TW418206B - Isothiazolones - Google Patents

Description

418206 A7 _____B7__ 五、發明説明（1 ) 發明範圍 本發明提供用爲抗病毒剤、抗發炎剤及抗動脈硬化劑之 異二氩嘍唑酮。本發明更特別針對可用於治療倒逆病毒， 包括與骨髄胚細胞過多症有關之病毒、羅氏肉瘤病毒、人 類T-細胞白血病病毒及HIV。此等化合物亦有效於治療發 炎及動脈硬化。 發明背景 某些異二氩嘍唑酮已知具各種醫藥用途，最引人注意的 爲抗微生物活性 β Okachi等 J. Med. Chem.T 1985; 28:1772-1779，記述數種1，2-苯並異二氫嘧唑明，其具限界之抗生 素活性，且其主要地於合成2,2，-二硫代雙（苯醯胺）衍生物 中用爲中間嫌。Carmellino等.Eur. J, Med. Chetn.，1994; 29:743-751，揭示各種作爲抗細菌及抗眞菌劑之1,2-苯並 異二氫嘍唑輞。Miller等，美固專利3,5 17,022，揭示據説 對細菌、眞菌及藻類具活性之2-胺甲醃基-1,2-苯並異二氫 1»塞唑酮。Morley於美國專利3,012,〇39中揭示用於抗細菌劑 及抗眞菌劑之2-燒基-1,2-苯並異二氮在嚷嗣。Sherba等， 美國專利5,219,875記述包含2-来取代之1，2-苯並異二氫p塞 唑啉-3-酮及丁基胺基甲酸碘基炔丙酯》Laber等，美國專 利4,049,817，記述含各種2·取代及2-未取代之苯並異二氫 嘍唑酮之協同作用之抗微生物組合物。

Grivos，美國專利3,761，489記述一組經取代之N-坑基苯 並異二氩嘍哇啉酮，其據稱對知菌、眞菌及酵母具活性。 G.rivos， 美國專利3,661,974揭示自2-烷氧羰基苯基磺醯胺 -4- 表紙張尺度逋用中國國家^ ( CNS i A4規格（21&C 297公釐> ~~ " --,------^裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 丨" 經濟部中央梂隼局員工消費合作社印裝 4 18 2 0b 經濟部中央樣準局貞工消资合件社印裝 A7 B7 五、發明説明（2 ) 合成各種2-取代之I，2·表並異二氫塞咕_3_酮。二氫p塞喊嗣 據稱用爲抗細菌鈿及防腐劑。 記述異二氩》 塞唑酮之參考資料無_揭示此等化合物可用 來治療並防止病毒感染、發炎或動脈硬化。吾等現發現異 二氫塞峡爲有效之抗逆病毒刺’本發明之目的爲提供預防 及治療病毒病包括由人類T·細胞白血病病毒 '羅氏肉瘤病 毒、與骨髓胚細胞過多症有關之病毒、各種動動倒逆病毒 及HI V所引起之疾病之方法》本發明之另外之目的爲提供 爲新穎化合物且尤其用於治療由HIV所引起之疾病之某些 異二氫，塞唑酮。又另外之目的爲提供藉投予異二氫Ρ塞唑酮 治療發炎及動脈硬化之方法。 發明概要 本發明提供預防及治療倒逆病毒感染、發炎及動脈硬化 之方法，包括投予須治療之患者有故量之異二氩邊也嗣。 本發明更特別地針對預防及治療倒逆病毒感染、發炎及動 脈硬化之方法，包括投予式I化合物及其醫藥上可接受之 盥及媒合物.

式中： Α爲具5或6個環員子之單環或具9至12個環原子之二環 ，環原子係選自破及視情況高達3個選自〇、S及N之雜原 -5- 用中困困家#準iCNS) A4洗格（ 210X297.公釐） ί—ϋ T— n n n n I n I * m (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 i 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 4 18 206 at __B7___ 五、發明説明（3 ) 子。 R1及R2獨立地爲氫、南基、C「C6烷基、C3-C6環烷基 、Het(CR6R7)m-、苯基-(CR0R7)m-、〇-CrC6 烷基、羥基、 硝基、氰基、NR3R4、NR3COR4、co2r3 ' CONR3R4、 S(0)mR3、S03H、S(0)mNR3R4、COR3，或在一起爲氧基 (0=)或亞甲二氧基（·0-(：Η2·0-); tn 爲 0、1 或 2 ; R3及R4獨立地爲氫、CrC6烷基、（：3-<：6環坑基、 HeKCW、-或苯基-(CR6R7)m- R6及R7獨立地爲氩、C丨-C6烷基、C02R3、羥基、 CONR3R4或氰基； R5爲氫、CrC6烷基、cocrc6.坑基、crc6環烷基、苯 基-(CR6R7)m-、Het(CH6R7)m-;及 其中前述坑基、環烷基、苯基及Het基可視情況以1至3 個選自鹵基、羥基、硝基、NR3R4、NR3COR4、co2r3、 CONR3R4、S(0)mR3、S(0)mNR3R4 及 COR3 之基取代，其中 m、R3及R4如上所定義。 於較佳具體實施例中，用於本發明之方法之異二氫噻唑 嗣具上面式I中A爲具6個環原子之單環，且其1或2個環原 子選自Ο、S及N之雜原子；理想地爲N。 於另外較佳具體實施例中，A爲具6個環原子（其中—或 二個爲〇、S或N(理想地爲N)之單環系芳環；於此組中尤 佳之化合物具下式 * 6 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) >裝· 訂 '本紙' 五、發明説明（4

及 0 A7 B7

N一R5 於另外較佳具體實施例中，用於本發明方法之異 啥嗣爲式II之苯並異二氫P塞嗤_3·_ 氫噻

^ c 11 »〆 II 式中 R1及R2獨立地爲氩、南素、Ci_C6烷基或〇_Ci_C6烷基 ’及R5爲C丨-C6烷基、取代之〇「(：6烷基或未取代或取代之 苯基-(CI^R7；)^。 供治療病毒感染、發炎及動脈硬化之尤佳之方法使用具 式III之化合物

工工I f靖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} >裝· -訂. 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁. 0 式中R1爲氩、鹵素、烷基或烷氧基，及R5爲以1或2個 C02R3基取代之<^-(^烷基，或以S(0)mNR3R4取代之苯基 ，其中R3及R4如上所定義。 另外之治療病毒感染、發炎及動哌硬化之較佳方法使用 不·奸.張尺度速用中國國家標率（CNS ) M规格（2i〇x2.q7公釐} 五、發明说明（5 ) 式IVa及式IVb之化合物

/N—Rs IVa R

式中R1、R2及R5如上所定義β 本發另明另提供預防及治療由倒逆病毒尤其是HIV所引 起之疾病之方法。 本發明之另外具體實施例爲奴式V之異二氩嘧唑嗣爲特 徵之新穎化學化合物及其醫藥上可接受之鹽及媒合物。

式中 A爲具5或6個環原子之單環或具9至12個環原子之二環 ，環原子選自碳及視情況高達3個選自O' S及N之雜原子 ♦ R1及R2如上所定義；及 R5如上所定義，若A爲單環系之全部碳環，則R5爲除了 氩、烷基、羥基取代之烷基、COCrC6烷基或未取代或經 取代苯基*(CR6R7)-(當苯基環上之取代基爲烷基、鹵基； 烷氧基或NR3R4)以外》

由本發明提供之較佳一组化合物具式v I 本紙張尺度速用中a國家搮芈（CNS ) A4规格（2ί〇Χ297公呆） _—----4 ί 8 20 6 A7 B7 五、發明説明（6 )

Γ

s(〇)mV

VI 式中X爲CH或N，及R〖、R2、與R4如上所定義。 另外較佳之一組化合物具式vii

V工工 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 式中X爲CH或N，及R1爲氩、鹵素、crc6烷基或O-Ct-k 烷基。

另外較佳之一組化合物具式VHI

VIII 式中X、R1及R2如上所定義，及R5爲以1或2個C〇2R3基 取代之Ci-C6燒基’其中R3如上所定義，且較妤爲氫或坑 基。 特佳之一組化合物爲那些具R5爲羥基取代之烷基，例如 式IX化合物

0 9- 本紙張又度” 中國國家揉準（CNS)厶斗规格丨21〇χ297公康 訂

經濟部中央橾準局員工消费<:.作分.印裝 206 A7 B7 五、發明說明（7 ) - 其中R1及R2如上所定義，X爲CH或N，及R5爲由個 幾基取代之Ci-C6烷基，及視情況由經基或胺基取代。尤 佳者爲其中R5爲α -胺基酸之殘基，其中β -胺基酸之胺基 爲異二氩"塞唑酮環之_部分之化合物。典型之胺基酸殘基 爲那些來自甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸 、絲胺酸、蘇胺酸、離胺酸、複基離胺酸、天冬胺酸 、麩胺酸之類。 另外較佳之一组由本發明提供之化合物爲具式X之嘧啶 衍生物 ' ·-.* (請先聞讀背面之注意ί項再填寫本頁)

Ν—R

X 、-'°· 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 式中R1 'R2及R5如上所定義。 發明之詳細説明 烷基"意即具1至6個碳原子之直鏈或分支之脂基 。實例包括甲基、乙墓、異丁基、正戊基及異己基。 用詞”0-C!-C6烷基”意即經由氧鍵結之前述烷基，其實 例包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基、第三丁氧基之類。典 型之”C3-C6環虼基"包括環丙基、環戍基、環己基之類。 ” Het"爲具4至10個原子，其1至4個選自Ο、S及N之環 系或二環系環。Het包括非芳族基如嗎啉基及N-六氫'此啶 基。較佳之Het基爲具1至2個雜原子之5 -或6·員單環之芳 環。Het包括二環系環如苯並呋喃、異二氩雀唑酮、吲哚 10- 本纸張尺度速用中圃國窣搞準（CNS > A4死格（210X2.^7公釐） A7 B7 五、發明説明（8 ) 之類。典型之由Het表示之基包括 <cWn^-jj (cWn\S. ， N-

(<j»eR7)n (fVMi 9,¾¾ 沉〕, s <CIWn—N, s

?--J------)裝-- * * (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消費合作拉印製 之類。其他典型較佳之Het基包括嘧啶、嗒p井、吡哜、哼 咬、说咬、》塞峰之類。 如上所提，包括於R1、R2、R3、R4及R5之定義中之烷 基、環烷基、苯基及Het基可以1至3個選自鹵基、羥基、

NR3COR“ co2r3、NR3R4、CONR3R4' s(o)mR3、s〇3H 、S(0)mNR3R4及COR3(其中m、R3及R4如上所定義）之基 取代。典型之經取代烷基因此包括氣T基、3-溴丙基、三 氟甲基、4-羥己基、1-羧基-2-甲基丁基、3-甲硫丁基、4_ 甲磺酿丁基、二甲胺甲基、2,3-二溴丁基、2-胺基-3-氣-4· 羧丁基、：Ϊ-乙醯胺丙基、2-乙醢乙基、2-甲氧羰乙基、 二乙醢丙基之類。 -11 - 夂紙i尺度逍用中國國家揉準（CNs7 a4«^ ( 210x297^·* Γ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印m A7 _______B7 五、發明説明（9 ) 較佳之經取代烷基爲那些具1、2或3個選自鹵基、羥基 及羧基之取代基者。此等較佳之基包括1_溴-2-羥丙基、 M-二甲基-3-羥丙基、1-羥甲基-2-氟甲基-3-羧丁基、1-羧 基-2-甲丁基、1-羧基-3-甲丁基、i，2,3-三羥戊基之類。 典型之經取代環烷基包括2-氟環丙基、2,2-二溴環丙基 、2-羧基環丁基、2-胺磺醯基環戊基、2-胺基-3·羧基環戊 基及3 -異丙基亞殘酿基環己基。 於上式中’ R1及R2可爲鹵基，其用詞包括氟基、氣基 、溴基及碘基。R1、R2及R5可包括苯基-(CR6R7)m-，其 中苯基可爲未取代或以鹵基、羥基、NR3R4、NR3COR4、 C02R3、CONR3R4、S(0)mR3、S(0)mNR3R_4、S03H及 COR3 取代。典型之NR3R4取代基包括胺基、甲胺基、二甲胺基 、乙基異己胺基、環丙胺基、3-吡吱胺基、N-甲基-2-嘧吩 胺基、芊胺基及3-氣苄胺基》 由NR3COR4定義之典型取代基包括環丙羰胺基、N-異丁 基-N-環己羰胺基、乙醯胺基之類。由C02R3定義之典型之 基包括自由態羧酸（當R3爲氫時）及酯如CrC6烷基酯、芊 酯、環丁酯之類》醸胺取代基由CONR3R4定義且包括羧醯 胺、N-甲基羧酿胺、及N，N-二乙基羧醯胺。典型之 S(0)mR3取代基包括甲硫基、乙亞磺醢基、環丙磺醢基之 類。磺醯胺取代基S(0)mNR3R4包括N·枣基磺醃胺、N，N-二 f基磺醯胺之類。以前述取代基取代之典型之苯基-(CR6R7)m-基因此包括： -12- 本纸張尺度逋用中^國家梯率（CNS > A4規ii· (210X297公釐） ---------γ 裝------訂------W * Ψ {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 18 20 6 Μ Β7 五、發明説明（10 )

Br

CHr CH2CH2

NHCOCH, COOH

II CH;— CHjOC

CH,COOH

COOH I CH2CH—CH --, COOH _ cl ___p-t · p-t f c〇nh2 sch3 soch3

CONH. C〇NH, SCH

-CH2CHj- 、sor^]

H,NSO

F c-ch3 cf3 COOH

本發明化合物可爲二環或三環系，例如當式I中之A分別 爲單環或二環時。此等化合物可具1至3個選自O' S及N 之雜原子爲A環系之一部分《涵蓋於本文之典型之二環及 三環之異二氫嘍唑酮包括： t y裝------訂------ ** (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裒 -13- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2y7公釐） 五、發明説明（11 )

A7 B7

Rrrs>

•R

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\ 5 N—R / C II 〇

〇 ： W 裝------訂------W ** (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -14- 冬紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4洗格（210X297公釐} A7 B7 五、發明説明（12 )

^^裝 訂^， * m (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中KIS家猱準（CNS ) ( 210乂297公釐） A7 B7

五、發明説明（彳3 ) ' 典型之經取代Het(CR6R7)m•包括： ^O-H

COOH N一CH CH2 〇' N—CH Cl

CH, CH,

H，C

用來治療及預防倒逆病毒感染、發炎及動脈硬化之根據 本發明化合物可藉由一般方法論所用之數種合成方法中之 任何一種製備。例如，〇·鹵基次續酸笨斑基鹵可與胺依下 面圈示之 Fisher輿 Hurni, Arzneithmittel Forsch., 1964; 14:1301之一般方法反應： I丨.------Y裝------訂------械 « · (請先閩讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局貝二消費合：&社印製

+ 0 h2n-rs

,Ν— 式中R1、R2及R5如上所定義，且”鹵基”包括氣基、溪基 、碘基之類。典型地，胺及由次磺醸苯醢齒以約等莫耳量 -16- 本紙張尺度逋用中國國家棵车（CNS ) A4規格（210X297公釐） Ί 4 18 2 0 6 A7 B7 五、發明説明（14 使用；然而，若須要可用過量之胺。反應一般當於公共之 溶媒如甲苯、二氣乙烷或二氣甲炖中於約〇°C至45 °C之溫 度下進行時’在約1至8小時内實質上已完全。若須要可使 用酸清除劑如三乙胺。產物異二氫#塞唑酮容易地藉由除去 反應溶媒分離，若須要可藉結晶法或層析法完成進—步純 化。此方法可同等地應用於所有涵蓋之A系統。 替代之合成方法包括將2 -未經取代之異二氫喳唑酮與化 合物R5L(其中L爲游離基如鹵基）反應。此反應插述如下

L-R5

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S 特殊之反應條件如溶媒、溫度、莫耳比、酸清除劑之類 之選擇，類似於上述之方法，且爲精於此道者所知。 製備異二氫p塞哇酮之較佳方法包括2,2·-二硫雙芳基醢胺 之重新分配，藉由輿氧化劑如氣或溴依下面圈示反應：

式中R1、R2及R5如上所定義。此重新分配反應須以2,2、 二硫雙芳基醯胺開始，且這些容易由2,2，-二硫雙芳基羧酸 製備，藉由與氣化刮如草醢氣或亞硫醯氣反應產生對應之 -1T - 本紙张尺度通用中闽國家揉丰（CNS ) ‘\4说格（2丨0X297公釐） 6 6

S'

S- A7 B7 五、發明説明（15 ) ' 酿氣，再將釀氣與胺11#112反應。典型之合成依下面圖示 (C0C1),或 S0C1, r5nh, 上面合成所須之2,2'-二硫雙芳基羧酸爲技藝中所熟知或 容易藉例行方法製備。一常用之典型之芳基羧酸包括下面 一般結構者： I-1‘------y 裝------訂------W * 0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作；4印製 -18- 本紙浪尺度適用卞圈躅家揉率（CNS > Μ規格ί 210X297公釐） 五、發明説明（16 )

R

s· COOH A7 B7

R >rw-s

R

2 N

R

^^COOH

S· COOH

·^裝 訂 ** (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央榡準局貝工消費合作社印製

丫s— 2^X^NJii>L，^'COOH π

R -S'

fcCOOH -19- 本紙俵尺度適用中國國家橾半（CNS ) A4規格（210X29/公釐）

R

N

COOH

418206 A7 B7 經濟部中央搮準局员工消費合作社印製 五、發明説明（17 ) · 2,2'_二硫-雙芳基叛酿容易地藉由與氣化劑如亞硫醯氣或 草醯氣反應而轉化成對應之酿氣。反應可不摻溶媒或於不 反應之有機溶媒如二氣甲坑、四氩吱喃、乙鍵、二甲基甲 醯胺之類令進行。當反應於約〇。(：至約i〇oeC之溫度下進行 時，一般於約1至約8小時内完全。產物醯氣容易只藉由除 去反應溶媒及過量氣化劑，例如藉於減壓下蒸發而分離。 其次將2,2'-二硫·雙芳基羧雄氣藉舆式r5nh22 —級胺反 應而轉化成2,2·-二硫雙芳基醯胺》—般使用之典型一級胺 包括烷基胺及經取代烷基胺如申胺、白胺酸、異白胺酸、 絲胺酸、蘇胺酸、離胺酸、天冬醯胺之類》亦可使用苯胺 及經取代之苯胺如4-羥基苯胺、3-胺基笨胺、3-甲硫基苯 胺、4-二Τ基胺磺醢基苯胺之類。一般將胺及醢氣以约等 莫耳之量於共同溶媒如丙網、二氣甲说、四氩ρ夫喃、甲醇 之類中混合。若須要，酸清除劑如吡咬、三乙胺、Ν-甲基 嗎啉之類可使用當反應於約oec至約100°C之溫度下進行， 一般於約1至約18小時内完全。形成之2,2'-二硫雙芳基醢 胺容易地只藉於減壓下蒸發除去反應溶媒及過量之反應物 而分離，一般不須進一步純化。 2,2'-二硫雙芳基羧醢胺可以二種方法中之任一種轉化成 本發明之異二氳'塞唑酮。羧醢胺容易地與氧化劑如溴或氣 反應實行環化成對應之異二氫嘧唑酮。氧化一般藉混合過 量之氣或溴輿羧醯胺於適宜溶媒如南烴、二甲亞颯、二甲 基甲醺胺之類中進行，典型地於約至約5。(：之降低溫度 下爲之。產物異二氩'•塞唑明一般於室溫下爲固體且正常地 -20- 本紙張尺度適用中國國家揉率（CNS ) A4規格（2"ϋχ297公釐） ---.------y 裝------訂------¼ * * (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 4】82〇6 A7 _____B7 五、發明説明（18 ) - 自反應混合物中沉澱。其可藉過濾回收，且若須要，藉例 行方法如洗務例如以NaHC03水溶液之類洗，及自普通溶 媒如丙酮、乙醇、乙酸乙酯之類中結晶而進一步純化。 製備異二氫》塞也網之替代方法，自2,2_-二硫雙芳基幾醯 胺開始，包括首先轉化二硫雙中間體成對應之芳基硫醇羧 醯胺衍生物，再環化硫醉及羧醢胺形成最後產物。此圏示 描逑於下：

0 將二硫雙中間嫌與還原劑如二硫蘇糖醇（DTT)於共同溶 媒如二甲基甲醯胺、二甲亞飆、二：烷之類中反應。還原 反應典型地於約10 °C至約30 °C之溫度下進行，且正常地 於約0.5至約4小時内完全。產物芳基硫醇羧斑胺一般除了 藉蒸發除去任何反應溶媒外並不分離。 芳i硫酵叛咳胺亦寸自易購得之2 -經基幾酸依下面圖示 製備： —.I· Υ裝 訂 * * (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消費合作杜印裝

-21 - 本紙乐尺度逍用中國國家揲率（CNS > A4洗格（2ι〇χ 公釐） 經濟部中夬揉準局員工消費合作.杜印製 A7 B7 五、發明説明（19 ) · 於此方法中，將2-羥基羧酸與過量之一般氣化劑如亞硫 醯氣或五氣化磷於不反應之有機溶媒如二氣乙烷、氣仿、 乙基氣、甲苯之類中，典型地於約25 °C至約60 °C之溫度 下反應。產物，2 -氣雄氣衍生物，一般藉由例於於減壓下 蒸發只除去反應溶媒及過量氣化劑而分離。再將氣基醯氣 與一級胺R5NH2於無反應性之有機溶媒如氣仿 '二氯甲烷 、乙基氣之類中反應。常用之典型之一級胺包括天然 胺基酸如甘胺酸、白胺酸、異白胺酸、離胺酸、天冬胺酸 之類。可加三級及芳族胺如三巳胺、吡啶或N-甲基嗎啉作 爲反應當中形成之HC1之酸清除劑。產生之氣基羧醯胺容 易地藉除去溶媒而分離，進一步純化可藉例行法如結晶法 、層析法之類而完成。其次將氣基羧醯胺與NaHS於極性 溶媒如甲醇、乙醇、異丙崞之類中反應得對應之2-硫醇羧 醯胺衍生物》 其次將芳基硫醇羧醢胺輿實行環化之劑反應。典型之例 行使用之劑包括氣羰基次磺醯氣、碘、溴之類。環化之完 成藉由混合等莫耳量之硫醇羧酿胺及環化劑於無反應性之 有機溶媒如四氩呋喃之類中，並於約〇。(：至約3 0 Ό之溫度 下挽拌混合物約0 · 5至約1 8小時。產物異二氫p塞咬酮典型 地當其形成時即沉澱，JL容易地以過濾分離，若須要以結 晶法、層析法之類進一步純化。 由式I所包含之許多化合物可具官能取代基（例如R1及R2) ，其須加以衍生化以避免合成當中不要之副反應β此等官 能取代基包括例如羥基、胺基，尤其是一級及二級胺基及 -22- 本紙度迷用中國國家梯丰（CNSTX»规格（210><297公‘）-------* · 4裝 訂 ^ * - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 4 id 2〇6 A7 ______ B7_ 五、發明説明（2〇 ) · 羧酸基。例如，羥基於化學反應於分子中之其他部位當中 ，爲避免副反應，一般須轉化成經保護之經基如謎或酿。 随後除去羥基保護基以提供自由態羥基。胺基及羧基類似 地加以衍生化以保護其免於不要之副反應。羧基一般轉化 成酯如第三丁基酯、芊基或對硝苄基酯之類。胺基典型地 以如乙酿氣之類酿基化，或以三甲矽烷基或第三丁基二甲 矽烷基矽烷基化"典型之保護基及將其連接及裂除之方法 完全由 Greene及 Wuts於 Protective Groups in Organic Synthesis,

John Wiley and Sons, New York:;(第 2版；1991)及 McOmie，

Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, New York，1973 中記述 * 許多式I之異二氩嘍嗤明能形成醫藥上可接受之鹽，包 栝酸加成鹽及驗鹽，及媒合物如水合物及醇合物β所有此 等醫藥形式涵蓋於本發明且包含於本文内》當式I化合物 含胺基取代基或氮原子存在於Α環系内時，容易形成酸加 成鹽。當叛较取代基存在，例如當R5爲叛基取代之坑基如 羧曱基之類時，可形成鹼鹽。 式I化合物之臀藥上可接受之酸加成鹽包括自無機酸如 鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氩溴酸、氫碘酸、蹲酸之類衍 生，及自有機酸如脂族單及二羧酸、笨基取代之烷酸、經 基烷酸、烷二酸、芳族酸、脂族及芳族磺酸等衍生之鹽。 此等鹽因此包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽 、亞硫酸氫《、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、鱗酸二氮 鹽、偏嘴酸里、焦骑酸鹽、氣化物、溴化物、琪化物乙酸 23- 本紙▲尺A通用t國离家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---- ---.------γ 裝------訂------¼ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) M濟部中央標準局負工消費合作社印«. 4 id 206 A7 ________B7 五、發明説明（21 ) 鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、城 珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、扁' 桃酸鹽、苯酸螢、氣苯酸鹽、甲基苯酸鹽、二硝基苯酸鹽 、酞酸盪、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、檸檬酸 鹽、乳酸里、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽之類。亦涵 蓋者爲胺基酸之鹽如精胺酸鹽之類及葡糖酸撞、半乳糖趁 酸鹽（參見例如Berge S. M.等，”臀藥用鹽"j Pharmaceutical Science, 1977; 66:1-19 0 鹼性化合物之酸加成鹽之製#藉由自由態檢形式與充分 量之所須之破接觸，以習用方式產生鹽。自由態鹼形式可 再生藉由將鹽形式與粉接觸並以習用方式分離自由態驗β 自由態鹼形式與其分別之形式，多少於某些物理性質如於 極性溶媒肀之溶解度有所不同，但於其他方面，供本發明 之目的用，鹽類與其各別之自由態驗爲同等的β 醫藥上可接受之蝰加成鹽係輿金屬或胺如鹼與鹼土金屬 或有機胺形成。用爲陽離子之金屬實例爲鈉、钟、鎮、飼 之類。遑宜之胺實例爲Ν，Ν*-二苄基乙二胺，氣基普卡因 (procaine)、膽块、二乙藓胺、乙二胺、Ν-甲基葡糖胺及普 卡因（參見例如Berge S. M.等，••醫藥用鹽"，j. 〇f Pharmaceutical Science, 1977; 66:1-19 0 酸性化合物之鹼加成里之製備藉由自由態酸形式與充分 量之所須之鹼接觸以習用方式產生鹽。自由態酸形式可藉 將鹽形式輿酸接觸而再生，以習用方式分離自由態酸。自 由態酸形式其各別之鹽形式，多少於某些物理性質如於極 -24- 本紙張尺度適用中國«家樣率（CNS > Λ4規格（210X297公釐）~ .------y裝------訂------灰 . * (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央棣準局員工消費合作社印褽 4 18 206 A7 —______B7 五、發明説明（22 ) 性溶媒中之溶解度有所不同，但爲了本發明之目的，鹽與 其各別之自由態酸爲同等級。 許多式I之異二氫塞峻鲷含一或多個不對稱碳原子，且 如此，可以光學活性形式存在β例如，較佳之—组化合物 爲那些其中R5爲胺基酸殘基者如丙胺酸、纈胺酸、白 胺酸、蘇胺酸之類。此等基具一個以上之不對稱中心^外 消旋體可藉例行之方法論包括分段結晶、高效液相層析、 不對稱合成之類分離成其各別之對掌異構物，外消旋體及 個別之對掌異構物同等於涵蓋於本發明。 雖然於此之本發明之形式構成較佳具體實施例，但許多 其他者亦爲可能。於此並不打算提及本發明之所有可能之 同等形式或分支。要了解的是，本文所用之用詞，只是説 明而非限制，且可做各種改變而非偏雜本發明之主旨或範 圍。 下面詳述之實例説明本發明之特殊具體實施例。實例係 表示一般性説明如何製備並使用本發明，而於任何方面並 痒表示限制。 除非另外提及，否則所有試劑皆得自商業來源。用爲起 始物質之許多硫醇羧随胺爲已知或可藉所述之方法，例如 賴由 Bell，J. Am. Chcm. Soc., 1942:2905，Carmeliino等， Eur. J, Med. Chem., 1994; 29:743-75 1，Bennett等，Organic Prep, and Proced. Int., 1974; 6(6):287-293及 Vitali等 II Farmaco Ed. Sc., 1968; 23:468-476而得。此等參考對芳硫基羧醯胺 之合成方法之敎示併入本大供參考。 -25- 本紙張尺度边用中國國家樣準（〇1^>八4規格（2丨0乂-297公釐> . 〆裝 訂 ^ *· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局員工消费合作社印製 4 J8 206' A7 ____ B7__ 五、發明説明（23 ) ' 製備1 121-二硫雙苯贐氣 2,2’-二硫雙苯酸（25克，81.6毫莫耳）於350毫升亞硫醃氣 中之混合物於迴流下加熱1 8小時。所得溶液冷卻，眞空除 去過量之亞硫醢氣。粗固體於己烷中使成漿狀，以過濾回 收標題化合物得21.2克，mp i50-151°C »用此化合物而無 再純化。 製備2 ' 2,2'-二硫雙丨5-氟苯醢氩】 將2,2’-二硫雙[5-氟苯酸](5.0克，14.6毫莫耳）及亞硫釀氣 (40毫升）之混合物依上述方法反應得4.9克2,2'-二硫雙[5-氟 苯酿氣]。用此化合物而無再純化。 製備3 2,2’-二硫雙丨5·肀氧苯醯氣1 將2,2'-二硫雙[5-甲氧基苯酸](0.8克，2.0毫莫耳）及亞硫 醢氣（10毫升）之混合物依上述方法反應，得0.8克2,2，-二硫 雙[5·甲氧基苯醢氣]，用此化合物而無再純化。 製備4 2,2^二硫雙[5-甲基苯酸1 將2,2'-二硫雙[5-甲基苯酸](0.6克，1.8毫莫耳）及亞硫酸 氣（10毫升）之混合物依上述方法反應，得0.3克2,2，-二硫雙 [5-甲基苯酿氣]。用此化合物而無再純化。 製備5 2,2、二硫雙[4..氣苯酿氣1 -26· 本紙張尺度速用中國《家揉準（CNS ) Α4規格（210Χ297公嫠） . .Y-裝------訂------β * (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（24) 將2,2·-二破雙[4-氟苯酸](5.〇克，14.6毫莫耳）及症硫醯氣 之混合物，依上述方法反應，得4.1克2,2，-二硫雙[4-氟苯 蘸氯]。用此化合物而無再純化。 製備6 2,2’-二硫嗲丨4-肀氧苯醢氩1 將2,2_-二硫雙[4-甲氧苯醢](2.2克，6·6毫莫耳）及亞硫醯 氣（20毫升）之混合物依上逑方法反應，得21克22,·二硫雙 [4-甲氧苯雄氣]。無須再純化。 製備'7 2,2·-二硫臀丨4-甲苯醃氣1 將2,2'-二硫雙[4-甲苯酸](3.8克’ 11.9毫莫耳）及亞硫醯氣 (50毫升）之混合物依上述方法反應，得3_6克2,2·-二硫雙[4-甲苯醯氣]。用此化合物而無再純化。 製備8 2,2’-二硫雙丨3-吡啶羰基氣1 將2,2f-二硫雙[3-吡啶羧酸（1.5克，4_8毫莫耳）及亞硫醢 氣（20毫升）之混合物依上述方法反應，得1.3克2,2，-二硫雙 [3-吡啶羰基氣]。用此化合物而無再純化。 製備9 2,2^二硫雙丨4'-胺磺醢笨醯胺苯1(一般方法） 將製備1之2,2’-二硫雙苯鏟氣（5·0克，14.0毫莫耳）於50毫 升二氣甲烷中之溶液滴加至4-(胺磺釀基）苯胺（6.2克，36.0 毫莫耳）於125毫升吡啶（冷卻至〇eC)之溶液》混合物攪拌18 小時，以過濾除去所得固體，以1N HC1，水洗並眞空乾燥 -27- 本紙張尺度遙用中國闽家梯率（CNS ) A4規格< 210 X 297公釐） —,------W裝------訂------滅 0 (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁〕 418206 A7 B7 五、發明説明（25 ) 得7.6克粗產物。此粗物質（6·5克）懸浮於50毫升二甲基甲 醢胺/60毫升乙醇中、過濾，並由添加10毫升4°/〇NaHC〇3 水溶液而自過遽溶液中沉澱。以過滅收集產物，以乙醇及 水洗得4.3克標題化合物，mp 311-312°C » 製備10 2.Γ-二硫雙丨胺磺醯基（4-f氧基苯醯胺苯 此化合物依製備9中所述一般方法製備，使用2,2’-二硫雙 [4·甲氧苯醃氣](1.1克，2.7毫莫耳）(於二氣申烷（10毫升）， 及4-(胺磺醯基）苯胺（1.1克，6:8毫莫耳）(於15毫升吡啶中） 。粗產物自二甲基甲醯胺、乙醇及水中再結晶得0.8克標 題化合物》 製備1 1 2,2’-二硫雙丨4Τ-胺磺酿基（4-甲苯醢胺笨 此化合物依製備9中所述之一般方法製備，使用2,2·-二硫 雙[4-甲苯醯氣](2.0克，5.5毫莫耳）（於二氣甲烷（20毫升）中） 及4·(胺磺釀基）苯胺（3.4克，19.9毫莫耳）(於40毫升吡啶中） 。粗產物自二甲基甲釀胺、乙醇及水中再結晶得2. i克標 題化合物。 製備12 2,2^二硫雙丨4'·胺磺酿（4-氟苯酸胺笨 此化合物依製備9中所述之一般方法製備，使用2,2，-二硫 雙[4-氟苯醯氣](2.0克，5·2毫莫耳）(於20毫升二氣甲烷中） 及4-(胺磺醢）-苯胺（2.2克，13.0毫莫耳於30毫升吡啶中 粗產物自二甲基甲醢胺、乙醇及水中再結晶得2·6克標題 -28- 尺度逍用中國國家揉準（CNS > (_210X297公釐) ------ f請先聞锖背面之注意事項再填寫本耳> )裝· 訂 經濟部中央揉举局貝工消费合作社印袈 Α7 Β7 五、發明説明（26 化合物15 製備13 2,2’-二硫雙胺磺醢（5-甲苯醢胺笨η 此化合物依製備9之一般方法製備，用2,2·-二硫雙[5-甲 苯醯氣](2.0克，5.3毫莫耳於20毫升二氣甲烷中）及4-(胺磺 酿）-苯胺（2.3克，13.3毫莫耳於30毫升吡啶中粗產物自 二甲基甲醢胺、乙醉及水中再結晶得1.8克標題化合物。 製備14 【S-(R'R*)l-2-jl-[2-(l·第三丁氣赛某_3·甲基-丁胺甲酿基）-5-甲氣基-苯基二甲硫基卜4-甲氡基苯醯胺基〗-4-曱基戊酸 第三丁酯（一般方法） 將製備9之2,2'-二硫雙[4·甲氧苯醯氣】（1.1克，2.7毫莫耳） 於10毫升二氡甲烷中之溶液滴加至L-白胺酸第三丁基藉單 鹽酸鹽（1.5克，6.8毫莫耳）及Ν·甲基嗎啉（1.6毫升，14.0毫 莫耳）於25毫升二氣甲燒中之冷卻至〇eC至5aC之溶液。所 得溶液攪拌18小時再溫至周溫（25eC )。混合物以〇.5N HC1 、水、8% NaHC03水溶液及鹽水抽。有機層以MgS〇4乾燥 、過濾、苒眞空濃縮。粗產物自乙酸乙酯中再結晶得1.2 經濟部t央標準局負工消费合作社印繁 m^t ^^^1 1^1- -I I 1^1 I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 克標題化合物。 製備15 丨2·丨2-(1-第三丁氧羰某-3-甲基•丁胺甲醯臬V 4-氟-苯基二甲硫基ΐ-5·氟苯醃胺基μ4-甲基戊酸第三丁酯 此化合物依製備14之一般方法製備，使用2,2'-二硫雙[5-氟苯醮氣】(2.0克，5.2毫莫耳）(於20毫升二氯甲烷中）、L- -29- 本紙張尺度逋用中國《家梂率（CMS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 ____B7_ 五、發明説明（27 ) 白胺酸第三丁酯單鹽酸鹽（2.5克，11.4毫莫耳）及N-甲基嗎 啉（1.4毫升，12.5毫莫耳於30毫升二氣甲烷中）。粗產物自 6酸乙酯中再結晶得1.8克標題化合物。 製備16 fS-(R'R*)丨-2-丨2-[2·(1-第三丁氧羰基-3-甲基丁胺甲醯基）· 5-甲基笨基二甲硫基卜4-甲笨醢胺基卜4-甲基戊酸第三丁酯 此化合物依製備14中所述之一般方法製備，使用2,2’-二 硫雙[4-甲苯醯氣](1·8克，7.8毫莫耳）(於20毫升二氣甲烷 中）、L·白胺酸第三丁酯單鹽酸食（4.0克，17.9毫莫耳）及Ν-甲基嗎啉（4.6毫升，41毫莫耳於60毫升二氣甲烷中）。粗產 物自乙酸乙酯中再結晶得1.9克標題化合物。 製備17 【S-(R*，R*)卜24丨2-(3-(1-第三丁氧羰基·3-甲基·丁胺甲醮基V 吡啶-2-基二甲硫基吡啶·3-羰基丨胺基卜4-甲基戊酸第三丁 此化合物依製備14中所述之一般方法製備，用2,2·-二硫 雙[3-吡啶羰基氣）(0.8克，2.1毫莫耳）(於1〇毫升二氣甲烷 中）及L-白胺酸第三丁酯單鹽酸鹽（1.5克，5.7毫莫耳於20 毫升吡啶中）。粗產物自乙酸乙酯中再結晶得1.9克標題化 合物。 製備18 Γ8·(ΙΐΛΚ·*)1-2·ί2-【2·(1-羧基-2-甲基-丁胺甲酿基）苯基二曱 硫基1-苯醯胺基卜3·甲基戊酸第三丁酯 10.0克（53.2毫莫耳）L-異白胺酸第三丁酯於1〇〇毫升二氣 -30- 本紙張尺度適用中國國家揉牟（CNS > M*L格（21〇乂297公^7" " · γ 裝------訂------^ . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（28

11. y 裝-- « (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁J 甲烷中之溶液與5.6克（55‘0毫莫耳）N-甲基嗎啉混合。所得 溶液冷卻至〇°C，並藉由快速滴加8.3克（24 2毫莫耳）2 2,_二 硫雙苯醯氣（得自製備1)於100毫升二氣甲烷中之溶液，保 持溫度低於〇°C。混合物於〇°c攪拌1小時再於室溫槐摔18 小時。以過濾除去已形成之固體，以水洗並眞空乾燥得 6· 5克標題化合物β遽液以水、〇· 5 Μ、水洗、乾燥（MgS〇4 ) '過濾、眞空蒸發得另外具可比較之純度之6.9克標題化 合物β 製備'19 【S-(R*，R*)l-242-f2-(l·羧基-2-甲基丁胺甲醢基V苯某二甲 硫基苯釀胺基1-3-甲基戊酸 訂 將13.2克（20.5毫莫耳）第三丁酯（得自製備於50毫升三 氟乙酸中之溶液於室溫攪拌18小時〇眞空下除去溶媒，殘 留物溶於50毫升二氣甲沈中》眞空除去二氣甲烷，殘留物 與150毫升乙醚/戊烷（2:1 v/v)研磨，所得固體以過濾除去 。以50毫升乙瞇/戊坑（2:1)洗後再以戊坑洗，眞空乾燥固 體並鑑定爲9.9克標題化合物，11^211-213。(：。 製備20 經 濟 部 中 央 揉 準 % 貝 工 消 費 合 作 印 % 【8-(11*，尺*)卜2-『2-丨2-(1-羧基-3-甲基丁胺甲酿基）-5-甲氧基 笨二肀硫基1-4-甲氧笨醢胺基卜4-肀基·戊酸（一般方法） 將[S-(R*，R*)-2-[2-[2-(l-第三丁氧羰基-3-甲基丁胺甲醢 基）·5-甲氧苯基二硪胺酸基]·4·甲氡苯醯胺基]-4-甲基戊酸 第三丁酯（1.2克，1.7毫莫耳）及茴香醚（1毫升）於1〇毫升二 氯甲烷中之溶液，冷卻至約〇。(：，以10毫升三氟乙酸滴加 31 - 本紙乐尺度逋用中困國家揉车（CNS ) A4规格（2丨0X297公缓） 經濟部中央樣準局貝工消資合作社印製 4 18 206 A7 ________B7_____ 五、發明説明（29 ) 處理。令混合物至周溫，4小時後，加5毫升甲苯，眞空除 去溶媒9粗產物自甲醇/水中再結晶得0.7克標題化合物。 製備21 幾基-3-甲基丁胺甲釀基）-4-氟苯某 二甲硫基]-5-氟苯酿胺基-戌酸 依製備20之一般方法，使用[s_(R*，R*)】_2-[2-[[2-(l-第三 丁氧羰基-3-甲基丁胺甲鏟基）-4_氟苯基二磺胺釀基卜5-氟 苯醯胺基】-4.甲基戊酸第三丁酯（18克，2_6毫莫耳）(於20 毫升二氣甲燒中）、茴香醚（2毫'升）及20毫升三氟乙酸。粗 產物自甲醇/水中再結晶得〇.9克標題化合物。 製備22 丨（1-#基-3-甲基丁胺甲釀基）-5-甲笨基二 J一硫基1-4-甲基苯醯胺基ι_4·甲基-戊酸 依製備20之一般方法，使用[S-(R*，R*)]-2-[2-[2-(l-第三 丁氧羰基-3-甲基-丁胺甲醯基）_5-f基苯基二甲硫基]-4-甲 基苯醣胺基]-4-甲基戊酸第三丁酯（1.9克，2·8毫莫耳）(於 20毫升二氣甲烷中）、茴香醚（2.〇毫升）及1〇毫升三氟乙酸 。粗產物自甲醇/水中再結晶得1.1克標題化合物。 製備23 [{8-(尺*,|1*)】-2-丨[2-丨3-(1-羧基-3-予基丁胺甲醯基）毗啶-2-基 -二甲硫基1-吡啶-3·羰基】胺基1-4-甲基·戊酸 依製備20之一般方法，使用[S-(R*，R*)]-2-([2-[3-(l-第三 丁氧羰基-3·甲基丁胺甲醴基）-毗啶-2·基二甲硫基]-吡啶-3-羰基丁胺基）-4-甲基戊酸第三丁酯（1.9克，2,9毫莫耳）（於 -32* 本紙張度通用令國國家樣率（CNS > A4^j^T21〇X297公釐） ---·------γ 裝------訂------< {請先閲讀背面之注意事項再填寫本炅) 41820ο 經濟部中央橾準局貝工消f合作社印裝 Α7 _______Β7_ 五、發明説明（) 20毫升二氱甲烷中）、茴香醚（15毫升）及1〇毫升三氟乙酸 °粗產物自甲醇/水中再結晶得1.2克標題化合物β 製備24 2 -氣-5-麟基苯酿胺 將2-氣-5-硝基苯酸（15,〇克，74·〇毫莫耳）及200毫升二氯 甲烷之混合物與草釀氩（16.2毫升，186.0毫莫耳）及催化量 之二甲基甲醯胺反應。混合物於251欖拌3小時》眞空除 去溶媒’殘留物再溶於200毫升二氯甲烷。溶液冷卻至〇*C ，將氨通過冷溶液5分鐘，產鉍自溶液中沉澱。以過濾收 集崖物得 6.8 克，mp 174-175°C。 製備25 2,2〜二硫雙（3·硝基苯醯胺） 於製備24之2-氣·5-硝基苯醢胺（6.8克，33.0毫莫耳）於9〇 毫升乙醇中之运流溶液中，分成部分地加水合硫化納 Na2S(9H20)(2.6克，20.5毫莫耳）及硫（0.7克，20.5毫莫耳) 。混合物於迴流下加熱1小時，再冷卻至室溫，形成固雜 。以過濾收集固髖得2.6克標題化合物，mp 266-269°C。 製備26 2,2、二硫雙（5-胺基苯醢胺） 將2,2’-二硫雙（5·硝基苯醎胺）(2·6克，7.0毫莫耳）分成部 分地加至還原之鐵（8.7克）於含0.1毫升乙酸之65毫升水中 之迴流漿中，所得之漿於迴流下加熱2.0小時’再冷卻至 室溫。藉加I4毫升IN NaOH使漿成強鹼性（pH 11)。過濾檢 性混合物，加乙酸至溶液調pH 7.0，同時通入氧至溶液中 -33* 本紙flL尺度Ϊ4用中》國家樣準< CNS") A4洗格（210X 297公釐） · 4裝 訂 贫 - · (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央橾準局®C工消費合作.杜印裝 五、發明説明（31 ) 並加乙酸維持於pH=6〜7。當pH開始穩定化時，固體慢慢 形成°以過濾回收產物（1.1克），mp 188-190eC。 製備27 2,2·-二硫雙（5-乙醯胺基）苯雄胺 2,2’-二硫雙（5·胺基苯醢胺）（1.1克，3.4毫莫耳）溶於6毫升 於蒸氣浴上之冰乙酸，再與乙酸酐（0.7毫升，7,2毫莫耳) 反應。另加4毫升冰乙酸及〇.1毫升乙酸酐，混合物於迴流 下加熱30分，再冷卻至室溫。粗產物以過濾回收並自二甲 基甲酿胺/二甲亞颯/水中再結晶'，得0.8克標題化合物，mp 301-303。。。 製備28 2,2·-二硫雙丨N-丨4_丨（乙醯胺基）磺酿基1苯基1苯醯胺】 依製備9之一般方法製備化合物，使用2,2·-二硫雙苯贐氯 (3.0克，8.0毫莫耳）(於30毫升二氣甲烷中）及4-[(乙酿胺基) 續酿基]苯胺（5.6克，26.0毫莫耳）(於100毫升吡啶中）》粗 產物於矽膠管柱上純化用氣仿/甲醇（1:1 ν/ν)爲移動相。聚 集純之部分、眞空濃縮，固體自乙醇/水（1:1 ν/ν)中結晶得 0.5克標題把合物，mp 180-182eC。 製備29 2-酼基-N-M-胺磺醯苯基）苯釀胺 將2,2'-二硫雙[4·-胺磺醢苯釀胺苯】(0.1克，0.2毫莫耳）溶 於4毫升二甲基甲醃胺及1.6毫升2.7% NaH2P04水溶液中。 加二硫蘇糖醇（0.1克，0.7毫莫耳），混合物於25eC攪拌〇,5 小時。加甲酸（10毫升10%水溶液）沉澱產物，以過濾收集 -34- 本紙乐尺度適用中g困家#準（CNS ) A4规格（210X297公釐） —.------yt------tT------灰’ -* (請先閏讀背面之注$項再填寫本頁) A7 B7 五、發明说明（32 ) ’以水及以乙醚洗得72毫克標題化合物，mp 230-23 1 °C。 製備30 2-[2-丨2-(羧甲基胺甲釀基）苯基二甲硫基1苯醯胺基1乙酸 於18克（0.24莫耳）甘胺酸於75毫升無水乙酵中加1〇〇毫升 自溶解4.6克（0.2莫耳）鈉而製備之乙醇鈉溶液。混合物冷 卻至-60°C ’分成部分地加17.2克（〇,〇5莫耳）2,2，-二硫雙苯 醢氣。使混合物至室溫並攪拌過夜。以過濾除去固體，滅 液以2N HC1酸化。收集固體，溶於NaHC03溶液，過濾溶 液。濾液以HC1酸化，收集固 '體並於i 1()°c乾燥24小時得 6_8克標題化合物，mp 13-215eC。 製備31 2· [2-[2-(卜幾基-2-甲基丙胺甲級基）笨基二甲硫基〗苯酿胺 基卜3-甲基丁酸 用製備30中所用之方法，將17,8克（0.15莫耳）D，L纈胺酸 與17.2克（0.05莫耳）2,2’-二硫雙苯醯氣反應，自乙酸中再結 晶後得11.4克標題化合物，mp 226.5-227.5aC。 製備32 經濟部中央標率局負工消費合作社印裝 4-U-丨2-(3-羧丙胺甲醮基）苯基二甲硫基1笨醯胺某1丁_ 依製備30之方法，將16克（0.15莫耳）4-胺基丁酸與10.8克 (0.03莫耳）2,2、二硫雙苯醯氣反應得7.14克標題化合物。 製備33 氣-丨1，31二哼茂並f4,5-g】哇啉-7-羧酸（2-吡啶-2-基-乙基V 醯胺 於23.3克（0.10莫耳）8-羶基-[1，3]二哼茂並【4,5-g】喳啉-7- -35 - 本紙張义度適用中SB家梂準（CNS ) A4洗格（210X297公釐> 經濟部中央揉準局負工消費合作社印製 418206 A7 _______B7 五、發明説明（33 ) 叛酸(J. Med. Chem·，1968; 11:160)於 500 毫升二氣乙烷中， 加3 5毫升（0.47莫耳）亞硫酿氣及1毫升DMF。混合物於迴流 下加熱過夜，濃縮至1〇〇毫升，收集固體得187克8_氣413] 二51号茂並[4,5-g]喹啉-7-羰基氣，使用其而無纯化。於13.5 克（〜0.05莫耳）之此物質於1000毫升二氣乙烷中加1〇毫升 (0.07莫耳）三乙胺，混合物冷卻至15«c。於此混合物加 6·25(0‘51莫耳）2-(2-胺乙基）p比咬，混合物於室溫攪拌24小 時。反應藉加500毫升H20中止。有機層以水洗、乾燥 (MgS〇4)、滚縮得Ιό克標題化备物，mp 145_146〇c e 製備34 _8_:魔基_丨1，31二噚茂並丨4,5 gl喹啉-7-羧酸（2_吡啶-2_基乙基 )-醯胺 於1〇.4克（〇.〇25莫耳）8-氯-[1，3】二_茂並[4,51]喹啉-7-羧 酸（2-»比咬-2-基-乙基）酸胺於1〇〇毫升乙醇中加7.2克（〇·ι莫 耳）NaHS，混合物於迴流加熱3小時。混合物冷卻並過濾固 雖’以乙醇洗再以水洗β濃缩滅液’將固雅懸浮於水中， 以過濾收集.，自乙酵中再結晶得6.8克標題化合物，mp 258-260。。》 製備35 4·氣-2-苯基-嘧啶_5-羧酸（2·二乙胺乙基V醢胺 使用製備33之方法，將15.5克（0.072莫耳）4-羥基-2-笨基 喊啶-5-羧酸（J. Med. Chem.，1964; 7:68)輿 8.5 克（〇.〇73 莫耳 )2-二乙胺基乙胺反應於苯中再結晶後得18克標題化合物， mp 40-45°C。 *36- 本紙張尺度逋用中國國家樣準（CNS ) Α4規格（2ι〇Χ297公釐) ---.------γ 裝------訂------^ * * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ______B7 ______B7 經濟部中央棣準局員工消費合作社印製 五、發明説明（34 ) 製備36 4- 鲢基-g-苯基-嘧啶-5·羧酸（2-二乙胺乙基）_琏胺 用製備34中之方法，將6.4克（0.02莫耳）4-氣-2-苯基嘧啶- 5- 幾酸（2-二乙胺乙基）釀胺與4.8克（0.066莫耳）NaHS反應得 4- 2克標題化合物，mp 178-180°C。 製備37 5- 氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑·4-羧酸（2-吡啶-2-某-乙基）-醯胺 用製備33中之方法，將28.4克（0.13莫耳）5-羥基-3-甲基- 1- 笨基-1Η-吡唑-4-羧酸與15·9_ΐ(0.13莫耳）2-(2-胺乙基）吡 啶反應，得標題化合物，將其使用而無純化。 製備38 5-鲢基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-幾酸（2-吡啶-2-基-乙基） 醢胺 用製備34之方法，將29.3克（0.087莫耳）5-氣-3-甲基-1-苯 基-1H-吡唑-4-羧酸（2-吡啶-2-基-乙基）醢胺與19.3克（0.27 莫耳）NaHS於溶纖劑中反應得24.0克標題化合物，將其用 於實例22而拳純化。 製備39 4-氣 -2-二甲胺基嘧啶-5-羧酸芊基醯胺 用製備33之方法，將61.6克（0.337莫耳）2-二甲胺基-4-羥 基嘧啶-5-羧酸與37克（0.34莫耳）2-胺甲基吡啶反應，得 14.3克標題化合物，將其使用而無純化。 製備40 2- 二甲胺基-4-疏基嘧啶-5-羧酸芊基醯胺 -37- 本紙張尺戍逋用申國a家揉準（CNS) A4规格（2ΙΟΧ297公釐） * ί II "^裝*^^ 1 I —訂—— 1 n I I ^ -r “ 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五 發明説明（35 A7 B7 經濟部中央棣窣局員工消f合作杜印策 用製備34之方法，將14·3克（0.045莫耳）4-氣-2-二甲胺基 嘧啶-5羧酸苄基醢胺及12克（0.21莫耳）NaHS反應，得5.7克 標題化合物，mp 175-178°C » 製備41 4- 氣-2-苯基-嘧啶-5·羧酸芊基醃胺 用製備33之方法，將31.0克（0,143莫耳）4-羥基-2-苯基嘧 啶-5-羧酸及60毫升（0.82莫耳）亞硫鏟氣反應，得37.8克粗 氣基醯氣。將5.0克（19.8毫莫耳）部分之醢氣與2.12克（19.8 毫莫耳）芊胺反應，得6.27克標、題化合物，將其使用而無純 化〇 製備42 _4*疏基-2-笨基-嘧啶-3-羧酸苄基醯胺 用製備34之方法，將5.8克（17.9毫莫耳）4-氣-2-苯基嘧啶- 5- 羧酸芊基酿胺與5,1克（72毫莫耳）NaHS反應，得3.75克標 題化合物，mp 189-I93°C。 實例1 il(3-氧-3h-苯並丨dl異，塞唑-2·基）苯磺醯胺 於60毫弁甲醇及60毫升四氫吱味之冷卻至〇*C之溶液中 ，滴加3.9克（30,0毫莫耳）氣羰基次磺醯氯·>混合物於〇*C 攪拌20分再加9.0克（29.2毫莫耳）2·硫-N-(4-胺磺醢苯基）苯 級胺稀釋。反應混合物於0。〇攪拌〇,5小時，溫至室溫並挽 拌18小時。懸浮液以200毫升乙醚稀釋，攙拌1小時，藉過 濾除去固體。以新乙醚洗後，眞空乾燥固體得7.8克標題 化合物。藉濃縮母液得另外2·2克，將殘留物與乙链研磨 SC〇.A/\]i^

Ο -38 - 本紙張用tua(家料（CNS) Α4^ (2ωχ297公着） ---,·------叫裝------訂------^ (請先閲讀•背面之注意事項再填寫本瓦) 41820ό Α7 87 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（36 。兩個部分之mp皆283-285eC。 實例2

Lg_:(R*，R*)卜3_甲基-2-(3_氧.311.茉並⑷異,塞唑.2_基）戊酸 於 5_3 克（1〇.〇 毫莫耳）[s-(r*，r*)]_2-[2-[2-(1-羧基-2-甲基 丁胺甲斑基）苯基二甲硫基苯醯胺基]_3_甲基戊酸（得自製備 19)於200毫升二氣甲烷中滴加2 4克（15 〇毫莫耳〉液體溴。 反應混合物於室溫攪拌2小時並眞空濃縮至乾。殘留物與 二氣甲烷研磨》以眞空蒸發除去二氣甲烷以除去過量之溴 。殘留物於二氣甲烷/5% NaHC03水溶液（各200毫升）之間 分配。水層分離，以新二氣甲烷洗，以6 〇 M HC1酸化至 pH 1.5 »酸性水溶液以二氣甲烷（2 X 75毫升）抽。合併有機 層，以水洗、乾燥（MgS04)、過濾、眞空濃縮至乾得4.8克 標題化合物* mp 50-52°C 〇 實例3 N-乙随基-4-(3-氧-3h-苯並丨dl異遠嚷-2-基）苯確斑胺/Γ 一般 方法） 將2,2’-二碜雙-Ν-[4_ [[乙醮胺基]確醯基]苯基]苯醯胺（1〇 克，1.5毫莫耳）於1毫升二甲基甲醯胺中之溶液以2〇毫升二 氣甲烷稀釋，於是形成細沉溉。滴加溴（0.3克，18毫莫耳 於5毫升二氣甲烷中）至混合物。逐漸形成均勻溶液，再形 成固髏。以過濾收集固體，自乙酸/水（1:1 ν/ν)中再結晶得 0.6克標題化合物》mp 254-255 "C。 實例4 N-(3 -乳-2,3-二氩-苯並異〇塞吐-5-基）-乙酿脉 39 本紙張尺度逋用中國困家榣準（〇^>入4此格（2丨0><297公釐> K^· ^^^1 n : I Jn n* ml I - - - •一CN * 0 (锖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 _____B7 五、發明説明（37 ) 依實例3之一般方法’將2,2，-二硫雙[5-乙醯胺基]苯醢胺 (2.0克，4.8毫莫耳）於4毫升二甲亞颯及20毫升二氯甲烷中 之漿與溴（0.8克，5.0毫莫耳）於1〇毫升二氯甲坑中反應。 以過濾收集固嫌產物並自5毫升熱乙酸中再結晶得〇.8克標 題化合物。 實例5 4「(5-甲氧基-3-氧-3h·苯並丨d〗異唭唑-2-基）-苯續醢胺 依實例3之一般方法’將2,2(-二硫雙（4-胺磺醯基（5-甲氧 基苯酿胺苯）)(0_8克，1，2毫莫耸）於2毫升二甲基甲醯胺及 20毫升二氣甲烷中之漿與溴（0.2克，L3毫莫耳於二氣甲烷 10毫升中）之漿反應。粗產物自甲醉/水中再結晶得0.2克標 題化合物。 實例6 經濟部中央橾準局負工消资合作社印製 (請先閲讀背面之注意^項再填寫本頁) 4-(6-甲基-3-氧-3h-笨並丨dl異攻唑-2-基）-苯磺醯胺 依實例3之一般方法，將2,2·-二硫雙[4，-胺磺醯基（4-甲基 苯醯胺苯）](2.1克，3.2毫莫耳）(得自製備11)於4毫升二甲 基甲睡胺/4p毫升二氣曱烷中之漿與溴（〇,6克，3.6毫莫耳 於15毫升二氣甲烷中）反應。粗產物自二甲基甲醯胺/水中 再結晶得0.9克標題化合物。 . 實例7 4-(6-氟-3·氧-3h·苯並丨d〗異嘍唑-2-基）-苯磺醯胺 依實例3之一般方法，將2,2’-二硫雙[4，-胺磺醯基（4-氟苯 醯胺苯）](1.8克，2.7毫莫耳）(得自製備12)於4毫升二甲基 甲醢胺及30毫升二氣甲烷中之漿與溴（0.5克，3_2毫莫耳於 -40- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS > A4优格（210X297公釐） 經濟部中央橾準局負工消費合作社印¾ 4 18 206 A7 ________B7_ 五、發明説明（38 ) 20毫升二氣甲烷中）反應。粗產物自二甲基甲醯胺/水中再 結晶得1.1克標題化合物，mp 265-266°C。 實例8 4-(5-甲基-3-氧-3h-苯並丨dl異嗖唑-2-基）·苯磺醯胺 依實例3之一般方法，將2,2，-二硫雙[4，-胺磺醯基（5-甲基 苯醯胺苯）](1.1克，1.7毫莫耳）(得自製備13)於2毫升二甲 基f醯胺及20毫升二氣甲烷中之漿以溴（〇.3克，1.9毫莫耳 於10毫升二氣甲烷中）處理。粗化合物自二甲基甲醣胺/水 中再結晶得0.4克標題化合物》 實例9 (S)-4-甲基-2-(6-甲氧基-3-氧-3h-苯並丨異g塞吐-2-基）-戊酸 依實例3之一般方法，將{[S-(R*，R*)]-2-[2-【2-(l-羧基-3· 甲基-丁胺甲醢基）-5·ψ氧苯基二甲硫基】-4-甲氧基苯醯胺 基Η-4-甲基-戊酸（1.4克，2.3毫莫耳）（自製備20)於4毫升乙 腈及10毫升二氣甲烷中之漿，以溴（0.4克，2.6毫莫耳）於 10毫升二氣甲烷中處理。粗產物自甲醇/水中再結晶得〇.8 克標題化合物。 實例10 (S)-4-甲基-2-(5-氟-3-氧-311-苯並[<11異|>塞"^-2-基）-戊酸 依實例3之一般方法，將{S-(R*,R*)]-2-{-[2-(l-羧基-3-甲 基-丁胺甲醢基）-4-氟苯基二甲硫基]-5-氟苯醢胺基}-4-甲基 戊酸（2.1克，3_6毫莫耳）（自製備21)於8毫升乙腈及25毫升 二氣甲烷中之漿，以溴（0.7克，4.4毫莫耳）於15毫升二氣 甲烷中處理。粗化合物自甲醇/水t再結晶得1.4克標題化 -41 - 本紙張尺度遇用中困國家揉率（CNS ) A4規格（210X2_97公釐） ——^1 1^^—. · - - d 1^—^i In I t {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央樣準局貝工消费舍作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（39) · 合物，mp 161-162。 實例1 1 (S)-4-甲基-2-(6-甲基-3-氧-3h-苯並丨dl異嘍唑-2-基戍酸 依實例3之一般方法，將[S-(R*，R*)]-2-[-[2-(l-羧基-3-f 基-丁胺甲醢基）-4-甲基苯二甲硫基]-5-甲基苯醢胺基卜4-甲 基-戍酸（1.8克，3.2毫莫耳）（自製備22)於5毫升乙腈及20毫 升二氣甲烷中之漿，以溴（0.6克，3.7毫莫耳）於1〇毫升二 氣甲烷中）處理。粗產物自甲酵/水中再結晶得1.3克標題化 合物。 實例1 2 (S)-4-甲基-2-(3-氧-3h-異嘍唑並丨5,4-bl吡啶-2-基戊酸 依實例3之一般方法，將{[S-(R*，R*)]-2-(2-[3-(l·羧基-3-曱基-丁胺甲釀基）-吡啶-2-基-二f硫基]-咄啶·3·羰基}-胺 基）-4·甲基-戊酸（2.1克，4.1毫莫耳）（自製備23)於3毫升乙 腈及10毫升二氣甲烷中之漿，與溴（0,3克，1.8毫莫耳）於8 毫升二氣甲烷中反應°粗化合物自甲醇/水中再結晶得0.3 克標題化合物。 實例1 3 2-(3-氧-3h-苯並丨d〗異嘍唑-2-基）乙酸 將懸浮於50毫升CC14中之6.0克（13.3毫莫耳）2-[2-[2-羧甲 基胺甲酿基]苯基二甲硫基】苯醯胺基]乙酸（自製備30)於1 小時内滴加0·83毫升（16.1毫莫耳）溴（於15毫升CC丨4中）。 以過濾除去固體。6,0克部分於25毫升乙酸中，於迴流下 加熱1小時。冷卻混合物，以過濾收集固體。自90%甲基溶 -42- 本紙張尺度適用中躪國家標率（CNS )八.4規《格（210X297公釐） (請先閣請背面之注意事項再填寫本頁) -訂 A7 _________B7 五、發明説明（40 ) 織劑中再結晶，接著於5〇。(：乾燥24小時得3.0克標題化合 物，mp 236-238。。。 實例1 4 U基，2-(3-氣-3h-苯並丨d]異噻唑-2-基）-丁酸 依實例I3之方法，將6.0克（13·6莫耳）2_【2_[2_(1_羧基，3-甲基丁胺甲醯基）苯基二甲硫基】苯醢胺基]·3_甲基丁酸與溴 反應得2·25克襟題化合物，mp 166-168eC。 實例1 5 2-苯基-3-氧- 3h-苯並丨d〗異凌峻 用實例〗3之方法，將20克（43·7毫莫耳）2,2，-二硫雙苯醯 Chem^, 1985; 28:1772所述製備）與溴反應得 10-55克粗異嘧唑。自無水乙醇中再自異丙醇中結晶，得 5.4 克 3-苯基-3-氧-3h-苯並[d]異嘧唑，mp 143-145eC。 實例16 經濟部中央梯準局貝工消費合作杜印裝 2-(4-乙随苯基）-3-氧-3 h-笨並丨d~|異遠吐 於7.0克（12.9毫莫耳）2,2，·二硫雙[4,48-乙醯基（苯醯胺苯）] 於50毫升Cpi4中，於1小時内滴加〇·7毫升（13.5毫莫耳）溴 於5毫升CCU中之溶液。以過濾收集固體沉澱。使13克部 分之固體於NaHC03溶液中成漿狀歷30分》以過濾收集固 體’於70eC乾燥24小時得0.87克標題化合物，mp 183-185 V。 實例1 7 4-(3-取-2-h-苯並丨d]異n塞吐-2-基）丁酸 用實例13之方法，將2.4克（5.0毫莫耳）4·[2-[2-(3-羧丙胺 -43 - 本纸張尺度適用中國β家操準（CNS ) Α4规格（210X297公衰） A7 B7

經濟部中央標芈局貝工消费合作社印U 五、發明説明（41 ) 甲酿基）苯基二甲硫基]苯醯胺基】丁酸（自製備32)與溴反應 得0.85克粗異二氳嘍唑酮，其自異芮醇中再結晶得〇76克 標題化合物，mp 97-99X：。 實例1 8 ?-(4·甲碁》比咬_2_基）_3·氣-3h-苯並丨dl異違咬 用 Fischer及 Himii之方法(Arzneimittel Forsch.. 1964; 14:1301)將5.4克（0.05莫耳）2-胺基-4-曱基吡啶於50毫升吡 啶中，於10°C下與10.3克（〇.〇5莫耳）2-氣次磺醯苯醯氣反應 。混合物加熱至50eC並維持於'該溫歷2小時。冷卻混合物 至25°C並過濾。自苯中將固體再結晶得4 5克標題化合物 ，mp 195-196.5〇C 〇 實例1 9 4-(3-氧-3h-苯並丨<11異嘍唑-2-基）苯基乙酸 於7.55克（0.05莫耳）4-胺基苯基乙酸及15,15克（0_ 15莫耳） 三乙胺於25毫升乙基溶纖劑中之混合物，加10 3克（0 〇5莫 耳）2-氣次確斑苯斑氣（Arzneimitte丨 Forsch,、1964; 14:1301) 。混合物於室溫攪拌3小時、眞空濃縮，加水至殘留物。 混合物以HC1酸化並過渡得9.9克標題化合物，mp 173-175 。<：。 實例2 0 2-f2-(2-p比咬基）乙基 1·『1，3Ί 二1^茂並 f4,5-g~j 異 n·塞峡 #_ [4,5-cl "奎啉-3(2H>酮 於4.1克（0.012莫耳）8-疏基-[1，3]二哼茂並[4,3-g]喹啉-7-羧酸（2-吡啶-2-基-乙基）-醯胺（自製備34)及5毫升（0.035莫 -44 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS > A4規格（2i〇X297公釐} -H—r—---] ---^--r ff (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} •訂 -1^ 4 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（42) 耳）三乙胺於750毫升甲酵中，加2.95克（0.0 12莫耳）碘（於 100毫升甲醇中混合物於迴流加熱2小時、冷卻再淚縮 至油。殘留物於水中使成漿狀，收集固體，於乙醇中再結 晶得3.5克標题化合物，mp 200-201*C » 實例2 1 2- [2-(二乙胺基）乙基〗-6-苯並-異遠吃並『5,4-d】喊症 用實例20之方法，將3.3克（0.01莫耳）4-疏基-2-苯基-嘧啶 _5·羧酸（2-二乙胺乙基）-醯胺（自'製備36)與2.54克（0.01莫耳) 碘反應，自異丙醇中再結晶得2.25克標題化合物，mp 106-107°C 〇 實例22 3- 甲基-1-苯基-5-【2·(2-吡啶基）乙基1-1H-吡喳並丨4,5-d1異二 氫嘎唑-5(5HV酮 用實例20之方法，將24克（0·069莫耳）5-巯基-3-甲基-1-苯 並·1Η-吡唑-4-羧酸（2-吡啶-2-基-6基）酿胺（自製備38)與 17.6克（0.069莫耳）碘反應，於異丙醇中再結晶後得4.8克標 題化合物.，mp 137-138°C。 實例2 3 6-(二甲胺基）-2-(2·〇比咬甲基）異塞峻並【5,4·<Π嘧< -3-(2H)- 用實例20之方法，將5.7克（0.02莫耳）2-二曱胺基-4-疏基 嘧啶-5-幾酸芊基贐胺（自製備40)與5.0克（〇.〇2莫耳）破反應 ，自乙醇中結晶後得2.27克標題化合物，111? 145-146°(：。 -45- 本紙張尺度逋用中S1國家橾率（CNS ) A4*w«· ( 210X297公釐） > -I. 1= —^1— · n· 1^1 1-- I HI 二：1— -J-eJ V » (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 4 J8 2〇6 _____ B7 五、發明説明（43 ) 實例2 4 2-爷基-6 -苯基-異》塞咬並丨5,4-d〗喊咬-3-酮_ 用實例20之方法，將2.0克（6.22毫莫耳）4-疏基·2·笨基續 啶-5-羧酸苄基釀胺（自製備42)與1.74克（6.8毫莫耳）破反應 ，自異丙醇中結晶後，得1刀4克標題化合物，mp 166_167 eC 〇 實例2 5 4-(3-氧-3h-茉並·丨…異嘍唑-2-基）-苯基乙酸 用實例13之方法，將1.5克（2:6毫莫耳）4-[2-[2-(4-幾曱笨 基胺曱醢基）苯基二甲硫基]苯酿胺基]苯基乙酸與溴反應， 得0.62克標題化合物，mp 173-175X： » 實例26 (S)-2,6-雙-(3-氧-3H-苯並丨dl異，塞唑-2-基）-己酸甲酯 用實例18之方法，將0.77克（3.3毫莫耳）離胺酸甲酯二鹽 酸鹽及2.1毫升（15毫莫耳）三乙胺於60毫升二氣甲烷中，與 1克（3.0毫莫耳）2-氣次磺酿苯醢氣反應。混合物於室溫攪 拌18小時，再以IN HC1飽和NaHC03及曼水洗溶液。乾燥 溶液、濃縮得1克之油。以層析法（Si02, CHC13-CHCl3/MEOH;98/2)純化化合物，得0.16克標題化合物爲 玻璃狀物" NMR (DMSO): S 8.03 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 5.42 (m, 1H), 3.88 (t, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.24 (m, 1H, 2.11 (τη, 1H, 1.87 (m，2H)，1.44 (m，2H)。 實例2 7 -46- 本紙法尺度適用中國阐家椟率（CNS > Λ4規格(21CIX297公着；

----.------γ 裝！ (琦先閱讀背面之注意事項再填寫本頁J 訂 ip/. 經濟部中央梂準局員工消费合作社印製 A7 B7 418206 五、發明説明（44 ) 2-(2-嗎啉-4-基-乙基）-6-苯基-異嘧唑並丨5,4-d〗嘧啶·3-酮 用實例20之方法，將2.0克（5.81毫莫耳）4-疏基-2-苯基-喊 啶-5·羧酸（2-嗎啉-4-基-乙基）-醢胺以1.47克（5 _81毫莫耳）决 處理，自異丙薛中再結晶後，得1.2 1克標題化合物，mp 163-165°C。 實例2 8 2-笨乙基-6-笨基-異嚓唑並丨5,4-dl嘧啶-3-酮 用實例20之方法，將2.0克（5.96毫莫耳）4-疏基-2-苯基·喊 啶-5-羧酸苯乙基醯胺，以1.66克（6_56毫莫耳）碘處理，於 異丙醇令再結晶後得1.42克標題化合物，mp 144-1471G 〇 賁例2 9 6 -笨基-2-峨淀-2·基甲基-異違攻並丨5,4-d~|鳴矣-3-明 用實例20之方法，將2.0克（6_20毫莫耳）4-疏基-2-苯基-喃 啶-5-羧酸（吡啶-2-基甲基）-酼胺以1_73克（6.82毫莫耳）碘處 理，自異丙醇中再結晶後得1.62克標題化合物，熔點=154_ 156aC。 實例30 經濟部中央橾準爲負工消费合作社印褽 6·笨基比咬·2_基-乙基異》塞吐並丨5,4-d]靖淀-3-銅 用實例20之方法，將14.0克（41.6毫莫耳）4-巯基-2-苯基-嘧咬-5-幾酸（2-吡咬-2-基-乙基）-贐胺以10.6克（41.7毫莫耳） 碘處理，自乙薛中再結晶後得12.7克標題化合物，熔點 = 132-133。。- 實例3 1 6-穴氫峨淀-1-基·2-(2-ρ比症·2-基-乙基）異屢咬並丨5,4-d~|喊 本紙張又度適用中國3家標準（〇：阳>八4規格（210><29?公&) 1 47- 41820ο Α7 Β7 經濟部中央揉準局負工消費合作社印製 五、發明説明（45 ) ' 啶-3-酮 用實例2〇之方法’將33.0克（96.2毫莫耳）4-巯基-2_六氩 吡啶-1-基-嘧啶-5-羧酸（2-吡啶-2-基-乙基）醯胺，以24.4克 (96.1毫莫耳）碘處理，自乙醇水溶液中再結晶，得21 4克 標題化合物，熔點= 109-U0°C。 實例3 2 夸-六氫毗啶-1-基-異嘍唑並丨5.4-dl嘧啶-3-酮 用實例20之方法，將2〇·8克（87·4毫莫耳）4-鉸基-2_六氫 吡啶-1-基-喊啶-5-羧醯胺，以h.2克（87.4毫莫耳）碘處理， 自二甲基甲酿胺中再結晶後，得14.37克標題化合物，mp 268-269eC。 實例3 3 》林-4-基-2·(2-六氫被淀-1·基·乙基）-異，塞峰並f5,4-dl喊 淀·3-嗣 用實例20之方法，將5.2克（14.8毫莫耳）4-疏基-2-嗎啉-4-基-嘧啶-5-羧酸（2-六氩吡啶-1_基·乙基）·醢胺，以3.81克 (15.0毫莫耳）碘處理，自異丙醇中再結晶後，得2 6克標題 化合物，nip 98-10〇°C β 實例3 4 6-二子胺基-2-(2-吡啶-2-基·乙基）-異噬唑並丨5,4-dl嘧啶-3- 用實例20之方法，將7_5克（24.8毫莫耳）2-二甲胺基-4·巯 基-痛啶-5-羧酸（2-吡啶-2-基-乙基）·醢胺以6.4克（25.2毫莫 耳）破處理，自異丙醇中再結晶後，得4.21克標題化合物， -48- ； i I I I 裳— nn I 訂— I * Jm (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙乐^^诔用中因围家搞率（（^5)八4規<格（210父297公爱） A7 ___________B7__—_ 五、發明説明（46 ) · mp 134-136°C。 實例3 5 甲胺基-2·(2-六氩吡啶-1-基-乙基）異p塞唑並[5,4-dl嘧啶 -3-酮 用實例20之方法，將6.2克（20.i毫莫耳）2-二甲胺基-4-酼 基-喊啶-5-羧酸（2-六氩吡啶-1-基·乙基）-醯胺，以5.〇8克 (2〇_0毫莫耳）碘處理，自乙酸乙酯中再結晶後得5_31克標 題化合物，mp 128-129°C。 利用上述方法可製備之另外乏異二氫噻唑綱包括下面：

*^裳— * * (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁J 、-β .-¼ 經濟部中央標準局員工消費合作杜印装 本 II — 49 錄 % C 率 標 家 國 s 中 埯 97 2 A7 _B7 五、發明説明（47 ) -

經濟部中央標準局貝工消费合作社印製

.V裝------訂------〆 • * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印策 ^ i d ^ Ο 6 Α7 Β7 五、發明説明（48 ) ·

Continued

-51 - 1.1.------Ύ 裝-----訂—------^ * 9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國困家樣率（CNS > A4说格（2丨OXW/公釐） d 1 8 G ο A7 B7 五、發明説明（49 )

Continued

0 根據本發明之另外之特殊異二氫嘧唑酮包括下面： ς )裝 訂t ^ ♦ 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬揉準局員工消費合作社印製 p1

0 -52- 本紙汝ίί·度適用中國國家揉牟（CNS )八4規格（210X297公釐） 五、發明説明（5〇 ) A7 B7 經濟部中央標隼扃負工消費合作社印製 實例 R1 R2 R5 36 Η Η -CHiPtCOOH 37 Η Η 正己基 38 Η Η -CH^COOEt 39 Η Η -苯i 40 Η Η 4·乙殖苯基 41 Η Η 乙醢基 42 Η Η 笨酿基 43 Η Η C(S)NH苯基 44 Η Η 4·氣笨鶬基 45 Η Η 4·硝苯醯基 46 Η Η CO(CH2)4CH3 47 Η Η coch2苯基 48 Η Η nCO 49 Η Η 0 4·甲氧苯醯基 50 Η Η 1-羥狡基-2-T基丁基 51 Η Η 2-乙氧幾基笨釀基 52 Η Η 2-氱苯醯基 53 Η Η 4*甲基-2-嘧啶基 54 Η Η 5-碑基二氩》jfe唑W-2-基 55 Η Η 2-(4*硝笨基>2-羥基·〗-羥基-肀基-乙基 56 Η Η 3-羥羰丙基 57 Η Η 2-羥羰芊基 58 Η Η 2-ρ比洛咬·】-基乙基 59 5-CH3〇 6-CH3O 2-(2-吡啶基)乙基 60 ^ Η Η 2<2-六氩啦啶基)己基 61 Η Η H1-六氣吨啶基)丙基 62 Η" Η 4·羥羰〒基苯苄基 63 Η Η 4·甲氧芊基 64 Η Η 4-甲氧苯基 65 Η Η 2,4-二氯苯基 66 Η Η 2,4-二氣苄基 67 Η Η 3’4-二氯苯基 68 Η Η 3,4-二氣芊基 69 Η Η 4-氯苯基 70 Η Η 4·氣芊基 71 Η Η 4-(Ν·乙醢胺基)苯基 72 Η Η 4,〇乙嬝胺基)芊基 73 Η Η 4·乙氧羰苯基 74 Η Η 4-乙氧嶔芊基 75 Η Η 4·第三丁苯基 -53- 木紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4現格（2丨0X297·公螯） —.------V裝------訂------〆* _ (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 4 \3Z06 B7 五、發明説明（51 ) 實例 R1 R2 R5 76 Η Η 本第三丁苄基 77 Η Η 4-三氟甲苯基 78 Η Η 三氟甲苄基 79 Η Η 心璘苯基 80 Η Η 1笨爷基 81 Η Η 4·確爷基 82 Η Η 環丙基 83 Η Η 環丙基甲基 84 Η Η 2-苯乙基 85 Η Η 環己基 S6 Η Η 環己基甲基 87 Η Η '本胺淨醯苯基

實例 R1 R5 R5 mp "C 88 Η Η 正丙基 89 Η Η 2<2-吡啶基)乙基 90 -Η Η 2-(N，N-二乙胺基)乙基 91 7-氣基 8-氱 二甲胺乙基 241-242 92 6-甲氧基 9-H 2-二甲胺乙基 172-173 93 Η 7-f氡基 2-二f胺乙基 175-176 94 Η 8-T氡基 2-二乎胺乙基 155-156 95 7,8-亞肀二氧基 3-二甲胺丙基 160-161 96 7,8-亞甲二氧基 2^比洛淀乙基 i85-186 97 7,8-亞f二氧基 2-嗎啉乙基 200-202 98 Η 8-氣 2-二f胺乙基 214-215 99 7,8-亞甲二氧基 2-6斑胺乙基 >260 100 7-氱基 »·甲氧基 2-二甲胺乙基 226-227 ---.------V裝------訂------> ** (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) -54, 本紙張尺度通用中國國家搮率（CNS ) A4规格（2丨0X?.97公釐） 8 J ! A,

7 B 五、發明説明（52) R1

實例 R1 R2 R5 101 Η 6-Ν-六氫吡啶基 2-(Ν，Ν-三乙胺基)乙基 102 Η 6·Ν-六氫吡啶基 2·(2-吡啶基)乙基鹽酸 103 Η 6-二甲胺基 2-六氩比啶甲基 104 Η 6-Ν-峨洛咬基 2-(2-吡啶基)乙基 R'

實例 R1 R2 R5 105 Η 6-苯磺醃基 2-二甲胺乙基 106 Η 6-氣基 甲基 107 Η 6-三氟甲基 環丙基 108 Η 6(3,4-二甲氡苯基） 2-二甲胺乙基 ·^裝 訂 ^ J^ * W (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作：社印製 R1

實例 R1 R2 R5 mp °C 109 Η Η 2·二甲胺乙基 86-87 -55 - 本紙殊尺度速坷中國阖家梂準（CMS : A4此格（210X297公釐） A7 4 \82Q6 B7 五、發明説明（53) 本發明化合物引起鋅自HIV-1之殼包核酸蛋白質（NCP7) 中擠出。於所有倒逆病毒中，NC蛋白質高度被保留（South T., Blake P., et al., Biochemistry, 1990;; 29:7786)爲對病毒 之感染性爲主要的（Aldovini Α· and Young R_, J. Virology, 1990; 64:1920及 Gorelick R·，Nigida S.，等，J. Virology, 1990; 64:3207)。鋅正常地藉由1或2個鋅指（Zinc Finger)而保留於 NC内。於HIV-1之情形，有2個鋅指存在（Summers Μ., South T.，等，Biochemistry, 1990; 29:329)且特異性地涉及控 制病毒RNA之包裝（packaging)乏病毒RNA上之PSI部位。此 包裝之干擾造成非感染性病毒粒子之形成（Dannull J.， Surovoy A‘,等，EMBO, 1994; 13:1 525)。前已顯示造成鋅擠 出之化合物於多個細胞系中具強抗-HIV活性，JL對抗所有 倒逆病毒（Rice W·，Schaeffer C，，等，Nature, 1993; 361:473) α 已開發基於螢光之測定來監測自純化之HIV-1 NCP7中射 出鋅。發螢光困，Ν-(6·甲氧基-8·喹啉基）-對肀苯磺醯胺 (TSQ) ’於溶液中結合鋅雜子後，增加螢光信號。將含 NCP 7蛋白質之2個鋅指及2個Ζη離子與造成鋅離子擠出之 藥物培育。放出之鋅再由TSq多價螯合，監測相對於對照 組之螢光之増加。如下做測定：將丨〇 # Μ化合物加至 之於20微升之PH7.4缓衝液中之2.8μ MNCP7及47" Μ TSQ歷90分。監蜊相對於時間之螢光（激發355 ηΜ放射400 ηΜ)。對照组爲於無藥物之測定條件下之NCP 7，及apo NCP 7(無Ζη)與藥物，基於測得之眞正螢光除以所有理論 -56- 本紙依尺度通用中國) Μ规格（21〇>< 297公釐> ·^裝 訂^ • r {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中失梯举局負工消黄合作·社印装 經濟部中央橾準局負工消費合作社印製 B7 ______ 五、發明説明（54 ) 之擠出之Ζη(5·6// M)X 1〇〇計算Zn擠出之％ β 亦進行電噴霧離子化質譜分析。使用40 y M NCP7於乙 酸銨缓衝（pH 6)中，加320# M 4-(3-氧-3h-苯並[d]異，塞唑· 2-基）苯磺醯胺（實例1)於乙腈中。3分後，於6360處出現相 當於apo NCP7(失去2個Zn)之質譜峰（100%)。此外，於 6740處出現相當於NCp7 + 308 + Zn之峰。此峰代表NCp7 擠出一個Zn，及共償連接之正確地相當於實例1之MW之 308 MW化合物，指示Zn之擠出及於Ζιι指之半胱胺酸與異 二氫嘍唑_之間形成共價鍵。 用於確立式I之異二氫嘍唑酮之細胞抗病毒活性之試驗 系統爲技藝界可認可，且例行地使用供此目的用。例如， 用來評估化合物抗HI V病毒之活性之測定爲由美國國家癌 症研究所 ’ Weislow O.S·,等逮於 J. Nati. Cancer Inst., 1989. 81:577-586所使用，將其併於本文供參考。 此方法係設計來檢測作用於病毒再生循環之任何階段之 劑。此測定基本上包括藉由HIV殺死T4淋巴球。加少量 HIV至細胞，至少須2個完全之病毒再生循環以得所須之細 胞殺死。與病毒粒子、红胞或病毒基因產物（干擾病毒活 性）相互作用之劑保護細胞免於細胞溶解。此系統於數個 特徵爲自動的以供應許多候選之劑，且一般設計來檢測抗 HIV活性◊然而，於培養條件下降解或快速代謝之化合物 ，於此筛選中不顯示活性。 用來評估未發明化合物之另外之測試系統稱爲Hi v H9測 定^ HIV H9細胞測定測定抑制HIV-1病毒複製所須之抑制 -57- 本紙張尺度逍用令囤阁家標準（CNS )八4規^(2丨0；<297公釐） ~ ---- — · )裝 訂 -* (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ”…， A7 ___!Z____- 五、發明説明（55) 劑滾度。於此系統中，於多次生命循環中皆發生病毒生長 。複製動力學之任何抑制作用造成病毒製造中之幾何滅少 。結果，此測定爲測定化合物抑制HIV-1病毒複製之能力 之靈敏之方法。 H9 T-細胞系爲以〇.〇1之MOI之HIV病毒感染之一批。2小 時之吸收後，洗細胞再懸浮於RPMI-1640/10%胎牛血清’ 並以96-孔洞培養皿之每個孔洞5 X 10·3個細胞種入。製備 二個未經感染之H9細胞之培養皿供細胞毒性測定。將藥物 系列地以1/3.16稀釋於DMSO中'，以8x濃度移至培養基’ 再以三次重複地加至培養物中。最後之DMSO濃度爲〇·002 (0.2%) 0 病毒產生藉由RT測定來測量，且於感染後7天以XTT測 測定測量细胞毒性。RT測定如Borr0to-Esoda and Boone， Virol.，1991; 65:1952-1959之修飾法爲之，且用具 Imagequant軟嫌之 Mo丨ecular Dynamics Phosphoimager定量 〇 XTT測定如 Roehm，等.，J. Immuno. Methods., 1991; 142: 257-265之修飾法爲之，且用具Softmax軟體之分子之 Devices Thermomax培養皿讀取機定量。 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印裝 (请先閱讀背面之注意事項再填寫本貰} 將資料經電子傳至Microsoft Excell展開片供分析。RT測 定値等於自未經處理之對照组計算病毒產生之50。/。與9〇〇/。 抑制作用。產生這些値所預之抑制劑之濃度（1(：5()及ic9()) 係自與這些XTT値成側面關係之數據點内插而得。 弔來決定抗病毒活性之另外之試驗系統稱爲CEM細胞測 定。 -58 - 本紙張尺度通用中9K家棟华> A4^/格（210>：297公嫠） 418 206 A7 B7 五、發明説明（56 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 將T4淋巴球（CEM細胞系）以病毒對細胞比約〇 〇5之比例 暴露於HIV，且輿未經感染之對照組細胞平舖於％孔洞之 微升培養胤中。 將候選之劑溶於二甲亞颯（除非另外提及），再以1:2〇〇稀 釋於細胞培養基中。在加至等體積之含感染或無感染之細 胞之培養基以前’先製備另外之稀釋（半_1〇g^)。 將培養物於37。(：、5%C〇2大氣培養6或7天β將四銼鹽， ΧΤΤ加至所有孔洞，培育培養物令藉由能生存之封胞產生 甲牌色，J. National Cancer Institute, 1989; 81: 577-586。 以分光光度計分析個別之孔洞定量甲糌產生，此外以顯微 鏡看檢測可生存之細胞確認保護活性。 將藥物-測試之病毒感染細胞舆藥物處理之無感染細胞 及與其他適當之對照组（未處理之經感染及未處理之無感 染細胞；含藥物而無細胞之孔洞等）於同一培養皿上比較 。所觀測之數據輿其他同時所做之試驗比較，做活性之決 定。 下表1提供於上述之鋅擠出測定中，測試數種本發明化 合物之結果。將化合物評估其引起鋅自殼包核酸蛋白質 NCP 7擠出之能力（以相對於照組表示）。 請· 先 閲 讀 背· 之 注 項 再 填V 本衣 頁 訂 -59 - 本紙伕尺度通闷中a國家.揉牟（CNS ) Μ規格（210X 297公羡） B7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印雙. 五、發明説明（57) 兔1 . Zn自HIV-1殼包核酸蛋白質（NCp7)tZn指之掛出^ ---實例之彳匕合物_對於對照組之Ζ η擠出％ EDTA於24小時内自Ζη指除去約1〇〇/0之Zn(Rice W.及 Schaeffer C.，等，Nature, 1993; 361:473) 下表2提供當於H9及CEM細胞測定中評估時，數種本發 明化合物之數據 系統中評估時， 。確立本發明化合物之數據爲當於兩測試 有故的對抗HIV病毒》 表2 . 抗-Η I V活性 實例之 CEM細胞測定 化合物 ΕΟ50(μ M)a TC50〇 M)b 1 5.1 21 2 14 >100 14 21 >100 17 5.8 >100 25 5.8 69 EDTAa 10 製備29 5 1 100 2 30 13 75 14 71 15 97 17 78 18 100 25 89 -60- 本紙張尺度遑用中BS家標率（CNS > Λ4规格（210X. 297公釐） 經济部中央標準局貝工消费合作社印製 4 Jd2〇6 A7 _______B7 五、發明説明（58 ) * 4 保護細胞免受病毒之細胞病作用之有效濃度 b 抑制相對於對照組之5 0 %細胞生長之毒性濃度 本發明化合物具對抗廣範圍之倒逆病毒感染之用途，於 是具廣大之應用β適宜使用本發明處理之可能之病毒實例 包括C型與D型倒逆病毒、HTLV-1、HTLV-2、FLV、SIV 、MLV、BLV、BIV、馬感染性病毒、貧血病毒、鳥類肉 瘤病毒之類。 式I之異二氩嘍唑酮亦有故於治療發炎及動脈硬化症。 動脈硬化之特徵爲自泡沫細胞先血之膽固醇酯之聚積β泡 沫細胞來自循環之單核球，其反應於高膽固醇血而侵入動 脈，而成熟組織巨噬細胞。酵素15-脂氧合酶（15-LO)涉及 發炎性疾病’且涉及泡沫細胞之由來及補充（參見Harats等 ，Trends Cardioivasc. Med.. 1995; 5(1):29-36。此酶能氧化 酯化之多元脂肪酸如於磷脂中所發現者。實驗動物以可降 低由15-LO所產生之氫過氧化物之抗氧化劑處理已顯示妨 礙動脈硬化之損傷之進行。於是，投予抑制15-LO之化合 物爲有故治療及預防動脈硬化之途徑。式I之異二氫p塞唑 鲷當於例行用來測定15-LO活性之標準測定中評估時，爲 有效之15-LO抑制费1 〇特定言之，代表性化合物藉由 Auerbach等，Analytical Biochemistry, 1992; 210:375-380所述 方法評估。於活體外測定中用2種，皆使用兔子網織球1 5_ LCX及亞油酸爲受質，酵素作用地產生稱爲l3(S)-HPODE之 過氧化物氧化產物。用N-苯斑無色亞甲藍爲檢測及定量過 氧化物形成之比色劑。於4°C培育10分後，HPLC亦用來定 -61 - 本紙¾尺度適用中國國家揉準（CNS>A4規(格（2丨0X297公釐） I. —· Y 裝---^---I 訂------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 _____ _ B7 五、發明説明（59 ) - 量氧化。 代表性異二氫《Τ塞唑酮之15-LO抑制活性提供於表3及4» 表3提供當以Auergbach等之HPLC方法測定時，抑制5〇%之 15-LO活性所須之化合物濃度（Ic5〇) β表4提供當以比色法 評估時，抑制15_L〇活性之百分比。 ____表3 15-LO抑制作用之HPLC測定 實例化合物_IC5〇(^ Μ) IJ------Y裝---.—-—訂------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 23 0.4 24 0.3 27 0.27 28 0.76 29 0.39 30 0.29 31 1.3 32 3.2 33 0.12 34 1.7 35 0.16 經濟部中央標準局男工消費合作社印製 張 -紙 本 -通 準 輛 家 62 一釐 7/> 9 2 X- 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 418206 A7 ----- B7 、發明説明（6〇 ) - 表4 1 5-LO抑制作用之比色法測定 實例化合物 _______抑制^ 1 35@l〇jW Μ 3 75@1〇μ Μ 21 95@10^ Μ 50 >10/^ Μ 59 >10〆 Μ 91 >10# Μ 93 、 >\Ομ Μ 94 >10^ Μ 95 >10^ Μ 96 >10μ Μ 97 >\0μ Μ 108 65@10 μ Μ 109 22@ 10 # Μ 式I化合物由於其抑制15_L〇之能力，因此用於治療動脈 硬化。 於本發明之較佳具體實施例中，化合物可調配成適當應 用於表面如木頭、金屬、陶瓷之類之組合物，且供投予動 物包括人類，供治療及預防由病毒引起之疾病，及發炎與 動脈硬化。此等化合物可調配供任何途徑投藥，例如口、 腸外、局部及直腸。供口服，例如可將本發明化合物與惰 性稀釋劑或與可同化之食用載劑混合，或其可包於硬或軟 殼明膠膠囊中，或可壓縮成錠劑，或可直接併入飲食之食 -63- 本紙浪尺度遑用中國國家橾缂（CNS > Μ规格（210X297公羡） ·V裝-- Λ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ^ 18 20 6' 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（61 ) ~ " 物中。供治療性口服，可將活性化合物併入賦形劑中，且 以可攝取之鍵劑、頰錠、糖錠、膠囊劑、酏劑 '懸浮液、 糖漿劑、扁片之類之形式使用D此等組合物及製劑應會至 少1。/〇重量比之活性化合物，组合物及製劑之百分比，當 然可變化且可合宜地於單位重量之約5 %至約8 〇 %之間。 於此等治療上有用之纽合物中之活性化合物之量爲使可得 治療上有效之劑量者。較佳之根據本發明組合物或製劑， 製備爲使口劑量單位形式含约5與】〇〇〇毫克之間之活性化 合物，且理想地爲約25至約750'毫克β 錠劑、糖錠、丸劑、膠囊劑之類亦可含一舨之醫藥賦形 劑如黏合劑、甘味劑之類。典型之黏合劑包括黃蓍膠、金 合歡膠、玉米淚粉、及明膠，以及賦形劑如鱗酸氫二妨。 典型之分散劑包括玉米澱粉、馬鈐薯澱粉、褐藻酸之類。 常用之潤滑劑爲硬脂酸镇。典型之甘味刺爲薦糖、乳糖、 或糖精及矯味劑如薄荷、鹿蹄草油、或櫻桃矯味劑可使用 。當劑量單位形式爲膠囊時，其除上面類型之物質外，可 含液體載劑。各種其他物質可以塗膜存在或另外地修飾劑 量單位之物理形式。例如，錠劑、丸劑或膠囊可以電膠、 糖或兩者塗佈。糖漿或酏劑可含活性化合物、蔗糖爲甘味 劑，對羥基笨甲酸甲酯及丙酯爲防腐劑、色料及矯味劑如 櫻桃或橙味。當然，用於製備任何剤量單位形式之任何物 質’應爲醫藥上純的且於所用之量中實質上無毒性。 本發明之異二氩嘍唑酮亦可調配供局部投藥用，例如貼 藥、油青、霜劑、软膏劑之類。常用來促進經皮通過之劑 -64 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) )裝_ 訂 本紙张尺度適用中國围家揉準（CNS ) Α4規格_( 210X297公废） 4 ι ό 20 6 A7 B7 五、發明説明（62 亦可使用。化合物亦可以蠟之類調配供方便之直腸給藥。 活性化合物亦可以腸外或腹膜内投藥。分散液亦可於甘 油、液體聚乙二醇及其混合物及於油中製備。於一般貯存 及使用條件下，這些製劑可含防腐劑防止微生物生長。 適宜注射用之醫藥形式包括滅菌水溶液（其中爲水可溶 性）或分散液及供速成製備滅菌注射用溶液或分散液用之 滅菌粉末》於所有情形，該形式必須爲減菌的且爲流體至 易以注射器使用之程度。其於製造及貯存條件下必須爲穩 定的’且必須防腐抗微生物如鮝菌及眞菌之污染作用。載 劑可爲溶媒或分教媒質，含例如水、乙醇、多元醇（例如 甘油、丙二醇及液體聚乙二醇之類），其適宜混合物，及 植物油。恰當之流動性可例如藉使用塗膜如卵磷脂維持； 於分散液之情形藉維持所須之粒徑及藉使用界面活性劑。 微生物之作用之預防可藉各種抗知菌及抗眞菌劑例如對羥 基苯甲酸酯、氯丁醇、盼、山梨酸、碗柳果之類而發生。 於許多惰形’較好包含等張劑，例如糖或氣化鈉。注射用 組合物之延長吸收可藉使用延遲吸收劑例如單硬脂酸鋁及 明膝於組合物中而發生。 經濟部中央標準局員工消費合作.社印製 滅菌注射用溶液之製備，藉由併入所須量之活性化合物 於適當溶媒輿各種上面列舉之其他成分（若須要），接著過 滅滅菌。一般而言，分散液之製備藉併入各種滅菌之活性 成分於含基本分散媒質及所須之上面列舉之其他成分之滅 菌媒劑中。於供製備滅菌注射用溶液用之滅菌粉末之情形 ，較佳之製法爲眞空乾燥及冷凍乾燥技術，其自其先前滅 -65 表紙張尺度通用中围國家搮华（CNS ) M规( 210X297^* ) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 ^ Io 6 Α7 _______Β7 五、發明説明（63 ) 菌過濾之溶液產生活性成分之粉末加另外所須之成分。 當本文所用"醫藥上可接受之載劑”包括任何及所有溶媒 、分散媒質、塗膜、抗細菌及抗眞菌劑、等張及吸收延遲 劑之類^此媒質及醫藥上活性之物質之使用者技藝所熟知 。除了至今任何習用之媒質或劑與活性成分不相容者以外 ，其之使用於治療組合物内亦包括在内。補充之活性成分 亦併入於组合物内。 以劑量單位形式調配膠外組合物供容易投藥及劑量之均 —性尤其有利。當本文使用劑查單位形式係指適宜爲待治 療之哺乳類患者用之單位劑量之物理上分立之單位；各單 位含預先測定量之活性物質（其經計算產生所須之治療作 用）及所須之醫藥載劑。本發明之新穎劑量單位形式之規 格藉由且直接依賴（a)活性物質之獨特性質及待達到之特 定療效及（b)於混合此種供治療具本文詳細揭示之損傷身 體健康之疾病情況之活著之患者之疾病用之活性物質之技 藝中之固有之限制。 將主要之活性成分以有效量與適宜之醫藥上可接受之載 劑混合於上文所揭示之劑量單位形式中供方便且有效之投 藥。用詞"有效量"意即對治奋影響待治療之哺乳類之病毒 感染、發炎或動腺硬化具正的療效之異二氩!》塞峻網之量。 單位劑量形式可含例如主活性化合物，範圍由約5至約 1 〇〇〇毫克之量，以約25至約750毫克爲隹〇典型之劑量約 50至約500毫克。於含補充之活性成分之組合物之情形， 劑量參考常用劑量及投予該成分之方式而定《單位劑量典 -66- 本紙逋用中固國家揉準{ CNS ) A4*tt- ( 210X297^«； j -----'~~ Μ------)裝----„---訂------〆 * - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作，杜印裝 4 ^206 A7 —-— _______B7 五、發明説明（64 ) - 型地每天投丁 1至4次，或當另外須使疾病狀態之治療有效 時投予。 於另外之具鳢實施例中，將異二氩嘍唑酮與其他具抗病 毒活性之劑併用。例如，常使用之劑包括阿西克羅維 (acyclovir)、AZT(疊氮基胸甞，季多呋啶（zid〇vudine)、里 巴維啉（ribavirin)、維嗒拉賓（vidarabine)、岡西克羅維 (ganciclovir)二脱氧肌甞。（ddI)之類。異二氳嘧唑酮可與 其他抗病毒劑合併投藥，一般以彼等各別之正常給藥療法 β待使用之特殊組合、投予之各別之量及给藥次數，當然 由主治之醫學技術員或醫師，鑑於所用之特別之劑、待治 療之特殊情況及疾病之嚴重性而定。 下面實例另外説明本發明之調配物 實例110 款明膠膠囊之製備使用下面成分： 量（毫克/膠囊） 實例I化合物 250.0 丁基化羥基茴香醚Β.Ρ. 0.05 分餾之椰子油Β.Ρ. 70.0 320.05 將上面成分混合並充填於軟明膠膠囊内，其殼組分爲明 膠及甘油"膠囊以每天1至4次之情形投藥。 -67- 本紙用中國“標率（cns7a视格(21〇Χ297^Λ ) .V裂---^--'—訂------¥ t (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁j 趣濟部中央棣準局員工^費合作社印裂 4 ΐ(ί2〇6 Α7 __Β7 五、發明説明（65 ) 實例1 1 1 錠劑用下面組分製備： 實例5化合物 500 毫克 微晶粒纖維素 200 毫克 羧甲基澱粉鈉 20 毫克 硬脂酸鎂 4 毫克 丁基化羥基茴香瞇Β.Ρ. 0.002毫克 將成分摻合至均勻再壓縮成錠劑供口服。每日投予1至4 鍵供治療病毒感染。 氣溶膠製備如下： 實例1 1 2 實例4化合物 100 毫克 丙二醇 20 毫克 二氣四氟乙烷 (推進劑14) 600 毫克 一氣·一氣甲坑 (推進劑1 2 ) 500 毫克 將組份於-2〇°c混合並置於裝有計量裝置之密封罐内。 實例1 1 3 溶液劑如下製備： 實例6化合物 5 毫克 水 1 升 IN HC1 20 毫升 將成分混合形成可用來洗浴室以防止及消除細菌生長之 -68- ---ί------)裝---^--》I訂------\ 一 0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 紙疚尺度連用中固國家標準（CNS )入4祕（210><297公釐} 4 ^8 206 A7 B7 五、發明説明（66 ) ' 溶液。 本發明之另外之具體實施例爲治療、預防及對抗病毒感 染。此方法包括投予抗病毒上有效量之本發明化合物予須 治療之患者或表面β例如，可施用式I化合物於浴室及公 共場所以預防、控制及抗病毒生長》可將化合物投予動物 ，尤其人類，治療及預防病毒感染。如上所提，有效量之 活性化合物一般爲每刻量單位約5至約1 000毫克，且理想 地爲約25至約750毫克。 治療组合物之活性成分及本备明化合物，當以範圍由約 1.0至約100毫克/公斤體重/日之量投予時，顯示極佳之抗 倒逆病毒活性。供最佳結果之較佳劑量療法爲由約2.0至 约50毫克/公斤體重/日，用此劑量單位，致使於24小時期 間内，總共投予約0.2至約3.0克之活性化合物於約70公斤 禮重。可調整劑量療法以提供最佳治療反應，且較佳地每 天投予1至4次，每次投予約250至約750毫克之劑量。例如 ，每天可投予數個分開之劑量或由治療情況之危急所指示 時，可將剤量比例地降低。實用上之好處爲可將活性化合 物以合宜乏方式如藉口、靜脈内（爲水溶性）、肌肉内或皮 下之途徑。 活性化合物可調配爲水溶液及懸浮液供洗滌表面如木頭 、銅、陶瓷之類以消除及控制病毒之生長。 另外之本發明具體實施例爲治療遭受動脈硬化須其治療 之哺乳類之方法。此等化合物有效於抑制脂氧合酶之 活性，且可照原樣投予哺乳類包括人類，以有效消除及治 -69- 本紙張尺度適用中國困家標毕（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） I. f i. I ,: I i w· I n —L. 訂-^ * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局員工消費合作社印裝 i Α7 Β7 五、發明説明（67 ) 療動脈硬化。此等化合物以有效於治療動脈硬化之劑量投 予，典型地約1 0至約100毫克/公斤體重之待治療患者。 此等化合物亦用於治療發炎’例如由於損傷之腫腺、骨 及關節周園之水腫等。此等化合物以有效於治療發炎之量 ，投予受到發炎之動物，典型之劑量約1.0至約100毫克/ 公斤體重。 —--------γ·裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央梂準局員工消費合作社印製 -70- 本紙涑尺度適用中囷困家橾準（CNS 規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 418206 第841丨3376號專利申請案 ^ --中文申請專利範圍修正本(89年9月〗$ A8 B8 C8 89. 9. 25 年 ：；: y Λ 申請專利範圍 一種具式V之化合物

   Ν—R- 式中： Α為苯基或峨攻基； R1及R2獨立地為氫 烷胺基或苯基； m為0、1或2 ;及 R3與R4獨立地為氫 或苯基-(CR^R7；)^ ; V C | -4虎基、鹵素 二-C 烷基、C3-C6環烷基 {請先閱讀背面之注意i項再填寫本頁) -mf m ΛβΛ— mmmaate In i l R 5為未經取代苯基， 經濟部t央橾窣局貝工消费合作社印装 或苯基經一個乙酸基、C^4烷 基、乙醯基、磺醢胺基取代，或笨基上經磺醯胺基取 代後再接上乙酸基或Ci.4烷基取代，苄基，Cf 8烷酸 基，吡啶未經取代或吡啶上經一個C 卜4坑基取代，六 氩〃比攻基或嗎琳基； R6及R7獨立地為氩、Ci-C6烷基、C02R3、羥基、 CONR3R4或氰基； 其限制條件為當A為單環系之全部碳環，R 5非為未 取代或經取代笨基-(CR6R7)m-(當笨基環上之取代基 為烷基、烷氧基或NR3R4); 及其醫藥上可接受之鹽。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係具下式 本紙張尺A適用t_家梯準（CNS >八4規《格（210X297公釐） m» iBn fel^—4-1 ^i^flfl n^i —i 0^n ϋ^^ιι—i · ^ i I 4 1^2〇6 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍

   其中R1、R2及R5如申請專利範圍第1項所定義。 3·根據令請專利範圍第2項之化合物，其中X為N。 4. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其tR2為氫= 5. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中R 5為下列之 式 COOH / 'CH \ CH, I 2 CH-CH I CH, 3 COOH / CH ,或 CK—CH-CK, I 2 3 CH3 S ί〇) ,ΝΗ, (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部t央樣準局貝工消费合作杜印氧 6. 根據申請專利範圍第5項之化合物，其係（s)-4 -甲基 2-(3 -氧- 3H -異》塞唑並[5,4-b】吡啶-2-基）-戊酸。 7. 根據令請專利範圍第2項之化合物，其中X為cH。 8. 根據申請專利範圍第7項之化合物，其中r2為氫。 9. 根據申請專利範圍第8項之化合物，其中為 COOH / -CH \ CH -CH2CH3 CH, 10.根據申請專利範面第9項之化合物’其係 ---------------^----r I f 訂------.〆---- 本紙張尺度逋用中國國家樣CNS ) A4洗格（210X297公釐} A8 BS C8 D8 A、申請專利範圍 [S-(R*，R*)]-3- f 基-2-(3-氧-3H-笨並[<1]異 塞唑-2-基） 戊酸； 2-(6-甲氧基·3-氧-Sh-笨並[d]異嘧唑-2-基）-戊酸； (S)-4-甲基-2-(5-氟-3,氧-3h-苯並[d]異*塞唑-2-基）-戊 酸；及 (S)-4-甲基-2-(6-甲基氧-π-苯並[d]異噻唑-2-基）- 戍睃。 U.根據申請專利範圍第〖〇項之化合物，其為[s_(Rllt， R*)]-3-甲基-2-(3-氧-3H-苯並[d]異嘧唑_2·基）戊酸。 12.根據申請專利範園第8項之化合物，其中R5為 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本霣)

   經濟部t央櫺率局貝工消费合作社印裝 13. 根據申請專利範圍第12項之化合物，其中r3為氫。 14. 根據申請專利範圍第1 3項之化合物，其係n ·乙磁基-4-(3 -氧- 3h -苯並[d]異《塞唑-2-基）-苯磺醯胺. 15. 根據申請專利範圍第13項之化合物，其中R4為氣， 16. 根據申請專利範圍第1 5項之化合物，其係 4-(3-氧-3h-笨並[d】異喳唑-2-基）笨磺醢胺： 4-(5 -甲氧基·3 -氧-3h-笨並[d]異》塞唑_2_基）-苯磺醯 胺； 4-(6-甲基-3-氧-3h-苯並[d]異喳唑-2-基）-苯磺醢胺； 4·(6-氧-3-氧-3h·苯並[d】異喳唑-2-基）-笨磺醯胺； 4-(5-甲基-3-氧-3h·苯並[d]異》塞唑·2-基）_苯磺醢胺。 本纸張尺度適Λ t_醻家樣窣< Μ4洗樁（210x297公釐） Ο ^οβ Α8 Β8 C8 D8 申請專利範圍 π.根據中請專利範圍第7項之彳匕合物，其中 α根據中請專利範圍第17項之化合物，其係ν·(3 —氧_ 2’>二虱-苯並[d]異嗤唑_5_基）_乙醯胺。 19. 一種用於預防及治療倒逆病毒感染之醫藥組合物，其 係含根據申請專利範圍第1項之化合物及其酱藥上可 接受之載劑。 20.根據t請專利範圍第19項之組合物， 合物 其係使用下式化 其中R1、R2及R5如申請專利範圍第！項所定義。 21.根據申請專利範圍第20項之組合物，其係使用&2為 氩之化合物β 22_根據申請專利範圍第21項之組合物，其係使用艮5為 下式之化合物g (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) f· λ—訂 經濟部_夬棋率局員工消费合作社印策

   S (Ο) 2Νπ2 CH, 23.根據申請專利範圍第22項之組合物，其係使用又為\ 之化合物 V 本紙張尺度逋用家( CNS > Α4Λ糌< 210X297公釐） Α8 BS C8 D8 4 18206 七、申請專利範圍 24.根據申請專利範圍第2 2項之组合物，其係使用X為 C Η之化合物。 #1.-------Ύ ------訂——-----汰 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部t央標準局貝工消费合作社印I 本紙張尺度適用_獼國家#率（CNS ) A4规格（210XW7公釐） 418206 第841丨3376號專利申請案 ^ --中文申請專利範圍修正本(89年9月〗$ A8 B8 C8 89. 9. 25 年 ：；: y Λ 申請專利範圍 一種具式V之化合物

   Ν—R- 式中： Α為苯基或峨攻基； R1及R2獨立地為氫 烷胺基或苯基； m為0、1或2 ;及 R3與R4獨立地為氫 或苯基-(CR^R7；)^ ; V C | -4虎基、鹵素 二-C 烷基、C3-C6環烷基 {請先閱讀背面之注意i項再填寫本頁) -mf m ΛβΛ— mmmaate In i l R 5為未經取代苯基， 經濟部t央橾窣局貝工消费合作社印装 或苯基經一個乙酸基、C^4烷 基、乙醯基、磺醢胺基取代，或笨基上經磺醯胺基取 代後再接上乙酸基或Ci.4烷基取代，苄基，Cf 8烷酸 基，吡啶未經取代或吡啶上經一個C 卜4坑基取代，六 氩〃比攻基或嗎琳基； R6及R7獨立地為氩、Ci-C6烷基、C02R3、羥基、 CONR3R4或氰基； 其限制條件為當A為單環系之全部碳環，R 5非為未 取代或經取代笨基-(CR6R7)m-(當笨基環上之取代基 為烷基、烷氧基或NR3R4); 及其醫藥上可接受之鹽。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係具下式 本紙張尺A適用t_家梯準（CNS >八4規《格（210X297公釐） m» iBn fel^—4-1 ^i^flfl n^i —i 0^n ϋ^^ιι—i · ^ i I