PL208752B1 - Zastosowanie pojemnika wykonanego z polietylenu o małej gęstości - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie pojemnika wykonanego z polietylenu o małej gęstości (LDPE) zawierającego dodatek nieorganiczny.

Pojemniki z tworzywa sztucznego są chętnie stosowane dla preparatów farmaceutycznych. Jednak wiadomo, że z powodu ich natury istnieją pewne ograniczenia w ich stosowaniu. Zatem, aby zmniejszyć reaktywność pojemników wykonanych z polietylenu lub polipropylenu i ich kopolimerów/mieszanek wobec pewnych związków chemicznych, stosuje się kilka metod: unika się stosowania plastyfikatorów, które mogłyby zwiększać ruchliwość cząsteczek łańcuchowych, stosuje się polimery o większej gęstości lub mieszanki poliolefin (np. polipropylen/poliakrylan), zwiększa się grubość ścianek pojemników lub też owija się pojemniki (np. folią aluminiową) albo uszczelnia się je (np. przez fluorowanie silikonem).

W opisie patentowym US nr 4 123 417 (Finberg, 1978) ujawniono, ż e odporność na obciążenia dynamiczne polietylenu o małej gęstości (LDPE) można zwiększyć przez zastosowanie mieszanki polietylenu o małej gęstości, zawierającej bezpostaciowy kopolimer etylenowo-propylenowy o określonym stopniu krystaliczności i określonej zawartości etylenu.

W opisie patentowym US nr 4 546 882 (Hsu i in., 1985) ujawniono wielowarstwowe opakowanie dla produktów zawierających olej, mające warstwę barierową dla oleju wykonaną z nylonu lub kopolimeru etylen-alkohol winylowy.

W opisie patentowym US nr 5 500 261 (Takei i in., 1996) ujawniono odporny na olej pojemnik wykonany z kompozycji zmieszanych ze sobą żywic o określonych wartościach temperatury zeszklenia.

W opisie patentowym US nr 6 800 363 (Su i in., 2004) ujawniono folię , która nie odkształ ca się w obecności olejów spoż ywczych, przy czym stosuje się wielowarstwową folię poliolefinową zawierającą warstwę naskórkową z porowatych cząstek absorbujących olej (węglan wapnia, dwutlenek krzemu, krzemionka bezpostaciowa, glinokrzemian sodu, węgiel aktywny) oraz warstwę metalizowaną.

W opisie patentowym US nr 6 815 506 (Takashima i in., 2004) ujawniono odporną na olej termoplastyczną kompozycję elastomerową zawierającą żywicę propylenową, kauczuk akrylowy zawierający grupy nienasycone oraz wypełniacz nieorganiczny do kompozycji gumowych, korzystnie krzemionkę.

Również inne dodatki są typowe dla poprawy właściwości tworzyw sztucznych. Wśród nich bardzo ważne są pigmenty i stabilizatory UV (pigmenty organiczne i nieorganiczne, barwniki, benzofenon, aminy z zawadą przestrzenną, itp.). Spełniają one szerokie spektrum wymagań, takich jak stabilność termiczna, odporność na światło i warunki atmosferyczne, przy czym dwutlenek tytanu (TiO2) jest najpowszechniej stosowany w przypadku środków farmaceutycznych. TiO2 jest obojętną substancją znaną z szerokiego widma absorpcji promieniowania UV oraz z nieruchliwoś ci (ruch do preparatu leczniczego).

Celem wynalazku było dostarczenie alternatywnego zastosowania pojemników wykonanych z tworzywa sztucznego zawierają cego dodatek, które to pojemniki zawierają preparat zawierają cy olej, tłuszcz i/lub wosk.

Powyższy cel osiągnięto przez zastosowanie pojemnika wykonanego z tworzywa sztucznego zawierającego dodatek do zmniejszania wzajemnego oddziaływania fizykochemicznego pomiędzy tym pojemnikiem a zawartym w nim preparatem zawierającym olej, tłuszcz i/lub wosk.

Wynalazek dotyczący zastosowania pojemnika wykonanego z polietylenu o małej gęstości (LDPE) zawierającego dodatek nieorganiczny, do zmniejszania wzajemnego oddziaływania fizykochemicznego pomiędzy tym pojemnikiem a zawartym w tym pojemniku preparatem zawierającym olej, tłuszcz i/lub wosk, charakteryzuje się tym, że dodatek nieorganiczny stanowi dwutlenek tytanu, a preparat zawiera co najmniej jeden hormon steroidowy rozpuszczony lub w postaci zawiesiny w oleju, tłuszczu i/lub w wosku, przy czym polietylen o małej gęstości zawiera dodatek w ilości 0,1-10% wagowych w przeliczeniu na masę polietylenu o małej gęstości.

Korzystnie, dwutlenek tytanu stanowi dwutlenek tytanu poddany obróbce powierzchniowej.

Korzystnie, polietylen o małej gęstości zawiera dodatek w ilości 0,1-5% wagowych, a najkorzystniej 2% wagowych, w przeliczeniu na masę polietylenu o małej gęstości.

Korzystnie, hormon steroidowy stanowi lek, którym jest hormon płciowy, korzystnie testosteron, a preparat ponadto zawiera co najmniej jeden lipofilowy lub częściowo lipofilowy nośnik oraz związek lub mieszaninę związków o działaniu zmniejszającym napięcie powierzchniowe w ilości wystarczającej do tworzenia in situ emulsji w wyniku zetknięcia tego preparatu z wodą.

PL 208 752 B1

Korzystnie, preparat jest przeznaczony do podawania donosowego, korzystnie do podawania ssakom.

Pojemnik może być wykonany z polietylenu odpowiedniego do wytłaczania z rozdmuchiwaniem.

Korzystny polietylen o małej gęstości stanowi na przykład Lupolen^® 1840 H. Ponadto, korzystnym preparatem może być ten, który ujawniono w EP nr 030 257 695.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że pojemnik z tworzywa sztucznego, zwłaszcza polietylenu zawierającego dodatek nieorganiczny w postaci dwutlenku tytanu może być z powodzeniem stosowany do przechowywania preparatów zawierających olej, tłuszcz i/lub wosk, na przykład olejowych preparatów hormonów steroidowych, dzięki temu, że zastosowanie takiego pojemnika będzie zmniejszało wzajemne oddziaływania fizykochemiczne pomiędzy tym pojemnikiem i preparatem, a zwłaszcza adsorpcję tego preparatu przez tworzywo sztuczne.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że TiO2 można również zastosować w celu, dla którego dotychczas nie był przeznaczony. Przez dodanie go do opakowaniowego tworzywa sztucznego można zapobiec wzajemnemu oddziaływaniu fizykochemicznemu niektórych preparatów olejowych z pojemnikiem, co ogranicza jego zastosowanie.

Dotychczasowe wysiłki podejmowane w celu rozwiązania problemu dotyczącego wzajemnego oddziaływania pomiędzy olejem i tworzywem sztucznym nie uwzględniały zastosowania dodatkowych nieorganicznych środków pomocniczych, nie opisano także możliwości ochrony preparatu zawierającego odpowiedni hormon steroidowy przed jego adsorpcją przez tworzywo sztuczne.

W przypadku postaci do podawania donosowego istotne znaczenie ma zapewnienie odpowiedniego urządzenia do podawania. Dotyczy to poprawienia zdyscyplinowania pacjenta przez dogodny sposób podawania. Jednakże dotyczy to także wymagań farmaceutycznych, takich jak równomierność podawanej dawki oraz zgodność danego preparatu z podstawowym tworzywem opakowaniowym. W zastosowaniach farmaceutycznych niezbędne jest zastosowanie tworzyw obojętnych na opakowanie podstawowe. Preparat galenowy, składnik czynny i zaróbki nie powinny ulegać niekorzystnym wpływom jakiegokolwiek wzajemnego oddziaływania.

W zasadzie istnieją dwa tworzywa oraz dwa rodzaje opakowań dla preparatów donosowych: szkło lub tworzywo sztuczne oraz pojemniki wielodawkowe lub pojemniki jednodawkowe. Głównymi zaletami tworzyw sztucznych jest ich elastyczność pozwalająca na szeroki zakres wzornictwa, niska masa, odporność na rozbicie oraz łatwość w obchodzeniu się z nimi. Szczególnie odpowiednimi w przypadku podawania donosowego są pojemniki jednodawkowe wykonane z tworzywa sztucznego, ze względu na ich mały rozmiar, gdyż nie jest wymagana obecność jakiegokolwiek mechanizmu pompującego, ani też jakikolwiek dodatek środków konserwujących do produktu w postaci preparatu.

Jako materiał wyjściowy na takie pojemniki z tworzywa sztucznego stosuje się polietylen lub polipropylen oraz ich kopolimery. Do pewnych wad w przypadku ich zastosowania należą: przepuszczalność tlenu, słaba odporność na promieniowanie UV, wynikające z ich niepolarnego charakteru, stopnia krystaliczności i masy molowej, słaba odporność na pewne związki chemiczne.

Tak więc, polietylen i polipropylen zasadniczo nie są odporne na alifatyczne i aromatyczne węglowodory oraz ich fluorowcowane pochodne, jak również na substancje o małej lotności, takie jak tłuszcze, oleje i woski. Niezgodność, jaką można zaobserwować, stanowi adsorpcja tych związków chemicznych do tworzywa sztucznego, dyfuzja i pęcznienie spowodowane przez te związki chemiczne, a nawet rozpuszczanie się tworzywa sztucznego w tych związkach chemicznych.

Z drugiej jednak strony, pochodne węglowodorów, takie jak hormony steroidowe łatwo formułuje się stosując olej jako nośnik, w celu zwiększenia ich rozpuszczalności i czasu działania. Aby uniknąć problemów z ich stabilnością, spowodowanych przez opakowanie podstawowe, takimi preparatami olejowymi - głównie do wstrzykiwania - zwykle napełnia się urządzenia szklane. Jednakże ten rodzaj opakowania nie jest odpowiedni dla wszystkich postaci dawkowanych, na przykład nie jest on odpowiedni dla preparatów olejowych do podawania donosowego. W przypadku urządzeń wielodawkowych powodem jest to, że chociaż butelka może być ze szkła, to jednak zawsze obecne są części tego urządzenia, takie jak pompa, które wykonane są z tworzywa sztucznego. W przypadku urządzeń jednodawkowych powodem jest to, że urządzenia te, przynajmniej w odniesieniu do preparatów lepkich, które wymagają ściskania, nie mogą być wykonane ze szkła, lecz są uformowane z tworzyw sztucznych, przeważnie z zastosowaniem technologii rozdmuchiwanie-napełnianie-uszczelnianie.

Jako przykład dla powyższych rozważań w poniższej tabeli przedstawiono wyniki testów do badania stabilności preparatów zawierających hormon steroidowy, testosteron, w pojemnikach wykonanych z różnych tworzyw.

PL 208 752 B1

T a b e l a

Stabilność preparatów zawierających testosteron w pojemnikach wykonanych z różnych tworzyw

Podstawowe tworzywo opakowaniowe	Preparat	Lek pozostały po przechowywaniu (%)
Polietylen o małej gęstości (LDPE)	na bazie oleju	« 30%
Polipropylen (PP)	na bazie oleju	« 50%
Szkło	na bazie oleju	« 80%
Szkło	metanolowy	100%
LDPE + TiO2	na bazie oleju	100%

Określenie „lek pozostały po przechowywaniu” oznacza ilość testosteronu pozostałą w preparacie po przechowywaniu go przez 22 godziny. Pozostały lek mierzono techniką HPLC.

Jest oczywistym, że istnieje złożone wzajemne oddziaływanie leku z preparatem olejowym, jak również preparatu olejowego z podstawowym tworzywem opakowaniowym. Jednakże, ze względów kliniczno-farmaceutycznych korzystne są preparaty na bazie oleju oraz urządzenie jednodawkowe jako opakowanie. Zatem podjęto pewne starania z zastosowaniem skomplikowanych procedur, aby rozwiązać problem. Jednakże po dodaniu dwutlenku tytanu do tworzywa sztucznego nieoczekiwanie stwierdzono, że dzięki temu prostemu zabiegowi było możliwe zwiększenie trwałości preparatów farmaceutycznych.

Cechy ujawnione w powyższym opisie oraz w zastrzeżeniach patentowych mogą, zarówno pojedynczo jak i w połączeniu ze sobą, stanowić podstawę do realizacji wynalazku także w jego innych postaciach.

Claims (5)

1. Zastosowanie pojemnika wykonanego z polietylenu o małej gęstości (LDPE) zawierającego dodatek nieorganiczny, do zmniejszania wzajemnego oddziaływania fizykochemicznego pomiędzy tym pojemnikiem a zawartym w tym pojemniku preparatem zawierającym olej, tłuszcz i/lub wosk, znamienne tym, że dodatek nieorganiczny stanowi dwutlenek tytanu, a preparat zawiera co najmniej jeden hormon steroidowy rozpuszczony lub w postaci zawiesiny w oleju, tłuszczu i/lub w wosku, przy czym polietylen o małej gęstości zawiera dodatek w ilości 0,1-10% wagowych w przeliczeniu na masę polietylenu o małej gęstości.

2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że dwutlenek tytanu stanowi dwutlenek tytanu poddany obróbce powierzchniowej.

3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że polietylen o małej gęstości zawiera dodatek w ilości 0,1-5% wagowych, korzystniej 2% wagowych, w przeliczeniu na masę polietylenu o ma ł ej gę stoś ci.

4. Zastosowanie według zastrz. 1-3, znamienne tym, że hormon steroidowy stanowi lek, którym jest hormon płciowy, korzystnie testosteron, a preparat ponadto zawiera co najmniej jeden lipofilowy lub częściowo lipofilowy nośnik oraz związek lub mieszaninę związków o działaniu zmniejszającym napięcie powierzchniowe w ilości wystarczającej do tworzenia in situ emulsji w wyniku zetknięcia tego preparatu z wodą.

5. Zastosowanie według zastrz. 1-4, znamienne tym, że preparat jest przeznaczony do podawania donosowego, korzystnie do podawania ssakom.