TWI291467B

TWI291467B - CCR1 antagonists and methods of use therefor

Info

Publication number: TWI291467B
Application number: TW92131488A
Authority: TW
Inventors: Kenneth G Carson; Geraldine C B Harriman; Shomir Ghosh
Original assignee: Millennium Pharm Inc
Priority date: 2002-11-13
Filing date: 2003-11-11
Publication date: 2007-12-21
Also published as: WO2004043965A1; EA007748B1; IL210046A0; EP1669356B1; CA2505874C; IL210046A; AU2003291452A1; EP1669356A1; DE60305063D1; DE60305063T2; DE60332663D1; US20100249174A1; US20050288319A1; US20040106639A1; AR041942A1; US20150005338A1; US8394817B2; US20110230516A1; JP2006508966A; PT1562954E

Description

1291467 玖、發明說明：相關申請案本申請案主張美國臨時申請案第6〇/425,947號的優惠，邊案係於2002年11月13曰申請。上述申請案的全部教示係以引用方式納入本文中。【發明所屬之技術領域及先前技術】化學吸引體細胞激素（chemoattractant cytokine )或趨化激素（Chemokine )是前發炎反應媒介物的家族，其可促進白血球（諸如T淋巴球）多樣譜系的聚集及活化。趨化激素經活化後可以被許多種組織細胞所釋放。在慢性發炎反應時，在發炎反應區域所釋放的趨化激素介導了作用細胞持續遷移。趨化激素的一級結構是相關的且具有四個保守性半胱胺酸，可形成雙硫鍵。趨化激素家族包括c_Xee c趨化激素（α -趨化激素）及c-c趨化激素（/3 -趨化激素），其中，前兩個保守性半胱胺酸分別是被介於中間的殘基所隔開或是相鄰的（Baggiolini，Μ· and Dahinden，C. A·，Immunology Today，15:127-133 ( 1994) ) 〇趨化激素受體是G蛋白結合受體（GPCR)超級家族的一員，其具有可反映出常見之訊息傳導作用機制的結構特徵（Gerard，C· and Gerard，N.P·，Annu Rev. Immunol·， 12:775-808 ( 1994) ; Gerard, C. and Gerard, N. P.5 Curr. Opin· Immunol” 6:140-145 ( 1994))。保守性特徵包括了跨越細胞膜的七個疏水性區域，其係藉由親水性細胞外及細胞内的迴圈連結。大部分的一級序列相似度位於疏水性 1291467 跨膜區域，而親水性區域則是較多變的。第一個被克隆（ cloned)及被表現的C-C趨化激素受體係與趨化激素Μΐρ· 1 α及RANTES結合。所以，這個MIP-1 a /RANTES受體被命名為C-C趨化激素受體1 (亦被稱為CCR-1或 CKR-1 ; Neote，Κ·等人，Cell，72:415-425 ( 1993 ) ； Horuk, R·等人，WO 94/1 1504，1994 年 5 月 26 曰；Gao，J.-I·等人， J.Exp.Med.，177:1421-1427 ( 1993 ) ) cCCRl 亦結合到趨化激素 CCL2 ( MCP-1 ) > CCL4 ( ΜΙΡ-1 β ) 、 CCL7 ( MCP-3)、CCL8 (MCP-2)、CCL13 (MCP-4)、CCL14 (HCC-1 )、CCL15 ( Lkn-1 )、CCL23 ( MPIF-1 )。（ Murphy Ρ·Μ·等人，International Union of Pharmacology. ；XXII·趨化激素受體的命名，pharmac〇1· Reviews，52:145_ 176 ( 2000 )。）趨化激素（諸如 raNTES 及 MIP-1 a ) 可誘發單核白血球及循環Τ·細胞之記憶族群的直接遷移，顯示趨化激素和趨化激素受體可能在慢性發炎反應的疾病中扮演了重要的角色，因為這些疾病特徵在於τ細胞及單核白血球的破壞性滲透（例如見Schall，Τ.等人，Nature， 347:669-71 ( 1990 ) ) 〇在C-C趨化激素受體（例如CCR1 )及其配體（包括 RANTES及ΜΙΡ-1α )交互作用間的小分子拮抗劑可使化合物有效的抑制被受體配體交互作用「觸發」的病原性進程0 TW 200303197與W0 01/09138揭示了一類可用於治療與異常白血球聚集/活化相關之疾病的化合物。 1291467

[發明内容] 發明概述月>#修(更)正, 本發明係關於具有下面結構式的化合物： R"Oo、

⑴ -da) 或其生理上可接受的鹽，其中…是鹵素。、本發明進一步係關於治療特徵在於病原性白血球募集的病原性白血球活化、或病原性白血球募集和活化之疾病 ':、方法。該方法包括投藥給需要的患者有效量的在此所描述之化合物。本發明進-步係關於-組成物，其包含在此所描述之化合物和醫藥上或生理上可接受的載劑或賦形劑。本發明進一步係關於在此所描述之化合物的用途，其係用於治療（包括緩和、醫療及預防治療）或診斷，以及關於此等化合物用於製造醫藥品的用#，該藥物係用於治療在此處所述之特定疾病或症狀，例如發炎性關節炎（例如風濕性關節炎）、發炎性脫鑛鞘疾冑（例如多發性硬化症）。發明詳述本發明係關於c_c趨化激素受體1(CCR1)拮抗劑的化合物、包含該化合物的組成物、及包括投藥一或更多該化合物以治療疾病或失調的方法。該括抗劑化合物可以抑制配體（例如趨化激素配體’諸如CCL2(MC 、 1291467 CCL3 ( MIP-1 a )、CCL4 ( MIP-1 泠）、CCL5 ( RANTES )、CCL7 (MCP-3)、CCL8 (MCP-2)、CCL13 (MCP-4 )、CCL14 ( HCC-1 )、CCL15 ( Lkn-1 )、CCL23 ( MPIF-1))結合到CCR1上。所以，經由趨化激素與CCR1結合所介導的進程或細胞反應可以被抑制（全部或部份減少或抑制）’包括白血球遷移、整合素的活化、細胞内自由妈 [Ca++]i含量的暫時增加、及/或前發炎反應媒介物的顆粒釋放。該化合物具有結構式：

或其生理上可接受的鹽，其中Rl是鹵素。較佳的，該函素是選自由氣、溴及氟所組成的群組。更佳的，該鹵素是氣。如同這裡所述的，結構式（j )及結構式（Ia )化合物可以製備成消旋混合物或實質上純的鏡像異構物（鏡像異構物過量值（enantiomeric excess ) >99% )。結構式（ι )及結構式（la)化合物的光學結構係使用Cahn_Ing〇ld_

Prelog的（R) 、（ s)方法來派定（見j· March的「進階有機化學」弟四版，Wiley Inter science，紐約，第109-111 頁，1992) 〇 1291467 結構式（I )的化合物是（s)- 在較佳的具體實例中鏡像異構物，並具有結構

或其生理上可接受的鹽，其中R1是鹵素。在一尤其佳的具體實例中，化合物具有結構式Π，其 R1是氯。在其他較佳具體實例中，結構式Ua)的化合物是（S -鏡像異構物，並具有結構··

或其生理上可接受的鹽，在一尤其佳的具體實例中中R1是氯。其中R1是鹵素。 ’化合物具有結構式Ila，其 / % I於宍偁物可以用任何合通的方法來製備。例如，該鏡像筑像異構物可以用掌性層析法或再、、、口晶法從消旋混合物中合獻φ冰 r刀離出來。較佳的，該（S)-及/ 1291467 =·Γ象異構物係利用如同這裡所述之立體特異合成，，―丨、儿s、物結稱式具有或不具有“CH, 端點的甲基可以顯+洛顯不為直線，其端點弋——或 <CHj 此處所揭示的化合物可以E_及Z'结構的異構物而獲得特别要和出的疋’本發明係包括在雙鍵附近之e_結構和 Z-結構化合物，其將三環部分連接到分子的剩餘部分，以及L括用，亥E'结構、ζ·結構的化合物和其混合物治療患者的方法。所以，這裡所呈現的結構式中的符號：代表Ε·結構及結構兩者。其中一個結構可比另一者具有較大活性。較佳的，該吡啶基環及六氫吡啶基環係如結構式（II)和結構式（IIa)所示，為順式結構。本發明包括所有所揭示之化合物的異構物形式及消旋混合物，包括用純異構物及其混合物（包括消旋混合物）兩者來治療患者的方法。此處所描述的化合物可以製備成中性化合物、鹽、酯、醯胺及/或前藥物，以及以該形式投藥。此處所用的「醫藥上或生理上可接受的鹽、酯、醯胺、及前藥物」係指那些適合用於接觸患者組織而沒有過度毒性、刺激、過敏反應及相似狀況的本發明化合物的鹽（例如叛酸鹽、胺基酸 1291467 加成鹽）、酯、醯胺、和前藥物，相稱的具有合理的益處/ ，風險比例，而且對其所意欲使用的用途是有效的，以及本發明化合物的兩性離子的形式（有可能的話）。在此所描述之化合物的醫藥上或生理上可接受的酸加成鹽包括衍生自非毒性無機酸（諸如氫氣酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、氫氟酸、亞磷酸及類似物）的鹽，以及衍生自非毒性有機酸（諸如脂肪族一元_及二羧酸、經苯基取代的烷酸、羥基烷酸、烷二酸、芳香族酸、脂肪族及芳族績酸及類似物）的鹽。此等酸加成鹽包括（· 例如）&i鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸風鹽、确酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、間磷酸鹽、焦磷酸鹽氯化物、溴化物、碘化物、醋酸鹽、三氟醋酸鹽、丙酸鹽辛酉夂鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、玻#酸鹽、辛一 &L |务一酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、苯曱酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯曱酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、檸板I a S楚鹽 '馬來酸鹽、酒石酸鹽及甲基續酸鹽。亦 · 涵蓋胺基酸的鹽，諸如arginate、葡萄糖酸鹽、半乳糠醛酸鹽及類似物（例如見Berge S.M·等人的“醫藥上的鹽” J·

Pharma. Sci.，66 : 1 ( 1977))。含有鹼性基團（例如胺）之化合物的酸加成鹽可利用合適的方法製備。例如，酸加成鹽的製備可以藉由習知方武之使化a物的自由驗形式與足夠量之所要的酸接觸以製備該鹽。自由驗形式可以用習知方式將鹽形式與驗接觸益 12 1291467 分離該自由鹼來再生。化合物的自由鹼形式與鹽形式在一 ’ 些物理性質（諸如在極性溶劑中的溶解度）上稍有不同。醫樂上或生理上可接受的驗加成鹽可以用合適的金屬或胺來形成’諸如鹼及鹼土金屬或有機胺。適合在鹼加成鹽中作為1%離子之金屬的例子包括納、钟、鎮、弼及相似物。適合在鹼加成鹽中作為陽離子之適合的胺包括N，N，_ 一本甲基乙一胺、氯普魯卡因（Chloroprocaine )、膽驗、二乙醇胺、雙環己胺、乙二胺、甲基葡胺及普魯卡因（ procaine )(例如見Berge S.M.等人的《醫藥上的鹽》，j· 參 Pharma· Sci·，66 : 1 ( 1977) ) 〇含有酸性基團（例如羧酸）之化合物的鹼加成鹽可以用合適的方法製備。例如，該自由酸形式的化合物可用習知方式使與足夠量之想要的鹼接觸以產生鹽。自由酸形式可以用習知方式將鹽形式與合適的酸接觸並分離該自由酸來再生。化合物的自由酸形式與鹼加成鹽形式在一些物理性質（諸如在極性溶劑中的溶解度）上稍有不同。術#「前藥物」係指可以在體内（例如在投藥給動物 _ 之後）藉由代謝程序或其他程序轉換得到上述結構式化合物的化合物，例如藉由在血液中水解。完整的討論提供在 T· Higuchi及V. Stella的《作為新穎遞送系統的前藥物》 A.C.S·順文集系列第14卷，·及Edward B. Roche的《藥物 5又。十中之生物可逆性載劑》American pharmaceutical

Association and Pergamon Press，1987，兩者均在此併入作為參考。合適的前藥物包括醫藥上或生理上可接受之此處 13 1291467 所描述的化合物的酯及醯胺。本發明化合物之醫藥上或生理上可接受的醋包括crc0烧基酯。在—些具體實例中，烷基酯的烷基是直鏈或支鏈Cl-C0烷基。可接受的烷基酯亦包括Cs-C：7環烷基酯以及芳基烷基酯諸如（但不限於）苯甲基’ CrC4醋為較佳。本發明化合物的酯可以用任何合適的方法製備。本發明化合物之醫藥上或生理上可接受的醯胺的例子包括衍生自氨、一級Cl-C6烷基胺及二級Ci_c6二烷基胺的醯胺，其中該烷基是直鏈或支鏈的。在二級胺的例^中，該胺也可以是含有一個氮原子的5_或6_員雜環。衍生自氨、C,-C3烷基一級胺及Cl-C2二烷基二級胺的醯胺是較佳的。本發明化合物的醯胺可以用任何合適的方法製備。組成物本發明亦係關於醫藥上及/或生理上的組成物，其含有一或更多此處所描述的化合物。此等組成物可以被調配成以任何想要的途徑來投藥，諸如口服、局部、吸入（例如支氣管内、鼻内、口部吸入或鼻内滴劑）、直腸、穿透皮膚或非經腸胃的。通常該組成物包含本發明的化合物（即一或更多的化合物）作為活性成分，以及（一或更多）合適的載劑、稀釋劑、賦形劑、佐藥及/或保存劑。投藥用的化合物調配物會因所選擇的投藥途徑（例如溶液、乳劑、膠囊）而異。可以使用標準的醫藥上調配技術（一般見《 Remington’s Phannaceutical Scieilce》第 18 版，Mack 出版 (1990 ) ; Baker等人的《生物活性劑的控制釋放》J〇hn 1291467

Wiley and Sons ( 1986 )，前述兩者之全部技術在此併入 ' 作為參考）。組成物中微生物的存在可以用許多抗菌及/或抗真菌劑來控制，例如parabens、氯丁醇、醇類（例如紛、苯曱醇 )、己二烯酸及相似物。理想的也可以包括等滲壓劑例如糖、氣化鈉及相似物。適合用於非經腸胃之注射的組成物可以包含生理上可接受之無函水性或非水性溶液、分散液、懸浮液、或乳化液，以及用於在無菌可注射溶液或分散液中重建的無菌粉鲁末。合適的水性及非水性載劑、稀釋劑、溶劑、賦形劑、或基礎劑（vehicle )的例子包括生理食鹽水、磷酸緩衝液、漢克氏溶液、林袼氏乳酸及相似物、乙醇、多元醇（丙一醇、聚乙二醇、甘油及相似物）、植物油（諸如橄欖油 )及可注射的有機酯諸如油酸乙酯或其任何適合的混合物。流動性的調整可以（例如）藉由使用塗覆物諸如卵磷脂，就分散液而言可藉由維持所需的顆粒大小，及藉由表面活性劑的使用。當需要長期吸收可注射的醫藥上組成物時 _ ，可以包括能延遲吸收的藥劑例如單硬脂酸鋁及凝膠。用於口服投藥的固體劑量形式包括（例如）膠囊、錠劑、藥丸、粉末及細粒。在此等固體劑型中，可以混合活性成分（即一或更多本發明的化合物）與一或更多載劑或賦形劑諸如檸檬酸納或磷酸H (a)填充劑或増量劑，例如澱粉乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、矽酸、聚乙二醇及相似物’（b ) |占結劑’例如&甲基纖維素、褐藤膠、 15 1291467 凝膠、聚乙烯咯酮、蔗糖及阿拉伯膠（acacia) ; (c) ^ 濕满劑，例如甘油；（d)崩散劑，例如瓊脂（Ag…Agar )、奴酸鈣、馬鈐薯或樹薯澱粉、藻酸、一些複合矽酸鹽、及碳酸鈉；（e)溶液延遲劑，例如石蠟；（f)吸收促進劑，例如四級銨化合物；（g)潤溼劑，例如十六醇及單硬脂酸甘油酯；（h )吸附劑，例如高嶺土及黏土（一…及⑴潤滑劑，例如滑石、硬_、硬脂㈣'ϋ體聚乙氧基甘油、十二院基硫酸納、或其混合物〃。固體組成物（諸如那些用於口服投藥的）也可以含有緩參衝劑。若需要的話’此等固體組成物或類似於所描述之固體組成物的那些固體組成物可以軟式或硬式填充之凝膠膠囊來提供。固體劑量形式諸如錠劑、糖衣錠、膠囊、藥丸及細粒可製備成具有塗覆物及外殼，諸如腸溶包膜或其他合適的塗覆物或外殼。-些此等塗覆物及/或外殼係該項技術中所熟知的，且可含有不透明劑，且也可以是能在一些腸道部分延遲釋放活性化合物或化合物的組成物。可以被使用之 · 包埋組成物的例子為聚合物質及蠟。該活性化合物若適當的話也可以用在微包埋形式，並具有（例如）一或更多上述之載體或賦形劑。用於口服的液體劑型包括醫藥上可接受的乳狀液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除了該活性化合物，液體劑型也可以含有合適的載體或賦形劑，諸如水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯 16 1291467 丙乙醇、1，3-丁二醇、二甲基甲 /由、落花生油、玉米胚芽油、撖、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇、、苯甲醇、苯甲酸苄酯、醜胺、油（尤其是棉花子才覽油、萬麻油及芝麻油）山梨聚糖的脂肪酸酯、或#此仏供人u X k些物質的混合物及相似物。若需要的話，組成物也可以包括潤_、乳㈣、懸浮劑、料劑、調味及/或香味劑。懸浮液可包含懸㈣，諸如乙乳基化的異十八醇、聚羞7 α 、乳乙烯山梨醇及山梨聚糖酯、微結晶纖維素、間氫氧化銘、恥潤土、瓊脂、黃蓍膠（

tragacanth )及相似物〇若雲亚认右而要的活可以使用懸浮劑混合物 0栓劑（例如用於直腸或陰道将塗八k逼ί又樂）的製備可以藉由混合或更夕本發明的化合物與合適的非過敏性賦形劑或載體 ’諸如可可油、聚乙二醇或栓劑蟻，其在室溫下為固體但在體溫時為液體且在直腸或陰道融化，因而釋放活性成分局部投藥的劑量形式包括軟膏、粉末、喷液、及吸入劑。活性成分可以在合適的條件下（例如無菌條件）與需要之生理上可接受的載體及任何保存劑、緩衝液或推進劑鲁混合。也可以製備眼睛的調配物、眼藥膏、粉末及溶液，例如使用合適的載體或賦形劑。至於吸入劑，可以將化人物〉谷解並裝填入合適的分注器中投藥（例如霧化、喷霧戍加壓氣霧劑分注器）。組成物中活性成分（一或更多本發明的化合物）的量的範圍可從約〇·1%到約99.9重量❻/〇。較佳的，活性成分的量是約10%至約90%，或約20%至約80重量％。單位劑量 17 1291467 製劑可包含從1毫克至約1000毫克的活性成分，較佳的約10耄克至約100毫克的活性成分。組成物若需要的話也可以包含其他可相容的醫療藥劑，諸如茶驗（ Theophylline )、/3 -交感神經性支氣管擴張劑、類固醇、抗組織胺、抗過敏劑、免疫抑制劑（例如環孢菌素A、 FK-506、腎上腺皮質類固醇（prednisone )、甲基普尼蘇龍（methylprednisolone )、荷爾蒙（例如促腎上腺皮質激素（ACTH ))、細胞激素（例如干擾素（例如沒-1 a 、IFNy5-lb))及相似物。在一個具體實例中，組成物包含（S> -5-{3-[4- (4-氣 -苯基）-4 -經基- 3,3-—甲基-六氫|][;[;σ定-l·基]-亞丙基nll-二氫-10-氧雜-l-氮雜-二苯[a，d]環庚烯-7-緩酸及生理上可接受的載體或賦形劑。在另一個具體實例中，組成物是實質上不含（R) -5-{3-[4· (4-氯-苯基）-4·羥基·3,3-二曱基- 六鼠卩it °定_1·基]·亞丙基二鼠- ΙΟ -氧雜-1-氣雜·二苯 [a，d]環庚烯-7-羧酸（含有至少約98%或至少約99%過量的鏡像異構物（S) -5-{3·[4- ( 4-氣-苯基）-4-羥基-3,3-二甲基-六氫卩比11 定-1-基亞丙基}-5,11-二氫-10-氧雜-1-氮雜-二苯[a，d]環庚烯-7-羧酸）° 在另一個具體實例中，組成物包含（S) -5-{3-[4- ( 4-氣-苯基）-4-羥基-3,3-二曱基-六氫吡啶-1-基]-亞丙基}-5，11-二氫-10-氧雜-1-氮雜-二苯[a，d]環庚烯-7-羧酸、（R) -5-{3-[4- ( 4-氣-苯基）-4-羥基-3,3-二甲基-六氫吡啶-1-基 ]-亞丙基}-5，11-二氫-10-氧雜-1-氮雜-二苯l>，d]環庚烯_7_羧 18 1291467 酸及生理上可接受的載體或賦形劑。在一個具體實例中，組成物包含消旋-5-{3-[4- ( 4-氣-苯基）-4-羥基-3,3-二甲基 -六氫毗啶-1-基]-亞丙基}-5,11-二氫-10-氧雜-1-氮雜-二苯 [a，d]環庚烯-7-羧酸。在其他具體實例中，（S)-鏡像異構物：（R)-鏡像異構物的比例（w/w)是至少約2 : 1或約 5 ·· 1或約10 : 1或約20 : 1或約50 : 1。在一個具體實例中，組成物包含（S ) -5-{3-[4- ( 4-氣 -苯基）-4-羥基-3,3-二甲基-六氫毗啶-1-基]-亞丙基}-1-氧基-5,11-二氫-10-氧雜-丨_氮雜-二苯[a，d]環庚烯-7-羧酸及生理上可接受的載體或賦形劑。在另一個具體實例中，組成物是實質上不含（R) -5·{3-[4- ( 4-氯-苯基）-4-羥基-3,3-二曱基-六氫毗啶-1-基]-亞丙基}-1_氧基-5，11-二氫-10-氧雜 -1-氮雜-二苯[a，cJ]環庚烯—7-羧酸（含有至少約98%或至少約99%過量的鏡像異構物（S) _5_{3_[4- ( 4-氣-苯基）-4-經基-3,3 - 一甲基-六鼠11比°定-1-基]-亞丙基}-1-氧基-5，11-二氫-10-氧雜-1·氮雜-二苯[a，d]環庚烯-7-羧酸）。在另一個具體實例中，組成物包含（S ) -5-{3-[4- ( 4-氯-苯基）-4-羥基-3,3-二甲基-六氫毗啶-1-基卜亞丙基氧基-5，11-二氫-1〇-氧雜-1-氮雜-二苯[&，(1]環庚烯_7-魏酸、 (R) -5-{3-[4-(4 -氣-苯基）-4-羥基-3,3-二甲基-六氫〇比咬 -1-基]•亞丙基}-1-氧基-5,11-二氫-10-氧雜氮雜-二苯 [a，d]環庚稀-7-羧酸及生理上可接受的載體或賦形劑。在一個具體實例中，組成物包含消旋-5-{3-[4- ( 4-氯_苯基）-4_ 經基_3,3_ _甲基-六風卩比0定-1·基]-亞丙基卜氧基_5,11-二 19 1291467 f-10-氧雜-1-氮雜·二苯[a，d]環庚烯_7，酸。在其他具體, 實例中（S )-鏡像異構物：（R ) _鏡像異構物的比例（

Ww)是至少約2:1或約5:1或約1〇:1或約…或約 50 : 1 〇治療方法本^月進步係關於處理（例如緩和、治療、預防）疾病或失β周的方法’該疾病或失調係與由趨化激素或趨化激素X體作用所調節之病原性白血球聚集、活化、或聚集及活化相關，包括慢性及急性發炎反應失調。、參在^處所用#「病原性白血球聚集、活化或聚集及活」係私k成而治療之疾病或失調症狀、進程或結果的白血球聚集（例如以發炎反應或受傷之觀點的白血球累積）及/或t活化（例如白血球執行作用（功能時的生理狀怨）。例如患有多發性硬化的患者，其T細胞在中樞神經系統中聚集及/或活化被認為是「病原性白血球聚集、病原f生白血球活化、或病原性白血球聚集及活化」，因為聚集的及活化的T細胞造成了該疾病之脫聽鞠的特徵。相φ 似的，在患有風濕性關節炎的患者中，T細胞在關節（例士二液組織或滑液）聚集及/或活化被認為是「病原性白血球聚集、病原性白血球活化、或病原性白血球聚集及活化」，因為聚集的及活化的τ細胞造成了風濕性關節炎之組織破壞的特徵。 a可以被此處所描述之方法來治療的疾病及失調，其特 1為病原性白血球聚集、病原性白血球活化、或病原性白 20 1291467 血球聚集及活化，包括（例如）急性及慢性發炎反應失調▼ ，该發炎反應失調特徵在於有CCL2 ( MCIM) 、ccl3 ( ΜΙΡ-1 α )、CCL4 ( MlP-i β )、CCL5 ( RANTES )、 CCL7 (MCP-3)、CCL8 (MCP-2)、CCL13 (MCP-4)、 CCLU (HCCM)、CCL15 (Lkn])及 /或咖23 ( mpif-1)反應細胞的存在，諸如丁細胞、單核白血球或嗜，性白血球。此等疾病或失調包括（但不限於）發炎性二即火（例如風濕性關節炎）、發炎性脫髓鞘症（例如多發性硬化症）、動脈硬化、動脈粥狀硬化、動脈再狹窄、缺鲁血/再灌注（ischemia/reperfusi〇n )損傷、糖尿病（例如第、i糖尿病）、牛皮癬、發炎性腸道疾病諸如潰瘍性結腸火及克隆氏症（Cf〇hn，s disease )、移植器官及組織的（急性或慢性）排斥（例如急性異體臟器的排斥、慢性異體臟為的排斥）、移植物抗宿主疾病、以及過敏及氣喘。其他可以被此處所揭示之方法來治療（包括預防處理）之與白血球異常聚集及/或活化有關的疾病為與病毒（例如人類免疫缺乏病毒（HIV ))、細菌或真菌感染有關的發炎性鲁疾病，諸如AIDS相關的腦炎、AIDS相關的斑狀皮膚丘疹、AIDS相關的間質性肺炎、AIDS相關的腸病、AIDS相關的周邊肝發炎及AIDS相關的腎絲球性腎炎。本方法包各才又藥給需要處理的患者一有效量的此處所描述之化合物 (即一或更多化合物）。此處所用的「發炎性脫髓鞘疾病」係指急性及慢性發炎性疾病，其特徵在於中樞神經系統組織的脫髓鞘。該發 21 1291467 炎性脫髓鞘疾病可以是急性發炎性脫髓鞘疾病，例如急性，散播性腦脊趙炎、格巴兩氏症候群（Guillain-Barre Syndrome )或急性出血性腦白質炎。在其他具體實例中，發炎性脫髓鞘疾病可以是慢性發炎性脫髓鞘疾病，例如多發性硬化症、慢性發炎脫髓鞘多發性神經根病變。在較佳的具體實例中，本發明提供一種處理多發性硬化症的方法，包含投藥給需要的患者一有效量的結構式（1 )、（la ) 、（ π )或（Ha )化合物。ms的表徵是多變的 MS 床病’王（CHnicai⑺虹化）可以分為四組：復發型 _ 多發性硬化症、本態性進行性、繼發進展型及進展型-復發性。本發明的方法可以用於處理在各已認定之臨床病程所壬現的MS所以，本發明的化合物可以投藥給MS發展期 (progressive course)的患者，以延遲或防止神經損傷的發展。本發明的化合物也可以投藥給具有復發型多發性硬化症、，、麄發進展型或進展型_復發性⑽的患者，以抑制復發（例如急性發作）。例如，本發明的化合物可以在疾病緩解期投藥給具有復發型多發性硬化症MS的患者，以防· 止或延遲復發。产在此處所用白勺「發炎性關節炎」係指那些免疫系統在關節k成或心化發炎反應的關節疾病，&包括風濕性關節炎、幼年型風濕性關節炎及脊椎關節病變，諸如僵直性脊椎炎、反應性關節炎、萊特氏症候群（㈣心咖顺^ )、乾癣性關節炎、乾癖性性脊椎炎、腸病變關節炎、腸道性脊椎炎、幼年型-侵犯性脊椎關節炎及未分化型脊椎關 22 1291467 節病變。發炎性關節炎的特徵通常是滑液組織及/或滑液被白血球滲透。在另一個較佳的具體實例中，本發明提供一種治療風濕性關節炎的方法，其包含投藥給需要的患者一有效量的結構式（I) 、（la) 、（Π)或（Ila)化合物。「患者」較佳是鳥或哺乳動物，諸如人類（办_ )，但也可以需要獸醫治療的動物，例如家庭動物 (例如狗、貓及相似物）、農場動物（例如牛、羊、家禽、豬、馬及相似物）及實驗室動物（例如大鼠、小鼠、天竺鼠及相似物）。化合物的「有效量」是指一含量其可抑制趨化激素結合到受體（例如CCR1)及因此抑制一或更多在患者體内由結合而介導的程序，該患者患有與病原性白血球聚集、病。此等程序的例手^技白4祕德欲、扮人t w ^ 病原性白血球活化、化、或病原性白血球聚集及活化相關的疾

相關之疾病的症狀。

習於該項技術者能夠根據這些及其他度、嚴重性及種類因子決定適當的劑 23 1291467 ' I化激素文體功能的拮抗劑也可以跟一或更多額外的 μ ;、诏5併杈藥，該治療劑諸如茶鹼、/3 -交感神經性支氣官擴張劑、類, M U知、杬組織胺、抗過敏劑、免疫抑制劑（

例如環物I A 不亿囷素A、FK_5〇6、腎上腺皮質類固醇（

Prednisone )、审盆、廿 0 / 甲基普尼穌龍（methylprednisolone )、荷爾豕（例如促腎上腺皮質激素（ACTH ))、細胞激素（例如：擾素（例如IFN/3_la、㈣々，））及相似物。入田本&月的化合物是與另一個治療劑合併投藥時，化口物及藥劑可以藥理活性重疊的方式投藥，例如同時的*馨、=合物可以用任何合適的途徑投藥，包括（例如）口 2膠囊、懸洋液或錠劑、或非經腸胃投藥。#經腸胃投二ϋ 、匕括（例如）系統性投藥，諸如藉由肌肉内、靜脈内皮下或腹腔内注射。化合物也可以口服投藥（例如飲食）、經皮膚、局部、吸人（例如支氣管内、鼻内、口部，入或鼻内滴劑）、或經直腸的，係取決於所治療的疾病或症狀。口服或非經腸胃的投藥係較佳的投藥模式。化合物可以醫藥上或生理上組成物的部分來投藥給個體。本發明化合物的活性可以用合適的分析方法來評估，諸如受體結合分析或化學趨向性分析。例…。實施例所述的）ΜΙΡ_1α的小分子拮抗劑之結合已用τηιμ細胞膜鑑認。特別的，高處理能力之監控α結合到 THP-i細胞膜的受體結合分析係用於鑑認阻擋Μιρ^:結合的小分子拮抗劑。本發明的化合物也可以其抑制活化； 24 1291467 驟的能力來鑑認，該活化步驟係由趨化激素（例如CCL2 (MCP-1 ) 、CCL3 ( MIP-1 a ) > CCL4 ( ΜΙΡ-1 β )、 CCL5 ( RANTES)、CCL7 ( MCP-3 )、CCL8 (MCP-2)、 CCL13 ( MCP-4 ) 、CCL14 ( HCC-1 ) 、CCL15 ( Lkn-1 ) 、CCL23 ( MPIF-1 ))結合到其受體（CCR-1 )而誘發，諸如化學趨向性、整合素活化及細粒媒介物釋放。它們也可以其阻斷由趨化激素（例如CCL2 ( MCP· 1 ) 、CCL3 ( ΜΙΡ-1 α )、CCL4 ( MIP-1 沒）、CCL5 ( RANTES )、 CCL7 (MCP-3)、CCL8 (MCP-2)、CCL13 ( MCP-4 )、 CCL14 ( HCC-1 ) > CCL15 ( Lkn-1 ) 、CCL23 ( MPIF-1 ) )誘導（例如）H L - 6 0細胞、T -細胞、週邊血液的單核多田胞或嗜酸性白血球之化學趨向性的能力來鑑認。 [實施方式] 反應方案1

25 1291467 反應方案2

實施例1

OH (8)_5-{3-[4-(4-氯-苯基）-4-經基-3,3-二曱基-六氣吡啶-1-基]•亞丙基}-5，11-二氫-10-氧雜-1-氮雜-二苯[a，d]環庚烯-7-羧酸步驟1 : 3,3-二甲基-4-氧代-六氫毗啶-1-羧酸第三丁酯 26 1291467 费在一裝配有磁性授拌器、冷凝器及一大的1(^水浴的、乾燥之2公升雙頸圓底瓶中加入4_氧代六氫毗啶_卜羧酸第二丁自曰（125公克’ 628毫莫耳）及無水的四氫呋喃（i 么升）。在所知到的黃色溶液中加入碘化甲㉟（85毫升， 1365毫莫耳）。然後在3〇分鐘的期間内分次添加特丁氧基鈉（150公克，1560耄莫耳），偵測放熱，尤其在剛開始添加時。反應混合物溫熱以溫和迴流，速率係由驗添加的速度來控制。混合物再額外攪拌3〇分鐘，真空移除溶劑。油性殘留物用随刈/水（5〇〇毫升）處理，並用乙醚籲萃取（3 X 200毫升）。結合的有機物用濃鹽水清洗，以 NaJO4乾燥，並通過一短石夕膠栓過濾。真空移除溶劑，所得到的黃色油滴開始結晶，置於高真空下過夜。將混合物在己烷（ 50-100毫升）中成泥狀並聲振一分鐘。過濾收集 K色固體並以己烷（1 〇〇毫升）清洗。第一次獲得的產物 3,3-一甲基氧代-六氫Dtt17定羧酸第三丁酯是黃色固體 (見（37 )的製備，Vice，S·等人，j. 〇rg· Chem.，66 : 2487-2492 ( 2001 ))。籲】H-NMR ( CDC13, 300MHz)占：1J3 ( s，6H)，1.49 (s，9H)，2.49 ( t，2H)，3.43 ( brs，2H)，3·73 ( t，2H) · 步驟2 : 4_ ( 4·氯-苯基）_4_經基j,3•二曱基-六氫毗啶 -1·羧酸第三丁酯

將雙頸2公升的圓底瓶安裝兩個125毫升的滴漏及攪拌棒，該裝配在乾燥氮氣中以火焰乾燥。於瓶中加入THF (700毫升）及4·溴-氯苯（33.7公克，176毫莫耳，2.5 27 1291467 eq·)，將得到的溶液於乾冰/丙酮浴中冷卻到_78。〇。在其中一個滴漏中經由插管加入丁基鋰（2·5Μ，在己烷中，7〇宅升，175氅莫耳，2.5eq)，該丁基鋰溶液係於一小時内缓慢添加到冷THF溶液中。持續攪拌另外〇·5小時造成白色懸浮液。在THF ( 1〇〇毫升）中製備3,3-二曱基-4-氧代-六氫毗啶-1-羧酸第三丁酯（16〇公克，7〇·5毫莫耳，夏 eq·)溶液，並將其經由第二個滴漏在175小時的期間内加入反應混合物中，所得到的混合物在_78。〇攪拌兩小時， TLC分析顯現反應基本上已完成。添加飽和的水性NH4Ci (150毫升），並使反應回溫到室溫。添加水（丨5〇毫升 )，並以乙酸乙酯（2+1公升）萃取混合物，混合的萃取物以水及濃鹽水沖洗、用硫酸鎂乾燥、過濾及濃縮。用乙酸乙酯研磨固體殘餘物並過濾之，將上清液濃縮並以乙醚研磨之，所得到的上清液接著以乙醚/石油醚研磨。將得到的固體混合以使私（4_氣·苯基）-4-羥基-3,3-二甲基-六氫 0比〇疋-卜叛酉夂弟二丁 s旨呈灰白色固體。 'H-NMR ( CDC135 300ΜΗζ) δ ： 0.82 ( s, 6Η) ,1.34- 1.44 ( m，2Η)，1·49 ( s，9Η)，2·67 ( ddd，1Η)，3·ΐ〇一 3·70 (m，3Η)，4·00-4.30 ( m，1H)，7 31 ( d，2Η)，7 39 ( d，2Η )- 步驟3 : 4- (4-氣-苯基）_3,弘二甲基-六氫吡啶_4_醇在1,25小時的期間内在冷的（0°C ) 4- ( 4-氣-苯基）-4_羥基-3，夂二甲基-六氫吡啶_1_羧酸第三丁酯（10.42公克，30.7毫莫耳）於二氣甲烷（3〇〇毫升）的溶液中緩慢加 28 1291467 入三氟酉皆酸U〇毫升）。於代額外擾拌所得到的黃色溶，液1·5小時，減壓下濃縮該混合物，並將殘留物溶解於乙酸乙醋（h2公升），及以水性氫氧化鈉（1 Ν，150毫升 )*沖洗。用額外的乙酸乙酯（ 200毫升）萃取水層，並用濃鹽水沖洗混合的萃取物、用硫酸鈉乾燥、過濾及濃縮，將所知到的固體殘餘物用乙醚研磨以使4_ ( 4_氣_苯美） 3,3_二甲基·六氫吡啶-4-醇呈灰白色固體。 lH-NMR ( CD3〇D，300 MHz) 5 ·· 0·73 ( s，3H) 〇 g5 (s，3Η)，1·42 ( ddd，1Η)，2·36 ( d，1Η)，2 61 (編，旧 φ )，2·91 (br dd，1Η)，3·08 - 3.19 (m，2Η)，7·26 — ’7·32 (m，2Η)，7.44 - 7·50 ( m，2Η) · MS m/z : 240 ( Μ + 1 ) · 步驟4: (S) _4_(4-氯-苯基），_3,3_二甲基_六氮啦咬

將一明顯乾淨的5公升三頸瓶安裝一在頂上的攪拌器，注入氮氣20分鐘，將消旋4- ( 4-氣_笨基）-3,3•二甲某_ 六氫毗啶-4-醇（202公克，843毫莫耳）、τ r ^ 酸（114公克，759毫莫耳）及4040毫升9: ι之丁酮：水的混合物加到瓶中，加熱混合物使之迴流，在分鐘期間内分次加入水（ 202毫升）（丁酮對水的比例為 )以充分溶解該固體混合物。持續迴流額外45分鐘，然後關掉加熱源’並讓瓶子隔夜緩慢降溫至室溫。抽吸過濾移除固體，並真空乾燥約三天以得到L_ (+)酒石酸鹽6 S-鏡像異構物’分配在1M Na0H及二氯甲烷（經濃鹽^ 29 1291467 ψ 清洗及硫酸納乾燥）以得到自由驗。 ) !H-NMR ( CD3OD? 300 MHz) δ ： 0.73 ( s5 3¾) 0.85 (s，3H)，1.42 (ddd，1H)，2.36 (d，1H)，2·61 ( ddd，1H)，2.91 (br dd，1H)，3.08-3·19 (m，2H)，7·26— 7·32 ( m，2H)，7·44 -7·50 ( m，2H) · MS m/z ： 240 ( M + 1 ). 步驟5 : 5-環丙基_5，11·二氫[1]苯並松（benz〇Xepin〇 )[2,3-b]毗啶醇將一乾燥的兩公升三頸圓底瓶安裝一磁性攪拌棒、一籲玻璃塞、一橡膠中隔、及一氬氣進氣口。在氬氣大氣下，將50.0公克5，11-二氫[1]苯並松[3,4_b毗啶e_5·酮（以 In oue專人之《合成》1: 113-116 (1997)的方法製備（ 0.24莫耳））及500毫升乾燥的四氫呋喃加到瓶中，並將瓶以冰浴冷卻，在五分鐘的期間内，以注射針導入新鮮製備的環丙基溴化鎂四氫呋喃溶液（自環溴丙烷（〇·41莫耳 )及12.0公克鎂轉（〇·49莫耳）製備5〇〇公克環丙基溴化鎂，於400毫升乾燥的四氫呋喃中），移除冰浴並攪拌⑩ 混合物30分鐘。將反應混合物慢慢倒進5〇〇毫升的飽和氣化銨〉谷液中，用兩個300毫升份的乙酸乙酯萃取該混合物，並用300毫升飽和的水性氣化鈉沖洗該混合的有機萃取物，該有機溶液以無水硫酸鎂乾燥，經過濾及蒸發（真空抽氣機，大約3(TC )。在殘餘固體中加入15〇毫升i : 1 (體積/體積）己烷-乙酸乙_混合物，將混合物經超音波處理15为鐘，過濾，並以i : i (體積/體積）己烷_乙酸乙 30 1291467 酯混合物沖洗以得到標題化合物，為淡黃色固體。步驟6 : 5- ( 3-溴亞丙基）_5，11-二氫[1]苯並松[2,3-13] 〇比°定在兩公升含有磁性攪拌棒的茄形瓶中加入75.0公克5- 環丙基_5，11·二氫[1]苯並松[2,3_b]吡啶_5_醇（〇·3〇莫耳）及75毫升醋酸，將溶液用水冷卻（大約1〇〇c )，在五分鐘的期間内添加120毫升47%水性氫溴酸，將反應混合物加溫到60°C，攪拌一小時並揮發（真空抽氣機，大約50 C )到大約200毫升。將反應混合物倒進15〇〇毫升飽和的水性碳酸氫鈉，用兩份8〇〇毫升的乙酸乙酯萃取該混合物’並用500毫升飽和的水性氣化鈉沖洗該混合的有機萃取物，用無水硫酸鎂乾燥該有機溶液，過濾及揮發（真空抽氣機’大約30°C )。以500公克的矽膠60對油性殘留 :作色層为析’以5 : 1-4 : i (體積/體積）的己烷_乙酸乙酉曰此口物流洗。揮發溶出物，得到標題化合物，為淡黃色油狀物。步驟7 · 7-乙醯_5_ ( %溴亞丙基）卜二氫苯並松 [2,3-b]毗啶將乾燥的三公升三頸圓底瓶安裝一磁性攪拌棒、一 :璃塞、一橡膠中隔、及-氬氣進氣口。在氬氣大氣下，阱 A克5- (3溴亞丙基）-5，1卜二氫[1]苯並松[2,3-b] °疋·30莫耳）及900毫升乾燥的二氣曱烷加並將瓶以冰怂八水冷冷部，將78·5公克氣化鋁（〇·83莫）加到該溶液中，Μ 〇上、）緩f又接者加入17.8毫升乙醯氯（〇·25莫耳）， 31 1291467 及在〇°C擾拌該混合物一小時。將反應混合物倒入15〇〇公克冰塊中，使其分層。將水層用三份400毫升的乙酸乙酯卒取’將二氣曱燒層及有機萃取物混合，並以1公升飽和的水性碳酸氫鈉及1公升飽和的水性氣化鈉連續清洗，有機溶液用無水硫酸鎂乾燥，過濾及揮發之（真空抽氣機，大約30°C )。以800公克矽膠60對油性殘留物作色層分析’以5 : 1一1 : 1 (體積/體積）己烷-乙酸乙酯混合物流洗 ’揮發溶出物，得到標題化合物，為淡黃色固體。步驟 8 : ( S) -1- ( 5_{3_[4- ( 4-氣-苯基）_心經基-_ 3,3-二甲基-六氫毗啶-1-基]-亞丙基二氫-10-氧雜q· 氮雜-二苯[a，d]環庚烯_7_基）·乙酮在乙腈（200毫升）及水（5〇毫升）中之（s) -4_ ( 4-氣-苯基）·3,3-二甲基-六氫吡啶醇（5·50公克，22.94 毫莫耳）的懸浮液中加入碳酸鉀（717公克，51·9毫莫耳 )，接著加入固體1-[5- (3-溴-亞丙基）·5，11-二氫-10-氧雜-1-氮雜-二苯[a，d]環庚烯_7_基]_乙酮（6.30公克，17.3 耄莫耳）。該異質混合物於室溫攪拌四小時，加溫到5(rc 籲及攪拌1 3小時。將混合物冷卻到室溫，並在減壓下移除乙腈。水層用乙酸乙酯（75〇毫升）萃取，並用濃鹽水沖洗該萃取物，以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮之。粗殘留物用矽膠層析法純化（3 : 1的乙酸乙酯：己烷），得到（8)-1- ( 5-{3_[4· ( 4_氣_苯基）_心羥基_3,3·二曱基_六氫毗啶一卜基]-亞丙基卜5，11-二氫-1〇-氧雜_1_氮雜_二苯[3，(1]環庚烯_7_ 基）-乙酮灰白色固體。 32 1291467 ]H-NMR ( CDC13) δ ： 0.6-0.9 ( 6H? d) , 1.2-1.6 ( 4H, m)，2·2-2·4 ( 4H，m)，2.55 ( 3H，s)，2.8 ( 2H，d)，5·3 (2H，brs)，6.25 ( 1H，t)，6.85 ( 1H，d)，7.27-7.4 ( 6H， m)，7.6-7.8 ( 2H，m)，8.0 ( lH，d)，8.5 ( 1H，d). MS m/z : 517 ( M+l ) · 步驟9 : 將步驟8的產物（500毫克，0.969毫莫耳）、NaOH (2M於水中，4.84毫莫耳，2·42毫升）、次氯酸鈉（可用氯4%，3.6毫莫耳）及DME ( 1〇體積，5毫升）倒入 25毫升的圓底瓶，並在室溫攪拌隔夜。十二小時後，加入亞硫酸氫鈉（5毫升，飽和的水性溶液），及用乙酸乙酯 (4 X 5毫升）萃取該反應物；將有機層混合，並以硫酸鈉乾燥’經過濾及在減壓下揮發，得到5〇〇毫克（產量96% )黃色固體’將該固體溶於水中（2〇體積，1〇毫升），及用醋酸酸化到ρΗ6· 15。酸化時有奶油色固體沉澱；過濾遠固體並置於真空器中約兩天以得到標題化合物。

'H-NMR ( CD3OD) δ ： 0.75 ( s5 3H) 5 0.86 ( s, 3H )，1.63 ( d，1H)，2.49 - 2.66 ( m，2 η)，2·70 - 2·89 ( m5 2H)，2·99 - 3.23 (m，5H)— 55〇(brs，2H)，615 (t，m)，6·75 (d，2H)，7·25 一 7·31 (m，2H)，7·39 一 7.47 (m，2H)，7.71-7.81 (m，2H)，7·98 (d，1H)，8·45 (d，1H) · MS m/z ： 519 ( M+l ) 33 1291467 實施例2

(R) -5-{3-[4- (4·氣-苯基）_4一經基_3,3_二甲基-六氫毗啶-1-基l·亞丙基}-5，11-二氫-1〇-氧雜氮雜_二笨^，幻環庚烯-7-羧酸第1部分··（R) -4- (4,-苯基）-3,3.二甲基-六氫毗啶酵將消旋4- (4-氯-苯基）_3,弘二曱基-六氫吡啶_心醇（ 0.500公克，2.086毫莫耳）溶解於最少量熱異丙醇（大約 5毫升）。該熱溶液通過一棉花塞過濾，並換到（is )-( + ) -10-樟腦磺酸（0.484公克，2〇86毫莫耳）異丙醇（大約3毫升）的溶液中，劇烈攪拌混合物數分鐘，在該期間會形成濃厚沉澱物，並於0.25小時期間中冷卻到室溫。用抽吸過濾移除固體及真空乾燥之，將該乾燥的鹽溶於熱異丙醇（大約50毫升）中，通過一棉花塞過濾，並緩慢冷卻到室溫，靜置隔夜。抽吸過濾移除該冷卻而到的固體（ 95毫克，理淪值的19 %)，以及在分析式HPLC中顯示具有鏡像異構物純度。將鹽懸浮於乙酸乙酯中，並以氫氣化鈉（1N)中和，用水及濃鹽水沖洗該同質有機相，以硫酸納乾燥，經過濾及乾燥得到r_4_ (4_氯-苯基）-3,3·二曱基-六氫卩比ϋ定-4 -醇。 34 1291467 〗H-NMR ( CD3〇D，300 MHz) 5 : 0·73 ( s5 3H)，0·85 (s，3H)，1·42 ( ddd，1H)，2.36 ( d，1H)，2.61 ( ddd， 1H)，2.91 (br dd，1H)，3·08-3.19 (m，2H)，7.26 - 7.32 (m，2H)，7.44 - 7.50 ( m，2H) · MS m/z ： 240 ( M + 1 ) · 第2部分化合物主要係依實施例1步驟5至9所述製備，但是把（S) -4- (4-氣-苯基）-3,3-二甲基-六氫姐。定_4_醇換成 (R) -4- ( 4_氣-苯基）-3,3-二甲基-六氫卩比π定-4-醇。實施例3

消旋-5-{3-[4- ( 4-氯-苯基）-4-羥基-3,3-二甲基-六氫 D比啶-1-基]-亞丙基}-5，11-二氫-10-氧雜-1-氮雜-二苯[a，dy^ 庚烯-7-羧酸消旋物質係主要係依實施例1步驟5至9所述製備，但是把（S) -4- (4-氯-苯基）-3,3-二曱基-六氫口比咬-4-醇換成消旋4· ( 4-氯-苯基）-3,3-二曱基-六氫毗啶-4-醇。實施例4 THP-1細胞膜的製備及結合分析膜係製備自THP-1細胞（ATCC. #TIB202 )，離心收集細胞，用PBS (磷酸緩衝鹽液）沖洗兩次，並將細胞沉 1291467 澱冰凍到-70至-85°C，將該冰凍的沉澱解凍於冰冷的溶解_ 緩衝液中，該緩衝液含有5 HEPES ( N-2-羥乙基呢嗦乙烧-磺酸）pH 7.5、2 mM EDTA (乙烯二胺四乙酉夂）、5微克/ ¾升每抑肽酵素（Aprotinin )、亮抑酵素篇太 (leupeptin)及胰凝乳蛋白酵素抑制劑（蛋白酶抑制劑）、及100微克/毫升PMSF (苯基曱磺酰氟-也是蛋白酶抑制劑），濃度為1至5 X 107細胞/毫升。此步驟會使得細胞溶解，將懸浮液充分混合以重新懸浮所有冰凍的細胞沉澱。細胞核及細胞碎片於4艺以4〇〇 χ g離心1〇分鐘移除 _ ，將上清液換到新的管中，並藉由於4〇C下以25,〇〇〇 X ^ 離心30分鐘收集膜片段，吸出上清液並將沉澱再懸浮於冰的緩衝液中，該緩衝液含有10 mM HEPES pH 7.5、忉〇 mM蔗糖、1微克/毫升每抑肽酵素（Apr〇tinin)、亮抑酵素肽（leupeptin)及胰凝乳蛋白酵素抑制劑、及1〇微克/ 毫升PMSF (大約每1〇8個細胞0.1毫升）。將所有團用迷…機分散，用蛋"分析套組二=， Hercules，CA，cat #500-0002 )定出總蛋白質濃度，然後將 · 該膜溶液分裝並冷;東於·70至-85 °C直到需要時。結合分析使用了上述的膜，膜蛋白（2至2〇微克總膜蛋白）係用0· 1至0.2 ηΜ 125ι_〗標記的miim 培養，含有或不含無標記的競爭者（ΜΙΡ· ια )或各種濃度的化合物。結合反應係於室溫下在60至1〇〇微升的結合緩衝液中進行60分鐘，該缓衝液含有1〇 mM HEpES ρΗ 7 2、工 mM CaCl2、5 mM MgCl2、及〇·5% BSA (牛血清白蛋白 36 1291467 ，結合反應係藉由快速過濾以收集膜來終止，其係經玻、、栽維過濾器（GF/B或GF/C，Packard)，該玻璃纖維過 |慮器事先浸泡於於〇.3%聚次乙亞胺中。過濾器以大約6〇〇微升的結合緩衝液（其含有〇.5 M NaC1)潤溼，經乾燥後用閃燦計數以結合之放射活性量，被測試之化合物的活 ^生列於表中。實施例5 活體外功效模式

、動物模式之嗜中性白血球因應ΜΙρ_1α的聚集係用來做為評估化合物的生物學/藥物動力學活性。在皮内注射鼠科ΜΙΡ-1α (1〇〇微微莫耳/區域）或磷酸緩衝鹽溶液（ PBS) 30分鐘前，將化合物口服投藥至雌性細㈣天竺鼠中（劑量㈣〇·5毫克/公斤至、約5.0¾克/公斤）。五：時後取付皮膚穿孔切片及進行髓過氧化酶（MPO )測旦， MPO活性係用來做為嗜中性白血球聚集到㈣區的指^ 結果顯示於表中。 w 實施例6

(S) _5_{3-[4_ ( 4-氣_苯吡啶-1-基]-亞丙基卜丨_氧基· -4-羥基-3,3-二曱基_六氫 ••二氫-10-氧雜-1-氮雜-二 37 1291467 苯[a，d]環庚烯-7-羧酸實施例7

(R) -5·{3-[4- ( 4-氣-苯基）-4-羥基-3,3-二曱基-六氫吡啶-1-基]-亞丙基}-1_氧基-5,11-二氳-10-氧雜-1-氮雜-二苯[a，d]環庚烯-7-羧酸實施例8

消旋-5-{3-[4-(4-氣-苯基）-4-|^基-3,3-二曱基-六鼠卩比°定-1-基]-亞丙基氧基- 5，11·二氮-10 -氧雜·1-氣雜-二苯[a，d]環庚烯-7_羧酸參考實施例

參考實施例係依WO 01/09138所述製備。 38 1291467 r 表實施例抑制125Ι-ΜΠΜ α結合到THP-1 細胞膜（Ki (ηΜ)) 效果：天竺鼠嗜中性白血球聚隼 —(ED50 (毫克/公斤））八 1 2.3 0.12 2 >1000 未定 3 參考實施例 3 7 δ _ 99%抑制，於2.5毫克/公斤 -----—-^___ 與參考實施例之結構性相關化合物相較，表中顯示& 數據證明實施例！及3具有較佳的口服生物可利用性及突果。與結構性相關的化合物相較，當分析其他G蛋白㈣

U體及離子通道時，實施们及3亦顯現較佳的選擇但，習==特別的顯示及描述於其較佳的具體實例作是二：：術者應了解可以做各種形式及細節的改變， —疋並不偏離本發明所附之中請專利範圍所囊括的範嘴。

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Claims

拾、申請專利範圍： 1. 一種具有下式的化合物：

或其生理上可接受的鹽，其中R1是鹵素。

2. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中R1是選自由氣、氟及溴所組成的群組。 3. 根據申請專利範圍第2項的化合物，其中R1是氣。 4. 一種用於治療疾病的醫藥組成物，該疾病特徵在於病原性白血球的聚集、病原性白血球的活化、或病原性白血球聚集及活化，其包含治療上有效量之根據申請專利範圍第1項的化合物及生理上可接受的載體或賦形劑。 5 . —種具有下面結構式之化合物：

或其生理上可接受的鹽，其中R1是鹵素。 6.根據申請專利範圍第5項的化合物，其中R1是選自由氣、氟及溴所組成的群組。 40 1291467 7. 根據申請專利範圍第6項的化合物’其中ri是氯。 8. —種用於治療疾病的醫藥組成物，該疾病特徵在於病原性白血球的聚集、病原性白血球的活化、或病原性白血球聚集及活化，其包含治療上有效量之根據申請專利範圍第6項的化合物及生理上可接受的載體或賦形劑。 9. 根據申請專利範圍第8項的醫藥組成物，其中R1 氣。 10. 根據申請專利範圍第8項的醫藥組成物，其中該疾病是急性或慢性發炎反應疾病。 11 ·根據申叫專利範圍第8項的醫藥組成物，其中該疾病疋選自由下列所組成的組群·· I炎性關節炎、發炎性脫髓勒疾病、動脈硬化、動脈粥狀硬化、血管再狹窄、缺血/ 再灌注損傷、糖尿病、牛皮癬、f炎性腸道疾病、移植物排斥作用、移植物抗宿主疾病、過敏及氣喘。 12.根據申請專利範圍第u項的醫藥組成物，其中該疾病是發炎性關節炎。項的醫藥組成物，其中該 1 3 ·根據申請專利範圍第12 發炎性關節炎是風濕性關節炎。項的醫藥組成物，其中該 14·根據申請專利範圍第u 疾病是發炎性脫髓鞘疾病。、5.根據中π專利圍第14㉟的醫藥組成物，其中該發炎性脫髓鞘疾病是多發性硬化症。、16,種用於拮抗患者趨化激素受體丄的醫藥上組成’、已3/°療上有效篁之根據申請專利範圍帛1項的 41 1291467 化合物。 17.—種具有下式的化合物：

或其生理上可接受的鹽，其中Rl是鹵素。 1 8 · —種用於治療疾病的醫藥組成物，該疾病特徵在於 φ 病原性白血球的聚集、病原性白血球的活化、或病原性白血球聚集及活化，其包含根據申請專利範圍第17項的化合物及生理上可接受的載體或賦形劑。 19·根據申請專利範圍第18項的醫藥組成物，其中r1 是氯。 20.根據申請專利範圍第18項的醫藥組成物，其中該疾病是急性或慢性發炎反應疾病。 21·根據申請專利範圍第18項的醫藥組成物，其中該φ 疾病是選自由下列所組成的組群：發炎性關節炎、發炎性脫_疾病、動脈硬化、動脈粥狀硬化、血管血/再灌注損傷、糖尿病、牛 ^ 、干皮癬、發炎性腸道疾病、移植 Μ作用、移植物抗宿主疾病、過敏及氣喘。 2:·根據申請專利_ 21項的醫藥組成物，其中該疾病是發炎性關節炎。 2Μ艮據申請專利範圍第22項的醫藥組成物，其中該 42 1291467 發炎性關節炎是風濕性關節炎。 24. 根據申請專利範圍第21項的醫藥組成物，其中該疾病是發炎性脫髓鞘疾病。 25. 根據申請專利範圍第24項的醫藥組成物，其中該發炎性脫髓鞘疾病是多發性硬化症。拾壹、圖式： (無）

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