri 60°C, zmieša s vodou a vodné zmes sa extrahuje etylacetátom (100 ml). Organická vrstva sa premyje vodným chloridom sodným (50 ml), vysuší síranom sodným a odstráni sa z nej rozpúšťadlo. Surový produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci pri použití zmesi hexánu a etylacetátu (8:1/4:1) ako elučného činidla. Získa sa 235 mg (53 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise
01-762-03-Ma
402
vo f 0 rme svetložltého olej a. XH-NI HR (CDC( La) δ : 7,81 (1H, s),
7, 43 (2H, d, J=8,5 Hz), 7, 24 (2H, d, J=8 ,5 Hz) , 7,11 (1H, s),
5, 33 (2H, s), 3,91 (2H, t, J=6, 6 Hz), 2, 93 (2H, t, J= = 6,6 Hz) ,
2, 77 (2H, q, J=7,5 Hz), 2, 42 (2H, q, J=7 ,5 Hz) , 1,33 (3H, t,
J= Ί, 5 Hz) , 1,18 (3H, t, J= 7,5 Hz) , 0,87 (9H , s) , 0,01 3 (6H, s)
Stupeň 4. {6-Chlór-2-etyl-l-[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-ylJmetylpropanoát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 90 z {6-chlór-l-[4-(2-{[(1,1-dimetyletyl) (dimetyl)silyl]oxy}etyl)fenyl]-2-etyl-lH-benz-
imidazol-5-ylJmetylpropanoátu (zo stupňa 3) . MS (EI) m/z: 386
(M+) . XH-NMR (CDCI3) δ : 7,70 (1H, s), 7,37 (2H, d, J=8,3 Hz),
7,17 (2H, d, J=8,3 Hz) , 7,04 (1H, s), 5,21 (2H, s), 3,88 (2H,
d, J=6,6 Hz), 2,91(2H, t, J=6 , 6 Hz) , 2,67 ( 2H, q, J=7,5 Hz),
2,32 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,24 (3H, t, J=7,5 Hz) , 1,08 (3H, t,
J=7,5 Hz) .
Stupeň 5. [6-Chlór-2-etyl-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sufonyl]amino}karbonyl)oxy]etyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-ylJmetylpropanoát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z {6-chlór-2-etyl-l-[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-yl}metylpropanoátu (zo stupňa 4). XH-NMR (CDC13) δ : 7,92 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,81 (1H, s), 7,327,36 (4H, m), 7,21-7,25 (2H, m), 7,10 (1H, s), 5,32 (2H, s), 4,38 (2H, t, J=6,7 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,37-2,49 (5H, m), 1,33 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,18 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 6. 2-{4-[6-Chlór-2-etyl-5-(hydroxymetyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
01-762-03-Ma
403
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z [6-chlór-2-etyl-l-(4-{2-[ ({[ (4-metylfenyl)sulfonyl]amino]karbonyl)oxy]etyl]fenyl)-1H-benzimidazol-5-yl]metylpropanoátu (zo stupňa 5). Teplota topenia: 172,7°C. IR (KBr) v: 1745, 1519, 1240, 1160, 1089,
1058 cm1. MS (ESI) m/ z : 528 (MH+) , 526 ([M-H]). 1H-NMR (DMSO-
dg) δ : 7,74-7,77 ( 3H, m) , 7, 39-7,46 (6H, m ), 7, 03 (1H, s),
4, 63 (2H, s), 4,27 (2H , t, J=6, 6 Hz) , 2,95 (2H, t, J=6,6 Hz),
2,72 (2H, q, J=7,5 Hz) , 2,34 (3H, s), 1,23 (3H, t, J=7,5 Hz).
Príklad 338
N-({[2-(4-{6-Chlór-2-etyl-5-[(metyloxy)metyl]-lH-benzimidazol-l-yl}fenyl)etyl]amino]karbonyl)-4-metylbenzénsulf ónamid
Stupeň 1. 1-[4-(2-Azidoetyl)fenyl]-6-chlór-2-etyl-5-[(metyloxy)metyl]-IH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 26 z 2-(4-{6-chlór-2-etyl-5-[(metyloxy) metyl] -IH-benzimidazol-l-yl } fenyl) etanolu (z príkladu 336,
stupňa 4) . MS (El) m/z: 369 (M+) . 1H-NMR (CDCI3) δ: 7,82 (1H,
s), 7,45 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,11 (1H,
s), 4,65 (2H, s), 3,62 (2H, t, J=7,0 Hz) , 3,45 (3H, s), 3,02
(2H, t, J- =J=7,0 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,7 Hz), 1, 34 (3H, t,
J=7,7 Hz).
Stupeň 2. 2-(4-{6-Chlór-2-etyl-5-[(metyloxy)metyl]-lH-benzimidazol-l-yl}fenyl)etánamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 9 príkladu 1 z l-[4-(2-azidoetyl)fenyl]-6-chlór-2-etyl-5-[(metyloxy)metyl]-lH-benzimidazolu (zo stupňa 1). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,82 (1H, s), 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,247,29 (2H, m), 7,12 (1H,S), 4,65 (1H, s), 3,45 (3H, ds), 3,08
01-762-03-Ma
404 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,86 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,34 (3H, t, J=7, 6 Hz).
Stupeň 3. N-({[2-(4-{6-Chlór-2-etyl-5-[(metyloxy)metyl]-1H-benzimidazol-l-yl}fenyl)etyl]amino}karbonyl)-4-metylbenzénsulfónamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 2-(4-{6-chlór-2-etyl-5-[(metyloxy) metyl]-IH-benzimidazol-l-yl}fenyl)etánamínu (zo stupňa 2)
Teplota topenia: 134,6° C. IR (KBr) v: 3377, 2813, 1718, 1519,
1398, 1342, 1159, 1093, 1062 cm-1. MS (ESI) m/ z: : 541 (MH+), 539
([M-H]-). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,82 (IH, s), 7 ,72 (2H, d, J=8,4
Hz), 7,24-7,39 (4H, m), 7,09 (IH, s), 6,72 (IH, br.s), 4,65
(2H, s), 3,57 (2H, m), 3,45 (3H, s), 2,93 ( 2H, d, J=6,8 Hz),
2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,40 (3H, s), 1,32 (3H, t, J=7,5 Hz).
Príklad 339
2-{4 - [6-Chlór-2-[3-(4-pyridinyl)propyl]-5-(trifluórmetyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-(4-{[5-Chlór-2-nitro-4-(trifluórmetyl)fenyl]amino}fenyl)etylacetát
K zmesi 2-(4-{[5-chlór-2-nitro-4-(trifluórmetyl)fenyl]amino]fenyl)etanolu (z príkladu 104, stupňa 1, 8,1 g, 22,4 mmol) a pyridínu (1,8 ml, 22,45 mmol) v dichlórmetáne (200 ml) sa pri 0°C pridá acetylchlorid (1,6 ml, 22,4 mmol). Vzniknutá zmes sa 45 minút mieša pri 0°C a potom zmieša s vodou (50 ml). Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (300 ml). Organická vrstva sa premyje vodným chloridom sodným (100 ml), vysuší síranom sodným a odstráni sa z nej rozpúšťadlo. Surový produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci pri použití zmesi hexánu a etylacetátu (2:1) ako elučného činidla. Získa
01-762-03-Ma
405 sa 8,6 g (95 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme žltej pevnej látky. ^-NMR (CDC13) δ : 9,68 (1H, br.s), 8,57 (1H, s), 7,35 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,17 (1H, s), 4,33 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,06 (3H, s).
Stupeň 2. 2-(4—{[2-Amino-5-chlór-4-(trifluórmetyl)fenyl]amino}fenyl)etylacetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 28 z 2-(4-{[5-chlór-2-nitro-4-(trifluórmetyl )fenyl]amino}fenyl)etylacetátu (zo stupňa 1). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,13-7,16 (3H, m), 7,06 (1H, s), 6,89 (2H, d, J=8,4 Hz), 5,43 (1H, br.s), 4,26 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,69 (2H, br.s), 2,89 (2H, d, J=7,2 Hz), 2,04 (3H, s).
Stupeň 3. 2-(4—{[5-Chlór-2-{[4-(4-pyridinyl)butanoyl]amino}-4-(trifluórmetyl)fenyl]aminojfenyl)etylacetát
Zmes 2—(4—{[2-amino-5-chlór-4-(trifluórmetyl)fenyl]amino}fenyl)etylacetátu (zo stupňa 2, 250 mg, 0,67 mmol),
4-(4-pyridinyl)butánovej kyseliny (200 mg, 1 mmol) a WSC (191 mg, 1 mmol) v dichlórmetáne (7 ml) sa 1,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom sa zmieša s vodou (5 ml). Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (30 ml). Organická vrstva sa premyje vodným chloridom sodným (5 ml) , vysuší síranom sodným a pri zníženom tlaku sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetlohnedej amorfnej látky. MS (EI) m/z: 519 (M+).
Stupeň 4. 2—{4— [6-Chlór-2-[3-(4-pyridinyl)propyl]-5-(trifluórmetyl) -lH-benzimidazol-l-yl]fenyljetanol
Zmes 2-(4-( [5-chlór-2-{[4-(4-pyridinyl)butanoyl]amino}-4-(trifluórmetyl)fenyl]amino}fenyl)etylacetátu (zo stupňa 3,
220 mg, 0,42 mmol) a 2M hydroxidu sodného (15 ml) v etanole (20 ml) sa 7 hodín mieša pri 40°C. Rozpúšťadlo sa odstráni a
01-762-03-Ma
406 zvyšok sa zmieša s vodou (50 ml). Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (100 ml). Organická vrstva sa premyje vodným chloridom sodným (50 ml), vysuší síranom sodným a odstráni sa z nej rozpúšťadlo. Surový produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (20:1) ako elučného činidla. Získa sa 105 mg (54 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme svetlohnedého oleja. 1H-NMR (CDC13)
δ : 8,40-8,42 (2H, m), 8 ,10 (1H, s), 7,43 (2H, d, J=8,3 Hz) ,
7,16-7,19 (3H, m), 7,02 (2H, d, J=6,0 Hz), 4,00 (2H, t, J=6,2
Hz), 3,00 (2H, t, J=6,2 Hz) , 2,75 (2H, t, J=7,3 Hz), 2, 68 (2H,
t, J=7,3 Hz), 2,11-2,19 (2H, m) .
Stupeň 5. 2-{4-[6-Chlór-2-[3-(4-pyridinyl)propyl]-5-(trifluórmetyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z 2-{4-[ 6-chlór-2-[3-(4-pyridinyl)propyl]-5-(trifluórmetyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}etanolu (zo stupňa 4). Teplota topenia: 80 až 87°C. IR (KBr) v: 1743, 1610, 1517, 1431, 1346, 1161 cm1. MS (ESI) m/z: 657 (MH+) , 655 ([M-H]). lH-NMR (CDCI3) δ : 8,32 (2H, d, J=6,0 Hz), 8,09 (1H, s), 7,99
(2H, d, J= =8,2 Hz) , 7,34 (2H, d, J=8, 2 Hz) , 7,22 (2H, d, J=8,2
Hz) , 7,15 (1H, s), 6, 94- -7,02 (4H, m) , 4,48 (2H, t, J= =5,4 Hz) ,
3,01 (2H, t, J=5,4 Hz) , 2,74 (2H, t, J=6, 0 Hz) , 2,54 (2H, t,
J=7,9 Hz), 2,44 (3H, s), 2,16-2,21 (2H, m).
Príklad 340
2-(4-[6-Chlór-2-[3-(3-pyridinyl)propyl]-5-(trifluórmetyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-(4-{[5-Chlór-2-{ [4-(3-nyridinyl)butanoyl]amino}-4-(trifluórmetyl)fenyl]amino}fenyl)etylacetát
01-762-03-Ma
407
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 339 z 2-(4-{[2-amino-5-chlór-4-(trifluórmetyl ) fenyl ] amino } f enyl ) etylacetátu (z príkladu 339, stupňa 2). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,43 (2H, br.s), 7,50-7,71(2H, m), 7,15-7,28 (6H, m), δ,96 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,43 (1H, br.s), 4,26 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,90 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,70 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,41 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,03-2,08 (5H, m).
Stupeň 2. 2-{4-[6-Chlór-2-[3-(3-pyridinyl)propyl]-5-(trifluórmetyl) -IH-benzimidazol-l-yl]fenyljetanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 4 príkladu 339 z 2-(4-{ [5-chlór-2-{[4-(3-pyridinyl )butanoyl]amino}-4-(trifluórmetyl)fenyl]amino}fenyl)etylacetátu (zo stupňa 1). MS (EI) m/z: 459 (M+) . 1H-NMR (CDC13) δ
8,33 (1H, d, J=4,4 Hz), 8,09 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,43-7,50 (3H, m), 7,16-7,22 (4H, m), 4,02 (2H, t, J=5,6 Hz), 2,99 (2H, t, J=5,6 Hz), 2,74 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,64 (2H, t, J=6,6 Hz),
2,04-2, 13 (2H, m) .
Stupeň 3. 2-(4-[6-Chlór-2-[3-(3-pyridinyl)propyl]-5-(trifluórmetyl) -IH-benzimidazol-l-yl ]fenyl}etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z 2-{4-[6-chlór-2-[3- (3-pyridinyl)propyl]-5-(trifluórmetyl)-IH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etanolu (zo stupňa 2). Teplota topenia: 90 až 95°C. IR (KBr) v: 1743, 1517, 1431, 1346, 1301, 1161, 1130, 1085 cm'1. MS (ESI) m/z: 657 (MH+) , 655 ([M-H]'). XH-NMR (CDC13) δ : 8,59 (1H, dd, J=l,7 Hz, 5,1 Hz), 8,08 (1H, s), 7,95 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,86 (1H, d, J=l,7 Hz),
7,54-7,58 (1H, m), 7,27-7,34 (5H, m), 7,20 (1H, s), 7,12 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,46 (2H, t, J=5,l Hz), 3,00 (2H, t, J=5,l Hz),
2,77-2,82 (2H, m), 2,62 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,43 (3H, s), 1,851,91(2H, m).
01-762-03-Ma
408
Príklad 341
2-{4-[6-Chlór-2-[3-oxo-3-(3-pyridinyl)propyl]-5-(trifluórmetyl) -lH-benzimidazol-l-yl]fenyljetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-(4-{ [5-Chlór-2-{ [4-oxo-4-(3-pyridinyl)butanoyl]amino}-4 -(trifluórmetyl)fenyl]amino}fenyl)etylacetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 339 z 2-(4-{[2-amino-5-chlór-4-(trifluórmetyl )fenyl]amino)fenyl)etylacetátu (z príkladu 339, stupňa 2). ^-NMR (CDC13) δ : 9,19 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,80 (1H, dd, J=l,8 Hz, 3,9 Hz), 8,20 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,64 (2H, br.s), 7,44 (1H, dd, J=5,8 Hz, 7,9 Hz), 7,28 (1H, s), 7,19 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,05 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,70 (1H, br.s), 4,27 (2H, t, J=7,l Hz), 3,49 (2H, t, J=5,5 Hz), 2,92 (2H, t, J=7,l Hz), 2,78 (2H, t, J=5,8 Hz), 2,05 (3H, s).
Stupeň 2. 3-[6-Chlór-l-[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]-5-(trifluórmetyl) -lH-benzimidazol-2-yl]-1-(3-pyridinyl)-1-propanón
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísa ným v stupni 4 príkladu 339 z 2-(4-{ [5-chlór-2-{[4-oxo-4-(3-pyridinyl)butanoyl]amino}-4-(trifluórmetyl)fenyl]amino}fenyl)etylacetátu (zo stupňa 1).
(1H, m), 8,77-8,79 (1H, m) , 8,24
7,54 (2H, d, J=8,5 Hz) , 7, 40-7,4
3,66 (2H, t, J=7,0 Hz) , 3, 19 (2H
J=6,4 Hz).
Stupeň 3. 2-{4-[6-Chlór-2-[3-oxo -(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol fenyl)sulfonylkarbamát 1H-NMR (CDC13) δ : 9,05-9,06 8,28 (1H, m), 8,06 (1H, s), (3H, m), 3,97-4,04 (2H, m), t, J=7,0 Hz), 3,02 (2H, t,
3- (3-pyridinyl)propyl]-51-yl]fenyljetyl-(4-metylZlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z 3-[6-chlór-l-[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]-501-762-03-Ma
409
-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-1-(3-pyridinyl) -1-propanónu (zo stupňa 2). Teplota topenia: 89 až 95°C. IR (KBr) v: 2972, 1747, 1693, 1517, 1346, 1230, 1161, 1085 cm’1. MS (ESI) m/z: 671 (MH+) , 669 ([M-H]’). XH-NMR (CDC13) δ : 8,91(1H, s), 8,83-8,85 (IH, m), 8,23-8,27 (IH, m), 8,05 (IH, s), 7,92 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,33-7,48 (7H, m), 7,21(1H, s), 4,43 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,47 (2H, t, J=7,l Hz), 3,25 (2H, t, J=7,lHz), 3,04 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,43 (3H, s).
Príklad 342
2-{4-[6-Chlór-2-[3-oxo-3-(2-pyridinyl)propyl]-5-(trifluórmetyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenylJetyl-(4-metylfenyl) sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-(4-{[5-Chlór-2-{ [4-oxo-4-(2-pyridinyl)butanoyl]amino}-4-(trifluórmetyl)fenyl]amino Jfenyl)etylacetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 339 z 2-(4-{[2-amino-5-chlór-4-(trifluórmetyl) fenyl]amino]fenyl)etylacetátu (z príkladu 339, stupňa 2). MS (EI) m/z: 533 (M+) .
Stupeň 2. 3-[6-Chlór-l-[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]-5-(trifluórmetyl) -lH-benzimidazol-2-yl]-1-(2-pyridinyl)-1-propanón
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 4 príkladu 339 z 2-(4-{[5-chlór-2-{ [4-ΟΧΟ-4-(2-pyridinyl)butanoyl]amino}-4- (trifluórmetyl)fenyl]amino}fenyl)etylacetátu (zo stupňa 1). 1H-NMR (CDCI3) δ : 8,67-8,69 (IH, m), 7,84 (IH, s), 7,96-7,99 (IH, m), 7,81-7,84 (IH, m), 7,39-7,51(5H, m), 7,23 (IH, s), 3,96-4,02 (2H, m), 3,91(2H, t, J=6,9 Hz) 3,15 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,4 Hz).
Stupeň 3. 2-{4-[6-chlÓr-2-[3-OXO-3-(2-pyridinyl)propyl]-5-(trifluórmetyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyljetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
01-762-03-Ma
410
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z 3-[6-chlór-l-[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-1-(2-pyridinyl)-1-propanónu (zo stupňa 2). Teplota topenia: 233,6°C. IR (KBr) v: 1743, 1703, 1515, 1481, 1336, 1203, 1120, 1087, 995 cm’1. MS
(ESI) m/ z : 67 1 (MH+) , 669 ([M-H ]'). ^-NMR (DMSO- -d6) δ : 8,74-
8,76 (1H, m) , 8,13 () 1H, S), 7, 90-8,03 (2H, m), 7,77 (2H, d,
J=8, 1 Hz) , 7, 66-7,70 (1H, m), 7,49-7,58 (4H, m) , 7,4 2 (2H, d,
J=8, 1 Hz) , 7, 34 (1H, s), 4,30 (2H, t, J=6,4 Hz) , 3,8 3 (2H, t,
J=6, 4 Hz) , 3, 09 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,98 (2H, t, J=6, 4 Hz),
2,50 (3H, s) .
Príklad 343
2-{4-[6-Chlór-2-[3-(2-pyridinyl)propyl]-5-(trifluórmetyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl)etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-(4-([5-Chlór-2-{[4-(2-pyridinyl)butanoyl]amino}-4-(trifluórmetyl)fenyl]amino}fenyl)etylacetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 339 z 2-(4-{[2-amino-5-chlór-4-(trifluórmetyl )fenyl]amino}fenyl)etylacetát (z príkladu 339,
stupňa 2) . 1H-NMR (CDCL 3) δ : 9,26 (1H, br.s), 8,39-8, 41 ( 1H,
m) , 7,86 (1H, s), 7,69- 7,72 (1H, m), 7 /49 (1H, s), 7, 25-7 ,28
(1H, m), 7,15-7,21 (3H, m), 7,00 (2H, d, J=8,4 Hz) , 4 ,27 (2H
t, J=7,l Hz), 2,98 (2H, t, J=6,3 Hz), 2, 91(2H, t, J=7 , 1Hz ) ,
2,33 (2H, . t, J=5,9 Hz), 2,05 (3H, s).
Stupeň 2. 2-{4-[6-Chlór-2-[3-(2-pyridinyl)propyl]-5-(trifluórmetyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 4 príkladu 339 z 2-(4-{[5-chlór-2-{[4-(2-pyridinyl) butanoyl]amino}-4-(trifluórmetyl)fenyl]amino}fenyl)etylacetátu (zo stupňa 1). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,43-8,45 (1H, m),
01-762-03-Ma
411
3,09 (1H, s) , 7,53-7,59 (1H, m), 7,45 (2H, d, J=8,2 Hz) , 7,22-
7,25 {3H, m) , 7,05-7,13 (2H, m) , 3,98 (2H, t, J=6, 3 Hz) , 3, 00
(2H, t, J= ~6, 3 Hz), 2,84 (4H, t, J=7,5 Hz) , 2, 18-2,22 (2H, m) ,
1,81- 1, 90 (2H, m) .
Stupeň 3. 2-{4-[6-Chlór-2-[3-(2-pyridinyl)propyl]-5-(trifluórmetyl) -IH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z 2-{4-[6-chlór-2-[3-(2-pyridinyl)propyl]-5-(trifluórmetyl)-IH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etanolu (zo stupňa 2). Teplota topenia: 193°C. IR (KBr) v: 1747, 1626, 1517,
1433, 1350, 1159, 1120, 1085 cm'1. MS (ESI) m/z: 657 (MH+) , 655 ([M-H]'). XH-NMR (CDC13) δ : 8,47-8,49 (1H, m), 8,08 (1H, s),
7,90 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,60-7,66 (1H, m), 7,36 (2H, d, J=8,4
Hz), 7,11-7,22 (7H, m), 4,44 (2H, t, J=6,0 Hz), 3,01 (2H, t,
J=6,0 Hz), 2,82-2,88 (4H, m), 2,45 (3H, s), 1,84-1,94 (2H, m).
Príklad 344 p-Toluénsulfonát 2-{4-[6-chlór-2-[3-(2-pyridinyl)propyl]-5-(trifluórmetyl)-IH-benzimidazol-l-yl]fenylJetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamátu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 231 z 2-{4-[6-chlór-2-[3-(2-pyridinyl)propyl]5-(trifluórmetyl)-IH-benzimidazol-l-yl]fenyljetyl-(4-metylfenyl) sulfonylkarbamátu (z príkladu 343). Teplota topenia: 108 až 110°C. IR (KBr) v: 3062, 1745, 1456, 1232, 1163, 1010 cm’1.
Príklad 345
N-{[(2 —{4 —[2-Etyl-5-(1-hydroxyetyl)-IH-benzimidazol-l-yl]fenylJetyl)amino]karbonyl}-4-metylbenzénsulfónamid
01-762-03-Ma
412
Stupeň 1. N-{[(2-{4-[2-Etyl-5-(l-hydroxyetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etyl)amino]karbonyl}-4-metylbenzénsulfónamid
Zmes N-[((2 - [4-(5-acetyl-2-etyl-IH-benzimidazol-1-yl)fenyl]etyl}amino)karbonyl]-4-metylbenzénsulfónamidu (z príkladu 78, 238 mg, 0,47 mmol) a 2M hydroxidu sodného (0,1 ml) v etanole (10 ml) sa pri teplote miestnosti zmieša so zmesou tetrahydroboritanu sodného (178 mg, 0,47 mmol) a 2M hydroxidu sodného (0,1 ml) v etanole (4 ml). Reakčná zmes sa 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom zmieša s vodou (10 ml). Vodná zmes sa zneutralizuje chloridom amónnym a extrahuje etylacetátom (50 ml·). Organická vrstva sa premyje vodným chloridom sodným (10 ml), vysuší síranom sodným a odstráni sa z nej rozpúšťadlo. Surový produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci pri použití zmesi hexán:etylacetát (1:4/1:6)/dichlórmetán:metanol(10:1) ako elučného činidla. Ziska sa 198 mg (83 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej pevnej látky. Teplota topenia: 190°C. IR (KBr) v: 3384, 2979, 1716, 1514, 1404, 1159, 1087 cm1. MS (ESI) m/z: 507 (MH+) , 505 ([M-H]). XH-NMR (CDC13) δ : 7,73-7,76 (3H, m), 7,21-7,34 (7H, m), 7,20 (1H, d, J=8,5 Hz), 6,66 (1H, br.s), 5,02 (1H, q, J=6,4 Hz), 3,52-3,59 (2H, m), 2,91 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,75 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,39 (3H, s), 1,54 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,30 (3H, t, J=7,5 Hz).
Príklad 346 p-Toluénsulfonát N-{[(2-(4-[2-etyl-5-(1-hydroxyetyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}etyl)amino]karbonyl}-4-metylbenzénsul f ónamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 231 z N-{[(2-{4-[2-etyl-5-(1-hydroxyetyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}etyl)amino]karbonyl}-4-metylbenzén01-762-03-Ma
413 sulfónamidu (z príkladu 345). Teplota topenia: 110 až 115°C.
IR (KBr) v: 3062, 1708,1519, 1340, 1163 cm’1.
Príklad 347
N-(([2-(4-(2-etyl-5-[1-(metyloxy)etyl]-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl)etyl]amino(karbonyl)-4-metylbenzénsulfónamid
Stupeň 1. N-({[2-(4-{2-etyl-5-[1-(metyloxy)etyl]-1H-benzimidazol-l-yl}fenyl)etyl]amino}karbonyl) - 4-metylbenzénsulfónamid
Roztok N-([(2-{4-[2-etyl-5-(1-hydroxyetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etyl)amino]karbonyl}-4-metylbenzénsulfónamidu (z príkladu 345, 151 mg, 0,3 mmol) v dichlórmetáne (15 ml) sa pri teplote miestnosti zmieša s tionylchloridom (0,1 ml, 1,5 mmol). Výsledná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v metanole (15 ml). K metanolickej zmesi sa pridá trietylamín (0,08 ml, 0,6 mmol). Výsledná zmes sa 5 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa extrahuje dichlórmetánom (50 ml). Organická vrstva sa premyje vodou (10 ml) a vodným chloridom sodným (10 ml), vysuší síranom sodným a odstráni sa z nej rozpúšťadlo. Surový produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci pri použití zmesi hexán:etylacetát (1:6)/ dichlórmetán:metanol (10:1) ako elučného činidla. Získa sa 139 mg (89 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej pevnej látky. MS (ESI) m/z: 521 (MH+) , 519 ([M-H]’). XH-NMR (CDC13) δ
7,65- -7,75 (3H, m) , 7,27- -7,37 (6H, m), 7,16 -7,20 (1H, m) , 7, 07
(1H, d, J=8,3 Hz) , 6, 69 (1H, br.s), 4, ,42 ( 1H, q, J=6 ,5 Hz) ,
3,54- -3,62 (2H, m) , 3,22 (3H, s), 2,93 (2H, t, J= V,0 Hz) , 2, 93
(2H, t, J=7,0 Hz) , 2,78 (2H, q, J=7,6 Hz) , 2,39 (3H, s) , lr 49
(3H, d, J=6,5 Hz) , 1,32 (3H, t, J=7,6 Hz) .
01-762-03-Ma
414
Príklad 348 p-Toluénsulfonát N- ({[2-(4-{2-etyl-5-[1-(metyloxy)etyl]-1H-benz imidazol-1-y1}fenyl)etyl]amino}karbonyl)-4-metylbenzénsulfónamidu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 231 z N-({[2-(4-{2-etyl-5-[1-(metyloxy)etyl]-ΙΗ-benzimidazol-l-yl)fenyl)etyl]amino}karbonyl)-4—metylbenzénsulfónamidu (z príkladu 347). Teplota topenia: 110 až 115°C. IR (KBr) v: 3064, 1710, 1519, 1452, 1340, 1163, 1033 cm’1.
Príklad 349 p-Toluénsulfonát N-{[(2-(4-[2-etyl-5-(1-hydroxy-1-metyletyl)-IH-benzimidazol-l-yl]fenyljetyl)amino]karbonyl]-4-metylbenzénsulfónamidu
Stupeň 1. N-f [ (2-{4-[2-Etyl~5-(1-hydroxy-l-metyletyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}etyl)amino]karbonyl}-4-metylbenzénsulfónamid
Roztok N-[((2-[4-(5-acetyl-2-etyl-lH-benzimídazol-l-yl)fenyl]etyl}amino)karbonyl]-4-metylbenzénsulfónamidu (z príkladu 78, 100 mg, 0,19 mmol) v tetrahydrofuráne (15 ml) sa pod atmosférou dusíka pri 0°C po kvapkách zmieša s metylmagnéziumjodidom (1,2 ml, 0,99 mmol). Vzniknutá zmes sa mieša 1 hodinu pri 0°C a 30 minút pri teplote miestnosti a potom sa k nej pridá voda (10 ml). Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (50 ml). Organická vrstva sa premyje vodným chloridom sodným (10 ml), vysuší síranom sodným a odstráni sa z nej rozpúšťadlo. Surový produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci pri použití zmesi dichlórmetán:metanol (30:1/20:1/10:1) ako elučného činidla. Získa sa 100 mg (97 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej pevnej látky. MS (ESI) m/z: 521 (MH+) , 519 ([M-H]’). 1H-NMR (CDCl3) δ : 7,87 (IH, s), 7,76 (2H, d,
01-762-03-Ma
415
J=7,9 Hz), 7,17-7,38 (7H, m), 7,00 (1H, d, J=8,5 Hz), 6,69 (1H, br.s), 3,52 (2H, br.s), 2,88 (2H, br.s), 2,73 (2H, br.s), 2,36 (3H, s), 1,62 (6H, s), 1,27 (3H, m).
Stupeň 2. p-Toluénsulfonát N-{[(2-{4-[2-etyl-5-(l-hydroxy-l-metyletyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}etyl)amino]karbonyl}-4-metylbenzénsulfónamidu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 231 z N-{[(2-{4-[2-etyl-5-(1-hydroxy-l-metyletyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl·}etyl)amino]karbonyl}-4-metylbenzénsulfónamidu (zo stupňa 1). Teplota topenia: 146 až 150°C. IR (KBr) v:2871, 1685, 1519, 1448, 1340, 1124 cm'1.
Príklad 350
2-Etyl-4,6-dimetyl-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Stupeň 1. 1-[4-(2-Chlóretyl)fenyl]-2-etyl-4,6-dimetyl-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Roztok 1-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-etyl-4,6-dimetyl-lH-benzimidazol-5-karbonitrilu (z príkladu 329, stupňa 6, 997 mg, 2,95 mmol) v koncentrovanej kyseline sírovej (50 ml) sa 15 hodín mieša pri 80°C. Vzniknutá zmes sa naleje na ľad a zneutralizuje hydroxidom sodným. Získaná zmes sa extrahuje etylacetátom (600 ml). Organická vrstva sa premyje vodným chloridom sodným (300 ml), vysuší síranom sodným a odstráni sa z nej rozpúšťadlo. Získa sa 871 mg (83 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej pevnej látky. MS (EI) m/z: 355 (M+) . ^-NMR (CDC13) δ : 7,43 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,73 (1H, s), 6,56 (1H, br.s), 5,88 (1H, br.s), 3,82 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,19 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,72 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,26 (3H, t, J=7,6 Hz).
01-762-03-Ma
416
Stupeň 2. l-[4-(2-Azidoetyl)fenyl]-2-etyl-4,6-dimetyl-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu 1 z 1-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-etyl-4,6-dimetyl-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (zo stupňa 1). ’h-NMR (CDCla) δ : 7,44 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,27-7,30 (2H, m),
6.73 (1H, s), 5,97 (1H, br.s), 5,72 (1H, br.s), 3,62 (2H, t, J=7,l Hz), 3,02 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz),
2.73 (3H, s), 2,42 (3H, s), 1,26 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 3. 1-[4-(2-Aminoetyl)fenyl]-2-etyl-4,6-dimetyl-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 9 príkladu 1 z 1-[4-(2-azidoetyl)fenyl]-2-etyl-4,6-dimetyl-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (zo stupňa 2).
XH-NMR (CDCI3) δ : 7,41 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,2
Hz), 6,74 (1H, s) , 6, 00 (1H, br.s), 5,76 (1H, br.s), 3,07 (2H
t, J=7,1 Hz), 2,87 (2H, t, J=7,l Hz), 2,81 (2H, q, J=7,5 Hz),
2,74 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,26 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 4. 2-Etyl-4,6-dimetyl-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino)karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 1-[4-(2-aminoetyl)fenyl]-2-etyl-4,6-dimetyl-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (zo stupňa 3). MS (ESI) m/z: 534 (MH+) , 532 ([M-H]'). XH-NMR (CD3OD) δ : 7,88 (1H, S), 7,80 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,25-7,42 (6H, m), 6,74 (1H, br.s), 3,42 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,86 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,65 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,34 (3H, s), 1,21 (3H, t, J=7,6 Hz).
01-762-03-Ma
417
Stupeň 5. p-Toluénsulfonát 2-etyl-4,6-dimetyl-l-(4-{2—[({[(4metylfenyl)-sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}-fenyl)-1H-benzimidazol-5-karboxamidu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 231 z 2-etyl-4,6-dimetyl-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl) sulfonyl]amino)karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (zo stupňa 4).
Príklad 351 p-Toluénsulfonát N-([(2-{4-[2-etyl-5-(trifluóracetyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyljetyl)amino]karbonylJ-4-metylbenzénsulfónamidu
Stupeň 1. 2,2,2-Trifluór-1-(4-{[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]amino}-3-nitrofenyl)etanón
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 45 z 1-(4-amino-3-nitrofenyl)-2,2,2-trifluóretanónu. 1H-NMR (CDC13) δ : 9,47 (1H, br.s), 8,10 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,16-7,33 (6H, m), 3,87-3,94 (2H, m), 2,91 (2H, t, J=6,4 Hz), 1,43 (1H, t, J-5,6 Hz).
Stupeň 2. 1-(3-Amino-4-([4-(2-hydroxyetyl)fenyl]aminojfenyl)-2,2,2-trífluóretanón
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 4 príkladu 1 z 2,2,2-trifluór-l-(4-{[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]amino}-3-nitrofenyl)etanónu (zo stupňa 1). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,05-7,09 (3H, m), 6, 57-6, 70 (4H, m), 3,82 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,78 (2H, t, J=6,6 Hz).
Stupeň 3. 2-{4-[2-Etyl-5-(trifluóracetyl)-lH-benzimidazol-1yl]fenyl}etylpropanoát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 1-(3-amino-4-{[4-(2-hydroxy01-762-03-Ma
418 etyl)fenyl]amino}fenyl·)-2, 2,2-trifluóretanónu (zo stupňa 2).
1H-NMR (CDCI3) δ : 7,65 (IH, s) , 7,45 (2H, d, J=8,3 Hz) , 7,29
(2H, d, J=8,3 Hz), 7,06 (2H, s) , 4,38 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,07
(2H, t, J=6,9 Hz), 2,79 (2H, q. J=7,4 Hz), 2,35 (2H, q, J=7,5
Hz), 1,35 (3H, t, J=7,4 Hz) , i, 14 (3H , t, J=7,5 Hz) .
Stupeň 4. 1-{2-Etyl-l-[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-yl}-2,2,2-trifluóretanón
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-{4-[2-etyl-5-(trifluóracetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etylpropanoátu (zo stupňa 3). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,65 (IH, s), 7,47 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,06 (2H, s), 3,96-4,03 (2H, m), 3,01 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 5. l-{l-[4-(2-Chlóretyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-5-yl}-2,2,2-trifluóretanón
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 1 z l-{2-etyl-l-[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-yl}-2,2,2-trifluóretanónu (zo stupňa
4) . XH-NMR (CDC13) δ : 7,66 (IH, s), 7,45 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,07 (2H, s), 3,82 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,20 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 6. l-(l-[4-(2-Azidoetyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-5-yl}-2,2,2-trifluóretanón
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu 1 z l-{l-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-5-yl}-2,2,2-trifluóretanónu (zo stupňa
5) . ^-NMR (CDCI3) δ : 7,65 (IH, s), 7,46 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,06 (IH, s), 3,62 (2H, t, J=7,0 Hz),
01-762-03-Ma
419
3,02 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz) .
Stupeň 7. l-{1-[4-(2-Aminoetyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzímidazol-5-yl)-2,2,2-trifluóretanón
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 9 príkladu 1 z l-{l-[4-(2-azidoetyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-5-yl}-2,2,2-trifluóretanónu (zo stupňa 6). ^-NMR (CDC13) δ : 7,65 (IH, s), 7,43 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,07 (2H, s), 3,09 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,89 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,4 Hz).
Stupeň 8. N-{[(2-{4-[2-Etyl-5-(trifluóracetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etyl)amino]karbonyl}-4-metylbenzénsulf ónamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z l-(l-[4-(2-aminoetyl)fenyl]-2-etyl-lH-benzimidazol-5-yl}-2,2,2-trifluóretanónu (zo stupňa
7) . 1 MS (ESI) m/z: 547 (MH+ ), 545 ( [M-H n. 1H-NMR (C :dci3) δ :
7,72 (2H, d, J=8,4 Hz), 7, 64 (IH, s) , 7,39 (2H, d, J=8,4 Hz),
7,27 -7,29 (4H, m), 7,02-7, 04 (2H, m) , 6,75 (IH, br. s), 3,55-
3, 62 (2H, m), 2,94 (2H, t, J=6, 9 Hz) , 2,79 (2H, q. J=7,5 Hz),
2,39 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=7, 5 Hz) .
Stupeň 9. p-Toluénsulfonát N-{[(2-{4-[2-etyl-5-(trifluóracetyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyljetyl)amino]karbonyl} - 4 -metylbenzénsulfónamidu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 231 z N-{ [ (2-{4-[2-etyl-5-(trifluóracetyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyljetyl)amino]karbonyl}-4-metylbenzénsulfónamidu (zo stupňa 8). Teplota topenia: 194,1°C. IR (KBr) v: 3589, 1701, 1627, 1521, 1458, 1330, 1091 cm-1.
01-762-03-Ma
420
Príklad 352 p-Toluénsulfonát 2-{4-[2-ety1-5-(trifluóracetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamátu
Stupeň 1. 2-{4-[2-Etyl-5-(trifluóracetyl)-IH-benzimidazol-l-yl] fenyljetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z l-{2-etyl-l-[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-yl}-2,2,2-trifluóretánu (z príkladu 351, stupňa 4). MS (ESI) m/z: 548 (MH+) , 546 ([M-H]'). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,93 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,64(1H, s), 7,28-7,35 (4H, m),
7,20 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,05-7,07 (2H, m), 4,37 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,43 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 2. p-Toluénsulfonát 2-{4-[2-etyl-5-(trifluóracetyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl)etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamátu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 231 z 2-{4-[2-etyl-5-(trifluóracetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyljetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamátu (zo stupňa 1) Teplota topenia: 92 až 97°C. IR (KBr)v: 1745, 1519, 1458, 1350, 1222,1163, 1122 cm'1.
Príklad 353 p-Toluénsulfonát 2-{4-[5-acetyl-2-(lH-pyrazol-3-yl)-IH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamátu
Stupeň 1. 1-[1-[4-(2-Hydroxyetyl)fenyl]-2-(lH-pyrazol-3-yl)-lH-benzimidazol-5-yl]etanón
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 236 z 1-(3-amino-4-{[4-(2-hydroxyetyl ) f enyl ] amino } f enyl ) etanónu (z príkladu 78, stupňa 2). MS (EI) m/z: 345 (M+). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,53 (1H, s), 7,94 (1H,
01-762-03-Ma
421 d, J=8,4 Hz), 7,48-7,53 (3H, m), 7,37 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,27 (IH, s), 7,18 (IH, d, J=8,4 Hz), 6,03 (IH, br.s), 4,02 (2H, t, J=6, 6 Hz), 3,05 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,69 (3H, s).
Stupeň 2. 2-{4-[5-Acetyl-2-(lH-pyrazol-3-yl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyljetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z l-[l-[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]-2-(lH-pyrazol-3-yl)-lH-benzimidazol-5-yl]etanónu (zo stupňa 1). MS (ESI) m/z: 544 (MH+) , 542 ([M-H]'). 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 8,41
(IH, s), 7,77-7,89 (4H, m) , 7,38- 7,42 (7H, m), 7,12 (IH, d,
J=8,5 Hz) , 6,65 (IH , br . s) , 4,29 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,96 (2H,
t, J=6,6 Hz), 2,66 (3H, s) .
Stupeň 3. p-Toluénsulfonát 2-{4-[5-acetyl-2-(lH-pyrazol-3-yl)-lH-benzimidazol-l-yljfenylJ etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamátu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 231 z 2-{4-[5-acetyl-2-(lH-pyrazol-3-yl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyljetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamátu (zo stupňa 2). Teplota topenia: 204°C. IR (KBr) v: 3249, 1755, 1676, 1595, 1517, 1440, 1332, 1207, 1161, 1008 cm'1.
Príklad 354 p-Toluénsulfonát N-{[(2-{4-[6-chlór-2-[1-(metyloxyJ etyl]-5-(trifluórmetyl)-IH-benzimidazol-l-yl]fenyljetyl)amino]karbonylJ-4-metylbenzénsulfónamidu
Stupeň 1. 2-(4—{[5-Chlór-2-[(2-hydroxypropanoyl)amino]-4-(trifluórmetyl) fenyl]aminoJ fenyl)etylacetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 339 z 2-(4-{[2-amino-5-chlór-4-(tri01-762-03-Ma
422 fluórmetyl)fenyl]aminc}fenyl)etylacetátu (z príkladu 339, stupňa 2). MS (EI) m/z: 4 4 4 (M+) .
Stupeň 2. 2-{4-[6-Chlór-2-(l-hydroxyetyl)-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etylacetát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 4 príkladu 339 z 2-(4-{ [5-chlór-2-[(2-hydroxypropanoyl)amino]-4-(trifluórmetyl)fenyl]amino]fenyl)etyl-
acetátu ( zo stupňa D · 1H-NMR (CDCla) δ : 8 ,14 ( 1H, s) , 7,48
(2H, d, J = 8, 4 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (1H , s) , 4,88
4,98 (1H, m) , 4,38 (2H, t, J= :7,0 Hz) , 3, 66 (1H, d, J=8, 1Hz) ,
3,08 (2H, t, J=7, 0 Hz) , 2,09 (3H, s), 1,57 (3H, d, J=6, 6 Hz) .
Stupeň 3. 1-[6-Chlór-l-[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]-5-(trifluórmetyl) -lH-benzimidazol-2-yl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-{4-[6-chlór-2-(1-hydroxyetyl)-5-(trifluórmetyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}etylacetátu (zo stupňa 2). MS (ESI) m/z: 384 (M+) . XH-NMR (CDC13) δ : 8,14 (1H, s), 7,49 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,25 (1H, s), 4,89-4,96 (1H, m), 3,98 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,36 (1H, d, J=5,5 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,2 Hz), 1,54 (3H, m).
Stupeň 4. 1-[6-Chlór-l-[4-(2-{[(1,1-dimetyletyl) (difenyl)silyl]oxy}etyl)fenyl]-5- (trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl]etanol
Zmes 1-[6-chlór-l-[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]-5-(trifluórmetyl) -lH-benzimidazol-2-yl] etanolu (zo stupňa 3, 461 mg, 1,19 mmol), terc-butyldifenylsilylchloridu (0,35 ml, 1,3 mmol), trietylamínu (0,2 ml, 1,4 mmol) a N,N-dimetylaminopyridínu (6 mg, 0,05 mmol) v dichlórmetáne (11 ml) sa 4 hodiny mieša pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti a potom sa k nej pridá voda (50 ml). Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom
01-762-03-Ma
423 (100 ml). Organická vrstva sa premyje vodou (50 ml) a vodným chloridom sodným (50 ml), vysuší síranom sodným a odstráni sa z nej rozpúšťadlo. Surový produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci pri použití zmesi hexánu a etylacetátu (3:1/1:1). Získa sa 590 mg (80 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej amorfnej látky. 1H-NMR (CDC13) δ: 8,14 (1H, s), 7,59-7,63 (4H, m), 7,34-7,46 (8H, m), 7,22-7,30 (3H, m), 4,874.96 (1H, m), 3,94 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,29 (1H, d, J=8,lHz),
2.97 (2H, t, J=6,4 Hz), 1,52 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,03 (9H, s).
Stupeň 5. 6-Chlór-l-[4-(2-{[(1,1-dimetyletyl)(difenyl)silyl]oxy)etyl)fenyl]-2-[1-(metyloxy)etyl]-5-(trifluórmetyl)-ΙΗ-benzimidazol
Roztok 1-[6-chlór-l-[4-(2-([(1,1-dimetyletyl)(difenyl)silyl]oxyjetyl)fenyl]-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl]etanolu (zo stupňa 4, 590 mg, 0,95 mmol) v dimetylformamide (10 ml) sa zmieša s hydridom sodným (45 mg, 1,13 mmol).
K vzniknutej zmesi sa pri teplote miestnosti pridá metyljodid (0,08 ml, 1,23 mmol). Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nej voda (30 ml). Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (100 ml). Organická vrstva sa premyje vodou (50 ml) a vodným chloridom sodným (50 ml), vysuší síranom sodným a odstráni sa z nej rozpúšťadlo. Surový produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci pri použití zmesi hexánu a etylacetátu (3:1) ako elučného činidla. Získa sa 550 mg (91 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bezfarbého oleja. XH-NMR (CDC13) δ :8,17 (1H, s), 7,20-7,70 (15H, m), 4,54 (1H, q, J=6,6 Hz), 3,95 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,22 (3H, s), 2,97 (2H, t, J=6,6 Hz), 1,55 (3H, d, J=6, 6 Hz), 1,03 (9H, s).
Stupeň 6. 2-{4-[6-Chlór-2-[1-(metyloxy)etyl]-5-(trifluórmetyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyljetanol
01-762-03-Ma
424
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 90 z 6-chlór-l-[4-(2-{[(1,1-dimetyletyl) (difenyl)silyl]oxy}etyl)fenyl]-2-[-1-(metyloxy)etyl]-5-(trifluórmetyl)-ΙΗ-benzimídazolu (zo stupňa 5). MS (ESI) m/z: 398. 1H-NMR (CDC13) δ :8,18 (1H, s), 7,49 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (1H, s), 4,58 (1H, q, J=6,6 Hz), 4,00 (2H, br.s), 3,24 (3H, s), 3,02 (2H, t, J=6,5 Hz), 1,551,60 (3H, m) .
Stupeň 7. 6-Chlór-l-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-[1-(metyloxy)etyl]-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 1 z 2-{4-[6-chlór-2-[1-(metyloxy)etyl]-5-(trifluórmetyl)-IH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etanolu (zo
stupňa 6) . MS (ESI) m/z: 416 (M+) . 1H-NMR (CDCI3) δ : 8,18 (1H,
s), 7,48 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,23 (1H,
s) , 5,57 (1H, q, J=6,6 Hz), 3,83 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,19-3,24
(5H, m), 1,57 (3H, d, J=6,6 Hz) .
Stupeň 8. 1-[4-(2-Azidoetyl)fenyl]-6-chlór-2-]-1-(metyloxy)etyl]-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 8 príkladu 1 z 6-chlór-l-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-2-[1-(metyloxy)etyl]-5 - (trifluórmetyl)-ΙΗ-benzimidazolu (zo
stupňa 7) . MS (ESI) m/z:423 (M+) . . 1H-NMR (CDCI3) δ: 8,18 (1H,
s), 7,48 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,2 Hz) , 7,22 (1H,
s) , 4,57 (1H, q, =6, 6 Hz) , 3, 63 (2H, t, J=6,9 Hz) , 3,23 (3H,
s) , 3,04 (2H, t, J=6,9 Hz), 1,56 (3H, d, J=6,6 Hz)
Stupeň 9. 2-{4-[6-Chlór-2-[1-(metyloxy)etyl]-5-(trifluórmetyl) -IH-benzimidazol-l-yl]fenylJetánamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 7 príkladu 37 z 1-[4-(2-azidoetyl)fenyl]-6-chlór01-762-03-Ma
425
-2-[1-(metyloxy)etyl]-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazolu (zo
stupňa 8), . 1H-NMR (CDCI3) δ : 8, 18 (1H, s), 7,45 (2H, d, J=8,4
Hz), 7,32 (2H, d, J=8,4 Hz) , 7,24 (1H, s), 4,57 (1H, q, J=6,6
Hz), 3,23 (3H, s), 3,10 (2H, br. s) , 2,90 (2H, t, J=6, 6 Hz) ,
1,57 (3H, d, J=6,6 Hz).
Stupeň 10. N-{[(2-{4-[6-Chlór-2-[1-(metyloxy)etyl]-5-(trifluórmetyl )-ΙΗ-benzimidazo]-1-yl]fenyl}etyl)amino]karbonyl}-4-metylbenzénsulfónamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 z 2-{4-[6-chlór-2-[1-(metyloxy)etyl]-5-(trifluórmetyl)-ΙΗ-benzimidazol-1-yl]fenyl}etánamínu (zo stupňa 9). MS (ESI) m/z: 595 (MH+) , 593 ([M-H]'). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,18 (1H, s), 7,73 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,42 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,27-7,34 (4H, m), 7,21 (1H, s), 6,76 (1H, br.s), 4,57 (1H, q, J=6,6 Hz), 3,56-3,63 (2H, m), 3,23 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=7,lHz), 2,41 (3H, s), 1,56 (3H, d, J=6,6 Hz).
Stupeň 11. p-Toluénsulfonát N-{[(2-{4-[6-chlór-2-[1-(metyloxy) etyl]-5-(trifluórmetyl)-ΙΗ-benzimidazo]-1-yl]fenyl)etyl)amino]karbonyl}-4-metylbenzénsulfónamidu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 231 z N-{[(2-{4-[6-chlór-2-[1-(metyloxy)etyl]-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol]-1-yl]fenyljetyl)amino]karbonyl}-4-metylbenzénsulfónamidu (zo stupňa 10). IR (KBr) v: 2873, 1712, 1517, 1454, 1342, 1122, 1033, 1010 cm'1.
Príklad 355 p-Toluénsulfonát 2-{4 - [2-etyl-5-(1-hydroxyetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyljetyl- (4-metylfenyl)sulfonylkarbamátu
Stupeň 1. 2-{4-[2-Etyl-5-(1-hydroxyetyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
01-762-03-Ma
426
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 345 z 2-[4-(5-acetyl-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etyl(4-etylfenyl)sulfonylkarbamátu (z príkladu 332)
MS ( ESI) m/z: 508 (MH+) , 506 ( [M- H]’). 1H-NMF : (Cl DC13) δ 7,94
(2H, d, J=8,3 Hz), 7,77 (IH, s) , 7,03-7,35 ( 8H, m) , 5, 04 (IH,
q, J =6,4 Hz), 4,36 (2H, t, J= = 6, 6 Hz), 2,97 ( 2H, t, J=6 ,6 Hz) ,
2,74 (2H, q, J=7,5 Hz) , 2,43 (3H, , s), 1,56 ( 3H, d, J=6 ,4 Hz) ,
1,28 (3H, t, J=7,5 Hz) .
Stupeň 2. p-Toluénsulfonát 2-{4-[2-etyl-5-(1-hydroxyetyl)-1H-benzimidazo-l-yl]fenylJetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamátu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 231 z 2-{4-[2-etyl-5-(l-hydroxyetyl)-lH~benzimidazol-l-yl]fenylJetyl-(4-metylfenyl) sulfonylkarbamátu (zo stupňa 1) Teplota topenia: 96 až 110°C. IR (KBr) v: 1743,
1519, 1456, 1163, 1033, 1010 cm'1.
Príklad 356 p-Toluénsulfonát 2 —{4 —[2-etyl-4-metyl-5-(metyloxy)-lH-benzimidazol-l-ylJ fenylJetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamátu
Stupeň 1. 2-(4—{[3-Metyl-4-(metyloxy) -2-nitrofenyl]aminojfenyl)etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 3 príkladu 1 z l-chlór-3-metyl-4-(metyloxy)-2-nitrobenzénu. MS (EI) m/z: 302 (M+) . 1H-NMR (CDC13) δ : 7,117,20 (3H, m), 6,89-6,96 (3H, m), 6,53 (IH, br.s), 3,83 (5H, br.s), 2,81 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,25 (3H, s).
Stupeň 2. 2-(4-{ [2-Amino-3-metyl-4-(metyloxy)fenyl]aminoJ fenyl)etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 4 príkladu 1 z 2-(4-{[3-metyl-4-(metyloxy)-201-762-03-Ma
427
-nitrofenyl]amino}fenyl)etanolu (zo stupňa 1). MS (El) m/z: 272 (M+) · XH-NMR (CDC13) δ : 7,03 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,92 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,57 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,32 (2H, d, J=8,6 Hz), 5,01 (1H, br.s), 3,77-3,90 (7H, m), 2,76 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,09 (3H, s).
Stupeň 3. 2-{4-[2-Etyl-4-metyl-5-(metyloxy)-lH-benzimidazol-1 -yl]fenyl}etylpropanoát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 2-(4-{[2-amino-3-metyl-4-(metyloxy )fenyl]amino}fenyl)etanolu (zo stupňa 2). MS (El) m/z: 366 (M+) .
Stupeň 4. 2-{4-[2-Etyl-4-metyl-5-(metyloxy)-IH-benzimidazol-l -yl]fenyljetanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-{4-[2-etyl-4-metyl-5-(metyloxy ) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl ] f enyl } etylpropanoátu (zo stupňa 3). XH-NMR (CDC13) δ : 7,42 (2H, d, =8,lHz), 7,27 (2H, d, J=8,lHz) 6,84 (2H, s), 3,97 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,86 (3H, s), 2,99 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,7 Hz), 2,58 (3H, s), 1,26 (3H, t, J=7,7 Hz) .
Stupeň 5. 2-{4-[2-Etyl-4-metyl-5-(metyloxy)-lH-benz-imidazol1-yl] fenyl}etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z 2-{4-[2-etyl-4-metyl-5-(metyloxy)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}etanolu (zo stupňa 4). MS (ESI) m/z: 508 (MH+) , 506 ([M-H]'). ^-NMR (CDC13) δ : 7,98 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,9 Hz), 6,88-6,91 (6H, m), 4,28 (2H, t, J=6,0 Hz), 3,89 (3H, s), 2,84 (2H, t, J=6,0 Hz), 2,74 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,56 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,05 (3H, t, J=7, 5 Hz)
01-762-03-Ma
428
Stupeň 6. p-Toluénsulfonát 2-{4-[2-etyl-4-metyl-5-(metyloxy)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamátu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 231 z 2-{4-[2-etyl-4-metyl-5-(metyloxy)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamátu (zo stupňa 5) Teplota topenia: 94 až 103°C. IR (KBr) v: 1747, 1458, 1232, 1163, 1120 cm4.
Príklad 357
2-[4-(2-Etyl-5-fenyl-IH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-(4-[(4-Bróm-2-nitrofenyl)amino]fenyl}etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 162 z 2,5-dibrómnitrobenzénu. ^-NMR (CDC13) δ : 9,43 (1H, br.s), 8,34 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,43-7,39
(1H, m), 7,30 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,08
(1H, d, J=9,2 Hz), 3,94-3,88 (2H, m), 2,90 (2H, d, J=6,4 Hz),
1,43 (1H, t, J=5,7 Hz) .
Stupeň 2. 2—{4—[(2-Amino-4-brómfenyl)amino]fenyl}etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 2 príkladu 28 z 2-{4-[(4-bróm-2-nitrofenyl)-
amino]fenyl} etanolu (zo stupňa 1). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,08 (2H,
d, J=8,4 Hz) , 6,97-6,93 (2H, m), 6,84 (1H, dd, J=8,3, 2,2 Hz) ,
6,69 (2H, d, J=8,6 Hz), 5,04 (1H, br.s), 3 ,80 (2H, br.s), 3,82
(2H, t, J=6, 4 Hz), 2,79 (2H, t, J=6,4 Hz).
Stupeň 3. 2-[4-(5-Bróm-2-etyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]etylpropionát
01-762-03-Ma
429
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 5 príkladu 1 z 2-{4-[(2-amino-4-brómfenyl)amino]fenyl}etanolu (zo stupňa 2). MS (EI) m/z 401 (M+) .
Stupeň 4. 2-[4-(5-Bróm-2-etyl-lH-benzimidazol-l~yl)fenyl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 z 2-[4-(5-bróm-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etylpropionátu (zo stupňa 3). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,90 (1H, s), 7,45 (2H, d, J=8,lHz), 7,26-7,30 (3H, m), 6,96 (1H, d, J=8,4 Hz), 3,98 (2H, m), 3,00 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 5. 2-[4-(2-Etyl-5-fenyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etanol
K roztoku 2-[4-(5-bróm-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etanolu (zo stupňa 4,116 mg, 0,57 mmol) v 1,2-dimetoxyetánu (DME, 6 ml) sa pridá PhB(OH)2 (141 mg, 1,16 mmol), K2CO3 (240 mg, 1,75 mmol) a Pd(PPh3)4 (67 mg, 0,06 mmol). Vzniknutá zmes sa 11 hodín mieša pri 95°C a potom zriedi vodou. Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (4 x 10 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Hnedý olejovitý zvyšok sa prečistí preparatívnou chromatografiou na SiO2 pri použití zmesi hexánu a etylacetátu (1:5). Získa sa 52 mg (27 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise. MS (EI) m/z 342 (M+). XH-NMR (CDCI3) δ : 8,00 (1H, d, J=l,6 Hz), 7,65 (2H, dd, J=l,6, 8,4 Hz), 7,42-7,48 (5H, m), 7,32-7,35 (3H, m), 7,15 (2H,.d, J=8,4 Hz), 4,00 (2H, brt), 3,01 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 6. 2-[4-(2-Etyl-5-fenyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
01-762-03-Ma
430
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z 2-[4-(2-etyl-5-fenyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etanolu (zo stupňa 5). MS (ESI) m/z 540 [M+H]+, 538 [M-H]-. 1H-NMR (CDC13) δ : 8,00 (IH, s), 7,94 (2H, d, J=8,2 Hz) 7,65 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,43-7,48 (3H, m), 7,29-7,36 (7H, m), 7,15 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,39 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,70 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,43 (s, 3H), 1,35 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Príklad 358
2-{4-[2-Etyl-5-(5-pyrimidinyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[2-Etyl-5-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyjetanol
K roztoku 2-[4-(5-bróm-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]etanolu (z príkladu 357 stupňa 4, 2,5 g, 7,24 mmol) a bis (pinakoláto)dibóru (1,84 g, 7,24 mmol) v dimetylsulfoxide sa pridá KOAc (2,13 g, 21,7 mmol), 1,ľ-bis(difenylfosfino)ferocén (241 mg, 0,43 mmol) a Pd (dppf)Cl2. CH2C12 (362 mg, 0,44 mmol). Výsledná zmes sa 7 hodín mieša pri 80°C a potom zriedi vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 80 ml). Organická vrstva sa premyje vodným chloridom sodným, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Čierny olejovitý zvyšok sa prečistí chromatografiou na neutrálnom SiO2 pri použití zmesi hexánu a etylacetátu (1:4). Získa sa 1,38 g (35 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme ružovej pevnej látky. MS (EI) m/z 391 [M-H]+. XH-NMR (CDCI3) δ : 8,25 (IH, s), 7,64 (2H, dd, J=0,8, 8,1Hz), 7,45 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,08 (IH, d, J=8,lHz), 3,99 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (12H, s), 1,32 (3H, t, J=7,8 Hz) .
01-762-03-Ma
31
Stupeň 2. 2-{4-[2-Etyl-5-(5-pyrimidinyl)-lH-benzimidazol-1—yl]fenyljetanol
K roztoku 2-{4-[2-etyl-5-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl·}etanolu (zo stupňa 1, 100 mg, 0,26 mmol) a 5-brómpyrimidínu (45 mg, 0,28 mmol) v 1,2-dimetoxyetáne (3,5 ml) sa pridá nasýtený vodný hydrogenuhličitan sodný (1,2 ml) a tetrakis(trifenylfosfin)paládium(O) (60 mg, 0,05 mmol). Výsledná zmes sa 17 hodín mieša pri 70°C a potom zriedi vodou. Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 10 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Svetlohnedý olejovitý zvyšok sa prečistí preparatívnou TLC na SÍO2 pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (10:1). Získa sa 45 mg (50 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise. MS (EI) m/z 344 (M+) . 1H-NMR (CDCI3) δ : 9,19 (IH, s), 9,00(211, s), 7,99 (IH, s), 7,49 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,31-7,42 (3H, m), 7,23 (IH, d, J=8,4 Hz), 4,00 (2H, q, J=6,lHz), 3,02 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,39 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 3. 2-{4-[2-Etyl-5-(5-pyrimidinyl)-lH-benzimidazol-1—yl]fenyl]etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z 2-{4-[2-etyl-5-(5-pyrimidinyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl)etanolu (zo stupňa 2). MS (ESI) m/z 542 [M+H]+, 540 [M-H]'. XH-NMR (CDCI3) δ : 9,20 (IH, s), 8,97 (2H, s), 7,30-7,42 (4H, m), 7,24 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,14 (2H, d, J=8,2 Hz), 4,41 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,lHz), 2,89 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,43 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,4 Hz).
Príklad 359
2-{4 - [2-Ety1-5-(4-pyridinyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
01-762-03-Ma
432
Stupeň 1. 2-{4-[2-Etyl-5-(4-pyridinyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 358 z hydrochloridu 4-brómpyrimidínu (zo stupňa 2). MS (El) m/z 343 (M) + . 1H-NMR (CDC13) δ : 8,66 (2H, d, J=6,lHz), 8,07 (1H, d, J=l,2 Hz), 7,57 (2H, d, J=6, 1 Hz), 7,45-7,52 (3H, m), 7,34 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,20 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,00 (2H, br.s), 3,03 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,39 (3H, t, J=7,4 Hz).
Stupeň 2. 2-{4-[2-Etyl-5-(4-pyridinyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyljetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z 2-{4-[2-etyl-5-(4-pyridinyl)-lH-benzimídazol-l-yl]fenylJetanolu (zo stupňa 1). MS (ESI) m/z 541
[M+Hj\ 539 [M -H]. XH-NMR (CDCI3) δ : 8,52 (2H, d, J=5,8 Hz),
8,00 (1H, s), 7,94 (2H, d, J=8,lHz), 7,48 (2H, d, J=5,8 Hz),
7,23-7,40 (5H, m) , 7,20 (2H, d, J=8,lHz), 7,00 (2H, d, J=8,2
Hz), 4,41 (2H, t, J=5, 8 Hz), 3,02 (2H, t, J=5, 8 Hz), 2,76 (2H
q, J=7,4 Hz), 2,39 (3H, s), 1,32 (3H, t, J =7,4 Hz) .
Príklad 360
2-{4-(2-Etyl-5-(3-pyridinyl)-ΙΗ-benzimidazol-1-yl]fenylJetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[2-Etyl-5-(3-pyridinyl)-IH-benzimidazol-l-yl]fenyl[etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 358 z 3-brómpyridínu. MS (El) m/z 343
(M) ' . lH-NMR (CDCI3) δ : 8,91 (1H, d, J=l, 8 Hz), 8,55-8,61 (1H,
m) , 8,00 (1H , s), 7,90- 7, 97 (1H, m) , 7,48 (2H, d, J=8,2 Hz),
7,42 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,21 (1H, d,
01-762-03-Ma
433
J=8,4 Hz), 4,00 (2H, n), 3,02 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,92 (1H, s), 1,39 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 2. 2-{4-[2-Etyl-5-(3-pyridinyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl]etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z 2-{4-[2-etyl-5-(3-pyridinyl)-IH-benzimidazol-l-yl]fenyl[etanolu (zo stupňa 1). MS (ESI) m/z 541
[M+H] +, 539 [M-H]’. NMR (CDCI3) δ : 8,76 (1H, s), 8 , 63 (1H,
m), 7 ,87-8,01 (4H, m) , 7,22-7,50 (6H, m) , 7,23-7,40 (5H, m) ,
7,16 (2H, d, J=8,2 Hz) , 7,00 (1H, d, J=8,2 Hz), 4,42 (2H,
br. s) , 3,01 (2H, bx ľ. s) , 2,74 (2H, q, J=7, 4 Hz), 2,43 (3H, s) ,
1,31 (3H, t, J=7,4 Hz)
Príklad 361
2-{4-[2-Etyl-5-(2-pyridinyl)-IH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[2-Etyl-5-(2-pyridinyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 358 z 2-brómpyridínu. MS (El) m/z 343 (M)+. ^-NMR (CDC13) δ : 8,70 (1H, dd, J=l,5, 5,3 Hz), 8,32 (1H, d, J=l,5 Hz), 8,00 (1H, dd, J=l,5, 8,4 Hz), 7,76-7,80 (2H, m), 7,48 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,16-7,23 (2H, m), 3,93-4,05 (2H, m), 3,01 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,91 (1H, s), 1,38 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 2. 2-{4-[2-Etyl-5-(2-pyridinyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyljetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z 2-{4-[2-etyl-5-(2-pyridinyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etanolu (zo stupňa 1). MS (ESI) m/z 541
01-762-03-Ma
434 [M+H]+, 539 [M-H]'. XH-NMR (CDC13) δ : 8,68 (1H, d, J=4,6 Hz), 8,31 (1H, s), 7,88-7,98 (3H, m), 7,73-7,82 (2H, m), 7,17-7,26 (5H, m), 7,07-7,17 (3H, m), 4,29 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,90 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,73 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,36 (3H, s), 1,28 (3H, t, J=7,6 Hz).
Príklad 362 — {4—[2-Etyl-5-(4-pyridinyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[2-Etyl-5-(l-metyl-lH-pyrazol-4-yl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyljetanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 1 príkladu 358 z 4-bróm-l-metyl-lH-pyrazolu (Huettel et al., Liebigs Ann. Chem., 1955, 593, 179). MS (EI) m/z 343 (M+) . :H-NMR (CDC13) δ : 7,86 (1H, s), 7,78 (1H, s),
7,46 (2H, d, J= = 8,4 Hz) , 7,28- -7,35 (3H, m), 7,09 (2H, d, J=8,2
Hz) , 3, 99 (2H, m) , 3,01 (2H, t, J=6,4 Hz), 2, 81 (2H, q, J=7,6
Hz) , 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 2. 2-{4-[2-Etyl-5-(l-metyl-lH-pyrazol-4-yl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z 2-{4-[2-etyl-5-(l-metyl-lH-pyrazol-4-yl)-lH-benzimidazol-1-]fenyl}etanolu (zo stupňa 1). MS(ESI) m/z 544 [M+H]+, 542 [M-H]'. 1H-NMR (CDC13) δ : 7,95 (1H, s), 7,92
(1H, s) ; 7,86 (4H, m) , 7,77 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,24-7,40
(7H, m) , 7,06 (21H, d, J=7,7 Hz), 4,39 (2H, t, J=6,0 Hz), 3,97
(3H, s) , 3,02 (2H, q, J=6,3 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,44
(3H. s) , 1,35 (3H, t, J=7,4 Hz).
01-762-03-Ma
435
Príklad 363
2-{4-[6-Chlór-2-[3-oxo-3-(1-pyrolidinyl)propyl]-5-(trifluórmetyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyljetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 339 z 2-( 4-{ [2-amino-5-chlór-4-(trifluórmetyl)fenyl]amino}fenyl)etylacetátu (z príkladu 339, stupňa 2) a 4-oxo-4-(1-pyrolidinyl)butánovej kyseliny (McCasland; Proskow, J. Org. Chem., 1957, 22,122.). Teplota topenia: 98 až 105°C.
IR (KBr) v: 2875, 1747, 1624, 1517, 1400, 1346, 1130, 1085 cm’
1 MS (ESI) m/z: 66 >3 (MH+), 661 ( [M-H]' ') . XH-NMR (CDC13) δ: : 8,08
d H, s), 7,92 (2H, d, J=8,2 Hz) , 7,22- -7,36 (7H, m) , 4,38 (2H,
t, J=6,6 Hz), 3,49 (2H, t, J=6, 8 Hz), 3,43 (2H, t, J=6,8 Hz) ,
2, 97-3,07 (4H, m), 2,88 (2H , m) , 2,44 (3H, s), 1,94-1,98 (2H,
m) , 1,82-1,86 (2H, m) .
Príklad 364
2—{4 —[6-Chlór-2-[3-oxo-3-(1-piperidinyl)propyl]-5-(trifluórmetyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyljetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 339 z 2-(4-( [2-amino-5-chlór-4-(trifluórmetyl)fenyl]aminojfenyl)etylacetátu (z príkladu 339, stupňa 2) a 4-OXO-4-(1-piperidinyl)butánovej kyseliny (Becker, Frederick F.; Baník, Bimal K., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 20,
2877). Teplota topenia: 210°C. IR (KBr) v: 1753, 1649, 1515, 1433, 1406, 1366, 1161, 1118, 1091 cm’1. MS (ESI) m/z: 677
(MH+) t 675 ([M -H]) . XH-NMR (CDCI3 ) δ : 8,14 (1H, s) , 7,78 (2H,
d, J= = 8, ,4 Hz), 7,47- -7,56 (4H, m), 7, 42 (2H, d, J =8,4 Hz) , 7,31
(1H, s) 4,29 (2H, t, J=6,6 Hz), 3, 37- -3,40 (4H, m) , 2, 92- -2,99
(6H, m) 1 , 2,36 (3H, s), 1,50-1,56 (4H, m), 1,35- 1,36 (2H, m) .
01-762-03-Ma
436
Príklad 365
2-{4-[6-Chlór-2-[3-(2-oxo-l-pyrolidinyl)propyl]-5-(trifluórmetyl) -lH-benzimidazol-l-yl]fenyljetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 339 z 2-(4-{[2-amino-5-chlór-4-(trifluórmetyl)fenyl]aminoJ fenyl)etylacetátu (z príkladu 339, stupňa 2) a 4(2-oxo-l-pyrolidinyl)butánovej kyseliny (Miyano, Seiji; Fujií, Shinichiro; Yamashita, Osamu; Toraishi, Naoko; Sumoto, Kunihiro, J. Heterocycl. Chem., 1982, 19, 1465). Teplota topenia: 85 až 90°C. IR (KBr) v: 1745, 1624, 1517, 1433, 1348, 1299, 1161, 1130, 1085 cm'1. MS (ESI) m/z: 663 (MH+) , 661 ([ΜΗ]). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,09 (1H, s), 7,91 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,19-7,33 (7H, m), 4,42 (2H, t, J=6,0 Hz), 3,38 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,27 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,0 Hz), 2,70-2,75 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,37-2,40 (2H, m), 1,93-2,04 (4H, m).
Príklad 366
2-{4-[6-Chlór-2- [3 - (2-oxo-1-piperidinyl)propyl]-5-(trifluórmetyl) -ΙΗ-benzimidazol-1-yl]fenyl]etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 339 z 2-(4-{[2-amino-5-chlór-4-(trifluórmetyl ) f enyl ] amino } f enyl ) etylacetátu (z príkladu 339, stupňa 2) a 4-(2-oxo-l-piperidinyl)butánovej kyseliny (Miyano, Seiji; Fujii, Shinichiro; Yamashita, Osamu; Toraishi, Naoko; Sumoto, Kunihiro, J. Heterocycl. Chem., 1982, 19, 1465). Teplota topenia: 98 až 105°C. IR (KBr) v: 1745, 1618, 1433, 1348,
1301, 1230, 1161, 1130, 1085 cm1. MS (ESI) m/z: 677 (MH+) , 675 ([M-H]'). XH-NMR (CDCI3) δ : 8,08 (1H, s), 7,89 (2H, d, J=8,0
Hz), 7,16-7,29 (7H, m), 4,40 (2H, t, J=5,9 Hz), 3,35 (2H, t,
J=7,2 Hz), 3,25-3,27 (2H, m), 2,98 (2H, t, J=5,9 Hz), 2,73
01-762-03-Ma
437 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,35-2,40 (5H, m), 1,92-1,99 (2H, m), 1,731,76 (4H, m) .
Príklad 367
N-( [(2-{4-[6-Chlór-2-(1-hydroxyetyl)-5-(trifluórmetyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyljetyl)amino]karbonyl}-4-metylbenzénsulfónamid
Stupeň 1. 1-[6-Chlór-l-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-5-(trifluórmetyl) -lH-benzimidazol-2-yl]etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 339, stupni 3 a príklade 1, stupni 5 z 4-chlór-N2-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-5-(trifluórmetyl)-1,2-benzéndiamínu a kyseliny mliečnej. 1H-NMR (CDC13) δ : 8,14 (1H, s), 7,49 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,37 (2H, d, J=8,2 Hz), 4,90-4,96(1H, m), 3,83 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,75 (1H, d, H=8,lHz), 3,22 (2H, t, J=6,8 Hz), 1,57 (3H, d, J=6,9 Hz).
Stupeň 2. N-{[(2-(4-[6-Chlór-2-(1-hydroxyetyl)-5-(trifluórmetyl )-lH-benzimidazol-l-yl]fenyljetyl)amino]karbonyl} - 4-metylbenzénsulfónamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 z l-[6-chlór-l-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl]etanolu (zo stupňa 1). Teplota topenia: 220°C. IR (KBr) v: 3348, 1706, 1533, 1519, 1434, 1344, 1328, 1126 cm“1. MS (ESI) m/z: 581 (MH+) , 579 ([ΜΗ]). XH-NMR (CDC13) δ : 8,23 (1H, s), 7,78 (2H, d, J=8,lHz), 7,32-7,50 (7H, m), 6,58 (1H, br.s), 5,66 (1H, br.s), 4,78 (1H, br.s), 3,30-3,32 (2H, m), 2,79-2,82 (2H, m), 2,34 (3H, s),
1,51 (3H, d, J=6,8 Hz) .
01-762-03-Ma
438
Príklad 368
N-{[(2-{4-[2-Acetyl-6-chlór-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl[etyl)amino]karbonyl}-4-metylbenzénsulf ónamid
Stupeň 1. 1-[6-Chlór-l-[4-(2-chlóretyl)fenyl-5-(trifluórmetyl) -lH-benzimidazol-2-yl]etanón
Roztok 1-[6-chlór-l-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-5-(trifluórmetyl) -lH-benzimidazol-2-yl] etanolu (z príkladu 367, stupňa 1, 400 mg, 1 mmol) v dichlórmetáne sa zmieša s oxidom manganičitým (2,7 g, 32 mmol). Výsledná zmes sa 24 hodín mieša pri teplote miestnosti a priamo prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci pri použití zmesi hexánu a etylacetátu (4:1) ako elučného činidla. Získa sa 350 mg (88 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej pevnej látky. 1H-NMR (CDC13) δ : 8,31 (1H, s), 7,44 (2H, d, J=8,lHz), 7,23-7,28 <3H, m), 3,82 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,21 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,80 (3H, s).
Stupeň 2. N-{[(2-{4-[2-Acetyl-6-chlór-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl[etyl)amino]karbonyl[-4-metylbenzénsul f ónamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 z 1-[6-chlór-l-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl]etanónu (zo stupňa 1) Teplota topenia: 225°C. IR (KBr) v: 3350, 1697, 1519, 1326, 1294, 1134, 1083 cm-1. MS (ESI) m/z: 579 (MH+) , 577 ([M-H]). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,31 (1H, s), 7,74 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,217,39 (7H, m), 6,70 (1H, br.s), 3,55-3,62 (2H, m), 2,94 <2H, t, J=7,2 Hz), 2,81 (3H, s), 2,40 (3H, s).
01-762-03-Ma
439
Príklad 369
N-{[(2-{4-[6-Chlór-2-(1-hydroxy-1-metyletyl)-5-(trifluórmetyl) -IH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etyl)amino]karbonyl} - 4 -metylbenzénsulfónamid
Stupeň 1. 2-[6-Chlór-l-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-5-(trifluórmetyl) -lH-benzimidazol-2-yl]-2-propanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 339, stupni 3 a príkladu 1, stupni 5 z 2-hydroxyizomaslovej kyseliny a 4-chlór-N2-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-5-(trifluórmetyl)-1,2-benzéndiamínu. 1H-NMR (CDC13) δ : 8,13 (1H, s), 7,46 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,2 Hz) 7,00 (1H, s). 3,84 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,38 (1H, s), 3,22 (2H, f, J=7,00 Hz), 1,53 (6H, s).
Stupeň 2. N-{[(2-{4-[6-Chlór-2-(1-hydroxy-l-metyletyl)-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-Ι- yl]fenyl}etyl)amino]karbonyl}-4-metylbenzénsulfónamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 z 2-[6-chlór-l-[4-(2-chlóretyl)fenyl]-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-2-propanolu (zo stupňa 1) . XH-NMR (CDC13) δ : 8,13 (1H, s), 7,73 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,30-7,39 (6H, m), 6,99 (1H, s), 6,68 (1H, br.s), 3,55-3,66 (2H, m), 2,95 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,42 (3H, s), 1,13 (6H, d, J=6,2 Hz).
Príklad 370 p-Toluénsulfonát N-{ [ (2-{4-[6-chlór-2-(1-hydroxy-l-metyletyl) -5- (trifluórmetyl)-IH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etyl)amino]karbonyl}-4-metylbenzénsulfónamidu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 231 z N-{[(2-{4-[6-chlór-2-(1-hydroxy-l-metyl01-762-03-Ma
440 etyl)-5-(trifluórmetyl)-IH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etyl)amino]karbonyl}-4-metylbenzénsulfónamidu (z príkladu 369). Teplota topenia: 146 až 150°C. IR (KBr) v: 1685, 1515, 1448, 1340, 1124, 1089, 1010 cm'1.
Príklad 371
N-{1-[6-Chlór-1-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]aminokarbo-nyl)amino]etyl}fenyl)-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl]etyl}acetamid
Stupeň 1. 1,1-Dimetyletyl-l-[6-chlór-l-[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl]etylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 339, scupni 3 a v príklade 1, stupni 5zN-(terc-butoxykarbonyl)alanínu a 2-(4-{ [2-amino-5-chlór-4-(trifluormetyl)fenyl]amino}fenyl)etylacetátu (z príkladu 339, stupňa 2). MS (El) m/z: 483 (M+) 1H-NMR (CDC13) Ô : 8,12 (1H, s), 7,50 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,35-7,37 (2H, m), 7,24 (1H, s), 5,46 (1H, br.s), 4,92-4,98 (1H, m), 3,95-4,02 (2H, m), 3,00 (2H, t, J=6,5 Hz), 1,43 (3H, s), 1,40 (9H, s).
Stupeň 2. 1,1-Dimetyietyl-l-[6-chlór-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl )sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyljfenyl)-5-(trifluórmetyl) -lH-benzimidazol-2-yl]etylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 z 1,1-dimetyletyl-l-[6-chlór-l-[4-(2-hydroxyetyl) fenyl]-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl]etyl-
karbamátu (zo stupňa 1) . 1H-NMR (CDC13 ) δ : 8,13 (1H, s), 7, 79
(2H, d, J=8,2 Hz), 7,15-7,35 (7H, m), 6, 50 (1H, br. s) ) , 5,55
(1H, d, J=8,6 Hz), 4,88-4,93 (1H, m), 3,46- 3,52 (2H, m) , 2, 87·
2,96 (2H m), 2,41 (3H, s), 1,40 (12H, s) .
01-762-03-Ma
441
Stupeň 3. N-{[(2-{4-[2-(1-Aminoetyl)-6-chlór -5-(trifluórmetyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl]etyl)amino]karbonyl}-4-metylbenzénsulfónamid
Roztok 1,1-dimetylety1-1-[6-chlór-l-(4-(2-[({[(4—metylfenyl)sulfonyl]amino]karbonyl)amino]etyl}fenyl)-5-(trifluórmetyl) -lH-benzimidazol-2-yl]etylkarbamátu (zo stupňa 2, 190 mg, 0,28 mmol) v dichlórmetáne sa zmieša s trifluóroctovou kyselinou (1 ml). Vzniknutá zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom sa k nej pridá voda (10 ml). Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (20 ml). Organická vrstva sa premyje vodným chloridom sodným (10 ml), vysuší síranom sodným a odstráni sa z nej rozpúšťadlo. Surový produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (10:1/5:1) ako elučného činidla. Získa sa 160 mg (99 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej pevnej látky. MS (ESI) m/z: 580 (MH+) , 578 ([M-H]’).
Stupeň 4. N-{1-[6-Chlór-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl]etyl}acetamid
Zmes N-{[(2—{4—[2—(1-aminoetyl)-6-chlór-5-(trifluórmetyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyljetyl)amino]karbonyl}-4-metylbenzénsulfónamidu (zo stupňa 3, 100 mg, 0,17 mmol) v dichlórmetáne (12 ml) sa zmieša s acetylchloridom (0,01 ml, 0,18 mmol). Výsledná zmes sa 5 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom sa k nej pridá voda (10 ml). Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (20 ml). Organická vrstva sa premyje vodným chloridom sodným (10 ml), vysuší síranom sodným a odstráni sa z nej rozpúšťadlo. Surový produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (10:1) ako elučného činidla. Získa sa 59 mg (53 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej pevnej látky. MS (ESI) m/z: 622 (MH+) , 620 ([M-H]'). XH-NMR (CDC13) δ
01-762-03-Ma
442
8,14 (IH, s), 7,80 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,25-7,40 (7H, m), 7,00 (IH, br.s), 6,03 (IH, br.s), 5,15-5,20 (IH, m), 3,43-3,68 (2H m), 2,88-2,98 (2H, m), 2,39 (3H, s), 1,96 (3H, s), 1,51 (3H, d, J=6,9 Hz).
Príklad 372
Mono-p-toluénsulfonát N-{1-[6-chlór-l-(4 — {2 —[({[(4-metylfenyl) sulfonyl]amino]karbonyl)amino]etyljfenyl)-5-(trifluórmetyl) -lH-benzimidazol-2-yl]etyl)acetamidu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 231 z N-(1-[6-chlór-l-(4-{2-[({[(4-metylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-5-(trifluórmetyl) -lH-benzimidazol-2-yl]etyl}acetamidu (z príkladu 371). Teplota topenia: 135 až !42°C. IR (KBr) v: 3267, 1676, 1517, 1456, 1236, 1163, 1122, 1010 cm-1.
Príklad 373
2-{4-[2-Etyl-5-(fenylkarbonyl])-IH-benzimidazol-l-yl]fenyljetyl- (4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. (3-Amino-4-{[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]amino}fenyl)(fenyl)metanón
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 78 z (4-chlór-3-nitrofenyl) (fenyl}metanónu. 1H-NMR (CDC13) δ : 7,77 (2H, d, J=6,9 Hz), 7,42-7,55 (3H, m), 7,36 (IH, s), 7,14-7,25 (4H, m), 6,97 (2H, d, J=8,5 Hz), 5,64 (IH, s), 3,83-3,89 (2H, m), 3,64 (2H, br.s), 2,84 (2H, t, J=6,6 Hz), 1,47 (IH, br.s).
Stupeň 2. (2-Etyl-l-[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-yl)(fenyl)metanón
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 z (3-amino-4-{[4-(2-hydroxyetyl)fenyl] 01-762-03-Ma
443 aminojfenyl)(fenyl)metanónu (zo stupňa 1). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,21 (IH, s), 7,80-7,84 (3H, m), 7,44-7,57 (5H, m), 7,27-7,34 (2H, m), 7,18 (IH, d, J=8,4 Hz), 3,98-4,03 (2H, m), 3,02 (2H, t, =6,3 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,89 (IH, t, J=5,4 Hz), 1,37 (3H, t, J=7, 6 Hz).
Stupeň 3. 2-{4-[2-Etyl-5-(fenylkarbonyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyljetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z (2-etyl-l-[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-ylJ(fenyl)metanónu (zo stupňa 2). MS (ESI) m/z: 568 (MH+) , 566 ([M-H]’). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,21 (IH, s), 7,92 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,79-7,84 (3H, m), 7,44-7,58 (3H, m), 7,23-7,36 (6H, m), 7,15 (IH, d, J=8,6 Hz), 4,37 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,42 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
Príklad 374
Mono-p-toluénsulfonát 2-{4-[2-etyl-5-(fenylkarbonyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenylJetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamátu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 231 z 2—{4—[2-etyl-5-(fenylkarbonyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenylJ etyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamátu (z príkladu 373). Teplota topenia: 102 až 107°C. IR (KBr) v:
1747, 1654, 1517, 1448, 1033, 1008 cm1.
Príklad 375
N-{[(2-{4—[2-Etyl-5-(fenylkarbonyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyljetyl)amino]karbonyl]-4-metylbenzénsulfónamid
Stupeň 1. N-{[(2-{4-[2-Etyl-5-(fenylkarbonyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyljetyl)amino]karbonylJ-4-metylbenzénsulfónamid
01-762-03-Ma
4 4
Zlúčenina uvedená y nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 78 z {2-etyl-l-[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-yl}(fenyl)metanónu (z príkladu 373, stupňa 2). MS (ESI) m/z: 567 (MH+) , 565 ([M-H]-) ^-NMR (CDC13) δ : 8,20
(IH, s) , 7,72-7, 83 i (5H, m), 7,28- -7,60 (9H, m), 7,15 (IH, d,
J=8, 6 Hz) , 6,74 (IH, br.s), 3,59 (2H, m), 2,94 (2H, t,
J=7, 1Hz) , 2,82 (2H, q, J=7, 4 Hz) 2,39 (3H, s), 1,35 (3H, t,
J=7, 4 Hz)
Pri kla d 3 7 6
Mono-p-toluénsulfonát N-{[(2-{4- [2-etyl-5-(fenylkarbonyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyljetyl)amino]karbonylJ-4-metylbenzénsulfónamidu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 231 z N-{[(2-{4-[2-etyl-5-(fenylkarbonyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyljetyl)amino]karbonylJ-4-metylbenzénsulfónamidu (z príkladu 375). Teplota topenia: 198°C. IR (KBr) v: 1697, 1660, 1596, 1519, 1446, 1319, 1035 cm-1.
Príklad 377
2—{4—[2—[1—(Acetylamino)-1-metyletylJ-6-chlór-5-(trifluórmetyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyljetyl-(4-metylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[6-Chlór-2-(1-chlór-l-metyletyl)-5-(trifluórmetyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenylJetylacetát
K roztoku 2-{4-[6-chlór-2-(1-hydroxy-l-metyletyl)-5-(trifluórmetyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}etylacetát (300 mg, 0,68 mmol) v dichlórmetáne (15 ml) sa pridá tionylchlorid (0,07 ml, 1,02 mmol). Reakčná zmes sa cez noc zahrieva k spätnému toku a potom naleje do vody (10 ml). Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (30 ml). Organická vrstva sa premyje vodným chloridom sodným (10 ml), vysuší síranom sodným a
01-762-03-Ma
445 odstráni sa z nej rozpúšťadlo. Získa sa 273 mg (87 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej amorfnej látky. MS (EI) m/z: 458 (M+) .
Stupeň 2. 2-{4-[2-(1-Azido-l-metyletyl)-6-chlór-5-(trifluórmetyl) -IH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etylacetát
Zmes 2-{4-[6-chlór-2-(1-chlór-1-metyletyl)-5-(trifluórmetyl )-IH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etylacetátu (zo stupňa 1, 273 mg, 0,68 mmol), azidu sodného (88 mg, 1,36 mmol) a KI (112 mg, 0,68 mmol) v dimetylformamide (8 ml) sa 5,5 hodiny mieša pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti a potom naleje do vody (5 ml). Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (30 ml) . Organická vrstva sa premyje vodou (5 ml) a vodným chloridom sodným (10 ml), vysuší síranom sodným a odstráni sa z nej rozpúšťadlo. Surový produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci pri použití zmesi hexánu a etylacetátu
(2/1) ako elučného činidla. Získa sa 133 mg (42 %) zlúčeniny
uvedenej v nadpise vo forme žltého oleja. MS (EI) m/z: 465
(M+) . 1H-NMR (CDC13) δ : 8,17 (IH, s), 7,46 (2H, d, J=8,4 Hz),
7,35 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,02 (IH, s), 4,39 (2H, t, J=7,0 Hz),
3,09 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,08 (3H, s), 1,70 (6H, s) •
Stupeň 3. 2-{4-[2-(1-Amino-l-metyletyl)-6-chlór-5-(trifluórmetyl) -IH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etylacetát
Zmes 2-{4-[2-(1-azido-1-metyletyl)-6-chlór-5-(trifluórmetyl )-IH-benzimidazol-l-yl)fenyl}etylacetátu (zo stupňa 2, 133 mg, 0,28 mmol) a Lindlarovho katalyzátoru (13 mg) v metanole (5 ml) sa 2,5 hodiny mieša pod atmosférou vodíka pri teplote miestnosti. Zo zmesi sa filtráciou cez vrstvu Celitu odstráni katalyzátor a filtrát sa skoncentruje. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltého oleja (121 mg, 98%) . MS (EI) m/z: 439 (M+) .
01-762-03-Ma
446
Stupeň 4. 2-{4-[2-[1-(Acetylamino)-1-metyletyl]-6-chlór-5-(trifluórmetyl)-IH-benzimidazol-1-yl]fenylJetylacetát
K roztoku 2-{4-[2-(1-amino-l-metyletyl)-6-chlór-5-(trifluórmetyl )-IH-benzimidazol-l-yl]fenyl)etylacetátu (zo stupňa 3, 121 mg, 0,27 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa pridá acetylchlorid (0,02 ml, 0,3 mmol). Reakčná zmes sa 7 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom sa k nej pridá voda (5 ml). Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (30 ml). Organická vrstva sa premyje vodou (5 ml) a vodným chloridom sodným (10 ml), vysuší síranom sodným a odstráni sa z nej rozpúšťadlo. Surový produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (10:1) ako elučného činidla. Získa sa 76 mg (57 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej amorfnej látky. MS (EI) m/z: 481 (M+) . 1H-NMR (CDC13) δ
8,14 (IH, s) , 7,42 (2H, d, J=8,2 Hz) , 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz) ,
6, 91 (IH, s) , 4,38 (2H, t, J=6, 6 Hz) , 3,07 (2H, t, J=6, 6 Hz) ,
2,06 (3H, s) , 1,75 (6H, s) , 1,68 (3H, s) .
Stupeň 5. N-{1-[6-Chlór-l-[4-(2-hydroxyetyl) fenyl]-5-(trifluórmetyl ) -lH-benzimidazol-2-yl]-1-metyletyl}acetamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni 6 príkladu 1 2-{4-[2-[1-(acetylamino)-1-metyletyl] -6- chlór -5- (trifluórmetyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}etylacetátu (zo stupňa 4). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,13 (IH, s), 7,44 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,92 (IH, s), 5,95 (IH, br.s), 3,98 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,99 (2H, t, J=6,4 Hz), 1,68-1,75 (9H, m).
Stupeň 6. 2-{4-[2-[ 1-(Acetylamino)-1-metyletyl]-6-chlór-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol -1-yl]fenyl}etyl-(4-metylfenyl) sulfonylkarbamát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 z N-{1-[6-chlór-l-[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]01-762-03-Ma
447
-5-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-1-metyletyl)acet-
amidu (zo stupňa 5) . MS (ESI) m/z: 637 (MH+) , 635 ( [M-H] ') ·
^-nm: R (CD3OD) δ : 8,04 (1H, : 3), 7,83 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,45
(2H, d, J=8,4 Hz) , 7,34 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,5
Hz) , 6,93 (1H, s) , 4,32 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,4
Hz) , 2,37 (3H, s) , 1,75 (6H, s), 1,53 (3H, s).
P 1 r í k 1 a d 3 7 8
p-Toluénsulfonát 2—{4—[2—[1—(acetylamino)-1-metyletyl]-6-chlór-5-(trifluórmetyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}etyl-(4 -metylfenyl)sulfonylkarbamátu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 231 z N-{[(2-{4-[6-chlór-2-[1-(metyloxy)etyl] -5-(trifluórmetyl)-ΙΗ-benzimidazol -1-yl]fenyl]etyl)amino]karbonyl}-4-metylbenzénsulfónamidu (z príkladu 377) . IR (KBr) v: 1751, 1508, 1450, 1340, 1161, 1122 cm’1.
Príklad 379
6-Chlór-2-etyl-l- (4-(2-[metyl({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Stupeň 1. 2-{4-[5-(Aminokarbonyl)-6-chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etylmetánsulfonát
Zmes 6-chlór-2-etyl-l-[4-(2-hydroxyetyl)fenyl]-1H-benzimidazol-5-karboxamidu (z príkladu 111, stupňa 4, 500 mg, 1,45 mmol), trietylamínu (293 mg, 2,90 mmol) a metánsulfonylchloridu (322 mg, 2,9 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa 6 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom naleje do vody. Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (50 ml). Organická vrstva sa premyje vodným chloridom sodným (50 ml), vysuší síranom sodným a odstráni sa z nej rozpúšťadlo. Surový produkt sa prečistí TLC pri použití zmesi hexánu a etylacetátu (1:1) ako elučného činidla. Získa sa 304 mg (50 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise
01-762-03-Ma
448
vo forme bielej pevnej látky. MS (ESI ) m/z : 422 ( [M+H] +) .
XH-NMR (CDC13) δ : 7,54 (1H, s), 7,44 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29
(2H, d, J=8,3 Hz), 7,13 (1H, s), 3,82 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,19
(2H, t, J=7,0 Hz), 2,82 (6H, s), 2,75 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,35
(3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 2. 6-Chlór-2-etyl-l-{4-[2-(metylamino)etyl]fenyl}-1H-benzimidazol-5-karboxamid
Zmes 2—{4—[5—(aminokarbonyl)-6-chlór-2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}etylmetánsulfonátu (zo stupňa 1, 304 mg, 0,72 mmol), roztoku metylamínu (40% v metanole, 10 ml) a vody (5 ml) sa v utvorenej skúmavke cez noc zahrieva na 100°C a potom rozdelí medzi dichlórmetán (30 ml) a vodu (30 ml). Organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (50 ml). Spojené organické fázy sa premyjú vodným chloridom sodným (50 ml), vysušia síranom sodným a odstráni sa z nich rozpúšťadlo. Surový produkt sa prečistí TLC pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu (10:1) ako elučného činidla. Získa sa 154 mg (60 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme
žltej pevnej látky. XH- NMR (CDCI3 ) δ : 7,54 (1H, s) , 7,43 (2H,
d, J=8,2 Hz) , 7,29 (2H, d. J=8,2 Hz) , 7,12 (1H, s) , 3,62 (2H,
t, J=7,0 Hz) , 3,01 (2H, t, J=7,0 Hz) , 2,82 (6H, s) , 2,75 (2H,
q. J=7,6 Hz) , 1,34 (2H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 3. 6-Chlór-2-etyl-l-(4-{2-[metyl({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Reakcia sa uskutočňuje spôsobom opísaným v stupni 10 príkladu 1 pri použití 6-chlór-2-etyl-l-{4-[2-(metylamino}etyl]fenyl}-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (zo stupňa 2). MS (ESI) m/z: 554 (ΜΗ'1’) , 552 ([M-H]'). XH-NMR (CDC13) δ : 8,09 (1H, s), 7,97-7,94 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,40-7,31 (4H, m), 7,16-7,13 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,07 (1H, s), 6,36 (1H, br), 3,52 (2H, br),
01-762-03-Ma
449
2,98 (2H, br), 2,93 (3H, s), 2,78-2,69 (2H, d, J=7,6 Hz), 2,42 (3H, s), 1,34-1,28 (3fi, t, J=7,6 Hz).
Príklad 380
Sodná sol 6-chlór-2-etyl-l-(4-{2-[metyl({[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino)karbonyl)amino]etyljfenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamidu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 2 z 6-chlór-2-etyl-l-(4-{2-[metyl({[(4-metylfenyl )sulfonyl]amino}karbonyl)amino]etyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (z príkladu 379). MS (ESI) m/z: 554 (MH+) , 552 ( [M-H]') .
Skríningové metódy
Predmetom vynálezu sú tiež skríningové stanovenia slúžiace na identifikáciu inhibítorov EP4, ktoré inhibujú aktivitu EP4 in vivo.
Najskôr sa identifikujú činidlá, ktoré selektívne inhibujú aktivitu EP4 alebo selektívne viažu EP4 oproti aktivite EPI,
EP2 a EP3, čo sa stanoví funkčnými skúškami a/alebo selektívnymi väzbovými skúškami. Túto identifikáciu je možné stručne opísať takto: získajú sa bunky, ktoré prevážne exprimujú iba jednu izoformu receptoru EP. Napríklad je možné metódami génového inžinierstva modifikovať štyri kmene hostiteľských buniek (napríklad bunky HEK-293), aby exprimovali jeden z receptorov EP: EPI, EP2, EP3 a EP4. Také bunky je možné v prítomnosti alebo v neprítomnosti skúšaných činidiel použiť pri funkčných skúškach alebo väzbových skúškach týkajúcich sa receptorov EP, ktoré sú v tomto odbore známe (pozri napríklad Cameron et al., EP 1 121 939, Fabre et al., J. Clin. Invest. 107: 603 až 610, 2001, Sakuma et al., J. Bone Miner. Res. 15: 218 až 227, 2000 a Ungrin et al., Mol. Pharmacol. 59: 1446 až 1456, 2001).
01-762-03-Ma
450
Potom sa činidlá, ktoré boli identifikované ako činidlá inhibujúce aktivitu EP4 alebo selektívne viažuce EP4, podajú skúšobným zvieratám, pri ktorých bola experimentálne (napríklad injekciou kolagénu typu II, injekciou protilátky proti kolagénu typu II alebo antigénne indukovaná) indukovaná artritída. Skúšané činidlá, ktoré zmenšujú zápal kĺbu, zdurenie kĺbu, ankylózu kĺbu, znižujú interleukin (IL)—6 a/alebo sérový amyloid A (SAA) a/alebo zvyšujú hybnosť kĺbu sa identifikujú ako činidlá, ktoré inhibujú aktivitu EP4 in vivo.
Skúšané činidlá, ktoré sa používajú pri skríningových stanoveniach podía vynálezu, je možné voliť jednotlivo alebo ich získať z knižnice zlúčenín. K takým činidlám patria peptidy, molekulárne knižnice na báze D- a/alebo L-konfigurácií aminokyselín vytvorenej pri použití kombinatorickej chémie, fosfopeptidy, protilátky proti EP4, EP4 antisense nukleové kyseliny a malé organické a anorganické zlúčeniny.
Ako knižnice je možné uviesť biologické knižnice, knižnice prirodzených zlúčenín, knižnice peptoidov (knižnice molekúl, ktoré majú funkciu peptidov, ale ich hlavné reťazce sú nové, nepeptidové, ktoré sú rezistentné voči enzymatickej degradácii, ale zostávajú biologicky aktívne) (pozri napríklad Zuckermann, J. Med. Chem. 37: 2678 až 2685, 1994), priestorovo adresovatelné knižnice zachytávajúce paralelne pevnú a roztokovú fázu. Niekedy je nutné použiť syntetické knižnicové metódy, vrátane dekonvolučnej metódy one-bead one-compound a metódy pri použití afinitnej chromatografickej selekcie.
Príklady metód syntézy molekulárnych knižníc je možné napríklad nájsť v publikáciách DeWitt et al., Proc. Natl.
Acad. Sic. 90: 6909, 1993; Erd et al., Proc. Natl. Acad. Sic.
91: 11422, 1994; Zuckermann et al., J. Med. Chem. 37: 2678,
1994; Cho et al., Science 261, 1303, 1995; Carrell et al.,
Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 33: 2061, 1994; a Gallop et al.,
J. Med. Chem. 37: 1233, 1994.
01-762-03-Ma
451
Knižnice zlúčenín môžu byť založené na forme roztoku (napr. Houghten, Biotechniques, 13: 412 až 421, 1992), perál (Lam, Náture 354: 82 až 84, 1991), čipov (Fodor, Náture, 364: 555 až 556, 1993), baktérií alebo spór (Ladner, US patent č.
223 409), plazmidov (Cull et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89: 1865 až 1869, 1992) alebo fágov (Scott et al. , Science 249: 386 až 390, 1990; Devlin, Science 249: 404 až 406, 1990, Cwirla et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 87: 6378 až 6382, 1990; Felici, J. Mol. Biol. 222: 301 až 310, 1991; Ladner, hore uvedená citácia).
01-762-03-Ma

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použitie činidla, ktoré inhibuje aktivitu receptoru prostaglandinu EP (EP4) na výrobu liečiva na liečenie reumatoidnej artritídy u cicavcov.
  2. 2. Použitie podlá nároku 1, kde sa činidlo podáva v množstve, ktoré je dostatočné na zníženie hladiny interleukinu (IL)-6, zníženie sérového amyloidu A (SAA), potlačenie kĺbového zápalu, potlačenie kĺbovej hyperplázie, potlačenie kĺbovej ankylózy a/alebo zvýšenie mobility kĺbov.
  3. 3. Použitie podľa nároku 1, kde cicavcom je človek.
  4. 4. Použitie podľa nároku 1, kde činidlo je EP4 selektívne
  5. 5. Použitie podľa nároku 1, kde činidlom je imidazolová zlúčenina s anelovanou aryl- alebo heteroarylskupinou všeobecného vzorca I
SK460-2003A 2000-10-19 2001-10-15 EP4 receptor inhibitors to treat rheumatoid arthritis SK4602003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24182500P 2000-10-19 2000-10-19
PCT/IB2001/001942 WO2002032422A2 (en) 2000-10-19 2001-10-15 Ep4 receptor inhibitors to treat rheumatoid arthritis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK4602003A3 true SK4602003A3 (en) 2004-11-03

Family

ID=22912331

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK460-2003A SK4602003A3 (en) 2000-10-19 2001-10-15 EP4 receptor inhibitors to treat rheumatoid arthritis
SK443-2003A SK4432003A3 (en) 2000-10-19 2001-10-15 Aryl or heteroaryl fused imidazole compounds as anti-inflammatory and analgesic agents

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK443-2003A SK4432003A3 (en) 2000-10-19 2001-10-15 Aryl or heteroaryl fused imidazole compounds as anti-inflammatory and analgesic agents

Country Status (49)

Country Link
US (4) US6710054B2 (sk)
EP (3) EP1666480B1 (sk)
JP (3) JP4060182B2 (sk)
KR (2) KR100582319B1 (sk)
CN (3) CN1477960A (sk)
AP (2) AP2001002299A0 (sk)
AR (1) AR035498A1 (sk)
AT (1) ATE320428T1 (sk)
AU (3) AU2002210796B8 (sk)
BG (2) BG107699A (sk)
BR (2) BRPI0114704B8 (sk)
CA (2) CA2426487A1 (sk)
CR (2) CR6951A (sk)
CY (1) CY1105035T1 (sk)
CZ (2) CZ2003979A3 (sk)
DE (1) DE60118020T2 (sk)
DK (1) DK1326864T3 (sk)
DO (1) DOP2001000271A (sk)
DZ (1) DZ3513A1 (sk)
EA (2) EA200300387A1 (sk)
EC (2) ECSP034563A (sk)
EE (2) EE200300188A (sk)
ES (2) ES2258554T3 (sk)
GE (1) GEP20053673B (sk)
GT (2) GT200100211A (sk)
HN (1) HN2001000224A (sk)
HR (1) HRP20030269A2 (sk)
HU (2) HUP0600593A3 (sk)
IL (2) IL155439A0 (sk)
IS (2) IS6765A (sk)
MA (2) MA26952A1 (sk)
MX (2) MXPA03003448A (sk)
NO (2) NO20031582L (sk)
NZ (1) NZ525163A (sk)
OA (2) OA12523A (sk)
PA (1) PA8531001A1 (sk)
PE (1) PE20020548A1 (sk)
PL (2) PL365781A1 (sk)
PT (1) PT1326864E (sk)
SI (1) SI1326864T1 (sk)
SK (2) SK4602003A3 (sk)
SV (1) SV2002000696A (sk)
TN (1) TNSN01145A1 (sk)
TW (2) TW200716100A (sk)
UA (1) UA74391C2 (sk)
UY (1) UY26977A1 (sk)
WO (2) WO2002032422A2 (sk)
YU (1) YU31303A (sk)
ZA (2) ZA200302722B (sk)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7544511B2 (en) * 1996-09-25 2009-06-09 Neuralstem Biopharmaceuticals Ltd. Stable neural stem cell line methods
ATE402164T1 (de) * 2001-04-26 2008-08-15 Eisai R&D Man Co Ltd Stickstoffhaltige verbindung mit kondensiertem ring und pyrazolylgruppe als substituent und medizinische zusammensetzung davon
EP1494667A1 (en) 2002-04-12 2005-01-12 Pfizer Japan Inc. Imidazole compounds as anti-inflammatory and analgesic agents
JP2005532291A (ja) 2002-04-12 2005-10-27 ファイザー株式会社 抗炎症薬および鎮痛薬としてのピラゾール化合物
CN101023946A (zh) * 2002-04-12 2007-08-29 美国辉瑞有限公司 Ep4受体配体在治疗il－6相关疾病的应用
US8293488B2 (en) 2002-12-09 2012-10-23 Neuralstem, Inc. Method for screening neurogenic agents
WO2004053071A2 (en) * 2002-12-09 2004-06-24 Judith Kelleher-Andersson Method for discovering neurogenic agents
ATE368456T1 (de) * 2002-12-20 2007-08-15 Dynogen Pharmaceuticals Inc Behandlung nicht-schmerzhafter blasenstörungen mit modulatoren von alpha-2-delta- calciumkanaluntereinheiten
JP4631702B2 (ja) * 2003-02-14 2011-02-16 和光純薬工業株式会社 イオン交換樹脂固定化白金触媒を用いたヒドロキシルアミン化合物の製造方法
CN101503393B (zh) * 2003-03-13 2015-08-19 出光兴产株式会社 含氮杂环衍生物及使用该衍生物的有机电致发光元件
US20070105931A1 (en) * 2003-08-04 2007-05-10 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and compositions for inhibiting the proliferation of prostate cancer cells
FR2860514A1 (fr) 2003-10-03 2005-04-08 Sanofi Synthelabo Derives d'arylalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1700129B1 (en) * 2003-12-23 2007-11-28 Roche Diagnostics GmbH Method of assessing rheumatoid arthritis by measuring anti-ccp and interleukin 6
BRPI0509993A (pt) * 2004-04-20 2007-10-16 Pfizer Prod Inc combinações compreendendo ligandos de alfa-2-delta
US7271271B2 (en) * 2004-06-28 2007-09-18 Amgen Sf, Llc Imidazolo-related compounds, compositions and methods for their use
ES2537004T3 (es) * 2004-11-17 2015-06-01 Neuralstem, Inc. Trasplante de células neurales humanas para el tratamiento de afecciones neurodegenerativas
CN101119973B (zh) * 2004-12-17 2011-08-03 默克弗罗斯特加拿大有限公司 作为mPGES-1抑制剂的2-(苯基或者杂环基)-1H-菲并[9,10-d]咪唑类化合物
US7442716B2 (en) * 2004-12-17 2008-10-28 Merck Frosst Canada Ltd. 2-(phenyl or heterocyclic)-1H-phenantrho[9,10-d]imidazoles as mPGES-1 inhibitors
KR100911073B1 (ko) * 2005-03-11 2009-08-06 라퀄리아 파마 인코포레이티드 이미다졸 유도체의 결정 형태
EP1963276B9 (en) * 2005-12-21 2012-09-26 Decode Genetics EHF N-linked aryl heteroaryl inhibitors of lta4h for treating inflammation
US20090192158A1 (en) * 2006-05-02 2009-07-30 Stacia Kargman Methods for Treating or Preventing Neoplasias
CL2007002994A1 (es) * 2006-10-19 2008-02-08 Wyeth Corp Compuestos derivados heterociclicos que contienen sulfamoilo, inhibidores de hsp90; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento del cancer, tal como cancer de mama, de colon y prostata, entre otros.
AU2008232265B2 (en) * 2007-03-26 2013-02-28 Merck Canada Inc. Naphthalene and quinoline sulfonylurea derivatives as EP4 receptor antagonists
DE102007037579B4 (de) 2007-08-09 2012-05-16 Emc Microcollections Gmbh Neue Benzimidazol-2-yl-alkylamine und ihre Anwendung als mikrobizide Wirkstoffe
ES2424214T3 (es) * 2007-08-27 2013-09-30 Siga Technologies, Inc. Medicamentos antivirales para el tratamiento de una infección por Arenavirus
WO2009093026A1 (en) 2008-01-22 2009-07-30 Oxagen Limited Compounds having crth2 antagonist activity
CN102224154A (zh) * 2008-09-25 2011-10-19 默克弗罗斯特加拿大有限公司 作为EP4受体拮抗剂的β-咔啉磺酰脲衍生物
WO2010087425A1 (ja) 2009-01-30 2010-08-05 国立大学法人京都大学 前立腺癌の進行抑制剤および進行抑制方法
CN102421429B (zh) 2009-04-22 2016-08-17 拉夸里亚创药株式会社 癌症治疗用选择性ep4受体拮抗物质
KR101041561B1 (ko) * 2009-12-21 2011-06-15 짚라인코리아 (주) 비행용 착용복
CA2789665C (en) * 2010-02-22 2020-06-16 Raqualia Pharma Inc. Use of ep4 receptor antagonists in the treatment of il-23 mediated diseases
US9540611B2 (en) 2010-07-28 2017-01-10 Neuralstem, Inc. Methods for treating and/or reversing neurodegenerative diseases and/or disorders
HUE031408T2 (en) 2010-09-21 2017-07-28 Eisai R&D Man Co Ltd Pharmaceutical preparation
EP2669271A4 (en) * 2011-01-25 2014-08-13 Kissei Pharmaceutical INDOLE DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL ACCEPTABLE SALT THEREOF
TW201326154A (zh) * 2011-11-28 2013-07-01 拜耳知識產權公司 作為ｅｐ２受體拮抗劑之新穎２ｈ－吲唑
UA115576C2 (uk) 2012-12-06 2017-11-27 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Похідні бензимідазолу як антагоністи ер4
US10391086B2 (en) 2013-03-19 2019-08-27 Askat Inc. Use of EP4 receptor antagonists in the treatment of cartilage disease
BR112015023663A2 (pt) * 2013-03-19 2020-10-20 Askat Inc. uso de um composto com atividade antagonística de ep4 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, uso de um composto da fórmula (i), (ii), (iii), (iv), (va) ou (vb) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, composição farmacêutica para o tratamento de doença de cartilagem, método para o tratamento de doenças de cartilagem em um indivíduo animal, incluindo um indivíduo mamífero e composto da fórmula (i), (ii),(iii), (iv), (va) ou (vb) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste
WO2014153280A1 (en) * 2013-03-22 2014-09-25 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
EP3040329B1 (en) * 2013-08-29 2018-10-10 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Aromatic compound and use thereof in the treatment of disorders associated with bone metabolism
TW201607943A (zh) 2013-12-19 2016-03-01 拜耳製藥公司 作為ｅｐ４配體之新穎苯并咪唑衍生物
CA2941008C (en) * 2014-03-06 2022-07-26 Aratana Therapeutics, Inc. Compositions of grapiprant and methods for using the same
PT3295941T (pt) 2014-03-06 2020-08-25 Aratana Therapeutics Inc Processo para preparar a forma a do grapiprant
MX2017005186A (es) 2014-10-20 2017-07-26 Neuralstem Inc Celulas madre neurales estables que comprenden un polinucleótido exógeno que codifica un factor de crecimiento y métodos de uso de las mismas.
RS62639B1 (sr) 2015-07-06 2021-12-31 Alkermes Inc Hetero-halo inhibitori histonskih deacetilaza
US10421756B2 (en) 2015-07-06 2019-09-24 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic N-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
CN105486851A (zh) * 2015-11-20 2016-04-13 中国药科大学 一种基于荧光共振能量转移技术的前列腺素受体4筛选模型
CR20180323A (es) 2015-11-20 2018-08-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de indol n-sustituídos como moduladores de los receptores de pge2
US10342785B2 (en) 2016-11-04 2019-07-09 Askat Inc. Use of EP4 receptor antagonists for the treatment of NASH-associated liver cancer
AU2018207402B2 (en) 2017-01-11 2023-09-28 Alkermes, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
WO2018162562A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Use of an ep4 antagonist for the treatment of inflammatory pain
US11446298B2 (en) 2017-05-18 2022-09-20 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pyrimidine derivatives
DK3625224T3 (da) 2017-05-18 2021-11-08 Idorsia Pharmaceuticals Ltd N-substituerede indolderivater
KR102612649B1 (ko) 2017-05-18 2023-12-11 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 Pge2 수용체 조절제로서의 벤조푸란 및 벤조티오페논 유도체
UA125123C2 (uk) 2017-05-18 2022-01-12 Ідорсія Фармасьютікалз Лтд Фенільні похідні як модулятори pge2 рецепторів
WO2018210988A1 (en) 2017-05-18 2018-11-22 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pyrimidine derivatives as pge2 receptor modulators
EP3664802B1 (en) 2017-08-07 2022-02-23 Alkermes, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
WO2019038156A1 (en) 2017-08-22 2019-02-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft USE OF AN EP4 ANTAGONIST FOR THE TREATMENT OF ARTHRITIS
RU2659169C1 (ru) * 2017-10-31 2018-06-28 Федеральное бюджетное учреждение науки "Уфимский научно-исследовательский институт медицины труда и экологии человека" Способ прогнозирования риска развития иммуноопосредованных заболеваний у работающих в условиях обсеменённости воздуха рабочей зоны условно-патогенными микроорганизмами
CA3096546A1 (en) * 2018-04-16 2019-10-24 Arrys Therapeutics, Inc. Ep4 inhibitors and use thereof
US10239885B1 (en) 2018-06-18 2019-03-26 Avista Pharma Solutions, Inc. Compound 1-[2-[4-(2-ethyl-6,8-dimethylimidazo[1,2-α]pyrazin-3-yl)phenyl]ethyl]-3-(p-tolylsulfonyl)urea as a prostaglandin EP4 receptor antagonist
WO2020014445A1 (en) * 2018-07-11 2020-01-16 Arrys Therapeutics, Inc. Ep4 inhibitors and synthesis thereof
US20210315909A1 (en) * 2018-07-11 2021-10-14 Arrys Therapeutics, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
FI3860998T3 (fi) 2018-10-05 2024-03-27 Annapurna Bio Inc Yhdisteitä ja koostumuksia apj-reseptorin aktiivisuuteen liittyvien tautitilojen hoitoon
WO2020160074A1 (en) 2019-01-30 2020-08-06 Avista Pharma Solutions, Inc. Synthetic process and novel intermediates
EP3917932A4 (en) 2019-01-30 2022-09-28 Avista Pharma Solutions, Inc. CHEMICAL COMPOUNDS
WO2021027722A1 (zh) * 2019-08-09 2021-02-18 成都先导药物开发股份有限公司 一种免疫调节剂
US11254675B2 (en) 2019-08-12 2022-02-22 Cadila Healthcare Limited Process for preparation of grapiprant
WO2021226162A1 (en) 2020-05-05 2021-11-11 Arrys Therapeutics, Inc. Ep4 antagonists and their use in the treatment of proliferative diseases
US20230390303A1 (en) 2020-11-13 2023-12-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Cancer treatment by combination of ep4 antagonist and immune checkpoint inhibitor
CN116478155A (zh) * 2022-01-17 2023-07-25 洛阳惠中兽药有限公司 一种格拉匹伦及其中间体的制备方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8804439D0 (en) * 1988-02-25 1988-03-23 Pfizer Ltd Dihydropyridines
IL94805A (en) 1989-06-28 1994-04-12 Ciba Geigy Ag Certain translocated carboxylic acids (a) Arylsulfonamide - and pyridyl - or imidazolil (), process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
GB9009469D0 (en) * 1990-04-27 1990-06-20 British Bio Technology Compounds
GB9010404D0 (en) * 1990-05-09 1990-06-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB2330307A (en) * 1998-02-07 1999-04-21 Glaxo Group Ltd EP4 Receptor antagonists as bone resorption inhibitors
WO1999047497A2 (en) * 1998-03-13 1999-09-23 Merck Frosst Canada & Co. Carboxylic acids and acylsulfonamides, compositions containing such compounds and methods of treatment
AU6427599A (en) 1998-10-15 2000-05-01 Merck & Co., Inc. Methods for stimulating bone formation
CA2346038A1 (en) * 1998-10-15 2000-04-20 Merck & Co., Inc. Methods for inhibiting bone resorption
JP2000191615A (ja) * 1998-10-20 2000-07-11 Takeda Chem Ind Ltd 芳香族アミン誘導体、その製造法および剤
JP2002543067A (ja) 1999-04-22 2002-12-17 シナプティック・ファーマスーティカル・コーポレーション 選択的なｎｐｙ（ｙ５）のアンタゴニスト
JP4598278B2 (ja) 1999-04-28 2010-12-15 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング Ｐｐａｒ受容体リガンドとしてのジアリール酸誘導体
GB0031315D0 (en) 2000-12-21 2001-02-07 Glaxo Group Ltd Indole derivatives
GB0031295D0 (en) 2000-12-21 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Naphthalene derivatives
GB0031302D0 (en) 2000-12-21 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Napthalene derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AP2001002299A0 (en) 2001-12-31
ES2524586T3 (es) 2014-12-10
AU2002210796B8 (en) 2006-08-31
IS6785A (is) 2003-04-14
AU2002210796B2 (en) 2006-08-10
WO2002032900A2 (en) 2002-04-25
HUP0600593A3 (en) 2010-03-29
SI1326864T1 (sl) 2006-10-31
PL362171A1 (en) 2004-10-18
OA12523A (en) 2006-05-30
NO20031658D0 (no) 2003-04-10
US6710054B2 (en) 2004-03-23
HN2001000224A (es) 2002-06-13
IS6765A (is) 2003-03-31
AU1079602A (en) 2002-04-29
DE60118020D1 (de) 2006-05-11
NO20031582D0 (no) 2003-04-08
CA2426457A1 (en) 2002-04-25
CN1477960A (zh) 2004-02-25
JP2004517054A (ja) 2004-06-10
NO20031582L (no) 2003-06-17
KR20030048060A (ko) 2003-06-18
AP2003002806A0 (en) 2003-06-30
BG107732A (bg) 2004-01-30
PE20020548A1 (es) 2002-06-20
YU31303A (sh) 2006-05-25
UY26977A1 (es) 2002-06-20
GT200100211AA (es) 2004-11-30
ECSP034569A (es) 2003-06-25
OA12526A (en) 2006-05-31
EP1326864A2 (en) 2003-07-16
EP1666480A1 (en) 2006-06-07
WO2002032422A2 (en) 2002-04-25
ATE320428T1 (de) 2006-04-15
SK4432003A3 (en) 2004-08-03
PT1326864E (pt) 2006-07-31
JP2004511518A (ja) 2004-04-15
CN101967146A (zh) 2011-02-09
ECSP034563A (es) 2003-06-25
BR0114758A (pt) 2003-07-01
GEP20053673B (en) 2005-11-25
MA26952A1 (fr) 2004-12-20
US20020077329A1 (en) 2002-06-20
EP1666480B1 (en) 2014-10-01
AR035498A1 (es) 2004-06-02
EP1326864B1 (en) 2006-03-15
IL155439A0 (en) 2003-11-23
UA74391C2 (uk) 2005-12-15
MXPA03003463A (es) 2003-07-14
EA005991B1 (ru) 2005-08-25
CN1476448A (zh) 2004-02-18
DK1326864T3 (da) 2006-06-19
JP4060182B2 (ja) 2008-03-12
KR100582319B1 (ko) 2006-05-22
CZ20031010A3 (cs) 2004-12-15
JP4703607B2 (ja) 2011-06-15
ZA200302722B (en) 2004-04-08
DOP2001000271A (es) 2001-11-18
CZ2003979A3 (en) 2004-05-12
KR20030084894A (ko) 2003-11-01
US7141580B2 (en) 2006-11-28
NZ525163A (en) 2005-09-30
HUP0303766A2 (hu) 2004-04-28
PL365781A1 (en) 2005-01-10
BR0114704A (pt) 2004-02-25
HUP0303766A3 (en) 2005-07-28
JP2007277255A (ja) 2007-10-25
EE200300188A (et) 2003-10-15
DE60118020T2 (de) 2006-08-24
TNSN01145A1 (fr) 2005-11-10
CA2426487A1 (en) 2002-04-25
DZ3513A1 (fr) 2002-04-25
GT200100211A (es) 2002-08-19
WO2002032422A3 (en) 2002-07-25
US20040181059A1 (en) 2004-09-16
EE200300190A (et) 2003-10-15
BG107699A (bg) 2003-12-31
CR6955A (es) 2004-02-02
EA200300391A1 (ru) 2003-10-30
ZA200302991B (en) 2004-04-16
TW200716100A (en) 2007-05-01
US20070155732A1 (en) 2007-07-05
BRPI0114704B8 (pt) 2021-05-25
HRP20030269A2 (en) 2005-02-28
TWI294424B (en) 2008-03-11
CR6951A (es) 2003-11-25
IL155438A0 (en) 2003-11-23
US7479564B2 (en) 2009-01-20
BRPI0114704B1 (pt) 2015-08-18
MA26955A1 (fr) 2004-12-20
EP1326606A2 (en) 2003-07-16
MXPA03003448A (es) 2003-07-14
AU2001294122A1 (en) 2002-04-29
ES2258554T3 (es) 2006-09-01
NO20031658L (no) 2003-06-10
CA2426457C (en) 2010-01-05
CY1105035T1 (el) 2010-03-03
CN101967146B (zh) 2015-04-08
HUP0600593A2 (en) 2006-11-28
US20020107273A1 (en) 2002-08-08
PA8531001A1 (es) 2002-10-31
WO2002032900A3 (en) 2002-08-08
SV2002000696A (es) 2002-12-02
EA200300387A1 (ru) 2003-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK4602003A3 (en) EP4 receptor inhibitors to treat rheumatoid arthritis
KR100592007B1 (ko) Ｉｌ-６ 관련 질환 치료에서의 ｅｐ４ 수용체 리간드의용도
AU2002210796A1 (en) Aryl or heteroaryl fused imidazole compounds as anti-inflammatory and analgesic agents

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application