KR20040004547A

KR20040004547A - 이소티아졸론

Info

Publication number: KR20040004547A
Application number: KR10-2003-7011364A
Authority: KR
Inventors: 개리 루이스 볼톤; 존 마이클 도마갈라; 에드워드 페이쓰 엘슬라거; 로코 딘 고글리오티; 테리 스터버 퍼체이스; 조셉 피터 산체즈; 바라트 칼리다스 트리베디
Original assignee: 워너-램버트 캄파니 엘엘씨
Priority date: 1995-05-31
Filing date: 1996-04-26
Publication date: 2004-01-13
Also published as: CN1185737A; DE69626203D1; EP0828488B1; NO975496D0; HUP9900917A2; PT828488E; PE55097A1; HUP9900917A3; US6133270A; AU723233B2; EA199700444A1; TW418206B; NZ307023A; HRP960216A2; IL117859A; CO4700292A1; AR002740A1; OA10745A; PL323683A1; KR19990022132A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 Ⅰ을 갖는 이소티아졸론을 제공한다. 이소티아졸론은 항레트로바이러스제, 항염증제 및 항아테롬성 동맥경화증제로 유용하다.

<화학식 Ⅰ>

상기 식에서,

A는 O, S 및 N으로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 모노시클릭 또는 비시클릭 고리이고,

R¹및 R²는 알킬, 알콕시, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노 및 카르복시와 같은 치환체 기이며,

R⁵는 알킬, 시클로알킬, 페닐 및 Het이다.

Description

이소티아졸론{ISOTHIAZOLONES}

본 발명은 항바이러스제, 항염증제 및 아테롬성 동맥경화증 방지제로 유용한 이소티아졸론 유도체를 제공한다. 보다 구체적으로, 골수아구종증 관련 바이러스, 로우스 육종 바이러스, 사람 T-세포 백혈병 바이러스 및 HIV를 포함하는 레트로바이러스를 치료하는데 유용한 비시클릭 및 폴리시클릭 이소티아졸론에 관한 것이다. 또한, 상기 화합물은 염증 및 아테롬성 동맥경화증을 치료하는데 유용하다.

특정 이소티아졸론이 다양한 제약학적인 이용도, 특히 항미생물 활성을 갖는 것으로 공지되어 있다. 문헌 (Okachi et al.,J. Med. Chem., 1985;28:1772-1779)에는 한계 항생 활성을 가지며 2,2'-디티오비스(벤즈아미드) 유도체의 합성에서 중간체로 기본적으로 이용되는 1,2-벤즈이소티아졸론이 기술되어 있다. 문헌 (Carmellino et al.,Eur. J. Med. Chem., 1994;29:743-751)에는 항균제 및 항진균제로 다양한 1,2-벤즈이소티아졸론이 개시되어 있다. 미국 특허 제3,517,022호 (Miller 등)에는 세균, 진균류 및 조류에 대해 활성이 있는 것으로 알려진 2-카르바모일-1,2-벤즈이소티아졸론이 개시되어 있다. 미국 특허 제3,012,039호(Morley)에는 항균제 및 항진균제로 유용한 2-알킬-1,2-벤즈이소티아졸론이 기술되어 있다. 미국 특허 제5,219,875호 (Sherba, et al.)에는 2-비치환 1,2-벤즈이소티아졸린-3-온 및 요오도프로파르길 부틸카르바메이트를 포함하는 상승 작용의 항미생물 조성물이 기술되어 있다. 미국 특허 제4,049,817호 (Laber et al.)에는 다양한 2-치환되고 2-비치환된 벤즈이소티아졸리논을 함유하는 상승 작용의 항미생물 조성물이 기술되어 있다.

미국 특허 제3,761,489호 (Grivos)에는 세균, 진균류 및 효모균에 대해 활성이 있는 것으로 알려진 치환된 N-알킬 벤즈이소티아졸리논의 군이 기술되어 있다. 미극 특허 제3,661,974호 (Grivos)에는 2-카르브알콕시-페닐 술폰아미드로부터 다양한 2-치환된 1,2-벤즈이소티아졸린-3-온의 합성이 기술되어 있다. 티아졸리논은 항균제 및 방부제로 유용한 것으로 공지되어 있다.

티아졸론을 기술하는 문헌에는 이러한 화합물이 바이러스 감염, 염증 또는 아테롬성 동맥경화증을 치료하고 예방하는데 사용할 수 있다는 것은 개시되어 있지 않다. 본 발명자들은 이소티아졸론이 강력한 항레트로바이러스제라는 것을 밝혀냈으며, 본 발명의 목적은 사람 T-세포 백혈병 바이러스, 로우스 육종 바이러스, 골수아구종증 관련 바이러스, 다양한 동물 레트로바이러스 뿐 아니라 HIV에 의해 일어나는 질병을 포함하는 바이러스 질병을 예방하고 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 신규 화합물이고 HIV에 의해 일어나는 질병을 치료하는데 특히 유용한 특정 이소티아졸론을 제공하는 것이다. 또한, 다른 목적은 이소티아졸론을 투여함으로써 염증 및 아테롬성 동맥경화증을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.

<발명의 요약>

본 발명은 이소티아졸론 유효량을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 레트로바이러스 감염, 염증 및 아테롬성 동맥경화증을 예방하고 치료하는 방법을 제공한다. 더욱 특히, 본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물, 및 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 용매화물을 투여하는 것을 포함하는 레트로바이러스 감염, 염증 및 아테롬성 동맥경화증을 예방하고 치료하는 방법에 관한 것이다.

<화학식 Ⅰ>

상기 식에서,

A는 5 또는 6개 고리 원자를 갖는 모노시클릭 고리 또는 9 내지 12개 고리 원자를 갖는 비시클릭 고리이며, 고리 원자는 탄소 및 임의로 O, S 및 N으로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로 원자로부터 선택되고,

R¹및 R²는 독립적으로 수소, 할로, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, Het(CR⁶R⁷)_m-, 페닐-(CR⁶R⁷)_m-, O-C₁-C₆알킬, 히드록시, 니트로, 시아노, NR³R⁴,NR³COR⁴, CO₂R³, CONR³R⁴, S(O)_mR³, SO₃H, S(O)_mNR³R⁴, COR³이거나, 함께 옥소 (O=) 또는 메틸렌 디옥시 (-O-CH₂-O-)을 형성하며,

m은 0, 1 또는 2이고,

R³및 R⁴는 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, Het(CR⁶R⁷)_m- 또는 페닐-(CR⁶R⁷)_m-이며,

R⁶및 R⁷은 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, CO₂R³, 히드록시, CONR³R⁴또는 시아노이고,

R⁵는 수소, C₁-C₆알킬, COC₁-C₆알킬, C₃-C₆시클로알킬, 페닐-(CR⁶R⁷)_m- 또는 Het(CR⁶R⁷)_m-이며,

상기 알킬, 시클로알킬, 페닐 및 Het 기는 할로, 히드록시, 니트로, NR³R⁴, NR³COR⁴, CO₂R³, CONR³R⁴, S(O)_mR³, S(O)_mNR³R⁴및 COR³으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있고, m, R³및 R⁴는 상기한 바와 같다.

바람직한 실시태양에서, 본 발명의 방법에 이용되는 이소티아졸론은 A가 6개 고리 원자를 가지고 이들 중 1개 또는 2개는 O, S 및 N로부터 선택되는 헤테로원자, 이상적으로 N인 모노시클릭 고리인 상기 화학식 Ⅰ을 갖는다.

다른 바람직한 실시태양에서, A는 6개 고리 원자를 가지고 이들 중 1개 또는 2개는 O, S 및 N로부터 선택되는 헤테로 원자, 이상적으로 N인 모노시클릭 방향족 고리이다. 상기 군 중 특히 바람직한 화합물은 화학식

을 갖는다.

다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 방법에 이용되는 이소티아졸론은 하기 화학식 Ⅱ의 벤즈이소티아졸린-3-온이다.

<화학식 Ⅱ>

상기 식에서,

R¹및 R²는 독립적으로 수소, 할로, C₁-C₆알킬 또는 O-C₁-C₆알킬이고,

R⁵는 C₁-C₆알킬, 치환된 C₁-C₆알킬, 또는 비치환되거나 치환된 페닐-(CR⁶R⁷)_m-이다.

바이러스 감염, 염증 및 아테롬성 동맥경화증을 치료하는데 특히 바람직한방법은 하기 화학식 Ⅲ을 갖는 화합물을 사용한다.

<화학식 Ⅲ>

상기 식에서,

R¹은 수소, 할로, 알킬 또는 알콕시이고,

R⁵는 1 또는 2개의 CO₂R³기로 치환된 C₁-C₆알킬, 또는 S(O)_mNR³R⁴(식 중, R³및 R⁴는 상기한 바와 같음)로 치환된 페닐이다.

바이러스 감염, 염증 및 아테롬성 동맥경화증을 치료하는데 바람직한 다른 방법은 하기 화학식 Ⅳa 및 Ⅳb를 갖는 화합물을 사용한다.

<화학식 Ⅳa>

<화학식 Ⅳb>

상기 식에서,

R¹, R²및 R⁵는 상기한 바와 같다.

또한, 본 발명은 레트로바이러스, 특히 HIV에 의해 일어나는 질병을 예방하고 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 다른 실시태양은 하기 화학식 Ⅴ의 이소티아졸론을 특징으로 하는 신규의 화학 화합물, 및 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 용매화물이다.

<화학식 Ⅴ>

상기 식에서,

R¹, R²및 R⁵는 상기한 바와 같고,

단, A는 모든 고리 원자가 탄소인 모노시클릭 고리일 경우, R⁵는 수소, 알킬, 히드록시 치환된 알킬, COC₁-C₆알킬, 또는 비치환되거나 치환된 페닐 -(CR⁶R⁷)_m- (식 중, 페닐 고리 상의 치환체가 알킬, 할로, 알콕시 또는 NR³R⁴인 경우) 이외의 것이다.

본 발명에 의해 제공된 화합물의 바람직한 기는 하기 화학식 Ⅵ을 갖는다.

<화학식 Ⅵ>

상기 식에서,

X는 CH 또는 N이고,

R¹, R², R³및 R⁴는 상기한 바와 같다.

화합물의 다른 바람직한 기는 하기 화학식 Ⅶ을 갖는다.

<화학식 Ⅶ>

상기 식에서,

X는 CH 또는 N이고,

R¹은 수소, 할로, C₁-C₆알킬 또는 O-C₁-C₆알킬이다.

화합물의 다른 바람직한 기는 하기 화학식 Ⅷ을 갖는다.

<화학식 Ⅷ>

상기 식에서,

X, R¹및 R²는 상기한 바와 같고,

R⁵는 1 또는 2개의 CO₂R³기 (식 중, R³은 상기한 바와 같고, 바람직하게는 수소 또는 알킬임)으로 치환된 C₁-C₆알킬이다.

화합물의 특히 바람직한 기는 R⁵가 카르복시 치환된 알킬기인 화합물, 예를 들어 화학식 Ⅸ의 화합물이다.

<화학식 Ⅸ>

상기 식에서,

R¹및 R²는 상기한 바와 같고,

X는 CH 또는 N이며,

R⁵는 1 또는 2개의 카르복시기로 치환되고 임의로 히드록시 또는 아미노로치환된 C₁-C₆알킬이다. R⁵가 α-아미노산의 잔기이고, α-아미노산의 아미노기가 이소티아졸론 고리의 부분인 화합물이 특히 바람직하다. 전형적인 아미노산 잔기는 글리신, 알라닌, 발린, 루신, 이소루신, 세린, 트레오닌, 리신, δ-히드록시리신, 아스파르트산 및 글루탐산 등으로부터의 잔기이다.

또한, 본 발명에 의해 제공되는 화합물의 다른 바람직한 기는 하기 화학식 Ⅹ를 갖는 피리미딘 유도체이다.

<화학식 Ⅹ>

상기 식에서, R¹, R²및 R⁵는 상기한 바와 같다.

<발명의 상세한 설명>

"C₁-C₆알킬"은 탄소 원자 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 지방족기를 의미한다. 예로는 메틸, 에틸, 이소부틸, n-펜틸 및 이소헥실이 포함된다.

용어 "O-C₁-C₆알킬"은 산소를 통해 결합된 상기 알킬 라디칼을 의미하고, 예에는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 t-부톡시 등이다. 전형적인 C₃-C₆시클로알킬"기로는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실 등이 포함된다.

"Het"는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 4개의 원자를 포함하여 4 내지 10개의 원자를 갖는 시클릭 또는 비(bi)시클릭 고리이다. Het로는 모르폴리노 및 피롤리디노와 같은 비방향족 기가 포함된다. 바람직한 Het 기는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 모노시클릭 방향족 고리이다. Het에는 벤조푸란, 이소티아졸론 및 인돌 등과 같은 비시클릭이 포함된다. Het에 의해 대표되는 전형적인 기에는

등이 포함된다. 다른 전형적인 바람직한 Het 기에는 피리미딘, 피리다진, 피라진, 옥사졸, 피라졸 및 티아졸 등이 포함된다.

상기한 바와 같이, R¹, R², R³, R⁴및 R⁵의 정의에 포함되는 알킬, 시클로알킬, 페닐 및 Het 기는 할로, 히드록시, NR³COR⁴, CO₂R³, NR³R⁴, CONR³R⁴, S(O)_mR³, SO₃H, S(O)_mNR³R⁴및 COR³(식 중, m, R³및 R⁴는 상기한 바와 같음)으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있다. 따라서, 전형적인 치환된 알킬기에는 클로로메틸, 3-브로모프로필, 트리플루오로메틸, 4-히드록시헥실, 1-카르복시-2-메틸부틸, 3-메틸티오부틸, 4-메틸술포닐부틸, 디메틸아미노메틸, 2,3-디브로모부틸, 2-아미노-3-클로로-4-카르복시부틸, 3-아세타미도프로필, 2-아세틸에틸, 2-메톡시카르보닐에틸 및 1,1-디아세틸프로필 등이 포함된다.

바람직한 치환된 알킬기는 할로, 히드록시 및 카르복시로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체를 갖는 알킬기이다. 이러한 바람직한 기에는 1-브로모-2-히드록시프로필, 1,1-디메틸-3-히드록시프로필, 1-히드록시메틸-2-플루오로메틸-3-카르복시부틸, 1-카르복시-2-메틸부틸, 1-카르복시-3-메틸부틸 및 1,2,3-트리히드록시펜틸 등이 포함된다.

전형적인 치환된 시클로알킬기에는 2-플루오로시클로프로필, 2,2-디브로모시클로프로필, 2-카르복시시클로부틸, 2-아미노술포닐시클로펜틸, 2-아미노-3-카르복시시클로펜틸 및 3-이소프로필술피닐시클로헥실이 포함된다.

상기 식에서, R¹및 R²는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도가 포함되는 할로일 수 있다. R¹, R²및 R⁵에는 페닐이 비치환되거나 할로, 히드록시, NR³R⁴, NR³COR⁴, CO₂R³, CONR³R⁴, S(O)_mR³, S(O)_mNR³R⁴, SO₃H 및 COR³에 의해 치환되는 페닐-(CR⁶R⁷)_m- 기가 포함될 수 있다. 전형적인 NR³R⁴치환체에는 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸-이소헥실아미노, 시클로프로필아미노, 3-피리딜아미노,N-메틸-2-티에닐아미노, 벤질아미노 및 3-클로로벤질아미노가 포함된다.

NR³COR⁴로 정의되는 전형적인 치환체에는 시클로프로필카르보닐아미노, N-이소부틸-N-시클로헥실카르보닐아미노 및 아세타미도 등이 포함된다. CO₂R³로 정의되는 전형적인 기에는 R³이 수소, 및 C₁-C₆알킬 에스테르, 벤질 에스테르 및 시클로부틸 에스테르 등과 같은 에스테르인 경우 유리 카르복실산이 포함된다. 아미드 치환체는 CONR³R⁴로 정의되고, 카르복사미드, N-메틸-카르복사미드 및 N,N-디에틸카르복사미드가 포함된다. 전형적인 S(O)_mR³치환체 기에는 메틸티오, 에틸술피닐 및 시클로프로필술포닐 등이 포함된다. 술폰아미드 치환체 S(O)_mNR³R⁴에는 N-메틸술폰아미드 및 N,N-디메틸술폰아미드 등이 포함된다. 따라서, 상기 치환체 기로 치환되는 전형적인 페닐-(CR⁶R⁷)_m- 기에는

이 포함된다.

본 발명의 화합물은 예를 들어, 화학식 Ⅰ의 A가 모노시클릭 고리 또는 비시클릭 고리인 경우 각각 비시클릭 또는 트리시클릭이다. 화합물은 A 고리계의 부분으로 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가질 수 있다. 본명세서에서 고려되는 전형적인 비시클릭 및 트리시클릭 이소티아졸론에는

이 포함된다.

전형적인 치환된 Het(CR⁶R⁷)_m-에는

이 포함된다.

본 발명에 따라 레트로바이러스 감염, 염증 또는 아테롬성 동맥경화증을 치료하고 예방하는데 이용되는 화합물은 통상의 방법을 이용하는 임의의 몇몇 합성 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, O-할로술페닐벤조일 할라이드를 문헌 (Fisher and Hurni, Arzneithmittel Forsch., 1964;14:1301)의 일반적인 방법인 하기 반응식에 따라 아민과 반응시킬 수 있다.

상기 식에서, R¹, R²및 R⁵는 상기한 바와 같고, " 할로"에는 클로로, 브로모 및 요오도 등이 포함된다. 전형적으로, 아민 및 할로술페닐벤조일 할라이드는 대략 등몰량으로 사용하지만, 과량의 아민을 필요하다면 이용할 수 있다. 일반적으로, 반응은 0 내지 45 ℃의 온도에서 톨루엔, 에틸렌 디클로라이드 또는 염화 메틸렌과 같은 상호 용매 중에 행하는 경우 약 1 내지 8 시간내에 실질적으로 완결된다. 트리에틸아민과 같은 산 스캐빈저를 필요하다면 이용할 수 있다. 생성물 이소티아졸론은 반응 용매를 제거하여 용이하게 분리할 수 있고, 필요하다면 추가의 정제를 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 성취할 수 있다. 상기 방법은 고려되는 모든 A계에 동등하게 적용할 수 있다.

합성의 별법은 2-비치환된 이소티아졸론을 L이 할로와 같은 이탈기인 화합물 R₅L과 반응시키는 것으로 이루어진다. 이 반응은 하기와 같이 기술된다.

용매, 온도, 몰비 및 산 스캐빈저 등의 선택과 같이 특정 반응 조건은 상기한 방법과 유사하고, 당업계의 기술에 속한다.

이소티아졸론을 제조하는 바람직한 방법은 하기 반응식에 따라 염소 또는 브롬과 같은 산화제와의 반응에 의한 2,2'-디티오비스 아릴 아미드의 불균등화 반응으로 이루어진다.

상기 식에서, R¹, R²및 R⁵는 상기한 바와 같다.

이 불균등화 반응은 2,2'-디티오 비스아릴 아미드로 출발하는 것이 필요하고, 이들은 산을 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드와 같은 염소화제와 반응시켜 상응하는 산 클로라이드를 제조한 다음, 산 클로라이드를 아민 R₅NH₂와 반응시킴으로써 2,2'-디티오 비스아릴 카르복실산으로부터 용이하게 제조한다. 전형적인 합성은 하기 반응식을 따른다.

상기 합성에 필요한 2,2'-디티오 비스아릴 카르복실산은 당업계에 잘 알려져 있거나, 통상적인 방법에 의해 제조한다. 통상적으로 사용되는 전형적인 카르복실산에는 하기 화학식

의 카르복실산이 포함된다.

2,2'-디티오 비스아릴 카르복실산은 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드와 같은 염소화제와 반응시켜 상응하는 산 클로라이드로 용이하게 전환시킨다.반응은 순수하게 또는 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 또는 디메틸포름아미드 등과 같은 비반응성 유기 용매 중에 행할 수 있다. 일반적으로, 반응은 약 0 내지 약 100 ℃의 온도에서 행하는 경우 약 1 내지 약 8 시간내에 완결된다. 생성물 산 클로라이드는 반응 용매 및 과량의 염소화제를 예를 들어, 감압하에 증발시켜 간단히 제거함으로써 용이하게 분리한다.

다음으로, 2,2'-디티오 비스아릴 카르복실산 클로라이드를 화학식 R⁵NH₂의 1차 아민과 반응시켜 2,2'-디티오 비스아릴 아미드로 전환시킨다. 통상적으로 사용된 전형적인 1차 아민에는 알킬 아민 및 치환된 알킬 아민, 예를 들어 메틸아민, 루신, 이소루신, 세린, 트레오닌, 리신 및 아스파라긴 등이 포함된다. 또한, 아닐린 및 치환된 아닐린, 예를 들어 4-히드록시아닐린, 3-아미노아닐린, 3-메틸티오아닐린 및 4-디메틸술파모일아닐린 등을 사용할 수 있다. 일반적으로, 아민 및 산 클로라이드를 대략 등몰량으로 아세톤, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 및 메탄올 등과 같은 상호 용매 중에 혼합시킨다. 피리딘, 트리에틸아민 및 N-메틸모르폴린 등과 같은 산 스캐빈저를 필요하다면 이용할 수 있다. 일반적으로 반응은 약 0 내지 약 100 ℃의 온도에서 행하는 경우 약 1 내지 약 18 시간내에 완결된다. 형성되는 2,2'-디티오 비스아릴 아미드는 반응 용매 및 과량의 반응물을 감압하에 증발시켜 간단히 제거함으로써 용이하게 분리하고, 일반적으로 추가의 정제는 필요하지 않다.

2,2'-디티오비스아릴 카르복스아미드를 2가지 방법 중 어느 하나에 의해 본발명의 이소티아졸론으로 전환시킬 수 있다. 카르복스아미드는 브롬 또는 염소와 같은 산화제와 용이하게 반응시켜 상응하는 이소티아졸론으로 고리화시킨다. 일반적으로, 산화는 전형적으로 약 0 ℃ 내지 약 5 ℃의 감소된 온도에서 과량의 염소 또는 브롬을 할로겐화된 탄화수소, 디메틸술폭시드 및 디메틸포름아미드 등과 같은 적절한 용매 중에 카르복스아미드와 혼합시켜 행한다. 일반적으로, 생성물 이소티아졸론은 실온에서 고체이고, 통상적으로 반응 혼합물로부터 침전된다. 이는 여과로 회수하고, 필요하다면 예를 들어, 수성 중탄산 나트륨 등으로 세척과 같은 통상의 방법에 의해 추가로 정제하고, 아세톤, 에탄올 및 에틸 아세테이트 등과 같은 통상의 용매로 결정화시킬 수 있다.

이소티아졸론을 2,2'-디티오비스아릴 카르복스아미드로부터 제조하는 별법은 먼저 디티오비스 중간체를 상응하는 아릴 티올 카르복스아미드 유도체로 전환시킨 다음, 티올 및 카르복스아미드를 고리화시켜 최종 생성물을 형성하는 것으로 이루어진다. 이 반응식은 하기에 기술된다.

디티오비스 중간체를 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 및 디옥산 등과 같은 상호 용매 중에 디티오트레이톨 (DTT)과 같은 환원제와 반응시킨다. 전형적으로, 환원은 약 10 ℃ 내지 약 30 ℃의 온도에서 행하고, 통상적으로 약 0.5 내지 약 4 시간내에 완결된다. 일반적으로, 생성물 아릴 티올 카르복스아미드는 증발로임의의 반응 용매를 제거하는 것 이외에 분리되지 않는다.

또한, 아릴 티올 카르복스아미드는 하기 반응식에 따라 용이하게 이용가능한 2-히드록시카르복실산으로부터 제조할 수 있다.

이 방법에서, 2-히드록시카르복실산을 전형적으로, 약 25 ℃ 내지 약 60 ℃의 온도에서 에틸렌 디클로라이드, 클로로포름, 에틸 클로라이드 또는 톨루엔 등과 같은 비반응 유기 용매 중에 티오닐 클로라이드 또는 오염화 인과 같은 통상의 과량의 염소화제와 반응시킨다. 일반적으로, 생성물 2-클로로 산 클로라이드 유도체는 반응 용매 및 과량의 염소화제를 감압하에 증발시켜 간단히 제거함으로써 분리한다. 이어서, 클로로산 클로라이드를 클로로포름, 염화 메틸렌 및 에틸 클로라이드 등과 같은 비반응성 유기 용매 중에 1차 아민 R⁵NH₂과 반응시킨다. 통상적으로 사용되는 전형적인 1차 아민에는 천연 α-아미노산, 예를 들어 글리신, 루신, 이소루신, 리신 및 아스파르트산 등이 포함된다. 트리에틸아민, 피리딘 또는 N-메틸 모르폴린과 같은 3차 방향족 아민은 반응 동안 형성되는 염산의 산 스캐빈저로 작용하도록 가할 수 있다. 생성되는 클로로 카르복스아미드는 반응 용매를 제거하여용이하게 분리하고, 추가의 정제를 결정화 및 크로마토그래피 등과 같은 통상의 방법에 의해 성취할 수 있다. 다음, 클로로 카르복스아미드를 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올 등과 같은 극성 용매 중에 황화수소나트륨과 반응시켜 상응하는 2-티올 카르복스아미드 유도체를 얻는다.

다음, 아릴 티오 카르복스아미드를 시약과 반응시켜 고리화시킨다. 통상적으로 이용되는 전형적인 시약에는 클로로카르보닐 술페닐 클로라이드, 요오드 및 브롬 등이 포함된다. 고리화는 등몰량의 티올 카르복스아미드 및 고리화제를 테트라히드로푸란 등과 같은 비반응성 유기 용매 중에 혼합시키고, 약 0 ℃ 내지 약 30 ℃의 온도에서 약 0.5 내지 약 18 시간 동안 혼합물을 교반시켜 성취한다. 전형적으로, 생성물 이소티아졸론은 형성될 때 침전되고, 여과로 용이하게 분리되고, 필요하다면 결정화 또는 크로마토그래피 등에 의해 추가로 정제시킨다.

화학식 Ⅰ에 포함되는 대부분의 화합물은 합성 동안 원하지 않는 부반응을 피하기 위해 유도체화시키는 것이 필요할 수 있는 관능 치환체 기 (예를 들어, R¹및 R²)을 가질 수 있다. 이러한 관능 치환체 기에는 예를 들어, 히드록시기, 아미노기, 특히 1차 및 2차 아미노기 및 카르복실산기가 포함된다. 예를 들어, 원하지 않는 부반응을 막기 위해 히드록시기는 일반적으로, 분자의 다른 위치에서 화학 반응 동안 에테르 또는 에스테르와 같은 보호된 히드록시기로 전화시키는 것이 필요하다. 후속적으로, 히드록시 보호기를 제거하여 유리 히드록시기를 제공한다. 유사하게, 아미노기 및 카르복실산기는 원하지 않는 부반응을 막기 위해 유도체화시킨다. 일반적으로, 카르복시기는 t-부틸 에스테르, 벤질 또는 p-니트로벤질 에스테르 등과 같은 에스테르로 전환시킨다. 전형적으로, 아미노기는 예를 들어, 아세틸 클로라이드 등으로 아실화시키거나, 트리메틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴기로 실릴화시킨다. 전형적인 보호기, 및 그들을 결합시키고 분열시키는 방법은 문헌 (Greene and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, 2nd Ed; 1991 및 McOmi,Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, New York, 1973)에 전체 기술되어 있다.

대부분의 화학식 Ⅰ의 이소티아졸론은 산 부가 염 및 염기 염을 포함하는 제약학적으로 허용되는 염 뿐 아니라 수화물 및 알콜화물과 같은 용매화물을 형성할 수 있다. 모든 이들 제약학적인 형태는 본 발명에 의해 고려되고 본 명세서에 포함된다. 산 부가 염은 화학식 Ⅰ의 화합물이 아미노 치환체기를 함유하거나, 질소 원자가 A 고리계에 존재하는 경우 용이하게 형성시킨다. 염기 염은 카르복실산 치환체 기가 존재하는 경우, 예를 들어 R⁵가 카르복시메틸 등과 같은 카르복시 치환된 알킬인 경우 형성시킬 수 있다.

화학식 Ⅰ 화합물의 제약학적으로 허용되는 산 부가 염에는 무기산, 예를 들어 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산 및 요오드화수소산 등으로부터 유도되는 염 뿐 아니라 유기산, 예를 들어 지방족 모노 및 디카르복실산, 페닐 치환된 알카노산, 히드록시 알카노산, 알칸디오산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 술폰산 등으로부터 유도되는 염이 포함된다. 따라서, 이러한 염에는 황산염, 피로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 질산염, 인산염, 일수소 인산염, 이수소인산염, 메타인산염, 피로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠술포네이트, 톨루엔술포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레에이트, 타르트레이트 및 메탄술포네이트 등이 포함된다. 또한, 아르기네이트 등과 같은 아미노산, 및 글루코네이트, 갈락투로네이트가 고려된다(참조 예를 들어, Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts",J. of Pharmaceutical Science, 1977;66:1-19).

기재 화합물의 산 부가 염은 종래의 방식으로 유리 염기 형태를 충분한 양의 목적하는 산과 접촉시켜 염을 생성시킴으로써 제조한다. 유리 염기 형태는 종래의 방식으로 염 형태를 염기와 접촉시키고, 유리 염기를 분리시킴으로써 재생할 수 있다. 유리 염기 형태는 극성 용매 중의 용해도와 같은 특정 물리적 특성에서 약간 그의 각각의 염 형태와 상이하지만, 염은 본 발명의 목적을 위한 그의 각각의 유리 염기와 동등하다.

제약학적으로 허용되는 염기 부가 염은 알칼리 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민과 같은 금속 또는 아민으로 형성시킨다. 양이온으로 사용되는 금속의 예는 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘 등이다. 적절한 아민의 예는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민 및 프로카인이다 (참조 예를 들어, Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts",J.of Pharmaceutical Science, 1977;66:1-19).

산성 화합물의 염기 부가 염은 종래의 방식으로 유리 산 형태를 충분한 양의 목적하는 염기와 접촉시켜 염을 생성시킴으로써 제조한다. 유리 산 형태는 종래의 방식으로 염 형태를 산과 접촉시키고 유리 산을 분리시킴으로써 재생할 수 있다. 유리 산 형태는 극성 용매 중의 용해도와 같은 특정 물리적 특성에서 약간 그의 각각의 염 형태와 상이하지만, 염은 본 발명의 목적을 위한 그의 각각의 유리 산과 동등하다.

대부분의 화학식 Ⅰ의 이소티아졸론은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하고, 그 자체 광학 활성 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 화합물의 바람직한 기는 R⁵가 알라닌, 발린, 루신 및 트레오닌 등과 같은 α-아미노산의 잔기인 화합물이다. 이러한 기는 하나 이상의 비대칭 중심을 갖는다. 라세미체는 분획 결정화, 고성능 액체 크로마토그래피 및 비대칭 합성 등을 포함하는 통상의 방법에 의해 그의 각각의 에난티오머로 분리할 수 있다. 라세미체 및 각 에난티오머는 본 발명에 의해 동등하게 고려된다.

본 명세서에서 본 발명의 형태는 현재 바람직한 실시태양을 구성하지만, 많은 다른 것도 가능하다. 본 명세서에 본 발명의 가능한 동등한 형태 또는 결과를 모두 언급하는 것을 의도하지 않는다. 본 명세서에 사용된 용어는 제한하기 보다 단순히 설명하는 것이고, 다양한 변화를 본 발명의 정신 및 범주로부터 벗어나지 않고 만들 수 있는 것이 이해된다.

하기 상세한 실시예는 본 발명의 특정 실시태양을 설명한다. 실시예는 본 발명을 만들고 사용하는 방법을 일반적으로 설명하려는 것이지 임의로 제한하려는 것은 아니다.

다른 서술이 없다면, 모든 시약은 시판용 원료로부터 얻는다. 출발물로 이용하는 대부분의 아릴 티올 카르복스아미드는 공지되어 있거나 문헌 (예를 들어, Bell,J. Am. Chem. Soc., 1942;2905, Carmellino et al.,Eur. J. Med. Chem., 1994;29:743-751, Bennett et al.,Organic Prep. and Proced. Int., 1974;6(6):287-293 및 Vitali et al.,Il Farmaco Ed. Sc. 1968;23:468-476)에 기술되어 있는 방법에 의해 이용된다. 이들 문헌을 아릴 티오 카르복스아미드의 합성 방법을 교시하기 위해 본 명세서에 참고로 채택한다.

제조 1

2,2'-디티오비스벤조일 클로라이드

티오닐 클로라이드 350 ㎖ 중의 2,2'-디티오비스벤조산 (25 g, 81.6 mmol)의 혼합물을 18 시간 동안 환류하에 가열하였다. 생성된 용액을 냉각시키고, 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에 제거하였다. 조 고체를 헥산 중에 슬러리시키고, 표제 화합물을 여과로 회수하여 21.2 g을 얻었다 (융점 150-151 ℃). 이 화합물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

제조 2

2,2'-디티오비스[5-플루오로벤조일 클로라이드]

2,2'-디티오비스[5-플루오로벤조산] (5.0 g, 14.6 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (40 ㎖)의 혼합물을 상기한 과정에 따라 반응시켜 2,2'-디티오비스[5-플루오로벤조일 클로라이드] 4.9 g을 얻었다. 이 화합물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

제조 3

2,2'-디티오비스[5-메톡시벤조일 클로라이드]

2,2'-디티오비스[5-메톡시벤조산] (0.8 g, 2.0 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (10 ㎖)의 혼합물을 상기한 과정에 따라 반응시켜 2,2'-디티오비스[5-메톡시벤조일 클로라이드] 0.8 g을 얻었다. 이 화합물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

제조 4

2,2'-디티오비스[5-메틸벤조일 클로라이드]

2,2'-디티오비스[5-메틸벤조산] (0.6 g, 1.8 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (10 ㎖)의 혼합물을 상기한 과정에 따라 반응시켜 2,2'-디티오비스[5-메틸벤조일 클로라이드] 0.3 g을 얻었다. 이 화합물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

제조 5

2,2'-디티오비스[4-플루오로벤조일 클로라이드]

2,2'-디티오비스[4-플루오로벤조산] (5.0 g, 14.6 mmol) 및 티오닐 클로라이드의 혼합물을 상기한 과정에 따라 반응시켜 2,2'-디티오비스[4-플루오로벤조일 클로라이드] 4.1 g을 얻었다. 이 화합물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

제조 6

2,2'-디티오비스[4-메톡시벤조일 클로라이드]

2,2'-디티오비스[4-메톡시벤조산] (2.2 g, 6.6 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (20 ㎖)의 혼합물을 상기한 과정에 따라 반응시켜 2,2'-디티오비스[4-메톡시벤조일 클로라이드] 2.1 g을 얻었다. 추가로 정제할 필요가 없었다.

제조 7

2,2'-디티오비스[4-메틸벤조일 클로라이드]

2,2'-디티오비스[4-메틸벤조산] (3.8 g, 11.9 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (50 ㎖)의 혼합물을 상기한 과정에 따라 반응시켜 2,2'-디티오비스[4-메틸벤조일 클로라이드] 3.6 g을 얻었다. 이 화합물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

제조 8

2,2'-디티오비스[3-피리딘카르보닐 클로라이드]

2,2'-디티오비스[3-피리딘카르복실산] (1.5 g, 4.8 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (20 ㎖)의 혼합물을 상기한 과정에 따라 반응시켜 2,2'-디티오비스[3-피리딘카르보닐 클로라이드] 1.3 g을 얻었다. 이 화합물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

제조 9

2,2'-디티오비스[4'-술파모일벤즈아닐리드] (일반적인 방법)

디클로로메탄 50 ㎖ 중 제조 1의 2,2'-디티오비스벤조일 클로라이드 (5.0 g, 14.0 mmol)의 용액을 0 ℃까지 냉각된 피리딘 125 ㎖ 중의 4-(아미노술포닐)-아닐린 (6.2 g, 36.0 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 교반시키고, 생성된 고체를 여과하고, 1N의 HCl, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 조 생성물 7.6 g을얻었다. 이 조 물질 (6.5 g)을 디메틸포름아미드 50 ㎖/에탄올 60 ㎖ 중에 현탁시키고, 여과하고 4 %의 수성 NaHCO₃10 ㎖를 가하여 침전시켰다. 생성물을 여과하여 수거하고, 에탄올 및 물로 세척하여 표제 화합물 4.3 g을 얻었다 (융점 311-312 ℃).

제조 10

2,2'-디티오비스[4'-술파모일(4-메톡시벤즈아닐리드)]

이 화합물은 디클로로메탄 (10 ㎖) 중의 2,2'-디티오비스[4-메톡시벤조일 클로라이드] (1.1 g, 2.7 mmol) 및 피리딘 (15 ㎖) 중의 4-(아미노술포닐)-아닐린 (1.1 g, 6.8 mmol)을 사용하여 제조 9에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 디메틸포름아미드, 에탄올 및 물로 재결정화시켜 표제 화합물 0.8 g을 얻었다.

제조 11

2,2'-디티오비스[4'-술파모일(4-메톡시벤즈아닐리드)]

이 화합물은 디클로로메탄 (20 ㎖) 중의 2,2'-디티오비스[4-메틸벤조일 클로라이드] (2.0 g, 5.5 mmol) 및 피리딘 (40 ㎖) 중의 4-(아미노술포닐)-아닐린 (3.4 g, 19.9 mmol)을 사용하여 제조 9에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 디메틸포름아미드, 에탄올 및 물로 재결정화시켜 표제 화합물 2.1 g을 얻었다.

제조 12

2,2'-디티오비스[4'-술파모일(4-플루오로벤즈아닐리드)]

이 화합물은 디클로로메탄 (20 ㎖) 중의 2,2'-디티오비스[4-플루오로벤조일 클로라이드] (2.0 g, 5.2 mmol) 및 피리딘 (30 ㎖) 중의 4-(아미노술포닐)-아닐린 (2.2 g, 13.0 mmol)을 사용하여 제조 9에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 디메틸포름아미드, 에탄올 및 물로 재결정화시켜 표제 화합물 2.6 g을 얻었다.

제조 13

2,2'-디티오비스[4'-술파모일(5-메틸벤즈아닐리드)]

이 화합물은 디클로로메탄 (20 ㎖) 중의 2,2'-디티오비스[5-메틸벤조일 클로라이드] (2.0 g, 5.3 mmol) 및 피리딘 (30 ㎖) 중의 4-(아미노술포닐)-아닐린 (2.3 g, 13.3 mmol)을 사용하여 제조 9에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 디메틸포름아미드, 에탄올 및 물로 재결정화시켜 표제 화합물 1.8 g을 얻었다.

제조 14

[S-(R^*,R^*)]-2-[2-[2-(1-t-부톡시카르보닐-3-메틸부틸카르바모일)-5-메톡시-페닐디술파닐]-4-메톡시-벤조일아미노]-4-메틸-펜탄산 t-부틸 에스테르 (일반적인 방법)

디클로로메탄 10 ㎖ 중 제조 9의 2,2'-디티오비스[4-메톡시벤조일 클로라이드] (1.1 g, 2.7 mmol)의 용액을 0 ℃ 내지 5 ℃까지 냉각된 디클로로메탄 25 ㎖ 중의 L-루신, t-부틸 에스테르, 일염산염 (1.5 g, 6.8 mmol) 및 N-메틸 모르폴린(1.6 ㎖, 14.0 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 18 시간 동안 교반시킨 다음, 주위 온도 (25℃)까지 가온시켰다. 혼합물을 0.5 N의 HCl, 물, 8 %의 수성 NaHCO₃및 염수로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하여 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 재결정화시켜 표제 화합물 1.2 g을 얻었다.

제조 15

[S-(R^*,R^*)]-2-[2-[2-(1-t-부톡시카르보닐-3-메틸부틸카르바모일)-4-플루오로-페닐디술파닐]-5-플루오로벤조일아미노]-4-메틸-펜탄산 t-부틸 에스테르

이 화합물은 디클로로메탄 20 ㎖ 중의 2,2'-디티오비스[5-플루오로벤조일 클로라이드] (2.0 g, 5.2 mmol), L-루신, t-부틸 에스테르, 일염산염 (2.5 g, 11.4 mmol) 및 디클로로메탄 30 ㎖ 중의 N-메틸 모르폴린 (1.4 ㎖, 12.5 mmol)을 사용하여 제조 14의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 재결정화시켜 표제 화합물 1.8 g을 얻었다.

제조 16

[S-(R^*,R^*)]-2-[2-[2-(1-t-부톡시카르보닐-3-메틸부틸카르바모일)-5-메틸-페닐디술파닐]-4-메틸벤조일아미노]-4-메틸-펜탄산 t-부틸 에스테르

이 화합물은 디클로로메탄 20 ㎖ 중의 2,2'-디티오비스[4-메틸벤조일 클로라이드] (1.8 g, 7.8 mmol), L-루신, t-부틸 에스테르, 일염산염 (4.0 g, 17.9 mmol) 및 디클로로메탄 60 ㎖ 중의 N-메틸 모르폴린 (4.6 ㎖, 41 mmol)을 사용하여 제조14의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 재결정화시켜 표제 화합물 1.9 g을 얻었다.

제조 17

[S-(R^*,R^*)]-2-[[2-[3-(1-t-부톡시카르보닐-3-메틸부틸카르바모일)-피리딘-2-일디술파닐]-피리딘-3-카르보닐]-아미노]-4-메틸-펜탄산 t-부틸 에스테르

이 화합물은 디클로로메탄 10 ㎖ 중의 2,2'-디티오비스[3-피리딘카르보닐 클로라이드] (0.8 g, 2.1 mmol) 및 피리딘 20 ㎖ 중의 L-루신, t-부틸 에스테르, 일염산염 (1.5 g, 5.7 mmol)을 사용하여 제조 14의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 재결정화시켜 표제 화합물 1.9 g을 얻었다.

제조 18

[S-(R^*,R^*)]-2-[2-[2-(1-카르복시-2-메틸부틸카르바모일)페닐디술파닐]-벤조일아미노]-3-메틸펜탄산 t-부틸 에스테르

디클로로메탄 100 ㎖ 중의 L-이소루신 t-부틸 에스테르 (10.0 g, 53.2 mmol)의 용액을 N-메틸모르폴린 5.6 g (55.0 mmol)과 혼합하였다. 생성된 용액을 0 ℃까지 냉각시키고, 0 ℃ 이하로 유지하면서 디클로메탄 100 ㎖ 중의 2,2'-디티오비스벤조일 클로라이드 (제조 1) 8.3 g (24.2 mmol)의 용액을 신속히 적가하여 반응시켰다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반시킨 다음, 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물 6.5 g을 얻었다. 여액을 물, 0.5 M의 염산, 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 진공하에 농축시켜 비교가능한 순도를 갖는 표제 화합물 6.9 g을 추가로 얻었다.

제조 19

[S-(R^*,R^*)]-2-[2-[2-(1-카르복시-2-메틸부틸카르바모일)페닐디술파닐벤조일아미노]-3-메틸펜탄산

트리플루오로아세트산 50 ㎖ 중의 t-부틸 에스테르 (제조 18) 13.2 g (20.5 mmol)의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 디클로로메탄 50 ㎖ 중에 용해시켰다. 디클로로메탄을 진공하에 제거하고, 잔사를 디에틸 에테르/펜탄 (2:1 v/v) 150 ㎖로 연마시키고, 생성된 고체를 여과하였다. 디에틸 에테르/펜탄 (2:1) 50 ㎖, 이어서 펜탄으로 세척한 후, 고체를 진공하에 건조시키고 표제 화합물 9.9 g로 확인하였다 (융점 211-213 ℃).

제조 20

[S-(R^*,R^*)]-2-[2-[2-(1-카르복시-3-메틸부틸카르바모일)-5-메톡시페닐디술파닐]-4-메톡시벤조일아미노]-4-메틸-펜탄산 (일반적인 방법)

0 ℃까지 냉각된, 디클로로메탄 10 ㎖ 중의 [S-(R^*,R^*)]-2-[2-[2-(1-t-부톡시카르보닐-3-메틸-부틸카르바모일)-5-메톡시페닐디술파닐]-4-메톡시벤조일아미노]-4-메틸-펜탄산 t-부틸 에스테르 (1.2 g, 1.7 mmol) 및 아니솔 (1 ㎖)의 용액을 트리플루오로아세트산 10 ㎖로 적가 처리하였다. 혼합물을 주위 온도까지 가온시켰다. 4 시간 후, 톨루엔 5 ㎖를 가하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 조 생성물을 메탄올/물로 재결정화시켜 표제 화합물 0.7 g을 얻었다.

제조 21

[S-(R^*,R^*)]-2-[2-[2-(1-카르복시-3-메틸-부틸카르바모일)-4-플루오로페닐디술파닐]-5-플루오로벤조일아미노]-4-메틸-펜탄산

제조 20의 일반적인 방법을 디클로로메탄 20 ㎖ 중의 [S-(R^*,R^*)]- 2-[2-[[2-(1-t-부톡시카르보닐-3-메틸-부틸카르바모일)-4-플루오로페닐디술파닐]-5-플루오로벤조일아미노]-4-메틸펜탄산 t-부틸 에스테르 (1.8 g, 2.6 mmol), 아니솔 (2 ㎖) 및 트리플루오로아세트산 20 ㎖를 사용하여 따랐다. 조 생성물을 메탄올/물로 재결정화시켜 표제 화합물 0.9 g을 얻었다.

제조 22

[S-(R^*,R^*)]-2-[2-[2-(1-카르복시-3-메틸-부틸카르바모일)-5-메틸페닐디술파닐]-4-메틸벤조일아미노]-4-메틸-펜탄산

제조 20의 일반적인 방법을 디클로로메탄 20 ㎖ 중의 [S-(R^*,R^*)]- 2-[2-[2-(1-t-부톡시카르보닐-3-메틸-부틸카르바모일)-5-메틸페닐디술파닐]-4-메틸벤조일아미노]-4-메틸펜탄산 t-부틸 에스테르 (1.9 g, 2.8 mmol), 아니솔 (2.0 ㎖) 및 트리플루오로아세트산 10 ㎖를 사용하여 따랐다. 조 생성물을 메탄올/물로 재결정화시켜 표제 화합물 1.1 g을 얻었다.

제조 23

[S-(R^*,R^*)]-2-[[2-[3-(1-카르복시-3-메틸-부틸카르바모일)-피리딘-2-일디술파닐]-피리딘-3-카르보닐]-아미노]-4-메틸-펜탄산

제조 20의 일반적인 방법을 디클로로메탄 20 ㎖ 중의 [S-(R^*,R^*)]- 2-([2-[3-(1-t-부톡시카르보닐-3-메틸-부틸카르바모일)-피리딘-2-일디술파닐]-피리딘-3-카르보닐]-아미노]-4-메틸-펜탄산 t-부틸 에스테르 (1.9 g, 2.9 mmol), 아니솔 (1.5 ㎖) 및 트리플루오로아세트산 10 ㎖를 사용하여 따랐다. 조 생성물을 메탄올/물로 재결정화시켜 표제 화합물 1.2 g을 얻었다.

제조 24

2-클로로-5-니트로벤즈아미드

2-클로로-5-니트로벤조산 (15.0 g, 74.0 mmol) 및 디클로로메탄 200 ㎖의 혼합물을 옥살릴 클로라이드 (16.2 ㎖, 186.0 mmol) 및 촉매량의 디메틸포름아미드와 반응시켰다. 혼합물을 25 ℃에서 3 시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 디클로로메탄 200 ㎖ 중에 재용해시켰다. 용액을 0 ℃까지 냉각시키고, 암모니아를 5 분 동안 저온 용액을 통하여 버블링시켜, 생성물을 용액으로부터 침전시켰다. 생성물을 여과로 수거하여 6.8 g을 얻었다 (융점 174-175 ℃).

제조 25

2,2'-디티오비스(5-니트로벤즈아미드)

에탄올 90 ㎖ 중 제조 24의 2-클로로-5-니트로벤즈아미드 (6.8 g, 33.0mmol)의 환류 용액에 황화 나트륨 수화물, Na₂S(9H₂O) (2.6 g, 20.5 mmol) 및 황 (0.7 g, 20.5 mmol)을 분할하여 가하였다. 혼합물을 환류하에 1 시간 동안 가열시킨 다음, 실온까지 냉각시킨 후, 고체를 형성하였다. 고체를 여과로 수거하여 표제 화합물 2.6 g을 얻었다 (융점 266-269 ℃).

제조 26

2,2'-디티오비스(5-아미노벤즈아미드)

2,2'-디티오비스(5-니트로벤즈아미드) (2.6 g, 7.0 mmol)을 아세트산 0.1 ㎖를 함유하는 물 65 ㎖ 중의 환원된 철의 환류 슬러리에 분할식으로 가하였다. 생성된 슬러리를 환류하에 2 시간 동안 가열시킨 다음, 실온까지 냉각시켰다. 슬러리를 1N의 NaOH 14 ㎖를 가하여 강염기 (pH 11)로 만들었다. 알칼리성 혼합물을 여과하고, 아세트산을 용액에 가하여 pH 7.0까지 조정하였다. 용액 중으로 산소를 버블링시면서 아세트산을 가하여 pH=6-7를 유지하였다. 일반적으로, 고체가 pH가 안정화되기 시작할 때 형성하였다. 생성물 1.1 g을 여과로 회수하였다 (융점 188-190 ℃).

제조 27

2,2'-디티오비스(5-아세틸아미노)벤즈아미드

2,2'-디티오비스(5-아미노벤즈아미드) (1.1 g, 3.4 mmol)을 증기조 상의 빙초산 6 ㎖ 중에 용해시키고, 아세트산 무수물 (0.7 ㎖, 7.2 mmol)과 반응시켰다. 냉각시, 생성물이 용액으로부터 침전되었다. 빙초산 4 ㎖ 및 아세트산 무수물 0.1㎖를 추가로 가하고, 혼합물을 30 분 동안 환류하에 가열한 다음, 실온까지 냉각시켰다. 조 생성물을 여과로 회수하고, 디메틸포름아미드/디메틸 술폭시드/물로부터 재결정화하여 표제 화합물 0.8 g을 얻었다 (융점 301-303 ℃).

제조 28

2,2'-디티오비스[N-[4-[(아세틸아미노)술포닐]페닐]벤즈아미드]

이 화합물을 디클로로메탄 30 ㎖ 중의 2,2'-디티오비스벤조일 클로라이드 (3.0 g, 8.0 mmol) 및 피리딘 100 ㎖ 중의 4-[(아세틸아미노)술포닐]아닐린 (5.6 g, 26.0 mmol)을 사용하여 제조 9의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 조 생성물을 이동상으로 클로로포름/메탄올 (1:1 v/v)을 사용하여 실리카겔 칼럼 상에 정제하였다. 순수 분획을 모으고, 진공하에 농축시키고, 에탄올/물 (1:1 v/v)로부터 결정화하여 표제 화합물 0.5 g을 얻었다 (융점 180-182 ℃).

제조 29

2-메르캅토-N-(4-술파모일페닐)벤즈아미드

2,2'-디티오비스[4'-술파모일벤즈아닐리드] (0.1 g, 0.2 mmol)을 디메틸포름아미드 4 ㎖ 및 2.7 %의 수성 NaH₂PO₄1.6 ㎖ 중에 용해시켰다. 디티오트레이톨 (0.1 g, 0.7 mmol)을 가하고, 혼합물을 25 ℃에서 0.5 시간 동안 교반시켰다. 포름산 (10 ㎖, 10 % 수성)을 가하여 생성물을 침전시키고, 여과로 수거하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물 72 ㎎을 얻었다 (융점 230-231 ℃).

제조 30

2-[2-[2-(카르복시메틸카르바모일)-페닐디술파닐]-벤조일아미노] 아세트산

무수 에탄올 75 ㎖ 중의 글리신 18 g (0.24 mol)에 나트륨 4.6 g (0.2 mol)을 용해시켜 제조한 나트륨 에톡시드 용액 100 ㎖를 가하였다. 혼합물을 -60 ℃까지 냉각시키고, 2,2'-디티오비스벤조일 클로라이드 17.2 g (0.05 mol)을 분할식으로 가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고 밤새 교반시켰다. 고체를 여과로 제거하고, 여액을 2N의 HCl로 산성화하였다. 고체를 수거하고, 중탄산 나트륨 용액 중에 용해시키고, 용액을 여과하였다. 여액을 HCl로 산성화하고 고체를 수거하고, 110 ℃에서 24 시간 동안 건조시켜 표제 화합물 6.8 g을 얻었다 (융점 213-215 ℃).

제조 31

2-[2-[2-(1-카르복시-2-메틸프로필카르바모일)-페닐디술파닐]벤조일아미노]-3-메틸 부탄산

제조 30에 사용된 방법을 사용하여, D,L-발린 17.8 g (0.15 mol)을 2,2'-디티오비스벤조일 클로라이드 17.2 g (0.05 mol)과 반응시키고, 아세트산으로부터 재결정시켜 표제 화합물 11.4 g을 얻었다 (융점 226.5-227.5 ℃).

제조 32

4-[2-[2-(3-카르복시프로필카르바모일)-페닐디술파닐]벤조일아미노]부탄산

제조 30에 사용된 방법을 사용하여, 4-아미노-부탄산 16 g (0.15 mol)을 2,2'-디티오비스벤조일 클로라이드 10.8 g (0.03 mol)과 반응시켜 표제 화합물 7.14 g을 얻었다.

제조 33

8-클로로-[1,3]디옥솔로[4,5-g]퀴놀린-7-카르복실산 (2-피리딘-2-일-에틸)-아미드

에틸렌 클로라이드 500 ㎖ 중의 8-히드록시-[1,3]디옥솔로[4,5-g]퀴놀린-7-카르복실산 (J. Med. chem., 1968;11:160)을 티오닐 클로라이드 35 ㎖ (0.47 mol) 및 DMF 1 ㎖를 가하였다. 혼합물을 밤새 환류하에 가열하고, 100 ㎖까지 농축시키고, 고체를 수거하여 8-클로로-[1,3]디옥솔로[4,5-g]퀴놀린-7-카르보닐 클로라이드 18.7 g을 얻었고, 이를 정제하지 않고 사용하였다. 에틸렌 클로라이드 1000 ㎖ 중의 이 물질 13.5 g (~0.05 mol)에 트리에틸아민 10 ㎖ (0.07 mol)을 가하고, 혼합물을 15 ℃까지 냉각시켰다. 이 혼합물에 2-(2-아미노에틸)피리딘 6.25 g (0.51 mol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반시켰다. 반응을 H₂O 500 ㎖를 가하여 종결시켰다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 농축시켜 표제 화합물 16 g을 얻었다 (융점 145-146 ℃).

제조 34

8-메르캅토-[1,3]디옥솔로[4,5-g]퀴놀린-7-카르복실산 (2-피리딘-2-일-에틸)-아미드

에탄올 100 ㎖ 중의 8-클로로-[1,3]디옥솔로[4,5-g]퀴놀린-7-카르복실산(2-피리딘-2-일-에틸)-아미드 10.4 g (0.025 mol)에 황화수소 나트륨 7.2 g (0.1 mol)을 가하고, 혼합물을 3 시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 고체를 여과하고, 에탄올, 이어서 물로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 고체를 물중에 현탁시켜 여과로 수거하고, 에탄올로 재결정시켜 표제 화합물 6.8 g을 얻었다 (융점 258-260 ℃).

제조 35

4-클로로-2-페닐-피리미딘-5-카르복실산 (2-디에틸아미노-에틸)-아미드

제조 33의 과정을 사용하여, 4-히드록시-2-페닐-피리미딘-5-카르복실산 (J. Med. Chem., 1964;7:68) 15.5 g (0.072 mol)을 2-디에틸아미노에틸아민 8.5 g (0.073 mol)과 반응시키고 벤젠으로 재결정화시켜 표제 화합물 18 g을 얻었다 (융점 40-45 ℃).

제조 36

4-메르캅토-2-페닐-피리미딘-5-카르복실산 (2-디에틸아미노-에틸)-아미드

제조 34의 과정을 사용하여, 4-클로로-2-페닐-피리미딘-5-카르복실산 (2-디에틸아미노-에틸)-아미드 6.4 g (0.02 mol)을 황화수소 나트륨 4.8 g (0.066 mol)과 반응시켜 표제 화합물 4.2 g을 얻었다 (융점 178-180 ℃).

제조 37

5-클로로-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실산 (2-피리딘-2-일-에틸)-아미드

제조 33의 과정을 사용하여, 5-히드록시-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실산 28.4 g (0.13 mol)을 2-(2-아미노에틸)피리딘 15.9 g (0.13 mol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였고, 이를 정제하지 않고 사용하였다.

제조 38

5-메르캅토-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실산 (2-피리딘-2-일-에틸)-아미드

제조 34의 과정을 사용하여, 5-클로로-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실산 (2-피리딘-2-일-에틸)-아미드 29.3 g (0.087 mol)을 셀로솔브 중의 황화수소 나트륨 19.3 g (0.27 mol)과 반응시켜 표제 화합물 24.0 g을 얻었고, 이를 정제하지 않고 실시예 22에 사용하였다.

제조 39

4-클로로-2-디메틸아미노-피리미딘-5-카르복실산 벤질아미드

제조 33의 과정을 사용하여, 2-디메틸아미노-4-히드록시-피리미딘-5-카르복실산 61.6 g (0.337 mol)을 2-아미노메틸 피리딘 37 g (0.34 mol)과 반응시켜 표제 화합물 14.3 g을 얻었고, 이를 정제하지 않고 사용하였다.

제조 40

2-디메틸아미노-4-메르캅토-피리미딘-5-카르복실산 벤질아미드

제조 34의 과정을 사용하여, 4-클로로-2-디메틸아미노-피리미딘-5-카르복실산 벤질 아미드 14.3 g (0.045 mol) 및 황화수소 나트륨 12 g (0.21 mol)을 반응시켜 표제 화합물 5.7 g을 얻었다 (융점 175-178 ℃).

제조 41

4-클로로-2-페닐-피리미딘-5-카르복실산 벤질아미드

제조 33의 과정을 사용하여, 4-히드록시-2-페닐-피리미딘-5-카르복실산 31.0 g (0.143 mol)을 티오닐 클로라이드 60 ㎖ (0.82 mol)과 반응시켜 조 클로로 산 클로라이드 37.8 g을 얻었다. 산 클로라이드 일부분 5.0 g (19.8 mmol)을 벤질아민 2.12 g (19.8 mmol)과 반응시켜 표제 화합물 6.27 g을 얻었고, 이를 정제하지 않고사용하였다.

제조 42

4-메르캅토-2-페닐-피리미딘-5-카르복실산 벤질아미드

제조 34의 과정을 사용하여, 4-클로로-2-페닐-피리미딘-5-카르복실산 벤질아미드 5.8 g (17.9 mmol)을 황화수소 나트륨 5.1 g (72 mmol)과 반응시켜 표제 화합물 3.75 g을 얻었다 (융점 189-193 ℃).

실시예 1

4-(3-옥소-3h-벤조[d]이소티아졸-2-일)-벤젠술폰아미드

0 ℃까지 냉각시킨 메탄올 60 ㎖ 및 테트라히드로푸란 60 ㎖의 용액에 클로로카르보닐술페닐 클로라이드 3.9 g (30.0 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 20분 동안 교반시킨 다음, 2-티오-N-(4-술파모일페닐)벤즈아미드 9.0 g (29.2 mmol)을 가하여 희석시켰다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 0.5 시간 동안 교반시키고, 실온까지 가온시켜 18 시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 디에틸 에테르 200 ㎖로 희석시키고, 1 시간 동안 교반시키고, 고체를 여과하였다. 신선한 디에틸 에테르로 세척한 후, 고체를 진공하에 건조시켜 표제 화합물 7.8 g을 얻었다. 모액을 농축시키고 잔사를 디에틸 에테르로 연마시켜 추가로 2.2 g을 얻었다. 두 분획의 융점은 283-285 ℃이었다.

실시예 2

[S-(R^*,R^*)]-3-메틸-2-(3-옥소-3h-벤조[d]이소티아졸-2-일)펜탄산

디클로로메탄 200 ㎖ 중의 [S-(R^*,R^*)]-2-[2-[2-(1-카르복시-2-메틸부틸카르바모일)페닐디술파닐]벤조일아미노]-3-메틸펜탄산 (제조 19) 5.3 g (10.0 mmol)의 교반 현탁액에 액체 브롬 2.4 g (15.0 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시키고 진공하에 농축 건조시켰다. 잔사를 디클로로메탄으로 연마시켰다. 디클로로메탄을 진공하에 증발 제거하여 과량의 브롬을 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄/5 %의 수성 중탄산 나트륨 (각 200 ㎖) 사이에 분배시켰다. 수층을 분리하고, 신선한 디클로로메탄으로 세척하고, 6.0 M의 염산으로 pH 1.5까지 산성화하였다. 산성 수용액을 디클로로메탄 (2 x 75 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물로 세척하고 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고 진공하에 농축 건조시켜 표제 화합물 4.8 g을 얻었다 (융점 50-52 ℃).

실시예 3

N-아세틸-4-(3-옥소-3h-벤조[d]이소티아졸-2-일)-벤젠술폰아미드 (일반적인 방법)

디메틸포름아미드 1 ㎖ 중의 2,2'-디티오비스-N-[4-[(아세틸아미노)술포닐]페닐]벤즈아미드 1.0 g (1.5 mmol)의 용액을 디클로로메탄 20 ㎖로 희석시켜 미세한 침전물을 형성시켰다. 디클로로메탄 5 ㎖ 중의 브롬 0.3 g (1.8 mmol)을 혼합물에 적가하였다. 점차적으로 균질 용액을 형성한 다음, 고체를 재형성하였다. 고체를 여과로 수거하고, 아세트산/물 (1:1 v/v)로 재결정화시켜 표제 화합물 0.6 g을 얻었다 (융점 254-255 ℃).

실시예 4

N-(3-옥소-2,3-디히드로-벤조[d]이소티아졸-5-일)-아세트아미드

실시예 3의 일반적인 방법에 따라, 디메틸술폭시드 4 ㎖ 및 디클로로메탄 20 ㎖ 중의 2,2'-디티오비스[5-아세틸아미노]벤즈아미드 2.0 g (4.8 mmol)의 슬러리를 디클로로메탄 10 ㎖ 중의 브롬 0.8 g (5.0 mmol)과 반응시켰다. 고체 생성물을 여과로 수거하고, 고온의 아세트산 5 ㎖로 재결정화시켜 표제 화합물 0.8 g을 얻었다.

실시예 5

4-(5-메톡시-3-옥소-3h-벤조[d]이소티아졸-2-일)-벤젠술폰아미드

실시예 3의 일반적인 방법에 따라, 디메틸포름아미드 2 ㎖ 및 디클로로메탄 20 ㎖ 중의 2,2'-디티오비스(4-술파모일(5-메톡시벤즈아닐리드)) 0.8 g (1.2 mmol)의 슬러리를 디클로로메탄 10 ㎖ 중의 브롬 0.2 g (1.3 mmol)과 반응시켰다. 조 생성물을 메탄올/물로 재결정화시켜 표제 화합물 0.2 g을 얻었다.

실시예 6

4-(6-메틸-3-옥소-3h-벤조[d]이소티아졸-2-일)-벤젠술폰아미드

실시예 3의 일반적인 방법에 따라, 디메틸포름아미드 4 ㎖/디클로로메탄 40 ㎖ 중의 2,2'-디티오비스[4'-술파모일(4-메틸벤즈아닐리드)] (제조 11) 2.1 g (3.2 mmol)의 슬러리를 디클로로메탄 15 ㎖ 중의 브롬 0.6 g (3.6 mmol)과 반응시켰다. 조 생성물을 디메틸포름아미드/물로 재결정화시켜 표제 화합물 0.9 g을 얻었다.

실시예 7

4-(6-플루오로-3-옥소-3h-벤조[d]이소티아졸-2-일)-벤젠술폰아미드

실시예 3의 일반적인 방법에 따라, 디메틸포름아미드 4 ㎖ 및 디클로로메탄 30 ㎖ 중의 2,2'-디티오비스[4'-술파모일(4-플루오로벤즈아닐리드)] (제조 12) 1.8 g (2.7 mmol)의 슬러리를 디클로로메탄 20 ㎖ 중의 브롬 0.5 g (3.2 mmol)과 반응시켰다. 조 생성물을 디메틸포름아미드/물로 재결정화시켜 표제 화합물 1.1 g을 얻었다 (융점 265-266 ℃).

실시예 8

4-(5-메틸-3-옥소-3h-벤조[d]이소티아졸-2-일)-벤젠술폰아미드

실시예 3의 일반적인 방법에 따라, 디메틸포름아미드 2 ㎖/디클로로메탄 20 ㎖ 중의 2,2'-디티오비스[4'-술파모일(5-메틸벤즈아닐리드)] (제조 13) 1.1 g (1.7 mmol)의 슬러리를 디클로로메탄 10 ㎖ 중의 브롬 0.3 g (1.9 mmol)로 처리하였다. 조 화합물을 디메틸포름아미드/물로 재결정화시켜 표제 화합물 0.4 g을 얻었다.

실시예 9

(S)-4-메틸-2-(6-메톡시-3-옥소-3h-벤조[d]이소티아졸-2-일)-펜탄산

실시예 3의 일반적인 방법에 따라, 아세토니트릴 4 ㎖/디클로로메탄 10 ㎖ 중의 {[S-(R^*,R^*)]-2-[2-[2-(1-카르복시-3-메틸-부틸카르바모일)-5-메톡시페닐디술파닐]-4-메톡시벤조일아미노]}-4-메틸-펜탄산 (제조 20) 1.4 g (2.3 mmol)의 슬러리를 디클로로메탄 10 ㎖ 중의 브롬 0.4 g (2.6 mmol)로 처리하였다. 조 생성물을 메탄올/물로 재결정화시켜 표제 화합물 0.8 g을 얻었다.

실시예 10

(S)-4-메틸-2-(5-플루오로-3-옥소-3h-벤조[d]이소티아졸-2-일)-펜탄산

실시예 3의 일반적인 방법에 따라, 아세토니트릴 8 ㎖/디클로로메탄 25 ㎖ 중의 [S-(R^*,R^*)]-2-{2-[2-(1-카르복시-3-메틸-부틸카르바모일)-4-플루오로페닐디술파닐]-5-플루오로벤조일아미노}-4-메틸-펜탄산 (제조 21) 2.1 g (3.6 mmol)의 슬러리를 디클로로메탄 15 ㎖ 중의 브롬 0.7 g (4.4 mmol)로 처리하였다. 조 화합물을 메탄올/물로 재결정화시켜 표제 화합물 1.4 g을 얻었다 (융점 161-162 ℃).

실시예 11

(S)-4-메틸-2-(6-메틸-3-옥소-3h-벤조[d]이소티아졸-2-일)-펜탄산

실시예 3의 일반적인 방법에 따라, 아세토니트릴 5 ㎖/디클로로메탄 20 ㎖ 중의 [S-(R^*,R^*)]-2-[2-[2-(1-카르복시-3-메틸-부틸카르바모일)-4-메틸페닐디술파닐]-5-메틸벤조일아미노]-4-메틸펜탄산 (제조 22) 1.8 g (3.2 mmol)의 슬러리를 디클로로메탄 10 ㎖ 중의 브롬 0.6 g (3.7 mmol)과 반응시켰다. 조 생성물을 메탄올/물로 재결정화시켜 표제 화합물 1.3 g을 얻었다.

실시예 12

(S)-4-메틸-2-(3-옥소-3h-이소티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)-펜탄산

실시예 3의 일반적인 방법에 따라, 아세토니트릴 3 ㎖/디클로로메탄 10 ㎖ 중의 {[S-(R^*,R^*)]-2-(2-[3-(1-카르복시-3-메틸-부틸카르바모일)-피리딘-2-일-디술파닐]-피리딘-3-카르보닐}-아미노)-4-메틸-펜탄산 (제조 23) 2.1 g (4.1 mmol)의 슬러리를 디클로로메탄 8 ㎖ 중의 브롬 0.3 g (1.8 mmol)과 반응시켰다. 조 화합물을 메탄올/물로 재결정화시켜 표제 화합물 0.3 g을 얻었다.

실시예 13

2-(3-옥소-3h-벤조[d]이소티아졸-2-일)-아세트산

CCl₄50 ㎖ 중에 현탁시킨 2-[2-[2-카르복시메틸카르바모일]페닐디술파닐]벤조일아미노] 아세트산 (제조 30) 6.0 g (13.3 mmol)에 CCl₄15 ㎖ 중의 브롬 0.83 ㎖ (16.1 mmol)을 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 고체를 여과하였다. 일부분 6.0 g을 아세트산 25 ㎖ 중에 환류하에 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 고체를 여과로 수거하였다. 90 %의 메틸 셀로솔브로 재결정화시키고, 50 ℃에서 24 시간 동안 건조시켜 표제 화합물 3.0 g을 얻었다 (융점 236-238 ℃).

실시예 14

3-메틸-2-(3-옥소-3h-벤조[d]이소티아졸-2-일)-부탄산

실시예 13의 과정을 따라, 2-[2-[2-(1-카르복시-3-메틸부틸카르바모일)페닐디술파닐]벤조일아미노]-3-메틸부탄산 6.0 g (13.6 mol)을 브롬과 반응시켜 표제 화합물 2.25 g을 얻었다 (융점 166-168 ℃).

실시예 15

2-페닐-3-옥소-3h-벤즈[d]이소티아졸

실시예 13의 과정을 사용하여, 2,2'-디티오비스벤즈아닐리드 (J. Med. chem., 1985;28:1772에 기술된 바와 같이 제조함) 20 g (43.7 mmol)을 브롬과 반응시켜 조 이소티아졸 10.55 g을 얻었다. 무수 에탄올, 이어서 이소프로판올로 재결정화하여 3-페닐-3-옥소-3h-벤즈[d]이소티아졸 5.4 g을 얻었다 (융점 143-145 ℃).

실시예 16

2-(4-아세틸페닐)-3-옥소-3h-벤즈[d]이소티아졸

CCl₄50 ㎖ 중의 2,2'-디티오비스[4'48-아세틸(벤즈아닐리드)] 7.0 g (12.9 mmol)에 CCl₄5 ㎖ 중의 브롬 0.7 ㎖ (13.5 mmol)의 용액을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 고체 침전물을 여과로 수거하였다. 고체의 일부분 1.3 g을 30 분 동안 중탄산 나트륨 용액 중에 슬러리시켰다. 고체를 여과로 수거하고, 70 ℃에서 24 시간 동안 건조시켜 표제 화합물 0.87 g을 얻었다 (융점 183-185 ℃).

실시예 17

4-(3-옥소-2h-벤조[d]이소티아졸-2-일)-부탄산

실시예 13의 과정을 사용하여, 4-[2-[2-(3-카르복시프로필카르바모일)페닐디술파닐]벤조일아미노]부탄산 (제조 32) 2.4 g (5.0 mmol)을 브롬과 반응시켜 조 이소티아졸론 0.85 g을 얻었고, 이를 이소프로판올로 재결정화하여 표제 화합물 0.76 g을 얻었다 (융점 97-99 ℃).

실시예 18

2-(4-메틸피리딘-2-일)-3-옥소-3h-벤조[d]이소티아졸

문헌 (Fischer and Hurni,Arzneimittel Forsch., 1964;14:1301)의 방법을 사용하여, 10 ℃에서 피리딘 50 ㎖ 중의 2-아미노-4-메틸피리딘 5.4 g (0.05 mol)을 2-클로로술페닐벤조일 클로라이드 10.3 g (0.05 mmol)과 반응시켰다. 혼합물을50 ℃까지 가열하고, 이 온도를 2 시간 동안 유지시켰다. 혼합물을 25 ℃까지 냉각시키고 여과하였다. 고체를 벤젠으로 재결정화하여 표제 화합물 4.5 g을 얻었다 (융점 195-196.5 ℃).

실시예 19

4-(3-옥소-3h-벤조[d]이소티아졸-2-일)-페닐아세트산

에틸 셀로솔로브 25 ㎖ 중의 4-아미노페닐아세트산 7.55 g (0.05 mol) 및 트리에틸아민 15.15 g (0.15 mol)의 혼합물에 2-클로로술페닐벤조일 클로라이드 10.3 g (0.05 mol)을 가하였다 (Arzneimittel Forsch., 1964;14:1301). 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반시키고, 진공하에 농축시키고, 물을 잔사에 가하였다. 혼합물을 HCl로 산성화시키고 여과하여 표제 화합물 9.9 g을 얻었다 (융점 173-175 ℃).

실시예 20

2-[2-(2-피리디닐)에틸]-[1,3]디옥솔로[4,5-g]이소티아졸로[4,5-c]퀴놀린-3(2H)-온

메탄올 750 ㎖ 중의 8-메르캅토-[1,3]디옥솔로[4,5-g]퀴놀린-7-카르복실산 (2-피리딘-2-일-에틸)-아미드 (제조 34) 4.1 g (0.012 mol) 및 트리에틸아민 5 ㎖ (0.035 mol)에 메탄올 100 ㎖ 중의 요오드 2.95 g (0.012 mol)을 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하고, 냉각시킨 다음, 오일로 농축시켰다. 잔사를 물 중에 슬러리시키고, 고체를 수거하고, 에탄올 중에 재결정화하여 표제 화합물 3.5 g을 얻었다 (융점 200-201 ℃).

실시예 21

2-[2-(디에틸아미노)에틸]-6-페닐-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-3(2H)-온

실시예 20의 과정을 사용하여, 4-메르캅토-2-페닐-피리미딘-5-카르복실산(2-디에틸아미노-에틸)-아미드 (제조 36) 3.3 g (0.01 mol) 및 요오드 2.54 g (0.01 mol)을 반응시키고, 이소프로판올로 재결정화하여 표제 화합물 2.25 g을 얻었다 (융점 106-107 ℃).

실시예 22

3-메틸-1-페닐-5-[2-(2-피리디닐)에틸]-1H-피라졸로[4,5-d]이소티아졸-4(5H)-온

실시예 20의 과정을 사용하여, 5-메르캅토-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실산(2-피리딘-2-일-에틸)아미드 (제조 38) 24 g (0.069 mol)을 요오드 17.6 g (0.069 mol)과 반응시키고, 이소프로판올로 2회 재결정화하여 표제 화합물 4.8 g을 얻었다 (융점 137-138 ℃).

실시예 23

6-(디메틸아미노)-2-(2-피리디닐메틸)이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-3-(2H)-온

실시예 20의 과정을 사용하여, 2-디메틸아미노-4-메르캅토-피리미딘-5-카르복실산 벤질아미드 (제조 40) 5.7 g (0.02 mol)을 요오드 5.0 g (0.02 mol)과 반응시키고 에탄올로 재결정화하여 표제 화합물 2.27 g을 얻었다 (융점 145-146 ℃).

실시예 24

2-벤질-6-페닐-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-3-온

실시예 20의 과정을 사용하여, 4-메르캅토-2-페닐-피리미딘-5-카르복실산 벤질아미드 (제조 42) 2.0 g (6.22 mmol)을 요오드 1.74 g (6.8 mmol)과 반응시키고,이소프로판올로 재결정화하여 표제 화합물 1.74 g을 얻었다 (융점 166-167 ℃).

실시예 25

4-(3-옥소-3h-벤즈-[d]이소티아졸로-2-일)-페닐 아세트산

실시예 13의 과정을 사용하여, 4-[2-[2-(4-카르복시메틸페닐카르바모일)페닐디술파닐]벤조일아미노] 페닐아세트산 1.5 g (2.6 mmol)을 브롬과 반응시켜 표제 화합물 0.62 g을 얻었다 (융점 173-175 ℃).

실시예 26

(S)-2,6-비스-(3-옥소-3H-벤조[d]이소티아졸로-2-일)-헥산산 메틸 에스테르

실시예 18의 과정을 사용하여, 디클로로메탄 60 ㎖ 중의 리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 0.77 g (3.3 mmol) 및 트리에틸아민 2.1 ㎖ (15 mmol)을 2-클로로술페닐벤조일 클로라이드 1 g (3.0 mmol)과 반응시켰다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시킨 다음, 용액을 1 N의 HCl, 포화 NaHCO₃및 염수로 세척하였다. 용액을 건조시키고 농축시켜 오일 1 g을 얻었다. 화합물을 크로마토그래피 (SiO₂, CHCl₃-CHCl₃/MEOH; 98/2)로 정제하여 유리형으로 표제 화합물 0.16 g을 얻었다.

NMR (DMSO): δ 8.03 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 5.42 (m, 1H), 3.88 (t, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.44 (m, 2H).

실시예 27

2-(2-모르폴린-4-일-에틸)-6-페닐-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-3-온

실시예 20의 과정을 사용하여, 4-메르캅토-2-페닐-피리미딘-5-카르복실산 (2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드 2.0 g (5.81 mmol)을 요오드 1.47 g (5.81 mmol)로 처리하고, 이소프로판올로 재결정화하여 표제 화합물 1.21 g을 얻었다 (융점 163-165 ℃).

실시예 28

2-펜에틸-6-페닐-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-3-온

실시예 20의 과정을 사용하여, 4-메르캅토-2-페닐-피리미딘-5-카르복실산 페닐에틸아미드 2.0 g (5.96 mmol)을 요오드 1.66 g (6.56 mmol)과 반응시키고, 이소프로판올로 재결정화하여 표제 화합물 1.42 g을 얻었다 (융점 144-147 ℃).

실시예 29

6-페닐-2-피리딘-2-일메틸-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-3-온

실시예 20의 과정을 사용하여, 4-메르캅토-2-페닐-피리미딘-5-카르복실산 (피리딘-2-일메틸)-아미드 2.0 g (6.20 mmol)을 요오드 1.73 g (6.82 mmol)로 처리하고, 이소프로판올로 재결정화하여 표제 화합물 1.62 g을 얻었다 (융점 154-156 ℃).

실시예 30

6-페닐-2-(2-피리딘-2-일-에틸)-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-3-온

실시예 20의 과정을 사용하여, 4-메르캅토-2-페닐-피리미딘-5-카르복실산 (2-피리딘-2-일-에틸)-아미드 14.0 g (41.6 mmol)을 요오드 10.6 g (41.7 mmol)로 처리하고 에탄올로 재결정화하여 표제 화합물 12.7 g을 얻었다 (융점 132-133 ℃).

실시예 31

6-피페리딘-1-일-2-(2-피리딘-2-일-에틸)-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-3-온

실시예 20의 과정을 사용하여, 4-메르캅토-2-피페리딘-1-일-피리미딘-5-카르복실산 (2-피리딘-2-일-에틸)-아미드 33.0 g (96.2 mmol)을 요오드 24.4 g (96.1 mmol)로 처리하고 수성 에탄올로 재결정화하여 표제 화합물 21.4 g을 얻었다 (융점 109-110 ℃).

실시예 32

6-피페리딘-1-일-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-3-온

실시예 20의 과정을 사용하여, 4-메르캅토-2-피페리딘-1-일-피리미딘-5-카르복실산 아미드 20.8 g (87.4 mmol)을 요오드 22.2 g (87.4 mmol)로 처리하고, 디메틸포름아미드로 재결정화하여 표제 화합물 14.37 g을 얻었다 (융점 268-269 ℃).

실시예 33

6-모르폴린-4-일-2-(2-피페리딘-1-일-에틸)-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-3-온

실시예 20의 과정을 사용하여, 4-메르캅토-2-모르폴린-4-일-피리미딘-5-카르복실산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드 5.2 g (14.8 mmol)을 요오드 3.81 g (15.0 mmol)로 처리하고, 수성 이소프로판올로 재결정화하여 표제 화합물 2.6 g을 얻었다 (융점 98-100 ℃).

실시예 34

6-디메틸아미노-2-(2-피리딘-2-일-에틸)-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-3-온

실시예 20의 과정을 사용하여, 2-디메틸아미노-4-메르캅토-피리미딘-5-카르복실산 (2-피리딘-2-일-에틸)-아미드 7.5 g (24.8 mmol)을 요오드 6.4 g (25.2 mmol)로 처리하고, 이소프로판올로 재결정화하여 표제 화합물 4.21 g을 얻었다 (융점 134-136 ℃).

실시예 35

6-디메틸아미노-2-(2-피페리딘-1-일-에틸)-이소티아졸로[5,4-d]피리미딘-3-온

실시예 20의 과정을 사용하여, 2-디메틸아미노-4-메르캅토-피리미딘-5-카르복실산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드 6.2 g (20.1 mmol)을 요오드 5.08 g (20.0 mmol)로 처리하고, 에틸 아세테이트로 재결정화하여 표제 화합물 5.31 g을 얻었다 (융점 128-129 ℃).

상기한 방법을 이용하여 제조할 수 있는 추가의 이소티아졸론에는 하기 화합물이 포함된다.

본 발명에 따른 추가의 특정 이소티아졸론에는 하기가 포함된다.

본 발명의 화합물은 HIV-1의 뉴클레오캅시드 단백질 (NCp7)로부터 아연의 압출을 일으킨다. NC 단백질은 모든 레트로바이러스 중에 매우 보존되고 (South T., Blake P. et al.,Biochemistry, 1990;29:7786), 바이러스 감염성에 대해 필수적이다 (Aldovini A. and Young R.,J. Virology, 1990;64:1920 및 Gorelick R.,Nigida S. et al.,J. Virology, 1990;64:3207). 통상적으로, 아연은 1 또는 2개의 아연 핑거에 의해 NC 단백질 중에 고정된다. HIV-1의 경우, 2개의 아연 핑거가 존재하고 (Summers M., South T. et al.,Biochemistry, 1990;29:329), 바이러스 RNA의 패키징을 조절하는 바이러스 RNA 상의 PSI 위치와 특정적으로 관련된다. 이 패키징의 간섭은 비감염성 비리온을 형성시킨다 (Dannull J., Surovoy A. et al., EMBO, 1994;13:1525). 아연 압출을 일으키는 화합물이 다중 세포주 중에 모든 레트로바이러스에 대해 잠재적인 항 HIV 활성을 갖는 것으로 이전에 나타나 있다 (Rice W., Schaeffer C. et al.,Nature, 1993;361:473).

형광 기재 분석이 정제된 HIV-1 NCp7로부터 아연의 배출을 모니터링하도록 개발되어 왔다. 형광단, N-(6-메톡시-8-퀴놀릴)-p-톨루엔술폰아미드 (TSQ)는 용액 중의 아연 이온과 결합할 때 증가된 형광 신호를 갖는다. 2개의 아연 핑거 및 2개의 아연 이온을 함유하는 NCp7 단백질을 아연 이온의 압출을 일으키는 약물과 배양시킨다. 이어서, 방출된 아연을 TSQ에 의해 격리시키고, 증가된 형광을 대조와 비교하여 모니터링한다. 분석을 하기와 같이 수행하였다. 10 μM의 화합물을 26 ℃에서 90분 동안 pH 7.4의 완충제 20 ㎕ 중의 2.8 μM의 NCp7 및 47 μM의 TSQ에 가하였다. 형광 (여기 355 nM 방출 400 nM)을 시간에 대해 모니터링하였다. 대조는 약물이 없는 분석 조건하의 NCp7, 및 약물과 함께 아포 NCp7 (아연 없음)이었다. Zn 압출 %은 측정된 실제 형광을 압출된 모든 이론적인 Zn의 형광으로 나누고 100을 곱하여 계산하였다.

또한, 전기분무 이온화 질량 스펙트럼 분석을 수행하였다. pH 6의 암모니아아세테이트 완충제 중의 40 μM의 NCp7를 사용하여, 아세토니트릴 중의 320 μM의 4-(3-옥소-3h-벤조[d]이소티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 (실시예 1)을 가하였다. 3분 후, 아포 NCp7 (2개의 Zn 손실)에 상응하는 6360에서 질량 피크 (100 %)가 나타났다. 게다가, NCp7 + 308 + Zn에 상응하는 6740에서 피크가 나타났다. 아연의 압출 및 아연 핑거의 시스테인 및 이소티아졸론 간의 공유 결합의 형성을 나타내는 이 피크는 압출된 하나의 아연을 갖는 NCp7, 및 실시예 1의 MW에 정확하게 상응하는 308 MW의 공유 결합된 화합물을 나타낸다.

화학식 Ⅰ의 이소티아졸론의 세포내 항바이러스 활성을 이루기 위해 이용되는 시험 시스템은 당업계에 잘 알려져 있고 이러한 목적을 위해 통상적으로 사용된다. 예를 들어, HIV 바이러스에 대한 화합물 활성을 평가하기 위해 이용되는 분석은 본 명에서에 참고로 채택된 문헌 (Weislow O.S. et al.,J. Natl. Cancer Inst., 1989;81:577-586)에 기술된 바와 같은 미국 국립 암 기관에 의해 사용되는 분석이다.

과정은 바이러스 재생 사이클의 임의의 단계에서 작용하는 약제를 검출하도록 설계된다. 기본적으로, 분석은 HIV에 의한 T4 임파구의 사멸과 관련된다. 소량의 HIV가 세포에 가해지고, 2개 이상의 완전한 바이러스 재생의 사이클이 요구된 세포 사멸을 얻기 위해 필수적이다. 비리온, 세포 또는 바이러스 유전자 생성물과 상호작용하여 바이러스 활성을 간섭하는 약제는 세포용해로부터 세포를 보호한다. 시스템은 다수의 후보 약제를 수용하기 위한 몇몇 특징으로 자동화하고, 일반적으로 항HIV 활성을 검출하도록 설계한다. 그러나, 배양 조건에서 퇴화하고 신속히대사되는 화합물은 이 스크린 중의 활성을 나타내지 않을 수 있다.

본 발명의 화합물을 평가하는데 이용되는 다른 시험 시스템은 HIV H9 분석으로 지칭된다. HIV H9 세포 분석은 HIV-1 바이러스 복제를 억압하는데 필요한 억제제 농도를 측정한다. 이 시스템에서, 바이러스 성장은 다중 연속의 수명 사이클을 통하여 일어난다. 임의의 복제 동력의 억제는 바이러스 생산에서 기하학적인 감소를 일으킨다. 결과적으로, 이 분석은 HIV-1 바이러스 복제를 억제하기 위한 화합물의 활성을 측정하는 민감한 수단이다.

H9 T-세포주는 MOI 0.01에서 HIV 바이러스로 감염된 배치이다. 2 시간 흡수 후, 세포를 세척하고, RPMI-1640/10 %의 태아 소 혈청 중에 재현탁시키고, 96 웰 플레이트의 웰 당 세포 5 x 10-3로 시딩시켰다. 비감염된 H9 세포의 이중 플레이트를 세포 독성 분석을 위해 제조한다. 약물은 연속적으로 DMSO 중에 1/3.16으로 희석시키고, 농도 8 x로 배지에 이동시킨 다음, 3배로 배양물에 가한다. 최종적인 DMSO 농도는 0.002 (0.2 %)이다.

바이러스 생산은 RT 분석에 의해 측정하고, 세포 독성을 감염 후 7일에 XTT 분석에 의해 측정한다. RT 분석은 문헌 (Borroto-Esoda and Boone,J. Virol., 1991; 65:1952-1959)의 변형으로 수행하고, 이미지켄트 (Imagequant) 소프웨어를 갖는 분자 역학 포스포이미저 (Molecular Dynamics Phosphoimager)을 사용하여 정량시킨다. XTT 분석은 문헌 (Roehm et al.,J. Immuno. Methods,1991;142:257-265)의 변형으로 수행하고, 소프트맥스 (Softmax) 소프트웨어를 갖는 분자 장치 써모맥스 플레이트 기록기 (molecular Devices Thermomax plate reader)를 사용하여정량시킨다.

데이터는 분석을 위해 마이크로소프트 엑셀 스프레드시트 (Microsoft Excell sprreadsheet)에 전기적으로 전송시킨다. 바이러스 생산의 50 % 및 90 % 억제와 동등한 RT 분석 값은 비처리된 대조로부터 계산한다. 이들 값 (IC₅₀및 IC₉₀)을 생성하기 위해 필요한 억제제의 농도는 이들 RT 활성을 플랭킹하는 데이터점으로부터 삽입한다. 50 %의 세포독성과 동등한 XTT 분석 값은 비처리된 대조로부터 계산한다. 이 값을 생성하기 위해 필요한 억제제의 농도는 이들 XTT 값을 플랭킹하는 데이터점으로부터 삽입시킨다.

항바이러스 활성을 측정하기 위해 사용되는 다른 시험 시스템은 CEM 세포 분석으로 지칭된다.

T4 림파구 (CEM 세포주)를 바이러스 대 세포 비 대략 0.05에서 HIV에 노출시키고, 96 웰 마이크로리터 플레이트 중의 비감염된 대조 세포와 함께 플레이팅시킨다.

후보 약제를 디메틸 술폭시드 (다른 지시가 없다면) 중에 용해시킨 다음, 세포 배양 배지 중에 1:200으로 희석시킨다. 감염되거나 비감염된 세포를 함유하는 등부피의 배지에 가하기 전에 추가의 희석액 (반-log₁₀)을 제조한다.

배양물을 5 %의 이산화 탄소 대기 중에 37 ℃에서 6 또는 7일 동안 배양시킨다. 테트라졸륨 염, XTT를 모든 웰에 가하고, 배양물을 생존가능한 세포에 의해 포르마잔 색깔을 전개하도록 배양시킨다 (J. National Cancer Institute,1989;81:577-586). 각각의 웰을 분광광도계로 분석하여 포르마잔 생성에 대해 정량하고, 게다가 보호 활성의 생존가능한 세포 확인을 검출하기 위해 현미경으로 관찰한다.

약물 시험 바이러스 감염된 세포를 동일한 플레이트 상에 약물 처리된 비감염 세포 및 다른 적절한 대조 (비처리된 감염 및 비처리된 비감염 세포, 세포가 없이 약물 함유 웰 등)과 비교한다. 데이터를 동시에 행한 다른 시험과 비교하여 재검토하고, 활성에 대한 측정한다.

하기 표 1은 상기한 아연 압출 분석에서 본 발명의 몇몇 화합물을 시험한 결과를 나타낸다. 화합물을 뉴클레오캅시드 단백질 NCp7로부터 아연의 압출을 일으키는 그의 능력에 대해 평가하였다 (대조에 대해 %로 표현함).

HIV-1 뉴클레오캅시드 단백질 (NCp7)의 Zn 핑거로부터 Zn 압출

실시예의 화합물	대조에 대한 % 아연 압출
EDTA^a	10
제조 29	5.8
1	100
2	30
13	75
14	71
15	97
17	78
18	100
25	89
^aEDTA는 24시간내에 Zn 핑거로부터 Zn 대략 10 %를 제거한다 (Rice W. and Schaeffer C., et al.,Nature, 1993;361:473).

하기 표 2는 H9 및 CEM 세포 분석으로 평가한 경우 본 발명의 몇몇 화합물에 대한 데이터를 나타낸다. 데이터는 본 발명의 화합물이 두 시험 시스템으로 평가한 경우 HIV 바이러스에 대해 효과적인 것을 나타냈다.

항 HIV 활성

실시예의 화합물	CEM 세포 분석
실시예의 화합물	EC₅₀(μM)^a	TC₅₀(μM)^b
1	5.1	21
2	14	>100
14	21	>100
17	5.8	>100
25	5.8	69
^a바이러스 세포 변형의 영향으로부터 세포를 보호하는 유효 농도
^b대조에 대해 세포 성장 50 %를 억제하는 독성 농도

본 발명의 화합물은 광범위한 레트로바이러스 감염에 대한 이용도를 가지고, 따라서 넓은 응용성을 갖는다. 본 발명의 화합물을 사용하여 치료하는데 적절할 수 있는 가능한 바이러스의 예에는 C형 및 D형 레트로바이러스, HTLV-1, HTLV-2, FLV, SIV, MLV, BLV, BIV, 말 감염 바이러스, 빈혈증 바이러스 및 조류의 육종 바이러스 등이 포함된다.

또한, 화학식 Ⅰ의 이소티아졸론은 염증 및 아테롬성 동맥경화증을 치료하는데 효과가 있다. 아테롬성 동맥경화증의 특징적인 특성은 발포 세포로부터 충혈된 콜레스테릴 에스테르의 축적이다. 발포 세포는 과콜레스테롤혈증의 반응에서 동맥벽을 침입하는 순환 단핵세포, 및 조직 대식세포로의 성숙으로부터 유도된다. 효소 15-리폭시게나제 (15-LO)은 염증성 질병 및 발포 세포의 기관 및 리크루트먼트와 관련된다 (참조 Harats et al.,Trends Cardioivasc. Med., 1995;5(1):29-36). 이 효소는 인지질 중에 발견되는 지방산과 같은 에스테르화된 폴리노 지방산을 산화시킬 수 있다. 15-LO에 의해 생성된 과산화수소를 환원시키는 항산화제로 실험 동물의 처리는 아테롬성 동맥경화증 질병의 진행을 지연시키는 것으로 나타났다.따라서, 15-LO를 억제하는 화합물의 투여는 아테롬성 동맥경화증을 치료하고 예방하기에 유효한 방식이다. 화학식 Ⅰ의 이소티아졸론은 15-LO 활성을 측정하는데 통상적으로 이용되는 표준 분석으로 평가하는 경우 15-LO의 효율적인 억제제이다. 특히, 대표적인 화합물은 문헌 (Auerbach et al.,Analytical Biochemistry, 1992;201:375-380)에 기술된 방법으로 평가하였다. 13(S)-HPODE로 공지된 과산화물 산화 생성물을 효소적으로 생성하기 위해, 토끼 망상적혈구 15-LO 및 기질로 리놀레산을 이용하는 2가지의 시험관내 분석을 이용하였다. N-벤조일 루코메틸렌 블루를 과산화물 형성의 검출 및 정량화를 위한 비색계 시약으로 이용하였다. 또한, HPLC를 이용하여 4 ℃에서 10분 동안 배양에 이어진 산화를 정량화시켰다.

대표적인 이소티아졸론의 15-LO 억제 활성은 표 3 및 4에 나타난다. 표 3은 오우어배치 (Aueobach) 등의 HPLC 방법에 의해 측정한 경우 15-LO의 활성의 50 %를 억제하는데 필요한 화합물의 농도 (IC₅₀)을 제공한다. 표 4는 비색계 방법에 의해 평가한 경우 15-LO 활성의 억제 퍼센트를 제공한다.

15-LO 억제의 HPLC 분석

실시예의 화합물	IC₅₀(μM)
23	0.4
24	0.3
27	0.27
28	0.76
29	0.39
30	0.29
31	1.3
32	3.2
33	0.12
34	1.7
35	0.16

15-LO 억제의 비색계 분석

실시예의 화합물	% 억제
1	35 @ 10 μM
3	75 @ 10 μM
21	95 @ 10 μM
50	>10 μM
59	>10 μM
91	>10 μM
93	>10 μM
94	>10 μM
95	>10 μM
96	>10 μM
97	>10 μM
108	65 @ 10 μM
109	22 @ 10 μM

따라서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 15-LO를 억제하는 그의 능력에 의해 아테롬상 동맥경화증을 치료하는데 유용하다.

본 발명의 다른 실시태양에서, 화합물은 나무, 금속 및 세라믹 등과 같은 표면에 도포시키고, 바이러스에 의해 일어나는 질병 뿐 아니라 염증 및 아테롬성 동맥경화증을 치료하고 예방하기 위해 사람을 포함하여 동물에게 투여하는데 적절한 조성물로 조성시킬 수 있다. 화합물은 임의의 경로, 예를 들어 경구, 비경구, 국소 및 직장에 의해 투여하기 위해 조성시킬 수 있다. 경구 투여를 위해, 예를 들어 본 발명의 화합물은 불활성 희석제 또는 흡수가능한 식용 담체와 혼합할 수 있거나, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐에 봉해질 수 있거나, 정제로 압착시킬 수 있거나, 규정식의 음식과 직접 혼입시킬 수 있다. 경구 치료적 투여를 위해, 활성 화합물을 부형제와 혼입시키고 섭취용 정제, 구강용 정제, 알약, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽 및 웨이퍼 등의 형태로 사용할 수 있다. 물론, 이러한 조성물 및 제제는 활성 화합물 1 중량% 이상을 함유해야 한다. 물론, 조성물 및 제제의 퍼센트는 변형시킬 수 있고, 편리하게는 단위 중량의 약 5 % 내지 약 80 % 사이일 수 있다. 이러한 치료적으로 유용한 조성물 중의 활성 성분의 양은 치료적으로 효율한 투여량을 얻도록 한다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 또는 제제는 경구 투여 단위 형태가 활성 화합물 약 5 및 1000 ㎎, 이상적으로 약 25 및 약 750 ㎎ 사이를 함유하도록 제조한다.

또한, 정제, 알약, 환약 및 캡슐 등은 결합제 및 감미료 등과 같은 통상의 제약학적 부형제를 함유할 수 있다. 전형적인 결합제에는 검 트래거캔스, 아카시아, 옥수수 전분 및 젤라틴 뿐 아니라 인산 이칼슘과 같은 부형제가 포함된다. 전형적인 붕해제에는 옥수수 전분, 감자 전분 및 알긴산 등이 포함된다. 통상적으로 사용되는 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다. 전형적인 감미료는 수크로스, 락토스 또는 사카린이고, 페퍼민트, 윈터그린 또는 제리 향과 같은 향료제를 이용할 수 있다. 투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 이는 상기 형태의 물질 이외에 액체 담체를 함유할 수 있다. 다양한 다른 물질이 코팅으로 존재할 수 있거나 투여 단위의 물리적인 형태를 변형시킬 수 있다. 예를 들어, 정제, 환약 또는 캡슐은 셀락크, 슈가, 또는 둘다로 코팅시킬 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 화합물, 감미료로 수크로스, 방부제로 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 체리 또는 오렌지 향과 같은 향료를 함유할 수 있다. 물론, 임의의 투여 단위 형태를 제조하는데 사용되는 임의의 물질은 사용된 양에서 제약학적으로 순수하고 상당히 비독성이어야 한다.

또한, 본 발명의 이소티아졸론 화합물은 국소 투여용으로, 예를 들어 패치, 고약, 크림 및 연고 등으로 조성시킬 수 있다. 또한, 트란스더말 통과를 증강시키는데 통상 사용되는 약제를 사용할 수 있다. 또한, 화합물을 편리한 직장 투여를 위해 왁스 등과 함께 조성시킬 수 있다.

또한, 활성 화합물은 비경구 또는 복강내로 투여할 수 있다. 또한, 분산제를 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 그의 혼합물, 및 오일 중에 제조할 수 있다. 저장 및 사용의 통상적인 조건하에, 이들 제제는 미생물의 성장을 막기 위해 방부제를 함유할 수 있다.

주사용 용도를 위해 적절한 제약 형태에는 멸균 수용액 (수용성인 경우) 또는 분산액 및 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 일시적인 제제를 위한 멸균 분말이 포함된다. 모든 경우, 형태는 멸균되어야 하고, 용이하게 주사가능한 정도로 유동성이어야 한다. 이는 제조 및 저장의 조건하에 안정해야 하고, 세균 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등),그의 적절한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산매일 수 있다. 적절한 유동성을 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용, 분산의 경우 필요한 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용에 의해 유지시킬 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로부탄올, 페놀, 소르브산 및 티메로살 등에 의해 이루어질 수 있다. 많은 경우, 등장제, 예를 들어 슈가 또는 염화 나트륨을 포함하는 것이 바람직하다. 주사용 조성물의 연장된 흡수는 흡수 지연 약제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물 중에 사용하여 이루어질 수 있다.

멸균 주사액은 필요량의 활성 화합물을 상기 열거된 다양한 다른 성분과 함께 적절한 용매 중에 혼입시키고, 필요한 경우 이어서, 여과 멸균에 의해 제조한다. 일반적으로, 분산제를 다양한 멸균 활성 성분을 염기성 분산 매질 및 상기한 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 중으로 혼입시켜 제조한다. 멸균 주사액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 제조의 바람직한 방법은 선행 멸균 여과된 용액으로부터 활성 성분과 임의의 추가의 목적 성분의 분말을 생성하는 진공 건조 및 동결 건조 기술이다.

본 명에서에 사용된 "제약학적으로 허용되는 담체"에는 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균 및 항진균제, 등장액 및 흡수 지연제 등이 포함된다. 제약학적인 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 약제의 사용은 당업계에 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 약제가 활성 성분돠 상용할 수 있는 한, 치료 조성물 중의 그의 사용은 고려된다. 또한, 보충의 활성 성분을 조성물 중으로 혼입시킬수 있다.

특히, 용이한 투여 및 균일한 투여를 위해 투여 단위 형태의 비경구 조성물을 조성시키는 것이 유리하다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 투여 단위 형태는 치료되는 포유 동물 대상을 위한 단일 투여로 조정된 물리적으로 분리된 단위를 의미하고, 미리 결정된 양의 활성 물질을 함유하는 각 단위를 계산하여 필요한 제약학적인 담체를 배합하여 목적 치료 효과를 생성한다. 본 발명의 신규 투여 단위 형태에 대한 설명은 (a) 활성 물질의 유일한 특성 및 성취되는 특정 치료 효과 및 (b) 신체적 건강이 본 명세서에 상세히 개시된 바와 같이 손상된 질병 조건을 갖는 살아있는 환자에서 질병을 치료하기 위해 이러한 활성 물질을 결합하는 분야에서 고유의 한계에 의해 직접적으로 규정된다.

중요한 활성 성분을 본 명세서에 상기 개시된 바와 같은 투여 단위 형태의 적절한 제약학적으로 허용되는 담체와 유효량으로 편리하고 효율적인 투여를 위해 배합한다. 용어 "유효량"은 치료되는 포유동물에게 영향을 주는 바이러스 감염, 염증 또는 아테롬성 동맥경화증을 치료하기 위한 양성 치료 효과를 갖는 이소티아졸론의 양을 의미한다. 단위 투여 형태는 예를 들어, 약 5 내지 약 1000 ㎎, 바람직하게는 약 25 내지 약 750 ㎎의 범위의 양으로 중요한 활성 화합물을 함유할 수 있다. 전형적인 투여량은 약 50 내지 약 500 ㎎이다. 보충의 활성 성분을 함유하는 조성물의 경우, 투여량은 상기한 성분의 통상의 투여량 및 투여 방식을 참고로 하여 결정한다. 전형적으로, 단위 투여량을 1일 당 1 내지 4회로 또는 질병 상태를 치료하기 위해 필요한 대로 투여한다.

다른 실시태양에서, 이소티아졸론을 항균 활성을 갖는 다른 약제와 배합하여 이용한다. 예를 들어, 통상적으로 사용되는 약제에는 어시클로비르, AZT (아지도티미딘, 지도부딘), 리바비린, 비다라빈 및 간시클로비르 디데옥시이노신 (ddI) 등이 포함된다. 이소티아졸론을 일반적으로 그의 각각의 정상 투여 양생법으로 상기 다른 항균제와 배합하여 투여한다. 물론, 이용되는 특정 배합, 투여하는 각각의 양 및 투여 빈도는 사용되는 특정 약제, 치료되는 특정 조건 및 질병의 심각도의 관점에서 참여하는 의약 기술자 또는 의사에 의해 결정한다.

하기 실시예는 본 발명의 제제를 더욱 설명한다.

실시예 110

연질 젤라틴 캡슐을 하기 성분을 사용하여 제조하였다.

양 (㎎/캡슐)

실시예 1의 화합물250.0

부틸화된 히드록시아니솔 B.P. 0.05

분획된 코코넛유 B.P.70.0

320.05

상기 성분을 혼합하여 연질 젤라틴 캡슐 중으로 충전시키고, 이 껍질 성분은 젤라틴 및 글리세린이었다. 캡슐을 1일 1 내지 4회의 비율로 투여하였다.

실시예 11

정제를 다음 성분: 실시예 5의 화합물 500 ㎎, 미결정질 셀룰로스 200 ㎎, 나트륨 카르복시메틸 전분 20 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 4 ㎎ 및 부틸화된 히드록시아니솔 B.P. 0.002 ㎎을 사용하여 제조하였다.

성분들을 균질하게 혼합하고, 경구 투여를 위한 정제 중으로 압착시켰다. 1 내지 4개의 정제를 바이러스 감염을 치료하기 위해 매일 투여하였다.

실시예 112

에어로졸을 다음: 실시예 4의 화합물 100 ㎎, 프로필렌 글리콜 20 ㎎, 디클로로테트라플루오로에탄 (Propellant 14) 600 ㎎ 및 디클로로디플루오로메탄 (Propellant 12) 500 ㎎으로 제조하였다.

성분들을 -20 ℃에서 혼합하고, 측량 장치가 장착된 밀봉 캔 중에 위치시켰다.

실시예 113

용액을 실시예 6의 화합물 5 ㎎, 물 1 ℓ 및 1N의 HCl 20 ㎖를 제조하였다. 성분들을 혼합하여 세균 성장을 예방하고 제거하기 위한 샤워 스톨을 세척하는데 이용할 수 있는 용액을 형성하였다.

본 발명의 다른 실시태양은 바이러스 감염을 치료하고, 예방하고 퇴치하는 방법이다. 방법은 본 발명 화합물의 항균적으로 유효량을 치료를 필요로 하는 환자 또는 표면에 투여하는 것으로 이루어진다. 예를 들어, 화학식 Ⅰ의 화합물을 바이러스 성장을 예방하고, 조절하고, 퇴치하기 위해 샤워 스톨 및 공공 장소에 적용할 수 있다. 화합물을 동물, 특히 사람에게 투여하여 바이러스 감염을 치료하고 예방할 수 있다. 상기한 바와 같이, 일반적으로 활성 화합물의 유효량은 투여 단위 당 약 5 내지 약 1000 ㎎, 이상적으로 약 25 내지 약 750 ㎎이다.

본 발명의 치료 조성물의 활성 성분 및 화합물은 1일 약 1.0 내지 약 100 ㎎/체중 ㎏ 범위의 양으로 투여하는 경우 우수한 항레트로바이러스 활성을 나타냈다. 최적 결과를 위한 바람직한 투여 양생법은 1일 약 2.0 내지 약 50 ㎎/체중 ㎏ 범위이고, 이러한 투여 단위는 체중 약 70 ㎏의 환자에게 활성 화합물 총 약 0.2 내지 3.0 g을 24 시간내에 투여하도록 사용한다. 상기 투여 양생법은 최적의 치료적 반응을 제공하도록 조정할 수 있고, 바람직하게는 투여 당 투여량 약 250 내지 약 750 ㎎으로 1일 1 내지 4회 투여하는다. 예를 들어, 일부 분활된 투여량을 매일 투여할 수 있거나, 투여량을 치료 상황의 급무에 의해 지시에 따라 비례적으로 감소시킬 수 있다. 결정된 실제 이점은 활성 화합물을 경구, 정맥내 (수용성인 경우), 근육내 또는 피하 경로와 같은 편리한 방식으로 투여할 수 있다는 점이다.

활성 화합물을 바이러스의 성장을 제거하고 조절하기 위해 나무, 스틸 및 세라믹 등과 같은 표면을 세척하기 위한 수용액 및 현탁액으로 조성시킬 수 있다.

본 발명의 다른 실시태양은 아테롬성 동맥경화증으로 고통받고 치료를 필요로 하는 포유동물에서 아테롬성 동맥경화증을 치료하기 위한 방법이다. 화합물은 15-리폭시게나제의 활성을 억제하는데 유효하고, 그 자체 아테롬성 동맥경화증을 효과적으로 감소시키고 치료하기 위해 사람을 포함하여 포유동물에게 투여할 수 있다. 화합물을 아테롬성 동맥경화증을 치료하는데 유효한 투여량, 전형적으로 치료되는 환자의 체중 ㎏ 당 약 1.0 내지 약 100 ㎎을 투여한다.

또한, 화합물은 염증, 예를 들어 상처에 의한 팽창, 뼈 및 결합 부위의 주의의 팽창 등을 치료하는데 유용하다. 화합물을 염증으로 고통받는 동물에게 염증을 치료하는데 유효한 양으로 투여한다. 전형적인 투여량은 체중 ㎏ 당 약 1.0 내지 약 100 ㎎이다.

Claims

아테롬성 동맥경화증 치료 유효량의 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과, 제약학적으로 허용되는 희석제, 담체 또는 부형제를 포함하는 아테롬성 동맥경화증 치료용 제약 조성물.

<화학식 Ⅰ>

상기 식에서,

A는 5 또는 6개 고리 원자를 갖는 모노시클릭 고리 또는 9 내지 12개 고리 원자를 갖는 비시클릭 고리이며, 고리 원자는 탄소 및 임의로 2개 이하의 N 원자로부터 선택되고,

R¹및 R²는 독립적으로 수소, 할로, Het(CR⁶R⁷)_m-, 페닐-(CR⁶R⁷)_m-, O-C₁-C₆알킬, NR³R⁴, NR³COR⁴이거나, 함께 메틸렌 디옥시 (-O-CH₂-O-)를 형성하며,

m은 0, 1 또는 2이고,

R³및 R⁴는 독립적으로 수소 또는 C₁-C₆알킬이며,

R⁶및 R⁷은 수소이고,

R⁵는 수소, C₁-C₆알킬, 페닐-(CR⁶R⁷)_m- 또는 Het(CR⁶R⁷)_m-이며,

상기 알킬, 페닐 및 Het 기는 할로, 히드록시, 니트로, NR³R⁴, NR³COR⁴, CO₂R³, CONR³R⁴, S(O)_mR³, S(O)_mNR³R⁴및 COR³(식 중, m, R³및 R⁴는 상기한 바와 같음)으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있다.
제1항에 있어서, A가 6개 고리 원자를 갖고, 이들 중 1개 또는 2개는 N인 모노시클릭 고리인 화합물을 포함하는 제약 조성물.
제1항에 있어서, 화학식

의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
제2항에 있어서, 화학식

의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
제4항에 있어서, R⁵가 C₁-C₆알킬인 화합물을 포함하는 제약 조성물.
제2항에 있어서, 화학식

의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
제6항에 있어서, R⁵가 C₁-C₆알킬, 페닐-(CR⁶R⁷)_m- 또는 Het-(CR⁶R⁷)_m-인 화합물을 포함하는 제약 조성물.
항염증 유효량의 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과, 제약학적으로 허용되는 희석제, 담체 또는 부형제를 포함하는 염증 치료용 제약 조성물.

<화학식 Ⅰ>

상기 식에서,

A는 5 또는 6개 고리 원자를 갖는 모노시클릭 고리 또는 9 내지 12개 고리 원자를 갖는 비시클릭 고리이며, 고리 원자는 탄소 및 임의로 2개 이하의 N 원자로부터 선택되고,

R¹및 R²는 독립적으로 수소, 할로, Het(CR⁶R⁷)_m-, 페닐-(CR⁶R⁷)_m-, O-C₁-C₆알킬, NR³R⁴, NR³COR⁴이거나, 함께 메틸렌 디옥시 (-O-CH₂-O-)를 형성하며,

m은 0, 1 또는 2이고,

R³및 R⁴는 독립적으로 수소 또는 C₁-C₆알킬이며,

R⁶및 R⁷은 수소이고,

R⁵는 수소, C₁-C₆알킬, 페닐-(CR⁶R⁷)_m- 또는 Het(CR⁶R⁷)_m-이며,

상기 알킬, 페닐 및 Het 기는 할로, 히드록시, 니트로, NR³R⁴, NR³COR⁴, CO₂R³, CONR³R⁴, S(O)_mR³, S(O)_mNR³R⁴및 COR³(식 중, m, R³및 R⁴는 상기한 바와 같음)으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환될 수 있다.
제8항에 있어서, A가 6개 고리 원자를 갖고, 이들 중 1개 또는 2개는 N인 모노시클릭 고리인 화합물을 포함하는 제약 조성물.
제8항에 있어서, 화학식

의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
제9항에 있어서, 화학식

의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
제11항에 있어서, R⁵가 C₁-C₆알킬, Het-(CR⁶R⁷)_m- 또는 페닐-(CR⁶R⁷)_m-인 화합물을 포함하는 제약 조성물.
제9항에 있어서, 화학식

의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
제13항에 있어서, R⁵가 C₁-C₆알킬, 페닐-(CR⁶R⁷)_m- 또는 Het-(CR⁶R⁷)_m-인 화합물을 포함하는 제약 조성물.
제8항에 있어서, 화학식

의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
제15항에 있어서, R⁵가 C₁-C₆알킬, 페닐-(CR⁶R⁷)_m- 또는 Het-(CR⁶R⁷)_m-인 화합물을 포함하는 제약 조성물.