KR0170040B1

KR0170040B1 - 생물학적 매트릭스중의 글루코오스의 측정을 위한 방법 및 장치

Info

Publication number: KR0170040B1
Application number: KR1019950701280A
Authority: KR
Inventors: 헨닝 시몬센 얀; 뵈커 디르크
Original assignee: 베른트 콜프; 마르틴 크나우어; 뵈링거 만하임 게엠베하
Priority date: 1992-11-09
Filing date: 1993-11-04
Publication date: 1999-03-20
Also published as: NO951792L; DE4393335D2; ATE136443T1; TW305022B; US5551422A; US5676143A; EP0707826B1; EP0659055B1; AU5416894A; ES2133643T3; ES2086969T3; EP0707826A1; EP0659055A1; FI951673A0; NO951792D0; GR3020063T3; DE59302208D1; AU674555B2; IL107396A; DE59309645D1

Abstract

본 발명은 생물학적 매트릭스(10)을 일차광으로서 작용하는 광으로 조사시키고, 광을 생물학적 매트릭스(10)에서 광 전파 경로를 따라 전파시키고, 생물학적 매트릭스에서 방출하는 2차 광의 세기를 측정하는, 적어도 2회의 검출 측정단계를 포함하는 생물학적 매트릭스(10)중의 글루코오스 농도의 측정방법에 관한 것이다. 이 방법은 또한 평가 호제법 및 보정 조작 수단에 의해, 측정하는 동안 검출되는 세기 측정값으로 부터 글루코오스 농도를 유도하는 평가 단계를 포함한다. 간단한 수단으로 우수한 시험 정확도를 얻기 위해, 적어도 1회의 검출 측정은 ㄷ회 산란된 광의 국소적 분해측정이며, 그동안 생물학적 매트릭스(10)의 규정된 조사자리(12)는 일차광(15)로 조사되고, 규정된 검출자리(14)에서 생물학적 매트릭스(10)에서 방출하는 2차광의 세기가 측정되며, 산란 중심에서 다회 산란되고 검출자리에서 검출되는 광의 세기가 글루코오스 농도의 특징인 방식으로 조사자리에 대해 검출자리(14)가 위치한다.

Description

생물학적 매트릭스중의 글루코오스의 측정을 위한 방법 및 장치

제1도는 여러 글루코오스 농도에 대한 제1파장영역에서 물중의 글루코오스의 흡수 스펙트럼이다.

제2도는 여러 글루코오스 농도에 대한 제2파장 영역에서 순수한 물에 대한 물중의 글루코오스의 시차 흡수 스펙트럼이다.

제3도는 글루코오스 용액에 우유를 첨가한 후의 제1도에 상응하는 스펙트럼이다.

제4도는 본 발명의 제1구체예 구조를 나타내는 투시도이다.

제5도는 본 발명의 제2구체예 구조를 나타내는 투시도이다.

제6도는 본 발명의 제3구체예 구조를 나타내는 투시도이다.

제7도는 본 발명의 제4구체예 구조를 나타내는 투시도이다.

제8도는 본 발명의 제5구체예에서의 조사영역 및 검출 영역의 구조를 나타내는 평면도이다.

제9도 내지 제12도는 생물학적 매트릭스의 경계 표면상의 조사부위 및 검출부위의 여러 배열의 구조를 나타내는 도면이다.

제13도는 본 발명에 대해 적합한 측정 헤드의 실제적인 구체예의 단면도이다.

제14도는 생물학적 매트릭스에 접촉하는 밑면으로부터 투시한 제13도의 측정 헤드의 도면이다.

제15도는 제14도의 확대 단면도이다.

제16도는 본 발명 및 대조 방법에 의해 얻어진 분석결과를 비교한 그래프이다.

제17도는 손가락에 대한 분석 측정용 측정장치의 측면 단면도이다.

제18도는 제17도의 구체예의 평면 단면도이다.

제19도는 제17도 및 제18도에 따르는 구체예에서 측정장치의 평면도이다.

제20도는 본 발명에 적합한 전자회로의 블록 회로도이다.

제21도는 측정 헤드의 다른 구체예의 제14도에 상응하는 도면이다.

제22도는 선(S)를 따라, 제21도에 도시된 측정 헤드의 투광부분(34)를 통한 단면도이다.

제1도 내지 제3도는 상기에 설명되었다.

광학적으로 불균일한 생물학적 매트릭스(10)은 제4도 내지 제7도에서 사각 블록으로서 기호적으로 도시되어 있다. 이것은 상부 경계 표면(11a) 및 하부 경계 표면(11b)에 의해 경계를 이룬다. 실제로, 생물학적 매트릭스는 예를들어 혈액일 수 있다. 이 경우에, 경계 표면은 시험관내 분석 연구를 위해 혈액이 함유된 광학적으로 투명한 용기(큐벳)의 내벽을 따라 이어진다. 생물학적 매트릭스가 조직인 경우, 조직의 표면은 경계 표면은 형성한다.

제4도 내지 제8도는 본 발명에 따르는 다중 산란광의 공간 분해 측정에서 생물학적 매트릭스(10)상의 하나이상의 조사부위(12) 및 하나이상의 검출부위(14)의 가능한 배열들의 상이한 변형들을 명백하게 설명해 준다.

여기에서, 조사부위(12)는 일반적으로 좁은 길이방향의 조사영역(12a) 내지 (12f)로서 존재하고, 검출부위는 좁은 길이방향의 검출 영역(14a) 내지 (14i)로서 존재한다. 전이부위(12,14)의 경우에 있어서, 이러한 종류의 길이 형태는 만족스러운 생산비용으로 적절한 공간 분해의 요구 및 조사 광 또는 측정된 광의 적절한 세기의 요구를 양호하게 그리고 실제적으로 절충하는 것으로 입증되었다. 전이 영역의 길이는 그 폭보다, 적어도 3배, 바람직하게는 적어도 10배 더 길어야 한다. 전이 영역의 평균 폭은 바람직하게는 2mm이하, 특히 바람직하게는 1mm이하이다. 그러나, 길이 형태의 특별한 특징이 고려되어야 하지 않는 한은, 전이부위가 뾰족한 형태 또는 원형을 갖는 경우에서도 유사한 사항들이 고려된다.

제4도에 나타낸 구체예에서, 1차 광(15)는 조사 영역(12a)를 통해 매트릭스(10)내로 조사되고, 2차 광(17)은 조사영역(12a)로부터 서로 다른 측정거리(D1 및 D2)를 두고 있는 2개의 검출 영역(14a,14b)로부터 방출되는 것이 검출된다.

제5도에 나타낸 구체예에서, 1차 광(15)는 또한 조사 영역(12b)를 통해 생물학적 매트릭스(10)내로 들어가고, 2차 광(17)은 2개의 검출영역(14c,14d)를 통해 매트릭스로부터 방출되는데, 여기에서 검출영역은 조사 영역(12b)로부터 서로 다른 횡방향 측정거리(D1,D2)로 배열된다. 그러나, 상기 구체예에서 검출영역(14c) 및 (14d)는 1차 광(15)이 조사되는 경계표면(11a)의 반대면에 놓인 경계표면(11b)에 위치한다. 이러한 구체예에서, 조사 영역 및 검출 영역은 적어도 2쌍의 전이 영역에서, 조사 영역의 표면을 수직으로 교차하는 어떤 직선에 의해 출력 영역의 표면이 교차되지 않을 정도로 배열되는 것이 바람직하다. 다르게 표현하면, 검출 영역은 입력 조사 영역의 정확히 반대편에 위치하지 않아야 하지만, 항상 이것에 대해 옆으로 위치해야 한다.

제4도의 배열은 반사에서의 측정으로서 설명되고, 제5도의 배열은 투과에서의 측정으로서 설명될 수 있으며, 여기에서 상기 용어는 상기 기술된 의미로 이해되어야 한다.

생물학적 매트릭스가 조직, 특히 피부 조직인 경우에, 일반적으로 매트릭스에 경계된 하나의 경계 표면(즉, 피부의 표면)만이 생체내 분석 측정에서 접근가능하다. 이것은 특히, 본 발명에서 선호되는 신체부분, 즉, 사람의 손가락 끝, 몸통, 조상(爪床), 공막, 또는 상박의 내측의 경우에 해당한다. 상기 경우에, 단지 반사법에 의한 측정(이것은 모든 경우에 본 발명에서 바람직함)이 가능하며, 여기에서 1차광이 조사되고, 매트릭스의 동일한 경계 표면에서 2차광이 검출된다. 예외적 경우, 예를들어 귓불, 입술, 혀, 및 피부의 주름(예를들어 엄지손가락과 집게 손가락 사이)의 경우, 피부 조직에 대한 생체내 분석 측정에서, 2개의 반대편 경계 표면(11a) 및 (11b)가 이용될 수 있다.

제6도에 나타낸 구체예에서, 1차 광이 2개의 조사 영역(12c) 및 (12d)를 통해 생물학적 매트릭스(10)내로 조사되고, 검출 영역(14e)로부터 방출되는 2차 광(17)이 검출된다. 조사 영역(12d) 및 (12c)는 검출 영역(14e)로부터 서로 다른 측정거리(D1) 및 (D2)로 배열됨으로써, 이러한 구체예에서 해당 조사 영역(12c) 또는 (12d)로부터의 측정 거리에 의존하여 검출영역(14e)로부터 방출되는 2차 광을 측정하고, 2개의 측정된 세기로부터 생물학적 매트릭스중의 분석물의 농도의 측정량을 유도하기 위한 가능성이 제공된다.

상기 구체예에서 2개의 서로 다른 조사 영역의 1차 광으로부터 유래하는 2차 광 부분들은 명백히 서로 분리되어야 한다. 이것은 일정한 시간 간격으로 둔 조사에 의해 달성될 수 있으나, 이 경우에 조사는 상기에 규정된 의미의 충분히 좁은 시간 범위내에서 수행되어야 한다. 다른 방법으로, 2개의 조사 영역(12c) 및 (12d)로의 조사를 위해 상이하게 변조된 광(예를들어 2개의 상이한 주파수를 가짐)을 사용하고, 예를들어 내장된 증폭기에 의한 상응하는 변조-의존적인(주파수 의존적인) 검출을 수행함으로써 2차광부분을 측정하는 것이 또한 가능하다.

제4도 내지 제6도에 도시된 모든 구체예에서, 산란 광의 공간 분해 측정에서 조사부위와 검출부위 사이의 최대 측정거리(D2)는 30mm이다. 보다 짧은 거리(D1)은 적어도 0.5mm, 바람직하게는 적어도 1mm이어야 한다. 다르게 표현하면, 고정된 조사부위(12) 및 상이한 검출부위(14)를 갖는 제1도에 따르는 구체예에서, 검출부위는 조사부위(12)의 중심으로부터 적어도 0.5mm, 바람직하게는 적어도 1mm, 및 길어야 30mm의 거리를 갖는 경계표면(11a) 부분을 포함하는 검출 부분(16)(도면에서 대시로 표시됨)에 위치해야 한다. 고정된 검출부위(14) 및 가변 조사부위(12)를 갖는 제6도에 따르는 구체예에서, 상응하는 값이 대시에 의해 표시되는 조사부분(18)에 대해 적용된다.

제7도는 조사 영역(12e)로부터 서로 다른 거리를 두고 있는 매우 많은 상이한 검출 영역(14f)를 검출부분(22)내의 경계 표면(11a)상에 배열시킬 수 있는 구체예를 도시한 것이다. 예시된 경우에, 이것은 렌즈(23)으로서 기호화된 광학적 영상 시스템을 사용하여 영상판(24)에서 검출부분(22)를 영상화시킴으로써 달성된다. 바람직하게는 전하 커플링 소자(CCD)(25)인 빛에 민감한 엘러먼트의 2차원 배열(26)이 영상판(24)에 존재한다.

광학적 영상화로 인해, 특정 검출영역은 CCD 매트릭스(25)의 특정부분에 상응하게 된다. 예를들어, 영역(14f)는 CCD 매트릭스(25)의 열(25f)에서 영상화되고, 영역(14g)는 CCD 매트릭스의 열(25g)에서 영상화된다. 따라서, 농도를 유도하기 위해, 원하는 검출 영역을 영상화시키는 감광성 엘러먼트의 측정된 세기의 신호를 처리함으로써 특정 검출 영역이 쉽게 선택될 수 있다.

상기 구체예로부터 용어 조사 영역 및 검출 영역 또는 조사부위 및 검출부위가 기하학적으로 해석되어야 함은 명백해진다. 분석장치의 부품이 생물학적 매트릭스의 경계 표면, 예를들어 피부의 표면에 접촉하는 것과 조사부위 또는 검출부위와 접촉하게 되는 것이 절대적으로 필요하지는 않다. 필요한 것은 단지 각각의 측정 거리에 대해 조사부위 및 검출부위가 규정되는 것, 즉, 1차 광이 규정되고 제한된 부위에 조사되는 것과 2차 광이 규정된 부위에서 검출되는 것으로서, 이러한 방식으로 2차 광이 방출되고 그 세기가 측정되는, 경계 표면의 규정되고 제한된 부분(검출부위)이 알려지게 된다. 이러한 측정은 세기로부터 분석 측정에 대해 특징적인 양을 유도하기 위해 조사부위와 검출부위 사이의 적어도 2개의 서로 다른 광경로에서 수행되어야 한다.

제8도는 영역의 좁은 길이형태가 반드시 직선(제4도 내지 제7도)일 필요가 없음을 명백히 보여준다. 경계 표면상에서 수직으로 보면 입력 주사 영역(12f)은 원형고리의 단면의 형태로 도시된다. 또한, 2개의 검출 영역(14h) 및 (14i)는 입력 조사영역(12f)로부터 서로 다른 거리를 두고 있는 원형 고리의 단면의 형태로 나타난다. 여기에서, 원형 고리는 동심원이고, 따라서, 검출영역 (14h) 및 (14i)는 입력 조사영역(12f)로부터 동일거리로 나타날 수 있다.

가능한 한 좁고 제한된 입력 조사부위(뾰족한 형상)에서 광이 조사되고, 검출부위가 상기 입력 조사부위 둘레에서 원 또는 원의 단면을 형성시키는 경우에, 우수한 공간 분해가 얻어진다. 반대로, 원형의 입력 조사부위 및 상기 원의 중심에 위치한 뾰족한 형상의 검출부위를 가지고 실시하는 것이 또한 원칙적으로 가능하지만, 이 경우에는 신호 세기가 더 약하다.

제4도 내지 제7도에 도시된 바와 같이, 입력 조사영역 및 검출영역이 직선으로 서로 평행한 경우에는 공간분해가 더 약하게 되는데, 이는 입력 조사 영역의 바로 반대편 단면으로부터 도달한 광 부분 뿐만아니라, 입력 조사영역의 경선(經線)방향으로 이동된 단면으로부터 도달한 광 부분이 길이 방향의 검출부위의 각각의 포인트에서 측정되기 대문이다. 그러나, 본 발명의 실제 시험에서는 그럼에도 불구하고 이러한 배열로 우수한 결과가 달성될 수 있음이 확인되었다. 제8도에 나타낸 구체예는 이러한 문제점에 대한 절충적인 해결책을 나타내고 있는데, 제4도 내지 제7도에 도시된 직선 형태의 영역 보다는 굽어진 동심원 형태에 의하여 공간 분해가 더 우수함을 알 수 있다.

다른 만곡된 형상이 또한 가능하지만, 이들은 전이영역(중심으로부터 중심까지 측정)이 불변거리(D1) 및 (D2)를 두고 있는 있어야 한다는 조건을 일반적으로 충족시켜야 한다. 조사부위와 검출부위가 생물학적 매트릭스의 똑같은 경계 표면에 위치하는 한, 입력 조사부위와 검출부위는 본질적으로 불변의 폭을 가진 밴드(47)에 의해 항상 분리되어야 한다(제8도). 최단 연결거리로(따라서, 거리 화살표(D1) 및 (D2의 방향으로) 측정된 검출영역에서 입력 조사 영역까지의 폭은 2mm미만, 바람직하게는 1mm 미만이어야 한다.

제9도 내지 제12도는 부가적 측정, 즉 동일한 측정거리 및 동일한 측정 파장을 갖지만, 서로 다른 조사 부위 및/또는 검출부위를 갖는 여러 공간 분해 산란 광 측정이 가능한 상이한 배열의 개략도(경계 표면상의 평면도)이다.

제9도에 따르는 구체예에서, 2개의 길이방향의 직사각형 검출영역(14k) 및 (14l)은 마찬가지로 직사각형인 2개의 조사 영역(12g)와 (12h) 사이에 동일한 거리고 배열된다. 모든 전이 영역은 서로 평행하게 이어지고 있다. 즉1측정거리(D1)은 조사 영역(12g)와 검출영역(14k)의 조합 및 조사 영역(12h)와 검출 영역(14l)의 조합 둘 모두에 의해 설정될 수 있다. 제2의 더 큰 측정거리(D2)는 전이 영역(12g)와 (14l) 및 (12h)와 (14k)의 조합에 의해 형성된다.

제10도는 2개의 외부 조사부위(12)를 갖는 해당 선형 배열을 도시한 것이다. 5개의 검출부위(14)가 조사부위(12) 사이의 연결선상에 동일거리로 배열된다. 이 경우에, 모든 전위부위는 일반적으로 둥근 단면을 지닌 점들이다. 정사각형 및 원으로 나타낸 기호는 단순히 조사부위(12)와 검출부위(14)의 구별을 도와주기 위한 것이다. 5개의 서로 다른 측정거리인 D1 내지 D5는 상기 도면에 나타낸 바와 같이, 서로 다른 조사부위 및 검출부위를 갖는 상기 구체예에서의 2가지의 상이한 방식으로 설정될 수 있다.

제11도에 나타낸 구체예에서는, 3개의 조사부위(12)가 6개의 검출부위와 조합되어 있다. 조사부위(12)는 직선상에서 동일거리로 배열된다. 이러한 경우에, 검출부위는 중심 조사부위 둘ㄹ레의 원에 위치한다. 검출부위는 일반적으로, 조사부위가 배열된 직선의 어느 한쪽 면에 거울상과 같이 대칭적으로 분포되어야 한다. 각각의 검출부위(14)가 중심 조사부위로부터 동일거리(D1)에 위치함에 따라, 이러한 배열에서는 중심 조사부위(12)와 관련하여 6배의 중복이 나타나게 된다. 상부 및 하부 조사부위(12)와 관련하여(명료함을 위해, 단지 상부 조사부위에 대한 측정거리만 도면이 도시됨), 전체적으로 3개의 상이한 측정거리 (D2),(D3) 및 (D4)에 대한 4배의 중복이 나타나게 되는데, 이는 각각의 조사부위가 해당 거리 D2 내지 D4를 두고 위치한 2개의 검출부위와 조합될 수 있기 때문이다. 이러한 배열은 비교적 적은 수의 성분을 갖는 높은 중복을 허용하는데, 이는 2개 이상의 상이한 조사부위(12) 및 검출부위(14)의 조합을 갖도록 각각의 측정거리가 설정될 수 있기 때문이다.

3개 이상의 상이한 조사부위 및 3개 이상의 상이한 검출부위를 갖는 배열이 특히 바람직하며, 이것은 각각 3개 이상의 상이한 조사부위 및 검출부위의 쌍을 갖는 다수의 상이한 측정거리의 설정을 허용한다. 일반적으로, 다른 2개의 산란광 측정으로부터 나머지 하나의 산란광 측정의 편차의 검출이 가능하기 때문에 3배 이상의 중복이 유리하다. 일반적으로 말하면, 조사부위 및 검출부위는 원칙적으로 교환될수 있다. 그런, 비용 때문에 조사부위 보다 더 많은 검출부위를 제공하는 것이 보다 유리하다.

제12도에 나타낸 구체예에서, 수많은 조사부위(12) 및 검출부위(14)가 바둑판 무늬로 교호적으로 배열되어, 각각의 조사부위가 4개의 검출부위에 의해 둘러싸이고, 각각의 검출부위가 4개의 조사부위에 의해 둘러싸이는 방식이 된다. 이러한 배열은 수많은 상이한 측정거리를 제공하는데, 이들 각각은 조사부위 및 검출부위의 다수의 상이한 조합을 갖는다.

제9도 내지 제12도에 나타낸 것과 같은 중복된 측정 배열은 생물학적 매트릭스에서의 불균일성으로부터 발생하는 잠재적 측정 오차의 식별 및 제거를 허용한다. 이를 위해, 동일한 측정거리를 갖지만 서로 다른 조사부위 및/또는 검출부위를 갖는 여러번의 측정이 수행되고 비교된다. 조사(調査)되는 생물학적 매트릭스의 구조가 균일한 경우, 검출된 2차 광의 동일한 세기(조사된 1차 광의 동이한 세기를 가짐)가 측정되어야 한다. 편차는 측정 결과를 왜곡시키는 간섭구조(예를들어, 흉터, 머리카락 또는 섬유종)가 피부의 표면의 조사(調査)되는 부분에 존재한다는 결론을 내리게 한다. 이것은 여러 방식으로 정정될 수 있다. 예를들어, 피부상에 위치한 측정 헤드가 또 다른 위치에 위치하여, 피부표면의 조사(調査)되는 부분(측정 촛점)을 변경시켜서, 측정 촛점의 바깥쪽에 불균일성이 놓이게 된다. 충분한 중복성(언제나 2배 이상)에 의해 측정 촛점의 변동없이, 분리된 것으로서의 격리된 개별적 측정 결과를 식별하고 제거하는 것이 또한 가능하다. 최종적으로 수많은 측정에 의해, 평균값 측정이 가능하다. 또한 상기 측정은 명백히 조합될 수 있다.

제7도 및 제10도에 도시된 구체예에서와 같이 조사부위와 검출부위 사이의 다수의 상이한 거리가 사용될 수 있는 경우, 검출부위와 조사부위 사이의 측정거리(D)에 대해, 측정된 세기(I)의 경로가 쉽게 플롯팅될 수 있다. 가깝게 인접한 수많은 검출부위가 설정될 수 있는 경우, 특정 조사부위와 상응하는 검출부위 사이의 거리와 관련하여, 검출된 2차 광의 프로필을 나타내는 실제로 연속적인 곡선 I(D)를 얻게 된다. 이 경우에, 이러한 목적을 위해 이미 공지된 적합한 희귀분석 알고리즘(예를들어 PLS)이 분석측정의 특징적인 양을 유도하기 위해 사용될 수 있다.

수많은 상이한 하위영역(sub-area)을 검출영역으로 사용할 수 있는 검출부분을 갖는 구체예는 명백히, 제7도에 도시된 광학적 영상 시스템(23)없이 설계될 수 있다. 실드(shield), 광 가이드 등과 같은 적합한 수단을 사용함으로써, 각각의 감광성 엘러먼트가 경계 표면(11a)의 특정 제한된 하위 영역으로부터 방출되는 2차 광을 검출하는 것을 보장하기 위한 주의가 기울여 진다면, 특히, 경계표면(11a) 바로 위에 감광성 엘러먼트 및/또는 발광기의 2차원 배열을 위치시키는 것이 가능하다. 이러한 종류의 설계는 제10도 내지 제12도에 따르는 구체예에 대해 특히 적합하고, 모듈에 통합될 수 있다.

우수한 공간 분해를 갖는 조사부위와 검출부위 사이의 거리(D)로 부터 2차 광의 세기(I)의 의존도가 측정된다면, 본 발명의 경우 유리하다. 따라서, 조사부위(12)와 검출부위(14)는 2개의 영역을 연결하는 직선을 가로질러 2mm 이하, 바람직하게는 1mm 이하의 작은 폭을 가져야 한다. 다양한 측정 거리를 형성시키는 다양한 검출 영역 및/또는 조사영역은 공간적으로 분리되는 것(겹쳐지지 않는 것)이 바람직하다.

감광성 엘러먼트의 2차원 배열에 의해 수많은 상이한 검출부위가 검출될수 있는 구체예(제7도 및 제12도에서와 같음)는 후술되는 일련의 부가적 가능성에 대해 개방되어 있다. 여기에서, 검출부위는 서로 가깝게 인접해야 한다. 1cm당 2개 이상, 바람직하게는 4개 이상, 특히 바람직하게는 8개 이상의 서로 다른 검출부위가 최소한 1차원, 바람직하게는 2차원을 제공되어야 한다.

첫번째로, 피부의 표면 상의 규정된 측정위치(측정 촛점)을 다시 찾아내는 것이 가능하다. 예를들어, 패턴식별 방법에 의해 표면의 특징적 구조가 식별될 수 있다. 다른 방법으로, 또는 추가적으로, 감광성 엘러먼트의 2차원 배열에 의해 식별되고 그 위치가 검출되는 피부상에 (예를들어, 정상광에서 비가시적이지만 NIR 광에서는 대비되어 뚜렷이 나타나는 문신에 의해) 표시가 만들어 질 수 있다.

두번째로, 피부에 존재하는 불균일성의 음(陰)의 영향을 식별하고 제거하기 위해, 예를들어 중심 조사부위로부터 방사방향으로 연장된 다양한 세기의 프로필이 비교될수 있다. 감광성 엘러먼트의 2차원 배열에 의해 검출되고 측정된 수많은 방사형 세기 분포로부터 연속세기 프로필을 갖는 것만이 바람직하게 사용된다.

더욱이, 감광성 엘러먼트의 이러한 2차원 배열에 의해 생성된 다량의 데이타 때문에, 세기 분포에 의해 다양한 영향 인자를 식별하게 하는 현대적인 수학적 평가법이 사용될 수 있다. 이것은 조직 구조의 영향과 글루코오스 농도의 영향을 구별하는 가능성을 포함한다.

중요한 가능성은 한편으로는 흡수에 의해 그리고 다른 한편으로는 산란에 의해 야기되는 세기의 변동의 분리이다. 이를 위해, 세기 프로필은 감광성 엘러먼트의 2차원 배열에 의해 상이한 파장에서 측정되어야 한다. 수많은 조사부위 및 검출부위가 매트릭스의 형태로 서로 근접하게 위치한 배열을 사용하는 것이 유리할 수 있으며, 매트릭스에서 2개 이상의 서로 다른 파장의 광이 교대로 조사되고 검출된다. 여러 파장의 사용과는 별도로, 이러한 배열은 기본적으로 제12도에 해당되는데, 다만 조사부위 및 검출부위의 규칙적 교호 배열을 갖는 규칙적인 체스판 패턴을 사용하는 것은 필수적이지 않다.

서로 다른 파장의 수는 하나의 추가적인 파장을 더한 주된 방해(간섭) 성분의 수에 해당하는 것이 바람직하다. 3개의 가장 중요한 간섭 성분인 Hb, HbO₂및 H₂O를 고려할 때, 이러한 구체예에서는 3개 이상의 서로 다른 파장이 바람직하다. 이러한 측정결과로부터, 산란 계수의 영향 및 흡수계수의 영향은 공지된 방법에 의해 서로 분리될 수 있다. MSAGD 효과에 대한 본 발명의 인식을 고려할 때, 이러한 2차원 다중 파장 측정에 의한 글루코오스 농도의 측정에서, 강력한 흡수성분의 방해영향을 실질적으로 제거하고, 또한 역으로, 예를들어 스펙트럼 분석에 근거한 Hb-및 HbO₂의 측정에서, 글루코오스 농도의 변동에 의해 야기되는 영향의 실질적인 제거를 달성하는 것이 가능하다.

제13도 내지 제15도는 본 발명을 위해 적합하고, 특히 사람조직에서 글루코오스의 생체내 측정을 위해 적합한 측정 헤드(30)의 실제적인 구체예를 도시한 것이다.

측정 헤드(30)은 측정 헤드 하우징(32)에 고정된 일반적으로 원형인 디스크 형상의 피부접촉 엘러먼트(31)을 갖는다. 사용하는 동안, 피부 접촉 엘러먼트(31)은 피부(33)의 표면상에 위치하고, 피부 표면에 대해 가볍게 압축된다. 이것의 중심에는 제15도에 확대되어 도시된 정방형 투광부분(34)이 있다. 이것은 광학 섬유(29)의 5개의 열(35) 내지 (39)를 함유하는데, 예시된 실시예에서 이들 각각은 0.25mm의 평균 직경을 갖는 32개의 섬유로 이루어져 있다. 광학 섬유(29)는 일반적으로 투광 부분(34)에 배열되어, 섬유의 말단 표면은 통상 수준의 접촉 표면(42)와 같은 높이로 있게 되고, 피부 접촉 엘러먼트(31)이 피부(33)에 위치하는 경우, 피부와 직접 접촉하게 된다.

광학 섬유의 열(35)는 하나의 조사부위를 규정한다. 이를 위해, 상기 열의 광학 섬유(29)는 케이블(40)에 의해 바람직하게는 단색광인 광원, 예를 들어 발광 다이오드 또는 레이저 다이오드가 존재하는 중앙 유니트(도시되지 않음)에 연결되어 있는데, 광학 섬유(29)로 조사되는 광은 광원(도시되지 않음)과 함께 피부의 표면상의 규정된 조사부위에 대한 제어된 조사를 위한 광조사 수단(27)을 형성한다.

열(35)의 광학 섬유의 일부는 바람직하게는 광원의 일정성을 제어하기 위해 사용된다. 실제 구체예에서는 32개이 섬유중 16개가 광을 조사하기 위해 사용되고, 나머지 16개의 섬유는광의 세기를 조절하기 위해 사용되는데, 광의 세기를 조절하기 위해 사용되는 16개의 섬유는 광을 조사하기 위해 사용되는 16개의 섬유로부터 분리되어 다발을 형성하고 감광성 엘러먼트로 안내된다.

측정 수신기 또는 검출기로서, 예를들어 측정 헤드(30)에 배열된 광다이오드가 사용될 수 있다. 바람직하게는, 가능한 검출부위를 규정하는 광학섬유(29)의 각각의 열(36)내지 (39)를 위해 통상의 측정 수신기가 제공된다. 상기 열의 광학 섬유는 함께 다발이 되고, 상기 광학 섬유로부터 방출되는 광을 검출하는 측정 수신기로 안내된다. 광학 섬유(29)의 열(36) 내지 (39)는 측정 수신기(도시되지 않음)와 함께, 규정된 검출부위에서 방출되는 2차 광의 특정 측정을 위한 검출 수단(28)을 형성한다.

열(35) 내지 (39)의 광학 섬유의 말단 표면은 아래로부터 발광 부분(34)과 경계하는 피부접촉 표면(42)와 같은 높이로 끝나거나 또는 약간 높게 유지된다. 이것은 역(35)에 의해 규정된 조사부위로부터 열(36) 내지 (39)에 의해 규정된 검출부위중 하나로 직접 피부의 표면을 따라 광이 통과하는 것을 방지한다. 또한, 명백하게, 측정헤드(30)내의 서로 다른 열이 유리섬유들은 1차 광이 검출수단으로 투광될 수 없도록 서로 조심스럽게 광학적으로 분리된다.

측정 헤드(30)은 당뇨병의 혈중 글루코오스의 연속 모니터링을 위해 특히 유용하다. 이를 위해, 측정 헤드는 적합한 자리, 예를들어 상복부상의 피부에 고정된다. 이것은 예를들어, 접착 테이프의 사용으로 수행될 수 있다. 접촉 표면(42)은 압력하에 충분히 견고하게 압착되어야 한다.

투광부분(34)의 직경보다 상당히 더 큰 직경을 갖는 피부 접촉 엘러먼트(31)상의 링(31a)에 의해 주변광이 차단된다. 이것은 불투명 재료로 이루어지고, 피부상 가장자리(31b)에서 종단된다. 대안으로 또는 부가적으로, 1차 광은 특정 주파수로 변조되고, 좁은 대역 및 주파수 의존적인 검출 회로(내재 증폭기)에 의해 선택적으로 검출되어, 간섭 광의 영향을 최소화시킨다.

발광부분(34)은 표면 저항가열기가 존재하는 고리 형상의 가열 표면(41)에 의해 둘러싸인다. 이것은 NTC 저항기 및 PD 조절기의 사용으로 예정된 온도, 예를들어 37℃로 조절될 수 있다.

제16도는 한편으로는 대조 방법에 의해 얻어지고, 다른 한편으로는 본 발명에 따르는 장치(제13도 내지 제15도에 따르는 구체예)에 의해 얻어지는 분석 측정의 결과를 도시한 것이다. 농도 c(mmol/l)는 시간 t(분)에 대해 플롯팅된다. 연속선(45)는 대조 방법으로서 사용되는 시험 환자의 혈중 글루코오스의 효소 분석 측정의 결과를 표시하며, 사각형 표시(46)은 본 발명에 따르는 장치의 사용으로 얻어진 측정 포인트이다.

본 발명에 따르는 실시예에서는 하기의 측정 조건들이 사용된다.

제13도 내지 제15도에 도시된 바와 같은 측정 헤드가 사용된다. 1mW 발광 다이오드로부터의 805nm의 파장의 광이 광학섬유의 열(35)를 통해 피부내로 조사되고 열(38) 및 (39)에 의해 검출된다. 열(35)로부터의 열(38) 및 (39)의 거리(결과적으로 조사 영역으로부터의 검출 영역의 거리)는 각각 3mm 및 5mm이다.

열(39)에서 측정된 광의 세기 I1과 열(38)에서 측정된 광의 세기 I2의 비가 형성되어, 농도에 대해 특징적인 양 R을 유도한다. 상기 양 R=I1/12는 방정식 C=a*R+b에 따라 선형 보정된다.

제16도에 나타낸 결과는 시험관내에서 통상적으로 측정된 혈액중 양과 5시간 30분 동안 생체내 조직에서 본 발명에 따라 측정된 값의 동일성을 나타내고 있다.

제17도 및 제18도는 손가락(51)에서의 글루코오스 농도의 측정을 위한 측정 지지체(50)을 도시한 것이다. 여기에서, 손가락(51)은 자동 온도 조절 가열 시스템(도시되지 않음)에 의해 정상 체온보다 어느 정도 더 높은 특정 온도(37℃ 이상)로 되는 알루미늄 또는 다른 우수한 열전도 재료로 이루어진 지지블록(53)에 형성된, 완전하게 꼭 맞는 채널(52)내로 삽입된다.

채널(52)를 측면으로 한정하는 측면 엘러먼트(54)는 이동가능하여 채널(52)의 폭이 환자의 손가락(51)에 꼭 맞도록 조정될 수 있다. 위로부터 손가락(51)을 고정시키기 위해 고정 엘러먼트(55)가 제공된다. 고정 엘러먼트는 스프링(도시되지 않음)의 신장에 의해 손가락(51)을 향해 치우친다.

지지블록(53), 측면 엘러먼트(54) 및 고정 엘러먼트(55)는 삽입방향으로 채널(52)를 제한하는 멈춤장치(56)과 함께 클램프를 형성시키는데, 이는 측정장치(일반적으로 (58)로 표시됨)에 대해 가능한 가장 정확하게 재현할 수 있는 위치에 손가락(51)을 위치시킨다.

조사수단(27)이 발광 다이오드(도시되지 않음) 및 광안내 채널(59)에 의해 측정장치(58)내에 형성되는데, 이를 통해 1차 광이 손가락(51) 끝의 아래면의 약1mm 직경의 평평한 원형 입력 조사부위로 향하게 된다. 반원 검출 영역(14k) 내지 (14m)으로서 입력 조사부위(12)를 동심원상으로 둘러싸는 3개의 검출부위(14)가 검출부분(16)에 제공된다. 제19도에 더 명백히 도시된 검출수단(28) 각각은 다시, 기밀하게 포장된 광학 섬유(29)의 열(이것의 말단 표면은 피부 접촉 표면(42)에서 광 안내 채널(59)을 반원형으로 두러쌈), 및 검출부위 (14k), (14l) 및 (14m) 각각으로부터의 광에 대한 광전 검출기로 이루어진다. 조사수단(27)은 구획(62)에 의해 검출수단(28)로부터 조심스럽게 가려진다.

적외선 온도 감지기(60)는 가능한 검출 부분(16)에 근접해야 하는 온도 측정 부위(61)을 향하고 있다.

본 발명에 의한 실험에서, 신체의 특정 부분과 측정 장치의 피부 접촉 표면 사이의 접촉 압력이 충분히 높고 재현가능한 것이 중요한 것으로 확인되었다. 제17도 및 제18도에 나타낸 구체예에서, 이것은 위로부터 손끝위로 압력을 가하는 압력 중량체(63)에 의해 달성된다. 약 300p(폰드,Pond)의 압력이 적합한 것으로 입증되었다.

제20도는 본 발명에 따르는 측정장치에 대한 평가수단으로서 적합한 전자 회로(65)의 블록 다이어그램을 예로써 도시한 것이다. 오실레이터(66)에 의해 조절되는 전류-전압 변압기(67)이 광원으로서 사용되는 발광 다이오드(68)에 대한 전류를 공급한다. 방출되는 빛의 세기의 일정성을 개선시키기 위해서 발광 다이오드(68)의 온도는 NTC(69)에 의해 선택적으로 모니터된다.

측정 수신기(광다이오드)(70a) 내지 (70c)의 출력 신호가 예비증폭기(71a) 내지 (71c)를 통해 내재 증폭기(72a) 내지 (72c)에 연결되어 있는데, 여기에는 또한 오실레이터(66)의 신호가 기준으로서 연결되어 있다. 내재 증폭기 (70a) 내지 (70c)의 출력신호가 A/D 변환기(73)에 의해 디지털화되고, 중앙 마이크로 컴퓨터 유니트(74)에 송신된다. 또한, 마이크로컴퓨터는 검출 부분에서의 온도 측정을 위해 NTC(69)(예비 증폭기(69a)에 의해 증폭됨) 또는 온도 감지기(75)(예비 증폭기(75a)에 의해 증폭됨)의 신호를 수신한다. 온도 감지기(75)(제17도에 도시된 구체예의 IR 센서(60)과 같음)는 바람직하게는 직접적인 접촉없이 동작된다.

제21도 및 제22도에 도시된 다른 구체예에서, 반도체 광 수신기(80)(예를들어 광다이오드)는 검출수단(28)으로서 위치하고, 이는 반도체 발광기(81)(예를들어 발광 다이오드)를 광 조사수단(27)으로서 교대로 가지는데, 측정헤드의 피부 접촉 엘러먼트(31)의 투광부분(34)에서 피부 접촉 표면(42)상에 직접적으로 매트릭스형 패턴으로 반도체 발광기(81)를 갖는다. 제22도에서 명백히 알 수 있는 바와 같이, 반도체 발광기 및 반도체 광 수신기는 동일한 부품(83)으로 접착되어 있으며, 그 배열은 구조적인 상세도 없이 개략적으로만 도시되어 있다. 상기 부품은 실제적으로, 전자 공학에서 통상적인 집적법, 예를들어 칩에서의 모놀리식 집적(monolithic integration)에 의해 제조되거나, 하이브리드 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 중요한 점은 발광기(81) 및 광 수신기(80) 둘 모두가 피부의 표면과 직접 광학적으로 접촉하고, 인접 엘러먼트에 대해 가려져서, 이들이 광을 규정된 조사부위에 조사시키고 각각 규정된 검출부위에서 광을 검출시킬 수 있다는 점이다.

예시된 구체예는 2개의 서로 다른 파장에서 측정을 가능하게 하여, 예를들어, 상기에서 더 상세히 설명된 바와 같이 강한 흡수 성분으로 인한 간섭을 더 잘 제거할 수 있게 한다. 도면에서, 제1파장에 대한 반도체 발광기(81a) 및 반도체 광 수신기(80a)는 백색으로 도시되어 있는 반면, 제2파장에 대한 반도체 발광기(81b) 및 반도체 광 수신기(80b)는 어둡게 도시되어 있다.

도면으로 나타낸 모든 구체예에서, 서로 다른 측정 거리 D의 설정 및 서로 다른 파장의 선택(필요한 경우)은 이동부품 없이 수행된다. 이것은 일반적으로, 비용 및 신뢰도의 관점에서 유용하다. 물론, 본 발명과 관련하여 이동부품을 사용하는 대안적 구체예가 또한 가능하다. 서로 다른 측정 거리 D는 예를들어 스핀들 드라이브의 사용으로 광 조사수단(27) 또는 검출수단(28) 중 어느 하나를 이동시킴으로써 설정될 수 있다. 이 경우에, 측정거리 D에 대한 세기 I의 함수적 의존도 I(D)가 드라이브의 단계적 조절에 의해 측정될 수 있다.

특별한 경우에, 예를들어 방해량의 검출의 경우, 좁은 대역의 파장 범위의 조사 및/또는 검출을 위한 수단을 제공하는 것이 적합할 수 있다. 이를 위해, 1차 측면 또는 2차 측면에 격자형 단색화 장치가 제공될 수 있다.

본 발명은 생물학적 매트릭스중의 클루코오스의 분석측정을 위한 방법 및 장치에 관한 것이다.

영어 생물학적 매트릭스는 생체의 체액 및 조직을 나타낸다. 본 발명과 관련한 생물학적 매트릭스는 광학적으로 불균일하다. 즉, 방사된 빛을 산란시키는 많은 산란 중심을 포함한다. 생물학적 조직, 특히 피부 조직의 경우에, 광산란 중심은 세포벽 및 조직에 함유된 다른 구성성분에 의해 형성된다.

또한, 체액, 특히 혈액은 빛을 다중으로 산란시키는 입자를 함유하므로, 광학적으로 불균일한 생물학적 매트릭스이다. 식료품 화학에서 연구된 우유 및 다른 액체가 예를들어 에멀션화된 지방질의 작은 방울의 형태로 고농도의 산란 중심을 종종 함유한다.

특정 성분과 반응하여, 측정량으로서 측정될 수 있는 반응 용액의 색의 변화와 같은 물리적으로 검출될 수 있는 변화를 야기시키는 시약 또는 시약계가 이러한 생물학적 매트릭스의 성분의 정성 및 정량 분석측정을 위해 일반적으로 사용된다. 공지된 농도의 표준 샘플에 의한 보정에 의해, 여러 농도에서 측정된 양과 개별적 농도 사이의 상관관계가 결정된다.

상기 방법은 매우 정확하고 민감한 분석을 제공하지만, 분석을 위해 신체로부터 액체 샘플, 특히 혈액 샘플의 추출(침입 분석)을 필요로 한다. 샘플의 이러한 추출은 불쾌하고 고통이 따르며, 일정한 감염 위험을 유발시킨다.

특히 이러한 것은 질병이 매우 빈번한 분석을 필요로 하는 경우이다. 확실히, 가장 중요한 예는 당뇨병이다. 상기 질병의 경우, 심각한 2차 질병 및 환자의 위험한 상태를 방지하려고 한다면, 혈중 글루코오스 함량을 매우 빈번히 또는 심지어는 연속적으로 측정하는 것이 필요하다.

생체내에서 그리고 비-침입적으로 혈액, 조직 및 다른 생물학적 매트릭스중의 글루코오스의 측정을 위해 많은 방법 및 장치가 제안되었다.

생체내에서의 글루코오스의 물리화학적(시약 없이) 측정에 대한 개관은 다음 참고문헌에 기재되어 있다. [참고문헌: J.D. Kruse-Jarres 'Physicochemical Determination of Glucose in vivo', J. Clin, Chem. Clin, Biochem. 26 (1988), pp. 201-208]. 특히, 비-침입적 방법으로서 핵자기 공명(NMR), 전자 스핀 공명(ESR) 및 적외선 분광법이 시도되었다. 그러나, 상기 방법들 중 어느 것도 아직 실용적인 중요성을 얻지 못했다. 이들중 일부는 일상적 분석 및 환자의 자택 모니터링을 위해 전체적으로 부적합한 매우 크고 비싼 장치를 필요로 한다.

본 발명은 생물학적 매트릭스의 경계를 형성하는 경계 표면을 통해 1차 광으로서 광을 생물학적 매트릭스내에 조사하고, 상호작용 후에 생물학적 매트릭스로부터 2차 광으로서 방출되는 광의 세기를 측정하는 것으로 이루어지는, 비-침입성 분석방법의 서브 그룹에 관한 것이다. 이러한 측정을 위해, 용어 검출측정이 아래에서 사용된다. 공지된 방법에서, 글루코오스 농도의 측정을 위해 여러 파장에서의 수차례 검출측정이 이루어진다. 생물학적 매트릭스에서 분석물의 농도의 측정값인 측정결과(시약의 사용없이)는 검출측정에서 측정되는 2차광의 세기에 의존하는 스펙트럼으로부터 유도된다. 이러한 방법을 위해 고려되는 광의 파장은 일반적으로 약 300nm 내지 수천 nm사이, 즉 거의 UV-및 적외선 사이의 스펙트럼 범위이다. 용어 광은 가시 스펙트럼 범위로 제한되는 것으로 해석되지 않아야 한다.

이러한 유형의 거의 모든 공지된 방법은 분광법의 원리에 근거한 것이다. 기본원리는 조사된 1차광(특정 파장의)과 분석측정의 대상이 되는 분자의 진동 및 회전상태와의 상호작용이다. 글루코오스의 기본진동 및 회전상태는 2500nm 이상의 파장에서 IR 영역에서 발견된다. 이러한 스펙트럼 범위는 생물학적 매트릭스에 고농도로 항상 존재하는 물의 강력한 흡수작용 때문에 글루코오스의 비-침입적 분석측정을 위해 사용될 수 없다. 근적외선(NIR) 영역에서, 물의 흡수는 더 적다(소위 물투과 윈도우). 상기 영역에서 글루코오스의 스펙트럼 분석은 글루코오스 분자의 기본진동 및 회전 상태의 배진동 그리고 복합 오실레이션에 의한 흡수를 기초로 하고 있다 [참조 : 상기 인용된 Kruse-Jarres의 문헌 및 EP-A-O 426 358호].

상기 원리에 기초한 비-침입적 글루코오스 센서의 실제 제조는, 유효신호(글루코오스 농도의 변화로 인한 흡수 스펙트럼의 변화)가 매우 작고, 이러한 작은 신호가 특히 물 및 다른 강한 흡수 성분(특히, 적혈구 색소인 헤모글로빈)의 분광 흡수에서 유래된 큰 배경 간섭신호와 경쟁한다는 사실로 부터 기인하는 큰 어려움에 직면한다. 이러한 문제점을 해결하기 위해 하기와 같은 많은 시도가 이루어졌다:

-다양한 파장에서 차별화된 측정이 이루어지는데, 제1파장은 글루코오스가 가능한 강력하게 흡수하도록 선택되는 반면에, 제2파장은 상이한 글루코오스 농도에서 흡수가 가능한 일정하게 되도록 기준 파장으로서 선택된다 (EP-A-O 160 768).

-미합중국 특허 제 5,028,787호에서는, 글루코오스 흡수 측정을 위해 특히 적합한 것으로 추정되는 파장 쌍을 선택하기 위해 컴퓨터 연구가 사용되었다. 파장 쌍 945nm 및 1015nm가 특히 적합한 것으로 여겨진다.

-WO 93/00856호에서는, 흡광 계수가 가능한 유사하도록 2개의 파장이 선택된다. 이러한 2개의 파장을 갖는 2개의 광선의 세기는 검출된 신호가 동일하게 되도록 조정된다. 글루코오스 농도의 변화는 2개의 파장 사이의 차이를 나타내는 신호의 변화로서 검출된다.

글루코오스의 비-침입적 분석측정을 위한 추가의 방법 및 장치는 미합중국 특허 제 5,086,229호, 제 5,178,142호, 제 5,179,951호, 제 4,883,953호, 제 4,882,49

2호 및 PCT 출원 WO 92/17765호 및 WO 90/07905호에 기술되어 있다.

상기 시도에도 불구하고, 어느 누구도 실제적이고 기능적인 비-침입성 글루코오스 센서를 제공하는데에 아직 성공하지 못하였다. 글루코오스의 광학 흡수도 보다 수 차수배 더 큰 크기의 광학 흡수도를 갖는 물질의 농도 측정을 위한 스펙트럼 분석의 원리에 기초한 생체내 센서를 사용하는 가능성이 보다 현실적이다. 중요한 예로는, 강한 흡수성 헤모글로빈(HB) 및 이것의 산화된 형태 HbO₂가 있다. 이들 매개 변수가 혈액의 산화상태에 대한 정보를 제공하기 때문에, 이러한 센서는 또한 옥시미터로서 공지되어 있다. 비-침입적 옥시미터에 대한 수많은 상이한 설계 및 방법이 관계 문헌으로부터 공지되어 있다. WO 89/01758, US 4,867,557(EP-A-O 286 142에 해당), EP-A-O 353 619, EP-A-O 104 772, WO 91/17697, WO 93/11701(1993년 6월 24일에 발표됨), 미합중국 특허 제 5,057,695호, 제 4,223,680호, 제 4,295,470호 및 제 4,842,242호가 본원에서 예로서 인용되었다.

레이저 광 산란에 의한 글루코오스의 정량적 측정을 위한 방법 및 장치가 유럽특허 제 0 074 428호에 기술되어 있다. 여기에서는, 글루코오스 분자가 용액을 통해 투과된 광선을 산란시키고 이로부터 글루코오스 농도가 유도되는 것으로 추정된다. 상기 이론에 따르면, 측정원리는 시험 큐벳으로부터 또는 신체의 연구대상이 되는 부분으로부터 방출되는 투과된 빛의 공간적인 각도 분포로부터 글루코오스 농도에 대한 정보를 얻는 것이다. 특히, 투과된 빛의 세기는 글루코오스 농도에 관한 변화가 가능한 큰, 각도 영역에서 측정되고, 샘플을 통해 직접 통과한 중심선에서 측정된 세기와 비교된다. 생체내 분석 측정의 경우, 레이저광에 의한 귓불에 대한 투과 측정만이 추천된다.

또한, 유사한 과학적 문제가 다음 공보에서 논의되고 있다 [참조: I.S. Chira et al. : Light Scattering by Blood Components after Supplying Glucose, Biomed. Technik 35(1990), pp. 102-106]. 이것은 광의 산란에 의해 액체중의 글루코오스의 농도를 측정하는 가능성을 실험적으로 연구한 것이다. 상기 저자들은 정적인 광-산란 실험(static light-scattering experiments), 또는 광자 상관 분광법(photon correlation spectroscopy, PCS) 모두 이러한 목적을 위해 적합하지 않다고 결론지었다.

본 발명의 기본 목적은 시약없이 비-침입적으로 간단한 장치로 조작되고, 예를들어 충분한 시간동안 분석물 농도의 변화를 관찰(연속 모니터링)하기 위한, 우수한 분석 정밀도를 달성시키는 생물학적 매트릭스중의 글루코오스의 분석측정을 위한 방법을 제공하는데에 있다.

상기 목적은 생물학적 매트릭스를 경계짓는 경계표면을 통해 생물학적 매트릭스내로 1차 광으로서 광을 조사하고, 생물학적 매트릭스내의 광경로를 따라 광을 전파시키고, 생물학적 매트릭스의 경계 표면을 통해 생물학적 매트릭스로부터 2차 광으로서 방출되는 광의 세기를 측정하는 2회 이상의 검출측정 단계, 및 검출측정의 측정된 세기로부터 평가 알고리즘 및 보정수단에 의해 글루코오스 농도를 유도하는 평가단계를 포함하는, 생물학적 매트릭스중의 글루코오스의 농도의 측정방법에 의해 달성된다. 이 경우, 하나 이상의 검출 측정은 1차 광이 규정된 조사(照射)부위에서 생물학적 매트릭스내로 조사되고, 규정된 검출 부위에서 생물학적 매트릭스로부터 방출되는 2차 광의 세기가 측정되며, 검출부위는 조사(照射)부위에 대해, 생물학적 매트릭스중의 산란 중심에서 다중 산란된 광(이 광의 세기는 글루코오스 농도에 대해 특징적임)이 검출되도록 위치하는, 다중 산란 광의 공간분해 측정이다.

또한, 본 발명은 생물학적 매트릭스의 경계 표면에 적용을 위해 제공되는 투광부분, 경계표면중 하나를 통해 생물학적 매트릭스내로 광을 조사하기 위한 조사수단, 생물학적 매트릭스로부터 경계 표면을 통해 방출되는 광의 세기를 측정하기 위한 검출수단 및 측정된 세기를 글루코오스 농도에 상응하는 신호로 전환시키기 위한 데이타 처리수단을 갖는, 특히 본 발명에 따르는 방법을 수행하기 위한 생물학적 매트릭스중의 글루코오스 농도의 측정 장치를 제공한다. 여기에서, 조사수단은 규정된 조사(照射)부위의 공간적으로 제한된 조사를 제공하도록 설계되고, 검출수단은 규정된 검출 부위에서 방출되는 2차 광의 공간적으로 제한된 측정을 위해 설계되며, 검출 부위는 조사(照射)부위에 대해, 생물학적 매트릭스중의 산란 중심에서 다중 산란되는 광(글루코오스 농도에 대해 특징적인 세기를 가짐)이 검출되도록 위치한다.

본 발명의 특징은 글루코오스 농도에 대해 특징적인 측정값이, 2회의 검출측정 단계(바람직하게는 동일한 측정 파장에서 측정이 이루어지지만, 상이한 광 경로를 사용함)에 의해 여러 파장을 측정하지 않고, 측정될 수 있다는 것이며, 여기에서 검출측정 단계 중 적어도 하나는 다중 산란된 광의 공간 분해 측정이다. 이미 공지된 분광법(특히, NIR(근적외선) 분광법)과 대조적으로, 글루코오스의 측정의 기본은 광학적 흡수의 측정이 아니다. 오히려, 글루코오스에 의한 흡수가 비교적 낮은 스펙트럼의 영역에서 파장이 선택되는 것이 바람직하다.

제1도는 물중의 글루코오스의 흡수 스펙트럼을 도시한 것이다. 투과시 측정된 세기 대 조사된 세기의 비의 상용 로그(Ig I/Io)는 1cm의 큐벳길이 및 4개의 글루코오스 농도, 즉 0, 1, 5 및 10%에 대해 나타낸 것이다. 상기 4개의 농도에 대한 스펙트럼이 약 980nm에서 단지 작은 파장 영역에서 약간 차이가 있음을 알 수 있다. 상기 파장에서 정제수에 의해 측정된 값과 10% 글루코오스 용액에 의해 측정된 값 사이의 최대 신호차는 2% 미만이다. 다른 파장에서 차이는 오히려 상당히 더 작다. 상기 실험에서 글루코오스 농도의 변동은 실제 샐리학적 글루코오스 농도보다 훨씬 더 크다. 100mg/dl의 생리학적 범위내의 실제 글루코오스 변동에 대해, 980nm에서의 흡수도 변화는 0.02% 미만에 해당된다. 글루코오스 농도 C에 대한 측정신호 l의 변동 dl/dc는 하기에서 상대적 신호 변동으로 언급될 것이고, 글루코오스 농도의 100mg/dl 변동에 대한 %로 정량적으로 표현될 것이다.

제2도는 약 1100nm와 약 2500nm 사이의 인접 파장 영역에서의 유사한 스펙트럼을 도시한 것이다. 이것은 정제수와 비교된 0 내지 600mg/dl의 글루코오스 농도에 대한 시차 스펙트럼이다. 음의 값은 정제수와 비교하여 더 낮은 흡수도를 나타낸다. 여기에서, 신호 세기의 최대 유용 변동(maximun useful change)은 글루코오스 농도의 100mg/dl 변동에 대해 전체적으로 0.3% 미만, 평균적으로 0.05% 미만이 된다.

제1도 및 제2도는 광범위한 스펙트럼 영역에 걸쳐 글루코오스 농도에 대한 흡수도의 의존성이 매우 작아서, 이는 생물학적 매트릭스에서의 측정을 위해 실제로 유용하지 않음을 나타내고 있다. 투명한 글루코오스 용액에 대한 투과측정시 상대적 신호 변동 dl/dc가 글루코오스 농도의 100mg/dl 변동에 대해 0.01% 미만인 파장 영역은 글루코오스 농도에 대한 흡수도의 작은 의존성을 갖는 스펙트럼 영역으로 언급된다.

제1도 및 제2도에 도시된 측정 결과를 기초로 할 때, 글루코오스의 분광 분석 측정을 위해서는 약 980nm, 1410nm, 1890nm 및 2150nm가 가장 적합한 파장으로서 고려되어야 한다.

본 발명의 관점에서, 글루코오스 농도에 대하여 글루코오스 수용액의 흡수도의 작은 의존성을 제공하는 스펙트럼 영역이 유리하게 사용될 수 있다. 특히, 예를들어 400nm와 940nm 사이, 1020nm와 1390nm 사이, 1430nm와 1880nm 사이, 1900nm와 2050nm 사이, 및 2250nm와 2500nm 사이의 파장이 적합한다. 제1도 및 제2도에서 로마 숫자로 나타낸 파장 영역, 즉 하기의 파장 영역이 특히 바람직하다.

Ⅰ. 400 내지 600nm,

Ⅱ. 750 내지 850nm, 바람직하게는 780 내지 920nm, 특히 바람직하게는 780 내지 825nm 또는 850 내지 900nm,

Ⅲ. 1050 내지 1350nm, 바람직하게는 1200 내지 1300nm,

Ⅳ. 1600 내지 1800nm, 바람직하게는 1630 내지 1770nm, 특히 바람직하게는 1630 내지 1670nm 또는 1730 내지 1770nm.

측정은 본질적으로 단색광인 것이 바람직하다. 여기에서 단색광은 대부분의 조사된 세기 및/또는 방출된 세기가 비교적 좁은 파장 영역으로 제한된다는 실제적인 의미로 이해되어야 한다. 반폭(half width)(최대 세기의 절반에서의 폭)은 100nm 미만, 바람직하게는 50nm 미만이어야 한다. 그루코오스의 비-침입성 분석측정을 위한 분광법과 대조적으로, 발광 다이오드 또는 다른 반도체 광원과 같은 비교적 넓은 대역의 광원(20nm 이상의 반폭을 가짐)이 연속 스펙트럼 선택없이 사용될 수 있다. 이것은 장치의 비용을 상당히 절감시킨다. 광원 또는 1차광의 파장이 본원에서 언급될 때마다. 이러한 표현은 최대 세기의 파장을 언급하는 것이다.

공지된 분광법과 대조적으로, 단지 하나의 파장에서 적어도 2회의 검출측정이 이루어진다면 충분하다. 측정신호가 파장에 실질적으로 무관하다는 사실은 강한 흡수 물질에 의해 유발되는 가능한 가장 작은 방해가 일어나는, 측정파장 영역의 선택을 가능하게 한다. 약 802nm의 영역에서, 측정된 세기는 Hb와 HbO₂사이의 농도비와 거의 무관한데, 이는 Hb와 HbO₂가 이 영역에서 등흡광점을 가지기 때문이다. 또한, 이것은 1200nm와 1300nm 사이의 광범위한 등흡광 영역에 있는 경우이다. 추가로, 헤모글로빈 및 물의 흡수도가 상기 영역에서 거의 똑같다. 이것은 측정된 세기가 Hb와 HbO₂및 H₂O의 비와는 특히 양호하게 무관함을 나타낸다.

본 발명의 시험동안 비교적 단파장, 특히 400nm와 600nm 사이의 파장이 특히 유용할 수 있음이 입증되었는데, 이는 생체 조직에서 이러한 광의 투과 깊이가 비교적 작기 때문이다. 상기 실험에서의 이러한 발견은 이것이 최상위 피부층에서 혈액의 보다 고른 분포 때문에 특히 유리하고, 또한 아마도 글루코오스 농도와 혈중 글루코오스 사이의 보다 우수한 상관관계 때문에 유리하다는 것을 믿게 하는 근거를 제공한다.

놀랍게도, 좁은 파장 영역에서의 흡수를 기초로 기대되는 것보다 훨씬 더 큰 상대적 신호 변동 dl/dC가 본 발명을 기초로 하여 발견되었으며, 이 경우 순수한 글루코오스 용액의 흡수도는 글루코오스 농도에 비교적 강하게 의존한다. 이것은 흡수도가 글루코오스 농도에 대해 작은 의존성만을 나타내는 파장 영역의 경우에도 해당된다. 상대적 신호 변동의 값은 개별적 측정장치에 의존하지만, 사람 피부에 대한 측정에서는 일반적으로 100mg/dl당 0.5% 보다 더 큰 것으로 계측되고, 흡수도의 변동으로부터 기대되는 상대적 신호 변동 보다 적어도 10배 이상 더 크다.

발명자의 현재 기술수준에 따라, 상기 효과는 하기와 같이 설명될 수 있다.

글루코오스 농도의 변동은 글루코오스가 용해된 생물학적 매트릭스중에 함유된 액체의 굴절 지수의 변동을 야기시킨다. 굴절지수의 변동은 매트릭스중에 함유된 산란중심에서의 광 산란의 변동을 야기시킨다. 이러한 변동은 물론, 각각의 개별적 산란 과정에서 매우 작다. 굴절지수의 변동은 단지 약 0.002%/mmol이다. 본 발명자는 유사한 광경로를 따라 생물학적 매트릭스를 통해 통과된 많은 광자들의 수많은 산란 과정들이 검출되는 경우, 이러한 매우 작은 효과가 글루코오스의 분석 측정을 위해 실제로 이용될 수 있음을 발견하였다.

본 발명에서 측정 방법은, 산란 중심을 둘러싼 생물학적 매트릭스내 공간의 굴절 지수 의존적인 산란 성질이 이상적으로 측정되도록 디자인된다. 본 발명의 이러한 메카니즘이 매우 민감하는 것, 즉, 측정신호의 변동이 글루코오스 농도의 비교적 작은 변동에 대해 비교적 크다는 것이 발견되었다. 또한, 글루코오스의 생체내 분석 측정에 대한 공지된 방법과 비교하여 증가된 민감성은 본 발명에 따라 사용되는 다중 산란의 변동이 가장 중요한 생물학적 매트릭스, 즉 혈액 및 피부조직에서 본질적으로 글루코오스 농도에 대해서만 의존하기 때문에 개선된 선택성을 유도한다.

이러한 놀라운 효과는 글루코오스의 분석 측정을 위한 본발명에서 사용되는 다중 산란에 의해 설명될수 있다

따라서, 본 발명의 방법은 또한 다중 산란 증폭 글루코오스 검출(MSAGD)로 명명될 수 있다.

본 발명에 기초하여, MSAGD의 기초를 이루는 상기 효과는 광학적으로 분균일한 생물학적 매트릭스의 다른 성분의 스펙트럼 분석 측정에서 상당한 변동을 나타내는 것으로 추정된다. 따라서, 글루코오스 농도의 변동에 의해 야기되는 광경로 길이의 변동의 보정을 위해, 이러한 스펙트럼 분석방법에 다중 산란된 광의 적어도 하나의 공간분해 측정을 수행하는 것이 유리할 수 있다. 이러한 방법은 마찬가지로 본 발명의 주제이다.

MSAGD는 다중 산란을 필요로 하는 점에서 비-침입적 분석 측정을 위해 지금까지 사용된 방법과는 근본적으로 다르다. 파장에 대한 흡수도의 의존도 측정에 기초한 적외선 분광법에서, 광산란이 교란되는 것으로 여겨진다. 가능하다면, 가능한 적은 광산란을 야기시키는 신체부분이 선택된다. 예를들어, 비교적 맑고 따라서 비-산란성인 액체를 함유하는 눈의 안전수방(眼前水房)(atrium)에서 NIR 분광 측정을 수행하는 것이 제안되었다(미합중국 특허 제 4,014,321호).

이해를 돕기 위해, 실험결과를 제3도에 나타낸다. 3.5%의 지방 함량을 갖는 우유를 다른 면에서는 동일한 측정 조건하에서 0.1 부피 %의 농도로 글루코오스 용액(이것의 스펙트럼을 제1도에 도시함)에 첨가한다.단 파장에서 특히 크지만, 전체적으로 파장에 대해 약간의 연속적인 의존성만을 나타내는 상대적 신호 변동 dl/dC의 실질적 증가가 전체적으로 나타낸 스펙트럼 영역에서 명백하다. 우유의 첨가는 맑은 글루코오스 용액을 광학적으로 불균일한 매트릭스로 전환시키며, 여기에서 분산된 우유 방울은 MSAGD 효과를 야기시킨다.

또한, 제1도와 제3도의 비교는 MSAGD 신호가 세기의 농도-의존성변동(dl/dC)가 실제로 파장에 무관하다는 점에서 흡수 측정과는 다르다는 것을 나타낸다. 결과적으로, 글루코오스 농도의 특정 변동은 조사된 광의 파장이 예를들어 100nm까지 다른 경우에도, 2차 광이 세기에서 거의 동일한 변동을 야기시킨다. 이것과 대조적으로, 검출 측정이 글루코오스의 흡수에 기초하는 경우에는, 변동 dl/dC는 약한 흡수 파장영역 보다 더 강한 흡수 파장 영역(흡수 대역)에서 실제로 더 크다. 이것은 측정 파장으로서 강한 흡수파장 및 기준 파장으로서 약한 흡수 파장을 선택함으로써 분광 측정에서 사용된다. 이를 위해, 넓은 스펙트럼 영역에서 좁은 대역(높은 전파성) 측정(10nm 미만, 종종 1nm 미만의 반폭을 가짐)이 필요하다.

본 발명의 경우, 측정 파장에 대한 최소 의존성 때문에 좁은 대역 측정은 필요하지 않다. 따라서, 제1측파 또는 제2측파에 대한 파장을 선택하기 위한 추가의 측정을 할 필요없이, 저비용의 반도체 발광기(특히, 발광 다이오드)가 사용될 수 있다. 동일한 파장을 갖는 수개의 발광기가 사용된다면, 동일한 공칭파장을 갖는 시판용 반도체 발광기의 사용시 본 발명의 관점에서 적절한 동일성이 달성된다. 따라서, 본 발명에 따르면 장치는 특히 작고, 가볍게 그리고 저비용으로 제조될 수 있다. 결국 이것은 당뇨병 환자의 글루코오스 농도의 연속 모니터링을 위해 특히 적합하다.

실제 생물학적 매트릭스에 대한 MSAGD 효과의 측정을 위해서는, 다중 산란광의 공간 분해 측정(하기에서는, 공간 분해 산란광 측정(SRSLM)으로 약칭됨)의 조건이 충족될 필요가 있는데, 즉 부위 의존적인 조건 및 다중 산란 조건이 관찰되어야 할 필요가 있다.

부위 의존적인 조건은 2차 광의 측정(EP-A-O 074 428호와 대조적임)이 일정 방향 또는 각도 영역(각도 의존적인 측정)에서 매트릭스로부터 산란 또는 반사된 광선에 관한 것이 아니고, 검출 부위로 명명되는 생물학적 매트릭스의 경계 표면의 규정된 하위영역(부분, 위치)에 관한 것으로 이해되어야 한다. 또한, 1차 광은 조사(照射)부위로 명명되는 생물학적 매트릭스의 경계 표면의 규정된 하위영역에 조사된다. 이러한 측정은 부위 의존적인 검출 측정으로 명명된다.

따라서, 용어 조사부위 및 검출부위는 기하학적으로, 즉, 생물학적 매트릭스의 경계 표면의 하위영역으로서 이해되어야 하는데, 여기에서 각각의 검출측정으로 측정된 세기에 대해 결정적인 광선이 경계 표면을 통해 통과한다. 하기에서 용어 전이 부위는 조사부위 및 검출부위를 총괄하는 용어로서 사용될 것이다. 하기에서 전이부위 사이의 거리에 대해 언급된 사항들은 각각 조사부위 및 검출부위의 중심을 언급하고 있다. 원형 부위에서의 중심은 중간점에 의해 형성되고, 길이방향의 부위에서의 중심은 중간선에 의해 형성된다.

다중 산란 조건은 생물학적 매트릭스의 산란 중심에서 다중 산란되는 광(이것의 세기는 글루코오스 농도에 대해 특징적임)이 검출될 정도로 전이 부위(즉, 조사부위 및 검출 부위)가 서로 관련하여 배열되는 것으로 이해된다. 이러한 관점에서 하기 사항이 관찰된다.

조직 또는 상기 언급된 체액에서 광자의 평균 자유경로 길이는 파장 및 산란 중심의 각각의 밀도 및 크기에 의존한다. 이것은 대표적으로 약 0.01mm 내지 0.1mm이다. 생물학적 매트릭스에서 조사부위로부터 검출부위까지의 광경로에서 최소한 약 10개, 바람직하게는 최소한 100개의 산란 과정이 일어나야 한다. 생물학적 매트릭스내의 광경로는 항상 조사부위와 검출부위 사이의 직접 연결길이보다 더 길다(종종 상당히 더 길다). 그러나, 일반적으로는 조사부위와 검출부위 사이의 거리는 1차 광의 각각의 파장에서 각각의 생물학적 매트릭스에서의 광자의 평균 자유 경로의 적어도 10배, 바람직하게는 적어도 20배에 해당되어야 한다고 규정될 수 있다.

또한, 조사부위와 검출부위 사이의 최대 거리는 광자의 평균 자유 경로 길이에 의존한다. 각각의 경우에 실험적으로 측정되는 범위 이상에서는 신호의 세기가 작아지게 되어 신호 대 잡음비가 불충분하게 된다. 조사부위와 검출부위 사이의 거리는 바람직하게는 30mm 미만, 및 특히 바람직하게는 15mm 미만이어야 한다. 더욱이 생물학적 매트릭스의 산란 중심에서 다중 산란된 광만을 검출 및 측정하려고 한다면, 2차 광을 측정하기 위해 사용되는 검출기로부터 1차 광의 신중한 차폐가 보장되어야 한다.

다중 산란은 검출부위에서 빛의 방출을 일으켜서 실질적으로 학산특성을 갖는데, 다시 말하면 빛의 세기는 검출되는 출구 각도에 실질적으로 무관하다. 1차 광이 간섭 및/또는 편광된다면, 다중 산란은 이들 특성들이 실질적으로 손실되도록 한다. 따라서, 본 발명에서는 1차 광원으로서 레이저를 사용하는 것이 통상 불필요하다(EP-A-O 074 428와 대조적임). 또한, 2차 광에 보유된 편광도는 본 발명에 요구되는 다중산란이 충족되는지 여부를 시험하기 위해 사용된다. 예를 들어, 2차광의 편광도는 조사된 1차 편광의 10% 미만이어야 한다.

SRSLM에서 조사부위 및 검출부위는 매우 상이한 치수 및 기하학적 형태를 가질 수 있다. SRSLM은 조사부위 및 검출부위의 상대적 위치에 대한 의존성(검출 각도에 의존적인 것과 대조적임)으로 2차 광의 세기에 대한 정보를 제공하는 점이 유일한 필수인자이다. 각각의 검출부위가 상응하는 조사부위로부터의 가변적인 거리를 두고 있는, 이러한 수많은 다중 산란광의 공간 분해 측정은 거리 r에 대한 세기 l의 함수관계로 정보 l(r)을 제공한다.

조사부위 및 특히 검출부위는 일반적으로 SRSLM에서 비교적 큰 치수를 가질 수 있다. 그러나, 특정 조사부위와 검출부위를 연결하는 거리(가장 짧은 연결)의 방향으로 전이 부위가 상대적으로 작은 치수, 바람직하게는 2mm 미만 및 특히 바람직하게는 1mm 미만인 구체예가 특히 선호된다.

다중 산란광의 공간 분해 측정에서, 검출부위는 조사부위와 똑같은 경계 표면에 위치하는 것이 바람직하다. 즉, SRSLM이 '반사'로 수행되는 것이 바람직하다. 그러나, 서로 면한 생물학적 매트릭스의 2개의 경계표면 또는 영역이 접근가능하다면, 측정은 또한 투과로 이루어지며, 이 경우 생물학적 매트릭스의 반대쪽 경계 표면상에 조사부위 및 검출부위가 위치하게 된다. 여기에서, 검출부위에서 방출되는 광의 확산성질의 관점에서, 물론 용어 투과 및 반사는 2차 광이 매우 우세한 선호방향으로 매트릭스로부터 방출됨을 의미하는 것으로 이해되어서는 아니된다.

2회 이상의 검출 측정의 측정된 세기값은, 평가 알고리즘 및 보정을 사용한 방법의 평가단계에서 글루코오스 농도를 측정(유도)하기 위해 본 발명에서 사용된다. 상기 검출 측정의 제1측정은 최소한 SRSLM이어야 한다. 제2검출 측정에서는 원칙적으로, 상이한 장치가 사용될 수 있다.

그러나, 2회 이상의 공간분해 산란광 측정을 수행하는 구체예가 특히 바람직한데, 이것의 측정된 세기 값으로부터 글루코오스 농도가 유도된다. 2회 이상의 공간분해 산란광 측정에 의해 측정될 수 있는 측정거리 D에 대한 세기 l의 의존도 l(D)로부터, 특별한 간섭이 없고 따라서, 정확한 글루코오스 농도에 대한 정보가 얻어질 수 있음을 발견하였다. 이러한 방법에서는, 똑같은 파장에서 2회 이상의 공간분해 산란광 측정이 수행된다. 1개 이상의 발광기가 사용되는 경우, 동일한 공칭파장의 발광 다이오드에 대한 일련의 정상적인 생성 변동 범위내에서 파장이 일치한다면 충분하다.

물론, 매우 많은 공간 분해 산란광 측정을 수행하고, 이들을 종합하여 글루코오스 농도를 유도하는 것이 또한 가능하다. 상기 측정 중 적어도 2개의 경우, 광경로는 서로 실질적으로 달라야 한다. 공간분해 산란광 측정에서, 용어 광경로는 생물학적 매트릭스에서의 다중산란 때문에, 생물학적 매트릭스의 기하학적으로 엄밀하게 제한된 부분적인 부피의 의미로 이해되어서는 아니된다(큐벳 중의 비-산란 액체의 고전적인 투과 분광법의 경우에서와 같음). 그럼에도 불구하고, 용어 광경로를 사용하는 것은 의미가 있다. 예를들어, 이것은 특정 조사부위로부터 유래하여 특정 검출부위에 도달하고, 매트릭스에서 다중 산란되는 광의 고유비율(예를들어 70%)을 전달시키는 생물학적 매트릭스의 부분적인 부피로서 이해될 수 있다.

실제로, 조사부위와 검출부위 사이의 측정 거리들이 충분히 상이하다는 사실에 의해, 2회의 공간 분해 산란광 측정에서 서로 다른 광 경로가 생성된다. 서로 다른 광 경로에 의해 유발되는 2차 광의 세기의 차이(동일한 영역의 검출부위에 관한 것이고, 조사된 1차 광과 동일한 세기를 가짐)는 3배 이상, 바람직하게는 5배 이상, 특히 바람직하게는 10배 이상 이어야 한다.

똑같은 측정 파장에서 수행되나, 조사부위와 검출부위 사이의 서로 다른 측정거리를 사용하여 여러번 검출측정이 수행된다는 사실은 통상적인 분광법과 비교하여 기본적 차이점을 구성한다. 분석물 농도 값을 얻기 위한 분광법에서는 여러 파장에서 수행되지만, 완전히 동일한 측정거리를 사용하여 검출측정이 수행된다. 측정거리가 변동되면 측정의 결과가 어긋나게 된다.

조사부위와 검출부위의 동일한 측정거리를 가진 2회 이상의 공간 분해 산란 광 측정이 수행되고, 최소한 조사부위 또는 검출부위 중 어느 하나, 바람직하게는 조사부위와 검출부위 둘 모두가 서로 다른 구체예가 특히 바람직하다. 2개의 서로 다른 측정거리 각각에 대해 이러한 측정이 수행되는 것이 유리하다.

이러한 구체예는 언뜻 보기에 유용하지 않은 것으로 보이는데, 이는 동일한 길이의 광 경로를 갖는 똑같은 생물학적 매트릭스에 대한 2가지 측정이 똑같은 결과를 발생시키므로 추가 측정에 의해 추가 정보가 얻어지지 않기 때문이다. 그러나, 본 발명에서는 생물학적 매트릭스에서(특히 피부 조직에서) 불균일성에 의해 야기되는 잠재적 측정 오차의 식별 및 제거가 가능하기 때문에 이러한 부가적 측정이 유용한 것임이 확인되었다.

2회 이상의 검출 측정이 바람직하게는 동시에 또는 이들 사이의 충분히 짧은 시간 간격으로 수행된다. 여기에서, 충분히 짧다는 것은 측정의 정확도에 치명적일 수 있는 생물학적 매트릭스의 변화를 일으키지 않는, 글루코오스 농도를 유도하기 위해 사용되는 측정 사이의 시간 간격을 의미한다. 이는 장치일부의 이동없이도 상이한 쌍의 전이부위의 선택을 허용하는, 스위칭이 가능한 조사수단 및/또는 검출수단을 갖는 장치의 사용으로 달성되는 것이 바람직하다.

하나의 파장에서의 측정이 충분하다고 하더라도, 추가적으로 다른 파장에서 측정을 수행하는 것, 특히 간섭 인자의 보다 우수한 제거를 허용하는 것이 명백히 유용하다. 이러한 간섭인자는 산란 중심에서의 가능한 변화 및 수분흡수 및 헤모글로빈 흡수를 포함하며, 이들은 차례로, 조사(調査)되는 생물학적 매트릭스중의 혈액부피에 직접 의존한다. 이는 2차 광의 세기가 맥박 및 체온에 의해 영향을 받는다는 사실과 관련된다. 그러나, 이러한 영향은 제어될 수 있다. 맥박과 관련하여서는, 충분한 수의 펄스 주기에 대해 평균이 결정될 수 있거나, 펄스와 동시 발생적으로 측정이 수행될 수 있다.

체온의 변동이 플롯팅되고, 보정을 위해 사용될 수 있다. 다른 방법으로, 전이부위가 위치한 검출 영역이 능동적으로 온도 조절된다. 비교적 높은 에너지 소모가 이러한 온도 조절과 연관되기 때문에, 생체내 분석 측정을 위한 장치내의 측정 부분은 신중히 단열되어야 한다.

측정된 세기로부터 글루코오스 농도를 유도하기 위해 평가 단계에서 평가 알고리즘 및 보정이 필요하다. 이러한 관점에서, 본 발명은 측정된 양(예를들어 비색분석 시험에서의 색변화)을 각각 농도로 환산시키기 위한 보정을 필요로 하는 상기 설명된 바와 같은 공지된 분석 측정법과 실질적으로 다르지는 않다.

가장 간단한 경우에, 본 발명에서의 알고리즘은 검출 측정의 측정된 세기 l로부터 중간값을 유도하기 위해, 미리 계산된 간단한 수학적 연산을 포함한다. 중간 값은 측정 결과 R로 호칭될 수 있다. 제1 및 제2 검출 측정의 측정된 세기 사이의 간단한 비의 형성이 실제로 적합한 것으로 확인되었다. 측정결과 R은 2개 이상, 바람직하게는 수개의 표준 샘플의 공지된 글루코오스 농도에 의한 보정에 의해 공지된 방법으로 글루코오스 농도 C와 연관될 수 있다.

측정된 양과 각각의 농도 사이의 상관도(및 이에 따르는 분석 정확도)를 개선시키기 위해, 최근에는 수학적으로 보다 복잡한 방법이 분석 기술에서 점차적으로 사용되고 있다. 상기 방법은 관련성의 최적 기술을 위한 지수 또는 로그 계산 및 반복 방법을 포함한다. 더욱이, 글루코오스 농도 뿐만아니라 측정된 세기에 영향을 주는 영향인자(특히, 예를 들어 측정부위에서의 온도 및 맥박)를 상관도 수단에 의해 보정하는 것은 분석 정확도의 개선을 위해 유리할 수 있다. 분석측정의 평가에 영향을 주는 매우 많은 인자의 검출 및 측정을 위해 다중 선형 및 비-선형 수학적 알고리즘이 사용될 수 있다. 또한, 이것은 본 발명에서 가능하며, 특히, 분석 측정의 기본을 함께 형성하는 다양한 쌍의 전이부위에 의해 매우 많은 검출측정이 이루어지는 경우에 유리할 수 있다. 이 경우에, 학습 시스템(신경 망)의 사용이 유리할 수 있다.

검출측정의 결과를 적합한 분석물 농도에 연관시키기 위해 적합한 평가 알고리즘에 관한 광범위한 부가적 정보는 서두에 언급된 공보에서 발견될 수 있다.

본 발명은 하기의 도면에 개략적으로 나타낸 구체예에 의해 보다 완전하게 설명될 수 있다.

Claims

생물학적 매트릭스(10)와 경계한 경계 표면(11a)을 통해 생물학적 매트릭스(10)내로 광을 1차 광(15)으로서 조사하고, 생물학적 매트릭스(10)내의 광경로를 따라 광을 전파시키고, 생물학적 매트릭스(10)의 경계표면(11a11b)을 통해 생물학적 매트릭스(10)로부터 2차 광(17)으로서 방출되는 광의 세기를 측정하는 검출 측정 단계, 및 평가 알고리즘 및 보정 수단에 의해 검출 측정의 측정된 세기로부터 글루코오스 농도를 유도하는 평가 단계를 포함하는 생물학적 매트릭스(10)에서 글루코오스 농도를 측정하는 방법으로서, 적어도 2회의 검출 측정이 다중 산란 광의 공간 분해 측정이며, 1차 광(15)은 규정된 조사부위(12)에서 생물학적 매트릭스내로 조사되고, 생물학적 매트릭스로부터 방출되는 2차 광(17)의 세기가 규정된 검출부위(14)에서 측정되고, 검출부위(14)는 조사부위(12)에 대해, 생물학적 매트릭스(10)중의 산란 중심(19)에서 다중 산란된 광이 검출되도록 위치하며, 조사부위(12) 및 검출부위(14)는 다중 산란된 광의 2회의 공간 분해 측정에서 서로 다른 측정거리(D1,D2)를 갖고, 평가단계에서, 글루코오스 농도는 조사부위(12)와 검출부위(14)의 상대적 위치로부터 2차 광의 세기의 의존성으로부터 유도됨을 특징으로 하는, 생물학적 매트릭스에서 글루코오스 농도를 측정하는 방법.
생물학적 매트릭스(10)와 경계한 경계 표면(11a)을 통해 생물학적 매트릭스(10)내로 광을 1차 광(15)으로서 조사하고, 생물학적 매트릭스(10)내의 광경로를 따라 광을 전파시키고, 생물학적 매트릭스(10)의 경계표면(11a11b)을 통해 생물학적 매트릭스(10)로부터 2차 광(17)으로서 방출되는 광의 세기를 측정하는, 서로 다른 2개 이상의 파장에서 분석물의 흡수 스펙트럼 의존도의 측정을 위한 2회 이상의 검출 측정단계, 및 평가 알고리즘 및 보정수단에 의해 검출 측정의 측정된 세기로부터 분석물 농도를 유도하는 평가단계를 포함하는 생물학적 매트릭스에서 분석물의 스펙트럼 분석 측정 방법으로서, 글루코오스 농도의 변화에 의해 유발되는 광학적 경로 길이의 변화를 수정하기 위해, 규정된 조사부위(12)에서 생물학적 매트릭스내로 1차 광(15)를 조사하고, 생물학적 매트릭스로부터 방출되는 2차 광(17)의 세기를 규정된 검출부위(14)에서 측정되고, 검출부위(14)를 조사부위(12)에 대해, 생물학적 매트릭스(10)중의 산란 중심(19)에서 다중 산란되는 광이 검출되도록 위치시키는 다중 산란된 광의 2회 이상의 공간 분해 측정을 수행하며, 조사부위(12) 및 검출부위(14)는 다중 산란된 광의 2회의 공간 분해 측정에서 서로 다른 측정거리(D1,D2)를 가지는 것을 특징으로 하는 생물학적 매트릭스에서 분석물의 스펙트럼 분석 측정 방법.
제1항에 있어서, 다중 산란된 광의 하나이상의 공간 분해 측정에서, 글루코오스 농도의 변화 100mg/dl에 대해 2차 광의 세기의 변화가 0.5% 이상임을 특징하는 방법.
제1항 또는 제3항에 있어서, 다중 산란된 광의 하나이상의 공간 분해 측정에서 조사부위(12)의 중심과 검출부위(14)의 중심 사이의 측정거리(D)가 생물학적 매트릭스(10)에서의 광자의 평균 자유 경로 길이의 10배 이상임을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제3항에 있어서, 다중 산란된 광의 하나이상의 공간 분해 측정에서 조사부위의 중심과 검출부위의 중심 사이의 거리가 30mm 이하임을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제3항에 있어서, 1차 광의 파장이 400nm 내지 2500nm 임을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제3항에 있어서, 1차 광의 파장이 글루코오스의 수용액의 흡수도가 글루코오스 농도에 대한 작은 의존도를 나타내는 영역에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제3항에 있어서, 다중 산란된 광의 하나이상의 공간 분해 측정에서, 조사부위(12)에 대한 가장 짧은 연결에 의해 규정된 공간 방향에서의 검출부위(14)의 치수가 2mm 이하임을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제3항에 있어서, 다중 산란된 광의 하나이상의 공간 분해 측정에서, 검출부위(14)에 대한 가장 짧은 연결에 의해 규정된 공간 방향에서의 조사부위(12)의 치수가 평균 2mm 이하임을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제3항에 있어서, 다중 산란된 광의 하나이상의 공간 분해 측정에서, 조사부위(12) 및 검출부위(14)가 생물학적 매트릭스(10)의 반대쪽 경계표면(11a,11b)에 배열됨을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제3항에 있어서, 다중 산란된 광의 하나이상의 공간 분해 측정에서, 매트릭스(10)으로부터 확산적으로 반사된 방사선의 측정을 위해 조사부위(12) 및 검출부위(14)가 생물학적 매트릭스의 동일한 경계 표면(11a)상에 배열됨을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제3항에 있어서, 다중 산란된 광의 하나이상의 공간 분해 측정에서, 검출부위(14) 및/또는 조사부위가 길고 좁은 직선 또는 곡선의 검출 영역(14a) 내지 (14m)의 형태임을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제3항에 있어서, 다중 산란된 광의 수회의 공간 분해 측정이 1차 광의 동일한 파장에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제3항에 있어서, 평가 단계에서 2차 광(17)의 세기 프로필을 조사부위(12)로부터 검출부위(14)의 측정거리(D)의 함수로서 평가함으로써 흡수 및 산란을 검출 세기에 영향을 주는 인자로서 분리시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제3항에 있어서, 다중 산란된 광의 제1 및 제2 공간 분해 측정에서 2차 광의 세기가 3:1 이상이 되도록 측정거리의 차가 큰 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제3항에 있어서, 조사부위(12)로부터의 거리의 함수로서 다수의 검출부위(14)에서 방출되는 2차 광(17)의 세기의 측정을 위한 검출부위(14)로서 제공되며, 다중 산란된 광의 다수의 공간 분해 측정의 수행을 위한, 다수의 서로 다른 하위 영역이 검출부분에 제공됨을 특징으로 하는 방법.
제16항에 있어서, 적어도 1차원인 검출부분에 제공되는 상이한 검출부위들의 밀도가 1cm당 2개의 이상의 검출부위임을 특징으로 하는 방법.
제16항에 있어서, 검출부분(22)에서 생물학적 매트릭스(10)으로부터 방출되는 광의 세기가 감광성 엘러먼트(25)의 2차원 배열(26)에 의해 공간 분해 방식으로 측정됨을 특징으로 하는 방법.
제18항에 있어서, 규정된 측정위치의 식별을 위한 표시부가 검출부분에 제공되고, 표시부는 감광성 엘러먼트(25,80)의 2차원(26)에 의해 식별되어, 반복된 측정에서 동일한 측정위치가 다시 발견되도록 하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제3항에 있어서, 조사부위(12)와 검출부위(14) 사이의 동일한 측정거리(D)로 다중 산란된 광의 2회 이상의 공간 분해 측정이 수행되며, 조사부위(12) 또는 검출부위(14) 중 적어도 하나는 서로 다름을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제3항에 있어서, 검출부위(14)에서 온도가 측정되고, 이것이 평가 알고리즘에서 고려되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제3항에 있어서, 검출부위(14)에서 온도가 일정하게 유지됨을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제3항에 있어서, 생물학적 조직이 사람의 손가락 끝, 몸통, 조상(爪床), 입술, 혀, 또는 상박의 내측상의 피부조직, 또는 공막 조직임을 특징으로 하는 방법.
생물학적 매트릭스의 경계 표면에 적용하기에 적합한 투광부분(34), 생물학적 매트릭스의 경계 표면(11a,11b)중 하나를 통해 생물학적 매트릭스(10)내로 광을 조사하기 위한 조사수단(27), 생물학적 매트릭스(10)로부터 경계 표면(11a,11b)을 통해 방출되는 광의 세기를 측정하기 위한 검출수단(28) 및 측정된 세기를 글루코오스 농도에 상응하는 신호로 전환시키기 위한 데이타 처리수단을 가지며, 조사수단(27)은 규정된 조사부위(12)의 공간적으로 제한된 조사를 제공하도록 설계되고, 검출수단(28)은 규정된 검출부위(14)에서 방출되는 2차 광의 공간적으로 제한된 측정을 위해 설계되며, 이 경우 검출부위(14)는 조사부위(12)에 대해, 글루코오스 농도와 상관(相關)하는 세기를 갖는, 생물학적 매트릭스(10)중의 산란 중심에서 다중 산란되는 광이 검출되도록 위치하는, 제1항에 따르는 방법을 수행하기 위한 생물학적 매트릭스 중의 글루코오스 농도측정 장치.
제24항에 있어서, 공간적으로 겹치지 않는 상이한 조사부위의 조사를 위해 설계된, 본질적으로 동일한 파장을 갖는 2개 이상의 조사수단(27)이 제공되고, 또는 공간적으로 겹치지 않는 2개 이상의 상이한 검출부위에서 생물학적 매트릭스로부터 방출되는 2차 광의 측정을 위해 설계된, 2개 이상의 검출수단(28)이 제공됨을 특징으로 하는 장치.
제24항 또는 제25항에 있어서, 검출수단이 감광성 엘러먼트(25,80)의 2차원 배열(26)을 포함하고, 또는 조사수단은 발광기(81)의 2차원적 배열을 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제24항 또는 제25항에 있어서, 생물학적 매트릭스를 통하는 것 이외의 다른 경로에 의한, 조사수단으로부터 검출수단으로의 1차 광의 투광을 방지하기 위해 차광수단(62)가 제공됨을 특징으로 하는 장치.
제24항 또는 제25항에 있어서, 검출수단은 적절한 검출부위(14)에서 투광부분(34)에 직접 위치한 반도체 광수신기(80)를 집적화하고, 또는 조사수단(27)은 각각의 조사부위(12)에서 투광부분(34)에 직접 위치한 반도체 발광기(81)를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제28항에 있어서, 투광부분(34)에서의 다수의 광수신기(80)이 하나의 부품(83)으로 집적화됨을 특징으로 하는 장치.