TWI247001B - The method for purifying vitamin d derivatives and its crystalline products - Google Patents

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TWI247001B
TWI247001B TW093106526A TW93106526A TWI247001B TW I247001 B TWI247001 B TW I247001B TW 093106526 A TW093106526 A TW 093106526A TW 93106526 A TW93106526 A TW 93106526A TW I247001 B TWI247001 B TW I247001B
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Tsuyoshi Yamauchi
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Chugai Pharmaceutical Co Ltd
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Description

1247001 (1) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種新穎維他命D衍生物結晶，更詳而 言係有關經可逆性層析予以精製所得之維他命D衍生物’ 再經有機溶媒結晶化所得新穎維他命D衍生物結晶者。又 本發明亦爲有關包含結晶化工程在內的維他命D衍生物之 精製方法。 【先前技術】 已知各種維他命D衍生物均具有生理活性，例如日本 特公平6 — 2 3 1 8 5號所載列之一般式；
〔Ri爲胺基或〇^_' ， ( R 可爲被經基、鹵素原子、 氰基、薩化胺基所取代或不取代之碳數在1〜7之烷基， )R 2爲氫原子或羥基。〕所示1 α —羥基維他命d 3衍 生物、並記載做爲鈣代謝異常引起之疾病的治療藥物、或 是作爲抗癌藥物極爲有用。 又屬於上述化合物之一的1 α ’ 2 5 —二羥基一 2 /3 一 （3 -羥基丙氧基）維他命D 3 (又稱E D - 7 1 )是 種Bb促進骨質再生作用的活性維他命]3衍生物，正被開 -4- 1247001 (2) 發作爲骨質疏鬆症之治療藥物。 另一方面，在製造活性化合物之製造用先質物過程中 ，需要大量且安定地製造高品質之先質物，因此必需及早 確定先質物的製造方法。 尤其是E D — 7 1在目前爲止，只能以非晶質的狀態 獲得，並無可得E D - 7 1結晶之報告。 【發明內容】 本發明是以確立可大量且安定地供給維他命D衍生物 、尤其是E D — 7 1高純度精製物之方法爲目的。 本發明之另一目的係在於提供將維他命D衍生物之未 精製物或粗精製物精製後得到維他命D衍生物結晶。 本發明之其他目的係提供包含結晶化工程在內的維他 命D衍生物之精製方法。 本發明之其他目的係在於提供包含結晶化工程在內的 E D - 7 1原維他命D化合物之精製方法及由此法所得被 精製之原體化合物。 本發明之又一目的係在於提洪在維他命D衍生物之合 成及精製過程中副生所得之新穎化合物。 本發明人等係首先矚目於就（1 ) E D — 7 1之 Η P L C分離精製時維他命D衍生物原體（原維他命D ) (Pro V i t D )中雜質之影響；（2 )維他命D衍 生物前體（pre Vi tD)及ED — 71對熱、光、 氧之安定性；（3 )微量高生理活性物質E D — 7 1之處 -5- (3) 1247001 理方式，以及（4 )結晶化精製之可能性等觀點，進而從 事硏究自原體到E D — 7 1之合成精製工程。結果發現’ 使用甲醇再結晶化所得之原體，在低溫下進行光反應、熱 異構化反應後，藉可逆性層析法H p L c精製、濃縮後， 用乙酸乙酯結晶化之後’可得到以公克爲單位之E D -7 1結晶、遂而完成本發明。又’本發明人等係解析出原 體及光反應的副產物之結構、並鑑定出其爲新穎化合物。 本發明乃提供如式（I )所示之化合物結晶。
本發明係提供維他命D衍生物之未精製物或粗精製物 經可逆性層析法精製後以有機溶媒結晶化所得維他命D衍 生物結晶。 本發明更進一步提出藉由可逆性層析法精製維他命D 衍生物之精製方法。 本發明更提供維他命D衍生物之未精製物或粗精製物 經可逆性層析精製後，以有機溶媒結晶化的維他命D衍生 物之精製方法。 本發明係提供式（I I )所示化合物之未精製物或粗 精製物經醇類再結晶爲如式（I I )所示化合式之精製方 1247001
本發明係提供式（I I )所示化合物之未精製物或粗 精製物經醇類再結晶後精製而得式（I I )化合物
本發明係提供將式（I I )所示化合物之未精製物或 粗精製物甩醇類再結晶精製後所得之式（I I )化合物， 經紫外線照射及熱異構化反應後得到式（I )所示維他命 D衍生物；接著，將上述所得未精製物或粗精製物經可逆 性層析法精製，有機溶媒結晶化後可得到精製維他命D衍 生物的製造方法。 -7- 1247001
本發明係提供式（I I I )及式（I V )所示化合物 。此等化合物是在E D - 7 1原體經紫外線照射及熱異構 化反應後，反應液中存在之化合物，
【實施方式】 實施發明之最佳條件 本說明書中之維他命D衍生物係指具有式（V )部分 結構之化合物式 -8- (6) 1247001
維他命D衍生物係較佳爲以式（V I A ) 、( V I B )、（V I C )所示化合物
〔式中：R !爲（1 )胺基；（2 )-〇R 5 ( R 5可爲 低碳數烷基、低碳數烯基、低碳數炔基；其 中上述各基亦可被羥基、鹵素原子、氰基、 胺基、醯化胺基、低碳數烷氧基所取代。） 或可爲（3 )低碳數烷基、低碳數烯基、低 碳數炔基、其中亦可被羥基、鹵素原子、氰 基、胺基、醯化胺基、低碳數烷氧基所取代 〇 R2、R3及R4爲碳數1〜1 0之烷基、碳數2〜 1 0之烯基或是碳數2〜1 0之炔基，碳 之炔基，其中R2、R3、R4可含1個以上 的羥基取代基。A爲硫原子或氧原子〕。 -9- 1247001 ⑺ 又，前述之低碳數的定義在烷基時乃指碳數在1〜7 門；使用於_基、炔基時係碳數則在2〜7間；院氧基的 碳數在1〜7之間。 較佳維他命D衍生物爲1 α -羥基維他命D 3、1 α ,2 5 -二羥基維他命D 3、2 4、2 5 —二羥基維他命 D3、或是下式（VI ΙΑ)、或（VI IB)所示。
亦或爲下式（V I I I A )、或（v 1 1 1 B )所示
(式中的A表硫原子或氧原子） 更佳維他命D衍生物爲式（V I 1 A )所示 -10- 1247001 (8)
(式中的η表1〜7之整數）
最佳維他命D衍生物爲式（I X )所示維他命D衍生 物、即被稱爲E D - 7 1之化合物。
在本說明書中經常使用的「結晶」一詞係被使用於最 廣泛意義者其結晶形態、結晶系等並不被特別限定。 本發明中最佳維他命D衍生物E D - 7 1的結晶，如 上述所示，其性質並未特別限定，但以滿足下列條件爲佳 (1 )性狀（外觀）：用肉眼及螢光顯微鏡觀察均爲 白色結晶粉末。 (2 )溶解度：1 m g / m L乙醇透明溶液。 (3 )確認：以I R或N M R確認結構式。 (4 )熔點：用D S C測定爲1 3 0 °C以上。 -11 - 1247001 (9) (5 )吸光常數：4 0 // g / n] l乙醇溶液、2 6 5 n m、所測得的e在1 6 0 〇 〇以上。 (6)HPLC 純度：HPLC (DIACHROMA 〇 D S N — 2 〇 5 // m 4 · 6 X 2 5 0 m m 、 4 5 % 乙 腈—水、流速 1 m L /分，2 2 0 n m、1 m g / m L· 1〇// L、4〜9 0分）的峰値面積在9 7 %以上。 本發明係提供維他命D衍生物之未精製物或粗精製物 經可逆性層析法精製後，以有機溶媒結晶化所得維他命D 衍生物結晶以及可逆性層析法及/或用有機溶媒結晶化之 維他命D衍生物精製方法。 本說明書中所用「未精製物或粗精製物」一詞係指維 他命衍生物合成反應剛結束時未精製之生成物或指以慣用 精製法粗精製後的維他命D衍生物而言，這些生成物通常 以非晶質形態存在。 本說明書中所用「可逆性層析法」一詞與通常所指的 意思相同、固定相的極性比移動相小的層析法。可逆性層 析法以高速液相層析法（Η P L C )的效果較佳。 欲達到以高效率分離出目的物之目標’必需選擇適當 的分離溶劑、塡充劑的種類以及對層析管柱的負荷量。 以分離溶劑爲例，並不是只限於上述所提到乙腈/水 系及甲醇/乙腈/水系。又，使用上述溶劑時，其混合比 並無特別規定乃視精製目的物之種類’塡充劑之種類而選 擇最適當混合比。一般而言，乙腈爲2 0〜6 0重量份、 甲醇0〜4 〇重量份、水0〜8 0重量份。 -12- 1247001 (10) 塡充劑的種類以粒徑、孔徑等爲指標，並考慮所使用 之層析管柱或精製目的物之合適性等以便選擇適當塡充劑 〇 層析管柱的負荷量乃視層析管柱的內徑大小調節，例 如內徑爲5〇111111時，25//忌〜1〇£、以25//忌〜 3 g的負何量較佳。 上記層析法所得的部分在結晶化之前，必須將目的物 先單獨分離。單獨分離法可用蒸發器濃縮、凍結乾燥、抽 出法、過濾法等。考慮精製目的物性質等、自上述方法中 選擇出最適當的方法。以精製ED - 7 1爲例，選用蒸發 器濃縮不但操作便利，再現性高且E D - 7 1並不因此分 解。 維他命D衍生物結晶化使用的有機溶媒以非質子性有 機溶媒有佳。非質子性有機溶媒如乙酸乙酯等酯類、丙酮 等酮類、二乙醚、二異丙醚等醚類或是乙腈、或是上述有 機溶媒之混合溶液等。但以乙酸乙酯、丙酮、乙腈或者前 述溶媒之混合溶媒爲佳。 晶析條件因精製目的物、晶析溶媒等而做適當選擇； 一般來說，粗維他命D衍生物以1〜1 〇 〇倍有機溶媒， 但以5〜1 〇倍有機溶媒爲佳，在3 0 t以下晶析；但以 —]_ 〇 °c以下爲佳。 本發明係提供式（I I )所示化合物之未精製物或粗 精製物經醇類再結晶之精製方法，並由此精製方法所得式 (! I )所示化合物。 -13- 1247001 (11)
上述再結晶所使用的醇類爲甲醇。 上述用醇類再結晶精製式（I I )化合物之性質並未 特別限定，但以滿足下列條件爲佳。
(1 )性狀（外觀）：用肉眼及螢光顯微鏡觀察爲白 色〜頁色結晶性粉木。 (2 )溶解度：2 m g / m L乙醇溶液。白色〜黃色 透明溶液。 (3 )確認：以I R或N M R確認結構式。 (4 )水分：用卡爾一費歇法測定。樣品1 0 0 m g 、水分在3 . 0 %以下。 (5 )吸光係數：1 0 0 // g / m L乙醇溶液， 2 8 2 n m，所測得的ε在1〇〇0 ◦以上。
(6 ) Η P L C 純度：Η P L C ( DIACHROMA 〇 D S Ν — 2 0 5 β m 4 · 6 χ 2 5 0 m m、5 5 %
乙腈—水、流速 1 m L /分、2 2 0 n m、1 m g / m L 1 0 /i L、4〜7 0分）峰値在8 5 %以上，原體化合物 和u η P 4之間沒有明顯的峰。 (7)含量：！1?1^0('7以0 Pack ODSA — 3 03 5 β m 4.6x250 mm、 55 %乙腈一水、流速1 m g / m L、2 2 0 n m、內部標準 法）含8 5 %以上。 -14- 1247001 (12) 以下爲本發明實施例之說明；但本發明並不侷限於下 列實施例。 實施例 實施例1 : 2yS — (3 / -羥基丙氧基）一5 ，7 一 膽巢二烯一 1α，3/3 一三醇（原體）之合成及精製方法
環氧基化合物1 原體2 環興基化合物1 (1 · 〇〇g ，2 · 41mnio 1) ，第三丁 氧基鉀（〇 . 75g，6 · 68mmo 1)及 1 ，3 —丙二醇（2 0 m 1 )之混合物在室溫下攪拌1 〇分 鐘後，內溫9 5 攪拌5小時。一邊攪拌再一邊徐徐加入 4 0 m 1飽和氨水。在室溫（2 5〜3 5 °C )下攪拌1 〇 分後，濾取結晶後用蒸餾水沖洗3回。所得含水粗結晶（ 6 · 3g)在乙腈（20 ml)中、室溫下（27〜22 °C )攪拌1小時。濾取結晶後，用乙腈（5 m 1 )沖洗2 次，乾燥後得到原體化合物2 ( 〇 . 9 6 g ，產率8 1 % )° 由上記方法所得原體化合物2 ( 2 9 · 0 g )，先用 氬氣洗淨後再以甲醇2 9 0 m 1加熱溶解，趁熱過濾（桐 山濾紙4號）、室溫下徐冷，加入晶種使結晶析出。 -15- 1247001 (13) 一 1 0 T：冷卻後，濾取結晶並用冷甲醇2 9 m 1淸洗2次 。室溫下減壓乾燥得精製原體2 2 . 9 g。（回收率 79 · 1%，淨回收率92 · 1%) 此精製原體化合物之理化性質如下： N M R ( C D 3〇D )及I R :確認結構式 T L C ( C Η 2 C 1 2:C2H5〇H=9:1)1 點（R卜0 · 5 ) HPLC 純度（22〇nm) :98.7% 含量：9 7 · 1 % (內部標準法） DSC:最低峰（peak min.) :95.6 °C、1 6 3 · 2 °C。 最高峰（peak max.) :120.2°C。 實施例 2 : ( 1 R，2 R ) — 1 ，2 5 —二羥基一2 —( 3 / —羥基丙氧基）一維烛命D3; 2/S — (3，一羥基 丙氧基）一（1 α ， 3 /3 ，5 Z ，7 E ) — 9 ， 1 〇一開 環膽巢烷基一 5 ，7 ，10 (19)—三烯—1 ，3 ，2 5—三醇（ED—71)之合成及精製方法
原體 2 ( ProvitaniinD) 前體（PrevitaminD) 1247001 (14)
E D - 7 1 在1 L容器中，以T H F / L溶解實施例1所得精製 原體化合物2 ( 6 · 0 2 g )，氬氣洗淨，冷卻狀態（內 溫—1 3 °C以下），以4 0 0 W高壓水銀燈（Vy cor filter )紫外線照射1 5 0分。反應液徐冷至室溫時，以T H F (1 0 0 m L )沖洗，倒入2 L茄子型燒瓶加熱還流 1 8 0分。反應液濃縮後以甲醇（8 OmL)溶解。甲醇 溶液2 0 m L (前體換算量1 · 5 g )注入層析管柱分離 裝置中（內徑5 0 X長度3 0 m m，塡充齊彳DIACHROMA 〇D S N — 2 0 ，三菱加工機出品；粒徑5 // m )，展 開溶媒4 5 %乙腈一水溶液（6 0 m L /分），U V ( 2 2 0 ，3〇5 n m )監測、得E D — 7 1層析部分約 2 · 4 L (約1 3 0〜1 7 0分）。同樣操作重複三次， 4回層析部分約9 L，用1 0 L蒸發器濃縮。用乙醇溶解 殘渣，再次濃縮乾燥。乙酸乙酯（2 0 m L )溶解濃縮殘 渣、室溫攪拌下析出結晶、冷卻至- 1 5 t以下，攪拌 1 5分後濾取結晶，用冷乙酸乙酯（6 m L )洗淨3次。 室溫下減壓乾燥1晚，得E D - 7 1 ( 2 . 1 7 g ;產率 -17- 1247001 (15) 3 6 . 1 % ) Η P L C 純度：9 9 · 8 % ( 2 2 〇 n m )， 99 . 9%(265 nm) U V (乙醇）··又 m a x 2 6 5 . 4 n m ( ε 17 10 0) DSC : 135 · 3〇C (peakmin) ，122niJ/ m g 殘存溶劑（G C法）；1 · 2 4 % (乙酸乙酯）、 0 · 2 4 (乙醇） IR(cm-l) :3533，3417，3336， 2943，2918，2862， 1 6 4 9，1 4 7 〇，1 4 4 4， 1 4 1 6，1 3 8 1，1 3 7 7， 1342，1232，1113， 10 78 ，1〇72， 1045， 9 9 9，974，957，955, 924，91 〇，895，868, 833，796，764，663, 6 34，594，47 2 實施例3 :相關化合物之理化性質 在光、熱異構化反應時單離一些與產物結構相近化合 物、測得其結構式、理化性質。另，實施例1 、2中之原 體及E D - 7 1之詳細理化性質也倂述如下。測定用樣品 -18- 1247001 (16) 均爲再結晶後之精製化合物。 熔點未經補正。I R光譜乃用K B r錠劑法， J E 〇 L J I R - 6 0 〇〇所測。1 Η — N M R ， 1 3 C 一 N M R光譜以T M S爲內部標準、C H C 1 3吸收峰爲 基準，J Ε〇L J N Μ — 2 7 0 E X所測。U V所用溶 媒爲乙醇、在室溫下由HI TACHI U - 3 2 1 0 所測。 原體（實施例1 )之理化性質數據 1 Η - N M R (ppm): 〇.6 3 ( 3 Η，s )， 0 · 9 6 ( 3 Η，d，J 20·2] = 6 · 3 Η z )， 1.07(3H，s)，1.22(6H，s)，、 3 · 6 — 4 · 0 ( 7 H，m )， 5 · 3 6 — 5 . 4 〇（1 H，m )， 5 · 7 0 - 5 · 7 3 ( 1 H，m )。 · 1 3 C — N M R ( p p m ): 141.1，136.6，12 0.8，115.1 ，82. 2，71·〇，70.9，68. 3，66.7 ，59. 8，55. 7，54.4，44.1，42.9 ，41. 3， 39.0， 38.3， 36.3， 36.〇 ： ，34.6，32.0，28.8，28.7，27.9 ，22.9， 2 0.7， 20.5， 18.6， 15. 8 ，1 1 · 7 。 -19- 1247001 (17) UV； λ max ( ε ) : 294. 2nm (6550)， 282^2 n m (11300)， 2 7 1 . 9 n m ( 1 〇 5 0 0 )， 2 0 4 . 7 n m ( 2 4 2 0 ) I R ( c m ·1 ): 3385，2941，2872，1471， 1468，1381，1379，1327，1138, 10 82，1080，1053° E D — 7 1之理化性質數據 ]Η - N M R ( p p m )： 6.37(lH，d;11.4Hz)， 6.05(lH，d;11.4Hz)， 5.5〇（lH，t;2.1Hz)， 5 · 0 8 ( 1 H，t，2 · 1 H z )， 4.3 2(lH，d，8.9Hz)， 4 · 2 6 ( 1 H，m )， 3.88 — 3.96 (lH，m)， 3.85(2H，t，5.7Hz)， 3 . 6 9 — 3 · 7 7 ( 1 H，m )， 3.27(lH，dd;9.0Hz，2.8Hz)， 2.78 — 2.83 (lH，m)， 2.55(lH，dd;l〇.6Hz，4.0Hz)， -20- 1247001 (18) 2.42(lH，bd;13.6Hz)， 1 · 8 — 2 · 1 ( 5 Η，m ) ，1 · 2 2 ( 6 Η，s )， 1 · 2 — 1 · 7 ( 1 1 Η，m )， 0 . 9 4 ( 3 Η，d ; 6 . 3 Η z )， 〇· 9 — 1 . 1 ( 1 Η ， m )，〇· 5 5 ( 3 Η ， s ) 1 3 C - N M R (ppm):
144.2，143.0，132.2，124.9 ，117. 2，111.8，85. 4，71.6， 71.1，68. 3，66. 6，61.1，56.6, 56·4，45·9，44·4，4〇·5，36.4, 36.1，31.9，29.3，29.2，29.1， 27 .7，23.7，22. 4，20.8，18.8, 11.9 U V ( λ m ax)： 2 6 5 . 4 3i m ( £ 1 7 9 0 0 )
熔點：1 3 4 · 8 〜1 3 5 · 8 ( 1 t： / 分）， D S C : 1 3 7 °C (最小峰値，1 1 5 m J / m g )， T G / D T A : 1 3 8 t：(最小峰値，溶解時乾燥減量約 1 %，使用量 1 · 9 6 m g )。 I R ( c m ·1 ): 3533，3417，3336，2943， 2918，2862，1649，147 0，1444, 1416，1381，1377，1342，1232, 1113， 1078， 1072， 1045， 999， -21 - (19) 1247001 97 4，957，955，924，910，895, 868，833，796，764，663，634, 5 9 4，4 7 2 光體（少$體）之結構式及理化性質數據
Η P L C 純度：9 7 · 5 % ( 2 2 〇 n m ) 1 Η - N M R (ppm)： 5.75(lH，d，J = 5.3Hz)， 5 . 4 2 — 5 · 4 4 ( 1 H，m )， 4.19(1H，q，J = 2.9Hz)， 3.8 — 4.0(4H，ni)， 3 · 6 — 3 . 7 ( 1 H，]】i )， 3.25 (lH，dd，J=2. 6Hz ，9. 6 Hz) ，丄.2Jl(6H，s)， 0 · 9 0 ( 3 H，d，J = 5 · 6 H z )， 0.82(3H，s) ，0.58(3H，s) 1 3 C - N M R (ppm): 2 2.6 141. 9，136.2，123.3，115.5 ，82.8，77.9，71.1，67.4，64.9 ，61.1，57.2，4 9. 5，46.7，44.4 ，43.8，41.4，37. 5，36.2，35. 9 ，32.0，29. 4，29.2，28. 8， -22- 1247001 (20) ，21.4，2〇·9，18·5，18·3，8·5 U V ( λ m a χ ) ：273.5 ηηι(ε9010) I R ( c m ·1 ) 3437， 3383， 3309， 3041， 2960，2935，2872，2787，1657, 1641，147 0，1441，1375，1257, 120 5，1203，1167，1128，1097, 1074，1039，1011，98 0，935， 908，885，820，78 1，779，723， 6 7 1，6 1 3 速體（夕牛體）之結構式及理化性質數據
(III) • Η P L C 純度：9 7 · 6 % ( 2 2 〇 n m ) 1 Η - N M R (ppm): 6.65(lH，d，J 二 16.1Hz)， ： 6.1〇（lH，d，卜 16.1Hz)， ： 5.73(lH，d，J = 2.8Hz)， 4.21 — 4.25 (2H，m)， 3.70 — 3.90(4H，m)， 3 · 4 5 ( 1 H ， d d 2.4Ηζ，6· 0Ηζ) -23- (21) 1247001 ，1.91(3H，s)，1.22(6H，s)， 〇.98(3H，d，J = 6.5Hz)， 0 · 6 9 ( 3 H，s ) 1 3 C — N M R ( p p m ): 13 8.1，13 0.9，129.5，127.8
，126.0，124.5，83.1，72.4， 71.1，68.5，65. 3，61.1，54.0, 5〇.〇，44. 4， 42. 8， 36.4， 36.0, 35.9，31.9，31.4，29.4，29.2, 28.7，25.1，24.3，20.8，18.7, 1 5 · 1，1 1 · 2 U V ( λ m a X ) ：281.4nm(^26100) I R ( c m '1 ) · 3 3 7 5，2 9 4 5，2 8 7 5，1 6 6 4，
1632，1612，1468，1 4 29，1 377, 1215， 1157， 1095， 1068， 9 57， 908， 879，764， 710，646 前體（P r e V i t a m i n D )之結構式及理化性質數據
HPLC 純度：97·2%(22〇ηη]) -24 - 1247001 (22) 1 Η - N M R (ppm): 5.91，5.78(lHx2，d，J = 12Hz )， 5.52 ( 1 Η，d，J = 3 .3 Η 2 ^ ) 4 · 0 - 4 . 2 (2 Η ，m )， 3.7 — 4.0(4H，m) ，3.4 3(lH，dd) ，1.76(3H，s) ，1.22(6H，s)， 0.96(3H，d，J=6.6Hz)， 0.7〇（3H，s)UV(Amax): · 206ηηι(ε10300) I R ( c m ·1 ): 3377，2949，2947，2872， 1643，1470，1435，1406，1379， 1 3 77，1263，1215，1140，1119， 1088， 106 3， 1 047， 1032， 1030， 962，937，935，756，735，542 實施例4 : E D — 7 1之X線結晶構造解柝 從實施例3所用E D - 7 1中選出結晶進行X線結晶 槽造分析；本晶系爲斜方晶系，空間群P 2 i 2 i 2 i、格 子係數a二1〇·352 (2) 、b=34.058 (2 )、c=8.231(l)A、Z=4、共測定 2520個反射數據。 構造解析是以下列方式進行。由直接法（ S Η E LX S 8 6 )求出位相、傅里葉分析求出非氫原子 -25- 1247001 (23) 位置。與碳原子結合之氫原子乃藉由碳原子位置求出。與 氧原子結合之氫原子乃在其他原子位置確定後由D合成求 出。 由最小自乘法之精密計算（非氫原子之位置及各向異 性溫度因子，只有和氧原子結合之氫原子位置精密化）， 信賴度因子（R値）爲3 · 9 %、收斂。但絕對結構並不 是直接決定，1 3、1 4、1 7、2 0位的位置則藉由膽 固醇的結構來計算。 經由上述各項數據、可得出圖1〜圖4 E D — 7 1之 結構式及氫鍵位置。 參考例1 : E D - 7 1結晶之安定性 就非結晶E D — 7 1及結晶E D — 7 1在1 〇 °C、 2 5 °C、4 0 t比較其安定性。安定性的指標乃以 Η P L C定量分析、吸光度及純度試驗（Η P L C之峰値 )爲準。試驗方法如下所述。 1 )女疋性試驗万法 分別各取非晶質及結晶樣品約2 m g ，精密秤量後放 入有螺絲蓋容量]_ 〇 m 1之透明試管中。 使用真空乾燥器及小型工具箱將試管中的空氣以氬氣 置換。（以1 Μ (空氣）表示的試管不進行此步驟） 將試管放入已設定溫度恒溫槽中遮光保存。經1週（ 1 W ) 、2週（2 W ) 、1個月（1 Μ )後取出試管進行 -26- (24) 1247001 下列試驗。 (2)HPLC定量分析 試管中加入無水酒精5 m 1 (樣品溶液），精取1 m 1後加入1 m丨內標準溶液’再加入二氯甲院使成2 〇 ml (溶液①）。又內標準溶液爲2 一氨基吼D定之甲醇溶 液 0 · 6 m g / m 1。 定量用標準溶液（結晶E D 一 7 1無水酒精溶液 0 · 4 m g / m 1 ) 1 m 1及1 m 1內標準溶液、再加入 二氯甲烷使成2 0 m 1 (溶液②）。 溶液①、②各取2 0 # 1進行Η P L C測定、分別以 內標準之峰値面積換算出E D - 7 1之面積比。由溶液① '②面積比再求出樣品溶液中E D — 7 1含量。 由各點的定量値與初期値之比可求得殘存率％。 1-1 P L· C條件 層析管柱：Y M C A — 〇 〇 4 S I L ( 4 · 6 X 3 0 0 mm) 移動相：二氯甲烷·甲醇混液（9 5/5) 流速：1 π】1 /分 檢出：U V 2 6 5 n m (3 )吸光度 精取Η P L C樣品溶液1 m 1 、加入精取無水酒精 1 0 m 1 ，在2 6 5 n m以紫外光分光光度計測定吸光度 •27- 1247001 (25) 。由吸光度求出E 1 %。E 1 %乃由 hambert-Beer定律 導出。下式：
El% = A/ cb ，A :吸光度，C :濃度 g/
10 0ml ，b : c m爲樣品之光徑長度，通常爲1 。（ 4 )純度試驗（4 一 1 )順相Η P L C 精取「Η P L C定量」用樣品溶液1 m 1 ，藉減壓乾 燥除去溶媒無水酒精後加入二氯甲烷1 m 1溶解之。取 2 5 m 1做Η P L C測定Η P L C條件
廣析管析：Y M C A — 0 0 4 S I L ( 4 · 6 X 3 0 0 mm) 移動相：二氯甲烷、甲醇混液（9 6 / 4 ) 流速：1 · 8rnl /分 檢出：U V 2 6 5 n m ( 4 — 2 )逆相 Η P L C 取「Η P L C定量」之樣本溶液2 5 // 1做Η P L C 測定。Η P L C條件 廣析管柱：Inertsil ODS-2 (5x250 mm) 移動相：乙腈，水混液（5 5 / 4 5 ) 流速：1 m 1 /分 檢出·· U V 2 6 5 n m 及 2 2 〇 n m Η P L C定量分析及純度試驗均以2次數據之平均値 製成下表1〜5。 - 28- (26) 1247001 (26)
表1 Η P L C定量分析結果（殘存率％ ) 10 °C 2 5 °C 4 0 °C 非晶 結晶 非晶 結晶 非晶 結晶 質 質 質 初期值 100 100 100 100 100 100 1 W 99. 5 99.4 94.4 99..5 2W 98.5 96.8 94.7 98.8 88.8 102.9 1M 94.8 97.0 1M(空氣） 9 7.4 95.0 注：除了 1M (空氣）·以外餘均經氬氣置換
-29- 1247001 (27) 表 2 : E 1 %
10 °C 2 5 °C 4 0 °C 非晶質 結晶 非晶質 結晶 非晶質 歸晶 初期值 327. 5 350.2 327· 5 350. 2 327. 5 350. 2 1W 323. 0 349. 5 313.2 349. 8 2W 324. 9 343. 8 316.9 341. 6 304.0 348. 7 1M 320. 5 342· 7 1M(空氣） 316· 3 341. 7 注：除了 1 Μ (空氣）以外餘均經氬氣置換
-30- 1247001 (28) 表 3 :純度試驗：（2 6 5 nm)順相 HPLC〔 P.A.R(%)〕 10。。 2 5 °C 4 0 °C 非晶質 結晶 非晶質 結晶 非晶質 結晶 初期值 ED-71 前體 其他 96.06 99.15 1.67 0.21 2. 27 0. 63 96. 06 9 9. 1 5 1 . 67 0.2 1 2.2 7 0. 63 96.06 99.15 1. 67 0.21 2. 27 0. 63 1 W ED - 71 前體 其他 95. 97 99. 56 1.88 0.14 2. 14 0. 30 94.47 99.55 2.53 0.14 3.00 0.31 2W ED- 71 前體 其他 95.46 99.06 2.27 0. 66 2. 28 0.27 94.74 98.95 2. 2 5 0. 67 3. 01 0.38 92.12 98.92 2.99 0.67 4. 89 0.4 1 1M ED-71 前體 其他 94.58 98.91 2.33 0.65 3. 0 9 0‘ 44 1M(空氣） ED-71 前體 其他 95.26 98.88 2. 31 0.66 2.42 0.46 注：除1M (空氣）外餘均經氬氣置換 -31 - 1247001 (29) 表 4 :純度試驗：（2 6 5 nm)逆相 HPLC〔 P.A.R(°/〇)〕 1 0 °C 2 5 °C 4 0 °C 非晶質 結晶 非晶質 結晶. 非晶質 結晶 初期值 ED - 71 95. 38 9 9.04 95. 38 99. 04 95. 38 99.04 前體 1.16 0. 36 1.16 0. 36 1.16 0. 36 其他 3· 47 0.60 3. 47 0. 60 3. 47 0. 60 1 W ED - 71 94.78 99. 35 92· 47 99. 40 前體 1.27 0. 28 1. 98 0. 29 其他 3.95 0. 38 5. 55 0. 31 2W ED- 71 94· 48 98. 84 94.20 98. 78 90.68 98. 75 前體 1. 75 0.83 1.72. 0.85 2.5 3 0. 85 其他 3.7 7 0.3 2 4. 08 0.37 6. 78 0.40 1M ED-7】 93· 05 98. 77 前體 1,88 0. 86 其他 5. 07 0.37 1M(空氣） ED- 71 9 4.11 98.72 前體 1 . 82 0.86 其他 4. 07 0。42 注：除1M (空氣）外餘均經氬氣置換 -32- 1247001 (30) 表 5 : 2 2 〇 n m ( % ) 1 0 °c 2 5 °C 4 0 °C 非晶質 結晶 非晶質 結晶 非晶質 結晶 初期值 ED-71 前體 其他 93.95 97.44 1.35 0. 52 4.70 2.04 93.95 97.44 1.350.52 4.70 2.04 93. 95 97.44 1.35 0.52 4. 70 2. 04 IV ED-71 前體 其他 93.37 98.17 1.50 0.44 5. 13 1. 40 90.0 0 98. 1 8 2. 29 0.47 7.71 1.35 2V ED - 71 前體 其他 92.85 97.91 2.02 1.01 5.13 1.09 92.39 97.56 1.93 1.01 5.68 1 · 43 87.40 97.65 2.88 1.02 9. 72 i _ 33 1M ED-71 前體 其他 92.85 97.44 2.02 I.05 5. 1 3 1.51 1 Μ (空氣） ED-71 前體 其他 92.07 97.09 2.04 1.09 5.88 1.82 注：除1 Μ (空氣）外餘均經氬氣置換 -33- (31) 1247001 由以上的結果明顯可知，在2 5 °C保存2週及4 0 °C 保在2週的條件下結晶的安定性遠較非晶質爲高。 產業上之可利用性 本發明係提高維他命D衍生物結晶之純度，安定性及 品質之安定化，當製造含該維他命D衍生物醫藥品時具有 產業上利用價値。由本發明之維他命D衍生物之精製方法 可以大量（以克爲單位）製造安定高品質維他命D衍生物 〇 本發明之E D — 7 1類似化合物（速體）及E D — 7 1原體類似化合物（光體）均爲新穎化合物，在合成維 他命D衍生物過程中之分析，試驗時極具實用價値。 【圖式簡單說明】 圖1 : E D — 7 1結晶結構式之分子結構投影圖。 圖2 : E D — 7 1結晶立體結構式之分子結構投影圖 〇 圖ό ’ E D — 7 1結晶結構式中氨鍵（只有圖示相_ 部分）之分子結構投影圖。 Η 4 · E D — 7 1結晶體結構式中氫鍵（只有圖不 相同部分）之分子結構投影圖。 -34-

Claims (1)

  1. jf 1247001 ⑴r 一 :十冲”心； 、·..···-.- - - _ ,r « 、、.:- ·· 拾、申請專利範圍 、··‘· — ·——· ’ 第93 1 065 26號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國94年1〇月4日修正 1 · 一種式（I I )所示化合物之精製方法，其特徵 爲式（I I )所示之未精製物或粗精製物經醇類再結晶。
    2 ·如申請專利範圍第1項之精製方法，其中醇類爲 甲醇。 3 · —種如式（I I )所示化合物之結晶體，其特徵 爲式（I I )所示化合物之未精製物或粗精製物經醇類再 結晶者，該化合物的性質爲滿足以下條件者；
    (1 )性狀（外觀）：用肉眼及螢光顯微鏡觀察爲自白色 至黃色的結晶性粉末； (2 )溶解狀態··成爲2 m g / m L乙醇溶液，自白色至 黃色的透明溶液； (3 )水分：以卡爾一費歇法使用1 〇 〇 ni g的樣品，、測 得3 . 0 %以下； (4 )吸光係數：1 〇 〇 # g / m L乙醇下，測得2 8 2 n m之ε爲1 0000以上； (5)HPLC 純度：HPLC( DIACHROMA 〇 D § N — 2 0 5 β m 4 · 6 x 2 5 0 m m、5 5 % 乙睛 _ (2) r 1247001 水、流速 1 m L /分、2 2 0 n m、1 m g / m L、1 〇 //L、4〜70分鐘）之峰値在85%以上，原體化合物 與u η P 4之間沒有明顯的吸收峰； (6)含量：HPLC(YMC Pack 0 D S A - 3 0 3 5 β m 4 · 6 x 2 5 0 m m、5 5 % 乙腈— 水、流速1 m g / m L、2 2 0 n m、內部標準法）下 8 5 %以上。
    4 .如申請專利範圍第3項之化合物之結晶體，其中 醇類爲甲醇。 5 · —種如下所示的化合物。
    -2-
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