KR20030084894A - 소염제 및 진통제로서의 아릴 또는 헤테로아릴 접합된이미다졸 화합물 - Google Patents

소염제 및 진통제로서의 아릴 또는 헤테로아릴 접합된이미다졸 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I(여기서, Y1, Y2, Y3및 Y4는 N, CH 등 중에서 독립적으로 선택되고; R1은 H, C1-8알킬 등이고; Q1은 O, N 및 S 중에서 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 선택적으로 함유한 5 내지 12원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리 등이고; A는 O, N 및 S 중에서 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 선택적으로 함유한 5 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리 등이고; B는 옥소 기로 선택적으로 치환된 C1-6알킬렌 등이고; W는 NH, O 등이고; R2는 H, C1-4알킬 등이고, Z는 O, N 및 S 중에서 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 선택적으로 함유한 5 내지 12원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리 등이고; L은 할로, C1-4알킬 등이고; m은 0, 1 또는 2이고; R3및 R4는 H 및 C1-4알킬 중에서 독립적으로 선택되고; R5는 H, C1-4알킬 등이고; Q2는 O, N 및 S 중에서 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 선택적으로 함유한 5 내지 12원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리 등임)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 이들 화합물은 동통, 열 또는 염증 등의 프로스타글란딘에 의해 매개된 의학적 질병의 치료에 유용하다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

Description

소염제 및 진통제로서의 아릴 또는 헤테로아릴 접합된 이미다졸 화합물{ARYL OR HETEROARYL FUSED IMIDAZOLE COMPOUNDS AS ANTI-INFLAMMATORY AND ANALGESIC AGENTS}
프로스타글란딘은 동통, 열 및 기타 염증과 관련된 증후의 매개체이다. 특히 프로스타글란딘 E2(PGE2)는 염증성 질병에서 검출되는 주된 에이코사노이드이다. 또한, 다양한 생리학적 및/또는 병리학적 상태, 예를 들어 통각과민, 자궁수축, 소화성 연동, 기상, 위산 분비의 억제, 혈압, 혈소판 기능, 뼈 대사, 혈관생성 등에관련되어 있다.
상이한 약리학적 특성을 나타내는 4가지 PGE2수용체 서브타입(EP1, EP2, EP3및 EP4)을 클로닝하였다. EP4서브타입 Gs-커플링된 수용체는 cAMP 생성을 자극하고, 매우 다양한 조직에 분포하여 PGE2-매개된 생물학적 사건에서 주요한 기능을 나타낸다.
WO99/47497에서는 프로스타글란딘 길항제로서 카복실산 및 아실설폰아미드 화합물을 개시하고 있다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기 식에서,
Y1, Y2, Y3및 Y4는 N, CH 및 C(L) 중에서 독립적으로 선택되고;
R1은 H, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C3-7사이클로알킬, C1-8알콕시, 할로-치환된 C1-8알콕시, C1-8알킬-S(O)m-, Q1-, 피롤리디닐, 피페리딜, 옥소피롤리디닐, 옥소피페리딜, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-8알킬)아미노, C1-4알킬-C(=O)-N(R3)- 또는 C1-4알킬-S(O)m-N(R3)-이고, 여기서 상기 C1-8알킬, C2-8알케닐 및 C2-8알키닐은 할로, C1-3알킬, 하이드록시, 옥소, C1-4알콕시-, C1-4알킬-S(O)m-, C3-7사이클로알킬-, 시아노, 인다닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 1,2-디하이드로나프틸, 피롤리디닐, 피페리딜, 옥소피롤리디닐, 옥소피페리딜, Q1-, Q1-C(=O)-, Q1-O-, Q1-S(O)m-, Q1-C1-4알킬-O-, Q1-C1-4알킬-S(O)m-, Q1-C1-4알킬-C(O)-N(R3)-, Q1-C1-4알킬-N(R3)- 또는 C1-4알킬-C(O)-N(R3)-로 선택적으로 치환되고;
Q1은 O, N 및 S 중에서 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 선택적으로 함유한 5 내지 12원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리이고, 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-4알킬)아미노, 시아노, HO-C1-4알킬, C1-4알콕시-C1-4알킬, C1-4알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-4알킬C(=O)-, HO(O=)C-, C1-4알킬-O(O=)C-, R3N(R4)C(=O)-, C1-4알킬설포닐아미노, C3-7사이클로알킬, R3C(=O)N(R4)-또는 NH2(HN=)C-로 선택적으로 치환되고;
A는 O, N 및 S 중에서 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 선택적으로 함유한 5 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리이고, 여기서 상기 5 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리는 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-4알킬)아미노, 시아노, HO-C1-4알킬, C1-4알콕시-C1-4알킬, C1-4알킬설포닐, 아미노설포닐, 아세틸, R3N(R4)C(=O)-, HO(O=)C-, C1-4알킬-O(O=)C-, C1-4알킬설포닐아미노, C3-7사이클로알킬, R3C(=O)N(R4)- 및 NH2(HN=)C- 중에서 선택된 3개 이하의 치환기로 선택적으로 치환되고;
B는 옥소 기 또는 C1-3알킬로 선택적으로 치환된 할로-치환된 C1-6알킬렌, C3-7사이클로알킬렌, C2-6알케닐렌, C2-6알키닐렌, -O-C1-5알킬렌, C1-2알킬렌-O-C1-2알킬렌 또는 C1-6알킬렌이고;
W는 NH, N-C1-4알킬, O, S, N-OR5또는 공유 결합이고;
R2는 H, C1-4알킬, OH 또는 C1-4알콕시이고;
Z는 O, N 및 S 중에서 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 선택적으로 함유한 5 내지12원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리이고, 여기서 상기 5 내지 12원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리는 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-4알킬)아미노, 시아노, HO-C1-4알킬, C1-4알콕시-C1-4알킬, C1-4알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-4알킬-C(O=)-, R3C(=O)N(R4)-, HO(O=)C-, C1-4알킬-O(O=)C-, C1-4알킬설포닐아미노, C3-7사이클로알킬, NH2(HN=)C-, Q2-S(O)m-, Q2-O-, Q2-N(R3)- 또는 Q2-로 선택적으로 치환되고;
L은 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-4알킬)아미노, 시아노, HO-C1-4알킬, C1-4알콕시-C1-4알킬, C1-4알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-4알킬-C(=O)-, HO(O=)C-, C1-4알킬-O(O=)C-, C1-4알킬설포닐아미노, C3-7사이클로알킬, R3C(=O)N(R4)-, NH2(HN=)C-, R3N(R4)C(=O)-, R3N(R4)S(O)m-, Q2-, Q2-C(=O)-, Q2-O-, Q2-C1-4알킬-O-이거나, 2개의 인접한 L 기는 선택적으로는 함께 결합하여 1 또는 2개의 (비인접) 탄소 원자가 산소 원자로 선택적으로 치환된 3 또는 4원의 알킬렌 쇄를 형성하고;
m은 0, 1 또는 2이고;
R3및 R4는 H 및 C1-4알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
R5는 H, C1-4알킬, C1-4알킬-(O=)C- 또는 C1-4알킬-O-(O=)C-이고;
Q2는 O, N 및 S 중에서 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 선택적으로 함유한 5 내지 12원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리 또는 5 내지 12원 트리사이클릭 고리이고, 여기서 상기 5 내지 12원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리는 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-4알킬)아미노, 시아노, HO-C1-4알킬, C1-4알콕시-C1-4알킬, C1-4알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-4알킬-(O=)C-, R3(R4)C(=O)N-, HO(O=)C-, C1-4알킬-O(O=)C-, C1-4알킬설포닐아미노, C3-7사이클로알킬, C1-4알킬-C(=O)NH- 또는 NH2(HN=)C-로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 아릴 또는 헤테로아릴 접합된 이미다졸 화합물은 프로스타글란딘에 대한 길항 작용을 갖고, 치료제로서, 특히 포유동물, 특히 인간에서의 동통, 열 또는 류마티스열, 인플루엔자 또는 그밖의 바이러스성 감염과 관련된 염증, 보통 감기, 요통, 경부통, 골격통, 산후통, 월경불순, 두통, 편두통, 치통, 염좌와 좌상, 근염, 신경통, 근통, 활막염, 관절염(류마토이드 관절염, 퇴행성 관절 질환(골관절염), 통풍 및 강직성 척추염을 포함함), 점액낭염, 화상(방사선 손상 및 부식성 화학 손상을 포함함), 일광화상, 외과수술과 치과용 시술 또는 골절 후의 동통, 면역 및 자가면역 질환(예: 전신성 홍반성 루푸스); AIDS(후천성 면역 결핍 증후군), 위소장 암(예: 결장암); 세포의 신생물성 변환 또는 전이성 종양 성장; 당뇨 망막 병증, 종양 혈관 형성; 월경불순, 조산, 알레르기성 비염, 아토피 피부염, 친식 또는 호산구 관련 질병과 관련된 프로스타노이드-유도 평활근 수축, 과면역글로불린혈증, 캐슬만병(Castleman's disease), 골수종; 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 수면 장애, 내분비 장애; 녹내장; 골 손실; 골다공증; 골 형성의 촉진; 파제트병(Paget's disease); 소화성 궤양, 위염, 국소성 장염, 궤양성 대장염, 게실염 또는 그밖의 위장관 병변에서의 세포보호(cytoprotection); 위장관 출혈 및 환자가 받고 있는 화학요법; 저프로트롬빈 혈증, 헤모필리아(haemophilia) 및 그밖의 출혈 문제 중에서 선택된 응고 장애; 신장 질환; 혈전증; 폐색성 혈관 질환; 예비수술(presurgery); 및 항응고 등으로 이루어진 군중에서 선택된 질병 또는 장애의 치료에 유용하다.
본 발명은 인간을 비롯한 포유동물에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 프로스타글란딘에 의해 매개된 질병 또는 장애의 치료를 위한 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 아릴 또는 헤테로아릴 접합된 이미다졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 동통, 열 또는 류마티스열, 인플루엔자 또는 그밖의 바이러스성 감염과 관련된 염증, 보통 감기, 요통, 경부통, 골격통, 산후통, 월경불순, 두통, 편두통, 치통, 염좌와 좌상, 근염, 신경통, 근통, 활막염, 관절염(류마토이드 관절염, 퇴행성 관절 질환(골관절염), 통풍 및 강직성 척추염을 포함함), 점액낭염, 화상(방사선 손상 및 부식성 화학 손상을 포함함), 일광화상, 외과수술과 치과용 시술 또는 골절 후의 동통, 면역 및 자가면역 질환(예: 전신성 홍반성 루푸스); AIDS(후천성 면역 결핍 증후군), 위소장 암(예: 결장암); 세포의 신생물성 변환 또는 전이성 종양 성장; 당뇨 망막 병증, 종양 혈관 형성; 월경불순, 조산, 알레르기성 비염, 아토피 피부염, 친식 또는 호산구 관련 질병과 관련된 프로스타노이드-유도 평활근 수축, 과면역글로불린혈증, 캐슬만병, 골수종; 알츠하이머병, 수면 장애, 내분비 장애; 녹내장; 골 손실; 골다공증; 골 형성의 촉진; 파제트병; 소화성 궤양, 위염, 국소성 장염, 궤양성 대장염, 게실염 또는 그밖의 위장관 병변에서의 세포보호; 위장관 출혈 및 환자가 받고 있는 화학요법; 저프로트롬빈 혈증, 헤모필리아 및 그밖의 출혈 문제 중에서 선택된 응고 장애; 신장 질환; 혈전증; 폐색성 혈관 질환; 예비수술; 및 항응고 등으로 이루어진 군중에서 선택된 질병 또는 장애의 치료를 위한 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 인간을 비롯한 포유동물에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 프로스타글란딘에 의해 매개된 질병 또는 장애의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 포유동물 대상에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서의 동통, 열 또는 류마티스열, 인플루엔자 또는 그밖의 바이러스성 감염과 관련된 염증, 보통 감기, 요통, 경부통, 골격통, 산후통, 월경불순, 두통, 편두통, 치통, 염좌와 좌상, 근염, 신경통, 근통, 활막염, 관절염(류마토이드 관절염, 퇴행성 관절 질환(골관절염), 통풍 및 강직성 척추염을 포함함), 점액낭염, 화상(방사선 손상 및 부식성 화학 손상을 포함함), 일광화상, 외과수술과 치과용 시술 또는 골절 후의 동통, 면역 및 자가면역 질환(예: 전신성 홍반성 루푸스); AIDS(후천성 면역 결핍 증후군), 위소장 암(예: 결장암); 세포의 신생물성 변환 또는 전이성 종양 성장; 당뇨 망막 병증, 종양 혈관 형성; 월경불순, 조산, 알레르기성 비염, 아토피 피부염, 친식 또는 호산구 관련 질병과 관련된 프로스타노이드-유도 평활근 수축, 과면역글로불린혈증, 캐슬만병, 골수종; 알츠하이머병, 수면 장애, 내분비 장애; 녹내장; 골 손실; 골다공증; 골 형성의 촉진; 파제트병; 소화성 궤양, 위염, 국소성 장염, 궤양성 대장염, 게실염 또는 그밖의 위장관 병변에서의 세포보호; 위장관 출혈 및 환자가 받고 있는 화학요법; 저프로트롬빈 혈증, 헤모필리아 및 그밖의 출혈 문제 중에서 선택된 응고 장애; 신장 질환; 혈전증; 폐색성 혈관 질환; 예비수술; 및 항응고 등의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 약학적으로 허용가능한 담체, 및 선택적으로 하나 이상의 다른 약리학적 활성 성분을 포함하는 약학 제제를 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 약학적으로 허용가능한 담체, 및 선택적으로 COX-2 선택성, COX-1 선택성 또는 비선택성 NSAID(비스테로이드성 소염제), 아편양제제, 항경련제, 항우울제, 국소마취제, 질환-조절 항류마토이드 약물 또는스테로이드 중에서 선택된 하나 이상의 다른 약리학적 활성 성분을 포함하는 약학 제제를 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 제공한다.
상기 식에서,
Y1, Y2, Y3및 Y4는 N, CH 및 C(L) 중에서 독립적으로 선택되고;
R1은 H, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C3-7사이클로알킬, C1-8알콕시, 할로-치환된 C1-8알콕시, C1-8알킬-S(O)m-, Q1-, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-8알킬)아미노, C1-4알킬-C(=O)-N(R3)- 또는 C1-4알킬-S(O)m-N(R3)-이고, 여기서 상기 C1-8알킬, C2-8알케닐 및 C2-8알키닐은 할로, C1-3알킬, C1-4알콕시-, C1-4알킬-S(O)m-, C3-7사이클로알킬-, 시아노, 인다닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 1,2-디하이드로나프틸, Q1-, Q1-C(=O)-, Q1-O-, Q1-S(O)m-, Q1-C1-4알킬-O-, Q1-C1-4알킬-S(O)m-, Q1-C1-4알킬-C(O)-N(R3)- 또는 Q1-C1-4알킬-N(R3)-로 선택적으로 치환되고;
Q1은 O, N 및 S 중에서 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 선택적으로 함유한 5 내지 12원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리이고, 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-4알킬)아미노, 시아노, HO-C1-4알킬, C1-4알콕시-C1-4알킬, C1-4알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-4알킬C(=O)-, HO(O=)C-, C1-4알킬-O(O=)C-, R3N(R4)C(=O)-, C1-4알킬설포닐아미노, C3-7사이클로알킬, R3C(=O)N(R4)- 또는 NH2(HN=)C-로 선택적으로 치환되고;
A는 3개 이하의 치환기로 선택적으로 치환된 벤젠 고리 또는 3개 이하의 치환기로 선택적으로 치환된 피리딘 고리이고, 여기서 상기 치환기는 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-4알킬)아미노, 시아노, HO-C1-4알킬, C1-4알콕시-C1-4알킬, C1-4알킬설포닐, 아미노설포닐, 아세틸, R3N(R4)C(=O)-, HO(O=)C-, C1-4알킬-O(O=)C-, C1-4알킬설포닐아미노, C3-7사이클로알킬, R3C(=O)N(R4)- 및NH2(HN=)C-로 선택적으로 치환되고;
B는 C1-3알킬로 선택적으로 치환된 C2-6알킬렌, C3-7사이클로알킬렌, C2-6알케닐렌 또는 C2-6알키닐렌이고;
W는 NH 또는 O이고;
P는 H, 보호기 또는 Q3-OC(=O)-이고;
Q3은 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 니트로, 시아노, C1-4알킬설포닐, C1-4알킬C(=O)-, HO(O=)C- 또는 C1-4알킬-O(O=)C-로 선택적으로 치환된 6 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리이고;
L은 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-4알킬)아미노, 시아노, HO-C1-4알킬, C1-4알콕시-C1-4알킬, C1-4알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-4알킬C(=O)-, HO(O=)C-, C1-4알킬-O(O=)C-, C1-4알킬설포닐아미노, C3-7사이클로알킬, R3C(=O)N(R4)-, NH2(HN=)C-, R3N(R4)C(=O)- 또는 R3N(R4)S(O)m-이거나, 2개의 인접한 L 기는 선택적으로는 함께 결합하여 1 또는 2개의 (비인접) 탄소 원자가 산소 원자로 선택적으로 치환된 3 또는 4원의 알킬렌 쇄를 형성하고;
m은 0, 1 또는 2이고;
R3및 R4는 H 및 C1-4알킬 중에서 독립적으로 선택된다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
상기 식에서,
Y1, Y2, Y3및 Y4는 N, CH 및 C(L) 중에서 독립적으로 선택되고;
R1은 H, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C3-7사이클로알킬, C1-8알콕시, 할로-치환된 C1-8알콕시, C1-8알킬-S(O)m-, Q1-, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-8알킬)아미노, C1-4알킬-C(=O)-N(R3)- 또는 C1-4알킬-S(O)m-N(R3)-이고, 여기서 상기 C1-8알킬, C2-8알케닐 및 C2-8알키닐은 할로, C1-3알킬, C1-4알콕시-, C1-4알킬-S(O)m-, C3-7사이클로알킬-, 시아노, 인다닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 1,2-디하이드로나프틸, Q1-, Q1-C(=O)-, Q1-O-, Q1-S(O)m-, Q1-C1-4알킬-O-, Q1-C1-4알킬-S(O)m-, Q1-C1-4알킬-C(O)-N(R3)- 또는 Q1-C1-4알킬-N(R3)-로 선택적으로 치환되고;
Q1은 O, N 및 S 중에서 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 선택적으로 함유한 5 내지 12원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리이고, 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-4알킬)아미노, 시아노, HO-C1-4알킬, C1-4알콕시-C1-4알킬, C1-4알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-4알킬C(=O)-, HO(O=)C-, C1-4알킬-O(O=)C-, R3N(R4)C(=O)-, C1-4알킬설포닐아미노, C3-7사이클로알킬, R3C(=O)N(R4)- 또는 NH2(HN=)C-로 선택적으로 치환되고;
A는 3개 이하의 치환기로 선택적으로 치환된 벤젠 고리 또는 3개 이하의 치환기로 선택적으로 치환된 피리딘 고리이고, 여기서 상기 치환기는 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-4알킬)아미노, 시아노, HO-C1-4알킬, C1-4알콕시-C1-4알킬, C1-4알킬설포닐, 아미노설포닐, 아세틸, R3N(R4)C(=O)-, HO(O=)C-, C1-4알킬-O(O=)C-, C1-4알킬설포닐아미노, C3-7사이클로알킬, R3C(=O)N(R4)- 및 NH2(HN=)C-로 선택적으로 치환되고;
B는 C1-3알킬로 선택적으로 치환된 C2-6알킬렌, C3-7사이클로알킬렌, C2-6알케닐렌또는 C2-6알키닐렌이고;
W는 NH 또는 O이고;
P는 H, 보호기 또는 Z-S(O)2-N(R2)-C(=O)-이고;
Z는 O, N 및 S 중에서 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 선택적으로 함유한 5 내지 12원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리이고, 여기서 상기 5 내지 12원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리는 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-4알킬)아미노, 시아노, HO-C1-4알킬, C1-4알콕시-C1-4알킬, C1-4알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-4알킬C(=O)-, R3C(=O)N(R4)-, HO(O=)C-, C1-4알킬-O(O=)C-, C1-4알킬설포닐아미노, C3-7사이클로알킬, NH2(HN=)C-, Q2-S(O)m-, Q2-O-, Q2-N(R3)- 또는 Q2-로 선택적으로 치환되고;
L은 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-4알킬)아미노, 시아노, HO-C1-4알킬, C1-4알콕시-C1-4알킬, C1-4알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-4알킬C(=O)-, HO(O=)C-, C1-4알킬-O(O=)C-, C1-4알킬설포닐아미노, C3-7사이클로알킬, R3C(=O)N(R4)-, NH2(HN=)C-, R3N(R4)C(=O)- 또는 R3N(R4)S(O)m-이거나, 2개의 인접한 L 기는 선택적으로는 함께 결합하여 1 또는 2개의 (비인접) 탄소 원자가 산소 원자로 선택적으로 치환된 3 또는 4원의 알킬렌 쇄를 형성하고;
m은 0, 1 또는 2이고;
R2, R3및 R4는 H 및 C1-4알킬 중에서 독립적으로 선택된다.
본 발명은 아릴 또는 헤테로아릴 접합된 이미다졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이들을 함유한 약학 조성물, 및 이들의 의약적 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 프로스타글란딘 E2수용체 길항제로서 활성을 갖고, 이들은 동통, 염증 및 기타 염증과 관련된 질병(예: 관절염)의 치료 또는 완화, 또는 동통, 염증성 질환 등에서 선택된 장애 또는 의학적 질병의 치료 또는 예방에 유용하다.
본원에 사용된 "알킬"이란 용어는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 네오펜틸 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 직쇄 또는 분지쇄 포화 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다.
본원에 사용된 "알케닐"이란 용어는 에테닐, 프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 하나 이상의 이중결합을 갖는 탄화수소 라디칼을 의미한다.
본원에 사용된 "알키닐"이란 용어는 에티닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 등을 포함하지만 이에 한정되지 않은 하나 이상의 삼중결합을 갖는 탄화수소 라디칼을 의미한다.
본원에 사용된 "할로"란 용어는 F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F 또는 Cl을 의미한다.
본원에 사용된 "사이클로알킬"이란 용어는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 포화 카보사이클릭 라디칼을 의미한다.
본원에 사용된 "알콕시"란 용어는 "알킬"이 상기 정의한 바와 같은 O-알킬 기를 의미한다.
본원에 사용된 "모노사이클릭 방향족 고리"란 용어는 페닐, 피라졸릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 티오페닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴,트리아졸릴, 푸라자닐 등을 포함하지만 이에 한정되지 않고 (O, N 및 S 중에서 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유한) 모노사이클릭 방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 의미한다.
본원에 사용된 "비사이클릭 방향족 고리"란 용어는 나프틸, 벤조푸라닐,이소벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 등을 포함하지만 이에 한정되지 않고 (O, N 및 S 중에서 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유한) 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 의미한다.
본원에 사용된 "알킬렌"이란 용어는 말단 탄소로부터 각각 수소 원자가 제거된 포화 탄화수소(직쇄 또는 분지쇄)(예: 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌 등)를 의미한다.
본원에 사용된 "사이클로알킬렌"이란 용어는 사이클로프로필렌, 사이클로부틸렌, 사이클로펜틸렌, 사이클로헥실렌 및 사이클로헵틸렌 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 2가 사이클로알킬 기를 의미한다.
본원에 사용된 "알케닐렌"이란 용어는 -CH=CH-, -CH=CHCH-, -CH=CHCH(CH3)- 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 하나 이상의 이중결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 이격 라디칼을 의미한다.
본원에 사용된 "알키닐렌"이란 용어는 -C≡C-, -C-C≡CCH2-, -C≡CCH(CH3)- 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 하나 이상의 삼중결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 이격 라디칼을 의미한다.
본원에 사용된 "트리사이클릭 고리"란 용어는 아다만틸, 트리사이클로[5.2.1.02,6]데칸 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 포화 카보사이클릭 라디칼을 의미한다.
본원에 사용된 "선택적으로는 함께 결합하여 1 또는 2개의 (비인접) 탄소 원자가 산소 원자로 선택적으로 치환된 3 또는 4원의 알킬렌 쇄를 형성하는 2개의 인접한 L 기"란 -O-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2CH2-, -CH2CH2-O-, -O-CH2CH2-O-, -CH2CH2CH2-O-, -O-CH2CH2CH2-, -CH2-O-CH2CH2-, -CH2CH2-O-CH2- 등을 의미하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 "아릴"이란 용어는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 비페닐 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 방향족 라디칼을 의미한다.
본원에 사용된 "보호기"란 용어는 그린(T.W. Greene) 등에 의해 편집된 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis](John Wiley & Sons, 1991)에 기술된 전형적인 하이드록시 및 아미노 보호기 중에서 선택된 하이드록시 또는 아미노 보호기를 의미한다.
본원에 사용된 "치료하는"이란 용어는, 상기 용어가 적용되는 질병 또는 장애, 또는 상기 질병 또는 장애의 하나 이상의 증상을 역전시키거나, 완화시키거나, 진행을 억제하거나, 예방하는 것을 의미한다. 본원에 사용된 "치료"란 용어는 "치료하는"이 상기 정의된 바와 같은 치료하는 행위를 말한다.
화학식 I의 화합물에서,
Y1, Y2, Y3및 Y4는 바람직하게는 N, CH 및 C(L) 중에서 독립적으로 선택되고;
L은 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 모노- 또는 디-(C1-4알킬)아미노, 할로-치환된 C1-4알콕시, 시아노, HO-C1-4알킬, C1-4알콕시-C1-4알킬, C1-4알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-4알킬C(=O)-, HO(O=)C-, C1-4알킬-O(O=)C-, C1-4알킬설포닐아미노, C3-7사이클로알킬, R3C(=O)N(R4)-, R3N(R4)C(=O)-, R3N(R4)S(O)m-, Q2-, Q2-C(=O)-, Q2-O-, Q2-C1-4알킬-O-이거나, 2개의 인접한 L 기는 선택적으로는 함께 결합하여 1 또는 2개의 (비인접) 탄소 원자가 산소 원자로 선택적으로 치환된 3 또는 4원의 알킬렌 쇄를 형성하고;
m은 0 또는 2이고;
R3및 R4는 H 및 C1-4알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
Q1은 O, N 및 S 중에서 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 선택적으로 함유한 5 내지 12원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리 또는 8 내지 12원 트리사이클릭 고리이고, 여기서 상기 5 내지 12원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리는 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 모노- 또는 디-(C1-4알킬)아미노, 시아노, HO-C1-4알킬, C1-4알콕시-C1-4알킬, C1-4알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-4알킬-(O=)C-, R3(R4)C(=O)N-, HO(O=)C-, C1-4알킬-O(O=)C-, C1-4알킬설포닐아미노, C3-7사이클로알킬 또는 C1-4알킬-C(=O)NH-로 선택적으로 치환되고;
더욱 바람직하게 Y1, Y2, Y3및 Y4는 N, CH 및 C(L) 중에서 독립적으로 선택되고;
L은 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 모노- 또는 디-(C1-4알킬)아미노, 할로-치환된 C1-4알콕시, 시아노, HO-C1-4알킬, C1-4알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-4알킬C(=O)-, HO(O=)C-, C1-4알킬-O(O=)C-, C1-4알킬설포닐아미노, C3-7사이클로알킬, R3C(=O)N(R4)-, R3N(R4)C(=O)-, R3N(R4)S(O)m-, Q2-, Q2-C(=O)-, Q2-O-, Q2-C1-4알킬-O-이거나, 2개의 인접한 L 기는 선택적으로는 함께 결합하여 1 또는 2개의 (비인접) 탄소 원자가 산소 원자로 선택적으로 치환된 3 또는 4원의 알킬렌 쇄를 형성하고;
m은 0 또는 2이고;
R3및 R4는 H 및 C1-4알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
Q2는 N 및 S 중에서 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 함유한 5 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리 또는 8 내지 12원 트리사이클릭 고리이고, 여기서 상기 5 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리는 할로로 선택적으로 치환되고, 더욱 바람직하게 Y1, Y2, Y3및 Y4는 N, CH 및 C(L) 중에서 독립적으로 선택되고;
m은 0 또는 2이고;
R3및 R4는 H 및 C1-4알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
Q2는 1개의 황 원자를 선택적으로 함유한 5 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리 또는 8 내지 12원 트리사이클릭 고리이고, 여기서 상기 5 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리는 할로로 선택적으로 치환되고, 더욱 바람직하게 Y1, Y2, Y3및 Y4는 N,CH 및 C(L) 중에서 독립적으로 선택되고;
L은 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, 시아노, HO-C1-4알킬, 아세틸, R3N(R4)C(=O)-, R3N(R4)S(O)m-, Q2-, Q2-C(=O)-, Q2-O-, Q2-C1-4알킬-O-이거나, 2개의 인접한 L 기는 함께 결합하여 메틸렌디옥시 기를 형성하고;
R3및 R4는 H 및 C1-4알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
Q2는 5 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리계이고, 더욱 바람직하게 Y1, Y2, Y3및 Y4는 N, CH 및 C(L) 중에서 독립적으로 선택되고;
L은 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 메톡시, 시아노, 아세틸, -C(=O)NH2, 트리플루오로메틸옥시, 메탄설포닐 또는 1-하이드록시-1-메틸-에틸이거나, 2개의 인접한 L 기는 함께 결합하여 메틸렌디옥시 기를 형성하고, 더욱 바람직하게 Y1, Y2, Y3및 Y4는 하기 a) 내지 t)로 이루어진 군중에서 선택되고:
[a) Y1및 Y3이 C(L)이고, Y2가 CH이고, Y4가 N이고;
b) Y1이 CH이고, Y2및 Y3이 C(L)이고, Y4가 N이고;
c) Y1, Y2및 Y3이 C(L)이고, Y4가 N이고;
d) Y1및 Y3이 C(L)이고, Y2가 N이고, Y4가 CH이고;
e) Y1이 C(L)이고, Y2, Y3및 Y4가 CH이고;
f) Y1, Y3및 Y4가 CH이고, Y2가 C(L)이고;
g) Y1, Y2및 Y3이 CH이고, Y4가 C(L)이고;
h) Y1및 Y2가 C(L)이고, Y3및 Y4가 CH이고;
i) Y1및 Y3이 C(L)이고, Y2및 Y4가 CH이고;
j) Y1및 Y4가 CH이고, Y2및 Y3이 C(L)이고;
k) Y1및 Y2가 CH이고, Y3이 C(L)이고, Y4가 N이고;
l) Y1및 Y3이 CH이고, Y2가 C(L)이고, Y4가 N이고;
m) Y1, Y2, Y3및 Y4가 CH이고;
n) Y1및 Y2가 C(L)이고, Y3이 CH이고, Y4가 N이고;
o) Y1, Y2및 Y4가 CH이고, Y3이 C(L)이고;
p) Y1및 Y2가 C(L)이고, Y3이 N이고, Y4가 CH이고;
q) Y1및 Y3이 C(L)이고, Y2및 Y4가 N이고;
r) Y1이 C(L)이고, Y2및 Y3이 CH이고, Y4가 N이고;
s) Y2가 C(L)이고, Y1및 Y3이 CH이고, Y4가 N이고;
t) Y1, Y2및 Y3이 C(L)이고, Y4가 CH임];
L은 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 메톡시, 시아노, 아세틸, -C(=O)NH2, 트리플루오로메틸옥시, 메탄설포닐 또는 1-하이드록시-1-메틸-에틸이거나, 2개의 인접한 L 기는 함께 결합하여 메틸렌디옥시 기를 형성하고, 더욱 바람직하게 Y1, Y2, Y3및 Y4는 하기 a) 내지 k)로 이루어진 군중에서 선택되고:
[a) Y1및 Y3이 C(L)이고, Y2가 CH이고, Y4가 N이고;
b) Y1이 CH이고, Y2및 Y3이 C(L)이고, Y4가 N이고;
c) Y1, Y2및 Y3이 C(L)이고, Y4가 N이고;
d) Y1및 Y3이 C(L)이고, Y2가 N이고, Y4가 CH이고;
e) Y1이 C(L)이고, Y2, Y3및 Y4가 CH이고;
f) Y1, Y3및 Y4가 CH이고, Y2가 C(L)이고;
g) Y1, Y2및 Y3이 CH이고, Y4가 C(L)이고;
h) Y1및 Y2가 C(L)이고, Y3및 Y4가 CH이고;
i) Y1및 Y3이 C(L)이고, Y2및 Y4가 CH이고;
j) Y1및 Y4가 CH이고, Y2및 Y3이 C(L)이고;
k) Y1, Y2및 Y3이 C(L)이고, Y4가 N임];
L은 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 메톡시, 시아노, 아세틸, -C(=O)NH2, 트리플루오로메틸옥시, 메탄설포닐 또는 1-하이드록시-1-메틸-에틸이거나, 2개의 인접한 L 기는 함께 결합하여 메틸렌디옥시 기를 형성한다.
화학식 I의 화합물에서,
R1은 바람직하게는 H, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C3-7사이클로알킬, C1-8알콕시, 할로-치환된 C1-8알콕시, C1-8알킬-S(O)m-, Q1-, 피롤리디닐, 피페리딜, 옥소피롤리디닐, 옥소피페리딜, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-8알킬)아미노, C1-4알킬-C(=O)-N(R3)- 또는 C1-4알킬-S(O)m-N(R3)-이고, 여기서 상기 C1-8알킬, C2-8알케닐 및 C2-8알키닐은 할로, C1-3알킬, 하이드록시, 옥소, C1-4-알콕시-, C1-4-알킬-S(O)m-, C3-7사이클로알킬-, 시아노, 인다닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 1,2-디하이드로나프틸, 피롤리디닐, 피페리딜, 옥소피롤리디닐, 옥소피페리딜, Q1-, Q1-C(=O)-, Q1-O-, Q1-S(O)m-, Q1-C1-4알킬-O-, Q1-C1-4알킬-S(O)m-, Q1-C1-4알킬-C(O)-N(R3)-, Q1-C1-4알킬-N(R3)- 또는 C1-4알킬-C(O)-N(R3)로 선택적으로 치환되고;
Q1은 O, N 및 S 중에서 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 선택적으로 함유한 5 내지 12원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리이고, 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-4알킬)아미노, 시아노, HO-C1-4알킬, C1-4알콕시-C1-4알킬, C1-4알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-4알킬-C(=O)-, HO(O=)C-, C1-4알킬-O(O)C-, R3N(R4)C(=O)-, C1-4알킬설포닐아미노, C3-7사이클로알킬, R3C(=O)N(R4)- 또는 NH2(HN=)C-로 선택적으로 치환되고;
m은 0 또는 2이고;
R3은 H 또는 C1-4알킬이고, 더욱 바람직하게 R1은 H, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C3-7사이클로알킬, Q1-, 피롤리디닐, 피페리딜, 옥소피롤리디닐, 옥소피페리딜, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-8알킬)아미노이고, 여기서 상기 C1-8알킬은 할로, C1-3알킬, 하이드록시, 옥소, C1-4-알콕시-, C1-4-알킬-S(O)m-, C3-7사이클로알킬-, 시아노, 인다닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 옥소피롤리디닐, 옥소피페리딜, Q1-, Q1-C(O)-, Q1-O-, Q1-S-, Q1-C1-4알킬-O- 또는 C1-4알킬-C(O)-N(R3)-로 선택적으로 치환되고;
Q1은 N 및 S 중에서 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 선택적으로 함유한 5 내지 12원 모노사이클릭 방향족 고리이고, 할로, C1-4알킬, C1-4알킬설포닐 및 C1-4알킬C(=O)-로 선택적으로 치환되고;
m은 0 또는 2이고, 보다 바람직하게 R1은 H, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C3-7사이클로알킬, Q1- 또는 모노- 또는 디-(C1-8알킬)아미노이고, 여기서 상기 C1-8알킬은 할로, C1-3알킬, 하이드록시, 옥소, C1-4-알콕시-, C1-4-알킬-S(O)m-, C3-7사이클로알킬-, 시아노, 인다닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 옥소피롤리디닐, 옥소피페리딜, Q1-, Q1-C(=O)-, Q1-O-, Q1-S-, Q1-C1-4알킬-O- 또는 C1-4알킬-C(O)-N(H)-로 선택적으로 치환되고;
Q1은 N 및 S 중에서 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 선택적으로 함유한 5 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리이고;
m은 0 또는 2이고, 더욱 바람직하게 R1은 C1-5알킬, C3-7사이클로알킬, Q1-, 모노- 또는 디-(C1-8알킬)아미노이고, 여기서 상기 C1-5알킬은 C1-3알킬, 하이드록시, 옥소, 피롤리디닐, 피페리딜, 옥소피롤리디닐, 옥소피페리딜, Q1- 또는 C1-4알킬-C(O)-N(H)-로 선택적으로 치환되고;
Q1은 N 및 S 중에서 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 선택적으로 함유한 5 내지 12원 모노사이클릭 방향족 고리계이고, 더욱 바람직하게 R1은 C1-5알킬, 모노- 또는 디-(C1-8알킬)아미노, 피롤리디닐, 또는 C1-3알킬, 하이드록시, 옥소, 5 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리로 선택적으로 치환된 피리딜이고, 여기서 상기 5 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리는 N 및 S 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하거나 C1-4알킬-C(O)-N(H)-이고, 가장 바람직하게 R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 네오펜틸, 티아졸릴에틸 메틸아미노, 디메틸아미노, 피롤리디닐, 피리딜 또는 1-아세틸아미노-1-메틸에틸이다.
화학식 I의 화합물에서, R2는 바람직하게는 H 또는 C1-4알킬, 가장 바람직하게는 H이다.
화학식 I의 화합물에서, A는 바람직하게는 O, N 및 S 중에서 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 선택적으로 함유한 5 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리이고, 여기서 상기 5 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리는 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시 및 할로-치환된 C1-4알콕시 중에서 선택된 2개이하의 치환기로 선택적으로 치환되고, 더욱 바람직하게는 할로, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시로 선택적으로 치환되고, 더욱더 바람직하게는 할로 또는 C1-4알킬로 선택적으로 치환되고, 가장 바람직하게는 페닐 또는 피리딜이다.
화학식 I의 화합물에서, B는 바람직하게는 옥소 기 또는 C1-3알킬로 선택적으로 치환된 C3-7사이클로알킬렌 또는 C1-6알킬렌, 더욱 바람직하게는 C1-3알킬로 선택적으로 치환된 C1-3알킬렌, 더욱더 바람직하게는 메틸로 선택적으로 치환된 C1-2알킬렌, 가장 바람직하게는 에틸렌 또는 프로필렌이다.
화학식 I의 화합물에서, W는 바람직하게는 NH, N-C1-4알킬, O 또는 N-OH이고, 더욱 바람직하게는 NH, N-C1-2알킬 또는 O, 가장 바람직하게는 NH, N-CH3또는 O이다.
화학식 I의 화합물에서, Z는 바람직하게는 N, O 및 S 중에서 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 선택적으로 함유한 5 내지 12원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리이고, 여기서 상기 5 내지 12원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리는 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, C2-4알케닐, 하이드록시, C1-4알콕시, 니트로, 아미노, 시아노, HO-C1-4알킬, C1-4알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-4알킬C(=O)-, R3C(=O)N(R4)-, HO(O=)C-, C1-4알킬-O(O=)C-, C1-4알킬설포닐아미노, C1-4알킬-C(=O)NH-, Q2-S(O)m-, Q2-O-, Q2-N(R3)- 또는 Q2-로 선택적으로 치환되고;
m은 0 또는 2이고;
R3및 R4는 H 및 C1-4알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
Q2는 O, N 및 S 중에서 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 선택적으로 함유한 5 내지 12원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리 또는 8 내지 12원 트리사이클릭 고리이고, 여기서 상기 5 내지 12원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리는 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 모노- 또는 디-(C1-4알킬)아미노, 시아노, HO-C1-4알킬, C1-4알콕시-C1-4알킬, C1-4알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-4알킬-(O=)C-, R3(R4)C(=O)N-, HO(O=)C-, C1-4알킬-O(O=)C-, C1-4알킬설포닐아미노, C3-7사이클로알킬 또는 C1-4알킬-C(=O)NH-로 선택적으로 치환되고, 더욱 바람직하게 Z는 N 및 S 중에서 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 선택적으로 함유한 5 내지 12원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리이고, 여기서 상기 5 내지 12원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리는 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, C2-4알케닐, C1-4알콕시, 니트로, 아미노, 시아노, R3C(=O)N(R4)-, C1-4알킬-O(O=)C-,Q2-S(O)m-, Q2-O-, Q2-N(R3)- 또는 Q2-로 선택적으로 치환되고;
m은 0 또는 2이고;
R3및 R4는 H 및 C1-4알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
Q2는 N 및 S 중에서 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 함유한 5 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리 또는 8 내지 12원 트리사이클릭 고리이고, 여기서 상기 5 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리는 할로로 선택적으로 치환되고, 더욱 바람직하게 Z는 N 및 S 중에서 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 선택적으로 함유한 5 내지 12원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리이고, 여기서 상기 5 내지 12원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리는 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, C2-4알케닐, C1-4알콕시, 니트로, 아미노, 시아노, R3C(=O)N(R4)-, C1-4알킬-O(O=)C-, Q2-S(O)m-, Q2-O-, Q2-N(R3)- 또는 Q2-로 선택적으로 치환되고;
m은 0 또는 2이고;
R3및 R4는 H 및 C1-4알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
Q2는 1개의 황 원자를 선택적으로 함유한 5 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리 또는 8 내지 12원 트리사이클릭 고리이고, 여기서 상기 5 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리는 할로로 선택적으로 치환되고, 더욱 바람직하게 Z는 N 및 S 중에서 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 선택적으로 함유한 5 내지 12원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리이고, 여기서 상기 5 내지 12원 모노사이클릭 방향족 고리는 할로, C1-4알킬, 니트로, R3C(=O)N(R4)- 또는 Q2-로 선택적으로 치환되고;
R3및 R4는 H 및 C1-4알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
Q2는 5 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리계이고, 더욱 바람직하게는 Z는 N 및 S 중에서 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 선택적으로 함유한 5 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리이고, 여기서 상기 5 내지 10원 모노사이클릭 방향족 고리는 클로로, 브로모, 메틸, 니트로, CH3C(=O)NH-, tBuC(=O)NH- 또는 페닐로 선택적으로 치환되고, 가장 바람직하게는 Z는 페닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 나프틸 또는 벤조티에닐이고, 상기 페닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴 및 티에닐은 클로로, 브로모, 메틸, 아세틸아미노, 피발로일아미노, 니트로 및 페닐 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 화합물의 바람직한 군은
Y1, Y2, Y3및 Y4가 N, CH 및 C(L) 중에서 독립적으로 선택되고;
R1이 H, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C3-7사이클로알킬, C1-8알콕시, 할로-치환된 C1-8알콕시, C1-8알킬-S(O)m-, Q1-, 피롤리디닐, 피페리딜, 옥소피롤리디닐, 옥소피페리딜, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-8알킬)아미노, C1-4알킬-C(=O)-N(R3)- 또는 C1-4알킬-S(O)m-N(R3)-이고, 여기서 상기 C1-8알킬, C2-8알케닐 및 C2-8알키닐이 할로, C1-3알킬, 하이드록시, 옥소, C1-4알콕시-, C1-4알킬-S(O)m-, C3-7사이클로알킬-, 시아노, 인다닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 1,2-디하이드로나프틸, 피롤리디닐, 피페리딜, 옥소피롤리디닐, 옥소피페리딜, Q1-, Q1-C(=O)-, Q1-O-, Q1-S(O)m-, Q1-C1-4알킬-O-, Q1-C1-4알킬-S(O)m-, Q1-C1-4알킬-C(=O)-N(R3)- 또는 C1-4알킬-C(=O)-N(R3)-로 선택적으로 치환되고;
Q1이 O, N 및 S 중에서 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 선택적으로 함유한 5 내지 12원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리이고, 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-4알킬)아미노, 시아노, HO-C1-4알킬, C1-4알콕시-C1-4알킬, C1-4알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-4알킬C(=O)-, HO(O=)C-, C1-4알킬-O(O)C-, R3N(R4)C(=O)-, C1-4알킬설포닐아미노, C3-7사이클로알킬, R3C(=O)N(R4)- 또는 NH2(HN=)C-로 선택적으로 치환되고;
A가 O, N 및 S 중에서 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 선택적으로 함유한 5 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리이고, 여기서 상기 5 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리가 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시 및 할로-치환된 C1-4알콕시 중에서 선택된 2개 이하의 치환기로 선택적으로 치환되고;
B가 옥소 기 또는 C1-3알킬로 선택적으로 치환된 C3-7사이클로알킬렌 또는 C1-6알킬렌이고;
W가 NH, N-C1-4알킬, O 또는 N-OH이고;
R2가 H 또는 C1-4알킬이고;
Z가 N 및 S 중에서 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 선택적으로 함유한 5 내지 12원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리이고, 여기서 상기 5 내지 12원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리가 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, C2-4알케닐, 하이드록시, C1-4알콕시, 니트로, 아미노, 시아노, HO-C1-4알킬, C1-4알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-4알킬-C(=O)-, R3C(=O)N(R4)-, HO(O=)C-, C1-4알킬-O(O=)C-, C1-4알킬설포닐아미노, C1-4알킬-C(=O)NH-, Q2-S(O)m-, Q2-O-, Q2-N(R3)- 또는 Q2-로 선택적으로 치환되고;
L이 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 모노- 또는 디-(C1-4알킬)아미노, 할로-치환된 C1-4알콕시, 시아노, HO-C1-4알킬, C1-4알콕시-C1-4알킬, C1-4알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-4알킬C(=O)-, HO(O=)C-, C1-4알킬-O(O=)C-, C1-4알킬설포닐아미노, C3-7사이클로알킬, R3C(=O)N(R4)-, R3N(R4)C(=O)-, R3N(R4)S(O)m-, Q2-, Q2-C(=O)-, Q2-O-, Q2-C1-4알킬-O-이거나, 2개의 인접한 L 기가 선택적으로는 함께 결합하여 1 또는 2개의 (비인접) 탄소 원자가 산소 원자로 선택적으로 치환된 3 또는 4원의 알킬렌 쇄를 형성하고;
m이 0 또는 2이고;
R3및 R4가 H 및 C1-4알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
Q2가 O, N 및 S 중에서 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 선택적으로 함유한 5 내지 12원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리 또는 8 내지 12원 트리사이클릭 고리이고, 여기서 상기 5 내지 12원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리가 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 모노- 또는 디-(C1-4알킬)아미노, 시아노, HO-C1-4알킬, C1-4알콕시-C1-4알킬, C1-4알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-4알킬-(O=)C-, R3(R4)C(=O)N-, HO(O=)C-, C1-4알킬-O(O=)C-, C1-4알킬설포닐아미노, C3-7사이클로알킬 또는 C1-4알킬-C(=O)NH-로 선택적으로 치환된 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 다른 바람직한 군은
Y1, Y2, Y3및 Y4가 N, CH 및 C(L) 중에서 독립적으로 선택되고;
R1이 H, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C3-7사이클로알킬, Q1-, 피롤리디닐, 피페리딜, 옥소피롤리디닐, 옥소피페리딜, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-8알킬)아미노이고, 여기서 상기 C1-8알킬이 할로, C1-3알킬, 하이드록시, 옥소, C1-4알콕시-, C1-4알킬-S(O)m-, C3-7사이클로알킬-, 시아노, 인다닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 옥소피롤리디닐, 옥소피페리딜, Q1-, Q1-C(O)-, Q1-O-, Q1-S-, Q1-C1-4알킬-O- 또는 C1-4알킬-C(O)-N(R3)-로 선택적으로 치환되고;
Q1이 N 및 S 중에서 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 선택적으로 함유한 5 내지 12원 모노사이클릭 방향족 고리이고, 할로, C1-4알킬, C1-4알킬설포닐 및 C1-4알킬C(=O)-로 선택적으로 치환되고;
A가 할로, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시로 선택적으로 치환된 5 또는 6원 모노사이클릭방향족 고리이고;
B가 옥소 기 또는 C1-3알킬로 선택적으로 치환된 C3-7사이클로알킬렌 또는 C1-6알킬렌이고;
W가 NH, N-C1-4알킬, O 또는 N-OH이고;
R2가 H 또는 C1-4알킬이고;
Z가 N 및 S 중에서 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 선택적으로 함유한 5 내지 12원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리이고, 여기서 상기 5 내지 12원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리가 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, C2-4알케닐, C1-4알콕시, 니트로, 아미노, 시아노, R3C(=O)N(R4)-, C1-4알킬-O(O=)C-, Q2-S(O)m-, Q2-O-, Q2-N(R3)- 또는 Q2-로 선택적으로 치환되고;
L이 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, 모노- 또는 디-(C1-4알킬)아미노, 시아노, HO-C1-4알킬, C1-4알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-4알킬C(=O)-, HO(O=)C-, C1-4알킬-O(O=)C-, C1-4알킬설포닐아미노, C3-7사이클로알킬, R3C(=O)N(R4)-, R3N(R4)C(=O)-, R3N(R4)S(O)m-, Q2-, Q2-C(=O)-, Q2-O-, Q2-C1-4알킬-O-이거나, 2개의 인접한 L 기가 선택적으로는 함께 결합하여 1 또는 2개의 (비인접) 탄소 원자가 산소 원자로 선택적으로 치환된 3 또는 4원의 알킬렌 쇄를 형성하고;
m이 0 또는 2이고;
R3및 R4가 H 및 C1-4알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
Q2가 N 및 S 중에서 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 함유한 5 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리 또는 8 내지 12원 트리사이클릭 고리이고, 여기서 상기 5 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리가 할로로 선택적으로 치환된 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 다른 바람직한 군은
Y1, Y2, Y3및 Y4가 N, CH 및 C(L) 중에서 독립적으로 선택되고;
R1이 H, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐 또는 C3-7사이클로알킬이고, 여기서 상기 C1-8알킬이 할로, C1-3알킬, 하이드록시, 옥소, C1-4알콕시-, C1-4알킬-S(O)m-, C3-7사이클로알킬-, 시아노, 인다닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 옥소피롤리디닐, 옥소피페리딜, Q1-, Q1-C(=O)-, Q1-O-, Q1-S-, Q1-C1-4알킬-O- 또는 C1-4알킬-C(O)-N(R3)-로 선택적으로 치환되고;
Q1이 N 및 S 중에서 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 선택적으로 함유한 5 또는 6원모노사이클릭 방향족 고리이고;
A가 할로 또는 C1-4알킬로 선택적으로 치환된 5 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리계이고;
B가 옥소 기 또는 C1-3알킬로 선택적으로 치환된 C3-7사이클로알킬렌 또는 C1-6알킬렌이고;
W가 NH, N-C1-4알킬, O 또는 N-OH이고;
R2가 H 또는 C1-4알킬이고;
Z가 N 및 S 중에서 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 선택적으로 함유한 5 내지 12원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리이고, 여기서 상기 5 내지 12원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리가 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, C2-4알케닐, C1-4알콕시, 니트로, 아미노, 시아노, R3C(=O)N(R4)-, C1-4알킬-O(O=)C-, Q2-S(O)m-, Q2-O-, Q2-N(R3)- 또는 Q2-로 선택적으로 치환되고;
L이 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, 시아노, HO-C1-4알킬, C1-4알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-4알킬C(=O)-, HO(O=)C-, C1-4알킬-O(O=)C-, C1-4알킬설포닐아미노, C3-7사이클로알킬, R3C(=O)NR4-, R3N(R4)C(=O)-, R3N(R4)S(O)m-, Q2-, Q2-C(=O)-, Q2-O-, Q2-C1-4알킬-O-이거나, 2개의 인접한 L 기가 선택적으로는 함께 결합하여 1 또는 2개의 (비인접) 탄소 원자가 산소 원자로 선택적으로 치환된 3 또는 4원의 알킬렌 쇄를 형성하고;
m이 0 또는 2이고;
R3및 R4가 H 및 C1-4알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
Q2가 1개의 황 원자를 선택적으로 함유한 5 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리 또는 8 내지 12원 트리사이클릭 고리이고, 여기서 상기 5 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리가 할로로 선택적으로 치환된 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 다른 바람직한 군은
Y1, Y2, Y3및 Y4가 N, CH 및 C(L) 중에서 독립적으로 선택되고;
R1이 C1-5알킬 또는 C3-7사이클로알킬이고, 여기서 상기 C1-5알킬이 C1-3알킬, 하이드록시, 옥소, 피롤리디닐, 피페리딜, 옥소피롤리디닐, 옥소피페리딜, Q1- 또는 C1-4알킬-C(O)-N(H)-로 선택적으로 치환되고;
Q1이 N 및 S 중에서 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 선택적으로 함유한 5 내지 12원 모노사이클릭 방향족 고리계이고;
A가 5 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리계이고;
B가 C1-3알킬로 선택적으로 치환된 C1-3알킬렌이고;
W가 NH, N-C1-2알킬 또는 O이고;
R2가 H이고;
Z가 N 및 S 중에서 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 선택적으로 함유한 5 내지 12원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리이고, 여기서 상기 5 내지 12원 모노사이클릭 방향족 고리가 할로, C1-4알킬, 니트로, R3C(=O)N(R4)- 또는 Q2-로 선택적으로 치환되고;
L이 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, 시아노, HO-C1-4알킬, 아세틸, R3N(R4)C(=O)-, R3N(R4)S(O)m-, Q2-, Q2-C(=O)-이거나, 2개의 인접한 L 기가 함께 결합하여 메틸렌디옥시 기를 형성하고;
R3및 R4가 H 및 C1-4알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
Q2가 5 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리계인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 다른 바람직한 군은
Y1, Y2, Y3및 Y4가 N, CH 및 C(L) 중에서 독립적으로 선택되고;
R1이 C1-3알킬, 하이드록시 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-5알킬이거나 5 또는6원 모노사이클릭 방향족 고리이고, 여기서 상기 5 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리가 N 및 S 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하거나, C1-4알킬-C(O)-N(R3)-이고;
A가 페닐이고;
B가 메틸로 선택적으로 치환된 C1-2알킬렌이고;
W가 NH, N-CH3또는 O이고;
R2가 H이고;
Z가 N 및 S 중에서 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 선택적으로 함유한 5 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리이고, 여기서 상기 5 내지 10원 모노사이클릭 방향족 고리가 클로로, 브로모, 메틸, 니트로, CH3C(=O)NH-, tBuC(=O)NH- 또는 페닐로 선택적으로 치환되고;
L이 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 메톡시, 시아노, 아세틸, -C(=O)NH2-, 트리플루오로메틸옥시, 메탄설포닐 또는 1-하이드록시-1-메틸-에틸이거나, 2개의 인접한 L 기가 함께 결합하여 메틸렌디옥시 기를 형성하는 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 다른 바람직한 군은
Y1, Y2, Y3및 Y4가 N, CH 및 C(L) 중에서 독립적으로 선택되고;
R1이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 네오펜틸, 티아졸릴에틸 메틸아미노, 디메틸아미노, 피롤리디닐, 피리딜 또는 1-아세틸아미노-1-메틸에틸이고;
A가 페닐이고;
B가 에틸렌 또는 프로필렌이고;
W가 NH, N-CH3또는 O이고;
R2가 H이고;
Z가 페닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 나프틸 또는 벤조티에닐이고, 상기 페닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴 및 티에닐이 클로로, 브로모, 메틸, 아세틸아미노, 피발로일아미노, 니트로 및 페닐 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
L이 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 메톡시, 시아노, 아세틸, -C(=O)NH2-, 트리플루오로메틸옥시, 메탄설포닐 또는 1-하이드록시-1-메틸-에틸이거나, 2개의 인접한 L 기가 함께 결합하여 메틸렌디옥시 기를 형성하는 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 다른 바람직한 군은
Y1, Y2, Y3및 Y4가 하기 a) 내지 s)로 이루어진 군중에서 선택되고:
[a) Y1및 Y3이 C(L)이고, Y2가 CH이고, Y4가 N이고;
b) Y1이 CH이고, Y2및 Y3이 C(L)이고, Y4가 N이고;
c) Y1, Y2및 Y3이 C(L)이고, Y4가 N이고;
d) Y1및 Y3이 C(L)이고, Y2가 N이고, Y4가 CH이고;
e) Y1이 C(L)이고, Y2, Y3및 Y4가 CH이고;
f) Y1, Y3및 Y4가 CH이고, Y2가 C(L)이고;
g) Y1, Y2및 Y3이 CH이고, Y4가 C(L)이고;
h) Y1및 Y2가 C(L)이고, Y3및 Y4가 CH이고;
i) Y1및 Y3이 C(L)이고, Y2및 Y4가 CH이고;
j) Y1및 Y4가 CH이고, Y2및 Y3이 C(L)이고;
k) Y1및 Y2가 CH이고, Y3이 C(L)이고, Y4가 N이고;
l) Y1및 Y3이 CH이고, Y2가 C(L)이고, Y4가 N이고;
m) Y1, Y2, Y3및 Y4가 CH이고;
n) Y1및 Y2가 C(L)이고, Y3이 CH이고, Y4가 N이고;
o) Y1, Y2및 Y4가 CH이고, Y3이 C(L)이고;
p) Y1및 Y2가 C(L)이고, Y3이 N이고, Y4가 CH이고;
q) Y1및 Y3이 C(L)이고, Y2및 Y4가 N이고;
r) Y1이 C(L)이고, Y2및 Y3이 CH이고, Y4가 N이고;
s) Y2가 C(L)이고, Y1및 Y3이 CH이고, Y4가 N임];
R1이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 네오펜틸, 티아졸릴에틸 메틸아미노, 디메틸아미노, 피롤리디닐, 피리딜 또는 1-아세틸아미노-1-메틸에틸이고;
A가 페닐이고;
B가 에틸렌 또는 프로필렌이고;
W가 NH, N-CH3또는 O이고;
R2가 H이고;
Z가 페닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 나프틸 또는 벤조티에닐이고, 상기 페닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴 및 티에닐이 클로로, 브로모, 메틸, 아세틸아미노, 피발로일아미노, 니트로 및 페닐 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
L이 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 메톡시, 시아노, 아세틸, -C(=O)NH2, 트리플루오로메틸옥시, 메탄설포닐 또는 1-하이드록시-1-메틸-에틸이거나, 2개의 인접한 L 기가 함께 결합하여 메틸렌디옥시 기를 형성하는 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 다른 바람직한 군은
Y1, Y2, Y3및 Y4가 하기 a) 내지 j)로 이루어진 군중에서 선택되고:
[a) Y1및 Y3이 C(L)이고, Y2가 CH이고, Y4가 N이고;
b) Y1이 CH이고, Y2및 Y3이 C(L)이고, Y4가 N이고;
c) Y1, Y2및 Y3이 C(L)이고, Y4가 N이고;
d) Y1및 Y3이 C(L)이고, Y2가 N이고, Y4가 CH이고;
e) Y1이 C(L)이고, Y2, Y3및 Y4가 CH이고;
f) Y1, Y3및 Y4가 CH이고, Y2가 C(L)이고;
g) Y1, Y2및 Y3이 CH이고, Y4가 C(L)이고;
h) Y1및 Y2가 C(L)이고, Y3및 Y4가 CH이고;
i) Y1및 Y3이 C(L)이고, Y2및 Y4가 CH이고;
j) Y1및 Y4가 CH이고, Y2및 Y3이 C(L)임];
R1이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 네오펜틸, 티아졸릴에틸 메틸아미노, 디메틸아미노, 피롤리디닐, 피리딜 또는 1-아세틸아미노-1-메틸에틸이고;
A가 페닐이고;
B가 에틸렌 또는 프로필렌이고;
W가 NH, N-CH3또는 O이고;
R2가 H이고;
Z가 페닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 나프틸 또는 벤조티에닐이고, 상기 페닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴 및 티에닐이 클로로, 브로모, 메틸, 아세틸아미노, 피발로일아미노, 니트로 및 페닐 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
L이 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 메톡시, 시아노, 아세틸, -C(=O)NH2, 트리플루오로메틸옥시, 메탄설포닐 또는 1-하이드록시-1-메틸-에틸이거나, 2개의 인접한 L 기가 함께 결합하여 메틸렌디옥시 기를 형성하는 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 바람직한 개개의 화합물은 다음과 같다:
3-(4-{2-[({[(5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
3-(4-{2-[({[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
N-[5-({[({2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]아미노}설포닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
6-에틸-5-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]벤즈이미다졸;
6-클로로-5-시아노-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸;
2-에틸-5,7-디메틸-3-(4-{2-[메틸({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
2-에틸-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]프로필}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-페닐]-1-메틸에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
2-이소프로필-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
2-부틸-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
2-이소부틸-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-네오펜틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-[2-(1,3-티아졸-2-일)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
3-{4-[2-({[(4-비페닐설포닐)아미노]카보닐}아미노)에틸]페닐}-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
2-에틸-5,7-디메틸-3-{4-[2-({[(1-나프틸설포닐)아미노]카보닐}아미노)에틸]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
2-에틸-5,7-디메틸-3-{4-[2-({[(2-나프틸설포닐)아미노]카보닐}아미노)에틸]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
2-에틸-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(2-티에닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
3-(4-{2-[({[(5-클로로-2-티에닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
3-(4-{2-[({[(4,5-디클로로-2-티에닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
3-{4-[2-({[(1-벤조티엔-2-일설포닐)아미노]카보닐}아미노)에틸]페닐}-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
3-(4-{2-[({[(2-클로로페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
2-에틸-5,6-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
5,6-디클로로-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
5-클로로-2-에틸-7-메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
6-시아노-2-에틸-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
2-에틸-4,6-디메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘;
4-메틸-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)벤즈이미다졸;
7-클로로-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)벤즈이미다졸;
5-메톡시-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)벤즈이미다졸;
5-아세틸-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)벤즈이미다졸;
5-시아노-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸;
2-에틸-5-하이드록시-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸;
2-에틸-4,5-디메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸;
4,6-디메틸-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)벤즈이미다졸;
5,6-디메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸;
5,6-디클로로-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸;
2-[4-(5,6-디클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸-(4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
6-클로로-5-트리플루오로메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸;
4-(6-클로로-2-에틸-5-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)펜에틸-(4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
5-클로로-6-메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸;
6-클로로-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사미드;
2-에틸-3-{4-[2-({[({3-[하이드록시(옥시도)아미노]페닐}설포닐)아미노]카보닐}아미노)에틸]페닐}-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
3-(4-{2-[({[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
n-[4-({[({2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]아미노}설포닐)페닐]-2,2-디메틸프로판아미드;
3-(4-{2-[({[(2-클로로페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
3-(4-{2-[({[(3-클로로페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
3-(4-{2-[({[(5-클로로-2-티에닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
3-(4-{2-[({[(5-브로모-2-티에닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
3-(4-{2-[({[(2-브로모페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
3-{4-[2-({[({4-클로로-3-니트로페닐}설포닐)아미노]카보닐}아미노)에틸]페닐}-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
2-{4-[5,7-디메틸-2-(메틸아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
N-{[(2-{4-[5,7-디메틸-2-(메틸아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드;
N-{[(2-{4-[2-에틸-5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드;
2-에틸-4,6-디메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사미드;
2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (2-클로로페닐)설포닐카바메이트;
2-{5-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-피리디닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (5-메틸-2-피리디닐)설포닐카바메이트;
2-{4-[6-클로로-2-(1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
2-{4-[6-클로로-2-(4-피리디닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
2-{4-[5-(아미노카보닐)-6-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
N-{[(2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(메틸설포닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드;
2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(메틸설포닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
N-[({2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-2-티오펜설폰아미드;
2-[4-(4,6-디메틸-2-페닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
2-[4-(2-부틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐카바메이트;
2-{4-[4,6-디메틸-2-(3-페닐프로필)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
2-{4-[6-클로로-2-(2-피리디닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
(1S)-2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}-1-메틸에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
2-{6-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-피리디닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
N-{[(2-{4-[6-클로로-2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드;
N-{[(2-{4-[5,7-디메틸-2-(1H-피라졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드;
2-{4-[2-(1,2-디메틸에틸)-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
2-{4-[2-[1-(아세틸아미노)-1-메틸에틸]-6-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
6-클로로-2-에틸-1-(4-{2-[메틸({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사미드; 및
이들의 염.
본 발명의 가장 바람직한 개개의 화합물은 다음과 같다:
6-에틸-5-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]벤즈이미다졸;
6-클로로-5-시아노-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸;
2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]-1-메틸에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-[2-(1,3-티아졸-2-일)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
2-에틸-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(2-티에닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
3-(4-{2-[({[(2-클로로페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
2-에틸-5,6-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
5,6-디클로로-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
2-에틸-4,6-디메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘;
5-메톡시-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)벤즈이미다졸;
5-아세틸-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)벤즈이미다졸;
5-시아노-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸;
2-에틸-5-하이드록시-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸;
2-에틸-4,5-디메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸;
4-(6-클로로-2-에틸-5-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)펜에틸-(4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
6-클로로-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사미드;
2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
2-{4-[5,7-디메틸-2-(메틸아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
N-{[(2-{4-[5,7-디메틸-2-(메틸아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드;
N-{[(2-{4-[2-에틸-5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드;
2-에틸-4,6-디메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사미드;
2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (2-클로로페닐)설포닐카바메이트;
2-{5-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-피리디닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (5-메틸-2-피리디닐)설포닐카바메이트;
2-{4-[6-클로로-2-(1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
2-{4-[6-클로로-2-(4-피리디닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
2-{4-[5-(아미노카보닐)-6-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
N-{[(2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(메틸설포닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드;
2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(메틸설포닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
N-[({2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-2-티오펜설폰아미드;
2-[4-(4,6-디메틸-2-페닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
2-[4-(2-부틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐카바메이트;
2-{4-[4,6-디메틸-2-(3-페닐프로필)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
2-{4-[6-클로로-2-(2-피리디닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
(1S)-2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}-1-메틸에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
2-{6-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-피리디닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
N-{[(2-{4-[6-클로로-2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드;
N-{[(2-{4-[5,7-디메틸-2-(1H-피라졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드;
2-{4-[2-(1,1-디메틸에틸)-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
2-{4-[2-[1-(아세틸아미노)-1-메틸에틸]-6-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
6-클로로-2-에틸-1-(4-{2-[메틸({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사미드; 및
이들의 염.
일반적인 합성법
하기 반응식은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 설명하고 있다. 이후의 반응식 및 내용에서, 달리 언급하지 않으면, Y1내지 Y4, R1내지 R7, A, B, W, Z, L, m, P, Q1및 Q2는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 화학식 I의 아릴 또는 헤테로아릴 접합된 이미다졸 화합물은 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 다양한 합성 방법에 의해 제조될 수 있다:
화학식 I
이후에 기술된 방법의 바람직한 반응 단계에서, 사용된 반응물 및 시약을 사용한 하이드록시 또는 아미노 기의 보호와 상기 하이드록시 또는 아미노 보호기의 제거는 그린 등에 의해 편집된 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis](John Wiley & Sons, 1991)에 기술된 방법과 같은 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다. 전형적인 하이드록시 또는 아미노 보호기로는 Z로서 표시되는 벤질, C2H5O(C=O)-, CH3(C=O)-, t-부틸디메틸실릴(TBS), 벤질옥시카보닐 및 t-Boc 또는 Boc로서 표시되는 t-But-O-C(=O)-을 포함한다.
하기 반응식 1에서는 A가 페닐이고, B가 에틸렌이고, W가 R1a-N(여기서, R1a는 H 또는 C1-4알킬임)이고, R1b가 C1-4알킬 또는 아릴인 화학식 I의 화합물(이후부터는 화학식 Ia로 표시됨)의 제조 방법을 설명한다.
화합물(Ia)은 (a) 화학식 1-1의 화합물(여기서, X는 할로, 메실레이트(OMs) 또는 토실레이트(OTs) 등의 이탈기임)을 4-아미노펜에틸알콜과 커플링 반응시켜 화학식 1-2의 니트로아닐린 화합물을 수득하고; (b) 생성된 화학식 1-2의 니트로아닐린 화합물을 환원시켜 화학식 1-3의 디아민 화합물을 수득하고; (c) 화학식 1-3의 화합물과 벤즈이미다졸 또는 이미다조피리딘 고리를 형성하여 화학식 1-4의 화합물을 수득하고; (d) 화학식 1-4의 화합물을 가수분해하여 화학식 1-5의 화합물을 수득하고, 화합물(1-5)의 하이드록시 기를 할로, OMs, OTs 등의 적당한 이탈기로 전환시켜 화학식 1-6의 화합물을 수득하고; (e) 화학식 1-6의 화합물을 아민화하여 화학식 1-7의 아미노 화합물을 수득하고; (f) 화학식 1-7의 화합물과 설포닐우레아를 형성하여 화학식 Ia의 화합물을 수득하는 것을 포함하는 과정을 통해 제조될 수 있다.
각각의 반응 단계는 하기에 보다 구체적으로 기술되어 있다.
(a) 및 (b) 단계: 커플링 반응(a)은 반응 비활성 용매 중에서 또는 용매 없이 염기의 부재 또는 존재하에 수행될 수 있다. 바람직한 염기는, 예를 들어 반응 비활성 용매의 존재 또는 부재하의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드, 알콕사이드, 카보네이트 또는 하이드라이드(예: 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 t-부톡사이드, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 칼륨 플루오라이드, 나트륨 하이드라이드 또는 칼륨 하이드라이드), 및 아민(예: 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 2,6-루티딘, 피리딘 또는 디메틸아미노피리딘) 중에서 선택되지만 이에 한정되지 않는다. 바람직한 반응 비활성 용매로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌,o-디클로로벤젠, 니트로벤젠, 피리딘, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드(DMF), 1,4-디옥산, 디메틸설폭사이드(DMSO) 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 반응 온도는 일반적으로는 -100 내지 250℃, 바람직하게는 0 내지 150℃의 범위이지만, 필요한 경우 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로는 1분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이지만, 필요한 경우 이보다 짧거나 긴 반응 시간을 사용할 수 있다. 그 다음, 생성된 화학식 1-2의 화합물을 추출하고, 환원시켜 화학식 1-3의 화합물을 수득한다. 환원은 반응 비활성 용매 중에서 또는 용매 없이 적당한 환원제의 존재하에 수행될 수 있다. 바람직한 환원제는, 예를 들어 LiAlH4, LiBH4, Fe, Sn 또는 Zn 중에서 선택되지만 이에 한정되지 않는다. 환원제가 Fe, Sn 또는 Zn인 경우, 바람직하게는 상기 반응은 물의 존재하에 산성 조건하에 수행된다. 바람직한 반응 비활성 용매로는 메탄올, 에탄올, 디글림, 벤젠, 톨루엔, 크실렌,o-디클로로벤젠, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 반응 온도는 일반적으로는 -100 내지 250℃, 바람직하게는 0 내지 150℃의 범위이지만, 필요한 경우 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로는 1분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이지만, 필요한 경우 이보다 짧거나 긴 반응 시간을 사용할 수 있다. 또한, 환원은 수소 분위기하의 금속 촉매의 존재하에 또는 하이드라진 또는 포름산 등의 수소 공급원의 존재하에 공지된 수소화 조건하에 수행될 수 있다. 바람직하다면, 상기 반응은 산성 조건, 예를 들어 염산 또는 아세트산의 존재하에 수행된다. 바람직한 금속 촉매는, 예를 들어 니켈 촉매(예: 랜니(Raney) 니켈), 팔라듐 촉매(예: Pd-C), 백금 촉매(예: PtO2) 또는 루테늄 촉매(예: RuCl2(Ph3P)3) 중에서 선택되지만 이에 한정되지 않는다. 바람직한 반응 비활성 용매로는 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, THF 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 상기 반응은 -100 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 100℃의 온도 범위에서 수행될 수 있지만, 필요한 경우 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로는 1분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이지만, 필요한 경우 이보다 짧거나 긴 반응 시간을 사용할 수 있다.
(c) 단계: 화학식 1-3의 화합물을 고리화하여 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 구조-관련 화합물에 적용가능한 임의의 합성 방법에 의해 벤즈이미다졸 또는 이미다조피리딘 고리를 형성할 수 있다(예를 들어, 문헌[Grimmett, M.R. Imidazoles and Their Benzo Derivatives: (iii) Synthesis and Applications. InComprehensive Heterocyclic Chemistry, Kevin T. Potts, Eds.,; Pergamon Press Ltd.: Oxford, UK, 1984; Vol. 5, pp457-498., Grimmett, M.R. Imidazoles. InComprehensive Heterocyclic Chemistry II, Ichiro Shinkai, Eds.; Elsevier Science Ltd.: Oxford, UK, 1996; Vol. 3, pp77-220., Townsend L.B.; Wise D.S. Bicyclo 5-6 Systems; Three Heteroatoms 2:1. InComprehensive Heterocyclic Chemistry II, Christopher A. Ramsden, Eds.,; Elsevier Science Ltd.: Oxford, UK, 1996; Vol. 7, pp283-349] 참조). 예를 들어, 화학식 1-3의 화합물을 커플링제의 존재 또는 부재하에 반응 비활성 용매 중에서 적합한 고리화 시약과 반응시켜 화학식 1-4의 화합물을 생성한다. 바람직하다면, 상기 반응은 파라-톨루엔설폰산 또는 캠퍼설폰산 등의 산에 의해 촉매화될 수 있다. 적합한 고리화 시약으로는 카복실산, 아미노 카복실산, 산 무수물(예: 아세트산 무수물, 이소부티르산 무수물, 벤조산 무수물, 이소니코틴산 무수물 등), 포르마미딘(예: 포르마미딘 아세테이트 등의 포르마미딘 알킬레이트), 알킬 카보닐 할라이드(예: 사이클로알킬 카보닐 할라이드, 비사이클릭 또는 비사이클릭-헤테로사이클릭-카보닐 할라이드, 스피로카보사이클릭- 또는 스피로-헤테로사이클릭-카보닐 할라이드), 아릴 또는 아릴 알킬 카보닐 할라이드(예: 페닐아세틸 할라이드), 헤테로아릴 카복실산(예: 피페리디닐 카복실산 화합물), 트리알킬 오르토포르메이트(예: 트리에틸 오르토포르메이트) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 적합한 반응 비활성 용매로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌,o-디클로로벤젠, 니트로벤젠, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라하이드로푸란(THF), 디메틸포름아미드(DMF), 1,4-디옥산, 디메틸설폭사이드(DMSO) 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 적합한 커플링제로는 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 디이소프로필카보디이미드(DIPC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(WSC), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), 디페닐포스포릴아지드(DPPA) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 상기 반응은 -100 내지 250℃, 바람직하게는 0℃ 내지 환류 온도의 온도 범위에서 수행될 수 있지만, 필요한 경우 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로는 1분 내지 수분, 바람직하게는 30분 내지 48시간이지만, 필요한 경우 이보다 짧거나 긴 반응 시간을 사용할 수 있다.
(d) 단계: 화학식 1-4의 화합물의 가수분해는 종래의 방법에 의해 수행될 수 있다. 가수분해는 염기의 처리에 의해 수행될 수 있다. 바람직한 염기는, 예를 들어 반응 비활성 용매의 존재 또는 부재하의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드, 알콕사이드, 카보네이트 또는 할라이드(예: 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 t-부톡사이드, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트 또는 리튬 요오다이드) 중에서 선택되지만 이에 한정되지 않는다. 바람직한 반응 비활성 용매로는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라하이드로푸란(THF), 벤젠, 톨루엔, 크실렌,o-디클로로벤젠, 니트로벤젠, 피리딘, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 반응 온도는 일반적으로는 -100 내지 250℃, 바람직하게는 0℃ 내지 환류 온도의 범위이지만, 필요한 경우 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할수 있다. 반응 시간은 일반적으로는 1분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이지만, 필요한 경우 이보다 짧거나 긴 반응 시간을 사용할 수 있다.
(e) 및 (f) 단계: (e) 단계 및 (f) 단계는 종래 기술분야의 숙련자에게 공지된 조건하에 수행될 수 있다. 예를 들어, 화학식 1-5의 화합물의 하이드록시 기를 반응 비활성 용매의 존재 또는 부재하에 할로겐화제를 사용하여 할로겐 기로 전환시킬 수 있다. 바람직한 할로겐화제로는 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 파라-톨루엔설포닐 클로라이드, 메탄설포닐 클로라이드, 하이드로젼 할라이드(예: 하이드로젼 클로라이드 또는 하이드로젼 브로마이드), 포스포러스 트리-할라이드(예: 포스포러스 트리클로라이드 또는 포스포러스 트리브로마이드), 포스포러스 펜타-할라이드(예: 포스포러스 펜타클로라이드), N-할로-숙신이미드(예: N-클로로숙신이미드(NCS) 또는 N-브로모숙신이미드(NBS)), 포스포러스 옥시클로라이드, 트리메틸실릴 할라이드(예: 트리메틸실릴 클로라이드 또는 트리메틸실릴 브로마이드), 카본 테트라클로라이드, 카본 테트라브로마이드, 브롬, 요오드, NBS 또는 NCS 등의 할로겐 공급원의 존재하의 포스포러스 시약(예: 트리페닐 포스핀, 트리부틸 포스핀 또는 트리페닐포스파이트)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 바람직한 반응 비활성 용매로는 테트라하이드로푸란(THF), 벤젠, 톨루엔, 크실렌,o-디클로로벤젠, 니트로벤젠, 피리딘, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 카본 테트라클로라이드, 카본 테트라브로마이드 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 반응 온도는 일반적으로는 -100 내지 250℃, 바람직하게는 0℃ 내지 환류 온도의 범위이지만, 필요한 경우 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은일반적으로는 1분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이지만, 필요한 경우 이보다 짧거나 긴 반응 시간을 사용할 수 있다. 또다르게는, 화학식 1-5의 화합물의 하이드록시 기를 염기의 존재 또는 부재하에 설폰화제를 사용하여 설포네이트 기로 전환시킬 수 있다. 바람직한 설폰화제로는 반응 비활성 용매의 존재 또는 부재하의 파라-톨루엔설포닐 클로라이드, 파라-톨루엔설폰산 무수물, 메탄설포닐 클로라이드, 메탄설폰산 무수물, 트리플루오로메탄설폰산 무수물 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 바람직한 염기는, 예를 들어 반응 비활성 용매의 존재 또는 부재하의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드, 알콕사이드, 카보네이트, 할라이드 또는 하이드라이드(예: 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 t-부톡사이드, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 칼륨 플루오라이드, 나트륨 하이드라이드 또는 칼륨 하이드라이드), 및 아민(예: 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 디메틸아미노피리딘) 중에서 선택되지만 이에 한정되지 않는다. 바람직한 반응 비활성 용매로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌,o-디클로로벤젠, 니트로벤젠, 피리딘, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드(DMF), 1,4-디옥산, 디메틸설폭사이드(DMSO) 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 반응 온도는 일반적으로는 -100 내지 250℃, 바람직하게는 0℃ 내지 환류 온도의 범위이지만, 필요한 경우 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로는 1분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이지만, 필요한 경우 이보다 짧거나 긴 반응 시간을 사용할수 있다.
그 다음, 생성된 화학식 1-6의 화합물을 아민화하여 화학식 1-7의 화합물을 수득한다. 예를 들어, 화학식 1-6의 화합물을 R1a-NH2(여기서, R1a는 상기 정의한 바와 같음)와 반응시킨다. 반응물을 반응 비활성 용매의 부재 또는 존재하에 함께 가열할 수 있다. 바람직한 반응 비활성 용매로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌,o-디클로로벤젠, 니트로벤젠, 피리딘, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 상기 반응은 염기의 존재하에 수행되었다. 바람직한 염기는, 예를 들어 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드, 알콕사이드, 카보네이트 또는 하이드라이드(예: 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 t-부톡사이드, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 나트륨 하이드라이드 또는 칼륨 하이드라이드), 및 아민(예: 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 디메틸아미노피리딘) 중에서 선택되지만 이에 한정되지 않는다. 반응 온도는 일반적으로는 -100 내지 250℃, 바람직하게는 0℃ 내지 환류 온도의 범위이지만, 필요한 경우 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로는 1분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이지만, 필요한 경우 이보다 짧거나 긴 반응 시간을 사용할 수 있다.
(g) 단계: 화학식 1-7의 화합물을 Z-SO2N(R2)C(=O)O-R1b(여기서, R1b는 아릴또는 C1-4알킬임) 또는 Z-SO2NCO로 처리하여 화학식 Ia의 화합물을 수득할 수 있다. 상기 반응은 반응 비활성 용매의 부재 또는 존재하에 수행될 수 있다. 바람직한 반응 비활성 용매로는, 벤젠, 톨루엔, 크실렌,o-디클로로벤젠, 니트로벤젠, 피리딘, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 바람직하다면, 상기 반응은 트리에틸 아민, 디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모르포린 등의 염기의 존재하에 수행될 수 있다. 반응 온도는 일반적으로는 -100 내지 250℃, 바람직하게는 0℃ 내지 환류 온도의 범위이지만, 필요한 경우 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로는 1분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이지만, 필요한 경우 이보다 짧거나 긴 반응 시간을 사용할 수 있다.
화학식 1-2의 화합물은 또한 하기 반응식 1a에 나타낸 바와 같은 울만(Ullman) 반응에 의해 제조될 수 있다. 화학식 1a-1의 화합물을 반응 비활성 용매의 부재 또는 존재하에 화학식 1a-2의 화합물로 처리할 수 있다. 바람직한 반응 비활성 용매로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌,o-디클로로벤젠, 니트로벤젠, 피리딘, 디메틸포름아미드(DMF), 디메톡시에탄(DME) 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 바람직하게, 상기 반응은 금속 촉매의 존재하에 수행된다. 바람직한 금속 촉매는, 예를 들어 구리 및 니켈 중에서 선택되지만 이에 한정되지 않는다. 바람직하게, 상기 반응은 염기의 존재하에 수행된다. 바람직한 염기는, 예를 들어 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드, 알콕사이드, 카보네이트또는 하이드라이드(예: 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 t-부톡사이드, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 나트륨 하이드라이드 또는 칼륨 하이드라이드), 및 아민(예: 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 디메틸아미노피리딘) 중에서 선택되지만 이에 한정되지 않는다. 반응 온도는 일반적으로는 -100 내지 250℃, 바람직하게는 0℃ 내지 환류 온도의 범위이지만, 필요한 경우 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로는 1분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이지만, 필요한 경우 이보다 짧거나 긴 반응 시간을 사용할 수 있다.
하기 반응식 1b에 나타낸 바와 같이, 화학식 1b-4(1-7)(여기서, R1a는 H임)의 중간체 화합물은 (a) 아지드를 형성하고; (b) 생성된 화학식 1b-3의 아지드 화합물을 환원시켜 화학식 1b-4의 아민 화합물을 생성하는 것을 포함하는 과정을 통해 제조될 수 있다.
보다 구체적으로, 아지드를 사용한 친핵성 치환은 반응 비활성 용매의 부재 또는 존재하에 종래의 방법에 의해 수행될 수 있다. 바람직한 반응 비활성 용매로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌,o-디클로로벤젠, 니트로벤젠, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 디메틸포름아미드(DMF), 디메톡시에탄(DME), 헥사메틸포스포라미드(HMPA) 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 바람직한 아지드 시약은 나트륨 아지드 또는 리튬 아지드 중에서 선택되지만 이에 한정되지 않는다. 반응 온도는 일반적으로는 -100 내지 250℃, 바람직하게는 0℃ 내지 환류 온도의 범위이지만, 필요한 경우 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로는 수분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이지만, 필요한 경우 이보다 짧거나 긴 반응 시간을 사용할 수 있다.
화학식 1b-3의 화합물은 또한 미츠노부(Mitsunobu) 반응에 의해 제조될 수있다. 화학식 1b-2의 화합물을 디에틸 아조디카복실레이트(DEAD) 및 포스핀 시약(예: 트리페닐포스핀) 등의 디알킬 아조디카복실레이트의 존재하에 디페닐포스포릴 아지드(DPPA) 또는 NH3로 처리할 수 있다. 바람직하게, 상기 반응은 반응 비활성 용매 중에서 수행될 수 있다. 바람직한 반응 비활성 용매로는 테트라하이드로푸란(THF), 디에틸 에테르, 디메틸포름아미드(DMF), 벤젠, 톨루엔, 크실렌,o-디클로로벤젠, 니트로벤젠, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 디메톡시에탄(DME) 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 환원은 THF, 디에틸 에테르, 메탄올, 에탄올 중에서 선택되지만 이에 한정되지 않는 반응 비활성 용매 중의 적합한 환원제(예: 리튬 알루미늄 하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드, 트리에틸 포스파이트, 트리페닐포스핀, 아연, 디부틸 틴하이드라이드 또는 디보란)의 존재하에 수행될 수 있다. 바람직하다면, 상기 반응은 염산 또는 아세트산의 존재에서 산성 조건하에 수행될 수 있다. 반응 온도는 일반적으로는 -100 내지 250℃, 바람직하게는 0℃ 내지 환류 온도의 범위이지만, 필요한 경우 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로는 1분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이지만, 필요한 경우 이보다 짧거나 긴 반응 시간을 사용할 수 있다.
또한, 환원은 린들러(Lindlar) 촉매, 랜니 니켈 촉매, 팔라듐 촉매 또는 백금 촉매 (바람직하게는 린들러 촉매, 팔라듐 촉매 또는 백금 촉매) 등의 금속 촉매의 존재에서 공지된 수소화 조건하에 수행될 수 있다. 상기 반응은 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 THF 등의 반응 비활성 용매 중에서 수소 분위기하에 수행될 수 있다. 반응 온도는 일반적으로는 -100 내지 250℃, 바람직하게는 0℃ 내지 환류 온도의 범위이지만, 필요한 경우 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로는 1분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이지만, 필요한 경우 이보다 짧거나 긴 반응 시간을 사용할 수 있다.
하기 반응식 1c에 나타낸 바와 같이, 화학식 1c-5(1b-4)의 중간체 화합물은 또한 (a) 화학식 1c-1(1-1)(여기서, X는 할로, 메실레이트 및 토실레이트 등의 이탈기임)의 화합물을 4-아미노페닐아세토니트릴과 커플링 반응시켜 화학식 1c-2의 니트로아닐린 화합물을 수득하고; (b) 생성된 화학식 1c-2의 니트로아닐린 화합물을 화학 선택적으로 환원시켜 화학식 1c-3의 디아민 화합물을 수득하고; (c) 화학식 1c-3의 화합물과 벤즈이미다졸 또는 이미다조피리딘 고리를 형성하여 화학식 1c-4의 화합물을 수득하고; (d) 생성된 화학식 1c-4의 화합물을 환원시켜 화학식 1c-5(1b-4)의 아민 화합물을 수득하는 것을 포함하는 과정을 통해 제조될 수 있다.
각각의 반응 단계는 하기에 보다 구체적으로 기술되어 있다.
(a) 및 (b) 단계: 커플링 반응(a)은 반응 비활성 용매 중에서 또는 용매 없이 염기의 부재 또는 존재하에 수행될 수 있다. 바람직한 염기는, 예를 들어 반응 비활성 용매의 존재 또는 부재하의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드, 알콕사이드, 카보네이트 또는 하이드라이드(예: 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 t-부톡사이드, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 칼륨 플루오라이드, 나트륨 하이드라이드 또는 칼륨 하이드라이드), 및 아민(예: 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 2,6-루티딘, 피리딘 또는 디메틸아미노피리딘) 중에서 선택되지만 이에 한정되지 않는다. 바람직한 반응 비활성 용매로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌,o-디클로로벤젠, 니트로벤젠, 피리딘, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라하이드로푸란,디메틸포름아미드(DMF), 1,4-디옥산, 디메틸설폭사이드(DMSO) 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 반응 온도는 일반적으로는 -100 내지 250℃, 바람직하게는 0 내지 150℃의 범위이지만, 필요한 경우 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로는 1분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이지만, 필요한 경우 이보다 짧거나 긴 반응 시간을 사용할 수 있다.
그 다음, 생성된 화학식 1c-2의 화합물을 추출하고, 환원시켜 화학식 1c-3의 화합물을 수득한다. 환원은 반응 비활성 용매 중에서 또는 용매 없이 환원제의 존재하에 수행될 수 있다. 바람직한 환원제는, 예를 들어 Fe, Sn 또는 Zn 중에서 선택되지만 이에 한정되지 않는다. 바람직하다면, 상기 반응은 물의 존재에서 산성 조건하에 수행한다. 바람직한 반응 비활성 용매로는 메탄올, 에탄올, 디글림, 벤젠, 톨루엔, 크실렌,o-디클로로벤젠, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 반응 온도는 일반적으로는 -100 내지 250℃, 바람직하게는 0 내지 150℃의 범위이지만, 필요한 경우 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로는 1분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이지만, 필요한 경우 이보다 짧거나 긴 반응 시간을 사용할 수 있다.
(c) 단계: 화학식 1c-3의 화합물을 고리화하여 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 구조-관련 화합물에 적용가능한 임의의 합성 방법에 의해 벤즈이미다졸 또는 이미다조피리딘 고리를 형성할 수 있다(예를 들어, 문헌[Grimmett, M.R. Imidazoles and Their Benzo Derivatives: (iii) Synthesis and Applications. InComprehensive Heterocyclic Chemistry, Kevin T. Potts, Eds.,; Pergamon Press Ltd.: Oxford, UK, 1984; Vol. 5, pp457-498., Grimmett, M.R. Imidazoles. InComprehensive Heterocyclic Chemistry II, Ichiro Shinkai, Eds.; Elsevier Science Ltd.: Oxford, UK, 1996; Vol. 3, pp77-220., Townsend L.B.; Wise D.S. Bicyclo 5-6 Systems: Three Heteroatoms 2:1. InComprehensive Heterocyclic Chemistry II, Christopher A. Ramsden, Eds.,; Elsevier Science Ltd.: Oxford, UK, 1996; Vol. 7, pp283-349] 참조). 예를 들어, 화학식 1c-3의 화합물을 커플링제의 존재 또는 부재하에 반응 비활성 용매 중에서 적합한 고리화 시약과 반응시켜 화학식 1c-4의 화합물을 생성한다. 바람직하다면, 상기 반응은 파라-톨루엔설폰산 또는 캠퍼설폰산 등의 산에 의해 촉매화될 수 있다. 적합한 고리화 시약으로는 카복실산, 아미노 카복실산, 산 무수물(예: 아세트산 무수물, 이소부티르산 무수물, 벤조산 무수물, 이소니코틴산 무수물 등), 포르마미딘(예: 포르마미딘 아세테이트 등의 포르마미딘 알킬레이트), 알킬 카보닐 할라이드(예: 사이클로알킬 카보닐 할라이드, 비사이클릭 또는 비사이클릭-헤테로사이클릭-카보닐 할라이드, 스피로카보사이클릭- 또는 스피로-헤테로사이클릭-카보닐 할라이드), 아릴 또는 아릴 알킬 카보닐 할라이드(예: 페닐아세틸 할라이드), 헤테로아릴 카복실산(예: 피페리디닐 카복실산 화합물), 카본 디설파이드, 트리알킬 오르토포르메이트(예: 트리에틸 오르토포르메이트) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 적합한 반응 비활성 용매로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌,o-디클로로벤젠, 니트로벤젠, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라하이드로푸란(THF), 디메틸포름아미드(DMF), 1,4-디옥산, 디메틸설폭사이드(DMSO) 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 적합한 커플링제로는 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 디이소프로필카보디이미드(DIPC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(WSC), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), 디페닐포스포릴아지드(DPPA) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 펩티드 합성에 전형적으로 사용되는 것들이다. 상기 반응은 -100 내지 250℃, 바람직하게는 0℃ 내지 환류 온도의 온도 범위에서 수행될 수 있지만, 필요한 경우 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로는 1분 내지 몇일, 바람직하게는 30분 내지 48시간이지만, 필요한 경우 이보다 짧거나 긴 반응 시간을 사용할 수 있다.
화학식 1c-4의 화합물의 환원은 THF 또는 디에틸 에테르 중에서 선택되지만 이에 한정되지 않는 반응 비활성 용매 중의 적합한 환원제(예: 디보란, 보란-메틸 설파이드 착체 및 리튬 알루미늄 하이드라이드)의 존재하에 수행될 수 있다. 반응 온도는 일반적으로는 -100 내지 250℃, 바람직하게는 0℃ 내지 환류 온도의 범위이지만, 필요한 경우 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로는 1분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이지만, 필요한 경우 이보다 짧거나 긴 반응 시간을 사용할 수 있다.
또한, 화학식 1c-4의 화합물의 환원은 수소 분위기하에 랜니 니켈 촉매, 팔라듐 촉매 또는 백금 촉매 등의 금속 촉매의 존재에서 공지된 수소화 조건하에 수행될 수 있다. 상기 반응은 염화 수소의 존재 또는 부재하에 메탄올, 에탄올, 클로로포름 또는 THF 등의 반응 비활성 용매 중에서 수행될 수 있다. 필요한 경우, 상기 환원은 약 0.5 내지 10㎏/㎝2, 바람직하게는 1 내지 6㎏/㎝2범위에서 적합한 압력하에 수행될 수 있다. 반응 온도는 일반적으로는 -100 내지 250℃, 바람직하게는 0℃ 내지 환류 온도의 범위이지만, 필요한 경우 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로는 1분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이지만, 필요한 경우 이보다 짧거나 긴 반응 시간을 사용할 수 있다.
화학식 Ia의 화합물은 또한 하기 반응식 1d에 나타낸 바와 같이 화학식 1d-2의 카바메이트 화합물을 통해 화학식 1d-1(1-7)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 Id-1(1-7)의 화합물을 염기의 존재 또는 부재하에 알킬 또는 아릴 할로포르메이트, 디알킬 또는 디아릴 디카보네이트 또는 알킬 또는 아릴 하이드로젼 디카보네이트 등의 탄산화 제제(여기서, R1d는 아릴 또는 C1-4알킬임)로 처리할 수 있다. 적당한 염기로는 반응 비활성 용매의 존재 또는 부재하의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드, 알콕사이드, 카보네이트, 할라이드 또는 하이드라이드(예: 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 t-부톡사이드, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 세슘 카보네이트, 칼륨 플루오라이드, 나트륨 하이드라이드 또는 칼륨 하이드라이드), 및아민(예: 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 디메틸아미노피리딘) 중에서 선택되지만 이에 한정되지 않는다. 바람직한 반응 비활성 용매로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌,o-디클로로벤젠, 니트로벤젠, 피리딘, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드(DMF), 1,4-디옥산, 디메틸설폭사이드(DMSO) 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 반응 온도는 일반적으로는 -100 내지 250℃, 바람직하게는 0 내지 150℃의 범위이지만, 필요한 경우 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로는 수분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이지만, 필요한 경우 이보다 짧거나 긴 반응 시간을 사용할 수 있다.
생성된 화학식 1d-2의 카바메이트 화합물을 전술한 반응 비활성 용매(바람직하게는 DMF) 중 전술한 염기의 존재하에 설폰아미드 화합물과 반응시킬 수 있다. 반응 온도는 일반적으로는 -100 내지 250℃, 바람직하게는 0 내지 150℃의 범위이지만, 필요한 경우 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로는 1분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이지만, 필요한 경우 이보다 짧거나 긴 반응 시간을 사용할 수 있다.
하기 반응식 1e에 나타낸 바와 같이, 화학식 1e-5(1b-4)의 중간체 화합물은 또한 (a) 화학식 1e-1(1-1)의 화합물(여기서, X는 할로, 메실레이트, 토실레이트 및 트리플레이트 등의 이탈기임)을 보호된 4-아미노페닐에틸아민과 커플링 반응시켜 화학식 1e-2의 니트로아닐린 화합물을 수득하고; (b) 생성된 화학식 1e-2의 니트로아닐린 화합물을 환원시켜 화학식 1e-3의 디아민 화합물을 수득하고; (c) 화학식 1e-3의 화합물과 벤즈이미다졸 또는 이미다조피리딘 고리를 형성하여 화학식 1e-4의 화합물을 수득하고; (d) 생성된 화학식 1e-4의 화합물을 탈보호하여 화학식 1e-5(1b-4)의 아민 화합물을 수득하는 것을 포함하는 과정을 통해 제조될 수 있다.
각각의 반응 단계는 하기에 보다 구체적으로 기술되어 있다.
(a) 및 (b) 단계: 커플링 반응(a)은 반응 비활성 용매 중의 염기의 존재 또는 부재하에 수행될 수 있다. 바람직한 염기는, 예를 들어 반응 비활성 용매의 존재하의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드, 알콕사이드, 카보네이트 또는 하이드라이드(예: 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 t-부톡사이드, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 나트륨 하이드라이드 또는 칼륨 하이드라이드), 및 아민(예: 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 2,6-루티딘, 피리딘 또는 디메틸아미노피리딘) 중에서 선택되지만 이에 한정되지 않는다. 바람직한 반응 비활성 용매로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌,o-디클로로벤젠, 니트로벤젠, 피리딘, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드(DMF), 1,4-디옥산, 디메틸설폭사이드(DMSO) 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 반응 온도는 일반적으로는 -100 내지 250℃, 바람직하게는 0 내지 150℃의 범위이지만, 필요한 경우 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로는 1분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이지만, 필요한 경우 이보다 짧거나 긴 반응 시간을 사용할 수 있다.
그 다음, 생성된 화학식 1e-2의 화합물을 추출하고, 환원시켜 화학식 1e-3의 화합물을 수득한다. 환원은 반응 비활성 용매 중의 환원제의 존재하에 수행될 수 있다. 바람직한 환원제는, 예를 들어 Fe, Sn 및 Zn 중에서 선택되지만 이에 한정되지 않는다. 바람직하다면, 상기 반응은 물의 존재에서 산성 조건하에 수행된다. 바람직한 반응 비활성 용매로는 메탄올, 에탄올, 디글림, 벤젠, 톨루엔, 크실렌,o-디클로로벤젠, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 반응 온도는 일반적으로는 -100 내지 250℃, 바람직하게는 0 내지 150℃의 범위이지만, 필요한 경우 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로는 1분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이지만, 필요한 경우 이보다 짧거나 긴 반응 시간을 사용할 수 있다. 또한, 환원은 하이드라진 또는 포름산 등의 수소 공급원의 존재에서 또는 수소 분위기하의 금속 촉매의 존재에서 공지된 수소화 조건하에 수행될 수 있다. 바람직하다면, 반응은 산성 조건, 예를 들어 염산 또는 아세트산의 존재하에 수행된다. 바람직한 금속 촉매는, 예를 들어 니켈 촉매(예: 랜니 니켈), 팔라듐 촉매(예: Pd-C), 백금 촉매(예: PtO2) 및 루테늄 촉매(예: RuCl2(Ph3P)3) 중에서 선택되지만 이에 한정되지 않는다. 바람직한 반응 비활성 용매로는 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, THF 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 상기 반응은 -100 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 100℃의 온도 범위에서 수행될 수 있지만, 필요한 경우 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로는 1분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이지만, 필요한 경우 이보다 짧거나 긴 반응 시간을 사용할 수 있다.
(c) 단계: 화학식 1e-3의 화합물을 고리화하여 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 구조-관련 화합물에 적용가능한 임의의 합성 방법에 의해 벤즈이미다졸 또는 이미다조피리딘 고리를 형성할 수 있다(예를 들어, 문헌[Grimmett, M.R. Imidazoles and Their Benzo Derivatives: (iii) Synthesis and Applications. InComprehensive Heterocyclic Chemistry, Kevin T. Potts, Eds.,; Pergamon Press Ltd.: Oxford, UK, 1984; Vol. 5, pp457-498., Grimmett, M.R. Imidazoles. InComprehensive Heterocyclic Chemistry II, Ichiro Shinkai, Eds.; Elsevier Science Ltd.: Oxford, UK, 1996; Vol. 3, pp77-220., Townsend L.B.; Wise D.S. Bicyclo 5-6 Systems; Three Heteroatoms 2:1. InComprehensive Heterocyclic Chemistry II, Christopher A. Ramsden, Eds.,; Elsevier Science Ltd.: Oxford,UK, 1996; Vol. 7, pp283-349] 참조). 예를 들어, 화학식 1e-3의 화합물을 커플링제의 존재 또는 부재하에 반응 비활성 용매 중에서 적절한 고리화 시약과 반응시켜 화학식 1e-4의 화합물을 생성한다. 바람직하다면, 상기 반응은 파라-톨루엔설폰산 또는 캠퍼설폰산 등의 산에 의해 촉매화될 수 있다. 적합한 고리화 시약으로는 카복실산, 아미노 카복실산, 산 무수물(예: 아세트산 무수물, 이소부티르산 무수물, 벤조산 무수물, 이소니코틴산 무수물 등), 포르마미딘(예: 포르마미딘 아세테이트 등의 포르마미딘 알킬레이트), 알킬 카보닐 할라이드(예: 사이클로알킬 카보닐 할라이드, 비사이클릭 또는 비사이클릭-헤테로사이클릭-카보닐 할라이드, 스피로카보사이클릭- 또는 스피로-헤테로사이클릭-카보닐 할라이드), 아릴 또는 아릴 알킬 카보닐 할라이드(예: 페닐아세틸 할라이드), 헤테로아릴 카복실산(예: 피페리디닐 카복실산 화합물), 카본 디설파이드, 트리알킬 오르토포르메이트(예: 트리에틸 오르토포르메이트) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 적당한 반응 비활성 용매로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌,o-디클로로벤젠, 니트로벤젠, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라하이드로푸란(THF), 디메틸포름아미드(DMF), 1,4-디옥산, 디메틸설폭사이드(DMSO) 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 적합한 커플링제로는 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 디이소프로필카보디이미드(DIPC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(WSC), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), 디페닐포스포릴아지드(DPPA) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 펩티드 합성에전형적으로 사용되는 것들이다. 상기 반응은 -100 내지 250℃, 바람직하게는 0℃ 내지 환류 온도의 온도 범위에서 수행될 수 있지만, 필요한 경우 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로는 1분 내지 몇일, 바람직하게는 30분 내지 48시간이지만, 필요한 경우 이보다 짧거나 긴 반응 시간을 사용할 수 있다.
(d) 단계: 화학식 1e-4의 화합물의 탈보호는 그린(T.W. Greene) 등에 의해 편집된 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis](John Wiley & Sons, 1991)에 기술된 바와 같은 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다. 전형적인 아미노 보호기로는 Bn으로 표시되는 벤질, Cbz 또는 Z로 표시되는 벤질옥시카보닐 및 t-Boc 또는 Boc로 표시되는 t-But-O-C(=O)-를 포함한다. Bn 또는 Z 보호의 경우, 아미노 보호기의 제거는, 예를 들어 반응 비활성 용매 중의 포름산 또는 암모늄 포르메이트 등의 수소 공급원의 존재에서 또는 수소 분위기하의 금속 촉매의 존재에서 공지된 가수소분해 조건하에 수행될 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 바람직하다면, 상기 반응은 예를 들어 염산 또는 아세트산의 존재에서 산성 조건하에 수행된다. 바람직한 금속 촉매는 예를 들어 팔라듐 촉매(예: Pd-C) 중에서 선택되지만 이에 한정되지 않는다. 바람직한 반응 비활성 용매로는 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, THF 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 상기 반응은 -100 내지 150℃, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃의 온도 범위에서 수행될 수 있지만, 필요한 경우 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로는 1분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이지만, 필요한 경우 이보다 짧거나 긴 반응 시간을 사용할 수 있다. Boc 보호의 경우, 아미노 보호기의 제거는 반응 비활성 용매 중에서 또는 용매 없이 공지된 산 가수분해 조건하에 수행될 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 바람직하다면, 상기 반응은 예를 들어 t-부틸 양이온의 반응 비활성 제거제와 함께 염산 또는 트리플루오로아세트산의 존재에서 산성 조건하에 수행된다. t-부틸 양이온의 바람직한 반응 비활성 제거제로는 벤젠, 티오페놀, 아니솔, 티오아니솔, 티아크레졸, 크레졸 또는 디메틸 설파이드를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 바람직한 반응 비활성 용매로는 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 디옥산 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 상기 반응은 -100 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 100℃의 온도 범위에서 수행될 수 있지만, 필요한 경우 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로는 1분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이지만, 필요한 경우 이보다 짧거나 긴 반응 시간을 사용할 수 있다.
하기 반응식 If는 화학식 I(여기서, W는 R1a-N(여기서, R1a는 H 또는 C1-4알킬임)이고, R1b는 C1-4알킬 또는 아릴임)(이후부터는 화학식 If로 표시됨)의 화합물의 제조 방법을 설명한다.
화합물(If)은 (a) 화학식 1f-1(여기서, X는 할로, 메실레이트(OMs) 또는 토실레이트(OTs) 등의 이탈기임)의 화합물을 화학식 If-0의 화합물과 커플링 반응시켜 화학식 1f-2의 니트로아닐린 화합물을 수득하고; (b) 생성된 화학식 1f-2의 니트로아닐린 화합물을 환원시켜 화학식 1f-3의 디아민 화합물을 수득하고; (c) 화학식 1f-3의 화합물과 벤즈이미다졸 또는 이미다조피리딘 고리를 형성하여 화학식 1f-4의 화합물을 수득하고; (d) 화학식 1f-4의 화합물을 가수분해하여 화학식 1f-5의 화합물을 수득하고, 화합물(1f-5)의 하이드록시 기를 할로, OMs, OTs 등의 적합한 이탈기로 전환시켜 화학식 1f-6의 화합물을 수득하고; (e) 화학식 1f-6의 화합물을 아민화하여 화학식 1f-7의 아미노 화합물을 수득하고; (f) 화학식 1f-7의 화합물과 설포닐우레아를 형성하여 화학식 If의 화합물을 수득하는 것을 포함하는 과정을 통해 제조될 수 있다.
각각의 반응 단계는 하기에 보다 구체적으로 기술되어 있다.
(a) 및 (b) 단계: 커플링 반응(a)은 반응 비활성 용매 중에서 또는 용매 없이 염기의 부재 또는 존재하에 수행될 수 있다. 바람직한 염기는, 예를 들어 반응 비활성 용매의 존재 또는 부재하의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드, 알콕사이드, 카보네이트, 할라이드 또는 하이드라이드(예: 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 t-부톡사이드, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 칼륨 플루오라이드, 나트륨 하이드라이드 또는 칼륨 하이드라이드), 및 아민(예: 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 2,6-루티딘, 피리딘 또는 디메틸아미노피리딘) 중에서 선택되지만 이에 한정되지 않는다. 바람직한 반응 비활성 용매로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌,o-디클로로벤젠, 니트로벤젠, 피리딘, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드(DMF), 1,4-디옥산, 디메틸설폭사이드(DMSO) 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 반응 온도는 일반적으로는 -100 내지 250℃, 바람직하게는 0 내지 150℃의 범위이지만, 필요한 경우 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로는 1분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이지만, 필요한 경우 이보다 짧거나 긴 반응 시간을 사용할 수 있다. 그 다음, 생성된 화학식 1f-2의 화합물을 추출하고, 환원시켜 화학식 1f-3의 화합물을 수득할 수 있다. 상기 환원은 반응 비활성 용매 중에서 또는 용매 없이 적합한 환원제의 존재하에 수행될 수 있다. 바람직한 환원제는, 예를 들어 LiAlH4, LiBH4, Fe, Sn 또는 Zn 중에서 선택되지만 이에 한정되지 않는다. 환원제가 Fe, Sn 또는 Zn인 경우, 바람직하게는 상기 반응은 물의 존재하에 산성 조건하에 수행된다. 바람직한 반응 비활성 용매로는 메탄올, 에탄올, 디글림, 벤젠, 톨루엔, 크실렌,o-디클로로벤젠, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 반응 온도는 일반적으로는 -100 내지 250℃, 바람직하게는 0 내지 150℃의 범위이지만, 필요한 경우 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로는 1분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이지만, 필요한 경우 이보다 짧거나 긴 반응 시간을 사용할 수 있다. 또한, 환원은 수소 분위기하의 금속 촉매의 존재에서 또는 하이드라진 또는 포름산 등의 수소 공급원의 존재에서 공지된 수소화 조건하에 수행될 수 있다. 바람직하다면, 상기 반응은 산성 조건, 예를 들어 염산 또는 아세트산의 존재하에 수행된다. 바람직한 금속 촉매는, 예를 들어 니켈 촉매(예: 랜니 니켈), 팔라듐 촉매(예: Pd-C), 백금 촉매(예: PtO2) 또는 루테늄 촉매(예: RuCl2(Ph3P)3) 중에서 선택되지만 이에 한정되지 않는다. 바람직한 반응 비활성 용매로는 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, THF 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 상기 반응은 -100 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 100℃의 온도 범위에서 수행될 수 있지만, 필요한 경우 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로는 1분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이지만, 필요한 경우 이보다 짧거나 긴 반응 시간을 사용할 수 있다.
(c) 단계: 화학식 1f-3의 화합물을 고리화하여 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 구조-관련 화합물에 적용가능한 임의의 합성 방법에 의해 벤즈이미다졸 또는 이미다조피리딘 고리를 형성할 수 있다(예를 들어, 문헌[Grimmett, M.R. Imidazoles and Their Benzo Derivatives: (iii) Synthesis and Applications. InComprehensive Heterocyclic Chemistry, Kevin T. Potts, Eds.,; Pergamon Press Ltd.: Oxford, UK, 1984; Vol. 5, pp457-498., Grimmett, M.R. Imidazoles. InComprehensive Heterocyclic Chemistry II, Ichiro Shinkai, Eds.; Elsevier Science Ltd.: Oxford, UK, 1996; Vol. 3, pp77-220., Townsend L.B.; Wise D.S. Bicyclo 5-6 Systems; Three Heteroatoms 2:1. InComprehensive Heterocyclic Chemistry II, Christopher A. Ramsden, Eds.,; Elsevier Science Ltd.: Oxford, UK, 1996; Vol. 7, pp283-349] 참조). 예를 들어, 화학식 1f-3의 화합물을 커플링제의 존재 또는 부재하에 반응 비활성 용매 중에서 적합한 고리화 시약과 반응시켜 화학식 1f-4의 화합물을 생성한다. 바람직하다면, 상기 반응은 파라-톨루엔설폰산 또는 캠퍼설폰산 등의 산에 의해 촉매화될 수 있다. 적합한 고리화 시약으로는 카복실산, 아미노 카복실산, 산 무수물(예: 아세트산 무수물, 이소부티르산 무수물, 벤조산 무수물, 이소니코틴산 무수물 등), 포르마미딘(예: 포르마미딘 아세테이트 등의 포르마미딘 알킬레이트), 알킬 카보닐 할라이드(예: 사이클로알킬 카보닐 할라이드, 비사이클릭 또는 비사이클릭-헤테로사이클릭-카보닐 할라이드, 스피로카보사이클릭- 또는 스피로-헤테로사이클릭-카보닐 할라이드), 아릴 또는 아릴 알킬 카보닐 할라이드(예: 페닐아세틸 할라이드), 헤테로아릴 카복실산(예: 피페리디닐 카복실산 화합물), 트리알킬 오르토포르메이트(예: 트리에틸 오르토포르메이트) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 적합한 반응 비활성 용매로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌,o-디클로로벤젠, 니트로벤젠, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라하이드로푸란(THF), 디메틸포름아미드(DMF), 1,4-디옥산, 디메틸설폭사이드(DMSO) 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 적합한 커플링제로는 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 디이소프로필카보디이미드(DIPC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(WSC), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), 디페닐포스포릴아지드(DPPA) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 상기 반응은 -100 내지 250℃, 바람직하게는 0℃ 내지 환류 온도의 온도 범위에서 수행될 수 있지만, 필요한 경우 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로는 1분 내지 몇분, 바람직하게는 30분 내지 48시간이지만, 필요한 경우 이보다 짧거나 긴 반응 시간을 사용할 수 있다.
(d) 단계: 화학식 1f-4의 화합물의 가수분해는 종래의 방법에 의해 수행될 수 있다. 가수분해는 염기의 처리에 의해 수행될 수 있다. 바람직한 염기는, 예를 들어 반응 비활성 용매의 존재 또는 부재하의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드, 알콕사이드, 카보네이트 또는 할라이드(예: 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 t-부톡사이드, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트 또는 리튬 요오다이드) 중에서 선택되지만 이에 한정되지 않는다. 바람직한 반응 비활성 용매로는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라하이드로푸란(THF), 벤젠, 톨루엔, 크실렌,o-디클로로벤젠, 니트로벤젠, 피리딘, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 반응 온도는 일반적으로는 -100 내지 250℃, 바람직하게는 0℃ 내지 환류 온도의 범위이지만, 필요한 경우 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로는 1분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이지만, 필요한 경우 이보다 짧거나 긴 반응 시간을 사용할 수 있다.
(e) 및 (f) 단계: (e) 단계 및 (f) 단계는 종래 기술분야의 숙련자에게 공지된 조건하에 수행될 수 있다. 예를 들어, 화학식 1f-5의 화합물의 하이드록시 기를 반응 비활성 용매의 존재 또는 부재하에 할로겐화제를 사용하여 할로겐 기로 전환시킬 수 있다. 바람직한 할로겐화제로는 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 파라-톨루엔설포닐 클로라이드, 메탄설포닐 클로라이드, 하이드로젼 할라이드(예: 하이드로젼 클로라이드 또는 하이드로젼 브로마이드), 포스포러스 트리-할라이드(예: 포스포러스 트리클로라이드 또는 포스포러스 트리브로마이드), 포스포러스 펜타-할라이드(예: 포스포러스 펜타클로라이드), N-할로-숙신이미드(예: N-클로로숙신이미드(NCS) 또는 N-브로모숙신이미드(NBS)), 포스포러스 옥시클로라이드, 트리메틸실릴 할라이드(예: 트리메틸실릴 클로라이드 또는 트리메틸실릴 브로마이드), 카본 테트라클로라이드, 카본 테트라브로마이드, 브롬, 요오드, NBS 또는 NCS 등의 할로겐 공급원의 존재하의 포스포러스 시약(예: 트리페닐 포스핀, 트리부틸 포스핀 또는 트리페닐포스파이트)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 바람직한 반응 비활성 용매로는 테트라하이드로푸란(THF), 벤젠, 톨루엔, 크실렌,o-디클로로벤젠, 니트로벤젠, 피리딘, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 카본 테트라클로라이드, 카본 테트라브로마이드 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 반응 온도는 일반적으로는 -100 내지 250℃, 바람직하게는 0℃ 내지 환류 온도의 범위이지만, 필요한 경우 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로는 1분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이지만, 필요한 경우 이보다 짧거나 긴 반응 시간을 사용할 수 있다. 또다르게는, 화학식1f-5의 화합물의 하이드록시 기를 염기의 존재 또는 부재하에 설폰화제를 사용하여 설포네이트 기로 전환시킬 수 있다. 바람직한 설폰화제로는 반응 비활성 용매의 존재 또는 부재하의 파라-톨루엔설포닐 클로라이드, 파라-톨루엔설폰산 무수물, 메탄설포닐 클로라이드, 메탄설폰산 무수물, 트리플루오로메탄설폰산 무수물 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 바람직한 염기는, 예를 들어 반응 비활성 용매의 존재 또는 부재하의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드, 알콕사이드, 카보네이트, 할라이드 또는 하이드라이드(예: 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 t-부톡사이드, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 칼륨 플루오라이드, 나트륨 하이드라이드 또는 칼륨 하이드라이드), 및 아민(예: 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 디메틸아미노피리딘) 중에서 선택되지만 이에 한정되지 않는다. 바람직한 반응 비활성 용매로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌,o-디클로로벤젠, 니트로벤젠, 피리딘, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드(DMF), 1,4-디옥산, 디메틸설폭사이드(DMSO) 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 반응 온도는 일반적으로는 -100 내지 250℃, 바람직하게는 0℃ 내지 환류 온도의 범위이지만, 필요한 경우 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로는 1분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이지만, 필요한 경우 이보다 짧거나 긴 반응 시간을 사용할 수 있다.
그 다음, 생성된 화학식 1f-6의 화합물을 아민화하여 화학식 1f-7의 화합물을 수득할 수 있다. 예를 들어, 화학식 1f-6의 화합물을 R1a-NH2(여기서, R1a는 상기 정의한 바와 같음)와 반응시킨다. 반응물을 반응 비활성 용매의 부재 또는 존재하에 함께 가열할 수 있다. 바람직한 반응 비활성 용매로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌,o-디클로로벤젠, 니트로벤젠, 피리딘, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 바람직하게, 상기 반응은 염기의 존재하에 수행되었다. 바람직한 염기는, 예를 들어 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드, 알콕사이드, 카보네이트 또는 하이드라이드(예: 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 t-부톡사이드, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 나트륨 하이드라이드 또는 칼륨 하이드라이드), 및 아민(예: 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 디메틸아미노피리딘) 중에서 선택되지만 이에 한정되지 않는다. 반응 온도는 일반적으로는 -100 내지 250℃, 바람직하게는 0℃ 내지 환류 온도의 범위이지만, 필요한 경우 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로는 1분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이지만, 필요한 경우 이보다 짧거나 긴 반응 시간을 사용할 수 있다.
(g) 단계: 화학식 1f-7의 화합물을 Z-SO2N(R2)C(=O)O-R1b(여기서, R1b는 아릴 또는 C1-4알킬임) 또는 Z-SO2NCO로 처리하여 화학식 If의 화합물을 수득할 수 있다. 상기 반응은 반응 비활성 용매의 부재 또는 존재하에 수행될 수 있다. 바람직한반응 비활성 용매로는, 벤젠, 톨루엔, 크실렌,o-디클로로벤젠, 니트로벤젠, 피리딘, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 바람직하다면, 상기 반응은 트리에틸 아민, 디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모르포린 등의 염기의 존재하에 수행될 수 있다. 반응 온도는 일반적으로는 -100 내지 250℃, 바람직하게는 0℃ 내지 환류 온도의 범위이지만, 필요한 경우 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로는 1분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이지만, 필요한 경우 이보다 짧거나 긴 반응 시간을 사용할 수 있다.
하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 화학식 I(여기서, A는 페닐이고, B는 에틸렌이고, W는 NH임)(이후부터는 화학식 Ib로 표시됨)의 화합물은 (a) 화학식 2-1(1-1)(여기서, X는 할로, 메실레이트 또는 토실레이트 등의 이탈기임)의 화합물을 2-(4-아미노페닐)프로피온산 또는 에스테르(2-2)와 커플링 반응시켜 (화학식 2-2의 에스테르 유도체를 사용하는 경우 이후에 가수분해함) 화학식 2-3의 니트로아닐린 화합물을 수득하고; (b) 화학식 2-3의 화합물의 쿠르티우스(Curtius) 자리옮김 반응을 수행하고, 이어서 알콜 또는 페놀로 처리하여 화학식 2-5의 카바메이트 화합물을 수득하고; (c) 화학식 2-5의 화합물과 설포닐우레아를 형성하여 화학식 2-6의 화합물을 수득하고; (d) 생성된 화학식 2-6의 니트로아닐린 화합물을 환원시켜 화학식 2-7의 디아민 화합물을 수득하고, 화학식 2-7의 화합물과 벤즈이미다졸 또는 이미다조피리딘 고리를 형성하여 화학식 Ib의 화합물을 수득하는 것을 포함하는 과정을 통해 제조될 수 있다.
각각의 반응 단계는 하기에 보다 구체적으로 기술되어 있다.
(a) 단계: 화학식 2-3의 화합물은 반응식 1에 기술된 바와 유사한 방법에 따라 화합물(2-1(1-1))로부터 제조될 수 있다.
(b) 단계: 화학식 2-3의 화합물의 쿠르티우스 자리옮김 반응은 종래의 방법에 의해 수행될 수 있다. 전형적인 방법에서, 상기 자리옮김 반응은 반응 비활성 용매 중의 염기의 존재하에 DPPA로 처리하여 수행된다. 적합한 염기로는 예를 들어 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 디메틸아미노피리딘 등의 아민을 포함한다. 바람직한 반응 비활성 용매로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌,o-디클로로벤젠, 니트로벤젠, 테트라하이드로푸란(THF), 1,4-디옥산 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 반응 온도는 일반적으로는 0 내지 250℃, 바람직하게는 25℃ 내지 환류 온도의 범위이지만, 필요한 경우 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로는 1분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이지만, 필요한 경우 이보다 짧거나 긴 반응 시간을 사용할 수 있다.
수득된 이소시아네이트(2-4)를 알콜 또는 페놀로 처리하여 화학식 2-5의 화합물을 수득할 수 있다. 반응 온도는 일반적으로는 0 내지 250℃, 바람직하게는 25℃ 내지 환류 온도의 범위이지만, 필요한 경우 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로는 수분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이지만, 필요한 경우 이보다 짧거나 긴 반응 시간을 사용할 수 있다.
(c) 단계: 수득된 화학식 2-5의 카바메이트 화합물을 염기의 존재 또는 부재하에 설폰아미드로 처리하여 화학식 2-6의 화합물을 수득할 수 있다. 적합한 염기는, 예를 들어 반응 비활성 용매의 존재 또는 부재하의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드, 알콕사이드, 카보네이트, 할라이드 또는 하이드라이드(예: 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 t-부톡사이드, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 세슘 카보네이트, 칼륨 플루오라이드, 나트륨 하이드라이드 또는 칼륨 하이드라이드)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 바람직한 반응 비활성 용매로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌,o-디클로로벤젠, 니트로벤젠, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드(DMF), 1,4-디옥산, 디메틸설폭사이드(DMSO) 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 반응 온도는 일반적으로는 -100 내지 250℃, 바람직하게는 0℃ 내지 환류 온도의 범위이지만, 필요한 경우 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로는 1분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이지만, 필요한 경우 이보다 짧거나 긴 반응 시간을 사용할 수 있다.
(d) 및 (e) 단계: 화합물(2-6)의 환원 및 이후의 고리 형성은 상기 반응식 1에 기술된 바와 유사한 방식으로 수행되어 화학식 Ib의 화합물을 수득할 수 있다.
하기 반응식 2a에 나타낸 바와 같이, 화학식 2a-3(2-7)의 중간체 화합물은 또한 (a) 상기 수득된 화합물(2a-1(2-5))을 환원시켜 화학식 2a-2의 디아민 화합물을 수득하고; (b) 화학식 2a-2의 화합물과 설포닐우레아를 형성하여 화학식 2a-3(2-7)의 화합물을 수득하는 것을 포함하는 방법을 통해 제조될 수 있다.
화학식 2a-1(2-5)의 화합물의 환원, 및 수득된 화학식 2a-2의 화합물과의 설포닐우레아의 형성은 반응식 1 및 1d에 기술된 바와 동일한 방법에 의해 수행될 수 있다.
하기 반응식 2a에 나타낸 바와 같이, 화학식 2a-4의 카바메이트 화합물은 반응식 1에 기술된 바와 동일한 방법에 따른 고리화에 의해 화학식 2a-2의 화합물로부터 제조될 수 있다.
또다르게는, 화학식 2b-5(2-5)의 중간체 화합물은 또한 반응식 2b에 설명된 방법에 의해 화학식 2b-1(2-3)의 카복실산 화합물로부터 제조될 수 있다. 반응식 2b의 경로 A는 호프만(Hoffman) 자리옮김 반응에 따른 화학식 2b-5(2-5)의 화합물에 관한 제조 방법을 설명한다(예: 문헌[Wallis; LaneOrg React. 1946, 3, 267-306]). 화학식 2b-2의 아미드 화합물은 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다(예:문헌[Org. Syn. Coll Vol 4, 513 (1963)]). 수득된 화학식 2b-2의 카복사미드 화합물의 호프만 자리옮김 반응은 반응식 2에 기술된 바와 동일한 조건하에 알콜 또는 페놀로 처리하여 화학식 2b-5(2-5)의 화합물을 수득하는 공지된 조건하에 수행될 수 있다. 반응식 2b의 경로 B는 로센(Lossen) 자리옮김 반응에 따른 화학식 2b-5(2-5)의 화합물에 대한 제조 방법을 설명한다(예: 문헌[Bauer; ExnerAngew. Chem. Int. Ed. Engl.1974, 13, 376-384]). 화학식 2b-3의 O-아실 하이드록삼산 화합물은 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다(예: 문헌[Miller, Marvin J.; Mattingly, Phillip G.; Morrison, Marjorie A.; Kerwin, James F.,J. Amer. Chem. Soc., 1980, 102, 7026-7032]). 화학식 2b-1(2-3)의 카복실산 화합물은 커플링제(예: 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 디이소프로필카보디이미드(DIPC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(WSC), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), 디페닐포스포릴아지드(DPPA) 등)의 존재하에 하이드록삼산 유도체, 대체로 O-아실 하이드록삼산으로 처리될 수 있다. 상기 반응은 약 0℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도, 바람직하게는 약 실온 내지 환류 온도에서 약 1분 내지 약 120시간, 바람직하게는 약 10분 내지 약 72시간동안 진행될 수 있다. 수득된 화학식 2b-3의 O-아실 하이드록삼산 화합물의 로센 자리옮김 반응은 반응식 2에 기술된 바와 동일한 조건하에 알콜 또는 페놀로 처리하여 화학식 2b-5(2-5)의 화합물을 수득하는 공지된 조건하에 수행될 수 있다.
화학식 Ia의 화합물은 화학식 Ia1(여기서, R2는 H임)의 화합물로부터 반응식 3에 나타낸 바와 같은 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 Ia1의 화합물은 THF 또는 DMF 등의 반응 비활성 용매 중의 리튬 디이소프로필 아미드(LDA), 나트륨 하이드라이드(NaH) 또는 칼륨 t-부톡사이드 등의염기의 존재하에 적당한 알킬 할라이드(R2-할로)로 약 0 내지 80℃에서 20분 내지 24시간동안 처리될 수 있다.
하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 화학식 4-2의 카바메이트 화합물은 반응식 1에 기술된 바와 동일한 조건에 따라 화학식 4-1(1-5)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 보다 구체적으로, 화학식 4-1의 화합물은 Z-SO2N(R2)C(=O)O-R1b(여기서, R1b는 아릴 또는 C1-4알킬임) 또는 Z-SO2NCO로 처리되어 화학식 4-2의 화합물을 수득할 수 있다. 상기 반응은 반응 비활성 용매의 부재 또는 존재하에 수행될 수 있다. 바람직한 반응 비활성 용매로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌,o-디클로로벤젠, 니트로벤젠, 피리딘, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 바람직하다면, 상기 반응은 트리에틸 아민, 디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모르포린 등의 염기의 존재하에 수행될 수 있다. 반응 온도는 일반적으로는 -100 내지 250℃, 바람직하게는 0℃ 내지 환류 온도의 범위이지만, 필요한 경우 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로는 1분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이지만, 필요한 경우 이보다 짧거나 긴 반응 시간을 사용할 수 있다.
반응식 5에 나타낸 바와 같이, 화학식 I(여기서, A는 페닐이고, B는 에틸렌이고, W는 N-OR7임)(이후부터는 화학식 Id로 표시됨)의 화합물은 (a) 화학식 5-1의 화합물을 미츠노부 반응시켜 화학식 5-2의 화합물을 수득하고; (b) 화학식 5-2의 화합물의 보호기를 분해하여 화학식 5-3의 하이드록시아민 화합물을 수득하고; (c) 화학식 5-3의 화합물과 설포닐우레아를 형성하여 화학식 Id의 화합물을 수득하는 것을 포함하는 과정을 통해 제조될 수 있다.
반응식 4a에 나타낸 바와 같이, 화학식 4a-3(4-2)의 화합물은 또한 화학식 4a-1의 화합물을 화학식 4a-2의 치환된 벤젠 화합물과 반응시켜 화학식 4a-3(4-2)의 1-페닐벤즈이미다졸 화합물을 수득하여 제조될 수 있다.
화학식 4a-1의 화합물은 임의의 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다.
화학식 4a-2의 화합물의 G19기는 적합한 치환가능한 기, 예를 들어 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메탄설포닐옥시, 메탄설포닐옥시, p-톨루엔설포닐옥시 또는 보론산 기 중에서 선택된다.
커플링 반응은 반응 비활성 용매 중의 염기의 존재하에 수행될 수 있다. 바람직한 염기는, 예를 들어 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드, 알콕사이드, 카보네이트 또는 하이드라이드(예: 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 t-부톡사이드, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 나트륨 하이드라이드 또는 칼륨 하이드라이드), 및 아민(예: 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 2,6-루티딘, 피리딘 또는 디메틸아미노피리딘) 중에서 선택되지만 이에 한정되지 않는다. 바람직한 반응 비활성 용매로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌,o-디클로로벤젠, 니트로벤젠, 피리딘, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), 1,4-디옥산, 디메틸설폭사이드(DMSO), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 1-메틸-2-피롤리디논 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 반응 온도는 일반적으로는 -100 내지 250℃, 바람직하게는 0 내지 150℃의 범위이지만, 필요한 경우 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로는 1분 내지 수주, 바람직하게는 20분 내지 1주이지만, 필요한 경우 이보다 짧거나 긴 반응 시간을 사용할 수 있다.
편리하게는, 문헌[Lam, P.Y.S.; Clark, C.G.; Saubern, S.; Adams, J.; Winters, M.P.; Chan, D.M.T.; Combs, A.,Tetrahedron Lett.,1998, 39, 2941-2944, Kiyomori, A.; Marcoux, J.; Buchwald, S. L.,Tetrahedron Lett.,1999, 40, 2657-2660, Lam, P.Y.S.; Deudon, S.; Averill, K.M.; Li, R.,; He, M.Y.; DeShong, P.; Clark, C.G.,J. Am. Chem. Soc.,2000, 122, 7600-7601., Collman, J.P.; Zhong, M.,Org. Lett.,2000, 2, 1233-1236]에서 숙련자에게 공지된 구조-관련 화합물에 적용가능한 임의의 합성 방법에 의해 화학식 4a-1의 화합물을 적합한 촉매의 존재하에 화학식 4a-2의 화합물과 반응시켜 화학식 4a-3(4-2)의 화합물을 형성할 수 있다. 바람직한 반응 촉매는, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 구리(0), 구리(I) 아세테이트, 구리(I) 브로마이드, 구리(I) 클로라이드, 구리(I) 요오다이드, 구리(I) 옥사이드, 구리(II) 트리플루오로메탄설포네이트, 구리(II) 아세테이트, 구리(II) 브로마이드, 구리(II) 클로라이드, 구리(II) 요오다이드, 구리(II) 옥사이드 또는 구리(II) 트리플루오로메탄설포네이트 중에서 선택되지만 이에 한정되지 않는다.
각각의 반응 단계는 하기에 보다 구체적으로 기술되어 있다.
(a) 단계: 화학식 5-2의 화합물은 미츠노부 반응에 의해 제조될 수 있다. 화학식 5-1의 화합물은 HN(OR7)G1(여기서, G1은 H 또는 보호기, 바람직하게는 적합한 보호기, 예를 들어 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, t-부톡시카보닐(Boc), 벤질옥시카보닐(Z), 페닐설포닐, p-톨루엔설포닐 등이고, R7은 알킬(예: 메틸 또는 에틸) 또는 G2(G2는 적합한 보호기, 예를 들어 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, t-부톡시카보닐(Boc), 벤질옥시카보닐(Z), 페닐설포닐, p-톨루엔설포닐, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴 등임)임)로 처리할 수 있다. 예를 들어, 화학식 5-1의 화합물을 디에틸 아조디카복실레이트(DEAD) 등의 디알킬 아조디카복실레이트 및 트리페닐포스핀 등의 포스핀 시약의 존재하에 [N,O-비스-보호된 하이드록실아민]과 반응시킨다(예: 문헌[Baillie, L.C.; Batsanov, A.; Bearder, J.R.; Whiting, D.A.J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1998, 20, 3471]). 바람직하게, 상기 반응은 반응 비활성 용매 중에서 수행될 수 있다. 바람직한 반응 비활성 용매로는 테트라하이드로푸란(THF), 디에틸 에테르, 디메틸포름아미드(DMF), 벤젠, 톨루엔, 크실렌,o-디클로로벤젠, 니트로벤젠, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 디메톡시에탄(DME) 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 반응 온도는 일반적으로는 -100 내지 250℃, 바람직하게는 0℃ 내지 환류 온도의 범위이지만, 필요한 경우 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로는 1분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이지만, 필요한 경우 이보다 짧거나 긴 반응 시간을 사용할 수 있다.
(b) 단계: 보호기의 분해는 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 수많은 표준 방법에 의해 수행될 수 있다(예: 문헌["Protection for the Hydroxy Group and the Amino Group", inProtective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Ed., John Wiley and Sons, Inc. 1991, pp. 10-142, 309-405]).
(c) 단계: 설포닐우레아의 형성은 반응식 1에 기술된 조건에 따라 수행될 수 있다. 구체적으로는, 화학식 5-3의 화합물을 Z-SO2N(R2)C(=O)O-R1b(여기서, R1b는 아릴 또는 C1-4알킬임) 또는 Z-SO2NCO로 처리하여 화학식 Id의 화합물을 수득할 수 있다. 상기 반응은 반응 비활성 용매의 부재 또는 존재하에 수행될 수 있다. 바람직한 반응 비활성 용매로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌,o-디클로로벤젠, 니트로벤젠, 피리딘, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 바람직하다면, 상기 반응은 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모르포린 등의 염기의 존재하에 수행될 수 있다. 반응 온도는 일반적으로는 -100 내지 250℃, 바람직하게는 0℃ 내지 환류 온도의 범위이지만, 필요한 경우 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로는 1분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이지만, 필요한 경우 이보다 짧거나 긴 반응 시간을 사용할 수 있다.
반응식 6은 화학식 Ia(여기서, Y1, Y2, Y3및 Y4중 하나 이상은 C-CONH2이고, A는 페닐이고, B는 에틸렌이고, W는 R1a-N(여기서, R1a는 H 또는 C1-4알킬임)임)(이후부터는 화학식 Ia2로 표시됨)의 화합물 및 화학식 Ia(여기서, Y1, Y2, Y3및 Y4중 하나 이상은 C-CO2H이고, A는 페닐이고, B는 에틸렌이고, W는 R1a-N(여기서, R1a는 H 또는 C1-4알킬임)임)(이후부터는 화학식 Ia3로 표시됨)의 화합물의 제조 방법을 설명한다. 화합물(Ia3)은 (a) 화학식 6-1의 화합물을 가수분해하여 화학식 6-2의 화합물을 수득하고; (b) 화합물(6-2)의 하이드록시 기를 할로, 메실레이트 및 토실레이트 등의 이탈기로 전환시켜 화학식 6-3의 화합물을 수득하고; (c) 아지드를 형성하고; (d) 생성된 아지드 화합물을 환원시키고, 설포닐우레아를 형성하여 화학식 Ia2의 화합물을 수득하고; (e) 화학식 Ia2의 화합물을 가수분해하여 화학식 Ia3의 화합물을 수득하는 것을 포함하는 과정을 통해 제조될 수 있다.
각각의 반응 단계는 하기에 보다 구체적으로 기술되어 있다.
(a) 단계: 중간체(6-1)는 반응식 1에 설명된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 6-1의 화합물의 가수분해는 종래의 방법에 의해 수행될 수 있다. 상기 가수분해는 수성 메탄올, 디메틸설폭사이드 및 테트라하이드로푸란 등의 적합한 용매 중에서 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드 또는 암모늄 하이드록사이드 등의 염기의 존재하에 과산화수소 등의 퍼옥사이드로 처리하여 수행될 수 있다. 반응 온도는 일반적으로는 -100 내지 250℃, 바람직하게는 0℃ 내지 환류 온도의 범위이지만, 필요한 경우 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로는 1분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이지만, 필요한 경우 이보다 짧거나 긴 반응 시간을 사용할 수 있다. 상기 가수분해는 또한 수성 메탄올, 수성 에탄올, t-부탄올 또는 이들의 혼합물 등의 적합한 용매 중에서 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드 또는 리튬 하이드록사이드 등의 염기 또는 황산 등의 산으로 처리하여 수행될 수 있다. 반응 온도는 일반적으로는 -100 내지 250℃, 바람직하게는 0℃ 내지 환류 온도의 범위이지만, 필요한 경우 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로는수분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이지만, 필요한 경우 이보다 짧거나 긴 반응 시간을 사용할 수 있다.
(b), (c) 및 (d) 단계: (b), (c) 및 (d) 단계는 반응식 1 및 1b에 설명된 조건에 따라 수행될 수 있다.
(e) 단계: 화학식 1a2의 화합물의 가수분해는 종래의 방법에 의해 수행될 수 있다. 상기 가수분해는 수성 메탄올, 에탄올 에틸렌 글리콜, 물, 테트라하이드로푸란 또는 이들의 혼합물 등의 적합한 용매 중에서 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드 또는 리튬 하이드록사이드 등의 염기 또는 황산 또는 인산 등의 산으로 처리하여 수행될 수 있다. 반응 온도는 일반적으로는 -100 내지 250℃, 바람직하게는 0℃ 내지 환류 온도의 범위이지만, 필요한 경우 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로는 1분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이지만, 필요한 경우 이보다 짧거나 긴 반응 시간을 사용할 수 있다.
반응식 7은 화학식 Ia2의 화합물의 또다른 제조 방법을 설명한다. 화학식 Ia4의 화합물은 반응식 1에 설명된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 Ia4의 화합물의 가수분해는 수성 메탄올, 디메틸설폭사이드 및 테트라하이드로푸란 등의 적합한 용매 중에서 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드 또는 암모늄 하이드록사이드 등의 염기로 처리하여 수행될 수 있다. 반응 온도는 일반적으로는 -100 내지 250℃, 바람직하게는 0℃ 내지 환류 온도의 범위이지만, 필요한 경우 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로는 1분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이지만, 필요한 경우 이보다짧거나 긴 반응 시간을 사용할 수 있다. 상기 가수분해는 또한 수성 메탄올, 수성 에탄올, t-부탄올 또는 이들의 혼합물 등의 적합한 용매 중에서 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드 또는 리튬 하이드록사이드 등의 염기, 또는 황산 등의 산으로 처리하여 수행될 수 있다. 반응 온도는 일반적으로는 -100 내지 250℃, 바람직하게는 0℃ 내지 환류 온도의 범위이지만, 필요한 경우 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로는 1분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이지만, 필요한 경우 이보다 짧거나 긴 반응 시간을 사용할 수 있다.
반응식 8은 화학식 Ia(여기서, Y1, Y2, Y3및 Y4중 하나 이상은 C-OG1(여기서, G1은 상기 정의한 바와 같음)이고, A는 페닐이고, B는 에틸렌이고, W는 R1a-N(여기서, R1a는 H 또는 C1-4알킬임)임)(이후부터는 화학식 Ia5로 표시됨)의 화합물 및 화학식 Ia(여기서, Y1, Y2, Y3및 Y4중 하나 이상은 C-OH이고, A는 페닐이고, B는에틸렌이고, W는 R1a-N(여기서, R1a는 H 또는 C1-4알킬임)임)(이후부터는 화학식 Ia6로 표시됨)의 화합물의 제조 방법을 설명한다. 화합물(Ia6)은 (a) 화학식 8-1의 화합물을 탈알킬화하여 화학식 8-2의 화합물을 수득하고; (b) 화합물(8-2)의 하이드록시 기를 보호하여 화학식 8-3의 화합물을 수득하고; (c) 화학식 Ia5의 화합물을 제조하고; (d) 화학식 Ia5의 화합물의 보호기를 분해하여 화학식 Ia6의 화합물을 수득하는 것을 포함하는 과정을 통해 제조될 수 있다.
각각의 반응 단계는 하기에 보다 구체적으로 기술되어 있다.
(a) 단계: 중간체(8-1)(여기서, R8은 C1-4알킬임)는 반응식 1에 설명된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 8-1의 화합물의 탈알킬화는 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 수많은 표준 방법에 따라 수행될 수 있다(예: 문헌["Protection of Phenols", inProtective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Ed., John Wiley and Sons, Inc. 1991, pp. 143-174]). 예를 들어, 화학식 8-1의 화합물을 물, 아세트산 또는 디클로로메탄 등의 적합한 용매 중에서 양성자 및/또는 루이스 산(하이드로젼 브로마이드 또는 알루미늄 클로라이드)으로 처리할 수 있다. 반응 온도는 일반적으로는 -100 내지 250℃, 바람직하게는 0℃ 내지 환류 온도의 범위이지만, 필요한 경우 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로는 1분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이지만, 필요한 경우 이보다 짧거나 긴 반응 시간을 사용할 수 있다. 상기 반응은 또한 DMSO, DMF 또는 HMPA 등의 반응 비활성 용매의 존재 또는 부재하에 나트륨 티오메톡사이드, 리튬 티오메톡사이드, 나트륨 티오에톡사이드 등의 티오알콕사이드의 존재에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 일반적으로는 -100 내지 250℃, 바람직하게는 0℃ 내지 환류 온도의 범위이지만, 필요한 경우 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로는 1분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이지만, 필요한 경우 이보다 짧거나 긴 반응 시간을 사용할 수 있다.
(b) 단계: 화학식 8-2의 화합물의 보호는 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 수많은 표준 방법에 따라 수행될 수 있다(예: 문헌["Protection of Phenols", inProtective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T.W. Greene andP.G.M. Wuts, Ed., John Wiley and Sons, Inc. 1991, pp. 143-174]).
(c) 단계: 화학식 Ia5의 화합물의 제조는 반응식 1 및 1b에 설명된 조건에 따라 수행될 수 있다.
(d) 보호기의 분해는 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 수많은 표준 방법에 의해 수행될 수 있다(예: 문헌["Protection of Phenols", inProtective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Ed., John Wiley and Sons, Inc. 1991, pp. 143-174]).
반응식 9에 나타낸 바와 같이, 화학식 Ia(여기서, Y1, Y2, Y3및 Y4중 하나 이상은 C-SO2NH2이고, A는 페닐이고, B는 에틸렌이고, W는 R1a-N(여기서, R1a는 H 또는 C1-4알킬임)임)(이후부터는 화학식 Ia8로 표시됨)의 화합물은 화학식 Ia(여기서, Y1, Y2, Y3및 Y4중 하나 이상은 C-SO2NHtBu이고, A는 페닐이고, B는 에틸렌이고, W는 R1a-N(여기서, R1a는 H 또는 C1-4알킬임)임)(이후부터는 화학식 Ia7로 표시됨)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 Ia7의 화합물은 반응식 1 및 1b에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 보호기의 분해는 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 수많은 표준 방법에 의해 수행될 수 있다(예: 문헌[Quan, Mimi L.; Ellis, Christopher D.; Liauw, Ann Y.; Alexander, Richard S.; Knabb, Robert M., etal.,J. Med. Chem., 1999, 42, 2760-2773]).
반응식 10은 화학식 Ia(여기서, Y1, Y2, Y3및 Y4중 하나 이상은 C-NHSO2R10이고, A는 페닐이고, B는 에틸렌이고, R10은 C1-4알킬이고, W는 R1a-N(여기서, R1a는 H 또는 C1-4알킬임)임)(이후부터는 화학식 Ia9로 표시됨)의 화합물의 제조 방법을 설명한다.
화합물(Ia9)은 (a) 화학식 10-1의 화합물을 환원시켜 화학식 10-2의 화합물을 수득하고; (b) 화합물(10-2)의 아미노 기를 설포닐화하여 화학식 10-3의 화합물을 수득하고; (c) 화학식 Ia9의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 과정을 통해 제조될 수 있다.
각각의 반응 단계는 하기에 보다 구체적으로 기술되어 있다.
(a) 단계: 중간체(10-1)는 반응식 1에 설명된 방법에 의해 제조될 수 있다. 니트로 기의 환원은 반응식 1에 기술된 조건에 따라 수행될 수 있다.
(b) 단계: 화합물(10-2)의 아미노 기의 설폰화는 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 수많은 표준 방법에 따라 수행될 수 있다(예: 문헌["Protection for the Hydroxy Group and the Amino Group", inProtective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Ed., John Wiley and Sons, Inc. 1991, pp. 117-118, 379-384]).
(c) 단계: 화학식 Ia9의 설포닐우레아 화합물의 형성은 반응식 1 및 1b에 기술된 조건에 따라 수행될 수 있다.
반응식 11은 화학식 Ia(여기서, Y1, Y2, Y3및 Y4중 하나 이상은 C-NHC(=O)N(R3)(R4)이고, A는 페닐이고, B는 에틸렌이고, W는 R1a-N(여기서, R1a는 H 또는 C1-4알킬임)임)(이후부터는 화학식 Ia10로 표시됨)의 화합물의 제조 방법을 설명한다. 화합물(Ia10)은 (a) 화학식 11-1(10-2)의 화합물과 우레아를 형성하여 화학식 11-2의 화합물을 수득하고; (b) 화학식 Ia10의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 과정을 통해 제조될 수 있다.
각각의 반응 단계는 하기에 보다 구체적으로 기술되어 있다.
(a) 단계: 반응식 10에서 수득된 중간체 11-1(10-2)는 공지된 방법(예: 문헌[Satchell and Satchell,Chem. Soc. Rev., 1975, 4, 231-250])에 따라 이소시아네이트 또는 시안산(대체로 그의 염)으로 처리될 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 반응은 디클로로메탄, THF, 벤젠 또는 톨루엔 등의 적합한 반응 비활성 용매 중에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 일반적으로는 -100 내지 250℃, 바람직하게는 0℃ 내지 환류 온도의 범위이지만, 필요한 경우 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로는 1분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이지만, 필요한 경우 이보다 짧거나 긴 반응 시간을 사용할 수 있다.
(c) 단계: 화학식 Ia10의 설포닐우레아 화합물의 형성은 반응식 1 및 1b에 기술된 조건에 따라 수행될 수 있다.
중간체 화합물(12-2)은 반응식 12에 설명된 방법에 의해 제조될 수 있다. 중간체(12-1)는 반응식 1 및 1b에 설명된 방법에 의해 제조될 수도 있다. 환원은 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 THF 등의 반응 비활성 용매 중에서 팔라듐 촉매 또는 백금 촉매 등의 금속 촉매의 존재에서 공지된 수소화 조건하에 수행될 수 있다. 바람직하다면, 상기 반응은 염화수소 또는 염산 등의 산의 존재에서 산성 조건하에 수행된다. 반응 온도는 일반적으로는 -100 내지 250℃, 바람직하게는 0℃ 내지 환류 온도의 범위이지만, 필요한 경우 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할수 있다. 반응 시간은 일반적으로는 1분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이지만, 필요한 경우 이보다 짧거나 긴 반응 시간을 사용할 수 있다.
또한, 중간체 화합물(13-2)은 반응식 13에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 중간체(13-1)는 반응식 1에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 환원은 또한 반응식 1에 기술된 방법에 의해 수행될 수 있다.
중간체 화합물(14-3)은 반응식 14에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 중간체(14-1)는 반응식 1에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 니트로 기의 환원은 반응식 1에 기술된 조건에 따라 수행될 수 있다. 화합물(14-2)의 아미노 기의 설포닐화는 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 수많은 표준 방법에 따라 수행될 수 있다(예: 문헌["Protection for the Hydroxy Group and the Amino Group", inProtective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Ed., John Wiley and Sons, Inc. 1991, pp. 117-118, 379-384]).
중간체 화합물(15-6 및 15-7)은 반응식 15에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 15-1의 화합물은 수성 암모니아로 처리될 수 있다. 반응 온도는 일반적으로는 -100 내지 250℃, 바람직하게는 0℃ 내지 환류 온도의 범위이지만, 필요한 경우 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로는 1시간 내지 1주, 바람직하게는 3시간 내지 5일이지만, 필요한 경우 이보다 짧거나 긴 반응 시간을 사용할 수 있다. 따라서, 수득된 중간체(15-2)는 화학식 15-3(여기서, L1, L2및 L3은 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, 니트로, 시아노, C1-4알콕시-C1-4알킬, 아세틸 및 C3-7사이클로알킬 중에서 독립적으로 선택되지만 이에 한정되지 않거나, 2개의 인접한 L1, L2및L3기는 함께 결합하여 1 또는 2개의 (비인접) 탄소 원자가 피리딘, 피페라딘, 이미다졸, N,N-디메틸아미노피리딘, CH3C(=O)ONa 또는 NaH2PO4등의 염기의 존재하에, 및 아세트산, 염산 또는 붕소산 등의 산의 존재 또는 부재하에 산소 원자에 의해 치환된 3 또는 4원의 알킬렌 쇄를 형성할 수 있음)의 1,3-디케톤 화합물로 처리될 수 있다. 적합한 반응 비활성 용매로는 물, 디옥산, DMSO, DMF, p-톨루엔 또는 에탄올을 포함한다. 반응 온도는 일반적으로는 -100 내지 250℃, 바람직하게는 0℃ 내지 환류 온도의 범위이지만, 필요한 경우 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로는 1시간 내지 1개월, 바람직하게는 6시간 내지 14일이지만, 필요한 경우 이보다 짧거나 긴 반응 시간을 사용할 수 있다. 상기 수득된 화합물(15-4 및 15-5)을 디클로로메탄, 벤젠 또는 DMF 등의 적합한 반응 비활성 용매의 존재 또는 부재하에 할로겐화제(예: POCl3, SOCl2또는 빌스마이어(Vilsmeier) 착체(예: 문헌[Laue T.; Plagens A., Eds.; NAMED ORGANIC REACTIONS, Wiley & Sons: New York, 1998, pp 258-262])로 처리하여 화학식 15-6 및/또는 15-7의 화합물을 수득할 수 있다. 반응 온도는 일반적으로는 -100 내지 250℃, 바람직하게는 0℃ 내지 환류 온도의 범위이지만, 필요한 경우 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로는 1분 내지 1일, 바람직하게는 20분 내지 5시간이지만, 필요한 경우 이보다 짧거나 긴 반응 시간을 사용할 수 있다.
반응식 16은 화학식 I(여기서, R1은 NH2이고, A는 페닐이고, B는 에틸렌이고, W는 NH임)(이후부터는 화학식 Ia11로 표시됨)의 화합물, 화학식 I(여기서, R1은 NHC(=O)R16(여기서, R16은 C1-4알킬임)이고, A는 페닐이고, B는 에틸렌이고, W는 NH임)(이후부터는 화학식 Ia12로 표시됨)의 화합물, 및 화학식 I(여기서, R1은 NHS(O)2R16(여기서, R16은 C1-4알킬임)이고, A는 페닐이고, B는 에틸렌이고, W는 NH임)(이후부터는 화학식 Ia13로 표시됨)의 화합물의 제조 방법을 설명한다.
화합물(Ia11, Ia12및 Ia13)은 (a) 화학식 16-1(2-7)의 화합물과 2-아미노-벤즈이미다졸 또는 2-아미노-이미다조피리딘 고리를 형성하여 화학식 Ia11의 화합물을 수득하고; (b) 화학식 Ia11의 화합물을 카보닐화하여 화학식 Ia12의 화합물을 수득하고; (c) 화학식 Ia11의 화합물을 설포닐화하여 화학식 Ia13의 화합물을 수득하는 것을 포함하는 과정을 통해 제조될 수 있다.
각각의 반응 단계는 하기에 보다 구체적으로 기술되어 있다.
(a) 단계: 화합물(16-1(2-7))을 적합한 고리화제와 반응시켜 벤즈이미다졸 또는 이미다조피리딘 고리를 형성하도록 고리화하여 반응 비활성 용매 중에서 화학식 Ia11의 화합물을 수득할 수 있다. 적합한 고리화제로는 시아노겐 할라이드(예: 시아노겐 브로마이드), 시안아미드 및 구아니딘-카바메이트를 포함한다. 적합한 용매로는 테트라하이드로푸란(THF), 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 물, 디메틸포름아미드 등을 포함한다. 상기 반응은 약 0℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도, 바람직하게는 실온 내지 환류 온도에서 약 1분 내지 120시간, 바람직하게는 10분 내지 72시간동안 진행될 수 있다.
(b) 단계: 화학식 Ia11의 화합물을 트리에틸아민 또는 피리딘 등의 염기의 존재하에 알킬카보닐 할라이드, 산 무수물 등의 아실화제와 반응시킬 수 있다. 적합한 반응 비활성 용매로는 THF, DMF 또는 벤젠을 포함한다. 상기 반응은 약 0℃ 내지 약 환류 온도에서 약 1분 내지 120시간, 바람직하게는 10분 내지 48시간동안 진행될 수 있다.
(c) 단계: 화학식 Ia11의 화합물을 또한 트리에틸아민 또는 피리딘 등의 염기의 존재하에 알킬설포닐 할라이드, 설폰산 무수물 등의 설포닐화제와 반응시킬 수 있다. 적합한 반응 비활성 용매로는 디클로로메탄, THF, DMF 또는 벤젠을 포함한다. 상기 반응은 약 0℃ 내지 약 환류 온도에서 약 1분 내지 120시간, 바람직하게는 약 10분 내지 48시간동안 진행될 수 있다.
반응식 17은 화학식 I(여기서, R1은 R16NH(여기서, R16은 C1-8알킬임)이고, A는 페닐이고, B는 에틸렌이고, W는 O 또는 R1a-N(여기서, R1a는 H 또는 C1-4알킬임)임)(이후부터는 화학식 Ia14로 표시됨)의 화합물 및 화학식 I(여기서, R1은 (R16)2N(여기서, R16은 C1-8알킬임)이고, A는 페닐이고, B는 에틸렌이고, W는 O 또는 R1a-N(여기서, R1a는 H 또는 C1-4알킬임)임)(이후부터는 화학식 Ia15로 표시됨)의 화합물의 제조 방법을 설명한다.
화합물(Ia14및 Ia15)은 (a) 화학식 17-1의 화합물과 2-아미노-벤즈이미다졸 또는 2-아미노-이미다조피리딘 고리를 형성하여 화학식 Ia14의 화합물을 수득하고; (b) 화학식 Ia14의 화합물을 알킬화하여 화학식 Ia15의 화합물을 수득하는 것을 포함하는 과정을 통해 제조될 수 있다.
각각의 반응 단계는 하기에 보다 구체적으로 기술되어 있다.
(a) 단계: 화학식 17-1의 화합물을 이소티오시아네이트 화합물과 반응시키고, 후속적으로 공지된 조건하에 탈황시켜 화학식 Ia14의 화합물을 수득할 수 있다(예: 문헌[Y. Abe, H. Kayakiri, S. Satoh et al.,J. Med. Chem.1998, 41, 4062]). 예를 들어, 제 1 반응은 약 실온 내지 약 100℃에서 약 30분 내지 48시간동안 THF, 아세토니트릴 또는 알콜(예: 에탄올) 등의 반응 비활성 용매 중에서 수행될 수 있다. 고리화는 알킬 할라이드의 존재하에 약 0℃ 내지 환류 온도에서 약 30분 내지 48시간동안 수행될 수 있다.
(b) 단계: 화학식 Ia14의 화합물은 헥사메틸포스포러스 트리아미드(HMPT), THF 또는 DMF 등의 반응 비활성 용매 중에서 리튬 디이소프로필 아미드(LDA), 나트륨 하이드라이드(NaH) 또는 칼륨 t-부톡사이드 등의 염기의 존재하에 약 0 내지 약 100℃에서 약 5분 내지 약 48시간동안 적합한 알킬 할라이드로 처리될 수 있다.
반응식 18은 화학식 I(여기서, R1은 R18S(여기서, R18은 C1-8알킬임)이고, A는 페닐이고, B는 에틸렌이고, W는 O 또는 R1a-N(여기서, R1a는 H 또는 C1-4알킬임)임)(이후부터는 화학식 Ia17로 표시됨)의 화합물의 제조 방법을 설명한다.
화합물(Ia17)은 (a) 화학식 18-1의 화합물과 2-아미노-벤즈이미다졸 또는 2-아미노-이미다조피리딘 고리를 형성하여 화학식 Ia16의 화합물을 수득하고; (b) 화학식 Ia16의 화합물을 알킬화하여 화학식 Ia17의 화합물을 수득하는 것을 포함하는 과정을 통해 제조될 수 있다.
각각의 반응 단계는 하기에 보다 구체적으로 기술되어 있다.
(a) 단계: 화학식 18-1의 화합물을 티오카보닐 시약(예: 1,1-티오카보닐이미다졸 또는 디(2-피리딜)티오노카보네이트)와 반응시켜 화학식 Ia16의 화합물을 수득할 수 있다(예: 문헌[Y. Abe, H. Kayakiri, S. Satoh et al.,J. Med. Chem.1998, 41, 4062]). 예를 들어, 상기 반응은 THF, 아세토니트릴, 디클로로메탄 또는 알콜(예: 에탄올) 등의 반응 비활성 용매 중에서 약 실온 내지 약 100℃에서 약 30분 내지 48시간동안 수행될 수 있다. 고리화는 알킬 할라이드의 존재하에 약 0℃ 내지 환류 온도에서 약 30분 내지 48시간동안 수행될 수 있다.
(b) 단계: 화학식 Ia16의 화합물은 헥사메틸포스포러스 트리아미드(HMPT), THF 또는 DMF 등의 반응 비활성 용매 중에서 칼륨 카보네이트, 리튬 디이소프로필 아미드(LDA), 나트륨 하이드라이드(NaH) 또는 칼륨 t-부톡사이드 등의 염기의 존재하에 약 0 내지 100℃에서 약 5분 내지 약 48시간동안 적합한 알킬 할라이드로 처리될 수 있다.
반응식 19에 나타낸 바와 같이, 화학식 19-3(1-5)의 화합물은 또한 화학식 19-1의 화합물을 화학식 19-2의 치환된 벤젠 화합물과 반응시켜 화학식 19-3의 1-페닐벤즈이미다졸 화합물을 수득함으로써 제조될 수 있다.
화학식 19-1의 화합물은 임의의 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다. 화학식 19-2의 화합물의 G19기는 적합한 치환가능한 기, 예를 들어 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메탄설포닐옥시, 메탄설포닐옥시, p-톨루엔설포닐옥시 또는 보론산 기 중에서 선택된다.
커플링 반응은 반응 비활성 용매 중에서 염기의 존재하에 수행될 수 있다.바람직한 염기는, 예를 들어 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드, 알콕사이드, 카보네이트 또는 하이드라이드(예: 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 t-부톡사이드, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 나트륨 하이드라이드 또는 칼륨 하이드라이드), 및 아민(예: 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 2,6-루티딘, 피리딘 또는 디메틸아미노피리딘) 중에서 선택되지만 이에 한정되지 않는다. 바람직한 반응 비활성 용매로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌,o-디클로로벤젠, 니트로벤젠, 피리딘, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), 1,4-디옥산, 디메틸설폭사이드(DMSO), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 1-메틸-2-피롤리디논 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 반응 온도는 일반적으로는 -100 내지 250℃, 바람직하게는 0 내지 150℃의 범위이지만, 필요한 경우 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로는 1분 내지 수주, 바람직하게는 20분 내지 1주이지만, 필요한 경우 이보다 짧거나 긴 반응 시간을 사용할 수 있다.
편리하게는, 문헌(예: Lam, P.Y.S.; Clark, C.G.; Saubern, S.; Adams, J.; Winters, M.P.; Chan, D.M.T.; Combs, A.,Tetrahedron Lett.,1998, 39, 2941-2944, Kiyomori, A.; Marcoux, J.; Buchwald, S. L.,Tetrahedron Lett.,1999, 40, 2657-2660, Lam, P.Y.S.; Deudon, S.; Averill, K.M.; Li, R.,; He, M.Y.; DeShong, P.; Clark, C.G.,J. Am. Chem. Soc.,2000, 122, 7600-7601., Collman, J.P.; Zhong, M.,Org. Lett.,2000, 2, 1233-1236)에 숙련자에게 공지된 구조-관련 화합물에 적용가능한 임의의 합성 방법에 의해 화학식 19-1의 화합물을 적합한 촉매의 존재하에 화학식 19-2의 화합물과 반응시켜 화학식 19-3의 화합물을 형성할 수 있다. 바람직한 반응 촉매는, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 구리(0), 구리(I) 아세테이트, 구리(I) 브로마이드, 구리(I) 클로라이드, 구리(I) 요오다이드, 구리(I) 옥사이드, 구리(I) 트리플루오로메탄설포네이트, 구리(II) 아세테이트, 구리(II) 브로마이드, 구리(II) 클로라이드, 구리(II) 요오다이드, 구리(II) 옥사이드 또는 구리(II) 트리플루오로메탄설포네이트 중에서 선택되지만 이에 한정되지 않는다.
반응식 20에 나타낸 바와 같이, 화학식 1-5 또는 화학식 1e-4의 화합물은 또한 (a) 화학식 20-1의 화합물을 아실화하고; (b) 화학식 20-2의 화합물의 벤즈이미다졸 또는 이미다조피리딘 고리를 고리화하여 화학식 20-3의 화합물을 수득하는 것을 포함하는 과정을 통해 제조될 수 있다.
각각의 반응 단계는 하기에 보다 구체적으로 기술되어 있다.
(a) 단계: 화학식 20-1(1-3 또는 1e-3)의 화합물을 적합한 아실화제와 반응시켜 커플링 시약 및/또는 첨가제의 존재 또는 부재하에 반응 비활성 용매 중에서 화학식 20-2의 화합물을 수득한다. 적합한 아실화 시약으로는 카복실산, 아미노 카복실산, 산 무수물(예: 아세트산 무수물, 이소부티르산 무수물, 벤조산 무수물, 이소니코틴산 무수물 등), 포르마미딘(예: 포르마미딘 아세테이트 등의 포르마미딘 알킬레이트), 알킬 카보닐 할라이드(예: 사이클로알킬 카보닐 할라이드, 비사이클릭, 헤테로사이클릭 또는 비사이클릭-헤테로사이클릭-카보닐 할라이드, 스피로카보사이클릭- 또는 스피로-헤테로사이클릭-카보닐 할라이드), 아릴 또는 아릴 알킬 카보닐 할라이드(예: 페닐아세틸 할라이드), 헤테로아릴 카복실산(예: 피페리디닐 카복실산 화합물), 트리알킬 오르토포르메이트(예: 트리에틸 오르토포르메이트) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 적합한 반응 비활성 용매로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌,o-디클로로벤젠, 니트로벤젠, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라하이드로푸란(THF), 디메틸포름아미드(DMF), 1,4-디옥산, 디메틸설폭사이드(DMSO) 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 적합한 커플링제로는 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 디이소프로필카보디이미드(DIPC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(WSC), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), 디페닐포스포릴아지드(DPPA), N-[(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)(디메틸아미노)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), 테트라메틸플루오로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(TFFH), 브로모[트리(1-피롤리디닐)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBroP), 비스(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)포스피닉 클로라이드(BOP-Cl), (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리(1-피롤리디닐)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 펩티드 합성에 전형적으로 사용되는 것들이다. 적합한 첨가제로는, 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올(HOBt), 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-올(HOAt), N,N-디메틸-4-피리딘아민(DMAP) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 상기 반응은 -100 내지 250℃, 바람직하게는 0℃ 내지 환류 온도의 온도 범위에서 수행될 수 있지만, 필요한 경우 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로는 1분 내지 몇일, 바람직하게는 30분 내지 48시간이지만, 필요한 경우 이보다 짧거나 긴 반응 시간을 사용할 수 있다.
(b) 단계: 생성된 화학식 20-2의 아미드 화합물을 또한 염기의 존재하에 벤즈이미다졸 또는 이미다조피리딘 고리를 형성하도록 고리화할 수 있다(Bashir, M.; Kingston, D.G.I.; Carman, R.J.; Van Tassell, R.L.; Wilkins, T.D.,Heterocycles, 1987, 26, 2877-2886). 바람직한 염기는, 예를 들어 반응 비활성 용매 중의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드, 알콕사이드 또는 카보네이트(예: 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 t-부톡사이드, 나트륨 카보네이트 또는 칼륨 카보네이트 중에서 선택되지만 이에 한정되지 않는다. 바람직한 반응 비활성 용매로는 물, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란(THF), 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디클로로메탄, 에틸렌글리콜 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 반응 온도는 일반적으로는 -100 내지 250℃, 바람직하게는 0 내지 70℃의범위이지만, 필요한 경우 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로는 1시간 내지 5일, 바람직하게는 3시간 내지 2일이지만, 필요한 경우 이보다 짧거나 긴 반응 시간을 사용할 수 있다.
반응식 21에 나타낸 바와 같이, 화학식 21-2(1-4 또는 1e-4)의 중간체 화합물을 또한 제조할 수 있다.
화학식 21-1의 화합물을 산의 존재 또는 부재하에 반응 비활성 용매 중에서 적합한 알데하이드와 반응시켜 중간체 쉬프(Shiff) 염기를 생성할 수 있다. 계속해서, 요오드, 황, 아세트산구리, 산화수은, 클로라닐(chloranil), 활성 마그네슘 디옥사이드, 납 테트라아세테이트, 니켈 퍼옥사이드, 과망간산바륨 등에 의해 쉬프 염기를 산화성 고리화하여 벤즈이미다졸 또는 이미다조피리딘 고리를 형성할 수 있다. 적합한 반응 비활성 용매로는 메탄올, 에탄올, 물, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌,o-디클로로벤젠, 니트로벤젠, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 테트라하이드로푸란(THF), 디메톡시에탄(DME), 1,4-디옥산, 디메틸설폭사이드(DMSO) 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 상기 반응은 -100 내지 250℃, 바람직하게는 0℃ 내지 환류 온도의 온도 범위에서 수행될 수 있지만, 필요한 경우 이보다 낮거나 높은 온도를 사용할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로는 1분 내지 몇일, 바람직하게는 30분 내지 48시간이지만, 필요한 경우 이보다 짧거나 긴 반응 시간을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화학식 II의 아릴 또는 헤테로아릴 접합된 이미다졸 화합물은 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 다양한 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 II
하기 반응식 22는 화학식 II의 화합물의 제조 방법을 설명한다.
화학식 II의 화합물은 반응식 1에 기술된 바와 같은 유사한 방법에 따라 화합물(22-1(1-1))로부터 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 화학식 III의 아릴 또는 헤테로아릴 화합물은 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 다양한 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 III
하기 반응식 23은 화학식 III의 화합물의 제조 방법을 설명한다.
화학식 III의 화합물은 반응식 20에 기술된 바와 같은 유사한 방법에 따라 화합물(23-1(22-3))로부터 제조될 수 있다.
또한, 본원에서 사용될 수 있는 화학식 I의 화합물의 벤즈이미다졸 잔기는, 예를 들어 문헌[(1) Grimmett, M.R. Imidazoles and Their Benzo Derivatives: (iii) Synthesis and Applications. InComprehensive Heterocyclic Chemistry, Kevin T. Potts, Eds.; Pergamon Press Ltd.: Oxford, UK,1984; Vol. 5, pp457-498; (20 Grimmett, M.R. Imidazoles. InComprehensive Heterocyclic ChemistryII, Ichiro Shinkai, Eds.; Elsevier Science LTd.: Oxford, UK,1996; Vol. 3, pp77-220]에 기재된 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본원에서 사용될 수 있는 화학식 I의 화합물의 이미다조피리딘 잔기는, 예를 들어 문헌[Townsend L.B.; Wise D.S. Bicyclo 5-6 Systems: Three Heteroatoms 2:1. InComprehensive Heterocyclic Chemistry II, Christopher A. Ramsden, Eds.; Elsever Science Ltd.: Oxford, UK,1996; Vol. 7, pp283-349]에 기재된 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
출발 물질 1-1, 1-8, 1-9, 1a-2, 1d-3, 1d-4, 1d-5, 1d-6, 1f-0, 2-2, 5-4, 15-1, 15-3, 22-0 및 그밖의 반응물은 공지되거나 시판되는 화합물이거나, 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은 동위원소표지 화합물을 포함하고, 이들은 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자질량 또는 질량수와는 다른 원자질량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환된 사실을 제외하고는 화학식 1에 언급된 화합물과 동일하다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들어2H,3H,13C,14C,15N,18O,17O,31P,32P,35S,18F 및36Cl을 포함한다. 전술한 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유한 본 발명의 화합물, 이의 전구물질, 및 상기 화합물 또는 상기 전구물질의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 범위내이다. 본 발명의 특정 동위원소표지 화합물, 예를 들어3H 및14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소, 즉,3H 및 탄소-14, 즉,14C 동위원소는 이들의 용이한 제조 및 검출에 특히 바람직하다. 또한, 더 무거운 동위원소, 예를 들어 중수소, 즉,2H로의 치환은 더 큰 대사 안정성에 기인한 치료 이점을 제공할 수 있는데, 예를 들어 생체내 반감기를 증가시키거나 투여 요구량을 감소시켜 몇몇 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 화학식 I의 동위원소표지 화합물 및 이의 전구물질은 일반적으로 상기 반응식 및/또는 하기 실시예 및 제조예에 개시된 방법을 수행함으로써, 동위원소표지되지 않은 시약을 용이하게 이용가능한 동위원소표지 시약으로 치환함으로써 제조할 수 있다.
본 발명은 수득된 화합물(I)의 염 형태를 포함한다.
본 발명의 특정 화합물은 약학적으로 허용가능한 비독성 양이온을 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 비독성 양이온은 상기 화합물을 물 또는 적합한 유기 용매(예: 에탄올, 이소프로판올, 이들의 혼합물 등) 중에서 화학량론적 양의 적합한 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속(나트륨염, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘) 하이드록사이드 또는 알콕사이드와 접촉시킴으로써 종래의 기법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 I의 본 발명의 산성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염을 제조하는데 사용되는 염기는 비독성 염기 부가 염, 즉 약학적으로 허용가능한 양이온을 함유하는 염을 형성하는 것들, 예를 들어 아데닌, 아르기닌, 시토신, 리신, 베네타민(즉, N-벤질-2-페닐에틸아민), 벤자틴(즉, N,N-디벤질에틸렌디아민), 콜린, 디올라민(즉, 디에탄올아민), 에틸렌디아민, 글루코사민, 글리신, 구아니딘, 구아닌, 메글루민(즉, N-메틸글루카민), 니코틴아미드, 올아민(즉, 에탄올아민), 오르니틴, 프로카인, 프롤린, 피리독신, 세린, 티로신, 발린 및 트로메타민(즉, 트리스 또는 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄)이 있다. 염기 부가 염은 종래의 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 특정 화합물이 염기성 화합물이면 이들은 다양한 무기 산 및 유기 산과 매우 다양한 상이한 염을 형성할 수 있다.
화학식 I의 본 발명의 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 제조하는데 사용되는 산으로는 비독성 산 부가 염, 즉 약학적으로 허용가능한 양이온을 함유한 염을 형성하는 것들, 예를 들어 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 설페이트 또는 비설페이트, 포스페이트 또는 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트 또는 산 시트레이트, 탈트레이트 또는 비-탈트레이트, 숙시네이트, 말레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 아디페이트, 아스파테이트 캄실레이트, (즉, 1,2-에탄디설포네이트), 에스톨레이트(즉, 라우릴설페이트), 글루셉테이트(즉, 글루스코헵토네이트), 글루코네이트, 3-하이드록시-2-나프토에이트, 크시오노포에이트(즉, 1-하이드록시-2-나프토에이트), 이세티오네이트(즉, 2-하이드록시에탄설포네이트), 뮤케이트(즉, 갈락타레이트), 2-나프실레이트(즉, 나프탈렌설포네이트), 스테아레이트, 콜레이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 힙푸레이트, 락토비오네이트, 리시네이트, 말레에이트, 만델레이트, 나파디실레이트, 니카티네이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 설포살리실레이트, 탄네이트, 트립토파네이트, 보레이트, 카보네이트, 올레에이트, 프탈레이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)이다. 산 부가 염은 종래의 방법에 의해 제조될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물의 생전구물질(bioprecursor)(전구물질로도 지칭됨)은 본 발명의 범위내에 포함된다. 화학식 I의 화합물의 생전구물질은 생물계에서 화학식 I의 모 화합물로 용이하게 전환되는 화학식 I의 화합물의 화학적 유도체이다. 특히, 화학식 I의 화합물의 생전구물질은 투여된 후 화학식 I의 모 화합물로 전환되어 포유동물 대상(예: 인간 대상)에 의해 흡수된다. 예를 들어, L 및 W 중 하나 또는 둘다가 하이드록시 기를 포함하는 화학식 I의 화합물의 생전구물질을 상기 하이드록시 기를 에스테르로 만듦으로써 제조할 수 있다. L 및 W 중 하나만이 하이드록시 기를 포함하는 경우, 모노 에스테르만이 가능하다. L 및 W가 둘다 하이드록시를 포함하는 경우, 모노- 및 디-에스테르(동일하거나 상이할 수 있음)가 제조될 수 있다. 전형적인 에스테르로는 단순한 알카노에이트 에스테르, 예를 들어 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트 등이 있다. 또한, L 또는 W가 하이드록시 기를 포함하는 경우, 생전구물질은 아실옥시메틸 할라이드(예: 피발로일옥시메틸 클로라이드)와의 반응에 의해 하이드록시 기를 아실옥시메틸 유도체(예: 피발로일옥시메틸 유도체)로 전환시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물이 하이드레이트 등의 용매화물을 형성할 수 있는 경우, 상기 용매화물은 본 발명의 범위내에 포함된다.
또한, 화학식 I의 화합물은 COX-2 선택성 NSAID와 함께 투여됨으로써 보다 효과적인 치료 효과를 나타낼 수 있다.
또한, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 아릴 또는 헤테로아릴 접합된 이미다졸 화합물 및 COX-2 선택성 NSAID 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는, 염증, 류마토이드 관절염, 동통, 보통 감기, 골관절염, 신경병증성 동통, 뇌종양, 이뇨 등을 치료하기 위한 약학 조성물도 포함한다.
본 발명의 화합물은 COX-2 선택성, COX-1 선택성 또는 비선택성 NSAID, 아편양제제, 항경련제, 항우울제, 국소마취제, 질환-조절 항류마토이드 약물 또는 스테로이드 중에서 선택된 하나 이상의 다른 치료적 성분과 조합하여 유익하게 사용될 수 있다.
COX-2 선택성 NSAID와의 조합은 동통 및 관절염의 예방 및 치료에 사용하기에 특히 유리하다. COX-2 선택성 NSAID의 예로는 니메설라이드, 셀레콕시브, 로페콕시브 및 발데콕시브가 있다.
화학식 I의 화합물은 프로스타글란딘 E2수용체 길항제, 바람직하게는 EP4수용체 길항제로서 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 바람직하게, 이들 화합물은 이러한 제제가 필요한 포유동물 대상, 특히 인간에서 진통제, 소염제, 이뇨제 등으로서 유용하다. 친화성, 길항 활성 및 진통 활성은 각각 하기 시험에 의해 검증될 수 있다.
생물학적 활성 평가 방법
생체외 분석
래트 EP 수용체 세포 막 결합 분석 :
사람의 배아 신장(HEK 293) 세포주에서의 래트 EP 1, 2, 3 및 4 수용체의 안정한 발현
래트 EP 1, 2, 3 및 4 수용체의 cDNA 클론을 래트 신장 또는 심장의 cDNA 라이브러리로부터 폴리머라제 사슬 반응(PCR)에 의해 수득한다(클론테크; Clontech).
사람의 배아 신장 세포(HEK 293)를 문헌[the journal of biological chemistry vol. 271 No. 39, pp 23642-23645]에 기술된 방법에 따라 래트 EP 1, 2, 3 및 4 수용체에 대한 발현 벡터로 안정하게 세포감염시킨다.
막 부분의 제조
EP 1, 2, 3 및 4 세포감염물(transfectant)을 공기 중의 5% CO2습윤 대기하의 37℃에서 10% 송아지 혈청, 100U/ml 페니실린, 100㎕/㎖의 스트렙토마이신 및 600㎕/㎖의 G418(선택 배지)를 함유한 둘베코(Dulbecco)의 변형 이글(Eagle) 배지에서 성장시킨다. 막 제조를 위해 세포를 인산염 완충 염수(PBS)를 사용하여 수집하고 5분동안 400 x g에서 원심분리시킨다. 펠릿을 1mM의 페파블코(Pefablco) (4-(2-아미노에틸)-벤젠설포닐 플로오라이드(AEBSF)), 10μM의 포스포라미돈, 1μM의 펩스타틴 A, 10μM의 엘라스타디날, 100μM의 안티페인을 함유한 차거운(4℃) PBS로 현탁시킨다. 2-초의 초음파 처리를 위해 초음파 세포 파쇄기로 세포를 용해시킨다. 다음 세포 혼합물을 30분동안 45,000 x g에서 원심분리시킨다. 펠릿을 분석 완충액(10mM 2-모르폴리노에탄설폰산(MES)-KOH, 1mM의 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 10mM의 MgCl2, pH 6.0)에 재현탁시키고, 단백질 농도를 프래드포드 방법(Bio-Rad 분석)에 의해 측정한다. 이 막의 제조액을 결합 분석을 위해 사용할 때까지 -80℃ 냉동기에서 저장한다.
결합분석:
막 결합 분석
10mM MES/KOH(pH 6.0), 10mM MgCl2, 1mM EDTA, 1nM [3H]-PGE2(앰버삼(Amersham) TRK 431, 164Ci/mmol), 막 일부로부터의 2∼10㎍의 단백질(래트 EP 1, 2, 3 및 4/HEK 293 세포감염물) 및 시험 화합물(96 웰 폴리프로필렌 플레이트 중의 총부피의 0.1ml)의 반응 혼합물에서 [3H]-PGE2막 결합 분석을 실시한다. 유리 섬유 필터(프린트화 필터매트(Printed Filtermat) B, 1205-404, 유리 섬유, 이중 두께, 크기 102 x 258 mm, 왈락 인큐베이션(Wallac inc.), 0.2%의 폴리에틸렌이민에서 예비흡입)를 통해 빠른 여과에 의해 결합된 자유 방사리간드의 분리 전에 실온에서 60분간 배양한다. 필터를 분석 완충액으로 세정하고, 필터에 결합된 나머지 [3H]-PGE2을 액체 신틸레이션 계수기(1205 베터플레이트(Betaplate)TM)에 의해 측정한다. 특이 결합은 총결합과 10μM PGE2의존재하에서 측정되는 비 특이 결합사이의 차이로서 정의된다.
래트 EP 4 세포감염물에서의 c AMP 분석
래트 EP4수용체(rEP4세포)를 발현하는 HEK 293 세포를 10%의 FCS 및 600㎍/ml 제네티신을 함유한 DMEM에 유지시킨다. rEP4세포를 모으기 위해, 배양 배지를 흡입시키고 75㎠ 플라스크 중의 세포를 10ml의 인산염 완충 염수(PBS)로 세정한다. 또 다른 10ml의 PBS를 세포에 첨가하고 실온에서 20분 동안 배양시킨다. 래드 rEP4세포를 피펫팅에 의해 수집하고 4분 동안 300g으로 원심분리시킨다. 세포를 5 x 105세포/ml의 밀도에서 중성 레드없이 DMEM에 재현탁시킨다. 세포(70㎕)를 PCR-튜브에서 2mM IBMX(PDE 억제제), 1nM의 PGE2및 시험화합물을 함유한 70㎕의 DMEM(중성 레드없음)와 혼합하고, 37℃에서 10분동안 배양시킨다. 반응을 10분동안 100℃에서 열 사이클러로 가열하여 정지시킨다. 반응 혼합물에서의cAMP의 농도는 제작자의 지시에 따라 SPAcAMP 키트(앰머삼)으로 측정된다.
참조문헌 : Eur. J. Pharmacol. 340(1997) 227-241
생체내 분석
래트에서 캐라기난 유도 기계적 통각과민 :
4주령의 수컷 SD 래트(일본 SLC)를 밤새 단식시킨다. λ-캐라기닌(염수 중의 0.1ml의 1%(w/v) 현탁액, Zushikagaku)을 발바닥 내에 주입함으로써 통각과민을 유도한다. 시험 화합물(1ml의 0.1% 메틸셀룰로즈/100g 체중)을 캐라기닌 주입5.5시간 후에 경구적으로 주입한다. 기계적 고통의 임계치를 캐라기닌 주입 후 4, 5, 6.5 및 7.5시간에서 어낼게시(anagesy) 계(유고 바실; Ugo Basile)에 의해 측정하고 고통 임계의 변화를 계산한다.
참조문헌 : Randall L.O. & Selitto I. J., Arch. Int. Pharmacodyn.111, 409-419, 1957
래트에서 프로스타글란딘 E 2 (PGE 2 )- 유도 열 통각과민 :
4주령의 수컷 SD 래트(일본 SLC)를 밤새 단식시킨다. 5%의 DMSO/염수(100㎕) 중의 100ng의 PGE2를 래트의 오른쪽 후방 발바닥 내에 주입함으로써 통각과민을 유도한다. 상기 동물을 PGE2주입 15분전 또는 5분전에 각각 부형제(경구 : 0.1%의 메틸 셀룰로즈, 정맥내 : 10%의 DMSO/염수) 또는 시험 화합물을 경구적으로 또는 정맥내에 투여한다. 래트를 발바닥 시험 장치(유고 바실)의 플라스틱 케이지에 넣고 이동성 방사 열원을 래트의 오른쪽 후방 발에 집중하여 조사시킨다. 열 발-움추림성(초)을 PGE2주입 15분 후 측정하고 움추림성 임계치의 변화를 계산한다.
참조문헌 : Hargreaves K 등 Pain32, 77-88, 1988
이후 기술되는 실시예에서 제조된 대부분의 화합물은 EP 1, 2 및 3-수용체보다 EP4-수용체에 대한 친화성이 더 높다는 것을 증명한다.
이후 기술된 실시예에서 제조된 일부의 바람직한 화합물은 상기 방법에 의해 시험되고 60mg/kg 하에서 ED50값을 보여 준다.
본 발명의 화학식 I의 아릴 또는 헤테로아릴 융합 이미다졸 화합물은 경구, 비경구 또는 국소 경로를 통해 동물에게 투여될 수 있다. 일반적으로, 이러한 화합물은 0.1 mg 내지 3000 mg, 바람직하게는 1 mg 내지 500 mg의 투여 용량으로 사람에게 투여되는 것이 가장 바람직하며, 이러한 투여 용량은 하루에 걸쳐 1회 투여로 또는 분획 투여로 투여될 수 있으나, 치료될 대상의 체중 및 증상, 치료될 질병 상태 및 선택된 특정 투여 경로에 따라 변화가 있을 수 있다. 그러나, 예를들면, 1일당 체중 1kg 당 0.01 mg 내지 10 mg의 범위의 투여 용량 준위가 염증 관련 통증의 치료에 사용되는 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 화합물은 전술된 상기 투여 경로의 어느 하나에 의해 단독으로 또는 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 조합되어 투여될 수 있으며, 이러한 투여는 1회 투여 또는 다회 투여로 실시될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 본 발명의 신규의 치료제는 다양한 상이한 용량 형태로 투여될 수 있다. 즉, 이 치료제는 정제, 캡슐, 로젠지, 트로케, 경질 갠티, 분말, 스프레이, 크림, 셀브(salve), 좌제, 젤리, 겔, 페이스트, 로션, 연고, 수성 현탁액, 주사성 용액, 엘릭시르, 시럽 등의 형태로 다양한 약학적 허용 불활성 담체와 조합될 수 있다. 이러한 담체는 고체 희석제 또는 충진제, 멸균 수성 매체 및 다양한 비독성 유기 용매 등을 포함한다. 더욱이, 경구 투여 조성물은 적절하게 감미 및/향미될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 치료학적 유효 화합물은 5 내지 95중량%의 농도의 상기 투여 용량 형태로 존재한다.
경구 투여에 있어서, 미세결정질 셀룰로즈, 시트르산 나트륨, 탄산 칼슘, 인산 이칼슘 및 글리신과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제는 전분(바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 알긴산 및 임의 착화 규산염과 같은 다양한 붕해제 및 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈, 젤라틴 및 아카시아와 같은 과립 결합제와 함께 사용될 수 있다. 또한, 스테아르산 마그네슘, 라우릴 황산 나트륨 및 활석과 같은 윤활제가 정제 목적을 위해 매우 종종 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물이 젤라틴 캡슐에서 충진제로서 사용될 수 있으며, 이와 관련된 바람직한 물질은 또한 락토즈 또는 밀크 슈가, 및 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르가 경구 투여에 바람직한 경우, 활성 성분은 다양한 감미제, 또는 향미제, 착색제, 또는 염료 및, 필요에 따라 유화 및 현탁제 뿐만 아니라 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이것의 다양한 조합물과 함께 조합될 수 있다.
비경구 투여의 경우, 참기름 또는 땅콩 오일 또는 수성 프로필렌 글리콜 중의 본 발명의 화합물 용액이 사용될 수 있다. 수성 용액은 필요에 따라 적절하게 완충(바람직하게는 pH>8)되어야 하며, 액체 희석제가 먼저 등장성이 되어야 한다. 이러한 수성 용액은 정맥내 주사용으로 적합하다. 오일성 용액은 관절내, 근육내, 및 피하 주사용으로 적합하다. 모든 이러한 용액의 멸균 상태의 제조는 본 기술 분야의 전문가에게 공지된 표준 제약 기술에 의해 용이하게 실시된다. 또한, 피부의 염증 증상을 치료할 때 본 발명의 화합물을 국소적으로 투여하는 것이 가능하며, 이것은 표준 제약 관행에 따라 크림, 젤리, 겔, 페이스트, 연고 등의 방식으로 실시되는 것이 바람직하다.
본 발명은 본 발명을 제한하지 않은 하기 실시예에 의해 설명되며, 이때 특별한 언급이 없는 한, 모든 작동은 실온 또는 주위 온도, 즉 18 내지 25℃에서 실시되며; 용매의 증발은 60℃ 이하의 배스 온도로 감압하에서 회전 증발기를 사용하여 실시되고; 반응은 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터되고 반응 시간은 단지 예시적인 것이며; 주어진 융점(mp)은 보정되지 않았으며(다형 현상 때문에 상이한 융점이 초래될 수 있음); 모든 유리된 화합물의 구조 및 순도는 하나이상의 하기 기술에 의해 확인되었다: TLC(머크(Merck) 실리카 겔 60 F254프리코팅된 TLC 판), 질량분석계, 핵자기 공명(NMR), 적외선 흡수 스펙트럼(IR) 또는 마이크로분석. 수율은 예시적인 목적을 위해 기술되었다. 플래시 칼럼 크로마토그래피는 머크 실리카 겔 60(230-400 메쉬 ASTM)을 사용하여 실시되었다. 낮은 레졸류션(low-resolution) 질량 분석 데이터(EI)는 오토매스(Automass) 120(JEOL) 질량분석계에서 얻어졌으며, 낮은 레졸류션 질량 분석 데이터(ESI)는 케트로(Quattro) II(마이크로매스; Micromass) 질량분석계 또는 ZMD(마이크로매스)에서 수득되었다. NMR 데이터는 특별한 언급이 없는 한 내부 표준으로서 테트라메틸실란(TMS)(백반부당 부(ppm))에 대해 용매로서 중수소화된 클로로포름(99.8% D) 또는 디메틸실록사이드(99.9% D)를 사용하여 270 MHz(JEOL JNM-LA 270 분광계) 또는 300 MHz(JEOL JNM-LA 300 분광계)에서 측정되었다: 사용된 통상적인 약어는 다음과 같다: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, quint = 오중선, m = 다중선, br = 광폭 등. IR 스펙트럼은 시마즈(Shimazu) 적외선 분광계(IR-470)에 의해 측정되었다. 화학적 기호는 이것의 통상의 의미를 나타낸다: bp(비점), mp(융점), L(리터), mL(밀리리터), g(그람), mg(밀리그람), mol(몰), mmol(밀리몰), eq(당량), quant(정량적 수율).
실시예 1
2-에틸-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
단계 1. 4,6-디메틸-3-니트로-2(1 H )-피리디논
수산화 암모늄(물 중의 25% NH3, 400mL) 중의 에틸 니트로아세테이트(80.0g, 601mmol)의 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반시키고, 용액을 공기 건조에 의해 농축시켰다. 잔유물을 물(450mL)에 용해시켰다. 용액에 2,4-펜탄디온(73.1g, 730mmol), 피리딘(16.2mL, 200mmol) 및 아세트산(11.4mL, 200mmol)을 첨가하고, 혼합물을 다시 7일 동안 교반시켰다. 결과의 침전물을 여과에 의해 모으고, 감압하에서 건조시켜 황색 고형물로서 표제의 화합물 35.0g(35%)를 수득하였다.
단계 2. 2-클로로-4,6-디메틸-3-니트로피리딘
포스포러스 옥시클로라이드(35mL, 187.3mmol) 중의 4,6-디메틸-3-니트로-2(1H)-피리디논(단계 1, 10.0g, 29.7mmol)의 혼합물을 3시간동안 95℃에서 교반시키고, 45℃로 냉각시켰다. 과량의 포스포러스 옥시클로라이드를 45℃에서 감압하에 증류시켜 제거하였다. 잔유물을 실온으로 냉각시키고, 클로로메탄(75mL)로 희석시켰다. 결과의 용액을 0℃로 냉각시키고, 2N의 염산(50mL)을 용액에 적하하였다. 유기층을 분리하고 2N의 염산(4 x 25mL), 2N의 수성 NaOH(2 x 50mL) 및 염수(50mL)로 세정하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고 감압하에서 농축시켜 백색 고형물로서 표제 화합물 10.0g(90%)을 수득하였다.
단계 3. 2-{4-[4,6-디메틸-3-니트로-2-피리디닐)아미노]페닐}에탄올
2-클로로-4,6-디메틸-3-니트로피리딘(단계 2, 1.3g, 7.0mmol) 및 4-아미노페닐에틸 알콜(1.4g, 10.2 mmol)의 혼합물을 밀폐된 튜브에 넣고 150℃에서 3시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 헥산/에틸 아세테이트(2 : 1)로 용출하면서 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오렌지색 고형물로서 표제 화합물 1.6g(80%)를 수득하였다.
단계 4. 2-{4-[(3-아미노-4,6-디메틸-2-피리디닐)아미노]페닐}에탄올
에틸 아세테이트(15mL) 중의 2-{4-[4,6-디메틸-3-니트로-2-피리디닐)아미노]페닐}에탄올(단계 3, 1.6g, 5.6mmol)의 교반된 용액에 10%의 Pd-C(160mg)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 대기하에서 6시간동안 실온에서 교반시켰다. 팔라듐 촉매를 여과에 의해 제거하고, 에탄올(100mL)로 세정하였다. 여과액을 감압하에서 농축시켜 담황색 고형물로서 표제의 화합물 1.3g(92%)를 수득하였다.
단계 5. 2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에틸 프로피오네이트
톨루엔(30mL) 중의 2-{4-[3-아미노-4,6-디메틸-2-피리디닐)아미노]페닐}에탄올(단계 4, 1.3g, 5.1mmol)의 교반된 용액에 프로피오닐 클로라이드(990mg, 10.7mmol)을 0℃에서 적하하고 반응 혼합물을 환류온도에서 2시간 동안 가열시켰다. 냉각 후, 혼합물을 물(50mL)에 붓고 에틸 아세테이트(100mL)로 추출하였다. 유기층을 2N의 수성 NaOH(50mL) 및 염수(50mL)로 세정하고, 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 제거하여 갈색 고형물로서 표제의 화합물 1.8g(정량적 수율)를 수득하였다.
단계 6. 2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에탄올
메탄올/THF(부피/부피, 1 : 1, 28mL) 중의 2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸 프로피오네이트(단계 5, 1.75g, 5.1mmol)의 용액에 4N의 수성 LiOH(4.6mL, 18.4mmol)을 첨가하고 결과의 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 3시간 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔유물을 물(30mL)에 용해시키고 에틸 아세테이트(100mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(50mL)로 세정하고 건조(MgSO4)시키고, 농축시켰다. 헥산/에틸 아세테이트(2 : 1 내지 0 : 1로의 구배 용출)로 용출하면서 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 담갈색 고형물로서 표제 화합물 1.3g(86%)를 수득하였다.
단계 7. 3-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
톨루엔(40mL) 중의 2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에탄올(단계 6, 2.2g, 7.4mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드(2.0mL, 23.6mmol)을 첨가하고, 결과의 혼합물을 3시간동안 80℃에서 교반시켰다. 휘발성 성분을 감압하에서 제거하고, 잔유물을 헥산/에틸 아세테이트(2 : 1 내지 1 : 1로의 구배 용출)로 용출하면서 실리카겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고형물로서 표제의 화합물 2.1g(90%)를 수득하였다.
단계 8. 2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에틸 아지드
DMF(50mL) 중의 3-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(단계 7, 2.8g, 9.0mmol) 및 KI(1.5g, 9.0mmol)의 교반된 용액에 아지드화 나트륨(1.2g,18.0mmol)을 첨가하고 결과의 혼합물을 밤새 100℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(100mL)에 붓고 에틸 아세테이트(100mL)로 추출시켰다. 유기층을 물(50mL) 및 염수(50mL)로 세정하고 건조(Na2SO4)시켰다. 용매를 제거한 후 조질의 생성물을 헥산/에틸 아세테이트(1 : 1)로 용출하면서 실리카겔상의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고형물로서 표제의 화합물 2.35g(85%)을 수득하였다.
단계 9. 2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에틸아민
메탄올(50mL) 중의 2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸 아지드(단계 8, 2.35g, 7.3mmol)의 용액에 10%의 Pd-C(200mg)을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 수소 대기하에서 4시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 잔유물을 디클로로메탄/메탄올/트리에틸아민(100 : 5 : 1)로 용출하면서 실시카겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고형물로서 표제의 화합물 2.01g(94%)를 수득하였다.
단계 10. 2-에틸-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
디클로로메탄(15mL) 중의 2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸아민(단계 9, 1.2g, 4.0mmol)의 용액에 p-톨루엔설포닐 이소시아네이트(805mg, 4.0mmol)을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 3시간동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔유물을 디클로로메탄/메탄올(20 : 1)로 용출하면서 실리카겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물 1.10g(56%)를 수득하였다.
실시예 2
2-에틸-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘, 나트륨 염
메탄올(20mL) 중의 2-에틸-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 1, 5.0g, 10.2mmol)의 용액에 2N의 수성 NaOH(5.1mL, 10.2mmol)를 첨가하였다. 결과의 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반시키고, 농축시켰다. 잔유 고형물을 여과에 의해 모으고, 50℃에서 감압하에 건조시켜 백색 고형물로서 표제의 화합물을 수득하였다.
실시예 3
2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
디클로로메탄(10mL) 중의 2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에탄올(실시예 1의 단계 6, 300mg, 1.0mmol) 용액에 p-톨루엔설포닐 이소시아네이트(237mg, 1.2mmol)를 첨가하였다. 결과의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매의 제거 후, 잔유 고형물을 에틸 아세테이트로 재결정하여 백색 고형물로서 표제의 화합물 454mg(92%)를 수득하였다.
실시예 4
2-에틸-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({메틸[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
THF(10mL) 중의 2-에틸-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 1, 200mg, 0.41mmol)의 교반된 용액에 10분간에 걸쳐 얼음-냉각하면서 리튬 디이소프로필아민(LDA)(헵탄/헥산/에틸벤젠 중의 2.0N, 0.8mL, 1.6mmol)의 용액을 적하하였다. 첨가의 완결 후, 상기와 동일한 온도에서 다시 20분 동안 교반을 계속하였다. 결과의 혼합물에 0℃에서 MeI(0.5mL)를 적하하고, 실온에서 15시간동안 교반하였다. 혼합물을 인산염 완충액(100mL)의 용액에 붓고 디클로로메탄(100mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수(50mL)로 세정하고, 건조(Na2SO4)시키고 농축시켰다. 잔유물을 디클로로메탄/메탄올(10 : 1)로 용출하면서 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제의 화합물 10mg(5%)를 수득하였다.
실시예 5
2-에틸-5,7-디메틸-3-(4-{2-[메틸({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
단계 1. N-{2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에틸}-N-메틸아민
3-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 1의 단계 7, 627mg, 9.0mmol) 및 메틸아민 용액(메탄올 중의 40%, 6mL) 및 물(6mL)의 혼합물을 밀폐된 튜브에 넣고 밤새 130℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(50mL)과 물(100mL) 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하고 수성상을디클로로메탄(50mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수(50mL)로 세정하고 건조(Na2SO4)시켰다. 용매를 제거한 후 조질의 생성물을 디클로로메탄/메탄올(5 : 1)로 용출하면서 실리카겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고형물로서 표제의 화합물 523mg(85%)을 수득하였다.
단계 2. 2-에틸-5,7-디메틸-3-(4-{2-[메틸({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
트리에틸아민(2mL) 및 디클로로메탄(10mL) 중의 N-{2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸}-N-메틸아민(단계 1, 523mg, 1.7mmol)의 용액에 p-톨루엔설포닐 이소시아네이트(400mg, 2.0mmol)을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 6시간동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔유물을 디클로로메탄/메탄올(10 : 1)로 용출하는 실리카겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물 358mg(42%)를 수득하였다.
실시예 6
2-에틸-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]프로필}페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
단계 1. 1-(4-아미노페닐)-2-프로판올
1-(4-니트로페닐)-2-프로판올[문헌(Schadt, F.L 등,J.Am.Chem.Soc.,1978, 100, 228], 2.2g, 12.3mmol), 철 분말(3.3g, 59.1mmol), 염화 암모늄(370mg, 6.9mmol), 에탄올(48mL) 및 물(24mL)의 혼합물을 2시간 동안 환류 온도에서 가열시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 농축시켰다. 잔유물을 에틸 아세테이트(200mL)에 희석시키고, 물(2 x 100mL)로 세정하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 농축시켰다. 헥산/에틸 아세테이트(1 : 1)로 용출하면서 실리카겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제의 화합물 1.45g(78%)를 수득하였다.
단계 2. 1-{4-[(4,6-디메틸-3-니트로-2-피리디닐)아미노]페닐}-2-프로판올
실시예 1의 단계 3에 기술된 방법에 따라 1-(4-아미노페닐)-2-프로판올(단계 1) 및 2-클로로-4,6-디메틸-3-니트로피리딘(실시예 1의 단계 2)으로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 3. 1-{4-[(3-아미노-4,6-디메틸-2-피리디닐)아미노]페닐}-2-프로판올
에탄올/물(부피/부피, 31 : 8, 39mL) 중의 1-{4-[(4,6-디메틸-3-니트로-2-피리디닐)아미노]페닐}-2-프로판올(단계 2, 500mg, 1.66mmol), 철 분말(440mg, 7.88mmol), 염화 암모늄(80mg, 1.5mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시켰다. 잔유물을 디클로로메탄(200mL)로 희석하고 물(2 x 100mL)로 세정하였다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고 농축시켰다. 용매를 제거하여 갈색 고형물로서 표제의 화합물 450mg(정량적 수율)을 수득하였다: TLC Rf 0.10(헥산/에틸 아세테이트 = 1 : 1)
단계 4. 2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]-1-메틸에틸 프로피오네이트
실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 1-{4-[(3-아미노-4,6-디메틸-2-피리디닐)아미노]페닐}-2-프로판올(단계 3) 및 프로피오닐 클로라이드로부터 표제의 화합물을 제조하였다: TLC Rf = 0.30(헥산/에틸 아세테이트 = 1 : 1)
단계 5. 1-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]-2-프로판올
실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]-1-메틸에틸 프로피오네이트(단계 4)로부터 표제의화합물을 제조하였다.
단계 6. 3-[4-(2-클로로프로필)페닐]-2-에틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
실시예 1의 단계 7에 기술된 방법에 따라 1-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]프로판올(단계 5)로부터 표제의 화합물을 제조하였다: TLC Rf = 0.50(헥산/에틸 아세테이트 = 1 : 1)
단계 7. 2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]-1-메틸에틸 아지드
실시예 1의 단계 8에 기술된 방법에 따라 3-[4-(2-클로로프로필)페닐]-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(단계 6)로부터 표제의 화합물을 수득하였다.
단계 8. 1-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]-2-프로판아민
실시예 1의 단계 9에 기술된 방법에 따라 2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]-1-메틸에틸 아지드(단계 7)로부터 표제의 화합물을제조하였다.
단계 9. 2-에틸-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]프로필}페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 1-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]-2-프로판아민(단계 8)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
실시예 7
2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]-1-메틸에틸(4-메틸페닐)설포닐카바메이트
실시예 3에 기술된 방법에 따라 1-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]-2-프로판올(실시예 6의 단계 5)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
실시예 8
5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-프로필-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
단계 1. 2-[4-(5,7-디메틸-2-프로필-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에틸 부티레이트
실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 2-{4-[(3-아미노-4,6-디메틸-2-피리딜)아미노]페닐}에탄올(실시예 1의 단계 4) 및 부티릴 클로라이드로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 2. 2-[4-(5,7-디메틸-2-프로필-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]-2-에탄올
실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 2-[4-(5,7-디메틸-2-프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]-1-에틸 부티레이트(단계 1)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 3. 3-[4-(2-클로로에틸)페닐]-5,7-디메틸-2-프로필-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
실시예 1의 단계 7에 기술된 방법에 따라 2-[4-(5,7-디메틸-2-프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에탄올(단계 2)로부터 표제의 화합물을 제조하였다: MS(EI) m/z 327(M+)
단계 4. 2-[4-(5,7-디메틸-2-프로필-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에틸 아지드
실시예 1의 단계 8에 기술된 방법에 따라 3-[4-(2-클로로에틸)페닐]-5,7-디메틸-2-프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(단계 3)로부터 표제의 화합물을 수득하였다.
단계 5. 2-[4-(5,7-디메틸-2-프로필-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에틸아민
실시예 1의 단계 9에 기술된 방법에 따라 2-[4-(5,7-디메틸-2-프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸 아지드(단계 4)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 6. 5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-프로필-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 2-[4-(5,7-디메틸-2-프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸아민(단계 5)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
실시예 9
2-이소프로필-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
단계 1. 5-브로모-4,6-디메틸-3-니트로-2-피리디놀
트리플루오로아세트산/물(부피/부피, 2 : 1, 30mL) 중의 5-브로모-4,6-디메틸-3-니트로-2-피리디닐아민[문헌(Heitsch, H 등,Bioorg.Med.Chem.,1997, 5, 673], 2.0g, 8.1mmol) 용액에 아질산 나트륨(1.1g, 16mmol)을 실온에서 소량씩 첨가한 후, 반응 혼합물을 밤새 교반시켰다. 결과의 침전물을 여과에 의해 모으고, 물로 세정하고, 감압하에서 건조시켜 표제의 화합물 2.2g(정량적 수율)을 수득하였다.
단계 2. 3-브로모-6-클로로-2,4-디메틸-5-니트로피리딘
실시예 1의 단계 2에 기술된 방법에 따라 5-브로모-4,6-디메틸-3-니트로-2-피리디놀(단계 1)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 3. 2-{4-[(5-브로모-4,6-디메틸-3-니트로-2-피리디닐)아미노]페닐}에탄올
실시예 1의 단계 3에 기술된 방법에 따라 3-브로모-6-클로로-2,4-디메틸-5-니트로피리딘(단계 2) 및 4-아미노페닐에틸 알콜로부터 상기 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 4. 2-{4-[(3-아미노-5-브로모-4,6-디메틸-2-피리디닐)아미노]페닐}에탄올
실시예 1의 단계 4에 기술된 방법에 따라 2-{4-[(5-브로모-4,6-디메틸-3-니트로-2-피리디닐)아미노]페닐}에탄올(단계 3)으로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 5. 2-[4-(6-브로모-2-이소프로필-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에틸 2-메틸프로파노에이트
실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 2-{4-[(3-아미노-5-브로모-4,6-디메틸-2-피리디닐)아미노]페닐}에탄올(단계 4) 및 이소부티릴 클로라이드로부터 표제의 화합물을 제조하였다: MS(EI) m/z 457(M+)
단계 6. 2-[4-(6-브로모-2-이소프로필-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에탄올
실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 2-[4-(6-브로모-2-이소프로필-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸 2-메틸프로파노에이트(단계 5)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 7. 6-브로모-3-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-이소프로필-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
실시예 1의 단계 7에 기술된 방법에 따라 2-[4-(6-브로모-2-이소프로필-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에탄올(단계 6)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 8. 2-[4-(6-브로모-2-이소프로필-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에틸 아지드
실시예 1의 단계 8에 기술된 방법에 따라 6-브로모-3-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-이소프로필-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(단계 7)로부터 표제의 화합물을 수득하였다.
단계 9. [4-(2-이소프로필-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에틸아민
실시예 1의 단계 9에 기술된 방법에 따라 2-[4-(6-브로모-2-이소프로필-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸 아지드(단계 8)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 10. 2-이소프로필-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 [4-(2-이소프로필-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸아민(단계 9)으로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
실시예 10
2-이소프로필-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘, 나트륨염
실시예 2에 기술된 방법에 따라 2-이소프로필-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 9)로부터 표제의 화합물을 제조하였다: MS(ESI)m/z 506(M + H)+
실시예 11
2-부틸-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
단계 1. 2-[4-(6-브로모-2-부틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에틸 펜타노에이트
실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 2-{4-[(3-아미노-5-브로모-4,6-디메틸-2-피리디닐)아미노]페닐}에탄올(실시예 9의 단계 4) 및 펜타노일 클로라이드로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 2. 2-[4-(6-브로모-2-부틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에탄올
실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 2-[4-(6-브로모-2-부틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸 펜타노에이트(단계 1)로부터 표제의 화합물을 제조하였다: MS(EI) m/z 401(M+)
단계 3. 6-브로모-2-부틸-3-[4-(2-클로로에틸)페닐]-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
실시예 1의 단계 7에 기술된 방법에 따라2-[4-(6-브로모-2-부틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에탄올(단계 2)로부터 표제의 화합물을 제조하였다: MS(EI) m/z 419(M+)
단계 4. 2-[4-(6-브로모-2-부틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에틸 아지드
실시예 1의 단계 8에 기술된 방법에 따라 6-브로모-2-부틸-3-[4-(2-클로로에틸)페닐]-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(단계 3)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 5. 2-[4-(2-부틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에틸아민
실시예 1의 단계 9에 기술된 방법에 따라 2-[4-(6-브로모-2-부틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸 아지드(단계 4)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 6. 2-부틸-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 2-[4-(2-부틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸아민(단계 5)으로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
실시예 12
2-부틸-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘, 나트륨염
실시예 2에 기술된 방법에 따라 2-부틸-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}카보닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 11)로부터 표제의 화합물을 제조하였다: MS(ESI)m/z 520(M + H)+
실시예 13
2-이소부틸-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
단계 1. 2-[4-(2-이소부틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에틸 3-메틸부타노에이트
실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 2-{4-[(3-아미노-4,6-디메틸-2-피리디닐)아미노]페닐}에탄올(실시예 1의 단계 4) 및 이소발레릴 클로라이드로부터 표제의 화합물을 제조하였다: MS(EI) m/z 407(M+)
단계 2. 2-[4-(2-이소부틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에탄올
실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 2-[4-(2-이소부틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸 3-메틸부타노에이트(단계 1)로부터 표제의 화합물을 제조하였다: MS(EI) m/z 323(M+)
단계 3. 3-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-이소부틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
실시예 1의 단계 7에 기술된 방법에 따라 2-[4-(2-이소부틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에탄올(단계 2)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 4. 2-[4-(2-이소부틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에틸 아지드
실시예 1의 단계 8에 기술된 방법에 따라 3-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-이소부틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(단계 3)으로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 5. 2-[4-(2-이소부틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에틸아민
실시예 1의 단계 9에 기술된 방법에 따라 2-[4-(2-이소부틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸 아지드(단계 4)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 6. 2-이소부틸-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 2-[4-(2-이소부틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸아민(단계 5)으로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
실시예 14
2-이소부틸-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘, 나트륨염
실시예 2에 기술된 방법에 따라 2-이소부틸-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 13)로부터 표제의 화합물을 제조하였다: MS(ESI)m/z 520(M + H)+
실시예 15
5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-네오펜틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
단계 1. 2-[4-(2-네오펜틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에틸 3,3-디메틸부타노에이트
실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 2-{4-[(3-아미노-4,6-디메틸-2-피리디닐)아미노]페닐}에탄올(실시예 1의 단계 4) 및 3급-부틸아세틸 클로라이드로부터 표제의 화합물을 제조하였다: MS(EI) m/z 435(M+)
단계 2. 2-[4-(2-네오펜틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에탄올
실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 2-[4-(2-네오펜틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸 3,3-디메틸부타노에이트(단계 1)로부터 표제의 화합물을 제조하였다: MS(EI) m/z 337(M+)
단계 3. 3-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-네오펜틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
실시예 1의 단계 7에 기술된 방법에 따라 2-[4-(2-네오펜틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에탄올(단계 2)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 4. 2-[4-(2-네오펜틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에틸 아지드
실시예 1의 단계 8에 기술된 방법에 따라 3-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-네오펜틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(단계 3)으로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 5. 2-[4-(2-네오펜틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에틸아민
실시예 1의 단계 9에 기술된 방법에 따라 2-[4-(2-네오펜틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸 아지드(단계 4)로부터 표제의 화합물을 제조하였다: MS(EI) m/z 336(M+)
단계 6. 2-네오펜틸-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 2-[4-(2-네오펜틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸아민(단계 5)으로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
실시예 16
5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-네오펜틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘, 나트륨염
실시예 2에 기술된 방법에 따라 5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-네오펜틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 15)으로부터 표제의 화합물을 제조하였다: MS(ESI)m/z 534(M + H)+
실시예 17
5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-[2-(1,3-티아졸-2-일)에틸]-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
단계 1. N-[4-(2-클로로에틸)페닐]-N-(4,6-디메틸-3-니트로-2-피리디닐)아민
실시예 1의 단계 7에 기술된 방법에 따라 2-{4-[(4,6-디메틸-3-니트로-2-피리디닐)아미노]페닐}에탄올(실시예 1의 단계 3)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 2. N 2 -[4-(2-클로로에틸)페닐]-4,6-디메틸-2,3-피리딘디아민
실시예 6의 단계 3에 기술된 방법에 따라 N-[4-(2-클로로에틸)페닐}-N-(4,6-디메틸-3-니트로-2-피리디닐)아민(단계 1)으로부터 표제의 화합물을 제조하였다:MS(EI) m/z 383(M+)
단계 3. 3-[4-(2-클로로에틸)페닐]-5,7-디메틸-2-[2-(1,3-티아졸-2-일)에틸]-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
디클로로메탄(10mL) 중의 N2-[4-(2-클로로에틸)페닐]-4,6-디메틸-2,3-피리딘디아민(단계 2, 276mg, 1.0mmol) 및 3-(1,3-티아졸-2-일)프로판산(157mg, 1.0mmol)의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드, 하이드로클로라이드 및 염화수소(WSC)(192mg, 1.0mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔유물을 톨루엔(20mL)에 현탁시키고 5시간동안 150℃에서 가열시켰다. 반응 혼합물을 물(50mL)에 붓고, 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(100mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수(50mL)로 세정하고, 건조(Na2SO4)시켰다. 용매를 제거한 후, 조질의 생성물을 헥산/에틸 아세테이트(1 : 1)로 용출하면서 실리카 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물 210mg(53%)를 제조하였다.
단계 4. 2-[4-{5,7-디메틸-2-[2-(1,3-티아졸-2-일)에틸]-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에틸 아지드
실시예 1의 단계 8에 기술된 방법에 따라 3-[4-(2-클로로에틸)페닐]-5,7-디메틸-2-[2-(1,3-티아졸-2-일)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(단계 3)으로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 5. 2-(4-{5,7-디메틸-2-[2-(1,3-티아졸-2-일)에틸]-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에틸아민
실시예 1의 단계 9에 기술된 방법에 따라 2-(4-{5,7-디메틸-2-[2-(1,3-티아졸-2-일)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸 아지드(단계 4)로부터 표제의 화합물을 제조하였다: MS(EI) m/z 377(M+)
단계 6. 5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-[2-(1,3-티아졸-2-일)에틸]-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 2-[4-(5,7-디메틸-2-[2-(1,3-티아졸-2-일)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸아민(단계 5)으로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
실시예 18
3-{4-[2-({[(4-비페닐)설포닐)아미노]카보닐}아미노)에틸]페닐}-2-에틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
단계 1. 페닐 2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에틸카바메이트
빙욕에서 냉각된 디클로로메탄(26mL) 중의 2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸아민(실시예 1의 단계 9, 1.55g, 5.3mmol) 및 트리에틸아민(0.80mL, 5.8mmol)의 교반된 용액에 페닐 클로로포르메이트(0.69mL, 5.5mmol)를 적하하고, 혼합물을 주위 온도에서 교반시켰다. 30분 후, 반응 혼합물을 포화된 중탄산 나트륨(30mL) 및 디클로로메탄(30mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄(30mL)로 추출시켰다. 조합된 유기 상을 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔유물을 디클로로메탄/메탄올로 재결정하여 담갈색 결정으로서 표제의 화합물 1.90g(87%)을 수득하였다.
단계 2. 3-{4-[2-({[(4-비페닐설포닐)아미노]카보닐}아미노]에틸]페닐}-2-에틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
DMF(3mL) 중의 4-비페닐설폰아미드(문헌[Greenlee, W.J.; Walsh,T.F. 등Eur. Pat. Appl., EP 617001(1994)], 56mg, 0.24mmol)의 교반된 용액에 NaH(60% 오일 분산, 20mg, 0.5mmol)를 실온에서 첨가하였다. 5분 후, 페닐 2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸카바메이트(단계 1, 100mg, 0.24mmol)를 첨가하고, 혼합물을 다시 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물(50mL)에 붓고, 디에틸 에테르(2 x 50mL)로 추출하였다. 조합된 추출물을 물(50mL), 염수(50mL)로 세정하고, 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 제거하여 백색 오일성 고형물을 수득하였다. 즉제 TLC(에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 66mg(50%)를 수득하였다.
실시예 19
2-에틸-5,7-디메틸-3-{4-[2-({[(1-나프틸설포닐)아미노]카보닐}아미노)에틸]페닐}-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
실시예 18의 단계 2에 기술된 방법에 따라 페닐 2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸카바메이트(실시예 18의 단계 1) 및 1-나프틸설폰아미드(문헌[Arnswald, M.: Neumann, W.P.Chem. Ber.,1991, 124, 1997; Khorgami, M.H.Synthesis,1972, 574])로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
실시예 20
2-에틸-5,7-디메틸-3-{4-[2-({[(2-나프틸설포닐)아미노]카보닐}아미노)에틸]페닐}-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
실시예 18의 단계 2에 기술된 방법에 따라 페닐 2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸카바메이트(실시예 18의 단계 1) 및 2-나프틸설폰아미드로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
실시예 21
2-에틸-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(2-티에닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
실시예 18의 단계 2에 기술된 방법에 따라 페닐 2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸카바메이트(실시예 18의 단계 1) 및 2-티오펜설폰아미드(문헌[Huang, H.C.; Reinhard, E.J..; Reitz, D.B.Tetrahedron Lett., 1994, 35, 7201; Graham, S.L.; Scholz, T.H.Synthesis,1986, 1031)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
실시예 22
3-(4-{2-[({[(5-클로로-2-티에닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
실시예 18의 단계 2에 기술된 방법에 따라 페닐 2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸카바메이트(실시예 18의 단계 1) 및 5-클로로-2-티오펜설폰아미드로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
실시예 23
3-(4-{2-[({[(4,5-디클로로-2-티에닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
실시예 18의 단계 2에 기술된 방법에 따라 페닐 2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸카바메이트(실시예 18의 단계 1) 및 5,6-디클로로-2-티오펜설폰아미드로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
실시예 24
3-{4-[2-({[(1-벤조티엔-2-일설포닐)아미노]카보닐}아미노)에틸]페닐}-2-에틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
실시예 18의 단계 2에 기술된 방법에 따라 페닐 2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸카바메이트(실시예 18의 단계 1) 및 1-벤조티오펜-2-설폰아미드(문헌[Chern, J.: Leu, Y.; 등J. Med. Chem.,1997, 40, 2276; Graham, S.L.; Shepard, K.L.; 등J. Med. Chem.,1989, 32, 2548])로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
실시예 25
3-(4-{2-[({[(2-클로로페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸아민(실시예 1의 단계 9) 및 2-클로로벤젠설포닐이소시아네이트로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
실시예 26
2-에틸-5-메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
단계 1. 2-{4-[(6-메틸-3-니트로-2-피리디닐)아미노]페닐}에탄올
실시예 1의 단계 3에 기술된 방법에 따라 2-클로로-6-메틸-3-니트로피리딘(문헌[Takayama, K.; Iwata, M.; Kono, N.; 등Jpn. Kokai Yokkyo Koho, JP 11292877(1999).; Ding, C.Z.; Hunt, J.T.; Kim, S., 등PCT Int. Appl., WO 9730992(1997)]) 및 4-아미노페닐에틸 알콜로부터 상기 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 2. 2-{4-[(3-아미노-6-메틸-2-피리디닐)아미노]페닐}에탄올
메탄올(100mL) 중의 2-{4-[(6-메틸-3-니트로-2-피리디닐)아미노]페닐}에탄올(단계 1, 4.6g, 16.9mmol)의 용액에 10% Pd-C(300mg)을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 수소 대기하에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 여과액을 농축시켰다. 잔유물을 헥산/에틸 아세테이트(1 : 2 내지 1 : 5의 구배 용출)로 옹출하면서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고형물로서 표제의 화합물 3.8g(92%)를 수득하였다.
단계 3. 2-[4-(2-에틸-5-메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에틸 프로피오네이트
실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 2-{4-[(3-아미노-6-메틸-2-피리디닐)아미노]페닐}에탄올(단계 2) 및 프로피오닐 클로라이드로부터 표제의 화합물을 제조하였다: MS(EI)m/z 337(M+)
단계 4. 2-[4-(2-에틸-5-메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에탄올
실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 2-[4-(2-에틸-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸 프로피오네이트(단계 3)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 5. 2-[4-(2-에틸-5-메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에틸 아지드
THF(20mL) 중의 2-[4-(2-에틸-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에탄올(단계 4, 217mg, 0.77mmol)의 혼합물을 디에틸아조디카복실레이트(DEAD)(0.3mL, 1.5mmol), 트리페닐포스핀(380mg, 1.5mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드(DPPA)(0.4mL, 1.5mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거한 후, 잔유물을 헥산/에틸 아세테이트(1 : 1 내지 1 : 2의 구배 용출)로 용출하면서 실리카 겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래프에 의해 정제하여 갈색 오일로서 표제의 화합물 70mg(30%)를 수득하였다.
단계 6. 2-[4-(2-에틸-5-메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에틸아민
실시예 1의 단계 9에 기술된 방법에 따라 2-[4-(2-에틸-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸 아지드(단계 5)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 7. 2-에틸-5-메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 2-[4-(2-에틸-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸아민(단계 6)으로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
실시예 27
2-에틸-5-메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘, 나트륨 염
실시예 2에 기술된 방법에 따라 2-에틸-5-메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 26)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
실시예 28
2-에틸-5-메톡시-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
단계 1. 2-{4-[(6-메톡시-3-니트로-2-피리디닐)아미노]페닐}에탄올
실시예 1의 단계 3에 기술된 방법에 따라 2-클로로-6-메톡시-3-니트로피리딘 및 4-아미노페닐에틸 알콜로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 2. 2-{4-[(3-아미노-6-메톡시-2-피리디닐)아미노]페닐}에탄올
에탄올/물(부피/부피, 2 : 1, 90mL) 중의 2-{4-[(6-메톡시-3-니트로-2-피리디닐)아미노]페닐}에탄올(단계 1, 3.52g, 12.17mmol), 철 분말(3.4g, 60.84mmol) 및 염화 암모늄(325mg, 6.08mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 1시간 동안 가열시켰다. 냉각 후, 촉매를 제거하고, 여과액을 농축시켰다. 잔유물을 에틸 아세테이트(100mL)로 추출하고, 물로 세정하였다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고, 농축시켜 검은색 오일로서 표제의 화합물 3.41g(정량적 수율)을 수득하였다.
단계 3. 2-[4-(2-에틸-5-메톡시-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에틸 프로피오네이트
실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 2-{4-[(3-아미노-6-메톡시-2-피리디닐)아미노]페닐}에탄올(단계 2) 및 프로피오닐 클로라이드로부터 표제의 화합물을 제조하였다: TLC Rf = 0.5(헥산/에틸 아세테이트 = 2 : 1)
단계 4. 2-[4-(2-에틸-5-메톡시-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에탄올
실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 2-[4-(2-에틸-5-메톡시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸 프로피오네이트(단계 3)로부터 표제의 화합물을제조하였다.
단계 5. 2-[4-(2-에틸-5-메톡시-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에틸 아지드
실시예 26의 단계 5에 기술된 방법에 따라 2-[4-(2-에틸-5-메톡시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐)에탄올(단계 4)로부터 표제의 화합물을 수득하였다.
TLC Rf= 0.78(헥산/에틸 아세테이트=1/1).
단계 6. 2-[4-(2-에틸-5-메톡시-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에틸아민
실시예 1의 단계 9에 기술된 방법에 따라 2-[4-(2-에틸-5-메톡시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸 아지드(단계 5)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 7. 2-에틸-5-메톡시-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 2-[4-(2-에틸-5-메톡시-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸아민(단계 6)으로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
실시예 29
2-에틸-5-메톡시-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘, 나트륨 염
실시예 2에 기술된 방법에 따라 2-에틸-5-메톡시-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 28)으로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
실시예 30
6-클로로-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
단계 1. 2-{4-[(5-메틸-3-니트로-2-피리디닐)아미노]페닐}에탄올
실시예 1의 단계 3에 기술된 방법에 따라 2-클로로-5-메틸-3-니트로피리딘 및 4-아미노페닐에틸 알콜로부터 상기 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 2. 2-{4-[(3-아미노-5-메틸-2-피리디닐)아미노]페닐}에탄올
실시예 28의 단계 2에 기술된 방법에 따라 2-{4-[(5-메틸-3-니트로-2-피리디닐)아미노]페닐}에탄올(단계 1)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 3. 2-[4-(2-에틸-6-메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에틸 프로피오네이트
실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 2-{4-[(3-아미노-5-메틸-2-피리디닐)아미노]페닐}에탄올(단계 2) 및 프로피오닐 클로라이드로부터 표제의 화합물을 제조하였다: TLC Rf = 0.74(디클로로메탄/메탄올 = 10 : 1)
단계 4. 2-[4-(2-에틸-6-메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에탄올
실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 2-[4-(2-에틸-6-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸 프로피오네이트(단계 3)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 5. 2-[4-(2-에틸-6-메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에틸 아지드
실시예 26의 단계 5에 기술된 방법에 따라 2-[4-(2-에틸-6-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐)에탄올(단계 4)로부터표제의 화합물을 제조하였다.
단계 6. 2-[4-(2-에틸-6-메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에틸아민
실시예 1의 단계 9에 기술된 방법에 따라 2-[4-(2-에틸-6-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸 아지드(단계 5)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 7. 2-에틸-6-메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
2-[4-(2-에틸-6-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸아민(단계 6)으로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 반응을 실시하였다.
실시예 31
6-클로로-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘, 나트륨 염
실시예 2에 기술된 방법에 따라 6-클로로-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 30)으로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
실시예 32
6-클로로-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
단계 1. 2-{4-[(5-클로로-3-니트로-2-피리디닐)아미노]페닐}에탄올
실시예 1의 단계 3에 기술된 방법에 따라 2,5-디클로로-3-니트로피리딘(문헌[Marfat, A.; Robinson, R.P.US Pat. Appl., US 5811432(1998); Haessig, R.; Siegrist, U.Eur. Pat. Appl., EP 483061(1992)]) 및 4-아미노페닐에틸 알콜로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 2. 2-{4-[(3-아미노-5-클로로-2-피리디닐)아미노]페닐}에탄올
실시예 28의 단계 2에 기술된 방법에 따라 2-{4-[(5-클로로-3-니트로-2-피리디닐)아미노]페닐}에탄올(단계 1)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 3. 2-[4-(6-클로로-2-에틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에틸 프로피오네이트
실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 2-{4-[(3-아미노-5-클로로-2-피리디닐)아미노]페닐}에탄올(단계 2)로부터 표제의 화합물을 제조하였다: TLC Rf = 0.43(헥산/에틸 아세테이트 = 2 : 1)
단계 4. 2-[4-(6-클로로-2-에틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에탄올
실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 2-[4-(6-클로로-2-에틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸 프로피오네이트(단계 3)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 5. 2-[4-(6-클로로-2-에틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에틸 아지드
실시예 26의 단계 5에 기술된 방법에 따라 2-[4-(6-클로로-2-에틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐)에탄올(단계 4)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 6. 2-[4-(6-클로로-2-에틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에틸아민
실시예 1의 단계 9에 기술된 방법에 따라 2-[4-(6-클로로-2-에틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸 아지드(단계 5)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 7. 6-클로로-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 2-[4-(6-클로로-2-에틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸아민(단계 6)으로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
실시예 33
6-클로로-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘, 나트륨 염
실시예 2에 기술된 방법에 따라 6-클로로-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 32)으로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
실시예 34
2-에틸-5,6-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
단계 1. 2-{4-[(5,6-디메틸-3-니트로-2-피리디닐)아미노]페닐}에탄올
톨루엔(80mL) 중의 2-클로로-5,6-디메틸-3-니트로피리딘(문헌[Godard, A.; Rocca, P.; Pomel, V.; 등J. Organomet. Chem., 1996, 517,25.; Rocca, P.; Marsais, F.; Godard, A.; 등Tetrahedron Lett., 1993, 34, 2937], 3.3g, 17.5mmol), 4-아미노페닐에틸 알콜(3.6g, 26.3mmol) 및 2,6-루티딘(3.7mL)의 혼합물을 환류 온도에서 19시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL)로 희석시키고 1N의 수성 NaOH(50mL) 및 염수(50mL)로 세정하였다. 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 헥산/에틸 아세테이트(1 : 1)로 용출하면서 실리카겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오렌지색 고형물로서 표제 화합물 1.8g(37%)를 수득하였다.
단계 2. 2-{4-[(3-아미노-5,6-디메틸-2-피리디닐)아미노]페닐}에탄올
실시예 28의 단계 2에 기술된 방법에 따라 2-{4-[(5,6-디메틸-3-니트로-2-피리디닐)아미노]페닐}에탄올(단계 1)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 3. 2-[4-(2-에틸-5,6-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에틸 프로피오네이트
실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 2-{4-[(3-아미노-5,6-디메틸-2-피리디닐)아미노]페닐}에탄올(단계 2) 및 프로피오닐 클로라이드로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 4. 2-[4-(2-에틸-5,6-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에탄올
실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 2-[4-(2-에틸-5,6-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸 프로피오네이트(단계 3)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 5. 3-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-5,6-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
실시예 1의 단계 7에 기술된 방법에 따라 2-[4-(2-에틸-5,6-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐)에탄올(단계 4)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 6. 2-[4-(2-에틸-5,6-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에틸 아지드
실시예 1의 단계 8에 기술된 방법에 따라 3-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-5,6-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(단계 5)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 7. 2-[4-(2-에틸-5,6-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에틸아민
실시예 1의 단계 9에 기술된 방법에 따라 2-[4-(2-에틸-5,6-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸 아지드(단계 6)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 8. 2-에틸-5,6-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 2-[4-(2-에틸-5,6-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸아민(단계 7)으로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
실시예 35
2-에틸-5,6-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘, 나트륨 염
실시예 2에 기술된 방법에 따라 2-에틸-5,6-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(실시예 34)으로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
실시예 36
2-[4-(2-에틸-5,6-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에틸(4-메틸페닐)설포닐카바메이트
실시예 3에 기술된 방법에 따라 2-[4-(2-에틸-5,6-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에탄올(실시예 34의 단계 4)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
실시예 37
5,6-디클로로-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
단계 1. 2-{4-[(5,6-디메틸-3-니트로-2-피리디닐)아미노]페닐}에탄올
실시예 34의 단계 1에 기술된 방법에 따라 3-니트로-2,5,6-트리클로로피리딘(문헌[Horn, U.; Mutterer, F.; Weis, C.D.Helv. Chim. Acta., 1976, 59,190]) 및 4-아미노페닐에틸 알콜로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 2. 2-{4-[(3-아미노-5,6-디클로로-2-피리디닐)아미노]페닐}에탄올
실시예 28의 단계 2에 기술된 방법에 따라 2-{4-[(5,6-디클로로-3-니트로-2-피리디닐)아미노]페닐}에탄올(단계 1)로부터 표제의 화합물을 제조하였다: MS(EI) m/z 297(M+)
단계 3. 2-[4-(2-에틸-5,6-디클로로-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에틸 프로피오네이트
실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 2-{4-[(3-아미노-5,6-디클로로-2-피리디닐)아미노]페닐}에탄올(단계 2) 및 프로피오닐 클로라이드로부터 표제의 화합물을 제조하였다: TLC Rf = 0.63(에틸 아세테이트/헥산 = 1 : 1)
단계 4. 2-[4-(2-에틸-5,6-디클로로-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에탄올
실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 2-[4-(2-에틸-5,6-디클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸 프로피오네이트(단계 3)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 5. 3-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-5,6-디클로로-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
실시예 1의 단계 7에 기술된 방법에 따라 2-[4-(2-에틸-5,6-디클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐)에탄올(단계 4)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 6. 2-[4-(2-에틸-5,6-디클로로-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에틸 아지드
실시예 1의 단계 8에 기술된 방법에 따라 3-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-5,6-디클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(단계 5)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 7. 2-[4-(2-에틸-5,6-디클로로-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에틸아민
메탄올(10mL) 중의 2-[4-(2-에틸-5,6-디클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸 아지드(단계 6, 69mg, 0.2mmol)의 용액에 린드라(Lindlra) 촉매(5mg)를 첨가하였다. 결과의 혼합물을 수소 대기하에서 6시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 여과액을 농축시켰다. 즉제 TLC(디클로로메탄/메탄올 = 10 : 1)에 의해 정제하여 무색 고형물로서 표제의 화합물 60mg(94%)를 수득하였다. MS(EI) m/z 334 (M+);
단계 8. 5,6-디클로로-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 2-[4-(2-에틸-5,6-디클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸아민(단계 7)으로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
실시예 38
5-클로로-2-에틸-6-메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
단계 1. 2-{4-[(6-클로로-5-메틸-3-니트로-2-피리디닐)아미노]페닐}에탄올
2,6-디클로로-5-메틸-3-니트로피리딘(문헌[Horn, U.; Mutterer, F.; Weis, C.D.Helv. Chim. Acta., 1976, 59,190]) 및 4-아미노페닐에틸 알콜로부터 표제 화합물을 제조하였다.
단계 2. 2-{4-[(3-아미노-6-클로로-5-메틸-2-피리디닐)아미노]페닐}에탄올
실시예 28의 단계 2에 기술된 방법에 따라 2-{4-[(6-클로로-5-메틸-3-니트로-2-피리디닐)아미노]페닐}에탄올(단계 1)로부터 표제의 화합물을 수득하였다.
단계 3. 2-[4-(5-클로로-2-에틸-6-메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에틸 프로피오네이트
실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 2-{4-[(3-아미노-6-클로로-5-메틸-2-피리디닐)아미노]페닐}에탄올(단계 2) 및 프로피오닐 클로라이드로부터 표제의 화합물을 제조하였다: MS(EI) m/z 371(M+)
단계 4. 2-[4-(5-클로로-2-에틸-6-메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에탄올
실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 2-[4-(5-클로로-2-에틸-6-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸 프로피오네이트(단계 3)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 5. 3-[4-(2-클로로에틸)페닐]-5-클로로-2-에틸-5-메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
실시예 1의 단계 7에 기술된 방법에 따라 2-[4-(5-클로로-2-에틸-6-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에탄올(단계 4)으로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 6. 2-[4-(5-클로로-2-에틸-6-메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에틸 아지드
실시예 1의 단계 8에 기술된 방법에 따라 3-[4-(2-클로로에틸)페닐]-5-클로로-2-에틸-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(단계 5)으로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 7. 2-[4-(5-클로로-2-에틸-6-메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에틸아민
실시예 37의 단계 7에 기술된 방법에 따라 2-[4-(5-클로로-2-에틸-6-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸 아지드(단계 6)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 8. 5-클로로-2-에틸-6-메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 2-[4-(5-클로로-2-에틸-6-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸아민(단계 7)으로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
실시예 39
5-클로로-2-에틸-7-메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
단계 1. 2-{4-[(6-클로로-4-메틸-3-니트로-2-피리디닐)아미노]페닐}에탄올
실시예 34의 단계 1에 기술된 방법에 따라 2,6-디클로로-4-메틸-3-니트로피리딘(문헌[Inubushi, A.; Kawano, E.; Shimada, Ke.; 등PCT Int. Appl.,WO 9802442 (1998)]) 및 4-아미노페닐에틸 알콜로부터 표제 화합물을 제조하였다.
단계 2. 2-{4-[(3-아미노-6-클로로-4-메틸-2-피리디닐)아미노]페닐}에탄올
실시예 28의 단계 2에 기술된 방법에 따라 2-{4-[(6-클로로-4-메틸-3-니트로-2-피리디닐)아미노]페닐}에탄올(단계 1)로부터 표제의 화합물을 제조하였다: MS(EI) m/z 277(M+)
단계 3. 2-[4-(5-클로로-2-에틸-7-메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에틸 프로피오네이트
실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 2-{4-[(3-아미노-6-클로로-4-메틸-2-피리디닐)아미노]페닐}에탄올(단계 2)로부터 표제의 화합물을 제조하였다: TLS Rf = 0.46(에틸 아세테이트/헥산 = 1 : 1)
단계 4. 2-[4-(5-클로로-2-에틸-7-메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에탄올
실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 2-[4-(5-클로로-2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸 프로피오네이트(단계 3)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 5. 3-[4-(2-클로로에틸)페닐]-5-클로로-2-에틸-7-메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
실시예 1의 단계 7에 기술된 방법에 따라 2-[4-(5-클로로-2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐)에탄올(단계 4)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 6. 2-[4-(5-클로로-2-에틸-7-메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에틸 아지드
실시예 1의 단계 8에 기술된 방법에 따라 3-[4-(2-클로로에틸)페닐]-5-클로로-2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(단계 5)으로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 7. 2-[4-(5-클로로-2-에틸-7-메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에틸아민
THF(5mL) 중의 2-[4-(5-클로로-2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸 아지드(단계 6, 57mg, 0.2mmol)의 교반된 용액에 실온에서 트리페닐포스핀(47mg, 0.2mmol)을 첨가하였다. 첨가 완결 후, 교반을 상기와 같은 온도에서 다시 3시간 동안 계속하였다. 생성된 혼합물에 물(0.1mL)을 실온에서 첨가하고반응 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 무색 고형물을 수득하였다. 즉제 TLC(디클로로메탄/메탄올/트리에틸아민 = 10 : 1 : 1)에 의해 정제하여 무색 고형물로서 표제 화합물 13mg(25%)를 수득하였다: MS(EI) m/z 313(M+)
단계 8. 5-클로로-2-에틸-7-메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 2-[4-(5-클로로-2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸아민(단계 7)으로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
실시예 40
2-에틸-7-메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-6-[(메틸설포닐)아미노]-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
단계 1. 2-{4-[(4-메틸-3,5-디니트로-2-피리디닐)아미노]페닐}에탄올
실시예 1의 단계 3에 기술된 방법에 따라 2-클로로-4-메틸-3,5-디니트로피리딘(문헌[Czuba,Rocz.Chem.,1967, 41, 479]) 및 4-아미노페닐에틸 알콜로부터 상기 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 2. 2-{4-[(3-아미노-4-메틸-5-니트로-2-피리디닐)아미노]페닐}에탄올
아세토니트릴(14mL) 중의 2-{4-[(4-메틸-3,5-디니트로-2-피리디닐)아미노]페닐}에탄올(단계 1, 4.2g, 13.1mmol), 트리에틸아민(9.6mL, 68.9mmol), 10%의 Pd-C(624mg, 0.59mmol)의 교반된 용액에 아세트니트릴(6.2mL) 중의 포름산(2.3mL, 61.0mmol) 용액을 0℃에서 30분간에 걸쳐 적하하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여과액을 농축시켰다. 잔유물을 디클로로메탄(100mL)에 용해시켰다. 용액을 1N의 수성 NaOH(50mL), 염수(50mL)로 세정하고 건조(MgSO4)시키고 농축시켰다. 헥산/에틸 아세테이트(1 : 1 내지 1 : 2의 구배 용출)로 용출하면서 실리카겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 적색 결정으로서 표제의 화합물 2.2g(60%)를 수득하였다.
단계 3. 2-[4-(2-에틸-7-메틸-6-니트로-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에틸 프로피오네이트
실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 2-{4-[(3-아미노-4-메틸-5-니트로-2-피리디닐)아미노]페닐}에탄올(단계 2) 및 프로피오닐 클로라이드로부터 표제의화합물을 제조하였다.
단계 4. 2-[4-(6-아미노-2-에틸-7-메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에틸 프로피오네이트
메탄올(100mL) 중의 2-[4-(2-에틸-7-메틸-6-니트로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸 프로피오네이트(단계 3, 2.5g, 6.6mmol), 10%의 Pd-C(250mg, 0.23mmol)의 현탁액을 수소 대기 하에서 2시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여과액을 농축시켜 갈색 오일로서 표제의 화합물 2.4g(99%)을 수득하였다.
단계 5. 2-(4-{2-에틸-7-메틸-6-[(메틸설포닐)아미노]-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일}페닐)에틸 프로피오네이트
디클로로메탄(18mL) 중의 2-[4-(6-아미노-2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸 프로피오네이트(단계 4, 1.0g, 3.0mmol) 및 피리딘(280mg, 3.5mmol)의 교반된 용액에 메탄설포닐 클로라이드(372mg, 3.3mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응을 물(10mL)로 켄칭시키고, 혼합물을 디클로로메탄(50mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수(50mL)로 세정하고 건조(MgSO4)시키고 농축시켰다. 에틸 아세테이트(1 : 1 내지 1 : 2의 용출 구배)로 용출하면서 실리카겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 호박색 오일로서 표제의 화합물 890mg(70%)를 수득하였다.
단계 6. N-{2-에틸-3-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-7-메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일}메탄설폰아미드
실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 2-(4-{2-에틸-7-메틸-6-[(메틸설포닐)아미노]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일}페닐)에틸 프로피오네이트(단계 5)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 7. N-{3-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-7-메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일}메탄설폰아미드
실시예 1의 단계 7에 기술된 방법에 따라 N-{2-에틸-3-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일}메탄설폰아미드(단계 6)로부터 표제의 화합물을 제조하였다: TLC Rf = 0.40(에틸 아세테이트).
단계 8. N-{3-[4-(2-아지도에틸)페닐]-2-에틸-7-메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일}메탄설폰아미드
실시예 1의 단계 8에 기술된 방법에 따라 N-{3-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일}메탄설폰아미드(단계 7)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 9. N-{3-[4-(2-아미노에틸)페닐]-2-에틸-7-메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일}메탄설폰아미드
실시예 1의 단계 9에 기술된 방법에 따라 N-{3-[4-(2-아지도에틸)페닐]-2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일}메탄설폰아미드(단계 8)로부터 표제의 화합물을 제조하였다: TLC Rf = 0.05(에틸 아세테이트)
단계 10. 2-에틸-7-메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-6-[(메틸설포닐)아미노]-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 N-{3-[4-(2-아미노에틸)페닐]-2-에틸-7-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일}메탄설폰아미드(단계 9)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
실시예 41
6-시아노-2-에틸-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
단계 1. 6-하이드록시-2,4-디메틸니코틴니트릴
5%의 수성 황산(600mL) 중의 6-아미노-2,4-디메틸니코틴니트릴(문헌[Sato, K.; 등Bull.Chem.Soc.Jpn.,1969, 42, 2319], 22.4g, 152mmol)의 교반된 용액에 물(100mL) 중의 아질산 나트륨(25.2g, 365mmol) 용액을 0℃에서 적하하고, 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반시켰다. 결과의 침전물을 여과에 의해 모아 표제의 화합물 10.2g(45%)를 수득하였다.
단계 2. 6-하이드록시-2,4-디메틸-5-니트로니코티노니트릴
질산(발연, 36mL) 및 황산(18mL)의 교반 혼합물에 6-하이드록시-2,4-디메틸니코티노니트릴(단계 1, 9.0g, 60.8mmol)을 한꺼번에 첨가하고 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 1시간 후, 혼합물을 물(100mL)에 붓고 2N의 수성 NaOH로 중성화하였다. 결과의 침전물을 여과에 의해 모아 표제의 화합물 3.2g(27%)를 수득하였다.
단계 3. 6-클로로-2,4-디메틸-5-니트로니코티노니트릴
6-하이드록시-2,4-디메틸-5-니트로니코티노니트릴(단계 2, 3.2g, 16.6mmol) 및 포스포러스 옥시클로라이드(20mL)의 혼합물을 100℃에서 16시간동안 교반시켰다. 냉각 후, 혼합물을 물(100mL)에 부었다. 결과의 혼합물을 디클로로메탄(3 x 100mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수(50mL)로 세정하고 건조(MgSO4)시키고 농축시켜 갈색 고형물로서 표제의 화합물 2.3g(66%)를 수득하였다.
단계 4. 6-[4-(2-하이드록시에틸)아닐리노]-2,4-디메틸-5-니트로니코티노니트릴
실시예 1의 3에 기술된 방법에 따라 6-클로로-2,4-디메틸-5-니트로니코티노니트릴(단계 3) 및 4-아미노페닐에틸 알콜로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 5. 5-아미노-6-[4-(2-하이드록시에틸)아닐리노]-2,4-디메틸니코티노니트릴
실시예 1의 단계 4에 기술된 방법에 따라 6-[4-(2-하이드록시에틸)아닐리노]-2,4-디메틸-5-니트로니코티노니트릴(단계 4)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 6. 2-[4-(6-시아노-2-에틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에틸 프로피오네이트
실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 5-아미노-6-[4-(2-하이드록시에틸)아닐리노]-2,4-디메틸니코티노니트릴(단계 5) 및 프로피오닐 클로라이드로부터 표제의 화합물을 제조하였다: TLC Rf = 0.4(헥산/에틸 아세테이트 = 1 : 1)
단계 7. 2-에틸-3-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-카보니트릴
실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 2-[4-(6-시아노-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸 프로피오네이트(단계 6)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 8. 3-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-카보니트릴
실시예 1의 단계 7에 기술된 방법에 따라 2-에틸-3-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카보니트릴(단계 7)로부터 표제의 화합물을 제조하였다: TLC Rf = 0.8(헥산/에틸 아세테이트 = 1 : 1)
단계 9. 3-[4-(2-아지도에틸)페닐]-2-에틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-카보니트릴
실시예 1의 단계 8에 기술된 방법에 따라 3-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카보니트릴(단계 8)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 10. 3-[4-(2-아미노에틸)페닐]-2-에틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-카보니트릴
실시예 1의 단계 9에 기술된 방법에 따라 3-[4-(2-아지도에틸)페닐]-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카보니트릴(단계 9)로부터 표제의 화합물을 제조하였다: TLC Rf = 0.05(헥산/에틸 아세테이트 = 1 : 1)
단계 11. 6-시아노-2-에틸-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 3-[4-(2-아미노에틸)페닐]-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카보니트릴(단계 10)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
실시예 42
2-에틸-4,6-디메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1 H -이미다조[4,5- c ]피리딘
단계 1. 2-{4-[(2,6-디메틸-3-니트로-4-피리디닐)아미노]페닐}에탄올
실시예 1의 3에 기술된 방법에 따라 4-클로로-2,6-디메틸-3-니트로피리딘(문헌[Tanaka, A.; 등J.Med.Chem.,1999, 41, 4408]) 및 4-아미노페닐에틸 알콜로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 2. 2-{4-[(3-아미노-2,6-디메틸-4-피리디닐)아미노]페닐}에탄올
실시예 1의 단계 4에 기술된 방법에 따라 2-{4-[(2,6-디메틸-3-니트로-4-피리디닐)아미노]페닐}에탄올(단계 1)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 3. 2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1 H -이미다조[4,5- c ]피리딘-1-일)페닐]에틸 프로피오네이트
2-{4-[(3-아미노-2,6-디메틸-4-피리디닐)아미노]페닐}에탄올(단계 2, 2.4g, 9.3mmol), 프로피온산 무수물(13mL, 101mmol) 및 프로피온산(13mL, 174mmol)의 혼합물을 16시간동안 120℃에서 교반시켰다. 냉각 후, 혼합물을 2N 수성 NaOH(150mL)로 희석하고, 디클로로메탄(3 x 150mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수(50mL)로 세정하고 건조(MgSO4)시키고, 농축시켰다. 디클로로메탄/메탄올(20 : 1 내지 10 : 1의 용출 구배)로 용출하면서 실리카겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 오일로서 표제의 화합물 2.3g(69%)를 수득하였다.
단계 4. 2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1 H -이미다조[4,5- c ]피리딘-1-일)페닐]에탄올
실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)페닐]에틸 프로피오네이트(단계 3)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 5. 1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-4,6-디메틸-1 H -이미다조[4,5- c ]피리딘
실시예 1의 단계 7에 기술된 방법에 따라 2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에탄올(단계 4)로부터 표제의 화합물을 제조하였다: TLC Rf = 0.1(에틸 아세테이트)
단계 6. 1-[4-(2-아지도에틸)페닐]-2-에틸-4,6-디메틸-1 H -이미다조[4,5- c ]피리딘
실시예 1의 단계 8에 기술된 방법에 따라 1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘(단계 5)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 7. 2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1 H -이미다조[4,5- c ]피리딘-1-일)페닐]에틸아민
실시예 1의 단계 9에 기술된 방법에 따라 1-[4-(2-아지도에틸)페닐]-2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘(단계 6)으로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 8. 2-에틸-4,6-디메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1 H -이미다조[4,5- c ]피리딘
실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸아민(단계 7)으로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
실시예 43
2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1 H -벤즈이미다졸
단계 1. 2-[4-(2-니트로아닐리노)페닐]에탄올
실시예 1의 3에 기술된 방법에 따라 2-클로로니트로벤젠 및 4-아미노페닐에틸 알콜로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 2. 2-[4-(2-아미노아닐리노)페닐]에탄올
실시예 1의 단계 4에 기술된 방법에 따라 2-[4-(2-니트로아닐리노)페닐]에탄올(단계 1)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 3. 2-[4-(2-에틸-1 H -벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 프로피오네이트
2-[4-(2-아미노아닐리노)페닐]에탄올(단계 2) 및 프로피오닐 클로라이드로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 4. 2-[4-(2-에틸-1 H -벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올
실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 2-[4-(2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 프로피오네이트(단계 3)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 5. 2-[4-(2-에틸-1 H -벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 아지드
실시예 26의 단계 5에 기술된 방법에 따라 2-[4-(2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올(단계 4)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 6. 2-[4-(2-에틸-1 H -벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸아민
실시예 1의 단계 9에 기술된 방법에 따라 2-[4-(2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 아지드(단계 5)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 7. 2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1 H -벤즈이미다졸
실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 2-[4-(2-에틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]에틸아민(단계 6)으로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
실시예 44
2-[4-(2-에틸-1 H -벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸(4-메틸페닐)설포닐카바메이트
실시예 3에 기술된 방법에 따라 2-[4-(2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올(실시예 43의 단계 4)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
실시예 45
4-메틸-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1 H -벤즈이미다졸
단계 1. 2-[4-(3-메틸-2-니트로아닐리노)페닐]에탄올
2-니트로3-메틸아닐린(문헌[Newman, M.S.; Kannan R.J.Org.Chem.,1976, 41, 3356] 1.9g, 12.4mmol), 4-브로모페닐에틸 알콜(2.5g, 12.4mmol), K2CO3(1.7g, 12.4mmol) 및 CuI(230mg, 1.24mmol)의 혼합물을 밀폐된 튜브에 넣고 2시간 동안 200℃에서 가열시켰다. 냉각 후, 혼합물을 물(100mL)에 붓고 에틸 아세테이트(300mL)로 추출하였다. 유기 층을 2N의 수성 NaOH(100mL) 및 염수(100mL)로 세정하고 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 헥산/에틸 아세테이트(1 : 1)로 용출하면서 실리카겔상의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오렌지색 오일로서 표제의 화합물 700mg(21%)를 수득하였다.
단계 2. 2-[4-(2-아미노-3-메틸아닐리노)페닐]에탄올
실시예 26의 단계 2에 기술된 방법에 따라 2-[4-(3-메틸-2-니트로아닐리노)페닐]에탄올(단계 1)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 3. 2-[4-(2-에틸-4-메틸-1 H -벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 프로피오네이트
실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 2-[4-(2-아미노-3-메틸아닐리노)페닐]에탄올(단계 2) 및 프로피오닐 클로라이드로부터 표제의 화합물을 제조하였다: TLC Rf = 0.6(헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1)
단계 4. 2-[4-(2-에틸-4-메틸-1 H -벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올
실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 2-[4-(2-에틸-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 프로피오네이트(단계 3)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 5. 1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-4-메틸-1 H -벤즈이미다졸
실시예 1의 단계 7에 기술된 방법에 따라 2-[4-(2-에틸-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올(단계 4)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 6. 2-[4-(2-에틸-4-메틸-1 H -벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 아지드
실시예 1의 단계 8에 기술된 방법에 따라 1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-4-메틸-1H-벤즈이미다졸(단계 5)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 7. 2-[4-(2-에틸-4-메틸-1 H -벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸아민
실시예 1의 단계 9에 기술된 방법에 따라 2-[4-(2-에틸-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 아지드(단계 6)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 8. 2-에틸-4-메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1 H -벤즈이미다졸
실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 2-[4-(2-에틸-4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]에틸아민(단계 7)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
실시예 46
4-메틸-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1 H -벤즈이미다졸, 나트륨 염
실시예 2에 기술된 방법에 따라 4-메틸-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸(실시예 45)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
실시예 47
2-에틸-5-메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1 H -벤즈이미다졸
단계 1. 2-[(4-메틸-2-니트로아닐리노)페닐]에탄올
실시예 45의 단계 1에 기술된 방법에 따라 4-메틸-2-니트로아닐린 및 4-요오도페닐에틸 알콜로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 2. 2-[(2-아미노-4-메틸아닐리노)페닐]에탄올
실시예 28의 단계 2에 기술된 방법에 따라 2-[(4-메틸-2-니트로아닐리노)페닐]에탄올(단계 1)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 3. 2-[4-(2-에틸-5-메틸-1 H -벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 프로피오네이트
실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 2-[(2-아미노-4-메틸아닐리노)페닐]에탄올(단계 2) 및 프로피오닐 클로라이드로부터 표제의 화합물을 제조하였다: TLC Rf = 0.33(헥산/에틸 아세테이트 = 2 : 1)
단계 4. 2-[4-(2-에틸-5-메틸-1 H -벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올
실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 2-[4-(2-에틸-5-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 프로피오네이트(단계 3)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 5. 2-[4-(2-에틸-5-메틸-1 H -벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 아지드
실시예 26의 단계 5에 기술된 방법에 따라 2-[4-(2-에틸-5-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올(단계 4)로부터 표제의 화합물을 제조하였다: TLC Rf = 0.74(헥산/에틸 아세테이트 = 1 : 1)
단계 6. 2-[4-(2-에틸-5-메틸-1 H -벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸아민
실시예 1의 단계 9에 기술된 방법에 따라 2-[4-(2-에틸-5-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 아지드(단계 5)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 7. 2-에틸-5-메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1 H -벤즈이미다졸
실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 2-[4-(2-에틸-5-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸아민(단계 6)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
실시예 48
2-에틸-5-메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1 H -벤즈이미다졸, 나트륨 염
실시예 2에 기술된 방법에 따라 2-에틸-5-메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸(실시예 47)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
실시예 49
2-부틸-5-메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]부틸}페닐)-1 H -벤즈이미다졸
단계 1. 2-[4-(2-부틸-5-메틸-1 H -벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 펜타노에이트
실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 2-[(2-아미노-4-메틸아닐리노)페닐]에탄올(실시예 27의 단계 2) 및 펜타노일 클로라이드로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 2. 2-[4-(2-부틸-6-메틸-1 H -벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올
실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 2-[4-(2-부틸-6-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 펜타노에이트(단계 1)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 3. 2-[4-(2-부틸-6-메틸-1 H -벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 아지드
실시예 26의 단계 5에 기술된 방법에 따라 2-[4-(2-부틸-6-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올(단계 2)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 3. 2-[4-(2-부틸-6-메틸-1 H -벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸아민
실시예 1의 단계 9에 기술된 방법에 따라 2-[4-(2-부틸-6-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 아지드(단계 2)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 4. 2-부틸-5-메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1 H -벤즈이미다졸
실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 2-[4-(2-부틸-6-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸아민(단계 3)으로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
실시예 50
2-부틸-5-메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]부틸}페닐)-1 H -벤즈이미다졸, 나트륨 염
실시예 2에 기술된 방법에 따라 2-부틸-5-메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸(실시예 49)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
실시예 51
6-메틸-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1 H -벤즈이미다졸
단계 1. 2-[4-(5-메틸-2-니트로아닐리노)페닐]에탄올
실시예 1의 단계 3에 기술된 방법에 따라 2-플루오로-4-메틸니트로벤젠 및 4-아미노페닐에틸 알콜로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 2. 2-[4-(2-아미노-5-메틸아닐리노)페닐]에탄올
실시예 26의 단계 2에 기술된 방법에 따라 2-[4-(5-메틸-2-니트로아닐리노)페닐]에탄올(단계 1)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 3. 2-[4-(2-에틸-6-메틸-1 H -벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 프로피오네이트
실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 2-[4-(2-아미노-5-메틸아닐리노)페닐]에탄올(단계 2) 및 프로피오닐 클로라이드로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 4. 2-[4-(2-에틸-6-메틸-1 H -벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올
실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 2-[4-(2-에틸-6-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 프로피오네이트(단계 3)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 5. 1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-6-메틸-1 H -벤즈이미다졸
실시예 1의 단계 7에 기술된 방법에 따라 2-[4-(2-에틸-6-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올(단계 4)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 6. 2-[4-(2-에틸-6-메틸-1 H -벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 아지드
실시예 1의 단계 8에 기술된 방법에 따라 1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-6-메틸-1H-벤즈이미다졸(단계 5)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 7. 2-[4-(2-에틸-6-메틸-1 H -벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸아민
실시예 1의 단계 9에 기술된 방법에 따라 2-[4-(2-에틸-6-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 아지드(단계 6)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 8. 6-메틸-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1 H -벤즈이미다졸
실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 2-[4-(2-에틸-6-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸아민(단계 7)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
실시예 52
6-메틸-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1 H -벤즈이미다졸, 나트륨 염
실시예 2에 기술된 방법에 따라 6-메틸-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸(실시예 51)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
실시예 53
7-메틸-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸
단계 1. 2-[4-(2-메틸-6-니트로아닐리노)페닐]에탄올
표제 화합물은 6-메틸-2-니트로아닐린 및 4-브로모페닐에틸 알콜로부터 실시예 45의 단계 1에 기술된 방법에 따라 제조되었다.
단계 2. 2-[4-(2-아미노-6-메틸아닐리노)페닐]에탄올
표제 화합물은 2-[4-(2-메틸-6-니트로아닐리노)페닐]에탄올(단계 1)로부터 실시예 26의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조되었다.
단계 3. 2-[4-(2-에틸-7-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 프로피오네이트
표제 화합물은 2-[4-(2-아미노-6-메틸아닐리노)페닐]에탄올(단계 2) 및 프로피오닐 클로라이드로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조되었다.
TLC Rf=0.6(헥산:에틸 아세테이트=1:1)
단계 4. 2-[4-(2-에틸-7-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올
표제 화합물은 2-[4-(2-에틸-7-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 프로피오네이트(단계 3)로부터 실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 제조되었다.
단계 5. 1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-7-메틸-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물은 2-[4-(2-에틸-7-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올(단계4)로부터 실시예 1의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조되었다.
단계 6. 2-[4-(2-에틸-7-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 아지드
표제 화합물은 1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-7-메틸-1H-벤즈이미다졸(단계 5)로부터 실시예 1의 단계 8에 기술된 방법에 따라 제조되었다.
단계 7. 2-[4-(2-에틸-7-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸아민
표제 화합물은 2-[4-(2-에틸-7-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 아지드(단계 6)로부터 실시예 1의 단계 9에 기술된 방법에 따라 제조되었다.
단계 8. 2-에틸-7-메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물은 2-[4-(2-에틸-7-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸아민(단계 7)로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조되었다.
실시예 54
7-메틸-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸 나트륨 염
표제 화합물은 2-에틸-7-메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸(실시예 53)로부터 실시예 2에 기술된 방법에 따라 제조되었다.
실시예 55
4-클로로-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸
단계 1. 2-[4-(3-클로로-2-니트로아닐리노)페닐]에탄올
2,6-디클로로니트로벤젠(Norman, M.H.; Chen, N. et al.PCT Int. Appl., WO 9940091 (1999), Spada, A.P.; Fink, C.A.; Myers, M.R.PCT Int. Appl., WO9205177 (1992), 6.3g, 32.8mmol), 4-아미노페닐에틸 알콜(4.9g, 36mmol) 및 나트륨 아세테이트(3.2g, 39.3mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에 넣고 160℃에서 3시간동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 물(100㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(300㎖)로 추출하였다. 유기층을 2N 수성 NaOH(100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트(1:1)로 용리시키면서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 적색 오일로서 표제 화합물을 4.57g(72%) 수득하였다:
단계 2. 2-[4-(2-아미노-3-클로로아닐리노)페닐]에탄올
표제 화합물은 2-[4-(3-클로로-2-니트로아닐리노)페닐]에탄올(단계 1)로부터 실시예 28의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조되었다.
단계 3. 2-[4-(4-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 프로피오네이트
표제 화합물은 2-[4-(2-아미노-3-클로로아닐리노)페닐]에탄올(단계 2) 및 프로피오닐 클로라이드로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조되었다.
TLC Rf=0.5(헥산:에틸 아세테이트=1:1)
단계 4. 2-[4-(4-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올
표제 화합물은 2-[4-(4-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 프로피오네이트(단계 3)로부터 실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 제조되었다.
단계 5. 4-클로로-1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물은 2-[4-(4-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올(단계 4)로부터 실시예 1의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조되었다.
단계 6. 2-[4-(4-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 아지드
표제 화합물은 4-클로로-1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸(단계 5)로부터 실시예 1의 단계 8에 기술된 방법에 따라 제조되었다.
단계 7. 2-[4-(4-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸아민
표제 화합물은 2-[4-(4-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 아지드(단계 6)로부터 실시예 37의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조되었다.
단계 8. 4-클로로-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물은 2-[4-(4-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸아민(단계 7)로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조되었다.
실시예 56
4-클로로-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸 나트륨 염
표제 화합물은 4-클로로-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸(실시예 54)로부터 실시예 2에 기술된 방법에 따라 제조되었다.
실시예 57
5-클로로-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸
단계 1. 2-[4-(4-클로로-2-니트로아닐리노)페닐]에탄올
표제 화합물은 2,5-디클로로니트로벤젠 및 4-아미노페닐에틸 알콜로부터 실시예 1의 단계 3에 기술된 방법에 따라 제조되었다.
단계 2. 2-[4-(2-아미노-4-클로로아닐리노)페닐]에탄올
표제 화합물은 2-[4-(4-클로로-2-니트로아닐리노)페닐]에탄올(단계 1)로부터 실시예 6의 단계 3에 기술된 방법에 따라 제조되었다.
단계 3. 2-[4-(5-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 프로피오네이트
표제 화합물은 2-[4-(2-아미노-4-클로로아닐리노)페닐]에탄올(단계 2) 및 프로피오닐 클로라이드로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조되었다.
단계 4. 2-[4-(5-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올
표제 화합물은 2-[4-(5-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 프로피오네이트(단계 3)로부터 실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 제조되었다.
단계 5. 2-[4-(5-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 아지드
표제 화합물은 2-[4-(5-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올(단계 4)로부터 실시예 26의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조되었다.
단계 6. 2-[4-(5-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸아민
표제 화합물은 2-[4-(5-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 아지드(단계 5)로부터 실시예 37의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조되었다.
단계 7. 5-클로로-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물은 2-[4-(5-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸아민(단계 6)으로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조되었다.
실시예 58
2-[4-(5-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 (4-메틸페닐)설포닐 카바메이트
표제 화합물은 2-[4-(5-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올(실시예 57의 단계 4)로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조되었다.
실시예 59
6-클로로-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸
단계 1. 2-[(5-클로로-2-니트로아닐리노)페닐]에탄올
표제 화합물은 2,4-디클로로니트로벤젠 및 4-아미노페닐에틸 알콜로부터 실시예 1의 단계 3에 기술된 방법에 따라 제조되었다.
단계 2. 2-[(2-아미노-5-클로로아닐리노)페닐]에탄올
표제 화합물은 2-[(5-클로로-2-니트로아닐리노)페닐]에탄올(단계 1)로부터 실시예 28의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조되었다.
단계 3. 2-[4-(6-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 프로피오네이트
표제 화합물은 2-[(2-아미노-5-클로로아닐리노)페닐]에탄올(단계 2) 및 프로피오닐 클로라이드로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조되었다.
단계 4. 2-[4-(6-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올
표제 화합물은 2-[4-(6-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 프로피오네이트(단계 3)로부터 실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 제조되었다.
단계 5. 2-[4-(6-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 아지드
표제 화합물은 2-[4-(6-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올(단계 4)로부터 실시예 26의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조되었다.
MS(EI) m/z 325(M+).
단계 6. 2-[4-(6-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸아민
표제 화합물은 2-[4-(6-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 아지드(단계 5)로부터 실시예 1의 단계 9에 기술된 방법에 따라 제조되었다.
단계 7. 6-클로로-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물은 2-[4-(6-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸아민(단계 6)으로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조되었다.
실시예 60
6-클로로-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸 나트륨 염
표제 화합물은 6-클로로-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸(실시예 59)로부터 실시예 2에 기술된 방법에 따라 제조되었다.
실시예 61
4-(6-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)펜에틸-(4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물은 2-[4-(6-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올(실시예 59의 단계 4)로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조되었다.
실시예 62
2-부틸-6-클로로-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]부틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸
단계 1. 2-[4-(2-부틸-6-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 펜타노에이트
표제 화합물은 2-[(2-아미노-5-클로로아닐리노)페닐]에탄올(실시예 59의 단계 2) 및 펜타노일 클로라이드로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조되었다.
단계 2. 2-[4-(2-부틸-6-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올
표제 화합물은 2-[4-(2-부틸-6-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 펜타노에이트(단계 1)로부터 실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 제조되었다.
단계 3. 2-[4-(2-부틸-6-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 아지드
표제 화합물은 2-[4-(2-부틸-6-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올(단계 2)로부터 실시예 1의 단계 4에 기술된 방법에 따라 제조되었다.
단계 4. 2-[4-(2-부틸-6-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸아민
표제 화합물은 2-[4-(2-부틸-6-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 아지드(단계 3)로부터 실시예 1의 단계 9에 기술된 방법에 따라 제조되었다.
단계 5. 2-부틸-6-클로로-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물은 2-[4-(2-부틸-6-클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸아민(단계 4)으로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조되었다.
실시예 63
2-부틸-6-클로로-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]부틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸 나트륨 염
표제 화합물은 2-부틸-6-클로로-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸(실시예 62)로부터 실시예 2에 기술된 방법에 따라 제조되었다.
실시예 64
7-클로로-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸
단계 1. 2-[4-(2-클로로-6-니트로아닐리노)페닐]에탄올
표제 화합물은 2,3-디클로로니트로벤젠 및 4-아미노페닐에틸 알콜로부터 실시예 1의 단계 3에 기술된 방법에 따라 제조되었다.
단계 2. 2-[4-(2-아미노-6-클로로아닐리노)페닐]에탄올
표제 화합물은 2-[4-(2-클로로-6-니트로아닐리노)페닐]에탄올(단계 1)로부터실시예 28의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조되었다.
단계 3. 2-[4-(7-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 프로피오네이트
표제 화합물은 2-[4-(2-아미노-5-클로로아닐리노)페닐]에탄올(단계 2) 및 프로피오닐 클로라이드로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조되었다.
TLC Rf= 0.6 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1:1)
단계 4. 2-[4-(7-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올
표제 화합물은 2-[4-(7-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 프로피오네이트(단계 3)로부터 실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 제조되었다.
단계 5. 7-클로로-1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물은 2-[4-(7-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올(단계 4)로부터 실시예 1의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조되었다.
단계 6. 2-[4-(7-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 아지드
표제 화합물은 7-클로로-1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸(단계 5)로부터 실시예 1의 단계 8에 기술된 방법에 따라 제조되었다.
단계 7. 2-[4-(7-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸아민
표제 화합물은 2-[4-(7-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 아지드(단계 6)로부터 실시예 37의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조되었다.
단계 8. 7-클로로-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물은 2-[4-(7-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸아민(단계 7)으로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조되었다.
실시예 65
7-클로로-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노]카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸 나트륨 염
표제 화합물은 7-클로로-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸(실시예 64)로부터 실시예 2에 기술된 방법에 따라 제조되었다.
실시예 66
5-플루오로-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸
단계 1. 2-[4-(4-플루오로-2-니트로아닐리노)페닐]에탄올
표제 화합물은 2,5-디플루오로니트로벤젠 및 4-아미노페닐에틸 알콜로부터 실시예 1의 단계 3에 기술된 방법에 따라 제조되었다.
단계 2. 2-[4-(2-아미노-4-플루오로아닐리노)페닐]에탄올
표제 화합물은 2-[4-(4-플루오로-6-니트로아닐리노)페닐]에탄올(단계 1)로부터 실시예 26의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조되었다.
단계 3. 2-[4-(2-에틸-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 프로피오네이트
표제 화합물은 2-[4-(2-아미노-4-플루오로아닐리노)페닐]에탄올(단계 2) 및프로피오닐 클로라이드로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조되었다.
MS(EI) m/z 340(M+).
단계 4. 2-[4-(2-에틸-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올
표제 화합물을 2-[4-(2-아미노-4-플루오로아닐리노)에틸]에틸 프로피오네이트(단계 3)로부터 실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 5. 1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을 2-[4-(2-에틸-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올(단계 4)로부터 실시예 1의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 6. 2-[4-(2-에틸-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 아지드
표제 화합물을 1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸(단계 5)로부터 실시예 1의 단계 8에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 7. 2-[4-(2-에틸-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸아민
표제 화합물을 2-[4-(2-에틸-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 아지드(단계 6)로부터 실시예 1의 단계 9에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 8. 5-플루오로-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을 2-[4-(2-에틸-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸아민(단계 7)으로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 67
5-플루오로-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸, 나트륨 염
표제 화합물을 5-플루오로-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸(실시예 66)로부터 실시예 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 68
2-부틸-6-플루오로-1-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}-1H-벤즈이미다졸
단계 1. 2-[4-(5-플루오로-2-니트로아닐리노)페닐]에탄올
표제 화합물을 2,4-디플루오로니트로벤젠 및 4-아미노페닐에틸 알콜로부터 실시예 1의 단계 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 2-[4-(2-아미노-5-플루오로아닐리노)페닐]에탄올
표제 화합물을 2-[4-(5-플루오로-2-니트로아닐리노)페닐]에탄올(단계 1)로부터 실시예 28의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 2-[4-(2-부틸-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 펜타노에이트
표제 화합물을 2-[4-(2-아미노-5-플루오로아닐리노)페닐]에탄올(단계 2) 및 펜타노일 클로라이드로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 4. 2-[4-(2-부틸-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올
표제 화합물을 2-[4-(2-부틸-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 펜타노에이트(단계 3)로부터 실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 5. 2-[4-(2-부틸-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 아지드
표제 화합물을 2-[4-(2-부틸-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올(단계 4)로부터 실시예 26의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 6. 2-[4-(2-부틸-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸아민
표제 화합물을 2-[4-(2-부틸-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 아지드(단계 5)로부터 실시예 37의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 7. 2-부틸-6-플루오로-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을 2-[4-(2-부틸-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸아민(단계 6)으로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 69
2-부틸-6-플루오로-1-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}-1H-벤즈이미다졸, 나트륨 염
표제 화합물을 2-부틸-6-플루오로-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)벤즈이미다졸(실시예 69)로부터 실시예 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 70
2-에틸-6-플루오로-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸
단계 1. 2-[4-(6-플루오로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 프로피오네이트
표제 화합물을 2-[4-(2-아미노-5-플루오로아닐리노)페닐]에탄올(실시예 68의 단계 2) 및 프로피오닐 클로라이드로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라제조하였다.
단계 2. 2-[4-(6-플루오로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올
표제 화합물을 2-[4-(6-플루오로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 프로피오네이트(단계 1)로부터 실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 6-플루오로-1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을 2-[4-(6-플루오로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올(단계 2)로부터 실시예 1의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
MS (EI) m/z 302 (M+).
단계 4. 2-[4-(6-플루오로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 아지드
표제 화합물을 6-플루오로-1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸(단계 3)로부터 실시예 1의 단계 8에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 5. 2-[4-(6-플루오로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸아민
표제 화합물을 2-[4-(6-플루오로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 아지드(단계 4)로부터 실시예 37의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 6. 2-에틸-6-플루오로-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을 2-[4-(6-플루오로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸아민(단계 5)으로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 71
5-메톡시-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸
단계 1. 2-[4-(4-메톡시-2-니트로아닐리노)페닐]에탄올
표제 화합물을 2-클로로-5-메톡시니트로벤젠 및 4-아미노페닐에틸 알콜로부터 실시예 1의 단계 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 2-[4-(2-아미노-4-메톡시아닐리노)페닐]에탄올
표제 화합물을 2-[4-(4-메톡시-2-니트로아닐리노)페닐]에탄올(단계 1)로부터 실시예 26의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 2-[4-(2-에틸-5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 프로피오네이트
표제 화합물을 2-[4-(2-아미노-4-메톡시아닐리노)페닐]에탄올(단계 2)로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 4. 2-[4-(2-에틸-5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올
표제 화합물을 2-[4-(2-에틸-5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 프로피오네이트(단계 3)로부터 실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 5. 1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-5-메톡시-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을 2-[4-(2-에틸-5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올(단계 4)로부터 실시예 1의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 6. 1-[4-(2-아지도에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일 메틸 에테르
표제 화합물을 1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-5-메톡시-1H-벤즈이미다졸(단계 5)로부터 실시예 1의 단계 8에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 7. 2-[4-(2-에틸-5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸아민
표제 화합물을 1-[4-(2-아지도에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일 메틸 에테르(단계 6)로부터 실시예 1의 단계 9에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 8. 5-메톡시-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을 2-[4-(2-에틸-5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸아민(단계 7)으로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 72
5-메톡시-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸, 나트륨 염
표제 화합물을 5-메톡시-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸(실시예 72)로부터 실시예 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 73
2-[4-(2-에틸-5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 2-[4-(2-에틸-5-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올(실시예 71의 단계 4)로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 74
2-에틸-6-메톡시-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노]카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸
단계 1. 2-[(5-메톡시-2-니트로아닐리노)페닐]에탄올
표제 화합물을 2-클로로-4-메톡시니트로벤젠 및 4-아미노페닐에틸 알콜로부터 실시예 1의 단계 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 2-[(2-아미노-5-메톡시아닐리노)페닐]에탄올
표제 화합물을 2-[(5-메톡시-2-니트로아닐리노)페닐]에탄올(단계 1)로부터 실시예 28의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 2-[4-(2-에틸-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 프로피오네이트
표제 화합물을 2-[(2-아미노-5-메톡시아닐리노)페닐]에탄올(단계 2) 및 프로피오닐 클로라이드로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
MS (EI) m/z 352 (M+).
단계 4. 2-[4-(2-에틸-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올
표제 화합물을 2-[4-(2-에틸-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 프로피오네이트(단계 3)로부터 실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 5. 2-[4-(2-에틸-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 아지드
표제 화합물을 2-(4-(2-에틸-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐)에탄올(단계 4)로부터 실시예 26의 단계 4에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
TLC Rf=0.50(헥산/에틸 아세테이트=1:1).
단계 6. 2-[4-(2-에틸-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸아민
표제 화합물을 2-[4-(2-에틸-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 아지드(단계 5)로부터 실시예 1의 단계 9에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 7. 2-에틸-6-메톡시-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을 2-[4-(2-에틸-6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸아민(단계 6)으로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 75
2-에틸-6-메톡시-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸, 나트륨 염
표제 화합물을 2-에틸-6-메톡시-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸(실시예 74)로부터 실시예 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 76
5-트리플루오로메틸-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸
단계 1. 2-[2-니트로-4-(트리플루오로메틸)아닐리노]페닐}에탄올
표제 화합물을 2-클로로-5-트리플루오로메틸니트로벤젠 및 4-아미노페닐에틸 알콜로부터 실시예 1의 단계 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 2-[2-아미노-4-(트리플루오로메틸)아닐리노]페닐}에탄올
표제 화합물을 2-[2-니트로-4-(트리플루오로메틸)아닐리노]페닐}에탄올(단계 1)로부터 실시예 26의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 2-{4-[2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 프로피오네이트
표제 화합물을 2-[2-아미노-4-(트리플루오로메틸)아닐리노]페닐}에탄올(단계 2) 및 프로피오닐 클로라이드로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 4. 2-{4-[2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에탄올
표제 화합물을 2-{4-[2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 프로피오네이트(단계 3)로부터 실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 5. 2-{4-[2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 아지드
표제 화합물을 2-{4-[2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에탄올(단계 4)로부터 실시예 26의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 6. 2-{4-[2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸아민
표제 화합물을 2-{4-[2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 아지드(단계 5)로부터 실시예 1의 단계 9에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 7. 5-트리플루오로메틸-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을 2-{4-[2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸아민(단계 6)으로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 77
5-트리플루오로메틸-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸, 나트륨 염
표제 화합물을 5-트리플루오로메틸-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸(실시예 76)로부터 실시예 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 78
5-아세틸-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸
단계 1. 1-{4-[4-(2-하이드록시에틸)아닐리노]-3-니트로페닐}에타논
DMF(60㎖)중의 2-클로로-5-아세틸니트로벤젠(문헌[Oelschlaeger, H.; Schreiber, O.Liebigs Ann. Chem.,1961,641, 81.], 2g, 10mmol), 4-아미노페닐에틸 알콜(1.64g, 12mmol) 및 NaHCO3(1g, 12mmol)의 혼합물을 150℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각후, 혼합물을 물(100㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(300㎖)로 추출하였다. 유기 층을 2N 수성 NaOH(100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하고, 이어서 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 헥산/에틸 아세테이트(1:1)로 용출시키는 실리카 겔상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오렌지색 오일로서 표제 화합물1.36g(45%)을 수득하였다:
단계 2. 1-{3-아미노-4-[4-(2-하이드록시에틸)아닐리노]페닐}에타논
표제 화합물을 1-{4-[4-(2-하이드록시에틸)아닐리노]-3-니트로페닐}에타논(단계 1)으로부터 실시예 1의 단계 4에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 2-(4-(5-아세틸-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐)에틸 프로피오네이트
표제 화합물을 1-{3-아미노-4-[4-(2-하이드록시에틸)아닐리노]페닐}에타논(단계 2) 및 프로피오닐 클로라이드로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
TLC Rf=0.4(헥산/에틸 아세테이트=1:1).
단계 4. 1-{2-에틸-1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-일}에틸 프로피오네이트
표제 화합물을 2-(4-(5-아세틸-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐)에틸 프로피오네이트(단계 3)로부터 실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 5. 1-{1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}에타논
표제 화합물을 1-{2-에틸-1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-일}에타논(단계 4)으로부터 실시예 1의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 6. 1-{1-[4-(2-아지도에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}에타논
표제 화합물을 1-{1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}에타논(단계 5)으로부터 실시예 1의 단계 8에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 7. 1-{1-[4-(2-아미노에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}에타논
표제 화합물을 1-{1-[4-(2-아지도에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}에타논(단계 6)으로부터 실시예 37의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 8. 5-아세틸-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을 1-{1-[4-(2-아미노에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}에타논(단계 7)으로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 79
5-아세틸-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸, 나트륨 염
표제 화합물을 5-아세틸-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸(실시예 78)로부터 실시예 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 80
2-에틸-5-메틸설포닐-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸
단계 1. 2-{4-[4-(메틸설포닐)-2-니트로아닐리노]페닐}에탄올
에탄올중의 2-클로로-5-메틸설포닐니트로벤젠(문헌[Kavalek, J.; et al.Collect. Czech. Chem. Commun,1971,36, 209.], 2g, 8.5mmol), 4-아미노페닐에틸 알콜(1.4g, 10.2mmol) 및 Na2CO3(1.4g, 12.7mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 에탄올(100㎖)로 세척하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트(1:4)로 용출시키는 실리카 겔상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 960mg(34%)을 수득하였다.
단계 2. 2-{4-[2-아미노-4-(메틸설포닐)아닐리노]페닐}에탄올
표제 화합물을 2-{4-[4-(메틸설포닐)-2-니트로아닐리노]페닐}에탄올(단계 1)로부터 실시예 28의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 2-{4-[2-에틸-5-(메틸설포닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 프로피오네이트
표제 화합물을 2-{4-[2-아미노-4-(메틸설포닐)아닐리노]페닐}에탄올(단계 2) 및 프로피오닐 클로라이드로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
TLC Rf=0.8(디클로로메탄/메탄올=10:1).
단계 4. 2-{4-[2-에틸-5-(메틸설포닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에탄올
표제 화합물을 2-{4-[2-에틸-5-(메틸설포닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 프로피오네이트(단계 3)로부터 실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 5. 1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-5-(메틸설포닐)-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을 2-{4-[2-에틸-5-(메틸설포닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에탄올(단계 4)로부터 실시예 1의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 6. 1-[4-(2-아지도에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일 메틸 설폰
표제 화합물을 1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-5-(메틸설포닐)-1H-벤즈이미다졸(단계 5)로부터 실시예 1의 단계 8에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 7. 2-{4-[2-에틸-5-(메틸설포닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸아민
표제 화합물을 1-[4-(2-아지도에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일 메틸 설폰(단계 6)으로부터 실시예 37의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 8. 2-에틸-5-(메틸설포닐)-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을 2-{4-[2-에틸-5-(메틸설포닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸아민(단계 7)으로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 81
2-에틸-5-메틸설포닐-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸, 나트륨 염
표제 화합물을 2-에틸-5-(메틸설포닐)-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸(실시예 80)로부터 실시예 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 82
5-시아노-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸
단계 1. 2-[(4-시아노-2-니트로아닐리노)페닐]에탄올
표제 화합물을 4-클로로-3-니트로벤조니트릴 및 4-아미노페닐에틸 알콜로부터 실시예 1의 단계 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 2-[(2-아미노-4-시아노아닐리노)페닐]에탄올
표제 화합물을 2-[(4-시아노-2-니트로아닐리노)페닐]에탄올(단계 1)로부터 실시예 28의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 2-[4-(5-시아노-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 프로피오네이트
표제 화합물을 2-[(2-아미노-4-시아노아닐리노)페닐]에탄올(단계 2)로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
MS (EI) m/z 347 (M+).
단계 4. 2-[4-(5-시아노-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올
표제 화합물을 2-[4-(5-시아노-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 프로피오네이트(단계 3)로부터 실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 5. 2-[4-(5-시아노-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 아지드
표제 화합물을 2-[4-(5-시아노-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올(단계 4)로부터 실시예 26의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
TLC Rf=0.83(디클로로메탄/메탄올=10:1).
단계 6. 2-[4-(5-시아노-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸아민
표제 화합물을 2-[4-(5-시아노-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 아지드(단계 5)로부터 실시예 1의 단계 9에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 7. 5-시아노-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을 2-[4-(5-시아노-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸아민(단계 6)으로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 83
5-시아노-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸, 나트륨 염
표제 화합물을 5-시아노-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸(실시예 82)로부터 실시예 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 84
2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
단계 1. 2-에틸-1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
2-[4-(5-시아노-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올(실시예 82의 단계 4, 200mg, 0.68mmol), DMSO(0.06㎖, 0.82mmol) 및 메탄올(10㎖)의 혼합물에 30% 과산화수소 수용액(0.12㎖, 1.0mmol) 및 0.2M 수성 NaOH(0.06㎖)를 가하였다. 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반한 후, 냉각하였다. 혼합물을 물(50㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 2N 수성 NaOH(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, 이어서 건조시키고(Na2SO4), 농축하여 담황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다:
단계 2. 1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
표제 화합물을 2-에틸-1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드(단계 1)로부터 실시예 1의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 1-[4-(2-아지도에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
표제 화합물을 1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드(단계 2)로부터 실시예 1의 단계 8에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 4. 1-[4-(2-아미노에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
표제 화합물을 1-[4-(2-아지도에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드(단계 3)로부터 실시예 1의 단계 9에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 5. 2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
표제 화합물을 1-[4-(2-아미노에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드(단계 4)로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 85
6-시아노-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸
단계 1. 3-[4-(2-하이드록시에틸)아닐리노]-4-니트로벤조니트릴
표제 화합물을 3-클로로-4-니트로벤조니트릴(문헌[Tsuji, K.Chem. Pharm. Bull.1992,40, 2399]) 및 4-아미노페닐에틸 알콜로부터 실시예 1의 단계 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
MS (EI) m/z 383 (M+).
단계 2. 3-[4-(2-클로로에틸)아닐리노]-4-니트로벤조니트릴
표제 화합물을 3-[4-(2-하이드록시에틸)아닐리노]-4-니트로벤조니트릴(단계1)로부터 실시예 1의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 4-아미노-3-[4-(2-클로로에틸)아닐리노]벤조니트릴
표제 화합물을 3-[4-(2-클로로에틸)아닐리노]-4-니트로벤조니트릴(단계 2)로부터 실시예 1의 단계 4에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
MS (EI) m/z 383 (M+).
단계 4. 1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴
표제 화합물을 4-아미노-3-[4-(2-클로로에틸)아닐리노]벤조니트릴(단계 3) 및 프로피오닐 클로라이드로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 5. 2-[4-(6-시아노-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 아지드
표제 화합물을 1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-6-카보니트릴(단계 4)로부터 실시예 1의 단계 8에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 6. 2-[4-(6-시아노-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸아민
표제 화합물을 2-[4-(6-시아노-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 아지드(단계 5)로부터 실시예 1의 단계 9에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 7. 6-시아노-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을 2-[4-(6-시아노-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸아민(단계 6)으로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 86
2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸-6-카복스아미드
2-메틸-2-프로판올(10㎖)중의 6-시아노-2-에틸-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸(실시예 85, 162mg, 0.33mmol)의 용액에 분말상 KOH(66mg, 1.0mmol)를 가하였다. 얻어진 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 가열하였다. 용매 제거후, 반응 혼합물을디클로로메탄(50㎖)과 인산염 완충액(50㎖) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄(50㎖)으로 추출하였다. 모은 유기 상을 염수(50㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 잔류 고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 백색 고체로서 표제 화합물 105mg(63%)을 수득하였다:
실시예 87
5-[(t-부틸아미노)설포닐]-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸
단계 1. N-(t-부틸)-4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드
디클로로메탄(200㎖)중의 t-부틸아민(5.1g, 70mmol)의 교반 용액에 디클로로메탄(100㎖)중의 4-클로로-3-니트로벤젠설포닐 클로라이드(17.9g, 70mmol)의 용액을 실온에서 30분에 걸쳐 적가하고, 이어서 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100㎖)에 붓고, 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(100㎖)로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 물(50㎖) 및 염수(20㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하여 황색 고체로서 표제 화합물 21.3g(정량적)을 수득하였다:
단계 2. N-(t-부틸)-4-[4-(2-하이드록시에틸)아닐리노]-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 N-(t-부틸)-4-클로로-3-니트로벤젠설폰아미드(단계 1) 및 4-아미노페닐에틸 알콜로부터 실시예 1의 단계 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. N-(t-부틸)-4-[4-(2-클로로에틸)아닐리노]-3-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 N-(t-부틸)-4-[4-(2-하이드록시에틸)아닐리노]-3-니트로벤젠설폰아미드(단계 2)로부터 실시예 1의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 4. 3-아미노-N-(t-부틸)-4-[4-(2클로로에틸)아닐리노]벤젠설폰아미드
표제 화합물을 N-(t-부틸)-4-[4-(2-클로로에틸)아닐리노]-3-니트로벤젠설폰아미드(단계 3)로부터 실시예 1의 단계 4에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 5. N-(t-부틸)-1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-설폰아미드
표제 화합물을 3-아미노-N-(t-부틸)-4-[4-(2-클로로에틸)아닐리노]벤젠설폰아미드(단계 4) 및 프로피오닐 클로라이드로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 6. 1-[4-(2-아지도에틸)페닐]-N-(t-부틸)-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-설폰아미드
표제 화합물을 N-(t-부틸)-1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-설폰아미드(단계 5)로부터 실시예 1의 단계 8에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 7. 1-[4-(2-아미노에틸)페닐]-N-(t-부틸)-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-설폰아미드
표제 화합물을 1-[4-(2-아지도에틸)페닐]-N-(t-부틸)-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-설폰아미드(단계 6)로부터 실시예 1의 단계 9에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 8. 5-[(t-부틸아미노)설포닐]-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을 1-[4-(2-아미노에틸)페닐]-N-(t-부틸)-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-설폰아미드(단계 7)로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 88
5-(아미노설포닐)-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸
트리플루오로아세트산(10㎖)중의 5-[(t-부틸아미노)설포닐]-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸(실시예 87, 330mg, 0.55mmol)의 용액을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(10:1)로 용출시키는 실리카 겔상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 215mg(73%)을 수득하였다:
실시예 89
2-에틸-1-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}-5-[(메틸설포닐 )아미노]-1H-벤즈이미다졸
단계 1. 2-[4-(2,4-디니트로아닐리노)페닐]에탄올
표제 화합물을 2-클로로-1,5-디니트로벤젠 및 4-아미노페닐에틸 알콜로부터 실시예 1의 단계 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 2-[4-(2-아미노-4-니트로아닐리노)페닐]에탄올
표제 화합물을 2-[4-(2,4-디니트로아닐리노)페닐]에탄올(단계 1)로부터 실시예 40의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 2-[4-(2-에틸-5-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 프로피오네이트
표제 화합물을 2-[4-(2-아미노-4-니트로아닐리노)페닐]에탄올(단계 2) 및 프로피오닐 클로라이드로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 4. 2-[4-(5-아미노-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 프로피오네이트
에탄올/물(v/v, 2:1, 15㎖)중의 2-[4-(2-에틸-5-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 프로피오네이트(단계 3, 1.12g, 3.0mmol)의 교반 용액에 염화암모늄(80mg, 1.5mmol) 및 철 분말(840mg, 15mmol)을 실온에서 가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 4시간 동안 가열하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄(200㎖)에 용해시키고, 이어서 건조시켰다(MgSO4). 용매를 제거하여 황색 오일로서 표제 화합물 0.84g(83%)을 수득하였다:
단계 5. 2-(4-{2-에틸-5-[(메틸설포닐)아미노]-1H-벤즈이미다졸-1-일}페닐)에틸 프로피오네이트
디클로로메탄(20㎖)중의 2-[4-(5-아미노-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 프로피오네이트(단계 4, 1.18g, 3.50mmol)의 교반 용액에 메탄설포닐 클로라이드(0.40㎖, 5.25mmol) 및 피리딘(0.42㎖, 5.25mmol)을 실온에서 가하였다. 6시간 동안 교반한 후, 혼합물을 10% 수성 시트르산(100㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(100㎖)로 추출하였다. 수성 층을 포화 수성 중탄산나트륨(100㎖)으로 염기성이 되게 하고, 에틸 아세테이트(100㎖)로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 염수(100㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하여 갈색 비결정성 물질로서 표제 화합물 1.28g(88%)을 수득하였다:
단계 6. 2-에틸-1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-일}메탄설폰아미드
표제 화합물을 2-(4-{2-에틸-5-[(메틸설포닐)아미노]-1H-벤즈이미다졸-1-일}페닐)에틸 프로피오네이트(단계 5)로부터 실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 7. N-{1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}메탄설폰아미드
표제 화합물을 2-에틸-1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-일}메탄설폰아미드(단계 6)로부터 실시예 1의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 8. N-{1-[4-(2-아지도에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}메탄설폰아미드
표제 화합물을 N-{1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}메탄설폰아미드(단계 7)로부터 실시예 1의 단계 8에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 9. N-{1-[4-(2-아미노에틸)페닐]-6-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}메탄설폰아미드
표제 화합물을 N-{1-[4-(2-아지도에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}메탄설폰아미드(단계 8)로부터 실시예 1의 단계 9에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
MS (EI) m/z 358 (M+).
단계 10. N-{1-[4-(2-아미노에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}메탄설폰아미드
표제 화합물을 N-{1-[4-(2-아미노에틸)페닐]-6-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}메탄설폰아미드(단계 9)로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 90
2-에틸-5-하이드록시-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸
단계 1. 1-[4-(2-브로모에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-올
48% 브롬화수소산(60㎖)중의 1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-5-메톡시-1H-벤즈이미다졸(실시예 71의 단계 5, 600mg, 1.9mmol)의 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 냉각후, 혼합물을 2N 수성 NaOH로 중화시키고, 에틸 아세테이트(100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 염수(50㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하여 담황색 고체로서 표제 화합물 890mg(정량적)을 수득하였다:
단계 2. 1-[4-(2-브로모에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일 t-부틸(디메틸)실릴 에테르
DMF(5㎖)중의 1-[4-(2-브로모에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-올(단계 1, 200mg, 0.58mmol), t-부틸디메틸실릴 클로라이드(100mg, 0.7mmol) 및 이미다졸(47mg, 1.45mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 염수(50㎖)로 세척하고, 이어서 건조시켰다(Na2SO4). 용매 제거후, 조질 생성물을 헥산/에틸 아세테이트(1:1)로 용출시키는 실리카 겔상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 119mg(45%)을 수득하였다:
단계 3. 1-[4-(2-아지도에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일 t-부틸(디메틸)실릴 에테르
표제 화합물을 1-[4-(2-브로모에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일 t-부틸(디메틸)실릴 에테르(단계 2)로부터 실시예 1의 단계 8에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 4. 2-[4-(5-{[t-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸아민
표제 화합물을 1-[4-(2-아지도에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일 t-부틸(디메틸)실릴 에테르(단계 3)로부터 실시예 37의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 5. 5-{[t-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을 2-[4-(5-{[t-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸아민(단계 4)으로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 6. 2-에틸-5-하이드록시-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸
THF(5㎖)중의 5-{[t-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸(단계 5, 78mg, 0.13mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF중 1.0M 용액, 0.16㎖, 0.16mmol)를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 0℃에서 2.5시간 동안 교반하고, 이어서농축하였다. 잔류물을 물(30㎖)에 용해시키고, 디클로로메탄(50㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(20:1 내지 10:1의 구배 용출)로 용출시키는 실리카 겔상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 비결정성 물질로서 표제 화합물을 57mg(92%)을 수득하였다:
실시예 91
2-에틸-4,5-디메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸
단계 1. 2-[(3,4-디메틸-2-니트로아닐리노)페닐]에탄올
표제 화합물을 3,4-디메틸-2-니트로아닐린 및 4-브로모페닐에틸 에탄올로부터 실시예 45의 단계 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 2-[(2-아미노-3,4-디메틸아닐리노)페닐]에탄올
표제 화합물을 2-[(3,4-디메틸-2-니트로아닐리노)페닐]에탄올(단계 1)로부터실시예 28의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 2-[4-(2-에틸-4,5-디메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 프로피오네이트
표제 화합물을 2-[(2-아미노-3,4-디메틸아닐리노)페닐]에탄올(단계 2) 및 프로피오닐 클로라이드로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
MS (EI) m/z 350 (M+).
단계 4. 2-[4-(2-에틸-4,5-디메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올
표제 화합물을 2-[4-(2-에틸-4,5-디메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 프로피오네이트(단계 3)로부터 실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 5. 2-[4-(2-에틸-4,5-디메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 아지드
표제 화합물을 2-[4-(2-에틸-4,5-디메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올(단계 4)로부터 실시예 26의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 6. 2-[4-(2-에틸-4,5-디메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸아민
표제 화합물을 2-[4-(2-에틸-4,5-디메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 아지드(단계 5)로부터 실시예 1의 단계 9에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 7. 2-에틸-4,5-디메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을 2-[4-(2-에틸-4,5-디메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸아민(단계 6)으로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 92
2-에틸-4,5-디메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸, 나트륨 염
표제 화합물을 2-에틸-4,5-디메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸(실시예 91)로부터 실시예 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 93
4,6-디메틸-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸
단계 1. 2-[4-(3,5-디메틸-2-니트로아닐리노)페닐]에탄올
표제 화합물을 4,6-디메틸-2-플루오로니트로벤젠 및 4-아미노페닐에틸 알콜로부터 실시예 1의 단계 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 2-[4-(2-아미노-3,5-디메틸아닐리노)페닐]에탄올
표제 화합물을 2-[4-(3,5-디메틸-2-니트로아닐리노)페닐]에탄올(단계 1)로부터 실시예 1의 단계 4에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 프로피오네이트
표제 화합물을 2-[4-(2-아미노-3,5-디메틸아닐리노)페닐]에탄올(단계 2) 및 프로피오닐 클로라이드로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
TLC Rf=0.7(헥산/에틸 아세테이트=1:1).
단계 4. 2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올
표제 화합물을 2-[4-(2-아미노-3,5-디메틸아닐리노)페닐]에틸 프로피오네이트(단계 3)로부터 실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 5. 1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-4,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을 2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올(단계 4)로부터 실시예 1의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 6. 2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 아지드
표제 화합물을 1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-4,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸(단계 5)로부터 실시예 1의 단계 8에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 7. 2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸아민
표제 화합물을 2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 아지드(단계 6)로부터 실시예 1의 단계 9에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 8. 2-에틸-4,6-디메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을 2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸아민(단계 7)으로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 94
5,6-디메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸
단계 1. 2-[(4,5-디메틸-2-니트로아닐리노)페닐]에탄올
표제 화합물을 4,5-디메틸-2-니트로아닐린 및 4-브로모페닐에틸 알콜로부터 실시예 45의 단계 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 2-[(2-아미노-4,5-디메틸아닐리노)페닐]에탄올
표제 화합물을 2-[(4,5-디메틸-2-니트로아닐리노)페닐]에탄올(단계 1)로부터 실시예 28의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 2-[4-(2-에틸-5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 프로피오네이트
표제 화합물을 2-[(2-아미노-4,5-디메틸아닐리노)페닐]에탄올(단계 2) 및 프로피오닐 클로라이드로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
MS (EI) m/z 350 (M+).
단계 4. 2-[4-(2-에틸-5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올
표제 화합물을 2-[4-(2-에틸-5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 프로피오네이트(단계 3)로부터 실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 5. 2-[4-(2-에틸-5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 아지드
표제 화합물을 2-[4-(2-에틸-5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올(단계 4)로부터 실시예 26의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
TLC Rf=0.70(헥산/에틸 아세테이트=1:1).
단계 6. 2-[4-(2-에틸-5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸아민
표제 화합물을 2-[4-(2-에틸-5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 아지드(단계 5)로부터 실시예 1의 단계 9에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 7. 2-에틸-5,6-디메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을 2-[4-(2-에틸-5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸아민(단계 6)으로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 95
5,6-디메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸, 나트륨 염
표제 화합물을 2-에틸-5,6-디메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸(실시예 94)로부터 실시예 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 96
5,6-디클로로-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸
단계 1. 2-[4-(4,5-디클로로-2-니트로아닐리노)페닐]에탄올
표제 화합물을 2,4,5-트리클로로니트로벤젠 및 4-아미노페닐에틸 알콜로부터 실시예 1의 단계 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
MS (EI) m/z 327 (M+).
단계 2. 2-[4-(2-아미노-4,5-디클로로아닐리노)페닐]에탄올
표제 화합물을 2-[4-(4,5-디클로로-2-니트로아닐리노)페닐]에탄올(단계 1)로부터 실시예 28의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 2-[4-(5,6-디클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 프로피오네이트
표제 화합물을 2-[4-(2-아미노-4,5-디클로로아닐리노)페닐]에탄올(단계 2) 및 프로피오닐 클로라이드로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 4. 2-[4-(5,6-디클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올
표제 화합물을 2-[4-(5,6-디클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 프로피오네이트(단계 3)로부터 실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 5. 2-[4-(5,6-디클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 아지드
표제 화합물을 2-[4-(5,6-디클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올(단계 4)로부터 실시예 26의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 6. 2-[4-(5,6-디클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸아민
표제 화합물을 2-[4-(5,6-디클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 아지드(단계 5)로부터 실시예 37의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 7. 5,6-디클로로-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을 2-[4-(5,6-디클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸아민(단계 6)으로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 97
2-[4-(5,6-디클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 2-[4-(5,6-디클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올(실시예 96의 단계 4)로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 98
5,6-디클로로-2-에틸-1-(4-{2-[하이드록시({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸
단계 1. 1-[4-(2-{(t-부톡시카보닐)[(t-부톡시카보닐)옥시]아미노}에틸)페닐]-5,6-디클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸
THF(10㎖)중의 2-[4-(5,6-디클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올(실시예 96, 100mg, 0.3mmol), N,O-비스-t-부톡시카보닐하이드록실아민(문헌[Baillie, L.C.; Batsanov, A.; Barder, J.R.; Whiting, D.A.J. Chem. Soc. Perkin Trans.1,1998,20, 3471.], 140mg, 0.6mmol) 및 트리페닐포스핀(158mg, 0.6mmol)의 교반 용액에 디에틸 아조디카복실레이트(DEAD)(0.1㎖, 0.6mmol)를 가하였다. 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트(1:1)로 용출시키는 실리카 겔상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해정제하여 황색 비결정성 물질로서 표제 화합물 174mg(정량적)을 수득하였다:
단계 2. N-{2-[4-(5,6-디클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸}하이드록실아민
에틸 아세테이트(20㎖)중의 1-[4-(2-{(t-부톡시카보닐)[(t-부톡시카보닐)옥시]아미노}에틸)페닐]-5,6-디클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸(단계 1, 174mg, 0.3mmol) 및 2N 염산(3㎖)의 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100㎖)에 붓고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트(100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 염수(50㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물 162mg(정량적)을 수득하였다:
단계 3. 5,6-디클로로-2-에틸-1-(4-{2-[하이드록시({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸
N-{2-[4-(5,6-디클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸}하이드록시실아민(단계 2)으로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 99
5,6-디클로로-2-에틸-1-(4-{시스-3-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]사이클로부틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸
단계 1. 트랜스-3-페닐사이클로부틸 벤조에이트
시스-3-페닐사이클로부탄올(문헌[Eckehard, V.D.;et al.Chem. Ber.,1993,126, 2759.], 4.6g, 30.2mmol), 트리페닐포스핀(3.3g, 59.1mmol) 및 벤조산(7.6mg, 62.3mmol)의 교반 용액에 디에틸 아조디카복실레이트(DEAD)(10.9g, 62.3mmol)를 실온에서 가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하고, 이어서 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르(100㎖)에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨(50㎖), 물(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 헥산/에틸 아세테이트(10:1)로 용출시키는 실리카 겔상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 오일로서 표제 화합물 6.52g(86%)을 수득하였다:
단계 2. 트랜스-3-페닐사이클로부탄올
메탄올(100㎖)중의 트랜스-3-페닐사이클로부틸 벤조에이트(단계 1, 6.5g, 26.0mmol)의 용액에 4N 수성 LiOH(20㎖, 80mmol)를 가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 물(100㎖)에 용해시키고, 에틸 아세테이트(100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 염수(100㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 헥산/에틸 아세테이트(5:1)로 용출시키는 실리카 겔상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 3.65g(93%)을 수득하였다:
단계 3. 트랜스-3-(4-니트로페닐)사이클로부탄올
질산(훈증, 2.3㎖)과 아세트산 무수물(25㎖)의 혼합물에 아세트산 무수물(25㎖)중의 트랜스-3-페닐사이클로부틸 벤조에이트(단계 2, 3.7g, 24.6mmol) 및 아세트산 무수물(25㎖)중의 황산을 -23℃에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 얼음욕에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(200㎖)에 붓고, 디클로로메탄(2 x 100㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수(100㎖)로 세척하고, 이어서 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 오일상 잔류물을 메탄올(100㎖)에 용해시키고, 4N 수성 LiOH(50㎖)를 가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 잔류물을 물(100㎖)에 용해시키고, 에틸 아세테이트(100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 헥산/에틸아세테이트(2:1)로 용출시키는 실리카 겔상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 오일로서 표제 화합물 2.7g(56%)을 수득하였다:
단계 4. 트랜스-3-(4-아미노페닐)사이클로부탄올
메탄올(20㎖)중의 트랜스-3-(4-니트로페닐)사이클로부탄올(단계 3, 1.0g, 4.9mmol)의 교반 용액에 10% Pd-C(50mg)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 수소 분위기하에 2.5시간 동안 교반하였다. 팔라듐 촉매를 여과에 의해 제거하고, 메탄올(100㎖) 및 에틸 아세테이트(100㎖)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하여 담황색 고체로서 표제 화합물 0.9g(정량적)을 수득하였다:
단계 5. 트랜스-3-[4-(4,5-디클로로-2-니트로아닐리노)페닐]사이클로부탄올
표제 화합물을 2,4,5-트리클로로니트로벤젠 및 트랜스-3-(4-아미노페닐)사이클로부탄올(단계 4)로부터 실시예 1의 단계 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 6. 트랜스-3-[4-(2-아미노-4,5-디클로로아닐리노)페닐]사이클로부탄올
표제 화합물을 트랜스-3-[4-(4,5-디클로로-2-니트로아닐리노)페닐]사이클로부탄올(단계 5)로부터 실시예 6의 단계 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 7. 트랜스-3-[4-(5,6-디클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]사이클로부틸 프로피오네이트
표제 화합물을 트랜스-3-[4-(2-아미노-4,5-디클로로아닐리노)페닐]사이클로부탄올(단계 6) 및 프로피오닐 클로라이드로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
TLC Rf=0.56(에틸 아세테이트/헥산=1:1).
단계 8. 트랜스-3-[4-(5,6-디클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]사이클로부탄올
표제 화합물을 트랜스-3-[4-(2-아미노-4,5-디클로로아닐리노)페닐]사이클로부틸 프로피오네이트(단계 7)로부터 실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 9. 시스-3-[4-(5,6-디클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]사이클로부틸 아지드
THF(8㎖)중의 트랜스-3-[4-(5,6-디클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]사이클로부탄올(단계 8, 572mg, 1.6mmol), 트리페닐포스핀(623mg, 2.4mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드(DPPA)(655mg, 2.4mmol)의 교반 용액에 디에틸 아조디카복실레이트(415mg, 2.4mmol)를 실온에서 가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석하고, 물(100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 헥산/에틸 아세테이트(2:1)로 용출시키는 실리카 겔상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 고체로서 표제 화합물을 506mg(83%)을 수득하였다:
단계 10. 시스-3-[4-(5,6-디클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]사이클로부틸아민
표제 화합물을 시스-3-[4-(5,6-디클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]사이클로부틸 아지드(단계 9)로부터 실시예 37의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 11. 5,6-디클로로-2-에틸-1-(4-{시스-3-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]사이클로부틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을 시스-3-[4-(5,6-디클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]사이클로부틸아민(단계 10)으로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 100
5,6-디클로로-1-(4-{1,1-디메틸-2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-1H-벤즈이미다졸
단계 1. 2-[4-(4,5-디클로로-2-니트로아닐리노)페닐]-2-메틸프로판니트릴
표제 화합물을 2,4,5-트리클로로니트로아닐린 및 2-(4-아미노페닐)-2-메틸프로판니트릴(문헌[Axton, C.A.; et al.J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1992,17, 2203])로부터 실시예 1의 단계 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 2-[4-(2-아미노-4,5-디클로로아닐리노)페닐]-2-메틸프로판니트릴
표제 화합물을 2-[4-(4,5-디클로로-2-니트로아닐리노)페닐]-2-메틸프로판니트릴(단계 1)로부터 실시예 28의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 2-[4-(5,6-디클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]-2-메틸프로판니트릴
표제 화합물을 2-[4-(2-아미노-4,5-디클로로아닐리노)페닐]-2-메틸프로판니트릴(단계 2) 및 프로피오닐 클로라이드로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 4. 5,6-디클로로-1-(4-{1,1-디메틸-2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-1H-벤즈이미다졸
에탄올(15㎖)중의 2-[4-(5,6-디클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]-2-메틸프로판니트릴(단계 3, 102mg, 0.28mmol), PtO2(1분량) 및 클로로포름(0.5㎖)의 혼합물을 수소 분위기(4.5Kg/㎠)하에 실온에서 교반하였다. 8시간후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄(10㎖)에 현탁시켰다. 현탁액에 p-톨루엔설포닐 이소시아네이트(0.3㎖, 1.96mmol) 및 트리에틸아민(0.3㎖, 2.1mmol)을 실온에서 가하였다. 0.5시간후, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄(100㎖)에 용해시키고, 10% 수성 시트르산(50㎖), 물(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 농축하였다. 잔류물을 제조용 TLC(에틸 아세테이트/헥산=2:1)에 의해 정제하여 백색 고체로서표제 화합물 62mg(37%)을 수득하였다:
실시예 101
단계 1. 에틸 [4-(4,5-디클로로-2-니트로아닐리노)페닐]아세테이트
표제 화합물을 에틸 2,4,5-트리클로로니트로벤젠 및 4-아미노페닐아세테이트로부터 실시예 1의 단계 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 에틸 [4-(2-아미노-4,5-디클로로아닐리노)페닐]아세테이트
표제 화합물을 에틸 [4-(4,5-디클로로-2-니트로아닐리노)페닐]아세테이트(단계 1)로부터 실시예 28의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 에틸 [4-(5,6-디클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]아세테이트
표제 화합물을 에틸 [4-(2-아미노-4,5-디클로로아닐리노)페닐]아세테이트(단계 2) 및 프로피오닐 클로라이드로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라제조하였다.
단계 4. [4-(5,6-디클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]아세트산
메탄올중의 에틸 [4-(5,6-디클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]아세테이트(단계 3, 1.30g, 3.4mmol)의 교반 용액에 2N 수성 NaOH(3.4㎖)를 실온에서 가하였다. 1시간후, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물(200㎖)로 희석하고, 혼합물을 디에틸 에테르(100㎖)로 추출하였다. 수성 층을 2N 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트/THF(v/v, 1:1, 300㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 물(200㎖) 및 염수(200㎖)로 추출하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 제거하여 백색 분말로서 표제 화합물 1.02g(86%)을 수득하였다:
단계 5. 2-[4-(5,6-디클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]아세트아미드
[4-(5,6-디클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]아세트산(단계 4, 0.81g, 2.3mmol)와 염화티오닐(10㎖)의 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔류물에 수산화암모늄(물중 28% NH3, 50㎖)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트/THF(v/v, 1:1, 200㎖)로 추출하였다. 추출물을 염수(2 x 100㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(20:1)로 용출시키는 실리카 겔상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 349mg(44%)을 수득하였다:
단계 6. 2-[4-(5,6-디클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]-N-({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아세트아미드
2-[4-(5,6-디클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]아세트아미드(단계 5, 105mg, 0.30mmol), p-톨루엔설포닐 이소시아네이트(0.07㎖, 0.45mmol), 톨루엔(10㎖) 및 THF(5㎖)의 혼합물을 환류 온도에서 가열하였다. 6시간후, p-톨루엔설포닐 이소시아네이트 0.1㎖를 추가로 가하고, 혼합물을 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 실온에서 2일 동안 방치하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 제조용 TLC(에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 무색 비결정성 고체로서 표제 화합물 150mg(92%)을 수득하였다:
실시예 102
5,6-디클로로-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸
단계 1. 2-[4-(5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 포르메이트
2-[(4,5-디클로로-2-아닐리노)페닐]에탄올(450mg, 1.42mmol) 및 포름산(7㎖)의 혼합물을 환류하에 4시간 동안 교반하였다. 냉각후, 혼합물을 2N 수성 NaOH로 염기성이 되게 하고, 에틸 아세테이트(50㎖)로 추출하였다. 추출물을 건조시켜(MgSO4) 갈색 오일로서 표제 화합물 480mg(정량적)을 수득하였다:
단계 2. 2-[4-(5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올
표제 화합물을 2-[4-(5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 포르메이트(단계 1)로부터 실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 2-[4-(5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 아지드
표제 화합물을 2-[4-(5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올(단계 2)로부터 실시예 26의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
MS (EI) m/z 332 (M+).
단계 4. 2-[4-(5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸아민
표제 화합물을 2-[4-(5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 아지드(단계 3)로부터 실시예 1의 단계 9에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 5. 5,6-디클로로-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을 2-[4-(5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸아민(단계 3)으로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 103
5,6-디클로로-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸, 나트륨 염
표제 화합물을 5,6-디클로로-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸(실시예 102)로부터 실시예 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 104
6-클로로-5-트리플루오로메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸]페닐)-1H-벤즈이미다졸
단계 1. 2-[(5-클로로-4-트리플루오로메틸-2-니트로아닐리노)페닐]에탄올
표제 화합물을 2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸니트로벤젠 및 4-아미노페닐에틸 알콜로부터 실시예 1의 단계 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 2-[(2-아미노-5-클로로-4-트리플루오로메틸아닐리노)페닐]에탄올
표제 화합물을 2-[(5-클로로-4-트리플루오로메틸-2-니트로아닐리노)페닐]에탄올(단계 1)로부터 실시예 28의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 2-[4-(6-클로로-2-에틸-5-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 프로피오네이트
표제 화합물을 2-[(2-아미노-5-클로로-4-트리플루오로메틸아닐리노)페닐]에탄올(단계 2) 및 프로피오닐 클로라이드로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
MS (EI) 424 (M+).
단계 4. 2-[4-(6-클로로-2-에틸-5-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올
표제 화합물을 2-[4-(6-클로로-2-에틸-5-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 프로피오네이트(단계 3)로부터 실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에따라 제조하였다.
단계 5. 2-[4-(6-클로로-2-에틸-5-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 아지드
표제 화합물을 2-[4-(6-클로로-2-에틸-5-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올(단계 4)로부터 실시예 26의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 6. 2-[4-(6-클로로-2-에틸-5-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸아민
표제 화합물을 2-[4-(6-클로로-2-에틸-5-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 아지드(단계 5)로부터 실시예 1의 단계 9에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 7. 2-에틸-6-클로로-5-트리플루오로메틸-1-(4-{2-[({[[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을 2-[4-(6-클로로-2-에틸-5-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸아민(단계 6)으로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 105
6-클로로-5-트리플루오로메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸, 나트륨 염
표제 화합물을 2-에틸-6-클로로-5-트리플루오로메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸(실시예 104)로부터 실시예 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 106
4-(6-클로로-2-에틸-5-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)펜에틸-(4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 2-[4-(6-클로로-2-에틸-5-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올(실시예 104의 단계 4)로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 107
4-(6-클로로-2-에틸-5-테트라플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)펜에틸-(4-메틸페닐)설포닐카바메이트, 나트륨 염
표제 화합물을 4-(6-클로로-2-에틸-5-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)펜에틸-(4-메틸페닐)설포닐카바메이트(실시예 106)로부터 실시예 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 108
5-클로로-6-메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸
단계 1. 2-[(4-클로로-5-메틸-2-니트로아닐리노)페닐]에탄올
표제 화합물을 2,5-디클로로-4-메틸니트로벤젠 및 4-아미노페닐에틸 알콜로부터 실시예 1의 단계 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 2-[(2-아미노-4-클로로-5-메틸아닐리노)페닐]에탄올
표제 화합물을 2-[(4-클로로-5-메틸-2-니트로아닐리노)페닐]에탄올(단계 1)로부터 실시예 28의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 2-[4-(5-클로로-2-에틸-6-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 프로피오네이트
표제 화합물을 2-[(2-아미노-4-클로로-5-메틸아닐리노)페닐]에탄올(단계 2) 및 프로피오닐 클로라이드로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
MS (EI) m/z 370 (M+).
단계 4. 2-[4-(5-클로로-2-에틸-6-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올
표제 화합물을 2-[4-(5-클로로-2-에틸-6-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 프로피오네이트(단계 3)로부터 실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 5. 2-[4-(5-클로로-2-에틸-6-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 아지드
표제 화합물을 2-[4-(5-클로로-2-에틸-6-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올(단계 4)로부터 실시예 26의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 6. 2-[4-(5-클로로-2-에틸-6-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸아민
표제 화합물을 2-[4-(5-클로로-2-에틸-6-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 아지드(단계 5)로부터 실시예 1의 단계 9에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 7. 2-에틸-5-클로로-6-메틸-1-(4-{-2-[([[(4-메틸페닐)설포닐]아미노]카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을 2-[4-(5-클로로-2-에틸-6-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸아민(단계 6)으로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 109
5-클로로-6-메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸, 나트륨 염
표제 화합물을 2-에틸-5-클로로-6-메틸-1-(4-{2-[([[(4-메틸페닐)설포닐]아미노]카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸(실시예 108)로부터 실시예 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 110
6-클로로-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-5-[(메틸설포닐)아미노]-1H-벤즈이미다졸
단계 1. 2-[4-(5-클로로-2,4-디니트로아닐리노)페닐]에탄올
표제 화합물을 2,4-디클로로-1,5-디니트로벤젠 및 4-아미노페닐에틸 알콜로부터 실시예 1의 단계 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 2-[4-(2-아미노-5-클로로-4-니트로아닐리노)페닐]에탄올
표제 화합물을 2-[4-(5-클로로-2,4-디니트로아닐리노)페닐]에탄올(단계 1)로부터 실시예 40의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 2-[4-(6-클로로-2-에틸-5-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 프로피오네이트
표제 화합물을 2-[4-(2-아미노-5-클로로-4-니트로아닐리노)페닐]에탄올(단계2) 및 프로피오닐 클로라이드로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
TLC Rf=0.8(헥산/에틸 아세테이트=1:2).
단계 4. 2-[4-(6-클로로-2-에틸-5-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올
표제 화합물을 2-[4-(2-아미노-5-클로로-4-니트로아닐리노)페닐]에틸 프로피오네이트(단계 3)로부터 실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 5. 6-클로로-1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-5-니트로-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을 2-[4-(6-클로로-2-에틸-5-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올(단계 4)로부터 실시예 1의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 6. 6-클로로-1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일아민
표제 화합물을 6-클로로-1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-5-니트로-1H-벤즈이미다졸(단계 5)로부터 실시예 89의 단계 4에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 7. N-{6-클로로-1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}메탄설폰아미드
표제 화합물을 6-클로로-1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일아민(단계 6)으로부터 실시예 40의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 8. N-{1-[4-(2-아지도에틸)페닐]-6-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}메탄설폰아미드
표제 화합물을 N-{6-클로로-1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}메탄설폰아미드(단계 7)로부터 실시예 1의 단계 8에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 9. N-{1-[4-(2-아미노에틸)페닐]-6-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}메탄설폰아미드
표제 화합물을 N-{1-[4-(2-아지도에틸)페닐]-6-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일} 메탄설폰아미드(단계 8)로부터 실시예 37의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 10. 6-클로로-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-5-[(메틸설포닐)아미노]-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을 N-{1-[4-(2-아미노에틸)페닐]-6-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}메탄설폰아미드(단계 9)로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 111
6-클로로-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
단계 1. 2-클로로-4-[4-(2-하이드록시에틸)아닐리노]-5-니트로벤조니트릴
표제 화합물을 2,4-디클로로-5-니트로벤조니트릴(문헌[Grivsky, E.M.; Hitchings, G.H.Ind. Chim. Belge.,1974,39. 490.]) 및 4-아미노페닐에틸 알콜로부터 실시예 1의 단계 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 5-아미노-2-클로로-4-[4-(2-하이드록시에틸)아닐리노]벤조니트릴
표제 화합물을 2-클로로-4-[4-(2-하이드록시에틸)아닐리노]-5-니트로벤조니트릴(단계 1)로부터 실시예 28의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 2-[4-(6-클로로-5-시아노-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 프로피오네이트
표제 화합물을 5-아미노-2-클로로-4-[4-(2-하이드록시에틸)아닐리노]벤조니트릴(단계 2) 및 프로피오닐 클로라이드로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
TLC Rf=0.5(헥산/에틸 아세테이트=1:2).
단계 4. 6-클로로-2-에틸-1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-카보니트릴
표제 화합물을 2-[4-(6-클로로-5-시아노-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 프로피오네이트(단계 3)로부터 실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 5. 6-클로로-2-에틸-1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
6-클로로-2-에틸-1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-카보니트릴(단계 4, 2.4g, 7.4mmol), DMSO(0.7㎖, 8.8mmol) 및 메탄올(100㎖)의 혼합물에30% 수성 과산화수소(1.3㎖, 11mmol) 및 0.2M 수성 NaOH(0.7㎖, 0.14mmol)를 가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 침전물을 물로 세척하고, 감압하에 건조시켜 연분홍색 고체로서 표제 화합물 1.9g(76%)을 수득하였다:
단계 6. 6-클로로-1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
표제 화합물을 6-클로로-2-에틸-1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드(단계 5)로부터 실시예 1의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 7. 1-[4-(2-아지도에틸)페닐]-6-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
표제 화합물을 6-클로로-1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드(단계 6)로부터 실시예 1의 단계 8에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 8. 1-[4-(2-아미노에틸)페닐]-6-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5 카복스아미드
표제 화합물을 1-[4-(2-아지도에틸)페닐]-6-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드(단계 7)로부터 실시예 37의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 9. 6-클로로-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드
표제 화합물을 1-[4-(2-아미노에틸)페닐]-6-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드(단계 8)로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 112
6-클로로-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산
메탄올(10㎖)중의 6-클로로-2-에틸-1-(4-[2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드(실시예 111, 140mg, 0.26mmol)와 KOH(63mg, 0.8mmol)의 혼합물을 100℃에서 1일 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 2N 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트(50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 염수(30㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(10:1)로 용출시키는 실리카 겔상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 36mg(25%)을 수득하였다:
실시예 113
N-[6-클로로-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드
단계 1. N-{6-클로로-1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}아세트아미드
피리딘(7㎖)중의 6-클로로-1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일아민(실시예 110의 단계 6, 100mg, 0.3mmol)의 용액에 염화아세틸(0.03㎖, 0.33mmol)을 질소 분위기하에 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 2N 수성 NaOH(30㎖) 및 염수(30㎖)로 세척하고, 이어서 건조시켰다(Na2SO4). 용매 제거후, 조질 생성물을 헥산/에틸 아세테이트(1:3)로 용출시키는 실리카 겔상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 110mg(98%)을 수득하였다:
단계 2. N-{1-[4-(2-아지도에틸)페닐]-6-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드
표제 화합물을 N-{6-클로로-1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}아세트아미드(단계 1)로부터 실시예 1의 단계 8에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. N-{1-[4-(2-아미노에틸)페닐]-6-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}아세트아미드
표제 화합물을 N-{1-[4-(2-아지도에틸)페닐]-6-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}아세트아미드(단계 2)로부터 실시예 37의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 4. N-[6-클로로-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드
표제 화합물을 N-{1-[4-(2-아미노에틸)페닐]-6-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}아세트아미드(단계 3)로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 114
6-에틸-5-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]벤즈이미다졸
단계 1. 2-{4-[(6-니트로-1,3-벤조디옥솔-5-일)아미노]페닐}에탄올
표제 화합물을 5-아미노-6-니트로-1,3-벤조디옥솔 및 4-브로모페닐에틸 알콜로부터 실시예 45의 단계 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 2-{4-[(6-아미노-1,3-벤조디옥솔-5-일)아미노]페닐}에탄올
표제 화합물을 2-{4-[(6-니트로-1,3-벤조디옥솔-5-일)아미노]페닐}에탄올(단계 1)로부터 실시예 28의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 2-[4-(6-에틸-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]벤즈이미다졸-5-일)페닐]에틸 프로피오네이트
표제 화합물을 2-{4-[(6-아미노-1,3-벤조디옥솔-5-일)아미노]페닐}에탄올(단계 2) 및 프로피오닐 알콜로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
TLC Rf=0.5(헥산/에틸 아세테이트=1:2).
단계 4. 2-[4-(6-에틸-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]벤즈이미다졸-5-일)페닐]에탄올
표제 화합물을 2-[4-(6-에틸-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]벤즈이미다졸-5-일)페닐]에틸 프로피오네이트(단계 3)로부터 실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 5. 5-[4-(2-클로로에틸)페닐]-6-에틸-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]벤즈이미다졸
표제 화합물을 2-[4-(6-에틸-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]벤즈이미다졸-5-일)페닐]에탄올(단계 4)로부터 실시예 1의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 6. 2-[4-(6-에틸-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]벤즈이미다졸-5-일)페닐]에틸 아지드
표제 화합물을 5-[4-(2-클로로에틸)페닐]-6-에틸-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]벤즈이미다졸(단계 5)로부터 실시예 1의 단계 8에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 7. 2-[4-(6-에틸-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]벤즈이미다졸-5-일)페닐]에틸아민
표제 화합물을 2-[4-(6-에틸-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]벤즈이미다졸-5-일)페닐]에틸 아지드(단계 6)로부터 실시예 1의 단계 9에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 8. 6-에틸-5-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]벤즈이미다졸
표제 화합물을 2-[4-(6-에틸-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]벤즈이미다졸-5-일)페닐]에틸아민(단계 7)으로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 115
6-에틸-5-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-5H-[1, 3]디옥솔로[4,5-f]벤즈이미다졸, 나트륨 염
표제 화합물을 6-에틸-5-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]벤즈이미다졸(실시예 114)로부터 실시예 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 116
2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-에틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2,3-f]벤즈이미다졸
단계 1. 7-니트로-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-아민
6,7-디니트로-2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신(문헌(Takakis, I.M.; Hadjimihalakis, P.M.J. Heterocyclic. Chem.,1991,28, 625.], 13g, 57.8mmol) 및 아세트산(150㎖)의 혼합물에 철 분말(9.6g, 172.5mmol)을 실온에서 가하고, 이어서 혼합물을 30분 동안 환류하였다. 냉각후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트(1:1 내지 1:2의 구배 용출)로 용출시키는 실리카 겔상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오렌지색 고체로서 표제 화합물 3.22g(28%)을 수득하였다:
단계 2. 2-{4-[(7-니트로-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)아미노]페닐}에탄올
표제 화합물을 7-니트로-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-아민(단계 1) 및 4-브로모페닐에틸 알콜로부터 실시예 45의 단계 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 2-{4-[(7-아미노-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)아미노]페닐}에탄올
표제 화합물을 2-{4-[(7-니트로-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)아미노]페닐}에탄올(단계 2)로부터 실시예 28의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 4. 2-[4-(2-에틸-6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2,3-f]벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 프로피오네이트
표제 화합물을 2-[4-[(7-아미노-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)아미노]페닐에탄올(단계 3) 및 프로피오닐 클로라이드로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
TLC Rf=0.5(헥산:에틸 아세테이트=1:2).
단계 5. 2-[4-(2-에틸-6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2,3-f]벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올
표제 화합물을 2-{4-[(7-아미노-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)아미노]페닐}에틸 프로피오네이트(단계 4)로부터 실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 6. 1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2,3-f]벤즈이미다졸
표제 화합물을 2-[4-(2-에틸-6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2,3-f]벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올(단계 5)로부터 실시예 1의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 7. 2-[4-(2-에틸-6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2,3-f]벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 아지드
표제 화합물을 1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2,3-f]벤즈이미다졸(단계 6)로부터 실시예 1의 단계 8에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 8. 2-[4-(2-(에틸-6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2,3-f]벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸아민
표제 화합물을 2-[4-(2-에틸-6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2,3-f]벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 아지드(단계 6)로부터 실시예 1의 단계 9에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 9. 2-에틸-1-(4-{2-[({(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐-6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2,3-f]벤즈이미다졸
표제 화합물을 2-[4-(2-에틸-6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2,3-f]벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸아민(단계 8)으로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 117
2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2,3-f]벤즈이미다졸, 나트륨 염
표제 화합물을 2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-6,7-디하이드로-1H-[1,4]디옥시노[2,3-f]벤즈이미다졸(실시예 116)로부터 실시예 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 118 내지 실시예 161
하기 기술된 화합물을 다음 방법에 따라 제조하였다: DMF(1㎖)중의 필요한 시판되는 설폰아미드(0.05mmol)의 용액에 DMF(0.5㎖)중의 NaH(0.1mmol)의 현탁액을 가하고, 혼합물을 5분 동안 진탕하였다. 이 혼합물에 DMF(0.5㎖)중의 페닐 2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸카바메이트(실시예 18의 단계 1, 7mg, 0.05mmol)의 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 진탕하였다. DMF를 질소 취입에 의해 제거한 후, 잔류물을 물(3㎖)에 용해시키고, 0.5g/3㎖의 본드엘루트(BondElute) SCX상에 부하하였다. 고체 상을 MeOH(5㎖)로 세척하고, 이어서 10% HCl/MeOH(3㎖)로 용출시켰다. 용출물을 감압하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 118
3-(4-{2-[({[(3,4-디클로로페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 하이드로클로라이드
MS (ESI) m/z 546.6 (M + H)+.
실시예 119
2-에틸-3-{4-[2-({[({3-니트로페닐}설포닐)아미노]카보닐}아미노)에틸]페닐}-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 하이드로클로라이드
MS (ESI) m/z 523.3 (M + H)+.
실시예 120
3-(4-{2-[({[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 하이드로클로라이드
MS (ESI) m/z 512.5 (M + H)+.
실시예 121
2-에틸-3-{4-[2-({[({4-니트로페닐}설포닐)아미노]카보닐}아미노)에틸]페닐}-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 하이드로클로라이드
MS (ESI) m/z 523.3 (M + H)+.
실시예 122
N-[4-({[({2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]아미노}설포닐)페닐]-2,2-디메틸프로판아미드, 하이드로클로라이드
MS (ESI) m/z 577.5 (M + H)+.
실시예 123
3-(4-{2-[({[(2-클로로페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 하이드로클로라이드
MS (ESI) m/z 512.4 (M + H)+.
실시예 124
3-(4-{2-[({[(3-클로로페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 하이드로클로라이드
MS (ESI) m/z 512.5 (M + H)+.
실시예 125
3-(4-{2-[({[(5-클로로-2-티에닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 하이드로클로라이드
MS (ESI) m/z 518.6 (M + H)
실시예 126
3-(4-{2-{({[(5-브로모-2-티에닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 하이드로클로라이드
MS (ESI) m/z 564.2 (M + H)+.
실시예 127
2-에틸-3-{4-[2-({[({2-메틸-5-니트로페닐}설포닐)아미노]카보닐}아미노)에틸]페닐}-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 하이드로클로라이드
MS (ESI) m/z 537.3 (M + H)+.
실시예 128
3-(4-{2-[({[(3,4-디메톡시페닐)설포닐]아미노]카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 하이드로클로라이드
MS (ESI) m/z 538.4 (M + H)+.
실시예 129
3-(4-{2-[({[(4-부틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 하이드로클로라이드
MS (ESI) m/z 534.5 (M + H)+.
실시예 130
2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메톡시페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 하이드로클로라이드
MS (ESI) m/z 508.4 (M + H)+.
실시예 131
2-에틸-5,7-디메틸-3-[4-(2-{[({[5-(페닐설포닐)-2-티에닐]설포닐}아미노)카보닐]아미노}에틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 하이드로클로라이드
MS (ESI) m/z 592.4 (M + H)+.
실시예 132
3-(4-{2-[({[(3,5-디클로로페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 하이드로클로라이드
MS (ESI) m/z 546.6 (M + H)+.
실시예 133
3-(4-{2-[({[(2-브로모페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 하이드로클로라이드
MS (ESI) m/z 558.0 (M + H)+.
실시예 134
3-(4-{2-[([(4,5-디클로로-2-티에닐설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 하이드로클로라이드
MS (ESI) m/z 552.6 (M + H)+.
실시예 135
3-[4-(2-{[({[2-(2,4-디클로로페녹시)페닐]설포닐}아미노)카보닐]아미노}에틸)페닐]-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 하이드로클로라이드
MS (ESI) m/z 638.8 (M + H)+.
실시예 136
3-(4-{2-[({[(5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 하이드로클로라이드
MS (ESI) m/z 530.3 (M + H)+.
실시예 137
3-(4-{2-[({[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 하이드로클로라이드
MS (ESI) m/z 523.2 (M + H)+.
실시예 138
3-(4-{2-[({[(4-시아노페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 하이드로클로라이드
MS (ESI) m/z 503.2 (M + H)+.
실시예 139
3-(4-{2-[({[(3,4-디플루오로페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 하이드로클로라이드
MS (ESI) m/z 514.3 (M + H)+.
실시예 140
3-(4-{2-[({[(2,5-디클로로-3-티에닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 하이드로클로라이드
MS (ESI) m/z 552.3 (M + H)+.
실시예 141
N-[5-({[({2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]아미노}설포닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드, 하이드로클로라이드
MS (ESI) m/z 543.0 (M + H)+.
실시예 142
3-{4-[2-({[({4-클로로-3-니트로페닐}설포닐)아미노]카보닐}아미노)에틸]페닐}-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 하이드로클로라이드
MS (ESI) m/z 557.2 (M + H)+.
실시예 143
3-(4-{2-[({[(4-부톡시페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 하이드로클로라이드
MS (ESI) m/z 550.4 (M + H)+.
실시예 144
3-[4-(2-{[({[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}아미노)카보닐]아미노}에틸)페닐]-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 하이드로클로라이드
MS (ESI) m/z 614.4 (M + H)+.
실시예 145
3-[4-(2-{[({[4-(1-아다만틸)페닐]설포닐}아미노)카보닐]아미노}에틸)페닐]-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 하이드로클로라이드
MS (ESI) m/z 612.4 (M + H)+.
실시예 146
3-(4-{2-[({[(4,5-디브로모-2-티에닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 하이드로클로라이드
MS (ESI) m/z 642.0 (M + H)+.
실시예 147
2-에틸-5,7-디메틸-3-[4-(2-{[({[5-(2-티에닐설파닐)-2-티에닐]설포닐}아미노)카보닐]아미노}에틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 하이드로클로라이드
MS (ESI) m/z 598.2 (M + H)+.
실시예 148
3-(4-{2-[({[(4-t-부틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 하이드로클로라이드
MS (ESI) m/z 534.4 (M + H)+.
실시예 149
3-(4-{2-[({[(4-아미노-3-클로로페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 하이드로클로라이드
MS (ESI) m/z 527.3 (M + H)+.
실시예 150
2-에틸-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(2,4,5-트리클로로페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 하이드로클로라이드
MS (ESI) m/z 580.4 (M + H)+.
실시예 151
3-(4-{2-[({[(2,5-디메톡시페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 하이드로클로라이드
MS (ESI) m/z 538.3 (M + H)+.
실시예 152
3-(4-{2-[({(6-에톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 하이드로클로라이드
MS (ESI) m/z 579.1 (M + H)+.
실시예 153
3-(4-{2-[({[(2-아미노-4-클로로페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 하이드로클로라이드
MS (ESI) m/z 527.2 (M + H)+.
실시예 154
2-에틸-5,7-디메틸-3-[4-(2-{[({[5-(2-티에닐설포닐)-2-티에닐]설포닐}아미노)카보닐]아미노}에틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 하이드로클로라이드
MS (ESI) m/z 630.2 (M + H)+.
실시예 155
3-[4-(2-{[({[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}아미노)카보닐]아미노}에틸)페닐]-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 하이드로클로라이드
MS (ESI) m/z 580.2 (M + H)+.
실시예 156
3-{4-[2-({[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일설포닐)아미노]카보닐}아미노)에틸]페닐}-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 하이드로클로라이드
MS (ESI) m/z 536.2 (M + H)+.
실시예 157
2-에틸-5,7-디메틸-3-[4-(2-{[({[2-(페닐설파닐)페닐]설포닐}아미노)카보닐]아미노}에틸)페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 하이드로클로라이드
MS (ESI) m/z 586.3 (M + H)+.
실시예 158
3-(4-{2-[({[(4-클로로-2,5-디메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 하이드로클로라이드
MS (ESI) m/z 540.3 (M + H)+.
실시예 159
3-(4-{2-[({[(3-브로모-5-클로로-2-티에닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 하이드로클로라이드
MS (ESI) m/z 598.1 (M + H)+.
실시예 160
2-에틸-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-비닐페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 하이드로클로라이드
MS (ESI) m/z 504.4 (M + H)+.
실시예 161
메틸 2,4-디클로로-5-({[({2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]아미노}설포닐)벤조에이트, 하이드로클로라이드
MS (ESI) m/z 604.5 (M + H)+.
실시예 162 내지 실시예 194
하기 기술된 화합물을 다음 방법에 따라 제조하였다: 필요한 시판되는 탄산 및 디클로로메탄의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드, 하이드로클로라이드(WSC)(0.05mmol, 0.5㎖)를 가하고, 이어서 반응 혼합물에 디클로로메탄(0.5㎖)중의 3-아미노-4,6-디메틸-2-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}아닐리노)피리딘*(0.038mmol)의 용액을 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하고, 이어서 40℃에서 1일 동안 추가로 교반하였다. 용매 제거후, 잔류물을 MeOH(1㎖)에 용해시키고, 용액을 막 필터를 통해 여과하였다. 여액을 제조용 LC/MS(MeOH/0.1% HCOOH(v/v, 20/80 내지 90/10)로 용출시키는 시세이도(Shiseido) 캅셀 팩 UG80 C18(4.6 x 50mm))에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
*3-아미노-4,6-디메틸-2-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}아닐리노)피리딘은 하기와 같이 제조하였다:
단계 1. 3-{4-[(4,6-디메틸-3-니트로-2-피리디닐)아미노]페닐}프로판산
DMSO(100㎖)중의 2-클로로-4,6-디메틸-3-니트로피리딘(17.9g, 96mmol) 및 메틸 3-(4-아미노페닐) 프로파노에이트(19g, 96mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(26g, 200mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 140℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(400㎖)과 에틸 아세테이트/톨루엔(v/v, 2:1, 300㎖) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트/톨루엔(v/v, 2:1, 200㎖)으로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 염수(200㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 메탄올(100㎖)중의 잔류 오일의 용액에 2N 수성 NaOH(15㎖, 300mmol)를 가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(200㎖)로 추출하였다. 수성 상을 2N 염산(200㎖, 400mmol)으로 산성화하고, 에틸 아세테이트(3 x 200㎖)로 추출하였다. 추출물을 염수(200㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하여 담갈색 고체로서 표제 화합물 23.2g(77%)을 수득하였다.
단계 2. 페닐 2-{4-[(4,6-디메틸-3-니트로-2-피리디닐)아미노]페닐}에틸카바메이트
디옥산(200㎖)중의 3-{4-[(4,6-디메틸-3-니트로-2-피리디닐)아미노]페닐}프로판산(단계 1, 10g, 31.7mmol)의 교반 용액에 디페닐포스포릴 아지드(DPPA)(7.54㎖, 35mmol) 및 트리에틸아민(4.87㎖, 35mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 페놀(6.6g, 70mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 환류하였다. 3시간후, 반응 혼합물에 추가량의 페놀(3.3g, 35mmol)을 가하였다. 얻어진 혼합물을 환류 온도에서 하룻밤 동안 가열하였다. 휘발성 성분을 제거하고, 잔류물을 10% 수성 시트르산(200㎖)과 에틸 아세테이트(300㎖) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(300㎖)로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 물(300㎖) 및 염수(300㎖)로 세척하고, 이어서 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 조질 생성물을 헥산/EtOAc(2:1)로 용출시키는 실리카 겔상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오렌지색 고체로서 표제 화합물10.3g(77%)을 수득하였다.
단계 3. 4,6-디메틸-2-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}아닐리노)-3-니트로피리딘
DMF(100㎖)중의 2-{4-[(4,6-디메틸-3-니트로-2-피리디닐)아미노]페닐}에틸카바메이트(단계 2, 10.0g, 24.6mmol) 및 p-톨루엔설폰아미드(6.3g, 36.8mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨(2.0g, 50mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(300㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트/톨루엔(v/v, 2:1, 2 x 300㎖)으로 추출하였다. 유기 추출물을 물(100㎖) 및 염수(200㎖)로 세척하고, 이어서 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 제거하여 조질 생성물을 수득하였다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 갈색 고체로서 표제 화합물 9.6g(81%)을 수득하였다. 모액을 농축하고, 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트(1:1)로 용출시키는 실리카 겔상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 고체로서 표제 화합물 1.9g(16%)을 수득하였다:
단계 4. 3-아미노-4,6-디메틸-2-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}아닐리노)피리딘
메탄올(250㎖)중의 4,6-디메틸-2-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}아닐리노)-3-니트로피리딘(단계 3, 11.4g, 23.6mmol)의 용액에 10% Pd-C(2.0g)를 가하였다. 얻어진 혼합물을 중간 수소 압력(4.0kgf/㎠)하에 4시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 회백색 고체로서 표제 화합물 9.0g(85%)을 수득하였다.
실시예 162
5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-[3-옥소-3-(2-티에닐)프로필]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 포르메이트
MS (ESI) m/z 602.48 (M + H)+.
실시예 163
5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-(페녹시메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 포르메이트
MS (ESI) m/z 570.5 (M + H)+.
실시예 164
5,7-디메틸-3-(4-{2-({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-[2-(3-피리디닐)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 포르메이트
MS (ESI) m/z 569.49 (M + H)+.
실시예 165
5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-(3-옥소-3-페닐프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 포르메이트
MS (ESI) m/z 596.28 (M + H)+.
실시예 166
5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-(3-페닐프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 포르메이트
MS (ESI) m/z 582.52 (M + H)+.
실시예 167
2-(에톡시메틸)-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 포르메이트
MS (ESI) m/z 522.46 (M + H)+.
실시예 168
5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-[(페닐설파닐)메틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 포르메이트
MS (ESI) m/z 586.49 (M + H)+.
실시예 169
5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-펜틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 포르메이트
MS (ESI) m/z 534.51 (M + H)+.
실시예 170
5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐]아미노]에틸}페닐)-2-(2-페닐에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 포르메이트
MS (ESI) m/z 568.51 (M + H)+.
실시예 171
2-(3-부티닐)-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 포르메이트
MS (ESI) m/z 516.45 (M + H)+.
실시예 172
5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-(3-티에닐-메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 포르메이트
MS (ESI) m/z 560.44 (M + H)+.
실시예 173
5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-(4-펜틴일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 포르메이트
MS (ESI) m/z 530.46 (M + H)+.
실시예 174
5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-(2-티에닐메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 포르메이트
MS (ESI) m/z 560.44 (M + H)+.
실시예 175
5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-(3-피리디닐메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 포르메이트
MS (ESI) m/z 555.48 (M + H)+.
실시예 176
5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-[(2E)-2-펜테닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 포르메이트
MS (ESI) m/z 532.48 (M + H)+.
실시예 177
2-벤질-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 포르메이트
MS (ESI) m/z 554.48 (M + H)+.
실시예 178
2-(시아노메틸)-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 포르메이트
MS (ESI) m/z 503.41 (M + H)+.
실시예 179
2-(메톡시메틸)-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 포르메이트
MS (ESI) m/z 508.44 (M + H)+.
실시예 180
2-헵틸-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 포르메이트
MS (ESI) m/z 562.33 (M + H)+.
실시예 181
5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-옥틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 포르메이트
MS (ESI) m/z 576.37 (M + H)+.
실시예 182
5,7-디메틸-2-(4-메틸펜틸)-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 포르메이트
MS (ESI) m/z 548.53 (M + H)+.
실시예 183
2-[(벤질옥시)메틸]-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 포르메이트
MS (ESI) m/z 584.52 (M + H)+.
실시예 184
5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-(2-페녹시에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 포르메이트
MS (ESI) m/z 584.33 (M + H)+.
실시예 185
5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-[3-(2-티에닐)프로필]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 포르메이트
MS (ESI) m/z 588.5 (M + H)+.
실시예 186
5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-(2-나프틸메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 포르메이트
MS (ESI) m/z 604.37 (M + H)+.
실시예 187
5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-(4-페닐부틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 포르메이트
MS (ESI) m/z 596.42 (M + H)+.
실시예 188
5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-(5-페닐펜틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 포르메이트
MS (ESI) m/z 610.45 (M + H)+.
실시예 189
2-(2-에톡시에틸)-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 포르메이트
MS (ESI) m/z 536.38 (M + H)
실시예 190
2-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일메틸)-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 포르메이트
MS (ESI) m/z 594.45 (M + H)+.
실시예 191
2-(사이클로프로필메틸)-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 포르메이트
MS (ESI) m/z 518.45 (M + H)+.
실시예 192
5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-[2-(메틸설파닐)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 포르메이트
MS (ESI) m/z 538.44 (M + H)+.
실시예 193
2-헥실-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 포르메이트
MS (ESI) m/z 548.44 (M + H)+.
실시예 194
5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-(4-펜테닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 포르메이트
MS (ESI) m/z 532.42 (M + H)+.
실시예 195
6-클로로-5-시아노-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸
단계 1. 6-클로로-1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보니트릴
반응을 6-클로로-2-에틸-1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-카보니트릴(실시예 111, 단계 4)로부터 실시예 1의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 1-[4-(2-아지도에틸)페닐)-6-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보니트릴
반응을 6-클로로-1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보니트릴(단계 1)로부터 실시예 1의 단계 8에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 1-[4-(2-아미노에틸)페닐]-6-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보니트릴
반응을 1-[4-(2-아지도에틸)페닐]-6-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보니트릴(단계 2)로부터 실시예 37의 단계 7에 기술된 방법에 따라 수행하였다.
단계 4. 6-클로로-5-시아노-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸
반응을 1-[4-(2-아미노에틸)페닐]-6-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보니트릴(단계 3)로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 수행하였다.
mp 219-224℃; IR(KBr) v: 3388, 2229, 1708, 1618, 1514, 1466, 1344, 1161,1089cm-1.
실시예 196 내지 실시예 197의 합성 방법
하기 기술된 화합물을 다음 방법에 따라 제조하였다: 필요한 시판되는 탄산 및 디클로로메탄(DCM)의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드, 하이드로클로라이드(WSC)(0.05mmol, 0.5㎖)를 가하고, 이어서 DCM(0.5㎖)중의 3-아미노-4,6-디메틸-2-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}아닐리노)피리딘(0.038mmol)의 용액을 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하고, 이어서 40℃에서 추가로 하루 교반하였다. 용매 제거후, 잔류물을 MeOH(1㎖)에 용해시키고, 용액을 막 필터를 통해 여과하였다. 여액을 제조용 LC/MS(MeOH/0.1% HCOOH(v/v, 20/80 내지 90/10)로 용출시키는 시세이도 캅셀 팩 UG80 C18(20 x 50mm))에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 196
N-{[(2-{4-[5,7-디메틸-2-(4-메틸펜틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드, 포르메이트
MS (ESI) m/z 548.53 (M + H)+.
실시예 197
N-{[(2-{4-[5,7-디메틸-2-(3-옥소-3-페닐프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드, 포르메이트
MS (ESI) m/z 596.28 (M + H)+.
실시예 198 내지 실시예 216의 합성 방법
하기 기술된 화합물을 다음 방법에 따라 제조하였다: 카복실산(0.06mmol)을 N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA)(0.106mmol) 및 디클로로메탄(DCM)(0.3㎖)으로 용해시켰다. 이 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드(DMF)(0.02㎖)중의 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT)(0.06mmol)를 가하였다. 반응물에 DCM(0.3㎖) 및 DMF(0.08㎖)중의 3-아미노-4,6-디메틸-2-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}아닐리노)피리딘(0.044mmol)을 가하고, 이어서 DMF(0.25㎖)중의 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU)(0.13mmol)를 가하였다. 반응 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 이어서 40℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매 제거후, 잔류물을 MeOH(0.8㎖)에 용해시켰다. 용액을 MeOH 2㎖로 사전조절된 바리안 본드엘루트(등록상표, Varian BondElute) SCX 카트리지(500mg/3㎖)상에 부하하였다. 고체 상 매트릭스를 MeOH 5㎖로 세척하고, 이어서 2N 암모니아/MeOH(3㎖)로 용출시켰다. 용매 제거후, 생성물을 다음 단계 반응에 사용하였다.
제 1 단계의 중간 생성물을 EtOH(2㎖)로 용해시키고, 이어서 반응 용액에 과잉의 2N 수성 NaOH(1㎖)를 가하였다. 반응 혼합물을 40 내지 70℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 제거하였다. 잔류물에 2N 수성 HCl(1㎖, pH 7.0으로 조정됨)을 가하였다. 수성 층을 DCM(1㎖ x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 농축하여 잔류물을 수득하였다. 조질 생성물을 제조용 LC/MS(MeOH/0.1% HCOOH(v/v, 20/80 내지 90/10으로 용출시키는 시세이도 캅셀 팩 UG 80 C18(20 x 50mm))에 의해 정제하여 포르메이트로서 화합물을 수득하였다.
실시예 198
N-{5-[5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]펜틸}아세트아미드, 포르메이트
MS (ESI) m/z 591.33 (M + H)+.
실시예 199
N-{[(2-{4-[5,7-디메틸-2-(5-옥소-5-페닐펜틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드, 포르메이트
MS (ESI) m/z 624.37 (M + H)+.
실시예 200
N-{[(2-{4-[2-(2-사이클로펜텐-1-일메틸)-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드, 포르메이트
MS (ESI) m/z 544.40 (M + H)+.
실시예 201
N-{[(2-{4-[2-(1-사이클로펜텐-1-일메틸)-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드, 포르메이트
MS (ESI) m/z 544.40 (M + H)'.
실시예 202
(2Z)-3-[5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-N-프로필-2-프로펜아미드, 포르메이트
MS (ESI) m/z 575.44 (M + H)+.
실시예 203
N-{[(2-{4-[5,7-디메틸-2-(1-메틸-3-옥소-3-페닐프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드, 포르메이트
MS (ESI) m/z 610.49 (M + H)+.
실시예 204
N-{[(2-{4-[5,7-디메틸-2-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드, 포르메이트
MS (ESI) m/z 574.43 (M + H)+.
실시예 205
N-({[(2-(4-{2-[2-(디에틸아미노)에틸]-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일}페닐)에틸]아미노}카보닐)-4-메틸벤젠설폰아미드, 포르메이트
MS (ESI) m/z 563.49 (M + H)+.
실시예 206
N-({[2-(4-{2-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일}페닐)에틸]아미노}카보닐)-4-메틸벤젠설폰아미드, 포르메이트
MS (ESI) m/z 586.46 (M + H)+.
실시예 207
3-[5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-N,N-디에틸프로판아미드, 포르메이트
MS (ESI) m/z 591.50 (M + H)+.
실시예 208
N-[({2-[4-(5,7-디메틸-2-테트라하이드로-3-푸라닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드, 포르메이트
MS (ESI) m/z 534.41 (M + H)+.
실시예 209
N-{[(2-{4-[5,7-디메틸-2-(1-메틸부틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드, 포르메이트
MS (ESI) m/z 534.45 (M + H)+.
실시예 210
N-{[(2-{4-[2-(사이클로펜틸메틸)-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드, 포르메이트
MS (ESI) m/z 546.46 (M + H)+.
실시예 211
N-{[(2-{4-[5,7-디메틸-2-(2-메틸사이클로프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드, 포르메이트
MS (ESI) m/z 518.41 (M + H)+.
실시예 212
N-[({2-[4-(5,7-디메틸-2-{3-[4-(메틸옥시)페닐]-3-옥소프로필}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드, 포르메이트
MS (ESI) m/z 626.45 (M + H)+.
실시예 213
N-({[2-(4-{2-[3-(3,4-디메틸페닐)프로필]-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일}페닐)에틸]아미노}카보닐)-4-메틸벤젠설폰아미드, 포르메이트
MS (ESI) m/z 610.28 (M + H)+.
실시예 214
N-({[2-(4-[(Z)-2-(4-플루오로페닐)에테닐]-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일}페닐)에틸]아미노}카보닐)-4-메틸벤젠설폰아미드, 포르메이트
MS (ESI) m/z 584.41 (M + H)+.
실시예 215
N-[({2-[4-(5,7-디메틸-2-{(Z)-2-[2-(메틸옥시)페닐]에테닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드, 포르메이트
MS (ESI) m/z 596.29 (M + H)+.
실시예 216
N-{[(2-{4-[2-(5-헥신일)-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드, 포르메이트
MS (ESI) m/z 544.33 (M + H)+.
실시예 217 내지 실시예 220의 합성 방법
하기 기술된 화합물을 다음 방법에 따라 제조하였다: 디클로로메탄(DCM)(0.2㎖) 및 DMF(0.05㎖)중의 3-아미노-4,6-디메틸-2-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}아닐리노)피리딘(0.044mmol)의 용액에 DCM(0.2㎖)중의 피리딘(0.103mmol) 및 과잉의 산 클로라이드(0.066mmol 내지 0.088mmol)를 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 출발 화합물이 사라질 때까지 주위 온도에서 교반하였다(4 내지 6시간). 반응을 정지시킨 후, 반응 혼합물에 MeOH(0.2㎖)를 가하고, 이어서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 원심분리에 의해 제거하였다.
MeOH(0.8㎖)로 용해시킨 잔류물을 MeOH 2㎖로 사전조절된 바리안 본드엘루트(등록상표) SCX 카트리지(500mg/3㎖)상에 부하하였다. 고체 상 매트릭스를 MeOH 5㎖로 세척하고, 이어서 2N 암모니아/MeOH(3㎖)로 추출하였다. 용출물을 진공에서 농축하여 중간 생성물을 제공하였다.
제 1 단계의 중간 생성물을 EtOH(2㎖)로 용해시키고, 이어서 반응 혼합물에 과잉의 2N 수성 NaOH(1㎖)를 가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매 제거후, 잔류물에 2N 수성 HCl을 가하여 중화시켰다. 수성 층을 DCM(1㎖ x 5회)으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 이어서 농축하였다. 조질 생성물을 제조용 LC/MS(MeOH/0.1% HCOOH(v/v, 20/80 내지 90/10)로 용출시키는 시세이도 캅셀팩 UG 80 C18(20 x 50mm))에 의해 정제하여 포르메이트로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 217
4-메틸-N-[({2-[4-(2,5,7-트리메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]벤젠설폰아미드, 포르메이트
MS (ESI) m/z 478.31 (M + H)+.
실시예 218
N-{[(2-{4-[2-(2,2-디메틸프로필)-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드, 포르메이트
MS (ESI) m/z 534.40 (M + H)+.
실시예 219
N-[({2-[4-(2-사이클로부틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드, 포르메이트
MS (ESI) m/z 518.38 (M + H)+.
실시예 220
N-[({2-[4-(2-사이클로펜틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드, 포르메이트
MS (ESI) m/z 532.44 (M + H)+.
실시예 221
4-(6-클로로-2-에틸-5-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)펜에틸(4-메틸페닐) 설포닐카바메이트, p-톨루엔설포네이트
아세톤(3% H2O, 0.3㎖)중의 4-(6-클로로-2-에틸-5-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)펜에틸(4-메틸페닐)설포닐카바메이트(실시예 106, 150mg, 0.265mmol) 및 p-톨루엔설폰산(50.5mg, 0.265mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 침전된 결정성 고체를 여과하고, 아세톤(0.05㎖ x 5)으로 세척하고, 진공하에 40℃에서 2시간 동안 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 158mg(81%)을 수득하였다.
m.p.: 234.8℃.
실시예 222
4-(6-클로로-2-에틸-5-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)펜에틸(4-메틸페닐) 설포닐카바메이트 벤젠설포네이트
표제 화합물을 4-(6-클로로-2-에틸-5-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)펜에틸(4-메틸페닐)설포닐카바메이트(실시예 106)로부터 실시예 221에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
m.p.: 194.9℃.
실시예 223
4-(6-클로로-2-에틸-5-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)펜에틸(4-메틸페닐) 설포닐카바메이트 메탄설포네이트
표제 화합물을 4-(6-클로로-2-에틸-5-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)펜에틸(4-메틸페닐)설포닐카바메이트(실시예 106)로부터 실시예 221에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
m.p.: 172.2℃.
실시예 224
5-아세틸-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)벤즈이미다졸 p-톨루엔설포네이트
에탄올(0.1㎖)중의 5-아세틸-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)벤즈이미다졸(실시예 78, 43mg, 0.085mmol) 및 p-톨루엔설폰산(16.2mg, 0.085mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 침전된 결정성 고체를 여과하고, 에탄올(0.05㎖ x 5)로 세척하고, 진공하에 40℃에서 2시간 동안 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 54mg(91%)을 수득하였다.
m.p.: 166.7℃.
실시예 225
5-아세틸-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)벤즈이미다졸 벤젠설포네이트
표제 화합물을 5-아세틸-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)벤즈이미다졸(실시예 78)로부터 실시예 224에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
m.p.: 117.7℃.
실시예 226
4-클로로-2-에틸-6-메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘
단계 1. t-부틸 2-{4-[(2-클로로-6-메틸-3-니트로-4-피리디닐)아미노]페닐}에틸카바메이트
N,N-디이소프로필에틸아민(50㎖)중의 2,4-디클로로-6-메틸-3-니트로-피리딘(문헌[Chorvat, Robert J. et al.,J. Med. Chem.,1999,42, 833.], 7.5g, 36.2mmol) 및 [2-(4-아미노-페닐)-에틸]-카밤산 t-부틸 에스테르(문헌[Stark, Peter A. et al.,J. Med. Chem.,1992,35, 4264.], 1.14g, 4.83mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각후, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄(200㎖)으로 희석하고, 포화 NaHCO3수용액(50㎖ x 2)으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 농축하였다. 헥산/에틸 아세테이트(1:1)로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오렌지색 고체로서 표제 화합물310mg(16%)을 수득하였다.
단계 2. t-부틸 2-{4-[(3-아미노-2-클로로-6-메틸-4-피리디닐)아미노]페닐}에틸카바메이트
표제 화합물을 t-부틸 2-{4-[(2-클로로-6-메틸-3-니트로-4-피리디닐)아미노]페닐}에틸카바메이트(단계 1)로부터 실시예 6의 단계 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. t-부틸 2-[4-(4-클로로-2-에틸-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸카바메이트
톨루엔(4.6㎖) 및 디클로로메탄(0.6㎖)중의 t-부틸 2-{4-[(3-아미노-2-클로로-6-메틸-4-피리디닐)아미노]페닐}에틸카바메이트(단계 2, 238mg, 0.63mmol) 및 프로피오닐 클로라이드(70mg, 0.76mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각후, 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석하고, 1N NaOH 수용액(30㎖ x 2) 및 염수(30㎖)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 농축하였다. 톨루엔(5.0㎖)중의 잔류물 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(5mg, 0.026mmol)를 환류 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각후, 혼합물을 디클로로메탄(100㎖)으로 희석하고, 포화 NaHCO3수용액(30㎖) 및 염수(30㎖)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 농축하였다. 헥산/에틸 아세테이트(1:1)로 용출시키는 PTLC에 의해 정제하여 갈색 오일로서 표제 화합물 90mg(34%)을 수득하였다.
단계 4. 2-[4-(4-클로로-2-에틸-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에탄아민
디클로로메탄(8.5㎖)중의 t-부틸 2-[4-(4-클로로-2-에틸-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸카바메이트(단계 3, 90mg, 0.22mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산(1.0㎖, 13.0mmol)을 0℃에서 가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 디클로로메탄(50㎖)으로 희석하고, 포화 NaHCO3수용액(10㎖) 및 염수(10㎖)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 농축하였다. 에틸 아세테이트로 용출시키는 PTLC에 의해 정제하여 갈색 고체로서 표제 화합물 50mg(73%)을 수득하였다.
단계 5. 4-클로로-2-에틸-6-메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘
표제 화합물을 2-[4-(4-클로로-2-에틸-6-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에탄아민(단계 4)으로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 227
2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에탄올(실시예 42의 단계 4)로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 228
2-[4-(8-에틸-2,6-디메틸-9H-푸린-9-일)페닐]에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
단계 1. 2-{4-[(6-클로로-2-메틸-5-니트로-4-피리미디닐)아미노]페닐}에탄올
THF(150㎖)중의 4,6-디클로로-2-메틸-5-니트로-피리미딘(문헌[Albert etal.,J. Chem. Soc.,1954, 3832], 7.5g, 36.1mmol)의 교반 용액에 4-아미노페닐 에틸 알콜(2.47g, 18.0mmol) 및 트리에틸아민(3.65g, 36.1mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(10㎖)로 급냉시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖ x 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수(50㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하였다. 헥산/에틸 아세테이트(1:1 내지 1:2의 구배 용출)로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 4.0g(72%)을 수득하였다.
단계 2. 디에틸 2-(6-{[4-(2-하이드록시에틸)페닐]아미노}-2-메틸-5-니트로-4-피리미디닐)프로판디오에이트
아세톤(61㎖)중의 2-{4-[(6-클로로-2-메틸-5-니트로-4-피리미디닐)아미노]페닐}에탄올(단계 1, 2.0g, 6.48mmol)의 교반 용액에 디에틸 말로네이트(1.53g, 9.54mmol)를 0℃에서 가하고, 이어서 NaOH 수용액(11N, 2㎖, 22mmol)을 20분에 걸쳐 적가하였다. 첨가후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(120㎖)로 급냉시키고, 아세트산을 가하여 pH 값을 8.0으로 조정하였다. 전체를 에틸 아세테이트(100㎖ x 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수(50㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하였다. 톨루엔과 공비 증류시킴으로써 과잉의 디에틸 말로네이트를 제거하여 갈색 오일로서 표제 화합물 3.26g(72%)을 수득하였다.
단계 3. 2-{4-[(2,6-디메틸-5-니트로-4-피리미디닐)아미노]페닐}에탄올
2N 수성 HCl(15㎖)중의 디에틸 2-(6-{[4-(2-하이드록시에틸)페닐]아미노}-2-메틸-5-니트로-4-피리미디닐)프로판디오에이트(단계 2, 2.0g, 6.48mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각후, 반응물을 포화 NaHCO3수용액(100㎖)으로 급냉시키고, 전체를 에틸 아세테이트(100㎖ x 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수(50㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하였다. 헥산/에틸 아세테이트(1:1 내지 0:100의 구배 용출)로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 1.33g(71%)을 수득하였다.
단계 4. 2-{4-[(5-아미노-2,6-디메틸-4-피리미디닐)아미노]페닐}에탄올
표제 화합물을 2-{4-[(2,6-디메틸-5-니트로-4-피리미디닐)아미노]페닐}에탄올(단계 3)로부터 실시예 6의 단계 4에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 5. 2-[4-(8-에틸-2,6-디메틸-9H-푸린-9-일)페닐]에틸 프로파노에이트
표제 화합물을 2-{4-[(5-아미노-2,6-디메틸-4-피리미디닐)아미노]페닐}에탄올(단계 4)로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 6. 2-[4-(8-에틸-2,6-디메틸-9H-푸린-9-일)페닐]에탄올
표제 화합물을 2-[4-(8-에틸-2,6-디메틸-9H-푸린-9-일)페닐]에틸 프로파노에이트(단계 5)로부터 실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 7. 2-[4-(8-에틸-2,6-디메틸-9H-푸린-9-일)페닐]에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 2-[4-(8-에틸-2,6-디메틸-9H-푸린-9-일)페닐]에탄올(단계 6)로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 229
2-[4-(4,6-디메틸-2-페닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
단계 1. 2-[4-(4,6-디메틸-2-페닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸 벤조에이트
2-{4-[(3-아미노-2,6-디메틸-4-피리디닐)아미노]페닐}에탄올(실시예 42의 단계 2, 500mg, 1.94mmol), 벤조산(4.45g 36.4mmol) 및 벤조산 무수물(4.8g, 21.2mmol)의 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각후, 혼합물을 디클로로메탄(100㎖)으로 희석하였다. 용액을 포화 NaHCO3수용액(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하였다. 에틸 아세테이트로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 813mg(94%)을 수득하였다.
MS (EI) m/z: 447(M+).
단계 2. 2-[4-(4,6-디메틸-2-페닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에탄올
표제 화합물을 2-[4-(4,6-디메틸-2-페닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸 벤조에이트(단계 1)로부터 실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 2-[4-(4,6-디메틸-2-페닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 2-[4-(4,6-디메틸-2-페닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에탄올(단계 2)로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 230
2-[4-(2-부틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
단계 1. 2-[4-(2-부틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸 펜타노에이트
표제 화합물을 2-{4-[(3-아미노-2,6-디메틸-4-피리디닐)아미노]페닐}에탄올(실시예 42의 단계 2)로부터 실시예 229의 단계 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 2-[4-(2-부틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에탄올
표제 화합물을 2-[4-(2-부틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸 펜타노에이트(단계 1)로부터 실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 2-[4-(2-부틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 2-[4-(2-부틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에탄올(단계 2)로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 231
2-[4-(2-부틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트 p-톨루엔설포네이트
메탄올중의 2-[4-(2-부틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트(실시예 230)의 용액에 TsOH(1.0당량)를 가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 농축하였다. 잔류 고체를 수집하고, 감압하에 50℃에서 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다:
실시예 232
2-[4-(4,6-디메틸-2-(1-메틸에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
단계 1. 2-{4-[4,6-디메틸-2-(1-메틸에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]페닐}에틸 2-메틸프로파노에이트
표제 화합물을 2-{4-[(3-아미노-2,6-디메틸-4-피리디닐)아미노]페닐}에탄올(실시예 42의 단계 2)로부터 실시예 229의 단계 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 2-{4-[4,6-디메틸-2-(1-메틸에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]페닐}에탄올
표제 화합물을 2-{4-[4,6-디메틸-2-(1-메틸에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]페닐}에틸 2-메틸프로파노에이트(단계 1)로부터 실시예 1의 단계 6에 기술된방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 2-{4-[4,6-디메틸-2-(1-메틸에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 2-{4-[4,6-디메틸-2-(1-메틸에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]페닐}에탄올(단계 2)로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 233
2-{4-[2-(1,1-디메틸에틸)-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
단계 1. 2-{4-[2-(1,1-디메틸에틸)-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]페닐}에틸 2,2-디메틸프로파노에이트
표제 화합물을 2-{4-[(3-아미노-2,6-디메틸-4-피리디닐)아미노]페닐}에탄올(실시예 42의 단계 2)로부터 실시예 229의 단계 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 2-{4-[2-(1,1-디메틸에틸)-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]페닐}에탄올
표제 화합물을 2-{4-[2-(1,1-디메틸에틸)-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]페닐}에틸 2,2-디메틸프로파노에이트(단계 1)로부터 실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 2-{4-[2-(1,1-디메틸에틸)-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 2-{4-[2-(1,1-디메틸에틸)-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]페닐}에탄올(단계 2)로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 234
2-[4-(2-사이클로헥실-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
단계 1. 2-[4-(2-사이클로헥실-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸 사이클로헥산카복실레이트
표제 화합물을 2-{4-[(3-아미노-2,6-디메틸-4-피리디닐)아미노]페닐}에탄올(실시예 42의 단계 2)로부터 실시예 229의 단계 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 2-[4-(2-사이클로헥실-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에탄올
표제 화합물을 2-[4-(2-사이클로헥실-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸 사이클로헥산카복실레이트(단계 1)로부터 실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 2-[4-(2-사이클로헥실-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸(4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 2-[4-(2-사이클로헥실-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘1-일)페닐]에탄올(단계2)로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 235
2-{4-[4,6-디메틸-2-(3-페닐프로필)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
단계 1. 2-[4-[4,6-디메틸-2-(3-페닐프로필)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]페닐}에틸 4-페닐부타노에이트
표제 화합물을 2-{4-[(3-아미노-2,6-디메틸-4-피리디닐)아미노]페닐}에탄올(실시예 42의 단계 2)로부터 실시예 229의 단계 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 2-{4-[4,6-디메틸-2-(3-페닐프로필)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]페닐}에탄올
표제 화합물을 2-{4-[4,6-디메틸-2-(3-페닐프로필)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]페닐}에틸 4-페닐부타노에이트(단계 1)로부터 실시예 1의 단계 6에 기술된방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 2-{4-[4,6-디메틸-2-(3-페닐프로필)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 2-{4-[4,6-디메틸-2-(3-페닐프로필)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]페닐}에탄올(단계 2)로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
m.p.: 175℃
MS(ESI) m/z: 583[(MH)+], 581[(M-H)-].
실시예 236
4-메틸-N-{[(2-{4-[5-(메틸옥시)-2-(1H-피라졸-3-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}벤젠설폰아미드 p-톨루엔설포네이트
단계 1. 2-{4-[5-(메틸옥시)-2-(1H-피라졸-3-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에탄올
에탄올(45㎖)중의 2-(4-{[2-아미노-4-(메틸옥시)페닐]아미노}페닐)에탄올(실시예 71의 단계 2, 1.95g, 7.56mmol) 및 피라졸-3-카브알데하이드(726mg, 7.56mmol)의 용액을 환류 온도에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각후, 혼합물을 농축하였다. 벤젠(50㎖)중의 잔류물 및 테트라아세트산납(4.61g, 8.32mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3수용액(150㎖)으로 급냉시켰다. 전체를 에틸 아세테이트(150㎖ x 4)로 추출하였다. 유기 층을 물(100㎖ x 5) 및 염수(50㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하였다. 디클로로메탄/메탄올(20:1 내지 10:1의 구배 용출)로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 호박색 고체로서 표제 화합물 408mg(16%)을 수득하였다.
단계 2. 1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-5-(메틸옥시)-2-(1H-피라졸-3-일)-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을 2-{4-[5-(메틸옥시)-2-(1H-피라졸-3-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에탄올(단계 1)로부터 실시예 1의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 1-[4-(2-아지도에틸)페닐]-5-(메틸옥시)-2-(1H-피라졸-3-일)-1H-벤즈이미다졸
표제 화합물을 1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-5-(메틸옥시)-2-(1H-피라졸-3-일)-1H-벤즈이미다졸(단계 2)로부터 실시예 1의 단계 8에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 4. 2-{4-[5-(메틸옥시)-2-(1H-피라졸-3-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸아민
표제 화합물을 1-[4-(2-아지도에틸)페닐]-5-(메틸옥시)-2-(1H-피라졸-3-일)-1H-벤즈이미다졸(단계 3)로부터 실시예 1의 단계 9에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 5. 4-메틸-N-{[(2-{4-[5-(메틸옥시)-2-(1H-피라졸-3-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}벤젠설폰아미드
표제 화합물을 2-{4-[5-(메틸옥시)-2-(1H-피라졸-3-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸아민(단계 4)으로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 6. 4-메틸-N-{[(2-{4-[5-(메틸옥시)-2-(1H-피라졸-3-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}벤젠설폰아미드 p-톨루엔설폰아미드 모노-p-톨루엔설폰아미드
실시예 237
2-{4-[5-(메톡시-2-(1H-피라졸-3-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸) (4-메틸페닐)설포닐카바메이트 p-톨루엔설포네이트
단계 1. 2-{4-[5-(메틸옥시)-2-(1H-피라졸-3-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 2-{4-[5-(메틸옥시)-2-(1H-피라졸-3-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에탄올(실시예 236의 단계 1)로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 2-{4-[5-(메틸옥시)-2-(1H-피라졸-3-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트 모노-p-톨루엔설포네이트
표제 화합물을 2-{4-[5-(메틸옥시)-2-(1H-피라졸-3-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트(단계 1)로부터 실시예 231에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 238
2-{4-[6-클로로-2-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
단계 1. 2-(4-{[5-클로로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
디클로로메탄(45㎖)중의 2-(4-{[5-클로로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)에탄올(실시예 104의 단계 2, 1.0g, 2.77mmol)의 교반 용액에 p-톨루엔설포닐 이소시아네이트(574mg, 2.91mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100㎖)로 급냉시켰다. 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄(100㎖ x 3)으로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(50㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하였다. 헥산/에틸 아세테이트(2: 1 내지 1:1의 구배 용출)로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오렌지색 고체로서 표제 화합물 1.51g(98%)을 수득하였다.
단계 2. 2-(4-{[2-아미노-5-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
메탄올(250㎖)중의 2-(4-{[5-클로로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트(단계 1, 1.51g, 2.71mmol)의 교반 용액에 탄소상의 5% 백금 설파이드(600mg)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 수소 분위기(4기압)하에 교반하였다. 팔라듐 촉매를 여과에 의해 제거하고, 디클로로메탄(100㎖)으로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하여 갈색 오일로서 표제 화합물 1.46g(99%)을 수득하였다.
단계 3. 2-(4-{[5-클로로-2-{[(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)카보닐]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
디클로로메탄(1.7㎖)중의 2-(4-{[2-아미노-5-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트(단계 2, 200mg, 0.379mmol)의 교반 용액에 디클로로메탄(1.7㎖)중의 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카복실산(63.8mg, 0.455mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(118mg, 0.909mmol)의 용액을 가하고, 이어서 혼합물에 DMF(2.5㎖)중의 HOBt(61.5mg, 0.455mmol) 및 HBTU(431mg, 1.14mmol)의 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100㎖)로 급냉시켰다. 전체를 에틸 아세테이트(100㎖ x 3)로 추출하였다. 모은 유기층을 물(100㎖ x 3) 및 염수(50㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하였다. 헥산/에틸 아세테이트(1:1)로 용출시키는 PTLC에 의해 정제하여 적색 고체로서 표제 화합물 145mg(59%)을 수득하였다.
단계 4. 2-{4-[6-클로로-2-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오르메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
2N NaOH(1㎖) 및 에탄올(2㎖)중의 2-(4-{[5-클로로-2-{[(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)카보닐]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트(단계 3, 145mg, 0.223mmol)의 혼합물을 50℃에서 85시간 동안 교반하였다. 냉각후, 2N HCl을 가하여 pH 값을 4.0으로 조정하였다. 혼합물을 물(80㎖)로 희석하고, 디클로로메탄(80㎖ x 3)으로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수(50㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하였다. 헥산/에틸 아세테이트(1:3)로 용출시키는 PTLC에 의해 정제하여 적색 고체로서 표제 화합물 30mg(21%)을 수득하였다:
실시예 239
N-[({2-[4-(2-부틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드
단계 1. 2-부틸-1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘
표제 화합물을 2-[4-(2-부틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에탄올(실시예 230의 단계 2)로부터 실시예 1의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 1-[4-(2-아지도에틸)페닐]-2-부틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘
표제 화합물을 2-부틸-1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘(단계 1)으로부터 실시예 1의 단계 8에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
MS (EI) m/z: 348 (M+).
단계 3. 2-[4-(2-부틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸아민
표제 화합물을 1-[4-(2-아지도에틸)페닐]-2-부틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘(단계 2)으로부터 실시예 1의 단계 9에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 4. N-[({2-[4-(2-부틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드
표제 화합물을 2-[4-(2-부틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸아민(단계 3)으로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 5. N-[({2-[4-(2-부틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 모노-p-톨루엔설포네이트
표제 화합물을 N-[({2-[4-(2-부틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드(단계 4)로부터 실시예 231에기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 240
2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]-1-메틸에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트 모노-하이드로클로라이드
메탄올(4㎖)중의 2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]-1-메틸에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트(실시예 7, 694mg, 1.37mmol)의 용액에 메탄올(2㎖)중의 10% HCl을 실온에서 가하였다. 이 혼합물을 농축하고, 디에틸에테르로 처리하여 연황색 고체로서 표제 화합물 624mg(90%)을 수득하였다.
실시예 241
N-{(2-{4-[5,7-디메틸-2-(3-페닐프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드
N-{[(2-{4-[(3-아미노-4,6-디메틸-2-피리디닐)아미노]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드(실시예 162의 단계 4, 86mg, 0.19mmol),4-페닐부티르산(37mg, 0.23mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(40mg, 0.21mmol)의 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 오렌지색 시럽을 수득하였다. 이 물질을 톨루엔(8㎖)에 용해시키고, p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(3mg, 0.02mol)를 가하고, 이어서 환류 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 염산으로 희석하였다. 유기 층을 농축하였다. 헥산/에틸 아세테이트(1:3)로 전개시키는 TLC에 의해 정제하여 무색 고체로서 표제 화합물 32mg(29%)을 수득하였다.
실시예 242
N-{[(2-{4-[5,7-디메틸-2-(3-옥소-3-페닐프로필)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드
표제 화합물을 N-{[(2-{4-[(3-아미노-4,6-디메틸-2-피리디닐)아미노]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드(실시예 162의 단계 4) 및 3-벤조일프로피온산으로부터 실시예 241에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 243
2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 3-피리디닐설포닐카바메이트
단계 1. 2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸페닐 카보네이트
디클로로메탄(20㎖) 및 피리딘(2㎖)중의 2-[4-(6-클로로-2-에틸-5-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올(실시예 104의 단계 4, 3.90g, 10.6mmol)의 교반 용액에 페닐 클로로포르메이트(1.6㎖, 12.7mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(50㎖)으로 희석하고, 물(50㎖)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 헥산/에틸 아세테이트(3:1)로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 시럽으로서 표제 화합물 4.2g(82%)을 수득하였다.
단계 2. 2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸-3-피리디닐설포닐카바메이트
DMF(3㎖)중의 3-피리딘설폰아미드(문헌[Rafik, Karaman; et al.,J. Am. Chem. Soc.,1992,114, 4889], 120mg, 0.76mmol)의 교반 용액에 NaH(60% 오일 분산액, 27mg, 0.68mmol)를 실온에서 가하였다. 10분후, 페닐 2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸카바메이트(단계 1, 313mg, 0.64mmol)를 가하고, 혼합물을 80℃에서 9시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸아세테이트(50㎖)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 디클로로메탄/메탄올(6:1)로 전개시키는 TLC 및 디클로로메탄/메탄올(10:1)로 전개시키는 TLC에 의해 정제하여 무색 고체로서 표제 화합물 67mg(19%)을 수득하였다.
실시예 244
2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 2-피리디닐설포닐카바메이트
표제 화합물을 2-피리딘설폰아미드(문헌[Naito, T.; et al.,Chem. Pharm. Bull.,1955,3, 38]) 및 2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸카바메이트(실시예 243의 단계 1)로부터 실시예 243의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 245
2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 4-피리디닐설포닐카바메이트
표제 화합물을 4-피리딘설폰아미드(문헌[Comrie, A.M..; et al.,J. Chem. Soc.,1958, 3514]) 및 2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸카바메이트(실시예 243의 단계 1)로부터 실시예 243의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 246
2-[4-(5-아세틸-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
단계 1. 1-(4-{[4-(2-하이드록시프로필)페닐]아미노}-3-니트로페닐)에타논
표제 화합물을 1-(4-클로로-3-니트로페닐)에타논 및 1-(4-아미노페닐)-2-프로판올(실시예 6의 단계 1)로부터 실시예 162의 단계 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 1-(3-아미노-4-{[4-(2-하이드록시프로필)페닐]아미노}페닐)에타논
표제 화합물을 1-(4-{[4-(2-하이드록시프로필)페닐]아미노}-3-니트로페닐)에타논(단계 1)으로부터 실시예 1의 단계 4에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
MS (EI) m/z: 284 (M+).
단계 3. 2-[4-(5-아세틸-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸에틸 프로파노에이트
표제 화합물을 1-(3-아미노-4-{[4-(2-하이드록시프로필)페닐]아미노}페닐)에타논(단계 2)으로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 4. 1-{2-에틸-1-[4-(2-하이드록시프로필)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-일}에타논
표제 화합물을 2-[4-(5-아세틸-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸에틸 프로파노에이트(단계 3)로부터 실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 5. 2-[4-(5-아세틸-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 1-{2-에틸-1-[4-(2-하이드록시프로필)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-일}에타논(단계 4)으로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 247
2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}-1-메틸에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
단계 1. 1-(4-{[5-클로로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)-2-프로판올
표제 화합물을 2,4-디클로로-5-니트로벤조트리플루오라이드 및 1-(4-아미노페닐)-2-프로판올(실시예 6의 단계 1)로부터 실시예 162의 단계 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 1-(4-{[2-아미노-5-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)-2-프로판올
표제 화합물을 1-(4-{[5-클로로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)-2-프로판올(단계 1)로부터 실시예 28의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}-1-메틸에틸 프로파노에이트
표제 화합물을 1-(4-{[2-아미노-5-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)-2-프로판올(단계 2)로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
MS (EI) m/z: 438 (M+).
단계 4. 1-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}-2-프로판올
표제 화합물을 2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}-1-메틸에틸 프로파노에이트(단계 3)로부터 실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 5.2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}-1-메틸에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 1-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}-2-프로판올(단계 4)로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 248
(1S)-2-[4-(5-아세틸-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
단계 1. (2S)-1-(4-니트로페닐)-2-프로판올 및 (1R)-1-메틸-2-(4-니트로페닐)에틸 프로파노에이트
벤젠(34㎖)중의 1-(4-니트로페닐)-2-프로판올(문헌[Schadt, F.L. et al.,J. Am. Chem. Soc.,1978,100, 228.], 2.5g, 13.8mmol)과 프로판산 무수물(1.8g, 13.8mmol)의 혼합물에 리파아제 PS/셀라이트(0.5g, 문헌[Bianichi, D. et al.J. Org. Chem.1988,53, 5531])를 가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 포화 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 농축하였다.헥산/디에틸 에테르(4:1 내지 1:1)로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 연황색 오일로서 (1R)-1-메틸-2-(4-니트로페닐)에틸 프로파노에이트 1.91g(58%) 및 무색 고체로서 (2S)-1-(4-니트로페닐)-2-프로판올 1.14g(46%)을 수득하였다(93% e.e.). (2S)-1-(4-니트로페닐)-2-프로판올 1.14g을 헥산/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 무색 침상물질 617mg을 수득하였다(99% e.e.).
(1R)-1-메틸-2-(4-니트로페닐)에틸 프로파노에이트
(2S)-1-(4-니트로페닐)-2-프로판올
[α]23 D+ 31.0°(c 1.00, 디에틸 에테르)
단계 2. (2S)-1-(4-아미노페닐)-2-프로판올
표제 화합물을 (2S)-1-(4-니트로페닐)-2-프로판올(단계 1)로부터 실시예 1의 단계 4에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 1-[4-({4-[(2S)-2-하이드록시프로필]페닐}아미노)-3-니트로페닐]에타논
표제 화합물을 1-(4-클로로-3-니트로페닐)에타논 및 (2S)-1-(4-아미노페닐)-2-프로판올(단계 2)로부터 실시예 162의 단계 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 4. 1-[3-아미노-4-({4-[(2S)-2-하이드록시프로필]페닐}아미노)페닐]에타논
표제 화합물을 1-[4-({4-[(2S)-2-하이드록시프로필]페닐}아미노)-3-니트로페닐]에타논(단계 3)으로부터 실시예 1의 단계 4에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
MS (EI) m/z: 284 (M+).
단계 5. (1S)-2-[4-(5-아세틸-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸에틸 프로파노에이트
표제 화합물을 1-[3-아미노-4-({4-[(2S)-2-하이드록시프로필]페닐}아미노)페닐]에타논(단계 4)으로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 6. 1-(2-에틸-1-{4-[(2S)-2-하이드록시프로필]페닐}-1H-벤즈이미다졸-5-일)에타논
표제 화합물을 (1S)-2-[4-(5-아세틸-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸에틸 프로파노에이트(단계 5)로부터 실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라제조하였다.
단계 7. (1S)-2-[4-(5-아세틸-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 1-(2-에틸-1-{4-[(2S)-2-하이드록시프로필]페닐}-1H-벤즈이미다졸-5-일)에타논(단계 6)으로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
[α]24 D-3.09°(c 0.120, 메탄올)
실시예 249
(1R)-2-[4-(5-아세틸-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
단계 1. (2R)-1-(4-니트로페닐)-2-프로판올
에탄올(20㎖)중의 (1R)-1-메틸-2-(4-니트로페닐)에틸 프로파노에이트(실시예 248의 단계 1, 1.91g, 8.05mmol)의 용액에 2N 수성 NaOH(5㎖)를 실온에서 가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하였다(2 x 50㎖). 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하였다. 헥산/디에틸 에테르(1:1)로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 고체로서 표제 화합물 1.16g(80%)을 수득하였다(79% e.e.). 헥산/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 무색 침상물질 717mg을 수득하였다(99% e.e.).
[α]23 D-32.6°(c 1.00, 디에틸 에테르)
단계 2. (2R)-1-(4-아미노페닐)-2-프로판올
표제 화합물을 (2R)-1-(4-니트로페닐)-2-프로판올(단계 1)로부터 실시예 1의 단계 4에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 1-[4-({4-[(2R)-2-하이드록시프로필]페닐}아미노)-3-니트로페닐]에타논
표제 화합물을 1-(4-클로로-3-니트로페닐)에타논 및 (2R)-1-(4-아미노페닐)-2-프로판올(단계 2)로부터 실시예 162의 단계 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 4. 1-[3-아미노-4-({4-[(2R)-2-하이드록시프로필]페닐}아미노)페닐]에타논
표제 화합물을 1-[4-({4-[(2R)-2-하이드록시프로필]페닐}아미노)-3-니트로페닐]에타논(단계 3)으로부터 실시예 1의 단계 4에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
MS (EI) m/z: 284 (M+).
단계 5. (1R)-2-[4-(5-아세틸-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸에틸 프로파노에이트
표제 화합물을 1-[3-아미노-4-({4-[(2R)-2-하이드록시프로필]페닐}아미노)페닐]에타논(단계 4)으로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 6. 1-(2-에틸-1-{4-[(2R)-2-하이드록시프로필]페닐}-1H-벤즈이미다졸-5-일)에타논
표제 화합물을 (1R)-2-[4-(5-아세틸-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸에틸 프로파노에이트(단계 5)로부터 실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 7. (1R)-2-[4-(5-아세틸-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]-1-메틸에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 1-(2-에틸-1-{4-[(2R)-2-하이드록시프로필]페닐}-1H-벤즈이미다졸-5-일)에타논(단계 6)으로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
[α]24 D+6.05°(c 0.118, 메탄올)
실시예 250
(1S)-2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}-1-메틸에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
단계 1. (2S)-1-(4-{[5-클로로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)-2-프로판올
표제 화합물을 2,4-디클로로-5-니트로벤조트리플루오라이드 및 (2S)-1-(4-아미노페닐)-2-프로판올(실시예 248의 단계 2)로부터 실시예 162의 단계 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. (2S)-1-(4-{[2-아미노-5-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)-2-프로판올
표제 화합물을 (2S)-1-(4-{[5-클로로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)-2-프로판올(단계 1)로부터 실시예 28의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. (1S)-2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}-1-메틸에틸 프로파노에이트
표제 화합물을 (2S)-1-(4-{[2-아미노-5-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)-2-프로판올(단계 2)로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
MS (EI) m/z: 438 (M+).
단계 4. (2S)-1-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}-2-프로판올
표제 화합물을 (1S)-2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}-1-메틸에틸 프로파노에이트(단계 3)로부터 실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 5. (1S)-2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}-1-메틸에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 (2S)-1-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}-2-프로판올(단계 4)로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
m.p.: 200.3℃
[α]24 D+1.31°(c 0.398, 메탄올)
ee: 98%
실시예 251
(1S)-2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}-1-메틸에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트 모노-p-톨루엔설포네이트
표제 화합물을 (1S)-2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}-1-메틸에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트(실시예 250의 단계 5)로부터 실시예 231에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 252
(1R)-2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}-1-메틸에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
단계 1. (2R)-1-(4-{[5-클로로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)-2-프로판올
표제 화합물을 2,4-디클로로-5-니트로벤조트리플루오라이드 및 (2R)-1-(4-아미노페닐)-2-프로판올(실시예 249의 단계 2)로부터 실시예 162의 단계 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. (2R)-1-(4-{[2-아미노-5-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)-2-프로판올
표제 화합물을 (2R)-1-(4-{[5-클로로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)-2-프로판올(단계 1)로부터 실시예 28의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. (1R)-2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}-1-메틸에틸 프로파노에이트
표제 화합물을 (2R)-1-(4-{[2-아미노-5-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)-2-프로판올(단계 2)로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
MS (EI) m/z: 438 (M+).
단계 4. (2R)-1-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}-2-프로판올
표제 화합물을 (1R)-2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}-1-메틸에틸 프로파노에이트(단계 3)로부터 실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 5. (1R)-2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}-1-메틸에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 (2R)-1-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}-2-프로판올(단계 4)로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
m.p.: 199.9℃
[α]24 D- 2.19°(c 0.402, 메탄올)
ee: 97%
실시예 253
N -{[(2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}-1-메틸에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드
단계 1. 1-[4-(2-아지도프로필)페닐]-6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸
실온에서 테트라하이드로푸란(15㎖)중의 1-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}-2-프로판올(실시예 247의 단계 8, 1.96g, 5.12mmol), 트리페닐포스핀(1.75g, 6.66mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드(1.83mg, 6.66mmol)의 교반 용액에 디에틸 아조디카복실레이트(1.16mg, 6.66mmol)를 실온에서 가하였다. 얻어진 혼합물을 온도에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 환류 온도하에 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 헥산/에틸 아세테이트(2:1)로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 및 헥산/에틸 아세테이트(1:1)로 전개시키는 TLC에 의해 정제하여 연황색 시럽으로서 표제 화합물 769mg(37%)을 수득하였다.
단계 2. 2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}-1-메틸에틸아민
표제 화합물을 1-[4-(2-아지도프로필)페닐]-6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸(단계 1)로부터 실시예 37의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. N -{[(2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일] 페닐}-1-메틸에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드
표제 화합물을 2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}-1-메틸에틸아민(단계 2)으로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 254
N -{[((1S)-2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}-1-메틸에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드
단계 1. 1-[4-[(2S)-2-아지도프로필)페닐]-6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸
표제 화합물을 (2R)-1-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}-2-프로판올(실시예 252의 단계 4)로부터 실시예 253의 단계 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. (1S)-2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}-1-메틸에틸아민
표제 화합물을 1-[4-[(2S)-2-아지도프로필)페닐]-6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸(단계 1)로부터 실시예 37의 단계 7에 기술된 방법에따라 제조하였다.
단계 3. N -{[(1S)-2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}-1-메틸에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드
표제 화합물을 (1S)-2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}-1-메틸에틸아민(단계 2)으로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
m.p.: 141.0-143.0℃
[α]24 D-5.08°(c 0.394, 메탄올)
ee: 99%.
실시예 255
N -{[((1R)-2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}-1-메틸에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드
단계 1. 1-[4-[(2R)-2-아지도프로필)페닐]-6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸
표제 화합물을 (2S)-1-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}-2-프로판올(실시예 250의 단계 4)로부터 실시예 253의 단계 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. (1R)-2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}-1-메틸에틸아민
표제 화합물을 1-[4-[(2R)-2-아지도프로필)페닐]-6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸(단계 1)로부터 실시예 37의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. N -{[((1R)-2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}-1-메틸에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드
표제 화합물을 (1R)-2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}-1-메틸에틸아민(단계 2)으로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
m.p.: 138.0-141.0℃
[α]24 D+ 3.43°(c 0.408, 메탄올)
ee: 99%
실시예 256
2-{4-[6-클로로-2-(1 H -피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
단계 1. 2-{4-[6-클로로-2-(1 H -피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에탄올
에탄올(35㎖)중의 2-(4-{[2-아미노-5-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)에탄올(실시예 104의 단계 2, 2.28g, 5.85mmol) 및 1H-피라졸-3-카브알데하이드(562mg, 2.85mmol)의 혼합물을 환류 온도하에 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 벤젠(40㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 테트라아세트산납(2.85g, 6.44mmol)을 실온에서 가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 혼합물에 포화 수성 탄산수소나트륨(50㎖) 및 에틸 아세테이트를 가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 디클로로메탄/메탄올(20:1 내지 10:1)로 용출시키고, 이어서 디클로로메탄/2-프로판올(5:1)로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 연갈색 고체로서 표제 화합물 979mg(41%)을 수득하였다.
단계 2. 2-{4-[6-클로로-2-(1 H -피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 2-{4-[6-클로로-2-(1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에탄올(단계 1)로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 257
2-{4-[6-클로로-2-(1 H -피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트 모노- p- 톨루엔설포네이트
표제 화합물을 2-{4-[6-클로로-2-(1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트(실시예 256의 단계)로부터 실시예 231에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 258
(1S)-2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]-1-메틸에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트 모노-하이드로클로라이드
단계 1. (2S)-1-{4-[(4,6-디메틸-3-니트로-2-피리디닐)아미노]페닐}-2-프로판올
표제 화합물을 2-클로로-4,6-디메틸-3-니트로피리딘(실시예 1의 단계 2) 및 (2S)-1-(4-아미노페닐)-2-프로판올(실시예 248의 단계 2)로부터 실시예 162의 단계 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. (2S)-1-{4-[(3-아미노-4,6-디메틸-2-피리디닐)아미노]페닐}-2-프로판올
표제 화합물을 (2S)-1-{4-[(4,6-디메틸-3-니트로-2-피리디닐)아미노]페닐}-2-프로판올(단계 1)로부터 실시예 28의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. (1S)-2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]-1-메틸에틸 프로파노에이트
표제 화합물을 (2S)-1-{4-[(3-아미노-4,6-디메틸-2-피리디닐)아미노]페닐}-2-프로판올(단계 2)로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
MS (EI) m/z: 365 (M+).
단계 4. (2S)-1-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]-2-프로판올
표제 화합물을 (1S)-2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]-1-메틸에틸 프로파노에이트(단계 3)로부터 실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 5. (1S)-2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]-1-메틸에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 (2S)-1-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]-2-프로판올(단계 4)로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 6. 2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]-1-메틸에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트 모노-하이드로클로라이드
표제 화합물을 (1S)-2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]-1-메틸에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트(단계 5)로부터 실시예 240에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
[α]24 D- 12.49°(c 1.014, 메탄올)
실시예 259
2-[4-(6-아세틸-2-에틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]-1-메틸에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
단계 1. 1-[6-({4-[2-하이드록시프로필]페닐}아미노)-5-니트로-3-피리디닐]에타논
표제 화합물을 1-(6-클로로-5-니트로-3-피리디닐)에타논(문헌[Paul, B. et al.,J. Med. Chem.,1990,33, 2231-2239]) 및 1-(4-아미노페닐)-2-프로판올(실시예 6의 단계 1)로부터 실시예 162의 단계 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 1-[5-아미노-6-({4-[2-하이드록시프로필]페닐}아미노)-3-피리디닐]에타논
테트라하이드로푸란(10㎖) 및 에탄올(30㎖)중의 1-[6-({4-[2-하이드록시프로필]페닐}아미노)-5-니트로-3-피리디닐]에타논(단계 1, 1.54g, 4.88mmol)의 용액에 탄소상의 10% 팔라듐(150mg)을 가하였다. 얻어진 혼합물을 수소 분위기하에 19시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축하여 녹색 시럽으로서 표제 화합물 1.74g(100%)을 수득하였다.
단계 3. 2-[4-(6-아세틸-2-에틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]-1-메틸에틸 프로파노에이트
표제 화합물을 1-[5-아미노-6-({4-[2-하이드록시프로필]페닐}아미노)-3-피리디닐]에타논(단계 2)으로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
MS (EI) m/z: 379 (M+).
단계 4. 1-(2-에틸-3-{4-[2-하이드록시프로필]페닐}-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)에타논
표제 화합물을 2-[4-(6-아세틸-2-에틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]-1-메틸에틸 프로파노에이트(단계 3)로부터 실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 5. 2-[4-(6-아세틸-2-에틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]-1-메틸에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 1-(2-에틸-3-{4-[2-하이드록시프로필]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)에타논(단계 4)으로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 260
(1S)-2-[4-(6-아세틸-2-에틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]-1-메틸에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
단계 1. 1-[6-({4-[(2S)-2-하이드록시프로필]페닐}아미노)-5-니트로-3-피리디닐]에타논
표제 화합물을 1-(6-클로로-5-니트로-3-피리디닐)에타논(문헌[Paul, B. et al.,J. Med. Chem.,1990,33, 2231-2239] 및 (2S)-1-(4-아미노페닐)-2-프로판올(실시예 248의 단계 2)로부터 실시예 162의 단계 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 1-[5-아미노-6-({4-[(2S)-2-하이드록시프로필]페닐}아미노)-3-피리디닐]에타논
표제 화합물을 1-[6-({4-[(2S)-2-하이드록시프로필]페닐}아미노)-5-니트로-3-피리디닐]에타논(단계 1)으로부터 실시예 259의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. (1S)-2-[4-(6-아세틸-2-에틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]-1-메틸에틸 프로파노에이트
표제 화합물을 1-[5-아미노-6-({4-[(2S)-2-하이드록시프로필]페닐}아미노)-3-피리디닐]에타논(단계 2)으로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
MS (EI) m/z: 379 (M+).
단계 4. 1-(2-에틸-3-{4-[(2S)-2-하이드록시프로필]페닐}-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)에타논
표제 화합물을 (1S)-2-[4-(6-아세틸-2-에틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]-1-메틸에틸 프로파노에이트(단계 3)로부터 실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 5. (1S)-2-[4-(6-아세틸-2-에틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]-1-메틸에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 1-(2-에틸-3-{4-[(2S)-2-하이드록시프로필]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)에타논(단계 4)으로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 261
(1S)-2-[4-(6-아세틸-2-에틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]-1-메틸에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트 모노- p- 톨루엔설포네이트
표제 화합물을 (1S)-2-[4-(6-아세틸-2-에틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]-1-메틸에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트(실시예 260의 단계 5)로부터 실시예 231에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 262
2-{4-[6-클로로-2-(2-피리디닐)-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트 모노- p- 톨루엔설포네이트
단계 1. 2-{4-[6-클로로-2-(2-피리디닐)-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에탄올
2-(4-{[2-아미노-5-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)에탄올(1.83g, 5.54mmol), 2-피리딘카복스알데하이드(0.53㎖, 5.54mmol) 및 EtOH(40㎖)의 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 벤젠(50㎖)으로 용해시키고, Pb(OAc)4(3.38g, 6.10mmol)로 실온에서 1시간 동안 처리하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 용액을 포화 NaHCO3수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 분획을 MgSO4상에서 건조시키고, 이어서 여과하였다. 진공하에 증발시킨 후, 잔류물을 헥산/EtOAc=5/2로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 1.20g(52%)을 수득하였다.
단계 2. 2-{4-[6-클로로-2-(2-피리디닐)-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 2-{4-[6-클로로-2-(2-피리디닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에탄올로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 263
2-{4-[6-클로로-2-(2-피리디닐)-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트 모노- p- 톨루엔설포네이트
표제 화합물을 2-{4-[6-클로로-2-(2-피리디닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트로부터 실시예 231에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
MS (ESI) m/z: 615 ([M+H]+)
실시예 264
N -{[(2-{4-[6-클로로-2-(2-피리디닐)-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드 모노- p- 톨루엔설포네이트
단계 1. 6-클로로-1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-(2-피리디닐)-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸
표제 화합물을 2-{4-[6-클로로-2-(2-피리디닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에탄올(실시예 262의 단계 1)로부터 실시예 1의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 1-[4-(2-아지도에틸)페닐]-6-클로로-2-(2-피리디닐)-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸
표제 화합물을 6-클로로-1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-(2-피리디닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸(단계 1)로부터 실시예 1의 단계 8에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 2-{4-[6-클로로-2-(2-피리디닐)-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸아민
표제 화합물을 1-[4-(2-아지도에틸)페닐]-6-클로로-2-(2-피리디닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸(단계 2)로부터 실시예 37의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 4. N -{[(2-{4-[6-클로로-2-(2-피리디닐)-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드
표제 화합물을 2-{4-[6-클로로-2-(2-피리디닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸아민(단계 3)으로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 5. N -{[(2-{4-[6-클로로-2-(2-피리디닐)-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드 모노- p- 톨루엔설포네이트
표제 화합물을N-{[(2-{4-[6-클로로-2-(2-피리디닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드(단계 4)로부터 실시예 231에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 265
N -{[(2-{4-[6-클로로-2-(1 H -피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드 모노- p- 톨루엔설포네이트
단계 1. 6-클로로-1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-(1 H -피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸
표제 화합물을 2-{4-[6-클로로-2-(1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에탄올(실시예 255의 단계 1)로부터 실시예 1의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 1-[4-(2-아지도에틸)페닐]-6-클로로-2-(1 H -피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸
표제 화합물을 6-클로로-1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-(1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸(단계 1)로부터 실시예 1의 단계 8에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 2-{4-[6-클로로-2-(1 H -피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸아민
표제 화합물을 1-[4-(2-아지도에틸)페닐]-6-클로로-2-(1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸(단계 2)로부터 실시예 37의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
MS (EI) m/z: 405 (M+).
단계 4. N -{[(2-{4-[6-클로로-2-(1 H -피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드
표제 화합물을 2-{4-[6-클로로-2-(1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸아민(단계 3)으로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 5. N -{[(2-{4-[6-클로로-2-(1 H -피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드 모노- p- 톨루엔설포네이트
표제 화합물을N-{[(2-{4-[6-클로로-2-(1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드(단계 4)로부터 실시예 231에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 266
3-(3-클로로-4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
단계 1. 디에틸 2-(2-클로로-4-니트로페닐)말로네이트
디에틸말로네이트(5.2㎖, 34.2mmol)를 1,4-디옥산 80㎖중의 NaH(1.4g,34.2mmol)의 현탁액에 가한 후, 연속적으로 CuBr(4.9g, 34.2mmol) 및 3-클로로-4-플루오로니트로벤젠(5.0g, 28.5mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 환류 온도하에 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 침전물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하여 녹색 오일을 수득하였다. 이 혼합물을 헥산/에틸 아세테이트(10/1)로 전개시키는 SiO2컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 7.6g(85%)을 수득하였다.
단계 2. 2-(2-클로로-4-니트로페닐)아세트산
메탄올(18㎖)중의 디에틸 2-(2-클로로-4-니트로페닐)말로네이트(단계 1, 7.6g, 24.2mmol)의 용액에 6M NaOH(12㎖)를 가하고, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 시트르산 수용액(16㎖) 및 물을 가하여 급냉시켰다. 유기 층을 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 4.52g(87%)을 수득하였다.
단계 3. 메틸 2-(2-클로로-4-니트로페닐)아세테이트
디메틸 아세테이트/메탄올(4/1)중의 2-(2-클로로-4-니트로페닐)아세트산(단계 2, 4.5g, 21mmol)의 용액에 트리메틸실릴 클로라이드(0.3㎖)를 가하고, 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트(10/1)로 전개시키는 SiO2컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 3.6g(74%)을 수득하였다.
단계 4. 메틸 2-(4-아미노-2-클로로페닐)아세테이트
에탄올/물(4/1)중의 메틸 2-(2-클로로-4-니트로페닐)아세테이트(단계 3, 3.6g, 15.6mmol)의 용액에 Fe(4.4g, 78.0mmol) 및 NH4Cl(409mg, 7.8mmol)을 가하였다. 혼합물을 환류 온도하에 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2로 희석하였다. 혼합물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하여 오렌지색 오일로서 표제 화합물 2.59g(83%)을 수득하였다.
표제 화합물을 메틸 2-(2-클로로-4-니트로페닐)아세테이트(단계 3)로부터 실시예 28의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 5. 메틸 {2-클로로-4-[(4,6-디메틸-3-니트로-2-피리디닐)아미노]페닐}아세테이트
DMSO중의 메틸 2-(4-아미노-2-클로로페닐)아세테이트(단계 4, 2.6g, 13.0mmol) 및 4,6-디메틸-3-니트로-2-피리딘(실시예 1의 단계 2, 2.4g, 13.0mmol)의 혼합물에 디이소프로필에틸아민을 가하였다. 얻어진 혼합물을 50℃에서 9시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 30㎖)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 이를 헥산/에틸 아세테이트(10/1)로 전개시키는 SiO2컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 1.4g(29%)을 수득하였다.
단계 6. 메틸 2-클로로-{4-[(3-아미노-4,6-디메틸-2-피리디닐)아미노]페닐}아세테이트
표제 화합물을 메틸 {2-클로로-4-[(4,6-디메틸-3-니트로-2-피리디닐)아미노]페닐}아세테이트(단계 5)로부터 실시예 28의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 7. 메틸 2-[2-클로로-4-(2-에틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에틸 아세테이트
표제 화합물을 메틸 2-클로로-{4-[(3-아미노-4,6-디메틸-2-피리디닐)아미노]페닐}아세테이트(단계 6)로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 8. 2-[2-클로로-4-(2-에틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에탄올
메틸 2-[2-클로로-4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐에틸 아세테이트(단계 7, 1.13g, 3.15mmol)의 용액에 LAH를 조심스럽게 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 물로 급냉시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트(50㎖)로 희석하였다. 이 혼합물에 포화 타르타르산칼륨나트륨 수용액(50㎖)을 가하고, 2.5시간 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 20㎖)로 추출하였다. 모은 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Mg2SO4), 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물 1.0g을 수득하였다.
단계 9. 3-[3-클로로-4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
표제 화합물을 메틸 2-[2-클로로-4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에탄올(단계 8)로부터 실시예 1의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 10. 3-[4-(2-아지도에틸)-3-클로로페닐]-2-에틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
표제 화합물을 3-[3-클로로-4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(단계 9)으로부터 실시예 1의 단계 8에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 11. 2-[2-클로로-4-(2-에틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에탄아민
에탄올/물(4/1)중의 메틸 3-[4-(2-아지도에틸)-3-클로로페닐]-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(단계 10, 430mg, 1.2mmol)의 용액에 Fe(335mg, 6.0mmol) 및 NH4Cl(409mg, 7.8mmol)을 가하였다. 혼합물을 환류 온도하에 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2로 희석하였다. 혼합물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하여 오렌지색 오일로서 표제 화합물 390mg을 수득하였다.
단계 12. 2-[2-클로로-4-(2-에틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에탄아민
표제 화합물을 2-[2-클로로-4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에탄아민(단계 11)으로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 267
3-(2-클로로-4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
단계 1. 2-{3-클로로-4-[(4,6-디메틸-3-니트로-2-피리디닐)아미노]페닐}에탄올
표제 화합물을 4,6-디메틸-3-니트로-2-피리딘(0.66g, 3.8mmol, 실시예 1의 단계 2) 및 4-아미노-2-클로로-페닐에탄올(0.72g, 3.8mmol, 문헌[Eur. J. Med. Chem.,1996,31, 133]로부터 실시예 1의 단계 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 메틸 3-클로로-{4-[(3-아미노-4,6-디메틸-2-피리디닐)아미노]페닐}에탄올
표제 화합물을 2-{3-클로로-4-[(4,6-디메틸-3-니트로-2-피리디닐)아미노]페닐}에탄올(단계 1)로부터 실시예 28 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 2-[2-클로로-4-(2-에틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에틸 프로피오네이트
표제 화합물을 3-클로로-{4-[(3-아미노-4,6-디메틸-2-피리디닐)아미노]페닐}에틸 프로피오네이트(단계 2)로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 4. 2-[3-클로로-4-(2-에틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에탄올
표제 화합물을 메틸 2-[2-클로로-4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐에틸 프로피오네이트(단계 3)로부터 실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 5. 3-[2-클로로-4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
표제 화합물을 2-[3-클로로-4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에탄올(단계 4)로부터 실시예 1의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 6. 3-[4-(2-아지도에틸)-3-클로로페닐]-2-에틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
표제 화합물을 3-[2-클로로-4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(단계 5)으로부터 실시예 1의 단계 8에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 7. 2-[3-클로로-4-(2-에틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5-B]피리딘-3-일)페닐]에탄아민
THF(4㎖)중의 3-[4-(2-아지도에틸)-3-클로로페닐]-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(단계 6, 149mg, 0.4mmol)의 교반 용액에 트리페닐포스핀(116mg, 0.4mmol)을 실온에서 가하였다. 첨가를 끝낸 후, 동일한 온도에서 2.5시간 및 환류 온도하에 3.5시간 동안 추가로 교반을 계속하였다. 얻어진 혼합물에 H2O(1.0㎖)를 실온에서 가하고, 용매를 제거하였다. 혼합물을 CH2Cl2(100㎖)에 용해시키고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 농축하여 황색 오일을 수득하였다.
MS (EI) m/z: 328 (M+).
단계 8. 2-[3-클로로-4-(2-에틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에탄아민
표제 화합물을 2-[3-클로로-4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에탄아민(단계 7)으로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 268
2-에틸-3-(3-메톡시-4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5-b]피리딘
단계 1. 디에틸 2-(2-메톡시-4-니트로페닐)말로네이트
표제 화합물을 4-브로모-3-메톡시니트로벤젠으로부터 실시예 266의 단계 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 2-(2-메톡시-4-니트로페닐)아세트산
표제 화합물을 디에틸 2-(2-메톡시-4-니트로페닐)말로네이트(단계 1)로부터 실시예 266의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 메틸 2-(2-메톡시-4-니트로페닐)아세테이트
메탄올/디클로로메탄(11㎖, 1/1)중의 2-(2-메톡시-4-니트로페닐)아세트산(단계 2, 1.2g, 5.5mmol)의 용액에 트리메틸실릴디아조메탄(2M, 5.6㎖, 11.8mmol)을가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 시트르산 수용액으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트(3 x 20㎖)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하여 오렌지색 고체로서 표제 화합물 1.2g을 수득하였다.
단계 4. 메틸 2-(4-아미노-2-메톡시페닐)아세테이트
메탄올(10㎖)중의 메틸 2-(2-메톡시-4-니트로페닐)아세테이트(단계 3, 1.2g, 5.5mmol)의 용액에 10% Pd/C(130mg, 0.12mmol)를 가하고, 수소 분위기하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에탄올 및 에틸 아세테이트로 충분히 세척하였다. 여액을 농축하여 핑크색 오일로서 표제 화합물 1.1g을 수득하였다.
단계 5. 메틸 {4-[(4,6-디메틸-3-니트로-2-피리디닐)아미노]-2-메톡시페닐}아세테이트
표제 화합물을 메틸 2-(4-아미노-2-메톡시페닐)아세테이트(단계 4)로부터 실시예 1의 단계 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 6. 메틸 {4-[(3-아미노-4,6-디메틸-2-피리디닐)아미노]-2-메톡시페닐}아세테이트
표제 화합물을 메틸 {4-[(4,6-디메틸-3-니트로-2-피리디닐)아미노]-2-메톡시페닐}아세테이트(단계 5)로부터 실시예 28 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 7. 메틸 2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)-2-메톡시페닐]에틸 아세테이트
표제 화합물을 메틸 {4-[(3-아미노-4,6-디메틸-2-피리디닐)아미노]-2-메톡시페닐}아세테이트(단계 6)로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 8. 2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)-2-메톡시페닐]에탄올
표제 화합물을 메틸 2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-2-메톡시페닐]에틸 아세테이트(단계 7)로부터 실시예 266의 단계 8에 기술된방법에 따라 제조하였다.
단계 9. 3-[4-(2-클로로에틸)-3-메톡시페닐]-2-에틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
표제 화합물을 2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-2-메톡시페닐]에탄올(단계 8)로부터 실시예 1의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 10. 3-[4-(2-아지도에틸)-3-메톡시페닐]-2-에틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
표제 화합물을 3-[4-(2-클로로에틸)-3-메톡시페닐]-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(단계 9)으로부터 실시예 1의 단계 8에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 11. 2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일-2-메톡시)페닐]에탄아민
표제 화합물을 3-[4-(2-아지도에틸)-3-메톡시페닐]-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(단계 10)으로부터 실시예 1의 단계 9에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 12. 2-에틸-(3-메톡시-4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
표제 화합물을 2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-2-메톡시)페닐]에탄아민(단계 11)으로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 269
2-에틸-3-(3-메틸-4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
단계 1. 디에틸 2-(2-메틸-4-니트로페닐)말로네이트
표제 화합물을 4-브로모-3-메틸니트로벤젠으로부터 실시예 268의 단계 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 2-(2-메틸-4-니트로페닐)아세트산
표제 화합물을 디에틸 2-(2-메틸-4-니트로페닐)말로네이트(단계 1)로부터 실시예 266의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 메틸 2-(2-메틸-4-니트로페닐)아세테이트
표제 화합물을 2-(2-메틸-4-니트로페닐)아세트산(단계 2)으로부터 실시예 266의 단계 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 4. 메틸 2-(4-아미노-2-메틸페닐)아세테이트
표제 화합물을 메틸 2-(2-메틸-4-니트로페닐)아세테이트(단계 3)로부터 실시예 268의 단계 4에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 5. 메틸 {4-[(4,6-디메틸-3-니트로-2-피리디닐)아미노]-2-메틸페닐}아세테이트
표제 화합물을 메틸 2-(4-아미노-2-메틸페닐)아세테이트(단계 4)로부터 실시예 1의 단계 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 6. 메틸 {4-[(3-아미노-4,6-디메틸-2-피리디닐)아미노]-2-메틸페닐}아세테이트
표제 화합물을 메틸 {4-[(4,6-디메틸-3-니트로-2피리디닐)아미노]-2-메틸페닐}아세테이트(단계 5)로부터 실시예 28의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 7. 메틸 2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)-2-메틸페닐]에틸 아세테이트
표제 화합물을 메틸 {4-[(3-아미노-4,6-디메틸-2-피리디닐)아미노]-2-메틸페닐}아세테이트(단계 6)로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 8. 2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)-2-메틸페닐]에탄올
표제 화합물을 메틸 2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-2-메틸페닐]에틸 아세테이트(단계 7)로부터 실시예 266의 단계 8에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 9. 3-[4-(2-클로로에틸)-3-메틸페닐-2-에틸]-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
표제 화합물을 2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-2-메틸페닐]에탄올(단계 8)로부터 실시예 1의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 10. 3-[4-(2-아지도에틸)-3-메틸페닐]-2-에틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
표제 화합물을 3-[4-(2-클로로에틸)-3-메틸페닐]-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(단계 9)으로부터 실시예 1의 단계 8에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 11. 2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일-2-메틸)페닐]에탄아민
표제 화합물을 3-[4-(2-아지도에틸)-3-메틸페닐]-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(단계 10)으로부터 실시예 1의 단계 9에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 12. 2-에틸-(3-메틸-4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
표제 화합물을 2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일-2-메틸)페닐]에탄아민(단계 11)으로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 270
6-클로로-2-에틸-1-(6-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}-3-피리디닐)-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸
단계 1. (4-아미노-2-피리디닐)아세토니트릴
표제 화합물을 (4-니트로-2-피리디닐)아세토니트릴(8.6g, 52.9mmol, 문헌[Katz, R.B.; Voyle, M.,Synthesis,1989,4, 314])로부터 실시예 28의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. {5-[5-클로로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)아닐리노]-2-피리디닐}아세토니트릴
표제 화합물을 (5-아미노피리딘-2-일)아세토니트릴(단계 1)로부터 실시예 1의 단계 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. {5-[2-아미노-5-클로로-4-(트리플루오로메틸)아닐리노]-2-피리디닐}아세토니트릴
표제 화합물을 {5-[5-클로로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)아닐리노]-2-피리디닐}아세토니트릴(단계 2)로부터 실시예 28의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 4. {5-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]-2-피리디닐}아세토니트릴
표제 화합물을 {5-[2-아미노-5-클로로-4-(트리플루오로메틸)아닐리노]-2-피리디닐}아세토니트릴(단계 3)로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 5. 2-{5-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]-2-피리디닐}에탄아민
암모니아-에탄올(30㎖)중의 {5-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-피리디닐}아세토니트릴(단계 4, 1.0g, 2.8mmol)의 용액에 라니(Raney)-Ni을 가하고, 수소 분위기(3.0 kgf/㎠)하에 8시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하여 흑색 고체로서 표제 화합물 813mg을 수득하였다.
MS (EI) m/z: 368 (M+).
단계 6. 6-클로로-2-에틸-1-(6-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}-3-피리디닐)-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸
표제 화합물을 2-{5-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-피리디닐}에탄아민(단계 5)으로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 271
6-클로로-2-에틸-1-(6-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}-3-피리디닐)-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸 나트륨염
표제 화합물을 6-클로로-2-에틸-1-(6-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}-3-피리디닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸(실시예 270)로부터 실시예 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 272
2-{5-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]-2-피리디닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
단계 1. 에틸 (5-아미노-2-피리디닐)아세테이트
에탄올중의 (5-아미노-2-피리디닐)아세트산(1.46g, 9.6mmol, 문헌[Daisley, R.W.; Hanbali, J.R.,Synthetic Communications,1981,11(9), 743])의 용액에 농축 H2SO4를 가하고, 수소 분위기하에 실온에서 16.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3수용액으로 중화시키고, 용매를 제거하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(5 x 20㎖)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하여 갈색 오일로서 표제 화합물 1.2g을 수득하였다.
단계 2. 에틸 {5-[5-클로로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)아닐리노]-2-피리디닐}아세테이트
표제 화합물을 에틸 (5-아미노-2-피리디닐)아세테이트(단계 1)로부터 실시예 1의 단계 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 에틸 {5-[2-아미노-5-클로로-4-(트리플루오로메틸)아닐리노]-2-피리디닐}아세테이트
표제 화합물을 에틸 {5-[5-클로로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)아닐리노]-2-피리디닐}아세테이트(단계 2)로부터 실시예 28의 단계 2에 기술된 방법에 따라제조하였다.
단계 4. 에틸 {5-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]-2-피리디닐}아세테이트
표제 화합물을 에틸 {5-[2-아미노-5-클로로-4-(트리플루오로메틸)아닐리노]-2-피리디닐}아세테이트(단계 3)로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 5. 2-{5-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]-2-피리디닐}에탄올
표제 화합물을 에틸 {5-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-피리디닐}아세테이트(단계 4)로부터 실시예 266의 단계 8에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 6. 2-{5-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]-2-피리디닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 2-{5-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-피리디닐}에탄올(단계 5)로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 273
2-{5-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]-2-피리디닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트 하이드로클로라이드
표제 화합물을 2-{5-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-피리디닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트(실시예 273)로부터 실시예 240에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 274
2-에틸-3-(4-{2-[({[4-피리디닐설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
표제 화합물을 페닐 2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸카바메이트(실시예 18의 단계 1) 및 피리디닐-4-설폰아미드(문헌[Chern, Ji-Wang; Leu, Yu-Ling; et al.,J. Med. Chem.,1997,40, 2276] 및 [Graham, Samuel L.; Shepard, Kenneth L.; et al.,J. Med. Chem.,1989,32, 2548])로부터 실시예 18의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 275
2-에틸-3-(4-{2-[({[2-피리디닐설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
표제 화합물을 페닐 2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸카바메이트(실시예 18의 단계 1) 및 피리디닐-2-설폰아미드(문헌[Chern, Ji-Wang; Leu, Yu-Ling; et al.,J. Med. Chem.,1997,40, 2276] 및 [Graham, Samuel L.; Shepard, Kenneth L.; et al.,J. Med. Chem.,1989,32, 2548])로부터 실시예 18의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 276
2-에틸-3-(4-{2-[({[3-피리디닐설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
표제 화합물을 페닐 2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸카바메이트(실시예 18의 단계 1) 및 피리디닐-3-설폰아미드(문헌[Chern, Ji-Wang; Leu, Yu-Ling et al.,J. Med. Chem.,1997,40, 2276] 및 [Graham, Samuel L.; Shepard, Kenneth L. et al.,J. Med. Chem.,1989,32, 2548)로부터 실시예 18의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 277
2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]-2-페닐}에틸-(2-클로로페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 페닐 카보네이트 및 2-클로로페닐설폰아미드로부터 실시예 243의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 278
2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]-1,1-디메틸에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
단계 1. 2-메틸-1-(4-니트로페닐)-2-프로판올
MeOH(50㎖)중의 1,1-디메틸-2-(4-니트로페닐)에틸 아세테이트(52mmol)의 용액에 4N LiOH(40㎖)를 가하고, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 이 혼합물 물로 희석하고, EtOAc(4 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하였다. 이 조질 물질을 헥산/에틸 아세테이트(5/1)로 전개시키는 Si02컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(3.3g, 33%)을 수득하였다.
단계 2. 1-(4-아미노페닐)-2-메틸-2-메틸-2-프로판올
표제 화합물을 2-메틸-1-(4-니트로페닐)-2-프로판올(단계 1)로부터 실시예28의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 1-{4-[(4,6-디메틸-3-니트로-2-피리디닐)아미노]페닐}-2-메틸-2-프로판올
표제 화합물을 1-(4-아미노페닐)-2-메틸-2-프로판올(단계 2)로부터 실시예 266의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 4. 1-{4-[(3-아미노-4,6-디메틸-2-피리디닐)아미노]페닐}-2-메틸-2-프로판올
표제 화합물을 1-{4-[(4,6-디메틸-3-니트로-2-피리디닐)아미노]페닐}-2-메틸-2-프로판올(단계 3)로부터 실시예 28의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 5. 2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]-2-메틸-2-프로판올
표제 화합물을 1-{4-[(3-아미노-4,6-디메틸-2-피리디닐)아미노]페닐}-2-메틸-2-프로판올(단계 4)로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 6. 2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]-1,1-디메틸에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 2-[4-(2-에틸-5,7-디에틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]-2-메틸-2-프로판올(단계 5)로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 279
6-클로로-2-에틸-1-(6-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}-3-피리디닐)-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸
단계 1. (6-{[5-클로로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-3-피리디닐)메탄올
표제 화합물을 1-(6-아미노-3-피리디닐)메탄올로부터 실시예 266의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. (6-{[2-아미노-5-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-3-피리디닐}메탄올
표제 화합물을 (6-{[5-클로로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-3-피리디닐)메탄올(단계 1)로부터 실시예 28의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
MS (EI) m/z: 317 (M+).
단계 3. {6-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]-3-피리디닐}메틸 프로피오네이트
표제 화합물을 (6-{[2-아미노-5-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-3-피리디닐}메탄올(단계 2)로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
MS (EI) m/z: 411 (M+).
단계 4. {6-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]-3-피리디닐}메탄올
표제 화합물을 {6-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-피리디닐}메틸 프로피오네이트(단계 3)로부터 실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 5. 6-클로로-1-[5-(클로로메틸)-2-피리디닐]-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸
표제 화합물을 {6-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-피리디닐}메탄올(단계 4)로부터 실시예 1의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 6. {6-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]-3-피리디닐}아세토니트릴
DMF(5㎖) 및 물(1㎖)중의 6-클로로-1-[5-(클로로메틸)-2-피리디닐]-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸(단계 5, 550mg, 1.5mmol)의 용액에 KCN(470g, 7.2mmol)을 실온에서 가하고, 이어서 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트/톨루엔(4/1) 용액(3 x 30㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하였다. 이를 헥산/에틸 아세테이트(1/1)로 전개시키는 SiO2컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오렌지색 오일로서 표제 화합물 198mg(37%)을 수득하였다.
단계 7. 2-{6-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]-3-피리디닐}에탄아민
표제 화합물을 {6-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-피리디닐}아세토니트릴(단계 6)로부터 실시예 270의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
MS (EI) m/z: 368 (M+).
단계 8. 6-클로로-2-에틸-1-(6-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}-2-피리디닐)-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸
표제 화합물을 2-{5-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-피리디닐}에탄아민(단계 7)으로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 280
2-{4-[5-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}-1,1-디메틸에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
단계 1. 1-(4-{[5-클로로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)-2-메틸-2-프로판올
표제 화합물을 1-(4-아미노페닐)-2-메틸-2-프로판올로부터 실시예 266의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 1-(4-{[2-아미노-5-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)-2-메틸-2-프로판올
표제 화합물을 1-(4-{[5-클로로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)-2-메틸-2-프로판올(단계 1)로부터 실시예 28의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 1-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}-2-메틸-2-프로판올
표제 화합물을 1-(4-{[2-아미노-5-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)-2-메틸-2-프로판올(단계 2)로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 4. 2-{4-[5-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}-1,1-디메틸에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]-2-메틸-2-프로판올(단계 3)로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 281
2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)설포닐카바메이트
표제 화합물을 2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 페닐 카보네이트 및 2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일설폰아미드로부터 실시예 243의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 282
2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (5-클로로-1,3-디메틸-1 H -피라졸-4-일)설포닐카바메이트
표제 화합물을 2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 페닐 카보네이트 및 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일설폰아미드로부터 실시예 243의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 283
2-{4-[5-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}프로필 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
단계 1. 2-(4-아미노페닐)-1-프로판올
테트라하이드로푸란(200㎖)중의 2-(4-아미노-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르(5.0g, 25.9mmol, 문헌[Takahashi, I. et al.,Heterocycles 1996,43, 2343-2346])의 교반 용액에 수소화알루미늄리튬(1.96g, 51.8mmol)을 천천히 가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙욕 냉각하에 25% 암모니아 용액(50㎖)으로 급냉시켰다. 얻어진 침전물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 연갈색 시럽으로서 표제 화합물 3.88g(99%)을 수득하였다.
단계 2. 2-(4-{[5-클로로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)-1-프로판올
표제 화합물을 2-(4-아미노페닐)-1-프로판올(단계 1)로부터 실시예 266의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 2-(4-{[2-아미노-5-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)-1-프로판올
표제 화합물을 2-(4-{[5-클로로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)-1-프로판올(단계 2)로부터 실시예 28의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 4. 2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}-1-프로판올
표제 화합물을 2-(4-{[2-아미노-5-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)-1-프로판올(단계 3)로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 5. 2-{4-[5-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}-1,1-디메틸에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}-1-프로판올(단계 4)로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 284
2-[4-(5-아세틸-2-에틸-1 H -벤즈이미다졸-1-일)페닐]-1,1-디메틸에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
단계 1. 1-(4-{[(4-하이드록시-2-메틸프로필)페닐]아미노}-3-니트로페닐)에타논
표제 화합물을 1-(4-아미노페닐)-2-메틸-2-프로판올로부터 실시예 266의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 1-(3-아미노-4-{[4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)페닐]아미노}페닐)에타논
표제 화합물을 1-(4-{[(4-하이드록시-2-메틸프로필)페닐]아미노}-3-니트로페닐)에타논(단계 1)으로부터 실시예 28의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 1-{2-에틸-1-[4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)페닐]-1 H -벤즈이미다졸-5-일}에타논
표제 화합물을 1-(3-아미노-4-{[4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)페닐]아미노}페닐)에타논(단계 2)으로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 4. 2-[4-(5-아세틸-2-에틸-1 H -벤즈이미다졸-1-일)페닐]-1,1-디메틸에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 1-{2-에틸-1-[4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-일}에타논(단계 3)으로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 285
2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (5-메틸-2-피리디닐)설포닐카바메이트 모노-하이드로클로라이드
표제 화합물을 2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 페닐 카보네이트로부터 실시예 243의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 286
2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸(5-메틸-2-피리디닐)설포닐카바메이트 모노-하이드로클로라이드
표제 화합물을 2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (5-메틸-2-피리디닐)설포닐카바메이트(실시예 285)로부터 실시예 240에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 287
2-{5-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]-3-피리디닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
단계 1. 벤질 에틸 2-(6-니트로-3-피리디닐)말로네이트
테트라하이드로푸란(160㎖) 및 디메틸포름아미드(40㎖)중의 5-브로모-2-니트로피리딘(8.66g, 42.7mmol) 및 벤질 에틸 말로네이트(9.50g, 42.7mmol)의 혼합물에 K2CO3(5.90g, 42.7mmol)을 가하고, 환류 온도하에 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(1ℓ)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 200㎖)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하여 오렌지색 오일로서 표제 화합물 5.26g을 수득하였다.
단계 2. 에틸 (6-니트로-3-피리디닐)아세테이트
에탄올중의 벤질 에틸 2-(6-니트로-3-피리디닐)말로네이트(5.26g,15.3mmol,)의 용액에 탄소상의 팔라듐(530mg)을 가하고, 수소 분위기하에 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축하여 황갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3. 2-(6-아미노-3-피리디닐)에탄올
테트라하이드로푸란중의 에틸 (6-니트로-3-피리디닐)아세테이트(468mg, 2.60mmol)의 용액에 LiAlH4를 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 25% NH3수용액으로 급냉시키고, 침전물을 제거하였다. 여액을 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
단계 4. (6-{[5-클로로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-3-피리디닐)에탄올
표제 화합물을 2-(6-아미노-3-피리디닐)에탄올(단계 3)로부터 실시예 1의 단계 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 5. (6-{[2-아미노-5-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-3-피리디닐)에탄올
표제 화합물을 (6-{[5-클로로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-3-피리디닐)에탄올(단계 4)로부터 실시예 28의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
MS (EI) m/z: 331 (M+).
단계 6. 2-{6-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]-3-피리디닐}에틸프로피오네이트
(6-{[2-아미노-5-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-3-피리디닐)에탄올(787mg, 2.37mmol, 단계 5)에 프로피온산 및 프로피온산 무수물을 가하고, 120℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaOH로 급냉시키고, 디클로로메탄(3 x 30㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하여 오렌지색 오일로서 표제 화합물 5.26g을 수득하였다.
단계 5. 2-{6-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]-3-피리디닐}에탄올
표제 화합물을 2-{6-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-피리디닐}에틸프로피오네이트(단계 4)로부터 실시예 266의 단계 8에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 6. 2-{6-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]-3-피리디닐}에틸-(4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 2-{6-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-피리디닐}에탄올(단계 5)로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 288
2-{5-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]-3-피리디닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트 모노-하이드로클로라이드
단계 1.
표제 화합물을 2-{5-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-피리디닐}에틸-(4-메틸페닐)설포닐카바메이트(실시예 287)로부터 실시예 240에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 289
2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸-5-이소퀴놀리닐설포닐카바메이트
표제 화합물을 2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 페닐 카보네이트 및 5-이소퀴놀리닐설폰아미드로부터 실시예 243의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 290
2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸-5-퀴놀리닐설포닐카바메이트
표제 화합물을 4-(6-클로로-2-에틸-5-트리플루오로메틸-1-벤즈이미다졸-1-일)펜에틸-(4-메틸페닐)설포닐카바메이트 및 5-퀴놀리닐설폰아미드로부터 실시예243의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 291
2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸-[5-(디메틸아미노)-1-나프틸]설포닐카바메이트
표제 화합물을 2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 페닐 카보네이트 및 5-(디메틸아미노)-1-나프틸설폰아미드로부터 실시예 243의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 292
2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸-(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)설포닐카바메이트
표제 화합물을 2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 페닐 카보네이트 및 1-메틸-1H-이미다졸-4-일설폰아미드로부터실시예 243의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 293
2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸-(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)설포닐카바메이트 모노-하이드로클로라이드
표제 화합물을 2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)설포닐카바메이트(실시예 292)로부터 실시예 240에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
MS (ESI) m/z: 556 [(M+H)+], 554 [(M-H}-]
실시예 294
2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸-(1,2-디메틸-1 H -이미다졸-4-일)설포닐카바메이트
표제 화합물을 2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 페닐 카보네이트 및 1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일설폰아미드로부터 실시예 243의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 295
2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸-(1,2-디메틸-1 H -이미다졸-4-일)설포닐카바메이트 디-하이드로클로라이드
표제 화합물을 2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일)설포닐카바메이트(실시예 294)로부터 실시예 240에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
MS (ESI) m/z: 570 [(M+H)+], 568 [(M-H)-]
실시예 296
2-{4-[5,7-디메틸-2-(1 H -피라졸-3-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
단계 1. 2-{4-[5,7-디메틸-2-(1 H -피라졸-3-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일]페닐}에탄올
표제 화합물을 4-[(3-아미노-4,6-디메틸-2-피리디닐)아미노]페닐에탄올로부터 실시예 236의 단계 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 2-{4-[5,7-디메틸-2-(1 H -피라졸-3-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 2-{4-[5,7-디메틸-2-(1H-피라졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}에탄올(단계 1)로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 297
2-{4-[5,7-디메틸-2-(1 H -피라졸-3-일)-3 H -이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}에틸(4메틸페닐)설포닐카바메이트 나트륨 염
단계 1. 2-{4-[5,7-디메틸-2-(1 H -피라졸-3-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일]페닐}에탄올
표제 화합물을 2-{4-[5,7-디메틸-2-(1H-피라졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트(실시예 296)로부터 실시예 2에기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 298
N -{[(2-{4-[5,7-디메틸-2-(1 H -피라졸-3-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드
단계 1. 3-[4-(2-클로로에틸)페닐]-5,7-디메틸-2-(1 H -피라졸-3-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
표제 화합물을 2-{4-[5,7-디메틸-2-(1H-피라졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}에탄올(실시예 297의 단계 1)로부터 실시예 28의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 3-[4-(2-아지도에틸)페닐]-5,7-디메틸-2-(1 H -피라졸-3-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
표제 화합물을 3-[4-(2-클로로에틸)페닐]-5,7-디메틸-2-(1H-피라졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(단계 1)으로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
MS(EI) m/z: 358(M+).
단계 3. 2-{4-[5,7-디메틸-2-(1 H -피라졸-3-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일]페닐}에탄아민
표제 화합물을 3-[4-(2-아지도에틸)페닐]-5,7-디메틸-2-(1H-피라졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(단계 2)으로부터 실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 4. N -{[(2-{4-[5,7-디메틸-2-(1 H -피라졸-3-일)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드
표제 화합물을 2-{4-[5,7-디메틸-2-(1H-피라졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}에탄아민(단계 3)으로부터 실시예 1의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 299
2-[4-(5-시아노-2-에틸-6-메틸-1 H -벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
단계 1. 4-클로로-2-메틸-5-니트로벤조니트릴
농축 H2SO4중의 4-클로로-2-메틸-5-니트로벤조아미드(10g, 66mmol)의 용액에 KNO3(7.0g, 69.3mmol)을 0℃에서 소량씩 가하고, 이어서 반응 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 이를 얼음에 붓고, AcOEt로 추출하였다. 모은 추출물을 포화 NaHCO3수용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축하였다. 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세척하고, 감압하에 건조시켜 표제 화합물 5.5g(42%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.19 (1H, s), 7.57 (1H, s), 2.64 (3H, s).
단계 2. 4-{[4-(2-하이드록시에틸)페닐]아미노}-2-메틸-5-니트로벤조니트릴
표제 화합물을 4-클로로-2-메틸-5-니트로벤조니트릴(단계 1)로부터 실시예 1의 단계 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 5-아미노-4-{[4-(2-하이드록실에틸)페닐]아미노}-2-메틸벤조니트릴
표제 화합물을 4-{[4-(2-하이드록시에틸)페닐]아미노}-2-메틸-5-니트로벤조니트릴(단계 2)로부터 실시예 1의 단계 4에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 4. 2-[4-(5-시아노-2-에틸-6-메틸-1 H -벤즈이미다조-1-일)페닐]에틸 프로파노에이트
표제 화합물을 5-아미노-4-{[4-(2-하이드록실에틸)페닐]아미노}-2-메틸벤조니트릴(단계 3)로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
MS (EI) m/z: 361 (M+)
단계 5. 2-에틸-1-[4-(2-하이드록실에틸)페닐]-6-메틸-1 H -벤즈이미다졸-5-카보니트릴
표제 화합물을 2-[4-(5-시아노-2-에틸-6-메틸-1H-벤즈이미다조-1-일)페닐]에틸 프로파노에이트(단계 4)로부터 실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 6. 2-[4-(5-시아노-2-에틸-6-메틸-1 H -벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 2-에틸-1-[4-(2-하이드록실에틸)페닐]-6-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보니트릴(단계 5)로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 300
N -[({2-[4-(5-시아노-2-에틸-6-메틸-1 H -벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐](4-메틸페닐)벤젠설폰아미드
단계 1. 1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-6-메틸-1 H -벤즈이미다졸-5-카보니트릴
표제 화합물을 2-[4-(2-에틸-6-메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페놀]에탄올-5-카보니트릴로부터 실시예 1의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 1-[4-(2-아지도에틸)페닐]-2-에틸-6-메틸-1 H -벤즈이미다졸-5-카보니트릴
표제 화합물을 1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-6-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보니트릴(단계 1)로부터 실시예 1의 단계 8에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
MS(EI) m/z: 412(M+).
단계 3. 1-[4-(2-아미노에틸)페닐]-2-에틸-6-메틸-1 H -벤즈이미다졸-5-카보니트릴
표제 화합물을 1-[4-(2-아지도에틸)페닐]-2-에틸-6-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보니트릴(단계 2)로부터 실시예 1의 단계 9에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 4. N -[({2-[4-(5-시아노-2-에틸-6-메틸-1 H -벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐](4-메틸페닐)벤젠설폰아미드
표제 화합물을 1-[4-(2-아미노에틸)페닐]-2-에틸-6-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보니트릴(단계 3)로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 301
2-아미노-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘 디-하이드로클로라이드
단계 1. 2-아미노-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
THF(6㎖)중의N-{[(2-{4-[(3-아미노-4,6-디메틸-2-피리디닐)아미노]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드(300mg, 0.66mmol)의 교반 용액에 물(2㎖)중의 BrCN(175mg, 1.65mmol)의 용액을 가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하였다. 진공하에 농축한 후, 잔류물을 제조용TLC(CH2CI2/MeOH=10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 224mg(71%)을 수득하였다.
단계 2. 2-아미노-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘 디-하이드로클로라이드
표제 화합물을 2-아미노-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘으로부터 실시예 240에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
MS (ESI) m/z: 479 ([M+H]+), 477 ([M-H]-)
실시예 302
5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-(메틸설파닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
N-{[(2-{4-[(3-아미노-4,6-디메틸-2-피리디닐)아미노]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드(110mg, 0.24mmol), 디-2-피리딜티오카보네이트(68mg, 0.29mmol) 및 THF(5㎖)의 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 0.1M HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 분획을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 제거하여N-[(2-{4-[(5,7-디메틸-2-설파닐-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸}아미노)카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드[MS (ESI)m/z: 496 ([M+H]+), 494 ([M-H]-)]를 수득하였다. 이를 THF(2㎖)로 용해시키고, 이어서, MeOH(0.49㎖) 및 MeI(45㎕, 0.73mmol)중의 1M NaOMe을 실온에서 혼합물에 가하였다. 1시간후, 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 제조용 TLC(CH2Cl2/MeOH=10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 31mg(25%)을 수득하였다.
실시예 303
5,7-디메틸-2-(메틸아미노)-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
N-{[(2-{4-[(3-아미노-4,6-디메틸-2-피리디닐)아미노]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드(300mg, 0.66mmol), 메틸이소티오시아네이트(56㎕, 0.86mmol) 및 THF(6㎖)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여N-{[(2-{4-[(4,6-디메틸-{[(메틸아미노)카보노티오일]아미노}-2-피리디닐)아미노]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드[MS (ESI) m/z: 527 ([M+H]+), 525 ([M-H]-)]를 수득하였다. 이를 MeCN(4㎖)으로 용해시키고, 0℃에서 20시간 동안 MeI(54㎕)로 처리하였다. 감압하에 농축한 후, 잔류물을 제조용TLC(EtOAc/EtOH=20/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 170mg(52%)을 수득하였다.
실시예 304
5,7-디메틸-2-(메틸아미노)-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘 모노-하이드로클로라이드
표제 화합물을 5,7-디메틸-2-(메틸아미노)-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 하이드로클로라이드로부터 실시예 240에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
MS (ESI) m/z: 493 ([M+H]+), 491 ([M-H]-)
실시예 305
N -[5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일]아세트아미드
2-아미노-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(73mg)을 실온에서 3시간 동안 피리딘(1㎖) 및 Ac2O(0.2㎖)로 처리하였다. 진공하에 증발시킨 후, 잔류물을 제조용 TLC(헥산/아세톤=1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 4mg(5%)을 수득하였다.
실시예 306
5,7-디메틸-2-(디메틸아미노)-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노]카보닐)아미노]에틸}페닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
THF(1㎖)중의 2-아미노-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(70mg)의 교반 용액에 NaH(21mg, 0.88mmol)를 실온에서 가하였다. 10분후, MeI(27㎕)를 혼합물에 가하고, 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음-물에 붓고, CH2Cl2로 추출하고, 유기 분획을 MgSO4상에서 건조시키고, 이어서 여과하였다. 증발에 의해 용매를 제거한 후, 잔류물을 제조용 TLC(CH2Cl2/MeOH=10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 27mg(36%)을 수득하였다.
실시예 307
2-[4-(2-아미노-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
단계 1. 2-{4-[(4,6-디메틸-3-니트로-2-피리디닐)아미노]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 2-{4-[(4,6-디메틸-3-니트로-2-피리디닐)아미노]페닐}에탄올로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 2-{4-[(3-아미노-4,6-디메틸-2-피리디닐)아미노]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 2-{4-[(4,6-디메틸-3-니트로-2-피리디닐)아미노]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트로부터 실시예 1의 단계 4에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 2-[4-(2-아미노-5,7-디메틸-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일)페닐]에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 2-{4-[(3-아미노-4,6-디메틸-2-피리디닐)아미노]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트로부터 실시예 127에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 308
2-{4-[5,7-디메틸-2-(메틸아미노)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 2-{4-[(3-아미노-4,6-디메틸-2-피리디닐)아미노]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트로부터 실시예 129에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 309
2-{4-[5,7-디메틸-2-(메틸설파닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 2-{4-[(3-아미노-4,6-디메틸-2-피리디닐)아미노]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트로부터 실시예 128에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 310
2-{4-[5,7-디메틸-2-(메틸설포닐)-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-3-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
AcOH(1㎖)중의 2-{4-[5,7-디메틸-2-(메틸설파닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트(100mg, 0.20mmol)의 교반 용액에 물(2㎖)중의 KMnO4(62mg, 0.39mmol)의 용액을 실온에서 가하였다. 1시간후, 혼합물을 얼음-포화 NaHCO3수용액에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하였다. 진공하에 농축한 후, 잔류물을 제조용 TLC(CH2Cl2/MeOH=10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 70mg(66%)을 수득하였다.
실시예 311
5-아세틸-2-(메틸아미노)-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1 H -벤즈이미다졸
표제 화합물을N-{[(2-{4-[(4-아세틸-2-아미노페닐)아미노]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드로부터 실시예 129에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 312
2-{4-[6-클로로-2-(3-피리디닐)-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
단계 1. 2-{4-[6-클로로-2-(3-피리디닐)-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에탄올
표제 화합물을 2-(4-{[2-아미노-5-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)에탄올로부터 실시예 138에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 2-{4-[6-클로로-2-(3-피리디닐)-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 2-{4-[6-클로로-2-(3-피리디닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에탄올로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 313
2-{4-[6-클로로-2-(4-피리디닐)-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
단계 1. 2-{4-[6-클로로-2-(4-피리디닐)-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에탄올
표제 화합물을 2-(4-{[2-아미노-5-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)에탄올로부터 실시예 138에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 2-{4-[6-클로로-2-(4-피리디닐)-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 2-{4-[6-클로로-2-(4-피리디닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에탄올로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 314
2-{4-[6-클로로-2-(2-메틸페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
단계 1. 2-{4-[6-클로로-2-(2-메틸페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에탄올
표제 화합물을 2-(4-{[2-아미노-5-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)에탄올로부터 실시예 138에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 2-{4-[6-클로로-2-(2-메틸페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 2-{4-[6-클로로-2-(2-메틸페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에탄올로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 315
2-{4-[6-클로로-2-(1,3-티아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
단계 1. 2-{4-[6-클로로-2-(1,3-티아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에탄올
표제 화합물을 2-(4-{[2-아미노-5-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)에탄올로부터 실시예 138에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 2-{4-[6-클로로-2-(1,3-티아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 2-{4-[6-클로로-2-(1,3-티아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에탄올로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 316
2-{4-[6-클로로-2-(1 H -이미다졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
단계 1. 2-{4-[6-클로로-2-(1 H -이미다졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에탄올
표제 화합물을 2-(4-{[2-아미노-5-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)에탄올로부터 실시예 138에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 2-{4-[6-클로로-2-(1 H -이미다졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 2-{4-[6-클로로-2-(1H-이미다졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에탄올로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
MS (ESI) m/z: 604 ([M+H]+), 602 ([M-H]-)
실시예 317
2-[4-(5,6-디메틸-1 H -벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
단계 1. 4-(2-하이드록시에틸)페닐붕소산
THF(80㎖)중의 4-브로모펜에틸알콜(5.00g, 24.9mmol)의 교반 용액에 헥산(39.8㎖, 59.7mmol)중의 1.5M n-BuLi의 용액을 -78℃에서 30분에 걸쳐 가하였다. 1시간후, THF(20㎖)중의 B(O i Pr)3(8.61㎖, 37.3mmol)의 용액을 -78℃에서 혼합물에 천천히 가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 가온하고, 2M HCl(100㎖)로 1시간 동안 처리하였다. 이를 CH2Cl2로 추출하고, MgSO4상에서 건조시키고, 이어서 여과하였다. 진공하에 증발시킨 후, 잔류물을 CH2Cl2/MeOH=20/1로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 2.61g(63%)을 수득하였다.
단계 2. 4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)옥시]에틸}페닐붕소산
4-(2-하이드록시에틸)페닐붕소산(1.00g, 6.02mmol)을 pTsNCO(1.01㎖, 6.63mmol) 및 피리딘(90㎖)으로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 혼합물을 얼음-2M HCl에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 CH2Cl2/MeOH=20/1로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 2.20g(정량적)을 수득하였다.
단계 3. 2-[4-(5,6-디메틸-1 H -벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)옥시]에틸}페닐붕소산(100mg, 0.28mmol), 5,6-디메틸벤즈이미다졸(40mg, 0.28mmol), Cu(OAc)2(60mg, 0.33mmol), 트리에틸아민(115㎕, 0.83mmol), MS4A(100mg) 및 CH2Cl2(4㎖)의 혼합물을 실온에서1주일 동안 교반하였다. 셀라이트 베드를 통해 여과한 후, 여액을 CH2Cl2로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 분획을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하였다. 감압하에 농축한 후, 잔류물을 제조용 TLC(CH2Cl2/MeOH=10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 28mg(22%)을 수득하였다.
실시예 318
6-클로로-5-시아노-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1 H -벤즈이미다졸
단계 1. 6-클로로-1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-1 H -벤즈이미다졸-5-카보니트릴
표제 화합물을 6-클로로-2-에틸-1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-카보니트릴(실시예 111의 단계 4)로부터 실시예 1의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 1-[4-(2-아지도에틸)페닐]-6-클로로-2-에틸-1 H -벤즈이미다졸-5-카보니트릴
표제 화합물을 6-클로로-1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보니트릴(단계 1)로부터 실시예 1의 단계 8에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 1-[4-(2-아미노에틸)페닐]-6-클로로-2-에틸-1 H -벤즈이미다졸-5-카보니트릴
표제 화합물을 1-[4-(2-아지도에틸)페닐]-6-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보니트릴(단계 2)로부터 실시예 37의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 4. 6-클로로-5-시아노-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1 H -벤즈이미다졸
표제 화합물을 1-[4-(2-아미노에틸)페닐]-6-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보니트릴(단계 3)로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 319
6-클로로-5-(디메틸아미노)-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1 H -벤즈이미다졸
단계 1. N -{6-클로로-1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-1 H -벤즈이미다졸-5-일}- N , N -디메틸아민
38% 포름알데하이드(0.5㎖, 5.6mmol) 및 3M 수성 H2SO4(0.4㎖, 0.12mmol)의 혼합물에 THF(5㎖)중의 6-클로로-1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일아민(실시예 110의 단계 6, 100mg, 0.3mmol) 및 NaBH4(153mg, 4mmol)의 혼합물을 0℃에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트(100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 염수(50㎖)로 세척하고, 이어서 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 제거한 후, 조질 생성물을 헥산/에틸 아세테이트(1:2)로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 48mg(46%)을 수득하였다.
단계 2. N -{1-[4-(2-아지도에틸)페닐]-6-클로로-2-에틸-1 H -벤즈이미다졸-5-일}- N , N -디메틸아민
표제 화합물을N-{6-클로로-1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}-N,N-디메틸아민(단계 1)으로부터 실시예 1의 단계 8에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. N -{1-[4-(2-아미노에틸)페닐]-6-클로로-2-에틸-1 H -벤즈이미다졸-5-일}- N , N -디메틸아민
표제 화합물을N-{1-[4-(2-아지도에틸)페닐]-6-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}-N,N-디메틸아민(단계 2)으로부터 실시예 37 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 4. 6-클로로-5-(디메틸아미노)-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1 H -벤즈이미다졸
표제 화합물을N-{1-[(4-(2-아미노에틸)페닐]-6-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}-N,N-디메틸아민(단계 3)으로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 320
6-클로로-2-에틸-5-(메틸아미노)-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1 H -벤즈이미다졸
단계 1. 6-클로로-1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-1 H -벤즈이미다졸-5-일포름아미드
질소하에 THF(5㎖)중의 아세트산 무수물(0.14㎖)의 용액에 포름산(0.06㎖, 1.65mmol)을 0℃에서 가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고, THF(2㎖)중의 6-클로로-1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일아민(실시예 110의 단계 6, 100mg, 0.3mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(100㎖)로 용해시켰다. 유기 층을 2N 수성 NaOH(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, 이어서 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 제거한 후, 조질 생성물을 헥산/에틸 아세테이트(1:10)로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 고체로서 표제 화합물 68mg(67%)을 수득하였다.
단계 2. N -{6-클로로-1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-1 H -벤즈이미다졸-5-일}- N -메틸아민
질소하에 THF(15㎖)중의 (6-클로로-1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일포름아미드(단계 1, 112mg, 0.3mmol)의 용액에 Me2SBH3(0.07㎖, 0.77mmol)을 실온에서 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올(3㎖) 및 2N 수성 HCl(12㎖)을 가하였다. 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(100㎖)로 용해시켰다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, 이어서 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 제거한 후, 조질 생성물을 헥산/에틸 아세테이트(1:4)로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 93mg(87%)을 수득하였다.
단계 3. N -{1-[4-(2-아지도에틸)페닐]-6-클로로-2-에틸-1 H -벤즈이미다졸-5-일}- N -메틸아민
표제 화합물을N-{6-클로로-1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}-N-메틸아민(단계 2)으로부터 실시예 1의 단계 8에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 4. N -{1-[4-(2-아미노에틸)페닐]-6-클로로-2-에틸-1 H -벤즈이미다졸-5-일}- N -메틸아민
표제 화합물을N-{1-[4-(2-아지도에틸)페닐]-6-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}-N-메틸아민(단계 3)으로부터 실시예 37 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 5. 6-클로로-2-에틸-5-(메틸아미노)-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노} 카보닐)아미노]에틸}페닐)-1 H -벤즈이미다졸
표제 화합물을N-{1-[4-(2-아미노에틸)페닐]-6-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}-N-메틸아민(단계 4)으로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 321
4-시아노-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1 H -벤즈이미다졸
단계 1. 3-클로로-2-니트로벤즈아미드
3-클로로-2-니트로-벤조산(1g, 4.9mmol) 및 염화티오닐(9㎖)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 염화티오닐을 감압하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄(15㎖)로 용해시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 30% 수성 NH3(2㎖)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 25분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트(300㎖)로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 Na2CO3(100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하였다. 이 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 감압하에 농축하여 연오렌지색 고체로서 표제 화합물 1.2g(정량적)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.68-7.92 (3H, m).
단계 2. 3-클로로-2-니트로벤조니트릴
DMF(3㎖)중의 3-클로로-2-니트로벤즈아미드(단계 1, 1.2g, 4.9mmol)의 용액에 DMF(3㎖)중의 염화티오닐(2㎖, 24.8mmol)을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 120℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음-물에 붓고, 에틸 아세테이트(200㎖)로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3(100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하고, 이어서 건조시키고(MgSO4), 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트(3:1/1:2)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 고체로서 표제 화합물 1g(정량적)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.61-7.68 (1H, m), 7.74-7.78(2H, m).
단계 3. 2-[4-(3-시아노-2-니트로아닐리노)페닐]에탄올
표제 화합물을 3-클로로-2-니트로벤조니트릴(단계 2) 및 4-아미노페닐에틸알콜로부터 실시예 1의 단계 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 4. 2-아미노-3-[4-(2-하이드록시에틸)아닐리노]벤조니트릴
표제 화합물을 2-[4-(3-시아노-2-니트로아닐리노)페닐]에탄올(단계 3)로부터 실시예 40의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 5. 2-[4-(4-시아노-2-에틸-1 H -벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 프로피오네이트
표제 화합물을 2-아미노-3-[4-(2-하이드록시에틸)아닐리노]벤조니트릴(단계 4)로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
TLC, Rf=0.6, 헥산:에틸 아세테이트(1:1).
단계 6. 2-에틸-1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-1 H -벤즈이미다졸-4-카보니트릴
표제 화합물을 2-[4-(4-시아노-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 프로피오네이트(단계 5)로부터 실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 7. 1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-1 H -벤즈이미다졸-4-카보니트릴
표제 화합물을 2-에틸-1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-4-카보니트릴(단계 6)로부터 실시예 1의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 8. 1-[4-(2-아지도에틸)페닐]-2-에틸-1 H -벤즈이미다졸-4-카보니트릴
표제 화합물을 1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-4-카보니트릴(단계 7)로부터 실시예 1의 단계 8에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 9. 1-[4-(2-아미노에틸)페닐]-2-에틸-1 H -벤즈이미다졸-4-카보니트릴
표제 화합물을 1-[4-(2-아지도에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-4-카보니트릴(단계 8)로부터 실시예 37의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 10. 4-시아노-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1 H -벤즈이미다졸
표제 화합물을 1-[4-(2-아미노에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-4-카보니트릴(단계 9)로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 322
2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1 H -벤즈이미다졸-4-카복스아미드
단계 1. 2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1 H -벤즈이미다졸-4-카복스아미드
톨루엔(30㎖)중의 2-{4-[(3-아미노-4,6-디메틸-2-피리디닐)아미노]페닐}에탄올(단계 4, 820mg, 3.3mmol)의 교반 현탁액에 염화프로피오닐(630mg, 6.8mmol)을 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물(50㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 2N 수성 NaOH(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, 이어서 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 THF(20㎖) 및 메탄올(20㎖)로 용해시켰다. 혼합물에 4N 수성 LiOH(10㎖)을 가하고, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100㎖)로 용해시키고, 물(50㎖)로 세척하였다. 유기 층을 염수(50㎖)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 제거한 후, 조질 생성물을 헥산/에틸 아세테이트(1:2/1:5/0:1)로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 260mg(26%)을 수득하였다.
단계 2. 1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-1 H -벤즈이미다졸-4-카복스아미드
표제 화합물을 2-[4-(6-클로로-2-에틸-5-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올(단계 1)로부터 실시예 1의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 1-[4-(2-아지도에틸)페닐]-2-에틸-1 H -벤즈이미다졸-4-카복스아미드
표제 화합물을 6-클로로-1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드(단계 2)로부터 실시예 1의 단계 8에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 4. 1-[4-(2-아미노에틸)페닐]-2-에틸-1 H -벤즈이미다졸-4-카복스아미드
표제 화합물을 1-[4-(2-아지도에틸)페닐]-6-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드(단계 3)로부터 실시예 37의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 5. 2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1 H -벤즈이미다졸-4-카복스아미드
표제 화합물을 1-[4-(2-아미노에틸)페닐]-6-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드(단계 4)로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 323
6-클로로-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-5-(메틸설포닐)-1 H -벤즈이미다졸
단계 1. 1,5-디클로로-2-(메틸설피닐)-4-니트로벤젠
(2,4-디클로로-페닐)-메틸 설폰(문헌[Ono Mitsunori, Nakamura Yoshisada, Sato Shingo, Itoh Isamu,Chem. Lett.,1988, 395-398; 3.33g, 16mmol) 및 황산(농축, 14㎖)의 혼합물에 황산(4㎖) 및 질산(훈증, 2㎖)의 혼합물을 얼음-물 욕하에 적가하였다. 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음-물에 붓고, 6N 수성 NaOH로 중화시키고, 이어서 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트(2:1/1:1)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 3g(74%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.45 (1H, s), 7.65 (1H, s), 2.89 (3H, s).
단계 2. 1,5-디클로로-2-(메틸설포닐)-4-니트로벤젠
디클로로메탄(50㎖)중의 1,5-디클로로-2-(메틸설피닐)-4-니트로벤젠(1.0g, 3.9mmol)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(1.7g, 9.8mmol)을 가하였다. 혼합물을 질소하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 수성 NaHCO3(20㎖)을가하고, 디클로로메탄(50㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 염수(50㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트(2:1)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 1g(100%)을 수득하였다.
단계 3. 2-{4-[5-클로로-4-(메틸설포닐)-2-니트로아닐리노]페닐}에탄올
표제 화합물을 1,5-디클로로-2-(메틸설포닐)-4-니트로벤젠 및 4-아미노페닐에틸 알콜(단계 2)로부터 실시예 1의 단계 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 4. 2-{4-[2-아미노-5-클로로-4-(메틸설포닐)아닐리노]페닐}에탄올
표제 화합물을 2-{4-[5-클로로-4-(메틸설포닐)-2-니트로아닐리노]페닐}에탄올(단계 3)로부터 실시예 40의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 5. 2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(메틸설포닐)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 프로피오네이트
표제 화합물을 2-{4-[2-아미노-5-클로로-4-(메틸설포닐)아닐리노]페닐}에탄올(단계 4)로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
TLC, Rf=0.7, 헥산:에틸 아세테이트(1:2).
단계 6. 2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(메틸설포닐)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에탄올
표제 화합물을 2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(메틸설포닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 프로피오네이트(단계 5)로부터 실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에따라 제조하였다.
단계 7. 6-클로로-1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-1 H -벤즈이미다졸-5-일 메틸 설폰
표제 화합물을 2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(메틸설포닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에탄올(단계 6)로부터 실시예 1의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 8. 1-[4-(2-아지도에틸)페닐]-6-클로로-2-에틸-1 H -벤즈이미다졸-5-일 메틸 설폰
표제 화합물을 6-클로로-1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일 메틸 설폰(단계 7)으로부터 실시예 1의 단계 8에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 9. 2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(메틸설포닐)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에탄아민
표제 화합물을 1-[4-(2-아지도에틸)페닐]-6-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일 메틸 설폰(단계 8)으로부터 실시예 37의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 10. 6-클로로-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-5-(메틸설포닐)-1 H -벤즈이미다졸
표제 화합물을 2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(메틸설포닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에탄아민(단계 9)으로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 324
6-클로로-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-5-(메틸설포닐)-1 H -벤즈이미다졸 나트륨 염
표제 화합물을 6-클로로-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-5-(메틸설포닐)-1H-벤즈이미다졸(실시예 323)로부터 실시예 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
m. p.: 175-183℃.
IR (KBr) v: 3375, 1604, 1516, 1458, 1139, 1083, 993 cm-1.
실시예 325
2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(메틸설포닐)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
단계 1. 2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(메틸설포닐)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(메틸설포닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에탄올(실시예 323의 단계 6)로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 326
5-(아미노설포닐)-6-클로로-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1 H -벤즈이미다졸
단계 1. 2,4-디클로로-5-니트로벤젠설포닐 클로라이드
2,4-디클로로니트로벤젠(10g, 52mmol)에 ClSO3H(8㎖, 120mmol)를 얼음-물 욕하에 적가하였다. 혼합물을 130℃에서 26시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음-물에 부었다. 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하고, 감압하에 건조시켜 갈색 고체로서 표제 화합물 9g(60%)을 수득하였다.
단계 2. N -( t- 부틸)-2,4-디클로로-5-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을 2,4-디클로로-5-니트로벤젠설포닐 클로라이드 및t-부틸아민(단계 1)으로부터 실시예 87의 단계 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. N -( t- 부틸)-2-클로로-4-[4-(2-하이드록시에틸)아닐리노]-5-니트로벤젠설폰아미드
표제 화합물을N-(t-부틸)-2,4-디클로로-5-니트로벤젠설폰아미드 및 4-아미노페닐에틸 알콜(단계 2)로부터 실시예 162의 단계 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 4. 5-아미노- N- ( t- 부틸)-2-클로로-4-[4-(2-하이드록시에틸)아닐리노]벤젠설폰아미드
표제 화합물을N-(t-부틸)-2-클로로-4-[4-(2-하이드록시에틸)아닐리노]-5-니트로벤젠설폰아미드(단계 3)로부터 실시예 40의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 5. 2-[4-(6-클로로-2-에틸-5-니트로-1 H -벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 프로피오네이트
표제 화합물을 5-아미노-N-(t-부틸)-2-클로로-4-[4-(2-하이드록시에틸)아닐리노]벤젠설폰아미드(단계 4)로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
TLC, Rf=0.8, 헥산:에틸 아세테이트(1:2).
단계 6. N -( t- 부틸)-6-클로로-2-에틸-1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-1 H -벤즈이미다졸-5-설폰아미드
표제 화합물을 2-[4-(6-클로로-2-에틸-5-니트로-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 프로피오네이트(단계 5)로부터 실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 7. N -( t- 부틸)-6-클로로-1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-1 H -벤즈이미다졸-5-설폰아미드
표제 화합물을N-(t-부틸)-6-클로로-2-에틸-1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-설폰아미드(단계 6)로부터 실시예 1의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 8. 1-[4-(2-아지도에틸)페닐]- N -( t- 부틸)-6-클로로-2-에틸-1 H -벤즈이미다졸-5-설폰아미드
표제 화합물을N-(t-부틸)-6-클로로-1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-설폰아미드(단계 7)로부터 실시예 1의 단계 8에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 9. 1-[4-(2-아미노에틸)페닐]- N -( t- 부틸)-6-클로로-2-에틸-1 H -벤즈이미다졸-5-설폰아미드
표제 화합물을 1-[4-(2-아지도에틸)페닐]-N-(t-부틸)-6-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-설폰아미드(단계 8)로부터 실시예 37의 단계 7에 기술된 방법에 따라제조하였다.
단계 10. 5-[( t- 부틸아미노)설포닐]-6-클로로-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1 H -벤즈이미다졸
표제 화합물을 1-[4-(2-아미노에틸)페닐]-N-(t-부틸)-6-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-설폰아미드(단계 9)로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 11. 5-(아미노설포닐)-6-클로로-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1 H -벤즈이미다졸
표제 화합물을 5-[(t-부틸아미노)설포닐]-6-클로로-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸(단계 9)로부터 실시예 88의 단계 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 327
2-{4-[5-(아미노설포닐)-6-클로로-2-에틸-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
단계 1. 2-(4-{5-[( t- 부틸아미노)설포닐]-6-클로로-2-에틸-1 H -벤즈이미다졸-1-일}페닐)에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을N-(t-부틸)-6-클로로-2-에틸-1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-설폰아미드(실시예 326의 단계 6)로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 2-{4-[5-(아미노설포닐)-6-클로로-2-에틸-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 2-(4-{5-[(t-부틸아미노)설포닐]-6-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일}페닐)에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트(단계 1)로부터 실시예 88의 단계 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 328
2-[4-(6-클로로-5-시아노-2-에틸-1 H -벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
단계 1. 2-[4-(6-클로로-5-시아노-2-에틸-1 H -벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 6-클로로-2-에틸-1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-카보니트릴(실시예 111의 단계 4)로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 329
N -[({2-[4-(5-시아노-2-에틸-4,6-디메틸-1 H -벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드
단계 1. 4-시아노-3,5-디메틸-2-니트로페닐 트리플루오로메탄설포네이트
0℃에서 디클로로메탄(150㎖)중의 4-하이드록시-2,6-디메틸-3-니트로-벤조니트릴(문헌[v. Auwers; Saurwein; Fortsch. Ch. Phys., 18, Heft 2, S. 23], 2.6g, 13.4mmol)의 용액에 트리플산 무수물(3.4㎖, 20mmol) 및 피리딘(1.5㎖, 20mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트(100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 염수(50㎖)로 세척하고, 이어서 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 제거한 후, 조질 생성물을 헥산/에틸 아세테이트(2:1)로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 고체로서 표제 화합물 3g(69%)을 수득하였다.
단계 2. 2-{4-[(4-시아노-3,5-디메틸-2-니트로페닐)아미노]페닐}에틸 아세테이트
표제 화합물을 4-시아노-3,5-디메틸-2-니트로페닐 트리플루오로메탄설포네이트(단계 1)로부터 실시예 1의 단계 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 2-{4-[(4-시아노-3,5-디메틸-2-니트로페닐)아미노]페닐}에틸 아세테이트
표제 화합물을 2-{4-[(4-시아노-3,5-디메틸-2-니트로페닐)아미노]페닐}에틸 아세테이트(단계 2)로부터 실시예 6의 단계 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 4. 2-[4-(5-시아노-2-에틸-4,6-디메틸-1 H -벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 아세테이트
표제 화합물을 2-{4-[(4-시아노-3,5-디메틸-2-니트로페닐)아미노]페닐}에틸아세테이트(단계 3)로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 5. 2-에틸-1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-4,6-디메틸-1 H -벤즈이미다졸-5-카보니트릴
표제 화합물을 2-[4-(5-시아노-2-에틸-4,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 아세테이트(단계 4)로부터 실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 6. 1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-4,6-디메틸-1 H -벤즈이미다졸-5-카보니트릴
표제 화합물을 2-에틸-1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-4,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보니트릴(단계 5)로부터 실시예 1의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 7. 1-[4-(2-아지도에틸)페닐]-2-에틸-4,6-디메틸-1 H -벤즈이미다졸-5-카보니트릴
표제 화합물을 1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-4,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보니트릴(단계 6)로부터 실시예 1의 단계 8에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 8. 1-[4-(2-아미노에틸)페닐]-2-에틸-4,6-디메틸-1 H -벤즈이미다졸-5-카보니트릴
표제 화합물을 1-[4-(2-아지도에틸)페닐]-2-에틸-4,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보니트릴(단계 7)로부터 실시예 37의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 9. N -[({2-[4-(5-시아노-2-에틸-4,6-디메틸-1 H -벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드
표제 화합물을 1-[4-(2-아미노에틸)페닐]-2-에틸-4,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보니트릴(단계 8)로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 330
2-{4-[5-(아미노카보닐)-6-클로로-2-에틸-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
단계 1. 2-{4-[5-(아미노카보닐)-6-클로로-2-에틸-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 6-클로로-2-에틸-1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드(실시예 111의 단계 5)로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 331
2-[4-(5-시아노-2-에틸-4,6-디메틸-1 H -벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
단계 1. 2-[4-(5-시아노-2-에틸-4,6-디메틸-1 H -벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 2-에틸-1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-4,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보니트릴(실시예 329의 단계 5)로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 332
2-[4-(5-아세틸-2-에틸-1 H -벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
단계 1. 2-[4-(5-아세틸-2-에틸-1 H -벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 1-{2-에틸-1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-일}에타논(실시예 78의 단계 4)으로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 333
6-클로로-2-에틸- N -메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1 H -벤즈이미다졸-5-카복스아미드
단계 1. 2,4-디클로로- N -메틸-5-니트로벤즈아미드
톨루엔(200㎖)중의 2,4-디클로로-5-니트로벤조산(8g, 33.9mmol)의 용액에 염화티오닐(12.4㎖, 169mmol)을 실온에서 가하였다. 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 테트라하이드로푸란(60㎖)으로 용해시켰다. 혼합물에 40% 메틸아민(1.4㎖, 33.9mmol)을 0℃에서 가하고, 혼합물을 실온에 2.5시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 물(100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하고, 이어서 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 제거한 후, 조질 생성물을 헥산/에틸 아세테이트(2:1/1:1/1:2)로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 고체로서 표제 화합물 5.3g(63%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.27 (1H, s), 7.65 (1H, s), 3.15 (3H, s).
단계 2. 2-클로로-4-{[(4-(2-하이드록시에틸)페닐]아미노}- N -메틸-5-니트로벤즈아미드
표제 화합물을 2,4-디클로로-N-메틸-5-니트로벤즈아미드(단계 1)로부터 실시예 1의 단계 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 5-아미노-2-클로로-4-{[4-(2-하이드록시에틸)페닐]아미노}- N -메틸벤즈아미드
표제 화합물을 2-클로로-4-{[4-(2-하이드록시에틸)페닐]아미노}-N-메틸-5-니트로벤즈아미드(단계 2)로부터 실시예 28의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 4. 6-클로로-2-에틸-1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]- N -메틸-1 H -벤즈이미다졸-5-카복스아미드
표제 화합물을 5-아미노-2-클로로-4-{[4-(2-하이드록시에틸)페닐]아미노}-N-메틸벤즈아미드(단계 3)로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 5. 6-클로로-1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸- N -메틸-1 H -벤즈이미다졸-5-카복스아미드
표제 화합물을 6-클로로-2-에틸-1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드(단계 4)로부터 실시예 1의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 6. 1-[4-(2-아지도에틸)페닐]-6-클로로-2-에틸- N -메틸-1 H -벤즈이미다졸-5-카복스아미드
표제 화합물을 6-클로로-1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드(단계 5)로부터 실시예 1의 단계 8에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 7. 1-[4-(2-아미노에틸)페닐]-6-클로로-2-에틸- N -메틸-1 H -벤즈이미다졸-5-카복스아미드
표제 화합물을 1-[4-(2-아지도에틸)페닐]-6-클로로-2-에틸-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드(단계 6)로부터 실시예 37의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 8. 6-클로로-2-에틸- N -메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1 H -벤즈이미다졸-5-카복스아미드
표제 화합물을 1-[4-(2-아미노에틸)페닐]-6-클로로-2-에틸-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드(단계 7)로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 334
2-(4-{6-클로로-2-에틸-5-[(메틸아미노)카보닐]-1 H -벤즈이미다졸-1-일}페닐)에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
단계 1. 2-(4-{6-클로로-2-에틸-5-[(메틸아미노)카보닐]-1 H -벤즈이미다졸-1-일}페닐)에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 6-클로로-2-에틸-1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드(실시예 333의 단계 4)로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 335
2-{4-[6-클로로-5-[(디메틸아미노)카보닐]-2-(1-메틸에틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
단계 1. 2,4-디클로로- N , N -디메틸-5-니트로벤즈아미드
톨루엔(50㎖)중의 2,4-디클로로-5-니트로벤조산(4g, 17mmol)의 용액에 염화티오닐(6㎖, 84mmol)을 실온에서 가하였다. 혼합물을 80℃에서 2일 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 테트라하이드로푸란(30㎖)으로 용해시켰다. 혼합물에 50% 디메틸아민(760mg)을 0℃에서 가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 물(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, 이어서 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 제거한 후, 조질 생성물을 헥산/에틸 아세테이트(1:1)로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 고체로서 표제화합물 3.6g(82%)을 수득하였다.
단계 2. 2-클로로-4-{[4-(2-하이드록시에틸)페닐]아미노}- N , N -디메틸-5-니트로벤즈아미드
표제 화합물을 2,4-디클로로-N,N-디메틸-5-니트로벤즈아미드(단계 1)로부터 실시예 1의 단계 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 5-아미노-2-클로로-4-{[4-(2-하이드록시에틸)페닐]아미노}- N , N -디메틸벤즈아미드
표제 화합물을 2-클로로-4-{[4-(2-하이드록시에틸)페닐]아미노}-N,N-디메틸-5-니트로벤즈아미드(단계 2)로부터 실시예 28의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 4. 2-{4-[6-클로로-5-[(디메틸아미노)카보닐]-2-(1-메틸에틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 프로파노에이트
표제 화합물을 5-아미노-2-클로로-4-{[4-(2-하이드록시에틸)페닐]아미노}-N,N-디메틸벤즈아미드(단계 3)로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 5. 6-클로로-1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]- N , N -디메틸-2-(1-메틸에틸)-1 H -벤즈이미다졸-5-카복스아미드
표제 화합물을 2-{4-[6-클로로-5-[(디메틸아미노)카보닐]-2-(1-메틸에틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 프로파노에이트(단계 4)로부터 실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 6. 2-{4-[6-클로로-5-[(디메틸아미노)카보닐]-2-(1-메틸에틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 6-클로로-1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-N,N-디메틸-2-(1-메틸에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드(단계 5)로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 336
2-(4-{6-클로로-2-에틸-5-[(메틸옥시)메틸]-1 H -벤즈이미다졸-1-일}페닐)에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
단계 1. 1,5-디클로로-2-[(메틸옥시)메틸]-4-니트로벤젠
메탄올(30㎖)중의 1,5-디클로로-2-(클로로메틸)-4-니트로벤젠(문헌[Hagmann, William K.; Dorn Conrad P.; Frankshun, Robert A.; O'Grady, Laura A.; Bailey, Philip J.; et al., JMCMAR; J. Med. Chem.; EN; 29; 8; 1986; 1436-1441], 10.6g, 44mmol)의 용액에 메톡시화나트륨(44㎖, 66mmol)을 실온에서 가하였다. 혼합물을 80℃에서 21시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 물(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, 이어서 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 제거한 후, 조질 생성물을 헥산/에틸 아세테이트(6:1/4:1)로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 오일로서 표제 화합물 2.8g(27%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.01 (1H, s), 7.09 (1H, s), 4.49 (2H, s), 3.96 (3H, s).
단계 2. 2-[4-({5-클로로-4-[(메틸옥시)메틸]-2-니트로페닐}아미노)페닐]에탄올
표제 화합물을 1,5-디클로로-2-[(메틸옥시)메틸]-4-니트로벤젠(단계 1)으로부터 실시예 1의 단계 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 2-[4-({2-아미노-5-클로로-4-[(메틸옥시)메틸]페닐}아미노)페닐]에탄올
표제 화합물을 2-[4-({5-클로로-4-[(메틸옥시)메틸]-2-니트로페닐}아미노)페닐]에탄올(단계 2)로부터 실시예 28의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 4. 2-(4-{6-클로로-2-에틸-5-[(메틸옥시)메틸]-1 H -벤즈이미다졸-1-일}페닐)에탄올
표제 화합물을 2-[4-({2-아미노-5-클로로-4-[(메틸옥시)메틸]페닐}아미노)페닐]에탄올(단계 3)로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 5. 2-(4-{6-클로로-2-에틸-5-[(메틸옥시)메틸]-1 H -벤즈이미다졸-1-일}페닐)에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 2-(4-{6-클로로-2-에틸-5-[(메틸옥시)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}페닐)에탄올(단계 4)로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 337
2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(하이드록시메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
단계 1. 2-{4-[6-클로로-5-(클로로메틸)-2-에틸-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에탄올
표제 화합물을 2-[4-({2-아미노-5-클로로-4-[(메틸옥시)메틸]페닐}아미노)페닐]에탄올(실시예 336의 단계 3)로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 6-클로로-5-(클로로메틸)-1-[4-(2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}에틸)페닐]-2-에틸-1 H -벤즈이미다졸
표제 화합물을 2-{4-[6-클로로-5-(클로로메틸)-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에탄올(단계 1)로부터 실시예 90의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. {6-클로로-1-[4-(2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}에틸)페닐]-2-에틸-1 H -벤즈이미다졸-5-일}메틸 프로파노에이트
N,N-디메틸포름아미드(10㎖)중의 6-클로로-5-(클로로메틸)-1-[4-(2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸(단계 2, 403mg,0.86mmol)의 용액에 프로피온산(0.06㎖, 0.86mmol) 및 NaHCO3(144mg, 1.72mmol)을 실온에서 가하였다. 혼합물을 60℃에서 7시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물(50㎖)을 가하고, 에틸 아세테이트(100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 염수(50㎖)로 세척하고, 이어서 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 제거한 후, 조질 생성물을 헥산/에틸 아세테이트(8:1/4:1)로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 오일로서 표제 화합물 235mg(53%)을 수득하였다.
단계 4. {6-클로로-2-에틸-1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-1 H -벤즈이미다졸-5-일}메틸 프로파노에이트
표제 화합물을 {6-클로로-1-[4-(2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}메틸 프로파노에이트(단계 3)로부터 실시예 90의 단계 6에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 5. [6-클로로-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)옥시]에틸}페닐)-1 H -벤즈이미다졸-5-일]메틸 프로파노에이트
표제 화합물을 {6-클로로-2-에틸-1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-일}메틸 프로파노에이트(단계 4)로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 6. 2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(하이드록시메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 [6-클로로-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)옥시]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일]메틸 프로파노에이트(단계 5)로부터 실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 338
N -({[2-(4-{6-클로로-2-에틸-5-[(메틸옥시)메틸]-1 H -벤즈이미다졸-1-일}페닐)에틸]아미노}카보닐)-4-메틸벤젠설폰아미드
단계 1. 1-[4-(2-아지도에틸)페닐]-6-클로로-2-에틸-5-[(메틸옥시)메틸]-1 H -벤즈이미다졸
표제 화합물을 2-(4-{6-클로로-2-에틸-5-[(메틸옥시)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}페닐)에탄올(실시예 336의 단계 4)로부터 실시예 26의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 2-(4-{6-클로로-2-에틸-5-[(메틸옥시)메틸]-1 H -벤즈이미다졸-1-일}페닐)에탄아민
표제 화합물을 1-[4-(2-아지도에틸)페닐]-6-클로로-2-에틸-5-[(메틸옥시)메틸]-1H-벤즈이미다졸(단계 1)로부터 실시예 1의 단계 9에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. N -({[2-(4-{6-클로로-2-에틸-5-[(메틸옥시)메틸]-1 H -벤즈이미다졸-1-일}페닐)에틸]아미노}카보닐)-4-메틸벤젠설폰아미드
표제 화합물을 2-(4-{6-클로로-2-에틸-5-[(메틸옥시)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}페닐)에탄아민(단계 2)으로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 339
2-{4-[6-클로로-2-[3-(4-피리디닐)프로필]-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
단계 1. 2-(4-{[5-클로로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)에틸 아세테이트
0℃에서 디클로로메탄(200㎖)중의 2-(4-{[5-클로로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)에탄올(실시예 104의 단계 1, 8.1g, 22.4mmol) 및 피리딘(1.8㎖, 22.45mmol)의 혼합물에 염화아세틸(1.6㎖, 22.4mmol)을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하였다. 혼합물에 물(50㎖)을 가하고, 디클로로메탄(300㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 염수(100㎖)로 세척하고, 이어서 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 제거한 후, 조질 생성물을 헥산/에틸 아세테이트(2:1)로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 8.6g(95%)을 수득하였다.
단계 2. 2-(4-{[2-아미노-5-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)에틸 아세테이트
표제 화합물을 2-(4-{[5-클로로-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)에틸 아세테이트(단계 1)로부터 실시예 28의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 2-(4-{[5-클로로-2-{[4-(4-피리디닐)부타노일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)에틸 아세테이트
디클로로메탄(7㎖)중의 2-(4-{[2-아미노-5-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)에틸 아세테이트(단계 2, 250mg, 0.67mmol), 4-(4-피리디닐)부탄산(200mg, 1mmol) 및 WSC(191mg, 1mmol)의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물(5㎖)을 가하고, 디클로로메탄(30㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 염수(5㎖)로 세척하고, 이어서 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 감압하에 제거하여 연갈색 비결정성 물질로서 표제 화합물을 수득하였다.
MS (EI)m/z: 519 (M+)
단계 4. 2-{4-[6-클로로-2-[3-(4-피리디닐)프로필]-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에탄올
에탄올(20㎖)중의 2-(4-{[5-클로로-2-{[4-(4-피리디닐)부타노일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)에틸 아세테이트(단계 3, 220mg, 0.42mmol) 및 2N NaOH(15㎖)의 혼합물을 40℃에서 7시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물에 물(50㎖)을 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 염수(50㎖)로 세척하고, 이어서 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 제거한 후, 조질 생성물을 디클로로메탄:메탄올(20:1)로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 연갈색 오일로서 표제 화합물 105mg(54%)을 수득하였다.
단계 5. 2-{4-[6-클로로-2-[3-(4-피리디닐)프로필]-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 2-{4-[6-클로로-2-[3-(4-피리디닐)프로필]-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에탄올(단계 4)로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 340
2-{4-[6-클로로-2-[3-(3-피리디닐)프로필]-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
단계 1. 2-(4-{[5-클로로-2-{[4-(3-피리디닐)부타노일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)에틸 아세테이트
표제 화합물을 2-(4-{[2-아미노-5-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)에틸 아세테이트(실시예 339의 단계 2)로부터 실시예 339의 단계 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 2-{4-[6-클로로-2-[3-(3-피리디닐)프로필]-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에탄올
표제 화합물을 2-(4-{[5-클로로-2-{[4-(3-피리디닐)부타노일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)에틸 아세테이트(단계 1)로부터 실시예 339의 단계 4에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 2-{4-[6-클로로-2-[3-(3-피리디닐)프로필]-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 2-{4-[6-클로로-2-[3-(3-피리디닐)프로필]-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에탄올(단계 2)로부터 실시예 3에 기술된 방법에따라 제조하였다.
실시예 341
2-{4-[6-클로로-2-[3-옥소-3-(3-피리디닐)프로필]-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
단계 1. 2-(4-{[5-클로로-2-{[4-옥소-4-(3-피리디닐)부타노일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)에틸 아세테이트
표제 화합물을 2-(4-{[2-아미노-5-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)에틸 아세테이트(실시예 339의 단계 2)로부터 실시예 339의 단계 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 3-[6-클로로-1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-2-일]-1-(3-피리디닐)-1-프로파논
표제 화합물을2-(4-{[5-클로로-2-{[4-옥소-4-(3-피리디닐)부타노일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)에틸 아세테이트(단계 1)로부터 실시예 339 단계 4에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 2-{4-[6-클로로-2-[3-옥소-3-(3-피리디닐)프로필]-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 3-[6-클로로-1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1-(3-피리디닐)-1-프로파논(단계 2)으로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 342
2-{4-[6-클로로-2-[3-옥소-3-(2-피리디닐)프로필]-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
단계 1. 2-(4-{[5-클로로-2-{[4-옥소-4-(2-피리디닐)부타노일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)에틸 아세테이트
표제 화합물을 2-(4-{[2-아미노-5-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)에틸 아세테이트(실시예 339의 단계 2)로부터 실시예 339의 단계 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
MS (EI)m/z: 533 (M+)
단계 2. 3-[6-클로로-1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-2-일]-1-(2-피리디닐)-1-프로파논
표제 화합물을 2-(4-{[5-클로로-2-{[4-옥소-4-(2-피리디닐)부타노일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)에틸 아세테이트(단계 1)로부터 실시예 339의 단계 4에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 2-{4-[6-클로로-2-[3-옥소-3-(2-피리디닐)프로필]-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 3-[6-클로로-1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1-(2-피리디닐)-1-프로파논(단계 2)으로부터 실시예3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 343
2-{4-[6-클로로-2-[3-(2-피리디닐)프로필]-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
단계 1. 2-(4-{[5-클로로-2-{[4-(2-피리디닐)부타노일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)에틸 아세테이트
표제 화합물을 2-(4-{[2-아미노-5-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)에틸 아세테이트(실시예 339의 단계 2)로부터 실시예 339의 단계 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 2-{4-[6-클로로-2-[3-(2-피리디닐)프로필]-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에탄올
표제 화합물을 2-(4-{[5-클로로-2-{[4-(2-피리디닐)부타노일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)에틸 아세테이트(단계 1)로부터 실시예 339의 단계 4에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 2-{4-[6-클로로-2-[3-(2-피리디닐)프로필]-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 2-{4-[6-클로로-2-[3-(2-피리디닐)프로필]-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에탄올(단계 2)로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 344
2-{4-[6-클로로-2-[3-(2-피리디닐)프로필]-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트 p- 톨루엔설포네이트
표제 화합물을 2-{4-[6-클로로-2-[3-(2-피리디닐)프로필]-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트(실시예 343)로부터 실시예 231에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
m.p.: 108-110℃.
IR (KBr) v: 3062, 1745, 1456, 1232, 1163, 1010 cm-1
실시예 345
N -{[(2-{4-[2-에틸-5-(1-하이드록시에틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드
단계 1. N -{[(2-{4-[2-에틸-5-(1-하이드록시에틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드
에탄올(10㎖)중의N-[({2-[4-(5-아세틸-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드(실시예 78, 238mg, 0.47mmol) 및 2N NaOH(0.1㎖)의 혼합물에 에탄올(4㎖)중의 NaBH4(178mg, 0.47mmol) 및 2N NaOH(0.1㎖)의 혼합물을 실온에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물(10㎖)을 가하고, NH4Cl로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 염수(10㎖)로 세척하고, 이어서 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 제거한 후, 조질 생성물을 헥산/에틸 아세테이트(1:4/1:6)/CH2Cl2:메탄올(10:1)로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 198mg(83%)을 수득하였다.
실시예 346
N -{[(2-{4-[2-에틸-5-(1-하이드록시에틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드 p- 톨루엔설포네이트
표제 화합물을N-{[(2-{4-[2-에틸-5-(1-하이드록시에틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드(실시예 345)로부터 실시예 231에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
m.p.: 110-115℃.
IR (KBr) v: 3062, 1708, 1519, 1340, 1163 cm-1
실시예 347
N -({[2-(4-{2-에틸-5-[1-(메틸옥시)에틸]-1 H -벤즈이미다졸-1-일}페닐)에틸]아미노}카보닐)-4-메틸벤젠설폰아미드
단계 1. N -({[2-(4-{2-에틸-5-[1-(메틸옥시)에틸]-1 H -벤즈이미다졸-1-일}페닐)에틸]아미노}카보닐)-4-메틸벤젠설폰아미드
CH2Cl2(15㎖)중의N-{[(2-{4-[2-에틸-5-(1-하이드록시에틸)-1H-벤즈이미다졸1-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드(실시예 345, 151mg, 0.3mmol)의 용액에 염화티오닐(0.1㎖, 1.5mmol)을 실온에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 메탄올(15㎖)로 용해시켰다. 혼합물에 트리에틸아민(0.08㎖, 0.6mmol)을 가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2(50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 물(10㎖) 및 염수(10㎖)로 세척하고, 이어서 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 제거한 후, 조질 생성물을 헥산/에틸 아세테이트(1:6)/CH2Cl2:메탄올(10:1)로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 139mg(89%)을 수득하였다.
실시예 348
N -({[2-(4-{2-에틸-5-[1-(메틸옥시)에틸]-1 H -벤즈이미다졸-1-일}페닐)에틸]아미노}카보닐)-4-메틸벤젠설폰아미드 p- 톨루엔설포네이트
표제 화합물을N-({[2-(4-{2-에틸-5-[1-(메틸옥시)에틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}페닐)에틸]아미노}카보닐)-4-메틸벤젠설폰아미드(실시예 347)로부터 실시예 231에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
m.p.: 110-115 ℃.
IR (KBr) v: 3064, 1710, 1519, 1452, 1340, 1163, 1033 cm-1
실시예 349
N -{[(2-{4-[2-에틸-5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드 p- 톨루엔설포네이트
단계 1. N -{[(2-{4-[2-에틸-5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드
질소하에 테트라하이드로푸란(15㎖)중의N-[({2-[4-(5-아세틸-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드(실시예 78, 100mg, 0.19mmol)의 용액에 MeMgI(1.2㎖, 0.99mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 물(10㎖)을 가하고, CH2Cl2(50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 염수(10㎖)로 세척하고, 이어서 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 제거한 후, 조질 생성물을 CH2Cl2:메탄올(30:1/20:1/10:1)로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 100mg(97%)을 수득하였다.
단계 2. N -{[(2-{4-[2-에틸-5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드 p- 톨루엔설포네이트
표제 화합물을N-{[(2-{4-[2-에틸-5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드(단계 1)로부터 실시예 231에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
m.p.: 146-150℃.
IR (KBr) v: 2871, 1685, 1519, 1448, 1340, 1124 cm-1
실시예 350
2-에틸-4,6-디메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1 H -벤즈이미다졸-5-카복스아미드
단계 1. 1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-4,6-디메틸-1 H -벤즈이미다졸-5-카복스아미드
H2SO4(50㎖)중의 1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-4,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보니트릴(실시예 329의 단계 6, 997mg, 2.95mmol)의 용액을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음에 붓고, NaOH로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(600㎖)로 추출하였다. 유기 층을 염수(300㎖)로 세척하고, 이어서 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 제거하여 백색 고체로서 표제 화합물 871mg(83%)을 수득하였다.
MS(EI) m/z: 355(M+).
단계 2. 1-[4-(2-아지도에틸)페닐]-2-에틸-4,6-디메틸-1 H -벤즈이미다졸-5-카복스아미드
표제 화합물을 1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-4,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드(단계 1)로부터 실시예 1의 단계 8에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 1-[4-(2-아미노에틸)페닐]-2-에틸-4,6-디메틸-1 H -벤즈이미다졸-5-카복스아미드
표제 화합물을 1-[4-(2-아지도에틸)페닐]-2-에틸-4,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드(단계 2)로부터 실시예 1의 단계 9에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 4. 2-에틸-4,6-디메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1 H -벤즈이미다졸-5-카복스아미드
표제 화합물을 1-[4-(2-아미노에틸)페닐]-2-에틸-4,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드(단계 3)로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 5. 2-에틸-4,6-디메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1 H -벤즈이미다졸-5-카복스아미드 p- 톨루엔설포네이트
표제 화합물을 2-에틸-4,6-디메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드(단계 4)로부터 실시예 231에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 351
N -{[(2-{4-[2-에틸-5-(트리플루오로아세틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드 p- 톨루엔설포네이트
단계 1. 2,2,2-트리플루오로-1-(4-{[4-(2-하이드록시에틸)페닐]아미노}-3-니트로페닐)에타논
표제 화합물을 1-(4-아미노-3-니트로페닐)-2,2,2-트리플루오로에타논으로부터 실시예 45의 단계 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 1-(3-아미노-4-{[4-(2-하이드록시에틸)페닐]아미노}페닐)-2,2,2-트리플루오로에타논
표제 화합물을 2,2,2-트리플루오로-1-(4-{[4-(2-하이드록시에틸)페닐]아미노}-3-니트로페닐)에타논(단계 1)으로부터 실시예 1의 단계 4에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 2-{4-[2-에틸-5-(트리플루오로아세틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 프로파노에이트
표제 화합물을 1-(3-아미노-4-{[4-(2-하이드록시에틸)페닐]아미노}페닐)-2,2,2-트리플루오로에타논(단계 2)으로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 4. 1-{2-에틸-1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-1 H -벤즈이미다졸-5-일}-2,2,2-트리플루오로에타논
표제 화합물을 2-{4-[2-에틸-5-(트리플루오로아세틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 프로파노에이트(단계 3)로부터 실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라제조하였다.
단계 5. 1-{1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-1 H -벤즈이미다졸-5-일}-2,2,2-트리플루오로에타논
표제 화합물을 1-{2-에틸-1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-일}-2,2,2-트리플루오로에타논(단계 4)으로부터 실시예 1의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 6. 1-{1-[4-(2-아지도에틸)페닐]-2-에틸-1 H -벤즈이미다졸-5-일}-2,2,2-트리플루오로에타논
표제 화합물을 1-{1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}-2,2,2-트리플루오로에타논(단계 5)으로부터 실시예 1의 단계 8에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 7. 1-{1-[4-(2-아미노에틸)페닐]-2-에틸-1 H -벤즈이미다졸-5-일}-2,2,2-트리플루오로에타논
표제 화합물을 1-{1-[4-(2-아지도에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}-2,2,2-트리플루오로에타논(단계 6)으로부터 실시예 1의 단계 9에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 8. N -{[(2-{4-[2-에틸-5-(트리플루오로아세틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드
표제 화합물을 1-{1-[4-(2-아미노에틸)페닐]-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일}-2,2,2-트리플루오로에타논(단계 7)으로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 9. N -{[(2-{4-[2-에틸-5-(트리플루오로아세틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드 p- 톨루엔설포네이트
표제 화합물을N-{[(2-{4-[2-에틸-5-(트리플루오로아세틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드(단계 8)로부터 실시예 231에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
m.p.: 194.1℃.
IR (KBr) v: 3589, 1701, 1627, 1521, 1458, 1330, 1091 cm-1
실시예 352
2-{4-[2-에틸-5-(트리플루오로아세틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트 p- 톨루엔설포네이트
단계 1. 2-{4-[2-에틸-5-(트리플루오로아세틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 1-{2-에틸-1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-일}-2,2,2-트리플루오로에타논(실시예 351의 단계 4)으로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 2-{4-[2-에틸-5-(트리플루오로아세틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트 p- 톨루엔설포네이트
표제 화합물을 2-{4-[2-에틸-5-(트리플루오로아세틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트(단계 1)로부터 실시예 231에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
m.p.: 92-97℃.
IR (KBr) v: 1745, 1519, 1458, 1350, 1222, 1163, 1122 cm-1
실시예 353
2-{4-[5-아세틸-2-(1 H -피라졸-3-일)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트 p- 톨루엔설포네이트
단계 1. 1-[1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-2-(1 H -피라졸-3-일)-1 H -벤즈이미다졸-5-일]에타논
표제 화합물을 1-(3-아미노-4-{[4-(2-하이드록시에틸)페닐]아미노}페닐)에타논(실시예 78의 단계 2)으로부터 실시예 236의 단계 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 2-{4-[5-아세틸-2-(1 H -피라졸-3-일)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 1-[1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-2-(1H-피라졸-3-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일]에타논(단계 1)으로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 2-{4-[5-아세틸-2-(1 H -피라졸-3-일)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트 p- 톨루엔설포네이트
표제 화합물을 2-{4-[5-아세틸-2-(1H-피라졸-3-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트(단계 2)로부터 실시예 231에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
m.p.: 204℃.
IR (KBr) v: 3249, 1755, 1676, 1595, 1517, 1440, 1332, 1207, 1161, 1008 cm-1
실시예 354
N -{[(2-{4-[6-클로로-2-[1-(메틸옥시)에틸]-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드 p- 톨루엔설포네이트
단계 1. 2-(4-{[5-클로로-2-[(2-하이드록시프로파노일)아미노]-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)에틸 아세테이트
표제 화합물을 2-(4-{[2-아미노-5-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)에틸 아세테이트(실시예 339의 단계 2)로부터 실시예 339의 단계 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
MS (EI) m/z: 444 (M+)
단계 2. 2-{4-[6-클로로-2-(1-하이드록시에틸)-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 아세테이트
표제 화합물을 2-(4-{[5-클로로-2-[(2-하이드록시프로파노일)아미노]-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)에틸 아세테이트(단계 1)로부터 실시예 339의 단계 4에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 1-[6-클로로-1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1 H- 벤즈이미다졸-2-일]에탄올
표제 화합물을 2-{4-[6-클로로-2-(1-하이드록시에틸)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 아세테이트(단계 2)로부터 실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 4. 1-[6-클로로-1-[4-(2-{[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}에틸)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-2-일]에탄올
질소하에 디클로로메탄(11㎖)중의 1-[6-클로로-1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에탄올(단계 3, 461mg, 1.19mmol),t-부틸디페닐실릴 클로라이드(0.35㎖, 1.3mmol), 트리에틸아민(0.2㎖, 1.4mmol) 및N,N-디메틸아미노피리딘(6mg, 0.05mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 물(50㎖)을 가하고, 디클로로메탄(100㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 물(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, 이어서 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 제거한 후, 조질 생성물을 헥산/에틸 아세테이트(3:1/1:1)로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 비결정성 물질로서 표제 화합물 590mg(80%)을 수득하였다.
단계 5. 6-클로로-1-[4-(2-{[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}에틸)페닐]-2-[1-(메틸옥시)에틸]-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸
DMF(10㎖)중의 1-[6-클로로-1-[4-(2-{[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}에틸)페닐]-5-(플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에탄올(단계 4, 590mg, 0.95mmol)의 용액에 NaH(45mg, 1.13mmol)를 가하였다. 이어서, 혼합물에 MeI(0.08㎖, 1.23mmol)을 실온에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물(30㎖)을 가하고, 에틸 아세테이트(100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 물(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, 이어서 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 제거한 후, 조질 생성물을 헥산/에틸 아세테이트(3:1)로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 550mg(91%)을 수득하였다.
단계 6. 2-{4-[6-클로로-2-[1-(메틸옥시)에틸]-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에탄올
표제 화합물을 6-클로로-1-[4-(2-{[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}에틸)페닐]-2-[1-(메틸옥시)에틸]-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸(단계 5)로부터 실시예 90의 단계 6에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 7. 6-클로로-1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-[1-(메틸옥시)에틸]-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸
표제 화합물을 2-{4-[6-클로로-2-[1-(메틸옥시)에틸]-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에탄올(단계 6)로부터 실시예 1의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 8. 1-[4-(2-아지도에틸)페닐]-6-클로로-2-[1-(메틸옥시)에틸]-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸
표제 화합물을 6-클로로-1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-2-[1-(메틸옥시)에틸]-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸(단계 7)로부터 실시예 1의 단계 8에 기술된방법에 따라 제조하였다.
단계 9. 2-{4-[6-클로로-2-[1-(메틸옥시)에틸]-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에탄아민
표제 화합물을 1-[4-(2-아지도에틸)페닐]-6-클로로-2-[1-(메틸옥시)에틸]-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸(단계 8)로부터 실시예 37의 단계 7에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 10. N -{[(2-{4-[6-클로로-2-[1-(메틸옥시)에틸]-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드
표제 화합물을 2-{4-[6-클로로-2-[1-(메틸옥시)에틸]-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에탄아민(단계 9)으로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 11. N -{[(2-{4-[6-클로로-2-[1-(메틸옥시)에틸]-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드 p- 톨루엔설포네이트
표제 화합물을N-{[(2-{4-[6-클로로-2-[1-(메틸옥시)에틸]-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드(단계 10)로부터 실시예 231에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
IR (KBr) v: 2873, 1712, 1517, 1454, 1342, 1122, 1033, 1010 cm-1
실시예 355
2-{4-[2-에틸-5-(1-하이드록시에틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트 p- 톨루엔설포네이트
단계 1. 2-{4-[2-에틸-5-(1-하이드록시에틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 2-[4-(5-아세틸-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트(실시예 332)로부터 실시예 345에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 2-{4-[2-에틸-5-(1-하이드록시에틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트 p- 톨루엔설포네이트
표제 화합물을 2-{4-[2-에틸-5-(1-하이드록시에틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트(단계 1)로부터 실시예 231에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
m.p.: 96-110℃.
IR (KBr) v: 1743, 1519, 1456, 1163, 1033, 1010 cm-1
실시예 356
2-{4-[2-에틸-4-메틸-5-(메틸옥시)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트 p- 톨루엔설포네이트
단계 1. 2-(4-{[3-메틸-4-(메틸옥시)-2-니트로페닐]아미노}페닐)에탄올
표제 화합물을 1-클로로-3-메틸-4-(메틸옥시)-2-니트로벤젠으로부터 실시예 1의 단계 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 2-(4-{[2-아미노-3-메틸-4-(메틸옥시)페닐]아미노}페닐)에탄올
표제 화합물을 2-(4-{[3-메틸-4-(메틸옥시)-2-니트로페닐]아미노}페닐)에탄올(단계 1)로부터 실시예 1의 단계 4에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 2-{4-[2-에틸-4-메틸-5-(메틸옥시)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 프로파노에이트
표제 화합물을 2-(4-{[2-아미노-3-메틸-4-(메틸옥시)페닐]아미노}페닐)에탄올(단계 2)로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
MS (EI) m/z: 366 (M+)
단계 4. 2-{4-[2-에틸-4-메틸-5-(메틸옥시)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에탄올
표제 화합물을 2-{4-[2-에틸-4-메틸-5-(메틸옥시)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 프로파노에이트(단계 3)로부터 실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 5. 2-{4-[2-에틸-4-메틸-5-(메틸옥시)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 2-{4-[2-에틸-4-메틸-5-(메틸옥시)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에탄올(단계 4)로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 6. 2-{4-[2-에틸-4-메틸-5-(메틸옥시)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트 p- 톨루엔설포네이트
표제 화합물을 2-{4-[2-에틸-4-메틸-5-(메틸옥시)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트(단계 5)로부터 실시예 231에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
m.p.: 94-103℃.
IR (KBr) v: 1747, 1458, 1232, 1163, 1120 cm-1
실시예 357
2-[4-(2-에틸-5-페닐-1 H -벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
단계 1. 2-{4-[(4-브로모-2-니트로페닐)아미노]페닐}에탄올
표제 화합물을 2,5-디브로모니트로벤젠으로부터 실시예 162의 단계 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 2-{4-[(2-아미노-4-브로모페닐)아미노]페닐}에탄올
표제 화합물을 2-{4-[(4-브로모-2-니트로페닐)아미노]페닐}에탄올(단계 1)로부터 실시예 28의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 2-[4-(5-브로모-2-에틸-1 H -벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 프로피오네이트
표제 화합물을 2-{4-[(2-아미노-4-브로모페닐)아미노]페닐}에탄올(단계 2)로부터 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
MS (EI) m/z: 401 (M+)
단계 4. 2-[4-(5-브로모-2-에틸-1 H -벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올
표제 화합물을 2-[4-(5-브로모-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 프로피오네이트(단계 3)로부터 실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 5. 2-[4-(2-에틸-5-페닐-1 H -벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올
1,2-디메톡시에탄(DME, 6㎖)중의 2-[4-(5-브로모-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올(단계 4, 116mg, 0.57mmol)의 용액에 PhB(OH)2(141mg, 1.16mmol), K2CO3(240mg, 1.75mmol) 및 Pd(PPh3)4(67mg, 0.06mmol)를 가하였다. 이 혼합물을 95℃에서 11시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2(4 x 10㎖)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 이 혼합물을 SiO2제조용 TLC(헥산/에틸 아세테이트=1/5)에 의해 정제하여 표제 화합물 52mg(27%)을 수득하였다.
단계 6. 2-[4-(2-에틸-5-페닐-1 H -벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 2-[4-(2-에틸-5-페닐-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올(단계 5)로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 358
2-{4-[2-에틸-5-(5-피리미디닐)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
단계 1. 2-{4-[2-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에탄올
DMSO중의 2-[4-(5-브로모-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에탄올(실시예 357의 단계 4, 2.5g, 7.24mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론(1.84g, 7.24mmol)의 용액에 KOAc(2.13g, 21.7mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(241mg, 0.43mmol) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(362mg, 0.44mmol)를 가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 80㎖)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하여 흑색 오일을 수득하였다. 이 혼합물을 헥산/에틸 아세테이트(1:4)로 용출시키는 중성 SiO2크로마토그래피에 의해 정제하여 분홍색 고체로서 표제 화합물 1.38g(35%)을 수득하였다.
단계 2. 2-{4-[2-에틸-5-(5-피리미디닐)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에탄올
1,2-디메톡시에탄(3.5㎖)중의 2-{4-[2-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에탄올(단계 1, 100mg, 0.26mmol) 및 5-브로모피리미딘(45mg, 0.28mmol)의 용액에 포화 NaHCO3수용액(1.2㎖) 및 Pd(PPh3)4(60mg, 0.05mmol)를 가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2(3 x 10㎖)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 농축하여 밝은 갈색 오일을 수득하였다. 이 혼합물을 SiO2제조용 TLC(CH2Cl2/메탄올=10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 45mg(50%)을 수득하였다.
단계 3. 2-{4-[2-에틸-5-(5-피리미디닐)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 2-{4-[2-에틸-5-(5-피리미디닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에탄올(단계 2)로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 359
2-{4-[2-에틸-5-(4-피리디닐)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
단계 1. 2-{4-[2-에틸-5-(4-피리디닐)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에탄올
표제 화합물을 4-브로모피리딘 하이드로클로라이드(단계 2)로부터 실시예 358의 단계 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 2-{4-[2-에틸-5-(4-피리디닐)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 2-{4-[2-에틸-5-(4-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에탄올(단계 1)로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 360
2-{4-[2-에틸-5-(3-피리딜)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
단계 1. 2-{4-[2-에틸-5-(3-피리디닐)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]에탄올
표제 화합물을 3-브로모피리딘으로부터 실시예 358의 단계 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 2-{4-[2-에틸-5-(3-피리디닐)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 2-{4-[2-에틸-5-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에탄올(단계 1)로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 361
2-{4-[2-에틸-5-(2-피리디닐)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
단계 1. 2-{4-[2-에틸-5-(2-피리디닐)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에탄올
표제 화합물을 2-브로모피리딘으로부터 실시예 358의 단계 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 2-{4-[2-에틸-5-(2-피리디닐)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 2-{4-[2-에틸-5-(2-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에탄올(단계 1)로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 362
2-{4-[2-에틸-5-(4-피리디닐)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
단계 1. 2-{4-[2-에틸-5-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에탄올
표제 화합물을 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸(문헌[Huettel et al.,Liebigs Ann. Chem.,1955,593, 179])로부터 실시예 358의 단계 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 2-{4-[2-에틸-5-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 2-{4-[2-에틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에탄올(단계 1)로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 363
2-{4-[6-클로로-2-[3-옥소-3-(1-피롤리디닐)프로필]-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 2-(4-{[2-아미노-5-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)에틸 아세테이트(실시예 339의 단계 2) 및 4-옥소-4-(1-피롤리디닐)부탄산(문헌[McCasland; Proskow,J. Org. Chem.,1957,22, 122])으로부터 실시예 339에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 364
2-{4-[6-클로로-2-[3-옥소-3-(1-피페리디닐)프로필]-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 2-(4-{[2-아미노-5-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)에틸 아세테이트(실시예 339의 단계 2) 및 4-옥소-4-(1-피페리디닐)부탄산(문헌[Becker, Frederick F.; Banik, Bimal K.,Bioorg. Med. Chem. Lett.,1998,20, 2877])으로부터 실시예 339에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 365
2-{4-[6-클로로-2-[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 2-(4-{[2-아미노-5-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)에틸 아세테이트(실시예 339의 단계 2) 및 4-(2-옥소-1-피롤리디닐)부탄산(문헌[Miyano, Seiji; Fujii, Shinichiro; Yamashita, Osamu; Toraishi, Naoko; Sumoto, Kunihiro,J. Heterocycl. Chem.,1982,19, 1465])으로부터 실시예 339에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 366
2-{4-[6-클로로-2-[3-(2-옥소-1-피페리디닐)프로필]-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 2-(4-{[2-아미노-5-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)에틸 아세테이트(실시예 339의 단계 2) 및 4-(2-옥소-1-피페리디닐)부탄산(문헌[Miyano, Seiji; Fujii, Shinichiro; Yamashita, Osamu; Toraishi, Naoko; Sumoto, Kunihiro,J. Heterocycl. Chem.,1982,19, 1465])으로부터 실시예 339에기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 367
N -{[(2-{4-[6-클로로-2-(1-하이드록시에틸)-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드
단계 1. 1-[6-클로로-1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-2-일]에탄올
표제 화합물을 4-클로로-N 2-[4-(2-클로로에틸)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1,2-벤젠디아민 및 락트산으로부터 실시예 339의 단계 3 및 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. N -{[(2-{4-[6-클로로-2-(1-하이드록시에틸)-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드
표제 화합물을 1-[6-클로로-1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에탄올(단계 1)로부터 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 368
N -{[(2-{4-[2-아세틸-6-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드
단계 1. 1-[6-클로로-1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-2-일]에타논
CH2Cl2중의 1-[6-클로로-1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에탄올(실시예 367의 단계 1, 400mg, 1mmol)의 용액에 Mn02(2.7g, 32mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이를 헥산/에틸 아세테이트(4:1)로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 직접 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 350mg(88%)을 수득하였다.
단계 2. N -{[(2-{4-[2-아세틸-6-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드
표제 화합물을1-[6-클로로-1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에타논(단계 1)으로부터 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 369
N -{[(2-{4-[6-클로로-2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드
단계 1. 2-[6-클로로-1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-2-일]-2-프로판올
표제 화합물을 2-하이드록시이소부티르산 및 4-클로로-N 2-[4-(2-클로로에틸)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1,2-벤젠디아민으로부터 실시예 339의 단계 3 및 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. N -{[(2-{4-[6-클로로-2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드
표제 화합물을 2-[6-클로로-1-[4-(2-클로로에틸)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-2-프로판올(단계 1)로부터 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 370
N -{[(2-{4-[6-클로로-2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드 모노 p- 톨루엔설포네이트
표제 화합물을N-{[(2-{4-[6-클로로-2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드(실시예 369)로부터 실시예 231에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
m.p.: 146-150℃.
IR (KBr) v: 1685, 1515, 1448, 1340, 1124, 1089, 1010 cm-1
실시예 371
N -{1-[6-클로로-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-2-일]에틸}아세트아미드
단계 1. 1,1-디메틸에틸 1-[6-클로로-1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-2-일]에틸카바메이트
표제 화합물을N-(t-부톡시카보닐)-알라닌 및 2-(4-{[2-아미노-5-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페닐)에틸 아세테이트(실시예 339의 단계 2)로부터실시예 339의 단계 3 및 실시예 1의 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. 1,1-디메틸에틸 1-[6-클로로-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-2-일]에틸카바메이트
표제 화합물을 1,1-디메틸에틸 1-[6-클로로-1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에틸카바메이트(단계 1)로부터 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. N -{[(2-{4-[2-(1-아미노에틸)-6-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드
CH2Cl2(2㎖)중의 1,1-디메틸에틸 1-[6-클로로-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에틸카바메이트(단계 2, 190mg, 0.28mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(1㎖)을 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물(10㎖)을 가하고, CH2Cl2(20㎖)로 추출하였다. 유기 층을 염수(10㎖)로 세척하고, 이어서 건조시켰다(Na2SO4).용매를 제거한 후, 조질 생성물을 CH2Cl2/MeOH(10:1/5:1)로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 160mg(99%)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 580 (MH+), 578 ([M-H]-)
단계 4. N -{1-[6-클로로-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-2-일]에틸}아세트아미드
CH2Cl2(12㎖)중의N-{[(2-{4-[2-(1-아미노에틸)-6-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드(단계 3, 100mg, 0.17mmol)의 혼합물에 염화아세틸(0.01㎖, 0.18mmol)을 가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물(10㎖)을 가하고, CH2Cl2(20㎖)로 추출하였다. 유기 층을 염수(10㎖)로 세척하고, 이어서 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 제거한 후, 조질 생성물을 CH2Cl2/MeOH(10:1)로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 59mg(53%)을 수득하였다.
실시예 372
N -{1-[6-클로로-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-2-일]에틸}아테트아미드 모노 p- 톨루엔설포네이트
표제 화합물을N-{1-[6-클로로-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]에틸}아세트아미드(실시예 371)로부터 실시예 231에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
m.p.: 135-142℃.
IR (KBr) v: 3267, 1676, 1517, 1456, 1236, 1163, 1122, 1010 cm-1
실시예 373
2-{4-[2-에틸-5-(페닐카보닐)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
단계 1. (3-아미노-4-{[4-(2-하이드록시에틸)페닐]아미노}페닐)(페닐)메타논
표제 화합물을 (4-클로로-3-니트로페닐)(페닐)메타논으로부터 실시예 78에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 2. {2-에틸-1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-1 H -벤즈이미다졸-5-일}(페닐)메타논
표제 화합물을 (3-아미노-4-{[4-(2-하이드록시에틸)페닐]아미노}페닐)(페닐)메타논(단계 1)으로부터 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 3. 2-{4-[2-에틸-5-(페닐카보닐)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을 {2-에틸-1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-일}(페닐)메타논(단계 2)으로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 374
2-{4-[2-에틸-5-(페닐카보닐)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐)에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트 모노 p- 톨루엔설포네이트
표제 화합물을 2-{4-[2-에틸-5-(페닐카보닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트(실시예 373)로부터 실시예 231에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
m.p.: 102-107℃.
IR (KBr) v: 1747, 1654, 1517, 1448, 1033, 1008 cm-1
실시예 375
N -{[(2-{4-[2-에틸-5-(페닐카보닐)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드
단계 1. N -{[(2-{4-[2-에틸-5-(페닐카보닐)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드
표제 화합물을 {2-에틸-1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-일}(페닐)메타논(실시예 373의 단계 2)으로부터 실시예 78에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 376
N -{[(2-{4-[2-에틸-5-(페닐카보닐)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드 모노 p- 톨루엔설포네이트
표제 화합물을N-{[(2-{4-[2-에틸-5-(페닐카보닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드(실시예 375)로부터 실시예 231에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
m.p.: 198℃
IR (KBr) v: 1697, 1660, 1596, 1519, 1446, 1319, 1035 cm-1
실시예 377
2-{4-[2-[1-(아세틸아미노)-1-메틸에틸]-6-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
단계 1. 2-{4-[6-클로로-2-(1-클로로-1-메틸에틸)-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 아세테이트
디클로로메탄(15㎖)중의 2-{4-[6-클로로-2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 아세테이트(300mg, 0.68mmol)의 용액에 염화티오닐(0.07㎖, 1.02mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 물(10㎖)에 붓고, 혼합물을 디클로로메탄(30㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 염수(10㎖)로 세척하고, 이어서 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 제거하여 백색 비결정성 물질로서 표제 화합물 273mg(87%)을 수득하였다.
MS (EI) m/z: 458 (M+)
단계 2. 2-{4-[2-(1-아지도-1-메틸에틸)-6-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 아세테이트
질소하에 DMF(8㎖)중의 2-{4-[6-클로로-2-(1-클로로-1-메틸에틸)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 아세테이트(단계 1, 273mg, 0.68mmol), 아지드화나트륨(88mg, 1.36mmol) 및 KI(112mg, 0.68mmol)의 혼합물을 실온에서 5.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(5㎖)에 붓고, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(30㎖)로 추출하였다. 유기 층을 물(5㎖) 및 염수(10㎖)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 제거한 후, 조질 생성물을 헥산/에틸 아세테이트(2/1)로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 133mg(42%)을 수득하였다.
단계 3. 2-{4-[2-(1-아미노-1-메틸에틸)-6-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 아세테이트
H2분위기하에 메탄올(5㎖)중의 2-{4-[2-(1-아지도-1-메틸에틸)-6-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 아세테이트(단계 2, 133mg, 0.28mmol) 및 린들라(Lindlar) 촉매(13mg)의 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물(121mg, 98%)을 수득하였다
MS (EI) m/z: 439 (M+)
단계 4. 2-{4-[2-[1-(아세틸아미노)-1-메틸에틸]-6-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 아세테이트
디클로로메탄(5㎖)중의 2-{4-[2-(1-아미노-1-메틸에틸)-6-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 아세테이트(단계 3, 121mg, 0.27mmol)의 용액에 염화아세틸(0.02㎖, 0.3mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(5㎖)을 가하고, 수성 혼합물을 디클로로메탄(30㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 물(5㎖) 및 염수(10㎖)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 제거한 후, 조질 생성물을 CH2Cl2/메탄올(10/1)로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 비결정성 물질로서 표제 화합물 76mg(57%)을 수득하였다.
단계 5. N -{1-[6-클로로-1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-2-일]-1-메틸에틸}아세트아미드
표제 화합물을 2-{4-[2-[1-(아세틸아미노)-1-메틸에틸]-6-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 아세테이트(단계 4)로부터 실시예 1의 단계 6에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 6. 2-{4-[2-[1-(아세틸아미노)-1-메틸에틸]-6-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트
표제 화합물을N-{1-[6-클로로-1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1-메틸에틸}아세트아미드(단계 5)로부터 실시예 3에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 378
2-{4-[2-[1-(아세틸아미노)-1-메틸에틸]-6-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트 p- 톨루엔설포네이트
표제 화합물을N-{[(2-{4-[6-클로로-2-[1-(메틸옥시)에틸]-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드(실시예 377)로부터 실시예 231에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
IR (KBr) v: 1751, 1508, 1450, 1340, 1161, 1122 cm-1
실시예 379
6-클로로-2-에틸-1-(4-{2-[메틸({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1 H -벤즈이미다졸-5-카복스아미드
단계 1. 2-{4-[5-(아미노카보닐)-6-클로로-2-에틸-1 H -벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 메탄설포네이트
디클로로메탄(20㎖)중의 6-클로로-2-에틸-1-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드(실시예 111의 단계 4, 500mg, 1.45mmol), 트리에틸아민(293mg, 2.90mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(322mg, 2.9mmol)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄(50㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 염수(50㎖)로 세척하고, 이어서 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 제거한 후, 조질 생성물을 헥산/에틸 아세테이트(1:1)를 사용하는 TLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 304mg(50%)을 수득하였다.
단계 2. 6-클로로-2-에틸-1-{4-[2-(메틸아미노)에틸]페닐}-1 H -벤즈이미다졸-5-카복스아미드
밀봉된 튜브에서 2-{4-[5-(아미노카보닐)-6-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 메탄설포네이트(단계 1, 304mg, 0.72mmol) 및 메틸 아민(메탄올중의 40%, 10㎖) 및 물(5㎖)의 용액의 혼합물을 100℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(30㎖)과 물(30㎖) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄(50㎖)으로 추출하였다. 모은 유기 상을 염수(50㎖)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 제거한 후, 조질 생성물을 디클로로메탄/메탄올(10:1)을 사용하는 TLC에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 154mg(60%)을 수득하였다.
단계 3. 6-클로로-2-에틸-1-(4-{2-[메틸({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1 H -벤즈이미다졸-5-카복스아미드
반응을 6-클로로-2-에틸-1-{4-[2-(메틸아미노)에틸]페닐}-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드(단계 2)로부터 실시예 1의 단계 10에 기술된 방법에 따라 수행하였다.
실시예 380
6-클로로-2-에틸-1-(4-{2-[메틸({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1 H -벤즈이미다졸-5-카복스아미드 나트륨 염
표제 화합물을 6-클로로-2-에틸-1-(4-{2-[메틸({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복스아미드(실시예 379)로부터 실시예 2에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
MS (ESI) m/z: 554 (MH+), 552 ([M-H]-).

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    Y1, Y2, Y3및 Y4는 N, CH 및 C(L) 중에서 독립적으로 선택되고;
    R1은 H, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C3-7사이클로알킬, C1-8알콕시, 할로-치환된 C1-8알콕시, C1-8알킬-S(O)m-, Q1-, 피롤리디닐, 피페리딜, 옥소피롤리디닐, 옥소피페리딜, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-8알킬)아미노, C1-4알킬-C(=O)-N(R3)- 또는 C1-4알킬-S(O)m-N(R3)-이고, 여기서 상기 C1-8알킬, C2-8알케닐 및 C2-8알키닐은 할로, C1-3알킬, 하이드록시, 옥소, C1-4알콕시-, C1-4알킬-S(O)m-, C3-7사이클로알킬-, 시아노, 인다닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 1,2-디하이드로나프틸, 피롤리디닐, 피페리딜, 옥소피롤리디닐, 옥소피페리딜, Q1-, Q1-C(=O)-, Q1-O-, Q1-S(O)m-, Q1-C1-4알킬-O-, Q1-C1-4알킬-S(O)m-, Q1-C1-4알킬-C(O)-N(R3)-, Q1-C1-4알킬-N(R3)- 또는 C1-4알킬-C(O)-N(R3)-로 선택적으로 치환되고;
    Q1은 O, N 및 S 중에서 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 선택적으로 함유한 5 내지 12원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리이고, 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-4알킬)아미노, 시아노, HO-C1-4알킬, C1-4알콕시-C1-4알킬, C1-4알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-4알킬C(=O)-, HO(O=)C-, C1-4알킬-O(O=)C-, R3N(R4)C(=O)-, C1-4알킬설포닐아미노, C3-7사이클로알킬, R3C(=O)N(R4)- 또는 NH2(HN=)C-로 선택적으로 치환되고;
    A는 O, N 및 S 중에서 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 선택적으로 함유한 5 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리이고, 여기서 상기 5 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리는 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-4알킬)아미노, 시아노, HO-C1-4알킬, C1-4알콕시-C1-4알킬, C1-4알킬설포닐, 아미노설포닐, 아세틸, R3N(R4)C(=O)-, HO(O=)C-, C1-4알킬-O(O=)C-, C1-4알킬설포닐아미노, C3-7사이클로알킬, R3C(=O)N(R4)- 및 NH2(HN=)C- 중에서 선택된 3개 이하의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    B는 옥소 기 또는 C1-3알킬로 선택적으로 치환된 할로-치환된 C1-6알킬렌, C3-7사이클로알킬렌, C2-6알케닐렌, C2-6알키닐렌, -O-C1-5알킬렌, C1-2알킬렌-O-C1-2알킬렌 또는 C1-6알킬렌이고;
    W는 NH, N-C1-4알킬, O, S, N-OR5또는 공유 결합이고;
    R2는 H, C1-4알킬, OH 또는 C1-4알콕시이고;
    Z는 O, N 및 S 중에서 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 선택적으로 함유한 5 내지 12원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리이고, 여기서 상기 5 내지 12원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리는 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-4알킬)아미노, 시아노, HO-C1-4알킬, C1-4알콕시-C1-4알킬, C1-4알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-4알킬-C(O=)-, R3C(=O)N(R4)-, HO(O=)C-, C1-4알킬-O(O=)C-, C1-4알킬설포닐아미노, C3-7사이클로알킬, NH2(HN=)C-, Q2-S(O)m-, Q2-O-, Q2-N(R3)- 또는 Q2-로 선택적으로 치환되고;
    L은 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-4알킬)아미노, 시아노, HO-C1-4알킬, C1-4알콕시-C1-4알킬, C1-4알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-4알킬-C(=O)-, HO(O=)C-, C1-4알킬-O(O=)C-, C1-4알킬설포닐아미노, C3-7사이클로알킬, R3C(=O)N(R4)-, NH2(HN=)C-, R3N(R4)C(=O)-, R3N(R4)S(O)m-, Q2-, Q2-C(=O)-, Q2-O-, Q2-C1-4알킬-O-이거나, 2개의 인접한 L 기는 선택적으로는 함께 결합하여 1 또는 2개의 (비인접) 탄소 원자가 산소 원자로 선택적으로 치환된 3 또는 4원의 알킬렌 쇄를 형성하고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    R3및 R4는 H 및 C1-4알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
    R5는 H, C1-4알킬, C1-4알킬-(O=)C- 또는 C1-4알킬-O-(O=)C-이고;
    Q2는 O, N 및 S 중에서 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 선택적으로 함유한 5 내지 12원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리 또는 5 내지 12원 트리사이클릭 고리이고, 여기서 상기 5 내지 12원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리는할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-4알킬)아미노, 시아노, HO-C1-4알킬, C1-4알콕시-C1-4알킬, C1-4알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-4알킬-(O=)C-, R3(R4)C(=O)N-, HO(O=)C-, C1-4알킬-O(O=)C-, C1-4알킬설포닐아미노, C3-7사이클로알킬, C1-4알킬-C(=O)NH- 또는 NH2(HN=)C-로 선택적으로 치환된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Y1, Y2, Y3및 Y4가 N, CH 및 C(L) 중에서 독립적으로 선택되고;
    R1이 H, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C3-7사이클로알킬, C1-8알콕시, 할로-치환된 C1-8알콕시, C1-8알킬-S(O)m-, Q1-, 피롤리디닐, 피페리딜, 옥소피롤리디닐, 옥소피페리딜, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-8알킬)아미노, C1-4알킬-C(=O)-N(R3)- 또는 C1-4알킬-S(O)m-N(R3)-이고, 여기서 상기 C1-8알킬, C2-8알케닐 및 C2-8알키닐이 할로, C1-3알킬, 하이드록시, 옥소, C1-4알콕시-, C1-4알킬-S(O)m-, C3-7사이클로알킬-, 시아노, 인다닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 1,2-디하이드로나프틸, 피롤리디닐, 피페리딜, 옥소피롤리디닐, 옥소피페리딜, Q1-, Q1-C(=O)-, Q1-O-, Q1-S(O)m-, Q1-C1-4알킬-O-, Q1-C1-4알킬-S(O)m-, Q1-C1-4알킬-C(=O)-N(R3)- 또는 C1-4알킬-C(=O)-N(R3)-로 선택적으로 치환되고;
    Q1이 O, N 및 S 중에서 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 선택적으로 함유한 5 내지 12원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리이고, 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-4알킬)아미노, 시아노, HO-C1-4알킬, C1-4알콕시-C1-4알킬, C1-4알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-4알킬C(=O)-, HO(O=)C-, C1-4알킬-O(O)C-, R3N(R4)C(=O)-, C1-4알킬설포닐아미노, C3-7사이클로알킬, R3C(=O)N(R4)- 또는 NH2(HN=)C-로 선택적으로 치환되고;
    A가 O, N 및 S 중에서 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 선택적으로 함유한 5 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리이고, 여기서 상기 5 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리가 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시 및 할로-치환된 C1-4알콕시 중에서 선택된 2개 이하의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    B가 옥소 기 또는 C1-3알킬로 선택적으로 치환된 C3-7사이클로알킬렌 또는 C1-6알킬렌이고;
    W가 NH, N-C1-4알킬, O 또는 N-OH이고;
    R2가 H 또는 C1-4알킬이고;
    Z가 N 및 S 중에서 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 선택적으로 함유한 5 내지 12원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리이고, 여기서 상기 5 내지 12원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리가 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, C2-4알케닐, 하이드록시, C1-4알콕시, 니트로, 아미노, 시아노, HO-C1-4알킬, C1-4알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-4알킬-C(O=)-, R3C(=O)N(R4)-, HO(O=)C-, C1-4알킬-O(O=)C-, C1-4알킬설포닐아미노, C1-4알킬-C(=O)NH-, Q2-S(O)m-, Q2-O-, Q2-N(R3)- 또는 Q2-로 선택적으로 치환되고;
    L이 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 모노- 또는 디-(C1-4알킬)아미노, 할로-치환된 C1-4알콕시, 시아노, HO-C1-4알킬, C1-4알콕시-C1-4알킬, C1-4알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-4알킬C(=O)-, HO(O=)C-, C1-4알킬-O(O=)C-, C1-4알킬설포닐아미노, C3-7사이클로알킬, R3C(=O)N(R4)-, R3N(R4)C(=O)-,R3N(R4)S(O)m-, Q2-, Q2-C(=O)-, Q2-O-, Q2-C1-4알킬-O-이거나, 2개의 인접한 L 기가 선택적으로는 함께 결합하여 1 또는 2개의 (비인접) 탄소 원자가 산소 원자로 선택적으로 치환된 3 또는 4원의 알킬렌 쇄를 형성하고;
    m이 0 또는 2이고;
    R3및 R4가 H 및 C1-4알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
    Q2가 O, N 및 S 중에서 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 선택적으로 함유한 5 내지 12원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리 또는 8 내지 12원 트리사이클릭 고리이고, 여기서 상기 5 내지 12원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리가 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 모노- 또는 디-(C1-4알킬)아미노, 시아노, HO-C1-4알킬, C1-4알콕시-C1-4알킬, C1-4알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-4알킬-(O=)C-, R3(R4)C(=O)N-, HO(O=)C-, C1-4알킬-O(O=)C-, C1-4알킬설포닐아미노, C3-7사이클로알킬 또는 C1-4알킬-C(=O)NH-로 선택적으로 치환된 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    Y1, Y2, Y3및 Y4가 N, CH 및 C(L) 중에서 독립적으로 선택되고;
    R1이 H, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C3-7사이클로알킬, Q1-, 피롤리디닐, 피페리딜, 옥소피롤리디닐, 옥소피페리딜, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-8알킬)아미노이고, 여기서 상기 C1-8알킬이 할로, C1-3알킬, 하이드록시, 옥소, C1-4알콕시-, C1-4알킬-S(O)m-, C3-7사이클로알킬-, 시아노, 인다닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 옥소피롤리디닐, 옥소피페리딜, Q1-, Q1-C(O)-, Q1-O-, Q1-S-, Q1-C1-4알킬-O- 또는 C1-4알킬-C(O)-N(R3)-로 선택적으로 치환되고;
    Q1이 N 및 S 중에서 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 선택적으로 함유한 5 내지 12원 모노사이클릭 방향족 고리이고, 할로, C1-4알킬, C1-4알킬설포닐 및 C1-4알킬C(=O)-로 선택적으로 치환되고;
    A가 할로, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시로 선택적으로 치환된 5 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리이고;
    B가 옥소 기 또는 C1-3알킬로 선택적으로 치환된 C3-7사이클로알킬렌 또는 C1-6알킬렌이고;
    W가 NH, N-C1-4알킬, O 또는 N-OH이고;
    R2가 H 또는 C1-4알킬이고;
    Z가 N 및 S 중에서 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 선택적으로 함유한 5 내지 12원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리이고, 여기서 상기 5 내지 12원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리가 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, C2-4알케닐, C1-4알콕시, 니트로, 아미노, 시아노, R3C(=O)N(R4)-, C1-4알킬-O(O=)C-, Q2-S(O)m-, Q2-O-, Q2-N(R3)- 또는 Q2-로 선택적으로 치환되고;
    L이 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, 모노- 또는 디-(C1-4알킬)아미노, 시아노, HO-C1-4알킬, C1-4알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-4알킬C(=O)-, HO(O=)C-, C1-4알킬-O(O=)C-, C1-4알킬설포닐아미노, C3-7사이클로알킬, R3C(=O)N(R4)-, R3N(R4)C(=O)-, R3N(R4)S(O)m-, Q2-, Q2-C(=O)-, Q2-O-, Q2-C1-4알킬-O-이거나, 2개의 인접한 L 기가 선택적으로는 함께 결합하여 1 또는 2개의 (비인접) 탄소 원자가 산소 원자로 선택적으로 치환된 3 또는 4원의 알킬렌 쇄를 형성하고;
    m이 0 또는 2이고;
    R3및 R4가 H 및 C1-4알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
    Q2가 N 및 S 중에서 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 함유한 5 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리 또는 8 내지 12원 트리사이클릭 고리이고, 여기서 상기 5 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리가 할로로 선택적으로 치환된 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    Y1, Y2, Y3및 Y4가 N, CH 및 C(L) 중에서 독립적으로 선택되고;
    R1이 H, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐 또는 C3-7사이클로알킬이고, 여기서 상기 C1-8알킬이 할로, C1-3알킬, 하이드록시, 옥소, C1-4알콕시-, C1-4알킬-S(O)m-, C3-7사이클로알킬-, 시아노, 인다닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 옥소피롤리디닐, 옥소피페리딜, Q1-, Q1-C(=O)-, Q1-O-, Q1-S-, Q1-C1-4알킬-O- 또는 C1-4알킬-C(O)-N(R3)-로 선택적으로 치환되고;
    Q1이 N 및 S 중에서 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 선택적으로 함유한 5 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리이고;
    A가 할로 또는 C1-4알킬로 선택적으로 치환된 5 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리계이고;
    B가 옥소 기 또는 C1-3알킬로 선택적으로 치환된 C3-7사이클로알킬렌 또는 C1-6알킬렌이고;
    W가 NH, N-C1-4알킬, O 또는 N-OH이고;
    R2가 H 또는 C1-4알킬이고;
    Z가 N 및 S 중에서 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 선택적으로 함유한 5 내지 12원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리이고, 여기서 상기 5 내지 12원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리가 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, C2-4알케닐, C1-4알콕시, 니트로, 아미노, 시아노, R3C(=O)N(R4)-, C1-4알킬-O(O=)C-, Q2-S(O)m-, Q2-O-, Q2-N(R3)- 또는 Q2-로 선택적으로 치환되고;
    L이 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, 시아노, HO-C1-4알킬, C1-4알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-4알킬C(=O)-, HO(O=)C-, C1-4알킬-O(O=)C-, C1-4알킬설포닐아미노, C3-7사이클로알킬, R3C(=O)NR4-, R3N(R4)C(=O)-, R3N(R4)S(O)m-, Q2-, Q2-C(=O)-, Q2-O-, Q2-C1-4알킬-O-이거나, 2개의 인접한 L 기가 선택적으로는 함께 결합하여 1 또는 2개의 (비인접) 탄소 원자가 산소 원자로 선택적으로 치환된 3 또는 4원의 알킬렌 쇄를 형성하고;
    m이 0 또는 2이고;
    R3및 R4가 H 및 C1-4알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
    Q2가 1개의 황 원자를 선택적으로 함유한 5 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리 또는 8 내지 12원 트리사이클릭 고리이고, 여기서 상기 5 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리가 할로로 선택적으로 치환된 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    Y1, Y2, Y3및 Y4가 N, CH 및 C(L) 중에서 독립적으로 선택되고;
    R1이 C1-5알킬 또는 C3-7사이클로알킬이고, 여기서 상기 C1-5알킬이 C1-3알킬, 하이드록시, 옥소, 피롤리디닐, 피페리딜, 옥소피롤리디닐, 옥소피페리딜, Q1- 또는 C1-4알킬-C(O)-N(H)-로 선택적으로 치환되고;
    Q1이 N 및 S 중에서 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 선택적으로 함유한 5 내지 12원 모노사이클릭 방향족 고리계이고;
    A가 5 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리계이고;
    B가 C1-3알킬로 선택적으로 치환된 C1-3알킬렌이고;
    W가 NH, N-C1-2알킬 또는 O이고;
    R2가 H이고;
    Z가 N 및 S 중에서 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 선택적으로 함유한 5 내지 12원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리이고, 여기서 상기 5 내지 12원 모노사이클릭 방향족 고리가 할로, C1-4알킬, 니트로, R3C(=O)N(R4)- 또는 Q2-로 선택적으로 치환되고;
    L이 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, 시아노, HO-C1-4알킬, 아세틸, R3N(R4)C(=O)-, R3N(R4)S(O)m-, Q2-, Q2-C(=O)-이거나, 2개의 인접한 L 기가 함께 결합하여 메틸렌디옥시 기를 형성하고;
    R3및 R4가 H 및 C1-4알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
    Q2가 5 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리계인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    Y1, Y2, Y3및 Y4가 N, CH 및 C-L 중에서 독립적으로 선택되고;
    R1이 C1-3알킬, 하이드록시 또는 옥소로 선택적으로 치환된 C1-5알킬, 또는 5 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리이고, 여기서 상기 5 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리가 N 및 S 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하거나, C1-4알킬-C(O)-N(R3)-이고;
    A가 페닐이고;
    B가 메틸로 선택적으로 치환된 C1-2알킬렌이고;
    W가 NH, N-CH3또는 O이고;
    R2가 H이고;
    Z가 N 및 S 중에서 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 선택적으로 함유한 5 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리이고, 여기서 상기 5 내지 10원 모노사이클릭 방향족 고리가 클로로, 브로모, 메틸, 니트로, CH3C(=O)NH-, tBuC(=O)NH- 또는 페닐로 선택적으로 치환되고;
    L이 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 메톡시, 시아노, 아세틸, -C(=O)NH2-, 트리플루오로메틸옥시, 메탄설포닐 또는 1-하이드록시-1-메틸-에틸이거나, 2개의 인접한 L 기가 함께 결합하여 메틸렌디옥시 기를 형성하는 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    Y1, Y2, Y3및 Y4가 N, CH 및 C-L 중에서 독립적으로 선택되고;
    R1이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 네오펜틸, 티아졸릴에틸 메틸아미노, 디메틸아미노, 피롤리디닐, 피리딜 또는 1-아세틸아미노-1-메틸에틸이고;
    A가 페닐이고;
    B가 에틸렌 또는 프로필렌이고;
    W가 NH, N-CH3또는 O이고;
    R2가 H이고;
    Z가 페닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 나프틸 또는 벤조티에닐이고, 상기 페닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴 및 티에닐이 클로로, 브로모, 메틸, 아세틸아미노, 피발로일아미노, 니트로 및 페닐 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    L이 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 메톡시, 시아노, 아세틸, -C(=O)NH2-, 트리플루오로메틸옥시, 메탄설포닐 또는 1-하이드록시-1-메틸-에틸이거나, 2개의 인접한 L 기가 함께 결합하여 메틸렌디옥시 기를 형성하는 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    Y1, Y2, Y3및 Y4가 하기 a) 내지 s)로 이루어진 군중에서 선택되고:
    [a) Y1및 Y3이 C(L)이고, Y2가 CH이고, Y4가 N이고;
    b) Y1이 CH이고, Y2및 Y3이 C(L)이고, Y4가 N이고;
    c) Y1, Y2및 Y3이 C(L)이고, Y4가 N이고;
    d) Y1및 Y3이 C(L)이고, Y2가 N이고, Y4가 CH이고;
    e) Y1이 C(L)이고, Y2, Y3및 Y4가 CH이고;
    f) Y1, Y3및 Y4가 CH이고, Y2가 C(L)이고;
    g) Y1, Y2및 Y3이 CH이고, Y4가 C(L)이고;
    h) Y1및 Y2가 C(L)이고, Y3및 Y4가 CH이고;
    i) Y1및 Y3이 C(L)이고, Y2및 Y4가 CH이고;
    j) Y1및 Y4가 CH이고, Y2및 Y3이 C(L)이고;
    k) Y1및 Y2가 CH이고, Y3이 C(L)이고, Y4가 N이고;
    l) Y1및 Y3이 CH이고, Y2가 C(L)이고, Y4가 N이고;
    m) Y1, Y2, Y3및 Y4가 CH이고;
    n) Y1및 Y2가 C(L)이고, Y3이 CH이고, Y4가 N이고;
    o) Y1, Y2및 Y4가 CH이고, Y3이 C(L)이고;
    p) Y1및 Y2가 C(L)이고, Y3이 N이고, Y4가 CH이고;
    q) Y1및 Y3이 C(L)이고, Y2및 Y4가 N이고;
    r) Y1이 C(L)이고, Y2및 Y3이 CH이고, Y4가 N이고;
    s) Y2가 C(L)이고, Y1및 Y3이 CH이고, Y4가 N임];
    R1이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 네오펜틸, 티아졸릴에틸 메틸아미노, 디메틸아미노, 피롤리디닐, 피리딜 또는 1-아세틸아미노-1-메틸에틸이고;
    A가 페닐이고;
    B가 에틸렌 또는 프로필렌이고;
    W가 NH, N-CH3또는 O이고;
    R2가 H이고;
    Z가 페닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 나프틸 또는 벤조티에닐이고, 상기 페닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴 및 티에닐이 클로로, 브로모, 메틸, 아세틸아미노, 피발로일아미노, 니트로 및 페닐 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    L이 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 메톡시, 시아노, 아세틸, -C(=O)NH2, 트리플루오로메틸옥시, 메탄설포닐 또는 1-하이드록시-1-메틸-에틸이거나, 2개의 인접한 L 기가 함께 결합하여 메틸렌디옥시 기를 형성하는 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    Y1, Y2, Y3및 Y4가 하기 a) 내지 j)로 이루어진 군중에서 선택되고:
    [a) Y1및 Y3이 C(L)이고, Y2가 CH이고, Y4가 N이고;
    b) Y1이 CH이고, Y2및 Y3이 C(L)이고, Y4가 N이고;
    c) Y1, Y2및 Y3이 C(L)이고, Y4가 N이고;
    d) Y1및 Y3이 C(L)이고, Y2가 N이고, Y4가 CH이고;
    e) Y1이 C(L)이고, Y2, Y3및 Y4가 CH이고;
    f) Y1, Y3및 Y4가 CH이고, Y2가 C(L)이고;
    g) Y1, Y2및 Y3이 CH이고, Y4가 C(L)이고;
    h) Y1및 Y2가 C(L)이고, Y3및 Y4가 CH이고;
    i) Y1및 Y3이 C(L)이고, Y2및 Y4가 CH이고;
    j) Y1및 Y4가 CH이고, Y2및 Y3이 C(L)임];
    R1이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 네오펜틸, 티아졸릴에틸 메틸아미노, 디메틸아미노, 피롤리디닐, 피리딜 또는 1-아세틸아미노-1-메틸에틸이고;
    A가 페닐이고;
    B가 에틸렌 또는 프로필렌이고;
    W가 NH, N-CH3또는 O이고;
    R2가 H이고;
    Z가 페닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 나프틸 또는 벤조티에닐이고, 상기 페닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴 및 티에닐이 클로로, 브로모, 메틸, 아세틸아미노, 피발로일아미노, 니트로 및 페닐 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    L이 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 메톡시, 시아노, 아세틸, -C(=O)NH2, 트리플루오로메틸옥시, 메탄설포닐 또는 1-하이드록시-1-메틸-에틸이거나, 2개의 인접한 L 기가 함께 결합하여 메틸렌디옥시 기를 형성하는 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    3-(4-{2-[({[(5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(4-{2-[({[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    N-[5-({[({2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]아미노}설포닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
    6-에틸-5-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]벤즈이미다졸;
    6-클로로-5-시아노-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸;
    2-에틸-5,7-디메틸-3-(4-{2-[메틸({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    2-에틸-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]프로필}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-페닐]-1-메틸에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
    5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-프로필-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    2-이소프로필-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    2-부틸-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    2-이소부틸-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-네오펜틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-[2-(1,3-티아졸-2-일)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-{4-[2-({[(4-비페닐설포닐)아미노]카보닐}아미노)에틸]페닐}-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    2-에틸-5,7-디메틸-3-{4-[2-({[(1-나프틸설포닐)아미노]카보닐}아미노)에틸]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    2-에틸-5,7-디메틸-3-{4-[2-({[(2-나프틸설포닐)아미노]카보닐}아미노)에틸]페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    2-에틸-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(2-티에닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(4-{2-[({[(5-클로로-2-티에닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(4-{2-[({[(4,5-디클로로-2-티에닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-{4-[2-({[(1-벤조티엔-2-일설포닐)아미노]카보닐}아미노)에틸]페닐}-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(4-{2-[({[(2-클로로페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    2-에틸-5,6-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    5,6-디클로로-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    5-클로로-2-에틸-7-메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    6-시아노-2-에틸-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    2-에틸-4,6-디메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    4-메틸-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)벤즈이미다졸;
    7-클로로-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)벤즈이미다졸;
    5-메톡시-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)벤즈이미다졸;
    5-아세틸-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)벤즈이미다졸;
    5-시아노-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸;
    2-에틸-5-하이드록시-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸;
    2-에틸-4,5-디메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸;
    4,6-디메틸-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)벤즈이미다졸;
    5,6-디메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸;
    5,6-디클로로-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸;
    2-[4-(5,6-디클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]에틸-(4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
    6-클로로-5-트리플루오로메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸;
    4-(6-클로로-2-에틸-5-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)펜에틸-(4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
    5-클로로-6-메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸;
    6-클로로-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사미드;
    2-에틸-3-{4-[2-({[({3-[하이드록시(옥시도)아미노]페닐}설포닐)아미노]카보닐}아미노)에틸]페닐}-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(4-{2-[({[(4-클로로페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    n-[4-({[({2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]아미노}설포닐)페닐]-2,2-디메틸프로판아미드;
    3-(4-{2-[({[(2-클로로페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(4-{2-[({[(3-클로로페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(4-{2-[({[(5-클로로-2-티에닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(4-{2-[({[(5-브로모-2-티에닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(4-{2-[({[(2-브로모페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-{4-[2-({[({4-클로로-3-니트로페닐}설포닐)아미노]카보닐}아미노)에틸]페닐}-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
    2-{4-[5,7-디메틸-2-(메틸아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
    N-{[(2-{4-[5,7-디메틸-2-(메틸아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드;
    N-{[(2-{4-[2-에틸-5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드;
    2-에틸-4,6-디메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사미드;
    2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (2-클로로페닐)설포닐카바메이트;
    2-{5-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-피리디닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
    2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (5-메틸-2-피리디닐)설포닐카바메이트;
    2-{4-[6-클로로-2-(1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
    2-{4-[6-클로로-2-(4-피리디닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
    2-{4-[5-(아미노카보닐)-6-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
    N-{[(2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(메틸설포닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드;
    2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(메틸설포닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
    N-[({2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-2-티오펜설폰아미드;
    2-[4-(4,6-디메틸-2-페닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
    2-[4-(2-부틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
    2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐카바메이트;
    2-{4-[4,6-디메틸-2-(3-페닐프로필)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
    2-{4-[6-클로로-2-(2-피리디닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
    (1S)-2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}-1-메틸에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
    2-{6-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-피리디닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
    N-{[(2-{4-[6-클로로-2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드;
    N-{[(2-{4-[5,7-디메틸-2-(1H-피라졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드;
    2-{4-[2-(1,2-디메틸에틸)-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]페닐}에틸(4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
    2-{4-[2-[1-(아세틸아미노)-1-메틸에틸]-6-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
    6-클로로-2-에틸-1-(4-{2-[메틸({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사미드; 및
    이들의 염 중에서 선택된 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    6-에틸-5-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]벤즈이미다졸;
    6-클로로-5-시아노-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸;
    2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]-1-메틸에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
    5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-[2-(1,3-티아졸-2-일)에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    2-에틸-5,7-디메틸-3-(4-{2-[({[(2-티에닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    3-(4-{2-[({[(2-클로로페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    2-에틸-5,6-디메틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    5,6-디클로로-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    2-에틸-4,6-디메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    5-메톡시-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)벤즈이미다졸;
    5-아세틸-2-에틸-3-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)벤즈이미다졸;
    5-시아노-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸;
    2-에틸-5-하이드록시-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸;
    2-에틸-4,5-디메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸;
    4-(6-클로로-2-에틸-5-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)펜에틸-(4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
    6-클로로-2-에틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사미드;
    2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
    2-{4-[5,7-디메틸-2-(메틸아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
    N-{[(2-{4-[5,7-디메틸-2-(메틸아미노)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드;
    N-{[(2-{4-[2-에틸-5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드;
    2-에틸-4,6-디메틸-1-(4-{2-[({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사미드;
    2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (2-클로로페닐)설포닐카바메이트;
    2-{5-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-피리디닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
    2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (5-메틸-2-피리디닐)설포닐카바메이트;
    2-{4-[6-클로로-2-(1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
    2-{4-[6-클로로-2-(4-피리디닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
    2-{4-[5-(아미노카보닐)-6-클로로-2-에틸-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
    N-{[(2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(메틸설포닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드;
    2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(메틸설포닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
    N-[({2-[4-(2-에틸-5,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)페닐]에틸}아미노)카보닐]-2-티오펜설폰아미드;
    2-[4-(4,6-디메틸-2-페닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
    2-[4-(2-부틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
    2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐카바메이트;
    2-{4-[4,6-디메틸-2-(3-페닐프로필)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
    2-{4-[6-클로로-2-(2-피리디닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
    (1S)-2-{4-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}-1-메틸에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
    2-{6-[6-클로로-2-에틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-피리디닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
    N-{[(2-{4-[6-클로로-2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드;
    N-{[(2-{4-[5,7-디메틸-2-(1H-피라졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]페닐}에틸)아미노]카보닐}-4-메틸벤젠설폰아미드;
    2-{4-[2-(1,1-디메틸에틸)-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
    2-{4-[2-[1-(아세틸아미노)-1-메틸에틸]-6-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]페닐}에틸 (4-메틸페닐)설포닐카바메이트;
    6-클로로-2-에틸-1-(4-{2-[메틸({[(4-메틸페닐)설포닐]아미노}카보닐)아미노]에틸}페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카복사미드; 및
    이들의 염 중에서 선택된 화합물.
  12. 효과량의 제 1 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에서 프로스타글란딘에 의해 매개된 장애 또는 질병의 치료를 위한 약학 조성물.
  13. 치료가 필요한 인간을 비롯한 포유동물에게 효과량의 제 1 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물 대상에서 프로스타글란딘이 병원체로서 관련된 의학적 질병의 치료 방법.
  14. 제 1 항의 화합물, 약학적으로 허용가능한 담체, 및 선택적으로 하나 이상의 다른 약리학적 활성 성분을 포함하는 약학 제제.
  15. 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염:
    화학식 II
    상기 식에서,
    Y1, Y2, Y3및 Y4는 N, CH 및 C(L) 중에서 독립적으로 선택되고;
    R1은 H, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C3-7사이클로알킬, C1-8알콕시, 할로-치환된 C1-8알콕시, C1-8알킬-S(O)m-, Q1-, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-8알킬)아미노, C1-4알킬-C(=O)-N(R3)- 또는 C1-4알킬-S(O)m-N(R3)-이고, 여기서 상기 C1-8알킬, C2-8알케닐 및 C2-8알키닐은 할로, C1-3알킬, C1-4알콕시-, C1-4알킬-S(O)m-, C3-7사이클로알킬-, 시아노, 인다닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 1,2-디하이드로나프틸, Q1-, Q1-C(=O)-, Q1-O-, Q1-S(O)m-, Q1-C1-4알킬-O-, Q1-C1-4알킬-S(O)m-, Q1-C1-4알킬-C(O)-N(R3)-, Q1-C1-4알킬-N(R3)- 또는 C1-4알킬-C(O)-N(R3)-로 선택적으로 치환되고;
    Q1은 O, N 및 S 중에서 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 선택적으로 함유한 5 내지 12원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리이고, 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-4알킬)아미노, 시아노, HO-C1-4알킬, C1-4알콕시-C1-4알킬, C1-4알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-4알킬C(=O)-, HO(O=)C-, C1-4알킬-O(O=)C-, R3N(R4)C(=O)-, C1-4알킬설포닐아미노, C3-7사이클로알킬, R3C(=O)N(R4)- 또는 NH2(HN=)C-로 선택적으로 치환되고;
    A는 3개 이하의 치환기로 선택적으로 치환된 벤젠 고리 또는 3개 이하의 치환기로 선택적으로 치환된 피리딘 고리이고, 여기서 상기 치환기는 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-4알킬)아미노, 시아노, HO-C1-4알킬, C1-4알콕시-C1-4알킬, C1-4알킬설포닐, 아미노설포닐, 아세틸, R3N(R4)C(=O)-, HO(O=)C-, C1-4알킬-O(O=)C-, C1-4알킬설포닐아미노, C3-7사이클로알킬, R3C(=O)N(R4)- 및 NH2(HN=)C-로 선택적으로 치환되고;
    B는 C1-3알킬로 선택적으로 치환된 C2-6알킬렌, C3-7사이클로알킬렌, C2-6알케닐렌 또는 C2-6알키닐렌이고;
    W는 NH 또는 O이고;
    P는 H, 보호기 또는 Q3-OC(=O)-이고;
    Q3은 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 니트로, 시아노, C1-4알킬설포닐, C1-4알킬C(=O)-, HO(O=)C- 또는 C1-4알킬-O(O=)C-로 선택적으로 치환된 6 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리이고;
    L은 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-4알킬)아미노, 시아노, HO-C1-4알킬, C1-4알콕시-C1-4알킬, C1-4알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-4알킬C(=O)-, HO(O=)C-, C1-4알킬-O(O=)C-, C1-4알킬설포닐아미노, C3-7사이클로알킬, R3C(=O)N(R4)-, NH2(HN=)C-, R3N(R4)C(=O)- 또는 R3N(R4)S(O)m-이거나, 2개의 인접한 L 기는 선택적으로는 함께 결합하여 1 또는 2개의 (비인접) 탄소 원자가 산소원자로 선택적으로 치환된 3 또는 4원의 알킬렌 쇄를 형성하고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    R3및 R4는 H 및 C1-4알킬 중에서 독립적으로 선택된다.
  16. 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 염:
    화학식 III
    상기 식에서,
    Y1, Y2, Y3및 Y4는 N, CH 및 C(L) 중에서 독립적으로 선택되고;
    R1은 H, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C3-7사이클로알킬, C1-8알콕시, 할로-치환된 C1-8알콕시, C1-8알킬-S(O)m-, Q1-, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-8알킬)아미노, C1-4알킬-C(=O)-N(R3)- 또는 C1-4알킬-S(O)m-N(R3)-이고, 여기서 상기 C1-8알킬, C2-8알케닐 및 C2-8알키닐은 할로, C1-3알킬, C1-4알콕시-, C1-4알킬-S(O)m-, C3-7사이클로알킬-, 시아노, 인다닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 1,2-디하이드로나프틸, Q1-, Q1-C(=O)-, Q1-O-, Q1-S(O)m-, Q1-C1-4알킬-O-, Q1-C1-4알킬-S(O)m-, Q1-C1-4알킬-C(O)-N(R3)-, Q1-C1-4알킬-N(R3)- 또는 C1-4알킬-C(O)-N(R3)-로 선택적으로 치환되고;
    Q1은 O, N 및 S 중에서 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 선택적으로 함유한 5 내지 12원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리이고, 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-4알킬)아미노, 시아노, HO-C1-4알킬, C1-4알콕시-C1-4알킬, C1-4알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-4알킬C(=O)-, HO(O=)C-, C1-4알킬-O(O=)C-, R3N(R4)C(=O)-, C1-4알킬설포닐아미노, C3-7사이클로알킬, R3C(=O)N(R4)- 또는 NH2(HN=)C-로 선택적으로 치환되고;
    A는 3개 이하의 치환기로 선택적으로 치환된 벤젠 고리 또는 3개 이하의 치환기로 선택적으로 치환된 피리딘 고리이고, 여기서 상기 치환기는 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-4알킬)아미노, 시아노, HO-C1-4알킬, C1-4알콕시-C1-4알킬, C1-4알킬설포닐, 아미노설포닐, 아세틸, R3N(R4)C(=O)-, HO(O=)C-, C1-4알킬-O(O=)C-, C1-4알킬설포닐아미노, C3-7사이클로알킬, R3C(=O)N(R4)- 및 NH2(HN=)C-로 선택적으로 치환되고;
    B는 C1-3알킬로 선택적으로 치환된 C2-6알킬렌, C3-7사이클로알킬렌, C2-6알케닐렌 또는 C2-6알키닐렌이고;
    W는 NH 또는 O이고;
    P는 H, 보호기 또는 Z-S(O)2-N(R2)-C(=O)-이고;
    Z는 O, N 및 S 중에서 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 선택적으로 함유한 5 내지 12원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리이고, 여기서 상기 5 내지 12원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 고리는 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-4알킬)아미노, 시아노, HO-C1-4알킬, C1-4알콕시-C1-4알킬, C1-4알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-4알킬C(=O)-, R3C(=O)N(R4)-, HO(O=)C-, C1-4알킬-O(O=)C-, C1-4알킬설포닐아미노, C3-7사이클로알킬, NH2(HN=)C-, Q2-S(O)m-, Q2-O-, Q2-N(R3)- 또는 Q2-로 선택적으로 치환되고;
    L은 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 할로-치환된C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-4알킬)아미노, 시아노, HO-C1-4알킬, C1-4알콕시-C1-4알킬, C1-4알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-4알킬C(=O)-, HO(O=)C-, C1-4알킬-O(O=)C-, C1-4알킬설포닐아미노, C3-7사이클로알킬, R3C(=O)N(R4)-, NH2(HN=)C-, R3N(R4)C(=O)- 또는 R3N(R4)S(O)m-이거나, 2개의 인접한 L 기는 선택적으로는 함께 결합하여 1 또는 2개의 (비인접) 탄소 원자가 산소 원자로 선택적으로 치환된 3 또는 4원의 알킬렌 쇄를 형성하고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    R2, R3및 R4는 H 및 C1-4알킬 중에서 독립적으로 선택된다.
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