KR19990076724A - 산란 매트릭스내에 함유된 분석물을 측정하는 방법 및 장치 - Google Patents

Abstract

본 발명은 특히 산란되는 생물학적 매트릭스에서 분석물을 결정하는 방법에 관한 것이다. 탐색 단계에서 제 1 광으로서 광이 매트릭스(6)로 조사되고 상기 산란 매트릭스(6)를 떠나는 광이 제 2 광으로서 탐색되는 탐색 측정이 이루어져서 광의 물리적 특성을 정량 측정으로서 결정하도록 하고, 상기 광학 물리적 특성은 광과 매트릭스(6)의 상호 작용으로 인해 가변되며, 매트릭스(6)내의 분석물에 있는 정보는 평가 단계에서 결정된다.

강하게 흡수되는 간섭 배경에 대해 광학적으로 열악한 흡수 분석물의 측정은 서로 조합하여 제 2 광을 선택적으로 탐색하도록 하는 2개의 선택적 방법을 사용함에의해 개선된다. 제 1 광(14)은 광학적 포커싱 소자(16)의 수단에 의해 예정된 측정 깊이(d)에서 매트릭스(6)내에 놓여지는 포커스의 영역(17)상에 초점이 맞추어지고 포커스의 영역(17)은 제 2 광(19)의 탐색기로의 광 경로내에 배치된 광 도입 구멍(24)상에 광학 포커싱 소자(16, 21)에 의해 상이 만들어진다. 두 번째로는, 보조 깊이 선택 수단, 바람직하게는 낮은 코히런스 측정 방법에의해, 한정된 측정 깊이로부터 반사된 광은 제 2 광으로서 탐색되고, 상기 측정 깊이는 포커스의 깊이와 일치한다.

Description

산란 매트릭스내에 함유된 분석물을 측정하는 방법 및 장치

본 발명은 광을 이용하여 내부에 포함된 분석물과 관련하여 산란 매트릭스를 분석하는 방법 및 장치에 관한 것이다.

본 발명의 가장 중요한 분야는 생물학적 샘플, 특히 살아있는 유기체의 조직을 분석하여 연구하는 것이다. 생물학적 샘플은 광학적으로 대부분 이질적이며, 예컨대, 이들은 조사된 광이 산란되는 다수의 산란 중심을 포함한다. 이것은 인간 또는 동물 조직, 특히 피부 조직 또는 피하 지방 조직 뿐만 아니라 예를들어 혈액, 또는 그렇지 않으면 밀크와 같은 유체 생화학적 샘플을 적용하는데, 예컨대, 혈액내에서 혈액 혈구는 산란 중심을 형성하거나 그렇지 않으면 밀크내에서는 산란 중심이 에멀션화된 지방 점적에 의해 형성된다.

나아가, 본 발명은 일반적으로 분석물을 정성 및 정량적으로 측정하도록 하는 산란 매트릭스들에 관한 것이다. 이와 관련하여 산란 매트릭스는 고밀도의 광학 산란 중심을 갖는 3차원 구조이며, 이에 따라 조사된 광이 다시 산란 매트릭스를 떠나기 전에 많은 횟수에 걸쳐 산란되도록 한다. 본 발명을 토대로 연구될 수 있는 비생물학적 산란 매트릭스는 예를들어 다양한 목적으로 요구되는 페인트 및 바니쉬와 같은 분산액 및 에멀션이다.

다음은 예를들어 생물학적 및 다른 산란 매트릭스의 조직 분석에 대한 일반적 개념에 제한되지 않고서 기술한 것이다.

본 발명의 분석 방법의 목적은 조직에 포함된 특정 성분에 존재하는 정보를 수득하여 분석물을 측정하는 것이다. 이러한 정보는 분석물의 농도(정량 분석)이거나 또는 간단하게는 분석물이 샘플중에 (방법의 탐색 한계를 넘는 농도에서) 포함되어 있는지 그렇지 않은지에 관한 사항(정성 분석)에 관한 것이다.

조직 및 다른 생물학적 샘플은 주로 침해되어 분석을 수행하며, 예컨대 샘플(대부분 혈액 샘플)에서 조직이 분리되어, 분석물의 농도는 시약에 의해 측정된다.

최근에는 고통없이 그리고 샘플링없이 조직으로부터 시약을 사용하지 않고서 분석 결과를 결정하는 비침해성 방법에 대한 논의가 급격하게 증가되고 있다. 이러한 방법으로 논의된 대부분의 방법은 산란 매트릭스와 광의 상호 작용을 토대로 한다. 모든 이들 방법에 있어서, 광이 매트릭스에 접해있는 계면을 통해 주요광으로서 매트릭스를 통해 조사되고 매트릭스를 떠나는 조사광이 제 2 광으로서 탐색되는 측정 단계로서 수행된다. 이들의 목적은 광의 측정가능한 물리적 특성을 측정하며 이러한 특성은 매트릭스와 광의 상호작용에 의해 변경되며 매트릭스내의 분석액의 농도와 상관된다. 이러한 절차적 단계는 본원에서는 "탐색 단계"로서 기술될것이고 측정은 "탐색 측정"으로서 기술될 것이다. 상기 탐색 단계는 하나 또는 그 이상의 탐색 측정을 포함한다.

이러한 방법에서 논의된 광 파장의 범위는 일반적으로 예컨대, 인접 UV와 적외선 광 사이의 스펙트럼 범위에서 약 300㎚ 내지 수천 ㎚이다. 광의 물리적 특성은 "양을 변경시킬 수 있는 파라메터"로서 기술될 수 있는 측정 단계(탐색)에서 측정될 수 있으며, 명료성을 위해 하기에는 "정량 측정"으로서 기술하였다.

분석물 농도의 절대치 측정은 일반적으로 본원에 논의된 방법으로는 가능하지 않다. 이에 따라 (화학 반응을 토대로 한 대부분의 분석 방법에 따라) 눈금 측정이 요구된다. 적어도 하나의 눈금 측정 단계는 탐색 단계와 동일한 기술로 수행되며, 적어도 하나의 탐색 측정은 공지된 분석물 농도의 산란 매트릭스상에서 수행된다. 살아있는 조직을 분석함에 있어서, 이것은 공지된 분석 방법을 사용하여 비교 측정에 의해 장점을 갖는다.

분석 방법의 측정 방법에서, 분석물의 농도는 적어도 하나의 눈금 측정 단계와 비교하여 적어도 하나의 탐색 단계에서 정량 측정의 변경으로부터 측정된다. 평가 단계는 평가 알고리즘과 결합되고, 분석물 농도는 적어도 하나의 탐색 단계와 적어도 하나의 눈금 측정 단계의 결과에 따라 예정된 방법으로 결정된다.

이러한 종류의 대부분의 방법은 분광기의 원리를 토대로, 예컨대, 광학 흡수의 스펙트럼 의존도 연구를 토대로 한다. 결국 탐색 기구는 적어도 2개의 다른 광 파장에서 수행된다. 맑은 유체에 있어서는, 이것은 문제가 발생되지 않는 방법이므로, 조직 및 다른 산란 매트릭스의 분광 방법은 매우 어렵다.

첫 번째로, (분석물 농도의 변화의 작용으로서 흡수 스펙트럼의 변화) 유효 신호는 대부분의 분석물에 대해 매우 작으며 상기 작은 유효 신호는 특히 물 및 다른 강한 흡수 성분의 광흡수에 의해 결과된 상당한 잡음 배경에 의해 수반된다(특히 붉은 혈액 색소 헤모글로빈).

두 번째로, 산란 매트릭스에서는 광의 다중 산란의 특징에 의해, 샘플에서 광에 의해 이동되는 광학 경로의 길이가 알려지지 않는 문제가 있다. 그러나, 이 경로 길이의 지식은 분광 분석을 하는 동안 램베르트 베어(Lambert Beer)의 법칙에 따라 분석물의 농도를 측정하여야할 필요성이 있다.

다양한 종류의 많은 시도가 이들 문제를 해결하기 위해 시도되어 왔다. 특히 비교 기술을 적용하였는데, 강한 흡수 간섭 물질의 영향 및 또한 다중 산란의 영향을 제거하려는 시도가 있었으며, 광 경로 길이에 관한 지식이 없을 때는 다수의 탐색 수단 및 비 또는 차이를 계산하여 적용하였다. 공지되지 않은 광학 경로 길이의 문제는 시간 변수 분광법에 의해 해결된다.

이러한 노력에도 불구하고, 조직의 분광 분석은 단지 하나의 분석물, 즉 붉은 혈액 색소 헤모글로빈(Hb 또는 이것의 산화 형태 HbO₂)에 대한 실제적인 중요성을 획득하였다. 공지된 방법으로 분광 측정이 가능하도록 이들 물질은 강한 흡착성이 있으며, 높은 농도로 존재하여야 한다. 그러나, 정확하고 강한 광학 흡수성에 관한 문제는 다른 분석물의 분광 분석이 성공적으로 시작되지 않는 근본적 이유이다.

글루코스는 특히 중요한 분석물인데, 이것은 당뇨병 환자가 오랜 기간에 걸쳐 성공적으로 이들을 처리하려면 체내의 글루코스의 수준을 가능한한 연속적으로 모니터하여야 하기 때문이다. 실명하거나 또는 팔다리 절단과 같은 극히 늦은 외상을 방지하기 위해서는, 예를들어 글루코스의 농도는 하루에 적어도 5회에 걸쳐 측정되어야만 한다. 이것은 연구 방법으로는 거의 가능하지 않다.

그러나, 조직상의 광학 흡수는 글루코스의 농도에 대해 단지 매우 작은 범위에 따라 좌우된다. 이에 따른 분광 원리는 성공적이지 못하다. 다양한 다른 글루코스 농도의 비침해 측정 방법을 하기에 논의하였다.

예를들어, 유럽 특허 명세서 0 074 428호에서는, 글루코스 분자는 특정 방법으로 글루코스 용액을 통해 투과된 광 비임을 분산시키고 이 글루코스 농도는 조사하는 동안 시험 큐벳(cuvette) 또는 체내를 떠나는 투과된 광 강도의 고체 각도 분배로부터 측정될 수 있다는 것을 가정하고 있다. WO 94/10901호에서, 계면에서의 제 2 광 강도의 공간적 강도는 글루코스 농도의 측정으로서 결정되고, 상기 공간 분배는 조직 샘플내의 글루코스 농도에 대한 특징적 방법에 따라 좌우된다는 것을 설명하고 있다. 이와 관련된 이유는 조직내의 복합 산란으로 인해, 글루코스 농도가 계면을 떠나는 제 2 광의 공간적 분배에 뛰어나게 높은 정도로 영향을 미치기 때문이다. DE 4 243 142A1에는 아이(eye)의 전방 챔버의 글루코스의 농도를 측정하는 방법을 기술하고 있는데, 광학 흡수 및 극성을 갖는 조사된 광의 회전이 정량 측정으로서 기술되어 있다. WO 95/30368에는, LCI(낮은 코히런스(coherence) 간섭성) 측정을 토대로 한 글루코스 농도를 측정하는 다양한 가능성이 기술되어 있으며, 글루코스 농도에 따라 좌우되는 특히 산란 계수 및 굴절률이 정량 측정으로서 기술되어 있다.

이들 공보에 기술된 방법은 조직 샘플내의 비침해 분석과 관련된 문제를 해결하기위한 중요한 출발점이다. 그러나, 이들은 특정 분석물, 즉 글루코스에 제한된다. 또한 주요한 이유로 인해, 선택성은 상대적으로 작다.

본 발명은 조직 또는 다른 광학적으로 강한 산란성을 갖는 매트릭스를 분석하는 방법 및 장치를 제공하는 것을 목적으로 한다. 산란 매트릭스의 전체 광 흡수가 분석물의 농도에 의해 매우 작은 범위로 영향을 받을지라도 상기 방법은 내부에 포함된 분석물을 서낵적으로 분석하는 것을 가능하게 한다.

본 발명의 목적은 2개의 선택 방법이 샘플의 규정된 측정 깊이로부터 나오는 제 2 광의 선택적 탐색을 하도록 서로 결합하여 사용된다는 사실로 인해 상술한 점에서 적어도 하나의 탐색 단계와 적어도 하나의 평가 단계를 결합한 방법으로 달성된다.

첫 번째로, 제 1 광은 광학 포커싱 소자에 의해 포커스 영역상에 초점이 맞추어지고 포커스 영역은 광학 포커싱 소자의 수단에 의해 제 2 광의 광 경로내에 배치된 탐색기로의 광 도입 구멍상에서 상이 만들어져서, 제 2 광의 탐색광이 포커스 영역상에서 집중된다.

두 번째로, 추가 깊이 선택 수단은 초점의 깊이와 일치하는 규정된 측정 깊이로부터 굴절된 광을 제 2 광으로서 선택적으로 탐색하는데 사용된다. 특히 낮은 코히런스 간섭성 측정 방법 또는 "타임 게이팅(time gating)" 방법은 추가 깊이 선택 수단으로서 사용된다.

또한, 본 발명은 상기한 바와 같은 본 발명의 방법을 수행할 수 있는 장치를 제공하는것이며, 상기 장치는 샘플 접촉 표면을 갖추어서 산란 매트릭스의 계면에 대해 배치되도록 하는 측정 헤드와, 광 송신기를 갖추어서 샘플 접촉 표면과 계면을 통해 제 1 광을 산란 매트릭스로 조사하는 광 조사 수단과, 계면과 샘플 접촉 표면을 통해 산란 매트릭스를 떠나는 제 2 광을 탐색하기 위한 탐색 수단과, 그리고 매트릭스내의 분석물의 존재에 대한 정보를 탐색기의 측정 신호로부터 유도하는 측정 수단을 구비하고 있으며, 상기 조사 수단과 탐색 수단은 각각 광 포커싱 소자를 포함하고, 상기 조사 수단의 광 포커싱 소자는 계면아래의 초점 깊이에서 매트릭스내의 포커스 영역상에 제 1 광의 초점을 맞추고, 그리고 상기 탐색 수단의 광학 포커싱 수단 소자는 탐색기로의 제 2 광의 광 경로내에 배치된 광 도입 구멍상에 포커스 영역에 상을 만들어서, 제 2 광의 탐색이 포커스 영역에 집중되도록 한다. 추가 깊이 선택 수단은 제 2 광으로서 규정된 측정 깊이로부터 선택적으로 굴절된 광을 탐색하도록 제공되며 측정 깊이는 초점의 깊이와 일치한다.

대상물이 초점 지점(포커스)상에 초점이 맞추어진 광으로 조사되고 동일한 초점에서 관측이 집중되는 배치는 "공초점 배치"로서 지칭된다. 이러한 공초점 장치는 다양한 목적으로 공지되어 있으며, 예를들어 다음과 같은 참고자료를 들 수 있다.

1) 씨.지.알. 세퍼드 등의 현대 광학 저어널지(41, 1994, pp1521-1530)의 "제한된 크기 소오스의 공초점의 형광성 현미경의 이미징 성능"

2) US 특허 5,192,980

3) US 특허 5,345,306

4) EP 0689045

공초점 장치에 있어서, 광은 초점의 특정 깊이에서 포커스 영역상에 집중되고 또한 초점의 동일 영역상에 탐색이 집중되기 때문에, 공초점 장치는 특정 깊이 선택을 한다. 탐색기는 계면으로부터 일정거리에서 굴절되는 광자를 선택적으로 광자를 탐색하고 공초점 장치의 초점의 깊이에 대응한다. 그러나, 본 발명의 유리한 결과를 수득하기 위해서는, 초점 깊이와 일치하는 규정된 측정 깊이로부터 굴절된 광이 제 2 광으로서, 선택적으로 제 2 광으로서 탐색되도록 하는 추가 깊이 선택 수단을 사용하는 것이 필요하다. 언급한 바와 같이, 시간 게이팅 방법이 적절하다. 그러나, 특히 낮은 코히런스 반사 측정 방법을 사용하는 추가 깊이 선택이 바람직하다.

공초점의 결과에 따라, 광자는 초점으로부터 계면으로 경로상에서 매트릭스내에 산란되고 이에 따라 편향되며 광 경로에서 탐색기 전면에 배치된 광 도입 구멍을 통해 탐색기에 도달되지 않는다. 탐색기의 신호는 탁월하게 표시되는 광자이며 이것은 산란 매트릭스의 초점의 영역내의 구조물로부터 굴절되며 매트릭스를 산란시키지 않도록 한다.

실시하는 동안 매트릭스내의 기하학적 지점상에 제 1 광의 초점을 맞추고 그리고 동일한 기하학적 지점상에 상을 집중시키는 것은 가능하지 않다. 이보다도 필연적인 것은 광 소오스 및 탐색기 측면 광 도입 구멍의 제한된 크기 및 광학 상 에러가 주어지고, 공초점 배열은 유한 크기로 매트릭스의 부분적 용적을 커버할 것이다. 본원에서 이 부분적 용적은 "포커스 영역"으로 주어진다.

본 발명의 따른 방법 및 대응 장치가 사용될 때, 전체 광 흡수에서 매우 작은 일부에서만 일어나는 분석물의 농도를 변경은 측정 신호에서 상대적으로 강한 변경을 유도한다. 이에 따라 곤란한 분석물일지라도 선택적인 분석이 가능하다. 특히, 분석물의 흡수 구역을 갖는 파장 범위에 해당된다.

본 발명은 도면에 도시된 바와 같은 실시예를 수단으로하여 하기에 보다 상세하게 기술될 것이다.

도 1은 본 발명에 따른 분석 장치를 블록 다이어그램으로 도시한 것이다.

도 2a 및 도 2b는 물내의 글루코스 용액의 2개의 다른 농도에 대해 광 파장상에 위상 굴절률의 의존도를 그래프로 도시한 것이다.

도 3은 4개의 다른 파장의 광에 대해 물내에 용해된 글루코스와 2개의 대립 물질의 그룹 굴절률을 막대 그래프로 도시한 것이다.

도 4는 도 3의 물질에 대한 다른 그룹의 굴절률과 각 경우에 2개의 파장의 경우를 쌍으로 나타낸 것을 도시한 것이다.

도 5는 분석 장치의 다른 실시예를 개략적인 단면 다이어그램으로 도시한 것이다.

도 6은 또 다른 실시예의 개략적 단면도이다.

도 7은 또 다른 실시예의 개략적 단면도이다.

도 8 및 도 9는 다수개의 광파장에서 스펙트럼식으로 분석하여 측정하도록 하는 다른 실시예를 개략적으로 도시한 단면도이다.

도 10은 도 7을 토대로 보다 변형된 실시예를 개략적으로 도시한 단면도이다.

분석 장치(1)는 도 1에서 부분적으로 블록 다이어그램으로 매우 개략적으로 도시하였으며, 본질적으로 측정 헤드(2)와 전기 유닛(3)을 포함하고 있다. 측정 헤드(2)는 산란 매트릭스(6)의 인터페이스(5)(예컨대, 인체 피부의 표면에 대해)에 대해 샘플 접촉 표면(4)에 놓여진다. 측정 헤드(2)에 광 조사 수단(8)이 위치되어 제 1 광(14)이 매트릭스(6)으로 그리고 탐색 수단(9)로 조사되어 매트릭스(6)를 떠나는 제 2 광(19)을 탐색하도록 한다.

광 조사 수단(8)은 수개의 광 전송기(10)와 결합되고, 이 전송기(10)의 각각은 (렌즈(13 및 16)에 의해 도시된 바와 같이 형성된) 광학 시스템(8a)에 할당되고 이 광 시스템에 의해 제 1 광(14)은 매트릭스의 예정된 깊이 d에서 조직내에 놓여진 초점(17)의 영역상에 맞추어진다. 실시예에 나타낸 바와 같이, 다수의 반도체 광 전송기(발광 다이오드)는 반도체 기판(칩)(11)내에 단결정으로 집적된다. 우수한 포커싱을 달성하기 위해서는, 광 전송기(10)는 가능한한 작아야만 한다. 핀홀 다이어프램(12a)은 광 배출 구멍(12)을 제한하도록 광 전송기(10)의 전면에 위치된다.

광 배출 구멍을 떠나는 발산하는 광은 조준 렌즈(13)의 배열에 의해 조준되고 광의 평행 비임으로서 비임 분할 입방체(BSC)(15)에 들어간다. BSC(15)의 대칭 표면을 떠나는 광은 포커싱 렌즈(16)에 의해 초점(17)의 영역상에 초점이 맞추어진다.

광 조사 수단은 광 전송기(10) 및 부품(12, 13 및 16)을 포함하고 있고 다중 형태(n-폴드(fold))로 제공되고 매트릭스(6)의 인터페이스(5)에 평행한 (바람직하게는 규칙적인) 어레이(array)로서 배치되어 제 1 광 비임(14)이 포커스(17)의 다수 영역에 초점이 맞추어지도록 하며 포커스는 바람직하게는 조직(6)내에서 동일한 측정 깊이(d)에서 놓여진다. 명료성을 위해 도 1에서, 광 경로는 포커스(17) 영역의 단지 하나만을 도시하였다.

포커스(17)의 각 영역을 떠나는 제 2 광은 렌즈(16)에 의해 조준되어 제 1 비임으로 공축으로 역행하여 떨어진다. BSC(15)에서 광이 나누어져서 제 2 광은 제 1 광 비임(14)이 방향에 수직하게 탐색기(20)의 방향으로 굴절된다. 탐색기 측면 광 도입 구멍(24)을 형성하는 또 다른 렌즈(21) 및 핀홀 다이어프램(22)은 탐색기(20)의 전면에 위치된다. 렌즈(16 및 21)는 함께 광 이미징 장치(9a)를 형성하며, 이 수단에 의해 포커스의 영역(17)은 광 도입 구멍(24)(엄격하게 규정하자면, 탐색기 측면 광 도입 구멍(24)상에)에 상이 만들어진다.

탐색기(20)는 광 전송기(10)과 동일한 수로 n-폴드로 존재하며 광 전송기에 맞추어지는 어레이로서 배치되며, 광 시스템(16, 21)는 각각의 탐색기(20)에 할당된다. 바람직하게는, 반도체 탐색기(예를들어, 에밸랜치(avalanche) 광 다이오드)가 사용되며, 이것은 공통 반도체 기판(23)상에 단결정으로 집적된다. 조준기 렌즈(13), 포커싱 렌즈(16) 및 탐색기(20)의 전면상에 배치된 이미징 렌즈(21)가 바람직하게는 "마이크로렌즈 어레이(16a, 21a)"로서 구형된다. 이러한 종류의 마이크로 렌즈는 산업적으로 유용하다.

광 시스템(8a, 9a)은 광 조사 수단(8) 및 탐색 수단(9)의 부분을 형성하며 설명된 조사 이미징 조건이 달성되도록 하는 다른 방식으로 구현될 수 있다. 특히, 도시된 단일 렌즈 대신에 다중 렌즈 시스템(대물), 및 또한 원칙적으로 거울이 사용될 수 있다.

광 조사 수단(8)은 산란 매트릭스내에서 광학 포커싱 소자(본원에서는 포커싱 렌즈)를 사용하여 포커스의 영역(17)내에 광학 포커스를 생성하도록 한다. (상술한 바와 같이) 탐색 수단(9)의 공초점 배치의 결과에 따라, 주로, 포커스의 영역(17)에서 굴절된 광자는 탐색기(20)에 의해 탐색되고 단지 작은 부분의 발산되어 확산된 광의 작은 부분만이 탐색기(20)에 도달된다.

전기 유닛(3)은 광 전송기(10)에 대한 동력 공급 회로(25), 탐색기(20)의 출력 신호를 증폭시키기 위한 증폭기 회로(26), 및 마이크로 프로세서 수단에 의해 통상적으로 구현되는 평가 유닛(27)을 포함하며, 이것은 탐색기(20)의 측정 신호로부터 의도한 분석 정보를 제공한다.

"타임 게이팅" 방법에 의해 (예컨대, 포커스 d의 깊이에 일치하는 측정 깊이에서 굴절된 광자의 선택적인 탐색을 위한) 깊이 선택의 추가 수단을 제공하기 위해서는, 동력 공급 회로(25)는 극히 짧은 신호 펄스를 생성하며, 이것은 광 전송기(10)에 의해 매우 짧은 광 펄스로 전환된다. 증폭기 회로(26) 및 평가 유닛(27)은 의도한 측정 깊이 d에 대응하는 규정된 시간 윈도우내에서 탐색기(20)에 의해 수용된 제 2 광을 선택적으로 탐색하도록 하는 구조로 되어 있다. 극히 짧은 광 왕복 운동 시간 및 필요한 정확성을 고려하면, 이것을 위해 필요한 수단은 복잡하지만 임의의 속도에서 유용하다. 시작 신호를 전송하기 위한 필요 제어 라인은 도 1에서 (25a)로 나타내었다. 이러한 측정에 적절한 다양한 기술상의 보다 상세한 정보는 관련 문헌에서 수득하였다. 특히, 다음 공보는 참조로 본원 명세서에 결합된 내용이 언급될 수 있다.

5) 제이. 지. 후지모토 등의 OPTICS LETTER의 "생물학적 계의 10조분의 1초의 광 범위" 1986, 150-152.

6) 엘. 왕 등의 어플라이드 옵틱, 어플라이드 옵틱(1993, 5043FF)의 "시간 변환 푸리에 스펙트럼 및 이미징 고도한 산란 수단"

7) 이. 그래톤 등의 생물학적 저어널, 1983, 315-324에 의해 "조분의 1초로 분석하는 연속 가변 주파수 상호 상관 위상 형광기"

바람직하게는, 본 발명에서 포커스 d의 다른 길이 깊이로 다수의 측정이 이루어진다. 결국에 측정 헤드(2)는 인터페이스(5)에 수직 방향으로 운동가능하다. 바람직하게는 산란 매트릭스(6)의 인터페이스(5)에 지지된 플레임 타입의 고정 부재(28)의 수단에 의해, 그리고 도 1에서 이중 화살표(28a)의 기호로 도시된 위치 조정 드라이브에 의해 이 수직 위치 조정이 이루어진다.

본 발명에 따른 복합 기술에 의해, 탐색기(20)의 측정 신호는 본질적으로 광자에 관한 것으로서, 이 광자는 규정된 측정 깊이 d에서 굴절되고, 그리고 이곳으로부터 각각의 탐색기(20)으로 본질적으로 산란되지 않고서 통과된다. 또한, 산란되지 않은 광자는 "탄도" 광자로 지칭된다. 그러나, 또한 본 발명에 따른 장치는 광자를 탐색하며, 이 광자는 작은 평균 산란 각도를 통해 산란된다. 이러한 광자의 경로(전파 경로)는 기하학적 광 경로의 인접부에서 이어지고, 이에 따라 가장 짧은 (탄도) 경로로부터 단지 최소한으로만 벗어난다. 이러한 종류의 광자는 "유사 탄도"로 지칭된다. 본 발명에 따른 장치는 "깊이 선택 유사 탄도 측정 방식"으로서 지칭될 수 있다.

본 발명에 따라, 다음 분야는 산란하는 동안 분석물, 특히 생물학적 매트릭스를 분석함에 있어서 이러한 깊이 선택 유사 탄도 측정 방식의 장점이 주어질 수 있다.

탄도 또는 유사 탄도 광자는 샘플내에서 가장 짧은 가능한 경로 길이를 이동하며, 이에 따라 비교적 작은 범위로 흡수된다. 이에 따라 (조직 샘플의 경우에 주로 헤모글로빈 및 물) 샘플내에 포함된 강한 광 흡수성을 갖는 대립 물질은 상대적으로 작은 간섭으로 측정하도록 한다. 또한 동일한 작용은 이들 대립 물질의 강한 흡수에도 불구하고 측정 광이 샘플내로 비교적 깊게 투과될 수 있다는 이유를 기초로 한다. 그러나, 예를들어 피부에 있어서, 글루코스의 농도가 중요한 방식으로 변경되어 층들이 도달된다. 나아가, 본 발명에 따른 방법으로 탐색된 광자의 직선 경로로 인해 샘플의 광학 광 경로의 길이가 규정된다. 이것은 측정 깊이 d의 2배에 해당된다.

도 2 내지 4에 의해 설명될 작용은 특히 본 발명에 따라 달성될 장점에 대해 중요하다. 본 발명에 적용되는 측정 조건하에서는, 조사된 광 강도의 감쇠는 산란 계수 μ_a및 단지 작은 범위에 대해서는 흡수 계수 μ_a에 의해 주로 측정된다. 나아가, 발산 측정 방식과는 대조적으로, 본 발명의 깊이 선택 유사 탄도 측정 방식의 경우에 광 전송은 보정 산란 계수 μ_s'로 기술되지 않고, 항상 보다 더 큰 비보정 산란 계수 μ_s'로 기술하였다는 것을 주지하여야 한다. 본 발명의 내용에 따라 비보정된 산란 계수 및 측정 신호는 본 발명에 따른 측정 조건하에서 상대적으로 높은 범위에서 분석물의 농도에 따라 좌우된다는 것을 알 수 있다. 이에 따라 본 발명에서는 분석물 측정 신호가 상대적으로 크다.

도 2a 및 도 2b는 파장L(㎛)의 작용으로서 6.25mmol(리터 당 밀리몰) 및 100mmol의 글루코스 농도에 대해 글루코스 수용액의 위상 굴절률 n_p의 그래프를 도시한 것이다. 이들 측정 결과는 간섭계를 사용하여 수득되며, 이 간섭계를 사용하여 간섭계 거울의 운동으로부터 결과된 도플러 주파수상의 주파수 의존성이 측정된다. 도 2a 및 2b에 도시된 파장상의 위상 굴절률의 의존성은 이것으로부터 직접 계산될 수 있다. 특히, 2.15㎛에서 최대 흡수 영역에서 그래프의 경사도가 중요하다(도 2b에서 점선으로 도시함). 이 경사도는 그룹 굴절률 n_G에 대응되며, 이것은 산란 매트릭스의 산란 양태를 측정한다.

도 3에는 막대 그래프의 형태로 3개의 다른 물질, 즉 분석물 글루코스(GLUC) 및 2개의 중요한 대립 물질 NaCl 및 렉테이트(lactate)(LAC)에 대해 각각 4개의 다른 광 파장으로 그룹 굴절률 n_G을 도시하였다. 도 4는 파장을 참조로 하여 다른 굴절률을 도시하였다. 그룹 굴절률 차이 dn_G은 3개의 물질, 및 1.6㎛에서 1.3㎛을 뺀 값 및 2.135㎛에서 1.75㎛를 뺀값의 파장 쌍에 대해 플롯팅하였다.

도 3에 도시된 그룹 굴절률 n_G의 절대값은 글루코스에 대해 가장 높지만, 또한 대립 물질 NaCl 및 렉테이트에 대해서도 고려하여야 한다. 도 4에 나타낸 다른 굴절율은 보다 명료하게 다른 차이를 보여주고 있다. 특히, 예를들어 5×10^-6/mmol의 dn_G에 대한 값은 2.135㎛에서 1.75㎛를 뺀값의 파장 쌍에 대해 수득하였다. 이 영역에서 글루코스 수용액은 최대 흡수를 갖는다. 공고된 문헌자료로부터 흡수차 계수(예컨대, 글루코스 농도의 변경의 작용에 대한 흡수 변경)는 (파장 L=2.15㎚에 대해) 약 dμ_a=2×10^-4/mmol이다.

산란 매트릭스에 있어서, 광 산란, 예컨대 산란 계수 μ_s는 산란 입자의 굴절률, 크기 및 농도, 및 산란 입자가 분배되는 매질의 굴절률에 따라 좌우된다. 만약 양이 공지되어 있다면, μ는 미(mie) 이론에 의해 측정될 수 있으며, 미 이론은 계산 컴퓨터 프로그램 타입이 유용하다. 산란 매트릭스로서 피부 조직의 경우에는 다음 근사값이 가정될 수 있다.

- 산란 입자(셀)의 굴절률 : 1.41

- 입자 크기 : 10㎛

- 농도 : 5%

- 틈 사이 유체의 굴절률 : 1.38

미 계산에 따르면, 이들 수치값은 산란 계수가 6.8㎜^-1에 이르게 되며, 예컨대 이 값은 조직내의 (비보정) 산란 계수 μ_s에 대한 측정 결과와 일치한다. 가정된 수치값이 의미를 갖는다는 것을 확인할 수 있다. 상술한 굴절율 차이의 값(굴절률 편차)으로부터 미계산에 따라 대응 편차 산란 계수 dμ_s=2.015×10^-3/mmol를 얻을 수 있다. 이러한 값은 흡수 계수(dμ_a=2×10^-4/mmol)의 상술한 편차 변환에 10배이다.

이에 따라 본 발명에 따른 측정 장치는 측정 량을 탐색하는 것을 알 수 있는데, 측정량은 종래 기술에 따른 발산 측정 방식에서 통상적으로 측정된 광학 흡수보다 분석물의 농도의 변경에 대해 더욱 민감하게 좌우된다.

측정 조건 및 평가 방법은 다음 설명을 고려하여 본 발명으로부터 유도된 지식에 비추어 최적화될 수 있다.

바람직하게는 다른 길이 파장을 갖는 적어도 2개의 탐색 측정이 수행된다. 평가 단계에서 2개의 다른 파장에서 측정된 값의 계수를 계산하고 상기 계수를 토대로 분석물에 있는 정보를 유도해내는 것이 보다 바람직하다. 이에 따라, 샘플의 전체 광학 흡수가 산란 계수 보다 더 작은 범위로 변경된다면 대립 배경 흡수는 크게 제거될 수 있다. 이것은 측정 깊이 d의 작용으로서 광 강도의 전체 감쇠는 e^-(μsμa)d에 비례하여 탄도 광자의 경우에 있을 수 있다는 사실에 의해 설명될 수 있다. 계수가 상수 μ_a의 값의 2개의 측정치로부터 측정된 강도 값으로부터 형성된다면 μ_a가 제거될 수 있다.

측정 깊이 d는 의료적 사항을 토대로 선택된 피부 조직의 경우에 따른다. 글루코스의 농도가 의학적으로 가치있는 정보를 제공할 수 있는 조직 층을 탐색하도록 하기 위해서, 측정 깊이는 적어도 약 0.3㎜이어야 한다. 기술된 바와 같이, 측정 신호의 감소가 계수 함수적으로 감소되어 측정 깊이는 더 크게 유도된다. 현재 1.5㎜ 정도의 측정 깊이는 피부 조직상에서 최대 상한선으로 간주된다.

바람직하게는 적어도 2개의 측정이 이루어지는데, 포커스 d의 깊이와 일치하는 측정 깊이는 다르다. 각각의 다른 측정 깊이 d₁및 d₂에서 동일한 광 파장 L₁및 L₂을 사용하여 측정을 수행하는 것이 바람직하다. 이에 따라 바람직한 방법으로 조사된 제 1 광 I_o의 강도에서 파동에 기여할 수 있는 측정 에러를 방지하는 것이 가능하다. 이러한 종류의 파동은 광 전송기(10)의 강도의 파동에 의해서만 야기될 수도 있는 것이 아니다. 피부상에서 측정하는 경우에, 사실상 측정 헤드(2)로부터 인터페이스(5)를 통해 샘플(6)로의 광 통로에 의해 기본적인 문제가 야기될 수 있다. 측정 헤드의 위치에서의 작은 변경일지라도 측정 신호보다 더 큰 샘플(6)로 조사되는 제 1 광의 강도의 변경을 야기할 수 있다. 만약 측정이 2개의 다른 측정 깊이로 이루어지고, 그리고 계수가 (각 경우에 동일 파장에서) 측정된 강도 신호로부터 유도된다면 이들 측정 에러는 본 발명에 따른 측정 장치를 사용하여 제거될 수 있다.

또한, 특히 2개의 측정 중 하나는 가능한한 작은 측정 깊이로 이루어지고, 그리고 다른 측정은 가능한한 큰 측정 깊이로 이루어질 경우 바람직하다. 작은 측정 깊이는 외피층 아래에 놓여진다. 0.3㎜ 내지 0.5㎜의 범위가 안내 값으로 주어질 수 있다. 제 2의 (보다 큰) 측정 깊이의 최대 크기는 측정 신호의 강도에 의해 주로 측정된다. 2개의 측정 깊이의 차이는 적어도 0.3㎜이어야 한다.

탐색기의 전면의 광 도입 구멍의 크기가 또한 중요하다. 문헌에서 용어 "진 공초점 이미징"은 공초점 이미징 장치에 대한 이상적 조건을 기술하고 있다. 또한, 상기 인용된 세퍼드(Sheppard) 등의 논문의 설명에서 더 잘 알 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 범위내에서 더 큰 광 도입 구멍이 사용된다. (세퍼드 등의 논문에 있는 식에 따라) 진 공초점 이미징에 필요하도록 최대한 5배 정도로 큰 것이 바람직하다. 일반적으로, 탐색기의 전면의 광 도입 구멍의 지름은 0.1㎜ 이하, 바람직하게는 0.05㎜ 이하이어야 한다.

실제적으로 단일 공초점 장치 및 단일 범위의 포커스로 조작할 뿐만 아니라 "어레이"의 형태로 다수의 공초점 장치를 사용하는 것이 가장 바람직하며, 이것에 의해 제 1 광은 산란 매트릭스에서 다수의 범위의 포커스상에 초점이 맞추어지고 각각 특정한 구멍 다이어프램을 통해 탐색기상에 상이 만들어진다. 이러한 방법으로, 전체 광 강도는 의료 목적으로 주어진 최대 동력 밀도에 따라 증가된다. 그 밖에도 피부상의 미세 이종 성분으로 인해 측정 에러는 평균하도록 하여 크게 제거된다.

언급된 바와 같은 의도한 분석 정보는 평가 알고리즘에 의해 측정되고, 이 알고리즘은 눈금 측정을 토대로 측정된 측정양의 측정값과 농도 값을 관련시킨다. 본 경우에, 이러한 연결은 단일 일차원 평가 곡선일 수 있으며, 2개의 파장 또는 2개의 측정 깊이의 측정된 강도 값으로부터의 각각의 계수에 농도 값을 할당한다.

최근에, 증가된 용도는 보다 복잡한 수학 기술을 사용하여 측정 양(입력 변수) 및 획득된 농도(출력 변수) 사이의 분석 방법의 상관관계를 개선시켜서 보다 우수한 분석의 정확성을 달성한다. 이들 기술로는 다선 또는 비곡선 알고리즘을 들 수 있으며, 이것은 분석 측정의 평가를 위해 필요한 수개의 인자를 연결시킨다. 본 발명의 경우에, 이것은 예를들어 각 측정 단계에서 다른 광 파장에서 다수의 측정을 수행하고, 그리고 적절한 수적인 알고리즘에 의해 각각의 농도 값과 이들 측정된 값을 전체적으로 상관시키는 것이 바람직할 수도 있다. 적절한 알고리즘은 공지되어 있으며, 일부의 경우에는 컴퓨터 프로그램으로서 산업적으로 유용하다. 이러한 기술이 사용된다면, 입력 변수로서(예컨대, 사전 계수 형성을 하지 않고서) 적어도 2개의 다른 파장 및 적어도 2개의 다른 측정 깊이에 대해 직접 측정 신호를 사용하는 것이 바람직할 수도 있다.

상술한 설명은 주로 분석물로서 글루코스에 관한 것이지만, 본 발명은 또한, 특히 다음의 전제 조건이 충족된다면 다른 분석물에 적용할 수도 있다. 큰 흡수 환경에 대해 분석물의 작은 특정한 광학 흡수, 매우 일정한 조사되는 파장 범위내의 샘플의 전체 흡수, 조사하고자 하는 파장 범위내에서 광학 흡수의 강한 파장 의존 변수가 충족되어야 한다. 알코올은 이러한 특징을 갖는 측정 가능한 분석물로서 언급될 수도 있다. 특정 분석에 대한 본 발명의 적절성은 보다 큰 광 파장 범위 및 달성된 최적의 파장 범위에 대해 본 발명에 따른 장치의 실험에 의한 개개의 근거가 시험될 수 있다.

도 5에서 낮은 코히런스 굴절 매트릭스 측정이 측정 단계에서 추가의 깊이 선택 수단으로서 수행될 수 있는 실시예를 도시하고 있다. 또한, 이러한 기술은 "LCI(낮은 코히런스 간섭) 반사 측정" 또는 다른 "광학 코히런스 영역 반사 측정(OCDR)"으로 영문으로 언급된다. 이러한 종류의 간섭 측정 기술은 다양한 목적으로 널리 공지되어 있다. 예를들어 다음 공보를 참조할 수도 있다.

어플라이드 옵틱, 32(1993), 쉬미트 등의 "LCI에 의한 생물학적 조직의 광학 특성의 측정" 6032-6042, WO 92/19930 및 이미 언급된 WO95/30368.

LCI 측정에 있어서, 본질적으로 넓은 공간 대역에 걸쳐 방사하는 광 전송기에 의해 방사된 광의 일부는 비임 분할기에 의해 분리되고, 표준 광 경로상에서 광학 굴절 소자로 공급되고, 굴절 소자로부터 반사되며, 그리고 측정 광 경로를 사용하여 탐색기의 전면에서 조합되어 제 2 광 및 표준 광이 서로 간섭한다. 만약 (비임 분할기로부터 반사 소자에 이르는) 표준 아암내의 광학 광 경로 길이가 광 소오스의 코히런스 길이보다 크지는 않지만 샘플에서 비임 분할기로부터 반사지점에 이르기까지의 측정 광 경로의 광학 경로 길이와는 다르다면, 광 리시버는 간섭 신호를 측정한다. 이 조건이 충족된다면 간섭 신호만이 단지 측정된다. 이것은 특정 측정 깊이 d로 샘플의 조사를 제한하는데 사용될 수 있다.

도 5에 따른 실시예에 있어서, 추가의 광 경로가 제공되며, 이것은 BSC(15)의 좌측으로 반사된 광에 의해 형성되며, 간섭계 장치의 표준 아암(30)을 형성한다. 표준 광은 이동성 거울(31)에 의해 반사되고 BSC(15)로 반대 방향으로 후퇴하여 제 2 광 경로(19)를 통해 탐색기 측면 광 도입 구멍(다이어프램 핀홀(22))에 도달된다. (거울(31)의 표면에 이르는) 표준 아암(30)내의 및 (측정 깊이 d에 이르는) 광학적 광 경로가 동일하다면 간섭 조건이 충족된다.

측정 길이 d로부터 반사된 광의 선택적 탐색은 이에 따라 거울(31)의 조정에 의해 개선될 수 있다. LCI를 수행하는 기술을 사용하는 또 다른 설명은 상술한 문헌에서 알 수 있다.

도 5에 도시된 실시예의 또 다른 특별한 특징은 광 조사 수단(8) 및 탐색 수단(9)이 광 섬유(33 및 34)를 포함하는 것이며, 이것을 통해 광은 광 전송기(도시되지 않았음)으로부터 BSC로 그리고 이곳으로부터 탐색기(또한, 도시하지 않았음)로 통과된다. (도 1) 제 1 광이 광 전송기(10)로부터 직접 측정 장치로 조사되어 탐색기(20)에 의해 직접 탐색되는지 탐색되지 않는지 또는 (도 5) 광 가이드가 사용되는지 그렇지 않은지는 기본적으로 중요한 문제가 아니다. 단지 중요한 것은 제 1 광이 광학 시스템에 들어가도록 하는 작용 광 배출 구멍(12) 및 제 2 광 경로(19)내의 작용 광 도입 구멍(24)이 상기 제 1 광 경로와 제 2 광 경로내에서 충분하게 예리한 포커싱을 이루도록 충분히 작은 지름을 갖는다. 제 1 측면 광 배출 구멍 및 제 2 측면 광 도입 구멍의 제한은 다른 방법으로 구현되는데, 예를들어, 도시된 바와 같은 다이어프램 핀홀 또는 광 유도 섬유의 대응 크기로된 배출 단부에 의해 또는 탐색기의 광 민감 표면의 크기에 의해 달성된다.

도 1 및 도 4에 도시된 BSC를 갖춘 장치에 있어서는, BSC의 경계부에 있어서 굴절률의 갑작스러운 변경에 의해 야기된 프레넬 반사와 관련된 문제를 갖는다. 예를들어 이에 따라 광은 측정 광이 샘플(도 5)로 배출되는 BSC의 경계 표면(29)으로부터 반사된다. 이 강한 반사 신호는 탐색기의 오버로드시킨다. 이것을 방지하기 위해, 도 6의 실시예는 제 1 광 비임(14)의 축 AP이 90° 이하인 각 Θ에서 대응 제한 표면(29)과 관련하여 경사져 있는 장치를 도시하고 있다. 프레넬 굴절률에 의해 검경식(specularly)으로 굴절된 광 비임(35)은 이 탐색기(20)상에서 충돌되지 않는다.

도 6에서 각 Θ의 편차는 매우 과장하여 도시하였다. 실제적으로 1° 이하의 매우 작은 편차는 광 탐색기 측면 광 도입 구멍(24)상에서 검경식으로 굴절된 광이 더 이상 충돌되지 않도록 하기에 충분하다.

도 1, 도 5, 도 6의 실시예에서, 포커스의 영역으로부터 뒤로 공축으로 반사된 제 2 광이 탐색된다(예컨대, 제 1 광의 축 AP 및 제 2 광의 광학 축 AS는 광학 포커싱 소자와 초점 지점 사이에서 일치한다). 이와 대조적으로, 도 7은 조사 수단(8) 및 탐색 수단(8)의 광학적 포커싱 소자는 분리하여, 광이 샘플상에 조사되는 광학 축과 광이 탐색되는 광학 축이 다르게 된다. 도시된 실시예에서, 어레이의 포커스(17)에 대한 각 영역에 대한 광 유도 섬유(32)에 의해 조사된 제 1 광은 제 1 렌즈(40)과 제 2 렌즈(41)를 통해 통과되고, 이것은 제 1 렌즈에 비해 2배 큰 지름을 갖는다. 초점이 맞추어진 광은 대칭적으로 매트릭스(6)를 투과한다. 후방 산란후에, 제 2 광은 역순서로 제 2 렌즈(41)와 제 3 렌즈(42)를 통해 통과된다. 이 실시예에 있어서, 다시 렌즈(40, 41, 42)의 시스템은 주요 광(14)이 포커스의 영역(17)상에 초점이 맞추어지도록 하고 포커스(17)의 이 영역이 탐색기 측면 강 도입 구멍(24)에 상이 만들어지도록 한다. 도시된 장치와 함께 3개의 렌즈를 전체적으로 사용하는 것은 시판용 마이크로 렌즈가 사용될 수 있다는 장점을 갖는다. 만약, 렌즈가 비스듬하게 정렬되어 있다면(예컨대, 원리상 가능한 매트릭스(6)의 표면(5)과는 평행하지 않음), 주문 제조된 마이크로 렌즈가 필요하다.

도 7에 따른 실시예에 있어서, 프레넬 후향 굴절을 포함한 간섭 문제는 발생하지 않으며, 이것은 직면 면으로부터 검경식으로 굴절된 광이 탐색기에 도달되지 않기 때문이다. 렌즈내의 광학 에러(특히, 광행차 에러)는 변형을 유도하고 초점내의 예리한 해상도를 유도하지 못한다. 필요하다면, 공지된 광학 보정 측정이 적용될 수 있다.

도 8 및 도 9는 도 7의 일반적인 개념을 사용하여 다수의 광 파장을 2개의 가능한 방법으로 측정하도록 한다.

도 8에서는 3개의 레이저 다이오드가 제 1 광 전송기(10a, 10b, 10c)로서 사용되며, 이것은 다른 파장에서 광을 방사하고, 바람직하게는 집적 광학 시스템으로서 공동 기판상에 집적된다. 이들 3개의 광 전송기는 하프 렌즈(45a)상에 다른 경사 각도로 방사되며, 광을 다른 각도에서 조준한다. 광학 회절 격자(46)는 하프 렌즈(45a) 아래에 정렬되며, 이것의 회절 격자 상수는 다른 각도에서 충돌하는 다른 광 파장의 조준된 광선이 광학 축을 따라 공통(조준된) 광선으로 전송되도록 선택된다. 이들 광선은 제 2 하프 렌즈(45b)를 통해 광 배출 구멍(12)상에 초점이 맞추어진다.

탐색기 측면상에는 2개의 하프 렌즈(47a 및 47b), 회절 격자(46) 및 다양한 광 파장에 대한 탐색기(20a, 20b, 20c)로 구성된 대응 장치가 제공된다. 2개의 하프 렌즈(45a, 45b, 47a, 47b)는 회절 격자에 의해 샌드위치형으로 형성되며, 이것은 마이크로 렌즈 구조를 사용함에 의해 간단한 방법으로 제조될 수 있다.

도 9에 따른 실시예에 있어서, 3개의 레이저 다이오드가 단일 레이저 다이오드에 의해 대체되어 넓은 대역폭의 광 방사선을 방사하도록 한다. 여기서 파장의 선택성은 회절 격자 및 이 회절 격자 뒤에서 다른 각도에서 배열된 3개의 탐색기(20a, 20b, 20c)에 의해 영향을 받는다. 이 장치는 도 8보다 단순하지만 파장 선택성은 감소된다.

도 10은 도 7 내지 9에 따른 실시예를 사용하여 추가 깊이 선택 수단으로서 낮은 코히런스 반사 매트릭스 측정이 가능한 방법을 나타내고 있다. 단지 광 비임의 중앙 광선만을 도시하였다. 수평으로 위치된 반(semi)반사 거울(48)은 본원에서는 비임 분할기로서 사용되어 표준 비임으로서 생성되도록 한다. 반사된 광 비임(50a)은 표준 반사기(51)상에서 충돌되며, 반반사 거울(48)로부터의 이것의 거리는 반반사 거울(48)로부터의 포커스의 영역(17)의 거리에 대응된다. 대칭 그라운드상에서 표준 거울(51)상에 충돌되는 광은 샘플(6)에 조사되는 광과 동일한 방법으로 초점이 맞추어진다. 표준 반사기(51)로부터 반사된 광은 광 비임(50b)으로서 반반사 거울(48)상에 역으로 떨어지고 이것으로부터 반사기의 방향으로 반사된다. 이 장치에 있어서, 비임(50a 및 50b)는 간섭계 장치의 표준 아암(50)을 형성한다. 표준 광은 진동 표준 반사기(51)에 의해 조절된다. 선택적으로 LCD 소자는 광 비임에서 정렬되고 표준 광이 조절되는 방식으로 적절한 조절 주파수로 제어된다.

Claims (22)

1. 산란되는 생물학적 매트릭스에서 분석물을 측정하는 방법으로서,

   산란 매트릭스(6)을 제한하는 인터페이스(5)를 통해 제 1 광으로서 광이 상기 매트릭스(6)로 조사되고, 상기 인터페이스(5)를 통해 상기 산란 매트릭스(6)를 떠나는 광이 제 2 광으로서 탐색되어, 상기 매트릭스(6)과 광의 상호작용으로 인해 변환될 수 있는 광의 측정 가능한 물리적 특성을 측정 양으로서 측정하도록 하는 탐색 단계와, 그리고

   상기 매트릭스(6)의 분석물에 존재하는 정보가 상기 탐색 단계에서 측정되는 측정 양의 측정 값을 토대로 결정되는 평가 단계를 포함하고 있으며,

   상기 제 1 광(14)은 광학 포커싱 소자(16, 21, 41, 42)의 수단에 의해 상기 인터페이스(5) 아래의 포커스(d)의 깊이에서 상기 매트릭스(6)내에 놓여지는 포커스의 영역(17)상에 초점이 맞추어지고, 그리고

   상기 포커스의 영역(17)이 광의 포커싱 소자(16, 21, 41, 42)의 수단에 의해 탐색기로의 제 2 광(19)의 광 경로내에 정렬된 광 도입 구멍(24)상에 상이 만들어져서, 이에 따라 제 2 광(19)의 탐색이 상기 포커스의 영역(17)상에 집중되는 방법에 있어서,

   상기 인터페이스(5) 아래의 한정된 측정 깊이로부터 반사된 광은 깊이 선택 수단에 의해 제 2 광으로서 선택적으로 탐색되고, 상기 한정된 측정 깊이는 포커스(d)의 깊이와 일치되는 것을 특징으로 하는 방법.
2. 제 1항에 있어서, 적어도 2개의 탐색 측정이 다른 광 파장으로 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
3. 제 2항에 있어서, 상기 평가 단계에서 2개의 다른 파장에서 측정된 값의 계수가 수득되고 상기 분석물상에 존재하는 정보는 상기 계수를 토대로 측정되는 것을 특징으로 하는 방법.
4. 상기 항들중 어느 한항에 있어서, 상기 제 1 광이 상기 광학 포커싱 소자(16, 40, 41)의 어레이(13) 수단에 의해 상기 인터페이스(5) 아래의 포커스의 동일 깊이(d)에서 위치된 다수의 상기 포커스(17)상에 초점이 맞추어지고 그리고 다수의 포커스의 영역(17)은 대응되는 수의 광학 포커싱 소자(16, 21, 41, 42)의 수단에 의해 광 경로내에서 상기 탐색기에 정렬된 각각의 상기 광 도입 구멍(24)상에 상이 만들어지는 것을 특징으로 하는 방법.
5. 제 4항에 있어서, 상기 제 1 광(14)이 적어도 10개의 다른 포커스의 영역(17)상에 초점이 맞추어지는 것을 특징으로 하는 방법.
6. 상기 항들중 어느 한 항에 있어서, 상기 포커스의 깊이와 일치하는 측정 깊이(d)가 적어도 0.3㎜ 내지 적어도 1.5㎜인 것을 특징으로 하는 방법.
7. 상기 항들중 어느 한 항에 있어서, 적어도 2개의 탐색 측정이 수행되며, 상기 포커스(d)의 깊이와 일치하는 측정 깊이가 다른 것을 특징으로 하는 방법.
8. 제 7항에 있어서, 상기 포커스의 깊이와 일치하는 측정 깊이가 적어도 2개의 탐색 측정에서 적어도 0.3㎜만큼 다른 것을 특징으로 하는 방법.
9. 상기 항들중 어느 한항에 있어서, 측정 단계에서 낮은 코히런스 반사계 측정이 상기 깊이 선택 수단에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
10. 상기 항들중 어느 한항에 있어서, 상기 측정 단계내에서 상기 깊이 선택 수단에 의해, 상기 제 1 광이 짧은 광 펄스의 형태로 조사되고 그리고 상기 제 2 광이 한정된 시간창내에서 측정되는 것을 특징으로 하는 방법.
11. 상기 항들중 어느한항에 있어서, 상기 분석물이 글루코스인 것을 특징으로 하는 방법.
12. 제 11항에 있어서, 적어도 하나의 상기 탐색 측정에서 광 파장이 2.0㎛ 내지 2.4㎛인 것을 특징으로 하는 방법.
13. 전술한 항들중 어느 한항에 따른 방법을 수행하기 위한 장치로서,

    상기 장치는 산란 매트릭스(6)의 인터페이스(5)에 대해 배치되도록 구성된 샘플 접촉 표면(4)을 갖추고 있는 측정 헤드(3)와,

    상기 샘플 접촉 표면(4)과 상기 인터페이스(5)를 통해 상기 산란 매트릭스(6)로 제 1 광(14)을 조사하는 광 전송기(10)를 갖추고 있는 광 조사 수단(8)과,

    상기 인터페이스(5)와 상기 샘플 접촉 표면(4)를 통해 상기 산란 매트릭스(6)를 떠나는 제 2 광을 탐색하기 위한 탐색기(20)를 갖추고 있는 탐색 수단과, 그리고,

    상기 매트릭스(6)내의 분석물내에 있는 정보를 상기 탐색기(20)의 측정 신호로부터 유도해 내는 측정 수단(26, 27)를 포함하고 있고,

    상기 조사 수단(8)과 탐색 수단(9)이 광학 포커싱 소자를 각각 포함하고 있고, 상기 조사 수단(8)의 광학 포커싱 소자(13, 16, 40, 41)가 상기 인터페이스(5)의 아래에서 포커스(d)의 깊이에서 제 1 광(14)을 매트릭스(6)에 놓여있는 포커스 영역상에 초점을 맞추고, 그리고 상기 탐색 수단(9)의 상기 광학 포커싱 소자가 제 2 광(19)의 상기 탐색기(20)로의 광 경로내에 배치된 광 도입 구멍(24)상에 포커스의 영역의 상을 만들어서, 상기 제 2 광(19)의 탐색이 상기 포커스 영역(17)상에서 집중되도록 하는 장치에 있어서,

    보조 깊이 선택 수단이 한정된 측정 깊이로부터 반사된 제 2 광으로서 선택적으로 광을 탐색하도록 제공되며, 상기 측정 깊이는 포커스(d)의 깊이와 일치하는 것을 특징으로 하는 장치.
14. 제 3항에 있어서, 상기 광 도입 구멍(24)의 지름이 0.1㎜ 이하인 것을 특징으로 하는 장치.
15. 제 3항에 있어서, 상기 조사 수단(8) 및 상기 탐색 수단(9)이 상기 제 1 광(14)에 의해 다수의 포커스의 영역(17)상에 초점이 맞추어지는 광학 포커싱 소자의 어레이를 포함하고 있고 다수의 포커스의 영역(17)은 탐색기(20)의 전면에서 각각의 상기 광 도입 구멍에 상이 만들어지는 것을 특징으로 하는 장치.
16. 제 15항에 있어서, 상기 광학 포커싱 소자의 어레이가 마이크로 렌즈 어레이(16a, 16b)인 것을 특징으로 하는 장치.
17. 제 15항 또는 제 16항에 있어서, 다수의 상기 광 전송기(10)는 반도체 칩(11)상에 단결정으로 집적되는 것을 특징으로 하는 장치.
18. 제 15항 내지 제 17항에 있어서, 다수의 상기 광 전송기(10)는 반도체 칩(11)상에 단결정으로 집적되는 것을 특징으로 하는 장치.
19. 제 13항 내지 제 18항에 있어서, 동일한 상기 광학 포커싱 소자(16)가 상기 조사 수단(8)과 상기 탐색 수단(9)의 부품을 형성하여 상기 제 1 광(17)의 광학 축(AP) 및 상기 제 2 광(19)의 광학 축(AS)이 상기 광학 포커싱 소자(16)와 포커스의 영역(17) 사이에서 일치하고, 그리고 상기 매트릭스(6)에서 벗어나서 면하는 포커싱 소자(16)의 측면상에서 비임 분할기는 상기 제 2 광(19)을 상기 탐색기(20)로 분기시키는 수단에 의해 배치되는 것을 특징으로 하는 장치.
20. 제 13항 내지 제 18항중 어느 한항에 있어서, 상기 조사 수단(8) 및 상기 탐색 수단(9)이 분리 광학 포커싱 소자(40 및 42)를 포함하고 있고, 상기 제 1 광(14)이 상기 매트릭스(6)에 조사되는 광학 축(AP) 및 상기 제 2 광(19)이 탐색되는 광학 축(AS)과 다른 것을 특징으로 하는 장치.
21. 제 13항 내지 제 20항중 어느 한항에 있어서, 광 선택 수단으로서 낮은 코히런스 반사 측정 장치를 구비하는 것을 특징으로 하는 장치.
22. 제 13항 내지 제 20항중 어느 한항에 있어서, 짧은 광 펄스의 형태로 상기 제 1 광을 조사하도록 하고 한정된 시간 창내에서 상기 제 2 광을 측정하도록 하는 장치를 깊이 선택 수단으로서 구비하는 것을 특징으로 하는 장치.