JPH08502912A

JPH08502912A - 生物学的マトリックス中のグルコース濃度の分析的決定のための方法および装置

Info

Publication number: JPH08502912A
Application number: JP6511579A
Authority: JP
Inventors: ヘニングシモンセン、ヤン; ベッカー、ディルク
Original assignee: ベーリンガー・マンハイム・ゲゼルシャフト・ミット・ベュレンクテル・ハフツング
Priority date: 1992-11-09
Filing date: 1993-11-04
Publication date: 1996-04-02
Anticipated expiration: 2018-04-14
Also published as: DE4393335D2; DE59309645D1; TW305022B; KR0170040B1; AU674555B2; DE59302208D1; EP0659055B1; EP0659055A1; NO951792D0; ATE136443T1; HK201896A; CA2147639C; ES2086969T3; EP0707826A1; GR3020063T3; AU5416894A; US5551422A; US5676143A; DK0659055T3; NO951792L

Abstract

(57)【要約】生物学的マトリックス中のグルコース濃度を決定するための方法であって、光が生物学的マトリックス中に一次光として放射され、生物学的マトリックス中のある光路に沿って伝播し、出てくる二次光の強度が測定される少なくとも２つの検出測定と、評価アルゴリズムと較正による検出測定値の測定強度からグルコース濃度が演繹される評価ステップとからなる方法。少なくとも１つの検出測定が、一次光が定められた入力放射サイトにおいて生物学的マトリックス中に放射され、定められた検出サイトで生物学的マトリックスから出てくる二次光の強度が測定され、検出サイトが入力放射サイトに関係づけられて位置づけられているので生物学的マトリックス中の散乱中心において散乱し、かつ、グルコース濃度に相関づけられた強度を有する光が検出される、多重に散乱した光の空間的に分解された測定という簡単な手段により、良好な分析精度が達成される。

Description

【発明の詳細な説明】生物学的マトリックス中のグルコース濃度の分析的決定のための方法および装置本発明は生物学的マトリックス中のグルコース濃度の分析的決定（determinat ion）のための方法および装置に関する。「生物学的マトリックス」という用語は体液または生存している生物（living organism）の組織をあらわしている。本発明が関係している生物学的マトリックスは、光学的に不均質（hetrogeneous）である、すなわち、放射された光を散乱する散乱中心（scattering centres）を多数含んでいる。生物学的組織、とりわけ、皮膚組織のばあいにおいては、光散乱中心は細胞壁およびその組織に含まれる他の構成物によって形成される。体液、とりわけ、血液は、光が多重に散乱される粒子を含んでいるので、同様に光学的に不均質な生物学的マトリックスである。ミルクおよび食品材料化学において研究された他の液体もしばしば、たとえば乳化した脂肪小滴のかたちで、高い濃度で散乱中心を含んでいる。特定の成分と反応して反応液の色変化などのように測定量として測定しうる物理的に検出できる変化を生じる試薬および試薬システムは、この種の生物学的マトリックスの成分の定性的、および定量的な分析的決定のために一般に用いられている。既知濃度の標準サンプルによる較正によって、種々の濃度で測定された量とそれぞれの濃度とのあいだの相関関係が決定される。これらの方法は高度に正確で感度のよい分析を可能とするが、液体試料とくに血液試料を、分析（「侵入的分析（invasive analysis）」）のために人体から抜き取ることを必要とする。このサンプルの抜き取りは不快で痛みがあり、感染の危険を生じる。これは疾患が、大変頻繁に分析を必要とするときに、とくにそうなる。この最も重要な例は糖尿病（diabetes mellitus）である。この病気に関して、もし重大な副次的な疾患および患者の危機的な状態を避けなければならないなら、血液のグルコース量をたいへん頻繁に、または連続的にすら測定することは重要なことである。したがって、多数の方法および装置が、血液中、組織中、および生体内の他の生物学的マトリックス中のグルコースの決定のために、および非侵入的（non in vasively）測定のために提案されてきた。生体内のグルコース含有量の物理化学的な（試薬を用いない）決定についての検討はジェイディークルス−ジャーレス(J．D．Kruse-Jarres)による「フィジコケミカルデターミネーションオブグルコースインビボ（Physicoc hemical Determinations of Glucose in vivo）」J．Clin．Chem Clin．Biochem .、26(1988)、201〜208頁に示されている。原子核磁気共鳴（ＮＭＲ）、電子スピン共鳴（ＥＳＲ）および赤外（ＩＲ）スペクトロスコピーは他の方法の中において、非侵入的方法としてその名があげられている。しかし、これらの方法のどれもまだ実際的な重要性を獲得していない。これらのうちのあるものは、極端に大きくて高価な装置を要し、全体的にみて日常的な分析には適さず、そして疑いなく、患者を家庭でモニタリングするには適していない。本発明は非侵入的分析方法のサブグループ（subgroup）に属しており、その方法においては、光が一次光（primary light）として、生物学的マトリックスの境界を形成する境界表面を通過して生物学的マトリックス中に放射され、相互作用ののち生物学的マトリックスから二次光（secondary light）として出てくる光の強度が測定される。このような測定のため「検出測定」という用語がこののち用いられる。この知られた方法においては、一つのグルコース濃度の決定のために異なる波長でいくつかの検出測定がなされる。生物学的マトリックス中の分析物の濃度の（試薬を使用しない）測定値（measure）である測定結果は、検出測定において測定される二次光の強度のスペクトル依存性に由来するものである。このような方法のために考慮された光の波長はふつう約３００ｎｍから数千ｎｍのあいだ、したがって近紫外から赤外のあいだのスペクトルレンジの中にある。「光」という用語は光の可視スペクトルレンジに限定されると解されてはならない。このタイプのほとんどすべての方法は、分光学の原理にもとづいている。基本的な原理は、放射された（特定の波長の）一次光と、分析的決定を受ける分子の振動と回転のふたつの状態の相互作用である。グルコースの基底状態の振動と回転の状態は、２５００ｎｍより大きい波長のＩＲ領域においてみられる。このスペクトルレンジはグルコースの非侵入的な分析的決定のために用いることができない。なぜなら、それは水による強い吸収のためであり、その水は生物学的マトリックス中に高濃度でつねに存在するからである。近赤外（ＮＩＲ）領域においては水による吸収は、より小さい（いわゆる「水のトランスミッションウィンドウ（water-transmission window）」である）。この範囲におけるグルコースのスペクトル分析はグルコース分子の基底状態の振動と回転からなる高調波と結合発振による吸収にもとづいている（クルス−ジャーレスによってＥＰ−Ａ−Ｏ４２６３５８に引用されている記述を参照のこと）。これらの原理にもとづく非侵入的なグルコースセンサを現実に作製することは、たいへんな困難に遭遇する。その困難は、実効的な信号（グルコース濃度の変化による吸収スペクトルの変化）がたいへん小さいこと、およびこの小さい信号が大きなバックグラウンドノイズと競合する、とくに水ならびに他の強く吸収をおこす成分（他のもののうち、赤血球色素ヘモグロビン（red bloodpigment hem oglobin））のスペクトル吸収から結果として生じる干渉信号の大きなバックグラウンドノイズと競合するという事実から結果として生じるのである。多くの異なる試みがこの問題を解決するためになされてきた： −差測定（differential measurement）が異なる波長でなされ、第１の波長はグルコースができるだけ強く吸収できるように選ばれ、他方、第２の波長が参照波長として選ばれるので、異なるグルコース濃度において吸収はできるだけ一定となっている（ＥＰ−Ａ−Ｏ１６０７６８）。 −ＵＳＰ５，０２８，９７８においては、コンピュータ調査がグルコース吸収測定にとくに適していると推定される波長の組合せを選ぶのに用いられている。その波長の組合せである９４５ｎｍと１０１５ｎｍはとくに適しているとみなされる。 −ＷＯ−９３／００８５６においては、吸光係数（extinction coefficient）ができるだけ類似するように２つの波長が選択される。検出される信号が一致するようにこの２つの波長に関する２つの光線の強度は調節されている。グルコース濃度の変化は２つの波長のあいだの差を示す信号の変化として検出される。より詳しいグルコースの非侵入的な分析的決定のための方法と装置はＵＳＰ５，０８６，２２９、ＵＳＰ５，１７８，１４２、ＳＵＰ５，１７９，９５１、ＵＳＰ４，８８３，９５３、ＵＳＰ４，８８２，４９２およびＰＣＴ出願ＷＯ９２／１７７６５とＷＯ９０／０７９０５のそれぞれに記載されている。これらの努力にもかかわらず誰もまだ実際的、機能的な非侵入的グルコースセンサを提供することに成功していない。グルコースのそれより数桁高い光学的吸収をもつ物質の濃度の決定のため、スペクトル分析の原理にもとづく生体内センサを使用する可能性は、もっと現実的なものである。重要な例は、強く吸収をおこすヘモグロビンとその酸化された形態（oxidized form）であるＨｂＯ₂である。これらのパラメータは血液の酸化状態に関する情報を提供するので、かかるセンサは酸素計として知られている。非侵入的酸素計のための多くの異なる設計と方法とが文献から知られている。ＷＯ８９／０１７５８、ＵＳ４，８６７，５５７（ＥＰ−Ａ−Ｏ２８６１４２に対応）、ＥＰ−Ａ−Ｏ３５３６１９、ＥＰ−Ａ−Ｏ１０４７７２、ＷＯ９１／１７６９７、ＷＯ９３／１１７０１号（１９９３年６月２４日公開）とＵＳＰ５，０５７，６９５、ＵＳＰ４，２２３，６８０、ＵＳＰ４，２９５，４７０およびＵＳＰ４，８２４，２４２が、たとえば、ここで引用される。レーザ光散乱によるグルコースの定量的な決定のための方法および装置は、ヨーロッパ特許第００７４４２８号明細書に記載されている。該明細書においては、グルコース分子が溶液中を透過した光線を散乱することと、グルコース濃度がこれから導き出しうることが仮定されている。この理論によると、測定の原理は、テストキュベットまたは人体の調査される部分から出てくる透過光の空間的な角度の分布からグルコース濃度についての情報をうることである。とくに、透過光の強度は、グルコース濃度に関係した変化ができるだけ大きいある角度領域において測定され、サンプルを通って直接通過してくる中央の（central）光線において測定された強度と比較される。生体内の分析的決定のために耳たぶに関してのレーザ光による透過測定が、唯一推奨される。同様な科学的な疑問もまた、アイエスチラ（I．S．Chira）らの刊行物において議論されている：「ライトスキャッタリングバイブラッドコンポーネントアフタサプライインググルコース（Light Scattering by Blood Components after Suppl ying Glucose）」バイオメディカルテクニック（Biomed．Technik）３５（１９９０）１０２頁〜１０６頁。これは光散乱による、液体中のグルコース濃度の決定の可能性を実験的に調べている。著者らは、この目的のためには静的光散乱実験（static light-scattering experiments）も光子相関分光（ＰＣＳ（photon correlatio n spectroscopy））によるものも適していないと結論している。本発明の基本的な目的は、生物学的マトリックス中のグルコースの分析的な決定のための方法を提供することである。そしてその方法は単純な装置で試薬なしで非侵入的に働かせることができ、たとえば充分な長さの時間のあいだで（連続的にモニタでき）被分析物濃度の変化を観察するために、良好な分析精度をうることのできる方法である。この目的は、生物学的マトリックス中のグルコース濃度を決定のための方法によって達成される。その方法は、光が生物学的マトリックスを境界づけている境界面を通って生物学的マトリックス中に一次光として放射され、該光が生物学的マトリックス中の光路（light path）に沿って伝播し、境界面を通って生物学的マトリックスから二次光として出てくる光の強度を測定する少なくとも２つの検出測定と、グルコース濃度が検出測定によって測定された強度から評価アルゴリズムおよび較正により導き出される評価ステップからなり、少なくとも１つの検出測定が多重散乱した光の空間的に分解された測定（spatially resolved measu rement）であり、定められた放射サイト（irradiation site）において一次光が生物学的マトリックス中へ放射され、定められた検出サイト（detection site）において生物学的マトリックス中から出てくる二次光の強度が測定され、生物学的マトリックス中の散乱中心において多重に散乱した光、その強度はグルコース濃度に特有のものである、を検出するように、検出サイトが放射サイトに対して関係づけられて位置づけられている。本発明は、また、生物学的マトリックス中のグルコース濃度の決定のための、とくに、本発明による方法を実施するための装置を提供する。該装置は、生物学的マトリックスの境界面への適用のために設けられている光透過エリア、境界面の１つを通って生物学的マトリックス中へ光を放射する放射手段、生物学的マトリックス中から境界面を通って出てくる光の強度を測るための検出手段、および測定された強度をグルコース濃度に対応する信号に変換するデータ処理手段を備え、該放射手段は定められた放射サイトの空間的に限られた放射を与えるように設計されており、かつ検出手段は定められた検出サイトで出てくる二次光の空間的に限られた測定のために設計されており、生物学的マトリックス中の散乱中心において多重に散乱した光、その光はグルコース濃度に特有の強度を有しているものである、を検出するように、該検出サイトが放射サイトに対して関係づけられて位置づけられている。グルコース濃度の測定値特性が２つの検出測定がなされる（好ましくは同じ測定波長であるが異なる光路で）ことによって、数個の波長を測ることなしに決定されうること、そして少なくとも１つの検出測定が多重に散乱した光の空間的に分解された測定であることが本発明の特徴である。以前に知られている分光学的方法（とくにＮＩＲ（近赤外）分光法）とは対照的に、グルコースの測定の基礎は光学的吸収の決定ではない。むしろその波長は好ましくはグルコースによる吸収が比較的低いスペクトル領域において選ばれる。図１は、水中のグルコースの吸収スペクトルを示す。光の透過における、放射された強度に対する測定された強度の比の常用対数（ｌｇ（Ｉ／Ｉo））が、１ｃｍのキュベット長さおよび４つのグルコース濃度、すなわち、０、１、５ならびに１０％について示されている。これらの４つの濃度をあらわすスペクトルは約９８０ｎｍの小さい波長領域においてのみ、わずかに異なっているとみることができる。この波長において、純粋な水と１０％のグルコース溶液との測定された値の信号の最大の差は２％未満である。他の波長においては、その差は一層かなり小さい。この実験におけるグルコース濃度の変化量は実際の生理学上のグルコース濃度よりも非常に大きい。１００ｍｇ／ｄｌの生理学的な範囲内における現実のグルコースの変化に関しては、９８０ｎｍにおける吸収の変化は０．０２％か、それより小さい。測定信号Ｉのグルコース濃度Ｃとの関係における変化ｄｌ／ｄＣは、以下において「相対的信号変化」とよび、グルコース濃度の変化１００ｍｇ／ｄｌ当たりの％で定量的に表現されるであろう。図２は約１１００ｎｍと２５００ｎｍのあいだの波長領域の近傍における類似のスペクトルを示している。これは、純粋な水と比較した０と６００ｍｇ／ｄｌとのグルコース濃度の差スペクトルである。負の値は純粋な水と比較して、より低い吸収となることを示している。ここにおいて信号強度における最大の有用な変化は合計で０．３％未満にしかならず、したがって、グルコース濃度の変化１００ｍｇ／ｄｌ当たり平均で０．０５％未満である。図１と図２はともに、幅広いスペクトル領域にわたってグルコース濃度への吸収の依存性はたいへん小さいので、生物学的マトリックス中での測定には実際のところ役に立たないことを示している。透明なグルコース溶液での光の透過測定において、相対的信号変化ｄｌ／ｄＣがグルコース濃度の変化１００ｍｇ／ｄｌ当たり０．０１％未満である波長領域をグルコース濃度への吸収の小さい依存性をもつスペクトル領域と呼ぶ。図１と図２に示される測定結果にもとづいて、約９８０ｎｍ、１４１０ｎｍ、１８９０ｎｍ、２１５０ｎｍにおける波長が、グルコースの分光学的な分析的決定のためにもっとも適した波長であるとして考慮されなければならないであろう。本発明の文脈においては、グルコース濃度へのグルコース水溶液の吸収の小さい依存性を与えるスペクトル領域が有利に用いられうる。特に、たとえば４００ｎｍと９４０ｎｍのあいだ、１０２０ｎｍと１３９０ｎｍのあいだ、１４３０ｎｍと１８８０ｎｍのあいだ、１９００ｎｍと２０５０ｎｍのあいだ、２２５０ｎｍと２５００ｎｍのあいだの波長が適している。図１と図２においてローマ数字によって示された波長領域がとくに好ましい。すなわち、Ｉ．４００から６００ｎｍ、 II．７５０から８５０ｎｍ、好ましくは７８０から９２０ｎｍ、とくに好ましくは７８０から８２５または８５０から９００ｎｍ、 III．１０５０から１３５０ｍ、好ましくは１２００から１３００ｎｍおよび IV．１６００から１８００ｎｍ、好ましくは１６３０から１７７０ｎｍ、とくに好ましくは１６３０ｎｍから１６７０ｎｍまたは１７３０ｎｍから１７７０ｎｍである。測定は、好ましくは、本質的に単色（monochromatic）であるべきである。ここでは、「単色」とは放射および／または輻射された強度のほとんどは比較的狭い波長領域に限られるという実際上の意味に解されるべきである。半値幅（最大強度の半分での幅）は１００ｎｍ未満、好ましくは５０ｎｍ未満であるべきである。グルコースの非侵入的な分析的決定のための分光学的方法とは対照的に、発光ダイオードまたは他の半導体光源のような比較的広いバンド幅の光源（２０ｎｍより大きい半値幅をもった）を、引き続くスペクトルの選択をすることなしに用いることができる。これにより装置のコストをかなり低減することができる。光源または一次光の「波長」がここで言及されるとき、この表現はいつも最大強度の波長のことをいう。慣れ親しんでいる分光学的方法とは対照的に、ひとつの波長のみにおいて前記２つの検出測定がなされるなら充分である。測定信号が実質的に波長に依存しないという事実は、強く吸収する物質によって生ずる妨害がもっとも小さい測定のための波長領域の選択を可能にする。８０２ｎｍ付近の領域において、測定された強度はＨｂとＨｂＯ₂がそこに等吸収点（isosbestic point）を有しているので、ＨｂとＨｂＯ₂との濃度比からほぼ独立している。１２００から１３００ｎｍの広い等吸収領域においてもまた同様である。さらに、ヘモグロビンおよび水による吸収はこの領域において大体同じである。これは測定強度がＨｂ、ＨｂＯ₂およびＨ₂Ｏの比からとくによく独立しているという結果になる。本発明の実験的テストで、比較的短い波長、とくに４００から６００ｎｍのあいだの短い波長は、生物学的組織中でこれらの光の侵入の深さ（depth of penet ration）が比較的小さいので、とくに有利でありうることがわかった。実験でのこの発見は、このことがとくに有利であると信ずるに足る理由を与える。なぜなら、皮膚の最上層においてさらに一様に（even）血液が分散するからであり、かつ、多分、血糖とグルコース濃度とがよりよく相関するからである。驚いたことに、本発明を基礎として、純粋なグルコース溶液の吸収が比較的グルコース濃度に強く依存している狭い波長領域においてすら、その吸収を基礎として予測された変化よりもずっと大きい相対的信号変化ｄＩ／ｄＣがえられる。吸収がグルコース濃度にわずかしか依存しないことを示している波長領域においてすら、これは真実である。相対的信号変化の値は個々の測定装置に依存しているが、ヒトの皮膚上の測定においては一般に１００ｍｇ／ｄｌ当り０．５％より大きくなり、それゆえ吸収における変化から予測されるであろう相対的信号変化よりも少なくとも１０倍大きい。発明者の現在の知識の状態によると、この効果は以下のように説明することができる。グルコース濃度の変化の結果、グルコースが溶けている生物学的マトリックス中に含まれる液体の屈折率の変化が生じる。この屈折率の変化の結果、マトリックス中に含まれる散乱中心上での光散乱が変化する。この変化は、もちろん、個々の散乱プロセスにおいては極端に小さい。この屈折率の変化はミリモル当たり約０．００２％にしか達しない。もし、類似の光路に沿って生物学的マトリックスを通って通過してくる多くのフォトン（photon）による多数の散乱プロセスが検出されるなら、この極端に小さい効果がグルコースの分析的決定のために実際に利用することができることを発明者らは見出した。したがって、散乱中心をとりかこんでいる生物学的マトリックス内の空間で屈折率に理想的に依存する散乱挙動が決定されるように本発明における測定の方法が設計されている。本発明によるこの機構は、たいへん感度がよく、すなわち、測定信号の変化は、グルコース濃度の比較的小さい変化と比べて、比較的大きいということがわかってきた。生体内のグルコースの分析的決定のための知られているプロセスと比較して、増大された感度は改善された選択性に結びつく。というのは、本発明にしたがって用いられる多重散乱のバリエーションは、血液および皮膚組織などの最も重要な生物学的マトリックスのなかで本質的にグルコース濃度にのみ依存しているからである。この驚くべき効果は、グルコースの分析的決定のため本発明において用いられている多重散乱によって説明されうる。本発明の方法は、したがって多重散乱により増幅されたグルコース検出（ＭＳＡＧＤ）もとよばれうる。本発明を基礎として、光学的に不均質な生物学的マトリックスの他の成分のスペクトル分析的決定においてはＭＳＡＧＤ法の基礎をなす効果はかなり妨害を示すことが推定される。グルコース濃度の変化によってひきおこされる光路長の変化の補正のためのこのようなスペクトル分析的方法において、多重に散乱された光の、少なくとも１つの、空間的に分解された測定を実行することも、したがってまた有利である。このような方法は本発明の課題と同様である。多重散乱の必要性において、非侵入的な分析的決定のためにこれまで用いられた方法と比べて、ＭＳＡＧＤ法は根本的に異なっている。赤外分光においては、それは吸収についての波長依存の測定にもとづいているが、光学的散乱は妨害であるように感じられる。もし、少しでも可能であるなら、光の散乱をほとんど起こさないヒトの体の部分が、したがって、選択される。たとえば、ＮＩＲ分光学的決定は、前眼房（anterior chamber（atrium）of the eye）において実施されるべきであるということが提案されてきた。そしてそれは比較的透明で、したがって非散乱液体を含んでいる（ＵＳＰ４，０１４，３２１）。よりよい理解のために、研究室実験の結果が図３に示されている。グルコース溶液に対して、そのスペクトルが図１に示されるが、脂質３．５％を含むミルクが、他は同一状態の測定で、体積で０．１％の濃度で添加された。短い波長においてとくに大きいが、全体としてはほんの軽微で連続的に波長に依存している相対的信号変化ｄＩ／ｄＣの実質的な増大は、指摘されたスペクトルの全領域において明白である。そしてそれは、ミルクの添加は透明なグルコース溶液を光学的に不均質なマトリックスへと転換させ、そしてその中で分散されたミルク小滴がＭＳＡＧＤ効果をひきおこす。図１と図３の比較は、ＭＳＡＧＤ信号が、強度における濃度依存の変化（ｄＩ／ｄＣ）が実質的に波長に依存しないという点で、吸収測定とも異なっていることを示している。たとえば、放射された光の波長が１００ｎｍ異なっているときすら、グルコース濃度におけるある変化は二次光の強度の変化に概略等しいという結果となっている。これとは対照的に、もし検出測定がグルコースの吸収にもとづくなら、変化ｄＩ／ｄＣは、より強い吸収がある波長領域（吸収帯）において、弱い吸収領域におけるよりも実質的に大きい。このことは測定波長として強く吸収する波長および参照波長として弱く吸収する波長を選択することによって分光学的測定において用いられる。この目的のために、幅広いスペクトル領域において狭帯域の（高度に分散している）測定（半値幅が１０ｎｍより小さくしばしば１ｎｍより小さいものを有する）が必要である。本発明に関しては、測定波長に対する依存が最小であるため、狭帯域測定は必要ない。安価な半導体の発光体（light emitter）（とくに、発光ダイオード）が、したがって付加的測定の必要なしに、一次側または二次側の波長を選ぶために用いられうる。もし、数個の同じ波長をもった発光体が用いられるなら、商業的に入手できる同じ公称波長の半導体が用いられるときに、本発明の関係における適切な等価性が達成される。したがって本発明にしたがう装置は、とくに小さく、軽く、そして安価であるように構成されうる。それゆえ糖尿病患者のグルコース濃度を連続して監視するのにとくに適している。実際の生物学的マトリックスに関してのＭＳＡＧＤ効果の測定にとって、多重に散乱した光の空間的に分解された測定（以下、「空間的に分解された散乱光の測定」（ＳＲＳＬＭ）と略記する）の条件が満たされる、すなわち、「サイト依存（site-dependence）状態」および「多重散乱状態」が観察されなければならないということが必須である。サイト依存状態とは、つぎのことをいうと理解される。すなわち、二次光の測定（ＥＰ−Ａ−００７４４２８とは対照的に）が、ある方向または角度領域（角度依存測定）においてマトリックスから反射または散乱される光線の方には向けられないが、生物学的マトリックスの境界表面のある定められた副次的領域（subregion）（エリア、場所）に向けられるということが理解される。そしてそれは検出サイト（detection site）と呼ばれる。一次光は、また、生物学的マトリックスの境界表面のある定められた副次的領域に放射され、それは放射サイト（irradiation site）とよばれる。このような測定はサイト依存検出測定（si te-dependent detection measurement）とよばれる。「放射サイト」と「検出サイト」という用語はこのようにして幾何学的に、すなわち生物学的マトリックスの境界表面の副次的領域として理解され、そこで個々の検出測定において測定される強度に関して決め手となる光線がその境界表面を通過してくる。したがって以下において、「遷移サイト（transition site）」という用語は放射サイトと検出サイトに対する集合的（collective）な用語として用いられる。遷移サイト間の距離に関して、以下になされる全ての記述は放射サイトの中心および検出サイトの中心にそれぞれ言及する。円形サイトにおける中心は中心点によって形成され、長手方向サイトにおける中心は中心線によって形成される。「多重散乱状態」とは、つぎのように理解されるべきである。すなわち、遷移サイト（すなわち放射サイトと検出サイト）が互いに関連して配置されるので、生物学的マトリックス中の散乱中心で多重に散乱された光が検出され、その光の強度はグルコース濃度に特有のものである。これに関連して、以下のことが注目される。前記組織や前述の体液中において、フォトンの平均自由行程の長さは波長および散乱中心のそれぞれの密度と大きさに依存している。それは一般的には約０．０１ｍｍから０．１ｍｍのあいだにある。少なくとも１０個、そして好ましくは少なくとも約１００個の散乱プロセスが放射サイトから検出サイトに至る生物学的マトリックス中の光路上に生じるべきである。生物学的マトリックス内の光路は放射サイトと検出サイトのあいだの直接の位置関係よりも常に（しばしば充分に）長い。しかしながら、実際には放射サイトと検出サイトとの距離は一次光の個々の波長における各々の生物学的マトリックス中のフォトンの平均自由行程の長さの少なくとも１０倍、好ましくは少なくとも２０倍に相当さすべきであると述ベられている。放射サイトおよび検出サイト間の最大距離は同様にフォトンの平均自由行程の長さに依存している。個々のばあいにおいて実験的に決定される限度を超えて信号の強度がたいへん小さくなるため、信号／ノイズ比は不充分である。放射サイトと検出サイトのあいだの距離は、好ましくは３０ｍｍより短く、とくに好ましくは１５ｍｍより短くなるべきである。さらに、もし生物学的マトリックス中における散乱中心で多重に散乱される光だけが検出され、測定されるなら、二次光を測定するために用いられる検出器から一次光を注意深く遮へいすることが確実でなければならない。多重散乱は検出サイトに出てくる光に実質的に拡散特性を生ぜしめる。すなわち、その強度は実質的に検出される出口の角度に依存しない。もし、一次光が干渉性（coherent）であり、および／または分極され（polarised）ていれば、多重散乱はこれらの干渉性や分極性の特性を実質的に失わせる。したがって、本発明において（ＥＰ−Ａ−００７４４２８とは対照的に）一次光源としてレーザを用いることは一般的に必要でない。二次光に保持されている光の分極の程度は、本発明に要求される多重散乱状態に合うかどうかテストするのにも用いられる。二次光の分極の程度は、たとえば、放射された分極された一次光のそれの１０％より小さい。ＳＲＳＬＭにおける放射サイトおよび検出サイトは大きく異なった寸法および幾何学的形状を有しうる。唯一の最も重要な要素は、ＳＲＳＬＭが、放射サイトと検出サイト（検出の角度に対する依存性とは対照的に）の相対的位置関係に依存する二次光の強度に関する情報を提供することである。個々の検出サイトが対応する放射サイトから異なる距離にある空間的に分解された多重散乱光の測定の多くは、このように距離ｒに対する強度Ｉの関数的な依存についての情報Ｉ（ｒ）を提供する。放射サイトおよび、とくに検出サイトは、一般的にＳＲＳＬＭにおいて比較的大きい寸法を有しうる。しかし、特定の放射サイトと検出サイトとを結ぶ距離（最短距離）の方向において、遷移サイトが好ましくは２ｍｍ未満、とくに好ましくは１ｍｍ未満の比較的小さい寸法を有する実施態様がとくに好ましい。空間的に分解された多重散乱光の測定において、検出サイトは好ましくは放射サイトと同じ境界面に配される、すなわちＳＲＳＬＭが「反射中」に実施される。しかし、もし生物学的マトリックスの互いに向かいあっている２つの境界面またはエリアが近づきやすいならば、測定が「透過中」になされることも可能であり、そこでは放射サイトおよび検出サイトは生物学的マトリックスの反対の境界面に配される。ここで検出サイトに出てくる光の拡散の性質を考慮すると、「透過」および「反射」の用語は、二次光がマトリックスから強く支配的（dominant ）な好ましい方向に出てくるということを意味するとは、もちろん解されるものではない。少なくとも２つの検出測定での測定強度の値は、本発明においては、評価アルゴリズムと較正を用いる方法の評価段階においてグルコース濃度を決定（「導き出す」）するのに用いられる。少なくとも第１のこれらの検出測定は、ＳＲＳＬＭでなければならない。原則として、第２の検出測定では異なった配置が用いられうる。しかし、とくに好ましい選択は少なくとも２つの空間的に分解された散乱光測定が実施される実施態様にあり、グルコース濃度がその測定値から導き出される。とくに干渉のない、そしてこのような、グルコース濃度に関する正確な情報が測定距離Ｄに対する強度Ｉの依存性Ｉ（Ｄ）からえられ、それは少なくとも２つの空間的に分解された測定によって決定されうる。この手順において、２つの、または、さらに多くの空間的に分解された散乱光測定が同じ波長で実行される。もし、１個以上の発光体が用いられるばあい、波長が同じ公称波長の発光ダイオードの通常のシリーズ製品の範囲に一致するのであれば、充分である。多数の、空間的に分解された散乱光測定を実行することおよびグルコース濃度を導き出すためにそれらを集合的に用いることも、もちろん可能である。少なくとも２つのこれらの測定にとって光路は実質的に互いに異なっているべきである。もちろん、空間的に分解された散乱光測定において、生物学的マトリックス中における多重散乱のゆえに、「光路」という用語が生物学的マトリックスの幾何学的に厳密に限定されたフラクション体積（fractional volume）という意味に（キュベット内の非散乱液の古典的な透過分光学のばあいのように）理解されるものではない。それにもかかわらず、その用語「光路」を用いることは意味をもつ。たとえば、生物学的マトリックスのフラクション体積として理解され、そのなかで特定の放射サイトから来る光の特定のパーセンテージ（たとえば７０％）が伝播して検出サイトに到達し、マトリックス中で多重に散乱される。実際には、放射サイトと検出サイトのあいだの測定距離が充分異なっているという事実によって、異なる光路が２つの空間的に分解された散乱光の測定においてつくられる。異なる光路によってひきおこされる二次光（検出サイトの等しい面積に関連し、放射された一次光と等しい強度をもつ）の強度の違いは、少なくともファクター（factor）３に達するべきであり、好ましくは少なくともファクター５、とくに好ましくは少なくともファクター１０に達するべきである。検出測定が同じ測定波長であるが放射サイトと検出サイトの異なる測定距離をともなって数回実行されるという事実は、伝統的な分光学的なプロセスと比べて基本的な差異を構成している。被分析物濃度の値をうるための分光学的方法においては、検出測定はいくつかの異なる波長であるが完全に同一の測定距離で実行される。測定距離の変化により検出結果が誤って出るであろう。とくに好ましくは、放射サイトと検出サイトのあいだの測定距離が等しい少なくとも２つの空間的に分解された散乱光測定がなされ、少なくとも放射サイトか検出サイトかのいずれか、好ましくは放射サイトと検出サイトの両方が異なっている実施態様である。有利には、２つの異なる測定距離のそれぞれについてこのような測定がなされる。同じ生物学的マトリックスに関する、等しい長さの光路を用いた２つの測定は、同じ結果を生ずるであろうから、すなわち、追加的な測定によって追加の情報はえられないであろうから、このような実施態様は一見役に立たないようにみえる。情報技術の用語で表現すると、同じ測定距離を用いた追加の測定はリダンダント（redundunt）である。しかし、本発明において、このようなリダンダントな測定は、生物学的マトリックス（とくに皮膚組織において）中における不均質性によっておこされうる測定誤差を認識および排除を可能にするので有利であることがわかった。その少なくとも２つの検出測定は、好ましくは同時に、または充分短い期間をあけてなされる。充分短いとは、ここでは生物学的マトリックス中で測定の正確さのために有害であろう変化がおこらないグルコース濃度の決定に用いられる測定のあいだの時間間隔のことを意味している。このことは好ましくは、切り換えできる放射手段および／または検出手段をそなえ、部品を動かすことなく遷移サイトの異なる組合せの選択を許容する装置によって達成される。ひとつの波長での測定は充分であるが、さらに追加的な波長で測定をすることはあきらかに有用であり、とくに干渉要因のよりよい排除を可能にする。これらの干渉要因は、とりわけ散乱中心でおこりうる変化を含み、水の吸収とヘモグロビンの吸収でおこりうる変化をもまた含んでおり、そしてそれらは順に、調査されている生物学的マトリックスのなかの血液の体積に直接依存している。これに関連して、二次光の強度が血液の脈搏（blood pulse）と体温によって影響されるということは事実である。しかし、これらの影響はコントロールしうる。血液の脈搏に関して、その方法は充分多数の脈搏期間を通じて決定されることができ、または測定は脈搏と同期して行なわれる。体温の変化はプロットすることができ、補償のために用いられる。かわりに、遷移サイトが配されている検出エリアは、実際にサーモスタットで制御されている。比較的高いエネルギー消費がこのような温度調節に関係しているので、生体内の分析的決定のための装置の測定エリアは、注意深く温度的に絶縁されているべきである。測定強度からグルコース濃度を導き出す評価段階においては、評価アルゴリズムと較正とが必要である。この点において、本発明は公知の分析決定方法と異なってはおらず、前記に説明されているように測定された量（たとえば、比色的な試験における色変化）をそれぞれの濃度にわりあてるための較正を必要とする。最も単純なケースで本発明におけるアルゴリズムは検出測定の測定強度Ｉから中間値を導くための数学的操作からなる。その中間値は測定結果Ｒとよばれる。第１と第２の検出測定の測定強度のあいだの単純な比とすることは、実用的に適していることがわかっている。測定結果Ｒは、少なくとも２つの、しかし、好ましくはグルコース濃度の知られている数個の標準サンプルとの較正による方法でグルコース濃度Ｃに結びつけられている。数学的にもっと精密な方法が、測定量と個々の濃度とのあいだの相互関係（したがって、分析精度）を改善する分析的技術において、最近大いに用いられるようになってきた。これらはその関係の最適の表現のために、指数（exponential ）または対数（logarithmic）の計算およびインタラクティブ（interactive）な方法とを含んでいる。さらに、影響的な要因（たとえば、とくに測定サイトにおける温度と脈搏のように）を相関（correlation）方法という手段によって、グルコース濃度と同様に、測定された強度に影響をおよぼす補償をすることは、分析精度の改善のために有利でありうる。複線形（multilinear）、および非線形の数学的アルゴリズムを、分析測定値の評価に影響を与える多数の要因の検出および決定に用いることができる。これもまた本発明において可能であり、とくに分析的決定の基礎をともに構成する遷移サイトの多様なペアリング（pairing ）で多数の検出測定がなされるときに有利でありうる。このばあいに学習システム（learning systems）（神経ネットワーク）を使用することもまた有利でありうる。検出測定の結果を適切な被分析濃度と結びつけるのに適した評価アルゴリズムについての包括的で追加的な情報は、前述の刊行物において見出しうる。本発明は、以下の図において概略的に表わされた実施態様によってさらに充分に説明される。図１は種々のグルコース濃度の第１の波長領域における水中のグルコースの吸収スペクトルを示す図である。図２は、種々のグルコース濃度についての第２の波長領域における純水に対する水中のグルコースの吸収スペクトルの差を示す図である。図３は、グルコース溶液にミルクを添加したのちの図１に対応するスペクトルを示す図である。図４は、本発明の第１の実施態様の原理を示す斜視図である。図５は、本発明の第２の実施態様の原理を示す斜視図である。図６は、本発明の第３の実施態様の原理を示す斜視図である。図７は、本発明の第４の実施態様の原理を示す斜視図である。図８は、本発明の第５の実施態様の平面図における放射フィールド（irradiat ion field）および検出フィールド（detection field）の原理を示す斜視図である。図９ないし図１２は、生物学的マトリックスの境界面での放射サイトおよび検出サイトの種々の配置の原理を示す図である。図１３は、本発明に適した測定ヘッドの実際の実施態様の断面図である。図１４は、生物学的マトリックスに接している下側からみた図１３の測定ヘッドを示す図である。図１５は、図１４の断面の拡大図である。図１６は、本発明と参考方法とでえられる分析結果のグラフによる比較を示す。図１７は、指（finger）に関する分析的決定のための測定装置の横断面図である。図１８は、図１７の実施態様の平面図方向の断面図である。図１９は、図１７と図１８とによる実施態様における測定デバイスの平面図である。図２０は、本発明に適した電子回路のブロック回路図である。図２１は、図１４に対応する計測ヘッドの別の実施態様の図である。図２２は、ラインＳに沿って図２１に示された計測ヘッドの光透過エリア３４を通る断面図である。図１ないし図３はすでに説明されている。光学的に不均質な生物学的マトリックス１０は、図４から図７に矩形のブロックとしてシンボル的に表わされている。それは、上の境界面１１ａと下の境界面１１ｂとによって境界づけられている。実際、生物学的マトリックスは、たとえば血液でありうる。このばあい境界面は、光学的に透過性で、生体外の分析的研究がなされるために血液が含まれている容器（キュベット）の内側の壁に沿っている。もし、生物学的マトリックスが組織であるなら、組織の表面が境界面を形成する。図４ないし図８は本発明にしたがい、多重散乱光の空間的に分解された測定における生物学的マトリックス１０上の１個またはそれ以上の放射サイト１２および１個またはそれ以上の検出サイト１４の、可能な配置の異なる変形を明らかにしている。ここで、放射サイト１２はふつう細い、縦長の放射フィールド１２ａ〜１２ｆと検出サイトの縦長の細い検出フィールド１４ａ〜１４ｉとして存在している。遷移サイト１２、１４のこの種の縦長の形状は良好であり、受容できる生産コストにおいて適切な空間的な分解の要求および放射、または測定された光の強度の要求とのあいだの実際的な妥協案であることがわかった。遷移フィールドの長さは、その幅の少なくとも３倍、好ましくは少なくとも１０倍大きくあるべきである。遷移フィールドの平均幅は好ましくは２ｍｍ以下、とくに好ましくは１ｍｍ以下である。しかし、同様の考えが、細長い形状の特別な特徴が考慮される必要がないかぎり、遷移サイトが点形状または丸形状をもつばあいにも適用される。図４に示された実施態様において、一次光１５が放射フィールド１２ａを通ってマトリックス１０の中へ放射され、放射フィールド１２ａから異なった測定距離Ｄ１とＤ２を走り、二次光１７が２つの検出フィールド１４ａと１４ｂから出てきて検出される。図５に示された実施態様においては、一次光１５も放射フィールド１２ｂを通って生物学的マトリックス１０の中へと入り、二次光１７は２つの検出フィールド１４ｃと１４ｄを通って出てくる。そこでは検出フィールドが、放射フィールド１２ｂからみて、横方向に測定距離Ｄ１とＤ２に配置されている。しかし、この実施態様おける検出フィールド１４ｃと１４ｄは、一次光１５が放射されてくる境界面１１ａの反対側に位置する境界面１１ｂに配置される。このような実施態様においては、放射フィールドと検出フィールドが好ましく配置されるので、遷移フィールドの少なくとも２つの組において、出力フィールドの表面は放射フィールドの表面を直交しているいかなる直線光によっても交差されない。いいかえると、検出フィールドは入力放射フィールドの反対側に正確に位置すべきではなく、つねにこの横におかれるべきである。図４の配置は「反射における」測定として記載され、図５の配置は「透過における」測定として記載され、これらの用語は既に議論された意味に理解されなければならない。生物学的マトリックスがもし組織、とりわけ皮膚の組織（皮膚）（cutaneous(skin)）であるなら、一般に、そのマトリックスの境界となる（すなわち皮膚の表面）ただ１つの境界面だけが生体内の分析的測定において影響を受けやすい。これはとくに本発明において言及される人体のそういう部分についてあてはまり、すなわち人体の指先、体幹（trunks）、爪上皮（nail beds）、強膜（sclerae）または上腕の内側などがそうである。これらのばあい、反射法による測定のみが可能であり、本発明においていかなるばあいにも好ましいものであり、マトリックスの同じ境界面上に一次光が放射され二次光が検出される。例外的なばあい、たとえば耳たぶ、口唇、舌または皮膚のひだ（すなわち親指と人差指のあいだ）に関しては、２つの向かいあう境界面１１ａと１１ｂを皮膚組織に関する生体内の分析的決定において用いることもできる。図６に示される実施態様においては、一次光が２つの放射フィールド１２ｃと１２ｄを通って生物学的マトリックス１０の中へ放射され、そして検出フィールド１４ｅから出てくる二次光１７が検出される。放射フィールド１２ｄと１２ｃは、検出フィールド１４ｅから異なる測定距離Ｄ１とＤ２に配置され、この結果、この実施態様において、生物学的マトリックス中の被分析物の濃度の測定値である１つの量を２つの測定強度から導き出すために、対応する放射フィールド１２ｃまたは１２ｄからの測定距離に依存して検出フィールド１４ｅから出てくる二次光を測定する可能性が再び与えられる。この実施態様において、明らかに２個の異なる放射フィールドの一次光から結果として生ずる二次光の部分は互いに分離されていなければならない。これは時間を分割して放射することによって達成されるが、このばあい、放射は前述に与えられた定義の意味において、充分狭い時間範囲内で実行されなければならない。かわりとして、２つの放射フィールド１２ｃと１２ｄの中への放射のために異なって変調された光（たとえば２つの異なった周波数の）を用いることも可能である。対応する変調依存（すなわち周波数依存）の検出、たとえばロックイン増幅器（lock in amplifier）という手段を用いて、結果として生ずる二次光の部分を測定することもまた可能である。図４ないし図６に示されたすべての実施態様において、散乱光の空間的に分解された測定における放射サイトと検出サイトとのあいだの最大の測定距離Ｄ２は３０ｍｍである。短い方の距離Ｄ１は少なくとも０．５ｍｍであるべきであり、好ましくは少なくとも１ｍｍである。いいかえると、固定された放射サイト１２および変動しうる検出サイト１４を備えている図１の実施態様において、検出サイトは検出エリア（detection area）１６の中（図で破線によって指示される）にあるべきであり、検出エリア１６は、放射サイト１２の中心からの距離が少なくとも０．５ｍｍ）好ましくは少なくとも１ｍｍ、最大３０ｍｍである境界面１１ａの部分を含んでいる。固定の検出サイト１４および変更できる放射サイト１２を備えた図６の実施態様において、対応する数値が破線によって示された放射エリア１８に当てはまる。図７は、放射フィールド１２ｅから異なった距離で、多数の変動しうる検出フィールド１４ｆが検出エリア２２の中の境界面１１ａ上に配置されうる実施態様を示している。このことは、図示されているばあい、レンズ２３としてシンボル化される光学的映像システムを用いる映像平面（image plane）２４中で検出エリア２２を映像化することによって達成される。映像面２４において、好ましくは電荷結合装置（ＣＣＤ′ｓ）２５である光感知素子（light-sensitive element）の２次元配置２６がある。光学的映像によって、ある特定の検出フィールドがＣＣＤマトリックス２５のある特定の領域に対応している。たとえば、フィールド１４ｆはＣＣＤマトリックス２５の列２５ｆ上に映像化され、フィールド１４ｇは列２５ｇ上に映像化される。ある特定の検出フィールドはこのようにして、光感知素子の測定強度信号を処理することによって容易に選択することができ、そこにおいては濃度を導き出すために、所望の検出フィールドが映像化される。この実施態様から、「放射フィールド」および「検出フィールド」または「放射サイト」および「検出サイト」の用語は幾何学的に解釈されるべきであるということが明らかになる。分析装置の部品が生物学的マトリックスの境界面に、たとえば、皮膚の表面に触れていて、放射サイトまたは検出サイトに接触していることは絶対的に必要なことではない。大切なことは単に、放射サイトおよび検出サイトが各測定距離に対して定められていること、すなわち一次光が定められかつ限られた放射サイトで放射され、強度が測定される二次光が出てくることから、定められかつ限られた境界面のエリア（検出サイト）を知るといった方法で定められたサイトで二次光が検出される、ことである。このような測定は、放射サイトと検出サイトのあいだの少なくとも２つの異なる光路において、測定強度から分析的決定の特性を表わす量を導き出すために実行されなければならない。図８は明らかに、狭い縦長のフィールドの形状が直線（図４〜図７に示すように）である必要はないことを示している。丸いリングの部分の形をした入力放射フィールド１２ｆは境界面に対して垂直な方向から見た形で示されている。２つの検出フィールド１４ｈと１４ｉは、同じように入力放射フィールド１２ｆからの異なる距離に、丸いリング部分の形で同じようにのびている。丸いリングは、ここでは同心であり、検出フィールド１４ｈと１４ｉは、したがって、入力放射フィールド１２ｆから等距離に走っている。良好な空間的な分解は、光ができるだけ幅狭く限定されている（点形状の）入力放射サイトで放射され、かつ、検出サイトがこの入力放射サイトのまわりの円または円の部分を形成するときにえられる。逆に、丸い入力放射サイトとこの円の中心に位置づけられた点形状の検出サイトを備えて機能させることも原理的に可能であるが、このばあい、信号強度はより低い。図４ないし図７に示すように、入力放射フィールドと検出フィールドが互いに平行になっているとき、明らかに、入力放射フィールドの直接的に反対の部分から到来する光の部分のみならず、入力放射フィールドの縦長に配置された部分から到来する光の部分が、縦長の検出サイトの各点で測定されるため、空間的な分解はより低い。しかし、本発明の実際のテストにおいては、それにもかかわらず、良好な結果はこのような配置によって達成されうることがわかった。ここでの空間的な分解は図４ないし７に示したようにフィールドの直線的な形と比べてカーブした同心の曲線によって、より良好であるので、図８に示される実施態様はこの問題に対する妥協案を示している。これらは一般に、遷移フィールドは一定の距離（中心から中心までを計測した）Ｄ１とＤ２でのびているという状態を満たすべきであるが、他のカーブした形状もまた可能である。入力放射サイトと検出サイトが生物学的マトリックスの同じ境界表面上に配置されているかぎり入力放射サイトと検出サイトが本質的に一定の幅である帯４７（図８）によっていつも分離されているべきである。入力放射フィールドに至る最短の関係（したがって距離矢印Ｄ１およびＤ２の方向）において交差して測られた検出フィールドの幅は２ｍｍより小さいか、好ましくは１ｍｍより小さくあるべきである。図９ないし図１２は、概略的な表現で（境界面上の平面図において）リダンダントな測定、すなわち、等しい測定距離および等しい測定波長であるが、異なった放射および／または検出サイトを備えたいくつかの空間的に分解された散乱光測定が可能である異なる配置を示す。図９による実施態様においては、２個の縦長の矩形の検出フィールド１４ｋと１４ｌが２個の同様の矩形の放射フィールド１２ｇと１２ｈのあいだに等距離で配置されている。全ての遷移フィールドは互いに平行になっている。最初の測定距離Ｄ１は、放射フィールド１２ｇと検出フィールド１４ｋの組合せ、および放射フィールド１２ｈと検出フィールド１４ｌとの組合せの両方によってセットアップされうる。第２の、より大きい測定距離Ｄ２は遷移フィールド１２ｇと１４ｌおよび１２ｈと１４ｋの組合せによってつくられている。図１０は、２つの外側の放射サイト１２をもつ対応する直線配列を示している。５個の検出サイト１４は、放射サイト１２のあいだを結ぶ直線上に等距離で配置されている。このばあいは、すべての遷移サイトは大体丸い断面をもったドットである。方形や円のようなシンボル的な表現は単に放射サイト１２と検出サイト１４との差を容易にするものである。５個の異なる測定距離Ｄ１ないしＤ５は、図に示すように、異なる放射サイトと検出サイトとを備えたこの実施態様において２通りの異なる方法でセットアップすることができる。図１１に示された実施態様において、３個の放射サイト１２が６個の検出サイトと組み合わされている。放射サイト１２は直線上で等距離に配置されている。このばあい示された検出サイト１２は中心の放射サイトを取り巻く円周上に位置している。それらは大体鏡像のように、放射サイトが配置されている直線上の両側のそれぞれに対称的に分布している。中央の放射サイトからの等距離Ｄ１に検出サイト１４のそれぞれが配置されるように、中央の放射サイト１２に関連するこの配置において、６倍のリダンダンシーが生じている。これらの放射サイトは、それぞれ対応する距離Ｄ２からＤ４の点に位置する２個の検出サイトと組み合されうるので、放射サイト１２（明白性のためだけに上側の放射サイトに対する測定距離が図示されている）の上側と下側とに関して全体として３つの異なる測定距離Ｄ２、Ｄ３およびＤ４についての４倍のリダンダンシーが生じている。各測定距離が放射サイト１２と検出サイト１４の２つより多くの異なる組合せでセットアップされうるので、かかる配置は比較的数少ない部品で高度のリダンダンシーを許容している。とくに好ましいのは、少なくとも３個の異なる放射サイトと少なくとも３個の異なる検出サイトを備えた配置であり、それは少なくとも３個の異なる放射サイトと検出サイトとの組合せをもつ複数の異なる測定距離のセットアップを可能にする。少なくとも３倍のリダンダンシーは、他の２つの散乱光測定のうちの１つの散乱光測定のいかなる偏差の検出をも可能にするという利点を有している。一般的に、放射サイトと検出サイトは原理的に交換されうる。しかしながら、コスト上の理由のため放射サイトよりも多数の検出サイトを備えることが最も有利である。図１２に示されている実施態様においては、多数の放射サイト１２と検出サイト１４は、それぞれの放射サイトが４つの検出サイトによってとり囲まれ、かつそれぞれの検出サイトが４つの放射サイトによってとり囲まれるようにして、チェッカーパターンのように交互に配置される。このような配置は数多くの異なる測定距離、すなわち、放射サイトと検出サイトの多くの異なる組合せを備えることを提供しうる。これらの図９ないし図１２に示されるように、リダンダンシー測定配置は生物学的マトリックスにおける非均質性から生じうる測定誤差の認識および排除を可能にする。この目的のためいくつかの測定が、等距離であるが異なる放射サイトおよび／または検出サイトを用いてなされ、そして比較される。もし、この調べられる生物学的マトリックスの構造が均質なら、検出された二次光の等しい強度（放射された一次光の等しい強度とともに）が測定されるべきである。偏差が、干渉をおよぼす構造物（たとえば傷あと、髪の毛または線維腫（fibromae））が、それは測定結果を誤らせるものであるが、皮膚表面の調べられるエリアに存在しているという結論を容認する。これはいろいろな方法で補正される。たとえば、皮膚上に置いた測定ヘッドは皮膚の表面（「測定焦点」）の調べるエリアを変更するために別の場所に配置されうるので、不均質部分を測定焦点の外側に位置することができる。適切な（いつも二倍以上の）リダンダンシーがあれば、測定焦点の変更をすることなしに外部のものとして分離された個々の測定結果を認識し排除することもまた可能である。最後に、非常に多数の測定を行なえば平均値の決定が可能である。これらの測定は明らかに組合せられうる。図７および図１０とに示された実施態様におけるように、放射サイトと検出サイトとの多数の異なった測定距離が用いられうるとき、測定強度Ｉの推移（cour se）は検出サイトと放射サイトとの測定距離Ｄに関して容易にプロットされうる。多数の隣接した検出サイトがセットされうるとき、とくに放射サイトおよび対応する検出サイトのあいだの距離に関連して検出された二次光のプロファイルを表わす実質的に連続したカーブＩ（Ｄ）が結果としてえられる。このばあいは、このような目的（たとえばＰＬＳ）のために従来知られている適切な回帰アルゴリズム（regression algorithm）が分析的決定に特有な量を導き出すのに用いられうる。多数の異なった副次的エリアが検出フィールドとして用いられる検出エリアを備えた実施態様は、明らかに図７に示される光学的映像化システム２３なしに設計されうる。とくに、シールド、光ガイドまたはそのような適した手段を用いて、光感知素子および／または発光体の二次元配列を配置するために、特定の限られた境界面１１ａの副次的エリアから出てくる二次光を個々の光感知素子が検出することを確実にするために注意を払うことが可能である。この種の設計は、とくに図１０から図１２までによる実施態様に適していて、モジュールに集積されることが可能である。もし、放射サイトと検出サイトのあいだの距離Ｄからの二次光の強度Ｉの依存性が良好な空間的な分解によって測定されるなら、本発明にとって有利である。放射サイト１２および検出サイト１４の両方は、したがって、２つのフィールドを結ぶ直線を横切る２ｍｍ以下、好ましくは１ｍｍ以下の、小さい幅を有しているべきである。この種々の、それによって種々の測定距離が形成されている検出フィールドおよび／または放射フィールドは、好ましくは空間的に分離されていなければならない（重なっていてはいけない）。光感知素子（図７および図１２のような）の二次元配列によって多数の異なった検出サイトが検出されうる実施態様は、以下に記載する一連の追加的な可能性を表わしている。これらにおいては、検出サイトは互いに隣接していなければならない。１ｃｍにつき少なくとも２個の、好ましくは４個の、とくに好ましくは８個の異なった検出サイトが少なくとも一次元、好ましくは二次元に備えられるべきである。まずはじめに、皮膚（測定焦点）の表面上で定められた測定位置を再び見出すことが可能である。たとえばパターン認識法（pattern recognition method）を用いて特徴的な表面構造が認識されうる。かわりに、あるいは付加的に、標識を皮膚上につけることができ（たとえばＮＩＲ光に対してコントラストはあるがふつうの光では不可視である墨入れの手段によって）、それは光感知素子の二次元配列によって認識され、その位置が検出される。第２に、さまざまな強度プロファイル、それはたとえば中央の放射サイトから半径方向にのびているが、皮膚上の不均質部分による負の影響（negative influ ences）を認識して排除するために比較されうる。光感知素子の二次元配列という手段によって検出され決定される半径方向の強度の多数の分布のうち、好ましくは連続的な強度プロファイルをもつものだけが用いられる。さらに、このような二次元の、光感知素子の配列によってつくられた多量のデータのために、近代的な数学的な評価方法を用いることができ、それは強度分布という手段によって、種々の影響力のある要因の差（differentiation）を許容するものである。これらは組織構造の影響とグルコース濃度の影響を見分ける可能性を含んでいるものである。重要な可能性は、一方において吸収によって生じる強度の変化と、他方において散乱によって生じる強度の変化の分離である。この目的のために、強度プロファイルが、光感知素子の二次元配列という手段によって、異なる波長で測定されねばならない。少なくとも２つの異なる波長の光がマトリックス中で交互に放射されて検出され、多数の放射サイトと検出サイトがマトリックス形式で互いに密接に配置される配列を用いることが有利であろう。いくつかの波長の利用は別として、放射サイトと検出サイトとの規則正しく交互に配列しているチェスボードのパターンを用いることは本質的ではないということを除いて、この配列は基本的に図１２に対応している。異なる波長の数は主要な妨害（干渉）成分の数に１つの付加的な波長を加えたものに対応している。このような３つの最も重要な干渉成分であるＨｂ、ＨｂＯ₂ およびＨ₂Ｏに関する実施態様においては、少なくとも４つの異なる波長が好ましい。かかる測定結果から散乱係数と吸収係数の影響は公知の方法によって分離されうる。ＭＳＡＧＤ効果についての本発明による知識を考慮して、このような二次元の多数の波長の計測を用いると、たとえばスペクトル分析にもとづくＨｂおよびＨｂＯ₂の濃度の決定におけると同様に、グルコース濃度の決定において強く吸収する物質の妨害となる影響を実質的に排除することが可能であり、逆に、同様にグルコース濃度の変化によってひき起こされる干渉を実質的に排除することが可能である。図１３ないし図１５は、本発明に適していて、ヒトの組織中における生体内のグルコース濃度の決定にとくに適している計測ヘッドの現実の実施態様を示している。計測ヘッド３０は計測ヘッドハウジング３２に固定されている一般に丸い円板形状で皮膚に接触している素子３１を有している。使用中は皮膚接触素子３１が皮膚３３の表面に置かれ、軽く押される。その中心において正方形の光透過エリア３４があり、図１５に拡大して示されている。それは光ファイバ２９の５本の列３５ないし３９を含んでおり、図示された例において、それぞれ平均直径０．２５ｍｍの３２本のファイバからなる。光ファイバ２９は光透過エリア３４に配置されるのでその端の表面が、表面４２に接する共通のレベルにあって、かつ、同じ高さになっており、皮膚接触素子３１が皮膚３３上に置かれたとき、皮膚と直接接触するように配置される。光ファイバの列３５は１個の放射サイトを定めている。この列の光ファイバ２９はこの目的のためにケーブル４０によって中央ユニット（図示せず）に結合され、好ましくは、たとえば発光ダイオードまたはレーザダイオードといった単色の光源がその中にあり、その光は光ファイバ２９の中へと放射されて、光源（図示せず）とともに皮膚の表面上で定められた放射サイトの制御された光照射のための光放射手段２７を形成している。光ファイバの列３５のいくつかは、好ましくは光源の一定不変性（constancy ）を制御するのに用いられる。現実的な実施態様においては、３２本のファイバのうちの１６本は光を放射するのに用いられ、残りの１６本のファイバは光の強度を制御するのに用いられ、後者は前者から分離して束ねられ、光感知素子に導びかれている。計測ヘッド３０に配置された光ダイオードは、たとえば、計測レシーバまたは検出器として用いられうる。好ましくは、共通の計測レシーバは、可能な検出サイトを定めている光ファイバ２９の列３６ないし３９のそれぞれに備えられている。これらの列の光ファイバはともに束ねられ、光ファイバから出てくる光がそれによって検出される計測レシーバによって導びかれている。光ファイバ２９の列３６ないし３９は、計測レシーバ（図示せず）とともに一定の検出サイトに出てくる二次光の特定の測定のための検出手段２８を構成している。列３５ないし３９の光ファイバの端の表面は、下から光放射エリア３４との境界をつくり、皮膚と接触する表面４２と同じ平面で終っているか、またはこれからわずかに上がっている。これは光が列３６ないし３９によって定められる検出サイトの１つに対して列３５によって定められる放射サイトから直接皮膚の表面に沿って通過することを防ぐ。明らかに計測ヘッド３０の内側の異なる列のグラスファイバは注意深く光学的に互いに分離されているので、一次光が検出手段に透過されうることはない。計測ヘッド３０は糖尿病患者の血糖の連続監視のためにとくに有用である。この目的のために、それは適したサイト、たとえば腹部の上部の皮膚に固定される。これは、たとえば、接着テープによってなされうる。接触表面４２は充分にしっかりと圧力をかけても押しつけるべきである。周囲の光は、光透過エリア３４の直径よりも充分に大きい直径を有する皮膚接触素子３１上のリング３１ａによってブロックされる。それは不透明な材料からなり、皮膚上の端３１ｂで終っている。代わって、または付加的に、干渉する光の影響を最小にするために一次光は特定の周波数で変調され、選択的に狭帯域の周波数依存型の検出回路（たとえばロックイン増幅器）によって検出されうる。光放射エリア３４はリング形状の加熱エリア４１によって囲まれていてその中には表面抵抗ヒータがある。これは予め定められた温度、たとえば３７℃にＮＴＣレジスタとＰＤレギュレータを用いて調節されうる。図１６は、一方は参考方法によって他方は本発明（図１３ないし図１５による実施態様）による装置によってえられた分析的決定の結果を示している。１リットルあたりミリモル単位の濃度Ｃが時間ｔに対して分単位でプロットされている。連続線４５は、参考方法として用いられた被験血液中のグルコースの、酵素を用いた分析的決定の結果を示していて、矩形の印４６は本発明にしたがう装置を用いてえられた測定点である。以下の計測条件は本発明にしたがう実施例において用いられた。図１３ないし図１５に示される計測ヘッドが用いられた。１ｍＷの発光ダイオードからの波長８０５ｎｍの光が光ファイバの列３５を通って皮膚の中へと放射され、列３８と列３９によって検出された。列３５から（およびその結果、放射フィールドから検出フィールドに至る距離）列３８および列３９への距離はそれぞれ３ｍｍと５ｍｍであった。列３９上で測定された光の強度１１の、列３８上で測られた光の強度Ｉ₂に対する比は、濃度に特徴的な量Ｒを導き出すためにつくられた。この量Ｒ＝Ｉ₁／Ｉ₂は式Ｃ＝ａ＊Ｒ＋ｂによる直線較正にしたがっている。図１６に示された結果は、慣例的に生体外の血液中で測定された量と、５時間半の期間にわたって本発明にしたがって生体内の組織中で測定された量がすばらしく一致していることを示す。図１７および図１８は、指５１中のグルコース濃度の決定のための計測支持体５０を示している。ここで指５１は、好ましくはアルミニウムか、他の良好な熱伝導材でつくられた支持ブロック５３で形成されたフィッティングチャネル５２中に挿入され、サーモスタットでコントロールされた加熱システムを用いて、ある程度通常の体温以上のある特定された温度に導かれる。側面でチャネル５２を制限している側面部材５４は、チャネル５２の幅が患者の指５１にフィットするように調節できるように動くことができる。固定部材５５は、上から指５１を固定するために備えられている。これらは指５１に向かってスプリング（図示せず）のテンションによって片一方に寄せられている。支持ブロック５３、側面部材５４および固定部材５５の全てが、挿入方向においてチャネル５２を制限している止め具（ｓｔｏｐ）５６とともにクランプを構成しており、そのクランプによって指５１が、一般に５８として指示される計測装置に関連して最も正確な再現が可能な位置に定められる。放射手段２７が、計測装置５８において、発光ダイオード（図示せず）および光ガイドチャネル５９によって形成されており、一次光がこれらを通って平らで指先５１の下側の約１ｍｍ直径の丸い入力放射サイトの方に向けられている。半円形の検出フィールド１４ｋから１４ｍとして３つの検出サイト１４は同心状に入力放射サイト１２のまわりの検出工リア１６に設けられている。図１９においてさらに明白に示されるように、検出手段２８は、それぞれきつく束ねられ、その終点の表面が皮膚接触表面４２で半円状に光ガイドチャネル５９をとり囲む光ファイバ２９の列、ならびに検出サイト１４ｋ、１４ｌおよび１４ｍのそれぞれからの光の光電気検出器とからなる。放射手段２７は注意深く仕切り６２により検出手段２８から遮へいされている。赤外温度センサ６０は温度計測サイト６１の方に向けられており、できるだけ検出エリア１６に近接しているべきである。本発明にともなう試験的な作業においては、体の特定の一部分と計測装置の皮膚接触表面とのあいだの接触圧力が充分に高くて再現可能であることがわかった。図１７と図１８に示された実施態様においては、これが、上から指先を押しつける圧力おもり６３によって達成される。約３００ｐ（ポンド）の圧力が適していることがわかっている。図２０は実施例として、本発明にしたがう計測装置のための評価手段として適した電子回路６５のブロック回路ダイヤグラムを示している。発振器６６によって制御される電流電圧変換器６７は、光源として働く発光ダイオードに流す電流を供給している。発光ダイオード６８は放射される光の強度の定常性を改善するために、光学的にＮＴＣによってモニタされうる。測定レシーバ（フォトダイオード）７０ａ〜７０ｃの出力信号は、プリアンプ７１ａ〜７１ｃを経由してロックイン増幅器７２ａ〜７２ｃに接続されていて、それに発振器６６の信号もまたリファレンスとして接続されている。ロックイン増幅器７２ａ〜７２ｃの信号はＡ／Ｄ変換器ユニット７３によってデジタル化され中央マイクロコンピュータユニット７３に送られる。後者はまた、検出エリアにおける温度の測定のためＮＴＣ６９（プリアンプ６９ａによって増幅された）の信号を受けとり、および温度センサ７５（プリアンプ７５ａによって増幅された）の信号を受けとる。温度センサ７５（図１７に示した実施例のＩＲセンサ６０のような）は、好ましくは直接接触することなく機能する。図２１および図２２に示したもうひとつの実施態様においては、半導体光レシーバ８０（たとえばフォトダイオード）が検出手段２８として、計測ヘッドの皮膚接触素子３１の光透過領域３４における皮膚接触表面４２上に直接に、マトリックスタイプのパターンにおける光放射手段２７としての半導体発光体８１（たとえば発光ダイオード）とともに交互に配置される。図２２において明らかに見ることができるように、半導体発光体８０と半導体光レシーバ８１が同じ部品８３中に集積される。そして構造的に詳細な説明なくして単に概略的に配置が示されている。その部品は実際にはエレクトロニクスにおける慣例的な集積方法によって、たとえばチップまたはハイブリッド技術における単一基板集積によって製造されうる。発光体８１と光レシーバ８０の両方が光学的に皮膚の表面に直接接触しており、隣接した素子に対向して遮へいされていることが重要であり、その結果定められた放射サイトの中へ光を放射することができ、それぞれの定められた検出サイトにおいてそれを検出することができる。図示された実施態様は、たとえば、より詳細に前述されているように、強く吸収する物質による干渉をよりよく排除するために２つの異なる波長で測定をすることを許容する。図において第１の波長に対して半導体発光体８１ａおよび半導体光レシーバ８０ａは白で示され、他方、第２の波長に対する半導体発光体８１ｂと半導体光レシーバ８０ｂは影をつけて示されている。図に示されたすべての実施態様において、異なる測定距離Ｄをセットすることおよび（必要ならば）異なる波長を選択することは部品を動かすことなく達成される。これはふつうコストと信頼性の観点から有利である。本発明に関して部品を動かすことを有する選択ももちろん可能である。異なる測定距離Ｄはこのように光放射手段２７または検出手段２８のいずれかを動かすことによって、たとえば、スピンドルドライブを用いてセットされうる。測定距離Ｄに関数的に依存する強度ＩのＩ（Ｄ）はこのばあいドライブの段階的な調節によって決定されうる。特別なばあいにおいては、たとえば妨害となる量の検出のためには狭帯域の波長範囲用の放射および／または検出手段を設けることが適切かもしれない。この目的のために第１の側面または第２の側面に格子タイプのモノクロメータが備えられうる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９４年１１月８日【補正内容】（請求の範囲第１項、第２項および第３８項を以下のように補正する）１．生物学的マトリックス（１０）中のグルコース濃度を決定するための方法であって、光が生物学的マトリックス（１０）を境界づけている境界面（１１ａ）を通して生物学的マトリックス（１０）中に一次光（１５）として放射され、該光が生物学的マトリックス（１０）中の光路に沿って伝播し、境界面（１１ａ、１１ｂ）を通って生物学的マトリックス（１０）から二次光として出てくるときに該光の強度を測定する複数の検出測定と、評価アルゴリズムと較正によって、測定された検出測定の強度からグルコース濃度が導き出される評価ステップとからなり、少なくとも２つの検出測定が多重に散乱した光の空間的に分解された測定であり、一次光（１５）が定められた放射サイト（１２）において生物学的マトリックス中に放射され、定められた検出サイト（１４）において生物学的マトリックスから出てくる二次光（１７）の強度が測定され、生物学的マトリックス（１０）の散乱中心（１９）において多重に散乱した光を検出するように検出サイト（１４）が放射サイト（１２）に対して関係づけられて位置づけられており、多重に散乱した光の空間的に分解された２つの測定において、放射サイト（１２）と検出サイト（１４）が互いに相異なる測定距離（Ｄ１、Ｄ２）をもち、前記評価ステップにおいて放射サイト（１２）と検出サイト（１４）の相対的な位置からの二次光の強度の依存性からグルコース濃度が導き出されることを特徴とする方法。２．生物学的マトリックス中の被分析物のスペクトル分析的決定のための方法であって、少なくとも２つの異なる波長における被分析物の吸収のスペクトル依存性の測定のための少なくとも２つの検出測定であって、それぞれのばあいにおいて、光が生物学的マトリックス（１０）を境界づけている境界面（１１ａ）を通って一次光（１５）として生物学的マトリックス（１０）中に放射され、該光が生物学的マトリックス（１０）中の光路に沿って伝播し、境界面（１１ａ、１１ｂ）を通って生物学的マトリックス（１０）から二次光（１７）として出てくるときに、該光の強度を測定する少なくとも２つの検出測定と、評価アルゴリズムと較正によって、測定された検出測定の強度から被分析物濃度が導き出される評価ステップとからなり、グルコース濃度の変化によってひきおこされる光路長の変化を補正するために、少なくとも２つの多重に散乱した光の空間的に分解された測定を行い、一次光（１５）が定められた放射サイト（１２）において生物学的マトリックス中に放射され、定められた検出サイト（１４）において生物学的マトリックスから出てくる二次光（１７）の強度が測定され、生物学的マトリックス（１０）の散乱中心（１９）において多重散乱した光を検出するように検出サイト（１４）が放射サイト（１２）に対して関係づけられて位置づけられており、かつ多重に散乱した光の空間的に分解された２つの測定において、放射サイト（１２）と検出サイト（１４）が互いに相異なる測定距離（Ｄ１、Ｄ２）を有することを特徴とする方法。 38．生物学的マトリックス中のグルコース濃度を決定するための装置であって、生物学的マトリックスの１つの境界面への適用のために設けられている光透過エリア（３４）、生物学的マトリックスの境界面（１１ａ、１１ｂ）の１つを通り生物学的マトリックス（１０）中に光を放射するための放射手段（２７）、境界面（１１ａ、１１ｂ）を通り生物学的マトリックス（１０）から出てくる光の強度を測定するための検出手段（２８）、および測定された強度をグルコース濃度に対応する信号に変換するデータ処理手段とを備え、放射手段（２７）は定められた放射サイト（１２）の空間的に限られた光照射を与えるために設計されており、また検出手段（２８）は定められた検出サイト（１４）で出てくる二次光の空間的に限られた測定のために設計されており、生物学的マトリックス（１０）中の散乱中心（１９）において多重に散乱した光、その光がグルコース濃度と相関づけられている強度を有する、を測定するように、検出サイト（１４）が放射サイト（１２）に関係づけられて位置づけられていることを特徴とする請求の範囲第１項ないし第３７項のいずれかに記載の方法を行なうための装置。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号０４５７／９３ (32)優先日 1993年４月21日 (33)優先権主張国デンマーク（ＤＫ） (31)優先権主張番号Ｐ４３１４８３５．２ (32)優先日 1993年５月５日 (33)優先権主張国ドイツ（ＤＥ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．生物学的マトリックス（１０）中のグルコース濃度を決定するための方法であって、光が生物学的マトリックス（１０）を境界づけている境界面（１１ａ）を通って生物学的マトリックス（１０）中に一次光（１５）として放射され、該光が生物学的マトリックス（１０）中の光路に沿って伝播し、境界面（１１ａ、１１ｂ）を通って生物学的マトリックス（１０）から二次光（１７）として出てくるときに該光の強度を測定する少なくとも２つの検出測定と、評価アルゴリズムと較正によって、測定された検出測定の強度からグルコース濃度が導き出される評価ステップとからなり、少なくとも１つの検出測定が多重に散乱した光の空間的に分解された測定であり、一次光（１５）が定められた放射サイト（１２）において生物学的マトリックス中に放射され、定められた検出サイト（１４）において生物学的マトリックスから出てくる二次光（１７）の強度が測定され、生物学的マトリックス（１０）中の散乱中心（１９）において多重に散乱した光、その強度がグルコース濃度に相関づけられている、を検出するように、検出サイト（１４）が放射サイト（１２）に対して関係づけられて位置づけられている方法。２．生物学的マトリックス中の被分析物のスペクトル分析的決定のための方法であって、少なくとも２つの異なる波長における被分析物の吸収のスペクトル依存性の測定のための少なくとも２つの検出測定であって、それぞれのばあいにおいて、光が生物学的マトリックス（１０）を境界づけている境界面（１１ａ）を通って一次光（１５）として生物学的マトリックス（１０）中に放射され、該光が生物学的マトリックス（１０）中の光路に沿って伝播し、境界面（１１ａ、１１ｂ）を通って生物学的マトリックス（１０）から二次光（１７）として出てくるときに、該光の強度を測定する少なくとも２つの検出測定と、評価アルゴリズムと較正によって、測定された検出測定の強度から被分析物濃度が導き出される評価ステップとからなり、グルコース濃度の変化によってひきおこされる光路長の変化を補正するために、少なくとも１つの多重に散乱した光の空間的に分解された測定を行い、一次光（１５）が定められた放射サイト（１２）において生物学的マトリックス中に放射され、定められた検出サイト（１４）において生物学的マトリックスから出てくる二次光（１７）の強度が測定され、生物学的マトリックス（１０）中の散乱中心（１９）において多重に散乱した光、その強度がグルコース濃度に相関づけられている、を検出するように、検出サイト（１４）が放射サイト（１２）に対して関係づけられて位置づけられている方法。３．少なくとも２つの検出測定が多重に散乱した光の空間的に分解された測定であり、一次光（１５）が定められた放射サイトにおいて生物学的マトリックス中に放射され、定められた検出サイト（１４）において生物学的マトリックスから出てくる二次光（１７）の強度が測定され、生物学的マトリックス（１０）中の散乱中心（１９）において多重に散乱した光、その強度がグルコース濃度に相関づけられている、を検出するように、検出サイト（１４）が放射サイト（１２）に対して関係づけられて位置づけられている請求の範囲第１項または第２項記載の方法。４．前記少なくとも１つの多重に散乱した光の空間的に分解された測定において、グルコース濃度の変化１００ｍｇ／ｄｌ当たりの二次光の強度変化が０．５％よりも大きい請求の範囲第１項、第２項または第３項記載の方法。５．前記少なくとも１つの多重に散乱した光の空間的に分解された測定において、放射サイト（１２）の中心と検出サイト（１４）の中心のあいだの測定距離（Ｄ）が、生物学的マトリックス（１０）中のフォトンの平均自由行程長の少なくとも１０倍である請求の範囲第１項ないし第４項のいずれかに記載の方法。６．前記少なくとも１つの多重に散乱した光の空間的に分解された測定において、放射サイトの中心と検出サイトの中心のあいだの距離が、最大３０ｍｍ、好ましくは最大１５ｍｍ、とくに好ましくは最大１０ｍｍである請求の範囲第１項ないし第５項のいずれかに記載の方法。７．一次光の波長が４００ｎｍと２５００ｎｍのあいだである請求の範囲第１項ないし第６項のいずれかに記載の方法。８．一次光の波長が、グルコース水溶液の吸収がグルコース濃度に小さい依存性を示す領域で選択される請求の範囲第１項ないし第７項のいずれかに記載の方法。９．一次光の波長が４００ｎｍと６００ｎｍのあいだである請求の範囲第７項記載の方法。 10．一次光の波長が７５０ｎｍと９２０ｎｍのあいだであり、好ましくは７８０ｎｍと８２５ｎｍのあいだ、または８５０ｎｍと９００ｎｍのあいだである請求の範囲第７項記載の方法。 11．一次光の波長が、１０５０ｎｍと１３５０ｎｍのあいだであり、好ましくは１２００ｎｍと１３００ｎｍのあいだである請求の範囲第７項記載の方法。 12．一次光の波長が、１６００ｎｍと１８００ｎｍのあいだ、好ましくは１６３０ｎｍと１７７０ｎｍのあいだ、とくに好ましくは１６３０ｎｍと１６７０ｎｍのあいだ、または１７３０ｎｍと１７７０ｎｍのあいだである請求の範囲第７項記載の方法。 13．前記少なくとも１つの多重に散乱した光の空間的に分解された測定において、放射サイト（１２）への最短の位置関係によって定義される空間方向における検出サイト（１４）の寸法が、最大２ｍｍ、好ましくは最大１ｍｍである請求の範囲第１項ないし第１２項のいずれかに記載の方法。 14．前記少なくとも１つの多重に散乱した光の空間的に分解された測定において、検出サイト（１４）への最短の位置関係によって定義される空間方向における放射サイト（１２）の寸法が、平均として、最大２ｍｍ、好ましくは最大１ｍｍである請求の範囲第１項ないし第１３項のいずれかに記載の方法。 15．前記少なくとも１つの多重に散乱した光の空間的に分解された測定において、放射サイト（１２）と検出サイト（１４）が生物学的マトリックス（１０）の反対側の境界面（１１ａ、１１ｂ）上に配置される請求の範囲第１項ないし第１４項のいずれかに記載の方法。 16．前記少なくとも１つの多重に散乱した光の空間的に分解された測定において、放射サイト（１２）と検出サイト（１４）が生物学的マトリックス（１０）から拡散反射された放射を測定するために生物学的マトリックスの同じ境界面（１１ａ）上に配置される請求の範囲第１項ないし第１５項のいずれかに記載の方法。 17．前記少なくとも１つの多重に散乱した光の空間的に分解された測定において、検出サイト（１４）が長く狭いまっすぐな、またはカーブした検出フィールド（１４ａ〜１４ｍ）の形である請求の範囲第１項ないし第１６項のいずれかに記載の方法。 18．前記少なくとも１つの多重に散乱された光の空間的に分解された測定において、放射サイト（１２）が長く狭いまっすぐな、またはカーブした放射フィールド（１２ａ〜１２ｆ）の形である請求の範囲第１項ないし第１７項のいずれかに記載の方法。 19．いくつかの多重に散乱した光の空間的に分解された測定が、一次光と同じ波長でなされる請求の範囲第３項ないし第１８項のいずれかに記載の方法。 20．第１と第２の多重に散乱した光の空間的に分解された測定において、放射サイト（１２）と検出サイト（１４）が互いに異なる測定距離（Ｄ１、Ｄ２）をもつ請求の範囲第３項ないし第１９項のいずれかに記載の方法。 21．測定距離の差がたいへん大きく、第１と第２の多重に散乱した光の空間的に分解された測定における二次光の強度が少なくとも３：１、好ましくは少なくとも５：１、とくに好ましくは少なくとも１０：１の比率である請求の範囲第２０項記載の方法。 22．検出エリアにおいて複数の異なる副次的エリアが、放射サイト（１２）からの距離の関数として複数の検出サイト（１４）で出てくる二次光（１７）の強度を測定するための、したがって、多重に散乱した光の空間的に分解された測定を複数行なうための検出サイト（１４）として設けられている請求の範囲第３項ないし第２１項のいずれかに記載の方法。 23．検出エリアに設けられている異なる検出サイトの密度が、少なくとも一次元的に１ｃｍ当たり少なくとも２つの検出サイト、好ましくは少なくとも４つの検出サイトである請求の範囲第２２項記載の方法。 24．検出工リア（２２）において生物学的マトリックス（１０）から出てくる光の強度が光感知素子（２５）の二次元アレー（２６）によって、空間的に分解された方法で測定される請求の範囲第２２項または第２３項記載の方法。 25．検出エリアが定められた測定位置を認識するための標識を備え、該標識が光感知素子（２５、８０）の二次元アレー（２６）によって認識されるので、繰り返し測定において再び同じ測定位置が見出されうる請求の範囲第２４項記載の方法。 26．少なくとも２つの多重に散乱した光の空間的に分解された測定が、放射サイト（１２）と検出サイト（１４）とのあいだの同じ測定距離（Ｄ）でなされ、放射サイト（１２）か検出サイト（１４）の少なくともいずれかは異なっている請求の範囲第３項ないし第２５項のいずれかに記載の方法。 27．放射サイト（１２）と検出サイト（１４）のあいだの同じ測定距離（Ｄ）で行なわれる検出測定において、放射サイト（１２）と検出サイト（１４）の両方とも異なっている請求の範囲第２６項記載の方法。 28．一次光が少なくとも３つの異なる放射サイト（１２）に放射され、二次光が少なくとも３つの異なる検出サイト（１４）において検出され、かつ少なくとも放射サイトかまたは検出サイトのいずれかが異なっている少なくとも３つの多重に散乱した光の空間的に分解された測定が放射サイトと検出サイトのあいだの少なくとも２つの測定距離のそれぞれについて行なわれるように前記放射サイトと前記検出サイトが組合わされている請求の範囲第２６項記載の方法。 29．少なくとも３つの放射サイト（１２）が一直線上に並び、少なくとも６つの検出サイト（１４）が該直線のどちらの側にも対で鏡面対称的に配置されている請求の範囲第２６項記載の方法。 30．直線上に配置された複数の放射サイト（１２）が、互いに等距離にあり、かつ、検出サイト（１４）が中央の放射サイトを取り巻く円周上に配置されている請求の範囲第２９項記載の方法。 31．少なくとも３つの検出サイト（１４）が一直線上に並び、少なくとも６つの放射サイト（１２）が該一直線上のどちらの側にも対で鏡面対称的に配置されている請求の範囲第２６項記載の方法。 32．一直線上に配置された検出サイト（１４）が互いに等距離にあり、かつ、放射サイト（１２）が中央の検出サイト（１４）を取り巻く円周上に配置されている請求の範囲第３１項記載の方法。 33．検出サイト（１４）における温度が測定され、評価アルゴリズムにて考慮される請求の範囲第１項ないし第３２項のいずれかに記載の方法。 34．検出サイト（１４）の温度が一定に保たれる請求の範囲第１項ないし第３３項のいずれかに記載の方法。 35．生物学的マトリックス（１０）が、生物学的流体、とくに血液である請求の範囲第１項ないし第３４項のいずれかに記載の方法。 36．生物学的マトリックス（１０）が生物学的組織である請求の範囲第１項ないし第３５項のいずれかに記載の方法。 37．前記生物学的組織が皮膚組織であり、とくにヒトの指先、体幹、爪床、唇、舌または上腕の内側の皮膚組織または強膜組織である請求の範囲第３６項記載の方法。 38．生物学的マトリックス中のグルコース濃度を決定するための装置であって、生物学的マトリックスの１つの境界面への適用のために設けられている光透過エリア（３４）、生物学的マトリックスの境界面（１１ａ、１１ｂ）の１つを通り生物学的マトリックス（１０）中に光を放射するための放射手段（２７）、境界面（１１ａ、１１ｂ）を通り生物学的マトリックス（１０）から出てくる光の強度を測定するための検出手段（２８）、および測定された強度をグルコース濃度に対応する信号に変換するデータ処理手段を備え、放射手段（２７）は定められた放射サイト（１２）の空間的に限られた光照射を与えるために設計されており、また検出手段（２８）は定められた検出サイト（１４）で出てくる二次光の空間的に限られた測定のために設計されており、生物学的マトリックス（１０）中の散乱中心（１９）上において多重に散乱した光、その光はグルコース濃度と相関づけられている強度を有する、を測定するように、検出サイト（１４）が放射サイト（１２）に関係づけられて位置づけられている、とくに請求の範囲第１項ないし第３７項のいずれかに記載の方法を行なうための装置。 39．実質的に同一の波長をもつ少なくとも２つの放射手段（２７）が設けられており、該手段が、空間的にオーバーラップしていない異なる放射サイトの光照射のために設計されている請求の範囲第３８項記載の装置。 40．少なくとも２つの検出手段（２８）が設けられており、該手段が、空間的にオーバーラップしていない２つの異なる検出サイトにおいて、生物学的マトリックスから出てくる二次光を測定するために設計されている請求の範囲第３８項または第３９項記載の装置。 41．放射手段（２７）と検出手段（２８）の少なくとも３つの異なる組が、放射サイト（１２）と検出サイト（１４）のあいだの少なくとも２つの異なる測定距離のそれぞれに設けられうるような方法で少なくとも３つの放射手段（２７）と少なくとも３つの検出手段（２８）が配置されている請求の範囲第４０項記載の装置。 42．放射手段（２７）と検出手段（２８）の少なくとも２つの異なる組が、放射サイト（１２）と検出サイト（１４）のあいだの少なくとも３つの異なる測定距離のそれぞれに設けられうるような方法で、少なくとも３つの放射手段（２７）と少なくとも６つの検出手段（２８）が配置されている請求の範囲第４０項記載の方法。 43．検出手段が光感知素子（２５、８０）の二次元配列（２６）からなる請求の範囲第３８項ないし第４２項のいずれかに記載の装置。 44．生物学的マトリックスを通る以外の他の経路によって一次光が放射手段から検出手段に透過することを防ぐために、光遮断手段（６２）が設けられている請求の範囲第３８項ないし第４３項のいずれかに記載の装置。 45．検出手段（２８）に、関連する検出サイト（１４）の光透過エリア（３４）に直接に位置づけられている半導体光レシーバ（８０）が組み込まれている請求の範囲第３８項ないし第４４項のいずれかに記載の装置。 46．光透過エリア（３４）に複数の光レシーバ（８０）が１つの部品（８３）に集積されている請求の範囲第４５項記載の装置。 47．放射手段（２７）が、それぞれの放射サイト（１２）の光透過エリア（３４）に直接に位置づけられている半導体発光体（８１）からなる請求の範囲第３８項ないし第４６項のいずれかに記載の装置。 48．半導体発光体（８１）が光レシーバ（８２）として同一の部品（８３）に集積されている請求の範囲第４６項または第４７項記載の装置。 49．放射手段（２７）が光ファイバ（２９）からなる請求の範囲第３８項ないし第４４項のいずれかに記載の装置。 50．検出手段（２８）が光ファイバ（２９）からなる請求の範囲第３８項ないし第４４項のいずれかに記載の装置。