TW305022B - - Google Patents

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A7 S05022 __B7_ 五、發明説明（1 ) ’ 本發明是有關於生物基質中分析地決定葡萄糖之方法 及裝置。 所謂'生物基質^表示活體之體液或組織。本發明有 關之生物基質爲光學上異質的，也就是說其含有許多散射 中心，於其上可散射所照射之光線。於生物組織之例子中 ，特別指角質組織，光散射中心由細胞壁及含於組織中的 其他組份所組成。 體液，特別是血液，是另外的光學異質生物基質，因 其含有光可多重散射之粒子。於食品化學中檢視的牛乳及 其他體液，也常含高濃度之散射中心，如呈乳化之脂質油 滴型式》 試劑或試劑系統，其與特殊組份反應可造成生理上可 測及之變化，如反應溶液顏色之變化，其可以測置置來測 定，通常可用於此種生物基質組份定性及定量分析上之測 定。以已知澳度之標準樣品來計算可決定出於各種濃度下 定量測量間之相互關係及個別的灌度。 這些方法可得到高度正確及靈敏之分析，但需自欲分 析體內萃取出體液樣品，尤其是血樣侵入性分析"） 。此樣品之萃取不令人喜悅且會疼痛，並有造成某些感染 之危險性。 此點當疾病需經常分析時尤甚。此中最重要的例子是 糖尿病。有此疾病下，若欲避免嚴重的二次疾病及病人危 急狀況，則必須極頻繁或甚至連縯地決定血中葡萄糖含量 本紙張尺度逋用中國國家揉率（CNS M4規格（210X 297公釐） -----------^------1T------.^. (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局工消费合作社印製 -4 - 經濟部中央標準局工消費合作社印製 305022 at _____ B7 五、發明説明（2 ) 因此不論活體內及非侵入性地，已有許多方法及裝置 被提出用來決定血液、組織及其他生物基質中之葡萄糖。 活體內物化地（無試劑）決定葡萄糖之方法總覽可見 於 J.D. Kruse-Jarres ’Physicochemical Determination o f Glucose in vivo’， J. Clin. Chem. Clin. B i ochem. 26 (1988), pp.201-208。在此中，核磁共振（NMR ) ’電子自旋共振（E SR)及紅外光譜學（I R)爲非侵 入性方法。然而，這些方法中無一者獲得實際的意義。其 中某些需極大且昂贵的裝置，完全不適用於例常分析且當 然不適合病人在家之追踪。 本發明是有關非侵入性分析法之子群，其中光線以一 次光經由形成生物基質障壁之包圍表面射入生物基質，再 測量交互作用後由生物基質中射出之二次光。對於此一測 置法中，下文採用’偵測測定法’ 一詞。進行數次在不同 波長下之偵測測定，以決定經由已知方法之葡萄糖漉度。 偵測結果是生物基質中分析物濃度之測定（未使用試劑） 係由偵測測定中所測及之二次光強度光譜依賴性所推衍而 得。此種方法慮及之光波長通常在約3 0 0毫微米及數百 毫微米之間，因此在光譜範圍中是介於近UV及紅外光之 間。所謂^光"應不被解釋爲受限於可見光光譜之內* 幾乎此種型式的所有已知方法均以光譜學原則爲準。 基本原則是照射之一次光（在特異波長下）與在分析決定 下之分子振動及旋轉狀態之交互作用•葡萄糖之基本振動 及旋轉狀態可見於2 5 0 0奄微米以上波長之I R區中。 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） " ： ---Γ-------參------1T------^ (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局負工消费合作社印製 305022 a? __B7_ 五、發明説明（3 ) · 此光譜範圍無法用於葡萄糖之非侵入性分析決定中，此乃 因水之強烈吸收之故，後者始終以高澳度存在於生物基質 中。於近紅外（N I R)區，水之吸收並非如此大（所謂 的^水-傳送窗^ )。於此區中葡萄糖之光譜分析以葡萄 糖分子基本振動及旋轉狀態之組合振動及倍頻吸收爲準。 (見示於上之kruse-Jarres文件及E P — A 〇 4 2 6 3 5 8 )。 非侵入性葡萄糖傳感器在這些原則基礎上之實際應用 可造成許多困難性，尤其是由以T事實所造成者，如有效 訊號（由於葡萄糖濃度變化所造成的吸收光譜之變化）很 小且遭遇到大的背景干擾訊號，特別是根源自水及其他強 烈吸收性組份之光譜吸收（此中如紅血球色素血紅蛋白） 。爲嚐試解決此問題已進行許多不同實驗： -在不同波長下進行差別測定，選擇葡萄糖吸收儘可 能極強之第一波長，而第二波長爲參考波長如此在不同葡 萄糖澳度下吸光度儘可能固定· （EP_A 0 16 0 7 6 8)。 —於美國專利5，028，787中，以電腦檢視來 選擇特別適合葡萄糖吸收測定之波長對·此中以9 8 0毫 微米十/ — 3 5毫微米被視爲特別適合。 一於WO 93/00856中，選擇二種波長使消 長係數儘可能相似。調整此二波長下二射線之強度，如此 所偵測之訊號可相同。以二波長間差異之訊號變化來測定 葡萄糖漉度之變化。 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS > A4规格（210X297公釐) " ---Γ-------裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局員工消费合作社印製 305022 A1 __B7_ 五、發明説明（4 ) ' 儘管有這些努力，但在提供實際且具功能之非侵入性 葡萄糖傳感器方面尙無成功者。更實在的是以光譜分析原 則爲準之活體內傳感器，分析決定強吸收性血紅蛋白（

Hb )及其氧化型式Hb 0 2澳度之可能性。由於這些變 數可提供關於血液充氧狀態之資料，此種傳感器也稱爲血 氧定量計。由文獻中可知許多不同設計及方法之非侵入性 血氧定量計。WO 89/01758，EP- A 0 2 8 6 102，EP-A-0 3 5 3 619， WO 91/17697及美國專利案 5 ，057，695爲此中所示之例子。 以雷射散射定量地決定葡萄糖之方法及裝置述於歐洲 專利案0 074 428中。在此假設，葡萄糖分子可 分散經由溶液傳送來之光線，並由此衍生出葡萄糖濃度。 依據此理論，測定之原則是將由檢視石英管或自體內檢視 部份中顯現出之傳送光，由其空間角度分佈得到關於葡荀 糖澳度之資料。特別是在變化相對於葡荀糖濃度儘可能大 的角度區中測量傳送之光強度，再與直接通過樣品之中心 光線上所測及之強度比較。以雷射在耳垂進行之傅送測定 是極被推薦使用之活體內分析測定法。 \本發明目的是提出於生物基質中分析決定葡萄糖之方 法，此方法以簡單設備操作，勿需試劑且可非侵入性地達 到良好的分析正確性，如在足夠時間下観察分析物漉度之 改變（連績追踪）。 目的之達成是在生物基質中決定葡萄糖澳度，此方法 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ---.-------裝------訂------線 (請先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局員工消费合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（5 ) ’ 包括至少二次偵測測定，其中光以—次光經由包圍生物基 質之外圍表面主入生物基質’光沿著光徑在生物基質中傳 布，再測量經由外圍表面射出自生物基質之二次光，接著 是評估步驟，其中藉評估演算法及校正考驗之助由測及之 偵測測量強度中推衍出葡萄糖澳度，此中至少一次偵測測 定是多重散射光線空間解析之測量，其中一次光在明確的 照射位置處射入生物基質，再於明確偵測位置上偵測由生 物基質射出之二次光強度，且偵測位置是相對於照射位置 而定位，如此可測及散射在生物塞質散射中心之光線，其 強度即爲葡萄糖濃度之指標。 本發明也提出決定生物基質中葡萄糖濃度之裝置，特 別是用以實行依據本文前頁之方法，其中有光透射區可應 用至生物基質之外圍表面，照射構件以使光線經由外圍表 面之一照射至生物基質，偵測構件以偵測經由外圍表面自 生物基質中衍出之光強度，以及數據處理構件具，可將測 及之強度轉化成相當於葡萄糖濃度之訊號，此中照射構件 加以設計以提供可在明確照射位置處進行空間上有限之照 射，且偵測構件具也予以設計，以提供可在一定偵測位置 上進行二次射出光空間上有限之測量，而且此中偵測位置 係相關於照射位置而定位，如此可偵測在生物基質散射中 心多重散射之光線，此爲葡萄糖漉度之強度指標。 本發明之特色是，作爲葡萄糖濃度指標之偵測值可利 用二次偵測測定來決定而並不需測定數種波長（較好在有 不同光徑但相同波長下測量），其中至少一次偵測測定是 本紙張又度適用中國國家揉率（CNS > A4规格（210X297公釐} ----------裝------tT------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 A7 __B7 _ 五、發明説明（6 ) 多重散射光之空間解析測定。和先前已知之光譜學方法相 反的（特別是NIR (近紅外）光譜），此並非以光譜吸 收來決定葡萄糖之測定。反而是較好在葡萄糖吸收相當低 之光譜區中選擇波長。 圖1示出葡萄糖於水中之吸收光譜。在此繪出透射中 所測及強度對照射強度比值之以1 0爲低的對數值（ log I / I 〇 )，其中石英管長1公分且有4種葡萄 糖濃度，即0，1 ，5及10%。可看出此4種漉度之光 譜只在約9 8 0毫微米之小波長酋中略有不同。此波長下 ，純水及1 0 %葡萄糖溶液偵量值間最大訊號之差異少於 2%。在其他波長下之差異則更小。於此實驗中所使用之 葡萄糖濃度上之變化，較真正生理葡萄糖濃度還大許多。 將其關聯於1 0 0毫克/公合生理區域中之真實葡萄糖， 則在980毫微米上之變化相當於0. 02%以下。 在測定訊號I中關聯於葡萄糖濃度C之變化d I / d c ，在下文中稱爲 '相對訊號變化"，且可以葡萄糖濃 度中每1 0 0毫克/公合之變化百分率來定量地表示。 圖2示出聯接約1 0 0毫微米及2 5 0 0毫微米間波 長區域中之相似光譜。此是介於0及6 0 0毫克/公合葡 萄糖澳度間與純水比較下之差示光譜。在此之負ΐ:表示與 純水比較下爲較低之吸光度。在此訊號強度中最大的有用 變化共計爲0. 3%以下，因此葡萄糖濃度中之變化平均 爲每100毫克/公合在0. 05%以下。 圖1及2 —起顯示在大的光譜區中，葡萄糖澳度上之 本紙張尺度遥用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） ---·-------g--! (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 -9 - 經濟部中央梂準局貞工消费合作社印装 A7 ____B7_ 五、發明説明（7 ) 吸收依賴性是如此小，因此對於在生物基質上之測定實際 上少有作用。在澄清的葡萄糖濃度上進行透射測定時相對 訊號變化（d I /d c )共計達每1 0 0毫克/公合葡萄 糖濃度變化在0. 0 1 %以下，則此波長區稱之爲在葡萄 糖濃度上對吸光度有^小'依賴性之光譜區。 在圖1及2示出之光譜區中，位約9 8 0毫微米， 1410毫微米，1890毫微米及2200毫微米時之 波長，可爲葡萄糖光譜分析決定之最適合波長。因此這些 光譜區迄今用於生物基質中葡萄糖分析決定之方法中也是 較佳之光譜區。 然而圖1及2中以羅馬字表示之波長區，爲特別適用 於本發明者，即： I. 750至850毫微米，較好是730至825 毫微米，特佳者爲8 0 0至8 0 5毫微米， Π. 1150至1350毫微米，較好在1200及 1300毫微米之間， 皿，1600至1800毫微米，較好是1650至 1 750毫微米，特佳者爲1 630毫微米至1 670毫 微米或1 7 3 0毫微米至1 7 7 0毫微米。 測量應該較好是約單色的。要了解 ''單色的"在實際 意義上爲大部份的照射及/或發射強度限於相當窄之波長 區中。強度的一半寬度應在1 0 0毫微米以下，且較好在 5 0毫微米下。和葡萄糖之非侵入性分析決定所用之光譜 學方法相反的，.其可在無接縯之光譜選擇下使用相當宽帶 本紙張尺度逋用中國國家標率（CNS >八4規格（210X297公釐） ---·-------餐------、tr|_^-----^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -10 - A7 B7 S05022 五、發明説明（8 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 之光源（強度的一半寬度大於2 0毫微米）。此點大大地 減低裝置之費用。每逢此處提及光源或一次光之1波長# ，此語係指最大強度之波長而言。 和熟悉的光譜學方法相反的，若在各例子中至少進行 二次偵測測定，則僅一種波長即已足夠。測置訊號和波長 實質上無關此一事實，可用以選擇測置時之波光區，其中 由於強烈吸收性物質可造成最小的可能性混亂。在約 8 0 2毫微米之區域中，所測及之強度大約和Hb及 H b 02間之濃度比率無關，因這些物質在此有等吸光點 。在1 200及1 3 00毫微米間寬的等吸光區中亦然。 在此區中，血紅素之吸收與水之吸收也大約相同。此造成 測及之強度與與Hb，Hb02及H2〇比率特別理想之無 關聯性。 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 相對訊號變化（d I /d c )在吸收作用之基礎上較 所預期的大許多，即使在窄波長區亦然，在此純葡萄糖溶 液之吸收作用和葡萄糖濃度有強烈關係，此點就本發明基 礎而言，在吸收作用和葡萄糖濃度僅略有關之波長區域是 十分令人驚訝的》相對訊號變化值和個別的偵測裝置有關 ，但在人體皮虜上之測量共計在每1 0 0毫克/公合中有 0. 05%以上，因此所預期之吸收作用變化轉相對訊號 強度至少強10倍以上。 就本發明者目前知識所及的，此作用可解釋如下： 葡萄糖濃度之變化造成體液折射率之變化’其中葡萄 糖係溶解且包含於生物基質之中。折射率之變化造成基質 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ ' 經濟部中央梂準局負工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（9 ) 內散射中心光散射之變化。此變化在各自個別的散射過程 中當然極小。折射率之變化每毫克分子共計僅0. 002 %。頃發現若測及許多沿著類似光徑通過生物基質之光子 ，則就其大量散射過程而言此極小作用可達成本發明決定 葡萄糖之實際用途。因此可設計本發明中之測定法，以理 想地決定出散射中心四週之生物基質內之空間依賴折射率 之散射行爲。頃發現本發明的此機制十分敏感，即葡萄糖 濃度上相當小的變化，卻可大大改變所測及之訊號。 此驚奇的作用可以本發明分析決定葡萄糖方法中所利 用之多重散射來解釋。因此本發明申請專利範圍之測定法 也可稱爲多重散射擴大之葡萄糖偵測（Multiple S c a 11 e r i n g A m p 1 i f i e d G 1 u c 〇 s e D e t e c t i ο n ( M S A G D ))。 在多重散射之必要條件中，基本上MSAGD和目前 爲止之非侵入性分析法不同。感覺上光學散射在紅外光譜 中將會被干摄，此就波長上吸收作用依賴性之測定爲準而 言。若完全可能，則可儘可能選出造成光散射極小之身體 部位。例如已建議N I R光譜學決定應可在眼前房中進行 ，此中含有極澄清且因此是極不散射之液體（美國專利案 4，0 1 4，3 2 1 ) ° 爲可更了解，實驗室實驗結果示於圖3中。此處是加 有3. 5%脂質含童，濃度爲0.1%按髖積計之牛乳， 並和葡萄糖溶液之測定條件相同，後者之光譜示於圖1。 相對訊號變化d I /d c在小波長區有相當大的實質增加 ，但就所示出之完整波長區而言總體上之增加仍是些微的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（210 X297公釐） 1.1 —I 11 裝 I 訂 II 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -12 - 經濟部中央標準局工消费合作社印製 A7 _B7 五、發明説明（10 ) ，依舊和波長有關》添加牛乳至澄清葡萄糖溶液中可將其 轉化成光學上異質之基質，其中分散之牛乳油滴造成 M S A G D效應。 由圖1及3之比較顯示出MSAGD訊號和吸收作用 測定也是不同，因爲和濃度有關之強度變化（d I /d c )實質上和波長無關。因此葡萄糖濃度的某種變化，可在 二次光強度上造成大約相同之變化，即使照射光之波長有 1 0 0毫微米之差異。而和此點相反的，以葡萄糖吸收作 用爲準之偵測測定中，於強吸收性波長區（吸收帶）中之 d I /d c變化，實質上大於弱吸收性波長區。因此在光 譜學測量中使用窄帶之一次光（強度之一半寬少於1 0毫 微米）。 在真實的生物基質上測定MSAGD效應，則要符合 多層散射光空間解析之測量條件（下文縮寫爲^空間解析 之散射光測定（S R S L Μ )')，也就是必須觀察到 位置依賴性條件f及^多重散射條件〃。 將說明位置一依賴性條件，因此二次光之測量（和 EP — A 0 0 7 4 428相反）並非集中於由某方 向或角度之基質所散射之光線（依賴角度之測量），而是 在生物基質外圍表面明確子區（區域，位置）中，此稱爲 偵測位置。一次光也照射於生物基質外圍表面明確之子區 中，此稱爲照射區。此種測定稱爲 ' 依賴位置之偵測測定 因此要幾何上了解所謂 ' 照射位置#及偵測位置# 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格(210Χ297公釐） ---·-------^------.tr-----.-10 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -13 - 經濟部中央橾準局負工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明説明（11) ，即生物基質外園表面之子區，於此欲於個別偵測測定中 測量強度之光線會通過外圍表面》因此於下文中以''轉換 位置#來總稱照射位置及偵測位置。下文對於在轉換位置 間距離上的任何陳述均分別指照射位置及偵測位置之中央 。位在環狀位置中之中央係由中點所形成，而在縱向位置 則由中線所形成。 要了解 ' 多重散射條件'因爲轉換位置（及因此的照 射位置及偵測位置）係就相互關係而排列，因此在生物基 質散射中心多重散射之光線，其強度爲葡萄糖濃度之指標 且可予以偵測。以下可於本案中窺知。 組織或上述體液中，光子之平均自由徑距，和波長及 所存在之散射中心之個別密度及大小有關。其通常介於約 0. 0 1毫米及0. 1毫米之間。ί在生物基質光徑上，由 照射位置至偵測位置應發生至少10次，且較好至少約 1 0 0次散射過程。於生物基質內之光徑始終較長於（甚 至相當長於）照射位置及偵測位置間之直接聯繫。然而就 實際規則而言，在個別的一次光波長下，照射位置及偵測 位置間距應相當於至少1 0倍且較好至少2 0倍於個別生 物基質中光子之平均自由徑距。 另外，在照射位置及偵測位置間之最大距離，依光子 之平均自由徑距而定。在個別例子實驗性決定之限度上， 訊號強度可消散至訊號對雜訊比極小之程度。照射位罝及 偵測位置間距應較好少於3 0毫米，且特別是少於1 5毫 米。再者•若僅對生物基質散射中心多重散射之光進行偵 本紙張尺度遑用中國國家揉率（CNS > Α4規格（210X297公釐） ---.-------^------、訂------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -14 - A7 B7 ^05022 五、發明説明（12) 測及測定時，則對來自檢測器中用來測定二次光之一次光 應確實小心地隔絕。 多重散射可使顯現在偵測位置之光有實質的擴散特性 ，即其強度實質上和其被偵測之射出角度無關。若一次光 是相干的及/或偏光的，則多重散射會使這些特性實質地 喪失。因此在本發明中勿需以雷射爲一次光源（和E P — .A 〇 0 7 4 4 2 8相反）。保留於二次光中之偏光 程度也可用來測試本發明所需之'多重散射條件'是否符 合。二次光之偏光程度應在所照射之偏化一次光1 0 %以 下。 S R S LM中之照射位置及偵測位置可有不同的尺寸 及幾何外形。唯一必要因素是S R S LM提供有關二次光 強度之資料係和照射位置及偵測位置之相對位置有關（和 偵測角度之依賴性相反）。許多多重散射光的此種空間解 析測定，其中個別偵測位置和相當的照射位置有不同的距 離，因此可在距離（r )上提供關於強度（I )功能依賴 性之資料（I ( r ) ) » 照射位置及尤其是偵測位置在S R S LM中通常有相 當大之尺寸。然而在特殊照射位置及偵測位置聯繫距離（ 最短之聯繫）方向上，轉換位置的一個實施例是具相當小 的尺寸，較好在2毫米以下且以1毫米以下尤佳。 在多重散射光之空間解析測量中，偵測位置較好位在 和照射位置相同之外圔表面，即SRSLM在 '反射中〃 進行。然而若生物基質互相面對的一個外園表面或區域是 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4現格（210X297公釐） ~ ' ---：-------装------1T------A (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 A7 ____B7_ 五、發明説明（13 ) 可趨近的，測量也可在 ' 透射'中進行，其中照射位置及 偵測位置位在生物基質相對的外圍表面上。在此基於偵測 位置上光擴散之本質，應了解|透射〃及 ' 反射'等術語 不應視爲自基質中以強烈優勢較佳方向射出之二次光。 以至少二次偵測測定所測量之強度值可用於本發明中 ，以於方法之評估步驟中藉評估演算法及校正考驗之助決 定出（衍k出）葡萄糖濃度。這些偵測測定首先至少一次 必須是S R S L Μ。原則上其他方法也可用於二次偵測測 定中。然而較好是至少進行二次S R S LM，由測及之強 度值中可衍生葡萄糖濃度。 當然也可進行更多次的偵測測定，尤其是散射光之空 間解析測定，且共同地使用以推衍出葡萄糖澳度》這些偵 測測定中至少有二次其光徑應互相顯著地不同。在散射光 之空間解析測定中，由於生物基質中之多重散射，因此所 謂t光徑^當然不應視爲是生物基質幾何學上嚴格限制之 部份體稹（如同石英管中不散射液體之典型透光光譜學例 子）。然而仍明白地使用 '光徑# 一語，因了解到其係生 物基質中之部份體積，此中特異比率（如7 0%)之光由 特殊照射位置處被傅送，到達特殊偵測位置，且於基質中 多重地散射。 實際上在散射光二次空間解析測定中係產生不同的光 徑，此因照射位置及偵測位置間測及之距離十分不同之事 實所致。由於不同光徑所造成的二次光強度之差異（相對 於同樣的偵測位置區域及同樣強度之照射一次光）應共計 本紙張尺度逍用中國困家梯率（CNS ) A4规格（210X297公釐） ~ 一 16 — 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 A7 _B7_ 五、發明説明（14 ) 達至少3個因數，較好是5且特好是至少5個因數。 實施例中，若可進行在散射光照射位置及偵測位置間 同樣測量距離的至少二次空間解析測定，且其中至少照射 位置或偵測位置，但較好二者均是不同的，則此實例特佳 〇 此種實施例乍看之下並無作用，因爲在相同生物基質 上以等光徑進行的二次測量可產生相同結果，也就是在附 加之測定下並未獲得附加之資料》就資料技術層面而言， 此附加之測量具有相同的測量距_是多餘的。然而在本發 明中卻發現到此次多餘的測置是有益的，因其可確認及消 除由於生物基質中非均質性所造成的潛在測量誤差（尤其 指在角質組織方面）》 至少二次之偵測測定較好是同時，或相距極短下進行 。此中之極短時間意指在推衍葡萄糖濃度之測量中，在生 物基質上不會發生有礙測置正確性之變化之時間間隔》此 較好以可提供可轉換之照射構件及/或偵測構件之裝置來 達成，使得可在不移動零件下選擇不同的轉換位置對。 雖然以一種波長測置即已足夠，但明顯地在進一步波 長下測量是有益的，尤其可更進一步消除干擾因素。而這 些干擾因素包括散射中心中可能的變化及水的吸收作用， 血紅蛋白的吸收作用，其依序直接依受檢生物基質中之血 童而定。和此有關的事實是二次光強度受脈博及體溫影響 *然而，這些影響可被控制。關於脈博，可在充份脈博數 算期中決定其平均值，或者可配合脈博進行測量。體溫變 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ~ ---^-------¾------17------0 (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 經濟部t央揉準局貝工消费合作社印簟 A7 _B7_ 五、發明説明（15). 化可繪圖表示，且可補整使用。另外，轉換位置所在之偵 測區，可主動地恒溫化之。由於此種溫度調控需消耗相當 高的能量，因此裝置中行活體內分析決定之測量區，於本 發明’中較好小心地予以熱絕緣。 在評估階段需評估演算法及校正考驗，以自所測及之 強度中衍生出葡萄糖濃度。在此方面本發明與已知之分析 決定法並無相當多的差異，其如上文所解釋的需要予以校 正以將測及之量（如呈色試驗中之顏色變化）轉化成個別 濃度。於最單純之例子中，本發明的算法包括簡易的預定 數學函數，可自所測及之強度I中決定出中間值，此可稱 爲測定結果R。在第一次及第二次偵測中所測及強度間形 成的單純比率頃發現在資際上是適用的。測定結果R再以 熟悉的方式與葡萄糖濃度C相關聯，係以至少二種，但較 好是數種已知葡萄糖濃度之樣品校正之。 在改進測及之量與個別濃度間相互關係（且因此是分 析正確度）之分析技術中，近來增加使用在數學上更確實 且更複雜之方法。這些包括指數或對數之計算及使關聯性 有最佳說明之反覆方法。再者，改進分析正確性以補足影 響因素（特別是在偵測位置處之溫度及脈博）是有益的， 這些影響因素係在相關方法助益下影響所測及之強度及葡 萄糖濃度。在評估分析測定之中，多重線性及非線性之數 學算法可用來偵測及決定大量的影響因素。此點在本發明 中也是可能的，且是有益的，特別是當大童偵測測定係以 各種轉換位置配對所完成，且以分析決定爲基礎而得的時 民張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ~ -18 - ---^-------^------tT------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局員工消费合作社印製 A7 ___B7 五、發明説明（16 ) 。在此種例子中使用可學習之系統（神經元網路）也是有 益的。 在本發明基礎中將假設，MSAGD強調之效應代表 光學異質生物基質中之其他組份於光譜分析決定中將十分 混亂。因此於此類型光譜分析法中進行至少一次多重散射 光之空間解析測定將也是有益的，以校正由於葡萄糖濃度 變化所造成光徑距之變化。此種方法同樣地是本發明之目 的。 由下附圖中示意之資施例可W本發明更充分的瞭解說 明： 圖1這是在針對各種葡萄糖濃度之一次波長區中，葡 萄糖於水中之吸收光譜。 圖2這是在針對各種葡萄糖澳度之二次波長區中，葡 萄糖於水中對純水之差示吸收光譜。 圖3相當於圖1之光譜，但在將牛乳加至葡萄糖溶液 之後。 園4是本發明第一實施例原理之透視園。 圖5是本發明第二實雄例原理之透視圚。 圖6是本發明第三實施例原理之透視圖。 圖7是本發明第四實施例原理之透視圚。 圓8是本發明第五實施例中平面觀之照射範園及偵測 範圍原理之圖示· 圖9至1 2代表在生物基質外國表面上，照射位置及 偵測位置各種排列原理之圖示。 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS > A4%格（210X297公釐） ---.-------^------ΪΤ------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印装 305022 A7 B7 五、發明説明（17 ) 圖1 3示出本發明適合之測量頭實際實施例之部份圖 〇 _1 4爲圚1 3測量頭之總覽，觀自與生物基質接觸 之側面觀。 圖15爲圖14之放大· 圖1 6圖示比較以本發明及以參考方法所得之結果。 圖17爲在指上分析決定所用之測定裝置之側邊橫切 面圖》 圖18爲圖17實施例中平®觀之橫切面圖》 圖19爲依據圓17及18賁施例中測量裝置之平面 觀。 圖2 0爲發明中適合的電子迴路塊狀線路圓。 圖1至3在上文中已說明。 光學上異質之生物基質10在圖4至7中以矩形方塊 象徵地表示》其由上方外圍表面1 1 a及下方外圍表面 1 1 b所包圔。實際上，生物基質可以是如血液，於此例 中外圍表面沿著光學上透明之容器內壁流動（石英管）， 其中裝有血’液以進行試管內分析檢視。若生物基質是組織 ，則組織之表面形成外圍表面。 圖4至8闓明依據本發明之多重散射光空間解析測量 中，於生物基質（1 0)中的一個以上照射位置（1 2) 及一個以上偵測位置（1 4 )二者可能排列的不同變化。 在此照射位置（1 2 )通常呈窄的且縱向照射範圔存在 1 2 a - 1 2 f ，且偵測位置呈縱向且窄的偵測範圍 本紙张尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） ---:-------装------1T------Φ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印«. A7 __B7_ 五、發明説明（18 ) 14a-14i 。關於轉換位置（12)及（14)的此 種縱向外形已證明在適度空間解析之要求及合理製造成本 下及照射或測定光適度強度間之折衷上是良好的且可行的 。就此中並無縱向外形所需之特殊特色而言，然而類似的 考量也可應用至其中轉換位置具點狀或環形之例子中》 於圖4所示之實施例中，一次光（1 5 )經由照射範 圍（12a)照射至基質（10)，且二次光（17)自 照射範圔（12a)，以不同的測置距離（D1)及（ D2)行動再自二個偵測範圍（1 4a)及（14b)中 出現而被測及。 於圖5所示之實施例中，一次光（1 5 )也經由照射 範圍（1 2 b )進入生物基質（1 〇 )中，且二次光（ 17)自此經由二個偵測範圍（14c)及（14d)出 現，其中偵測範團以與照射範圍（1 2 b )不同的側面測 量距離（D 1 )及（D2)排列。然而，在此實施例中， 測量範圍（14c)及（14d)位在外圍表面（lib )上，其在外園表面（11a)對面，由此射出一次。在 此一實施例中，照射範圍及偵測範圍可差別地排列，如此 在至少二對轉換範圔中，出量範圍之表面不爲垂直橫過照 射範圍表面之任何直線所橫越。換言之，偵測範圍不應正 好位在入量照射範圍之對面，但應該始終側對之。 圖4中之排列可以^反射中f測定來說明，且圓5則 可以 ''透射中#測定表示，而這些術語在上文之討論中應 已了解。 本紙張尺度遑用中國國家橾率（CNS ) A4规格（210X297公釐） ~一 -21 - ---1-------^------.ΤΓ------^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局員工消费合作社印装 A7 __B7_ 五、發明説明（19 ) 若生物基質是組織，特別是角質（皮虜）組織，則通 常在活體內分析決定中，僅有一個包圍基質之外圍表面（ 即皮虜表面）是可趨近的。此在本發明喜用之身體部份之 例子中尤然，即指尖，上腹部，指甲床，鞏膜或人類上臂 內側。在這些例子中，僅有以反射方法測量的才可行（其 可應用至本發明喜用之任一例子中），其中在基質相同的 外圍表面上一次光被射出且二次光被偵測。於例外之例子 中，如於耳垂，唇，舌頭或皮膚凹折處（如大姆指及食指 之間），二個相對外圍表面1 1^及1 1 b，也可應用至 角質組織之活體內分析決定上。 於圖6所示之實施例中，一次光經由二個照射範圍（ 12c)及（12d)照射至生物基質（1〇)內，且二 次光（17)自偵測範圍（14e)出現而被測及。照射 範圍（12d)及（12c)排列在距偵測範圍（14e )不同測量距離（D 1 )及（D2 )上，如此於本實例中 ，如此自偵測範圍（1 4 e )中出現之二次光其測量可能 和相當的照射範圍（1 2 c )或（1 2 d )之測量距離有 關，而可自二次測量強度中衍生出一量，其爲生物基質中 分析物濃度之指標。 在此實施例中，由二個不同照射範圍的一次光所生成 之二次光部份，必須明白地互相分開》權宜方法是可在不 同時間下照射而達成此點，然而此狀況下，就上示之定義 方面而言，照射作用應在十分窄的時間範圍內完成。另外 ，也可使用可差別調控之光（如二種不同頻率）以照射至 本紙張尺度遑用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ~ -22 - I I I I 裝 —訂— 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 305022 A7 B7 經濟部中央揉準局工消费合作社印製 五、發明説明（ 2C 丨） • .* I 二 個 照 射 範 圔 ( 1 2 C ) 及 ( 1 2 d ) 中 ， 並 經 由 相 當 的 1 調 控 一 依 賴 性 ( 頻 率 — 依 賴 性 ) 偵 測 1 如 借 助 於 ΛΛ% 鎖 定 放 大 1 器 來 測 量 所 生 成 之 二 次 光 部 份 〇 I 在 圖 4 至 6 所 示 的 所 有 實 施 例 中 > 於 多 重 散 射 光 之 空 請 先 閲 I 間 解 析 測 定 中 在 照 射 位 置 及 偵 測 位 置 間 最 大 的 測 置 距 離 讀 背 面 1 1 I ( D 2 ) 爲 3 0 毫 米 〇 較 短 的 距 離 ( D 1 ) 應 至 少 0 5 之 注 意 1 1 1 毫 米 » 較 好 至 少 1 毫 米 〇 換 言 之 於 依 據 圚 1 之 實 施 例 中 事 項 再 1 1 » 有 — 個 固 定 的 照 射 位 置 ( 1 2 ) 及 不 同 的 偵 測 位 置 ( 填 % 本 1 裝 1 1 4 ) t 偵 測 位 置 應 在 偵 測 區 ( Ί 6 ) 中 ( 由 圖 中 虛 線 表 頁 1 1 示 ) 其 中 包 括 部 份 的 外 圍 表 面 ( 1 1 a ) 其 和 照 射 位 1 I 置 ( 1 2 ) 中 點 之 距 離 至 少 0 2 毫 米 較 好 至 少 1 I 0 5 毫 米 更 好 至 少 1 毫 米 且 最 多 3 0 毫 米 〇 於 依 據 圖 1 訂 I 6 之 實 施 例 中 有 固 定 的 偵 測 位 置 ( 1 4 ) 及 不 同 的 照 射 1 1 1 位 置 ( 1 2 ) irte 應 用 於 照 射 區 ( 1 8 ) 之 相 當 數 值 以 虛 線 1 1 表 示 0 1 1 圖 7 示 出 之 實 施 例 中 許 多 與 照 射 範 圍 ( 1 2 e ) 不 線 1 同 距 離 的 不 同 偵 測 範 圍 ( 1 4 f ) 排 列 在 偵 測 區 ( 2 2 1 | ) 內 的 外 圍 表 面 ( 1 1 a ) 上 〇 於 說 明 之 例 子 中 利 用 光 1 I 學 顯 像 系 統 使 偵 測 區 ( 2 2 ) 顯 像 可 達 成 此 點 其 以 平 面 1 1 I ( 2 4 ) 中 之 鏡 頭 ( 2 3 ) 象 徵 之 其 中 有 感 光 要 件 之 二 1 1 度 空 間 排 列 ( 2 6 ) 其 較 好 以 電 荷 — 耦 合 之 裝 置 ( 1 1 C C D - S ) 型 式 發 展 成 〇 1 光 學 顯 像 可 造 成 對 相 當 於 C C D 基 質 ( 2 5 ) 特 異 區 1 域 之 特 異 偵 測 4〇fif m 圍 0 如 範 圍 ( 1 4 f ) 顯 像 在 一 列 ( 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 經濟部中央搮準局貝工消费合作社印装 A7 B7 五、發明説明（21) 25f)上，範圍（14g)則在CCD基質（25)之 —列（2 5 g )上。因此進一步處理感光要件所測及之強 度訊號可容易地選出特異之偵測範圍，其可用來推衍所顯 影之欲求偵測範圍上之漉度。 由此實施例將可清楚明白* ^照射範圍#及^偵測範 圍#或^照射位置'及偵測位置'均可在幾何學上地加 以說明。分析裝置的某些組份並不需要接觸到生物基質之 外圍表面，如皮虜表面，且與照射位置或偵測位置接觸。 而先決條件十分簡單，即照射位_置及偵測位置在各測量距 離上均要明確，也就是說，一次光在明確且有限的照射位 置上射出，且二次光在明確位置上測量，如此由二次光出 現之處可知外圍表面（偵測位置）明確有限之區域，且可 測量其強度。在此一測定中，若欲自此中測及之強度中推 衍分析以決定特有之量值，則要進行照射位置及偵測位置 間至少二次不同光徑之測量。 當在照射位置及偵測位置間使用許多不同距離時，如 同圖7所示之具體實例，則可繪出強度I測及之過程與偵 測位置及照射位置間測量距離D，而使互有關聯。當大量 極接近之偵測位置安置好，則可生成實際上連續的曲線I (D)，其代表相關於特殊照射位置及相當的偵測位置間 距離之二次光偵測概圚。於此例子中可使用針對此目的且 先前已知之適合的回歸算法（如PLS)，以推衍出分析 決定特有之置值。 明顯地可設計有偵測區之實施例，而其中以大量不同 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —^-------裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（22) · 的子區爲偵測範圍，在此中甚至沒有圖7所繪之光學顯像 系統。特別地，可在外圍表面1 1 a鄰接之上方定位出感 光要件二度空間之排列，並有適當構件之助，如屏障，導 光器等，條件爲應小心以確保各感光要件可偵測在外圍表 面1 1 a特異受限之子區中出現之二次光。 對本發明而言，若得自照射位置及偵測位置間距離D 之二次光強度I之依賴性可以良好的空間解析予以決定， 則是有益的。因此，照射位置（1 2 )及偵測位置（1 4 )應有小的寬度，較好穿越連接t範圍之直線之距離在2 毫米以下。轉換位置呈縱向窄範圍之供說明之外形，將可 能可混合良好空間解析及相當高訊號強度之特性。偵測範 圍之長度應是其寬度至少3倍，較好至少1 0且更好至少 3 0倍。照射範圍之平均寬度較好在2毫米以下，以1毫 米以下特佳。同樣較佳之尺寸也可應用至偵測範圍》由各 種偵測距離所造成的各種偵測範圍及/或照射範圍，較好 應可在空間上分開（未重叠）。 在此由許多不同偵測位置可爲感光要件二度空間排列 所測及之實施例（如圖7 )可開啓一系列附加之可能性。 首先可在皮虜表面再次尋求明確的測童位置（·^測置 焦點<)。例如，以型式確認方法來確認表面特有之結構 。另外或是附加地*可在皮虜表面作記號（如利用正常光 線上可見，但NIR光則對比之鯨紋），並經由感光要件 之二度空間排列來確認及定位。 其次，可比較由中央照射位置以輻射方向測量之各種 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------餐------1T------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -25 - A7 B7 305022 五、發明説明（23 ) 強度概圖，以確認之且可能可消除皮虜中存在之異質性之 負面影響。在藉感光要件二度空間排列下測量及決定的許 多輻射強度分佈中，較好是使用具連績強度概圖者。 再者，可使用現代數學評估學，其係利用強度分佈來 區分各種影響因素，此是因爲以此種感光要件二度空間排 列可產生大量的數據。這些包括區分組織結構之影響及葡 萄糖濃度影響間之可能性。 第二個重要的可能性是將由於在一方面吸收且在另一 方面散射所造成的強度變化予以·分離。基於此目的，應藉 感光要件二度空間排列之助，在不同波長下測量強度概圖 。不同波長之數目較好相當於主要干擾組份之數目加上再 —種波長。於此一具體實例中，至少4種不同的波長是較 佳的，此係就三個最重要的干擾組份Hb ，Hb 02及 H20而言。散射係數及吸收係數在這些測置結果中之影 響，可利用熟悉的方法互相分別。本發明在MS AGD效 應上之知識顯示出，利用此種二度空間多重波長測定法， 利用本發明是有可能達到於葡萄糖濃度決定中實質地消除 強烈吸收性物質干擾影響的，且相反地，同樣地可以達到 實質地遏止基於不同葡萄糖濃度之干擾，如於依據吸收測 量以決定Hb及Hb 02濃度之分析中。 圖8清楚地顯示，範圍之窄且縱向外形未必要是直角 的（如於圖4，7)。在外圍表面上以垂直觀可示出入量 入照射範圍（12 f)，其呈環狀片段型式。同樣地二個 偵測範圍（14h)及（14i)，在距入量照射範圉 本紙張尺度遑用中國國家標準（CNS > A4规格（210X297公釐) ~ —一-------^-------IT------ii (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印裝 經濟部中央揉率局貝工消费合作杜印装 A7 B7 五、發明説明（24 ) 1 2 f不同距離處，呈環狀片段型式進行。此處之環狀係 向心的，因此偵測範圍1 4 h及1 4 i在距入量照射範圍 1 2 f等距下進行。 當光線在入量照射位置處照射，其儘可能的窄且受限 制（也就是說是一點），且偵測位置形成一環或環片段包 圍此入量照射位置，則可得到良好的空間解析。相反地， 原則上也是可能以環形的入量照射位置與位於此環中央處 之點型偵測位置來進行測量，然而此時訊號強度是較低的 〇 當如圖4至7所示的，入量照射範圍及偵測範圍可筆 直前進且互相垂直，則空間之解析較低，因爲到達的光有 一部份並非來自入量照射範圍之直接相對段，也有來自入 量照射範圍呈縱向之段落，此在縱向偵測位置之各點上可 明顯地測及。於進行本發明之試驗中，然而雖然如此頃發 現以此種排列仍可得到良好結果。在此方面，圖8所示之 實施例代表解決此難處之折衷方法，因爲在此利用彎曲的 向心形狀，可較圖4至7所示呈垂直形狀之範圍，有更佳 之空間解析。 其他的彎曲外形也是可能的，然而應要符合轉換範圍 (由中央測至中央）在固定距離D 1及D 2下進行之條件 。只要入量之照射位置及偵測位置位在生物基質相同的外 圍表面，則入量照射位置及偵測位置應始終爲基本上固定 寬度之帶47所分隔（圖8) ·穿越至入置照射範圍最短 聯繫所測量之偵測範圍寬度（因此在距離箭號D 1及D 2 ( CNS ) Α4ίΜί· ( 210X297^# ) ~ -27 - ---=·-------^------、*!1-----0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印策 A7 B7 五、發明説明（25 ) 方向）應在2毫米以下且較好是1毫米以下。 圖9至1 2以示意圖表示（以外圍表面之平面觀示出 )不同的排列是可能的，其中多餘的測定，即以等偵測距 離但不同照射及/或偵測位置之數個空間解析之散射光測 定。 二個縱向直角的偵測範圍（12g)及（12h)， 以距二個同樣直角偵測範圍（1 4k)及（1 45 )等距 下排列，而後者在前者照射範圍間進行。所有的轉換範圍 均互相平行進行。經由組合照射旋圍1 2 g及偵測範圍 1 4 k，及組合照射範圔1 2 h及偵測範圍1 4 β可清楚 地備妥第一偵測距離D 1 ·其次組合轉換範圍1 2 g與 1432及12h與14k可產生更大的偵測距離D2。 圖10示出以二個外部照射位置12所得之相當的線 型排列。5個偵測位置在照射位置1 2間之連線上以等距 離排列。在此例中，所有的轉換位置均以大體上圓的橫切 面點出。以圓及立方形象徵性表示僅有助於區分照射位置 (1 2)及偵測位置（1 4)。在此例子中，5個不同的 測量距離D 1至D 5可以不同的照射及.偵測位置組成二種 不同方式，如圖中所示。 在圖1 1中則是3個照射位置（1 2)組合6個偵測 位置。照射位置（12)排列在直線等距處。在示出之例 子中，偵測位置係在中央照射位置四週之環上。其應如同 鏡子影像般在直線任一側對稱地分佈，而此直線即照射位 置排列處。在此安排下，關於中央照射位置可產生6倍重 本紙張尺度逋用中國國家標率（CNS > A4规格（210X297公釐） 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -28 - 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 ____B7_ 五、發明説明（26) 覆，因各偵測位置（1 4 )定位在距中央照射位置等距 D 1處。就較上方及下方之照射位置（1 2 )而言，三個 不同的偵測距離D2，D3及D4共可產生4倍之重覆（ 爲清楚起見，在圖中僅示出至上方照射位置之測量距離） ’此因三個照射位置各自可與定位在相當距離D 2至D 4 的二個偵測位置組合之故。此種排列使得可以相當少之組 份得到高的重覆性，因各個偵測距離可由二個以上不同照 射位置（12)及偵測位置（14)之組合。 以至少三個不同的照射位置友至少三個不同的偵測位 置安排，可組成許多不同的測量距離，且各自有三個不同 的照射位置及偵測位置對，此通常特別理想》 至少三倍重覆性有其優點，即通常可自兩次的散射光 測定中偵測其他一次散射光測定時發生的任何偏差。大體 而言，原則上照射位置及偵測位置是可互換的。然而，基 於費用之考置提供較照射位置還多之偵測位置更爲有益》 在圖1 2之實施例中，大量照射位置（1 2 )及偵測 位置（1 4 )以棋盤型式交替排列，在此方式下各個照射 位置爲4個偵測位置包圔，且各個偵測位置爲4個照射位 置包圍。此安排下可得許多不同的測量距離，各自有照射 位置及偵測位置許多不同的組合配對。 重覆的測置安排，如圖9至1 2中所示的，可確認及 消除由於生物基質中非均質性所生成之潛在的測量誤差。 因此以有相同測量距離但不同照射及/或偵測位置來進行 許多測定法，再互相比較。若受檢之生物基質是均質的結 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~~~~ -29 - 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（ 27 ) ' • * 1 1 構 » 則 在 此 gfag 應 可 測 及 等 強 度 之 二 次 光 ( 以 等 強 的 一 次 光 照 1 射 ) 0 偏 差 則 可 結 論 是 有 干 擾 結 構 ( 如 疤 7 毛 髮 或 嫌 維 瘤 1 ) 存 在 於 皮 庸 表 面 之 受 檢 區 中 » 其 會 曲 解 測 量 果 0 此 點 [ 1 請 先1. 閲 | 可 以 各 種 方 式 校 正 〇 如 j 置 於 皮 膚 上 之 測 量 頭 可 置 於 他 處 ♦ 以 改 變 皮 虜 表 面 之 受 檢 區 ( 測 量 焦 點 /T ) > 如 此 非 均 讀 背1 面 1 質 性 排 除 在 測 量 焦 點 之 外 〇 以 適 度 之 重 覆 性 ( 始 終 爲 2 倍 之 注 意 以 上 ) 也 可 確 認 及 將 游 離 之 個 別 測 量 結 果 以 局 外 者 般 消 除 事 項 1 * 再 而 勿 需 改 變 測 量 焦 點 0 最 後 在 極 大 量 之 測 定 下 可 考 量 平 填 1 禽盤_ 套1 均 決 定 值 0 很 明 顯 地 這 些 測 法 也 :可 組 合 使 用 0 頁 1 | 1 c^.l 圖 1 3 至 1 5 示 出 測 量 頭 ( 3 0 ) 之 實 m rW 實 施 例 其 1 I 適 用 於 本 發 明 尤 其 適 用 於 活 體 內 決 定 人 類 組 織 中 之 葡 萄 1 I 糖 〇 1 訂 1 測 量 頭 ( 3 0 ) 有 — 個 大 體 上 略 圓 盤 形 之 皮 虜 接 Aja 觸 要 1 1 I 件 ( 3 1 ) 固 定 在 測 量 頭 框 ( 3 2 ) 上 〇 使 用 時 皮 虜 接 1 1 觸 部 位 ( 3 1 ) 置 於 皮 虜 表 ( 3 3 ) 表 面 上 並 輕 壓 其 上 1 1 0 在 其 中 央 部 位 有 — 個 正 方 形 可 透 光 區 ( 3 4 ) 此 在 圖 線 1 1 5 中 放 大 示 出 〇 其 中 包 括 5 列 ( 3 5 一 3 9 ) 光 纖 ( 1 I 2 9 ) f 其 在 所 說 明 之 例 子 中 各 含 有 3 2 根 平 均 直 徑 1 I 0 2 5 毫 米 之 繊 維 0 光 纖 ( 2 9 ) 通 常 排 列 於 透 光 區 ( 1 1 I 3 4 ) 9 如 此 其 端 表 面 等 高 位 於 共 同 接 觸 表 面 ( 4 2 ) 上 1 » 且 當 皮 庸 接 觸 部 份 ( 3 1 ) 置 於 皮 虜 ( 3 3 ) 上 時 其 1 1 可 與 皮 虜 直 接 接 觸 〇 1. 光 職 之 一 列 ( 3 5 ) 限 定 一 個 照 射 位 置 〇 此 列 之 光 1 嫌 ( 2 9 ) 基 於 此 巨 的 以 電 繼 ( 4 0 ) 連 接 至 中 央 單 位 ( 1 1 本紙張尺度遑用中國國家標隼（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央橾準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（28) 未示出），在此最好是有單色光之光源，如光射出之二極 管或雷射二極管，由此光可照射至光纖（2 9 )上，其加 上光源（未示出）構成光照射構件（2 7)，以控制皮膚 表面明確照射位置之照光。 較好使用列（3 5 )的某些光繊，以控制光源之恒久 性。於一個實際實施例中，使用3 2條中的1 6條光纖來 照光，其餘1 6條用來控制光強度，後者綁成束並與前者 分隔且引導至感光要件上。 於測量頭（3 0 )中排列之先二極管可充作測置接收 器或檢測器。因此共同的測量接收器可意外地提供給（ 36) — (39)各列之光繊（29)，而限定可能的偵 測位置。這些光繊綁成束並引導至測量接收器，在其上可 測及由這些光繊發出之光。光纖（2 9 )中3 6至3 9之 列，加上其餘的接收器（未示出）形成一個偵測工具（ 28)，其在明確之測置位置處控制地測量所射出之二次 光。 ‘ 光纖3 5至3 9列之端表面平齊地終止於皮虜接觸表 面（42)，而由下方包圍射光區（34)，或堂堂地略 豎立。此可避免光沿著皮虜表面由列3 5所限定之照射位 置直接傳至由列3 6至3 9所界定之偵測位置之一上。在 測量頭（3 0 )內不同列之玻璃繅維也應互相小心地在光 學上分開，使一次光不被傳送至偵測工具上。 測量頭（3 0 )特別可用於糖尿病患血糖之連績追踪 上。基於此目的將之固定在適當位置，特別是上腹皮虜上 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---：-------^------1T------0 (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局負工消費合作社印袈 A7 _B7 五、發明説明（29) 。此點可以膠帶或真空抽吸來完成。接觸表面（4 2 )應 充份地牢固壓上，甚至加以壓力。 可以利用皮虜接觸要件（31)上之環（31a)， 來避免周圍光線之進入，其直徑實質上大於透光區（3 4 )之直徑。其中包括不透明物質且其緣（3 1 b )終止在 皮虜上，且因此使室內光線遠離。另外或附加地，可以窄 帶且頻率依賴之偵測回路（如鎖定放大器）來調控一次光 使可測及特異之頻率及選擇性，以將干擾光之影響減至最 小0 射光區（3 4 )爲環型之加熱表面（4 1 (所封閉， 其中有一個表面電阻加熱器。此可調控至預定溫定，如 3 7°C，可藉NTC電阻器及PD調節器之助。 圖1 6示出一方面以參考方法，另一方面以本發明裝 置（依圖1 3至1 5之具體實例）所得之分析來決定結果 。按毫克分子/升計之濃度C，對按分計之時間上作圖， 顯示酵素分析決定之連續線（4 5 )充作參考方法，而矩 形之印記（4 6 )爲依本發明裝置所作成之測量點。 以下測量條件用於依據本發明之實例中。 使用圖1 3至1 5所示之測量頭。由1毫瓦特光射出 二極管中射出8 0 5毫微米波長之光，經光纖列（3 5 ) 照射至皮虜，且爲列（3 8 )及（3 9 )所測及。列（ 38)及（39)與列（35)之距離（且因此是偵測範 圈距照射範圍之距離）分別爲3奄米及5奄米》 求出列（3 9 )測及之光強度（I 1 )對列（3 8 ) 本紙_張尺度遑用中關家標準（CNS ) A4*L#· ( 210X297公釐) ~ ' -32 - ---=·-------装------1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（ 30 ) T 測 及 之 光 強 度 ( I 2 ) 之 比 率 * 以 衍 生 出 Λ* m 度 指 標 R 值 〇 1 此 值 R = I 1 / I 2 並 接 受 公 式 C = a *R + b之線性 I 校 正 〇 1 I 示 於 圖 1 6 之 結 果 顯 示 ) 傳 統 測 及 之 量 值 與 依 據 本 發 請 先 閱 1 I 明 測 及 的 J 在 5 個 半 小 時 期 間 內 有 極 佳 之 一 致 性 0 讀 背 面 1 1 圖 1 7 及 1 8 示 出 可 於 指 頭 ( 5 1 ) 中 決 定 葡 萄 糖 '濃 之 注 1 I 意 1 I 度 之 測 置 支 撐 物 ( 5 0 ) 〇 在 此 指 頭 ( 5 1 ) 插 入 由 支 撐 事 項 1 I 再 1 I 物 ( 5 3 ) 形 成 的 正 好 合 身 之 槽 溝 中 此 支 撐 物 ( 5 3 ) 4 窝 本 1 裝 由 鋁 或 其 他 某 些 傳 熱 性 良 好 材 質 所 製 成 9 以 恒 溫 控 制 加 熱 頁 1 I 系 統 ( 未 示 出 ) 使 其 達 特 定 溫 度 較 好 是 略 高 於 體 溫 ( 1 I 3 7 V 以 上 ) 0 1 1 I 可 側 面 限 制 槽 溝 ( 5 2 ) 之 側 面 要 件 ( 5 4 ) 呈 可 移 1 訂 動 的 9 如 此 槽 溝 之 寬 度 可 予 以 調 控 以 適 合 病 人 指 頭 ( 5 1 1 1 ) 之 大 小 〇 由 上 方 提 供 固 定 要 件 ( 5 5 ) 以 固 定 指 頭 ( 1 1 5 1 ) P 由 彈 簧 之 張 力 ( 未 示 出 ) 使 其 傾 向 指 頭 ( 5 1 ) 1 | 0 線 I 支 撐 物 ( 5 3 ) 側 面 要 件 ( 5 4 ) 及 固 定 要 件 ( 1 1 I 5 5 ) 9 加 上 在 插 入 方 向 約 束 槽 溝 ( 5 2 ) 之 阻 撓 物 ( 1 1 I 5 6 ) ) 形 成 一 個 夾 子 由 此 指 頭 ( 5 1 ) 配 合 大 體 上 設 1 1 I 計 0 成 ( 5 8 ) 之 測 量 裝 置 » 可 定 位 在 最 正 確 可 再 現 之 位 置 - 1 1 1 在 測 量 裝 置 ( 5 8 ) 中 7 由 射 光 二 極 管 ( 未 示 出 ) 及 - 1 1 導 光 道 ( 5 9 ) 形 成 照 射 -UUf 稱 件 ( 2 7 ) 由 此 — 次 光 在 指 1 頭 ( 5 1 ) 底 面 約 1 毫 米 直 徑 之 扁 平 環 狀 處 入 量 照 射 位 置 1 1 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS) A4规格（2丨Ox 297公羡） -33 - 經濟部中央橾準局真工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（31 ) 。在偵測區（1 6 )中提供三個偵測位置（1 4 )，同心 地包圍入量照射位置（12)，呈半圖形之偵測範圍 1 4k 一 1 4m »清楚示於圖（1 9 )之測量工具（2 8 )，同樣地再次各自包括一列緊密包裝之光繊（2 9)， 其末端表面半圓形地包圍皮虜接觸面（4 2 )上之導光槽 (59)，且包括用於得自各偵測位置14k，145及 14m之光線之光電偵測器。照射構件（27)由隔板（ 6 2 )小心地與偵測構件（2 8 )分隔。 一個紅外溫度傳感器（6 0_)，直接面對測溫位置（ 61)，其應儘可能接近偵測區（16)。 於本發明實際之試驗中發現有一點很重要，即身體特 定部位與測量裝置之皮庸接觸表面間之接觸壓力應十分高 且是可再現的。於圖1 7及1 8所示出之實施例中，此可 由經由上方壓在指尖之壓力錘（6 3 )來達成。經證明約 3 0 0磅之壓力是適當的。 圖2 0示出經由實例之電子迴路（6 5 )之塊狀迴路 圖，適合在本發明之測量裝置中充作評估構件。由發振器 (66)所控制之電流一電壓換能器（67)，可供應電 流至射光二極管（68)，以充作電源。可以 NTC 69視所需地追踪射光二極管（68)之溫度， 以改善射出之光強度恒久性。 測量接收器（光二極管）7 0 a - 7 0 c之出量訊號 ，經由預擴大器7 1 a - 7 1 c連接至鎖定放大器7 2 a - 7 2 c，此中發振器6 6之訊號也予以聯結以爲參考。 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS > A4规格（210X297公釐） " -34 - ^tT.^-(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（32) 鎖定放大器7 2 a — 7 2 c之出量訊號，以ATD變壓組 (7 3 )數據化，再至中央微電腦組（7 4 )中。後者也 接收NTC 6 9之訊號（以預擴大器6 9 a擴大之）及 接收溫度傳感器（7 5 (之訊號（以預擴大器7 5 a擴大 之）而可測定於偵測區中之溫度。溫度傳感器（7 5 )較 好在未直接接觸下操作（如同圖1 0所說明之實施例之 IR傳感器60—般）。 I-=--------^------ΐτ------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局負工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） -35 -

Claims (1)

1. 經濟部中央橾準局負工消費合作社印氧 1 . 一種測定生物基質（1 ο)中之葡萄糖濃度之方 法，包括： 偵測測量，其中光經由包圍生物基質（1 0 )之外圍 表面（1 1 a)以一次光（1 5)照入生物基質（1 0) ’光在生物基質（1 0 )內沿著光徑傳播，光從生物基質 (10)經過外圍表面（11a ，lib)以二次光（ 17)出現時測量光強度， 評估步驟，其中藉由評估演算法及校正，自偵測測置 的測量強度得出葡萄糖濃度， 其特徵在於： 至少二次偵測測量是多重散射光之空間解析測量，其 中一次光（1 5 )在界定的照射位置（1 2 )照入生物基 質，測量在界定的偵測位置（1 4 )自生物基質出現之二 次光（1 7 )_的強度，偵測位置（1 4 )相對於照射位置 (1 2 )而定位，如此可測及在生物基質（1 0 )之散射 中心（1 9 )上多重散射之光， 照射位置（1 2 )和偵測位置（1 4)的測量距離（ Di，D2)在多重散射光的至少二次空間解析測置中互不 相同， 評估步驟中，葡萄糖濃度得自二次光強度對照射位置 (1 2 )和偵測位置（1 4)之相對位置的相依性。 2.—種生物基質中之分析物之光譜分析測定的方法 ，包括： 至少二次偵測測量，測量在至少二個不同波長之分析 本纸張尺度逋用中國國家橾準（CNS > A4规格（210X297公釐) _ 一 36 _ I I I n I I I I I I n I n I I ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央棵準局Λ工消费合作社印*. A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 物的吸收光譜相依性，其中光經由包圍生物基質（1 〇 ) 的外圍表面（1 1 a )以一次光（1 5 )照入生物基質（ 10)，光從生物基質（10)經由外圍表面（11a， 1 1 b )以二次光（1 7 )出現時測量光強度， 評估步驟，其中藉由評估演算法及校正，分析物濃度 得自偵測測量的測量強度， 其特徵在於： 爲校正葡萄糖濃度改變所造成的光徑長度改變，進行 至少二次多重數射光的空間解析_量，其中一次光（1 5 )在界定的照射位置（1 2 )照入生物基質，測置在界定 的偵測位置（14)自生物基質出現之二次光（17)的 強度，偵測位置（1 4)相對於照射位置（1 2)而定位 ，如此可測及在生物基質（1 0 )之散射中心（1 9 )上 多重散射之光， 照射位置（1 2)和偵測位置（1 4)的測童距離（ Di，D2)在多重散射光的至少二次空間解析測置中互不 相同。 3. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中在至少 一次多重散射光之空間解析測量中，每1 0 0毫克/公合 之葡萄糖濃度變化中的二次光強度變化在0 . 5 %以上。 4. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中在至少 —次多重散射光之空間解析測量中，介於照射位置（1 2 )中心與偵測位置（1 4 )中心之間的測量距離（D )至 少是生物基質（1 0 )之光子平均自由路徑長度之1 0倍 本纸張尺度逋用中•國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ' --^-------^------ir------.4i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -37 - B8 C8

   六、申請專利範固 經濟部中央梂準局Λ工消费合作社印*. 5. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中在至少 一次多重散射光之空間解析測量中，照射位置中心與偵測 位置中心的距離最多是3 〇毫米，較好最多是1 5毫米， 最多10毫米爲特佳。 6. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中—次光 波長介於4 0 0毫微米及2 5 0 〇毫微米之間。 7_如申請專利範圍第1或2項之方法，其中一次光 波長選擇在水中之葡萄糖溶液之-光學吸收顯示對葡萄糖濃 度少有相依性的區域。 8.如申請專利範圍第1或2項之方法，其中在至少 —次多重散射光之空間解析測量中，在連至照射位置（ 1 2 )之最短連線所界定之空間方向之偵測位置（1 4 ) 的尺寸最多爲2毫米，最多爲1毫米較佳。 9 .如申請專利範圍第1或2項之方法，其中在至少 一次多重散射光的空間解析測量中，在連至偵測位置（ 1 4 )之最短連線所界定之空間方向之照射位置（1 2 ) 的尺寸平均最多爲2毫米，最多爲1毫米較佳。 1 0 ·如申請專利範圍第1或2項之方法，其中在至 少一次多重散射光之空間解析測量中，照射位置（1 2 ) 及偵測位置（1 4)排列在生物基質（1 〇)的相對外圔 表面（11a，lib)上。 11.如申請專利範圍第1或2項之方法，其中在至 少一次多重散射光之空間解析測量中，照射位置（1 2 ) 本纸張尺度適用中國國家梂準（CNS > Α4规格（210X297公釐） --K-------^------ΐτ------ii (請先閲讀背面之注意^項再填寫本页) -38 - ^C5〇22 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 及偵測位置（1 4 )排列在生物基質的相同外圔表面（ 1 1 a)上，以測量自基質（1〇)擴散反射的輻射。 1 2 .如申請專利範圍第1或2項之方法，其中在至 少一次多重散射光之空間解析測量中，偵測位置（1 4 ) 和/或照射位置是呈長窄且直或彎曲之偵測範圍形式（ 4 —14 1 3 .如申請專利範圍第1或2項之方法，其中數次 多重散射光之空間解析測童是以相同波長的一次光來完成 經濟部中央揉準局月工消费合作社印装 距離之 測定中 ，至少 1 測區中 多個偵 爲與照 散射光 1 估步驟14) 質中之 4 ·如申 差異大， 的二次光 10:1 5 ·如申 ，多個不 測位置（ 射位置（ 之空間解 6 .如申 ，評估二 對照射位 吸收和散 7 .如申 設在至少一維之 請專利範 以致在第 強度在至 更好。 請專利範 同子區充 1 4 )出 1 2 )之 析測量* 請專利範 次光（1 置（1 2 射的貢獻 請專利範 偵測區之 圍第1或2項之方法，其中測量 一及第二多重散射光之空間解析 少3 : 1比率，至少 1較好 圍第1或2項之方法，其中在偵 作偵測位置（1 4 )，以測量在 現之二次光（1 7)之強度，成 距離的函數，因此進行多次多重 圍第1或2項之方法，其中在評 7 )的強度輪廓成爲偵測位置（ )之距離的函數，來分離生物基 m 导項之方法，其中 I 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) !； f Ί» ] * 1 I a V. 1 I 不同偵測位1¾]的密度爲每公分至 本紙張尺度適用中國國家揉率（CNS ) A4«l格（210X297公釐） -39 - 經濟部中央梯率局貝工消费合作社印装 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 少二個偵測位置，至少四個偵測位置較好· 1 8 .如申請專利範圍第1 5項之方法，其中在偵測 區（2 2 )中之自生物基質（1 〇 )出現之光強度以空間 解析方式利用感光元件（2 5 )的二維陣列（2 6 )予以 測量。 1 9 _如申請專利範圍第1 8項之方法，其中偵測區 設有標誌以確認界定之測量位置，標誌可爲感光元件（ 25，80)的二維陣列（26)所確認，如此可在重覆 測量中再次發現相同測量位置。· 20.如申請專利範圍第1或2項之方法，其中以照 射位置（1 2 )及偵測位置（1 4)間之相同測量距離（ D )進行至少二次多重散射光之空間解析測量，其中至少 照射位置（1 2)或偵測位置（1 4)是不同的。 2 1 .如申請專利範圍第1或2項之方法，其中測量 在偵測位置（1 4 )之溫度，在評估演算法中考量。 22. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中在偵 測位置（14)之溫度保持固定。 23. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中的生 物組織是角質組織’特別是在指尖’上腹’指甲床，唇， 舌或人體上臂內側或鞏膜組織。 2 4 . —種測定生物基質中之葡萄糖澳度之裝置，具 有： 透光區（34) ’用至生物基質之外園表面’ 照射構件（ 2 7)，經由包圍生物基質之外園表面（ 本紙張尺度逋用中國國家鏢率（CNS ) A4规格（210X297公釐） ---------1------tr------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -40 - 經濟部中央標準局属工消费合作社印装 A8 B8 C8 _______D8 六、申請專利範圍 lla’lib)將光照入生物基質（1〇)， 偵測構件（28)，測量經由包圍生物基質（10) 之外圍表面（11 a，lib)自生物基質（10)中出 現之光強度， 資料處理構件，將測量強度轉換成對應於葡萄糖濃度 之訊號， 其特徵在於： 照射構件（2 7)提供界定照射位置（1 2 )的空間 有限照明’偵測構件（2 8 )空聞有限偵測在界定偵測位 置（1 4)出現之二次光，其中偵測位置（1 4)相對於 照射位置（1 2 )定位，如此可測及生物基質（1 〇 )中 於散射中心（1 9 )多重散射之光，測及之強度與葡萄糖 濃度互有關聯。 2 5 ·如申請專利範圍第2 4項之裝置，其中提供基 本上有相同波長的至少二個照射構件（2 7)，用於不同 且空間上未重叠之照射位置的空間有限照明，且/或提供 至少二個偵測構件（28)，用於在二個不同的且空間上 未重叠之偵測位置自生物基質出現之二次光的空間有限測 量。 26. 如申請專利範圍第24項之裝置，其中偵測構 件包括感光元件（25，80)的二維陣列（26)，且 /或照射構件包括發光器（81)的二維陣列。 27. 如申請專利範園第24項之裝置，其中提供阻 光構件（6 2 )，防止一次光從照射構件藉由生物基質除 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ---------^------.ΤΓ------^ (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) -41 - 々、申請專利範圍 ' 外的路徑傳到偵測構件。 28.如申請專利範圍第24項之裝置，其中偵測構 件（28)在各偵測位置（1 4)包括直接位於透光區（ 34)的半導體受光器（80)，且/或照射構件（27 )在各照射位置（1 2 )包括直接位於透光區（3 4 )的 半導體發光器（8 1 )。 2 9 .如申請專利範圍第2 8項之裝置，其中在透光 區（34)的多個受光器（80)整合在一元件（8 3) --K-------^------π------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梂準局貞工消費合作社印裝 本纸張尺度逍用中國國家梂準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） -42 -