ES2258554T3 - Compuestos de imidazol condensado con arilo o heteroarilo como agentes antiinflamatorios y analgesicos. - Google Patents

Compuestos de imidazol condensado con arilo o heteroarilo como agentes antiinflamatorios y analgesicos.

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ES2258554T3
ES2258554T3 ES01978702T ES01978702T ES2258554T3 ES 2258554 T3 ES2258554 T3 ES 2258554T3 ES 01978702 T ES01978702 T ES 01978702T ES 01978702 T ES01978702 T ES 01978702T ES 2258554 T3 ES2258554 T3 ES 2258554T3
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carbonyl
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Kazunari Pfizer Global Research & Dev. NAKAO
Yoshiyuki Pfizer Global Research & Dev. OKUMURA
Miyako Pfizer Global Research & Dev. MATSUMIZU
Naomi Pfizer Global Research & Dev. UNEO
Yoshinobu Pfizer Global Research & Dev HASHIZUME
Tomoki Pfizer Global Research & Dev. KATO
Akiyoshi Pfizer Global Research & Dev. KAWAI
Yoriko Pfizer Global Research & Dev. MIYAKE
Seiji Pfizer Global Research & Dev. NUKUI
Katsuhiro Pfizer Global Research & Dev. SHINJYO
Kana Pfizer Global Research & Dev. TANIGUCHI
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Pfizer Japan Inc
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Abstract

Un tampón absorbente que comprende un núcleo absorbente formado por un material hidrófobo y un material hidrófobo que recubre dicho núcleo, caracterizado porque el material que recubre dicho núcleo absorbente es suficientemente hidrófobo como para proporcionar un tampón que tiene una presión de succión capilar superficial inicial menor de 40 mmHg.

Description

Compuestos de imidazol condensado con arilo o heteroarilo como agentes antiinflamatorios y analgésicos.
Campo técnico
Esta invención se refiere a compuestos de imidazol condensado con arilo o heteroarilo, o a sus sales farmacéuticamente aceptables, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a sus usos médicos. Los compuestos de esta invención tienen actividad como antagonistas del receptor de la prostaglandina E_{2} y son útiles en el tratamiento o alivio del dolor, de la inflamación y de otros trastornos asociados con la inflamación, tales como la artritis, y en el tratamiento o prevención de trastornos o afecciones médicas seleccionadas entre dolor, enfermedades inflamatorias y similares.
Técnica antecedente
Las prostaglandinas son mediadores del dolor, de la fiebre y de otros síntomas asociados con la inflamación. Especialmente, la prostaglandina E_{2} (PGE_{2}) es el eicosanoide predominante detectado en afecciones inflamatorias. Además, también está implicada en diversos estados fisiológicos y/o patológicos tales como hiperalgesia, contracción del útero, peristalsis digestiva, vigilia, supresión de la secreción de ácido gástrico, presión sanguínea, función de las plaquetas, metabolismo óseo, angiogénesis o similares.
Se han clonado cuatro subtipos de receptores de PGE_{2} (EP_{1}, EP_{2}, EP_{3} y EP_{4}) que presentan diferentes propiedades farmacológicas. El subtipo EP_{4}, un receptor acoplado a Gs, estimula la producción de AMPc y está distribuido en una amplia diversidad de tejidos, lo que sugiere un papel importante en acontecimientos biológicos mediados por PGE_{2}.
El documento WO99/47497 describe compuestos de ácidos carboxílicos y de acilsulfonamidas como antagonistas de receptores de prostaglandinas.
Breve descripción de la invención
La presente invención proporciona un compuesto de la siguiente fórmula:
1
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
Y^{1}, Y^{2}, Y^{3} e Y^{4} se seleccionan independientemente entre N, CH y C(L);
R^{1} es H, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-8}, alcoxi C_{1-8} sustituido con halo, alquil C_{1-8}-S(O)m-, Q^{1}-, pirrolidinilo, piperidilo, oxopirrolidinilo, oxopiperidilo, amino, mono- o di-(alquil C_{1-8})amino, alquil C_{1-4}-C(=O)-N(R^{3})- o alquil C_{1-4}-S(O)m-N(R^{3})-, estando dichos alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8} y alquinilo C_{2-8} opcionalmente sustituidos con halo, alquilo C_{1-3}, hidroxi, oxo, alcoxi C_{1-4}-, alquil C_{1-4}-S(O)m-, cicloalquilo C_{3-7}-,
ciano, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, 1,2-dihidronaftilo, pirrolidinilo, piperidilo, oxopirrolidinilo, oxopiperidilo, Q^{1}-, Q^{1}-C(=O)-, Q^{1}-O-, Q^{1}-S(O)m-, Q^{1}-alquilo C_{1-4}-O-, Q^{1}-alquilo C_{1-4}-S(O)m-, Q^{1}-alquilo C_{1-4}-C(O)-N(R^{3})-, Q^{1}-alquilo C_{1-4}-N(R^{3})- o alquilo C_{1-4}-C(O)-N(R^{3})-;
Q^{1} es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que contiene opcionalmente hasta 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, y que está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} sustituido con halo,
alquil C_{1-4}-tío, nitro, amino, mono- o di-(alquil C_{1-4})amino, ciano, HO-alquil C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil C_{1-4}-C(=O)-, HO(O=)C-, alquil C_{1-4}-O(O=)C-, R^{3}N(R^{4})C(=O)-, alquil C_{1-4}-sulfonilamino, cicloalquilo C_{3-7}, R^{3}C(=O)N(R^{4})- o NH_{2}(HN=)C-;
A es un anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, estando dicho anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} sustituido con halo, alquil C_{1-4}-tío, nitro, amino, mono- o di-(alquil C_{1-4})amino, ciano, HO-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonilo, aminosulfonilo, acetilo, R^{3}N(R^{4})C(=O)-, HO(O=)C-, alquilo C_{1-4}-O(O=)C-, alquil C_{1-4}-sulfonilamino, cicloalquilo C_{3-7}, R^{3}C(=O)N(R^{4})- y NH_{2}(NH=)C-;
B es alquileno C_{1-6} sustituido con halo, cicloalquileno C_{3-7}, alquileno C_{2-6}, alquinileno C_{2-6}, -O-alquileno C_{1-5}, alquileno C_{1-2}-O-alquileno C_{1-2} o alquileno C_{1-6} opcionalmente sustituido con un grupo oxo o alquilo C_{1-3};
W es NH, N-alquilo C_{1-4}, O, S, N-OR^{5} o un enlace covalente;
R^{2} es H, alquilo C_{1-4}, OH o alcoxi C_{1-4};
Z es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, estando dicho anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} sustituido con halo, alquil C_{1-4}-tío, nitro, amino, mono- o di-(alquil C_{1-4})amino, ciano, HO-alquil C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil C_{1-4}-C(=O)-, R^{3}C(=O)N(R^{4})-, HO(O=)C-, alquil C_{1-4}-O(O=)C-, alquil C_{1-4}-sulfonilamino, cicloalquilo C_{3-7}, NH_{2}(HN=)C-, Q^{2}-S(O)m-, Q^{2}-O-, Q^{2}-N(R^{3})- o Q^{2}-;
L es halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} sustituido con halo, alquil C_{1-4}-tío, nitro, amino, mono- o di-(alquil C_{1-4})amino, ciano, HO-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil C_{1-4}-C(=O)-, HO(O=)C-, alquil C_{1-4}-O(O=)C-, alquil C_{1-4}-sulfonilamino, cicloalquilo C_{3-7}, R^{3}C(=O)N(R^{4})-, NH_{2}(HN=)C-, R^{3}N(R^{4})C(=O)-, R^{3}N(R^{4})S(O)m-, Q^{2}-, Q^{2}-C(=O)-, Q^{2}-O-, Q^{2}-alquilo C_{1-4}-O-, o dos grupos L adyacentes están unidos opcionalmente entre sí formando una cadena alquileno que tiene 3 ó 4 miembros, en la que uno o dos átomos de carbono (no adyacentes) se han reemplazado opcionalmente por átomos de oxígeno;
m es 0, 1 ó 2;
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre H y alquilo C_{1-4};
R^{5} es H, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4}-(O=)C- o alquilo C_{1-4}-O-(O=)-C-; y
Q^{2} es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros, o un anillo tricíclico de 5-12 miembros, que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, estando dicho anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} sustituido con halo, alquil C_{1-4}-tío, nitro, amino, mono- o di-(alquil C_{1-4})amino, ciano, HO-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil C_{1-4}-(O=)C-, R^{3}(R^{4})C(=O)N, HO(O=)C-, alquilo C_{1-4}-O(O=)C-, alquil C_{1-4}-sulfonilamino, cicloalquilo C_{3-7}, alquil C_{1-4}-C(=O)NH- o NH_{2}(NH=)C-.
Los compuestos de imidazol condensados con arilo o heteroarilo de esta invención tienen una acción antagonista hacia las prostaglandinas y, de esta manera, son útiles en terapia, particularmente para el tratamiento de un trastorno o afección seleccionado entre el grupo compuesto por dolor, fiebre o inflamación asociadas con fiebre reumática, influenza u otras infecciones víricas, resfriado común, dolor lumbar y cervical, dolor esquelético, dolor post-parto, dismenorrea, dolor de cabeza, migraña, dolor de muelas, esguinces y torceduras, miositis, neuralgia, fibromialgia, sinovitis, artritis, incluyendo la artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones (osteoartritis), gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras, incluyendo lesiones producidas por radiación y por agentes químicos corrosivos, quemaduras solares, dolor posterior a procedimientos quirúrgicos y dentales o fracturas óseas, enfermedades inmunes y autoinmunes tales como lupus sistémico eritematoso; SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida), cánceres gastrointestinales tales como cáncer de colon; transformaciones celulares neoplásicas o crecimiento metastásico de tumores; retinopatía diabética, angiogénesis tumoral; contracción del músculo liso inducida por prostanoides asociada con dismenorrea, parto prematuro, rinitis alérgica, dermatitis atópica, asma o trastornos relacionados con eosinófilos, hiperinmunoglobulinemia, enfermedad de Castleman, mieloma; enfermedad de Alzheimer, trastornos del sueño, trastorno endocrino; glaucoma; pérdida de hueso; osteoporosis; promoción de la formación de hueso; enfermedad de Paget: citoprotección en úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis u otras lesiones gastrointestinales; hemorragias GI y pacientes sometidos a quimioterapia; trastornos de la coagulación seleccionados entre hipoprotrombinemia, hemofilia y otros problemas de hemorragias; enfermedad renal; trombosis; enfermedad oclusiva vascular; antes de una operación quirúrgica; y anti-coagulación, o similares, en mamíferos, especialmente en los seres humanos.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o afección mediado por prostaglandinas en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I).
Además, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o afección seleccionada entre el grupo compuesto por dolor, fiebre o inflamación asociadas con fiebre reumática, influenza u otras infecciones víricas, resfriado común, dolor lumbar y cervical, dolor esquelético, dolor post-parto, dismenorrea, dolor de cabeza, migraña, dolor de muelas, esguinces y torceduras, miositis, neuralgia, fibromialgia, sinovitis, artritis, incluyendo la artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones (osteoartritis), gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras, incluyendo lesiones producidas por radiación y por agentes químicos corrosivos, quemaduras solares, dolor posterior a procedimientos quirúrgicos y dentales, fracturas óseas, enfermedades inmunes y autoinmunes tales como lupus sistémico eritematoso; SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida), cánceres gastrointestinales tales como cáncer de colon; transformaciones celulares neoplásicas o crecimiento metastásico de tumores; retinopatía diabética, angiogénesis tumoral; contracción del músculo liso inducida por prostanoides asociada con dismenorrea, parto prematuro, rinitis alérgica, dermatitis atópica, asma o trastornos relacionados con eosinófilos, hiperinmunoglobulinemia, enfermedad de Castleman, mieloma; enfermedad de Alzheimer, trastornos del sueño, trastorno endocrino; glaucoma; pérdida de hueso; osteoporosis; promoción de la formación de hueso; enfermedad de Paget: citoprotección en úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis u otras lesiones gastrointestinales; hemorragias GI y pacientes sometidos a quimioterapia; trastornos de la coagulación seleccionados entre hipoprotrombinemia, hemofilia y otros problemas de hemorragias; enfermedad renal; trombosis; enfermedad oclusiva vascular; antes de una operación quirúrgica; y anti-coagulación, o similares, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de imidazol condensado con arilo o heteroarilo de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Además, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de formula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o afección mediado por prostaglandinas en un mamífero, incluyendo un ser humano.
Además, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de formula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor, fiebre o inflamación asociadas con fiebre reumática, influenza u otras infecciones víricas, resfriado común, dolor lumbar y cervical, dolor esquelético, dolor post-parto, dismenorrea, dolor de cabeza, migraña, dolor de muelas, esguinces y torceduras, miositis, neuralgia, fibromialgia, sinovitis, artritis, incluyendo la artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones (osteoartritis), gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras, incluyendo lesiones producidas por radiación y por agentes químicos corrosivos, quemaduras solares, dolor posterior a procedimientos quirúrgicos y dentales, fracturas óseas, enfermedades inmunes y autoinmunes tales como lupus sistémico eritematoso; SIDA cánceres gastrointestinales tales como cáncer de colon; transformaciones celulares neoplásicas o crecimiento metastásico de tumores; retinopatía diabética, angiogénesis tumoral; contracción del músculo liso inducida por prostanoides asociada con dismenorrea, parto prematuro, rinitis alérgica, dermatitis atópica, asma o trastornos relacionados con eosinófilos, hiperinmunoglobulinemia, enfermedad de Castleman, mieloma; enfermedad de Alzheimer, trastornos del sueño, trastorno endocrino; glaucoma; pérdida de hueso; osteoporosis; promoción de la formación de hueso; enfermedad de Paget: citoprotección en úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis u otras lesiones gastrointestinales; hemorragias GI y pacientes sometidos a quimioterapia; trastornos de la coagulación seleccionados entre hipoprotrombinemia, hemofilia y otros problemas de hemorragias; enfermedad renal; trombosis; enfermedad oclusiva vascular; antes de una operación quirúrgica; y anti-coagulación, o similares, en un sujeto mamífero.
Además, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), un vehículo farmacéuticamente aceptable y, uno o más ingredientes farmacológicamente activos distintos.
Además, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), un vehículo farmacéuticamente aceptable y, uno o más ingredientes farmacológicamente activos distintos seleccionados entre AINE (fármacos antiinflamatorios no esteroideos) selectivos para COX-2, selectivos para COX-1 o no selectivos, opiáceos, anticonvulsivos, antidepresivos, anestésicos locales, anti-reumatoides modificadores de la enfermedad, o esteroides.
Además, la presente invención utiliza como intermedio un compuesto de la siguiente fórmula:
2
o sales del mismo
en la que Y^{1}, Y^{2}, Y^{3} e Y^{4} se seleccionan independientemente entre N, CH y C(L);
R^{1} es H, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-8}, alcoxi C_{1-8} sustituido con halo, alquil C_{1-8}-S(O)m-, Q^{1}-, amino, mono- o di-(alquil C_{1-8})amino, alquil C_{1-4}-C(=O)-N(R^{3})- o alquil C_{1-4}-S(O)m-N(R^{3})-, estando dichos alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8} y alquinilo C_{2-8} opcionalmente sustituidos con halo, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-4}-, alquil C_{1-4}-S(O)m-, cicloalquilo C_{3-7}-, ciano, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, 1,2-dihidronaftilo, Q^{1}-,
Q^{1}-C(=O)-, Q^{1}-O-, Q^{1}-S(O)m-, Q^{1}-alquilo C_{1-4}-O-, Q^{1}-alquilo C_{1-4}-S(O)m-, Q^{1}-alquilo C_{1-4}-C(O)-N(R^{3})- o Q^{1}-alquilo C_{1-4}-N(R^{3})-;
Q^{1} es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que contiene opcionalmente hasta 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, y que está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} sustituido con halo,
alquil C_{1-4}-tío, nitro, amino, mono- o di-(alquil C_{1-4})amino, ciano, HO-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil C_{1-4}-C(=O)-, HO(O=)C-, alquil C_{1-4}-O(O=)C-, R^{3}N(R^{4})C(=O)-, alquil C_{1-4}-sulfonilamino, cicloalquilo C_{3-7}, R^{3}C(=O)N(R^{4})- o NH_{2}(HN=)C-;
A es un anillo de benceno opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes o un anillo de piridina opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes, seleccionándose dichos sustituyentes entre halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} sustituido con halo, alquil C_{1-4}-tío, nitro, amino, mono- o di-(alquil C_{1-4})amino, ciano, HO-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonilo, aminosulfonilo, acetilo, R^{3}N(R^{4})C(=O)-,
HO(O=)C-, alquil C_{1-4}-O(O=)C-, alquil C_{1-4}-sulfonilamino, cicloalquilo C_{3-7}, R^{3}C(=O)N(R^{4})- y NH_{2}(NH=)C-;
B es alquileno C_{2-6}, cicloalquileno C_{3-7}, alquenileno C_{2-6} o alquinileno C_{2-6} opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-3};
W es NH o O;
P es H, un grupo protector o Q^{3}-OC(=O)-;
Q^{3} es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 6-10 miembros opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquil C_{1-4}-tío, nitro, ciano, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-C(=O)-, HO(O=)C- o alquil C_{1-4}-O(O=)C-;
L es halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} sustituido con halo, alquil C_{1-4}-tío, nitro, amino, mono- o di-(alquil C_{1-4})amino, ciano, HO-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil C_{1-4}-C(=O)-, HO(O=)C-, alquil C_{1-4}-O(O=)C-, alquil C_{1-4}-sulfonilamino, cicloalquilo C_{3-7}, R^{3}C(=O)N(R^{4})-, NH_{2}(HN=)C-, R^{3}N(R^{4})C(=O)- o R^{3}N(R^{4})S(O)m-, o dos grupos L adyacentes están unidos opcionalmente entre sí formando una cadena alquileno que tiene 3 ó 4 miembros, en la que uno o dos átomos de carbono (no adyacentes) se han reemplazado opcionalmente por átomos de oxígeno;
m es 0, 1 ó 2; y
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre H y alquilo C_{1-4}.
Además, la presente invención utiliza como intermedio un compuesto de la siguiente fórmula:
3
o sales del mismo
en la que Y^{1}, Y^{2}, Y^{3} e Y^{4} se seleccionan independientemente entre N, CH y C(L);
R^{1} es H, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-8}, alcoxi C_{1-8} sustituido con halo, alquil C_{1-8}-S(O)m-, Q^{1}-, amino, mono- o di-(alquil C_{1-8})amino, alquil C_{1-4}-C(=O)-N(R^{3})- o alquil C_{1-4}-S(O)m-N(R^{3})-, estando dichos alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8} y alquinilo C_{2-8} opcionalmente sustituidos con halo, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-4}-, alquil C_{1-4}-S(O)m-, cicloalquilo C_{3-7}-, ciano, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, 1,2-dihidronaftilo, Q^{1}-,
Q^{1}-C(=O)-, Q^{1}-O-, Q^{1}-S(O)m-, Q^{1}-alquilo C_{1-4}-O-, Q^{1}-alquilo C_{1-4}-S(O)m-, Q^{1}-alquilo C_{1-4}-C(O)-N(R^{3})- o Q^{1}-alquilo C_{1-4}-N(R^{3})-;
Q^{1} es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que contiene opcionalmente hasta 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, y que está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} sustituido con halo,
alquil C_{1-4}-tío, nitro, amino, mono- o di-(alquil C_{1-4})amino, ciano, HO-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil C_{1-4}-C(=O)-, HO(O=)C-, alquil C_{1-4}-O(O=)C-, R^{3}N(R^{4})C(=O)-, alquil C_{1-4}-sulfonilamino, cicloalquilo C_{3-7}, R^{3}C(=O)N(R^{4})- o NH_{2}(HN=)C-;
A es un anillo de benceno opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes o un anillo de piridina opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes, seleccionándose dichos sustituyentes entre halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} sustituido con halo, alquil C_{1-4}-tío, nitro, amino, mono- o di-(alquil C_{1-4})amino, ciano, HO-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonilo, aminosulfonilo, acetilo, R^{3}N(R^{4})C(=O)-,
HO(O=)C-, alquilo C_{1-4}-O(O=)C-, alquil C_{1-4}-sulfonilamino, cicloalquilo C_{3-7}, R^{3}C(=O)N(R^{4})-y NH_{2}(NH=)C-;
B es alquileno C_{2-6}, cicloalquileno C_{3-7}, alquenileno C_{2-6} o alquinileno C_{2-6} opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-3};
W es NH o O;
P es H, un grupo protector o Z-S(O)_{2}-N(R^{2})-C(=O)-;
Z es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, estando dicho anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} sustituido con halo, alquil C_{1-4}-tío, nitro, amino, mono- o di-(alquil C_{1-4})amino, ciano, HO-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil C_{1-4}-C(=O)-, R^{3}C(=O)N(R^{4})-, HO(O=)C-, alquil C_{1-4}-O(O=)C-, alquil C_{1-4}-sulfonilamino, cicloalquilo C_{3-7}, NH_{2}(HN=)C-, Q^{2}-S(O)m-, Q^{2}-O-, Q^{2}-N(R^{3})- o Q^{2}-;
L es halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} sustituido con halo, alquil C_{1-4}-tío, nitro, amino, mono- o di-(alquil C_{1-4})amino, ciano, HO-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil C_{1-4}-C(=O)-, HO(O=)C-, alquil C_{1-4}-O(O=)C-, alquil C_{1-4}-sulfonilamino, cicloalquilo C_{3-7}, R^{3}C(=O)N(R^{4})-, NH_{2}(HN=)C-, R^{3}N(R^{4})C(=O)- o R^{3}N(R^{4})S(O)m-, o
dos grupos L adyacentes están unidos opcionalmente entre sí formando una cadena alquileno que tiene 3 ó 4 miembros, en la que uno o dos átomos de carbono (no adyacentes) se han reemplazado opcionalmente por átomos de oxígeno;
m es 0, 1 ó 2; y
R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre H y alquilo C_{1-4}.
Descripción detallada de la invención
El término "alquilo", como se usa en este documento, significa un radical de hidrocarburo monovalente saturado, lineal o ramificado, incluyendo, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, neopentilo y similares.
El término "alquenilo", como se usa en este documento, significa un radical de hidrocarburo que tiene al menos un doble enlace, incluyendo, pero sin limitación, etenilo, propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo y similares.
El término "alquinilo", como se usa en este documento, significa un radical de hidrocarburo que tiene al menos un triple enlace, incluyendo, pero sin limitación, etinilo, propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo y similares.
El término "halo", como se usa en este documento, se refiere a F, Cl, Br o I, preferiblemente F o Cl.
El término "cicloalquilo", como se usa en este documento, significa un radical carbocíclico saturado, incluyendo, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo y similares.
El término "alcoxi", como se usa en este documento, significa un grupo O-alquilo en el que "alquilo" es como se ha definido anteriormente.
La expresión "anillo aromático monocíclico", como se usa en este documento, significa un anillo aromático monocíclico carbocíclico o heterocíclico (y que contiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S) incluyendo, pero sin limitación, fenilo, pirazolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, imidazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiofenilo, pirazinilo, piridazinilo, isooxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, furazanilo y
similares.
El término "anillo aromático bicíclico", como se usa en este documento, significa un anillo aromático monocíclico o bicíclico, carbocíclico o heterocíclico (y que contiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S) incluyendo, pero sin limitación, naftilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo y similares.
El término "alquileno", como se usa en este documento, significa un hidrocarburo saturado (lineal o ramificado) en el que de cada uno de los carbonos terminales se ha eliminado un átomo de hidrógeno, tal como metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno y similares.
El término "cicloalquileno", como se usa en este documento, significa grupos cicloalquilo divalentes incluyendo, pero sin limitación, ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno, cicloheptileno y similares.
El término "alquenileno", como se usa en este documento, significa un radical espaciador de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que tiene al menos un doble enlace, incluyendo, pero sin limitación, -CH=CH-, -CH=CHCH-, -CH=CHCH(CH_{3})-y similares.
El término "alquinileno", como se usa en este documento, significa un radical espaciador de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que tiene al menos un triple enlace incluyendo, pero sin limitación, -C\equivC-, -C-C\equivCCH_{2}-, -C\equivCCH(CH_{3})-, y similares.
El término "anillo tricíclico", como se usa en este documento, significa un radical carbocíclico saturado incluyendo, pero sin limitación, adamantilo, triciclo[5.2.1.0^{2,6}]decano y similares.
La expresión "dos grupos L adyacentes están unidos opcionalmente entre sí formando una cadena alquileno que tiene 3 ó 4 miembros, en la que uno o dos átomos de carbono (no adyacentes) se han reemplazado opcionalmente por átomos de oxígeno", como se usa en este documento, hace referencia a, pero sin limitación, -O-CH_{2}-O-, -CH_{2}-O-CH_{2}-,
-O-CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-O-, -O-CH_{2}CH_{2}-O-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-O-, -O-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}-y similares.
El término "arilo", como se usa en este documento, se refiere a radicales aromáticos que incluyen, pero sin limitación, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, bifenilo y similares.
El término "grupo protector", como se usa en este documento, significa un grupo protector de hidroxi o amino que se selecciona entre los grupos protectores de hidroxi o amino típicos descritos en Protective Groups in Organic Synthesis, editado por T. W. Greene y col. (John Wiley & Sons, 1991);
El término "tratar", como se usa en este documento, se refiere a invertir, aliviar, inhibir el progreso o prevenir el trastorno o afección al que se aplica tal término, o uno o más síntomas de tal trastorno o afección. El término "tratamiento", como se usa en este documento, se refiere a la acción de tratar, como se acaba de definir "tratar" en el párrafo inmediatamente anterior.
En los compuestos de fórmula (I),
Y^{1}, Y^{2}, Y^{3} e Y^{4} se seleccionan independientemente entre N, CH y C(L);
L es halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, mono- o di-(alquil C_{1-4})amino, alcoxi C_{1-4}
sustituido con halo, ciano, HO-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil C_{1-4}-C(=O)-, HO(O=)C-, alquil C_{1-4}-O(O=)C-, alquil C_{1-4}-sulfonilamino, cicloalquilo C_{3-7}, R^{3}C(=O)N(R^{4})-, R^{3}N(R^{4})C(=O)-, R^{3}N(R^{4})S(O)m-, Q^{2}-, Q^{2}-C(=O)-, Q^{2}-O-, Q^{2}-alquilo C_{1-4}-O-, o dos grupos L adyacentes están unidos opcionalmente entre sí formando una cadena alquileno que tiene 3 ó 4 miembros, en la que uno o dos átomos de carbono (no adyacentes) se han reemplazado opcionalmente por átomos de oxígeno;
m es 0 ó 2;
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre H y alquilo C_{1-4}; y
Q^{2} es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros, o un anillo tricíclico de 8-12 miembros, que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, estando dicho anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} sustituido con halo, alquil C_{1-4}-tío, mono- o di-(alquil C_{1-4})amino, ciano, HO-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil C_{1-4}-(O=)C-,
R^{3}(R^{4})C(=O)N-, HO(O=)C-, alquilo C_{1-4}-O(O=)C-, alquil C_{1-4}-sulfonilamino, cicloalquilo C_{3-7} o alquil C_{1-4}-C(=O)NH-, más preferiblemente, Y^{1}, Y^{2}, Y^{3} e Y^{4} se seleccionan independientemente entre N, CH y C(L);
L es halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, mono- o di-(alquil C_{1-4})amino, alcoxi C_{1-4} sustituido con halo, ciano, HO-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil C_{1-4}-C(=O)-, HO(O=)C-, alquil C_{1-4}-O(O=)C-, alquil C_{1-4}-sulfonilamino, cicloalquilo C_{3-7}, R^{3}C(=O)N(R^{4})-, R^{3}N(R^{4})C(=O)-, R^{3}N(R^{4})S(O)m-, Q^{2}-, Q^{2}-C(=O)-, Q^{2}-O-, Q^{2}-alquilo C_{1-4}-O-, o dos grupos L adyacentes están unidos opcionalmente entre sí formando una cadena alquileno que tiene 3 ó 4 miembros, en la que uno o dos átomos de carbono (no adyacentes) se han reemplazado opcionalmente por átomos de oxígeno;
m es 0 ó 2;
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre H y alquilo C_{1-4}; y
Q^{2} es un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros, o un anillo tricíclico de 8-12 miembros, que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N y S, estando dicho anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con halo, más preferiblemente, Y^{1}, Y^{2}, Y^{3} e Y^{4} se seleccionan independientemente entre N, CH y C(L);
m es 0 ó 2;
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre H y alquilo C_{1-4}; y
Q^{2} es un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros o un anillo tricíclico de 8-12 miembros, que contiene opcionalmente 1 átomo de azufre, estando dicho anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con halo, más preferiblemente, Y^{1}, Y^{2}, Y^{3} e Y^{4} se seleccionan independientemente entre N, CH y C(L);
L es halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} sustituido con halo,
ciano, HO-alquilo C_{1-4}, acetilo, R^{3}N(R^{4})C(=O)-, R^{3}N(R^{4})S(O)m-, Q^{2}-, Q^{2}-C(=O)-, Q^{2}-O-, Q^{2}-alquilo C_{1-4}-O-, o dos grupos L adyacentes están unidos entre sí formando un grupo metilenodioxi;
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre H y alquilo C_{1-4};
Q^{2} es un sistema de anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros, más preferiblemente, Y^{1}, Y^{2}, Y^{3} e Y^{4} se seleccionan independientemente entre N, CH y C-L;
L es cloro, metilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, ciano, acetilo, -C(=O)NH_{2}, trifluorometiloxi, metanosulfonilo o 1-hidroxi-1-metil-etilo, o dos grupos L adyacentes están unidos entre sí formando un grupo metilenodioxi, más preferiblemente Y^{1}, Y^{2}, Y^{3} e Y^{4} se seleccionan entre el grupo compuesto por
a) Y^{1} e Y^{3} son C(L), Y^{2} es CH e Y^{4} es N;
b) Y^{1} es CH, Y^{2} e Y^{3} son C(L) e Y^{4} es N;
c) Y^{1}, Y^{2} e Y^{3} son C(L) e Y^{4} es N;
d) Y^{1} e Y^{3} son C(L), Y^{2} es N e Y^{4} es CH;
e) Y^{1} es C(L) e Y^{2}, Y^{3} e Y^{4} son CH;
f) Y^{1}, Y^{3} e Y^{4} son CH, e Y^{2} es C(L);
g) Y^{1}, Y^{2} e Y^{3} son CH, e Y^{4} es C(L);
h) Y^{1} e Y^{2} son C(L), e Y^{3} e Y^{4} son CH;
i) Y^{1} e Y^{3} son C(L), e Y^{2} e Y^{4} son CH;
j) Y^{1} e Y^{4} son CH, e Y^{2} e Y^{3} son C(L);
k) Y^{1} e Y^{2} son CH, Y^{3} es C(L) e Y^{4} es N;
l) Y^{1} e Y^{3} son CH, Y^{2} es C(L) e Y^{4} es N;
m) Y^{1}, Y^{2}, Y^{3} e Y^{4} son CH;
n) Y^{1} e Y^{2} son C(L), Y^{3} es CH e Y^{4} es N;
o) Y^{1}, Y^{2} e Y^{4} son CH e Y^{3} es C(L);
p) Y^{1} e Y^{2} son C(L), Y^{3} es N e Y^{4} es CH;
q) Y^{1} e Y^{3} son C(L), e Y^{2} e Y^{4} son N;
r) Y^{1} es C(L), Y^{2} e Y^{3} son CH, e Y^{4} es N;
s) Y^{2} es C(L), Y^{1} e Y^{3} son CH e Y^{4} es N; y
t) Y^{1}, Y^{2} e Y^{3} son C(L), e Y^{4} es CH
L es cloro, metilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, ciano, acetilo, -C(=O)NH_{2}, trifluorometiloxi, metanosulfonilo o 1-hidroxi-1-metil-etilo, o dos grupos L adyacentes están unidos entre sí formando un grupo metilenodioxi, más preferiblemente Y^{1}, Y^{2}, Y^{3} e Y^{4} se seleccionan entre el grupo compuesto por
a) Y^{1} e Y^{3} son C(L), Y^{2} es CH e Y^{4} es N;
b) Y^{1} es CH, Y^{2} e Y^{3} son C(L) e Y^{4} es N;
c) Y^{1}, Y^{2} e Y^{3} son C(L) e Y^{4} es N;
d) Y^{1} e Y^{3} son C(L), Y^{2} es N e Y^{4} es CH;
e) Y^{1} es C(L) e Y^{2}, Y^{3} e Y^{4} son CH;
f) Y^{1}, Y^{3} e Y^{4} son CH, e Y^{2} es C(L);
g) Y^{1}, Y^{2} e Y^{3} son CH, e Y^{4} es C(L);
h) Y^{1} e Y^{2} son C(L), e Y^{3} e Y^{4} son CH;
i) Y^{1} e Y^{3} son C(L), e Y^{2} e Y^{4} son CH;
j) Y^{1} e Y^{4} son CH, e Y^{2} e Y^{3} son C(L); y
k) Y^{1}, Y^{2} e Y^{3} son C(L), e Y^{4} es CH
L es cloro, metilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, ciano, acetilo, -C(=O)NH_{2}, trifluorometiloxi, metanosulfonilo o 1-hidroxi-1-metil-etilo, o dos grupos L adyacentes están unidos entre sí formando un grupo metilenodioxi.
En los compuestos de fórmula (I),
R^{1} es preferiblemente H, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-8}, alcoxi C_{1-8} sustituido con halo, alquil C_{1-8}-S(O)m-, Q^{1}-, pirrolidinilo, piperidilo, oxopirrolidinilo, oxopiperidilo, amino, mono- o di-(alquil C_{1-8})amino, alquil C_{1-4}-C(=O)-N(R^{3})- o alquil C_{1-4}-S(O)m-N(R^{3})-, estando dicho alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8} y alquinilo C_{2-8} opcionalmente sustituidos con halo, alquilo C_{1-3}, hidroxi, oxo, alcoxi C_{1-4}-, alquil C_{1-4}-S(O)m-, cicloalquilo C_{3-7}-, ciano, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, 1,2-dihidronaftilo, pirrolidinilo, piperidilo, oxopirrolidinilo, oxopiperidilo, Q^{1}-, Q^{1}-C(=O)-, Q^{1}-O-, Q^{1}-S(O)m-, Q^{1}-alquilo C_{1-4}-O-, Q^{1}-alquilo C_{1-4}-S(O)m-, Q^{1}-alquilo C_{1-4}-C(O)-N(R^{3})-, Q^{1}-alquilo C_{1-4}-N(R^{3})- o alquilo C_{1-4}-C(O)-N(R^{3})-;
Q^{1} es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros que contiene opcionalmente hasta 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, y está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} sustituido con halo, alquil C_{1-4}-tío, nitro, amino, mono- o di-(alquil C_{1-4})amino, ciano, HO-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil C_{1-4}C(=O)-, HO(O=)C-, alquil C_{1-4}-O(O)C-, R^{3}N(R^{4})C(=O)-, alquil C_{1-4}-sulfonilamino, cicloalquilo C_{3-7}, R^{3}C(=O)N(R^{4})- o NH_{2}(NH=)C-;
m es o ó 2; y
R^{3} es H o alquilo C_{1-4}, más preferiblemente R^{1} es H, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, cicloalquilo C_{3-7}, Q^{1}-, pirrolidinilo, piperidilo, oxopirrolidinilo, oxopiperidilo, amino, mono- o di-(alquil C_{1-8})amino, estando dicho alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1-3}, hidroxi, oxo, alcoxi C_{1-4}-, alquil C_{1-4}-S(O)m-, cicloalquilo C_{3-7}-, ciano, indanilo, pirrolidinilo, piperidilo, oxopirrolidinilo, oxopiperidilo, Q^{1}-, Q^{1}-C(O)-, Q^{1}-O-, Q^{1}-S- o Q^{1}-alquilo C_{1-4}-O- o alquilo C_{1-4}-C(O)-N(R^{3})-;
Q^{1} es un anillo aromático monocíclico de 5-12 miembros que contiene opcionalmente hasta 4 heteroátomos seleccionados entre N y S, y está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonilo y alquil C_{1-4}-C(=O)-; y
m es 0 ó 2, más preferiblemente R^{1} es H, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, cicloalquilo C_{3-7}, Q^{1}-, o mono- o di-(alquil C_{1-8})amino, estando dicho alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1-3}, hidroxi, oxo, alcoxi C_{1-4}-, alquil C_{1-4}-S(O)m-, cicloalquilo C_{3-7}-, ciano, indanilo, pirrolidinilo, piperidilo, oxopirrolidinilo, oxopiperidilo, Q^{1}-, Q^{1}-C(=O)-, Q^{1}-O-, Q^{1}-S-, Q^{1}-alquil C_{1-4}-O- o alquil C_{1-4}-C(O)-N(H)-;
Q^{1} es un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente hasta 4 heteroátomos seleccionados entre N y S; y
m es 0 ó 2, más preferiblemente R^{1} es alquilo C_{1-5}, cicloalquilo C_{3-7}, o Q^{1}-, mono- o di-(alquil C_{1-8})amino, estando dicho alquilo C_{1-5} opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-3}, hidroxi, oxo, pirrolidinilo, piperidilo, oxopirrolidinilo, oxopiperidilo, Q^{1}-, o alquil C_{1-4}-C(O)-N(H)-; y
Q^{1} es un sistema de anillo aromático monocíclico de 5-12 miembros que contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos seleccionados entre N y S, más preferiblemente R^{1} es alquilo C_{1-5}, mono- o di(alquil C_{1-8})amino, pirrolidinilo o piridilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-3}, hidroxi, oxo, un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros, conteniendo dicho anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N y S, o alquil C_{1-4}-C(O)-N(H)-, aún más preferiblemente R^{1} es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, neopentilo, tiazoliletilo, metilamino, dimetilamino, pirrolidinilo, piridilo o 1-acetilamino-1-metiletilo.
En los compuestos de fórmula (I),
R^{2} es preferiblemente H o alquilo C_{1-4}, más preferiblemente H.
En los compuestos de fórmula (I),
A es preferiblemente un anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros que contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, estando dicho anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, hidroxi, alcoxi C_{1-4} y alcoxi C_{1-4} sustituido con halo, más preferiblemente es un anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}, más preferiblemente un sistema de anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con halo o alquilo C_{1-4}, más preferiblemente un sistema de anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros, y más preferiblemente fenilo o piridilo.
En los compuestos de fórmula (I),
B es preferiblemente cicloalquileno C_{3-7} o alquileno C_{1-6} opcionalmente sustituido con un grupo oxo o alquilo C_{1-3}, más preferiblemente alquileno C_{1-3} opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-3}, más preferiblemente alquileno C_{1-2} opcionalmente sustituido con metilo, y aún más preferiblemente etileno o propileno.
En los compuestos de fórmula (I),
W es preferiblemente NH, N-alquilo C_{1-4}, O o N-OH, más preferiblemente NH, N-alquilo C_{1-2} o O, y aún más preferiblemente NH, N-CH_{3} o O.
En los compuestos de fórmula (I),
Z es preferiblemente un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, estando dicho anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, alquenilo C_{2-4}, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, nitro, amino, ciano, HO-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil C_{1-4}C(=O)-, R^{3}C(=O)N(R^{4})-, HO(O=)C-, alquil C_{1-4}-O(O=)C-, alquil C_{1-4}-sulfonilamino, alquil C_{1-4}-C(=O)NH-, Q^{2}-S(O)m-, Q^{2}-O-, Q^{2}-N(R^{3})- o Q^{2}-;
m es 0 ó 2;
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre H y alquilo C_{1-4}; y
Q^{2} es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros, o un anillo tricíclico de 8-12 miembros, que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, estando dicho anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} sustituido con halo, alquil C_{1-4}-tío, mono- o di-(alquil C_{1-4})amino, ciano, HO-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4} sulfonilo, aminosulfonilo, alquil C_{1-4}-(O=)C-,
R^{3}(R^{4})C(=O)N-, HO(O=)C-, alquil C_{1-4}-O(O=)C-, alquil C_{1-4}-sulfonilamino, cicloalquilo C_{3-7} o alquil C_{1-4}-C(=O)NH-, más preferiblemente Z es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N y S, estando dicho anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, alquenilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, nitro, amino, ciano, R^{3}C(=O)N(R^{4})-, alquil C_{1-4}-O(O=)C-, Q^{2}-S(O)m-, Q^{2}-O-, Q^{2}-N(R^{3})- o Q^{2}-;
m es 0 ó 2;
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre H y alquilo C_{1-4}; y
Q^{2} es un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros, o un anillo tricíclico de 8-12 miembros, que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N y S, estando dicho anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con halo, más preferiblemente Z es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N y S, estando dicho anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, alquenilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, nitro, amino, ciano, R^{3}C(=O)N(R^{4})-, alquil C_{1-4}-O(O=)C-, Q^{2}-S(O)m-, Q^{2}-O-, Q^{2}-N(R^{3})- o Q^{2}-;
m es 0 ó 2;
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre H y alquilo C_{1-4}; y
Q^{2} es un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros, o un anillo tricíclico de 8-12 miembros que contiene opcionalmente 1 átomo de azufre, estando dicho anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con halo, más preferiblemente Z es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros, que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N y S, estando dicho anillo aromático monocíclico de 5-12 miembros opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1-4}, nitro, R^{3}C(=O)N(R^{4})- o Q^{2}-;
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre H y alquilo C_{1-4}; y
Q^{2} es un sistema de anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros, más preferiblemente Z es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N y S, estando dicho anillo aromático monocíclico de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con cloro, bromo, metilo, nitro, CH_{3}C(=O)NH-, tBuC(=O)NH- o fenilo, más preferiblemente Z es fenilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, naftilo o benzotienilo, estando dichos fenilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo y tienilo opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, bromo, metilo, acetilamino, pivaloilamino, nitro y fenilo.
Un grupo preferido de compuestos de la presente invención incluye compuestos de fórmula (I) en la que
Y^{1}, Y^{2}, Y^{3} e Y^{4} se seleccionan independientemente entre N, CH y C(L);
R^{1} es H, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-8}, alcoxi C_{1-8} sustituido con halo, alquil C_{1-8}-S(O)m-, Q^{1}-, pirrolidinilo, piperidilo, oxopirrolidinilo, oxopiperidilo, amino, mono- o di-(alquil C_{1-8})amino, alquil C_{1-4}-C(=O)-N(R^{3})- o alquil C_{1-4}-S(O)m-N(R^{3})-, estando dichos alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8} y alquinilo C_{2-8} opcionalmente sustituidos con halo, alquilo C_{1-3}, hidroxi, oxo, alcoxi C_{1-4}-, alquil C_{1-4}-S(O)m-, cicloalquilo C_{3-7}-,
ciano, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, 1,2-dihidronaftilo, pirrolidinilo, piperidilo, oxopirrolidinilo, oxopiperidilo, Q^{1}-, Q^{1}-C(=O)-, Q^{1}-O-, Q^{1}-S(O)m-, Q^{1}-alquilo C_{1-4}-O-, Q^{1}-alquilo C_{1-4}-S(O)m-, Q^{1}-alquilo C_{1-4}-C(=O)-N(R^{3})- o alquilo C_{1-4}-C(=O)N(R^{3})-;
Q^{1} es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que contiene opcionalmente hasta 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, y que está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} sustituido con halo,
alquil C_{1-4}-tío, nitro, amino, mono- o di-(alquil C_{1-4})amino, ciano, HO-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil C_{1-4}-C(=O)-, HO(O=)C-, alquil C_{1-4}-O(O)C-, R^{3}N(R^{4})C(=O)-, alquil C_{1-4}-sulfonilamino, cicloalquilo C_{3-7}, R^{3}C(=O)N(R^{4})- o NH_{2}(HN=)C-;
A es un anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros que contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, estando dicho anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, hidroxi, alcoxi C_{1-4} y alcoxi C_{1-4} sustituido con halo;
B es cicloalquileno C_{3-7} o alquileno C_{1-6} opcionalmente sustituido con un grupo oxo o alquilo C_{1-3};
W es NH, N-alquilo C_{1-4}, O o N-OH;
R^{2} es H o alquilo C_{1-4};
Z es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N y S, estando dicho anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, alquenilo C_{2-4}, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, nitro, amino, ciano, HO-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil C_{1-4}-C(=O)-, R^{3}C(=O)N(R^{4})-, HO(O=)C-, alquil C_{1-4}-O(O=)C-, alquil C_{1-4}-sulfonilamino, alquil C_{1-4}-C(=O)NH-, Q^{2}-S(O)m-, Q^{2}-O-, Q^{2}-N(R^{3})- o Q^{2}-;
L es halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, mono- o di-(alquil C_{1-4})amino, alcoxi C_{1-4} sustituido con halo, ciano, HO-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil C_{1-4}-C(=O)-, HO(O=)C-, alquil C_{1-4}-O(O=)C-, alquil C_{1-4}-sulfonilamino, cicloalquilo C_{3-7}, R^{3}C(=O)N(R^{4})-, R^{3}N(R^{4})C(=O)-, R^{3}N(R^{4})S(O)m-, Q^{2}-, Q^{2}-C(=O)-, Q^{2}-O-, Q^{2}-alquilo C_{1-4}-O-, o
dos grupos L adyacentes están unidos opcionalmente entre sí formando una cadena alquileno que tiene 3 ó 4 miembros, en la que uno o dos átomos de carbono (no adyacentes) se han reemplazado opcionalmente por átomos de oxígeno;
m es 0 ó 2;
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre H y alquilo C_{1-4}; y
Q^{2} es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros, o un anillo tricíclico de 8-12 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, estando dicho anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} sustituido con halo, alquil C_{1-4}-tío, mono- o di-(alquil C_{1-4})amino, ciano, HO-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil C_{1-4}-(O=)C-,
R^{3}(R^{4})C(=O)N-, HO(O=)C-, alquil C_{1-4}-O(O=)C-, alquil C_{1-4}-sulfonilamino, cicloalquilo C_{3-7} o alquil C_{1-4}-C(=O)NH-.
Otro grupo preferido de compuestos de la presente invención incluye los compuestos de fórmula (I) en la que
Y^{1}, Y^{2}, Y^{3} e Y^{4} se seleccionan independientemente entre N, CH o C(L);
R^{1} es H, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, cicloalquilo C_{3-7}, Q^{1}-, pirrolidinilo, piperidilo, oxopirrolidinilo, oxopiperidilo, amino, mono- o di-(alquil C_{1-8})amino, estando dicho alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1-3}, hidroxi, oxo, alcoxi C_{1-4}-, alquil C_{1-4}-S(O)m-, cicloalquil C_{3-7}-, ciano, indanilo, pirrolidinilo, piperidilo, oxopirrolidinilo, oxopiperidilo, Q^{1}-, Q^{1}-C(O)-, Q^{1}-O-, Q^{1}-S-, Q^{1}-alquilo C_{1-4}-O- o alquilo C_{1-4}-C(O)-N(R^{3})-;
Q^{1} es un anillo aromático monocíclico de 5 a 12 miembros que contiene opcionalmente hasta 4 heteroátomos seleccionados entre N y S, y que está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonilo y alquil C_{1-4}-C(=O)-;
A es un anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4};
B es cicloalquileno C_{3-7} o alquileno C_{1-6} opcionalmente sustituido con un grupo oxo o alquilo C_{1-3};
W es NH, N-alquilo C_{1-4}, O o N-OH;
R^{2} es H o alquilo C_{1-4};
Z es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N y S, estando dicho anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, alquenilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, nitro, amino, ciano, R^{3}C(=O)N(R^{4})-, alquil C_{1-4}-O(O=)C-, Q^{2}-S(O)m-, Q^{2}-O-, Q^{2}-N(R^{3})- o Q^{2}-;
L es halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} sustituido con halo, mono- o di-(alquil C_{1-4})amino, ciano, HO-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil C_{1-4}-C(=O)-, HO(O=)C-, alquil C_{1-4}-O(O=)C-, alquil C_{1-4}-sulfonilamino, cicloalquilo C_{3-7}, R^{3}C(=O)N(R^{4})-, R^{3}N(R^{4})C(=O)-, R^{3}N(R^{4})S(O)m, Q^{2}-, Q^{2}-C(=O)-, Q^{2}-O-, Q^{2}-alquilo C_{1-4}-O-, o dos grupos L adyacentes están unidos opcionalmente entre sí formando una cadena alquileno que tiene 3 ó 4 miembros, en la que uno o dos átomos de carbono (no adyacentes) se han reemplazado opcionalmente por átomos de oxígeno;
m es 0 ó 2;
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre H y alquilo C_{1-4}; y
Q^{2} es un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros, o un anillo tricíclico de 8-12 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N y S, estando dicho anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con halo.
Otro grupo preferido de compuestos de la presente invención incluye compuestos de fórmula (I) en la que
Y^{1}, Y^{2}, Y^{3} e Y^{4} se seleccionan independientemente entre N, CH y C(L);
R^{1} es H, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, cicloalquilo C_{3-7}, estando dicho alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1-3}, hidroxi, oxo, alcoxi C_{1-4}-, alquil C_{1-4}-S(O)m-, cicloalquilo C_{3-7}-, ciano, indanilo, pirrolidinilo, piperidilo, oxopirrolidinilo, oxopiperidilo, Q^{1}-, Q^{1}-C(=O)-, Q^{1}-O-, Q^{1}-S-, Q^{1}-alquilo C_{1-4}-O- o alquilo C_{1-4}-C(O)-N(R^{3})-;
Q^{1} es un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente hasta 4 heteroátomos seleccionados entre N y S;
A es un sistema de anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con halo o alquilo C_{1-4};
B es cicloalquileno C_{3-7} o alquileno C_{1-6} opcionalmente sustituido con un grupo oxo o alquilo C_{1-3};
W es NH, N-alquilo C_{1-4}, O o N-OH;
R^{2} es H o alquilo C_{1-4};
Z es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N y S, estando dicho anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, alquenilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, nitro, amino, ciano, R^{3}C(=O)N(R^{4})-, alquil C_{1-4}-O(O=)C-, Q^{2}-S(O)m-, Q^{2}-O-, Q^{2}-N(R^{3})- o Q^{2}-;
L es halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} sustituido con halo, ciano, HO-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil C_{1-4}-C(=O)-, HO(O=)C-, alquil C_{1-4}-O(O=)C-, alquil C_{1-4}-sulfonilamino, cicloalquilo C_{3-7}, R^{3}C(=O)NR^{4}-, R^{3}N(R^{4})C(=O)-, R^{3}N(R^{4})S(O)m-, Q^{2}-, Q^{2}-C(=O)-, Q^{2}-O-, Q^{2}-alquilo C_{1-4}-O-, o dos grupos L adyacentes están unidos opcionalmente entre sí formando una cadena alquileno que tiene 3 ó 4 miembros, en la que uno o dos átomos de carbono (no adyacentes) se han reemplazado opcionalmente por átomos de oxígeno;
m es 0 ó 2;
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre H y alquilo C_{1-4}; y
Q^{2} es un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros, o un anillo tricíclico de 8-12 miembros que contiene opcionalmente 1 átomo de azufre, estando dicho anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con halo.
Otro grupo preferido de compuestos de la presente invención incluye compuestos de fórmula (I) en la que
Y^{1}, Y^{2}, Y^{3} e Y^{4} se seleccionan independientemente entre N, CH y C(L);
R^{1} es alquilo C_{1-5} o cicloalquilo C_{3-7}, estando dicho alquilo C_{1-5} opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-3}, hidroxi, oxo, pirrolidinilo, piperidilo, oxopirrolidinilo, oxopiperidilo, Q^{1}- o alquilo C_{1-4}-C(O)-N(H)-;
Q^{1} es un anillo aromático monocíclico de 5-12 miembros que contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos seleccionados entre N y S;
A es un sistema de anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros;
B es alquileno C_{1-3} opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-3};
W es NH, N-alquilo C_{1-2} o O;
R^{2} es H;
Z es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N y S, estando dicho anillo aromático monocíclico de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1-4}, nitro, R^{3}C(=O)N(R^{4})- o Q^{2}-;
L es halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} sustituido con halo, ciano, HO-alquilo C_{1-4}, acetilo, R^{3}N(R^{4})C(=O)-, R^{3}N(R^{4})S(O)m-, Q^{2}-, Q^{2}-C(=O)- o dos grupos L adyacentes están unidos entre sí formando un grupo metilenodioxi;
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre H y alquilo C_{1-4}; y
Q^{2} es un sistema de anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros.
Otro grupo preferido de compuestos de la presente invención incluye compuestos de fórmula (I) en la que
Y^{1}, Y^{2}, Y^{3} e Y^{4} se seleccionan independientemente entre N, CH y C-L;
R^{1} es alquilo C_{1-5} opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-3}, hidroxi, oxo, un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros, conteniendo dicho anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N y S, o alquilo C_{1-4}-C(O)-N(R^{3})-;
A es fenilo;
B es alquileno C_{1-2} opcionalmente sustituido con metilo;
W es NH, N-CH_{3} o O;
R^{2} es H;
Z es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N y S, estando dicho anillo aromático monocíclico de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con cloro, bromo, metilo, nitro, CH_{3}C(=O)NH-, tBuC(=O)NH- o fenilo; y
L es cloro, metilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, ciano, acetilo, -C(=O)NH_{2}, trifluorometiloxi, metanosulfonilo o 1-hidroxi-1-metil-etilo, o dos grupos L adyacentes están unidos entre sí formando un grupo metilenodioxi.
Otro grupo preferido de compuestos de la presente invención incluye compuestos de fórmula (I) en la que Y^{1}, Y^{2}, Y^{3} e Y^{4} se seleccionan independientemente entre N, CH y C-L;
R^{1} es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, neopentilo, tiazoliletilo, metilamino, dimetilamino, pirrolidinilo, piridilo o 1-acetilamino-1-metiletilo;
A es fenilo;
B es etileno o propileno;
W es NH, N-CH_{3} o O;
R^{2} es H;
Z es fenilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, naftilo o benzotienilo, estando dichos fenilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo y tienilo opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, bromo, metilo, acetilamino, pivaloilamino, nitro y fenilo; y
L es cloro, metilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, ciano, acetilo, -C(=O)NH_{2}, trifluorometiloxi, metanosulfonilo o 1-hidroxi-1-metil-etilo, o dos grupos L adyacentes están unidos entre sí formando un grupo metilenodioxi.
Otro grupo preferido de compuestos de la presente invención incluye compuestos de fórmula (I) en la que
Y^{1}, Y^{2}, Y^{3} e Y^{4} se seleccionan entre el grupo compuesto por
a) Y^{1} e Y^{3} son C(L), Y^{2} es CH e Y^{4} es N;
b) Y^{1} es CH, Y^{2} e Y^{3} son C(L) e Y^{4} es N;
c) Y^{1}, Y^{2} e Y^{3} son C(L) e Y^{4} es N;
d) Y^{1} e Y^{3} son C(L), Y^{2} es N e Y^{4} es CH;
e) Y^{1} es C(L) e Y^{2}, Y^{3} e Y^{4} son CH;
f) Y^{1}, Y^{3} e Y^{4} son CH, e Y^{2} es C(L);
g) Y^{1}, Y^{2} e Y^{3} son CH, e Y^{4} es C(L);
h) Y^{1} e Y^{2} son C(L), e Y^{3} e Y^{4} son CH;
i) Y^{1} e Y^{3} son C(L), e Y^{2} e Y^{4} son CH;
j) Y^{1} e Y^{4} son CH, e Y^{2} e Y^{3} son C(L);
k) Y^{1} e Y^{2} son CH, Y^{3} es C(L) e Y^{4} es N;
l) Y^{1} e Y^{3} son CH, Y^{2} es C(L) e Y^{4} es N;
m) Y^{1}, Y^{2}, Y^{3} e Y^{4} son CH;
n) Y^{1} e Y^{2} son C(L), Y^{3} es CH e Y^{4} es N;
o) Y^{1}, Y^{2} e Y^{4} son CH e Y^{3} es C(L);
p) Y^{1} e Y^{2} son C(L), Y^{3} es N e Y^{4} es CH;
q) Y^{1} e Y^{3} son C(L), e Y^{2} e Y^{4} son N;
r) Y^{1} es C(L), Y^{2} e Y^{3} son CH, e Y^{4} es N; y
s) Y^{2} es C(L), Y^{1} e Y^{3} son CH e Y^{4} es N;
R^{1} es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, neopentilo, tiazoliletilo, metilamino, dimetilamino, pirrolidinilo, piridilo o 1-acetilamino-1-metiletilo;
A es fenilo;
B es etileno o propileno;
W es NH, N-CH_{3} o O;
R^{2} es H;
Z es fenilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, naftilo o benzotienilo, estando dichos fenilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo y tienilo opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, bromo, metilo, acetilamino, pivaloilamino, nitro y fenilo; y
L es cloro, metilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, ciano, acetilo, -C(=O)NH_{2}, trifluorometiloxi, metanosulfonilo o 1-hidroxi-1-metil-etilo, o dos grupos L adyacentes están unidos entre sí formando un grupo metilenodioxi.
Otro grupo preferido de compuestos de la presente invención incluye compuestos de fórmula (I) en la que
Y^{1}, Y^{2}, Y^{3} e Y^{4} se seleccionan entre el grupo compuesto por
a) Y^{1} e Y^{3} son C(L), Y^{2} es CH e Y^{4} es N;
b) Y^{1} es CH, Y^{2} e Y^{3} son C(L) e Y^{4} es N;
c) Y^{1}, Y^{2} e Y^{3} son C(L) e Y^{4} es N;
d) Y^{1} e Y^{3} son C(L), Y^{2} es N e Y^{4} es CH;
e) Y^{1} es C(L) e Y^{2}, Y^{3} e Y^{4} son CH;
f) Y^{1}, Y^{3} e Y^{4} son CH, e Y^{2} es C(L);
g) Y^{1}, Y^{2} e Y^{3} son CH, e Y^{4} es C(L);
h) Y^{1} e Y^{2} son C(L), e Y^{3} e Y^{4} son CH;
i) Y^{1} e Y^{3} son C(L), e Y^{2} e Y^{4} son CH; y
j) Y^{1} e Y^{4} son CH, e Y^{2} e Y^{3} son C(L);
R^{1} es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, neopentilo, tiazoliletilo, metilamino, dimetilamino, pirrolidinilo, piridilo o 1-acetilamino-1-metiletilo;
A es fenilo;
B es etileno o propileno;
W es NH, N-CH_{3} o O;
R^{2} es H;
Z es fenilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, naftilo o benzotienilo, estando dichos fenilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo y tienilo opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, bromo, metilo, acetilamino, pivaloilamino, nitro y fenilo; y
L es cloro, metilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, ciano, acetilo, -C(=O)NH_{2}, trifluorometiloxi, metanosulfonilo o 1-hidroxi-1-metil-etilo, o dos grupos L adyacentes están unidos entre sí formando un grupo metilenodioxi.
Son compuestos individuales preferidos de esta invención los siguientes:
3-(4-{2-[({[(5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
3-(4-{2-[({[(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
N-[5-({[({2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etil}amino)carbonil]amino}sulfonil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]acetamida;
6-etil-5-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)-amino]etil}fenil)-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]bencimidazol;
6-cloro-5-ciano-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenilsulfonil]-amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol;
2-etil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[metil({[(4-metilfenil)sulfonil]-amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-etil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}-carbonil)amino]propil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]-1-metiletilo;
5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}-carbonil)amino]etil}fenil)-2-propil-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-isopropil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-butil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-isobutil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-neopentil-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-[2-(1,3-tiazol-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
3-{4-[2-({[(4-bifenilsulfonil)amino]carbonil}amino)etil]fenil}-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-etil-5,7-dimetil-3-{4-[2-({[(1-naftilsulfonil)amino]carbonil}amino)etil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-etil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(2-naftilsulfonil)amino]carbonil}amino)etil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-etil-5,7-dimetil-3-{4-[2-({[(2-tienil)sulfonil]amino}-carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
3-(4-{2-[({[(5-cloro-2-tienil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
3-(4-{2-[({[(4,5-dicloro-2-tienil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
3-{4-[2-({[(1-benzotien-2-ilsulfonil)amino]carbonil}amino)etil]fenil}-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
3-(4-{2-[({[(2-clorofenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-etil-5,6-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
5,6-dicloro-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
5-cloro-2-etil-7-metil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
6-ciano-2-etil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-etil-4,6-dimetil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridina;
4-metil-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)bencimidazol;
7-cloro-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)bencimidazol;
5-metoxi-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)bencimidazol;
5-acetil-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)bencimidazol;
5-ciano-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol;
2-etil-5-hidroxi-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol;
2-etil-4,5-dimetil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol;
4,6-dimetil-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)bencimidazol;
5,6-dimetil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol;
5,6-dicloro-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol;
2-[4-(5,6-dicloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etil-(4-metilfenil)sulfonilcarbamato;
6-cloro-5-trifluorometil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol;
4-(6-cloro-2-etil-5-trifluorometil-1H-bencimidazol-1-il)fenetil-(4-metilfenil)sulfonilcarbamato;
5-cloro-6-metil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol;
6-cloro-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida;
2-etil-3-{4-[2-({[({3-[hidroxi(óxido)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}amino)etil]fenil}-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
3-{4-{2-[({[(4-clorofenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
n-[4-({[({2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etil}amino)carbonil]amino}sulfonil)fenil]-2,2-dimetilpropanamida;
3-(4-{2-[({[(2-clorofenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
3-(4-{2-[({[(3-clorofenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
3-(4-{2-[({[(5-cloro-2-tienil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
3-(4-{2-[({[(5-bromo-2-tienil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
3-(4-{2-[({[(2-bromofenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
3-{4-[2-({[({4-cloro-3-nitrofenil}sulfonil)amino]carbonil}amino)etil]fenil}-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etilo;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[5,7-dimetil-2-(metilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]fenil}etilo;
N-{[(2-{4-[5,7-dimetil-2-(metilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida;
N-{[(2-{4-[2-etil-5-(1-hidroxi-1-metiletil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida;
2-etil-4,6-dimetil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida;
(2-clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{5-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]-2-piridinil}etilo;
(5-metil-2-piridinil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-(1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-(4-piridinil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[5-(aminocarbonil)-6-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo;
N-{[(2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(metilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(metilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo;
N-[({2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etil}amino)carbonil]-2-tiofenosulfonamida;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(4,6-dimetil-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etilo;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-butil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etilo;
(5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[4,6-dimetil-2-(3-fenilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]fenil}etilo;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-(2-piridinil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de (1S)-2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}-1-metiletilo;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{6-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]-3-piridinil}etilo;
N-{[(2-{4-[6-cloro-2-(1-hidroxi-1-metiletil)-5-trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida; y
N-{[(2-{4-[5,7-dimetil-2-(1H-pirazol-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[2-(1,1-dimetiletil)-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]fenil}etilo;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[2-[1-(acetilamino)-1-metiletil]-6-cloro-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo;
6-cloro-2-etil-1-(4-{2-[metil({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida; y
sales de los mismos.
Son compuestos individuales más preferidos de esta invención los siguientes:
6-etil-5-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]bencimidazol;
6-cloro-5-ciano-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenilsulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]-1-metiletilo;
5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-[2-[2-(1,3-tiazol-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-etil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(2-tienil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
3-(4-{2-[({[(2-clorofenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-etil-5,6-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
5,6-dicloro-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-etil-4,6-dimetil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridina;
5-metoxi-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)bencimidazol;
5-acetil-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)bencimidazol;
5-ciano-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol;
2-etil-5-hidroxi-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol;
2-etil-4,5-dimetil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol;
4-(6-cloro-2-etil-5-trifluorometil-1H-bencimidazol-1-il)fenetil-(4-metilfenil)sulfonilcarbamato;y
6-cloro-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etilo;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[5,7-dimetil-2-(metilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]fenil}etilo;
N-{[(2-{4-[5,7-dimetil-2-(metilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida;
N-{[(2-{4-[2-etil-5-(1-hidroxi-1-metiletil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida;
2-etil-4,6-dimetil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida;
(2-clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{5-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]-2-piridinil}etilo;
(5-metil-2-piridinil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-(1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-(4-piridinil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[5-(aminocarbonil)-6-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo;
N-{[(2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(metilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(metilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo;
N-[({2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etil}amino)carbonil]-2-tiofenosulfonamida;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(4,6-dimetil-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etilo;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-butil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etilo;
(5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[4,6-dimetil-2-(3-fenilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]fenil}etilo;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-(2-piridinil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de (1S)-2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}-1-metiletilo;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{6-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]-3-piridinil}etilo;
N-{[(2-{4-[6-cloro-2-(1-hidroxi-1-metiletil)-5-trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida; y
N-{[(2-{4-[5,7-dimetil-2-(1H-pirazol-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[2-(1,1-dimetiletil)-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]fenil}etilo;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[2-[1-(acetilamino)-1-metiletil]-6-cloro-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo;
6-cloro-2-etil-1-(4-{2-[metil({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida; y
sales de los mismos.
Síntesis General
Los siguientes Esquemas de Reacción ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. A menos que se indique otra cosa, Y^{1} a Y^{4}, R^{1} a R^{7}, A, B, W, Z, L, m, P, Q^{1} y Q^{2} en los Esquemas de reacción y en la discusión presentados a continuación son como se han definido en este documento anteriormente.
Los compuestos de imidazol condensado con arilo o heteroarilo de Fórmula (I) de esta invención pueden prepararse por una diversidad de procedimientos sintéticos conocidos por los especialistas en la técnica.
4
En una etapa de reacción deseada de los procedimientos descritos más adelante, la protección de los grupos hidroxi o amino y la eliminación de los grupos protectores de hidroxi o de amino con los reactantes y reactivos usados puede realizarse de acuerdo con procedimientos conocidos tales como los descritos en Protective Groups in Organic Synthesis, editado por T.W. Greene y col. (John Wiley & Sons, 1991). Los grupos protectores de hidroxi o de amino típicos incluyen bencilo, C_{2}H_{5}O(C=O)-, CH_{3}(C=O)-, t-butildimetilsililo (TBS), benciloxicarbonilo representado como Z y t-But-O-C(=O)-representado como t-Boc o Boc.
El Esquema de Reacción 1 ilustra un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I) en la que A es fenilo, B es etileno, W es R^{1a}-N, siendo R^{1a} H o alquilo C_{1-4}, y siendo R^{1b} alquilo C_{1-4} o arilo (en lo sucesivo representado por la Fórmula (Ia)).
El compuesto (Ia) puede prepararse por medio del procedimiento que comprende:
(a) la reacción de acoplamiento de un compuesto de fórmula 1-1 con alcohol 4-aminofenetílico, en la que X es un grupo saliente tal como halo, mesilato (OMs) o tosilato (OTs), para dar un compuesto de nitroanilina de fórmula 1-2;
(b) la reducción del compuesto de nitroanilina resultante de fórmula 1-2 para dar un compuesto de diamina de fórmula 1-3;
(c) la formación del anillo de bencimidazol o imidazopiridina con el compuesto de fórmula 1-3 para dar un compuesto de fórmula 1-4;
(d) la hidrólisis del compuesto de fórmula 1-4 para dar un compuesto de fórmula 1-5; la conversión del grupo hidroxi del compuesto 1-5 en un grupo saliente adecuado tal como halo, OMs o OTs para dar un compuesto de fórmula 1-6;
(e) la aminación del compuesto de fórmula 1-6 para dar un compuesto amino de fórmula 1-7; y
(f) la formación de sulfonilurea con el compuesto de fórmula 1-7 para dar el compuesto de fórmula (Ia).
Esquema 1
5
Cada etapa de reacción se describe más específicamente como se indica a continuación:
(a)-(b) La reacción de acoplamiento (a) puede realizarse en ausencia o en presencia de una base en un disolvente inerte a la reacción o sin disolvente. Una base preferida se selecciona entre, por ejemplo, pero sin limitación, un hidróxido, alcóxido, carbonato o hidruro de metal alcalino o alcalinotérreo, tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, fluoruro potásico, hidruro sódico o hidruro potásico, o una amina tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, 2,6-lutidina, piridina o dimetilaminopiridina en presencia o ausencia de un disolvente inerte a la reacción. Los disolventes inertes a la reacción preferidos incluyen, pero sin limitación, benceno, tolueno, xileno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, piridina, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, dimetilformamida (DMF), 1,4-dioxano, dimetilsulfóxido (DMSO) o mezclas de los mismos. Las temperaturas de reacción generalmente están en el intervalo de -100 a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 0 a 150ºC, pero si es necesario, pueden emplearse temperaturas inferiores o superiores. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a un día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, sin embargo, si es necesario pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más largos. Después, el compuesto resultante de fórmula 1-2 puede extraerse y someterse a reducción para dar el compuesto de fórmula 1-3. La reducción puede realizarse en presencia de un agente reductor adecuado en un disolvente inerte a la reacción o sin disolvente. Un agente reductor preferido se selecciona entre, por ejemplo, pero sin limitación, LiAlH_{4}, LiBH_{4}, Fe, Sn o Zn. Cuando un agente reductor es Fe, Sn o Zn, si se desea, la reacción se realiza en condiciones ácidas en presencia de agua. Los disolventes inertes a la reacción preferidos incluyen, pero sin limitación, metanol, etanol, diglime, benceno, tolueno, xileno, o-diclorobenceno, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o mezclas de los mismos. Las temperaturas de reacción generalmente están en el intervalo de -100 a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 0 a 150ºC, pero si es necesario, pueden emplearse temperaturas inferiores o superiores. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a 1 día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, sin embargo, si es necesario pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más largos. La reducción también puede realizarse en condiciones de hidrogenación conocidas, en presencia de un catalizador metálico en una atmósfera de hidrógeno o en presencia de fuentes de hidrógeno tales como hidrazina o ácido fórmico. Si se desea, la reacción se realiza en condiciones ácidas, por ejemplo, en presencia de ácido clorhídrico o ácido acético. Un catalizador metálico preferido se selecciona entre, por ejemplo, pero sin limitación, catalizadores de níquel tales como níquel Raney, catalizadores de paladio tales como Pd-C, catalizadores de platino tales como PtO_{2}, o catalizadores de rutenio tales como RuCl_{2} (Ph_{3}P)_{3}. Los disolventes inertes a la reacción preferidos incluyen, pero sin limitación, metanol, etanol, acetato de etilo, THF o mezclas de los mismos. La reacción puede realizarse a una temperatura en el intervalo de -100 a 150ºC, preferiblemente en el intervalo de 0ºC a 100ºC, pero si es necesario, pueden emplearse temperaturas menores o mayores. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a un día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, sin embargo, si es necesario, pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más largos.
(c) El compuesto de fórmula 1-3 puede ciclarse para formar un anillo de bencimidazol o de imidazopiridina por cualquier procedimiento de síntesis aplicable a compuestos de estructura relacionada conocidos por los especialistas en la técnica (por ejemplo, véase Grimmett, M.R. Imidazoles and Their Benzo Derivatives: (iii) Synthesis and Applications. En Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Kevin T. Potts, Eds.; Pergamon Press Ltd.: Oxford, UK, 1984; Vol. 5, páginas 457-498., Grimmett, M.R. Imidazoles. En Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Ichiro Shinkai, Eds.; Elsevier Science Ltd.: Oxford, UK, 1996; Vol. 3, páginas 77-220., Townsend L.B; Wise D.S. Bicyclo 5-6 Systems: Three Heteroatoms 2:1. En Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Christopher A. Ramsden, Eds.; Elsevier Science Ltd.: Oxford, UK, 1996; Vol. 7, páginas 283-349). Por ejemplo, el compuesto de fórmula 1-3 se hace reaccionar con un reactivo de ciclación apropiado para dar el compuesto de fórmula 1-4 en un disolvente inerte a la reacción en presencia o en ausencia de un reactivo de acoplamiento. Si se desea, esta reacción puede catalizarse por un ácido tal como el ácido para-toluenosulfónico o el ácido canfosulfónico. Los reactivos de ciclación adecuados incluyen, pero sin limitación, un ácido carboxílico, un ácido amino carboxílico, un anhídrido de ácido (por ejemplo, anhídrido acético, anhídrido isobutírico, anhídrido benzoico, anhídrido isonicotínico y similares), una formamidina (por ejemplo, alquilato de formamidina tal como acetato de formamidina), un haluro de alquil carbonilo (por ejemplo, un haluro de cicloalquil carbonilo, haluro de carbonilo bicíclico o bicíclico-heterocíclico, haluro de carbonilo espirocarbocíclico o espiro-heterocíclico), un haluro de aril o de aril alquil carbonilo (por ejemplo, haluro de fenilacetilo), un ácido heteroaril carboxílico (por ejemplo, un compuesto de ácido piperidinil carboxílico), ortoformiato de trialquilo (por ejemplo, ortoformiato de trietilo) y similares. Los disolventes inertes a la reacción adecuados incluyen, pero sin limitación, benceno, tolueno, xileno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF), 1,4-dioxano, dimetilsulfóxido (DMSO) o mezclas de los mismos. Son reactivos de acoplamiento adecuados los usados típicamente en la síntesis de péptidos incluyendo, pero sin limitación, diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIPC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio (BOP), difenilfosforilazida (DPPA) o similares. La reacción puede realizarse a una temperatura en el intervalo de -100ºC a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 0ºC a la temperatura de reflujo, pero si es necesario, pueden emplearse temperaturas inferiores o superiores. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a algunos días, preferiblemente de 30 minutos a 48 horas, sin embargo, si es necesario pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más largos.
(d) La hidrólisis del compuesto de fórmula 1-4 puede realizarse por procedimientos convencionales. La hidrólisis puede realizarse por tratamiento con una base. Una base preferida se selecciona entre, por ejemplo, pero sin limitación, un hidróxido, alcóxido, carbonato o haluro de metal alcalino o alcalinotérreo, tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico o yoduro de litio, en presencia o ausencia de un disolvente inerte a la reacción. Los disolventes inertes a la reacción preferidos incluyen, pero sin limitación, agua, metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano (THF), benceno, tolueno, xileno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, piridina, diclorometano, 1,2-dicloroetano o mezclas de los mismos. Las temperaturas de reacción generalmente están en el intervalo de -100ºC a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 0ºC a la temperatura de reflujo, pero si es necesario, pueden emplearse temperaturas inferiores o superiores. Los tiempos de reacción, en general, son de 1 minuto a un día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, sin embargo, si es necesario, pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más largos.
(e)-(f) La etapa (e) y la etapa (f) pueden realizarse en condiciones conocidas para los especialistas en la técnica. Por ejemplo, el grupo hidroxi del compuesto de fórmula 1-5 puede convertirse en el grupo halógeno usando un agente de halogenación en presencia o ausencia de un disolvente inerte a la reacción. Los agentes de halogenación preferidos incluyen, pero sin limitación, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, cloruro de para-toluenosulfonilo, cloruro de metanosulfonilo, haluro de hidrógeno tal como cloruro de hidrógeno o bromuro de hidrógeno, tri-haluro de fósforo tal como tricloruro de fósforo o tribromuro de fósforo, penta-haluro de fósforo tal como pentacloruro de fósforo, N-halo-succinimida tal como N-clorosuccinimida (NCS) o N-bromosuccinimida (NBS), oxicloruro de fósforo, haluro de trimetilsililo tal como cloruro de trimetilsililo o bromuro de trimetilsililo, reactivos de fósforo tales como trifenil fosfina, tributil fosfina o trifenilfosfito en presencia de una fuente de halógeno tal como tetracloruro de carbono, tetrabromuro de carbono, bromo, yodo, NBS o NCS. Los disolventes inertes a la reacción preferidos incluyen, pero sin limitación, tetrahidrofurano (THF), benceno, tolueno, xileno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, piridina, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, tetrabromuro de carbono o mezclas de los mismos. Las temperaturas de reacción generalmente están en el intervalo de -100 a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 0ºC a la temperatura de reflujo, pero si es necesario, pueden emplearse temperaturas inferiores o superiores. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a un día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, sin embargo, si es necesario pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más largos. Como alternativa, un grupo hidroxi del compuesto de fórmula 1-5 puede convertirse en el grupo sulfonato usando un agente de sulfonación en presencia o en ausencia de una base. Los agentes de sulfonación preferidos incluyen, pero sin limitación, cloruro de para-toluenosulfonilo, anhídrido para-toluenosulfónico, cloruro de metanosulfonilo, anhídrido metanosulfónico, anhídrido trifluorometanosulfónico o similares, en presencia o en ausencia de un disolvente inerte a la reacción. Una base preferida se selecciona entre, por ejemplo, pero sin limitación, un hidróxido, alcóxido, carbonato, haluro o hidruro de metal alcalino o alcalinotérreo, tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, fluoruro potásico, hidruro sódico o hidruro potásico, o una amina tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, piridina o dimetilaminopiridina, en presencia o ausencia de un disolvente inerte a la reacción. Los disolventes inertes a la reacción preferidos incluyen, pero sin limitación, benceno, tolueno, xileno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, piridina, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, dimetilformamida (DMF), 1,4-dioxano, dimetilsulfóxido (DMSO) o mezclas de los mismos. Las temperaturas de reacción generalmente están en el intervalo de -100 a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 0ºC a la temperatura de reflujo, pero si es necesario, pueden emplearse temperaturas inferiores o superiores. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a 1 día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, sin embargo, si es necesario, pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más largos.
Después, el compuesto resultante de fórmula 1-6 puede someterse a la aminación para dar el compuesto de fórmula 1-7. Por ejemplo, el compuesto de fórmula 1-6 se hace reaccionar con R^{1a}-NH_{2}, siendo R^{1a} como se ha definido anteriormente en este documento. Los reactantes pueden calentarse conjuntamente en ausencia o en presencia de un disolvente inerte a la reacción. Los disolventes inertes a la reacción preferidos incluyen, pero sin limitación, benceno, tolueno, xileno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, piridina, diclorometano, 1,2-dicloroetano o mezclas de los mismos. Preferiblemente, la reacción se realiza en presencia de una base. Una base preferida se selecciona entre, por ejemplo, pero sin limitación, un hidróxido, alcóxido, carbonato o hidruro de metal alcalino o alcalinotérreo, tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, hidruro sódico o hidruro potásico, o una amina tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, piridina o dimetilaminopiridina. Las temperaturas de reacción generalmente están en el intervalo de -100 a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 0ºC a la temperatura de reflujo, pero si es necesario, pueden emplearse temperaturas inferiores o superiores. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a 1 día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, sin embargo, si es necesario, pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más largos.
(g) El compuesto de fórmula 1-7 puede tratarse con Z-SO_{2}N(R^{2})C(=O)O-R^{1b}, siendo R^{1b} arilo o alquilo C_{1-4}, o Z-SO_{2}NCO para dar el compuesto de fórmula (Ia). La reacción puede realizarse en ausencia o presencia de un disolvente inerte a la reacción. Los disolventes inertes a la reacción preferidos incluyen, pero sin limitación, benceno, tolueno, xileno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, piridina, diclorometano, 1,2-dicloroetano o mezclas de los mismos. Si se desea, la reacción puede realizarse en presencia de una base, tal como trietilamina, diisopropiletilamina o N-metilmorfolina. Las temperaturas de reacción generalmente están en el intervalo de -100 a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 0ºC a la temperatura de reflujo, pero si es necesario, puede emplearse una temperatura inferior o superior. Los tiempos de reacción, en general, son de 1 minuto a un día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, sin embargo, si es necesario, pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más largos.
El compuesto de fórmula 1-2 también puede prepararse por medio de la reacción de Ullman como se muestra en el Esquema 1a. Un compuesto de fórmula 1a-1 puede tratarse con un compuesto de fórmula 1a-2 en ausencia o en presencia de un disolvente inerte a la reacción. Los disolventes inertes a la reacción preferidos incluyen, pero sin limitación, benceno, tolueno, xileno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, piridina, dimetilformamida (DMF), dimetoxietano (DME) o mezclas de los mismos. Preferiblemente, la reacción se realiza en presencia de un catalizador metálico. Un catalizador metálico preferido se selecciona entre, por ejemplo, pero sin limitación, cobre y níquel. Preferiblemente, la reacción se realiza en presencia de una base. Una base preferida se selecciona entre, por ejemplo, pero sin limitación, un hidróxido, alcóxido, carbonato o hidruro de metal alcalino o alcalinotérreo, tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, hidruro sódico o hidruro potásico, o una amina tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, piridina o dimetilaminopiridina. Las temperaturas de reacción generalmente están en el intervalo de -100ºC a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 0ºC a la temperatura de reflujo, pero si es necesario, pueden emplearse temperaturas inferiores o superiores. Los tiempos de reacción, en general, son de 1 minuto a un día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, sin embargo, si es necesario, pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más largos.
Esquema 1a
6
Como se muestra en el Esquema 1b, un compuesto intermedio de fórmula 1b-4 (1-7, en la que R^{1a} es H) puede prepararse por medio del procedimiento que comprende:
(a) la formación de azida; y
(b) la reducción del compuesto de azida resultante de fórmula 1b-3 para dar un compuesto de amina de fórmula 1b-4.
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Esquema 1b
7
Más específicamente, el desplazamiento nucleófilo con azida puede realizarse por procedimientos convencionales en ausencia o presencia de un disolvente inerte a la reacción. Los disolventes inertes a la reacción preferidos incluyen, pero sin limitación, benceno, tolueno, xileno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, diclorometano, 1,2-dicloroetano, dimetilformamida (DMF), dimetoxietano (DME), hexametilfosforamida (HMPA) o mezclas de los mismos. Los agentes de azida preferidos se seleccionan entre, pero sin limitación, azida sódica o azida de litio. Las temperaturas de reacción generalmente están en el intervalo de -100 a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 0ºC a la temperatura de reflujo, pero si es necesario, pueden emplearse temperaturas inferiores o superiores. Los tiempos de reacción son, en general, de varios minutos a un día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, sin embargo, si es necesario, pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más largos.
Un compuesto de fórmula 1b-3 también puede prepararse por la reacción de Mitsunobu. El compuesto de fórmula 1b-2 puede tratarse con difenilfosforil azida (DPPA) o HN_{3} en presencia de azodicarboxilato de dialquilo, tal como azodicarboxilato de dietilo (DEAD) y un reactivo de fosfina tal como trifenilfosfina. Preferiblemente, esta reacción puede realizarse en un disolvente inerte a la reacción. Los disolventes inertes a la reacción preferidos incluyen, pero sin limitación, tetrahidrofurano (THF), éter dietílico, dimetilformamida (DMF), benceno, tolueno, xileno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, diclorometano, 1,2-dicloroetano, dimetoxietano (DME) o mezclas de los mismos. La reducción puede realizarse en presencia de un agente reductor adecuado tal como hidruro de litio y aluminio, borohidruro sódico, trietil fosfito, trifenilfosfina, cinc, hidruro de dibutil estaño o diborano, en un disolvente inerte a la reacción seleccionado entre, pero sin limitación, THF, éter dietílico, metanol o etanol. Si se desea, la reacción puede realizarse en condiciones ácidas en presencia de ácido clorhídrico o ácido acético. Las temperaturas de reacción generalmente están en el intervalo de -100 a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 0ºC a la temperatura de reflujo, pero si es necesario, pueden emplearse temperaturas inferiores o superiores. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a un día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, sin embargo, si es necesario, pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más largos.
La reducción también puede realizarse en condiciones de hidrogenación conocidas en presencia de un catalizador metálico tal como catalizadores de Lindlar, catalizadores de níquel Raney, catalizadores de paladio o catalizadores de platino (preferiblemente catalizadores de Lindlar, catalizadores de paladio o catalizadores de platino). Esta reacción puede realizarse en una atmósfera de hidrógeno en un disolvente inerte a la reacción tal como metanol, etanol, acetato de etilo o THF. Las temperaturas de reacción generalmente están en el intervalo de -100 a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 0ºC a la temperatura de reflujo, pero si es necesario, pueden emplearse temperaturas inferiores o superiores. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a un día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, sin embargo, si es necesario, pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más
largos.
Como se muestra en el Esquema 1c, un compuesto intermedio de fórmula 1c-5 (1b-4) también puede prepararse por medio del procedimiento que comprende:
(a) la reacción de acoplamiento de un compuesto de fórmula 1c-1 (1-1), en la que X es un grupo saliente tal como halo, mesilato y tosilato, con un 4-aminofenilacetonitrilo para dar un compuesto de nitroanilina de fórmula
1c-2;
(b) la reducción quimioselectiva del compuesto de nitroanilina resultante de fórmula 1c-2 para dar un compuesto de diamina de fórmula 1c-3;
(c) la formación del anillo de bencimidazol o imidazopiridina con el compuesto de fórmula 1c-3 para dar un compuesto de fórmula 1c-4; y
(d) la reducción del compuesto resultante de fórmula 1c-4 para dar un compuesto de amina de fórmula 1c-5 (1b-4).
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Esquema 1c
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Cada etapa de reacción se describe más específicamente como se indica a continuación.
(a)-(b) La reacción de acoplamiento (a) puede realizarse en ausencia o en presencia de una base en un disolvente inerte a la reacción o sin disolvente. Una base preferida se selecciona entre, por ejemplo, pero sin limitación, un hidróxido, alcóxido, carbonato o hidruro de metal alcalino o alcalinotérreo, tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, fluoruro potásico, hidruro sódico o hidruro potásico, o una amina tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, 2,6-lutidina, piridina o dimetilaminopiridina, en presencia o ausencia de un disolvente inerte a la reacción. Los disolventes inertes a la reacción preferidos incluyen, pero sin limitación, benceno, tolueno, xileno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, piridina, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, dimetilformamida (DMF), 1,4-dioxano, dimetilsulfóxido (DMSO) o mezclas de los mismos. Las temperaturas de reacción generalmente están en el intervalo de -100ºC a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 0ºC a 150ºC, pero si es necesario, pueden emplearse temperaturas inferiores o superiores. Los tiempos de reacción, en general, son de 1 minuto a un día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, sin embargo, si es necesario, pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más largos.
Después, el compuesto resultante de fórmula 1c-2 puede extraerse y someterse a reducción para dar el compuesto de fórmula 1c-3. La reducción puede realizarse en presencia de un agente reductor en un disolvente inerte a la reacción o sin disolvente. Un agente reductor preferido se selecciona entre, por ejemplo, pero sin limitación, Fe, Sn o Zn. Si se desea, la reacción se realiza en condiciones ácidas en presencia de agua. Los disolventes inertes a la reacción preferidos incluyen, pero sin limitación, metanol, etanol, diglime, benceno, tolueno, xileno, o-diclorobenceno, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o mezclas de los mismos. Las temperaturas de reacción generalmente están en el intervalo de -100 a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 0 a 150ºC, pero si es necesario, puede emplearse una temperatura menor o mayor. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a 1 día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, sin embargo, si es necesario, pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más largos.
(c) El compuesto de fórmula 1c-3 puede ciclarse para formar un anillo de bencimidazol o de imidazopiridina por cualquier procedimiento sintético aplicable a compuestos de estructura relacionada conocidos por los especialistas en la técnica (por ejemplo, véase Grimmett, M.R. Imidazoles and Their Benzo Derivatives: (iii) Synthesis and Applications. En Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Kevin T. Potts, Eds.; Pergamon Press Ltd.: Oxford, UK, 1984; Vol. 5, páginas 457-498., Grimmett, M.R. Imidazoles. En Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Ichiro Shinkai, Eds.; Elsevier Science Ltd.: Oxford, UK, 1996; Vol. 3, páginas 77-220., Townsend L.B; Wise D.S. Bicyclo 5-6 Systems: Three Heteroatoms 2:1. En Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Christopher A. Ramsden, Eds.; Elsevier Science Ltd.: Oxford, UK, 1996; Vol. 7, páginas 283-349). Por ejemplo, el compuesto de fórmula 1c-3 se hace reaccionar con un reactivo de ciclación apropiado para dar el compuesto de fórmula 1c-4 en un disolvente inerte a la reacción, en presencia o en ausencia de un reactivo de acoplamiento. Si se desea, esta reacción puede catalizarse por un ácido tal como el ácido para-toluenosulfónico o el ácido canfosulfónico. Los reactivos de ciclación adecuados incluyen, pero sin limitación, un ácido carboxílico, un ácido amino carboxílico, un anhídrido de ácido (por ejemplo, anhídrido acético, anhídrido isobutírico, anhídrido benzoico, anhídrido isonicotínico y similares), una formamidina (por ejemplo, alquilato de formamidina tal como acetato de formamidina), un haluro de alquil carbonilo (por ejemplo, un haluro de cicloalquil carbonilo, un haluro de carbonilo bicíclico o bicíclico-heterocíclico, o un haluro de carbonilo espirocarbocíclico o espiro-heterocíclico), un haluro de aril o de aril alquil carbonilo (por ejemplo, haluro de fenilacetilo), un ácido heteroaril carboxílico (por ejemplo, un compuesto de ácido piperidinil carboxílico), disulfuro de carbono, ortoformiato de trialquilo (por ejemplo, ortoformiato de trietilo) y similares. Los disolventes inertes a la reacción adecuados incluyen, pero sin limitación, benceno, tolueno, xileno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF), 1,4-dioxano, dimetilsulfóxido (DMSO) o mezclas de los mismos. Son reactivos de acoplamiento adecuados los usados típicamente en la síntesis de péptidos incluyendo, pero sin limitación, diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIPC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio (BOP), difenilfosforilazida (DPPA) o similares. La reacción puede realizarse a una temperatura en el intervalo de -100ºC a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 0ºC a la temperatura de reflujo, pero si es necesario, pueden emplearse temperaturas inferiores o superiores. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a algunos días, preferiblemente de 30 minutos a 48 horas, sin embargo, si es necesario pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más
largos.
La reducción del compuesto de fórmula 1c-4 puede realizarse en presencia de un agente reductor adecuado tal como diborano, complejo de borano-metil sulfuro, o hidruro de litio y aluminio en un disolvente inerte a la reacción seleccionado entre, pero sin limitación, THF o éter dietílico. Las temperaturas de reacción generalmente están en el intervalo de -100 a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 0ºC a la temperatura de reflujo, pero si es necesario, pueden emplearse temperaturas inferiores o superiores. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a 1 día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, sin embargo, si es necesario, pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más largos.
La reducción del compuesto de fórmula 1c-4 también puede realizarse en condiciones de hidrogenación conocidas tales como en presencia de un catalizador metálico, tal como catalizadores de níquel Raney, catalizadores de paladio o catalizadores de platino, en una atmósfera de hidrógeno. Esta reacción puede realizarse en un disolvente inerte a la reacción tal como metanol, etanol, cloroformo o THF, en presencia o ausencia de cloruro de hidrógeno. Si es necesario, esta reducción puede realizarse bajo la presión adecuada en el intervalo de aproximadamente 0,5 a 10 kg/cm^{2}, preferiblemente en el intervalo de 1 a 6 kg/cm^{2}. Las temperaturas de reacción generalmente están en el intervalo de -100 a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 0ºC a la temperatura de reflujo, pero si es necesario, pueden emplearse temperaturas inferiores o superiores. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a 1 día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, sin embargo, si es necesario, pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más largos.
El compuesto de fórmula (Ia) también puede prepararse a partir del compuesto de fórmula 1d-1 (1-7) por medio de un compuesto de carbamato de fórmula 1d-2, como se representa en el Esquema 1d.
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Esquema 1d
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El compuesto de fórmula 1d-1 (1-7) puede tratarse con agentes de carbonatación (R^{1d} es arilo o alquilo C_{1-4}) tales como haloformiato de alquilo o de arilo, dicarbonato de dialquilo o de diarilo o dicarbonato ácido de alquilo o de arilo, en presencia o ausencia de una base. Las bases adecuadas incluyen, por ejemplo, un hidróxido, alcóxido, carbonato, haluro o hidruro de metal alcalino o alcalinotérreo, tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, fluoruro potásico, hidruro sódico o hidruro potásico, o una amina tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, piridina o dimetilaminopiridina, en presencia o ausencia de un disolvente inerte a la reacción. Los disolventes inertes a la reacción preferidos incluyen, pero sin limitación, benceno, tolueno, xileno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, piridina, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, dimetilformamida (DMF), 1,4-dioxano, dimetilsulfóxido (DMSO) o mezclas de los mismos. Las temperaturas de reacción generalmente están en el intervalo de -100 a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 0 a 150ºC, pero si es necesario, pueden emplearse temperaturas inferiores o superiores. Los tiempos de reacción son, en general, de varios minutos a 1 día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, sin embargo, si es necesario, pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más largos.
El compuesto de carbamato resultante de fórmula 1d-2 puede hacerse reaccionar con el compuesto de sulfonamida en presencia de una base como se ha indicado anteriormente en un disolvente inerte a la reacción como se ha indicado anteriormente (preferiblemente DMF). Las temperaturas de reacción generalmente están en el intervalo de -100 a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 0 a 150ºC, pero si es necesario, pueden emplearse temperaturas inferiores o superiores. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a 1 día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, sin embargo, si es necesario, pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más largos.
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Como se muestra en el Esquema 1e, un compuesto intermedio de fórmula 1e-5 (1b-4) también puede prepararse por medio del procedimiento que comprende:
(a) la reacción de acoplamiento de un compuesto de fórmula 1e-1 (1-1), en la que X es un grupo saliente tal como halo, mesilato, tosilato y triflato, con una 4-aminofeniletilamina protegida para dar un compuesto de nitroanilina de fórmula 1e-2;
(b) la reducción del compuesto de nitroanilina resultante de fórmula 1e-2 para dar un compuesto de diamina de fórmula 1e-3;
(c) la formación del anillo de bencimidazol o de imidazopiridina con el compuesto de fórmula 1e-3 para dar un compuesto de fórmula 1e-4; y
(d) la desprotección del compuesto de fórmula 1e-4 para dar un compuesto de amina de fórmula 1e-5 (1b-4).
Esquema 1e
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Cada etapa de reacción se describe más específicamente como se indica a continuación.
(a)-(b) La reacción de acoplamiento (a) puede realizarse en ausencia o en presencia de una base en un disolvente inerte a la reacción. Una base preferida se selecciona entre, por ejemplo, pero sin limitación, un hidróxido, alcóxido, carbonato o hidruro de metal alcalino o alcalinotérreo, tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, hidruro sódico o hidruro potásico, o una amina tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, 2,6-lutidina, piridina o dimetilaminopiridina, en presencia de un disolvente inerte a la reacción. Los disolventes inertes a la reacción preferidos incluyen, pero sin limitación, benceno, tolueno, xileno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, piridina, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, dimetilformamida (DMF), 1,4-dioxano, dimetilsulfóxido (DMSO) o mezclas de los mismos. Las temperaturas de reacción generalmente están en el intervalo de -100 a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 0 a 150ºC, pero si es necesario, pueden emplearse temperaturas inferiores o superiores. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a 1 día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, sin embargo, si es necesario pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más largos.
Después, el compuesto resultante de fórmula 1e-2 puede extraerse y someterse a reducción para dar el compuesto de fórmula 1e-3. La reducción puede realizarse en presencia de un agente reductor en un disolvente inerte a la reacción. Un agente reductor preferido se selecciona entre, por ejemplo, pero sin limitación, Fe, Sn o Zn. Si se desea, la reacción se realiza en condiciones ácidas en presencia de agua. Los disolventes inertes a la reacción preferidos incluyen, pero sin limitación, metanol, etanol, diglime, benceno, tolueno, xileno, o-diclorobenceno, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o mezclas de los mismos. Las temperaturas de reacción generalmente están en el intervalo de -100 a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 0 a 150ºC, pero si es necesario, pueden emplearse temperaturas inferiores o superiores. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a 1 día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, sin embargo, si es necesario pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más largos. La reducción también puede realizarse en condiciones de hidrogenación conocidas en presencia de un catalizador metálico en una atmósfera de hidrógeno o en presencia de fuentes de hidrógeno tales como hidrazina o ácido fórmico. Si se desea, la reacción se realiza en condiciones ácidas, por ejemplo, en presencia de ácido clorhídrico o ácido acético. Un catalizador metálico preferido se selecciona entre, por ejemplo, pero sin limitación, catalizadores de níquel tales como níquel Raney, catalizadores de paladio tales como Pd-C, catalizadores de platino tales como PtO_{2}, o catalizadores de rutenio tales como RuCl_{2}\cdot(Ph_{3}P)_{3}. Los disolventes inertes a la reacción preferidos incluyen, pero sin limitación, metanol, etanol, acetato de etilo, THF o mezclas de los mismos. La reacción puede realizarse a una temperatura en el intervalo de -100 a 150ºC, preferiblemente en el intervalo de 0ºC a 100ºC, pero si es necesario, puede emplearse una temperatura inferior o superior. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a un día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, sin embargo, si es necesario, pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más largos.
(c) El compuesto de fórmula 1e-3 puede ciclarse para formar un anillo de bencimidazol o imidazopiridina por cualquier procedimiento de síntesis aplicable a compuestos de estructura relacionada conocidos por los especialistas en la técnica (por ejemplo, véase Grimmett, M.R. Imidazoles and Their Benzo Derivatives: (iii) Synthesis and Applications. En Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Kevin T. Potts, Eds.; Pergamon Press Ltd.: Oxford, UK, 1984; Vol. 5, páginas 457-498., Grimmett, M.R. Imidazoles. En Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Ichiro Shinkai, Eds.; Elsevier Science Ltd.: Oxford, UK, 1996; Vol. 3, páginas 77-220., Townsend L.B; Wise D.S. Bicyclo 5-6 Systems: Three Heteroatoms 2:1. En Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Christopher A. Ramsden, Eds.; Elsevier Science Ltd.: Oxford, UK, 1996; Vol. 7, páginas 283-349). Por ejemplo, el compuesto de fórmula 1e-3 se hace reaccionar con un reactivo de ciclación apropiado para dar el compuesto de fórmula 1e-4 en un disolvente inerte a la reacción en presencia o en ausencia de un reactivo de acoplamiento. Si se desea, esta reacción puede catalizarse por un ácido tal como el ácido para-toluenosulfónico o el ácido canfosulfónico. Los reactivos de ciclación adecuados incluyen, pero sin limitación, un ácido carboxílico, un ácido amino carboxílico, un anhídrido de ácido (por ejemplo, anhídrido acético, anhídrido isobutírico, anhídrido benzoico, anhídrido isonicotínico y similares), una formamidina (por ejemplo, alquilato de formamidina tal como acetato de formamidina), un haluro de alquil carbonilo (por ejemplo, un haluro de cicloalquil carbonilo, haluro de carbonilo bicíclico o bicíclico-heterocíclico, haluro de carbonilo espirocarbocíclico o espiro-heterocíclico), un haluro de aril o de aril alquil carbonilo (por ejemplo, haluro de fenilacetilo), un ácido heteroaril carboxílico (por ejemplo, un compuesto de ácido piperidinil carboxílico), disulfuro de carbono, ortoformiato de trialquilo (por ejemplo, ortoformiato de trietilo) y similares. Los disolventes inertes a la reacción adecuados incluyen, pero sin limitación, benceno, tolueno, xileno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF), 1,4-dioxano, dimetilsulfóxido (DMSO) o mezclas de los mismos. Son reactivos de acoplamiento adecuados los usados típicamente en la síntesis de péptidos incluyendo, pero sin limitación, diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIPC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio (BOP), difenilfosforilazida (DPPA) o similares. La reacción puede realizarse a una temperatura en el intervalo de -100ºC a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 0ºC a la temperatura de reflujo, pero si es necesario, pueden emplearse temperaturas inferiores o superiores. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a algunos días, preferiblemente de 30 minutos a 48 horas, sin embargo, si es necesario, pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más
largos.
(d) La desprotección del compuesto de fórmula 1e-4 puede realizarse de acuerdo con procedimientos conocidos tales como los descritos en Protective Groups in Organic Synthesis, editado por T.W. Greene y col. (John Wiley & Sons, 1991). Los grupos protectores de amino típicos incluyen bencilo, representado como Bn, benciloxicarbonilo, representado como Cbz o Z, y t-But-O-C(=O)-representado como t-Boc o Boc. En el caso de protección con Bn o Z, la eliminación de los grupos protectores de amino puede realizarse, por ejemplo, pero sin limitación, en condiciones de hidrogenolisis conocidas en presencia de un catalizador metálico en una atmósfera de hidrógeno o en presencia de fuentes de hidrógeno tales como ácido fórmico o formiato amónico en un disolvente inerte a la reacción. Si se desea, la reacción se realiza en condiciones ácidas, por ejemplo, en presencia de ácido clorhídrico o ácido acético. Un catalizador metálico preferido se selecciona entre, por ejemplo, pero sin limitación, catalizadores de paladio tales como Pd-C. Los disolventes inertes a la reacción preferidos incluyen, pero sin limitación, metanol, etanol, acetato de etilo, THF o mezclas de los mismos. La reacción puede realizarse a una temperatura en el intervalo de -100 a 150ºC, preferiblemente en el intervalo de 0ºC a 100ºC, pero si es necesario, pueden emplearse temperaturas inferiores o superiores. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a 1 día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, sin embargo, si es necesario pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más largos. En el caso de protección con Boc, la eliminación de los grupos protectores de amino puede realizarse, por ejemplo, pero sin limitación, en condiciones de hidrólisis de ácidos conocidas en un disolvente inerte a la reacción o sin disolvente. Si se desea, la reacción se realiza en condiciones ácidas, por ejemplo, en presencia de ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético con un eliminador de cationes de t-butilo inerte a la reacción. El eliminador de cationes de t-butilo inerte a la reacción preferido incluye, pero sin limitación, benceno, tiofenol, anisol, tioanisol, tiocresol, cresol o sulfuro de dimetilo. Los disolventes inertes a la reacción preferidos incluyen, pero sin limitación, metanol, etanol, acetato de etilo, dioxano o mezclas de los mismos. La reacción puede realizarse a una temperatura en el intervalo de -100 a 150ºC, preferiblemente en el intervalo de 0ºC a 100ºC, pero si es necesario, pueden emplearse temperaturas inferiores o superiores. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a 1 día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, sin embargo, si es necesario, pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más
largos.
El Esquema de Reacción 1f ilustra un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I) en la que W es R^{1a}-N, siendo R^{1a} H o alquilo C_{1-4}, y siendo R^{1b} alquilo C_{1-4} o arilo (representado en lo sucesivo por la Fórmula (If)).
El compuesto (If) puede prepararse por medio del procedimiento que comprende:
(a) la reacción de acoplamiento de un compuesto de fórmula 1f-1 con un compuesto de fórmula 1f-0, en la que X es un grupo saliente tal como halo, mesilato (OMs) o tosilato (OTs), para dar un compuesto de nitroanilina de fórmula 1f-2;
(b) la reducción del compuesto de nitroanilina resultante de fórmula 1f-2 para dar un compuesto de diamina de fórmula 1f-3;
(c) la formación del anillo de bencimidazol o de imidazopiridina con el compuesto de fórmula 1f-3 para dar un compuesto de fórmula 1f-4;
(d) la hidrólisis del compuesto de fórmula 1f-4 para dar un compuesto de fórmula 1f-5; la conversión del grupo hidroxi del compuesto 1f-5 en un grupo saliente adecuado tal como halo, OMs o OTs para dar un compuesto de fórmula 1f-6;
(e) la aminación del compuesto de fórmula 1f-6 para dar un compuesto amino de fórmula 1f-7; y
(f) la formación de sulfonilurea con el compuesto de fórmula 1f-7 para dar el compuesto de fórmula (If).
Esquema 1f
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Cada etapa de reacción se describe más específicamente como se indica a continuación:
(a)-(b) La reacción de acoplamiento (a) puede realizarse en ausencia o en presencia de una base en un disolvente inerte a la reacción o sin disolvente. Una base preferida se selecciona entre, por ejemplo, pero sin limitación, un hidróxido, alcóxido, carbonato, haluro o hidruro de metal alcalino o alcalinotérreo, tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, fluoruro potásico, hidruro sódico o hidruro potásico, o una amina tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, 2,6-lutidina, piridina o dimetilaminopiridina, en presencia o ausencia de un disolvente inerte a la reacción. Los disolventes inertes a la reacción preferidos incluyen, pero sin limitación, benceno, tolueno, xileno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, piridina, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, dimetilformamida (DMF), 1,4-dioxano, dimetilsulfóxido (DMSO) o mezclas de los mismos. Las temperaturas de reacción generalmente están en el intervalo de -100 a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 0 a 150ºC, pero si es necesario, pueden emplearse temperaturas inferiores o superiores. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a 1 día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, sin embargo, si es necesario pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más largos. Después, el compuesto resultante de fórmula 1f-2 puede extraerse y someterse a reducción para dar el compuesto de fórmula 1f-3. La reducción puede realizarse en presencia de un agente reductor adecuado en un disolvente inerte a la reacción o sin disolvente. Un agente reductor preferido se selecciona entre, por ejemplo, pero sin limitación, LiAlH_{4}, LiBH_{4}, Fe, Sn o Zn. Cuando un agente reductor es Fe, Sn o Zn, si se desea, la reacción se realiza en condiciones ácidas en presencia de agua. Los disolventes inertes a la reacción preferidos incluyen, pero sin limitación, metanol, etanol, diglime, benceno, tolueno, xileno, o-diclorobenceno, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o mezclas de los mismos. Las temperaturas de reacción generalmente están en el intervalo de -100 a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 0 a 150ºC, pero si es necesario, pueden emplearse temperaturas inferiores o superiores. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a 1 día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, sin embargo, si es necesario pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más largos. La reducción también puede realizarse en condiciones de hidrogenación conocidas en presencia de un catalizador metálico en una atmósfera de hidrógeno o en presencia de fuentes de hidrógeno tales como hidrazina o ácido fórmico. Si se desea, la reacción se realiza en condiciones ácidas, por ejemplo, en presencia de ácido clorhídrico o ácido acético. Un catalizador metálico preferido se selecciona entre, por ejemplo, pero sin limitación, catalizadores de níquel tales como níquel Raney, catalizadores de paladio tales como Pd-C, catalizadores de platino tales como PtO_{2}, o catalizadores de rutenio tales como RuCl_{2} (Ph_{3}P)_{3}. Los disolventes inertes a la reacción preferidos incluyen, pero sin limitación, metanol, etanol, acetato de etilo, THF o mezclas de los mismos. La reacción puede realizarse a una temperatura en el intervalo de -100 a 150ºC, preferiblemente en el intervalo de 0ºC a 100ºC, pero si es necesario, puede emplearse una temperatura menor o mayor. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a un día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, sin embargo, si es necesario, pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más largos.
(c) El compuesto de fórmula 1f-3 puede ciclarse para formar un anillo de bencimidazol o imidazopiridina por cualquier procedimiento de síntesis aplicable a compuestos de estructura relacionada conocidos por los especialistas en la técnica (por ejemplo, véase Grimmett, M.R. Imidazoles and Their Benzo Derivatives: (iii) Synthesis and Applications. En Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Kevin T. Potts, Eds.; Pergamon Press Ltd.: Oxford, UK, 1984; Vol. 5, páginas 457-498, Grimmett, M.R. Imidazoles. En Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Ichiro Shinkai, Eds.; Elsevier Science Ltd.: Oxford, UK, 1996; Vol. 3, páginas 77-220., Townsend L.B; Wise D.S. Bicyclo 5-6 Systems: Three Heteroatoms 2:1. En Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Christopher A. Ramsden, Eds.; Elsevier Science Ltd.: Oxford, UK, 1996; Vol. 7, páginas 283-349). Por ejemplo, el compuesto de fórmula 1f-3 se hace reaccionar con un reactivo de ciclación apropiado para dar el compuesto de fórmula 1f-4 en un disolvente inerte a la reacción, en presencia o en ausencia de un reactivo de acoplamiento. Si se desea, esta reacción puede catalizarse por un ácido tal como el ácido para-toluenosulfónico o el ácido canforsulfónico. Los reactivos de ciclación adecuados incluyen, pero sin limitación, un ácido carboxílico, un ácido amino carboxílico, un anhídrido de ácido (por ejemplo, anhídrido acético, anhídrido isobutírico, anhídrido benzoico, anhídrido isonicotínico y similares), una formamidina (por ejemplo, alquilato de formamidina tal como acetato de formamidina), un haluro de alquil carbonilo (por ejemplo, un haluro de cicloalquil carbonilo, haluro de carbonilo bicíclico o bicíclico-heterocíclico, haluro de carbonilo espirocarbocíclico o espiro-heterocíclico), un haluro de aril o de aril alquil carbonilo (por ejemplo, haluro de fenilacetilo), un ácido heteroaril carboxílico (por ejemplo, un compuesto de ácido piperidinil carboxílico), ortoformiato de trialquilo (por ejemplo, ortoformiato de trietilo) y similares. Los disolventes inertes a la reacción adecuados incluyen, pero sin limitación, benceno, tolueno, xileno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF), 1,4-dioxano, dimetilsulfóxido (DMSO) o mezclas de los mismos. Son reactivos de acoplamiento adecuados los usados típicamente en la síntesis de péptidos incluyendo, pero sin limitación, diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIPC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio (BOP), difenilfosforilazida (DPPA) o similares. La reacción puede realizarse a una temperatura en el intervalo de -100ºC a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 0ºC a la temperatura de reflujo, pero si es necesario, pueden emplearse temperaturas inferiores o superiores. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a algunos días, preferiblemente de 30 minutos a 48 horas, sin embargo, si es necesario pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más largos.
(d) La hidrólisis del compuesto de fórmula 1f-4 puede realizarse por procedimientos convencionales. La hidrólisis puede realizarse por tratamiento con una base. Una base preferida se selecciona entre, por ejemplo, pero sin limitación, un hidróxido, alcóxido, carbonato o haluro de metal alcalino o alcalinotérreo, tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico o yoduro de litio, en presencia o ausencia de un disolvente inerte a la reacción. Los disolventes inertes a la reacción preferidos incluyen, pero sin limitación, agua, metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano (THF), benceno, tolueno, xileno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, piridina, diclorometano, 1,2-dicloroetano o mezclas de los mismos. Las temperaturas de reacción generalmente están en el intervalo de -100ºC a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 0ºC a la temperatura de reflujo, pero si es necesario, pueden emplearse temperaturas inferiores o superiores. Los tiempos de reacción, en general, son de 1 minuto a un día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, sin embargo, si es necesario, pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más largos.
(e)-(f) La etapa (e) y la etapa (f) pueden realizarse en condiciones conocidas para los especialistas en la técnica. Por ejemplo, el grupo hidroxi del compuesto de fórmula 1f-5 puede convertirse en el grupo halógeno usando un agente de halogenación en presencia o ausencia de un disolvente inerte a la reacción. Los agentes de halogenación preferidos incluyen, pero sin limitación, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, cloruro de para-toluenosulfonilo, cloruro de metanosulfonilo, haluro de hidrógeno tal como cloruro de hidrógeno o bromuro de hidrógeno, tri-haluro de fósforo tal como tricloruro de fósforo o tribromuro de fósforo, penta-haluro de fósforo tal como pentacloruro de fósforo, N-halo-succinimida tal como N-clorosuccinimida (NCS) o N-bromosuccinimida (NBS), oxicloruro de fósforo, haluro de trimetilsililo tal como cloruro de trimetilsililo o bromuro de trimetilsililo, reactivos de fósforo tales como trifenil fosfina, tributil fosfina o trifenilfosfito en presencia de una fuente de halógeno tal como tetracloruro de carbono, tetrabromuro de carbono, bromo, yodo, NBS o NCS. Los disolventes inertes a la reacción preferidos incluyen, pero sin limitación, tetrahidrofurano (THF), benceno, tolueno, xileno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, piridina, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, tetrabromuro de carbono o mezclas de los mismos. Las temperaturas de reacción generalmente están en el intervalo de -100 a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 0ºC a la temperatura de reflujo, pero si es necesario, pueden emplearse temperaturas inferiores o superiores. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a un día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, sin embargo, si es necesario, pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más largos. Como alternativa, un grupo hidroxi del compuesto de fórmula 1f-5 puede convertirse en el grupo sulfonato usando un agente de sulfonación en presencia o en ausencia de una base. Los agentes de sulfonación preferidos incluyen, pero sin limitación, cloruro de para-toluenosulfonilo, anhídrido para-toluenosulfónico, cloruro de metanosulfonilo, anhídrido metanosulfónico, anhídrido trifluorometanosulfónico o similares, en presencia o ausencia de un disolvente inerte a la reacción. Una base preferida se selecciona entre, por ejemplo, pero sin limitación, un hidróxido, alcóxido, carbonato, haluro o hidruro de metal alcalino o alcalinotérreo, tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, fluoruro potásico, hidruro sódico o hidruro potásico, o una amina tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, piridina o dimetilaminopiridina, en presencia o ausencia de un disolvente inerte a la reacción. Los disolventes inertes a la reacción preferidos incluyen, pero sin limitación, benceno, tolueno, xileno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, piridina, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, dimetilformamida (DMF), 1,4-dioxano, dimetilsulfóxido (DMSO) o mezclas de los mismos. Las temperaturas de reacción generalmente están en el intervalo de -100 a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 0ºC a la temperatura de reflujo, pero si es necesario, pueden emplearse temperaturas inferiores o superiores. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a 1 día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, sin embargo, si es necesario, pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más largos.
Después, el compuesto resultante de fórmula 1f-6 puede someterse a la aminación para dar el compuesto de fórmula 1f-7. Por ejemplo, el compuesto de fórmula 1f-6 se hace reaccionar con R^{1a}-NH_{2}, siendo R^{1a} como se ha definido anteriormente en este documento. Los reactantes pueden calentarse conjuntamente en ausencia o en presencia de un disolvente inerte a la reacción. Los disolventes inertes a la reacción preferidos incluyen, pero sin limitación, benceno, tolueno, xileno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, piridina, diclorometano, 1,2-dicloroetano o mezclas de los mismos. Preferiblemente, la reacción se realiza en presencia de una base. Una base preferida se selecciona entre, por ejemplo, pero sin limitación, un hidróxido, alcóxido, carbonato o hidruro de metal alcalino o alcalinotérreo, tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, hidruro sódico o hidruro potásico, o una amina tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, piridina o dimetilaminopiridina. Las temperaturas de reacción generalmente están en el intervalo de -100 a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 0ºC a la temperatura de reflujo, pero si es necesario, pueden emplearse temperaturas inferiores o superiores. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a 1 día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, sin embargo, si es necesario, pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más
largos.
(g) El compuesto de fórmula 1f-7 puede tratarse con Z-SO_{2}N(R^{2})C(=O)O-R^{1b}, siendo R^{1b} arilo o alquilo C_{1-4}, o con Z-SO_{2}NCO para dar el compuesto de fórmula (If). La reacción puede realizarse en ausencia o en presencia de un disolvente inerte a la reacción. Los disolventes inertes a la reacción preferidos incluyen, pero sin limitación, benceno, tolueno, xileno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, piridina, diclorometano, 1,2-dicloroetano o mezclas de los mismos. Si se desea, la reacción puede realizarse en presencia de una base, tal como trietilamina, diisopropiletilamina o N-metilmorfolina. Las temperaturas de reacción generalmente están en el intervalo de -100 a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 0ºC a la temperatura de reflujo, pero si es necesario, puede emplearse una temperatura inferior o superior. Los tiempos de reacción, en general, son de 1 minuto a un día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, sin embargo, si es necesario, pueden emplearse tiempos de reacción menores o mayores.
Como se describe en el esquema 2, el compuesto de fórmula (I) en la que A es fenilo, B es etileno y W es NH (representado en lo sucesivo por la Fórmula (Ib)), puede prepararse por medio del procedimiento que comprende:
(a) la reacción de acoplamiento de un compuesto de fórmula 2-1 (1-1), en la que X es un grupo saliente tal como halo, mesilato o tosilato, con ácido o éster 2-(4-aminofenil)propiónico (2-2) (cuando se usa el derivado de éster de 2-2, seguido de hidrólisis) para dar un compuesto de nitroanilina de fórmula 2-3;
(b) transposición de Curtius del compuesto de fórmula 2-3 seguida de tratamiento con un alcohol o un fenol para dar un compuesto de carbamato de fórmula 2-5;
(c) formación de sulfonilurea con un compuesto de fórmula 2-5 para dar un compuesto de fórmula 2-6;
(d) reducción del compuesto de nitroanilina resultante de fórmula 2-6 para dar un compuesto de diamina de fórmula 2-7; y
(e) formación de anillo de bencimidazol o de imidazopiridina con el compuesto de fórmula 2-7 para dar un compuesto de fórmula (Ib);
Cada etapa de reacción se describe más específicamente como se indica a continuación.
(a) El compuesto de fórmula 2-3 puede prepararse a partir del compuesto de fórmula 2-1 (1-1) de acuerdo con un procedimiento similar al descrito en el Esquema 1.
(b) La transposición de Curtius del compuesto de fórmula 2-3 puede realizarse por procedimientos convencionales. En un procedimiento típico, la transposición se realiza por tratamiento con DPPA en presencia de una base, en un disolvente inerte a la reacción. Las bases adecuadas incluyen, por ejemplo, una amina tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, piridina o dimetilaminopiridina. Los disolventes inertes a la reacción preferidos incluyen, pero sin limitación, benceno, tolueno, xileno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano o mezclas de los mismos. Las temperaturas de reacción generalmente están en el intervalo de 0 a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 25ºC a la temperatura de reflujo, pero si es necesario, pueden emplearse temperaturas inferiores o superiores. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a 1 día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, sin embargo, si es necesario pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más
largos.
El isocianato 2-4 obtenido puede tratarse con un alcohol o un fenol para dar el compuesto de fórmula 2-5. Las temperaturas de reacción generalmente están en el intervalo de 0 a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 25ºC a la temperatura de reflujo, pero si es necesario, pueden emplearse temperaturas inferiores o superiores. Los tiempos de reacción son, en general, de varios minutos a 1 día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, sin embargo, si es necesario pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más largos.
(c) El tratamiento del compuesto de carbamato de fórmula 2-5 obtenido con sulfonamida, en presencia o ausencia de una base, puede producir el compuesto de fórmula 2-6. Las bases adecuadas incluyen, por ejemplo, un hidróxido, alcóxido, carbonato, haluro o hidruro de metal alcalino o alcalinotérreo, tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, fluoruro potásico, hidruro sódico o hidruro potásico, en presencia o ausencia de un disolvente inerte a la reacción. Los disolventes inertes a la reacción preferidos incluyen, pero sin limitación, benceno, tolueno, xileno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, dimetilformamida (DMF), 1,4-dioxano, dimetilsulfóxido (DMSO) o mezclas de los mismos. Las temperaturas de reacción generalmente están en el intervalo de -100 a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 0ºC a la temperatura de reflujo, pero si es necesario, pueden emplearse temperaturas inferiores o superiores. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a 1 día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, sin embargo, si es necesario pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más
largos.
(d) y (e) La reducción del compuesto 2-6 y la posterior formación de anillo pueden realizarse de una manera análoga a la descrita en el Esquema 1 para dar el compuesto de fórmula (Ib).
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Esquema 2
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Como se muestra en el Esquema 2a, un compuesto intermedio de fórmula 2a-3 (2-7) también puede prepararse por medio del procedimiento que comprende:
(a) la reducción del compuesto 2a-1 (2-5) obtenido anteriormente para dar un compuesto de diamina de fórmula 2a-2; y
(b) la formación de sulfonilurea del compuesto de fórmula 2a-2 puede proporcionar un compuesto de fórmula 2a-3 (2-7).
La reducción del compuesto de fórmula 2a-1 (2-5) y la formación de sulfonilurea con el compuesto obtenido de fórmula 2a-2 pueden realizarse por el mismo procedimiento que se ha descrito en el esquema 1 y 1d.
Como se muestra en el esquema 2a, un compuesto de carbamato de fórmula 2a-4 puede prepararse a partir del compuesto de fórmula 2a-2 por medio de ciclación de acuerdo con el mismo procedimiento que se ha descrito en el Esquema 1.
Esquema 2a
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Como alternativa, un compuesto intermedio de fórmula 2b-5 (2-5) también puede prepararse a partir de un compuesto de ácido carboxílico de fórmula 2b-1 (2-3) por los procedimientos ilustrados en el Esquema 2b. La Ruta A del Esquema 2b ilustra un procedimiento de preparación para un compuesto de fórmula 2b-5 (2-5) de acuerdo con la transposición de Hoffman (por ejemplo, Wallis; Lane Org React. 1946, 3, 267-306). El compuesto de amida de fórmula 2b-2 puede prepararse por procedimientos conocidos (por ejemplo, Org. Syn. Coll Vol 4, 513 (1963)). La transposición de Hoffman del compuesto de carboxamida de fórmula 2b-2 obtenido puede realizarse en condiciones conocidas y posteriormente continuarse por tratamiento con un alcohol o un fenol en las mismas condiciones descritas en el Esquema 2 para producir el compuesto de fórmula 2b-5 (2-5). La Ruta B del Esquema 2b ilustra un procedimiento de preparación para el compuesto de fórmula 2b-5 (2-5) de acuerdo con la transposición de Lossen (por ejemplo, Bauer; Exner Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1974, 13, 376-384). El compuesto de ácido O-acil hidroxámico de fórmula 2b-3 puede prepararse por procedimientos conocidos (por ejemplo, Miller, Marvin J.; Mattingly, Phillip G.; Morrison, Marjorie A.; Kerwin, James F., J. Amer. Chem. Soc., 1980, 102, 7026-7032). El compuesto de ácido carboxílico de fórmula 2b-1 (2-3) puede tratarse con un derivado de ácido hidroxámico, normalmente ácido O-acil hidroxámico, en presencia de un agente de acoplamiento tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIPC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio, difenilfosforilazida (DPPA) o similares. Esta reacción puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 0ºC a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, preferiblemente de aproximadamente la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, durante un período de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 120 horas, preferiblemente de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 72 horas. La transposición de Lossen del compuesto de ácido O-acil hidroxámico obtenido de fórmula 2b-3 puede realizarse en las condiciones conocidas y posteriormente continuarse por un tratamiento con un alcohol o un fenol en las mismas condiciones descritas en el Esquema 2 para producir el compuesto de fórmula 2b-5 (2-5).
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Esquema 2b
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El compuesto de fórmula (Ia) puede prepararse a partir del compuesto de fórmula (Ia1) en la que R^{2} es H, por procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica como se representa en el Esquema 3. El compuesto de fórmula (Ia1) puede tratarse con haluros de alquilo apropiados, R^{2}-halo, en presencia de una base tal como diisopropil amida de litio (LDA), hidruro sódico (NaH) o t-butóxido potásico, en un disolvente inerte a la reacción tal como THF o DMF, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a 80ºC durante un período de 20 minutos a 24 horas.
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Esquema 3
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Como se representa en el Esquema 4, un compuesto de carbamato de fórmula 4-2 puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula 4-1 (1-5) de acuerdo con las mismas condiciones descritas en el Esquema 1. Más específicamente, el compuesto de fórmula 4-1 puede tratarse con Z-SO_{2}N(R^{2})C(=O)O-R^{1b}, siendo R^{1b} arilo o alquilo C_{1-4}, o con Z-SO_{2}NCO para dar el compuesto de fórmula (4-2). La reacción puede realizarse en ausencia o presencia de un disolvente inerte a la reacción. Los disolventes inertes a la reacción preferidos incluyen, pero sin limitación, benceno, tolueno, xileno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, piridina, diclorometano, 1,2-dicloroetano o mezclas de los mismos. Si se desea, la reacción puede realizarse en presencia de una base, tal como trietilamina, diisopropiletilamina o N-metilmorfolina. Las temperaturas de reacción generalmente están en el intervalo de -100 a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 0ºC a la temperatura de reflujo, pero si es necesario, puede emplearse una temperatura inferior o superior. Los tiempos de reacción, en general, son de 1 minuto a un día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, sin embargo, si es necesario, pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más largos.
Esquema 4
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16 
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Como se muestra en el Esquema 5, el compuesto de fórmula (I) en la que A es fenilo, B es etileno y W es N-OR^{7} (representado en lo sucesivo por la Fórmula (Id)) puede prepararse por medio del procedimiento que comprende:
(a) la reacción de Mitsunobu de un compuesto de fórmula 5-1 (1-5) para dar un compuesto de fórmula 5-2;
(b) la escisión del grupo protector del compuesto de fórmula 5-2 para dar un compuesto de hidroxiamina de fórmula 5-3; y
(c) la formación de sulfonilurea con el compuesto de fórmula 5-3 para dar un compuesto de fórmula (Id).
Como se muestra en el esquema 4a, el compuesto de fórmula 4a-3 (4-2) también puede prepararse por reacción de un compuesto de fórmula 4a-1 con un compuesto de benceno sustituido de fórmula 4a-2 para dar un compuesto de 1-fenilbencimidazol de fórmula 4a-3 (4-2);
Los compuestos de fórmula 4a-1 pueden sintetizarse por cualquiera de los procedimientos conocidos. El grupo G^{19} de los compuestos de fórmula 4a-2 se selecciona entre un grupo desplazable adecuado, por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo, trifluorometanosulfoniloxi, metanosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi o un grupo de ácido borónico.
Esquema 4a
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La reacción de acoplamiento puede realizarse en presencia de una base en un disolvente inerte a la reacción. Una base preferida se selecciona entre, por ejemplo, pero sin limitación, un hidróxido, alcóxido, carbonato o hidruro de metal alcalino o alcalinotérreo, tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, hidruro sódico o hidruro potásico, o una amina tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, 2,6-lutidina, piridina o dimetilaminopiridina. Los disolventes inertes a la reacción preferidos incluyen, pero sin limitación, benceno, tolueno, xileno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, piridina, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilformamida (DMF), 1,4-dioxano, dimetilsulfóxido (DMSO), 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, 1-metil-2-pirrolidinona o mezclas de los mismos. Las temperaturas de reacción generalmente están en el intervalo de -100 a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 0 a 150ºC, pero si es necesario, pueden emplearse temperaturas inferiores o superiores. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a varias semanas, preferiblemente de 20 minutos a 1 semana, sin embargo, si es necesario pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más largos. Convenientemente, el compuesto de fórmula 4a-1 puede hacerse reaccionar con el compuesto de fórmula 4a-2 en presencia de un catalizador adecuado para formar el compuesto de fórmula 4a-3 (4-2) por cualquier procedimiento sintético aplicable a compuestos de estructura relacionada conocidos por los especialistas en la bibliografía (por ejemplo, Lam, P. Y. S.; Clark, C. G.; Saubern, S; Adams, J; Winters, M. P.; Chan, D. M. T.; Combs, A., Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2941-2944., Kiyomori, A.; Marcoux, J.; Buchwald, S.L., Tetrahedron Lett., 1999, 40, 2657-2660., Lam, P.Y.S.; Deudon, S.; Averill, K. M.; Li, R.; He, M. Y.; DeShong, P.; Clark, C. G., J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 7600-7601., Collman, J. P.; Zhong, M., Org. Lett., 2000, 2, 1233-1236.). El catalizador de reacción preferido se selecciona entre, por ejemplo, pero sin limitación, tetraquis(trifenilfosfina)-paladio, cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II), cobre(0), acetato de cobre(I), bromuro de cobre(I), cloruro de cobre(I), yoduro de cobre(I), óxido de cobre(I), trifluorometanosulfonato de cobre(II), acetato de cobre(II), bromuro de cobre(II), cloruro de cobre(II), yoduro de cobre(II), óxido de cobre(II) o trifluorometanosulfonato de
cobre(II).
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Esquema 5
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Cada etapa de reacción se describe más específicamente como se indica a continuación.
(a) El compuesto de fórmula 5-2 puede prepararse por la reacción de Mitsunobu. El compuesto de fórmula 5-1 puede tratarse con HN(OR^{7})G^{1}, siendo G^{1} H o un grupo protector, preferiblemente siendo G^{1} un grupo protector adecuado, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Z), fenilsulfonilo, p-toluenosulfonilo o similares, y siendo R^{7} un alquilo (por ejemplo, metilo o etilo) o G^{2} (G^{2} es un grupo protector adecuado, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Z), fenilsulfonilo, p-toluenosulfonilo, trimetilsililo, t-butildimetilsililo o similares)). Por ejemplo, el compuesto de fórmula 5-1 se hace reaccionar con [N,O-Bis-hidroxilamina protegida] (por ejemplo, Baillie, L.C.; Batsanov, A.; Bearder, J.R.; Whiting, D.A. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1998, 20, 3471.) en presencia de azodicarboxilato de dialquilo, tal como azodicarboxilato de dietilo (DEAD) y un reactivo de fosfina tal como trifenilfosfina. Preferiblemente, esta reacción puede realizarse en un disolvente inerte a la reacción. Los disolventes inertes a la reacción preferidos incluyen, pero sin limitación, tetrahidrofurano (THF), éter dietílico, dimetilformamida (DMF), benceno, tolueno, xileno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, diclorometano, 1,2-dicloroetano, dimetoxietano (DME) o mezclas de los mismos. Las temperaturas de reacción generalmente están en el intervalo de -100 a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 0 a la temperatura de reflujo, pero si es necesario, pueden emplearse temperaturas inferiores o superiores. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a 1 día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, sin embargo, si es necesario pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más largos.
(b) La escisión del grupo protector puede realizarse por varios procedimientos convencionales conocidos para los especialistas en la técnica (por ejemplo, "Protection for the Hydroxy Group and the Amino Group", en Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª Edición, T.W. Greene y P. G. M. Wuts, Ed., John Wiley and Sons, Inc. 1991, páginas 10-142, 309-405).
(c) La formación de sulfonilurea puede realizarse de acuerdo con las condiciones ilustradas en el Esquema 1. Específicamente, el compuesto de fórmula 5-3 puede tratarse con Z-SO_{2}N(R^{2})C(=O)O-R^{1b}, siendo R^{1b} arilo o alquilo C_{1-4}, o con Z-SO_{2}NCO para dar el compuesto de fórmula (Id). La reacción puede realizarse en ausencia o en presencia de un disolvente inerte a la reacción. Los disolventes inertes a la reacción preferidos incluyen, pero sin limitación, benceno, tolueno, xileno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, piridina, diclorometano, 1,2-dicloroetano o mezclas de los mismos. Si se desea, la reacción puede realizarse en presencia de una base, tal como trietilamina, diisopropiletilamina o N-metilmorfolina. Las temperaturas de reacción generalmente están en el intervalo de -100 a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 0ºC a la temperatura de reflujo, pero si es necesario, puede emplearse una temperatura inferior o superior. Los tiempos de reacción, en general, son de 1 minuto a un día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, sin embargo, si es necesario pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más largos.
El Esquema de reacción 6 ilustra un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (Ia), en la que al menos uno de Y^{1}, Y^{2}, Y^{3} e Y^{4} es C-CONH_{2}, A es fenilo, B es etileno y W es R^{1a}-N (R^{1a} es H o alquilo C_{1-4}) (representado en lo sucesivo por la Fórmula (Ia^{2})), y para la preparación del compuesto de fórmula (Ia) en la que al menos uno de Y^{1}, Y^{2}, Y^{3} e Y^{4} es C-CO_{2}H, A es fenilo, B es etileno y W es R^{1a}-N (R^{1a} es H o alquilo C_{1-4}) (representado en lo sucesivo por la Fórmula (Ia^{3})). El compuesto (Ia^{3}) puede prepararse por medio del procedimiento que comprende:
(a) la hidrólisis de un compuesto de fórmula 6-1 para dar un compuesto de fórmula 6-2;
(b) la conversión del grupo hidroxi del compuesto 6-2 en un grupo saliente tal como halo, mesilato y tosilato para dar un compuesto de fórmula 6-3;
(c) la formación de azida;
(d) la reducción del compuesto de azida resultante seguida de la formación de sulfonilurea para dar el compuesto de fórmula (Ia^{2}); y
(e) la hidrólisis del compuesto de fórmula (Ia^{2}) para dar el compuesto de fórmula (Ia^{3});
Cada etapa de reacción se describe más específicamente como se indica a continuación:
(a) El intermedio 6-1 puede prepararse por los procedimientos ilustrados en el Esquema 1. La hidrólisis del compuesto de fórmula 6-1 puede realizarse por procedimientos convencionales. La hidrólisis puede realizarse por tratamiento con un peróxido tal como peróxido de hidrógeno, en presencia de una base tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de litio o hidróxido amónico, en un disolvente adecuado tal como metanol acuoso, dimetilsulfóxido y tetrahidrofurano. Las temperaturas de reacción generalmente están en el intervalo de -100ºC a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 0ºC a la temperatura de reflujo, pero si es necesario, pueden emplearse temperaturas inferiores o superiores. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a un día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, sin embargo, si es necesario pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más largos. La hidrólisis también puede realizarse por tratamiento con una base tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico o hidróxido de litio, o con un ácido tal como el ácido sulfúrico en un disolvente adecuado tal como metanol acuoso, etanol acuoso, t-butanol o mezclas de los mismos. Las temperaturas de reacción generalmente están en el intervalo de -100ºC a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 0ºC a la temperatura de reflujo, pero si es necesario, pueden emplearse temperaturas inferiores o superiores. Los tiempos de reacción son, en general, de varios minutos a un día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, sin embargo, si es necesario pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más
largos.
(b) (c) y (d) La etapa (b), la etapa (c) y la etapa (d) pueden realizarse de acuerdo con las condiciones ilustradas en el Esquema 1 y 1b.
(e) La hidrólisis del compuesto de fórmula (Ia^{2}) puede realizarse por procedimientos convencionales. La hidrólisis puede realizarse por tratamiento con una base tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico o hidróxido de litio, o con un ácido tal como el ácido sulfúrico o el ácido fosfórico, en un disolvente adecuado tal como metanol acuoso, etanol, etilenglicol, agua, tetrahidrofurano o mezclas de los mismos. Las temperaturas de reacción generalmente están en el intervalo de -100ºC a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 0ºC a la temperatura de reflujo, pero si es necesario, pueden emplearse temperaturas inferiores o superiores. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a un día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, sin embargo, si es necesario pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más largos.
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Esquema 6
19
El Esquema de reacción 7 ilustra un procedimiento alternativo para la preparación del compuesto de fórmula (Ia^{2}). Un compuesto de fórmula (Ia^{4}) puede prepararse por los procedimientos ilustrados en el Esquema 1. La hidrólisis del compuesto de fórmula (Ia^{4}) puede realizarse por tratamiento con una base tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de litio o hidróxido amónico, en un disolvente adecuado tal como metanol acuoso, dimetilsulfóxido y tetrahidrofurano. Las temperaturas de reacción generalmente están en el intervalo de -100ºC a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 0ºC a la temperatura de reflujo, pero si es necesario, pueden emplearse temperaturas inferiores o superiores. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a un día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, sin embargo, si es necesario pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más largos. La hidrólisis también puede realizarse por tratamiento con una base tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico o hidróxido de litio, o con un ácido tal como el ácido sulfúrico en un disolvente adecuado tal como metanol acuoso, etanol acuoso, t-butanol o mezclas de los mismos. Las temperaturas de reacción generalmente están en el intervalo de -100ºC a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 0ºC a la temperatura de reflujo, pero si es necesario, pueden emplearse temperaturas inferiores o superiores. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a un día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, sin embargo, si es necesario pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más largos.
Esquema 7
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20 
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El Esquema de reacción 8 ilustra un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (Ia), en la que al menos uno de Y^{1}, Y^{2}, Y^{3} e Y^{4} es C-OG^{1}, siendo G^{1} como se ha definido anteriormente, A es fenilo, B es etileno y W es R^{1a}-N (R^{1a} es H o alquilo C_{1-4}) (representado en lo sucesivo por la Fórmula (Ia^{5})), y un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (Ia) en la que al menos uno de Y^{1}, Y^{2}, Y^{3} e Y^{4} es C-OH, A es fenilo, B es etileno y W es R^{1a}-N (R^{1a} es H o alquilo C_{1-4}) (representado en lo sucesivo por la Fórmula (Ia^{6})). El compuesto (Ia^{6}) puede prepararse por medio del procedimiento que comprende:
(a) la desalquilación de un compuesto de fórmula 8-1 para dar un compuesto de fórmula 8-2;
(b) la protección del grupo hidroxi del compuesto 8-2 para dar un compuesto de fórmula 8-3;
(c) la preparación del compuesto de fórmula (Ia^{5}); y
(d) la escisión del grupo protector del compuesto de fórmula (Ia^{5}) para dar el compuesto de fórmula (Ia^{6}).
Esquema 8
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Cada etapa de reacción se describe más específicamente como se indica a continuación.
(a) El intermedio 8-1, en el que R^{8} es alquilo C_{1-4}, puede prepararse por los procedimientos ilustrados en el Esquema 1. La desalquilación del compuesto de fórmula 8-1 puede realizarse por varios procedimientos convencionales conocidos por los especialistas en la técnica (por ejemplo, "Protection of Phenols", en Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª Edición, T. W. Greene y P.G.M. Wuts, Ed., John Wiley and Sons, Inc. 1991, páginas 143-174). Por ejemplo, el compuesto de fórmula 8-1 puede tratarse con un ácido protónico y/o de Lewis tal como bromuro de hidrógeno o cloruro de aluminio, en un disolvente adecuado tal como agua, ácido acético o diclorometano. Las temperaturas de reacción generalmente están en el intervalo de -100ºC a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 0ºC a la temperatura de reflujo, pero si es necesario, pueden emplearse temperaturas inferiores o superiores. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a un día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, sin embargo, si es necesario pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más largos. La reacción también puede realizarse en presencia de un tioalcóxido tal como tiometóxido sódico, tiometóxido de litio o tioetóxido sódico, en presencia o ausencia de un disolvente inerte a la reacción tal como DMSO, DMF o HMPA. Las temperaturas de reacción generalmente están en el intervalo de -100ºC a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 0ºC a la temperatura de reflujo, pero si es necesario, pueden emplearse temperaturas inferiores o superiores. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a un día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, sin embargo, si es necesario pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más
largos.
(b) La protección del compuesto de fórmula 8-2 puede realizarse de acuerdo con varios procedimientos convencionales conocidos por los especialistas en la técnica (por ejemplo, "Protection of Phenols", en Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª Edición, T. W. Greene y P.G.M. Wuts, Ed., John Wiley and Sons, Inc. 1991, páginas
143-174).
(c) La preparación del compuesto de fórmula (Ia^{5}) puede realizarse de acuerdo con las condiciones ilustradas en el Esquema 1 y 1b.
(d) La escisión del grupo protector puede realizarse de acuerdo con varios procedimientos convencionales conocidos por los especialistas en la técnica (por ejemplo, "Protection of Phenols", en Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª Edición, T. W. Greene y P.G.M. Wuts, Ed., John Wiley and Sons, Inc. 1991, páginas 143-174).
Como se representa en el Esquema 9, el compuesto de fórmula (Ia) en la que al menos uno de Y^{1}, Y^{2}, Y^{3} e Y^{4} es C-SO_{2}NH_{2}, A es fenilo, B es etileno y W es R^{1a}-N (R^{1a} es H o alquilo C_{1-4}) (representado en lo sucesivo por la Fórmula (Ia^{8})) puede prepararse a partir del compuesto de fórmula (Ia) en la que al menos uno de Y^{1}, Y^{2}, Y^{3} e Y^{4} es C-SO_{2}NHtBu, A es fenilo, B es etileno y W es R^{1a}-N (R^{1a} es H o alquilo C_{1-4}) (representado en lo sucesivo por la Fórmula (Ia^{7})). El compuesto de fórmula (Ia^{7}) puede prepararse por los procedimientos ilustrados en el Esquema 1 y 1b. La escisión del grupo protector puede realizarse por varios procedimientos convencionales conocidos por los especialistas en la técnica (por ejemplo, Quan, Mimi L.; Ellis, Christopher D.; Liauw, Ann Y.; Alexander, Richard S.; Knabb, Robert M., y col., J. Med. Chem., 1999, 42, 2760-2773).
Esquema 9
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El Esquema de reacción 10 ilustra un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (Ia) en la que al menos uno de Y^{1}, Y^{2}, Y^{3} e Y^{4} es C-NHSO_{2}R^{10}, A es fenilo, B es etileno, R^{10} es alquilo C_{1-4} y W es R^{1a}-N (R^{1a} es H o alquilo C_{1-4}) (representado en lo sucesivo por la Fórmula (Ia^{9})).
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 10
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El compuesto (Ia^{9}) puede prepararse por medio del procedimiento que comprende:
(a) la reducción de un compuesto de fórmula 10-1 para dar un compuesto de fórmula 10-2;
(b) la sulfonilación del grupo amino del compuesto 10-2 para dar un compuesto de fórmula 10-3; y
(c) la formación de un compuesto de fórmula (Ia^{9});
Cada etapa de reacción se describe más específicamente como se indica a continuación.
(a) El intermedio 10-1 puede prepararse por los procedimientos ilustrados en el Esquema 1. La reducción del grupo nitro puede realizarse de acuerdo con las condiciones ilustradas en el Esquema 1.
(b) La sulfonilación del grupo amino del compuesto 10-2 puede realizarse por varios procedimientos convencionales conocidos por los especialistas en la técnica (por ejemplo, "Protection for the Hydroxy Group and the Amino Group", en Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª Edición, T.W. Greene y P. G. M. Wuts, Ed., John Wiley and Sons, Inc. 1991, páginas 117-118, 379-384).
(c) La formación del compuesto de sulfonilurea de fórmula (Ia^{9}) puede realizarse de acuerdo con las condiciones ilustradas en el Esquema 1 y 1b.
El Esquema de reacción 11 ilustra un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (Ia) en la que al menos uno de Y^{1}, Y^{2}, Y^{3} e Y^{4} es C-NHC(=O)N(R^{3})(R^{4}), A es fenilo, B es etileno y W es R^{1a}-N (R^{1a} es H o alquilo C_{1-4}) (representado en lo sucesivo por la Fórmula (Ia^{10})). El compuesto (Ia^{10}) puede prepararse por medio del procedimiento que comprende:
(a) la formación de urea con un compuesto de fórmula 11-1 (10-2) para dar un compuesto de fórmula 11-2; y
(b) la formación de un compuesto de fórmula (Ia^{10});
Cada etapa de reacción se describe más específicamente como se indica a continuación.
(a) El intermedio 11-1 (10-2) obtenido en el Esquema 1 puede tratarse con un isocianato o ácido ciánico (normalmente sus sales) de acuerdo con procedimientos conocidos (por ejemplo, Satchell y Satchell, Chem. Soc. Rev., 1975, 4, 231-250). Más específicamente, esta reacción puede realizarse en un disolvente inerte a la reacción adecuado tal como diclorometano, THF, benceno o tolueno. Las temperaturas de reacción generalmente están en el intervalo de -100ºC a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 0ºC a la temperatura de reflujo, pero si es necesario, pueden emplearse temperaturas inferiores o superiores. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a un día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, sin embargo, si es necesario pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más largos.
(c) La formación del compuesto de sulfonilurea de fórmula (Ia^{10}) puede realizarse de acuerdo con las condiciones ilustradas en el Esquema 1 y 1b.
Esquema 11
24
El compuesto intermedio 12-2 puede prepararse por los procedimientos ilustrados en el Esquema 12. El intermedio 12-1 puede prepararse por los procedimientos ilustrados en el Esquema 1 y en el Esquema 1b. La reducción puede realizarse en condiciones de hidrogenación conocidas tales como en presencia de un catalizador metálico, tal como catalizadores de paladio o catalizadores de platino, en un disolvente inerte a la reacción tal como metanol, etanol, acetato de etilo o THF. Si se desea, la reacción se realiza en condiciones ácidas en presencia de un ácido tal como cloruro de hidrógeno o ácido acético. Las temperaturas de reacción generalmente están en el intervalo de -100ºC a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 0ºC a la temperatura de reflujo, pero si es necesario, pueden emplearse temperaturas inferiores o superiores. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a un día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, sin embargo, si es necesario pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más largos.
Esquema 12
25
Además, un compuesto intermedio 13-2 puede prepararse por los procedimientos ilustrados en el Esquema 13. El intermedio 13-1 puede prepararse por los procedimientos ilustrados en el Esquema 1. La reducción también puede realizarse por los procedimientos ilustrados en el Esquema 1.
Esquema 13
26
Un compuesto intermedio 14-3 puede prepararse por los procedimientos ilustrados en el Esquema 14. El intermedio 14-1 puede prepararse por los procedimientos ilustrados en el Esquema 1. La reducción del grupo nitro también puede realizarse de acuerdo con las condiciones ilustradas en el Esquema 1. La sulfonilación del grupo amino del compuesto 14-2 puede realizarse por varios procedimientos convencionales conocidos por los especialistas en la técnica (por ejemplo, "Protection for the Hydroxy Group and the Amino Group", en Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª Edición, T.W. Greene y P. G. M. Wuts, Ed., John Wiley and Sons, Inc. 1991, páginas 117-118, 379-384).
Esquema 14
27
Los compuestos intermedios 15-6 y 15-7 pueden prepararse por los procedimientos ilustrados en el Esquema 15. Un compuesto de fórmula 15-1 puede tratarse con amoniaco acuoso. Las temperaturas de reacción generalmente están en el intervalo de -100ºC a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 0ºC a la temperatura de reflujo, pero si es necesario, pueden emplearse temperaturas inferiores o superiores. Los tiempos de reacción son, en general, de una hora a una semana, preferiblemente de 3 horas a 5 días, sin embargo, si es necesario pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más largos. De esta manera, el intermedio 15-2 obtenido puede tratarse con el compuesto de 1,3-dicetona de fórmula 15-3, en la que L^{1}, L^{2} y L^{3} se seleccionan independientemente entre, pero sin limitación, halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} sustituido con halo, nitro, ciano, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, acetilo, cicloalquilo C_{3-7}, o dos grupos L^{1}, L^{2} y L^{3} adyacentes pueden estar unidos entre sí formando una cadena alquileno que tenga 3 ó 4 miembros en la que uno o dos átomos de carbono (no adyacentes) pueden estar reemplazados por átomos de oxígeno, en presencia de una base tal como piridina, piperadina, imidazol, N,N-dimetilaminopiridina, CH_{3}C(=O)ONa o NaH_{2}PO_{4} y en presencia o ausencia de un ácido tal como el ácido acético, el ácido clorhídrico o el ácido bórico. Los disolventes inertes a la reacción adecuados incluyen agua, dioxano, DMSO, DMF, p-tolueno o etanol. Las temperaturas de reacción generalmente están en el intervalo de -100ºC a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 0ºC a la temperatura de reflujo, pero si es necesario, pueden emplearse temperaturas inferiores o superiores. Los tiempos de reacción son, en general, de una hora a un mes, preferiblemente de 6 horas a 14 días, sin embargo, si es necesario pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más largos. Los compuestos 15-4 y 15-5 obtenidos anteriormente pueden tratarse con un agente de halogenación tal como POCl_{3}, SOCl_{2} o complejo de Vilsmeier (por ejemplo, Laue T.; Plagens A., Eds.; NAMED ORGANIC REACTIONS, Wiley & Sons: New York, 1998, páginas 258-262) en presencia o ausencia de un disolvente inerte a la reacción adecuado tal como diclorometano, benceno o DMF, para dar compuestos de fórmula 15-6 y/o 15-7. Las temperaturas de reacción generalmente están en el intervalo de -100ºC a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 0ºC a la temperatura de reflujo, pero si es necesario, pueden emplearse temperaturas inferiores o superiores. Los tiempos de reacción son, en general, de un minuto a un día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, sin embargo, si es necesario pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más largos.
Esquema 15
28
El Esquema de reacción 16 ilustra un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} es NH_{2}, A es fenilo, B es etileno y W es NH (en lo sucesivo representado por la Fórmula (Ia^{11})) y para la preparación del compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} es NHC(=O)R^{16} (R^{16} es alquilo C_{1-4}), A es fenilo, B es etileno y W es NH (en lo sucesivo representado por la Fórmula (Ia^{12})) y para la preparación del compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} es NHS(O)_{2}R^{16} (R^{16} es alquilo C_{1-4}), A es fenilo, B es etileno y W es NH (en lo sucesivo, representado por la Fórmula (Ia^{13})).
Los compuestos (Ia^{11}), (Ia^{12}) y (Ia^{13}) pueden prepararse por medio del procedimiento que comprende:
(a) la formación del anillo de 2-amino-benzoimidazol o 2-amino-imidazopiridina con un compuesto de fórmula 16-1 (2-7) para dar el compuesto de fórmula (Ia^{11});
(b) la carbonilación del compuesto de fórmula (Ia^{11}) para dar el compuesto de fórmula (Ia^{12}); y
(c) la sulfonilación del compuesto de fórmula (Ia^{11}) para dar el compuesto de fórmula (Ia^{13}).
Cada etapa de reacción se describe más específicamente como se indica a continuación.
(a) El compuesto 16-1 (2-7) puede ciclarse para formar un anillo de bencimidazol o de imidazopiridina por reacción con un agente de ciclación apropiado para dar el compuesto de fórmula (Ia^{11}) en un disolvente inerte a la reacción. Los agentes de ciclación adecuados incluyen haluro de cianógeno (por ejemplo, bromuro de cianógeno), cianamida y guanidina-carbamato. Los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano (THF), metanol, etanol, acetonitrilo, agua, dimetilformamida y similares. Esta reacción puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 0ºC a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, preferiblemente a una temperatura de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, durante un período aproximado de 1 minuto a 120 horas, preferiblemente de 10 minutos a 72 horas.
(b) El compuesto de fórmula (Ia^{11}) puede hacerse reaccionar con un agente acilante tal como haluro de alquilcarbonilo, anhídrido de ácido en presencia de una base tal como trietilamina o piridina. Los disolventes inertes a la reacción adecuados incluyen THF, DMF o benceno. La reacción puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente la temperatura de reflujo, durante un período de aproximadamente 1 minuto a 120 horas, preferiblemente de 10 minutos a 48 horas.
(c) El compuesto de fórmula (Ia^{11}) también puede hacerse reaccionar con un agente de sulfonilación tal como haluro de alquilsulfonilo o anhídrido de ácido sulfónico en presencia de una base tal como trietilamina o piridina. Los disolventes inertes a la reacción adecuados incluyen diclorometano, THF, DMF o benceno. La reacción puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente la temperatura de reflujo, durante un período de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 120 horas, preferiblemente de 10 minutos a 48 horas.
Esquema 16
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El Esquema de reacción 17 ilustra un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} es R^{16}NH (R^{16} es alquilo C_{1-8}), A es fenilo, B es etileno y W es O o R^{1a}-N (siendo R^{1a} H o alquilo C_{1-4}) (representado en lo sucesivo por la Fórmula (Ia^{14})) y para la preparación del compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} es (R^{16})_{2}N (R^{16} es alquilo C_{1-8}), A es fenilo, B es etileno y W es O o R^{1a}-N (R^{1a} es H o alquilo C_{1-4}) (representado en lo sucesivo por la Fórmula (Ia^{15})).
Los compuestos (Ia^{14}) y (Ia^{15}) pueden prepararse por medio del procedimiento que comprende:
(a) la formación del anillo de 2-amino-bencimidazol o 2-amino-imidazopiridina con un compuesto de fórmula 17-1 para dar un compuesto de fórmula (Ia^{14}); y
(b) la alquilación del compuesto de fórmula (Ia^{14}) para dar un compuesto de fórmula (Ia^{15}).
Cada etapa de reacción se describe más específicamente como se indica a continuación.
(a) Un compuesto de fórmula 17-1 puede someterse a una reacción con un compuesto de isotiocianato y posteriormente puede someterse a una desulfurización en condiciones conocidas para dar el compuesto de fórmula (Ia^{14}) (por ejemplo, Y. Abe, H. Kayakiri, S. Satoh y col., J. Med. Chem. 1998, 41, 4062). Por ejemplo, la primera reacción puede realizarse en un disolvente inerte a la reacción tal como THF, acetonitrilo o un alcohol (por ejemplo, etanol) a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 100ºC, durante un período de aproximadamente 30 minutos a 48 horas. La ciclación puede realizarse en presencia de un haluro de alquilo a una temperatura de aproximadamente 0ºC a la temperatura de reflujo, durante un período aproximado de 30 minutos a 48 horas.
(b) El compuesto de fórmula Ia^{14} puede tratarse con haluros de alquilo apropiados en presencia de una base tal como diisopropil amida de litio (LDA), hidruro sódico (NaH) o t-butóxido potásico, en un disolvente inerte a la reacción tal como hexametilfósforo triamida (HMPT), THF o DMF, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC durante un período de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 48 horas.
Esquema 17
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El Esquema de reacción 18 ilustra un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} es R^{18}S (R^{18} es alquilo C_{1-8}), A es fenilo, B es etileno y W es O o R^{1a}-N (R^{1a} es H o alquilo C_{1-4}) (en lo sucesivo, representado por la Fórmula (Ia^{17})). El compuesto (Ia^{17}) puede prepararse por medio del procedimiento que comprende:
(a) la formación del anillo de 2-amino-bencimidazol o 2-amino-imidazopiridina con un compuesto de fórmula 18-1 para dar un compuesto de fórmula (Ia^{16}); y
(b) la alquilación del compuesto de fórmula (Ia^{16}) para dar un compuesto de fórmula (Ia^{17}).
Cada etapa de reacción se describe más específicamente como se indica a continuación.
(a) El compuesto de fórmula 18-1 puede someterse a una reacción con un reactivo de tiocarbonilo tal como 1,1-tiocarbonilimidazol o di(2-piridil)tionocarbonato para dar el compuesto de fórmula (Ia^{16}) (por ejemplo, Y. Abe, H. Kayakiri, S. Satoh y col., J. Med. Chem. 1998, 41, 4062). Por ejemplo, la reacción puede realizarse en un disolvente inerte a la reacción tal como THF, acetonitrilo, diclorometano o un alcohol (por ejemplo, etanol) a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 100ºC, durante un período de aproximadamente 30 minutos a 48 horas. La ciclación puede realizarse en presencia de un haluro de alquilo a una temperatura de aproximadamente 0ºC a la temperatura de reflujo, durante un período de aproximadamente 30 minutos a 48
horas.
(b) El compuesto de fórmula (Ia^{16}) puede tratarse con haluros de alquilo apropiados en presencia de una base tal como carbonato potásico, diisopropil amida de litio (LDA), hidruro sódico (NaH) o t-butóxido potásico en un disolvente inerte a la reacción tal como hexametilfósforo triamida (HMPT), THF o DMF, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC, durante un período de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 48
horas.
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Esquema 18
31
Como se muestra en el Esquema 19, el compuesto de fórmula 19-3 (1-5) también puede prepararse por reacción de un compuesto de fórmula 19-1 con un compuesto de benceno sustituido de fórmula 19-2 para dar un compuesto de 1-fenilbencimidazol de fórmula 19-3;
Los compuestos de fórmula 19-1 pueden sintetizarse por cualquiera de los procedimientos conocidos. El grupo G^{19} de los compuestos de fórmula 19-2 se selecciona entre un grupo desplazable adecuado, por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo, trifluorometanosulfoniloxi, metanosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi o un grupo de ácido borónico.
Esquema 19
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La reacción de acoplamiento puede realizarse en presencia de una base en un disolvente inerte a la reacción. Una base preferida se selecciona entre, por ejemplo, pero sin limitación, un hidróxido, alcóxido, carbonato o hidruro de metal alcalino o alcalinotérreo, tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, hidruro sódico o hidruro potásico, o una amina tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, 2,6-lutidina, piridina o dimetilaminopiridina. Los disolventes inertes a la reacción preferidos incluyen, pero sin limitación, benceno, tolueno, xileno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, piridina, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilformamida (DMF), 1,4-dioxano, dimetilsulfóxido (DMSO), 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, 1-metil-2-pirrolidinona o mezclas de los mismos. Las temperaturas de reacción generalmente están en el intervalo de -100 a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 0 a 150ºC, pero si es necesario, pueden emplearse temperaturas inferiores o superiores. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a varias semanas, preferiblemente de 20 minutos a 1 semana, sin embargo, si es necesario pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más largos. Convenientemente, el compuesto de fórmula 19-1 puede hacerse reaccionar con el compuesto de fórmula 19-2 en presencia de un catalizador adecuado para formar el compuesto de fórmula 19-3 por cualquier procedimiento sintético aplicable a compuestos de estructura relacionada conocidos por los especialistas en la bibliografía (por ejemplo, Lam, P. Y. S.; Clark, C. G.; Saubern, S; Adams, J; Winters, M. P.; Chan, D. M. T.; Combs, A., Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2941-2944., Kiyomori, A.; Marcoux, J.; Buchwald, S.L., Tetrahedron Lett., 1999, 40, 2657-2660., Lam, P.Y.S.; Deudon, S.; Averill, K. M.; Li, R.; He, M. Y.; DeShong, P.; Clark, C. G., J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 7600-7601., Collman, J. P.; Zhong, M., Org. Lett., 2000, 2, 1233-1236.). El catalizador de reacción preferido se selecciona entre, por ejemplo, pero sin limitación, tetraquis(trifenilfosfina)-paladio, cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II), cobre(0), acetato de cobre(I), bromuro de cobre(I), cloruro de cobre(I), yoduro de cobre(I), óxido de cobre(I), trifluorometanosulfonato de cobre(I), acetato de cobre(II), bromuro de cobre(II), cloruro de cobre(II), yoduro de cobre(II), óxido de cobre(II) o trifluorometanosulfonato de cobre(II).
Como se muestra en el Esquema 20, el compuesto de fórmula 1-5 o 1e-4 también puede prepararse por medio del procedimiento que comprende:
(a) la acilación de un compuesto de fórmula 20-1;
(b) la ciclación del anillo de bencimidazol o imidazopiridina de un compuesto de fórmula 20-2 para dar un compuesto de fórmula 20-3.
Esquema 20
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Cada etapa de reacción se describe más específicamente como se indica a continuación.
(a) Un compuesto de fórmula 20-1 (1-3 o 1e-3) se hace reaccionar con un reactivo de acilación apropiado para dar un compuesto de fórmula 20-2 en un disolvente inerte a la reacción, en presencia o en ausencia de un reactivo y/o aditivo de acoplamiento. Los reactivos de acilación adecuados incluyen, pero sin limitación, un ácido carboxílico, un ácido amino carboxílico, un anhídrido de ácido (por ejemplo, anhídrido acético, anhídrido isobutírico, anhídrido benzoico, anhídrido isonicotínico y similares), una formamidina (por ejemplo, alquilato de formamidina tal como acetato de formamidina), un haluro de alquil carbonilo (por ejemplo, un haluro de cicloalquil carbonilo, haluro de carbonilo bicíclico o bicíclico-heterocíclico, haluro de carbonilo espirocarbocíclico o espiro-heterocíclico), un haluro de aril o de aril alquil carbonilo (por ejemplo, haluro de fenilacetilo), un ácido heteroaril carboxílico (por ejemplo, un compuesto de ácido piperidinil carboxílico), ortoformiato de trialquilo (por ejemplo, ortoformiato de trietilo) y similares. Los disolventes inertes a la reacción adecuados incluyen, pero sin limitación, benceno, tolueno, xileno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF), 1,4-dioxano, dimetilsulfóxido (DMSO) o mezclas de los mismos. Son reactivos de acoplamiento adecuados los usados típicamente en la síntesis de péptidos incluyendo, pero sin limitación, diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIPC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio (BOP), difenilfosforilazida (DPPA), hexafluorofosfato de N-[(1H-1,2,3-benzotriazol-1-iloxi)(dimetilamino)metilideno]-N-metilmetanaminio (HBTU), hexafluorofosfato de tetrametilfluoroformamidinio (TFFH), hexafluorofosfato de bromo[tri(1-pirrolidinil)]fosfonio (PyBroP), cloruro bis(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fosfínico (BOP-Cl), hexafluorofosfato de (1H-1,2,3-benzotriazol-1-iloxi)[tri(1-pirrolidinil)]fosfonio (PyBOP) o similares. Los aditivos adecuados incluyen, pero sin limitación, 1H-1,2,3-benzotriazol-1-ol (HOBt), 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (HOAt), N,N-dimetil-4-piridinamina (DMAP) o similares. La reacción puede realizarse a una temperatura en el intervalo de -100ºC a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 0ºC a la temperatura de reflujo, pero si es necesario, pueden emplearse temperaturas inferiores o superiores. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a algunos días, preferiblemente de 30 minutos a 48 horas, sin embargo, si es necesario pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más largos.
(b) El compuesto de amida resultante de fórmula 20-2 también puede ciclarse para formar un anillo de bencimidazol o imidazopiridina en presencia de una base (Bashir, M.; Kingston, D. G. I.; Carman, R. J.; Van Tassell, R. L.; Wilkins, T. D., Heterocycles, 1987, 26, 2877-2886.). Una base preferida se selecciona entre, por ejemplo, pero sin limitación, un hidróxido, alcóxido o carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo, tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de litio, metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico, carbonato sódico o carbonato potásico, en un disolvente inerte a la reacción. Los disolventes inertes a la reacción preferidos incluyen, pero sin limitación, agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano (THF), benceno, tolueno, xileno, diclorometano, etilenglicol o mezclas de los mismos. Las temperaturas de reacción generalmente están en el intervalo de -100 a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 0 a 70ºC, pero si es necesario, pueden emplearse temperaturas inferiores o superiores. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 hora a 5 días, preferiblemente de 3 horas a 2 días, sin embargo, si es necesario pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más largos.
Como se muestra en el Esquema 21, también puede prepararse un compuesto intermedio de fórmula 21-2 (1-4 o 1e-4).
Esquema 21
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El compuesto de fórmula 21-1 puede hacerse reaccionar con un aldehído apropiado en un disolvente inerte a la reacción en presencia o en ausencia de un ácido para producir una base de Shiff intermedia. Posteriormente, la base de Shiff puede ciclarse oxidativamente para formar un anillo de bencimidazol o imidazopiridina por yodo, azufre, acetato cúprico, óxido mercúrico, cloranilo, dióxido de manganeso activo, tetraacetato de plomo, peróxido de níquel, permanganato de bario o similares. Los disolventes inertes a la reacción adecuados incluyen, pero sin limitación, metanol, etanol, agua, benceno, tolueno, xileno, mesitileno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano (THF), dimetoxietano (DME), 1,4-dioxano, dimetilsulfóxido (DMSO) o mezclas de los mismos. La reacción puede realizarse a una temperatura en el intervalo de -100 a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 0ºC a la temperatura de reflujo, pero si es necesario, pueden emplearse temperaturas inferiores o superiores. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a algunos días, preferiblemente de 30 minutos a 48 horas, sin embargo, si es necesario pueden emplearse tiempos de reacción más cortos o más largos.
Además, los compuestos de imidazol condensados con arilo o heteroarilo de Fórmula (II) pueden prepararse por una diversidad de procedimientos sintéticos conocidos para los especialistas en la técnica.
35
El Esquema de Reacción 22 ilustra un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (II).
Esquema 22
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El compuesto de fórmula (II) puede prepararse a partir del compuesto de fórmula 22-1 (1-1) de acuerdo con un procedimiento similar al descrito en el Esquema 1.
Además, los compuestos de arilo o heteroarilo de Fórmula (III) pueden prepararse por una diversidad de procedimientos sintéticos conocidos para los especialistas en la técnica.
37
El Esquema de Reacción 23 ilustra un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (II).
Esquema 23
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El compuesto de fórmula (III) puede prepararse a partir del compuesto de fórmula 23-1 (22-3) de acuerdo con un procedimiento similar al descrito en el Esquema 20.
Además, el resto de bencimidazol del compuesto de fórmula (I) que puede usarse en esta invención puede prepararse por procedimientos conocidos tales como los mostrados en, por ejemplo: (1) Grimmett, M.R. Imidazoles and Their Benzo Derivatives: (iii) Synthesis and Applications. En Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Kevin T. Potts, Eds.; Pergamon Press Ltd.: Oxford, UK, 1984; Vol. 5, páginas 457-498; (2) Grimmett, M.R. Imidazoles. En Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Ichiro Shinkai, Eds.; Elsevier Science Ltd.: Oxford, UK, 1996; Vol. 3, páginas 77-220.
El resto de imidazopiridina del compuesto de fórmula (I) que puede usarse en este documento puede prepararse por procedimientos conocidos tales como los mostrados en, por ejemplo: Townsend L.B; Wise D.S. Bicyclo 5-6 Systems: Three Heteroatoms 2:1. En Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Christopher A. Ramsden, Eds.; Elsevier Science Ltd.: Oxford, UK, 1996; Vol. 7, páginas 283-349.
Los materiales de partida 1-1, 1-8, 1-9, 1a-2, 1d-3, 1d-4, 1d-5, 1d-6, 1f-0, 2-2, 5-4, 15-1, 15-3, 22-0 y los otros reactantes son compuestos conocidos o disponibles en el mercado, o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos para una persona especialista en la técnica.
La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los mencionados en la fórmula (I), excepto por el hecho de que uno o más átomos se han reemplazado por átomos que tienen una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, los profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos de la presente invención marcados con isótopos, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o tejidos sustrato. Los isótopos tritiados, es decir, ^{3}H, y carbono-14, es decir, ^{14}C, son particularmente preferidos por su fácil presentación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como el deuterio, es decir, ^{2}H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor semivida in vivo o una reducción de los requisitos de dosificación y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados con isótopos de fórmula (I) de esta invención y sus profármacos pueden prepararse, en general, realizando los procedimientos descritos en los Esquemas anteriores y/o en los Ejemplos y Preparaciones mostrados más adelante, mediante la sustitución de un reactivo que no está marcado con isótopos por un reactivo marcado con isótopos fácilmente disponible.
La presente invención incluye formas de sales de los compuestos (I) obtenidos.
Ciertos compuestos de la presente invención pueden formar cationes no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Los cationes no tóxicos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por técnicas convencionales, por ejemplo, poniendo en contacto dicho compuesto con una cantidad estequiométrica de un hidróxido o alcóxido de metal alcalino o alcalinotérreo apropiado (sodio, potasio, calcio y magnesio) en agua o en un disolvente orgánico apropiado tal como etanol, isopropanol, mezclas de los mismos o similares.
Las bases que se usan para preparar las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables de los compuestos ácidos de esta invención de fórmula (I) son las que forman sales de adición de bases no tóxicas, es decir, sales que contienen cationes farmacéuticamente aceptables tales como adenina, arginina, citosina, lisina, benetamina (es decir, N-bencil-2-feniletilamina), benzatina (es decir, N,N-dibenciletilendiamina), colina, diolamina (es decir, dietanolamina), etilendiamina, glucosamina, glicina, guanidina, guanina, meglumina (es decir, N-metilglucamina), nicotinamida, olamina (es decir, etanolamina), ornitina, procaína, prolina, piridoxina, serina, tirosina, valina y trometamina (es decir, tris o tris(hidroximetil)aminometano). Las sales de adición de bases pueden prepararse por procedimientos convencionales.
Como ciertos compuestos de esta invención son compuestos básicos, pueden formar una amplia diversidad de sales diferentes con diversos ácidos orgánicos e inorgánicos.
Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de esta invención de fórmula (I) son los que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables tales como el cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bi-tartrato, succinato, malato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, adipato, aspartato, camsilato (es decir, 1,2-etanodisulfonato), estolato (es decir, laurilsulfato), gluceptato (es decir, glucoheptonato), gluconato, 3-hidroxi-2-naftoato, xionofolato (es decir, 1-hidroxi-2-naftoato), isetionato (es decir, 2-hidroxietanosulfonato), mucato (es decir, galactarato), 2-nafsilato (es decir, naftalenosulfonato), estearato, colato, glucuronato, glutamato, hipurato, lactobionato, lisinato, maleato, mandelato, napadisilato, nicotinato, poligalacturonato, salicilato, sulfosalicilato, tanato, triptofanato, borato, carbonato, oleato, ftalato y pamoato (es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato). Las sales de adición de ácidos pueden prepararse por procedimientos convencio-
nales.
El compuesto de fórmula (I), puede modificarse para formar un bioprecursor (o profármaco). Un bioprecursor de un compuesto de fórmula (I) es un derivado químico del mismo que se convierte fácilmente de nuevo en el compuesto parental de fórmula (I) en los sistemas biológicos. En particular, un bioprecursor de un compuesto de fórmula (I) se convierte de nuevo en el compuesto parental de fórmula (I) después de que el bioprecursor se haya administrado y se haya absorbido por un mamífero, por ejemplo, un ser humano. Por ejemplo, es posible fabricar un bioprecursor de los compuestos de fórmula (I) en el que uno o tanto L como W incluyan grupos hidroxi, obteniendo un éster del grupo hidroxi. Cuando sólo uno de L y W incluye un grupo hidroxi, sólo puede obtenerse un mono-éster. Cuando tanto L como W incluyen hidroxi, pueden obtenerse mono-y di-ésteres (que pueden ser iguales o diferentes). Los ésteres típicos son ésteres de alcanoato sencillos tales como acetato, propionato, butirato, etc. Además, cuando L o W incluye un grupo hidroxi, los bioprecursores pueden obtenerse convirtiendo el grupo hidroxi en un derivado de aciloximetilo (por ejemplo, un derivado de pivaloiloximetilo) por reacción con un haluro de aciloximetilo (por ejemplo, cloruro de pivaloiloximetilo).
Cuando los compuestos de fórmula (I) de esta invención pueden formar solvatos tales como hidratos, tales solvatos se incluyen dentro del alcance de esta invención.
Además, es de esperar que los compuestos de fórmula (I) tengan más efectos terapéuticos cuando se coadministren con un AINE selectivo para la COX-2.
Además, la presente invención también incluye una composición farmacéutica para el tratamiento de la inflamación, artritis reumatoide, dolor, resfriado común, osteoartritis, dolor neuropático, tumor cerebral, diuresis o similares, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de imidazol condensado con arilo o heteroarilo de fórmula (I) y un AINE selectivo para la COX-2 o su sal farmacéuticamente aceptable, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención pueden emplearse ventajosamente en combinación con uno o más ingredientes terapéuticos distintos seleccionados entre un AINE selectivo para la COX-2, selectivo pala la COX-1 o no selectivo, opiáceos, anticonvulsivos, antidepresivos, anestésicos locales, fármacos anti-reumatoides modificadores de la enfermedad o esteroides.
La combinación con un AINE selectivo para la COX-2 es particularmente favorable para uso en la profilaxis y tratamiento del dolor y la artritis. Son ejemplos de un AINE selectivo para la COX-2 nimesulida, celecoxib, rofecoxib y valdecoxib.
Se ha descubierto que los compuestos de Fórmula (I) poseen actividad como antagonistas del receptor de la prostaglandina E_{2}, preferiblemente como antagonistas del receptor EP_{4}. Preferiblemente, estos compuestos son útiles como analgésicos, antiinflamatorios, diuréticos y similares, en sujetos mamíferos, especialmente en seres humanos en necesidad de tales agentes. La afinidad, las actividades antagonistas y la actividad analgésica pueden demostrarse por los siguientes ensayos respectivamente.
Procedimiento para evaluar las actividades biológicas Ensayos in vitro Ensayo de unión al receptor EP de la membrana celular de rata Expresión Estable de receptores EP1, 2, 3 y 4 de rata en la línea de células de riñón embrionario humano (HEK293)
Los clones de ADNc de los receptores EP1, 2, 3 y 4 de rata se obtienen por reacción en cadena con polimerasa (PCR) a partir de bibliotecas de ADNc de riñón o corazón de rata (Clontech). Las células de riñón embrionario humano (HEK 293) se transfectan de forma estable con vectores de expresión para los receptores EP1, 2, 3 y 4 de rata de acuerdo con el procedimiento descrito en el artículo de la revista de química biológica vol. 271 No. 39, páginas 23642-23645.
Preparación de la fracción de membrana
Los transfectantes con EP1, 2, 3 y 4 se cultivan en medio de Eagle modificado de Dulbecco que contiene un 10% de suero de ternero fetal, 100 U/ml de penicilina, 100 \mug/ml de estreptomicina y 600 \mug/ml de G418 (medio de selección) a 37ºC en una atmósfera humidificada con un 5% de CO_{2} en aire. Para la preparación de la membrana, las células se recogen con solución salina tamponada con fosfato (PBS) y se centrifugan a 400 x g durante 5 minutos. El sedimento se suspende con PBS frío (4ºC) que contiene Pefabloc (fluoruro de 4-(2-aminoetil)-bencenosulfonilo (AEBSF)) 1 mM, Fosforamidón 10 \muM, Pepstatina A 1 \muM, Elastatinal 10 \muM, Antipain 100 \muM. Las células se lisan con un rompedor de células ultrasónico por sonicación durante 20 segundos. Después, las mezclas celulares se centrifugan a 45.000 x g durante 30 minutos. El sedimento se resuspende en tampón de ensayo (ácido 2-morfolinoetanosulfónico (MES) 10 mM-KOH, ácido etilendiamino tetraacético (EDTA) 1 mM, MgCl_{2} 10 mM, pH 6,0) y la concentración de proteínas se determina por el procedimiento de Bradford (ensayo de Bio-Rad). Esta preparación de membrana se almacena a -80ºC en un congelador hasta que se usa para el ensayo de unión.
Ensayo de unión Ensayo de unión a membrana
Los ensayos de unión a membrana de [^{3}H]-PGE_{2} se realizan en la mezcla de reacción de MES 10 mM/KOH (pH 6,0), MgCl_{2} 10 mM, EDTA 1 mM, [^{3}H]-PGE_{2} 1 nM (Amersham TRK431, 164 Ci/mmol), 2~10 \mug de proteína de la fracción de membrana (transfectante EP1, 2, 3 y 4 de rata/HEK293) y compuesto de ensayo (el volumen total es de 0,1 ml en una placa de polipropileno de 96 pocillos). La incubación se realiza durante 60 minutos a temperatura ambiente antes de la separación del radioligando unido y libre por filtración rápida a través de filtros de fibra de vidrio (Printed Filtermat B, 1205-404, fibra de vidrio, doble espesor, tamaño 102 x 258 mm, Wallac inc., mojado previamente en polietilenimina al 0,2%). Los filtros se lavan con tampón de ensayo y se determina la [^{3}H]-PGE_{2} residual unida al filtro por recuento de escintilación de líquidos (1205 Betaplate^{TM}). La unión específica se define como la diferencia entre la unión total y la unión no específica, que se determina en presencia de PGE_{2} 10 \muM.
Ensayo de AMPc en transfectante EP_{4} de rata
Se mantienen células HEK293 que expresan receptores EP_{4} de rata (células rEP_{4}) en DMEM que contiene un 10% de FCS y 600 \mug/ml de geneticina. Para recoger las células rEP_{4}, el medio de cultivo se aspira y las células que quedan se lavan en un matraz de 75 cm^{2} con 10 ml de solución salina tamponada con fosfato (PBS). A las células se les añaden otros 10 ml de PBS y se incuban durante 20 minutos a temperatura ambiente. Las células EP_{4} de rata se recogen por medio de una pipeta y se centrifugan a 300 g durante 4 minutos. Las células se resuspenden en DMEM sin rojo neutro a una densidad de 5 x 10^{5} células/ml. Las células (70 \mul) se mezclan con 70 \mul de DMEM (sin rojo neutro) que contiene IBMX 2 mM (inhibidor de PDE), PGE_{2} 1 nM y compuestos de ensayo en tubos de PCR, y se incuban a 37ºC durante 10 minutos. La reacción se interrumpe por calentamiento a 100ºC durante 10 minutos con un aparato de ciclos térmicos. La concentración de AMPc en las mezclas de reacción se determina con el Equipo de AMPc SPA (Amersham) de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
Referencia: Eur. J. Pharmacol. 340 (1997) 227-241.
Ensayos in vivo Hiperalgesia mecánica inducida por carragenina en ratas
Se dejaron en ayunas durante una noche ratas SD macho de 4 semanas de edad (Japón SLC). La hiperalgesia se indujo por inyección intraplantar de \lambda-carragenina (0,1 ml de una suspensión al 1% p/v en solución salina, Zushikagaku). Los compuestos de ensayo (1 ml de metilcelulosa al 0,1%/100 g de peso corporal) se administraron por vía oral 5,5 horas después de la inyección de carragenina. El umbral de dolor mecánico se midió con un medidor de la analgesia (Ugo Basile) 4, 5, 6,5 y 7,5 horas después de la inyección de carragenina y se calculó el cambio de umbral del dolor.
Referencia: Randall L.O. & Selitto I.J., Arch. Int. Pharmacodyn. 111, 409-419, 1957.
Hiperalgesia térmica inducida por prostaglandina E_{2} (PGE_{2}) en ratas
Se dejaron en ayunas durante una noche ratas SD macho de 4 semanas de edad (Japón SLC). Se indujo hiperalgesia por medio de inyección intraplantar de 100 ng de PGE_{2} en DMSO al 5%/solución salina (100 \mul) en la almohadilla de la pata trasera derecha de las ratas. Los animales recibieron por vía oral o intravenosa vehículo (po: metil celulosa al 0,1%, iv: DMSO al 10%/solución salina) o un compuesto de ensayo 15 o 5 minutos antes de la inyección de PGE_{2}, respectivamente. Las ratas se pusieron en jaulas de plástico de un aparato de ensayo plantar (Ugo Basile) y la fuente térmica radiante móvil se dirigió a la pata trasera derecha de las ratas. Se midió la latencia de retirada de la pata (seg.) tras el estímulo térmico 15 minutos después de la inyección de PGE_{2} y se calculó el cambio en el umbral de retirada.
Referencia: Hargreaves K. y col., Pain 32, 77-88, 1988.
La mayoría de los compuestos preparados en los ejemplos de trabajo que aparecen más adelante demuestran una mayor afinidad por los receptores EP_{4} que por los receptores EP1, 2 y 3.
Algunos compuestos preferidos preparados en los ejemplos de trabajo descritos más adelante se ensayaron por el procedimiento anterior y mostraron un valor de DE_{50} inferior a 60 mg/kg.
Los compuestos de imidazol condensados con arilo o heteroarilo de fórmula (I) de esta invención pueden administrarse por vía oral, parenteral o tópica a los mamíferos. En general, estos compuestos se administran de la forma más deseable a los seres humanos en dosis que varían de 0,1 mg a 3000 mg, preferiblemente de 1 mg a 500 mg, que pueden administrarse en una sola dosis o en dosis divididas a lo largo del día, aunque necesariamente se producirán variaciones dependiendo del peso y del estado del sujeto que se esté tratando, de la enfermedad que se esté tratando y de la vía particular de administración elegida. Sin embargo, por ejemplo, de la forma más deseable se emplea un nivel de dosificación que está en el intervalo de 0,01 mg a 10 mg por kg de peso corporal y por día para el tratamiento del dolor asociado con inflamación.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las vías indicadas previamente, y tal administración puede realizarse en una sola dosis o en dosis múltiples. Más particularmente, los nuevos agentes terapéuticos de la invención pueden administrarse en una amplia diversidad de formas de dosificación diferentes, es decir, pueden combinarse con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, trociscos, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, cremas, pomadas, supositorios, jaleas, pastas, lociones, ungüentos suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Tales vehículos incluyen diluyentes sólidos o cargas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o aromatizarse convenientemente. En general, los compuestos terapéuticamente eficaces de esta invención están presentes en tales formas de dosificación a niveles de concentración que varían del 5% al 95% en peso.
Para la administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato dipotásico y glicina, junto con diversos disgregantes tales como almidón y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, a menudo son muy útiles para formar comprimidos agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato sódico y talco. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto también incluyen lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materiales colorantes o tintes y, si se desea, agentes emulsionantes y/o de suspensión, así como junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de los mismos.
Para la administración parenteral, pueden emplearse soluciones de un compuesto de la presente invención en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deben tamponarse convenientemente (preferiblemente a pH>8) si es necesario y el diluyente líquido primero debe hacerse isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para inyección intravenosa. Las soluciones aceitosas son adecuadas para inyección intra-articular, intra-muscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se realiza fácilmente por técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas para los especialistas en la técnica. Además, también es posible administrar los compuestos de la presente invención tópicamente cuando se tratan afecciones inflamatorias de la piel, y esto puede realizarse preferiblemente por medio de cremas, jaleas, geles, pastas, pomadas y similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional.
Ejemplos
La invención se ilustra en los siguientes ejemplos no limitantes en los que, a menos que se indique otra cosa: todas las operaciones se realizaron a temperatura ambiente, es decir, en el intervalo de 18-25ºC; la evaporación del disolvente se realizó usando un evaporador rotatorio a presión reducida con una temperatura del baño de hasta 60ºC; las reacciones se controlaron por cromatografía de capa fina (TLC) y los tiempos de reacción se proporcionan sólo con fines ilustrativos; los puntos de fusión (pf) proporcionados están sin corregir (el polimorfismo puede producir puntos de fusión diferentes); la estructura y la pureza de todos los compuestos aislados se aseguró por al menos una de las siguientes técnicas: TLC (placas de TLC pre-recubiertas con gel de sílice Merck 60F_{254}), espectrometría de masas, resonancia magnética nuclear (RMN), espectros de absorción de infrarrojos (IR) o microanálisis. Los rendimientos se proporcionan sólo con fines ilustrativos. La cromatografía de columna ultrarrápida se realizó usando gel de sílice 60 de Merck (ASTM, malla 230-400). Los datos espectrales de masas de baja resolución (EI) se obtuvieron en un espectrómetro de masas Automass 120 (JEOL). Los datos de los espectros de masas de baja resolución (ESI) se obtuvieron en un espectrómetro de masas Quattro II (Micromass) o en un ZMD (Micromass). Los datos de RMN se determinaron a 270 MHz (espectrómetro JEOL JNM-LA 270) o a 300 MHz (espectrómetro JEOL JNM-LA300) usando cloroformo deuterado (99,8% D) o dimetilsulfóxido (99,9% D) como disolvente, a menos que se indique otra cosa, con respecto a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno en partes por millón (ppm); las abreviaturas convencionales usadas son: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuadruplete, quint = quintuplete, m = multiplete, a = ancho, etc. Los espectros de IR se midieron con un espectrómetro de infrarrojos de Shimazu (IR-470). Los símbolos químicos tienen sus significados habituales; p.e. (punto de ebullición), p.f. (punto de fusión), l (litro(s)) ml (mililitro(s)), g (gramo(s)), mg (miligramo(s)), mol (moles), mmol (milimoles), eq. (equivalente(s)), cuant. (rendimiento cuantitativo).
Ejemplo 1 2-Etil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Etapa 1
4,6-Dimetil-3-nitro-2-(1H)-piridinona
Una mezcla de nitroacetato de etilo (80,0 g, 601 mmol) en hidróxido amónico (NH_{3} al 25% en agua, 400 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días, y después la solución se concentró por secado al aire. El residuo se disolvió en agua (450 ml). A la solución se añadió 2,4-pentanodiona (73,1 g, 730 mmol), piridina (16,2 ml, 200 mmol) y ácido acético (11,4 ml, 200 mmol) y la mezcla se agitó durante 7 días más. Los precipitados resultantes se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida, dando 35,0 g (35%) del compuesto del título en forma de sólidos de color amarillo: ^{1}H-RMN (DMSO-d6) \delta: 12,44 (1H, s a), 6,06 (1H, s), 2,19 (3H, s), 2,13 (3H, s).
Etapa 2
2-Cloro-4,6-dimetil-3-nitropiridina
Una mezcla de 4,6-dimetil-3-nitro-2(1H)-piridinona (etapa 1, 10,0 g, 29,7 mmol) en oxicloruro de fósforo (35 ml, 187,3 mmol) se agitó a 95ºC durante 3 h y después se enfrió a 45ºC. Se retiró el exceso de oxicloruro de fósforo por destilación a presión reducida a 45ºC. El residuo se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano (75 ml). La solución resultante se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota ácido clorhídrico 2 N (50 ml) a la solución. La capa orgánica se secó y se lavó con ácido clorhídrico 2 N (4 x 25 ml), NaOH acuoso 2 N (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida, dando 10,0 g (90%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,07 (1H, s), 2,56 (3H, s), 2,35 (3H, s).
Etapa 3
2-{4-[(4,6-Dimetil-3-nitro-2-pirimidinil)amino]fenil}etanol
Una mezcla de 2-cloro-4,6-dimetil-3-nitropiridina (etapa 2, 1,3 g, 7,0 mmol) y 4-aminofeniletil alcohol (1,4 g, 10,2 mmol) se puso en un tubo hermético y se calentó a 150ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (2:1), produciendo 1,6 g (80%) del compuesto del título en forma de sólidos de color naranja. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,55 (1H, s a), 7,57 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,52 (1H, s), 3,84 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,85 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,54 (3H, s), 2,42 (3H, s).
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Etapa 4
2-{4-[(3-Amino-4,6-dimetil-2-piridinil)amino]fenil}etanol
A una solución agitada de 2-{4-[(4,6-dimetil-3-nitro-2-piridinil)amino]fenil}etanol (etapa 3, 1,6 g, 5,6 mmol) en acetato de etilo (15 ml) se añadió Pd al 10%/C (160 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h en una atmósfera de hidrógeno. El catalizador de paladio se retiró por filtración y se lavó con etanol (100 ml). El filtrado se concentró a presión reducida, produciendo 1,3 g (92% del compuesto del título en forma de sólidos amarillos pálidos. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,10 (4H, s), 6,61 (1H, s), 3,81 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,80 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,36 (3H, s), 2,19 (3H, s).
Etapa 5
Propionato de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilo
A una suspensión agitada de 2-{4-[(3-amino-4,6-dimetil-2-piridinil)amino]fenil}etanol (etapa 4, 1,3 g, 5,1 mmol) en tolueno (30 ml) se añadió gota a gota cloruro de propionilo (990 mg, 10,7 mmol) a 0ºC y la mezcla de reacción se calentó a la temperatura de reflujo durante 2 h. Después de enfriar, la mezcla se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con NaOH acuoso 2 N (50 ml) y salmuera (50 ml) y después se secó (MgSO_{4}). La eliminación del disolvente dio 1,8 g (cuant.) del compuesto del título en forma de sólidos pardos. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,41 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,90 (1H, s), 4,37 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,04 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,82 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,65 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,35 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 6
2-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etanol
A una solución de propionato de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilo (etapa 5, 1,75 g, 5,1 mmol) en metanol/THF (v/v, 1:1, 28 ml) se añadió LiOH acuoso 4 N (4,6 ml, 18,4 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 h, la mezcla se concentró. El residuo se disolvió en agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (elución en gradiente de 2:1 a 0:1) produjo 1,3 g (86%) del compuesto del título en forma de sólidos pardos pálidos. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,40 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 3,81-3,75 (2H, m), 3,47 (1H, s a), 2,92 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,81 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,66 (3H, s), 2,51 (3H, s), 1,27 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 7
3-[4-(2-Cloroetil)fenil]-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
A una solución de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etanol (etapa 6, 2,2 g, 7,4 mmol) en tolueno (40 ml) se añadió cloruro de tionilo (2,0 ml, 23,6 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 80ºC durante 3 h. Los componentes volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (elución en gradiente de 2:1 a 1:1), produciendo 2,1 g (90%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,41 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,90 (1H, s), 3,78 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,15 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,83 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,71 (3H, s), 2,54 (3H, s), 1,28 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 8
2-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etil azida
A una solución de 3-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (etapa 7, 2,8 g, 9,0 mmol) y KI (1,5 g, 9,0 mmol) en DMF (50 ml) se añadió azida sódica (1,2 g, 18,0 mmol) y después, la mezcla resultante se agitó durante una noche a 100ºC. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml), y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml) y después se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de la retirada del disolvente, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (1:1), produciendo 2,35 g (85%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,41 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,90 (1H, s), 3,59 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,83 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,65 (3H, s), 2,52 (3H, s), 1,27 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 9
2-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilamina
A una solución de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etil azida (etapa 8, 2,35 g, 7,3 mmol) en metanol (50 ml) se añadió Pd al 10%-C (200 mg). La mezcla resultante se agitó durante 4 h en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró a través de un lecho corto de Celite y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol/-trietilamina (100:5:1), produciendo 2,01 g (94%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,39 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,90 (1H, s), 3,05 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,88-2,78 (4H, m), 2,65 (3H, s), 2,51 (3H, s), 1,28 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 10
2-Etil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
39
A una solución de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilamina (etapa 9, 1,2 g, 4,0 mmol) en diclorometano (15 ml) se añadió isocianato de p-toluenosulfonilo (805 mg, 4,0 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de la retirada del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol (20:1), produciendo 1,10 g (56%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,85 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 6,12 (1H, s a), 3,55-3,46 (2H, m), 2,85 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,74-2,64 (5H, m), 2,42 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,21 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 2 2-Etil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina, sal sódica
A una solución de 2-etil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Ejemplo 1, 5,0 g, 10,2 mmol) en metanol (20 ml) se añadió NaOH acuoso 2 N (5,1 ml, 10,2 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y se concentró. Los sólidos residuales se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida a 50ºC, produciendo el compuesto del título en forma de sólidos blancos: ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 7,60 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,31-7,39 (4H, m), 7,14 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,96 (1H, s), 3,15 (2H, s a), 2,66-2,75 (4H, m), 2,53 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,28 (3H, s), 1,20 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 3 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-3-il)fenil]etilo
A una solución de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etanol (etapa 6 del Ejemplo 1, 300 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió isocianato de p-toluenosulfonilo (237 mg, 1,2 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de la retirada del disolvente, los sólidos residuales se recristalizaron en acetato de etilo, produciendo 454 mg (92%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,93 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,22 (4H, s), 6,92 (1H, s), 4,87 (1H, s a), 4,35 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,96 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,66 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,24 (3H, t, J = 7,7 Hz).
Ejemplo 4 2-Etil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({metil[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piri- dina
A una solución agitada de 2-etil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Ejemplo 1, 200 mg, 0,41 mmol) en THF (10 ml) se añadió gota a gota una solución de diisopropilamida de litio (LDA) (2,0 N en heptano/hexano/-etilbenceno, 0,8 ml, 1,6 mmol) con refrigeración con hielo durante un período de 10 min. Después de completarse la adición, se continuó agitando durante 20 minutos más a la misma temperatura. A la mezcla resultante se añadió gota a gota MeI (0,5 ml) a 0ºC y se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla se vertió en una solución de tampón fosfato (100 ml) y se extrajo con diclorometano (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol (10:1), dando 10 mg (5%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,64 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,53-7,25 (7H, m), 6,89 (1H, s), 3,65-3,55 (2H, m), 3,14 (3H, s), 2,96 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,82 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,66 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,25 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 5 2-Etil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[metil({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piri- dina
Etapa 1
N-{2-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etil}-N-metilamina
Una mezcla de 3-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (etapa 7 del Ejemplo 1, 627 mg, 9,0 mmol), una solución de metilamina (40% en metanol, 6 ml) y agua (6 ml) se puso en un tubo hermético y se calentó durante una noche a 130ºC. la mezcla de reacción se repartió entre diclorometano (50 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (50 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (50 ml) y se secaron (Na_{2}SO_{4}). Después de la retirada del disolvente, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol (5:1), produciendo 523 mg (85%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,41 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,90 (1H, s), 4,73 (1H, s a), 2,93 (4H, s), 2,82 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,65 (3H, s), 2,51 (3H, s), 2,49 (3H, s), 1,28 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 2
2-Etil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[metil({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]pi- ridina
A una solución de N-{2-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etil}-N-metilamina (etapa 1, 523 mg, 1,7 mmol) en diclorometano (10 ml) y trietilamina (2 ml) se añadió isocianato de p-toluenosulfonilo (400 mg, 2,0 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. Después de la retirada del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol (10:1), produciendo 358 mg (42%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,93 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,92 (1H, s), 3,66-3,49 (2H, m), 3,51 (3H, s), 2,93-2,70 (4H, m), 2,65 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,38 (3H, s), 1,24 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Ejemplo 6 2-Etil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]propil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Etapa 1
1-(4-Aminofenil)-2-propanol
Una mezcla de 1-(4-nitrofenil)-2-propanol (Schadt, F.L.; y col., J. Am. Chem. Soc., 1978, 100, 228, 2,2 g, 12,3 mmol), polvo de hierro (3,3 g, 59,1 mmol), cloruro amónico (370 mg, 6,9 mmol), etanol (48 ml) y agua (24 ml) se calentó a la temperatura de reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió y se filtró a través de un lecho corto de Celite. El filtrado se concentró. El residuo se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con agua (2 x 100 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (1:1), produjo 1,45 g (78%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,00 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,64 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,99-3,89 (1H, m), 3,60 (2H, s a), 2,72-2,52 (2H, m), 1,22 (3H, d, J = 6,2 Hz).
Etapa 2
1-{4-[(4,6-Dimetil-3-nitro-2-piridinil)amino]fenil}-2-propanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 1-(4-aminofenil)-2-propanol (etapa 1) y 2-cloro-4,6-dimetil-3-nitropiridina (etapa 2 del Ejemplo 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,59 (1H, s a), 7,58 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,53 (1H, s), 4,13-4,01 (1H, m), 2,82-2,64 (2H, m), 2,55 (3H, s), 2,44 (3H, s), 1,25 (3H, d, J = 6,2 Hz).
Etapa 3
1-{4-[3-Amino-4,6-dimetil-2-piridinil)amino]fenil]fenil}-2-propanol
Una mezcla de 1-{4-[(4,6-Dimetil-3-nitro-2-piridinil)amino]fenil}-2-propanol (etapa 2, 500 mg, 1,66 mmol), polvo de hierro (440 mg, 7,88 mmol), cloruro amónico (80 mg, 1,5 mmol) en etanol/agua (v/v, 31:8, 39 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió y se filtró a través de un lecho corto de Celite. El filtrado se concentró. El residuo se diluyó con diclorometano (200 ml) y se lavó con agua (2 x 100 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La retirada del disolvente dio 450 mg (cuant.) del compuesto del título en forma de sólidos pardos: TLC Rf 0,10 (hexano/acetato de etilo = 1:1).
Etapa 4
Propionato de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]-1-metiletilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 1-{4-[3-Amino-4,6-dimetil-2-piridinil)amino]fenil}-2-propanol (etapa 3) y cloruro de propionilo.
TLC Rf = 0,30 (hexano/acetato de etilo = 1:1).
Etapa 5
1-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]-2-propanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]-1-metiletilo (etapa 4).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,40 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,91 (1H, s), 4,16-4,07 (1H, m), 2,90-2,76 (4H, m), 2,66 (2H, s), 2,52 (3H, s), 1,32-1,22 (6H, m).
Etapa 6
3-[4-(2-Cloropropil)fenil]-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 1-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]-2-propanol (etapa 5).
TLC Rf = 0,50 (hexano/acetato de etilo = 1:1).
Etapa 7
2-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]-1-metiletil azida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 3-[4-(2-cloropropil)fenil]-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (etapa 6).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,40 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 3,81-3,74 (1H, m), 2,95-2,79 (4H, m), 2,66 (3H, s), 2,52 (3H, s), 1,35 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 8
1-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]-2-propanamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]-1-metiletil azida (etapa 7).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,40-7,31 (4H, m), 6,90 (1H, s), 3,31-3,20 (1H, m), 2,87-2,77 (3H, m), 2,66-2,58 (4H, m), 2,52 (3H, s), 1,28 (3H, t, J = 8,3 Hz), 1,19 (3H, d, J = 6,8 Hz).
Etapa 9
2-Etil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]propil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]-piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 1-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]-2-propanamina (etapa 8).
P.f. 128ºC; EM (ESI) m/z 506,19 (M+H)^{+}; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,74 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,30-7,19 (6H, m), 6,90 (1H, s), 4,08-4,02 (1H, m), 2,84-2,72 (4H, m), 2,65 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,32 (3H, s), 1,20-1,13 (6H, m).
Ejemplo 7 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]-1-metiletilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 1-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]-2-propanol (etapa 5 del Ejemplo 6).
P.f. 108ºC; EM (ESI) m/z 507,18 (M+H)^{+}; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,91 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,23 (4H, s), 6,91 (1H, s), 5,10-5,04 (1H, m), 2,95-2,76 (4H, m), 2,65 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,28-1,21 (6H, m).
Ejemplo 8 5,7-Dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-propil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Etapa 1
Butirato de 2-[4-(5,7-dimetil-2-propil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[(3-amino-4,6-dimetil-2-piridinil)amino]fenil}etanol (etapa 4 del Ejemplo 1) y cloruro de butirilo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,42 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,92 (1H, s), 4,39 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,09 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,77 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,66 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,32 (2H, t, J = 7,7 Hz), 1,81-1,58 (4H, m), 1,00-0,86 (6H, m).
Etapa 2
2-[4-(5,7-Dimetil-2-propil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de butirato de 2-[4-(5,7-dimetil-2-propil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilo (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,43 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,90 (1H, s), 4,00-3,89 (2H, m), 2,97 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,78 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,65 (3H, s), 2,51 (3H, s), 1,80-1,64 (2H, m), 0,92 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Etapa 3
3-[4-(2-Cloroetil)fenil]-5,7-dimetil-2-propil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(5,7-dimetil-2-propil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etanol (etapa 2)
EM (EI) m/z 327 (M^{+})
Etapa 4
2-[4-(5,7-Dimetil-2-propil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etil azida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 3-[4-(2-cloroetil)fenil]-5,7-dimetil-2-propil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (etapa 3).
EM (EI) m/z (M^{+}); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,42 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 3,60 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,77 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,65 (3H, s), 2,52 (3H, s), 1,75-1,62 (2H, m), 0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Etapa 5
2-[4-(5,7-Dimetil-2-propil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(5,7-dimetil-2-propil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etil azida (etapa 4).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,42 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,88 (1H, s), 3,89 (2H, s a), 3,18 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,75 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,64 (3H, s), 2,48 (3H, s), 1,78-1,63 (2H, m), 0,90 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Etapa 6
5,7-Dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-propil-3H-imidazo[4,5-b]piri- dina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(5,7-dimetil-2-propil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilamina (etapa 5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,86 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,90 (1H, s), 6,10 (1H, s a), 3,58-3,46 (2H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,71-2,59 (5H, m), 2,42 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,74-1,61 (2H, m), 0,89 (3H, t, J = 7,0 Hz).
Ejemplo 9 2-Isopropil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piri- dina
Etapa 1
5-Bromo-4,6-dimetil-3-nitro-2-piridinol
A una solución de 5-bromo-4,6-dimetil-3-nitro-2-piridinilamina (Heitsch, H.; y col. Bioorg. Med. Chem. 1997, 5, 673, 2,0 g, 8,1 mmol) en ácido trifluoroacético/agua (v/v, 2:1, 30 ml) se añadió nitrito sódico (1,1 g, 16 mmol) en pequeñas porciones a temperatura ambiente y después la mezcla de reacción se agitó durante una noche. Los precipitados resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con agua, y se secaron a presión reducida, dando 2,2 g(cuant.) del compuesto del título: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,53 (3H, s), 2,38 (3H, s).
Etapa 2
3-Bromo-6-cloro-2,4-dimetil-5-nitropiridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 1 a partir de 5-bromo-4,6-dimetil-3-nitro-2-piridinol (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,72 (3H, s), 2,41 (3H, s).
Etapa 3
2-{4-[(5-Bromo-4,6-dimetil-3-nitro-2-piridinil)amino]fenil}etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 3-bromo-6-cloro-2,4-dimetil-5-nitropiridina (etapa 2) y 4-aminofeniletil alcohol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,66 (1H, s a), 7,51 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,4 Hz), 3,90-3,77 (2H, m), 2,88 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,65 (3H, s), 2,59 (3H, s).
Etapa 4
2-{4-[(3-Amino-5-bromo-4,6-dimetil-2-piridinil)amino]fenil}etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[(5-bromo-4,6-dimetil-3-nitro-2-piridinil)amino]-fenil}etanol (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,12 (4H, s), 6,21 (1H, s), 3,38 (1H, s a), 3,82 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,80 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,54 (3H, s), 2,38 (3H, s).
Etapa 5
2-Metilpropanoato de 2-[4-(6-Bromo-2-isopropil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[(3-amino-5-bromo-4,6-dimetil-2-piridinil)amino]fenil}etanol (etapa 4) y cloruro de isobutirilo.
EM (EI) m/z 457 (M^{+}).
Etapa 6
2-[4-(6-Bromo-2-isopropil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de 2-metilpropanoato de 2-[4-(6-bromo-2-isopropil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilo (etapa 5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,45 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,3 Hz), 3,96 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,15-3,03 (1H, m), 2,97 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,76 (3H, s), 2,67 (3H, s), 1,34 (6H, d, J = 6,8 Hz).
\newpage
Etapa 7
6-Bromo-3-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-isopropil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(6-bromo-2-isopropil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etanol (etapa 6).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,43 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,3 Hz), 3,81 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,19 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,15-3,02 (1H, m), 2,76 (3H, s), 2,66 (3H, s), 1,33 (6H, d, J = 67,9 Hz).
Etapa 8
2-[4-(6-Bromo-2-isopropil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etil azida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 6-bromo-3-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-isopropil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (etapa 7).
EM (EI) m/z 412 (M^{+}); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,42 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,4 Hz), 3,60 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,16-3,02 (1H, m), 3,02 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,77 (3H, s), 2,68 (3H, s), 1,33 (6H, d, J = 6,9 Hz).
Etapa 9
[4-(2-Isopropil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(6-bromo-2-isopropil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etil azida (etapa 8).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,49 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,93 (1H, s), 6,60 (2H, s a), 3,32-3,00 (5H, m), 2,65 (3H, s), 2,48 (3H, s), 1,31 (6H, d, J = 6,8 Hz).
Etapa 10
2-Isopropil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de [4-(2-isopropil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilamina (etapa 9).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,87 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 6,08 (1H, s a), 3,56-3,43 (2H, m), 3,02-2,89 (1H,, m), 2,85 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,67 (3H, s), 2,41 (6H, s), 1,26 (6H, d, J = 6,8 Hz).
Ejemplo 10 2-Isopropil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina, sal sódica
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2 a partir de 2-isopropil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Ejemplo 9).
EM (ESI) m/z 506 (M+H)^{+}.
Ejemplo 11 2-Butil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Etapa 1
Pentanoato de 2-[4-(6-bromo-2-butil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[(3-amino-5-bromo-4,6-dimetil-2-piridinil)amino]fenil}etanol (etapa 4 del Ejemplo 9) y cloruro de pentanoílo.
EM (EI) m/z 485 (M^{+}); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,42 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,3 Hz), 4,37 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,05 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,79 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,75 (3H, s), 2,67 (3H, s), 2,33 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,75-1,54 (4H, m), 1,40-1,20 (4H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,84 (3H, t, J = 7,3 Hz).
\newpage
Etapa 2
2-[4-(6-Bromo-2-butil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de pentanoato de 2-[4-(6-bromo-2-butil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilo (etapa 1).
EM (EI) m/z 401 (M^{+}).
Etapa 3
6-Bromo-2-butil-3-[4-(2-cloroetil)fenil]-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(6-bromo-2-butil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etanol (etapa 2).
EM (EI) m/z 419 (M^{+}).
Etapa 4
2-[4-(6-Bromo-2-butil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etil azida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 6-bromo-2-butil-3-[4-(2-cloroetil)fenil]-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (etapa 3).
EM (EI) m/z 426 (M^{+}); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,43 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,4 Hz), 3,61 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,79 (2H, t, J = 7,9 Hz), 2,75 (3H, s), 2,67 (3H, s), 1,75-1,60 (2H, m), 1,36-1,20 (2H, m), 0,84 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Etapa 5
2-[4-(2-Butil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(6-bromo-2-butil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etil azida (etapa 4).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,59 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,90 (1H, s), 3,52-3,22 (4H, m), 3,01 (2H, s a), 2,90 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,74 (3H, s), 2,56 (3H, s), 1,79-1,62 (2H, m), 1,41-1,23 (2H, m), 0,84 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 6
2-Butil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piri- dina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-butil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilamina (etapa 5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,86 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,91 (1H, s), 6,09 (1H, s a), 3,56-3,44 (2H, m), 2,84 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,70-2,59 (5H, m), 2,42 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,69-1,43 (2H, m), 1,30-1,18 (2H, m), 0,80 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Ejemplo 12 2-Butil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina, sal sódica
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 2-butil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Ejemplo 11).
EM (ESI) m/z 520 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 13 2-Isobutil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Etapa 1
3-Metilbutanoato de 2-[4-(2-isobutil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[(3-amino-4,6-dimetil-2-piridinil)amino]fenil}etanol (etapa 4 del ejemplo 1) y cloruro de isovalerilo.
EM (EI) m/z 407 (M^{+}).
Etapa 2
2-[4-(2-Isobutil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de 3-metilbutanoato de 2-[4-(2-isobutil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilo)etapa 1).
EM (EI) m/z 323 (M^{+}).
Etapa 3
3-[4-(2-Cloroetil)fenil]-2-isobutil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-isobutil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etanol (etapa 2).
EM (EI) m/z 341 (M^{+}); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,41 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,90 (1H, s), 3,80 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,18 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,68 (2H, d, J = 7,5 Hz), 2,66 (3H, s), 2,51 (3H, s), 2,14-1,96 (1H, m), 0,86 (6H, d, J = 6,6 Hz).
Etapa 4
2-[4-(2-Isobutil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etil azida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 3-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-isobutil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (etapa 3).
EM (EI) m/z 348 (M^{+}); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,42 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 3,60 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,00 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,69 (2H, d, J = 7,5 Hz), 2,65 (3H, s)2,52 (3H, s), 2,08-1,98 (1H, m), 0,87 (6H, d, J = 6,7 Hz).
Etapa 5
2-[4-(2-Isobutil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-isobutil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etil azida (etapa 4).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,40 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,91 (1H, s), 3,09 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,93 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,80 (2H, s a), 2,68 (2H, d, J = 7,5 Hz), 2,66 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,18-2,00 (1H, m), 0,88 (6H, d, J = 6,8 Hz).
Etapa 6
2-Isobutil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-isobutil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilamina (etapa 5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,85 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,91 (1H, s), 6,14 (1H, s a), 3,55-3,42 (2H, m), 2,82 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,65 (3H, s), 2,53 (2H, d, J = 7,3 Hz), 2,41 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,10-1,92 (1H, m), 0,81 (6H, d, J = 6,6 Hz).
Ejemplo 14 2-Isobutil-5,7-dimetil-3(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridina, sal sódica
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 2-isobutil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Ejemplo 13).
EM (ESI) m/z 520 (M+H)^{+}.
Ejemplo 15 5,7-Dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-neopentil-3H-imidazo[4,5-b]piri- dina
Etapa 1
3,3-Dimetilbutanoato de 2-[4-(2-neopentil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[(3-amino-4,6-dimetil-2-piridinil)amino]fenil}etanol (etapa 4 del Ejemplo 1) y cloruro de terc-butilacetilo.
EM (EI) m/z 435 (M^{+}).
Etapa 2
2-[4-(2-Neopentil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de 3,3-dimetilbutanoato de 2-[4-(2-neopentil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilo (etapa 1).
EM (EI) m/z 337 (M^{+}).
Etapa 3
3-[4-(2-Cloroetil)fenil]-2-neopentil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-neopentil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etanol (etapa 2).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,41 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,89 (1H, s), 3,81 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,18 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,79 (2H, s), 2,66 (3H, s), 2,51 (3H, s), 0,89 (9H, s).
Etapa 4
2-[4-(2-Neopentil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etil azida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 3-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-neopentil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (etapa 3).
EM (EI) m/z 362 (M^{+}); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,42 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,91 (1H, s), 3,62 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,02 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,78 (2H, s), 2,68 (3H, s), 2,53 (3H, s), 0,88 (9H, s).
Etapa 5
2-[4-(2-Neopentil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-neopentil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etil azida (etapa 4).
EM (EI) m/z 336 (M^{+}).
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Etapa 6
2-Neopentil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-neopentil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilamina (etapa 5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,86 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,91 (1H, s), 6,18 (1H, s a), 3,56-3,46 (2H, m), 2,85 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,65 (3H, s), 2,60 (2H, s), 2,41 (3H, s), 2,40 (3H, s), 0,87 (9H, s).
Ejemplo 16 5,7-Dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-neopentil-3H-imidazo[4,5-b]piri- dina, sal sódica
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-neopentil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Ejemplo 15).
EM (ESI) m/z 534 (M+H)^{+}.
Ejemplo 17 5,7-Dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-[2-(1,3-tiazol-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Etapa 1
N-[4-(2-Cloroetil)fenil]-N-(4,6-dimetil-3-nitro-2-piridinil)amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[(4,6-dimetil-3-nitro-2-piridinil)amino]fenil}etanol (etapa 3 del Ejemplo 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,46 (1H, s a), 8,29 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,42 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 8,8, 1,7 Hz), 3,77 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,13 (2H, t, J = 7,2 Hz).
Etapa 2
N^{2}-[4-(2-Cloroetil)fenil]-4,6-dimetil-2,3-piridinodiamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 6 a partir de N-[4-(2-cloroetil)fenil]-N-(4,6-dimetil-3-nitro-2-piridinil)amina (etapa 1).
EM (EI) m/z 383 (M^{+}).
Etapa 3
3-[4-(2-Cloroetil)fenil]-5,7-dimetil-2-[2-(1,3-tiazol-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
A una mezcla de N^{2}-[4-(2-cloroetil)fenil]-4,6-dimetil-2,3-piridinodiamina (etapa 2, 276 mg, 1,0 mmol) y ácido 3-(1,3-tiazol-2-il)propanoico (157 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, clorhidrato (WSC) (192 mg, 1,0 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en tolueno (20 ml) y se calentó a 150ºC durante 5 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml), la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (50 ml) y se secaron (Na_{2}SO_{4}). Después de la retirada del disolvente, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (1:1), produciendo 210 mg (53%) del compuesto del título: EM (EI) m/z 396 (M^{+}); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,63 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,15 (1H, d, J = 3,4 Hz), 6,93 (1H, s), 3,78 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,69-3,50 (2H, m), 3,39-3,20 (2H, m), 3,15 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,66 (3H, s), 2,53 (3H, s).
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Etapa 4
2-(4-{5,7-Dimetil-2-[2-(1,3-tiazol-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il}fenil)etil azida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 3-[4-(2-cloroetil)fenil]-5,7-dimetil-2-[2-(1,3-tiazol-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina (etapa 3).
EM (EI) m/z 403 (M^{+}); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,63 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,15 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,93 (1H, s), 3,63-3,54 (4H, m), 3,34-3,26 (2H, m), 2,98 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,68 (3H, s), 2,53 (3H, s).
Etapa 5
2-(4-{5,7-Dimetil-2-[2-(1,3-tiazol-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il}fenil)etilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-(4-{5,7-dimetil-2-[2-(1,3-tiazol-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il}fenil)etil azida (etapa 4).
EM (EI) m/z 377 (M^{+}).
Etapa 6
5,7-Dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-[2-(1,3-tiazol-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-(4-{5,7-dimetil-2-[2-(1,3-tiazol-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il}fenil)etilamina (etapa 5).
EM (ESI) m/z 575 (M+H)^{+}; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,83 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,61 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,19-7,15 (3H, m), 7,07 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,91 (1H, s), 6,21 (1H, s a), 3,52-3,40 (4H, m), 3,20-3,13 (2H, m), 2,81 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,65 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,41 (3H, s).
Ejemplo 18 3-{4-[2-({[(4-Bifenilsulfonil)amino]carbonil}amino)etil]fenil}-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Etapa 1
2-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilcarbamato de fenilo
A una solución agitada de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilamina (etapa 9 del Ejemplo 1, 1,55 g, 5,3 mmol) y trietilamina (0,80 ml, 5,8 mmol) en diclorometano (26 ml) enfriada en un baño de hielo se añadió gota a gota cloroformiato de fenilo (0,69 ml, 5,5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se repartió entre bicarbonato sódico acuoso saturado (30 ml) y diclorometano (30 ml). La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (30 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida. El residuo se recristalizó en diclorometano/hexano, produciendo 1,90 g (87%) del compuesto del título en forma de cristales de color pardo pálido: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,43-7,11 (9H, m), 6,91 (1H, s), 5,50 (1H, s a), 3,57 (2H, pseudo q, J = 6,9 Hz), 2,98 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,83 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,66 (3H, s), 2,52 (3H, s), 1,28 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 2
3-{4-[2-({[(4-Bifenilsulfonil)amino]carbonil}amino)etil]fenil}-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
A una solución agitada de 4-bifenilsulfonamida (Greenlee, W. J.; Walsh, T.F.; y col., Solicitud de Patente Europea EP 617001 (1994), 56 mg, 0,24 mmol) en DMF (3 ml) se añadió NaH (dispersión en aceite al 60%, 20 mg, 0,5 mmol) a temperatura ambiente. Después de 5 minutos, se añadió 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1, 100 mg, 0,24 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora más. La mezcla se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con éter dietílico (2 x 50 ml). Los extractos reunidos se lavaron con agua (50 ml) y con salmuera (50 ml) y se secaron (MgSO_{4}). La retirada del disolvente dio sólidos aceitosos de color blanco. La purificación por TLC preparativa (acetato de etilo) dio 66 mg (50%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro: EM (ESI) m/z 554 (M+H)^{+}; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,06 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,60-7,53 (2H, m), 7,48-7,36 (3H, m), 7,21 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,92 (1H, s), 6,11 (1H, t a, J = 5,5 Hz), 3,54 (2H, dt, J = 5,9, 6,0 Hz), 2,89 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,64 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,66 (3H, s), 2,40(3H, s), 1,18 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 19 2-Etil-5,7-dimetil-3-{4-[2-({[(1-naftilsulfonil)amino]carbonil}amino)etil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 18 a partir de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 18) y 1-naftilsulfonamida (Arnswald, M.; Neumann, W.P. Chem. Ber., 1991, 124, 1997; Khorgami, M.H. Synthesis, 1972, 574).
EM (ESI) m/z 528 (M+H)^{+}; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,52-8,48 (1H, m), 8,36 (1H, dd, J = 1,1, 7,3 Hz), 8,11 (1H, d, 8,3 Hz), 8,00-7,94 (1H, m), 7,63-7,50 (3H, m), 7,20 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,94 (1H, s), 6,32 (1H, t a, J = 5,7 Hz), 3,50 (2H, dt, J = 5,9, 6,0 Hz), 2,82 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,68 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,65 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,21 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 20 2-Etil-5,7-dimetil-3-{4-[2-({[(2-naftilsulfonil)amino]carbonil}amino)etil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 de Ejemplo 18 a partir 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 18) y 2-naftilsulfonamida.
EM (ESI) m/z 528 (M+H)^{+}; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,60 (1H, s), 8,01-7,84 (5H, m), 7,64-7,52 (2H, m), 7,20-7,08 (4H, m), 6,92 (1H, s), 6,20 (1H, t, J = 5,6 Hz), 3,52-3,45 (2H, q, J = 6,1 Hz), 2,84-2,80 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,71-2,62 (2H, q, J = 6,6 Hz), 2,66 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,22-1,16 (3H, t, J = 6,6 Hz).
Ejemplo 21 2-Etil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(2-tienil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 18 a partir 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 18) y 2-tiofenosulfonamida (Huang, H.C.; Reinhard, E.J.; Reitz, D.B. Tetrahedron Lett., 1994, 35, 7201; Graham, S.L.; Scholz, T.H. Synthesis, 1986, 1031).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,01 (1H, s), 7,78 (1H, dd, J = 1,3, 4,9 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 1,3, 4,9 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 3,8, 5,0 Hz), 6,92 (1H, s), 6,05 (1H, t, J = 5,3 Hz), 3,53 (2H, q, J = 6,2 Hz), 2,96 (3H, s), 2,88 (3H, s), 2,87 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,67 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,65 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,20 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 22 3-(4-{2-[({[(5-Cloro-2-tienil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 18 a partir de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 18) y 5-cloro-2-tiofenosulfonamida.
EM (ESI) m/z 518 (M+H)^{+}; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,99 (1H, s), 7,58-7,56 (1H, m), 7,23-7,15 (4H, m), 6,94-6,92 (1H, m), 6,04 (1H, a), 3,53-3,51 (2H, m), 2,87 (2H, m), 2,73-2,65 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,65 (3H, s), 2,44 (3H, s), 1,21 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 23 3-(4-{2-[({[(4,5-Dicloro-2-tienil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 18 a partir de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 18) y 5,6-dicloro-2-tiofenosulfonamida.
EM (ESI) m/z 552 (M+H)^{+}; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,49 (1H, s), 7,27-7,14 (4H, m), 6,84 (1H, s), 3,47 (2H, a), 2,75 (2H, a), 2,69 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,64 (3H, s), 2,38 (3H, s), 1,22 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 24 3-{4-[2-({[(1-Benzotien-2-ilsulfonil)amino]carbonil}amino)etil]fenil}-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 18 a partir de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 18) y 1-benzotiofeno-2-sulfonamida (Chern, J.; Leu, Y.; y col., J. Med. Chem., 1997, 40, 2276; Graham, S.L.; Shepard, K.L.; y col. J. Med., Chem., 1989, 32, 2548).
P.f. 128,0-130,0ºC; EM (ESI) m/z (M+H)^{+}; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,05-8,00 (3H, m), 7,50-7,42 (2H, m), 7,36 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,32 (2H, d, J = 7,4 Hz), 6,96 (1H, s), 6,61-6,56 (1H, m), 3,34-3,28 (2H, m), 2,80 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,68 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,54 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,19 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 25 3-(4-{2-[({[(2-Clorofenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilamina (etapa 9 del Ejemplo 1) e isocianato de 2-clorobencenosulfonilo.
EM (ESI) m/z 512 (M+H)^{+}; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,21-8,17 (1H, d, 7,7 Hz), 7,57-7,43 (3H, m), 7,32-7,22 (4H, m), 6,93 (s, 1H), 6,34 (1H, t, J = 5,6 Hz), 3,56-3,49 (2H, q, J = 6,3 Hz), 2,89-2,85 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,80-2,71 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,67 (3H, s), 2,49 (3H, s), 1,28-1,22 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 26 2-Etil-5-metil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Etapa 1
2-{4-[(6-Metil-3-nitro-2-piridinil)amino]-fenil}etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 2-cloro-6-metil-3-nitropiridina (Takayama, K.; Iwata, M.; Kono, N.; y col., Jpn. Kokai Tokkyo Koho, JP11292877 (1999); Ding, C.Z.; Hunt, J.T.; Kim, S.; y col. Solicitud Internacional PCT, WO 9730992 (1997)) y 4-aminofeniletil alcohol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,24 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,28-7,33 (4H, m), 6,65 (1H, d, J = 9,2 Hz), 3,89 (2H, d, J = 6,4 Hz), 2,89 (2H, d, J = 6,4 Hz), 2,81 (3H, s).
Etapa 2
2-{4-[(3-Amino-6-metil-2-piridinil)amino]fenil}etanol
A una solución de 2-{4-[(6-metil-3-nitro-2-piridinil)amino]fenil}etanol (etapa 1, 4,6 g, 16,9 mmol) en metanol (100 ml) se añadió Pd al 10%/C (300 mg). La mezcla resultante se agitó durante 2 h en atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró a través de un lecho corto de Celite y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida, eluyendo con hexano/acetato de etilo (elución en gradiente de 1:2 a 1:5), produciendo 3,8 g (92%) del compuesto del título en forma de sólidos amarillos: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,10-7,16 (4H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,19 (1H, s), 3,83 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,81 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,35 (3H, s).
Etapa 3
Propionato de 2-[4-(2-etil-5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[(3-amino-6-metil-2-piridinil)amino]fenil}etanol (etapa 2) y cloruro de propionilo.
EM (EI) m/z 337 (M^{+}).
Etapa 4
2-[4-(2-Etil-5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(2-etil-5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilo (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,90 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,3 Hz), 3,93 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,97 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,56 (3H, s), 1,35 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 5
2-[4-Etil-5-metil-3H-imidazol[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etil azida
A una mezcla de 2-[4-(2-etil-5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etanol (etapa 4, 217 mg, 0,77 mmol) en THF (20 ml) se añadió azodicarboxilato de dietilo (DEAD) (0,3 ml, 1,5 mmol), trifenilfosfina (380 mg, 1,5 mmol) y difenilfosforil azida (DPPA) (0,4 ml, 1,5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 h. Después de la retirada del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (elución en gradiente de 1:1 a 1:2), produciendo 70 mg (30%) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo:
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,90 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,34-7,44 (4H, m), 7,08 (1H, d, J = 8,1 Hz), 3,60 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,57 (3H, s), 1,35 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 6
2-[4-(2-Etil-5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etil azida (etapa 5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,91 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,1 Hz), 3,13 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,95 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,81 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,55 (3H, s), 1,34 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 7
2-Etil-5-metil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilamina (etapa 6).
EM (ESI) m/z 476 (M+H)^{+}; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,95 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,17 (1H, s a), 3,52 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,86 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,69 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,49 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,27 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 27 2-Etil-5-metil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina, sal sódica
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 2-etil-5-metil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Ejemplo 26).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 7,91 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,61 (2H, d, J = 6,8 Hz), 7,36 (4H, s), 7,11-7,15 (3H, m), 2,67-2,75 (4H, m), 2,50 (2H, s a), 2,45 (3H, s), 2,28 (3H, s), 1,21-1,24 (3H, m).
Ejemplo 28 2-Etil-5-metoxi-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Etapa 1
2-{4-[(6-Metoxi-3-nitro-2-piridinil)amino]fenil}etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 2-cloro-6-metoxi-3-nitropiridina y 4-aminofeniletil alcohol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 10,59 (1H, s a), 8,38 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,20 (1H, d, J = 9,2 Hz), 3,94 (3H, s), 3,87 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,87 (2H, t, J = 6,6 Hz).
\newpage
Etapa 2
2-{4-[(3-Amino-6-metoxi-2-piridinil)amino]fenil}etanol
Una mezcla de 2-{4-[(6-metoxi-3-nitro-2-piridinil)amino]fenil}etanol (etapa 1, 3,52 g, 12,17 mmol), polvo de hierro (3,4 g, 60,84 mmol) y cloruro amónico (325 mg, 6,08 mmol) en etanol/agua (v/v, 2:1, 90 ml) se calentó a la temperatura de reflujo durante 1 h. Después de enfriar, el catalizador se retiró y el filtrado se concentró. El residuo se extrajo con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró, dando 3,41 g (cuant.) del compuesto del título en forma de un aceite negro. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,48 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,75 (1H, s a), 6,13 (1H, d, J = 8,2 Hz), 3,87 (3H, s), 3,83 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,81 (2H, t, J = 6,6 Hz).
Etapa 3
Propionato de 2-[4-(2-etil-5-metoxi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[(3-amino-6-metoxi-2-piridinil)amino]fenil}etanol (etapa 2) y cloruro de propionilo.
TLC Rf = 0,50 (hexano/acetato de etilo = 2:1).
Etapa 4
2-[4-(2-Etil-5-metoxi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(2-etil-5-metoxi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilo (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,91 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,67 (1H, d, J = 8,6 Hz), 3,98-3,88 (2H, m), 3,82 (3H, s), 2,99 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,81 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Etapa 5
2-[4-(2-Etil-5-metoxi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etil azida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 26 a partir de 2-(4-(2-etil-5-metoxi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etanol (etapa 4).
TLC Rf = 0,78 (hexano/acetato de etilo = 1/1).
Etapa 6
2-[4-(2-Etil-5-metoxi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-5-metoxi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etil azida (etapa 5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,92 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,40-7,31 (4H, m), 6,67 (1H, d, J = 8,6 Hz), 3,82 (3H, s), 3,13-3,10 (2H, m), 3,00-2,97 (2H, m), 2,80 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 7
2-Etil-5-metoxi-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-5-metoxi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilamina (etapa 6).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,95 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,34-7,27 (6H, m), 6,69 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,55 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,60-3,53 (2H, m), 2,90 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,30 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplo 29 2-Etil-5-metoxi-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina, sal sódica
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 2-etil-5-metoxi-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)-amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Ejemplo 28).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 7,94 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,41-7,34 (4H, m), 7,12 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,71 (3H, s), 3,14 (2H, m), 2,75-2,68 (4H, m), 2,27 (3H, s), 1,20 (3H, t, J = 7,5 Hz); IR (KBr) \gamma_{máx} 1597, 1518, 1489, 1425, 1389, 1261, 1130, 1086 cm^{-1}.
Ejemplo 30 2-Etil-6-metil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Etapa 1
2-{4-[(5-Metil-3-nitro-2-piridinil)amino]fenil}etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 2-cloro-5-metil-3-nitropiridina y 4-aminofeniletil alcohol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,96 (1H, s a), 8,32-8,31 (2H, m), 7,55 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,3 Hz), 3,85 (2H, m), 2,86 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,32 (3H, s).
Etapa 2
2-{4-[(3-Amino-5-metil-2-piridinil)amino]fenil}etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2-{4-[(5-metil-3-nitro-2-piridinil)amino]fenil}etanol (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,59 (1H, m), 7,08-7,00 (4H, m), 6,80 (1H, m), 3,74 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,74 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,19 (3H, s).
Etapa 3
Propionato de 2-[4-(2-etil-6-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[(3-amino-5-metil-2-piridinil)amino]fenil}etanol (etapa 2) y cloruro de propionilo.
TLC Rf = 0,74 (diclorometano/metanol = 10/1).
Etapa 4
2-[4-(2-Etil-6-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(2-etil-6-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilo (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,12 (1H, s), 7,84 (1H, s), 7,44 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,1 Hz), 3,91-3,85 (2H, m), 2,96 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,82 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,46 (3H, s), 1,36 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 5
2-[4-(2-Etil-6-metil-3H-imidazol[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etil azida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 26 a partir de 2-[4-(2-etil-6-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etanol (etapa 4).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,13 (1H, s), 7,84 (1H, s), 7,44 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,4 Hz), 3,59 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,83 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,46 (3H, s), 1,36 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 6
2-[4-(2-Etil-6-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-6-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etil azida (etapa 5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,12 (1H, s), 7,84 (1H, s), 7,42 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,4 Hz), 3,07 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,91-2,78 (4H, m), 2,46 (3H, s), 1,36 (3H, t, J = 7,5 Hz).
\newpage
Etapa 7
2-Etil-6-metil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]-amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
La reacción se realizó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-6-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilamina (etapa 6).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,04 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,86-7,82 (3H, m), 7,33-7,21 (6H, m), 6,27 (1H, m), 3,52-3,49 (2H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,76 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,45 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,30 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 31 2-Etil-6-metil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina, sal sódica
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 2-etil-6-metil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Ejemplo 30).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,04 (1H, m), 7,84 (1H, m), 7,60 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,36 (4H, s), 7,12 (2H, d, J = 8,1 Hz), 3,13 (2H, m), 2,78-2,71 (4H, m), 2,39 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,22 (3H, t, J = 7,5 Hz); IR (KBr) \gamma_{máx} 1601, 1518, 1423, 1375, 1283, 1250, 1128, 1084 cm^{-1}.
Ejemplo 32 6-Cloro-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Etapa 1
2-{4-[(5-Cloro-3-nitro-2-piridinil)amino]fenil}etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 2,5-dicloro-3-nitropiridina (Marfat, A.; Robinson, R.P., Solicitud de Patente de Estados Unidos, US 5811432 ((1998); Haessig, R.; Siegrist, U. Solicitud de Patente Europea, EP 483061 (1992)) y 4-aminofeniletil alcohol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 10,00 (1H, s a), 8,51-8,50 (1H, m), 8,41 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,4 Hz), 3,88-3,87 (2H, m), 2,88 (2H, t, J = 6,6 Hz).
Etapa 2
2-{4-[(3-Amino-5-cloro-2-piridinil)amino]fenil}etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2-{4-[(5-cloro-3-nitro-2-piridinil)amino]fenil}etanol (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,73 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,19-7,01 (4H, m), 6,97 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,12 (1H, s a), 3,81 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,80 (2H, t, J = 6,4 Hz).
Etapa 3
Propionato de 2-[4-(6-Cloro-2-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[(3-amino-5-cloro-2-piridinil)amino]fenil}etanol (etapa 2).
TLC Rf = 0,43 (hexano/acetato de etilo = 2:1).
Etapa 4
2-[4-(6-Cloro-2-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(6-cloro-2-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilo (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,23 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,01 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,09 (1H, s), 3,92 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,95 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,83 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,4 Hz).
\newpage
Etapa 5
2-[4-(6-Cloro-2-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etil azida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 26 a partir de 2-[4-(6-cloro-2-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etanol (etapa 4).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,25 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,02 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,3 Hz), 3,60 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,84 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 6
2-[4-(6-Cloro-2-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(6-cloro-2-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etil azida (etapa 5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,22 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,01 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,2 Hz), 3,13-3,08 (2H, m), 2,95-2,78 (4H, m), 1,36 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 7
6-Cloro-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(6-cloro-2-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilamina (etapa 6).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,20 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,03 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,77 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,38-7,27 (6H, m), 6,51-6,48 (1H, m), 3,57-3,50 (2H, m), 2,90 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,81 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 33 6-Cloro-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina, sal sódica
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 6-cloro-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Ejemplo 32).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,24-8,21 (2H, m), 7,60 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,42-7,34 (4H, m), 7,12 (2H, d, J = 8,1 Hz), 3,13 (2H, m), 2,81-2,69 (4H, m), 2,27 (3H, s), 1,24 (3H, t, J = 7,4 Hz),; IR (KBr) \gamma_{máx} 1597, 1516, 1421, 1375, 1246, 1128, 1084 cm^{-1}.
Ejemplo 34 2-Etil-5,6-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Etapa 1
2-{4-[(5,6-Dimetil-3-nitro-2-piridinil)amino]fenil}etanol
Una mezcla de 2-cloro-5,6-dimetil-3-nitropiridina (Godard, A.; Rocca, P.; Pomel, V.; y col., J. Organomet. Chem. 1996, 517, 25.; Rocca, P.; Marsais, F.; Godard, A.; y col. Tetrahedron Lett., 1993, 34, 2937., 3,3 g, 17,5 mmol), 4-aminofeniletil alcohol (3,6 g, 26,3 mmol) y 2,6-lutidina (3,7 ml) en tolueno (80 ml) se agitó a la temperatura de reflujo durante 19 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con NaOH acuoso 1 N (50 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (1:1) produjo 1,8 g (37%) del compuesto del título en forma de sólidos de color naranja : ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,24 (1H, s a), 7,68 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,6 Hz), 3,88 (2H, dt, J = 6,1, 7,6 Hz), 2,88 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,49 (3H, s), 2,26 (3H, s), 1,43 (1H, t, J = 6,1 Hz).
Etapa 2
2-{4-[(3-Amino-5,6-dimetil-2-piridinil)amino]fenil}etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2-{4-[(5,6-dimetil-3-nitro-2-piridinil)amino]fenil}etanol (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 6,97 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,71 (1H, s), 6,22 (1H, s a), 3,67 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,68 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,29 (3H, s), 2,12 (3H, s).
Etapa 3
Propionato de 2-[4-(2-etil-5,6-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[(3-amino-5,6-dimetil-2-piridinil)amino]fenil}etanol (etapa 2) y cloruro de propionilo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,75 (1H, s a), 7,42 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,6 Hz), 4,37 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,05 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,49 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,37-2,28 (2H, m), 1,34 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,18 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 4
2-[4-(2-Etil-5,6-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(2-etil-5,6-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilo (etapa 3).
EM (ESI) m/z 296 (M+H)^{+}; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,75 (1H, s a), 7,43 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,6 Hz), 3,92 (2H, t a, J = 6,6 Hz), 2,97 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,49 (3H, s), 2,38 (3H, s), 1,34 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 5
3-[4-(2-Cloroetil)fenil]-2-etil-5,6-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-5,6-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etanol (etapa 4).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,75 (1H, s a), 7,43 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,6 Hz), 3,80 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,18 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,81 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,50 (3H, s), 2,38 (3H, s), 1,34 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 6
2-[4-(2-Etil-5,6-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etil azida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 3-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-5,6-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (etapa 5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,75 (1H, s a), 7,42 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,4 Hz), 3,60 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,49 (3H, s), 2,38 (3H, s), 1,34 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 7
2-[4-(2-Etil-5,6-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-5,6-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etil azida (etapa 6).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,76 (1H, s a), 7,41 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,33 (2H, d, J = 7,9 Hz), 3,12 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,95 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,79 (2H, q, J = 6,9 Hz), 2,47 (3H, s), 2,37 (3H, s), 1,33 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Etapa 8
2-Etil-5,6-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-5,6-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilamina (etapa 7).
EM (ESI) m/z 492 (M+H)^{+}; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,87 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,79 (1H, s), 7,31 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,24 (1H, m), 3,51 (2H, m), 2,85 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,66 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,39 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,25 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplo 35 2-Etil-5,6-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina, sal sódica
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 2-etil-5,6-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Ejemplo 34).
P.f. 156,0-158,5ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 7,58 (1H, s), 7,48 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,19-7,13 (4H, m), 6,98 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,01 (1H, s a), 3,15-2,98 (2H, m), 2,59-2,55 (2H, m), 2,50, q, J = 7,6 Hz), 2,19 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,09 (3H, s), 1,01 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 36 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-etil-5,6-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-[4-(2-etil-5,6-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etanol (etapa 4 del Ejemplo 34).
EM (ESI) m/z 493 (M+H)^{+}; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 7,94 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,78 (1H, s), 7,33 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,25-7,16 (4H, m), 4,35 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,93 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,73 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,46 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,39 (3H, s), 1,28 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplo 37 5,6-Dicloro-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Etapa 1
2-{4-[(5,6-Dicloro-3-nitro-2-piridinil)amino]fenil}etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 34 a partir de 3-nitro-2,5,6-tricloropiridina (Horn, U.; Mutterer, F.; Weis, C.D. Helv. Chim. Acta., 1976, 59, 190) y 4-aminofeniletil alcohol.
EM (EI) m/z 327 (M^{+}); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 10,11 (1H, s a), 8,58 (1H, s), 7,57 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,4 Hz), 3,93-3,86 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 6,6 Hz).
Etapa 2
2-{4-[(3-Amino-5,6-dicloro-2-piridinil)amino]fenil}etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2-{4-[(5,6-dicloro-3-nitro-2-piridinil)amino]fenil}etanol (etapa 1).
EM (EI) m/z 297 (M^{+}).
Etapa 3
Propionato de 2-[4-(2-Etil-5,6-dicloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[(3-amino-5,6-dicloro-2-piridinil)amino]fenil}etanol (etapa 2) y cloruro de propionilo.
TLC Rf = 0,63 (acetato de etilo/hexano = 1:1).
Etapa 4
2-[4-(2-Etil-5,6-dicloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(2-etil-5,6-dicloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilo (etapa 3).
EM (EI) m/z 335 (M^{+}); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,11 (1H, s), 7,46 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,1 Hz), 3,97 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,82 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,5 Hz).
\newpage
Etapa 5
3-[4-(2-Cloroetil)fenil]-2-etil-5,6-dicloro-3H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-5,6-dicloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etanol (etapa 4).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,1 (1H, s), 7,45 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,1 Hz), 3,80 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,19 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,82 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 6
2-[4-(2-Etil-5,6-dicloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etil azida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 3-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-5,6-dicloro-3H-imidazo[4,5-b]piridina (etapa 5).
EM (EI) m/z 360 (M^{+}); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,11 (1H, s), 7,44 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,4 Hz), 3,61 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,81 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 7
2-[4-(2-Etil-5,6-dicloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilamina
A una solución de 2-[4-(2-etil-5,6-dicloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etil azida (etapa 6, 69 mg, 0,2 mmol) en metanol (10 ml) se añadió catalizador de Lindlar (5 mg). La mezcla resultante se agitó durante 6 h en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró a través de un lecho corto de Celite y el filtrado se concentró. La purificación por TLC preparativa (diclorometano/metanol 10:1) dio 60 mg (94%) del compuesto del título en forma de sólidos incoloros: EM (EI) m/z 334 (M^{+}); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,11 (1H, s), 7,43 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,3 Hz), 3,11 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,92 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,81 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 8
5,6-Dicloro-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-5,6-dicloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilamina (etapa 7).
P.f. 188,0-189,0ºC; EM (ESI) m/z 532 (M+H)^{+}; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,12 (1H, s), 7,77 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,36-7,25 (6H, m), 6,49 (1H, t a, J = 5,9 Hz), 3,54 (2H, dt, J = 5,9, 7,0 Hz), 2,90 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,41 (3H, s), 1,33 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 38 5-Cloro-2-etil-6-metil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Etapa 1
2-{4-[(6-Cloro-5-metil-3-nitro-2-piridinil)amino]fenil}etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 34 a partir de 2,6-dicloro-5-metil-3-nitropiridina (Horn, U.; Mutterer, F.; Weis, C.D. Helv. Chim. Acta., 1976, 59, 1990) y 4-aminofeniletil alcohol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 10,05 (1H, s a), 8,34 (1H, s), 7,57 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,24 (2H, d, J = 7,7 Hz), 3,86 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,87 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,33 (3H, s).
Etapa 2
2-{4-[(3-Amino-6-cloro-5-metil-2-piridinil)amino]fenil}etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2-{4-[(6-cloro-5-metil-3-nitro-2-piridinil)amino]fenil}etanol (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,14-7,08 (4H, m), 6,86 (1H, s), 6,21 (1H, s a), 3,79 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,78 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,33 (3H, s).
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Etapa 3
Propionato de 2-[4-(5-cloro-2-etil-6-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[(3-amino-6-cloro-5-metil-2-piridinil)amino]fenil}etanol (etapa 2) y cloruro de propionilo.
EM (EI) m/z 371 (M^{+}).
Etapa 4
2-[4-(5-Cloro-2-etil-6-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(5-cloro-2-etil-6-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilo (etapa 3).
EM (EI) m/z 315 (M^{+}); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,87 (1H, s), 7,42 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,4 Hz), 3,92 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,96 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,47 (3H, s), 1,34 (3H, t, J = 7,7 Hz).
Etapa 5
3-[4-(2-Cloroetil)fenil]-5-cloro-2-etil-5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(5-cloro-2-etil-6-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etanol (etapa 4).
EM (EI) m/z 333 (M^{+}); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,88 (1H, s), 7,42 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,3 Hz), 3,79 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,17 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,0 Hz), 2,48 (3H, s), 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz).
Etapa 6
2-[4-(5-Cloro-2-etil-6-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etil azida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 3-[4-(2-cloroetil)fenil]-5-cloro-2-etil-5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (etapa 5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,87 (1H, s), 7,42 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,4 Hz), 3,59 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,81 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,48 (3H, s), 1,35 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 7
2-[4-(5-Cloro-2-etil-6-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 37 a partir de 2-[4-(5-cloro-2-etil-6-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etil azida (etapa 6).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,88 (1H, s), 7,40 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,3 Hz), 3,07 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,87 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,48 (3H, s), 1,34 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Etapa 8
5-Cloro-2-etil-6-metil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(5-cloro-2-etil-6-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilamina (etapa 7).
P.f. 205-206ºC; EM (ESI) m/z 512 (M+H)^{+}; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,90 (1H, s), 7,79 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,33-7,23 (6H, m), 6,46 (1H, s a), 3,55-3,49 (2H, m), 2,88 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,76 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,48 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,31 (3H, t, J = 7,6 Hz).
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Ejemplo 39 5-Cloro-2-etil-7-metil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Etapa 1
2-{4-[(6-Cloro-4-metil-3-nitro-2-piridinil)amino]fenil}etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 34 a partir de 2,6-dicloro-4-metil-3-nitropiridina (Inubushi, A.; Kawano, E.; Shimada, Ke.; y col. Solicitud PCT Internacional, WO 9802442 (1998)) y 4-aminofeniletil alcohol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,56 (1H, s), 7,49 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,64 (1H, s), 3,84 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,84 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,55 (3H, s).
Etapa 2
2-{4-[(3-Amino-6-cloro-4-metil-2-piridinil)amino]fenil}etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2-{4-[(6-cloro-4-metil-3-nitro-2-piridinil)amino]fenil}etanol (etapa 1).
EM (EI) m/z 277 (M^{+}).
Etapa 3
Propionato de 2-[4-(5-Cloro-2-etil-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[(3-amino-6-cloro-4-metil-2-piridinil)amino]fenil}etanol (etapa 2).
TLC Rf = 0,46 (acetato de etilo/hexano = 1:1).
Etapa 4
2-[4-(5-Cloro-2-etil-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(5-cloro-2-etil-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilo (etapa 3).
EM (EI) m/z 315 (M^{+}); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,43 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,07 (1H, s), 4,00-3,85 (2H, m), 2,97 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,83 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,68 (3H, s), 1,30 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 5
3-[4-(2-Cloroetil)fenil]-5-cloro-2-etil-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(5-cloro-2-etil-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etanol (etapa 4).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,42 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,07 (1H, s), 3,79 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,17 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,83 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,68 (3H, s), 1,30 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 6
2-[4-(5-Cloro-2-etil-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etil azida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 3-[4-(2-cloroetil)fenil]-5-cloro-2-etil-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (etapa 5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,42 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,07 (1H, s), 3,56 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,83 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,68 (3H, s), 1,29 (3H, t, J = 7,5 Hz).
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Etapa 7
2-[4-(5-Cloro-2-etil-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilamina
A una solución agitada de 2-[4-(5-cloro-2-etil-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etil azida (etapa 6, 57 mg, 0,2 mmol) en THF (5 ml) se añadió trifenilfosfina (47 mg, 0,2 mmol) a temperatura ambiente. Después de completarse la adición, se continuó la agitación durante 3 h más a la misma temperatura. A la mezcla resultante se añadió agua (0,1 ml) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se concentró dando sólidos incoloros. La purificación por TLC preparativa (diclorometano/metanol/trietilamina = 10:1:1) dio 13 mg (25%) del compuesto del título en forma de sólidos incoloros: EM (EI) m/z 313 (M^{+}).
Etapa 8
5-Cloro-2-etil-7-metil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piri- dina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(5-cloro-2-etil-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilamina (etapa 7).
EM (ESI) m/z 512 (M+H)^{+}; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,80 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,34-7,23 (6H, m), 7,09 (1H, s), 6,37 (1H, s a), 3,56-3,52 (2H, m), 2,88 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,69 (3H, s), 2,42 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 40 2-Etil-7-metil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-6-[(metilsulfonil)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Etapa 1
1,2-{4-[(4-Metil-3,5-dinitro-2-piridinil)amino]fenil}etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 2-cloro-4-metil-3,5-dinitropiridina (Czuba, Rocz. Chem., 1967, 41, 479) y 4-aminofeniletil alcohol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,90 (1H, s), 8,50 (1H, s a), 7,40 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,4 Hz), 3,82 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,84 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,62 (3H, s).
Etapa 2
2-{4-[(3-Amino-4-metil-5-nitro-2-piridinil)amino]fenil}etanol
A una solución agitada de 2-{4-[(4-metil-3,5-dinitro-2-piridinil)amino]fenil}etanol (etapa 1, 4,2 g, 13,1 mmol), trietilamina (9,6 ml, 68,9 mmol), Pd al 10%/C (624 mg, 0,59 mmol) en acetonitrilo (14 ml) se añadió gota a gota una solución de ácido fórmico (2,3 ml, 61,0 mmol) en acetonitrilo (6,2 ml) a 0ºC durante un período de 30 minutos. Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 h, la mezcla se filtró a través de un lecho corto de Celite y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano (100 ml). La solución se lavó con NaOH acuoso 1 N (50 ml), y salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo (elución en gradiente de 1:1 a 1:2) produjo 2,2 g (60%) del compuesto del título en forma de cristales de color rojo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,42 (1H, s), 7,42 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,7 (1H, s a), 3,85 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,86 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,47 (3H, s).
Etapa 3
Propionato de 2-[4-(2-etil-7-metil-6-nitro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó por el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[(3-amino-4-metil-5-nitro-2-piridinil)amino]fenil}etanol (etapa 2) y cloruro de propionilo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,03 (1H, s), 7,48 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,38 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,07 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,03 (3H, s), 2,87 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,35 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,13 (3H, t, J = 7,4 Hz).
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Etapa 4
Propionato de 2-[4-(6-amino-2-etil-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilo
Una suspensión de propionato de 2-[4-(2-etil-7-metil-6-nitro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilo (etapa 3, 2,5 g, 6,6 mmol), Pd al 10%/C (250 mg, 0,23 mmol) en metanol (100 ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 2 h. La suspensión se filtró a través de un lecho corto de Celite y el filtrado se concentró, produciendo 2,4 g (99%) del compuesto del título en forma de un aceite pardo: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,82 (1H, s), 7,41 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,35 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,51 (2H, s a), 3,03 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,82 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,53 (3H, s), 2,35 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,44 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 5
Propionato de 2-(4-{2-etil-7-metil-6-[(metilsulfonil)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il}fenil)etilo
A una solución agitada de propionato de 2-[4-(6-amino-2-etil-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilo (etapa 4, 1,0 g, 3,0 mmol) y piridina (280 mg, 3,5 mmol) en diclorometano (18 ml) se añadió cloruro de metanosulfonilo (372 mg, 3,3 mmol) a 0ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se inactivó con agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo (elución en gradiente de 1:1 a 1:2) produjo 890 mg (70%) del compuesto del título en forma de un aceite de color ámbar: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,26 (1H, s), 7,43 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,00 (1H, s a), 4,35 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,03-3,01 (5H, m), 2,85 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,75 (3H, s), 2,35 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,30 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 6
N-{2-Etil-3-[4-(2-hidroxietil)fenil]-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}metanosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-(4-{2-etil-7-metil-6-[(metilsulfonil)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il}fenil)etilo (etapa 5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,22 (1H, s), 7,46 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,52 (1H, s a), 3,93 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,03 (3H, s), 2,97 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,85 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,76 (3H, s), 1,32 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Etapa 7
N-{3-[4-(2-Cloroetil)fenil]-2-etil-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}metanosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de N-{2-etil-3-[4-(2-hidroxietil)fenil]-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}metanosulfonamida (etapa 6).
TLC Rf = 0,40 (acetato de etilo).
Etapa 8
N-{3-[4-(2-Azidoetil)fenil]-2-etil-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}metanosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de N-{3-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}metanosulfonamida (etapa 7).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,26 (1H, s), 7,44 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,65 (1H, s a), 3,59 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,03 (3H, s), 2,99 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,86 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,75 (3H, s), 1,31 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 9
N-{3-[4-(2-Aminoetil)fenil]-2-etil-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}metanosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de N-{3-[4-(2-azidoetil)fenil]-2-etil-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}metanosulfonamida (etapa 8).
TLC Rf = 0,05 (acetato de etilo).
\newpage
Etapa 10
2-Etil-7-metil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-6-[(metilsulfonil)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de N-{3-[4-(2-aminoetil)fenil]-2-etil-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}metanosulfonamida (etapa 9).
P.f. 166ºC; EM (ESI) m/z 571,25 (M+H)^{+}; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,16 (1H, s), 7,81 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,31-7,18 (6H, m), 6,39 (1H, s a), 3,48-3,46 (2H, m), 3,00 (3H, s), 2,82-2,71 (7H, m), 2,39 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Ejemplo 41 6-Ciano-2-etil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Etapa 1
1,6-Hidroxi-2,4-dimetilnicotinonitrilo
A una solución agitada de 6-amino-2,4-dimetilnicotinonitrilo (Sato, K.; y col., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1969, 42, 2319, 22,4 g, 152 mmol) en ácido sulfúrico acuoso al 5% (600 ml) se añadió gota a gota una solución de nitrito sódico (25,2 g, 365 mmol) en agua (100 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El precipitado resultante se recogió por filtración, produciendo 10,2 g (45%) del compuesto del título: ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 12,27 (1H, s a), 6,17 (1H, s), 2,38 (3H, s), 2,20 (3H, s).
Etapa 2
6-Hidroxi-2,4-dimetil-5-nicotinonitrilo
A una mezcla agitada de ácido nítrico (fumante, 36 ml) y ácido sulfúrico (18 ml) se añadió 6-hidroxi-2,4-dimetilnicotinonitrilo (etapa 1, 9,0 g, 60,8 mmol) en una porción, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla se vertió en agua (100 ml) y se neutralizó con NaOH acuoso 2N. Los precipitados resultantes se recogieron por filtración, produciendo 3,2 g (27%) del compuesto del título: ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 2,28 (3H, s), 2,11 (3H, s).
Etapa 3
6-Cloro-2,4-dimetil-5-nitronicotinonitrilo
Una mezcla de 6-hidroxi-2,4-dimetil-5-nitronicotinonitrilo (etapa 2, 3,2 g, 16,6 mmol) y oxicloruro de fósforo (20 ml) se agitó a 100ºC durante 16 h. Después de enfriar, la mezcla se vertió en agua (100 ml). La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró, produciendo 2,3 g (66%) del compuesto del título en forma de sólidos de color pardo: ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 2,82 (3H, s), 2,52 (3H, s).
Etapa 4
6-[4-(2-Hidroxietil)anilino]-2,4-dimetil-5-nitronicotinonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 6-cloro-2,4-dimetil-5-nitronicotinonitrilo (etapa 3) y 4-aminofeniletil alcohol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,37 (1H, s a), 7,51 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,4 Hz), 3,89-3,87 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,72 (3H, s), 2,65 (3H, s), 1,46 (1H, t, J = 5,8 Hz).
Etapa 5
5-Amino-6-[4-(2-hidroxietil)anilino]-2,4-dimetilnicotinonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 1 a partir de 6-[4-(2-hidroxietil)anilino]-2,4-dimetil-5-nitronicotinonitrilo (etapa 4).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,49 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,98 (1H, s a), 3,89-3,82 (2H, m), 3,11 (2H, s a), 2,85 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,58 (3H, s), 2,38 (3H, s), 1,44 (1H, t, J = 5,6 Hz).
\newpage
Etapa 6
Propionato de 2-[4-(6-ciano-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 5-amino-6-[4-(2-hidroxietil)anilino]-2,4-dimetilnicotinonitrilo (etapa 5) y cloruro de propionilo.
TLC Rf = 0,4 (hexano/acetato de etilo = 1:1).
Etapa 7
2-Etil-3-[4-(2-hidroxietil)fenil]-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(6-ciano-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilo (etapa 6)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,46 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,2 Hz), 4,01-3,94 (2H, m), 3,49-3,47 (1H, m), 3,00 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,86 (3H, s), 2,83 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,74 (3H, s), 1,32 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 8
3-[4-(2-Cloroetil)fenil]-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-etil-3-[4-(2-hidroxietil)fenil]-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carbonitrilo (etapa 7).
TLC Rf = 0,8 (hexano/acetato de etilo = 1:1).
Etapa 9
3-[4-(2-Azidoetil)fenil]-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 3-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carbonitrilo (etapa 8).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,46 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,2 Hz), 3,62 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,86 (3H, s), 2,82 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,73 (3H, s), 1,31 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 10
3-[4-(2-Aminoetil)fenil]-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 3-[4-(2-azidoetil)fenil]-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carbonitrilo (etapa 9).
TLC Rf = 0,05 (hexano/acetato de etilo = 1:1).
Etapa 11
6-Ciano-2-etil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 3-[4-(2-aminoetil)fenil]-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carbonitrilo (etapa 10).
P.f. 133ºC; EM (ESI) m/z 517,12 (M+H)^{+}; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,78 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,37-7,25 (6H, m), 6,46 (1H, s a), 3,56-3,54 (2H, m), 2,92 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,85 (3H, s), 2,76 (2H, q, J = 6,0 Hz), 2,68 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,29 (3H, t, J = 6,2 Hz).
\newpage
Ejemplo 42 2-Etil-4,6-dimetil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}-carbonil}amino]etil}fenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridina
Etapa 1
2-{4-[(2,6-Dimetil-3-nitro-4-piridinil)amino]fenil}etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 4-cloro-2,6-dimetil-3-nitropiridina (Tanaka, A.; y col. J. Med. Chem., 1999, 41, 4408) y 4-aminofeniletil alcohol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,74 (1H, s a), 7,31 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,68 (1H, s), 3,95-3,89 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,72 (3H, s), 2,36 (3H, s).
Etapa 2
2-{4-[(3-Amino-2,6-dimetil-4-piridinil)amino]fenil}etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[(2,6-dimetil-3-nitro-4-piridinil)amino]fenil}etanol (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,19 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,76 (1H, s), 5,82 (1H, s a), 3,87 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,18 (2H, s a), 2,85 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,44 (3H, s), 2,35 (3H, s).
Etapa 3
Propionato de 2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etilo
Una mezcla de 2-{4-[(3-amino-2,6-dimetil-4-piridinil)amino]fenil}etanol (etapa 2, 2,4 g, 9,3 mmol), anhídrido propiónico (13 ml, 101 mmol) y ácido propiónico (13 ml, 174 mmol) se agitó a 120ºC durante 16 h. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con NaOH acuoso 2 N (150 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 150 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol (elución en gradiente de 20:1 a 10:1) produjo 2,3 g (69%) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,44 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,72 (1H, s), 4,38 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,88 (3H, s), 2,82 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,56 (3H, s), 2,36 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,15 (3H, t, J = 7,7 Hz).
Etapa 4
2-[4-(2-Etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etilo (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,46 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,73 (1H, s), 4,00 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,88 (3H, s), 2,81 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,54 (3H, s), 1,29 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 5
1-[4-(2-Cloroetil)fenil]-2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etanol (etapa 4).
TLC Rf = 0,1 (acetato de etilo).
Etapa 6
1-[4-(2-Azidoetil)fenil]-2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridina (etapa 5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,46 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,29 (2H, d, J = 7,7 Hz), 6,72 (1H, s), 3,62 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,02 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,88 (3H, s), 2,81 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,56 (3H, s), 1,29 (3H, t, J = 7,6 Hz).
\newpage
Etapa 7
2-[4-(2-Etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 1-[4-(2-azidoetil)fenil]-2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridina (etapa 6).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,42 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,73 (1H, s), 3,08 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,90-2,78 (4H, m), 2,88 (3H, s), 2,56 (3H, s), 1,30 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Etapa 8
2-Etil-4,6-dimetil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etilamina (etapa 7).
P.f. 143ºC; EM (ESI) m/z 492,12 (M+H)^{+}; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,77 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,77 (1H, s), 3,58-3,51 (2H, m), 2,92 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,89 (3H, s), 2,79 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,53 (3H, s), 2,38 (3H, s), 1,28 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 43 2-Etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
Etapa 1
2-[4-(2-Nitroanilino)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 2-cloronitrobenceno y 4-aminofeniletil alcohol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,47 (1H, s), 8,21 (1H, dd, J = 1,5, 8,8 Hz), 7,40-7,16 (6H, m), 6,81-6,70 (1H, m), 3,91 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,90 (2H, t, J = 6,5 Hz).
Etapa 2
2-[4-(2-Aminoanilino)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-nitroanilino)fenil]etanol (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,15-6,96 (4H, m), 6,82-6,66 (4H, m), 5,14 (1H, s), 3,80 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,75 (2H, s a), 2,79 (2H, t, J = 6,6 Hz).
Etapa 3
Propionato de 2-[4-(2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-aminoanilino)fenil]etanol (etapa 2) y cloruro de propionilo.
EM (EI) m/z 322 (M^{+}); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,79 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,34-7,06 (5H, m), 4,38 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,36 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,15 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 4
2-[4-(2-Etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,81-7,75 (1H, m), 7,45 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,25-7,08 (3H, m), 3,98 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,00 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,5 Hz).
\newpage
Etapa 5
2-[4-(2-Etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etil azida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 26 a partir de 2-[4-(2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol (etapa 4).
EM (EI) m/z 291 (M^{+}); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,81-7,76 (1H, m), 7,43 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,40-7,06 (5H, m), 3,62 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,04 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 6
2-[4-(2-Etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etil azida (etapa 5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,80-7,74 (1H, m), 7,45-7,06 (7H, m), 3,06 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,89 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,76 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 7
2-Etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilamina (etapa 6).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,75 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,71 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,39-7,14 (8H, m), 7,07 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,68 (1H, s a), 3,62-3,54 (2H, m), 2,94 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,0 Hz), 2,41 (3H, s), 1,33 (3H, t, J = 7,0 Hz).
Ejemplo 44 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-[4-(2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol (etapa 4 del Ejemplo 43).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,93 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,85-7,75 (2H, m), 7,40-7,15 (7H, m), 7,08 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,77 (1H, s a), 4,36 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,00 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7,0 Hz), 2,44 (3H, s), 1,32 (3H, t, J = 7,0 Hz).
Ejemplo 45 4-Metil-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
Etapa 1
2-[4-(3-Metil-2-nitroanilino)fenil]etanol
Una mezcla de 2-nitro-3-metilanilina (Newman, M.S.; Kannan R. J. Org. Chem., 1976, 41, 3356, 1,9 g, 12,4 mmol), 4-bromofeniletil alcohol (2,5 g, 12,4 mmol), K_{2}CO_{3} (1,7 g, 12,4 mmol) y CuI (230 mg, 1,24 mmol) se puso en un tubo hermético y se calentó a 200ºC durante 2 h. Después de enfriar, la mezcla se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (300 ml). La capa orgánica se lavó con NaOH acuoso 2 N (100 ml) y con salmuera (100 ml), después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (1:1) produjo 700 mg (21%) del compuesto del título en forma de un aceite de color naranja: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,77 (1H, s a), 7,09-7,45 (6H, m), 6,69 (1H, d, J = 6,3 Hz), 3,83 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,82 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,59 (3H, s).
Etapa 2
2-[4-(2-Amino-3-metilanilino)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 26 a partir de 2-[4-(3-metil-2-nitroanilino)fenil]etanol (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,02 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,95 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,91 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,65 (1H, dd, J = 7,0 Hz, 7,7 Hz), 6,62 (2H, d, J = 8,2 Hz), 5,15 (1H, s a), 3,75 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,73 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,19 (3H, s).
Etapa 3
Propionato de 2-[4-(2-etil-4-metil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-amino-3-metilanilino)fenil]etanol (etapa 2) y cloruro de propionilo.
TLC Rf = 0,6 (hexano:acetato de etilo = 1:1).
Etapa 4
2-[4-(2-Etil-4-metil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(2-etil-4-metil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,41-7,43 (2H, m), 7,29 (2H, d, J = 6,4 Hz), 7,07 (2H, d, J = 6,4 Hz), 6,91-6,94 (1H, m), 3,97 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,99 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,84 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,71 (3H, s), 1,27 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 5
1-[4-(2-Cloroetil)fenil]-2-etil-4-metil-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-4-metil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol (etapa 4).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,43 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,07-7,09 (2H, m), 6,90-6,95 ((1H, m), 3,81 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,19 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,84 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,72 (3H, s), 1,27 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 6
2-[4-(2-Etil-4-metil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etil azida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-4-metil-1H-bencimidazol (etapa 5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,43 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,05-7,09 (2H, m), 6,90-6,94 (1H, m), 3,61 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,84 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,72 (3H, s), 1,27 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 7
2-[4-(2-Etil-4-metil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-4-metil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etil azida (etapa 6).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,40 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,04-7,11 (2H, m), 6,86-6,95 (1H, m), 3,07 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,87 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,84 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,71 (3H, s), 1,27 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 8
2-Etil-4-metil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-4-metil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilamina (etapa 7).
EM (ESI) m/z 477 (M+H)^{+}; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 7,65 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,33-7,41 (4H, m), 7,15 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,01-7,07 (2H, m), 6,86 (1H, d, J = 6,8 Hz), 3,19 (2H, s a), 2,68-2,74 (4H, m), 2,56 (3H, s), 2,28 (3H, s), 1,21 (3H, t, J = 7,1 Hz); IR (KBr) \gamma_{máx} 3390, 1602, 1519, 1429, 1230, 1130, 1085 cm^{-1}.
Ejemplo 46 4-Metil-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol, sal sódica
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 2-etil-4-metil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol (Ejemplo 45).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 7,65 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,33-7,41 (4H, m), 7,15 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,01-7,07 (2H, m), 6,86 (1H, d, J = 6,8 Hz), 3,19 (2H, s a), 2,68-2,74 (4H, m), 2,56 (3H, s), 2,28 (3H, s), 1,21 (3H, t, J = 7,1 Hz); IR (KBr) \gamma_{máx} 3390, 1602, 1519, 1429, 1230, 1130, 1085 cm^{-1}.
Ejemplo 47 2-Etil-5-metil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
Etapa 1
2-[(4-Metil-2-nitroanilino)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 45 a partir de 4-metil-2-nitroanilina y 4-yodofeniletil alcohol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,35 (1H, s a), 8,00 (1H, s), 7,33-7,09 (6H, m), 3,91-3,89 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,30 (3H, s).
Etapa 2
2-[(2-Amino-4-metilanilino)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2-[(4-metil-2-nitroanilino)fenil]etanol (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,05 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,98 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,67-6,64 (3H, m), 6,58-6,55 (1H, m), 5,06 (1H, s a), 380-3,78 (4H, m), 2,77 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,28 (3H, s).
Etapa 3
Propionato de 2-[4-(2-etil-5-metil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-[(2-amino-4-metilanilino)fenil]etanol (etapa 2) y cloruro de propionilo.
TLC Rf = 0,33 (hexano/acetato de etilo = 2:1).
Etapa 4
2-[4-(2-Etil-5-metil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(2-etil-5-metil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,55 (1H, s), 7,43 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,99-6,95 (2H, m), 3,99 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,00 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,47 (3H, s), 1,32 (3H, t, J = 7,7 Hz).
Etapa 5
2-[4-(2-Etil-5-metil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etil azida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 26 a partir de 2-[4-(2-etil-5-metil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol (etapa 4).
TLC Rf = 0,74 (hexano/acetato de etilo = 1:1).
Etapa 6
2-[4-(2-Etil-5-metil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-5-metil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etil azida (etapa 5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,55 (1H, s), 7,43 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,01-6,95 (2H, m), 4,85 (2H, s a), 3,30-3,25 (2H, m), 3,16-3,11 (2H, m), 2,76 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,45 (3H, s), 1,31 (3H, t, J = 7,6 Hz).
\newpage
Etapa 7
2-Etil-5-metil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-5-metil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilamina (etapa 6).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 7,76 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,42-7,36 (6H, m), 7,00-6,91 (2H, m), 6,53-6,49 (1H, m), 3,29-3,24 (2H, m), 2,79-2,65 (4H, m), 2,40 (3H, s), 2,33 (3H, s), 1,20 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplo 48 2-Etil-5-metil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol, sal sódica
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 2-etil-5-metil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol (Ejemplo 47).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 7,60 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,42-7,33 (5H, m), 7,13 (2H, d, J = 7,7 Hz), 6,96 (2H, m), 3,16 (2H, m), 2,71-2,66 (4H, m), 2,39 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,20 (3H, t, J = 7,5 Hz); IR (KBr) \gamma_{máx} 1599, 1514, 1285, 1232, 1130, 1086 cm^{-1}.
Ejemplo 49 2-Butil-5-metil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]butil}fenil)-1H-bencimidazol
Etapa 1
Pentanoato de 2-[4-(2-butil-5-metil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-[(2-amino-4-metilanilino)fenil]etanol (etapa 2 del Ejemplo 47) y cloruro de pentanoílo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,56-7,55 (1H, m), 7,43-7,40 (2H, m), 7,29-7,26 (2H, m), 7,02-6,94 (2H, m), 4,38 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,06 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,75 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,47 (3H, s), 2,33 (2H, t, J = 7,4 Hz), 1,80-1,55 (4H, m), 1,41-1,23 (4H, m), 0,94-0,83 (6H, m).
Etapa 2
2-[4-(2-Butil-6-metil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de pentanoato de 2-[4-(2-butil-6-metil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,55 (1H, s), 7,44 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,02-6,95 (2H, m), 3,99 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,75 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,47 (3H, s), 1,79-1,68 (2H, m), 1,36-1,23 (2H, m), 0,85 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Etapa 3
2-[4-(2-Butil-6-metil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etil azida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 26 a partir de 2-[4-(2-butil-6-metil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol (etapa 2).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,56 (1H, s), 7,42 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,03-6,95 (2H, m), 3,61 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,75 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,47 (3H, s), 1,80-1,68 (2H, m), 1,37-1,26 (2H, m), 0,85 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Etapa 3
2-[4-(2-Butil-6-metil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-butil-6-metil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etil azida (etapa 2).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,55 (1H, s), 7,40 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,01-6,94 (2H, m), 3,15 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,74 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,46 (3H, s), 1,77-1,67 (2H, m), 1,35-1,28 (2H, m), 0,84 (3H, t, J = 7,7 Hz).
Etapa 4
2-Butil-5-metil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-butil-6-metil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilamina (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,76 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,54 (1H, m), 7,31-7,21 (6H, m), 7,03-6,95 (2H, m), 6,67-6,63 (1H, m), 3,61-3,54 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,73 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,47 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,76-1,65 (2H, m), 1,36-1,28 (2H, m), 0,83 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Ejemplo 50 2-Butil-5-metil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]butil}fenil)-1H-bencimidazol, sal sódica
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 2-butil-5-metil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol (Ejemplo 49).
P.f. 130-140ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 7,59 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,40-7,31 (5H, m), 7,11 (2H, d, J = 7,8 Hz), 6,98-6,92 (2H, m), 3,15 (2H, m), 2,71-2,66 (4H, m), 2,39 (3H, s), 2,26 (3H, s), 1,67-1,57 (2H, m), 1,31-1,21 (2H, m), 0,79 (3H, t, J = 7,5 Hz); IR (KBr) \gamma_{máx} 1599, 1514, 1400, 1130, 1086 cm^{-1}.
Ejemplo 51 6-Metil-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
Etapa 1
2-[4-(5-Metil-2-nitroanilino)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 2-fluoro-4-metilnitrobenceno y 4-aminofeniletil alcohol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,51 (1H, s a), 8,10 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,20-7,31 (4H, m), 6,98 (1H, s), 6,58 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,91 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,89 (t, J = 6,4 Hz), 2,27 (3H, s).
Etapa 2
2-[4-(2-Amino-5-metilanilino)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 26 a partir de 2-[4-(5-metil-2-nitroanilino)fenil]etanol (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,07 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,93 (1H, s), 6,81 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,70-6,72 (3H, m), 3,81 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,61 (2H, s a), 2,78 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,22 (3H, s).
Etapa 3
Propionato de 2-[4-(2-Etil-6-metil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-amino-5-metilanilino)fenil]etanol (etapa 2) y cloruro de propionilo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,64 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,87 (1H, s), 4,38 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,06 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,76 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,41 (3H, s), 2,36 (2H, q, J = 7,7 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,15 (3H, t, J = 7,7 Hz).
Etapa 4
2-[4-(2-Etil-6-metil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(2-etil-6-metil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,64 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,19-7,30 (2H, m), 7,08 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,88 (1H, s), 3,99 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,00 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,40 (3H, s), 1,33 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 5
1-[4-(2-Cloroetil)fenil]-2-etil-6-metil-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-6-metil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol (etapa 4).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,65 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,88 (1H, s), 3,82 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,19 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,41 (3H, s), 1,33 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 6
2-[4-(2-Etil-6-metil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etil azida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-6-metil-1H-bencimidazol (etapa 5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,64 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,87 (1H, s), 3,62 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,37 (3H, s), 1,33 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 7
2-[4-(2-Etil-6-metil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-6-metil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etil azida (etapa 6).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,64 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,88 (1H, s), 3,07 (2H, s a), 2,87 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,76 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,40 (3H, s), 1,33 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 8
6-Metil-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-6-metil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilamina (etapa 7).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,73 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,27-7,38 (6H, m), 7,09 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,88 (1H, s), 3,59-3,63 (2H, m), 2,95 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,41 (3H, s), 2,39 (3H, s), 1,33 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 52 6-Metil-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol, sal sódica
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 6-metil-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol (Ejemplo 51).
P.f. 151-165ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 7,64 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,33-7,42 (4H, m), 7,15 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 1,4 Hz, 8,2 Hz), 6,87 (1H, s), 3,18 (2H, s a), 2,65-2,78 (4H, m), 2,34 (3H, s), 2,78 (3H, s), 1,21 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 53 7-Metil-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
Etapa 1
2-[4-(2-Metil-6-nitroanilino)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 45 a partir de 6-metil-2-nitroanilina y 4-bromofeniletil alcohol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,28 (1H, s a), 7,96 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,39-7,44 (1H, m), 7,02-7,12 (3H, m), 6,72 (2H, d, J = 8,4 Hz), 3,82 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,81 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,08 (3H, s).
Etapa 2
2-[4-(2-Amino-6-metilanilino)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 26 a partir de 2-[4-(2-metil-6-nitroanilino)fenil]etanol (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 6,97-7,03 (3H, m), 6,66 (2H, d, J = 7,6 Hz), 6,52 (2H, d, J = 7,6 Hz), 4,97 (1H, s a), 3,86 (2H, s a), 3,79 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,16 (3H, s).
Etapa 3
Propionato de 2-[4-(2-etil-7-metil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-amino-6-metilanilino)fenil]etanol (etapa 2) y cloruro de propionilo.
TLC Rf = 0,6 (hexano:acetato de etilo = 1:1).
Etapa 4
2-[4-(2-Etil-7-metil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(2-etil-7-metil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,63 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,38-7,41 (2H, m), 7,26-7,31 (2H, m), 7,14 (1H, dd, J = 7,4 Hz, 8,0 Hz), 6,91 (1H, d, J = 7,4 Hz), 3,98 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,63 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,89 (3H, s), 1,31 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 5
1-[4-(2-Cloroetil)fenil]-2-etil-7-metil-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-7-metil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol (etapa 4).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,64 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,26-7,39 (4H, m), 7,14 (1H, dd, J = 7,4 Hz, 8,1 Hz), 6,91 (1H, d, J = 7,4 Hz), 3,81 (2H, dt, J = 7,2 Hz), 3,19 (2H, d, J = 7,2 Hz), 2,63 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,88 (3H, s), 1,32 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 6
2-[4-(2-Etil-7-metil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etil azida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-7-metil-1H-bencimidazol (etapa 5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,64 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 7,4 Hz, 8,1 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,1 Hz), 3,61 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,02 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,63 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,89 (3H, s), 1,31 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 7
2-[4-(2-Etil-7-metil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]-etilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-7-metil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etil azida (etapa 6).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,64 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 7,5 Hz, 7,9 Hz), 6,91 (1H, d, J = 7,5 Hz), 3,06 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,87 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,63 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,89 (3H, s), 1,32 (3H, t, J = 7,5 Hz).
\newpage
Etapa 8
2-Etil-7-metil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-7-metil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilamina (etapa 7).
EM (ESI) m/z 477 (M+H)^{+}; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,75 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,62 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,28-7,33 (5H, m), 7,14 (2H, d, J = 7,6 Hz), 6,91 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,72 (1H, s a), 3,58 (2H, d, J = 6,8 Hz), 2,93 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,62 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,41 (3H, s), 1,86 (3H, s), 1,29 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 54 7-Metil-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol, sal sódica
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 2-etil-7-metil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)-amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol (Ejemplo 53).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 7,63 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,36 (4H, s), 7,15 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 7,2, 8,1 Hz), 6,87 (1H, d, J = 7,2 Hz), 5,99 (1H, s a), 3,16 (2H, s a), 2,76 (2H, s a), 2,52 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,28 (3H, s), 1,82 (3H, s), 1,19 (3H, t, J = 7,6 Hz); IR (KBr) \gamma_{máx} 3499, 1610, 1525, 1290, 1132, 1095, 820, 751 cm^{-1}.
Ejemplo 55 4-Cloro-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
Etapa 1
2-[4-(3-Cloro-2-nitroanilino)fenil]etanol
Una mezcla de 2,6-dicloronitrobenceno (Norman, M.H.; Chen., N.; y col. Solicitud de PCT Internacional WO 9940091 (1999)., Spada, A.O.; Fink, C.A.; Myers, M.R. Solicitud de PCT Internacional WO 9205177 (1992)., 6,3 g, 32,8 mmol), 4-aminofeniletil alcohol (4,9 g, 36 mmol) y acetato sódico (3,2 g, 39,3 mmol) se puso en un tubo hermético y se calentó a 160ºC durante 3 h. Después de enfriar, la mezcla se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (300 ml). La capa orgánica se lavó con NaOH acuoso 2 N (100 ml), y con salmuera (100 ml), después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (1:1) produjo 4,57 g (72%) del compuesto del título en forma de un aceite de color rojo: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,09-7,28 (6H, m), 6,91 (1H, dd, J = 2,0, 7,2 Hz), 3,87 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,86 (2H, t, J = 6,6 Hz).
Etapa 2
2-[4-(2-Amino-3-cloroanilino)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2-[4-(3-cloro-2-nitroanilino)fenil]etanol (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,06-7,10 (3H, m), 7,00 (1H, dd, J = 1,0 Hz, 7,9 Hz), 6,62-6,73 (3H, m), 5,16 (1H, s a), 4,14 (2H, s a), 3,81 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,77 (2H, t, J = 6,1 Hz).
Etapa 3
Propionato de 2-[4-(4-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-amino-3-cloroanilino)fenil]etanol (etapa 2) y cloruro de propionilo.
TLC Rf = 0,5 (hexano:acetato de etilo = 1:1).
Etapa 4
2-[4-(4-Cloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(4-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo (etapa 3).
\newpage
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,45 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,26-7,31 (3H, m), 7,09 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 0,9 Hz, 7,9 Hz), 3,99 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,00 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,84 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,30 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 5
4-Cloro-1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(4-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol (etapa 4).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,45 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,27 (1H, s), 7,10 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,1 Hz), 3,81 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,19 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,84 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 6
2-[4-(4-Cloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etil azida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 4-cloro-1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol (etapa 5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,45 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,29-7,33 (3H, m), 7,10 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 7,7 Hz), 6,96 (1H, d, J = 7,7 Hz), 3,62 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,84 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,30 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 7
2-[4-(4-Cloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 37 a partir de 2-[4-(4-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etil azida (etapa 6).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,42 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,29-7,33 (3H, m), 7,09 (1H, dd, J = 7,7 Hz, 7,9 Hz), 7,99 (1H, d, J = 7,9 Hz), 3,07 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,87 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,85 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,30 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 8
4-Cloro-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(4-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilamina (etapa 7).
EM (ESI) m/z 498 (M+H)^{+}; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,73 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,28-7,38 (7H, m), 7,09 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,97 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,69 (1H, s a), 3,58 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,94 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,83 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,40 (3H, s), 1,31 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 56 4-Cloro-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol, sal sódica
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 4-cloro-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol (Ejemplo 54).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 7,62 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,41 (4H, s), 7,29 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,12-7,18 (3H, m), 7,02-7,04 (1H, m), 3,18 (2H, s a), 2,70-2,79 (4H, m), 2,27 (3H, s), 1,23 (3H, t, J = 7,4 Hz); IR (KBr) \gamma_{máx} 3385, 1602, 1519, 1433, 1174, 1130, 1085, 813 cm^{-1}.
Ejemplo 57 5-Cloro-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
Etapa 1
2-[4-(4-Cloro-2-nitroanilino)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 2,5-dicloronitrobenceno y 4-aminofeniletil alcohol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,42 (1H, s), 8,20 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,35-7,10 (6H, m), 3,96-3,85 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 7,0 Hz).
Etapa 2
2-[4-(2-Amino-4-cloroanilino)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 6 a partir de 2-[4-(4-cloro-2-nitroanilino)fenil]etanol (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,30-7,05 (4H, m), 6,83-6,62 (3H, m), 5,15 (1H, s a), 3,86-3,75 (2H, m), 3,75 (2H, s a), 2,77 (2H, t, J = 7,0 Hz).
Etapa 3
Propionato de 2-[4-(5-Cloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-amino-4-cloroanilino)fenil]etanol (etapa 2) y cloruro de propionilo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,75 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,38 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,36 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,15 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 4
2-[4-(5-Cloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(5-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,75 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,6 Hz), 3,99 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,00 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 5
2-[4-(5-Cloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etil azida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 26 a partir de 2-[4-(5-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol (etapa 4).
EM (EI) m/z 325 (M^{+}); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,75 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,6 Hz), 3,62 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 6
2-[4-(5-Cloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 37 a partir de 2-[4-(5-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etil azida (etapa 5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,75 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,6 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,86 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 7
5-Cloro-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(5-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilamina (etapa 6).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,76 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,73 (1H, s a), 3,59-3,53 (2H, m), 2,94 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,81 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 58 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(5-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-[4-(5-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol (etapa 4 del Ejemplo 57).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,92 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,74 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,74 (1H, s a), 4,37 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,75 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 59 6-Cloro-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
Etapa 1
2-[(5-Cloro-2-nitroanilino)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 2,4-dicloronitrobenceno y 4-aminofeniletil alcohol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,52 (1H, s a), 8,16 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,13 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 9,2, 2,2 Hz), 3,92 (q, 2H, J = 6,4 Hz), 2,92 (t, 2H, J = 6,4 Hz).
Etapa 2
2-[(2-Amino-5-cloroanilino)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2-[(5-cloro-2-nitroanilino)fenil]etanol (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,12-7,09 (3H, m), 6,92 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 6,78-6,70 (3H, m), 5,16 (1H, s a), 3,83 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,81 (2H, t, J = 6,6 Hz).
Etapa 3
Propionato de 2-[4-(6-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-[(2-amino-5-cloroanilino)fenil]etanol (etapa 2) y cloruro de propionilo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,67 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,07 (1H, d, J = 2,0 Hz), 4,38 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,36 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,15 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 4
2-[4-(6-Cloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(6-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,67 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,30-7,26 (3H, m), 7,22 (1H, dd, J = 8,6, 2,2 Hz), 7,08 (1H, d, J = 2,0 Hz), 3,99 (2H, q, J = 6,4 Hz), 3,01 (2H, s, J = 6,4 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,72 (1H, t, J = 5,6 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 5
2-[4-(6-Cloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etil azida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 26 a partir de 2-[4-(6-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol (etapa 4). EM (EI) m/z 325 (M^{+}).
\newpage
Etapa 6
2-[4-(6-Cloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]-etilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(6-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etil azida (etapa 5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,67 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31-7,19 (3H, m), 7,12 (1H, d, J = 2,0 Hz), 4,66 (2H, s a), 3,23-3,17 (2H, m), 3,08-3,04 (2H, m), 2,75 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 7
6-Cloro-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(6-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilamina (etapa 6).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,74 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,30-7,20 (6H, m), 7,05 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,73 (1H, m), 3,62-3,55 (2H, m), 2,93 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,77 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 60 6-Cloro-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol, sal sódica
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 6-cloro-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)-amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol (Ejemplo 59).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 7,64 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,38 (4H, m), 7,22 (1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,05 (1H, d, J = 2,0 Hz), 3,15 (2H, m), 2,74-2,66 (4H, m), 2,25 (3H, s), 1,21 (3H, t, J = 7,4 Hz); IR (KBr) \gamma_{máx} 1601, 1516, 1398, 1178, 1130, 1084 cm^{-1}.
Ejemplo 61 4-(6-Cloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenetil-(4-metilfenil)sulfonilcarbamato
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-[4-(6-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol (etapa 4 del Ejemplo 59).
P.f. 183-187ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 7,75 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,43 (4H, s), 7,40 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 7,03 (1H, d, J = 2,0 Hz), 4,27 (2H, t, J = 6,6 Hz); 2,95 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,70 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,34 (3H, s), 1,22 (3H, t, J = 7,5 Hz); IR (KBr) \gamma_{máx} 1744, 1516, 1352, 1225, 1165 cm^{-1}.
Ejemplo 62 2-Butil-6-cloro-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]butil}fenil)-1H-bencimidazol
Etapa 1
Pentanoato de 2-[4-(2-butil-6-cloro-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-[(2-amino-5-cloroanilino)fenil]etanol (etapa 2 del Ejemplo 59) y cloruro de pentanoílo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,66 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,06 (1H, d, J = 2,0 Hz), 4,38 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,07 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,74 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,33 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,81-1,70 (2H, m), 1,66-1,56 (2H, m), 1,40-1,28 (4H, m), 0,94-0,84 (6H, m).
Etapa 2
2-[4-(2-Butil-6-cloro-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de pentanoato de 2-[4-(2-butil-6-cloro-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,66 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,29-7,26 (2H, m), 7,22 (1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 7,07 (1H, d, J = 2,0 Hz), 4,00 (2H, q, J = 6,4 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,75 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,24-2,19 (1H, m), 1,81-1,71 (2H, m), 1,37-1,26 (2H, m), 0,87 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Etapa 3
2-[4-(2-Butil-6-cloro-1H-bencimidazol-1-il]fenil]etil azida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-butil-6-cloro-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol (etapa 2).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,66 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 7,07 (1H, d, J = 2,0 Hz), 3,62 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,74 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,80-1,70 (2H, m), 1,40-1,26 (2H, m), 0,86 (2H, t, J = 7,3 Hz).
Etapa 3
2-[4-(2-Butil-6-cloro-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-butil-6-cloro-1H-bencimidazol-1-il]fenil]etil azida (etapa 2).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,66 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 7,08 (1H, d, J = 2,0 Hz), 3,11 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,91 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,74 (2H, t, J = 7,4 Hz), 1,81-1,70 (2H, m), 1,41-1,27 (2H, m), 0,86 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Etapa 4
2-Butil-6-cloro-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-butil-6-cloro-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilamina (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,75 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,30-7,20 (6H, m), 7,05 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,77-6,72 (1H, m), 3,61-3,55 (2H, m), 2,96-2,92 (2H, m), 2,74 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,39 (3H, s), 1,78-1,67 (2H, m), 1,35-1,26 (2H, m), 0,84 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Ejemplo 63 2-Butil-6-cloro-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]butil}fenil)-1H-bencimidazol, sal sódica
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 2-butil-6-cloro-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol (Ejemplo 62).
P.f. 137-145ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 7,65-7,63 (1H, m), 7,59 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,38 (4H, s), 7,23-7,20 (1H, m), 7,12 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,04 (1H, s), 3,15 (2H, m), 2,72-2,67 (4H, m), 2,26 (3H, s), 1,66-1,61 (2H, m), 1,29-1,22 (2H, m), 0,79 (3H, t, J = 7,5 Hz); IR (KBr) \gamma_{máx} 1603, 1520, 1458, 1396, 1130, 1086 cm^{-1}.
Ejemplo 64 7-Cloro-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
Etapa 1
2-[4-(2-Cloro-6-nitroanilino)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 2,3-dicloronitrobenceno y 4-aminofeniletil alcohol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,11 (1H, s a)=, 8,00 (1H, dd, J = 1,5 Hz, 8,5 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 1,5 Hz, 7,9 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 7,9 H, 8,5 Hz), 6,80 (2H, d, J = 8,4 Hz), 3,82 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,81 (2H, d, J = 6,6 Hz).
Etapa 2
2-[4-(2-Amino-6-cloroanilino)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2-[4-(2-cloro-6-nitroanilino)fenil]etanol (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,04 (2H, d, J = 7,8 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 8,0 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 1,5 Hz, 7,9 Hz), 6,66 (1H, dd, J = 1,5 Hz, 8,0 Hz), 6,59 (2H, d, J = 7,8 Hz), 5,36 (1H, s a), 3,94 (2H, s a), 3,78 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,75 (2H, d, J = 6,6 Hz).
Etapa 3
Propionato de 2-[4-(7-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-amino-6-cloroanilino)fenil]etanol (etapa 2) y cloruro de propionilo.
TLC Rf = 0,6 (hexano:acetato de etilo = 1:1).
Etapa 4
2-[4-(7-Cloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]-etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(2-amino-6-cloroanilino)fenil]etilo (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,68 (1H, dd, J = 1,9 Hz, 7,0 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,11-7,20 (2H, m), 3,97 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,65 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 5
7-Cloro-1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(7-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol (etapa 4).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,69 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 7,1 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,11-7,17 (2H, m), 3,81 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,19 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,65 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 6
2-[4-(7-Cloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etil azida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 7-cloro-1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol (etapa 5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,69 (1H, dd, J = 1,8 Hz, 7,4 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,11-7,28 (2H, m), 3,60 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,64 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 7
2-[4-(7-Cloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]-etilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 37 a partir de 2-[4-(7-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etil azida (etapa 6).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,69 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,11-7,19 (2H, m), 3,06 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,88 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,65 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 8
7-Cloro-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(7-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilamina (etapa 7).
EM (ESI) m/z 498 (M+H)^{+}; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,74 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 1,9 Hz, 7,4 Hz), 7,29-7,32 (6H, m), 7,11-7,20 (2H, m), 6,72 (1H, s a), 3,59 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,93 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,64 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,42 (3H, s), 1,31 (3H, t, J = 7,6 Hz).
\newpage
Ejemplo 65 7-Cloro-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol, sal sódica
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 7-cloro-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol (Ejemplo 64).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 7,62-7,64 (3H, m), 7,31-7,39 (4H, m), 7,14-7,20 (4H, m), 6,00 (1H, s a), 3,17 (2H, s a), 2,75 (2H, s a), 2,55 (2H, q, J = 7,8 Hz), 2,29 (3H, s), 1,21 (3H, t, J = 7,8 Hz); IR (KBr) \gamma_{máx} 3380, 2891, 1605, 1520, 1425, 1285, 1126, 1075, 798 cm^{-1}.
Ejemplo 66 5-Fluoro-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
Etapa 1
2-[4-(4-Fluoro-2-nitroanilino)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 2,5-difluoronitrobenceno y 4-aminofeniletil alcohol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,32 (1H, s), 7,88-7,93 (1H, m), 7,11-7,30 (5H, m), 3,90 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,90 (2H, t, J = 6,2 Hz).
Etapa 2
2-[4-(2-Amino-4-fluoroanilino)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 26 a partir de 2-[4-(4-fluoro-2-nitroanilino)fenil]etanol (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 6,98-7,06 (3H, m), 6,60 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,49 (1H, dd, J = 2,8 Hz, 12,8 Hz), 6,41 (1H, dd, J = 2,8 Hz, 8,4 Hz), 4,99 (1H, s a), 3,94 (2H, s a), 3,79 (2H, s a), 2,76 (2H, t, J = 6,4 Hz).
Etapa 3
Propionato de 2-[4-(2-etil-5-fluoro-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-amino-4-fluoroanilino)fenil]etanol (etapa 2) y cloruro de propionilo.
EM (EI) m/z 340 (M^{+}).
Etapa 4
2-[4-(2-Etil-5-fluoro-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(2-amino-4-fluoroanilino)fenil]etilo (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,40-7,47 (3H, m), 7,28 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,88-7,02 (2H, m), 3,98 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 5
1-[4-(2-Cloroetil)fenil]-2-etil-5-fluoro-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-5-fluoro-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol (etapa 4).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,42-7,46 (3H, m), 7,31 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,89-7,02 (2H, m), 3,81 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,19 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,6 Hz).
\newpage
Etapa 6
2-[4-(2-Etil-5-fluoro-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etil azida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-5-fluoro-1H-bencimidazol (etapa 5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,43-7,45 (3H, m), 7,31 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,89-7,02 (2H, m), 3,62 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 7
2-[4-(2-Etil-5-fluoro-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-5-fluoro-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etil azida (etapa 6).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,40-7,46 (3H, m), 7,27-7,29 (2H, m), 6,87-6,99 (2H, m), 3,06 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,87 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 8
5-Fluoro-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-5-fluoro-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilamina (etapa 7).
EM (ESI) m/z 481 (M+H)^{+}; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,73 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,35-7,45 (3H, m), 7,24-7,29 (4H, m), 6,87-7,00 (2H, m), 6,73 (1H, s a), 3,57 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,93 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,39 (3H, s), 1,31 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 67 5-Fluoro-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol, sal sódica
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 5-fluoro-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol (Ejemplo 66).
P.f. 135-146ºC; EM (ESI) m/z 481 (M+H)^{+}; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 7,62 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,39-7,48 (5H, m), 6,97-7,15 (4H, m), 5,92 (1H, s a), 2,67-2,76 (4H, m), 2,51 (2H, s a), 2,27 (3H, s), 1,23 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 68 2-Butil-6-fluoro-1-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}-1H-bencimidazol
Etapa 1
2-[4-(5-Fluoro-2-nitroanilino)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 2,4-difluoronitrobenceno y 4-aminofeniletil alcohol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,61 (1H, s a), 8,26 (1H, dd, J = 6,1, 9,5 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 2,6, 11,3 Hz), 6,47 (1H, ddd, J = 2,2, 7,2, 9,7 Hz), 3,91 (2H, dt, J = 6,2, 6,2 Hz), 2,91 (2H, t, J = 6,4 Hz), 1,52 (1H, t, J = 5,7 Hz).
Etapa 2
2-[4-(2-Amino-5-fluoroanilino)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2-[4-(5-fluoro-2-nitroanilino)fenil]etanol (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,12 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,87 (1H, dd, J = 2,7, 10,1 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 5,7, 8,6 Hz), 6,63 (1H, ddd, J = 2,7, 8,4, 8,4 Hz), 5,30 (1H, s), 3,83 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,80 (2H, t, J = 6,4 Hz).
\newpage
Etapa 3
Pentanoato de 2-[4-(2-butil-6-fluoro-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-amino-5-fluoroanilino)fenil]etanol (etapa 2) y cloruro de pentanoílo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,67 (1H, dd, J = 4,8, 8,8 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,04-6,95 (1H, m), 6,76 (1H, dd, J = 2,6, 8,8 Hz), 4,38 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,07 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,74 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,33 (2H, t, J = 7,7 Hz), 1,81-1,55 (4H, m), 1,42-1,25 (4H, m), 6,91 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,87 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Etapa 4
2-[4-(2-Butil-6-fluoro-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de pentanoato de 2-[4-(2-butil-6-fluoro-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,67 (1H, dd, J = 4,8, 8,8 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,99 (1H, ddd, J = 2,4, 9,0, 9,5 Hz), 4,10-3,85 (2H, m), 3,01 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,74 (2H, t, J = 7,7 Hz), 1,84-1,69 (2H, m), 1,41-1,27 (2H, m), 0,87 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Etapa 5
2-[4-(2-Butil-6-fluoro-1H-bencimidazol-1-il)fenil]-etil azida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 26 a partir de 2-[4-(2-butil-6-fluoro-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol (etapa 4).
EM (EI) m/z 337 (M^{+}); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,68 (1H, dd, J = 4,8, 8,8 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,04-6,94 (1H, m), 6,77 (1H, dd, J = 2,4, 8,6 Hz), 3,62 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,02 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,74 (2H, t, J = 7,7 Hz), 1,86-1,69 (2H, m), 1,41-1,2 (2H, m), 0,86 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Etapa 6
2-[4-(2-Butil-6-fluoro-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 37 a partir de 2-[4-(2-butil-6-fluoro-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etil azida (etapa 5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,67 (1H, dd, J = 4,8, 8,8 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,05-6,95 (1H, m), 6,78 (1H, dd, J = 2,6, 8,6 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,88 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,75 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,82-1,69 (2H, m), 1,41-1,24 (2H, m), 0,87 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Etapa 7
2-Butil-6-fluoro-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-Butil-6-fluoro-1H-bencimidazol-1-il)fenil]-etilamina (etapa 6).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,73 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 4,6, 8,8 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,32-7,24 (4H, m), 7,00 (1H, ddd, J = 2,4, 8,8, 11,2 Hz), 6,75 (1H, dd, J = 2,4, 8,6 Hz), 3,64-3,54 (2H, m), 2,94 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,74 (2H, d, J = 7,5 Hz), 1,80-1,65 (2H, m), 1,40-1,20 (2H, m), 0,84 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Ejemplo 69 2-Butil-6-fluoro-1-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}-1H-bencimidazol, sal sódica
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 2-butil-6-fluoro-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)bencimidazol (Ejemplo 69).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 7,70-7,75 (3H, m), 7,39 (4H, a), 7,14 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,11-7,02 (1H, m), 8,85 (1H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz), 3,48-3,34 (2H, m), 3,17 (2H, a), 2,80-2,65 (4H, m), 2,28 (3H, s), 1,72-1,55 (2H, m), 1,35-1,20 (2H, m), 0,80 (3H, t, J = 7,1 Hz); IR (KBr) \gamma_{máx} 3387, 2872, 1601, 1516, 1479, 1400, 1130, 1086 cm^{-1}.
Ejemplo 70 2-Etil-6-fluoro-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
Etapa 1
Propionato de 2-[4-(6-fluoro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-amino-5-fluoroanilino)fenil]etanol (etapa 2 del Ejemplo 68) y cloruro de propionilo.
EM (EI) m/z 340 (M^{+}); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,67 (1H, dd, J = 4,8, 8,8 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,99 (1H, ddd, J = 2,5, 8,8, 9,5 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 2,5, 8,8 Hz), 4,38 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,07 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,35 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Etapa 2
2-[4-(6-fluoro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(6-fluoro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,67 (1H, dd, J = 4,8, 8,8 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,99 (1H, ddd, J = 2,5, 8,8, 9,5 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 2,5, 8,8 Hz), 3,99 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,00 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 3
6-Fluoro-1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(6-fluoro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol (etapa 2).
EM (EI) m/z 302 (M^{+}).
Etapa 4
2-[4-(6-Fluoro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etil azida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 6-fluoro-1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol (etapa 3).
EM (EI) m/z 309 (M^{+}); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,68 (1H, dd, J = 4,8, 8,8 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,99 (1H, ddd, J = 2,5, 8,8, 9,6 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 2,5, 8,8 Hz), 3,62 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,02 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Etapa 5
2-[4-(6-Fluoro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 37 a partir de 2-[4-(6-fluoro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etil azida (etapa 4).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,68 (1H, dd, J = 4,8, 8,8 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,98 (1H, ddd, J = 2,4, 8,8, 8,8 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 3,37 (2H, s a), 3,18 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,76 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 6
2-Etil-6-fluoro-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(6-fluoro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilamina (etapa 5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,73 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,7, 4,9 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,32-7,23 (4H, m), 7,00 (1H, ddd, J = 9,5, 8,7, 2,5 Hz), 6,79-6,69 (2H, m), 3,63-3,53 (2H, m), 2,94 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,76 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,40 (3H, s), 1,32 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 71 5-Metoxi-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
Etapa 1
2-[4-(4-Metoxi-2-nitroanilino)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 2-cloro-5-metoxinitrobenceno y 4-aminofeniletil alcohol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,33 (1H, s a), 7,63 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,17-7,27 (5H, m), 7,04-7,08 (1H, m), 3,88 (2H, s a), 3,82 (3H, s), 2,88 (2H, t, J = 6,6 Hz).
Etapa 2
2-[4-(2-Amino-4-metoxianilino)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 26 a partir de 2-[4-(4-metoxi-2-nitroanilino)fenil]etanol (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,03 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,59 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,28-6,36 (2H, m), 3,77-3,85 (5H, m), 2,76 (2H, t, J = 6,6 Hz).
Etapa 3
Propionato de 2-[4-(2-etil-5-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-amino-4-metoxianilino)fenil]etanol (etapa 2).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,40 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,12-7,29 (3H, m), 6,97 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 2,4 Hz), 8,8 Hz), 4,37 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,86 (3H, s), 3,05 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,36 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 4
2-[4-(2-Etil-5-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(2-etil-5-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,43 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,27-7,30 (3H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 8,8 Hz), 3,98 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,86 (3H, s), 2,99 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 5
1-[4-(2-Cloroetil)fenil]-2-etil-5-metoxi-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-5-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol (etapa 4).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,42 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,26-7,33 (3H, m), 6,99 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 2,5 Hz, 8,8 Hz), 3,86 (3H, s), 3,81 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,18 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 6
1-[4-(2-Azidoetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-il metil éter
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-5-metoxi-1H-bencimidazol (etapa 5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,42 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,27-7,32 (3H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 8,8 Hz), 3,87 (3H, s), 3,61 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,76 (2H, q, J = 7,7 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,7 Hz).
Etapa 7
2-[4-(2-Etil-5-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)fenil]-etilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 1-[4-(2-azidoetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-il metil éter (etapa 6).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,39 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,26-7,30 (3H, m), 6,99 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 8,7 Hz), 3,86 (3H, s), 3,07 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,84 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 8
5-Metoxi-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-5-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilamina (etapa 7).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,74 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,23-7,34 (7H, m), 6,97 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 1,8 Hz, 8,7 Hz), 6,67 (1H, s a), 3,86 (3H, s), 3,57 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,92 (2H, t, 6,4 Hz), 2,75 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,40 (3H, s), 1,31 (3H, t, J = 7,6).
Ejemplo 72 5-Metoxi-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol, sal sódica
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 5-metoxi-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol (Ejemplo 72).
P.f. 163-175ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 7,60 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,34-7,41 (4H, m), 7,12-7,18 (3H, m), 6,97 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,78 (3H, s), 2,66-2,76 (4H, m), 2,50 (2H, s a), 2,78 (3H, s), 1,22 (3H, t, J = 7,6 Hz); IR (KBr) \gamma_{máx} 3363, 2833, 1596, 1404, 1128, 1085, 1026, 950 cm^{-1}.
Ejemplo 73 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-etil-5-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-[4-(2-etil-5-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol (etapa 4 del Ejemplo 71).
P.f. 95-98ºC; EM (ESI) m/z 494 (M+H)^{+}; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,93 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,23-7,30 (3H, m), 7,16 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 8,6 Hz), 4,33 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,84 (3H, s), 2,93 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,68 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,37 (3H, s), 1,22 (3H, t, J = 7,5 Hz); IR (KBr) \gamma_{máx} 1743, 1596, 1517, 1487, 1444, 1278, 1159, 1074, 813 cm^{-1}.
Ejemplo 74 2-Etil-6-metoxi-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
Etapa 1
2-[(5-Metoxi-2-nitroanilino)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 2-cloro-4-metoxinitrobenceno y 4-aminofeniletil alcohol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,74 (1H, s a), 8,18 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,55 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,34 (1H, dd, J = 9,5, 2,8 Hz), 3,90 (2H, m), 3,74 (3H, s), 2,90 (3H, t, J = 6,6 Hz).
Etapa 2
2-[(2-Amino-5-metoxianilino)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2-[(5-metoxi-2-nitroanilino)fenil]etanol (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,09 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,80 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,76-6,73 (2H, m), 6,54 (1H, dd, J = 8,6, 2,8 Hz), 3,81 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,71 (3H, s), 2,79 (2H, t, J = 6,6 Hz).
Etapa 3
Propionato de 2-[4-(2-etil-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-[(2-amino-5-metoxianilino)fenil]etanol (etapa 2) y cloruro de propionilo.
EM (EI) m/z 352 (M^{+}).
Etapa 4
2-[4-(2-Etil-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)-fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(2-etil-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,63 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 8,8, 2,6 Hz), 6,56 (1H, f, J = 2,6 Hz), 4,00 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,75 (3H, s), 3,01 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,74 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 5
2-[4-(2-Etil-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etil azida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 26 a partir de 2-[4-(2-etil-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol (etapa 4).
TLC Rf = 0,50 (hexano/acetato de etilo = 1:1).
Etapa 6
2-[4-(2-Etil-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etil azida (etapa 5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,65 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,56 (1H, d, J = 2,4 Hz), 3,76 (3H, s), 3,09 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,89 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,75 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 7
2-Etil-6-metoxi-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-6-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilamina (etapa 6).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,75 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,35-7,23 (6H, m), 6,89 (1H, dd, J = 8,7, 2,5 Hz), 6,66 (1H, m), 6,55 (1H, d, J = 2,5 Hz), 3,72 (3H, s), 3,59-3,57 (2H, m), 2,93 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,73 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 75 2-Etil-6-metoxi-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol, sal sódica
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 2-etil-6-metoxi-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol (Ejemplo 74).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 7,59 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,41-7,35 (4H, m), 7,12 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,80 (1H, dd, J = (8,8, 2,4 Hz), 6,53 (1H, d, J = 2,4 Hz), 3,67 (3H, s), 3,15 (2H, m), 2,73-2,62 (4H, m), 1,19 (3H, t, J = 7,7 Hz); IR (KBr) \gamma_{máx} 1595, 1516, 1485, 1454, 1400, 1157, 1128, 1086 cm^{-1}.
\newpage
Ejemplo 76 5-Trifluorometil-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
Etapa 1
2-[2-Nitro-4-(trifluorometil)anilino]fenil}etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 2-cloro-5-trifluorometilnitrobenceno y 4-aminofeniletil alcohol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,68 (1H, s a), 8,50 (1H, s), 7,51 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 9,2 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,19-7,26 (3H, m), 3,92 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,92 (2H, t, J = 6,3 Hz).
Etapa 2
2-[2-Amino-4-(trifluorometil)anilino]fenil}etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 26 a partir de 2-[2-nitro-4-(trifluorometil)anilino]fenil}etanol (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,10-7,16 (3H, m), 6,97 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,82 (2H, d, J = 8,2 Hz), 3,82 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,79 (2H, t, J = 6,6 Hz).
Etapa 3
Propionato de 2-{4-[2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-[2-amino-4-(trifluorometil)anilino]fenil}etanol (etapa 2) y cloruro de propionilo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,05 (1H, s), 7,42-7,47 (2H, m), 7,27-7,31 (2H, m), 7,13 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,39 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,36 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 4
2-{4-[2-Etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-{4-[2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,05 (1H, s), 7,49 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,01 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,03 (1H, t, J = 6,4 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 5
2-{4-[2-Etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etil azida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 26 a partir de 2-{4-[2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etanol (etapa 4).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,05 (1H, s), 7,22-7,48 (5H, m), 7,15 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,62 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,02 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 6
2-{4-[2-Etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etil azida (etapa 5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,05 (1H, s), 7,44 (3H, d, J = 8,8 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,6 Hz), 3,09 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,89 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,81 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,6 Hz).
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Etapa 7
5-Trifluorometil-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilamina (etapa 6).
EM (ESI) m/z 533 (M+H)^{+}; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,03 (1H, s), 7,80 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,38-7,43 (3H, m), 7,26-7,29 (2H, m), 7,13 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,70 (1H, s a), 3,57 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,94 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,43 (3H, s), 1,34 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 77 5-Trifluorometil-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol, sal sódica
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 5-trifluorometil-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol (Ejemplo 76).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,02 (1H, s), 7,61-7,66 (4H, m), 7,48-7,51 (1H, m), 7,24-7,28 (3H, m), 7,14 (2H, d, J = 7,9 Hz), 3,09 (2H, s a), 2,60-2,83 (4H, m), 2,22 (3H, s), 1,13 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 78 5-Acetil-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
Etapa 1
1-{4-[4-(2-Hidroxietil)anilino]-3-nitrofenil}etanona
Una mezcla de 2-cloro-5-acetilnitrobenceno (Oelschlaeger, H.; Schreiber, O. Liebigs Ann. Chem., 1961, 641, 81., 2 g, 10 mmol), 4-aminofeniletil alcohol (1,64 g, 12 mmol) y NaHCO_{3} (1 g, 12 mmol) en DMF (60 ml) se calentó a 150ºC durante 3 h. Después de enfriar, la mezcla se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (300 ml). La capa orgánica se lavó con NaOH acuoso 2 N (100 ml) y con salmuera (100 ml), después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (1:1) produjo 1,36 g (45%) del compuesto del título en forma de un aceite naranja. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,83 (1H, s a), 8,20 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 2,1 Hz, 9,3 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,16 (1H, d, J = 9,3 Hz), 3,91 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,92 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,57 (3H, s).
Etapa 2
1-{3-Amino-4-[4-(2-hidroxietil)anilino]fenil}etanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 1 a partir de 1-{4-[4-(2-hidroxietil)anilino]-3-nitrofenil}etanona (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,41 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 8,2 Hz), 7,11-7,17 (3H, m), 6,94 (2H, d, J = 8,2 Hz), 5,72 (1H, s a), 3,85 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,65 (2H, s a), 2,83 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,52 (3H, s).
Etapa 3
Propionato de 2-4-(5-acetil-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil)etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 1-{3-amino-4-[4-(2-hidroxietil)anilino]fenil}etanona (etapa 2) y cloruro de propionilo.
TLC Rf = 0,4 (hexano/acetato de etilo = 1:1).
Etapa 4
Propionato de 1-{2-etil-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-1H-bencimidazol-5-il}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-4-(5-acetil-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil)etilo (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,39 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 1,2 Hz, 8,6 Hz), 7,48 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,30 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,00 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,02 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,68 (3H, s), 1,38 (2H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 5
1-{1-[4-(2-Cloroetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-il}etanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 1-{2-etil-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-1H-bencimidazol-5-il}etanona (etapa 4).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,40 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 1,2 Hz, 8,4 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,83 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,21 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,82 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,68 (3H, s), 1,38 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 6
1-{1-[4-(2-Azidoetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-il}etanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 1-{1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-il}etanona (etapa 5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,40 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 1,5 Hz, 8,6 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,6 Hz), 3,63 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,03 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,67 (3H, s), 1,37 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Etapa 7
1-{1-[4-(2-Aminoetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-il}etanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 37 a partir de 1-{1-[4-(2-azidoetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-il}etanona (etapa 6).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,40 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 8,6 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,6 Hz), 3,08 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,88 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,68 (3H, s), 1,38 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 8
5-Acetil-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 1-{1-[4-(2-aminoetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-il}etanona (etapa 7).
EM (ESI) m/z 505 (M+H)^{+}; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,40 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 1,1 Hz, 8,6 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,27-7,31 (4H, m), 7,10 (1H, d, J = (,6 Hz), 6,74 (1H, s a), 3,59 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,95 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,67 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,36 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 79 5-Acetil-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol, sal sódica
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 5-acetil-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol (Ejemplo 78).
P.f. 155-160ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,32 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 1,6 Hz, 8,6 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,42 (4H, s), 7,12-7,17 (3H, m), 3,18 (2H, s a), 2,71-2,79 (4H, m), 2,63 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,25 (3H, t, J = 7,4 Hz); IR (KBr) \gamma_{máx} 3373, 1676, 1604, 1519, 1294, 1130, 1085, 885, 813 cm^{-1}.
Ejemplo 80 2-Etil-5-metilsulfonil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
Etapa 1
2-{4-[4-(Metilsulfonil)-2-nitroanilino]fenil}etanol
Una mezcla de 2-cloro-5-metilsulfonilnitrobenceno (Kavalek, J.; y col. Collect. Czech. Chem. Commun, 1971, 36, 209., 2 g, 8,5 mmol), 4-aminofeniletil alcohol (1,4 g, 10,2 mmol) y Na_{2}CO_{3} (1,4 g, 12,7 mmol) en etanol se agitó a 100ºC durante 16 h. La materia insoluble se retiró por filtración y se lavó con etanol (100 ml). El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (1:4) produciendo 960 mg (34%) del compuesto del título en forma de sólidos de color amarillo: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,84 (1H, s a), 8,82 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 2,1, 9,1 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,22-7,38 (3H, m), 3,94 (2H, s a), 3,07 (3H, s), 2,93 (2H, t, J = 6,6 Hz).
Etapa 2
2-{4-[2-Amino-4-(metilsulfonil)anilino]fenil}etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2-{4-[4-(metilsulfonil)-2-nitroanilino]fenil}etanol (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,31 (1H, s), 7,28 (1H, s), 7,16-7,21 (3H, m), 6,96 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,56 (1H, s a), 3,86 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,76 (2H, s a), 3,03 (3H, s), 2,84 (2H, t, J = 6,4 Hz).
Etapa 3
Propionato de 2-{4-[2-etil-5-(metilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[2-amino-4-(metilsulfonil)anilino]fenil}etanol (etapa 2) y cloruro de propionilo.
TLC Rf = 0,8 (diclorometano/metanol = 10;1).
Etapa 4
2-{4-[2-Etil-5-(metilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-{4-[2-etil-5-(metilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,38 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 1,4 Hz, 8,6 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24-7,32 (2H, m), 7,22 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,01 (t, J = 6,6 Hz), 3,08 (3H, s), 3,02 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,82 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 5
1-[4-(2-Cloroetil)fenil]-2-etil-5-(metilsulfonil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[2-etil-5-(metilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etanol (etapa 4).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,38 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,78 (1H, d, J = 1,6 Hz, 8,6 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8,6 Hz), 3,84 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,22 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,08 (3H, s), 2,82 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 6
1-[4-(2-Azidoetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-il metil sulfona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-5-(metilsulfonil)-1H-bencimidazol (etapa 5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,38 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 1,5 Hz, 8,6 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,6 Hz), 3,64 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,08 (3H, s), 3,03 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,83 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 7
2-{4-[2-Etil-5-(metilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 37 a partir de 1-[4-(2-azidoetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-il metil sulfona (etapa 6).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,38 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 8,6 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,21-7,30 (3H, m), 3,03-3,08 (5H, m), 2,89 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,82 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,6 Hz).
\newpage
Etapa 8
2-Etil-5-(metilsulfonil)-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[2-etil-5-metilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilamina (etapa 7).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,37 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 1,6 Hz, 8,6 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,27-7,32 (4H, m), 7,18 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,70 (1H, s a), 3,59 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,08 (3H, s), 2,96 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,82 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,41 (3H, s), 1,35 (4H, t, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 81 2-Etil-5-metilsulfonil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol, sal sódica
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 2-etil-5-(metilsulfonil)-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol (Ejemplo 80).
P.f. 171-178ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,08 (1H, s a), 7,51-7,62 (3H, m), 7,32 (4H, s), 7,16 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,03 (2H, d, J = 7,3 Hz), 3,09-3,25 (7H, m), 2,63-2,66 (2H, m), 2,16 (3H, s), 1,13 (3H, t, J = 7,3 Hz); IR (KBr) \gamma_{máx} 3386, 1604, 1519, 1396, 1299, 1128, 1085, 962, 887 cm^{-1}.
Ejemplo 82 5-Ciano-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
Etapa 1
2-[(4-Ciano-2-nitroanilino)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 4-cloro-3-nitrobenzonitrilo y 4-aminofeniletil alcohol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,80 (1H, s a), 8,54 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 9,1, 2,0 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,16 (1H, d, J = 9,1 Hz), 3,94-3,91 (2H, m), 2,93 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1,81 (1H, m).
Etapa 2
2-[(2-Amino-4-cianoanilino)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2-[(4-ciano-2-nitroanilino)fenil]etanol (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,18-7,10 (3H, m), 7,01-6,95 (4H, m), 6,09 (1H, m), 3,97 (2H, s a), 3,83-3,82 (2H, m), 2,83 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,31 (1H, m).
Etapa 3
Propionato de 2-[4-(5-ciano-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-[(2-amino-4-cianoanilino)fenil]etanol (etapa 2).
EM (EI) m/z 347 (M^{+}).
Etapa 4
2-[4-(5-Ciano-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]-etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(5-ciano-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,09 (1H, s), 7,50-7,43 (3H, m), 7,32-7,28 (2H, m), 7,15 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,00 (2H, q, J = 6,4 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,81 (2H, t, J = 7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,6 Hz).
\newpage
Etapa 5
2-[4-(5-Ciano-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etil azida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 26 a partir de 2-[4-(5-ciano-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol (etapa 4).
TLC Rf = 0,83 (diclorometano/metanol =10:1).
Etapa 6
2-[4-(5-Ciano-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(5-ciano-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etil azida (etapa 5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,09 (1H, s), 7,47-7,42 (3H, m), 7,29-7,26 (2H, m), 7,15 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,09 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,91 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,81 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 7
5-Ciano-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(5-ciano-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilamina (etapa 6).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,05 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,43-7,40 (3H, m), 7,30-7,26 (4H, m), 7,12 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,74 (1H, m), 3,60-3,58 (2H, m), 2,96 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,81 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,41 (3H, s), 1,34 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 83 5-Ciano-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol, sal sódica
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 5-ciano-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol (Ejemplo 82).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,19 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,59 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 8,4, 1,5 Hz), 7,41 (4H, s), 7,23 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,11 (2H, d, J = 7,9 Hz), 3,14 (2H, m), 2,78-2,70 (4H, m), 2,26 (3H, s), 1,24 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplo 84 2-Etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida
Etapa 1
2-Etil-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-1H-bencimidazol-5-carboxamida
A una mezcla de 2-[4-(5-ciano-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol (etapa 4 del Ejemplo 82, 200 mg, 0,68 mmol), DMSO (0,06 ml, 0,82 mmol) y metanol (10 ml) se añadió una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno (0,12 ml, 1,0 mmol) y NaOH acuoso 0,2 M (0,06 ml). La mezcla se agitó a 50ºC durante 4 h y después se enfrió. La mezcla se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con NaOH acuoso 2 N (50 ml) y salmuera (50 ml) y después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró, produciendo el compuesto del título en forma de sólidos de color amarillo pálido: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,23 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,96 (1H, s a), 7,76 (1H, dd, J = 1,1 Hz, 8,4 Hz), 7,42-7,51 (4H, m), 7,25 (1H, s a), 7,09 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,70 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,85 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,76 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Etapa 2
1-[4-(2-Cloroetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-etil-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-1H-bencimidazol-5-carboxamida (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,17 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 8,5 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,83 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,21 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,82 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 3
1-[4-(2-Azidoetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-carboxamida (etapa 2).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,17 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 1,5 Hz, 8,4 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,62 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,03 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,81 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 4
1-[4-(2-Aminoetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 1-[4-(2-azidoetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-carboxamida (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,21 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 1,5 Hz, 8,4 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,28-7,31 (2H, m), 7,13 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,05 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,88 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,81 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 5
2-Etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 1-[4-(2-aminoetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-carboxamida (etapa 4).
EM (ESI) m/z 506 (M+H)^{+}; ^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta: 8,13 (1H, s), 7,65-7,73 (3H, m), 7,32 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,16-7,21 (4H, m), 7,00 (1H, d, J = 8,6 Hz), 3,31 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,75 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,69 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,21 (3H, s), 1,48 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 85 6-Ciano-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
Etapa 1
3-[4-(2-Hidroxietil)anilino]-4-nitrobenzonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 3-cloro-4-nitrobenzonitrilo (Tsuji, K. Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 2399) y 4-aminofeniletil alcohol.
EM (EI) m/z 383 (M^{+}).
Etapa 2
3-[4-(2-Cloroetil)anilino]-4-nitrobenzonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 3-[4-(2-hidroxietil)anilino]-4-nitrobenzonitrilo (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,46 (1H, s a), 8,29 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,42 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 8,8, 1,7 Hz), 3,77 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,13 (2H, t, J = 7,2 Hz).
Etapa 3
4-Amino-3-[4-(2-cloroetil)anilino]benzonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 1 a partir de 3-[4-(2-cloroetil)anilino]-4-nitrobenzonitrilo (etapa 2).
EM (EI) m/z 383 (M^{+}).
\newpage
Etapa 4
1-[4-(2-Cloroetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-6-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 4-amino-3-[4-(2-cloroetil)anilino]benzonitrilo (etapa 3) y cloruro de propionilo.
EM (EI) m/z 309 (M^{+}); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,82 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,42 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,3 Hz), 3,84 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,21 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,82 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Etapa 5
2-[4-(6-Ciano-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etil azida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-6-carbonitrilo (etapa 4).
EM (EI) m/z 316 (M^{+}); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,83 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,40 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,3 Hz), 3,64 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,04 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,83 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Etapa 6
2-[4-(6-Ciano-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(6-ciano-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etil azida (etapa 5).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,11 (2H, s a), 7,87 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,60-7,53 (5H, m), 3,20-3,02 (4H, m), 2,79 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,28 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Etapa 7
6-Ciano-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(6-ciano-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilamina (etapa 6).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,83 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 8,4, 1,5 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,39 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,75 (1H, s a), 3,65-3,54 (2H, m), 2,97 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,82 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,42 (3H, s), 1,37 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 86 2-Etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol-6-carboxamida
A una solución de 6-ciano-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol (Ejemplo 85, 162 mg, 0,33 mmol) en 2-metil-2-propanol (10 ml) se añadió KOH en polvo (66 mg, 1,0 mmol). La mezcla resultante se calentó a la temperatura de reflujo durante 3 h. Después de la retirada del disolvente, la mezcla de reacción se repartió entre diclorometano (50 ml) y tampón fosfato (50 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (50 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. Los sólidos residuales se recristalizaron en acetato de etilo, produciendo 105 mg (63%) del compuesto del título en forma de sólidos de color blanco: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,79 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,71-7,63 (2H, m), 7,35-7,25 (4H, m), 7,16 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,75 (2H, s a), 6,55 (1H, s a), 3,54 (2H, d, J = 6,4 Hz), 2,88 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,40 (3H, s), 1,34 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 87 5-[(terc-Butilamino)sulfonil]-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-benci- midazol
Etapa 1
N-(terc-Butil)-4-cloro-3-nitrobencenosulfonamida
A una solución agitada de terc-butilamina (5,1 g, 70 mmol) en diclorometano (200 ml) se añadió gota a gota una solución de cloruro de 4-cloro-3-nitrobencenosulfonilo (17,9 g, 70 mmol) en diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente durante un período de 30 minutos, y después la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml), la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (50 ml) y salmuera (20 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron, dando 21,3 g (cuant.) del compuesto del título en forma de sólidos amarillos: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,38 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,02 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,95 (1H, s a), 1,28 (9H, s).
Etapa 2
N-(terc-Butil)-4-[4-(2-hidroxietil)anilino]-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de N-(terc-butil)-4-cloro-3-nitrobencenosulfonamida (etapa 1) y 4-aminofeniletil alcohol.
EM (EI) m/z 393 (M^{+}); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,76 (1H, s a), 8,75 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 2,0, 8,5 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,42 (1H, s a), 3,97-3,88 (2H, m), 2,94 (2H, t, J = 7,0 Hz), 1,27 (9H, s).
Etapa 3
N-(terc-Butil-4-[4-(2-cloroetil)anilino]-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de N-(terc-butil)-4-[4-(2-hidroxietil)anilino]-3-nitrobencenosulfonamida (etapa 2).
EM (EI) m/z 411 (M^{+}); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,77 (1H, s a), 8,77 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 2,0, 8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,46 (1H, s a), 3,76 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,13 (2H, t, J = 6,8 Hz), 1,28 (9H, s).
Etapa 4
3-Amino-N-(terc-butil)-4-[4-(2-cloroetil)anilino]bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 1 a partir de N-(terc-butil-4-[4-(2-cloroetil)anilino]-3-nitrobenceno-sulfonamida (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,31 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 2,0, 8,3 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,49 (1H, s a), 4,64 (1H, s a), 3,77 (2H, s a), 3,69 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,4 Hz), 1,24 (9H, s).
Etapa 5
N-(terc-butil)-1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-sulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 3-amino-N-(terc-butil)-4-[4-(2-cloroetil)anilino]bencenosulfonamida (etapa 4) y cloruro de propionilo.
EM (EI) m/z 419 (M^{+}); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,34 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 2,0, 8,3 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,62 (1H, s a), 3,83 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,21 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,82 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,24 (9H, s).
Etapa 6
1-[4-(2-Azidoetil)fenil]-N-(terc-butil)-2-etil-1H-bencimidazol-5-sulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de N-(terc-butil)-1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-sulfonamida (etapa 5).
EM (EI) m/z 426 (M^{+}); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,33 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 2,0, 8,4 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,47 (1H, s a), 3,62 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,82 (2H, q, J = 7,2 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,24 (9H, s).
Etapa 7
1-[4-(2-Aminoetil)fenil]-N-(terc-butil)-2-etil-1H-bencimidazol-5-sulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 1-[4-(2-azidoetil)fenil]-N-(terc-butil)-2-etil-1H-bencimidazol-5-sulfonamida (etapa 6).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,34 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 1,9, 8,3 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,88 (1H, s a), 3,09 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,95 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,83 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,23 (9H, s).
Etapa 8
5-[(terc-Butilamino)sulfonil]-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 1-[4-(2-aminoetil)fenil]-N-(terc-butil)-2-etil-1H-bencimidazol-5-sulfonamida (etapa 7).
EM (ESI) m/z 598 (M+H)^{+}; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,32 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,77-7,69 (3H, m), 7,41 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,33-7,25 (4H, m), 7,11 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,65 (1H, s a), 4,59 (1H, s), 3,63-3,53 (2H, m), 2,95 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,41 (3H, s), 1,36 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,23 (9H, s).
Ejemplo 88 5-(Aminosulfonil)-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
Una solución de 5-[(terc-butilamino)sulfonil]-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]-etil}fenil)-1H-bencimidazol (Ejemplo 87, 330 mg, 0,55 mmol) en ácido trifluoroacético (10 ml) se calentó a 80ºC durante 2 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol (10:1), produciendo 215 mg (73%) del compuesto del título: EM (ESI) m/z 542 (M+H)^{+}; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,32 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,77-7,69 (3H, m), 7,41 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,33-7,25 (4H, m), 7,11 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,65 (1H, s a), 4,59 (1H, s), 3,63-3,53 (2H, m), 2,95 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,41 (3H, s), 1,36 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,23 (9H, s).
Ejemplo 89 2-Etil-1-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}-5-[(metilsulfonil)amino]-1H-bencimidazol
Etapa 1
2-[4-(2,4-Dinitroanilino)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 2-cloro-1,5-dinitrobenceno y 4-aminofeniletil alcohol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,95 (1H, s), 9,18 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 2,7, 9,7 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,16 (1H, d, J = 9,5 Hz), 3,93 (2H, dt, J = 5,7, 6,2 Hz), 2,94 (2H, t, J = 6,8 Hz), 1,50 (1H, t, J = 5,7 Hz).
Etapa 2
2-[4-(2-Amino-4-nitroanilino)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 40 a partir de 2-[4-(2,4-dinitroanilino)fenil]etanol (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,73-7,67 (2H, m), 7,22 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,11 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,3 Hz), 5,80 (1H, s), 3,88 (2H, dt, J = 5,7, 6,0 Hz), 3,69 (2H, s a), 2,87 (2H, t, J = 6,4 Hz), 1,48 (1H, a).
Etapa 3
Propionato de 2-[4-(2-etil-5-nitro-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-amino-4-nitroanilino)fenil]etanol (etapa 2) y cloruro de propionilo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,68 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,13 (1H, dd, J = 2,2, 9,0 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,97 Hz), 4,39 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,09 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,81 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,36 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,15 (3H, q, J = 7,5 Hz).
\newpage
Etapa 4
Propionato de 2-[4-(5-Amino-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo
A una solución agitada de propionato de 2-[4-(2-etil-5-nitro-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo (etapa 3, 1,12 g, 3,0 mmol) en etanol/agua (v/v, 2:1, 15 ml) se añadió cloruro amónico (80 mg, 1,5 mmol) y polvo de hierro (840 mg, 15 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 4 h y se filtró a través de un lecho corto de Celite. El filtrado se concentró y el residuo se disolvió en diclorometano (200 ml) y después se secó (MgSO_{4}). La retirada del disolvente dio 0,84 g (83%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,41 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,10 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,63 (1H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 4,37 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,05 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,35 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,50 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7,7 Hz).
Etapa 5
Propionato de 2-(4-{2-etil-5-[(metilsulfonil)amino]-1H-bencimidazol-1-il}fenil)etilo
A una solución agitada de propionato de 2-[4-(5-amino-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo (etapa 4, 1,18 g, 3,50 mmol) en diclorometano (20 ml) se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,40 ml, 5,25 mmol) y piridina (0,42 ml, 5,25 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 6 h, la mezcla se vertió en ácido cítrico acuoso al 10% (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa acuosa se hizo básica con bicarbonato sódico acuoso saturado (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron, produciendo 1,28 g (88%) del compuesto del título en forma de un compuesto amorfo pardo: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,47 (1H, s), 7,66 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 2,0, 8,8 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,39 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,09 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,00 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,36 (2H, q, J = 7,7 Hz), 1,42 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,15 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 6
2-Etil-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-1H-bencimidazol-5-il}metanosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-(4-{2-etil-5-[(metilsulfonil)amino]-1H-bencimidazol-1-il}fenil)etilo (etapa 5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,63 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 2,1, 8,6 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,68 (1H, a), 3,99 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,98 (3H, s), 2,79 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 7
N-{1-[4-(2-Cloroetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-il}metanosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-etil-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-1H-bencimidazol-5-il}metanosulfonamida (etapa 6).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,4-6,85 (7H, m), 3,83 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,21 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,98 (3H, s), 2,85 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 8
N-{1-[4-(2-Azidoetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-il}metanosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de N-{1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-il}metanosulfonamida (etapa 7).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,64 (1H, a), 7,45 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 1,8, 8,8 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,81 (1H, s), 3,62 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,98 (3H, s), 2,79 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 9
N-{1-[4-(2-Aminoetil)fenil]-6-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-5-il}metanosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de N-{1-[4-(2-azidoetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-il}metanosulfonamida (etapa 8).
EM (EI) m/z 358 (M^{+}).
Etapa 10
N-{1-[4-(2-Aminoetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-il}metanosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de N-{1-[4-(2-aminoetil)fenil]-6-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-5-il}metanosulfonamida (etapa 9).
EM (ESI) m/z 556 (M+H)^{+}; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,49 (1H, s), 7,76 (2H, d, J = 7,1 Hz), 7,51 (1H, a), 7,42-7,34 (6H, m), 7,07 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,53 (1H, a), 3,40-3,33 (2H, m), 2,89 (3H, s), 2,81-2,66 (4H, m), 2,33 (3H, s), 1,21 (3H, t, J = 7,5 Hz); IR (KBr) \gamma_{máx} 1697, 1684, 1508, 1458, 1148 cm^{-1}.
Ejemplo 90 2-Etil-5-hidroxi-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
Etapa 1
1-[4-(2-Bromoetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-ol
Una mezcla de 1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-5-metoxi-1H-bencimidazol (etapa 5 del Ejemplo 71, 600 mg, 1,9 mmol) en ácido bromhídrico al 48% (60 ml) se agitó a 100ºC durante 6 h. Después de enfriar, la mezcla se neutralizó con NaOH acuoso 2 N y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró, produciendo 890 mg (cuant.) del compuesto del título en forma de sólidos de color amarillo pálido: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,64 (4H, s), 7,16 (2H, m), 6,97-7,01 (1H, m), 3,86 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,30 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,92 (2H, q, J = 7,8 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,8 Hz).
Etapa 2
1-[4-(2-Bromoetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-il terc-butil(dimetil)silil éter
Una mezcla de 1-[4-(2-bromoetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-ol (etapa 1, 200 mg, 0,58 mmol), cloruro de terc-butildimetilsililo (100 mg, 0,7 mmol) e imidazol (47 mg, 1,45 mmol) en DMF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml) y después se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de la retirada del disolvente, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (1:1), produciendo 119 mg (45%) del compuesto del título en forma de sólidos de color blanco: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,20 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,01 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,72 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 8,6 Hz), 3,45 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,56 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,79 (9H, s), 0,05 (6H, s).
Etapa 3
1-[4-(2-Azidoetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-il terc-butil(dimetil)silil éter
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 1-[4-(2-bromoetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-il terc-butil(dimetil)silil éter (etapa 2).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,20 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,02-7,12 (3H, m), 6,70 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,50-6,54 (1H, m), 3,39 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,79 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,55 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,13 (3H, t, J = 7,6 Hz), 0,79 (9H, s), 0,00 (6H, s).
Etapa 4
2-[4-(5-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 37 a partir de 1-[4-(2-azidoetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-il terc-butil(dimetil)silil éter (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,18 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,02-7,08 (3H, m), 6,72 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 2,2, 8,6 Hz), 2,86 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,66 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,55 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,13 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,79 (9H, s), 0,00 (6H, s).
\newpage
Etapa 5
5-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(5-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilamina (etapa 4).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,53 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,02-7,13 (7H, m), 6,70 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 8,6 Hz), 6,46 (1H, s a), 3,37 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,71 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,53 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,18 (3H, s), 1,11 (3H, t, J = 7,6 Hz), 0,79 (9H, s), 0,00 (6H, s).
Etapa 6
2-Etil-5-hidroxi-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
A una solución de 5-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol (etapa 5, 78 mg, 0,13 mmol) en THF (5 ml) se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1,0 M en THF, 0,16 ml, 0,16 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 2,5 h y después se concentró. El residuo se disolvió en agua (30 ml) y se extrajo con diclorometano (50 ml). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol (elución en gradiente de 20:1 a 10:1), produciendo 57 mg (92%) del compuesto del título en forma de un compuesto amorfo de color blanco: EM (ESI) m/z 479 (M+H)^{+}; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 7,76 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,35-7,39 (6H, m), 6,96 (1H, s), 6,85 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,65 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,51 (1H, s a), 3,17 (2H, s a), 2,76 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,67 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,34 (3H, s), 1,20 (3H, t, J =
7,6 Hz).
Ejemplo 91 2-Etil-4,5-dimetil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
Etapa 1
2-[(3,4-Dimetil-2-nitroanilino)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 45 a partir de 3,4-dimetil-2-nitroanilina y 4-bromofeniletil etanol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,16 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,09 (1H, s), 7,03 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 3,89-3,81 (2H, m), 2,83 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,27 (3H, s), 2,25 (3H, s).
Etapa 2
2-[(2-Amino-3,4-dimetilanilino)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2-[(3,4-dimetil-2-nitroanilino)fenil]etanol (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,02 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,86 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,62-6,58 (3H, m), 5,09 (1H, s a), 3,77 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,74 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,27 (3H, s), 2,11 (3H, s).
Etapa 3
Propionato de 2-[4-(2-etil-4,5-dimetil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-[(2-amino-3,4-dimetilanilino)fenil]etanol (etapa 2) y cloruro de propionilo.
EM (EI) m/z 350 (M^{+}).
Etapa 4
2-[4-(2-Etil-4,5-dimetil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(2-etil-4,5-dimetil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,42 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8,3 Hz), 3,98 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,99 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,82 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,63 (3H, s), 2,39 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 5
2-[4-(2-Etil-4,5-dimetil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etil azida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 26 a partir de 2-[4-(2-etil-4,5-dimetil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol (etapa 4).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,42 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8,2 Hz), 3,61 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,83 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,63 (3H, s), 2,39 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 6
2-[4-(2-Etil-4,5-dimetil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-4,5-dimetil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etil azida (etapa 5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,39 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,83 (1H, d, J = 8,2 Hz), 3,09 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,92-2,79 (4H, m), 2,63 (3H, s), 2,39 (3H, s), 1,27 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 7
2-Etil-4,5-dimetil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-4,5-dimetil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]-etilamina (etapa 6).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,76 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,30-7,19 (6H, m), 7,00 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,65 (1H, m), 3,56-3,54 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,59 (3H, s), 2,38 (6H, s), 1,22 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 92 2-Etil-4,5-dimetil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol, sal sódica
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en Ejemplo 2 a partir de 2-etil-4,5-dimetil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol (Ejemplo 91).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 7,59 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,39-7,30 (4H, m), 7,12 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,3 Hz), 3,13 (2H, m), 2,74-2,67 (4H, m), 2,48 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,19 (3H, t, J = 7,5 Hz); IR (KBr) \gamma_{máx} 1599, 1516, 1425, 1227, 1128, 1086 cm^{-1}.
Ejemplo 93 4,6-Dimetil-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
Etapa 1
2-[4-(3,5-Dimetil-2-nitroanilino)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 4,6-dimetil-2-fluoronitrobenceno y 4-aminofeniletil alcohol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,08 (1H, s a), 7,22 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 6,51 (1H, s), 3,89 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,87 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,47 (3H, s), 2,22 (3H, s).
Etapa 2
2-[4-(2-Amino-3,5-dimetilanilino)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(3,5-dimetil-2-nitroanilino)fenil]etanol (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 6,97-7,04 (2H, m), 6,78 (1H, s), 6,74 (1H, s), 6,59-6,67 (1H, s), 5,15 (1H, s a), 3,76 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,74 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,18 (3H, s), 2,17 (3H, s).
Etapa 3
Propionato de 2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-amino-3,5-dimetilanilino)fenil]etanol (etapa 2) y cloruro de propionilo.
TLC Rf = 0,7 (hexano/acetato de etilo = 1:1).
Etapa 4
2-[4-(2-Etil-4,6-dimetil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(2-amino-3,5-dimetilanilino)fenil]etilo (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,42 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,90 (1H, s), 6,71 (1H, s), 3,98 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,99 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,81 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,65 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,24 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Etapa 5
1-[4-(2-Cloroetil)fenil]-2-etil-4,6-dimetil-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol (etapa 4).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,42 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,90 (1H, s), 6,71 (1H, s), 3,81 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,19 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,81 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,67 (3H, s,), 2,37 (3H, s), 1,25 (3H, t, J = 7,7 Hz).
Etapa 6
2-[4-(2-Etil-4,6-dimetil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etil azida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-4,6-dimetil-1H-bencimidazol (etapa 5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,42 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,90 (1H, s), 6,69 (1H, s), 3,62 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,01 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,81 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,66 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,25 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 7
2-[4-(2-Etil-4,6-dimetil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etil azida (etapa 6).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,40 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,89 (1H, s), 6,71 (1H, s), 3,07 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,77-2,89 (4H, m), 2,67 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,25 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 8
2-Etil-4,6-dimetil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilamina (etapa 7).
P.f. 108-112ºC; EM (ESI) m/z 491 (M+H)^{+}; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,75 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,18-7,29 (6H, m), 6,89 (1H, s), 6,67 (1H, s), 6,62 (1H, s a), 3,51 (2H, s a), 2,86 (2H, s a), 2,76 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,63 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,33 (3H, s), 1,20 (3H, t, J = 7,4 Hz).
\newpage
Ejemplo 94 2-Etil-5,6-dimetil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
Etapa 1
2-[(4,5-Dimetil-2-nitroanilino)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 45 a partir de 4,5-dimetil-2-nitroanilina y 4-bromofeniletil alcohol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,39 (1H, s a), 7,96 (1H, s), 7,27 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,01 (1H, s), 3,91 (2H, q, J = 6,4 Hz), 2,90 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,20 (3H, s), 2,19 (3H, s).
Etapa 2
2-[(2-Amino-4,5-dimetilanilino)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2-[(4,5-dimetil-2-nitroanilino)fenil]etanol (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,04 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,86 (1H, s), 6,64 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,61 (1H, s), 3,79 (2H, dt, J = 6,6 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,19 (3H, s), 2,12 (3H, s).
Etapa 3
Propionato de 2-[4-(2-etil-5,6-dimetil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-[(2-amino-4,5-dimetilanilino)fenil]etanol (etapa 2) y cloruro de propionilo.
EM (EI) m/z 350 (M^{+}).
Etapa 4
2-[4-(2-Etil-5,6-dimetil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(2-etil-5,6-dimetil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,52 (1H, s), 7,44 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,87 (1H, s), 4,00 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,76 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,36 (3H, s), 2,29 (3H, s), 1,31 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 5
2-[4-(2-Etil-5,6-dimetil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etil azida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 26 a partir de 2-[4-(2-etil-5,6-dimetil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol (etapa 4).
TLC Rf = 0,70 (hexano/acetato de etilo = 1:1).
Etapa 6
2-[4-(2-Etil-5,6-dimetil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-5,6-dimetil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etil azida (etapa 5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,53 (1H, s), 7,40 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,87 (1H, s), 3,17 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,76 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,36 (3H, s), 2,29 (3H, s), 1,31 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 7
2-Etil-5,6-dimetil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-5,6-dimetil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]-etilamina (etapa 6).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,79 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,48 (1H, s), 7,29-7,15 (6H, m), 6,86 (1H, s), 6,60 (1H, s a), 3,57-3,55 (2H, m), 2,91-2,89 (2H, m), 2,70 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,39 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,25 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 95 2-Etil-5,6-dimetil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol, sal sódica
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 2-etil-5,6-dimetil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}-fenil)-1H-bencimidazol (Ejemplo 94).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 7,60 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,39-7,32 (5H, m), 7,13 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,86 (1H, s), 3,16 (2H, m), 2,73-2,64 (4H, m), 2,29 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,23 (3H, s), 1,20 (3H, t, J = 7,4 Hz); IR (KBr) \gamma_{máx} 1599, 1516, 1468, 1404, 1283, 1236, 1130, 1086 cm^{-1}.
Ejemplo 96 5,6-Dicloro-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
Etapa 1
2-[4-(4,5-Dicloro-2-nitroanilino)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 2,4,5-tricloronitrobenceno y 4-aminofeniletil alcohol.
EM (EI) m/z 327 (M^{+}).
Etapa 2
2-[4-(2-Amino-4,5-dicloroanilino)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2-[4-(4,5-dicloro-2-nitroanilino)fenil]etanol (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,16 (1H, s), 7,11 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,87 (1H, s), 6,74 (2H, d, J = 8,0 Hz), 5,10 (1H, s a), 3,90-3,60 (2H, m), 2,79 (2H, t, J = 7,0 Hz).
Etapa 3
Propionato de 2-[4-(5,6-dicloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-amino-4,5-dicloroanilino)fenil]etanol (etapa 2) y cloruro de propionilo.
EM (EI) m/z 390 (M^{+}); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,84 (1H, s), 7,45 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,16 (1H, s), 4,37 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,09 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,36 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,16 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 4
2-[4-(5,6-Dicloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(5,6-dicloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,84 (1H, s), 7,47 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,18 (1H, s), 4,10-3,94 (2H, m), 3,01 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 5
2-[4-(5,6-Dicloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etil azida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 26 a partir de 2-[4-(5,6-dicloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol (etapa 4).
\newpage
EM (EI) m/z 359 (M^{+}); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,85 (1H, s), 7,46 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,17 (1H, s), 3,62 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,76 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 6
2-[4-(5,6-Dicloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 37 a partir de 2-[4-(5,6-dicloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etil azida (etapa 5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,84 (1H, s), 7,43 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,22 (1H, s), 3,14 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,97 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,76 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,10 (2H, s a), 1,34 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 7
5,6-Dicloro-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(5,6-dicloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]-etilamina (etapa 6).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,01 (1H, s), 7,70 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,36-7,29 (3H, m), 7,24 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,81 (1H, s a), 3,57-3,46 (2H, m), 3,06-2,88 (4H, m), 2,38 (3H, s), 1,43 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Ejemplo 97 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(5,6-dicloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-[4-(5,6-dicloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol (etapa 4 del Ejemplo 96).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,92 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,85 (1H, s), 7,37 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,16 (1H, s), 4,72 (1H, s a), 4,38 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,03 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,75 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,44 (3H, s), 1,34 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 98 5,6-Dicloro-2-etil-1-(4-{2-[hidroxi({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
Etapa 1
1-[4-(2-{(terc-Butoxicarbonil)[(terc-butoxicarbonil)oxi]amino}etil)fenil]-5,6-dicloro-2-etil-1H-bencimidazol
A una mezcla agitada de 2-[4-(5,6-dicloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol (Ejemplo 96, 100 mg, 0,3 mmol), N,O-Bis-terc-butoxicarbonilhidroxilamina (Baillie, L.C.; Batsanov, A.; Bearder, J.R.; Whiting, D.A. J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1, 1998, 20, 3471., 140 mg, 0,6 mmol) y trifenilfosfina (158 mg, 0,6 mmol) en THF (10 ml) se añadió azodicarboxilato de dietilo (DEAD) (0,1 ml), 0,6 mmol). La mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 2,5 h. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (1:1), produciendo 174 mg (cuant.) del compuesto del título en forma de un compuesto amorfo de color amarillo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,84 (1H, s), 7,46 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,16 (1H, s), 3,92 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,05 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,76 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,56 (9H, s), 1,46 (9H, s), 1,33 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 2
N-{2-[4-(5,6-Dicloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etil}hidroxilamina
Una mezcla de 1-[4-(2-{(terc-butoxicarbonil)[(terc-butoxicarbonil)oxi]amino}etil)fenil]-5,6-dicloro-2-etil-1H-bencimidazol (etapa 1, 174 mg, 0,3 mmol) y ácido clorhídrico 2 N (3 ml) en acetato de etilo (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 día. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml), se neutralizó con bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró, produciendo 162 mg (cuant.) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 10,35 (2H, s a), 7,89 (1H, s), 7,46-7,50 (2H, m), 7,29 (2H, d, J = 6,8 Hz), 7,17 (1H, s), 3,37 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,12 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,80 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,34 (3H, m).
\newpage
Etapa 3
5,6-Dicloro-2-etil-1-(4-{2-[hidroxi({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
La reacción se realizó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de N-{2-[4-(5,6-dicloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etil}hidroxilamina (etapa 2).
EM (ESI) m/z 547 (M+H)^{+}; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,92 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,79 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,34-7,45 (2H, m), 7,13-7,18 (4H, m), 3,85 (1H, s a), 3,05 (2H, s a), 2,66-2,80 (4H, m), 2,38 (3H, s), 1,32 (3H, t, J = 7,4 Hz),; IR (KBr) \gamma_{máx} 1654, 1517, 1452, 1164, 1095, 869 cm^{-1}.
Ejemplo 99 5,6-Dicloro-2-etil-1-(4-{cis-3-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]ciclobutil}fenil)-1H-bencimidazol
Etapa 1
Benzoato de trans-3-fenilciclobutilo
A una solución agitada de cis-3-fenilciclobutanol (Eckehard, V.D.; y col. Chem. Ber., 1993, 126, 2759., 4,6 g, 30,2 mmol), trifenilfosfina (3,3 g, 59,1 mmol) y ácido benzoico (7,6 mg, 62,3 mmol) se añadió azodicarboxilato de dietilo (DEAD) (10,9 g, 62,3 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos, y después la mezcla se concentró. El residuo se disolvió en éter dietílico (100 ml) y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (50 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (10:1), produjo 6,52 g (86%) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,71-7,20 (10H, m), 5,49-5,41 (1H, m), 3,82-3,72 (1H, m), 2,78-2,64 (4H, m).
Etapa 2
trans-3-Fenilciclobutanol
A una solución de benzoato de trans-3-fenilciclobutilo (etapa 1, 6,5 g, 26,0 mmol) en metanol (100 ml) se añadió LiOH acuoso 4 N (20 ml, 80 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla se concentró. El residuo se disolvió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (5:1), produjo 3,65 g (93%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,34-7,16 (5H, m), 4,60-4,51 (1H, m), 3,69-3,59 (1H, m), 2,55-2,37 (4H, m).
Etapa 3
trans-3-(4-Nitrofenil)ciclobutanol
A una mezcla de ácido nítrico (fumante, 2,3 ml) y anhídrido acético (25 ml) se añadió gota a gota una mezcla de benzoato de trans-3-fenilciclobutilo (etapa 2, 3,7 g, 24,6 mmol) y ácido sulfúrico en anhídrido acético (25 ml) a-23ºC. La mezcla resultante se agitó en un baño de hielo durante 1,5 h. La mezcla se vertió en agua enfriada con hielo (200 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera (100 ml), después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo aceitoso se disolvió en metanol (100 ml) y se añadió LiOH acuoso 4 N (50 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y después se concentró. El residuo se disolvió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (2:1) produjo 2,7 g (56%) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido: EM (EI) m/z 193 (M^{+}); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,18 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,6 Hz), 4,62-4,52 (1H, m), 3,81-3,71 (1H, m), 2,54-2,45 (4H, m).
Etapa 4
trans-3-(4-Aminofenil)ciclobutanol
A una solución agitada de trans-3-(4-nitrofenil)-ciclobutanol (etapa 3, 1,0 g, 4,9 mmol) en metanol (20 ml) se añadió Pd al 10%-C (50 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 2,5 h. El catalizador de paladio se retiró por filtración y se lavó con metanol (100 ml) y acetato de etilo (100 ml). El filtrado se concentró a presión reducida, produciendo 0,9 g (cuant.) del compuesto del título en forma de sólidos de color amarillo pálido: EM (EI) m/z 163 (M^{+}); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,03 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,66 (2H, d, J = 8,3 Hz), 4,56-4,47 (1H, m), 3,58-3,48 (3H, m), 2,48-2,31 (2H, m), 1,73 (1H, d, J = 5,1 Hz).
\newpage
Etapa 5
trans-3-[4-(4,5-Dicloro-2-nitroanilino)fenil]ciclobutanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 2,4,5-tricloronitrobenceno y trans-3-(4-aminofenil)-ciclobutanol (etapa 4).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,40 (1H, s a), 8,27 (1H, s), 7,33 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,19 (1H, s), 4,63-4,55 (1H, m), 3,73-3,63 (1H, m), 2,57-2,43 (4H, m).
EM (EI) m/z: 352 (M^{+}).
Etapa 6
trans-3-[4-(2-Amino-4,5-dicloroanilino)fenil]ciclobutanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 6 a partir de trans-3-[4-(4,5-dicloro-2-nitroanilino)fenil]ciclobutanol (etapa 5).
^{1}H-RMN (CDcl_{3}) \delta: 7,16 (1H, s), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,86 (1H, s), 6,75 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,08 (1H, s a), 4,58-4,49 (1H, m), 3,77 (2H, s a), 3,62-3,52 (1H, m), 2,50-2,34 (4H, m).
Etapa 7
Propionato de trans-3-[4-(5,6-dicloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]ciclobutilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de trans-3-[4-(2-amino-4,5-dicloroanilino)fenil]ciclobutanol (etapa 6) y cloruro de propionilo.
TLC Rf = 0,56 (acetato de etilo/hexano = 1:1).
Etapa 8
trans-3-[4-(5,6-Dicloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]ciclobutanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de trans-3-[4-(2-amino-4,5-dicloroanilino)fenil]ciclobutilo (etapa 7).
EM (EI) m/z: 360 (M^{+}); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,85 (1H, s a), 7,45 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,18 (1H, s a), 4,65-4,55 (1H, m), 3,83-3,73 (1H, m), 2,77 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,63-2,48 (4H, m), 1,34 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 9
cis-3-[4-(5,6-Dicloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]ciclobutil azida
A una solución agitada de trans-3-[4-(5,6-dicloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]ciclobutanol (etapa 8, 572 mg, 1,6 mmol), trifenilfosfina (623 mg, 2,4 mmol) y difenilfosforil azida (DPPA) (655 mg, 2,4 mmol) en THF (8 ml) se añadió azodicarboxilato de dietilo (415 mg, 2,4 mmol) a temperatura ambiente, La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, después la mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (2:1) produjo 506 mg (83%) del compuesto del título en forma de sólidos incoloros: EM (EI) m/z: 385 (M^{+}); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,84 (1H, s a), 7,42 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,17 (1H, s a), 3,98-3,88 (1H, m), 3,37-3,25 (1H, m), 2,89-2,75 (2H, m), 2,77 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,34-2,23 (2H, m), 1,34 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 10
cis-3-[4-(5,6-Dicloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]ciclobutilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 37 a partir de cis-3-[4-(5,6-dicloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]ciclobutil azida (etapa 9).
EM (EI) m/z 359 (M^{+}); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,84 (1H, s a), 7,41 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,17 (1H, s a), 3,55-3,43 (1H, m), 3,24-3,12 (1H, m), 2,87-2,73 (4H, m), 1,91-1,80 (2H, m), 1,34 (3H, t, J = 7,5 Hz).
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Etapa 11
5,6-Dicloro-2-etil-1-(4-{cis-3-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]ciclobutil}fenil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de cis-3-[4-(5,6-dicloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]ciclobutilamina (etapa 10).
EM (ESI) m/z 557 (M+H)^{+}; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,85 (1H, s a), 7,79 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,17 (1H, s a), 4,35-4,26 (1H, m), 3,35-3,25 (1H, m), 2,93-2,83 (2H, m), 2,78 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,46 (3H, s), 2,19-2,07 (2H, m), 1,34 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 100 5,6-Dicloro-1-(4-{1,1-dimetil-2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-1H-bencimidazol
Etapa 1
2-[4-(4,5-Dicloro-2-nitroanilino)fenil]-2-metilpropanonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 2,4,5-tricloronitroanilina y 2-(4-aminofenil)-2-metilpropanonitrilo (Axton, C.A.; y col. J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1, 1992, 17, 2203). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,38 (1H, a), 8,31 (1H, s), 7,54 (2H, d, J = 8,58 Hz), 7,30-7,22 (3H, m), 1,75 (6H, s).
Etapa 2
2-[4-(2-Amino-4,5-dicloroanilino)fenil]-2-metilpropanonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2-[4-(4,5-dicloro-2-nitroanilino)fenil]-2-metilpropanonitrilo (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,41 (1H, s), 7,30 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,09 (1H, s), 6,90 (1H, s), 6,80 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,22 (2H, s), 1,62 (6H, s).
Etapa 3
2-[4-(5,6-Dicloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]-2-metilpropanonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-amino-4,5-dicloroanilino)fenil]-2-metilpropanonitrilo (etapa 2) y cloruro de propionilo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,91 (1H, s), 7,78 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 (1H, s), 2,83 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,89 (6H, s), 1,42 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Etapa 4
5,6-Dicloro-1-(4-{1,1-dimetil-2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-1H-benci- midazol
Una mezcla de 2-[4-(5,6-dicloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]-2-metilpropanonitrilo (etapa 3, 102 mg, 0,28 mmol), PtO_{2} (una porción), cloroformo (0,5 ml) en etanol (15 ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno (4,5 kg/cm^{2}) a temperatura ambiente. Después de 8 h, la mezcla se filtró a través de un lecho corto de celite y el filtrado se concentró. El residuo se suspendió en diclorometano (10 ml). A la suspensión se añadió isocianato de p-toluenosulfonilo (0,3 ml, 1,96 mmol) y trietilamina (0,3 ml, 2,1 mmol) a temperatura ambiente. Después de 0,5 h, la mezcla se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano (100 ml) y se lavó con ácido cítrico acuoso al 10% (50 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó por TLC preparativa (acetato de etilo/hexano = 2:1), dando 62 mg (37%) del compuesto del título en forma de sólidos de color blanco: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,83 (1H, s), 7,67 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,55 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,38-7,22 (4H, m), 7,18 (1H, s), 3,45 (1H, a), 2,76 (2H, q, J = 8,4 Hz), 2,34 (3H, s), 1,37 (6H, s), 1,31 (3H, t, J = 8,2 Hz).
Ejemplo 101
Etapa 1
[4-(4,5-Dicloro-2-nitroanilino)fenil]acetato de etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 2,4,5-tricloronitrobenceno y acetato de 4-aminofenilo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,41 (1H, s), 8,32 (1H, s), 7,37 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,28 (1H, s), 7,22 (2H, d, J = 8,3 Hz), 4,19 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,66 (2H, s), 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz).
Etapa 2
[4-(2-Amino-4,5-dicloroanilino)fenil]acetato de etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de [4-(4,5-dicloro-2-nitroanilino)fenil]acetato de etilo (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,16 (1H, s), 7,15 (2H, d, J = 7,5 Hz), 6,86 (1H, s), 6,72 (2H, d, J = 7,1 Hz), 5,12 (1H, s a), 4,15 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,79 (2H, a), 3,54 (2H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz).
Etapa 3
[4-(5,6-Dicloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]-acetato de etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de [4-(2-amino-4,5-dicloroanilino)fenil]acetato de etilo (etapa 2) y cloruro de propionilo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,84 (1H, s), 7,52 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,19 (1H, s), 4,22 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,75 (2H, s), 2,77 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,1 Hz).
Etapa 4
Ácido [4-(5,6-dicloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]acético
A una solución agitada de [4-(5,6-dicloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]acetato de etilo (etapa 3, 1,30 g, 3,4 mmol) en metanol se añadió NaOH acuoso 2 N (3,4 ml) a temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla se concentró y el residuo se diluyó con agua (200 ml) y la mezcla se lavó con éter dietílico (100 ml). La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 2 N y se extrajo con acetato de etilo/THF (v/v, 1:1, 300 ml). El extracto orgánico se lavó con agua (200 ml) y con salmuera (200 ml) y se secó (MgSO_{4}). La retirada del disolvente dio 1,02 g (86%) del compuesto del título en forma de un polvo blanco: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,94 (1H, s,), 7,56-7,45 (4H, m), 7,26 (1H, s), 3,72 (2H, s), 2,72 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,22 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 5
2-[4-(5,6-Dicloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]acetamida
Una mezcla de ácido [4-(5,6-dicloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]acético (etapa 4, 0,81 g, 2,3 mmol) y cloruro de tionilo (10 ml) se agitó durante 0,5 h y se concentró. Al residuo se añadió hidróxido amónico (NH_{3} al 28% en agua, 50 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo/THF (v/v, 1:1, 200 ml). El extracto se lavó con salmuera (2 x 100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol (20:1), dando 349 mg (44%) del compuesto del título en forma de sólidos de color amarillo: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,93 (1H, s), 7,58 (1H, a), 7,51 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,27 (1H, s), 7,00 (1H, a), 3,51 (2H, s), 2,71 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,21 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 6
2-[4-(5,6-Dicloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]-N-({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)acetamida
Una mezcla de 2-[4-(5,6-dicloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]acetamida (etapa 5, 105 mg, 0,30 mmol), isocianato de p-toluenosulfonilo (0,07 ml, 0,45 mmol), tolueno (10 ml) y THF (5 ml) se calentó a la temperatura de reflujo. Después de 6 h, se añadieron 0,1 ml más de isocianato de p-toluenosulfonilo y la mezcla se calentó durante 3 h. La mezcla se enfrió y se dejó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por TLC preparativa (acetato de etilo), produciendo 150 mg (92%) del compuesto del título en forma de un sólido amorfo incoloro: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,78 (1H, s), 7,95 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,84 (1H, s), 7,54 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,18 (1H, s), 3,78 (2H, s), 2,77 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,41 (3H, s), 1,35 (3H, t, J = 7,5 Hz).
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Ejemplo 102 5,6-Dicloro-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
Etapa 1
Formiato de 2-[4-(5,6-dicloro-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo
Una mezcla de 2-[(4,5-dicloro-2-anilino)fenil]etanol (450 mg, 1,42 mmol) y ácido fórmico (7 ml) se agitó a reflujo durante 4 h. Después de enfriar, la mezcla se basificó con NaOH acuoso 2 N y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). Los extractos se secaron (MgSO_{4}) produciendo 480 mg (cuant.) del compuesto del título en forma de un aceite pardo: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,10 (1H, s), 8,08 (1H, s), 7,95 (1H, s), 7,61 (1H, s), 7,49-7,41 (4H, m), 4,47 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,10 (2H, t, J = 6,8 Hz).
Etapa 2
2-[4-(5,6-Dicloro-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de formiato de 2-[4-(5,6-Dicloro-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,08 (1H, s), 7,96 (1H, s), 7,61 (1H, s), 7,49-7,40 (4H, m), 3,97 (2H, q, J = 6,4 Hz), 2,99 (2H, t, J = 6,4 Hz).
Etapa 3
2-[4-(5,6-Dicloro-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etil azida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 26 a partir de 2-[4-(5,6-dicloro-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol (etapa 2).
EM (EI) m/z 332 (M^{+}).
Etapa 4
2-[4-(5,6-Dicloro-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(5,6-dicloro-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etil azida (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,09 (1H, s), 7,96 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,45-7,38 (4H, m), 3,06 (2H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,6 Hz).
Etapa 5
5,6-Dicloro-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(5,6-dicloro-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilamina (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,11 (1H, s), 7,96 (1H, s), 7,72 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,58 (1H, s), 7,38 (4H, s), 7,28 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,72 (1H, m), 3,56 (2H, q, J = 6,9 Hz), 2,92 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,38 (3H, s).
Ejemplo 103 5,6-Dicloro-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol, sal sódica
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 5,6-dicloro-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol (Ejemplo 102).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,55 (1H, s), 7,97 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,50-7,44 (4H, m), 7,29 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,4 Hz), 3,02 (2H, m), 2,61 (2H, m), 2,16 (3H, s); IR (KBr) \gamma_{máx} 1601, 1516, 1487, 1450, 1128, 1084 cm^{-1}.
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Ejemplo 104 6-Cloro-5-trifluorometil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
Etapa 1
2-[(5-Cloro-4-trifluorometil-2-nitroanilino)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 2,4-dicloro-5-trifluorometilnitrobenceno y 4-aminofeniletil alcohol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,69 (1H, s a), 8,58 (1H, s), 7,37 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,19 (1H, s), 3,93 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,94 (2H, t, J = 6,4 Hz).
Etapa 2
2-[(2-Amino-5-cloro-4-trifluorometilanilino)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2-[(5-cloro-4-trifluorometil-2-nitroanilino)fenil]etanol (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,17-7,15 (3H, m), 7,05 (1H, s), 6,92-6,88 (2H, m), 5,48 (1H, s a), 3,85 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,83 (2H, t, J = 6,6 Hz).
Etapa 3
Propionato de 2-[4-(6-cloro-2-etil-5-trifluorometil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 28 a partir de 2-[(2-amino-5-cloro-4-trifluorometilanilino)fenil]etanol (etapa 2) y cloruro de propionilo.
EM (EI) 424 (M^{+}).
Etapa 4
2-[4-(6-Cloro-2-etil-5-trifluorometil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(6-cloro-2-etil-5-trifluorometil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,11 (1H, s), 7,50 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,21 (1H, s), 4,03-3,98 (2H, m), 3,02 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 5
2-[4-(6-Cloro-2-etil-5-trifluorometil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etil azida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 26 a partir de 2-[4-(6-cloro-2-etil-5-trifluorometil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol (etapa 4).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,11 (1H, s), 7,49 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 (1H, s), 3,63 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,03 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Etapa 6
2-[4-(6-Cloro-2-etil-5-trifluorometil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(6-cloro-2-etil-5-trifluorometil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etil azida (etapa 5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,11 (1H, s), 7,45 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,29-7,26 (2H, m), 7,23 (1H, s), 3,11 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,92 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,5 Hz).
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Etapa 7
2-Etil-6-cloro-5-trifluorometil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-benci- midazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(6-cloro-2-etil-5-trifluorometil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilamina (etapa 6).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,09 (1H, s), 7,74 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,30-7,26 (4H, m), 7,18 (1H, s), 6,76 (1H, m), 3,59 (2H, q, J = 7,0 Hz), 2,96 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 105 6-Cloro-5-trifluorometil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol, sal sódica
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 2-etil-6-cloro-5-trifluorometil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]-amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol (Ejemplo 104).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,15 (1H, s), 7,59 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,46-7,39 (4H, m), 7,33 (1H, s), 7,12 (2H, d, J = 8,4 Hz), 3,15 (2H, m), 2,78-2,71 (4H, m), 1,24 (3H, t, J = 7,5 Hz),; IR (KBr) \gamma_{máx} 1601, 1518, 1431, 1398, 1348, 1306, 1128, 1084 cm^{-1}.
Ejemplo 106 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 4-(6-cloro-2-etil-5-trifluorometil-1H-bencimidazol-1-il)fenetilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-[4-(6-cloro-2-etil-5-trifluorometil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol (etapa 4 del Ejemplo 104).
P.f. 170-173ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,12 (1H, s), 7,94-7,91 (2H, m), 7,41-7,24 (6H, m), 7,19 (1H, s), 4,39 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,04 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,44 (3H, s), 1,35 (3H, t, J = 7,6 Hz); IR (KBr) \gamma_{máx} 1746, 1518, 1342, 1232, 1159, 1132, 1086 cm^{-1}.
Ejemplo 107 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 4-(6-cloro-2-etil-5-trifluorometil-1H-bencimidazol-1-il)fenetilo, sal sódica
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 4-(6-cloro-2-etil-5-trifluorometil-1H-bencimidazol-1-il)fenetilo (Ejemplo 106).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,15 (1H, s), 7,59 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,47 (4H, s), 7,34 (1H, s), 7,15 (2H, d, J = 8,1 Hz), 3,96 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,86 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,75 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,28 (3H, s), 1,124 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplo 108 5-Cloro-6-metil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
Etapa 1
2-[(4-Cloro-5-metil-2-nitroanilino)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 2,5-dicloro-4-metilnitrobenceno y 4-aminofeniletil alcohol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,40 (1H, s), 8,20 (1H, s), 7,31 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,05 (1H, s), 3,93-3,91 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,29 (3H, s).
Etapa 2
2-[(2-Amino-4-cloro-5-metilanilino)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2-[(4-cloro-5-metil-2-nitroanilino)fenil]etanol (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,06 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,93 (1H, s), 6,79 (1H, s), 6,67 (2H, d, J = 8,6 Hz), 3,80 (2H, d, J = 6,4 Hz), 2,77 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,21 (3H, s).
Etapa 3
Propionato de 2-[4-(5-cloro-2-etil-6-metil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-[(2-amino-4-cloro-5-metilanilino)fenil]etanol (etapa 2) y cloruro de propionilo.
EM (EI) m/z 370 (M^{+}).
Etapa 4
2-[4-(5-Cloro-2-etil-6-metil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(5-cloro-2-etil-6-metil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,74 (1H, s), 7,47 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,93 (1H, s), 4,00 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,02 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,76 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,39 (3H, s), 1,32 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 5
2-[4-(5-Cloro-2-etil-6-metil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etil azida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 26 a partir de 2-[4-(5-cloro-2-etil-6-metil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol (etapa 4).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,75 (1H, s), 7,45 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,27 (1H, s), 3,62 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,76 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,40 (3H, s), 1,33 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 6
2-[4-(5-Cloro-2-etil-6-metil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(5-cloro-2-etil-6-metil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etil azida (etapa 5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,75 (1H, s), 7,42 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,93 (1H, s), 3,10 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,90 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,76 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,40 (3H, s), 1,33 (3H, t, J = 7,5 H).
Etapa 7
2-Etil-5-cloro-6-metil-1-(4-{2-[([[(4-metilfenil)sulfonil]amino]carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(5-cloro-2-etil-6-metil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilamina (etapa 6).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,75-7,72 (3H, m), 7,38-7,23 (6H, m), 6,91 (1H, s), 6,73-6,69 (1H, m), 3,62-3,55 (2H, m), 2,94 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,75 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,40 (3H, s), 2,37 (3H, s), 1,30 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 109 5-Cloro-6-metil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol, sal sódica
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 2-etil-5-cloro-6-metil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}-carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol (Ejemplo
108).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 7,68 (1H, s), 7,60 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,41-7,35 (4H, m), 7,13 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,05 (1H, s), 3,17-3,15 (2H, m), 2,75-2,65 (4H, m), 2,34 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,20 (3H, t, J = 7,5 Hz); IR (KBr) \gamma_{máx} 1599, 1516, 1456, 1402, 1128,, 1084, 1001 cm^{-1}.
\newpage
Ejemplo 110 6-Cloro-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-5-[(metilsulfonil)amino]-1H-bencimidazol
Etapa 1
2-[4-(5-Cloro-2,4-dinitroanilino)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 2,4-dicloro-1,5-dinitrobenceno y 4-aminofeniletil alcohol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,81 (1H, s a), 9,07 (1H, s), 7,40 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,17 (1H, s), 3,95 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,95 (2H, t, J = 6,6 Hz).
Etapa 2
2-[4-(2-Amino-5-cloro-4-nitroanilino)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 40 a partir de 2-[4-(5-cloro-2,4-dinitroanilino)fenil]etanol (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,54 (1H, s), 7,24 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,11 (1H, s), 7,03 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,76 (1H, s a), 3,89 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,65 (2H, s a), 2,87 (2H, t, J = 6,4 Hz), 1,28 (1H, s).
Etapa 3
Propionato de 2-[4-(6-cloro-2-etil-5-nitro-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-amino-5-cloro-4-nitroanilino)fenil]etanol (etapa 2) y cloruro de propionilo.
TLC Rf = 0,8 (hexano/acetato de etilo = 1:2).
Etapa 4
2-[4-(6-Cloro-2-etil-5-nitro-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(2-amino-5-cloro-4-nitroanilino)fenil]-etilo (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,34 (1H, s), 7,50 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,19 (1H, s), 4,00 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,02 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,62 (1H, s), 1,36 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 5
6-Cloro-1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-5-nitro-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(6-cloro-2-etil-5-nitro-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol (etapa 4).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,34 (1H, s), 7,50 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,19 (1H, s), 3,84 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,22 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 6
6-Cloro-1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-ilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 89 a partir de 6-cloro-1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-5-nitro-1H-bencimidazol (etapa 5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,43 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,16 (1H, s), 7,02 (1H, s), 3,96 (2H, s a), 3,81 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,19 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,74 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,5 Hz).
\newpage
Etapa 7
N-{6-Cloro-1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-il}metanosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 40 a partir de 6-cloro-1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-ilamina (etapa 6).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,70 (1H, s), 7,55 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,50 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,13 (1H, s), 3,95 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,16 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,97 (3H, s), 2,71 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,21 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 8
N-{1-[4-(2-Azidoetil)fenil]-6-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-5-il}metanosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1a partir de N-{6-cloro-1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-il}metanosulfonamida (etapa 7).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,47 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,16 (1H, s), 6,78 (1H, s), 3,63 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,98-3,05 (5H, m), 2,77 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,35 (3H, t, J =7,4 Hz).
Etapa 9
N-{1-[4-(2-Aminoetil)fenil]-6-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-5-il}metanosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 37 a partir de N-{1-[4-(2-azidoetil)fenil]-6-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-5-il}metanosulfonamida (etapa 8).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,03 (1H, s), 7,43 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,17 (1H, s), 3,33 (2H, s a), 3,08 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,96 (3H, s), 2,88 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 10
6-Cloro-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-5-[(metilsulfonil)amino]-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de N-{1-[4-(2-aminoetil)fenil]-6-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-5-il}metanosulfonamida (etapa 9).
P.f. 101-123ºC; EM (ESI) m/z 590 (M+H)^{+}; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,04 (1H, s), 7,73 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,25-7,33 (4H, m), 7,16 (1H, s), 6,68 (1H, s a), 3,58 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,93-2,98 (5H, m), 2,77 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,45 (3H, s), 1,35 (3H, t, J = 7,5 Hz); IR (KBr) \gamma_{máx} 1654, 1517, 1467, 1336, 1151, 1089, 972 cm^{-1}.
Ejemplo 111 6-Cloro-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida
Etapa 1
2-Cloro-4-[4-(2-hidroxietil)anilino]-5-nitrobenzonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 2,4-dicloro-5-nitrobenzonitrilo (Grivsky, E.M.; Hitchings, G.H. Ind. Chim. Belge., 1974, 39. 490) y 4-aminofeniletil alcohol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,81 (1H, s a), 8,56 (1H, s), 7,39 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,15 (1H, s), 3,93 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,94 (2H, t, J = 6,2 Hz), 1,62 (1H, s a).
Etapa 2
5-Amino-2-cloro-4-[4-(2-hidroxietil)anilino]benzonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2-cloro-4-[4-(2-hidroxietil)anilino]-5-nitrobenzonitrilo (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,23 (4H, d, J = 8,3 Hz), 6,99-7,33 (2H, m), 3,88 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,56 (1H, s a), 2,87 (2H, t, J = 6,1 Hz).
\newpage
Etapa 3
Propionato de 2-[4-(6-cloro-5-ciano-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 5-amino-2-cloro-4-[4-(2-hidroxietil)anilino]benzonitrilo (etapa 2) y cloruro de propionilo.
TLC Rf = 0,5 (hexano/acetato de etilo = 1:2).
Etapa 4
6-Cloro-2-etil-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(6-cloro-5-ciano-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,04 (1H, s), 7,52 (2H d, J = 8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,19 (1H, s), 4,02 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,03 (2H, t, J =6,5 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 5
6-Cloro-2-etil-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-1H-bencimidazol-5-carboxamida
A una mezcla de 6-cloro-2-etil-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo (etapa 4, 2,4 g, 7,4 mmol), DMSO (0,7 ml, 8,8 mmol) y metanol (100 ml) se añadió peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (1,3 ml, 11 mmol) y NaOH acuoso 0,2 M (0,7 ml, 0,14 mmol). La mezcla se agitó a 50ºC durante 2 h. El disolvente se retiró y los precipitados resultantes se recogieron por filtración. Los precipitados se lavaron con agua y se secaron a presión reducida, dando 1,9 g (76%) del compuesto del título en forma de sólidos de color rosa pálido: ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 7,69 (1H, s a), 7,61 (1H, s), 7,33-7,40 (4H, m), 6,95 (1H, s), 4,64 (1H, s a), 3,59 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,74 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,62 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,11 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Etapa 6
6-Cloro-1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 6-cloro-2-etil-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-1H-bencimidazol-5-carboxamida (etapa 5).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 7,71 (1H, s a), 7,62 (1H, s), 7,36-7,47 (5H, m), 6,95 (1H, s), 3,85 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,06 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,63 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,11 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 7
1-[4-(2-Azidoetil)fenil]-6-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 6-cloro-1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-carboxamida (etapa 6).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 7,80 (1H, s a), 7,71 (1H, s), 7,46-7,57 (5H, m), 7,04 (1H, s), 3,65 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,98 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,72 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,21 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 8
1-[4-(2-Aminoetil)fenil]-6-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 37 a partir de 1-[4-(2-azidoetil)fenil]-6-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-5-carboxamida (etapa 7).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,80 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,39-7,50 (5H, m), 7,08 (1H, s), 2,49-2,89 (6H, m), 1,21 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Etapa 9
6-Cloro-2-etil-1-(4-{2-[({[4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 1-[4-(2-aminoetil)fenil]-6-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-5-carboxamida (etapa 8).
P.f. 152-163ºC; EM (ESI) m/z 540 (M+H)^{+}; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 7,81 (1H, s a), 7,72-7,75 (3H, m), 7,51 (1H, s a), 7,33-7,44 (6H, m), 7,06 (1H, s), 3,26 (2H, s a), 2,68-2,80 (4H, m), 2,34 (3H, s), 1,23 (3H, t, J = 7,5 Hz),; IR (KBr) \gamma_{máx} 3395, 1664, 1519, 1396, 1161, 1089, 991 cm^{-1}.
Ejemplo 112 Ácido 6-cloro-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol-5-carboxílico
Una mezcla de 6-cloro-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida (Ejemplo 111, 140 mg, 0,26 mmol) y KOH (63 mg, 0,8 mmol) en metanol (10 ml) se agitó a 100ºC durante 1 día. La mezcla se vertió en agua, se acidificó con ácido clorhídrico 2 N y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (30 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol (10:1), produciendo 36 mg (25%) del compuesto del título en forma de sólidos de color blanco: P.f. 145-150ºC; EM (ESI) m/z 541 (M+H)^{+};
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,10 (1H, s), 7,76 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,36-7,47 (6H, m), 7,10 (1H, s), 3,28 (2H, m), 2,69-2,81 (4H, m), 2,34 (3H, s), 1,24 (3H, t, J = 7,5 Hz); IR (KBr) \gamma_{máx}: 3450, 1701, 1517, 1340, 1163, 1091, 900 cm^{-1}.
Ejemplo 113 N-[6-Cloro-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol-5-il]acetamida
Etapa 1
N-{6-Cloro-1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-il}acetamida
A una solución de 6-cloro-1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-ilamina (etapa 6 del Ejemplo 110, 100 mg, 0,3 mmol) en piridina (7 ml) se añadió gota a gota cloruro de acetilo (0,03 ml, 0,33 mmol) en una atmósfera de nitrógeno a 0ºC y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se lavó con NaOH acuoso 2 N (30 ml) y con salmuera (30 ml) y después se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de la retirada del disolvente, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (1:3), produciendo 110 mg (98%) del compuesto del título en forma de sólidos de color blanco: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,66 (1H, s), 7,56 (1H, s a), 7,45 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,12 (1H, s), 3,82 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,19 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,26 (3H, s), 1,34 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 2
N-{1-[4-(2-Azidoetil)fenil]-6-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-5-il}acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de N-{6-cloro-1-[4-(2-cloroetil)fenil-2-etil-1H-bencimidazol-5-il}acetamida (etapa 1).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,66 (1H, s), 7,55 (1H, s a), 7,45 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,11 (1H, s), 3,62 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,76 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,26 (3H, s), 1,34 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 3
N-{1-[4-(2-Aminoetil)fenil]-6-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-5-il}acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 37 a partir de N-{1-[4-(2-azidoetil)fenil]-6-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-5-il}acetamida (etapa 2).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,66 (1H, s), 7,55 (1H, s a), 7,42 (2H, d, J = 6,6 Hz), 7,27-7,29 (2H, m), 7,12 (1H, s), 3,08 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,88 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,75 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,26 (3H, s), 1,34 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Etapa 4
N-[6-Cloro-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol-5-il]acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de N-{1-[4-(2-aminoetil)fenil]-6-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-5-il}acetamida (etapa 3).
P.f. 125-133ºC; EM (ESI) m/z 554 (M+H)^{+}; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,64 (1H, s), 7,74 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,55 (1H, s a), 7,25-7,39 (1H, s), 7,08 (1H, s), 3,53-3,61 (2H, m), 2,94 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,75 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,41 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,32 (3H, t, J = 7,4 Hz); IR (KBr) \gamma_{máx} 3390, 1676, 1517, 1240, 1161, 1089, 1018, 972 cm^{-1}.
Ejemplo 114 6-Etil-5-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]-bencimidazol
Etapa 1
2-{4-[(6-Nitro-1,3-benzodioxol-5-il)amino]fenil}-etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 45 a partir de 5-amino-6-nitro-1,3-benzodioxol y 4-bromofeniletil alcohol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 10,07 (1H, s a), 7,62 (1H, s), 7,29 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,58 (1H, s), 5,98 (2H, s), 3,90 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,90 (2H, t, J = 6,6 Hz).
Etapa 2
2-{4-[(6-Amino-1,3-benzodioxol-5-il)amino]fenil}etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2-{4-[(6-nitro-1,3-benzodioxol-5-il)amino]fenil}etanol (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,26 (1H, s), 7,04 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,60 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,39 (1H, s), 5,87 (2H, s), 4,96 (1H, s a), 3,80 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,64 (2H, s a), 2,76 (2H, t, J = 6,4 Hz).
Etapa 3
Propionato de 2-[4-(6-etil-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]bencimidazol-5-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[(6-amino-1,3-benzodioxol-5-il)amino]fenil}etanol (etapa 2) y alcohol propionílico.
TLC Rf = 0,5 (hexano/acetato de etilo = 1:2).
Etapa 4
2-[4-(6-Etil-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]bencimidazol-5-il)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-{4-[(6-amino-1,3-benzodioxol-5-il)amino]fenil}etilo (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,43 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,19 (1H, s), 6,53 (1H, s), 5,94 (2H, s), 3,98 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,99 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,73 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Etapa 5
5-[4-(2-Cloroetil)fenil]-6-etil-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(6-etil-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]bencimidazol-5-il)fenil]etanol (etapa 4).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,42 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,19 (1H, s), 6,54 (1H, s), 5,94 (2H, s), 3,81 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,19 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,72 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 6
2-[4-(6-Etil-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]bencimidazol-5-il)fenil]etil azida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 5-[4-(2-cloroetil)fenil]-6-etil-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]bencimidazol (etapa 5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,42 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,19 (1H, s), 6,53 (1H, s), 5,93 (2H, s), 3,60 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,73 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,6 Hz).
\newpage
Etapa 7
2-[4-(6-Etil-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]bencimidazol-5-il)fenil]etilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(6-etil-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]bencimidazol-5-il)fenil]etil azida (etapa 6).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,40 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,22-7,28 (2H, m), 7,19 (1H, s), 6,54 (1H, s), 5,93 (2H, s), 3,05 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,86 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,73 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 8
6-Etil-5-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(6-etil-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]bencimidazol-5-il)fenil]etilamina (etapa 7).
EM (ESI) m/z 507 (M+H)^{+}; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 7,75 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,35-7,37 (6H, m), 7,16 (1H, s), 6,55 (1H, s), 5,97 (2H, s), 2,76 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,65 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,50 (2H, s a), 2,34 (3H, s), 1,18 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 115 6-Etil-5-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)-amino]etil}fenil)-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]-bencimidazol, sal sódica
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 6-etil-5-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]-bencimidazol (Ejemplo 114).
P.f. 140-155ºC; IR (KBr) \gamma_{máx} 3384, 2873, 1600, 1519, 1460, 1155, 1128, 1085, 1037, 945, 813 cm^{-1}.
Ejemplo 116 2-Etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-6,7-dihidro-1H-[1,4]dioxino[2,3-f]-bencimidazol
Etapa 1
7-Nitro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-amina
A una mezcla de 6,7-dinitro-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina (Takakis, I.M.; Hadjimihalakis, P.M. J. Heterocyclic. Chem., 1991, 28, 625., 13 g, 57,8 mmol) y ácido acético (150 ml) se añadió polvo de hierro (9,6 g, 172,5 mmol) a temperatura ambiente y después la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. Después de enfriar, la mezcla se filtró a través de un lecho corto de Celite y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (elución en gradiente de 1:1 a 1:2), produciendo 3,22 g (28%) del compuesto del título en forma de un sólido de color naranja: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,67 (1H, s), 6,23 (1H, s), 5,85 (2H, s a), 4,19-4,33 (4H, m).
Etapa 2
2-{4-[(7-Nitro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)amino]fenil}etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 45 a partir de 7-nitro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-amina (etapa 1) y 4-bromofeniletil alcohol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,77 (1H, s), 7,26 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,64 (1H, s), 4,20-4,31 (4H, m), 3,89 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,88 (2H, t, J = 6,4 Hz).
Etapa 3
2-{4-[(7-Amino-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)amino]fenil}etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2-{4-[(7-nitro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)amino]fenil}etanol (etapa 2).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,02-7,05 (2H, m), 6,62-6,65 (3H, m), 6,33 (1H, s), 5,00 (1H, s a), 4,15-4,24 (4H, m), 3,79 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,53 (2H, s a), 2,76 (2H, t, J = 6,6 Hz).
Etapa 4
Propionato de 2-[4-(2-etil-6,7-dihidro-1H-[1,4]dioxino[2,3-f]bencimidazol-1-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[(7-amino-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)amino]fenil}etanol (etapa 3) y cloruro de propionilo.
TLC Rf = 0,5 (hexano:acetato de etilo = 1:2).
Etapa 5
2-[4-(2-Etil-6,7-dihidro-1H-[1,4]dioxino[2,3-f]bencimidazol-1-il)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-{4-[(7-amino-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)amino]fenil}etilo (etapa 4).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,42 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,25-7,28 (3H, m), 6,58 (1H, s), 4,21-4,27 (4H, m), 3,97 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,98 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,74 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Etapa 6
1-[4-(2-Cloroetil)fenil]-2-etil-6,7-dihidro-1H-[1,4]dioxino[2,3-f]bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-6,7-dihidro-1H-[1,4]dioxino[2,3-f]bencimidazol-1-il)fenil]etanol (etapa 5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,40 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,26-7,39 (3H, m), 6,58 (1H, s), 4,25 (4H, s), 3,80 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,20 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,74 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 7
2-[4-(2-Etil-6,7-dihidro-1H-[1,4]dioxino[2,3-f]bencimidazol-1-il)fenil]etil azida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-6,7-dihidro-1H-[1,4]dioxino[2,3-f]bencimidazol (etapa 6).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,40 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,24-7,29 (3H, m), 6,57 (1H, s), 4,21-4,26 (4H, m), 3,59 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,73 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,30 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 8
2-[4-(2-Etil-6,7-dihidro-1H-[1,4]dioxino[2,3-f]bencimidazol-1-il)fenil]etilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-6,7-dihidro-1H-[1,4]dioxino[2,3-f]bencimidazol-1-il)fenil]etil azida (etapa 6).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 77,40 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,24-7,27 (3H, m), 6,62 (1H, s), 4,21 (4H, s), 3,24-3,26 (2H, m), 3,11 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,72 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,30 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Etapa 9
2-Etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}-carbonil)amino]etil}fenil)-6,7-dihidro-1H-[1,4]dioxino[2,3-f]bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-6,7-dihidro-1H-[1,4]dioxino[2,3-f]bencimidazol-1-il)fenil]etilamina (etapa 8).
EM (ESI) m/z 521 (M+H)^{+}; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,76 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,18-7,31 (7H, m), 6,64 (1H, s a), 6,56 (1H, s a), 4,24 (4H, s), 3,56 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,90 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,70 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,41 (3H, s), 1,27 (3H, t, J = 7,6 Hz).
\newpage
Ejemplo 117 2-Etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-6,7-dihidro-1H-[1,4]dioxino[2,3-f]-bencimidazol, sal sódica
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)-amino]etil}fenil)-6,7-dihidro-1H-[1,4]dioxino[2,3-f]-bencimidazol (Ejemplo 116).
P.f. 162-173ºC; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 7,83 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,29 (1H, s), 6,68 (1H, s), 4,42 (4H, s), 3,38 (2H, s a), 2,94 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,86 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,49 (3H, s), 1,39 (3H, t, J = 7,6 Hz); IR (KBr) \gamma_{máx} 3360, 2875, 1596, 1516, 1468, 1335, 1167, 1130, 1064, 920 cm^{-1}.
Ejemplo 118-Ejemplo 161
Los compuestos descritos a continuación se prepararon de acuerdo con el siguiente procedimiento: A una solución de la sulfonamida requerida disponible en el mercado (0,05 mmol) en DMF (1 ml) se añadió una suspensión de NaH (0,1 mmol) en DMF (0,5 ml) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. A esta mezcla se añadió una solución de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)piridin-3-il)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1, Ejemplo 18, 7 mg, 0,05 mmol) en DMF (0,5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de la retirada de DMF por insuflación de nitrógeno, el residuo se disolvió en agua (3 ml) y se cargó en una BondElute SCX de 0,5 g/3 ml. La fase sólida se lavó con MeOH (5 ml) y después se eluyó con HCl al 10%/MeOH (3 ml). El eluido se concentró a presión reducida, dando el compuesto del título.
Ejemplo 118
3-(4-{2-[({[(3,4-Diclorofenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina, clorhidrato
EM (ESI) m/z 546,6 (M+H)^{+}.
Ejemplo 119
2-Etil-3-(4-{2-({[({3-nitrofenil}sulfonil)amino]carbonil}amino)etil]fenil}-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina, clorhidrato
EM (ESI) m/z 523,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo 120
3-(4-{2-[({[(4-Clorofenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piri- dina, clorhidrato
EM (ESI) m/z 512,5 (M+H)^{+}.
Ejemplo 121
2-Etil-3-(4-{2-({[({4-nitrofenil}sulfonil)amino]carbonil}amino)etil]fenil}-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina, clorhidrato
EM (ESI) m/z 523,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo 122
N-[4-({[({2-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etil}amino)carbonil]amino}sulfonil)fenil]-2,2-dimetilpropanamida, clorhidrato
EM (ESI) m/z 577,5 (M+H)^{+}.
Ejemplo 123
3-(4-{2-[({[(2-Clorofenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piri- dina, clorhidrato
EM (ESI) m/z 512,4 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 124
3-(4-{2-[({[(3-Clorofenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piri- dina, clorhidrato
EM (ESI) m/z 512,5 (M+H)^{+}.
Ejemplo 125
3-(4-{2-[({[(5-Cloro-2-tienil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piri- dina, clorhidrato
EM (ESI) m/z 518,6 (M+H)^{+}.
Ejemplo 126
3-(4-{2-[({[(5-Bromo-2-tienil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]pi- ridina, clorhidrato
EM (ESI) m/z 564,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 127
2-Etil-3-(4-{2-({[({2-Metil-5-nitro-fenil}sulfonil)amino]carbonil}amino)etil]fenil}-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina, clorhidrato
EM (ESI) m/z 537,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo 128
3-(4-{2-[({[(3,4-Dimetoxifenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina, clorhidrato
EM (ESI) m/z 538,4 (M+H)^{+}.
Ejemplo 129
3-(4-{2-[({[(4-Butilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina, clorhidrato
EM (ESI) m/z 534,5 (M+H)^{+}.
Ejemplo 130
2-Etil-3-(4-{2-[({[(4-Metoxifenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina, clorhidrato
EM (ESI) m/z 508,4 (M+H)^{+}.
Ejemplo 131
2-Etil-5,7-dimetil-3-[4-(2-{[({[5-(fenilsulfanil)-2-tienil]sulfonil}amino)carbonil]amino}etil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina, clorhidrato
EM (ESI) m/z 592,4 (M+H)^{+}.
Ejemplo 132
3-(4-{2-[({[(3,5-Diclorofenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina, clorhidrato
EM (ESI) m/z 546,6 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 133
3-(4-{2-[({[(2-Bromofenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina, clorhidrato
EM (ESI) m/z 558,0 (M+H)^{+}.
Ejemplo 134
3-(4-{2-[({[(4,5-Dicloro-2-tienil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina, clorhidrato
EM (ESI) m/z 552,6 (M+H)^{+}.
Ejemplo 135
3-[4-(2-{[({[2-(2,4-Diclorofenoxi)fenil]sulfonil}amino)carbonil]amino}etil)fenil]-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina, clorhidrato
EM (ESI) m/z 638,8 (M+H)^{+}.
Ejemplo 136
3-(4-{2-[({[(5-Cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina, clorhidrato
EM (ESI) m/z 530,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo 137
3-(4-{2-[({[(2,4-Dimetil-1,3-tiazol-5-il)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina, clorhidrato
EM (ESI) m/z 523,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 138
3-(4-{2-[({[(4-Cianofenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piri- dina, clorhidrato
EM (ESI) m/z 503,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 139
3-(4-{2-[({[(3,4-Difluorofenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina, clorhidrato
EM (ESI) m/z 514,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo 140
3-(4-{2-[({[(2,5-Dicloro-3-tienil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina, clorhidrato
EM (ESI) m/z 552,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo 141
N-[5-({[({2-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etil}amino)carbonil]amino}sulfonil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]acetamida, clorhidrato
EM (ESI) m/z 543,0 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 142
3-{4-[2-({[({4-Cloro-3-nitrofenil}sulfonilamino]carbonil}amino)etil]fenil}-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina, clorhidrato
EM (ESI) m/z 557,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 143
3-(4-{2-[({[(4-Butoxifenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piri- dina, clorhidrato
EM (ESI) m/z 550,4 (M+H)^{+}.
Ejemplo 144
3-[4-(2-{[({[2,6-Dicloro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)carbonil]amino}etil)fenil]-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina, clorhidrato
EM (ESI) m/z 614,4 (M+H)^{+}.
Ejemplo 145
3-[4-(2-{[({[4-(1-Adamantil)fenil]sulfonil}amino)carbonil]amino}etil)fenil]-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina, clorhidrato
EM (ESI) m/z 612,4 (M+H)^{+}.
Ejemplo 146
3-(4-{2-[({[(4,5-Dibromo-2-tienil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina, clorhidrato
EM (ESI) m/z 642,0 (M+H)^{+}.
Ejemplo 147
2-Etil-5,7-Dimetil-3-[4-(2-{[({[5-(2-tienilsulfanil)-2-tienil]sulfonil}amino)carbonil]amino}etil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina, clorhidrato
EM (ESI) m/z 598,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 148
3-(4-{2-[({[(4-terc-butilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina, clorhidrato
EM (ESI) m/z 534,4 (M+H)^{+}.
Ejemplo 149
3-(4-{2-[({[(4-Amino-3-clorofenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina, clorhidrato
EM (ESI) m/z 527,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo 150
2-Etil-5,7-Dimetil-3-(4-{2-[({[(2,4,5-triclorofenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina, clorhidrato
EM (ESI) m/z 580,4 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 151
3-(4-{2-[({[(2,5-Dimetoxifenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina, clorhidrato
EM (ESI) m/z 538,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo 152
3-(4-{2-[({[(6-Etoxi-1,3-benzotiazol-2-il)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina, clorhidrato
EM (ESI) m/z 579,1 (M+H)^{+}.
Ejemplo 153
3-(4-{2-[({[(2-Amino-4-clorofenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina, clorhidrato
EM (ESI) m/z 527,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 154
2-Etil-5,7-dimetil-3-[4-(2-{[({[5-(2-tienilsulfonil)-2-tienil]sulfonil}amino)carbonil}amino}etil)fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina, clorhidrato
EM (ESI) m/z 630,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 155
3-[4-(2-{[({[2-Cloro-5-(trifluorometil)fenil]sulfonil}amino)carbonil}amino}etil)fenil}-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina, clorhidrato
EM (ESI) m/z 580,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 156
3-(4-{2-({[(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)amino]carbonil}amino)etil]fenil}-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina, clorhidrato
EM (ESI) m/z 536,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 157
2-Etil-5,7-dimetil-3-[4-(2-{[({[2-(fenilsulfanil)fenil]sulfonil}amino)carbonil]amino}etil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina, clorhidrato
EM (ESI) m/z 586,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo 158
3-(4-{2-[({[(4-Cloro-2,5-dimetilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina, clorhidrato
EM (ESI) m/z 540,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo 159
3-(4-{2-[({[(3-Bromo-5-cloro-2-tienil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina, clorhidrato
EM (ESI) m/z 598,1 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 160
2-Etil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-vinilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina, clorhidrato
EM (ESI) m/z 504,4 (M+H)^{+}.
Ejemplo 161
2,4-Dicloro-5-({[({2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etil}amino)carbonil]amino}sulfonil)benzoato de metilo, clorhidrato
EM (ESI) m/z 604,5 (M+H)^{+}.
Ejemplo 162-Ejemplo 194
Los compuestos descritos a continuación se prepararon de acuerdo con el siguiente procedimiento: A una mezcla de ácido carbónico disponible en el mercado requerido y diclorometano se añadió 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, clorhidrato (WSC) (0,05 mmol, 0,5 ml) y después se añadió a la mezcla de reacción una solución de 3-amino-4,6-dimetil-2-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]-amino}carbonil)amino]etil}anilino)piridina* (0,038 mmol) en diclorometano (0,5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 3 días a temperatura ambiente, después se agitó durante 1 día más a 40ºC. Después de la retirada del disolvente, el residuo se disolvió en MeOH (1 ml) y la solución se filtró a través de un filtro de membrana. El filtrado se purificó por LC/EM preparativa (Shiseido capcell pack UG80 C18 (4,6 x 50 mm) eluyendo con MeOH/HCOOH al 0,1% (v/v, 20/80 a 90/10)) para dar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
*la 3-amino-4,6-dimetil-2-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}anilino)piridina se preparó como se muestra a continuación;
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
Ácido 3-{4-[(4,6-dimetil-3-nitro-2-piridinil)amino]fenil}propanoico
A una solución de 2-cloro-4,6-dimetil-3-nitropiridina (17,9 g, 96 mmol) y 3-(4-aminofenil)propanoato de metilo (19 g, 96 nmol) en DMSO (100 ml) se añadió N,N-diisopropiletilamina (26 g, 200 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 140ºC durante una noche. La mezcla de reacción se repartió entre agua (400 ml) y acetato de etilo/tolueno (v/v, 2:1, 300 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo/tolueno (v/v, 2:1, 200 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. A una solución del aceite residual en metanol (100 ml) se añadió NaOH acuoso 2 N (150 ml, 300 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El componente volátil se retiró a presión reducida y el residuo se lavó con acetato de etilo (200 ml). La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 2 N (200 ml, 400 mmol) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Los extractos se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron, dando 23,2 g (77%) del compuesto del título en forma de sólidos de color pardo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,57 (1H, s), 7,56 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,52 (1H, s), 2,95 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,55 (3H, s), 2,43 (3H, s).
Etapa 2
2-{4-[(4,6-Dimetil-3-nitro-2-piridinil)amino]fenil}etilcarbamato de fenilo
A una solución agitada de ácido 3-{4-[(4,6-dimetil-3-nitro-2-piridinil)amino]fenil}propanoico (etapa 1, 10 g, 31,7 mmol) en dioxano (200 ml) se añadió difenilfosforil azida (DPPA) (7,54 ml, 35 mmol) y trietilamina (4,87 ml, 35 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 120ºC durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadió fenol (6,6 g, 70 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo. Después de 3 h, a la mezcla de reacción se añadió una cantidad adicional de fenol (3,3 g, 35 mmol). La mezcla resultante se calentó a la temperatura de reflujo durante una noche. El componente volátil se retiró y el residuo se repartió entre ácido cítrico acuoso al 10% (200 ml) y acetato de etilo (300 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (300 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (300 ml) y salmuera (300 ml), después se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc (2:1), produciendo 10,3 g (77%) del compuesto del título en forma de sólidos de color naranja.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,60 (1H, s), 7,61 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,38-7,32 (2H, m), 7,24-7,16 (3H, m), 7,14-7,09 (2H, m), 6,54 (1H, s), 5,06 (1H, s a), 3,58-3,50 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,56 (3H, s), 2,44 (3H, s).
Etapa 3
4,6-Dimetil-2-(4-{2-[({[(4-metilfenil)-sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}anilino)-3-nitropiridina
A una solución agitada de 2-{4-[(4,6-dimetil-3-nitro-2-piridinil)amino]fenil}etilcarbamato de fenilo (etapa 2, 10,0 g, 24,6 mmol) y p-toluenosulfonamida (6,3 g, 36,8 mmol) en DMF (100 ml) se añadió hidruro sódico (2,0 g, 50 mmol). la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo/tolueno (v/v, 2:1, 2 x 300 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con agua (100 ml) y salmuera (200 ml), después se secaron (Na_{2}SO_{4}). la retirada del disolvente dio un producto bruto. La recristalización en acetato de etilo dio 9,6 g (81%) del compuesto del título en forma de sólidos de color pardo. Las aguas madre se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (1:1), produciendo 1,9 g (16%) del compuesto del título en forma de sólidos de color pardo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,75 (1H, s), 7,62 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,62-6,50 (2H, m), 3,55-3,42 (2H, m), 2,80 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,56 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,39 (3H, s).
Etapa 4
3-Amino-4,6-dimetil-2-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}anilino)piridina
A una solución de 4,6-dimetil-2-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}anilino)-3-nitropiridina (etapa 3, 11,4 g, 23,6 mmol) en metanol (250 ml) se añadió Pd al 10%-C (2,0 g). La mezcla resultante se agitó a presión media de hidrógeno (4,0 kg/cm^{2}) durante 4 h. El catalizador se retiró por filtración, y el filtrado se concentró. El residuo se recristalizó en acetato de etilo, produciendo 9,0 g (85%) del compuesto del título en forma de sólidos de color blanquecino.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,69 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,00-6,95 (4H, m), 6,61 (1H, s), 6,24 (1H, s a), 3,44-3,38 (2H, m), 2,70 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,39 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,19 (3H, s).
Ejemplo 162
5,7-Dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-[3-oxo-3-(2-tienil)propil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina, formiato
EM (ESI) m/z 602,48 (M+H)^{+}.
Ejemplo 163
5,7-Dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-(fenoximetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina, formiato
EM (ESI) m/z 570,5 (M+H)^{+}.
Ejemplo 164
5,7-Dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-[2-(3-piridinil)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina, formiato
EM (ESI) m/z 569,49 (M+H)^{+}.
Ejemplo 165
5,7-Dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-(3-oxo-3-fenilpropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina, formiato
EM (ESI) m/z 596,28 (M+H)^{+}.
Ejemplo 166
5,7-Dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-(3-fenilpropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina, formiato
EM (ESI) m/z 582,52 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 167
2-(Etoximetil)-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina, formiato
EM (ESI) m/z 522,46 (M+H)^{+}.
Ejemplo 168
5,7-Dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-[(fenilsulfanil)metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina, formiato
EM (ESI) m/z 586,49 (M+H)^{+}.
Ejemplo 169
5,7-Dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-pentil-3H-imidazo[4,5-b]piridina, formiato
EM (ESI) m/z 534,51 (M+H)^{+}.
Ejemplo 170
5,7-Dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-(2-feniletil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina, formiato
EM (ESI) m/z 568,51 (M+H)^{+}.
Ejemplo 171
2-(3-Butinil)-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina, formiato
EM (ESI) m/z 516,45 (M+H)^{+}.
Ejemplo 172
5,7-Dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-(3-tienilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina, formiato
EM (ESI) m/z 560,44 (M+H)^{+}.
Ejemplo 173
5,7-Dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-(4-pentinil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina, formiato
EM (ESI) m/z 530,46 (M+H)^{+}.
Ejemplo 174
5,7-Dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-(2-tienilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina, formiato
EM (ESI) m/z 560,44 (M+H)^{+}.
Ejemplo 175
5,7-Dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-(3-piridinilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina, formiato
EM (ESI) m/z 555,48 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 176
5,7-Dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-[(2E)-2-pentenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina, formiato
EM (ESI) m/z 532,48 (M+H)^{+}.
Ejemplo 177
2-Bencil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina, formiato
EM (ESI) m/z 554,48 (M+H)^{+}.
Ejemplo 178
2-(Cianometil)-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina, formiato
EM (ESI) m/z 503,41 (M+H)^{+}.
Ejemplo 179
2-(Metoximetil)-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina, formiato
EM (ESI) m/z 508,44 (M+H)^{+}.
Ejemplo 180
2-Heptil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina, formiato
EM (ESI) m/z 562,33 (M+H)^{+}.
Ejemplo 181
5,7-Dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-octil-3H-imidazo[4,5-b]piridina, formiato
EM (ESI) m/z 576,37 (M+H)^{+}.
Ejemplo 182
5,7-Dimetil-2-(4-metilpentil)-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina, formiato
EM (ESI) m/z 548,53 (M+H)^{+}.
Ejemplo 183
2-[(Benciloxi)metil]-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina, formiato
EM (ESI) m/z 584,52 (M+H)^{+}.
Ejemplo 184
5,7-Dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-(2-fenoxietil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina, formiato
EM (ESI) m/z 584,33 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 185
5,7-Dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-[3-(2-tienil)propil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina, formiato
EM (ESI) m/z 588,5 (M+H)^{+}.
Ejemplo 186
5,7-Dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-(2-naftilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina, formiato
EM (ESI) m/z 604,37 (M+H)^{+}.
Ejemplo 187
5,7-Dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-(4-fenilbutil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina, formiato
EM (ESI) m/z 596,42 (M+H)^{+}.
Ejemplo 188
5,7-Dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-(5-fenilpentil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina, formiato
EM (ESI) m/z 610,45 (M+H)^{+}.
Ejemplo 189
2-(2-Etoxietil)-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina, formiato
EM (ESI) m/z 536,38 (M+H)^{+}.
Ejemplo 190
2-(2,3-Dihidro-1H-inden-2-ilmetil)-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina, formiato
EM (ESI) m/z 594,45 (M+H)^{+}.
Ejemplo 191
2-(Ciclopropilmetil)-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina, formiato
EM (ESI) m/z 518,45 (M+H)^{+}.
Ejemplo 192
5,7-Dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-[2-(metilsulfanil)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina, formiato
EM (ESI) m/z 538,44 (M+H)^{+}.
Ejemplo 193
2-Hexil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina, formiato
EM (ESI) m/z 548,44 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 194
5,7-Dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-(4-pentenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina, formiato
EM (ESI) m/z 532,42 (M+H)^{+}.
Ejemplo 195 6-Cloro-5-ciano-2-etil-1(4-{2-[({[(4-metilfenilsulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
Etapa 1
6-Cloro-1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo
La reacción se realizó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 6-cloro-2-etil-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo (Ejemplo 111, etapa 4).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,07 (1H, s), 7,50 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,19 (1H, s), 3,83 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,22 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 2
1-[4-(2-Azidoetil)fenil]-6-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo
La reacción se realizó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 6-cloro-1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,07 (1H, s), 7,49 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,18 (1H, s), 3,64 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,04 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 3
1-[4-(2-Aminoetil)fenil]-6-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo
La reacción se realizó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 37 a partir de 1-[4-(2-azidoetil)fenil]-6-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo (etapa 2).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,06 (1H, s), 7,46 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,19 (1H, s), 3,09 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,89 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 4
6-Cloro-5-ciano-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
La reacción se realizó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 1-[4-(2-aminoetil)fenil]-6-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo (etapa 3).
P.f. 219-224ºC; IR (KBr) \gamma: 3388, 2229, 1708, 1618, 1514, 1466, 1344, 1161, 1089 cm^{-1}.
EM (ESI) m/z 522 (M+H)^{+}, 520 (M-H)^{-}; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,38 (1H, s), 7,77 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,31-7,49 (6H, m), 7,32 (1H, s), 6,53 (1H, s a), 3,26-3,28 (2H, m), 2,69-2,81 (4H, m), 2,35 (3H, s), 1,25 (3H, t, J = 7,6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento sintético del Ejemplo 196-Ejemplo 197
Los compuestos descritos a continuación se prepararon de acuerdo con el siguiente procedimiento: A una mezcla de ácido carbónico disponible en el mercado requerido y diclorometano (DCM) se añadió 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, clorhidrato (WSC) (0,05 mmol, 0,5 ml) seguido de una solución de 3-amino-4,6-dimetil-2-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}anilino)piridina (0,038 mmol) en DCM (0,5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 3 días a temperatura ambiente, después se agitó durante un día más a 40ºC. Después de la retirada del disolvente, el residuo se disolvió en MeOH (1 ml) y la solución se filtró a través de un filtro de membrana. El filtrado se purificó por LC/EM preparativa (Shiseido Capcell pack UG80 C18 (20 x 50 mm), eluyendo con MeOH/HCOOH al 0,1% (v/v, 20/80 a 90/10), dando el compuesto del título.
\newpage
Ejemplo 196
N-{[2-{4-[5,7-Dimetil-2-(4-metilpentil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida, formiato
EM (ESI) m/z 548,53 (M+H)^{+}.
Ejemplo 197
N-{[2-{4-[5,7-Dimetil-2-(3-oxo-3-fenilpropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida, formiato
EM (ESI) m/z 596,28 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento sintético del Ejemplo 198-Ejemplo 216
Los compuestos descritos a continuación se prepararon de acuerdo con el siguiente procedimiento: Se disolvió el ácido carboxílico (0,06 mmol) con N,N-diisopropiletilamina (DIEA) (0,106 mmol) y diclorometano (DCM) (0,3 ml). A esta mezcla se añadió 1-hidroxibenzotriazol hidrato (HBOT) (0,06 mmol), en N,N-dimetilformamida (DMF) (0,02 ml). A la reacción se añadieron 3-amino-4,6-dimetil-2-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}anilino)piridina (0,044 mmol) en DCM (0,3 ml) y DMF (0,08 ml), después hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU) (0,13 mmol) en DMF (0,25 ml). La solución de reacción se agitó durante 6 h a temperatura ambiente, después se calentó a 40ºC durante una noche. Después de la retirada del disolvente, el residuo se disolvió en MeOH (0,8 ml). la solución se cargó en un cartucho Varian BondElute® SCX (500 mg/3 ml) que se preacondicionó con 2 ml de MeOH. La matriz de fase sólida se lavó con 5 ml de MeOH y después se eluyó con amoniaco 2 N/MeOH (3 ml). Después de la retirada del disolvente, el producto se usó para la siguiente etapa de reacción.
El producto intermedio de la primera etapa se disolvió con EtOH (2 ml), después a la solución de reacción se añadió NaOH ac. 2N en exceso (1 ml). La mezcla de reacción se agitó de 40ºC a 70ºC durante una noche. Después de terminar la reacción, el disolvente se retiró. Al residuo se añadió HCl ac. 2 N (1 ml, ajustado con pH 7,0). La capa acuosa se extrajo con DCM (1 ml x 3). La capa orgánica se concentró, produciendo el residuo. El producto bruto se purificó por LC/EM preparativa (Shiseido capcell pack UG 80 C18 (20 x 50 mm), eluyendo con MeOH/HCOOH al 0,1% (v/v, 20/80 a 90/10), dando el compuesto del título en forma de un formiato.
Ejemplo 198
N-{5-[5,7-Dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]pentil}acetamida, formiato
EM (ESI) m/z 591,33 (M+H)^{+}.
Ejemplo 199
N-{[2-{4-[5,7-Dimetil-2-(5-oxo-5-fenilpentil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida, formiato
EM (ESI) m/z 624,37 (M+H)^{+}.
Ejemplo 200
N-{[2-{4-[2-(2-Ciclopenten-1-ilmetil)-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida, formiato
EM (ESI) m/z 544,40 (M+H)^{+}.
Ejemplo 201
N-{[2-{4-[2-(1-Ciclopenten-1-ilmetil)-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida, formiato
EM (ESI) m/z 544,40 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 202
(2Z)-3-[5,7-Dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-n-propil-2-propanamida, formiato
EM (ESI) m/z 575,44 (M+H)^{+}.
Ejemplo 203
N-{[(2-{4-[5,7-Dimetil-2-(1-metil-3-oxo-3-fenilpropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida, formiato
EM (ESI) m/z 610,49 (M+H)^{+}.
Ejemplo 204
N-{[(2-{4-[5,7-Dimetil-2-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida, formiato
EM (ESI) m/z 574,43 (M+H)^{+}.
Ejemplo 205
N-({[2-(4-{2-[2-(Dietilamino)etil]-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il}fenil)etil]amino}carbonil)-4-metilbencenosulfonamida, formiato
EM (ESI) m/z 563,49 (M+H)^{+}.
Ejemplo 206
N-({[2-(4-{2-[2-(4-Fluorofenil)etil]-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il}fenil)etil]amino}carbonil)-4-metilbencenosulfonamida, formiato
EM (ESI) m/z 586,46 (M+H)^{+}.
Ejemplo 207
3-[5,7-Dimetil-3-(4-{2-[({[(4-Metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-N,N-dietilpropanamida, formiato
EM (ESI) m/z 591,50 (M+H)^{+}.
Ejemplo 208
N-[({2-[4-(5,7-Dimetil-2-tetrahidro-3-furanil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, formiato
EM (ESI) M/Z 534,41 (M+H)^{+}.
Ejemplo 209
N-{[(2-{4-[5,7-Dimetil-2-(1-metilbutil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida, formiato
EM (ESI) m/z 534,45 (M+H)^{+}.
Ejemplo 210
N-{[(2-{4-[2-(Ciclopentilmetil)-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida, formiato
EM (ESI) m/z 546,46 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 211
N-{[(2-{4-[5,7-Dimetil-2-(2-metilciclopropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida, formiato
EM (ESI) m/z 518,41 (M+H)^{+}.
Ejemplo 212
N-[({2-[4-(5,7-Dimetil-2-{3-[4-(metiloxi)fenil]-3-oxopropil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, formiato
EM (ESI) m/z 626,45 (M+H)^{+}
Ejemplo 213
N-({[2-(4-{2-[3-(3,4-Dimetilfenil)propil]-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il}fenil)etil]amino}carbonil)-4-metilbencenosulfonamida, formiato
EM (ESI) m/z 610,28 (M+H)^{+}.
Ejemplo 214
N-({[2-(4-{2-[(Z)-2-(4-Fluorofenil)etenil]-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il}fenil)etil]amino}carbonil)-4-metilbencenosulfonamida, formiato
EM (ESI) m/z 584,41 (M+H)^{+}.
Ejemplo 215
N-[({2-[4-(5,7-Dimetil-2-{(z)-2-[2-(metiloxi)fenil]etenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, formiato
EM (ESI) m/z 596,29 (M+H)^{+}.
Ejemplo 216
N-{[(2-{4-[2-(5-Hexinil)-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida, formiato
EM (ESI) m/z 544,33 (M+H)^{+}.
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El procedimiento sintético del Ejemplo 217-Ejemplo 220
Los compuestos descritos a continuación se prepararon de acuerdo con el siguiente procedimiento: A una solución de 3-amino-4,6-dimetil-2-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]-amino}carbonil)amino]etil}anilino)piridina (0,044 mmol) en diclorometano (DCM) (0,2 ml), dmf (0,05 ml) se añadió piridina (0,103 mmol) en DCM (0,2 ml) y exceso de cloruro de ácido (0,066 mmol-0,088 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que el compuesto de partida desapareció (4-6 h). Después de que la reacción se detuvo, a la mezcla de reacción se añadió MeOH (0,2 ml), después se agitó durante 1 h. El disolvente se retiró por centrífuga de
vacío.
El residuo, que se disolvió en MeOH (0,8 ml), se cargó en un cartucho Varian BondElute® SCX (500 mg/3 ml) que se preacondicionó con 2 ml de MeOH. La matriz de fase sólida se lavó con 5 ml de MeOH y después se eluyó con amoniaco 2 N/MeOH (3 ml). El eluido se concentró al vacío, proporcionando el producto intermedio.
El producto intermedio de la primera etapa se disolvió en EtOH (2 ml), después a la solución de reacción se añadió exceso de NaOH ac. 2 N (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante una noche. Después de la retirada del disolvente, al residuo se añadió HCl ac. 2 N hasta neutralizarlo. La capa acuosa se extrajo con DCM (1 ml x 5 veces). La capa orgánica se secó con sulfato sódico, después se concentró. El producto bruto se purificó por LC/EM preparativa (Shiseido capcell pack UG 80 C18 (20 x 50 mm), eluyendo con MeOH/HCOOH al 0,1% (v/v, 20/80 a 90/10), dando el compuesto del título en forma de un formiato.
\newpage
Ejemplo 217
4-Metil-N-[({2-[4-(2,5,7-trimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etil}amino)carbonil]bencenosulfonamida, formiato
EM (ESI) m/z 478,31 (M+H)^{+}.
Ejemplo 218
N-{[(2-{4-[2-(2,2-Dimetilpropil)-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida, formiato
EM (ESI) m/z 534,40 (M+H)^{+}.
Ejemplo 219
N-[({2-[4-(2-Ciclobutil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, formiato
EM (ESI) m/z 518,38 (M+H)^{+}.
Ejemplo 220
N-[({2-[4-(2-Ciclopentil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida, formiato
EM (ESI) m/z 532,44 (M+H)^{+}.
Ejemplo 221 p-Toluenosulfonato de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 4-(6-cloro-2-etil-5-trifluorometil-1H-bencimidazol-1-il)fenetilo
Una mezcla de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 4-(6-cloro-2-etil-5-trifluorometil-1H-bencimidazol-1-il)fenetilo (Ejemplo 106, 150 mg, 0,265 mmol), ácido p-toluenosulfónico (50,5 mg, 0,265 mmol) en acetona (H_{2}O al 3%, 0,3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Los sólidos cristalinos precipitados se filtraron, se lavaron con acetona (0,05 ml x 5) y se secaron al vacío a 40ºC durante 2 h, produciendo 158 mg (81%) del compuesto del título en forma de sólidos de color blanco.
P.f.: 234,8ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,66 (1H, s a), 8,35 (1H, s), 7,85 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,39-7,35 (3H, m), 7,29 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,19 (2H, d, J = 7,9 Hz), 4,35 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,13 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,04 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,42 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,43 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplo 222 Bencenosulfonato de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 4-(6-cloro-2-etil-5-trifluorometil-1H-bencimidazol-1-il)fenetilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 221 a partir de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 4-(6-cloro-2-etil-5-trifluorometil-1H-bencimidazol-1-il)fenetilo (Ejemplo 106).
P.f.: 194,9ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,83 (1H, s a), 8,39 (1H, s), 7,99-7,95 (2H, m), 7,81 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,41-7,36 (6H, m), 7,29 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,34 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,14 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,03 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,41 (3H, s), 1,42 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplo 223 Metanosulfonato de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 4-(6-cloro-2-etil-5-trifluorometil-1H-bencimidazol-1-il)fenetilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 221 a partir de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 4-(6-cloro-2-etil-5-trifluorometil-1H-bencimidazol-1-il)fenetilo (Ejemplo 106).
P.f.: 172,2ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,03 (1H, s a), 8,52 (1H, s), 7,81 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,39 (1H, s), 7,29 (2H, d, J = 8,1 Hz), 4,35 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,16 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,06 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,94 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,45 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 224 p-Toluenosulfonato de 5-acetil-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)bencimidazol
Una mezcla de 5-acetil-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)bencimidazol (Ejemplo 78, 43 mg, 0,085 mmol), ácido p-toluenosulfónico (16,2 mg, 0,085 mmol) en etanol (0,1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Los sólidos cristalinos precipitados se filtraron, se lavaron con etanol (0,05 ml x 5), y se secaron al vacío a 40ºC durante 2 h, produciendo 54 mg (91%) del compuesto del título en forma de sólidos de color blanco.
P.f.: 166,7ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,85 (1H, s a), 8,50 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,68 (2H, dd, J = 1,8, 8,2 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,36-7,31 (3H, m), 7,22 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,00 (1H, s a), 3,47-3,39 (2H, m), 3,14 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,88 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,58 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,34 (3H, s), 1,45 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 225 Bencenosulfonato de 5-acetil-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 224 a partir de 5-acetil-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)bencimidazol (Ejemplo 78).
P.f.: 117,7ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,62 (1H, s a), 8,52 (1H, s), 8,05-7,96 (3H, m), 7,67 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,49-7,43 (5H, m), 7,37-7,32 (3H, m), 7,19 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,92-6,88 (1H, m), 3,48-3,42 (2H, m), 3,17 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,89 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,61 (3H, s), 2,35 (3H, s), 1,49 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 226 4-Cloro-2-etil-6-metil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridina
Etapa 1
2-{4-[2-Cloro-6-metil-3-nitro-4-piridinil)amino]fenil}etilcarbamato de terc-butilo
Una mezcla de 2,4-cloro-6-metil-3-nitro-piridina (Chorvat, Robert J. y col., J. Med. Chem., 1999, 42, 833., 7,5 g, 36,2 mmol) y éster terc-butílico del ácido [2-(4-amino-fenil)-etil]-carbámico (Stark, Peter A. y col., J. Med. Chem., 1992, 35, 4264., 1,14 g, 4,83 mmol) en N,N-diisopropiletilamina (50 ml) se calentó a la temperatura de reflujo durante 16 h. Después de enfriar, la mezcla se concentró. El residuo se diluyó con diclorometano (200 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (50 ml x 2). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida, eluyendo con hexano/acetato de etilo (1:1) produjo 310 mg (16%) del compuesto del título en forma de sólidos de color naranja.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,19 (1H, s)=, 7,28 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,69 (1H, s), 4,62 (1H, s a), 3,43-3,37 (2H, m), 2,84 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,37 (3H, s), 1,44 (9H, s).
Etapa 2
2-{4-[(3-Amino-2-cloro-6-metil-4-piridinil)amino]fenil}etilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 6 a partir de 2-{4-[(2-cloro-6-metil-3-nitro-4-piridinil)amino]fenil}etilcarbamato de terc-butilo (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,18 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,76 (1H, s), 6,02 (1H, s a), 4,61 (1H, s a), 3,40-3,37 (4H, m), 2,78 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,33 (3H, s), 1,44 (9H, s).
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Etapa 3
2-[4-(4-Cloro-2-etil-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etilcarbamato de terc-butilo
Una mezcla de 2-{4-[(3-amino-2-cloro-6-metil-4-piridinil)amino]fenil}etilcarbamato de terc-butilo (etapa 2, 238 mg, 0,63 mmol), cloruro de propionilo (70 mg, 0,76 mmol) en tolueno (4,6 ml) y diclorometano (0,6 ml) se calentó a la temperatura de reflujo durante 1 h. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con una solución acuosa 1 N de NaOH (30 ml x 2) y salmuera (30 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), y se concentró. El residuo y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (5 mg, 0,026 mmol) en tolueno (5,0 ml) se calentó a la temperatura de reflujo durante 16 h. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con diclorometano (100 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (30 ml) y salmuera (30 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La purificación por PTLC eluyendo con hexano/acetato de etilo (1:1) produjo 90 mg (34%) del compuesto del título en forma de un aceite pardo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,44 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,81 (1H, s), 4,75 (1H, s a), 3,52-3,44 (2H, m), 2,94 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,82 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,55 (3H, s), 1,46 (9H, s), 1,32 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 4
2-[4-(4-Cloro-2-etil-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etanamina
A una solución agitada de 2-[4-(4-cloro-2-etil-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etilcarbamato de terc-butilo (etapa 3, 90 mg, 0,22 mmol) en diclorometano (8,5 ml) se añadió ácido trifluoroacético (1,0 ml, 13,0 mmol) a 0ºC y la mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos, y después a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla se concentró y se diluyó con diclorometano (50 ml), se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (10 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La purificación por PTLC eluyendo con acetato de etilo produjo 50 mg (73%) del compuesto del título en forma de un aceite pardo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,45 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,81 (1H, s), 3,09 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,89 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,83 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,55 (3H, s), 1,31 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Etapa 5
4-Cloro-2-etil-6-metil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(4-cloro-2-etil-6-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etanamina (etapa 4).
P.f.: 163ºC
EM (ESI) m/z: 512 [(MH)^{+}], 510 [(M-H)^{-}].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,73 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,38-7,21 (6H, m), 6,78 (1H, s), 3,53-3,51 (2H, m), 2,91-2,89 (2H, m), 2,79 (2H, q, J = 7,2 Hz), 2,52 (3H, s), 2,37 (3H, s), 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Ejemplo 227 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etanol (etapa 4 del Ejemplo 42).
P.f.: 158ºC.
EM (ESI) m/z: 493 [(MH)^{+}], 491 [(M-H)^{-}].
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 7,72 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,96 (1H, s), 4,18 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,94 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,76 (3H, s), 2,74 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,50 (3H, s), 2,35 (3H, s), 1,23 (3H, t, J = 7,3 Hz).
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Ejemplo 228 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(8-etil-2,6-dimetil-9H-purin-9-il)fenil]etilo
Etapa 1
2-{4-[(6-Cloro-2-metil-5-nitro-4-pirimidinil)amino]fenil}etanol
A una solución agitada de 4,6-dicloro-2-metil-5-nitro-pirimidina (Albert y col., J. Chem. Soc., 1954, 3832, 7,5 g, 36,1 mmol) en THF (150 ml) se añadió 4-aminofeniletil alcohol (2,47 g, 18,0 mmol), trietilamina (3,65 g, 36,1 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó con agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}), y se concentró. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con hexano/acetato de etilo (elución en gradiente de 1:1 a 1:2) produjo 4,0 g (72%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,34 (1H, s), 7,50 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,89 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,90 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,57 (3H, s).
Etapa 2
2-(6-{[4-(2-Hidroxietil)fenil]amino}-2-metil-5-nitro-4-pirimidinil)propanodioato de dietilo
A una solución agitada de 2-{4-[(6-cloro-2-metil-5-nitro-4-pirimidinil)amino]fenil}etanol (etapa 1, 2,0 g, 6,48 mmol) en acetona (61 ml) se añadió malonato de dietilo (1,53 g, 9,54 mmol) a 0ºC y después se añadió gota a gota durante 20 minutos una solución acuosa de NaOH (11 N, 2 ml, 22 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó con agua (120 ml), y el valor de pH se ajustó a 8,0 por adición de ácido acético. El total se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). la capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}), y se concentró. La retirada del malonato de dietilo en exceso por destilación azeotrópica con tolueno produjo 3,26 g (72%) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo.
EM (EI) m/z: 432 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 10,15 (1H, s), 7,55 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,36 (1H, s), 4,31 (4H, q, J = 7,1 Hz), 3,90 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,90 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,56 (3H, s), 1,32 (6H, t, J = 7,1 Hz).
Etapa 3
2-{4-[(2,6-Dimetil-5-nitro-4-pirimidinil)amino]fenil}etanol
Una mezcla de 2-(6-{[4-(2-hidroxietil)fenil]amino}-2-metil-5-nitro-4-pirimidinil)propanodioato de dietilo (etapa 2, 2,0 g, 6,48 mmol) en HCl acuoso 2 N (15 ml) se calentó a la temperatura de reflujo durante 5 h. Después de enfriar, la reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (100 ml), y el total se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}), y se concentró. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida, eluyendo con hexano/acetato de etilo (elución en gradiente de 1:1 a 0:100) produjo 1,33 g (71%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
EM (EI) m/z: 288 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,81 (1H, s), 7,56 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,4 Hz), 3,92-3,86 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,76 (3H, s), 2,56 (3H, s).
Etapa 4
2-{4-[(5-Amino-2,6-dimetil-4-pirimidinil)amino]fenil}etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 6 a partir de 2-{4-[(2,6-dimetil-5-nitro-4-pirimidinil)amino]fenil}etanol (etapa 3).
EM (EI) m/z: 258 (M^{+}).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,14 (1H, s), 7,63 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,67 (2H, s a), 3,58 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,67 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,28 (3H, s), 2,20 (3H, s).
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Etapa 5
Propanoato de 2-[4-(8-etil-2,6-dimetil-9H-purin-9-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[(5-amino-2,6-dimetil-4-pirimidinil)amino]fenil}etanol (etapa 4).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,44 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,2 Hz), 4,37 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,06 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,84 (3H, s), 2,82 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,70 (3H, s), 2,35 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,15 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 6
2-[4-(8-Etil-2,6-dimetil-9H-purin-9-il)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propanoato de 2-[4-(8-etil-2,6-dimetil-9H-purin-9-il)fenil]etilo (etapa 5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,46 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,3 Hz), 3,99-3,92 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,85 (3H, s), 2,83 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,70 (3H, s), 1,32 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Etapa 7
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(8-etil-2,6-dimetil-9H-purin-9-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-[4-(8-etil-2,6-dimetil-9H-purin-9-il)fenil]etanol (etapa 6).
P.f.: 162ºC.
EM (ESI) m/z: 494 [(MH)^{+}], 492 [(M-H)^{-}].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,94 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,36 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,97 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,86 (3H, s), 2,79 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,64 (3H, s), 2,44 (3H, s), 1,28 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 229 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(4,6-dimetil-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etilo
Etapa 1
Benzoato de 2-[4-(4,6-dimetil-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etilo
Una mezcla de 2-{4-[(3-amino-2,6-dimetil-4-piridinil)amino]fenil}etanol (etapa 2 del Ejemplo 42, 500 mg, 1,94 mmol), ácido benzoico (4,45 g, 36,4 mmol), y anhídrido benzoico (4,8 g, 21,2 mmol) se calentó a 120ºC durante 4 h. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con diclorometano (100 ml). La solución se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (50 ml), salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}), y se concentró. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo produjo 813 mg (94%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
EM (EI) m/z: 447 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,02-7,21 (14H, m), 6,87 (1H, s), 4,61 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,18 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,96 (3H, s), 2,61 (3H, s).
Etapa 2
2-[4-(4,6-Dimetil-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de benzoato de 2-[4-(4,6-dimetil-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etilo (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,57-7,18 (9H, m), 6,87 (1H, s), 3,95 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,96 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,94 (3H, s), 2,59 (3H, s).
\newpage
Etapa 3
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(4,6-dimetil-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-[4-(4,6-dimetil-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etanol (etapa 2).
P.f.: 194ºC.
EM (ESI) m/z: 541 [(MH)^{+}], 539 [(M-H)^{-}].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,89 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,46-6,95 (11H, m), 6,77 (1H, s), 4,35 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,03 (3H, s), 2,96 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,56 (3H, s), 2,42 (3H, s).
Ejemplo 230 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-butil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etilo
Etapa 1
Pentanoato de 2-[4-(2-butil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 229 a partir de 2-{4-[(3-amino-2,6-dimetil-4-piridinil)amino]fenil}etanol (etapa 2 del Ejemplo 42).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,44 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,71 (1H, s), 4,38 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,07 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,88 (3H, s), 2,78 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,56 (3H, s), 2,33 (2H, t, J = 7,4 Hz), 1,74-1,55 (4H, m), 1,41-1,24 (4H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,2 Hz), 0,84 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Etapa 2
2-[4-(2-Butil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de pentanoato de 2-[4-(2-butil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etilo (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,46 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,72 (1H, s), 4,00 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,02 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,88 (3H, s), 2,78 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,54 (3H, s), 1,76-1,64 (2H, m), 1,39-1,25 (2H, m), 0,85 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Etapa 3
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-butil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-[4-(2-butil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etanol (etapa 2).
P.f.: 162ºC.
EM (ESI) m/z; 521 [(MH)^{+}], 519 [(M-H)^{-}].
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta: 7,97 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,60 (1H, s), 4,34 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,03 (3H, s), 2,96 (2H, t, J = 5,5 Hz), 2,71 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,52 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,72-1,62 (2H, m), 1,36-1,24 (2H, m), 0,84 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Ejemplo 231 P-Toluenosulfonato de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-butil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etilo
A una solución de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-butil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etilo (Ejemplo 230) en metanol se añadió TsOH (1,0 equiv.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y se concentró. Los sólidos residuales se recogieron y se secaron a presión reducida a 50ºC, produciendo el compuesto del título en forma de sólidos de color blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,89-7,86 (4H, m), 7,49 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,18 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,03 (1H, s), 4,34 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,12 (3H, s), 3,02 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,80 (3H, s), 2,77 (2H, t, J = 8,1 Hz), 2,42 (3H, s), 2,34 (3H, s), 1,78-1,68 (2H, m), 1,39-1,27 (2H, m), 0,86 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Ejemplo 232 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(4,6-dimetil-2-(1-metiletil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etilo
Etapa 1
2-Metilpropanoato de 2-{4-[4,6-dimetil-2-(1-metiletil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 229 a partir de 2-{4-[(3-amino-2,6-dimetil-4-piridinil)amino]fenil}etanol (etapa 2 del Ejemplo 42).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,44 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,66 (1H, s), 4,38 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,08 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,12-3,02 (1H, m), 2,89 (3H, s), 2,55 (3H, s), 2,61-2,48 (1H, m), 1,33 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,15 (6H, d, J = 7,0 Hz).
Etapa 2
2-{4-[4,6-Dimetil-2-(1-metiletil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]fenil}etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de 2-metilpropanoato de 2-{4-[4,6-dimetil-2-(1-metiletil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]fenil}etilo (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,46 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,68 (1H, s), 4,00 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,13-3,04 (1H, m), 3,02 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,88 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,33 (6H, d, J = 7,0 Hz).
Etapa 3
(4-Metilfeniletil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[4,6-dimetil-2-(1-metiletil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en Ejemplo 3 a partir de 2-{4-[4,6-dimetil-2-(1-metiletil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]fenil}etanol (etapa 2).
P.f.: 213ºC.
EM (ESI) m/z: 507 [(MH)^{+}], 505 [(M-H)^{-}].
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta: 7,80 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,01 (1H, s), 4,26 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,15-3,09 (1H, m), 3,00 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,90 (3H, s), 2,58 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,33 (6H, d, J = 6,8 Hz).
Ejemplo 233 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[2-(1,1-dimetiletil)-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]fenil}etilo
Etapa 1
2,2-Dimetilpropanoato de 2-{4-[2-(1,1-dimetiletil)-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 229 a partir de 2-{4-[(3-amino-2,6-dimetil-4-piridinil)amino]fenil}etanol (etapa 2 del Ejemplo 42).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,41 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,35 (1H, s), 4,38 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,08 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,87 (3H, s), 2,50 (3H, s), 1,34 (9H, s), 1,17 (9H, s).
Etapa 2
2-{4-[3-(1,1-Dimetiletil)-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]fenil}etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de 2,2-dimetilpropanoato de 2-{4-[2-(1,1-dimetiletil)-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]fenil}etilo (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,42 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,38 (1H, s), 4,00 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,87 (3H, s), 2,50 (3H, s), 1,34 (9H, s).
\newpage
Etapa 3
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[2-(1,1-dimetiletil)-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-{4-[2-(1,1-dimetiletil)-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]fenil}etanol (etapa 2).
P.f.: 226ºC.
EM (ESI) m/z: 521 [(MH)^{+}], 519 [(M-H)^{-}].
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 7,71 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,55 (1H, d), 4,20 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,95 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,74 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,27 (9H, s).
Ejemplo 234 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-ciclohexil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etilo
Etapa 1
Ciclohexanocarboxilato de 2-[4-(2-ciclohexil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 229 a partir de 2-{4-[(3-amino-2,6-dimetil-4-piridinil)amino]fenil}etanol (etapa 2 del Ejemplo 42).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,44 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,65 (1H, s), 4,39 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,08 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,88 (3H, s), 2,54 (3H, s), 2,71-1,21 (22H, m).
Etapa 2
2-[4-(2-Ciclohexil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de ciclohexanocarboxilato de 2-[4-(2-ciclohexil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etilo (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,46 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,68 (1H, s), 4,01 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,02 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,88 (3H, s), 2,72-2,70 (1H, m), 2,54 (3H, s), 2,30-1,15 (10H, m).
Etapa 3
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-ciclohexil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-[4-(2-ciclohexil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etanol (etapa 2).
P.f.: 168ºC
EM (ESI) m/z: 547 [(MH)^{+}], 545 [(M-H)^{-}].
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta: 7,97 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,77 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,53 (1H, s), 4,33 (2H, t, J = 5,3 Hz), 3,09 (3H, s), 2,97 (2H, t, J = 5,5 Hz), 2,65-2,55 (1H, m), 2,50 (3H, s), 2,42 (3H, s), 1,77-1,18 (10H, m).
Ejemplo 235 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[4,6-dimetil-2-(3-fenilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]fenil}etilo
Etapa 1
4-Fenilbutanoato de 2-{4-[4,6-dimetil-2-(3-fenilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 229 a partir de 2-{4-[(3-amino-2,6-dimetil-4-piridinil)amino]fenil}etanol (etapa 2 del Ejemplo 42).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,39 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,30-7,15 (10H, m), 7,06 (2H, d, J = 6,4 Hz), 6,70 (1H, s), 4,37 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,06 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,88 (3H, s), 2,80 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,68-2,60 (4H, m), 2,54 (3H, s), 2,36 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,09-1,91 (4H, m).
Etapa 2
2-{4-[4,6-Dimetil-2-(3-fenilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]fenil}etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de 4-fenilbutanoato de 2-{4-[4,6-dimetil-2-(3-fenilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]fenil}etilo (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,41 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,25-7,15 (5H, m), 7,07 (2H, d, J = 6,8 Hz), 6,72 (1H, s), 3,99 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,00 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,88 (3H, s), 2,81 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,64 (2H, d, J = 7,6 Hz), 2,55 (3H, s), 2,11-2,00 (2H, m).
Etapa 3
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[4,6-dimetil-2-(3-fenilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-{4-[4,6-dimetil-2-(3-fenilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]fenil}etanol (etapa 2).
P.f.: 175ºC.
EM (ESI) m/z: 583 [(MH)^{+}], 581 [(M-H)^{-}].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,95 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,30-7,14 (7H, m), 7,03 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,64 (1H, s), 4,33 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,00 (3H, s), 2,95 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,72 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,62 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,51 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,07-1,97 (2H, m).
Ejemplo 236 p-Toluenosulfonato de 4-metil-N-{[2-{4-[5-metiloxi)-2-(1H-pirazol-3-il)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}bencenosulfonamida
Etapa 1
2-{4-[5-(Metiloxi)-2-(1H-pirazol-3-il)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etanol
Una mezcla de 2-(4-{[2-amino-4-(metiloxi)fenil]amino}fenil)etanol (etapa 2 del Ejemplo 71, 1,95 g, 7,56 mmol), pirazol-3-carbaldehído (726 mg, 7,56 mmol) en etanol (45 ml) se calentó a la temperatura de reflujo durante 2 h. Después de enfriar, la mezcla se concentró. Una mezcla del residuo, tetraacetato de plomo (4,61 g, 8,32 mmol) en benceno (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se inactivó con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (150 ml). El total se extrajo con acetato de etilo (150 ml x 4). La capa orgánica se lavó con agua (100 ml x 5), con salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}),y se concentró. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con diclorometano/metanol (elución en gradiente de 20:1 a 10:1) produjo 408 mg (16%) del compuesto del título en forma de un sólido de color ámbar.
EM (EI) m/z: 334 (M^{+}).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 7,6 (1H, s a), 7,43 (2H, d, J =7,7 Hz), 7,29-7,23 (3H, m), 7,04 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,34 (1H, s a), 3,85-3,81 (5H, m), 2,92 (2H, t, J = 6,6 Hz).
Etapa 2
1-[4-(2-Cloroetil)fenil]-5-(metiloxi)-2-(1H-pirazol-3-il)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[5-(metiloxi)-2-(1H-pirazol-3-il)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etanol (etapa 1).
EM (EI) m/z: 352 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,96 (0,5H, s), 8,11 (0,5H, d, J = 2,9 Hz), 7,50 (0,5H, d, J = 2,0 Hz), 7,46-7,34 (5H, m), 7,05 (1H, dd, J = 16,5, 8,8 Hz), 6,93 (1H, ddd, J = 1,4, 9,0, 2,4 Hz), 6,71 (0,5H, dd, J = 2,9, 1,1 Hz), 5,81 (1H, s), 3,85 (3H, s), 3,82 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,22 (2H, t, J = 7,0 Hz).
Etapa 3
1-[4-(2-Azidoetil)fenil]-5-(metiloxi)-2-(1H-pirazol-3-il)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 1-[4-(2-cloroetil)fenil]-5-(metiloxi)-2-(1H-pirazol-3-il)-1H-bencimidazol (etapa 2).
EM (EI) m/z: 359 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 14,05 (1H, s a), 7,53-7,50 (2H, m), 7,45 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 8,7, 2,4 Hz), 5,81 (1H, s), 3,85 (3H, s), 3,61 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,03 (2H, t, J = 6,9 Hz).
Etapa 4
2-{4-[5-(Metiloxi)-2-(1H-pirazol-3-il)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 1-[4-(2-azidoetil)fenil]-5-(metiloxi)-2-(1H-pirazol-3-il)-1H-bencimidazol (etapa 3).
EM (EI) m/z: 333 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,47 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,43-7,29 (5H, m), 7,00 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,88 (1H, dd, J = 9,0, 2,4 Hz), 5,81 (1H, s), 3,80 (3H, s), 3,09 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,90 (2H, t, J = 6,8 Hz).
Etapa 5
4-Metil-N-{[(2-{4-[5-(metiloxi)-2-(1H-pirazol-3-il)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}-bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[5-(metiloxi)-2-(1H-pirazol-3-il)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilamina (etapa 4).
EM (ESI) m/z: 531 [(MH)^{+}], 529 [(M-H)^{-}].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,77 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,44 (1H, s), 7,24 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,14-7,07 (5H, m), 6,98 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,88 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,10 (1H, s), 3,83 (3H, s), 3,57-3,55 (2H, m), 2,88-2,84 (2H, m), 2,35 (3H, s).
Etapa 6
Mono-p-toluenosulfonato de 4-metil-N-{[2-{4-[5-(metiloxi)-2-(1H-pirazol-3-il)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}bencenosulfonamida p-toluenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 231 a partir de 4-metil-N-{[(2-{4-[5-(metiloxi)-2-(1H-pirazol-3-il)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}bencenosulfonamida (etapa 5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 12,65 (1H, s), 9,99 (1H, s), 7,87 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,78 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,50 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,08-6,93 (5H, m), 6,44 (1H, s), 3,76 (3H, s), 3,42-3,40 (2H, m), 2,92-2,88 (2H, m), 2,86 (6H, s).
Ejemplo 237 p-Toluenosulfonato de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[5-metiloxi-2-(1H-pirazol-3-il)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
Etapa 1
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[5-(metiloxi)-2-(1H-pirazol-3-il)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-{4-[5-(metiloxi)-2-(1H-pirazol-3-il)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etanol (etapa 12 del Ejemplo 236).
EM (ESI) m/z: 532 [(MH)^{+}], 530 [(M-H)^{-}].
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 7,75 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,38 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,33-7,21 (3H, m), 7,22 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,26-4,24 (2H, m), 3,82 (3H, s), 2,95-2,93 (2H, m), 2,34 (3H, s).
\newpage
Etapa 2
Mono-p-toluenosulfonato de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[5-(metiloxi)-2-(1H-pirazol-3-il)-1H-benci- midazol-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 231 a partir de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[5-(metiloxi)-2-(1H-pirazol-3-il)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,88 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,80-7,65 (6H, m), 7,44 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,38-7,26 (3H, m), 7,17 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,10 (2H, d, J = 7,6 Hz), 4,37-4,33 (2H, m), 3,03-2,99 (2H, m), 2,39 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,31 (3H, s).
Ejemplo 238 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
Etapa 1
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-(4-{[5-cloro-2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)etilo
A una solución agitada de 2-(4-{[5-cloro-2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)etanol (etapa 2 del Ejemplo 104, 1,0 g, 2,77 mmol) en diclorometano (45 ml) se añadió isocianato de p-toluenosulfonilo (574 mg, 2,91 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se inactivó con agua (100 ml). La capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (100 ml x 3). La capa orgánica reunida se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}), y se concentró. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con hexano/acetato de etilo (elución en gradiente de 2:1 a 1:1) produjo 1,51 g (98%) del compuesto del título en forma de un sólido naranja.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,68 (1H, s), 8,58 (1H, s), 7,91 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,27 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,17 (1H, s), 4,33 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,96 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,45 (3H, s).
Etapa 2
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-(4-{[2-amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)etilo
A una solución agitada de (4-metilfenil)sulfonil-carbamato de 2-(4-{[5-cloro-2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)etilo (etapa 1, 1,51 g, 2,71 mmol) en metanol (250 ml) se añadió sulfuro de platino al 5% sobre carbono (600 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h en atmósfera de hidrógeno (4 atm.). El catalizador de paladio se retiró por filtración y se lavó con diclorometano (100 ml). El filtrado se concentró a presión reducida, produciendo 1,46 g (99%) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,90 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,16 (1H, s), 7,07 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,06 (1H, s), 6,86 (2H, d, J = 8,2 Hz), 5,40 (2H, s), 4,26 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,85 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,44 (3H, s).
Etapa 3
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-(4-{[5-cloro-2-{[(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)carbonil]amino}-4-(trifluo- rometil)fenil]amino}fenil)etilo
A una solución agitada de (4-metilfenil)sulfonil-carbamato de 2-(4-{[2-amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)etilo (etapa 2, 200 mg, 0,379 mmol) en diclorometano (1,7 ml) se añadió una solución de ácido 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxílico (63,8 mg, 0,455 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (118 mg, 0,909 mmol) en diclorometano (1,7 ml), después a la mezcla se añadió una solución de HBOt (61,5 mg, 0,455 mmol) y HBTU (431 mg, 1,14 mmol) en DMF (2,5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se inactivó con agua (100 ml). El total se extrajo con acetato de etilo (100 x 3). la capa orgánica reunida se lavó con agua (100 ml x 3) y con salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La purificación por PTLC, eluyendo con hexano/acetato de etilo (1:1), produjo 145 mg (59%) del compuesto del título en forma de un sólido rojo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,70 (1H, s), 7,87 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,79 (1H, s), 7,28 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,72 (1H, s), 6,60 (1H, s), 4,22 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,78 (3H, s), 2,84-2,80 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,30 (3H, s).
\newpage
Etapa 4
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimi- dazol-1-il]fenil}etilo
Una mezcla de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-(4-{[5-cloro-2-{[(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)carbonil]amino}-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)etilo (etapa 3, 145 mg, 0,223 mmol) en NaOH 2 N (1 ml) y etanol (2 ml) se agitó a 50ºC durante 85 h. Después de enfriar, el valor de pH se ajustó a 4,0 por adición de HCl 2 N. La mezcla se diluyó con agua (80 ml) y se extrajo con diclorometano (80 ml x 3). La capa orgánica reunida se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La purificación por PTLC, eluyendo con hexano/acetato de etilo (1:3), produjo 30 mg (21%) del compuesto del título en forma de un sólido rojo.
EM (ESI) m/z: 632 [(MH)^{+}], 630 [(M-H)^{-}].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,15 (1H, s), 7,90 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,34-7,24 (6H, m), 7,19 (1H, s), 5,81 (1H, s), 4,40 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,76 (3H, s), 3,04 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,41 (3H, s), 2,20 (3H, s).
Ejemplo 239 N-[({2-[4-(2-Butil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida
Etapa 1
2-Butil-1-[4-(2-cloroetil)fenil]-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-butil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etanol (etapa 2 del Ejemplo 230).
EM (EI) m/z: 341 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,45 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,73 (1H, s), 3,82 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,22 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,89 (3H, s), 2,79 (2H, t, J = 8,2 Hz), 2,58 (3H, s), 1,76-1,64 (2H, m), 1,39-1,25 (2H, m), 0,84 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Etapa 2
1-[4-(2-Azidoetil)fenil]-2-butil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 2-butil-1-[4-(2-cloroetil)fenil]-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridina (etapa 1).
EM (EI) m/z: 348 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,46 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,72 (1H, s), 3,62 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,03 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,88 (3H, s), 2,78 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,55 (3H, s), 1,74-1,63 (2H, m), 1,38-1,24 (2H, m), 0,84 (3H, t, J =7,3 Hz).
Etapa 3
2-[4-(2-Butil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 1-[4-(2-azidoetil)fenil]-2-butil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridina (etapa 2).
EM (EI) m/z: 322 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,43 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,72 (1H, s), 3,10-3,04 (2H, m), 2,90-2,86 (5H, m), 2,78 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,55 (3H, s), 1,74-1,64 (2H, m), 1,35-1,25 (2H, m), 0,84 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Etapa 4
N-[({2-[4-(2-Butil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-butil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etilamina (etapa 3).
EM (ESI) m/z: 520 [(MH)^{+}], 518 [(M-H)^{-}].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,77 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,37 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,27 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,19 (2H, d, J = 7,5 Hz), 6,76 (1H, s), 3,57-3,51 (2H, m), 2,92 (2H, t, J = 6,6 Hz) =, 2,88 (3H, s), 2,76 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,52 (3H, s), 2,38 (3H, s), 1,73-1,62 (2H, m), 1,36-1,23 (2H, m), 0,82 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Etapa 5
Mono-p-toluenosulfonato de N-[({2-[4-(2-butil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 231 a partir de N-[({2-[4-(2-butil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida (etapa 4).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,85 (1H, s a), 7,78 (4H, d, J = 8,1 Hz), 7,45 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,27-7,13 (6H, m), 7,01 (1H, s), 3,45-3,43 (2H, m), 3,03 (3H, s), 2,89-2,87 (2H, m), 2,79-2,73 (5H, m), 2,36 (3H, s), 2,34 (3H, s), 1,74-1,65 (2H, m), 1,35-1,23 (2H, m), 0,84 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Ejemplo 240 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]-1-metiletilo, monoclorhidrato
A una solución de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil-1-metiletilo (Ejemplo 7, 694 mg, 1,37 mmol) en metanol (4 ml) se añadió HCl al 10% en metanol (2 ml) a temperatura ambiente. Esta mezcla se concentró, y se trató con éter dietílico, produciendo 624 mg (90%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,92 (1H, s a), 7,76 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,49-7,39 (6H, m), 7,26 (1H, s a), 4,98-4,88 (1H, m), 2,94-2,83 (4H, m), 2,63 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,34 (3H, s), 1,23 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,12 (3H, d, J = 6,1 Hz).
EM (ESI) m/z: 507 [(MH)^{+}], 505 [(M-H)^{-}].
Ejemplo 241 N-{[(2-{4-[5,7-Dimetil-2-(3-fenilpropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida
Una mezcla de N-{[2-{4-[(3-amino-4,6-dimetil-2-piridinil)amino]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida (etapa 4 del Ejemplo 162, 86 mg, 0,19 mmol), ácido 4-fenilbutírico (37 mg, 0,23 mmol) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (40 mg, 0,21 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. La mezcla se concentró, dando un jarabe de color naranja. Este material se disolvió en tolueno (8 ml), se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (3 mg, 0,02 mol), después se agitó a la temperatura de reflujo durante 5 h. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con ácido clorhídrico diluido. La capa orgánica se concentró. La purificación por TLC desarrollando con hexano/acetato de etilo (1:3) dio 32 mg (29%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,85 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31-7,01 (11H, m), 6,91 (1H, s), 3,52-3,45 (2H, m), 2,83 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,71-2,65 (2H, m), 2,64 (3H, s), 2,58-2,53 (2H, m), 2,41 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,00-2,90 (2H, m).
EM (ESI) m/z: 582 [(MH)^{+}], 580 [(M-H)^{-}].
Ejemplo 242 N-{[(2-{4-[5,7-Dimetil-2-(3-oxo-3-fenilpropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 241 a partir de N-{[(2-{4-[(3-amino-4,6-dimetil-2-piridinil)amino]fenil}-etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida (etapa 4 del Ejemplo 162) y ácido 3-benzoilpropiónico.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,04-7,14 (11H, m), 6,90 (1H, s), 6,20-6,15 (1H, m), 3,50-3,38 (4H, m), 3,03-2,81 (4H, m), 2,56 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,41 (3H, s).
EM (ESI) m/z: 596 [(MH)^{+}], 594 [(M-H)^{-}].
Ejemplo 243 3-Piridinilsulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
Etapa 1
Fenil carbonato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
A una solución agitada de 2-[4-(6-cloro-2-etil-5-trifluorometil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol (etapa 4 del Ejemplo 104, 3,90 g, 10,6 mmol) en diclorometano (20 ml) y piridina (2 ml) se añadió gota a gota cloroformiato de fenilo (1,6 ml, 12,7 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 ml) y se lavó con agua (50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con hexano/acetato de etilo (3:1) produjo 4,2 g (82%) del compuesto del título en forma de un jarabe incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,12 (1H, s), 7,53-7,15 (10H, m), 4,56 (2H, t, J =6,8 Hz), 3,20 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,6 Hz).
EM (ESI) m/z: 488 (M^{+})
Etapa 2
3-Piridinilsulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
A una solución agitada de 3-piridinosulfonamida (Rafik, Karaman; y col., J. Chem. Soc., 1992, 114, 4889, 120 mg, 0,76 mmol) en DMF (3 ml) se añadió NaH (dispersión en aceite al 60%, 27 mg, 0,68 mmol) a temperatura ambiente. Después de 10 minutos, se añadió 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1, 313 mg, 0,64 mmol) y la mezcla se agitó durante 9 h a 80ºC. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. La purificación por TLC desarrollando con diclorometano/metanol (6:1) y TLC desarrollando con diclorometano/metanol (10:1) dio 67 mg (19%) del compuesto del título en forma de sólido incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,18 (1H, s), 8,73-8,72 (1H, m), 8,32 -8,29 (1H, m), 8,09 (1H, s), 7,40-7,15 (6H, m), 4,33-4,29 (2H, m), 2,99-2,94 (2H, m), 2,78-2,71 (2H, m), 1,35-1,32 (3H, m).
EM (ESI) m/z: 533 (MH^{+}), 551 ([M-H]^{-}).
Ejemplo 244 2-Piridinilsulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 243 a partir de 2-piridinosulfonamida (Naito, T.; y col., Chem. Pharm. Bull., 1955, 3, 38) y carbamato de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilo (etapa 1 del Ejemplo 243).
P.f. 127,0-130,0ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,76-8,73 (1H, m), 8,24-8,21 (2H, m), 8,16 (1H, s), 8,03-7,97 (1H, m), 7,62-7,56 (1H, m), 7,37 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,17 (1H, s), 4,37 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,6 Hz).
EM (ESI) m/z: 553 (MH^{+}), 551 ([M-H]^{-}).
Ejemplo 245 4-Piridinilsulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 243 a partir de 4-piridinosulfonamida (Comrie, A. M.; y col., J. Chem. Soc., 1958, 3514) y carbamato de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilo (etapa 1 del Ejemplo 243).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,82 (2H, d, J = 5,2 Hz), 8,10 (1H, s), 7,87 (2H, d, J = 4,9 Hz), 7,44 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,27 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,20 (1H, s), 4,34 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,04 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,6 Hz).
EM (ESI) m/z: 553 (MH^{+}), 551 ([M-H]^{-}).
Ejemplo 246 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(5-acetil-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]-1-metiletilo
Etapa 1
1-(4-{[4-(2-Hidroxipropil)fenil]amino}-3-nitrofenil)etanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 162 a partir de 1-(4-cloro-3-nitrofenil)etanona y 1-(4-aminofenil)-2-propanol (etapa 1 del Ejemplo 6).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,85 (1H, s a), 8,83-8,82 (1H, m), 7,99-7,95 (1H, m), 7,33 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,18 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,13-4,04 (1H, m), 2,87-2,72 (2H, m), 2,58 (3H, s), 1,29 (3H, d, J = 6,2 Hz).
Etapa 2
1-(3-Amino-4-{[4-(2-hidroxipropil)fenil]amino}fenil)etanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 1 a partir de 1-(4-{[4-(2-hidroxipropil)fenil]amino}-3-nitrofenil)-etanona (etapa 1).
EM (EI) m/z: 284 (M^{+}).
Etapa 3
Propanoato de 2-[4-(5-acetil-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]-1-metiletilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 1-(3-amino-4-{[4-(2-hidroxipropil)fenil]amino}fenil)etanona (etapa 2).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,41-8,40 (1H, m), 8,83-8,82 (1H, m), 7,92-7,89 (1H, m), 7,43 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,12-7,09 (1H, m), 5,25-5,18 (1H, m), 3,07-2,88 (2H, m), 2,80 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,68 (3H, s), 2,34-2,26 (2H, m), 1,37 (3H, q, J = 7,5 Hz), 1,32 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,10 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 4
1-{2-Etil-1-[4-(2-hidroxipropil)fenil]-1H-bencimidazol-5-il}etanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propanoato de 2-[4-(5-acetil-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]-1-metiletilo (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,39 (1H, s), 7,89-7,86 (1H, m), 7,47 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,13-7,10 (1H, m), 4,23-4,13 (1H, m), 2,94-2,86 (2H, m), 2,80 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,66 (3H, s), 1,39-1,33 (6H, m).
Etapa 5
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(5-acetil-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]-1-metiletilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 1-{2-etil-1-[4-(2-hidroxipropil)fenil]-1H-bencimidazol-5-il}etanona (etapa 4).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,40 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,91-7,86 (3H, m), 7,32-7,24 (2H, m), 7,17 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,09-5,03 (1H, m), 2,99-2,75 (2H, m), 2,77 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,67 (3H, s), 1,33 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,21 (3H, d, J = 6,1 Hz).
EM (ESI) m/z: 520 (MH^{+}), 518 ([M-H]^{-}).
Ejemplo 247 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}-1-metiletilo
Etapa 1
1-(4-{[5-Cloro-2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)-2-propanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 162 a partir de 2,4-dicloro-5-nitrobenzotrifluoruro y 1-(4-aminofenil)-2-propanol (etapa 1 del Ejemplo 6).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,69 (1H, s a), 8,58 (1H, s), 7,36 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 (1H, s), 4,13-4,06 (1H, m), 2,88-2,73 (2H, m), 1,48 (1H, d, J = 4,2 Hz), 1,30 (3H, d, J = 6,2 Hz).
Etapa 2
1-(4-{[2-Amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)-2-propanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 1-(4-{[5-cloro-2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]-amino}fenil)-2-propanol (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,17 (1H, s), 7,15 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,06 (1H, s), 6,90 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,05-3,98 (1H, m), 2,79-2,61 (2H, m), 1,26 (3H, d, J = 6,3 Hz).
Etapa 3
Propanoato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}-1-metiletilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 1-(4-{[2-amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)-2-propanol (etapa 2).
EM (EI) m/z: 438 (M^{+}).
Etapa 4
1-{4-[6-Cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}-2-propanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propanoato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}-1-metiletilo (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,12 (1H, s), 7,47 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,21 (1H, s), 4,20-4,10 (1H, m), 2,95-2,83 (2H, m), 2,79 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,56 (1H, d, J = 4,2 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,34 (3H, d, J = 6,2 Hz).
Etapa 5
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}-1-metiletilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 1-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}-2-propanol (etapa 4).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,09 (1H, s), 7,87 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,21 (1H, s), 5,06-5,00 (1H, m), 3,04-2,74 (4H, m), 2,40 (3H, s), 1,36 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,23 (3H, d, J = 6,2 Hz).
EM (ESI) m/z: 580 (MH^{+}), 578 ([M-H]^{-}).
Ejemplo 248 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de (1S)-2-[4-(5-acetil-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]-1-metiletilo
Etapa 1
(2S)-1-(4-Nitrofenil)-2-propanol y propanoato de (1R)-1-metil-2-(4-nitrofenil)etilo
A una mezcla de 1-(4-nitrofenil)-2-propanol (Schadt, F. L. y col., J. Am. Chem. Soc., 1978, 100, 228, 2,5 g, 13,8 mmol) y anhídrido propanoico (1,8 g, 13,8 mmol) en benceno (34 ml) se añadió Lipasa PS/Celite (0,5 g, Bianichi, D. y col. J. Org. Chem., 1988, 53, 5531). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de Celite. El filtrado se lavó con carbonato ácido sódico acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con hexano/éter dietílico (4:1 a 1:1) produjo 1,91 g (58%) de propanoato de (1R)-1-metil-2-(4-nitrofenil)etilo en forma de un aceite amarillo claro y 1,14 g (46%) de (2S)-1-(4-nitrofenil)-2-propanol en forma de un sólido incoloro (ee del 93%). La recristalización de 1,14 g de (2S)-1-(4-nitrofenil)-2-propanol en hexano/éter dietílico produjo 617 mg de una aguja incolora (ee del 99%).
Propanoato de (1R)-1-metil-2-(4-nitrofenil)etilo
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,16 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,22-5,11 (1H, m), 3,04-2,87 (2H, m), 2,30-2,19 (2H, m), 1,26 (3H, d, J = 6,1 Hz), 1,07 (3H, t, J = 7,5 Hz).
(2S)-1-(4-nitrofenil)-2-propanol
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,18 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,8 Hz), 4,14-4,04 (1H, m), 2,92-2,79 (2H, m), 1,49 (1H, d, J = 4,0 Hz), 1,28 (3H, d, J = 6,1 Hz).
[\alpha]^{23}_{D} +31,0º (c 1,00, éter dietílico).
Etapa 2
(2S)-1-(4-aminofenil)-2-propanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 1 a partir de (2S)-1-(4-nitrofenil)-2-propanol (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,00 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,65 (2H, d, J = 8,4 Hz), 3,99-3,89 (1H, m), 3,60 (2H, s a), 2,73-2,52 (2H, m), 1,22 (3H, d, J = 6,2 Hz).
Etapa 3
1-[4-({[4-[(2S)-2-Hidroxipropil)fenil}amino)-3-nitrofenil]etanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 162 a partir de 1-(4-cloro-3-nitrofenil)etanona y (2S)-1-(4-aminofenil)-2-propanol (etapa 2).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,85 (1H, s a), 8,83-8,82 (1H, m), 7,99-7,95 (1H, m), 7,33 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,18 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,13-4,04 (1H, m), 2,87-2,72 (2H, m), 2,58 (3H, s), 1,29 (3H, d, J = 6,2 Hz).
Etapa 4
1-[3-Amino-4-({4-[(2S)-2-hidroxipropil]fenil}amino)fenil]etanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 1 a partir de 1-[4-({[4-[(2S)-2-hidroxipropil)fenil}amino)-3-nitrofenil]etanona (etapa 3).
EM (EI) m/z: 284 (M^{+}).
Etapa 5
Propanoato de (1S)-2-[4-(5-acetil-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]-1-metiletilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 1-[3-amino-4-({4-[(2S)-2-hidroxipropil]fenil}amino)fenil]etanona (etapa 4).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,41-8,40 (1H, m), 8,83-8,82 (1H, m), 7,92-7,89 (1H, m), 7,43 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,12-7,09 (1H, m), 5,25-5,18 (1H, m), 3,07-2,88 (2H, m), 2,80 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,68 (3H, s), 2,34-2,26 (2H, m), 1,37 (3H, q, J = 7,5 Hz), 1,32 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,10 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 6
1-(2-Etil-1-{4-[(2S)-2-hidroxipropil]fenil}-1H-bencimidazol-5-il)etanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propanoato de (1S)-2-[4-(5-acetil-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]-1-metiletilo (etapa 5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,39 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 8,6, 1,1 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,22-4,12 (1H, m), 2,94-2,89 (2H, m), 2,80 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,69 (3H, s), 2,42 (1H, s a), 1,37 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,2 Hz).
Etapa 7
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de (1S)-2-[4-(5-acetil-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]-1-metiletilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 1-(2-etil-1-{4-[(2S)-2-hidroxipropil]fenil}-1H-bencimidazol-5-il)etanona (etapa 6).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,40 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,91-7,86 (3H, m), 7,32-7,24 (4H, m), 7,17 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,09-5,03 (1H, m), 2,99-2,75 (2H, m), 2,77 (1H, q, J =7,5 Hz), 2,67 (3H, s), 2,37 (3H, s), 1,33 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,21 (3H, d, J = 6,1 Hz).
EM (ESI) m/z: 520 (MH^{+}), 518 ([M-H]^{-}).
[\alpha]^{24}_{D}-3,09º (c 0,120, metanol).
Ejemplo 249 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de (1R)-2-[4-(5-acetil-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]-1-metiletilo
Etapa 1
(2R)-1-(4-Nitrofenil)-2-propanol
A una solución de propanoato de (1R)-1-metil-2-(4-nitrofenil)etilo (etapa 1 del Ejemplo 248, 1,91 g, 8,05 mmol) en etanol 820 ml) se añadió NaOH acuoso 2 N (5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con éter dietílico (2 x 50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con hexano/éter dietílico (1:1) produjo 1,16 g (80%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro (ee del 79%). La recristalización en hexano/éter dietílico produjo 717 mg de una aguja incolora (ee del 99%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,18 (2H, d, J =8,8 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,8 Hz), 4,14-4,04 (1H, m), 2,92-2,79 (2H, m), 1,49 (1H, d, J = 4,0 Hz), 1,28 (3H, d, J = 6,1 Hz).
[\alpha]^{23}_{D}-32,6º(c 1,00, dietil éter)
Etapa 2
(2R)-1-(4-Aminofenil)-2-propanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 1 a partir de (2R)-1-(4-nitrofenil)-2-propanol (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,00 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,65 (2H, d, J = 8,4 Hz), 3,99-3,89 (1H, m), 3,60 (2H, s a), 2,73-2,52 (2H, m), 1,22 (3H, d, J = 6,2 Hz).
Etapa 3
1-[4-({4-[(2R)-2-Hidroxipropil]fenil}amino)-3-nitrofenil]etanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 162 a partir de 1-(4-cloro-3-nitrofenil)etanona y (2R)-1-(4-aminofenil)-2-propanol (etapa 2).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,85 (1H, s a), 8,83-8,82 (1H, m), 7,99-7,95 (1H, m), 7,33 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,18 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,13-4,04 (1H, m), 2,87-2,72 (2H, m), 2,58 (3H, s), 1,29 (3H, d, J = 6,2 Hz).
Etapa 4
1-[3-Amino-4-({4-[(2R)-2-hidroxipropil]fenil}amino)fenil]etanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 1 a partir de 1-[4-({4-[(2R)-2-hidroxipropil]fenil}amino)-3-nitrofenil]etanona (etapa 3).
EM (EI) m/z: 284 (M^{+}).
Etapa 5
Propanoato de (1R)-2-[4-(5-acetil-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]-1-metiletilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 1-[3-amino-4-({4-[(2R)-2-hidroxipropil]fenil}amino)fenil]etanona (etapa 4).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,41-8,40 (1H, m), 8,83-8,82 (1H, m), 7,92-7,89 (1H, m), 7,43 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,12-7,09 (1H, m), 5,25-5,18 (1H, m), 3,07-2,88 (2H, m), 2,80 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,68 (3H, s), 2,34-2,26 (2H, m), 1,37 (3H, q, J = 7,5 Hz), 1,32 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,10 (3H, t, J = 7,5 Hz).
\newpage
Etapa 6
1-(2-Etil-1-{4-[(2R)-2-hidroxipropil]fenil}-1H-bencimidazol-5-il)etanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propanoato de (1R)-2-[4-(5-acetil-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]-1-metiletilo (etapa 5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,39 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 8,6, 1,1 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,22-4,12 (1H, m), 2,94-2,89 (2H, m), 2,80 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,69 (3H, s), 2,42 (1H, s a), 1,37 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,2 Hz).
Etapa 7
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de (1R)-2-[4-(5-acetil-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]-1-metiletilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 1-(2-etil-1-{4-[(2R)-2-hidroxipropil]fenil}-1H-bencimidazol-5-il)etanona (etapa 6).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,40 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,91-7,86 (3H, m), 7,32-7,24 (4H, m), 7,17 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,09-5,03 (1H, m), 2,99-2,75 (2H, m), 2,77 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,67 (3H, s), 2,37 (3H, s), 1,33 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,21 (3H, d, J = 6,1 Hz).
EM (ESI) m/z: 520 (MH^{+}), 518 ([M-H]^{-}).
[\alpha]^{24}_{D} +6,05º (c 0,118, metanol).
Ejemplo 250 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de (1S)-2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}-1-metiletilo
Etapa 1
(2S)-1-(4-{[5-Cloro-2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)-2-propanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 162 a partir de 2,4-dicloro-5-nitrobenzotrifluoruro y (2S)-1-(4-aminofenil)-2-propanol (etapa 2 del Ejemplo 248).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,69 (1H, s a), 8,58 (1H, s), 7,36 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 (1H, s), 4,13-4,06 (1H, m), 2,88-2,73 (2H, m), 1,48 (1H, d, J = 4,2 Hz), 1,30 (3H, d, J = 6,2 Hz).
Etapa 2
(2S)-1-(4-{[2-Amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)-2-propanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de (2S)-1-(4-{[5-cloro-2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)-2-propanol (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,17 (1H, s), 7,15 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,06 (1H, s), 6,90 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,05-3,98 (1H, m), 2,79-2,61 (2H, m), 1,26 (3H, d, J = 6,3 Hz).
Etapa 3
Propanoato de (1S)-2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}-1-metiletilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de (2S)-1-(4-{[2-amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)-2-propanol (etapa 2).
EM (EI) m/z: 438 (M^{+}).
Etapa 4
(2S)-1-{4-[6-Cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}-2-propanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propanoato de (1S)-2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}-1-metiletilo (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,12 (1H, s), 7,47 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,21 (1H, s), 4,20-4,10 (1H, m), 2,95-1,83 (2H, m), 2,79 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,56 (1H, d, J = 4,2 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,34 (3H, d, J = 6,2 Hz).
Etapa 5
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de (1S)-2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}-1-metiletilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de (2S)-1-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}-2-propanol (etapa 4).
P.f.: 200,3ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,09 (1H, s), 7,87 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,21 (1H, s), 5,06-5,00 (1H, m), 3,04-2,74 (4H, m), 2,40 (3H, s), 1,36 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,23 (3H, d, J = 6,2 Hz).
EM (ESI) m/z: 580 (MH^{+}), 578 ([M-H]^{-}).
[\alpha]^{24}_{D} +1,31º (c 0,398, metanol).
ee: 98%.
Ejemplo 251 Mono-p-toluenosulfonato de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de (1S)-2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}-1-metiletilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 231 a partir de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de (1S)-2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}-1-metiletilo (etapa 5 del Ejemplo 250).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,91 (1H, s a), 8,23 (1H, s), 7,75 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,50-7,37 (9H, m), 7,11 (2H, d, J = 8,1 Hz), 4,97-4,91 (1H, m), 2,92-2,76 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,24 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,14 (3H, d, J = 6,2 Hz).
EM (ESI) m/z: 580 (MH^{+}), 578 ([M-H]^{-}).
Ejemplo 252 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de (1R)-2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}-1-metiletilo
Etapa 1
(2R)-1-(4-{[5-Cloro-2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)-2-propanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 162 a partir de 2,4-dicloro-5-nitrobenzotrifluoruro y (2R)-1-(4-aminofenil)-2-propanol (etapa 2 del Ejemplo 249).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,69 (1H, s a), 8,58 (1H, s), 7,36 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 (1H, s), 4,13-4,06 (1H, m), 2,88-2,73 (2H, m), 1,48 (1H, d, J = 4,2 Hz), 1,30 (3H, d, J = 6,2 Hz).
Etapa 2
(2R)-1-(4-{[2-Amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)-2-propanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de (2R)-1-(4-{[5-cloro-2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)-2-propanol (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,17 (1H, s), 7,15 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,06 (1H, s), 6,90 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,05-3,98 (1H, m), 2,79-2,61 (2H, m), 1,26 (3H, d, J = 6,3 Hz).
\newpage
Etapa 3
Propanoato de (1R)-2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}-1-metiletilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de (2R)-1-(4-{[2-amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)-2-propanol (etapa 2).
EM (EI) m/z: 438 (M^{+}).
Etapa 4
(2R)-1-{4-[6-Cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}-2-propanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propanoato de (1R)-2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}-1-metiletilo (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,12 (1H, s), 7,47 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,21 (1H, s), 4,20-4,10 (1H, m), 2,95-2,83 (2H, m), 2,79 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,56 (1H, d, J = 4,2 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,34 (3H, d, J = 6,2 Hz).
Etapa 5
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de (1R)-2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}-1-metiletilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de (2R)-1-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}-2-propanol (etapa 4).
P.f.: 199,9ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 10,70 (1H, s a), 8,10 (1H, s), 7,89 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,20 (1H, s), 5,32-5,00 (1H, m), 3,04-2,82 (2H, m), 2,78 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,40 (3H, s), 1,36 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,23 (3H, d, J = 6,2 Hz).
EM (ESI) m/z: 580 (MH^{+}), 578 ([M-H]^{-}).
[\alpha]^{24}_{D}-2,19º (c 0,402, metanol)
ee: 97%.
Ejemplo 253 N-{[(2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}-1-metiletil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida
Etapa 1
1-[4-(2-Azidopropil)fenil]-6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol
A una solución agitada de 1-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}-2-propanol (etapa 8 del Ejemplo 247, 1,96 g, 5,12 mmol), trifenilfosfina (1,75 g, 6,66 mmol) y difenilfosforil azida (1,83 mg, 6,66 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) se añadió azodicarboxilato de dietilo (1,16 mg, 6,66 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, después a la temperatura de reflujo. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con hexano/acetato de etilo (2:1) y TLC desarrollando con hexano/acetato de etilo (1:1) produjo 769 mg (37%) del compuesto del título en forma de un jarabe amarillo claro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,12 (1H, s), 7,47 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,21 (1H, s), 3,85-3,77 (1H, m), 2,92-2,89 (2H, m), 2,80 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,37 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,5 Hz).
EM (ESI) m/z: 408 (MH^{+}).
Etapa 2
2-{4-[6-Cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}-1-metiletilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 37 a partir de 1-[4-(2-azidopropil)fenil]-6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,12 (1H, s), 7,44 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,21 (1H, s), 3,49-3,26 (1H, m), 2,86-2,95 (2H, m), 2,79 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,20 (3H, d, J = 6,2 Hz).
Etapa 3
N-{[(2-{4-[6-Cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}-1-metiletil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}-1-metiletilamina (etapa 2).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,12 (1H, s), 7,73 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,29-7,23 (4H, m), 7,17 (1H, s), 4,20-4,11 (1H, m), 2,99-2,82 (2H, m), 2,78 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,38 (3H, s), 1,35 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,24 (3H, d, J = 6,6 Hz).
EM (ESI) m/z: 579 (MH^{+}), 577 ([M-H]^{-}).
Ejemplo 254 N-{[((1S)-2-{4-[6-Cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}-1-metiletil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida
Etapa 1
1-[4-[(2s)-2-Azidopropil)fenil]-6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 253 a partir de (2R)-1-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}-2-propanol (etapa 4 del Ejemplo
252).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,12 (1H, s), 7,46 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,29 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,21 (1H, s), 3,84-3,77 (1H, m), 2,92-2,89 (2H, m), 2,79 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,39-1,33 (6H, m).
Etapa 2
(1S)-2-{4-[6-Cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}-1-metiletilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 37 a partir de 1-[4-[(2s)-2-azidopropil)fenil]-6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,12 (1H, s), 7,44 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,21 (1H, s), 3,49-3,26 (1H, m), 2,86-2,65 (2H, m), 2,79 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,20 (3H, d, J = 6,2 Hz).
Etapa 3
N-{[((1S)-2-{4-[6-Cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}-1-metiletil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de (1S)-2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}-1-metiletilamina (etapa 2).
P.f.: 141,0-143,0ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,12 (1H, s), 7,73 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,17 (1H, s), 6,58 (1H, d, J = 7,7 Hz), 4,22-4,14 (1H, m), 2,82-2,30 (2H, m), 2,78 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,39 (3H, s), 1,35 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,24 (3H, d, J = 6,6 Hz).
EM (ESI) m/z: 579 (MH^{+}), 691 ([M+CF_{3}COOH-H]^{-}).
[\alpha]^{24}_{D}-5,08º (c 0,394, metanol)
ee: 99%.
\newpage
Ejemplo 255 N-{[((1R)-2-{4-[6-Cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}-1-metiletil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida
Etapa 1
1-[4-[(2R)-2-Azidopropil)fenil]-6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 253 a partir de (2S)-1-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}-2-propanol (etapa 4 del Ejemplo 250).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,12 (1H, s), 7,46 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,29 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,21 (1H, s), 3,84-3,77 (1H, m), 2,92-2,89 (2H, m), 2,79 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,39-1,33 (6H, m).
Etapa 2
(1R)-2-{4-[6-Cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}-1-metiletilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 37 a partir de 1-[4-[(2R)-2-azidopropil)fenil]-6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,12 (1H, s), 7,44 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,21 (1H, s), 3,49-3,26 (1H, m), 2,86-2,65 (2H, m), 2,79 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,20 (3H, d, J = 6,2 Hz).
Etapa 3
N-{[((1R)-2-{4-[6-Cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}-1-metiletil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de (1R)-2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}-1-metiletilamina (etapa 2).
P.f.: 138,0-141,0ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,12 (1H, s), 7,73 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,41 (2H, d, J =8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,17 (1H, s), 6,58 (1H, d, J = 7,7 Hz), 4,22-4,14 (1H, m), 2,82-2,30 (2H, m), 2,78 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,39 (3H, s), 1,35 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,24 (3H, d, J = 6,6 Hz).
EM (ESI) m/z: 579 (MH^{+}), 691 ([M+CF_{3}COOH-H]^{-}).
[\alpha]^{24}_{D} +3,43º (c 0,408, metanol).
ee: 99%.
Ejemplo 256 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-(1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil} etilo
Etapa 1
2-{4-[6-Cloro-2-(1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etanol
Una mezcla de 2-(4-{[2-amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)etanol (etapa 2 del Ejemplo 104, 2,28 g, 5,85 mmol) y 1H-pirazol-3-carbaldehído (562 mg, 2,85 mmol) en etanol (35 ml) se agitó a la temperatura de reflujo durante 1 h. La mezcla se concentró y se disolvió en benceno (40 ml). A esta solución se añadió tetraacetato de plomo (2,85 g, 6,44 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 h, a la mezcla se añadieron una solución acuosa saturada de carbonato ácido sódico (50 ml) y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna eluyendo con diclorometano/metanol (20:1 a 10:1) y después con diclorometano/2-propanol (5:1) produjo 979 mg (41%) del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo claro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/CD_{3}OD = 4/1) \delta: 8,12 (1H, s a), 7,74 (1H, s), 7,59 (1H, s a), 7,47 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,34-7,30 (3H, m), 6,36 (1H, s), 3,87 (2H, t a, J = 6,8 Hz), 2,95 (2H, t, J = 6,8 Hz).
EM (ESI) m/z: 407 (MH^{+}), 405 ([M-H]^{-}).
Etapa 2
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-(1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-{4-[6-cloro-2-(1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etanol (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,18 (1H, s), 7,91 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,54-7,53 (1H, m), 7,34-7,23 (8H, m), 6,31 (1H, s a), 4,40 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,42 (3H, s),.
EM (ESI) m/z: 604 (MH^{+}), 602 ([M-H]^{-}).
Ejemplo 257 Mono-p-toluenosulfonato de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-(1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 231 a partir de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-(1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo (etapa 2 del Ejemplo 256).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,24 (1H, s), 7,77-7,74 (2H, m), 7,48-7,38 (10H, m), 7,26 (1H, s), 7,11 (2H, d, J = 7,9 Hz), 6,44 (1H, s a), 4,30-4,20 (2H, m), 2,98-2,93 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,27 (3H, s).
EM (ESI) m/z: 604 (MH^{+}), 602 ([M-H]^{-}).
Ejemplo 258 Mono-clorhidrato de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de (1S)-2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]-1-metiletilo
Etapa 1
(2S)-1-{4-[(4,6-Dimetil-3-nitro-2-piridinil)amino]fenil}-2-propanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 162 a partir de 2-cloro-4,6-dimetil-3-nitropiridina (etapa 2 del Ejemplo 1) y (2S)-1-(4-aminofenil)-2-propanol (etapa 2 del Ejemplo 248).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,58 (1H, s a), 7,59 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,53 (1H, s), 4,05-3,98 (1H, m), 2,82-2,63 (2H, m), 2,55 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,26 (3H, d, J = 6,3 Hz).
Etapa 2
(2S)-1-{4-[(3-Amino-4,6-dimetil-2-piridinil)amino]fenil}-2-propanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de (2S)-1-{4-[(4,6-dimetil-3-nitro-2-piridinil)amino]fenil}-2-propanol (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,13-7,07 (4H, m), 6,60 (1H, s), 6,21 (1H, s a), 4,02-3,91 (1H, m), 3,26 (2H, s a), 2,77-2,57 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,20 (3H, s), 1,24 (3H, d, J = 6,1 Hz).
Etapa 3
Propanoato de (1S)-2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]-1-metiletilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de (2S)-1-{4-[(3-amino-4,6-dimetil-2-piridinil)amino]fenil}-2-propanol (etapa 2).
EM (EI) m/z: 365 (M^{+}).
Etapa 4
(2S)-1-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]-2-propanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propanoato de (1S)-2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]-1-metiletilo (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,42 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 4,18-4,05 (1H, m), 2,92-2,75 (4H, m), 2,66 (3H, s), 2,52 (3H, s), 1,34-1,25 (6H, m).
Etapa 5
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de (1S)-2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]-1-metiletilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de (2S)-1-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]-2-propanol (etapa 4).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,92 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,30-7,26 (4H, m), 5,14-5,02 (1H, m), 2,99-2,77 (4H, m), 2,66 (3H, s), 2,51 (3H, s), 2,42 (3H, s), 1,29-1,23 (6H, m).
EM (ESI) m/z: 507 (MH^{+}), 505 ([M-H]^{-}).
Etapa 6
Mono-clorhidrato de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]-1-metiletilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 240 a partir de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de (1S)-2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]-1-metiletilo (etapa 5).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,92 (1H, s a), 7,76 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,49-7,39 (6H, m), 7,26 (1H, s a), 4,98-4,88 (1H, m), 2,94-2,83 (4H, m), 2,63 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,34 (3H, s), 1,23 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,12 (3H, d, J = 6,1 Hz).
EM (ESI) m/z: 507 [(MH)^{+}], 505 [(M-H)^{-}].
[\alpha]^{24}_{D} -12,49º (c 1,014, metanol).
Ejemplo 259 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(6-acetil-2-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]-1-metiletilo
Etapa 1
1-[6-({4-[2-Hidroxipropil]fenil}amino)-5-nitro-3-piridinil]etanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 162 a partir de 1-(6-cloro-5-nitro-3-piridinil)etanona (Paul, B., y col., J. Med. Chem., 1990, 33, 2231-2239) y 1-(4-aminofenil)-2-propanol (etapa 1 del Ejemplo 6).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 10,37 (1H, s a), 9,06-9,03 (2H, m), 7,60 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,3 Hz), 4,10-4,00 (1H, m), 2,86-2,69 (2H, m), 2,60 (3H, s), 1,53 (1H, d, J = 4,0 Hz), 1,28 (3H, d, J = 6,2 Hz).
EM (EI) m/z: 315 (M^{+}).
Etapa 2
1-[5-Amino-6-({4-[(2-hidroxipropil]fenil}amino)-3-piridinil]etanona
A una solución de 1-[6-({4-[2-hidroxipropil]fenil}amino)-5-nitro-3-piridinil]etanona (etapa 1, 1,54 g, 4,88 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y etanol (30 ml) se añadió paladio al 10% sobre carbono (150 mg). La mezcla resultante se agitó durante 19 h en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite y el filtrado se concentró, produciendo 1,74 g (100%) del compuesto del título en forma de un jarabe de color verde.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,46 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,56 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,85 (1H, s a), 3,76-3,67 (1H, m), 3,38 (2H, s a), 2,81-2,62 (2H, m), 2,53 (3H, s), 1,26 (3H, d, J = 6,1 Hz).
Etapa 3
Propanoato de 2-[4-(6-acetil-2-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]-1-metiletilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 1-[5-amino-6-({4-[(2-hidroxipropil]fenil}amino)-3-piridinil]etanona (etapa 2).
EM (EI) m/z: 379 (M^{+}).
Etapa 4
1-(2-Etil-3-{4-[2-hidroxipropil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)etanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propanoato de 2-[4-(6-acetil-2-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]-1-metiletilo (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,93 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,59 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,3 Hz), 4,18-4,08 (1H, m), 2,94-2,80 (2H, m), 2,68 (3H, s), 1,39 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,2 Hz).
Etapa 5
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(6-acetil-2-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]-1-metiletilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 1-(2-etil-3-{4-[2-hidroxipropil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)etanona (etapa 4).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,93 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,60 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,92 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,38-7,29 (6H, m), 5,12-5,03 (1H, m), 3,03-2,82 (4H, m), 2,69 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,28-1,24 (6H, m).
EM (ESI) m/z: 521 [(MH)^{+}], 519 [(M-H)^{-}].
Ejemplo 260 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de (1S)-2-[4-(6-acetil-2-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]-1-metiletilo
Etapa 1
1-[6-({4-[(2S)-2-Hidroxipropil]fenil}amino)-5-nitro-3-piridinil]etanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 162 a partir de 1-(6-cloro-5-nitro-3-piridinil)etanona (Paul, B. y col., J. Med. Chem., 1990, 33, 2231-2239) y (2S)-1-(4-aminofenil)-2-propanol (etapa 2 del Ejemplo 248).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 10,37 (1H, s a), 9,06-9,03 (2H, m), 7,60 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,3 Hz), 4,10-4,00 (1H, m), 2,86-2,69 (2H, m), 2,60 (3H, s), 1,53 (1H, d, J = 4,0 Hz), 1,28 (3H, d, J = 6,2 Hz).
Etapa 2
1-[5-Amino-6-({4-[(2S)-2-hidroxipropil]fenil}amino)-3-piridinil]etanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 259 a partir de 1-[6-({4-[(2S)-2-hidroxipropil]fenil}amino)-5-nitro-3-piridinil]etanona (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,46 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,56 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,85 (1H, s a), 3,76-3,67 (1H, m), 3,38 (2H, s a), 2,81-2,62 (2H, m), 2,53 (3H, s), 1,26 (3H, d, J = 6,1 Hz).
Etapa 3
Propanoato de (1S)-2-[4-(6-acetil-2-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]-1-metiletilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 1-[5-amino-6-({4-[(2S)-2-hidroxipropil]fenil}amino)-3-piridinil]etanona (etapa 2).
EM (EI) m/z: 379 (M^{+}).
Etapa 4
1-(2-Etil-3-{4-[(2S)-2-hidroxipropil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)etanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propanoato de (1S)-2-[4-(6-acetil-2-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]-1-metiletilo (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,93 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,59 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,3 Hz), 4,18-4,08 (1H, m), 2,94-2,80 (2H, m), 2,68 (3H, s), 1,39 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,2 Hz).
\newpage
Etapa 5
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de (1S)-2-[4-(6-acetil-2-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]-1-metiletilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 1-(2-etil-3-{4-[(2S)-2-hidroxipropil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)etanona (etapa 4).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,93 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,60 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,92 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,38-7,29 (6H, m), 5,12-5,03 (1H, m), 3,03-2,82 (4H, m), 2,69 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,28-1,24 (6H, m).
EM (ESI) m/z: 521 [(MH)^{+}], 519 [(M-H)^{-}].
Ejemplo 261 (Mono-p-toluenosulfonato de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de (1S)-2-[4-(6-acetil-2-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]-1-metiletilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 231 a partir de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de (1S)-2-[4-(6-acetil-2-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]-1-metiletilo (etapa 5 del Ejemplo 260).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,93 (1H, s a), 8,90 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,63 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,38-7,29 (8H, m), 7,11 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,96-4,87 (1H, m), 2,90-2,79 (4H, m), 2,32 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,12 (3H, d, J = 6,2 Hz).
EM (ESI) m/z: 521 [(MH)^{+}], 519 [(M-H)^{-}].
[\alpha]^{24}_{D}-8,17º (c 1,020, metanol).
Ejemplo 262 Mono-p-toluenosulfonato de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-(2-piridinil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
Etapa 1
2-{4-[6-Cloro-2-(2-piridinil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etanol
Una mezcla de 2-(4-{[2-amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)etanol (1,83 g, 5,54 mmol), 2-piridinocarboxaldehído (0,53 ml, 5,54 mmol) y EtOH (40 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se retiró. El residuo se disolvió con benceno (50 ml) y se trató con Pb(OAc)_{4} (3,38 g, 6,10 mmol) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con EtOAc y la solución se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera. La fracción orgánica se secó sobre MgSO_{4} y después se filtró. Después de la evaporación al vacío, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc = 5/2, produciendo 1,20 g (52%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,42-8,39 (1H, m), 8,23 (1H, s), 8,10-8,07 (1H, m), 7,79-7,75 (1H, m), 7,40-7,23 (6H, m), 3,97 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,99 (2H, t, J = 6,6 Hz).
EM (ESI) m/z: 418 ([M+H]^{+}), 476 ([M+CF_{3}CO_{2}]^{-}).
Etapa 2
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-(2-piridinil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil} etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-{4-[6-cloro-2-(2-piridinil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etanol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,39-8,37 (1H, m), 8,23 (1H, s), 8,10-8,06 (1H, m), 7,92-7,87 (2H, m), 7,81-7,76 (1H, m), 7,33-7,18 (8H, m), 4,35 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,98 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,41 (3H, s).
EM (ESI) m/z: 615 ([MH]^{+}), 613 ([M-H]^{-}).
Ejemplo 263 Mono-p-toluenosulfonato de 4-(metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-(2-piridinil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 231 a partir de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-(2-piridinil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo.
EM (ESI) m/z: 615 ([M+H]^{+})
Ejemplo 264 Mono-p-toluenosulfonato de N-{[(2-{4-[6-cloro-2-(2-piridinil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etil)a- mino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida
Etapa 1
6-Cloro-1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-(2-piridinil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[6-cloro-2-(2-piridinil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etanol (etapa 1 del Ejemplo 262).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,41-8,39 (1H, m), 8,24 (1H, s), 8,11 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,82-7,76 (1H, m), 7,38 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,35 (1H, s), 7,30-7,25 (3H, m), 3,31 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,19 (2H, t, J = 7,2 Hz).
Etapa 2
1-[4-(2-Azidoetil)fenil]-6-cloro-2-(2-piridinil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 6-cloro-1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-(2-piridinil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,40-8,39 (1H, m), 8,24 (1H, s), 8,10 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,81-7,75 (1H, m), 7,39 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,34 (1H, s), 7,29-7,25 (3H, m), 3,61 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,8 Hz).
Etapa 3
2-{4-[6-Cloro-2-(2-piridinil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 37 a partir de 1-[4-(2-azidoetil)fenil]-6-cloro-2-(2-piridinil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol (etapa 2).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,37-8,36 (1H, m), 8,19 (1H, s), 8,03-8,00 (1H, m), 7,78-7,71 (1H, m), 7,32-7,18 (6H, m), 3,02 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,82 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,17 (2H, s a).
Etapa 4
N-{[(2-{4-[6-Cloro-2-(2-piridinil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[6-cloro-2-(2-piridinil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-il]fenil}etilamina (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,42-8,39 (1H, m), 8,24 (1H, s), 8,10 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,81-7,75 (1H, m), 7,69 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,33-7,24 (8H, m), 6,72-6,69 (1H, m), 3,63-3,56 (2H, m), 2,93 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,38 (3H, s).
EM (ESI) m/z: 614 [(MH)^{+}], 612 [(M-H)^{-}].
Etapa 5
Mono-p-toluenosulfonato de N-{[(2-{4-[6-cloro-2-(2-piridinil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 231 a partir de N-{[(2-{4-[6-cloro-2-(2-piridinil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida (etapa 4).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,63 (1H, s a), 8,41-8,39 (1H, m), 8,35 (1H, s), 8,08-7,95 (2H, m), 7,75 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,44-7,27 (8H, m), 7,10 (2H, d, J = 7,7 Hz), 6,61-6,57 (1H, m), 3,30-3,23 (2H, m), 2,74 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,31 (3H, s), 2,27 (3H, s).
EM (ESI) m/z: 614 [(MH)^{+}], 612 [(M-H)^{-}].
Ejemplo 265 Mono-p-toluenosulfonato de N-{[(2-{4-[6-cloro-2-(1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil} etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida
Etapa 1
6-Cloro-1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-(1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[6-cloro-2-(1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etanol (etapa 1, Ejemplo 255).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 13,29 (1H, s), 8,25 (1H, s), 7,83-7,81 (1H, m), 7,52-7,43 (4H, m), 7,23 (1H, s), 6,67-6,65 (1H, m), 3,95 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,16 (2H, t, J = 7,0 Hz).
Etapa 2
1-[4-(2-Azidoetil)fenil]-6-cloro-2-(1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 6-cloro-1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-(1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 13,27 (1H, s), 8,25 (1H, s), 7,82 (1H, s), 7,52-7,43 (4H, m), 7,21 (1H, s), 6,65 (1H, s), 3,67 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,0 Hz).
Etapa 3
2-{4-[6-Cloro-2-(1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 37 a partir de 1-[4-(2-azidoetil)fenil]-6-cloro-2-(1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol (etapa 2).
EM (EI) m/z: 405 (M^{+}).
Etapa 4
N-{[(2-{4-[6-Cloro-2-(1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[6-cloro-2-(1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-il]fenil}etilamina (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,17 (1H, s), 7,69 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,57 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,30-7,18 (8H, m), 6,82-6,77 (1H, m), 6,60 (1H, d, J = 2,2 Hz), 3,64-3,58 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,39 (3H, s).
Etapa 5
Mono-p-toluenosulfonato de N-{[(2-{4-[6-cloro-2-(1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 231 a partir de N-{[(2-{4-[6-cloro-2-(1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida (etapa 4).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,64 (1H, s a), 8,24 (1H, s), 8,35 (1H, s), 7,78-7,75 (3H, m), 7,49-7,80 (8H, m), 7,11 (2H, d, J = 7,9 Hz), 6,60-6,57 (1H, m), 6,38-6,37 (1H, m), 3,33-3,26 (2H, m), 2,78 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,32 (3H, s), 2,28 (3H, s).
EM (ESI) m/z: 603 [(MH)^{+}], 601 [(M-H)^{-}].
Ejemplo 266 3-(3-Cloro-4-{2[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Etapa 1
2-(2-Cloro-4-nitrofenil)malonato de dietilo
A la suspensión de NaH (1,4 g, 34,2 mmol) en 80 ml de 1,4-dioxano se añadió malonato de dietilo (5,2 ml, 34,2 mmol), seguido de la adición sucesiva de CuBr (4,9 g, 34,2 mmol) y 3-cloro-4-fluoronitrobenceno (5,0 g, 28,5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h y a temperatura de reflujo durante 12 h. La mezcla se vertió en agua y el precipitado se retiró por filtración a través de una capa de celite. El filtrado se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró dando un aceite verde. Esta mezcla se purificó por cromatografía en columna de SiO_{2} desarrollando con hexano/acetato de etilo (10/1), dando 7,6 g (85%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,30 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 2,2, 8,6 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,6 Hz), 5,27 (1H, s), 4,28 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,27 (2H, q, J = 7,2 Hz), 1,29 (6H, t, J = 7,2 Hz).
Etapa 2
Ácido 2-(2-cloro-4-nitrofenil)acético
A una solución de 2-(2-cloro-4-nitrofenil)malonato de dietilo (etapa 1, 7,6 g, 24,2 mmol) en metanol (18 ml) se añadió NaOH 6 M (12 ml) y se agitó durante 1 h a 50ºC. La reacción se inactivó por adición de solución acuosa de ácido cítrico saturado (16 ml) y agua. La capa orgánica se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml), se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró dando 4,52 g (87%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 12,6 (1H, s a), 8,30 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,18 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,6 Hz), 3,90 (2H, s).
Etapa 3
2-(2-Cloro-4-nitrofenil)acetato de metilo
A una solución de ácido 2-(2-cloro-4-nitrofenil)acético (etapa 2, 4,5 g, 21 mmol) en acetato de dimetilo/metanol (4/1) se añadió cloruro de trimetilsililo (0,3 ml) y se agitó durante 7 h a temperatura ambiente. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía en columna de SiO_{2} desarrollando con hexano/acetato de etilo (10/1), dando 3,6 g (74%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,28 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,11 (1H, dd, J = 2,3, 8,6 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,6 Hz), 3,88 (2H, s), 3,74 (3H, s).
Etapa 4
2-(4-Amino-2-clorofenil)acetato de metilo
A una solución de 2-(2-cloro-4-nitrofenil)acetato de metilo (etapa 3, 3,6 g, 15,6 mmol) en etanol/agua (4/1) se añadió Fe (4,4 g, 78,0 mmol) y NH_{4}Cl (409 mg, 7,8 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h a la temperatura de reflujo. El disolvente se retiró y el residuo se diluyó con CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró dando 2,59 g (83%) del compuesto del título en forma de un aceite naranja.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28, a partir de 2-(2-cloro-4-nitrofenil)acetato de metilo (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,04 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,54 (1H, dd, J = 2,5, 8,2 Hz), 3,70 (3H, s), 3,66 (2H, s).
Etapa 5
{2-Cloro-4-[(4,6-dimetil-3-nitro-2-piridinil)amino]fenil}acetato de metilo
A una mezcla de 2-(4-amino-2-clorofenil)acetato de metilo (etapa 4, 2,6 g, 13,0 mmol) y 4,6 dimetil-3-nitro-2-piridina (etapa 2 del Ejemplo 1, 2,4 g, 13,0 mmol) en DMSO se añadió diisopropiletilamina. La mezcla resultante se agitó durante 9 h a 50ºC. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró dando un aceite pardo. Se purificó por cromatografía en columna de SiO_{2} desarrollando con hexano/acetato de etilo (10/1) dando 1,4 g (29%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,55 (1H, s a), 7,90 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 2,2, 8,3 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,59 (1H, s), 3,76 (2H, s), 3,72 (3H, s), 2,56 (3H, s), 2,46 (3H, s).
EM (EI) m/z: 349 (M^{+}).
Etapa 6
2-Cloro-{4-[(3-amino-4,6-dimetil-2-piridinil)amino]fenil}acetato de metilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de {2-cloro-4-[(4,6-dimetil-3-nitro-2-piridinil)amino]fenil}acetato de metilo (etapa 5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,26 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 2,2, 8,3 Hz), 6,64 (1H, s), 6,37 (1H, s a), 3,70 (3H, s), 3,27 (1H, s a), 2,68 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,20 (3H, s).
Etapa 7
2-[2-Cloro-4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)feniletil acetato de metilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-cloro-{4-[(3-amino-4,6-dimetil-2-piridinil)amino]fenil}acetato de metilo (etapa 6).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,50 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 2,2, 8,3 Hz), 6,92 (1H, s), 3,87 (2H, s), 3,77 (3H, s), 2,85 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,65 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,31 (3H, t, J = 7,5 Hz).
EM (EI) m/z: 357 (M^{+}).
Etapa 8
2-[2-Cloro-4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)feniletanol
A una solución de 2-[2-cloro-4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)feniletil acetato de metilo (etapa 7, 1,13 g, 3,15 mmol) se añadió cuidadosamente LAH y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La reacción se inactivó con agua y la mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 ml). A esta mezcla se añadió solución acuosa saturada de tartrato de sodio y potasio (50 ml) y se agitó durante 2,5 h. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (Mg_{2}SO_{4}) y se concentró dando 1,0 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,41-7,53 (2H, m), 7,25-7,29 (1H, m), 6,92 (1H, s), 3,96 (2H, m), 3,11 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,82 (2H, m), 2,65 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,30 (3H, t, J = 7,4 Hz).
EM (EI) m/z: 329 (M^{+}).
Etapa 9
3-[3-Cloro-4-(2-cloroetil)fenil-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-[2-cloro-4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)feniletanol (etapa 8).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,45-7,52 (2H, m), 7,23-7,31 (1H, m), 6,92 (1H, s), 3,82 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,29 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,83 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,65 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,30 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 10
3-[4-(2-Azidoetil)-3-clorofenil-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 3-[3-cloro-4-(2-cloroetil)fenil-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (etapa 9).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,45-7,48 (2H, m), 7,29 (1H, dd, J = 2,1, 7,9 Hz), 6,92 (1H, s), 3,62 (1H, t, J = 7,1 Hz), 3,12 (1H, t, J = 7,3 Hz), 2,83 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,65 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,30 (3H, t, J = 7,4 Hz).
\newpage
Etapa 11
2-[2-Cloro-4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etanamina
A una solución de 3-[4-(2-azidoetil)-3-clorofenil-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (etapa 10, 430 mg, 1,2 mmol) en etanol/agua (4/1) se añadieron Fe (335 mg, 6,0 mmol) y NH_{4}Cl (409 mg, 7,8 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h a la temperatura de reflujo. El disolvente se retiró y el residuo se diluyó con CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró dando 390 mg del compuesto del título en forma de un aceite naranja.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,44 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,25 (1H, m), 6,92 (1H, s), 2,92-3,15 (6H, m), 2,83 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,65 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,30 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Etapa 12
2-[2-Cloro-4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etanamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[2-cloro-4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etanamina (Etapa 11)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,83 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,28-7,36 (4H, m), 7,14 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,92 (1H, s), 6,28 (1H, s a), 3,58 (2H, dt, J = 6,3 Hz), 3,02 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,74 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,66 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,25 (3H, t, J = 7,6 Hz).
EM (ESI) m/z:526 (M^{+})
Ejemplo 267 3-(2-Cloro-4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Etapa 1
2-{3-Cloro-4-[(4,6-dimetil-3-nitro-2-piridinil)amino]fenil}etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 4,6-dimetil-3-nitro-piridina (0,66 g, 3,8 mmol, etapa 2 del Ejemplo 1) y 4-amino-2-cloro-feniletanol (0,72 g, 3,8 mmol, Eur. J. Med. Chem., 1996, 31, 133.).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,85 (1H, s), 8,37 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 2,0, 8,3 Hz), 6,60 (1H, s), 3,87 (2H, dt, J = 6,2, 6,4 Hz), 2,84 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,56 (3H, s), 2,46 (3H, s), 1,40 (1H, t, J = 6,2 Hz).
EM (EI) m/z: 321 (M^{+}).
Etapa 2
Metil 3-cloro-{4-[(3-amino-4,6-dimetil-2-piridinil)amino]fenil}etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2-{3-cloro-4-[(4,6-dimetil-3-nitro-2-piridinil)amino]-fenil}etanol (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,26 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 2,2, 8,3 Hz), 6,64 (1H, s), 6,37 (1H, s a), 3,70 (3H, s), 3,27 (1H, s a), 2,68 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,20 (3H, s).
Etapa 3
Propionato de 2-[2-cloro-4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)feniletilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 3-cloro-{4-[(3-amino-4,6-dimetil-2-piridinil)amino]fenil}etilo (etapa 2).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,50 (1H, d, 8,3 Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 2,2, 8,3 Hz), 6,92 (1H, s), 3,87 (2H, s), 3,77 (3H, s), 2,85 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,65 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,31 (3H, t, J = 7,5 Hz).
EM (EI) m/z: 357 (M^{+}).
\newpage
Etapa 4
2-[3-Cloro-4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)feniletanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[2-cloro-4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)feniletilo (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,51 (1H, s), 7,34 (2H, s), 6,91 (1H, s), 3,96 (2H, dd, J = 6,2, 12,0 Hz), 2,96 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,70 (2H, m), 2,66 (3H, s), 2,51 (3H, s), 1,67 (1H, t a, J = 6,2 Hz), 1,28 (3H, t, J = 7,4 Hz).
EM (ESI) m/z: 329 (M^{+}).
Etapa 5
3-[2-Cloro-4-(2-cloroetil)fenil-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-[3-cloro-4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)feniletanol (etapa 4).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,49 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,34-7,49 (2H, m), 6,91 (1H, s), 3,80 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,17 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,60-2,85 (2H, m), 2,66 (3H, s), 2,51 (3H, s), 1,28 (3H, t, J = 7,5 Hz).
EM (ESI) m/z: 347 [(M-H)^{-}].
Etapa 6
3-[4-(2-Azidoetil)-3-clorofenil-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 3-[2-cloro-4-(2-cloroetil)fenil-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (etapa 5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,49 (1H, m, J = 1,8 Hz), 7,31-7,38 (2H, m), 6,91 (1H, s), 3,62 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,60-2,80 (2H, m), 2,66 (3H, s), 2,51 (3H, s), 1,27 (3H, t, J = 7,5 Hz).
EM (ESI) m/z: 354 (M^{+}).
Etapa 7
2-[3-Cloro-4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etanamina
A una solución agitada de 3-[4-(2-azidoetil)-3-clorofenil-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (etapa 6, 149 mg, 0,4 mmol) en THF (4 ml) se añadió trifenilfosfina (116 mg, 0,4 mmol) a temperatura ambiente. Después de finalizar la adición, la agitación se continuó durante 2,5 h más a la misma temperatura y durante 3,5 h a la temperatura de reflujo. A la mezcla resultante se añadió H_{2}O (1,0 ml) a temperatura ambiente y el disolvente se retiró. La mezcla se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró dando un aceite amarillo.
EM (EI) m/z: 328 (M^{+}).
Etapa 8
2-[3-Cloro-4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etanamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[3-cloro-4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etanamina (etapa 7).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,88 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,19-7,34 (5H, m), 6,92 (1H, s), 6,94 (1H, s), 6,13 (1H, s a), 3,54 (2H, m), 2,78 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,67 (3H, s), 2,63 (3H, m), 2,42 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,25 (3H, t, J = 7,5 Hz).
EM (EI) m/z: 526 (M^{+}).
\newpage
Ejemplo 268 2-Etil-3-(3-metoxi-4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Etapa 1
2-(2-Metoxi-4-nitrofenil)malonato de dietilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 266 a partir de 4-bromo-3-metoxinitrobenceno.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,78 (1H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 7,75 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,15 (1H, s), 4,25 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,25 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,94 (3H, s), 1,28 (6H, t, J = 7,2 Hz).
Etapa 2
Ácido 2-(2-metoxi-4-nitrofenil)acético
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 266 a partir de 2-(2-metoxi-4-nitrofenil)malonato de dietilo (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 12,4 (1H, s a), 7,82 (1H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 2,2 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,90 (3H, s), 3,66 (2H, s).
Etapa 3
2-(2-Metoxi-4-nitrofenil)acetato de metilo
A una solución de ácido 2-(2-metoxi-4-nitrofenil)acético (etapa 2, 1,2 g, 5,5 mmol) en metanol/diclorometano (11 ml, 1/1) se añadió trimetilsilildiazometano (2 M, 5,6 ml, 11,8 mmol) y se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con solución acuosa de ácido cítrico saturado y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró dando 1,2 g del compuesto del título en forma de un sólido naranja.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,83 (1H, dd, J = 2,2, 8,3 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 2,2 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,1 Hz), 3,93 (3H, s), 3,71 (2H, s), 3,71 (3H, s).
Etapa 4
2-(4-Amino-2-metoxifenil)acetato de metilo
A una solución de 2-(2-metoxi-4-nitrofenil)acetato de metilo (etapa 3, 1,2 g, 5,5 mmol) en metanol (10 ml), se añadió Pd 10%/C (130 mg, 0,12 mmol) y se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 3 h a temperatura ambiente. El catalizador se retiró por filtración a través de una capa de celite y se lavó bien con etanol y acetato de etilo. El filtrado se concentró dando 1,1 g del compuesto del título en forma de un aceite rosa.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 6,94 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,26 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,23 (1H, s), 3,70 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,67 (3H, s), 3,52 (2H, s).
Etapa 5
{4-[(4,6-Dimetil-3-nitro-2-piridinil)amino]-2-metoxifenil}acetato de metilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 2-(4-amino-2-metoxifenil)acetato de metilo (etapa 4).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,60 (1H, s), 7,47 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,06-7,15 (2H, m), 6,55 (1H, s), 3,84 (3H, s), 3,69 (3H, s), 3,62 (2H, s), 2,56 (3H, s), 2,44 (3H, s).
EM (EI) m/z: 345 (M^{+}).
\newpage
Etapa 6
{4-[(3-Amino-4,6-dimetil-2-piridinil)amino]-2-metoxifenil}acetato de metilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de {4-[(4,6-dimetil-3-nitro-2-piridinil)amino]-2-metoxifenil}acetato de metilo (etapa 5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,03 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,02 (1H, s), 6,60 (1H, s), 6,57 (1H, dd, J = 2,2, 8,3 Hz), 3,79 (3H, s), 3,68 (3H, s), 3,56 (2H, s), 3,25-3,35 (s a, 2H), 2,38 (3H, s), 2,20 (3H, s).
EM (EI) m/z: 315 (M^{+}).
Etapa 7
2-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2-metoxifeniletil acetato de metilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de {4-[(3-amino-4,6-dimetil-2-piridinil)amino]-2-metoxifenil}acetato de metilo (etapa 6).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,36 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,89-6,99 (3H, m), 3,84 (2H, s), 3,74 (3H, s), 3,71 (2H, s), 2,85 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,66 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,30 (3H, t, J = 7,5 Hz).
EM (EI) m/z: 353 (M^{+}).
Etapa 8
2-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2-metoxifeniletanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 266 a partir de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2-metoxifeniletil acetato de metilo (etapa 7).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,33 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,87-6,95 (3H, m), 3,90 (2H, dt, J = 6,0, 6,2 Hz), 3,84 (3H, s), 2,98 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,84 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,66 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,76 (1H, t a), 1,30 (3H, t, J = 7,5 Hz).
EM (EI) m/z: 324 [(M-H)^{-}].
Etapa 9
3-[4-(2-Cloroetil)-3-metoxifenil-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2-metoxifeniletanol (etapa 8).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,33 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,87-6,94 (3H, m), 3,84 (3H, s), 3,77 (3H, t, J = 7,6 Hz), 3,16 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,84 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,66 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,30 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 10
3-[4-(2-Azidoetil)-3-metoxifenil-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 3-[4-(2-cloroetil)-3-metoxifenil-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (etapa 9).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,45-7,48 (2H, m), 7,29 (1H, dd, J = 2,1, 7,9 Hz), 6,92 (1H, s), 3,62 (1H, t, J = 7,1 Hz), 3,12 (1H, t, J = 7,3 Hz), 2,83 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,65 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,30 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Etapa 11
2-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-2-metoxi)fenil]etanamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 3-[4-(2-azidoetil)-3-metoxifenil-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (etapa 10).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,30 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 2,0, 7,9 Hz), 6,91 (1H, s a), 6,86 (1H, d, J = 2,0 Hz), 3,83 (3H, s), 2,65 (3H, s), 2,99 (2H, t a, J = 4,5 Hz), 2,85 (2H, q, J = 8,3 Hz), 2,84 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,66 (3H, s), 2,53 (3H, s), 1,29 (3H, t, J = 7,7 Hz).
\newpage
Etapa 12
2-Etil-(3-metoxi-4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-2-metoxi)fenil]etanamina (etapa 11).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,86 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,30 (4H, m), 7,14 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,01 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,92 (1H, s), 6,79 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,63 (1H, dd, J = 1,8, 7,7 Hz), 6,04 (1H, t a, J = 5,1 Hz), 3,74 (3H, s), 3,51 (2H, dt, J = 6,0 Hz), 2,85 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,70 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,66 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,23 (3H, t, J = 7,5 Hz).
EM (ESI) m/z: 522 [(M+H)^{+}], 520 [(M-H)^{-}].
Ejemplo 269 2-Etil-3-(3-metil-4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Etapa 1
2-(2-Metil-4-nitrofenil)malonato de dietilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 268 a partir de 4-bromo-3-metilnitrobenceno.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,10 (1H, s), 8,05-8,10 (1H, m), 7,62 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,93 (1H, s), 4,26 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,25 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,46 (3H, s), 1,28 (6H, t, J = 7,3 Hz).
Etapa 2
Ácido 2-(2-metil-4-nitrofenil)acético
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 266 a partir de 2-(2-metil-4-nitrofenil)malonato de dietilo (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,08 (1H, s a), 8,02 (1H, dd, J = 8,6 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,77 (2H, s), 2,35 (3H, s).
Etapa 3
2-(2-Metil-4-nitrofenil)acetato de metilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 266 a partir de ácido 2-(2-metil-4-nitrofenil)acético (etapa 2).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,07 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,02 (1H, dd, J = 2,3, 5,9 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,74 (2H, s), 3,71 (3H, s), 2,42 (3H, s).
Etapa 4
2-(4-Amino-2-metilfenil)acetato de metilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 268 a partir de 2-(2-metil-4-nitrofenil)acetato de metilo (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 6,97 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,48-6,52 (2H, m), 3,67 (3H, s), 3,57 (2H, s a), 3,53 (3H, s), 2,22 (3H, s).
Etapa 5
{4-[(4,6-Dimetil-3-nitro-2-piridinil)amino]-2-metilfenil}acetato de metilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 2-(4-amino-2-metilfenil)acetato de metilo (etapa 4).
\newpage
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,54 (1H, d a, J = 8,3 Hz), 7,38 (1H, s a), 7,17 (1H, d, J = 8,39 Hz), 6,52 (1H, s), 3,69 (3H, s), 3,63 (2H, s), 2,55 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,32 (3H, s).
EM (EI) m/z: 345 (M^{+}).
Etapa 6
{4-[(3-Amino-4,6-dimetil-2-piridinil)amino]-2-metilfenil}acetato de metilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de {4-[(4,6-dimetil-3-nitro-2-piridinil)amino]-2-metilfenil}acetato de metilo (etapa 5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,07 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,91-6,93 (2H, m), 6,62 (1H, s), 6,36 (1H, s a), 3,79 (3H, s), 3,67 (3H, s), 3,57 (2H, s), 3,30 (s a, 2H), 2,37 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,2 (3H, s).
Etapa 7
2-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2-metilfeniletil acetato de metilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de {4-[(3-amino-4,6-dimetil-2-piridinil)amino]-2-metilfenil}acetato de metilo (etapa 6).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,39 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,17-7,25 (2H, m), 6,90 (1H, s), 3,74 (3H, s), 3,72 (2H, s), 2,82 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,65 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,28 (3H, t, J = 7,6 Hz).
EM (EI) m/z: 337 (M^{+}).
Etapa 8
2-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2-metilfeniletanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 266 a partir de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2-metilfeniletil acetato de metilo (etapa 7).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,35 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,17 (1H, s), 7,16 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,90 (1H, s), 3,84 (2H, dt, J = 6,8 Hz), 2,96 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,81 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,66 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,40 (s, 3H), 1,91 (1H, t a), 1,28 (3H, t, J = 7,5 Hz).
EM (EI) m/z: 324 [(M-H)^{-}].
Etapa 9
3-[4-(2-Cloroetil)-3-metilfenil-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2-metilfeniletanol (etapa 8).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,35 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,17-7,19 (2H, m), 6,90 (1H, s), 3,75 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,17 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,81 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,65 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,28 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 10
3-[4-(2-Azidoetil)-3-metilfenil-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 3-[4-(2-cloroetil)-3-metilfenil-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (etapa 9).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,34 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,19-7,26 (2H, m), 6,90 (1H, s), 3,62 (1H, t, J = 7,1 Hz), 3,56 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,81 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,65 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,27 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 11
2-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-2-metil)fenil]etanamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 3-[4-(2-azidoetil)-3-metilfenil-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (etapa 10).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,32 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,14-7,16 (2H, m), 6,91 (1H, s a), 6,90 (1H, s), 3,02 (2H, t a, J = 7,3 Hz), 2,77-2,87 (4H, m), 2,65 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,28 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 12
2-Etil-(3-metil-4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-2-metil)fenil]etanamina (etapa 11).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,86 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,31 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,03 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,91 (1H, s), 6,85 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,07-6,11 (1H, m), 3,51 (2H, q, J = 6,4 Hz), 2,85 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,61-2,69 (2H, m), 2,69 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,28 (3H, s), 1,23 (3H, t, J = 7,5 Hz).
EM (ESI) m/z: 506 [(M+H)^{+}], 504 [(M-H)^{-}].
Ejemplo 270 6-Cloro-2-etil-1-(6-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}-3-piridinil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol
Etapa 1
(4-Amino-2-piridinil)acetonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de (4-nitro-2-piridinil)acetonitrilo (8,6 g, 52,9 mmol, Katz; R. B.; Voyle, M., Synthesis., 1989, 4, 314.).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,04 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 2,8, 8,4 Hz), 3,81 (2H, s), 3,76 (2H, s a).
Etapa 2
{5-[5-Cloro-2-nitro-4-(trifluorometil)anilino]-2-piridinil}acetonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de (5-aminopiridina-2-il)acetonitrilo (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,66 (1H, s), 8,60 (2H, m), 7,71 (1H, dd, J = 2,6, 8,4 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,13 (1H, s), 4,03 (2H, s).
EM (EI) m/z: 356 (M^{+}).
Etapa 3
{5-[2-Amino-5-cloro-4-(trifluorometil)anilino]-2-piridinil}acetonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de {5-[5-cloro-2-nitro-4-(trifluorometil)anilino]-2-piridinil}acetonitrilo (etapa 2).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,25 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,12-7,34 (3H, m), 5,47 (1H, s a), 3,89 (2H, s), 3,78 (2H, s a).
Etapa 4
{5-[6-Cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]-2-piridinil}acetonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de {5-[2-amino-5-cloro-4-(trifluorometil)anilino]-2-piridinil}acetonitrilo (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,66 (1H, s), 8,15 (1H, s), 7,73-7,83 (2H, m), 7,12 (1H, s), 4,12 (2H, s), 2,79 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,6 Hz).
\newpage
Etapa 5
2-{5-[6-Cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]-2-piridinil}etanamina
A una solución de {5-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]-2-piridinil}acetonitrilo (etapa 4, 1,0 g, 2,8 mmol) en amoniaco-etanol (30 ml) se añadió Ni Raney y se agitó durante 8 h en una atmósfera de hidrógeno (3,0 kg/cm^{2}). El catalizador se retiró por filtración y se eliminó el disolvente. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró dando 813 mg del compuesto del título en forma de un sólido negro.
EM (EI) m/z: 368 (M^{+}).
Etapa 6
6-Cloro-2-etil-1-(6-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}-3-piridinil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-{5-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]-2-piridinil}etanamina (etapa 5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,63 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,14 (1H, s), 7,77 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 2,6, 8,3 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,21 (1H, s), 3,73-3,80 (2H, m), 3,17 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,42 (3H, s), 1,38 (3H, t, J = 7,5 Hz).
EM (ESI) m/z: 566 [(M+H)^{+}], 564 [(M-H)^{-}].
Ejemplo 271 6-Cloro-2-etil-1-(6-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}-3-piridinil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol, sal sódica
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 6-cloro-2-etil-1-(6-{2-[({[(4metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}-3-piridinil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol (Ejemplo 270).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,71 (1H, s a), 8,20 (1H, s a), 7,95 (1H, m), 7,43-7,64 (4H, m), 7,12 (2H, s a), 6,09 (1H, s a), 3,39 (2H, s a), 2,92 (2H, s a), 2,73 (2H, s a), 2,28 (3H, s a), 1,27 (3H, s a).
EM (ESI) m/z: 566 [(M+H)^{+}], 564 [(M-H)^{-}].
Ejemplo 272 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{5-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]-2-piridinil}etilo
Etapa 1
(5-Amino-2-piridinil)acetato de etilo
A una solución de ácido (5-amino-2-piridinil)acético (1,46 g, 9,6 mmol, Daisley; R. W.; Hanbali, J. R.; Synthetic Communications., 1981, 11(9), 743.) en etanol se añadió H_{2}SO_{4} conc. y se agitó durante 16,5 h en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. La mezcla se neutralizó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y el disolvente se retiró. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (5 x 20 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró dando 1,2 g de compuesto del título en forma de un aceite pardo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,04 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 2,6, 8,2 Hz), 4,71 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,72 (2H, s), 3,66 (2H, s a), 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz).
Etapa 2
{5-[5-Cloro-2-nitro-4-(trifluorometil)anilino]-2-piridinil}acetato de etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de (5-amino-2-piridinil)acetato de etilo (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,66 (1H, s), 8,60 (2H, m), 7,71 (1H, dd, J = 2,6, 8,4 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,13 (1H, s), 4,03 (2H, s).
EM (EI) m/z: 356 (M^{+}).
Etapa 3
{5-[2-Amino-5-cloro-4-(trifluorometil)anilino]-2-piridinil}acetato de etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de {5-[5-cloro-2-nitro-4-(trifluorometil)anilino]-2-piridinil}acetato de etilo (etapa 2).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,25 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,21 (1H, m), 7,16 (1H, s), 7,09 (1H, s), 7,47 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,47 (1H, s), 4,20 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,80 (2H, s), 3,77 (2H, s a), 1,28 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Etapa 4
{5-[6-Cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]-2-piridinil}acetato de etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de {5-[2-amino-5-cloro-4-(trifluorometil)anilino]-2-piridinil}acetato de etilo (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,61 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,14 (1H, s), 7,71 (1H, dd, J = 2,0, 8,2 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,21 (1H, s), 4,27 (1H, q, J = 7,3 Hz), 4,01 (2H, s), 2,79 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,1 Hz).
Etapa 5
2-{5-[6-Cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]-2-piridinil}etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 266 a partir de {5-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]-2-piridinil}acetato de etilo (etapa 4).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,57 (1H, d, J = 2,50 Hz), 8,13 (1H, s), 7,67 (1H, dd, J = 2,6, 8,2 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,20 (1H, s), 4,15 (1H, q, J = 5,6 Hz), 3,20 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 6
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{5-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]-2-piridinil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-{5-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]-2-piridinil}etanol (etapa 5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,59 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,13 (1H, s), 7,88 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 2,5, 8,2 Hz), 7,44 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,20 (1H, s), 4,57 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,25 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,42 (3H, s), 1,38 (3H, t, J = 7,4 Hz).
EM (ESI) m/z: 567 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 273 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{5-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]-2-piridinil}etilo, clorhidrato
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 240 a partir de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{5-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]-2-piridinil}etilo (Ejemplo 273).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,9 (1H, s a), 8,72 (1H, s a), 8,18 (1H, s), 8,03-8,07 (1H, m), 7,74 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,43 (2H, d, J = 5,1 Hz), 7,39 (1H, s), 4,45 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,17 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,76 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,35 (3H, s), 1,27 (3H, t, J = 7,3 Hz).
EM (ESI) m/z: 567 [(M+H)^{+}], 565 [(M-H)^{-}].
Ejemplo 274 2-Etil-3-(4-{2-[({[4-piridinilsulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 18 a partir de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 18) y piridinil-4-sulfonamida (Chern, Ji-Wang; Leu, Yu-Ling; y col., J. Med. Chem., 1997, 40, 2276.; Graham, Samuel L.; Shepard, Kenneth L.; y col., J. Med. Chem., 1989, 32, 2548).
p.f.: 227,9-228,7ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,63 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,65 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,36 (4H, s), 6,96 (1H, s), 3,20 (2H, s a), 2,75 (s a, 2H), 2,70 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,53 (2H, s), 2,40 (3H, s), 1,20 (3H, t, J = 7,6 Hz).
EM (ESI) m/z: 479 [(M+H)^{+}], 477 [(M-H)^{-}].
Ejemplo 275 2-Etil-3-(4-{2-[({[2-piridinilsulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 18 a partir de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 18) y piridinil-2-sulfonamida (Chern, Ji-Wang; Leu, Yu-Ling; y col., J. Med. Chem., 1997, 40, 2276.; Graham, Samuel L.; Shepard, Kenneth L.; y col., J. Med. Chem., 1989, 32, 2548).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,51 (1H, s a), 8,08 (1H, s a), 7,94 (1H, s a), 7,29 (2H, s), 7,19 (1H, s a), 6,91 (1H, s), 2,81 (2H, s a), 2,73 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,66 (3H, s), 2,78 (3H, s), 2,49 (m, 2H), 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz).
EM (ESI) m/z: 479 [(M+H)^{+}], 477 [(M-H)^{-}].
Ejemplo 276 2-Etil-3-(4-{2-[({[3-piridinilsulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 18 a partir de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 18) y piridinil-3-sulfonamida (Chern, Ji-Wang; Leu, Yu-Ling; y col., J. Med. Chem., 1997, 40, 2276.; Graham, Samuel L.; Shepard, Kenneth L.; y col., J. Med. Chem., 1989, 32, 2548).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,15 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,83 (1H, dd, J = 1,9, 5,1 Hz), 8,34 (1H, dd, J = 6,5 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 4,9, 8,1 Hz), 7,12-7,23 (4H, m), 6,93 (1H, s), 5,92 (1H, s a), 3,51 (2H, q, J = 5,9 Hz), 2,86 (2H, m), 2,69 (3H, m), 2,66 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,27 (3H, t, J = 7,6 Hz).
EM (ESI) m/z: 479 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 277 (2-Clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]-2-fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 243 a partir de fenil carbonato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo y 2-clorofenilsulfonamida.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,18 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,69 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 4,3, 8,1 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (1H, s), 4,29 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,94 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,76 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz).
p.f. 202,4-202,8ºC
EM (ESI) m/z: 586 [(M+H)^{+}], 584 [(M-H)^{-}].
Ejemplo 278 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]-1,1-dimetiletilo
Etapa 1
2-Metil-1-(4-nitrofenil)-2-propanol
A una solución de acetato de 1,1-dimetil-2-(4-nitrofenil)etilo (52 mmol) en MeOH (50 ml) se añadió LiOH 4 N (40 ml) y la mezcla se agitó a 50ºC durante 2 h. Después, el disolvente se retiró, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (4 x 50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Este material bruto se purificó por cromatografía en columna de SiO_{2} desarrollando con hexano/acetato de etilo (5/1) dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (3,3 g, 33%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,17 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,6 Hz), 2,88 (2H, s), 1,63 (1H, s a), 1,25 (6H, s).
Etapa 2
1-(4-Aminofenil)-2-metil-2-propanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2-metil-1-(4-nitrofenil)-2-propanol (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,00 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,65 (2H, d, J = 8,4 Hz), 3,61 (2H, s a), 2,65 (2H, s), 1,39 (1H, s a), 1,20 (6H, s).
Etapa 3
1-{4-[(4,6-Dimetil-3-nitro-2-piridinil)amino]fenil}-2-metil-2-propanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 266 a partir de 1-(4-aminofenil)-2-metil-2-propanol (etapa 2).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,60 (1H, s), 7,59 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,52 (1H, s), 2,75 (2H, s), 2,54 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,24 (6H, s).
Etapa 4
1-{4-[(3-Amino-4,6-dimetil-2-piridinil)amino]fenil}-2-metil-2-propanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 1-{4-[(4,6-dimetil-3-nitro-2-piridinil)amino]fenil}-2-metil-2-propanol (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,10 (4H, s), 6,61 (1H, s), 6,33 (2H, s), 3,28 (1H, s a), 2,70 (2H, s), 2,37 (3H, s), 2,20 (3H, s), 1,22 (6H, s).
Etapa 5
2-[4-(2-Etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]-2-metil-2-propanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 1-{4-[(3-amino-4,6-dimetil-2-piridinil)amino]fenil}-2-metil-2-propanol (etapa 4).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,42 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,47 Hz), 6,91 (1H, s), 2,87 (2H, s), 2,84 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,66 (3H, s), 2,52 (3H, s), 1,31 (6H, s), 1,28 (2H, d, J = 7,6 Hz).
Etapa 6
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]-1,1-dimetiletilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]-2-metil-2-propanol (etapa 5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,94 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,16 (4H, m), 6,93 (1H, s), 3,10 (2H, s), 2,81 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,67 (3H, s), 2,54 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,42 (3H, s), 1,48 (6H, s), 1,28 (3H, t, J = 7,6 Hz).
p.f. 173,5-174,0ºC
EM (ESI) m/z: 521 [(M+H)^{+}], 519 [(M-H)^{-}].
Ejemplo 279 6-Cloro-2-etil-1-(6-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}-3-piridinil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol
Etapa 1
(6-{[5-Cloro-2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]amino}-3-piridinil)metanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 266 a partir de 1-(6-amino-3-piridinil)metanol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 10,51 (1H, s a), 9,26 (1H, s), 8,60 (1H, s), 8,42 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,75 (2H, s).
Etapa 2
(6-{[2-Amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenil]amino}-3-piridinil}metanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de {5-[5-cloro-2-nitro-4-(trifluorometil)anilino]-3-piridinil}metanol (etapa 1).
EM (EI) m/z: 317 (M^{+}).
Etapa 3
Propionato de {6-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]-3-piridinil}metilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de (6-{[2-amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenil]amino}-3-piridinil}metanol (etapa 2).
EM (EI) m/z: 411 (M^{+}).
Etapa 4
{6-[6-Cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]-3-piridinil}metanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato {5-[5-cloro-2-nitro4-(trifluorometil)anilino]-3-piridinil}metilo (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,67 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,09 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,65 (1H, s), 5,54 (1H, t, J = 5,6 Hz), 4,69 (2H, d, J = 5,6 Hz), 2,95 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Etapa 5
6-Cloro-1-[5-(clorometil)-2-piridinil]-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de {5-[5-cloro-2-nitro-4-(trifluorometil)anilino]-3-piridinil}metanol (etapa 4).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,72 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,12 (1H, s), 8,07 (1H, dd, J = 2,2, 8,1 Hz), 7,45-7,48 (2H, m), 4,72 (2H, s), 3,01 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 6
{6-[6-Cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-il]-3-piridinil}acetonitrilo
A una solución de 6-cloro-1-[5-(clorometil)-2-piridinil]-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol (de la etapa 5, 550 mg, 1,5 mmol) en DMF (5 ml) y agua (1 ml) se añadió KCN (470 g, 7,2 mmol) a temperatura ambiente, y después la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con solución de acetato de etilo/tolueno (4/1) (3 x 30 ml). La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Esto se purificó por cromatografía en columna de SiO_{2} desarrollando con hexano/acetato de etilo (1/), dando 198 mg (37%) del compuesto del título en forma de un aceite naranja.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,70 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,13 (1H, s), 8,06 (1H, dd, J = 2,6, 8,0 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,20 Hz), 7,47 (1H, s), 3,94 (2H, s), 3,01 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 7
2-{6-[6-Cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-il]-3-piridinil}etanamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 270 a partir de {6-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-il]-3-piridinil}acetonitrilo (etapa 6).
EM (EI) m/z: 368 (M^{+}).
Etapa 8
6-Cloro-2-etil-1-(6-{2-[({[(4metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}-2-piridinil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-{5-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]-3-piridinil}etanamina (etapa 7).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,50 (1H, s), 8,12 (1H, s), 7,817 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,42 (1H, s), 7,24-7,37 (3H, m), 7,21 (1H, s), 6,77 1, s a), 3,60 (2H, dt, J = 6,2 Hz), 2,94-3,01 (4H, m), 2,37 (3H, s), 1,37 (3H, t, J = 7,5 Hz).
EM (ESI) m/z: 566 [(M+H)^{+}], 564 [(M-H)^{-}].
Ejemplo 280 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[5-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}-1,1-dimetiletilo
Etapa 1
1-(4-{[5-Cloro-2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)-2-metil-2-propanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 266 a partir de 1-(4-aminofenil)-2-metil-2-propanol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,70 (1H, s a), 8,58 (1H, s), 7,36 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,21-7,25 (3H, m), 2,83 (2H, s), 1,28 (6H, s).
EM (EI) m/z: 388 (M^{+}).
Etapa 2
1-(4-{[2-Amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)-2-metil-2-propanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 1-(4-{[5-cloro-2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)-2-metil-2-propanol (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,10 (4H, s), 6,61 (1H, s), 6,33 (2H, s), 3,28 (1H, s a), 2,70 (2H, s), 2,37 (3H, s), 2,20 (3H, s), 1,22 (6H, s).
EM (EI) m/z: 388 (M^{+}).
Etapa 3
1-{4-[6-Cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}-2-metil-2-propanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 1-(4-{[2-amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)-2-metil-2-propanol (etapa 2).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,12 (1H, s), 7,48 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,22 (1H, s), 2,90 (2H, s), 2,80 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,32 (6H, s).
EM (EI) m/z: 396 (M^{+}).
Etapa 4
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[5-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}-1,1-dimetiletilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]-2-metil-2-propanol (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,12 (1H, s), 7,94 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,15-7,27 (5H, m), 3,16 (2H, s), 2,78 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,43 (3H, s), 1,47 (6H, s), 1,37 (3H, t, J = 7,6 Hz).
p.f. 174,6-175,3ºC.
EM (EI) m/z: 594 [(M+H)^{+}], 592 [(M-H)^{-}]
\newpage
Ejemplo 281 (2,4-Dimetil-1,3-tiazol-5-il)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 243 a partir de fenilcarbonato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo y 2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-ilsulfonamida.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,12 (1H, s), 7,41 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,27 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,20 (1H, s), 4,45 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,08 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,71 (3H, s), 2,68 (3H, s), 1,36 (3H, t, J = 7,7 Hz).
p.f. 168,3-169,0ºC.
EM (ESI) m/z: 587 [(M+H)^{+}], 585 [(M-H)^{-}]
Ejemplo 282 (5-Cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 243 a partir de fenilcarbonato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo y 5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il sulfonamida.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,12 (1H, s), 7,41 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,27 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,20 (1H, s), 4,45 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,08 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,71 (3H, s), 2,68 (3H, s), 1,36 (3H, t, J = 7,7 Hz).
p.f. 192,0-192,7ºC.
EM (ESI) m/z: 604 [(M+H)^{+}], 602 [(M-H)^{-}]
Ejemplo 283 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[5-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}propilo
Etapa 1
2-(4-Aminofenil)-1-propanol
A una solución agitada de éster etílico del ácido 2-(4-amino-fenil)-propiónico (5,0 g, 25,9 mmol, Takahashi, I. y col., Heterocycles 1996, 43, 2343-2346.) en tetrahidrofurano (200 ml) se añadió lentamente hidruro de litio y aluminio (1,96 g, 51,8 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de reacción se inactivó con solución de amoniaco al 25% (50 ml) con refrigeración en un baño de hielo. El precipitado resultante se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida produciendo 3,88 g (99%) del compuesto del título en forma de un jarabe de ligero color pardo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,03 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,66 (2H, d, J = 8,5 Hz), 3,70-3,57 (4H, m), 2,90-2,78 (1H, m), 1,34-1,30 (1H, m), 1,22 (3H, d, J = 7,1 Hz).
EM (EI) m/z: 151 (M^{+}).
Etapa 2
2-(4-{[5-Cloro-2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)-1-propanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 266 a partir de 2-(4-aminofenil)-1-propanol (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,69 (1H, s a), 8,58 (1H, s), 7,38 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,21-7,26 (3H, m), 3,77 (2H, m), 3,03 (1H, m), 1,41 (1H, t, J = 5,7 Hz), 1,33 (3H, d, J = 7,1 Hz).
Etapa 3
2-(4-{[2-Amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)-1-propanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2-(4-{[5-cloro-2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)-1-propanol (etapa 2).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,21-7,26 (3H, m), 7,07 (1H, s), 6,93 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,41 (1H, s a), 3,68-3,69 (2H, s a), 2,93 (1H, m), 1,38 (1H, s a), 1,28 (3H, d, J = 7,1 Hz).
Etapa 4
2-{4-[6-Cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}-1-propanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-(4-{[2-amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)-1-propanol (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,12 (1H, s), 7,49 (2H, d, J = 2,3 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,22 (1H, s), 3,83 (2H, m), 3,11 (1H, m), 2,80 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,57 (1H, m), 1,33-1,40 (6H, m).
Etapa 5
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[5-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}-1,1-dimetiletilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]-1-propanol (etapa 4).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,11 (1H, s), 7,904 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,27 (1H, s), 7,24 (1H, s), 7,20 (1H, s), 4,19-4,30 (2H, m), 3,20 (1H, m), 2,78 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,43 (3H, s), 1,53 (3H, t, J = 7,56 Hz), 1,34 (3H, t, J = 6,9 Hz).
p.f. 179,9-180,5ºC.
EM (ESI) m/z: 581 [(M+H)^{+}], 579 [(M-H)^{-}].
Ejemplo 284 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(5-acetil-2-etil-1H-bencimidazol-1-il]fenil}-1,1-dimetiletilo
Etapa 1
1-(4-{[4-Hidroxi-2-metilpropil)fenil]amino}-3-nitrofenil)etanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 266 a partir de 1-(4-aminofenil)-2-metil-2-propanol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,85 (1H, s a), 8,83 (1H, s), 7,97 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,10-7,40 (4H, m), 2,82 (2H, s), 2,58 (3H, s), 1,28 (6H, s).
Etapa 2
1-(3-Amino-4-{[4-(2-hidroxi-2-metilpropil)fenil]amino}fenil)etanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 1-(4-{[4-hidroxi-2-metilpropil)fenil]amino}-3-nitrofenil)etanona (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,38-7,46 (2H, m), 7,16 (2H, dd, J = 8,4 Hz), 6,96 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,62 (2H, s a), 3,60 (1H, s a), 2,73 (2H, s), 2,54 (3H, s), 1,39 (1H, s a), 1,24 (6H, s).
Etapa 3
1-{2-Etil-1-[4-(2-hidroxi-2-metilpropil)fenil]-1H-bencimidazol-5-il}etanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 1-(3-amino-4-{[4-(2-hidroxi-2-metilpropil)fenil]amino}fenil)etanona (etapa 2).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,40 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,6 Hz), 2,96 (2H, s), 2,82 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,68 (3H, s), 1,63 (1H, s a), 1,38 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,32 (6H, s).
\newpage
Etapa 4
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(5-acetil-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]-1,1-dimetiletilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 1-{2-etil-1-[4-(2-hidroxi-2-metilpropil)fenil]-1H-bencimidazol-5-il}etanona (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,41 (1H, s), 7,88-7,95 (3H, m), 7,09-7,35 (7H, m), 3,14 (2H, s), 2,80 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,68 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,45 (6H, s), 1,38 (3H, t, J = 7,6 Hz).
p.f. 103,4-104,2ºC.
EM (ESI) m/z: 534 [(M+H)^{+}], 532 [(M-H)^{-}]
Ejemplo 285 (5-Metil-2-piridinil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo, mono-clorhidrato
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 243 a partir de fenil carbonato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,57 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,12 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,77 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,37 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,17-7,25 (4H, m), 4,36 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,00 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,46 (3H, s), 1,36 (3H, t, J = 7,3 Hz).
p.f. 205,8ºC.
EM (ESI) m/z: 567 [(M+H)^{+}], 565 [(M-H)^{-}].
Ejemplo 286 (5-Metil-2-piridinil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo, mono-clorhidrato
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 240 a partir de (5-metil-2-piridinil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo (Ejemplo 285).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,53 (1H, s), 8,49 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,78 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,53 (2H, s a), 7,41 (3H, s a), 4,38 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,21 (2H, s a), 3,07 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,47 (3H, s), 1,51 (3H, s a).
p.f. 200,2ºC.
EM (ESI) m/z: 567 [(M+H)^{+}], 565 [(M-H)^{-}].
Ejemplo 287 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{5-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]-3-piridinil}etilo
Etapa 1
2-(6-Nitro-3-piridinil)malonato de bencil etilo
A una mezcla de 5-bromo-2-nitropiridina (8,66 g, 42,7 mmol) y malonato de benciletilo (9,50 g, 42,7 mmol) en tetrahidrofurano (160 ml) y dimetilformamida (40 ml) se añadió K_{2}CO_{3} (5,90 g, 42,7 mmol) y se agitó a la temperatura de reflujo durante 20 h. La mezcla se diluyó con agua (1 l) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró dando 5,26 g del compuesto del título en forma de un aceite naranja.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,61 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,26 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,19 (1H, dd, J = 2,1, 8,6 Hz), 7,29-7,38 (5H, m), 5,22 (2H, d, J = 3,6 Hz), 4,84 (1H, s), 4,22 (2H, m), 1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz).
\newpage
Etapa 2
(6-Nitro-3-piridinil)acetato de etilo
A una solución de 2-(6-nitro-3-piridinil)malonato de bencil etilo (5,26 g, 15,3 mmol) en etanol se añadió paladio sobre carbono (530 mg) y se agitó durante 6 h en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. El catalizador se retiró por filtración a través de una capa de celite y el filtrado se concentró dando el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo amarillento.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,95 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 6,48 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,42 (2H, s a), 4,14 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,46 (2H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz).
Etapa 3
2-(6-Amino-3-piridinil)etanol
A una solución de (6-nitro-3-piridinil)acetato de etilo (468 mg, 2,60 mmol) en tetrahidrofurano se añadió LiAlH_{4} y se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con solución acuosa de NH_{3} al 25% y se retiró el precipitado. El filtrado se concentró dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,73 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 8,6 Hz), 6,37 (1H, d, J = 2,6, 8,1 Hz), 5,63 (2H, s a), 3,49 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,51 (2H, t, J = 7,3 Hz).
EM (EI) m/z: 138 (M^{+}).
Etapa 4
(6-{[5-Cloro-2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]amino}-3-piridinil}etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 2-(6-amino-3-piridinil)etanol (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,49 (1H, s), 8,32 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 7,36 (1H, s), 6,97 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,91 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,89 (2H, t, J = 6,5 Hz).
EM (EI) m/z: 361 (M^{+}).
Etapa 5
(6-{[2-Amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenil]amino}-3-piridinil}etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de (6-{[5-cloro-2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]amino}-3-piridinil}etanol (etapa 4).
EM (EI) m/z: 331 (M^{+}).
Etapa 6
Propionato de 2-{6-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]-3-piridinil}etilo
A (6-{[2-amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenil]amino}-3-piridinil}etanol (787 mg, 2,37 mmol, de la etapa 5) se le añadieron ácido propiónico y anhídrido propiónico y la mezcla se agitó a 120ºC durante 15 h. La mezcla se inactivó con NaOH y se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró dando 5,26 g del compuesto del título en forma de un aceite naranja.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,58 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,12 (1H, s), 7,83 (1H, dd, J 2,2, 8,1 Hz), 7,45 (1H, s), 7,39 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,40 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,10 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,99 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,29-2,44 (2H, m), 1,38 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,15 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 5
2-{6-[6-Cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]-3-piridinil}etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 266 a partir de propionato de 2-{6-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]-2-piridinil}etilo (etapa 4).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,60 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,11 (1H, s), 7,91 (1H, dd, J = 2,5, 8,0 Hz), 7,45 (1H, s), 7,38 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,01 (1H, t, J = 6,2 Hz), 3,72-3,77 (2H, m), 2,94-3,04 (2H, m), 1,38 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Etapa 6
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{6-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]-3-piridinil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-{6-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]-2-piridinil}etanol (etapa 5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,33 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,08 (1H, s), 7,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 2,4, 8,1 Hz), 7,29-7,42 (4H, m), 7,20 (1H, s), 4,39 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,93 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,43 (3H, s), 1,32 (3H, t, J = 7,4 Hz).
EM (ESI) m/z: 567 [(M+H)^{+}], 565 [(M-H)^{-}].
Ejemplo 288 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{5-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]-3-piridinil}etilo, mono-clorhidrato
Etapa 1
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 240 a partir de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{5-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]-3-piridinil}etilo (Ejemplo 287).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,40 (1H, s a), 8,49 (1H, s a), 8,12 (1H, s a), 7,82 (2H, s a), 7,65 (1H, s a), 7,25-7,28 (2H, m), 4,40 (2H, s a), 3,35 (1H, s), 3,12 (2H, s a), 2,41 (3H, s), 2,43 (3H, s) 1,53 (3H, s a).
EM (ESI) m/z: 567 [(M+H)^{+}], 565 [(M-H)^{-}].
Ejemplo 289 5-Isoquinolinilsulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 243 a partir de fenil carbonato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo y 5-isoquinolinilsulfonamida.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,39 (1H, s), 8,70 (2H, t, J = 6,3 Hz), 8,43 (1H, d, J = 6,2 Hz), 8,29 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,12 (1H, s), 7,78 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,16-7,33 (5H, m), 4,32 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,97 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,346 (3H, t, J = 7,4 Hz).
EM (ESI) m/z: 603 [(M+H)^{+}], 601 [(M-H)^{-}].
Ejemplo 290 5-Quinolinilsulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 243 a partir de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 4-(6-cloro-2-etil-5-trifluorometil-1-bencimidazol-1-il)fenetilo y 5-quinolinilsulfonamida.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,43 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,20-8,25 (2H, m), 8,13 (1H, s), 8,12 (1H, s), 7,81-7,91 (2H, m), 7,68-7,72 (1H, m), 7,30-7,34 (2H, m), 7,12-7,16 (3H, m), 4,37 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,98 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,74 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,4 Hz).
EM (ESI) m/z: 567 [(M+H)^{+}], 565 [(M-H)^{-}].
Ejemplo 291 [5-(Dimetilamino)-1-naftinil]sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 243 a partir de fenil carbonato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo y 5-(dimetilamino)-1-naftinilsulfonamida.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,61 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,46 (1H, dd, J = 1,2, 7,5 Hz), 8,12 (1H, s), 87,58 (2H, t, J = 8,3 Hz), 7,12-7,24 (6H, m), 4,30 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,93 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,75 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,5 Hz)
p.f. 203,4ºC
EM (ESI) m/z: 645 [(M+H)^{+}], 643 [(M-H)^{-}].
Ejemplo 292 (1-Metil-1H-imidazol-4-il)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 243 a partir de fenil carbonato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo y 1-metil-1H-imidazol-4-ilsulfonamida.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,13 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,55 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,20 (1H, s), 4,38 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,78 (3H, s), 3,04 (2H, d, J = 6,8 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,6 Hz).
p.f. 204,3ºC
EM (ESI) m/z: 556 [(M+H)^{+}], 554 [(M-H)^{-}].
Ejemplo 293 (1-Metil-1H-imidazol-4-il)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo, mono clorhidrato
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 240 a partir de (1-metil-1H-imidazol-4-il)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo (Ejemplo 292).
EM (ESI) m/z: 556 [(M+H)^{+}], 554 [(M-H)^{-}].
Ejemplo 294 (1,2-Dimetil-1H-imidazol-4-il)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 243 a partir de fenil carbonato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo y 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-ilsulfonamida.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,12 (1H, s), 7,63 (1H, s), 7,41 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,19 (1H, s), 4,37 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,64 (3H, s), 3,04 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,42 (3H, s), 1,36 (3H, t, J = 7,6 Hz).
p.f. 221,2ºC
EM (ESI) m/z: 570 [(M+H)^{+}], 568 [(M-H)^{-}].
Ejemplo 295 (1,2-Dimetil-1H-imidazol-4-il)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo, diclorhidrato
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 240 a partir de (1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo (Ejemplo 294).
EM (ESI) m/z: 570 [(M+H)^{+}], 568 [(M-H)^{-}].
\newpage
Ejemplo 296 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[5,7-dimetil-2-(1H-pirazol-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]fenil}etilo
Etapa 1
2-{4-[5,7-Dimetil-2-(1H-pirazol-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]fenil}etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 236 a partir de 4-[(3-amino-4,6-dimetil-2-piridinil)amino]feniletanol.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 13,15 (1H, s a), 7,77 (3H, s), 7,35 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,25 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,02 (1H, s), 6,53 (1H, s), 4,75 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,71 (2H, q, J = 6,8 Hz), 2,81 (1H, t, J = 6,6 Hz), 2,58 (3H, s), 2,42 (3H, s).
Etapa 2
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[5,7-dimetil-2-(1H-pirazol-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-{4-[5,7-dimetil-2-(1H-pirazol-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]fenil}etanol (etapa 1).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 13,14 (1H, s a), 7,69-7,78 (3H, m), 7,21-7,43 (6H, m), 7,02 (1H, s), 6,52 (1H, s), 4,18 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,89 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,58 (2H, s), 2,41 (3H, s), 2,32 (3H, s).
EM (ESI) m/z: 531 (MH^{+}), 529 ([M-H]^{-}).
Ejemplo 297 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[5,7-dimetil-2-(1H-pirazol-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]fenil}etilo, sal sódica
Etapa 1
2-{4-[5,7-Dimetil-2-(1H-pirazol-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]fenil}etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[5,7-dimetil-2-(1H-pirazol-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]fenil}etilo (Ejemplo 296).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,85 (1H, s), 8,37 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 2,0, 8,3 Hz), 6,60 (1H, s), 3,87 (2H, dt, J = 6,2, 6,4 Hz), 2,84 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,56 (3H, s), 2,46 (3H, s), 1,40 (1H, t, J = 6,2 Hz).
EM (ESI) m/z: 531 (MH^{+}), 529 ([M-H]^{-}).
Ejemplo 298 N-{[(2-{4-[5,7-Dimetil-2-(1H-pirazol-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida
Etapa 1
3-[4-(2-Cloroetil)fenil]-5,7-dimetil-2-(1H-pirazol-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2-{4-[5,7-dimetil-2-(1H-pirazol-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]fenil}etanol (Ejemplo 297, etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 13,15 (1H, s), 7,77 (2H, s a), 7,43 (2H, s a), 7,20 (2H, s a), 7,04 (1H, s), 6,54 (1H, s a), 3,96 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,15 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,60 (3H, s), 2,30 (3H, s).
Etapa 2
3-[4-(2-Azidoetil)fenil]-5,7-dimetil-2-(1H-pirazol-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 3-[4-(2-cloroetil)fenil]-5,7-dimetil-2-(1H-pirazol-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (etapa 1).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 13,15 (1H, s a), 9,85 (1H, s a), 7,76 (1H, s a), 7,41 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,04 (1H, s), 6,53 (1H, s), 3,69 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,95 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,58 (3H, s), 2,42 (3H, s).
EM (EI) m/z: 358 (M^{+}).
Etapa 3
2-{4-[5,7-Dimetil-2-(1H-pirazol-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]fenil}etanamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de 3-[4-(2-azidoetil)fenil]-5,7-dimetil-2-(1H-pirazol-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (etapa 2).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 9,83 (1H, s a), 7,68 (2H, s a), 7,23-7,43 (5H, m), 7,04 (1H, s), 5,75 (1H, s), 2,68-2,90 (4H, m), 2,59 (3H, s), 2,42 (3H, s).
EM (EI) m/z: 332 (M^{+}).
Etapa 4
N-{[(2-{4-[5,7-Dimetil-2-(1H-pirazol-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[5,7-dimetil-2-(1H-pirazol-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]fenil}etanamina (etapa 3)
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta: 7,80 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,58 (1H, s a), 7,20-7,35 (6H, m), 7,08 (1H, s), 6,20 (1H, s a), 3,42 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,84 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,68 (2H, s), 2,50 (3H, s), 2,34 (3H, s).
EM (ESI) m/z: 530 (MH^{+}), 528 ([M-H]^{-}).
Ejemplo 299 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(5-ciano-2-etil-6-metil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo
Etapa 1
4-Cloro-2-metil-5-nitrobenzonitrilo
A una solución de 4-cloro-2-metil-5-nitrobenzonitrilo (10 g, 66 mmol) en H_{2}SO_{4} conc. se añadió KNO_{3} (7,0 g, 69,3 mmol) a 0ºC en pequeñas porciones y después la mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después se vertió en hielo y se extrajo con AcOEt. Los extractos combinados se lavaron por NaHCO_{3} ac. saturado, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron. Los precipitados resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con éter y se secaron a presión reducida dando 5,5 g (42%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,19 (1H, s), 7,57 (1H, s), 2,64 (3H, s).
Etapa 2
4-{[4-(2-Hidroxietil)fenil]amino}-2-metil-5-nitrobenzonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 3-bromo-6-cloro-2,4-dimetil-5-nitropiridina (etapa 2).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,76 (1H, s a), 8,51 (1H, s), 7,36 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,96 (1H, s), 3,94 (2H, dd, J = 11,7, 6,2 Hz), 2,94 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,42 (3H, s).
Etapa 3
5-Amino-4-{[4-(2-hidroxietil)fenil]amino}-2-metilbenzonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[(5-bromo-4,6-dimetil-3-nitro-2-piridinil)amino]-fenil}etanol (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,19 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,94-7,00 (4H, m), 5,59 (1H, s a), 3,84-3,90 (2H, m), 3,50 (2H, s a), 2,85 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,37 (3H, s).
\newpage
Etapa 5
Propanoato de 2-[4-(5-ciano-2-etil-6-metil-1H-bencimidazo-1-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[(3-amino-5-bromo-4,6-dimetil-2-piridinil)amino]fenil}etanol (etapa 4).
EM (EI) m/z: 361 (M^{+}).
Etapa 6
2-Etil-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-6-metil-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de 2-metilpropanoato de 2-[4-(6-bromo-2-isopropil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilo (etapa 5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,00 (1H, s), 7,50 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,98 (1H, s), 4,01 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,03 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,56 (3H, s), 1,35 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 7
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(5-ciano-2-etil-6-metil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-etil-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-6-metil-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo (etapa 6).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,03 (1H, s), 7,92 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,96 (1H, s), 4,39 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,04 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,57 (3H, s), 2,44 (3H, s), 1,35 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 300 N-[({2-[4-(5-ciano-2-etil-6-metil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etil}amino)carbonil](4-metilbencenosulfonamida)
Etapa 1
1-[4-(2-Cloroetil)fenil]-2-etil-6-metil-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(6-bromo-2-isopropil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etanol (etapa 6).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,02 (1H, s), 7,48 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,96-6,98 (1H, m), 3,83 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,21 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,58 (3H, s), 1,35 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 2
1-[4-(2-Azidoetil)fenil]-2-etil-6-metil-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 6-bromo-3-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-isopropil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (etapa 7).
EM (EI) m/z: 412 (M^{+})
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,02 (1H, s), 7,48 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,95 (1H, s), 3,63 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,57 (3H, s), 1,35 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Etapa 3
1-[4-(2-Aminoetil)fenil]-2-etil-6-metil-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(6-bromo-2-isopropil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etil azida (etapa 8).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,49 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,93 (1H, s), 6,60 (2H, s a), 3,23-3,00 (5H, m), 2,65 (3H, s), 2,48 (3H, s), 1,31 (6H, d, J = 6,8 Hz).
\newpage
Etapa 4
N-[({2-[4-(5-ciano-2-etil-6-metil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etil}amino)carbonil](4-metilbencenosulfonamida)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de [4-(2-isopropil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilamina (etapa 9).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,00 (1H, s), 7,72 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,28-7,32 (4H, m), 6,95 (1H, m), 3,56-3,63 (2H, m), 2,96 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,54 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,34 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 301 2-Amino-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina, diclorhidrato
Etapa 1
2-Amino-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
A una solución agitada de N-{[(2-{4-[(3-amino-4,6-dimetil-2-piridinil)amino]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida (300 mg, 0,66 mmol) en THF (6 ml) se añadió una solución de BrCN (175 mg, 1,65 mmol) en agua (2 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró. Después de la concentración al vacío, el residuo se purificó por TLC preparativa (CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 10/1) para producir 224 mg (71%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 10,82 (1H, s), 8,54 (2H, s), 7,79 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,51-7,40 (6H, m), 7,06 (1H, s), 6,91 (1H, t, J = 5,5 Hz), 3,29-3,24 (2H, m), 2,80-2,76 (2H, m), 2,48 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,36 (3H, s).
EM (ESI) m/z: 479 ([M+H]^{+}), 477 ([M-H]^{-}).
Etapa 2
2-Amino-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina, diclorhidrato
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 240 a partir de 2-amino-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina.
EM (ESI) m/z: 479 ([M+H]^{+}), 477 ([M-H]^{-}).
Ejemplo 302 5,7-Dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-(metilsulfanil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Una mezcla de N-{[(2-{4-[(3-amino-4,6-dimetil-2-piridinil)amino]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida (110 mg, 0,24 mmol), di-2-piridiltiocarbonato (68 mg, 0,29 mmol) y THF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con HCl 0,1 M y salmuera. La fracción orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró. El disolvente se retiró dando N-{[(2-{4-[(5,7-dimetil-2-sulfanil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etil}amino)carbonil}-4-metilbencenosulfonamida [EM (ESI) m/z: 496 ([M+H]^{+}), 494 ([M-H]^{-})]. Esto se disolvió con THF (2 ml), y después se añadió NaOMe 1 M en MeOH (0,49 ml) y MeI (45 \mul, 0,73 mmol) a la mezcla a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla se evaporó al vacío y el residuo se purificó por TLC preparativa (CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 10/1) para producir 31 mg (25%) de los compuestos del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,86 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,22-7,16 (4H, m), 6,88 (1H, s), 6,02 (1H, t, J = 5,6 Hz), 3,51-3,45 (2H, m), 2,83 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,67 (3H, s), 2,62 (3H, s), 2,42 (3H, s), 2,417 (3H, s).
EM (ESI) m/z: 510 ([M+H]^{+}), 508 ([M-H]^{-})
Ejemplo 303 5,7-Dimetil-2-(metilamino)-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Una mezcla de N-{[(2-{4-[(3-amino-4,6-dimetil-2-piridinil)amino]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida (300 mg, 0,66 mmol), isotiocianato de metilo (56 \mul, 0,86 mmol) y THF (6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. El disolvente se retiró dando N-{[(2-{4-[(4,6-dimetil-{[(metilamino)carbonotioílo]amino}-2-piridinil)amino]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida [EM (ESI) m/z: 527 ([M+H]^{+}), 525 ([M-H]^{-})].
Esto se disolvió con MeCN (4 ml) y se trató con MeI (54 \mul) a 0ºC durante 20 horas. Después de la concentración a presión reducida, el residuo se purificó por TLC preparativa (EtOAc/EtOH = 20/1) produciendo 170 mg (52%) de los compuestos del título.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta: 7,72 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,24 (4H, d, J = 7,9 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,70 (1H, s), 3,28 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,90 (3H, s), 2,72 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,41 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,24 (3H, s).
EM (ESI) m/z: 493 ([M+H]^{+}), 491 ([M-H]^{-}).
Ejemplo 304 5,7-Dimetil-2-(metilamino)-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina, mono-clorhidrato
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 240 a partir de clorhidrato de 5,7-dimetil-2-(metilamino)-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina.
EM (ESI) m/z: 493 ([M+H]^{+}), 491 ([M-H]^{-}).
Ejemplo 305 N-[5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]acetamida
Se trató 2-amino-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (73 mg) con piridina (1 ml) y Ac_{2}O (0,2 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la evaporación al vacío, el residuo se purificó por TLC preparativa (hexano/acetona = 1/1) produciendo 4 mg (5%) de los compuestos del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,79 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,34-7,22 (7H, m), 7,04 (1H, s), 6,30 (1H, s a), 3,51-3,48 (2H, m), 2,87-2,83 (2H, m), 2,66 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,42 (3H, s), 2,26 (3H, s).
EM (ESI) m/z: 521 ([M+H]^{+}), 519 ([M-H]^{-}).
Ejemplo 306 5,7-Dimetil-2-(dimetilamino)-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
A una solución agitada de 2-amino-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (70 mg) en THF (1 ml) se añadió NaH (21 mg, 0,88 mmol) a temperatura ambiente. Después de 10 minutos, se añadió MeI (27 \mul) a la mezcla y se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla se vertió en agua con hielo y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, y la fracción orgánica se secó sobre MgSO_{4} y después se filtró. Después de retirar el disolvente por evaporación, el residuo se purificó por TLC preparativa (CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 10/1) produciendo 27 mg (36%) de los compuestos del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,86 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,32-7,24 (4H, m), 7,16 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,77 (1H, s), 6,04 (1H, t, J = 5,7 Hz), 3,50-3,44 (2H, m), 2,78 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,71 (6H, s), 2,55 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,34 (3H, s)
EM (ESI) m/z: 507 ([M+H]^{+}), 505 ([M-H]^{-}).
Ejemplo 307 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-amino-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilo
Etapa 1
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[(4,6-dimetil-3-nitro-2-piridinil)amino]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-{4-[(4,6-dimetil-3-nitro-2-piridinil)amino]fenil}etanol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,55 (1H, s), 7,89 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,54 (1H, s), 4,28 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,88 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,55 (3H, s), 2,43 (6H, s).
EM (ESI) m/z: 485 ([M+H]^{+}), 483 ([M-H]^{-}).
Etapa 2
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[(3-amino-4,6-dimetil-2-piridinil)amino]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 1 a partir de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[(4,6-dimetil-3-nitro-2-piridinil)amino]fenil}etilo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,82 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,66 (1H, s), 4,22 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,77 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,39 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,22 (3H, s).
EM (ESI) m/z: 455 ([M+H]^{+}), 453 ([M-H]^{-}).
Etapa 3
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-amino-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 127 a partir de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[(3-amino-4,6-dimetil-2-piridinil)amino]fenil}etilo.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 7,76 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,42-7,35 (6H, m), 6,78 (1H, s), 6,61 (1H, s a), 4,22 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,92 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,373 (3H, s), 2,365 (3H, s), 2,32 (3H, s).
EM (ESI) m/z: 480 ([M+H]^{+}), 478 ([M-H]^{-}).
Ejemplo 308 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[5,7-dimetil-2-(metilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 129 a partir de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[(3-amino-4,6-dimetil-2-piridinil)amino]fenil}etilo
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 7,78 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,43-7,33 (7H, m), 6,77 (1H, s), 6,43 (1H, s a), 4,25 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,93 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,88 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,31 (3H, s).
EM (ESI) m/z: 494 ([M+H]^{+}), 492 ([M-H]^{-}).
Ejemplo 309 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[5,7-dimetil-2-(metilsulfanil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 128 a partir de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[(3-amino-4,6-dimetil-2-piridinil)amino]fenil}etilo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,92 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,36-7,22 (6H, m), 6,88 (1H, s), 4,32 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,93 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,72 (3H, s), 2,62 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,41 (3H, s).
EM (ESI) m/z: 511 ([M+H]^{+}), 509 ([M-H]^{-}).
Ejemplo 310 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[5,7-dimetil-2-(metilsulfonil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]fenil}etilo
A una solución agitada de (4-metilfenil)-sulfonilcarbamato de 2-{4-[5,7-dimetil-2-(metilsulfanil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]fenil}etilo (100 mg, 0,20 mmol) en AcOH (1 ml) se añadió una solución de KMnO_{4} (62 mg, 0,39 mmol) en agua (2 ml) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla se vertió en NaHCO_{3} ac. saturado con hielo y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró. Después de la concentración al vacío, el residuo se purificó por TLC preparativa (CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 10/1) produciendo 70 mg (66%) de los compuestos del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,91 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,34-7,26 (4H, m), 7,08 (1H, s), 4,35 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,45 (3H, s), 2,96 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,68 (3H, s), 2,55 (3H, s), 2,42 (3H, s).
EM (ESI) m/z: 543 ([M+H]^{+}), 541 ([M-H]^{-}).
Ejemplo 311 5-Acetil-2-(metilamino)-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 129 a partir de N-{[(2-{4-[(4-acetil-2-aminofenil)amino]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,06 (1H, s), 7,75-7,66 (3H, m), 7,38-7,26 (6H, m), 6,89 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,60 (1H, s a), 3,55 (2H, dd, J = 12,5 y 6,6 Hz), 3,08 (3H, s), 2,91 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,61 (3H, s), 2,38 (3H, s).
EM (ESI) m/z: 506 ([M+H]^{+}), 504 ([M-H]^{-}).
Ejemplo 312 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-(3-piridinil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
Etapa 1
2-{4-[6-Cloro-2-(3-piridinil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 a partir de 2-(4-{[2-amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)etanol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,70 (1H, dd, J = 2,2 y 0,7 Hz), 8,62 (1H, dd, J = 4,5 y 1,7 Hz), 8,23 (1H, s), 8,01-7,97 (1H, m), 7,45 (2H, dd, J = 6,5 y 2,2 Hz), 7,37-7,24 (7H, m), 3,97 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,99 (2H, t, J = 6,6 Hz).
EM (ESI) m/z: 418 ([M+H]^{+}), 476 ([M+CF_{3}CO_{2}]^{-}).
Etapa 2
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-(3-piridinil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil} etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-{4-[6-cloro-2-(3-piridinil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etanol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,73 (1H, dd, J = 4,9 y 1,8 Hz), 8,40-8,36 (1H, m), 8,23 (1H, s) 7,91 (1H, dd, J = 2,2 y 0,7 Hz), 7,84-7,80 (2H, m), 7,49-7,43 (2H, m), 7,31-7,17 (6H, m), 4,44 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,02 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,41 (3H, s).
EM (ESI) m/z: 615 ([M+H]^{+}), 613 ([M-H]^{-}).
Ejemplo 313 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-(4-piridinil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
Etapa 1
2-{4-[6-Cloro-2-(4-piridinil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 a partir de 2-(4-{[2-amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)etanol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,60 (2H, dd, J = 4,6 y 1,7 Hz), 8,25 (1H, s), 7,49-7,44 (4H, m), 7,37 (1H, s), 7,27-7,23 (2H, m), 4,00 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,02 (2H, t, J = 6,4 Hz).
EM (ESI) m/z: 418 ([M+H]^{+}), 476 ([M+CF_{3}CO_{2}]^{-}).
Etapa 2
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-(4-piridinil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-{4-[6-cloro-2-(4-piridinil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etanol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,60 (2H, dd, J = 4,8 y 1,5 Hz), 8,27 (1H, s), 7,89 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,44-7,18 (9H, m), 4,39 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,03 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,40 (3H, s)
EM (ESI) m/z: 615 ([M+H]^{+}), 613 ([M-H]^{-}).
Ejemplo 314 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-(2-metilfenil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
Etapa 1
2-{4-[6-Cloro-2-(2-metilfenil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 a partir de 2-(4-{[2-amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)etanol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,22 (1H, s), 7,47 (1H, s), 7,33-7,10 (8H, m), 3,89 (2H, t, J 6,4 Hz), 2,89 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,20 (3H, s).
EM (ESI) m/z: 431 ([M+H]^{+}).
Etapa 2
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-(2-metilfenil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil} etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-{4-[6-cloro-2-(2-metilfenil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etanol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,24 (1H, s), 7,78 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,46 (1H, s), 7,35-7,09 (8H, m), 7,00 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,27 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,88 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,41 (3H, s), 2,11 (3H, s).
EM (ESI) m/z: 628 ([M+H]^{+}), 489 ([M+CH_{3}CO_{2}]^{-}).
Ejemplo 315 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-(1,3-tiazol-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil} etilo
Etapa 1
2-{4-[6-Cloro-2-(1,3-tiazol-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 a partir de 2-(4-{[2-amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)etanol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,23 (1H, s), 7,75 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,47-7,45 (3H, m), 7,36-7,27 (3H, m), 3,99 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,03 (2H, t, J = 6,4 Hz).
EM (ESI) m/z: 424 ([M+H]^{+}), 482 ([M+CH_{3}CO_{2}]^{-}).
Etapa 2
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-(1,3-tiazol-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-{4-[6-cloro-2-(1,3-tiazol-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etanol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,23 (1H, s), 7,91 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,74 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,46 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,38-7,26 (7H, m), 4,40 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,04 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,42 (3H, s).
EM (ESI) m/z: 621 ([M+H]^{+}), 619 ([M-H]^{-}).
\newpage
Ejemplo 316 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
Etapa 1
2-{4-[6-Cloro-2-(1H-imidazol-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 138 a partir de 2-(4-{[2-amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)etanol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/CD_{3}OD = 4/1) \delta: 8,09 (1H, s), 7,65 (1H, s), 7,50 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,25 (1H, s), 6,91 (1H, s), 3,93 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,00 (2H, t, J = 6,4 Hz).
EM (ESI) m/z: 407 ([M+H]^{+}), 405 ([M-H]^{-}).
Etapa 2
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-{4-[6-cloro-2-(1H-imidazol-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etanol.
EM (ESI) m/z: 604 ([M+H]^{+}), 602 ([M-H]^{-}).
Ejemplo 317 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(5,6-dimetil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo
Etapa 1
Ácido 4-(2-hidroxietil)fenilborónico
A una solución agitada de 4-bromofenetil alcohol (5,00 g, 24,9 mmol) en THF (80 ml) se añadió una solución de n-BuLi 1,5 M en hexano (39,8 ml, 59,7 mmol) a-78ºC durante 30 minutos. Después de 1 hora, se añadió lentamente una solución de B(O^{i}Pr)_{3} (8,61 ml, 37,3 mmol) en THF (20 ml) a la mezcla a-78ºC. La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se trató con HCl 2 M (100 ml) durante 1 hora. Esto se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4} y después se filtró. Después de la evaporación al vacío, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 20/1 produciendo 2,61 g (63%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta: 7,64-7,48 (2H, m), 7,19-7,13 (2H, m), 3,70 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,77 (2H, t, J = 7,2 Hz).
EM (ESI) m/z: 165 ([M-H]^{-}).
Etapa 2
Ácido 4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)oxi]etil}fenilborónico
Se trató ácido 4-(2-hidroxietil)fenilborónico (1,00 g, 6,02 mmol) con pTsNCO (1,01 ml, 6,63 mmol) y piridina (90 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se vertió en HCl 2 M con hielo y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró. Después de retirar el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 20/1 produciendo 2,20 g (cuant.) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 11,95 (1H, s a), 7,97 (1H, s), 7,75-7,67 (2H, m), 7,40 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,13 (2H, d, J = 7,7 Hz), 4,18 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,81 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,40 (3H, s).
EM (ESI) m/z: 381 ([M+NH_{4}]^{+}), 362 ([M-H]^{-}).
Etapa 3
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(5,6-dimetil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo
Una mezcla de ácido 4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)oxi]etil}fenilborónico (100 mg, 0,28 mmol), 5,6-dimetilbencimidazol (40 mg, 0,28 mmol), Cu(OAc)_{2} (60 mg, 0,33 mmol), trietilamina (115 \mul, 0,83 mmol), TM4A (100 mg) y CH_{2}Cl_{2} (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una semana. Después de filtrar a través de un lecho de celite, el filtrado se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. La fracción orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró. Después de concentrar a presión reducida, el residuo se purificó por TLC preparativa (CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 10/1) produciendo 28 mg (22%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,82 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,72 (1H, s), 7,57 (1H, s), 7,33 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,07 (1H, s), 7,01 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,39 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,94 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,42 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,26 (3H, s).
EM (ESI) m/z: 464 ([M+H]^{+}), 462 ([M-H]^{-}).
Ejemplo 318 6-Cloro-5-ciano-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenilsulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
Etapa 1
6-Cloro-1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 6-cloro-2-etil-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo (Ejemplo 111, etapa 4).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,07 (1H, s), 7,50 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,19 (1H, s), 3,83 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,22 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 2
1-[4-(2-Azidoetil)fenil]-6-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 6-cloro-1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,07 (1H, s), 7,49 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,18 (1H, s), 3,64 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,04 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 3
1-[4-(2-Aminoetil)fenil]-6-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 37 a partir de 1-[4-(2-azidoetil)fenil]-6-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo (etapa 2).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,06 (1H, s), 7,46 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,19 (1H, s), 3,09 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,89 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 4
6-Cloro-5-ciano-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 1-[4-(2-aminoetil)fenil]-6-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo (etapa 3).
p.f. 219-224ºC; IR (KBr) \gamma: 3388, 2229, 1708, 1618, 1514, 1466, 1344, 1161, 1089 cm^{-1}.
EM (ESI) m/z 522 (M+H)^{+}, 520 (M-H)^{-}; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,38 (1H, s), 7,77 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,31-7,49 (6H, m), 7,32 (1H, s), 6,53 (1H, s a), 3,26-3,28 (2H, m), 2,69-2,81 (4H, m), 2,35 (3H, s), 1,25 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 319 6-Cloro-5-(dimetilamino)-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
Etapa 1
N{6-Cloro-1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-il}-N,N-dimetilamina
Una mezcla de 6-cloro-1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-ilamina (Ejemplo 110, etapa 6, 100 mg, 0,3 mmol) y NaBH_{4} (153 mg, 4 mmol) en THF (5 ml) se añadió a la mezcla de un 38% de formaldehído (0,5 ml, 5,6 mmol) y H_{2}SO_{4} acuoso 3 M (0,4 ml, 0,12 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), y después se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de retirar el disolvente, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con hexano/acetato de etilo (1:2) produciendo 48 mg (46%) del compuesto del título en forma de sólidos de color blanco.
EM (EI) m/z: 361 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,54 (1H, s), 7,44 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,13 (1H, s), 3,82 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,19 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,82 (6H, s), 2,75 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 2
N-{1-[4-(2-Azidoetil)fenil]-6-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-5-il}-N,N-dimetilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de N-{6-cloro-1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-il}-N,N-dimetilamina (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,54 (1H, s), 7,43 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,12 (1H, s), 3,62 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,82 (6H, s), 2,75 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,34 (2H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 3
N-{1-[4-(2-Aminoetil)fenil]-6-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-5-il]-N,N-dimetilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 37 a partir de N-{1-[4-(2-azidoetil)fenil]-6-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-5-il}-N,N-dimetilamina(etapa 2).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,54 (1H, s), 7,41 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,27 (2H, d, J =, 8,1 Hz), 7,13 (1H, s), 3,08 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,87 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,82 (6H, s), 2,75 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 4
6-Cloro-5-(dimetilamino)-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de N-{1-[4-(2-aminoetil)fenil]-6-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-5-il}-N,N-dimetilamina (etapa 3).
p.f. 108-114ºC
EM (ESI) m/z 540 (MH^{+}), 538 ([M-H]^{-});
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,73 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,54 (1H, s), 7,25-7,39 (6H, m), 7,11 (1H, s), 6,73 (1H, s a), 3,58 (2H, q, J = 6,9 Hz), 2,94 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,71-2,82 (8H, m), 2,40 (3H, s), 1,33 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 320 6-Cloro-2-etil-5-(dimetilamino)-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
Etapa 1
6-Cloro-1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-ilformamida
A una solución de anhídrido acético (0,14 ml) en THF (5 ml) se le añadió ácido fórmico (0,06 ml, 1,65 mmol) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó a 60ºC durante 2 horas. Después la mezcla se volvió a enfriar a 0ºC y se añadió 6-cloro-1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-ilamina (Ejemplo 110, etapa 6, 100 mg, 0,3 mmol) en THF (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El componente volátil se retiró a presión reducida, y el residuo se disolvió con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con NaOH acuoso 2 N (50 ml), salmuera (50 ml) y después se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de retirar el disolvente, el producto bruto se purificó por cromatografía el columna ultrarrápida eluyendo con hexano/acetato de etilo (1:10) produciendo 68 mg (67%) del compuesto del título en forma de sólidos de color amarillo pálido.
EM (EI) m/z: 361 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,53-8,76 (1H, s a), 7,66 (1H, s), 7,44-7,48 (2H, m), 7,26-7,31 (2H, m), 7,18 (1H, s), 3,83 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,20 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,32-1,39 (3H, m).
\newpage
Etapa 2
N-{6-Cloro-1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-il}-N-metilamina
A una solución de (6-cloro-1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-ilformamida (etapa 1, 112 mg, 0,3 mmol) en THF (15 ml) se añadió Me_{2}S BH_{3} (0,07 ml, 0,77 mmol) en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió metanol (3 ml) y HCl acuoso 2 N (12 ml). La mezcla se agitó a 70ºC durante 30 minutos. El componente volátil se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (50 ml) y con salmuera (50 ml) y después se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de retirar el disolvente, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con hexano/acetato de etilo (1:4) produciendo 93 mg (87%) del compuesto del título en forma de sólidos de color blanco.
EM (EI) m/z: 347 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,42 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,04 (1H, s), 7,03 (1H, s), 3,81 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,18 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,95 (3H, s), 2,75 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 3
N-{1-[4-(2-Azidoetil)fenil]-6-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-5-il}-N-metilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de N-{6-cloro-1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-il}-N-metilamina (etapa 2).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,42 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,04-7,03 (2H, m), 4,19 (1H, s a), 3,61 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,95 (3H, s), 2,75 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 4
N-{1-[4-(2-Aminoetil)fenil]-6-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-5-il}-N-metilamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 37 a partir de N-{1-[4-(2-azidoetil)fenil]-6-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-5-il}-N-metilamina (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,39 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,06 (1H, s), 7,03 (1H, s), 3,64 (2H, s a), 3,15 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,94-2,99 (5H, m), 2,73 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 5
6-Cloro-2-etil-5-(metilamino)-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de N-{1-[4-(2-aminoetil)fenil]-6-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-5-il}-N-metilamina (etapa 4).
p.f.: 95-100ºC.
EM (ESI) m/z: 526 (MH^{+}), 524 ([M-H]^{-}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,73 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,23-7,36 (7H, m), 7,03 (1H, s), 3,57 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,89-2,94 (5H, m), 2,73 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplo 321 4-Ciano-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
Etapa 1
3-Cloro-2-nitrobenzamida
Una mezcla de ácido 3-cloro-2-nitro-benzoico (1 g, 4,9 mmol) y cloruro de tionilo (9 ml) se agitó a 80ºC durante 1 hora. El cloruro de tionilo se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió con diclorometano (15 ml). La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió NH_{3} acuoso al 30% (2 ml) gota a gota. La mezcla se agitó a 0ºC durante 25 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (300 ml). La capa orgánica se lavó con Na_{2}CO_{3} acuoso saturado (100 ml) y con salmuera (100 ml). Esta fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida dando 1,2 g (cuant.) del compuesto del título en forma de sólidos de color naranja pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,68-7,92 (3H, m).
Etapa 2
3-Cloro-2-nitrobenzonitrilo
A una solución de 3-cloro-2-nitrobenzamida (etapa 1, 1,2 g, 4,9 mmol) en DMF (8 ml) se añadió cloruro de tionilo (2 ml, 24,8 mmol) en DMF (3 ml) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 120ºC durante 2,5 h. La mezcla se vertió en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo (200 ml). La capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (100 ml) y con salmuera (100 ml) y después se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con hexano/acetato de etilo (3:1/1:2) dando 1 g (cuant.) del compuesto del título en forma de sólidos de color amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,61-7,68 (1H, m), 7,74-7,78 (2H, m).
Etapa 3
2-[4-(3-Ciano-2-nitroanilino)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 3-cloro-2-nitrobenzonitrilo (etapa 2) y 4-aminofeniletil alcohol.
EM (EI) m/z: 283 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,37 (1H, s a), 7,15-7,41 (7H, m), 3,91 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,91 (2H, t, J = 6,4 Hz).
Etapa 4
2-Amino-3-[4-(2-hidroxietil)anilino]benzonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 40 a partir de 2-[4-(3-ciano-2-nitroanilino)fenil]etanol (etapa 3).
EM (EI) m/z: 253 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,22-7,28 (2H, m), 7,10 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,69-6,75 (3H, m), 5,13 (1H, s a), 4,54 (2H, s a), 3,84 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,80 (2H, t, J = 6,4 Hz).
Etapa 5
Propionato de 2-[4-(4-ciano-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-amino-3-[4-(2-hidroxietil)anilino]benzonitrilo (etapa 4).
TLC, Rf = 0,6, hexano:acetato de etilo (1:1).
Etapa 6
2-Etil-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-1H-bencimidazol-4-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(4-ciano-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo (etapa 5).
EM (EI) m/z: 291 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,58 (1H, d, J = 6,3 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,19-7,32 (4H, m), 4,01 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,02 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,86 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 7
1-[4-(2-Cloroetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-4-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-etil-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-1H-bencimidazol-4-carbonitrilo (etapa 6).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 7,72 (1H, dd, J = 1,2 Hz, 7,4 Hz), 7,51-7,60 (4H, m), 7,30-7,42 (2H, m), 3,97 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,18 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,6 Hz).
\newpage
Etapa 8
1-[4-(2-Azidoetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-4-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-4-carbonitrilo (etapa 7).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,59 (1H, dd, J = 1,2 Hz, 7,3 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,19-7,32 (4H, m), 3,63 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,03 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,84 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 9
1-[4-(2-Aminoetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-4-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 37 a partir de 1-[4-(2-azidoetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-4-carbonitrilo (etapa 8).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,58 (1H, dd, J = 1,3 Hz, 7,4 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,19-7,32 (4H, m), 3,08 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,81-2,93 (4H, m), 1,33 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 10
4-Ciano-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 1-[4-(2-aminoetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-4-carbonitrilo (etapa 9).
p.f.: 95-103ºC.
IR (KBr) \gamma: 2225, 1676, 1516, 1433, 1340, 1161, 1091, 794, 663 cm^{-1}.
EM (ESI) m/z: 488 (MH^{+}), 486 ([M-H]^{-}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,72 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,59 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,18-7,32 (6H, m), 6,72 (1H, s a), 3,57 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,96 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,85 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,41 (3H, s), 1,33 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 322 2-Etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol-4-carboxamida
Etapa 1
2-Etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol-4-carboxamida
A una suspensión agitada de 2-{4-[(3-amino-4,6-dimetil-2-piridinil)amino]fenil}etanol (etapa 4, 820 mg, 3,3 mmol) en tolueno (30 ml) se le añadió gota a gota cloruro de propionilo (630 mg, 6,8 mmol) a 0ºC y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Después de enfriar, la mezcla se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con NaOH acuoso 2N (50 ml) y con salmuera (50 ml), y después se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió con THF (20 ml) y metanol (20 ml). A la mezcla se añadió LiOH acuoso 4 N (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla se evaporó. El residuo se disolvió con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml) y se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de retirar el disolvente, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con hexano/acetato de etilo (1:2/1:5/0:1) para producir 260 mg (26%) del compuesto del título en forma de sólidos de color blanco.
EM (EI) m/z: 309 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,81 (1H, s a), 8,13 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 7,0 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,0 Hz) 7,25-7,31 (4H, m), 5,99 (1H, s a), 4,00 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,82 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 2
1-[4-(2-Cloroetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(6-cloro-2-etil-5-nitro-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol (etapa 1).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 9,29 (1H, s a), 7,81-7,91 (1H, m), 7,79 (1H, s a), 7,49-7,60 (4H, m), 7,24-7,33 (2H, m), 3,97 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,18 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 3
1-[4-(2-Azidoetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 6-cloro-1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-carboxamida (etapa 2).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 9,29 (1H, s a), 7,89 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,79 (1H s a), 7,51-7,59 (4H, m), 7,22-7,33 (2H, m), 3,68 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 4
1-[4-(2-Aminoetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 37 a partir de 1-[4-(2-azidoetil)fenil]-6-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-5-carboxamida (etapa 3).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 9,30 (1H, s a), 7,89 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,81 (1H, s a), 7,48-7,49 (4H, m), 7,26-7,30 (2H, m), 2,77-2,89 (6H, m), 1,28 (3H, t, J = 6,4 Hz).
Etapa 5
2-Etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil-1H-bencimidazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 1-[4-(2-aminoetil)fenil]-6-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-5-carboxamida (etapa 4).
p.f.: 208-214ºC.
IR (KBr) \gamma: 3336, 1664, 1589, 1508, 1406, 1342, 1168, 976 cm^{-1}.
EM (ESI) m/z: 506 (MH^{+}), 504 ([M-H]^{-}).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 9,29 (1H, s a), 7,89 (1H, dd, J = 1,3 Hz, 7,2 Hz), 7,75-7,79 (3H, m), 7,22-7,49 (8H, m), 6,54 (1H, s a), 2,75-2,83 (4H, s), 2,35 (3H, s), 1,27 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplo 323 6-Cloro-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-5-(metilsulfonil)-1H-bencimidazol
Etapa 1
1,5-Dicloro-2-(metilsulfinil)-4-nitrobenceno
A una mezcla de (2,4-dicloro-fenil)metil sulfona (Ono Mitsunori, Nakamura Yoshisada, Sato Shingo, Itoh Isamu, Chem. Lett., 1988, 395-398.; 3,33 g, 16 mmol) y ácido sulfúrico (conc., 14 ml) se añadió una mezcla de ácido sulfúrico (4 ml) y ácido nítrico (fumante, 2 ml) gota a gota en un baño de agua con hielo. La mezcla se agitó a 55ºC durante 1 h. La mezcla se vertió en agua con hielo y se neutralizó con NaOH acuoso 6 N y después se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con hexano/acetato de etilo (2:1/1:1) dando 3 g (74%) del compuesto del título en forma de sólidos de color blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,45 (1H, s), 7,65 (1H, s), 2,89 (3H, s).
Etapa 2
1,5-Dicloro-2-(metilsulfonil)-4-nitrobenceno
A una solución de 1,5-dicloro-2-(metilsulfinil)-4-nitrobenceno (1,0 g, 3,9 mmol) en diclorometano (50 ml) se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (1,7 g, 9,8 mmol). La mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla se añadió NaHCO_{3} acuoso saturado (20 ml) y se extrajo con diclorometano (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con hexano/acetato de etilo (2:1) dando 1 g (100%) del compuesto del título en forma de sólidos de color blanco.
EM (EI) m/z: 269 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,68 (1H, s), 7,81 (1H, s), 3,30 (3H, s).
Etapa 3
2-{4-[5-Cloro-4-(metilsulfonil)-2-nitroanilino]fenil}etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 1,5-dicloro-2-(metilsulfonil)-4-nitrobenceno y 4-aminofeniletil alcohol (etapa 2).
EM (EI) m/z: 370 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,81 (1H, s a), 8,99 (1H, s), 7,39 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,18 (1H, s), 3,94 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,25 (3H, s), 2,95 (2H, t, J = 6,2 Hz).
Etapa 4
2-{4-[2-Amino-5-cloro-4-(metilsulfonil)anilino]fenil}etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 40 a partir de 2-{4-[5-cloro-4-(metilsulfonil)-2-nitroanilino]fenil}etanol (etapa 3).
EM (EI) m/z: 340 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,50 (1H, s), 7,22 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,15 (1H, s), 7,00 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,71 (1H, s a), 3,88 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,67 (2H, s a), 3,22 (3H, s), 2,86 (2H, t, J = 6,4 Hz).
Etapa 5
Propionato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(metilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[2-amino-5-cloro-4-(metilsulfonil)anilino]fenil}etanol (etapa 4).
TLC, Rf = 0,7, hexano:acetato de etilo (1:2).
Etapa 6
2-{4-[6-Cloro-2-etil-5-(metilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(metilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo (etapa 5).
EM (EI) m/z: 378 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,60 (1H, s), 7,52 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,10 (1H, s), 3,97-4,04 (2H, m), 3,29 (3H, s), 3,03 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 7
6-Cloro-1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-il metil sulfona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(metilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etanol (etapa 6).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,62 (1H, s), 7,50 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 (1H, s), 3,83 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,29 (3H, s), 3,22 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 8
1-[4-(2-Azidoetil)fenil]-6-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-5-il metil sulfona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 6-cloro-1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-il metil sulfona (etapa 7).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,62 (1H, s), 7,50 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,23 (1H, s), 3,64 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,29 (3H, s), 3,04 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 9
2-{4-[6-Cloro-2-etil-5-(metilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etanamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 37 a partir de 1-[4-(2-azidoetil)fenil]-6-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-5-il metil sulfona (etapa 8).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,61 (1H, s), 7,47 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 (1H, s), 3,29 (3H, s), 3,10 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,90 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 10
6-Cloro-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-5-(metilsulfonil)-1H-ben- cimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(metilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etanamina (etapa 9).
p.f.: 105-118ºC.
IR (KBr) \gamma: 2879, 1676, 1518, 1458, 1309, 1142, 1089, 993 cm^{-1}.
EM (ESI) m/z: 575 (MH^{+}), 573 ([M-H]^{-}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,59 (1H, s), 7,75 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,29-7,33 (4H, m), 7,21 (1H, s), 6,69 (1H, s a), 3,55-3,62 (2H, m), 3,29 (3H, s); 2,96 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,80 (3H, q, J = 7,5 Hz), 2,41 (3H, s), 1,34 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 324 6-Cloro-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-5-(metilsulfonil)-1H-bencimidazol, sal de sodio
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 6-cloro-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-5-(metilsulfonil)-1H-bencimidazol (Ejemplo 323)
p.f.: 175-183ºC.
IR (KBr) \gamma: 3375, 1604, 1516, 1458, 1139, 1083, 993 cm^{-1}.
Ejemplo 325 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(metilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
Etapa 1
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(metilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(metilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etanol (Ejemplo 323, etapa 6).
p.f.: 105-110ºC.
IR (KBr) \gamma: 1751, 1517, 1458, 1309, 1163, 1141, 1089 cm^{-1}.
EM (ESI) m/z: 576 (MH^{+}), 574 ([M-H]^{-}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,60 (1H, s), 7,91-7,94 (2H, m), 7,21-7,43 (7H, m), 4,40 (2H, s a), 3,31 (3H, s), 3,05 (2H, s a), 2,78-2,81 (2H, m), 2,44 (3H, s), 1,33 (3H, t, J = 7,6 Hz).
\newpage
Ejemplo 326 5-(Aminosulfonil)-6-cloro-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-ben- cimidazol
Etapa 1
Cloruro de 2,4-dicloro-5-nitrobencenosulfonilo
A 2,4-dicloronitrobenceno (10 g, 52 mmol) se añadió ClSO_{3}H (8 ml, 120 mmol) gota a gota en un baño de agua con hielo. La mezcla se agitó a 130ºC durante 26 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo. Los precipitados resultantes se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida dando 9 g (60%) del compuesto del título en forma de sólidos de color pardo.
EM (EI) m/z: 290 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,70 (1H, s), 7,90 (1H, s).
Etapa 2
N-(terc-Butil)-2,4-dicloro-5-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 87 a partir de cloruro de 2,4-dicloro-5-nitrobencenosulfonilo y terc-butilamina (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,65 (1H, s), 7,74 (1H, s), 5,01 (1H, s a), 1,27 (9H, s).
Etapa 3
N-(terc-Butil)-2-cloro-4-[4-(2-hidroxietil)anilino]-5-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 162 a partir de N-(terc-butil)-2,4-dicloro-5-nitrobencenosulfonamida y 4-aminofeniletil alcohol (etapa 2).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,72 (1H, s a), 8,95 (1H, s), 7,37 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,17 (1H, s), 4,79 (1H, s a), 3,90-3,96 (2H, m), 2,94 (2H, t, J = 6,4 Hz), 1,26 (9H, s).
Etapa 4
5-Amino-N-(terc-butil)-2-cloro-4-[4-(2-hidroxietil)anilino]bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 40 a partir de N-(terc-butil)-2-cloro-4-[4-(2-hidroxietil)anilino]-5-nitrobencenosulfonamida (etapa 3).
EM (EI) m/z: 397 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,51 (1H, s), 7,20 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,14 (1H, s), 6,95 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,22 (1H, s a), 4,89 (1H, s a), 3,87 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,85 (2H, t, J = 6,4 Hz), 1,23 (9H, s).
Etapa 5
Propionato de 2-[4-(6-cloro-2-etil-5-nitro-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 5-amino-N-(terc-butil)-2-cloro-4-[4-(2-hidroxietil)anilino]bencenosulfonamida (etapa 4).
TLC, Rf = 0,8, hexano:acetato de etilo (1:2).
Etapa 6
N-(terc-Butil)-6-cloro-2-etil-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-1H-bencimidazol-5-sulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(6-cloro-2-etil-5-nitro-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo (etapa 5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,57 (1H, s), 7,49 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 (1H, s), 4,98 (1H, s a), 4,00 (2H, s a), 3,02 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,21 (9H, s).
Etapa 7
N-(terc-Butil)-6-cloro-1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-sulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de N-(terc-butil)-6-cloro-2-etil-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-1H-bencimidazol-5-sulfonamida (etapa 6).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,58 (1H, s), 7,49 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,19 (1H, s), 4,96 (1H, s a), 3,83 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,21 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,22 (9H, s).
Etapa 8
1-[4-(2-Azidoetil)fenil]-N-(terc-butil)-6-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-5-sulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de N-(terc-butil)-6-cloro-1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-sulfonamida (etapa 7).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,57 (1H, s), 7,48 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,19 (1H, s), 4,96 (1H, s a), 3,63 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,03 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,21 (9H, s).
Etapa 9
1-[4-(2-Aminoetil)fenil]-N-(terc-butil)-6-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-5-sulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 37 a partir de 1-[4-(2-azidoetil)fenil]-N-(terc-butil)-6-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-5-sulfonamida (etapa 8).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,57 (1H, s), 7,44 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,20 (1H, s), 5,03 (1H, s a), 3,09 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,89 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,22 (9H, s).
Etapa 10
5-[(terc-Butilamino)sulfonil]-6-cloro-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 1-[4-(2-aminoetil)fenil]-N-(terc-butil)-6-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-5-sulfonamida (etapa 9).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,54 (1H, s), 7,78 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,16 (1H, s), 6,61 (1H, s a), 5,21 (1H, s a), 3,54-3,60 (2H, m), 2,95 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,41 (3H, s), 1,35 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,21 (9H, s).
Etapa 11
5-(Aminosulfonil)-6-cloro-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-ben- cimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 88 a partir de 5-[(terc-butilamino)sulfonil]-6-cloro-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol (etapa 9).
p.f.: 163-170ºC.
IR (KBr) \gamma: 1676, 1517, 1400, 1340, 1159, 1089, 995 cm^{-1}.
EM (ESI) m/z: 576 (MH^{+}), 574 ([M-H]^{-}).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,25 (1H, s), 7,77 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,55 (2H, s a), 7,37-7,48 (6H, m), 7,20 (1H, s), 6,54 (1H, s a), 3,27 (2H, s a), 2,71-2,81 (4H, m), 2,34 (3H, s), 1,23 (3H, t, J = 7,6 Hz).
\newpage
Ejemplo 327 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[5-(aminosulfonil)-6-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
Etapa 1
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-(4-{5-[(terc-butilamino)sulfonil]-6-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il}fenil)etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de N-(terc-butil)-6-cloro-2-etil-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-1H-bencimidazol-5-sulfonamida (Ejemplo 326, etapa 6).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,58 (1H, s), 7,93 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,33-7,39 (4H, m), 7,20 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,16 (1H, s), 5,07 (1H, s a), 4,38 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,03 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,44 (3H, s), 1,35 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,21 (9H, s).
Etapa 2
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[5-(aminosulfonil)-6-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 88 a partir de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-(4-{5-[(terc-butilamino)sulfonil]-6-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il}fenil)etilo (etapa 1).
p.f.: 110-115ºC.
IR (KBr) \gamma: 1676, 1517, 1400, 1340, 1159, 1089, 995 cm^{-1}.
EM (ESI) m/z: 576 (MH^{+}), 574 ([M-H]^{-}).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,25 (1H, s), 7,76 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,55 (2H, s a), 7,47 (4H, s), 7,41 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 (1H, s), 4,29 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,96 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,75 (2H, q, J 7,5 Hz), 2,35 (3H, s), 1,24 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 328 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(6-cloro-5-ciano-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo
Etapa 1
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(6-cloro-5-ciano-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 6-cloro-2-etil-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo (Ejemplo 111, etapa 4).
p.f.: 85-98ºC.
IR (KBr) \gamma: 1747, 1618, 1517, 1465, 1348, 1290, 1163, 1089 cm^{-1}.
EM (ESI) m/z: 523 (MH^{+}), 521 ([M-H]^{-}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,07 (1H, s), 7,92 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,17 (1H, s), 4,39 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,04 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,44 (3H, s), 1,35 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 329 N-[({2-[4-(5-ciano-2-etil-4,6-dimetil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida
Etapa 1
Trifluorometanosulfonato de 4-ciano-3,5-dimetil-2-nitrofenilo
A una solución de 4-hidroxi-2,6-dimetil-3-nitro-benzonitrilo (v. Auwers; Saurwein; Fortsch. Ch. Phys.; 18, fasc. 2, pág. 23; 2,6 g, 13,4 mmol) en diclorometano (150 ml) se añadió anhídrido tríflico (3,4 ml, 20 mmol) y piridina (1,5 ml, 20 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml) y después se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de retirar el disolvente, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con hexano/acetato de etilo (2:1) para producir 3 g (69%) del compuesto del título en forma de sólidos de color amarillo pálido.
EM (EI) m/z: 324 (M^{+})
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,34 (1H, s), 2,68 (3H, s), 2,61 (3H, s).
Etapa 2
Acetato de 2-{4-[(4-ciano-3,5-dimetil-2-nitrofenil)amino]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de trifluorometanosulfonato de 4-ciano-3,5-dimetil-2-nitrofenilo (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,08 (1H, s a), 7,27 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,30 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,96 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,65 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,05 (3H, s).
Etapa 3
Acetato de 2-{4-[(4-ciano-3,5-dimetil-2-nitrofenil)amino]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 6 a partir de acetato de 2-{4-[(4-ciano-3,5-dimetil-2-nitrofenil)amino]fenil}etilo (etapa 2).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,14 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,85-6,89 (3H, m), 5,50 (1H, s a), 4,26 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,54 (2H, s a), 2,89 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,41 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,05 (3H, s).
Etapa 4
Acetato de 2-[4-(5-ciano-2-etil-4,6-dimetil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de acetato de 2-{4-[(4-ciano-3,5-dimetil-2-nitrofenil)amino]fenil}etilo (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,45-7,47 (2H, m), 7,26-7,29 (2H, m), 6,79 (1H, s a), 4,37 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,83-2,89 (5H, m), 2,56 (3H, s), 2,09 (3H, s), 1,28 (3H, s a).
Etapa 5
2-Etil-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-4,6-dimetil-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de acetato de 2-[4-(5-ciano-2-etil-4,6-dimetil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo (etapa 4).
EM (EI) m/z: 319 (M^{+})
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,40-7,51 (4H, m), 6,93 (1H, s), 3,68-3,75 (2H, m), 2,85 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,68-2,76 (5H, m), 2,50 (3H, s), 1,22 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Etapa 6
1-[4-(2-Cloroetil)fenil]-2-etil-4,6-dimetil-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-etil-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-4,6-dimetil-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo (etapa 5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,45 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,79 (1H, s), 3,83 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,21 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,88 (3H, s), 2,81 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,55 (3H, s), 1,29 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 7
1-[4-(2-Azidoetil)fenil]-2-etil-4,6-dimetil-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-4,6-dimetil-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo (etapa 6).
EM (EI) m/z: 412 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,47 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,78 (1H, s), 3,63 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,03 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,87 (3H, s), 2,80 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,55 (3H, s), 1,29 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 8
1-[4-(2-Aminoetil)fenil]-2-etil-4,6-dimetil-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 37 a partir de 1-[4-(2-azidoetil)fenil]-2-etil-4,6-dimetil-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo (etapa 7).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,43 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,79 (1H, s), 3,08 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,63-2,91 (7H, m), 2,55 (3H, s), 1,29 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 9
N-[({2-[4-(5-ciano-2-etil-4,6-dimetil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 1-[4-(2-aminoetil)fenil]-2-etil-4,6-dimetil-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo (etapa 8).
p.f.: 140-145ºC.
IR (KBr) \gamma: 3340, 2214, 1664, 1517, 1338, 1166, 1091 cm^{-1}.
EM (ESI) m/z: 516 (MH^{+}), 514 ([M-H]^{-}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,71 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,25-7,31 (4H, m), 6,77 (1H, s), 6,73 (1H, s a), 3,55-3,62 (2H, m), 2,95 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,87 (3H, s), 2,80 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,52 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,28 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 330 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[5-(aminocarbonil)-6-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
Etapa 1
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[5-(aminocarbonil)-6-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 6-cloro-2-etil-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-1H-bencimidazol-5-carboxamida (Ejemplo 111, etapa 5).
p.f.: 170-175ºC.
IR (KBr) \gamma: 3463, 3342, 1747, 1685, 1593, 1161, 1080, 881 cm^{-1}
EM (ESI) m/z: 541 (MH^{+}), 539 ([M-H]^{-}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,13 (1H, s), 7,96 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,94 (1H, s), 6,55 (1H, s a), 4,38 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,70 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,45 (3H, s), 1,29 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 331 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(5-ciano-2-etil-4,6-dimetil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo
Etapa 1
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(5-ciano-2-etil-4,6-dimetil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-etil-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-4,6-dimetil-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo (Ejemplo 329, etapa 5)
p.f.: 208-213ºC
IR (KBr) \gamma: 1747, 1517, 1230, 1161, 1089 cm^{-1}.
EM (ESI) m/z: 517 (MH^{+}), 515 ([M-H]^{-}).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 7,76 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,40-7,48 (6H, m), 6,91 (1H, s), 4,27 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,96 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,67-2,73 (5H, m), 2,48 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,21 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 332 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(5-acetil-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo
Etapa 1
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(5-acetil-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 1-{2-etil-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-1H-bencimidazol-5-il}etanona (Ejemplo 78, etapa 4)
p.f.: 188-190ºC
IR (KBr) \gamma: 1743, 1683, 1606, 1515, 1348, 1163, 1076 cm^{-1}.
EM (ESI) m/z: 506 (MH^{+}), 504 ([M-H]^{-}).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,33 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 1,4 Hz, 8,4 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,45 (4H, s), 7,40 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,28 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,97 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,75 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,64 (3H, s), 2,35 (3H, s), 1,25 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplo 333 6-Cloro-2-etil-N-metil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida
Etapa 1
2,4-Dicloro-N-metil-5-nitrobenzamida
A una solución de ácido 2,4-dicloro-5-nitrobenzoico (8 g, 33,9 mmol) en tolueno (200 ml) se añadió cloruro de tionilo (12,4 ml, 169 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 80ºC durante 5 horas. El disolvente se retiró y el residuo se disolvió con tetrahidrofurano (60 ml). A la mezcla se añadió metilamina al 40% (1,4 ml, 33,9 mmol) a 0ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. El componente volátil se retiró a presión reducida y el residuo se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con agua (100 ml) y con salmuera (100 ml) y después se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de retirar el disolvente, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con hexano/acetato de etilo (2:1/1:1/1:2) produciendo 5,3 g (63%) del compuesto del título en forma de sólidos de color amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,27 (1H, s), 7,65 (1H, s), 3,15 (3H, s).
Etapa 2
2-Cloro-4-{[4-(2-hidroxietil)fenil]amino}-N-metil-5-nitrobenzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 2,4-dicloro-N-metil-5-nitrobenzamida (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,62 (1H, s), 8,22 (1H, s), 7,24-7,35 (4H, m), 6,95 (1H, s), 3,60-3,67 (2H, m), 2,73-2,79 (5H, m).
Etapa 3
5-Amino-2-cloro-4-{[4-(2-hidroxietil)fenil]amino}-N-metilbenzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2-cloro-4-{[4-(2-hidroxietil)fenil]amino}-N-metil-5-nitrobenzamida (etapa 2).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,28 (1H, s), 7,15 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,08 (1H, s), 6,89 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,53 (1H, s a), 5,41 (1H, s a), 3,84-3,86 (2H, m), 3,66 (2H, s a), 3,00 (3H, d, J = 5,0 Hz), 2,83 (2H, t, J = 6,6 Hz).
\newpage
Etapa 4
6-Cloro-2-etil-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-N-metil-1H-bencimidazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 5-amino-2-cloro-4-{[4-(2-hidroxietil)fenil]amino}-N-metilbenzamida (etapa 3).
EM (EI) m/z: 357 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,98 (1H, s), 7,47 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,09 (1H, s), 6,23 (1H, s a), 3,96-4,02 (2H, m), 3,05 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,00 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 5
6-Cloro-1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-N-metil-1H-bencimidazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 6-cloro-2-etil-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-N-metil-1H-bencimidazol-5-carboxamida (etapa 4).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,98 (1H, s), 7,47 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,10 (1H, s), 6,35 (1H, s a), 3,83 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,21 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,05 (3H, d, J = 4,9 Hz), 2,82 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 6
1-[4-(2-Azidoetil)fenil]-6-cloro-2-etil-N-metil-1H-bencimidazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 6-cloro-1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-N-metil-1H-bencimidazol-5-carboxamida (etapa 5).
EM (EI) m/z: 382 (M^{+})
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,94 (1H, s), 7,46 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,06 (1H, s), 3,63 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,98-3,06 (5H, m), 2,77 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 7
1-[4-(2-Aminoetil)fenil]-6-cloro-2-etil-N-metil-1H-bencimidazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 37 a partir de 1-[4-(2-azidoetil)fenil]-6-cloro-2-etil-N-metil-1H-bencimidazol-5-carboxamida (etapa 6).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,91 (1H, s), 7,42 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,06 (1H, s), 6,55 (1H, s a), 3,03-3,10 (5H, m), 2,71-2,83 (2H, m), 1,33 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 8
6-Cloro-2-etil-N-metil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 1-[4-(2-aminoetil)fenil]-6-cloro-2-etil-N-metil-1H-bencimidazol-5-carboxamida (etapa 7).
p.f.: 122-135ºC.
IR (KBr) \gamma: 2877, 1637, 1519, 1400, 1340, 1161, 1091 cm^{-1}.
EM (ESI) m/z: 554 (MH^{+}), 552 ([M-H]^{-}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,79-7,84 (3H, m), 7,28-7,33 (4H, m), 7,12 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,96 (1H, s), 6,80 (1H, s a), 6,70 (1H, s a), 3,48-3,54 (2H, m), 3,08 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,89 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,72 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,41 (3H, s), 1,30 (3H, t, J = 7,5 Hz).
\newpage
Ejemplo 334 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-(4-{6-cloro-2-etil-5-[(metilamino)carbonil]-1H-bencimidazol-1-il}fenil)etilo
Etapa 1
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-(4-{6-cloro-2-etil-5-[(metilamino)carbonil]-1H-bencimidazol-1-il}fenil)etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 6-cloro-2-etil-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-N-metil-1H-bencimidazol-5-carboxamida (Ejemplo 333, etapa 4).
p.f.: 201-204ºC.
EM (ESI) m/z: 555 (MH^{+}), 553 ([M-H]^{-})
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,27-8,29 (1H, m), 7,76 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,69 (1H, s), 7,40-7,48 (6H, m), 7,06 (1H, s), 4,28 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,96 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,69-2,78 (5H, m), 2,36 (3H, s), 1,23 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 335 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-5-[(dimetilamino)carbonil]-2-(1-metiletil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
Etapa 1
2,4-Dicloro-N,N-dimetil-5-nitrobenzamida
A una solución de ácido 2,4-dicloro-5-nitrobenzoico (4 g, 17 mmol) en tolueno (50 ml) se le añadió cloruro de tionilo (6 ml, 84 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 80ºC durante 2 días. El disolvente se retiró y el residuo se disolvió con tetrahidrofurano (30 ml). A la mezcla se añadió dimetilamina al 50% (760 mg) a 0ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El componente volátil se retiró a presión reducida y el residuo se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con agua (50 ml) y con salmuera (50 ml) y después se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de retirar el disolvente, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con hexano/acetato de etilo (1:1) produciendo 3,6 g (82%) del compuesto del título en forma de sólidos de color amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,90 (1H, s), 7,65 (1H, s), 3,15 (3H, s), 2,91 (3H, s).
Etapa 2
2-Cloro-4-{[4-(2-hidroxietil)fenil]amino}-N,N-dimetil-5-nitrobenzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 2,4-dicloro-N,N-dimetil-5-nitrobenzamida (etapa 1).
EM (EI) m/z: 363 (M^{+})
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,52 (1H, s a), 8,20 (1H, s), 7,34 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,16 (1H, s), 3,92 (2H, m), 3,13 (3H, s), 2,89-2,94 (5H, m).
Etapa 3
5-Amino-2-cloro-4-{[4-(2-hidroxietil)fenil]amino}-N,N-dimetilbenzamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2-cloro-4-{[4-(2-hidroxietil)fenil]amino}-N,N-dimetil-5-nitrobenzamida (etapa 2).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,05-7,11 (3H, m), 6,79 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,63 (1H, s), 5,59 (1H, s), 3,79-3,83 (4H, m), 3,11 (3H, s), 2,92 (3H, s), 2,79 (2H, t, J = 6,4 Hz).
Etapa 4
Propanoato de 2-{4-[6-cloro-5-[(dimetilamino)carbonil]-2-(1-metiletil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 5-amino-2-cloro-4-{[4-(2-hidroxietil)fenil]amino}-N,N-dimetilbenzamida (etapa 3).
\newpage
Etapa 5
6-Cloro-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-N,N-dimetil-2-(1-metiletil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propanoato de 2-{4-[6-cloro-5-[(dimetilamino)carbonil]-2-(1-metiletil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo (etapa 4).
EM (EI) m/z: 371 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,66 (1H, s), 7,46 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,12 (1H, s), 3,95-4,00 (2H, m), 3,17 (3H, s), 3,00 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,87 (3H, s), 2,78 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 6
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-5-[(dimetilamino)carbonil]-2-(1-metiletil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 6-cloro-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-N,N-dimetil-2-(1-metiletil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida (etapa 5).
p.f.: 173-176ºC.
IR (KBr) \gamma: 1741, 1637, 1519, 1398, 1344, 1159, 1078, 904 cm^{-1}.
EM (ESI) m/z: 569 (MH^{+}), 567 ([M-H]^{-}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,93 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,70 (1H, s), 7,27-7,34 (4H, m), 7,09-7,12 (3H, m), 4,35 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,19 (3H, s), 2,98 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,88 (3H, s), 2,74 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,42 (3H, s), 1,29 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 336 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-(4-{6-cloro-2-etil-5-[(metiloxi)metil]-1H-bencimidazol-1-il}fenil)etilo
Etapa 1
1,5-Dicloro-2-[(metiloxi)metil]-4-nitrobenceno
A una solución de 1,5-dicloro-2-(clorometil)-4-nitrobenceno (Hagmann, William K.; Dorn, Conrad P.; Frankshun, Robert A.; O'Grady, Laura A.; Bailey, Philip J.; y col.; JMCMAR; J. Med. Chem.; EN; 29; 8; 1986; 1436-1441, 10,6 g, 44 mmol) en metanol (30 ml) se le añadió metóxido sódico (44 ml, 66 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 80ºC durante 21 horas. El componente volátil se retiró a presión reducida y el residuo se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con agua (50 ml) y con salmuera (50 ml) y después se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de retirar el disolvente, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con hexano/acetato de etilo (6:1/4:1) produciendo 2,8 g (27%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,01 (1H, s), 7,09 (1H, s), 4,49 (2H, s), 3,96 (3H, s).
Etapa 2
2-[4-({5-Cloro-4-[(metiloxi)metil]-2-nitrofenil}amino)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 1,5-dicloro-2-[(metiloxi)metil]-4-nitrobenceno (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,45 (1H, s a), 8,28 (1H, s), 7,17-7,33 (5H, m), 4,44 (2H, s), 3,91 (1H, s a), 3,45 (3H, s), 2,91 (2H, t, J = 6,6 Hz).
Etapa 3
2-[4-({2-Amino-5-cloro-4-[(metiloxi)metil]fenil}amino)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2-[4-({5-cloro-4-[(metiloxi)metil]-2-nitrofenil}amino)fenil]etanol (etapa 2).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,07-7,01 (3H, m), 6,88 (1H, s), 6,74 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,16 (1H, s a), 4,47 (2H, s), 3,82 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,71 (2H, s a), 3,46 (3H, s), 2,79 (2H, t, J = 6,6 Hz).
Etapa 4
2-(4-{6-Cloro-2-etil-5-[(metiloxi)metil]-1H-bencimidazol-1-il}fenil)etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-({2-amino-5-cloro-4-[(metiloxi)metil]fenil}amino)fenil]etanol (etapa 3).
EM (EI) m/z: 344 (M^{+})
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,82 (1H, s), 7,46 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,12 (1H, s), 4,65 (1H, s), 3,99 (2H, s a), 3,45 (3H, s), 3,00 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 5
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-(4-{6-cloro-2-etil-5-[(metiloxi)metil]-1H-bencimidazol-1-il}fenil)etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-(4-{6-cloro-2-etil-5-[(metiloxi)metil]-1H-bencimidazol-1-il}fenil)etanol (etapa 4).
p.f.: 174,5ºC
IR (KBr) \gamma: 3377, 2813, 1718, 1519, 1398, 1342, 1159, 1093, 1062 cm^{-1}.
EM (ESI) m/z: 542 (MH^{+}), 540 ([M-H]^{-}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,94 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,83 (1H, s), 7,08-7,33 (7H, m), 4,64 (s, 2H), 4,37 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,46 (3H, s), 2,97 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,73 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,42 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 337 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(hidroximetil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
Etapa 1
2-{4-[6-Cloro-5-(clorometil)-2-etil-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-({2-amino-5-cloro-4-[(metiloxi)metil]fenil}amino)fenil]etanol (Ejemplo 336, etapa 3).
EM (EI) m/z: 348 (M+).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,83 (1H, s), 7,46 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,15 (1H, s), 4,84 (2H, s), 3,96-4,02 (2H, m), 3,00 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,34 (2H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 2
6-Cloro-5-(clorometil)-1-[4-(2-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}etil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 90 a partir de 2-{4-[6-cloro-5-(clorometil)-2-etil-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etanol (etapa 1).
EM (EI)m/z: 405 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,83 (1H, s), 7,43 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,11 (1H, s), 4,85 (2H, s), 3,91 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,94 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,76 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,87 (9H, s), 0,00 (6H, s).
Etapa 3
Propanoato de {6-cloro-1-[4-(2-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}etil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-il}metilo
A una solución de 6-cloro-5-(clorometil)-1-[4-(2-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}etil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol (etapa 2, 403 mg, 0,86 mmol) en N.N-dimetilformamida (10 ml) se añadió ácido propiónico (0,06 ml, 0,86 mmol) y NaHCO_{3} (144 mg, 1,72 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 60ºC durante 7 h. A la mezcla se añadió agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml) y después se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de la retirada del disolvente, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida, eluyendo con hexano/acetato de etilo (8:1/4:1), produciendo 235 mg (53%) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,81 (1H, s), 7,43 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,11 (1H, s), 5,33 (2H, s), 3,91 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,93 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,42 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,18 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,87 (9H, s), 0,00 (6H, s).
Etapa 4
Propanoato de {6-cloro-2-etil-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-1H-bencimidazol-5-il}metilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 90 a partir de propanoato de {6-cloro-1-[4-(2-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}etil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-il}metilo (etapa 3).
EM (EI) m/z: 386 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,70 (1H, s), 7,37 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,04 (1H, s), 5,21 (2H, s), 3,88 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,91 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,67 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,32 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,08 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 5
Propanoato de [6-cloro-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)oxi]etil}fenil)-1H-bencimidazol-5-il]metilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de propanoato de {6-cloro-2-etil-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-1H-bencimidazol-5-il}metilo (etapa 4).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,92 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,81 (1H, s), 7,32-7,36 (4H, m), 7,21-7,25 (2H, m), 7,10 (1H, s), 5,32 (2H, s), 4,38 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,02 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,76 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,37-2,49 (5H, m), 1,33 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,18 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 6
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(hidroximetil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propanoato de [6-cloro-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)oxi]etil}fenil)-1H-bencimidazol-5-il]metilo (etapa 5).
P.f.: 172,7ºC.
IR (KBr) \gamma: 1745, 1519, 1240, 1160, 1089, 1058 cm^{-1}.
EM (ESI) m/z: 528 (MH^{+}), 526 ([M-H]^{-}).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 7,74-7,77 (3H, m), 7,39-7,46 (6H, m), 7,03 (1H, s), 4,63 (2H, s), 4,27 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,95 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,72 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,34 (3H, s), 1,23 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 338 N-({[2-(4-{6-Cloro-2-etil-5-[(metiloxi)metil]-1H-bencimidazol-1-il}fenil)etil]amino}carbonil)-4-metilbencenosulfonamida
Etapa 1
1-[4-(2-Azidoetil)fenil]-6-cloro-2-etil-5-[(metiloxi)metil]-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 26 a partir de 2-(4-{6-cloro-2-etil-5-[(metiloxi)metil]-1H-bencimidazol-1-il}fenil)etanol (Ejemplo 336, etapa 4).
EM (EI) m/z: 369 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,82 (1H, s), 7,45 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,11 (1H, s), 4,65 (2H, s), 3,62 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,45 (3H, s), 3,02 (2H, t, J = J = 7,0 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,7 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,7 Hz).
\newpage
Etapa 2
2-(4-{6-Cloro-2-etil-5-[(metiloxi)metil]-1H-bencimidazol-1-il}fenil)etanamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 1-[4-(2-azidoetil)fenil]-6-cloro-2-etil-5-[(metiloxi)metil]-1H-bencimidazol (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,82 (1H, s), 7,42 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24-7,29 (2H, m), 7,12 (1H, s), 4,65 (1H, s), 3,45 (3H, ds), 3,08 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,88 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 3
N-({[2-(4-{6-Cloro-2-etil-5-[(metiloxi)metil]-1H-bencimidazol-1-il}fenil)etil]amino}carbonil)-4-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-(4-{6-cloro-2-etil-5-[(metiloxi)metil]-1H-bencimidazol-1-il}fenil)etanamina (etapa 2).
P.f.: 134,6ºC
IR (KBr) \gamma: 3377, 2813, 1718, 1519, 1398, 1342, 1159, 1093, 1062 cm^{-1}.
EM (ESI) m/z: 541 (MH^{+}), 539 ([M-H]^{-}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,82 (1H, s), 7,72 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24-7,39 (4H, m), 7,09 (1H, s), 6,72 (1H, s a), 4,65 (2H, s), 3,57 (2H, m), 3,45 (3H, s), 2,93 (2H, d, J = 6,8 Hz), 2,77 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,40 (3H, s), 1,32 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 339 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-[3-(4piridinil)propil]-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
Etapa 1
Acetato de 2-(4-{[5-cloro-2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)etilo
A una mezcla de 2-(4-{[5-cloro-2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)etanol (Ejemplo 104, etapa 1, 8,1 g, 22,4 mmol) y piridina (1,8 ml, 22,45 mmol) en diclorometano (200 ml) se añadió cloruro de acetilo (1,6 ml, 22,4 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 45 minutos. A la mezcla se añadió agua (50 ml) y se extrajo con diclorometano (300 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml) y se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de la retirada del disolvente, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con hexano/acetato de etilo (2:1), produciendo 8,6 g (95%) del compuesto del título en forma de sólidos de color amarillo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,68 (1H, s a), 8,57 (1H, s), 7,35 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,17 (1H, s), 4,33 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,06 (3H, s).
Etapa 2
Acetato de 2-(4-{[2-amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de acetato de 2-(4-{[5-cloro-2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)etilo (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,13-7,16 (3H, m), 7,06 (1H, s), 6,89 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,43 (1H, s a), 4,26 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,69 (2H, s a), 2,89 (2H, d, J = 7,2 Hz), 2,04 (3H, s).
Etapa 3
Acetato de 2-(4-{[5-cloro-2-{[4-(4-piridinil)butanoil]amino}-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)etilo
Una mezcla de acetato de 2-(4-{[2-amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)etilo (etapa 2, 250 mg, 0,67 mmol), ácido 4-(4-piridinil)butanoico (200 mg, 1 mmol) y WSC (191 mg, 1 mmol) en diclorometano (7 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. A la mezcla se añadió agua (5 ml) y se extrajo con diclorometano (30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (5 ml) y después se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se retiró a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un producto amorfo de color pardo pálido.
EM (EI) m/z: 519 (M^{+}).
Etapa 4
2-{4-[6-Cloro-2-[3-(4-piridinil)propil]-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etanol
Una mezcla de acetato de 2-(4-{[5-cloro-2-{[4-(4-piridinil)butanoil]amino}-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)etilo (etapa 3, 220 mg, 0,42 mmol) y NaOH 2 N (15 ml) en etanol (20 ml) se agitó a 40ºC durante 7 h. El disolvente se retiró y al residuo se añadió agua (50 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml) y después se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de la retirada del disolvente, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida, eluyendo con diclorometano:metanol (20:1), produciendo 105 mg (54%) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,40-8,42 (2H, m), 8,10 (1H, s), 7,43 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,16-7,19 (3H, m), 7,02 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,00 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,75 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,68 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,11-2,19 (2H, m).
Etapa 5
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-[3-(4-piridinil)propil]-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-{4-[6-cloro-2-[3-(42-piridinil)propil]-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etanol (etapa 4).
P.f.: 80-87ºC.
IR (KBr) \gamma: 1743, 1610, 1517, 1431, 1346, 1161 cm^{-1}.
EM (ESI) m/z: 657 (MH^{+}), 655 ([M-H]^{-}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,32 (2H, d, J = 6,0 Hz), 8,09 (1H, s), 7,99 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,15 (1H, s), 6,94-7,02 (4H, m), 4,48 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,01 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,74 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,54 (2H, t, J = 7,9 Hz), 2,44 (3H, s), 2,16-2,21 (2H, m).
Ejemplo 340 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-[3-(3-piridinil)propil]-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
Etapa 1
Acetato de 2-(4-{[5-cloro-2-{[4-(3-piridinil)butanoil]amino}-4-(trifluorometil(fenil]amino}fenil)etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 339 a partir de acetato de 2-(4-{[2-amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)etilo (Ejemplo 339, etapa 2).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,43 (2H, s a), 7,50-7,71 (2H, m), 7,15-7,28 (6H, m), 6,96 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,43 (1H, s a), 4,26 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,90 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,70 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,41 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,03-2,08 (5H, m).
Etapa 2
2-{4-[6-Cloro-2-[3-(3-piridinil)propil]-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 339 a partir de acetato de 2-(4-{[5-cloro-2-{[4-(3-piridinil)butanoil]-amino}-4-(trifluorometil(fenil]amino}fenil)etilo (etapa 1).
EM (EI) m/z: 459 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,33 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,09 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,43-7,50 (3H, m), 7,16-7,22 (4H, m), 4,02 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,99 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,74 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,64 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,04-2,13 (2H, m).
Etapa 3
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-[3-(3-piridinil)propil]-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-{4-[6-cloro-2-[3-(3-piridinil)propil]-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etanol (etapa 2).
P.f.: 90-95ºC.
IR (KBr) \gamma: 1743, 1517, 1431, 1346, 1301, 1161, 1130, 1085 cm^{-1}.
EM (ESI) m/z: 657 (MH^{+}), 655 ([M-H]^{-}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,59 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 5,1 Hz), 8,08 (1H, s), 7,95 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,86 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,54-7,58 (1H, m), 7,27-7,34 (5H, m), 7,20 (1H, s), 7,12 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,46 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,00 (2H, t, J = 5,1 Hz), 2,77-2,82 (2H, m), 2,62 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,43 (3H, s), 1,85-1,91 (2H, m).
Ejemplo 341 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-[3-oxo-3-(3-piridinil)propil]-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
Etapa 1
Acetato de 2-(4-{[5-cloro-2-{[4-oxo-4-(3-piridinil)butanoil]amino}-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 339 a partir de acetato de 2-(4-{[2-amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)etilo (Ejemplo 339, etapa 2).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,19 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,80 (1H, dd, J = 1,8 Hz, 3,9 Hz), 8,20 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,64 (2H, s a), 7,44 (1H, dd, J = 5,8 Hz, 7,9 Hz), 7,28 (1H, s), 7,19 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,70 (1H, s a), 4,27 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,49 (2H, t, J = 5,5 Hz), 2,92 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,78 (2H, t, J = 5,8 Hz), 2,05 (3H, s).
Etapa 2
3-[6-Cloro-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-2-il]-1-(3-piridinil)-1-propanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 339 a partir de acetato de 2-(4-{[5-cloro-2-{[4-oxo-4-(3-piridinil)butanoil]amino}-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)etilo (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,05-9,06 (1H, m), 8,77-8,79 (1H, m), 8,24-8,28 (1H, m)), 8,06 (1H, s), 7,54 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,40-7,46 (3H, m), 3,97-4,04 (2H, m), 3,66 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,19 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,02 (2H, t, J = 6,4 Hz).
Etapa 3
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-[3-oxo-3-(3-piridinil)propil]-5-(trifluorometil)-1H-bencimi- dazol-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 3-[6-cloro-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-2-il]-1-(3-piridinil)-1-propanona (etapa 2).
P.f.: 89-95ºC.
IR (KBr) \gamma: 2972, 1747, 1693, 1517, 1346, 1230, 1161, 1085 cm^{-1}.
EM (ESI) m/z: 671 (MH^{+}), 669 ([M-H]^{-}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,91 (1H, s), 8,83-8,85 (1H, m), 8,23-8,27 (1H, m), 8,05 (1H, s), 7,92 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,33-7,48 (7H, m), 7,21 (1H, s), 4,43 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,47 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,25 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,04 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,43 (3H, s).
Ejemplo 342 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-[3-oxo-3-(2-piridinil)propil]-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
Etapa 1
Acetato de 2-(4-{[5-cloro-2-{[4-oxo-4-(2-piridinil)butanoil]amino}-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 339 a partir de acetato de 2-(4-{[2-amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)etilo (Ejemplo 339, etapa 2).
EM (EI) m/z: 533 (M^{+}).
Etapa 2
3-[6-Cloro-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-2-il]-1-(2-piridinil)-1-propanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 339 a partir de acetato de 2-(4-{[5-cloro-2-{[4-oxo-4-(2-piridinil)-butanoil]amino}-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)etilo (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,67-8,59 (1H, m), 7,84 (1H, s), 7,96-7,99 (1H, m), 7,81-7,84 (1H, m), 7,39-7,51 (5H, m), 7,23 (1H, s), 3,96-4,02 (2H, m), 3,91 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,15 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,4 Hz).
Etapa 3
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-[3-oxo-3-(2-piridinil)propil]-5-(trifluorometil)-1H-bencimi- dazol-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 3-[6-cloro-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-2-il]-1-(2-piridinil)-1-propanona (etapa 2).
P.f.: 233,6ºC.
IR (KBr) \gamma: 1743, 1703, 1515, 1481, 1336, 1203, 1120, 1087, 995 cm^{-1}.
EM (ESI) m/z: 671 (MH^{+}), 669 ([M-H]^{-})
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,74-8,76 (1H, m), 8,13 (1H, s), 7,90-8,03 (2H, m), 7,77 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,66-7,70 (1H, m), 7,49-7,58 (4H, m), 7,42 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,34 (1H, s), 4,30 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,83 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,09 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,98 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,50 (3H, s).
Ejemplo 343 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-[3-(2-piridinil)propil]-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
Etapa 1
Acetato de 2-(4-{[5-cloro-2-{[4-(2-piridinil)butanoil]amino}-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 339 a partir de acetato de 2-(4-{[2-amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)etilo (Ejemplo 339, etapa 2).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,26 (1H, s a), 8,39-8,41 (1H, m), 7,86 (1H, s), 7,69-7,72 (1H, m), 7,49 (1H, s), 7,25-7,28 (1H, m), 7,15-7,21 (3H, m), 7,00 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,27 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,98 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,91 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,33 (2H, t, J = 5,9 Hz, 2,05 (3H, s).
Etapa 2
2-{4-[6-Cloro-2-[3-(2-piridinil)propil]-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 339 a partir de acetato de 2-(4-{[5-cloro-2-{[4-(2-piridinil)butanoil]-amino}-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)etilo (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,43-8,45 (1H, m), 8,09 (1H, s), 7,53-7,59 (1H, m), 7,45 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,22-7,25 (3H, m), 7,05-7,13 (2H, m), 3,98 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,00 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,84 (4H, t, J = 7,5 Hz), 2,18-2,22 (2H, m), 1,81-1,90 (2H, m).
Etapa 3
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-[3-(2-piridinil)propil]-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-{4-[6-cloro-2-[3-(2-piridinil)propil]-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etanol (etapa 2).
P.f.: 193ºC.
IR (KBr) \gamma: 1747, 1626, 1517, 1433, 1350, 1159, 1120, 1085 cm^{-1}.
EM (ESI) m/z: 657 (MH^{+}), 655 ([M-H]^{-}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,47-8,49 (1H, m), 8,08 (1H, s), 7,90 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,60-7,66 (1H, m), 7,36 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,11-7,22 (7H, m), 4,44 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,82-2,88 (4H, m), 2,45 (3H, s), 1,84-1,94 (2H, m).
Ejemplo 344 p-Toluenosulfonato de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-[3-(2-piridinil)propil]-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 231 a partir de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-[3-(2-piridinil)propil]-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo (Ejemplo 343).
P.f.: 108-110ºC.
IR (KBr) \gamma: 3062, 1745, 1456, 1232, 1163, 1010 cm^{-1}.
Ejemplo 345 N-{[(2-{4-[2-Etil-5-(1-hidroxietil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida
Etapa 1
N-{[(2-{4-[2-Etil-5-(1-hidroxietil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida
A una mezcla de N-[({2-[4-(5-acetil-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida (Ejemplo 78, 238 mg, 0,47 mmol) y NaOH 2 N (0,1 ml) en etanol (10 ml) se añadió una mezcla de NaBH_{4} (178 mg 0,47 mmol) y NaOH 2 N (0,1 ml) en etanol (4 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. A la mezcla se añadió agua (10 ml) y se neutralizó con NH_{4}Cl. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml) y se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de retirar el disolvente, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con hexano/acetato de etilo (1:4/1:6)/CH_{2}Cl_{2}:metanol (10:1), produciendo 198 mg (83%) del compuesto del título en forma de sólidos de color blanco.
P.f.: 190ºC.
IR (KBr) \gamma: 3384, 2979, 1716, 1514, 1404, 1159, 1087 cm^{-1}.
EM (ESI) m/z: 507 (MH^{+}), 505 ([M-H]^{-}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,73-7,76 (3H, m), 7,21-7,34 (7H, m), 7,20 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,66 (1H, s a), 5,02 (1H, q, J = 6,4 Hz), 3,52-3,59 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,75 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,39 (3H, s), 1,54 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,30 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 346 p-Toluenosulfonato de N-{[(2-{4-[2-etil-5-(1-hidroxietil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 231 a partir de N-{[(2-{4-[2-etil-5-(1-hidroxietil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida (Ejemplo 345).
P.f.: 110-115ºC.
IR (KBr) \gamma: 3062, 1708, 1519, 1340, 1163 cm^{-1}.
\newpage
Ejemplo 347 N-({[2-(4-{2-Etil-5-[1-(metiloxi)etil]-1H-bencimidazol-1-il}fenil)etil]amino}carbonil)-4-metilbencenosulfonamida
Etapa 1
N-({[2-(4-{2-Etil-5-[1-(metiloxi)etil]-1H-bencimidazol-1-il}fenil)etil]amino}carbonil)-4-metilbencenosulfonamida
A una solución de N-{[(2-{4-[2-etil-5-(1-hidroxietil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida (Ejemplo 345, 151 mg, 0,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) se añadió cloruro de tionilo (0,1 ml, 1,5 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se retiró y el residuo se disolvió con metanol (15 ml). A la mezcla se añadió trietilamina (0,8 ml, 0,6 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. El disolvente se retiró y el residuo se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (50 ml). la capa orgánica se lavó con agua (10 ml) y con salmuera (10 ml) y después se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de retirar el disolvente, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con hexano/acetato de etilo (1:6)/CH_{2}Cl_{2}:metanol (10:1), produciendo 139 mg (89%) del compuesto del título en forma de sólidos de color blanco.
EM (ESI) m/z: 521 (MH^{+}), 519 ([M-H]^{-}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,65-7,75 (3H, m), 7,27-7,37 (6H, m), 7,16-7,20 (1H, m), 7,07 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,69 (1H, s a), 4,42 (1H, q, J = 6,5 Hz), 3,54-3,62 (2H, m), 3,22 (3H, s), 2,93 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,93 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,39 (3H, s), 1,49 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 348 p-Toluenosulfonato de N-({[2-(4-{2-etil-5-[1-(metiloxi)etil]-1H-bencimidazol-1-il}fenil)etil]amino}carbonil)-4-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 231 a partir de N-({[2-(4-{2-etil-5-[1-(metiloxi)etil]-1H-bencimidazol-1-il}fenil)etil]amino}carbonil)-4-metilbencenosulfonamida (Ejemplo 347).
P.f.: 110-115ºC.
IR (KBr) \gamma: 3064, 1710, 1519, 1452, 1340, 1163, 1033 cm^{-1}.
Ejemplo 349 p-Toluenosulfonato de N-{[(2-{4-[2-etil-5-(1-hidroxi-1-metiletil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida
Etapa 1
N-{[(2-{4-[2-Etil-5-(1-hidroxi-1-metiletil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida
A una solución de N-[({2-[4-(5-acetil-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida (Ejemplo 78, 100 mg, 0,19 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml), se añadió gota a gota, en una atmósfera de nitrógeno a 0ºC, MeMgl (1,2 ml, 0,99 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 h y después se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla se añadió agua (10 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml) y después se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de la retirada del disolvente, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:metanol (30:1/20:1/10:1), produciendo 100 mg (97%) del compuesto del título en forma de sólidos de color blanco.
EM (ESI) m/z: 521 (MH^{+}), 519 ([M-H]^{-}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,87 (1H, s), 7,76 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,17-7,38 (7H, m), 7,00 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,69 (1H, s a), 3,52 (2H, s a), 2,88 (2H, s a), 2,73 (2H, s a), 2,36 (3H, s), 1,62 (6H, s), 1,27 (3H, m).
Etapa 2
p-Toluenosulfonato de N-{[(2-{4-[2-etil-5-(1-hidroxi-1-metiletil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 231 a partir de N-{[(2-{4-[2-etil-5-(1-hidroxi-1-metiletil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida (etapa 1).
P.f.: 146-150ºC.
IR (KBr) \gamma: 2871, 1685, 1519, 1448, 1340, 1124 cm^{-1}.
Ejemplo 350 2-Etil-4,6-dimetil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida
Etapa 1
1-[4-(2-Cloroetil)fenil]-2-etil-4,6-dimetil-1H-bencimidazol-5-carboxamida
A una solución de 1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-4,6-dimetil-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo (Ejemplo 329, etapa 6, 997 mg, 2,95 mmol) en H_{2}SO_{4} concentrado (50 ml) se agitó a 80ºC durante 15 h. La mezcla se vertió en hielo y se neutralizó con NaOH. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (600 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (300 ml) y después se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se retiró, produciendo 871 mg (83%) del compuesto del título en forma de sólidos de color blanco.
EM (EI) m/z: 355 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,43 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,73 (1H, s), 6,56 (1H, s a), 5,88 (1H, s a), 3,82 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,19 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,82 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,72 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 2
1-[4-(2-Azidoetil)fenil]-2-etil-4,6-dimetil-1H-bencimidazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-4,6-dimetil-1H-bencimidazol-5-carboxamida (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,44 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,27-7,30 (2H, m), 6,73 (1H, s), 5,97 (1H, s a), 5,72 (1H, s a), 3,62 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,73 (3H, s), 2,42 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 3
1-[4-(2-Aminoetil)fenil]-2-etil-4,6-dimetil-1H-bencimidazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 1-[4-(2-azidoetil)fenil]-2-etil-4,6-dimetil-1H-bencimidazol-5-carboxamida (etapa 2).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,41 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,74 (1H, s), 6,00 (1H, s a), 5,76 (1H, s a), 3,07 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,87 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,81 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,74 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,5 Hz)
Etapa 4
2-Etil-4,6-dimetil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 1-[4-(2-aminoetil)fenil]-2-etil-4,6-dimetil-1H-bencimidazol-5-carboxamida (etapa 3).
EM (ESI) m/z: 534 (MH^{+}), 532 ([M-H]^{-}).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta: 7,88 (1H, s), 7,80 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,25-7,42 (6H, m), 6,74 (1H, s a), 3,42 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,86 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,65 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,34 (3H, s), 1,21 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 5
p-Toluenosulfonato de 2-etil-4,6-dimetil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 231 a partir de 2-etil-4,6-dimetil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida (etapa 4).
Ejemplo 351 p-Toluenosulfonato de N-{[(2-{4-[2-etil-5-(trifluoroacetil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida
Etapa 1
2,2,2-Trifluoro-1-(4-{[4-(2-hidroxietil)fenil]amino}-3-nitrofenil)etanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 45 a partir de 1-(4-amino-3-nitrofenil)-2,2,2-trifluoroetanona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,47 (1H, s a), 8,10 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,16-7,33 (6H, m), 3,87-3,94 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 6,4 Hz), 1,43 (1H, t, J = 5,6 Hz).
Etapa 2
1-(3-Amino-4-{[4-(2-hidroxietil)fenil]amino}fenil)-2,2,2-trifluoroetanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 1 a partir de 2,2,2-trifluoro-1-(4-{[4-(2-hidroxietil)fenil]amino}-3-nitrofenil)etanona (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,05-7,09 (3H, m), 6,57-6,70 (4H, m), 3,82 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,78 (2H, t, J = 6,6 Hz).
Etapa 3
Propanoato de 2-{4-[2-etil-5-(trifluoroacetil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 1-(3-amino-4-{[4-(2-hidroxietil)fenil]amino}fenil)-2,2,2-trifluoroetanona (etapa 2).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,65 (1H, s), 7,45 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,06 (2H, s), 4,38 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,07 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,79 (2H, q, J 7,4 Hz), 2,35 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 4
1-{2-Etil-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-1H-bencimidazol-5-il}-2,2,2-trifluoroetanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propanoato de 2-{4-[2-etil-5-(trifluoroacetil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,65 (1H, s), 7,47 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,06 (2H, s), 3,96-4,03 (2H, m), 3,01 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 5
1-{1-[4-(2-Cloroetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-il}-2,2,2-trifluoroetanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 1-{2-etil-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-1H-bencimidazol-5-il}-2,2,2-trifluoroetanona (etapa 4).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,66 (1H, s), 7,45 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,07 (2H, s), 3,82 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,20 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 6
1-{1-[4-(2-Azidoetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-il}-2,2,2-trifluoroetanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 1-{1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-il}-2,2,2-trifluoroetanona (etapa 5).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,65 (1H, s), 7,46 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,06 (1H, s), 3,62 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,5 Hz).
\newpage
Etapa 7
1-{1-[4-(2-Aminoetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-il}-2,2,2-trifluoroetanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 9 del Ejemplo 1 a partir de 1-{1-[4-(2-azidoetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-1-il}-2,2,2-trifluoroetanona (etapa 6).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,65 (1H, s), 7,43 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,07 (2H, s), 3,09 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,89 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Etapa 8
N-{[(2-{4-[2-etil-5-(trifluoroacetil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 1-{1-[4-(2-aminoetil)fenil]-2-etil-1H-bencimidazol-5-il}-2,2,2-trifluoroetanona (etapa 7).
EM (ESI) m/z: 547 (MH^{+}), 545 ([M-H]^{-}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,72 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,64 (1H, s), 7,39 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,27-7,29 (4H, m), 7,02-7,04 (2H, m), 6,75 (1H, s a); 3,55-3,62 (2H, m), 2,94 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,39 (3H, s), 1,33 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 9
p-Toluenosulfonato de N-{[(2-{4-[2-etil-5-(trifluoroacetil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 231 a partir de N-{[(2-{4-[2-etil-5-(trifluoroacetil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida (etapa 8).
P.f.: 194,1ºC.
IR (KBr) \gamma: 3589, 1701, 1627, 1521, 1458, 1330, 1091 cm^{-1}.
Ejemplo 352 p-Toluenosulfonato de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[2-etil-5-(trifluoroacetil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
Etapa 1
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[2-etil-5-(trifluoroacetil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 1-{2-etil-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-1H-bencimidazol-5-il}-2,2,2-trifluoroetanona (Ejemplo 351, etapa 4).
EM (ESI) m/z: 548 (MH^{+}), 546 ([M-H]^{-}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,93 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,64 (1H, s), 7,28-7,35 (4H, m), 7,20 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,05-7,07 (2H, m), 4,37 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,00 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,76 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,43 (3H, s), 1,31 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 2
p-Toluenosulfonato de 2-{4-[2-etil-5-(trifluoroacetil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 231 a partir de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[2-etil-5-(trifluoroacetil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo (Etapa 1)
P.f.: 92-97ºC.
IR (KBr) \gamma: 1745, 1519, 1458, 1350, 1222, 1163, 1122 cm^{-1}.
\newpage
Ejemplo 353 p-Toluenosulfonato de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[5-acetil-2-(1H-pirazol-3-il)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
Etapa 1
1-[1-[4-(2-Hidroxietil)fenil]-2-(1H-pirazol-3-il)-1H-bencimidazol-5-il]etanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 236 a partir de 1-(3-amino-4-{[4-(2-hidroxietil)fenil]amino}fenil)etanona (Ejemplo 78, etapa 2).
EM (EI) m/z: 345 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,53 (1H, s), 7,94 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,48-7,53 (3H, m), 7,37 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,27 (1H, s), 7,18 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,03 (1H, s a), 4,02 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,05 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,69 (3H, s).
Etapa 2
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[5-acetil-2-(1H-pirazol-3-il)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 1-[1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-2-(1H-pirazol-3-il)-1H-bencimidazol-5-il]etanona (etapa 1).
EM (ESI) m/z: 544 (MH^{+}), 542 ([M-H]^{-}).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta: 8,41 (1H, s), 7,77-7,89 (4H, m), 7,38-7,42 (7H, m), 7,12 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,65 (1H, s a), 4,29 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,96 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,66 (3H, s), 2,35 (3H, s).
Etapa 3
p-Toluenosulfonato de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[5-acetil-2-(1H-pirazol-3-il)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 231 a partir de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[5-acetil-2-(1H-pirazol-3-il)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo (etapa 2).
P.f.: 204ºC.
IR (KBr) \gamma: 3249, 1755, 1676, 1595, 1517, 1440, 1332, 1207, 1161, 1008 cm^{-1}.
Ejemplo 354 p-Toluenosulfonato de N-{[2-{4-[6-cloro-2-[1-(metiloxi)etil]-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida
Etapa 1
Acetato de 2-(4-{[5-cloro-2-[(2-hidroxipropanoil)-amino]-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 339 a partir de acetato de 2-(4-{[2-amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)etilo (Ejemplo 339, etapa 2).
EM (EI) m/z: 444 (M^{+}).
Etapa 2
Acetato de 2-{4-[6-cloro-2-(1-hidroxietil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 339 a partir de acetato de 2-(4-{[5-cloro-2-[(2-hidroxipropanoil)amino]-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)etilo (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,14 (1H, s), 7,48 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 (1H, s), 4,88-4,98 (1H, m), 4,38 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,66 (1H, d, J = 8,1 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,09 (3H, s), 1,57 (3H, d, J = 6,6 Hz).
\newpage
Etapa 3
1-[6-Cloro-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-2-il]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de acetato de 2-{4-[6-cloro-2-(1-hidroxietil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo (etapa 2).
EM (ESI) m/z: 384 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,14 (1H, s), 7,49 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,25 (1H, s), 4,89-4,96 (1H, m), 3,98 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,36 (1H, d, J = 5,5 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,2 Hz), 1,54 (3H, m).
Etapa 4
1-[6-Cloro-1-[4-(2-{[(1,1-dimetiletil)(difenil)silil]oxi}etil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-2-il]etanol
Una mezcla de 1-[6-cloro-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-2-il]etanol (etapa 3, 461 mg, 1,19 mmol), cloruro de terc-butildifenilsililo (0,35 ml, 1,3 mmol), trietilamina (0,2 ml, 1,4 mmol) y N,N-dimetilaminopiridina (6 mg, 0,05 mmol) en diclorometano (11 ml) se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 4 h., se añadió agua (50 ml) y se extrajo con diclorometano (100 ml). La capa orgánica se lavó con agua (50 ml), y con salmuera (50 ml) y después se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de la retirada del disolvente, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida, eluyendo con hexano/acetato de etilo (3:1/1:1), produciendo 590 mg (80%) del compuesto del título en forma de un compuesto amorfo de color blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,14 (1H, s), 7,59-7,63 (4H, m), 7,34-7,46 (8H, m), 7,22-7,30 (3H, m), 4,87-4,96 (1H, m), 3,94 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,29 (1H, d, J = 8,1 Hz), 2,97 (2H, t, J = 6,4 Hz), 1,52 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,03 (9H, s).
Etapa 5
6-Cloro-1-[4-(2-{[(1,1-dimetiletil)(difenil)silil]oxi}etil)fenil]-2-[1-(metiloxi)etil]-5-(trifluorometil)-1H-ben- cimidazol
A una solución de 1-[6-cloro-1-[4-(2-{[(1,1-dimetiletil)(difenil)silil]oxi}etil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-2-il]etanol (etapa 4, 590 mg, 0,95 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió NaH (45 mg, 1,13 mmol). Después, se añadió a la mezcla MeI (0,08 ml, 1,23 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla se añadió agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con agua (50 ml) y con salmuera (50 ml) y después se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de la retirada del disolvente, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con hexano/acetato de etilo (3:1) produciendo 550 mg (91%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,17 (1H, s), 7,20-7,70 (15H, m), 4,54 (1H, q, J = 6,6 Hz), 3,95 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,22 (3H, s), 2,97 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1,55 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,03 (9H, s).
Etapa 6
2-{4-[6-Cloro-2-[1-(metiloxi)etil]-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 90 a partir de 6-cloro-1-[4-(2-{[(1,1-dimetiletil)(difenil)silil]oxi}etil)fenil]-2-[1-(metiloxi)etil]-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol (etapa 5).
EM (ESI) m/z: 398
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,18 (1H, s), 7,49 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 (1H, s), 4,58 (1H, q, J = 6,6 Hz), 4,00 (2H, s a), 3,24 (3H, s), 3,02 (2H, t, J = 6,5 Hz), 1,55-1,60 (3H, m).
Etapa 7
6-Cloro-1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-[1-(metiloxi)etil]-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[6-cloro-2-[1-(metiloxi)etil]-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etanol (etapa 6).
EM (ESI) m/z: 416 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,18 (1H, s), 7,48 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,23 (1H, s), 5,57 (1H, q, J = 6,6 Hz), 3,83 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,19-3,24 (5H, m), 1,57 (3H, d, J = 6,6 Hz).
Etapa 8
1-[4-(2-Azidoetil)fenil]-6-cloro-2-[1-(metiloxi)etil]-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 a partir de 6-cloro-1-[4-(2-cloroetil)fenil]-2-[1-(metiloxi)etil]-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol (etapa 7).
EM (ESI) m/z: 423 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,18 (1H, s), 7,48 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,22 (1H, s), 4,57 (1H, q, J = 6,6 Hz), 3,63 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,23 (3H, s), 3,04 (2H, t, J = 6,9 Hz), 1,56 (3H, d, J = 6,6 Hz).
Etapa 9
2-{4-[6-Cloro-2-[1-(metiloxi)etil]-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etanamina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 37 a partir de 1-[4-(2-azidoetil)fenil]-6-cloro-2-[1-(metiloxi)etil]-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol (etapa 8).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,18 (1H, s), 7,45 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 (1H, s), 4,57 (1H, q, J = 6,6 Hz), 3,23 (3H, s), 3,10 (2H, s a), 2,90 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1,57 (3H, d, J = 6,6 Hz).
Etapa 10
N-{[(2-{4-[6-Cloro-2-[1-(metiloxi)etil]-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[6-cloro-2-[1-(metiloxi)etil]-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etanamina (etapa 9).
EM (ESI) m/z: 595 (MH^{+}), 593 ([M-H]^{-}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,18 (1H, s), 7,73 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,27-7,34 (4H, m), 7,21 (1H, s), 6,76 (1H, s a), 4,57 (1H, q, J = 6,6 Hz), 3,56-3,63 (2H, m), 3,23 (3H, s), 2,96 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,41 (3H, s), 1,56 (3H, d, J = 6,6 Hz).
Etapa 11
p-Toluenosulfonato de N-{[(2-{4-[6-cloro-2-[1-(metiloxi)etil]-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 231 a partir de N-{[(2-{4-[6-cloro-2-[1-(metiloxi)etil]-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida (etapa 10).
IR (KBr) \gamma: 2873, 1712, 1517, 1454, 1342, 1122, 1033, 1010 cm^{-1}.
Ejemplo 355 p-Toluenosulfonato de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[2-etil-5-(1-hidroxietil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil} etilo
Etapa 1
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[2-etil-5-(1-hidroxietil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 345 a partir de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(5-acetil-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo (Ejemplo 332).
EM (ESI) m/z: 508 (MH^{+}), 506 ([M-H]^{-}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,94 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,77 (1H, s), 7,03-7,35 (8H, m), 5,04 (1H, q, J = 6,4 Hz), 4,36 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,97 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,74 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,43 (3H, s), 1,56 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,28 (3H, t, J = 7,5 Hz).
\newpage
Etapa 2
p-Toluenosulfonato de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[2-etil-5-(1-hidroxietil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 231 a partir de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[2-etil-5-(1-hidroxietil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo (etapa 1).
P.f.: 96-110ºC.
IR (KBr) \gamma: 1743, 1519, 1456, 1163, 1033, 1010 cm^{-1}.
Ejemplo 356 p-Toluenosulfonato de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[2-etil-4-metil-5-(metiloxi)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
Etapa 1
2-(4-{[3-metil-4-(Metiloxi)-2-nitrofenil]amino}fenil)etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 1-cloro-3-metil-4-(metiloxi)-2-nitrobenceno.
EM (EI) m/z: 302 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,11-7,20 (3H, m), 6,89-6,96 (3H, m), 6,53 (1H, s a), 3,83 (5H, s a), 2,81 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,25 (3H, s).
Etapa 2
2-(4-{[2-Amino-3-metil-4-(metiloxi)fenil]amino}fenil)etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 1 a partir de 2-(4-{[3-metil-4-(metiloxi)-2-nitrofenil]amino}fenil)etanol (etapa 1).
EM (EI) m/z: 272 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,03 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,57 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,32 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,01 (1H, s a), 3,77-3,90 (7H, m), 2,76 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,09 (3H, s).
Etapa 3
Propanoato de 2-{4-[2-etil-4-metil-5-(metiloxi)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-(4-{[2-amino-3-metil-4-(metiloxi)fenil]amino}fenil)etanol (etapa 2).
EM (EI) m/z: 366 (M^{+}).
Etapa 4
2-{4-[2-Etil-4-metil-5-(metiloxi)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propanoato de 2-{4-[2-etil-4-metil-5-(metiloxi)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,42 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,84 (2H, s), 3,97 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,86 (3H, s), 2,99 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,81 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,58 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,7 Hz).
Etapa 5
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[2-etil-4-metil-5-(metiloxi)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-{4-[2-etil-4-metil-5-(metiloxi)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etanol (etapa 4).
EM (ESI) m/z: 508 (MH^{+}), 506 ([M-H]^{-}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,98 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,88-6,91 (6H, m), 4,28 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,89 (3H, s), 2,84 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,74 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,56 (3H, s), 2,43 (3H, s), 1,05 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 6
p-Toluenosulfonato de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[2-etil-4-metil-5-(metiloxi)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 231 a partir de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[2-etil-4-metil-5-(metiloxi)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo (etapa 5).
P.f.: 94-103ºC.
IR (KBr) \gamma: 1747, 1458, 1232, 1163, 1120 cm^{-1}.
Ejemplo 357 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-etil-5-fenil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo
Etapa 1
2-{4-[(4-Bromo-2-nitrofenil)amino]fenil}etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 162 a partir de 2,5-dibromonitrobenceno.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,43 (1H, s a), 8,34 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,43-7,39 (1H, m), 7,30 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,08 (1H, d, J = 9,2 Hz), 3,94-3,88 (2H, m), 2,90 (2H, d, J = 6,4 Hz), 1,43 (1H, t, J = 5,7 Hz).
Etapa 2
2-{4-[(2-Amino-4-bromofenil)amino]fenil}etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 28 a partir de 2-{4-[(4-bromo-2-nitrofenil)amino]fenil}etanol (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,08 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,97-6,93 (2H, m), 6,84 (1H, dd, J = 8,3, 2,2 Hz), 6,69 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,04 (1H, s a), 3,80 (2H, s a), 3,82 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,79 (2H, t, J = 6,4 Hz).
Etapa 3
Propionato de 2-[4-(5-bromo-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[(2-amino-4-bromofenil)amino]fenil}etanol (etapa 2).
EM (EI) m/z: 401 (M^{+}).
Etapa 4
2-[4-(5-Bromo-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de propionato de 2-[4-(5-bromo-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo (etapa 3).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,90 (1H, s), 7,45 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,26-7,30 (3H, m), 6,96 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,98 (2H, m), 3,00 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 5
2-[4-(2-Etil-5-fenil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol
A una solución de 2-[4-(5-bromo-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol (etapa 4, 116 mg, 0,57 mmol) en 1,2-dimetoxietano (DME, 6 ml) se añadió PhB(OH)_{2} (141 mg, 1,16 mmol), K_{2}CO_{3} (240 mg, 1,75 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (67 mg, 0,06 mmol). Esta mezcla se agitó a 95ºC durante 11 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 10 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró hasta dar un aceite pardo. Esta mezcla se purificó por TLC preparativa en SiO_{2} (hexano/acetato de etilo = 1/5), produciendo 52 mg (27%) del compuesto del título.
EM (EI) m/z 342 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,00 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,65 (2H, dd, J = 1,6, 8,4 Hz), 7,42-7,48 (5H, m), 7,32-7,35 (3H, m), 7,15 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,00 (2H, t a), 3,01 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,82 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 6
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-etil-5-fenil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-[4-(2-etil-5-fenil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol (etapa 5).
EM (ESI) m/z 540 [M+ H]^{+}, 538 [M-H]^{-}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,00 (1H, s), 7,94 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,43-7,48 (3H, m), 7,29-7,36 (7H, m), 7,15 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,39 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,70 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,43 (s, 3H), 1,35 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 358 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[2-etil-5-(5-piridinil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
Etapa 1
2-{4-[2-Etil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxiborolan-2-il)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etanol
A una solución de 2-[4-(5-bromo-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etanol (Ejemplo 357 etapa 4, 2,5 g, 7,24 mmol) y bis(pinacolato)diboro (1,84 g, 7,24 mmol) en DMSO se añadió KOAc (2,13 g, 21,7 mmol), 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno (241 mg, 0,43 mmol) y Pd(dppf)Cl_{2}\cdotCH_{2}Cl_{2} (362 mg, 0,44 mmol). Esta mezcla se agitó a 80ºC durante 7 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 80 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró, dando un aceite negro. Esta mezcla se purificó por cromatografía en SiO_{2} neutro, eluyendo con hexano/acetato de etilo (1:4), produciendo 1,38 g (35%) del compuesto del título en forma de sólidos de color rosa.
EM (EI) m/z 391 [M-H]^{+}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,25 (1H, s), 7,64 (2H, dd, J = 0,8, 8,1 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,1 Hz), 3,99 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,00 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,81 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,36 (12H, s), 1,32 (3H, t, J = 7,8 Hz).
Etapa 2
2-{4-[2-Etil-5-(5-pirimidinil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etanol
A una solución de 2-{4-[2-etil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etanol (etapa 1, 100 mg, 0,26 mmol) y 5-bromopirimidina (45 mg, 0,28 mmol) en 1,2-dimetoxietano (3,5 ml) se añadió NaHCO_{3} acuoso saturado (1,2 ml) y Pd(PPh_{3})_{4} (60 mg, 0,05 mmol). Esta mezcla se agitó a 70ºC durante 17 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró, dando un aceite pardo claro. Esta mezcla se purificó por TLC preparativa en SiO_{2} (CH_{2}Cl_{2}/metanol = 10/1), produciendo 45 mg (50%) del compuesto del título.
EM (EI) m/z 334 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,19 (1H, s), 9,00 (2H, s), 7,99 (1H, s), 7,49 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,31-7,42 (3H, m), 7,23 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,00 (2H, q, J = 6,1 Hz), 3,02 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,83 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 3
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[2-etil-5-(5-pirimidinil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-{4-[2-etil-5-(5-pirimidinil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etanol (etapa 2).
EM (ESI) m/z 542 [M+H]^{+}, 540 [M-H]^{-}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,20 (1H, s), 8,97 (2H, s), 7,30-7,42 (4H, m), 7,24 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,2 Hz), 4,41 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,03 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,89 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,43 (3H, s), 1,34 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplo 359 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[2-etil-5-(4-piridinil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
Etapa 1
2-{4-[2-Etil-5-(4-piridinil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 358 a partir de clorhidrato de 4-bromopiridina (etapa 2).
EM (EI) m/z 343 (M)^{+}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,66 (2H, d, J = 6,1 Hz), 8,07 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,57 (2H, d, J = 6,1 Hz), 7,45-7,52 (3H, m), 7,34 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,00 (2H, s a), 3,03 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,83 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Etapa 2
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[2-etil-5-(4-piridinil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-{4-[2-etil-5-(4-piridinil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etanol (etapa 1).
EM (ESI) m/z 541 [M+H]^{+}, 539 [M-H]^{-}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,52 (2H, d, J = 5,8 Hz), 8,00 (1H, s), 7,94 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,48 (2H, d, J = 5,8 Hz), 7,23-7,40 (5H, m), 7,20 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,00 (2H, d, J = 8,2 Hz), 4,41 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,02 (2H, t, J = 5,8 Hz), 2,76 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,39 (3H, s), 1,32 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplo 360 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[2-etil-5-(3-piridinil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
Etapa 1
2-{4-[2-Etil-5-(3-piridinil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 358 a partir de 3-bromopiridina.
EM (EI) m/z 343 (M)^{+}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,91 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,55-8,61 (1H, m), 8,00 (1H, s), 7,90-7,97 (1H, m), 7,48 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,00 (2H, m), 3,02 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,83 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,92 (1H, s), 1,39 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 2
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[2-etil-5-(3-piridinil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-{4-[2-etil-5-(3-piridinil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etanol (etapa 1).
EM (ESI) m/z 541 [M+H]^{+}, 539 [M-H]^{-}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,76 (1H, s), 8,63 (1H, m), 7,87-8,01 (4H, m), 7,22-7,50 (6H, m), 7,23-7,40 (5H, m), 7,16 (2H, d, J = (,2 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,42 (2H, s a), 3,01 (2H, s a), 2,74 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,43 (3H, s), 1,31 (3H, t, J = 7,4 Hz).
\newpage
Ejemplo 361 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[2-etil-5-(2-piridinil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
Etapa 1
2-{4-[2-Etil-5-(2-piridinil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 358 a partir de 2-bromopiridina.
EM (EI) m/z 343 (M)^{+}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,70 (1H, dd, J = 1,5, 5,3 Hz), 8,32 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,00 (1H, dd, J = 1,5, 8,4 Hz), 7,76-7,80 (2H, m), 7,48 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,16-7,23 (2H, m), 3,93-4,05 (2H, m), 3,01 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,83 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,91 (1H, s), 1,38 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 2
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[2-etil-5-(2-piridinil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-{4-[2-etil-5-(2-piridinil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etanol (etapa 1).
EM (ESI) m/z 541 [M+H]^{+}, 539 [M-H]^{-}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,68 (1H, d, J = 4,6 Hz), 8,31 (1H, s), 7,88-7,98 (3H, m), 7,73-7,82 (2H, m), 7,17-7,26 (5H, m), 7,07-7,17 (3H, m), 4,29 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,90 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,73 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,36 (3H, s), 1,28 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 362 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[2-etil-5-(4-piridinil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
Etapa 1
2-{4-[2-Etil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 358 a partir de 4-bromo-1-metil-1H-pirazol (Huettel y col., Liebigs Ann. Chem., 1955, 593, 179).
EM (EI) m/z 343 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,86 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,46 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,28-7,35 (3H, m), 7,09 (2H, d, J = 8,2 Hz), 3,99 (2H, m), 3,01 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,81 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 2
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[2-etil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 2-{4-[2-etil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etanol (etapa 1).
EM (ESI) m/z 544 [M+H]^{+}, 542 [M-H]^{-}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,95 (1H, s), 7,92 (1H, s), 7,86 (4H, m), 7,77 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,24-7,40 (7H, m), 7,06 (21H, d, J = 7,7 Hz), 4,39 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,97 (3H, s), 3,02 (2H, q, J = 6,3 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,44 (3H, s), 1,35 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplo 363 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-[3-oxo-3-(1-pirrolidinil)propil]-5-(trifluorometil)-1H-bencimi- dazol-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 339 a partir de acetato de 2-(4-{[2-amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil}etilo (Ejemplo 339, etapa 2) y ácido 4-oxo-4-(1-pirrolidinil)butanoico (McCasland; Proskow, J. Org. Chem., 1957, 22, 122).
P.f.: 98-105ºC.
IR (KBr) \gamma: 2875, 1747, 1624, 1517, 1400, 1346, 1130, 1085 cm^{.1}.
EM (ESI) m/z: 663 (MH^{+}), 661 ([M-H]^{-})
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,08 (1H, s), 7,92 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,22-7,36 (7H, m), 4,38 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,49 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,43 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,97-3,07 (4H, m), 2,88 (2H, m), 2,44 (3H, s), 1,94-1,98 (2H, m), 1,82-1,86 (2H, m).
Ejemplo 364 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-[3-oxo-3-(1-piperidinil)propil]-5-(trifluorometil)-1H-bencimi- dazol-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 339 a partir de acetato de 2-(4-{[2-amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)etilo (Ejemplo 339, etapa 2) y ácido 4-oxo-4-(1-piperidinil)butanoico (Becker, Frederick F.; Banik, Bimal K., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 20, 2877).
P.f.: 210ºC.
IR (KBr) \gamma: 1753, 1649, 1515, 1433, 1406, 1366, 1161, 1118, 1091 cm^{-1}.
EM (ESI) m/z: 677 (MH^{+}), 675 ([M-H]^{-})
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,14 (1H, s), 7,78 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,47-7,56 (4H, m), 7,42 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (1H, s), 4,29 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,37-3,40 (4H, m), 2,92-2,99 (6H, m), 2,36 (3H, s), 1,50-1,56 (4H, m), 1,35-1,36 (2H, m).
Ejemplo 365 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-[3-(2-oxo-1-pirrolidinil)propil]-5-(trifluorometil)-1H-bencimi- dazol-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 339 a partir de acetato de 2-(4-{[2-amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)etilo (Ejemplo 339, etapa 2) y ácido 4-(2-oxo-1-pirrolidinil)butanoico (Miyano, Seiji; Fujii, Shinichiro; Yamashita, Osamu; Toraishi, Naoko; Sumoto, Kunihiro, J. Heterocycl. Chem., 1982, 19, 1465).
P.f.: 85-90ºC.
IR (KBr) \gamma: 1745, 1624, 1517, 1433, 1348, 1299, 1161, 1130, 1085 cm^{-1}.
EM (ESI) m/z: 663 (MH^{+}), 661 ([M-H]^{-})
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,09 (1H, s), 7,91 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,19-7,33 (7H, m), 4,42 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,38 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,27 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,00 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,70-2,75 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,37-2,40 (2H, m), 1,93-2,04 (4H, m).
Ejemplo 366 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-[3-(2-oxo-1-piperidinil)propil]-5-(trifluorometil)-1H-bencimi- dazol-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 339 a partir de acetato de 2-(4-{[2-amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)etilo (Ejemplo 339, etapa 2) y ácido 4-(2-oxo-1-piperidinil)butanoico (Miyano, Seiji; Fujii, Shinichiro; Yamashita, Osamu; Toraishi, Naoko; Sumoto, Kunihiro, J. Heterocycl. Chem., 1982, 19, 1465).
P.f.: 98-105ºC.
IR (KBr) \gamma: 1745, 1618, 1433, 1348, 1301, 1230, 1161, 1130, 1085 cm^{-1}.
EM (ESI) m/z: 677 (MH^{+}), 675 ([M-H]^{-}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,08 (1H, s), 7,89 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,16-7,29 (7H, m), 4,40 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,35 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,25-3,27 (2H, m), 2,98 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,73 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,35-2,40 (5H, m), 1,92-1,99 (2H, m), 1,73-1,76 (4H, m).
Ejemplo 367 N-{[2-{4-[6-Cloro-2-(1-hidroxietil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida
Etapa 1
1-[6-Cloro-1-[4-(2-cloroetil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-2-il]etanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 339, etapa 3 y Ejemplo 1, etapa 5 a partir de ácido 4-cloro-N^{2}-[4-(2-cloroetil)fenil]-5-(trifluorometil)-1,2-bencenodiamina y ácido láctico.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,14 (1H, s), 7,49 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,2 Hz), 4,90-4,96 (1H, m), 3,83 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,75 (1H, d, J = 8,1 Hz), 3,22 (2H, t, J = 6,8 Hz), 1,57 (3H, d, J = 6,9 Hz).
Etapa 2
N-{[2-{4-[6-Cloro-2-(1-hidroxietil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 1-[6-cloro-1-[4-(2-cloroetil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-2-il]etanol (etapa 1).
P.f.: 220ºC.
IR (KBr) \gamma: 3348, 1706, 1533, 1519, 1434, 1344, 1328, 1126 cm^{-1}.
EM (ESI) m/z: 581 (MH^{+}), 579 ([M-H]^{-}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,23 (1H, s), 7,78 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,32-7,50 (7H, m), 6,58 (1H, s a), 5,66 (1H, s a), 4,78 (1H, s a), 3,30-3,32 (2H, m), 2,79-2,82 (2H, m), 2,34 (3H, s), 1,51 (3H, d, J = 6,8 Hz).
Ejemplo 368 N-{[2-{4-[2-Acetil-6-cloro-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida
Etapa 1
1-[6-Cloro-1-[4-(2-cloroetil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-2-il]etanona
A una solución de 1-[6-cloro-1-[4-(2-cloroetil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-2-il]etanol (Ejemplo 367, etapa 1, 400 mg, 1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} se añadió MnO_{2} (2,7 g, 32 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Esta se purificó directamente por cromatografía en columna ultrarrápida, eluyendo con hexano/acetato de etilo (4:1), produciendo 350 mg (88%) del compuesto del título en forma de sólidos de color blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,31 (1H, s), 7,44 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,23-7,28 (3H, m), 3,82 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,21 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,80 (3H, s).
Etapa 2
N-{[2-{4-[2-Acetil-6-cloro-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 1-[6-cloro-1-[4-(2-cloroetil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-2-il]etanona (etapa 1).
P.f.: 225ºC.
IR (KBr) \gamma: 3350, 1697, 1519, 1326, 1294, 1134, 1083 cm^{-1}.
EM (ESI) m/z: 579 (MH^{+}), 577 ([M-H]^{-}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,31 (1H, s), 7,74 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,21-7,39 (7H, m), 6,70 (1H, s a), 3,55-3,62 (2H, m), 2,94 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,81 (3H, s), 2,40 (3H, s).
Ejemplo 369 N-{[2-{4-[6-Cloro-2-(1-hidroxi-1-metiletil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida
Etapa 1
2-[6-Cloro-1-[4-(2-cloroetil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-2-il]-2-propanol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 339, etapa 3 y en el Ejemplo 1, etapa 5 a partir de ácido 2-hidroxiisobutírico y 4-cloro-N^{2}-[4-(2-cloroetil)fenil]-5-(trifluorometil)-1,2-bencenodiamina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,13 (1H, s), 7,46 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,00 (1H, s), 3,84 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,38 (1H, s), 3,22 (2H, t, J = 7,00 Hz), 1,53 (6H, s).
Etapa 2
N-{[2-{4-[6-cloro-2-(1-hidroxi-1-metiletil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 2-[6-cloro-1-[4-(2-cloroetil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-2-il]-2-propanol (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,13 (1H, s), 7,73 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,30-7,39 (6H, m), 6,99 (1H, s), 6,68 (1H, s a), 3,55-3,66 (2H, m), 2,95 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,42 (3H, s), 1,13 (6H, d, J = 6,2 Hz).
Ejemplo 370 Mono-p-toluenosulfonato de N-{[2-{4-[6-cloro-2-(1-hidroxi-1-metiletil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 231 a partir de N-{[2-{4-[6-cloro-2-(1-hidroxi-1-metiletil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida (Ejemplo 369).
P.f.: 146-150ºC.
IR (KBr) \gamma: 1685, 1515, 1448, 1340, 1124, 1089, 1010 cm^{-1}.
Ejemplo 371 N-{1-[6-Cloro-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-5-(trifluorometil)-1H-benci- midazol-2-il]etil}acetamida
Etapa 1
1-[6-Cloro-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-2-il]etilcarbamato de 1,1-dimetiletilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 339, etapa 3 y en el Ejemplo 1, etapa 5 a partir de N-(terc-butoxicarbonil)-alanina y acetato de 2-(4-{[2-amino-5-cloro-4-(trifluorometil)fenil]amino}fenil)etilo (Ejemplo 339, etapa 2).
EM (EI) m/z: 483 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,12 (1H, s), 7,50 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,35-7,37 (2H, m), 7,24 (1H, s), 5,46 (1H, s a), 4,92-4,98 (1H, m), 3,95-4,02 (2H, m), 3,00 (2H, t, J = 6,5 Hz), 1,43 (3H, s), 1,40 (9H, s).
Etapa 2
1-[6-Cloro-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-5-(trifluorometil)-1H-benci- midazol-2-il]etilcarbamato de 1,1-dimetiletilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 1-[6-cloro-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-2-il]etilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,13 (1H, s), 7,79 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,15-7,35 (7H, m), 6,50 (1H, s a), 5,55 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,88-4,93 (1H, m), 3,46-3,52 (2H, m), 2,87-2,96 (2H, m), 2,41 (3H, s), 1,40 (12H, s).
Etapa 3
N-{[(2-{4-[2-(1-aminoetil)-6-cloro-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida
A una solución de 1-[6-cloro-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-5-(trifluo-
rometil)-1H-bencimidazol-2-il]etilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (etapa 2, 190 mg, 0,28 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla se añadió agua (10 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (20 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml) y después se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de la retirada del disolvente, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (10:1/5:1), produciendo 160 mg (99%) del compuesto del título en forma de sólidos de color
blanco.
EM (ESI) m/z: 580 (MH^{+}), 578 ([M-H]^{-}).
Etapa 4
N-{1-[6-Cloro-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-5-(trifluorometil)-1H-benci- midazol-2-il]etil}acetamida
A una mezcla de N-{[(2-{4-[2-(1-aminoetil)-6-cloro-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida (etapa 3, 100 mg, 0,17 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (12 ml) se añadió cloruro de acetilo (0,01 ml, 0,18 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. A la mezcla se añadió agua (10 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (20 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml) y después se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de retirar el disolvente, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (10:1), produciendo 59 mg (53%) del compuesto del título en forma de sólidos de color blanco.
EM (ESI) m/z: 622 (MH^{+}), 620 ([M-H]^{-}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,14 (1H, s), 7,80 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,25-7,40 (7H, m), 7,00 (1H, s a), 6,03 (1H, s a), 5,15-5,20 (1H, m), 3,43-3,68 (2H, m), 2,88-2,98 (2H, m), 2,39 (3H, s), 1,96 (3H, s), 1,51 (3H, d, J = 6,9 Hz).
Ejemplo 372 Mono-p-toluenosulfonato de N-{1-[6-cloro-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-2-il]etil}acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 231 a partir de N-{1-[6-cloro-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-2-il]etil}acetamida (Ejemplo 371).
P.f.: 135-142ºC.
IR (KBr) \gamma: 3267, 1676, 1517, 1456, 1236, 1163, 1122, 1010 cm^{-1}.
Ejemplo 373 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[2-etil-5-(fenilcarbonil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
Etapa 1
(3-amino-4-{[4-(2-hidroxietil)fenil]amino}fenil)(fenil)metanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 78 a partir de (4-cloro-3-nitrofenil)(fenil)metanona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,77 (2H, d, J = 6,9 Hz), 7,42-7,55 (3H, m), 7,36 (1H, s), 7,14-7,25 (4H, m), 6,97 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,64 (1H, s), 3,83-3,89 (2H, m), 3,64 (2H, s a), 2,84 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1,47 (1H, s a).
Etapa 2
{2-Etil-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-1H-bencimidazol-5-il}(fenil)metanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de (3-amino-4-{[4-(2-hidroxietil)fenil]amino}fenil)(fenil)metanona (etapa 1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,21 (1H, s), 7,80-7,84 (3H, m), 7,44-7,57 (5H, m), 7,27-7,34 (2H, m), 7,18 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,98-4,03 (2H, m), 3,02 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,81 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,89 (1H, t, J = 5,4 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 3
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[2-etil-5-(fenilcarbonil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de {2-etil-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-1H-bencimidazol-5-il}(fenil)metanona (etapa 2).
EM (ESI) m/z: 568 (MH^{+}), 566 ([M-H]^{-}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,21 (1H, s), 7,92 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,79-7,84 (3H, m), 7,44-7,58 (3H, m), 7,23-7,36 (6H, m), 7,15 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,37 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,42 (3H, s), 1,34 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 374 Mono-p-toluenosulfonato de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[2-etil-5-(fenilcarbonil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 231 a partir de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[2-etil-5-(fenilcarbonil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo (Ejemplo 373).
P.f.: 102-107ºC.
IR (KBr) \gamma: 1747, 1654, 1517, 1448, 1033, 1008 cm^{-1}.
Ejemplo 375 N-{[2-{4-[2-Etil-5-(fenilcarbonil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida
Etapa 1
N-{[2-{4-[2-Etil-5-(fenilcarbonil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 78 a partir de {2-etil-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-1H-bencimidazol-5-il}(fenil)metanona (Ejemplo 373, etapa 2).
EM (ESI) m/z: 567 (MH^{+}), 565 ([M-H]^{-}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,20 (1H, s), 7,72-7,83 (5H, m), 7,28-7,60 (9H, m), 7,15 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,74 (1H, s a), 3,59 (2H, m), 2,94 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,82 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,39 (3H, s), 1,35 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Ejemplo 376 Mono-p-toluenosulfonato de N-{[2-{4-[2-etil-5-(fenilcarbonil)-1h-bencimidazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 231 a partir de N-{[2-{4-[2-etil-5-(fenilcarbonil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida (Ejemplo 375).
P.f.: 198ºC.
IR (KBr) \gamma: 1697, 1660, 1596, 1519, 1446, 1319, 1035 cm^{-1}.
Ejemplo 377 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[2-[1-(acetilamino)-1-metiletil]-6-cloro-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
Etapa 1
Acetato de 2-{4-[6-cloro-2-(1-cloro-1-metiletil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
A una solución de acetato de 2-{4-[6-cloro-2-(1-hidroxi-1-metiletil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo (300 mg, 0,68 mmol) en diclorometano (15 ml) se añadió cloruro de tionilo (0,07 ml, 1,02 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml) y se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se retiró, dando 273 mg (87%) del compuesto del título en forma de un compuesto amorfo de color blanco.
EM (EI) m/z: 458 (M^{+}).
Etapa 2
Acetato de 2-{4-[2-(1-azido-1-metiletil)-6-cloro-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
Una mezcla de acetato de 2-{4-[6-cloro-2-(1-cloro-1-metiletil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo (etapa 1, 273 mg, 0,68 mmol), azida sódica (88 mg, 1,36 mmol), KI (112 mg, 0,68 mmol) en DMF (8 ml) se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 5,5 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (5 ml) y la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La capa orgánica se lavó con agua (5 ml) y con salmuera (10 ml) y después se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de la retirada del disolvente, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida, eluyendo con hexano/acetato de etilo (2/1), produciendo 133 mg (42%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
EM (EI) m/z: 465 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,17 (1H, s), 7,46 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,02 (1H, s), 4,39 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,09 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,08 (3H, s), 1,70 (6H, s).
Etapa 3
Acetato de 2-{4-[2-(1-amino-1-metiletil)-6-cloro-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
Una mezcla de acetato de 2-{4-[2-(1-azido-1-metiletil)-6-cloro-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo (etapa 2, 133 mg, 0,28 mmol) y catalizador de Lindlar (13 mg) en metanol (5 ml) se agitó en una atmósfera de H_{2} a temperatura ambiente durante 2,5 h. El catalizador se retiró por filtración a través de un lecho corto de Celite y los filtrados se concentraron, dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (121 mg, 98%).
EM (EI) m/z: 439 (M^{+}).
Etapa 4
Acetato de 2-{4-[2-[1-(acetilamino)-1-metiletil]-6-cloro-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
A una solución de acetato de 2-{4-[2-(1-amino-1-metiletil)-6-cloro-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo (etapa 3, 121 mg, 0,27 mmol) en diclorometano (5 ml) se añadió cloruro de acetilo (0,02 ml, 0,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7 h. A la mezcla de reacción se añadió agua (5 ml) y la mezcla acuosa se extrajo con diclorometano (30 ml). La capa orgánica se lavó con agua (5 ml) y salmuera (10 ml) y después se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de la retirada del disolvente, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/metanol (10/1), produciendo 76 mg (57%) del compuesto del título en forma de un compuesto amorfo blanco.
EM (EI) m/z: 481 (M^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,14 (1H, s), 7,42 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 4,38 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,07 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,06 (3H, s), 1,75 (6H, s), 1,68 (3H, s).
Etapa 5
N-{1-[6-cloro-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-2-il]-1-metiletil}acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 a partir de acetato de 2-{4-[2-[1-(acetilamino)-1-metiletil]-6-cloro-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo (etapa 4).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,13 (1H, s), 7,44 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,92 (1H, s), 5,95 (1H, s a), 3,98 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,99 (2H, t, J = 6,4 Hz), 1,68-1,75 (9H, m).
Etapa 6
(4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[2-[1-(acetilamino)-1-metiletil]-6-cloro-5-(trifluorometil)-1H-bencimi- dazol-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de N-{1-[6-cloro-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-2-il]-1-metiletil}acetamida (etapa 5).
EM (ESI) m/z: 637 (MH^{+}), 635 ([M-H]^{-}).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta: 8,04 (1H, s), 7,83 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,93 (1H, s), 4,32 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,02 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,37 (3H, s), 1,75 (6H, s), 1,53 (3H, s).
Ejemplo 378 p-Toluenosulfonato de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[2-[1-(acetilamino)-1-metiletil]-6-cloro-5-(trifluo- rometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 231 a partir de N-{[2-{4-[6-cloro-2-[1-(metoxi)etil]-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida (Ejemplo 377).
IR (KBr) \gamma: 1751, 1508, 1450, 1340, 1161, 1122 cm^{-1}.
Ejemplo 379 6-Cloro-2-etil-1-(4-{2-[metil({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida
Etapa 1
Metanosulfonato de 2-{4-[5-(aminocarbonil)-6-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo
Una mezcla de 6-cloro-2-etil-1-[4-(2-hidroxietil)fenil]-1H-bencimidazol-5-carboxamida (Ejemplo 111, etapa 4, 500 mg, 1,45 mmol), trietilamina (293 mg, 2,90 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (322 mg, 2,9 mmol) en diclorometano (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con diclorometano (50 ml). La capa orgánica se vertió en agua y se extrajo con diclorometano (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml) y después se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de la retirada del disolvente, el producto bruto se purificó por TLC con hexano/acetato de etilo (1:1) produciendo 304 mg (50%) del compuesto del título en forma de sólidos de color blanco.
EM (ESI) m/z: 422 ([M+H]^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,54 (1H, s), 7,44 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,13 (1H, s), 3,82 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,19 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,82 (6H, s), 2,75 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 2
6-cloro-2-etil-1-{4-[2-(metilamino)etil]fenil}-1H-bencimidazol-5-carboxamida
Una mezcla de metanosulfonato de 2-{4-[5-(aminocarbonil)-6-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo (etapa 1, 304 mg, 0,72 mmol), y una solución de metilamina (40% en metanol, 10 ml) y agua (5 ml) en un tubo hermético se calentó durante una noche a 100ºC. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano (30 ml) y agua (30 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (50 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (50 ml) y se secaron (Na_{2}SO_{4}). Después de la retirada del disolvente, el producto bruto se purificó por TLC con diclorometano/metanol (10:1), produciendo 154 mg (60%) del compuesto del título en forma de sólidos de color amarillo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,54 (1H, s), 7,43 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,12 (1H, s), 3,62 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,82 (6H, s), 2,75 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,34 (2H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 3
6-Cloro-2-etil-1-(4-{2-[metil({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida
La reacción se realizó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 del Ejemplo 1 a partir de 6-cloro-2-etil-1-{4-[2-(metilamino)etil]fenil}-1H-bencimidazol-5-carboxamida (etapa 2).
EM (ESI) m/z: 554 (MH^{+}), 552 ([M-H]^{-}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,09 (1H, s), 7,97-7,94 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,40-7,31 (4H, m), 7,16-7,13 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,07 (1H, s), 6,36 (1H, a), 3,52 (2H, a), 2,98 (2H, a), 2,93 (3H, s), 2,78-2,69 (2H, d, J = 7,6 Hz), 2,42 (3H, s), 1,34-1,28 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 380 6-Cloro-2-etil-1-(4-{2-[metil({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida, sal sódica
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 a partir de 6-cloro-2-etil-1-(4-{2-[metil({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida (Ejemplo 379).
EM (ESI) m/z: 554 (MH^{+}), 552 ([M-H]^{-}).

Claims (21)

1. Un compuesto de la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
40
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
Y^{1}, Y^{2}, Y^{3} e Y^{4} se seleccionan independientemente entre N, CH y C(L);
R^{1} es H, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-8}, alcoxi C_{1-8} sustituido con halo, alquil C_{1-8}-S(O)m-, Q^{1}-, pirrolidinilo, piperidilo, oxopirrolidinilo, oxopiperidilo, amino, mono- o di-(alquil C_{1-8})amino, alquil C_{1-4}-C(=O)-N(R^{3})- o alquil C_{1-4}-S(O)m-N(R^{3})-, estando dichos alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8} y alquinilo C_{2-8} opcionalmente sustituidos con halo, alquilo C_{1-3}, hidroxi, oxo, alcoxi C_{1-4}-, alquil C_{1-4}-S(O)m-, cicloalquilo C_{3-7}-,
ciano, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, 1,2-dihidronaftilo, pirrolidinilo, piperidilo, oxopirrolidinilo, oxopiperidilo, Q^{1}-, Q^{1}-C(=O)-, Q^{1}-O-, Q^{1}-S(O)m-, Q^{1}-alquilo C_{1-4}-O-, Q^{1}-alquilo C_{1-4}-S(O)m-, Q^{1}-alquilo C_{1-4}-C(O)-N(R^{3})-, Q^{1}-alquilo C_{1-4}-N(R^{3})- o alquilo C_{1-4}-C(O)-N(R^{3})-;
Q^{1} es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que contiene opcionalmente hasta 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, y que está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} sustituido con halo,alquil C_{1-4}-tío, nitro, amino, mono- o di-(alquil C_{1-4})amino, ciano, HO-alquil C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil C_{1-4}-C(=O)-, HO(O=)C-, alquil C_{1-4}-O(O=)C-, R^{3}N(R^{4})C(=O)-, alquil C_{1-4}-sulfonilamino, cicloalquilo C_{3-7}, R^{3}C(=O)N(R^{4})- o NH_{2}(HN=)C-;
A es un anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, estando dicho anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} sustituido con halo, alquil C_{1-4}-tío, nitro, amino, mono- o di-(alquil C_{1-4})amino, ciano, HO-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonilo, aminosulfonilo, acetilo, R^{3}N(R^{4})C(=O)-, HO(O=)C-, alquilo C_{1-4}-O(O=)C-, alquil C_{1-4}-sulfonilamino, cicloalquilo C_{3-7}, R^{3}C(=O)N(R^{4})-y NH_{2}(NH=)C-;
B es alquileno C_{1-6} sustituido con halo, cicloalquileno C_{3-7}, alquileno C_{2-6}, alquinileno C_{2-6}, -O-alquileno C_{1-5}, alquileno C_{1-2}-O-alquileno C_{1-2} o alquileno C_{1-6} opcionalmente sustituido con un grupo oxo o alquilo C_{1-3};
W es NH, N-alquilo C_{1-4}, O, S, N-OR^{5} o un enlace covalente;
R^{2} es H, alquilo C_{1-4}, OH o alcoxi C_{1-4};
Z es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, estando dicho anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} sustituido con halo, alquil C_{1-4}-tío, nitro, amino, mono- o di-(alquil C_{1-4})amino, ciano, HO-alquil C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil C_{1-4}-C(=O)-, R^{3}C(=O)N(R^{4})-, HO(O=)C-, alquil C_{1-4}-O(O=)C-, alquil C_{1-4}-sulfonilamino, cicloalquilo C_{3-7}, NH_{2}(HN=)C-, Q^{2}-S(O)m-, Q^{2}-O-, Q^{2}-N(R^{3})- o Q^{2}-;
L es halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} sustituido con halo, alquil C_{1-4}-tío, nitro, amino, mono- o di-(alquil C_{1-4})amino, ciano, HO-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil C_{1-4}-C(=O)-, HO(O=)C-, alquil C_{1-4}-O(O=)C-, alquil C_{1-4}-sulfonilamino, cicloalquilo C_{3-7}, R^{3}C(=O)N(R^{4})-, NH_{2}(HN=)C-, R^{3}N(R^{4})C(=O)-, R^{3}N(R^{4})S(O)m-, Q^{2}-, Q^{2}-C(=O)-, Q^{2}-O-, Q^{2}-alquilo C_{1-4}-O-, o dos grupos L adyacentes están unidos opcionalmente entre sí formando una cadena alquileno que tiene 3 ó 4 miembros, en la que uno o dos átomos de carbono (no adyacentes) se han reemplazado opcionalmente por átomos de oxígeno;
m es 0, 1 ó 2;
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre H y alquilo C_{1-4};
R^{5} es H, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4}-(O=)C- o alquilo C_{1-4}-O-(O=)C-; y
Q^{2} es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros, o un anillo tricíclico de 5-12 miembros, que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, estando dicho anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} sustituido con halo, alquil C_{1-4}-tío, nitro, amino, mono- o di-(alquil C_{1-4})amino, ciano, HO-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil C_{1-4}-(O=)C-, R^{3}(R^{4})C(=O)-N-, HO(O=)C-, alquilo C_{1-4}-O(O=)C-, alquil C_{1-4}-sulfonilamino, cicloalquilo C_{3-7}, alquil C_{1-4}-C(=O)NH- o NH_{2}(NH=)C-.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
Y^{1}, Y^{2}, Y^{3} e Y^{4} se seleccionan independientemente entre N, CH o C(L);
R^{1} es H, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-8}, alcoxi C_{1-8} sustituido con halo, alquil C_{1-8}-S(O)m-, Q^{1}-, pirrolidinilo, piperidilo, oxopirrolidinilo, oxopiperidilo, amino, mono- o di-(alquil C_{1-8})amino, alquil C_{1-4}-C(=O)-N(R^{3})- o alquil C_{1-4}-S(O)m-N(R^{3})-, estando dichos alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8} y alquinilo C_{2-8} opcionalmente sustituidos con halo, alquilo C_{1-3}, hidroxi, oxo, alcoxi C_{1-4}-, alquil C_{1-4}-S(O)m-, cicloalquilo C_{3-7}-,
ciano, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, 1,2-dihidronaftilo, pirrolidinilo, piperidilo, oxopirrolidinilo, oxopiperidilo, Q^{1}-, Q^{1}-C(=O)-, Q^{1}-O-, Q^{1}-S(O)m-, Q^{1}-alquilo C_{1-4}-O-, Q^{1}-alquilo C_{1-4}-S(O)m-, Q^{1}-alquilo C_{1-4}-C(O)-N(R^{3})- o alquilo C_{1-4}-C(=O)-N(R^{3})-;
Q^{1} es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que contiene opcionalmente hasta 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, y que está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} sustituido con halo,
alquil C_{1-4}-tío, nitro, amino, mono- o di-(alquil C_{1-4})amino, ciano, HO-alquil C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil C_{1-4}-C(=O)-, HO(O=)C-, alquil C_{1-4}-O(O)C-, R^{3}N(R^{4})C(=O)-, alquil C_{1-4}-sulfonilamino, cicloalquilo C_{3-7}, R^{3}C(=O)N(R^{4})- o NH_{2}(HN=)C-;
A es un anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros que contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, estando dicho anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, hidroxi, alcoxi C_{1-4} y alcoxi C_{1-4} sustituido con halo;
B es cicloalquileno C_{3-7} o alquileno C_{1-6} opcionalmente sustituido con un grupo oxo o alquilo C_{1-3};
W es NH, N-alquilo C_{1-4}, O o N-OH;
R^{2} es H o alquilo C_{1-4};
Z es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N y S, estando dicho anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, alquenilo C_{1-4}, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, nitro, amino, ciano, HO-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil C_{1-4}-C(=O)-, R^{3}C(=O)N(R^{4})-, HO(O=)C-, alquil C_{1-4}-O(O=)C-, alquil C_{1-4}-sulfonilamino, alquil C_{1-4}-C(=O)NH-, Q^{2}-S(O)m-, Q^{2}-O-, Q^{2}-N(R^{3})- o Q^{2}-;
L es halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, mono- o di-(alquil C_{1-4})amino, alcoxi C_{1-4} sustituido con halo, ciano, HO-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil C_{1-4}-C(=O)-, HO(O=)C-, alquil C_{1-4}-O(O=)C-, alquil C_{1-4}-sulfonilamino, cicloalquilo C_{3-7}, R^{3}C(=O)N(R^{4})-, R^{3}N(R^{4})C(=O)-, R^{3}N(R^{4})S(O)m-, Q^{2}-, Q^{2}-C(=O)-, Q^{2}-O-, Q^{2}-alquilo C_{1-4}-O-, o dos grupos L adyacentes están unidos opcionalmente entre sí formando una cadena alquileno que tiene 3 ó 4 miembros, en la que uno o dos átomos de carbono (no adyacentes) se han reemplazado opcionalmente por átomos de oxígeno;
m es 0 ó 2;
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre H y alquilo C_{1-4}; y
Q^{2} es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros, o un anillo tricíclico de 8-12 miembros, que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, estando dicho anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} sustituido con halo, alquil C_{1-4}-tío, mono- o di-(alquil C_{1-4})amino, ciano, HO-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil C_{1-4}-(O=)C-,
R^{3}(R^{4})C(=O)N-, HO(O=)C-, alquilo C_{1-4}-O(O=)C-, alquil C_{1-4}-sulfonilamino, cicloalquilo C_{3-7}, alquil C_{1-4}-C(=O)NH-.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que
Y^{1}, Y^{2}, Y^{3} e Y^{4} se seleccionan independientemente entre N, CH y C(L);
R^{1} es H, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, cicloalquilo C_{3-7}, Q^{1}-, pirrolidinilo, piperidilo, oxopirrolidinilo, oxopiperidilo, amino, mono- o di-(alquil C_{1-8})amino, estando dicho alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1-3}, hidroxi, oxo, alcoxi C_{1-4}-, alquil C_{1-4}-S(O)m-, cicloalquilo C_{3-7}-, ciano, indanilo, pirrolidinilo, piperidilo, oxopirrolidinilo, oxopiperidilo, Q^{1}-, Q^{1}-C(O)-, Q^{1}-O-, Q^{1}-S-, Q^{1}-alquilo C_{1-4}-O- o alquilo C_{1-4}-C(O)-N(R^{3})-;
Q^{1} es un anillo aromático monocíclico de 5 a 12 miembros que contiene opcionalmente hasta 4 heteroátomos seleccionados entre N y S, y que está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonilo y alquil C_{1-4}-C(=O)-;
A es un anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4};
B es cicloalquileno C_{3-7} o alquileno C_{1-6} opcionalmente sustituido con un grupo oxo o alquilo C_{1-3};
W es NH, N-alquilo C_{1-4}, O o N-OH;
R^{2} es H o alquilo C_{1-4};
Z es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N y S, estando dicho anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, alquenilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, nitro, amino, ciano, R^{3}C(=O)N(R^{4})-, alquil C_{1-4}-O(O=)C-, Q^{2}-S(O)m-, Q^{2}-O-, Q^{2}-N(R^{3})- o Q^{2}-;
L es halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} sustituido con halo, mono- o di-(alquil C_{1-4})amino, ciano, HO-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil C_{1-4}-C(=O)-, HO(O=)C-, alquil C_{1-4}-O(O=)C-, alquil C_{1-4}-sulfonilamino, cicloalquilo C_{3-7}, R^{3}C(=O)N(R^{4})-, R^{3}N(R^{4})C(=O)-, R^{3}N(R^{4})S(O)m-, Q^{2}-, Q^{2}-C(=O)-, Q^{2}-O-, Q^{2}-alquilo C_{1-4}-O-, o dos grupos L adyacentes están unidos opcionalmente entre sí formando una cadena alquileno que tiene 3 ó 4 miembros, en la que uno o dos átomos de carbono (no adyacentes) se han reemplazado opcionalmente por átomos de oxígeno;
m es 0 ó 2;
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre H y alquilo C_{1-4}; y
Q^{2} es un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros, o un anillo tricíclico de 8-12 miembros, que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N y S, estando dicho anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con halo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que
Y^{1}, Y^{2}, Y^{3} e Y^{4} se seleccionan independientemente entre N, CH y C(L);
R^{1} es H, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8} o cicloalquilo C_{3-7}, estando dicho alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1-3}, hidroxi, oxo, alcoxi C_{1-4}-, alquil C_{1-4}-S(O)m-, cicloalquilo C_{3-7}-, ciano, indanilo, pirrolidinilo, piperidilo, oxopirrolidinilo, oxopiperidilo, Q^{1}-, Q^{1}-C(=O)-, Q^{1}-O-, Q^{1}-S-, Q^{1}-alquilo C_{1-4}-O- o alquilo C_{1-4}-C(O)-N(R^{3})-;
Q^{1} es un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente hasta 4 heteroátomos seleccionados entre N y S;
A es un sistema de anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con halo o alquilo C_{1-4};
B es cicloalquileno C_{3-7} o alquileno C_{1-6} opcionalmente sustituido con un grupo oxo o alquilo C_{1-3};
W es NH, N-alquilo C_{1-4}, O o N-OH;
R^{2} es H o alquilo C_{1-4};
Z es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N y S, estando dicho anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, alquenilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, nitro, amino, ciano, R^{3}C(=O)N(R^{4})-, alquil C_{1-4}-O(O=)C-, Q^{2}-S(O)m-, Q^{2}-O-, Q^{2}-N(R^{3})- o Q^{2}-;
L es halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} sustituido con halo, ciano, HO-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonilo, aminosulfonilo, alquil C_{1-4}-C(=O)-, HO(O=)C-, alquil C_{1-4}-O(O=)C-, alquil C_{1-4}-sulfonilamino, cicloalquilo C_{3-7}, R^{3}C(=O)N(R^{4})-, R^{3}N(R^{4})C(=O)-, R^{3}N(R^{4})S(O)m-, Q^{2}-, Q^{2}-C(=O)-, Q^{2}-O-, Q^{2}-alquilo C_{1-4}-O-, o dos grupos L adyacentes están unidos opcionalmente entre sí formando una cadena alquileno que tiene 3 ó 4 miembros, en la que uno o dos átomos de carbono (no adyacentes) se han reemplazado opcionalmente por átomos de oxígeno;
m es 0 ó 2;
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre H y alquilo C_{1-4}; y
Q^{2} es un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros, o un anillo tricíclico de 8-12 miembros, que contiene opcionalmente 1 átomo de azufre, estando dicho anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con halo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que
Y^{1}, Y^{2}, Y^{3} e Y^{4} se seleccionan independientemente entre N, CH y C(L);
R^{1} es alquilo C_{1-5} o cicloalquilo C_{3-7}, estando dicho alquilo C_{1-5} opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-3}, hidroxi, oxo, pirrolidinilo, piperidilo, oxopirrolidinilo, oxopiperidilo, Q^{1}-, o alquil C_{1-4}-C(O)-N(H)-; y
Q^{1} es un sistema de anillo aromático monocíclico de 5-12 miembros que contiene opcionalmente hasta 2 heteroátomos seleccionados entre N y S,
A es un sistema de anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros;
B es alquileno C_{1-3} opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-3};
W es NH, N-alquilo C_{1-2} o O;
R^{2} es H;
Z es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N y S, estando dicho anillo aromático monocíclico de 5 a 12 miembros opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1-4}, nitro, R^{3}C(=O)N(R^{4})- o Q^{2}-;
L es halo, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con halo, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} sustituido con halo, ciano, HO-alquilo C_{1-4}, acetilo, R^{3}N(R^{4})C(=O)-, R^{3}N(R^{4})S(O)m-, Q^{2}-, Q^{2}-C(=O)- o dos grupos L adyacentes están unidos entre sí formando un grupo metilenodioxi;
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre H y alquilo C_{1-4}; y
Q^{2} es un sistema de anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que
Y^{1}, Y^{2}, Y^{3} e Y^{4} se seleccionan independientemente entre N, CH y C-L;
R^{1} es alquilo C_{1-5} opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-3}, hidroxi, oxo, un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros, conteniendo dicho anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N y S, o alquil C_{1-4}-C(O)-N(R^{3})-;
A es fenilo;
B es alquileno C_{1-2} opcionalmente sustituido con metilo;
W es NH, N-CH_{3} o O;
R^{2} es H;
Z es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N y S, estando dicho anillo aromático monocíclico de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con cloro, bromo, metilo, nitro, CH_{3}C(=O)NH-, tBuC(=O)NH- o fenilo; y
L es cloro, metilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, ciano, acetilo, -C(=O)NH_{2}, trifluorometiloxi, metanosulfonilo o 1-hidroxi-1-metil-etilo, o dos grupos L adyacentes están unidos entre sí formando un grupo metilenodioxi.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que
Y^{1}, Y^{2}, Y^{3} e Y^{4} se seleccionan independientemente entre N, CH y C-L;
R^{1} es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, neopentilo, tiazoliletilo, metilamino, dimetilamino, pirrolidinilo, piridilo o 1-acetilamino-1-metiletilo;
A es fenilo;
B es etileno o propileno;
W es NH, N-CH_{3} o O;
R^{2} es H;
Z es fenilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, naftilo o benzotienilo, estando dichos fenilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo y tienilo opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, bromo, metilo, acetilamino, pivaloilamino, nitro y fenilo; y
L es cloro, metilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, ciano, acetilo, -C(=O)NH_{2}, trifluorometiloxi, metanosulfonilo o 1-hidroxi-1-metil-etilo, o dos grupos L adyacentes están unidos entre sí formando un grupo metilenodioxi.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que
Y^{1}, Y^{2}, Y^{3} e Y^{4} se seleccionan entre el grupo compuesto por
a) Y^{1} e Y^{3} son C(L), Y^{2} es CH e Y^{4} es N;
b) Y^{1} es CH, Y^{2} e Y^{3} son C(L) e Y^{4} es N;
c) Y^{1}, Y^{2} e Y^{3} son C(L) e Y^{4} es N;
d) Y^{1} e Y^{3} son C(L), Y^{2} es N e Y^{4} es CH;
e) Y^{1} es C(L) e Y^{2}, Y^{3} e Y^{4} son CH;
f) Y^{1}, Y^{3} e Y^{4} son CH, e Y^{2} es C(L);
g) Y^{1}, Y^{2} e Y^{3} son CH, e Y^{4} es C(L);
h) Y^{1} e Y^{2} son C(L), e Y^{3} e Y^{4} son CH;
i) Y^{1} e Y^{3} son C(L), e Y^{2} e Y^{4} son CH;
j) Y^{1} e Y^{4} son CH, e Y^{2} e Y^{3} son C(L);
k) Y^{1} e Y^{2} son CH, Y^{3} es C(L) e Y^{4} es N;
l) Y^{1} e Y^{3} son CH, Y^{2} es C(L) e Y^{4} es N;
m) Y^{1}, Y^{2}, Y^{3} e Y^{4} son CH;
n) Y^{1} e Y^{2} son C(L), Y^{3} es CH e Y^{4} es N;
o) Y^{1}, Y^{2} e Y^{4} son CH e Y^{3} es C(L);
p) Y^{1} e Y^{2} son C(L), Y^{3} es N e Y^{4} es CH;
q) Y^{1} e Y^{3} son C(L), e Y^{2} e Y^{4} son N;
r) Y^{1} es C(L), Y^{2} e Y^{3} son CH, e Y^{4} es N; y
s) Y^{2} es C(L), Y^{1} e Y^{3} son CH e Y^{4} es N;
R^{1} es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, neopentilo, tiazoliletilo, metilamino, dimetilamino, pirrolidinilo, piridilo o 1-acetilamino-1-metiletilo;
A es fenilo;
B es etileno o propileno;
W es NH, N-CH_{3} o O;
R^{2} es H;
Z es fenilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, naftilo o benzotienilo, estando dichos fenilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo y tienilo opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, bromo, metilo, acetilamino, pivaloilamino, nitro y fenilo; y
L es cloro, metilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, ciano, acetilo, -C(=O)NH_{2}, trifluorometiloxi, metanosulfonilo o 1-hidroxi-1-metil-etilo, o dos grupos L adyacentes están unidos entre sí formando un grupo metilenodioxi.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que
Y^{1}, Y^{2}, Y^{3} e Y^{4} se seleccionan entre el grupo compuesto por
a) Y^{1} e Y^{3} son C(L), Y^{2} es CH e Y^{4} es N;
b) Y^{1} es CH, Y^{2} e Y^{3} son C(L) e Y^{4} es N;
c) Y^{1}, Y^{2} e Y^{3} son C(L) e Y^{4} es N;
d) Y^{1} e Y^{3} son C(L), Y^{2} es N e Y^{4} es CH;
e) Y^{1} es C(L) e Y^{2}, Y^{3} e Y^{4} son CH;
f) Y^{1}, Y^{3} e Y^{4} son CH, e Y^{2} es C(L);
g) Y^{1}, Y^{2} e Y^{3} son CH, e Y^{4} es C(L);
h) Y^{1} e Y^{2} son C(L), e Y^{3} e Y^{4} son CH;
i) Y^{1} e Y^{3} son C(L), e Y^{2} e Y^{4} son CH; y
j) Y^{1} e Y^{4} son CH, e Y^{2} e Y^{3} son C(L);
R^{1} es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, neopentilo, tiazoliletilo, metilamino, dimetilamino, pirrolidinilo, piridilo o 1-acetilamino-1-metiletilo;
A es fenilo;
B es etileno o propileno;
W es NH, N-CH_{3} o O;
R^{2} es H;
Z es fenilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, naftilo o benzotienilo, estando dichos fenilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo y tienilo opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, bromo, metilo, acetilamino, pivaloilamino, nitro y fenilo; y
L es cloro, metilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, ciano, acetilo, -C(=O)NH_{2}, trifluorometiloxi, metanosulfonilo o 1-hidroxi-1-metil-etilo, o dos grupos L adyacentes están unidos entre sí formando un grupo metilenodioxi.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre
3-(4-{2-[({[(5-cloro-1,3-dimetil-1h-pirazol-4-il)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
\newpage
3-(4-{2-[({[(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
N-[5-({[({2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etil}amino)carbonil]amino}sulfonil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]acetamida;
6-etil-5-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]bencimidazol;
6-cloro-5-ciano-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenilsulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol;
2-etil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[metil({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-etil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]propil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]-1-metiletilo;
5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-propil-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-isopropil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-butil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-isobutil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-neopentil-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-[2-(1,3-tiazol-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
3-{4-[2-({[(4-bifenilsulfonil)amino]carbonil}amino)etil]fenil}-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-etil-5,7-dimetil-3-{4-[2-({[(1-naftilsulfonil)amino]carbonil}amino)etil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-etil-5,7-dimetil-3-{4-[2-({[(2-naftilsulfonil)amino]carbonil}amino)etil]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-etil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(2-tienil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
3-(4-{2-[({[(5-cloro-2-tienil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
3-(4-{2-[({[(4,5-dicloro-2-tienil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
3-{4-[2-({[(1-benzotien-2-ilsulfonil)amino]carbonil}amino)etil]fenil}-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
3-(4-{2-[({[(2-clorofenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-etil-5,6-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
5,6-dicloro-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
5-cloro-2-etil-7-metil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
6-ciano-2-etil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-etil-4,6-dimetil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridina;
4-metil-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)bencimidazol;
7-cloro-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)bencimidazol;
5-metoxi-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)bencimidazol;
5-acetil-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)bencimidazol;
5-ciano-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol;
2-etil-5-hidroxi-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol;
2-etil-4,5-dimetil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol;
4,6-dimetil-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)bencimidazol;
5,6-dimetil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol;
5,6-dicloro-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol;
2-[4-(5,6-dicloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)fenil]etil-(4-metilfenil)sulfonilcarbamato;
6-cloro-5-trifluorometil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol;
4-(6-cloro-2-etil-5-trifluorometil-1H-bencimidazol-1-il)fenetil-(4-metilfenil)sulfonilcarbamato;
5-cloro-6-metil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol;
6-cloro-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida;
2-etil-3-{4-[2-({[({3-[hidroxi(óxido)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}amino)etil]fenil}-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
3-(4-{2-[({[(4-clorofenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
n-[4-({[({2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etil}amino)carbonil]amino}sulfonil)fenil]-2,2-dimetilpropanamida;
3-(4-{2-[({[(2-clorofenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
3-(4-{2-[({[(3-clorofenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
3-(4-{2-[({[(5-cloro-2-tienil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
3-(4-{2-[({[(5-bromo-2-tienil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
3-(4-{2-[({[(2-bromofenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
3-{4-[2-({[({4-cloro-3-nitrofenil}sulfonil)amino]carbonil}amino)etil]fenil}-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etilo;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[5,7-dimetil-2-(metilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]fenil}etilo;
N-{[(2-{4-[5,7-dimetil-2-(metilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida;
N-{[(2-{4-[2-etil-5-(1-hidroxi-1-metiletil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida;
2-etil-4,6-dimetil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida;
(2-clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{5-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]-2-piridinil}etilo;
(5-metil-2-piridinil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-(1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-(4-piridinil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}eti-
lo;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[5-(aminocarbonil)-6-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo;
N-{[(2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(metilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(metilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo;
N-[({2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etil}amino)carbonil]-2-tiofenosulfonamida;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(4,6-dimetil-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etilo;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-butil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etilo;
(5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[4,6-dimetil-2-(3-fenilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]fenil}etilo;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-(2-piridinil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}
etilo;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de (1S)-2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}-1-metiletilo;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{6-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]-3-piridinil}etilo;
N-{[(2-{4-[6-cloro-2-(1-hidroxi-1-metiletil)-5(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida; y
N-{[(2-{4-[5,7-dimetil-2-(1H-pirazol-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[2-(1,1-dimetiletil)-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]fenil}etilo;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[2-[1-(acetilamino)-1-metiletil]-6-cloro-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo;
6-cloro-2-etil-1-(4-{2-[metil({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida; y
sales de los mismos.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre
6-etil-5-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]bencimidazol;
6-cloro-5-ciano-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenilsulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]-1-metiletilo;
5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-[2-(1,3-tiazol-2-il)etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-etil-5,7-dimetil-3-(4-{2-[({[(2-tienil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
3-(4-{2-[({[(2-clorofenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-etil-5,6-dimetil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
5,6-dicloro-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-etil-4,6-dimetil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridina;
5-metoxi-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)bencimidazol;
5-acetil-2-etil-3-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)bencimidazol;
5-ciano-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol;
2-etil-5-hidroxi-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol;
2-etil-4,5-dimetil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol; y
4-(6-cloro-2-etil-5-trifluorometil-1H-bencimidazol-1-il)fenetil-(4-metilfenil)sulfonilcarbamato;
6-cloro-2-etil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]-amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etilo;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[5,7-dimetil-2-(metilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]fenil}etilo;
N-{[(2-{4-[5,7-dimetil-2-(metilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida;
N-{[(2-{4-[2-etil-5-(1-hidroxi-1-metiletil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida;
2-etil-4,6-dimetil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida;
(2-clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{5-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]-2-piridinil}etilo;
(5-metil-2-piridinil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-(1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-(4-piridinil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[5-(aminocarbonil)-6-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo;
N-{[(2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(metilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(metilsulfonil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo;
N-[({2-[4-(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etil}amino)carbonil]-2-tiofenosulfonamida;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(4,6-dimetil-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etilo;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(2-butil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etilo;
(5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[4,6-dimetil-2-(3-fenilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]fenil}etilo;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[6-cloro-2-(2-piridinil)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de (1S)-2-{4-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}-1-metiletilo;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{6-[6-cloro-2-etil-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]-3-piridinil}etilo;
N-{[(2-{4-[6-cloro-2-(1-hidroxi-1-metiletil)-5(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida; y
N-{[(2-{4-[5,7-dimetil-2-(1H-pirazol-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[2-(1,1-dimetiletil)-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il]fenil}etilo;
(4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[2-[1-(acetilamino)-1-metiletil]-6-cloro-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]fenil}etilo;
6-cloro-2-etil-1-(4-{2-[metil({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida; y
sales de los mismos.
12. 2-Etil-4,6-dimetil-1-(4-2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
13. clorhidrato de 3-{4-[2-({[(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)amino]carbonil}amino)etil]fenil}-2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
formiato de N-{[(2-{4-[2-(2-ciclopenten-1-ilmetil)-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida;
formiato de N-{[(2-{4-[2-(1-ciclopenten-1-ilmetil)-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida;
formiato de (2Z)-3-[5,7-dimetil-3-(4—(2-{({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-n-propil-2-propenamida; o
formiato de N-[({2-[4-(5,7-dimetil-2-tetrahidro-3-furanil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida.
14. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como medicamento.
16. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o afección mediada por prostaglandina en un mamífero, incluyendo un ser humano.
17. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección médica en la que las prostaglandinas están implicadas como patógenos en un mamífero sujeto, incluyendo un ser humano.
18. El uso según la reivindicación 16 ó 17 en el que el trastorno o afección es dolor, inflamación, un trastorno asociado a inflamación, osteoartritis o artritis reumatoide.
19. Una combinación de un compuesto según la reivindicación 1 con uno o más de otros ingredientes terapéuticos seleccionados entre un AINE selectivo para COX-2, para COX-1 o no selectivo, un opioide, un anticonvulsivo, un antidepresivo, un anestésico local, un fármaco antirreumático modificante de la enfermedad o un esteroide.
20. Una combinación según la reivindicación 20 en la que el ingrediente terapéutico se selecciona entre un AINE selectivo para COX-2 o un anticonvulsivo.
21. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1, un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más de otros ingredientes farmacológicamente activos.
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