WO2022065473A1 - ヒアルロン酸またはその塩およびインジゴカルミンを含む組成物 - Google Patents

ヒアルロン酸またはその塩およびインジゴカルミンを含む組成物 Download PDF

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WO2022065473A1
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hyaluronic acid
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indigo carmine
oxygen
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PCT/JP2021/035300
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順紀 阿部
聖子 福島
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テルモ株式会社
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    • A61L31/04—Macromolecular materials

Definitions

  • the present invention relates to a composition containing hyaluronic acid or a salt thereof and indigo carmine.
  • cancer can be cured" if tests and treatments are advanced, detected early, and treated early.
  • early cancer treatment of the gastrointestinal tract especially endoscopic mucosal resection (EMR) and endoscopic submucosal dissection (ESD), are extremely effective means and will continue to be in demand. It is believed to increase.
  • EMR endoscopic mucosal resection
  • ESD endoscopic submucosal dissection
  • the excision or detachment can be performed by injecting an appropriate amount of a solution of a highly viscous substance into the submucosal layer of the lesion site to be excised or detached to maintain the ridge formed on the mucosa.
  • Improve operability can be performed by injecting an appropriate amount of a solution of a highly viscous substance into the submucosal layer of the lesion site to be excised or detached to maintain the ridge formed on the mucosa.
  • Sodium hyaluronate is used as a highly viscous substance suitable for the formation and maintenance of mucosal ridges when large lesions or split EMRs are expected to take a long time to treat (eg, revised Gastroenterological Endoscopy Handbook). 2nd edition, see p400-p412).
  • "Mukoup (registered trademark)” and “K-Smart (registered trademark)” are sold as products using sodium hyaluronate, and they are clear, colorless and slightly viscous liquids filled in glass vials (highly controlled). Medical device Submucosal injection material for endoscopes "Mukoup" Refer to the package insert).
  • International Publication No. 2012/118190 and International Publication No. 2012/118192 disclose techniques relating to an aqueous solution containing highly stable hyaluronic acid or a salt thereof.
  • indigo carmine which is a coloring agent
  • indigo carmine should be added to the aqueous sodium hyaluronate at a concentration that makes the blood vessels and muscular layer transparent. Additional work (see gastrointestinal endoscopy handbook revised second edition, p400-p412) is required. It is known that indigo carmine is easily oxidized and fades under the influence of oxygen and light in the air.
  • International Publication No. 2012/018723 discloses a technique relating to a liquid preparation containing indigo carmine in a stable state.
  • the present inventors have accumulated diligent research to solve the above problems. As a result, it has been found that the above-mentioned problems can be solved by a composition containing hyaluronic acid or a salt thereof, indigo carmine, L-methionine and citric acid or a salt thereof, and the present invention has been completed.
  • XY indicating a range means "X or more and Y or less”. Unless otherwise specified, the operation and measurement of physical properties are performed under the condition of room temperature (1 to 30 ° C.).
  • composition comprising hyaluronic acid or a salt thereof, indigo carmine, L-methionine, citric acid or a salt thereof. According to this embodiment, it is possible to provide a composition containing hyaluronic acid or a salt thereof and indigo carmine having excellent stability.
  • the present inventors have surprisingly found that the combination of L-methionine with citric acid or a salt thereof improves the stability of hyaluronic acid or a salt thereof and indigo carmine.
  • composition of this embodiment contains hyaluronic acid or a salt thereof.
  • Hyaluronic acid is composed of the basic structure (repeating unit) of GlcUA-GlcNAc in which glucuronic acid (GlcUA) and N-acetylglucosamine (GlcNAc) are bound.
  • the salt of hyaluronic acid is not particularly limited as long as it is in the form of a pharmaceutically or pharmacologically acceptable salt. Examples of the salt of hyaluronic acid include sodium hyaluronate, potassium hyaluronate, zinc hyaluronate, calcium hyaluronate, magnesium hyaluronate, ammonium hyaluronate and the like.
  • any hyaluronic acid or a salt thereof that can be used in endoscopic mucosal resection (EMR) and endoscopic submucosal dissection (ESD) is used. can do.
  • the hyaluronic acid or a salt thereof is sodium hyaluronate.
  • the concentration of hyaluronic acid or a salt thereof in the composition can be appropriately adjusted according to the intended use.
  • the concentration of hyaluronic acid or a salt thereof is preferably 0.1-1.0 w / v% from the viewpoint of ease of pressing during injection and formation and maintenance of mucosal ridges. , More preferably 0.2 to 0.4 w / v%.
  • the weight average molecular weight of hyaluronic acid or a salt thereof is, for example, 500,000 or more, preferably 600,000 or more, and more preferably 600,000 to 1.2 million from the viewpoint of viscosity. Such a range is suitable for use in EMR and ESD.
  • the weight average molecular weight of hyaluronic acid or a salt thereof can be calculated by measuring the ultimate viscosity according to the 17th revised Japanese Pharmacopoeia General Test Method, Paragraph 2.53, and using Laurent's formula.
  • Hyaluronic acid and its salt may be naturally derived or synthesized, or commercially available products may be used.
  • the composition of this embodiment contains indigo carmine (chemical name: 3,3'-dioxo-2,2'-bis-indoliden-5,5'-disodium disulfonate).
  • the indigo carmine may be cis-type or trans-type, preferably trans-type.
  • the concentration of indigo carmine in the composition is preferably 0.0002 to 0.012 w / v%, more preferably 0.001 to 0.004 w / v%, from the viewpoint of visibility at the time of EMR or ESD. Is.
  • the indigo carmine according to this embodiment may be synthesized by referring to a conventionally known method, or a commercially available product may be used.
  • the composition of this embodiment comprises L-methionine and citric acid or a salt thereof.
  • L-methionine in combination with citric acid or a salt thereof, hyaluronic acid or a salt thereof and indigo carmine can be stabilized.
  • citric acid and its salts include these hydrates.
  • citric acid or a salt thereof examples include citric acid, sodium citrate, disodium citrate, trisodium citrate, and hydrates thereof.
  • Citric acid or a salt thereof is preferably sodium citrate or sodium citrate hydrate from the viewpoint that the effects of the present invention can be more exerted.
  • the concentration of L-methionine and citric acid or a salt thereof in the composition can be appropriately adjusted according to the amount of hyaluronic acid or a salt thereof used.
  • the content of L-methionine in the composition is, for example, 0.25 to 50 parts by mass with respect to 100 parts by mass of hyaluronic acid or a salt thereof, and is preferable from the viewpoint that the effects of the present invention can be further exhibited. It is 0.5 to 50 parts by mass, more preferably 1 to 30 parts by mass, and further preferably 1 to 15 parts by mass.
  • the content of L-methionine in the composition is preferably 0.25 to 12.5 parts by mass from the viewpoint that the effect of the present invention can be more exerted with respect to 100 parts by mass of hyaluronic acid or a salt thereof. It is more preferably 1.25 to 5 parts by mass.
  • the content of citric acid or a salt thereof in the composition is, for example, 0.25 to 50 parts by mass with respect to 100 parts by mass of hyaluronic acid or a salt thereof, and from the viewpoint that the effect of the present invention can be further exhibited. It is preferably 0.5 to 50 parts by mass, more preferably 1 to 30 parts by mass, and further preferably 10 to 20 parts by mass. Further, the content of citric acid or a salt thereof in the composition is preferably 0.25 to 25 parts by mass from the viewpoint that the effect of the present invention can be more exhibited with respect to 100 parts by mass of hyaluronic acid or a salt thereof. It is more preferably 1.25 to 25 parts by mass.
  • composition of this embodiment may contain other components, if necessary.
  • Other components include solvents, pH regulators, buffers, isotonic agents and the like.
  • Examples of the solvent include water.
  • Examples of water include distilled water, normal water, purified water, sterile purified water, water for injection, distilled water for injection and the like. These definitions of water are based on the 17th revised Japanese Pharmacopoeia.
  • Examples of the pH adjusting agent include bases such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; inorganic acids such as hydrochloric acid; and organic acids such as lactic acid, acetic acid, succinic acid and malic acid.
  • Buffering agents include phosphate, its salts or their hydrates (sodium hydrogen phosphate hydrate, trisodium phosphate hydrate, sodium dihydrogen phosphate hydrate, etc.), acetic acid, its salts or their salts. Examples include hydrates.
  • the concentrations of the pH adjuster and the buffer are not particularly limited and can be appropriately adjusted to a desired pH.
  • isotonic agent examples include nonionic isotonic agents such as mannitol, sorbitol, inositol, glucose, propylene glycol and glycerol; and ionic isotonic agents such as sodium chloride.
  • the tonicity agent is preferably sodium chloride.
  • the concentration of the tonicity agent can be adjusted as appropriate.
  • the osmotic pressure ratio of the composition is, for example, 0.9 to 1.2 (ratio to physiological saline solution).
  • the pH of the composition of this embodiment is, for example, 6 to 8, preferably 7 to 8.
  • the pH of the composition can be adjusted, if necessary, using the pH regulator and / or buffer.
  • the pH of the composition can be confirmed by a pH meter.
  • composition (Preparation method of composition)
  • the method for preparing the composition of this embodiment is not particularly limited, and the composition is prepared by mixing hyaluronic acid or a salt thereof, indigo carmine, L-methionine and citric acid or a salt thereof, and if necessary, other components. Can be prepared.
  • a component other than hyaluronic acid or a salt thereof and indigo carmine is dissolved in water (for example, water for injection). If necessary, adjust the pH of the solution to 7-8 with a pH regulator and / or buffer.
  • the composition can be prepared by dissolving hyaluronic acid or a salt thereof in this solution, then dissolving indigo carmine, and adding water as needed. When preparing the composition, it may be appropriately heated in order to improve the solubility, depending on the concentration of the component used.
  • the composition can be prepared in the atmosphere (air) or in the atmosphere of an inert gas.
  • an inert gas nitrogen gas or the like can be used.
  • the prepared composition is appropriately sterilized.
  • the sterilization method include filtration sterilization and high-pressure steam sterilization.
  • the composition may be sterilized after filling in a medical container.
  • composition of this embodiment can be used for the formation and maintenance of mucosal ridges at the tumor site under endoscopic surgery.
  • the composition of this embodiment is for submucosal injection, preferably for endoscopic mucosal resection and / or endoscopic submucosal dissection.
  • the composition of this embodiment may be appropriately diluted so as to have a desired viscosity depending on the situation.
  • One embodiment of the present invention is a package in which a medical container filled with the above composition is enclosed in an oxygen barrier container together with an oxygen scavenger.
  • Encapsulation of the medical container filled with the composition and the oxygen barrier agent in the oxygen barrier container can be performed according to a conventional method.
  • the encapsulation can be performed in the atmosphere (air), in the atmosphere of the inert gas, or in the atmosphere of a mixed gas of air and the inert gas. Further, the encapsulation may be performed after the inside of the oxygen barrier container is replaced with the inert gas.
  • Medical container The form, size, and the like of the medical container are not particularly limited, and can be appropriately selected depending on the amount, use, usage form, and the like of the composition to be filled.
  • the material for forming the medical container is, for example, a resin, preferably a resin having excellent vapor sterilization resistance, transparency, moldability and versatility.
  • resins include polypropylene, polyethylene, polystyrene, polyamide, polycarbonate, polyvinyl chloride, poly- (4-methylpentene-1), acrylic resins, acrylonitrile-butadiene-styrene copolymers, polyethylene terephthalates and the like.
  • examples thereof include cyclic polyolefins such as polyester, cyclic olefin polymer (COP), and cyclic olefin copolymer (COC).
  • Examples of the cyclic olefin constituting the cyclic polyolefin include a monocyclic cyclic olefin, a polycyclic cyclic olefin, and a polycyclic cyclic olefin having a bridging structure.
  • As the cyclic olefin one kind or two or more kinds can be used.
  • cyclic olefins are substituted or unsubstituted norbornene-based monomers, substituted or unsubstituted tetracyclododecene-based monomers, substituted or unsubstituted dicyclopentadiene-based monomers.
  • examples thereof include a monomer, a cyclic polyolefin having a cyclohexyl group and a phenyl group in the side chain, and the like.
  • the cyclic olefin copolymer is a copolymer of cyclic olefin and acyclic olefin
  • examples of the acyclic olefin include ethylene, propylene, butene, isobutylene, and methylpentene.
  • the acyclic olefin one kind or two or more kinds can be used.
  • the cyclic polyolefin may be synthesized or a commercially available product may be used.
  • Commercially available products include, for example, "Zeonex (registered trademark)” (manufactured by Nippon Zeon Co., Ltd.), “Zeonoa (registered trademark)” (manufactured by Nippon Zeon Co., Ltd.), and “Apel (registered trademark)” (manufactured by Mitsui Chemicals, Inc.). , “Topas (registered trademark)” (manufactured by Polyplastics Co., Ltd.) and the like.
  • the medical container examples include syringes, vials, bags, ampoules, cartridges, bottles, etc., preferably syringes or vials, and more preferably syringes. Therefore, the medical container according to this embodiment is preferably a plastic prefilled syringe.
  • the syringe can have an elastomer gasket.
  • the elastomer is not particularly limited, and rubbers such as natural rubber, isoprene rubber, butyl rubber containing chlorination and bromination, chloroprene rubber, nitrile-butadiene rubber, styrene-butadiene rubber, and silicone rubber (particularly, vulture-treated ones).
  • Thermoplastic elastomers such as styrene elastomers, hydrogenated styrene elastomers, polyvinyl chloride elastomers, olefin elastomers, polyester elastomers, polyamide elastomers, polyurethane elastomers; styrene elastomers and polyethylene, polypropylene, polybutene, Examples thereof include a mixture of a polyolefin such as an ⁇ -olefin elastomer, an oil such as liquid paraffin and process oil, and a powder inorganic substance such as talc, cast and mica.
  • the elastomer may be one kind alone or a mixture of two or more kinds.
  • the elastomer is preferably a butyl rubber or a thermoplastic elastomer, and more preferably a butyl rubber or a styrene-based elastomer, from the viewpoint that it has elastic properties and is capable of ⁇ -ray sterility, electron beam sterility and high-pressure steam sterility.
  • the gasket that constitutes the syringe is in close contact with the inside of the outer cylinder, seals the rear end opening side of the outer cylinder internal space, and can easily slide inside the outer cylinder, and a plunger can be attached to the rear end. It is preferable that the form is.
  • the composition can be filled in a medical container according to a conventional method. Further, the filling can be performed in the atmosphere (air), the atmosphere of the inert gas, or the atmosphere of the mixed gas of the air and the inert gas.
  • the inert gas nitrogen gas, argon gas, carbon dioxide gas and the like can be used.
  • the medical container filled with the composition is preferably sterilized.
  • the sterilization method is not particularly limited, and conventionally known methods such as high-pressure steam sterilization can be used.
  • high-pressure steam sterilization is adopted as the sterilization method
  • steam can be used as the sterilization medium for high-pressure steam sterilization.
  • As the pressurizing medium for high-pressure steam sterilization a mixed gas of an inert gas and air or air can be used. That is, high-pressure steam sterilization may be performed using steam as a sterilization medium and air as a pressure medium, steam may be used as a sterilization medium, and an inert gas may be used as a pressure medium. Water vapor may be used as the sterilization medium, and a mixed gas of air and an inert gas may be used as the pressurized medium.
  • Examples of the inert gas used in high-pressure steam sterilization include nitrogen gas, argon gas, carbon dioxide gas, etc., and nitrogen gas is preferable because it can be obtained at low cost.
  • the sterilization conditions such as temperature, pressure, and time for high-pressure steam sterilization may be the conditions normally used when sterilizing medical containers.
  • the temperature is usually 100 to 129 ° C, preferably 115 to 124 ° C.
  • the manufacturing method of the medical container is not particularly limited, and injection molding, extrusion molding, blow molding, rotary molding, blow molding, transfer molding, press molding, etc., depending on the type and shape of the material forming the medical container.
  • a known method such as a solution casting method can be appropriately selected.
  • the oxygen scavenger is not particularly limited as long as it has no problem of toxicity in use and can efficiently absorb oxygen to reduce the amount of oxygen in the atmosphere.
  • oxygen scavenger examples include iron compounds such as iron hydroxide, iron oxide and iron carbide; oxygen scavengers mainly composed of inorganic substances such as nitrite and metal halide; deoxidizing agents mainly composed of organic substances such as ascorbic acid and polyphenol. Oxygen agents; examples include oxygen scavengers that utilize the enzymatic action of glucose and glucose oxidase.
  • the oxygen scavenger may be one that absorbs carbon dioxide gas at the same time as oxygen absorption, or one that discharges carbon dioxide gas together with oxygen absorption.
  • the form of the oxygen scavenger is not particularly limited as long as it is not toxic and can exhibit excellent oxygen absorption performance.
  • an oxygen permeable container filled with the above-mentioned substance having oxygen scavenging performance, a film kneaded with an oxygen absorber, a molded container using an oxygen absorber, and both surface layers are oxygen impervious layers. It is possible to use a laminated structure in which a deoxidizing layer is arranged inside those layers so that oxygen is absorbed from the side surface of the laminated body.
  • oxygen scavengers include Ageless (registered trademark) (manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc.), Modulan (manufactured by Nippon Kayaku Food Techno Co., Ltd.), and Secure (registered trademark) (manufactured by Nisso Fine Co., Ltd.). Will be.
  • the oxygen barrier container is a container that can enclose the medical container, and is not particularly limited as long as it is a non-toxic container.
  • the oxygen barrier container may be a soft container or a hard container. Further, the oxygen barrier container may have a light-shielding ability.
  • the oxygen permeability of the material forming the oxygen barrier vessel is preferably 1.0 cm 3 / m 2 ⁇ day ⁇ when measured at 23 ° C. and 50% RH from the viewpoint of more exerting the effect of the present invention. It is atm or less, more preferably 0.3 cm 3 / m 2 ⁇ day ⁇ atm or less, and even more preferably 0.1 cm 3 / m 2 ⁇ day ⁇ atm or less.
  • Oxygen permeability is measured based on JIS K 7126-2: 2006 using an oxygen permeability measuring device (OX-TRAN (registered trademark) MODEL2 / 22 manufactured by MOCON) under the conditions of 23 ° C. and 50% RH. be able to.
  • the material for forming the oxygen barrier container is not particularly limited as long as it has a certain strength and hardness and has an oxygen barrier property.
  • examples of such materials include metal foils such as aluminum, gold and silver, metal vapor deposition films and metal vapor deposition sheets such as aluminum, gold and silver, inorganic vapor deposition films and inorganic vapor deposition sheets such as SiOx, polyvinylidene chloride and poly.
  • examples thereof include films and sheets formed of vinylidene chloride-polyvinyl chloride, polyvinylidene chloride-acrylic acid ester copolymer, ethylene-vinyl alcohol copolymer, high-density polyethylene and the like.
  • Examples of the material of the metal vapor-deposited film, the metal vapor-deposited sheet, the inorganic vapor-deposited film and the base material of the inorganic vapor-deposited sheet include polyolefin resins such as polypropylene and polyethylene, polyamide, polyvinyl chloride, polyester and polystyrene / polypropylene resin.
  • the material forming the oxygen barrier container may be a laminated body.
  • the laminate contains a material in which at least one layer has the above-mentioned oxygen barrier property.
  • the material of the other layers constituting the laminate is not particularly limited.
  • an oxygen barrier container When an oxygen barrier container is formed from a film or sheet, the innermost part when folded is at least heat-sealed because the film or sheet is often folded and heat-sealed around it to form a packaging container.
  • a sex adhesive resin layer eg, polyolefin resin such as polypropylene, polyethylene, polystyrene / polypropylene resin, ethylene-vinyl acetate resin, ethylene-acrylic acid resin, polyvinyl chloride resin, various thermoplastic elastomers
  • a sex adhesive resin layer eg, polyolefin resin such as polypropylene, polyethylene, polystyrene / polypropylene resin, ethylene-vinyl acetate resin, ethylene-acrylic acid resin, polyvinyl chloride resin, various thermoplastic elastomers
  • oxygen barrier containers include, but are not limited to, A multilayer film or sheet in which polypropylene (PP) / silica-deposited polyethylene terephthalate (PET) / polypropylene (PP) are laminated in this order; A multilayer film or sheet in which biaxially stretched polyamide (OPA) / polyethylene (PE) / aluminum-deposited PET / polyethylene (PE) are laminated in this order; A multilayer film or sheet in which OPA / PE / aluminum-deposited PET / PE are laminated in this order; A multilayer film or sheet in which OPA / PE / aluminum foil / PE / PE are laminated in this order; A multilayer film or sheet in which OPA / PE / aluminum foil / PE / PET / PE are laminated in this order; A multilayer film or sheet in which OPA / PE / aluminum foil / PE / PET / PE are laminated in this order; A multilayer film or sheet in which PET / PE / aluminum-deposited PET / PE / PET
  • the oxygen barrier container examples include blister containers, bags, tubes, and the like.
  • a combination of a top film (for example, PET / aluminum vapor-deposited EVOH / multilayer film of the above resin blend) and a bottom film (for example, PP / EVOH / PP multilayer film) may be used.
  • a top film for example, PET / aluminum vapor-deposited EVOH / multilayer film of the above resin blend
  • a bottom film for example, PP / EVOH / PP multilayer film
  • the method for producing the oxygen barrier container is not particularly limited, and a known method can be appropriately selected according to the type, shape, and the like of the material forming the oxygen barrier container.
  • the composition according to the present invention can improve the stability of hyaluronic acid or a salt thereof and indigo carmine by containing L-methionine and citric acid or a salt thereof.
  • one embodiment of the present invention comprises mixing hyaluronic acid or a salt thereof, indigo carmine, L-methionine, citric acid or a salt thereof, and a method for stabilizing hyaluronic acid or a salt thereof and indigo carmine. Is.
  • Example 1 Under a nitrogen atmosphere, add L-methionine, sodium citrate hydrate, sodium chloride, trisodium phosphate hydrate and sodium hydrogen phosphate hydrate to an appropriate amount of water for injection in the amounts shown in Table 1 below. After dissolution, the pH was adjusted to 7 to 8 using sodium dihydrogen phosphate hydrate. Sodium hyaluronate having a weight average molecular weight of about 1 million was added little by little to this solution to dissolve it, and then indigo carmine was added to make a total volume of 1000 mL with water for injection to prepare a composition.
  • the syringe was sterilized by high pressure steam (121 ° C., 4 minutes) using nitrogen gas as a pressure medium. After that, the sterilized syringe and oxygen scavenger (“Ageless (registered trademark)”, manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc.) are enclosed in an oxygen barrier container (bag made of aluminum vapor-deposited film) to prepare a package. did. Since Reference Example 1 does not contain indigo carmine, it was sealed in an oxygen barrier container without an oxygen scavenger to prepare a package.
  • Example 1 The packages of Example 1, Reference Example 1 and Comparative Examples 1 to 3 were stored at 60 ° C. for 2 weeks (light-shielded), and the weight average molecular weight of sodium hyaluronate at the start (after sterilization), 1 week and 2 weeks later. was measured.
  • the weight average molecular weight was calculated by Laurent's formula by measuring the ultimate viscosity according to the 17th revised Japanese Pharmacopoeia General Test Method, Section 2.53 Viscosity Measurement Method. The rate of change (%) when the weight average molecular weight at the start (after sterility) is 100% is also shown (Table 2).
  • Example 2 The packages of Example 1 and Comparative Examples 1 to 3 were stored at 60 ° C. for 2 weeks (light-shielded), and Bailey J. E. Indigo carmine at the start (after sterilization) at a wavelength of 254 nm using liquid chromatography based on the literature (J. Assoc. Off. Anal Chem, 63,565 (1980)). The content was measured. The rate of change (%) when the content at the start (after sterility) is 100% is also shown (Table 3).
  • Example 1 containing both L-methionine and sodium citrate hydrate had a weight average molecular weight of sodium hyaluronate and indigo as compared to the composition of Comparative Example.
  • the decrease in carmine content was small.
  • the stability of sodium hyaluronate is similar to that of the composition of Reference Example 1 containing no indigo carmine.
  • the composition of Comparative Example 1 containing no L-methionine and sodium citrate hydrate not only reduced the content of indigo carmine but also significantly reduced the weight average molecular weight of sodium hyaluronate.
  • the decrease in the content of indigo carmine was similar to that in the composition of Example 1, but the decrease in the weight average molecular weight of sodium hyaluronate was large. rice field.
  • the composition of Comparative Example 3 containing no L-methionine had a large decrease in the weight average molecular weight of sodium hyaluronate and the content of indigo carmine.
  • Examples 2 to 7 Under a nitrogen atmosphere, L-methionine, sodium citrate hydrate, sodium chloride and trisodium phosphate hydrate were added and dissolved in an appropriate amount of water for injection in the amounts shown in Table 4 below, and then dissolved. The pH was adjusted to 7-8 using sodium dihydrogen phosphate hydrate. Sodium hyaluronate having a weight average molecular weight of about 1 million was added little by little to this solution to dissolve it, and then indigo carmine was added to make a total volume of 1000 mL with water for injection to prepare a composition.
  • the syringe was sterilized by high pressure steam (121 ° C., 1.5 minutes) using nitrogen gas as a pressure medium.
  • the sterilization time for high-pressure steam sterilization was set to be the same F0 value as in Example 1 , Reference Example 1 and Comparative Examples 1 to 3.
  • the sterilized syringe and oxygen scavenger (“Ageless (registered trademark)”, manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc.) are enclosed in an oxygen barrier container (bag made of aluminum vapor-deposited film) to prepare a package. did.
  • Example 3 The packages of Examples 2 to 7 were stored at 60 ° C. for 2 weeks (light-shielded), and the weight average molecular weight of sodium hyaluronate at the start (after sterilization), 1 week and 2 weeks was measured.
  • the weight average molecular weight was calculated by Laurent's formula by measuring the ultimate viscosity according to the 17th revised Japanese Pharmacopoeia General Test Method, Section 2.53 Viscosity Measurement Method. The rate of change (%) when the average molecular weight at the start (after sterility) is 100% is also shown (Table 5).
  • Example 4 The packages of Examples 2 to 7 were stored (light-shielded) at 60 ° C. for 2 weeks, and were subjected to Bailey J. et al. E. Indigo carmine at the start (after sterilization) at a wavelength of 254 nm using liquid chromatography based on the literature (J. Assoc. Off. Anal Chem, 63,565 (1980)). The content was measured. The rate of change (%) when the content at the start (after sterility) is 100% is also shown (Table 6).
  • Example 2 having the same compounding components as in Example 1, even if the syringe size was changed, the weight average molecular weight of sodium hyaluronate and the content of indigo carmine changed with time. It turned out to be equivalent.
  • Example 3 in which the content of both L-methionine and sodium citrate hydrate was reduced as compared with Example 2, and in Example 4 in which only the content of sodium citrate hydrate was reduced. It was also found that the decrease in the weight average molecular weight of sodium hyaluronate was suppressed as in Example 2.
  • Example 5 in which the content of sodium citrate hydrate was increased and the content of L-methionine were increased and the content of sodium citrate hydrate was decreased as compared with Example 2.
  • Example 6 to 7 it was found that the decrease in the weight average molecular weight of sodium hyaluronate was suppressed as in Example 2.

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Abstract

安定性に優れたヒアルロン酸またはその塩およびインジゴカルミンを含む組成物を提供する。ヒアルロン酸またはその塩と、インジゴカルミンと、Ｌ－メチオニンと、クエン酸またはその塩とを含む、組成物。

Description

ヒアルロン酸またはその塩およびインジゴカルミンを含む組成物
　本発明は、ヒアルロン酸またはその塩およびインジゴカルミンを含む組成物に関する。
　日本人の２人に１人ががんにかかり、３人に１人ががんで死亡する時代となっている。検査法や治療法が進み、早期に発見し、早期に治療すれば「がんは治せる病気」でもある。医療経済性の観点から消化管の早期がん治療、特に内視鏡的粘膜切除術（ＥＭＲ）および内視鏡的粘膜下層剥離術（ＥＳＤ）は、極めて有効な手段であり、今後も需要は増すものと考えられている。ＥＭＲおよびＥＳＤを容易かつ安全に施行する際、切除または剥離を予定する病変部位の粘膜下層に高粘性物質の溶液を適量注入し、粘膜に形成された隆起を維持することで、切除または剥離の操作性を向上させる。
　大きい病変や分割ＥＭＲになって治療に時間がかかると予測される場合、粘膜の隆起形成・維持に適した高粘性物質として、ヒアルロン酸ナトリウムが使用される（例えば、消化器内視鏡ハンドブック改訂第２版　ｐ４００～ｐ４１２参照）。ヒアルロン酸ナトリウムを用いた製品として「ムコアップ（登録商標）」や「ケイスマート（登録商標）」が販売されており、ガラスバイアルに充填された無色澄明のわずかに粘稠な液である（高度管理医療機器　内視鏡用粘膜下注入材「ムコアップ」添付文書参照）。また、国際公開第２０１２／１１８１９０号および国際公開第２０１２／１１８１９２号には、安定性が高いヒアルロン酸またはその塩を含む水溶液に関する技術が開示されている。
　ＥＭＲおよびＥＳＤの施行の事前準備として、例えば、粘膜下層を認識しやすくするため、ヒアルロン酸ナトリウム水溶液に対して、着色剤であるインジゴカルミンを血管や筋層が透明化される程度の濃さで加える作業（消化器内視鏡ハンドブック改訂第２版　ｐ４００～ｐ４１２参照）が必要である。インジゴカルミンは、酸化されやすく、空気中の酸素や光の影響をうけて退色することが知られている。国際公開第２０１２／０１８７２３号には、インジゴカルミンを安定な状態で含有する液状製剤に関する技術が開示されている。
　ヒアルロン酸ナトリウムに対してインジゴカルミンを加える場合、ガラスバイアルからインジゴカルミン溶液をディスポシリンジへ分取したり、必要に応じて生理食塩水で希釈したりする作業が行われる。
　高度管理医療機器　内視鏡用粘膜下注入材「ムコアップ」添付文書には、インジゴカルミン液を混和した場合、「混和後５時間を超える安定性は確認していない」と記載されており、混和液は、５時間までしか使用できない。
　医療現場では、これらの作業に伴う薬剤調製負担、針刺し事故リスクおよび薬剤取違えリスク、インジゴカルミンの分解リスクを低減することが求められている。しかし、ヒアルロン酸またはその塩およびインジゴカルミンを含む水溶液において、ヒアルロン酸またはその塩およびインジゴカルミンの両方を安定化させる方法は知られていない。
　したがって、本発明は、安定性に優れたヒアルロン酸またはその塩およびインジゴカルミンを含む組成物を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を積み重ねた。その結果、ヒアルロン酸またはその塩とインジゴカルミンとＬ－メチオニンとクエン酸またはその塩とを含む組成物によって上記課題を解決することを見出し、本発明の完成に至った。
　以下、本発明の一形態に係る実施の形態を説明する。本発明は、以下の実施の形態のみには限定されない。
　本明細書において、範囲を示す「Ｘ～Ｙ」は「Ｘ以上Ｙ以下」を意味する。また、特記しない限り、操作および物性等の測定は室温（１～３０℃）の条件で行う。
　＜組成物＞
　本発明の一形態は、ヒアルロン酸またはその塩と、インジゴカルミンと、Ｌ－メチオニンと、クエン酸またはその塩とを含む、組成物である。本形態によれば、安定性に優れたヒアルロン酸またはその塩およびインジゴカルミンを含む組成物を提供することができる。
　上述のとおり、ヒアルロン酸またはその塩の安定性を高める技術（例えば、国際公開第２０１２／１１８１９０号および国際公開第２０１２／１１８１９２号）、またはインジゴカルミンの安定性を高める技術（例えば、国際公開第２０１２／０１８７２３号）は、多数存在している。しかし、ヒアルロン酸またはその塩およびインジゴカルミンを混合した際に、ヒアルロン酸またはその塩およびインジゴカルミンの両方を安定化させる方法は知られていない。
　本発明者らは、驚くべきことに、Ｌ－メチオニンとクエン酸またはその塩とを組み合わせることにより、ヒアルロン酸またはその塩およびインジゴカルミンの安定性が向上することを見出した。
　（ヒアルロン酸またはその塩）
　本形態の組成物は、ヒアルロン酸またはその塩を含む。
　ヒアルロン酸は、グルクロン酸（ＧｌｃＵＡ）とＮ－アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）が結合したＧｌｃＵＡ－ＧｌｃＮＡｃの基本構造（繰り返し単位）から構成されてなる。ヒアルロン酸の塩としては、医薬上もしくは薬理学的に許容される塩の形態のものであれば、特に制限されない。ヒアルロン酸の塩としては、例えばヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリウム、ヒアルロン酸亜鉛、ヒアルロン酸カルシウム、ヒアルロン酸マグネシウム、ヒアルロン酸アンモニウムなどが挙げられる。
　本形態に係るヒアルロン酸またはその塩としては、内視鏡的粘膜切除術（ＥＭＲ）および内視鏡的粘膜下層剥離術（ＥＳＤ）において使用可能なヒアルロン酸またはその塩であれば、いずれも使用することができる。
　好ましい実施形態では、ヒアルロン酸またはその塩は、ヒアルロン酸ナトリウムである。
　組成物中のヒアルロン酸またはその塩の濃度は、用途に応じて適宜調整することができる。組成物をＥＭＲおよびＥＳＤで使用する場合、ヒアルロン酸またはその塩の濃度は、注入時の押しやすさならびに粘膜隆起形成および維持の観点から、好ましくは０．１～１．０ｗ／ｖ％であり、より好ましくは０．２～０．４ｗ／ｖ％である。
　ヒアルロン酸またはその塩の重量平均分子量は、例えば５０万以上であり、粘性の観点から、好ましくは６０万以上であり、より好ましくは６０万～１２０万である。このような範囲であれば、ＥＭＲおよびＥＳＤでの使用に適している。ヒアルロン酸またはその塩の重量平均分子量は、第十七改正日本薬局方一般試験法第２．５３項粘度測定法に従って極限粘度を測定し、Ｌａｕｒｅｎｔの式を用いて算出することができる。
　ヒアルロン酸およびその塩は、天然由来であっても合成したものであってもよく、また市販品を使用してもよい。
　（インジゴカルミン）
　本形態の組成物は、インジゴカルミン（化学名：３，３’－ジオキソ－２，２’－ビス－インドリデン－５，５’－ジスルホン酸二ナトリウム）を含む。インジゴカルミンは、シス型でもトランス型でもよく、好ましくはトランス型である。
　組成物中のインジゴカルミンの濃度は、ＥＭＲやＥＳＤ施行時の視認性の観点から、好ましくは０．０００２～０．０１２ｗ／ｖ％であり、より好ましくは０．００１～０．００４ｗ／ｖ％である。
　本形態に係るインジゴカルミンは、従来公知の方法を参照して合成してもよく、市販品を使用してもよい。
　（Ｌ－メチオニンおよびクエン酸またはその塩）
　本形態の組成物は、Ｌ－メチオニンおよびクエン酸またはその塩を含む。Ｌ－メチオニンとクエン酸またはその塩とを組み合わせて用いることにより、ヒアルロン酸またはその塩およびインジゴカルミンを安定化させることができる。
　本明細書中、クエン酸およびその塩は、これらの水和物を含む。
　クエン酸またはその塩としては、クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、およびこれらの水和物などが挙げられる。クエン酸またはその塩は、本発明の効果をより発揮できるとの観点から、好ましくはクエン酸ナトリウムまたはクエン酸ナトリウム水和物である。
　組成物中のＬ－メチオニンおよびクエン酸またはその塩の濃度は、使用するヒアルロン酸またはその塩の量に応じて、適宜調整することができる。
　組成物中のＬ－メチオニンの含有量は、ヒアルロン酸またはその塩１００質量部に対して、例えば０．２５～５０質量部であり、本発明の効果をより発揮できるとの観点から、好ましくは０．５～５０質量部であり、より好ましくは１～３０質量部であり、さらに好ましくは１～１５質量部である。また、組成物中のＬ－メチオニンの含有量は、ヒアルロン酸またはその塩１００質量部に対して、本発明の効果をより発揮できるとの観点から、好ましくは０．２５～１２．５質量部であり、より好ましくは１．２５～５質量部である。
　組成物中のクエン酸またはその塩の含有量は、ヒアルロン酸またはその塩１００質量部に対して、例えば０．２５～５０質量部であり、本発明の効果をより発揮できるとの観点から、好ましくは０．５～５０質量部であり、より好ましくは１～３０質量部であり、さらに好ましくは１０～２０質量部である。また、組成物中のクエン酸またはその塩の含有量は、ヒアルロン酸またはその塩１００質量部に対して、本発明の効果をより発揮できるとの観点から、好ましくは０．２５～２５質量部であり、より好ましくは１．２５～２５質量部である。
　Ｌ－メチオニンおよびクエン酸またはその塩は、市販品を使用することができる。
　（他の成分）
　本形態の組成物は、必要に応じて、他の成分を含むことができる。他の成分としては、溶媒、ｐＨ調節剤、緩衝剤、等張化剤などが挙げられる。
　溶媒としては、水が挙げられる。水としては、例えば蒸留水、常水、精製水、滅菌精製水、注射用水、注射用蒸留水などが挙げられる。これらの水の定義は、第十七改正日本薬局方に基づく。
　ｐＨ調節剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基；塩酸などの無機酸；乳酸、酢酸、コハク酸、リンゴ酸などの有機酸が挙げられる。
　緩衝剤としては、リン酸、その塩またはそれらの水和物（リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸三ナトリウム水和物、リン酸二水素ナトリウム水和物など）、酢酸、その塩またはその水和物などが挙げられる。
　ｐＨ調節剤および緩衝剤の濃度は、特に制限されず、所望のｐＨとなるように適宜調節することができる。
　等張化剤としては、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、グルコース、プロピレングリコール、グリセロールなどの非イオン性等張化剤；塩化ナトリウムなどのイオン性等張化剤などが挙げられる。等張化剤は、好ましくは塩化ナトリウムである。
　等張化剤の濃度は、適宜調節することができる。組成物の浸透圧比は、例えば０．９～１．２（生理食塩液に対する比）である。
　（組成物のｐＨ）
　本形態の組成物のｐＨは、例えば６～８であり、好ましくは７～８である。組成物のｐＨは、必要に応じて、上記ｐＨ調節剤および／または緩衝剤を用いて調整することができる。組成物のｐＨは、ｐＨメーターにより確認することができる。
　（組成物の調製方法）
　本形態の組成物の調製方法は、特に制限されず、ヒアルロン酸またはその塩、インジゴカルミン、Ｌ－メチオニンおよびクエン酸またはその塩、ならびに必要に応じて他の成分を混合することにより、組成物を調製することができる。
　具体的には、水（例えば、注射用水）にヒアルロン酸またはその塩およびインジゴカルミン以外の成分を溶解させる。必要に応じて、ｐＨ調節剤および／または緩衝剤を用いて溶液のｐＨを７～８となるように調整する。この溶液に、ヒアルロン酸またはその塩を溶解させた後、インジゴカルミンを溶解させ、必要に応じて水を加えることで、組成物を調製することができる。組成物を調製する際、使用する成分の濃度に応じて、溶解性を向上させるために適宜加温してもよい。
　組成物の調製は、大気（空気）中でも不活性ガスの雰囲気中でも行うことができる。不活性ガスとしては、窒素ガスなどを用いることができる。
　調製した組成物は、適宜滅菌される。滅菌方法としては、例えば、ろ過滅菌、高圧蒸気滅菌などが挙げられる。組成物の滅菌は、医療用容器に充填後に行ってもよい。
　（組成物の用途）
　本形態の組成物は、内視鏡手術下における腫瘍部位の粘膜隆起形成・維持のために使用することができる。よって、一実施形態では、本形態の組成物は、粘膜下局注用であり、好ましくは内視鏡的粘膜切除術用および／または内視鏡的粘膜下層剥離術用である。本形態の組成物は、状況に応じて所望の粘性となるように適宜希釈してもよい。
　＜包装体＞
　本発明の一実施形態は、上記組成物を充填した医療用容器が、脱酸素剤と共に、酸素バリア性容器に封入されてなる包装体である。組成物を充填した医療用容器が脱酸素剤と共に酸素バリア性容器に封入されることにより、酸素の影響を抑制することができ、保存安定性をより高めることができる。特に、インジゴカルミンの劣化（分解および退色）をより抑制することができる。
　組成物を充填した医療用容器および脱酸素剤の酸素バリア性容器への封入は、常法に従って行うことができる。前記封入は、大気（空気）中、不活性ガスの雰囲気中、空気および不活性ガスの混合ガスの雰囲気中で行うことができる。さらに、前記封入は、酸素バリア性容器内を不活性ガスで置換した後に行ってもよい。
　（医療用容器）
　医療用容器の形態、サイズなどは、特に制限されず、充填される組成物の量、用途、使用形態などに応じて適宜選択することができる。
　医療用容器を形成する材料は、例えば樹脂であり、好ましくは耐蒸気滅菌性、透明性、成形性および汎用性に優れた樹脂である。このような樹脂の例としては、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル、ポリ－（４－メチルペンテン－１）、アクリル樹脂、アクリロニトリル－ブタジエン－スチレン共重合体、ポリエチレンテレフタレートなどのポリエステル、環状オレフィンポリマー（ＣＯＰ）、環状オレフィンコポリマー（ＣＯＣ）などの環状ポリオレフィンなどが挙げられる。
　環状ポリオレフィンを構成する環状オレフィンとしては、単環式環状オレフィン、多環式環状オレフィン、橋架け構造を有する多環式環状オレフィンなどが挙げられる。環状オレフィンは、１種または２種以上を用いることができる。
　環状オレフィンの例としては、置換されたまたは置換されていないノルボルネン系単量体、置換されたまたは置換されていないテトラシクロドデセン系単量体、置換されたまたは置換されていないジシクロペンタジエン系単量体、側鎖にシクロヘキシル基、フェニル基を有する環状ポリオレフィンなどが挙げられる。
　環状オレフィンコポリマーが環状オレフィンと非環状オレフィンとのコポリマーである場合、非環状オレフィンとしては、エチレン、プロピレン、ブテン、イソブチレン、メチルペンテンなどが挙げられる。非環状オレフィンは、１種または２種以上を用いることができる。
　環状ポリオレフィンは、合成してもよく、市販品を使用してもよい。市販品としては、例えば「ゼオネックス（登録商標）」（日本ゼオン株式会社製）、「ゼオノア（登録商標）」（日本ゼオン株式会社製）、「アペル（登録商標）」（三井化学株式会社製）、「トパス（登録商標）」（ポリプラスチック株式会社製）などが挙げられる。
　医療用容器の形態としては、例えばシリンジ、バイアル、バッグ、アンプル、カートリッジ、ボトルなどが挙げられ、好ましくはシリンジまたはバイアルであり、より好ましくはシリンジである。よって、本実施形態に係る医療用容器は、プラスチック製のプレフィルドシリンジであることが好ましい。
　シリンジは、エラストマー製のガスケットを有することができる。エラストマーとしては、特に制限されず、天然ゴム、イソプレンゴム、塩素化や臭素化を含むブチルゴム、クロロプレンゴム、ニトリル－ブタジエンゴム、スチレン－ブタジエンゴム、シリコーンゴムなどのゴム（特に、加硫処理したもの）；スチレン系エラストマー、水添スチレン系エラストマー、ポリ塩化ビニル系エラストマー、オレフィン系エラストマー、ポリエステル系エラストマー、ポリアミド系エラストマー、ポリウレタン系エラストマーなどの熱可塑性エラストマー；スチレン系エラストマーと、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテン、α－オレフィン重合体などのポリオレフィンと、流動パラフィン、プロセスオイルなどのオイルと、タルク、キャスト、マイカなどの粉体無機物との混合物などが挙げられる。エラストマーは、１種単独でも、２種以上の混合物であってもよい。
　エラストマーは、弾性特性を有し、γ線滅菌、電子線滅菌および高圧蒸気滅菌が可能であるとの観点から、好ましくはブチルゴムまたは熱可塑性エラストマーであり、より好ましくはブチルゴムまたはスチレン系エラストマーである。
　シリンジを構成するガスケットは、外筒の内側に密接し、外筒内部空間の後端開口側を密封するとともに、外筒内を容易に摺動可能であり、後端部にプランジャーが取り付け可能な形態であることが好ましい。
　医療用容器への組成物の充填は、常法に従って行うことができる。また、前記充填は、大気（空気）中、不活性ガスの雰囲気中、空気および不活性ガスの混合ガスの雰囲気中で行うことができる。不活性ガスとしては、窒素ガス、アルゴンガス、二酸化炭素ガスなどを用いることができる。
　組成物を充填した医療用容器は、好ましくは滅菌処理される。滅菌方法は、特に制限されず、高圧蒸気滅菌など従来公知の方法を使用することができる。滅菌方法として高圧蒸気滅菌を採用する場合、高圧蒸気滅菌の滅菌媒体としては、水蒸気を用いることができる。高圧蒸気滅菌の加圧媒体としては、不活性ガスと空気の混合ガスまたは空気を用いることができる。すなわち、高圧蒸気滅菌は、滅菌媒体として水蒸気を用い加圧媒体として空気を用いて行なってもよいし、滅菌媒体として水蒸気を用い加圧媒体として不活性ガスを用いて行なってもよいし、または滅菌媒体として水蒸気を用い加圧媒体として空気と不活性ガスの混合ガスを用いて行ってもよい。
　高圧蒸気滅菌で使用される不活性ガスとしては、窒素ガス、アルゴンガス、二酸化炭素ガスなどが挙げられ、安価に入手できる点から、好ましくは窒素ガスである。
　高圧蒸気滅菌を行う際の温度、圧力、時間などの滅菌条件は、医療用容器を滅菌する際に通常実施されている条件でよい。例えば、温度は、通常１００～１２９℃であり、好ましくは１１５～１２４℃である。
　医療用容器の製造方法は、特に制限されず、医療用容器を形成する材料の種類、形状などに応じて、射出成形、押出成形、ブロー成形、回転成形、吹き込み成形、トランスファー成形、プレス成形、溶液キャスト法などの公知の方法を適宜選択することができる。
　（脱酸素剤）
　脱酸素剤としては、使用上毒性などの問題がなく、酸素を効率的に吸収して雰囲気中の酸素量を低減できる脱酸素剤であれば、特に制限されない。
　脱酸素剤としては、例えば水酸化鉄、酸化鉄、炭化鉄などの鉄化合物；亜硝酸塩、ハロゲン化金属などの無機物を主体とする脱酸素剤；アスコルビン酸、ポリフェノールなどの有機物を主体とする脱酸素剤；グルコースおよびグルコースオキシダーゼの酵素作用を利用する脱酸素剤などが挙げられる。
　脱酸素剤は、酸素吸収と共に炭酸ガスを同時に吸収するものであっても、酸素吸収と共に炭酸ガスを排出するものであってもよい。
　脱酸素剤の形態としては、毒性を有さずかつ優れた酸素吸収性能を発揮できれば、特に制限されない。例えば、酸素透過性の容器に上記した脱酸素性能を有する物質を封入したもの、酸素吸収剤を練りこんだフィルム、酸素吸収剤を使用した成形容器、両方の表面層が酸素難透過性の層でそれらの層の内側に脱酸素性の層が配置された積層構造を有し当該積層体の側面から酸素を吸収するようにしたものなどを使用できる。
　脱酸素剤の市販品としては、エージレス（登録商標）（三菱ガス化学株式会社製）、モデュラン（日本化薬フードテクノ株式会社製）、セキュール（登録商標）（ニッソーファイン株式会社製）などが挙げられる。
　（酸素バリア性容器）
　酸素バリア性容器は、上記医療用容器を封入できる容器であり、毒性のない容器であれば、特に制限されない。酸素バリア性容器は、軟質の容器であっても、硬質の容器であってもよい。また、酸素バリア性容器は、遮光能を有してもよい。
　酸素バリア性容器を形成する材料の酸素透過度は、本発明の効果をより発揮するとの観点から、２３℃および５０％ＲＨで測定したときに、好ましくは１．０ｃｍ３／ｍ２・ｄａｙ・ａｔｍ以下であり、より好ましくは０．３ｃｍ３／ｍ２・ｄａｙ・ａｔｍ以下であり、さらに好ましくは０．１ｃｍ３／ｍ２・ｄａｙ・ａｔｍ以下である。酸素透過度は、ＪＩＳ　Ｋ　７１２６－２：２００６に基づき、２３℃および５０％ＲＨの条件下、酸素透過率測定装置（ＭＯＣＯＮ社製　ＯＸ－ＴＲＡＮ（登録商標）　ＭＯＤＥＬ２／２２）を用いて測定することができる。
　酸素バリア性容器を形成する材料としては、ある程度の強度と硬度とを有し、かつ酸素バリア性を有する材料であれば、特に制限されない。このような材料の例としては、アルミニウム、金、銀などの金属箔、アルミニウム、金、銀などの金属蒸着フィルムおよび金属蒸着シート、ＳｉＯｘなどの無機物蒸着フィルムおよび無機物蒸着シート、ポリ塩化ビニリデン、ポリ塩化ビニリデン－ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン－アクリル酸エステル共重合体、エチレン－ビニルアルコール共重合体、高密度ポリエチレンなどから形成されたフィルムおよびシートなどが挙げられる。
　金属蒸着フィルム、金属蒸着シート、無機物蒸着フィルムおよび無機物蒸着シートの基材の材料としては、ポリプロピレン、ポリエチレンなどのポリオレフィン樹脂、ポリアミド、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ポリスチレン／ポリプロピレン樹脂などが挙げられる。
　酸素バリア性容器を形成する材料は、積層体であってもよい。積層体は、少なくとも一層が上記酸素バリア性を有する材料を含む。積層体を構成する他の層の材料は、特に制限されない。
　酸素バリア性容器がフィルムまたはシートから形成される場合、フィルムまたはシートを折りたたんで周囲をヒートシールして包装容器を形成することが多いことから、折りたたんだときに最内面となる部分が少なくともヒートシール性の接着樹脂層（例えば、ポリプロピレン、ポリエチレンなどのポリオレフィン樹脂、ポリスチレン／ポリプロピレン樹脂、エチレン－酢酸ビニル系樹脂、エチレン－アクリル酸系樹脂、ポリ塩化ビニル系樹脂、各種熱可塑性エラストマー）から形成されていることが好ましい。
　限定されるものではないが、酸素バリア性容器用の材料の具体例としては、
・ポリプロピレン（ＰＰ）／シリカ蒸着ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）／ポリプロピレン（ＰＰ）をこの順に積層した多層フィルムまたは多層シート；
・２軸延伸ポリアミド（ＯＰＡ）／ポリエチレン（ＰＥ）／アルミニウム蒸着ＰＥＴ／ポリエチレン（ＰＥ）をこの順に積層した多層フィルムまたは多層シート；
・ＯＰＡ／ＰＥ／アルミニウム蒸着ＰＥＴ／ＰＥをこの順に積層した多層フィルムまたは多層シート；
・ＯＰＡ／ＰＥ／アルミニウム箔／ＰＥ／ＰＥをこの順に積層した多層フィルムまたは多層シート；
・ＯＰＡ／ＰＥ／アルミニウム箔／ＰＥ／ＰＥＴ／ＰＥをこの順に積層した多層フィルムまたは多層シート；
・ＰＥＴ／ＰＥ／アルミニウム蒸着ＰＥＴ／ＰＥ／エチレン－酢酸ビニル共重合体（ＥＶＡ）／ＰＥをこの順で積層した多層フィルムまたは多層シート；
・ポリ塩化ビニリデン／ＰＥ／アルミニウム蒸着ＰＥＴ／ＰＥをこの順で積層した多層フィルムまたは多層シート；
・ＰＥＴ／アルミニウム蒸着エチレン－ビニルアルコール共重合体（ＥＶＯＨ）／ＰＥをこの順で積層した多層フィルムまたは多層シート；
・２軸延伸ナイロン（ＯＮＹ）／ＥＶＯＨ／ＰＥをこの順で積層した多層フィルムまたは多層シート；
・ＰＥＴ／アルミニウム蒸着ＥＶＯＨ／上記樹脂のブレンドをこの順で積層した多層フィルムまたは多層シート
・ＰＰ／ＥＶＯＨ／ＰＰをこの順で積層した多層フィルムまたは多層シート
などを挙げることができる。
　酸素バリア性容器の形態としては、ブリスター容器、袋、チューブなどが挙げられる。酸素バリア性容器がブリスター容器である場合、トップフィルム（例えば、ＰＥＴ／アルミニウム蒸着ＥＶＯＨ／上記樹脂のブレンドの多層フィルム）とボトムフィルム（例えば、ＰＰ／ＥＶＯＨ／ＰＰの多層フィルム）との組み合わせなどを使用することができる。
　酸素バリア性容器の製造方法は、特に制限されず、酸素バリア性容器を形成する材料の種類、形状などに応じて、公知の方法を適宜選択することができる。
　＜安定化方法＞
　本発明に係る組成物は、Ｌ－メチオニンおよびクエン酸またはその塩を含むことにより、ヒアルロン酸またはその塩およびインジゴカルミンの安定性を向上することができる。よって、本発明の一形態は、ヒアルロン酸またはその塩と、インジゴカルミンと、Ｌ－メチオニンと、クエン酸またはその塩とを混合することを有する、ヒアルロン酸またはその塩およびインジゴカルミンの安定化方法である。
　安定化方法における具体的な説明は、上述したとおりであるため、ここでは説明を省略する。
　本発明の効果を、以下の実施例および比較例を用いて説明する。ただし、本発明の技術的範囲が以下の実施例のみに制限されるわけではない。特記しない限り、「％」および「部」は、それぞれ、「質量％」および「質量部」を意味する。
　＜実施例１、参考例１および比較例１～３＞
　窒素雰囲気下、適量の注射用水にＬ－メチオニン、クエン酸ナトリウム水和物、塩化ナトリウム、リン酸三ナトリウム水和物およびリン酸水素ナトリウム水和物を下記表１に記載の配合量となるように加えて溶解させた後、リン酸二水素ナトリウム水和物を用いてｐＨ７～８に調整した。この溶液に重量平均分子量約１００万のヒアルロン酸ナトリウムを少量ずつ加えて溶解した後、インジゴカルミンを加えて注射用水で全量を１０００ｍＬとして組成物を調製した。この組成物２０ｍＬをシリンジに充填・密閉後、シリンジを、窒素ガスを加圧媒体として高圧蒸気滅菌（１２１℃、４分間）した。その後、滅菌後のシリンジと脱酸素剤（「エージレス（登録商標）」、三菱ガス化学株式会社製）とを、酸素バリア性容器（アルミ蒸着フィルムからなる袋）に封入して、包装体を作製した。なお、参考例１はインジゴカルミンを含有していないため、脱酸素剤は入れずに酸素バリア性容器に封入して、包装体を作製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　＜試験例１＞
　実施例１、参考例１および比較例１～３の包装体を６０℃で２週間保存（遮光）し、開始時（滅菌後）、１週間後および２週間後のヒアルロン酸ナトリウムの重量平均分子量を測定した。重量平均分子量は、第十七改正日本薬局方一般試験法第２．５３項粘度測定法に従って極限粘度を測定し、Ｌａｕｒｅｎｔの式により算出した。なお、開始時（滅菌後）の重量平均分子量を１００％とした場合の変化率（％）もあわせて示す（表２）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　＜試験例２＞
　実施例１および比較例１～３の包装体を６０℃で２週間保存（遮光）し、Ｂａｉｌｅｙ　Ｊ．Ｅ．の文献（Ｊ．Ａｓｓｏｃ．Ｏｆｆ．Ａｎａｌ　Ｃｈｅｍ，６３，５６５（１９８０））を基に、液体クロマトグラフィーを用いて波長２５４ｎｍにおける開始時（滅菌後）、１週間後および２週間後のインジゴカルミンの含有量を測定した。なお、開始時（滅菌後）の含有量を１００％とした場合の変化率（％）もあわせて示す（表３）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　表２および３に示すように、Ｌ－メチオニンおよびクエン酸ナトリウム水和物の両方を含有する実施例１の組成物は、比較例の組成物と比べて、ヒアルロン酸ナトリウムの重量平均分子量およびインジゴカルミンの含有量の低下が小さかった。特に、ヒアルロン酸ナトリウムの安定性は、インジゴカルミンを含有しない参考例１の組成物と同程度であることが分かる。
　一方、Ｌ－メチオニンおよびクエン酸ナトリウム水和物を含有しない比較例１の組成物は、インジゴカルミンの含有量の低下だけでなく、ヒアルロン酸ナトリウムの重量平均分子量が著しく低下した。クエン酸ナトリウム水和物を含有しない比較例２の組成物は、インジゴカルミンの含有量の低下は実施例１の組成物と同程度であったが、ヒアルロン酸ナトリウムの重量平均分子量の低下が大きかった。Ｌ－メチオニンを含有しない比較例３の組成物は、ヒアルロン酸ナトリウムの重量平均分子量およびインジゴカルミンの含有量の低下が大きかった。
　＜実施例２～７＞
　窒素雰囲気下、適量の注射用水にＬ－メチオニン、クエン酸ナトリウム水和物、塩化ナトリウムおよびリン酸三ナトリウム水和物を下記表４に記載の配合量となるように加えて溶解させた後、リン酸二水素ナトリウム水和物を用いてｐＨ７～８に調整した。この溶液に重量平均分子量約１００万のヒアルロン酸ナトリウムを少量ずつ加えて溶解した後、インジゴカルミンを加えて注射用水で全量を１０００ｍＬとして組成物を調製した。この組成物５ｍＬをシリンジに充填・密閉後、シリンジを、窒素ガスを加圧媒体として高圧蒸気滅菌（１２１℃、１．５分間）した。なお、高圧蒸気滅菌の滅菌時間は、実施例１、参考例１および比較例１～３と同様のＦ０値となるように設定した。その後、滅菌後のシリンジと脱酸素剤（「エージレス（登録商標）」、三菱ガス化学株式会社製）とを、酸素バリア性容器（アルミ蒸着フィルムからなる袋）に封入して、包装体を作製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　＜試験例３＞
　実施例２～７の包装体を６０℃で２週間保存（遮光）し、開始時（滅菌後）、１週間後および２週間後のヒアルロン酸ナトリウムの重量平均分子量を測定した。重量平均分子量は、第十七改正日本薬局方一般試験法第２．５３項粘度測定法に従って極限粘度を測定し、Ｌａｕｒｅｎｔの式により算出した。なお、開始時（滅菌後）の平均分子量を１００％とした場合の変化率（％）もあわせて示す（表５）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　＜試験例４＞
　実施例２～７の包装体を６０℃で２週間保存（遮光）し、Ｂａｉｌｅｙ　Ｊ．Ｅ．の文献（Ｊ．Ａｓｓｏｃ．Ｏｆｆ．Ａｎａｌ　Ｃｈｅｍ，６３，５６５（１９８０））を基に、液体クロマトグラフィーを用いて波長２５４ｎｍにおける開始時（滅菌後）、１週間後および２週間後のインジゴカルミンの含有量を測定した。なお、開始時（滅菌後）の含有量を１００％とした場合の変化率（％）もあわせて示す（表６）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　表５および表６に示すように、実施例１と同様の配合成分を有する実施例２は、シリンジサイズを変更しても、ヒアルロン酸ナトリウムの重量平均分子量およびインジゴカルミンの含有量の経時変化が同等であることが分かった。
　また、実施例２と比べて、Ｌ－メチオニンおよびクエン酸ナトリウム水和物の両方の含有量を減らした実施例３およびクエン酸ナトリウム水和物の含有量のみを減らした実施例４では、いずれも実施例２のようにヒアルロン酸ナトリウムの重量平均分子量の低下が抑えられることが分かった。
　さらに、実施例２と比べて、クエン酸ナトリウム水和物の含有量を増加させた実施例５、およびＬ－メチオニンの含有量を増加させ、クエン酸ナトリウム水和物の含有量を減らした実施例６～７では、いずれも実施例２のようにヒアルロン酸ナトリウムの重量平均分子量の低下が抑えられることが分かった。
　本出願は、２０２０年９月２８日に出願された日本特許出願第２０２０－１６２００６号に基づいており、その開示内容は、参照により全体として本開示に引用される。

Claims (8)

  1. 　ヒアルロン酸またはその塩と、インジゴカルミンと、Ｌ－メチオニンと、クエン酸またはその塩とを含む、組成物。
  2. 　前記ヒアルロン酸またはその塩の濃度が、０．１～０．５ｗ／ｖ％である、請求項１に記載の組成物。
  3. 　前記インジゴカルミンの濃度が、０．０００２～０．０１２ｗ／ｖ％である、請求項１または２に記載の組成物。
  4. 　前記Ｌ－メチオニンの含有量が、前記ヒアルロン酸またはその塩１００質量部に対して０．２５～５０質量部である、請求項１～３のいずれか１項に記載の組成物。
  5. 　前記クエン酸またはその塩の含有量が、前記ヒアルロン酸またはその塩１００質量部に対して０．２５～５０質量部である、請求項１～４のいずれか１項に記載の組成物。
  6. 　前記ヒアルロン酸またはその塩の重量平均分子量が、６０万以上である、請求項１～５のいずれか１項に記載の組成物。
  7. 　粘膜下局注用である、請求項１～６のいずれか１項に記載の組成物。
  8. 　請求項１～７のいずれか１項に記載の組成物を充填した医療用容器が、脱酸素剤と共に、酸素バリア性容器に封入されてなる包装体。
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