JP2020529450A - 2−[(1r,6r)−6−イソプロペニル−3−メチルシクロヘキサ−2−エン−1−イル]−5−ペンチルベンゼン−1,3−ジオールの共結晶 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年8月7日に提出の欧州特許出願第17382555.5号明細書の利益を主張するものである。
又は代替的に、(c)CBDとコフォーマとを有機溶媒と共にスラリー化する工程;並びに(d)このようにして得られた共結晶を単離する工程、
を含む方法に関する。
プロトン核磁気共鳴分析は、5mmの広帯域プローブATB1H/19F/Xを備えたVarian Mercury400MHz分光計において重溶媒中で記録した。サンプルを0.7mLの重溶媒に溶解して、スペクトルを取得した。
1.1.共結晶Form I
調製方法
A.湿式粉砕による調製
CBD(20mg、0.064mmol、98.8%a/aHPLC)、L−プロリン(7.3mg、0.064mmol、1当量)を含む2mLのエッペンドルフチューブに、2滴のアセトニトリル及び3つのステンレス鋼粉砕ボールを加え、その後Retsch Ball Mill MM400で30Hzの速度で45分間(15分の3サイクル)製粉した。真空下(約1〜2mbar)で室温において乾燥後、本発明の共結晶Form Iを白色固体として得た。
B.1.高純度CBDからのスラリー化による共結晶Form Iの調製
CBD(1.00g、3.18mmol、1.5当量、98.8%a/aHPLC)とL−プロリン(244mg、2.120mmol)との混合物を含む、磁気撹拌及びN2雰囲気を備えた丸底フラスコにヘプタン(20mL)を加えた。得られた混合物にCBD・L−プロリンForm Iを播種し、室温で15時間撹拌した。次いで、反応をXRPD分析によりモニターし、L−プロリンの完全な変換が観察されるまで、追加量のCBD(584mg、1.85mmol、0.87当量)を加えた。懸濁液を焼結漏斗(多孔度3)でろ過し、3×3.0mLのヘプタンで洗浄した。真空下で室温において乾燥後、本発明の共結晶Form Iを白色固体として得た(662mg、31%)。
共結晶Form Iの調製
カンナビス・サティバ(Cannabis sativa)の花画分、50%w/wCBD(100mg、0.159理論的mmol)とL−プロリン(18.3mg、0.159mmol)との混合物を含む、磁気撹拌とN2雰囲気を備えた丸底フラスコに、ヘプタン(1mL)を加えた。得られた混合物に本発明の共結晶Form Iを播種し、室温で15時間撹拌した。懸濁液を焼結漏斗(多孔度3)でろ過し、3×0.2mLのヘプタンで洗浄した。真空下で室温において乾燥後、微量のL−プロリンを含む共結晶Form Iを白色固体として得た(51mg)。
このようにして得られた共結晶Form Iをヘプタン:水(1:1)の混合物5mLに溶解し、ヘプタン相を水で洗浄し(2×1mL)、無水Na2SO4で乾燥させた後、減圧及び真空下で溶媒を除去した。このようにして、CBDを白色のペースト状固体として回収した(35mg、最大収率50%からの全収率35%、99.4%a/aHPLC)。
調製方法
A.湿式粉砕による調製
CBD(20mg、0.064mmol、98.8%a/aHPLC)、ベタイン(9.3mg、0.064mmol、1当量)を含む2mLのエッペンドルフチューブに、2滴のイソブチルアセテート及び3つのステンレス鋼粉砕ボールを加え、その後Retsch Ball Mill MM400で30Hzの速度で45分間(15分の3サイクル)製粉した。真空下(約1〜2mbar)で室温において乾燥後、本発明の共結晶Form Ilを白色固体として得た(定量的収率)。
CBD(50mg、0.159mmol、2当量、98.8%a/aHPLC)とベタイン(9.3mg、0.080mmol)との混合物を含む、磁気撹拌及びN2雰囲気を備えた密閉チューブにヘプタン(0.5mL)を加えた。得られた混合物に共結晶Form IIを播種し、室温で15時間撹拌した。懸濁液を焼結漏斗(多孔度3)でろ過し、2×0.1mLのヘプタンで洗浄した。真空下で室温において乾燥後、共結晶Form IIを白色固体として得た(34mg、50%)。
調製方法
A.湿式粉砕による調製
CBD(20mg、0.064mmol)、L−カルニチン(10.3mg、0.064mmol、1当量)を含む2mLのエッペンドルフチューブに、2滴のシクロヘキサン及び3つのステンレス鋼粉砕ボールを加え、その後Retsch Ball Mill MM400で30Hzの速度で45分間(15分の3サイクル)製粉した。真空下(約1〜2mbar)で室温において乾燥後、純粋な共結晶Form IIIを白色固体として得た。
CBD(300mg、0.954mmol、98.8%a/aHPLC)とL−カルニチン(307mg、1.908mmol、2当量)との混合物を含む、磁気撹拌を備えた丸底フラスコにヘプタン(3mL)を加えた。得られた混合物に共結晶Form IIIを播種し、室温で15時間撹拌した。懸濁液を焼結漏斗(多孔度3)でろ過し、2×1.0mLのヘプタンで洗浄した。真空下で室温において乾燥後、共結晶Form IIIを白色固体として得た(483mg、80%)。
高純度CBDからのスラリー化による調製方法
CBD(399mg、1.269mmol、2当量、)とD−プロリン(74mg、0.643mmol)との混合物を含む、磁気撹拌及びN2雰囲気を備えた円筒バイアルにヘプタン(4mL)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、溶媒がほぼ完全に蒸発したため、ヘプタンを加えた(4mL)。懸濁液を焼結漏斗(多孔度3)でろ過し、3×0.4mLのヘプタンで洗浄した。真空下で室温において乾燥後、本発明の共結晶Form IVを白色固体として得た(264mg、48%)。
高純度CBDからのスラリー化による調製方法
CBD(399mg、1.269mmol、2当量)とDL−プロリン(74mg、0.643mmol)との混合物を含む、磁気撹拌及びN2雰囲気を備えた円筒バイアルにヘプタン(4mL)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、溶媒が部分的に蒸発したため、ヘプタンを加えた(3mL)。懸濁液を焼結漏斗(多孔度2)でろ過し、3×0.4mLのヘプタンで洗浄した。真空下で室温において乾燥後、本発明の共結晶Form Vを白色固体として得た(252mg、46%)。
高純度CBDからのスラリー化による調製方法
CBD(79mg、0.251mmol、3当量)と(2S,3aS,7aS)−オクタヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸(14mg、0.084mmol)との混合物を含む、磁気撹拌を備えた試験管にヘプタン(0.55mL)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。懸濁液を焼結漏斗(多孔度3)でろ過し、3×0.08mLのヘプタンで洗浄した。真空下で室温において乾燥後、本発明の共結晶Form VI((2S,3aS,7aS)−オクタヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸の混入の可能性あり)を白色固体として得た(25.2mg、48%)。
この研究の目的は、本発明のCBDの共結晶の純度の測定、及び出発物質として使用するCBDサンプルと、共結晶Form Iの共結晶化による精製から得られたCBDとの純度の比較である。
サンプル1:抽出物の総重量に対して50重量%のCBDを含む市販のカンナビス・サティバ(Cannabis sativa)花抽出物。
サンプル2:CBD共結晶の調製において出発物質として使用する純粋な市販のCBD。
サンプル3:カンナビス・サティバ(Cannabis sativa)花抽出物から、Form Iの共結晶化及びその後の共結晶解離工程による精製後に得られた純粋なCBD。
各サンプル(5mg)をメタノール(5mL)に溶解し、HPLC測定のために注入し(1μL)、均一溶媒条件(アセトニトリル:水80:20)で225nmにおいて検出器で検出した。
出発物質として使用したCBD(サンプル1及びサンプル2)及びサンプル1の精製後に得られたCBD(サンプル3)の純度及び不純物プロファイルを表4Aに開示する。サンプル1から調製された本発明の共結晶Form I及びForm IIの純度及び不純物プロファイルを表4Bに開示する。
この研究の目的は、本発明の共結晶Form Iの安定性を評価することである。
1.1.B.1節に開示された方法により得られた本発明の共結晶Form I。
共結晶Form I(55mg)を、オープンバイアルに保存し、ICHガイドライン(業界向けガイダンスQ1A(R2)新規原薬及び製品の安定性試験(Stability Testing of New Drug Substances and Products)−Webサイトhttp://www.ich.org/products/guidelines/quality/quality−single/article/stability−testing−of−new−drug−substances−and−products.html、2017年8月4日に入手可能)に従って加速安定条件(40℃及び75±5%相対湿度)に曝露した。
上述の条件下で、本発明の共結晶Form Iは、少なくとも3週間安定なままであった。
1 T.Petrzilkaら、「synthese und chiralitaet des(−)−cannabidiols vorlaeufige mitteilung」Helvetica Chimica Acta.1967、vol.50(2)、pp719−23。
2 T.Petrzilkaら、「synthese von haschisch−inhaltsstoffen.4.Mitteilung」Helvetica Chimica Acta.1969、vol.52(4)、pp1102−34。
3.P.G.Jonesら、「Cannabidiol」Acta Crystallographica Section B.1977、B33、p3211−3214。
4.Seung−HwaBaekら、「Boron triflouride etherate on alimina−a modified Lewis acid reagent.:An improved synthesis of cannabidiol」Tetrahedron letters.1985、vol.26(8)、pp1083−1086。
5.Q1A(R2)Stability Testing of New Drug Substances and Products)−Webサイトhttp://www.ich.org/products/guidelines/quality/quality−single/article/stability−testing−of−new−drug−substances−and−products.html、2017年8月4日に入手可能
6.国際公開第2009018389号パンフレット。
7.国際公開第2006133941号パンフレット。
8.国際公開第2007041167号パンフレット。
9.国際公開第2015032519号パンフレット。
Claims (21)
- 2−[(1R,6R)−6−イソプロペニル−3−メチルシクロヘキサ−2−エン−1−イル]−5−ペンチルベンゼン−1,3−ジオールと双性イオンコフォーマとの共結晶。
- 前記双性イオンコフォーマが、少なくとも1個の炭素原子、好ましくは2〜3個の炭素原子により分離されるように、正に帯電した窒素基と、前記双性イオン上の該正に帯電した窒素基と遠位にある負に帯電した基とを含む、請求項1に記載の共結晶。
- 前記双性イオンコフォーマが、L−プロリン、ベタイン、L−カルニチン、及びD−プロリン、DL−プロリン、並びに(2S,3aS,7aS)−オクタヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸からなる群から選択される、請求項1又は2のいずれかに記載の共結晶。
- 前記双性イオンコフォーマが、L−プロリン、ベタイン、及びL−カルニチンからなる群から選択される、請求項1〜3のいずれかに記載の共結晶。
- Cu−Kα放射線、λ=1.5406Åにおいて5.8、11.1、及び15.8±0.3度(2シータ)に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、2−[(1R,6R)−6−イソプロペニル−3−メチルシクロヘキサ−2−エン−1−イル]−5−ペンチルベンゼン−1,3−ジオールとL−プロリンとの共結晶である、請求項1〜4のいずれかに記載の共結晶。
- Cu−Kα放射線、λ=1.5406Åにおいて7.4、11.4、及び21.2±0.3度(2シータ)に特徴的なピークを前記粉末X線ディフラクトグラム中に更に含むことを特徴とする、請求項5に記載の共結晶。
- Cu−Kα放射線、λ=1.5406Åにおいて9.1、10.7、及び18.4±0.3度(2シータ)に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、2−[(1R,6R)−6−イソプロペニル−3−メチルシクロヘキサ−2−エン−1−イル]−5−ペンチルベンゼン−1,3−ジオールとベタインとの共結晶である、請求項1〜4のいずれかに記載の共結晶。
- Cu−Kα放射線、λ=1.5406Åにおいて5.3及び13.0±0.3度(2シータ)に特徴的なピークを前記粉末X線ディフラクトグラム中に更に含むことを特徴とする、請求項7に記載の共結晶。
- Cu−Kα放射線、λ=1.5406Åにおいて6.8、11.3、及び20.0±0.3度(2シータ)に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、2−[(1R,6R)−6−イソプロペニル−3−メチルシクロヘキサ−2−エン−1−イル]−5−ペンチルベンゼン−1,3−ジオールとL−カルニチンとの共結晶である、請求項1〜4のいずれかに記載の共結晶。
- Cu−Kα放射線、λ=1.5406Åにおいて12.7、13.6、及び15.6並びにその±0.3度(2シータ)に特徴的なピークを前記粉末X線ディフラクトグラム中に更に含むことを特徴とする、請求項9に記載の共結晶。
- Cu−Kα放射線、λ=1.5406Åにおいて5.7、11.2、及び15.7±0.3度(2シータ)に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、2−[(1R,6R)−6−イソプロペニル−3−メチルシクロヘキサ−2−エン−1−イル]−5−ペンチルベンゼン−1,3−ジオールとD−プロリンとの共結晶である、請求項1〜3のいずれかに記載の共結晶。
- Cu−Kα放射線、λ=1.5406Åにおいて11.5及び21.1±0.3度(2シータ)に特徴的なピークを前記粉末X線ディフラクトグラム中に更に含むことを特徴とする、請求項11に記載の共結晶。
- Cu−Kα放射線、λ=1.5406Åにおいて5.7、11.1、及び15.7±0.3度(2シータ)に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、2−[(1R,6R)−6−イソプロペニル−3−メチルシクロヘキサ−2−エン−1−イル]−5−ペンチルベンゼン−1,3−ジオールとDL−プロリンとの共結晶である、請求項1〜3のいずれかに記載の共結晶。
- Cu−Kα放射線、λ=1.5406Åにおいて11.4及び21.0±0.3度(2シータ)に特徴的なピークを前記粉末X線ディフラクトグラム中に更に含むことを特徴とする、請求項13に記載の共結晶。
- Cu−Kα放射線、λ=1.5406Åにおいて4.4、6.2、及び8.3±0.3度(2シータ)に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、2−[(1R,6R)−6−イソプロペニル−3−メチルシクロヘキサ−2−エン−1−イル]−5−ペンチルベンゼン−1,3−ジオールと(2S,3aS,7aS)−オクタヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸との共結晶である、請求項1〜3のいずれかに記載の共結晶。
- Cu−Kα放射線、λ=1.5406Åにおいて10.0、13.3、及び16.0±0.3度(2シータ)に特徴的なピークを前記粉末X線ディフラクトグラム中に更に含むことを特徴とする、請求項15に記載の共結晶。
- 請求項1〜16のいずれかに定義される共結晶の調製方法であって、
(c)2−[(1R,6R)−6−イソプロペニル−3−メチルシクロヘキサ−2−エン−1−イル]−5−ペンチルベンゼン−1,3−ジオールとコフォーマとを有機溶媒と共にスラリー化する工程、並びに
(d)このようにして得られた共結晶を単離する工程、
を含む、方法。 - 2−[(1R,6R)−6−イソプロペニル−3−メチルシクロヘキサ−2−エン−1−イル]−5−ペンチルベンゼン−1,3−ジオールの精製方法であって、
(e)そのような反応条件下で請求項1〜16のいずれかに定義された共結晶を解離させて、2−[(1R、6R)−6−イソプロペニル−3−メチルシクロヘキサ−2−エン−1−イル]−5−ペンチルベンゼン−1,3−ジオールを得る工程、並びに
(f)このようにして得られた2−[(1R、6R)−6−イソプロペニル−3−メチルシクロヘキサ−2−エン−1−イル]−5−ペンチルベンゼン−1,3−ジオールを単離する工程、
を含む、方法。 - 請求項17に定義された方法により共結晶を調製する前記の工程を更に含む、請求項18に記載の方法
- 薬学的有効量の、2−[(1R,6R)−6−イソプロペニル−3−メチルシクロヘキサ−2−エン−1−イル]−5−ペンチルベンゼン−1,3−ジオールと請求項1〜16のいずれかに定義される「薬学的に許容されるコフォーマ」との共結晶と共に、1又は複数の薬学的に許容される賦形剤又は担体を含む、医薬組成物。
- 医薬品として使用するための、2−[(1R,6R)−6−イソプロペニル−3−メチルシクロヘキサ−2−エン−1−イル]−5−ペンチルベンゼン−1,3−ジオールと、請求項1〜16のいずれかに定義されるコフォーマとの共結晶。
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