JP5712337B2 - 被検物質を検出する方法、および、検出システム - Google Patents
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Description
本願は、表面増強ラマン分光法により、被検物質を検出する方法、および、検出システムに関する。
ラマン分光法は、物質に一定振動数の単色光（励起光）を照射し、散乱された光の中に含まれる、入射光の振動数と異なる振動数を有する散乱光（以下、ラマン散乱光という）を分光・検出する方法である。ラマン散乱光の振動数と、入射光の振動数との差（ラマンシフト）は、物質を構成する分子や結晶における、分子や原子の振動や回転のエネルギー準位間の振動数に等しく、物質の構造に特有の値を取る。このため、ラマン分光法は、分子の構造や、状態を知るために利用される。
ラマン分光法の中でも、表面増強ラマン散乱（Ｓｕｒｆａｃｅ Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｒａｍａｎ Ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ： ＳＥＲＳ）を利用した、表面増強ラマン分光法が提案されている。
表面増強ラマン散乱は、ナノメートルサイズの貴金属構造体を有する専用センサーチップの表面に付着した分子のラマン散乱光の強度が増大する現象である。表面増強ラマン散乱によれば、通常１０4〜１０9程度の増強が得られる。このため、金属表面上に固定した分子、更に金属表面近傍の分子の高感度検出を可能にする。
表面増強ラマン分光法は、医療診断分野において幅広く応用が検討されている。表面増強ラマン分光法は、特に、生体内に含有されるグルコースのような生体成分の検出に応用される。更に、表面増強ラマン散乱光強度に基づいて、生体成分の濃度が算出され得る。
特許文献１は、生体中のグルコース濃度を生体内で測定する方法を開示している。特許文献１によれば、毛細血管近傍にセンサーチップを埋め込み、発生する表面増強ラマン散乱光強度を計測することで、血液中に存在する赤血球の散乱効果や、他の成分による信号の干渉効果を低減できる。これにより、ＳＮ比の優れた、表面増強ラマン散乱光の検出が可能となる。
しかしながら、グルコースなどの被検物質からの表面増強ラマン散乱光の強度は、計測環境（例えば、センサーチップ周辺の屈折率や、励起光の照射角度や、励起光の照射強度）に影響される。
生体内や被検溶液中でグルコースのような被検物質を経時的に検出または定量評価する場合、センサーチップ周辺の屈折率や、励起光の照射角度や照射強度が変化し得る。このため、従来の方法では、正確な定量評価は極めて困難であった。
本願の、限定的ではない例示的なある実施形態は、生体内のように計測環境が変化する環境においても、高精度にグルコースなどの被検物質を検出できる、表面増強ラマン分光法を用いた被検物質の検出方法、および、検出システムを提供する。
前記従来の課題を解決するために、本発明の例示的な実施形態として以下のものが提供される。
被検物質を検出する方法であって、以下の工程（ａ）〜（ｅ）を具備する、方法：検出装置を準備する工程（ａ）、ここで、前記検出装置は、光源、および、検出手段を有し、前記光源からの励起光を、センサーチップに照射し、第一表面増強ラマン散乱光、および、第二表面増強ラマン散乱光を発生させる工程（ｂ）、ここで、前記センサーチップは、基板と、前記基板上で前記励起光が照射される側に形成された金属パターンと、前記金属パターンの近傍に形成された第一物質、および、第二物質とを有し、前記第一物質は、第一ピークを有する前記第一表面増強ラマン散乱光を発生させる物質であり、前記第一表面増強ラマン散乱光の強度である第一強度Ｘａは、前記被検物質の濃度の変化に応じて、変化せず、前記第二物質は、前記第一ピークと異なる第二ピークを有する前記第二表面増強ラマン散乱光を発生させる物質であり、前記第二表面増強ラマン散乱光の強度である第二強度Ｘｂは、前記被検物質の濃度の変化に応じて、変化し、前記第一物質からの第一表面増強ラマン散乱光を前記検出手段で検出し、前記第一強度Ｘａを得る工程（ｃ）、前記第二物質からの第二表面増強ラマン散乱光を前記検出手段で検出し、前記第二強度Ｘｂを得る工程（ｄ）、前記第二強度Ｘｂを前記第一強度Ｘａで除した値Ｘｃを算出する工程（ｅ）。
本発明の実施形態によれば、生体内や被検溶液中に含有される被検物質（例えば、グルコース等の生体成分）を、より正確に検出することができる。
まず、本発明の一態様の概要を説明する。
本発明の一態様である方法は、被検物質を検出する方法であって、以下の工程（ａ）〜（ｅ）を具備する、方法：
検出装置を準備する工程（ａ）、
ここで、
前記検出装置は、光源、および、検出手段を有し、
前記光源からの励起光を、センサーチップに照射し、第一表面増強ラマン散乱光、および、第二表面増強ラマン散乱光を発生させる工程（ｂ）、
ここで、
前記センサーチップは、
基板と、
前記基板上で前記励起光が照射される側に形成された金属パターンと、
前記金属パターンの近傍に形成された第一物質、および、第二物質と
を有し、
前記第一物質は、第一ピークを有する前記第一表面増強ラマン散乱光を発生させる物質であり、
前記第一表面増強ラマン散乱光の強度である第一強度Ｘａは、前記被検物質の濃度の変化に応じて、変化せず、
前記第二物質は、前記第一ピークと異なる第二ピークを有する前記第二表面増強ラマン散乱光を発生させる物質であり、
前記第二表面増強ラマン散乱光の強度である第二強度Ｘｂは、前記被検物質の濃度の変化に応じて、変化し、
前記第一物質からの第一表面増強ラマン散乱光を前記検出手段で検出し、前記第一強度Ｘａを得る工程（ｃ）、
前記第二物質からの第二表面増強ラマン散乱光を前記検出手段で検出し、前記第二強度Ｘｂを得る工程（ｄ）、
前記第二強度Ｘｂを前記第一強度Ｘａで除した値Ｘｃを算出する工程（ｅ）。
検出装置を準備する工程（ａ）、
ここで、
前記検出装置は、光源、および、検出手段を有し、
前記光源からの励起光を、センサーチップに照射し、第一表面増強ラマン散乱光、および、第二表面増強ラマン散乱光を発生させる工程（ｂ）、
ここで、
前記センサーチップは、
基板と、
前記基板上で前記励起光が照射される側に形成された金属パターンと、
前記金属パターンの近傍に形成された第一物質、および、第二物質と
を有し、
前記第一物質は、第一ピークを有する前記第一表面増強ラマン散乱光を発生させる物質であり、
前記第一表面増強ラマン散乱光の強度である第一強度Ｘａは、前記被検物質の濃度の変化に応じて、変化せず、
前記第二物質は、前記第一ピークと異なる第二ピークを有する前記第二表面増強ラマン散乱光を発生させる物質であり、
前記第二表面増強ラマン散乱光の強度である第二強度Ｘｂは、前記被検物質の濃度の変化に応じて、変化し、
前記第一物質からの第一表面増強ラマン散乱光を前記検出手段で検出し、前記第一強度Ｘａを得る工程（ｃ）、
前記第二物質からの第二表面増強ラマン散乱光を前記検出手段で検出し、前記第二強度Ｘｂを得る工程（ｄ）、
前記第二強度Ｘｂを前記第一強度Ｘａで除した値Ｘｃを算出する工程（ｅ）。
前記検出装置は、前記値Ｘｃと前記被検物質の濃度との相関関係を示す情報を保持するメモリを有し、前記工程（ｅ）において、前記値Ｘｃと前記情報とに基づいて、前記被検物質の濃度が算出されても良い。
前記センサーチップは、生体内に埋め込まれ、前記生体内に含有される前記被検物質の濃度が算出されても良い。
上記のいずれかの方法において、前記被検物質は、グルコースであっても良い。
前記第一物質は、モノクロロパラキシリレンポリマーであり、前記第二物質は、４−メルカプトフェニルボロン酸であっても良い。
前記第一表面増強ラマン散乱光の前記第一ピークの位置が、１２０９ｃｍ-1であり、前記第二表面増強ラマン散乱光の前記第二ピークの位置が、１０７６ｃｍ-1であっても良い。
本発明の他の一態様である検出システムは、被検物質を検出する検出システムであって、
検出装置と、センサーチップとを具備し、
前記検出装置は、光源、および、検出手段を有し、
前記センサーチップは、
基板と、
前記基板上で前記光源からの励起光が照射される側に形成された金属パターンと、
前記金属パターンの近傍に形成された第一物質、および、第二物質と
を有し、
前記第一物質は、第一ピークを有する第一表面増強ラマン散乱光を発生させる物質であり、
前記第一表面増強ラマン散乱光の強度である第一強度Ｘａは、前記被検物質の濃度の変化に応じて、変化せず、
前記第二物質は、前記第一ピークと異なる第二ピークを有する第二表面増強ラマン散乱光を発生させる物質であり、
前記第二表面増強ラマン散乱光の強度である第二強度Ｘｂは、前記被検物質の濃度の変化に応じて、変化し、
前記検出システムは、
前記励起光を、前記センサーチップに照射し、前記第一表面増強ラマン散乱光、および、前記第二表面増強ラマン散乱光を発生させ、
前記第一物質からの第一表面増強ラマン散乱光を前記検出手段で検出し、前記第一強度Ｘａを得て、
前記第二物質からの第二表面増強ラマン散乱光を前記検出手段で検出し、前記第二強度Ｘｂを得て、
前記第二強度Ｘｂを前記第一強度Ｘａで除した値Ｘｃを算出する。
検出装置と、センサーチップとを具備し、
前記検出装置は、光源、および、検出手段を有し、
前記センサーチップは、
基板と、
前記基板上で前記光源からの励起光が照射される側に形成された金属パターンと、
前記金属パターンの近傍に形成された第一物質、および、第二物質と
を有し、
前記第一物質は、第一ピークを有する第一表面増強ラマン散乱光を発生させる物質であり、
前記第一表面増強ラマン散乱光の強度である第一強度Ｘａは、前記被検物質の濃度の変化に応じて、変化せず、
前記第二物質は、前記第一ピークと異なる第二ピークを有する第二表面増強ラマン散乱光を発生させる物質であり、
前記第二表面増強ラマン散乱光の強度である第二強度Ｘｂは、前記被検物質の濃度の変化に応じて、変化し、
前記検出システムは、
前記励起光を、前記センサーチップに照射し、前記第一表面増強ラマン散乱光、および、前記第二表面増強ラマン散乱光を発生させ、
前記第一物質からの第一表面増強ラマン散乱光を前記検出手段で検出し、前記第一強度Ｘａを得て、
前記第二物質からの第二表面増強ラマン散乱光を前記検出手段で検出し、前記第二強度Ｘｂを得て、
前記第二強度Ｘｂを前記第一強度Ｘａで除した値Ｘｃを算出する。
前記検出装置は、前記値Ｘｃと前記被検物質の濃度との相関関係を示す情報を保持するメモリを有し、前記検出システムは、前記値Ｘｃと前記情報とに基づいて、前記被検物質の濃度を算出しても良い。
前記センサーチップは、生体内に埋め込まれ、前記検出システムは、前記生体内に含有される前記被検物質の濃度を算出しても良い。
上記のいずれかの検出システムにおいて、前記被検物質は、グルコースであっても良い。
前記第一物質は、モノクロロパラキシリレンポリマーであり、前記第二物質は、４−メルカプトフェニルボロン酸であっても良い。
前記第一表面増強ラマン散乱光の前記第一ピークの位置が、１２０９ｃｍ-1であり、前記第二表面増強ラマン散乱光の前記第二ピークの位置が、１０７６ｃｍ-1であっても良い。
本発明のさらに他の一態様である検出システムの制御方法は、被検物質を検出する検出システムの制御方法であって、
前記検出システムは、
検出装置と、センサーチップとを具備し、
前記検出装置は、光源、および、検出手段を有し、
前記センサーチップは、
基板と、
前記基板上で前記光源からの励起光が照射される側に形成された金属パターンと、
前記金属パターンの近傍に形成された第一物質、および、第二物質と
を有し、
前記第一物質は、第一ピークを有する第一表面増強ラマン散乱光を発生させる物質であり、
前記第一表面増強ラマン散乱光の強度である第一強度Ｘａは、前記被検物質の濃度の変化に応じて、変化せず、
前記第二物質は、前記第一ピークと異なる第二ピークを有する第二表面増強ラマン散乱光を発生させる物質であり、
前記第二表面増強ラマン散乱光の強度である第二強度Ｘｂは、前記被検物質の濃度の変化に応じて、変化し、
前記励起光を前記光源から前記センサーチップに照射することによって、前記第一表面増強ラマン散乱光、および、前記第二表面増強ラマン散乱光を発生させる工程と、
前記第一物質からの第一表面増強ラマン散乱光を前記検出手段により検出することによって前記第一強度Ｘａを得る工程と、
前記第二物質からの第二表面増強ラマン散乱光を前記検出手段により検出することによって前記第二強度Ｘｂを得る工程と、
前記第二強度Ｘｂを前記第一強度Ｘａで除した値Ｘｃを算出する工程と
を実行する、検出システムの制御方法。
前記検出システムは、
検出装置と、センサーチップとを具備し、
前記検出装置は、光源、および、検出手段を有し、
前記センサーチップは、
基板と、
前記基板上で前記光源からの励起光が照射される側に形成された金属パターンと、
前記金属パターンの近傍に形成された第一物質、および、第二物質と
を有し、
前記第一物質は、第一ピークを有する第一表面増強ラマン散乱光を発生させる物質であり、
前記第一表面増強ラマン散乱光の強度である第一強度Ｘａは、前記被検物質の濃度の変化に応じて、変化せず、
前記第二物質は、前記第一ピークと異なる第二ピークを有する第二表面増強ラマン散乱光を発生させる物質であり、
前記第二表面増強ラマン散乱光の強度である第二強度Ｘｂは、前記被検物質の濃度の変化に応じて、変化し、
前記励起光を前記光源から前記センサーチップに照射することによって、前記第一表面増強ラマン散乱光、および、前記第二表面増強ラマン散乱光を発生させる工程と、
前記第一物質からの第一表面増強ラマン散乱光を前記検出手段により検出することによって前記第一強度Ｘａを得る工程と、
前記第二物質からの第二表面増強ラマン散乱光を前記検出手段により検出することによって前記第二強度Ｘｂを得る工程と、
前記第二強度Ｘｂを前記第一強度Ｘａで除した値Ｘｃを算出する工程と
を実行する、検出システムの制御方法。
以下、本発明の実施の形態について、図面を参照しながら説明する。
（実施の形態１）
実施の形態１が、図１から図５を参照しながら説明される。図面に記された構成要素は、必ずしも縮尺どおりに記したものではなく、本発明の原理を明確に例示するために誇張したものとなっている。
実施の形態１が、図１から図５を参照しながら説明される。図面に記された構成要素は、必ずしも縮尺どおりに記したものではなく、本発明の原理を明確に例示するために誇張したものとなっている。
本実施形態において、生体（例えば、ヒト）内や被検溶液中に含有される被検物質（例えば、グルコース等の生体成分）を検出する方法が、提案される。
図５は、実施の形態１における、検出方法のフローチャートである。実施の形態１における、検出方法は、以下で説明する工程（ａ）〜（ｅ）を具備する。
＜工程（ａ）＞
工程（ａ）は、検出装置を準備する工程である。
工程（ａ）は、検出装置を準備する工程である。
ここで、検出装置は、光源、および、検出手段を具備する。
以下、詳細に、実施の形態１における工程（ａ）を説明する。
工程（ａ）では、検出装置１０が準備される。
図１に示すように、検出装置１０は、光源１１、および、検出手段の一例である分光検出器１６を具備する。
検出装置１０は、必要に応じて、バンドパスフィルター１２、光学系１５、ビームスプリッター１４、メモリ１８、および演算部１７を具備する。
光源１１からの励起光１３は、例えば、７８５ｎｍの波長を有する略平行光である。当該略平行光の一例は、１００マイクロメートルの直径を有する円形のビーム形状を有している光である。
バンドパスフィルター１２は、光源１１からの励起光１３のみを通過させる。
光学系１５は、センサーチップより発生した表面増強ラマン散乱光のビームを整形する。光学系１５は、１つ以上のレンズを含んでいても良い。
ビームスプリッター１４は、センサーチップ３０より発生した表面増強ラマン散乱光１９を分光検出器１６に導く。
検出手段の一例である分光検出器１６は、表面増強ラマン散乱光１９を検出する。分光検出器１６は、検出された光に応じた信号を出力する。分光検出器１６は、複数の受光領域を有していても良い。
演算部１７（例えば、コンピュータ）は、分光検出器１６によって検出された光の強度を算出する。そして、算出された強度から、例えば、被検物質の濃度を算出する。
＜工程（ｂ）＞
工程（ｂ）は、光源からの励起光を、センサーチップに照射し、第一表面増強ラマン散乱光、および、第二表面増強ラマン散乱光を発生させる工程である。
工程（ｂ）は、光源からの励起光を、センサーチップに照射し、第一表面増強ラマン散乱光、および、第二表面増強ラマン散乱光を発生させる工程である。
ここで、センサーチップは、基板と、基板上で励起光が照射される側に形成された金属パターンと、金属パターンの近傍に形成された第一物質と第二物質とを有する。
第一物質は、第一ピークを有する第一表面増強ラマン散乱光を発生させる物質である。第一表面増強ラマン散乱光の強度である第一強度Ｘａは、被検物質の濃度の変化に応じて、変化しない。
第二物質は、第一ピークと異なる第二ピークを有する第二表面増強ラマン散乱光を発生させる物質である。第二表面増強ラマン散乱光の強度である第二強度Ｘｂは、被検物質の濃度の変化に応じて、変化する。
以下、詳細に、実施の形態１における工程（ｂ）を説明する。
なお、実施の形態１においては、被検物質として、グルコースを例示する。
また、実施の形態１においては、第一物質として、モノクロロパラキシリレンポリマーを例示する。
また、実施の形態１においては、第二物質として、４−メルカプトフェニルボロン酸（４ＭＰＢＡ）を例示する。
また、実施の形態１においては、センサーチップとして、生体内に埋め込まれているセンサーチップ３０を例示する。
工程（ｂ）では、光源１１からの励起光１３が、生体表面（皮膚）を透過する。生体内（例えば、皮膚）に埋め込まれたセンサーチップ３０は、透過した励起光が照射されることで、表面増強ラマン散乱光１９を生じる。
表面増強ラマン散乱光１９は、第一表面増強ラマン散乱光、および、第二表面増強ラマン散乱光を含む。
図２は、皮膚組織２０の拡大断面図を示す。
図２に示すように、皮膚組織２０は、表皮組織２１、真皮組織２２、および、皮下組織２３を具備する。これらの表皮組織２１、真皮組織２２、皮下組織２３はこの順に積層されている。表皮組織２１は、生体の表面に位置する。表皮組織２１はおよそ０．２ｍｍ〜０．５ｍｍの厚さを有する。真皮組織２２は、およそ０．５ｍｍ〜２ｍｍの厚さを有する。センサーチップ３０は、例えば、真皮組織２２に埋め込まれる。センサーチップ３０は、組織細胞間の体液である細胞間質液に浸されて維持されている。皮下組織２３は、主に脂肪組織から構成される。
本明細書において用いられる用語、「体液」とは、細胞間質液を意味する。
真皮組織２２は、複数の毛細血管を有する。このため、体液は、当該毛細血管の生体成分を含有している。特に、毛細血管壁は、グルコースについて高い透過性を有する。このため、体液中のグルコース濃度は、血糖値と高い相関性を有する。
図２に示されるように、金属パターン（例えば、後述する金属粒子３４）を具備する面が、表皮組織２１と平行になるように、センサーチップ３０は、真皮組織２２中に埋め込まれる。表皮組織２１からセンサーチップ３０までの距離は、およそ１．５ｍｍである。
本発明の実施形態にかかる、センサーチップの好ましい構成の一例について、図３を参照しながら説明する。
基板３１は、本発明の実施形態において、目的とする表面増強ラマン分光法による被検物質の検出を可能にする基板であれば、特に制限は無い。例えば、基板３１は、固体基板であっても良い。ここでは、安価でかつ入手しやすいガラスやプラスチック、シリコンなどを用いる。基板３１は、およそ直径１ｍｍ、および、およそ０．１〜０．５ｍｍの厚みを有する。
基板３１の少なくとも一面上に、第一物質であるモノクロロパラキシリレンポリマー（以下パリレンＣと記載）層３３が形成される。パリレンＣ層３３が形成された基板の一面は、励起光が照射される面である。
パリレンＣ層３３は、化学蒸着法（ＣＶＤ：ｃｈｅｍｉｃａｌ ｖａｐｏｒ ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ）によって、形成されても良い。化学蒸着法によってパリレンＣ層３３を形成したことにより、スプレー法や浸漬法でのコーティング方法に比べ、コーティング膜厚の均一化や、膜厚の薄膜化（例えば０．０５〜２５μｍ）が図られる。
更に、コーティング膜厚を薄膜化した構成であっても、パリレンＣ層３３にピンホールが生じ難い。
また、当該センサーチップは、生体内へ埋め込まれる。このため、センサーチップ周辺は生物活性の低いポリマーによりコーティングされても良い。それにより、センサーチップへ生体適合性を付与し、チップ面への非特異的なタンパク質の相互作用、および、炎症応答を排除（もしくは最小限に）することができる。
パリレンＣは生物活性が低い表面をもたらす。このため、センサーチップの生体への埋め込みを可能にする。
パリレンＣ層３３上に金属粒子３４（金属パターン）が形成される。金属粒子３４は、プラズモンが生ずる物質からなるものであれば、特に制限は無い。金属粒子３４としては、Ａｕ、Ａｇ、Ｃｕ、Ｐｔなどの貴金属単体や、これら元素から構成される金属間化合物、合金などを用いることができる。
また、金属粒子の直径は、特に制限は無いが、１００ｎｍ程度が好ましい。基板の厚さ方向に対する金属粒子（金属パターン）の厚さは、好ましくは、１０〜２００ｎｍの範囲とすることができる。Ａｕの場合には、基板の厚さ方向に対する金属粒子（金属パターン）の厚さは、５０ｎｍ程度の膜厚が好ましい。
また、金属粒子３４は、リソグラフィー技術や、インプリント技術を用いて、パターン形成されていることが好ましい。
金属粒子３４上には、グルコースと結合可能なボロン酸基を有する４−メルカプトフェニルボロン酸３５が修飾されている。すなわち、金属パターン上に、第二物質である４−メルカプトフェニルボロン酸の膜が形成される。
また、図３に示す生体適合性ポリマー３２は、以下に限定されないが、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）、パリレンＣ、パリレンＨＴ、ポリカーボネート、ポリオレフィン、ポリウレタン、アクリロニトリル共重合体、ポリ塩化ビニルの共重合体、ポリアミド、ポリスルホン、ポリスチレン、フッ化ビニル樹脂、ポリビニルアルコール、ポリビニルエステル、ポリビニルブチレート、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリフッ化ビニリデン、ポリイミド、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、ポリエーテル、ポリテトラフルオロエチレン、ポリクロロエーテル、ポリメタクリル酸メチル、ポリブチルメタクリレート、ポリ酢酸ビニル、ナイロン、セルロース、ゼラチン、シリコーンゴムのいずれかを含んでいても良い。
なお、金属パターンは、粒子形状のみに限られない。金属パターンは、例えば、金ナノロッドや、微小な凹凸を有する金属膜であっても良い。金属パターンは、表面増強ラマン散乱を生じる構造であれば良い。
なお、第一物質は、モノクロロパラキシリレンポリマーのみに限られない。第一物質は、その表面増強ラマン散乱光の強度が、被検物質の濃度の変化に応じて、変化しない物質であれば良い。
なお、第二物質は、４−メルカプトフェニルボロン酸のみに限られない。第二物質は、その表面増強ラマン散乱光の強度が、被検物質の濃度の変化に応じて、変化する物質であれば良い。かつ、第二物質は、第一物質の表面増強ラマン散乱光のピークと異なるピークを有する表面増強ラマン散乱光を発生する物質であれば良い。
なお、センサーチップの構成は、下記の構成であっても良い。
図６は、センサーチップの他の構成例を示す図である。
図６に示されるように、一部の金属パターン３４ａの上に、第一物質３３ａが形成され、他の金属パターン３４ａの上に、第二物質３５ａが形成されても良い。
センサーチップの構成は、図３や図６に示した構成のみに限られない。センサーチップは、基板と、基板上で励起光が照射される側に形成された金属パターンと、金属パターンの近傍に形成された第一物質と第二物質とを有する構成であれば良い。
＜工程（ｃ）、および、工程（ｄ）＞
工程（ｃ）は、第一物質からの第一表面増強ラマン散乱光を検出手段で検出し、第一強度Ｘａを得る工程である。
工程（ｃ）は、第一物質からの第一表面増強ラマン散乱光を検出手段で検出し、第一強度Ｘａを得る工程である。
工程（ｄ）は、第二物質からの第二表面増強ラマン散乱光を検出手段で検出し、第二強度Ｘｂを得る工程である。
以下、詳細に、実施の形態１における工程（ｃ）、（ｄ）を説明する。
図１に示すように、光源１１からの励起光１３がセンサーチップ３０に照射されると、金属粒子３４周辺で表面プラズモン共鳴が生じ、金属粒子３４の近傍における電場が増強される。これは金属粒子３４の近傍（０．５〜３０ｎｍ以内）に位置する物質のラマン散乱光の増強をもたらす。
これら表面増強ラマン散乱光１９は、光学系（光学レンズ系）１５により整形され、ビームスプリッター１４により反射され、光学系（光学レンズ系）１５により更に整形された後、分光検出器１６により検出される。
ここで、分光検出器１６としては、公知の技術を特に限定なく使用することができる。例えば、ツェルニーターナー型分光器、エシェル型分光器、フラットフィールド型分光器、フィルター型分光器等が利用できる。
前述のように、表面増強ラマン散乱光の強度は、通常のラマン散乱光の強度の１０4〜１０9倍大きい。従って、金属粒子３４の近傍で発生する表面増強ラマン散乱光は、皮膚組織（表皮組織２１、真皮組織２２）において発生するラマン散乱光よりもはるかに大きい強度を有する。これは、金属粒子３４近傍からのラマン散乱光が選択的に増強されていることを意味する。
図４Ａは、被検物質（例えば、グルコース）が存在しない場合における、第一、および、第二表面増強ラマン散乱光のスペクトル図である。
図４Ａに示されるように、金属粒子３４近傍に配置された第一物質であるモノクロロパラキシレンポリマーに含まれるベンゼン環に由来する第一表面増強ラマン散乱光のピークが、１２０９ｃｍ-1に発生する。第一表面増強ラマン散乱光の信号強度（例えば、ピーク位置での強度）は、Ｘａで示されている。
すなわち、第一物質からの第一表面増強ラマン散乱光を検出手段で検出することで、第一強度Ｘａが得られる。
同様に、金属粒子３４近傍に配置された第二物質である４−メルカプトフェニルボロン酸に含まれるベンゼン環に由来する第二表面増強ラマン散乱光のピークが、１０７６ｃｍ-1に発生する。第二表面増強ラマン散乱光の信号強度（例えば、ピーク位置での強度）は、Ｘｂで示されている。
すなわち、第二物質からの第二表面増強ラマン散乱光を検出手段で検出することで、第二強度Ｘｂが得られる。
なお、第一物質がモノクロロパラキシリレンポリマーであり、第二物質が４−メルカプトフェニルボロン酸である場合、上述した二つの表面増強ラマン散乱光（第一、第二表面増強ラマン散乱光）は、いずれもベンゼン環由来の表面増強ラマン散乱光である。このため、これらの表面増強ラマン散乱光は、鋭いピークを示し、かつ、高強度の信号を得ることができる。更に、いずれも同じくベンゼン環に由来するピークではあるが、図４Ａに示した範囲において、これらピークはオーバーラップすることはない。
特許文献２が示すように、フェニルボロン酸化合物、もしくはその誘導体は、グルコースが結合することにより、分子内の電子分布の変化、もしくは立体的な構造変化により、表面増強ラマン散乱光強度が変化する。
すなわち、第二物質（ここでは４−メルカプトフェニルボロン酸）に被検物質（ここではグルコース）が結合することにより、第二物質からの第二表面増強ラマン散乱光の強度は変化する。図４Ｂにおいて破線矢印ＡＲによって模式的に示すように、被検物質（例えば、グルコース）が存在する場合には、第二表面増強ラマン散乱光が増強される。
つまり、生体内のグルコース濃度変化に従って、第二表面増強ラマン散乱光の強度である第二強度Ｘｂは、変化する。
一方で、生体内のグルコース濃度変化に従って、第一表面増強ラマン散乱光の強度である第一強度Ｘａは、変化しない。
なお、表面増強ラマン散乱光の強度は、計測環境の変化によって大きく変化する。計測環境の変化とは、例えば、センサーチップ周辺の屈折率の変化や、励起光の照射角度の変化や、励起光の照射強度の変化である。例えば、生体内へレーザー照射（励起光照射）する場合において、レーザー照射角度を固定することは困難である。
そのため、測定毎に計測環境が変化する場合、第一表面増強ラマン散乱光の強度Ｘａ、および、第二表面増強ラマン散乱光の強度Ｘｂは、変化を示す。
しかし、それらの強度比率Ｘｃ（Ｘｃ＝Ｘｂ／Ｘａ）は、計測環境に影響されず、常に一定である。すなわち、計測環境が変化しても、強度比率Ｘｃ（Ｘｃ＝Ｘｂ／Ｘａ）は、変化しない。
そのため、被検物質（例えば、グルコース）の濃度に影響されない第一表面増強ラマン散乱光を基準光として使用し、更に計測環境に影響されない、強度比率Ｘｃを用いる。これにより、計測環境の変化の影響を低減した、被検物質（例えば、グルコース）の検出、または、定量計測が可能になる。
なお、金属粒子３４近傍に生体内のタンパクなどの妨害成分が存在した場合も、同様に当該妨害成分から表面増強ラマン散乱光（以下、妨害ラマン散乱光という）が得られる。しかし、被検物質がグルコースであり、第一物質がモノクロロパラキシリレンポリマーであり、第二物質が４−メルカプトフェニルボロン酸である場合、第一表面増強ラマン散乱光、および第二表面増強ラマン散乱光のピーク位置付近の領域において、妨害ラマン散乱光のピークは存在しない。このため、妨害成分の存在による、グルコースの検出誤差を低減できる。
＜工程（ｅ）＞
工程（ｅ）は、第二強度Ｘｂを第一強度Ｘａで除した値Ｘｃを算出する工程である。
工程（ｅ）は、第二強度Ｘｂを第一強度Ｘａで除した値Ｘｃを算出する工程である。
以下、詳細に、実施の形態１における工程（ｅ）を説明する。
演算部１７は、分光検出器１６によって検出された第一表面増強ラマン散乱光強度（Ｘａ）、および、第二表面増強ラマン散乱光強度（Ｘｂ）の比率Ｘｃ（Ｘｃ＝Ｘｂ／Ｘａ）を算出する。この値Ｘｃに基づいて、演算部１７は、被検物質の存在の有無の検出結果を出力する。
その後、演算部１７は、正確なピーク強度比率Ｘｃと被検物質（例えば、グルコース）の濃度との相関関係を示す情報に基づいて、被検物質の濃度を算出しても良い。
これにより、計測環境の変化の影響を低減した、被検物質（例えば、グルコース）の濃度のより正確な測定を行うことができる。
ピーク強度比率Ｘｃと被検物質の濃度との相関関係を示す情報は、例えば、検量線であっても良い。この場合、演算部１７は、ピーク強度比率Ｘｃを入力値として、検量線を示す関数により、入力値Ｘｃに対応する被検物質の濃度の値を算出しても良い。
検出装置１０は、メモリ１８に、ピーク強度比率Ｘｃと被検物質の濃度との相関関係を示す情報を、予め保持していても良い。例えば、検出装置１０は、メモリ１８に、当該検量線を示す関数のパラメータなどを予め保持していても良い。
ピーク強度比率Ｘｃは、センサーチップ周辺の屈折率分布や、励起光の照射角度や照射条件が異なる環境であっても一定である。ピーク強度比率Ｘｃは、被検物質（例えば、グルコース）の存在の有無によってや、濃度が異なる場合にのみ、異なる値を示す。
図８は、グルコース濃度とピーク強度比率Ｘｃの関係の一例を示す図である。図８のように、グルコース濃度に従って、ピーク強度比率Ｘｃが増強する。
なお、上記検量線は、例えば、以下の手順によって取得され得る。
被検物質の様々な濃度を持つ被検溶液を作製する。この被検溶液の溶媒は純水であり、溶質は被検物質である。既知の被検物質濃度を持った複数の被検溶液に対し、表面増強ラマン散乱強度Ｘａ、および、Ｘｂを測定する。その後、これら二つの特定のピーク強度の比率Ｘｃ（Ｘｃ＝Ｘｂ／Ｘａ）を算出する。縦軸を表面増強ラマン散乱光の強度比率Ｘｃ、横軸を被検物質濃度としてプロットする。これらの複数の座標を結ぶグラフに近似する関数を求めることにより、検量線を得ることができる。
以上のように、実施の形態１による検出方法を用いることによって、生体中に存在する被検物質（例えば、グルコース）の濃度を計測することもできる。上述した各工程は、演算部１７の指示に基づいて制御されることにより実行されても良い。
なお、実施の形態１においては、センサーチップは、被検溶液の中に配置されても良い。このとき、実施の形態１における検出方法は、被検溶液の中に含有される被検物質を検出しても良い。このとき、被検溶液は、生体から摘出された液であっても良い。被検溶液は、例えば、血液、汗、涙、尿、唾液などであっても良い。
（実施の形態２）
図７は、実施の形態２における、生体（例えば、ヒト）内や被検溶液中に含有される被検物質（例えば、グルコースなどの生体成分）を検出する検出システムの構成の一例を示す。実施の形態２における検出システムは、実施の形態１において説明した検出方法に従って制御されることにより、被検物質を検出することができる。
図７は、実施の形態２における、生体（例えば、ヒト）内や被検溶液中に含有される被検物質（例えば、グルコースなどの生体成分）を検出する検出システムの構成の一例を示す。実施の形態２における検出システムは、実施の形態１において説明した検出方法に従って制御されることにより、被検物質を検出することができる。
実施の形態２における検出システム１００は、検出装置１０と、センサーチップ３０とを備える。検出装置１０、および、センサーチップ３０は、実施の形態１において、すでに説明された。
すなわち、実施の形態２における検出システムは、例えば被検物質の濃度を測定する検出システムであって、検出装置と、センサーチップとを具備する。検出装置は、光源、および、検出手段を有する。センサーチップは、基板と、基板上で光源からの励起光が照射される側に形成された金属パターンと、金属パターンの近傍に形成された第一物質、および、第二物質とを有する。第一物質は、第一ピークを有する第一表面増強ラマン散乱光を発生させる物質である。第一表面増強ラマン散乱光の強度である第一強度Ｘａは、被検物質の濃度の変化に応じて、変化しない。第二物質は、第一ピークと異なる第二ピークを有する第二表面増強ラマン散乱光を発生させる物質である。第二表面増強ラマン散乱光の強度である第二強度Ｘｂは、被検物質の濃度の変化に応じて、変化する。このとき、検出システムは、励起光を、センサーチップに照射し、第一表面増強ラマン散乱光、および、第二表面増強ラマン散乱光を発生させる。このとき、第一物質からの第一表面増強ラマン散乱光を検出手段で検出し、第一強度Ｘａを得る。また、第二物質からの第二表面増強ラマン散乱光を検出手段で検出し、第二強度Ｘｂを得る。このとき、第二強度Ｘｂを第一強度Ｘａで除した値Ｘｃを算出する。
以上の構成によれば、計測環境の変化（例えば、センサーチップ周辺の屈折率の変化や、励起光の照射角度の変化や、励起光の照射強度の変化）の影響を低減することができる。これにより、生体内や被検溶液中に含有される被検物質（例えば、グルコースなどの生体成分）を、より正確に検出することができる。
なお、実施の形態２における検出システム１００においては、検出装置１０は、ピーク強度比率Ｘｃと被検物質の濃度との相関関係を示す情報を保持するメモリを備えていても良い。このとき、検出システム１００は、ピーク強度比率Ｘｃと当該情報とに基づいて、被検物質の濃度を算出しても良い。
これにより、計測環境の変化の影響を低減した、被検物質（例えば、グルコース）の濃度のより正確な測定を行うことができる。
なお、ピーク強度比率Ｘｃと被検物質の濃度との相関関係を示す情報は、検量線であっても良い。
なお、実施の形態２における検出システム１００においては、センサーチップ３０は、生体内に埋め込まれても良い。このとき、実施の形態２における検出システム１００は、生体内に含有される被検物質を検出しても良い。
もしくは、センサーチップは、被検溶液の中に配置されても良い。このとき、検出システムは、被検溶液の中に含有される被検物質を検出しても良い。このとき、被検溶液は、生体から摘出された液であっても良い。例えば、被検溶液は、血液、汗、涙、尿、唾液などであっても良い。
なお、実施の形態２における検出システムにおいては、被検物質は、グルコースであっても良い。このとき、第一物質は、モノクロロパラキシリレンポリマーであっても良い。更に、第二物質は、４−メルカプトフェニルボロン酸であっても良い。
以上の構成によれば、鋭いピークの表面増強ラマン散乱光を発生させることができる。かつ、高い強度の信号を得ることができる。更に、生体内のタンパクなどの妨害成分の影響を低減することができる。
本発明の実施形態は、生体内や被検溶液中における被検物質（例えば、グルコース等の生体成分）の検出、または、その濃度を計測するために用いられ得る。
１０ 検出装置
１１ 光源
１２ バンドパスフィルター
１３ 励起光
１４ ビームスプリッター
１５ 光学系
１６ 分光検出器
１７ 演算部
１８ メモリ
１９ 表面増強ラマン散乱光
２０ 皮膚組織
２１ 表皮組織
２２ 真皮組織
２３ 皮下組織
３０ センサーチップ
３１ 基板
３２ 生体適合性ポリマー
３３ モノクロロパラキシレンポリマー（パリレンＣ）層
３３ａ 第一物質
３４ 金属粒子
３４ａ 金属パターン
３５ ４−メルカプトフェニルボロン酸
３５ａ 第二物質
１００ 検出システム
１１ 光源
１２ バンドパスフィルター
１３ 励起光
１４ ビームスプリッター
１５ 光学系
１６ 分光検出器
１７ 演算部
１８ メモリ
１９ 表面増強ラマン散乱光
２０ 皮膚組織
２１ 表皮組織
２２ 真皮組織
２３ 皮下組織
３０ センサーチップ
３１ 基板
３２ 生体適合性ポリマー
３３ モノクロロパラキシレンポリマー（パリレンＣ）層
３３ａ 第一物質
３４ 金属粒子
３４ａ 金属パターン
３５ ４−メルカプトフェニルボロン酸
３５ａ 第二物質
１００ 検出システム
Claims (12)
- 被検物質を検出する方法であって、以下の工程（ａ）〜（ｅ）を具備する、方法：
検出装置を準備する工程（ａ）、
ここで、
前記検出装置は、光源、および、検出手段を有し、
前記光源からの励起光を、センサーチップに照射し、第一表面増強ラマン散乱光、および、第二表面増強ラマン散乱光を発生させる工程（ｂ）、
ここで、
前記センサーチップは、
基板と、
前記基板上で前記励起光が照射される側に形成された金属パターンと、
前記金属パターンの近傍に形成された第一物質、および、第二物質と
を有し、
前記第一物質は、第一ピークを有する前記第一表面増強ラマン散乱光を発生させる物質であり、
前記第一表面増強ラマン散乱光の強度である第一強度Ｘａは、前記被検物質の濃度の変化に応じて、変化せず、
前記第二物質は、前記第一ピークと異なる第二ピークを有する前記第二表面増強ラマン散乱光を発生させる物質であり、
前記第二表面増強ラマン散乱光の強度である第二強度Ｘｂは、前記被検物質の濃度の変化に応じて、変化し、
前記第一物質からの第一表面増強ラマン散乱光を前記検出手段で検出し、前記第一強度Ｘａを得る工程（ｃ）、
前記工程（ｃ）と同時に、前記第二物質からの第二表面増強ラマン散乱光を前記検出手段で検出し、前記第二強度Ｘｂを得る工程（ｄ）、
前記第二強度Ｘｂを、前記第二強度Ｘｂと同時に測定された前記第一強度Ｘａで除した値Ｘｃを算出する工程（ｅ）。 - 前記検出装置は、前記値Ｘｃと前記被検物質の濃度との相関関係を示す情報を保持するメモリを有し、
前記工程（ｅ）において、前記値Ｘｃと前記情報とに基づいて、前記被検物質の濃度を算出する、
請求項１に記載の方法。 - 前記センサーチップは、生体内に埋め込まれ、
前記生体内に含有される前記被検物質の濃度が算出される、
請求項２に記載の方法。 - 前記被検物質は、グルコースである、
請求項１から３のいずれかに記載の方法。 - 前記第一物質は、モノクロロパラキシリレンポリマーであり、
前記第二物質は、４−メルカプトフェニルボロン酸である、
請求項４に記載の方法。 - 前記第一表面増強ラマン散乱光の前記第一ピークの位置が、１２０９ｃｍ-1であり、
前記第二表面増強ラマン散乱光の前記第二ピークの位置が、１０７６ｃｍ-1である、
請求項５に記載の方法。 - 被検物質を検出する検出システムであって、
検出装置と、センサーチップとを具備し、
前記検出装置は、光源、および、検出手段を有し、
前記センサーチップは、
基板と、
前記基板上で前記光源からの励起光が照射される側に形成された金属パターンと、
前記金属パターンの近傍に形成された第一物質、および、第二物質と
を有し、
前記第一物質は、第一ピークを有する第一表面増強ラマン散乱光を発生させる物質であり、
前記第一表面増強ラマン散乱光の強度である第一強度Ｘａは、前記被検物質の濃度の変化に応じて、変化せず、
前記第二物質は、前記第一ピークと異なる第二ピークを有する第二表面増強ラマン散乱光を発生させる物質であり、
前記第二表面増強ラマン散乱光の強度である第二強度Ｘｂは、前記被検物質の濃度の変化に応じて、変化し、
前記検出システムは、
前記励起光を、前記センサーチップに照射し、前記第一表面増強ラマン散乱光、および、前記第二表面増強ラマン散乱光を発生させ、
前記第一物質からの第一表面増強ラマン散乱光を前記検出手段で検出し、前記第一強度Ｘａを得ると同時に、前記第二物質からの第二表面増強ラマン散乱光を前記検出手段で検出し、前記第二強度Ｘｂを得て、
前記第二強度Ｘｂを、前記第二強度Ｘｂと同時に測定された前記第一強度Ｘａで除した値Ｘｃを算出する、
検出システム。 - 前記検出装置は、前記値Ｘｃと前記被検物質の濃度との相関関係を示す情報を保持するメモリを有し、
前記検出システムは、前記値Ｘｃと前記情報とに基づいて、前記被検物質の濃度を算出する、
請求項７に記載の検出システム。 - 前記センサーチップは、生体内に埋め込まれ、
前記検出システムは、前記生体内に含有される前記被検物質の濃度を算出する、
請求項８に記載の検出システム。 - 前記被検物質は、グルコースである、
請求項７から９のいずれかに記載の検出システム。 - 前記第一物質は、モノクロロパラキシリレンポリマーであり、
前記第二物質は、４−メルカプトフェニルボロン酸である、
請求項１０に記載の検出システム。 - 前記第一表面増強ラマン散乱光の前記第一ピークの位置が、１２０９ｃｍ-1であり、
前記第二表面増強ラマン散乱光の前記第二ピークの位置が、１０７６ｃｍ-1である、
請求項１１に記載の検出システム。
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