CN105377134B - 用于通过拉曼光谱进行无创伤性活体测量的设备 - Google Patents

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Abstract

使用拉曼光谱以下述方式进行活体血糖浓度测量，即在检测器(229)处接收从皮肤表面以下200‑300μm深度(218)处的测量位置(217)的皮肤间隙液中的葡萄糖散射的光，以提供个体对象之间准确校准的改进保持力以及校准的改进可移植性。

Description

用于通过拉曼光谱进行无创伤性活体测量的设备
技术领域
本发明涉及一种用于通过存在于皮肤间隙液中的葡萄糖的拉曼光谱进行无创伤性活体测量的设备。
背景技术
光谱学是一种通过使用光在分子水平获取信息的方法。该信息可涉及探测到的分子的旋转、振动和/或电子状态，以及离解能及其他。对于给定分子，该分子的旋转和/或振动光谱是特定的。因此，分子光谱，特别是其旋转和/或振动光谱，经常被称为与特定分子相关的“指纹”。因此关于分子的旋转、振动和/或电子状态的信息可用于分析包括多种未知分子成分的样本，由此获得关于该样本中分子成分的认知。
光谱设置的基础是光源，例如激光，其用于照射样本。来自该光源的光(入射光)将与样本互相作用，并经常导致穿过该样本、由该样本发出、反射和/或散射的光的变化。通过收集变化的光并分析其光谱分布，可获取关于入射光与分子样本之间的互相作用的信息；因而可获取有关分子成分的信息。
光谱分布通常通过使用光谱仪来测量。光谱仪是一种光学设备，其通过将引导到所述光学设备的光束分离成不同频率成分，并随后通过使用诸如CCD检测器、CCD阵列、光电二极管等测量这些成分的强度来进行工作。
反映入射光和分子样本之间的相互作用的变化光可概略地表现为发射或散射。发射信号具有比散射光信号相对宽的光谱轮廓，散射光信号通常显示为很窄的光谱线。一种过程通常主导另一种过程，但两个过程可以并且大多会同时出现。发射光强度与散射光强度的比值取决于入射光的频率以及能量、入射光在样本中的测量点处的强度、以及样本中的分子成分等。
散射光可分类为弹性的或非弹性的，并且表现为光谱上非常窄的信号。弹性散射被称为瑞利散射，其中没有频移。因此瑞利散射具有与入射光相同的频率。
最常见的已知非弹性散射的范例是拉曼散射，其中在分子和入射光的光子之间存在能量的内部交换。频率，即拉曼散射光的光谱分布，会与入射光的频率不同并且唯一地反映分子的特定振动水平；因而它是指纹光谱。这可用于识别所探测的物质中的分子成分和/或物质中特定分子的浓度。
相比例如瑞利散射及荧光，拉曼散射是相对弱的过程。因而当收集拉曼散射光时，需要减少这些其他过程的影响。另外，拉曼散射光的强度很大程度上取决于入射光的频率及强度。如果这些是可变的，并且如果取决于所需的准确度想要基于对所收集的拉曼散射光的分析，来接收关于不同样本和/或样本点中分子成分分布的可靠信息，则必须监控入射光中的能量波动。如果样本和/或不同样本点中分子成分的分析是基于发射光谱的，则同样如此。
皮肤包括具有不同特征并包含不同种类的细胞和结构的多个层。已经做出了使用拉曼光谱测量皮肤或身体其他部位中葡萄糖的各种方案，但是目前这些方案中没有一个提供一种能够在大多数候选对象上使用的系统而无需调节以适合特定个体且无需针对该个体进行校准。因此能够通过诸如化学分析的其他手段相对于在一个个体或一群个体上所进行的血糖浓度的测量来校准仪器，并当该仪器用于其他个体而不是包含在该校准中的某个或某些个体时应用该相同的校准。我们现在已经意识到实现这样结果的关键在于保证收集用于测量的拉曼散射光起源于皮肤内特定深度处或接近皮肤的特定深度。
Caspers等在《生物物理学杂志》2003年7月第85卷中描述了活体共焦拉曼光谱方法以及据称用于测量葡萄糖的设备。然而它没有包含关于在葡萄糖测量中应该收集的拉曼散射的深度的任何指导，并且从教导中可推论出一种明确的结论，就是该设备实际上没有尝试该目的。
WO2008/052221描述了一种相干拉曼光谱的方法和设备，其使光透射穿过诸如皮肤和组织的样本表面到达样本内的焦平面以用于测量例如葡萄糖。然而，没有提出选择针对该焦平面的特定深度或焦平面应该位于何处的重要性的任何教导。当然，明确认定的是，使用所描述的设备，当分析物浓度恒定时，由于皮肤温度和湿度的影响，造成检测信号发生变化。没有提出能够通过仔细选择进行测量的深度来避免该影响的任何建议。
WO97/36540描述了使用拉曼光谱和人工神经网络识别器进行例如葡萄糖浓度的确定。然而，没有从特定深度选择性地获得拉曼信号，并讨论了需要补偿由信号穿透到>500μm深度所引起的非线性。
WO00/02479披露了一种通过眼睛前室的水状体的共焦拉曼光谱进行无创伤性葡萄糖测量的方法和设备。自然地，没有在皮肤中某一深度进行最佳测量的任何教导。
WO2009/149266回顾了Ermakov IV、Ermakova MR、McClane RW、Gellermann W等人在2001年8月1日发表在光学快报第26卷第15期的第1179-1181页中的《人活体组织中类胡萝卜素抗氧化剂的共振拉曼检测》(“Resonance Raman detection of carotenoidantioxidants in living human tissues”；Opt Lett.2001.8.1；26(15):1179-81)，其描述了使用共振拉曼散射作为一种新的无创伤性光学技术来测量健康志愿者的人活体组织中类胡萝卜素抗氧化剂。通过使用蓝-绿激光激励，据称获得了在荧光背景上重叠的清晰可分辨的类胡萝卜素拉曼光谱。
Chaiken等(通过组织调制NIR拉曼光谱进行无创伤性血液分析，“Noninvasiveblood analysis by tissue modulated NIR Raman spectroscopy”，J.Chaiken等人，Proc.of SPIE optical Eng.2001年第4368卷第134-145页)获得了在多个个体上基于拉曼测量和手指针刺血糖测量之间仅0.63的相关度，但能够在单个个体上获得0.90的相关度。Chaiken等人利用的装置包括校对的激发光束并因此自然地没有披露任何最佳焦点深度。
发明内容
本发明现提供了一种用于通过存在于对象皮肤间隙液中的葡萄糖的拉曼光谱进行无创伤性活体测量的设备，其包括光源、限定从所述光源至测量位置的光路的光学元件、光检测单元、限定从所述测量位置至所述光检测单元用于拉曼散射光的返回路径的光学元件、以及具有远侧表面的皮肤连接构件，该远侧表面用于限定在使用中关于所述皮肤的表面来限定返回路径的所述光学组件的位置，并且其中限定用于拉曼散射光返回路径的所述光学元件选择性地将从所述测量位置附近散射的光发射至所述光检测单元，以使得光检测单元接收的至少50％的拉曼散射光起源于皮肤连接构件的所述远侧表面以下60至400μm的深度。
该设备可以包括用于基于所述拉曼散射光的分析来计算间隙液或血液中葡萄糖浓度的装置。拉曼光谱可通过应用受过训练的统计模型进行分析，所述统计模型将峰值强度和葡萄糖浓度关联。这可以使用偏最小二乘回归(PLS)执行，其在如下已知的参考文献中更加详细地描述，即M.A.Arnold的《具有变化血糖水平的老鼠皮肤组织的活体近红外光谱》(“In Vivo Near-Infrared Spectroscopy of Rat Skin Tissue with Varying BloodGlucose Levels”，Anal.Chem.2006，78，215-223)中以及A.M.K.Enejder等人的《用于无创伤性葡萄糖测量的拉曼光谱》(“Raman Spectroscopy for Non-invasive GlucoseMeasurements”，Jnl of Biomedical Optics，2005年5/6月，10(3)，031114)中。可以使用其他形式的多元校正，包括以例如在A.G.Ryder、G.M.Connor和T.J.Glynn的《在固态混合物中使用拉曼光谱和化学计量方法进行可卡因定量分析》(“Quantitative Analysis ofCocaine in Solid Mixtures using Raman Spectroscopy and Chemometric Methods”，Journal of Raman Spectroscopy，31，221-227(2000))中或J.T.Olesberg、L.Liu、V.V.Zee、和M.A.Arnold的《具有变化血糖水平的老鼠皮肤组织的活体近红外光谱》(“InVivo Near-Infrared Spectroscopy of Rat Skin Tissue with Varying Blood GlucoseLevels”，Anal.Chem.2006，78，215-223)中所描述的分析方式的主成分分析(PCA)。通常，有助于从吸收光谱中进行分析物校准检测的光谱分析统计方法也将有助于拉曼光谱的分析。
优选的，所述百分比至少为55％。还优选的，在光检测单元接收的至少90％拉曼散射光来源于在皮肤连接构件的所述远侧表面下小于600μm的深度。另一方面，优选地在光检测单元接收的少于25％拉曼散射光来源于在皮肤连接构件的所述远侧表面下小于100μm的深度。
优选地，在光检测单元接收的至少15％拉曼散射光来源于在皮肤连接构件的所述远侧表面下200至300μm的深度。
优选地限定从所述光源至皮肤表面下测量位置的光路的所述光学元件优选地将从所述光源发射的光聚焦到在皮肤表面以下50至400μm的深度，更优选的是200(或210)至300μm，例如250μm的深度。
在可供选择的方面，本发明提供了一种所述类型的用于测量间隙液中葡萄糖浓度的设备，其中在所述检测单元接收的所述拉曼散射光至少包括由葡萄糖散射的光。
根据本发明的设备可包括应用至皮肤的手持机，其包括使用中限定所述测量位置的元件，以及将所述手持机连接至所述光源并连接至处理单元的一个或多个光纤，该处理单元包括用于分析所述光检测单元接收的信号的电子电路以由此提供所述测量。
所述测量位置的皮肤连接构件远侧的位置是可随意调节的并能够在皮肤连接构件的所述远侧表面下60至400μm之间调节，或可在皮肤表面下50至400μm之间调节，更优选为200(或210)至300μm。可替代的，然而所述测量位置的皮肤连接构件远侧的位置是固定的，从而适于实现上述讨论的数字参数。
因此，限定所述光路的光学元件和/或限定所述返回路径的光学元件的焦点深度是固定的而不是可调节的。
本发明包括一种用于通过存在于对象皮肤间隙液中的葡萄糖的拉曼光谱进行无创伤性活体测量的方法，其包括通过限定从所述光源至皮肤内测量位置的光路的光学元件将光从光源引导进入所述对象的皮肤内，通过从所述测量位置至所述光检测单元限定用于拉曼散射光返回路径的光学元件从光检测单元处的皮肤接收返回的拉曼散射光，同时使用具有远侧表面的皮肤连接构件，该远侧表面用于限定在使用中关于所述皮肤的表面来限定返回路径的所述光学元件的位置，并且其中限定用于拉曼散射光返回路径的所述光学元件选择性地将从所述测量位置附近散射的光发射至所述光检测单元，以使得光检测单元接收的至少50％的拉曼散射光起源于皮肤连接构件的所述远侧表面以下60至400μm的深度。该方法优选的使用根据本发明的设备来实现。
该方法可以包括通过使用该设备来校准该设备的输出，以在所述对象的所述测量前提供关于已知葡萄糖浓度的输出。一旦校准，该设备优选的在不少于一周、更优选的为一月的时期内不再被校准。优选的，提供关于已知葡萄糖浓度的输出的所述校准步骤不通过在所述对象上使用该设备来执行。
因此，该校准可在不同的对象上实施，针对该对象的血糖浓度是已知的，或可以使用置于测量位置的诸如葡萄糖溶液滴的标准参考材料或模拟葡萄糖溶液的固态假体来实施。
这里描述的任何设备都可以用于该方法中。
本发明还包括在根据权利要求1的设备中使用的手持机，所述手持机包括为在所述手持机处从光源接收到的光限定光路从而将所述光传输至测量位置的光学元件、为拉曼散射光限定从所述测量位置的返回路径并用于将所述拉曼散射光传输至远程光检测单元的光学元件、以及具有远侧表面的皮肤连接构件，该远侧表面用于限定在使用中关于所述皮肤的表面来限定返回路径的所述光学元件的位置，并且其中限定用于拉曼散射光返回路径的所述光学元件选择性地将从所述测量位置附近散射的光传输至所述光检测单元，以使得光检测单元接收的至少50％的拉曼散射光起源于皮肤连接构件的所述远侧表面以下60至400μm的深度。
光源优选为激光器。用作光源的激光器的优选形式为具有300至1500nm波长范围的二极管激光器。适合的优选波长为785、830或850nm。合适的功率范围为50-1000mW。例如，可以使用来自RGB激光的830nm、500mW的FC-830激光器。
该设备可以包括用于测量光信号的光学探针，其中限定从光源至测量位置的光路的光学元件包括从所述光源引导入射光的第一光纤、将所述入射光朝向测量位置(即进入或至其上)聚焦的透镜。为拉曼散射光限定返回路径的光学元件可以包括所述透镜以及从测量位置收集变化光的所述第一光纤和引导变化光至光检测单元的第二光纤的远侧部。然而，不使用所述的第二光纤，可以将分光光度计直接集成于手持机中。可选地，可以有用于测量所述入射光的强度波动的其他的光检测单元(或光记录仪)，以及该其他的光检测单元可有利地定位在所述第一光纤之后，从而所述其他的光学检测单元接收来自所述第一光纤的所述入射光的一部分。
使用光纤的优势在于尽管可以使用显微镜，然而基于显微镜的光学探针并不是一个可移动的物体，并且使用者的身体部位将难以定位于可以进行测量的位置。一种可能性是患者将他/她的手臂直接插在显微镜的物镜之下或之上。遗憾的是，如果有可能使用大多数显微镜的话，这是非常繁琐的。
不使用整个显微镜而仅使用独立地安装在例如桌上的显微镜物镜的光学探针允许探针和样本之间的更大的可访问性。由于患者手臂或手指能够置于显显微镜物镜前面而没有太大难度，因此患者的活体血糖水平的测量变得更加方便。然而，如果选择的样本是腿，它可能证明将其合适地置于显微镜物镜的前方是更加困难的。
在光学探针中，所述光记录仪将通常定位在分色镜之后，这允许入射光的一小部分或者穿过分色镜并到达所述光记录仪上，或被分色镜反射至所述光记录仪上。可替代的，分光器可定位在所述第一光纤和所述分色镜之间，其中所述分光器将入射光的一小部分反射到所述光记录仪上。
使用光记录仪的一个优势在于其允许在任何时候精确测量入射光的强度变化。这确保了能够补偿由入射光的变化而不是样本变化引起的变化光的强度变化。
在本发明的一个实施方式中，将入射光向所述样本聚焦的所述透镜布置在所述光学探针的表面从而使得在测量过程中所述透镜与皮肤(213)直接接触。
在测量过程中透镜直接与所述皮肤接触的一个优势在于样本穿透深度，并且因此从光学探针至样本聚焦点的距离是由透镜的焦距限定的，这是完全已知的。
在本发明的另一个实施方式中，所述光学探针还包括窗口，其中所述窗口定位在所述透镜和皮肤之间，使得在测量过程中所述窗口与所述皮肤直接接触，并且所述窗口的厚度小于所述透镜的焦距。
如果使用对清洁敏感的易碎透镜，将窗口插入透镜与皮肤之间的一个优势在于其可提供一种较简单的光学探针的清洁方式。
将窗口插入透镜与皮肤之间的另一个优势在于穿透深度可根据窗口的厚度而变化。这提供了一种将穿透深度设定至表征本发明特征的值的方式。
同样地，不使用实体窗口，可在透镜和皮肤之间设置窗口孔径，该孔径形成在皮肤连接构件中。
根据本发明的光学探针，还可包括定位在所述第一光纤后的分色镜，其中所述分色镜反射处于re_in＝0与100之间的任何百分比(例如90％)的所述入射光，并透射处于tr_in＝0与100之间的任何百分比(例如10％)的所述入射光，其中re_in+tr_in＝100％(忽略损耗)，并且反射处于re_se＝0与100之间的任何百分比(例如30％)并透射处于tr_se＝0及100之间的任何百分比(例如70％)的所述变化光，这里re_se+tr_se＝100％(忽略损耗)。因此所述分色镜可以反射大部分入射光并透射大部分变化光。
所述分色镜通常相对于所述入射光离开所述第一光纤的传播方向成45°角定位。
在一个实施方式中，其中大部分入射光被分色镜反射，所述光记录仪定位在所述分色镜后，由此所述光记录仪测量通过所述分色镜透射的所述入射光中的强度波动。
在另一个实施方式中，其中大部分入射光被所述分色镜反射，分光器定位在所述第一光纤与所述分色镜之间，由此所述光记录仪测量被所述分光器反射的所述入射光中的强度波动。
在本发明的一个实施方式中，所述分色镜透射了大部分(例如≥90％)的入射光而同时使小部分(例如≤10％)的入射光通过，并反射了大部分(例如≥70％)的变化光而同时使较小部分量的变化光通过(例如≤30％)。
在一个实施方式中，其中大部分入射光被分色镜透射，所述光记录仪定位在所述分色镜之后，由此所述光记录仪测量通过所述分色镜反射的所述入射光中的强度波动。
将光记录仪直接定位在所述分色镜之后的优势在于其使用由分色镜没有反射否则将丢失的部分入射光。因此不需要任何附加的光学元件被插入到光学探针中以收集光从而用于测量入射光中的波动。
在本发明的一个实施方式中，光离开所述第一光纤(203)的方向(239)与光进入所述第二光纤(227)的方向(241)之间的角度α基本为α＝90度。该角度也可在α＝80-100度的范围内。
在本发明的一个实施方式中，所述光学探针还包括至少一个第一孔径，其中所述第一孔径仅允许来自所述皮肤中焦点的变化光进入所述第二光纤从而确保共焦图像，并且其中所述第一孔径直接定位在所述第二光纤前。所述孔径可以是独立的元件，然而所述第二光纤的窄开口可同样起到所述孔径的作用。
使用定位在第二光纤之前的光学孔径的优势在于，该光学孔径作为3D深度滤波器，其消除在共焦区域、即样本焦点外部产生的光学信号。使用共焦光学探针的优势在于，进入第二光纤的变化光仅仅由入射光与皮肤之间在焦点处的相互作用引起；因而使来自焦点上方或下方的锥形区域的影响最小化或消除。
在本发明的另一个实施方式中，可另外采用一个或多个孔径来获取更清晰的3D深度图像。第二孔径优选地定位在皮肤和将光聚焦到样本内的透镜之间。该第二孔径可以是单独元件，但在光离开/被透镜收集的位置处光学探针的狭窄开口可同样起到孔径的作用。
虽然根据本发明的设备被设计并配置以测量活体皮肤中的光学信号，它还能够用于通过将其浸入在例如血液样本中以测量光学信号从而进行试管内(活体外)测量。
通常，根据本发明设备的光学探针内部的光学元件由一个覆盖物围绕。由于使用了用于将光引导至光学探针内和引导出光学探针外的柔性光纤，因此优选的光学探针可自由移动。这使得利用诸如手臂、手指、腿等不同身体区域进行患者体内的例如血糖水平的活体测量能够容易实现。然而可以构造该设备以使得光学元件包含在壳体内，该壳体限定在其上放置指尖垫用于进行测量的特定位置。指尖垫的角质层厚度通常为10-40μm，参见Marks、James G、Jeffery的《皮肤病学的Lookingbill和Marks原理》(第4版)(“Lookingbilland Marks'Principles of Dermatology”(4th ed.)，Marks、James G、Miller、Jeffery(2006)，Elsevier Inc.Page 7，ISBN 1-4160-3185-5)和H.FRUHSTORFER、U.ABEL、C.-D.GARTHE、和A.KNU TTEL的《掌指尖的角质层厚度》(“Thickness of the Stratum Corneumof the Volar Fingertips”，H.FRUHSTORFER、U.ABEL、C.-D.GARTHE、和A.KNU TTEL)。因此，200-300μm的优选测量深度将是在角质层下160-190μm至260-290μm。针对所有皮肤区域的测量深度优选地为角质层下50至390μm，更优选地从190至290μm。
该设备的主要应用通常是测量患者体内的血糖水平。在选定深度上的血液中葡萄糖水平与间隙液中葡萄糖水平相关联。
附图说明
本发明将通过参照附图进行进一步描述和说明，其中：
图1示意性示出了根据本发明的设备。
图2示出了构成图1设备的部件的光学探针的第一实施方式。
图3示出了构成图1设备的部件的光学探针的第二实施方式。
图4示出了构成图1设备的部件的光学探针的第三实施方式。
图5示出了使用根据本发明的聚焦深度得出的拉曼散射的深度分布。
图6示出了使用过大聚焦深度的拉曼散射的深度分布。
图7示出了使用过小聚焦深度的拉曼散射的深度分布。
图8示出了根据本发明获得的预测葡萄糖测量值和实际血糖水平。
图9示出了使用过大聚焦深度获得的预测葡萄糖测量值和实际血糖水平。
具体实施方式
图1示意性示出了根据本发明的设备，其在使用中用于测量活体葡萄糖(或另一种皮肤物质)的浓度。光学探针101通过第一光纤105接收来自光源103的光。在本发明的该实施方式中，光源103为激光器。入射光照射皮肤107并与之相互作用。从皮肤返回接收到的变化光被光学探针101收集并通过第二光纤109发送至与计算机113连接的光谱仪111用于随后的光谱成分的分析。在光谱仪111中具有光检测单元。当然，可替代的，分光光度计功能可以成为该手持机的组成部分，并且表示光谱信息的相应的电信号可从那里输出至计算机。
在本发明的该实施方式中，光学探针应用至患者的手臂，但其还可以应用至手指或其它身体部分。同样地，该测量显示为在活体中实施，但光学探针101还可以用于通过将其浸入例如血液样本中测量光学信号从而进行试管内测量。
通常，根据本发明的设备的光学探针101内部的光学元件由覆盖物围绕，其中覆盖物具有用于两个光纤105和109的至少一个开口以及用于照射样本的光的开口。后一个开口还可用于收集来自样本的变化光。由于使用了用于将光引导进入和引导出光学探针的柔性光纤，因此光学探针101可自由地移动。这使得利用诸如手臂、手指、腿等不同身体区域进行例如患者血糖水平的获得测量能够容易实现。
光学探针101的主要应用是测量患者体内的血糖水平。然而，该探针还可用于测量例如血液中的血红蛋白、胆固醇、酒精和/或药物水平或血液中的温度和/或温度变化。
图2示出了光学探针201的第一实施方式，其包括将光引导至光学探针201内的第一光纤203。根据本发明的该实施方式，光源通常为激光器。离开第一光纤203后，使用第一透镜207校准入射光205并通过穿过第一滤波器209进行滤光，该第一滤波器209阻止激光器频率/波长外的0至100之间的任何百分率的频率/波长。阻止激光器频率之外的频率确保从入射光205中移除例如在第一光纤203内产生的拉曼散射。该第一滤波器209还可阻止位于0至100之间的任何百分率的激光器频率。如果入射光205的强度对样本要求来说太高，则这是有好处的。第一滤波器209优选地为带通滤波器、陷波滤波器、边缘滤波器等。
光学探针201还包括分色镜211，其反射或透射位于0至100之间的任何百分率的光，其中反射的和透射的光的百分率取决于分色镜211上的涂层、光到达所述分色镜211的角度、以及光的频率。分色镜211例如可被涂覆为使得当分色镜211以相对于入射光205的方向成给定角度定位时，其反射最高百分率的入射光205。改变分色镜211和入射光205之间的角度将因此减少入射光205被分色镜211反射的百分率。
在本发明的该实施方式中，大部分入射光205被分色镜211反射并且被第二透镜215聚焦在对象的皮肤213内。入射光205的焦点217由第二透镜215的焦距218和透镜远侧窗219的距离以及特别是在使用中其连接皮肤的远侧表面限定。第二透镜215优选地为凸面的，但也可以是非球面的或平面的。
在当前实施方式中分色镜211以相对于入射光205的传播方向成45°角定位。因此大部分入射光205以90°角度反射。分色镜211也可以位于0-90°之间的角度定位。
在本发明的一个实施方式中，被分色镜211反射(re_in)和透射(tr_in)的入射光205的百分率为re_in≥(re_in+tr_in)的90％和tr_in≤(re_in+tr_in)的10％。
在本发明的另一个实施方式中，被分色镜211反射和透射的入射光205的百分率分别为re_in≥(re_in+tr_in)的98％和tr_in≤(re_in+tr_in)的2％。
所示意的光学探针201还包括一个薄窗口219，其定位在第二透镜215和皮肤213之间。窗口219的厚度小于第二透镜215的焦距，即小于从第二透镜215至皮肤213内焦点217的距离。窗口219可用于保护第二透镜215因而使得在光学探针201与皮肤213接触之后容易清洁光学探针201。窗口219起到皮肤连接构件的作用，并且从其皮肤连接表面至透镜215焦点的距离决定了皮肤表面以下的深度220，在该深度处产生拉曼信号。这是理想设置的以使得大部分激光强度聚集于皮肤表面以下250μm处。如果需要该设备适于其他用途，也可提供安装不同厚度的窗口219进而改变样本穿透深度220。通常可供选择的样本穿透深度220位于150至500μm的范围内，其取决于第二透镜215的焦距218及窗口219的厚度。同样还可以获得较短或较长的穿透深度220。
在本发明的另一个实施方式中，不具有窗口，并且第二透镜215与皮肤213直接接触。用于光穿透皮肤的透镜焦距则理想地为200-300μm。同样，如果需要该设备适于其他用途，则该透镜可被替代成具有其他焦距的透镜。
除了将入射光205聚焦到皮肤213内时，第二透镜215还校准来自焦点217的变化光221。在当前的实施方式中，分色镜211透射大部分变化光221，但反射入射光205的反向散射。这过滤了变化光221中不想要的频率，即反向反射的入射光205的频率，作为与皮肤213的相互作用的结果产生变化光221。
在本发明的一个实施方式中，分色镜211反射(re_se)和透射(tr_se)的变化光221的百分率分别为re_se≤(re_se+tr_se)的30％和tr_se≥(re_se+tr_se)的70％。
在本发明的另一个实施方式中，分色镜211反射和透射的变化光221的百分率分别为re_se≤(re_se+tr_se)的10％和tr_se≥(re_se+tr_se)的90％。
在第三透镜225将光聚焦到第二光纤227中之前，通过穿过第二滤波器223对变化光221进一步滤光。第二滤波器223优选为带通滤波器、陷波滤波器、边缘滤波器等，并且表现为透射0至100之间任何百分率的由第二透镜215收集的变化光221并阻挡0至100之间任何百分率的接近或等于入射光频率的频率。这可确保例如在几乎所有从皮肤213散射的拉曼光允许通过的同时，不想要的穿过第二滤波器223的瑞利散射的百分率可忽略不计。
当测量例如荧光的发射时，为了避免饱和和/或对检测设备的损害，可能对减少到达检测设备的光的强度感兴趣。为了达到该目的，可采用第二滤波器223，其允许少于100％的发射通过。
在本发明的该实施方式中，分色镜211不反射所有的入射激光205。而是允许较小部分的光229通过分色镜211透射并到达光记录仪231上，光记录仪231检测通过分色镜211后的光229的强度和/或功率。光记录仪231可以是光电二极管、CCD检测器、热晶体管或导向至这种设备的光纤等。
使用光记录仪231的一个优势在于，其允许在任何时候对入射光的强度的变化进行精确测量。这确保了由于激光强度漂移引起的变化光221强度的变化能够被补偿以防止明显的葡萄糖浓度变化，其否则将由入射光强度的变化所引起。由分光光度计中的光检测单元记录的信号是使用基色光强度的测量值来标准化的。该标准化可在数据分析时在软件中执行而不是实时地在软件中执行。
将光记录仪231结合到光学探针201中并且在将入射光205耦合至第一光纤203外之后将光记录仪231定位具有明显优势，这是因为将激光耦合至光纤中的过程对该激光聚焦到光纤的角度、以及将激光聚焦至光纤内的透镜焦点与光纤本身之间的距离相当敏感。离开光纤的光强度的变化因此将随着激光耦合至光纤内的效率而变化。使用如前述专利/文章中的定位在激光器和光纤之间的光记录仪进而不会对聚焦到皮肤中的光的强度变化提供精确测量。然而，在光源处或在光源与皮肤之间的任意点处测量入射光强度的变化包含在本发明的该实施方式或其他实施方式中。
除了上述光学元件之外，光学探针201还可以装备至少一个定位在第二光纤227之前的第一光学孔径233。第一光学孔径233作为去除在共焦区、即焦点217以外产生的光学信号的3D深度滤波器。使用共焦光学探针的优势在于，进入第二光纤227的变化光221仅仅由入射光205和皮肤213之间在焦点217处的相互作用引起；因而消除了来自焦点217上方或下方的锥形区域的影响。
根据本发明的该第一实施方式，第一孔径233显示为单独的元件。然而，第二光纤227的窄开口可同样发挥第一孔径233的作用。
除了第一孔径233外，可应用一个或多个孔径以获取更清晰的3D深度图像。第二孔径235优选地定位在第二透镜215和皮肤213之间。在一个优选的实施方式中，其中不具有窗口219并且第二透镜215是凸面的，即使薄的第二孔径235定位在皮肤213和第二透镜215之间，第二透镜215将仍然与皮肤213直接接触。
在本发明的当前实施方式中，第二孔径235显示为单独的元件。然而，光学探针201在光离开/被第二透镜215收集的点处的窄开口可同样发挥第二孔径235的作用。
第三孔径237可优选地正好定位在第三透镜225前面，如当前附图所示。这可进一步改善3D深度图像。
两个光纤203和227通常布置成使得光离开第一光纤203的方向239与光进入第二光纤227的方向241相对于彼此成α＝90°的角度。也可以存在两个光纤203和227的可替代布置以及从而光离开/进入它们的方向(分别为239及241)形成α≠90°的角度。
两个光纤203和227优选地为多模光纤，但也可为单模光纤。
图3示出了本发明的第二实施方式，其中光学探针301包括将光引导至光学探针301内的第一光纤203、用于校准入射光205的第一透镜207、阻止位于入射光频率之外的频率的0至100之间的任何百分率的第一滤波器209、用于将入射光205聚焦进入皮肤213并收集来自皮肤213的变化光221的第二透镜215、用于对变化光221进行光学滤波的第二滤波器223、用于将变化光221聚焦到第二光纤227中的第三透镜225、以及检测入射光强度变化的光记录仪231。
两个光纤203和227优选地为多模光纤，但也可为单模光纤。该两个光纤203和227通常被布置成使得光离开第一光纤203的方向与光进入第二光纤227的方向相对于彼此垂直。也可以存在两个光纤203和227的可替代布置和由此形成的光离开/进入它们的方向的可替代布置。
两个滤波器209和223通常为带通滤波器、陷波滤波器、边缘滤波器等。第二透镜215优选地为凸面的，但也可以是非球面的或平面的。
光学探针301还包括分色镜303，其反射或透射位于0至100之间的任何百分率的光。在当前实施方式中，分色镜303以与入射光205的传播方向成45°的角度定位，但也可以0-90°之间的角度定位。
根据本发明的第二实施方式，分色镜303允许大部分入射光205穿过分色镜303并仅反射由光记录仪231检测的较少部分入射光229。分色镜303以大约90度的角度反射变化光221。
在本发明的一个实施方式中，被分色镜303反射及透射的入射光205的百分率分别为re_in≤(re_in+tr_in)的30％和tr_in≥(re_in+tr_in)的70％，并且被分色镜303反射及透射的变化光221的百分率分别为re_se≥(re_se+tr_se)的70％和tr_se≤(re_se+tr_se)的30％。
在本发明的另一个实施方式中，被分色镜303反射及透射的入射光205的百分率分别为re_in≤(re_in+tr_in)的10％和tr_in≥(re_in+tr_in)的90％，并且被分色镜303反射及透射的变化光221的百分率分别为re_se≥(re_se+tr_se)的90％和tr_se≤(re_se+tr_se)的10％。
光学探针301还可选择性地包括构成定位在第二透镜215和皮肤213之间的皮肤连接构件的薄窗口219、第一光学孔径233、通常定位在第二透镜215和皮肤213之间的第二孔径235、以及通常正好定位在第三透镜225前面的第三孔径237。根据本发明的该第二实施方式，孔径233和235显示为单独的元件。然而，第二光纤227的窄开口可同样发挥第一孔径233的功能，并且在光离开/被第二透镜215收集的点处光学探针301的窄开口可同样发挥第一孔径233的作用。
皮肤穿透深度220再次被理想地设置为200(或210)-300μm。其可另外适用于其他用途，并且此外，如果窗口219为光学探针301的一部分，典型的样本穿透深度220进而取决于第二透镜215的焦距218及窗口219的厚度，位于1/10-3mm的范围内。还可以获得较短或较长的穿透深度220。
光学探针301的优势与关于图2所示的光学探针201所述的优势相同。
图4示出了本发明的第三实施方式，其中光学探针401包括将光引导至光学探针301内的第一光纤203、用于校准入射光205的第一透镜207、阻止位于入射光频率之外的频率的0至100之间的任何百分率的第一滤波器209、用于聚焦进入皮肤213中的入射光205并收集来自皮肤213的变化光221的第二透镜215、用于对变化光221进行光学滤波的第二滤波器223、用于将变化光221聚焦到第二光纤227中的第三透镜225、以及检测入射光强度变化的光记录仪231。
两个光纤203和227优选地为多模光纤，但也可为单模光纤。该两个光纤203和227通常被布置成使得光离开第一光纤203的方向与光进入第二光纤227的方向相对于彼此垂直。也可以存在两个光纤203和227的可替代布置和由此形成的光离开/进入它们的方向的可替代布置。
两个滤波器209和223通常为带通滤波器、陷波滤波器、边缘滤波器等。第二透镜215优选地为凸面的，但也可以是非球面的或平面的。
光学探针401还包括分色镜403，其反射或透射位于0至100之间的任何百分率的光。在当前实施方式中，分色镜403以与入射光205的传播方向成45°的角度定位，但也可以0-90°之间的角度定位。
根据本发明的第三实施方式，分色镜403以90度角度将大部分入射光205反射到皮肤213上并且允许变化光221通过。与第一及第二实施方式相反，用于光记录的较少部分的入射光229在穿过分色镜403或被其反射后并未被收集。而是，采用定位在第一滤波器209和分色镜403之间的分光器405来将较少部分的入射光229引导至光记录仪231上。所述分光器405可以是分束器、允许大部分入射光通过的分色镜、低密度滤波器等。
在本发明的一个实施方式中，被分色镜403反射及透射的入射光205的百分率分别为re_in≥(re_in+tr_in)的90％和tr_in≤(re_in+tr_in)的10％，并且被分色镜403反射及透射的变化光221的百分率分别为re_se≤(re_se+tr_se)的10％和tr_se≥(re_se+tr_se)的90％。
光学探针401还可选择性地包括定位在第二透镜215和皮肤213之间的薄窗口219、第一光学孔径233、通常定位在第二透镜215和皮肤213之间的第二孔径235、以及通常正好定位在第三透镜225之前的第三孔径237。根据本发明的该第二实施方式，孔径233和235显示为单独的元件。然而，第二光纤227的窄开口可同样发挥第一孔径233的作用，并且在光离开/被第二透镜215收集的点处光学探针201的窄开口可同样发挥第一孔径233的作用。
如果窗口219是光学探针401的一部分，典型的样本穿透深度220取决于第二透镜215的焦距218和窗口219的厚度，位于1/10-3mm的范围内。还可以获得较短或较长的穿透深度220。
光学探针401的优势与关于图2所示的光学探针201所述的优势相同。
光学探针201、301和401均构造成使得内部的光学元件彼此非常靠近地定位，并且图2-4仅仅作为示意性且不表示不同光学元件之间的精确距离。
尽可能靠近地将光学元件放置在光学探针内的一个优势在于，由于减少了入射光和/或变化光的衍射影响，该特征增强了入射光在样本焦点处的强度以及通过它来收集变化光的效率。
实例
参照图2如上所述的设备被设置成将光的输出聚焦至窗口219所应用的聚苯乙烯样本表面下约250μm的深度。图5示出了检测器处所接收返回的拉曼散射光起源的深度剖面。可以观察到的是，最大信号强度源自光线聚焦的深度。大约15％的接收信号源于表面以下200至300μm之间，并且略大于60％的回收信号源于表面以下60至400μm之间。采用薄(大约200-220μm)透明聚苯乙烯材料来测量深度剖面。设备的透镜直接抵靠该聚苯乙烯材料定位以收集来自0深度的信号，并且从透镜逐步地以50μm的步长渐渐移开该材料以从更远距离收集拉曼信号。深度剖面计算为聚苯乙烯波峰-修正基线的积分区域。然后将深度剖面绘制为针对每步的积分拉曼信号区域的标准化形式。
超过90％的接收信号源于小于600μm的深度。而同时少于20％的信号源于小于100μm的深度。
为进行对比，调节设备以将所施加的光聚焦至表面下大约750μm的深度，并获得的相应深度剖面图被示于图6。还调节该设备以将所施加的光直接聚焦至表面下方，并获得的相应深度剖面图被示于图7。
在这三种方式的每一种方式中所调节的设备用于在志愿者上进行葡萄糖测量。发现在焦点设置到表面时不能够进行测量，这是因为其引起令人不快的灼烧感觉。
根据本发明在250μm聚焦深度获得的读数绘图被示于图8，而在750μm聚焦深度获得的读数绘图被示于图9。
在每个患者身上做4-6次连续光学测量。这些测量值标绘于纵轴，作为预测葡萄糖值，而相对实际葡萄糖水平测量值标绘于横轴，其采用Hemocue 201+Meter仪器测量作为参照。
针对一组患者校准该装置，并针对所有的后续患者维持该相同校准。
图8和9的对比示出了在250μm处获得的关系更加优越。此外，虽然通过皮肤测量葡萄糖水平的设备的普遍期望是该设备将需要对每个患者单独的葡萄糖水平测量进行外部校准，例如通过血液的化学分析，这里发现针对一组患者执行的校准可以应用至其他患者并在数天、数周或数月内维持良好。当然，除非该设备的某些部件改变，该校准应该无限期的保持良好。因此，本发明提供了个体对象之间准确校准的改进保持力以及校准的改进可移植性。
在说明书中，除非清楚指示或指明，单词“或”(“or”)用于在其中一个或二者都符合声明条件时返回真值的运算符意义，这与运算符“异或”(“exclusiveor”)相反，其只需符合一个条件。单词“包括”(“comprising”)用于“含有”(“including'”)的意思，而不是指代“由…组成”(“consisting of”)。上面所有已知现有教导都通过引用合并于此。不能认定这里任何现有的已公开文件应被认为是陈述或表示了在本日期在澳大利亚或任意地方作为公知常识的教导。
参考
101：光学探针
103：光源，例如激光器
105：第一光纤
107：样本，即患者手臂
109：第二光纤
111：光谱仪
113：计算机
201：根据第一实施方式的光学探针
203：第一光纤
205：入射光
207：第一透镜
209：第一滤波器
211：分色镜
213：样本
215：第二透镜
217：焦点
218：第一透镜的焦距
219：窗口
220：穿透深度
221：变化光
223：第二滤波器
225：第三透镜
227：第二光纤
229：用于光记录的小部分入射光
231：光记录仪
233：第一孔径
235：第二孔径
237：第三孔径
301：根据第二实施方式的光学探针
303：分色镜
401：根据第三实施方式的光学探针
403：分色镜
405：分光器

Claims (14)

1.一种用于通过存在于对象皮肤间隙液中的葡萄糖的拉曼光谱进行无创伤性活体测量的设备，其包括光源、限定从所述光源至测量位置的光路的光学元件、光检测单元、限定从所述测量位置至所述光检测单元的拉曼散射光的返回路径的光学元件、以及具有远侧表面的皮肤连接构件，该远侧表面用于限定在使用中限定关于所述皮肤的表面的返回路径的所述光学元件的位置，并且其中用于限定拉曼散射光的返回路径的所述光学元件选择性地将从所述测量位置附近散射的光透射至所述光检测单元，以使得在光检测单元处接收的至少50％的拉曼散射光来源于皮肤连接构件的所述远侧表面以下60至400μm的深度；
其中在光检测单元处接收的少于25％的拉曼散射光来源于在皮肤连接构件的所述远侧表面下小于100μm的深度。
2.根据权利要求1所述的设备，其中所述拉曼散射光的百分比至少为55％。
3.根据权利要求1或2所述的设备，其中在光检测单元处接收的至少90％的拉曼散射光来源于在皮肤连接构件的所述远侧表面下小于600μm的深度。
4.根据权利要求1所述的设备，其中在光检测单元处接收的至少15％的拉曼散射光来源于在皮肤连接构件的所述远侧表面下200至300μm的深度。
5.根据权利要求1所述的设备，其中限定从所述光源到皮肤表面下测量位置的光路的所述光学元件将从所述光源发射的光聚焦到位于皮肤表面以下50至400μm的深度。
6.根据权利要求5所述的设备，其中所述深度定位在皮肤表面以下200至300μm。
7.根据权利要求1所述的设备，其中所述光源是发射830nm波长的实质上单色光源。
8.根据权利要求1所述的设备，包括应用至皮肤的手持机，所述手持机包括使用中限定所述测量位置的元件，以及将所述手持机连接至所述光源并连接至处理单元的一个或多个光纤，所述处理单元包括用于分析从所述光检测单元接收的信号并由此提供所述测量的电子电路。
9.根据权利要求1所述的设备，其中所述测量位置的皮肤连接构件远侧的位置是可调节的，并能够如权利要求1所限定的那样进行调节。
10.根据权利要求1所述的设备，其中所述测量位置的皮肤连接构件远侧的位置是可调节的，并能够如权利要求6所限定的那样进行调节。
11.根据权利要求1所述的设备，其中所述测量位置的皮肤连接构件远侧的位置是可调节的，并能够如权利要求7所限定的那样进行调节。
12.根据权利要求1所述的设备，其中所述测量位置的皮肤连接构件远侧的位置是固定的。
13.一种通过存在于对象皮肤间隙液中的葡萄糖的拉曼光谱用于无创伤性活体测量的方法，其包括通过限定从光源至皮肤内测量位置的光路的光学元件将光从所述光源引导进入皮肤内，通过限定从所述测量位置至光检测单元的拉曼散射光的返回路径的光学元件从所述光检测单元处的皮肤接收返回的拉曼散射光，同时使用具有远侧表面的皮肤连接构件，所述远侧表面用于限定在使用中限定关于所述皮肤的表面的返回路径的所述光学元件的位置，并且其中用于限定拉曼散射光的返回路径的所述光学元件选择性地将从所述测量位置附近散射的光透射至所述光检测单元，以使得光检测单元接收的至少50％的拉曼散射光来源于皮肤连接构件的所述远侧表面以下60至400μm的深度；
其中在光检测单元处接收的少于25％的拉曼散射光来源于在皮肤连接构件的所述远侧表面下小于100μm的深度。
14.一种用于根据权利要求1所述的设备的手持机，所述手持机包括用于限定来自光源且在所述手持机处接收到的光的光路以将所述光传输至测量位置的光学元件、用于限定来自所述测量位置的拉曼散射光的返回路径并用于将所述拉曼散射光传输至远程光检测单元的光学元件、以及具有远侧表面的皮肤连接构件，所述远侧表面用于限定在使用中限定关于所述皮肤的表面的返回路径的所述光学元件的位置，并且其中用于限定拉曼散射光的返回路径的所述光学元件选择性地将从所述测量位置附近散射的光传输至所述光检测单元，以使得光检测单元接收的至少50％的拉曼散射光来源于皮肤连接构件的所述远侧表面以下60至400μm的深度。
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