TWI274021B - Use of a container of an inorganic additive containing plastic material - Google Patents

Description

1274021 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於包含塑膠材料之無機添加物容器 之用途。 【先前技術】 塑膠容器廣泛地用於藥品包裝，然而自已習知 之技術得知塑膠容器之特性會造成某些應用上之 限制。特別係由聚乙烯或聚丙烯以及其共聚物/混合 # 物所製成之容器，為了抑制此類容器對某些特定化 學藥劑之反應，數種方法於是乎被應用於：避免使 用會增加鏈狀分子之能動性的塑化劑、使用較高密 度聚合物或聚烯混合物（如聚丙烯/聚丙烯酸酯）、 增加外壁厚度、將容器包起（如鋁箔）或封住（如 氟化處理、矽橡膠）。

美國專利公告第4，123,417號（Finberg，1978) 主張藉由具有非晶體乙烯一丙烯共聚物（有一定程 度之結晶性且有特定之乙烯成分）之低密度聚乙烯 混合物，將可提升低密度聚乙烯之強度。 美國專利公告第 4,546,882 號（1^1161&1.,1985) 主張一用於含油產品之多層包裝，其中包含由尼龍 或乙烯-乙烯醇共聚物所製成之隔油層。 4 1274021 美國專利公告第 5，5 0 0，2 6 1 號 （T a k e i e t al.，1996) 主張一抗油容器包含具有特定玻璃轉移 溫度(glass transition temperature )之混合樹月旨合 成物。

美國專利公告第 6,800,363號（Suetal.，2004) 主張一種存在於食用油中不會扭曲之薄膜，係利用 一聚烯多層薄膜，上述薄膜具有吸油孔狀粒子（碳 酸鈣、二氧化矽、非晶體矽、矽酸鋁鈉、活性碳） 所形成之表層以及金屬處理層。 美國專利公告第 6,815,506 號 （Takashima et a 1.，2 0 0 4 )主張一抗油熱塑性彈性化合物，其中包 含丙烯樹脂、不飽和族一壓克力樹脂以及用於樹脂 化合物之無機填充物（最好為二氧化矽）。

此外還有其他添加物可用以增強塑膠之性 質，主要係色素與紫外線穩定劑（有機與無機色 素、染料、二苯曱酮、受阻胺等）。如此可滿足某 些需求，如高溫穩定性、不會因光線和天氣而褪 色，其中最普遍之藥物係二氧化鈦。二氧化鈦係一 惰性物質，具由於其吸收紫外線與非活性（不與藥 物配方相互作用）之特性而廣為悉知。 5 1274021 【發明内容】 本發明之目的係提供一容器之用途，上述容器 係由一包含塑膠材料之無機添加物所製成，用以儲 存含油質、脂質和/或蠟質之配方。 為達到本發明之目的，藉由提出一容器之用 途，上述容器係由一包含塑勝材料之無機添加物所 製成，上述容器用以降低此容器與裝於此容器内之 φ 含油質、脂質和/或蠟質配方間之物理/化學作用。 其中所述之物理/化學作用係指上述塑膠材料 吸附 （a d s 〇 r p t i ο η ) 該S己方，且其中所述之無機添 加物包含至少一色素（pigment)，此至少一色素可為 二氧化鈦（T i Ο 2 )、表面處理之二氧化鈦或兩者之混 合物。

根據本發明之較佳實施例，其中所述之添加物 存在於塑膠材料中，該添加物佔介於總重量（以塑 膠材料之總重量而言）之0 . 1 %至1 0 %間；更佳地， 該添加物佔介於總重量之0 . 1 %至5 %間；最佳地， 該添加物約佔總重量之2% 。 上述塑膠材料包含聚烯（polyolefin)，此外前 述之聚烯可選自一群組包含 聚乙烯 6 1274021 (polyethylene )、聚丙稀(polypropylene )、 乙烯 (ethylene) 與丙婦 (propylene) 之共聚合物或上 述各項之混合物。更佳地，此塑膠材料包含低密度 聚乙烯 （L D P E )。並且，此塑膠材料適用於吹出成 形(extrusion blow molding)0

其中所述之配方包含至少一類固醇賀爾蒙 (s t e r 〇 i d h 〇 r m ο n e ) 溶解或懸浮於油、脂和/或壤 中。且上述之類固醇賀爾蒙係一性賀爾蒙藥劑 (sexual hormone drug)，為睪固酮（testosterone ) 更佳，以及該配方更包含至少一親脂性（1 i p o p h i 1 i c ) 或部分親脂性媒介物；以及具有表面張力可降低活 性之化合物或化合物之混合物，且具有足夠數量使 該配方接觸水後而產生乳劑之原處生成（in situ generation)。前述之配方適用於鼻腔的應用（nasal application)，特別適用哺乳類動物（m a m m a 1 i a η )。 較佳的低密度聚乙烯舉例如 L u ρ ο 1 e η⑧1840 Η ， 此外較佳之配方可為歐洲專利公開第 0 3 0 2 5 7 6 9.5號内所揭露之任一種配方。 出人意外地，上述包含塑膠材料之無機添加物 容器對於儲存含油質、脂質和/或蠟質之配方有極佳 之用途，舉例如含油之類固醇賀爾蒙配方，使用上 7 1274021

述之容器將降低容器與配方間的物理/化學作用， 別如塑膠材料吸附 （adsorption) 上述配方。 此外，本發明之發明人也發現二氧化鈦全新 應用，就目前已知之技術並未將二氧化鈦應用於 方面。藉由將二氧化鈦加入塑膠材料中，可有效 限制特定含油配方與容器間之物理/化學作用。 此方法係實質上關於油一塑膠間之作用的 進，而非使用無機輔助劑，卻僅提出限制塑膠材 吸附特定含油配方之可能性。 【實施方式】 本發明將配合其較佳實施例與隨附之圖示 述於下，應理解者為本發明中所有之較佳實施例 為例示之用，因此除文中之較佳實施例外，本發 亦可廣泛地應用在其他實施例中。且本發明並不 限於任何實施例，應以隨附之申請專利範圍及其 等領域而定。 在鼻腔方面治療之中，針對藥物用法而使用 當裝置係治療中的關鍵，且運用適當之藥物用法 可提升患者合作性。此外還有製藥上的考量，如 * . 持投與劑量之一致性以及主要包裝材料與藥物 方間的適用性，在一般製藥應用上大多利用惰性 特 之 此 地 改 料 詳 僅 明 受 同 適 也 保 配 材 8 1274021 料（inert material)作為主要包裝材料，如此一來藥 物酉己方(active ingredient)與 +甫助 S 己方（excipient)不 應受到任何不利作用之影響。

在鼻腔治療方面有兩種主要之包裝材料與包 裝型態：玻璃與塑膠，以及重複給藥（multiple-dose) 與單一劑量（u n i t - d 〇 s e )。塑膠材料其優點主要係 其靈活度，可提供廣泛的設計、重量輕、不易碎、 易拿取等優點，故塑膠材料適用於單一劑量之鼻腔 治療藥物，特別如不需要唧筒裝置，也不需額外對 產品配方保護。

基本上此類塑膠容器基本材料係聚乙烯、聚丙 稀以及兩者之聚合物，而此類容器可能之缺點如透 氧率、較差之抗紫外線，由於其非極性之特性，以 及結晶性與摩爾質量之度數，與對特定化學物質較 差之抗性。 聚乙烯與聚丙烯通常對脂肪族碳氫化合物、芳 香族碳氫化合物以及其鹵素衍生物（某些低揮發性 物質，如脂肪、油以及蠟）不具有抗性。關於此不 相容性之問釋，可由塑膠吸收化學物質、化學物質 造成塑膠擴散與鼓起或甚至化學物質分解塑膠等 狀況中看出。 9 1274021

另一方面，碳氫化合物之衍生物（如類固醇賀 爾蒙）廣泛地運用油類當其媒介物，以增加其溶解 度及有效時間。為了避免主要包裝材料造成上述穩 定性問題，這類含油配方（大多為血管注射劑）通 常裝入玻璃瓶中，但此類包裝方式並不適用於所有 的治療方式（如需要用到含油配方之鼻腔治療）。 在考量到重複給藥裝置之狀況，雖然藥瓶本身係玻 璃，但上述裝置總有部件係塑膠製成（如唧筒）。 而在單一劑量裝置方面，考量某些黏性配方必須以 擠壓的方式使用，這類配方大多利用塑膠成形以吹 灌封 （blow-fill-seal) 三合一技術包裝，也不適用 於玻璃包裝。 考量前述因素，測試含類固醇賀爾蒙睪固酮之 配方於不同材質容器中之穩定性，測試結果如下列

表格1含睪固酮之配方於不同材質容器中之穩定性 主要包裝材料 配方 儲存後殘餘藥量 (% ) LDPE 含油 « 30% PP 含油 « 50% 玻璃 含油 « 80% 10 1274021 玻璃 含甲醇 100% LDPE + Ti02 含油 1 00 % 上述「儲存後殘餘藥量」係指儲存22小時後 配方中殘留睪固酮之含量，殘餘藥量係以HPLC技 術所測量。

上述表格明確顯示出含油配方與主要包裝材 料間複雜之作用，但基於診所與製藥之考量，含油 配方與單一劑量之包裝係較為實用的。故本發明之 發明人曾嘗試運用複雜之過程以解決此問題，但最 後發現於塑膠材料中加入二氧化鈦即可有效增加 藥物配方之保存期m。

對熟悉此領域技藝者，本發明雖以較佳實例闡 明如上，然其並非用以限定本發明之精神。在不脫 離本發明之精神與範圍内所作之修改與類似的配 置，均應包含在下述之申請專利範圍内，此範圍應 覆蓋所有類似修改與類似結構，且應做最寬廣的詮 釋。 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 11

Claims (1)

1274021 十、申請專利範圍： 1. 一容器之用途，該容器係由一包含塑膠材料之無 機添加物所製成，該容器用以降低該容器與裝於 該容器内之油質、脂質和/或蠟質配方間之物理/ 化學作用。

2 .如申請專利範圍第 1項之該容器之用途，其中所 述之物理/化學作用係指該塑膠材料吸附 (adsorption)該西己方 ° 3 .如申請專利範圍第 1項之用途，其中所述之無機 添加物包含至少一色素 （pigment)。 4 ·如申請專利範圍第 2項之用途，其中所述之無機 添加物包含至少一色素（pigment)。 5 .如申請專利範圍第 3項之用途，其中所述之至少 一色素包含二氧化鈦（Ti02)、表面處理之二氧化 鈦或兩者之混合物。 6.如申請專利範圍第 4項之用途，其中所述之至少 一色素包含二氧化鈦（Ti02)、表面處理之二氧化 鈦或兩者之混合物。 12 1274021 7.如申請專利範圍第 1項之該容器之用途，其中所 述之添加物存在於塑膠材料中，該添加物佔介於 總重量（以塑膠材料之總重量而言）之〇 · 1 %至1 0 %間；更佳地，該添加物佔介於總重量之0. 1 %至 5 %間；最佳地，該添加物約佔總重量之2 %。 8. 如申請專利範圍第 1項之該容器之用途，其中所 述之塑膠材料包含聚稀（polyolefin)。

9. 如申請專利範圍第 6項之用途，其中所述之聚烯 係選自一群組包含聚乙稀（polyethylene)、聚丙烯 (polypropylene )、乙稀(ethylene )與丙稀 (propylene)之共聚合物或上述各項之混合物。

1 0.如申請專利範圍第 7項之用途，其中所述之塑膠 材料包含低密度聚乙烯（LDPE)。 1 1 .如申請專利範圍第 1項之該容器之用途，其中所 述之塑膠材料適用於吹出成形 （extrusion blow molding)。 1 2 .如申請專利範圍第1項之該容器之用途，其中所 述之配方包含至少一類固醇賀爾蒙 （steroid hormone ) 溶解或懸浮於油、脂和/或蝶中。 13

1274021 1 3 .如申請專利範圍第1 2項之用途，其中所述之類 醇贺爾蒙係一性賀爾蒙藥劑 （s e X u a 1 h 〇 r m 〇 drug)，為睪固酮 （testosterone) 更佳，以及該 方更包含至少一親脂性 （1 i P 〇 P h i 1 i c ) 或部分親 性媒介物；以及具有表面張力可降低活性之化 物或化合物之混合物，且具有足夠數量使該配 接觸水後而產生乳劑之原處生成 （ins generation)。 1 4 ·如申請專利範圍第1項之該容器之用途，，其中 述之配方係適用於鼻腔的應用 （na application)，特別適用哺乳類動物（m a m m a 1 i a η 固 n e 配 脂 合 方 t u 所 ί a 1 14