JP2011519635A - 光学マイクロニードル系分光計 - Google Patents

Abstract

光学マイクロニードルを近赤外または中赤外域の生体内分光検知に適用し、経皮パッチ内の近赤外または中赤外域の光学マイクロニードルアレイによって乳酸塩およびグルコースを連続的にモニタするためのＭＥＭＳ型分光計を提供する。

Description

発明者：Ｍｉｃｈａｅｌ Ｊ．Ｖｅｓｔｅｌ、Ｋａｒｅｎ Ｍ．Ｎａｓｈｏｌｄ、Ｊｏｓｅｐｈ Ｒ．Ｓｔｅｔｔｅｒ、Ｄｉａｎｅ Ｐ．Ｗａｌｔｅｒ、Ｇｒｅｇｏｒｙ Ｗ．Ｆａｒｉｓ、Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ Ｈｏｌｌａｎｄ、Ｒｏｇｅｒ Ｓｃｈｍｉｄｔ 譲受人：ＳＲＩ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ 本願は、２００８年５月２日に出願された米国特許出願第６１／０５０，１５７号の優先権を主張する。 本発明の分野は、光学マイクロニードルプローブ系分光計である。

乳酸塩、グルコースおよび尿素等の臨床分析物を連続してモニタする必要性が存在する。グルコース用のセンサ（文献１）は、世界中の真性糖尿病の３億人を治療するために必要である。しかし今まで、糖尿病または他の疾病をモニタし治療するための安定で高精度な持続的に埋め込み可能なグルコースバイオセンサは、実用化されていない（文献１）。乳酸塩の生体内測定もまた、救急医療のため（文献２）、および、新陳代謝率決定のため（文献３）、重要である。

配備軍隊において生理液および生理学的状態を選択的にモニタするための非侵襲性装置は、現在存在しない。グルコースモニタリング等の一般的な使用態様で用いられる民生利用の場合とは異なり、現場の個々の戦闘員の場合には、乳酸塩レベルによって予測される脱水症、或いは、マラリア等の感染症への暴露または摂取等のはるかに有害な状態を早期に検出する必要がある。軍人の医学的状態を高い信頼度で遠隔的に検出することは、時間工程を劇的に減少するものであり、それによって、医療関係者には、より効果的な対処方法が提供される。

ここで開示する光学マイクロニードルと近赤外または中赤外域の分光検知との組み合わせは新規なものであり、両方の技術にとって革新的な進歩である。我々の光学マイクロニードルの構造は、非侵襲性バイオサンプリング技術、適応型（accommodating）ＭＥＭＳ、巨視的な(macroscopic)またはメゾスケール（meso-scale）の作製に向けての次のステップである（文献４〜６）。最近の関連開発としては、オンサイト分析用の電流測定（アンペロメトリック）センサ及びカテーテル中の薄膜電極を含む小型乳酸塩センサなどがある（文献７）。

本発明は、光学マイクロニードル、特に、近赤外または中赤外域の生体内分光検知用に適合した光学マイクロニードルを提供するものであり、特に、経皮パッチにおける近赤外または中赤外域の光学マイクロニードルアレイによって、乳酸塩、グルコースまたは他の分析物を連続的にモニタするためのＭＥＭＳ型分光計を提供する。

１つの実施態様において、本発明は、生理液（たとえば、血液、唾液、尿、汗、および、好適な実施態様では、間質液）を経皮的に分析するための低侵襲性装置であって、ａ）光学マイクロニードルと、ｂ）光学コネクタとを備え、ここで、光学マイクロニードルは、皮膚を貫通し生理液を光学的に探査するための先端部（tip）を備え、さらに、光学マイクロニードルと光学コネクタは、測定において光源からの光が当該コネクタを通って方向づけられ、次いで、光学マイクロニードルの先端部を通って出て、次いで、生理液と相互作用し、吸収および反射によって光の改変が生ずるように光学的に接続される、当該装置を提供する。改変された信号の一部は、マイクロニードル内に反射して戻り、次いで、生理液の情報を与える光学信号分析のために、コネクタを通って分光計検出器等の検出器に達する。

特定の実施態様において、先端部は、当該先端部の異なる場所で光が出入りするように適合された光配向ノッチを備える。当該ノッチはまた、光学測定に干渉する組織が少ない、生理液用の収集領域としても作用する。

別の実施態様において、本発明は、生理液を経皮的に分析するための低侵襲性装置であって、ａ）光学マイクロニードルのアレイ（array）と、ｂ）光学コネクタとを備え、ここで、光学マイクロニードルは、光送信マイクロニードルと、それに対応する光受信マイクロニードルを備え、さらに、皮膚を貫通し生理液を光学的に探査するように適合され配向された先端部を備え、光学マイクロニードルおよび光学コネクタは、測定において光源からの光が当該コネクタを通って方向づけられ、次いで、光送信マイクロニードルの先端部を通って出て、次いで、光受信マイクロニードルの先端部に入り光受信マイクロニードルを通って方向づけられる前に生理液と相互作用し、次いで、生理液の情報を与える光学信号分析のために、コネクタを通って分光計検出器へ行くように光学的に接続される、当該装置を提供する。代替的実施態様において、分光計は、受信側ではなく、先端部の光源側に位置する。

特定の実施態様において、先端部は滅菌状態である。先端部は滅菌包装される。アレイは、好ましくは２〜１０，０００本の、好ましくは１００〜１０，０００本のマイクロニードルを備え、表面上に垂直となるよう任意に配列及び整列され、ここで、先端部は表面に対して遠位（distal）である。反射板は、マイクロニードルの先端部にエンボス加工されるかまたはコーティングされ、光をマイクロニードルの内と外へ方向づける。装置は、ＭＥＭｓ作製されたかまたは機械加工されたチップであることができる。装置は、皮膚パッチである。光は、近赤外または中赤外であり、７００ｎｍ〜２０，０００ｎｍの範囲に波長を有する。装置は、グルコースおよび乳酸塩を連続してモニタすることに適応している。装置は、生理液の分析物の分析を多重分析するように任意に適合された、光源および検出器をさらに備えるモニタリングシステム内に設けられる。マイクロニードルは、直径が１〜５００μｍ、好ましくは１０〜１００、間隔が１０〜５０００μｍ、好ましくは１００〜５００、および、長さが１０〜１０００μｍ、好ましくは１００〜５００であり、これらの特定の実施態様の組み合わせであることもできる。

別の実施態様において、本発明は、対象の低侵襲性装置により生理液を経皮的に分析する方法であって、（ａ）マイクロニードルの先端部で皮膚表面を貫通する工程、（ｂ）光を光源から光送信マイクロニードルを通って、皮膚表面下の生理液を通って、光受信マイクロニードルを通って、分光光度計検出器へ送信する工程、及び（ｃ）生理液の情報を与える検出器に入射する光を分析する工程、を含む方法を提供する。

別の実施態様において、本発明は、対象の低侵襲性装置により生理液を経皮的に分析する方法であって、（ａ）マイクロニードルの先端部で皮膚表面を貫通する工程、（ｂ）光を光源から光送信マイクロニードルを通って、皮膚表面下の生理液を通って、光を送信マイクロニードルへ戻す逆反射及びそれによって生理液を通る二重経路を提供するように機械加工及び金属化またはその他コーティングされたすぐ近くのマイクロニードルへ送信し、元の光送信ニードル及び分光光度計検出器へ送信工程、及び（ｃ）生理液の情報を与える検出器に入射する光を分析する工程、を含む方法を提供する。

別の実施態様において、本発明は、対象の低侵襲性装置により生理液を経皮的に分析する方法であって、（ａ）高屈折率を有する赤外線送信材料を含むマイクロニードル先端で皮膚表面を貫通する工程、（ｂ）光を光源から、減衰全反射によって赤外線透過高屈折率マイクロニードルを通って、皮膚表面下の生理液を通って、そこでは、エバネセント波が生理液内に浸透し、生理液と相互作用して反射率を変え、それにより、逆に方向づけられた光の信号を検出器に向けて戻す工程、（ｃ）生理液の情報を与える検出器に入射する光を分析する工程、を含む方法を提供する。

特定の実施態様において、本発明の方法は、特定の目的分析物または干渉物に対するマイクロニードルの信号／ノイズ性能を高めるために、異なる長さを有するまたは有しない、複数の、平行な、または連続するマイクロニードルを選択することによって光路長を調節する工程をさらに備える。特に、吸光度は、所定の波長における経路長、及び特徴的な吸光係数を有する所定の目的分析物の経路長に比例するため、所定の測定において物理的にまたは自動的に経路長を選択することによって、測定対象に対する最適性能および干渉物の排除が促進され得る。したがって、複数の経路長および複数の深さを使用することによって、応答を高めるより豊富なデータセットが提供される。場合によっては、組織における散乱によって、距離に比例する厳密なベールの法則からの吸収の逸脱が生じる。これらの場合においてさえ、吸収は、経路長とともに単調増加する。

他の実施態様において、本明細書に列挙された様々な特定の実施態様は個別に列挙されていたとしても、本発明の装置および方法はそれらのすべての組み合わせを包含する。

光学質問機（interrogator）（レーザ、検出器、電子回路パッケージ）およびワイヤレス通信ディスプレイ装置を備えた、非侵襲性ＭＥＭＳの実施態様の図である。 単一ニードル実施態様の図であり、内部散乱に依存するノッチのない単一ニードルの図である。 単一ニードル実施態様の図であり、ノッチのある単一ニードルの図である。 代替的な光学マイクロニードル実施態様の図であり、マイクロニードル対の図である。 代替的な光学マイクロニードル実施態様の図であり、減衰全反射装置として作用するマイクロニードルの図である。 水中でのグルコース測定を例証する、ＮＩＲ光学マイクロニードル対の原理証明装置の図である。 ＮＩＲマイクロニードルを使用した水中グルコース測定の図である。 光を内蔵量子カスケードレーザからマイクロニードルアレイパッチの各ニードルへ導き、再度内蔵検出器へ戻らせる導波管を含むＭＥＭＳ光学質問機の図である。

１つの実施態様において、本発明は、光学マイクロニードルを革新的な赤外線光電子デバイスと組み合わせて用いる一体化ＭＥＭＳ装置によって、グルコース、アラニン、アスコルビン酸塩、乳酸塩、トリアセチン、尿素、脂質、および、薬剤、または、それらの任意の組み合わせを非侵襲的に光学検査することを提供する。マイクロニードルは、皮膚に貫通し、生理液を探査し、光電子デバイスが高い信号対雑音比（ＳＮＲ）のスペクトルデータを収集する。１つの実施態様において、ＭＥＭＳチップは、表面に対して垂直にマイクロニードルを提供し、及び、光が光源からニードル先端へ方向づけられるように、先端に且つ表面層にエンボス加工またはコーティングされた反射板を提供する。この光は、対向するマイクロニードルに入る前に生理液と相互作用し、次いで、マイクロニードルの下方の斜面（bevel）に反射し、反射板に反射して検出器へ行く。

背部反射板は、任意に、サポートチップ基板内に成型される。１つの実施態様において、光は、チップの背部を出入りする。支柱（pilalr）が、様々な適切な直径（たとえば、１０〜５００μｍ、好ましくは１０〜１００μｍ）、
間隔（たとえば、１０〜５０００μｍ、好ましくは１００〜５００μｍ）、および、長さ（たとえば、１０〜１０００μｍ、好ましくは１００〜５００μｍ）で、設計され、作製される。あるいは、組織からの散乱を使用して、光を源支柱（source pillar）から受信支柱（receiver pillar）へ反射させてもよい。

支柱は、任意に、犠牲層で密閉され、支柱サポートを提供する。斜面は、好ましくは、最新式のエンドミル型機械加工によって切断されて、光が出入りするのに効率的となるようにニードル対の斜面が適切に配向される。原盤を使用して、プラスチック射出成形用金型を作製し最終的に個々のプラスチックチップを作製してもよい。

先端部の特定の実施態様において、チップに導波構造を用いることによって、光は、光源から各個別のニードルへ導かれ、次いで、マイクロニードルアレイの各ニードルから検出器へ導かれる。

特定の実施態様において、本発明は、経皮パッチにおける赤外線光学マイクロニードルアレイによって、乳酸塩およびグルコースを連続的にモニタするためのＭＥＭＳ型分光計である。

図１は、経皮パッチにおいて赤外線光学マイクロニードルアレイを使用してグルコースを連続的にモニタするためのＭＥＭＳ型分光計；再使用可能な読出及び警報器を備えた光ファイバ分光計または調節可能なレーザおよび検出器を含む使い捨ての低コスト・無痛または最小痛みの低侵襲性マイクロニードルパッチ；及び、読出及び警報を任意のワイヤレス送信機および腕時計または携帯電話の読出および警報器、を備える非侵襲性ＭＥＭＳの実施態様を示すものである。

図２は、光源および検出器の経路（conduit）として作用し得る単一ニードルの実施態様を示す。光は、ニードルを通って送信されて、その周囲の組織および生理液と相互作用する。その後、生理液から反射する光の幾分かは、同じニードルを通って検出器へ戻る。単一ニードルについてのいくつかの代替的な実施態様が開示されており、たとえば、図２Ｂに示されたノッチを有する態様等が含まれる。

標準的な光学的吸光度測定用において、光は、測定対象の試料を通ってまっすぐに進む。これは、２つの光学マイクロニードル光ガイドが皮膚内に挿入されるときに一般的に使用される方法である。しかし、単一の光学マイクロニードルに適用可能な他の光学測定もある。たとえば、ａ）エバネセント波で吸光度を探査する手法、ｂ）側部または底部の逆反射のいずれかを通して、導波管からの光の漏れによって屈折率を探査する手法、または、ｃ）逆反射を通して、吸光度および屈折率の両方を探査する手法、などが挙げられる。

生理液の吸光度は、エバネセント波の吸収を用いる減衰全反射（ＡＴＲ）法を使用して、単一光ガイドマイクロニードルで測定することができる（文献８）。ＡＴＲでは、光はニードル内にとどまるが、エバネセント波がニードルの外側を探査する。この方法は、グルコース、乳酸塩および他の分析物による吸収が強い中赤外域に有利に使用することができ（文献９）、エバネセント波によって探査される距離が短いにもかかわらず良好な信号対雑音比での測定が可能となる。ＡＴＲ法を使用した際に組織内へエバネセント波が貫通する深さを計算したところ、ＭＷＩＲ光が使用されるときにはおよそ２〜５ミクロンであった。

この場合、エバネセント波測定を行うために、高反射コーティングを底部に有し、同一の光ガイドを通って光を逆反射させるマイクロニードル光ガイドまたは導波管を使用することができる。ビームスプリッタまたは波長板・偏光板の組み合わせを使用することにより、入ってくるビームおよび逆反射したビームを分離し、逆反射したビームが分光計／検出器の組み合わせへ導くことが可能となる。一般的な光源を使用する際における中赤外波長領域用の検出器としては、信号対雑音比の改善という点で、フーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）分光計が好適である。本明細書においてさらに述べるように、吸光度はまた、マイクロニードル外部の光モードフィールド（mode field）の拡張を用いて測定することもできる。

単一の光ガイドまたはマイクロニードルによってグルコースまたは他の分析物をモニタするために、屈折率測定を使用することもできる。この場合、光ガイドマイクロニードルは、周囲環境の屈折率に対して高感度となるように設定される。これは、ニードルから漏れる光の量が周囲の屈折率に対して高感度となるように、チャネルの光角度またはニードルの屈折率を設定することによって行うことができる。これは、チャネルから漏れる光が伝播しないエバネセント波の場合とは異なる。エバネセント波では、光はチャネルを実質的に外に出なくても周囲環境を検知する。一方、本態様の場合、ニードルから周囲媒体内への光の損失は、媒体の屈折率に依存する。

屈折率はまた、逆反射でモニタされることもでき、その場合、チャネルの屈折率と周囲環境の屈折率の比率によって逆反射の量が測定される。いずれの場合でも、逆反射によって、単一の光ガイドを通って戻る光が連結される。屈折率を使用して、グルコース等の分析物の量を２つのやり方で決定することができる。すべての波長において、屈折率は、グルコースの濃度（文献１０）とともに変化し、また、温度や脱水等の他の要因によっても変化する。

好ましい方法では、グルコースをモニタするために、波長に対する屈折率の変化が用いられる。グルコースの中赤外吸収によって、クラマース−クローニッヒ関係式で説明されるような屈折率の実部の変化が生じる。屈折率の実部の測定における特性（feature）は、吸収測定の際の特性よりも広くなる傾向がある。スペクトルを微分することによって、より鋭い特性を得ることができる。微分により特性の形状が変化するが、当該形状の変化は、部分最小二乗法（ＰＬＳ）、主成分分析（ＰＣＡ）または多重線形回帰等のケモメトリックス法を用いてスペクトルを分析する際の制約とはならない。

単一の光ガイドニードル測定用のさらに別の方法では、ニードルの端を通って取られた反射スペクトルが用いられる。この測定は、吸収（組織を通る光経路における）および屈折率（ニードルの端から反射した光の量および組織内の伝播における）の両方の影響を検出するものである。（文献１１）

比較的無痛の挿入を実行するのに必要な光ガイドニードルの小さな直径において、直径は、好ましくは１０〜９０ミクロンの範囲であり、好ましくは１０〜５０ミクロンである。これは光の波長よりもあまり大きくないため、光ガイドにはあまり多くの空間モードはない。空間モードの数は、Ｖ数によって決定され、これは、ファイバ開口数、コア半径および光ガイドの直径と関連する。開口数は、光ガイドのコアとクラッドにおける屈折率の比によって決定される。

光ガイドにはそれほど多くのモードがなくてもよく、且つ、光ガイドの直径は比較的小さいため、単一のニードル内の光量は比較的少ない。輝度定理（brightness theorem）によって、非レーザ源から小直径の光ガイド内につなぐことができる光の量が制限される。より多くの光ガイドを使用することによって、光の量を増加することができる。しかし、光ガイドのピッチは、組織を貫通できる能力によって制限される。グロー・バー（glow bars）等の従来の光源では、輝度はあまり高くない。したがって、そのような実施態様では、利用可能ならばレーザまたは超発光ダイオード等のより明るい光源を使用することが好ましい。

本発明の装置の別の実施態様における光源として、量子カスケードレーザ等の調節可能な光源を使用することができる。この場合、波長識別は、検出器の分光計を用いるのではなく、光源自体を調整することによって行われる。図６は、量子カスケードレーザ、平面導波路、ニードルアレイへの部分反射板、小型ＭＷＩＲ検出器、および、制御電子機器を使用する装置の実施態様を示す。

導波管についてのいくつかの実施態様が、図６に例示される。Ｌｅｅらによって述べられたもの（文献１２）等のレーザを使用する場合には、図６のパネルｂに示されるように、テーパ状ガイドで光源と検出器がマイクロニードルに接続された導波構造において、複数の構成要素からのビームを結合させることができる。外部キャビティレーザ（external cavity laser）によって単波長−調節可能な出力ビームを用いる場合には、図６のパネルｃに示すような単一の導波管チャネルを使用することができる。光源からの参照シグナル用の導波管チャネルには、図６のパネルｄに示されるような導波構造が含まれ得る。光源の波長は、電子ゲートを通って検出器へ、およびまたは、図６ｄに提案されるように、独立した波長ビン（ｂｉｎ）を捉える各要素を有する検出器アレイを備えた出力における回折格子を使用することによって、知ることができる。これらのアプローチのいずれかまたはすべてを単一の実施態様と組み合わせてもよい。

図６のパネルｄに示されるような平面導波構造を用いずに、マイクロニードルパッチを、赤外透過光ファイバケーブルを通って光源および検出器へ接続することもできる。どのくらい多くのマイクロニードルが使用されるか、及び異なる戻りニードルが検出に必要か否かに依存して、これまでの図に示されたものより多くまたは少ない経路で実施することもできる。

図３ａは、光ガイドをコアとして使用し、組織をクラッドとして使用する、単一モード導波管として用いられる光学マイクロニードルを示す。この場合、モードフィールド直径は、コア（光ガイド）直径よりも大きい。したがって、コア（光ガイド）直径外部の光フィールドの量を使用して、組織の吸光度およびその成分を測定することができる。一般に、光ガイドの側部および端を通って進む光の量を制御することが望ましい。光ガイドの側部における組織に光感受性を望まない場合には、光ファイバおける光感受性と同様のクラッドを用いることができる。クラッドは、光をガイドするために、光ガイドのコア（中心）よりも低い屈折率を有する。例えばエバネセント波で探査する等のために、側部の組織と相互作用することを望む場合には、クラッドを使用すべきではない。また、光ガイドにおける光の角度が充分に小さく、且つ光ガイドと組織との間の屈折率の比が充分に大きい場合には、光は光ガイドに留まり、感度はエバネセント波によって探査される深さの範囲に限定される。光の漏れを利用して、屈折率の変化を検知することができる。

図３ｂは、マルチモード減衰全反射デバイスとして機能する光学マイクロニードルの実施態様を示す。赤外光がニードルを通って送信され、エバネセント波を介して周囲の生理液と相互作用する。その相互作用によって減衰された光は戻らず、反射した光が同一ニードルを経て検出器へ戻り、その信号の減縮によってセンサで吸収を測定することができる。中赤外域用の光ガイドまたはニードル用の材料として、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、ＺｎＳｅ、ダイアモンド、多結晶赤外（ＰＩＲ）ファイバ、サファイア、および、カルコゲナイドガラスが挙げられるが、それらに限定されるものではない。

図４は、動物モデルにおけるグルコース検出の例証に使用した光学ニードル器具の試作品を示す。当該光学ニードルは、標準的技法を用いて、ポリＩＲ５材料（Ｐｏｌｙ ＩＲ ５ ｍａｔｅｒｉａｌ）（テキサス州フォートワース、フレネルテクノロジーズ社（Ｆｒｅｓｎｅｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｉｎｃ．））から機械加工され、光を検出器へ反射するよう斜面はアルミニウムで金属化されている。右側の分光計の接触面に、マイクロニードルを有する。近赤外フーリエ変換分光計（光ファイバ接触面を有するバイリシック（ｂｉｌｉｔｈｉｃ）干渉計）からの光は、分光計インターフェースを経由し、当該分光計は光をニードル内に導くものであり、さらに、当該ニードルは生体動物モデル内に挿入された。ニードルの間の距離は調整可能であるが、例証実験では１．５ｍｍであった。
分光計の解像度は、８ｃｍ^−１、ゲインは４、平均して２５６インターフェログラムとなった。

図５は、図４に示された近赤外光学マイクロニードルの試作品を使用して測定された正味被検体グルコース信号（ｎｅｔ ａｎａｌｙｔｅ ｇｌｕｃｏｓｅ ｓｉｇｎａｌｓ）を示す。

対象の装置により、正味被検体信号（ｎｅｔ ａｎａｌｙｔｅ ｓｉｇｎａｌ）（ＮＡＳ）理論を用いた多変量（multivariate）近赤外検出法が適用され、分析物スペクトルの構成要素は、バックグラウンド・マトリクスのスペクトル分散に直交する。ＮＡＳは、有効な生体内組織測定において確立しており、選択的な分析物特異性のスペクトル特徴を示し、生体内スペクトルに基づく絶量測定を提供する。

また、（１）光を方向づけるために部分的に金属化された、生体適合性で、光学的に透明な、機械的に安定した材料から作製されたマイクロニードル光パイプ、（２）マイクロニードルおよび光検出器へ連結された分光計、及び（３）組織／血液の信号からグルコースレベルを抽出するための多変量処理アルゴリズムを含む、近赤外分光法による非侵襲性経皮的モニタ用ＭＥＭＳ分析システムにおける概念実証のための試作品についても例証した。

図６は、光を量子カスケードレーザからマイクロニードルアレイパッチの各ニードルへ導き、再度検出器へ戻す導波管を含むＭＥＭＳチップを示す。量子カスケードレーザは、所望のスペクトル帯に対して完全スペクトルを与えるように調節可能であってもよく、例えば８〜１０μｍである。または、別個のレーザからの固定波長を適切なピーク位置に対して使用し、センサのマイクロプロセッサに埋め込まれた信号処理アルゴリズムを用いて異なる分析物を識別してもよい。

Ｇｕｉｓｅｐｐｉ−Ｅｌｉｅ、Ａ．、Ｂｒａｈｉｍ、Ｓ．、Ｓｌａｕｇｈｔｅｒ、Ｇ．、および、Ｗａｒｄ、Ｋ．Ｒ．、２００５、「グルコースおよび乳酸塩をモニタするための皮下埋め込み型バイオチップの設計（Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ａ ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ ｂｉｏｃｈｉｐ ｆｏｒ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｏｆ ｇｌｕｃｏｓｅ ａｎｄ ｌａｃｔａｔｅ）」、ＩＥＥＥＳｅｎｓｏｒｓ Ｊｏｕｒｎａｌ、５（３）、３４５−５５ページ。

Ｌｉｌｌｉｓ、Ｂ．、Ｇｒｏｇａｎ、Ｃ．、Ｂｅｒｎｅｙ、Ｈ．、および、Ｌａｎｅ、Ｂ．、２０００、「乳酸塩用アンペロメトリックバイオセンサの開発（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎ ａｍｐｅｒｏｍｅｔｒｉｃ ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ ｆｏｒ ｌａｃｔａｔｅ）」、１ｓｔＡｎｎｕａｌ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＩＥＥＥ−ＥＭＢＳ Special Topic Conference on Ｍｉｃｒｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ、予稿集。

Ｍｅｙｅｒｈｏｆｆ、Ｃ．、Ｂｉｓｃｈｏｆ、Ｆ．、Ｍｅｎｎｅｌ、Ｆ．Ｊ．、Ｓｔｅｒｎｂｅｒｇ、Ｆ．、Ｂｉｃａｎ、Ｊ．、および、Ｐｆｅｉｆｆｅｒ、Ｅ．Ｆ．、１９９３、「酵素アンペロメトリック乳酸塩センサに基づいた装着型装置によるヒトにおける血中乳酸塩のオンライン連続モニタリング（Ｏｎ ｌｉｎｅ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｏｆ ｂｌｏｏｄ ｌａｃｔａｔｅ ｉｎ ｍｅｎ ｂｙ ａ ｗｅａｒａｂｌｅ ｄｅｖｉｃｅ ｂａｓｅｄ ｕｐｏｎ ａｎ ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ａｍｐｅｒｏｍｅｔｒｉｃ ｌａｃｔａｔｅ ｓｅｎｓｏｒ）」、Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ ａｎｄ Ｂｉｏｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ、８（９−１０）、４０９ページ。

Ｖｅｓｔｅｌ、Ｍｉｃｈａｅｌ Ｊ．、Ｇｒｕｍｍｏｎ、Ｄａｖｉｄ Ｓ．、Ｇｒｏｎｓｋｙ、Ｒｏｎａｌｄ、および、Ｐｉｓａｎｏ、Ａｌｂｅｒｔ Ｐ．、２００３、「ＮｉＴｉフィルムの失透動力学における温度の効果（Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｏｎ ｔｈｅ Ｄｅｖｉｔｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ＮｉＴｉ Ｆｉｌｍｓ）」、Ａｃｔａ Ｍａｔｅｒｉｌａｌｉａ、５１（１８）、５３０９〜５３１８ページ。

Ｖｅｓｔｅｌ、Ｍｉｃｈａｅｌ Ｊ．、および、Ｇｒｕｍｍｏｎ、Ｄａｖｉｄ Ｓ．、２００４、「ＮｉＴｉフィルムにおける沈殿物およびラメラ微細構造（Ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｅｓ ａｎｄ Ｌａｍｅｌｌａｒ Ｍｉｃｒｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ Ｉｎ ＮｉＴｉ Ｆｉｌｍｓ）」、Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ａ、３７８、４３７〜４４２ページ。

Ｖｅｓｔｅｌ、Ｍｉｃｈａｅｌ Ｊ．、２００２、「ＮｉＴｉフィルムのマイクロ構造における失透温度の効果（Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｄｅｖｉｔｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｏｎ ｔｈｅ Ｍｉｃｒｏ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ＮｉＴｉ Ｆｉｌｍｓ）」、博士論文、カリフォルニア大学バークレー校、バークレー。

Ｒｏｈｍ、Ｉｎｇｒｉｄ、Ｇｅｎｒｉｃｈ、Ｍｅｉｋｅ、Ｃｏｌｌｉｅｒ、Ｗｅｎｄｙ、および、Ｂｉｌｉｔｅｗｓｋｉ、Ｕｒｓｕｌａ、１９９６、「紫外線重合可能酵素ペーストの開発：スクリーン印刷Ｌ−乳酸塩センサのバイオプロセス適用（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ−ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｂｌｅ ｅｎｚｙｍｅ ｐａｓｔｅｓ： ｂｉｏｐｒｏｃｅｓｓ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｓｃｒｅｅｎ−ｐｒｉｎｔｅｄ Ｌ−ｌａｃｔａｔｅ ｓｅｎｓｏｒｓ）」、Ｔｈｅ Ａｎａｌｙｓｔ、１２１（６）、８７７〜８８１ページ。

ＪＤ Ｋｒｕｓｅ−Ｊａｒｒｅｓ、Ｇ Ｊａｎａｔｓｃｈ、および、Ｕ Ｇｌｅｓｓ、ＡＴＲ−ＦＴ−ＩＲ−分光法による血液中のグルコースおよび他の成分の無試薬決定（Ｒｅａｇｅｎｔｌｅｓｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｌｕｃｏｓｅ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔｓ ｉｎ ｂｌｏｏｄ ｂｙ ＡＴＲ−ＦＴ−ＩＲ−ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）、Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ １９８９ ３５：１８５４−１８５６。

Ｃ．Ｐｅｔｉｂｏｉｓ、Ｇ．Ｃａｚｏｒｌａ、Ａ．Ｃａｓｓａｉｇｎｅ、および、Ｇ．Ｄｅｌｅｒｉｓ、「フーリエ変換赤外分光測定によって決定された血漿タンパク含有量（Ｐｌａｓｍａ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｎｔｅｎｔｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｂｙ Ｆｏｕｒｉｅｒ−ｔｒａｎｓｆｏｒｍ ｉｎｆｒａｒｅｄ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）」、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ４７；４、７３０−７３８、（２００１）。

Ｊ．Ｓ．Ｍａｉｅｒ、Ｓ．Ａ．Ｗａｌｋｅｒ、Ｓ．Ｆａｎｔｉｎｉ、Ｍ．Ａ．Ｆｒａｎｃｅｓｃｈｉｎｉ、および、Ｅ．Ｇｒａｔｔｏｎ、「近赤外域における血中グルコース濃度と組織の減少した散乱係数との間の可能な相関（Ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｂｌｏｏｄ ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｅｄｕｃｅｄ ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｏｆ ｔｉｓｓｕｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｎｅａｒ ｉｎｆｒａｒｅｄ）」、Ｏｐｔ．Ｌｅｔｔ．、１９、２０６２−（１９９４）。

Ｗａｌｔｅｒ Ｍ．Ｄｏｙｌｅ、法線入射反射分光法用の機器および方法（Ａｐｐａｒａｔｕｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｎｏｒｍａｌ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）」、１９９１年５月１４日に付与された米国特許第５，０１５，１００号。

Ｂ．Ｇ．Ｌｅｅ、Ｍ．Ａ．Ｂｅｌｋｉｎ、Ｒ．Ａｕｄｅｔ、Ｊ．ＭａｃＡｒｔｈｕｒ、Ｌ．Ｄｉｅｈｌ、Ｃ．Ｐｆｌｕｅｇｌ、および、Ｆ．Ｃａｐａｓｓｏ、「中赤外域分光法用の広く調節可能な単一モード量子カスケードレーザ源（Ｗｉｄｅｌｙ ｔｕｎａｂｌｅ ｓｉｎｇｌｅ−ｍｏｄｅ ｑｕａｎｔｕｍ ｃａｓｃａｄｅ ｌａｓｅｒ ｓｏｕｒｃｅ ｆｏｒ ｍｉｄ−ｉｎｆｒａｒｅｄ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）」、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ Ｌｅｔｔｅｒｓ、９１、２３１１０１、（２００７）。

特定の実施態様および例の前述の記載は、例示のために与えられており、限定のためではない。本明細書に引用されたすべての刊行物および特許出願およびここに引用されたすべての参考文献は、各個別刊行物または特許出願または参考文献が具体的に且つ個別に参照して組み込まれるために示されたかのように、参照してここに組み込まれる。前述の発明は、理解を明瞭にする目的のために例示および例によって幾分詳細に述べられているが、本発明の教示を鑑みれば、添付の特許請求の範囲の精神または範囲から逸脱することなく一定の変更および修正を行ってもよいことが、当業者には容易に明らかであろう。

Claims (36)

1. 生理液を経皮的に分析するための低侵襲性装置であって、 光学マイクロニードルと光学コネクタを備え、 前記光学マイクロニードルは、皮膚を貫通し生理液を光学的に探査するための先端部を備え、 さらに、前記光学マイクロニードルおよび前記光学コネクタは、測定において光源からの光が前記光学コネクタを通って進み、次いで、前記光学マイクロニードルの前記先端部を通って出て、次いで、組織および生理液によって光の一部が散乱する前に前記生理液と相互作用し、前記光学マイクロニードルの前記先端部に再度入り、次いで、前記光学マイクロニードルを通って進み、次いで、前記コネクタを通って、前記生理液の情報を与える光学信号分析のために検出器へ達するような光学経路に配置される、ことを含む当該装置。
2. 前記先端部が、光が異なる場所で当該先端部を出入りするように適合された光配向ノッチを備える、請求項１に記載の装置。
3. 前記光源側または検出器側のいずれかに位置する分光計、調節可能な光源、または多重波長光源アレイを用いることにより多波長測定を提供する、請求項１に記載の装置。
4. 生理液を経皮的に分析するための低侵襲性装置であって、 光学マイクロニードルのアレイと光学コネクタを備え、 前記光学マイクロニードルは、光送信マイクロニードルと、それに対応する光受信マイクロニードルを備え、皮膚を貫通し生理液を光学的に探査するように適合され配向された先端部を備え、 前記光学マイクロニードルおよび前記光学コネクタは、測定において光源からの光が当該光学コネクタを通って進み、次いで、前記光送信マイクロニードルの前記先端部を通って出て、次いで、前記光受信マイクロニードルの前記先端部に入り前記光受信マイクロニードルを通って進む前に前記生理液と相互作用し、次いで、前記生理液の情報を与える光学信号分析のために、前記コネクタを通って分光計検出器へ達するような光学経路に配置される、ことを含む当該装置。
5. 前記光源側または検出器側のいずれかに位置する分光計、調節可能な光源、または多重波長光源アレイを用いることにより多波長測定を提供する、請求項４に記載の装置。
6. 前記先端部が滅菌状態である、請求項４に記載の装置。
7. 前記先端部が滅菌包装されている、請求項４に記載の装置。
8. 前記アレイが、２本〜１０，０００本のマイクロニードルを有する、請求項４に記載の装置。
9. 前記アレイが、表面上に垂直に配列された２〜１０，０００本のマイクロニードルを有し、前記先端部は前記表面に対して遠位である、請求項４に記載の装置。
10. 前記アレイは一対のマイクロニードルである、請求項４に記載の装置。
11. 前記マイクロニードル先端部に反射板がエンボス加工されるかまたはコーティングされ、前記光がマイクロニードルの内と外に導かれる、請求項４に記載の装置。
12. 前記マイクロニードルが、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、ＺｎＳｅ、ダイアモン
    ド、多結晶赤外（ＰＩＲ）ファイバ、サファイア、および、カルコゲナイドガラスからなる群から選択された材料を含む、請求項４に記載の装置。
13. 前記マイクロニードルが、ダイアモンドである材料を含む、請求項４に記載の装置。
14. 前記装置が、ＭＥＭｓ作製されたチップである、請求項４に記載の装置。
15. 前記マイクロニードル、光源及び検出器への光、並びに、それらからの光を連結及び方向づける、使い捨ての平面および／またはＭＥＭＳ導波構造をさらに有する、請求項４に記載の装置。
16. 前記装置が皮膚パッチである、請求項４に記載の装置。
17. 前記光が近赤外または中赤外域である、請求項４に記載の装置。
18. 前記光が中赤外域である、請求項４に記載の装置。
19. 前記光が中赤外域であり、前記マイクロニードルが、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、ＺｎＳｅ、ダイアモンド、多結晶赤外（ＰＩＲ）ファイバ、サファイア、および、カルコゲナイドガラスからなる群から選択された材料を含む、請求項４に記載の装置。
20. 前記光が中赤外域であり、前記マイクロニードルがダイアモンドである材料を含む、請求項４に記載の装置。
21. グルコース、アラニン、アスコルビン酸塩、乳酸塩、トリアセチン、尿素、および、薬剤、または、それらの任意の組み合わせを連続的にモニタすることに適用される、請求項４に記載の装置。
22. 前記光源および前記検出器をさらに備えるモニタリングシステムにおいて提供される、請求項４に記載の装置。
23. 前記光源が波長調節可能である、請求項２２に記載の装置。
24. 前記光源が、前記検出器段階で走査されなければならない広帯域光源ではなく、調節可能なレーザ装置である、請求項２２に記載の装置。
25. 前記光源が量子カスケードレーザを備える、請求項２２に記載の装置。
26. 量子カスケードレーザ、平面導波路、ニードルアレイへの部分反射板、小型ＭＷＩＲ検出器、および、制御電子機器を備える、請求項２２に記載の装置。
27. 光源側または検出器側のＦＴＩＲまたは回折格子を有する検出器アレイなどの波長識別検出器または他の手段とともに、広帯域光源または調節可能光源が使用される、請求項２２に記載の装置。
28. グルコースおよび乳酸塩を含むがそれらに限定されない前記生理液の分析物を多重分析するために適した前記検出器または前記光源をさらに備えるモニタリングシステム内に提供される、請求項４に記載の装置。
29. 前記マイクロニードルが、直径が１〜５００μｍ、間隔が１０〜５０００μｍ、および、長さが１０〜１０００μｍである、請求項４に記載の装置。
30. 請求項４に記載の低侵襲性装置で生理液を経皮的に分析する方法であって、 前記マイクロニードルの先端部で皮膚表面を貫通する工程、 光を、光源から前記光送信マイクロニードルを経て、前記皮膚表面下の生理液を経て、前記光受信マイクロニードルを経て、（波長識別光源または装置の出力端における分光計のいずれかを使用することによって）波長に依存した送信を識別し得る検出器へ送信する工程、 前記生理液の情報を与える、前記検出器に入射する光を分析する工程、を含む当該方法。
31. 前記マイクロニードルが、小型の減衰全反射導波管または結晶素子として作用し、前記生理液と相互作用するエバネセント波を創出し、 前記エバネセント波によって吸収された前記光が前記検出器によって識別され、当該吸収が波長の関数として特徴づけられ得る、請求項３０に記載の方法。
32. 特定の目的分析物または干渉物に対する前記マイクロニードルの信号／ノイズ性能を高めるために、同一または異なる長さを有する、複数の、平行な、または連続するマイクロニードルを選択することによって光路長を調節する工程、をさらに備える、請求項３０に記載の方法。
33. 前記マイクロニードルは、単一モード導波管として作用し、接合したクラッドが前記モードを含むか、または、前記組織がクラッドとして作用して前記モードを含むかのいずれかである、請求項３０に記載の方法。
34. 前記マイクロニードルの先端部からの逆反射が、前記組織の吸収および屈折率のいずれかまたは両方をモニタするように作用する、請求項３０に記載の方法。
35. 前記マイクロニードルが、吸収測定の有無にかかわらず、屈折率の測定を用いたクラマース−クローニッヒ関係式によって前記生理液内の吸収を探査する、請求項３０に記載の方法。
36. 前記マイクロニードルが、屈折率の変化によって前記分析物濃度を探査する、請求項３０に記載の方法。

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