PT1674399E - Utilização de um recipiente feito de um material plástico contendo um aditivo inorgânico - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "UTILIZAÇÃO DE UM RECIPIENTE FEITO DE UM MATERIAL PLÁSTICO CONTENDO UM ADITIVO INORGÂNICO" A presente invenção relaciona-se com a utilização de um material plástico contendo aditivo inorgânico.

DESCRIÇÃO DA TÉCNICA RELACIONADA

Os recipientes de plástico são prontamente utilizados para preparações farmacêuticas. No entanto, sabe-se que, devido ao seu carácter, há algumas limitações. Deste modo, a fim de suprimir a reactividade de recipientes de polietileno ou polipropileno e seus copolímeros/místuras em relação a certos químicos, são utilizados vários métodos: evita-se utilizar plasticizantes que aumentariam a motilidade da cadeia de moléculas, utiliza-se polímeros de alta densidade ou misturas de poliolefinas (por exemplo, polipropileno/poliacrilato), a espessura da parede é aumentada ou os recipientes são envoltos (por exemplo, com folha de alumínio) ou vedados (por exemplo, por fluorinação, sílicone). A Patente US 4..123.417 (Finberg, 1978) reivindica que a dureza do LDPE pode ser aumentada por meio de uma mistura que compreende polietileno de baixa densidade - ? - contendo um copolímero amorfo de etileno-propileno tendo urna certa quantidade de cristalinidade e um teor de etileno especificado. A Patente US 4.546.882 (Hsu, et al. , 1985) reivindica uma embalagem de camada múltipla para produtos contendo óleo compreendendo uma camada de barreira ao óleo de nylon ou álcool etileno vinílico. A Patente US 5.500,,261 (Takei, et al. , 1996) reivindica um recipiente resistente ao óleo compreendendo uma composição de resina misturada tendo temperaturas de transição vítrea especificadas. A Patente US 6.800.363 (Su, et al. , 2004) reivindica uma película que não se distorce na presença de óleos alimentares utilizando uma película de olefina de camadas múltiplas tendo uma camada em pele de partículas porosas absorventes de óleo (carbonato de cálcio, dióxido de silicone, sílica amorfa, aluminossilicato de sódio, carvão activado) e uma camada metalizada. A Patente US 6.815.506 (Takashima, et al. , 2004) reivindica uma composição elastomérica termoplástica resistente ao óleo que compreende uma resina de propileno, uma borracha acrílica contendo um grupo insaturado e um enchimento inorgânico para composições de borracha, sendo preferida a sílica.

Do mesmo modo, outros aditivos são comuns para melhorar as propriedades dos plásticos. De alta - 3 - importâncias são os pigmentos e os estabi1izantes ultravioleta (pigmentos orgânicos e inorgânicos, corantes, benzofenona, aminas impedidas, etc.,) Estes cobrem um amplo espectro de exigências, tais como a estabilidade térmica, a resistência à luz e o desgaste devido à acção do tempo, em que o dióxido de titânio (Tí02) é o mais comum em produtos farmacêuticos. 0 Ti02 é uma substância inerte conhecida pelo seu largo espectro de absorção de UV e não migração (movimento para dentro da formulação),

SUMÁRIO DA INVENÇÃO Ê um objectivo da invenção proporcionar uma utilização alternativa de recipientes feitos de um material plástico contendo aditivo, cujos recipientes contêm uma formulação que contém óleo, gordura e/ou cera.

Este objectivo é atingido por meio da utilização de um recipiente, feito de um material plástico contendo aditivo, para reduzir a interacção física/química entre o recipiente e uma formulação contendo óleo, gordura e/ou cera na mesma.

De preferência, a interacção física/química é uma adsorção da formulação no material plástico. O aditivo inorgânico é o dióxido de titânio (Tí02) , dióxido de titânio de superfície tratada ou uma mistura destes, -4 - 0 aditivo está presente no material plástico numa quantidade entre 0,1 a 10% em peso, ma is preferencialmente, entre 0,1 e 5% em peso e, mais preferencialmente, de cerca de 2% em peso, com base no peso do material plástico, 0 material plástico pode compreender uma poliolefina.

De preferência, a poliolefina é seleccionada do grupo de polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno e propileno ou uma mistura destes.

Mais preferencialmente, o material plástico compreende polietileno de baixa densidade (LDPE). O material plástico pode ser adequado para moldagem por extrusão e sopro.. A formulação compreende pelo menos uma hormona esteróide dissolvida ou suspensa em óleo, gordura e/ou cera.

Mais preferido, hormona esteróide é um fãrmaco à base de hormona sexual, de preferência a testosterona, e a formulação compreende ainda, pelo menos, um veículo lipófilo ou parcialmente lipófilo, e um composto ou uma mistura de compostos tendo activídade de redução da tensão superficial, numa quantidade eficaz para a geração in si tu de uma emulsão mediante o contacto da formulação com água. - 5 -

Finalmente, de preferência, a formulação é para aplicação nasal, de preferência, a um mamífero.

Um polietileno de baixa densidade preferido é, por exemplo, o Lupolen® 1340 H. Além disso, uma formulação preferida pode ser a que está descrita no documento EP 03025769.5.

Surpreendentemente, verificou-se que um recipiente de um material plástico contendo aditivo inorgânico pode ser utilizado, de forma vantajosa, para manter formulações contendo óleo, gordura e/ou cera, por exemplo, formulações oleosas de hormonas esteróides, em que a utilização de tal recipiente reduzirá as interacções físicas/químicas do recipiente e a formulação, especíalmente a adsorção da formulação no material plástico.

Surpreendentemente, o inventor verificou que o Tio2 também pode ser utilizado para uma finalidade que não foi a pretendida até o presente: ao ser adicionado ao material de embalagem plástico, pode-se evitar a ínteracção físico-química de certas formulações oleosas com o recipiente, o que restringe a sua utilização.

As abordagens, de facto, fizeram com que a manipulação da ínteracção óleo - plástico não utilizasse aditivo inorgânico como agentes auxiliares nem foi descrita a possibilidade de proteger uma formulação contendo hormona esteróide correspondente contra a adsorção no plástico. ~ 6 -

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

Nas formas de aplicação nasal, a adequabilidade do dispositivo para administração é da maior importância. Isto se aplica para melhorar a aceitação do doente por meio de uma administração conveniente. No entanto, isto também se aplica às necessidades farmacêuticas, tais como a uniformidade da dose emitida e a compatibilidade da formulação com o material de embalagem primário. Nas aplicações farmacêuticas, é essencial utilizar um mater"ial inerte para a embalagem primária; a formulação galénica, o componente activo e os excipientes, não devem ser influenciados, de forma adversa, por qualquer interacção.

Em principio, há dois materiais e dois tipos de embalagens de formulações nasais: vidro vs.. plástico e recipientes de dose múltipla vs, recipientes de dose unitária. As principais vantagens dos materiais plásticos são a sua flexibilidade que permite uma ampla gama de desenhos, baixo peso, resistência ao choque, e fácil manuseio., Especialmente adequados para a aplicação nasal são os recipientes de plástico de dose unitária devido ao seu pequeno tamanho, pelo facto de não ser necessário qualquer mecanismo de bombeamento nem a adição de conservantes â formulação do produto.

Como material de partida para tais recipientes de plástico, utiliza-se polietileno ou polipropileno e os seus copolímeros. Possíveis desvantagens no que diz respeito à sua utilização são a permeabilidade ao - 7 - oxigénio, pouca resistência a UV e, devido ao carácter não polar, grau de cristalinidade e massa molar, a pouca resistência a alguns químicos.

Deste modo, o polietileno e o polipropileno não são, de um modo geral, resistentes a hidrocarbonetos alifãticos e aromáticos e os seus derivados de halogéneo, bem como a substâncias de baixa volatilidade, tais como as gorduras, os õleos e as ceras. As incompatibilidades que podem ser observadas são a adsorção dos químicos no plástico, a difusão e o inchaço pelos químicos ou mesmo a dissolução nos químicos.

Por outro lado, os derivados de hidrocarbonetos, tais como as hormonas esteróides, são prontamente formulados utilizando óleo como veículo para aumentar a sua solubilidade e tempo de acção. A fim de evitar os problemas de estabilidade causados pela embalagem primária, estas formulações oleosas, na maioria injectãveis, são colocadas, de um modo geral, em dispositivos de vidro. No entanto, este tipo de embalagem não é adequado para todas as formas de aplicação, por exemplo, não é adequado para as formulações para aplicação nasal. No que diz respeito a dispositivos para doses múltiplas, o motivo é que, embora o frasco possa ser de vidro, sempre hã partes do dispositivo, tais como a bomba, que são de material plástico. Em relação aos dispositivos de dose unitária, o motivo é que estes, pelo menos no caso das formulações viscosas que têm de ser espremidas, não podem ser feitos de vidro mas de plástico, principalmente dela tecnologia "blow-fill-seal" (soprar-encher-vedar). -s -

Como exemplo para as considerações acima mencionadas são apresentados 11a Tabela 1 os resultados dos teste de investigação da estabilidade das formulações contendo a hormona esteróide testosterona em recipientes de diferentes materiais.

Tabela 1 - Estabilidade de formulações contendo testosterona em recipientes em diferentes materiais

Material primário de embalagem Formulação Fãrmaco restante depois de armazenamento (%) LDPE  base de óleo s= 30% PP À base de óleo * 50% Vidro à base de óleo * 80% Vidro Metanõlica 100% LDPE + TiO= À base de óleo 100% 0 termo "fãrmaco restante depois de armazenamento" é a quantidade de testosterona que permanece na formulação depois de armazenamento durante 22 horas. O fãrmaco restante foi medido por meio da técnica HPLC. É óbvio que há uma interacção complexa do fãrmaco com a formulação oleosa e da formulação oleosa com o material de embalagem primário. Por motivos clínicos-farmacêuticos, no entanto, foram preferidos a formulação à base de óleo e o dispositivo de dose unitária para embalagem. Deste modo, alguns esforços foram feitos pelo requerente utilizando procedimentos complicados para resolver este problema. Surpreendentemente, no entanto, - 9 - - 9 - depois de plástico, aumentar o adicionar o dióxido de titânio ao material foi possível, por meio deste simples passo, prazo de validade da formulação farmacêutica.

As características nas reivindicações podem, qualquer combinação destas invenção em diversas formas reveladas na descrição acima e tanto separadamente como em ser material para realizar a da mesma.

Lisboa, 21/02/2007

Claims (10)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um recipiente, feito de um material plástico contendo aditivo inorgânico, para reduzir a interacção físico/química entre o recipiente e uma formulação contendo óleo, gordura e/ou cera contida no mesmo, caracterizada por o aditivo inorgânico ser o dióxido de titânio e a formulação compreender, pelo menos, uma hormona esteróide dissolvida ou suspensa em óleo, gordura e/ou cera, em que o aditivo está presente no material plástico numa quantidade entre 0,1 e 10% em peso, com base no peso do material plástico..
2. 2. Utilização do recipiente de acordo com a reivindicação 1, em que a interacção físico/química é uma adsorção da formulação no material plástico.
3. 3. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o dióxido de titânio é o dióxido de titânio de superfície tratada.
4. 4. Utilização de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que o aditivo está presente numa quantidade entre 0,1 e 5% em peso e, mais preferencialmente, cerca de 2% em peso, com base no peso do material plástico.
5. 5. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que o material plástico compreende uma poliolefina.
6. 6. Utilização de acordo com a reivindicação 5, em que a poliolefina é seleccionada do grupo de polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno e propileno ou uma mistura destes.
7. 7. Utilização de acordo com a reivindicação 6, em que o material plástico compreende um polietileno de baixa densidade (LDPE).
8. 8.. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que o material plástico é adequado para moldagem por extrusão e sopro.
9. 9. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que a hormona esteróide é um fármaco â base de hormona sexual, de preferência a testosterona, e a formulação compreende ainda, pelo menos, um veiculo lipófilo ou parcialmente lipófilo; e um composto ou uma mistura de compostos tendo actividade de redução da tensão superficial, numa quantidade eficaz para a geração in si tu de uma emulsão mediante contacto da formulação com agua.
10. 10. utilização de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que a formulação é para aplicação nasal, de preferência a um mamífero. Lisboa, 21/02/2007