TW592634B - Collar containing a novel gel formulation to control arthropod infestation of animals - Google Patents

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592634 A7 ____B7 五、發明説明（1 ) 1 ·發明領域： 本發明通常係關於用於動物以抵抗節足動物之裝置的 領域。本發明更特定地是關於項圈或耳掛帶裝置，其能經 控制而持續地釋出有效量之能保護動物以抵抗節足動物的 活性成份，其中活性成份是在此種裝置內所含之經改良凝 膠配方物的一部份。 2 ·發明背景： 已便用不同方法以保護動物來抵抗節足動物，特別是 蚤，扁蚤，蒼蠅及小蝨。習慣上，動物已噴以或浸入殺蟲 液。然而’因爲不问ϊ哀境因子如陽光，水份等所致之分解 ，此型式處理僅提供短暫的保護，通常持續不到3星期。 爲要改良及簡化節足動物之控制的企圖，先前已包含 提供一種給動物戴之裝置，如包括殺蟲劑之項圈或耳掛帶 。對於家庭寵物如狗及猫而言，已使用殺蟲劑的項圈，其 包括一浸漬以殺蟲劑組成物之固體基質材料，該殺蟲劑組 成物在當項圈摩擦動物皮毛時會自項圈釋出且擴散。耳掛 帶已被使用以企圖控制家畜之節足動物時，亦包括一浸漬 以一殺蟲劑組成物之固體基質材料，該殺蟲劑組成物在當 掛帶摩擦動物皮毛時，會釋出且擴散。然而，由此種項圈 及耳掛帶裝置所提供之保護是不可信賴且短暫的，此部分 地是因固體基質材料在釋出殺蟲劑組成物上不充份。 發給Christie等人之美國專利5，66〇，844指 出：用於防護動物以抵抗節足動物擾害之項圈及耳掛帶裝 本紙張尺度適用中國目家標準(CNS ) A4規格（：21〇X 297公楚) 冬 -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· *11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 592634 經濟部智慧財產局K工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（2) 置，此裝置包括一包封在一貯存器內部之空洞中的凝膠。 所指之凝膠包括蠟凝膠劑，有機溶劑如礦油及殺蟲劑組成 物之組合物。這些裝置比先前裝置及方法通常更有效且提 供更長之持續保護。然而，在製造後需要長達3至5星期 之時間以使有效量之活性成份滲透貯存器壁。此外，包括 礦油之凝膠會留下油沈積物在動物皮毛上。再者，已知礦 油會剌激某些動物的皮膚。再者，貯存器之管的開口端被 此凝膠的污染常在製造期間妨礙此管被合適的密封。再者 ，某些殺蟲劑如賽滅寧（c y p e r m e t h r i η )並不與此種凝膠 互溶。 因此需要存在有包括經改良之凝膠配方物的項圈和耳 掛帶，該凝膠配方物需要較短的時間以便有效量之活性成 份在製造後滲透經貯存器壁，不留下任何殘留物在動物皮 毛上或刺激皮膚，不妨礙貯存器之密封，且其中與殺蟲劑 如賽滅寧 （cypermethnn )是互溶的。 3 .發明槪述 一方面，本發明提供一種能經控制地持續釋出有效量 之活性成份的裝置，該活性成份能保護動物以抵抗節足動 物如蛋’扁蛋’倉繩及小1¾。此裝置包括一種具有一層包 括外表面，及一限制密封之空洞的內表面的支持性薄膜的 貯存器及密封之空洞中所含有的且與內表面接觸的凝膠， 該凝膠包括膠凝劑（其是脂肪酸或其鹽）、有機溶劑（其 是線性脂族酯、以矽酮爲底之流體或其組合物）及分佈於 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210 X別公釐） 592634 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7五、發明説明（3) 其中且可以保護動物以抵抗一或多種節足動物的活性成份 的摻合物，其中貯存器之支持性薄膜包括一種可滲透活性 成份之聚合材料。在一有利而非限制性之實體中，貯存器 之支持性薄膜是聚氯乙烯（P V C )，脂肪酸是硬脂酸， 有機溶劑是棕櫚酸甲酯及以矽爲底之流體如二甲矽酮（ dimethicone )之組合物，且活性成份是殺蟲劑、驅蟲劑、 或蟲成長調節劑（I G R )或其組合物。在進一步有利之 實體中，在有機溶劑中棕櫚酸甲酯和二甲矽酮之重量比例 是約5 0 w t %棕櫚酸甲酯及約5 0 w t %二甲矽酮。在 一特別有用的實體中，凝膠包括約4 5 w t %至約5 5 w t %之硬脂酸，約1 5 w t %至約2 5 w t %有機溶劑 ，及約1 8 w t %至約2 8 w t %活性成份。凝膠可進一 步包括一或多種額外的成份，包括視需要之安定劑如抗氧 化劑或紫外光阻斷劑。本發明之裝置有利地是項圈或耳掛 帶，其進一步包括一縳緊工具以將裝置縳緊繞在動物頸上 或耳上。 在另一方面，本發明提供一種用於項圈或耳掛帶裝置 中以保護動物抵抗節足動物之改良配方物的凝膠，此凝膠 包括膠凝劑（其是脂肪酸或其鹽）、有機溶劑（線性脂肪 酯、以矽爲底之流體或其組合物）及分佈於其中而可保護 動物抵抗一或多種節足動物的活性成份。 在另一方面，本發明提供一種能經控制地持續釋出有 效量之能保護動物以抵抗節足動物之活性成份的裝置的製 備方法，該裝置包括一種具有一層包括外表面，及一限制 -;------6--- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 -I# 592634 A7 B7 Γ 4 ^ 五、發明説明（） 密封之空洞的內表面的支持性薄膜的貯存器及密封之空_ 中所含有的且與內表面接觸的凝膠，該凝膠包括膠凝劑（ 其是脂肪酸或其鹽）、有機溶劑（其是線性脂族酯、以石夕 酮爲底之流體或其組合物）及分佈於其中且可以保護動物 以抵抗一或多種節足動物的活性成份的摻合物，其中貯存 器之支持性薄膜包括一種可滲透活性成份之聚合材料，該 方法包括塡充此凝膠至一由支持性薄膜的內表面所限定之 空洞且密封此支持性薄膜以包封凝膠於空洞中。 另一方面，本發明提供一種保護動物以抵抗節足動物 的方法，其包括將本發明之裝置如項圈或耳掛帶縳在動物 上。 C請先閱讀背面之注意事頊再填'寫本耳』 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 ·圖式之簡述 圖1 .本發明之裝置的實例，其中貯存器被構成爲項 圈且穿戴在狗上。 圖2 ·貯存器之透視圖，其構成爲一管狀項圈且進一 步包括一帶扣縳緊工具。 圖3·通過圖2之管狀項圈裝置的截面視圖。 圖4 ·通過圖2之管狀項圈裝置的側視圖。 主要元件對照表 10 貯存器 2 0 支持性薄膜 2 5 外表面 訂 k 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 592634 A7 B7 明説 明發五 5 3 5 面 表膠 內凝 4 0 帶子 45 帶扣縳緊裝置 5 .發明之詳細描述 本發明提供一種裝置，其能經控制地持續釋出有效量 之能保護動物以抵抗節足動物如蚤，扁香，蒼蠅及小1¾的 活性成份。本發明之裝置包括一種貯存器，其具有一包括 外表面及限定一包封之空洞的內表面的支持性薄膜，以及 一包括在包封之空洞中且與支持性薄膜接觸的凝膠，該凝 膠包括活性成份分佈於其中。 包括支持性薄膜的貯存器的材料有利地被選擇以具有 滲透性之所要物理性質及化學惰性。因此，包括支持性薄 月吴之It存益的材料必須可渗透凝膠中之活性成份。再者， 包括支持性薄膜的貯存器的材料有利地應不會實質地與凝 膠之任何成份反應。貯存器之支持性薄膜有利地是一聚合 材料’其選自由下述物質組成之群中：多孔性四氟乙烯， 聚乙烯，聚丙烯，聚醯胺，可撓的聚丙烯酸酯，聚氯乙烯 (P V c )，伸乙基乙烯基乙酸酯，聚烯烴，聚胺基甲酸 乙酯，矽酮及其組合物。可撓的聚合材料是有利的，因爲 它更容易適應以配合動物且更易於藉壁厚度之調整而順應 控制活性成份之釋出速率。在一有利卻非限制性之實體中 ，可撓之聚合材料是P V C管，如Tyg〇n ® R 一 3 6 0 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝-

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 592634 A7 B7 五、發明説明（6) 管，其是可在商業上得到的，尤其是來自 Norton Performance Plastics ( Akron,〇Η)者。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之裝置的貯存器可以是任何所要的形狀，只要 它能被縳在動物上且用來保護那動物以抵抗節足動物。如 本文中所用的，本發明之裝置'' 保護〃動物以抵抗節足動 物，其中當裝置被縳在動物上時，會防止或消除動物受一 或多種節足動物如蚤，扁蚤，蒼蠅或小蝨之擾害，或在裝 置有效時，比未處理之對照組，顯著地減低任何擾害，降 落在或群集圍繞動物之一或多種節足動物的數量。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在一有利而非限制性實體中，貯存器是管狀的，其中 包括支持性薄膜之貯存器的內表面是管之內徑，且包括支 持性薄膜之貯存器的外表面是管之外徑。在一有利而非限 制性實體中，管狀貯存器可以項圈形式繞在動物頸部。依 動物之頸部大小，可以容易地製造任何合適長度的項圈。 典型地，項圈選在約6至約2 4吋之長度。在此種項圈中 ’包封在貯存器內之空洞分別介於約5至約1 5吋間，貯 存器之支持性薄膜介於約1 / 3 2至約1 / 8吋厚（亦即 內表面及外表面間之距離），且依動物頸部大小，貯存器 延伸超出包封之空洞每一端的約1至約5吋。項圈末端可 以進一步包括縳緊工具，例如，項圈之第一端可以進一步 包括二部分形式之縳緊工具，如扣帶，按扣或吊鈎及圈形 縳緊物如 Velcro ®縳緊物的第一部分，且項圈之第二端可 以包括第二部分。在貯存器被構成爲一耳掛帶的情況中， 裝置進一步包括一合適的耳掛帶縳緊工具，如此技藝中已 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 592634 A7 _ _B7__ 五、發明説明（7 ) 知的，如夾子。 參考所附圖式以說明本發明之一非限制性實體。圖1 是本發明之一裝置的實例，其中貯存器1 0被構成爲一管 狀項圈且由狗5所穿戴。圖2是構成爲一管狀項圈之貯存 器1 0之透視圖，進一步例示一扣帶縳緊工具4 5之使用 。圖3是通過圖2之項圈的截面視圖，顯示貯存器1 0， 其包括一支持性薄膜2 0，支持性薄膜2 0之外表面2 5 ，限定一包封空洞之支持性薄膜2 0的內表面3 0，及在 包封空洞中所含有的且與支持性薄膜2 0之內表面3 0接 觸的凝膠3 5。圖4是通過圖2之項圈的側視圖，顯示貯 存器1 0，其包括一支持性薄膜2 0，支持性薄膜2 0之 外表面2 5，限定一包封空洞之支持性薄膜的內表面，在 包封空洞中所含有的且與支持性薄膜2 0之內表面3 0接 觸的凝膠3 5 ，延伸超出包封之空洞的端點的帶子4 0， 及帶扣縳緊工具4 5的一部分。 本發明裝置之凝膠是一經改良的配方物，其包括一凝 膠組成物及分佈於其中之一或多種活性成份。如本文中所 用的，凝膠組成物〃 一詞指明一半固體之有機凝膠組成 物，亦即，一種含有有機溶劑的凝膠組成物，與含水之水 凝膠相反。凝膠組成物所包括之成份是一膠凝劑及一有機 溶劑，後者通常被選擇以與疏水性化合物相溶使用。 膠凝劑被選擇以在與合適有機溶劑結合時製成凝膠組 成物。膠凝劑有利地是一具有約C i 5至約C i 7長度之不飽 和烴的脂肪酸。在一更有利的實體中，膠凝劑是飽和脂肪 __-----W--- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 592634 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7__五、發明説明（） 酸如棕櫚酸或硬脂酸，或其組合物。在一更有利的實體中 ，膠凝劑是硬脂酸，其通常可得自商業來源，如 Fisher Scientific, Inc.膠凝劑或者可以是脂肪酸的鹽，如鈣鹽。 例如，膠凝劑可以是二硬脂酸鹽。 合適的有機溶劑可以選自：（a )線性脂族酯溶劑， 其特徵在於鏈中具有約9碳至約1 7碳；（b )矽酮流體 ，其是高分子是矽酮聚合物分佈在低粘度矽酮油中所成之 摻合物；及（c )此種脂肪酯溶劑與矽酮油之組合物。在 一有利卻非限制性之實體中，線性脂族酯溶劑選自由己酸 甲酯，辛酸甲酯，肉豆蔻酸甲酯及棕櫚酸甲酯組成之群中 。有用於實施本發明之矽酮流體可以具有如約5至約5 0 厘沲（c s t )的粘度範圍。在一有利卻非限制性之實體 中，石夕酮油選自環甲5夕酮（cyclomethicone )、二甲5夕酮 (dimethicone)、二甲石夕酮共聚醇（dimethicone copolyol) 、三甲基甲石夕基胺二甲石夕酮 （trimethylsilylamodimethicone )及其組合物。在一特別有利的實體中，凝膠組成物之有 機溶劑是棕櫚酸甲酯（其可得自 Aldnch Chemical Co.，） 及二甲矽酮（SF — 96 (5c st)，其可得自 General Electric Co.,)之組合物。在以下所述之所有特定實體中 ， ''二甲砂酮 （dimethicone) 〃一詞指明二甲石夕酮（S F -9 6 ( 5 c s t s ))，雖然本發明不限於此特定二甲 矽酮配方物之使用。 當凝膠組成物之有機溶劑由棕櫚酸甲酯及二甲矽酮之 混合物組成時，此二成份有利地以約1 〇 w t %至約9 0 _________- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·

、1T Ρ 592634 A7 B7 五、發明説明（） w t %棕櫚酸甲酯及因此約9 0 w t %至約1 〇 w t %二 甲矽酮，且更有利地約4 0 w t %至6 0 w t %棕櫚酸甲 酯及因此約6 0 w t %至約4 0 w t %二甲5夕酮之重量範 圍存在。在一特別有利的實體中，有機溶劑由約5 0 w t %棕櫚酸甲酯及約5 0 w t %二甲矽酮組成，當利用 P V C作爲貯存器之支持性薄膜時，特別想要該混合物。 在一有利實體中，膠凝劑以約4 5 w t %至約5 5 w t %，更有利地約4 8 w t %至約5 4 w t %，且最有 利地約5 0 w t %至約5 2 w t %之範圍存在於凝膠中。 在一有利的實體中，有機溶劑以約i 5 w t %至約2 5 w t %且更有利地約1 6 w t %至約2 2 w t %之範圍存 在於凝膠中。 凝膠進一步包括一或多種活性成份，其有利地選自殺 蟲劑，驅蟲劑及蟲生長調節劑（I G R )。在一有利的實 體中，活性成份是一殺蟲劑，其可保護動物以抵抗節足動 物，如那些普通會擾害，降落在或群集圍繞在狗，猫，牛 ，馬，綿羊或山羊者。此種節足動物典型包括蚤，扁蚤， 蒼蠅及蝨，以及蝨及其它外寄生物。 多種不同之此種活性成份是已知的且可以基於欲被控 制之特別的節足動物及卻被處理之動物來易於選擇。合適 的殺蟲劑包括氯化的烴類、有機基磷酸鹽類、除蟲菊酯、 擬除蟲菊酯及胺基甲酸酯。此種殺蟲劑之非限制性實例是 俗名爲下列者：靈丹 （lindane) 、氯化甲醇 （ m e t h ο X y c h 1 〇 r )、百滅寧（p e r m e t h r i η )、賽滅寧（ ---------,-ΙΟ· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 592634 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 1Π五、發明説明（） cypermethrin )、二氯松（dichlorvos )、大利松（ diazinon ) 、克芬松（ chlorfenvinphos)、免敵克（ bendiocarb )、三亞滿（ amitraz )、陶斯松（ chlorpyrifos)、第滅寧（deltamethrin )及賽文（sevin )。.在一有利實體中，活性成份是擬除蟲菊酯特別此類殺 蟲劑特別適於處理蚤及扁蚤。合適的驅蟲劑特別包括 D E E T、香茅（citronella )、百滅寧（permethrin ) 、除蟲菊酯 （pyrethrin )。 合適的I G R s特別包括美 賜平（methoprene )、氫賜平（hydroprene ) 、S -美 賜平（S-methoprene ) 、S-氫賜平（S-hydroprene )、二 福隆（dimilin ) ( diflubenzuron )、及克羅馬嗪（ chromazine )。這些及其它殺蟲劑、驅蟲劑、及I G R s ，如在此技藝中已知的，可以單獨或結合使用以作爲本發 明凝膠中之活性成份。 可選擇地或另外地，凝膠尤其可以含有殺寄生蟲劑 （ endectocide )，如多滅蟲（doramectin )、害獲滅（ ivermectin)、阿巴汀 （avermectin )、或蟎殺汀 （ moxidectm )，這些是在商業上可得到的。可選擇地或另 外地，凝膠可以含有一或多種其它的活性成份，如用於治 療動物之疾病或狀況的藥物，此藥物可以藉著使用本發明 之裝置以局部應用至動物而有效地傳遞且此藥物與本發明 之經改良的凝膠配方物相溶。此種藥物的實例包括那些甩 於處理皮膚刺激者，如尿囊素。最終，選擇活性成份以使 之互溶於凝膠組成物之有機溶劑中。凝膠可以另外包括其 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 592634 A7 B7 五、發明説明（5 它用來加強活性成份之傳遞，吸收或效能之成份如表面活 性劑或其它去污劑。 欲包含於凝膠中之活性成份的量依數種因素而定，包 括動物的大小，所利用之特別活性成份，及特別之節足動 物問題的本質及程度。活性成份有利地包括在凝膠中，其 量是超過有效地保護特別動物以抵抗節足動物所需之量， 以確保至少合適有效量之活性成份在長時間中達到動物。 爲要有效，在凝膠中活性成份之量通常足以提供約6 m g /天至2 4 m g /天之活性成份給動物。例如，對約7公 斤重之狗而言，約6 m g /天至約1 6 m g /天之傳遞是 有利的。對約1 6公斤重之狗而言，約1 〇 m g /天至約 2 4 m g /天之傳遞是有利的。在一有利的實體中，活性 成份應佔凝膠之約1 8 w t %至約2 8 w t % .，更有利地 約2 0 w t %至約2 6 w t %，且最有利地，約2 2 w t %至2 4w t %，雖然這些重量百分率可依上列因素 而大大地變化。 因在凝膠中有充足量之活性成份，本發明之裝置可以 在延長之時間中，通常是至少1 8 0天傳遞有效量之活性 成份在動物的表面上。 ''有效量〃之活性成份係指能抑制 或消除動物受一或多種節足動物如蚤，扁蚤，蒼繩或蝨之 擾害，或與未處理之對照組相比顯著減低擾害，降落在或 群集圍繞動物之任何一種或多種這些節足動物之數目的活 性成份的量。 本發明之凝膠可以視需要地進一步包括另外的成份。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 29<7公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 592634 A7 B7 . — 五、發明説明（） 例如，抗氧化劑如丁氧基羥基甲苯（Β Η T )，亞硫酸鈉 ，吡唑啉酮或硫代乙醇酸可以在約1 w t %至約7 w t % 下添加至凝膠以抑制或避免活性成份的氧化。可選擇地或 另外地，紫外光阻斷劑如辛基二甲基PABA、甲氧基肉 桂酸辛酯、二苯甲酮3 、水楊酸辛酯、或 octocrylene (2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸乙基己酯）可以在約1 w t % 至約7 w t %下添加至凝膠以防護活性成份使之免於陽光 的損害。這些抗氧化劑及紫外光阻斷劑用來作爲安定劑以 延長活性成份的壽命。例如，對於欲主要用於室外，如在 家禽上之裝置而言，約lw t %至約7w t %之甲氧基肉 桂酸辛酯可以添加至凝膠以保護使之免於陽光的損害。凝 膠可以視需要地進一步包括脫臭劑，香水或染料，或其組 合物。 在一特別有效但非限制性實體中，在本發明之裝置中 所用之凝膠配方物可以包括約4 5 w t %至約5 5 w t % 硬脂酸，約1 5 w t %至約2 5 w t %有機溶劑（其典型 是約5 0 w t %棕櫚酸甲酯及5 0 w t %二甲矽酮）及約 1 8 w t %至約2 8 w t %之作爲活性成份之賽滅寧。可 選擇的成份如抗氧化劑及紫外光阻斷劑各以約1 w t %至 約7 w t %之重量範圍存在。 在一非限制性實體中，例如使用一包括賽滅寧之凝膠 ’可以作成以下參數之有效的項圈裝置。選擇具有介於約 1 / 3 2至約1 / 1 6吋之薄膜厚度的P V C管；有利的 管塡充長度是約5至約1 1吋；且凝膠包括約5 1 w t % 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 、言 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 592634 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _ B7___五、發明説明（1β) 硬脂酸，約1 0 W t %棕櫚酸甲酯，約1 0 w t %二甲矽 酮，約2 2 w t %賽滅寧，及約7 w t %之全部的可選擇 的成份（包括抗氧化劑及紫外光阻斷劑）。 活性成份自貯存器之釋出速率尤其與支持性薄膜之多 孔性，滲透性及厚度，活性成份之濃度及分子量，及特別 凝膠中所包括之不同成份的重量比例有關。活性成份之釋 出速率可以藉系統性地改變一或多種這些參數來控制。可 能藉調節凝膠中有機溶劑的量或藉選擇具有不同之多孔性 或滲透性之支持性薄膜的材料或藉實施此種修飾的結合來 規律活性成份自貯存器釋出的速率。例如，隨著活性成份 之分子量的增加，它自一特別之貯存器釋出的速率常會減 低。因此，例如，若活性成份是一具有比賽滅寧更大分子 量的分子且要有與賽滅寧有一般大的釋出速率.，則可以製 備一包括較大百分比之有機溶劑的凝膠或可以選擇更大多 孔或更薄之支持性薄膜。可選擇地，若活性成份是一具有 比賽滅寧 （cypermethnn )更小分子量的分子且需要與賽 滅寧有一般大的釋出速率，則可以製備一包括較少百分比 之有機溶劑的凝膠或可以選擇較小多孔性或更厚之支持性 薄膜材料。藉調節這些或其它參數，對於任何特別的裝置 或環境，可以將活性成份之釋出速率最適化。 在一非限制性之實體中，假設有恆定之支持性薄膜厚 度，則藉調節凝膠之溶劑含量以產生 ''較軟〃或 ''較硬〃 的凝膠而可以改變活性成份自貯存器之釋出速率。藉一實 例，使用一*包括賽滅寧 （cypermethnn )之凝膠，較軟的 —-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝·

、1T 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 592634 A7 B7 - 14 五、發明説明（） 凝膠可以包括約4 8 w t %硬脂酸，約1 1 . 8 w t %棕 櫚酸甲醋，約1 1 . 9 w t %二甲石夕酮（dim ethic one )， 約2 0 w t %賽滅寧，約4 · 5 w t %紫外光阻斷劑，及 約3 · 8 w t %抗氧化劑。較硬的凝膠可以包括約 5 3 · 4 w t %硬脂酸，約9 · 1 w t %棕櫚酸甲酯，約 9 · 2wt% 二甲石夕酮（dimethicone)，約 2〇wt%賽 滅寧，約4 · 5 w t %紫外光阻斷劑及約3 . 8 w t %抗 氧化劑。 爲要製備本發明之裝置，藉結合有機溶劑，膠凝劑， 活性成份及任何其它添加劑以製備凝膠。經結合之成份典 型地混合加熱至約8 0 °C直至達成均質液態混合物。均質 化方法典型在大氣壓下發生約4小時。當膠凝劑是硬脂酸 ，且有機溶劑是5 0 w t %二甲矽酮（（Hmethicone )及 5 0 w t %棕櫚酸甲酯時，可以藉著加熱至介於約8 〇 °C 至9 0 °C間之溫度而製備混合物。在均質化後，且在冷卻 時，此特別的混合物會在約6 5 °C下開始膠凝。對於其它 實施本發明中有用的凝膠而言，合適的製備溫度可以容易 地由熟練之技工來決定。 貯存器之空洞塡充以此均質化之液體混合物。在塡充 後’藉熱或藉任何其它有效地完成支持.性薄膜之密封而密 封空洞，以包封凝膠。密封p V C管之特別合適的方法是 藉使用無線電頻率密封設備，如可由 Fabncacione Electronicas ( Buenos Aires, Argentina )得到者。一旦貯存 器被塡充且密封，有效量之活性成份典型在約3天內經支 -：~-_ - 17 - _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 592634 A7 B7 五、發明説明（15) 持性薄膜滲出且裝置即可使用。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之裝置提供有效量之可保護動物以抵抗節足動 物如蚤，扁蚤，蒼蠅及蝨的活性成份的經控制並持續的釋 出。此釋出 ''被控制〃，因爲其速率可以藉改變上述參數 之一或多種來調節。此速率也是 ''持續的〃，因爲它在一 段延長的時間，如製造後之至少1 8 0天中連續發生而不 中斷。在經包封之空洞中的凝膠的活性成份連續地經貯存 器壁滲出且藉支持性薄膜及凝膠所包括之各成份的化學性 質的結合，裝置對動物皮毛之相對移動，及活性成份及有 機溶劑與動物之體油的交互作用而分佈在動物皮毛上。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之凝膠的經改良配方物比先前之配方物提供優 越的結合，因爲有更短時間以供有效量之活性成份滲出經 貯存器之支持性薄膜。因此，經改良之凝膠配方物使得有 效量之活性成份可在約3天內滲出，相較於先前配方物則 要約3至5周。因此種縮短的最初滲出期，此裝置在製造 後更快地可被使用，因此減低或消除此種裝置在使用前之 貯存時間。本發明之裝置之另外的優點包括消除數項與以 礦油爲底之凝膠的使用有關的問題，如留下油狀殘留物在 動物上，引起皮膚刺激之潛能，及抑制貯存器之密封過程 。此外，例如不與以礦油爲底之凝膠互溶的賽滅寧，互溶 於本發明之經改良的凝膠配方物中。已觀察到另外之與本 發明之經改良凝膠配方物產生可注意到之更柔軟的動物皮 毛的能力有關的益處，此可能是因爲有機溶劑之矽酮流體 成份的柔軟特性。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 46- 592634 A7 B7 五、發明説明（1 本發明進一步提供一種用於項圈或耳掛帶中之凝膠’ 其能經控制而持續地釋出有效量之能保護動物以抵抗節足 動物的活性成份，該凝膠包括膠凝劑（其是脂肪酸或其鹽 )，有機溶劑（其是線性脂肪酯’以矽酮爲底之流體’或 其組合物，以及分佈於其中之如上述之能保護動物以抵抗 一或多種節足動物之活性成份的摻合物。 本發明進一步提供一種能經控制而持續地釋出有效量 之活性成份的裝置的製法，該活性成份能保護動物以抵抗 節足動物，該裝置包括一種具有一層包括外表面及一限制 密封之空洞的內表面的支持性薄膜的貯存器及密封之空洞 中所含有的且與內表面接觸的凝膠，該凝膠包括膠凝劑（ 其是脂肪酸或其鹽），有機溶劑（其是線性脂族酯，以矽 酮爲底之流體或其組合物）及分佈於其中且可以保護動物 以抵抗一或多種節足動物的活性成份的摻合物，其中貯存 器之支持性薄膜包括一種可滲透活性成份之聚合材料，此 方法包括將一個由支持性薄膜之內表面所限定之空洞塡充 以此凝膠且密封支持性薄膜以包封凝膠在空洞中。 本發明進一步提供一種保護動物以抵抗節足動物的方 法’其包括將本發明之裝置縳在動物的步驟。本發明之項 圈裝置可以藉使用合適的項圈縳緊工具，如在此技藝中已 知者’來縳繞在動物頸部。本發明之耳掛帶裝置可以藉使 用一合適的耳縳緊工具，如在此技藝中已知者，如藉夾子 之使用，來縳在動物耳朵。可選擇地，本發明之裝置可以 適合於縳至動物的肢體之一或至動物尾巴，如在此技藝中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 592634 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _ B7五、發明説明（17) 已知的。此方法有效地保護動物以抵抗節足動物如蚤，扁 蚤’蒼蠅，及蝨以及蝨和其它體外寄生動物。可獲益自此 方法之使用的動物包括馴養的動物如狗及猫以及農場動物 ’尤其包括牛，馬，山羊及綿羊。亦可使用本發明之裝置 以控制鹿扁蚤而幫助減少 Lyme病之發生率。例如，可以 捕捉野生之鹿，縳緊此裝置，且釋放鹿。 以下實例僅是說明性的，非企圖限制本發明之範圍。 6 ·實例：管狀項圈 以下硏究評估依本發明之用賽滅寧作爲活性成份所製 成之管狀項圈的效用，與二種商業上可得到之項圈及一未 處理之對照組相比。對於在狗身上控制猫蚤或棕狗扁蚤方 面’評估這些項圈。 管狀項圈製備如下。Tygon ® R — 3 6 0 3管（內徑 1 / 4吋；外徑5 / 1 6吋；壁厚1 / 3 2吋）切成 1 7 · 5吋長。靠近管之每一端，用 Nalgene lab標記管 管外部上製成一標記。無線電密封設備（Fabncacione Elect ronicas, Buenos Aires, Argentina )設定在合適的頻率 ’時間及壓力下以提供管之可接受的密封。每一管之一端 在第一標記上被密封。 以所述之比例混合以下成份：5 1 . 4 w t %硬脂酸 ;1 〇 · 1 w t %棕櫚酸甲酯；1 〇 · 2 w t %二甲矽酮 ;2 · 2wt%賽滅寧；1 · lwt%BHT ;及 5 · 2 w t %甲氧基肉桂酸辛酯。這些成份在攪拌下加熱至8〇 5«- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 592634 A7 B7 五、發明説明（18) °c直至形成澄淸之棕色液態均質物。不含針頭之1 〇毫升 注射器被塡充以此液態均質物，此物而後分散入每一管直 至第二標記。每一管之殘存的開口端而後如上地密封。帶 扣縳緊工具而後附在每一管之各端以使管可以以項圈形式 縳繞在以下所測試之動物的頸部。管狀項圈在製造後3天 即可使用。 標的狗分成被蚤或扁蚤擾害之二組。在各組中之狗進 一步分成：（a )對照組之6隻狗（未處理）；（b ) — 組穿戴、、Control Ultimate Flea CollarTM// (Hartz Mountain ® ’ Secaucus，N. ；[•活性成份樂本松（tetrachlorovinphos) 一 14 · 55wt%;美賜平（methoprene) — 1 · 〇2 w t % )之 6 隻狗；（c ) 一 組穿戴Zodiac ® 1 1 —

Month Flea Collar For Dogs " ( Wellmark Int，l

Bensonville, I I I ，活性成份··陶斯松（ch 1 orpyrifos ) 一 8 w t % )之6隻狗；及（d ) —組穿戴本發明之管狀 項圈（活性成份：賽滅寧一 1 0 · 2 w t %，相關於不含 帶扣之經密封之管的總重）的6隻狗。在整個硏究期間， 每周使用1 0 0雙活的蚤，或5 0隻活的扁蚤。藉著在前 4 4天中每周計算活的蚤或活的扁蚤，而後雙周地計算直 至1 4 3天而開始測量項圈功率。計算蚤或扁蚤之減低的 百分比。所收集之資料摘列於以下表1 - 4中。 本發明之管狀項圈在至少整個測試期間提供良好的保 護以抵抗蚤。管狀項圈之效能在整個測試期間是一致的且 優於或等於所測試之二個商業項圈。表1和2說明本發明 ______2A_—__ 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝.

’1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 592634 A7 B7 19 五、發明説明（） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 之管狀項圈比 Hartz Mountain ® Control Ultimate Flea (：〇1131^更優越之抵抗蚤的效能。事實上，Hartz Mountain ® Control Ultimate Flea CollarTM 抵抗蚤之測試 由於缺乏功效之故已在第5 8天中斷。表1和2進一步證 明：本發明之管狀項圈在抵抗蚤方面至少有與 Zodiac ® 1 1 - Month Flea Collar For Dogs 同等效力。 本發明之管狀項圈在至少整個測試期間亦提供良好的 保護以抵抗扁蚤。管狀項圈之效能在整個測試期間是一致 的且優於所測試之二商業項圈。表3和4證明本發明之管 狀項圈比 Hartz Mountain ® Control Ultimate Flea CollarTM 及 Zodiac ® 1 1 — Month Flea Collar For Dogs 有優越之 抵ί几扁蚤的效能。事實上，Zodiac ® 1 1 — Month Flea

Collar For Dogs抵抗扁蚤之測試在第5 9天已中斷，且 Hartz Mountain ® Control Ultimate Flea CollarTM 抵抗扁蚤 之測試第1 2 9天已中斷，因缺乏效力。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 在上述之對於穿戴本發明之管狀項圈的狗的硏究期間 ，並未觀察到不良的影響。此外，動物皮毛比那些穿戴二 商業項圈之任一者的狗皮毛或未處理對照組中之狗者顯出 更醒目之蓬鬆感。 以下所舉證之所有專利，專利申請案及刊物整個倂入 本文爲參考。 本發明未限於本文所述之特定實體的範圍，其是企圖 作爲本發明之個別方面的單一說明，且功能上同等之方法 及成份是在本發明範圍中。事實上，除了那些在本中所顯 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 20592634 A7 B7 五、發明説明（） 示及描述者之外 對於精於此技藝者而言由先前指述會明 改 的 同 不 之 。 明 中 發圍 本範 瞭利 專 請 申 之 所 在 括 包 圖 企 變 改 --一彐一一 種 此 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210Χ：Ζ97公釐） 2^ 592634 A7 B7 — 五、發明説明（） 表1 蚤之總數 項圈 第9天 第16天 第23天 第30天 第37天 笫44天 第58天 第72天 第86天 第 ]00 天 第 1]4 天 第 ]28 天 第 ]42 天 對照組 435 498 465 535 469 50] 431 488 483 500 416 479 476 管狀 27 3 ]5 ]1 8 4 2 1 0 27 13 2 1 Zodiac 36 15 19 6 7 1 ] 6 3 16 ]8 ]8 25 Hartz 66 28 ]〇6 Π5 126 82 127 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· *每一處理中在6隻狗身上之總蚤。 3 處理中斷。 訂 表2 蚤之減少百分比 項圈 第9天 第】6天 第23天 第30天 第37天 第44天 第58天 第72天 第86天 第 】00 第 ]]4 第 ]28 第 】42 天 天 天 天 管狀 93.8 99.4 96.8 97.9 98.3 99.2 99.5 99.8 100.0 94.6 96.9 99.6 99.8 Zodiac 91.7 97.0 95.9 98.9 9S.5 99.8 99.8 98.8 99.4 96.8 95.7 96.2 94.8 Hartz 84.8 94.4 77.2 78.5 73·] 83.6 70.5 t 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 *每6隻測試狗中蚤之平均減少百分比。 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） 34 592634 7 Β 五、發明説明（22) 表3 扁蚤之總數 項圈 第9天 第16天 第24天 第30天 第38天 第45天 第59天 第73天 第87天 第 10] 天 第 ]]5 天 第 129 天 第 143 天 對照組 88 】14 113 131 141 106 ]45 124 124 124 133 140 126 管狀 30 45 24 12 ]7 15 12 13 10 19 22 29 3] Zodiac 71 33 57 ]9 48 37 54 Hartz 3 7 5 ]〇 10 6 10 24 33 32 63 59 a (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· *每一處理中在6隻狗身上之總扁蚤。 3 處理中斷。 表4 扁蚤之減少百分比 項圈 第9天 第】6天 第24天 第30天 第38天 第45天 第59天 第73天 第87天 第 ]0] 第 ]]5 第 】29 第】43 天 天 天 天 管狀 65.9 60.5 78.8 90.8 87.9 85.9 9] .7 89.5 91.9 84.7 83.5 79.3 75.4 Zodiac 19.3 71.】 49.6 85.5 66.0 65.1 62.8 Hartz 96.6 93.9 95.6 92.4 92.9 94.3 93.1 80.7 73.4 74.2 52.6 57.9 *每6隻測試狗中蚤之平均減少百分比。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Claims (1)

1. 592634 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍2 7 .如申請專利範圍第6項之裝置，其中飽和脂肪酸 是硬脂酸。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8 .如申請專利範圍第1項之裝置，其中線性脂族酯 擇自由鏈中具有9碳至1 7碳之線性脂族酯組成之群中。 9 .如申請專利範圍第8項之裝置，其中線性脂族酯 擇自己酸甲酯、辛酸甲酯、肉桂酸甲酯、棕櫚酸甲酯及其 組合物中。 1 0 ·如申請專利範圍第9項之裝置，其中線性脂族 酯是棕櫚酸甲酯。 丄i .如申請專利範圍第1項之裝置，其中以矽酮爲 底之流體擇自由環甲石夕酮（cyclomethicone )、二甲石夕酮 (dimethicone )、二甲矽酮共聚物（dimethicone copolyol )、三甲基甲矽基胺二甲矽酮（trimethylsilyl amodimethicone )、及其組合物。 1 2 ·如申請專利範圍第1 1項之裝置，其中以矽酮 爲底之流體是二甲矽酮。 1 3 ·如申請專利範圍第1項之裝置，其中有機溶劑 由棕櫚酸甲酯及二甲矽酮組成。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 4 ·如申請專利範圍第1 3項之裝置’其中棕櫚酸 甲酯和二甲矽酮之重量比例爲9 0 w t %棕櫚酸甲酯： 1 〇 w t %二甲矽酮至1 0 w t %棕櫚酸甲酯：9 0 w t %二甲5夕酮。 1 5 ·如申請專利範圍第1 4項之裝置’其中棕櫚酸 甲酯和二甲矽酮之重量比例爲6 0 w t %棕櫚酸甲酯： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） 592634 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍3 4 0 w t %二甲矽酮至4 0 w t %棕櫚酸甲酯：6 0 w t %二甲石夕酮。 1 6 ·如申請專利範圍第1 5項之裝置，其中棕櫚酸 甲酯及二甲矽酮之重量比例爲5 0 w t %棕櫚酸甲酯： 5〇wt%二甲石夕酮。 1 7 ·如申請專利範圍第1項之裝置，其中活性成份 是一殺蟲劑、驅蟲劑、蟲生長調節劑或其組合物。 1 8 ·如申請專利範圍第1 7項之裝置，其中活性成 份是一殺蟲酯，其擇自由氯化烴、有機基磷酸鹽、除蟲菊 酯、擬除蟲劑、胺基甲酸酯、及其組合物。 1 9 ·如申請專利範圍第1 8項之裝置，其中活性成 份擇自靈丹（lindane )、氯化甲醇（methoxychlor )百 滅寧（permethrin )、賽滅寧（cypermethriη )、二氯 松（dichlorvos )、大利松（diazinon )、克芬松（ chlorfenvinphos )、免敵克（bendiocarb )、三亞蠘（ amitraz )、陶斯松（ chlorpyrifos )、第滅寧 （ deltamethrin )、賽文（sevin )及其組合物。 2 0 .如申請專利範圍第1 9項之裝置，其中活性成 份是賽滅寧（c y p e 1· m e t h 1· i η )。 2 1 .如申請專利範圍第1 7項之裝置，其中活性成 份是一驅蟲劑，其擇自由D E E T、香茅（citroneiia)、 百滅寧（permethrin )、除蟲菊酯（pyrethin )及其組 合物組成之群中。 2 2 ·如申請專利範圍第1 7項之裝置，其中活性成 ^6--- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝· 、11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 592634 A8 B8 C8 ___ D8 ._ 六、申請專利範圍4 份是蟲生長調節劑，其擇自美賜平（methoprene )、氫 賜平（hydroprene )、S —美賜平（S — methoprene ) ’ S —氣賜平（S — h y d r 〇 p r e n e ) 一 福隆（d i m i 1 i η )(diflubenzuron )、克羅馬嗪（chromazine )及其組 合物。 2 3 .如申請專利範圍第1項之裝置，其中凝膠進一 步包括抗氧化劑、紫外光阻斷劑、或其組合物。 2 4 ·如申請專利範圍第2 3項之裝置，其中抗氧化 劑擇自由丁氧基羥基甲苯、亞硫酸鈉、吡唑啉酮、硫代乙 醇酸、及其組合物組成之群中。 2 5 ·如申請專利範圍第2 3項之裝置，其中紫外光 阻斷劑擇自由辛基二甲基PABA、甲氧基肉桂酸辛酯、 二苯甲酮3、水楊酸辛醋或 octocrylene (2 -氰基-3，3 -二苯 基丙烯酸乙基己酯）及其組合物組成之群中。 2 6 ·如申請專利範圍第1項之裝置，其中凝膠包括 45wt%至55wt%硬脂酸，15wt%至約25 w t %有機溶劑，及1 8 w t %至2 8 w t %活性成份。 2 7 ·如申請專利範圍第2 6項之裝置，其中凝膠進 一步包括1 w t %至7 w t %重量範圍之抗氧化劑及1 w t %至7 w t %重量範圍之紫外光阻斷劑。 2 8 ·如申請專利範圍第1項之裝置，其中包括一具 有聚氯乙烯之支持性薄膜（2 0 )之貯存器（1 0 )，該 支持性薄膜（2 0 )包括外表面（2 5 )及一限定一包封 之空洞的內表面（30)，及一包含在包封之空洞中且與 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   592634 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 支持性薄膜（2 0 )之內表面（3 0 )接觸之凝膠（3 5 )，該凝膠（3 5 )包括硬脂酸或其鹽，有機溶劑（其是 棕櫚酸甲酯和二甲矽酮之組合物），及一可保護動物以抵 抗蚤和扁蚤之殺蟲劑、驅蟲劑或蟲生長調卽劑’該活性成 份能滲透通過支持性薄膜（2 0 )，及一縳緊裝置以供裝 置縳至動物。 2 9 · —種用於項圈或耳掛帶裝置中之凝膠，該裝置 能經控制而持續地釋出有效量之能保護動物以抵抗節足動 物之活性成份，該凝膠包括一膠凝劑（其是脂肪酸或其鹽 )、有機溶劑（其是線性脂族酯、以矽酮爲底之流體、或 其組合物）及一能保護動物以抵抗一或多種節足動物之活 性成份。 3 〇 ·如申請專利範圍第2 9項之凝膠，其中脂肪酸 是硬脂酸。 3 1 .如申請專利範圍第2 9項之凝膠，其中有機溶 劑由棕櫚酸甲酯、二甲矽酮或其組合物組成。 3 2 ·如申請專利範圍第2 9項之凝膠，其中活性成 份是殺蟲劑、驅蟲劑、蟲生長調節劑或其組合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 3 ·如申請專利範圍第2 9項之凝膠，其中凝膠包 括45wt%至55wt%硬脂酸，I5wt%至25 w t %有機溶劑，及1 8 w t %至2 8 w t %活性成份。 3 4 ·如申請專利範圍第2 8項之凝膠，其進一步包 括抗氧化劑、紫外光阻斷劑或其組合物。 3 5 · —種能經控制而持續地釋出有效量之能保護動 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董） 592634 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍6 物以抵抗節足動物之活性成份的裝置的製備方法，該裝置 包括一貯存器:，其具有一包括外表面（2 5 )及限定一包 封之空洞的內表面（3 0 )的支持性薄膜（2 0 )及一包 含在包封之空洞中且與內表面（3 〇 )接觸之凝膠（3 5 )’該凝膠（3 5 )包括膠凝劑（其是脂肪酸或其鹽）、 有機溶劑（其是線性脂族酯，以矽酮爲底之流體或其組合 物），及一可保護動物以抵抗一或多種節足動物之活性成 份，其中貯存器（1 〇 )之支持性薄膜（2 〇 )包括一可 滲透活性成份之聚合材料，該方法包括用凝膠（3 5 )塡 充一由支持性薄膜（2 0 )之內表面（3 〇 )所限定之空 洞且密封支持性薄膜以包封凝膠（3 5 )於空洞中。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）