CZ20031010A3 - Léčivo pro léčení rheumatoidní arthritis a způsob identifikace činidla, které selektivně inhibuje aktivitu EP4 - Google Patents

Léčivo pro léčení rheumatoidní arthritis a způsob identifikace činidla, které selektivně inhibuje aktivitu EP4 Download PDF

Info

Publication number
CZ20031010A3
CZ20031010A3 CZ20031010A CZ20031010A CZ20031010A3 CZ 20031010 A3 CZ20031010 A3 CZ 20031010A3 CZ 20031010 A CZ20031010 A CZ 20031010A CZ 20031010 A CZ20031010 A CZ 20031010A CZ 20031010 A3 CZ20031010 A3 CZ 20031010A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
ethyl
amino
phenyl
imidazo
Prior art date
Application number
CZ20031010A
Other languages
English (en)
Inventor
Laurent Audoly
Takako Okumura
Masato Shimojo
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ20031010A3 publication Critical patent/CZ20031010A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká léčiva pro léčení rheumatoidní arthritis.
Dále se vynález týká způsobů identifikace činidel, která selektivně inhibuji aktivitu receptoru prostaglandinu EP4 in vivo.
Dosavadní stav techniky
Prostaglandin E2 (PGE2) je účinným modulátorem, který je podílí na pathogenezi arthritis. PGE2 se váže k alespoň čtyřem podtypům receptoru PGE označovaným jako EP1, EP2, EP3 a EP4. Studie na molekulární úrovni ukázaly, že všechny podtyty jsou receptory se sedmi transmembránovými doménami, které patří do nadrodiny receptorů spřažených s proteinem G (Robert et al.,
Am. Soc. Pharm. Exp. Ther. 46: 205 až 229, 1994). Aktivace EP1 stimuluje uvolňování intracelulárního vápníku prostřednictvím mechanismu zprostředkovaného proteinem G; EP2 a EP4 aktivují adenylát cyklasu prostřednictvím stimulačních proteinů G, ale liší se v odpovědi na určité ligandy; EP3 inhibuje adenylát cyklasu prostřednictvím inhibičních proteinů G (Robert et al., viz výše, Negishi et al., Biochimica Biophys. Acta 1259: 109 až 120, 1995) .
Za účelem dalšího objasnění funkce různých EP receptorů při signalizaci zprostředkované PGE2 byly vyvinuty kmeny myší s cíleně eliminovanými geny (knockout), u nichž byly cílenou manipulaci přerušeny jednotlivé EP receptory (Stock et al., J. Clin. Invest. 107: 325 až 331; Tilley et al., J. Clin. Invest. 103: 1539 až 1545, 1999; Fleming et al., Am. L. Physiol 275; F955 až 961; Nguyen et al., Nátuře 390: 78 až 84, 1997).
• 9 • 9 • ·
9 9 9 • · · • · ♦ · • · · • e · ·
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou způsoby léčení rheumatoidní arthritis. Podle prvního aspektu je předmětem vynálezu způsob léčení rheumatoidní arthritis u savců, jehož podstata spočívá v tom, že se podává činidlo, která inhibuje aktivitu receptoru prostaglandinu EP4 (EP4). Činidlo se přednostně podává v množství, které je dostatečné ke snížení hladiny interleukinu IL-6, snížení hladiny sérového amyloidního proteinu A (SAA), potlačení kloubního zánětu, potlačení kloubní hyperplasie, potlačení ankylosy kloubu a/nebo zvýšení hybnosti kloubu u savce. V přednostním provedení je savcem člověk a/nebo je činidlo EP4 selektivní.
Podle jiného přednostního aspektu je činidlem imidazolová sloučenina s anelovanou aryl- nebo heteroarylskupinou obecného vzorce I
A.
B R2-N-s-Z R Λ (I) kde
Y1, Y2, Y3 a Y4 jsou nezávisle zvoleny z N, CH nebo C(L) ;
R1 představuje vodík, Ci-8 alkylskupinu, C2-8 alkenylskupinu, C2-8 alkynylskupinu, C3-7 cykloalkylskupinu, Ci-8 alkoxyskupinu, halogensubstituovanou Ci_8 alkoxyskupinu, skupinu Ci-8 alkyl-S (0) m-, Q1-, pyrrolidinylskupinu, piperidylskupinu, oxopyrrolidinylskupinu, oxopiperidylskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(Ci-8 alkyl) aminoskupinu, • · · · • · · • · · · * · · ···· • · · • · · skupinu Ci-4alkyl-C (=0)-N (R3) - nebo Ci_4alkyl-S (0) ra-N (R3) - , přičemž tato Ci-8 alkyl-, C2-8 alkenyl- a C2-8 alkynylskupina je popřípadě substituována halogenem, Ci_3 alkylskupinou, hydroxyskupinou, oxoskupinou, Ci-4 alkoxyskupinou, skupinou Ci-4 alkyl-S (0) m-, C3-7 cykloalkylskupinou, kyanoskupinou, indanylskupinou, 1,2,3,4-tetrahydronaftylskupinou, 1,2-dihydronaftylskupinou, pyrrolidinylskupinou, piperidylskupinou, oxopyrrolidinylskupinou, oxopiperidylskupinou, skupinou Q1-, QX-C(=O)-, Q1-0-, Q1-S(O)m-, Q1-C1.4alkyl-O-, Q^Ci^alkyl-S (0) m-, Q^C^alkyl-C (0)-N (R3) - , Q1-Ci_4alkyl-N (R3) - nebo Ci-4alkyl-C (0) -N (R3) - ;
Q1 představuje 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 4 heteroatomy zvolené z kyslíku, dusíku a síry a je popřípadě substituován halogenem, Ci-4 alkylskupinou, halogensubstituovanou Cx-4 alkylskupinou, hydroxyskupinou, Cx-4 alkoxyskupinou, halogensubstituovanou Cx-4 alkoxyskupinou, Cx.4 alkylthioskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, mononebo dí(Cx-4alkyl)aminoskupinou, kyanoskupinou, skupinou H0-Ci-4 alkyl, Cx.4 alkoxy-Ci_4alkylskupinou, Cx-4 alkylsulf onylskupinou, aminosulfonylskupinou, skupinou Cx.4 alkyl-C(=O) -, HO(O=)C-, Ci-4alkyl-0 (0=) C-, R3N (R4) C (=0) - , Cx-4 alkylsulfonylaminoskupinou, C3-7 cykloalkylskupinou, skupinou R3C(=O)N(R4) - nebo NH2(HN=)C-;
A představuje 5- až 6členný monocyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 3 heteroatomy zvolené z kyslíku, dusíku a síry a je popřípadě substituován až 3 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, Cx-4 alkylskupiny, halogensubstituované Cx-4 alkylskupiny, hydroxyskupiny, Cx-4 alkoxyskupiny, halogensubstituované Ci-4 alkoxyskupiny, Ci_4alkylthioskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, mono- a di (Cx.4 alkyl) aminoskupiny, kyanoskupiny, skupiny HO-Ci-4 alkyl, Ci_4 alkoxy• · • ·
-Ci-4alkylskupiny, C-i-4 alkylsulfonylskupiny, aminosulfonylskupiny, acetylskupiny, skupiny R3N (R4) C (=0) - ,
HO(O=)C-, Ci-4alkyl-0 (0=) C- , Cx-4 alkylsulfonylaminoskupiny, C3-7 cykloalkylskupiny, skupiny R3C (=0) N (R4) - a NH2 (HN=)C-;
B představuje halogensubstituovaný Ci-6 alkylen, C3.7 cykloalkylen, C2-6 alkenylen, C2.6 alkynylen, -O-Ci_5 alkylen,
Ci-2 alkylen-O-Ci-2 alkylen nebo Ci_6 alkylen popřípadě substituovaný oxoskupinou nebo Ci-3 alkylskupinou;
W představuje skupinu NH, N-Ci-4 alkyl, 0, S, N-OR5 nebo kovalentní vazbu;
R2 představuje vodík, Ci-4 alkylskupinu, hydroxyskupinu nebo Ci-4 alkoxyskupinu;
Z představuje 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 3 heteroatomy zvolené z kyslíku, dusíku a síry a je popřípadě substituován halogenem, Ci-4 alkylskupinou, halogensubstituovanou Ci-4 alkylskupinou, Ci_4 alkenylskupinou, Cx-4 alkynylskupinou, hydroxyskupinou, Ci-4 alkoxyskupinou, halogensubstituovanou Cx.4 alkoxyskupinou, Cx.4 alkyl thioskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, mono- nebo di(Ci_4 alkyl)aminoskupinou, kyanoskupinou, skupinou H0-Ci_4alkyl, Ci-4 alkoxy-Ci_4alkylskupinou, Ci-4 alkylsulfonylskupinou, aminosulfonylskupinou, skupinou Cx-4alkyl-C (=0) -, R3C(=O)N(R4)-, HO(O=)C- nebo Cx-4alkyl-0 (0=) C-, Cx.4 alkylsulfonylaminoskupinou, C3-7 cykloalkylskupinou, skupinou NH2(HN=)C-, Q2-S(O)m-, Q2-0-, Q2-N(R3)- nebo Q2-;
L představuje halogen, Cx.4 alkylskupinu, halogensubstituovanou Ci-4 alkylskupinu, hydroxyskupinu, Cx.4 alkoxyskupinu, halogensubstituovanou Cx.4 alkoxyskupinu, Cx-4 alkylthioskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di• · · I» • ·· · · • · · · • 9 · <
»9 «4·« «· (Ci-4 alkyl) aminoskupinu, kyanoskupinu, skupinu H0-Cx-4 alkyl, Ci-4 alkoxy-Ci-4alkylskupinu, Cx-4 alkylsulfonylskupinu, aminosulfonyl skupinu, skupinu Cx-4alkylC (=0) -, HO(O=)C-, Ci-4alkyl-0 (0=) C-, C1-4 alkylsulfonylaminoskupinu, C3-7 cykloalkylskupinu, skupinu R3C (=0) N (R4) - , NH2(HN=)C-, R3N (R4) C (=0) - , R3N (R4) S (0) m- , Q2-, Q2-C(=O)-, Q2-0-, Q2-Ci-4alkyl-O~, nebo dvě sousední skupiny L jsou popřípadě spojeny za vzniku alkylenového řetězce se 3 nebo 4 členy, kde jeden nebo dva atomy uhlíku, které spolu nesousedí, jsou popřípadě nahrazeny atomy kyslíku;
m představuje číslo 0, 1 nebo 2;
R3 a R4 jsou nezávisle zvoleny z vodíku a C1-4 alkylskupiny;
R5 představuje vodík, Cx-4 alkylskupinu nebo skupinu C3.-4 alkyl-(0=)C- nebo C1-4 alkyl-0-(0=) C-; a
Q2 představuje 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh nebo 5- až 12členný tricyklický kruh, který popřípadě obsahuje až 3 heteroatomy zvolené z kyslíku, dusíku a síry, přičemž 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh je popřípadě substituován halogenem, Cx-4 alkylskupinou, halogensubstituovanou Cx-4 alkylskupinou, C1-4 alkenyl skupinou, C1-4 alkynylskupinou, hydroxyskupinou, C1-4 alkoxyskupinou, halogensubstituovanou Cx-4 alkoxyskupinou, Cx-4 alkyl thioskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, mono- nebo di(C1-4 alkyl) aminoskupinou, kyanoskupinou, skupinou HO-C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy-Cx-4alkylskupinou, Cx-4 alkylsulfonylskupinou, aminosulfonylskupinou, skupinou Cx-4alkyl-(0=)C-, R3(R4)C(=O)N-, HO(O=)C-, Cx-4 alkyl-0 (0=) C-, Cx_4 alkyl-sulfonylaminoskupinou, C3-7 cykloalkylskupinou, skupinou Cx-4 alkyl-C (=0)NH- nebo NH2(HN=)C-; nebo její farmaceuticky vhodná sůl.
• · • 9 • » • ·
9 • «9
Podle jiného aspektu je předmětem vynálezu způsob identifikace činidla, které selektivně inhibuje aktivitu EP4 in vivo, jehož podstata spočívá v tom, že činidlo podá zvířecímu modelu rheumatoidní arthritis, na němž se činidlo identifikuje jako činidlo selektivně inhibující aktivitu EP4 nebo selektivně vázající EP4, a měří se zánět kloubu, zduření kloubu, ankylosa kloubu, inerleukin (IL)-6, SAA protein a/nebo hybnost kloubu, přičemž činidlo je identifikováno jako činidlo selektivně inhibující aktivitu EP4 in vivo, pokud vyvolává potlačení kloubního zánětu, snížení zduření kloubu, snížení ankylosy kloubu, snížení interleukinu (IL)-6, snížení SAA proteinu a/nebo zvýšení hybnosti kloubu u zvířete.
Pojmy, kterých se v tomto popisu a připojených nárocích používá, budou odborníkům v tomto oboru zcela srozumitelné.
Dále jsou nicméně uvedeny významy takových výrazů, které jim příslušejí, pokud není uvedeno jinak.
Pod pojmem aktivita receptoru EP4 nebo aktivita EP4 se rozumí zvýšení hladiny cAMP po stimulaci PGE2 zprostředkované EP4 .
Pod pojmem činidlo, které inhibuje aktivitu EP4 nebo inhibitor EP4 se rozumí činidlo, které snižuje nebo zeslabuje biologickou aktivitu receptoru EP4. Jako taková činidla lze uvést proteiny, jako anti-EP4 protilátky, nukíeové kyseliny, aminokyseliny, peptidy, sacharidy, malé molekuly (organické nebo anorganické) nebo jakékoliv jiné sloučeniny nebo kompozice, které snižují aktivitu receptoru EP4 tak, že buď snižují množství receptoru EP4, které je přítomno v buňce, nebo snižují vazebnou nebo signalizační aktivitu receptoru EP4 .
Selektivním inhibitorem EP4 je činidlo, které inhibuje aktivitu EP4 při IC5oz která je alespoň desetkrát, přednostně stokrát nižší, než je IC50 v případě inhibice aktivity EP1, EP2 « · • · • * · · · » ···· ·« · · · 9 · · · · »·· ···· «· * .· ··»· ·· · nebo EP3, stanoveno za použití standardních postupů, které jsou v tomto oboru známy.
Pod pojmem alkyl, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí jednovazný uhlovodíkový zbytek, jehož neomezujícími příklady jsou methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, sek-butyl-, terc-butyl-, neopentylskupina apod.
Pod pojmem alkenyl, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí uhlovodíkový zbytek, který obsahuje alespoň jednu dvojnou vazbu. Jako neomezující příklady alkenylskupin je možno uvést ethenyl-, propenyl-, 1-butenyl-, 2-butenylskupinu apod.
Pod pojmem alkynyl, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí uhlovodíkový zbytek, který obsahuje alespoň jednu trojnou vazbu. Jako neomezující příklady alkynylskupin je možno uvést ethynyl-, propynyl-, 1-butynyl-, 2-butynylskupinu apod.
Pod pojmem halogen, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí fluor, chlor, brom nebo jod, přednostně fluor nebo chlor.
Pod pojmem cykloalkyl, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí nasycený karbocyklický zbytek. Jako neomezující příklady cykloalkylskupin je možno uvést cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklohexyl-, cykloheptyl-, cyklooktyl-, cyklononyl-, cyklodecylskupinu apod.
Pod pojmem alkoxy, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí O-alkylskupina, kde alkyl má výše uvedený význam.
Pod pojmem monocyklický aromatický kruh, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí monocyklický aromatický karbocyklický nebo heterocyklický kruh (který obsahuje 0 až 4 heteroatomy zvolené z kyslíku, dusíku a síry). Jako neomezující příklady tohoto pojmu je možno uvést fenyl-, pyrazolyl-, furyl-, thienyl-, oxazolyl-, tetrazolyl-, thiazolyl-, • · · ·· »» « * »··· · ·
9 9 »··<
• · 9
9 9 imidazolyl-, thiadiazolyl-, pyridyl-, pyrimidinyl-, pyrrolyl-, thiofenyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, isoxazolyl-, isothiazolyl-, triazolyl-, furazanylskupinu apod.
Pod pojmem bicyklický aromatický kruh, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí monocyklický nebo bicyklický aromatický karbocyklický nebo heterocyklický kruh (který obsahuje 0 až 4 heteroatomy zvolené z kyslíku, dusíku a síry). Jako neomezující příklady tohoto pojmu je možno uvést naftyl-, benzofuryl-, isobenzofuryl-, benzothiofenyl-, indolyl-, isoindolyl-, benzoxazolyl-, benzothiazolyl-, indazolyl-, benzimidazolyl-, chinolyl-, isochinolyl-, cinnolinyl-, ftalazinyl-, chinazolinyl-, chinoxalinylskupinu apod.
Pod pojmem alkylen, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí nasycený uhlovodík (s řetězcem přímým nebo rozvětveným) , z jehož terminálních atomů uhlíku je odstraněn atom vodíku, jako methylen, ethylen, propylen, butylen, pentylen, hexylen apod.
Pod pojmem cykloalkylen, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí dvojvazná cykloalkylová skupina. Jako neomezující příklady pojmu cykloalkylen je možno uvést cyklopropylen, cyklobutylen, cyklopentylen, cyklohexylen a cykloheptylen apod.
Pod pojmem alkenylen, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí přímá nebo rozvětvená uhlovodíková spojovací skupina, která obsahuje alespoň jednu dvojnou vazbu. Jako neomezující příklady tohoto pojmu lze uvést skupiny vzorce -CH=CH-, -CH=CHCH~, -CH=CHCH(CH3) - apod.
Pod pojmem alkynylen, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí přímá nebo rozvětvená uhlovodíková spojovací skupina, která obsahuje alespoň jednu trojnou vazbu. Jako neomezu• 9 ·· · • · · • κ ··»# jící příklady tohoto pojmu je možno uvést skupiny vzorce -C=C-, -C-CsCCH2-, -CsCCH(CH3)- apod.
Pod pojmem tricyklický kruh, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí nasycený karbocyklický zbytek. Jako neomezující příklady tohoto pojmu je možno uvést adamantyl, tricyklo[5,2,1, O2,6] děkan apod.
Jako významy výrazu dvě sousední skupiny L jsou popřípadě spojeny za vzniku alkylenového řetězce se 3 nebo 4 členy, kde jeden nebo dva atomy uhlíku, které spolu nesousedí, jsou popřípadě nahrazeny atomy kyslíku je možno uvést skupiny -0-CH2-0-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2CH2-, -CH2CH2-O-, -O-CH2CH2-O-, -CH2CH2CH2-O-, -O-CH2CH2CH2-, -ch2-o-ch2ch2-, -ch2ch2-o-ch2apod., ale nejen je.
Pod pojmem aryl, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí aromatický zbytek. Jako neomezující příklady aromatických zbytků je možno uvést fenyl-, naf tyl-, tetrahydronaf tyl-, indanyl-, bifenylskupinu apod.
Pod pojmem chránící skupina, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí chránící skupina hydroxyskupiny nebo aminoskupiny zvolená z typických chránících skupin hydroxyskupiny nebo aminoskupiny, které jsou popsány v publikaci Protective Groups in Organic Synthesis, ed. T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 1991).
Pod pojmem léčení, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí revertování, zmírňování, zastavení progrese, nebo prevence poruchy nebo stavu, k němuž se tento pojem vztahuje, nebo jednoho nebo více symptomů takové poruchy nebo stavu.
Jiné znaky a výhody tohoto vynálezu budou zřejmé z následujícího podrobného popisu a připojených nároků. Ačkoliv je vynález popsán ve spojení s konkrétními provedeními, jeho jiné obměny a modifikace, které je možno provádět, také tvoří jeho součást a rovněž spadají do rozsahu připojených nároků. Do rozsahu vynálezu obecně spadají všechny jeho ekvivalenty, obměny, použití nebo přizpůsobení, včetně odchylek, které jsou zřejmé nebo obvyklé v tomto oboru, pokud vycházejí z ducha vynálezu. Co se týče přípravy a použití nukleových kyselin a polypeptidů, je další vodítko možno nalézt ve standardních příručkách molekulární biologie, nauky o bílkovinách a imunologie (viz například Davis et al., Basic Method in Molecular Biology, Elsevier Sciences Publishing, lne., New York, NY, USA, 1986; Hames et al., Nucleic Acid Hybridization, IL Press, USA, 1985; Molecular Cloning, Sambrook et al.,
Current Protocols in Molecular Biology, ed. Ausubel et al.,
John Wiley and Sons; Curent Protocols in Human Genetics, ed. Dracopoli et al., John Wiley and Sons; Current Protocols in Protein Science, ed. John E. Coligan et al., John Wiley and Sons; and Current Protocols in Immunology, ed. John E. Coligan et al., John Wiley and Sons). Všechny tyto publikace jsou citovány náhradou za přenesení jejich obsahu do tohoto textu.
Popis obr, na výkresech
Na obr. 1 je znázorněn sloupcový graf závažnosti arthritických symptomů u myší divokého typu (tmavé sloupce) a myší s knockoutem EP receptoru (bílé sloupce) (*p<0,05, Mann-Whítneyův test).
Na obr. 2 je znázorněn sloupcový graf incidence arthritických symptomů u myší divokého typu (tmavé sloupce) a myší s knockoutem EP receptoru (bílé sloupce) (*p<0,05, Mann-Whitneyův test).
Na obr. 3 je znázorněn sloupcový graf počtu kloubů postižených u myší divokého typu (tmavé sloupce) a myší s knockoutem EP receptoru (bílé sloupce) (*p<0,05, Mann-Whitneyův test).
4· ·* ·· «4 • · · * 4 · · 4 · 4 4
4 4 4 4 4 4 4 4 4 ·· · 4 · 4 · 44 »444 ···· *♦ ·· »··· ·· 4
Na obr. 4 je graficky znázorněn časový průběh vývoje arthritických symptomů u myší divokého typu (tmavé čtverečky) a myši s knockoutem EP receptoru (bílé čtverečky) (*p<0,05,
Studentův t-test pouze poslední den studie).
Na obr. 5 je graficky znázorněn účinek antagonisty EP4, sloučeniny A, při snižování otoku na ipsilaterální končetině u potkanů s adjuvantní indukovanou arthritis (*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,005; významný rozdíl od skupiny nemocných zvířat neléčených sloučeninou, stanoveno t-testem nebo Mann-Whitneyovým Rank Sum testem).
Na obr. 6 je graficky znázorněn účinek antagonisty EP4, sloučeniny B, při snižování otoku na ipsilaterální končetině u potkanů s adjuvantní indukovanou arthritis (*p<0,05, **p<0,01; významný rozdíl od skupiny nemocných zvířat neléčených sloučeninou, stanoveno t-testem nebo Mann-Whitneyovým Rank Sum testem).
Na obr. 7 znázorněn sloupcový gram účinků antagonistů EP4, sloučeniny A a sloučeniny B, při snižování arthritických skóre končetin potkanů s adjuvantní indukovanou arthritis (*p<0,05, **p<0,01; významný rozdíl od skupiny nemocných zvířat neléčených sloučeninou, stanoveno t-testem nebo Mann-Whitneyovým Rank Sum testem).
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Předmětem vynálezu je způsob léčení symptomů rheumatoidní arthritis, při němž se podává činidlo, které inhibuje aktivitu EP4. Tento vynález je založen na zjištění, že myši s knockoutem EP4 jsou po indukci choroby podáním protilátky proti kolagenu typu II (experimentální model rheumatoidní arthritis) relativně resistentní vůči rozvíjejícím se symptomům arthritis. Předmětem vynálezu jsou také způsoby identifikace ·· ·· • ·· · · činidel, která inhibuji aktivitu EP4 in vivo, pro použití například jako léčiva proti rheumatoidní arthritis.
Způsoby léčení
Činidla identifikovaná jako inhibitory EP4 se podávají v dávce, která je dostatečná pro potlačení kloubního zánětu, snížení zduření kloubu, snížení ankylosy kloubu, snížení interleukinu (IL)-6, snížení sérového amyloidního proteinu A (SAA) a/nebo zvýšení hybnosti kloubu u zvířete. Taková terapeuticky účinná množství se stanovují za použití rutinních optimalizačních postupů v závislosti na konkrétním léčeném stavu, stavu pacienta, způsobu podávání, použité formulaci, hodnocení ošetřujícího lékaře a jiných faktorech, které odborníkům v tomto oboru budou zřejmé ve světle tohoto popisu.
Činidla, která inhibuji aktivitu EP4 je možno začleňovat do terapeutických kompozic. Takové inhibitory EP4 mohou být malé molekuly, nukleové kyseliny, například EP4 antisense nukleové kyseliny, aminokyseliny, peptidy, sacharidy a antiEP4 protilátky. V přednostním provedení se taková činidla mísí s farmaceuticky vhodnými vehikuly pro dodávku léčiva nebo nosiči. Jako příklady EP4 protilátek je možno uvést protilátky polyklonální, monoklonální, humanizované, antiidiotypové, chimérické nebo protilátky s jediným řetězcem, fragmenty Fab, F(ab')2 a fragmenty Fab expresní knihovny, scFV molekuly a jejich fragmenty vázající epitop. Antisense polynukleotid inhibující expresi genu nebo mRNA pro EP4 je možno připravovit za použití standardních způsobů (viz Agrawal et al., Methods in Molecular Biology: Protocols for Oligonucleotides and Analogs, sv. 20 (1993)).
Do rozsahu pojmu farmaceuticky vhodné vehikulum pro dodávku léčiva spadají rozpouštědla, dispersní média, povlaky, antibakteriální a antifungální činidla, isotonizační činidla a činidla zpomalující absorpci, která jsou kompatibil13 »» * η£ s farmaceutickým podáváním. Vehikulum také může zahrnovat jiné účinné nebo inertní složky a/nebo může být svým složení zacíleno na kloubní tkáň.
Terapeutická kompozice se formuluje tak, aby byla kompatibilní se zamýšleným způsobem podávání. Jako neomezující příklady způsobů podávání je možno uvést podávání parenterální, například intravenosní, intradermální, subkutánní, perorální (například požitím nebo inhalací), transdermální (topické), transmukosální a rektální. Roztoky nebo suspenze je možno připravovat způsobem popsaným v Remington's Pharmaceutical Sciences (18. vydání, ed. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA, USA (1990)).
Terapeutickou účinnost takových inhibitorů EP4 je možno stanovit ve světle tohoto popisu za použití standardních postupů na buněčných kulturách nebo zkušebních zvířatech, kterými se stanoví například ED50 (dávka, která je terapeuticky účinná u 50 % populace).
Údajů získaných zkouškami na buněčných kulturách a zkušebních zvířatech je možno použít při určování výše dávek určených pro člověka. Dávkování může kolísat v závislosti na formulaci a způsobu podávání. U jakéhokoliv inhibitoru EP4, kterého se používá při způsobu podle vynálezu, je terapeuticky účinnou dávku možno předběžně stanovit na základě zkoušek na buněčné kultuře. Dávku lze stanovit na zvířecích modelech, čímž se získá rozmezí koncentrace v plasmě, které zahrnuje IC50, jak byla stanovena na buněčné kultuře. Takových informací lze použít za účelem přesnějšího stanovení dávkování pro člověka. Koncentrace v plasmě je možno měřit například vysoce účinnou kapalinovou chromatografií.
Odborníku v tomto oboru bude zřejmé, že dávkování a časové parametry, které jsou nezbytné pro efektivní léčení savce, může být ovlivněno určitými faktory, jako je závažnost choroby • 9 φ
9 9 · » 9 9 9 9 • 9 9 9 ·9φ • 9 9 9 9 9 999
9 9 9 > 9 •9 9999 99 « nebo poruchy, předchozí léčení, celkový zdravotní stav a/nebo věk savce a přítomnost jiných chorob. Léčení savců za použití terapeuticky účinného množství EP4 může zahrnovat jednorázové léčení nebo sled léčení.
V případě anti-EP4 protilátek je přednostní dávka obvykle 10 mg/kg až 20 mg/kg tělesné hmotnosti. Částečně humanizované protilátky a zcela humánní protilátka mají obvykle delší poločas než protilátky jiné. Je tedy možné podávat dávky nižší nebo dávky aplikovat s nižší frekvencí. Ke stabilizaci protilátek a usnadnění jejich absorpce a penetrace tkání je možno využít modifikací, jako lipidace. Způsob lipidace protilátek je popsán v Cruikshank et al. (J. Acquired Immune
Deficiency Syndromes Hum. Retrovirol. 14: 193, 1997).
Jako inhibitory (například antagonisty) EP4, které je možno podávat, lze uvést imidazolové sloučeniny obecného vzorce I s anelovanou aryl- nebo heteroarylskupinou, které jsou popsány dále a v US předběžné přihlášce 60/241 825 podané
19. října 2000 a přihlášce podané přibližně 10. října 2001 (Akiyoshi et al.) s názvem Imidazolové sloučeniny s anelovanou aryl- nebo heteroarylskupinou jako analgetická činidla. Jako jiné inhibitory EP4, které je možno použít, lze uvést látky popsané v EP 0 985 663, WO 00/15608, WO 00/03980, WO 98/55468, WO 00/01874, WO 01/42281, WO 01/02855, WO 01/10426, WO 00/16760, WO 00/18744, WO 00/16760, WO 00/21532, WO 00/18405, EP 0 855 389, GB 2 330 307 a GB 2 075 503.
Příklad A
1. Potlačení symptomů rheumatoidní arthritis u myší s knockoutem EP4 receptoru
Způsoby
Vytvoření geneticky modifikovaných myší • « • · · • ·· · ·
Myši s knockoutem receptoru EP1 (EP1-KO), EP2 (EP2-KO),
EP3 (EP3-KO) a EP4 (EP4-K0) se získají výše popsaným způsobem (Stock et al., J. Clin. Invest. 107: 325 až 331, 2001; Tilley et al., J. Clin. Invest. 103: 1539 až 1545, 1999; Fleming et al., Am. J. Physiol. 275: F995 až 961, 1998; Nguyen et al., Nátuře, 390: 78 až 84, 1997). Myši EP1-KO se udržují na genetickém pozadí DBAl/lacJ. Myši EP2-KO a EP4-KO se udržují na genetickém pozadí 129xDBA/2xC57/B16. Jako kontrolních zvířat se použije EP2 a EP4 myší divokého typu (WT) ze stejného vrhu. Myši EP3-KO se udržují na genetickém pozadí 129Sv/Ev. Všechny zkoušky se provádějí na myších o stáří 8 až 10 týdnů (o hmotnosti asi 20 g).
Indukce a vizuální hodnocení rheumatoidní arthritis
Arthritis se u myší indukuje za použití monoklonální protilátky proti kolagenu typu II (aplikace mAb). mAb se aplikuje tak, že se myším v den 0 intraperitoneální (i.p.) injekcí podá koktejl monoklonálních protilátek (Chemicon International lne., Temecula, CA, USA) (400 μΐ, 10 mg/ml). Po 24 hodinách se myším i.p. injekcí podá lipopolysacharid (LPS) (100 μΐ, 0,25 mg/ml (Chemicon International lne.). 10 dní po injekci protilátek se arthritis hodnotí jako stupeň zduření, zarudnutí a ankylosy kloubů. Souhrn všech vizuálních faktorů na jedné končetině se ohodnotí skóre 0 až 3 a zvíře se tedy ohodnotí celkovým skóre 0 až 12.
Histologické hodnocení
V den 10 po injekci protilátek (den 10) se zvířata šetrně usmrtí (udušením CO2) . Vzorky tkání se podrobí komplexnímu histologickému hodnocení, které zahrnuje hodnocení struktury chrupavky, celulárnosti, barvení Safraninem-0 indikujícím kyselé mukopolysacharidy a zánětu a hyperplasie synovie, a tak se získají modifikovaná Mankinova skóre (Mankin et al., J.
Bone and Joint Surgery 53: 523 až 537, 1971). Toto skóre, • 9
9 • 9 9 •99 99 9 9999 *· ·99 9 · «φ φ »999 ···· ·· *··* ···· *··* · které bylo původně vyvinuto pro kvantifikaci změn kloubní chrupavky u lidí trpících osteoarthritis, bylo přizpůsobeno hlodavcům tak, aby odráženo jejich velikost a zahrnovalo zánět synovie. Skoré jsou založena na stupnici 0 až 4 (stupeň 4 nej těžší arthritické symptomy), přičemž stoupají s relativní závažností v rámci spektra lézí pozorovaných při těchto zkouškách.
9A4 imunohistochemické barvení se provádí dříve popsaným způsobem (Otterness et al., Matrix Biology 18: 331 až 341,
1999). Skóre stoupá takto: 0 = normální chrupavka, 4 = difusní zbarvení odráží závažné poškození kosti a chrupavky.
Shromáždění séra
Po euthanasii se myši vykrvácejí srdeční punkcí. Za použití mírného podtlaku se krev shromáždí ve zkumavkách pro separaci séra Microtainer® (Becton Dickenson, Franklin Lakes, NJ, USA) a 10 minut centrifugují při 1000 x g a 4°C. Sérová frakce se shromáždí a uchovává při -20°C až do stanovení hladiny PGE2 (Cayman Chemical, Ann Arbor, MI, USA) , IL-6 (R&D Systems, lne., Minneapolis, MN, USA) a sérového amyloidu A (SAA) (Biosource International, Camarillo, CA, USA).
Shromáždění exudátu
Peritoneální makrofágy se shromáždí tak, že se z břicha myší usmrcených v den 10 odstraní kůže a do peritoneální dutiny se vstříkne 8 ml promývací kapaliny (500 ml Hanksova vyváženého solného roztoku, 1 ml 1% EDTA). Roztok z peritoneální dutiny se shromáždí a umístí do 50ml kónických polystyrénových zkumavek na ledě. Vzorky se 10 minut centrifugují při teplotě místnosti a 300 x g. Promývací kapalina (obsahující peritoneální exudáty) se izoluje a až do zkoušky uchovává při -20°C. Hladina interleukinu (IL)-6 a PGE2 se měří • 9 9 dříve popsaným postupem. Celkový obsah proteinu se stanoví BCA stanovením (Pierce Chemical, Rockford, IL, USA).
Kultura peritonealních makrofágů
Po shromáždění peritoneálních makrofágů za použití výše uvedeného způsobu se buňky dvakrát promyjí promývací tekutinou a dvakrát modifikovaným DMEM (DMEM, 1% fetální hovězí sérum,
1% penicilin/streptomycin) a resuspendují v 10 ml modifikovaného DMEM. Koncentrace buněk se ředěním upraví na 106/ml DMEM. Buňky se navzorkují na 96-jamkové plotny (100 μΐ/jamka) a inkubují 1 až 2 hodiny při 37°C v atmosféře 95% O2 a 5% CO2. Po inkubaci se supernatant odstraní tak, že se plotny překlopí ve sterilní komoře pro tkáňové kultury. Každá jamka se promyje dvakrát PBS a makrofágy se inkubují 18 hodin při 37°C v atmosféře 95% 02 a 5% CO2. Supernatanty se opatrně oddělí a až do analýzy IL-6, prováděné výše uvedeným způsobem, se uchovávají při -20°C.
Hladiny β-hexaminidasy se měří v buněčných lysátech ze zbývajících makrofágů a použije se pro normalizaci variability počtu buněk. Po shromáždění supernatantů se peritoneální makrofágy lysují tak, že se do každé jamky přidá 200 μΐ lysačního pufru (25mM HEPES, pH 7, 0,5% Triton X-100, 250mM chlorid sodný a inhibitory proteinasy (pepstatin, 1 /xg//xl; leupeptin, 1 jLig/μΙ, 0,lmM fenylmethylsulfonylchlorid, všechny dostupné od firmy Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, USA). Plotny se 30 minut inkubují na ledu a shromáždí se lysáty. Vzorek lysátu (10 μΐ) se spojí s 50 μΐ substrátu (50mM citran sodný, pH 4, 0,2% Triton X-100, 2mM p-nitrofenyl N-acetyl-beta-D-glukosamin (Sigma Chemical Co.) a inkubují 60 minut při 37°C. Reakce se ukončí 100 μΐ uhličitanového blokovacího roztoku (0,llM uhličitan sodný, 0,09M hydrogenuhličitan sodný, konečné pH asi 10). Absorbance se odečítá při 415 nm.
Kvantitativní stanovení mRNA • » • 9 »· 9
« · 9 ··· · • · · ·· 9
Jaterní a peritoneální makrofágy myší usmrcených v den 10 se sklidí a uchovávají ve zmrazeném stavu na suchém ledu. Veškerá RNA se izoluje za použití sloupců Maxiprep (Qiagen, Valencia, CA, USA) a až do stanovení uchovává při -80°C.
Stanoví se absorbance při 260 a 280 nm, na základě kterých lze určit koncentraci a čistotu RNA. Poměr A26o A280 je u všech vzorků vyšší nebo rovný 1,7. Hladiny glyceraldehyd 3-fosfát dehydrogenasy (GAPDH) a IL-1 mRNA se určí enzymatickým imunostanovením (Quantikine®, R&D systems). Hladiny GADPH se použije při normalizaci hladiny IL-1 mRNA.
EP4 mRNA se u jaterních a peritoneálních makrofágů myší WT a EP4-KO měří reverzní transkripční polymerasovou řetězovou reakcí (RT-PCR) za použití za použití sense primeru ggtcatcttactcatcgccacctctc (SEQ ID NO: 1) a antisense primeru tcccactaacctcatccaccaacag (SEQ ID NO. 2) (Suzawa et al., Endocrinology 141, 1554 až 1559, 2000) . Podmínky: 94°C po dobu 2 hodin; 30 cyklů 30 sekund při 94°C, 30 sekund při 65°C a 60 sekund při 75°C; a 2 minuty při 72°C.
Výsledky
Vizuální skóre arthritis
U každého kmene knockout myší a jemu odpovídající WT genetické kontrole se hodnotí rozvoj rheumatoidní arthritis po aplikaci mAb. Příznaky arthritis se u WT myší objeví 3 až 4 dny po aplikaci mAb a dosáhnou maxima v den 10. Konečné hodnocení rozvoje arthritis se tedy u všech linií myší provádí v den 10. Všechny čtyři genetické kontroly divokého typu v den 10 vykázaly srovnatelná skóre arthritis, což ukazuje, že rozdíly v genetickém pozadí nevedou k detekovatelným rozdílům v závažnosti (obr. 1) a/nebo incidenci (obr. 2) choroby.
Myši EP1-KO, EP2-KO a EP3-KO, jimž byla podána mAb, ve srovnání s odpovídající WT kontrolou nevykazují významné •4 ·· 99 ·9 9 ♦ ···« ··« • · · · 9 9 9 9 ··· » t ·· ····· • · · · * 9 · •4 ··«··· ·« · rozdíly v indidenci nebo závažnosti arthritických symptomů. Oproti tomu myši EP4-KO, kterým byla podána mAb, ve srovnání s WT kontrolou, které byla podána mAB, vykazují významně nižší závažnost symptomů (obr. 1), počet jedinců s arthritickými symptomy (obr. 2) a počet postižených kloubů (obr. 3). Rozdíly v závažnosti arthritis jsou zřetelné v celém průběhu rozvoje choroby v čase (obr. 4).
Histologie
Myši EP4-KO, kterým byla podána mAb, také ve srovnání s WT kontrolou, které byla podána mAb, vykazují lepší histologické hodnocení, jak je zřejmé z modifikovaného Mankinova skóre (tabulka 1). U WT myší, kterým byla podána mAb, se často vyvinou závažné formy arthritis s tvorbou mnohačetných erozí na povrchu chrupavky, buněčnou hyperplasií, úbytkem proteoglykanu a tvorbou pannu. Kloubní chrupavka myší EP4-KO, kterým byla podána mAb, byla významně chráněna před takovým poškozením (tabulka 1). 9A4 imunohistochemické vybarvení, které koreluje s degradací kolagenu, je ve srovnání s myšmi EP4-KO, kterým byla podána mAb, u WT myší, kterým byla podána mAb, silnější, což svědčí o vyšší integritě chrupavky u myší EP4-K0, kterým byla podána mAb (tabulka 1).
Tabulka 1
WT myši, kterým byla podána mAb střední hodnota ± s.e.m. (n) Myši EP4-KO, kterým byla podána mAb střední hodnota + s.e.m. (n)
Mankinovo skóre ll,l±0,4 (14) 4,7±0,7 (15)
9A4 skóre 1,8+0,5 (14) 0,2±0,l (15)
4 •444 44 • 4 44 '44 4
4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4
4 4 44 44444 • 44 * 4 4
4444 44 4
Klinické biomarkery arthritis související se zánětem
Klinické biomarkery arthritis se stanoví v séru a peritoneálních exudátech myší EP4-KO a WT, kterým byla a nebyla podána mAb. U skupiny WT myší, kterým byla podána mAb, je ve srovnání s kontrolní skupinou WT myší, kterým mAb podána nebyla, významně zvýšena hladina SAA. Oproti tomu u myší EP4-KO ke zvýšení sérové hladiny tohoto zánětového markéru, jako následku podání mAb, nedošlo (tabulka 2).
Hladiny IL-6 v séru se po podání mAb zvýšily u skupin myší EP4-KO i WT, ale u skupiny WT ve větším rozsahu (tabulka 2). Hladiny IL-6 a PGE2 v peritoneálním exudátu mají stejný profil (tabulka 2). Tyto hladiny u myší EP4-KO, kterým byla podána mAb, byly ve srovnání se skupinou myší EP4-KO, kterým mAb podána nebyla, vyšší, avšak významně nižší ve srovnání se skupinou WT myší, kterým mAb podána byla.
Tabulka 2
mAb nepodána mAb podána
WT EP4-KO WT EP4-KO
mAb proti kolagenu typu II (U/μΙ) 30+1 (6) 37+3 (6) *2226+276 (8) *2790+69 (8)
SAA (jug/ml) 552+138 (6) 209+72 (6) *3952+1555 (8) 293+57 (8)
IL-6 v séru (pg/ml) 8+5 (6) 8+5 (6) *159+69 (8) *61+25 (8)
IL-6 v exudátu (pg/ml) 1+1 (6) 1+1 (6) *19+6 (6) 6+3 (6)
··
4« • · · · • < 4 • 4 · • · · • ••4 ·· •9 49·· ·· 9 · · · · 4 t · 9449 • 4 ·
4
PGE2 v exudátu (pg/ml) 803±608 (6) 182±48 (6) *3346±561 (8) 1541±415 (8)
p < 0,05 podle dvoucestné ANOVA a Bonferroniho post testu
Vzhledem k významným rozdílům hladin zánětových mediátorů zjištěných v peritoneálních exudátech u WT a EP4-KO myší, kterým byla podána mAb, byly vlastnosti peritoneálních makrofágů izolovaných z těchto zvířat dále charakterizovány hladinami IL-6.
Za základních podmínek WT makrofágy uvolňovaly více IL-6 než makrofágy EP4-KO ((8,6 ± 0,1 ng/ml//3-hexaminidasa OD (n =
3) versus 5,4 + 0,2 ng/ml/0-hexaminidasa OD (n = 3), p<0,05). Integrita signalizačních vlastností se zkouší tak, že se WT a EP4-KO buňky inkubují s LPS (1 gg/ml). Za těchto podmínek nejsou detekovatelné žádné rozdíly hladin IL-6 u WT makrofágů a EP4-KO makrofágů (36,4±6,7 ng/ml/jS-hexaminidasa OD (n = 3) versus 34,9 + 8,2 ng/ml/(3-hexaminidasa OD (n = 3)) .
mRNA v jaterních a peritoneálních makrofázích
Jaterní a peritoneální makrofágy se účastní syntézy a uvolňování zánětových mediátorů. Mezi skupinami WT a EP4-KO myší, kterým nebyla podána mAb, nebyly detekovatelné žádné rozdíly v hladinách IL-1 mRNA (IL-1 RNA (pg)/GAPDH RNA (pg)) (36,4+6,7 (n = 4) versus 34,9+8,2 (n = 4)). Po podání mAb však hladiny u myší EP4-KO významně klesly (57,4±4,4 (n = 4) u WT versus 20,6+2,7 (n = 4) u EP4-KO, p<0,05 na základě dvoucestné ANOVA).
Měření EP4 mRNA potvrdila expresi EP4 v játrech a peritoneálních makrofázích WT myší. Ve vzorcích EP4-KO podle předpokladu EP4 mRNA nebyla detekována.
·· ·· φφ φφ • · · · φφφφ • · · · · · • •φφφφ φ • · · φ φ φ φφφφ φφ φφ φφφφ
ΦΦ Λ
Φ Φ Φ • Φ Φ Φ
Φ · · ΦΦΦΦ • Φ φ
ΦΦ Φ
2. Potlačení symptomů rheumatoidní arthritis u potkanů, kterým byl podán antagonista EP4
Způsoby
Indukce adjuvantní arthritis
Arthritis se indukuje tak, že se samcům potkana Sprague-Dawley (115 až 145 g, Japan SLC lne., Shizuoka, Japonsko) v den 0 do pravé zadní tlapy injekčně podá 300 ng M. tuberculosis H37 RA (Difco Laboratories lne., Detroit, MI, USA) ve 100 μΐ kapalného parafinu (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Osaka, Japonsko) (Neuroscience 78: 843 až 850, 1997).
Podání sloučenin
Antagonisty EP4 obecného vzorce I popsaného výše (sloučenina A a B, 60 mg/kg, bíd), piroxikam (Feldene®, 3 mg/kg, qd), refekoxib (Vioxx®, 1,5 mg/kg, bíd) a kontrolní vehikulum se suspendují v 0,1% methylcelulose a v den 0 až den 14 separátně podávají pěti skupinám potkanů v objemu 1 ml/100 g tělesné hmotnosti.
Hodnocení
Objem zadní tlapky se měří hydroplethysmometrem (Ugo Basile, Comerio, Itálie) v den 0 bezprostředně přes podáním injekce a v dny 1, 4, 7, 11 a 14 po injekci. Zduření tlapky (%) se vypočítá podle následujícího vzorce
Zduření (%) [objem v den X (ml) - objem v den 0 (ml)] - X 10 0 objem v den 0 (ml) (Agents and Actions 34, 63 až 65, 1991).
· ·· · - - 9 99 9 9 ·· · • 9 · · · *
9 9 9 9 9 * · · 9 9 9
9999 99 99 9999
V den 14 se stanoví arthritické skóre každé tlapky dále popsaným způsobem. Celkové arthritické skóre pro každé zvíře představuje součet skóre všech čtyř končetin (Agents and Actions 27: 356 až 358, 1989). Skóre 0 se přidělí končetině bez arthritických symptomů, skóre 1 se přidělí končetině se zarudnutím a zduřením dvou nebo méně prstů nebo místně na části tlapky, skóre 2 se přidejí končetině se zarudnutím a zduřením více než dvou prstů a místně na části tlapky nebo méně než dvou prstů a celé tlapky; a skóre 4 se přidělí končetině se zarudnutím a zduřením více než dvou prstů a celé tlapky.
Statistická analýza
Data se vyjádří jako střední hodnota ± SEM (n = 8) a statistická významnost se hodnotí t-testem nebo Mann-Whitneyovým Rank Sum testem (*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,005, významná odlišnost od skupiny nemocných neléčených sloučeninou).
Výsledky
Otok tlapky u adjuvantní arthritis
Po injekci adjuvantu došlo k rychlému zvětšení objemu ipsilaterální tlapky, které bylo závislé na čase. V dny 9 až 12 se symptomatický arthritický edém rozšířil na klouby celého těla, a nikoliv jen na klouby v místě injekce. U skupin, které byly léčeny antagonistou EP4, sloučeninou A a sloučeninou B, byla během celé zkoušky významně potlačena tvorba edému na ipsilaterálních končetinách (obr. 5 a obr. 6). V den 14 sloučenina A a sloučenina B inhibovaly otok tlapky ze 45,6 % (A) a 47,1 % (B) (tabulka 3). Tyto účinky byly srovnatelné s výsledky skupiny léčené piroxikamem. Skupina léčená rofekoxibem vykazuje slabší aktivitu.
« · • · « · • · · ti· · · · • · · · · * · • « · ·· ····· • · · · · · ·· ···· ©· ·
Tabulka 3
Inhibice (%) na ipsilaterální končetině Inhibice (%) na kontralaterální končetině
Sloučenina A 45,6** 74,9
Sloučenina B 47,1** 73,0
Piroxikam 50,8** 96,2*
Rofecoxib 37,1* 25,6
Arthritické skóre
Jak je znázorněno na obr. 7, skupiny léčené antagonistou EP4, sloučeninou A a sloučeninou B, vykazují v den 14 významně snížené arthritické skóre: 34,1% snížení v případě sloučeniny A a 29,6% snížení v případě sloučeniny B (tabulka 4).
Tabulka 4
Inhibice (%)
Sloučenina A 34,1**
Sloučenina B 29,6**
Piroxikam 26,7**
Rofekoxib 18,6*
· • · • ·
• · · · • A · • A A • · · ·· «···
V souhrnu tyto výsledky ukazují, že léčením za použití antagonisty EP4 se dosahuje protizánětlivého účinku u chronické zánětlivé choroby, jako rheumatoidní arthritis, a inhibice vzniku arthritis.
Antagonisty EP4: imidazolové sloučeniny s anelovanou arylnebo heteroarylskupinou
Antagonisty EP4 mohou být imidazolové sloučeniny s anelovanou aryl- nebo hetero-arylskupinou, které odpovídají obecnému vzorci I
Y
Y
B □ζ.-Ν'ο-'2 O O (I) a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Ve sloučeninách obecného vzorce I
Y1, Y2, Y3 a Y4 jsou přednostně nezávisle zvoleny z N, CH a
C(L);
L představuje halogen, Ci-4 alkylskupinu, halogensubstituovanou Ci-4 alkylskupinu, hydroxyskupinu, Ci-4 alkoxyskupinu, mono- nebo di(Ci-4 alkyl)aminoskupinu, halogensubstituovanou Ci-4 alkoxyskupinu, kyanoskupinu, H0-Ci_4 alkylskupinu, Ci-4 alkoxy-Ci-4 alkylskupinu, Ci-4 alkylsulfonylskupinu, aminosulfonylskupinu, skupinu Ci_4 alkyle (=0)-, HO(O=)C-, Cx.4 alkyl-0(0=) C-, Ci-4 alkylsulfonylaminoskupinu, C3_7 cykloalkylskupinu, skupinu R3C (=0) N (R4) - , R3N (R4) C (=0) - , R3N (R4) S (0) m-, Q2-, Q2-C(=O)-, Q2-0- nebo Q2-Ci-4alkyl-O-, nebo dvě sousední skupiny L jsou popřípadě spojeny za vzniku alkylenového řetězce se 3 • · • * • · · • · ·♦ · ··»· ·· nebo 4 členy, kde jeden nebo dva atomy uhlíku, které spolu nesousedí, jsou popřípadě nahrazeny atomy kyslíku;
m představuje číslo 0 nebo 2;
R3 a R4 jsou nezávisle zvoleny z vodíku a Ci-4 alkylskupiny; a
Q2 představuje 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh nebo 8- až 12členný tricyklický kruh popřípadě obsahující až 3 heteroatomy zvolené z kyslíku, dusíku a síry, přičemž 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh je popřípadě substituován halogenem, Ci_4 alkylskupinou, halogensubstituovanou Cx-4 alkylskupinou, Ci_4 alkenylskupinou, Ci-4 alkynylskupinou, hydroxyskupinou, Cx-4 alkoxyskupinou, halogensubstituovanou Cx-4 alkoxyskupinou, Cx-4 alkylthioskupinou, mono- nebo di(Cx-4 alkyl)aminoskupinou, kyanoskupinou, HO-C1-4 alkylskupinou, Cx-4 alkoxy-Ci-4 alkylskupinou, Cx_4 alkylsulfonylskupinou, aminosulfonylskupinou, skupinou Ci_4 alkyl-(0=)C-, R3 (R4) C (=0)N-, HO(O=)C-, Ci_4 alkyl-0(0=)C-, alkylsulfonylaminoskupinou, C3-7 cykloalkylskupinou nebo skupinou C1-4 alkyl-C (=0) NH-, ve výhodnějším provedení
Y1, Y2, Y3 a Y4 jsou nezávisle zvoleny z N, CH a C(L) ;
L představuje halogen, Ci_4 alkylskupinu, halogensubstituo vanou C1-4 alkylskupinu, hydroxyskupinu, Ci-4 alkoxyskupinu, mono- nebo di(C1_4 alkyl)aminoskupinu, halogensubstituovanou Ci-4 alkoxyskupinu, kyanoskupinu, HO-C1-4 alkylskupinu, Ci-4 alkylsulfonylskupinu, aminosulfonylskupinu, skupinu Cx-4 alkylC(=O)-, HO(O=)C-, Cx-4 alkyl-0 (0=) C-, Cx-4 alkyl sulfonylaminoskupinu, C3.7 cykloalkylskupinu, skupinu R3C (=0)N (R4) - , R3N(R4)C(=O)-, R3N(R4)S (O)m-, Q2-, Q2-C(=O)-, Q2-0- nebo Q2-C1.4alkyl-O-, nebo dvě sousední skupiny L jsou popřípadě spojeny za vzniku alkylenového řetězce se 3 nebo 4 členy, kde • · * · • · • · · · * » · · · · · • · · ·
I · ···· • · · • · · · • · · · · 1 • · · • · * spolu nesousedí, jsou jeden nebo dva atomy uhlíku, které popřípadě nahrazeny atomy kyslíku;
m představuje číslo 0 nebo 2;
R3 a R4 jsou nezávisle zvoleny z vodíku a Ci_4 alkylskupiny; a
Q2 představuje 5- nebo 6členný monocyklický aromatický kruh nebo 8- až 12členný tricyklický kruh obsahující až 3 heteroatomy zvolené z dusíku a síry, přičemž 5- nebo óčlenný monocyklický aromatický kruh je popřípadě substituován halogenem;
výhodněj i
Y1, Y2, Y3 a Y4 jsou nezávisle zvoleny z N, CH a C(L);
m představuje číslo 0 nebo 2;
R3 a R4 jsou nezávisle zvoleny z vodíku a Ci_4 alkylskupiny; a
Q2 představuje 5- nebo 6členný monocyklický aromatický kruh nebo 8- až 12členný tricyklický kruh, který popřípadě obsahuje 1 atom síry, přičemž 5- nebo 6členný monocyklický aromatický kruh je popřípadě substituován halogenem;
výhodněj i
Y1, Y2, Y3 a Y4 jsou nezávisle zvoleny z N, CH a C(L);
L představuje halogen, Ci-4 alkylskupinu, halogensubstituovanou Cx-4 alkylskupinu, hydroxyskupinu, Ci_4 alkoxyskupinu halogensubstituovanou Ci-4 alkoxyskupinu, kyanoskupinu,
HO-Cx-4 alkylskupinu, acetyl skupinu, skupinu R3N (R4) C (=0) - , R3N (R4) S (0) m- , Q2-, Q2-C(=O)-, Q2-0- nebo Q2-C1_4alkyl-O-, nebo dvě sousední skupiny L jsou spolu spojeny za vzniku methylen dioxyskupiny;
9 • 9 9 • 9 9 9 • 9 · «999 99 • 9 9 «Η9 9999
9 9 • · ·
9 9 9 « 99949 • 4 «
R3 a R4 jsou nezávisle zvoleny z vodíku a Ci-4 alkylskupiny; a
Q2 představuje 5- nebo 6členný monocyklický aromatický kruhový systém;
výhodněj i
Y1, Y2, Y3 a Y4 jsou nezávisle zvoleny z N, CH a C-L;
L představuje chlor, methylskupinu, trifluormethylskupinu hydroxyskupinu, methoxyskupinu, kyanoskupinu, acetylskupinu, skupinu -C(=O)NH2, trifluormethyloxyskupinu, methansulfonylsku pinu nebo 1-hydroxy-1-methylethylskupinu, nebo dvě sousední skupiny L jsou spolu spojeny za vzniku methylendioxyskupiny;
výhodněj i
Y1, Y2, Y3 a Y4 jsou zvoleny tak, že
a) Y1 a Y3 představují C(L), Y2 představuje CH a Y4 představuje N;
b) Y1 představuje CH, Y2 a Y3 představují C(L) a Y4 představuje N;
c) Y1, Y2 a Y3 představují C(L) a Y4 představuje N;
d) Y1 a Y3 představují C(L), Y2 představuje N a Y4 představuje CH;
e) Y1 představuje C(L) a Y2, Y3 a Y4 představují CH;
f) Y1, Y3 a Y4 představují CH, a Y2 představuje C(L);
g) Y1, Y2 a Y3 představují CH, a Y4 představuje C(L);
h) Y1 a Y2 představují C(L), a Y3 a Y4 představují CH;
i) Y1 a Y3 představují C(L), a Y2 a Y4 představují CH;
• ·
« · «· ·· ·· ·· «
• * « « » ··· • · • · · • *·« ·
j) Y1 a Y4 představují CH, a Y2 a Y3 představují C(L);
k) Y1 a Y2 představují CH, Y3 představuje C(L) a Y4 představuje N;
l) Y1 a Y3 představují CH, Y2 představuje C(L) a Y4 představuje N;
m) Υ1, Y2, Y3 a Y4 představují CH;
η) Y1 a Y2 představují C(L), Y3 představuje CH a Y4 představuje N;
o) Y1, Y2 a Y4 představují CH, a Y3 představuje C(L);
p) Y1 a Y2 představují C(L), Y3 představuje N a Y4 představuje CH;
q) Y1 a Y3 představují C(L), a Y2 a Y4 představují N;
r) Y1 představuje C(L), Y2 a Y3 představují CH, a Y4 představuje N;
s) Y2 představuje C(L), Y1 a Y3 představují CH, a Y4 představuje N a
t) Y1, Y2 a Y3 představují C(L) , a Y4 představuje CH
L představuje chlor, methylskupinu, trifluormethylskupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, kyanoskupinu, acetylskupinu, skupinu -C(=O)NH2, trifluormethyloxyskupinu, methansulfonylskupinu nebo 1-hydroxy-1-methylethylskupinu, nebo dvě sousední skupiny L jsou spojeny za vzniku methylen dioxyskupiny;
nejvýhodněj i
Υ1, Y2, Y3 a Y4 jsou zvoleny tak, že • · • * · « · • · · · · < · « φ · · · · φ · · · •··· »φ ·
a) Υ1 a Υ3 představují C(L), Υ2 představuje CH a Y4 představuje N;
b) Y1 představuje CH, Y2 a Y3 představují C(L) a Y4 představuje N;
c) Y1, Y2 a Y3 představují C(L) a Y4 představuje N;
d) Y1 a Y3 představují C(L), Y2 představuje N a Y4 představuje CH;
e) Y1 představuje C(L) a Y2, Y3 a Y4 představují CH;
f) Y1, Y3 a Y4 představují CH, a Y2 představuje C(L) ;
g) Y1, Y2 a Y3 představují CH, a Y4 představuje C(L);
h) Y1 a Y2 představují C(L), a Y3 a Y4 představují CH;
i) Y1 a Y3 představují C(L), a Y2 a Y4 představují CH;
j) Y1 a Y4 představují CH, a Y2 a Y3 představují C(L) ; a
k) Y1, Y2 a Y3 představují C(L), a Y4 představuje CH
L představuje chlor, methylskupinu, trifluormethylskupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, kyanoskupinu, acetylskupinu, skupinu -C(=O)NH2, trifluormethyloxyskupinu, methansulfonylskupinu nebo 1-hydroxy-l-methylethylskupinu, nebo dvě sousední skupiny L jsou spojeny za vzniku methylendioxyskupiny.
Ve sloučeninách obecného vzorce I
R1 přednostně představuje vodík, Ci-8 alkylskupinu, C2.8 alkenylskupinu, C2-8 alkynylskupinu, C3.7 cykloalkylskupinu, Ci-8 alkoxyskupinu, halogensubstituovanou Ci-8 alkoxyskupinu, skupinu Ci-8 alkyl-S (0)m-, Q1-, pyrrolidinylskupinu, piperidylskupinu, oxopyrrolidinylskupinu, oxopiperidylskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(Ci_8 alkyl) aminoskupinu, skupinu Ci-4alkyl-C (=0)• ·
-N(R3)- nebo Ci_4alkyl-S (0) m-N (R3) - , přičemž Cx-8 alkylskupina,
C2-8 alkenylskupina a C2.8 alkynylskupina je popřípadě substituována halogenem, Ci-3 alkylskupinou, hydroxyskupinou, oxoskupinou, Ci-4 alkoxyskupinou, skupinou Ci_4 alkyl - S (0) m-, C3_7 cykloalkylskupinou, kyanoskupinou, indanylskupinou, 1,2,3,4-tetrahydronaftylskupinou, 1,2-dihydronaftylskupinou, pyrrolidinyl skupinou, piperidylskupinou, oxopyrrolidinylskupinou, oxopiperidylskupinou, skupinou Q1-, Q1C(=O)-, Q1-0-, Cý-SÍOm, Q1-^ alkyl-0-, alkyl-S (0) m-, Q1-C1.4alkyl-C (0)-N (R3) - ,
Q1-C1_4alkyl-N (R3) - nebo Ci-4alkyl-C (0)-N (R3) - ;
Q1 představuje 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 4 heteroatomy zvolené z kyslíku, dusíku a síry a je popřípadě substituován halogenem, Ci_4 alkylskupinou, halogensubstituovanou Ci-4 alkylskupinou, hydroxyskupinou, Ci-4 alkoxyskupinou, halogensubstituovanou Ci-4 alkoxyskupinou, Ci-4 alkylthioskupinou, nitrosku- . pinou, aminoskupinou, mono- nebo di(Ci-4 alkyl)aminoskupinou, kyanoskupinou, H0-Ci-4 alkylskupinou, Ci-4 alkoxy-Ci-4alkylskupinou, Ci-4 alkylsulfonylskupinou, aminosulfonylskupinou, skupinou Ci-4 alkylC(=O)-, HO(O=)C-, Ci-4 alkyl-0 (0) C-,
R3N (R4) C (=0) - , Ci-4 alkylsulfonylaminoskupinou, C3-7 cykloalkylskupinou, skupinou R3C (=0) N (R4) - nebo NH2(HN=)C-;
m představuje číslo 0 nebo 2; a
R3 představuje vodík nebo Ci-4 alkylskupinu, výhodněj i
R1 představuje vodík, Ci-8 alkylskupinu, C2.8 alkenylskupinu, C2.8 alkynylskupinu, C3.7 cykloalkylskupinu, skupinu Q1-, pyrrolidinylskupinu, piperidylskupinu, oxopyrrolidinylskupinu, oxopiperidy1skupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(Ci-8 alkyl)aminoskupinu, přičemž Ci_8 alkylskupina je popřípadě substituována halogenem, CL.3 alkylskupinou, hydroxyskupinou, • · · • * * <··· ·» oxoskupinou, Ci-4 alkoxyskupinou, skupinou Ci_4 alkyl - S (0)m-, C3.7 cykloalkylskupinou, kyanoskupinou, indanylskupinou, pyrrolidinylskupinou, piperidylskupinou, oxopyrrolidinylskupinou, oxopiperidylskupinou, skupinou Q1-, Q1-C(O)-, Q1-0-, Q1-S- nebo Q1-C1-4 alkyl-O- nebo Ci_4alkyl-C (0) -N (R3) - ;
Q1 představuje 5- až 12členný monocyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 4 heteroatomy zvolené z dusíku a síry a je popřípadě substituován halogenem, Ci_4 alkylskupinou, Ci-4 alkylsulfonylskupinou a Cx-4 alkylC(=O)~; a m představuje číslo 0 nebo 2, výhodněj i
R1 představuje vodík, Ci-8 alkylskupinu, C2.8 alkenylskupinu, C2-8 alkynylskupinu, C3-7 cykloalkylskupinu, skupinu Q1- nebo mono- nebo di(Ci-8 alkyl) aminoskupinu, přičemž Ci-8 alkylskupina je popřípadě substituována halogenem, CX-3 alkylskupinou, hydroxyskupinou, oxoskupinou, Cx-4 alkoxyskupinou, skupinou Cx-4 alkyl-S(0)m-, C3.7 cykloalkylskupinou, kyanoskupinou, indanylskupinou, pyrrolidinylskupinou, piperidylskupinou, oxopyrrolidinyl skupinou, oxopiperidylskupinou, skupinou Q1-, Q1-C(=O)-, ζΥ-Ο-, Q1-S-, Q1-Ci-4 alkyl-O- nebo Ci_4alkyl-C(0)-N(H) -;
Q1 představuje 5- nebo 6členný monocyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 4 heteroatomy zvolené z N a S; a m představuje číslo 0 nebo 2, výhodněj i
R1 představuje Cx-5 alkylskupinu, C3.7 cykloalkylskupinu, nebo skupinu Q1-, mono- nebo di-(Ci-8 alkyl) aminoskupinu, přičemž Cx-5 alkylskupina je popřípadě substituována Cx-3 alkylskupinou, hydroxyskupinou, oxoskupinou, pyrrolidinyl» 9 «
9 9 • · 9 • 9 Λ «
V 9*9«· ♦ · »9 · skupinou, piperidylskupinou, oxopyrrolidinylskupinou, oxopiperidyl skupinou, skupinou Q1- nebo Ci-4alkyl-C (0)-N (H) -; a
Q1 představuje 5- až 12členný monocyklický aromatický kruhový systém, který popřípadě obsahuje až 2 heteroatomy zvolené z N a S, výhodněj i
R1 představuje Ci-5 alkylskupinu, mono- nebo di (Ci-8 alkyl)aminoskupinu, pyrrolidinylskupinu nebo pyridylskupinu popřípadě substituovanou Ci-3 alkylskupinou, hydroxyskupinou, oxoskupinou, 5- nebo 6členným monocyklickým aromatickým kruhem, který obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z N a S nebo skupinou Ci-4alkyl-C (0)-N(H) -, nejvýhodněji
R1 představuje methylskupinu, ethylskupinu, n-propylskupinu, isopropylskupinu, n-butylskupinu, isobutylskupinu, neopentylskupinu, thiazolylethylskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, pyrrolidinylskupinu, pyridylskupinu nebo 1-acetylamino-1-methylethylskupinu.
Ve sloučeninách obecného vzorce I R2 přednostně představuje vodík nebo Ci_4 alkylskupinu, nej výhodně ji vodík.
Ve sloučeninách obecného vzorce I A přednostně představuje 5- až 6členný monocyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 2 heteroatomy zvolené z kyslíku, dusíku a síry a je popřípadě substituován až 2 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, Cx-4 alkylskupiny, halogensubstituované Ci_4 alkylskupiny, hydroxyskupiny, Ci-4 alkoxyskupiny a halogensubstituované Cx-4 alkoxyskupiny, výhodněji 5až 6-členný monocyklický aromatický kruh, který je popřípadě substituovaný halogenem, Cx.4 alkylskupinou nebo Ci-4 alkoxyskupinou, výhodněji 5- až 6členný monocyklický aromatický • · » • ·
·· ·· ·*. .··.
»··· *11 » · » » · ,* »·»··· · .1.. ·.·’ *··’ ···· kruhový systém, který je popřípadě substituován halogenem nebo Cx-4 alkylskupinou, výhodněji 5- až 6členný monocyklický aromatický kruhový systém, nejvýhodněji fenylskupinu nebo pyridylskupinu.
Ve sloučeninách obecného vzorce I B přednostně představuje C3-7 cykloalkylen nebo Cx-6 alkylen popřípadě substituovanou oxoskupinou nebo Cx-3 alkylskupinou, výhodněji Cx-3 alkylen popřípadě substituovaný Cx-3 alkylskupinou, výhodněji Cx_2 alkylen popřípadě substituovaný methylskupinou, nejvýhodněji ethylen nebo propylen.
Ve sloučeninách obecného vzorce I W přednostně představuje skupinu NH, N-Cx-4 alkylskupinu, O nebo skupinu N-OH, výhodněji skupinu NH, N-Cx-2 alkylskupinu nebo O, nejvýhodněji skupinu NH, N-CH3 nebo 0.
Ve sloučeninách obecného vzorce I
Z přednostně představuje 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 3 heteroatomy zvolené zN, OaSaje popřípadě substituován halogenem, Cx-4 alkylskupinou, halogensubstituovanou Cx-4 alkylskupinou, Cx-4 alkenyl skupinou, hydroxyskupinou, Cx-4 alkoxyskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou, HO-Cx-4 alkylskupinou, Cx-4 alkylsulfonylskupinou, aminosulfonylskupinou, skupinou Cx-4 alkyle (=0)-, R3C (=0) N (R4) - , H0(0=)C-, Cx-4 alkyl-0 (0=) C-, Cx-4 alkylsulfonylaminoskupinou, skupinou C1-4 alkyl-C(=0)NH-, Q2-S(O)m-, Q2-0-, Q2-N(R3)- nebo Q2-;
m představuje číslo 0 nebo 2;
R3 a R4 jsou nezávisle zvoleny z vodíku a Cx-4 alkylskupiny; a
Q2 představuje 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh nebo 8- až 12členný tricyklický kruh popři35 «- · · • · > · • · · · « pádě obsahující až 3 heteroatomy zvolené z kyslíku, dusíku a síry, přičemž 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh je popřípadě substituován halogenem, Cx-4 alkylskupinou, halogensubstituovanou Ci-4 alkylskupinou, Ci-4 alkenylskupinou, Ci-4 alkynylskupinou, hydroxyskupinou, Cx-4 alkoxyskupinou, halogensubstituovanou Cx-4 alkoxyskupinou, Cx.4 alkylthioskupinou, mono- nebo di(Ci-4 alkyl)aminoskupinou, kyanoskupinou, HO-C!_4 alkylskupinou, Ci-4 alkoxy-Cx-4 alkylskupinou, Ci-4 alkylsulfonylskupinou, aminosulfonylskupinou, skupinou Ci-4 alkyl-(0=) C-, R3 (R4) C (=0) N-, HO(O=)C-, Ci_4 alkyl-0(0=)0-, Ci_4 alkylsulfonylaminoskupinou, C3-7 cykloalkylskupinou nebo skupinou CX-4 alkyl-C (=0) NH-, výhodněj i
Z představuje 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický kruh, který popřípadě obsahuje až 3 heteroatomy zvolené z N a S, přičemž 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh je popřípadě substituován halogenem, Cx.4 alkylskupinou, halogensubstituovanou Cx-4 alkylskupinou, Ci-4 alkenylskupinou, Ci_4 alkoxyskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou, skupinou R3C (=0) N (R4) - , Ci-4 alkyl-0(0=)C-, Q2-S(O)m-, Q2-0-, Q2-N(R3)- nebo Q2-;
m představuje číslo 0 nebo 2;
R3 a R4 jsou nezávisle zvoleny z vodíku a Cx-4 alkylskupiny; a
Q2 představuje 5- nebo Sčlenný monocyklický aromatický kruh nebo 8- až 12členný tricyklický kruh popřípadě obsahující až 3 heteroatomy zvolené z N a S, přičemž 5- nebo 6-členný monocyklický aromatický kruh je popřípadě substituován halogenem;
výhodněj i φ··· **
Z představuje 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 3 heteroatomy zvolené z dusíku a síry, přičemž 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh je popřípadě substituován halogenem, Ci_4 alkylskupinou, halogensubstituovanou Ci-4 alkylskupinou, Cx-4 alkenyl skupinou, Cx_4 alkoxyskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou, skupinou R3C(=O)N(R4)-, Ci-4 alkyl-O(O=)C-, Q2-S(O)m~, Q2-0-, q2-n(r3)nebo Q2- ;
m představuje číslo 0 nebo 2;
R3 a R4 jsou nezávisle zvoleny z vodíku a Ci-4 alkylskupiny; a
Q2 představuje 5- nebo 6členný monocyklický aromatický kruh nebo 8- až 12členný tricyklický kruh popřípadě obsahující 1 atom síry, přičemž 5- nebo 6členný monocyklický aromatický kruh je popřípadě substituován halogenem;
výhodněj i
Z představuje 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 3 heteroatomy zvolené z dusíku a síry, přičemž 5- až 12členný monocyklický aromatický kruh je popřípadě substituován halogenem, Cx-4 alkylskupinou, nitroskupinou, skupinou R3C(=0)N(R4) - nebo Q2-;
R3 a R4 jsou nezávisle zvoleny z vodíku a Cx_4 alkylskupiny; a
Q2 představuje 5- nebo 6členný monocyklický aromatický kruhový systém;
výhodněj i
Z představuje 5- až lOčlenný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 3 heteroatomy
π zvolené z dusíku a síry, přičemž 5- až lOčlenný monocyklický aromatický kruh je popřípadě substituován chlorem, bromem, methylskupinou, nitroskupinou, skupinou CH3C(=O)NH-, tBuC(=O)NH- nebo fenylskupinou;
nejvýhodněji
Z představuje fenylskupinu, pyrazolylskupinu, thiazolylskupinu, thiadiazolylskupinu, thienylskupinu, naftylskupinu nebo benzothienylskupinu, přičemž fenylskupina, pyrazolylskupina, thiazolylskupina, thiadiazolylskupina a thienylskupina je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z chloru, bromu, methylskupiny, acetylaminoskupiny, pivaloylaminoskupiny, nitroskupiny a fenylskupiny.
Přednostní skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde
Y1, Y2, Y3 a Y4 jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z dusíku a skupin CH a C(L);
R1 představuje vodík, Ci-8 alkylskupinu, C2-8 alkenylskupinu, C2-s alkynylskupinu, C3.7 cykloalkylskupinu, Ci_8 alkoxyskupinu, halogensubstituovanou Ci_8 alkoxyskupinu, skupinu Ci-8 alkyl-S (0)m-, Q1-, pyrrolidinylskupinu, piperidylskupinu, oxopyrrolidinylskupinu, oxopiperidylskupinu, aminoskupinu, mono- a di (Ci-8 alkyl) aminoskupinu, skupinu Ci-4alkyl-C (=0)-N (R3) - a Ci-4alkyl-S (0) m-N(R3) -, přičemž Cx-8 alkylskupina, C2.e alkenylskupina a C2.8 alkynylskupina jsou popřípadě substituovány halogenem, Ci-3 alkylskupinou, hydroxyskupinou, oxoskupinou, Ci-4 alkoxyskupinou, skupinou Ci_4 alkyl-S (0)m-, C3_7 cykloalkylskupinou, kyanoskupinou, indanylskupinou, 1,2,3,4-tetrahydronaftylskupinou, 1,2-dihydronaftylskupinou, pyrrolidinyl skupinou, piperidylskupinou, oxopyrrolidinylskupinou, oxopiperidyl skupinou, skupinou Q1-, Q1-C(=O) -, (ý-O-, Q1-S(O)m-,
A« AA
A · AAA AAAA · · » * ·
Q1-Ci-4alkyl-0-, Q^C^alkyl-S (O)m-, Q^Ci^alkyl-C (=0) -N(R3) nebo Ci-4alkyl-C (=0) -N (R3) - ;
Q1 představuje 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 4 heteroatomy zvolené z kyslíku, dusíku a síry, a je popřípadě substituován halogenem, Ci-4 alkylskupinou, halogensubstituovanou Cx-4 alkylskupinou, hydroxyskupinou, Cx-4 alkoxyskupinou, halogensubstituovanou Ci-4 alkoxyskupinou, Ci-4 alkylthioskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, mono- nebo di(Cx.4 alkyl)aminoskupinou, kyanoskupinou, skupinou HO-Cx-4 alkyl, Cx-4 alkoxy-Cx-4alkyl, Cx.4 alkylsulfonylskupinou, aminosulfony1skupinou, skupinou Cx-4 alkyle (=0)-, H0(O=)C-, Cx-4 alkyl-O (0) C-, R3N (R4) C (=0) - , alkylsulfonylaminoskupinou, C3-7 cykloalkylskupinou, skupinou R3C(=O)N(R4) - nebo NH2(HN=)C-;
A představuje 5- až 6členný monocyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 2 heteroatomy zvolené z kyslíku, dusíku a síry, přičemž tento 5- až 6členný monocyklický aromatický kruh je popřípadě substituován až 2 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, Cx-4 alkylskupiny, halogensubstituované Cx-4 alkylskupiny, hydroxyskupiny, Ci_4 alkoxyskupiny a halogensubstituované Cx-4 alkoxýskupiny;
B představuje C3.7 cykloalkylen nebo Ci_6 alkylen popřípadě substituovaný oxoskupinou nebo Cx-3 alkylskupinou;
W představuje skupinu NH, N-Ci_4 alkyl, 0 nebo N-OH;
R2 představuje vodík nebo Cx-4 alkylskupinu;
Z představuje 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 3 heteroatomy zvolené z dusíku a síry, přičemž tento 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh je popřípadě substituován halogenem, Cx-4 alkylskupinou, halogensubstituovanou Cx-4 alkylskupinou, Ci_4 alkenylskupinou, hydroxyskupinou, Cx-4
' alkoxyskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou, HO-C1-4 alkylskupinou, Cx-4 alkyl sul fonyl skupinou, aminosulfonylskupinou, skupinou Ci-4 alkyle (=0)-, R3C (=0) N (R4) - , HO(O=)C-, Ci-4 alkyl-O (0=) C-, Cx-4 alkylsulf onylaminoskupinou, skupinou C1.4alkyl-C(=O)NH-, Q2-S(O)m-, Q2-0-ř Q2-N(R3)- nebo Q2-;
L představuje halogen, Ci-4 alkylskupinu, halogensubstituovanou Cx-4 alkylskupinu, hydroxyskupinu, Ci-4 alkoxyskupinu, mono- nebo di(Cx-4 alkyl)aminoskupinu, halogensubstituovanou Ci-4 alkoxyskupinu, kyanoskupinu, HO-C1-4 alkylskupinu, Ci-4 alkoxy-Ci-4 alkylskupinu, C1-4 alkylsulfonylskupinu, aminosulfonylskupinu, skupinu C1-4 alkyle {=0)-, HO(O=)C~, C1-4 alkyl-0(0=)C-, C1-4 alkylsulfonylaminoskupinu, C3-7 cykloalkylskupinu, skupinu R3C (=0) N (R4) - , R3N (R4) C (=0) - , R3N (R4) S (0) m- ,
Q2-; Q2-C(=O)-, Q2“0, Q2-Ci-4alkyl-O-, nebo dvě sousední skupiny L jsou popřípadě spojeny za vzniku alkylenového řetězce se 3 nebo 4 členy, kde jsou jeden nebo dva atomy uhlíku, které spolu nesousedí, popřípadě nahrazeny atomy kyslíku;
m představuje číslo 0 nebo 2;
R3 a R4 jsou nezávisle zvoleny z vodíku a Ci_4 alkylskupiny; a
Q2 představuje 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh, nebo 8- až 12členný tricyklický kruh popřípadě obsahující až 3 heteroatomy zvolené z kyslíku, dusíku a síry, přičemž 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh je popřípadě substituován halogenem, C1-4 alkylskupinou, halogensubstituovanou Cx-4 alkylskupinou, C1-4 alkenyl skupinou, C1-4 alkynyl skupinou, hydroxyskupinou, CX-4 alkoxyskupinou, halogensubstituovanou C1-4 alkoxyskupinou, C1-4 alkylthioskupinou, mono- nebo di(Ci-4 alkyl)aminoskupinou, kyanoskupinou, HO-C1-4 alkylskupinou, C1-4 alkoxy-Cx-4 alkylskupinou, C1-4 alkylsulfonylskupinou, aminosulfonylskupinou, skupinou C1-4 alkyl-(0=) C-, R3 (R4) C (=0)N-, HO(O=)C-, Ci-4 alkyl40 • 4 44
4 4 4
44 • 4 >
4 4 •444 44
4 4 • · • » • ·
4 • 4 4 4 • 4 4444
4 4 • 4 ·
-O(O=)C-, Ci-4 alkylsulfonylaminoskupinou, C3.7 cykloalkylskupinou nebo skupinou Ci-4 alkyl-C(=0)NH-.
Další přednostní skupina sloučenin podle vynálezu obsahuje sloučeniny obecného vzorce I, kde
Y1, Y2, Y3 a Y4 jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z N, CH a C(L);
R1 představuje vodík, Ci-8 alkylskupinu, C2.8 alkenylskupinu, C2-8 alkynylskupinu, C3.7 cykloalkyl skupinu, skupinu Q1-, pyrrolidinylskupinu, piperidylskupinu, oxopyrrolidinylskupinu, oxopiperidylskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(Cx-8 alkyl)aminoskupinu, přičemž Ci_8 alkylskupina je popřípadě substituována halogenem, Ci-3 alkylskupinou, hydroxyskupinou, oxoskupinou, Ci_4 alkoxyskupinou, skupinou Ci_4 alkyl-S (O) m-, C3-7 cykloalkylskupinou, kyanoskupinou, indanylskupinou, pyrrolidinylskupinou, piperidylskupinou, oxopyrrolidinylskupinou, oxopiperidylskupinou, skupinou Q1-, Q1-C(O)-, Q1-0-, Q1-S-, Q1-Ci-4 alkyl-O- nebo Ci_4alkyl-C (O)-N (R3) - ;
Q1 představuje 5- až 12členný monocyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 4 heteroatomy zvolené z dusíku a síry a je popřípadě substituován halogenem, C4-4 alkylskupinou, Ci_4 alkylsulf onyl skupinou a skupinou Ci_4 alkylC(=0)-;
A představuje 5- až 6členný monocyklický aromatický kruh popřípadě substituovaný halogenem, Ci-4 alkylskupinou nebo Ci_4 alkoxyskupinou;
B představuje C3_7 cykloalkylen nebo Ci-6 alkylen popřípadě substituovaný oxoskupinou nebo Ci-3 alkylskupinou;
W představuje skupinu NH, N-C4-4 alkyl, 0 nebo N-OH;
R2 představuje vodík nebo Ci-4 alkylskupinu;
Z představuje 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 3 heteroatomy zvolené z dusíku a síry, přičemž tento 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh je popřípadě substituován halogenem Ci-4 alkyl skupinou, halogensubstituovanou C1-4 alkyl skupinou, Ci_4 alkenyl skupinou, C1-4 alkoxyskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou, skupinou R3C(=O)N(R4)-, C1-4 alkyl-0(0=)C-, Q2-S(O)m-, Q2-0~, Q2-N(R3)nebo Q2 -;
L představuje halogen, alkylskupinu, halogensubstituovanou Ci_4 alkylskupinu, hydroxyskupinu, Ci_4 alkoxyskupinu, halogensubstituovanou Ci-4 alkoxyskupinu, mono- nebo di(Ci-4 alkyl) aminoskupinu, kyanoskupinu, HO-Ci-4 alkylskupinu, Ci-4 alkylsulfonylskupinu, aminosulfonylskupinu, skupinu Ci_4 alkylC(=0)-, HO(O=)C~, C1-4 alkyl-0 (0=) C-, C1-4 alkylsulfonylaminoskupinu, C3-7 cykloalkyl skupinu, skupinu R3C (=0) N (R4) -, R3N(R4)C(=O)-, R3N (R4) S (0) m-, Q2-, Q2-C(=O)-, Q2-0-, Q2-C1.4alkyl-0-, nebo dvě sousední skupiny L jsou popřípadě spojeny za vzniku alkylenového řetězce se 3 nebo 4 členy, kde jeden nebo dva atomy uhlíku, které spolu nesousedí, jsou popřípadě nahrazeny atomy kyslíku;
m představuje číslo 0 nebo 2;
R3 a R4 jsou nezávisle zvoleny z vodíku a Ci-4 alkylskupiny; a
Q2 představuje 5- nebo 6členný monocyklický aromatický kruh, nebo 8- až 12členný tricyklický kruh obsahující až 3 heteroatomy zvolené z dusíku a síry, přičemž 5- nebo 6členný monocyklický aromatický kruh je popřípadě substituován halogenem.
Další přednostní skupina sloučenin podle vynálezu obsahuje sloučeniny obecného vzorce I, kde
9 *
Υ1, Υ2, Υ3 a Υ4 jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z N, CH a C(L) ;
R1 představuje vodík, Cx-8 alkylskupinu, C2-8 alkenylskupinu, C2-8 alkynylskupinu nebo C3.7 cykloalkylskupinu, přičemž Či-β alkylskupina je popřípadě substituována halogenem, Cx.3 alkylskupinou, hydroxyskupinou, oxoskupinou, Cx-4 alkoxyskupinou, skupinou Ci-4 alkyl-S (0)m-, C3.7 cykloalkylskupinou, kyanoskupinou, indanylskupinou, pyrrolidinylskupinou, piperidylskupinou, oxopyrrolidinylskupinou, oxopiperidylskupinou, skupinou Q1-, Q1-C(=O)-, Q1-0-, Cý-S-, Q1-Ci-4 alkyl-0- nebo Ci_4alkyl-C(O)-N(R3)
Q1 představuje 5- nebo 6členný monocyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 4 heteroatomy zvolené z dusíku a síry;
A představuje 5- až 6členný monocyklický aromatický kruhový systém, který je popřípadě substituován halogenem nebo CX-4 alkylskupinou;
B představuje nebo C3.7 cykloalkylen nebo Cx-6 alkylen popřípadě substituovaný oxoskupinou nebo Cx-3 alkylskupinou;
W představuje skupinu NH, N-Ci_4 alkyl, 0 nebo N-OH;
R2 představuje vodík nebo Cx-4 alkylskupinu;
Z představuje 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 3 heteroatomy zvolené z dusíku a síry, přičemž tento 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh je popřípadě substituován halogenem, Cx.4 alkylskupinou, halogensubstituovanou Ci-4 alkylskupinou, Cx-4 alkenylskupinou, Cx-4 alkoxyskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou, skupinou R3C(=0)N(R4) - , Či-, alkyl-0(0=)C-, Q2-S(O)m-, Q2-0-, Q2-N(R3)- nebo Q2-;
»9 ·· 99 » 9 · • 9
99·· **
9
9 9
9 9 9
9 9999 • 9 · ·
L představuje halogen, Cx-4 alkylskupinu, halogensubstituovanou Ci-4 alkylskupinu, hydroxyskupinu, Cx-4 alkoxyskupinu, halogensubstituovanou Cx-4 alkoxyskupinu, kyanoskupinu, HO-Cx-4 alkylskupinu, Cx-4 alkylsulfonylskupinu, aminosulfonylskupinu, skupinu Cx-4 alkyle (=0), HO(O=)C-, Cx-4 alkyl-0(0=)C-, Cx-4 alkylsulfonylaminoskupinu, C3_7 cykloalkylskupinu, skupinu R3C(=O)NR4-, R3N (R4) C (=0) - , R3N (R4) S (0) m- , Q2-, Q2-C(=O)-, q2-o-, Q2-Cx-4alkyl-O-, nebo dvě sousední skupiny L jsou popřípadě spojeny za vzniku alkylenového řetězce se 3 nebo 4 členy, kde jeden nebo dva atomy uhlíku, které spolu nesousedí, jsou popřípadě nahrazeny atomy kyslíku;
m představuje číslo 0 nebo 2;
R3 a R4 jsou nezávisle zvoleny z vodíku a Cx-4 alkylskupiny; a
Q2 představuje 5- nebo 6členný monocyklický aromatický kruh nebo 8- až 12členný tricyklický kruh popřípadě obsahující 1 atom síry, přičemž tento 5- nebo 6členný monocyklický aromatický kruh je popřípadě substituován halogenem.
Další přednostní skupina sloučenin podle vynálezu obsahuje sloučeniny obecného vzorce I, kde
Y1, Y2, Y3 a Y4 jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z N, CH a C(L);
R1 představuje Cx-5 alkylskupinu nebo C3_7 cykloalkylskupinu, přičemž Cx_s alkylskupina je popřípadě substituována Cx-3 alkylskupinou, hydroxyskupinou, oxoskupinou, pyrrolidinylskupinou, piperidylskupinou, oxopyrrolidinylskupinou, oxopiperidylskupinou, skupinou Q1- nebo Cx-4alkyl-C (0)-N(H) - ;
Q1 představuje 5- až 12členný monocyklický aromatický kruhový systém, který popřípadě obsahuje až 2 heteroatomy zvolené z dusíku a síry;
• 4 »9 • · · 9 • · ·
4 · « ·
444« ·9 ·
· «4 444·
A představuje 5- až 6členný monocyklický aromatický kruhový systém;
B představuje Ci-3 alkylen popřípadě substituovaný Ci-3 alkylskupinou;
W představuje skupinu NH, N-Ci-2 alkyl nebo 0;
R2 představuje vodík;
Z představuje 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 3 heteroatomy zvolené z dusíku a síry, přičemž tento 5- až 12členný monocyklický aromatický kruh je popřípadě substituován halogenem, Ci-4 alkylskupinou, nitroskupinou, skupinou R3C (=0)N(R4) - nebo Q2-;
L představuje halogen, Cx-4 alkylskupinu, halogensubstituovanou Ci-4 alkylskupinu, hydroxyskupinu, Cx-4 alkoxyskupinu, halogensubstituovanou Ci-4 alkoxyskupinu, kyanoskupinu, HO-Ci-4 alkylskupinu, acetylskupinu, skupinu R3N (R4) C (=0) - ,
R3N (R4) S (O) m-, Q2- nebo Q2-C(=O)-, nebo dvě sousední skupiny L jsou spojeny za vzniku methylendioxyskupiny;
R3 a R4 jsou nezávisle zvoleny z vodíku a Ci_4 alkylskupiny; a
Q2 představuje 5- nebo óčlenný monocyklický aromatický kruhový systém.
Další přednostní skupina sloučenin podle vynálezu obsahuje sloučeniny obecného vzorce I, kde
Υ1, Y2, Y3 a Y4 jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z N, CH a C-L;
R1 představuje Ci-5 alkylskupinu popřípadě substituovanou Ci-3 alkylskupinou, hydroxyskupinou, oxoskupinou, 5- nebo ·» » ·« «♦ ·· ·* *«·· ·· · · · · « ······ ·»·· ···· .- ····»· ··· »··· ·· ·· ···· ·· ·
6členným monocyklickým aromatický kruhem, přičemž tento 5nebo 6členný monocyklický aromatický kruh obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z dusíku a síry, nebo skupinou Ci-4alkyl-C(0) -N(R3) -;
A představuje fenylskupinu;
B představuje Ci-2 alkylen popřípadě substituovaný methylskupinou;
W představuje skupinu NH, N-CH3 nebo O;
R2 představuje vodík;
Z představuje 5- až lOčlenný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 3 heteroatomy zvolené z dusíku a síry, přičemž 5- až lOčlenný monocyklický aromatický kruh je popřípadě substituován chlorem, bromem, methylskupinou, nitroskupinou, skupinou CH3C(=O)NH-, tBuC(=O)NH- nebo fenylskupinou; a
L představuje chlor, methylskupinu, trifluormethylskupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, kyanoskupinu, acetylskupinu, skupinu -C(=O)NH2, trifluormethyloxyskupinu, methansulfonylskupinu nebo 1-hydroxy-1-methylethylskupinu, nebo dvě sousední skupiny L jsou spojeny za vzniku methylendioxyskupiny.
Další přednostní skupina sloučenin podle vynálezu obsahuje sloučeniny obecného vzorce I, kde
Y1, Y2, Y3 a Y4 jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z N, CH a C-L;
R1 představuje methylskupinu, ethylskupinu, n-propylskupinu, isopropylskupinu, n-butylskupinu, isobutylskupinu, neopentylskupinu, thiazolylethylskupinu, methylaminoskupinu, • 9 9 • · • · 9 9 ···· • 9 •
9
99
9 9 9
9 9
9 9
9 9
9999
9« *
9 9
9 9 9
9 9999
9 9
9 dimethylaminoskupinu, pyrrolidinylskupinu, pyridylskupinu nebo
1-acetylamino-1-methylethylskupinu;
A představuje fenylskupinu;
B představuje ethylen nebo propylen;
W představuje skupinu NH, N-CH3 nebo 0;
R2 představuje vodík;
Z představuje fenylskupinu, pyrazolylskupinu, thiazolylskupinu, thiadiazolylskupinu, thienylskupinu, naftylskupinu nebo benzothienylskupinu, přičemž tato fenylskupina, pyrazolylskupina, thiazolylskupina, thiadiazolylskupina a thienylskupina je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z chloru, bromu, methylskupiny, acetylaminoskupiny, pivaloylaminoskupiny, nitroskupiny a fenylskupiny; a
L představuje chlor, methylskupinu, trifluormethylskupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, kyanoskupinu, acetylskupinu, skupinu -C(=0)NH2, trifluormethyloxyskupinu, methansulfonylskupinu nebo 1-hydroxy-l-methylethylskupinu, nebo dvě sousední skupiny L jsou spojeny za vzniku methylendioxyskupiny.
Další přednostní skupina sloučenin podle vynálezu obsahuje sloučeniny obecného vzorce I, kde
Y1, Y2, Y3 a Y4 jsou zvoleny tak, že
a) Y1 a Y3 představují C(L), Y2 představuje CH a Y4 představuje N;
b) Y1 představuje CH, Y2 a Y3 představují C(L) a Y4 představuje N;
c) Y1, Y2 a Y3 představují C(L) a Y4 představuje N;
• · • · ··· ·· * · · · · ······ ·«·· ···· • · · · · · ···
...............
d) Y1 a Y3 představují C(L), Y2 představuje N a Y4 představuje CH;
e) Y1 představuje C(L) a Y2, Y3 a Y4 představují CH;
f) Y1, Y3 a Y4 představují CH, a Y2 představuje C(L);
g) Y1, Y2 a Y3 představují CH, a Y4 představuje C(L);
h) Y1 a Y2 představují C(L), a Y3 a Y4 představují CH;
i) Y1 a Y3 představují C(L), a Y2 a Y4 představují CH;
j) Y1 a Y4 představují CH, a Y2 a Y3 představují C(L) ;
k) Y1 a Y2 představují CH, Y3 představuje C(L) a Y4 představuje N;
l) Y1 a Y3 představují CH, Y2 představuje C(L) a Y4 představuje N;
m) Y1, Y2, Y3 a Y4 představují CH;
η) Y1 a Y2 představují C(L), Y3 představuje CH a Y4 představuje N;
o) Y1, Y2 a Y4 představují CH, a Y3 představuje C(L) ;
p) Y1 a Y2 představují C(L) , Y3 představuje N a Y4 představuje CH;
q) Y1 a Y3 představují C(L), a Y2 a Y4 představují N;
r) Y1 představuje C(L), Y2 a Y3 představují CH, a Y4 představuje N; a
s) Y2 představuje C(L), Y1 a Y3 představují CH, a Y4 představuje N;
R1 představuje methyl-, ethyl-, η-propyl-, isopropyl-, n -butyl-, isobutyl-, neopentyl-, thiazolylethyl-, methylamino-, •· 99 9 · • · 9
99 9 9999
999 9 9 99 99999
9999 99 dimethylamino-, pyrrolidinyl-, pyridyl- nebo 1-acetylamino-lmethylethylskupinu;
A představuje fenylskupinu;
B představuje ethylen nebo propylen;
W představuje skupinu NH, N-CH3 nebo 0;
R2 představuje vodík;
Z představuje fenyl-, pyrazolyl-, thiazolyl,- thiadiazolyl-, thienyl-, naftyl- nebo benzothienylskupinu, přičemž tato fenyl-, pyrazolyl-, thiazolyl-, thiadiazolyl- a thienylskupina je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z chloru, bromu, methylskupiny, acetylaminoskupiny, pivaloylaminoskupiny, nitroskupiny a fenylskupiny; a
L představuje chlor, methylskupinu, trifluormethylskupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, kyanoskupinu, acetylskupinu, skupinu -C(=0)NH2, trifluormethyloxyskupinu, methansulfonylskupinu nebo 1-hydroxy-l-methylethylskupinu, nebo dvě sousední skupiny L jsou spojeny za vzniku methylendioxyskupiny.
Další přednostní skupina sloučenin podle vynálezu obsahuje sloučeniny obecného vzorce I, kde
Y1, Y2, Y3 a Y4 jsou zvoleny tak, že
a) Y1 a Y3 představují C(L), Y2 představuje CH a Y4 představuje N;
b) Y1 představuje CH, Y2 a Y3 představují C(L) a Y4 představuje N;
c) Y1, Y2 a Y3 představují C(L) a Y4 představuje N;
• · • · · · · φ · ·· · · · · · ··· · · · · · · ···· · · · · ···· *« ·
d) Υ1 a Υ3 představují C(L), Y2 představuje N a Υ4 představuje CH;
e) Y1 představuje C(L) a Y2, Y3 a Y4 představují CH;
f) Y1, Y3 a Y4 představují CH, a Y2 představuje C(L);
g) Y1, Y2 a Y3 představují CH, a Y4 představuje C(L);
h) Y1 a Y2 představují C(L), a Y3 a Y4 představují CH;
i) Y1 a Y3 představují C(L), a Y2 a Y4 představují CH;
nebo
j) Y1 a Y4 představují CH, a Y2 a Y3 představují C(L) ;
R1 představuje methyl-, ethyl-, η-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, neopentyl-, thiazolylethyl-, methylamino-, dimethylamino-, pyrrolidinyl-, pyridyl- nebo 1-acetylamino-l-methylethylskupinu;
A představuje fenylskupinu;
B představuje ethylen nebo propylen;
W představuje skupinu NH, N-CH3 nebo 0;
R2 představuje vodík;
Z představuje fenyl-, pyrazolyl-, thiazolyl-, thiadiazolyl-, thienyl-, naftyl- nebo benzothienylskupinu, přičemž tato fenyl-, pyrazolyl-, thiazolyl-, thiadiazolyl- a thienylskupina je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými z chloru, bromu, methylskupiny, acetylaminoskupiny, pivaloylaminoskupiny, nitroskupiny a fenylskupiny; a
L představuje chlor, methylskupinu, trifluormethylskupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, kyanoskupinu, acetylskupinu, skupinu -C(=0)NH2, trifluormethyloxyskupinu, methansulfonylskupinu nebo 1-hydroxy-l-methylethylskupinu, • · • « ··· ·· · · · · · ·· ··« · · · · · ···· • · · ··· ·»· ···· ·· ·· ···· ·· * nebo dvě sousední skupiny L jsou spojeny za vzniku methylendioxyskupiny.
Jako jednotlivé sloučeniny podle vynálezu, kterým se dává přednost lze uvést:
3-(4-{2-[({[(5-chlor-l,3-dimethyl-IH-pyrazol-4-yl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
3-(4-{2-[({[(2,4-dimethyl-l,3-thiazol-5-yl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
N-[5-({[({2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethyl}amino)karbonyl]amino}sulfonyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]acetamid;
6-ethyl-5-(4-{2-[ ({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazol;
6-chlor-5-kyano-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenylsulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol;
2-ethyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[methyl({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
2-ethyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2 -[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]aminokarbonyl)amino]propyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
2- [4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
2-isopropyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
• · ·« · · · · · · ·· · · · ··· ·· *
2-butyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({ [ (4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
2- isobutyl-5,7-dimethyl-3 -(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
5.7- dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]aminokarbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-neopentyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
5.7- dimethyl-3 -(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl) amino]ethyl}fenyl)-2-[2-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
3- {4-[2-({[(4-bifenylsulfonyl)amino]karbonyl}amino)ethyl]fenyl}-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
2-ethyl-5,7-dimethyl-3-(4-[2-({[(1-naftylsulfonyl)amino]karbo nyljamino)ethyl]fenyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
2-ethyl-5,7-dimethyl-3-{4-[2-({[(2-naftylsulfonyl)amino]karbo nyl}amino)ethyl]fenyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
2- ethyl-5,7-dimethyl-3-(4-(2-[({[(2-thienyl)sulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
3- (4-{2-[({[(5-chlor-2-thienyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino] ethyl}fenyl)2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
3-(4-{2-[({[(4,5-dichlor-2-thienyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
3-{4-[2-({[(l-benzothien-2-ylsulfonyl)amino]karbonyl}amino)ethyl]fenyl}-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
3-(4-{2-[({[(2-chlorfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
« · • · · ·· · » * · * • · «·· · · · · · · · · ··· · · · · · · • · · · · · · · · · · · «· *
2-ethyl-5,6-dimethyl-3 -(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
5.6- dichlor-2-ethyl-3 - (4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
5- chlor-2-ethyl-7-methyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino}karbony1)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
6- kyano-2-ethyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
2-ethyl-4,6-dimethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;
4- methyl-2-ethyl-3-(4- {2- [ ({ [(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)benzimidazol;
7- chlor-2-ethyl-3-(4-{2- [ ({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)benimidazol;
5- methoxy-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)benzimidazol;
5-acetyl-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)benzimidazol;
5-kyano-2-ethyl-l-(4-(2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol;
2-ethyl-5-hydroxy-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-ΙΗ-benzimidazol;
2-ethyl-4,5-dimethyl-l-(4-2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-ΙΗ-benzimidazol;
4.6- dimethyl-2-ethyl-3 -(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)benzimidazol;
• · *· ·
5.6- dimethyl-l-(4-{2 -[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl) amino]ethyl}fenyl)-ΙΗ-benzimidazol;
5.6- dichlor-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-ΙΗ-benzimidazol;
2-[4-(5,6-dichlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethyl-(4 -methylfenyl)sulfonylkarbamát;
6-chlor-5-trifluormethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-ΙΗ-benzimidazol;
4- (6-chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
5- chlor-6-methyl-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-ΙΗ-benzimidazol;
6- chlor-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-karbóxamid;
2- ethyl-3-{4-[2-({[({3-[hydroxy(oxido)amino]fenyl}sulfonyl)amino]karbonyl}amino)ethyl]fenyl}-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
3- (4-{2-[({[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
n- [4-({[({2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin -3-yl)fenyl]ethyl}amino)karbonyl]amino}sulfonyl)fenyl]-2,2-di methylpropanamid;
3- (4- (2- [ ({ [ (2-chlorfenyl) sulfonyl'] amino}karbonyl) amino] ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
3-(4-(2-[({[(3-chlorfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
• · · · · φ · · · ·
4 499 4 · · · · 44 44
9 4 4 4 4 4 4 4 ···· 99 49 4949 »» ·
3-(4-{2-[({[(5-chlor-2-thienyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
3-(4-{2-[({[(5-brom-2-thienyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
3-(4-{2-[({[(2-bromfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
3-{4-[2-({[({4-chlor-3-nitrofenyl}sulfonyl)amino]karbonyl}amino)ethyl]fenyl}-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
2-[4-(2-ethyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
2-(4-[5,7-dimethyl-2-(methylamino)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
N-{[(2-{4-[5,7-dimethyl-2-(methylamino)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulf onamid;
N- { [ (2-{4-[2-ethyl-5-(1-hydroxy-1-methylethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid;
2-ethyl-4,6-dimethyl-l-(4-2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamid;
2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1yl]fenyl}ethyl-(2-chlorfenyl)sulfonylkarbamát;
2-{5-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]-2-pyridinyl}ethyl-4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethyl(5-methyl-2-pyridinyl)sulfonylkarbamát;
• · • 4 44 44 ·♦ • 44 · 4 · · · · · 4
4 · «4 4 4444 4 4 4 · 4 4 4 «4 4 · 4 4 4 •444 44 44 4444 44 ·
2-{4-[6-chlor-2-(lH-pyrazol-3-yl)-5-(trifluormethyl)-1Hbenzimidazol-l-yl]fenyljethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
2-{4-[6-chlor-2-(4-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-1Hbenzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
2-{4-[5-(aminokarbonyl)-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
N- { [ (2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(methylsulfonyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyljethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid;
2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(methylsulfonyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
N-[({2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethyl}amino)karbonyl]-2-thiofensulfonamid;
2-[4-(4,6-dimethyl-2-fenyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
2-[4-(2-butyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethyl-(5-chlor-l,3-dimethyl-lH-pyrazol-4-yl)sulfonylkarbamát ;
2-{4- [4,6-dimethyl-2-(3-fenylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin -1-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
2-{4-[6-chlor-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
(1S)-2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol
1- yl]fenyl}-1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
2- {6-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1yl]-3-pyridinyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
··
.... ·· ·. ···· ··
N-{[(2-{4-[6-chlor-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid;
N- ([ (2-{4-[5,7-dimethyl-2-(lH-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid;
2-{4-[2-(1,1-dimethylethyl)-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
2-{4-[2-[1-(acetylamino)-1-methylethyl]-6-chlor-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyljethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát ;
6-chlor-2-ethyl-l-(4-{2-[methyl({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino} karbonyl) amino] ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamid a jejich soli.
Jako jednotlivé sloučeniny podle vynálezu, kterým se dává největší přednost, lze uvést
6-ethyl-5-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazol;
6-chlor-5-kyano-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenylsulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol;
2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-[2-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
2-ethyl-5,7-dimethyl-3 -(4-{2 - [ ({ [(2-thienyl)sulfonyl]amino }karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
«
9 9 9 9 9 9*»· ···« «·· 9 9 · 999 • 999 99 99 9999 9 · 9
3- (4-{2- [ ({ [(2-chlorfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
2-ethyl-5,6-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
5,6-dichlor-2-ethyl-3-(4-(2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
2-ethyl-4,6-dimethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin;
5-methoxy-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)benzimidazol;
5-acetyl-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)benzimidazol;
5- kyano-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol;
2-ethyl-5-hydroxy-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol;
2-ethyl-4,5-dimethyl-1-(4-{2- [ ({ [(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol;
4- (6-chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
6- chlor-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamid;
2-[4-(2-ethyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c] pyridin-1-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
2-{4-[5,7-dimethyl-2-(methylamino)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3 -yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
• 4 ··
4 4 4 4 4 4 4 4 4
444 4 4 44 4444
4444 44 44 4444 4· 4
Ν- {[(2-(4-[5,7-dimethyl-2-(methylamino)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfon amid;
N- {[(2-{4-[2-ethyl-5-(1-hydroxy-1-methylethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid;
2-ethyl-4,6-dimethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-IH-benzimidazol-5-karboxamid;
2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethyl-(2-chlorfenyl)sulfonylkarbamát;
2-{5-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-IH-benzimidazol-1-yl]-2-pyridinyl}ethyl-4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethyl-(5-methyl-2-pyridinyl)sulfonylkarbamát;
2-{4-[6-chlor-2-(lH-pyrazol-3-yl)-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
2-{4-[6-chlor-2-(4-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
2-{4-[5-(aminokarbonyl)-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
N-{[(2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(methylsulfonyl)-IH-benzimidazol -1-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid;
2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(methylsulfonyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
N- [ ({2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethyl}amino)karbonyl]-2-thiofensulfonamid;
• •4 ·· · ·««· • · · · · · · · · 4 4444 • 44 444 «44 ···· 44 94 ···· 44 4
2-[4-(4,6-dimethyl-2-fenyl-1H-imidazo[4,5-c] pyridin-l-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
2- [4-(2-butyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
2-(4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethyl-(5-chlor-l,3-dimethyl-lH-pyrazol-4-yl)sulfonylkarbamát ;
2-{4-[4,6-dimethyl-2 -(3-fenylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin -1-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
2-{4-[6-chlor-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl] fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
(1S)-2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol -1-yl]fenyl}-1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
2-{6-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]-3-pyridinyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát;
N- { [ (2-{4-[6-chlor-2-(1-hydroxy-l-methylethyl)-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid;
N-{[(2-{4-[5,7-dimethyl-2-(lH-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid;
2-{4- [2-(1,1-dimethylethyl)-4,6-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát ;
2-{4- [2- [1-(acetylamino)-1-methylethyl] -6-chlor-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfo nylkarbamát;
• 9
9 · • ••94
9 ·· · ·
6-chlor-2-ethyl-l-(4-{2-[methyl({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamid a jejich soli.
Syntéza sloučenin obecného vzorce I
Reprezentativní sloučeniny obecného vzorce I a způsoby jejich syntézy jsou popsány v následujících příkladech 1 až 380. Schémata obecné syntézy jsou popsána v US předběžné přihlášce 60/241 825 podané 19. října 2000 a přihlášce podané přibližně 10. října 2001 (Akiyoshi et al.) , jejíž název je Imidazolové sloučeniny s anelovanou aryl- nebo heteroarylskupinou jako protizánětlivá a analgetická činidla.
Příklady provedení vynálezu
Všechny operace se provádějí při teplotě mítnosti nebo teplotě okolí, tj. při 18 až 25°C, pokud není uvedeno jinak. Rozpouštědlo se odpařuje v rotačním odpařováku za sníženého tlaku při teplotě lázně až 60°C. Průběh reakce se monitoruje chromatografií na tenké vrstvě (TLC). Uváděné reakční doby jsou pouze ilustrativními příklady. Teploty tání (t.t.) jsou nekorigovány (polymorfismus může vést k různým teplotám tání). Struktura a čistota všech izolovaných sloučenin byla ověřena alespoň jednou z následujících technik: TLC (desky pro TLC předem potažené silikagelem Merck F2s4) , hmotnostní spektrometrií, nukleární magnetickou resonancí (NMR), infračerveným absorpčním spektrem (IR) nebo mikroanalýzou. Výtěžky jsou uváděny pouze pro účely ilustrace. Mžiková chromatografie se provádí za použití silikagelu Merck 60 (38 μ,τη až 63 μτη, 230 až 400 mesch ASTM). Hmotnostní spektra s nízkým rozlišením (El) byla získána na hmotnostním spektrometru Automass 120 (JEOL). Hmotnostní spektra s nízkým rozližením (ESI) byla získána na hmotnostním spektrometru Quattro II (Micromass) nebo ZMD »« ♦ · · • · · • 9 9 9
9 99999 (Micromass). Spektra NMR byla stanovena při 270 MHz (spektrometr JEOL JNM-LA 270) nebo 300 MHz (spektrometr JEOL JNMLA300) za použití deuterovaného chloroformu (99,8% D) nebo dimethylsulfoxidu (99,9% D) jako rozpouštědla (pokud není uvedeno jinak), vzhledem k tetramethylsilanu (TMS) jako vnitřnímu standardu v dílech na milion dílů (ppm). Používá se obvyklých zkratek s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, kvint = kvintet, m = multiplet, br = široký atd. IR spektra byla naměřena na infračerveném spektrometru Shimazu (IR-470). Zkratka t.t. = teplota tání, t.v. = teplota varu, ekv. = ekvivalent.
Příklad 1
2-Ethyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Stupeň 1. 4,6-Dimethyl-3-nitro-2(1H)-pyridinon
Směs ethylnitroacetátu (80,0 g, 601 mmol) v hydroxidu amonném (25% NH3 ve vodě, 400 ml) se 3 dny míchá při teplotě místnosti. Vzniklý roztok se zkoncentruje vysušením vzduchem. Zbytek se rozpustí ve vodě (450 ml). K vodnému roztoku se přidá 2,4-pentandion (73,1 g, 730 mmol), pyridin (16,2 ml, 200 mmol) a kyselina octová (11,4 ml, 200 mmol). Výsledná směs se dalších 7 dní míchá. Vyloučená sraženina se shromáždí filtrací a vysuší za sníženého tlaku. Získá se 35,0 g (35 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté pevné látky. ^-NMR (DMSO-d6) δ 12,44 (1H, br.s), 6,06 (1H, s), 2,19 (3H, s), 2,13 (3H, s).
Stupeň 2. 2-Chlor-4,6-dimethyl-3-nitropyridin
Směs 4,6-dimethyl-3-nitro-2(1H)-pyridinonu (ze stupně 1, 10,0 g, 29,7 mmol) ve fosforoxychloridu (35 ml, 187,3 mmol) se 3 hodiny míchá při 95°C, poté ochladí na 45°C. Nadbytek fosforoxychloridu se odstraní destilací za sníženého tlaku při ·· 9· ·* *· 9 •9·· · ft « · « » · • · · · · · · · · · ·· · · · » · · · ·«··· • · 9 ··· ·*· ···· ·· ·· ··*· ·· « °C. Zbytek se ochladí na teplotu místnosti a zředí dichlormethanem (75 ml). Výsledný roztok se ochladí na 0°C a přikape se k němu 2M kyselina chlorovodíková (50 ml). Organická vrstva se oddělí a promyje 2M kyselinou chlorovodíkovou (4 x 25 ml), 2M vodným hydroxidem sodným (2 x 50 ml) a vodným chloridem sodným (50 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 10,0 g (90 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. 1H-NMR (CDC13) δ 7,07 (1H, s), 2,56 (3H, s), 2,35 (3H, s).
Stupeň 3. 2-{4-[(4,6-Dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanol
Směs 2-chlor-4,6-dimethyl-3-nitropyridinu (ze stupně 2, 1/3 g, 7,0 mmol) a 4-aminofenylethylalkoholu (1,4 g, 10,2 mmol) se umístí do uzavřené zkumavky a 3 hodiny zahřívá na 150°C. Reakční směs se ochladí a přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1 jako elučního činidla. Získá se 1,6 g (80 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oranžové pevné látky. 1H-NMR (CDCIs) δ 9,55 (1H, br.s), 7,57 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,52 (1H, s), 3,84 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,85 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,54 (3H, s).
Stupeň 4. 2-{4-[(3-Amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanol
K míchanému roztoku 2-(4-[(4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl) amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 3, 1,6 g, 5,6 mmol) v ethylacetátu (15 ml) se přidá 10% palladium na uhlíku (160 mg). Výsledná směs se 6 hodin míchá při teplotě místností pod atmosférou vodíku. Katalyzátor obsahující palladium se odfiltruje a promyje ethanolem (100 Ml). Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 1,3 g (92 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky. 1H-NMR (CDC13) δ 7,10 (4H, s) , 6,61 (1H, s), 3,81 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,80 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,36 (3H, s), 2,19 (3H, s).
Stupeň 5. 2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylpropionát
K míchané suspenzi 2-{4-[(3-amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 4, 1,3 g, 5,1 mmol) v toluenu (30 ml) se při 0°C přikape propionylchlorid (990 mg, 10,7 mmol). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a nalije do vody (50 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se promyje 2M vodným hydroxidem sodným (50 ml) a vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a odstraní se z ní rozpouštědlo. Získá se 1,8 g (kvant.) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě
hnědé pevné látky. ^-NMR (CDC13) δ 7,41 (2H, d, J=8,4 Hz),
7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,90 (1H, s), 4,37 (2H, t, J=6,9 Hz),
3,04 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,65 (3H, s),
2,52 (3H, s), 2,35 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,27 (3H, t, J=7,6 Hz),
1,14 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 6. 2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin -3-yl)fenyl}ethanol
K roztoku 2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 5, 1,75 g, 5,1 mmol) ve směsi methanolu a tetrahydrofuranu (1:1 objemově, 28 ml) se přidá 4M vodný hydroxid sodný (4,6 ml, 18,4 mmol). Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti a po 3 hodinách zkoncentruje. Zbytek se rozpustí ve vodě (30 ml) a vodný roztok se extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (eluční gradient od 2 : 1 do 0 : 1) se získá 1,3 g (86 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle hnědé pevné ·· φφ φφ
Φ· * φφφφ • · φ φ · φ · • φ φ ·· φφφφ • · · · • · φ ···· φ φ r «φ φ látky: 1H-NMR (CDCl3) δ 7,40 (2Η, d, J=8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 3,81-3,75 (2H, m), 3,47 (1H, br.s), 2,92 (2H, d, J=8,4 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,66 (3H, s),
2,51 (3H, s), 1,27 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 7. 3-[4-(2-Chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
K roztoku 2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 6, 2,2 g, 7,4 mmol) v toluenu (40 ml) se přidá thionylchlorid (2,0 ml, 23,6 mmol). Vzniklá směs se 3 hodiny míchá pří 80°C. Těkavé složky se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (eluční gradient od 2:1 do 1:1). Získá se 2,1 g (90%) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky: hí-NMR (CDCI3) δ 7,41 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,90 (1H, S), 3,78 (2H, t, J=7,4 Hz), 3,15 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,71 (3H, s), 2,54 (3H, s), 1,28 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 8. 2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylazid
K míchanému roztoku 3-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (ze stupně 7, 2,8 g, 9,0 mmol) a Kl (1,5 g, 9,0 mmol) v dimethylformamidu (50 ml) se přidá azid sodný (1,2 g, 18,0 mmol). Reakční směs se přes noc míchá při 100°C a poté nalije do vody (100 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se promyje vodou (50 ml) a vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1:1). Získá se 2,35 g (85 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve • · • ·· · ···· ··· · · · · · ·· · · • · ··· ··· ·· ······ ·· *
formě bílé pevné látky: ^-NMR (CDC13) δ 7,41 (2H, d, J=8,4
Hz) , 7,35 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,90 (1H, s), 3, 59 (2H, t, J=7,l
Hz) , 2,99 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,83 (2H, q, J=7 ,6 Hz), 2,65 (3H,
s) , 2 ,52 (3H, s), 1,27 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 9. 2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylamin
K roztoku 2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 8, 2,35 g, 7,3 mmol) v methanolu (50 ml) se přidá 10% palladium na uhlíku (200 mg). Vzniklá směs se 4 hodiny míchá pod atmosférou vodíku a poté přefiltruje přes Celit. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a triethylaminu (100:5:1) jako elučního činidla. Získá se 2,01 g (94 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky: 1H-NMR (CDC13) δ 7,39 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,90 (1H, s), 3,05 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,88-2,78 (4H, m), 2,56 (3H, s), 2,51 (3H, s), 1,28 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 10. 2-Ethyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino}ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
K roztoku 2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 9, 1,2 g, 4,0 mmol) v dichlormethanu (15 ml) se přidá p-toluensulfonylisokyanát (805 mg, 4,0 mmol). Výsledná směs se 3 hodiny míchá při teplotě • ·
© · · ·· · · · · · místnosti, načež se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (20:1) jako elučního činidla. Získá se 1,10 g (56%) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. ^H-NMR (CDC13) δ 7,85 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,16 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 6,12 (1H, br.s), 3,55-3,46 (2H, m), 2,85 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,74-2,64 (5H, m), 2,42 (3H, s), 2,41 (3H, S) , 1,21 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Příklad2
Sodná sůl 2-ethyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-(({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyljfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
K roztoku 2-ethyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (z příkladu 1, 5,0 g, 10,2 mmol) v methanolu (20 ml) se přidá 2M vodný hydroxid sodný (5,1 ml, 10,2 mmol). Vzniklá směs se míchá 5 minut při teplotě místnosti a zkoncentruje. Pevný zbytek se shromáždí filtrací a suší za sníženého tlaku při 50°C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,60 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,31-7,39 (4H, m), 7,14 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,96 (1H, s),
3,15 (2H, br.s), 2,66-2,75 (4H, m), 2,53 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,28 (3H, s), 1,20 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 3
2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
K roztoku 2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 6 příkladu 1, 300 mg, • · • ·
1,0 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se přidá p-toluensulfonylisokyanát (237 mg, 1,2 mmol). Vzniklá směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, načež se z ní odstraní rozpouštědlo. Pevný zbytek se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 454 mg (92 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. 1H-NMR (CDC13) δ 7,93 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,22 (4H, s), 6,92 (1H, s), 4,87 (1H, br.s), 4,35 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,96 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,7 Hz),
2,66 (3H, s), 2,50 (3H, s), 1,24 (3H, t, J=7,7 Hz).
Příklad 4
2-Ethyl-5,7-dimethyl-3 -(4-{2-[({methyl-[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
K míchanému roztoku 2-ethyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({ [ (4methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (z příkladu 1, 200 mg, 0,41 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se za chlazení ledem během 10 minut přikape roztok lithiumdiisopropylamidu (LDA) (2,ON ve směsi heptanu, hexanu a ethylbenzenu, 0,8 ml, 1,6 mmol). Po dokončení přídavku se výsledná směs dalších 20 minut míchá při stejné teplotě a při 0°C se k ní přidá methyljodid (0,5 ml). Vzniklá směs se 15 hodin míchá při teplotě místnosti a poté nalije do fosforečnanového pufrovacího roztoku (100 ml). Získaná směs se extrahuje dichlormethanem (100 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (10:1). Získá se 10 mg (5 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvého oleje: 1H-NMR (CDC13) δ
7,64 (2H, d, J=8,3 Hz) , 7, 53-7,25 (7H, , m), 6,89 (1H, , S), 3,65
3,55 (2H, m) , 3,14 (3H, S) , 2,96 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,82 (2H,
q, J= = 7,6 Hz) , 2,66 (3H, s) , 2,50 (3H, s) , 2,40 (3H, s), 1,25
(3H, t, J=7, 6 Hz) .
• · • 9 ·· ·
* ·
Příklad 5
2-Ethyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[methyl({[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Stupeň 1. N-{2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl}ethyl}-N-methylamin
Směs 3-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (ze stupně 7 příkladu 1, 627 mg, 9,0 mmol), roztok methylaminu (40% v methanolu, 6 ml) a voda (6 ml) se v uzavřené zkumavce přes noc zahřívají při 130°C.
Reakční směs se rozdělí mezi dichlormethan (50 ml) a vodu (50 ml). Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (50 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku se z nich odstraní rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografii na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (5:1) jako elučního činidla. Získá se 523 mg (85 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky: 1H-NMR (CDC13) δ 7,41 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,90 (1H, s), 4,73 (1H, br.s), 2,93 (4H, s), 2,82 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,65 (3H, s), 2,51 (3H, s), 2,49 (3H, s), 1,28 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 2. 2-Ethyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[methyl({[(4-methylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
K roztoku N-{2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]-pyridin-3-yl)fenyl]ethyl}-N-methylaminu (ze stupně 1, 523 mg, 1,7 mmol) v dichlormethanu (10 ml) a triethylaminu (2 ml) se přidá p-toluensulfonylisokyanát (400 mg, 2,0 mmol). Vzniklá směs se 6 hodin míchá při teplotě místnosti a poté se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlor• · φ φ methanu, a methanolu (10:1) jako elučního činidla. Získá se 358 mg (42 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky: 1H-NMR (CDC13) δ 7,93 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,14 (2H, d, J=8,4 Hz),
6,92 (1H, S), 3,66-3,49 (2H, m), 3,51 (3H, s), 2,93-2,70 (4H, m) , 2,65 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,38 (3H, s), 1,24 (3H, t, J=7,2 Hz).
Příklad 6
2-Ethyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]propyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Stupeň 1. 1-(4-Aminofenyl)-2-propanol
Směs 1-(4-nitrofenyl)-2-propanolu (Schadt, F. L.; et al. J. Am. Chem. Soc., 1978, 100, 228., 2,2 g, 12,3 mmol), železný prach (3,3 g, 59,1 mmol), chlorid amonný (370 mg, 6,9 mmol), ethanol (48 ml) a voda (24 ml) se 2 hodiny zahřívají ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí a přefiltruje přes vrstvu Celitu. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se zředí ethylacetátem (200 ml). Ethylacetátová směs se promyje vodou (2 x 100 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruj e. Po přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1:1) jako elučního činidla se získá 1,45 g (78 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žlutého oleje: 1H-NMR (CDC13) δ 7,00 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,64 (2H, d, J=8,8 Hz), 3,99-3,89 (1H, m), 3,60 (2H, br s), 2,72-2,52 (2H, m), 1,22 (3H, d, J=6,2 Hz).
Stupeň 2. 1-{4-[(4,6-Dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}-2-propanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 1-(4-aminofenyl)-2-propanolu (ze stupně 1) a 2-chlor-4,6-dimethyl-3-nitropyridinu (ze stupně 2 • · • · • e e · · · · « · · · ···«·· ·♦·· «·♦· ♦ · · ··· · · . · ···· ·♦ ·· ···· ·· · příkladu 1). 1H-NMR (CDC13) δ 9,59 (1H, br.s), 7,58 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,53 (1H, s), 4,13-4,01 (1H, m), 2,82-2,64 (2H, m), 2,55 (3H, s), 2,44 (3H, s), 1,25 (3H, d, J=6,2 Hz).
Stupeň 3. l-{4-[(3-Amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}-2-propanol
Směs 1-{4-[(4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}-2-propanolu (ze stupně 2, 500 mg, 1,66 mmol), železného prachu (440 mg, 7,88 mmol), chloridu amonného (80 mg, 1,5 mmol) ve směsi ethanolu a vody (31:8 objemově, 39 ml) se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a přefiltruje přes vrstvu Celitu. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se zředí dichlormethanem (200 ml). Dichlormethanová směs se promyje vodou (2 x 100 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Po odstranění rozpouštědla se získá 450 mg (kvant.) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě hnědé pevné látky: TLC Rf 0,10 (hexan/ethylacetát=l:1) .
Stupeň 4. 2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-methylethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 1-{4-[(3-amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}-2-propanolu (ze stupně 3) a propionylchloridu. TLC Rf=0,30 (hexan/ethylacetát=l:1).
Stupeň 5. 1-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-2-propanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-methylpropionátu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDC13) δ 7,40 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,0 Hz), 6,91 (1H, s) , 4,16-4,07 (1H, m), 2,90-2,76 (4H, m) , 2,66 (2H, s), 2,52 (3H, s), 1,32-1,22 (6H, m).
Stupeň 6. 3-[4-(2-Chlorpropyl)fenyl]-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 7 příkladu 1 z l-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-2-propanolu (ze stupně 5). TLC Rf=0,50 (hexan/ethylacetát=l:1).
Stupeň 7. 2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin -3-yl)fenyl]-1-methylethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 8 příkladu 1 z 3-[4-(2-chlorpropyl)fenyl]-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (ze stupně 6). XH-NMR (CDC13) δ 7,40 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 3,81-3,74 (1H, m), 2,95-2,79 (4H, m), 2,66 (3H, s), 2,52 (3H, s), 1,35 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,27 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 8. 1-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin -3-yl)fenyl]-2-propanamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl] -1-methylethylazidu (ze stupně 7). 1H-NMR (CDC13) δ 7,40-7,31 (4H, m) , 6,90 (1H, s) , 3,31-3,20 (1H, m) , 2,87-2,77 (3H, m), 2,66-2,58 (4H, m) , 2,52 (3H, s), 1,28 (3H, t, J=8,3 Hz), 1,19 (3H, d, J=6,8 Hz).
Stupeň 9. 2-Ethyl-5,7-dimethyl-3-(4-(2-t({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]propyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b] pyridin • · • ·
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z l-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-2-propanaminu (ze stupně 8). Teplota tání 128°C; MS (ESI) m/z 506,19 (M+H)+; 1H-NMR
(CDCI3) δ 7,74 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,30 -7,19 (6H, m), 6,90 (1H,
s) , 4,08- 4,02 (1H, m), 2,84-2,72 (4H, m), 2,65 (3H, s) , 2,48
(3H, s), 2,32 (3H, S), 1,20-1,13 (6H, m) .
P ř í k 1 a d 7
2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 1-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-2-propanolu (ze stupně 5 příkladu
6) . Teplota tání: 108°C; MS (ESI) m/z 507,18 (M+H)+; “Ή-NMR
(CDCI3) δ 7,91 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,23
(4H, s), 6,91 (1H, s) , 5,10-5,04 (1H, m) , 2,95-2,76 (4H, m),
2,65 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,28-1,21 (6H, m) .
Příklad 8
5,7-Dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Stupeň 1. 2-[4-(5,7-Dimethyl-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylbutyrát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-{4-[(3-amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 4 příkladu 1) a butyrylchloridu. 1H-NMR (CDC13) δ 7,42 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,32
(2H, d, J=8,2 Hz) , 6, 92 (1H, S), 4,39 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,09
(2H, t, J=6,4 Hz) , 2, 77, (2H, t, J=7,7 Hz), 2,66 (3H, s), 2,52
(3H, s), 2,32 (2H, t, J= 7,7 Hz), 1,81-1,58 (4H, m), 1,00-0,86
(6H, m) .
• · ····
Stupeň 2. 2-[4-(5,7-Dimethyl-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(5,7-dimethyl-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylbutyrátu. 1H-NMR
(CDC13) δ 7,43 (2H, d, J=8,0 Hz) , 7,32 (2H, d, J=8,0 Hz) , 6,90
(1H, s), 4,00-3,89 (2H, m), 2,97 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,78 (2H,
t, J=7,8 Hz), 2,65 (3H, s), 2,51 (3H, s), 1,80-1,64 (2H, m) ,
0,92 (3H, t, J=7,4 Hz) .
Stupeň 3. 3-[4-(2-Chlorethyl)fenyl-5,7-dimethyl-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-[4-(5,7-dimethyl-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 2).
MS (El) m/z 327 (M+) .
Stupeň 4. 2-[4-(5,7-Dimethyl-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 3-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-5,7-dimethyl-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (ze stupně 3). MS (El) m/z 334 (M+) ; 1H-NMR (CDC13) δ 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,34
(2H, d, J=8,4 Hz) , 6,91 (1H, s), 3,60 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,00
(2H, t, J=7,2 Hz) , 2,77 (2H, t, J=7,8 Hz) , 2, 65 (3H, s), 2,52
(3H, s) , 1,75 -1,62 (2H, m), 0,90 (3H, t, J- 7, 4 Hz) .
Stupeň 5. 2-[4-(5,7-Dimethyl-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z2-[4-(5,7-dimethyl-2-propyl3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDC13) δ 7,42 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,3 • ·
9
Hz) , 6,88 (1H, S), 3,89 (2H, br.s), 3,18 (2H, t, J=6,8 Hz),
3,01 (2H, t, J=6,8 Hz) , 2,75 (2H, t, J=7,5 Hz) 2,64 (3H, S),
2,48 (3H, S) , 1,78· -1,63 (2H, m) , 0,90 (3H, t, J=7,3 Hz).
Stupeň 6. 5,7-Dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(5,7-dimethyl-2propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 5). 1H-NMR (CDC13) δ 7,86 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,16 (2H, d, J=8,3 Hz),
6,90 (1H, s), 6,10 (1H, br.s), 3,58-3,46 (2H, m), 2,87 (2H, t J=6,4 Hz), 2,71-2,59 (5H, m), 2,42 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,74-1,61 (2H, m), 0,89 (3H, t, J=7,0 Hz).
Příklad 9
2-Isopropyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2 -[({[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Stupeň 1. 5-Brom-4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinol
K roztoku 5-brom-4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinylaminu (Heitsch, H.; et al. Bioorg. Med. Chem. 1997, 5, 673., 2,0 g, 8,1 mmol) ve směsi trifluoroctové kyseliny a vody (2:1 objemově, 30 ml) se po malých dávkách při teplotě místnosti přidá dusitan sodný (1,1 g, 16 mmol). Reakční směs se přes noc míchá. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší za sníženého tlaku. Získá se 2,2 g (kvant.) sloučeniny uvedené v nadpisu: 1H-NMR (CDCI3) δ 2,53 (3H, s) , 2,38 (3H, s)
Stupeň 2. 3-Brom-6-chlor-2,4-dimethyl-5-nitropyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 2 příkladu 1 z 5-brom-4,6-dimethyl-3-nitro-2·· ·
-pyridinolu (ze stupně 1) . 1H-NMR (CDC13) δ 2,72 (3H, s) , 2,41 (3H, s) .
Stupeň 3. 2-{4-[(5-Brom-4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 3-brom-6-chlor-2,4-dimethyl-5nitropyridinu (ze stupně 2) a 4-aminofenylethylalkoholu. 1H-NMR (CDC13) δ 8,66 (1H, br.s), 7,51 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,90-3,77 (2H, m), 2,88 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,65 (3H, s) , 2,59 (3H, s) .
Stupeň 4. 2-{4-[(3-Amino-5-brom-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 1 z 2-{4-[(5-brom-4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ 7,12 (4H, s), 6,21 (1H, s), 3,38 (1H, br.s), 3,82 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,80 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,54 (3H, s), 2,38 (3H, s) .
Stupeň 5. 2-[4-(6-Brom-2-isopropyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl}ethyl-2-methylpropanoát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-{4-[ (3-amino-5-brom-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 4) a isobutyrylchloridu. MS (El) m/z 457 (M+) .
Stupeň 6. 2-[4-(6-Brom-2-isopropyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(6-brom-2-isopropyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethyl-29 ·
9 9 • ••99 ··
9 9 9 9
9 9 ·
9 9 9 9
9 9 9 •9 9999
-methylpropanoátu (ze stupně 5). 1H-NMR (CDC13) δ 7,45 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,3 Hz), 3,96 (2H, t, J=7,3 Hz),
3.15- 3,03 (1H, m), 2,97 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,76 (3H, s), 2,67 (3H, s), 1,34 (6H, d, J=6,8 Hz).
Stupeň 7. 6-Brom-3-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-isopropyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-[4-(6-brom-2-isopropyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně
6) . ^-NMR (CDC13) δ 7,43 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,3 Hz), 3,81 (2H, t, J.times,7,3 Hz), 3,19 (2H, t, J=7,3 Hz),
3.15- 3,02 (1H, m), 2,76 (3H, s), 2,66 (3H, s), 1,33 (6H, d, J=6,9 Hz).
Stupeň 8. 2-[4-(6-Brom-2-isopropyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 6-brom-3-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-isopropyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (ze stupně
7) . MS (El) m/z 412 (M+) ; ^-NMR (CDC13) δ 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,60 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,16-3,02 (1H, m), 3,02 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,77 (3H, s), 2,68 (3H, s), 1,33 (6H, d, J=6,9 Hz) .
Stupeň 9. [4 -(2-Isopropyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(6-brom-2-isopropyl-5,7-dimethyl -3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 8). XH-NMR (CDC13) δ 7,49 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,93 (1H, s), 6,60 (2H, br.s), 3,32-3,00 (5H, m) , 2,65 (3H, s), 2,48 (3H, s), 1,31 (6H, d, J=6,8 Hz).
·· ·*
9· · ···· ·*
Stupeň 10. 2-Isopropyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z [4-(2-isopropyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 9). 1H-NMR (CDC13) δ 7,87 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,17 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 6,08 (1H, br.s), 3,56-3,43 (2H, m) , 3,02-2,89 (1H, m) ,
2,85 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,67 (3H, s), 2,41 (6H, s), 1,26 (6H, d, J=6,8 Hz).
Přikladlo
Sodná sůl 2-isopropyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 2-isopropyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino] ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (z příkladu 9) . MS (ESI) m/z 506 (M+H)+.
Příklad 11
2-Butyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Stupeň 1. 2-[4-(6-Brom-2-butyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b] pyridin-3-yl)fenylethylpentanoát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-{4-[(3-amino-5-brom-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 4 příkladu 9) a pentanoylchloridu. MS (El) m/z 485 (M+) ; 1H-NMR (CDC13) δ
7,42 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,3 Hz), 4,37 (2H, t,
J=6,9 Hz), 3,05 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,79 (2H, t, J=7,7 Hz),
2,75 (3H, S), 2,67 (3H, s), 2,33 (2H, t, J=7,5 Hz), 1,75-1,54 (4H, m), 1,40-1,20 (4H, m), 0,91 (3H, t, J=7,3 Hz), 0,84 (3H, t, J=7,3 Hz) .
Stupeň 2. 2-[4-(6-Brom-2-butyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(6-brom-2-butyl-5,7-dimethyl -3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl] ethylpentanoátu (ze stupně 1) . MS (El) m/z 401 (M+) .
Stupeň 3. 6-Brom-2-butyl-3-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-5,7-dimethyl -3H- imidazo [4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-[4-(6-brom-2-butyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl] ethanolu (ze stupně
2) . MS (El) m/z 419 (M+) .
Stupeň 4. 2-[4-(6-Brom-2-butyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 6-brom-2-butyl-3-[4-(2-chlorethyl) fenyl]-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (ze stupně
3). MS (El) m/z 426 (M+) ; 1H-NMR (CDC13) δ 7,43 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,61 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,01 (2H, t, J=7,2Hz), 2,79 (2H, t, J=7,9Hz), 2,75 (3H, s), 2,67 (3H, S), 1,75-1,60 (2H, m), 1,36-1,20 (2H, m), 0,84 (3H, t, J=7,3 Hz) .
Stupeň 5. 2-[4-(2-Butyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylamin ·· ·
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(6-brom-2-butyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl] ethylazidu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDC13) δ 7,59 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,90 (1H, s), 3,52-3,22 (4H, m), 3,01 (2H, br.s), 2,90 (2H, t, J=7,7 Hz), 2,74 (3H, s), 2,56 (3H, s), 1,79-1,62 (2H, m) , 1,41-1,23 (2H, m), 0,84 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 6. 2-Butyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(2-butyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 5). 1H-NMR (CDC13) δ 7,86 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,14 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,91 (1H, s), 6,09 (1H, br.s), 3,56-3,44 (2H, m), 2,84 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,70-2,59 (5H, m), 2,42 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,69-1,43 (2H, m), 1,30-1,18 (2H, m), 0,80 (3H, t, J=7,3 Hz).
Příklad 12
Sodná sůl 2-butyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo [4,5-b]pyridinu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 2-butyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (z příkladu 11). MS (ESI) m/z 520 (M+H)+.
Příklad 13
2-Isobutyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[ ({ [(4-methylfenyl)sulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin ·· ·· ·· ·· ·· * <»·· · · · · 9 · · ··· · · · · · · *
ΟΛ ······ ··· ·····
OV ··> 9 9 9 · · · ···· ·4 ·< ···· 99 «
Stupeň 1. 2-[4-(2-Isobutyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethyl-3-methylbutanoát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-{4-[(3-amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 4 příkladu 1) a isovalerylchloridu. MS (El) m/z 407 (M+) .
Stupeň 2. 2-[4-(2-Isobutyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(2-isobutyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethyl-3-methylbutanoátu (ze stupně 1) . MS (El) m/z 323 (M+) .
Stupeň 3. 3-[4-(2-Chlorethyl)fenyl]-2-isobutyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-[4-(2-isobutyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 2). MS
(El) m/z 341 (M+) ; 1H-NMR (CDC13) δ 7,41 (2H, d, J=8,2 Hz) , 7,33
(2H, d, J=8,2 Hz), 6,90 (1H, s), 3,80 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,18
(2H, t, J=6,5 Hz), 2,68 (2H, d, J=7,5 Hz), 2,66 (3H, s), 2,51
(3H, s), 2,14-1,96 (1H, m), 0,86 (6H, d, J=6,6 Hz) .
Stupeň 4. 2-[4-(2-isobutyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 3-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-isobutyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (ze stupně 3).
MS (El) m/ z 348 (M+ ); 1H- -NMR (CDCI3) δ 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz),
7, 31 (2H, d, J=8 ,4 Hz) , 6,91 (1H, S), 3,60 (2H, t, J=6,5 Hz),
3, 00 (2H, t, J=6 ,5 Hz) , 2,69 (2H, d, J=7,5 Hz) , 2,65 (3H, s),
2, 52 (3H, s) , 2, 08- -1,98 (1H, m) , 0,87 (6H, d, J: =6,7 Hz).
Stupeň 5. 2-[4-(2-Isobutyl -5,7-dimethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(2-isobutyl-5,7-dimethyl -3H- imidazo [4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 4). ^-NMR (CDC13) δ 7,40 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,91 (1H, s), 3,09 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,93 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,80 (2H, br.s), 2,68 (2H, d, J=7,5 Hz), 2,66 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,18-2,00 (1H, m), 0,88 (6H, d, J=6,8 Hz) .
Stupeň 6. 2-Isobutyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl) -3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(2-isobutyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylaminu ze stupně 5. 1H-NMR (CDC13) δ 7,85 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,21 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,12 (2H, d, J=8,3 Hz),
6,91 (1H, s), 6,14 (1H, br.s), 3,55-3,42 (2H, m), 2,82 (2H, t,
J=6,3 Hz), 2,65 (3H, s), 2,53 (2H, d, J=7,3 Hz), 2,41 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,10-1,92 (1H, m) 0,81 (6H, d, J=6,6 Hz).
Příklad 14
Sodná sůl 2-isobutyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 2-isobutyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (z příkladu 13). MS (ESI) m/z 520 (M+H)+.
• · ·· ·
Příklad 15
5,7-Dimethyl-3-(4-[2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino] ethyl}fenyl)-2-neopentyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Stupeň 1. 2-[4-(2-Neopentyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethyl-3,3-dimethylbutanoát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-{4-[(3-amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]fenyl]ethanolu (ze stupně 4 příkladu 1) a terc-butylacetylchloridu. MS (El) m/z 435 (M+) .
Stupeň 2. 2-[4-(2-Neopentyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(2-neopentyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethyl-3,3-dimethylbutanoátu (ze stupně 1) . MS (El) m/z 337 (M+) .
Stupeň 3. 3-[4-(2-Chlorethyl)fenyl]-2-neopentyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-[4-(2-neopentyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 2). 1H-NMR (CDC13) δ 7,41 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,89 (1H, s), 3,81 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,18 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,79 (2H, s), 2,66 (3H, s), 2,51 (3H, s), 0,89 (9H, s).
Stupeň 4. 2-[4-(2-Neopentyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl] ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 3-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-neopentyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (ze stupně 3).
MS (El) m/z 362 (M+) ; 1H-NMR (CDCl3) δ 7,42 (2H, d, J=8,3 Hz), ·· ··
• · ·♦ ·
7,31 (2H, d, J=8,3 Hz) , 6,91 (1H,
3,02 (2H, t, J=6,5 Hz) , 2,78 (2H,
S) , 0 ,88 (9H, s) .
s) , 3,62 (2H, t, J=6,5 Hz), s), 2,68 (3H, s), 2,53 (3H,
Stupeň 5. 2-[4-(2-Neopentyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(2-neopentyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 4). MS (El) m/z 336 (M+) .
Stupeň 6. 2-Neopentyl-5,7-dimethyl-3-(4-[2-[({[(4-methylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(2-neopentyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 5). 1H-NMR (CDClj) δ 7,86 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,14 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,91 (1H, s), 6,18 (1H, br.s), 3,56-3,46 (2H, m), 2,85 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,65 (3H, S), 2,60 (2H, s), 2,41 (3H, s), 2,40 (3H, s), 0,87 (9H, s) .
Příklad 16
Sodná sůl 5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-neopentyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-neopentyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (z příkladu 15). MS (ESI) m/z 534 (M+H)+.
• ·
Příklad 17
5,7-Dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyljfenyl)-2-[2-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Stupeň 1. N-[4-(2-Chlorethyl)fenyl]-N-(4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-{4-[ (4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 3 příkladu 1). 1H-NMR (CDC13) δ 9,46 (1H, br.s), 8,29 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,42 (1H, d, J=l,7 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,97 (1H, dd, J=8,8, 1,7 Hz), 3,77 (2H, t, J=7,2 Hz),
3,13 (2H, t, J=7,2 Hz).
Stupeň 2. N2-[4-(2-Chlorethyl)fenyl]-4,6-dimethyl-2,3-pyridindiamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 6 z N-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-N-(4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)aminu (ze stupně 1). MS (El) m/z 383 (M+) .
Stupeň 3. 3 -[4 -(2-Chlorethyl)fenyl]-5,7-dimethyl-2 -[2-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Ke směsi N2-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-4,6-dimethyl-2,3-pyridindiaminu (ze stupně 2, 276 mg, 1,0 mmol) a 3-(1,3-thiazol-2-yl)propanové kyseliny (157 mg, 1,0 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se v jedné dávce přidá hydrochlorid l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (WSC) (192 mg, 1,0 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje v toluenu (20 ml), výsledná suspenze se 5 hodin zahřívá na 150°C a poté nalije do vody (50 ml). Organická fáze se oddělí a • · • · · · • · · • · · • · « ·· ····
vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (100 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku se z nich odstraní rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1:1). Získá se 210 mg (53 %) sloučeniny uvedené v nadpisu: MS (El) m/z 396 (M+) ; 1H-NMR (CDC13) δ 7,63 (1H, d, J=3,4 Hz), 7,39 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,3 Hz),
7,15 (1H, d, J=3,4 Hz), 6,93 (1H, s), (2H, t, J=7,4 Hz), 3,69 3,50 (2H, m), 3,39-3,20 (2H, m), 3,15 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,66 (3H, s), 2,53 (3H, s).
Stupeň 4. 2-(4-{5,7-Dimethyl-2-[2-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-3H -imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl}fenyl)ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 8 příkladu 1 z 3-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-5,7dimethyl-2-[2-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (ze stupně 3). MS (El) m/z 403 (M+) ; 1H-NMR (CDC13) δ
7,63 (1H, d, J=3,5 Hz), 7,38 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,15 (1H, d, J=3,5 Hz), 6,93 (1H, s), 3,63-3,54 (4H, m), 3,34-3,26 (2H, m), 2,98 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,68 (3H, S), 2,53 (3H, S).
Stupeň 5. 2-(4-{5,7-Dimethyl-2-[2-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-3H imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl}fenyl)ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-(4-{5,7-dimethyl-2-[2-(l,3-thiazol-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl}fenyl)ethylazidu (ze stupně 4) . MS (El) m/z 377 (M+) .
Stupeň 6. 5,7-Dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-[2-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu ·· *
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-(4-{5,7-dimethyl-2-[2-(l,3-thiazol-2-yl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl}fenyl)ethylaminu (ze stupně 5). MS (ESI) m/z 575 (M+H)+; ^-NMR
(CDC1 ,3) δ 7,83 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,61 (1H, d, J=3,5 Hz), 7,32
(2H, d, J=8,3 Hz) , 7,19-7,15 (3H, m), 7,07 (2H, d, J=8,2 Hz) ,
6,91 (1H, s), 6,21 (1H, br.s), 3,52-3, 40 (4H, m), 3,20-3, 13
(2H, m), 2,81 (2H, t, J=6,1 Hz), 2,65 (3H, s), 2,44 (3H, s) ,
2,41 (3H, s).
Příklad 1 8
3-{4-[2-({[(4-Bifenylsulfonyl)amino]karbonyl}amino)ethyl]fenyl}-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Stupeň 1. Fenyl-2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylkarbamát
K míchanému roztoku 2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 9 příkladu 1, 1,55 g, 5,3 mmol) a triethylamínu (0,80 ml, 5,8 mmol) v dichlormethanu (26 ml) chlazenému v ledové lázni se přikape fenylchlorformiát (0,69 ml, 5,5 mmol). Vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti a po 30 minutách rozdělí mezi nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný (30 ml) a dichlormethan (30 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (30 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje ze směsi dichlormethanu a hexanu. Získá se 1,90 g (87 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle hnědých krystalů: H-NMR (CDCla) δ 7,43-7,11 (9H, m) , 6,91 (1H, s) , 5,50 (1H, br.s), 3,57 (2H, pseudo q, J=6,9 Hz), 2,98 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,66 (3H, s), 2,52 (3H, s), 1,28 (3H, t, J=7,6 Hz).
·· ·· < * · · * · · • · · 9 · * · · · · · ►··· ·«
Stupeň 2. 3-{4-[2-({[(4-Bifenylsulfonyl)amino]karbonyl}amino)ethyl]fenyl}-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
K míchanému roztoku 4-bifenylsulfonamidu (Greenlee, W.
J.; Walsh, T. F.; et al., evropská patentová přihláška EP 617001 (1994), 56 mg, 0,24 mmol) v dimethylformamidu (3 ml) se při teplotě místnosti přidá hydrid sodný (60% disperze v oleji, 20 mg, 0,5 mmol) a po 5 minutách fenyl-2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylkarbamát (ze stupně 1, 100 mg, 0,24 mmol). Reakční směs se 1 hodinu míchá a poté nalije do vody (50 ml). Vodná směs se extrahuje diethyletherem (2 x 50 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou (50 ml) a vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a odstraní se z nich rozpouštědlo. Bílý olej ovitý pevný zbytek se přečistí preparativní TLC za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 66 mg (50%) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvého oleje: MS (ESI) m/z 554 (M+H)+; XH-NMR (CDCl3) δ 8,06 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,13 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,60-7,53 (2H, m), 7,48-7,36 (3H, m), 7,21 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,12 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,92 (1H, s), 6,11 (1H, br.t, J=5,5 Hz), 3,54 (2H, dt, J=5,9, 6,0 Hz), 2,89 (2H, d, J=6,0 Hz), 2,64 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,66 (3H, s), 2,40 (3H, t, J=7,5 Hz).
Příklad 19
2-Ethyl-5,7-dimethyl-3-{4-[2-({[(1-naftylsulfonyl)amino]karbonyl}amino)ethyl]fenyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 18 z fenyl-2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylkarbamátu (ze stupně 1 příkladu 18) a 1-naftylsulfonamidu (Arnswald, M.; Neumann, W. P. Chem. Ber., 1991, 124, 1997; Khorgami, Μ. H. Synthesis, 1972, 574). MS (ESI) m/z 528 (M+H)+; 1H-NMR (CDC13) δ 8,52-8,48 (1H, m), 8,36 (1H, dd, J=l,l, 7,3 Hz), 8,11 (1H, d, «···
8,3 Hz), 8,00-7,94 (1H, m), 7,63-7,50 (3H, m), 7,20 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,13 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,94 (1H, s) , 6,32 (1H, br.t, J=5,7 Hz), 3,50 (2H, dt, J=5,9, 6,0 Hz), 2,82 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,68 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,65 (3H, s), 2,41 (3H, s)
1,21 (3H, t, J=7,5 Hz).
Příklad 20
2-Ethyl-5,7-dimethyl-3-{4-[2-({[(2-naftylsulfonyl)amino]karbonyl}amino)ethyl]fenyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 2 příkladu 18 z fenyl-2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylkarbamátu (ze stupně 1 příkladu 18) a 2-naftylsulfonamidu. MS (ESI) m/z 528 (M+H) + ; ^-NMR (CDC13) δ 8,60 (1H, s), 8,01-7,84 (5H, m) , 7,64
7,52 (2H, m), 7,20-7,08 (4H, m), 6,92 (1H, s), 6,20 (1H, t, J=5,6 Hz), 3,52-3,45 (2H, q, J=6,l Hz), 2,84-2,80 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,71-2,62 (2H, q, J=6,6 Hz), 2,66 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,22-1,16 (3H, t, J=6,6 Hz).
Příklad 21
2-Ethyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(2-thienyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 2 příkladu 18 z fenyl 2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl -3H- imidazo [4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylkarbamátu (ze stupně 1 příkladu 18) a 2-thiofensulfonamidu (Huang, H. C.; Reinhard, E. J.; Reitz, D. B. Tetrahedron Lett., 1994, 35, 7201.; Graham, S. L.; Scholz, T. H. Synthesis, 1986, 1031). ^-NMR (CDC13) δ 8,01 (1H, s) , 7,78 (1H, dd, J=l,3, 4,9 Hz),
7,63 (1H, dd, J=l,3, 4,9 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,14 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,09 (1H, dd, J=3,8, 5,0 Hz), 6,92 (1H, s) 6,05 (1H, t, J=5,3 Hz), 3,53 (2H, q, J=6,2 Hz), 2,96 (3H, s),
2,88 (3H, S), 2,87 (2H, t, J=6,2 Hz) , 2,67 (2H, q, J=7,5 Hz),
2,65 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,20 (3H, t, J= 7,5 Hz).
P ř í k 1 a d 22
3-(4-{2-[({[(5-Chlor-2-thienyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 18 z fenyl 2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylkarbamátu (ze stupně 1 příkladu 18) a 5-chlor-2-thiofensulfonamidu. MS (ESI)
m/z 518 (M+H)+ ; 1H-NMR (CDC13) δ 7,99 (1H, s) , 7,58-7,56 (1H,
m), 7,23-7,15 (4H, m), 6,94-6,92 (1H, m), 6,04 (1H, br), 3,53
3,51 (2H, m), 2,87 (2H, m), 2,73-2,65 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,65
(3H, S), 2,44 (3H, s), 1,21 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 23
3- (4-{2-[({[(4,5-Dichlor-2-thienyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 18 z fenyl 2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl] ethylkarbamátu (ze stupně 1 příkladu 18) a 5,6-dichlor-2-thiofensulfonamidu. MS
(esi; ) m/z 552 (M+H) + ; NMR (CDCI3) δ 7,49 (1H, s) , 7,27-7,14
(4H, m) , 6,84 (1H, S), 3,47 (2H, br) , 2,75 (2H, br) , 2,69 (2H,
q, J= =7,6 Hz), 2,64 (3H, S), 2,38 (3H, s), 1,22 (3H, t, J=7,6
Hz) .
Příklad 24
3-{4-[2-({[(l-Benzothien-2-ylsulfonyl)amino]karbonyl}amino)ethyl]fenyl}-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 18 z fenyl 2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl -3H- imidazo [4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylkarbamátu (ze stupně 1 příkladu 18) a l-benzothiofen-2-sulfonamidu (Chern,
J.; Leu, Y. ? et al. J. Med. Chem., 1997, 40, 2276.; Graham, S. L.; Shepard, K. L.; et al. J. Med. Chem., 1989, 32, 2548). Teplota tání: 128,0 až 130,0°C; MS (ESI) m/z 534 (M+H)+; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,05-8,00 (3H, m) , 7,50-7,42 (2H, τη) , 7,36 (2H, d,
J=7,4 Hz), 7,32 (2H, d, J=7,4 Hz), 6,96 (1H, s), 6,61-6,56 (1H, m), 3,34-3,28 (2H, m), 2,80 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,68 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,54 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,19 (3H, t, J=7,5 Hz) .
Příklad 25
3-(4-{2-[({[(2-Chlorfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyljfenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 9 příkladu 1) a 2-chlorbenzensulfonylisokyanátu. MS (ESI) m/z 512 (M+H)+; XH-NMR (CDC13) δ 8,21-8,17 (1H, d, 7,7 Hz), 7,57-7,43 (3H, m) , 7,32-7,22 (4H, m), 6,93 (s, 1H), 6,34 (1H, t, J=5,6 Hz), 3,56-3,49 (2H, q, J=6,3 Hz), 2,89-2,85 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,80-2,71 (q, 2H, J=7,6 Hz), 2,67 (3H, s), 2,49 (3H, s), 1,281,22 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 26
2-Ethyl-5-methyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Stupeň 1. 2-{4-[(6-Methyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanol • 9
99 • · 9 9
9 9 • · · 9
9 9 •·9· 99
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 2-chlor-6-methyl-3-nitropyridinu (Takayama, K.; Iwata, Μ.; Kono, N.; et al. Jpn. Kokai Tokkyo Koho, JP11292877 (1999).; Ding, C. Z.; Hunt, J. T.; Kim, S.; et al. PCT přihláška WO 9730992 (1997)) a 4-aminofenylethylalkoholu. ^H-NMR (CDC13) δ 8,24 (1H, d, J=9,l Hz), 7,28-7,33 (4H, m), 6,65 (1H, d, J=9,2 Hz), 3,89 (2H, d, J=6,4 Hz), 2,89 (2H, d, J=6,4 Hz), 2,81 (3H, s).
Stupeň 2. 2-{4-[(3-Amino-6-methyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanol
K roztoku 2-{4-[(6-methyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 1, 4,6 g, 16,9 mmol) v methanolu (100 ml) se přidá 10% palladium na uhlíku (300 mg). Vzniklá směs se míchá 2 hodiny pod atmosférou vodíku, poté přefiltruje přes vrstvu Celitu a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi hexanu a ethylacetátu (eluční gradient od 1:2 do 1:5). Získá se 3,8 g (92 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté pevné látky: 1H-NMR (CDC13) δ : 7,10-7,16 (4H, m) , 6,91 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,70 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,19 (1H, s), 3,83 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,81 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,35 (3H, s).
Stupeň 3. 2-[4-(2-Ethyl-5-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-{4-[(3-amino-6-methyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 2) a propionylchloridu. MS (El) m/z 337 (M+) .
Stupeň 4. 2-[4-(2-Ethyl-5-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl] ethanol
·· ·· • · · « • · ·
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-5-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 3). XH-NMR (CDC13) 8 7,90 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,2
Hz) , 7,34 (2H, d, J=8,2 Hz) , 7,07 ' (1H, d, J=8,3 Hz) , 3,93 (2H,
t, J= = 6,6 Hz), 2,97 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,80 (2H, q. J=7,5 Hz),
2,56 (3H, S), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz) .
Stupeň 5. 2 -[4-(2-Ethyl-5-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylazid
Směs 2-[4-(2-ethyl-5-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4, 217 mg, 0,77 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se smísí s diethylazodikarboxylátem (DEAD) (0,3 ml, 1,5 mmol), trifenylfosfinem (380 mg, 1,5 mmol) a difenylfosforylazidem (DPPA) (0,4 ml, 1,5 mmol). Reakční směs se
4,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (eluční gradient 1:1 až 1:2). Získá se 70 mg (30%) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě hnědého oleje: ^H-NMR (CDC13) δ 7,90 (1H, d, J=8,l Hz), 7,34-7,44 (4H, m), 7,08 (1H, d, J=8,l Hz), 3,60 (2H, t, J=7,l Hz), 3,00 (2H, t, J=7,l Hz), 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,57 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 6. 2-[4-(2-Ethyl-5-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-5-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 5). 1H-NMR (CDCI3) δ 7,91 (1H, d, J=8,l Hz), 7,42 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,06 (1H, d, J=8,l Hz), 3,13 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,95 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,55 (3H, s) , 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz) .
·· ·
Stupeň 7. 2-Ethyl-5-methyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-5-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 6). MS (ESI) m/z 476 (M+H)+; 1H-NMR (CDC13) δ 7,95 (1H, d, J=8,0 Hz) , 7,84 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,17 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,10 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,17 (1H, br.s), 3,52 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,86 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,69 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,49 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,27 (3H, t,
J=7,5 Hz).
Příklad 27
Sodná sůl 2-ethyl-5-methyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 2-ethyl-5-methyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo [4,5-b] pyridinu (z příkladu 26). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,91 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,61 (2H, d, J=6,8 Hz), 7,36 (4H, s), 7,11-7,15 (3H, m), 2,67-2,75 (4H, m), 2,50 (2H, br.s), 2,45 (3H, s),
2,28 (3H, s), 1,21-1,24 (3H, m).
Příklad 28
2-Ethyl-5-methoxy-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Stupeň 1. 2-{4-[(6-Methoxy-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 2-chlor-6-methoxy-3-nitropyridinu ♦· 4444 ·· ·· » 4 · • 4 • 4 4 • ·♦ • · 4 4 • ·4·4· a 4-aminofenylethylalkoholu. 1H-NMR (CDC13) δ 10,59 (1H, br.s),
8,38 (1H, d, J=9,2 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,23 (2H), d, J=8,3 Hz), 6,20 (1H, d, J=9,2 Hz), 3,94 (3H, s), 3,87 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,87 (2H, t, J=6,8 Hz).
Stupeň 2. 2-{4-[(3-Amino-6-methoxy-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanol
Směs 2-{4-[(6-methoxy-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 1, 3,52 g, 12,17 mmol), železného prachu (3,4 g, 60,84 mmol) a chloridu amonného (325 mg, 6,08 mmol) ve směsi ethanolu a vody (2:1 objemově, 90 ml) se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku a poté ochladí. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se extrahuje ethylacetátem (100 ml) a promyje vodou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se 3,41 g (kvant.) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě černého oleje: 1H-NMR (CDC13) δ 7,48 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,14 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,04 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,75 (1H, br.s), 6,13 (1H, d, J=8,2 Hz),
3,87 (3H, s), 3,83 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,81 (2H, t, J=6,6 Hz).
Stupeň 3. 2-[4-(2-Ethyl-5-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-{4-[(3-amino-6-methoxy-2-pyridinyl) amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 2) a propionylchloridu. TLC Rf=0,50 (hexan/ethylacetát=2:1).
Stupeň 4. 2-[4-(2-Ethyl-5-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-5-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 3).
1H-NMR (CDCls) δ 7,91 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,4
Hz), 7,35 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,67 (1H, d, J=8,6 Hz), 3,98-3,88 (2H, m), 3,82 (3H, s), 2,99 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,4 Hz).
Stupeň 5. 2-[4-(2-Ethyl-5-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 26 z 2-(4-(2-ethyl-5-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl)ethanolu (ze stupně 4).
TLC Rf=0,78 (hexan/ethylacetát =1/1).
Stupeň 6. 2-[4-(2-Ethyl-5-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-5-methoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 5). 1H-NMR (CDC13) δ 7,92 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,40-7,31 (4H, m), 6,67 (1H, d, J=8,6 Hz), 3,82 (3H, s), 3,13-3,10 (2H, m), 3,00-2,97 (2H, m), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 7. 2-Ethyl-5-methoxy-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b] pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-5-methoxy-3Himidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 6).
1H-NMR (CDCI3) δ 7,95 (1H :, d, J=8,7 Hz), 7, 74 (2H, d, J=8,4
HZ) , 7,34-7,27 (6H, m), 6,69 (1H, d, J=8,7 Hz) 1, 6,55 (1H, m),
3,79 (3H, s), 3,60-3,53 (2H, m), 2,90 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,77
(2H, q, J=7,4 Hz), 1,30 (3H, t, J=7,4 Hz).
Příklad 29 • · · • · • 9 • 9
999· • · 9 9 •9 9 • · 9 •99
9999 »
< 9 9 • ·9<
• 9 9999 • 9 9
9
Sodná sůl 2-ethyl-5-methoxy-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 2-ethyl-5-methoxy-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyljfenyl)-3H-imidazo[4,5-b] pyridinu (z příkladu 28). 1H-NMR (DMSO-ds) δ 7,94 (1H,
d, J= =8,4 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,41-7,34 (4H, m), 7,12
(2H, d, J=8,1 Hz), 6,68 (1H, d, J=8,4 Hz), 3,71 (3H, s), 3,14
(2H, m), 2,75-2,68 (4H, m) , 2,27 (3H, S), 1,20 (3H, t, J=7,5
Hz) ; IR (KBr) Vmax 1597, 1518, 1489, 1425, 1389, 1261, 1130,
1086 cm'1.
Příklad 30
6-Chlor-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Stupeň 1. 2-{4-[(5-Methyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 2-chlor-5-methyl-3-nitropyridinu a 4-aminofenylethylalkoholu. 1H-NMR (CDC13) δ 9,96 (1H, br.s), 8,32-8,31 (2H, m), 7,55 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,3 Hz), 3,85 (2H, m), 2,86 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,32 (3H, s).
Stupeň 2. 2-{4-[(3-Amino-5-methyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-{4-[(5-methyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ
7,59 (1H, m), 7,08-7,00 (4H, m), 6,80 (1H, m), 3,74 (2H, t,
J=6,6 Hz), 2,74 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,19 (3H, s).
φ φ « φ φ φ φ φ · « φφφφφ φ φ φ φ · φ φ φ φ φ φ ·
Stupeň 3. 2-[4-(2-Ethyl-6-methyl-3Η-imidazo[4, 5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-{4-[(3-amino-5-methyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 2) a propionylchloridu.
TLC Rf=0,74 (dichlormethan/methanol=10:1).
Stupeň 4. 2-[4-(2-Ethyl-6-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-6-methyl-3H-imidazo [4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ 8,12 (1H, s) , 7,84 (1H, s) , 7,44 (2H, d, J=8,l Hz), 7,33 (2H, d, J=8,l Hz), 3,91-3,85 (2H, m), 2,96 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,46 (3H, s), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 5. 2-[4-(2-Ethyl-6-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 26 z 2-[4-(2-ethyl-6-methyl-3H-imidazo [4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDCI3) δ 8,13 (1H, S), 7,84 (1H, s), 7,44 (2H, d, J=8,4 Hz),
7,36 (2H, d, j=8,4 Hz), 3,59 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,46 (3H, s)l,36 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 4. 2-[4-(2-Ethyl-6-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-6-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 5). 1H-NMR (CDCI3) δ 8,12 (1H, S), 7,84 (1H, s), 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz), · ·· ® · ·· ··· • ·· · · · · · · · · ··· · · · · · 9 ·
9 9 9 9 9 99 99999 ··· ··· · · Λ ···· ·» 99 9999 99 i
7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,07 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,91-2,78 (4H, m) , 2,46 (3H, s) , 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 5. 2-Ethyl-6-methyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyljfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Reakce se provádí způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 za použití 2-[4-(2-ethyl-6-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyri-
din-3-yl) fenyl] ethylaminu (ze stupně 6). 1H-NMR (CDC13) δ 8,04
(1H, d, J=l,8 Hz), 7,86-7,82 (3H, m), 7,33-7,21 (6H, m) , 6,27
(1H, m) , 3,52-3,49 (2H, m), 2,87 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,76 (2H,
q, J=7,6 Hz), 2,45 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,30 (3H, t, J=7,6
Hz) .
Příklad 31
Sodná sůl 6-chlor-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 2-ethyl-6-methyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbony1)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (z příkladu 30). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,04 (1H, m), 7,84 (1H, m), 7,60 (2H, d, J=8,l Hz), 7,36 (4H, s), 7,12 (2H, d, J=8,l Hz), 3,13 (2H, m), 2,78-2,71 (4H, m), 2,39 (3H, s) , 2,27 (3H, s) , 1,22 (3H, t, J=7,5 Hz); IR (KBr) rmax 1601, 1518, 1423, 1375, 1283, 1250, 1128, 1084 cm'1.
Příklad 32
6-Chlor-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Stupeň 1. 2-{4-[(5-Chlor-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanol • · «· ·» ·· ··· • · · « · ·· · · · · • · · ·· · · · · · • · · ♦ · · 9 ·« ····· • · · ··· · 9 ef ···· ·· ·> ···» ·· «
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 2,5-dichlor-3-nitropyridinu (Marfat, A.; Robinson, R. P., US patent č. 5,811,432 (1998).; Haessig, R. ; Siegrist, U., evropská patentová přihláška EP 483061 (1992).) a 4-aminofenylethylalkoholu. 1H-NMR (CDC13) δ 10,00 (1H, br.s), 8,51-8,50 (1H, m), 8,41 (1H, d, J=2,4 Hz),
7,53 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,88-3,87 (2H, m) , 2,88 (2H, t, J=6,6 Hz) .
Stupeň 2. 2-{4-[(3-Amino-5-chlor-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-{4-[(5-chlor-3-nitro-2-pyridinyl) amino] fenyl}ethanolu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ 7,73 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,19-7,01 (4H, m), 6,97 (1H, d, J=2,2 Hz), 6,12 (1H, br.s), 3,81 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,80 (2H, t, J=6,4 Hz) .
Stupeň 3. 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-{4-[ (3-amino-5-chlor-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 2). TLC Rf=0,43 (hexan/ethylacetát=2:1).
Stupeň 4. 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(6-chlor-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ 8,23 (1H, d, J=2,l Hz), 8,01 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,45 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,09 (1H, s), 3,92 • · · · · · 9 9 9 9 • 9 9 9 9 · 9 · 9 9 9 9 9 9
9·9 9 9 · · 9 ·
9999 99 99 9999 «99 »
100 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,95 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,4 Hz).
Stupeň 5. 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 26 z 2-[4-(6-chlor-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDC13) δ 8,25 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,02 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,3Hz), 7,35 (2H, d, J=8,3 Hz), 3,60 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,84 (2H, q, J=7,5 Hz)j, 1,37 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 6. 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(6-chlor-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 5). 1H-NMR
(CDCI3) δ 8,22 (1H, d, J= =2,1 Hz) , 8,01 (1H, d, J=2,l Hz), 7,45
(2H, d, J=8,2 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,2 Hz) , 3,13-3,08 (2H, m),
2,95-2,78 (4H, m) , 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 7. 6-Chlor-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(6-chlor-2-ethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl) fenyl] ethylaminu (ze stupně 6). 1H-NiyiR
(CDCI3) δ 8,20 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,03 (1H, d, J= =2,2 HZ) , 7,77
(2H, d, J: =8,1 Hz), 7,38-7,27 (6H, m) , 6,51- 6,48 (1H, m) , 3,57-
3,50 (2H, m) , 2,90 (2H, t, J=6,8 Hz) , 2,81 (2H, t , J: =7,5 Hz) ,
1,34 (3H, t, J=7,5 Hz) .
Příklad 33
9
9 • 9
9 9
999 9 9 99 9 9999
999 999 9 9 φ ιοί *’ ” ····
Sodná sůl 6-chlor-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b] pyridinu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 6-chlor-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (z příkladu 32). XH-NMR (DMSO-dg) δ 8,24-8,21 (2H, m), 7,60 (2H, d, J=8,l Hz), 7,42-7,34 (4H, m), 7,12 (2H, d, J=8,l -Hz), 3,13 (2H, m) , 2,81-2,69 (4H, m) , 2,27 (3H, s) ,
1,24 (3H, t, J=7,4 Hz), IR (KBr) vmax 1597, 1516, 1421, 1375, 1246, 1128, 1084 cm'1.
Příklad 34
2-Ethyl-5,6-dimethyl-3 -(4-{2 -[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Stupeň 1. 2-{4-[(5,6-Dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanol
Směs 2-chlor-5,6-dimethyl-3-nitropyridinu (Godard, A.; Rocca, P. ; Pomel, V.; et al. J. Organomet. Chem., 1996, 517, 25.; Rocca, P.; Marsais, F.; Godard, A.; et al. Tetrahedron Lett., 1993, 34, 2937., 3,3 g, 17,5 mmol), 4-aminofenylethylalkoholu (3,6 g, 26,3 mmol) a 2,6-lutidinu (3,7 ml) v toluenu (80 ml) se 19 hodin míchá při teplotě zpětného toku a poté zředí ethylacetátem (100 ml). Ethylacetátová směs se promyje 1M vodným hydroxidem sodným (50 ml) a vodným chloridem sodným (50 ml). Organická vrstva se vysuší síranem sodným a zkoncent ruje. Po přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1:1) jako elučního činidla se získá 1,8 g (37 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oranžové pevné látky. ^-NMR (CDC13) δ 8,24 (1H, br.s), 7,68 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,6 Hz), 3,88 (2H, dt, « · · · ·· · · *· 9 • 9 9 · 9 9 9 9 9 · 9 • · · v · * ···· ·· »·· · · 99 » 9999 • · · 9 9 9 9 9 ·
102 ·......* ··“
J=6,l, 7,6 Hz), 2,88 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,49 (3H, s), 2,26 (3H, s), 1,43 (1H, t, J=6,l Hz).
Stupeň 2. 2-{4-[(3-Amino-5,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-{4-[(5,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ 6,97 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,92 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,71 (1H, s),
6,22 (1H, br s), 3,67 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,68 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,29 (3H, s), 2,12 (3H, s).
Stupeň 3. 2 -[4-(2-Ethyl-5,6-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-{4-[(3-amino-5,6-dimethyl-2 -pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 2) a propionylchloridu. 1H-NMR (CDCI3) δ 7,75 (1H, br.s), 7,42 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,6 Hz), 4,37 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,05 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,49 (3H, s), 2,38 (3H, S), 2,37-2,28 (2H, m), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,18 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 4. 2-[4-(2-Ethyl-5,6-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-5,6-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 3). MS (ESI) m/z 296 (M+H) + ; 1H-NMR (CDCl3) δ : 7,75 (1H, br.s) 7,43 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,6 Hz), 3,92 (2H, br.t, J=6,6 Hz), 2,97 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,49 (3H, s), 2,38 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
« · φ φ φ φφφ · φ φ φφφφ φ φ φφφ φί φ φ φ φ φ φ φ φ φ · φ φφφ φφφ
103 .........**
Stupeň 5. 3-[4-(2-Chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-5,6-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 přikladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-5,6-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4). hí-NMR (CDC13) δ 7,75 (1H, br.s), 7,43 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,36 (2H, d, J=8,6 Hz), 3,80 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,18 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,81 (2H, q,,J=7,6 Hz), 2,50 (3H, s) , 2,38 (3H, s) , 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 6. 2-[4-(2-Ethyl-5,6-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin -3-yl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 8 příkladu 1 z 3-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-5,6-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (ze stupně 5). 1H-NMR (CDCI3) δ 7,75 (1H, br.s), 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,36 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,60 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,49 (3H, s), 2,38 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 7. 2-[4-(2-Ethyl-5,6-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin -3-yl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-5,6-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 6). 1H-NMR (CDCI3) δ 7,76 (1H, br.s), 7,41 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,33 (2H, d, J=7,9 Hz), 3,12 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,95 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,79 (2H, q, J=6,9Hz), 2,47 (3H, s), 2,37 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=6,9 Hz) .
Stupeň 8. 2-Ethyl-5,6-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
104 · ·»·»
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-5,6-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 7). MS (ESI) m/z 492 (M+H)+; 1H-NMR (CDC13) δ 7,87 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,79 (1H, s), 7,31(2H, d, J=8,2 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,l Hz),
7,15 (2H, d, J=8,l Hz), 6,24 (1H, m), 3,51 (2H, m), 2,85 (2H, t, J=6,l Hz), 2,66 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,39 (3H, s), 2,38 (3H, S), 2,36 (3H, S), 2,36 (3H, s), 1,25 (3H, t, J=7,4 Hz).
Příklad 35
Sodná sůl 2-ethyl-5,6-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 2-ethyl-5,6-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (z příkladu 34). Teplota tání: 156,0-158,5°C; ^•H-NMR (DMSO-ds) δ 7,58 (1H, s) , 7,48 (2H, d, J=8,l Hz), 7,197,13 (4H m), 6,98 (2H, d, J=8,lHz), 6,01 (1H, br.s), 3,152,98 (2H, m), 2,59-2,55 (2H, m), 2,50 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,19 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,09 (3H, s), 1,01 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 36
2-[4-(2-Ethyl-5,6-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-[4-(2-ethyl-5,6-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4 příkladu 34).
MS (ESI) m/z 493 (M+H)+; 1H-NMR (DMSO-ds) δ 7,94 (2H, d, U
Hz), 7,78 (1H, s) , 7,33 (2H, d, J=8,l Hz), 7,25 -7,16 (4H,
4,35 (2H, t, J=6, 6 Hz) , 2,93 (2H, t, J=6,6 Hz) , 2,73 (2H,
·· ** · • · · · « * · · · · « · 9 9 9 9 * «· 99*99
105 \.· :
J=7,4 Hz), 2,46 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,39 (3H, s), 1,28 (3H, t, J=7,4 Hz) .
Příklad 37
5,6-Dichlor-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Stupeň 1. 2-{4-[(5,6-Dichlor-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 34 z 3-nitro-2,5,6-trichlorpyridinu (Horn, U.; Mutterer, F.; Weis, C. D. Helv. Chim. Acta., 1976, 59,190.) a 4-aminofenylethylalkoholu. MS (El) m/z 327 (M+) ; ^-NMR (CDC13) δ 10,11 (1H, br.s), 8,58 (1H, s) , 7,57 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,93-3,86 (2H, m), 2,89 (2H, t, J=6,6 Hz).
Stupeň 2. 2-{4-[(3-Amino-5,6-dichlor-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-{4-[(5,6-dichlor-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 1). MS (El) m/z 297 (M+) .
Stupeň 3. 2-[4-(2-Ethyl-5,6-dichlor-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-{4-[(3-amino-5,6-dichlor-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 2) a propionylchloridu. TLC Rf=0,63 (ethylacetát/hexan=l:1).
Stupeň 4. 2 -[4 -(2-Ethyl-5,6-dichlor-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanol
106 ♦ · • · · • · · · * 9 9
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-5,6-dichlor-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 3). MS (El) m/z 335 (M+) ; 1H-NMR (CDC13) δ 8,11 (1H, s) , 7,46 (2H, d, J=8,l Hz), 7,32 (2H, d, J=8,l Hz), 3,97 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,99 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 5. 3-[4-(2-Chlorethylfenyl]-2-ethyl-5,6-dichlor-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-5,6-dichlor-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl) fenyl] ethanolu (ze stupně 4).' 1H-NMR (CDC13) δ 8,13 (1H, s) , 7,45 (2H, d, J=8,l Hz), 7,33 (2H, d, J=8,l Hz), 3,80 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,19 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz.)
Stupeň 6. 2-[4-(2-Ethyl-5,6-dichlor-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 3-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-5,6-dichlor-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (ze stupně 5). MS (El) m/z 360 (M+) ; 1H-NMR (CDC13) δ 8,11 (1H, s) , 7,44 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,61 (2H, t, J=7,2 Hz),
3,00 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz) .
Stupeň 7. 2-[4-(2-Ethyl-5,6-dichlor-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylamin
K roztoku 2-[4-(2-ethyl~5,6-dichlor-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 6, 69 mg, 0,2 mmol) v methanolu (10 ml) se přidá Lindlarův katalyzátor (5 mg). Vzniklá směs se 6 hodin míchá pod atmosférou vodíku, přefilt107 <♦ · • · · * « 4
9 9 9 9 9 9 · 9 · · ·
9999 99 99 999» ruje přes vrstvu Celitu a filtrát se zkoncentruje. Po přečištění preparativní TLC (dichlormethan/methanol=10:1) se získá 60 mg (94 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky: MS (El) m/z 334 (M+) ; XH-NMR (CDC13) δ 8,11 (1H, s), 7,43 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,3 Hz), 3,11 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,92 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,81 (2H, J=7,5 Hz),
1,35 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 8. 5,6-Dichlor-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-5,6-dichlor-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 7). Teplota tání: 188,0 až 189,0°C; MS (ESI) m/z 532 (M+H)+; ^-NMR (CDC13) δ 8,12 (1H, S), 7,77 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,36-7,25 (6H, m), 6,49 (1H, br.t, J=5,9 Hz), 3,54 (2H, dt, J=5,9, 7,0 Hz), 2,90 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,41 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz).
Příklad 38
5-Chlor-2-ethyl-6-methyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl)fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Stupeň 1. 2-{4-[(6-Chlor-5-methyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 34 z 2,6-dichlor-5-methyl-3-nitropyridinu (Horn, U.; Mutterer, F.; Weis, C. D. Helv. Chim. Acta., 1976, 59,190.) a 4-aminofenylethylalkoholu. XH-NMR (CDC13) δ 10,05 (1H, br.s), 8,34 (1H, s), 7,57 (2H, d, J=7,7 Hz), 7,24 (2H, d, J=7,7 Hz), 3,86 (2H, t, J=5,9 Hz), 2,87 (2H, t, J=5,9 Hz), 2,33 (3H, s).
108 • » « · * « · · · • · · · • · ···· • · « · ♦ 9 9999
Stupeň 2. 2-{4-[(3-Amino-6-chlor-5-methyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-{4-[(6-chlor-5-methyl-3-nitro-2-pyridinyl) amino] fenyl}ethanolu (ze stupně 1). ^H-NMR (CDC13) δ 7,14-7,08 (4H, m), 6,86 (1H, s), 6,21 (1H, br.s), 3,79 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,78 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,33 (3H, s).
Stupeň 3. 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-6-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-{4-[(3-amino-6-chlor-5-methyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 2) a propionylchloridu. MS (El) m/z 371 (M+) .
Stupeň 4. 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-6-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-(4-(5-chlor-2-ethyl-6-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylpropionátu (ze Stupně 3). MS (El) m/z 315 (M+) ; 1H-NMR (CDC13) δ 7,87 (1H, s) , 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,92 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,96 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,7 Hz),
2,47 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,7 Hz).
Stupeň 5. 3-[4-(2-Chlorethyl)fenyl]-5-chlor-2-ethyl-5-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-[4-(5-chlor-2-ethyl-6-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4).
MS (El) m/z 333 (M+) ; 1H-NMR (CDCI3) δ 7,88 (1H, s) , 7,42 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,3 Hz), 3,79 (2H, t, J=7,3 Hz), • 9 • 999 999 9 9 9 9
999 99 9 9999 «9 999 9 999 « «·9·
999 99« 999
9999 99 99 999« 9« 9
109
3,17 (2Η, t, J=7,3 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,0 Hz), 2,48 (3H, s),
1,35 (3H, t, J=7,0 Hz).
Stupeň 6. 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-6-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 3-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-5-chlor-2-ethyl-5-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (ze stupně 5). ^-H-NMR (CDC13) δ 7,87 (1H, s) , 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,59 (2H, t, J=7,l Hz), 2,98 (2H, t, J=7,l Hz), 2,81 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,48 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 7. 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-6-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 37 z 2-[4-(5-chlor-2-ethyl-6-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 6). “Ή-NMR (CDCI3) δ 7,88 (1H, s) , 7,40 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,3 Hz), 3,07 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,87 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,3 Hz), 2,48 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,3 Hz) .
Stupeň 8. 5-Chlor-2-ethyl-6-methyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(5-chlor-2-ethyl-6-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 7). Teplota tání: 205 až 206°C; MS (ESI) m/z 512 (M+H)+; 1H-NMR (CDCI3) δ 7,90 (1H, s), 7,79 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,33-7,23 (6H,
m) , 6,46 (1H, br.s), 3,55-3,49 (2H, m), 2,88 (2H, t, J=6,8 • · · 44 4 4444 *4 444 4 4 *4 4 »···
4 · 444 «·· ·«·* ·· «4 444· 44 4
110
Hz), 2,76 (2Η, q, J=7,6 Hz), 2,48 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 39
5-Chlor-2-ethyl-7-methyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Stupeň 1. 2-{4-[(6-Chlor-4-methyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 1 příkladu 34 z 2,6-dichlor-4-methyl-3-nitropyridinu (Inubushi, A.; Kawano, E.; Shimada, Ke.; et al., PCT přihláška WO 9802442 (1998)) a 4-aminofenylethylalkoholu. 1H-NMR (CDCls) δ 9,56 (1H, s) , 7,49 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,64 (1H, s), 3,84 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,84 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,55 (3H, s).
Stupeň 2. 2-{4-[(3-Amino-6-chlor-4-methyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-{4-[(6-chlor-4-methyl-3-nitro -2-pyridinyl}amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 1). MS (El) m/z 277 (M+) .
Stupeň 3. 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-{4-[(3-amino-6~chlor-4-methyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 2). TLC Rf=0,46 (ethylacetát/hexan=l:1).
Stupeň 4. 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanol • 999 9 · · 9 9·· • · 9 99 · 9 9 9 · «*···· ·*·· ···« ···*·· · · 9 ··*· ·* ·· ···· ·· ·
111
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(5-chlor-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 3). MS (El) m/z 315 (M+) ; ^-NMR (CDC13) δ 7,43 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,07 (1H, s), 4,00-3,85 (2H, m), 2,97 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,68 (3H, s), 1,30 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 5. 3-[4-(2-Chlorethyl)fenyl]-5-chlor-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-[4-(5-chlor-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDC13) δ 7,42 (2H, d, J=8,l Hz), 7,33 (2H, d, J=8,l Hz), 7,07 (1H, S), 3,79 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,17 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,68 (3H, s), 1,30 (3H, t, J=7,5 Hz) .
Stupeň 6. 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 3-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-5-chlor-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (ze stupně 5). 1H-NMR (CDCI3) δ 7,42 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,07 (1H, S), 3,56 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,68 (3H, s), 1,29 (3H, t, J=7,5 Hz.
Stupeň 7. 2 -[4-(5-Chlor-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylamin
K míchanému roztoku 2-[4-(5-chlor-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 6, 57 mg, 0,2 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se při teplotě • 9
9* 9 9 9 999«
9*9 9 · · 9 9 ···« ««·««« 99» • 99* 99 9* ···» ·· 9
112 místnosti přidá trifenylfosfin (47 mg, 0,2 mmol). Po dokončení přídavku se směs při stejné teplotě míchá ještě 3 hodiny, načež se k ní přidá voda (0,1 ml). Reakční směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje. Bezbarvý pevný zbytek se přečistí preparativní TLC (dichlormethan/ /methanol/triethylamin=10:1:1). Získá se 13 mg (25 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky: MS (El) m/z 313 (M+) .
Stupeň 8. 5-Chlor-2-ethyl-7-methyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(5-chlor-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 7). MS (ESI) m/z 512 (M+H)+; rH-NMR (CDC13) δ : 7,80 (2H, d, J=8,4
Hz ) , 7,34 -7, 23 (6H, m) 7,09 (1H, s) , 6,37 (1H, br s) , 3,56-
3, 52 (2H, m) , 2,88 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz).
2, 69 (3H, s) , 2,42 (3H, S), 1,26 (3H, t, J=7,5 Hz) •
P ř í k 1 ad 4 0
2-Ethyl-7-methyl-3 -(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-6-[(methylsulfonyl)amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Stupeň 1. 2-{4-[(4-Methyl-3,5-dinitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 2-chlor-4-methyl-3,5-dinitropyridinu (Czuba, Rocz.Chem., 1967, 41, 479) a 4-aminofenylethylalkoholu. 1H-NMR (CDC13) δ 8,90 (1H, s), 8,50 (1H, br.s), 7,40 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,82 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,84 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,62 (3H, s).
• « · · · · · · · · * · · · · · · ·· ····· • · · ··· « · * ···· ·· ·· ···· ·· ·
113
Stupeň 2. 2-{4-[(3-Amino-4-methyl-5-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanol
K míchanému roztoku 2-{4-[ (4-methyl-3,5-dinitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 1, 4,2 g, 13,1 mmol), triethylaminu (9,6 ml, 68,9 mmol), 10% palladia na uhlíku (624 mg, 0,59 mmol) v acetonitrilu (14 ml) se při 0°C během 30 minut přikape roztok kyseliny mravenčí (2,3 ml, 61,0 mmol) v acetonitrilu (6,2 ml). Vzniklá směs se 5 hodin míchá při teplotě místnosti, přefiltruje přes vrstvu Celitu a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (100 ml). Dichlormethanový roztok se promyje 1M vodným hydroxidem sodným (50 ml) a vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (eluční gradient od 1:1 do 1:2) se získá 2,2 g (60 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě červených krystalů: 1H-NMR (CDCls) δ 8,42 (1H, s), 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,21 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,7 (1H, br s), 3,85 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,86 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,47 (3H, s).
Stupeň 3. 2-[4-(2-Ethyl-7-methyl-6-nitro-3H-imidazo [4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-{4-[(3-amino-4-methyl-5-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 2) a propionylchloridu. 1H-NMR (CDCls) δ 9,03 (1H, s) , 7,48 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,38 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,07 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,03 (3H, s), 2,87 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,35 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,13 (3H, t, J=7,4 Hz).
Stupeň 4. 2-[4-(6-Amino-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylpropionát
9 • · · · · 9 9 99 9 9999 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 9999 99 9
114
Suspenze 2-[4-(2-ethyl-7-methyl-6-nitro-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 3, 2,5 g,
6,6 mmol), 10% palladia na uhlíku (250 mg, 0,23 mmol) v methanolu (100 ml) se 2 hodiny míchá pod atmosférou vodíku a poté přefiltruje přes vrstvu Celitu. Filtrát se zkoncentruje. Získá se 2,4 g (99 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě hnědého oleje: 1H-NMR (CDC13) δ 7,82 (1H, s) , 7,41 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,4 Hz, 4,35 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,51 (2H, br.s), 3,03 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,53 (3H, s), 2,35 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,29 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,44 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 5. 2-(4-{2-Ethyl-7-methyl-6-[(methylsulfonyl)amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl}fenyl)ethylpropionát
K míchanému roztoku 2-[4-(6-amino-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 4, 1,0 g, 3,0 mmol) a pyridinu (280 mg, 3,5 mmol) v dichlormethanu (18 ml) se při 0°C přidá methansulfonylchlorid (372 mg, 3,3 mmol). Vzniklá směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a poté rozloží vodou (10 ml). Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (50 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu (eluční gradient 1:1 až 1:2) jako elučního činidla se získá 890 mg (70 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě jantarově zbarveného oleje; 1H-NMR (CDC13) δ
8,26 (1H, S), 7,43 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,2 Hz),
7,00 (1H, br.s), 4, r35 (2H, t, J=7,0 Hz), 3, .03-3,01 (5H, m),
2,85 (2H, q, J=7,5 Hz), 2, 75 (3H, s), 2,35 (2H, q, J=7,5 Hz),
1,30 (3H, t, J=7,5 Hz), 1, 14 (3H, t, J=7,5 Hz) .
Stupeň 6. N-{2-Ethyl-3-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl}methansulfonamid
» 9 9 9 « 9 • 9 9
9 9
9999 99
115
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-(4-(2-ethyl-7-methyl-6-[(methylsulfonyl) amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl}fenyl)ethylpropionátu (ze stupně 5). ^-NMR (CDC13) δ 8,22 (1H, s) , 7,46 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,52 (1H, br.s), 3,93 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,03 (3H, s), 2,97 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,85 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,76 (3H, s), 1,32 (3H, t, J=7,4 Hz).
Stupeň 7. N-{3-[4-(2-Chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl}methansulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 7 příkladu 1 z N-{2-ethyl-3-[4-(2-hydroxyethyl) fenyl]-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl}methansulfonamidu (ze stupně 6). TLC Rf=0,40 (ethylacetát).
Stupeň 8. N-{3-[4-(2-Azidoethyl)fenyl]-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl}methansulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 8 příkladu 1 z N-{3-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl}methansulfonamidu (ze stupně 7). A-NMR (CDC13) δ 8,26 (1H, s) , 7,44 (2H, d, J=8,l Hz), 7,34 (2H, d, J=8,l Hz), 6,65 (1H, br.s), 3,59 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,03 (3H, s), 2,99 (2H, t, J=7,l Hz), 2,86 (2H q, J=7,4 Hz), 2,75 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 9. N-{3-[4-(2-Aminoethyl)fenyl]-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl}methansulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 9 příkladu 1 z N-{3-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-ylJmethansulfonamidu (ze stupně 8). TLC Rf=0,05 (ethylacetát).
116 ·· • · · • · · • · · ·· ···· • · · • · · ·
99999
9 9
9 9
Stupeň 10. 2-Ethyl-7-methyl-3 (4-{2-[ ({[ (4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-6-[(methylsulfonyl)amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 10 příkladu 1 z N-{3-[4-(2-aminoethyl)fenyl]-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl}methansulfonamidu (ze stupně 9). Teplota tání: 166°C; MS (ESI) m/z 571,25 (M+H)+; 1H-NMR (CDC13) δ 8,16 (1H, s) , 7,81 (2H, d, J=8,l Hz), 7,31-7,18 (6H, m), 6,39 (1H, br.s), 3,48-3,46 (2H, m), 3,00 (3H, s), 2,82-2,71 (7H, m), 2,39 (3H, s), 1,26 (3H, t, J=7,2 Hz) .
Příklad 41
6-Kyano-2-ethyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-([{[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b] pyridin
Stupeň 1. 6-Hydroxy-2,4-dimethylnikotinonitril
K míchanému roztoku 6-amino-2,4-dimethylníkotinonitrilu (Sáto, K.; et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1969, 42, 2319., 22,4 g, 152 mmol) v 5% vodné kyselině sírové (600 ml) se při 0°C přikape k roztok dusitanu sodného (25,2 g, 365 mmol) ve vodě (100 ml). Vzniklá směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Vyloučená sraženina se odfiltruje. Získá se 10,2 g (45 %) sloučeniny uvedené v nadpisu: ^H-NMR (DMSO-d6) δ 12,27 (1H, br.s), 6,17 (1H, S), 2,38 (3H, s), 2,20 (3H, s).
Stupeň 2. 6-Hydroxy-2,4-dimethyl-5-nitronikotinonitril
K míchané směsi kyseliny dusičné (dýmavé, 36 ml) a kyseliny sírové (18 ml) se v jedné dávce přidá 6-hydroxy-2,4-dimethylnikotinonitril (ze stupně 1, 9,0 g, 60,8 mmol). Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti a po 1 hodině nalije do vody (100 ml). Vodný roztok se zneutralizuje 2M • 9 * · • ·
117 • Φ Φ
Φ · Φ
Φ 9 Φ
ΦΦ·Φ φ* • 9 9 9 Φ Φφφφφ vodným hydroxidem sodným. Vyloučená sraženina se shromáždí filtrací. Získá se 3,2 g (27 %) sloučeniny uvedené v nadpisu: hí-NMR (DMSO-dg) δ 2,28 (3H, s) , 2,11 (3H, s) .
Stupeň 3. 6-Chlor-2,4-dimethyl-5-nitronikotinonitril
Směs 6-hydroxy-2,4-dimethyl-5-nitronikotinonitrilu (ze stupně 2, 3,2 g, 16,6 mmol) a fosforoxychloridu (20 ml) se 16 hodin míchá při 100°C, poté ochladí a nalije do vody (100 ml) Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 100 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se 2,3 g (66 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě hnědé pevné látky: 1NMR (DMSO-d6) δ 2,82 (3H, s) , 2,52 (3H, s) .
Stupeň 4. 6-[4-(2-Hydroxyethyl)anilino]-2,4-dimethyl-5-nitronikotinonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 6-chlor-2,4-dimethyl-5-nitronikotinonitrilu (ze stupně 3) a 4-aminofenylethylalkoholu.
1H-NMR (CDC13) δ 9,37 (1H, br.s), 7,51 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,89-3,87 (2H, m), 2,89 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,72 (3H, s), 2,65 (3H, s), 1,46 (1H, t, J=5,8 Hz).
Stupeň 5. 5-Amino-6-[4-(2-hydroxyethyl)anilino]-2,4-dimethylnikotinonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 1 z 6-[4-(2-hydroxyethyl)anilino]-2,4-dimethyl-5-nitronikotinonitrilu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDCI3) δ 7,49 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,98 (1H, br.s), 3,89-3,82 (2H, m), 3,11 (2H, br.s), 2,85 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,58 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,38 (3H, s), 1,44 (1H, t, J=5,6 Hz).
• · · • 99 • 49
4444 44 •4 4 • 44 • 9 4 •4 4444 · « • · 9 4 • 4 4949 • · ·
118
Stupeň 6. 2-[4-(6-Kyano-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 5-amino-6-[4-(2-hydroxyethyl)anilino]-2,4-dimethylnikotinonitrilu (ze stupně 5) a propionylchloridu. TLC Rf=0,4 (hexan/ethylacetát=l:1).
Stupeň 7. 2-Ethyl-3-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-karbonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(6-kyano-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl] ethylpropionátu (ze
stupně 6) 1 . Yl· -NMR (CDC13) δ 7,46 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,31 (2H,
d, J=8,2 Hz) , 4,01-3,94 (2H, m), 3,49 -3,47 (1H, m) , 3,00 (2H,
t, J=6,3 Hz) , 2,86 (3H, s), 2,83 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,74 (3H,
s), 1,32 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 8. 3-[4-(2-Chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-karbonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-ethyl-3-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-karbonitrilu (ze stupně 7). TLC Rf=0,8 (hexan/ethylacetát=l:1).
Stupeň 9. 3-[4-(2-Azidoethyl)fenyl]-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-karbonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 3-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-karbonitrilu (ze stupně 8). 1H-NMR (CDC13) δ 7,46 (2H, d, J=8,l Hz), 7,33 (2H, d, J=8,2 Hz), 3,62 (2H, t, J=7,l Hz), 3,02 (2H, t, J=7,l Hz), 2,86 (3H, S), 2,82 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,73 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,6 Hz).
119 ·♦ • · · · • « · • · · • · · ···« ··
99 • · · · • · · ♦ · · · • 9 · ·· ···· • · · • 9 9 • · · · • · 9 9999
9 9
9
Stupeň 10. 3 -[4-(2-Aminoethyl)fenyl]-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-karbonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 3-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-karbonitrilu (ze stupně 9). TLC Rf=0,05 (hexan/ethylacetát=1:1).
Stupeň 11. 6-Kyano-2-ethyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 3-[4-(2-aminoethyl)fenyl]-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-karbonitrilu (ze stupně 10). Teplota tání: 133°C; MS (ESI) m/z 517,12 (M+H)+; 1H-NMR (CDCl3) δ 7,78 (2H, d, J=8,l Hz), 7,37-7,25 (6H, m), 6,46 (1H, br.s), 3,56-3,54 (2H, m), 2,92 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,85 (3H, S), 2,76 (2H, q, J=6,0 Hz), 2,68 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,29 (3H, t, J=6,2 Hz).
Příklad 42
2-Ethyl-4,6-dimethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin
Stupeň 1. 2-{4-[(2,6-Dimethyl-3-nitro-4-pyridinyl)amino]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 4-chlor-2,6-dimethyl-3-nitropyri dinu (Tanaka, A.; et al. J. Med. Chem., 1999, 41, 4408) a 4-aminofenylethylalkoholu. 1H-NMR (CDC13) δ 8,74 (1H, br.s), 7,31 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,18 (2H, d, J=8,2 Hz) s), 3,95-3,89 (2H, m), 2,91 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,72 (3H, s) , 2,36 (3H, s) .
• · · · • * • ·· · ···· ·· ··· · · ·· ····· ··· ··· · · · •··· ·· ·· ···· ·· ·
120
Stupeň 2. 2-{4-[(3-Amino-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)amino]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 1 z 2-{4-[ (2,6-dimethyl-3-nitro-4-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 1). ^-NMR (CDC13) δ
7,19 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,01 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,76 (1H, s), 5,82 (1H, br.s), 3,87 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,18 (2H, br.s), 2,85 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,44 (3H, s, ) 2,35 (3H, s).
Stupeň 3. 2-[4-(2-Ethyl-4,6-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)fenyl]ethylpropionát
Směs 2-{4-[(3-amino-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 2, 2,4 g, 9,3 mmol), anhydridů kyseliny propionové (13 ml, 101 mmol) a kyseliny propionové (13 ml, 174 mmol) se 16 hodin míchá při 120°C, poté ochladí a zředí 2M vodným hydroxidem sodným. Výsledná směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 150 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Po přečištění mžikovou chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (eluční gradient od 20:1 do 10:1) se získá 2,3 g (69 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě hnědého oleje: 1H-NMR (CDC13) δ 7,44
(2H, d, J=8,1 Hz) , 7, 27 (2H, d, J=8,2 Hz), 6, 72 (1H, s) , 4,38
(2H, t, J=6,9 Hz) , 3, 07 (2H, t, J=7,l Hz), 2, 88 (3H, s) , 2,82
(2H, q, J=7,6 Hz) , 2, 56 (3H, s), 2,36 (2H, q, J= 7,6 Hz, ) , 1,29
(3H, t, J=7,6 Hz) , 1, 15 (3H, t, J=7,7 Hz) .
Stupeň 4. 2-[4-(2-Ethyl-4,6-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-4,6-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]ethylpropionátu (ze stupně
3). 1H-NMR (CDC13) 5 7,46 (2H, d, J=8,l Hz), 7,26 (2H, d, J=8,l * · · · A A· · » ··
AAA ·· · · · · ·
A A AAA A A AA AAAAA ••A AA· AA· ••A· AA ·· ···· ·· »
121
Hz), 6,73 (1H, s), 4,00 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,88 (3H, s), 2,81 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,54 (3H, s), 1,29 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 5. 1-[4-(2-Chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4).
TLC Rf=0,l (ethylacetát).
Stupeň 6. 1-[4-(2-Azidoethyl)fenyl]-2-ethyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 1-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridinu (ze stupně 5). ^-NMR (CDC13) δ 7,46 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,29 (2H, d, J=7,7 Hz), 6,72 (1H, s), 3,62 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,88 (3H, s), 2,81 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,56 (3H, s), 1,29 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 7. 2-[4-(2-Ethyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 1-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-2-ethyl-4,6-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridinu (ze stupně 6). 1H-NMR (CDCI3) δ 7,42 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,73 (1H, S) , 3,08 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,90-2,78 (4H, m) ,
2,88 (3H, s), 2,56 (3H, s), 1,30 (3H, t, J=7,3 Hz).
Stupeň 8. 2-Ethyl-4,6-dimethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-imidazo[4,5-c] pyridin • · ··· ·· · · · · · 190 ······ ··«·«...
ιζζ ··· ··· ··· ···· ·· ·· ···· ·· ·
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 7). Teplota tání: 143°C; MS (ESI) m/z 492,12 (M+H)+; 1H-NMR (CDC13) δ 7,77 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,38 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,77 (1H, s), 3,58-3,51 (2H, m), 2,92 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,89 (3H, s), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,53 (3H, s), 2,38 (3H, s), 1,28 (3H, t, J=7,5 Hz).
Příklad 43
2-Ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[4-(2-Nitroanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 2-chlornitrobenzenu a 4-aminofenylethylalkoholu. 1H-NMR (CDC13) δ 9,47 (1H, s) , 8,21 (1H, dd, J=l,5, 8,8 Hz), 7,40-7,16 (6H, m), 6,81-6,70 (1H, m), 3,91 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,90 (2H, t, J=6,5 Hz).
Stupeň 2. 2-[4-(2-Aminoanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 1 z 2-[4-(2nitroanilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ 7,15-6,96 (4H, m), 6,82-6,66 (4H, m), 5,14 (1H, s), 3,80 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,75 (2H, br.s), 2,79 (2H, t, J=6,6 Hz).
Stupeň 3. 2-[4-(2-Ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-[4-(2aminoanilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 2) a propionylchloridu.
MS (El) m/z 322 (M+) ; 1H-NMR (CDCl3) δ 7,79 (1H, d, J=7,7 Hz), • ·
123
7,43 (2H, d, J=8,6 Hz) 7,34-7,06 (5H, m) , 4,38 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,07 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,36 (2H q, J=7,6 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,15 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 4. 2-[4-(2-Ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ 7,81
7,75 (1H, m) , 7,45 (2H, d, J= =8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,3 Hz),
7,25- -7,08 (3H, m), 3,98 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,5
Hz) , 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz) , 1,26 (3H, , t, J=7,5 Hz) .
Stupeň 5. 2-[4-(2-Ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 5 příkladu 26 z 2-[4-(2-ethyl-lH-benzimidazol-l yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4). MS (El) m/z 291 (M+) ; 1H-NMR
(CDC13) δ 7,81-7,76 (1H, m), 7,43 (2H, d, J=8,3 Hz) 7,40-7,06
(5H, m) , 3,62 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,04 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,80
(2H, q, J=7,5 Hz), 1,27 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 6. 2-[4-(2-Ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 5). 1H-NMR (CDC13) δ 7,80-7,74 (1H, m) , 7,45-7,06 (7H, m), 3,06 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,89 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,26 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 7. 2-Ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-lH-benzimidazol-l -yl) fenyl] ethylaminu (ze stupně 6). 1H-NMR (CDC13) δ 7,75 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,71 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,39-7,14 (8H, m), 7,07
124 »· ·
• ♦ • · · · · · • · · · · «· · · • · · « · · ·· · · · · 4» · ·
(1H, d, J=8,8 Hz), 6,68 (1H, br.s), 3,62-3,54 (2H, m) , 2,94
(2H, t, J=6,3 Hz) 2,79 (2H, q, J=7,0 Hz), 2,41 (3H, s) , 1,33
(3H, t, J=7,0 Hz) .
Příklad 44
2-[4-(2-Ethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl] ethyl-(4-methylfenyl) sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-[4-(2-ethyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4 příkladu 43). 1H-NMR (CDC13) δ 7,93 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,85-7,75 (2H, m) , 7,40-7,15 (7H, m) , 7,08 (1H, d, J=8,8 Hz), 4,77 (1H, br.s) 4,36 (2H, t, J=6,4 Hz),, 3,00 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,0 Hz), 2,44 (3H, s), 1,32 (3H, t, J=7,0 Hz).
Příklad 45
4-Methyl-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[4-(3-Methyl-2-nitroanilino)fenyl]ethanol
Směs 2-nitro-3-methylanilinu (Newman, M. S.; Kannan R. J Org. Chem., 1976, 41, 3356., 1,9 g, 12,4 mmol), 4-bromfenylethylalkoholu (2,5 g, 12,4 mmol), uhličitanu draselného (1,7 g, 12,4 mmol) a jodidu mědhého (230 mg, 1,24 mmol) se umístí do uzavřené zkumavky, kde se 2 hodiny zahřívá na 200°C, poté ochladí a nalije do vody (100 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (300 ml). Organická vrstva se promyje 2M vodným hydroxidem sodným (100 ml) a vodným chloridem sodným (100 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromátografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1:1) se získá 700 mg (21 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oranžového oleje: 1H-NMR (CDC13) δ 7,77 (1H,
125 ·· ·· • ♦ · • · • · • · ···· · · br.s), 7,09-7,45 (6H, m), 6,69 (1H, d, J=6,3 Hz). 3,83 (2H, t J=6,6 Hz), 2,82 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,59 (3H, s).
Stupeň 2. 2-[4-(2-Amino-3-methylanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 2 příkladu 26 z 2-[4-(3-methyl-2-nitroanilino)fenyl] ethanolu (ze stupně 1). XH-NMR (CDC13) δ 7,02 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,95 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,91 (1H, d, J=7,0 Hz), 6,65 (1H, dd, J=7,0 Hz, 7,7 Hz), 6,62 (2H, d, J=8,2 Hz), 5,15 (1H, br.s), 3,75 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,73 (2H, t, J=6,6 Hz),
2,19 (3H, s).
Stupeň 3. 2-[4-(2-Ethyl-4-methyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-[4-(2-amino-3-methylanilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 2) a propionylchloridu. TLC Rf=0,6 (hexan:ethylacetát=l:1).
Stupeň 4. 2-[4-(2-Ethyl-4-methyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-4-methyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 3). 1H-NMR
(CDC13) δ 7,41-7,43 (2H, m) , 7,29 (2H, d, J=6,4 Hz), 7,07 (2H,
d, J=6,4 Hz), 6,91- 6,94 (1H, m), 3,97 (2H, t, J=6,6 Hz) , 2,99
(2H, t, J=6,6 Hz), 2,84 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,71 (3H, s) , 1,27
(3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 5. 1-[4-(2-Chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-4-methyl-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-4-methyl-lH-benz126 ·· ·· ···· *· imidazol-l-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDC13) δ 7,43 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,07-7,09 (2H, m), 6,90-6,95 (1H, m), 3,81 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,19 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,84 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,72 (3H, s), 1,27 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 6. 2-[4-(2-Ethyl-4-methyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 1-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-4-methyl-lH-benzimidazolu (ze stupně 5). 1H-NMR (CDC13) δ 7,43 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,05-7,09 (2H, m) , 6,90-6,94 (1H, m), 3,61 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,01 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,84 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,72 (3H, s), 1,27 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 7. 2-[4-(2-Ethyl-4-methyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-4-methyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 6). 1H-NMR (CDC13) δ 7,40 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2H, d, 8,3 Hz), 7,04-7,11 (2H, m) 6,86-6,95 (1H, m), 3,07 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,87 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,84 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,71 (3H, s), 1,27 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 8. 2-Ethyl-4-methyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino}karbony1)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-4-methyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 7). MS (ESI) m/z 477 (M+H) + ; rH-NMR (DMSO-d6) δ 7,65 (2H, d, J=7,7 Hz), 7,33 7,41 (4H, m 7,15 (2H, d, J=7,7 Hz), 7,01-7,07 (2H, m), 6,86 «· ·♦ ·· · • · · · * · · · · »·»·· • · · · · · ··· ···· ·· ·· ···· ·9 ·
127 (1Η, d, J=6,8 Hz), 3,19 (2H, br.s), 2,68-2,74 (4H, m), 2,56 (3H, s) , 2,28 (3H, s), 1,21 (3H, t, J=7,l Hz); IR (KBr) vmax 3390, 1602, 1519 1429,1230, 1130, 1085 cm'1.
Příklad 46
Sodná sůl 4-methyl-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 2-ethyl-4-methyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu (z příkladu 45). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,65 (2H, d, J
=7,7 Hz) , 7,33-7,41 . (4H, m), 7,15 (2H, d, J=7,7 Hz), 7,01-7,07
(2H, m), 6,86 (1H, d, J=6,8 Hz), 3,19 (2H, br.s), 2,68-2,74
(4H, m) , 2,56 (3H, S), 2,28 (3H, s), 1,21 (3H, t, J=7,l Hz);
IR (KBr) V max 3390, 1602, 1519, 1429, 1230, 1130, 1085 cm'1.
Příklad 47
2-Ethyl-5-methyl-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[(4-methyl-2-nitroanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 45 z 4-methyl-2-nitroanilinu a 4-jodfenylethylalkoholu. 1H-NMR (CDC13) δ 9,35 (1H, br.s), 8,00 (1H, s), 7,33-7,09 (6H, m), 3,91-3,89 (2H, m), 2,89 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,30 (3H, s).
Stupeň 2. 2-[(2-Amino-4-methylanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-[(4-methyl-2-nitroanilino)fenyl] ethanolu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ 7,05 (2H, d,
J=8,3 Hz), 6,98 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,67-6,64 (3H, m), 6,58128
9« »9
9 9 • 99 9
9 9 •
9 9 9 9 • 9999 9 9
6,55 (1H, m) , 5,06 (1H, br.s), 3,80-3,78 (4H, m), 2,77 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,28 (3H, s).
Stupeň 3. 2-[4-(2-Ethyl-5-methyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-[(2-amino-4-methylanilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 2) a propionylchloridu. TLC Rf=0,33 (hexan/ethylacetát=2:1).
Stupeň 4. 2-[4-(2-Ethyl-5-methyl-lH-benzimidazol-ly1)fenyl]e thano1
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-5-methyl-1Hbenzimidazol-l-yl) fenyl] ethylpropionátu (ze stupně 3). ^n-NMR (CDC13) δ 7,55 (1H, S), 7,43 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,99-6,95 (2H, m), 3,99 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,7 Hz), 2,47 (3H, s), 1,32 (3H, t, J=7,7 Hz)
Stupeň 5. 2 -[4 -(2-Ethyl-5-methyl-lH-benzimidazol-1yl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 26 z 2-[4-(2-ethyl-5-methyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4). TLC Rf=0,74 (hexan/ethylacetát=l:1).
Stupeň 6. 2-[4-(2-Ethyl-5-methyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-5-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 5). ^-NMR (CDC13) δ
7,55 (1H, s), 7,43 (2H, d, J=8,2 Hz,), 7,29 (2H, d, J=8,2
129 • 9 9
9
9
9999 9 9 ·· ·· 99 9 • 9 9 9 9 9 9 • · · · « · · • · · · · · ♦·♦« • · · · · · ·· ···· 99 9
Hz,), 7,01-6,95 (2H, m), 4,85 (2H, br.s), 3,30-3,25 (2H, m) , 3,16-3,11 (2H, m), 2,76 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,45 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,6 Hz,).
Stupeň 7. 2-Ethyl-5-methyl-1-(4-{2-[({[ (4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-5-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 6). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,76 (2H, d, J=8,4 Hz,), 7,42-7,36 (6H, m), 7,00-6,91 (2H, m) , 6,53-6,49 (1H, m) , 3,29-3,24 (2H, m) , 2,79-2,65 (4H, m) , 2,40 (3H, s), 2,33 (3H, s), 1,20 (3H, t, J=7,4 Hz).
Příklad 48
Sodná sůl 2-ethyl-5-methyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným v příkladu 2 z 2-ethyl-5-methyl-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino}ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu (z příkladu 47). XH-NMR (DMSO-d6) δ 7,60 (2H, d, J=7,7 Hz,), 7,42-7,33 (5H, m) , 7,13 (2H, d, J=7,7 Hz), 6,96 (2H, m)
3,16 (2H, m), 2,71-2,66 (4H, m), 2,39 (3H, s), 2,27 (3H, s),
1,20 (3H, t, J=7,5 Hz); IR (KBr) vmax 1599, 1514, 1285, 1232, 1130, 1086 cm’1.
Příklad 49
2-Butyl-5-methyl-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]butyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[4-(2-Butyl-5-methyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylpentanoát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-[(2-amino-4-methylanilino)4»
130 • · · · · · · · • · · · · · ···«·· * • · * · · » ···· ·· ·♦ ···» ·· · « · · • · · · • · ···· • · · ·· · fenyl]ethanolu (ze stupně 2 příkladu 47) a pentanoylchloridu. ^-NMR (CDC13) δ 7,56-7,55 (1H, m) , 7,43-7,40 (2H, m) , 7,297,26 (2H, m), 7,0-6,94 (2H, m), 4,38 (2H, t, J=6,9Hz,), 3,06 (2H, t, J=6,9 Hz,), 2,75 (2H, t, J=7,4 Hz,), 2,47 (3H, s),
2,33 (2H, t, J=7,4 Hz,), 1,80-1,55 (4H, m) , 1,41-1,23 (4H, m), 0,94-0,83 (6H, m)
Stupeň 2. 2-[4-(2-Butyl-6-methyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(2-butyl-6-methyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethylpentanoátu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ 7,55 (1H, s), 7,44 (2H, d, J=8,2 Hz,), 7,27 (2H, d, J=8,2 Hz,), 7,02-6,95 (2H, m), 3,99 (2H, t, J=6,6 Hz,), 3,01 (2H, t, J=6,6 Hz,), 2,75 (2H, t, J=7,3 Hz,), 2,47 (3H, s), 1,79-1,68 (2H, m), 1,36-1,23 (2H, m), 0,85 (3H, t, J=7,3 Hz).
Stupeň 3. 2-[4-(2-Butyl-6-methyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 26 z 2-[4-(2-butyl-6-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 2). ^-NMR (CDC13) δ 7,56 (1H, s), 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz,), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz,), 7,03-6,95 (2H, m), 3,61 (2H, t, J=6,9 Hz,), 3,01 (2H, t, J=6,9 Hz,), 2,75 (2H, t, J=7,3 Hz,), 2,47 (3H, s), 1,80-1,68 (2H, m) , 1,37-1,26 (2H, m) , 0,85 (3H, t, J=7,3 Hz,).
Stupeň 3. 2-[4-(2-Butyl-6-methyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(2-butyl-6-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 2). 1H-NMR (CDC13) δ
7,55 (1H, s), 7,40 (2H, d, J=8,3 Hz,), 7,26 (2H, d, J=8,3
131
Hz, ) J=7, (2H, , 7,0-6,94 (2H, m), 3,15 (2H, t, J=7,3 Hz,), 2,98 (2H, t, 3 Hz,), 2,74 (2H, t, J=7,7 Hz,), 2,46 (3H, s), 1,77-1,67
m) , 1,35-1,28 (2H, m), 0,84 (3H, t, J=7,7 Hz).
Stupeň 4. 2-Butyl-5-methyl-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(2-butyl-6-methyl-1Hbenzimidazol-1-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ 7,76 (2H, d, J=8,2 Hz,), 7,54 (1H, m), 7,31-7,21 (6H, m) , 7,03-6,95 (2H, m) , 6,67-6,63 (1H, m) , 3,61-3,54 (2H, m) ,
2,91 (2H, t, J=7,l Hz,), 2,73 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,47 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,76-1,65 (2H, m), 1,36-1,28 (2H, m), 0,83 (3H, t, J=7,3 Hz)
Příklad 50
Sodná sůl 2-butyl-5-methyl-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]butyl}fenyl)-lH-benzimidazolu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 2-butyl-5-methyl-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu (z příkladu 49). Teplota tání: 130 až 140°C; ^-NMR (DMSO-dg) δ 7,59 (2H, d, J=7,8 Hz,), 7,40-7,31 (5H, m), 7,11 (2H, d, J=7,8 Hz,), 6,98-6,92 (2H, m), 3,15 (2H, m), 2,71-2,66 (4H, m), 2,39 (3H, s 2,26 (3H, s), 1,67-1,57 (2H, m), 1,311,21 (2H, m) , 0,79 (3H, t, J=7,5 Hz,); IR (KBr) ymax 1599,
1514, 1400, 1130, 1086 cm'1.
Příklad 51
6-Methyl-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[4-(5-Methyl-2-nitroanilino)fenyl]ethanol
999999 9999 9999
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 9999 99 9
132
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 2-fluor-4-methylnitrobenzenu a 4-aminofenylethylalkoholu. 1H-NMR (CDC13) δ 9,51 (1H, br.s),
8,10 (1H, d, J=8,8 Hz,), 7,20-7,31 (4H, m), 6,98 (1H, s), 6,58 (1H, d, J=8,4 Hz,), 3,91 (2H, t, J=6,4 Hz,), 2,89 (t, J=6,4 Hz,), 2,27 (3H, s).
Stupeň 2. 2-[4-(2-Amino-5-methylanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 26 z 2-[4-(5-methyl-2-nitroanilino)fenyl] ethanolu (ze stupně 1) . 1H-NMR (CDC13) δ 7,07 (2H, d, J=8,3 Hz,), 6,93 (1H, s), 6,81 (1H, d, J=8,l Hz,), 6,70-6,72 (3H, m), 3,81 (2H, t, J=6,4 Hz,), 3,61 (2H, br.s), 2,78 (2H, t, J=6,4 Hz,), 2,22 (3H, s).
Stupeň 3. 2-[4-(2-Ethyl-6-methyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-[4-(2-amino-5-methylanilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 2) a propionylchloridu. 1H-NMR (CDC13) δ 7,64 (1H, d, J=8,3 Hz,), 7,42 (2H, d, J=8,0 Hz,),
7,28 (2H, d, J=8,0 Hz, (7,08 (1H, d, J=8,3 Hz,), 6,87 (1H, s),
4,38 (2H, t, J=6,9 Hz,), 3,06 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,5 Hz,), 2,41 (3H, s), 2,36 (2H, q, J=7,7 Hz,), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz,), 1,15 (3H, t, J=7,7 Hz).
Stupeň 4. 2-[4-(2-Ethyl-6-methyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-6-methyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ 7,64 (1H, d, J=8,l Hz,), 7,45 (2H, d, J=8,l Hz,),
7,19-7,30 (2H, m), 7,08 (1H, d, J=8,l Hz,), 6,88 (1H, s), 3,99
133 ·· φ φ φ · φ φ * · • φ φ φφ φ · φ · φ φφ φ Φ · Φ 9 99 Φ9999 ·· ΦΦΦ ΦΦΦ ••ΦΦ ΦΦΦΦΦΦ «Φ ♦ (2Η, t, J=6,6 Hz,), 3,00 (2Η, t, J=6,6 Hz,), 2,77 (2H, q, J=7,6 Hz,), 2,40 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=7,6 Hz,).
Stupeň 5. 1-[4-(2-Chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-6-methyl-lH~ -benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-6-methyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4). XH-NMR (CDC13) δ 7,65 (1H, d, J=8,2 Hz,), 7,43 (2H, d, J=8,2 Hz,), 7,31 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,07 (1H, d, J=8,2 Hz,), 6,88 (1H, s), 3,82 (2H, t, J=7,0 Hz,), 3,19 (2H, t, 7,0 Hz,) 2,77 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,41 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=7,6 Hz,).
Stupeň 6. 2-[4-(2-Ethyl-6-methyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 1-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-. -ethyl-6-methyl-lH-benzimidazolu (ze stupně 5). 1H-NMR (CDC13) δ 7,64 (1H, d, J=8,2 Hz,), 7,43 (2H, d, J=8,2 Hz,), 7,31 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,08 (1H, d, J=8,2 Hz,), 6,87 (1H, s), 3,62 (2H, t, J=7,0 Hz,), 3,01 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,6 Hz,), 2,37 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 7. 2-[4-(2-Ethyl-6-methyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-6-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 6). 1H-NMR (CDC13) δ
7,64 (1H, d, J=8,3 Hz,), 7,40 (2H, d, J=8,2 Hz,), 7,28 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,07 (1H, d, J=8,3 Hz,), 6,88 (1H, s), 3,07 (2H, br.s), 2,87 (2H, t, J=6,8 Hz,), 2,76 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,40 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=7,6Hz,).
• 99 · · 9 » · · · • · ··· · 9 99 9 9999 ·9· · · · 999
999999 99 9999 «9 9
134
Stupeň 8. 6-Methyl-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-6-methyl-1H-benzimidazol-1-yl) fenyl] ethylaminu (ze stupně 7). ^-H-NMR
(CDC13) δ 7,73 (2H, d , J·· =8,3 Hz, ), 7,66 (1H, d, J=8,0 Hz,),
7,27-7,38 (6H, m) , 7, 09 (1H, d, J=8,0 Hz,), 6,88 (1H, s),
3,59-3,63 (2H, m) , 2, 95 (2H, t, J=6,6 Hz,), 2,77 (2H, q, j=
Hz), 2,41 (3H, s), 2, 39 (3H, s) , 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz,).
P ř í k 1 a d 5 2
Sodná sůl 6-methyl-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 6-methyl-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu (z příkladu 51). Teplota tání: 151 až 165°C; ^-NMR (DMSO-dg) δ 7,64 (2H, d, J=8,0 Hz,), 7,51 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,33-7,42 (4H, m), 7,15 (2H, d, J=8,0 Hz,), 7,02 (1H, dd,
J=l,4 Hz,, 8,2 Hz,), 6,87 (1H, s) 3,18 (2H, br.s), 2,65-2,78 (4H, m), 2,34 (3H, s), 2,78 (3H, s), 1,21 (3H, t, J=7,6 Hz,).
Příklad 53
7-Methyl-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[4-(2-methyl-6-nitroanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 45 z 6-methyl-2-nitroanilinu a 4-bromfenylethylalkoholu. 1H-NMR (CDC13) δ 8,28 (1H, br.s), 7,96 (1H, d, J=8,4 Hz,), 7,39-7,44 (1H, m), 7,02-7,12 (3H, m), 6,72
135 ·« ♦ • « » · · · · • · · 9 9 99999
9 9 9 9 9
9 99 9 9 9 9 9 (2H, d, J=8,4 Hz,), 3,82 (2H, t, J=6,5 Hz,), 2,81 (2H, t, J=6,5 Hz,), 2,08 (3H, s).
Stupeň 2. 2-[4-(2-Amino-6-methylanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 26 z 2-[4-(2-methyl-6-nitroanilino)fenyl] ethanolu (ze stupně 1). ^-NMR (CDC13) δ 6,97-7,03 (3H, m), 6,66 (2H, d, J=7,6 Hz,), 6,52 (2H, d, J=7,6 Hz), 4,97 (1H, br.s), 3,86 (2H, br.s), 3,79 (2H, t, J=6,4 Hz,), 2,76 (2H, t, J=6,4 Hz,), 2,16 (3H, s).
Stupeň 3. 2-[4-(2-Ethyl-7-methyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-[4-(2-amino-6-methylanilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 2) a propionylchloridu. TLC Rf=0,6 (hexan:ethylacetát=l:1).
Stupeň 4. 2 -[4-(2-Ethyl-7-methyl-1-H-benzimidazol-1yl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-7-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ 7,63 (1H, (2H, m), 7,14 (1H, Hz,), 3,98 (2H, t, (2H, q, J=7,5 Hz), d, J=8,0 Hz,), 7,38-7,41 (2H, m), 7,26-7,31 dd, J=7,4 Hz, 8,0 Hz,), 6,91 (1H, d, J=7,4 J=6,6 Hz,), 3,01 (2H, t, J=66 Hz), 2,63
1,89 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 5. 1-[4-(2-Chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-7-methyl-1H-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-7-methyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDC13) δ
136 • · · · » · · » · Μ ·»
7,64 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,26-7,39 (4H, m), 7,14 (1H, dd,
Hz, 8 ,1 Hz), 6,91 (1H, d, J=7,4 Hz), 3,81 (2H, t, J= 7,2 :
3,19 (2H, d, J=7,2 Hz), 2,63 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,88 (3H
1,32 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 6. 2-[4-(2-Ethyl-7-methyl-ΙΗ-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 1-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-7-methyl-lH-benzimidazolu (ze stupně 5). ^H-NMR (CDC13) δ 7,64 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,39 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,14 (1H, dd, J=7,4 Hz, 8,1 Hz), 6,91 (1H, d, J=8,l Hz), 3,61 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,63 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,89 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 7. 2-[4-(2-Ethyl-7-methyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-7-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 6). 1H-NMR (CDC13) δ
7,64 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,36 (2H,‘ d, J=8,2 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,14 (1H, dd, J=7,5 Hz, 7,9 Hz), 6,91 (1H, d, J=7,5 Hz), 3,06 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,87 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,63 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,89 (3H, s), 1,32 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 8. 2-Ethyl-7-methyl-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl] fenyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 přikladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-7-methyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 7). MS (ESI) m/z 477 (M+H)+, 1H-NMR (CDC13) δ 7,75 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,62 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,28-7,33 (5H, m), 7,14 (2H, d, J=7,6 Hz), 6,91 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,72 (1H, br.s), 3,58 (2H, d, J=6,8 Hz),
137 • · · « · • · · • · ·· · ·
2,93 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,62 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,41 (3H, s),
1,86 (3H, s) 1,29 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 54
Sodná sůl 7-methyl-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyljfenyl)-lH-benzimidazolu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 2-ethyl-7-methyl-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyljfenyl)-lH-benzimidazolu (z příkladu 53). ^-NMR (DMSO-ds) δ 7,63 (2H, d,
J=7,4 Hz), 7,47 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,36 (4H, s), 7,15 (2H, d, J=7,7 Hz), 7,06 (1H, dd, J=7,2 Hz, 8,1 Hz), 6,87 (1H, d, J=7,2 Hz), 5,99 (1H, br.s), 3,16 (2H, br.s), 2,76 (2H, br.s), 2,52 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,28 (3H, s), 1,82 (3H, s), 1,19 (3H, t, J=7,6 Hz); IR (KBr) ymax 3400, 1610, 1525, 1290, 1132, 1095,
820, 751 cm'1.
Příklad 55
4-Chlor-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyljfenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[4-(3-Chlor-2-nitroanilino)fenyl]ethanol
Směs 2,6-dichlornitrobenzenu (Norman, Μ. H.; Chen, N.; et al., PCT přihláška WO 9940091 (1999)., Spada, A. P.; Fink, C. A.; Myers, M. R. PCT přihláška WO 9205177 (1992); 6,3 g, 32,8 mmol), 4-aminofenylethylalkoholu (4,9 g, 36 mmol) a octanu sodného (3,2 g, 39,3 mmol) se umístí do uzavřené zkumavky, poté 3 hodiny zahřívá na 160°C, ochladí a nalije do vody (100 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (300 ml).
Organická vrstva se promyje 2M vodným hydroxidem sodným (100 ml) a vodným chloridem sodným (100 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1:1) jako • Λ
138 elučního činidla se získá 4,57 g (72 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě červeného oleje: ^-NMR (CDC1,3) δ 7,09-7,28 (6H, m), 6,91 (1H, dd, J=2,0, 7,1 Hz), 3,87 (2H, t, J=6,6 Hz),
2,86 (2H, t, J=6,6 Hz).
Stupeň 2. 2-[4-(2-Amino-3-chloranilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-[4-(3-chlor-2-nitroanilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 1). Th-NMR (CDC13) δ 7,06-7,10 (3H, m) , 7,00 (1H, dd, J=l,0 Hz, 7,9 Hz), 6,62-6,73 (3H, m) , 5,16 (1H, br.s), 4,14 (2H, br.s), 3,81 (2H, t, J=6,l Hz), 2,77 (2H, t, J=6,1 Hz).
Stupeň 3. 2-[4-(4-Chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-[4-(2-amino-3-chloranilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 2) a propionylchloridu. TLC Rf=0,5 (hexan:ethylacetát=l:l).
Stupeň 4. 2-[4-(4-Chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(4-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ 7,45 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,26-7,31 (3H, m), 7,09 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,96 (1H, dd, J=0,9 Hz, 7,9 Hz), 3,99 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,84 (2H, q, J=7,5 Hz),
1,30 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 5. 4-Chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol • ·· · ··
139
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-[4-U-chlorA-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl) fenyl] ethanolu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDC13) δ
7,45 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,27 (1H, s),
7,10 (1H, d, J=8,l Hz), 6,98 (1H, d, J=8,l Hz), 3,81 (2H, t, J=7,l Hz), 3,19 (2H, t, J=7,l Hz), 2,84 (2H, q, J=7,6 Hz),
1,31 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 6. 2-[4-(4-Chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 4-chlor-l-(4-(2-chlorethyl)fenyl] -2-ethyl-lH-benzimidazolu (ze stupně 5). ^-NMR (CDC13) δ
7,45 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,29-7,33 (3H, m), 7,10 (1H, dd, J=8,l Hz, 7,7 Hz), 6,96 (1H, d, J=7,7 Hz), 3,62 (2H, t, J=7,l Hz), 3,02 (2H, t, J=7,l Hz), 2,84 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,30 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 7. 2-[4-(4-Chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 37 z 2-[4-(4-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 6). 1H-NMR (CDC13) δ 7,42 (2H, d, J=8,l Hz), 7,29-7,33 (3H, m), 7,09 (1H, dd, J=7,7 Hz, 7,9 Hz), 7,99 (1H, d, J=7,9 Hz), 3,07 (2H, t, J=6,8 Hz),
2,87 (2H, t, J=6,8 Hzj, 2,85 (2H, q, J=7,6 Hz) 1,30 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 8. 4-Chlor-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(4-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 7). MS (ESI) m/z 498
140
(M+H)+; XNMR (CDC13) δ 7,73 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,28-7,38 (7H, m) , 7,09 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,97 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,69 (1H, br.s), 3,58 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,94 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,40 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,5 Hz).
Příklad 56
Sodná sůl 4-chlor-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyljfenyl)-IH-benzimidazolu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 4-chlor-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimi-
dazolu (z příkladu 54) . hi- NMR (DMSO-dg) δ 7,62 (2H, d, J=8,0
Hz), 7, 41 (4H, s) , 7,29 (1H, d, J=6,6 Hz), 7,12-7,18 (3H, m),
7,02-7, 04 (1H, m) , 3,18 (2H, br .s), 2,70-2 ,79 (4H, m), 2,27
(3H, s) / 1,23 (3H, t, J= Ί ,4 Hz) ; IR (KBr) Vmax 3385, 1602,
1519, 1433, 1174, 1130, 1085, 813 cm'1.
Příklad 57
5-Chlor-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[4-(4-Chlor-2-nitroanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 2,5-dichlornitrobenzenu a 4-aminofenylethylalkoholu. 1H-NMR (CDC13) δ 9,42 (1H, s) , 8,20 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,35-7,10 (6H, m), 3,96-3,85 (2H, m), 2,91 (2H, t, J=7,0 Hz).
Stupeň 2. 2-[4-(2-Amino-4-chloranilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 6 z 2-[4-(4-chlor-2-nitroanilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ 7,30-7,05 (4H,
141
9 9
9· 9 ·
m) , 6,83-6,62 (3H, m), 5,15 (1H, br.s), 3,86-3,75 (2H, m, ) ,
3,75 (2H, br.s), 2,77 (2H, t, J=7,0 Hz).
Stupeň 3. 2 -[4-(5-Chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-1yl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-[4-(2-amino-4-chloranilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 2) a propionylchloridu. XH-NMR (CDC13) δ 7,75 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,15 (1H, dd, J=2,0, 8,6 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,6 Hz), 4,38 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,07 (2H, t, J=7,0 Hz),
2,78 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,36 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,24 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,15 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 4. 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(5-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 3). XH-NMR (CDC13) δ 7,75 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,15 (1H, dd, J=2,0, 8,6 Hz), 7,00 (1H, d, J=8,6 Hz), 3,99 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,5 Hz),
2,78 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,26 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 5. 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-1yl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 26 z 2-[4-(5-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4). MS (El) m/z 325 (M+) ; XH-NMR (CDC13) δ 7,75 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,45 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,15 (1H, dd, J=2,0, 8,6 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,6 Hz), 3,62 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,02 (2H t, J=7,0 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,26 (3H, t, J=7,5 Hz).
142
Stupeň 6. 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 37 z 2-[4-(5-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 5). 4í-NMR (CDC13) δ
7.75 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,41 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,14 (1H, dd, J=2,0, 8,6 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,6 Hz), 3,08 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,86 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 7. 5-Chlor-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(5-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 6). 1H-NMR (CDC13) δ
7.76 (1H, d, J=l,8 Hz), 7,72 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,39 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,3 Hz),
7,17 (1H, dd, J=8,6, 1,8 Hz), 7,00 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,73 (1H, br.s), 3,59-3,53 (2H, m), 2,94 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz).
Příklad 58
2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethyl- (4methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-[4-(5-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4 příkladu 57). 1H-NMR (CDC13) δ
7,92 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,74 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,4 Hz),
7,16 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,5 Hz), 4,74 (1H, br.s), 4,37 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,8 Hz),
2,75 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,6 Hz).
143
Příklad 59
6-Chlor-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[(5-Chlor-2-nitroanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 2,4-dichlornitrobenzenu a 4-aminofenylethylalkoholu. 1H-NMR (CDCl3) δ 9,52 (1H, br.s),
8,16 (1H, d, J=9,2H), 7,33 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,13 (1H, d, J=2,2 Hz), 6,71 (1H, dd, J=9,2, 2,2 Hz), 3,92 (q, 2H, J=6,4 Hz), 2,92 (t, 2H, J=6,4 Hz).
Stupeň 2. 2-[(2-Amino-5-chloranilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-[(5-chlor-2-nitroanilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 1). ^-NMR (CDC13) δ 7,12-7,09 (3H, m), 6,92 (1H, dd, J=8,4, 2,4 Hz), 6,78-6,70 (3H, m), 5,16 (1H, br.s), 3,83 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,81 (2H, t, J=6,6 Hz).
Stupeň 3. 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-[(2-amino-5-chloranilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 2) a propionylchloridu. 1H-NMR (CDC13) δ 7,67 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,44 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,22 (1H, dd, J=8,4, 2,0 Hz), 7,07 (1H, d, J=2,0 Hz), 4,38 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,07 (2H, t, J=7,0 Hz),
2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,36 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,15 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 4. 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethanol
144 ·· ···♦
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ 7,67 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,307,26 (3H, m), 7,22 (1H, dd, J=8,6, 2,2 Hz), 7,08 (1H, d, J=2,0 Hz), 3,99 (2H, q, J=6,4 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,72 (1H, t, J=5,6 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 5. 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenylethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 26 z 2-[4-(6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4). MS (El) m/z 325 (M+) .
Stupeň 6. 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-1yl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 5). 1H-NMR (CDC13) δ
7,67 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,41 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,31-7,19 (3H, m), 7,12 (1H, d, J=2,0 Hz), 4,66 (2H, br.s), 3,23-3,17 (2H, m), 3,08-3,04 (2H, m), 2,75 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 7. 6-Chlor-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 6). 1H-NMR (CDC13) δ 7,74 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,67 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,37 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,30-7,20 (6H, m), 7,05 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,73
145 φφ φ φ φ φφφφ (1Η, m), 3,62-3,55 (2Η, t, J=7,5 Hz), 1,32 (3Η,
m) , 2,93 (2Η, t, J=7,5 Hz).
t, J=7,2 Hz), 2,77 (2H,
Příklad 60
Sodná sůl 6-chlor-2-ethyl-1-(4-[2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 6-chlor-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu (z příkladu 59) . 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,64 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,l Hz), 7,38 (4H, m), 7,38 (4H, m), 7,22 (1H, dd, J=8,6, 2,0 Hz), 7,11 (2H, d, J=8,l Hz), 7,05 (1H, d, J=2,0 Hz), 3,15 (2H, m) 2,74-2,66 (4H, m), 2,25 (3H, s), 1,21 (3H, t, J=7,4 Hz); IR (KBr) ymax1601, 1516, 1398, 1178, 1130, 1084 cm1.
Přiklad 61
4-(6-Chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenethyl-(4-methylfenyl) sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-[4-(6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4 příkladu 59). Teplota tání:
183 až 187°C; ^-NMR (DMSO-d6) δ 7,75 (2H, d, J=8,l Hz), 7,66 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,43 (4H, s), 7,40 (2H, d, J=8,l Hz), 7,24 (1H, dd, J=8,6, 2,0 Hz), 7,03 (1H, d, J=2,0 Hz), 4,27 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,95 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,70 (2H, q, J=7,5 Hz),
2,34 (3H, s) , 1,22 (3H, t, J=7,5 Hz); IR(KBr) vmax 1744, 1516,1352, 1225, 1165 cm'1.
Příklad 62
2-Butyl-6-chlor-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]butyl}fenyl)-lH-benzimidazol
146 • MM
9··9
Stupeň 1. 2-[4-(2-Butyl-6-chlor-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylpentanoát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-[(2-amino-5-chloranilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 2 příkladu 59) a pentanoylchloridu. 1H-NMR (CDC13) δ 7,66 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,44 (2H, d, J=8,l Hz), 7,28 (2H, d, J=8,l Hz), 7,22 (1H, dd, J=8,4, 2,0 Hz),
7,06 (1H, d, J=2,0 Hz), 4,38 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,07 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,74 (2H, t, J=7,7 Hz), 2,33 (2H, t, J=7,5 Hz), 1,81-1,70 (2H, m) , 1,66-1,56 (2H, m,), 1,40-1,28 (4H, m) , 0,94-0,84 (6H, m).
Stupeň 2. 2-[4-(2-Butyl-6-chlor-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(2-butyl-6-chlor-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethylpentanoátu (ze stupně 1). 1H-NMR
(CDC1 3) δ 7,66 (1H, d, J=8,6 Hz) , 7,46 (2H, d, J=8,l Hz), 7,29-
7,26 (2H, m) m 7,22 (1H, dd, J=8 ,6, 2,0 Hz), 7,07 (1H , d, J=2,0
Hz) , 4,00 (2H, q, J=6,4 Hz), 3, 01 (2H, t, J=6,4 Hz) , 2,75 (2H,
t, J= ‘7,5 Hz) , 2,24-2,19 (1H, m) , 1,81- 1,71 (2H, m), 1,37-1,26
(2H, m) , 0,87 (3H, t, J=7,3 Hz)
Stupeň 3. 2-[4-(2-Butyl-6-chlor-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu z 2-[4-(2-butyl-6-chlor-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 2). 1H-NMR (CDC13) δ 7,66 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,45 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,22 (1H, dd, J=8,6, 2,0 Hz), 7,07 (1H, d, J=2,0 Hz), 3,62 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,02 (2H, d, J=7,0 Hz), 2,74 (2H, t, J=7,5 Hz), 1,80-1,70 (2H, m) , 1,40-1,26 (2H, m) , 0,86 (2H, t, J=7,3 Hz)
147 ·· ·· ·· ·· • · · · ♦ · · · » · · • · · ·· 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9999 ··· · · · · · · «··· ·· ·· ···· 99 9
Stupeň 3. 2-[4-(2-Butyl-6-chlor-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(2-butyl-6-chlor-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 2). 1H-NMR (CDC13) δ 7,66 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,21 (1H, dd, J=8,6, 2,0 Hz), 7,08 (1H, d, J=2,0 Hz), 3,11 (2H, t, J=7,l Hz), 2,91 (2H, t, J=7,l Hz), 2,74 (2H, t, J=7,4 Hz), 1,81-1,70 (2H, m), 1,41-1,27 (2H, m), 0,86 (3H, t, J=7,4 Hz)
Stupeň 4. 2-Butyl-6-chlor-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(2-butyl-6-chlor-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ 7,75 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,66 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,38 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,30-7,20 (6H, m), 7,05 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,776,72 (1H, m), 3,61-3,55 (2H, m),2,96-2,92 (2H, m), 2,74 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,39 (3H, s), 1,78-1,67 (2H, m), 1,35-1,26 (2H,
m) , 0,84 (3H, t, J=7,3 Hz) .
Příklad
Sodná sůl 2-butyl-6-chlor-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]butyl}fenyl)-lH-benzimidazolu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 2-butyl-6-chlor-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu (z příkladu 62). Teplota tání: 137 až 145°C; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,65-7,63 (1H, m), 7,59 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,38 (4H, s), 7,23-7,20 (1H, m), 7,12 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,04 (1H, s), 3,15 (2H, m), 2,72-2,67 (4H, m), 2,26 (3H, s), 1,66-1,61
9
9 9 · • · · ·· ♦ ···· * * í · 2 · 9 9 9 9 9999
9 9 9 9 9 9 9*
9999 99 99 9999 99 9
148 (2H, m), 1,29-1,22 (2H, m), 0,79 (3H, t, J=7,5 Hz); IR (KBr) vmax 1603, 1520, 1458, 1396, 1130, 1086 cm'1.
Příklad 64
7-Chlor-2-ethyl-3-(4-{2 -[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[4-(2-Chlor-6-nitroanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 2,3-dichlornitrobenzenu a 4-aminofenylethylalkoholu. 1H-NMR (CDC13) δ 8,11 (1H, br.s),
8,00 (1H, dd, J=l,5 Hz, 8,5 Hz), 7,61 (1H, dd, J=l,5 Hz, 7,9
Hz) , 7,12 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,03 (1H, dd, J=7,9 Hz, 8,5 Hz) ,
6,80 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,82 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,81 (2H, d,
J=6,6 Hz).
Stupeň 2. 2-[4-(2-Amino-6-chloranilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-[4-(2-cloro-6-nitroanilino)fenyl] ethanolu (ze stupně 1) . ^-NMR (CDC13) δ 7,04 (2H, d, J=7,8 Hz), 6,97 (1H, dd, J=7,9 Hz, 8,0 Hz), 6,82 (1H, dd,
J=l,5 Hz, 7,9 Hz), 6,66 (1H, dd, J=l,5 Hz, 8,0 Hz), 6,59 (2H, d, J=7,8 Hz), 5,36 (1H, br.s), 3,94 (2H, br.s), 3,78 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,75 (2H, d, J=6,6 Hz).
Stupeň 3. 2-[4-(7-Chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-[4-(2-amino-6-chloranilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 2) a propionylchloridu. TLC Rf=0,6 (hexan:ethylacetát=l:1).
Stupeň 4. 2 -[4 -(7-Chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-1yl)fenyl]ethanol ·· · ·* ·· ·» ·· ······· • · · · · · ···· • · ··· « · · · ··«·· ♦ · · · · · ··· ···· ·« ·· ···· ·· ·
149
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(2-amino-6-chloranilino)fenyl] ethylpropionátu (ze stupně 3). ^H-NMR (CDC13) δ 7,68 (1H, dd, J=l,9 Hz, 7,0 Hz), 7,39 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,11-7,20 (2H, m), 3,97 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,65 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,32 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 5. 7-Chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-[4-(7-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDC13) δ
7,69 (1H, dd, J=2,2 Hz, 7,1 Hz), 7,37 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,11-7,17 (2H, m), 3,81 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,19 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,65 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 6. 2-[4-(7-Chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 7-chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazolu (ze stupně 5). 1H-NMR (CDC13) δ
7,69 (1H, dd, J=l,8 Hz, 7,4 Hz), 7,38 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,11-7,28 (2H, m), 3,60 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,02 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,64 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,32 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 7. 2-[4-(7-Chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 37 z 2-[4-(7-Chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 6). 1H-NMR (CDC13) δ
150 • 9 *9 ·9 9* 9* 9
99 9 9 99 9 9 9 9 • 9 9 99 9 9 9 9 9
999 · 9 99 9 ···· • 99 ··· ··· • 999 99 99 9999 99 9
7,69 (1Η, d, J=7,9 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,11-7,19 (2H, m), 3,06 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,88 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,65 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz) .
Stupeň 8. 7-Chlor-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10-příkladu 1 z 2-[4-(7-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 7). MS (ESI) m/z 498 (M+H)+; 1H-NMR (CDC13) δ 7,74 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,69 (1H, dd, J=l,9 Hz, 7,4 Hz), 7,29-7,32 (6H, m), 7,11-7,20 (2H, m), 6,72 (1H, br.s), 3,59 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,93 (2H, t, J=6,9 Hz),
2,64 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,42 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 65
Sodná sůl 7-chlor-2-ethyl-3-(4-[2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 7-chlor-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu (z příkladu 64). 1H-NMR (DMSO-dg) δ 7,62-7,64 (3H, m) , 7,31-7,39 (4H, m) , 7,14-7,20 (4H, m), 6,00 (1H, br.s),
3,17 (2H, br.s), 2,75 (2H, br.s), 2,55 (2H, q, J=7,8 Hz), 2,29 (3H, s) , 1,21 (3H, t, J=7,8 Hz); IR (KBr) vmax 3380, 2891,
1605, 1520, 1425, 1285, 1126, 1075, 798 cm1.
Příklad 66
5-Fluor-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[4-(4-Fluor-2-nitroanilino)fenyl]ethanol
99 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 *· ·· 9999 99 9
151
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 přikladu 1 z 2,5-difluornitrobenzenu a 4-aminofenylethylalkoholu. 1H-NMR (CDC13) δ 9,32 (1H, s) , 7,887,93 (1H, m), 7,11-7,30 (5H, m), 3,90 (2H„ t, J=6,2 Hz), 2,90 (2H, t, J=6,2 Hz).
Stupeň 2. 2-[4-(2-Amino-4-fluoranilino)fenyl] ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 26 z 2-[4-(4-fluor-2-nitroanilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 1). ‘‘‘H-NMR (CDC13) δ 6,98-7,06 (3H, m) , 6,60 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,49 (1H, dd, J-2,8 Hz, 12,8 Hz), 6,41 (1H, dd, J=2,8 Hz, 8,4 Hz), 4,99 (1H, br.s), 3,94 (2H, br.s), 3,79 (2H, t, J=6,4 Hz).
Stupeň 3. 2-[4-(2-Ethyl-5-fluor-lH-benzimidazol-1yl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-[4-(2-amino-4-fluoranilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 2) a propionylchloridu. MS (El) m/z 340 (M+) .
Stupeň 4. 2-[4-(2-Ethyl-5-fluor-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(2-amino-4-fluoranilino)fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ 7,40-7,47
(3H, m) , 7,28 (2H, d, J=8,0 Hz), 6,88-7,02 (2H, m) , 3,98 (2H,
t, J= = 6,3 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,5 Hz),
1,34 (3H, t, J=7,5 Hz) .
Stupeň 5. 1-[4-(2-Chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-5-fluor-lH-benzimidazol • · • · • · ·
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-5-fluor-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDC13) δ
7.42- 7,46 (3H, m), 7,31 (2H, d, J=8,l Hz), 6,89-7,02 (2H, m), 3,81 (2H, t, J=7,l Hz), 3,19 (2H, t, J=7,l Hz), 2,78 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 6. 2-[4-(2-Ethyl-5-fluor-lH-benzimidazol-1yl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 1-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-5-fluor-lH-benzimidazolu (ze stupně 5). 1H-NMR (CDC13) δ
7.43- 7,45 (3H, m) , 7,31 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,89-7,02 (2H, m) , 3,62 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,01 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 7. 2-[4-(2-Ethyl-5-fluor-lH-benzimidazol-1yl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-5-fluor-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 6). 4I-NMR (CDC13) δ 7,40-7,46 (3H, m), 7,27-7,29 (2H, m), 6,87-6,99 (2H, m), 3,06 (2H, t, J=7,l Hz), 2,87 (2H, t, J=7,l Hz), 2,78 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 8. 5-Fluor-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-IH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-5-fluor-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 7). MS (ESI) m/z 481 (M+H) + ; 1H-NMR (CDC13) δ 7,73 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,357,45 (3H, m), 7,24-7,29 (4H, m), 6,87-7,00 (2H, m), 6,73 (1H, • · • ·
1« ······ ···
Λ. ······ ······ ·· · br.s), 3,57 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,39 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 67
Sodná sůl 5-fluor-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 5-fluor-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu (z příkladu 66). Teplota tání: 135 až 146°C; MS (ESI) m/z 481 (M+H)+; ^-NMR (DMSO-d6) δ 7,62 (2H, d, J=8,l Hz), 7,397,48 (5H, m), 6,97-7,15 (4H, m), 5,92 (1H, br.s), 2,67-2,76 (4H, m), 2,51 (2H, d, br.s), 2,27 (3H, s), 1,23 (3H, t,
J=7,6Hz) .
Příklad 68
2-Butyl-6-fluor-1-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}-IH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[4-(5-Fluor-2-nitroanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 2,4-difluornitrobenzenu a 4-
-aminofenylethylalkoholu . XH -NMR (CDCIa) δ 9,61 ( 1H, br.s),
8,26 (1H, dd, J=6,l, 9,5 Hz) , 7, 32 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,22
(2H, d, J=8,3 Hz), 6,78 (1H, dd, J=2,6, 11,3 Hz) , 6,47 (1H,
ddd, J=2,2, 7,2, 9,7 Hz) , 3, 91 ( 2H, dt, J=6,2, 6 ,2 Hz), 2,91
(2H, t, J=6,4 Hz), 1,52 (1H, t, J=5,7 Hz).
Stupeň 2. 2-[4-(2-Amino-5-fluoranilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-[4-(5-fluor-2-nitroanilino)fenyl] ethanolu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ 7,12 (2H, d, • ·
154
J=8,4 Hz), 6,87 (1H, dd, J=2,7, 10,1 Hz), 6,83 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,72 (1H, dd, J=5,7, 8,6 Hz), 6,63 (1H, ddd, J=2,7, 8,4,
8,4 Hz), 5,30 (1H, s), 3,83 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,80 (2H, t, J=6,4 Hz).
Stupeň 3. 2-[4-(2-Butyl-6-fluor-lH-benzimidazol-1yl)fenyl]ethylpentanoát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-[4-(2-amino-5-fluoranilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 2) a pentanoylchloridu. 1H-NMR (CDC13) δ 7,67 (1H, dd, J=4,8, 8,8 Hz), 7,44 (2H, d, J=8,3 Hz),
7,28 (2H, d, J=8,l Hz), 7,04-6,95 (1H, m), 6,76 (1H, dd,
J=2,6, 8,8 Hz), 4,38 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,07 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,74 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,33 (2H, t, J=7,7 Hz), 1,81-1,55 (4H, m) , 1,42-1,25 (4H, m), 6,91 (3H, t, J=7,3 Hz), 0,87 (3H, t, J=7,3 Hz).
Stupeň 4. 2-[4-(2-Butyl-6-fluor-lH-benzimidazol-1yl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(2-butyl-6-fluor-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethylpentanoátu (ze stupně 3). 1H-NMR
(CDC13) δ 7,67 (1H, dd, J=4,8, 8,8 Hz) , 7,46 (2H, d, J=8,2 Hz)
7,28 (2H, d, J= =8,3 Hz), 6,99 (1H, ddd, J=2,4, 9, 0, 9,5 Hz),
4,10-3,85 (2H, m) , 3,01 (2H, t, J= :6,4 Hz), 2,74 (2H, t, J=7,7
Hz), 1,84-1,69 (2H, m), 1,41-1,27 (2H, m) , 0,87 (3H, t, J=7,3
Hz) .
Stupeň 5. 2-[4-(2-Butyl-6-fluor-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 5 příkladu 26 z 2-[4-(2-butyl-6-fluor-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4). MS (El) m/z 337
155 (M+) ; XH-NMR (CDC13) δ 7,68 (1H, dd, J=4,8, 8,8 Hz) , 7,45 (2H, d, J=8,l Hz), 7,30 (2H, d, J=8,l Hz), 7,04-6,94 (1H, m) , 6,77 (1H, dd, J=2,4, 8,6 Hz), 3,62 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,74 (2H, t, J=7,7 Hz), 1,86-1,69 (2H, m) , 1,41-1,2 (2H, m) , 0,86 (3H, t, J=7,3 Hz).
Stupeň 6. 2-[4-(2-Butyl-6-fluor-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 37 z 2-[4-(2-butyl-6-fluor-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 5). 1H-NMR (CDC13) δ
7,67 (1H, dd, J=4,8, 8,8 Hz), 7,42 (2H, d, J=8,l Hz), 7,27 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,05-6,95 (1H, m), 6,78 (1H, dd, J=2,6, 8,6 Hz), 3,08 (2H, t, J=7,l Hz), 2,88 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,75 (2H, t, J=7,5 Hz), 1,82-1,69 (2H, m), 1,41-1,24 (2H, m), 0,87 (3H, t, J=7,3 Hz).
Stupeň 7. 2-Butyl-6-fluor-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(2-butyl-6-fluor-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 6). ^-NMR (CDC13) δ 7,73 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,68 (1H, dd, J=4,6, 8,8 Hz), 7,38 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,32-7,24 (4H, m), 7,00 (1H, ddd, J=2,4, 8,8, 11,2 Hz), 6,75 (1H, dd, J=2,4, 8,6 Hz), 3,64-3,54 (2H, m), 2,94 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,74 (2H, d, J=7,5 Hz), 1,80-1,65 (2H, m), 1,40-1,20 (2H, m), 0,84 (3H, t, J=7,3 Hz).
Příklad
Sodná sůl 2-butyl-6-fluor-l-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}-lH-benzimidazolu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 2-butyl-6-fluor-3-(4-(2-[({[(4-methyl• · ·· · fenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)benzimidazolu (z příkladu 69). XH-NMR (DMSO-dg) δ 7,70-7,57 (3H, m) , 7,39 (4H, br), 7,14 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,11-7,02 (1H, m) , 8,85 (1H, dd, j=2,4, 9,2 Hz), 3,48-3,34 (2H, m) , 3,17 (2H, br), 2,802,65 (4H, m), 2,28 (3H, s), 1,72-1,55 (2H, m), 1,35-1,20 (2H, m) , 0,80 (3H, t, J=7,lHz); IR (KBr) vmax 3387, 2872, 1601,
1516, 1479, 1400, 1130, 1086 cm'1.
Příklad 70
2-Ethyl-6-fluor-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[4-(6-Fluor-2-ethyl-lH-benzimidazol-1yl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-[4-(2-amino-5-fluoranilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 2 příkladu 68) a propionylchloridu. MS (El) m/z 340 (M+) ; ^-NMR (CDCl3) δ 7,67 (1H, dd, J=4,8, 8,8 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,99 (1H, ddd, J=2,5, 8,8, 9,5 Hz), 6,77 (1H, dd, J=2,5, 8,8 Hz), 4,38 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,07 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,35 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,14 (3H, t, J=7,4 Hz).
Stupeň 2. 2-[4-(6-fluor-2-ethyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(6-fluor-2-ethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ 7,67 (1H, dd, J=4,8, 8,8 Hz), 7,45 (2H, d, J=8,4 Hz),
7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,99 (1H, ddd, J=2,5, 8,8, 9,5 Hz),
6,78 (1H, dd, J=2,5, 8,8 Hz), 3,99 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,00 • · · · · ·
157 • ·
(2H, t, J=6,6 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz) .
Stupeň 3. 6-Fluor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-(4-(6-fluor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 2). MS (El) m/z 302 (M+) .
Stupeň 4. 2-[4-(6-Fluor-2-ethyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 6-fluor-1-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazolu (ze stupně 3). MS (El) m/z 309 (M+) ; 1H-NMR (CDC13) δ 7,68 (1H, dd, J=4,8, 8,8 Hz), 7,44 (2H,
d, J= = 8,3 Hz) , 7,31 (2H, d, J=8,3 Hz) , 6,99 (1H, ddd, J=2,5,
8,8, 9,6 Hz), 6,77 (1H, dd, J=2,5, 8,8 Hz) , 3,62 (2H, t, J=6,9
Hz) , 3,02 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,34 (3H,
t, J=7,4 Hz)
Stupeň 5. 2-[4-(6-Fluor-2-ethyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 37 z 2-[4-(6-fluor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 4). ^-NMR (CDC13) δ
7,68 (1H, dd, J=4,8, 8,8 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,98 (1H, ddd, J=2,4, 8,8, 8,8 Hz), 6,82 (1H, dd, J=2,4, 8,8 Hz), 3,37 (2H, br.s), 3,18 (2H, t, J=7,l Hz), 3,01 (2H, t, J=7,l Hz), 2,76 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 6. 2-Ethyl-6-fluor-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol ·· ·
--Q ······ ···
25ο ···· ·· ·· ··♦· ·· ·
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 10 přikladu 1 z 2-[4-(6-fluor-2-ethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 5). 1H-NMR (CDC13) δ
7,73 (2H, d, J=8,4 Hz) , 7,68 (1H, dd, J=8,1 4, 9 Hz), 7,37
(2H, d, J=8, 4 Hz) , 7,32- -7,23 (4H, m) , 7,00 (1H, ddd, J=9,5,
8,7, 2,5 Hz) , 6,79- -6,69 (2H, m) , 3,63· -3,53 (2H, m), 2,94 (2H,
t, J= =7,5 Hz) , 2,76 (2H, q, J= =7,5 Hz), 2,40 (3H, s), 1,32 (3H,
t, J=7,5 Hz).
Příklad 71
5-Methoxy-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino} karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[4-(4-Methoxy-2-nitroanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 3 příkladu 1 z 2-chlor-5-methoxynitrobenzenu a
4-aminofenylethylalkoholu. 1H-NMR (CDC13) δ 9,33 (1H, br.s),
7,63 (1H, d, J=3,0 Hz), 7,17-7,27 (5H, m), 7,04-7,08 (1H, m) ,
3,88 (2H, br.s), 3,82 (3H, s), 2,88 (2H, t, J=6,6 Hz).
Stupeň 2. 2-[4-(2-Amino-4-methoxyanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 2 příkladu 26 z 2-[4-(4-methoxy-2-nitroanilino) fenyl] ethanolu (ze stupně 1). ^-NMR (CDC13) δ 7,03 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,98 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,59 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,28-6,36 (2H, m) , 3,77-3,85 (5H, m), 2,76 (2H, t, J=6,6 Hz).
Stupeň 3. 2-[4-(2-Ethyl-5-methoxy-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-[4-(2-amino-4-methoxyanilino)fenyl] ethanolu (ze stupně 2). 1H-NMR (CDC13) δ 7,40 (2H, d,
J=8,0 Hz), 7,12-7,29 (3H, m), 6,97 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,82 ···· ·· 99 ·
I · · t, J=6,7 Hz), 3,86 (3H, q, J=7,5 Hz), 2,36 (2H, 1,14 (3H, t, J=7,5 Hz).
159 (1H, dd, J=2,4 Hz, 8,8 Hz), 4,37 (2H, s), 3,05 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz),
Stupeň 4. 2-[4-(2-Ethyl-5-methoxy~lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-5-methoxy-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ 7,43 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,27-7,30 (3H, m), 6,98 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,82 (1H, dd, J=2,3 Hz, 8,8 Hz), 3,98 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,86 (3H, s), 2,99 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 5. 1-[4-(2-Chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-5-methoxy-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-5-methoxy-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4). ^H-NMR (CDCI3) δ
7,42 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,26-7,33 (3H, m) , 6,99 (1H, d, J=8,8
Hz) , 6,82 (1H, dd, J=2,5 Hz, 8,8 Hz), 3,86 (3H, s), 3,81 (2H,
t, J= =7,2 Hz), 3,18 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,6 Hz),
1,34 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 6. 1-[4-(2-Azidoethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-ylmethylether
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 1-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-5-methoxy-lH-benzimidazolu (ze stupně 5). 1H-NMR (CDC13) δ 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,27-7,32 (3H, m), 6,98 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,82 (1H, dd, J=2,3 Hz, 8,8 Hz), 3,87 (3H, s), 3,61 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,7 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,7 Hz).
160
9 • 9 9 9
9 9
9 9 9 • · 9 »9·9 99 *
9 9
9 9 •99 • 99
9999 • 9 9 • 9 9
9 9 9 •9 9 9999 • 9 9
9
Stupeň 7. 2-[4-(2-Ethyl-5-methoxy-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 9 příkladu 1 z 1-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-ylmethyletheru (ze stupně 6). XH-NMR
(CDCI3) δ 7,39 (2H, d, J: =8,2 Hz), 7,26-7,30 (3H, m), 6,99 (1H,
d, J=8,7 Hz), 6,82 (1H, dd, J=2,3 Hz, 8,7 Hz), 3,86 (3H, s),
3,07 (2H, t, J=6,9 Hz) , 2,84 (2H, t, J=2,9 Hz), 2,77 (2H, q,
J=7,6 Hz) , 1,34 (3H ;, t, J=7,6 Hz)
Stupeň 8. 5-Methoxy-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-5-methoxy-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 7). 1H-NMR (CDC13) δ 7,74 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,23-7,34 (7H, m), 6,97 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,82 (1H, dd, J=l,8 Hz, 8,7 Hz), 6,67 (1H, br.s), 3,86 (3H, s), 3,57 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,92 (2H, t, 6,4 Hz), 2,75 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,40 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Příklad 72
Sodná sůl 5-methoxy-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným v příkladu 2 z 5-methoxy-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu (z příkladu 72). Teplota tání: 163 až 175°C; 1H-NMR (DMSO-de) δ 7,60 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,34-7,41 (4H, m) , 7,127,18 (3H, m), 6,97 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,78 (1H, d, J=8,7 Hz),
3,78 (3H, s), 2,66-2,76 (4H, m), 2,50 (2H, br.s), 2,78 (3H,
161 ·· 99 «9 99 99 9
99 9 9 99 9 9 99
999 9 · 9 9 9 9 · ······ 9999···· • 99 999 ··· ···· 99 99 «999 99 9
s), 1,22 (3H, t, J=7,6 Hz); IR (KBr) vmax 3363, 2833, 1596, 1404, 1128, 1085, 1026, 950 cm'1.
Přiklad 73
2-[4-(2-Ethyl-5-methoxy-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-[4-(2-ethyl-5-methoxy-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4 příkladu 71). Teplota tání: 95 až 98°C; MS (ESI) m/z 494 (M+H)+; ^-NMR (CDC13) δ 7,93 (2H, d,
J=8,2 Hz), 7,23-7,30 (3H, m), 7,16 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,06 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,92 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,81 (1H, dd, J=2,2 Hz, 8,6 Hz), 4,33 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,84 (3H, s), 2,93 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,68 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,37 (3H, s), 1,22 (3H, t, J=7,5 Hz); IR (KBr) vmax 1743, 1596, 1517, 1487, 1444, 1278, 1159, 1074, 813 cm'1.
? ř x 1 cl 7 4
2-Ethyl-6-methoxy-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[(5-Methoxy-2-nitroanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 2-chlor-4-methoxynitrobenenu a 4-aminofenylethylalkoholu. 1H-NMR (CDC13) δ 9,74 (1H, br.s),
8,18 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,55 (1H, d, J=2,8 Hz), 6,34 (1H, dd, J=9,5, 2,8 Hz), 3,90 (2H, m), 3,74 (3H, s), 2,90 (3H, t, J=6,6 Hz).
Stupeň 2. 2-[(2-Amino-5-methoxyanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-[(5-methoxy-2-nitroanilino)fenyl] ethanolu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ 7,09 (2H, d,
162
J=8,4 Hz), 6,80 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,76-6,73 (2H, m) , 6,54 (1H, dd, J=8,6, 2,8 Hz), 3,81 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,71 (3H, s),
2,79 (2H, t, J=6,6 Hz).
Stupeň 3. 2-[4-(2-Ethyl-6-methoxy-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-[(2-amino-5-methoxyanilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 2) a propionylchloridu. MS (El) m/z 352 (M+) .
Stupeň 4. 2-[4-(2-Ethyl-6-methoxy-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-6-methoxy-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 3). XH-NMR (CDC13) δ 7,63 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,45 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,89 (1H, dd, J=8,8, 2,6 Hz), 6,56 (1H, d, J=2,6 Hz), 4,00 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,75 (3H, s), 3,01 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,74 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,32 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 5. 2-[4-(2-Ethyl-6-methoxy-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 26 z 2-(4-(2-ethyl-6-methoxy-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl)ethanolu (ze stupně 4). TLC Rf=0,50 (hexan/ethylacetát=l:1).
Stupeň 6. 2-[4-(2-Ethyl-6-methoxy-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-6-methoxy-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 5). ^-NMR (CDC13) δ
7,65 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,41 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, d,
J=8,3 Hz), 6,89 (1H, dd, J=8,8, 2,4 Hz), 6,56 (1H, d, J=2,4
Hz), 3,76 (3H, s), 3,09 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,89 (2H, t, J=7,0
Hz), 2,75 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,32 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 7. 2-Ethyl-6-methoxy-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-6-methoxy-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 6). 1H-NMR (CDC13) δ 7,75 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,62 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,35-7,23 (6H, m), 6,89 (1H, dd, J=8,7, 2,5 Hz), 6,66 (1H, m), 6,55 (1H, d, J=2,5 Hz), 3,72 (3H, s), 3,59-3,57 (2H, m), 2,93 (2H, t, J=7,0
Hz), 2,73 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,29 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 75
Sodná sůl 2-ethyl-6-methoxy-l-(4-{2-[({[ (4-methylfeny.l)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 2-ethyl-6-methoxy-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu (z příkladu 74). ^-NMR (DMSO-dg) δ 7,59 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,50 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,41-7,35 (4H, m), 7,12 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,80 (1H, dd, J=8,8, 2,4 Hz), 6,53 (1H, d, J=2,4 Hz), 3,67 (3H, S), 3,15 (2H, m), 2,73-2,62 (4H, m), 1,19 (3H, t, J=7,7 Hz); IR (KBr) Vmax 1595, 1516, 1485, 1454, 1400, 1157, 1128, 1086 cm'1.
Příklad 76
5-Trifluormethyl-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2 -[2-Nitro-4-(trifluormethyl)anilino]fenyl}ethanol
164
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 2-chlor-5-trifluormethylnitrobenzenu a 4-aminofenylethylalkoholu. 1H-NMR (CDC13) δ 9,68 (1H, br.s), 8,50 (1H, s), 7,51 (1H, dd, J=2,2 Hz, 9,2 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,19-7,26 (3H, m), 3,92 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,92 (2H, t, J=6,3 Hz).
Stupeň 2. 2 -[2-Amino-4-(trifluormethyl)anilino]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 26 z 2-[2-nitro-4-(trifluormethyl)anilino]fenyl}ethanolu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ 7,107,16 (3H, m), 6,97 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,82 (2H, d, J=8,2 Hz), 3,82 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,79 (2H, t, J=6,6 Hz).
Stupeň 3. 2-{4-[2-Ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-[2-amino-4-(trifluormethyl)anilino]fenyl}ethanolu (ze stupně 2) a propionylchloridu. ^H-NMR (CDC13) δ 8,05 (1H, s) , 7,42-7,47 (2H, m) , 7,27-7,31 (2H, m), 7,13 (2H, d, =8,4 Hz), 4,39 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,08 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,36 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,14 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 4. 2-{4-[2-Ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-{4-[2-ethyl-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylpropionátu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ 8,05 (1H, s) , 7,49 (1H, ď, J=8,4 Hz), 7,44
(2H, d, J=8,6 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,16 (1H, d, J=8,4
Hz) , 4,01 (2H, t, J=6,4 Hz) , 3,03 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,80 (2H,
q, =7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J= =7,6 Hz).
165
Stupeň 5. 2-{4-[2-Ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl] fenyl}ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 5 příkladu 26 z 2-{4-[2-ethyl-5-(trifluormethyl) -lH-benzimidazol- 1-yl] fenyl} ethanolu (ze stupně 4).
1H-NMR (CDC13) δ : 8,05 (1H, s), 7,22-7,48 (5H, m) , 7,15 (1H,
d, J=8,4 Hz), 3,62 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,8 Hz) ,
2,80 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz) .
Stupeň 6. 2-{4-[2-Ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol--1 -yl]fenyl}ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-{4-[2-ethyl-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylazidu (ze stupně 5). 1H-NMR
(CDCI3) δ 8,05 (1H, s), 7,44 (3H, d, J=8,8 Hz), 7,29 (2H, d,
J=8,8 Hz) , 7,16 (1H, d, J=8,6 Hz) , 3 ,09 (2H, t, J=6,8 Hz),
2,89 (2H, t, J=6,8 Hz) , 2,81 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t,
J=7,6 Hz).
Stupeň 7. 5-Trifluormethyl-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl) sulfonyil]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-1Hbenzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-{4-[2-ethyl-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylaminu (ze stupně 6). MS (ESI) m/z 533 (M+H) + ; XH-NMR (CDC13) δ 8,03 (1H, s) , 7,80 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,73 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,38-7,43 (3H, m) , 7,26-7,29 (2H, m), 7,13 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,70 (1H, br.s), 3,57 (2H, t, 6,7 Hz), 2,94 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,43 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 77 • 9 • 9
9 • 9 9
999 99 9 999« *9 999 9 9 * · 99999
999 999 999
166 ”·’ “ .........
Sodná sůl 5-trifluormethyl-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-1H-benzimidazolu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 5-trifluormethyl-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyljfenyl)-1H-benzimidazolu (z příkladu 76). ^-NMR (DMSO-d6) δ 8,02 (1H,
S), 7,61-7,66 (4H, m) , 7,48-7,51 (1H, m), 7,24-7,28 (3H, m) ,
7,14 (2H, d, 7,9 Hz), 3,09 (2H, br.s), 2,60-2,83 (4H, m), 2,22 (3H, s), 1,13 (3H, t, J=7,5 Hz).
Příklad 78
5-Acetyl-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyljfenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 1-{4-[4-(2-Hydroxyethyl)anilino]-3-nitrofenyl}ethanon
Směs 2-chlor-5-acetylnitrobenzenu (Oelschlaeger, H.; Schreiber, O., Liebigs Ann. Chem., 1961, 641, 81, 2 g, 10 mmol) , 4-aminofenylethylalkoholu (1,64 g, 12 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (1 g, 12 mmol) v dimethylformamidu (60 ml) se 3 hodiny zahřívá na 150°C, poté ochladí a nalije do vody (100 ml) . Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (3 00 ml) . Organická vrstva se promyje 2M vodným hydroxidem sodným (100 ml) a vodným chloridem sodným (100 ml), vyuŠí síranem sodným a zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografií na silíkagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1:1) jako elučního činidla se získá 1,36 g (45 %) sloučeniny uvedené v nadpisu
ve formě oranžového oleje; 1H -NMR (CDC13) δ 9,83 (1H, br.s),
8,20 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,94 (1H, dd, J=2,l Hz, 9,3 Hz), 7,34
(2H, d, J =8,2 Hz), 7,24 (2H, d, J= =8,2 Hz) , 7,16 (1H, d, J=9,3
Hz) , 3,91 (2H, t, J=6,6 Hz) , 2,92 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,57 (3H,
s) .
• · »· ·
Stupeň 2. 1-{3-Amino-4-[4 -(2-hydroxyethyl)anilino]fenyl}ethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 1 z l-{4-[4-(2-hydroxyethyl)anilino]-3-nitrofenyl}ethanonu (ze stupně 1) . 1H-NMR (CDCl3) δ : 7,41 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,37 (1H, dd, J=2,0 Hz, 8,2 Hz), 7,11-7,17 (3H, m), 6,94 (2H, d, J=8,2 Hz), 5,72 (1H, br.s), 3,85 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,65 (2H, br.s), 2,83 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,52 (3H,
s) .
Stupeň 3. 2-4-(5-Acetyl-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl)ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 1-{3-amino-4-[4-(2-hydroxyethyl)anilino]fenyl}ethanonu (ze stupně 2) a propionylchloridu. TLC Rf=0,4 (hexan/ethylacetát=l:1).
Stupeň 4. 1-{2-Ethyl-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-yl}ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-4-(5-acetyl-2-ethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl)ethylpropionátu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ 8,39 (1H, d, J=l,2 Hz), 7,89 (1H, dd, J=l,2 Hz, 8,6 Hz), 7,48 (2H, d, J=7,4 Hz), 7,30 (2H, d, J=7,4 Hz), 7,13 (1H, d, J=8,6 Hz), 4,00 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,4 Hz),
2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,68 (3H, s), 1,38 (2H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 5. l-{l-[4-(2-Chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}ethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 1-{2-ethyl-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-yl}ethanonu (ze stupně 4). Y-NMR (CDCI3) δ 8,40 (1H, d, J=l,2 Hz), 7,90 (1H, dd, J=l,2 Hz, 8,4
168 • · 9 • 9 99 99
9 • 9
Hz) , 7,47 (2H, d, J=8,4 Hz ) , 7,32 (2H, d, J=8,4 Hz) , 7,13 . (1H
d, J= = 8,4 Hz), 3,83 (2H, t, J= = 7,3 Hz), 3,21 (2H, t, J=7,3 Hz) ,
2,82 (2H, q, J=7,6 Hz) , 2, 68 (3H, s), 1,38 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 6. 1-{l-[4-(2-Azidoethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}ethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 1-{l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}ethanonu (ze stupně 5) . ^-NMR (CDC13) δ 8,40 (1H, d, J=l,5 Hz), 7,90 (1H, dd, J=l,5 Hz, 8,6 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,12 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,02 (1H, d, J=8,6 Hz), 3,63 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,03 (2h, t, J=6,9 Hz),
2,80 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,67 (3H, s), 1,37 (3H, t, J=7,4 Hz).
Stupeň 7. 1-{l-[4-(2-Aminoethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}ethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 37 z 1-{l-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}ethanonu (ze stupně 6). 1H-NMR (CDCI3) δ 8,40 (1H, d, J=l,7 Hz), 7,90 (1H, dd, J=l,7 Hz, 8,6 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,13 (1H, d, J=8,6 Hz), 3,08 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,88 (2H, t, J=6,7 Hz),
2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,68 (3H, s), 1,38 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 8. 5-Acetyl-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyljfenyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 1-{l-[4-(2-aminoethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-ylJethanonu (ze stupně 7). MS (ESI) m/z 505 (M+H)+; 1H-NMR CDC13) δ 8,40 (1H, d, J=l,l Hz), 7,88 (1H, dd, J=l,l Hz, 8,6 Hz), 7,73 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,40 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,27-7,31 (4H, m), 7,10 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,74 (1H, br.s), 3,59 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,95 (2H, t, J=6,9 Hz), ·» « · • 4 4 4 4 • 4« 44444 • 444
444 44 4
169
2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,67 (3H, s) , t, J=7,6 Hz).
2,40 (3H, S),
1,36 (3H,
Příklad 79
Sodná sůl 5-acetyl-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 5-acetyl-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu (z příkladu 78). Teplota tání: 155 až 160°C; Aí-NMR (DMSO-dg) δ 8,32 (1H, d, J=l,6 Hz), 7,81 (1H, dd, J=l,6 Hz, 8,6 Hz), 7,62 (2H, d, J=8,l Hz), 7,42 (4H, s), 7,12-7,17 (3H, m),
3,18 (2H, br.s), 2,71-2,79 (4H, m), 2,63 (3H, s), 2,27 (3H, s) , 1,25 (3H, t, J=7,4 Hz); IR (KBr) Fmax 3373, 1676, 1604,
1519, 1294, 1130, 1085, 885, 813 cm'1.
Příklad 80
2-Ethyl-5-methylsulfonyl-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-{4-[4-(Methylsulfonyl)-2-nitroanilino]fenyl}ethanol
Směs 2-chlor-5-methylsulfonylnitrobenzenu (Kavalek, J.; et al., Collect. Czech. Chem. Commun, 1971, 36,209., 2 g, 8,5 mmol), 4-aminofenylethylalkoholu (1,4 g, 10,2 mmol) a uhličitanu sodného (1,4 g, 12,7 mmol) v ethanolu se 16 hodin míchá při 100°C. Nerozpustná látka se odfiltruje a promyje ethanolem (100 ml). Filtrát se zkoncentruje a zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1:4) jako elučního činidla. Získá se 960 mg (34 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté pevné látky: 1H-NMR (CDC13) δ 9,84 (1H, br.s), 8,82 (1H, d, J=2,l Hz), 7,79 (1H, dd, J=2,l Hz, 9,1 Hz), 7,36 (2H, d, J=8,4
170 • · ·
Hz), 7,22-7,38 (3H, m), 3,94 (2H, br.s), 3,07 (3H, s), 2,93 (2H, t, J=6,6 Hz).
Stupeň 2. 2-{4-[2-Amino-4-(methylsulfonyl)anilino]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-{4-[4-(methylsulfonyl)-2-nitroanilino]fenyl}ethanolu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ
7,31 (1H, s), 7,28 (1H, s), 7,16-7,21 (3H, m), 6,96 (2H, d, J=8,5 Hz), 5,56 (1H, br.s), 3,86 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,76 (2H, br.s), 3,03 (3H, s), 2,84 (2H, t, J=6,4).
Stupeň 3. 2-{4-[2-Ethyl-5-(methylsulfonyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-{4-[2-amino-4-(methylsulfonyl)anilino]fenyl}ethanolu (ze stupně 2) a propionylchloridu.
TLC Rf=0,8 (dichlormethan/methanol=10:1).
Stupeň 4. 2-{4-[2-Ethyl-5-(methylsulfonyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-{4-[2-ethyl-5-(methylsulfonyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethylpropionátu (ze stupně 3). ^-NMR (CDC13) δ 8,38 (1H, d, J=l,4 Hz), 7,77 (1H, dd, J=l,4 Hz, 8,6 Hz), 7,50 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24-7,32 (2H, m), 7,22 (1H, d, J=8,6 Hz), 4,01 (t, J=6,6 Hz), 3,08 (3H, s), 3,02 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 5. 1-[4-(2-Chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-5-(methylsulfonyl) -lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-{4-[2-ethyl-5-(methylsulfonyl)171 «« • · « · • · ···· • ·· · ·
-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethanolu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDC13) δ 8,38 (1H, d, J=l,6 Hz), 7,78 (1H, d, J=l,6 Hz, 8,6 Hz), 7,49 (2H, d, J=8,l Hz), 7,32 (2H, d, J=8,l Hz), 7,23 (1H, d, J=8,6 Hz), 3,84 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,22 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,08 (3H, s), 2,82 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,38 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 6. 1-[4-(2-Azidoethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-ylmethylsulfon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-5-(methylsulfonyl)-ΙΗ-benzimidazolu (ze stupně 5). 1H-NMR (CDC13) δ 8,38 (1H, d, J=l,5 Hz), 7,78 (1H, dd, J=l,5
Hz, 8,6 Hz), 7,49 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,4 Hz),
7,21 (1H, d, J=8,6 Hz), 3,64 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,08 (3H, s),
3,03 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,37 (3H, t,
J=7,6 Hz).
Stupeň 7. 2-{4-[2-Ethyl-5-(methylsulfonyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 37 z 1-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-ylmethylsulfonu (ze stupně 6). ^-NMR (CDCI3) δ 8,38 (1H, d, J=l,7 Hz), 7,77 (1H, dd, J=l,7 Hz, 8,6 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,21-7,30 (3H, m), 3,03-3,08 (5H, m) , 2,89 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 8. 2-Ethyl-5-(methylsulfonyl)-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbony1)amino]ethyl}fenyl)-1H-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-{4-[2-ethyl-5-(methylsulfonyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylaminu (ze stupně 7).
172 ** · • · · • 99 9 9
4
^-NMR (CDC13) δ 8,37 (1H, d, J=l,6 Hz), 7,75 (1H, dd, J=l,6
Hz, 8,6 Hz ), 7,74 (2H, d, J= 8,4 Hz) , 7,43 (2H, d, J=8,2 Hz),
7,27-7,32 (4H, m), 7,18 (1H, d, J=8 ,6 Hz) , 6,70 (1H, br.s),
3,59 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,08 (3H, s ), 2,96 (2H, t. J=6,8 Hz),
2,82 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,41 (3H, s ), 1,35 (4H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 81
Sodná sůl 2-ethyl-5-methylsulfonyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl) sulfonyl]amino}karbony1)amino]ethyl}fenyl)-1H-benzimidazolu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 2-ethyl-5-(methylsulfonyl)-1-(4-{2-[({[ (4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-1H-benzimidazolu (z příkladu 80). Teplota tání: 171 až 178°C; 1H-NMR (DMSO-ds) δ 8,08 (1H, br.s), 7,51-7,62 (3H, m) , 7,32
(4H, s), 7 ,16 (1H, d, J=8,6 Hz) , 7,03 (2H, d, J=7,3 Hz), 3,
3,25 (7H, m) , 2,63- 2,66 (2H, m), 2,16 (3H, s), 1,13 (3H, t,
J=7,3 Hz); IR (KBr) vmax 3386, 1604, 1519, 1396, 1299, 1128,
1085, 962, 887 cm'1.
Příklad 8 2
5-Kyano-2-ethyl-l-(4-{2-[(([(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-IH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[ (4-Kyano-2-nitroanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 4-chlor-3-nitrobenzonitrilu a 4-aminofenylethylalkoholu. 1H-NMR (CDC13) δ 9,80 (1H, br.s),
8,54 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,50 (1H, dd, J=9,l, 2,0 Hz), 7,36 (2H, d, J=8,4Hz), 7,23 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,16 (1H, d, J=9,lHz), 3,94-3,91 (2H, m), 2,93 (2H, t, J=6,6 Hz), 1,81 (1H, m) .
173 ·· ** · • · · » · • · 9 9 · • · 9 9 999 • · * 9 *99· «· »
Stupeň 2. 2-[(2-Amino-4-kyanoanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-[(4-kyano-2-nitroanilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ 7,18-7,10 (3H, m) , 7,01-6,95 (4H, m) , 6,09 (1H, m) , 3,97 (2H, br.s), 3,833,82 (2H, m), 2,83 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,31 (1H, m)
Stupeň 3. 2-[4-(5-Kyano-2-ethyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-[(2-amino-4-kyanoanilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 2). MS (El) m/z 347 (M+) .
Stupeň 4. 2-[4-(5-Kyano-2-ethyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(5-kyano-2-ethyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 3). 1H~NMR (CDC13) δ 8,09 (1H, s) , 7,50-7,43 (3H, m), 7,32-7,28 (2H, m) ,
7,15 (1H, d, J=8,2 Hz), 4,00 (2H, q, H=6,4 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,4Hz), 2,81 (2H, t, J=7,6Hz), 1,37 (3H, t, J=7,6Hz).
Stupeň 5. 2-[4-(5-Kyano-2-ethyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 5 příkladu 26 z 2-[4-(5-kyano-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4). TLC RF=0,83 (dichlormethan/methanol=10:1).
Stupeň 6. 2-[4-(5-Kyano-2-ethyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(5-kyano-2-ethyl-lH-benz• · ·· 4
174 • « * 4 4 4 4 4 4 4
444 · · · · *···· ··44 44 imidazol-l-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 5). 1H-NMR (CDC13) δ 8,09 (1H, s), 7,47-7,42 (3H, m), 7,29-7,26 (2H, m), 7,15 (1H, d, J=8,4 Hz), 3,09 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,91 (2H, t, J=6,8 Hz),
2,81 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 7. 5-Kyano-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(5-kyano-2-ethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 6). 1H-NMR (CDC13) δ 8,05 (1H, d, J=0,9 Hz), 7,75 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,43-7,40 (3H,
m) , 7,30-7,26 (4H, m), 7,12 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,74 (1H, m) ,
3,60-3,58 (2H, m) , 2,96 (2H, T, J=7,0 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,5
Hz), 2,41 (3H, s) , 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz) .
P ř í k 1 a d 8 3
Sodná sůl 5-kyano-2-ethyl-l-(4-{2-[{[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyljfenyl)-IH-benzimidazolu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 5-kyano-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-1H-benzimidazolu (z příkladu 82). ^-NMR (DMSO-dg) δ 8,19 (1H, d, J=l,5 Hz), 7,59 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,54 (1H, dd, J=8,4, 1,5 Hz),
7,41 (4H, s), 7,23 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,11 (2H, d, J=7,9 Hz),
3,14 (2H, m), 2,78-2,70 (4H, m), 2,26 (3H, s), 1,24 (3H, t, J=7,4 Hz).
Příklad84
2-Ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Stupeň 1. 2-Ethyl-1[-4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-lH-benzimidazol· -5-karboxamid
175 * 9 ·' ·
Ke směsi 2-[4-(5-kyano-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4 příkladu 82, 200 mg, 0,68 mmol), dimethylsulfoxidu (0,06 ml, 0,82 mmol) a methanolu (10 ml) se přidá 30% vodný roztok peroxidu vodíku (0,12 ml, 1,0 mmol) a 2M vodný hydroxid sodný (0,06 ml). Výsledná směs se 4 hodiny míchá při 50°C, poté ochladí a nalije do vody (50 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se promyje 2M vodným hydroxidem sodným (50 ml) a vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje.
Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky: 1H-NMR (CDC13) δ 8,23 (1H, d, J=l,l Hz), 7,96 (1H, br.s), 7,76 (1H, dd, J=l,l Hz, 8,4 Hz), 7,42-7,51 (4H, m) ,
7,25 (1H, br.s), 7,09 (1H, d, J=8,4 Hz), 3,70 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,85 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,24 (3H, t, J=7,4 Hz).
Stupeň 2. 1-[4-(2-Chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-ethyl-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (ze stupně 1). ^H-NMR (CDC13) δ 8,17 (1H, d, J=l,7 Hz), 7,79 (1H, dd, J=l,7 Hz, 8,5 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,15 (1H, d, J=8,5 Hz), 3,83 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,21 (2H, t, J=7,0 Hz),
2,82 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 3. 1-[4-(2-Azidoethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 1-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (ze stupně 2). 1H-NMR (CDCI3) δ 8,17 (1H, d, J=l,5 Hz), 7,78 (1H, dd, J=l,5 Hz, 8,4
Hz), 7,46 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,13 (1H,
176 ·· <· ·· «« ·· ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 9 • 999 99 99 9999 99 9 d, J=8,4 Hz), 3,62 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 4. 1-[4-(2-Aminoethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5 -karboxamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 9 příkladu 1 z 1-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ 8,21 (1H, d, J=l,5 Hz), 7,79 (1H, dd, J=l,5 Hz, 8,4 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,28-7,31 (2H, m), 7,13 (1H, d, J=8,4 Hz), 3,05 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,88 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 5. 2-Ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 10 příkladu 1 z 1-[4-(2-aminoethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (ze stupně 4). MS (ESI) m/z 506 (M+M)+; 1H-NMR (CD3OD) δ 8,13 (1H, s) , 7,65-7,73 (3H, m), 7,32 (2H, d J=8,2 Hz), 7,16-7,21 (4H, m), 7,00 (1H, d, J=8,6 Hz), 3,31 (2H, t, J=6,9H), 2,75 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,69 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,21 (3H, s), 1,48 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 85
6-Kyano-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 3-[4-(2-Hydroxyethyl)anilino]-4-nitrobenzonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 3 příkladu 1 z 3-chlor-4-nitrobenzonitrilu (Tsuji, K. Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 2399) a 4-aminofenylethylalkoholu. MS (El) rn/z 3 83 (M+) .
Stupeň 2. 3-[4-(2-Chlorethyl)anilino]-4-nitrobenzonitril • · · · · · · · · · • · · · · · · · · · ···· ··♦♦♦· · · · ··»· ·· ·· «··· ·· ·
177
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 3-[4-(2-hydroxyethyl)anilino]-4-nitrobenzonitrilu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ 9,46 (1H, br.s), 8,29 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,42 (1H, d, J=l,7 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,97 (1H, dd,
J=8,8, 1,7 Hz), 3,77 (2H, t, J=7,2), 3,3 (2H, t, J=7,2 Hz).
Stupeň 3. 4-Amino-3-[4-(2-chlorethyl)anilino] benzonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 1 z 3-[4-(2-chlorethyl)anilino]-4-nitrobenzonitrilu (ze stupně 2) . MS (El) m/z 383 (M+) .
Stupeň 4. 1-[4-(2-Chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-6-karbonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 4-amino-3-[4-(2-chlorethyl)anilino]benzonitrilu (ze stupně 3) a propionylchloridu. MS (El) m/z 309 (M+) ; 1H-NMR (CDC13) δ 7,82 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,53 (1H, dd, J=8,6, 2,0 Hz), 7,48 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,42 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,3 Hz), 3,84 (2H, t, J=7,0 Hz),
3,21 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,39 (3H, t, J=7,4 Hz).
Stupeň 5. 2-[4-(6-Kyano-2-ethyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 1-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-6-karbonitrilu (ze stupně 4). MS (El) m/z 316 (M+) ; XH-NMR (CDC13) δ 7,83 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,54 (1H, dd, J=8,4, 2,0 Hz), 7,50 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,40 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,3 Hz), 3,64 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,04 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,3 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,3 Hz).
φ» φφ φφ φφ φφ φ • φφφ φφφφ φφφ φφφ φφ φ φφφφ Ί ηη «♦·♦·· ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ
1/0 φφφφφφ φφφ φφφφ φφ φφ φφφφ φφ φ
Stupeň 6. 2-[4-(6-Kyano-2-ethyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(6-kyano-2-ethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 5). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,11 (2H, br.s), 7,87 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,64 (1H, dd, J=8,4, 2,0 Hz), 7,60-7,53 (5H, m), 3,20-3,02 (4H, m), 2,79 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,28 (3H, t, J=7,4 Hz).
Stupeň 7. 6-Kyano-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(6-kyano-2-ethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 6). 1H-NMR (CDC13) δ
7,83 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,74 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,53 (1H, dd, J=8,4, 1,5 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,39 (1H, d, J=l,5 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,75 (1H, br.s), 3,65-3,54 (2H, m), 2,97 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,42 (3H, s), 1,37 (3H, t, J=7,5 Hz).
Příklad 86
2-Ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol-6-karboxamid
K roztoku 6-kyano-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-ΙΗ-benzimidazolu (z příkladu 85, 162 mg, 0,33 mmol) ve 2-methyl-2-propanolu (10 ml) se přidá práškovitý hydroxid draselný (66 mg, 1,0 mmol). Vzniklá směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (50 ml) a fosforečnanový pufr (50 ml). Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (50 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodným chloridem sodným (50 · · • ···· ·· ·· ·· 99
9· 9 · © · ······ 999 • •99·· 9
9999 99 99 <999 99
179 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruji. Pevný zbytek se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 105 mg (63 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. 1H-NMR (CDCI3) δ : 7,79 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,75 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,71-7,63 (2H, m) , 7,35-7,25 (4H, m), 7,16 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,75 (2H, br.s), 6,55 (1H, br.s), 3,54 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,8 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,40 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz).
Příklad 87
5-[(terc-Butylamino)sulfonyl]-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. N-(terc-Butyl)-4-chlor-3-nitrobenzensulfonamid
K míchanému roztoku terc-butylaminu (5,1 g, 70 mmol) v dichlormethanu (200 ml) se během 30 minut při teplotě místnosti přikape roztok 4-chlor-3-nitrobenzensulfonylchloridu (17,9 g, 70 mmol) v dichlormethanu (100 ml). Reakční směs se 2 hodiny míchá a poté nalije do vody (100 ml). Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (100 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (50 ml) a vodným chloridem sodným (20 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentrují. Získá se 21,3 g (kvant.) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté pevné látky: XH-NMR (CDC13) δ 8,38 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,02 (1H, dd, J=2,0, 8,6 Hz), 7,70 (1H, d, J=8,6 Hz),
4,95 (1H, br.s) , 1,28 (9H, s) .
Stupeň 2. N-(terc-Butyl)-4-[4-(2-hydroxyethyl)anilino]-3-nitrobenzensulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z N-(terc-butyl)-4-chlor-3-nitrobenzensulfonamidu (ze stupně 1) a 4-aminofenylethylalkoholu.
180 »· ·♦ ·· ·· • ♦ · · · · · · • · · · · · ······ · • · · · · · ·*·· ·· ·+ ···· ·* · • · • · « • ··· • · ·· ·
MS (El) m/z 393 (M+) ; hí-NMR (CDC13) δ 9,76 (1H, br.s), 8,75 (1H, d, J=2,O Hz), 7,74 (1H, dd, J=2,0, 8,5 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,17 (1H, d, J=8,5 Hz), 4,42 (1H, br.s), 3,97-3,88 (2H, m), 2,94 (2H, t, J=7,0 Hz),
1,27 (9H, s) .
Stupeň 3. N-(terc-Butyl)-4-[4-(2-chlorethyl)anilino]-3-nitrobenzensulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z N-(terc-butyl)-4-[4-(2-hydroxyethyl)anilino]-3-nitrobenzensulfonamidu (ze stupně 2). MS (El) m/z 411 (M+) ; ^-NMR (CDC13) δ 9,77 (1H, br.s), 8,77 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,77 (1, dd, J=2,0, 8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,18 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,46 (1H, br.s), 3,76 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,13 (2H, t, J=6,8 Hz), 1,28 (9H, s) .
Stupeň 4. 3-Amino-N-(terc-butyl)-4-[4-(2-chlorethyl)anilino]benzensulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 1 z N-(terc-butyl)-4-[4-(2-chlorethyl)anilino]-3-nitrobenzensulfonamidu (ze stupně 3). 1H-NMR
(CDC1: 3) δ 7,31 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,26 (1H, dd, J=2,0, 8,3 Hz) ,
7,15 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,14 (2H, d, J=8,4 Hz) , 6,89 (2H, d,
J=8,4 Hz) , 5,49 (1H, br.s), 4,64 (1H, br.s) , 3, 77 (2H, br. s) ,
3,69 (2H, t, J=7,4 Hz), 3,02 (2H, t, J=7,4 Hz) , 1,24 (9H, s) .
Stupeň 5. N-(terc-Butyl)-1-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-sulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 3-amino-N-(terc-butyl)-4-[4-(2-chlorethyl)anilino]benzensulfonamidu (ze stupně 4) a propionylchloridu. MS (El) m/z 419 (M+) ; 1H-NMR (CDC13) δ 8,34 (1H, d,
181 ·· ·· »· 99 99 9>
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999999 9999 9999
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 9999 99 9
J=2,0 Hz), 7,74 (1H, dd, J=2,0, 8,3 Hz) , 7,47 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,16 (1H, d, J=8,3 Hz), 4,62 (1H, br.s), 3,83 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,21 <2H, t, J=7,0 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,39 (3H, t, J=7,4 Hz) 1,24 (9H, s).
Stupeň 6. 1-[4-(2-Azidoethyl)fenyl]-N-(terc-butyl)-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-sulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z N-(terc-butyl)-1-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-sulfonamidu (ze stupně
5) . MS (El) m/z 426 (M+) ; 1H-NMR (CDC13) δ 8,33 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,73 (1H, dd, J=2,0, 8,4 Hz), 7,48 (2H, d, J=8,4 Hz),
7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,14 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,47 (1H, br.s), 3,62 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,03 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,2 Hz), 1,38 (3H, t, J=7,2 Hz) 1,24 (9H, s).
Stupeň 7. 1-[4-(2-Aminoethyl)fenyl]-N-(terc-butyl)-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-sulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 1-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-N-(terc-butyl)-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-sulfonamidu (ze stupně
6) . ''H-NMR (CDC13) δ 8,34 (1H, d, J=l,9 Hz), 7,74 (1H, dd, J=l,9, 8,3 Hz), 7,44 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,15 (1H, d, J=8,3 Hz), 4,88 (1H, br.s), 3,09 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,95 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,4 Hz),
1,37 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,23 (9H, s).
Stupeň 8. 5-[(terc-Butylamino)sulfonyl]-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 1-[4-(2-aminoethyl)fenyl]-N-(terc-butyl)-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-sulfonamidu (ze stupně
182 ·> · · « • · · · · • · · · • · β · · • · · · • · · · · ·
7) . i MS (E, SI) m/z 5 9 »8 (M+M) + ; 1H-NMR (CDCI3) δ 8,32 (1H, d, J=l,3
Hz) , 7,77 -7, 69 (3H, 7,41 ( 2H, d, J=8,3 Hz), 7,33-7 ,25 (4H, m),
7,11 (1H, d, J=8,6 Hz), 6, 65 (1H, br.s), 4,59 (1H, s) , 3,63-
3,53 (2H, m) , 2,95 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,80 (2H, q, J=7 ,6 Hz),
2,41 (3H, s) , 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz) 1,23 (9H, s) .
P ř í k 1 a d 8 8
5-(Aminosulfonyl)-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbony1)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Roztok 5-[(terc-butylamino)sulfonyl]-2-ethyl-l-(4-{2-[({C(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-ΙΗ-benzimidazolu (z příkladu 87, 330 mg, 0,55 mmol) v kyselině trifluoroctové (10 ml) se 2 hodiny zahřívá na 80°C. Vzniklá směs se zkoncentruje a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (10:1) jako elučního činidla. Získá se 215 mg (73 %) sloučeniny uvedené v nadpisu: MS (ESI) m/z 542 (M+M)+; 1H-NMR (CDC13) δ 8,32 (1H, d, J=l,3 Hz), 7,77-7,69 (3H, m), 7,41 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,33-7,25 (4H, m), 7,11 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,65 (1H, br.s), 4,59 (1H, s), 3,63-3,53 (2H, m), 2,95 (2H, t,
J=7,0 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,41 (3H, s), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz) 1,23 (9H, s).
Příklad 89
2-Ethyl-l-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}-5-[(methylsulfonyl)amino]-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[4-(2,4-Dinitroanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 2-chlor-l,5-dinitrobenzenu a 4-aminofenylethylalkoholu. 1H-NMR (CDC13) δ 9,95 (1H, s) , 9,18 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,16 (1H, dd, J=2,7, 9,7Hz), 7,39 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,l Hz), 7,16 (1H, d, J=9,5 Hz), • · • » • « • · · ιρο ······ ···
1OJ ···· ·· ·· ···· ·· ·
3,93 (2Η, dt, J=5,7, 6,2 Hz), 2,94 (2H, t, J=6,8 Hz), 1,50 (1H, t, J=5,7 Hz) .
Stupeň 2. 2-[4-(2-Amino-4-nitroanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 40 z 2-[4-(2,4dinitroanilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 1). ^-NMR (CDC13) δ
7,73-7,67 (2H, m) , 7,22 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,11 (1H, d, j=9,3
Hz), 7,04 (2H, d, J=8,3 Hz), 5,80 (1H, s), 3,88 (2H, dt,
J=5,7, 6,0 Hz) , 3 ,69 (2H, br, ,s), 2,87 (2H, t, J= 6,4 Hz), 1,48
(1H, br).
Stupeň 3. 2-[4-(2-ethyl-5-nitro-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-[4-(2-amino-4-nitroanilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 2) a propionylchloridu. ‘'H-NMR (CDC13) δ 8,68 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,13 (1H, dd, J=2,2, 9,0 Hz),
7,48 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,13 (1H, d, J=8,97 Hz), 4,39 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,09 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,36 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,38 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,15 (3H, q, J=7,5 Hz).
Stupeň 4. 2-[4-(5-Amino-2-ethyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylpropionát
K míchanému roztoku 2-[4-(2-ethyl-5-nitro-lH-benzimidazol-l-yl)]fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 3, 1,12 g, 3,0 mmol) ve směsi ethanolu a vody (2:1, objemově, 15 ml) se při teplotě místnosti přidá chlorid amonný (80 mg, 1,5 mmol) a železný prach (840 mg, 15 mmol). Reakční směs se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté přefiltruje přes vrstvu Celitu. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se rozpustí v dichlormethanu (200 ml). Dichlormethanový roztok se vysuší ·
··· 9 · · 9 9 9 ·
9 « · · 9 9 · · ·>··· inj ······ 9··
1θΗ· 99·«·· 99 9999 «9 * síranem hořečnatým a odstraní se z něj rozpouštědlo. Získá se 0,84 g (83 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žlutého oleje: ^-NMR (CDC13) δ 7,41 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,10 (1H, d, J=l,8 Hz), 6,89 (1H, d, J=8,4 Hz),
6,63 (1H, dd, J=2,2, 8,4 Hz), 4,37 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,05 82H, t, J=7,l Hz), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,35 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,50Hz), 1,14 (3H, t, J=7,7Hz).
Stupeň 5. 2-(4-{2-Ethyl-5-[(methylsulfonyl)amino]-lH-benzimidazol-1-yl}fenyl)ethylpropionát
K míchanému roztoku 2-[4-(5-amino-2-ethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 4, 1,18 g, 3,50 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se při teplotě místnosti přidá methansulfonylchlorid (0,40 ml, 5,25 mmol) a pyridin (0,42 ml,
5,25 mmol). Vzniklá směs se 6 hodin míchá a poté nalije do 10% vodné kyseliny citrónové (100 ml). Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem (100 ml). Vodná vrstva se zalkalizuje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (100 ml) a extrahuje ethylacetátem (100 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodným chloridem sodným (100 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Získá se 1,28 g (88 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě hnědé amorfní látky: 1H-NMR (CDC13) δ 8,47 (1H, s), 7,66 (1H, d, J=l,7 Hz), 7,50 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,42 (1H, dd, J=2,0, 8,8 Hz), 7,41 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,09 (1H, d, J=8,8 Hz), 4,39 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,09 (2H, t, J=6,8 Hz),
3,00 (2H, q, J=7,7 Hz), 2,36 (2H, q, J=7,7 Hz), 1,42 (3H, t, J=7,7 Hz), 1,15 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 6. 2-Ethyl-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-lH-benzimidazol- 5-yl}methansulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-(4-{2-ethyl-5-[(methylsulfonyl) amino] -lH-benzimidazol-l-yl}fenyl)ethylpropionátu (ze «4 ·
185 • · · · • 4 4 • · · • 4 4
4 4 4 4 stupně 5). ^H-NMR (CDC13) δ 7,63 (1H, d, J=l,8 Hz), 7,46 (2H,
d, J= :8,2 : Hz) , 7,29 1 (2H, d, J:
Hz) , 7,07 (1H, d, J=8,6 Hz) ,
Hz) , 3,01 (2H, t, J=6,8 Hz) ,
Hz) , 1,35 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 7. N-{l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}methansulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-ethyl-1-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-yl}methansulfonamidu (ze stupně 6). ^-NMR (CDCls) δ 7,74-6,85 (7H, m) , 3,83 (2H, t, J=7,l Hz),
3,21 (2H, t, J=7,l Hz), 2,98 (3H, s) , 2,85 (2.H, q, J=7,5 Hz),
1,38 (3H, t, J=7,5 Hz). 7,5 Hz).
Stupeň 8. N-{l-[4-(2-Azidoethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}methansulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z N-{l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}methansulfonamidu (ze stupně 7).
1H-NMR (CDC13) δ 7,64 (1H , br) , 7,45 (2H, d, J=8, 3 Hz) , , 7,31
(2H, d, J=8,1 Hz), 7, . 19 (1H, dd, J=l,8, 8,8 Hz) , 7,07 (1H, d,
J=8,4 Hz), 6,81 (1H, s) , 3,62 (2H, t, J=6,8 Hz) , 3,02 (2H, t,
J=7,0 Hz), 2,98 (3H, s) , 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz) , 1,35 (3H, t,
J=7,5 Hz).
Stupeň 9. N-{l-[4-(2-Aminoethyl)fenyl] -6-chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl}methansulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z N-{1-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}methansulfonamidu (ze stupně 8).
MS (El) m/z 358 (M+) .
• · • ·
186 • 9 ·
9 9 «··· ··
Stupeň 10. N-{l-[4-(2-Aminoethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}methansulfonamidu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z N-{l-[4-(2-aminoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}methansulfonamidu (ze
stupně 9) . MS (ESI) m/z 556 (M+M)+; 1H-NMR (CDC13) δ 9,49 (1H,
s), 7,76 (2H, d, J=7,l ] Hz) , 7,51 (1H, br), 7,42-7, 34 (6H, m) ,
7,07 (1H, d, J=8,6 Hz) , 7,01 (1H, d, J=8,6 HZ), 6, 53 (1H, br) ,
3,40-3,33 (2H, m), 2,89 (3H, S) , 2,81-2,66 (4H, m) , 2,33 (3H,
s) , 1,21 (3H, t, J=7,5 Hz); IR (KBr) ymax 1697, 1684, 1508,
1458, 1148 cm _1.
Příklad 90
2-Ethyl-5-hydroxy-1-(4-{2 -[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 1-[4-(2-Bromethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-ol
Směs 1- [4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-5-methoxy-lH-benzimidazolu (ze stupně 5 příkladu 71, 600 mg, 1,9 mmol) ve 48% kyselině bromovodíkové (60 ml) se 6 hodin míchá při 100°C, poté ochladí, zneutralizuje 2M vodným hydroxidem sodným a extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se 890 mg (kvant.) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky: ^I-NMR (CDC13) δ 7,64 (4H, s), 7,16 (2H, m), 6,97-7,01 (1H, m), 3,86 (2H, t, J=7,l Hz), 3,30 (2H, t, J=7,l Hz), 2,92 (2H, q, J=7,8 Hz),
1,29 (3H, t, J=7,8 Hz) .
Stupeň 2. 1-[4-(2-Bromethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-ylterc-butyl(dimethyl)silylether • · a ·
187 ·· ·» • · · 9 · · • · * · » • · · · 9 9 • · · • · · • · · · • 9 99·· • ··· · · · ·
Směs 1-[4-(2-bromethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-olu (ze stupně 1, 200 mg, 0,58 mmol), terc-butyldimethylsilylchloridu (100 mg, 0,7 mmol) a imidazolu (47 mg, 1,45 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté nalije do vody (50 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem sodným a odstraní se z ní rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1:1) jako elučního činidla. Získá se 119 mg (45 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky: 1H-NMR (CDC13) δ 7,20 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,10 (2H, d,
J=8,4 Hz), 7,01 (1H, d, J=2,3 Hz), 6,72 (1H, d, J=8,6 Hz),
6,52 (1H, dd, J=2,3 Hz, 8,6 Hz), 3,45 (2H, t, J=7,4 Hz), 3,07 (2H, t, J=7,4 Hz),2,56 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,14 (3H, t, J=7,5
Hz), 0,79 (9H, s), 0,05 (6H, s).
Stupeň 3. 1-[4-(2-Azidoethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-ylterc-butyl(dimethyl)sílylether
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 1-[4-(2-bromethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-ylterc-butyl(dimethyl)silyletheru (ze
stupně 2) . 1H-NMR (CDC13) δ 7,20 1 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,02-7,12
(3H, m) , 6,70 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,50 -6,54 (1H, m) , 3,39 (2H,
t, J=6,9 Hz), 2,79 (2H, t, J=6,9 Hz) , 2,55 (2H, q, J=7,6 Hz),
1,13 (3H, t, J=7,6 Hz), 0,79 (9H, s) , 0,00 (6H, s)
Stupeň 4. 2-[4-(5-{ [terc-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylamin
Slopčenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 37 z 1-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl-terc-butyl(dimethyl)silyletheru (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ 7,18 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,02188 »9·· ·9 * «9 9
7,08 (3H, m) , 6,72 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,52 (1H, dd, J=2,2 Hz,
8,6 Hz), 2,86 (2H, t, J= :6,6 Hz), 2,66 (2H, t, J= = 6,6 Hz), 2,55
(2H, q, J=7,5 Hz) , 1,13 (3H, t, J=7,5 Hz) , 0,79 (9H, s), 0,00
(6Η, S) .
Stupeň 5. 5-{[terc-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-ethyl-l-(4-{2- [ ({ [(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(5-{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-l-yl))fenyl]ethylaminu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDC13) δ 7,53 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,027,13 (7H, m), 6,70 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,52 (1H, dd, J=2,2 Hz,
8,6 Hz), 6,46 (1H, br.s), 3,37 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,71 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,53 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,18 (3H, s) , 1,11 (3H, t, J=7,6 Hz), 0,79 (9H, s) , 0,00 (6H, s) .
Stupeň 6. 2-Ethyl-5-hydroxy-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Roztok 5-{[terc-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-ethyl-l-(4{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-ΙΗ-benzimidazolu (ze stupně 5, 78 mg, 0,13 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se při 0°C přidá tetrabutylamoniumfluorid (0,lM roztok v tetrahydrofuranu, 0,16 ml, 0,16 mmol). Reakční směs se 2,5 hodiny míchá při 0°C a poté zkoncentruje. Zbytek se rozpustí ve vodě (30 ml) a vodný roztok se extrahuje dichlormethanem (50 ml). Organická vrstva se vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (eluční gradient od 20:1 do 10:1). Získá se 57 mg (92 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé amorfní látky: MS (ESI) m/z 479 (M+M)+; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,76 (2H, d, J=7,6 Hz), 7,35-7,39 (6H, m), 6,9 (1H, s), 6,85 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,65 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,51 (1H, br.s), • · ·
189
9 · 9
9 9 9 9 9 9 · 9 »99 99 i 99» 9 9 9 9 9 9·· 9 9
3,17 (2H, br.s), 2,76 (2H, t, 6,6 Hz), 2,67 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,34 (3H,.S), 1,20 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 91
2-Ethyl-4,5-dimethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[(3,4-Dimethyl-2-nitroanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 45 z 3,4-dimethyl-2-nitroanilinu a 4-bromfenylethylethanolu. 1H-NMR (CDC13) δ 7,16 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,09 (1H, s), 7,03 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 3,893,81 (2H, m), 2,83 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,27 (3H, s), 2,25 (3H, s)
Stupeň 2. 2-[(2-Amino-3,4-dimethylanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-[(3,4-dimethyl-2-nitroanilino) fenyl] ethanolu (ze stupně 1). ^lí-NMR (CDC13) δ 7,02 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,86 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,62-6,58 (3H, m), 5,09 (1H, br.s), 3,77 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,74 (2H, t, J=6,6 Hz),
2,27 (3H, s), 2,11 (3H, s)
Stupeň 3. 2-[4 -(2-Ethyl-4,5-dimethyl-ΙΗ-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-[(2-amino-3,4-dimethylanilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 2) a propionylchloridu. MS (El) m/z 350 (M+) .
Stupeň 4. 2-[4-(2-Ethyl-4,5-dimethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethanol • ·
190 • · ♦
9 999 • · 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9999 9 9 ·
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-4,5-dimethyl-lH-benzimidazol-lyl))fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 3). ^H-NMR (CDC13) δ 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,82 (1H, d, J=8,3 Hz), 3,98 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,99 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,63 (3H,
s), 2,39 (3H, s), 1,26 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 5. 2-[4-(2-Ethyl-4,5-dimethyl-IH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 26 z 2-[4-(2-ethyl-4,5-dimethyl-1H-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDC13) δ 7,42 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,00 (1H, d,
J=8,2 Hz), 6,82 (1H, d, J=8,2 Hz), 3,61 (2H, t, J=7,l Hz),
3,01 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,63 (3H, s),
2,39 (3H, S), 1,26 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 6. 2-[4-(2-Ethyl-4,5-dimethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-4,5-dimethyl-1H-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 5). 1H-NMR (CDCla) δ 7,39 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,83 (1H, d, J=8,2 Hz), 3,09 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,92-2,79 (4H, m), 2,63 (3H, s), 2,39 (3H, s), 1,27 (3H, t, J=7,6 Hz)
Stupeň 7. 2-Ethyl-4,5-dimethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-IH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-4,5-dimethyl-1H-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 6). 1H-NMR • A • A • A • ·
191
(CDCla) δ 7,76 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,30-7,19 (6H, m) , 7,00 (1H,
d, J=8, 2 Hz) , 6,81 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,65 (1H, m) , 3,56- 3,54
(2H, m) , 2,89 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,80 (2H, q, J= = 7,6 Hz) , 2,59
(3H, s) , 2,38 (6H, S), 1,22 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 92
Sodná sůl 2-ethyl-4,5-dimethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 2-ethyl-4,5-dimethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu (z příkladu 91). XH-NMR (DMSO-ds) δ 7,59 (2H, d,
J=8,4 Hz), 7,39-7,30 (4H, m), 7,12 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,94
(1H, d, J=8,3 Hz) , 6,77 (1H, d, J=8,3 Hz), 3,13 (2H, m) , 2,74
2,67 (4H, m) , 2,48 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,19
(3H, t, J=7,5 Hz) ; IR (KBr) Pmax 1599, 1516, 1425, 1227, 1128,
1086 cm'1.
Příklad 93
4,6-Dimethyl-2-ethyl-3 -(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[4-(3,5-Dimethyl-2-nitroanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 4,6-dimethyl-2-fluornitrobenzenu a 4-aminofenylethylalkoholu. '''H-NMR (CDC13) δ 8,08 (1H, br.s),
7,22 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,13 (2H, d, J=8,4 Hz) , 6,91 (1H, s),
6,51 (1H, s), 3,89 (2H, t, J= 6,4 Hz), 2,87 (2H, t, J=6,4 Hz),
2,47 (3H, S) .
Stupeň 2. 2-[4-(2-Amino-3,5-dimethylanilino)fenyl]ethanol ··
9 9 9 9 9 9
9 9 99 9 9999
9 9 9 9 9 9
9 999· ··
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 1 z 2-[4-(3,5-dimethyl-2-nitroanilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ 6,97-7,04 (2H, m), 6,78 (1H, s), 6,74 (1H, s), 6,59-6,67 (1H, s), 5,15 (1H, br.s), 3,76 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,74 (2H, t, J=6,6 Hz),
2,18 (3H, s) , 2,17 (3H, s) .
Stupeň 3. 2-[4-(2-Ethyl-4,6-dimethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-[4-(2-amino-3,5-dimethylanilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 2) a propionylchloridu. TLC RF=0,7 (hexan/ethylacetát=l:1).
Stupeň 4. 2-[4-(2-Ethyl-4,6-dimethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(2-amino-3,5-dimethylanilino) fenyl] ethylpropionátu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ 7,42
(2H, d, J=8,l Hz) , 7,27 (2H, d, J=8,l Hz) , 6, 90 (1H, s), 6,71
(1H, s) , 3,98 (2H, t, J= = 6,4 Hz) , 2,99 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,81
(2H, q, J=7,3 Hz) , 2,65 (3H, S), 2,36 (3H, s) , 1,24 (3H, t,
J=7,3 Hz).
Stupeň 5. 1-[4-(2-Chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-4,6-dimethyl-1H-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-4,6-dimethyl-1H-benzimidazol-l-yl))fenyl]ethanolu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDC13) δ 7,42 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,0 Hz), 6,90 (1H, s), 6,71 (1H, S), 3,81 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,19 (2H, t,
J=7,2 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,7 Hz), 2,67 (3H, s), 2,37 (3H, s),
1,25 (3H, t, J=7,7 Hz).
«9
193 • · • · 9 « «
9 · • 9 «
9999 · · • 9 9 · 9 · «r • · ·
Stupeň 6. 2-[4-(2-Ethyl-4,6-dimethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-4,6-dimethyl-ΙΗ-benzimidazolu (ze stupně 5). 1H-NMR
CDC13) δ 7,42 (2H, d, , J=8,3 Hz) , 7,30 (2H, d, J=8,3 HZ) , 6,90
1H, S) , 3,62 (2H, t, J=7,0 Hz) , 3,01 (2H, d, J=7,0 Hz) , 2,81
2H, q, J=7,5 Hz), 2, 66 (3H, s) , 2,36 (3H, s), 1,25 (3H, t,
J=7,5 Hz).
Stupeň 7. 2-[4-(2-Ethyl-4,6-dimethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-4,6-dimethyl-1H-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 6). 1H-NMR
(CDC13) δ 7,40 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,89
(1H, S), 6,71 (1H, S), 3,07 (2H, t, J=6,9Hz), 2,77-2,89 (4H,
m), 2,67 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,25 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 8. 2-Ethyl-4,6-dimethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-4,6-dimethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 7). Teplota tání: 108 až 112°C; MS (ESI) m/z 491 (M+M)+; XH-NMR (CDC13) δ
7,75 (2H, d, J=8,2 Hz) , 7,18-7,29 (6H, m) , 6,89 (1H, S) , 6,67
(1H, S), 6,62 (1H, br.s) , 3,51 (2H, br . 2,86 (2H, br • S) , 2,76
(2H, q, J=7,4 Hz), 2,63 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,33 (3H, s) ,
1,20 (3H, t, J=7,4 Hz) .
P ř i k 1 a d 9 4
5,6-Dimethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]aminokarbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
9 9 9 ·Λ ·<* 9 9 Λ 9 9 9 ·
999 9 9 99 99999
9 9 9 9 9 9 9 9
Stupeň 1. 2-[(4,5-Dimethyl-2-nitroanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 45 ze 4,5-dimethyl-2-nitroanilinu a
4-bromfenylethylalkoholu. 1H-NMR (CDC13) δ 9,39 (1H, br.s),
7,96 (1H, s), 7,27 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,21 (2H, d, J=8,4 Hz),
7,01 (1H, s), 3,91 (2H, q, H=6,4 Hz), 2,90 (2H, t, J=6,4 Hz) ,
2,20 (3H, s), 2,19 (3H, s).
Stupeň 2. 2-[(2-Amino-4,5-dimethylanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-[(4,5-dimethyl-2-nitroanilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ 7,04 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,86 (1H, s), 6,64 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,61 (1H, s), 3,79 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,76 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,19 (3H, s), 2,12 (3H, s)
Stupeň 3. 2-[4-(2-Ethyl-5,6-dimethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-[(2-amino-4,5-dimethylanilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 2) a propionylchloridu. MS (El) m/z 350 (M+) .
Stupeň 4. 2-[4-(2-Ethyl-5,6-dimethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 přikladu 1 z2-[4-(2-ethyl-5,6-dimethyl-lH-benzimidazol-1-yl))fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ 7,52 (1H, s), 7,44 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,87 (1H, s), 4,00 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,36 (3H, s), 2,29 (3H, s),
1,31 (3H, t, J=7,5 Hz).
195
Stupeň 5. 2-[4-(2-Ethyl-5,6-dimethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 26 z 2-[4-(2-ethyl-5,6-dimethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4). TLC RF=0,70 (hexan/ethylacetát=l:1).
Stupeň 6. 2-[4-(2-Ethyl-5,6-dimethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-5,6-dimethyl-1H-benzimidazol-l-yl) fenyl] ethylazidu (ze stupně 5). ^-H-NMR (CDC13) δ 7,53 (1H, s), 7,40 (2H, d, J=8,l Hz), 7,28 (2H, d, J=8,l Hz), 6,87 (1H, s), 3,17 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,36 (3H, s), 2,29 (3H, s)
1,31 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 7. 2-Ethyl-5,6-dimethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-5,6-dimethyl-1H-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 6). 1H-NMR (CDCI3) δ 7,79 (2H, d, J=8,l Hz), 7,48 (1H, s), 7,29-7,15 (6H, m), 6,86 (1H, s), 6,60 (1H, br.s), 3,57-3,55 (2H, m), 2,912,89 (2H, m), 2,70 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,39 (3H, s), 2,35 (3H, S), 2,27 (3H, s), 1,25 (3H, t, J=7,5 Hz).
Příklad 95
Sodná sůl 5,6-dimethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-IH-benzimidazolu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným v příkladu 2 z 2-ethyl-5,6-dimethyl-l-(4-{2-[({[(4-methyl
196 • » * « ♦ * · 9 9 * · · · · • · 9 9 *··· ·· • · · ♦ · « * · · « * · · · · * • » · fenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu (z příkladu 94). 1H-NMR (DMSO-dg) δ 7,60 (2H, d, J=8,l Hz), 7,39-7,32 (5H, m), 7,13 (2H, d, J=8,l), 6,86 (1H, s),
3,16 (2H, m), 2,73-2,64 (4H, m), 2,29 (3H, s), 2,27 (3H, s),
2,23 (3H, s) , 1,20 (3H, t, J=7,4 Hz); IR (KBr) vmax 1599, 1516, 1468, 1404, 1283, 1236, 1130, 1086 cm .
Příklad 96
5,6-Dichlor-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-IH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[4-(4,5-Dichlor-2-nitroanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 2,4,5-trichlornitrobenzenu a 4-aminofenylethylalkoholu. MS (El) m/z 327 (M+) .
Stupeň 2. 2-[4-(2-Amino-4,5-dichloranilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-[4-(4,5-dichlor-2-nitroanilino) fenyl] ethanolu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ 7,16 (1H, s) ,
7,11 (2H, d, J=8,0 Hz), 6,87 (1H, s), 6,74 (2H, d, J=8,0 Hz), 5,10 (1H, br.s), 3,90-3,60 (2H, m), 2,79 (2H, t, J=7,0 Hz).
Stupeň 3. 2- [4-(5,6-Dichlor-2-ethyl-IH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-[4-(2-amino-4,5-dichloranilino) fenyl] ethanolu (ze stupně 2) a propionylchloridu. MS (El)
m/z 3 90 (M+) ; 1H-NMR (CDC13) δ 7,84 (1H, s), 7,45 (2H, d, J=8,l
Hz), 7,27 (2H, d, J=8,l Hz) , 7,16 (1H, S), 4,37 (2H, t, J=6,8
Hz), 3,09 (2H, t, J=6,8 Hz) , 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz) , 2,36 (2H,
q, J=7,5 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,16 (3H, t, J= :7,5 Hz) .
·· ·« ·· ·· *· * • 9 9 9 · · * 9 · · 9 • · 9 · 9 · 9 9 9 « • 9 9 · 9 9 · «9 9 ·9* ·
999 9·9 · · ·
197 ...............
Stupeň 4. 2-[4-(5,6-Dichlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(5,6-dichlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl))fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 3). ^lí-NMR (CDC13) δ 7,84 (1H, s), 7,47 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,18 (1H, s), 4,10-3,94 (2H, m), 3,01 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 5. 2-[4-(5,6-Dichlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 26 z 2-[4-(5,6-dichlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4). MS (El) m/z 359 (M+) ; 1H-NMR (CDC13) δ 7,85 (1H, s) , 7,46 (2H, d, J=8,l Hz),
7,28 (2H, d, J=8,l Hz), 7,17 (1H, s), 3,62 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,02 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 6. 2 -[4-(5,6-Dichlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 37 z 2-[4-(5,6-dichlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl))fenyl]ethylazidu (ze stupně 5). 1H-NMR (CDCI3) δ 7,84 (1H, s), 7,43 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,22 (1H, s), 3,14 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,97 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,10 (2H, br.s), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 7. 5,6-Dichlor-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(5,6-dichlor-2-ethyl-lH··
198 • · · * » · · • · · 9 9
99 99
-benzimidazol-l-yl))fenyl]ethylaminu (ze stupně 6). 1H-NMR (CDC13) δ 8,01 (1H, s), 7,70 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,36-7,29,(3H, m) 7,24 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,81 (1H, br.s), 3,57-3,46 (2H, m) , 3,06-2,88 (4H, m), 2,38 (3H, s) ,
1,43 (3H, t, J=6,9 Hz).
Příklad 97
2-[4-(5,6-Dichlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-[4-(5,6-dichlor-2-ethyl-lH-benzimidazol- 1-yl) fenyl] ethanolu (ze stupně 4 příkladu 96). ^Tí-NMR (CDC13) δ 7,92 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,85 (1H, s), 7,37 (2H, d, J=8,4 Hz),
7,35 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,16 (1H, s), 4,72 (1H, br.s), 4,38 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,75 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,44 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz) .
Příklad 98
5,6-Dichlor-2-ethyl-l-(4-{2-[hydroxy-({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 1-[4-(2-{(terc-Butoxykarbonyl) [(terc-butoxykarbonyl)oxy]aminojethyl)fenyl]-5,6-dichlor-2-ethyl-lH-benzimidazol
K míchané směsi 2-[4-(5,6-dichlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethanolu (z příkladu 96, 100 mg, 0,3 mmol),
N,O-bisterc-butoxykarbonylhydroxylaminu (Baillie, L. C.; Batsanov, A.; Bearder, J. R.; Whiting, D. A., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1998, 20, 3471., 140 mg, 0,6 mmol) a trifenylfosfinu (158 mg, 0,6 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá diethylazodikarboxylát (DEAD) (0,1 ml, 0,6 mmol).
Vzniklá směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku, načež se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek
199 ·· ·· 9« ·· • 9 9 9 9 · ♦
9 9 9 « • 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 ••99 ·9 99 999 se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1:1) jako elučního činidla. Získá se 174 mg (kvant.) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté amorfní látky: NMR (CDC13) δ 7,84 (1H, s) ,
7,46 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,16 (1H, s) ,
3,92 (2H, t, J=6,7 Hz), 3,05 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,76 (2H, q,
J=7,6 Hz) , 1 ,56 (9H, s) , 1,46 (9H, s) , 1,33 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 2. N-{2-[4-(5,6-Dichlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethyl}hydroxylamin
Směs 1-[4-(2-{(terc-butoxykarbonyl)[(terc-butoxykarbonyl)oxy]aminojethyl)fenyl]-5,6-dichlor-2-ethyl-lH-benzimidazolu (ze stupně 1, 174 mg, 0,3 mmol) a 2M kyseliny chlorovodíkové (3 ml) v ethylacetátu (20 ml) se 1 den míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do vody (100 ml). Vodná směs se zneutralizuje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se 162 mg (kvant.) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žlutého oleje: 1H-NMR (CDC13) δ 10,35 (2H, br.s), 7,89 (1H, s), 7,46-7,50 (2H, m), 7,29 (2H, d, J=6,8 Hz), 7,17 (1H, s), 3,37 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,12 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,80 (2H, J=6,9Hz), 1,34 (3H, m).
Stupeň 3. 5,6-Dichlor-2-ethyl-1-(4-{2-[hydroxy({[(4-methylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Reakce se provádí způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 za použití N-{2-[4-(5,6-dichlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl))fenyl]ethyl}hydroxylaminu (ze stupně 2). MS (ESI) m/z 547 (M+M)+; XH-NMR (CDC13) δ : 7,92 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,79 (2H, d, J=7,2 Hz), 7,34-7,45 (2H, m), 7,13-7,18 (4H, m), 3,85 (1H, br.s), 3,05 (2H, br.s), 2,66-2,80 (4H, m), 2,38 (3H, s), 1,32
200
9999 99
9994
9 9 9 9
9999 (3H, t, J=7,4 Hz); IR (KBr) ?max 1654, 1517, 1452, 1164, 1095, 869 cm _1.
Příklad 99
5,6-Dichlor-2-ethyl-l-(4-{cis-3-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]cyklobutyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. trans-3-Fenylcyklobutylbenzoát
K míchanému roztoku cis-3-fenylcyklobutanolu (Eckehard, V. D. ; et al., Chem. Ber., 1993, 126, 2759., 4,6 g, 30,2 mmol), trifenylfosfinu (3,3 g, 59,1 mmol) a kyseliny benzoové (7,6 mg, 62,3 mmol) se při teplotě místnosti přidá diethylazodikarboxylát (DEAD) (10,9 g, 62,3 mmol). Vzniklá směs se 40 minut míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v diethyletheru (100 ml) a diethyletherový roztok se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (50 ml), vodou (50 ml) a vodným chloridem sodným (50 ml). Organická vrstva se vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (10:1) jako elučního činidla se získá
6,52 g (86 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žlutého oleje: 1H-NMR (CDC13) δ 7,71-7,20 (10H, m), 5,49-5,41 (1H, m), 3,82-3,72 (1H, m), 2,78-2,64 (4H, m).
Stupeň 2. trans-3-Fenylcyklobutanol
K roztoku trans-3-fenylcyklobutylbenzoátu (ze stupně 1,
6,5 g, 26,0 mmol) v methanolu (100 ml) se přidá 4M vodný hydroxid lithný (20 ml, 80 mmol). Výsledná směs se 10 minut míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje. Zbytek se rozpustí ve vodě (100 ml) a vodný roztok se extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným (100 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (5:1) jako elučního činidla se
201 • · • 4 »··♦ 41
4« ·« « • ♦ · ♦ »44 • · · 4 · ♦ » • · · · * 4 «··· získá 3,65 g (93 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvého oleje: 1H-NMR (CDC13) δ 7,34-7,16 (5H, m) , 4,60-4,51 (1H, m), 3,69-3,59 (1H, m), 2,55-2,37 (4H, m).
Stupeň 3. trans-3-(4-Nitrofenyl)cyklobutanol
Ke směsi kyseliny dusičné (dýmavé, 2,3 ml) a acetanhydridu (25 ml) se při -23°C přikape směs trans-3-fenylcyklobutylbenzoátu (ze stupně 2, 3,7 g, 24,6 mmol) a kyseliny sírové v acetanhydridu (25 ml). Vzniklá směs se 1,5 hodiny míchá v ledové lázni a poté nalije do vody (200 ml). Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (2 x 100 ml) . Organická vrstva se promyje vodou a vodným chloridem sodným (100 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Olejovitý zbytek se rozpustí v methanolu (100 ml) a k methanolickému roztoku se přidá vodný hydroxid lithný (50 ml). Výsledná směs se 10 minut míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje. Zbytek se rozpustí ve vodě (100 ml) a vodný roztok se extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (2:1) jako elučního činidla se získá 2,7 g (56 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žlutého oleje: MS (El) m/z 193 (M+) ; ^-NMR (CDC13) δ
8,18 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,38 (2H, d, J=8,6 Hz), 4,62-4,52 (1H, m), 3,81-3,71 (1H, m), 2,54-2,45 (4H, m).
Stupeň 4. trans-3-(4-Aminofenyl)cyklobutanol
K míchanému roztoku trans-3-(4-nitrofenyl)cyklobutanolu (ze stupně 3, 1,0 g, 4,9 mmol) v methanolu (20 ml) se přidá 10% palladium na uhlíku (50 mg).. Výsledná směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku. Katalyzátor se odfiltruje a promyje methanolem (100 ml) a ethylacetátem (100 ml). Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 0,9 g (kvant.) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě
99 ·9 Μ ·· « • · · 9 9 · · 9 9 99
9 9 · · 9 9999
999 9 9 99 99999
999 999 999 • 999 99 99 9999 99 9
202 světle žluté pevné látky. MS (El) m/z 163 (M+) ; 1H-NMR (CDC13) δ 7,03 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,66 (2H, d, J=8,3 Hz), 4,56-4,47 (1H, m) , 3,58-3,48 (3H, m) , 2,48-2,31 (2H, m) , 1,73 (1H, d, J=5,l Hz) .
Stupeň 5. trans-3-[4-(4,5-Dichlor-2-nitroanilino)fenyl]cyklobutano1
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 2,4,5-trichlornitrobenzenu a trans-3-(4-aminofenyl)cyklobutanolu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDC13) δ 9,40 (1H, br.s), 8,27 (1H, s), 7,33 (2H, d, J=8,l Hz), 7,22 (2H, d, J=8,lHz), 7,19 (1H, s), 4,63-4,55 (1H, m), 3,73-3,63 (1H, m) , 2,57-2,43 (4H, m) . MS (El) m/z: 352 (M+) .
Stupeň 6. trans-3-[4-(2-Amino-4,5-dichloranilino)fenyl]cyklobutanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 6 z trans-3-[4-(4,5-dichlor-2-nitroanilino)fenyl]cyklobutanolu (ze stupně 5). 1H-NMR (CDC13) δ
7,16 (1H, s), 7,12 (2H, d, J=8,6Hz), 6,86 (1H, s), 6,75 (2H, d, J=8,6 Hz), 5,08 (1H, br.s), 4,58-4,49 (1H, m), 3,77 (2H, br.s), 3,62-3,52 (1H, m) , 2,50-2,34 (4H, m) .
Stupeň 7. trans-3-[4-(5,6-Dichlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]cyklobutylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z trans-3-[4-(2-amino-4,5-dichloranilino)fenyl]cyklobutanolu (ze stupně 6) a propionylchloridu. TLC RF=0,56 (ethylacetát/hexan=l:1).
Stupeň 8. trans-3-[4-(5,6-Dichlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]cyklobutanol
203 ·♦ ·· • 9 9 9
9 9
9 9
9 9
9999 99 ·· ·· »· * • · 9 • 9 9 ·
9 99 9 9 • · 9 «
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z trans-3-[4-(2-amino-4,5-dichloranilino)fenyl]cyklobutylpropionátu (ze stupně 7). MS (El) m/z: 360 (M+) ; XH-NMR (CDC13) δ 7,85 (1H, br.s), 7,45 (2H, d, J=8,l Hz), 7,27 (2H, d, J=8,l Hz), 7,18 (1H, br.s), 4,65-4,55 (1H, m), 3,83-3,73 (1H, m), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz, (2,63-2,48 (4H, m), 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 9. cis-3-[4-(5,6-Dichlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]cyklobutylazid
K míchanému roztoku trans-3-[4-(5,6-dichlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]cyklobutanolu (ze stupně 8, 572 mg,
1,6 mmol), trifenylfosfinu (623 mg, 2,4 mmol) a difenylfosforylazidu (DPPA) (655 mg, 2,4 mmol) v tetrahydrofuranu (8 ml) se při teplotě místnosti přidá diethylazodikarboxylát (415 mg, 2,4 mmol). Vzniklá směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté zředí ethylacetátem (100 ml). Ethylacetátová směs se promyje vodou (100 ml) a vodným chloridem sodným (100 ml). Organická vrstva se vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (2:1) se získá 506 mg (83 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky: MS (El) m/z: 385 (M+) ; ^-NMR (CDCl3) δ 7,84 (1H, br.s), 7,42 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,17 (1H, br.s), 3,983,88 (1H, m), 3,37-3,25 (1H, m), 2,89-2,75 (2H, m), 2,77 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,34-2,23 (2H, m), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 10. cis-3-[4-(5,6-Dichlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]cyklobutylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 37 z cis-3-[4-(5,6-dichlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl))fenyl]cyklobutylazidu (ze stupně 9). MS (El) m/z 359 (M+) ; 1H-NMR (CDC13) δ 7,84 (1H, br.s), 7,41 (2H,
204 ·· ·· • · · · • · · • · · · • · · ·*·· ·« • · · · · · · • · · · · · · • · · ♦ · · ···· • · * · 4 » ·· ···· ·· « d, J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,17 (1H, br.s), 3,553,43 (1H, m), 3,24-3,12 (1H, m), 2,87-2,73 (4H, m) , 1,91-1,80 (2H, m), 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 11. 5,6-Dichlor-2-ethyl-1-(4{-cis-3-[({[(4-methylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]cyklobutyl}fenyl)-1H-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z cis-3-[4-(5,6-dichlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]cyklobutylaminu (ze stupně 10). MS (ESI) m/z 557 (M+H)+; A-NMR (CDC13) δ 7,85 (1H, br.s), 7,79 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,42 (2H, d, J=8,l Hz), 7,36 (2H, d, J=8,l Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,17 (1H, br.s), 4,35-4,26 (1H, m) , 3,35-3,25 (1H, m) , 2,93-2,83 (2H, m), 2,78 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,46 (3H, s), 2,19-2,07 (2H, m), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 100
5,6-Dichlor-l-(4-{l,l-dimethyl-2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[4-(4,5-Dichlor-2-nitroanilino)fenyl]-2-methylpropannitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 2,4,5-trichlornitroanilinu a 2-(4-aminofenyl)-2-methylpropannitrilu (Axton, C. A.; et al.,
J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1, 1992, 17, 2203) . 1H-NMR (CDC13) δ 9,38 (1H, br), 8,31 (1H, s), 7,54 (2H, d, J=8,58 Hz), 7,307,22 (3H, m) 1,75 (6H, s).
Stupeň 2. 2-[4-(2-Amino-4,5-dichloranilino)fenyl]-2-methylpropannitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-[4-(4,5-dichlor-2-nitroanili·· ·· ·· ·· · - ! ϊ·· ·· · ···· • · ··· · * · · ····· ··· · · · · · · ♦··· ·· ·· ···· ·· · 205 no)fenyl]-2-methylpropannitrilu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ 7,41 (1H, s), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,09 (1H, s), 6,90 (1H, s), 6,80 (2H, d, J=8,4 Hz), 5,22 (2H, s), 1,62 (6H, s).
Stupeň 3. 2- [4-(5,6-Dichlor-2-ethyl-ΙΗ-benzimidazol-1-yl)fenyl]-2-methylpropannitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-[4-(2-amino-4,5-dichloranilino) fenyl] -2 -methylpropannitrilu (ze stupně 2) a propionylchloridu. XH-NMR (CDC13) δ 7,91 (1H, s) , 7,78 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,45 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (1H, s), 2,83 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,89 (6H, s), 1,42 (3H, t, J=7,3 Hz).
Stupeň 4. 5,6-Dichlor-l-(4-{l,1-dimethyl-2-[{[(4-methyfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-lH-benzimidazol
Směs 2-[4-(5,6-dichlor-2-ethyl-ΙΗ-benzimidazol-1-yl)fenyl]-2-methylpropannitrilu (ze stupně 3, 102 mg, 0,28 mmol), oxidu platičitého (jedna dávka), chloroformu (0,5 ml) v ethanolu (15 ml) se při teplotě místnosti míchá pod atmosférou vodíku (0,45 MPa). Po 8 hodinách se reakční směs přefiltruje přes vrstvu Celitu a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se suspenduje v dichlormethanu (10 ml). K dichlormethanové suspenzi se při teplotě místnosti přidá p-toluensulfonylisokyanát (0,3 ml, 1,96 mmol) a triethylamin (0,3 ml, 2,1 mmol). Po 0,5 hodiny se směs zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (100 ml) a dichlormethanový roztok se promyje 10% vodnou kyselinou citrónovou (50 ml), vodou (50 ml) a vodným chloridem sodným (50 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se přečistí preparativní TLC za použití směsi ethylacetátu a hexanu (2:1) jako elučního činidla. Získá se 62 mg (37 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky: 1H-NMR (CDC13) δ 7,83 (1H,
206 • · · · • · · · • · · <· · · * • · · ···· ·· ·· • · • · • · • · • · ·« «· · • · · · · • · · · · • · · ····· • · · · ···· ·· ·
S), 7,67 (2H, d, J= 9,3 Hz) , 7,55 (2H, d, J=9,3 Hz) , 7,38-7,22
(4H, m), 7,18 (1H, S) , 3,45 (1H, br) , 2,76 (2H, q. J=8,4 Hz),
2,34 (3H, s) , 1,37 (6H, s) , 1,31 (3H, t, J=8,2 Hz) •
P ř i k 1 a d 10 1
Stupeň 1. Ethyl-[4-(4,5-dichlor-2-nitroanilino)fenyl]acetát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z ethyl-2,4,5-trichlornitrobenzenu a 4-aminofenylacetátu. 1H-NMR (CDC13) δ 9,41 (1H, s), 8,32 (1H, s), 7,37 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (1H, s), 7,22 (2H, d, J=8,3 Hz), 4,19 (2H, q, J=7,l Hz), 3,66 (2H, s) , 1,29 (3H, t, J=7,l Hz) .
Stupeň 2. Ethyl-[4-(2-Amino-4,5-dichloranilino)fenyl]acetát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z ethyl [4-(4,5-dichlor-2-nitroanilino)fenyl]acetátu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ 7,16 (1H, s), 7,15 (2H, d, J=7,5 Hz), 6,86 (1H, s), 6,72 (2H, d, J=7,l Hz), 5,12 (1H, br.s), 4,15 (2H, q, J=7,0 Hz), 3,79 (2H, br),
3,54 (2H, s), 1,26 (3H, t, J=7,l Hz).
Stupeň 3. Ethyl [4-(5,6-dichlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]acetát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z ethyl [4-(2-amino-4,5-dichloranilino) fenyl]acetátu (ze stupně 2) a propionylchloridu. 1H-NMR (CDC13) δ 7,84 (1H, s), 7,52 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,19 (1H, s), 4,22 (2H, q, J=7,l Hz), 3,75 (2H, s),
2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,32 (3H, t, J=7,1 Hz).
Stupeň 4. [4-(5,6-Dichlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]octová kyselina • · • ·
K míchanému roztoku ethyl-[4-(5,6-dichlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]acetátu (ze stupně 3, 1,30 g, 3,4 mmol) v methanolu se při teplotě místnosti přidá 2M vodný hydroxid sodný (3,4 ml). Po 1 hodině se reakční směs zkoncentruj e a zbytek se zředí vodou (200 ml). Vodná směs se promyje diethyletherem (100 ml). Vodná vrstva se okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje směsí ethylacetátu a tetrahydrofuranu (1:1 objemově, 300 ml). Organický extrakt se promyje vodou (200 ml) a vodným chloridem sodným (200 ml), vysuší síranem hořečnatým a odstraní se rozpouštědlo. Získá se 1,02 g (86 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílého prášku: ^-NMR (CDC13) δ 7,94 (1H, s) , 7,56-7,45 (4H, m) , 7,26 (1H, s), 3,72 (2H, s), 2,72 (2H, q, J=7,3 Hz), 1,22 (3H, t,
J=7,5 Hz).
Stupeň 5. 2-[4-(5,6-Dichlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]acetamid
Směs [4-(5,6-dichlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]octové kyseliny (ze stupně 4, 0,81 g, 2,3 mmol) a thionylchloridu (10 ml) se 0,5 hodiny míchá a poté zkoncentruj e. Ke zbytku se přidá hydroxid amonný (28% NH3 ve vodě, 50 ml). Výsledná směs se extrahuje směsí ethylacetátu a tetrahydrofuranu (1:1 objemově, 200 ml). Extrakt se promyje vodným chloridem sodným (2 x 100 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (20:1) jako elučního činidla. Získá se 349 mg (44 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté pevné látky: ^li-NMR (CDC13) δ 7,93 (1H, s), 7,58 (1H, br), 7,51 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,47 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,27 (1H, s), 7,00 (1H, br), 3,51 (2H, s), 2,71 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,21 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 6. 2-[4-(5,6-Dichlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]-N-({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)acetamid • · • · • · • 4
208 • · · 4 • 4 · • · 4 • 9 4 • 4· · « * • · ♦ · • · 4 • 4 4444 <4
Směs 2-[4-(5,6-dichlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]acetamidu (ze stupně 5, 105 mg, 0,30 mmol), p-toluensulfonylisokyanátu (0,07 ml, 0,45 mmol), toluenu (10 ml) a tetrahydrofuranu (5 ml) se zahřívá ke zpětnému toku. Po 6 hodinách se k směsi přidá další p-toluensulfonylisokyanát (0,1 ml). Reakční směs se 3 hodiny zahřívá, poté ochladí, nechá stát 2 dny při teplotě místnosti a zkoncentruje. Zbytek se přečistí přeparativní TLC za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 150 mg (92 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvé amorfní pevné látky: 1H-NMR (CDC13) δ
9,78 (1H, s), 7,95 (2H, d, J=8,3 Hz) , 7, 84 (1H, S), 7,54 (2H,
d, J=8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,0 Hz) , 7, 32 (2H, d, J=8,4 Hz) ,
7,18 (1H, s), 3,78 (2H, s), 2,77 (2H, q, J= 7,5 Hz), 2,41 (3H,
s), 1,35 (3H, t, J= 7,5 Hz) .
Příklad 102
5,6-Dichlor-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[4-(5,6-Dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylformiát
Směs 2-[(4,5-dichlor-2-anilino)fenyl]ethanolu (450 mg, 1,42 mmol) a kyseliny mravenčí (7 ml) se 4 hodiny míchá při teplotě zpětného toku, poté ochladí a zalkalizuje 2M vodným hydroxidem sodným. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem (50 ml). Extrakty se vysuší síranem hořečnatým. Získá se 480 mg (kvant.) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě hnědého oleje: 1H-NMR (CDC13) δ 8,10 (1H, s) , 8,08 (1H, s) , 7,95 (1H, s), 7,61 (1H, s), 7,49-7,41 (4H, m), 4,47 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,10 (2H, t, J=6,8 Hz).
Stupeň 2. 2-[4-(5,6-Dichlor-lH-benzimidazol-l-fenyl]ethanol • · • · «· · • · « · · · · · · • · « · · · · ·· ····· • · · ··· · ♦ · ·«·· ·Φ ·· ···· ·· ·
209
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(5,6-dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylformiátu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ 8,08 (1H, S) , 7,96 (1H, s) , 7,61 (1H, s) , 7,49-7,40 (4H, m) , 3,97 (2H, q, J=6,4 Hz), 2,99 (2H, t, J=6,4 Hz).
Stupeň 3. 2-[4-(5,6-Dichlor-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 26 z 2-[4-(5,6-dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 2). MS (El) m/z 332 (M+) .
Stupeň 4. 2-[4-(5,6-Dichlor-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(5,6-dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ 8,09 (1H, s), 7,96 (1H, s) , 7,62 (1H, s), 7,45-7,38 (4H, m) , 3,06 (2H, m), 2,87 (2H, t, J=6,6 Hz).
Stupeň 5. 5,6-Dichlor-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(5,6-dichlor-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ
8,11 (1H, s), 7,96 (1H, s), 7,72 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,58 (1H, S) 7,38 (4H, s), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,72 (1H, m), 3,56 (2H, q, J=6,9 Hz), 2,92 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,38 (3H, s).
Příklad 103
Sodná sůl 5,6-dichlor-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino] lethyljfenyl)-lH-benzimidazolu • · * · • · • · • · · ·· · · · · · «····· ···· ···» * » · ··· · · · «··· ·· ·<· ···· ·» ·
210
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 5,6-dichlor-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino)karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu (z příkladu 102). 1H-NMR (DMSO-dg) δ 8,55 (1H, s) , 7,97 (1H, s) ,
7,71 (1H, s), 7,50-7,44 (4H, m), 7,29 (2H, d J=8,4 Hz), 7,01 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,02 (2H, m), 2,61 (2H, m), 2,16 (3H, s);
IR (KBr) vmax 1601, 1516, 1487, 1450, 1128, 1084 cm'1.
Příklad 104
6-Chlor-5-trifluormethyl-1-(4-{2 -[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-IH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[(5-Chlor-4-trifluormethyl-2nitroanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 2,4-dichlor-5-trifluormethylnitrobenzenu a 4-aminofenylethylalkoholu. ^-NMR (CDC13) δ 9,69 (1H, br.s), 8,58 (1H, s), 7,37 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,23 (2H, d,
J=8,4 Hz), 7,19 (1H, s), 3,93 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,94 (2H, t, J=6,4 Hz).
Stupeň 2. 2-[(2-Amino-5-chlor-4-trifluormethylanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-[(5-chlor-4-trifluormethyl-2-nitroanilino) fenyl] ethanolu (ze stupně 1). ^lí-NMR (CDC13) δ 7,17-7,15 (3H, m), 7,05 (1H, s), 6,92-6,88 (2H, m), 5,48 (1H, br.s), 3,85 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,83 (2H, t, J=6,6 Hz).
Stupeň 3. 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylpropionát .
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-[(2-amino-5-chlor-4-trifluor• · • 9 9 • 99 9« « 9999 «9 999 9 9 · · 99999 • 99 999 999 «··· 99 99 9999 ·* 9
211 methylanilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 2) a propionylchloridu. MS (El) 424 (M+) .
Stupeň 4. 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(6-chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 3). XH-NMR (CDC13) δ 8,11 (1H, s) , 7,50 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,21 (1H, s) , 4,03-3,98 (2H, m) , 3,02 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 5 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 26 z 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDC13) δ 8,11 (1H, s) , 7,49 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,20 (1H, s), 3,63 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,4 Hz) .
Stupeň 6. 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(6-chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl -ΙΗ-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 5). 1H-NMR (CDC13) δ 8,11 (1H, s), 7,45 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29-7,26 (2H, m), 7,23 (1H, s), 3,11 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,92 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz) .
• · • « · · · « · · · « » « ··· · · · * · · · · ·
9 · 9 9 9 9 9 9
9999 99 999999 9 9 9
212
Stupeň 7. 2-Ethyl-6-chlor-5-trifluormethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-1H-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(6-chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 6). 1H-NMR (CDC13) δ 8,09 (1H, s) , 7,74 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,42
(2H, d, J=8,2 Hz), 7,30-7,26 (4H, m), 7,18 (1H, s), 6,76 (1H,
m), 3,59 (2H, q, J=7,0 Hz) , 2,96 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,79 (2H,
q, J=7,6 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 105
Sodná sůl 6-chlor-5-trifluormethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 2-ethyl-6-chlor-5-trifluormethyl-l-(4-{2- [ ({ [(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}-fenyl)-ΙΗ-benzimidazolu (z příkladu 104). 1H-NMR (DMSO-ds) δ .quadrature,8,15 (1H, s), 7,59 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,46-7,39 (4H, m), 7,33 (1H, s), 7,12 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,15 (2H, m), 2,78-2,71 (4H, m) , 1,24 (3H, t, J=7,5 Hz); IR (KBr) l/max 1601, 1518, 1431, 1398, 1348, 1306, 1128, 1084 cm'1.
Příklad 106
4-(6-Chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-[4-(6-chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4 příkladu 104).
Teplota tání:170 až 173°C; ^-NMR (CDC13) δ 8,12 (1H, s) , 7,947,91 (2H, m), 7,41-7,24 (6H, m) 7,19 (1H, s), 4,39 (2H, t, • · * ” ’ β · « · · · * * · · • j ♦ · · · · »»·· e j ·»· · ♦ ♦ · ·····
9···· 9 * !
···· ♦* ·· ···· ·» ·
213
J=6,8 Hz), 3,04 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,6 Hz),
2,44 (3H, s) , 1,35 (3H, t, J=7,6 Hz); IR (KBr) ymax 1746, 1518, 1342, 1232, 1159, 1132, 1086 cm'1.
Příklad 107
Sodná sůl 4-(6-chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 4-(6-chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol-l-yl)fenethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu (z příkladu 106). ^-NMR (DMSO-d6) δ 8,15 (1H, s) , 7,59 (2H, d, J=8,l Hz), 7,47 (4H, s), 7,34 (1H, s), 7,15 (2H, d, J=8,l Hz),
3,96 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,86 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,75 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,28 (3H, s), 1,24 (3H, t, J=7,4 Hz).
Příklad 108
5-Chlor-6-methyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbony1)amino]ethyljfenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[(4-Chlor-5-methyl-2-nitroanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 2,5-dichlor-4-methylnitrobenzenu a 4-aminof enylethylalkoholu. ^-NMR (CDC13) δ 9,40 (1H, s) ,
8,20 (1H, s), 7,31 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,21 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,05 (1H, s), 3,93-3,91 (2H, m), 2,91 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,29 (3H, s)
Stupeň 2. 2-[(2-Amino-4-chlor-5-methylanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-[(4-chlor-5-methyl-2-nitroanilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ 7,06 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,93 (1H, s), 6,79 (1H, s), 6,67 (2H, d, ·· » ·· ·· ·· ·· * · · a a · · »··· ·«·>·« ♦♦·· ···· • a a a · · · · · •••a ·♦ ·· ···· ·» ♦
214
J=8,6 Hz), 3,80 (2H, d, J=6,4 Hz), 2,77 (2H, t, J=6,4 Hz),
2,21 (3H, s).
Stupeň 3. 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-6-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-[(2-amino-4-chlor-5-methylanilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 2) a propionylchloridu. MS (El) m/z 370 (M+)
Stupeň 4. 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-6-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(5-chlor-2-ethyl-6-methyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 3). H-NMR (CDC13) δ 7,74 (1H, s) , 7,47 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,93 (1H, s), 4,00 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,39 (3H, t, J=7,5 Hz) .
Stupeň 5. 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-6-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 26 z 2-[4-(5-chlor-2-ethyl-6-methyl-ΙΗ-benzimidazol-l-yl) fenyl] ethanolu (ze stupně 4). ^H-NMR (CDC13) δ 7,75 (1H, s), 7,45 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,27 (1H, s), 3,62 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,02 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,40 (3H, t), 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 6. 2-[4-(5-Chlor-2-ethyl-6-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylamin ·· φ φφφ φφ φ φφφφ •φ φφφ φ φ φφ φ φφφφ φφφ φφφ φφφ •ΦΦΦ ·· φφ φφφφ φφ ·
215
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(5-chlor-2-ethyl-6-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 5). 1H-NMR (CDC13) δ 7,75 (1H, s), 7,42 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,93 (1H, s), 3,10 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,90 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,40 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 7. 2-Ethyl-5-chlor-6-methyl-l-(4-{2-[([[(4-methylfenyl) sulfonyl]amino]karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(5-chlor-2-ethyl-6-methyl-ΙΗ-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 6). 1H-NMR
(CDCI3) δ 7,75-7,72 (3H, m), 7,38- •7,23 (6H, m) , 6,91 (1H, s) ,
6,73-6,69 (1H, m), 3,62-3,55 (2H, m) , 2,94 (2H, t, J=6,8 Hz) ,
2,75 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,40 (3H, s) , 2,37 (3H, s), 1,30 (3H,
t, J=7,6 Hz).
Příklad 109
Sodná sůl 5-chlor-6-methyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-IH-benzimidazolu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 2-ethyl-5-chlor-6-methyl-l-(4-{2-[([ [ (4-methylfenyl)sulfonyl]amino]karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-1H-benzimidazolu (z příkladu 108). 1H-NMR (DMSO-ds) δ 7,68 (1H, s), 7,60 (2H, d, J=8,l Hz), 7,41-7,35 (4H, m), 7,13 (2H, d,
J=8,l Hz), 7,05 (1H, s) , 3,17-3,15 (2H, m) , 2,75-2,65 (4H, m) ,
2,34 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,20 (3H, t, J=7,5 Hz); IR (KBr) ?max 1599, 1516, 1456, 1402, 1128, 1084, 1001 cm'1.
Příklad 110 • · ♦ « · · · 4 4 4 4 · 4 • « · · · · * 4 · · • « 4 · 4 4 4 · · 4··« ♦ · 4 4 # · 4 · 4
4··· »· ·· ···· ·· ·
216
6-Chlor-2-ethyl-1-(4-{2- [ ({ [(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-5-[(methylsulfonyl)amino]-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2-[4-(5-Chlor-2,4-dinitroanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 2,4-dichlor-l,5-dinitrobenzenu a 4-aminofenylethylalkoholu. 1H-NMR (CDC13) δ 9,81 (1H, br.s), 9,07 (1H, S), 7,40 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,3Hz),
7,17 (1H, s), 3,95 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,95 (2H, t, J=6,6 Hz).
Stupeň 2. 2 -[4 -(2-Amino-5-chlor-4-nitroanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 40 z 2-[4-(5-chlor-2,4-dinitroanilino) fenyl] ethanolu (ze stupně 1). ^H-NMR (CDC13) δ 7,54 (1H, s), 7,24 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,11 (1H, s), 7,03 (2H, d, J=8,6 Hz), 5,76 (1H, br.s), 3,89 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,65 (2H, br.s), 2,87 (2H, t, J=6,4 Hz), 1,28 (1H, s).
Stupeň 3. 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-5-nitro-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-[4-(2-amino-5-chlor-4-nitroanilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 2) a propionylchloridu. TLC Rf=0,8 (hexan/ethylacetát=l:2) .
Stupeň 4. 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-5-nitro-lH-benzimidazol-l-yl) fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(2-amino-5-chlor-4-nitroanilino)fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ 8,34 (1H, s), 7,50 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,0 Hz), • ·
217
7,19 (1H, s), 4,00 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,3 Hz),
2.79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,62 (1H, s) 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 5. 6-Chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-5-nitro-IH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-[4-(6-chlor-2-ethyl-5-nitro-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4). XH-NMR (CDC13) δ 8,34 (1H, s), 7,50 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,4 Hz)
7,19 (1H, s), 3,84 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,22 (2H, t, J=7,0 Hz),
2.80 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 6. 6-Chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-ylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 89 z 6-chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-5-nitro-lH-benzimidazolu (ze stupně 5). 1H-NMR (CDC13) δ 7,43 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,16 (1H, s), 7,02 (1H, s), 3,96 (2H, br.s), 3,81 (2H, t, J=7,l Hz), 3,19 (2H, t, J=7,l Hz), 2,74 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 7. N-{6-Chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}methansulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 40 z 6-chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-ylaminu (ze stupně 6). 1H-NMR (CDCls) δ 7,70 (1H, s), 7,55 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,50 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,13 (1H, s), 3,95 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,16 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,97 (3H, s), 2,71 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,21 (3H, t,
7,6 Hz).
Stupeň 8. N-{l-[4-(2-Azidoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}methansulfonamid • · 9
9 9 99
218
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 8 příkladu 1 z N-{6-chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}methansulfonamidu (ze Stupně 7). ^-H-NMR (CDC13) δ 7,47 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,16 (1H, s), 6,78 (1H, s),3,63 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,98-3,05 (5H, m), 2,77 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,4 Hz).
Stupeň 9. N-{l-[4-(2-Aminoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}methansulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 7 příkladu 37 z N-{l-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-ylJmethansulfonamidu (ze stupně 8). 1H-NMR (CDC13) δ 8,03 (1H, s) , 7,43 (2H, d, J=8,4
Hz) , 7,26 (2H, d, J=8,4 Hz) , 7,17 (1H, s) , 3,33 (2H, br.s),
3,08 (2H, t, J=7, 0 Hz) , 2,96 (3H, s) , 2,88 (2H, t, J=7,0 Hz),
2,77 (2H, q, J=7, 6 Hz) , 1,35 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 10. 6-Chlor-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyljfenyl)-5-[(methylsulfonyl)amino]-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 10 příkladu 1 z N-{l-[4-(2-aminoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}methansulfonamidu (ze stupně 9). Teplota tání: 101 až 123°C; MS (ESI) m/z 590 (M+H) 1H-NMR (CDCI3) δ 8,04 (1H, s) , 7,73 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,42 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,25-7,33 (4H, m), 7,16 (1H, s), 6,68 (1H, br.s), 3,58 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,93-2,98 (5H, m), 2,77 (2H, q J=7,5 Hz), 2,45 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz); IR (KBr) j/max 1654, 1517, 1467, 1336, 1151, 1089, 972 cm'1.
Příklad 111
9 9
9999 · 9
219
6-Chlor-2-ethyl-l-(4-(2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Stupeň 1. 2-Chlor-4-[4-(2-hydroxyethyl)anilino]-5-nitrobenzonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 2,4-dichlor-5-nitrobenzonitrilu (Grivsky, E. M. ; Hitchings, G. H., Ind. Chim. Belge., 1974,
39, 490) a 4-aminofenylethylalkoholu. ^U-NMR (CDC13) δ 9,81 (1H, br.s), 8,56 (1H, s), 7,39 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,23 (2H, d,
J=8,3 Hz), 7,15 (1H, s) , 3,93 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,94 (2H, t, J=6,2 Hz), 1,62 (1H, br.s).
Stupeň 2. 5-Amino-2-chlor-4-[4-(2-hydroxyethyl)anilino]benzonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-chlor-4-[4-(2-hydroxyethyl)anilino]-5-nitrobenzonitrilu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ
7,23 (4H, d, J=8,3 Hz), 6,99-7,33 (2H, m), 3,88 (2H, t, J=6,l Hz), 3,56 (1H, br.s), 2,87 (2H, t, J=6,l Hz).
Stupeň 3. 2-[4-(6-Chlor-5-kyano-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 5-amino-2-chlor-4-[4-(2-hydroxyethyl) anilino] benzonitrilu (ze stupně 2) a propionylchloridu. TLC Rf=0,5 (hexan/ethylacetát=l:2).
Stupeň 4. 6-Chlor-2-ethyl-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-karbonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(6-chlor-5-kyano-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 3). 1H-NMR
9
99 99 99 *999 9· 9 9999 •9 99« · · * · 99999
999 999 999
9999 99 99 9999 99 9
220 (CDC13) δ 8,04 (1H, s), 7,52 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,19 (1H, s), 4,02 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 5. 6-Chlor-2-ethyl-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-1H-benzimidazol-5-karboxamid
Ke směsi 6-chlor-2-ethyl-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-1H-benzimidazol-5-karbonitrilu (ze stupně 4, 2,4 g, 7,4 mmol), dimethylsulfoxidu (0,7 ml, 8,8 mmol) a methanolu (100 ml) se přidá 30% vodný peroxid vodíku (1,3 ml, 11 mmol)a 0,2M vodný hydroxid sodný (0,7 ml, 0,14 mmol). Výsledná směs se 2 hodiny míchá při 50°C, načež se z ní odstraní rozpouštědlo. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší za sníženého tlaku. Získá se 1,9 g (76 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle růžové pevné látky: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,69 (1H, br.s), 7,61 (1H, s), 7,33-7,40 (4H, m), 6,95 (1H, s), 4,64 (1H, br.s), 3,59 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,74 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,62 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,11 (3H, t, J=7,4 Hz).
Stupeň 6. 6-Chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 6-chlor-2-ethyl-l-[4-(2-hydroxyethyl) fenyl] -lH-benzimidazol-5-karboxamidu (ze stupně 5). ^-NMR (DMSO-dg) δ 7,71 (1H, br.s), 7,62 (1H, s) , 7,36-7,47 (5H, m), 6,95 (1H, s) 3,85 (2H, t, J=7,lHz), 3,06 (2H, t, J=7,l Hz), 2,63 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,11 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 7. 1-[4-(2-Azidoethyl)fenyl] -6-chlor-2-ethyl-1H-benz imidazo1- 5-karboxamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 6-chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (ze stupně 6).
• •9 · · 9 9999
999999 9999 9999
999 999 999 «999 99 99 9999 99 9
221 XH-NMR (DMSO-dg) δ 7,80 (1H, br.s), 7,71 (1H, s) , 7,46-7,57 (5H, m), 7,04 (1H, S), 3,65 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,98 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,72 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,21 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 8. 1-[4-(2-Aminoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 37 z 1-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (ze stupně 7). 1H-NMR (CDC13) δ 7,80 (1H, s) , 7,71 (1H, s) , 7,39-7,50 (5H, m) , 7,08 (1H, s), 2,49-2,89 (6H, m), 1,21 (3H, t, J=7,4 Hz).
Stupeň 9. 6-Chlor-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 1-[4-(2-aminoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (ze stupně 8).
Teplota tání: 152 až 163°C; MS (ESI) m/z 540 (M+H)+; XH-NMR (DMSO-dg) δ 7,81 (1H, br.s), 7,72-7,75 (3H, m) , 7,51 (1H, br.s), 7,33-7,44 (6H, m), 7,06 (1H, s), 3,26 (2H, br.s), 2,68-2,80 (4H, m), 2,34 (3H, s), 1,23 (3H, t, J=7,5 Hz); IR (KBr) ymax 3395, 1664, 1519, 1396, 1161, 1089, 991 cm'1.
P ř í k 1 a d 112
6-Chlor-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxylová kyselina
Směs 6-chlor-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyljfenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (z příkladu 111, 140 mg, 0,26 mmol) a hydroxidu draselného (63 mg, 0,8 mmol) v methanolu (10 ml) se 1 den
222
ΦΦ φφ φφ φφ φφ φ • · · · · · · φ φ φφ φφφ φφ φ φφφφ φ φ φφφ φ φ φφ φφφφφ φφφ φφφ φφφ φφφφ φφ φφ φφφφ φφ φ míchá při 100°C a poté nalije do vody. Vodná směs se okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem (50 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným (30 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (10:1) jako elučního činidla. Získá se 36 mg (25 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. Teplota táni: 145 až 150°C; MS (ESI) m/z 541 (M+H)+; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,10 (1H, s) , 7,76 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,36-7,47 (6H, m), 7,10 (1H, s) 3,28 (2H, m), 2,69-2,81 (4H, m) , 2,34 (3H, s) , 1,24 (3H, t, J=7,5 Hz); IR (KBr) Fmax : 3450, 1701, 1517, 1340, 1163, 1091, 900 cm'1.
Příklad 113
N-[6-Chlor-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-yl]acetamid
Stupeň 1. N-{6-Chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}acetamid . K roztoku 6-chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-ylaminu (ze stupně 6 příkladu 110, 100 mg, 0,3 mmol) v pyridinu (7 ml) se při 0°C pod atmosférou dusíku přikape acetylchlorid (0,03 ml, 0,33 mmol). Reakční směs se
1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté nalije do vody (20 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (50 ml). Organická vrstva se promyje 2M vodným hydroxidem sodným (30 ml) a vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným a odstraní se z ní rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografii na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1:3) jako elučního činidla. Získá se 110 mg (98 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. 1H-NMR (CDC13) δ 8,66 (1H, s), 7,56 (1H, br.s), 7,45 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,12 (1H, s), 3,82 (2H, t, J=7,l
223
99 • 9 9 *
9 · • · ·
9»
9999 99 ·· ··
9 9 9
9 9
9 9 9 9
9 9
9*99
9
9 9
9 9 9
99999 • 99
9
Hz), 3,19 (2Η, t, J=7,l Hz), 2,77 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,26 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 2. N-{1-[4 -(2-Azidoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl}acetamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z N-{6-chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}acetamidu (ze stupně 1).
1H-NMR (DMSO-d6) δ 8, 66 (1H, s), 7,55 (1H , br • S), 7,45 (2H,
J=8,l Hz), 7,30 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,11 (1H, S) , 3,62 (2H,
J=7,1 Hz), 3,02 (2H, t, J=7,1 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,6 Hz) ,
2,26 ( :3H, s), 1, 34 ( 3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 3. N-{l-[4-(2-Aminoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}acetamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 37 z N-{l-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}acetamidu (ze stupně 2). 1H-NMR (CDC13) δ 8,66 (1H, s) , 7,55 (1H, br.s), 7,42 (2H, d, J=6,6 Hz), 7,27-7,29 (2H, m), 7,12 (1H, s), 3,08 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,88 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,75 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,26 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,4 Hz).
Stupeň 4. N-[6-Chlor-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-yl]acetamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z N-{l-[4-(2-aminoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}acetamidu (ze stupně 3). Teplota tání: 125 až 133»C; MS (ESI) m/z 554 (M+H)+; 1H-NMR (CDC13) δ 8,64 (1H, s), 7,74 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,55 (1H, br.s), 7,25-7,39 (1H, s), 7,08 (1H, s), 3,53-3,61 (2H, m) ,
2,94 (2H, t, J=7,l Hz), 2,75 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,41 (3H, s),
9 9
9 9 9 9
224
9999 99
9999
2,27 (3H, s) , 1,32 (3H, t, J=7,4 Hz); IR (KBr) vmax 3390, 1676, 1517, 1240, 1161, 1089, 1018, 972 cm'1.
Příklad 114
6-Ethyl-5-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazol
Stupeň 1. 2-{4-[(6-Nitro-1,3-benzodioxol-5-yl)amino]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 45 z 5-amino-6-nitro-l,3-benzodioxolu a 4-bromfenylethylalkoholu. 1H-NMR (CDC13) δ :10,07 (1H, br.s), 7,62 (1H, s), 7,29 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,58 (1H, s), 5,98 (2H, s), 3,90 (2H, t, J=6,6 Hz),
2,90 (2H, t, J=6,6 Hz).
Stupeň 2. 2 -(4-[(6-Amino-l,3-benzodioxol-5-yl)amino]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-{4-[ (6-nitro-l,3-benzodioxol-5-yl) amino] fenyl}ethanolu (ze stupně 1). ^n-NMR (CDC13) δ 7,26 (1H, s), 7,04 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,60 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,39 (1H, s), 5,87 (2H, s), 4,96 (1H, br.s), 3,80 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,64 (2H, br.s), 2,76 (2h, t, J=6,4 Hz).
Stupeň 3. 2-[4-(6-Ethyl-5H-[1,3]dioxol[4,5-f]benzimidazol-5-yl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-{4-[ (6-amino-l,3-benzodioxol-5-yl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 2) a propionylalkoholu.
TLC Rf=0,5 (hexan/ethylacetát=l:2).
Stupeň 4. 2-[4-(6-Ethyl-5H-[1,3] dioxolo[4,5-f]benzimidazol-5-yl)fenyl]ethanol • · • · • · · · · · · • 9 ··« · · ·· ······ ··· ···· ·· ·· ···· ·· ·
225
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu! z 2-{4-[(6-amino-l,3-benzodioxol-5-yl)amino]fenyl}ethylpropionátu (ze stupně 3). XH-NMR (CDC13) δ
7, 43 (2H, d, J=8,4 Hz) , 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 7, 19 (1H, s),
6, 53 (1H, S), 5,94 (2H, s), 3,98 (2H, t, J= =6,4 Hz) , 2,99 (2H,
t, J= 6,4 Hz), 2,73 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,31 (3H, t, J=7,4 Hz).
Stupeň 5. 5-[4-(2-Chlorethyl)fenyl]-6-ethyl-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-[4-(6-ethyl-5H-[l,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazol-5-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDC13) δ 7,42 (2H, d, J=8,l Hz), 7,28 (2H, d, J=8,l Hz), 7,19 (1H, s), 6,54 (1H, s), 5,94 (2H, s), 3,81 (2H, t, J=7,l Hz),
3,19 (2H, t, J=7,l Hz), 2,72 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,31 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 6. 2-[4-(6-Ethyl-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazol-5-yl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 5-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-6-ethyl-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazolu (ze stupně 5).
^-NMR (CDC13) δ 7,42 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,19 (1H, s), 6,53 (1H, s), 5,93 (2H, s), 3,60 (2H, t, J=7,l Hz), 3,00 (2H, t, J=7,l Hz), 2,73 (2H, q, J=7,6 Hz),
1,31 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 7. 2-[4-(6-Ethyl-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazol-5-yl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(6-ethyl-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazol-5-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 6). 1H-NMR (CDC13) δ 7,40 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,22-7,28 (2H, m), 7,19 (1H, • · · · ·
• ·
226 ·· · ·
s) , 6,54 (1H, s) (2H, t, J=6,8 Hz Hz) .
5,93 (2H, s), 3,05 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,73 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,31 (3H, t,
2,86 J=7,6
Stupeň 8. 6-Ethyl-5-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(6-ethyl-5H-[l,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazol-5-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 7). MS (ESI) m/z 507 (M+H)+; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,75 (2H, d, J=8,l Hz) 7,35-7,37 (6H, m), 7,16 (1H, s), 6,55 (1H, s), 5,97 (2H, s), 2,76 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,65 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,50 (2H, br.s), 2,34 (3H, s), 1,18 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 115
Sodná sůl 6-ethyl-5-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino} karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazolu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným v příkladu 2 z 6-ethyl-5-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazolu (z příkladu 114). Teplota tání:140 až 155°C; IR (KBr) vmax 3384, 2873, 1600, 1519, 1460, 1155, 1128, 1085,
1037, 945, 813 cm'1.
Příklad 116
2-Ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-6,7-dihydro-lH-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazol
Stupeň 1. 7-Nitro-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-amin • ·
977 -* · .......·· · ······ · · · ···· ·· ·· ···· ·· ·
Ke směsi 6,7-dinitro-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxinu (Takakis, I. M.; Hadjimihalakis, P.M. J. Heterocyclic. Chem., 1991, 28, 625., 13 g, 57,8 mmol) a kyseliny octové (150 ml) se při teplotě místnosti přidá železný prach (9,6 g, 172,5 mmol). Vzniklá směs se 30 minut zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a přefiltruje přes vrstvu Celitu. Filtrát se zkoncentruje. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (eluční gradient od 1:1 do 1:2). Získá se 3,22 g (28 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oranžové pevné látky: 1H-NMR (CDC13) δ 7,67 (1H, s), 6,23 (1H, s), 5,85 (2H, br.s), 4,19-4,33 (4H, m).
Stupeň 2. 2-{4-[(7-Nitro-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)amino]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 45 ze 7-nitro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-aminu (ze stupně 1) a 4-bromfenylethylalkoholu. 1H-NMR (CDC13) δ 7,77 (1H, s), 7,26 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,64 (1H, s), 4,20-4,31 (4H, m), 3,89 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,88 (2H, t, J=6,4 Hz).
Stupeň 3. 2-{4-[(7-Amino-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)amino]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-{4-[(7-nitro-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 2). 1H-NMR (CDC13) δ 7,02-7,05 (2H, m), 6,62-6,65 (3H, m), 6,33 (1H, s), 5,00 (1H, br.s), 4,15-4,24 (4H, m), 3,79 (2H, t, J=6,6 Hz),
3,53 (2H, br.s), 2,76 (2H, t, J=6,6 Hz)
Stupeň 4. 2-[4-(2-Ethyl-6,7-dihydro-lH-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylpropionát • 4 44
228
44 ·
· 4 4 4 ··
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-{4-[(7-amino-2/3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 3) a propio nylchloridu. TLC Rf=0,5 (hexan:ethylacetát=l:2).
Stupeň 5. 2-[4-(2-Ethyl-6,7-dihydro-lH-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazol-l-yl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-{4-[(7-amino-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)amino]fenyl}ethylpropionátu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDC13) δ 7,42 (2H, d, J=8,l Hz), 7,25-7,28 (3H, m) ,
6,58 (1H, s), 4,21-4,27 (4H, m) 3,97 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,98 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,74 (2H, q, J=7,3 Hz), 1,31 (3H, t, J=7,3 Hz) .
Stupeň 6. 1-[4-(2-Chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-6,7-dihydro-lH- [1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-6,7-dihydro-lH-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazol-l-yl)fenyl]ethanolu (ze Stupně 5). '''H-NMR (CDC13) δ 7,40 (2H, d, J=8,l Hz), 7,26-7,39 (3H, m), 6,58 (1H, s), 4,25 (4H, s), 3,80 (2H, t, J=7,3 Hz),
3,20 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,74 (2H, q, J=7,6Hz), 1,31 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 7. 2 -[4-(2-Ethyl-6,7-dihydro-lH-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylazid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 8 příkladu 1 z 1-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-6,7-dihydro-lH-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazolu (ze stupně 6). H-NMR (CDC13) δ 7,40 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,24-7,29 (3H, m), 6,57 (1H, s), 4,21-4,26 (4H, m), 3,59 (2H, t, J=7,0
229 «· ··
I · · ·
9 • · ···· ··
Hz), 2,99 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,73 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,30 (3H t, J=7,5 Hz) .
Stupeň 8. 2-[4-(2-Ethyl-6,7-dihydro-lH-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-6,7-dihydro-lH- [1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylazidu (ze stupně 6). 1H-NMR (CDC13) δ 77,40 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,24-7,27 (3H, m), 6,62 (1H, s), 4,21 (4H, s), 3,24-3,26 (2H, m), 3,11 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,72 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,30 (3H, t, J=7,4 Hz) .
Stupeň 9. 2-Ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyljfenyl)-6,7-dihydro-lH-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-6,7-dihydro-lH- [1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 8). MS (ESI) m/z 521 (M+H)+; ^-NMR (CDC13) δ 7,76 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,18-7,31 (7H, m), 6,64 (1H, br.s), 6,56 (1H, br.s), 4,24 (4H, s), 3,56 (2H, t, J=6,9Hz), 2,90 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,70 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,41 (3H, s), 1,27 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 117
Sodná sůl 2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-6,7-dihydro-lH-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazolu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným v příkladu 2 z 2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-6,7-dihydro-lH-[1,4]dioxino [2 , 3 -f] benzimidazolu (z příkladu 116). Teplota tání: 162 ·· ·* ·· ·· ·· · ···· · · · · ··· ··· · · · ···· ····♦· · · · · ···· ··· · · · 4 4 4
4444 44 44 4444 44 4
230 až 173°C; ^-NMR (DMSO-d6) δ 7,83 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,58 (2H,
d, J=8,6 Hz) , (2H, d, J=8,0 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,6 Hz) ,
7,29 (1H, s) , 6,68 (1H, s) , 4,42 (4H, s), 3,38 (2H, br.s),
2,94 (2H, t, J=6,9 Hz), 2, 86 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,49 (3H, s),
1,39 (3H, t, J=7,6 Hz); IR (KBr) pmax 3360, 2875, 1596, 1516,
1468, 1335, 1167, 1130, 1064, 920 cm'1.
Příklady 118 až 161
Dále uvedené sloučeniny se připraví následujícím způsobem K roztoku odpovídajícího sulfonamidu dostupného na trhu (0,05 mmol) v dimethylformamidu (1 ml) se přidá suspenze hydridu sodného (0,1 mmol) v dimethylformamidu (0,5 ml). Vzniklá smés se 5 minut třepe, načež se k ní přidá roztok fenyl-2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b] pyridin-3-yl)fenyl]ethylkarbamátu (ze stupně 1 příkladu 18, 7 mg, 0,05 mmol) v dimethylformamidu (0,5 ml). Reakční směs se 30 minut třepe při teplotě místnosti, načež se z ní pod proudem dusíku odstraní dimethylformamid. Zbytek se rozpustí ve vodě (3 ml) a nanese na 0,5 g/3 ml BondElute SCX. Pevná fáze se promyje methanolem (5 ml) a poté eluuje 10% HCl v methanolu (3 ml). Eluát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu.
Příklad 118
Hydrochlorid 3-(4-{2-[({[(3,4-dichlorfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 546,6 (M+H)+.
Příklad 119
Hydrochlorid 2-ethyl-3-{4-[2-({[({3-nitrofenyl}sulfonyl)amino]karbonyl}amino)ethyl]fenyl}-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
231 ·· φφ • « · φ • · · φ · · · φφφ ···· φφ φφ φφ • φ φ · • · · • φφφ • · · ·· ···· φ» * • φ · φ φφφ • φφφφφ • φ φ
MS (ESI) m/z 523,3 (Μ+Η)+.
Příklad 120
Hydrochlorid 3-(4-{2-[({[(4-chlorfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo [4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 512,5 (M+H) +.
Příklad 121
Hydrochlorid 2-ethyl-3-{4-[2-({[({4-nitrofenyl}sulfonyl)amino]karbonyl}amino)ethyl]fenyl}-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 523,3 (M+H)+.
Příklad 122
Hydrochlorid N- [4- ({[({2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo [4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethyl}amino)karbonyl]amino}sulfonyl)fenyl]-2,2-dimethylpropanamidu
MS (ESI) m/z 577,5 (M+H)+.
Příklad 123
Hydrochlorid 3-(4-{2-[({[(2-chlorfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo [4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 512,4 (M+H)+.
Příklad 124
Hydrochlorid 3-(4-{2-[({[(3-chlorfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3Himidazo[4,5-b]pyridinu
232 • · • · · • ····
MS (ESI) m/z 512,5 (M+H)+.
Příklad 125
Hydrochlorid 3-(4-{2-[({[(5-chlor-2-thienyl)sulfonyl]amino} karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 518,6 (M+H)+.
Příklad 126
Hydrochlorid 3-(4-{2-[({[(5-brom-2-thienyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 564,2 (M+H)+.
Příklad 127
Hydrochlorid 2-ethyl-3-{4-[2-({ [ ({2-methyl-5-nitrofenyl}sulfonyl)amino]karbonyl}amino)ethyl]fenyl}-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 537,3 (M+H)+.
Příklad 128
Hydrochlorid 3-(4-{2-[({[(3,4-dimethoxyfenyl)sulfonyl]amino} karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo [4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 538,4 (M+H)+.
Příklad 129
Hydrochlorid 3-(4-{2-[({[(4-butylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo [4,5-b]pyridinu
233 ......
• 9 9 • «
9 • ·9«
MS (ESI) m/z 534,5 (M+H)+.
Příklad 130
Hydrochlorid 2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 508,4 (M+H)+.
Příklad 131
Hydrochlorid 2-ethyl-5,7-dimethyl-3-[4-(2-{[({[5-(fenylsulfanyl)-2-thienyl]sulfonyl}amino)karbonyl]amino}ethyl)fenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 592,4 (M+H)+.
Příklad 132
Hydrochlorid 3-(4-{2-[({[(3,5-dichlorfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo [4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 546,6 (M+H)+.
Příklad 133
Hydrochlorid 3 - (4- }2- [ ({ [(2-bromfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo [4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 558,0 (M+H)+.
Příklad 134
Hydrochlorid 3-(4-{2-[({[(4,5-dichlor-2-thienyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu • ·
234 ··· «·
MS (ESI) m/z 552,6 (M+H)+.
Příklad 135
Hydrochlorid 3- [4- (2- { [ ({ [2- (2,4-dichlorfenoxy)fenyl]sulfonyl}amino)karbonyl]amino}ethyl)fenyl]-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 638,8 (M-f-H)+.
Příklad 136
Hydrochlorid 3-(4-{2- [ ({[(5-chlor-l,3-dimethyl-lH-pyrazol-4 yl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyljfenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 530,3 (M+H)+.
Příklad 137
Hydrochlorid 3-(4-{2-[({[(2,4-dimethyl-l,3-thiazol-5-yl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyljfenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 523,2 (M+H)+.
Příklad 138
Hydrochlorid 3-(4-{2-[({[(4-kyanofenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyljfenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo [4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 503,2 (M+H)+.
Příklad 139
Hydrochlorid 3-(4-{2-[({[(3,4-difluorfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyljfenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo [4,5-b]pyridinu • ·
235
• · · φ φ · · φ φ φ φ ···· « φ · · •ΦΦ φφ ·
MS (ESI) m/z 514,3 (Μ+Η)+.
Příklad 140
Hydrochlorid 3-(4-{2-[({[(2,5-dichlor-3-thienyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 552,3 (M+H)+.
Příklad 141
Hydrochlorid N-[5-({[({2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo [4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethyl}amino)karbonyl]amino}sulfonyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]acetamidu
MS (ESI) m/z 543,0 (M+H)+.
Příklad 142
Hydrochlorid 3-{4-[2-({[({4-chlor-3-nitrofenyl}sulfonyl)amino]karbonyl}amino)ethyl]fenyl}-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 557,2 (M+H)+.
Příklad 143
Hydrochlorid 3-(4-{2-[({[(4-butoxyfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo· [4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 550,4 (M+H)+.
Příklad 144
Hydrochlorid 3-[4-(2-{[({[2,6-dichlor-4-(trifluormethyl)fenyl]sulfonyl}amino)karbonyl]amino}ethyl)fenyl]-2-ethyl-5,7
-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
236'
MS (ESI) m/z 614,4 (M+H)+.
Příklad 145
Hydrochlorid 3- [4- (2- [{ ({ [4-(1-adamantyl)fenyl]sulfonyl}amino)karbonyl]amino}ethyl)fenyl]-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 612,4 (M+H)+.
Příklad 146
Hydrochlorid 3-(4-{2-[ ({ [ (4,5-dibrom-2-thienyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 642,0 (M+H)+.
Př.íklad 147
Hydrochlorid 2-ethyl-5,7-dimethyl-3-[4-(2-{[({[5-(2-thienyl sulfanyl)-2-thienyl]sulfonyl}amino)karbonyl]amino}ethyl)fenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 598,2 (M+H)+.
Příklad 148
Hydrochlorid 3-(4-{2-[({[(4-terc-butylfenyl)sulfonyl]amino} karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]-pyridinu
MS (ESI) m/z 534,4 (M+H)+.
Příklad 149
Hydrochlorid 3-(4-{2-[({[(4-amino-3-chlorfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu • ·
237*···
MS (ESI) m/z 527,3 (M+H)+.
Příklad 150
Hydrochlorid 2-ethyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(2,4,5-trichlorfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3Himidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 580,4 (M+H)+.
Příklad 151
Hydrochlorid 3-(4-{2-[({[(2,5-dimethoxyfenyl)sulfonyl]amino} karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo· [4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 538,3 (M+H)+.
Příklad 152
Hydrochlorid 3- (4-{2- [ ({ [ (6-ethoxy-l,3-benzothiazol-2-yl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]-ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl -3H- imidazo [4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 579,1 (M+H)+.
Příklad 153
Hydrochlorid 3-(4-{2-[({[(2-amino-4-chlorfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 527,2 (M+H)+.
Příklad 154
Hydrochlorid 2-ethyl-5,7-dimethyl-3-[4-(2-{[({[5- (2-thienylsulfonyl)-2-thienyl]sulfony1}amino)karbonyl]amino} ethyl)fenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu • 9 • · • · • · · • · · · · 9 ♦
238“'
MS (ESI) m/z 630,2 (M+H)+.
Příklad 155
Hydrochlorid 3-[4-(2-{[ ({[2-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl]sulfonyl}amino)karbonyl]amino}ethyl)fenyl]-2-ethyl-5,7-dimethyl -3H- imidazo [4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 580,2 (M+H)+.
Příklad 156
Hydrochlorid 3-{4- [2- ({ [(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-ylsulfonyl)amino]karbonyl}amino)-ethyl]fenyl}-2-ethyl-5,7-dimethyl -3H- imidazo [4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 536,2 (M+H)+.
Příklad 157
Hydrochlorid 2-ethyl-5,7-dimethyl-3-[4-(2-{[({[2-(fenylsulfanyl)fenyl]sulfonyl}amino)karbonyl]amino}ethyl)fenyl]-3H
-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 586,3 (M+H)+.
Příklad 158
Hydrochlorid 3- (4-{2-[({[(4-chlor-2,5-dimethylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyljfenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 540,3 (M+H)+.
Příklad 159
Hydrochlorid 3-(4-{2- [ ({ [(3-brom-5-chlor-2-thienyl)sulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
239 • · · · * • · · · • · · · · • · · ·
I·· ·· 1
MS (ESI) m/z 598,1 (M+H)+.
Příklad 160
Hydrochlorid 2-ethyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-vinylfenyl)sulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 504,4 (M+H)+.
Příklad 161
Hydrochlorid methyl-2,4-dichlor-5-({[({2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethyl}amino)karbonyl]amino}sulfonyl)benzoátu
MS (ESI) m/z 604,5 (M+H)+.
Příklady 162 až 194
Dále uvedené sloučeniny se připraví následujícím způsobem Ke směsi požadované kyseliny uhličité dostupné na trhu a dichlormethanu se přidá hydrochlorid l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (WSC) (0,05 mmol, 0,5 ml). Ke vzniklé směsi se při teplotě místnosti přidá roztok 3-amino-4,6-dimethyl-2-(4-{2- [ ({ [(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}anilino)pyridinu* (0,038 mmol) v dichlormethanu (0,5 ml). Reakční směs se 3 dny míchá při teplotě místnosti a poté 1 den při 40°C, načež se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v methanolu (1 ml). Methanolický roztok se přefiltruje přes membránový filtr. Filtrát se přečistí preparativní LC/MS (Shiseido capcell pack UG80 C18 (4,6 x 50 mm) za použití MeOH/0,1%HCOOH (20/80 až 90/10 objemově) jako elučního činidla). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu.
*3-Amino-4,6-dimethyl-2 -(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}anilino)pyridin se připraví následujícím způsobem:
240 ·»
Stupeň 1. 3-{4-[(4,6-Dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}propanová kyselina
K roztoku 2-chlor-4,6-dimethyl-3-nitropyridinu (17,9 g, 96 mmol) a methyl 3-(4-aminofenyl)propanoátu (19 g, 96 mmol) v dimethylsulfoxidu (100 ml) se přidá N,N-diisopropylethylamin (26 g, 200 mmol). Reakční směs se přes noc zahřívá na 140°C a poté rozdělí mezi vodu (400 ml) a směs ethylacetátu a toluenu (2:1 objemově, 300 ml). Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje směsí ethylacetátu a toluenu (2:1 objemově, 200 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným a zkoncentrují. K roztoku olejovatého zbytku v methanolu (100 ml) se přidá 2M vodný hydroxid sodný (150 ml, 300 mmol). Vzniklá směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Těkavá složka se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se promyje ethylacetátem (200 ml). Vodná fáze se okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou (200 ml, 400 mmol) a extrahuje ethylacetátem (3 x 200 ml). Extrakty se promyjí vodným chloridem sodným (200 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentrují. Získá se 23,2 g (77 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle hnědé pevné látky. 1H-NMR (CDC13) δ :
9,57 (1H, s) , 7,56 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,4 Hz) ,
6,52 (1H, s) , 2,95 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,66 (2H, t, J=7,5 Hz) ,
2,55 (3H, s) , 2,43 (3H, s) .
Stupeň 2. Fenyl-2-{4-[(4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethylkarbamát
K míchanému roztoku 3-{4-[(4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}propanové kyseliny (ze stupně 1, 10 g, 31,7 mmol) v dioxanu (200 ml) se přidá difenylfosforylazid (DPPA) (7,54 ml, 35 mmol) a triethylamin (4,87 ml, 35 mmol). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na 120°C, načež se k ní přidá fenol (6,6 g, 70 mmol). Reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku a po 3 hodinách se k ní přidá další dávka fenolu (3,3 g, 35 ··
241 mmol). Vzniklá směs se přes noc zahřívá ke zpětnému toku. Těkavé složky se odstraní a zbytek se rozdělí mezi 10% vodnou kyselinu citrónovou (200 ml) a ethylacetát (300 ml). Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (300 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (300 ml) a vodným chloridem sodným (300 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruji. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1 jako elučního činidla. Získá se 10,3 g (77 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oranžové pevné látky. XH-NMR (CDC13) δ : 9,60 (1H, s) , 7,61 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,38-7,32 (2H, m) , 7,24-7,16 (3H, m), 7,14-7,09 (2H, m) , 6,54 (1H, s), 5,06 (1H, br.s), 3,58-3,50 (2H, m), 2,89 (2H, t,
J=6,9 Hz), 2,56 (3H, s), 2,44 (3H, s).
Stupeň 3. 4,6-Dimethyl-2-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}anilino)-3-nitropyridin
K míchanému roztoku fenyl-2-{4-[(4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyljethylkarbamátu (ze stupně 2, 10,0 g,
24,6 mmol) a p-toluensulfonamidu (6,3 g, 36,8 mmol) v dimethylformamidu (100 ml) se přidá hydrid sodný (2,0 g, 50 mmol). Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a poté nalije do vody (300 ml). Vodná směs se extrahuje směsí ethylacetátu a toluenu (2:1 objemově, 2 x 300 ml). Organické extrakty se promyjí vodou (100 ml) a vodným chloridem sodným (200 ml), vysuší síranem sodným a odstraní se rozpouštědlo. Surový produkt se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 9,6 g (81 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě hnědé pevné látky. Matečný louh se zkoncentruje a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1:1) jako elučního činidla. Získá se
1,9 g (16 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě hnědé pevné látky. 1H-NMR (CDC13) δ : 9,75 (1H, s) , 7,62 (2H, d, J=8,4 Hz),
7,59 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,15 (2H, d, ·· • · · ·· ·· • · ·· ·
J=8,4 Hz), 6,62-6,50 (2H, m) , 3,55-3,42 (2H; m) ,
J=6,9 Hz), 2,56 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,39 (3H,
2,80 s) .
(2H, t,
Stupeň 4. 3-Amino-4,6-dimethyl-2-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl]anilino)pyridin
K roztoku 4,6-dimethyl-2-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}anilino)-3-nitropyridinu (ze stupně 3, 11,4 g, 23,6 mmol) v methanolu (250 ml) se přidá
10% palladium na uhlíku (2,0 g). Vzniklá směs se 4 hodiny míchá pod středním tlakem vodíku (0,4 MPa). Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 9,0 g (85 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě špinavě bílé pevné látky. 1H-NMR (CDC13) δ :
7,69 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,00-6,95 (4H, m), 6,61 (1H, s), 6,24 (1H, br.s), 3,44-3,38 (2H, m), 2,70 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,39 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,19 (3H, s).
Příklad 162
Formiát 5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-[3-oxo-3-(2-thienyl)propyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 602,48 (M+H)+.
Příklad 163
Formiát 5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-(fenoxymethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 570,5 (M+H)+.
Příklad 164
Formiát 5,7-dimethyl-3-(4-[2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-[2-(3-pyridinyl) ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 569,49 (M+H)+.
Příklad 165
Formiát 5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-(3-oxo-3-fenylpropyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 596,28 (M+H)+.
Příklad 166
Formiát 5,7-dimethyl-3- (4- {2-.[ ({ [ (4-methylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-(3-fenylpropyl)
-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 582,52 (M+H)+.
Příklad 167
Formiát 2-(ethoxymethyl)-5,7-dimethyl-3-(4-(2 -[({[(4methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 522,46 (M+H)+.
Příklad 168
Formiát 5,7-dimethyl-3-(4-(2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-[(fenylsulfanyl) methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 586,49 (M+H)+.
Příklad 169 • · ·
Formiát 5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-pentyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 534,51 (M+H)+.
Příklad 170
Formiát 5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-(2-fenylethyl)
-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 568,51 (M+H)+.
Příklad 171
Formiát 2-(3-butynyl)-5,7-dimethyl-3 -(4-{2 - [({ [ (4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H
-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 516,45 (M+H)+.
Příklad 172
Formiát 5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-(3-thienylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 560,44 (M+H)+.
Příklad 173
Formiát 5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)- 2 -(4-pentynyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 530,46 (M+H)+.
Příklad 174
245 ·· *
Formiát 5,7-dimethyl-3-(4-{2 - [ ({ [(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-(2-thienylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 560,44 (M+H)+.
Příklad 175
Formiát 5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-(3-pyridinylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 555,48 (M+H)+.
Příklad 176
Formiát 5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-[(2E)-2-pentenyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 532,48 (M+H)+.
Příklad 177
Formiát 2-benzyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 554,48 (M+H)+.
Příklad 178
Formiát 2-(kyanomethyl)-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo [4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 503,41 (M+H)+.
Příklad 179
246 ·· ·· • 9 · « • 9 <
• ·
9·
9999
Formiát 2-(methoxymethyl)-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 508,44 (M+H)+.
Příklad 180
Formiát 2-heptyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino)]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 562,33 (M+H)+.
Příklad 181
Formiát 5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-oktyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 576,37 (M+H)+.
Příklad 182
Formiát 5,7-dimethyl-2-(4-methylpentyl)-3-(4-{2-[({[(4-methyl fenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyljfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 548,53 (M+H)+.
Příklad 183
Formiát 2-[(benzyloxy)methyl]-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 584,52 (M+H)+.
Příklad 184
247 ·· • · · • · ·
9·
9999 99 • · » 9 • · ·
9 9 · · · ·· 9999
9 • · • · · · • · 9999 • 9 ·
9
Formiát 5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-(2-fenoxyethyl)
-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 584,33 (M+H)+.
Příklad 185
Formiát 5,7-dimethyl3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-[3-(2-thienyl)propyl]-3H
-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 588,5 (M+H)+.
Příklad 186
Formiát 5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-(2-naftylmethyl)
-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 604,37 (M+H)+.
Příklad 187
Formiát 5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-(4-fenylbutyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 596,42 (M+H)+.
Příklad 188
Formiát 5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-(5-fenylpentyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 610,45 (M+H)+.
Příklad 189
248
Formiát 2-(2-ethoxyethyl)-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyljfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 536,38 (M+H)+.
Příklad 190
Formiát 2 - (2., 3-dihydro-ΙΗ-inden-2-ylmethyl) - 5,7-dimethyl-3 - (4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyljfenyl )-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 594,45 (M+H)+.
Příklad 191
Formiát 2-(cyklopropylmethyl)-5,7-dimethyl-3-(4-{2- [ ({ [ (4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino] ethyljfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 518,45 (M+H)+.
Příklad 192
Formiát 5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyljfenyl)-2-[2-(methylsulfanyl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 538,44 (M+H)+.
Příklad 193
Formiát 2-hexyl-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino] ethyljfenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 548,44 (M+H)+.
Příklad 194
249
Formiát 5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-(4-pentenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
MS (ESI) m/z 532,42 (M+H)+.
Příklad 195
6-Chlor-5-kyano-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylfenylsulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 6-Chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-karbonitril
Reakce se provádí způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 za použití 6-chlor-2-ethyl-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-1H-benzimidazol-5-karbonitrilu (z příkladu 111, stupně 4). 1H-NMR (CDC13) δ 8,07 (1H, s), 7,50 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,19 91H, s), 3,83 (2H, t, J=7,l Hz), 3,22 (2H, t, J=7,l Hz), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 2. 1-[4-(2-Azidoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-karbonitril
Reakce se provádí způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 za použití 6-chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lHbenzimidazol-5-karbonitrilu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ
8,07 (1H, S), 7,49 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz) ,
7,18 (1H, s), 3,64 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,04 (2H, t, J=7,0 Hz) ,
2,79 (2H, q, J=7,6 Hz) , 1,36 (3H, . t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 3. 1-[4-(2-Aminoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-karbonitrii
Reakce se provádí způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 37 za použití 1-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-karbonitrilu (ze stupně 2). 1H-NMR (CDC13) δ • · · · · · • · · · · • ··· · · ··
250
8,06 (1H, s), 7,46 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,1 Hz),
7,19 (1H, S), 3,09 (2H, t, J=7,l Hz), 2,89 (2H, t, J=7,1 Hz),
2,79 (2H, q, J=7,6 Hz) , 1, 36 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 4. 6-Chlor-5-kyano-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl )sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Reakce se provádí způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 za použití 1-[4-(2-aminoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-karbonitrilu (ze stupně 3). Teplota tání: 219 až 224°C; IR(KBr)v: 3388, 2229, 1708, 1618, 1514, 1466, 1344, 1161, 10890111-1. MS (ESI) m/z 522 (M+H)+, 520 (M-H)'; 1H-NMR (DMSO-dg) δ 8,38 (1H, s), 7,77 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,31-7,49 (6H, m), 7,32 (1H, s), 6,53 (1H, br.s), 3,26-3,28 (2H, m) , 2,69-2,81 (4H, m), 2,35 (3H, s), 1,25 (3H, t, J=7,6 Hz).
Syntetický způsob příkladu 196 a 197
Uvedené sloučeniny se připraví následujícím způsobem: Ke směsi požadované uhličité kyseliny dostupné na trhu a dichlormethanu se při teplotě místnosti přidá hydrochlorid l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (WSC) (0,05 mmol, 0,5 ml) a poté roztok 3-amino-4,6-dimethyl-2-(4-{2-[({[(4-methylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}anilino)pyridinu (0,038 mmol) v dichlormethanu (0,5 ml). Reakční směs se 3 dny míchá při teplotě místnosti a další den při 40°C, načež se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v methanolu (1 ml). Methanolický roztok se přefiltruje přes membránový filtr. Filtrát se přečistí preparativní LC/MS (Shiseido capcell pack UG80 C18 (20 x 50 mm) za použití MeOH/O,1%HCOOH (20/80 až 90/10 objemově) jako elučního činidola. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu.
Příklad 196 • · ·· ·· ·· ··· • · · · · ·· · · · · ··· · · · · · · · ·· · » < · · · · ····· ·«·· ·· ·· ···· ·· *
251
Formiát N-{[(2-{4-[5,7-dimethyl-2-(4-methylpentyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu
MS (ESI) m/z 548,53 (M+H)+.
Příklad 197
Formiát N-{[(2-{4-[5,7-dimethyl-2-(3-oxo-3-fenylpropyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl)-4-methylbenzensulfonamidu
MS (ESI) m/z 596,28 (M+H)+.
Syntetický způsob příkladů 198 až 216
Dále uvedené sloučeniny se připraví následujícím způsobem Karboxylová kyselina (0,06. mmol) se rozpustí v N,N-diisopropylethylaminu (DIEA) (0,106 mmol) a dichlormethanu (0,3 ml).
Ke vzniklé směsi se přidá hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT) (0,06 mmol) v N,N-dimethylformamidu (0,02 ml). K reakční směsi se přidá 3-amino-4,6-dimethyl-2-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}anilino)pyridin (0,044 mmol) v dichlormethanu (0,3 ml) a dimethylformamidu (0,08 ml) a poté O-benzotriazol-l-yl-Ν,Ν,Ν',N'-tetrámethyluroniumhexafluorfosfát (HBTU) (0,13 mmol) v dimethylformamidu (0,25 ml). Reakční směs se 6 hodin míchá při teplotě místnosti, poté přes noc zahřívá na 40°C, načež se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v methanolu (0,8 ml). Methanolický roztok se nanese na patronu Varian BondElute® SCX cartridge (500 mg/3 ml), která byla prekondicionována 2 ml methanolu. Pevná matrice se promyje 5 ml methanolu a poté eluuje 2N amoniakem v methanolu (3 ml). Produktu, který se získá po odstranění rozpouštědla, se použije v následujícím reakčním stupni.
Meziprodukt z 1. stupně se rozpustí v ethanolu (2 ml). K reakčnímu roztoku se přidá nadbytek 2M hydroxidu sodného.
•« · · · · • · · · · · • · · · · ······ • ·· · · · · · ’ ' i ···· ·· ·· ···· ·· · 252
Reakční směs se přes noc míchá při 40 až 70°C. Po dokončení reakce se odstraní rozpouštědlo a ke zbytku se přidá 2M vodná kyselina chlorovodíková (1 ml*, úprava na pH 7) . Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3x1 ml). Organická vrstva se zkoncentruje. Surový zbytek se přečistí preparativní LC/MS (Shiseido capcellpack UG 80 C18 (20 x 50 mm) za použiti směsi MeOH/O,1%HCOOH (20/80 až 90/10 objemově) jako elučního činidla). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě formiátu.
Příklad 198
Formiát N-{5-{5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]pentyl}acetamidu
MS (ESI) m/z 591,33 (M+H)+.
Příklad 199
Formiát N-{[(2-(4-[5,7-dimethyl-2-(5-oxo-5-fenylpentyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu
MS (ESI) m/z 624,37 (M+H)+.
Přiklad 200
Formiát N-{[(2-{4-[2-(2-cyklopenten-l-ylmethyl)-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu
MS (ESI) m/z 544,40 (M+H)+.
Příklad 201
Formiát N-{[(2-[4-[2-(1-cyklopenten-l-ylmethyl)-5,7-dimethyl-3H- imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu • φ • · • φ φφφ φφφφ φ φ φφφφ φ φ φ
253
MS (ESI) m/z 544,40 (Μ+Η) + .
Příklad 202
Formiát (2Ζ)-3-[5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b] pyridin-2-yl]-N-propyl-2-propenamidu
MS (ESI) m/z 575,44 (M+H)+.
Příklad 203
Formiát N-{[(2-{4-[5,7-dimethyl-2-(l-methyl-3-oxo-3-fenylpropyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu
MS (ESI) m/z 610,49 (M+H)+.
Příklad 204
Formiát N-{[(2-{4-[5,7-dimethyl-2-(3,3,3-trifluor-2-methylpropyl)-3H-imidazo[4,5b]pyridin-3-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu
MS (ESI) m/z 574,43 (M+H)+.
Příklad 205
Formiát N-({[2-(4-{2-[2-(diethylamino)ethyl]-5,7-dimethyl-3H -imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl}fenyl)ethyl]amino}karbony1)-4-methylbenzensulfonamidu
MS (ESI) m/z 563,49 (M+H)+.
Přiklad 206
Formiát N-({[2-(4-{2-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-5,7-dimethyl-3H
-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl}fenyl)ethyl]amino}karbonyl)-4-methylbenzensulfonamidu • · · 4 4 · · · 4 · 4 4 4 · 4 4 · · 4 · · · · 444 444 4·· ···· ·« ·· ·444 44 ·
254
MS (ESI) m/z 586,46 (M+H)+.
Příklad 207
Formiát 3-[5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]-N,N-diethylpropanamidu
MS (ESI) m/z 591,50 (M+H)+.
Příklad 208
Formiát N-[({2-[4-(5,7-dimethyl-2-tetrahydro-3-furyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethyl}amino)karbonyl]-4-methylbenzensulfonamidu
MS (ESI) m/z 534,41 (M+H)+.
Příklad 209
Formiát N-{[(2-{4-[5,7-dimethyl-2-(1-methylbutyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu
MS (ESI) m/z 534,45 (M+H)+.
Příklad 210
Formiát N-{[(2-{4-[2-(cyklopentylmethyl)-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu
MS (ESI) m/z 546,46 (M+H)+.
Příklad 211
Formiát N-{[(2-{4-[5,7-dimethyl-2-(2-methylcyklopropyl)-3H -imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu
255 • · ··· · · · · ····· ····♦· · · · ···· ·· «· ···· ·· ·
MS (ESI) m/z 518,41 (M+H)+.
Příklad 212
Formiát N-[({2-[4-(5,7-dimethyl-2-{3-[4-(methyloxy)fenyl]-3-oxopropyl}-3H-imidazo [4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethyl}amino)karbonyl]-4-methylbenzensulfonamidu
MS (ESI) m/z 626,45 (M+H)+.
Příklad 213
Formiát N-({[2-(4-{2-[3-(3,4-dimethylfenyl)propyl]-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl}fenyl)ethyl]amino}karbonyl)-4-methylbenzensulfonamidu
MS (ESI) m/z 610,28 (M+H)+.
Příklad 214
Formiát N-({[2-(4-{2-[(Z)-2-(4-fluorfenyl)ethenyl]-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl}fenyl)ethyl]amino}karbonyl)-4-methylbenzensulfonamidu
MS (ESI) m/z 584,41 (M+H)+.
Příklad 215
Formiát N-[({2-[4-(5,7-dimethyl-2-{(Z)-2-[2(methyloxy)fenyl]ethenyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3yl)fenyl]ethyl}amino)-karbonyl]-4-methylbenzensulfonamidu
MS (ESI) m/z 596,29 (M+H)+.
Příklad 216
Formiát N-{[(2-{4-[2-(5-hexynyl)-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu ·· ·· 99 99 99 · • 9 9 · 9 99 · » ··
999 99 9 9999 • 9 999 9 999 9 «999 • · · ··· ··· •••9 99 99 ···· 99 9
256
MS (ESI) m/z 544,33 (M+H)+.
Syntetický způsob příkladů 217 až 220
Dále uvedené sloučeniny se připraví následujícím způsobem K roztoku 3-amino-4,6-dimethyl-2-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino}ethyl}anilino)pyridinu (0,044 mmol) v dichlormethanu (DCM) (0,2 ml) a dimethylformamidu (0,05 ml) se při teplotě místnosti přidá pyridin (0,103 mmol) v dichlormethanu (0,2 ml) a nadbytek chloridu kyseliny (0,066 mmol až 0,088 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti, dokud výchozí látka nevymizí (4 až 6 hodin). Poté se reakce zastaví, k reakční směsi se přidá methanol (0,2 ml). Výsledná směs se 1 hodinu míchá, načež se z ní vakuovou centrifugací odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v methanolu (0,8 ml) a nanese na patronu Varian BondElute® SCX (500 mg/3 ml), která je prekondicionována 2 ml methanolu.
Pevná matrice se promyje 5 ml methanolu a eluuje 2N amoniakem v methanolu (3 ml). Eluát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se meziprodukt.
Meziprodukt z 1. stupně se rozpustí v ethanolu (2 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá nadbytek 2M vodného hydroxidu sodného (1 ml). Reakční směs se přes noc míchá při 70°C, načež se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se zneutralizuje přídavkem 2M vodné kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem 5 x 1 ml). Organická vrstva se vysuší síranem sodným a poté zkoncentruje. Surový produkt se přečistí preparativní LC/MS (Shiseido capcellpack UG 80 C18 (20 x 50 mm) za použití směsi MeOH/0,1% HCOOH (20/80 až 90/10 objemově) jako elučního činidla). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě formiátu.
Příklad 217
257 ·· 9 9
9 9 9 9
9 9 « • · · 9 ·
9 9 9
9999 99 * · ·· ····
Formiát 4-methyl-N-[({2-[4-(2,5,7-trimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethyl}amino)karbonyl] benzensulfonamidu
MS (ESI) m/z 478,31 (M+H)+.
Příklad 218
Formiát N-{[(2-{4- [2-(2,2-dimethylpropyl)-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu
MS (ESI) m/z 534,40 (M+H)+.
Příklad 219
Formiát N-[({2-[4-(2-cyklobutyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethyl}amino)karbonyl]-4-methylbenzensulfonamidu
MS (ESI) m/z 518,38 (M+H)+.
Příklad 220
Formiát N-[({2-[4-(2-cyklopentyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethyl}amino)karbonyl]-4-methylbenzensulfonamidu
MS (ESI) m/z 532,44 (M+H)+.
Příklad 221 p-Toluensulfonát 4-(6-chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu
Směs 4-(6-chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-lH-benzimidazol -1-yl)fenethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu (z příkladu 106, 150 mg, 0,265 mmol), p-toluensulfonové kyseliny (50,5 mg, 0,265 mmol) v acetonu (3% H20, 0,3 ml) se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Vysrážená krystalická pevná látka se odfiltruje, promyje acetonem (0,05 ml x 5) a 2 hodiny suší za ·· ·· »· ·· ·· · • · · · · ·· · · ·· • · · « · · · · · · • · ··· · · · · · ···· • · · · · · · · · ···· ·· 99 9999 99 9
258 vakua při 40 °C. Získá se 158 mg (81 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. Teplota tání: 234,8°C. XH-NMR (CDC13) δ : 8,66 (1H, br.s), 8,35 (1H, s) , 7,85 (2H, d, J=8,l Hz), 7,81 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,53 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,39-7,35 (3H, m), 7,29 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,19 (2H, d, J=7,9 Hz), 4,35 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,13 (2H, q, J=7,6 Hz), 3,04 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,42 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,43 (3H, t, J=7,4
Hz) .
Příklad 222
Benzensulfonát 4-(6-chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 221 z 4-(6-chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol-l-yl)fenethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu (z příkladu 106). Teplota tání: 194,9°C 1H-NMR (CDC13) δ : 8,83 (1H, br.s), 8,39 (1H, s), 7,99-7,95 (2H, m), 7,81 (2H, d,
J=8,4 Hz), 7,54 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,41-7,36 (6H, m), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,34 (2H, t, J=6,l Hz), 3,14 (2H, q, J=7,6 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,l Hz), 2,41 (3H, s), 1,42 (3H, t, J=7,4 Hz) .
Příklad 223
Methansulfonát 4-(6-chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 221 z 4-(6-chlor-2-ethyl-5-trifIuormethyl-1H-benzimidazol-l-yl)fenethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu (z příkladu 106). Teplota tání: 172,2°C. 1H-NMR (CDC13) δ :
9,03 (1H, br.s), 8,52 (1H, s) , 7,81 (2H, d, J=8,2 Hz) , 7,56
(2H, d, J=8,2 Hz), 7,40 (2H, d, J=8,l Hz) 7,39 (1H, s), 7,29
(2H, d, J=8,l Hz), 4,35 (2H, t, J=6,3 Hz) 1, 3,16 (2H, q, J=7,6
259 ·· ·« • · · · • · · • · · • · · ···· ·· ·· ·· • · · · • 9 · * · 9 9 9 • · · ····
V • 9 9 • 9 9 9 • 9 99 99 • · 9
9
Hz), 3,06 (2H, t, (3H, t, J=7,6 Hz)
J=6,3 Hz), 2,94 (3H, s), 2,41 (3H,s), 1,45
Příklad 224 p-Toluensulfonát 5-acetyl-2-ethyl-3-(4-[2-({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)benzimidazolu
Směs 5-acetyl-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)benzimidazolu (z přikladu 78, 43 mg, 0,085 mmol), p-toluensulfonové kyseliny (16,2 mg, 0,085 mmol) v ethanolu (0,1 ml) se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Vysrážená krystalická pevná látka se odfiltruje, promyje ethanolem (0,05 ml x 5) a 2 hodiny suší za vakua při 40°C. Získá se 54 mg (91 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. Teplota tání: 166,7°C. hí-NMR (CDC13) δ : 9,85 (1H, br.s), 8,50 (1H, s), 8,02 (1H, d, J=8,9 Hz), 7,86 (2H, d, J=8,l Hz), 7,68 (2H, dd, J=l,8, 8,2 Hz), 7,47 (2H, d,
J=8,4 Hz), 7,36-7,31 (3H, m), 7,22 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,17 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,00 (1H, br.s), 3,47-3,39 (2H, m) 3,14 (2H, q, J=7,3 Hz), 2,88 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,58 (3H, s), 2,35 (3H,s), 2,34 (3H,s), 1,45 (3H, t, J=7,6Hz).
Přiklad 225
Benzensulfonát 5-acetyl-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)benzimidazolu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 224 z 5-acetyl-2-ethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)benzimidazolu (z příkladu 78). Teplota tání: 117,7°C. 1H-NMR (CDC13) δ : 9,62 (1H, br.s), 8,52 (1H, s), 8,05-7,96 (3H, m) , 7,67 (2H, d,
J=8,2 Hz), 7,49-7,43 (5H, m), 7,37-7,32 (3H, m), 7,19 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,92-6,88 (1H, m), 3,48-3,42 (2H, m) 3,17 (2H, q, • ·
260 • · · · « · · t « • · · · ···· · · ·· • · · · · • · * * 9 · 9 · • · · • · 9 9 «
J=7,6 Hz), 2,89 (2H, t, J=6,l Hz), 2,61 (3H, s), 2,35 (3H,s),
1,49 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 226
4-Chlor-2-ethyl-6-methyl-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-IH-imidazo[4,5-c]pyridin
Stupeň 1. terc-Butyl-2-{4-[(2-chlor-6-methyl-3-nitro-4-pyridinyl)amino]fenyl}ethylkarbamát
Směs 2,4-dichlor-6-methyl-3-nitropyridinu (Chorvat, Robert J. et al., J. Med. Chem., 1999, 42, 833., 7,5 g, 36,2 mmol), terc-butylesteru [2-(4-aminofenyl)ethyl]karbamové kyseliny (Stark, Peter A. et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 4264, 1,14 g, 4,83 mmol) v N,N-diisopropylethylaminu (50 ml) se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a zkoncentruje. Zbytek se zředí dichlormethanem (200 ml) a promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml x 2). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1:1) jako elučního činidla se získá 310 mg (16 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oranžové pevné látky. ^-NMR (CDC13) δ : 8,19 (1H, s) , 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz),
7,16 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,69 (1H, s), 4,62 (1H, br s), 3,433,37 (2H, m), 2,84 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,37 (3H, s), 1,44 (9H, s) .
Stupeň 2. terc-Butyl-2-{4-[(3-amino-2-chlor-6-methyl-4-pyridinyl)amino]feny}ethylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 6 z terc-butyl-2-{4-[(2-chlor-6-methyl-3-nitro-4-pyridinyl)amino]fenyl}ethylkarbamátu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,18 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,03 (2H, • · • · · · · · · · · · « · · · ··· ··· · · « ·*···· ······ <« ·
261 d, J=8,2 Hz), 6,76 (1H, s), 6,02 (1H, br. s), 4,61 (1H, br. s), 3,40-3,37 (4H, m), 2,78 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,33 (3H, s), 1,44 (9H, s).
Stupeň 3. terc-Butyl-2-[4-(4-chlor-2-ethyl-6-methyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]ethylkarbamát
Směs terc-butyl 2-{4-[(3-amino-2-chlor-6-methyl-4-pyridinyl)amino]fenyl}ethylkarbamátu (ze stupně 2, 238 mg, 0,63 mmol), propionylchloridu (70 mg, 0,76 mmol) v toluenu (4,6 ml) a dichlormethanu (0,6 ml) se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a zředí ethylacetátem (100 ml). Ethylacetátová směs se promyje 1M vodným roztokem hydroxidu sodného (30 ml x 2) a vodným chloridem sodným (30 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se spolu s monohydrátem p-toluensulfonové kyseliny (5 mg, 0,026 mmol) v toluenu (5,0 ml) 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Výsledná směs se ochladí a zředí dichlormethanem (100 ml). Dichlormethanová směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (30 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Po přečistíní preparativní TLC za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1:1) jako elučního činidla se získá 90 mg (34 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě hnědého oleje. 1H-NMR (CDC13) δ : 7,44 (2H, d, J=8,2 Hz),
7,27 (2H, d, J=8,2 Hz) , 6,81 (1H, S), 4,75 (1H, br S) , 3,52-
3,44 (2H, m), 2,94 (2H, t, J=7,l Hz), 2,82 (2H, q, J=7,6 Hz),
2,55 (3H, s), 1,46 (9H, s), 1,32 (3H, t, J= 7,6 Hz) .
Stupeň 4. 2-[4-(4-Chlor-2-ethyl-6-methyl-lH-imidazo[4,5-c]~ pyridin-l-yl)fenyl]ethanamin
K míchanému roztoku terc-butyl 2-[4-(4-chlor-2-ethyl-6-methyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl] ethylkarbamátu (ze stupně 3, 90 mg, 0,22 mmol) v dichlormethanu (8,5 ml) se při 0°C přidá trifluoroctová kyselina (1,0 ml, 13,0 mmol). Vzniklá
262 směs se 30 minut míchá při 0°C a poté 5 hodin při teplotě místnosti a zkoncentruje. Zbytek se zředí dichlormethanem (50 ml). Dichlormethanová směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (10 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Po přečištění preparativní TLC za použití ethylacetátu jako elučního činidla se získá 50 mg (73 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě hnědého oleje. 1H-NMR (CDC13) δ : 7,45 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,2 Hz),
6,81 (1H, s), 3,09 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,89 (2H, t, J=6,8 Hz),
2,83 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,55 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,4 Hz).
Stupeň 5. 4-Chlor-2-ethyl-6-methyl-l-(4-[2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(4-chlor-2-ethyl-6-methyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]ethanaminu (ze stupně 4). Teplota tání: 163°C. MS (ESI) m/z: 512 [ (MH)+] , 510 [(M-H)'].
XH-NMR (CDC13) δ : 7,73 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,38-7,21 (6H, m) ,
6,78 (1H, S), 3,53-3,51 (2H, m), 2,91-2,89 (2H, m), 2,79 (2H, q, J=7,2 Hz), 2,52 (3H, s), 2,37 (3H, s), 1,29 (3H, t, J=7,2 Hz) .
Příklad 227
2-[4-(2-Ethyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-[4-(2-ethyl-4,6-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4 příkladu 42). Teplota tání: 158°CMS. (ESI) m/z: 493 [ (MH)+] , 491 [(M-H)']. ^-NMR (DMSO-dg) δ : 7,72 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,47 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,0 Hz), 6,96 (1H, • · * · · · · 4) (1 · ·
9 9 ·· 9 9 9 9 9
9» 999 9 9 99 99999
99« 9 9 9 999
9999 99 99 9999 ·· ·
263
s), 4,18 (2H, t, J=6,6 Hz), 2, 94 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,76 (3H,
S), 2,74 (2H, q. J=7,3 Hz), 2, 50 (3H, s), 2,35 (3H, s), 1,23
(3H, t, J=7,3 Hz) I .
Přiklad 228
2-[4-(8-Ethyl-2,6-dimethyl-9H-purin-9-yl)fenyl]ethyl-(4-methyl-fenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[(6-chlor-2-methyl-5-nitro-4-pyrimidinyl)amino]fenyl}ethanol
K míchanému roztoku 4,6-dichlor-2-methyl-5-nitropyrimidinu (Albert et al., J.Chem. Soc., 1954, 3832, 7,5 g, 36,1 mmol) v tetrahydrofuranu (150 ml) se přidá 4-aminofenylethylalkohol (2,47 g, 18,0 mmol) a triethylamin (3,65 g, 36,1 mmol). Vzniklá směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a poté rozloží vodou (10 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (100 ml x 3). Organická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi hexanu a ethylacetátu (eluční gradient od 1:1 do 1:2) se získá 4,0 g (72 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté pevné látky. 1H-NMR (CDC13) δ : 9,34 (1H, s) , 7,50 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,8 Hz), 3,89 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,90 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,57 (3H, s).
Stupeň 2. Diethyl-2-(6-{[4-(2-Hydroxyethyl)fenyl]amino}-2-methyl-5-nitro-4-pyrimidinyl)propandioát
K míchanému roztoku 2-{4-[(6-chlor-2-methyl-5-nitro-4pyrimidinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 1, 2,0 g, 6,48 mmol) v acetonu (61 ml) se při 0°C přidá diethylmalonát (1,53 g, 9,54 mmol) a poté během 20 minut přikape vodný roztok hydroxidu sodného (11M, 2 ml, 22 mmol). Po dokončení přídavku se reakční směs 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a poté rozloží vodou (120 ml) a pH vzniklé směsi se přídavkem • · · · · · · · • · * · · · · ·«· » · · · · · · • · 9 9 9 * ϋ · « · · · · ·
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 9999 ·· *
264 kyseliny octové upraví na 8,0. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem (100 ml x 3). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruj e. Nadbytek diethylmalonátu se odstraní azeotropickou destilací s toluenem. Získá se 3,26 g (72 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě hnědého oleje. MS (El) m/z: 432
(M+) . 1H-NMR (CDC13) 1 δ : 10,15 (1H, s ), 7,55 (2H, d, J=8,4 Hz) ,
7,27 (2H, d, J=8,4 HZ) , 5,36 (1H, s) , 4,31 (4H, q, J=7,l Hz) ,
3,90 (2H, t, J=6,6 Hz) , 2,90 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,56 (3H, s) ,
1,32 (6H, t, J=7,1 Hz) .
Stupeň 3. 2-{4-[(2,6-Dimethyl-5-nitro-4-pyrimidinyl)amino]fenyl}ethanol
Směs diethyl-2-(6-{[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]amino}-2-methyl-5-nitro-4-pyrimidinyl)propandioátu (ze stupně 2, 2,0 g, 6,48 mmol) ve 2M vodné kyselině chlorovodíkové (15 ml) se 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí a rozloží nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem (100 ml x 3). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografii na sloupci za použití směsi hexanu a ethylacetátu (eluční gradient od 1:1 do 0:100) se získá 1,33 g (71 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté pevné látky. MS (El) m/z: 288 (M+) . 1H-NMR (CDC13) δ : 9,81 (1H, s) , 7,56 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,92-3,86 (2H, m), 2,89 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,76 (3H, s), 2,56 (3H, s).
Stupeň 4. 2-{4-[(5-Amino-2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl)amino]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 6 z 2-{4-[(2,6-dimethyl-5-nitro-4-pyrimidinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 3). MS (El) m/z:
265
9 9 9 9
258 (M+) . A NMR (DMSO-ds) δ : 8,14 (1H, s) , 7,63 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,12 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,67 (2H, br.s), 3,58 (2H, t,
J=7,3 Hz), 2,67 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,28 (3H, s), 2,20 (3H, s).
Stupeň 5. 2-[4-(8-ethyl-2,6-dimethyl-9H-purin-9yl)fenyl]ethylpropanoát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-{4-[ (5-amino-2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDC13)
δ : 7,44 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,2 Hz), 4,37 (2H,
t, J=6,9 Hz), 3,06 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,84 (3H , s), 2,82 (2H,
q, J=7,4 Hz), 2,70 (3H, S), 2,35 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,31 (3H,
t, J=7,6 Hz), 1,15 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 6. 2-[4-(8-Ethyl-2,6-dimethyl-9H-purin-9yl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(8-ethyl-2,6-dimethyl-9H-purin-9-yl)fenyl]ethylpropanoátu (ze stupně 5). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,46 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,3 Hz), 3,99-3,92 (2H, m), 2,99 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,85 (3H, s), 2,83 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,70 (3H, s), 1,32 (3H, t, J=7,3 Hz).
Stupeň 7. 2-[4-(8-Ethyl-2,6-dimethyl-9H-purin-9yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-[4-(8-ethyl-2,6-dimethyl-9H-purin-9-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 6). Teplota tání: 162°C. MS (ESI) m/z: 494 [ (MH) +] , 492 [(M-H)’]. 1H-NMR (CDC13) δ : 7,94 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,l Hz), 7,24 (2H, d, J=8,6 Hz),
7,18 (2H, d J=8,4 Hz), 4,36 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,97 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,86 (3H, s), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,64 (3H, s), 2,44 (3H, s), 1,28 (3H, t, J=7,6 Hz).
··· 9 9 * ♦ · · ·
9 999 9 9 9 9 9 9 99·
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 9999 9.9 9
266
Příklad 229
2-[4-(4,6-Dimethyl-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-[4-(4,6-Dimethyl-2-fenyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)fenyl]ethylbenzoát
Směs 2-{4-[(3-amino-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 2 příkladu 42, 500 mg, 1,94 mmol), kyseliny benzoové (4,45 g, 36,4 mmol), anhydridů kyseliny benzoové (4,8 g, 21,2 mmol) se 4 hodiny zahřívá na 120°C, poté ochladí a zředí dichlormethanem (100 ml). Dichlormethanový roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografií na sloupci za použití ethylacetátu jako elučního činidla se získá 813 mg (94 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. MS (El) m/z: 447 (M+) . '•H-NMR (CDCls) δ : 8,02-7,21 (14H, m), 6,87 (1H, s), 4,61 (2H, t,
J=7,0 Hz), 3,18 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,96 (3H, s), 2,61 (3H, s).
Stupeň 2. 2-[4-(4,6-Dimethyl-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(4,6-dimethyl-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]ethylbenzoátu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,57-7,18 (9H, m) , 6,87 (1H, s) , 3,95 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,96 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,94 (3H, s), 2,59 (3H,
S) .
Stupeň 3. 2-[4-(4,6-Dimethyl-2-fenyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-[4-(4,6-dimethyl-2-fenyl-lH-ímidazo9 · • 9 9 9 9 · <9··9· 9
9 9 9 9 9
999» 99 99 9999
99999 • · 9 «9 9
267 [4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 2). Teplota tání: 194°C. MS (ESI) m/z: 541 [ (MH)+] , 539 [(M-H)']. 1H-NMR (CDC13) δ : 7,89 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,46-6,95 (11H, m), 6,77 (1H, s) , 4,35 (2H, t, J=6,0 Hz), 3,03 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=6,0 Hz), 2,56 (3H, s), 2,42 (3H, s).
Příklad 230
2-[4-(2-Butyl-4,6-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2 -[4 -(2-Butyl-4,6-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin -1-yl)fenyl]ethylpentanoát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 1 příkladu 229 z 2-{4-[(3-Amino-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 2 příkladu 42).
1H-NMR (CDCI3) δ : 7,44 (2H, < i, J=8,l Hz), 7, 26 (2H, d, J=8,2
Hz) , 6,71 (1H, S), 4,38 (2H, t, J=6,9 Hz) , 3 ,07 (2H, t, J=6,9
Hz) , 2,88 (3H, s), 2,78 (2H, t, J=7,6 Hz) , 2 ,56 (3H, s) , 2,33
(2H, t, J=7,4 Hz), 1,74 -1,55 (4H, m), 1,41-1 ,24 (4H, m) , 0,91
(3H, t, J=7,2 Hz), 0,84 (3H, t, J=7,2 Hz) .
Stupeň 2. 2-[4-(2-Butyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin -1-yl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(2-butyl-4,6-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]ethylpentanoátu (ze stupně
1) . 1H-NMR (CDCI3) δ : 7,46 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,72 (1H, s), 4,00 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,88 (3H, s), 2,78 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,54 (3H, s) 1,76-1,64 (2H, m), 1,39-1,25 (2H, m), 0,85 (3H, t, J=7,4 Hz).
Stupeň 3. 2-[4-(2-Butyl-4,6-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin -1-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
268 «φφφ φ · ··»· * · · φ φ φ φφφφφ φφφ φ φ *
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-[4-(2-butyl-4,6-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 2). Teplota tání: 162°C. MS (ESI) m/z: 521 [(MH)+], 519 [(M-H)]. 1H-NMR
(cd3c iD) δ : 7,97 (2 H, d, J= =8,3 Hz) , 7,31 (2H, d, J=7,9 Hz) ,
7,18 (2H, d, J=8 ,4 Hz) , 6 z 84 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,60 ( 1H, s),
4,34 (2H, t, J=5 ,5 Hz) , 3, 03 (3H, S), 2,96 (2H, t, J=5, 5 Hz) ,
2,71 (2H, t, J=7 ,5 HZ) , 2, 52 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1, 72-1,62
(2H, m) , 1,36-1, 24 (2H, m) , 0,84 (3H, t, J=7,3 Hz).
Příklad 231 p-Toluensulfonát 2-[4-(2-butyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu
K roztoku 2-[4-(2-butyl-4,6-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu (z příkladu 230) v methanolu se přidá TsOH (1,0 ekv.). Vzniklá směs se 5 minut míchá při teplotě místnosti a zkoncentruje. Pevný zbytek se shromáždi a suší při 50°C za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky: 1H-NMR (CDC13) δ : 7,89-7,86 (4H, m) , 7,49 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,l Hz, 7,24 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,18 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,03 (1H, s), 4,34 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,12 (3H,s), 3,02 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,80 (3H, s), 2,77 (2H, t, J=8,lHz), 2,42 (3H, s) , 2,34 (3H, s) , 1,78-1,68 (2H, m) , 1,39-1,27 (2H, m), 0,86 (3H, t, J=7,3 Hz).
Příklad 232
2-[4-(4,6-Dimethyl-2-(1-methylethyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[4,6-Dimethyl-2-(1-methylethyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]fenyl}ethyl-2-methylpropanoát • 9 9 * · 9 9 · φ φ φ ··· ♦ * · 9 · « 9 ♦ * 999 · 9 9 φ 9 9 9 9 9 •9 9 9 9 9 »··
9999 99 99 99·· «· i
269
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 1 příkladu 229 z 2-{4-[(3-amino-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 2 příkladu 42).
1H-NMR (CDC13) δ : 7,44 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,4
Hz), 6,66 (1H, S), 4,38 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,08 (2H, t, J=6,8
Hz), 3,12-3,02 (1H, m), 2,89 (3H, s), 2,55 (3H, s), 2,61-2,48
(1H, m), 1,33 (6H, d, J: =7,0 Hz), 1,15 (6H, d, J: =7,0 Hz) .
Stupeň 2. 2-{4-[4,6-Dimethyl-2-(1-methylethyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-{4-[4,6-dimethyl-2-(1-methylethyl)-IH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]fenyl}ethyl-2-methylpropanoátu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,46 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,68 (1H, s), 4,00 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,13-3,04 (1H, m), 3,02 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,88 (3H, s),
2,53 (3H, s) , 1,33 (6H, d, J=7,0 Hz).
Stupeň 3. 2 -{4 -[4,6-Dimethyl-2 -(1-methylethyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným v příkladu 3 z 2-{4-[4,6-dimethyl-2-(1-methylethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]fenyl}ethanolu (ze stupně 2). Teplota tání: 213°C. MS (ESI) m/z: 507 [ (MH)+] , 505 [(M-H)']. ^-NMR (CD3OD) δ : 7,80 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,51 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,l Hz), 7,01 (1H s), 4,26 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,15-3,09 (1H, m), 3,00 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,90 (3H, s), 2,58 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,33 (6H d, J=6,8 Hz).
Příklad 233 • · · · φ · φ · « « * · « φ φ · φ · « φ · « · · ΦΦΦΦΦΦ φφ«
270 ..............
2-{4-[2-(1,1-Dimethylethyl)-4,6-dimethyl-1Η-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[2-(1,1-Dimethylethyl)-4,6-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c] pyridin-l-yl]fenyl}ethyl-2,2-dimethylpropanoát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 229 z 2-{4-[(3-amino-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 2 příkladu 42). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,41 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,35 (1H, s), 4,38 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,08 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,87 (3H, s), 2,50 (3H, s), 1,34 (9H, s), 1,17 (9H, s).
Stupeň 2. 2-{4-[2-(1,1-Dimethylethyl)-4,6-dímethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-{4-[2-(1,1-dimethylethyl)-4,6-dimethyl-ΙΗ-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]fenyl}ethyl-2,2-dimethylpropanoátu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,42 (2H, d, J=8,l Hz), 7,27 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,38 (1H, s), 4,00 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,87 (3H, s), 2,50 (3H, s), 1,34 (9H, s) .
Stupeň 3. 2-{4-[2-(1,1-Dimethylethyl)-4,6-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-{4-[2-(1,1-dimethylethyl)-4,6-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]fenyl}ethanolu (ze stupně 2). Teplota tání: 226°C. MS (ESI) m/z: 521 [ (ΜΗ)+] , 519 [(M-H)']. 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 7,71 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,41 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,l Hz), 6,55 (1H, s), 4,20 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,95 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,74 (3H,
S), 2,44 (3H, S), 2,36 (3H, s), 1,27 (9H, s).
« »
271
Příklad 234
2-[4-(2-Cyklohexyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-[4-(2-Cyklohexyl-4,6-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]ethylcyklohexankarboxylát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa· ným ve stupni 1 příkladu 229 z 2-{4-[(3-amino-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 2 příkladu 42). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,44 (2H, d, J=8,4 Hz) , 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,65 (1H, s), 4,39 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,08 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,88 (3H, S), 2,54 (3H, s), 2,71-1,21 (22H, m).
Stupeň 2. 2-[4-(2-Cyklohexyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(2-cyklohexyl-4,6-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]ethylcyklohexankarboxy-
látu (ze stupně 1). . 1H-NMR (CDCI3) δ : 7,46 (2H, d, J=8,2 Hz) ,
7,25 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,68 (1H, s) , 4,01 (2H, t, J=6,4 Hz) ,
3,02 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,88 (3H, s) , 2,72- •2,70 (1H, m) , 2,54
(3H, S), 2,30-1,15 (10H, m).
Stupeň 3. 2-[4-(2-Cyklohexyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným v příkladu 3 z 2-[4-(2-cyklohexyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo [4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 2). Teplota tání: 168°C. MS (ESI) m/z: 547 [(MH)+], 545 [(M-H)']. ^-NMR (CD3OD) δ : 7,97 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,l Hz),
7,19 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,77 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,53 (1H, s), 4,33 (2H, t, J=5,3 Hz), 3,09 (3H,s), 2,97 (2H, t, J=5,5 Hz), • 4 · • «
272 •4 4· • 4 • 4
4
4 4 • 444 · ·
2,65-2,55 (1Η, m), 2,50 (3H, s), 2,42 (3H, s), 1,77-1,18 (10H,
m) .
Příklad 235
2-{4-[4,6-Dimethyl-2-(3-fenylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin -1-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[4,6-Dimethyl-2-(3-fenylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]fenyl}ethyl-4-fenylbutanoát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 229 z 2-{4-[(3-amino-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 2 příkladu 42).
(CDC13) δ : 7,39 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,30-7,15 (10H, m),
7,06 (2H, d, J=6, 4 Hz) , 6,70 (1H, s), 4,37 (2H, t, J=7,1 Hz),
3,06 (2H, t, J=6, 9 Hz) , 2,88 (3H, s), 2,80 (2H, t, J=7,6 Hz),
2,68-2,60 (4H, m) , 2,54 (3H, s), 2,36 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,09-
1,91 (4H, m).
Stupeň 2. 2-{4-[4,6-Dimethyl-2-(3-fenylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-{4-[4,6-dimethyl-2-(3-fenylpropyl) -lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]fenyl}ethyl-4-fenyl-
butanoátu (ze stupně 1) . ^-H-NMR (CDCI3) δ : 7,41 (2H, d, J=8,2
Hz) 1, 7,25-7,15 (5H, m), 7,07 (2H, d, J=6,72 (1H, S), 3,99 (2H,
t, J=6,6 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,88 (3H, s) , 2,81 (2H,
t, J=7,6 Hz), 2,64 (2H, d, J=7,6 Hz), 2,55 (3H, s) , 2,11-2,00
(2H, m) .
Stupeň 3. 2-{4-[4,6-Dimethyl-2-(3-fenylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát • 9 9« ·♦ 99
9 9 9 9 9 ·
9 9 99 · *9*9
999 9 9 99 99·»· • 9*999 9*9 ••99 9* ·· ···· *· ·
273
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-{4-[4,6-dimethyl-2-(3-fenylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl]fenyl}ethnolu (ze stupně 2). Teplota tání: 175°C. MS (ESI) m/z: 583 [ (MH)+] , 581 [(M-H)']. 1H-NMR (CDC13) δ : 7,95 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,30-7,14 (7H, m) ,
7,03 (2H, d, J=8,l Hz) , 6,81 (2H, d, J=8,0 Hz), 6,64 (1H, s),
4,33 (2H, t, J=5,7 Hz) , 3,00 (3H,s) , 2,95 (2H, t, J=5 ,7 Hz),
2,72 (2H, t, J=7,5 HZ) , 2,62 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,51 (3H, s),
2,41 (3H, S) , 2,07- -1,97 (2H, m) .
P ř i k lad 2 3 6
p-Toluensulfonát 4-methyl-N-{ [ (2- {4- [5-(methyloxy)-2-(1H-pyrazol-3-yl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}benzensulfonamidu
Stupeň 1. 2-{4-[5-(Methyloxy)-2-(lH-pyrazol-3-yl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanol
Směs 2-(4-{[2-amino-4-(methyloxy)fenyl]amino}fenyl)ethanolu (ze stupně 2 příkladu 71, 1,95 g, 7,56 mmol) a pyrazol-3-karbaldehydu (726 mg, 7,56 mmol) v ethanolu (45 ml) se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, potě ochladí a zkoncentruje. Směs zbytku a octanu olovičitého (4,61 g, 8,32 mmol) v benzenu (50 ml) se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a poté rozloží nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (150 ml). Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem (150 ml x
4). Organická vrstva se promyje vodou (100 ml x 5) a vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi dichlormethanu a methanolu (eluční gradient od 20:1 do 10:1) se získá 408 mg (16 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě jantarově zbarvené pevné látky. MS (El) m/z: 334 (M+) . 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 7,6 (1H, br.s), 7,43 (2H, d,
J=7,7 Hz), 7,29-7,23 (3H,m), 7,04 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,90 (1H, •9 · 9 ·9
9*99 9
999 99 9 999« • · 99» · 9 ·9 9 ····
9**9 9 · 99 «·*· ·· *
274 d, J=8,8 Hz), 6,34 (1H, br.s), 3,85-3,81 (5H, m), 2,92 (2H, t, J=6,6 Hz).
Stupeň 2. 1-[4-(2-Chlorethyl)fenyl]-5-(methyloxy)-2-(1H-pyrazol-3-yl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-{4-[5-(methyloxy)-2-(1H-pyrazol-3-yl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanolu (ze stupně
1) . MS (El) m/z: 352 (M+) . XH-NMR (CDC13) δ : 8,96 (0,5H, s) ,
8,11 (0,5H, d, J=2,9 Hz), 7,50 (0,5H, d, J=2,0 Hz), 7,46-7,34 (5H, m), 7,05 (1H, dd, J=16,5, 8,8 Hz), 6,93 (1H, ddd, J=l,4, 9,0, 2,4 Hz), 6,71 (0,5H, dd, J=2,9, 1,1 Hz), 5,81 (1H, s), 3,85 (3H, s), 3,82 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,22 (2H, t, J=7,0 Hz).
Stupeň 3. 1-[4-(2-Azidoethyl)fenyl]-5-(methyloxy)-2-(1H-pyrazol-3-yl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 1-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-5-(methyloxy)-2-(lH-pyrazol-3-yl)-ΙΗ-benzimidazolu (ze stupně
2) . MS (El) m/z: 359 (M+) . 1H-NMR (CDC13) δ : 14,05 (1H, br.s),
7,53 -7,50 (2H, m), 7,45 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,37 (2H, d, J=8,4
Hz) , 7,01 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,89 (1H, dd, J=8,7, 2,4 Hz),
5,81 (1H, s), 3,85 (3H, S) , 3,61 (2H, t, J= =6,9 Hz), 3,03 (2H,
t, J=6,9 Hz).
Stupeň 4. 2-{4-[5-(Methyloxy)-2-(lH-pyrazol-3-yl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z l-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-5-(methyloxy)-2-(lH-pyrazol-3-yl)-ΙΗ-benzimidazolu (ze stupně
3). MS (El) m/z: 333 (M+) . 1H-NMR (CDC13) δ : 7,47 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,43-7,29 (5H, m), 7,00 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,88 (1H, dd, • A
A A ·
275
AA
A A A
A
A A A A A A A A A A A A
J=9,0, 2,4 Hz), 5,81 (1H, s), 3,80 (3H, s), 3,09 (2H, t, J=7,l Hz), 2,90 (2H, t, J=6,8 Hz).
Stupeň 5. 4-Methyl-N-{[(2-{4-[5-(methyloxy)-2-(lH-pyrazol-3-yl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}benzensulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-{4-[5-(methyloxy)-2-(1H-pyrazol-3-yl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylaminu (ze stupně 4). MS (ESI) m/z: 531 [(MH)+], 529 [(M-H)’]. ^-NMR (CDC13) δ : 7,77 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,44 (lH,s), 7,24 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,14-7,07 (5H, m), 6,98 (1H, d, J=9,0 Hz), 6,88 (1H, d, J=9,0 Hz), 6,10 (1H, s), 3,83 (3H, s), 3,57-3,55 (2H, m) , 2,88-2,84 (2H, m) , 2,35 (3H, s) .
Stupeň 6. 4-Methyl-N-{[(2-{4-[5-(methyloxy)-2-(lH-pyrazol-3-yl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino] karbonyl}benzensulfonamid p-toluensulfonamid mono-p-toluensulfonát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 231 z 4-methyl-N-{[(2-{4-[5-(methyloxy)-2-(1H-pyrazol-3-yl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyljethyl)amino]karbonyl}benzensulfonamidu (ze stupně 5). 1H-NMR (CDC13) δ :
12,65 (1H, s), 9,99 (1H, s), 7,87 (2H, d, J=8,l Hz), 7,78 (2H, d, J=8,3 Hz),7,50 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,39 (2H, d, J=8,4 Hz),
7,20 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,18 (2H, d, J=8,l Hz), 7,08-6,93 (5H,
m) , 6,44 (1H, s), 3,76 (3H, s) , 3,42-3,40 (2H, m) , 2,92-2,88 (2H, m), 2,86 (6H, s).
Příklad 237 p-Toluensulfonát 2-{4-[5-methyloxy-2-(lH-pyrazol-3-yl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu • 9 • 9 • «
9 99 «
999 4 9
276
Stupeň 1. 2-{4-[5-(Methyloxy)-2-(lH-pyrazol-3-yl)-ΙΗ-benzimidazol-l-y-]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-{4-[5-(methyloxy)-2-(lH-pyrazol-3-yl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanolu (ze stupně 1 příkladu 236). MS (ESI) m/z: 532 [ (ΜΗ)+] , 530 [(M-H)']. 1H-NMR (DMSO-d6) 5 : 7,75 (2H, d, J=8,l Hz), 7,58 (2H, d, J=8,l Hz), 7,38 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,33-7,21 (3H, m), 7,22 (2H, d, J=8,l Hz), 6,96 (1H, d, J=8,l Hz), 6,88 (1H, d, J=8,l Hz), 4,26-4,24 (2H, m), 3,82 (3H, s), 2,95-2,93 (2H, m), 2,34 (3H, s).
Stupeň 2. Mono-p-toluensulfonát 2-{4-[5-(methyloxy)-2-(1H-pyrazol-3-yl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 231 z 2-{4-[5-(methyloxy)-2-(lH-pyrazol-3-yl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu (ze Stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,88 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,80-7,65 (6H, m), 7,44 (2H, d, J=8,lHz), 7,38-7,26 (3H, m), 7,17 (2H, d, J=8,l Hz), 7,10 (2H, d, J=7,6 Hz), 4,37-4,33 (2H, m) , 3,03-2,99 (2H, m), 2,39 (3H, s) , 2,35 (3H, s) , 2,31 (3H, s).
Příklad 238
2-{4-[6-Chlor-2-(1,5-dimethyl-lH-pyrazol-3-yl)-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2 -(4-{[5-Chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
K míchanému roztoku 2-(4-{[5-chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl) fenyl] amino}fenyl) ethanolu (ze stupně 2 příkladu 104, 1,0 g, 2,77 mmol) v dichlormethanu (45 ml) se přidá p-toluen• 9 · • 9 9 • 9 9 9 • » 9999 • 9 9 .··..·· ·· ·· ··· ♦ » · , .·!··· · . · · · · · .
277 .1..* · · · · sulfonylisokyanát (574 mg, 2,91 mmol). Vzniklá směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté rozloží vodou (100 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (100 ml x 3). Spojené organické vrstvy se promyjí vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruji. Po přečištění mžikovou chromatografii na sloupci za použití směsi hexanu a ethylacetátu (eluční gradient od 2:1 do 1:1) se získá 1,51 g (98 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oranžové pevné látky. 1H-NMR (CDC13) δ : 9,68 (1H, s), 8,58 (1H, s), 7,91 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,27 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,17 (1H, s), 4,33 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,96 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,45 (3H, S).
Stupeň 2. 2-(4-{[2-Amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
K míchanému roztoku 2-(4-{[5-chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl) fenyl]amino}fenyl)ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu (ze stupně 1, 1,51 g, 2,71 mmol) v methanolu (250 ml) se přidá 5% nasířená platina na uhlíku (600 mg). Reakční směs se 5 hodin míchá při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku (0,4 MPa). Katalytické palladium se odfiltruje a promyje dichlormethanem (100 ml). Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 1,46 g (99 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě hnědého oleje. ^-NMR (CDC13) δ : 7,90 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,16 (1H, s), 7,07 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,06 (1H, s), 6,86 (2H, d, J=8,2 Hz), 5,40 (2H, s), 4,26 (2H, t,
J=6,9 Hz), 2,85 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,44 (3H, s).
Stupeň 3. 2-(4-{[5-Chlor-2-{[(1,5-dimethyl-lH-pyrazol-3-yl)karbonyl]amino}-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
K míchanému roztoku 2-(4-{[2-amino-5-chlor-4-(trifluormethyl) fenyl]amino}fenyl)ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarba• 9 99 • 9 9 9
9 ·
9 9
278 mátu (ze stupně 2, 200 mg, 0,379 mmol) v dichlormethanu (1,7 ml) se přidá roztok 1,5-dimethyl-lH-pyrazol-3-karboxylové kyseliny (63,8 mg, 0,455 mmol) a N,N-diisoproppylethylaminu (118 mg, 0,909 mmol) v dichlormethanu (1,7 ml). Ke vzniklé směsi se přidá roztok HOBt (61,5 mg, 0,455 mmol) a HBTU (431 mg, 1,14 mmol) v dimethylformamidu (2,5 ml). Reakční směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti a poté rozloží vodou (100 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (100 ml x 3). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (100 ml x 3) a vodným chloridem sodným (50 m), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruji. Po přečištění preparativní TLC za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1:1) jako elučního činidla se získá 145 mg (59 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě červené pevné látky. 1H-NMR (CDC13) δ : 8,70 (1H, s) , 7,87 (2H, d, J=8,l Hz),
7, 79 (1H, s), 7,28 (2H, d, J=8,l Hz), 7,04 (2H, d, J=8,3 Hz) ,
6, 95 (2H, d, J=8,3 Hz) , 6, 72 (1H, s), 6,60 (1H, s), 4,22 (2H,
t, J= =6,8 Hz) , 3,78 (3H, s) , 2,84-2,80 (2H, m) , 2,40 (3H, s) ,
2, 30 (3H, s).
Stupeň 4. 2-{4-[6-Chlor-2-(1,5-dimethyl-ΙΗ-pyrazol-3-yl)-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl] fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Směs 2-(4-{[5-chlor-2-{[(1,5-dimethyl-ΙΗ-pyrazol-3-yl)karbonyl]amino}-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu (ze stupně 3, 145 mg, 0,223 mmol) ve 2M hydroxidu sodném (1 ml) a ethanolu (2 ml) se 85 hodin míchá při 50°C, poté ochladí a její pH se přídavkem 2M kyseliny chlorovodíkové upraví na 4,0. Vzniklá směs se zředí vodou (80 ml) a vodná směs se extrahuje dichlormethanem (80 ml x 3). Spojené organické vrstvy se promyjí vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruji. Po přečištění PTLC za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1:3) jako elučního činidla se získá 30 mg (21 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě červené pevné látky. MS (ESI) m/z:
• 4 94
9 4 ♦ 444 99 • 4 · 9 9 4 4
9 9 99 9 9 · 9 9
9 9 9 9 «
9494 94 4
279
632 [ (ΜΗ)+] , 630 [(M-H)’]. ^-NMR (CDCl3) δ : 8,15 (1H, s) , 7,90 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,34-7,24 (6H, m), 7,19 (1H, s), 5,81 (1H,
S), 4,40 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,76 (3H, s), 3,04 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,41 (3H, s), 2,20 (3H, s).
Příklad 239
N-[({2-[4-(2-Butyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)fenyl]ethyl}amino)karbonyl]-4-methylbenzensulfonamid
Stupeň 1. 2-Butyl-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-[4-(2-butyl-4,6-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 2 pří-
kl adu 230). MS 1 (El) m/z : 3 41 (M+) . 1H-NMR (CDC13) δ : 7,4! 5 (2H,
d, J=8,2 Hz) , 7,28 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,73 (1H, s) , 3,82 (2H,
t, J=7,l Hz) , 3,22 (2H, t, J=7,l Hz), 2,89 (3H, s) , 2,79 (2H,
t, J=8,2 Hz) , 2,58 (3H, S) , 176-1,64 (2H, m), 1, 39- 1,25 (2H,
m) , 0,84 (3H, t, J= 7,2 Hz) •
stupen 2. 1-[4-(2-Azidoethyl)fenyl]-2-butyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 2-butyl-1-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridinu (ze stupně 1).
MS (El) m/z: 3 48 (M+) . 1H-NMR (CDC 13) δ : 7,46 (2 H, d, . J= = 8,2
Hz) , 7, 29 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,72 (1H, s), 3, 62 (2H, t, J=6,8
Hz) , 3, 03 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,88 (3H, s), 2, 78 (2H, t, J=7,6
Hz) , 2, 55 (3H, s) , 1,74-1,63 (2H, m), 1,38-1, 24 (2H, m) , 0,84
(3H, t, J=7,3 Hz) •
Stupeň 3. 2-[4-(2-Butyl-4,6-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)fenyl]ethylamin
280 • · « · ·· • · • « β • ···«
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 1-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-2-butyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridinu (ze stupně 2).
MS (El) m/z: 322 (M+) . 1H-NMR (CDC13) δ : 7,43 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,l Hz), 6,72 (1H, s), 3,10-3,04 (2H, m),
2,90-2,86 (5H, m), 2,78 (2H, t, J=7,7Hz), 2,55 (3H, s), 1,741,64 (2H, m), 1,35-1,25 (2H, m), 0,84 (3H, t, J=7,3 Hz).
Stupeň 4. N-[({2-[4-(2-Butyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]ethyl}amino)karbonyl]-4-methylbenzensulf onamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(2-butyl-4,6-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 3). MS (ESI) m/z: 520 [ (ΜΗ)+] , 518 [(M-H)']. 1H-NMR (CDC13) δ : 7,77 (2H, d, J=8,l Hz), 7,37 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,27 (2H, d, J=7,8
Hz), 7,19 (2H, d, J=7,5 Hz), 6,76 (1H, s) , 3,57-3,51 (2H, m) ,
2,92 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,88 (3H, s), 2,76 (2H, t, J=7,5 Hz),
2,52 (3H, s), 2,38 (3H, s), 1,73-1,62 (2H, m), 1,36-1,23 (2H,
m) , 0,82 (3H, t, J=7,3 Hz) .
Stupeň 5. mono-p-Toluensulfonát N-[({2-[4-(2-butyl-4,6dimethyl-ΙΗ-imidazo[4,5-c]-pyridin-l-yl)fenyl]ethyl}amino)karbonyl]-4-methylbenzensulfonamidu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 231 z N-[({2-[4-(2-butyl-4,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-l-yl)fenyl]ethyljamino)karbonyl]-4-methylbenzensulfonamidu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDC13) δ : 9,85 (1H, br.s), 7,78 (4H, d, J=8,l Hz), 7,45 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,27-7,13 (6H, m), 7,01 (1H, s), 3,45-343 (2H, m), 3,03 (3H, s), 2,89-2,87 (2H, m), 2,79-2,73 (5H, m), 2,36 (3H, s), 2,34 (3H, s), 1,74-1,65 (2H, m), 1,35-1,23 (2H, m), 0,84 (3H, t, J=7,2 Hz).
·· ···· ·· ·
281
Příklad 240
Monohydrochlorid 2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu
K roztoku 2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu (z příkladu 7, 694 mg, 1,37 mmol) v methanolu (4 ml) se při teplotě místnosti přidá 10% chlorovodík v methanolu (2 ml). Výsledná směs se zkoncentruje a smísí s diethyletherem. Získá se 624 mg (90 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky. 1H-NMR (DMSO-ds) δ : 11,92 (1H, br.s), 7,76 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,49-7,39 (6H, m), 7,26 (1H, br.s), 4,98-4,88 (1H, m), 2,94-2,83 (4H, m), 2,63 (3H, s),
2,46 (3H, s), 2,34 (3H, s), 1,23 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,12 (3H, d, J=6,l Hz). MS (ESI) m/z: 507 [ (ΜΗ)+] , 505 [(M-H)'].
Příklad 241
N-{[(2-{4-[5,7-Dimethyl-2-(3-fenylpropyl)-3H-imidazo [4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid
Směs N-{[(2-{4-[(3-amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino] fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu (ze stupně 4 příkladu 162, 86 mg, 0,19 mmol), 4-fenylmáselné kyseliny (37 mg, 0,23 mmol) a hydrochloridu l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (40 mg, 0,21 mmol) se 5 dní míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje na oranžový sirup. Tento zbytek se rozpustí v toluenu (8 ml). Toluenový roztok se mísí s monohydrátem p-toluensulfonové kyseliny (3 mg, 0,02 mol). Výsledná směs se 5 hodin míchá při teplotě zpětného toku a poté zředí dichlormethanem. Dichlormethanová směs se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se zkoncentruje. Po přečištění TLC za použití směsi ·· ·· • · · · · ·· ··
282 • · · • · ♦ · • · ·· ····
hexanu a ethylacetátu (1:3) se získá 32 mg (29 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky. 1H-NMR (CDC13) δ : 7,85 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,31-7,01 (11H, m), 6,91 (1H, s), 3,52-3,45 (2H, m) , 2,83 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,71-2,65 (2H, m) , 2,64 (3H, s), 2,58-2,53 (2H, m), 2,41 (3H, s), 2,39 (3H, s),
2,00-1,90 (2H, m) . MS (ESI) m/z: 582 [ (MH)+] , 580 [(M-H)’].
Příklad 242
N-{[(2 -{4-[5,7-Dimethyl-2-(3-oxo-3-fenylpropyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethyl)amino] karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 241 z N-{[(2-{4-[(3-amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl) amino]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu (ze stupně 4 příkladu 162) a 3-benzoylpropionové kyseliny. ^-NMR (CDC13) δ : 8,04-7,14 (11H, m) , 6,90 (1H, s) , 6,20-6,15 (1H, m) , 3,50-3,38 (4H, m) , 3,03-2,81 (4H, m), 2,56 (3H, S) , 2,44 (3H, s) , 2,41 (3H, s) . MS (ESI) m/z: 596 [(MH)+] , 594 [ (M-H) '] .
Příklad 243
2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethyl-3-pyridinylsulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylfenylkarbonát
K míchanému roztoku 2-[4-(6-chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl -IH-benzimidazol- 1-yl) fenyl] ethanolu (ze stupně 4 příkladu 104, 3,90 g, 10,6 mmol) v dichlormethanu (20 ml) a pyridinu (2 ml) se přikape fenylchlorformiát (1,6 ml, 12,7 mmol). Výsledná směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a poté zředí dichlormethanem (50 ml). Dichlormethanová směs se promyje vodou (50 ml). Organická vrstva se vysuší síranem • · ·· ···· • · · • ····
283 sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Po přečištění mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi hexanu a ethylacetátu (3:1) jako elučního činidla se získá 4,2 g (82 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvého sirupu. NMR (CDC13) δ 8,12 (1H, s), 7,53-7,15 (10H, m), 4,56 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,20 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz). MS (El) m/z: 488 (M+) .
Stupeň 2. 2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-3-pyridinylsulfonylkarbamát
K míchanému roztoku 3-pyridinsulfonamidu (Rafik, Karaman; et al., J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 4889, 120 mg, 0,76 mmol) v dimethylformamidu (3 ml) se při teplotě místnosti přidá hydrid sodný (60% disperze v oleji, 27 mg, 0,68 mmol) a po 10 minutách fenyl-2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylkarbamát (ze stupně 1, 313 mg, 0,64 mmol). Reakční směs se 9 hodin míchá při 80°C a poté zředí ethylacetátem (50 ml). Ethylacetátová směs se promyje vodou a vodným chloridem sodným. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Po přečištění TLC za použití směsi dichlormethanu a methanolu (6:1) a TLC za použití směsi dichlormethanu a methanolu (10:1) se získá 67 mg (19 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky. 1H-NMR (CDC13) δ 9,18 (1H, s) , 8,73-8,72 (1H, m) , 8,32-8,29 (1H, m), 8,09 (1H, s), 7,40-7,15 (6H, m), 4,33-4,29 (2H, m), 2,99-2,94 (2H, m), 2,78-2,71 (2H, m), 1,35-1,32 (3H, m). MS (ESI) m/z: 553 (MH+) , 551 ([M-H]')
Příklad 244
2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethyl-2-pyridinylsulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 243 z 2-pyridinsulfonamidu (Naito, • ·
284
T.; et al., Chem. Pharm. Bull., 1955, 3, 38) a 2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3- H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylkarbamátu (ze stupně 1 příkladu 243). Teplota tání: 127,0 až 130,0°C ^-NMR (CDC13) δ 8,76-8,73 (1H, m) , 8,24-8,21 (2H, m) ,
8,16 (1H, s), 8,03-7,97 (1H, m), 7,62-7,56 (1H, m) , 7,37 (2H,
d, J=8,2 Hz), 7,23 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,17 (1H, S), 4,37 (2H,
t, J=6,8 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,6 Hz) ,
1,35 (3H, t, J=7,6 Hz) . MS (ESI) m/z: 553 (MH+) , 551 ([M- Η]’) .
P říklad 245
2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethyl-4-pyridinylsulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 243 z 4-pyridinsulfonamidu (Comrie,
A. M.; et al., J. Chem. Soc., 1958, 3514) a 2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylkarbamátu (ze stupně 1 příkladu 243). ^H-NMR (CDC13) δ 8,82 (2H, d, J=5,2
8,10 (1H, s) , 7,87 (2H, d, J=4,9 Hz), 7,44 (2H, d, J=7,9
7,27 (2H, d, J=7,9 Hz) , 7,20 (1H, s), 4,34 (2H, t, J=7,3
3,04 (2H, t, J=7,3 Hz) , 2,78 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H,
J=7,6 Hz) . MS (ESI) m/z: 553 (MH+) , 551 ( [Μ- -H]-) .
P r 1 k Ι a d 2 4 6
2-[4-(5-Acetyl-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]-1-methylethyl- (4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 1-(4-{[4-(2-Hydroxypropyl)fenyl]amino}-3-nitrofenyl)ethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 162 z 1-(4-chlor-3-nitrofenyl)ethanonu a 1-(4-aminofenyl)-2-propanolu (ze stupně 1 příkladu 6). 1H-NMR (CDCI3) δ : 9,85 (1H, br.s), 8,83-8,82 (1H, m) , 7,997,95 (1H, m), 7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz), • · • ·
285
7,18 (1H, d, J=9,0 Hz), 4,13-4,04 (1H, m)
2,58 (3H, s), 1,29 (3H, d, J=6,2 Hz).
2,87-2,72
(2H, m) ,
Stupeň 2. 1-(3-Amino-4-{[4-(2-hydroxypropyl)fenyl]amino}fenyl)ethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 1 z 1-(4-{[4-(2-hydroxypropyl)fenyl]amino}-3-nitrofenyl)ethanonu (ze stupně 1). MS (El) m/z: 284 (M+) .
Stupeň 3. 2-[4-(5-Acetyl-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]-1-methylethylpropanoát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 1-(3-amino-4-{[4-(2-hydroxypropyl) fenyl] amino} fenyl) ethanonu (ze stupně 2). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,41-8,40 (1H, m) , 8,83-8,82 (1H, m) , 7,92-7,89 (1H, m) ,
7,43 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,12-7,09 (1H, m) , 5,25-5,18 (1H, m) , 3,07-2,88 (2H, m), 2,80 (2H, q, J=7,3 Hz), 2,68 (3H, s), 2,34-2,26 (2H, m), 1,37 (3H, q, J=7,5 Hz),
1,32 (3H, d, J=6,2 Hz), 1,10 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 4. 1-{2-Ethyl-l-[4-(2-hydroxypropyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-yl}ethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(5-acetyl-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]-1-methylethylpropanoátu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,39 (1H, s) , 7,89-7,86 (1H, m) , 7,47 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,13-7,10 (1H, m), 4,234,13 (1H, m), 2,94-2,86 (2H, m), 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,66 (3H, s), 1,39-1,33 (6H, m).
Stupeň 5. 2-[4-(5-Acetyl-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]-1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát ·· *· Λ.”*·· · ·
9··· 1 . 9 <9·9 ·· ·_Τ ! 9 99 99999
286
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 1-{2-ethyl-l-[4-(2-hydroxypropyl)fenyl]-1H-benzimidazol-5-yl}ethanonu (ze stupně 4). XH-NMR (CDC13) δ : 8,40 (1H, d, J=l,l Hz), 7,91-7,86 (3H, m), 7,32-7,24 (4H, m),
7,17 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,07 (1H, d, J=8,4 Hz), 5,09-5,03 (1H, m), 2,99-2,75 (2H, m) , 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,67 (3H, s),
2,37 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,21 (3H, d, J=6,l Hz).
MS (ESI) m/z: 520 (MH+) , 518 ([M-H]').
Příklad 247
2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}-1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 1-(4-{[5-Chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)-2-propanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 162 z 2,4-dichlor-5-nitrobenzotrifluoridu a 1-(4-amínofenyl)-2-propanolu (ze stupně 1 příkladu
6). XH-NMR (CDC13) δ : 9,69 (1H, br.s), 8,58 (1H, s) , 7,36 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,20 (1H, s), 4,13-4,06 (1H, m), 2,88-2,73 (2H, m), 1,48 (1H, d, J=4,2 Hz), 1,30 (3H, d, J=6,2 Hz).
Stupeň 2. 1-(4-{ [2-Amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)-2-propanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z l-(4-{[5-chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)-2-propanolu (ze stupně 1).
XH-NMR (CDC13) δ : 7,17 (1H, S), 7,15 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,06
(1H, s) , 6,90 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,05-3,98 (1H, m), 2,79-2,61
(2H, m) , 1,26 (3H, d, J=6,3 Hz) .
Stupeň 3. 2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}-1-methylethylpropanoát
287 • · · * · · Μ·· * · · · · · ·· ···· ·· *
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 1-(4-{[2-amino-5-chlor-4-(trifluormethyl) fenyl] amino} fenyl) -2-propanolu (ze stupně 2). MS (El) m/z: 438 (M+) .
Stupeň 4. 1-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}-2-propanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}-1-methylethylpropa-
noátu (ze ! stupně 3) . 1H-NMR (CDCI3) δ : 8,12 (1H, s) , 7,47 (2H,
d, J=8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,21 (1H, s), 4,20-4,10
(1H, m) , 2,95-2,83 (2H, m), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,56 (1H,
d, J=4,2 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,34 (3H, d, J=6,2 Hz).
Stupeň 5. 2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}-1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 1-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}-2-propanolu (ze stupně 4). ‘'H-NMR (CDC13) δ : 8,09 (1H, s), 7,87 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,41 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz),
7,21 (1H, s), 5,06-5,00 (1H, m), 3,04-2,74 (4H, m), 2,40 (3H, S), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,23 (3H, d, J=6,2 Hz). MS (ESI) m/z: 580 (MH+) , 578 ([M-H]’).
Příklad 248 (1S)-2-[4-(5-Acetyl-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]-1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. (2S)-1-(4-nitrofenyl)-2-propanol a (IR)-l-methyl-2-(4-nitrofenyl)ethylpropanoát
288
Ke směsi 1-(4-nitrofenyl)-2-propanolu (Schadt, F. L. et al., J. Am. Chem. Soc., 1978, 100, 228., 2,5 g, 13,8 mmol) a anhydridu propanové kyseliny (1,8 g, 13,8 mmol) v benzenu (34 ml) se přidá Lipase PS/Celite (0,5 g, Bíanichi, D. et al. J. Org. Chem. 1988, 53, 5531). Vzniklá směs se 72 hodin míchá při teplotě místnosti a poté přefiltruje přes vrstvu Celitu. Filtrát se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodným chloridem sodným. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi hexanu a diethyletheru (4:1 až 1:1) se získá 1,91 g (58 %) (IR)-l-methyl-2-(4-nitrofenyl)ethylpropanoátu ve formě světle žlutého oleje a 1,14 g (46 %) (2S)-1-(4-nitrofenyl)-2-propanolu ve formě bezbarvé pevné látky (93% enantiomerní nadbytek). Překrystalováním 1,14 g (2S)-1-(4-nitrofenyl)-2-propanolu ze směsi hexanu a diethyletheru se získá 617 mg bezbarvých jehliček (99% enantiomerní nadbytek).
(IR)-l-methyl-2-(4-nitrofenyl)ethylpropanoát ^H-NMR (CDC13) δ : 8,16 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,37 (2H, d, J=8,8 Hz), 5,22-5,11 (1H, m), 3,04-2,87 (2H, m), 2,30-2,19 (2H, m), 1,26 (3H, d, J=6,l Hz), 1,07 (3H, t, J=7,5 Hz).
(2S)-1-(4-nitrofenyl)-2-propanol 1H-NMR (CDC13) δ : 8,18 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,39 (2H, d, J=8,8 Hz), 4,14-4,04 (1H, m), 2,922,79 (2H, m), 1,49 (1H, d, J=4,0 Hz), 1,28 (3H, d, J=6,l Hz). a23D +31,0° (c = 1,00, diethylether)
Stupeň 2. (2S)-1-(4-Aminofenyl)-2-propanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 1 z (2S)-1-(4-nitrofenyl)-2-propanolu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,00 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,65 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,99-3,89 (1H, m), 3,60 (2H, br.s) 2,732,52 (2H, m), 1,22 (3H, d, J=6,2 Hz).
;; i · ; .· • ·· ····
289
Stupeň 3. 1-[4- ({4-[(2S)-2-Hydroxypropyl]fenyl}amino)-3-nitrofenyl]ethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 162 z 1-(4-chlor-3-nitrofenyl)ethanonu a (2S)-1-(4-aminofenyl)-2-propanolu (ze stupně 2). 1H-NMR (CDC13) δ : 9,85 (1H, br.s), 8,83-8,82 (1H, m), 7,997,95 (1H, m), 7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz),
7,18 (1H, d, J=9,0 Hz), 4,13-4,04 (1H, m), 2,87-2,72 (2H, m) ,
2,58 (3H, s), 1,29 (3H, d, J=6,2 Hz).
Stupeň 4. 1-[3-Amino-4-({4-[(2S)-2-hydroxypropyl]fenyl}amino)fenyl]ethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 1 z 1-[4-({4-[(2S)-2-hydroxypropyl]fenyl}amino)-3-nitrofenyl]ethanonu (ze stupně 3). MS (El) m/z: 284 (M+) .
Stupeň 5. (1S)-2-[4-(5-Acetyl-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]-1-methylethylpropanoát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 1-[3-amino-4-({4-[(2S)-2-hydroxypropyl]fenyl}amino)fenyl]ethanonu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDCl3) δ : 8,41-8,40 (1H, m), 8,83-8,82 (1H, m), 7,92-7,89 (1H, m),
7,43 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,12-7,09 (1H, m) , 5,25-5,18 (1H, m) , 3,07-2,88 (2H, m) , 2,80 (2H, q, J=7,3 Hz), 2,68 (3H, s), 2,34-2,26 (2H, m), 1,37 (3H, q, J=7,5 Hz),
1,32 (3H, d J=6,2 Hz), 1,10 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 6. 1-(2-Ethyl-l-{4-[(2S)-2-hydroxypropyl]fenyl}-1H-benzimidazol-5-yl)ethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z (lS)-2-[4-(5-acetyl-2-ethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]-1-methylethylpropanoátu (ze stupně ··
290
5). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,39 (1H, d, J=l,l Hz), 7,87 (1H, dd, J=8,6, 1,1 Hz), 7,48 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,12 (1H, d, J=8,6 Hz), 4,22-4,12 (1H, m) , 2,94-2,89 (2H, m) , 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,69 (3H, s), 2,42 (1H, br.s),
1,37 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,33 (3H, d, J=6,2 Hz).
Stupeň 7. (1S)-2-[4-(5-Acetyl-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl] -1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 1-(2-ethyl-l-{4-[(2S)-2-hydroxypropyl]fenyl}-lH-benzimidazol-5-yl)ethanonu (ze stupně 6). 1H-NMR (CDCI3) δ : 8,40 (1H, d, J=l,l Hz), 7,
7,24 (4H, m), 7,17 (2H, d, J=7,9 Hz), 5,09-5,03 (1H, m) , 2,99-2,75 (2H, m) ,
2,67 (3H, s), 2,37 (3H, s), 1,33 (3H, d, J=6,l Hz). MS (ESI) m/z: 520 (MH+) ,
91-7,86 (3H, m), 7,32-
7,07 (1H, d, J=8,4 Hz) ,
2,77 (2H, q, J=7,5 Hz) ,
t, J= = 7,5 Hz) , 1,21 (3H,
518 ( [M-H] -) . a D
-3,09°C (c = 0,120, methanol)
Příklad 249 (IR)-2-[4-(5-Acetyl-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl}-1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. (2R)-1-(4-Nitrofenyl)-2-propanol
K roztoku (IR)-l-methyl-2-(4-nitrofenyl)ethylpropanoátu (ze stupně 1 příkladu 248, 1,91 g, 8,05 mmol) v ethanolu (20 ml) se při teplotě místnosti přidá 2M vodný hydroxid sodný (5 ml). Vzniklá směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté nalije do vody. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným (2 x 50 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi hexanu a diethyletheru (1:1) se získá 1,16 g (80 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (79% enantio·*
291 měrní nadbytek). Překrystalováním ze směsi hexanu a diethyletheru se získá 717 mg bezbarvých jehliček (99% enantíomerní nadbytek). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,18 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,39 (2H, d, J=8,8 Hz), 4,14-4,04 (1H, m), 2,92-2,79 (2H, m), 1,49 (1H, d, J=4,0 Hz), 1,28 (3H, d, J=6,l Hz). a23D = -32,6° (c = 1,00, diethylether)
Stupeň 2. (2R)-1-(4-Aminofenyl)-2-propanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 1 z (2R)-1-(4-nitrofenyl)-2-propanolu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,00 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,65 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,99-3,89 (1H, m), 3,60 (2H, br.s) 2,732,52 (2H, m), 1,22 (3H, d, J=6,2 Hz).
Stupeň 3. 1-[4-({4-[(2R)-2-Hydroxypropyl]fenyl}amino)-3-nitrofenyl]ethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 162 z 1-(4-chlor-3-nitrofenyl)ethanonu a (2R)-1-(4-aminofenyl)-2-propanolu (ze stupně 2). 1H-NMR (CDC13) δ : 9,85 (1H, br.s), 8,83-8,82 (1H, m) , 7,997,95 (1H, m), 7,33 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz),
7,18 (1H, d, J=9,0 Hz), 4,13-4,04 (1H, m) , 2,87-2,72 (2H, m) ,
2,58 (3H, s), 1,29 (3H, d, J=6,2 Hz).
Stupeň 4. 1-[3-Amino-4-({4-[(2R)-2-hydroxypropyl]fenyl}amino)fenyl]ethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 1 z l-[4-({4-[(2R)-2-hydroxypropyl]fenyl}amino)-3-nitrofenyl]ethanonu (ze stupně 3). MS (El) m/z: 284 (M+) .
Stupeň 5. (IR)-2-[4-(5-Acetyl-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]-1-methylethylpropanoát ·· ·
292
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 1-[3-amino-4-({4-[(2R)-2-hydroxypropyl] fenyl} amino) fenyl] ethanonu (ze stupně 4). XH-NMR (CDC13) δ : 8,41-8,40 (1H, m) , 8,83-8,82 (1H, m) , 7,92-7,89 (1H, m) ,
7,43 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,12-7,09 (1H, m) , 5,25-5,18 (1H, m) , 3,07-2,88 (2H, m), 2,80 (2H, q, J=7,3 Hz), 2,68 (3H, s), 2,34-2,26 (2H, m), 1,37 (3H, q, J=7,5 Hz),
1,32 (3H, d, J=6,2 Hz), 1,10 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 6. 1-(2-Ethyl-1-{4-[(2R)-2-hydroxypropyl]fenyl}-lH-benzimidazol-5-yl)ethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z (IR)-2-[4-(5-acetyl-2-ethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]-1-methylethylpropanoátu (ze stupně 5). ^-NMR (CDC13) δ : 8,39 (1H, d, J=l,l Hz), 7,87 (1H, dd, J=8,6, 1,1 Hz), 7,48 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,12 (1H, d, J=8,6Hz), 4,22-4,12 (1H, m), 2,94-2,89 (2H, m), 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,69 (3H, s), 2,42 (1H, br.s),
1,37 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,33 (3H, d, J=6,2 Hz).
Stupeň 7. (IR)-2-[4-(5-Acetyl-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]-1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 1-(2-ethyl-l-{4-[(2R)-2-hydroxypropyl]fenyl}-lH-benzimidazol-5-yl) ethanonu (ze stupně 6). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,40 (1H, d, J=l,l Hz), 7,91-7,86 (3H, m), 7,327,24 (4H, m), 7,17 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,07 (1H, d, J=8,4 Hz), 5,09-5,03 (1H, m), 2,99-2,75 (2H, m), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,67 (3H, S), 2,37 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,21 (3H, d, J=6,l Hz). MS (ESI) m/z: 520 (MH+) , 518 ([M-H]'). [a] 24D = +6,05° (c = 0,118, methanol).
Příklad 250 • 9 9
293 (1S)-2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol -1-yl]fenyl}-1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. (2S)-1-(4-{ [5-Chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)-2-propanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 162 z 2,4-dichlor-5-nitrobenzotrifluoridu a (2S)-1-(4-aminofenyl)-2-propanolu (ze stupně 2
příkladu 248) . 1H-NMR (CDC13) δ : 9,69 (1H, br. S) , 8 ,58 (1H,
s) , 7,36 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz) , 7,20 (1H,
S) , 4,13- -4,06 (1H, m), 2,88-2,73 (2H, m), 1,48 (1H, d, J=4,2
Hz), 1,30 (3H, d, J=6,2 Hz).
Stupeň 2. (2S)-1-(4-{[2-Amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)-2-propanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 2 příkladu 28 z (2S)-l-(4-{[5-chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)-2-propanolu (ze stupně 1)
^•H-NMR (CDCI3) δ : 7,17 (1H, S), 7,15 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,06
(1H, s) , 6,90 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,05-3,98 (1H, m), 2,79-2,61
(2H, m) , 1,26 (3H, d, J=6,3 Hz) .
Stupeň 3. (1S)-2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}-2-methylethylpropanoát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 5 příkladu 1 z (2S)-1-(4-{[2-amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)-2-propanolu (ze stupně 2) MS (El) m/z: 438 (M+) .
Stupeň 4. (2S)-1-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}-2-propanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 6 příkladu 1 z (1S)-2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5···· ·· • · ·· ···· • · · · ··'
294
-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}-1-methylethylpropanoátu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,12 (1H, s) , 7,47 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,21 (1H, s), 4,204,10 (1H, m), 2,95-2,83 (2H, m), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,56 (1H, d, J=4,2 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,34 (3H, d, J=6,2
Hz) .
Stupeň 5. (1S)-2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}-1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z (2S)-1-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}-2-propanolu (ze stupně 4). Teplota tání: 200,3°C. 1H-NMR (CDC13) δ : 8,09 (1H, s) , 7,87 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,41 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,21 (1H, s) , 5,06-5,00 (1H, m) , 3,04-2,74 (4H, m), 2,40 (3H, s), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,23 (3H, d, J=6,2 Hz). MS (ESI) m/z: 580 (MH+) , 578 ([M-H]'). [a] 24D = +1,31'
0,398, methanol). Enantiomerní nadbytek: 98
Příklad 251
Mono-p-toluensulfonát (1S)-2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}-1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 231 z (1S)-2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}-1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu (ze stupně 5 příkladu 250). hí-NMR (DMSO-d6) δ : 11,91 (1H, br.s), 8,23 (1H, s), 7,75 (2H, d,
J=8,3 Hz), 7,50-7,37 (9H, m), 7,11 (2H, d, J=8,l Hz), 4,974,91 (1H, m), 2,92-2,76 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,27 (3H, s),
1,24 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,14 (3H, d, J=6,2 Hz). MS (ESI) m/z: 580 (MH+) , 578 ([M-H]').
295 • · · · · · ·· ···* ·· ·
Příklad 252 (IR)-2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol -1-yl]fenyl}-1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. (2R)-1-(4-{[5-Chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)-2-propanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 1 příkladu 162 z 2,4-dichlor-5-nitrobenzotrifluoridu a (2R)-1-(4-aminofenyl)-2-propanolu (ze stupně 2 pří
kladu 249) . NMR (CDCI3) δ : : 9,69 (1H, br . s) , 8,58 (1H, s) ,
7,36 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,20 (1H, s),
4,13- 4,06 (1H, m) , 2,88-2,73 (2H, m), 1,48 (1H, d, J: =4,2 Hz),
1,30 (3H, d, J=6,2 Hz) .
Stupeň 2. (2R)-1-(4-{ [2-Amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)-2-propanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 2 příkladu 28 z (2R)-1-(4-{[5-chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)-2-propanolu (ze stupně 1)
XH-NMR (CDCI3) δ : 7,17 (1H, s), 7,15 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,06
(1H, s) , 6,90 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,05-3,98 (1H, m), 2,79-2,61
(2H, m) , 1,26 (3H, d, J=6,3 Hz) .
Stupeň 3. (IR)-2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}-1-methylethylpropanoát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 5 příkladu 1 z (2R)-1-(4-{[2-amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)-2-propanolu (ze stupně 2) MS (El) m/z: 438 (M+) .
Stupeň 4. (2R)-1-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}-2-propanol ···· ·«
99
9 9 · • · *
9 9 ·
9 9 ·? 9999
9
9 9 • 9 9 9
9 9999
9 9
9
296
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z (IR)-2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}-1-methylethyl-
propanoátu (ze stupně 3) . 4H-NMR (CDC13) δ : 8,12 (1H, s), 7,4
(2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,21 (1H,S), 4,20-
4,10 (1H, m), 2,95-2,83 (2H, m) , 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,56
(1H, d, J=4,2 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,34 (3H, d, J=6,2
Hz) .
Stupeň 5. (IR)-2-(4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}-1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z (2R)-1-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}-2-propanolu (ze stupně 4). Teplota tání: 199,9°C. 1H-NMR (CDC13) δ : 10,70 (1H, br.s),
8,10 (1H, s), 7,89 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,40 (2H, d, J=8,3 Hz),
7,30 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,20 (1H, s),
5,32-5,00 (1H, m), 3,04-2,82 (2H, m), 2,78 (2H, q, J=7,5 Hz),
2,40 (3H, s), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,23 (3H, d, J=6,2 Hz).
MS (ESI) m/z: 580 (MH+) , 578 ([M-H]). [a] 24D = -2,19° (c =
0,402, methanol). Enantiomerní nadbytek: 97 %.
Příklad 253
N-{ [ (2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol -1-yl]fenyl}-1-methylethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulf onamid
Stupeň 1. 1-[4-(2-Azidopropyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl) -lH-benzimidazol
K míchanému roztoku 1-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}-2-propanolu (ze stupně 8 příkladu 247, 1,96 g, 5,12 mmol), trifenylfosfinu (1,75 g, • · • ·
297
6,66 mmol) a difenylfosforylazidu (1,83 mg, 6,66 mmol) v tetrahydrófuranu (15 ml) se při teplotě místnosti přidá diethylazodikarboxylát (1,16 mg, 6,66 mmol). Vzniklá směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a poté při teplotě zpětného toku, zředí ethylacetátem a promyje vodou a vodným chloridem sodným. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi hexanu a ethylacetátu (2:1) a TLC za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1:1) se získá 769 mg (37 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žlutého sirupu.
1H-NMR (CDCI3) δ : 8,12 (1H, s), 7,47 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,30
(2H, d, J=8,3 Hz), 7,21 (1H, s), 3,85 -3,77 (1H, m), 2,92-2,89
(2H, m) , 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,37 (3H, d, J=6,6. Hz), 1,36
(3H, t, J=7,5 Hz). MS (ESI) m/z: 408 (MH+)
Stupeň 2. 2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}-1-methylethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 37 z l-[4-(2-azidopropyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazolu (ze stupně 1) . 1H-NMR (CDC13) δ : 8,12 (1H, s) , 7,44 (2H, d, J=8,3 Hz),
7,28 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,21 (1H, s), 3,49-3,26 (I H, m), 2,86-2,95 (2H, m), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,5 Hz), 120 (3H, d, J=6,2 Hz).
Stupeň 3. N-{[ (2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]fenyl}-1-methylethyl)amino]karbonyl}-4 -methylbenzensulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}-1-methylethylaminu (ze stupně 2). XH-NMR (CDC13) δ : 8,12 (1H, s) , 7,73 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,41 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29-7,23 (4H, m), 7,17 • ·
298 (1H, s) , 4,20-4,11 (1H, m) , 2,99-2,82 (2H, m), 2,78 (2H, q, J=7,3 Hz), 2,38 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,24 (3H, d, J=6,6 Hz). MS (ESI) m/z: 579 (MH+) , 577 ([M-H]').
Příklad 254
N-{[((lS)-2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}-1-methylethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulf onamid
Stupeň 1. 1-[4-[(2S)-2-Azidopropyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-IH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 1 příkladu 253 z (2R)-1-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}-2-propanolu (ze
stupně 4 příkladu 252). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,12 (1H, s), 7,46
(2H, d, J=7,9 Hz) , 7,2-9 (2H, d, J=7,9 Hz) , 7,21 (1H, s), 3,84
3,77 (1H, m), 2,92-2,89 (2H, m), 2,79 (2H, q, J: =7,6 Hz), 1,39
1,33 (6H, m).
Stupeň 2. (1S)-2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}-1-methylethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 7 příkladu 37 z 1-[4-[(2S)-2-azidopropyl)fenyl]
-6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazolu (ze
stupně 1) . 1H-NMR (CDCI3) δ : 8,12 (1H, S), 7,44 (2H, d, J=8,3
Hz), 7,28 (2H, ď, J=8,3 Hz), 7,21 (1H, s), 3,49-3,26 (1H, m),
2,86-2,65 (2H, m), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,5
Hz, 1,20 (3H, d, J=6,2 Hz).
Stupeň 3. N-{ [((1S)-2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}-lmethylethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid
• · ···· · *
299
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z (1S)-2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}-1-methylethylaminu (ze stupně 2). Teplota tání: 141,0 až 143,0°C. 1H-NMR (CDC13) δ : 8,12 (1H, s), 7,73 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,41 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,3 Hz),
7,17 (1H, S), 6,58 (1H, d, J=7,7Hz), 4,22-4,14 (1H, m), 2,822,30 (2H, m), 2,78 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,39 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,24 (3H, d, J=6,6 Hz). MS (ESI) m/z: 579 (MH+) ,
691 ( [M+CF3COOH-H] ') . [cy] 24d -5,08°C (c = 0,394, methanol).
Enantiomerní nadbytek: 99 %.
Příklad
N-{[((IR)-2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}-1-methylethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulf onamid
Stupeň 1. 1-[4-[(2R)-2-Azidopropyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 253 z (2S)-1-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}-2-propanolu (ze stupně 4 příkladu 250). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,12 (1H, s) , 7,46 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,29 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,21 (1H, s), 3,84
3,77 (1H, m), 2,92-2,89 (2H, m), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,39
1,33 (6H, m) .
Stupeň 2. (IR)-2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}-1-methylethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 7 příkladu 37 z 1-[4-[(2R)-2-azidopropyl)fenyl] -6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazolu (ze stupně 1). hí-NMR (CDCI3) δ : 8,12 (1H, s) , 7,44 (2H, d, J=8,3 • ·
300
Hz), 7,28 (2H, d, J=8,3 Hz) , 7,21 (1H, S), 3, 49-3,26 (1H, m),
2,86-2,65 (2H, m) , 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 1, 36 (3H, t, J=7,5
Hz), 1,20 (3H, d, J=6,2 Hz) .
Stupeň 3. N-{[((lR)-2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}-1-methylethyl)amino]karbonyl} - 4-methylbenzensulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z (IR)-2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}-1-methylethylaminu (ze stupně 2). Teplota tání: 138,0 až 141,0°C. 1H-NMR (CDC13) δ : 8,12 (1H, s), 7,73 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,41 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,3 Hz),
7,17 (1H, S), 6,58 (1H, d, J=7,7Hz), 4,22-4,14 (1H, m), 2,822,30 (2H, m), 2,78 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,39 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,24 (3H, d, J=6,6 Hz). MS (ESI) m/z: 579 (MH+) ,
691 ( [M+CF3COOH-H]') . [a] 24D +3,43°C (c = 0,408, methanol).
Enantiomerní nadbytek: 99 %.
Příklad
2-{4-[6-Chlor-2-(lH-pyrazol-3-yl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[6-chlor-2-(lH-pyrazol-3-yl)-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanol
Směs 2-(4-{[2-amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)ethanolu (ze stupně 2 příkladu 104, 2,28 g, 5,85 mmol) a lH-pyrazol-3-karbaldehydu (562 mg, 2,85 mmol) v ethanolu (35 ml) se 1 hodinu míchá při teplotě zpětného toku a poté zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v benzenu (40 ml). Ke vzniklému roztoku se při teplotě místnosti přidá octan olovíčitý (2,85 g, 6,44 mmol). Výsledná směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný (50 ml) a ethylacetát. Organická vrstva se oddělí • ·
301 ··· · · · ···· • · · · « · » ·· ····· « · · · β · 4 · · ·«·· ♦ · « » · · · · · · “>
a promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Po přečištění mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi dichlormethanu a methanolu (20:1 až 10:1) a poté dichlormethanu a 2-propanolu (5:1) se získá 979 mg (41 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle hnědé pevné látky. 1H-NMR (CDCl3/CD3OD=4/l) δ : 8,12 (1H, br.s), 7,74 (1H, s), 7,59 (1H, br.s), 7,47 (2H, d, J=7,9Hz), 7,34-7,30 (3H, m) , 6,36 (1H, br.s), 3,87 (2H, br.t, J=6,8 Hz), 2,95 (2H, t, J=6,8 Hz). MS (ESI) m/z: 407 (MH+) , 405 ([M-H]').
Stupeň 2. 2-{4-[6-Chlor-2-(lH-pyrazol-3-yl)-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným v příkladu 3 z 2-{4-[6-chlor-2-(lH-pyrazol-3-yl)-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanolu (ze stupně 1) . 1H-NMR (CDCls) δ : 8,18 (1H, s) , 7,91 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,54-7,53 (1H, m), 7,34-7,23 (8H, m), 6,31 (1H, br.s), 4,40 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,4 Hz),· 2,42 (3H, s) . MS (ESI) m/z: 604 (MH+) , 602 ([M-H]').
Příklad 257
Mono-p-toluensulfonát 2-{4-[6-chlor-2-(lH-pyrazol-3-yl)-5-(trifluormethyl)-lH-benz-imidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným v příkladu 231 z 2-{4-[6-chlor-2-(lH-pyrazol-3-yl)-5-(tri fluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl) sulfonylkarbamátu (ze stupně 2 příkladu 256). 1H-NMR (DMSO-de) δ : 8,24 (1H, s), 7,77-7,74 (2H, m), 7,48-7,38 (10H, m), 7,26 (1H, s), 7,11 (2H, d, J=7,9Hz), 6,44 (1H, br.s), 4,30-4,20 (2H, m), 2,98-2,93 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,27 (3H, s). MS (ESI) m/z: 604 (MH+) , 602 ([M-H]').
• · • · ·
302 ·«· · · ·
Příklad 258
Monohydrochlorid (1S)-2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu
Stupeň 1. (2S)-{4-[ (4,6-Dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}-2-propanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 1 příkladu 162 z 2-chlor-4,6-dimethyl-3-nitropyridinu (ze stupně 2 příkladu 1) a (2S)-1-(4-aminofenyl)-2-propanolu (ze stupně 2 příkladu 248) . 1H-NMR (CDC13) δ : 9,58 (1H, br.s), 7,59 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,6 Hz),
6,53 (1H, s), 4,05-3,98 (1H, m), 2,82-2,63 (2H, m), 2,55 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,26 (3H, d, J=6,3 Hz).
Stupeň 2. (2S)-1-{4-[(3-Amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino] fenyl}-2-propanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 2 příkladu 28 z (2S)-l-{4-[(4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}-2-propanolu (ze stupně 1). XH-NMR (CDC13) δ : 7,13-7,07 (4H, m) , 6,60 (1H, s), 6,21 (1H, br.s), 4,02-3,91 (1H, m) , 3,26 (2H, br.s), 2,77-2,57 (2H, m) ,
2,37 (3H, s), 2,20 (3H, s), 1,24 (3H, d, J=6,l Hz).
Stupeň 3. (1S)-2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-methylethylpropanoát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 5 příkladu 1 z (2S)-l-{4-[(3-amino-4,6-dimethyl -2-pyridinyl)amino]fenyl}-2-propanolu (ze stupně 2). MS (El) m/z: 365 (M+) .
Stupeň 4. (2S)-1-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-2-propanol • · • · · · ·
303 « · « · · «··· 9 9 9 9
9 9 *
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 6 příkladu 1 z (1S)-2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-methylethylpropanoátu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 4,18-4,05 (1H, m) , 2,92-2,75 (4H, m), 2,66 (3H, s), 2,52 (3H, s), 1,34-1,25 (6H, m) .
Stupeň 5. (1S)-2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným v příkladu 3 z (2S)-1-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo [4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-2-propanolu (ze stupně 4). H-NMR (CDC13) δ : 7,92 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,30-7,26 (4H, m), 5,14-5,02 (1H, m), 2,99-2,77 (4H, m), 2,66 (3H, s), 2,51 (3H, S), 2,42 (3H, s), 1,29-1,23 (6H, m). MS (ESI) m/z: 507 (MH+) , 505 ([M-H]’).
Stupeň 6. Monohydrochlorid 2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-methylethyl-(4-methylfenyl) sulfonylkarbamátu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným v příkladu 240 z (1S)-2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu (ze stupně 5). 1H-NMR (DMSO-ds) δ :
11,92 (1H, br.s), 7,76 (2H, d, J=7,9Hz), 7,49-7,39 (6H, m),
7,26 (1H, br.s), 4,98-4,88 (1H, m), 2,94-2,83 (4H, m), 2,63 (3H, S), 2,46 (3H, s), 2,34 (3H, s), 1,23 (3H, t, J=7,5 Hz),
1,12 (3H, d, J=6,l Hz). MS (ESI) m/z: 507 [(MH)+] , 505 [(M-H)']. [a] 24d = -12,491°C (c = 1,014, methanol)
Příklad 259 • ·
304 • · · · * · · · · » ♦
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 999 9 · · · 9 99 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 9 9 9 9 99 *
2- [4-(6-Acetyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl] -1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 1-[6-({4-[2-Hydroxypropyl]fenyl}amino)-5-nitro-3-pyridinyl]ethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 162 z 1-(6-chlor-5-nitro-3-pyridinyl) ethanonu (Paul, B. et al. J. Med. Chem., 1990, 33, 22312239) a 1-(4-aminofenyl)-2-propanolu (ze stupně 1 příkladu 6). rH-NMR (CDC13) δ : 10,37 (1H, br.s), 9,06-9,03 (2H, m) , 7,60 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,3 Hz), 4,10-4,00 (1H, m) , 2,86-2,69 (2H, m), 2,60 (3H, s), 1,53 (1H, d, J=4,0 Hz), 1,28 (3H, d, J=6,2 Hz). MS (El) m/z: 315 (M+) .
Stupeň 2, 1-[5-Amino-6-({4-[(2-hydroxypropyl]fenyl}amino)-3-pyridinyl]ethanon
K roztoku 1-[6-({4-[2-hydroxypropyl]fenyl}amino)-5-nitro-3-pyridinyl]ethanonu (ze stupně 1, 1,54 g, 4,88 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) a ethanolu (30 ml) se přidá 10% palladium na uhlíku (150 mg). Vzniklá směs se 19 hodin míchá pod atmosférou vodíku, poté přefiltruje přes vrstvu Celitu a filtrát se zkoncentruje. Získá se 1,74 g (100 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě zeleného sirupu. 1H-NMR (CDC13) δ :
8,46 (1H, d, J=l,8 Hz), 7,56 (1H, d, J=l,8 Hz), 7,50 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,85 (1H, br.s), 3,76-3,67 (1H, m), 3,38 (2H, br.s), 2,81-2,62 (2H, m), 2,53 (3H, s),
1,26 (3H, d, J=6,1 Hz).
Stupeň 3. 2-[4-(6-Acetyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-methylethylpropanoát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 1-[5-amino-6-({4-[(2-hydroxy• · « ·
305 * · · · · · «··· • · < · · 4 * » · ·*·· ··«·· · · · • » 4 4 «···»· ♦ · ♦ propyl]fenyl}amino)-3-pyridinyl]ethanonu (ze stupně 2). MS (El) m/z: 379 (M+) .
Stupeň 4. 1-(2-Ethyl-3-{4-[2-hydroxypropyl]fenyl}-3H-imidazo[4,5-b] pyridin-6-yl)ethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(6-acetyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-methylethylpropanoátu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,93 (1H, d, J=l,8 Hz), 8,59 (1H, d, J=l,8 Hz), 7,48 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,36 (2H, d, J=8,3 Hz), 4,18-4,08 (1H, m), 2,94-2,80 (2H, m), 2,68 (3H, s), 1,39 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,33 (3H, d, J=6,2 Hz).
Stupeň 5. 2-[4-(6-Acetyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 1-(2-ethyl-3-{4-[2-hydroxypropyl]fenyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)ethanonu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,93 (1H, d, J=l,8 Hz), 8,60 (1H, d, J=l,8 Hz),
7,92 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,38-7,29 (6H, m) , 5,12-5,03 (1H, m) , 3,03-2,82 (4H, m), 2,69 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,28-1,24 (6H, m) . MS (ESI) m/z: 521 [ (ΜΗ)+] , 519 [(M-H)'].
Příklad 260 (1S)-2-[4-(6-Acetyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 1-[6-({4-[(2S)-2-Hydroxypropyl]fenyl}amino)-5-nitro-3-pyridinyl]ethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 162 z 1-(6-chlor-5-nitro-3-pyridinyl)ethanonu (Paul, B. et al. J. Med. Chem., 1990, 33, 22312239) a (2S)-1-(4-aminofenyl)-2-propanolu (ze stupně 2 příkla• ·
306 • · · · · • * · · * · · · · · • · · ♦
• · · · • · · * « · • · • · · · · ·
du 248) . -H-NMR (CDC13) δ : 10,37 (1H, br.s), 9, 06-9,03 (2H,
m) , 7,60 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,3 Hz), 4, 10-4,00
(1H , m), 2,86-2,69 (2H, m), 2,60 (3H, s), 1,53 (1H, d, J=4,0
Hz) , 1,28 (3H, d, J=6,2 Hz)
Stupeň 2. 1-[5-Amino-6-((4-[(2S)-2-hydroxypropyl]fenyl}amino)-3-pyridinyl]ethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 259 z 1-[6-({4-[(2S)-2-hydroxypropyl] fenyl } amino) -5 -nitro- 3 -pyridinyl] ethanonu (ze stupně 1) . ^-NMR (CDC13) δ : 8,46 (1H, d, J=l,8 Hz), 7,56 (1H, d, J=l,8 Hz), 7,50 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,3 Hz),
6,85 (1H, br.s), 3,76-3,67 (1H, m), 3,38 (2H, br.s), 2,81-2,62 (2H, m), 2,53 (3H, s), 1,26 (3H, d, J=6,l Hz).
Stupeň 3. (1S)-2-[4-(6-Acetyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-methylethylpropanoát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 1-[5-amino-6-({4-[(2S)-2-hydroxypropyl] fenyl} amino) -3 -pyridinyl] ethanonu (ze stupně 2). MS (El) m/z: 379 (M+) .
Stupeň 4. 1-(2-Ethyl-3-{4-[(2S)-2-hydroxyproryl]fenyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)ethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z (1S)-2-[4-(6-acetyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-methylethylpropanoátu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDCl3) δ : 8,93 (1H, d, J=l,8 Hz), 8,59 (1H, d, J=l,8 Hz), 7,48 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,36 (2H, d, J=8,3 Hz), 4,18-4,08 (1H, m), 2,94-2,80 (2H, m), 2,68 (3H, s) 1,39 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,33 (3H, d, J=6,2 Hz).
307
Stupeň 5. (1S)-2-[4-(6-Acetyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 1-(2-ethyl-3-{4-[(2S)-2-hydroxypropyl]fenyl}-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)ethanonu (ze stupně 4). ^-NMR (CDCls) δ : 8,93 (1H, d, J=l,8 Hz), 8,60 (1H, d, J=l,8 Hz), 7,92 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,38-7,29 (6H, m), 5,12-5,03 (1H m), 3,03-2,82 (4H, m), 2,69 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,24-1,24 (6H, m) . MS (ESI) m/z: 521 [(MH)+], 519 [(M-H)'].
Příklad 261
Mono-p-toluensulfonát (1S)-2-[4-(6-acetyl-2-ethyl-3H-imidazo [4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným v příkladu 231 z (1S)-2-[4-(6-acetyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-methylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu (ze stupně 5 příkladu 260). 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 11,93 (1H, br.s), 8,90 (1H, d, J=l,8 Hz), 8,63 (1H, d, J=l,8 Hz), 7,76 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,38-7,29 (8H, m), 7,11 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,96-4,87 (1H, m), 2,90-2,79 (4H, m), 2,32 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,26 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,12 (3H, d, J=6,2 Hz). MS (ESI) m/z: 521 [ (ΜΗ)+] , 519 [(M-H)']. [a] 24D = 8,17° (c = 1,020, methanol)
Přiklad 262
Mono-p-toluensulfonát 2-{4-[6-chlor-2-(2-pyridinyl)-5- (trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl) sulfonylkarbamátu
Stupeň 1. 2-{4-[6-Chlor-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-1H -benzimidazol-1-yl]fenyl}ethanol • ·
308 φφφ · · • φ φ · * · φ · · · · •ΦΦ» φφ ··
Směs 2-(4- {[2-amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)ethanolu (1,83 g, 5,54 mmol), 2-pyridinkarboxaldehydu (0,53 ml, 5,54 mmol) a ethanolu (40 ml) se 1 hodinu zahřívá ke zpětnémá toku, poté ochladí na teplotu místnosti a odstraní se z ní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v benzenu (50 ml) a vzniklý roztok se 1 hodinu při teplotě místnostní nechá reagovat s octanem olovičitým (3,38 g, 6,10 mmol). Výsledná směs se zředí ethylacetátem a roztok se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodným chloridem sodným. Organická frakce se vysuší síranem hořečnatým a přefiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 5:2 jako elučního čnidla. Získá se 1,20 g (52 %) sloučeniny uvedené v nadpisu. ^H-NMR (CDC13) δ : 8,42-8,39 (1H, m), 8,23 (1H, s), 8,10-8,07 (1H, m) , 7,79-7,75 (1H, m), 7,40-7,23 (6H, m), 3,97 (2H, t, J=6,6 Hz),
2,99 (2H, t., J=6,6 Hz) MS (ESI) m/z: 418 ( [M+H]+) , 476 ( [M+CF3CO2] ’)
Stupeň 2. 2-{4-[6-Chlor-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 za použití 2-{4-[6-chlor-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanolu. 1H-NMR (CDC13) δ : 8,39-8,37 (1H, m) , 8,23 (1H, s), 8,10-8,06 (1H, m) , 7,92-7,87 (2H, m), 7,81-7,76 (1H, m), 7,33-7,18 (8H, m), 4,35 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,98 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,41 (3H, s) MS (ESI) m/z: 615 ([M+H]+), 613 ([M-H]')
Příklad 263
Mono-p-toluensulfonát 2-{4-[6-chlor-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl) sulfonylkarbamátu • ·
309 «··» ·· 9 • 9
99·· 9 ·
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 231 z 2-{4-[6-chlor-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyljethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu. MS (ESI) m/z: 615 ([M+H]+)
Příklad 264
Mono-p-toluensulfonát N-{[(2-{4-[6-chlor-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl] fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu
Stupeň 1. 6-Chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-{4-[6-chlor-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanolu (ze stupně 1 příkladu 262). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,41-8,39 (1H, m) ,
8,24 (1H, S), 8,11 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,82-7,76 (1H, m) , 7,38
(2H, d, J=8,4 Hz) , 7,35 (1H, S) , 7,30-7,25 (3H, m), 3,31 (2H,
t, J= =7,2 Hz), 3,19 (2H, t, J=7,2 Hz) .
Stupeň 2. 1-[4-(2-Azidoethyl)fenyl-6-chlor-2-(2-pyridinyl)-5- (trifluormethyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 6-chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazolu (ze
stupně 1) . 1H-NMR (CDC13) δ : 8,40- -8,39 (1H, m), 8,24 (1H, s),
8,10 (1H, d, J=7, 9 Hz), 7,81- 7,75 (1H, m), 7,39 (2H, d, J=8,4
Hz) , 7,34 (1H, s) , 7,29-7,25 (3H, m), 3,61 (2H, t, J= = 6,8 Hz) ,
3,01 (2H, t, J=6, 8 Hz) .
Stupeň 3. 2-{4-[6-Chlor-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylamin ·· 99
9 9 9 ··· ·· « 9 9 9 9 ιιη ,.».·· »»··..·· □ ιυ ,,♦··· ··« ···» ·· ·· ···· »» *
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 37 z 1-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-6-chlor-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazolu (ze stupně 2). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,37-8,36 (1H, m) , 8,19 (1H, s) , 8,03-8,00 (1H, m), 7,78-7,71 (1H, m), 7,32-7,18 (6H, m), 3,02 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,82 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,17 (2H, br.s).
Stupeň 4. N-{[(2-{4-[6-Chlor-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-{4-[6-chlor-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylaminu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,42-8,39 (1H, m) , 8,24 (1H, s) ,
8,10 (1H, d, J=8,l Hz), 7,81-7,75 (1H, m), 7,69 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,33-7,24 (8H, m) , 6,72-6,69 (1H, m) , 3,63-3,56 (2H, m) ,
2,93 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,38 (3H, s). MS (ESI) m/z: 614 [ (M+H) +] , 612 [(M-H)'].
Stupeň 5. Mono-p-toluensulfonát N-{[(2-{4-[6-chlor-2-(2-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl] fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 231 z N-{[(2-{4-[6-chlor-2-(2-pyridinyl)-5- (trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu (ze stupně 4). 1H-NMR (DMSO-dg) δ : 10,63 (1H, br.s), 8,41-8,39 (1H, m), 8,35 (1H, s) , 8,08-7,95 (2H, m), 7,75 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,49 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,44-7,27 (8H, m), 7,10 (2H, d, J=7,7 Hz), 6,616,57 (1H, m), 3,30-3,23 (2H, m), 2,74 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,31 (3H, s) 2,27 (3H, s) . MS (ESI) m/z: 614 [(M+H)+], 612 [(M-H)']
Příklad 265
311
AAAAA
Mono-p-toluensulf onát N- { [ (2- {4- [6-chlor-2 - (lH-pyrazol-3 -yl) -5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu
Stupeň 1. 6-Chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-(lH-pyrazol-3-yl)-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-{4-[6-chlor-2-(lH-pyrazol-3-yl)-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanolu (ze stupně 1, příklad 255) . 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 13,29 (1H, s) ,
8,25 (1H, s), 7,83-7,81 (1H, m), 7,52-7,43 (4H, m), 7,23 (1H, s), 6,67-6,65 (1H, m), 3,95 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,16 (2H, t, J=7,0 Hz).
Stupeň 2. 1-[4-(2-Azidoethyl)fenyl-6-chlor-2-(lH-pyrazol-3-yl)-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 6-chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-(lH-pyrazol-3-yl)-5-(trifluormethyl)lH-benzimidazolu (ze stupně 1). 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 13,27 (1H, s) , 8,25 (1H,
S), 7,82 (1H, S), 7,52-7,43 (4H, m), 7,21 (1H, s), 6,65 (1H,
S), 3,67 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,99 (2H, t, J=7,0 Hz).
Stupeň 3. 2-{4-[6-Chlor-2-(lH-pyrazol-3-yl)-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 37 z 1-[4-(2-azidoethyl)fenyl-6-chlor-2-(lH-pyrazol-3-yl)-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazolu (ze stupně 2) . MS (El) m/z: 405 (M+) .
Stupeň 4. N-{[(2-{4-[6-Chlor-2-(lH-pyrazol-3-yl)-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid
312 ·· ·
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-{4-[6-chlor-2-(lH-pyrazol-3-yl)-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl] fenyl}ethylaminu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,17 (1H, s) , 7,69 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,57 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,30-7,18 (8H, m), 6,826,77 (1H, m), 6,60 (1H, d, J=2,2 Hz), 3,64-3,58 (2H, m), 2,91 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,39 (3H, s).
5. Mono-p-toluensulfonát N-{[(2-{4-[6-chlor-2-(lH-pyrazol-3-yl)-5-(tri-fluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 231 z N-{[(2-{4-[6-chlor-2-(lH-pyrazol-3-yl)-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu (ze stupně 4). 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 10,64 (1H, br.s), 8,24 (1H, s), 8,35 (1H, s), 7,78-7,75 (3H, m), 7,49-7,80 (8H, m), 7,11 (2H, d, J=7,9Hz), 6,60-6,57 (1H, m), 6,38-6,37 (1H, m), 3,33-3,26 (2H, m), 2,78 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,32 (3H, s), 2,28 (3H, s). MS (ESI) m/z: 603 [ (M+H)+] , 601 [(M-H)'].
Příklad 266
3-(3-Chlor-4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyljfenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Stupeň 1. Diethyl-2-(2-chlor-4-nitrofenyl)malonát
Diethylmalonát (5,2 ml, 34,2 mmol) se přidá k suspenzi hydridu sodného (1,4 g, 34,2 mmol) v 80 ml 1,4-dioxanu. Poté se postupně přidá bromid měďný (4,9 g, 34,2 mmol) a 3-chlor-4-fluornitrobenzen (5,0 g, 28,5 mmol). Výsledná směs se 0,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a 12 hodin při teplotě zpětného toku a poté nalije do vody. Vyloučená sraženina se
313 • · · · · · ♦ · · · · ♦ · · · · · • · · · · ···· ·« ·· » · · · • * · ···· • · · odstraní filtrací přes vrstvu, celitu a filtrát se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje na zelený olej. Po přečištění chromatografii na sloupci oxidu křemičitého za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 10:1 se získá 7,6 g (85 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žlutého oleje. 1H-NMR (CDC13) δ : 8,30 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,16 (1H, dd, J=2,2, 8,6 Hz), 7,74 (1H, d, J=8,6 Hz), 5,27 (1H, s), 4,28 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,27 (2H, q, J=7,2 Hz), 1,29 (6H, t, J=7,2 Hz).
Stupeň 2. 2-(2-Chlor-4-nitrofenyl)octová kyselina
K roztoku diethyl-2-(2-chlor-4-nitrofenyl)malonátu (ze stupně 1, 7,6 g, 24,2 mmol) v methanolu (18 ml) se přidá 6M hydroxid sodný (12 ml). Výsledná směs se 1 hodinu míchá při 50°C a poté rozloží přídavkem nasyceného vodného roztoku kyseliny citrónové (16 ml) a vody. Organická vrstva se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml), promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se 4,52 g (87 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky. 1H-NMR (CDC13) δ : 12,6 (1H, br.s), 8,30 (1H, d, J=2,6 Hz), 8,18 (1H, dd, J=2,4, 8,4 Hz), 7,73 (1H, d, J=8,6 Hz) , 3,90 (2H, s) .
Stupeň 3. Methyl-2-(2-chlor-4-nitrofenyl)acetát
K roztoku 2-(2-chlor-4-nitrofenyl)octové kyseliny (ze stupně 2, 4,5 g, 21 mmol) ve směsi dimethylacetalu a methanolu (4:1) se přidá trimethylsilylchlorid (0,3 ml). Výsledná směs se 7 hodin míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (10:1) jako elučního činidla. Získá se 3,6 g (74 %) sloučeniny uvedené v nadpisu žlutého oleje. 1H-NMR (CDC13) δ :
314 ·· ·· ► · ♦ · · • · · · * · · · · • · · · »··· ·♦ « ·· · • · · »999· • 9
8,28 (1H, d, J=2,3 Hz), 8,11 (1H, dd, J=2,3, 8,6 Hz), 7,50 (1H, d, J=8,6 Hz), 3,88 (2H, s), 3,74 (3H, s).
Stupeň 4. Methyl-2-(4-amino-2-chlorfenyl)acetát
K roztoku methyl-2-(2-chlor-4-nitrofenyl)acetátu (ze stupně 3, 3,6 g, 15,6 mmol) ve směsi ethanolu a vody (4:1) se přidá železo (4,4 g, 78,0 mmol) a chlorid amonný (409 mg, 7,8 mmol). Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě zpětného toku. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se zředí dichlormethanem. Dichlormethanová směs se promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se 2,59 g (83 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oranžového oleje.
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z methyl methyl 2-(2-chlor-4-nitrofenyl) acetátu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,04 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,72 (1H, d, J=2,3 Hz), 6,54 (1H, dd, J=2,5, 8,2
Hz), 3,70 (3H, s), 3,66 (2H, s).
Stupeň 5. Methyl-{2-chlor-4-[(4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}acetát
Ke směsi methyl-2-(4-amino-2-chlorfenyl)acetátu (ze stupně 4, 2,6 g, 13,0 mmol) a 4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinu (ze stupně 2 příkladu 1, 2,4 g, 13,0 mmol) v dimethylsulfoxidu se přidá diisopropylethylamin. Vzniklá směs se 9 hodin míchá při 50°C, smísí s vodou a vodná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 30 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje na hnědý olej. Tento zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (10:1) jako elučního činidla. Získá se 1,4 g (29 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě žluté pevné látky. 1H-NMR (CDC13) δ:
9,55 (1H, br.s), 7,90 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,43 (1H, dd, J=2,2,
315
9 9 • 99 99
9999
8,3 Hz), 7,24 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,59 (1H, s), 3,76 (2H, s),
3,72 (3H, s) , 2,56 (3H, s), 2,46 (3H,s). MS (El) m/z: 349 (M+) .
Stupeň 6. Methyl-2-chlor-{4-[(3-amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl )amino]fenyl}acetát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z methyl {2-chlor-4-[(4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}acetátu (ze stupně 5) 1H-NMR (CDC13) δ: 7,26 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,20 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,00 (1H, dd, J=2,2, 8,3 Hz), 6,64 (1H, s), 6,37 (1H, br.s), 3,70 (3H, s), 3,27 (1H, br.s), 2,68 (3H, s), 2,20 (3H,
s) .
Stupeň 7. Methyl-2-[2-chlor-4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenylethylacetát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z methyl-2-chlor-{4-[(3-amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}acetátu (ze stupně 6). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,50 (1H, d, 8,3 Hz), 7,47 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,31 (1H, dd, J=2,2, 8,3 Hz), 6,92 (1H, s), 3,87 (2H, s), 3,77 (3H, S), 2,85 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,65 (3H, s) 2,53 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,5 Hz). MS (El) m/z: 357 (M+) .
Stupeň 8. 2-[2-Chlor-4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenylethanol
K roztoku methyl-2-[2-chlor-4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenylethylacetátu (ze stupně 7,
1,13 g, 3,15 mmol) se opatrně přidá lithiumaluminiumhydrid. Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a poté rozloží vodou. Vodná směs se zředí ethylacetátem (50 ml) a přidá se k ni nasycený vodný roztok vinanu sodno-draselného (50 ml). Vzniklá směs se 2,5 hodiny míchá. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2 x 20 ml).
*
316
9
9 9
9999 99
9
9 9
9999
Spojené organické vrstvy se promyjí vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruji. Získá se 1,0 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. 1H-NMR (CDC13) δ : 7,41-7,53 (2H, m) , 7,25-7,29 (1H, m), 6,92 (1H, s) ,
3,96 (2H, m), 3,11 (3H, t, J=7,4 Hz), 2,82 (2H, m), 2,65 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,30 (3H, t, J=7,4 Hz). MS (El) m/z: 329 (M+) .
Stupeň 9. 3-[3-Chlor-4-(2-chlorethyl)fenyl-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z methyl 2 -[2-chlor-4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenylethanolu (ze stupně 8). 1H-NMR (CDCl3) δ : 7,45-7,52 (2H, m) , 7,23-7,31 (1H, m) , 6,92 (1H, s), 3,82 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,29 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,65 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,30 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 10. 3-[4-(2-Azidoethyl)-3-chlorfenyl-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 3-[3-chlor-4-(2-chlorethyl)fenyl-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (ze stupně 9) ^-NMR (CDCI3) δ : 7,45-7,48 (2H, m) , 7,29 (1H, dd, J=2,l, 7,9 Hz), 6,92 (1H, s), 3,62 (1H, t, J=7,l Hz), 3,12 (1H, t, J=7,3 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,65 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,30 (3H, t, J=7,4 Hz).
Stupeň 11. 2-[2-Chlor-4-(-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanamin
K roztoku methyl-3-[4-(2-azidoethyl)-3-chlorfenyl-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (ze stupně 10, 430 mg, 1,2 mmol) ve směsi ethanolu a vody (4:1) se přidá
317 • · · ·· ·· • 9 9 »
9 9 ♦ 9 9* • 9 • 99 9 9999 železo (335 mg, 6,0 mmol) a chlorid amonný (409 mg, 7,8 mmol). Vzniklá směs se 1 hodinu míchá při teplotě zpětného toku a poté se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se zředí dichlormethanem. Dichlormethanová směs se promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se 390 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oranžového oleje. 1H-NMR (CDC13) δ : 7,44 (2H, d, J=7,4 Hz), 7,25 (1H, m) , 6,92 (1H, s), 2,92-3,15 (6H, m),2,83 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,65 (3H,
s), 2,53 (3H, s), 1,30 (3H, t, J=7,4 Hz).
Stupeň 12. 2-[2-Chlor-4-(-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[2-chlor-4-(-2-ethyl-5,7-dimethyl -3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanaminu (ze stupně 11). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,83 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,287,36 (4H, m), 7,14 (1H, d, J=7,7 Hz),6,92 (1H, s), 6,28 (1H, br.s), 3,58 (2H, dt, J=6,3 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,74 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,66 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,41 (3H, s),
1,25 (3H, t, J=7,6 Hz). MS (ESI) m/z: 526 (M+) .
Příklad 267
3-(2-Chlor-4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Stupeň 1. 2-{3-Chlor-4-[(4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 4,6-dímethyl-3-nitro-2-pyridinu (0,66 g, 3,8 mmol, ze stupně 2 příkladu 1) a 4-amino-2-chlorfenylethanolu (0,72 g, 3,8 mmol, Eur. J. Med. Chem., 1996, 31, 133.). XH-NMR (CDCI3) δ : 9,85 (1H, s), 8,37 (1H, d, J=8,4 Hz),
318 • · · · · · · ··· • · · ·· · «··· <·»·«# · · · · ···· ··· ··· · · · ··· ·· ·· »··· ·· *
7,31 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,14 (1H, dd, J=2,0, 8,3 Hz), 6,60
(1H, S), 3,87 (2H, dt, J=6,2, 6,4 Hz) , 2,84 (2H, t, J=6,4 Hz)
2,56 (3H, s), 2,46 (3H, s), 1 ,40 (1H, t, J=6,2 Hz). MS (El)
m/z: 321 (M+) .
Stupeň 2. Methyl-3-chlor-{4-[(3-amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl )amino]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-{3-chlor-4-[(4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,26 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,20 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,00 (1H, dd, J=2,2, 8,3 Hz), 6,64 (1H, s), 6,37 (1H, br.s),
3,70 (3H, s), 3,27 (1H, br.s), 2,68 (3H, s), 2,20 (3H, s).
Stupeň 3. 2-[2-Chlor-4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenylethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 5 příkladu 1 z 3-chlor-{4-[(3-amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethylpropionátu (ze stupně 2). 1H-NMR (CDCI3) δ : 7,50 (1H, d, 8,3 Hz), 7,47 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,31 (1H, dd, J=2,2, 8,3 Hz), 6,92 (1H, s), 3,87 (2H, s)
3,77 (3H, s), 2,85 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,65 (3H, s), 2,53 (3H,
S) , 1,31 (3H, t, J=7,5 Hz). MS (El) m/z: 357 (M+) .
Stupeň 4. 2-[3-Chlor-4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenylethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 6 příkladu 1 z methyl-2-[2-chlor-4-(2-ethyl-5,7 -dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3yl)fenylethylpropionátu (ze stupně 3). XH-NMR (CDC13) δ : 7,51 (1H, s) , 7,34 (2H, s) , 6,91 (1H, s), 3,96 (2H, dd, J=6,2, 12,0 Hz), 2,96 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,70 (2H, m), 2,66 (3H, s), 2,51 (3H, s), 1,67 (1H
319 • · · · · • · · · • 999 ·· • ·
9 •9 9999
9
9 9 9
9 9 9 9
9 9 9999
9 9
99 · br.t, J=6,2 Hz), 1,28 (3H, t, J=7,4 Hz). MS (ESI) m/z: 329 (M+) .
Stupeň 5. 3-[2-Chlor-4-(2-chlorethyl)fenyl-2-ethyl-5,7-dimethyl -3H- imidazo [4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-[3-chlor-4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenylethanolu (ze stupně
4). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,49 (1H, d, J=l,3 Hz), 7,34-7,49 (2H, m), 6,91 (1H, s), 3,80 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,17 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,60-2,85 (2H, m), 2,66 (3H, s), 2,51 (3H, s), 1,28 (3H, t, J=7,5 Hz). MS (El) m/z: 347 [(M-H)'].
Stupeň 6. 3-[4-(2-Azidoethyl)-3-chlorfenyl-2-ethyl-5,7-dimethyl -3H- imidazo [4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 3-[2-chlor-4-(2-chlorethyl)fenyl-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (ze stupně 5). 1H-NMR (CDCI3) δ : 7,49 (1H, m, J=l,8 Hz), 7,31-7,38 (2H, m) , 6,91 (1H, s), 3,62 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,98 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,60-2,80 (2H, m), 2,66 (3H, s), 2,51 (3H, s), 1,27 (3H, t, J=7,5 Hz). MS (El) m/z: 354 (M+) .
Stupeň 7. 2-[3-Chlor-4-(-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanamin
K míchanému roztoku 3-[4-(2-azidoethyl)-3-chlorfenyl-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (ze stupně 6,
149 mg, 0,4 mmol) v tetrahydrofuranu (4 ml) se při teplotě místnosti přidá trifenylfosfin (116 mg, 0,4 mmol. Po dokončení přídavku se reakční směs míchá 2,5 hodiny při stejné teplotě a
3,5 hodiny při teplotě zpětného toku, načež se k ní při teplotě místnosti přidá voda (1,0 ml). Z vodné směsi se odstraní se z ní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (100 • · • · • · · · · · ····
0ΛΛ ······ · · · · ·>·« □zu ··· · · · ··· ···· ·· ·· ···· ·· · ml). Dichlormethanový roztok se promyje vodným chloridem sodným. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje na žlutý olej. MS (El) m/z: 328 (M+) .
Stupeň 8. 2-[3-Chlor-4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[3-chlor-4-(-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethanaminu (ze stupně 7). XH-NMR (CDC13) δ : 7,88 (1H, s) , 7,85 (1H, s) , 7,19-
7,34 (5H, m) , 6,92 (1H, s), 6,94 (1H, s), 6,13 (1H, br.s),
3,54 (2H, m) , 2,78 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,67 (3H, s), 2,63 (3H,
m) , 2,42 (3H, s) , 2 ,40 (3H, s), 1,25 (3H, t, J=7,5 Hz). MS
(El) m/ z : 526 (M+) .
Příklad 268
2-Ethyl-3-(3-methoxy-4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Stupeň 1. Diethyl-2-(2-methoxy-4-nitrofenyl)malonát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 266 z 4-brom-3-methoxynitrobenzenu.
1H-NMR (CDC13) δ : 7,78 (1H, dd, J=2,2, 8,4 Hz), 7,75 (1H, d,
J=2,2 Hz), 7,54 (1H, d, J=8,4 Hz), 5,15 (1H, s), 4,25 (2H, q,
J=7,2 Hz), 4,25 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,94 (3H, s), 1,28 (6H, t,
J=7,2 Hz) .
Stupeň 2. 2-(2-Methoxy-4-nitrofenyl)octová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 266 z diethyl-2-(2-methoxy-4-nitrofenyl)malonátu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ : 12,4 (1H, • ·
791 ··· · · · ···
JZtl ···· ·· ·· ···· e· · br.s), 7,82 (1H, dd, J=2,2, 8,4 Hz), 7,75 (1H, dd, J=2,2 Hz),
7,50 (1H, d, J=8,4 Hz), 3,90 (3H, s), 3,66 (2H, s).
Stupeň 3. Methyl-2-(2-methoxy-4-nitrofenyl)acetát
K roztoku 2-(2-methoxy-4-nitrofenyl)octové kyseliny (ze stupně 2, 1,2 g, 5,5 mmol) ve směsi methanolu a dichlormethanu (11 ml, 1:1) se přidá trimethylsilyldiazomethan (2 M, 5,6 ml, 11,8 mmol). Výsledná směs se 10 minut míchá při teplotě místnosti a poté rozloží nasyceným vodným roztokem kyseliny citrónové. Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 20 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se 1,2 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oranžové pevné látky. 1H-NMR (CDC13) δ : 7,83 (1H, dd, J=2,2, 8,3 Hz), 7,73 (1H, dd, J=2,2 Hz), 7,34 (1H, d, J=8,l Hz), 3,93 (3H, s), 3,71 (2H, s),
3,71 (3H, s).
Stupeň 4. Methyl-2-(4-amino-2-methoxyfenyl)acetát
K roztoku methyl-2-(2-methoxy-4-nitrofenyl)acetátu (ze stupně 3, 1,2 g, 5,5 mmol) v methanolu (10 ml) se přidá 10% palladium na uhlíku (130 mg, 0,12 mmol). Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku. Katalyzátor se odstraní filtrací přes vrstvu Celitu a důkladně promyje ethanolem a ethylacetátem. Filtrát se zkoncentruje. Získá se 1,1 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě růžového oleje. 1H-NMR (CDCI3) δ : 6,94 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,26 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,23 (1H, s), 3,70 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,52 (2H, s) .
Stupeň 5. Methyl-{4-[(4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]-2-methoxyfenyl}acetát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z methyl 2-(4-amino-2-methoxy• · • · • · • · ··· ·· · ···· • ♦ ··· · · · · ·····
322 ·*·· *··* *··*·ί·· ’··* * fenyl) acetátu (ze stupně 4). ^-NMR (CDC13) δ : 9,60 (1H, s) ,
7,47 (1H, d, J=l,7 Hz), 7,06-7,15 (2H, m) , 6,55 (1H, s), 3,84 (3H, S), 3,69 (3H, s), 3,62 (2H, s), 2,56 (3H, s), 2,44 (3H, s) . MS (El) m/z: 345 (M+) .
Stupeň 6. Methyl-{4-[(3-amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]-2-methoxyfenyl}acetát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z methyl-{4-[(4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]-2-methoxyfenyl}acetátu (ze stupně
5). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,03 (1H, d, J=5,l Hz), 7,02 (1H, s),
6,60 (1H, s), 6,57 (1H, dd, J=2,2, 8,3 Hz), 3,79 (3H, s), 3,68 (3H, S), 3,56 (2H, s), 3,25-3,35(br.s, 2H), 2,38 (3H, s), 2,20 (3H, s) . MS (El) m/z: 315 (M+) .
Stupeň 7. Methyl-2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-2-methoxyfenylethylacetát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z methyl-{4-[(3-amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]-2-methoxyfenyl}acetátu (ze stupně 6). ^-NMR (CDCI3) δ : 7,36 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,89-6,99 (3H, m) ,
3,84 (2H, s), 3,74 (3H, s), 3,71 (2H, s), 2,85 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,66 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,30 (3H, t, J=7,5 Hz). MS (El) m/z: 353 (M+) .
Stupeň 8. 2 -[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-2-methoxyfenylethanu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 266 z methyl-2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl -3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-2-methoxyfenylethylacetátu (ze stupně 7). hl-NMR (CDC13) δ : 7,33 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,87-6,95 (3H, m), 3,90 (2H, dt, J=6,0, 6,2 Hz) 3,84 (3H, s), 2,98 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,84 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,66 (3H, • · · • ·
323 • · · · · · ··· ···· ·· ·· ···· ·· ·
s) , 2,53 (3H, s), 1,76 (1H, br.t), 1,30 (3H, t, J=7,5 Hz). MS (El) m/z : 324 [ (M-H) '] .
Stupeň 9. 3-[4-(2-Chlorethyl)-3-methoxyfenyl-2-ethyl-5,7-dimethyl -3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-2-methoxyfenylethanolu (ze stupně
8). H-NMR (CDC13) δ : 7,33 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,87-6,94 (3H,
m), 3,84 (3H, s), 3,77 (3H, t, J=7,6 Hz), 3,16 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,84 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,66 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,30 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 10. 3 -[4 -(2-Azidoethyl)-3-methoxyfenyl-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 3-[4-(2-chlorethyl)-3-methoxyfenyl-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (ze Stupně 9). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,45-7,48 (2H, m) , 7,29 (1H, dd, J=2,l, 7,9 Hz), 6,92 (1H, s), 3,62 (1H, t, J=7,l Hz), 3,12 (1H, t, J=7,3 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,65 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,30 (3H, t, J=7,4 Hz).
Stupeň 11. 2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-2-methoxy)fenyl]ethanamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 3-[4-(2-azidoethyl)-3-methoxyfenyl-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (ze stupně 10). XH-NMR (CDC13) δ : 7,30 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,92 (1H, dd, J=2,0, 7,9 Hz), 6,91 (1H, br.s), 6,86 (1H, d, J=2,0 Hz), 3,83 (3H, s), 2,65 (3H, s), 2,99 (2H, br.t, J=4,5 Hz),
2,85 (2H, q, J=8,3 Hz), 2,84 (2H, q, J=7,7 Hz), 2,66 (3H, s),
2,53 (3H, s), 1,29 (3H, t, J=7,7 Hz).
• ·
324 ...............
Stupeň 12. 2-Ethyl-(3-methoxy-4-{2 -[({[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino}karbony1)amino]ethyl}fenyl)-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-2-methoxy)fenyl]ethanaminu (ze Stupně 11). 1H-NMR (CDCl3) δ : 7,86 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,30 (4H, m), 7,14 (1H, d, J=8,lHz), 7,01 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,92 (1H, s), 6,79 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,63 (1H, dd, J=l,8, 7,7 Hz), 6,04 (1H, br.t, J=5,lHz), 3,74 (3H, s), 3,51 (2H, dt, J=6,0 Hz), 2,85 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,70 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,66 (3H, S), 2,44 (3H, S), 2,41 (3H, s), 1,23 (3H, t, J=7,5 Hz). MS (ESI) m/z: 522 [ (M+H)+] , 520 [(M-H').
Příklad 269
2-Ethyl-3-(3-methyl-4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Stupeň 1. Diethyl-2-(2-methyl-4-nitrofenyl)malonát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 268 z 4-brom-3-methylnitrobenzenu. 1H-NMR (CDC13) δ : 8,10 (1H, s), 8,05-8,10 (1H, m), 7,62 (1H, d, J=9,2 Hz), 4,93 (1H, s), 4,26 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,25 (2H, q, J=7,3Hz), 2,46 (3H, s), 1,28 (6H, t, J=7,3 Hz).
Stupeň 2. 2-(2-Methyl-4-nitrofenyl)octová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 266 z diethyl-2-(2-methyl-4-nitrofenyl ) malonátu (ze stupně 1) 1H-NMR (CDC13) δ : 8,08 (1H, br.s), 8,02 (1H, dd, J=8,6 Hz), 7,49 (1H, d, J=8,4 Hz), 3,77 (2H, s), 2,35 (3H, s).
• ·
325
Stupeň 3. Methyl-2-(2-methyl-4-nitrofenyl)acetát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 266 z 2-(2-methyl-4-nitrofenyl)octové kyseliny (ze stupně 2). ^-NMR (CDC13) δ : 8,07 (1H, d, J=2,l Hz), 8,02 (1H, dd, J=2,3, 5,9 Hz), 7,36 (1H, d, J=8,4 Hz),
3,74 (2H, s), 3,71 (3H, s), 2,42 (3H, s). 2,66 (3H, s), 2,44 (3H, S), 2,41 (3H, s), 1,23 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 4. Methyl-2-(4-amino-2-methylfenyl)acetát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 268 z methyl-2-(2-methyl-4-nitrofenyl) acetátu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ : 6,97 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,48-6,52 (2H,m), 3,67 (3H, s), 3,57 (2H, br.s),
3,53 (3H, s), 2,22 (3H, s).
Stupeň 5. Methyl-{4-[(4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]-2-methylfenyl}acetát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z methyl-2-(4-amino-2-methylfenyl)acetátu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,54 (1H, br.d, J=8,3 Hz), 7,38 (1H, br.s), 7,17 (1H, d, J=8,39 Hz), 6,52 (1H, s), 3,69 (3H, s), 3,63 (2H, s), 2,55 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,32 (3H, s MS (El) m/z: 345 (M+) .
Stupeň 6. Methyl-{4-[(3-amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]-2-methylfenyl}acetát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z methyl-{4-[(4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]-2-methylfenyl}acetátu (ze stupně 5). ^-H-NMR (CDC13) δ : 7,07 (1H, d, J=9,0 Hz), 6,91-6,93 (2H, m) , 6,62 (1H, s), 6,36 (1H, br.s), 3,79 (3H, s), 3,67 (3H, s),
3,57 (2H, S), 3,30 (br.s, 2H), 2,37 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,2 (3H, S).
·
Stupeň 7. Methyl-2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-2-methylfenylethylacetát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z methyl-{4-[(3-amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]-2-methylfenyl}acetátu (ze stupně 6). 1H-NMR (CDCI3) δ : 7,39 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,17-7,25 (2H, m), 6,90 (1H, s), 3,74 (3H, s), 3,72 (2H, s), 2,82 (2H, q, J=7,4 Hz),
2.65 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,28 (3H, t, J=7,6 Hz) . MS (El) m/z : 337 (M+) .
Stupeň 8. 2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-2-methylfenylethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 266 z methyl-2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-2-methylfenylethylacetátu (ze stupně 7). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,35 (1H, d, J=7,9 Hz),
7,17 (1H, s), 7,16 (1H, d, J=7,9Hz), 6,90 (1H, s), 3,84 (2H, dt, J=6,8 Hz), 2,96 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,5 Hz),
2.66 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,40 (s, 3H), 1,91 (1H, br.t),
1,28 (3H, t, J=7,5 Hz). MS (El) m/z: 324 [(M-H)'].
Stupeň 9. 3-[4-(2-Chlorethyl)-3-methyl]fenyl-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-2-methylfenylethanolu (ze stupně 8). 1H-NMR (CDCI3) δ : 7,35 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,17-7,19 (2H, m) , 6,90 (1H, s) , 3,75 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,17 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,65 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,28 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 10. 3-[4-(2-Azidoethyl)-3-methylfenyl-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
A A · AAAAA
AAA
A A
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 3-[4-(2-chlorethyl)-3-methylfenyl-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (ze stupně 9). ^-H-NMR (CDC13) δ : 7,34 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,19-7,26 (2H, m), 6,90 (1H, s), 3,62 (1H, t, J=7,l Hz), 3,56 (2H, t, J=7,6 Hz) , 2,99 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,65 (3H, s), 2,52 (3H, s) , 2,41 (3H, s), 1,27 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 11. 2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-2-methyl)fenyl]ethanamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 3-[4-(2-azidoethyl)-3-methylfenyl-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b] pyridinu (ze stupně 10). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,32 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,147,16 (2H, m), 6,91 (1H, br.s), 6,90 (1H, s), 3,02 (2H, br.t, J=7,3 Hz), 2,77-2,87 (4H, m), 2,65 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,40 (3H, s) 1,28 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 12. 2-Ethyl-(3-methyl-4-{2 -[({[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-5,7-dimethyl-3H-imidazol[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-[4-(-2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl-2-methyl)fenyl]ethanaminu (ze stupně 11). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,86 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,31 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,03 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,91 (1H, s), 6,85 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,07-6,11 (1H, m), 3,51 (2H, q, J=6,4 Hz),
2,85 (2H, t, J=6,4 Hz), 261-2,69 (2H, m), 2,69 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,28 (3H, s), 1,23 (3H, t, J=7,5 Hz). MS (ESI) m/z:
506 [ (M+H)+] , 504 [(M-H)].
Příklad 270 • ·
328 • · · • ····
6-Chlor-2-ethyl-l-(6-{2- [ ({ [(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}-3-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol
Stupeň 1. (4-Amino-2-pyridinyl)acetonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z (4-nitro-2-pyridinyl)acetonitrilu (8,6 g, 52,9 mmol, Katz; R. B.; Voyle, Μ., Synthesis.,
1989, 4, 314). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,04 (1H, d, J=2,8 Hz), 7,17 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,99 (1H, dd, J=2,8, 8,4 Hz), 3,81 (2H, s), 3,76 (2H, br.s).
Stupeň 2. {5 -[5-Chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)anilino]-2 -pyridinyl}acetonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z (5-aminopyridin-2-yl)acetonitrilu (ze stupně 1). ^-NMR (CDC13) 67: 9,66 (1H, s) , 8,60 (2H,m) ,
7,71 (1H, dd, J=2,6, 8,4 Hz), 7,60 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,13 (1H, s) , 4,03 (2H, s) . MS (El) m/z: 356 (M+) .
Stupeň 3. {5-[2-Amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)anilino]-2-pyridinyl}acetonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z (5-[5-chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)anilino]-2-pyridinyl}acetonitrilu (ze stupně 2). 1H-NMR (CDCI3) δ : 8,25 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,12-7,34 (3H, m), 5,47 (1H, br.s), 3,89 (2H, s), 3,78 (2H, br.s).
Stupeň 4. {5-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]-2-pyridinyl}acetonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z {5-[2-amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)anilino]-2-pyridinyl}acetonitrilu (ze stupně 3). 1H-NMR • ·
329 • · · · · · ·
9 9 9 9 9 9 • 9 9 99 99999
9 9 9 9 9
9999 99 9 (CDC13) δ : 8,66 (1H, s) , 8,15 (1H, s) , 7,73-7,83 (2H, m) , 7,12(1H, s), 4,12 (2H, s), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,40 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 5. 2-{5-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]-2-pyridinyl}ethanamin
K roztoku {5-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-l-yl]-2-pyridinyl}acetonitrilu (ze stupně 4, 1,0 g, 2,8 mmol) v ethanolickém amoniaku (30 ml) se přidá Raneyův nikl. Reakční směs se 8 hodin míchá pod atmosférou vodíku (0,3 MPa). Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se zředí ethylacetátem a ethylacetátový roztok se promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se 813 mg sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě černé pevné látky. MS (El) m/z: 368 (M+) .
Stupeň 6. 6-Chlor-2-ethyl-l-(6-[2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}-3-pyridinyl)-5-(trifluormethyl) -lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-{5-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl) -lH-benzimidazol-l-yl]-2-pyridinyl}ethanaminu (ze stupně 5). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,63 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,14 (1H, s), 7,77 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,66 (1H, dd, J=2,6, 8,3 Hz), 7,45 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,21(1H, s), 3,733,80 (2H, m), 3,17 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz),
2,42 (3H, s), 1,38 (3H, t, J=7,5 Hz). MS (ESI) m/z: 566 [ (M+H)+] , 564 [ (M-H) ] .
Příklad 271
Sodná sůl 6-chlor-2-ethyl-l-(6-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl)-3-pyridinyl)-5-(trifluor methyl)-lH-benzimidazolu • · • 9
330
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 6-chlor-2-ethyl-l-(6-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}-3-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazolu (z příkladu 270).
(DMSO-d6) δ: 8,71 (1H, br.s), 8,20 (1H, br.s) 7,95 (1H, m), 7,43-7,64 (4H, m), 7,12 (2H, br.s), 6,09 (1H, br.s), 3,39 (2H, br.s), 2,92 (2H, br.s), 2,73 (2H, br.s), 2,28 (3H, br.s), 1,27 (3H, br.s). MS (ESI) m/z: 566 [ (M+H)+] , 564 [(M-H)'].
Příklad 272
2-{5-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]-2-pyridinyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. Ethyl-(5-amino-2-pyridinyl)acetát
K roztoku (5-amino-2-pyridinyl)octové kyseliny (1,46 g,
9,6 mmol, Daisley; R. W.; Hanbali, J. R., Synthetic Communications., 1981, 11(9), 743) v ethanolu se přidá koncentrovaná kyselina sírová, výsledná směs se 16,5 hodiny míchá pod atmosférou vodíku při teplotě místnosti, poté zneutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a odstraní se z ní rozpouštědlo. Zbytek se zředí vodou a vodná směs se extrahuje ethylacetátem (5 x 20 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se 1,2 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě hnědého oleje. ^-NMR (CDC13) δ : 8,04 (1H, d, J=2,8 Hz), 7,07 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,96 (1H, dd, J=2,6, 8,2 Hz), 4,71 (2H, q, J=7,l Hz), 3,72 (2H, s), 3,66 (2H, br.s), 1,25 (3H, t, J=7,l Hz) .
Stupeň 2. Ethyl-{5-[5-chlor-2-nitro-4(trifluormethyl)anilino]--2-pyridinylJacetát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z ethyl(5-amino-2-pyridinyl)acetátu • · ·· ·· ·· ·· · • ···· 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 99 99999 ··· ··· 9 9 9
331 **** ” *· ··** (ze stupně 1). ^-NMR (CDC13) δ : 9,66 (1H, s) , 8,60 (2H,m),
7,71 (1H, dd, J=2,6, 8,4 Hz), 7,60 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,13 (1H, s) , 4,03 (2H, s) . MS (El) m/z: 356 (M+) .
Stupeň 3. Ethyl-{5-[2-amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)anilino]-2-pyridinyl}acetát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z ethyl-{5-[5-chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)anilino]-2-pyridinyl}acetátu (ze stupně 2). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,25 (1H, d, J=l,5 Hz), 7,21 (1H, m) , 7,16 (1H, s), 7,09 (1H, S), 7,47 (1H, d, J=8,2 Hz), 5,47 (1H, s),
4,20 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,80 (2H, s), 3,77 (2H, br.s), 1,28 (3H, t, J=7,2 Hz).
Stupeň 4. Ethyl-{5-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]-2-pyridinyl}acetát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z ethyl-{5-[2-amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)anilino]-2-pyridinyl}acetátu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,61 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,14 (1H, s) , 7,71 (1H, dd, J=2,0, 8,2 Hz), 7,62 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,21 (lH,s),
4,27 (1H, q, J=7,3 Hz), 4,01 (2H,s), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz),
1,38 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,l Hz).
Stupeň 5. 2-{5-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]-2-pyridinyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 266 z ethyl-{5-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]-2-pyridinyl}acetátu (ze Stupně 4). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,57 (1H, d, J=2,50 Hz), 8,13
(1H, s) , 7,67 (1H, dd, J=2,6, 8,2 Hz) 7,49 (1H, d, J=8,2 Hz),
7,20 (1H, S), 4,15 (1H, q, J=5,6 Hz), 3, 20 ( 2H, t, J=5,4 Hz),
2,79 (2H, q, J=7,4 Hz) , 1,39 (3H, t, J= 7,6 Hz) .
332 ·· ·· • · · • · • · • · ···· ·· ·· ·· ·· · • · · · · · · • · · · · · · * · · · · · ···· • · · 9 9 9
Stupeň 6. 2-(5-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]-2-pyridinyl}(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným v příkladu 3 z 2-{5-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)lH--benzimidazol-l-yl]-2-pyridinyl}ethanolu (ze stupně 5).
hí-NMR (CDC13) δ : 8,59 (1H, d, J=2,3 Hz), 8,13 (1H, s ), 7,88
(2H, d, J=8,4 Hz ), 7,56 (1H, dd, J=2,5, 8,2 Hz) , 7,44 (1H, d,
J=8,1 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,l Hz), 7,20(1H, s), 4,57 (2H, t,
J=6,4 Hz), 3,25 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,4 Hz) ,
2,42 (3H, s), 1, 38 (3H, J=7,4 Hz). MS (ESI) m/z : 567 [ (M+H)+]
Příklad 273
Hydrochlorid 2-{5-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1Hbenzimidazol-l-yl]-2-pyridinyl}ethyl}4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným v příkladu 240 z 2-{5-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl) -lH-benzimidazol-l-yl]-2-pyridinyl}ethyl-(4-methylfenyl)-
sulfonylkarbamátu (z příkladu 273). 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 11,9
(1H, br.s), 8,72 (1H, br.s), 8,18 (1H, s), 8,03-8,07 (1H, m) ,
7,74 (1H, d, J=7,6 Hz ), 7,58 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,43 (2H, d,
J=5,1 Hz), 7,39(1H, s ), 4,45 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,17 (2H, t,
J=6,2 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,35 (3H, s), 1,27 (3H, t,
J=7,3 Hz). MS (ESI) m/z: 567 [ (M+H)+] , 565 [(M-H)'].
Příklad 274
2-Ethyl-3-(4-{2-[({[4-pyridinylsulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 2 příkladu 18 z fenyl 2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl -3H- imidazo [4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl] ethylkarbamátu (ze stupně 1 příkladu 18) a pyridinyl-4-sulfonamidu (Chern, Ji333 «· ·· ·· 99 * • · · · 9 9 9 9 ··· • · · 99 9 9 9 9 9
999 9 9 99 9 9999
999 999 999
9999 99 99 9999 99 9
-Wang; Leu, Yu-Ling; et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 2276.; Graham, Samuel L.; Shepard, Kenneth L.; et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 2548). Teplota tání: 227,9 až 228,7°C 1H-NMR (CDC13) δ : 8,63 (2H, d, J=5,9 Hz), 7,65 (2H, d, J=5,9 Hz), 7,36 (4H, s), 6,96 (1H, s), 3,20 (2H, br.s), 2,75(br.s, 2H), 2,70 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,53 (2H, s), 2,40 (3H, s), 1,20 (3H, t, J=7,6 Hz). MS (ESI) m/z: 479 [ (M+H)+] , 477 [(M-H)’].
Příklad 275
2-Ethyl-3-(4-{2-[({[2-pyridinylsulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 2 příkladu 18 z fenyl 2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl -3H- imidazo [4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl] ethylkarbamátu (ze stupně 1 příkladu 18) a pyridinyl-2-sulfonamidu (Chern, Ji-Wang; Leu, Yu-Ling; et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 2276.; Graham, Samuel L.; Shepard, Kenneth L.; et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 2548). XH-NMR (CDC13) δ : 8,51 (1H, br.s), 8,08 (1H, br.s), 7,94 (1H, br.s), 7,29 (2H, s), 7,19 (1H, br.s), 6,91 (1H, s), 2,81 (2H, br.s), 2,73 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,66 (3H, s), 2,78 (3H, s), 2,49 (m, 2H), 1,26 (3H, t, J=7,3 Hz). MS (ESI) m/z: 479 [ (M+H)+] , 477 [(M-H)].
Příklad 276
2-Ethyl-3-(4-{2-[({[3-pyridinylsulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 2 příkladu 18 z fenyl 2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl -3H- imidazo [4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylkarbamátu (ze stupně 1 příkladu 18) a pyridinyl-3-sulfonamidu (Chern, Ji-Wang; Leu, Yu-Ling; et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 2276.; Graham, Samuel L.; Shepard, Kenneth L.; et al., J. Med. Chem.
• ·
334
1989, 32, 2548). A NMR (CDC13) δ : 9,15 (1H, d, J=l,9 Hz),
8,83 (1H, dd, J=l,9, 5,1 Hz), 8,34 (1H, dd, J=6,5 Hz), 7,50 (1H, dd, J=4,9, 8,1 Hz), 7,12-7,23 (4H, m), 6,93 (1H, s) , 5,92 (1H, br.s), 3,51 (2H, qJ=5,9Hz), 2,86 (2H, m) , 2,69 (3H, m),
2,66 (3H, s), 2,43(3H, s), 1,27 (3H, t, J=7,6 Hz). MS (ESI) m/z: 479 [ (M+H)+]
Příklad 277
2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]-2-fenyl}-ethyl-(2-chlorfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 243 z 2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylfenylkarbonátu a 2-chlorfenylsulfonamidu. 1H-NMR (CDC13) δ : 8,18 (1H, s) , 8,07
(1H, d, J=7,8Hz), 7,69 (1H, d, J=3,8 Hz), 7,59 (1H, dd, J=4,3,
8,1 Hz), 7,51 (2H, d, J=8,4 Hz) , 7,44 (2H, d, J=8,4Hz), 7,31
(1H, s), 4,29 (2H, t, J=6,2 Hz) , 2,94 (2H, t, J=6,5 Hz) , 2,76
(2H, q, J=7,6Hz), 1,26 (3H, t, J=7,3 Hz). Teplota tání 202,4
až 202,8°C. MS (ESI) m/z: 586 [ (M+H)+] , 584 [(M-H)’]
Příklad 278
2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-dimethylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-Methyl-l-(4-nitrofenyl)-2-propanol
K roztoku 1,l-dimethyl-2-(4-nitrofenyl)ethylacetátu (52 mmol) v methanolu (50 ml) se přidá 4M hydroxid lithný (40 ml) Výsledná směs se 2 hodiny míchá při 50°C a poté se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se zředí vodou a vodná směs se extrahuje ethylacetátem (4 x 50 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Surová látka se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu ··· · · 9 ···· «···»· · · · · ····
335 ···· *··* ·· ···· ·· · (5:1) jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje (3,3 g, 33 %) . ^lí-NMR (CDC13) δ : 8,17 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,40 (2H, d, J=8,6 Hz), 2,88 (2H, s), 1,63 (1H, br.s) 1,25 (6H, s)
Stupeň 2. 1-(4-Aminofenyl)-2-methyl-2-propanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 přikladu 28 z 2-methyl-l-(4-nitrofenyl)-2-propanolu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,00 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,65 (2H, d, J=8,4 Hz), 3,61 (2H, br.s), 2,65 (2H, s),
1,39 (1H, br.s), 1,20 (6H, s)
Stupeň 3. 1-{4-[(4,6-Dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)aminofenyl}-2-methyl-2-propanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 266 z 1-(4-aminofenyl)-2-methyl-2-propanolu (ze stupně 2) 1H-NMR (CDC13) δ : 9,60 (1H, s), 7,59 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,52 (1H, s). 2,75 (2H, s), 2,54 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,24 (6H, s)
Stupeň 4. 1-(4-[(3-Amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}-2-methyl-2-propanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 1-{4-[(4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}-2-methyl-2-propanolu (ze stupně 3). ^-NMR (CDC13) δ : 7,10 (4H, s), 6,61 (1H, s) , 6,33 (2H, s),
3,28 (1H, br.s), 2,70 (2H, s), 2,73 (3H, s), 2,20 (3H, s),
1,22 (6H, s)
Stupeň 5. 2-[4-(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-2-methyl-2-propanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 1-{4-[(3-amino-4,6-dimethyl-2• ·
336 ·· ·· • · · · • · · * · · · » • · · ·· ····
-pyridinyl)amino]fenyl}-2-methyl-2-propanolu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,42 (2H, d, J =8,1 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,47 Hz), 6,91 (1H, S), 2,87 (2H, s), 2,84 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,66 (3H, s), 2,52 (3H, s), 1,31 (6H, s), 1,28 (2H, d, J=7,6 Hz)
Stupeň 6. 2 -[4 -(2-Ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1,1-dimethylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v přikladu 3 z 2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-2-methyl-2-propanolu (ze stupně 5). ^-NMR (CDCI3) δ : 7,94 (2H, t, J=8,6 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,16 (4H, m), 6,93 (1H, s), 3,10 (2H, s) , 2,81 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,67 (3H, s), 2,54 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,42 (3H,
s), 1,48 (6H, s), 1,28 (3H, t, J=7,6 Hz). Teplota tání: 173,5 až 174,0°C. MS (ESI) m/z: 521 [(M+H)+], 519 [(M-H)']
Příklad 279
6-Chlor-2-ethyl-l-(6-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}-3-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol
Stupeň 1. (6-{[5-Chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}- 3-pyridinyl)methanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 přikladu 266 z 1-(6-amino-3-pyridinyl)methanolu. ^H-NMR (CDC13) δ : 10,51 (1H, br.s), 9,26 (1H, s) ,
8,60 (1H, s), 8,42 (1H, s), 7,79 (1H, d, J=8,l Hz), 7,01 (1H, d, J=8,1 Hz), 4,75 (2H, s).
Stupeň 2. (6-{[2-Amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}-3-pyridinyl)methanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z {5-[5-chlor-2-nitro-4-(trifluor• 9
337 • 9 9 9 9 9 • 9 9999 99 · methyl)anilino]-3-pyridinyl}methanolu (ze stupně 1). MS (El) m/z: 317 (M+) .
Stupeň 3. {6-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl}-3-pyridinyl}methanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z (6-{[2-amino-5-chlor-4-(trifluormethyl) fenyl]amino}-3-pyridinyl}methanolu (ze stupně 2). MS (El) m/z: 411 (M+) .
Stupeň 4. {6-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]-3-pyridinyl}methanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z {5-[5-chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl) anilino]-3-pyridinyl}methylpropionátu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,67 (1H, s) , 8,19 (1H, s) , 8,09 (1H, d,
J=8,6 Hz), 7,79 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,65 (1H, s), 5,54 (1H, t,
J=5,6 Hz), 4,69 (2H, d, J=5,6 Hz), 2,95 (2H, q, J=7,3 Hz),
1,27 (3H, t, J=7,2 Hz).
Stupeň 5. 6-Chlor-l-[5-(chlormethyl)-2-pyridinyl]-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-IH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z {5-[5-chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl) anilino] -3 -pyridinyl } methanolu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,72 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,12 (1H, s), 8,07 (1H, dd, J=2,2, 8,1 Hz), 7,45-7,48 (2H, m), 4,72 (2H, s), 3,01 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,39 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 6. {6-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-yl]-3-pyridinyl}acetonitril
K roztoku 6-chlor-l-[5-(chlormethyl)-2-pyridinyl]-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazolu (ze stupně 5, 550
99 ·· ♦ ♦ ·· · • · · · · * · · · · · • · · 9 · · · · · · • •••99 9 · · · ····
Q □ Q ·····* ···
JJO ···· 99 ·· 9999 99 * mg, 1,5 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) a vodě (1 ml) se při teplotě místnosti přidá kyanid draselný (470 g, 7,2 mmol). Reakční směs se 2 hodiny míchá a poté zředí vodou. Vodná směs se extrahuje směsí ethylacetátu a toluenu (4:1) (3 x 30 ml).
Organická vrstva se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1:). Získá se 198 mg (37 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oranžového oleje. ‘‘'H-NMR (CDC13) δ : 8,70 (1H, d, J=2,6 Hz), 8,13 (1H, s), 8,06 (1H, dd, J=2,6, 8,0 Hz), 7,52 (1H, d, J=8,20 Hz), 7,47 (1H, s), 3,94 (2H, s), 3,01 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,40 (3H, t, J=7,5 Hz)
Stupeň 7. 2-{6-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-yl]-3-pyridinyl}ethanamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 270 z {6-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl) -lH-benzimidazol-yl]-3-pyridinyl}acetonitrilu (ze stupně 6) . MS (El) m/z: 368 (M+) .
Stupeň 8. 6-Chlor-2-ethyl-1-(6-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}2-pyridinyl)-5-(trifluormethyl) -lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-{5-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl) -lH-benzimidazol-l-yl]-3-pyridinyl}ethanaminu (ze stupně 7). XH-NMR (CDC13) δ : 8,50 (1H, s) , 8,12 (1H, s) , 7,817 (1H, d, J=6,0 Hz), 7,72 (2H, dt, J=8,4 Hz), 7,42 (1H, s), 7,24-7,37 (3H, m), 7,21(1H, s), 6,77 1, br.s), 3,60 (2H, dt, J=6,2 Hz), 2,94-3,01 (4H, m), 2,37 (3H, s), 1,37 (3H, t, J=7,5 Hz). MS (ESI) m/z: 566 [ (M+H)+] , 564 [(M-H)'].
Příklad 280 ·
2- {4- [5-Chlor-2-ethyl-5- (trifluormethyl) -lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}-l,1-dimethylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 1-(4-{[5-Chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)-2-methyl-2-propanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 266 z 1-(4-aminofenyl)-2-methyl-2-propanolu. ^-NMR (CDC13) δ : 9,70 (1H, br.s), 8,58 (1H, s) ,
7,36 (2H, d, J=8,4Hz), 7,21-7,25 (3H, m) 2,83 (2H, s), 1,28 (6H, s) MS (El) m/z: 388 (M+)
Stupeň 2. 1-(4-{[2-Amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)-2-methyl-2-propanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 1-(4-{[5-chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl) fenyl] amino} fenyl) -2 -methyl -2-propanolu (ze stupně
1) . 1H-NMR (CDCI3) δ : 7,10 (4H, s) , 6,61 (1H, s) , 6,33 (2H,
S), 3,28 (1H, br.s), 2,70 (2H, s), 2,37 (3H, s), 2,20 (3H, s),
1,22 (6H, s) . MS (El) 388 (M+)
Stupeň 3. 1-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}-2-propanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 1-(4-{[2-amino-5-chlor-4-(trifluormethyl) fenyl] amino}fenyl) -2-methyl-2-propanolu (ze stupně
2) . 1H-NMR (CDCI3) δ : 8,12 (1H, s) , 7,48 (2H, d, J=8.,4 Hz),
7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,22 (1H, s), 2,90 (2H, s), 2,80 (2H, q, J=7,3 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,3 Hz) 1,32 (6H, s) MS (El) m/z: 396 (M+)
Stupeň 4. 2-{4-[5-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}-1,1-dimethylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
340
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-2-methyl-2-propanolu (ze stupně 3).
1H-NMR (CDCls) δ : 8,12 (1H, s), 7,94 (2H, d, J= 8,7 Hz), 7,36
(2H, d, J=8,l Hz), 7,15 -7,27 (5H, m), 3,16 (2H, S) , 2,78 (2H,
q, J=7,6 Hz), 2,43 (3H, s), 1,47 (6H, s) , 1,37 (3H, t, J=7,6
Hz). Teplota tání: 174,6 až 175,3°C. MS (ESI) m/z: 594 [ (M+H) +] , 592 [(M-H)’]
Příklad 281
2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]-fenyl}ethyl(2,4-dimethyl-l,3-thiazol-5-yl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 243 z 2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylfenylkarbonátu a
2,4-dimethyl-l,3-thiazol-5-ylsulfonamidu. 1H-NMR (CDC13) δ :
8,12 (1H, S) , 7,41 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,27 (2H, d, J=7,9 Hz) ,
7,20 (1H, S), 4,45 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,08 (2H, t, J=6,6 Hz) ,
2,79 (2H, q, J=7,7 Hz) , 2, 71 (3H, s), 2,68(3H, S), 1,36 (3H,
t, J= 7,7 Hz). Teplota tání 168,3-169,0 i°C. MS (ESI) m/ z : 587
(M+H)+, 585 [(M-H)’]
Příklad 282
2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1yl]fenyl}ethyl-(5-chlor-l,3-dimethyl-lH-pyrazol-4-yl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 243 z 2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylfenylkarbonátu a 5-chlor-l,3-dimethyl-IH-pyrazol-4-ylsulfonamidu. 1H-NMR (CDC13) δ : 8,12 (1H, s), 7,41 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,27 (2H, d, J=7,9 ο Λ 1 ······ · · ·
341 .... .· ·· ·>·· ·· ·
Hz), 7,20 (1H, s), 4,45 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,08 (2H, t, J=6,6
Hz), 2,79 (2H, q, J=7,7Hz), 2,71 (3H, s), 2,68(3H, s), 1,36 (3H, t, J=7,7 Hz). Teplota tání: 192,0 až 192,7°C. MS (ESI) m/z: 604 [(M+H)+, 602 [(M-H)']
Příklad 283
2-{4-[5-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}propyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-(4-Aminofenyl)1-propanol
K míchanému roztoku ethylesteru 2-(4-aminofenyl)propionové kyseliny (5,0 g, 25,9 mmol, Takahashi, I. et al., Heterocycles 1996, 43, 2343-2346) v tetrahydrofuranu (200 ml) se pomalu přidá lithiumaluminiumhydrid (1,96 g, 51,8 mmol). Reakční směs se 14 hodin míchá při teplotě místnosti a poté za chlazení v ledové lázni rozloží 25% vodným amoniakem (50 ml). Vyloučená sraženina se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 3,88 g (99 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle hnědého sirupu. 1H-NMR (CDC13) δ : 7,03 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,66 (2H, d, J=8,5 Hz), 3,70-3,57 (4H, m) , 2,90-2,78 (1H, m), 1,34-1,30 (1H, m), 1,22 (3H, d, J=7,l Hz). MS (El) m/z: 151 (M+) .
Stupeň 2. 2-(4-{[5-Chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)-1-propanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 266 z 2-(4-aminofenyl)1-propanolu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ : 9,69 (1H, br.s), 8,58 (1H, s) ,
7,38 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,21-7,26 (3H, m), 3,77 (2H, m), 3,03 (1H, m), 1,41 (1H, t, J=5,7 Hz), 1,33 (3H, d, J=7,l Hz)
Stupeň 3. 2-(4-{[2-Amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)-1-propanol • 9 · • 9
342 • · 9 9 · · ···
9999 99 ·9 99·· ·· ·
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-(4-{[5-chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl) fenyl] amino} fenyl ) -1 -propanolu (ze stupně 2).
1H-NMR (CDC13) δ : 7,21-7,26 (3H, m) , 7,07 (1H, s) , 6,93 (2H, d, J=8,4 Hz), 5,41 (1H, br.s), 3,68-3,69 (2H, br.s), 2,93 (1H,
m), 1,38 (1H, br.s), 1,28 (3H, d, J=7,l Hz)
Stupeň 4. 2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}-1-propanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-(4-{[2-amino-5-chlor-4-(trifluormethyl) fenyl]amino}fenyl)-1-propanolu (ze stupně 3).
1H-NMR (CDCI3) δ : 8,12 (1H, s) , 7,49 (2H, d, J=2,3 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,22 (1H, s) , 3,83 (2H, m), 3,11 (1H, m) ,
2,80 (2H, q, J=7,6 Hz) 1,57 (1H, m), 1,33-1,40 (6H, m).
Stupeň 5. 2-{4-[5-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl-1,1-dimethylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-[4-(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]-1-propanolu (ze stupně 4). ^-NMR (CDCI3) δ : 8,11 (1H, s), 7,904 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,40 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,27 (1H, s), 7,24 (1H, s),
7,20 (1H, s), 4,19-4,30 (2H, m), 3,20 91H, m), 2,78 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,43 (3H, s), 1,53 (3H, t, J=7,56 Hz), 1,34 (3H, t, J=6,9 Hz). Teplota tání: 179,9-180,5°C. MS (ESI) m/z: 581 [(M+H)+], 579 [(M-H)']
Příklad 284
2-[4-(5-Acetyl-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]-1,1-dimethylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
φ φ
Stupeň 1. 1-(4-{[4-Hydroxy-2-methylpropyl)fenyl]amino}-3-nitrofenyl)ethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 266 z 1-(4-aminofenyl)-2-methyl-2-propanolu. XH-NMR (CDC13) δ : 9,85 (1H, br.s), 8,83 (1H, s) ,
7,97 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,10-7,40 (4H, m), 2,82 (2H, s), 2,58 (3H, s), 1,28 (6H, S)
Stupeň 2. 1-(3-Amino-4-{[4-(2-hydroxy-2-methylpropyl)fenyl]amino}fenyl)ethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 1-(4-{ [4-hydroxy-2-methylpropyl)fenyl]amino}-3-nitrofenyl)ethanonu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,38-7,46 (2H, m), 7,16 (2H, dd, J=8,4 Hz), 6,96 (2H, d, J=8,4 Hz), 5,62 (2H, br.s), 3,60 (1H, br.s), 2,73 (2H,
s), 2,54 (3H, s), 1,39 (1H, br.s), 1,24 (6H, s)
Stupeň 3. 1-{2-Ethyl-l-4-(2-hydroxy-2-methylpropyl)fenyl]-1H-benzimidazol-5-yl}ethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 1-(3-amino-4-{[4-(2-hydroxy-2-methylpropyl)fenyl]aminojfenyl)ethanonu (ze stupně 2). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,40 (1H, s), 7,90 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,l Hz), 7,30 (2H, d, J=8,l Hz), 7,14 (1H, d, J=8,6 Hz),
2,96 (2H, s), 2,82 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,68 (3H, s), 1,63 (1H, br.s), 1,38 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,32 (6H, s)
Stupeň 4. 2-[4-(5-Acetyl-2-ethyl-ΙΗ-benzimidazol-1-yl)fenyl]-1,1-dimethylethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 1-{2-ethyl-l-[4-(2-hydroxy-2-methylpropyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-yl}ethanonu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDCI3) δ : 8,41 (1H, s) , 7,88-7,95 (3H, m) , 7,09-7,35 (7H, m) , • 9 • ·· · ·
344 • 9 ·
9 9 • 9« 999 999
9999 99 99 9999 99 9
3,14 (2H, s) , 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz) , 2, 68 (3H, s), 2,40 (3H,
S), 1,45 (6H, s), 1,38 (3H, t, J= =7,6 Hz) . Teplota tání: 103,4
104,2°C. MS (ESI) m/z: 534 [ (M+H) 532 [(M-H)’]
P v > r 1 k 1 a d 2 8 5
Monohydrochlorid 2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl(5-methyl-2-pyridinyl)sulfonylkarbamátu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 243 z 2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}fenylkarbonátu. 1H-NMR (CDC13) 8 : 8,57 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,12 (1H, d, J=8,0 Hz),
7,77 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,37 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,17-7,25 (4H, m, ) , 4,36 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,46 (3H, s), 1,36 (3H, t, J=7,3 Hz). Teplota tání: 205,8°C. MS (ESI) m/z: 567 [ (M+H)+] , 565 [(M-H)’]
Příklad 286
Monohydrochlorid 2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(5-methyl-2-pyridinyl)sulfonylkarbamátu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 240 z 2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl(5-methyl-2-pyridinyl)sulfonylkarbamátu (z příkladu 285). 1H-NMR (CDC13) δ 8,53 (1H,
S), 8,49 (1H, S), 8,08 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,78 (1H, d, J=6,8 Hz), 7,53 (2H, br.s), 7,41 (3H, br.s), 4,38 (2H, t, J=5,9 Hz),
3,21 (2H, br.s), 3,07 (2H, t, J=5,9 Hz), 2,47 (3H, s), 1,51 (3H, br.s) Teplota tání 200,2°C. MS (ESI) m/z: 567 [(M+H)+] ,
565 [(M-H)']
Příklad 287
345 • · · • ···
2-{5-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]-3-pyridinyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. Benzylethyl-2-(6-nitro-3-pyridinyl)malonát
Ke směsi 5-brom-2-nitropyridinu (8,66 g, 42,7 mmol) a benzylethylmalonátu (9,50 g, 42,7 mmol) v tetrahydrofuranu (160 ml) a dimethylformamidu (40 ml) se přidá uhličitan draselný (5,90 g, 42,7 mmol). Vzniklá směs se 20 hodin míchá při teplotě zpětného toku a poté zředí vodou (1 1). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 200 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se 5,26 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oranžového oleje. 1H-NMR (CDC13) δ : 8,61 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,26 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,19 (1H, dd, J=2,2, 8,6 Hz), 7,29-7,38 (5H, m), 5,22 (2H, d, J=3,6 Hz), 4,84 (1H, s), 4,22 (2H, m), 1,23 (3H, t, J=7,l Hz).
Stupeň 2. Ethyl-(6-nitro-3-pyridinyl)acetát
K roztoku benzylethyl-2-(6-nitro-3-pyridinyl)malonátu (5,26 g, 15,3 mmol,) v ethanolu se přidá palladium na uhlíku (530 mg). Vzniklá směs se 6 hodin míchá pod atmosférou vodíku při teplotě místnosti. Katalyzátor se odstraní filtrací přes vrstvu celitu a filtrát se zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutohnědého oleje. 1H-NMR (CDC13) δ : 7,95 (1H, d, J=l,8 Hz), 7,40 (1H, dd, J=2,4, 8,4 Hz), 6,48 (1H, d, J=8,l Hz), 4,42 (2H, br.s), 4,14 (2H, q, J=7,l Hz), 3,46 (2H, s), 1,26 (3H, t, J=7,lHz).
Stupeň 3. 2-(6-Amino-3-pyridinyl)ethanol
K roztoku ethyl-(6-nitro-3-pyridinyl)acetátu (468 mg,
2,60 mmol) v tetrahydrofuranu se přidá lithiumaluminiumhydrid. Vzniklá směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté rozloží 25% vodným amoniakem. Vyloučená sraženina se odstraní
346 ·· · ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · « · · • · · ·· · · · · · ······ · « · ·«··· • · · · · · · · · ···· ·· ·· ···· ·· · a filtrát se zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje. 1H-NMR (CDC13) δ : 7,73 (1H, d, J=2,8 Hz), 7,23 (1H, dd, J=8,6 Hz), 6,37 (1H, d, j=2,6, 8,1 Hz), 5,63 (2H, br.s), 3,49 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,51 (2H, t, J=7,3 Hz). MS (El) m/z: 138 (M+) .
Stupeň 4. (6-{[5-Chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}-3-pyridinyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 2-(6-amino-3-pyridinyl)ethanolu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,49 (1H, s) , 8,32 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,64 (1H, dd, J=2,4, 8,4 Hz), 7,36 (lHs), 6,97 (1H, d, J=8,4 Hz), 3,91 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,89 (2H, t, J=6,5 Hz)
MS (El) m/z: 361 (M+) .
Stupeň 5. (6-{[2-Amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}-3-pyridinyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z (6-{[5-chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}-3-pyridinyl}ethanolu (ze stupně 4).
MS (El) m/z: 331 (M+) .
Stupeň 6. 2-{6-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-IH-benzimidazol-l-yl]-3-pyridinyl}ethylpropionát
K (6-{[2-amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}-3-pyridinyl}ethanolu (787 mg, 2,37 mmol, ze stupně 5) se přidá kyselina propionová a anhydrid kyseliny propionové. Výsledná směs se 15 hodin míchá při 120°C a poté rozloží hydroxidem sodným. Vzniklá směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 3 0 ml) . Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se 5,26 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě oranžového oleje. 1H-NMR (CDC13) δ : 8,58 (1H, d, J=l,9 Hz), 8,12 (1H, s), 7,83 (1H, dd, J=2,2, 8,1 ·· *r ·· ·· ·» * • · · · · · · · · ·· • · · ·· · ···· ······ ·»·· ····
347 • · · ···· · · • ·· • · ··· • · • · ·
Hz), 7,45 (1H, s), 7,39 (1H, d, J=8,l Hz), 4,40 (2H, t, J=6,8
Hz), 4,12 (2H, q, J=7,3 Hz), 3,10 (2H, t, J=6,5 Hz) , 2, 99 (2H,
q, J=7,6 Hz), 2,29-2,44 (2H, m), 1,38 (3H, t, J= = 7,4 Hz) , 1,15
(3H, t, J=7,6Hz).
Stupeň 5. 2-{6-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]-3-pyridinyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 266 z 2-{6-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl )-lH-benzimidazol-1-yl]-2-pyridinyl}ethylpropionátu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,60 (1H, d, J=2,3 Hz), 8,11 (1H, s), 7,91 (1H, dd, J=2,5, 8,0 Hz), 7,45 (1H, s), 7,38 (1H, d, J=8,l Hz), 4,01 (1H, t, J=6,2 Hz), 3,72-3,77 (2H, m), (2H, m) , 2,94-3,04 (2H, m) , 1,38 (3H, t, J=7,4 Hz).
Stupeň 6. 2-{6-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]-3-pyridinyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-{6-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]-2-pyridinyl}ethanolu (ze stupně 5). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,33 (1H, d, J=l,9 Hz), 8,08 (1H, s) , 7,91 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,70 (1H, dd, J=2,4, 8,1 Hz), 7,29-7,42 (4H, m), 7,2O(1H, s), 4,39 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,93 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,43 (3H, s), 1,32 (3H, t, J=7,4 Hz). MS (ESI) m/z: 567 [ (M+H)+] , 565 [(M-H)].
Příklad 288
Monohydrochlorid 2-{5-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-l-yl]-3-pyridinyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu
Stupeň 1.
348 ·· ·* ·· ·· ·· φ • · · · · · φ · · · φ • · · ·· · φ · · · φ φ φ « φ φ φ φ · · φ··· • ΦΦ ··· ··· ···· φφ ·· φφφφ φφ φ
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 240 z 2-{5-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]-3-pyridinyl}ethyl-4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu (z příkladu 287). NMR (CDC13) δ : 8,40 (1H,
br.s) , 8,49 (1H, br.s) , 8,12 (1H, br . s) , 7,82 (2H, br.s), 7,65
(1H, br.s), 7,25- -7,28 (2H, m) , 4, 40 (2H, br.s), 3, 35 (1H, S) ,
3,12 (2H, br.s), 2,41 (3H, s) , 2, 43 (3H, S), 1,53 (3H, br. . s) .
MS (ESI) m/z: 567 [ (M+H)+] , 565 [(M-H)'].
Příklad 289
2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethyl-5-isochinolylsulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 243 z 2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylfenylkarbonátu a 5-isochinolylsulfonamidu. 1H-NMR (CDC13) δ : 9,39 (1H, s), 8,70 (2H, t, J=6,3 Hz), 8,43 (1H, d, J=6,2 Hz), 8,29 (1H, d, J=8,l Hz), 8,12 (1H, s,), 7,78 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,16-7,33 (5H, m) , 4,32 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,97 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,346 (3H, t, J=7,4 Hz) MS (ESI) m/z: 603 [(M+H)+], 601 [(M-H)’]
Příklad 290
2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethyl-5-chinolylsulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 243 z 4-(6-chlor-2-ethyl-5-trifluormethyl-l-benzimidazol-l-yl)fenethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu a 5-chinolylsufonamidu. 1H-NMR (CDC13) δ : 8,43 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,20-8,25 (2H, m), 8,13 (1H, s), 8,12 (1H, s), 7,81-7,91 (2H, m), 7,68-7,72 (1H, m), 7,30-7,34 (2H, m), 7,127,16 (3H, m), 4,37 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,98 (2H, t, J=6,3 Hz), • · • · • ·
349
2,74 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,4 Hz). MS (ESI) m/z: 567 [ (M+H)+] , 565 [(M-H)]
Příklad 291
2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethyl-[5-(dimethylamino)-1-naftyl]sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 243 z 2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylfenylkarbonátu a 5-(dimethylamino)-1-naftylsulfonamidu. ^-NMR (CDC13) δ : 8,61 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,46 (1H, dd, J=l,2, 7,5 Hz), 8,12 (1H, s), 87,58 (2H, t, J=8,3 Hz), 7,12-7,24 (6H, m), 4,30 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,93 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,75 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz). Teplota tání: 203,4°C. MS (ESI) m/z: 645 [ (M+H)+] , 643 [(M-H)]
Příklad 292
2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethyl-(1-methyl-lH-imidazol-4-yl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 243 z 2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylfenylkarbonátu a l-methyl-lH-imidazol-4-ylsulfonamidu. 1H-NMR (CDC13) δ : 8,13
(1H, S) , 7,72 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,55 (1H, d, J=l,3 Hz) , 7,41
(2H, d, J=8,2 Hz) , 7, 26 (2H , d, J= 8,2 Hz) , 7,20 (1H , s) , 4,38
(2H, t, J=6,6 HZ) , 3, 78 (3H , s), 3,04 (2H, d, J=6,8 Hz) , 2,79
(2H, q, J=7,6 Hz) , 1, 36 (3H , t, J=7,6 Hz) . Teplota tání:
204, 3°C . MS (ESI) m/ z 556 [ (M+H)+] , 554 [ (M-H)]
Příklad 293 • · ·
Monohydrochlorid 2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(l-methyl-lH-imidazol-4-yl)sulfonylkarbamátu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 240 z 2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(l-methyl-lH-imidazol-4-yl)sulfonylkarbamátu (z příkladu 292). MS (ESI) m/z: 556 [(M+H)+], 554 [(M-H)’]
Příklad 294
-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethyl-(1,2-dimethyl-lH-imidazol-4-yl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 243 z 2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylfenylkarbonátu a 1,2-dimethyl-lH-imidazol-4-ylsulfonamidu. 1H-NMR (CDC13) δ :
8,12 (1H, s) , 7, 63 (1H, S) , 7,41 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,25 (2H,
d, J=8,2 Hz), 7, 19 (1H, s) , 4,37 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,64 (3H,
S), 3,04 (2H, d, J=6,6 Hz) , 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,42 (3H,
s), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz) . Teplota tání : 221,2°C. MS (ESI)
m/z: 570 [(M+H)+ ] , 568 [ (M- -H)’]
P v r i klad 29 5
Dihydrochlorid 2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(1,2-dimethyl-lH-imidazol-4yl)sulfonylkarbamátu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 240 z 2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(1,2-dimethyl-lH-imidazol-4-yl)sulfonylkarbamátu (z příkladu 294). MS (ESI) m/z: 570 [ (M+H)+] , 568 [(M-H)] • · • · • ·
Příklad 296
2-{4-[5,7-Dimethyl-2-(lH-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[5,7-Dimethyl-2-(lH-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 236 z 4-[(3-amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]fenylethanolu. 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 13,15 (1H, br.s), 7,77 (3H, s), 7,35 (2H, d, J=7,7Hz), 7,25 (2H, d,
J=7,7 Hz), 7,02 (1H, s), 6,53 (1H, s), 4,75 (2H, t, J=4,8 Hz),
3,71 (2H, q, J=6,8 Hz), 2,81 (1H, t, J=6,6 Hz), 258 (3H, s),
2.42 (3H, s)
Stupeň 2. 2-{4-[5,7-Dimethyl-2-(lH-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sufonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-{4-[5,7-dimethyl-2-(lH-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethanolu (ze stupně 1). “H-NMR (DMSO-ds) δ : 13,14 (1H, br.s), 7,69-7,78 (3H, m) , 7,217.43 (6H, m), 7,02 (2H, s), 6,52 (1H, s), 4,18 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,89 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,58 (2H, s), 2,41(3H, s), 2,32 (3H, s) MS (ESI) m/z: 531 (MH+) , 529 ([M-H)]')
Příklad 297
Sodná sůl 2-{4-[5,7-dimethyl-2-(lH-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu
Stupeň 1. 2-{4-[5,7-Dimethyl-2-(lH-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 2-{4-[5,7-dimethyl-2-(lH-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sufonylkarbamátu (z příkladu 296). 1H-NMR (CDC13) δ : 9,85 (1H, S), 8,37 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,31 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,14 (1H, dd, J=2,0, 8,3 Hz), 6,60 (1H, s), 3,87 (2H, dt, J=6,2, 6,4 Hz), 2,84 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,56 (3H, s) , 2,46 (3H, s) , 1,40 (1H, t, J=6,2 Hz). MS (ESI) m/z: 531 (MH+) , 529 ([M-H]')
Příklad 298
N-{[(2-{4 -[5,7-Dimethyl-2-(lH-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulf onamid
Stupeň 1. 3-[4-(2-Chlorethyl)fenyl]-5,7-dimethyl-2-(1H-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-{4-[5,7-dimethyl-2-(1H-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinyl]fenyl}ethanolu (z příkladu 297, stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ : 13,15 (1H, s) , 7,77 (2H, br.s), 7,43 (2H, br.s), 7,20 (2H, br.s), 7,04 (1H, s),
6,54 (1H, br.s), 3,96 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,15 (2H, tm J=6,8 Hz), 2,60 (3H, S), 2,30 (3H, s).
Stupeň 2. 3-[4-(2-Azidoethyl)fenyl]-5,7-dimethyl-2-(1H-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 3-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-5,7-dimethyl-2-(lH-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (ze Stupně 1). 1H-NMR (DMSO-dg) δ : 13,15 (1H, br.s), 9,85 (1H, br.s), 7,76 (1H, br.s), 7,41 (2H, d, J=8,l Hz), 7,31 (2H, d, J=8,l Hz), 7,04 (1H, s), 6,53 (1H, s), 3,69 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,95 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,58 (3H, s), 2,42 (3H, s), MS (El) m/z: 358 (M+) .
353 • ·
Stupeň 3. 2-{4-[5,7-Dimethyl-2-(lH-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethanamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 3-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-5,7-dimethyl -2- (lH-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (ze Stupně 2). 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 9,83 (1H, br.s), 7,68 (2H, br.s), 7,23-7,43 (5H, m), 7,04 (1H, s,), 5,75 (1H, s), 2,682,90 (4H, m), 2,59 (3H, s), 2,42 (3H, s), MS (El) m/z: 332 (M+) .
Stupeň 4. N-{[(2-{4-[5,7-Dimethyl-2-(lH-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethyl)amino}karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-{4-[5,7-dimethyl-2-(lH-pyrazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethanaminu (ze stupně 3). 1H-NMR (CD3OD) δ : 7,80 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,58 (1H, br.s), 7,20-7,35 (6H, m), 7,08 (1H, s), 6,20 (1H, br.s), 3,42 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,84 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,68 (2H, s), 2,50 (3H, s) , 2,34 (3H, s) MS (ESI) m/z: 530 (MH+) , 528 ([M-H]’)
Příklad 299
2-[4-(5-Kyano-2-ethyl-6-methyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 4-Chlor-2-methyl-5-nitrobenzonitril
K roztoku 4-chlor-2-methyl-5-nitrobenzonitrilu (10 g, 66 mmol) v koncentrované kyselině sírové se při 0°C po malých dávkách přidá KNO3 (7,0 g, 69,3 mmol) . Vzniklá směs se přes noc míchá při teplotě okolí a poté nalije na led a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Vzniklá sraženina se shromáždí filtrací, promyje ««
4 • · etherem a suší za sníženého tlaku. Získá se 5,5 g (42 %) sloučeniny uvedené v nadpisu. 1H-NMR (CDC13) δ : 8,19 (1H, s) , 7,57 (1H, s), 2,64 (3H, s).
Stupeň 2. 4-{[4-(2-Hydroxylethyl)fenyl]amino}-2-methyl-5-nitrobenzonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 3-brom-6-chlor-2,4-dimethyl-5-nitropyridinu (ze stupně 2). ^lí-NMR (CDC13) δ : 9,76 (1H, br.s), 8,51 (1H, s), 7,36 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,22 (1H, d,
J=8,3 Hz), 6,96 (1H, s), 3,94 (2H, dd, J=ll,7, 6,2 Hz), 2,94 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,42 (3H, s)
Stupeň 3. 5-Amino-4-{[4-(2-hydroxylethyl)fenyl]amino}-2-methylbenzonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 1 z 2-{4-[(5-brom-4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 3). ’ή-ΝΜΗ (CDC13) δ : 7,19 (lh, d, J=8,4 Hz), 6,94-7,00 (4H, m), 5,59 (1H, br.s), 3,84-3,90 (2H, m), 3,50 (2H, br.s), 2,85 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,37 (3H, s).
Stupeň 5. 2-[4-(5-Kyano-2-ethyl-6-methyl-lH-benzimidazo-l-yl)fenyl]ethylpropanoát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-{4-[(3-amino-5-brom-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 4). MS (El) m/z: 361 (M+)
Stupeň 6. 2-Ethyl-l-[4-(2-hydroxylethyl)fenyl]-6-methyl-lH-benzimidazol-5-karbonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(6-brom-2-isopropyl-5,7-di• · ·· methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethyl-2-methyl-
propanoátu (ze stupně 5) . 1H-NMR (CDC13) δ : 8,00 (1H, s), 7,50
(2H, d, J=8,4 Hz) , 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,98(1H, s), 4,01
(2H, t, J=6,4 Hz) , 3,03 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,5
Hz), 2,56 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz)
Stupeň 7. 2-[4-(5-Kyano-2-ethyl-6-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-ethyl-l-[4-(2-hydroxylethyl)fenyl]-6-methyl-lH-benzimidazol-5-karbonitrilu (ze stupně 6). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,03 (1H, s), 7,92 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,39 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,l Hz), 7,26 (2H, d, J=8,l Hz), 6,96(1H, s), 4,39 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,04 (2H, t, J=6,6 Hz),
2,77 (2H, q, J=7,7 Hz), 2,57 (3H, s), 2,44 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz)
Příklad 300
N-[({2-[4-(5-Kyano-2-ethyl-6-methyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethyl}amino)karbonyl](4-methylbenzensulfoamid
Stupeň 1. 1-[4-(2-Chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-6-methyl-lH-benzimidazol-5-karbonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-[4-(6-brom-2-isopropyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl] ethanolu (ze stupně
6). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,02 (1H, s) , 7,48 (2H, d, J=8,4 Hz),
7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,96-6,98 (1H, m), 3,83 (2H, t, J=7,l Hz), 3,21 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,58 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 2. 1-[4-(2-Azidoethyl)fenyl]-2-ethyl-6-methyl-lH-benzimidazol-5-karbonitril • ·
356 • · · • ·
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 6-brom-3-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-isopropyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (ze stupně
7) . MS (El) m/z: 412 (M+ ) ΧΗ- •NMR (CDC1 3) δ : 8 , 02 (1H, s), 7,48
(2H, d, J=8,0 Hz), 7, 30 (2H, d, J=8,2 Hz) , 6 z 95 (1H, S) , 3,63
(2H, t, J=6,8 Hz), 3, 03 (2H, t, J=7,0 Hz) , 2, 78 (2H, q, J=7,5
Hz) , 2, 57 (3H, s), 1, 35 (3H, t, J=7,3 Hz) .
Stupeň 3. 1-[4-(2-Aminoethyl)fenyl]-2-ethyl-6-methyl-lH-benzimidazol-5-karbonitrii
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 2-[4-(6-brom-2-isopropyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylazidu (ze Stupně 8). ^-NMR (CDC13) δ : 7,49 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,93 (1H, s), 6,60 (2H, br.s), 3,32-3,00 (5H, m), 2,65 (3H, s), 2,48 (3H, s), 1,31 (6H, d, J=6,8 Hz).
Stupeň 4. N-[({2-[4-(5-Kyano-2-ethyl-6-methyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethyllamino)karbonyl](4-methylbenzensulfoamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z [4-(2-isopropyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethylaminu (ze stupně 9).
1H-NMR (CDCI3) δ : 8,00 (1H, s), 7,72 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,42
(2H, d, J=8,4 Hz), 7,28-7,32 (4H, m), 6,95(1H, m), 3,56-3,63
(2H, m), 2,96 (2H, t, J=7,l Hz), 2,78 (2H, q, J=s), 2,41 (3H,
S), 1,34 (3H, t, J =7,5 Hz)
Příklad 301
Dihydrochlorid 2-amino-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl) sulfonyl] -amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo [4,5-b]pyridinu • ·
Stupeň 1. 2-Amino-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
K míchanému roztoku N-{[(2-{4-[(3-amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulf onamidu (300 mg, 0,66 mmol) v tetrahydrofuranu (6 ml) se přidá roztok BrCN (175 mg, 1,65 mmol). Vzniklá směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a poté zředí dichlormethanem. Dichlormethanová směs se promyje vodným chloridem sodným. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí preparativní TLC (CH2Cl2/MeOH=10/l) . Získá se 224 mg (71 %) sloučeniny uvedené v nadpisu. 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 10,82 (1H, s), 8,54 (2H, s) , 7,79 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,51-7,40 (6H, m) , 7,06 (1H, S), 6,91 (1H, t, J=5,5 Hz), 3,29-3,24 (2H, m), 2,802,76 (2H, m) (3H, s), 2,36 (3H, s) (3H, s) MS (ESI) m/z: 479 ( [M+H] +) , 477 ([M-H]')
Stupeň 2. Dihydrochlorid 2-amino-5,7.-dimethyl-3-(4-{2-[ ({ [ (4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b] pyridinu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 240 z 2-amino-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({ [ (4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino] ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu. MS (ESI) m/z: 479 ([M+H]+), 477 ( [M-H] ')
Příklad 30 2
5,7-Dimethyl-3-(4-{2 -[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-2-(methylsulfanyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Směs N-{[(2-{4-[(3-amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino] fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu (110 mg, ·· ·<
·· ·
0,24 mmol), di-2-pyridylthiokarbonátu (68 mg, 0,29 mmol) a tetrahydrofuranu (5 ml) se 3 dny míchá při teplotě místnosti a poté zředí dichlormethanem. Výsledná směs se promyje O,1M kyselinou chlorovodíkovou a poté vodným chloridem sodným. Organická frakce se vysuší síranem hořečnatým a přefiltruje. Z filtrátu se odstraní rozpouštědlo. Získá se N-[ ({2-[4-[ (5,7-dimethyl-2-sulfanyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethyl}amino)karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu [MS (ESI) m/z: 496 ( [M+H]+) , 494 ([M-H]')]. Tato látka se rozpustí v tetrahydrofuranu (2 ml) a ke vzniklému roztoku se při teplotě místnosti přidá 1M methoxid sodný v methanolu (0,49 ml) a methyljodid (45 μΐ, 0,73 mmol). Po 1 hodině se směs odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí přeparativní TLC (CH2Cl2/MeOH=10/l). Získá se 31 mg (25 %) sloučeniny uvedené v nadpisu. ^-NMR (CDC13) δ : 7,86 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,l Hz), 7,22-7,16 (4H, m), 6,88 (1H, s), 6,02 (1H, t, J=5,6 Hz), 3,51-3,45 (2H, m), 2,83 (2h, t, J=6,2 Hz), 2,67 (3H, s), 2,62 (3H, s) 2,42 (3H, s), 2,417 (3H, s) MS (ESI) m/z: 510 ([M+H]+), 508 ([M-H])
Příklad 303
5,7-Dimethyl-2-(methylamino)-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Směs N-{[(2-{4- [ (3-amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino] fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu (300 mg, 0,66 mmol), methylisothiokyanátu (56 μΐ, 0,86 mmol) a tetrahydrofuranu (6 ml) se 3 dny míchá při teplotě místnosti, načež se z ní odstraní rozpouštědlo. Získá se N-{[(2-{4-[(4,6-dimethyl{[(methylamino)karbonothioyl]amino}-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid. [MS (ESI) m/z: 527 ([M+H]+), 525 ([M-H]')]. Tato sloučenina se rozpustí v MeCN (4 ml) a vzniklý roztok se 20 hodin při 0°C ·
359
• · · ·
9 ···· • · · ♦ · · nechá reagovat s methyljodidem (54 μΐ) . Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí preparativní TLC (EtOAc/EtOH=20/1). Získá se 170 mg (52 %) sloučeniny uvedené v nadpisu. 1H-NMR (CD3OD) δ : 7,72 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,24 (4H, d, J=7,9 Hz), 7,15 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,70 (1H, s),
3,28 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,90 (3H, s), 2,72 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,41 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,24 (3H, s) MS (ESI) m/z: 493 ([M+H]+), 491 ([M-H]')
Příklad 304
Monohydrochlorid 5,7-dimethyl-2-(methylamino)-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 240 z 5,7-dimethyl-2-(methylamino)-3 -(4-{2 -[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu. MS (ESI) m/z: 493 ([M+H]+), 491 ([M-H]')
Příklad 305
N-[5,7-Dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]acetamid
2-Amíno-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (73 mg) se 3 hodiny při teplotě místnosti nechá reagovat s pyridinem (1 ml) a Ac2O (0,2 ml) . Vzniklá směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se přečistí preparativní TLC (hexan/aceton, 1/1) . Získá se 4 mg (5 %) sloučeniny uvedené v nadpisu. XH-NMR (CDC13) δ : 7,79 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,34-7,22 (7H, m) , 7,04 (1H, s), 6,30 (1H, br.s), 3,51-3,48 (2H, m) ,
360 .ΐ··*·♦* *··* ·*·· ·· *
2,87-2,83 (2Η, m), 2,66 (3Η, s), 2,53 (3Η, s), 2,42 (3Η, s),
MS (ESI) m/z: 521 ([M+H]+), 519 ([M-H]')
Příklad 306
5,7-Dimethyl-2-(dimethylamino)-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
K míchanému roztoku 2-amino-5,7-dimethyl-3-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (70 mg) v tetrahydrofuranu (1 ml) se při teplotě místnosti přidá hydrid sodný (21 mg, 0,88 mmol).
Ke vzniklé směsi se po 10 minutách přidá methyljodid (27 μΐ). Reakční směs se 2 dny míchá při teplotě místnosti a poté nalije do směsi ledu a vody. Výsledná směs se extrahuje dichlormethanem. Organická frakce se vysuší síranem hořečnatým a přefiltruje. Odpaří se rozpouštědlo a zbytek se přečistí preparativní TLC (CH2Cl2/MeOH=10/l) . Získá se 27 mg (36 %) sloučeniny uvedené v nadpisu. 1H-NMR (CDC13) δ : 7,86 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,32-7,24 (4H, m), 7,16 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,77 (1H, s), 6,04 (1H, t, J=5,7 Hz), 3,50-3,44 (2H, m), 2,78 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,71 (6H, s), 2,55 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,34 (3H, s) MS (ESI) m/z: 507 ([M+H]+), 505 ([M-H]')
Příklad 307
2-[4-(2-Amino-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[(4,6-Dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-{4-[(4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino] fenyl}ethanolu. 1H-NMR (CDC13) δ : 9,55 (1H, s) , 7,89 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,54 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,6
Hz), 7,11 (2H, d, J=8,4 Hz) ,
Hz), 2,88 (2H, t, J=7,0 Hz) ,
(ESI) m/z: 485 ( [M+H]+) , 483
A* «
361 • • ···· • · · • · • · • · · • · · ·· ··· Λ · · ···* • · · • ·· ·
6,54 (1H, s) , 4,28 (2H, t, J=7,0
2,55 (3H, s) , 2,43 (6H, s) MS
( [M-H] )
Stupeň 2. 2-{4-[(3-Amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 1 z 2-{4-[(4,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu. 1H-NMR (CDCI3) δ : 7,82 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,93 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,84 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,66 (1H,
s), 4,22 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,77 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,39 (3H, s) , 2,37 (3H, s) , 2,22 (3H, s) . MS (ESI) m/z: 455 ( [M+H]+) , 453 ([M-H]’)
Stupeň 3. 2-[4-(2-Amino-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 127 z 2-{4-[(3-amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu. 1H-NMR (DMSO-ds) δ : 7,76 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,42-7,35 (6H, m), 6,78 (1H, s), 6,61 (1H, br.s), 4,22 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,92 (2H, d, J=6,6 Hz), 2,373 (3H, s), 2,365 (3H, s), MS (ESI) m/z: 480 ( [M+H] +) , 478 ( [M-H] )
Příklad 308
2-{4-[5,7-Dimethyl-2-(methylamino)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 129 z 2-{4-[(3-amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu. 1H-NMR (DMDO-d6) δ : 7,78 (2H, d, J=8,l Hz), 7,43-7,33 (7H, m), 6,77 (1H, s), 6,43 (1H, br.s), 4,25 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,93 (2H, t, • · · • ·
362
J=6,6 Hz), 2,88 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,32 (3H, s) . MS (ESI) m/z: 494 ([M+H]+), 492 ([M-H]')
Příklad 309
2-{4-[5,7-Dimethyl-2-(methylsulfanyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným v příkladu 128 z 2-{4-[ (3-amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl) amino]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu. 1H-NMR (CDC13) δ : 7,92 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,36-7,22 (6H, m), 6,88 (1H, s), 4,32 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,93 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,72 (3H, s), 2,62 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,41 (3H, s). MS (ESI) m/z: 511 ( [M+H]+) , 509 ([M-H]')
Příklad 310
2-{4-[5,7-Dimethyl-2-(methylsulfonyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
K míchanému roztoku 2-{4-[5,7-dimethyl-2-(methylsulfanyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]fenyljethyl-(4-methylfenyl) sulfonylkarbamátu (100 mg, 0,20 mmol) v kyselině octové (1 ml) se při teplotě místnosti přidá roztok manganistanu draselného (62 mg, 0,39 mol) ve vodě (2 ml). Po 1 hodině se reakční směs nalije do směsi ledu a nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná směs se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí preparativní TLC (CH2Cl2/MeOH=10/l) . Získá se 70 mg (66 %) sloučeniny uvedené v nadpisu. 1H-NMR (CDC13) δ : 7,91 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,47 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,34-7,26 (4H, m), 7,08 (1H, s), 4,35 (2H, t, J=6,7 Hz), 3,45 (3H,s),
2,96 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,68 (3H, s), 2,55 (3H, s), 2,42 (3H,
s) . MS (ESI) m/z: 543 ( [M+H]+) , 541 ([M-H]') • ·
363
Příklad 311
5-Acetyl-2-(methylamino)-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 129 z N-{[(2-{4-[(4-acetyl-2-aminofenyl)amino]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu. 1H-NMR (CDC13) δ : 8,06 (1H, s) , 7,75-7,66 (3H, m) , 7,38-7,26 (6H, m) ,
6,89 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,60 (1H, br.s), 3,55 (2H, dd, J=12,5 a 6,6 Hz), 3,08 (3H, s), 2,91 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,61 (3H, s),
2,38 (3H, s) . MS (ESI) m/z: 506 ([M+H]+), 504 ([M-H]')
Příklad 312
2-{4-[6-Chlor-2-(3-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-IH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[6-Chlor-2-(3-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 138 z 2-(4-{[2-amino-5-chlor-4-(trifluormethyl) fenyl]amino}fenyl)ethanolu. 1H-NMR (CDC13) δ : 8,70 (1H, dd, J=2,2 a 0,7 Hz), 8,62 (1H, dd, J=4,5 a 1,7 Hz), 8,23 (1H,
S) , 8,01-7,97 (1H, m) , 7,45 (2H, dd, J=6,5 a 2,2 Hz), 7,377,24 (7H, t, J=6,6 Hz), 2,99 (2H, t, J=6,6 Hz). MS (ESI) m/z: 418 ([M+H]+), 476 ( [M+CF3CO2] ')
Stupeň 2. 2-{4-[6-Chlor-2-(3-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-{4-[6-chlor-2-(3-pyridinyl)-5-(trifluormethyl) -lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethanolu. 1H-NMR (CDC13) δ :
8,73 (1H, dd, J=4,9 a 1,8 Hz), 8,40-8,36 (1H, m), 8,23 (1H, s), 7,91 (1H, dd, J=2,2 a 0,7 Hz), 7,84-7,80 (2H, m), 7,49• 9 •« 9 9 9 9 9 • · 9 · 9 · · · · · ·
9 9 · · · 9 9 9 9 • 9 ··· 9 9 99 99999
999999 999
JVV 9999 99 99 99·9 99 9
7,43 (2H, m), 7,31-7,17 (6H m), 4,44 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,41 (3H, s). MS (ESI) m/z: 615 ([M+H]+),
613 ([M-H]')
Příklad 313
2-{4-[6-Chlor-2-(4-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[6-Chlor-2-(4-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 138 z 2-(4-{[2-amino-5-chlor-4-(trifluormethyl) fenyl] amino} fenyl) ethanolu. XH-NMR (CDC13) δ : 8,60 (2H, dd, J=4,6 a 1,7 Hz), 8,25 (1H, s), 7,49-7,44 (4H, m), 7,37 (1H, s), 7,27-7,23 (2H, m), 4,00 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,4 Hz). MS (ESI) m/z: 418 ( [M+H]+) , 476 ( [M+CF3CO2] ')
Stupeň 2. 2-{4-[6-Chlor-2-(4-pyridinyl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-{4-[6-chlor-2-(4-pyridinyl)-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol- 1-yl] fenyl} ethanolu. 1H-NMR (CDCI3) δ :
8,60 (2H, dd, J=4,8 a 1,5 Hz), 8,27 (1H, s), 7,89 (2H, d,
J=8,3 Hz), 7,44-7,18 (9H, m), 4,39 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,40 (3H, s). MS (ESI) m/z: 615 ([M+H]+), 613 ([M-H]“)
Příklad 314
2-{4-[6-Chlor-2-(2-methylfenyl)-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[6-Chlor-2-(2-methylfenyl)-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanol • · • ·
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 138 z 2-(4-{ [2-amino-5-chlor-4-(trifluormethyl) fenyl] amino} fenyl) ethanolu. 1H-NMR (CDC13) δ : 8,22 (1H, s), 7,47 (1H, s), 7,33-7,10 (8H, m), 3,89 (2H, t, J=6,4 Hz),
2,89 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,20 (3H, s). MS (ESI) m/z: 431 ( [M+H]+)
Stupeň 2. 2-{4-[6-Chlor-2-(2-methylfenyl)-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-{4-[6-chlor-2-(2-methylfenyl)-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanolu. 1H-NMR (CDCI3) δ : 8,24 (1H, s), 7,78 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,46 (1H, s), 7,35-7,09 (8H, m), 7,00 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,27 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,88 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,41 (3H, s). MS (ESI) m/z: 628 ( [M+H] +) , 489 ( [M+CH3CO2] ')
Příklad
15
2-{4-[6-Chlor-2-(1,3-thiazol-2-yl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[6-Chlor-2-(1,3-thiazol-2-yl)-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 138 z 2-(4-{[2-amino-5-chlor-4-(trifluormethyl) fenyl] amino} fenyl) ethanolu . 1H-NMR (CDCI3) δ : 8,23 (1H,
S), 7,75 (1H, d, J=3,1 Hz), 7,47-7,45 (3H, m), 7,36-7,27 (3H,
m) , 3,99 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,4 Hz). MS (ESI)
m/z: 424 ( [M+H]+) , 482 ( [M+CH3CO2] ')
Stupeň 2. 2- {4-[6-Chlor-2-(1,3-thiazol-2-yl)-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát • φ • · φ ·
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-{4-[6-chlor-2-(l,3-thiazol-2-yl)-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanolu. 1H-NMR (CDC13) δ : 8,23 (1H, s), 7,91 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,74 (1H, d, J=3,l Hz), 7,46 (1H, d, J=3,1 Hz), 7,38-7,26 (7H, m), 4,40 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,04 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,42 (3H, s). MS (ESI) m/z: 621 ([M+H]+), 619 ([M-H]')
Příklad 316
2-{4-[6-Chlor-2-(lH-imidazol-4-yl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[6-chlor-2-(lH-imidazol-4-yl)-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenylJethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 138 z 2-(4-{[2-amino-5-chlor-4-(trifluormethyl) fenyl] amino}fenyl) ethanolu. 1H-NMR (CDC13/CD3OD=4/1) δ :
8,09 (1H, s) , 7,65 (1H, s) , 7,50 (2H, d, J=8,7 Hz) , 7,33 (2H,
d, J= = 8,2 Hz) , 7,25 (1H, s) , 6,91 (1H, S), 3,93 (2H, t, J: = 6,4
Hz) , 3,00 (2H, t, J=6,4 Hz) . MS (ESI) m/z: 407 ( [M+H]+) , 405
( [M-H] ')
Stupeň 2. 2-{4-[6-Chlor-2-(lH-imidazol-4-yl)-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-{4-[6-chlor-2-(lH-imidazol-4-yl)-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl] fenyl }ethanolu . MS (ESI) m/z: 604 ( [M+H]+) , 602 ([M-H]')
Příklad 317
2-[4-(5,6-Dimethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethyl- (4-methylfenyl) sulfonylkarbamát • 9 99 99 « · • ·
367
9 99 9 *999
999 9 9 99 99999
999 999
99 9999 99 ·
Stupeň 1. 4-(2-Hydroxyethyl)fenylboronová kyselina
K míchanému roztoku 4-bromfenethylalkoholu (5,00 g, 24,9 mmol) v tetrahydrófuranu (80 ml) se během 30 minut při -78°C přidá roztok 1,5M n-butyllithia v hexanu (39,8 ml, 59,7 mmol). Po 1 hodině se ke vzniklé směsi při -78°C pomalu přidá roztok B(O1Pr)3 (8,61 ml, 37,3 mmol) v tetrahydrófuranu (20 ml). Výsledná směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a 1 hodinu uvádí do styku se 2M kyselinou chlorovodíkovou (100 ml). Výsledná směs se extrahuje dichlormethanem, vysuší síranem hořečnatým a přefiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (20:1) jako elučního činidla. Získá se 2,61 g (63 %) sloučeniny uvedené v nadpisu. XH-NMR (CD3OD) δ : 7,64-7,48 (2H, m) , 7,19-7,13 (2H, m), 3,70 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,77 (2H, t, J=7,2 Hz). MS (ESI) m/z: 165 ([M-H]')
Stupeň 2. 4-{2-[({[(4-Methylfenyl)sulfonyl] amino}karbonyl)oxy]ethyl}fenylboronová kyselina
4-(2-hydroxyethyl)fenylboronová kyselina (1,00 g, 6,02 mmol) se 2 hodiny při teplotě místnosti uvádí do styku s pTsNCO (1,01 ml, 6,63 mmol) a pyridinem (90 ml). Výsledná směs se nalije do směsi ledu a 2M kyseliny chlorovodíkové a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a přefiltruje. Z filtrátu se odstraní rozpouštědlo a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (20:1) jako elučního činidla. Získá se 2,20 g (kvant.) sloučeniny uvedené v nadpisu. 1H-NMR (DMSO-d3) δ : 11,95 (1H, br.s), 7,97 (1H, s) , 7,75-7,67 (2H, m), 7,40 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,13 (2H, d, J=7,7 Hz), 4,18 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,81 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,40 (3H, S) . MS (ESI) m/z: 381 ( [M+NH4]+) , 362 ([M-H])
368 tt ·· 9» · * ·· · • 99 9 9 · ···· ♦··«« » 9 9 9 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 9999 99 «
Stupeň 3. 2-[4-(5,6-Dimethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Směs 4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)oxy]ethyl}fenylboronové kyseliny (100 mg, 0,28 mmol), 5,6-dimethylbenzimidazolu (40 mg, 0,28 mmol), Cu(0Ac)2 (60 mg, 0,33 mmol), triethylaminu (115 μΐ, 0,83 mmol), MS4A (100 mg) a dichlormethanu (4 ml) se 1 týden míchá při teplotě místnosti a poté přefiltruje přes celitové lože. Filtrát se zředí dichlormethanem a dichlormethanová směs se promyje vodou. Organická frakce se vysuší síranem hořečnatým a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí preparativní TLC (CH2Cl2/MeOH=lO/l) . Získá se 28 mg (22 %) sloučeniny
uvedené v ' nadpisu. “H-NMR (CDC13) δ : 7,82 (2H, d, J=8,4 Hz) ,
7,72 (1H, s), 7,57 (1H, s) , 7,33 (2H, d, J=8,l Hz) , 7,12 (2H,
d, J=8,4 Hz), 7,07 (1H, s) , 7,01 (2H, d, J=8,4 Hz) , 4,39 (2H,
t, J=6,l Hz), 2,94 (2H, t, J=6,1 Hz) , 2,42 (3H, s) , 2,39 (3H,
s), 2,26 (3H, s). 1 MS (ESI) m/z: 464 ( [M+H] +) , 462 ( [M-H]’ )
Příklad 318
6-Chlor-5-kyano-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenylsulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 6-Chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-karbonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 6-chlor-2-ethyl-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-karbonitrilu (z příkladu 111, stupně 4). 1H-NMR (CDC13) δ 8,07 (1H, s) , 7,50 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,19 (1H, s), 3,83 (2H, t, J=7,l Hz), 3,22 (2H, t, J=7,l Hz), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,37 (3H, t, J-7,5 Hz).
9 • 9
9 9 9 9 · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 99999
Q£Q «9« 999 99«
JV? «999 99 99 «999 99 ·
Stupeň 2. 1-[4-(2-Azidoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-karbonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 6-chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-karbonitrilu (ze stupně 1). A-NMR (CDC13) δ 8,07 (1H, s) , 7,49 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,18 (1H, s), 3,64 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,04 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 3. 1-[4-(2-Aminoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-karbonitrii
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 37 z 1-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-karbonitrilu (ze stupně 2). ^H-NMR (CDC13) δ 8,06 (1H, s) , 7,46 (2H, d, J=8,l Hz), 7,26 (2H, d, J=8,l Hz), 7,19 (1H, s), 3,09 (2H, t, J=7,l Hz), 2,89 (2H, t, J=7,l Hz), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 4. 6-Chlor-5-kyano-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 1-[4-(2-aminoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-karbonitrilu (ze stupně 3). Teplota tání: 219 až 224°C; IR (KBr) v: 3388, 2229, 1708,
1618, 1514, 1466, 1344, 1161, 1089 cm'1. MS (ESI) m/z 522 (M+H) + , 520 (M-H)'; J-NMR (DMSO-dg) δ : 8,38 (1H, s) , 7,77 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,31-7,49 (6H, m), 7,32 (1H, s), 6,53 (1H, br.s), 3,26-3,28 (2H, m), 2,69-2,81 (4H, m), 2,35 (3H, s),
1,25 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 319 • · • ·
6-Chlor-5-(dimethylamino)-2-ethyl-l-(4-{2 -[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyljfenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. N-{6-Chlor-l-]4-(2-chlorethyl)fenyl-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}-N,N-dimethylamin
Směs 6-chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-ylaminu (z příkladu 110, stupně 6, 100 mg, 0,3 mmol) a tetrahydroboritanu sodného (153 mg, 4 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se při 0°C přidá směs 38% formaldehydu (0,5 ml, 5,6 mmol) a 3M vodné kyseliny chlorovodíkové (0,4 ml, 0,12 mmol). Vzniklá směs se 5 hodin míchá při teplotě místnosti a poté nalije do vody. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem sodným a odstraní se z ní rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografii na sloupci za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1:2) jako elučního činidla. Získá se 48 mg (46 %) sloučeniny uvedené v
nadpisu ve formě bílé pevné látky. MS (El) m/z: 361 (M+.)
NMR (CDC13) δ : 7,54 (1H, s), 7,44 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29
(2H, d, J=8,3 Hz) , 7,13 (1H, s), 3,82 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,19
(2H, t, J=7,0 Hz) , 2,82 (6H, s), 2,75 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,35
(3H, t, J=7,6 Hz) ♦
Stupeň 2. N-{l-[4-(2-Azidoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}-N,N-dimethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z N-{6-chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}-Ν,Ν-dimethylaminu (ze
stupně 1). 1H-NMR (2H, d, (CDCI3 J=8,2 ) δ : 7,54 Hz), 7,12 (1H, (1H, s), 7,43 s), 3,62 (2H, d, J=8,2 J=7,0
Hz) , 7,29 (2H, t,
Hz) , 3,01 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,82 (6H, S), 2,75 (2H, q. J=7,6
Hz) , 1,34 (2H, t, J=7,6 Hz) .
• 9 9
Stupeň 3. N-{l-[4-(2-aminoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl}-N,N-dimethylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 37 z N-{l-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-ΙΗ-benzimidazol-5-yl}-Ν,Ν-dimethylaminu (ze
stupně 2). 1H-NMR (CDC13 ) δ : 7,54 (1H, S) , 7, 41 (2H, d, J=8,1
Hz), 7,27 (2H, d, J=8,1 Hz) , 7,13 (1H, S) , 3, 08 (2H, t, J=6,9
Hz), 2,87 (2H, t, J=6,9 Hz) , 2,82 (6H, s) , 2, 75 (2H, q, J=7,6
Hz), 1,35 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 4. 6-Chlor-5-(dimethylamino)-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-1H-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z N-{l-[4-(2-aminoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-ΙΗ-benzimidazol-5-yl}-Ν,Ν-dimethylaminu (ze stupně 3). Teplota tání: 108 až 114°C. MS (ESI) m/z: 540 (MH+) , 538 ([M-H]'). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,73 (2H, d,=8,0 Hz), 7,54 (1H, s), 7,25-7,39 (6H, m), 7,11 (1H, s), 6,73 (1H, br.s), 3,58 (2H, q, J=6,9 Hz), 2,94 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,71-2,82 (8H, m) , 2,40 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 320
6-Chlor-2-ethyl-5-(methylamino)-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 6-Chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-ylformamid
Roztok acetanhydridu (0,14 ml) v tetrahydrofuranu (5 ml) se při 0°C pod atmosférou dusíku smísí s kyselinou mravenčí (0,06 ml, 1,65 mmol). Výsledná směs se 2 hodiny míchá při 60°C, poté znovu ochladí na 0°C a smísí s 6-chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-ylaminem (z • ·
• · · · · ·
Λ « 4 • ♦ ·
372 příkladu 110, stupně 6, 100 mg, 0,3 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml). Výsledná směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Těkavá složka se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu (100 ml). Organická vrstva se promyje 2M vodným hydroxidem sodným (50 ml) a vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní a surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1:10) jako elučního činidla. Získá se 68 mg (67 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky. MS (El) m/z: 361 (M+) 1H-NMR (CDC13) δ : 8,53-8,76 (1H, br.s), 7,66 (1H, s), 7,44-7,48 (2H, m), 7,26-7,31 (2H, m), 7,18 (1H, s), 3,83 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,20 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,32-1,39 (3H, m) .
Stupeň 2. N-{6-Chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}-N-methylamin
Roztok (6-chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-ylformamidu (ze stupně 1, 112 mg, 0,3 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti smísí s Me2S BH3 (0,07 ml, 0,77 mmol). Výsledná směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní methanol (3 ml) a 2M vodná kyselina chlorovodíková (12 ml). Vzniklá směs se 30 minut míchá při 70°C. Těkavá složka se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu (100 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (50 ml) a vodným chloridem sodným (50 ml) a vysuší síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla se surový produkt přečistí mžikovou chromatograf ií na sloupci za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1:4) jako elučního činidla. Získá se 93 mg (87 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. MS (El) m/z: 347 (M+) ^-NMR (CDCI3) δ : 7,42 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,04 (1H, s), 7,03 (1H, s), 3,81 (2H, t, J=6,9 Hz), • 9 9 (3H, s), 2,75 (2H, q, J=7,6 Hz),
373
3,18 (2H, 1,34 (3H, t, J=6,9 Hz), 2,95 t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 3. N-{1-[4 -(2-Azidoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-1H-benzimidazol-5-yl}-N-methylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z N-(6-chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}methylaminu (ze stupně 2). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,42 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,04-7,03 (2H, m), 4,19 (1H, br.s), 3,61 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,95 (3H, s), 2,75 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 4. N-{1-[4-(2-Aminoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol- 5-yl}-N-methylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 37 z N-{l-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}methylaminu (ze stupně 3). XH-NMR (CDCI3) δ : 7,39 (2H, d, J=8,4 Hz) , 7,25 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,06 (1H, s), 7,03 (1H, s), 3,64 (2H, br.s), 3,15 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,94-2,99 (5H, m), 2,73 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,32 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 5. 6-Chlor-2-ethyl-5-(methylamino)-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-1H-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z N-{l-[4-(2-aminoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}methylaminu (ze stupně 4). Teplota tání: 95 až 100°C. MS (ESI) m/z: 526(MH+), 524([M-H]') 1H-NMR (CDCI3) δ : 7,73 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,23-7,36 (7H, m) , 7,03 (1H, s) , 3,57 (2H, t, J=6,6 Hz), Hz), 2,89-2,94 (5H, m) , 2,73 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,32 (3H, t, J=7,4 Hz).
374 • <> · · 9
9 9 9 9 99
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 • 999 99 99 9999
Příklad 321
4-Kyano-2-ethyl-l-(4-{2- [ ({ [(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-IH-benzimidazol
Stupeň 1. 3-Chlor-2-nitrobenzamid
Směs 3-chlor-2-nitrobenzoové kyseliny (1 g, 4,9 mmol) a thionylchloridu (9 ml) se 1 hodinu míchá při 80°C. Thionylchlorid se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v dichlormethanu (15 ml). Výsledná směs se ochladí na 0°C a přikape se k ní 30% vodný amoniak (2 ml). Vzniklá směs se 25 minut míchá při 0°C, poté nalije do vody a vodná směs se extrahuje ethylacetátem (300 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným uhličitanem sodným (100 ml) a vodným chloridem sodným (100 ml). Organická fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 1,2 g (kvant.) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle oranžové pevné látky. ^-NMR (CDC13) δ : 7,68-7,92 (3H, m) .
Stupeň 2. 3-Chlor-2-nitrobenzonitril
Roztok 3-chlor-2-nitrobenzamidu (ze stupně 1, 1,2 g, 4,9 mmol) v dimethylformamidu (8 ml) se při teplotě místnosti po kapkách smísí s thionylchloridem (2 ml, 24,8 mmol) v dimethylformamidu (3 ml). Výsledná směs se 2,5 hodiny míchá při 120°C a poté nalije do směsi ledu a vody. Vzniká směs se extrahuje ethylacetátem (200 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (100 ml) a vodným chloridem sodným (100 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografi£ za použití směsi hexanu a ethylacetátu (3:1/1:2) jako elučního činidla. Získá se 1 g (kvant.) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky. ^-NMR (CDC13) δ : 7,61-7,68 (1H, m) , 7,747,78 (2H, m).
·· · ·· ·· ·· »9 • · · · · · · ··· · · · 9 9··
375 ··:· ···· 99 99 9999 99 ·
Stupeň 3. 2-[4-(3-Kyano-2-nitroanilino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 3 příkladu 1 z 3-chlor-2-nitrobenzonitrilu (ze stupně 2) a 4-aminofenylethylalkoholu. MS (El) m/z: 283 (M+) 1H-NMR (CDC13) δ : 9,37 (1H, br.s), 7,15-7,41 (7H, m) , 3,91 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,91 (2H, t, J=6,4 Hz).
Stupeň 4. 2-Amino-3-[4-(2-hydroxyethyl)anilino]benzonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 2 příkladu 40 z 2-[4-(3-kyano-2-nitroanilino)fenyl]ethanolu (ze stupně 3). MS (El) m/z: 253 (M+) ^H-NMR (CDCI3) δ : 7,22-7,28 (2H, m), 7,10 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,696,75 (3H, m), 5,13 (1H, br.s), 4,54 (2H, br.s), 3,84 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,80 (2H, t, J=6,4 Hz).
Stupeň 5. 2-[4-(4-Kyano-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-amino-3-[4-(2-hydroxyethyl)anilino]benzonitrilu (ze stupně 4). TLC, Rf=0,6, hexan:ethylacetát (1:1).
Stupeň 6. 2-Ethyl-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-lH-benzimidazol -4-karbonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(4-kyano-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 5). MS (El)
m/ z: 291 (M+) . 1H-NMR (CDCI3) δ : 7,58 (1H, d, J= :6,3 Hz) , 7,49
(2H, d, J=8,3 Hz), 7, 19-7,32 (4H, m), 4,01 (2H, t, J=6,4 Hz) ,
3,02 (2H, t, J=6,4 Hz ) , 2,86 (2H, q, J=7,6 Hz) , 1,34 (3H , t,
J=7,6 Hz).
376 ·· ···· ·
• · ··99 ··
Stupeň 7. 1-[4-(2-Chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-4-karbonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-ethyl-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl] -lH-benzimidazol-4-karbonitrilu (ze stupně 6) . XH-NMR (DMSO-d6) δ : 7,72 (1H, dd, J=l,2 Hz, 7,4 Hz), 7,51-7,60 (4H, m) , 7,30-7,42 (2H, m), 3,97 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,18 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,26 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 8. 1-[4-(2-Azidoethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-4-karbonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 1-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-4-karbonitrilu (ze stupně 7). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,59 (1H, dd, J=l,2 Hz, 7,3 Hz), 7,48 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,19-7,32 (4H, m), 3,63 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,84 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,31 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 9. 1-[4-(2-Aminoethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-4-karbonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 37 z 1-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-4-karbonitrilu (ze stupně 8). 1H-NMR (CDCI3) δ : 7,58 (1H, dd, J=l,3 Hz, 7,4 Hz), 7,44 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,19-7,32 (4H, m), 3,08 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,81-2,93 (4H,
m) , 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz) .
Stupeň 10. 4-Kyano-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino}karbony1)amino]ethyl}fenyl)-IH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 1-[4-(2-aminoethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-4-karbonitrilu (ze stupně 9). Teplota tání: 95 až 103°C. IR (KBr) v: 2225, 1676, 1516, 1433, 1340, • · ··· · · · ····
377 ··♦··· « · · ····· '*ζ/' ······ ··· ···· ·· ·· ···· ·· ·
1161, 1091, 794, 663 cm'1. MS (ESI) m/z : 488 (MH+) , 486 ([M-H] ). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,72 (2H, d, J=8,l Hz), 7,59 (1H, d,
J=7,0 Hz), 7,42 (2H, d, J=8,l Hz), 7,18-7,32 (6H, m), 6,72 (1H, br.s), 3,57 (2H, t, J=7,l Hz), 2,96 (2H, t, J=7,l Hz), 2,85 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,41 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 322
2-Ethyl-l-(4-{2-[({ [(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol-4-karboxamid
Stupeň 1. 2-Ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol-4-karboxamid
K míchané suspenzi 2-{4-[(3-amino-4,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 4, 820 mg, 3,3 mmol) v toluenu (30 ml) se při 0°C přikape propionylchlorid (630 mg, 6,8 mmol). Reakční směs se 1,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a nalije do vody (50 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se promyje 2M vodným hydroxidem sodným (50 ml) a vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (20 ml) a methanolu (20 ml). Vzniklá směs se smísí se 4M vodným hydroxidem lithným (10 ml). Výsledná směs se 14 hodin míchá při teplotě místnosti a poté odpaří. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (100 ml). Ethylacetátový roztok se promyje vodou (50 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným (50 ml) a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1:2/1:5/0:1) jako elučního činidla. Získá se 260 mg (26 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné
látky. MS (El) m/z: 309 (M+) 1H-NMR (CDC13) δ : 9,81 (1H, br.s
8,13 (1H, dd, J=2, 0 Hz, 7,0 Hz), 7, 47 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,25
7,31 (4H, m) , 5,99 (1H, br.s), 4,00 (2H, t , J=6,4 Hz), 3,01
··
378 ·· ·· • * ·
9 • · 9999 99
9999 9 9 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 2. 1-[4-(2-Chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-4 -karboxamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-[4-(6-chlor-2-ethyl-5-nitro-lH -benzimidazol-1-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 1) 1H-NMR (DMSO-dg) δ : 9,29 (1H, br.s), 7,81-7,91 (1H, m), 7,79 (1H, br.s), 7,49-7,60 (4H, m), 7,24-7,33 (2H, m), 3,97 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,18 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,27 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 3. 1-[4-(2-Azidoethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-4 -karboxamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 8 příkladu 1 z 6-chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (ze stupně 2). ^-NMR (DMSO-d6) δ : 9,29 (1H, br.s), 7,89 (1H, d, J=7,3 Hz),
7,79 (1H, br.s), 7,51-7,59 (4H, m), 7,22-7,33 (2H, m), 3,68 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,27 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 4. 1-[4-(2-Aminoethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-4 -karboxamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 7 příkladu 37 z 1-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (ze stupně 3). 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 9,30 (1H, br.s), 7,89 (1H, d, J=6,5 Hz), 7,81 (1H, br.s), 7,48-7,49 (4H, m), 7,26-7,30 (2H, m), 2,772,89 (6H, m), 1,28 (3H, t, J=6,4 Hz).
Stupeň 5. 2-Ethyl-1-(4-(2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol-4-karboxamid • 9 • 9
379
9 9 9
9 • 9
9
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 1-[4-(2-aminoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (ze stupně 4). Teplota tání: 208 až 214°C. IR (KBr) v: 3336, 1664, 1589,
1508, 1406, 1342, 1168, 976 cm1. MS (ESI) m/z: 506 (MH+) , 504 ([M-H]'). ^-NMR (DMSO-dg) δ : 9,29 (1H, br.s), 7,89 (1H, dd, J=l,3 Hz, 7,2 Hz), 7,75-7,79 (3H, m), 7,22-7,49 (8H, m), 6,54 (1H, br.s), 2,75-2,83 (4H, m), 2,35 (3H, s), 1,27 (3H, t,
J=7,4 Hz).
Příklad 323
6-Chlor-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-5-(methylsulfonyl)-IH-benzimidazol
Stupeň 1. 1,5-Dichlor-2-(methylsulfinyl)-4-nitrobenzen
Směs (2,4-dichlorfenyl)methylsulfonu (Ono Mitsunori, Nakamura Yoshisada, Sáto Shingo, Itoh Isamu, Chem. Lett, 1988, 395-398; 3,33 g, 16 mmol) a kyseliny sírové (koncentrované, 14 ml) se za chlazení v ledové lázni po kapkách smísí se směsí kyseliny sírové (4 ml) a kyseliny dusičné (dýmavé, 2 ml). Výsledná směs se 1 hodinu míchá při 55°C, poté nalije do směsi ledu a vody a zneutralizuje 6M vodným hydroxidem sodným.
Vzniklá směs se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii za použití směsi hexanu a ethylacetátu (2:1/1:1) jako elučního činidla. Získají se 3 g (74 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. 1H-NMR (CDCla) δ : 8,45 (1H, s) , 7,65 (1H, s) , 2,89 (3H, s) .
Stupeň 2. 1,5-Dichlor-2-(methylsulfonyl)-4-nitrobenzen
Roztok 1,5-dichlor-2-(methylsulfinyl)-4-nitrobenzenu (1,0 g, 3,9 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se smísí s 3-chlorper380 ·· φφ φφ φφ φ* «
ΦΦΦ · · · φφφφ
ΦΦΦΦΦΦ · · · · «ΦΦΦ
ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦ φφφφ φφ φφ ΦΦ·Φ φφ φ oxybenzoovou kyselinou (1,7 g, 9,8 mmol). Vzniklá směs se 3 hodiny míchá pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti a poté smísí s nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (20 ml). Výsledná směs se extrahuje dichlormethanem (50 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi hexanu a ethylacetátu (2:1) jako elučního činidla. Získá se 1 g (100 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. MS (El) m/z: 269 (M+) . 1H-NMR (CDC13) δ : 8,68 (1H, s) , 7,81 (1H, s) , 3,30 (3H,
S) .
Stupeň 3. 2-{4-[5-Chlor-4-(methylsulfonyl)-2-nitroanilino]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 1,5-dichlor-2-(methylsulfonyl)-4-nitrobenzenu a 4-aminofenylethylalkoholu (ze stupně 2). MS
(El) m/z: 370 (M+ ) hí-NMR (CDCI3) δ : 9,81 (1H, br.s), 8,99 (1H,
s) , 7,39 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz), 7, 18 (1H,
s) , 3,94 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,25 (3H, s) , 2,95 (2H, t, J=6,2
Hz) .
Stupeň 4. 2-{4-[2-Amino-5-chlor-4-(methylsulfonyl)anilino]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 40 z 2-{4-[5-chlor-4-(methylsulfonyl) -2-nitroanilino]fenyl}ethanolu (ze stupně 3). MS (El) m/z: 340(M+). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,50 (1H, s) , 7,22 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,15 (1H, s), 7,00 (2H, d, J=8,4 Hz), 5,71 (1H, br.s), 3,88 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,67 (2H, br.s), 3,22 (3H, s), 2,86 (2H, t, J=6,4 Hz).
Stupeň 5. 2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(methylsulfonyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-{4-[2-amino-5-chlor-4-(methylsulfonyl)anilino]fenyl}ethanolu (ze stupně 4). TLC, Rf=0,7, hexan:ethylacetát (1:2).
Stupeň 6. 2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(methylsulfonyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(methylsulfonyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylpropionátu (ze
stupně 5). MS (El) m/ z : 378 (M+) . 1H-NMR (CDC13; 1 δ : 8,60 (1H,
S), 7,52 (2H, d, J-- = 8,3 Hz) , 7,28 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,10 (1H,
S), 3,97-4,04 (2H, m) , 3,29 (3H, s), 3,03 (2H, t, J=6,5 Hz) ,
2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 7. 6-Chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-ylmethylsulfon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(methylsulfonyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanolu (ze stupně 6).
XH-NMR (CDC13) δ : 8,62 (1H, s), 7,50 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,31
(2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (1H, s), 3,83 (2H, t, J=7,l Hz), 3,29
(3H, s) , 3,22 (2H, t, J< =7,1 Hz), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,37
(3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 8. l-[4-(2-Azidoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-ylmethylsulfon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 8 příkladu 1 z 6-chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-ylmethylsulfonu (ze stupně
7). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,62 (1H, s) , 7,50 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,25 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,23 (1H, s), 3,64 (2H, t, J=6,9 Hz), • · · ···· . ·
382 ···· (2H, q, J=7,6 Hz), ·· · • · ·
3,29 (3H, 1,36 (3H,
s), 3,04 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,80 t, J=7,6 Hz).
Stupeň 9. 2-{4 -[6-Chlor-2-ethyl-5-(methylsulfonyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 7 příkladu 37 z 1-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-ylmethylsulfonu (ze stupně
8). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,61 (1H, s) , 7,47 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (1H, s), 3,29 (3H, s), 3,10 (2H, t, J=7,l Hz), 2,90 (2H, t, J=7,l Hz), 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 10. 6-Chlor-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-5-(methylsulfonyl) -lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(methyl sulfonyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanaminu (ze stupně
9). Teplota tání: 105 až 118°C. IR (KBr) v: 2879, 1676, 1518, 1458, 1309, 1142, 1089, 993 cm'1. MS (ESI) m/z: 575 (MH+) , 573 ([M-H]'). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,59 (1H, s) , 7,75 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,29-7,33 (4H, m), 7,21 (1H, s), 6,69 (1H, br.s), 3,55-3,62 (2H, m), 3,29 (3H, s), 2,96 (2H, t J=6,9 Hz), 2,80 (3H, q, J=7,5 Hz), 2,41 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz).
Příklad 324
Sodná sůl 6-chlor-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl] amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-5-(methylsulfonyl)-1H-benzimidazolu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným v příkladu 2 z 6-chlor-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methyl383 fenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-5-(methylsulfonyl) -lH-benzimidazolu (z příkladu 323). Teplota tání: 175 až 183°C. IR (KBr) v: 3375, 1604, 1516, 1458, 1139, 1083, 993 cm'1.
Příklad 325
2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(methylsulfonyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(methylsulfonyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-{4-[6-chlor-2-ethyl-5-(methylsulfonyl)-ΙΗ-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethanolu (z příkladu 323, stupně 6). Teplota tání: 105 až 110°C. IR (KBr) v: 1751, 1517, 1458, 1309, 1163, 1141, 1089 cm'1. MS (ESI) m/z: 576 (MH+) , 574 ([ΜΗ]'). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,60 (1H, s) , 7,91-7,94 (2H, m) , 7,217,43 (7H, m) , 4,40 (2H, br.s), 3,31 (3H, s) , 3,05 (2H, br.s), 2,78-2,81 (2H, m), 2,44 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 326
5-(Aminosulfonyl)-6-chlor-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Stupeň 1. 2,4-Dichlor-5-nitrobenzensulfonylchlorid
2,4-Dichlornitrobenzen (10 g, 52 mmol) se za chlazení v ledové lázni přikape CISO3H (8 ml, 120 mmol). Vzniklá směs se 26 hodin míchá při 130°C, poté ochladí na teplotu místnosti a nalije do směsi ledu a vody. Vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší za sníženého tlaku. Získá se 9 g (60 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě hnědé pevné látky. MS (El) m/z: 290 (M+) 1H-NMR (CDCI3) δ : 8,70 (1H, s) , 7,90 (1H, s).
4 • ·
Stupeň 2. N-(terc-Butyl)-2,4-dichlor-5-nitrobenzensulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 87 z 2,4-dichlor-5-nitrobenzensulfonylchloridu (ze stupně 1) a terc-butylaminu. 1H-NMR (CDC13) δ : 8,65 (1H, s), 7,74 (1H, s), 5,01 (1H, br.s), 1,27 (9H, S).
Stupeň 3. N-(terc-Butyl)-2-chlor-4-[4-(2-hydroxyethyl)anilino] -5-nitrobenzensulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 162 z N-(terc-butyl)-2,4-dichlor-5-nitrobenzensulfonamidu a 4-aminofenylethylalkoholu (ze stupně 2). XH-NMR (CDCI3) δ : 9,72 (1H, br.s), 8,95 (1H, s) , 7,37 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,24 (2H, d,J=8,3 Hz), 7,17 (1H, s), 4,79 (1H, br.s), 3,90-3,96 (2H, m), 2,94 (2H, t, J=6,4 Hz), 1,26 (9H, s) .
Stupeň 4. 5-Amino-N-(terc-butyl)-2-chlor-4-[4-(2-hydroxyethyl) anilino]benzensulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 40 z N-(terc-butyl)-2-chlor-4-[4-(2-hydroxyethyl)anilino]-5-nitrobenzensulfonamidu (ze stupně 3). MS (El) m/z: 397 (M+) . 1H-NMR (CDC13) δ : 7,51 (1H, s) , 7,20 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,14 (1H, s), 6,95 (2H, d, J=8,4 Hz), 5,22 (1H, br.s), 4,89 (1H, br.s), 3,87 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,85 (2H, t, J=6,4 Hz) , 1,23 (9H, s) .
Stupeň- 5. 2-[4-(6-Chlor-2-ethyl-5-nitro-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 5-amino-N-(terc-butyl)-2-chlor-4- [4-(2-hydroxyethyl)anilino]benzensulfonamidu (ze stupně 4). TLC, Rf=0,8, hexan:ethylacetát (1:2).
• * • · • · «
385.
Stupeň 6. Ν-(terc-Butyl)-6-ch.lor-2-ethyl-1-[4-(2-hydroxyethyl) fenyl]-lH-benzimidazol-5-sulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(6-chlor-2-ethyl-5-nitro-1H-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 5). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,57 (1H, s), 7,49 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,20 (1H, s), 4,98 (1H, br.s), 4,00 (2H, br.s),
3,02 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,21 (9H, s).
Stupeň 7. N-(terč-Butyl)-6-chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-sulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z N-(terc-butyl)-6-chlor-2-ethyl-1- [4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-sulfonamidu (ze
Stupně 6). 1H-NMR (CDC13 ) δ : 8,58 (1H, s) , 7,49 (2H, d, J=8,4
Hz), 7,32 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,19 (1H, s), 4,96 (1H, br.s),
3,83 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,21 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,80 (2H, q,
J=7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,22 (9H, s).
Stupeň 8. 1-[4-(2-Azidoethyl)fenyl]-N-(terc-butyl)-6-chlor-2-ethyl-lH-benz imidazol-5-sulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z N-(terc-butyl)-6-chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-sulfonamidu (ze stupně 7). ^-NMR (CDC13) δ :8,57 (1H, s) , 7,48 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,19 (1H, s), 4,96 (1H, br.s), 3,63 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,21 (9H, s).
Stupeň 9. 1-[4-(2-Aminoethyl)fenyl]-N-(terc-butyl)-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-sulfonamid • Λ
9 • ·
386.
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 37 z 1-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-N-(terc-butyl)-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-sulfonamidu (ze stupně 8). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,57 (1H, s) , 7,44 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,20 (1H, s), 5,03 (1H, br.s), 3,09 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,89 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,22 (9H, s).
Stupeň 10. 5-[(terc-Butylamino)sulfonyl]-6-chlor-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 1-[4-(2-aminoethyl)fenyl]-N-(terc-butyl)-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-sulfonamidu (ze stupně 9). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,54 (1H, s) , 7,78 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,41 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,2 Hz),
7,23 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,16 (1H, s), 6,61 (1H, br.s), 5,21 (1H, br.s), 3,54-3,60 (2H, m), 2,95 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,41 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,21 (9H, s) .
Stupeň 11. 5-(Aminosulfonyl)-6-chlor-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-1H-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 88 z 5-[ (terc-butylamino)sulfonyl]-6-chlor-2-ethyl-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazolu (ze stupně 9). Teplota tání: 163 až 170°C. IR (KBr) v: 1676, 1517, 1400,
1340, 1159, 1089, 995 cm’1. MS (ESI) m/z: 576 (MH+) , 574 ([M-H]'). 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 8,25 (1H, s), 7,77 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,55 (2H, br.s), 7,37-7,48 (6H, m), 7,20 (1H, s), 6,54 • ·
φφφ φφφφφ
387 φφφφ φ · (1Η, br.s), 3,27 (2Η, br.s), 2,71-2,81 (4Η, m), 2,34 (3Η, s), 1,23 (3Η, t, J=7,6 Hz).
Příklad 327
2-{4-[5-(Aminosulfonyl)-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2 -(4 -{5-[(terc-Butylamino)sulfonyl]-6-chlor-2-ethyl-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z N-(terc-butyl)-6-chlor-2-ethyl-1-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-sulfonamidu (z příkladu 326, stupně 6). 1H-NMR (CDCl3) δ : 8,58 (1H, s) , 7,93 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,33-7,39 (4H, m), 7,20 (2H, d, J= asi 8,2 Hz),
7,16 (1H, s), 5,07 (1H, br.s), 4,38 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,03 (2H, t,J=6,2 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,44 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,21 (9H, s).
Stupeň 2. 2-{4-[5-(Aminosulfonyl)-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 88 z 2-(4-{5-[(terc-butylamino)sulfonyl]-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl}fenyl)ethyl- (4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu (ze stupně 1). Teplota tání:
110 až 115°C. IR (KBr) v: 1676, 1517, 1400, 1340, 1159, 1089, 995 cm'1. MS (ESI) m/z: 576 (MH+) , 574 ([M-H]'). ^Í-NMR (DMSO-
d6) δ : 8,25 (1H, s) , 7, 76 (2H, d, J=8,4 Hz) , 7,55 (2H, br.s),
7,47 (4H, s), 7,41 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,20 (1H, s) , 4,29 (2H,
t, L=6,6 Hz), 2,96 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,75 (2H, q, J=7,5 Hz),
2,35 (3H, s), 1,24 (3H, t, J=7,5 Hz).
Příklad 328 ·· ·· · · « • 9 <
388.:.
2-[4-(6-Chlor-5-kyano-2-ethyl-lH-benzimidazol-Ιyl)fenyl] ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-[4-(6-Chlor-5-kyano-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl] ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 6-chlor-2-ethyl-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-karbonitrilu (z příkladu 111 , stupně 4). Teplota tání: 85 až 98°C. IR (KBr) v: 1747, 1618, 1517, 1465, 1348, 1290, 1163, 1089 cm'1. MS (ESI) m/z: 523 (MH+) , 521 ([M-H]') XH-NMR (CDC13) δ : 8,07 (1H, s) , 7,92 (2H, d, J=8,4
Hz) , 7,4C 1 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,l Hz) , 7,25 (2H,
d, J=8,1 Hz), 7,17 (1H, s) , 4,39 (2H, t, J=6,8 Hz) , 3,04 (2H,
t, J=6,8 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,6 Hz) , 2,44 (3H, s), 1,35 (3H,
t, J=7,6 Hz) .
Příklad 329
N-[({2-[4-(5-Kyano-2-ethyl-4,6-dimethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethyl}amino)karbonyl]-4-methylbenzensulfonamid
Stupeň 1. 4-Kyano-3,5-dimethyl-2-nitrofenyltrifluormethansulfonát
K roztoku 4-hydroxy-2,6-dimethyl-3-nitrobenzonitrilu (v.Auwers; Saurwein; Fortsch. Ch. Phys.; 18; svazek 2, s. 23; 2,6 g, 13,4 mmol) v dichlormethanu (150 ml) se při 0°C přidá anhydrid trifluormethansulfonové kyseliny (3,4 ml, 20 mmol) a pyridin (1,5 ml, 20 mmol). Výsledná směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté nalije do vody. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem sodným a odstraní se z ní rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi hexanu a ethylacetátu (2:1) . Získají se 3 g (69 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky. MS (El) m/z: 324 • · · ♦ · · • · · · · 389.:·····* ’ (M+) 1H-NMR (CDC13) δ : 7,34 (1H, s) , 2,68 (3H, s), 2,61 (3H, s) .
Stupeň 2. 2 -{4-[(4-Kyano-3,5-dimethyl-2-nitrofenyl)amino]fenyl}ethylacetát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 4-kyano-3,5-dimethyl-2-nitrofenyltrifluormethansulfonátu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,08 (1H, br.s), 7,27 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,15 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,30 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,96 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,65 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,05 (3H, s).
Stupeň 3. 2-{4-[(4-Kyano-3,5-dimethyl-2-nitrofenyl)amino]fenyl}ethylacetát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 6 z 2-{4-[(4-kyano-3,5-dimethyl-2-nitrofenyl)amino]fenyl}ethylacetátu (ze stupně 2). 1H-NMR (CDCla) δ : 7,14 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,85-6,89 (3H, m), 5,50 (1H, br.s), 4,26 (2H, t, J=7,l Hz), 3,54 (2H, br.s), 2,89 (2H, t, J=7,l Hz), 2,41 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,05 (3H, s).
Stupeň 4. 2-[4-(5-Kyano-2-ethyl-4,6-dimethyl-IH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethylacetát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-{4-[(4-kyano-3,5-dimethyl-2-nitrofenyl)amino]fenyl}ethylacetátu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDCla) δ : 7,45-7,47 (2H, m), 7,26-7,29 (2H, m), 6,79 (1H, br.s), 4,37 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,08 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,832,89 (5H, m), 2,56 (3H, s), 2,09 (3H, s), 1,28 (3H, br.s).
Stupeň 5. 2-Ethyl-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-4,6-dimethyl-1H-benzimidazol-5-karbonitril • ·
390 ·· • · 9
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(5-kyano-2-ethyl-4,6-dimethyl -ΙΗ-benzimidazol- 1-yl) fenyl] ethylacetátu (ze stupně 4). MS (El) m/z: 319 (M+) XH-NMR (CDC13) δ : 7,40-7,51 (4H, m) ,
6,93 (1H, S), 3,68-3,75 (2H, m), 2,85 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,682,76 (5H, m), 2,50 (3H, s), 1,22 (3H, t, J=7,4 Hz).
Stupeň 6. 1-[4-(2-Chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-4,6-dimethyl-lH-benzimidazol-5-karbonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-ethyl-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-4,6-dimethyl-lH-benzimidazol-5-karbonitrilu (ze stupně
5) . 1H-NMR (CDCI3) δ : 7, 45 (2H, d, J= 8,3 hz: ) , 7, 28 (2H, d,
J=8,3 Hz), 6,79 (1H, S) , 3,83 (2H, t, J=7,l Hz) , 3,21 (2H, t,
J=7,1 Hz), 2,88 (3H, s) , 2,81 (2H, q, J=7,6 Hz) , 2,55 (3H, s),
1,29 (3H, t, J=7,6 Hz ) .
Stupeň 7. 1-[4-(2-Azidoethyl)fenyl]-2-ethyl-4,6-dimethyl-lH-benzimidazol-5-karbonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 1-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-4,6-dimethyl-lH-benzimidazol-5-karbonitrilu (ze stupně
6). MS (El) m/z: 412 (M+) 1H-NMR (CDC13) δ : 7,47 (2H, d, J=8,l
Hz), 7,28 (2H, d, J=8,l Hz), 6,78 (1H, s) , 3,63 < (2H, t, J=6,8
Hz), 3,03 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,87 (3H, s) , 2,80 ' (2H, q, J=7,6
Hz), 2,55 (3H, s) , 1,29 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 8. 1-[4-(2-Aminoethyl)fenyl]-2-ethyl-4,6-dimethyl-1H-benzimidazol-5-karbonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 37 z 1-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-2-ethyl-4,6-dimethyl-lH-benzimidazol-5-karbonitrilu (ze stupně 7). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,43 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,25 (2H, d, ·· ·
J=8,6 Hz), 6,79 (1H, s), 3,08 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,63-2,91 (7H, m), 2,55 (3H, s), 1,29 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 9. N-[({2-[4-(5-Kyano-2-ethyl-4,6-dimethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethyl}amino)karbonyl]-4-methylbenzensulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 přikladu 1 z 1-[4-(2-aminoethyl)fenyl]-2-ethyl-4,6-dimethyl-lH-benzimidazol-5-karbonitrilu (ze stupně 8). Teplota tání: 140 až 145°C. IR (KBr) v: 3340, 2214, 1664, 1517, 1338, 1166, 1091 cm'1. MS (ESI) m/z: 516 (MH+) , 514 ([M-H]’) 1H-NMR (CDC13) δ : 7,71 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,41 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,25-7,31 (4H,m), 6,77 (1H, s), 6,73 (1H, br.s),
3,55-3,62 (2H, m), 2,95 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,87 (3H, s), 2,80 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,52 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,28 (3H, t,
J=7,6 Hz).
Příklad 330
2-{4-[5-(Aminokarbonyl)-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[5-(Aminokarbonyl)-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 6-chlor-2-ethyl-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (z příkladu 111, stupně 5). Teplota tání: 170 až 175°C. IR (KBr) v: 3463, 3342, 1747, 1685, 1593, 1161, 1080, 881 cm'1. MS (ESI) m/z: 541 (MH+) , 539 ([M-H]'). 1H-NMR (CDCI3) δ : 8,13 (1H, s) , 7,96 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,40 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,36 (2H, d, J=8,l Hz), 7,01 (2H, d, J=8,l Hz), 6,94 (1H, s), 6,55 (1H, br.s), 4,38 (2H, t,
J=6,l Hz), 3,01 (2H, t, J=6,l Hz), 2,70 (2H, q, J=7,5 Hz),
2,45 (3H, s), 1,29 (3H, t, J=7,5 Hz).
• · · • · ♦ · • · · · · <
• · · ·· · • · ♦ · ·· • · · · Λ β • · · 1 ί « • · · ·: : ·
392···* ***
Příklad 331
2-[4-(5-Kyano-2-ethyl-4,6-dimethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-[4-(5-Kyano-2-ethyl-4,6-dimethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-ethyl-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-4,6-dimethyl-lH-benzimidazol-5-karbonitril (z příkladu 329, stupně 5). Teplota tání: 208 až 213°C. IR (KBr) v: 1747, 1517, 1230,
1161, 1089 cm'1. MS (ESI) m/z: 517 (MH+) , 515 ([M-H]'). ^-NMR
(DMSO-ds) δ : 7,76 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,40-7,48 (6H, m), 6,91
(1H, s), 4,27 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,96 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,67
2,73 (5H, m), 2,48 (3H, S), 2,36 (3H, s), 1,21 (3H, t, J=7,6
Hz) . Příklad 332
2-[4-(5-Acetyl-2 -ethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-[4-(5-Acetyl-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 1-{2-ethyl-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-yl}ethanonu (z příkladu 78 stupně 4). Teplota tání: 188 až 190°C. IR (KBr)v: 1743, 1683, 1606, 1515, 1348, 1163, 1076 cm'1. MS (ESI) m/z: 506 (MH+) , 504 ([M-H]') “H-NMR (DMSO-ds) δ : 8,33 (1H, d, J=l,4 Hz), 7,82 (1H, dd,
J=l,4 Hz, 8,4 Hz), 7,76 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,45 (4H, S), 7,40
(2H, d, J=8,4 Hz), 7,14 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,28 (2H, t, J=6,5
Hz), 2,97 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,75 (2H, q, J=7,4 Hz) , 2,64 (3H,
S) , 2,35 (3H, s), 1,25 (3H, t, J=7,4 Hz).
·· • · · ·
4 4 4 4
4 · ·····
4 ·
393 ·’ ··
Příklad 333
6-Chlor-2-ethyl-N-methyl-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Stupeň 1. 2,4-Dichlor-N-methyl-5-nitrobenzamid
K roztoku 2,4-dichlor-5-nitrobenzoové kyseliny (8 g, 33,9 mmol) v toluenu (200 ml) se při teplotě místnosti přidá thionylchlorid (12,4 ml, 169 mmol). Výsledná směs se 5 hodin míchá při 80°C, načež se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (60 ml). K tetrahydrofuranové směsi se při 0°C přidá 40% methylamin (1,4 ml, 33,9 mmol). Vzniklá směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Těkavá složka se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se promyje vodou (100 ml) a vodným chloridem sodným (100 ml), vysuší síranem sodným a odstraní se z ní rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografii na sloupci za použití směsi hexanu a ethylacetátu (2:1/1:1/1:2) jako elučního činidla. Získá se 5,3 g (63 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky. ^-NMR (CDC13) δ : 8,27 (1H, s) , 7,65 (1H, s) ,
3,15 (3H, s) .
Stupeň 2. 2-Chlor-4-{[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]amino}-N-methyl-5-nitrobenzamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 2,4-dichlor-N-methyl-5-nitrobenzamidu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ : 9,62 (1H, s) , 8,22 (1H, s), 7,24-7,35 (4H, m), 6,95 (1H, s), 3,60-3,67 (2H, m) , 2,73-2,79 (5H, m).
Stupeň 3. 5-Amino-2-chlor-4-{[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]amino}-N-methylbenzamid ·· ·
394 ···· • · · ·· ·· ··
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-chlor-4-{[4 -(2-hydroxyethyl)fenyl]amino}-N-methyl-5-nitrobenzamidu (ze stupně 2). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,28 (1H, s), 7,15 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,08 (1H, s), 6,89 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,53 (1H, br.s), 5,41 (1H, br.s), 3,84-3,86 (2H, m), 3,66 (2H, br.s), 3,00 (3H, d, J=5,0 Hz), 2,83 (2H, t, J=6,6 Hz).
Stupeň 4. 6-Chlor-2-ethyl-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-N-methyl-IH-benzimidazol-5-karboxamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 5-amino-2-chlor-4-{[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]amino}-N-methylbenzamidu (ze stupně 3). MS (El) m/z: 357 (M+) . 1H-NMR (CDC13) δ : 7,98 (1H, s) , 7,47 (2H, d, J=8,l Hz), 7,27 (2H, d, J=8,l Hz), 7,09 (1H, s) , 6,23 (1H, br.s), 3,96-4,02 (2H, m), 3,05 (3H, d, J=4,9 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 5. 6-Chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-N-methyl-IH-benzimidazol-5-karboxamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 Příkladu 1 z 6-chlor-2-ethyl-l-[4-(2-hydroxyethyl) fenyl]-N-methyl-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDCI3) δ : 7,98 (1H, s) , 7,47 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,10 (1H, s), 6,35 (1H, br.s), 3,83 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,21 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,05 (3H, d, J=4,9 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 6. l-[4-(2-Azidoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-N-methyl-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 6-chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-N-methyl-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (ze • t * • · • · · • ···· • · ·
·· ····
395 »· • » · * • · * ···· ·€
stupně 5) . MS (El) m/z: 382 (M+) 1H-NMR (CDC13) δ : 7,94 (1H,
s), 7,46 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,06 (1H,
s), 3,63 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,98-3,06 (5H, m) , 2,77 (2H, q.
J=7,5 Hz) , 1, 34 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 7. 1-[4-(2-Aminoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-N-methylΙΗ-benz imidazol-5 -karboxamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 37 z 1-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-N-methyl-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (ze
stupně 6) . 1H-NMR (CDCI3) δ : 7,91 (1H, s), 7,42 (2H, d, J=8,4
Hz), 7,24 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,06 (1H, s), 6,55 (1H, br.s),
3,03-3,10 (5H, m) , 2,72-2,83 (2H, m), 1,33 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 8. 6-Chlor-2-ethyl-N-methyl-1-(4-{2-[({[(4-methylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 1-[4-(2-aminoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-N-methyl-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (ze stupně 7). Teplota tání: 122 až 135°C. IR (KBr) v: 2877, 1637, 1519, 1400, 1340, 1161, 1091 cm'1. MS (ESI) m/z: 554 (MH+) , 552 ([M-H]'). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,79-7,84 (3H, m) , 7,28-7,33 (4H,
m), 7,12 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,96 (1H, s), 6,80 (1H, br.s),
6,70 (1H, br.s), 3,48-3,54 (2H, m), 3,08 (3H, d, J=4,8 Hz), 2,89 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,72 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,41 (3H, s), 1,30 (3H, t, J=7,5 Hz).
Příklad 334
2-(4-{6-Chlor-2-ethyl-5-[(methylamino)karbonyl]-lH-benzimidazol-1-yl}fenyl)ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-(4-{6-Chlor-2-ethyl-5-[(methylamino)karbonyl]-1H-benzimidazol-1-yl}fenyl)ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
396 ···· ··
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 6-chlor-2-ethyl-1-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-N-methyl-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (z příkladu 333, stupně 4). Teplota tání: 201 až 204°C. MS (ESI) m/z: 555 (MH+) , 553 ([M-H]’). 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 8,27-8,29 (1H, m) , 7,76 (2H, d, J=8,l Hz), 7,69 (1H, s), 7,40-7,48 (6H, m) , 7,06 (1H, s), 4,28 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,96 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,69-2,78 (5H, m), 2,36 (3H, s), 1,23 (3H, t, J=7,5 Hz).
Příklad 335
2-{4-[6-Chlor-5-[(dimethylamino)karbonyl]-2-(1-methylethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2,4-Dichlor-N,N-dimethyl-5-nitrobenzamid
K roztoku 2,4-dichlor-5-nitrobenzoové kyseliny (4 g, 17 mmol) v toluenu (50 ml) se při teplotě místnosti přidá thionylchlorid (6 ml, 84 mmol). Vzniklá směs se 2 dny míchá při 80°C, načež se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (30 ml). Tetrahydrofuranová směs se při 0°C smísí s 50% dimethylaminem (760 mg). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Těkavá složka se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se promyje vodou (50 ml), vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem sodným a odstraní se z ní rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1:1) jako elučního činidla. Získá se 3,6 g (82 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky. 1H-NMR (CDC13) δ : 7,90 (1H, s), 7,65 (1H, s), 3,15 (3H, s), 2,91 (3H, s) .
Stupeň 2. 2-Chlor-4-{[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]amino}-N,N-dimethyl -5-nitrobenzamid • ·
397 ··· · · · ···· • · «·· · · ·· ·····
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 2,4-dichlor-N,N-dimethyl-5-nitrobenzamidu (ze stupně 1). MS (El) m/z: 363 (M+) . 1H-NMR (CDC13) δ : 9,52 (1H, br.s), 8,20 (1H, s), 7,34 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,16 (1H, s), 3,92 (2H, m), 3,13 (3H, s), 2,89-2,94 (5H, m).
Stupeň 3. 5-Amino-2-chlor-4-{[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]amino}-N,N-dimethylbenzamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-chlor-4-{[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]amino}-N,N-dimethyl-5-nitrobenzamidu (ze stupně 2). ^-H-NMR (CDC13) δ : 7,05-7,11 (3H, m) , 6,79 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,63 (1H, s), 5,59 (1H, s), 3,79-3,83 (4H, m), 3,11 (3H, s), 2,92 (3H, s), 2,79 (2H, t, J=6,4 Hz).
Stupeň 4. 2-{4-[6-Chlor-5-[(dimethylamino)karbonyl]-2-(1-methylethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylpropanoát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 5-amino-2-chlor-4-{[4-(2-hydroxyethyl) fenyl] amino} -N,N-dimethylbenzamidu (ze stupně 3).
Stupeň 5. 6-Chlor-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-N,N-dimethyl-2-(1-methylethyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-{4-[6-chlor-5-[(dimethylamino)karbonyl]-2-(1-methylethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylpropanoátu (ze stupně 4). MS (El) m/z: 371 (M+) . 1H-NMR (CDC13) δ : 7,66 (1H, s), 7,46 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,12 (1H, s), 3,95-4,00 (2H, m), 3,17 (3H, s), 3,00 (2H, d, J=6,6 Hz), 2,87 (3H, s), 2,78 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,5 Hz).
398 »· · · ·« • · · ·♦ · ···· ····♦· ···· ···· ··· »«· ' · · ···· ·· ·· ···· ·« *
Stupeň 6. 2-{4-[6-Chlor-5-[(dimethylamino)karbonyl]-2-(1-methylethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl) sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 6-chlor-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-N,N-dimethyl-2-(1-methylethyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (ze stupně 5). Teplota tání: 173 až 176°C. IR (KBr) v: 1741, 1637, 1519, 1398, 1344, 1159, 1078, 904 cm'1. MS (ESI) m/z: 569 (MH+) , 567 ([M-H]). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,93 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,70 (1H, s), 7,27-7,34 (4H, m), 7,09-7,12 (3H, m), 4,35 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,19 (3H, s), 2,98 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,88 (3H,
S), 2,74 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,42 (3H, s), 1,29 (3H, t, J=7,5 Hz) .
Příklad 336
2-(4-{6-Chlor-2-ethyl-5-[(methyloxy)methyl]-ΙΗ-benzimidazol-1-yl}fenyl)ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 1,5-Dichlor-2-[(methyloxy)methyl]-4-nitrobenzen
K roztoku 1,5-dichlor-2-(chlormethyl)-4-nitrobenzenu (Hagmann, William K.; Dorn, Conrad P.; Frankshun, Robert A.;
O'Grady, Laura A.; Bailey, Philip J.; et al.; JMCMAR;
J.Med.Chem.; EN; 29; 8; 1986; 1436-1441, 10,6 g, 44 mmol) v methanolu (30 ml) se při teplotě místnosti přidá methoxid sodný (44 ml, 66 mmol). Vzniklá směs se 21 hodin míchá při 80°C. Těkavá složka se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se promyje vodou (50 ml) a vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem sodným a odstraní se z ní rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi hexanu a ethylacetátu (6:1/4:1) jako elučního činidla. Získá se 2,8 g (27 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě » · · · • · · · · • · · ·
399 ··'»* světle žlutého oleje. 1H-NMR (CDC13) δ S) , 4,49 (2H, s) , 3,96 (3H, s) .
8,01 (lH,s),
7,09 (1H,
Stupeň 2. 2 -[4-({5-Chlor-4-[(methyloxy)methyl]-2-nitrofenyl}amino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 1,5-dichlor-2-[(methyloxy)methyl]-4-nitrobenzenu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ : 9,45 (1H, br.s), 8,28 (1H, s), 7,17-7,33 (5H, m), 4,44 (2H, s),
3,91 (1H, br.s), 3,45 (3H, s), 2,91 (2H, t, J=6,6 Hz).
Stupeň 3. 2- [4-({2-Amino-5-chlor-4-[(methyloxy)methyl]fenyl}amino)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-[4-({5-chlor-4-[(methyloxy)methyl]-2-nitrofenyl}amino)fenyl]ethanolu (ze stupně 2). 1H-NMR
(CDCI3) δ : 7,07-7,01 (3H, m) , 6,88 (1H, S), 6,74 (2H, d, J=8,4
Hz), 5,16 (1H, br.s), 4,47 (2H, s), 3,82 (2H, t, J=6,6 Hz) ,
3,71 (2H, br.s), 3,46 (3H, s), 2,79 (2H, t, J=6,6 Hz).
Stupeň 4. 2-(4-{6-Chlor-2-ethyl-5-[(methyloxy)methyl]-lH-benzimidazol-1-yl}fenyl)ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-[4-({2-amino-5-chlor-4-[(methyloxy)methyl]fenyl}amino)fenyl]ethanolu (ze stupně 3). MS (El) m/z: 344 (M+) XH-NMR (CDCl3) δ : 7,82 (1H, s) , 7,46 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,12 (1H, s), 4,65 (1H, s), 3,99 (2H, br.s), 3,45 (3H, s), 3,00 (3H, t, J=7,6 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 5. 2-(4-{6-Chlor-2-ethyl-5-[(methyloxy)methyl]-lH-benzimidazol-1-yl}fenyl)ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
400 •··· · · »· 99
9 9
9 9 9
9 ·9·· • · · ·
99999
9 9
9 9
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-(4-{6-chlor-2-ethyl-5-[(methyloxy)methyl]-lH-benzimidazol-l-yl}fenyl)ethanolu (ze stupně 4). Teplota tání: 174,5°C. IR (KBr) v: 3377, 2813, 1718, 1519, 1398, 1342, 1159, 1093, 1062 cm'1. MS (ESI) m/z: 542 (MH+) , 540 ([M-H]’). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,94 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,83 (1H,
s), 7,08-7,33 (7H, m) , 4,64 (s, 2H), 4,37 (2H, t, J=6,4 Hz),
3,46 (3H, s), 2,97 (2H, t, J=6,4 Hz) , 2,73 (2H, q, J=7,5 Hz)
2,42 (3H, s), 1,26 (3H, t, J=7,5 Hz) •
P ř i k 1 a d 3 3 7
2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(hydroxymethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4 -[6-Chlor-5-(chlormethyl)-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-[4-({2-amino-5-chlor-4-[(methyloxy)methyl]fenyl}amino)fenyl]ethanolu (z příkladu
336, stupně 3) . MS (El) m/z: 348 (M+) 1H-NMR (CDCI3) δ : 7,83
(1H, s) , 7,46 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,15
(1H, s) , 4,84 (2H, s), 3,96-4,02 (2H, m) , 3,00 (2H, t, J=6,4
Hz) , 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,34 (2H, t, J=7,5 Hz)
Stupeň 2. 6-Chlor-5-(chlormethyl)-1-[4-(2-{[(1,1-dimethylethyl) (dimethyl)silyl]oxy}ethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 90 z 2-{4-[6-chlor-5-(chlormethyl)-2-ethyl-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethanolu (ze stupně 1). MS
(El) miz: : 405 (M+) 1H-NMR (CDCI3) δ : 7,83 (1H, S), 7,43 (2H,
d, J=8,4 Hz) , 7,23 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,11 (1H, S), 4,85 (2H,
s), 3,91 (2H, t, J= =6,4 Hz) , 2,94 (2H, t, J: = 6,4 Hz), 2,76 (2H,
·» · • ·· · * · · · · · · • · * · · · · · · * < · Α«· « · A « »««·· ··»·*· · ♦ ·
401 ··’· *· ·* ···* ” * q, J=7,5 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz), 0,87 (9H, s), 0,00 (6H,
s) .
Stupeň 3. {6-Chlor-l-[4-(2-{[ (1,1-dimethylethyl) (dimethyl)silyl]oxy}ethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}methylpropanoát
K roztoku 6-chlor-5-(chlormethyl)-1-[4-(2-{[(1,1-dimethylethyl) (dimethyl)silyl]oxy}ethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazolu (ze stupně 2, 403 mg, 0,86 mmol) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se při teplotě místnosti přidá propionová kyselina (0,06 ml, 0,86 mmol) a hydrogenuhličitan sodný (144 mg, 1,72 mmol). Výsledná směs se 7 hodin míchá při 60°C, smísí s vodou a vodná směs se extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem sodným a odstraní se z ní rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi hexanu a ethylacetátu (8:1/4-.1) jako elučního činidla. Získá se 235 mg (53 %) sloučeniny uvedené v nadpisu
ve formě světle žlutého oleje. ^H-NMR (CDC13) δ : 7,81 (1H, s),
7,43 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,24 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,11 (1H, s),
5,33 (2H, s), 3,91 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,93 (2H, t, J= 6,6 Hz),
2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,42 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,33 (3H, t,
J=7,5 Hz), 1,18 (3H, t, J=7,5 Hz), 0,87 (9H, s), 0,00 (6H, s) .
Stupeň 4. {6-Chlor-2-ethyl-1-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-1H-benzimidazol-5-yl}methylpropanoát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 90 z {6-chlor-l-[4-(2-{[(1,1-dimethylethyl) (dimethyl)silyl]oxy}ethyl)fenyl] -2-ethyl-lH-benzimídazol-5-yl}methylpropanoátu (ze stupně 3). MS (El) m/z: 386 (M+) . 1H-NMR (CDC13) δ : 7,70 (1H, s) , 7,37 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,17 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,04 (1H, s), 5,21 (2H, s), 3,88 (2H, d, J=6,6 Hz), 2,91(2H, t, J=6,6 Hz), 2,67 (2H, q, J=7,5 Hz),
4 4
402 g 4 4 >94· • 44 • 4 4444
2,32 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,24 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,08 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 5. [6-Chlor-2-ethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sufonyl]amino}karbonyl)oxy]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-yl]methylpropanoát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z {6-chlor-2-ethyl-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-yl}methylpropanoátu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,92 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,81 (1H, s) , 7,327,36 (4H, m), 7,21-7,25 (2H, m), 7,10 (1H, s), 5,32 (2H, s), 4,38 (2H, t, J=6,7 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,37-2,49 (5H, m), 1,33 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,18 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 6. 2-{4-[6-Chlor-2-ethyl-5-(hydroxymethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyljethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z [6-chlor-2-ethyl-l-(4-{2-[({((4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)oxy]ethyl}fenyl)-1H-benzimidazol-5-yl]m-ethylpropanoátu (ze stupně 5). Teplota tání: 172,7°C. IR (KBr) v: 1745, 1519, 1240, 1160, 1089, 1058 cm’1. MS (ESI) m/z: 528 (MH+) , 526 ([M-H]'). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,74-7,77 (3H, m), 7,39-7,46 (6H, m), 7,03 (1H, s), 4,63 (2H, S), 4,27 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,95 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,72 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,34 (3H, s), 1,23 (3H, t, J=7,5 Hz).
Příklad 338
N-({[2-(4-{6-Chlor-2-ethyl-5-[(methyloxy)methyl]-lH-benzimidazol-1-yl}fenyl)ethyl]amino}karbonyl)-4-methylbenzensulfonamid
Stupeň 1. 1-[4-(2-Azidoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-5-[(methyloxy)methyl]-lH-benzimidazol
403 • · · 9 · · • * * · # · · ♦ a a a · a ··»» a a aa aaaa »· · a a a a • · « a · a • · · • a a
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 26 z 2-(4-{6-chlor-2-ethyl-5-[(methyloxy)methyl]-ΙΗ-benzimidazol-l-yl}fenyl)ethanolu (z příkladu 336, stupně 4). MS (El) m/z: 369 (M+) . 1H-NMR (CDC13) δ: 7,82 (1H, s), 7,45 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,11 (1H, s), 4,65 (2H, s), 3,62 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,45 (3H, s), 3,02 (2H, t, J=J=7,0 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,7 Hz),
1,34 (3H, t, J=7,7 Hz) .
Stupeň 2. 2-(4-{6-Chlor-2-ethyl-5-[(methyloxy)methyl]-lH-benzimídazol-l-yl}fenyl)ethanamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 1-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-6-chlor-2-ethyl-5-[(methyloxy)methyl]-lH-benzimidazolu (ze stupně 1). ^-H-NMR (CDC13) δ : 7,82 (1H, s) , 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24-7,29 (2H, m), 7,12 (lH,s), 4,65 (1H, s), 3,45 (3H, ds), 3,08 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,88 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 3. N-({[2-(4-{6-Chlor-2-ethyl-5-[(methyloxy)methyl]-1H-benzimidazol-l-yl}fenyl)ethyl]amino}karbonyl)-4-methylbenzensulf onamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-(4-{6-chlor-2-ethyl-5-[(methyloxy)methyl]-ΙΗ-benzimidazol-l-yl}fenyl)ethanaminu (ze stupně 2). Teplota tání: 134,6°C. IR (KBr) v: 3377, 2813,
1718, 1519, 1398, 1342, 1159, 1093, 1062 cm1. MS (ESI) m/z:
541 (MH+) , 539 ([M-H]'). XH-NMR (CDC13) δ : 7,82 (1H, s) , 7,72 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24-7,39 (4H, m) , 7,09 (1H, s) , 6,72 (1H, br.s), 4,65 (2H, s), 3,57 (2H, m), 3,45 (3H, s), 2,93 (2H, d, J=6,8 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,40 (3H, s), 1,32 (3H, t, J=7,5 Hz).
Příklad
9 9 • 9 9 · 9
9 9 9 9 »99 9 9 9 9
999999 999
9999 99 99 999« «9 9
404
2-{4-[6-Chlor-2-[3-(4-pyridinyl)propyl]-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-(4-{ [5-Chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)ethylacetát
Ke směsi 2-(4-{[5-chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)ethanolu (z příkladu 104, stupně 1, 8,1 g, 22,4 mmol) a pyridinu (1,8 ml, 22,45 mmol) v dichlormethanu (200 ml) se při 0°C přidá acetylchlorid (1,6 ml, 22,4 mmol).
Vzniklá směs se 45 minut míchá při 0°C a poté smísí s vodou (50 ml). Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (300 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným (100 ml), vysuší síranem sodným a odstraní se z ní rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi hexanu a ethylacetátu (2:1) jako elučního činidla. Získá se 8,6 g (95 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve
formě žluté pevné látky. 1H-NMR (CDC13) δ : 9,68 (1H, br.s),
8,57 (1H, s) , 7,35 (2H, d, J=8, 4 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,4 Hz),
7,17 (1H, s) , 4,33 (2H, t, J=7, 0 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,0 Hz),
2,06 (3H, s).
Stupeň 2. 2-(4-{[2-Amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)ethylacetát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-(4-{[5-chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl) fenyl] amino}fenyl) ethylacetátu (ze stupně 1). A-NMR (CDC13) δ : 7,13-7,16 (3H, m) , 7,06 (1H, s) , 6,89 (2H, d, J=8,4 Hz), 5,43 (1H, br.s), 4,26 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,69 (2H, br.s), 2,89 (2H, d, J=7,2 Hz), 2,04 (3H, s).
Stupeň 3. 2-(4-{[5-Chlor-2-{[4-(4-pyridinyl)butanoyl]amino}-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)ethylacetát
4 • t * · 9 9
4 4 4 9 • 99 4
4 4 4 4 « 4 · · 4 4«
4444 40 44 4444
405
Směs 2-(4-{[2-amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)ethylacetátu (ze stupně 2, 250 mg, 0,67 mmol), 4(4-pyridinyl)butanové kyseliny (200 mg, 1 mmol) a WSC (191 mg, mmol) v dichlormethanu (7 ml) se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté se smísí s vodou (5 ml). Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (30 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným (5 ml), vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle hnědé amorfní látky. MS (El) m/z: 519 (M+)
Stupeň 4. 2-{4-[6-Chlor-2-[3-(4-pyridinyl)propyl]-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanol
Směs 2-(4-{[5-chlor-2-{[4-(4-pyridinyl)butanoyl]amino}-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)ethylacetátu (ze stupně 3, 220 mg, 0,42 mmol) a 2M hydroxidu sodného (15 ml) v ethanolu (20 ml) se 7 hodin míchá při 40°C. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se smísí s vodou (50 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem sodným a odstraní se z ní rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatograf ií na sloupci za použití směsi dichlormethanu a methanolu (20:1) jako elučního činidla. Získá se 105 mg (54 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle hnědého oleje.
• 4 4 4 • 4 ·4444 • 4 »
4 ·
1H-NMR (CDC13) δ : 8,40- 8,42 (2H, m), 8 ,10 1 AH, s) , 7,43 (2H,
d, J=8, 3 Hz) , 7,16-7,19 (3H, m) , 7,02 (2H, d, J=6,0 Hz), 4,00
(2H, t, J=6,2 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,2 : Hz) , 2,75 (2H, t, J=7,3
Hz), 2, 68 (2H, t, J=7,3 Hz) , 2,11-2,19 (2H, m) .
Stupeň 5. 2-{4-[6-Chlor-2-[3-(4-pyridinyl)propyl]-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-{4-[6-chlor-2-[3-(4-pyridinyl)propyl]-5• ·
406
-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanolu (ze stupně 4). Teplota tání: 80 až 87°C. IR (KBr) v: 1743, 1610,
1517, 1431, 1346, 1161 cm'1. MS ( ESI) m/z: 657 (MH+) , 655
( [M-H] ') . XH-NMR (CDC13) δ : 8,32 (2H, d, J=6,0 Hz) , 8,09 (1H,
s) , 7,99 (2H, d, J=8,2 Hz) , 7,34 (2H, d, J=8,2 Hz) , 7,22 (2H,
d, J=8,2 Hz), 7,15 (1H, s) , 6,94 -7,02 (4H, m) , 4,48 (2H, t,
J=5,4 Hz), 3,01 (2H, t, J=5,4 Hz), 2,74 (2H, t, J=6,0 Hz), 2,54 (2H, t, J=7,9 Hz), 2,44 (3H, s), 2,16-2,21 (2H, m) .
Příklad 340
2-{4-[6-Chlor-2-[3 -(3-pyridinyl)propyl]-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-(4-{[5-Chlor-2-{[4-(3-nyridinyl)butanoyl]amino}-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)ethylacetát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 339 z 2-(4-{[2-amino-5-chlor-4-(trifluormethyl) fenyl]amino}fenyl)ethylacetátu (z příkladu 339, stupně 2). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,43 (2H, br.s), 7,50-7,71(2H, m) , 7,15-7,28 (6H, m), 6,96 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,43 (1H, br.s), 4,26 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,90 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,70 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,41 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,03-2,08 (5H, m) .
Stupeň 2. 2-{4-[6-Chlor-2-[3-(3-pyridinyl)propyl]-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 339 z 2-(4-{[5-chlor-2-{[4-(3-pyridinyl)butanoyl]amino}-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)ethylacetátu (ze stupně 1). MS (El) m/z: 459 (M+) . 1H-NMR (CDC13) δ :
8,33 (1H, d, J=4,4 Hz), 8,09 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,43-7,50 (3H, m), 7,16-7,22 (4H, m), 4,02 (2H, t, J=5,6 Hz), 2,99 (2H, t, J=5,6 Hz), 2,74 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,64 (2H, t, J=6,6 Hz),
2,04-2,13 (2H, m).
407 • ··· ·
Stupeň 3. 2-{4-[6-Chlor-2-[3-(3-pyridinyl)propyl]-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyljethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-{4-[6-chlor-2-[3 -(3-pyridinyl)propyl]-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanolu (ze stupně 2). Teplota táni: 90 až 95°C. IR (KBr) v: 1743, 1517, 1431, 1346, 1301, 1161, 1130, 1085 cm'1. MS (ESI) m/z: 657 (MH+) , 655 ([M-H]'). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,59 (1H, dd, J=l,7 Hz, 5,1 Hz), 8,08 (1H, s), 7,95 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,86 (1H, d, J=l,7Hz), 7,54-7,58 (1H, m), 7,27-7,34 (5H, m), 7,20 (1H, s), 7,12 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,46 (2H, t, J=5,l Hz), 3,00 (2H, t, J=5,l Hz), 2,77-2,82 (2H, m), 2,62 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,43 (3H, s), 1,85-1,91(2H, m).
Příklad 341
2-{4-[6-Chlor-2-[3-oxo-3-(3-pyridinyl)propyl]-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2 -(4-{[5-Chlor-2-{[4-oxo-4-(3-pyridinyl)butanoyl]amino}-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)ethylacetát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 339 z 2-(4-{[2-amino-5-chlor-4-(trifluormethyl) fenyl] amino} fenyl) ethylacetátu (z příkladu 339, Stupně 2). ^-NMR (CDC13) δ : 9,19 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,80 (1H, dd, J=l,8 Hz, 3,9 Hz), 8,20 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,64 (2H, br.s), 7,44 (1H, dd, J=5,8 Hz, 7,9 Hz), 7,28 (1H, s), 7,19 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,05 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,70 (1H, br.s), 4,27 (2H, t, J=7,l Hz), 3,49 (2H, t, J=5,5 Hz), 2,92 (2H, t, J=7,l Hz), 2,78 (2H, t, J=5,8 Hz), 2,05 (3H, s).
·· ·
408
Stupeň 2. 3-[6-Chlor-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-5-(trifluormethyl) -lH-benzimidazol-2-yl]-1-(3-pyridinyl)-1-propanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 přikladu 339 z 2- (4-{ [5-chlor-2- { [4-oxo-4 - (3 -pyridinyl)butanoyl]amino}-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)ethylacetátu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ : 9,05-9,06 (1H, m) , 8,77-8,79 (1H, m) , 8,24-8,28 (1H, m) , 8,06 (1H, s) , 7,54 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,40-7,46 (3H, m) , 3,97-4,04 (2H, m) , 3,66 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,19 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,4 Hz).
Stupeň 3. 2 -{4-[6-Chlor-2- [3-oxo-3-(3-pyridinyl)propyl]- 5 -(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 3-[6-chlor-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-1-(3-pyridinyl)-1-propanonu (ze stupně 2). Teplota tání: 89 až 95°C. IR (KBr) v: 2972, 1747, 1693, 1517, 1346, 1230, 1161, 1085 cm'1. MS (ESI) m/z: 671 (MH+), 669 ([M-H]'). ^-NMR (CDC13) δ : 8,91(1H, s) , 8,83-8,85 (1H, m) , 8,23-8,27 (1H, m) , 8,05 (1H, s) , 7,92 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,33-7,48 (7H, m), 7,21(1H, s), 4,43 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,47 (2H, t, J=7,l Hz), 3,25 (2H, t, J=7,lHz),
3,04 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,43 (3H, s) .
Příklad 342
2-{4- [6-Chlor-2-[3-OXO-3-(2-pyridinyl)propyl]-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-(4-{[5-Chlor-2-{[4-oxo-4-(2-pyridinyl)butanoyl]amino}-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)ethylacetát
9 • ·
409
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 339 z 2-(4-{ [2-amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)ethylacetátu (z příkladu 339, stupně 2). MS (El) m/z: 533 (M+)
Stupeň 2. 3-[6-Chlor-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-5-(trifluormethyl) -lH-benzimidazol-2-yl]-1-(2-pyridinyl)-1-propanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 339 z 2-(4-{ [5-chlor-2-{[4-oxo-4-(2-pyridinyl)butanoyl]amino}-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl) ethylacetátu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,67-8,69 (1H, m) , 7,84 (1H, s) , 7,96-7,99 (1H, m) , 7,81-7,84 (1H, m) ,
7,39-7,51(5H, m), 7,23 (1H, s), 3,96-4,02 (2H, m), 3,91(2H, t, J=6,9 Hz) 3,15 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,4 Hz).
Stupeň 3. 2-{4-[6-chlor-2-[3-oxo-3-(2-pyridinyl)propyl]-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl) sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v přikladu 3 z 3-[6-chlor-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-1-(2-pyridinyl)-1-propanonu (ze stupně 2). Teplota tání: 233,6°C. IR (KBr) v: 1743, 1703, 1515, 1481, 1336, 1203, 1120, 1087, 995 cm'1. MS (ESI) m/z: 671 (MH+), 669 ([M-H]'). ^-NMR (DMSO-ds) δ : 8,74-
8,76 (1H, m), 8,13 ( 1H, S), 7, 90-8,03 (2H, m ·) , 7,77 ( 2H, d,
J=8,1 Hz), 7, 66-7,70 (1H, m) , 7,49-7,58 (4H, m) , 7,42 (2H, d,
J=8,1 Hz), 7, 34 (1H, S), 4,30 (2H, t, J=6,4 Hz) , 3,83 (2H, t,
J=6,4 Hz), 3, 09 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,98 (2H, t, J=6,4 Hz) ,
2,50 (3H, s) .
Příklad 343
2-{4- [6-Chlor-2-[3-(2-pyridinyl)propyl]-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl)ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát • φ
410 • Φ φ • · φ • ΦΦΦ φ φφφφ • · φ «φ φ
Stupeň 1. 2-(4-{[5-Chlor-2-{[4-(2-pyridinyl)butanoyl]amino}-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)ethylacetát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 339 z 2-(4-{ [2-amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)ethylacetát (z příkladu 339, stupně 2). 1H-NMR (CDC13) δ : 9,26 (1H, br.s), 8,39-8,41 (1H, m), 7,86 (1H, s) , 7,69-7,72 (1H, m), 7,49 (1H, s), 7,25-7,28 (1H, m), 7,15-7,21 (3H, m), 7,00 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,27 (2H, t, J=7,l Hz), 2,98 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,91(2H, t, J=7,lHz),
2,33 (2H, t, J=5,9 Hz), 2,05 (3H, s).
Stupeň 2. 2-{4-[6-Chlor-2-[3-(2-pyridinyl)propyl]-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 přikladu 339 z 2-(4-{[5-chlor-2-{[4-(2-pyridinyl) butanoyl]amino}-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)ethyl-
acetátu ( ze stupně 1). ' lH-NMR (CDC13) δ : 8,43-8,45 (1H, m) ,
8,09 (1H, s) , 7,53-7,59 (1H, m) , 7,45 (2H, d, J=8,2 Hz) , 7,22-
7,25 (3H, m) , 7,05-7,13 (2H, m) , 3,98 (2H, t, J=6,3 Hz) , 3,00
(2H, t, J = 6, 3 Hz), 2,84 (4H, t, J=7,5 Hz), 2,18-2,22 (2H , m) ,
1,81-1,90 (2H, m).
Stupeň 3. 2-{4-[6-Chlor-2-[3-(2-pyridinyl)propyl]-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulf onylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-{4-[6-chlor-2-[3-(2-pyridinyl)propyl]-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanolu (ze stupně 2). Teplota tání: 193°C. IR (KBr) v: 1747, 1626, 1517, 1433, 1350, 1159, 1120, 1085 cm’1. MS (ESI) m/z: 657 (MH+) , 655 ([M-H]’). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,47-8,49 (1H, m) , 8,08 (1H, s) , 7,90 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,60-7,66 (1H, m) , 7,36 (2H, d, J=8,4 • 9
411
9 9
9999
Hz), 7,11-7,22 (7H, m), 4,44 (2H, t, J=6,0 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,0 Hz), 2,82-2,88 (4H, m), 2,45 (3H, s) , 1,84-1,94 (2H, m) .
Příklad 344 p-Toluensulfonát 2-{4-[6-chlor-2-[3-(2-pyridinyl)propyl]-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 231 z 2-{4-[6-chlor-2-[3-(2-pyridinyl)propyl]5-(trifluormethyl)-IH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl) sulfonylkarbamátu (z příkladu 343). Teplota tání: 108 až 110°C, IR (KBr) v: 3062, 1745, 1456, 1232, 1163, 1010 cm'1
Příklad 345
N-{[(2-{4-[2-Ethyl-5-(1-hydroxyethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid
Stupeň 1. N-{[(2-{4-[2-Ethyl-5-(l-hydroxyethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid
Směs N-[({2-[4-(5-acetyl-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethyl}amino)karbonyl]-4-methylbenzensulfonamidu (z příkladu 78, 238 mg, 0,47 mmol) a 2M hydroxidu sodného (0,1 ml) v ethanolu (10 ml) se při teplotě místnosti smísí se směsí tetrahydroboritanu sodného (178 mg, 0,47 mmol) a 2M hydroxidu sodného (0,1 ml) v ethanolu (4 ml). Reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté smísí s vodou (10 ml).
Vodná směs se zneutralizuje chloridem amonným a extrahuje ethylacetátem (50 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným (10 ml), vysuší síranem sodným a odstraní se z ní rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi hexan:ethylacetát (1:4/l:6)/dichlormethanem:methanol(10:1) jako elučního • φ • · • φ φφφφ φφ
412 φ φ φφφ φφφφφ činidla. Získá se 198 mg (83 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. Teplota tání: 190°C. IR (KBr) v: 3384, 2979, 1716, 1514, 1404, 1159, 1087 cm'1. MS (ESI) m/z:
507 (MH+) , 505 ( [M-H] ·) . ^H-NMR (CDC13) δ : 7,73- 7,76 (3H, m),
7,21- -7,34 (7H, m) , 7,20 (1H, d, J=8,5 Hz) , 6,66 (1H, br.s),
5,02 (1H, q, J= =6,4 Hz), 3,52 -3,59 (2H, m) , 2,91 (2H, t, J=7,0
Hz) , 2,75 (2H, q, J=7,5 Hz) , 2,39 (3H, s), 1,54 (3H, d, J=6,4
Hz) , 1,30 (3H, t, J=7,5 Hz) .
Příklad 346 p-Toluensulfonát N-{[(2-{4-[2-ethyl-5-(1-hydroxyethyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 231 z N-{[(2-{4-[2-ethyl-5-(1-hydroxyethyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu (z příkladu 345). Teplota tání: 110 až 115°C. IR (KBr) v: 3062, 1708,1519, 1340, 1163 cm’1
Příklad 347
N-({[2-(4-{2-ethyl-5-[1-(methyloxy)ethyl]-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl)ethyl]amino{karbonyl)-4-methylbenzensulfonamid
Stupeň 1. N-({[2-(4-{2-ethyl-5-[1-(methyloxy)ethyl]-1H-benzimidazol-l-yl}fenyl)ethyl]amino}karbonyl)-4-methylbenzensulf onamid
Roztok N-{[(2-{4-[2-ethyl-5-(1-hydroxyethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu (z příkladu 345, 151 mg, 0,3 mmol) v dichlormethanu (15 ml) se při teplotě místnosti smísí s thionylchloridem (0,1 ml, 1,5 mmol). Výsledná směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v methanolu (15 ml). K methanolické směsi se přidá • · • · *
413 ••99 «·
♦ · · • ···· triethylamin (0,08 ml, 0,6 mmol). Výsledná směs se 5 hodin míchá při teplotě místnosti a poté se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se extrahuje dichlormethanem (50 ml). Organická vrstva se promyje vodou (10 ml) a vodným chloridem sodným (10 ml), vysuší síranem sodným a odstraní se z ní rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografii na sloupci za použití směsi hexan:ethylacetát (1:6)/dichlormethan:methanol (10:1) jako elučního činidla. Získá se 139 mg (89 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. MS (ESI) m/z: 521 (MH+) , 519 ([M-H]). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,65-7,75 (3H, m) , 7,27-7,37 (6H, m) , 7,16-7,20 (1H, m) , 7,07 (1H, d,
J=8,3 Hz), 6,69 (1H, br.s), 4,42 (1H, q, J=6,5 Hz), 3,54-3,62 (2H, m), 3,22 (3H, s), 2,93 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,93 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,39 (3H, s) , 1,49 (3H, d,
J=6,5 Hz), 1,32 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 348 p-Toluensulfonát N-({[2-(4-{2-ethyl-5-[1-(methyloxy)ethyl]-1H-benzimidazol-1-yl}fenyl)ethyl]amino}karbonyl)-4-methylbenzensul f onamidu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 231 z N-({ [2-(4-{2-ethyl-5-[1-(methyloxy)ethyl]-lH-benzimidazol-l-yl}fenyl)ethyl]amino}karbonyl)-4-methylbenzensulfonamidu (z příkladu 347). Teplota tání: 110 až 115°C. IR (KBr) v: 3064, 1710, 1519, 1452, 1340, 1163, 1033 cm'1
Příklad 349 p-Toluensulfonát N-{[(2-{4-[2-ethyl-5-(1-hydroxy-l-methylethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl]-4-methylbenzensulfonamidu « · ·
414 ·· ···«
Stupeň 1. Ν-{[(2-{4-[2-Ethyl-5-(1-hydroxy-l-methylethyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid
Roztok N-[({2-[4-(5-acetyl-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethyl}amino)karbonyl]-4-methylbenzensulfonamidu (z příkladu 78, 100 mg, 0,19 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) se pod atmosférou dusíku při 0°C po kapkách smísí s methylmagnesiumjodidem (1,2 ml, 0,99 mmol). Vzniklá směs se míchá 1 hodinu při 0°C a 30 minut při teplotě místnosti a poté se k ní přidá voda (10 ml). Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (50 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným (10 ml), vysuší síranem sodným a odstraní se z ní rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi dichlormethan:methanol (30:1/20:1/10:1) jako elučního činidla. Získá se 100 mg (97 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. MS (ESI) m/z: 521 (MH+) , 519 ([M-H]'). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,87 (1H, s) , 7,76 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,17-7,38 (7H, m), 7,00 (1H, d, J=8,5 Hz), 6,69 (1H, br.s), 3,52 (2H, br.s), 2,88 (2H, br.s), 2,73 (2H, br.s), 2,36 (3H, s), 1,62 (6H, s), 1,27 (3H, m).
Stupeň 2. p-Toluensulfonát N-{[(2-{4-[2-ethyl-5-(1-hydroxy-l-methylethyl)-ΙΗ-benzimídazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl} -4 -methylbenzensulf onamidu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 231 z N-{[(2-{4-[2-ethyl-5-(1-hydroxy-l-methylethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu (ze stupně 1). Teplota tání: 146 až 150°C. IR (KBr) v:2871, 1685, 1519, 1448, 1340, 1124 cm'1
Příklad 350
2-Ethy1-4,6-dimethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamid
415
Stupeň 1. 1-[4-(2-Chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-4,6-dimethyl-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Roztok 1-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-4,6-dimethyl-1H-benzimidazol-5-karbonitrilu (z příkladu 329, stupně 6, 997 mg, 2,95 mmol) v koncentrované kyselině sírové (50 ml) se 15 hodin míchá při 80°C. Vzniklá směs se nalije na led a zneutralizuje hydroxidem sodným. Získaná směs se extrahuje ethylacetátem (600 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným (300 ml), vysuší síranem sodným a odstraní se z ní rozpouštědlo. Získá se 871 mg (83 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. MS (El) m/z: 355 (M+). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,43 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz),
6,73 (1H, s), 6,56 (1H, br.s), 5,88 (1H, br.s), 3,82 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,19 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,6 Hz),
2,72 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,26 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 2. 1-[4-(2-Azidoethyl)fenyl]-2-ethyl-4,6-dimethyl-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z 1-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-4,6-dimethyl-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (ze stupně
1) . 1H-NMR (CDCI3) δ : 7,44 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,27-7,30 (2H,
m) , 6,73 (1H, t, J=7,1 Hz), 2,73 (3H, s),
s), 5,97 (1H, br.s), 5,72 (1H, br.s), 3,62 (2H, 3,02 (2H, t, J=7,l Hz), 2,80 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,42 (3H, s), 1,26 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 3. 1-[4-(2-Aminoethyl)fenyl]-2-ethyl-4,6-dimethyl-1H-benzimidazol-5-karboxamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 1-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-2-ethyl-4,6-dimethyl-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (ze stupně
2). 1H-NMR (CDCI3) δ : 7,41 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,26 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,74 (1H, s), 6,00 (1H, br.s), 5,76 (1H, br.s), • ·
416
3,07 (2H, t, J=7,l Hz), 2,87 (2H, t, J=7,l Hz), 2,81 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,74 (3H, s) , 2,43 (3H, s), 1,26 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 4. 2-Ethyl-4,6-dimethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 1-[4-(2-aminoethyl)fenyl]-2-ethyl-4,6-dimethyl-ΙΗ-benzimidazol-5-karboxamidu (ze stupně
3). MS (ESI) m/z: 534 (MH+) , 532 ([M-H]'). ^-NMR (CD3OD) δ : 7,88 (1H, s), 7,80 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,25-7,42 (6H, m), 6,74 (1H, br.s), 3,42 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,86 (2H, t, J=6,8 Hz),
2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,65 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,34 (3H,
S) , 1,21 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 5. p-Toluensulfonát 2-ethyl-4,6-dimethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)-sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamidu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 231 z 2-ethyl-4,6-dimethyl-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-1H-benzimidazol-5-karboxamidu (ze stupně 4).
Příklad 351 p-Toluensulfonát N-{[(2-{4-[2-ethyl-5-(trifluoracetyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulf onamidu
Stupeň 1. 2,2,2-Trifluor-l-(4-{[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]amino}-3-nitrofenyl)ethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 45 z 1-(4-amino-3-nitrofenyl)-2,2,2-trifluorethanonu. 1H-NMR (CDC13) δ : 9,47 (1H, br.s), 8,10 ·· ·· ·· 9« 9 • 9 9 9 9 99 9 9 99 • 9 9 99 9 9999 ♦ 9 999 9 9 99 » »··· • 9 9 999 · 9 9
9999 99 99 9*99 99 9
417 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,16-7,33 (6H, m) , 3,87-3,94 (2H, m), 2,91 (2H, t, J=6,4 Hz), 1,43 (1H, t, J=5,6 Hz).
Stupeň 2. 1-(3-Amino-4-{[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]amino}fenyl)-2,2,2 -trifluorethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 1 z 2,2,2-trifluor-l-(4-{ [4-(2-hydroxyethyl)fenyl]amino}-3-nitrofenyl)ethanonu (ze stupně 1) . 1H-NMR (CDC13) δ : 7,05-7,09 (3H, m) , 6,57-6,70 (4H, m) ,
3,82 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,78 (2H, t, J=6,6 Hz).
Stupeň 3. 2-{4 -[2-Ethyl-5-(trifluoracetyl)-lH-benzimidazol-1yl]fenyl}ethylpropanoát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 1-(3-amino-4-{[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]amino}fenyl)-2,2,2-trifluorethanonu (ze stupně 2).
XH-NMR (CDCI3) δ : 7,65 (1H, s), 7,45 ( YH, d, J=8,3 Hz), 7,29
(2H, d, J=8,3 Hz), 7,06 (2H, S) , 4,38 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,07
(2.H, t, J=6,9 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,4 Hz) , 2,35 (2H, q, J=7,5
Hz) , 1, 35 (3H, t, J=7,4 Hz), 1, 14 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 4. 1-{2-Ethyl-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-yl}-2,2,2-trifluorethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-{4-[2-ethyl-5-(trifluoracetyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenylJethylpropanoátu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDCI3) δ : 7,65 (1H, s) , 7,47 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,06 (2H, s), 3,96-4,03 (2H, m), 3,01 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 5. 1-{l-[4-(2-Chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}-2,2,2-trifluorethanon ·· ·· • · 9 · • t> · • · · • · · ···· ·· ··' ·· • · · · • · · • · · f • · · ·· ·»··
418 ·« * • · · • · · · • · ··· • · « ·· ·
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z l-{2-ethyl-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-yl}-2,2,2-trifluorethanonu (ze stupně
4) . XH-NMR (CDC13) δ : 7,66 (1H, s) , 7,45 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,07 (2H, s), 3,82 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,20 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 6. 1-{l-[4-(2-Azidoethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}-2,2,2-trifluorethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 příkladu 1 z l-{l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}-2,2,2-trifluorethanonu (ze stupně
5) . ^-NMR (CDC13) δ : 7,65 (1H, s) , 7,46 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,06 (1H, s), 3,62 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,02 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 7. 1-{l-[4-(2-Aminoethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}-2,2,2-trifluorethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 9 příkladu 1 z 1-{l-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-2-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}-2,2,2-trifluorethanonu (ze stupně
6) . XH-NMR (CDCI3) δ : 7,65 (1H, s) , 7,43 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,07 (2H, s), 3,09 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,89 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,4 Hz).
Stupeň 8. N-{[(2-{4-[2-Ethyl-5-(trifluoracetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 1-{1-[4-(2-aminoethyl)fenyl]-2• · ·· ·· ·· ··· • · · · · · · · · · · • · · ·· · ···· ······ · · · · ···· • · · ··· ··· ···· ·· ·· ···· ·· ·
419
-ethyl-lH-benzimidazol-5-yl}-2,2,2-trifluorethanonu (ze stupně
7). MS (ESI) m/z: 547 (MH+) , 545 ([M-H]'). 1H-NMR (CDC13) δ :
7, 72 (2H, d, J=8,4 Hz) , 7,64 (1H, s), 7,39 (2H, d, J=8,4 Hz) ,
7, 27- •7,29 (4H, m), 7,02- -7,04. (2H, m) , 6,75 (1H, br. • s) , 3, ,55-
3, 62 (2H, m), 2,94 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,5 Hz) ,
2, 39 (3H, s), 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 9. p-Toluensulfonát N-{[(2-{4-[2-ethyl-5-(trifluoracetyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulf onamidu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 231 z N-{[(2-{4-[2-ethyl-5-(trifluoracetyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu (ze stupně 8). Teplota tání: 194,1°C. IR (KBr) v: 3589, 1701, 1627, 1521, 1458, 1330, 1091 cm'1
Příklad 352 p-Toluensulfonát 2-{4-[2-ethyl-5-(trifluoracetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu
Stupeň 1. 2-{4-[2-Ethyl-5-(trifluoracetyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 1-{2-ethyl-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-2,2,2-trifluorethanu (z příkladu 351, Stupně 4). MS (ESI) m/z: 548 (MH+) , 546 ([M-H]'). 1H-NMR (CDCl3) δ : 7,93 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,64(1H, s) , 7,28-7,35 (4H, m) ,
7,20 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,05-7,07 (2H, m), 4,37 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,43 (3H, s) , 1,31 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 2. p-Toluensulfonát 2-{4-[2-ethyl-5-(trifluoracetyl)ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu • · ··· ·· · ···· • · · · · · · ·· ····· ···· ·· ·· ···· ·· ·
420
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 231 z 2-{4-[2-ethyl-5-(trifluoracetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu (ze stupně 1) Teplota tání: 92 až 97°C. IR (KBr)v: 1745, 1519, 1458, 1350, 1222,1163, 1122 cm'1
Příklad 353 p-Toluensulfonát 2-{4-[5-acetyl-2-(lH-pyrazol-3-yl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu
Stupeň 1. 1-[1-[4-(2-Hydroxyethyl)fenyl]-2-(lH-pyrazol-3-yl)-lH-benzimidazol-5-yl]ethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 236 z 1-(3-amino-4-{[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]amino}fenyl)ethanonu (z příkladu 78, stupně 2). MS
(El) m/ Z : ·. 345 (M+) . 1H-NMR (CDC13) δ : 8,53 (1H, s) , Ί ,94 (1H,
d, J= = 8,4 Hz) , 7,48-7,53 (3H, m), 7,37 (2H, d, J= 8, 2 Hz), 7,27
(1H, s) , 7,18 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,03 (1H, br.s) t 4,02 (2H, t,
J=6,6 Hz), 3,05 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,69 (3H, s).
Stupeň 2. 2-{4-[5-Acetyl-2-(lH-pyrazol-3-yl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 1-[1-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-2-(1H-pyrazol-3-yl)-lH-benzimidazol-5-yl]ethanonu (ze stupně 1). MS (ESI) m/z: 544 (MH+) , 542 ([M-H]'). 1H-NMR (DMSO-de) δ : 8,41 (1H, s), 7,77-7,89 (4H, m), 7,38-7,42 (7H, m), 7,12 (1H, d, J=8,5 Hz), 6,65 (1H, br.s), 4,29 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,96 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,66 (3H, s).
Stupeň 3. p-Toluensulfonát 2-{4-[5-acetyl-2-(lH-pyrazol-3-yl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu • ·
Λ 01 - ··· · · ·· ·····
421 Λ· · · ··· ·· ·
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 231 z 2-{4-[5-acetyl-2-(lH-pyrazol-3-yl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyljethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu (ze stupně 2). Teplota tání: 204°C. IR (KBr) v: 3249, 1755, 1676, 1595, 1517, 1440, 1332, 1207, 1161, 1008 cm'1
Příklad 354 p-Toluensulfonát N-{[(2-{4-[6-chlor-2-[1-(methyloxy)ethyl]-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu
Stupeň 1. 2-(4-{[5-Chlor-2-[(2-hydroxypropanoyl)amino]-4-(trifluormethyl) fenyl]amino}fenyl)ethylacetát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 339 z 2-(4-{[2-amino-5-chlor-4-(trifluormethyl) fenyl] aminojfenyl) ethylacetátu (z příkladu 339, stupně 2). MS (El) m/z: 444 (M+)
Stupeň 2. 2-{4-[6-Chlor-2-(1-hydroxyethyl)-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylacetát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 4 příkladu 339 z 2-(4-{[5-chlor-2-[(2-hydroxypropanoyl)amino]-4-(trifluormethyl)fenyl]aminojfenyl)ethyl-
acetátu (ze stupně 1) · 1H-NMR (CDC13) δ : 8 ,14 ( 1H, s) , 7,48
(2H, d, J=8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,4 Hz) , 7,24 (1H :, s), 4,88
4,98 (1H, m), 4,38 (2H, t, J= >7,0 Hz), 3,66 (1H, d, J=8,1Hz),
3,08 (2H, t, J=7,0 Hz) , 2,09 (3H, s), 1,57 (3H, d, J=6,6 Hz).
Stupeň 3. 1-[6-Chlor-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-5-(trifluormethyl) -lH-benzimidazol-2-yl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-{4-[6-chlor-2-(1-hydroxyethyl)-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylacetátu • · ··· ·· · ···· • · · · · · · · 9 * ···· ··· 9 9 9 9 9 9 ···· ·· ·· ···· ·· ·
422
(ze stupně 2) . MS (ESI) m/z: 384 (M+) . ^H-NMR (CDC13) I δ : 8,14
(1H, s), 7,49 (2H, d, J= = 8,6 Hz) , 7,34 (2H, d, J=8,6 Hz) , 7,25
(1H, S), 4,89-4,96 (1H, m) , 3,98 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,36 (1H,
d, J=5,5 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,2 Hz) , 1,54 (3H, m).
Stupeň 4. 1-[6-Chlor-l-[4-(2-{[(1,1-dimethylethyl)(difenyl)silyl]oxy}ethyl)fenyl]-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]ethanol
Směs 1-[6-chlor-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-5-(trifluormethyl )- IH-benzimidazol -2 -yl] ethanolu (ze stupně 3, 461 mg,
1,19 mmol), terc-butyldifenylsilylchloridu (0,35 ml, 1,3 mmol), triethylaminu (0,2 ml, 1,4 mmol) a N,N-dimetylaminopyridinu (6 mg, 0,05 mmol) v dichlormethanu (11 ml) se 4 hodiny míchá pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti a poté se k ní přidá voda (50 ml). Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (100 ml). Organická vrstva se promyje vodou (50 ml) a vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem sodným a odstraní se z ní rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi hexanu a ethylacetátu (3:1/1:1). Získá se 590 mg (80 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé amorfní látky. ^H-NMR (CDCI3) δ: 8,14 (1H, s), 7,59-7,63 (4H, m), 7,34-7,46 (8H, m), 7,227,30 (3H, m), 4,87-4,96 (1H, m), 3,94 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,29 (1H, d, J=8,lHz), 2,97 (2H, t, J=6,4 Hz), 1,52 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,03 (9H, S).
Stupeň 5. 6-Chlor-l-[4-(2-{[(1,1-dimethylethyl)(difenyl)silyl]oxy}ethyl)fenyl]-2-[1-(methyloxy)ethyl]-5-(trifluormethyl) -IH-benzimidazol
Roztok 1-[6-chlor-l-[4-(2-{[(1,1-dimethylethyl) (difenyl)silyl]oxy}ethyl)fenyl]-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]ethanolu (ze stupně 4, 590 mg, 0,95 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) se smísí s hydridem sodným (45 mg, 1,13 mmol).
Ke vzniklé směsi se při teplotě místnosti přidá methyljodid • 44 4 4 4 4 4 4 4 • · · · · · « 44 44444
4 4 4 4 4 4 4 4
4444 44 44 4444 44 4
423 (0,08 ml, 1,23 mmol). Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní voda (30 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se promyje vodou (50 ml) a vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem sodným a odstraní se z ní rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi hexanu a ethylacetátu (3:1) jako elučního činidla. Získá se 550 mg (91 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bezbarvého oleje. 1H-NMR (CDC13) δ :8,17 (1H, s), 7,20-7,70 (15H, m), 4,54 (1H, q, J=6,6 Hz), 3,95 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,22 (3H, s), 2,97 (2H, t, J=6,6 Hz), 1,55 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,03 (9H, s) .
Stupeň 6. 2-{4-[6-Chlor-2-[1-(methyloxy)ethyl]-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 90 z 6-chlor-l-[4-(2-{[(1,1-dimethylethyl)(difenyl)silyl]oxy}ethyl)fenyl]-2-[-1-(methyloxy)ethyl]-5-(trifluormethyl)-IH-benzimidazolu (ze stupně 5). MS (ESI)
m/z: 398. ^-NMR (CDC13) δ :8,18 (1H, s) , 7,49 (2H, d, J=8,4
Hz), 7,33 (2H, d, J=8,4 Hz) , 7, 24 (1H, s) / 4, 58 (1H, q, J=6,6
Hz), 4,00 (2H, br.s), 3,24 (3H, s), 3,02 (2H, t, J=6, 5 Hz) ,
1,55-1,60 (3H, m) .
Stupeň 7. 6-Chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-2-[1-(methyloxy)ethyl]-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 1 z 2-{4-[6-chlor-2-[1-(methyloxy)ethyl]-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanolu
(ze stupně 6). MS (ESI) m/z: 416 (M+) . XH-NMR (CDC13) δ : 8,18
(1H, s), 7,48 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,5 Hz) , 7,23
(1H, s), 5,57 (1H, q, J=6,6 Hz), 3,83 (2H, t, J=7,l Hz) , 3,19-
3,24 (5H, m), 1,57 (3H, d, J=6,6 Hz) .
·· · ·· ·· ·· ·· ···· ····
9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · · · · · · · 9 99999
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 9999 99 ·
424
Stupeň 8. 1-[4-(2-Azidoethyl)fenyl]-6-chlor-2-]-1-(methyloxy)ethyl]-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 8 přikladu 1 z 6-chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl] -2-[1-(methyloxy)ethyl]-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazolu (ze stupně 7). MS (ESI) m/z:423 (M+) . 1H-NMR (CDC13) δ: 8,18 (1H, s) , 7,48 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,22 (1H, s), 4,57 (1H, q, =6,6 Hz), 3,63 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,23 (3H, s), 3,04 (2H, t, J=6,9 Hz), 1,56 (3H, d, J=6,6 Hz) .
Stupeň 9. 2-{4-[6-Chlor-2-[1-(methyloxy)ethyl]-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 7 příkladu 37 z 1-[4-(2-azidoethyl)fenyl]-6-chlor-2-[1-(methyloxy)ethyl]-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazolu (ze stupně 8). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,18 (1H, s) , 7,45 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (1H, s), 4,57 (1H, q, J=6,6 Hz), 3,23 (3H, s), 3,10 (2H, br.s), 2,90 (2H, t, J=6,6 Hz), 1,57 (3H, d, J=6,6 Hz).
Stupeň 10. N-{[(2-{4-[6-Chlor-2-[1-(methyloxy)ethyl]-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazo]-1-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 z 2-{4-[6-chlor-2-[1-(methyloxy)ethyl]-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanaminu (ze stupně 9). MS (ESI) m/z: 595 (MH+) , 593 ([M-H]’). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,18 (1H, s), 7,73 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,42 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,27-7,34 (4H, m), 7,21 (1H, s), 6,76 (1H, br.s), 4,57 (1H, q, J=6,6 Hz), 3,56-3,63 (2H, m), 3,23 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=7,lHz), 2,41 (3H, s), 1,56 (3H, d, J=6,6 Hz) .
425 ··
4
44 4 4 4 4 4 •444 4444 4444
4 4 4 4 4 4 •4 44 4444 44 4
Stupeň 11. p-Toluensulfonát N-{[(2-{4-[6-chlor-2-[1-(methyloxy) ethyl]-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazo]-1-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným v příkladu 231 z N-{[ (2-{4-[6-chlor-2-[1-(methyloxy)ethyl] -5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol]-1-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu (ze stupně 10). IR (KBr) v: 2873, 1712, 1517, 1454, 1342, 1122, 1033, 1010 cm'1
Příklad 355 p-Toluensulfonát 2-{4- [2-ethyl-5-(1-hydroxyethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu
Stupeň 1. 2-{4-[2-Ethyl-5-(1-hydroxyethyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným v příkladu 345 z 2-[4-(5-acetyl-2-ethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethyl(4-ethylfenyl)sulfonylkarbamátu (z příkladu
332) , . MS (ESI) m/ z: 508 (MH+) , 506 ([M-H]'). 1H-NMR (CDC13) δ :
7,94 (2H, d, J=8, 3 Hz) , 7,77 (1H, s), 7,03-7,35 (8H, m), 5,04
(1H, q, J; =6,4 Hz) , 4,36 (2H, t, J= = 6,6 Hz) , 2,97 (2H, t, J=6,6
Hz) , 2,74 (2H, q, J=7,5 Hz) , 2,43 (3H, s), 1,56 (3H, d, J=6,4
Hz) , 1,28 (3H, t, J=7,5 Hz) .
Stupeň 2. p-Toluensulfonát 2-{4-[2-ethyl-5-(1-hydroxyethyl)-lH-benzimidazo-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným v příkladu 231 z 2-{4-[2-ethyl-5-(1-hydroxyethyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamá tu (ze stupně 1) Teplota tání: 96 až 110°C. IR (KBr) v: 1743, 1519, 1456, 1163, 1033, 1010 cm'1
426 ·* ·« ·· 44 44 · ♦ · · 4 · · 4 4 4 4 4 • · · ·· 4 4444 « 4 4 4 4 4 « 44 4 4444 •«• 444 444 • •44 44 44 4444 44 4
Příklad 356 p-Toluensulfonát 2-{4-[2-ethyl-4-methyl-5-(methyloxy)-lH-benz imidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu
Stupeň 1. 2-(4-{[3-Methyl-4-(methyloxy)-2-nitrofenyl]amino}fenyl)ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 3 příkladu 1 z 1-chlor-3-methyl-4-(methyloxy)-2· -nitrobenzenu. MS (El) m/z: 302 (M+) . XH-NMR (CDC13) δ : 7,117,20 (3H, m), 6,89-6,96 (3H, m), 6,53 (1H, br.s), 3,83 (5H, br.s), 2,81 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,25 (3H, s).
Stupeň 2. 2-(4-{[2-Amino-3-methyl-4-(methyloxy)fenyl]amino}fenyl)ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 4 příkladu 1 z 2-(4-{[3-methyl-4-(methyloxy)-2-nitrofenyl]amino}fenyl)ethanolu (ze stupně 1). MS (El) m/z: 272 (M+) . 1H-NMR (CDC13) δ : 7,03 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,92 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,57 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,32 (2H, d, J=8,6 Hz), 5,01 (1H, br.s), 3,77-3,90 (7H, m), 2,76 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,09 (3H, s).
Stupeň 3. 2-{4-[2-Ethyl-4-methyl-5-(methyloxy)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylpropanoát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-(4-{[2-amino-3-methyl-4-(methyloxy)fenyl]amino}fenyl)ethanolu (ze stupně 2). MS (El) m/z: 366 (M+)
Stupeň 4. 2-{4-[2-Ethyl-4-methyl-5-(methyloxy)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsa ným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-{4-[2-ethyl-4-methyl-5• ·
427
-(methyloxy)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylpropanoátu (ze stupně 3). “Ή-NMR (CDC13) δ :7,42 (2H, d, =8,lHz), 7,27 (2H, d, J=8,lHz), 6,84 (2H, s), 3,97 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,86 (3H, s), 2,99 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,7 Hz), 2,58 (3H, s), 1,26 (3H, t, J=7,7 Hz).
Stupeň 5. 2-{4 -[2-Ethyl-4-methyl-5-(methyloxy)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-{4-[2-ethyl-4-methyl-5-(methyloxy)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanolu (ze stupně 4). MS (ESI) m/z: 508 (MH+) , 506 ([M-H]'). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,98 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,9 Hz), 6,88-6,91 (6H, m), 4,28 (2H, t, J=6,0 Hz), 3,89 (3H, s), 2,84 (2H, t, J=6,0 Hz), 2,74 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,56 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,05 (3H, t, J=7,5 Hz).
Stupeň 6. p-Toluensulfonát 2-{4-[2-ethyl-4-methyl-5-(methyloxy) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 231 z 2-{4-[2-ethyl-4-methyl-5-(methyloxy)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu (ze stupně 5) Teplota tání: 94 až 103°C. IR (KBr) v: 1747, 1458, 1232, 1163, 1120 cm'1
Příklad 357
2- [4-(2-Ethyl-5-fenyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[(4-Brom-2-nitrofenyl)amino]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 162 z 2,5-dibromnitrobenzenu. “-H-NMR (CDC13) δ : 9,43 (1H, br.s), 8,34 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,43-7,39 • · • · · ·· · · · · · A^Q 9 9 9 9 9 9 ···· ····
42ο ♦ ····· ··· ···· ·· ·· 9·99 99 9 (1H, m), 7,30 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,08 (1H, d, J=9,2 Hz), 3,94-3,88 (2H, m), 2,90 (2H, d, J=6,4 Hz),
1,43 (1H, t, J=5,7 Hz).
Stupeň 2. 2-{4-[(2-Amino-4-bromfenyl)amino]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 2 příkladu 28 z 2-{4-[ (4-brom-2-nitrofenyl)amino] fenyl}ethanolu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,08
(2H, d, J= = 8,4 Hz) , 6,97- -6,93 (2H, m) , 6,84 (1H, dd, J=8,3, 2,2
Hz) , 6,69 (2H, d, J=8,6 Hz) , 5,04 (1H, br. s) , 3 , 80 (2H, br.s),
3,82 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,79 (2H, t, J=6,4 Hz) .
Stupeň 3. 2-[4-(5-Brom-2-ethyl-lH-benzimidazol-lyl)fenyl]ethylpropionát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 5 příkladu 1 z 2-{4-[(2-amino-4-bromfenyl)amino]fenyl}ethanolu (ze stupně 2). MS (El) m/z 401 (M+)
Stupeň 4. 2-[4-(5-Brom-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 z 2-[4-(5-brom-2-ethyl-lH-benzimidazol-1-yl)fenyl]ethylpropionátu (ze stupně 3). 1H-NMR (CDC13) δ : 7,90 (1H, s), 7,45 (2H, d, J=8,lHz), 7,26-7,30 (3H, m) , 6,96 (1H, d, J=8,4 Hz), 3,98 (2H, m), 3,00 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,78 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 5. 2-[4-(2-Ethyl-5-fenyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethanol
K roztoku 2-[4-(5-brom-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 4,116 mg, 0,57 mmol) v 1,2-dimethoxyethanu (DME, 6 ml) se přidá PhB(OH)2 (141 mg, 1,16 mmol), K2CO3 (240 mg, 1,75 mmol) a Pd(PPh3)4 (67 mg, 0,06 mmol).
429
Vzniklá směs se 11 hodin míchá při 95 °C a poté zředí vodou. Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (4 x 10 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Hnědý olejovitý zbytek se přečistí preparativní chromatografi1 na SiO2 za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1:5). Získá se 52 mg (27 %) sloučeniny uvedené v nadpisu. MS (El) m/z 342 (M+) . ^•H-NMR (CDC13) δ : 8,00 (1H, d, J=l,6 Hz), 7,65 (2H, dd, J=l,6, 8,4 Hz), 7,42-7,48 (5H, m), 7,32-7,35 (3H, m), 7,15 (2H,.d, J=8,4 Hz), 4,00 (2H, brt), 3,01 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,82 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 6. 2-[4-(2-Ethyl-5-fenyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-[4-(2-ethyl-5-fenyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethanolu (ze stupně 5). MS (ESI) m/z 540 [M+H]+, 538 [M-H]'. 1H-NMR (CDCI3) δ : 8,00 (1H, s) , 7,94 (2H, d, J=8,2 Hz) , 7,65 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,43-7,48 (3H, m) , 7,29-7,36 (7H, m) , 7,15 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,39 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,70 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,43 (s, 3H), 1,35 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 358
2-{4-[2-Ethyl-5-(5-pyrimidinyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[2-Ethyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]feny}ethanol
K roztoku 2-[4-(5-brom-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]ethanolu (z příkladu 357 stupně 4, 2,5 g, 7,24 mmol) a bis(pinakolato)diboru (1,84 g, 7,24 mmol) v dimethylsulfoxidu se přidá KOAc (2,13 g, 21,7 mmol), 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen (241 mg, 0,43 mmol) a Pd (dppf) Cl2. CH2C12 (362 mg, 0,44 • · • · • · · · ···· ·»· • · · · · * · · · · • · · · 4 · · ♦ · · ··· ·«· ··· ··· ···· «· ·« ···· ♦· · 430 mmol). Výsledná směs se 7 hodin míchá při 80°C a poté zředí vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 80 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Černý olej ovitý zbytek se přečistí chromatografii na neutrálním SiO2 za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1:4). Získá se 1,38 g (35 %) sloučeniny uvedené v nadpisu růžové pevné látky. MS (El) m/z 391 [M-H]+. 1H-NMR (CDC13) Ó : 8,25 (1H, s), 7,64 (2H, dd, J=0,8, 8,1Hz), 7,45 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,08 (1H, d, J=8,lHz), 3,99 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,36 (12H, s), 1,32 (3H, t, J=7,8 Hz).
Stupeň 2. 2-{4-[2-Ethyl-5-(5-pyrimidinyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethanol
K roztoku 2-{4-[2-ethyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanolu (ze stupně 1, 100 mg, 0,26 mmol) a 5-brompyrimidinu (45 mg, 0,28 mmol) v 1,2-dimethoxyethanu (3,5 ml) se přidá nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný (1,2 ml) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (60 mg, 0,05 mmol). Výsledná směs se 17 hodin míchá při 70°C a poté zředí vodou. Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 10 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Světle hnědý olejovitý zbytek se přečistí preparativní TLC na SiO2 za použití směsi dichlormethanu a methanolu (10:1) . Získá se 45 mg (50 %) sloučeniny uvedené v nadpisu. MS (El) m/z 344 (M+) . 1H-NMR (CDCI3) δ : 9,19 (1H, s), 9,00(2H, s), 7,99 (1H, s), 7,49 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,31-7,42 (3H, m), 7,23 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,00 (2H, q, J=6,lHz), 3,02 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,6
Hz), 1,39 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 3. 2-{4-[2-Ethyl-5-(5-pyrimidinyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
431 ··· ·· · · · · ♦ · · · · · ·· ····· • · ·· · · · · · · ·· ·
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v přikladu 3 z 2-{4-[2-ethyl-5-(5-pyrimidinyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanolu (ze stupně 2). MS (ESI) m/z 542 [M+H]+, 540 [M-H]'. 1H-NMR (CDCl3) δ : 9,20 (1H, s) , 8,97 (2H,
S), 7,30-7,42 (4H, m), 7,24 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,14 (2H, d, J=8,2 Hz), 4,41 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,lHz), 2,89 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,43 (3H, s), 1,34 (3H, t, J=7,4 Hz).
Příklad 359
2-{4-[2-Ethyl-5-(4-pyridinyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[2-Ethyl-5-(4-pyridinyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 358 z hydrochloridu 4-brompyrimidinu (ze stupně 2). MS (El) m/z 343 (M) + . ^-NMR (CDC13) δ : 8,66 (2H, d, J=6,lHz), 8,07 (1H, d, J=l,2 Hz), 7,57 (2H, d, J=6,l Hz), 7,45-7,52 (3H, m), 7,34 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,20 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,00 (2H, br.s), 3,03 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,4 Hz), 1,39 (3H, t, J=7,4 Hz).
Stupeň 2. 2-{4-[2-Ethyl-5-(4-pyridinyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-{4-[2-ethyl-5-(4-pyridinyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanolu (ze stupně 1). MS (ESI) m/z 541 [M+H]+, 539 [M-H]·. 1H-NMR (CDC13) δ : 8,52 (2H, d, J=5,8 Hz), 8,00 (1H, s), 7,94 (2H, d, J=8,lHz), 7,48 (2H, d, J=5,8 Hz), 7,23-7,40 (5H, m), 7,20 (2H, d, J=8,lHz), 7,00 (2H, d, J=8,2 Hz), 4,41 (2H, t, J=5,8 Hz), 3,02 (2H, t, J=5,8 Hz), 2,76 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,39 (3H, s), 1,32 (3H, t, J=7,4 Hz).
Příklad 360 • · • ·
432
2-{4-[2-Ethyl-5-(3-pyridinyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[2-Ethyl-5-(3-pyridinyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 358 z 3-brompyridinu. MS (El) m/z 343 (M) + . ^-NMR (CDCI3) δ : 8,91 (1H, d, J=l,8 Hz), 8,55-8,61 (1H, m) , 8,00 (1H, s) , 7,90-7,97 (1H, m), 7,48 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,42 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,21 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,00 (2H, m), 3,02 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,92 (1H, s), 1,39 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 2. 2-{4-[2-Ethyl-5-(3-pyridinyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-(4-[2-ethyl-5-(3-pyridinyl)-lH-benz-
imidazol-l-yl] fenyl}ethanolu (ze stupně 1) . MS (ESI ) m/z 541
[M+H]+, 539 [M-H]'. ^-NMR (CDC13) δ : 8,76 (1H, S) , 8,63 (1H,
m) , 7,87-8,01 (4H, m) , 7,22-7,50 (6H, m) , 7,23- 7,40 (5H, m) ,
7,16 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,00 (1H, d, J=8,2 Hz), 4,42 (2H, br.s), 3,01 (2H, br.s), 2,74 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,43 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,4 Hz).
Příklad 361
2-{4- [2-Ethyl-5-(2-pyridinyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[2-Ethyl-5-(2-pyridinyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 358 z 2-brompyridinu. MS (El) m/z 343 (M) + . 1H-NMR (CDCI3) δ : 8,70 (1H, dd, J=l,5, 5,3 Hz), 8,32 (1H,
433 d, J=l,5 Hz), 8,00 (1H, dd, J=l,5, 8,4 Hz), 7,76-7,80 (2H, m),
7,48 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,16-7,23 (2H, m) , 3,93-4,05 (2H, m), 3,01 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,83 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,91 (1H, s), 1,38 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 2. 2-{4-[2-Ethyl-5-(2-pyridinyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-{4-[2-ethyl-5-(2-pyridinyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethanolu (ze stupně 1). MS (ESI) m/z 541 [M+H] +, 539 [M-H]'. 1H-NMR (CDC13) δ : 8,68 (1H, d, J=4,6 Hz), 8,31 (1H, s), 7,88-7,98 (3H, m), 7,73-7,82 (2H, m), 7,17-7,26 (5H, m), 7,07-7,17 (3H, m), 4,29 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,90 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,73 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,36 (3H, s), 1,28 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Příklad
2-{4-[2-Ethyl-5-(4-pyridinyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[2-Ethyl-5-(l-methyl-lH-pyrazol-4-yl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 1 příkladu 358 z 4-brom-1-methyl-lH-pyrazolu (Huettel et al. , Liebigs Ann. Chem., 1955, 593, 179). MS (El) m/z 343 (M+) . 1H-NMR (CDC13) δ : 7,86 (1H, s) , 7,78 (1H, s) ,
7,46 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28-7,35 (3H, m), 7,09 (2H, d, J=8,2
Hz) , 3,99 (2H, m), 3,01 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,81 (2H, q. J=7,6
Hz) , 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz) .
Stupeň 2. 2-{4- [2-Ethyl· -5-(l-methyl-lH-pyrazol-4 -yl) -1H- -benz-
imidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát * · • · • ·
434
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z 2-{4-[2-ethyl-5-(1-methyl-lH-pyrazol-4-yl)-lH-benzimidazol-Ι-]fenyl}ethanolu (ze stupně 1). MS(ESI) m/z
544 [M+H]+, 542 [M-H]'. 1H-NMR (CDC13) δ : 7,95
(1H, S); 7,86 (4H, m), 7,77 (1H, s), 7,62 (1H,
(7H, m), 7,06 (21H, d, J=7,7 Hz), 4,39 (2H, t,
(3H, s), 3,02 (2H, q, J=6,3 Hz), 2,78 (2H, q,
(3H. s), 1,35 (3H, t, J=7,4 Hz).
(1H, s), 7,92 s), 7,24-7,40 J=6,0 Hz), 3,97
J=7,4 Hz), 2,44
Příklad 363
2-{4-[6-Chlor-2-[3-OXO-3-(1-pyrrolidinyl)propyl]-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 339 z 2-(4-{[2-amino-5-chlor-4-(trifluormethyl) fényl]amino}fenyl)ethylacetátu (z příkladu 339, stupně 2) a 4-ΟΧΟ-4-(1-pyrrolidinyl)butanové kyseliny (McCasland; Proskow, J. Org. Chem., 1957, 22,122.). Teplota tání: 98 až 105°C. IR (KBr) V: 2875, 1747, 1624, 1517, 1400, 1346, 1130, 1085 cm'1. MS (ESI) m/z: 663 (MH+) , 661 ([M-H]'). ^-NMR (CDC13) δ: 8,08 (1H, s) , 7,92 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,22-7,36 (7H, m) ,
4,38 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,49 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,43 (2H, t, J=6,8 Hz), 2,97-3,07 (4H, m), 2,88 (2H, m), 2,44 (3H, s), 1,94-1,98 (2H, m) , 1,82-1,86 (2H, m) .
Příklad 364
2-{4-[6-Chlor-2-[3-oxo-3-(1-piperidinyl)propyl] -5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 339 z 2-(4-{[2-amino-5-chlor-4-(trifluormethyl) fenyl] amino} fenyl) ethylacetátu (z příkladu 339, stupně * · J · · · · ···· /;»··· . Φ · · ··;*
435
2) a 4-OXO-4-(1-piperidinyl)butanové kyseliny (Becker, Frederick F.; Banik, Bimal K., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 20, 2877). Teplota táni: 210°C. IR (KBr) v: 1753, 1649, 1515, 1433, 1406, 1366, 1161, 1118, 1091 cm'1. MS (ESI) m/z: 677
(MH+) / 675 ([M-H]') . 1H-NMR (CDC13 ) δ : 8,14 (1H, s), 7,78 (2H,
d, J= = 8, 4 Hz), 7,47- -7,56 (4H, m), 7,42 (2H, d, J=8,4 Hz) , 7,31
(1H, s) , 4,29 (2H, t, J=6,6 Hz) , 3,37- -3,40 (4H, m), 2,92- -2,99
(6H, m) , 2,36 (3H, s), 1,50-1,56 (4H, m) , 1,35-1,36 (2H, m) .
Příklad 365
2-{4-[6-Chlor-2-[3-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)propyl] -5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarb amá t
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 339 z 2-(4-{[2-amino-5-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl]amino}fenyl)ethylacetátu (z příkladu 339, stupně 2) a 4-(2-oxo -1-pyrrolidinyl)butanové kyseliny (Miyano,
Seiji; Fujii, Shinichiro; Yamashita, Osamu; Toraishi, Naoko; Sumoto, Kunihiro, J. Heterocycl. Chem., 1982, 19, 1465). Teplota tání: 85 až 90°C. IR (KBr) v: 1745, 1624, 1517, 1433, 1348, 1299, 1161, 1130, 1085 cm'1. MS (ESI) m/z: 663 (MH+) , 661 ([M-H]'). 1H-NMR (CDCla) δ : 8,09 (1H, s) , 7,91 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,19-7,33 (7H, m), 4,42 (2H, t, J=6,0 Hz), 3,38 (2H, t,
J=7,0 Hz), 3,27 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,0 Hz), 2,70-2,75 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,37-2,40 (2H, m), 1,93-2,04 (4H, m).
Příklad 366
2-{4-[6-Chlor-2-[3-(2-oxo-l-piperidinyl)propyl]-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl]ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát • · ·« · ··· ·· · ···· ····»· · · · · ···< ·«·«·· · · 9
999 9 9 9 ·· 99 9 9 99 9
436
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 339 z 2-(4-{[2-amino-5-chlor-4-(trifluormethyl) fenyl]amino}fenyl)ethylacetátu (z příkladu 339, stupně 2) a 4-(2-oxo-l-piperidinyl)butanové kyseliny (Miyano, Seiji; Fujii, Shinichiro; Yamashita, Osamu; Toraishi, Naoko; Sumoto, Kunihiro, J. Heterocycl. Chem., 1982, 19, 1465). Teplota tání: 98 až 105°C. IR (KBr) V: 1745, 1618, 1433, 1348, 1301, 1230, 1161, 1130, 1085 cm1. MS (ESI) m/z: 677 (MH+) , 675 ([M-H]). H-NMR (CDC13) δ : 8,08 (1H, s), 7,89 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,167,29 (7H, m), 4,40 (2H, t, J=5,9 Hz), 3,35 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,25-3,27 (2H, m), 2,98 (2H, t, J=5,9 Hz), 2,73 (2H, t, J=7,2 Hz), 2,35-2,40 (5H, m) , 1,92-1,99 (2H, m), 1,73-1,76 (4H, m) .
Příklad 367
N- {[(2-{4- [6-Chlor-2-(1-hydroxyethyl)-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulf onamid
Step 1. 1-[6-Chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-5-(trifluormethyl) -lH-benzimidazol-2-yl]ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 339, stupni 3 a příkladu 1, stupni 5 z 4-chlor-N2- [4-(2-chlorethyl)fenyl]-5-(trifluormethyl)-1,2-benzendiaminu a kyseliny mléčné. 1H-NMR (CDC13) δ : 8,14 (1H, s) ,
7,49 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,37 (2H, d, J=8,2 Hz), 4,90-4,96(1H, m) , 3,83 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,75 (1H, d, H=8,lHz), 3,22 (2H, t, J=6,8 Hz), 1,57 (3H, d, J=6,9 Hz).
Stupeň 2. N-{[(2-{4-[6-Chlor-2-(1-hydroxyethyl)-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl]ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 z 1-[6-chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-5• · • · » · • · • ·
437
-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]ethanolu (ze stupně 1). Teplota tání: 220°C. IR (KBr) v: 3348, 1706, 1533, 1519, 1434, 1344, 1328, 1126 cm'1. MS (ESI) m/z: 581 (MH+) , 579 ([M-H]'). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,23 (1H, s), 7,78 (2H, d, J=8,lHz), 7,327,50 (7H, m), 6,58 (1H, br.s), 5,66 (1H, br.s), 4,78 (1H, br.s), 3,30-3,32 (2H, m) , 2,79-2,82 (2H, m) , 2,34 (3H, s) ,
1,51 (3H, d, J=6,8 Hz).
Příklad 368
N-{[(2-{4-[2-Acetyl-6-chlor-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid
Stupeň 1. 1-[6-Chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl-5-(trifluormethyl) -lH-benzimidazol-2-yl]ethanon
Roztok 1-[6-chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl] -5-(trifluormethyl) -lH-benzimidazol-2-yl]ethanolu (z příkladu 367, stupně 1, 400 mg, 1 mmol) v dichlormethanu se smísí s oxidem manganičitým (2,7 g, 32 mmol). Výsledná směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti a přímo přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi hexanu a ethylacetátu (4:1) jako elučního činidla. Získá se 350 mg (88 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. 1H-NMR (CDC13) δ : 8,31 (1H, s), 7,44 (2H, d, J=8,lHz), 7,23-7,28 (3H, m), 3,82 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,21 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,80 (3H, s).
Stupeň 2. N-{[(2-{4-[2-Acetyl-6-chlor-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 z l-[6-chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]ethanonu (ze stupně 1) Teplota tání: 225°C. IR (KBr) v: 3350, 1697, 1519, 1326, 1294, φφ φφ
438 φφφ
φφφ φ φφφφ
1134, 1083 cm'1. MS (ESI) m/z: 579 (MH+) , 577 ([M-H]'). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,31 (1H, s), 7,74 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,21-7,39 (7H, m), 6,70 (1H, br.s), 3,55-3,62 (2H, m), 2,94 (2H, t,
J=7,2 Hz), 2,81 (3H, s), 2,40 (3H, s).
Příklad 369
N-{[(2-{4-[6-Chlor-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid
Stupeň 1. 2-[6-Chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-5-(trifluormethyl) -lH-benzimidazol-2-yl]-2-propanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 339, stupni 3 a příkladu 1, stupni 5 z 2-hydroxyisomáselné kyseliny a 4-chlor-N2-[4-(2-chlorethyl) fenyl]-5-(trifluormethyl)-1,2-benzendiaminu. XH-NMR (CDC13) δ : 8,13 (1H, s), 7,46 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,2 Hz) 7,00 (1H, s). 3,84 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,38 (1H, s), 3,22 (2H, f, J=7,00 Hz), 1,53 (6H, s).
Stupeň 2. N-{[(2-{4-[6-Chlor-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-Ι- yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 z 2-[6-chlor-l-[4-(2-chlorethyl)fenyl]-5- (trifluormethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-2-propanolu (ze stupně 1) . 1H-NMR (CDCI3) δ : 8,13 (1H, s) , 7,73 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,30-7,39 (6H, m), 6,99 (1H, s), 6,68 (1H, br.s), 3,55-3,66 (2H, m) , 2,95 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,42 (3H, s) , 1,13 (6H, d, J=6,2 Hz).
Příklad 370 • tt · • · · 9 9 · 9 9 9 9 ······ 9 9 9 9 ····
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 9999 ·· ·
439 p-Toluensulfonát N-{[(2-{4-[6-chlor-2-(1-hydroxy-l-methylethyl)-5-(trifluor-methyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyljethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 231 z N-{[(2-{4-[6-chlor-2-(1-hydroxy-1-methylethyl) -5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu (z příkladu 369). Teplota tání: 146 až 150°C. IR (KBr) v: 1685, 1515, 1448,
1340, 1124, 1089, 1010 cm1
Příklad 3 71
N-{l-[6-Chlor-l-(4-{2-[ ({ [(4-methylfenyl)sulfonyl]aminokarbo-nyl)amino]ethyl}fenyl)-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]ethyl}acetamid
Stupeň 1. 1,1-Dimethylethyl-l-[6-chlor-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]ethylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v přikladu 339, stupni 3 & příkladu 1, stupni 5 z N-(terc-butoxykarbonyl)alaninu a 2-(4-{[2-amino-5-chlor-4-(trifluormethyl) fenyl] amino}fenyl) ethylacetátu (z příkladu 339, stupni 2). MS (El) m/z: 483 (M+) ^-NMR (CDC13) δ : 8,12 (1H, s) , 7,50 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,35-7,37 (2H, m), 7,24 (1H, s), 5,46 (1H, br.s), 4,92-4,98 (1H, m), 3,95-4,02 (2H, m), 3,00 (2H, t,
J=6,5 Hz), 1,43 (3H, s), 1,40 (9H, s).
Stupeň 2. 1,1-Dimethylethyl-l-[6-chlor-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyljfenyl)-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]ethylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 z 1,1-dimethylethyl-l-[6-chlor-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-2-yl] ethylkarbamátu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,13 (1H, • ·
440
S) , 7,79 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,15-7,35 (7H, m) , 6,50 (1H, br.s), 5,55 (1H, d, J=8,6 Hz), 4,88-4,93 (1H, m) , 3,46-3,52 (2H, m) , 2,87-2,96 (2H m) , 2,41 (3H, s) , 1,40 (12H, s).
Stupeň 3. N-{[(2-{4-[2-(1-Aminoethyl)-6-chlor -5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl]ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid
Roztok 1,1-dimethylethyl-l-[6-chlor-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]ethylkarbamátu (ze stupně 2, 190 mg, 0,28 mmol) v dichlormethanu se smísí s trifluoroctovou kyselinou (1 ml). Vzniklá směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté se ní přidá voda (10 ml). Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (20 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným (10 ml), vysuší síranem sodným a odstraní se z ní rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi dichlormethanu a methanolu (10:1/5:1) jako elučního činidla. Získá se 160 mg (99 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. MS (ESI) m/z: 580 (MH+) , 578 ( [M-H] ’) .
Stupeň 4. N-{l-[6-Chlor-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]ethyl}acetamid
Směs N-{[(2-{4-[2-(1-aminoethyl)-6-chlor-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu (ze stupně 3, 100 mg, 0,17 mmol) v dichlormethanu (12 ml) se smísí s acetylchloridem (0,01 ml, 0,18 mmol). Výsledná směs se 5 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá voda (10 ml). Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (20 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným (10 ml), vysuší síranem sodným a odstraní se z ní rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžiko99 99
441
9999 vou chromatografií na sloupci za použití směsi dichlormethanu a methanolu (10:1) jako elučního činidla. Získá se 59 mg (53 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé pevné látky. MS (ESI) m/z: 622 (MH+) , 620 ([M-H]). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,14 (1H, s), 7,80 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,25-7,40 (7H, m), 7,00 (1H, br.s), 6,03 (1H, br.s), 5,15-5,20 (1H, m) , 3,43-3,68 (2H, m) , 2,88-2,98 (2H, m), 2,39 (3H, s), 1,96 (3H, s), 1,51 (3H, d, J=6,9 Hz) .
Příklad 372
Mono-p-toluensulfonát N-{l-[6-chlor-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-5-(trifluormethyl) -lH-benzimidazol-2-yl]ethyl}acetamidu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 231 z N-(l-[6-chlor-l-(4-{2-[({[(4-methylfenyl) sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-5-(trifluormethyl) -lH-benzimidazol-2-yl]ethyl}acetamidu (z příkladu 371). Teplota tání: 135 až 142°C. IR (KBr) v: 3267, 1676, 1517,
1456, 1236,1163, 1122, 1010 cm“1
Příklad 373
2-{4-[2-Ethyl-5-(fenylkarbonyl])-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. (3-Amino-4-{[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]amino}fenyl)(fenyl)methanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 78 z (4-chlor-3-nitrofenyl)(fenyl)methanonu. ^-NMR (CDC13) δ : 7,77 (2H, d, J=6,9 Hz), 7,42-7,55 (3H, m) , 7,36 (1H, s), 7,14-7,25 (4H, m), 6,97 (2H, d, J=8,5 Hz), 5,64 (1H, S), 3,83-3,89 (2H, m), 3,64 (2H, br.s), 2,84 (2H, t,
J=6,6 Hz), 1,47 (1H, br.s).
442
Stupeň 2. {2-Ethyl-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-ΙΗ-benzimidazol-5-yl}(fenyl)methanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 z (3-amino-4-{[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]amino}fenyl)(fenyl)methanonu (ze stupně 1). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,21 (1H, s) , 7,80-7,84 (3H, m) , 7,44-7,57 (5H, m) , 7,27-7,34 (2H, m), 7,18 (1H, d, J=8,4 Hz), 3,98-4,03 (2H, m), 3,02 (2H, t, =6,3 Hz), 2,81 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,89 (1H, t, J=5,4 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 3. 2-{4-[2-Ethyl-5-(fenylkarbonyl)-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z (2-ethyl-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-lH-benzimidazol-5-yl}(fenyl)methanonu (ze stupně 2). MS (ESI) m/z: 568 (MH+) , 566 ([M-H]'). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,21 (1H, s) , 7,92 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,79-7,84 (3H, m) , 7,44-7,58 (3H, m) , 7,23-7,36 (6H, m), 7,15 (1H, d, J=8,6 Hz), 4,37 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,01 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,79 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,42 (3H, S), 1,34 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 374
Mono-p-toluensulfonát 2-{4-[2-ethyl-5-(fenylkarbonyl)-lH-benz imidazol-1-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 231 z 2-{4-[2-ethyl-5-(fenylkarbonyl)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu (z příkladu 373). Teplota tání: 102 až 107°C. IR (KBr) v: 1747, 1654, 1517, 1448, 1033, 1008 cm'1
Příklad 375 «4 44 4* » ·44· 4 · · · 4 44
444 44 4 ··* .!···· ······ ···· *··* *··* ···· ··
443
N-{[(2-{4-[2-Ethyl-5-(fenylkarbonyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl]-4-methylbenzensulfonamid
Stupeň 1. N-{[(2-{4-[2-Ethyl-5-(fenylkarbony1)-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 78 z {2-ethyl-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-1H-benzimidazol-5-yl}(fenyl)methanonu (z příkladu 373, stupně 2). MS (ESI) m/z: 567 (MH+) , 565 ([M-H]') 1H-NMR (CDC13) δ : 8,20 (1H, s), 7,72-7,83 (5H, m), 7,28-7,60 (9H, m), 7,15 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,74 (1H, br.s), 3,59 (2H, m), 2,94 (2H, t,
J=7,lHz), 2,82 (2H, q, J=7,4 Hz) 2,39 (3H, s), 1,35 (3H, t, J=7,4 Hz).
Příklad 3 76
Mono-p-toluensulfonát N-{[(2-{4-[2-ethyl-5-(fenylkarbonyl)-1H -benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzen sulfonamidu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 231 z N-{[(2-{4-[2-ethyl-5-(fenylkarbonyl)-1H-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzen· sulfonamid (z příkladu 375). Teplota tání: 198°C. IR (KBr) v: 1697, 1660, 1596, 1519, 1446, 1319, 1035 cm'1
Příklad 377
2-{4- [2- [1-(Acetylamino)-1-methylethyl]-6-chlor-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyljethyl-(4-methylfenyl)sulfonylkarbamát
Stupeň 1. 2-{4-[6-Chlor-2-(1-chlor-1-methylethyl)-5-(trifluor methyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylacetát
9
9 9 ·· ·« • · · • · • « • · «··» ··
9 9
Λ 9 • · • · • 9
444
Κ roztoku 2-{4- [6-chlor-2-(1-hydroxy-l-methylethyl)-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylacetát (300 mg, 0,68 mmol) v dichlormethanu (15 ml) se přidá thionylchlorid (0,07 ml, 1,02 mmol). Reakční směs se přes noc zahřívá ke zpětnému toku a poté nalije do vody (10 ml). Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (30 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným (10 ml), vysuší síranem sodným a odstraní se z ní rozpouštědlo. Získá se 273 mg (87 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé amorfní látky. MS (El) m/z: 458 (M+)
Stupeň 2. 2-{4-[2-(1-Azido-1-methylethyl)-6-chlor-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylacetát
Směs 2-{4-[6-chlor-2-(1-chlor-l-methylethyl)-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylacetátu (ze stupně 1, 273 mg, 0,68 mmol), azidu sodného (88 mg, 1,36 mmol) a KI (112 mg, 0,68 mmol) v dimethylformamidu (8 ml) se 5,5 hodiny míchá pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti a poté nalije do vody (5 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (30 ml). Organická vrstva se promyje vodou (5 ml) a vodným chloridem sodným (10 ml), vysuší síranem sodným a odstraní se z ní rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi hexanu a ethylacetátu (2/1) jako elučního činidla. Získá se 133 mg (42 %) sloučeniny uvedené v nadpisu žlutého oleje. MS (El) m/z:
465 (M+) . A-NMR (CDC13) δ : 8,17 (1H, s) , 7,46 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,02 (1H, s), 4,39 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,09 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,08 (3H, s) , 1,70 (6H, s).
Stupeň 3. 2-{4-[2-(1-Amino-1-methylethyl)-6-chlor-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylacetát
Směs 2-{4-[2-(1-azido-l-methylethyl)-6-chlor-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylacetátu (ze stupně 2, 133 mg, 0,28 mmol) a Lindlarova katalyzátoru (13 mg)
9 9 99 9 9999
999999 9999 9999 •99 999 9·· ···· 99 99 9999 ·9 ·
445 v methanolu (5 ml) se 2,5 hodiny míchá pod atmosférou vodíku při teplotě místnosti. Ze směsi se filtrací přes vrstvu Celitu odstraní katalyzátor a filtrát se zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje (121 mg,
98%). MS (El) m/z: 439 (M+)
Stupeň 4. 2-{4-[2-[1-(Acetylamino)-1-methylethyl]-6-chlor-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylacetát
K roztoku 2-{4-[2-(1-amino-l-methylethyl)-6-chlor-5-(trifluormethyl) -ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylacetátu (ze stupně 3, 121 mg, 0,27 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se přidá acetylchlorid (0,02 ml, 0,3 mmol). Reakční směs se 7 hodin míchá při teplotě místnosti a poté se k ní přidá voda (5 ml). Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (30 ml). Organická vrstva se promyje vodou (5 ml) a vodným chloridem sodným (10 ml), vysuší síranem sodným a odstraní se z ní rozpouštědlo.
Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci za použití směsi dichlormethanu a methanolu (10/1) jako elučního činidla. Získá se 76 mg (57 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě bílé amorfní látky. MS (El) m/z: 481 (M+) .
1H-NMR (CDC13) δ : 8,14 (1H, s) , 7,42 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 4,38 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,07 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,06 (3H, s), 1,75 (6H, s), 1,68 (3H, s).
Stupeň 5. N-{1-[6-Chlor-l-[4-(2-hydroxyethyl) fenyl]-5-(trifluormethyl) -lH-benzimidazol-2-yl]-l-methylethyl}acetamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným ve stupni 6 příkladu 1 2-{4-[2-[1-(acetylamino)-1-methylethyl] -6-chlor-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylacetátu (ze stupně 4). 1H-NMR (CDC13) δ : 8,13 (1H, s) ,
7,44 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,92 (1H, s),
5,95 (1H, br.s), 3,98 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,99 (2H, t, J=6,4 Hz), 1,68-1,75 (9H, m).
·· A • € · · · · · · ·· · · · · « A A A · · · ·
AA· AAA ··· •A·· ·· ·· ···· ·· ·
446
Stupeň 6. 2-{4-[2-[1-(Acetylamino)-1-methylethyl]-6-chlor-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol -1-yl]fenyl}ethyl-(4-methylfenyl) sulfonylkarbamát
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 3 z N-{l-[6-chlor-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-1-methylethyl}acetamidu (ze stupně 5) . MS (ESI) m/z: 637 (MH+) , 635 ([M-H]') .
uí-NMR (CD3OD) δ : 8, 04 ( 1H, : s) , 7,83 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,45
(2H, d, J=8,4 Hz) , 7 ,34 (2H, d, J=8,5 Hz) , 7, 26 (2H, d, J=8,5
Hz) , 6, 93 (1H, s) , 4 ,32 (2H, t, J=6,4 Hz) , 3, 02 (2H, t, J=6,4
Hz) , 2, 37 (3H, S) , 1 ,75 (6H, s) , 1,53 (3H, s) •
P ř í k 1 a d 3 7 8
p-Toluensulfonát 2-{4-[2-[1-(acetylamino)-1-methylethyl]-6-chlor-5-(trifluormethyl)-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethyl- (4-methylfenyl)sulfonylkarbamátu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 231 z N-{[(2-{4-[6-chlor-2-[1-(methyloxy)ethyl]-5-(trifluormethyl)-lH-benzimidazol -1-yl]fenyl]ethyl)amino]karbonyl}-4-methylbenzensulfonamidu (z příkladu 377).
IR (KBr) v: 1751, 1508, 1450, 1340, 1161, 1122 cm'1
Příklad 379
6-Chlor-2-ethyl-1-(4-{2-[methyl({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Stupeň 1. 2-{4-[5-(Aminokarbonyl)-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-l-yl]fenyl}ethylmethansulfonát
Směs 6-chlor-2-ethyl-l-[4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-1H-benzimidazol-5-karboxamidu (z příkladu 111, stupně 4, 500 mg, 1,45 mmol), triethylaminu (293 mg, 2,90 mmol) a methansulfonylchloridu (322 mg, 2,9 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se 6
447 hodin míchá při teplotě místnosti a poté nalije do vody. Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (50 ml). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem sodným a odstraní se z ní rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí TLC za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1:1) jako elučního činidla. Získá se 304 mg (50 %) sloučeniny uvedené v nadpisu
ve formě bílé pe vné látky. MS (ESI) m/z: 422 ([M+H]+) . 1H-NMR
(CDC13) δ : 7,54 (1H, s), 7,44 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,29 (2H, d,
J=8,3 Hz), 7,13 (1H, s), 3,82 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,19 (2H, t,
J=7,0 Hz), 2,82 (6H, s), 2,75 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,35 (3H, t,
J=7,6 Hz).
Stupeň 2. 6-Chlor-2-ethyl-l-(4-[2-(methylamino)ethyl]fenyl}-lH-benzimidazol-5-karboxamid
Směs 2-{4-[5-(aminokarbonyl)-6-chlor-2-ethyl-lH-benzimidazol-1-yl]fenyl}ethylmethansulfonátu (ze stupně 1, 304 mg, 0,72 mmol), roztoku methylaminu (40% v methanolu, 10 ml) a vody (5 ml) se v uzavřené zkumavce přes noc zahřívá na 100°C a poté rozdělí mezi dichlormethan (30 ml) a vodu (30 ml). Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (50 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodným chloridem sodným (50 ml), vysuší síranem sodným a odstraní se z nich rozpouštědlo. Surový produkt se přečistí TLC za použití směsi dichlormethanu a methanolu (10:1) jako elučního činidla. Získá se 154 mg (60 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě
žluté pe-s zné látky. ^-NMR (CDCls) δ : 7,54 (1H, s), 7,43 (2H,
d, J=8,2 Hz) , 7,29 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,12 (1H, s), 3,62 (2H,
t, J=7,0 Hz) , 3,01 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,82 (6H, S), 2,75 (2H,
q, J=7,6 Hz) , 1,34 (2H, t, J=7,6 Hz).
Stupeň 3. 6-Chlor-2-ethyl-l-(4-{2-[methyl({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyljfenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamid ·· · · · · · · • * · * · · · · • · · · · · • · · · · · · • · * · · « ···· ·· ·· ····
448
Reakce se provádí způsobem popsaným ve stupni 10 příkladu 1 za použití 6-chlor-2-ethyl-l-{4-[2-(methylamino}ethyl] fenyl}-lH-benzimidazol-5-karboxamidu (ze stupně 2). MS (ESI) m/z: 554 (MH+) , 552 ([M-H]') . ^-NMR (CDC13) Ó : 8,09 (1H, s) ,
7,97-7,94 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,40-7,31 (4H, m), 7,16-7,13 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,07 (1H, s), 6,36 (1H, br), 3,52 (2H, br), 2,98 (2H, br), 2,93 (3H, s), 2,78-2,69 (2H, d, J=7,6 Hz), 2,42 (3H, S), 1,34-1,28 (3H, t, J=7,6 Hz).
Příklad 380
Sodná sůl 6-chlor-2-ethyl-l-(4-{2-[methyl({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino]ethyl}fenyl)-lH-benzimidazol-5-karboxamidu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 2 z 6-chlor-2-ethyl-l-(4-{2-[methyl({[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}karbonyl)amino] ethyl}fenyl)-1H-benzimidazol-5-karboxamidu (z příkladu 379). MS (ESI) m/z:
554 (MH+) , 552 ([M-H]’).
Skríningové metody
Předmětem vynálezu jsou také skríningová stanovení sloužící k identifikaci inhibitorů EP4, které inhibují aktivitu EP4 in vivo.
Nejprve se identifikují činidla, která selektivně inhibují aktivitu EP4 nebo selektivně vážou EP4 oproti aktivitě EP1,
EP2 a EP3, což se stanoví funkčními zkouškami a/nebo selektivními vazebnými zkouškami. Tuto identifikaci lze stručně popsat takto: získají se buňky, které převážně exprimují pouze jednu isoformu receptoru EP. Například je možno metodami genového inženýrství modifikovat čtyři kmeny hostitelských buněk (například buňky HEK-293) , aby exprimovaly jeden z receptorů EP: EP1, EP2, EP3 a EP4. Takových buněk je možno za přítomnosti nebo za nepřítomnosti zkoušených činidel použít při funkčních • · • ·
449 • · · · • 9 · ·· ·· · · • · • · · • ···· zkouškách nebo vazebných zkouškách týkajících se receptorů EP, které jsou v tomto oboru známé (viz například Cameron et al., EP 1 121 939, Fabre et al., J. Clin. Invest. 107: 603 až 610, 2001, Sakuma et al., J. Bone Miner. Res. 15: 218 až 227, 2000 a Ungrin et al., Mol. Pharmacol. 59: 1446 až 1456, 2001).
Poté se činidla, která byla identifikována jako činidla inhibující aktivitu EP4 nebo selektivně vázající EP4, podají zkušebním zvířatům, u nichž byla experimentálně (například injekcí kolagenu typu II, injekcí protilátky proti kolagenu typu II nebo antigenně indukovaná) indukována arthritis. Zkoušená činidla, která zmenšují zánět kloubu, zduření kloubu, ankylosu kloubu, snižují interleukin (IL)-6 a/nebo sérový amyloid A (SAA) a/nebo zvyšují hybnost kloubu se identifikují jako činidla, která inhibují aktivitu EP4 in vivo.
Zkoušená činidla, kterých se používá při skríningových stanoveních podle vynálezu je možno volit jednotlivě nebo je získat z knihovny sloučenin. K takovým činidlům se řadí peptidy, molekulární knihovny na bázi D- a/nebo L-konfigurací aminokyselin vytvořené za použití kombinatorické chemie, fosfopeptidy, protilátky proti EP4, EP4 antisense nukleové kyseliny a malé organické a anorganické sloučeniny. Jako knihovny lze uvést biologické knihovny, knihovny přirozených sloučenin, knihovny peptoidů (knihovny molekul, které mají funkci peptidů, ale jejich hlavní řetězce jsou nové, nepeptidové, které jsou resistentní vůči enzymatické degradaci, ale zůstávají biologicky aktivní) (viz například Zuckermann, J. Med. Chem. 37: 2678 až 2685, 1994), prostorově adresovatelné knihovny zachycující paralelně pevnou a roztokovou fázi. Někdy je nutno použít syntetických knihovních metod, včetně dekonvoluční metody one-bead one-compound a metody za použití afinitní chromatografické selekce.
• ·
450
Příklady metod syntézy molekulárních knihoven je možno například nalézt v publikacích DeWitt et al., Proč. Nati. Acad. Sic. 90: 6909, 1993; Erd et al., Proč. Nati. Acad. Sic. 91: 11422, 1994; Zuckermann et al., J. Med. Chem. 37: 2678, 1994; Cho et al., Science 261, 1303, 1995; Carrell et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 33: 2061, 1994; a Gallop et al., J. Med. Chem. 37: 1233, 1994.
Knihovny sloučenin mohou být založeny na formě roztoku (např. Houghten, Biotechniques, 13: 412 až 421, 1992), perel (Lam, Nátuře 354: 82 až 84, 1991), čipů (Fodor, Nátuře, 364: 555 až 556, 1993), bakterií nebo spor (Ladner, US patent č.
223 409), plasmidů (Culí et al., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 89: 1865 až 1869, 1992) nebo fágů (Scott et al., Science 249: 386 až 390, 1990; Devlin, Science 249: 404 až 406, 1990,
Cwirla et al., Proč. Nati. Acad. Sci. (USA) 87: 6378 až 6382, 1990; Felici, J. Mol. Biol. 222: 301 až 310, 1991; Ladner, výše uvedená citace).

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití činidla, které inhibuje aktivitu receptoru prostaglandinu EP4 (EP4) pro výrobu léčiva pro léčení rheumatoidní arthritis u savců.
  2. 2. Použití podle nároku 1, kde se činidlo podává v množství, které je dostatečné pro snížení hladiny interleukinu (IL)-6, snížení sérového amyloidu A (SAA), potlačení kloubního zánětu, potlačení kloubní hyper-plasie, potlačení kloubní ankylosy a/nebo zvýšení mobility kloubů.
  3. 3. Použití podle nároku 1, kde savcem je člověk.
  4. 4. Použití podle nároku 1, kde činidlo je EP4 selektivní.
  5. 5. Použití podle nároku 1, kde činidlem je imidazolová sloučenina s anelovanou aryl- nebo heteroaryl-skupinou obecného vzorce I (I) kde
    Y1, Y2, Y3 a Y4 jsou nezávisle zvoleny z N, CH nebo C(L);
    R1 představuje vodík, Ci_s alkylskupinu, C2.8 alkenylskupinu, C2-s alkynylskupinu, C3_7 cykloalkylskupinu, Ci-8 alkoxyskupinu, halogensubstituovanou Ci_8 alkoxyskupinu, skupinu Ci-8 alkyl-S(0)m-, Q1-, pyrrolidinylskupinu, piperidyl• · • · · · · · · ··· • ··· · ··· · · · · * · ···· ·· ·· ··· · ··· • · · ······<
    ·· * · · ·· c · · skupinu, oxopyrrolidinylskupinu, oxopiperidylskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(Ci-8 alkyl) aminoskupinu, skupinu Ci-4alkyl-C (=0)-N (R3) - nebo Ci-4alkyl-S (0) m-N(R3) - , přičemž tato Ci-8 alkyl-, C2_8 alkenyl- a C2.8 alkynylskupina je popřípadě substituována halogenem, C1-3 alkylskupinou, hydroxyskupinou, oxoskupinou, Ci-4 alkoxyskupinou, skupinou Ci-4 alkyl-S (0) m-, C3-7 cykloalkylskupinou, kyanoskupinou, indanylskupinou, 1,2,3,4-tetrahydronaftylskupinou, 1,2-dihydronaftylskupinou, pyrrolidinylskupinou, piperidylskupinou, oxopyrrolidinylskupinou, oxopiperidylskupinou, skupinou Q1-, QX-C(=O)-, Qx-0-,
    Q^SÍOJm-, Q1-Ci.4alkyl-O-, Q1-C4-4alkyl-S (O) m- , Q1-Ci-4alkyl-C (0)-N(R3) - , Q1-C1.4alkyl-N (R3) - nebo Ci-4alkyl-C (0)-N (R3) - ;
    Q1 představuje 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 4 heteroatomy zvolené z kyslíku, dusíku a síry a je popřípadě substituován halogenem, C4-4 alkylskupinou, halogensubstituovanou Ci-4 alkylskupinou, hydroxyskupinou, C4-4 alkoxyskupinou, halogensubstituovanou C4.4 alkoxyskupinou, 04.4 alkylthioskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, mononebo di(Ci-4alkyl)aminoskupinou, kyanoskupinou, skupinou HO-Ci-4 alkyl, C4-4 alkoxy-Ci-4alkylskupinou, Ci-4 alkylsulf onyl skupinou, aminosulfonylskupinou, skupinou Ci-4 alkyl-C(=0)-, HO(O=)C-, C4-4alkyl-O (0=) C-, R3N (R4) C (=0) - ,
    Ci-4 alkylsulfonylaminoskupinou, C3_7 cykloalkylskupinou, skupinou R3C (=0)N(R4) - nebo NH2(HN=)C-;
    A představuje 5- až 6členný monocyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 3 heteroatomy zvolené z kyslíku, dusíku a síry a je popřípadě substituován až 3 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z halogenu, Ci-4 alkylskupiny, halogensubstituované Ci-4 alkylskupiny, hydroxyskupiny, C4-4 alkoxyskupiny, halogensubstituované Ci-4 alkoxyskupiny, Ci-4alkylthioskupiny, nitro• · ·« · • · · ···· · φ ·
    9 9 9 9 « ··· · · · · • 9 9999 99 99 999 9 999
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 · · ·· *· ·» ♦
    4-53 skupiny, aminoskupiny, mono- a di (Ci-4 alkyl) aminoskupiny, kyanoskupiny, skupiny HO-Ci_4 alkyl, Ci-4 alkoxy-Cx-4alkylskupiny, C-x-4 alkylsulfonylskupiny, aminosulfonylskupiny, acetylskupiny, skupiny R3N (R4) C (=0) - ,
    HO(O=)C-, Ci-4alkyl-0 (0=) C-, Cx.4 alkylsulf onylaminoskupiny, C3-7 cykloalkylskupiny, skupiny R3C (=0) N (R4) - a NH2(HN=)C-;
    B představuje halogensubstituovaný Ci-6 alkylen, C3_7 cykloalkylen, C2-6 alkenylen, C2-6 alkynylen, -0-CX-5 alkylen,
    Ci-2 alkylen-O-Ci-2 alkylen nebo CX-6 alkylen popřípadě substituovaný oxoskupinou nebo Ci_3 alkylskupinou;
    W představuje skupinu NH, N-Cx-4 alkyl, O, S, N-OR5 nebo kovalentní vazbu;
    R2 představuje vodík, Cx-4 alkylskupinu, hydroxyskupinu nebo Ci-4 alkoxyskupinu;
    Z představuje 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh, který popřípadě obsahuje až 3 heteroatomy zvolené z kyslíku, dusíku a síry a je popřípadě substituován halogenem, Ci-4 alkylskupinou, halogensubstituovanou Ci-4 alkylskupinou, Cx-4 alkenylskupinou, Ci-4 alkynylskupinou, hydroxyskupinou, Cx-4 alkoxyskupinou, halogensubstituovanou Cx-4 alkoxyskupinou, Cx.4 alkylthioskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, mono- nebo di (Ci-4 alkyl) aminoskupinou, kyanoskupinou, skupinou HO-Ci-4alkyl,
    Ci-4 alkoxy-C!-4alkylskupinou, Ci_4 alkylsulfonylskupinou, aminosulfonylskupinou, skupinou Ci-4alkyl-C (=0) - ,
    R3C (=0)N(R4) - , HO(O=)C- nebo C1.4alkyl-0 (0=) C-, Cx_4 alkylsulfonylaminoskupinou, C3-7 cykloalkylskupinou, skupinou NH2(HN=)C-, Q2-S(O)m-, Q2-0-z Q2-N(R3)- neboQ2-;
    L představuje halogen, 0χ-4 alkylskupinu, halogensubstituovanou Cx-4 alkylskupinu, hydroxyskupinu, Ci-4 alkoxyskupi♦ · · ·· ·· ·* · ♦ · « · * · · • · · · · ··· · · · · • · ···· · · » · ··· · ···· • · · ···· · · · ♦ · · · · · · »
    -fc>4 nu, halogensubstituovanou Ci-4 alkoxyskupinu, Cx-4 alkylthioskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(Ci-4 alkyl) aminoskupinu, kyanoskupinu, skupinu HO-Ci-4 alkyl, Cx-4 alkoxy-Ci-4alkylskupinu, Ci-4 alkylsulf onylskupinu, aminosulf onylskupinu, skupinu Cx-4alkylC (=0) - ,
    HO(O=)C-, Ci-4alkyl-0 (0=) C-, Ci-4 alkylsulfonylaminoskupinu, C3-7 cykloalkylskupinu, skupinu R3C (=0) N (R4) - , NH2(HN=)C-, R3N(R4)C(=O)-, R3N (R4) S (0) m-, Q2-, Q2-C(=O)~,
    Q2-0-, Q2-C!-4alkyl-O-, nebo dvě sousední skupiny L jsou popřípadě spojeny za vzniku alkylenového řetězce se 3 nebo 4 členy, kde jeden nebo dva atomy uhlíku, které spolu nesousedí, jsou popřípadě nahrazeny atomy kyslíku;
    m představuje číslo 0, 1 nebo 2;
    R3 a R4 jsou nezávisle zvoleny z vodíku a Ci-4 alkylskupiny;
    R5 představuje vodík, Ci-4 alkylskupinu nebo skupinu Ci-4 alkyl-(0=)C- nebo Ci-4 alkyl-0-(0=) C-; a
    Q2 představuje 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh nebo 5- až 12členný tricyklický kruh, který popřípadě obsahuje až 3 heteroatomy zvolené z kyslíku, dusíku a síry, přičemž 5- až 12členný monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh je popřípadě substituován halogenem, Ci-4 alkylskupinou, halogensubstituovanou Cx-4 alkylskupinou, CX-4 alkenylskupinou, Ci-4 alkynylskupinou, hydroxyskupinou, Ci_4 alkoxyskupinou, halogensubstituovanou Ci-4 alkoxyskupinou, Ci_4 alkyl thioskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, mono- nebo di(Ci-4 alkyl) aminoskupinou, kyanoskupinou, skupinou HO-Ci-4 alkyl, Ci-4 alkoxy-Ci-4alkylskupinou, Ci_4 alkylsulfonylskupinou, aminosulfonylskupinou, skupinou Ci-4alkyl-(0=)C-,
    R3 (R4) C (=0) Ν-, HO(O=)C-, Ci-4 alkyl-0 (0=) C-, Ci-4 alkyl-sulfonylaminoskupinou, C3-7 cykloalkylskupinou, skupinou Ci-4 alkyl-C (=0)NH- nebo NH2(HN=)C-;
    ♦ · · · · ·· 99 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 999 9 «·· 9 999 • · 9999 · 9 · 9 999 9 9999
    99 9 9 9 9 · 9 9 9 <9 « 99 «9 99 9
    455 a její farmaceuticky vhodná sůl.
  6. 6. Způsob identifikace činidla, které selektivně inhibuje aktivitu EP4 in vivo, vyznačující se tím, že se zvířecímu modelu rheumatoidní arthritis podá činidlo, které bylo identifikováno jako činidlo, které selektivně inhibuje aktivitu EP4 nebo selektivně váže EP4; a změří se zánět kloubu, zduření kloubu, ankylosa kloubu, interleukin (IL)-6, protein SAA a/nebo hybnost kloubu;
    přičemž činidlo je identifikováno jako činidlo selektivně inhibující aktivitu EP4 in vivo, pokud u zvířete redukuje zánět kloubu, zduření kloubu, ankylosu kloubu, interleukin (IL)-6, protein SAA a/nebo zvyšuje hybnost kloubu.
    01-761-03-Ma
CZ20031010A 2000-10-19 2001-10-15 Léčivo pro léčení rheumatoidní arthritis a způsob identifikace činidla, které selektivně inhibuje aktivitu EP4 CZ20031010A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24182500P 2000-10-19 2000-10-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031010A3 true CZ20031010A3 (cs) 2004-12-15

Family

ID=22912331

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031010A CZ20031010A3 (cs) 2000-10-19 2001-10-15 Léčivo pro léčení rheumatoidní arthritis a způsob identifikace činidla, které selektivně inhibuje aktivitu EP4
CZ2003979A CZ2003979A3 (en) 2000-10-19 2001-10-15 Ep4 receptor inhibitors to treat rheumatoid arthritis

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003979A CZ2003979A3 (en) 2000-10-19 2001-10-15 Ep4 receptor inhibitors to treat rheumatoid arthritis

Country Status (49)

Country Link
US (4) US20020077329A1 (cs)
EP (3) EP1326606A2 (cs)
JP (3) JP4060182B2 (cs)
KR (2) KR100582319B1 (cs)
CN (3) CN1476448A (cs)
AP (2) AP2003002806A0 (cs)
AR (1) AR035498A1 (cs)
AT (1) ATE320428T1 (cs)
AU (3) AU1079602A (cs)
BG (2) BG107699A (cs)
BR (2) BRPI0114704B8 (cs)
CA (2) CA2426457C (cs)
CR (2) CR6951A (cs)
CY (1) CY1105035T1 (cs)
CZ (2) CZ20031010A3 (cs)
DE (1) DE60118020T2 (cs)
DK (1) DK1326864T3 (cs)
DO (1) DOP2001000271A (cs)
DZ (1) DZ3513A1 (cs)
EA (2) EA005991B1 (cs)
EC (2) ECSP034563A (cs)
EE (2) EE200300188A (cs)
ES (2) ES2258554T3 (cs)
GE (1) GEP20053673B (cs)
GT (2) GT200100211A (cs)
HN (1) HN2001000224A (cs)
HR (1) HRP20030269A2 (cs)
HU (2) HUP0303766A3 (cs)
IL (2) IL155438A0 (cs)
IS (2) IS6765A (cs)
MA (2) MA26952A1 (cs)
MX (2) MXPA03003448A (cs)
NO (2) NO20031582L (cs)
NZ (1) NZ525163A (cs)
OA (2) OA12526A (cs)
PA (1) PA8531001A1 (cs)
PE (1) PE20020548A1 (cs)
PL (2) PL362171A1 (cs)
PT (1) PT1326864E (cs)
SI (1) SI1326864T1 (cs)
SK (2) SK4602003A3 (cs)
SV (1) SV2002000696A (cs)
TN (1) TNSN01145A1 (cs)
TW (2) TW200716100A (cs)
UA (1) UA74391C2 (cs)
UY (1) UY26977A1 (cs)
WO (2) WO2002032900A2 (cs)
YU (1) YU31303A (cs)
ZA (2) ZA200302722B (cs)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7544511B2 (en) * 1996-09-25 2009-06-09 Neuralstem Biopharmaceuticals Ltd. Stable neural stem cell line methods
US7074801B1 (en) * 2001-04-26 2006-07-11 Eisai Co., Ltd. Nitrogen-containing condensed cyclic compound having a pyrazolyl group as a substituent group and pharmaceutical composition thereof
MXPA04009961A (es) * 2002-04-12 2004-12-13 Pfizer Compuestos de imidazol como agentes anti-inflamatorios y analgesicos.
RU2285527C2 (ru) 2002-04-12 2006-10-20 Пфайзер Инк. Использование лигандов рецептора ер4 для лечения опосредованных il-6 заболеваний
AU2003216581A1 (en) 2002-04-12 2003-10-27 Pfizer Inc. Pyrazole compounds as anti-inflammatory and analgesic agents
US8293488B2 (en) 2002-12-09 2012-10-23 Neuralstem, Inc. Method for screening neurogenic agents
EP1576134B1 (en) 2002-12-09 2013-03-06 Judith Kelleher-Andersson Method for discovering neurogenic agents
CA2510292A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating non-painful bladder disorders using .alpha.2.delta. subunit calcium channel modulators
EP1593668A4 (en) * 2003-02-14 2007-07-11 Wako Pure Chem Ind Ltd METHOD FOR PRODUCING A HYDROXYLAMINE COMPOUND USING A PLATINATE CATALYST IMMOBILIZED ON AN ION EXCHANGE RESIN
CN101503393B (zh) * 2003-03-13 2015-08-19 出光兴产株式会社 含氮杂环衍生物及使用该衍生物的有机电致发光元件
US20070105931A1 (en) * 2003-08-04 2007-05-10 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and compositions for inhibiting the proliferation of prostate cancer cells
FR2860514A1 (fr) * 2003-10-03 2005-04-08 Sanofi Synthelabo Derives d'arylalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2005064307A2 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Roche Diagnostics Gmbh Method of assessing rheumatoid arthritis by measuring anti-ccp and interleukin 6
MXPA06012172A (es) * 2004-04-20 2007-01-17 Pfizer Prod Inc Combinaciones que comprenden ligandos alfa-2-delta y antagonistas del receptor ep4.
US7271271B2 (en) * 2004-06-28 2007-09-18 Amgen Sf, Llc Imidazolo-related compounds, compositions and methods for their use
US7691629B2 (en) * 2004-11-17 2010-04-06 Neuralstem, Inc. Transplantation of human neural cells for treatment of neurodegenerative conditions
CA2591724C (en) * 2004-12-17 2014-08-05 Merck Frosst Canada Ltd. 2-(phenyl or heterocyclic)-1h-phenantrho[9,10-d]imidazoles as mpges-1 inhibitors
US7442716B2 (en) * 2004-12-17 2008-10-28 Merck Frosst Canada Ltd. 2-(phenyl or heterocyclic)-1H-phenantrho[9,10-d]imidazoles as mPGES-1 inhibitors
RU2357968C1 (ru) * 2005-03-11 2009-06-10 Раквалиа Фарма Инк. Кристаллические формы производной имидазола
CA2634699A1 (en) 2005-12-21 2007-06-28 Decode Genetics Ehf N-linked aryl heteroaryl inhibitors of lta4h for treating inflammation
WO2007124589A1 (en) * 2006-05-02 2007-11-08 Merck Frosst Canada Ltd. Methods for treating or preventing neoplasias
CL2007002994A1 (es) * 2006-10-19 2008-02-08 Wyeth Corp Compuestos derivados heterociclicos que contienen sulfamoilo, inhibidores de hsp90; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento del cancer, tal como cancer de mama, de colon y prostata, entre otros.
AU2008232265B2 (en) * 2007-03-26 2013-02-28 Merck Canada Inc. Naphthalene and quinoline sulfonylurea derivatives as EP4 receptor antagonists
DE102007037579B4 (de) 2007-08-09 2012-05-16 Emc Microcollections Gmbh Neue Benzimidazol-2-yl-alkylamine und ihre Anwendung als mikrobizide Wirkstoffe
JP5393679B2 (ja) 2007-08-27 2014-01-22 シガ・テクノロジーズ・インコーポレーテッド アレナウイルス感染症を治療するための抗ウイルス薬
WO2009093026A1 (en) 2008-01-22 2009-07-30 Oxagen Limited Compounds having crth2 antagonist activity
WO2010034110A1 (en) * 2008-09-25 2010-04-01 Merck Frosst Canada Ltd. Beta-carboline sulphonylurea derivatives as ep4 receptor antagonists
JPWO2010087425A1 (ja) 2009-01-30 2012-08-02 国立大学法人京都大学 前立腺癌の進行抑制剤および進行抑制方法
MX345032B (es) * 2009-04-22 2017-01-12 Raqualia Pharma Inc Antagonistas del receptor ep4 para el tratamiento de cáncer.
KR101041561B1 (ko) * 2009-12-21 2011-06-15 짚라인코리아 (주) 비행용 착용복
WO2011102149A1 (en) * 2010-02-22 2011-08-25 Raqualia Pharma Inc. Use of ep4 receptor antagonists in the treatment of il-23 mediated diseases
MY168084A (en) 2010-07-28 2018-10-11 Neuralstem Inc Methods for treating and/or reversing neurodegenerative diseases and/or disorders
RS55566B1 (sr) 2010-09-21 2017-05-31 Eisai R&D Man Co Ltd Farmaceutska kompozicija
EP2669271A4 (en) * 2011-01-25 2014-08-13 Kissei Pharmaceutical INDOLE DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL ACCEPTABLE SALT THEREOF
TW201326154A (zh) * 2011-11-28 2013-07-01 拜耳知識產權公司 作為ｅｐ２受體拮抗劑之新穎２ｈ－吲唑
UA115576C2 (uk) 2012-12-06 2017-11-27 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Похідні бензимідазолу як антагоністи ер4
CN105163761B (zh) * 2013-03-19 2018-12-21 株式会社AskAt Ep4受体拮抗剂在软骨疾病的治疗中的用途
US10391086B2 (en) 2013-03-19 2019-08-27 Askat Inc. Use of EP4 receptor antagonists in the treatment of cartilage disease
WO2014153280A1 (en) * 2013-03-22 2014-09-25 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
ES2704232T3 (es) * 2013-08-29 2019-03-15 Kyoto Pharma Ind Compuesto aromático y uso del mismo en el tratamiento de trastornos asociados con el metabolismo óseo
TW201607943A (zh) 2013-12-19 2016-03-01 拜耳製藥公司 作為ｅｐ４配體之新穎苯并咪唑衍生物
US11369621B2 (en) * 2014-03-06 2022-06-28 Aratana Therapeutics, Inc. Compositions of grapiprant and methods for using the same
NZ733234A (en) * 2014-03-06 2018-08-31 Aratana Therapeutics Inc Crystalline forms of grapiprant
JP6983069B2 (ja) 2014-10-20 2021-12-17 ニューラルステム， インコーポレイテッド 成長因子をコードする外因性ポリヌクレオチドを含む安定な神経幹細胞およびその使用の方法
US10421756B2 (en) 2015-07-06 2019-09-24 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic N-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
PL3319959T3 (pl) 2015-07-06 2022-02-14 Alkermes, Inc. Hetero-haloinhibitory deacetylazy histonowej
CN105486851A (zh) * 2015-11-20 2016-04-13 中国药科大学 一种基于荧光共振能量转移技术的前列腺素受体4筛选模型
CR20180323A (es) 2015-11-20 2018-08-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de indol n-sustituídos como moduladores de los receptores de pge2
US10342785B2 (en) 2016-11-04 2019-07-09 Askat Inc. Use of EP4 receptor antagonists for the treatment of NASH-associated liver cancer
SG11201906164RA (en) 2017-01-11 2019-08-27 Rodin Therapeutics Inc Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
WO2018162562A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Use of an ep4 antagonist for the treatment of inflammatory pain
PL3625224T3 (pl) 2017-05-18 2022-01-10 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pochodne n-podstawionego indolu
ES2893452T3 (es) 2017-05-18 2022-02-09 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de pirimidina como moduladores del receptor de PGE2
EP3625227B1 (en) 2017-05-18 2022-09-14 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Benzofurane and benzothiophene derivatives as pge2 receptor modulators
CA3060394A1 (en) 2017-05-18 2018-11-22 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pyrimidine derivatives as pge2 receptor modulators
KR102612140B1 (ko) 2017-05-18 2023-12-08 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 피리미딘 유도체
AU2018313094A1 (en) 2017-08-07 2020-02-20 Rodin Therapeutics, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
WO2019038156A1 (en) 2017-08-22 2019-02-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft USE OF AN EP4 ANTAGONIST FOR THE TREATMENT OF ARTHRITIS
RU2659169C1 (ru) * 2017-10-31 2018-06-28 Федеральное бюджетное учреждение науки "Уфимский научно-исследовательский институт медицины труда и экологии человека" Способ прогнозирования риска развития иммуноопосредованных заболеваний у работающих в условиях обсеменённости воздуха рабочей зоны условно-патогенными микроорганизмами
EP3781162A1 (en) 2018-04-16 2021-02-24 Arrys Therapeutics, Inc. Ep4 inhibitors and use thereof
US10239885B1 (en) 2018-06-18 2019-03-26 Avista Pharma Solutions, Inc. Compound 1-[2-[4-(2-ethyl-6,8-dimethylimidazo[1,2-α]pyrazin-3-yl)phenyl]ethyl]-3-(p-tolylsulfonyl)urea as a prostaglandin EP4 receptor antagonist
WO2020014465A1 (en) * 2018-07-11 2020-01-16 Arrys Therapeutics, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
IL280051B2 (en) * 2018-07-11 2024-03-01 Arrys Therapeutics Inc EP4 inhibitors and their synthesis
EP4364798A3 (en) 2018-10-05 2024-06-19 Annapurna Bio Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with apj receptor activity
WO2020160075A1 (en) 2019-01-30 2020-08-06 Avista Pharma Solutions, Inc. Chemical compounds
CA3128346A1 (en) 2019-01-30 2020-08-06 Avista Pharma Solutions, Inc. Synthetic process and novel intermediates
WO2021027722A1 (zh) * 2019-08-09 2021-02-18 成都先导药物开发股份有限公司 一种免疫调节剂
US11254675B2 (en) 2019-08-12 2022-02-22 Cadila Healthcare Limited Process for preparation of grapiprant
WO2021226162A1 (en) 2020-05-05 2021-11-11 Arrys Therapeutics, Inc. Ep4 antagonists and their use in the treatment of proliferative diseases
TW202228674A (zh) 2020-11-13 2022-08-01 日商小野藥品工業股份有限公司 藉由併用ｅｐ４拮抗藥與免疫檢查點抑制物質而進行之癌症治療

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8804439D0 (en) * 1988-02-25 1988-03-23 Pfizer Ltd Dihydropyridines
IL94805A (en) 1989-06-28 1994-04-12 Ciba Geigy Ag Certain translocated carboxylic acids (a) Arylsulfonamide - and pyridyl - or imidazolil (), process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
GB9009469D0 (en) * 1990-04-27 1990-06-20 British Bio Technology Compounds
GB9010404D0 (en) * 1990-05-09 1990-06-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB2330307A (en) * 1998-02-07 1999-04-21 Glaxo Group Ltd EP4 Receptor antagonists as bone resorption inhibitors
WO1999047497A2 (en) * 1998-03-13 1999-09-23 Merck Frosst Canada & Co. Carboxylic acids and acylsulfonamides, compositions containing such compounds and methods of treatment
WO2000021542A1 (en) * 1998-10-15 2000-04-20 Merck & Co., Inc. Methods for stimulating bone formation
EP1148877A4 (en) * 1998-10-15 2003-01-22 Merck & Co Inc METHOD FOR INHIBITING BONE RESORPTION
JP2000191615A (ja) * 1998-10-20 2000-07-11 Takeda Chem Ind Ltd 芳香族アミン誘導体、その製造法および剤
WO2000064880A1 (en) 1999-04-22 2000-11-02 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective npy (y5) antagonists
ES2287016T3 (es) 1999-04-28 2007-12-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Derivados de diaril-acido como ligandos del receptor ppar.
GB0031302D0 (en) 2000-12-21 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Napthalene derivatives
GB0031315D0 (en) 2000-12-21 2001-02-07 Glaxo Group Ltd Indole derivatives
GB0031295D0 (en) 2000-12-21 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Naphthalene derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CR6951A (es) 2003-11-25
NO20031582L (no) 2003-06-17
ECSP034569A (es) 2003-06-25
TNSN01145A1 (fr) 2005-11-10
CA2426457A1 (en) 2002-04-25
AU2001294122A1 (en) 2002-04-29
TWI294424B (en) 2008-03-11
MXPA03003448A (es) 2003-07-14
EA005991B1 (ru) 2005-08-25
KR20030084894A (ko) 2003-11-01
IS6785A (is) 2003-04-14
GEP20053673B (en) 2005-11-25
AR035498A1 (es) 2004-06-02
MA26955A1 (fr) 2004-12-20
ZA200302991B (en) 2004-04-16
SV2002000696A (es) 2002-12-02
ES2524586T3 (es) 2014-12-10
OA12523A (en) 2006-05-30
ZA200302722B (en) 2004-04-08
HUP0303766A3 (en) 2005-07-28
HUP0600593A2 (en) 2006-11-28
PL362171A1 (en) 2004-10-18
EP1326606A2 (en) 2003-07-16
BR0114704A (pt) 2004-02-25
AP2001002299A0 (en) 2001-12-31
US7141580B2 (en) 2006-11-28
BG107732A (bg) 2004-01-30
EA200300387A1 (ru) 2003-08-28
SK4602003A3 (en) 2004-11-03
HRP20030269A2 (en) 2005-02-28
MXPA03003463A (es) 2003-07-14
CR6955A (es) 2004-02-02
US7479564B2 (en) 2009-01-20
BG107699A (bg) 2003-12-31
CN101967146A (zh) 2011-02-09
AU2002210796B8 (en) 2006-08-31
CN101967146B (zh) 2015-04-08
EE200300190A (et) 2003-10-15
NZ525163A (en) 2005-09-30
US20070155732A1 (en) 2007-07-05
HUP0303766A2 (hu) 2004-04-28
NO20031658L (no) 2003-06-10
KR20030048060A (ko) 2003-06-18
CY1105035T1 (el) 2010-03-03
BR0114758A (pt) 2003-07-01
EP1666480A1 (en) 2006-06-07
IL155438A0 (en) 2003-11-23
US20020107273A1 (en) 2002-08-08
AU1079602A (en) 2002-04-29
DE60118020D1 (de) 2006-05-11
ES2258554T3 (es) 2006-09-01
PT1326864E (pt) 2006-07-31
PL365781A1 (en) 2005-01-10
CZ2003979A3 (en) 2004-05-12
EE200300188A (et) 2003-10-15
NO20031658D0 (no) 2003-04-10
PA8531001A1 (es) 2002-10-31
DZ3513A1 (fr) 2002-04-25
WO2002032900A2 (en) 2002-04-25
WO2002032422A2 (en) 2002-04-25
JP4060182B2 (ja) 2008-03-12
NO20031582D0 (no) 2003-04-08
EA200300391A1 (ru) 2003-10-30
ECSP034563A (es) 2003-06-25
UA74391C2 (uk) 2005-12-15
US20040181059A1 (en) 2004-09-16
YU31303A (sh) 2006-05-25
JP4703607B2 (ja) 2011-06-15
WO2002032900A3 (en) 2002-08-08
CN1476448A (zh) 2004-02-18
JP2007277255A (ja) 2007-10-25
WO2002032422A3 (en) 2002-07-25
EP1666480B1 (en) 2014-10-01
IS6765A (is) 2003-03-31
GT200100211A (es) 2002-08-19
CA2426457C (en) 2010-01-05
SK4432003A3 (en) 2004-08-03
CA2426487A1 (en) 2002-04-25
UY26977A1 (es) 2002-06-20
KR100582319B1 (ko) 2006-05-22
DE60118020T2 (de) 2006-08-24
US6710054B2 (en) 2004-03-23
HUP0600593A3 (en) 2010-03-29
PE20020548A1 (es) 2002-06-20
GT200100211AA (es) 2004-11-30
IL155439A0 (en) 2003-11-23
BRPI0114704B8 (pt) 2021-05-25
OA12526A (en) 2006-05-31
JP2004517054A (ja) 2004-06-10
SI1326864T1 (sl) 2006-10-31
BRPI0114704B1 (pt) 2015-08-18
TW200716100A (en) 2007-05-01
CN1477960A (zh) 2004-02-25
MA26952A1 (fr) 2004-12-20
HN2001000224A (es) 2002-06-13
DK1326864T3 (da) 2006-06-19
US20020077329A1 (en) 2002-06-20
AP2003002806A0 (en) 2003-06-30
AU2002210796B2 (en) 2006-08-10
EP1326864A2 (en) 2003-07-16
EP1326864B1 (en) 2006-03-15
ATE320428T1 (de) 2006-04-15
DOP2001000271A (es) 2001-11-18
JP2004511518A (ja) 2004-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20031010A3 (cs) Léčivo pro léčení rheumatoidní arthritis a způsob identifikace činidla, které selektivně inhibuje aktivitu EP4
RU2285527C2 (ru) Использование лигандов рецептора ер4 для лечения опосредованных il-6 заболеваний
AU2002210796A1 (en) Aryl or heteroaryl fused imidazole compounds as anti-inflammatory and analgesic agents