NO338427B1 - Anvendelse av en beholder av et uorganisk additivholdig plastmateriale - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelsen vedrører anvendelsen av en beholder av et uorganisk additivholdig plastmateriale.

Plastbeholdere er lette å bruke for farmasøytiske preparater. Det er imidlertid kjent at på grunn av deres karakter, er det noen begrensninger. For å dempe reaktiviteten i beholdere fra polyetylen eller polypropylen og deres kopolymerer/blandinger mot visse kjemikalier er således flere metoder benyttet: myknere unngås, hvilket ville øke bevegeligheten av kjedemolekylene, polymerer med høyere tetthet eller polyolefin-blandinger (for eksempel polypropylen/polyakrylat) benyttes, veggtykkelsen økes eller beholderne innpakkes (for eksempel aluminiumsfolie) eller forsegles (for eksempel fluorinering, silikon).

US-patent 4.123.417 (Finberg, 1978) krever at hardheten av LDPE kan økes ved en blanding som omfatter lavtetthets polyetylen som inneholder en amorf etylen-propylen-kopolymer med en viss mengde av krystallinitet og et spesifikt etyleninnhold.

US-patent 4.546.882 (Hsu et al., 1985) krever en flerlags pakning for oljeholdige produkter som omfatter et oljeavsperrende lag av nylon eller etylenvinylalkohol.

US-patent 5.500.261 (Takei et al., 1996) krever en oljebestandig beholder som innbefatter en blandet harpikssammensetning med spesifiserte glassomvandlings-temperaturer.

US-patent 6.800.363 (Su et al., 2004) krever en film som ikke forvrenges i nærvær av matoljer ved å benytte en polyolefin flerlagsfilm med et overflatelag av oljeabsorber-ende porøse partikler (kalsiumkarbonat, silikondioksid, amorf silika, natriumalumino-silikat, aktivt kull) og et metallisert lag.

US-patent 6.815.506 (Takashima et al., 2004) krever en oljebestandig termoplastisk elastomersammensetning som innbefatter en propylenharpiks, en umettet gruppeholdig akrylgummi og et uorganisk fyllstoff for gummisammensetninger, fortrinnsvis silika.

US-patent 3.923.190 (Roth, 1975) krever en beholder for matvarer som er dannet av en termoplastisk harpiks som er modifisert med et andre materiale som formidler lavere gasspermeabilitet. Det andre materialet kan være et fyllstoff, f. eks. Ti02.

US-patent 5.948.492 (Cargile et al., 1999) krever en beholder for flytende produkter dannet ved formblåsing av en homogen sammensetning som består av 15-20 vekt-% kalsiumkarbonat, 0,25-2 vekt-% blåsemiddel og en termoplastisk harpiks.

EP 0084922 (Farell et al., 1983) beskriver plastlaminat ark til fremstilling av beholdere, der laminatarket omfatter et ytre lag av et fylt plastmateriale av polypropylen og eventuelt polyetylen. Fyllstoffet er fortrinnsvis kalsiumkarbonat.

GB 761618 (1956) beskriver en sammensetning som innbefatter et steroidhormon og et oppløsende middel.

Også andre additiver er vanlige for å forbedre egenskapene til plaster. Pigmenter og ultrafiolette stabilisatorer (organiske og uorganiske pigmenter, fargestoffer, benzofenon, hindrede aminer etc.) er av høy viktighet. Disse dekker et bredt spekter av behov, slik som varmestabilitet, fasthet i forhold til lys og værpåkjenninger, der titandioksid (Ti02) er mest vanlig innenfor legemidler. Ti02er en inert substans kjent for sitt brede UV-absorpsjonsspekter og fravær av migrasjon (bevegelse inn i legemiddelformuleringer).

Det er et formål ved oppfinnelsen å tilveiebringe en alternativ anvendelse av beholdere laget av et additivholdig plastmateriale, er beholderne inneholder en olje-, fett- og/eller voksholdig formulering.

Formålet oppnås ved en anvendelse av en beholder, fremstilt av et additivholdig plastmateriale, for å redusere fysisk/kjemisk samhandling mellom beholderen og en olje-, fett- og/eller voksholdig formulering i beholderen.

Den fysiske/kjemiske samhandlingen er fortrinnsvis en adsorpsjon av formuleringen til plastmaterialet.

Det uorganiske additivet er titandioksid (TiCh), overflatebehandlet titandioksid, eller en blanding derav.

Additivet tilstede i plastmaterialet er i en mengde på mellom 0,1 og 10 vekt-%, mer foretrukket mellom 0,1 og 5 vekt-%, og mest foretrukket omtrent 2 vekt-%, basert på vekten av plastmaterialet.

Polyolefinet er fortrinnsvis valgt fra gruppen av polyetylen, polypropylen, kopolymerer av etylen og propylen, eller en blanding derav.

Mest foretrukket innbefatter plastmaterialet lavtetthets polyetylen (LDPE).

Plastmaterialet kan være egnet for ekstruderingsformblåsing.

Formuleringen omfatter minst et steroidhormon oppløst eller suspendert i olje, fett og/eller voks.

Mer foretrukket er steroidhormonet et kjønnshormonmedikament, fortrinnsvis testosteron, og formuleringen omfatter videre minst en lipofil eller delvis lipofil bærer; og en forbindelse eller en blanding av forbindelser med overflatespenningsreduserende aktivitet, i en mengde som er effektiv for in situ generering av en emulsjon når formuleringen kontaktes med vann.

Endelig er formuleringen fortrinnsvis for nasal bruk, fortrinnsvis for et pattedyr.

En foretrukket lavtetthets polyetylen er for eksempel Lupolen® 1840 H. Videre kan en foretrukket formulering være den som er beskrevet i EP 03025769.5.

Det ble overraskende funnet at en beholder av et uorganisk additivholdig plastmateriale fordelaktig kan benyttes for å romme olje-, fett- og/eller voksholdige formuleringer, for eksempel oljeaktige formuleringer av steroidhormoner, ved at anvendelsen av en slik beholder vil redusere fysisk-kjemisk samhandling mellom beholderen og formuleringen, spesielt adsorpsjon av formuleringen til plastmaterialet.

Oppfinneren har overraskende funnet ast Ti02også kan benyttes til et formål som den ikke var ment for å anvendes så langt: Ved å tilsette det til plastpakningsmateriale kan den fysisk-kjemiske samhandlingen av visse oljeaktige formuleringer med beholderen, hvilket begrenser dens bruk, forhindres.

Tilnærmingene som ble laget for å håndtere olje-plastsamhandling benyttet ikke uorganiske additivhjelpemidler, og en mulighet for å beskytte en tilsvarende steroid-hormonholdig formulering fra adsorpsjon til plast var heller ikke beskrevet.

Ved nasale applikasjonsformer er hensiktsmessigheten av innretningen for administrering av stor viktighet. Dette gjelder for å forbedre pasienters medgjørlighet ved bekvem administrering. Men det gjelder også farmasøytiske behov slik som ensartetheten av avgitt dose og kompatibiliteten av formuleringen med det primære innpakningsmaterialet. Ved farmasøytiske applikasjoner er det vesentlig å anvende inert materiale for primær innpakning; den galeniske formuleringen, den aktive ingrediensen og eksipientene bør ikke påvirkes ugunstig av noen samhandling.

Prinsipielt er det to materialer og to typer for innpakning av nasale formuleringer: glass-vs. plast- og flerdose- vs. enhetsdosebeholdere. Hovedfordelene med plastmaterialer er deres fleksibilitet som muliggjør et bredt omfang av design, lav vekt, knusebestandighet og enkel håndtering. Spesielt egnet for nasal applikasjon er enhetsdosebeholdere av plast på grunn av deres lille størrelse, på grunn av at ingen pumpemekanisme er nød-vendig og heller ingen tilsetning av konserveringsmidler til produktformuleringen.

Som utgangsmateriale for slike plastbeholdere benyttes polyetylen eller polypropylen og deres kopolymerer. Mulige ulemper når det gjelder deres bruk er oksygenperme-abiliteten, dårlig UV-bestandighet og, på grunn av den upolare karakteren, krystallini-tetsgrad og molarmasse, den dårlige bestandigheten for noen kjemikalier.

Således er polyetylen og polypropylen ikke generelt bestandige mot alifatiske og aromatiske hydrokarboner og deres halogenderivater så vel som mot substanser med lav flyktighet slik som fett, oljer og voks. Uforeneligheter som kan ses er adsorpsjon av kjemikaliene til plasten, diffusjon og svelling av kjemikalier, eller til og med oppløsning i kjemikaliene.

På den annen side er hydrokarbonderivater slik som steroidhormoner lett å formulere ved å benytte olje som bærer for å øke deres løselighet og virkningstid. For å unngå stabilitetsproblemer forårsaket av den primære innpakningen, fylles disse oljeformuler-ingene - for det meste injeksjonsformuleringer - vanligvis på glasinnretninger. Denne innpakningstypen er imidlertid ikke egnet for alle applikasjonsf ormer, for eksempel ikke for oljeaktige formuleringer for nasal applikasjon. Når det gjelder flerdoseinn-retninger, er årsaken til dette at selv om flasken kan være av glass, er det alltid deler av innretningen, slik som pumpen, som er av et plastmateriale. Når det gjelder enhetsdose-innretninger, er årsaken til dette at disse i det minste ved tilfelle av viskøse formuleringer som må trykkes, ikke kan være av glass, men av støpt plast, for det meste ved blåsefyllforseglingsteknologien.

Som et eksempel på de forannevnte betraktningene er det i tabell 1 vist resultater fra tester som undersøker stabiliteten av formuleringer som inneholder steroidhormonet testosteron i beholdere av forskjellig materiale.

Betegnelsen "gjenværende legemiddel etter lagring" er mengden av testosteron som er igjen i formuleringen etter lagring i 22 timer. Det gjenværende legemidlet ble målt ved HPLC-teknikk.

Det er åpenbart at det er en kompleks samhandling av legemidlet med den oljeaktige formuleringen og med den oljeaktige formuleringen med det primære innpakningsmaterialet. Av klinisk-farmasøytiske årsaker var imidlertid den oljebaserte formuleringen og en enhetsdoseinnretning for innpakning foretrukket. Således ble det gjort noen anstrengelser av søkeren ved å benytte kompliserte prosedyrer for å løse dette problemet. Etter tilsetning av titandioksid til plastmaterialet ved dette enkle trinnet, var det imidlertid overraskende mulig å øke levetiden til den farmasøytiske formuleringen.

Trekkene som er beskrevet i den foregående beskrivelsen og i kravene kan, både separat og i kombinasjon derav, være materiale for å realisere oppfinnelsen i diverse former derav.

Claims (10)

1. Anvendelse av en beholder, fremstilt av et uorganisk additivholdig plastmateriale, for å redusere fysisk/kjemisk samhandling mellom beholderen og en olje-, fett- og/eller voksholdig formulering i beholderen,karakterisert vedat det uorganiske additivet er titandioksid og formuleringen innbefatter minst et steroidhormon oppløst eller suspendert i olje, fett og/eller voks, der additivet er tilstede i plastmaterialet i en mengde på mellom 0,1 og 10 vekt-%, basert på vekten av plastmaterialet.

2. Anvendelse av beholderen ifølge krav 1, der den fysiske/kjemiske samhandlingen er en adsorpsjon av formuleringen til plastmaterialet.

3. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, der titandioksidet er overflatebehandlet titandioksid.

4. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, der additivet er tilstede i en mengde på mellom 0,1 og 5 vekt-%, og mest foretrukket omtrent 2 vekt-%, basert på vekten av plastmaterialet.

5. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, der plastmaterialet innbefatter polyolefin.

6. Anvendelse ifølge krav 5, der polyolefinet er valgt fra gruppen av polyetylen, polypropylen, kopolymerer av etylen og propylen, eller blandinger derav.

7. Anvendelse ifølge krav 6, der plastmaterialet innbefatter lavtetthets polyetylen (LDPE).

8. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, der plastmaterialet er egnet for ekstruderingsformblåsing.

9. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, der steroidhormonet er et kjønnshormonmedikament, fortrinnsvis testosteron, og formuleringen innbefatter videre minst en lipofil eller delvis lipofil bærer; og en forbindelse eller en blanding av forbindelser med overflatespenningsreduserende aktivitet, i en mengde som er effektiv for in situ generering av en emulsjon når formuleringen kontaktes med vann.

10. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, der formuleringen er for nasal applikasjon, fortrinnsvis for et pattedyr.