JP2023550206A - 被分析物の存在または濃度の非侵襲的インビボ（生体内）測定のためのラマンプローブおよび装置および方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、被験者の皮膚内の間質液中に存在するグルコースのラマン分光法による非侵襲的インビボ測定のための装置および方法に関する。該装置は、少なくとも１つの検出器と、被験者の皮膚を照射するために少なくとも１つの検出器の周囲に空間的に分散された複数の垂直共振器面発光レーザとを備え、少なくとも１つの検出器は、垂直共振器面発光レーザからの受光放射線に応答して試料から伝送されたラマン散乱放射線を受光するように構成される。【選択図】図４

Description

本発明は、被験者および典型的には被験者の皮膚に存在するグルコースまたは他の被分析物のラマン分光法による非侵襲的インビボ測定のための装置および方法に関する。典型的には、該装置および該方法は、被験者の皮膚内の間質液中に存在するグルコースまたは他の被分析物の測定のための装置および方法である。本発明はまた、生化学、医学、農業、医薬品、プロセス制御／品質管理、法医学的応用および技術、化学製品製造、材料分析、ならびに環境監視などの様々な分野で使用するためのラマンプローブに関する。

皮膚内に存在するグルコースまたは他の被分析物の経皮的インビボ測定のためのラマン分光法の使用が知られている。我々の以前の国際公開第２０１８／１０３９４３（Ａ１）号、国際公開第２０１６／０３４４４８（Ａ１）号、および国際公開第２０１１／０８３１１１（Ａ１）号は、以前の同様のデバイスを説明し、それらが被験者の皮膚内の被分析物レベルを決定するためにどのように機能し得るかに関して詳述している。典型的には、決定は、皮膚内の間質液中の被分析物レベルに関して行われる。該デバイスおよび該方法は、良好に機能し、例えば、使用者の血中グルコース値と相関する、使用者の間質液内のグルコース値の非侵襲的測定のための手段を提供する。

一般に、試料は、レーザからの光などの単色光によって照射される。試料は単色光を散乱させて検出器に返し、検出器はそのスペクトルを分析する。通常、試料に向けられた単色光は弾性的に散乱される。しかしながら、特定の状況では、非弾性のラマン散乱が生じる。ラマン散乱は、試料に入射する単色光が入射単色光の初期エネルギーレベルよりも高いまたは低いエネルギーレベルで後方散乱されるときに生じる。

散乱された単色光のエネルギーレベルの上昇は、分子がその振動エネルギーの一部を散乱される入射単色光に付与するときに生じる。その後、分子が入射単色光からのエネルギーを振動エネルギーとして吸収するときに、散乱された単色光のエネルギーレベルの低下が起こる。散乱された単色光のエネルギーレベルのこれらの上昇および低下は、試料中に存在する分子内の振動に関連するスペクトルを生成する。ラマン散乱が生じた試料のスペクトルの分析は、試料中に存在する分子およびそれらの濃度の同定を可能にする。

人の血糖値を示すデバイスの改良が望まれている。糖尿病患者の血糖値の決定における速度および正確さは、患者の血糖値の最適な管理を可能にする。したがって、血糖値を決定するために使用され得るデバイスの機能性、正確さおよび精度を改善する必要性が常に存在する。

国際公開第２００６／０６１５６５（Ａ１）号には、インビボで骨の組成を測定するために空間的にオフセットされたラマン分光法を使用する方法およびデバイスを記載されている。

英国特許出願公開第２５４１１１０（Ａ）号には、空間的にオフセットされたラマン分光法も使用するデバイスが記載されている。本開示のデバイスは、光路内に回転可能なプリズムを利用する。

米国特許出願公開第２０１４／１７１７５９号は、定量的分光法による水和、水和状態、体内総水分量または水分濃度の非侵襲的決定のための装置および方法を開示している。該装置は、グルコースの測定を含む追加の被分析物測定と組み合わせることができる非侵襲的水和測定を含むことができる。追加の被分析物測定は、追加のセンサを含むことによって得られる。

国際公開第２０１８／１０３９４３（Ａ１）号に記載されているように、デバイスの小型化により、使用者はデバイスを身に付けた状態を維持することができ、ひいては、使用者が必要なときはいつでも迅速かつ容易に血糖値を検査することが可能になる。このことは、血糖値を定期的に認識する必要がある糖尿病などの疾患を有する者にとって特に重要かつ有用である。

本発明の第１の態様によれば、被験者の皮膚内のグルコースなどの被分析物の存在および／または濃度のラマン分光法による非侵襲的インビボ測定に適した装置、またはグルコースなどの被分析物の存在および／または濃度のラマン分光法による非侵襲的インビボ測定以外の用途を有するようなヒトの皮膚以外の試料のラマン分光法に適した装置であって、少なくとも１つの検出器と、被験者の皮膚などの試料を照射するために少なくとも１つの検出器の周囲に空間的に分散配置された１つまたは複数の垂直共振器面発光レーザとを備え、少なくとも１つの検出器は、垂直共振器面発光レーザからの受光放射線に応答して試料から伝送されたラマン散乱放射線を受光するように構成される、装置が提供される。

本出願人は、驚くべきことに、ＶＣＳＥＬの特性が、被験者の皮膚内の間質液中に存在するグルコースのラマン分光法による非侵襲的インビボ測定のための装置における使用に特に適していることに気付いた。検出器は、ＶＣＳＥＬからの入射光に応答して放出されたラマン散乱放射線を受光および／または検出するための好適な素子または構成要素であり得る。

一実施形態では、少なくとも１つの検出器は、複数のＶＣＳＥＬによって取り囲まれる。一実施形態では、少なくとも１つの検出器は、垂直共振器面発光レーザの少なくとも１つのリングによって取り囲まれ、すなわち、少なくとも１つの検出器は、ＶＣＳＥＬの少なくとも１つのリング内に配置される。別の例では、ＶＣＳＥＬの１つまたは複数のラインまたは線形アレイが、検出器からある距離だけ離れて配置される。

一実施形態では、少なくとも１つの検出器は、放射線源の複数の同心リングによって取り囲まれる。この好ましい実施形態では、ＶＣＳＥＬなどの光源の複数のリングが設けられる。このことは、被分析物濃度のインビボ測定のための装置において、プローブまたは装置自体における可動部分を必要とせずに、分析深さの容易かつ反復可能な選択を提供するので、特に有利である。言い換えれば、光源（例えば、ＶＣＳＥＬ）の異なるリングまたはグループは、作動されたときに、光源からまたはプローブ内に含まれる場合にはプローブからある決定された距離の領域を照射するように配置され得る。例えば、光源が、使用時に使用者の皮膚と係合する端面または表面付近に配置される場合、装置内の光源の異なるサブグループを作動させることによって、結果として得られるインテロゲーションポイント、すなわち光放射線が向けられる点を制御可能に変化させることができる。

本明細書内で使用される場合、「リング」は、明らかに（幾何学的な円を含むが）幾何学的な円に限定されない。リングは、正方形、楕円形、三角形、または検出器を概ね取り囲む任意の他の形状であり得る。

一実施形態では、少なくとも１つの検出器は、垂直共振器面発光レーザの複数のリングによって取り囲まれる。

一実施形態では、装置は、垂直共振器面発光レーザの共通リングによって取り囲まれた複数の検出器を備える。

一実施形態において、装置は、垂直共振器面発光レーザの共有リングによって取り囲まれた複数の検出器を備える。

一実施形態では、垂直共振器面発光レーザは、試料を照射するために少なくとも２つの異なる波長の放射線を放出するように構成される。

一例では、検出器（複数可）および光源（複数可）は、使用時に調査中の使用者の皮膚の同じ側に位置するように配置される。別の例では、検出器（複数可）および光源（複数可）は、使用時に調査中の使用者の皮膚の反対側に位置するように配置される。

一実施形態では、装置は、ＶＣＳＥＬ温度を制御または監視する温度センサを含む。ＶＣＳＥＬ温度を知ることにより、記録されたスペクトルを（ＶＣＳＥＬ温度とＶＣＳＥＬ波長との関係により）励起波長に従って調整することが可能になる。

一実施形態では、装置は、励起波長ドリフトを回避するために、例えば熱電冷却器などのＶＣＳＥＬの温度安定化のための手段をさらに含む。

一例では、温度安定化の使用の有無にかかわらず、励起波長は、分光計の使用によって追跡される。ドリフトが検出された場合、記録されたスペクトルを励起波長に応じて調整することができる。励起波長は、ＶＣＳＥＬ温度および／または印加される駆動電流または信号の制御によって安定化され得る。

本発明の第２の態様によれば、被験者の皮膚などの試料中のグルコースなどの被分析物の存在および／または濃度のラマン分光法による非侵襲的インビボ測定のための装置、またはグルコースなどの被分析物の存在および／または濃度のラマン分光法による非侵襲的インビボ測定以外の用途を有するようなヒトの皮膚以外の試料のラマン分光法のための装置であって、被験者の皮膚などの試料を照射するための少なくとも１つの放射線源と、放射線源の周囲に空間的に分散配置された複数の検出器とを備え、複数の検出器は、少なくとも１つの放射線源からの受光放射線に応答して試料からラマン散乱放射線を受光するように構成される、装置が提供される。

一実施形態では、少なくとも１つの放射線源は、垂直共振器面発光レーザである。

一実施形態では、少なくとも１つの放射線源は、検出器の少なくとも１つのリングによって取り囲まれる。別の例では、検出器の１つまたは複数のラインまたは線形アレイが、放射線源からある距離だけ離れて配置される。

一実施形態では、少なくとも１つの放射線源は、検出器の複数のリングによって取り囲まれる。

一実施形態では、装置は、検出器の少なくとも１つのリングによって取り囲まれた複数の放射線源を備える。

一実施形態では、装置は、検出器の複数の共有リングによって取り囲まれた複数の放射線源を備える。

一実施形態では、放射線源は、試料を照射するために少なくとも２つの異なる波長の放射線を放出するように構成される。

一実施形態において、装置は、検出されたラマンスペクトルを分析し、試料内のグルコース値を推測するように構成された分析ユニットをさらに備える。

一実施形態では、分析ユニットは、バックグラウンド放射線を除去し、試料のラマンスペクトルを強調するようにさらに構成される。

一実施形態では、装置は、検出のために試料から返されたラマン散乱放射線のスペクトルを集束するための集束デバイスを備える。

一実施形態では、集束デバイスは、少なくとも１つの光学レンズを備える。

一実施形態では、少なくとも１つの光学レンズは、凸レンズである。

一実施形態では、集束デバイスは、複数の光学レンズを備える。

一実施形態において、複数の光学レンズは、複数の凸レンズおよび／または凹レンズを含む。

一実施形態では、ファイバまたはファイバ束を使用して、試料から返されたラマン散乱放射線を受光する。

一実施形態では、集束デバイスは、少なくとも１つのミラーを備える。

本発明の第３の態様によれば、被験者の皮膚内のグルコースなどの被分析物の存在および／または濃度のラマン分光法による非侵襲的インビボ測定のための方法、またはグルコースなどの被分析物の存在および／または濃度のラマン分光法による非侵襲的インビボ測定以外の用途を有するようなヒトの皮膚以外の試料のラマン分光法のための方法であって、前記請求項のいずれかに記載の装置を使用して被験者の皮膚などの試料からのラマン散乱放射線のスペクトルを検出および測定するステップと、検出されたラマン散乱放射線のスペクトルを分析して被験者の皮膚などの試料中の被分析物の存在および／または濃度を決定するステップとを含む方法が提供される。

一実施形態では、該方法は、ラマン散乱放射線の集光深さを変化させるように垂直共振器面発光レーザを制御するステップを含む。

一実施形態では、該方法は、試料の位置に対する少なくとも１つの放射線源および少なくとも１つの検出器のそれぞれの位置に応じてラマンスペクトルを決定するためにアルゴリズムを実行するステップを含む。

一実施形態において、該方法は、バックグラウンド蛍光を除去するためにアルゴリズムを実行するステップを含む。

一実施形態において、アルゴリズムは、シフト励起ラマン差分分光法（ＳＥＲＤＳ）を利用する。

一実施形態では、該方法は、少なくとも２つの異なる波長によって照射された試料からの観察散乱放射線のスペクトルピークのシフトを比較することによって非ラマンバックグラウンド蛍光を除去するステップと、少なくとも２つの異なる波長の放射線によって生成されたスペクトル間でシフトしないスペクトルピークなどのスペクトル特徴を除去するステップと、試料内の被分析物の存在に関して残りのスペクトルピークを分析するステップとを含む。

本発明の第４の態様によれば、被験者の皮膚内のグルコースなどの被分析物の存在および／または濃度のラマン分光法による非侵襲的インビボ測定のための装置であって、少なくとも１つの検出器と、被験者の皮膚を照射するための放射線源であって、少なくとも１つの検出器の周囲に空間的に分散配置された放射線源とを備え、少なくとも１つの検出器は、放射線源からの受光放射線に応答して試料から返されたラマン散乱放射線のスペクトルを受光するように構成される、装置が提供される。該装置は、グルコースなどの被分析物の存在および／または濃度のラマン分光法による非侵襲的インビボ測定以外の用途を有するようなヒトの皮膚以外の試料のラマン分光法にも適している。

本発明のさらなる態様によれば、被験者の皮膚内の間質液中に存在するグルコースのラマン分光法による非侵襲的インビボ測定のための装置であって、被験者の皮膚内の試料を照射するための複数の放射線源と、少なくとも１つの検出器とを備え、複数の放射線源は、少なくとも１つの検出器の周囲に空間的に分散され、少なくとも１つの検出器は、少なくとも１つの放射線源からの受光放射線に応答して試料から返されたラマン散乱放射線のスペクトルを受光するように構成される、装置が提供される。該装置は、グルコースなどの被分析物の存在および／または濃度のラマン分光法による非侵襲的インビボ測定以外の用途を有するようなヒトの皮膚以外の試料のラマン分光法のための装置でもある。

一実施形態において、複数の放射線源は、垂直共振器面発光レーザである。周知のように、ＶＣＳＥＬは、半導体ウエハから個々のチップを劈開することによって形成された表面から放出する従来の端面発光半導体レーザとは対照的に、上面に垂直なビーム放射を生成するレーザである。本出願人は、驚くべきことに、ＶＣＳＥＬの特性が、被験者の皮膚内の間質液中に存在するグルコースのラマン分光法による非侵襲的インビボ測定のための装置における使用に特に適していることに気付いた。

一実施形態では、少なくとも１つの検出器は、放射線源の少なくとも１つの同心リングによって取り囲まれる。ＶＣＳＥＬの寸法および垂直放出面は、被験者の皮膚に存在するグルコースまたは他の被分析物のラマン分光法による非侵襲的インビボ測定のための装置において入射光を放出するためにリング状光源などの構成における使用に特に適している。

繰り返すが、本明細書内で使用される場合、「リング」は、明らかに（幾何学的な円を含むが）幾何学的な円に限定されない。リングは、正方形、楕円形、三角形、または検出器を概ね取り囲む任意の他の形状であり得る。上述したように、別の例では、ＶＣＳＥＬなどの放射線源の１つまたは複数のラインまたは線形アレイを検出器から離して使用することができる。

一実施形態では、放射線源の少なくとも１つの同心リングによって取り囲まれた複数の検出器が存在する。

一実施形態では、放射線源の複数の同心リングによって取り囲まれた複数の検出器が存在する。

一実施形態では、放射線源は、試料を照射するために少なくとも２つの異なる波長の放射線を放出するように構成される。

本発明のさらなる態様によれば、被験者の皮膚内の間質液中に存在するグルコースのラマン分光法による非侵襲的インビボ測定のための（または上述の態様におけるような他の用途のための）装置であって、被験者の皮膚内の試料を照射するための少なくとも１つの放射線源と、複数の検出器とを備え、複数の検出器は、少なくとも１つの検出器の周囲に空間的に分散配置され、複数の検出器は、少なくとも１つの放射線源からの受光放射線に応答して試料から返されたラマン散乱放射線のスペクトルを受光するように構成される、装置が提供される。

一実施形態では、少なくとも１つの放射線源は、垂直共振器面発光レーザである。本出願人は、驚くべきことに、ＶＣＳＥＬの特性が、被験者の皮膚内の間質液中に存在するグルコースのラマン分光法による非侵襲的インビボ測定のための装置における使用に特に適していることに気付いた。

一実施形態では、少なくとも１つの放射線源は、検出器の少なくとも１つの同心リングによって取り囲まれる。検出器の各々は、単に、放射線を受光し、それを分析のために前方に結合するように構成された光インターフェースであり得、および／または入射光の強度および波長を決定するためのフォトダイオードまたはＣＣＤの構成要素などの感光性構成要素であり得る。光インターフェースの場合、検出器は、必要に応じてまたは所望に応じて、１つまたは複数のフィルタを含み得る。

一実施形態では、少なくとも１つの放射線源は、検出器の複数の同心リングによって取り囲まれる。上述したように、「リング」は、明らかに（幾何学的な円を含むが）幾何学的な円に限定されない。リングは、正方形、楕円形、三角形、または光源を概ね取り囲む任意の他の形状であり得る。

一実施形態では、検出器の少なくとも１つの同心リングによって取り囲まれた複数の放射線源が存在する。

一実施形態では、検出器の複数の同心リングによって取り囲まれた複数の放射線源が存在する。

一実施形態では、放射線源は、試料を照射するために少なくとも２つの異なる波長の放射線を放出するように構成される。

一実施形態において、装置は、検出されたラマンスペクトルを分析し、試料内のグルコース値を推測するように構成された分析ユニットをさらに備える。

一実施形態では、分析ユニットは、バックグラウンド放射線を除去し、試料のラマンスペクトルを強調するようにさらに構成される。この目的のために、レイリー（Ｒａｙｌｅｉｇｈ）フィルタなどのフィルタを使用することが好ましい。

一実施形態では、検出のために試料から返されたラマン散乱放射線のスペクトルを集束するための集束デバイスが存在する。一実施形態では、集束デバイスは、少なくとも１つの光ファイバを備える。

一実施形態において、集束デバイスは、少なくとも１つの光学レンズで構成される。

一実施形態では、少なくとも１つの光学レンズは、凸レンズである。

一実施形態では、集束デバイスは、複数の光学レンズで構成される。

一実施形態において、複数の光学レンズは、複数の凸レンズおよび／または凹レンズである。

一実施形態では、集束デバイスは、少なくとも１つのミラーで構成される。

一実施形態では、少なくとも１つのミラーは、凹面鏡である。

一実施形態では、集束デバイスは、複数のミラーで構成される。

本発明のさらなる態様によれば、被験者の皮膚内の間質液中に存在するグルコースのラマン分光法による非侵襲的インビボ測定のための（または上述の態様におけるような他の用途のための）方法であって、先行クレームのいずれかに記載の装置を使用して被験者の皮膚内の試料からのラマン散乱放射線のスペクトルを検出および測定するステップと、検出されたラマン散乱放射線のスペクトルを分析して被検体の皮膚内の間質液中に存在するグルコースの濃度を決定するステップとを含む方法が提供される。

一実施形態では、試料の位置に対する少なくとも１つの放射線源および少なくとも１つの検出器のそれぞれの位置に基づいて、検出されたラマン散乱放射線のスペクトルの分析の正確度および精度を改善するために、アルゴリズムが使用される。

一実施形態では、アルゴリズムは、蛍光バックグラウンド除去のための技術も適用する。

一実施形態では、蛍光バックグラウンド除去のための技術は、少なくとも２つの異なる波長の放射線によって照射された試料からの観察散乱放射線のスペクトルピークのシフトを比較し、少なくとも２つの異なる波長の放射線によって生成されたスペクトル間でシフトしないスペクトルピークを除去し、試料内のグルコースの存在に関して、シフトした残りのスペクトルピークを分析することによって、非ラマンバックグラウンド蛍光を除去する。

国際公開第２００６／０６１５６５（Ａ１）号では、検出器の周囲に放射線源を空間的に分散させること、または放射線源の周囲に検出器を空間的に分散させることについては論じられていない。

英国特許出願公開第２５４１１１０（Ａ）号は、検出器の周囲に放射線源を空間的に分散させること、または放射線源の周知に検出器を空間的に分散させることについて論じていない。

したがって、本発明のシステムおよび方法は、空間的にオフセットされたラマン分光法の恩恵をもたらすが、必要に応じて、使用者が一日を通してどこにいても血糖値をチェックすることを可能にするので、使用者にとってより便利な小型デバイスである。

本発明のさらなる態様によれば、被験者の皮膚内のグルコースなどの被分析物の存在および／または濃度のラマン分光法による非侵襲的インビボ測定のための（または上述の態様におけるような他の用途のための）装置であって、少なくとも１つの検出器と、少なくとも１つの検出器から離間され、被験者の皮膚に光を照射し、掃引光源（ＳＷＥＰＴ Ｓｏｕｒｃｅ）式ラマン方法に従って光の波長を選択的に変化させるように構成された制御可能なＶＣＳＥＬ放射線源と、試料から返されたラマン散乱放射線を受光するバンドパスフィルタと、受光されたラマン散乱放射線からラマンスペクトルを生成するプロセッサとを備える装置が提供される。

本出願人の国際出願第２０１１／８３１１１号（多くの管轄において認可されている）には、皮膚の間質液中に存在するグルコースのラマン分光法による非侵襲的インビボ測定のための方法および装置が記載されている。他の態様の中でも特に、被験者の皮膚内の間質液中に存在するグルコースのラマン分光法による非侵襲的インビボ測定のための装置であって、光源と、前記光源から測定位置への光路を画定する光学構成要素と、光検出ユニットと、前記測定位置から前記光検出ユニットへのラマン散乱光の戻り経路を画定する光学構成要素と、使用時に前記皮膚の表面に対する戻り経路を画定する前記光学構成要素の位置を画定するための遠位面を有する皮膚係合部材とを備え、ラマン散乱光の戻り経路を画定する前記光学構成要素は、光検出ユニットで受光されたラマン散乱光の少なくとも５０％が皮膚係合部材の前記遠位面を越えて６０μｍ～４００μｍの深さで生じるように、前記測定位置の近くから散乱された光を前記光検出ユニットに選択的に伝送する、装置が記載されている。

このようなデバイスに使用される分光計プローブをさらに小型化することが望まれている。

本発明のさらなる態様によれば、被験者の皮膚内のグルコースなどの被分析物の存在および／または濃度のラマン分光法による非侵襲的インビボ測定などのインビボ測定のための装置であり、試料からのラマンスペクトルを受光するためのスリットを有する分光計と、分光計に結合するための一体型プローブであって、略平面構造のプローブとを備える装置が提供される。

一例では、一体型プローブは、複数の光源が載置され、分光計のスリットの周囲に配置されたＰＣＢを備える。

一例では、複数の光源はＶＣＳＥＬである。

一例では、ＰＣＢは窓を備え、光源は窓の周囲に配置される。

一例では、複数列のＶＣＳＥＬが窓の両側に設けられる。

一例では、該装置は、平面状一体型プローブの平面からの光源の焦点の距離を制御するための配向光学系を備える。

一例では、該装置は、光源からの光の伝送を制御するように配置された光源光学系を備える。

本発明のさらなる態様によれば、被験者の皮膚内のグルコースなどの被分析物の存在および／または濃度のラマン分光法による非侵襲的インビボ測定などのインビボ測定のために、分光計に結合するための一体型プローブであって、略平面構造のプローブが提供される。

また、小型であり、様々な技術分野で使用しやすいラマンプローブが望まれている。

本発明のさらなる態様によれば、ラマン分光法のための装置であり、試料からのラマンスペクトルを受光するためのスリットを有する分光計と、分光計に結合するための一体型プローブであって、略平面構造のプローブとを備える装置が提供される。

本発明のさらなる態様によれば、ラマン誘導放射線を分光計に提供するためのラマンプローブであり、分光計に結合するための一体型プローブであって、略平面構造のプローブが提供される。好ましくは、プローブはＰＣＢを備え、ＰＣＢは、その表面に形成され、試料に対する放射が制御される１つまたは複数のＶＣＳＥＬまたは他の光源を有する。ＰＣＢは、好ましくはスリットを有し、スリットは、使用時に、分光計入口スリットと位置合わせして配置され得る。ＶＣＳＥＬまたは光源は、好ましくは、スリットの長手方向側部に隣接して配置される。ＶＣＳＥＬまたは他の光源は、好ましくは、本明細書で説明するＳＯＲＳ方法に従って動作するように制御される、または制御可能である。

以下、添付図面を参照しながら、本発明の実施形態を詳細に説明する。

被験者の皮膚内に存在する被分析物の非侵襲的インビボ測定のためのデバイスにおいて使用するための光学構成の第１の実施例の概略図である。 被験者の皮膚内に存在する被分析物の非侵襲的インビボ測定のためのデバイスにおいて使用するための光学構成の第２の実施例の概略図である。 被験者の皮膚内に存在する被分析物の非侵襲的インビボ測定のためのデバイスにおいて使用するための光学構成のさらに別の実施例の概略平面図である。 図３の構成の側面図である。 図１～図４のいずれかの構成を組み込んだプローブアセンブリの概略図である。 被験者の皮膚内に存在する被分析物の非侵襲的インビボ測定のためのデバイスにおいて使用するための光学構成の光検出器および光源の代替構造の概略図である。 被験者の皮膚内に存在する被分析物の非侵襲的インビボ測定のためのデバイスにおいて使用するための光学構成の光検出器および光源の代替構造の概略図である。 既知の分光計に接続された既知の光プローブの概略図である。 既知の光プローブシステムの概略図である。 図１５のプローブシステムの一部の断面図である。 図１５のプローブシステムの平面図である。 本実施形態に係るプローブと組み合わされた既知の分光計の平面図である。 光プローブインターフェースの平面図および側面図である。 光プローブにおいて使用するための光制御システムの略ブロック図である。 プローブシステムの分解断面図である。 実施形態に係る光インターフェースの概略図である。 例示的なプローブの平面図および断面図である。 例示的なプローブの断面図である。

図１は、被験者の皮膚内に存在する被分析物の非侵襲的インビボ測定のためのデバイスにおいて使用するための光プローブ構成の第１の実施例の概略図である。典型的には、この構成は、使用者の皮膚内の間質液中のグルコース濃度を測定するために使用され得る。

図示されている構成は、典型的には、分光計、プロセッサ、および使用者のための出力を生成するいくつかの手段を含むシステム（図５の概略図を参照しながら以下で概説する）の一部として提供される。図１を参照すると、光源１０が、ラマン検出器１２の複数のリングによって取り囲まれて設けられる。ラマン検出器１２および光源１０が空間的にオフセットされているので、この構成は、一般に、空間的オフセットラマン分光法（ＳＯＲＳ）１４と考えられ得る。

構成１４は、典型的には、以下の図５に示すように、プローブの一部として提供される。図１は、使用時に使用者の皮膚と接触する構成またはプローブの表面を真横から見た図である。プローブは、典型的には、光源１０が被験者を照明するためのインターフェースを提供し、光源１０と検出器１２との間のオフセットを画定する領域１８を有する。ラマン信号は被験者から伝送され、ラマン検出器１２によって捕捉される。次いで、検出されたラマン散乱信号を分析して出力ラマンスペクトルを生成することができ、この出力ラマンスペクトルから、グルコースなどの様々な被分析物の存在および／または濃度の指標を得ることができる。

ＳＯＲＳ構成１４のレーザ光源１０は、機能を損なうことなくデバイスの小型化を可能にする垂直共振器面発光レーザ（ＶＣＳＥＬ）であることが最も好ましい。

ＳＯＲＳ構成１４の検出器１２は、検出されたラマン信号を１つまたは複数の分光計に伝達するための手段である、または分光計として組み合わせて動作する。分光計は、光学装置に向けられた光ビームを異なる周波数成分に分離し、その後、ＣＣＤ検出器、ＣＣＤアレイ、または任意の他の好適な光捕捉デバイスなどの分析デバイスを使用してこれらの成分の強度を測定することによって機能する光学装置である。

検出器１２は、図１の例では、一連の同心円リング１２として示されている。他の構成を使用することができ、検出器は円形またはリング形状である必要はない。一実施形態では、検出器は、楕円形または正方形の形状として設けられ得る、または実際に、光源１０から分離された検出器を設ける任意の構造として設けられ得る。典型的には、検出器（複数可）および光源（複数可）は、使用時に調査中の使用者の皮膚の同じ側に位置するように配置される。図１３を参照しながら以下に説明するように、他の構造も可能である。

別の例では、１つまたは複数のストリップ検出器が設けられてもよく、例えば、光源１０の両側に２つの平行なストリップ検出器が設けられる。ストリップ検出器または各々のストリップ検出器は、直線状の線形ストリップ検出器または湾曲したストリップ検出器として設けられてもよく、各々は光源１０からいくらか離れて設けられる。一方は湾曲しており、他方は直線状であってもよい。検出器１２は、単に、ラマン信号を受信して分析のために前方に結合するように配置された受信器として機能し得ることが理解されよう。検出器１２は、検出器自体が受光放射線からスペクトルを決定することを可能にする回路または構成要素を含み得る。

図２は、代替形態を示しており、この例では、概ね光源のリング２２として配置された複数の光源によって取り囲まれたラマン検出器２０が存在する。光源は、ＶＣＳＥＬの形態のレーザであり得る。この場合も、光源のリング２２は一連の同心円形リング１２として示されているが、他の配置を使用することができ、光源を円形またはリング状の構造で配置する必要はない。一実施形態では、光源検出器は、楕円形または正方形の形状として設けられ得る、または実際に、光源が検出器２０から分離される任意の構造として設けられ得る。複数の光源に関連して使用される場合、リングという用語は、複数の光源の一般的なレイアウトを指すことが理解されよう。複数の光源は、光源の２次元アレイおよび／または平行ラインの形態などの他の構造でも配置され得る。

構成２４は、典型的には、以下の図５に示すように、プローブの一部として設けられる。図２の構成の図は、使用時に使用者の皮膚と接触する構成またはプローブの表面を真横から見た図である。典型的には、この構成は、使用者の皮膚からの伝送ラマン放射線を検出器２０が受光するためのアクセスを提供するオフセットまたは領域２８を有するケーシング（図２には図示されていないが、図５の概略図で見ることができる）を有するプローブ内に、またはプローブの一部として設けられる。被験者の照射試料は、その後、検出器２０によって受光されるラマン散乱光の光源となる。

検出器２０は、光ファイバまたは複数のファイバを含む光ファイバ束の端面であり得る。好ましくは、図１を参照しながら上述したように、プロセッサまたは分光計への前方結合のために、受け取った光をファイバ束に伝達するために、ファイバまたはファイバ束の端部にレンズ構成などの何らかの光学構成が設けられる。

逆ＳＯＲＳ構成２４のラマン検出器２０は、好ましくは分光計である、またはラマンスペクトルの決定を行うことができるように分光計に結合される。

逆ＳＯＲＳ構成２４のリング状レーザ光源２２は、任意の好適な形態のレーザ発光デバイスを含み得る。しかしながら、デバイスの小型化を改善するために、レーザ光源２２はＶＣＳＥＬであることが好ましい。典型的には、プローブおよび／または構成の寸法は、個人が容易にかつ人間工学的に使用できるようなものである。実際には、図１および図２の各々に示す外側リングの直径は、０．１ｃｍ～２ｃｍである。

図３および図４は、図２の逆ＳＯＲＳ構成２４を検出ユニット３０として機能する集束デバイスと組み合わせたさらなる実施形態を示す。集束デバイスまたは検出ユニット３０は、ＶＣＳＥＬ３２のリングによって取り囲まれている。検出ユニット３０は、被験者の試料中の血中グルコース値の分析のために、受光されたラマン散乱光を、おそらく上流側の構成要素上に集束させるための手段を提供する。

図４は、図３の実施形態の側面図である。図４において、レンズ３０を含む構成は、使用者の皮膚３３と接触して配置される。ＶＣＳＥＬ３２は、この非限定的な例では、使用者の皮膚の表面の下（むしろ皮膚内）約３５０マイクロメートルの位置の領域を照射するように配置される。フィルタ３１は、一般に、検出器３０への入力部に設けられる。このようなフィルタは、説明する実施例のいずれかまたは全てにおいて任意に設けられてもよいが、図３にのみ示されている。

本明細書内で説明される光学構成は、いくつかの利点を提供する。ＶＣＳＥＬの使用は、より大きな体積からのラマン信号の収集を容易にし、これは、システムが全体として、皮膚の厚みの変動などの皮膚の変動による影響を受け難いことを意味する。複数のＶＣＳＥＬが、好ましくはある形状のリングで設けられる例では、プローブ内で何かを実際に移動させずに、集光深さを変えることが可能である。ＶＣＳＥＬの異なる選択を単に有効にすることで、異なる位置または深さで使用者内のラマン信号を刺激することになる。最後に、ＶＣＳＥＬの使用は、集束ハードウェアなどのような他の光学素子のプローブの削減を可能にする。

レンズ３０は、ＶＣＳＥＬ３２からの入射放射線によって生成されたラマン散乱放射線を受光し、さらなる分析のための検出器または分光計への前方伝送のためにラマン散乱放射線を集束するように構成される。

集束デバイス３０は、受光したラマン散乱光を前方伝送のために屈折させる集光光学系であることが好ましいが、これに限定されない。集束デバイス３０はまた、ミラー、相互接続ミラー群、集光光学系のアレイ、またはミラーと集光光学系との組み合わせ、およびフィルタのうちの１つまたは複数を含み得る、またはそれらからなり得る。

被験者の試料中のグルコースの濃度を推測するために、図３および図４の特徴と組み合わせた前述の構成１４、構成２４、または構成３４のいずれかの開口部が、被験者が試料として選択した皮膚の表面に当てられる。次に、デバイスは試料上にレーザ光を放出し、試料はレーザ光をラマン散乱させてラマン検出器１２またはラマン検出ユニット２０に返す。

次いで、ラマン検出器１２またはラマン検出ユニット２０は、試料中のグルコースの存在について受光されたスペクトルの分析のために、受信されたラマン信号を前方に伝達し、例えば、試料中の血中グルコース値の指標を被験者に提供する。

図５を参照すると、図１～図４に示す構成のいずれかのような構成を組み込んだアセンブリ全体が示されている。システムを使用するときに操作者が保持するように成形されたハンドル４２を画定する外側ケーシングを有するプローブ４０が設けられる。特定のソフトウェアを実行する汎用コンピュータまたは専用ハードウェアユニットなどの処理ユニット４６にプローブ４０を結合するケーブル４４が設けられる。ケーブル４４は、光ケーブル、電気ケーブル、またはその両方のケーブルであり得、プローブ４０と処理ユニット４６との間で信号またはデータを通信する働きをする。ケーブルの代わりに（またはケーブルに加えて）、プローブ４０と処理ユニット４６との間で無線接続が使用されてもよい。

好ましくは、処理ユニット４６は、システムを使用して試験が行われるときに使用者に読取値または結果を示すためのＧＵＩとして機能するディスプレイ４８を含む。一例において、処理ユニットは、光学的機能を有さず、完全に電気的である。光学構成要素および処理は全てプローブ４０内に一体化され組み込まれる。これは、光学系の小型化を可能にするＶＣＳＥＬの使用により実現可能である。したがって、ケーブル４４は電気ケーブルであり、プローブ４０と処理ユニット４６との間で制御信号およびデータを通信する。

別の例では、プローブ４０はＶＣＳＥＬを含むが、使用され得る分光計またはＣＣＤデバイスは、ケーブル４４が１つまたは複数の光ファイバならびに電力および／または信号伝達のための電気ケーブルを含むように、処理ユニット内に収容される。

図示されている例では、温度センサ（または複数のセンサ）４７がプローブ４０の一部として設けられる。温度センサ４７は、導体４９を介して処理ユニット４６に結合される。温度センサは、プローブ内に設けられたＶＣＳＥＬの温度を測定するように配置構成され、好ましくは、測定温度をコントローラ４６に結合するように配置される。必要に応じて、ＶＣＳＥＬ温度は励起波長にマッピング／変換され、必要であれば、記録されたスペクトルは励起波長に従って調整される。

さらに、一例において、ＶＣＳＥＬの温度安定化は、励起波長ドリフトを回避するために、例えば、熱電冷却器の使用によって可能になる。

一例では、温度安定化の使用の有無にかかわらず、励起波長は、分光計の使用によって追跡される。ドリフトが検出された場合、記録されたスペクトルを励起波長に応じて調整することができる。励起波長は、ＶＣＳＥＬ温度および／または印加される駆動電流または信号の制御によって安定化され得る。

一実施形態では、アルゴリズムを使用して、受光したラマンスペクトルを分析し、グルコースまたは他の被分析物の濃度を決定する。信号が皮膚から送られる場合、信号は直接的に血液中ではなく間質液中のグルコース濃度を示す可能性が高く、これは、血中グルコース値にほぼ一致するが、わずかな時間シフトを伴う。二波長シフト励起ラマン差分分光法として知られるアルゴリズムが使用される。２つの波長間の差は、典型的には５ｎｍ未満であり、好ましくは約１ｎｍである。本発明の方法は、バックグラウンド蛍光を除去するように構成された、本明細書内で説明するようなＶＣＳＥＬプローブの使用を可能にする。一般的に、これは２つの入射波長を使用して行われる。２つの異なる伝送波長を有するＶＣＳＥＬが設けられ、それらが小型であることから、図１～図５のいずれかを参照しながら上述したように、システム内に全てのＶＣＳＥＬを配置することが可能である。

カシャの法則（Ｋａｓｈａ’ｓ ｒｕｌｅ）に従うと、蛍光バックグラウンド除去のためのシフト励起波長は、励起光子エネルギーの小さな変化に対して不変であるが、生成されたラマンスペクトルは、励起光子エネルギーの変化に従ってシフトする。したがって、わずかに異なる励起波長で取得された２つのスペクトルを互いから減算することによって、ラマン差分スペクトルが残っている間にバックグラウンド蛍光が除去される。

すなわち、蛍光バックグラウンド除去のためのアルゴリズムは、レーザ光源による少なくとも２つの異なる波長の放射線によって照射された試料からの観察散乱放射線のスペクトルピークのシフトを比較することによって、非ラマンバックグラウンド蛍光を除去する。このことにより、採取された体積を有するグルコースまたは何らかの他の被分析物の存在の分析のために、シフト信号の分離が可能になる。一例では、これは、ＶＣＳＥＬなどの光源を検出器の周囲に分散して設けることによって実現される。ターゲットが２つの異なる波長の放射線によって順次照射されるように、個々の光源の異なるグループが活性化される。光源が１つまたは複数のリングに配置される例では、１つまたは複数のリングのうちのいずれか１つは、他の全ての光源が同じ伝送波長を有する光源で構成され得る。３つの異なる波長が使用される場合、２つおきの光源が同じ伝送波長を有することになる。

光源がリングに配置されておらず、例えば、列の２次元アレイ状に配置される場合、１つおきの列が同じ伝送波長を有するように配置され得、介在する列が他の何らかの伝送波長を有する。代替として、一例では、Ｘ方向およびＹ方向の両方において１つおきの光源が同じ波長を有するように配置され、１つおきの光源が共通であるが異なるある波長を有するように配置されることで、さらに大きな程度の変動が実現される。

例えば、光源の複数のリングが使用される場合、異なるリングは、それぞれがそれ自体の異なる伝送波長を有するように配置され得る。代替として、別の例では、１つおきのリングが同じ第１の伝送波長を有するように配置され、介在するリングが同じであるが第１の伝送波長とは異なるある伝送波長を有する。

さらなる例において、掃引式ラマンプローブは、光源としてＶＣＳＥＬを使用して設けられる。ある所望の値の波長範囲を有する ＶＣＳＥＬのアレイが設けられる。波長の正確な数は用途に応じて変えることができるが、典型的には、例えば、７５０ｎｍ～９６０ｎｍ、７５０ｎｍ～８６０ｎｍまたは８５０ｎｍ～９６０ｎｍのスペクトル範囲が提供される。波長ステップが選択され、バンドパスフィルタが元の励起波長からのある値で設けられる。次いで、ラマンスペクトルが、既知の掃引式ラマン法を使用して再構築され得る。

一般に、ＶＣＳＥＬの使用は、使用者の皮膚における被分析物の濃度をインビボで決定する際に使用するための掃引式ラマンプローブの作成を容易にする。

図６Ａ～図６Ｄは、被験者の皮膚内に存在する被分析物の非侵襲的インビボ測定のためのデバイスにおいて使用するための光学構成の光検出器および光源の代替構造の概略図である。

図６Ａは、光検出器５０がＶＣＳＥＬ光源の多数の線形アレイ５２内に配置される構造を示す。図６Ｂは、光検出器５０がＶＣＳＥＬの略六角形の連続アレイ５４内に配置される構造を示す。

図６Ｃは、光検出器５０がＶＣＳＥＬ光源５６の２つの平行な線形アレイの間に配置される一例を示しており、図６Ｄは、いくつかの検出器５８が平面内でＶＣＳＥＬ光源６０の同様にランダムに分散されたアレイの間に分散される一例を示す。図６Ａ～図６Ｄに示される例の各々において、検出器は、ＶＣＳＥＬの形態の光源からある程度離れて設けられることが理解されるであろう。例えば図３の全体構造と同様に、検出器または集光光学系５０は、光源内に配置され、および／または光源によって取り囲まれる。同様に、図示されている構造は、光源が概ね図６Ａ～図６Ｃの検出器の位置に配置され、代わりに検出器（複数可）が光源を取り囲むように配置される「逆」の形で使用され得る。したがって、この構造では、逆ＳＯＲＳ光学構成が設けられる。

ここで図７を参照すると、光学構成の一例が示されている。全体構造は、例えば上述した図４の構成と同様である。この例では、検出器６２の周囲にＶＣＳＥＬ光源６４が配置されている。ＶＣＳＥＬ光源は、検出器６２の共通焦点にあるように選択された点６８に向けられた略平行な光ビーム６６を生成するように配置される。したがって、検出器６２は、典型的には、受光コーン７０、すなわち、領域内で生成され、検出器に向けられた任意の光が、検出器によって受け取られ、検出され得るような入射角を有するような領域を画定するコーンを有するレンズを含む。検出器の受容コーン内で生成され、検出器に向けられたラマン信号は、検出器によって受信され得る。

図８は、ＶＣＳＥＬ光源７２が発散ＶＣＳＥＬビーム７４を生成するように配置された一例を示す。この場合も、検出器受光コーン７６内で生成され、検出器に向けられたあらゆるラマン信号は、検出器によって受信され得る。図７と図８とを比較することで、本発明のシステムによって高い柔軟性が可能になることが理解されよう。実際に、検出器の周囲に配置された複数のＶＣＳＥＬ光源を設けることによって、個々のＶＣＳＥＬの制御は、照明の領域の決定、ひいては調査において高い柔軟性を提供する。

図９は、被験者の皮膚内に存在する被分析物の非侵襲的インビボ測定のためのデバイスにおいて使用するための光学構成のさらなる例を示す。この例では、検出器７８が設けられている。第１および第２の複数のＶＣＳＥＬ８０、８２が設けられている。第１の複数のＶＣＳＥＬ８０は、第１の直径ｒ１を有するリングに配置され、第２の複数のＶＣＳＥＬ８２は、第２の直径ｒ２を有する第２のリングに配置される。

検出コーン８４が概略的に示されている。この場合も、上記のように、検出器受光コーン内で生成され、検出器に向けられたラマン信号が検出され、試料のラマンスペクトルを生成するために使用され得る。

第１および第２の複数のＶＣＳＥＬ８０、８２内のＶＣＳＥＬの各々は、好ましくは、コリメートされたビームまたは部分的にコリメートされたビームを生成するように配置および制御され、個別に制御されるように配置される。第１および第２の複数のＶＣＳＥＬ内の異なるＶＣＳＥＬをオンオフすることによって、皮膚または被験者内の異なる体積において生成されたラマン信号を収集することができる。

図１０は、被験者の皮膚内に存在する被分析物の非侵襲的インビボ測定のためのデバイスにおいて使用するための光学構成の光検出器および光源のさらなる構造を示す。この例では、検出コーン８８を有する検出器８６が設けられている。典型的には複数の個々のＶＣＳＥＬを備えるＶＣＳＥＬ光源９０が設けられる。ＶＣＳＥＬ光源は、発散ＶＣＳＥＬビーム９２を生成し、したがって被験者の皮膚内の大きな体積を照射する。この場合も、検出器８６の受光コーン内の任意の場所で生成され、検出器に向けられたラマン信号を検出し、ラマンスペクトルの生成に使用することができる。

図１１は、被験者の皮膚内に存在する被分析物の非侵襲的インビボ測定のためのデバイスにおいて使用するための光学構成のさらなる例を示す。

この例では、各々が受光コーンを有する複数の検出器Ｄ１が設けられている。受光コーン９４は、発散ＶＣＳＥＬ光源９６の照明領域と交差するように配置される。したがって、複数の検出器を使用することにより、ＶＣＳＥＬ光源９６の照明コーン９８内の異なる領域から収集された信号を確実に区別することができる。さらに、複数の検出器９７を使用することにより、光源の深さまたは全体位置に関する理解を得ることができる。

図１２は、被験者の皮膚内に存在する被分析物の非侵襲的インビボ測定のためのデバイスにおいて使用するための光検出器および光源の構成のさらなる例を示す。

この例では、複数の検出器１００_１、１００_２、１００_３が設けられている。各検出器と分光計入口スリット１０２との間で光接続部が行われる。分光計入口スリット内の光ファイバ１０１の各々からの入力部の構成は、それぞれのファイバ１０１_１～１０１_３からの信号の各々によって生成されるスペクトルを容易に識別することができるように制御され固定される。

発散ＶＣＳＥＬ光源１０４を使用すれば、この構成を使用して特定のスペクトルの位置原点に関する正確な深さ情報を取得することができる。例えば、Ｄ３のスペクトルが検出器Ｄ２から導出されたスペクトルから減算される場合、深さ領域１０６内の試料に関する情報を決定することができる。同様に、他の決定は、スペクトルの組み合わせの特定の対の減算によって行われ得る。

図１３は、被験者の皮膚内に存在する被分析物の非侵襲的インビボ測定のためのデバイスにおいて使用するための光検出器および光源の構成１０８のさらなる例を示す。この例では、ＶＣＳＥＬ光源１１０が検出器１１２から離れて設けられている。分離間隔は、ＶＣＳＥＬ光源１１０と検出器１１２との間に配置されている調査中の試料１１４によって画定される。試料は、例えば、指の間の被験者の皮膚、または使用者の身体の他の場所で採取されたわずかな皮膚であり得る。ＶＣＳＥＬ光源の照明領域１１６は、検出器１１２の検出コーン１１８と重なる。

上述したように、ＶＣＳＥＬまたは他のそのような同様の光源の使用は、プローブの小型化およびＳＯＲＳまたは逆ＳＯＲＳのような方法の使用を可能にする。被分析物濃度のインビボ測定のための光プローブにおけるＶＣＳＥＬなどの光源の使用の１つのさらなる特定の利点は、以下に詳細に説明するように、分光計入口スリット内またはその周囲へのＶＣＳＥＬの組み込みである。

図１４は、ラマン分光法を使用して血中被分析物濃度を測定するための非侵襲的システムにおいて使用するための既知のプローブの概略図である。そのようなプローブは、例えば、血中グルコース濃度またはアルコールなどの他の被分析物の濃度のインビボ測定において使用され得る。このようなプローブは、既に上述した我々の先の国際公開第２０１８／１０３９４号、国際公開第２０１６０３４４４８号、および国際公開第２０１１０８３１１１号に概して記載されているタイプのプローブであり得る。

本実施形態は、分光計入口スリットが設けられ、図１４に示され、その中で参照番号１１４として識別されるプローブ（典型的には複数の光学構成要素および制御構成要素を備える）がアセンブリの一部として組み込まれて設けられる、一体型プローブを提供する。ＶＣＳＥＬなどの照明光源は、実際には、スリット上に設けられる。「スリット上」という表現は、ＶＣＳＥＬが分光計自体のスリットに近接して設けられることを意味する。一例では、スリットはＰＣＢ内に設けられ得、ＶＣＳＥＬおよび光学系は同じＰＣＢ上に設けられる。したがって、プローブは、ラマン分光法を使用して血中被分析物濃度を測定するための非侵襲的システムなどのシステムにおいて使用するために設けられる。このようなプローブは、例えば、血中グルコース濃度またはアルコールなどの他の被分析物の濃度のインビボ測定において使用され得る。プローブは、好ましくは、非侵襲的システムにおける使用のために設けられるが、侵襲的プローブまたはシステムにおいても同様に使用され得ることが理解されよう。このようなプローブは、例えば、ラマン分光計プローブが必要とされる産業用途において使用され得る。典型的な用途は、例えば、生化学、医学、農業、医薬品、プロセス制御／品質管理、法医学的応用および技術、化学製品製造、材料分析、ならびに環境監視などの分野を含む。

好ましくは、照明光源はＶＣＳＥＬの形態で設けられるが、他の可能な照明光源が設けられてもよい。照明は、単一の光源または複数の光源からなり得る。好ましい例では、照明光源は、特定の光学仕様を有する励起源を生成するために対光源を備える。

以下に説明するように、レンズ、オプティカルフラットなどの光学素子は、照明光源および／または分光計入口スリットの前に配置され得る。ＶＣＳＥＬなどの光源と組み合わせて適切なサイズおよび構造の小型化された光学構成要素を含むそのような構成でも、一体型プローブとして説明され得るものを提供する。例えば、図１７と図１８との比較で、その差異が顕著に示され得る。図１７では、プローブシステム１１４が分光計システム１１６に結合して設けられる従来のプローブ装置が提供される。図１８では、プローブシステム１４８は、分光計のＬ字型本体１５０の側面に概ね接触して配置される、または固定されるＰＣＢアセンブリ上に効果的に設けられる。

照明光源は、個別に制御され得る２つ以上の個々のグループまたは単一の光源から構成され得る。各グループは、誘導ラマン散乱（ＳＲＳ）、コヒーレント反ストークスラマン散乱（ＣＡＲＳ）、シフト励起ラマン差分分光法（ＳＥＲＤＳ）、および掃引光源式ラマン（ＳＳＲ）分光法などのラマン分光技術をサポートするために、特定の個別仕様を有し得る。本明細書で説明するように、レーザ１２０、集束光学系（１３０など）などを含む別個の物理的構成要素として、例えば図１４に示すプローブは、分光計と共にプローブに組み込まれるので、「一体型プローブ」という表現が使用される。

照明光源は、好ましくは、上述したＳＯＲＳ原理に基づいて照明光学系と集光光学系との間の空間オフセットを利用することによって構造内に配置され、そのことによって深さ感知プロービングを可能にする。実際に、ＶＣＳＥＬまたは他の光源を含む一体型プローブの動作および制御は、図１～図１３のいずれかに示され、図１～図１３を参照しながら上記で説明されている通りであり得る。

図１４を見ると、プローブシステム１１４は、分光計システム１１６に結合して設けられている。分光計入口スリット１１８は、分光計の第１の要素である。したがって、プローブシステム１１４は、制御された光放射線を試料に放射し、スペクトル分解および分析が実行され得る分光計１１６への前方伝送のために生成ラマン信号を試料から受信するシステム全体（図１４にその全体が示される）の一部である。

ラマン信号は、ビームスプリッタなどの光学系１２２を介して試料１２４に衝突するように方向付けられるレーザ１２０の活性化に応答して生成される。接触面１２６は、レーザビームが通過する透過窓の形態で設けられ得る。レーザビームは、試料１２４に衝突し、試料１２４と相互作用してラマンスペクトルを生成し、ラマンスペクトルは、フィルタ１２８および１つまたは複数のレンズ１３０を含む他の光学系を介して分光計入口スリット１１８に伝送される。分光計内には、受光スペクトルをＣＣＤ検出器などの検出器１３４に向けるように、典型的には１つまたは複数のレンズおよび／またはミラーならびに回折格子を含み得る光学系１３２が設けられる。

ここで説明するシステムは、プローブシステム１１４の機能を分光計およびそのスリット上またはその周囲に組み込み、そのことにより装置の小型化および簡略化を容易にする。

図１５および図１６を参照すると、図１４に示されるものと同様のシステムの図が示されている。図１５では、プローブシステム１１４が分光計１１６に結合されているのが分かる。光ファイバなどの導管１３６を介してレーザをプローブシステム１１４に結合するレーザ光源１２０が設けられる。開口部１３８が設けられ、これは、典型的には、試験のために使用者の皮膚または別の試料領域と接触して配置される。

図１６を参照すると、図示されているように、プローブシステム１１４を通る断面が示されており、システム１１４は、レンズ１４０およびフィルタ１４２の形態の種々の光学系を含む。導管１３６からレーザを受け取り、それを試料窓１３８に向けるために、配向ミラー１４４が設けられている。ダイクロイックミラーは、生成されたラマン信号を分光計スリット１１８の方へ向けるために提供される。図１４または図１５および図１６のいずれかに示されるプローブシステムの正確な構造は、装置の全体的な規模および関連する複雑さを実証するための単なる代表例である。

図１７は、図１５のシステムの平面図である。撮像デバイスまたは検出器１４６は、図１４を参照しながら上述したように、ラマンスペクトルがリダイレクト光学系を通過すると、ラマンスペクトルを受光するように配置される。

図１８は、ここで説明されるプローブシステムの一実施形態の平面図である。プローブシステム１１４は、以下でより詳細に説明される一体型プローブ１４８によって置き換えられる。略Ｌ字形本体１５０は、例えば図１４に示されるような分光計（図１４の参照番号１１６で表される）であるが、プローブシステムが置き換えられることで、大幅な小型化が容易になる。

図１９ａおよび図１９ｂは、図１４～図１６に示されるプローブシステムの代わりに設けられるような一体型プローブの構成要素の簡略図である。

一体型プローブシステムは、スリット１４８を備えるスリットプレート１４６と、載置された複数の照明光源１５１とを備える。好ましくは、照明光源１５１はＶＣＳＥＬであるが、他の一体型照明光源を使用することもできる。典型的には、スリットサイズは、スペクトル分解能、スループットおよび分光計の複雑さに関する要件のいずれかまたは全てによって決まる。典型的には、スリット寸法は、幅が１０マイクロメートル～２００マイクロメートル、長さが８００マイクロメートル～１６００マイクロメートルであり得る。したがって、スリットのサイズおよび規模は、図１５に示されるプローブシステム１１４と比較して著しく小さい。

図１９ｂは、図１９ａのシステムの側面図である。図から分かるように、複数のＶＣＳＥＬ１５１は、この例ではスリットプレート１４６上に配置されている。ＶＣＳＥＬは、スリットの長手方向縁部に沿って延在する２つの長手方向アレイに配置される。励起パワーを調整することを可能にするＶＣＳＥＬの個々のまたはグループの制御が可能である。プローブの全体的な構成は、プローブ全体の幅（寸法「Ｘ」で概略的に表される）が０．５ｍｍ～１０ｍｍ、好ましくは１ｍｍ～５ｍｍ、より好ましくは１ｍｍ～３ｍｍであるように実質的に平面である。

図２０は、本願の一体型プローブを制御するために使用される制御システムの概略図である。

制御システムは、典型的にはマイクロプロセッサまたはＡＳＩＣであるコントローラ１５２を含む。コントローラ１５２は、それ自体がＶＣＳＥＬ１５６に結合されたレーザドライバ／コントローラ１５４に結合される。レーザドライバ／コントローラに動作電力を供給するために電源１５８が設けられている。典型的には、図２０に概略的に示される構成要素は全て、図１９ａに示されるスリットプレート１４６などの単一の一体型ＰＣＢ上に統合される。図１９ａに示される光源の特定の構造、すなわち、スリットの各長手方向側部に設けられる光源１５１の単一の列は、この構造に限定されない。実際に、図２０に示される一般的な概略制御システムは、図１９Ａに示されるものとは異なる構成の光源を備えることができる。実際に、スリットプレート１４６上の任意の実際の配向または構成のＶＣＳＥＬ１５０が設けられ得る。

図２０に概略的に示すように、制御システムの構成要素は、ＶＣＳＥＬまたは光源が配置されるＰＣＢと同じＰＣＢ上に設けられ得る。代替として、制御システムの構成要素は、分光計のエンベロープまたはハウジング内、例えば、図１８に示されるような分光計１５０内に設けられる。いずれにしても、これらの構成要素を設けることによって、プローブ１４８の略平坦な性質が損なわれることはない。

図２１は、図１９ｂにおいてより概略的に示された一体型プローブの分解側面図である。この例では、スリットプレートまたはＰＣＢ１４６は、その上に設けられた照明光源１５１、典型的にはＶＣＳＥＬを備える。照明光源光学系１６０が設けられている。典型的には、これはマイクロレンズまたは光学窓の形態であり得る。さらに、一実施形態では照明光源光学系１６０と組み合わせられ得るレンズなどのスリット光学系が設けられる。図１９Ｂを参照しながら上述したように、プローブの全体的な配置は、プローブ全体の幅（寸法「Ｘ」で概略的に表される）が０．５ｍｍ～１０ｍｍ、好ましくは１ｍｍ～５ｍｍまたは１ｍｍ～３ｍｍであるように、実質的に平面である。

光フィルタ１６４は、レイリーフィルタの形態で設けられる。この例では、レイリーフィルタ１６４はスリットプレート１４６の後ろに設けられているが、スリットプレート１４６の他方にも同様に設けることができることが理解されよう。プローブアセンブリ１４８は、実質的に平面であり、つまり、分光計、例えば、図１８の分光計１５０の側部の所定位置に設けることができることが理解されよう。プローブ１４８および分光計１５０を含むシステムの全体的な設置面積は、事実上、分光計１５０単独の設置面積と実質的に同じである。

再び図１９および図２１を参照すると、任意に、金属スリットプレートが設けられる。金属スリットプレートは、ＰＣＢまたはスリットプレート１４６内のスリットの寸法を制御するために設けられる。例えば、スリット仕様または公差がＰＣＢツーリングによって満たされ得ない状況では、金属プレートスリットがシステムに取り付けられ得る。金属プレートスリットは、ＰＣＢの上側または裏側の両方に配置され得る。図示されている例では、ＰＣＢの裏側に設けられている。金属スリットプレートは、参照番号１６６で示されている。理解されるように、一体型プローブは、大幅な小型化を実現することができるように、図１４に示され、図１４を参照しながら説明された様々な構成要素の機能を組み合わせる。実際には、図１７に示され、参照番号１１４で示されるようなプローブの全体積は、単一の統合ＰＣＢによって置き換えられ得る。

図２２は、光学系の例示的な構成の概略図である。この例では、シングルモードＶＣＳＥＬエミッタ１５１の３４×３アレイが、２８マイクロメートルのピッチでウエハ１６８上に設けられている。この配置は、ウエハ加工スリット光学系構成を表す。この例は、窓１７４をＶＣＳＥＬウエハ１６８に直接加工することによって必要とされる追加の構成要素の数を最小限に抑える。窓１７４は、透明材料を用いてＶＣＳＥＬウエハ１６８に直接加工されたロングパスフィルタで被覆される。これは、エミッタアレイと検出光軸１７３との間の小さな変位を可能にする。典型的には、エミッタアレイと検出光軸１７３との間の変位は、１００マイクロメートル未満である。

再フォーマット光学系１７０が設けられ得る。再フォーマット光学系は、レンズの形態であり、スループットを最大化し、既存のスリット１７２上への散乱分布を拡大するために使用される。典型的には、これはスループットを少なくとも１０％向上させる。アセンブリと分光計の既存のスリットとの間で精密な位置合わせが必要となる。

透明窓１７４を含むＶＣＳＥＬウエハ１６８は、一体型プローブの単なる例示的な構造として示されている。

ＶＣＳＥＬウエハ１６８は、透明窓１７４のいずれかの長手方向側部に１つずつ、２つのセクションに設けられ、次いで機械加工される、または既知の方法で透明窓１７４と接続される可能性がある。

分光計スリットは、典型的には、１００マイクロメートルの幅、１３００マイクロメートルの長さ、および０．２２の開口数を有するような寸法を有する。

この例における各エミッタの光束は、典型的には、３０６ｍＷの全光束を表す１．５ｍＷである。好ましくは、波長は７６０ナノメートル～８５０ナノメートルであるが、任意の所望の波長のＶＣＳＥＬがシステム内で使用するために選択され得る。上記で与えられた波長範囲の表示は、ここでも等しく適用される。

図２３は、一体型プローブのさらなる例を示す。この例では、角度付き照明光学系（「配向光学系」）１７６が、ＶＣＳＥＬを含むＰＣＢ１６８の両側に設けられる。好ましくは、マイクロレンズアレイ１７８が、ＰＣＢ１６８と配向光学系１７６との間に設けられる。ここでは、各エミッタアレイは、少なくとも１ｍｍだけ中心検出軸から離れている。このことにより、ＶＣＳＥＬアレイをスリットの両側の別々のパッケージに実装することができる。マイクロレンズアレイは、光出力をコリメートするためにＶＣＳＥＬアレイの上に配置される。これは、光源と組織との間の間隔が大きくなるために必要である。配向光学系１７６は、大きな角度で照明を傾ける。この場合も、スループットを向上させるために再フォーマット光学系１８０が設けられている。この構造は、スリットおよび再フォーマット光学系１８０に対するＶＣＳＥＬパッケージの正確な配置に依存する。

図２４ａおよび図２４ｂは、図１９～図２３のいずれかを参照しながら上述したものと同様の例示的なシステムの平面図および断面図である。この例では、ＶＣＳＥＬ１８４が載置されたＰＣＢ１８２が設けられる。

ＶＣＳＥＬパッケージ１８４は、スリットの両側に配置される。この例では、スリットは、典型的には、長さ１５００マイクロメートル、幅１００マイクロメートルである。

図から分かるように、ＰＣＢはバッキングプレート１８６上に配置され、その中の開口部１９０と位置合わせされる。

図２５は、例示的なプローブの断面図である。プローブは、試料１９２と接触して配置される形で示されている。試料は、被分析物濃度のインビボ測定に使用される場合には使用者の皮膚であり得る、または上記で説明したような分析中の任意の他の試料であり得る。プローブは、概ね透明な構造の形態の光学素子を含む。光学素子は、切頭三角形の切り欠き１９６を有する略中央領域１９４を有する。切り欠き１９６は、遮光コーティングを有する傾斜縁部１９３と、光学素子の上面１９７に平行な略平坦な上面１９１とを有する。

略平坦な上面は、ロングパスフィルタでコーティングされ、分光計入口スリットを表す。ＶＣＳＥＬブロックまたはダイ１９８は、スリットの両側に設けられる。各ＶＣＳＥＬダイ１９８は、その上に配置された可能なマイクロ光学系２１０を有するＶＣＳＥＬアレイを含む。ＶＣＳＥＬアレイからの伝送光は、光学素子１９５内の張り出し部の下側の入口面２００を通過する。傾斜面２０２は、試料１９２への前方伝送のために光を全体として内部反射する。支持面２０８には、半導体パッド２０４、２０６が配置されている。ＶＣＳＥＬは、パッドに接続される制御回路（図示せず）によって動作される。したがって、図２５の構成は、プローブが略平面であるコンパクトで単純なプローブ構成を提供する。

本発明の実施形態を、特に図示されている実施例を参照しながら説明してきた。しかしながら、本発明の範囲内で、記載されている実施例に変更および修正が行われてもよいことは理解されるであろう。

Claims (43)

1. 被験者の皮膚内のグルコースなどの被分析物の存在および／または濃度のラマン分光法による非侵襲的インビボ測定のための装置であって、
   少なくとも１つの検出器と、
   被験者の皮膚を照射するために前記少なくとも１つの検出器から空間的に分離された１つまたは複数の垂直共振器面発光レーザとを備え、
   前記少なくとも１つの検出器は、前記１つまたは複数の垂直共振器面発光レーザからの受光放射線に応答して前記試料から伝送されたラマン散乱放射線を受光するように構成される、装置。
2. 前記少なくとも１つの検出器から分離された複数の垂直共振器面発光レーザを備える、請求項１に記載の装置。
3. 前記垂直共振器面発光レーザは、垂直共振器面発光レーザの少なくとも１つのリングとして配置される、請求項２に記載の装置。
4. 前記少なくとも１つの検出器は、垂直共振器面発光レーザの複数のリングによって取り囲まれる、請求項２または請求項３に記載の装置。
5. 垂直共振器面発光レーザの共通リングによって取り囲まれた複数の検出器を備える、請求項１～請求項４のいずれか一項に記載の装置。
6. 垂直共振器面発光レーザの共有リングによって取り囲まれた複数の検出器を備える、請求項２～請求項５のいずれか一項に記載の装置。
7. 前記垂直共振器面発光レーザは、試料を照射するために少なくとも２つの異なる波長の放射線を放出するように構成される、請求項２～請求項６のいずれか一項に記載の装置。
8. 前記垂直共振器面発光レーザは、前記被験者を照射するために光のコリメートビームを放出するように構成され、２つ以上の前記垂直共振器面発光レーザからのビームは、所定の位置で交差するように配置される、請求項２～請求項７のいずれか一項に記載の装置。
9. 被験者の皮膚内のグルコースなどの被分析物の存在および／または濃度のラマン分光法による非侵襲的インビボ測定のための装置であって、
   被験者の皮膚内の試料を照射するための少なくとも１つの放射線源と、
   前記放射線源の周囲に空間的に分散された複数の検出器であって、前記少なくとも１つの放射線源からの前記受光放射線に応答して前記試料からのラマン散乱放射線を受光するように構成された複数の検出器と
   を備える、装置。
10. 前記少なくとも１つの放射線源は、垂直共振器面発光レーザである、請求項９に記載の装置。
11. 前記少なくとも１つの放射線源は、検出器の少なくとも１つのリングによって取り囲まれる、請求項９または請求項１０に記載の装置。
12. 前記少なくとも１つの放射線源は、検出器の複数のリングによって取り囲まれる、請求項９または請求項１０に記載の装置。
13. 検出器の少なくとも１つのリングによって囲まれた複数の放射線源を備える、請求項９または請求項１０に記載の装置。
14. 検出器の複数の共有リングによって取り囲まれた複数の放射線源を備える、請求項９または請求項１０に記載の装置。
15. 前記放射線源は、試料を照射するために少なくとも２つの異なる波長の放射線を放出するように構成される、請求項１３または請求項１４に記載の装置。
16. 検出されたラマンスペクトルを分析し、試料内のグルコース値を推測するように構成された分析ユニットをさらに備える、請求項９から請求項１５のいずれか一項に記載の装置。
17. 前記分析ユニットは、バックグラウンド放射線を除去し、試料の前記ラマンスペクトルを強調するようにさらに構成される、請求項１６に記載の装置。
18. 検出のために前記試料から返されたラマン散乱放射線の前記スペクトルを集束するための集束デバイスを備える、請求項９～請求項１７のいずれか一項に記載の装置。
19. 前記集束デバイスは、少なくとも１つの光学レンズを備える、請求項１８に記載の装置。
20. 前記少なくとも１つの光学レンズは、凸レンズである、請求項１９に記載の装置。
21. 前記集束デバイスは、複数の光学レンズを備える、請求項１８に記載の装置。
22. 複数の光学レンズは、複数の凸レンズおよび／または凹レンズを含む、請求項２１に記載の装置。
23. 前記集束デバイスは、ミラー、光ファイバ、光ファイバ束を含む群から選択される１つまたは複数の構成要素を備える、請求項１８～請求項２２のいずれか一項に記載の装置。
24. 被験者の皮膚内のグルコースなどの被分析物の存在および／または濃度のラマン分光法による非侵襲的インビボ測定のため方法であって、
    請求項１～請求項２３のいずれか一項に記載の装置を使用して被験者の皮膚内の試料からのラマン散乱放射線のスペクトルを検出および測定するステップと、
    前記検出されたラマン散乱放射線のスペクトルを分析して、被験者の皮膚内の被分析物の存在および／または濃度を決定するステップと
    を含む、方法。
25. 前記ラマン散乱放射線の集光深さを変化させるように垂直共振器面発光レーザを制御するステップを含む、請求項２４に記載の方法。
26. 前記試料の位置に対する少なくとも１つの放射線源および少なくとも１つの検出器のそれぞれの位置に応じて前記ラマンスペクトルを決定するためにアルゴリズムを実行するステップを含む、請求項２５に記載の方法。
27. バックグラウンド蛍光を除去するために前記アルゴリズムを実行するステップを含む、請求項２６に記載の方法。
28. 前記アルゴリズムは、シフト励起ラマン差分分光法を利用する、請求項２７に記載の方法。
29. 少なくとも２つの異なる波長によって照射された、試料からの観察散乱放射線のスペクトルピークのシフトを比較することによって、非ラマンバックグラウンド蛍光を除去するステップと、
    前記少なくとも２つの異なる波長の放射線によって生成されたスペクトル間でシフトしないスペクトル特徴を除去するステップと、
    前記試料内の被分析物の存在について、残りのスペクトルピークを分析するステップと
    を含む、請求項２７または請求項２８に記載の方法。
30. 被験者の皮膚内のグルコースなどの被分析物の存在および／または濃度のラマン分光法による非侵襲的インビボ測定のための装置であって、
    少なくとも１つの検出器と、
    前記少なくとも１つの検出器から離間され、被験者の皮膚に光を照射し、掃引（ＳＷＥＰＴ）方法に従って光の波長を選択的に変化させるように構成された制御可能なＶＣＳＥＬ放射線源と、
    前記試料から返されたラマン散乱放射線を受光するためのバンドパスフィルタと、
    前記受光ラマン散乱放射線からラマンスペクトルを生成するプロセッサと
    を備える、装置。
31. 被験者の皮膚内のグルコースなどの被分析物の存在および／または濃度のラマン分光法による非侵襲的インビボ測定のための装置であって、
    少なくとも１つの検出器と、
    前記少なくとも１つの検出器から離間された、被験者の皮膚を照射するための放射線源とを備え、
    前記少なくとも１つの検出器は、前記放射線源からの受光放射線に応答して前記試料から返されたラマン散乱放射線のスペクトルを受光するように構成される、装置。
32. 被験者の皮膚内のグルコースなどの被分析物の存在および／または濃度のラマン分光法による非侵襲的インビボ測定のための装置であって、
    試料からのラマンスペクトルを受光するためのスリットを有する分光計と、
    前記分光計に結合するための一体型プローブであって、略平面構造である一体型プローブと
    を備える、装置。
33. 前記一体型プローブは、複数の光源が載置され、前記分光計の前記スリットの周囲に配置されたＰＣＢを備える、請求項３２に記載の装置。
34. 前記複数の光源はＶＣＳＥＬである、請求項３３に記載の装置。
35. 前記ＰＣＢは窓を備え、前記光源は前記窓の周囲に配置される、請求項３３または請求項３４に記載の装置。
36. 複数列のＶＣＳＥＬが前記窓の両側に設けられる、請求項３５に記載の装置。
37. 前記平面状一体型プローブの平面からの前記光源の焦点の距離を制御するための配向光学系を備える、請求項３２～請求項３６のいずれか一項に記載の装置。
38. 前記光源からの光の伝送を制御するように配置された光源光学系を備える、請求項３２～請求項３７のいずれか一項に記載の装置。
39. 前記光源光学系は、マイクロレンズアレイを備える、請求項３８に記載の装置。
40. ラマン分光法による非侵襲的インビボ測定のための装置である、請求項３２～請求項３９のいずれか一項に記載の装置。
41. 被験者の皮膚内のグルコースなどの被分析物の存在および／または濃度のラマン分光法による非侵襲的インビボ測定のために分光計に結合するための一体型プローブであって、略平面構造である一体型プローブ。
42. 被分析物の存在および／または濃度のラマン分光法による非侵襲的インビボ測定のためのプローブである、請求項４１に記載の一体型プローブ。
43. ラマン分光法のための装置であって、
    試験中の試料からのラマンスペクトルを受光するためのスリットを有する分光器と、
    前記分光計に結合するための一体型プローブであって、略平面構造である一体型プローブと
    を備える、装置。

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