JP5834192B2 - 生体内における被検物質の濃度を計測する計測方法、および、計測装置 - Google Patents
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Description
本願は、生体内における被検物質の濃度を計測する計測方法、および、計測装置に関する。
生体に照射した光の反射光、散乱光または透過光に基づいて、当該生体に含まれるグルコースのような被検物質の濃度を計測する方法が知られている。例えば、被検物質のラマン散乱光を観測し、この強度に基づき、被検物質の濃度を算出する方法の開発が進められている。
特許文献１では、細胞間質液のグルコース等の生体成分を高精度に計測する技術が開示されている。当該技術では、生体の真皮内に金属ナノ微粒子からなる微粒子チップを埋め込み、微粒子チップに生体外より略平行光を照射し、微粒子チップ上で発生した光を検出する。
特許文献２、および、３では、グルコース濃度を計測する方法が開示されている。当該方法では、まず、グルコースと反応すると蛍光特性を変化させる試薬を含有する微粒子が皮膚上層に埋め込まれる。次に、生体外から励起波長の光が微粒子に照射され、微粒子で発生した蛍光を経皮的に測定する。測定された蛍光に基づき、グルコース濃度が計測される。
また、特許文献４では、生体内の血管の周辺の体積に励起光を照射し、当該体積で発生した光を検出することで、血管外の生体成分の空間的な濃度勾配を計測する方法が開示されている。
さらに、特許文献５では、生体外から生体へ光を照射し生体内で発生した光を検出する方式において、生体成分の濃度が急激に変化する場合でも、生体成分の濃度の計測精度を維持できることが開示されている。この計測精度の維持は、生体を加温する等の手段を用いて、血管内の生体成分の濃度と、血管外の生体成分の濃度が平衡に到達する速度を増大させることで、実現されている。
Ｍｅｌｉｓｓａ Ｆ． Ｍｒｏｚｅｋ， ａｎｄ Ｍｉｃｈａｅｌ Ｊ． Ｗｅａｖｅｒ， "Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ ｂｙ Ｕｓｉｎｇ Ｓｕｒｆａｃｅ−Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｒａｍａｎ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ"， Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｖｏｌ． ７４， Ｎｏ． １６， ４０６９−４０７５， ２００２
従来の方法では、血管内における被検物質の濃度と、生体内で、かつ、生体の血管外の位置において計測される被検物質の濃度とが、平衡状態であるか否かを判定することができないという課題があった。これにより、従来の方法では、例えば、血液中の被検物質の濃度が急激に変化する際には、濃度の計測値の精度を十分に高くすることができなかった。
前記従来の課題を解決するために、本発明の例示的な実施形態として以下のものが提供される。
生体内における被検物質の濃度を計測する計測装置であって、計測手段と、判定手段とを備え、前記計測手段は、位置Ａにおける前記被検物質の濃度である第１の濃度を計測し、かつ、位置Ｂにおける前記被検物質の濃度である第２の濃度を計測し、ここで、前記位置Ａと前記位置Ｂとは、前記生体内で、かつ、前記生体の血管外の位置であり、前記位置Ｂは、前記位置Ａよりも前記血管から遠い位置であり、前記判定手段は、前記第１の濃度と前記第２の濃度とに基づいて、前記血管内における前記被検物質の濃度と、前記生体内で、かつ、前記生体の血管外の位置において計測される前記被検物質の濃度とが、平衡状態であるか否かを判定する。
本発明の実施形態によれば、血管内における被検物質の濃度と、生体内で、かつ、生体の血管外の位置において計測される被検物質の濃度とが、平衡状態であるか否かを判定することができる。
まず、本発明者らの着眼点を説明する。
血液や尿に含まれる生体成分は、サンプルの採取が容易である。そのため、従来、臨床的所見を得るための被検物質としてその濃度が計測されている。例えば、血糖値は、直接的には血管内の血液中のグルコース濃度を指し、臨床的に活用されている。
一方、特許文献１、２、３に記載されている技術においては、真皮内に存在する細胞間質液に微粒子が浸されており、微粒子が、細胞間質液中のグルコース等の被検物質と作用する。この作用に応じた光を生体外で検出することで、被検物質の濃度を計測し、この計測値を例えば血糖値として活用する。
上記のように、細胞間質液中の濃度を血液中の濃度とみなして活用することが可能である理由は以下である。グルコース等の生体成分は血管内を移動する血液を経由して皮膚の細胞に供給される。この際、血液中のグルコース等の生体成分は、血管壁を透過して細胞間質液中に拡散し、細胞へ供給される。通常は、血液中のグルコース等の生体成分の濃度と、細胞間質液中のグルコース等の生体成分の濃度は、平衡状態に到達しており、実質的に同一濃度とみなせる。従って、細胞間質液中の濃度を計測することで、この計測値を血液中の濃度とみなせる。
しかしながら、血液中の生体成分の濃度が急激に変化する際には、血液中の濃度と細胞間質液中の濃度に差異が発生する場合がある。この差異は、両者の濃度が平衡に到達する前に、血液中の濃度が変化してしまうことにより発生する。血液中の生体成分の濃度が急激に変化する場合としては、糖尿病患者が、大量の糖分を一度に摂取した際に生じる血糖値の急激な変化が有る。比較的極端な例としては、血糖値が正常である１００ｍｇ／ｄｌの状態において７５ｇのグルコースを服用すると、３０分後には血糖値が２５０ｍｇ／ｄｌに到達する（血糖値の上昇速度＝５［（ｍｇ／ｄｌ）／ｍｉｎ］に相当）ことが有る。
このように急激に血糖値が上昇する場合においては、細胞間質液中のグルコース濃度は、血糖値より数秒から数分遅延して変化する。即ち、血糖値が最大値に到達した後、数秒〜数分してから、細胞間質液中のグルコース濃度は最大値に到達する。また、血糖値が一定速度で上昇している場合を考えると、例えば、上昇速度＝５［（ｍｇ／ｄｌ）／ｍｉｎ］で、遅延時間が１分である場合は、細胞間質液中のグルコース濃度は、血糖値より５ｍｇ／ｄｌ低いことになる。さらに、このように急激に変化する場合は、細胞間質液中においても、空間的な濃度勾配が生じる。この様子を、模式的な図１、２を用いて説明する。
図１は、皮膚、および、皮下組織の断面を示す。生体の表面にある表皮組織１は、およそ０．２〜およそ０．５ｍｍの厚さを有する。この表皮組織１の最表面部分が角質層（図示せず）であり、１０〜２０μｍの厚さを有する。真皮組織２は、およそ０．５〜２．０ｍｍの厚さを有する。真皮組織２中には、毛細血管３が分布している。真皮組織２には、組織細胞間の体液である細胞間質液（ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｆｌｕｉｄ）が存在している。真皮組織２は多数の毛細血管３を有するので、細胞間質液は当該毛細血管壁を透過した成分を含有している。特にグルコースは高い透過性を有するので、細胞間質液中のグルコース濃度と血糖値とは短時間で平衡状態に到達する。従って、血糖値が急激に変化しない状況下では、細胞間質液中のグルコース濃度と血糖値は実質的に一致する。皮下組織４は、主に脂肪組織から構成されており、毛細血管３が分布している。図１中の黒点５は、真皮組織２中の位置Ａを、図１中の黒点６は、真皮組織２中の位置Ｂをそれぞれ示している。位置Ａと毛細血管３との間の距離は、位置Ｂと毛細血管３との間の距離より小さい。位置Ａ、および、位置Ｂの周囲は、細胞間質液によって満たされている。
図２は、血糖値の時間変化、および、細胞間質液中のグルコース濃度の時間変化を示した概略図である。横軸は時間を示し、縦軸は血糖値または細胞間質液中のグルコース濃度を示す。ここで、実線Ｌ１は毛細血管３中の血糖値を、点線Ｌ２は位置Ａにおける細胞間質液中のグルコース濃度を、一点破線Ｌ３は位置Ｂにおける細胞間質液中のグルコース濃度をそれぞれ示す。
図２において、０〜ｔ１の期間は、毛細血管３中の血糖値が変化しておらず、毛細血管３中の血糖値は、細胞間質液中のグルコース濃度と平衡状態にある。即ち、これらは同一濃度にある。図２に示す例では、ｔ１において毛細血管３中の血糖値が急激に上昇している。ここで、平衡状態がくずれ、血管壁を透過して細胞間質液へグルコースが輸送され、細胞間質液中のグルコース濃度も上昇し始める。位置Ａにおけるグルコース濃度が先に上昇を開始し、その後位置Ｂにおけるグルコース濃度が上昇を開始する。この現象は、位置Ａの方が位置Ｂよりも毛細血管３に近いので、毛細血管３の血管壁を透過し、細胞間質液中を拡散したグルコースが、より早く位置Ａに到達することによる。毛細血管３中の血糖値の上昇速度が低下する、即ち、上昇が緩やかになると、細胞間質液中のグルコース濃度が毛細血管３中の血糖値に近づく。そして、ｔ２において、毛細血管３中の血糖値と細胞間質液のグルコース濃度とが平衡状態に戻る。
上記のように、血糖値が急激に上昇しているｔ１〜ｔ２の期間においては、血糖値と細胞間質液中のグルコース濃度との間に時間遅れ（図２中、△ｔで示す）が生じると同時に、細胞間質液中において空間的な濃度勾配が発生する。この時間遅れが生じている場合、細胞間質液中のグルコース濃度の計測値を血糖値とみなす方式においては、誤差が発生する。従って、血糖値の計測精度が低下する。
なお、グルコースのみに限らず、被検物質が、例えば、生体の血管内から血管外に拡散する物質である場合には、上記と同様の課題が生じる。
以上の着眼点に基づく、本発明の実施の形態を以下に説明する。
まず、本発明の一態様の概要を説明する。
本発明の一態様である計測装置は、生体内における被検物質の濃度を計測する計測装置であって、計測手段と、判定手段とを備え、前記計測手段は、位置Ａにおける前記被検物質の濃度である第１の濃度を計測し、かつ、位置Ｂにおける前記被検物質の濃度である第２の濃度を計測し、ここで、前記位置Ａと前記位置Ｂとは、前記生体内で、かつ、前記生体の血管外の位置であり、前記位置Ｂは、前記位置Ａよりも前記血管から遠い位置であり、前記判定手段は、前記第１の濃度と前記第２の濃度とに基づいて、前記血管内における前記被検物質の濃度と、前記生体内で、かつ、前記生体の血管外の位置において計測される前記被検物質の濃度とが、平衡状態であるか否かを判定する。
前記判定手段は、前記第１の濃度と前記第２の濃度との差が所定値未満の場合には、前記血管内における前記被検物質の濃度と、前記生体内で、かつ、前記生体の血管外の位置において計測される前記被検物質の濃度とが、平衡状態であると判定してもよい。
前記判定手段により平衡状態であると判定された際に、前記第１の濃度の計測値を、前記生体内における被検物質の濃度として、出力してもよい。
前記判定手段は、前記第１の濃度と前記第２の濃度との差が所定値以上の場合には、前記血管内における前記被検物質の濃度と、前記生体内で、かつ、前記生体の血管外の位置において計測される前記被検物質の濃度とが、平衡状態でないと判定してもよい。
前記判定手段により平衡状態でないと判定された際に、前記血管内における前記被検物質の濃度が、急激に変化中であることを報知してもよい。
前記判定手段により平衡状態でないと判定された際に、前記第１の濃度の計測値を、前記生体内における被検物質の濃度として、暫定的に出力し、前記出力した第１の濃度の計測値が暫定値であることを報知してもよい。
加温手段をさらに備え、前記加温手段は、前記判定手段により平衡状態でないと判定された際に、前記位置Ａ、および、前記位置Ｂの周辺を加温してもよい。
前記位置Ａには、第１のセンサが配置され、前記位置Ｂには、第２のセンサが配置され、前記計測手段は、前記第１のセンサと前記第２のセンサとに、照射光を照射する照射手段と、前記第１のセンサの近傍からの戻り光である第１の戻り光を検出し、かつ、前記第２のセンサの近傍からの戻り光である第２の戻り光を検出する検出手段と、前記第１の戻り光に基づいて、前記第１の濃度を算出し、かつ、前記第２の戻り光に基づいて、前記第２の濃度を算出する算出手段と、を含んでいてもよい。
前記第１のセンサおよび前記第２のセンサのそれぞれにおける前記照射光が照射される側には、金属パターンが形成されており、前記照射光は、前記金属パターンに局在表面プラズモン共鳴を生じさせる光であり、前記第１の戻り光は、前記第１のセンサの前記金属パターンの近傍で発生した第１の表面増強ラマン散乱光であり、前記第１の濃度は、前記第１の表面増強ラマン散乱光の強度に基づいて、算出され、前記第２の戻り光は、前記第２のセンサの前記金属パターンの近傍で発生した第２の表面増強ラマン散乱光であり、前記第２の濃度は、前記第２の表面増強ラマン散乱光の強度に基づいて、算出されてもよい。
前記第１の表面増強ラマン散乱光、および、前記第２の表面増強ラマン散乱光は、前記金属パターンの近傍に存在する前記被検物質で発生した表面増強ラマン散乱光であってもよい。
前記第１のセンサ、および、前記第２のセンサの前記金属パターン上に、前記被検物質を捕捉する捕捉物質が固定化されていてもよい。
前記第１の表面増強ラマン散乱光、および、前記第２の表面増強ラマン散乱光は、前記金属パターンの近傍に存在する前記捕捉物質で発生した表面増強ラマン散乱光であってもよい。
前記第１のセンサは、第１の蛍光微粒子であり、前記第２のセンサは、第２の蛍光微粒子であり、前記第１の蛍光微粒子、および、前記第２の蛍光微粒子は、前記照射光の照射により、前記生体内の前記被検物質と反応することで強度が変化する蛍光を生成し、前記照射光は、前記第１および第２の蛍光微粒子の吸収波長に同調した波長の光であり、前記第１の戻り光は、前記第１の蛍光微粒子の近傍で発生した第１の蛍光であり、前記第１の濃度は、前記第１の蛍光の強度に基づいて、算出され、前記第２の戻り光は、前記第２の蛍光微粒子の近傍で発生した第２の蛍光であり、前記第２の濃度は、前記第２の蛍光の強度に基づいて、算出されてもよい。
前記第１のセンサ、および、前記第２のセンサは、前記生体の真皮中に埋め込まれたセンサであってもよい。
前記被検物質は、グルコースであってもよい。
本発明の他の一態様である計測方法は、生体内における被検物質の濃度を計測する計測方法であって、以下の工程（ａ）および（ｂ）を包含する方法：（ａ）位置Ａにおける前記被検物質の濃度である第１の濃度を計測し、かつ、位置Ｂにおける前記被検物質の濃度である第２の濃度を計測する計測工程、ここで、前記位置Ａと前記位置Ｂとは、前記生体内で、かつ、前記生体の血管外の位置であり、前記位置Ｂは、前記位置Ａよりも前記血管から遠い位置であり、（ｂ）前記第１の濃度と前記第２の濃度とに基づいて、前記血管内における前記被検物質の濃度と、前記生体内で、かつ、前記生体の血管外の位置において計測される前記被検物質の濃度とが、平衡状態であるか否かを判定する判定工程。
前記判定工程（ｂ）は、前記第１の濃度と前記第２の濃度との差が所定値未満の場合には、前記血管内における前記被検物質の濃度と、前記生体内で、かつ、前記生体の血管外の位置において計測される前記被検物質の濃度とが、平衡状態であると判定する工程であってもよい。
前記判定工程（ｂ）において平衡状態であると判定された際に、前記第１の濃度の計測値を、前記生体内における被検物質の濃度として、出力してもよい。
前記判定工程（ｂ）は、前記第１の濃度と前記第２の濃度との差が所定値以上の場合には、前記血管内における前記被検物質の濃度と、前記生体内で、かつ、前記生体の血管外の位置において計測される前記被検物質の濃度とが、平衡状態でないと判定する工程であってもよい。
前記判定工程（ｂ）において平衡状態でないと判定された際に、前記血管内における前記被検物質の濃度が、急激に変化中であることを報知してもよい。
前記判定工程（ｂ）において平衡状態でないと判定された際に、前記第１の濃度の計測値を、前記生体内における被検物質の濃度として、暫定的に出力し、前記出力した第１の濃度の計測値が暫定値であることを報知してもよい。
前記判定工程（ｂ）において平衡状態でないと判定された際に、前記位置Ａ、および、前記位置Ｂの周辺を加温してもよい。
前記位置Ａには、第１のセンサが配置され、前記位置Ｂには、第２のセンサが配置され、前記計測工程（ａ）は、（ａ−１）前記第１のセンサと前記第２のセンサとに、照射光を照射する照射工程と、（ａ−２）前記第１のセンサの近傍からの戻り光である第１の戻り光を検出し、かつ、前記第２のセンサの近傍からの戻り光である第２の戻り光を検出する検出工程と、（ａ−３）前記第１の戻り光に基づいて、前記第１の濃度を算出し、かつ、前記第２の戻り光に基づいて、前記第２の濃度を算出する算出工程と、を包含していてもよい。
前記第１のセンサおよび前記第２のセンサのそれぞれにおける前記照射光が照射される側には、金属パターンが形成されており、前記照射光は、前記金属パターンに局在表面プラズモン共鳴を生じさせる光であり、前記第１の戻り光は、前記第１のセンサの前記金属パターンの近傍で発生した第１の表面増強ラマン散乱光であり、前記第１の濃度は、前記第１の表面増強ラマン散乱光の強度に基づいて、算出され、前記第２の戻り光は、前記第２のセンサの前記金属パターンの近傍で発生した第２の表面増強ラマン散乱光であり、前記第２の濃度は、前記第２の表面増強ラマン散乱光の強度に基づいて、算出されてもよい。
前記第１の表面増強ラマン散乱光、および、前記第２の表面増強ラマン散乱光は、前記金属パターンの近傍に存在する前記被検物質で発生した表面増強ラマン散乱光であってもよい。
前記第１のセンサ、および、前記第２のセンサの前記金属パターン上に、前記被検物質を捕捉する捕捉物質を固定化してもよい。
前記第１の表面増強ラマン散乱光、および、前記第２の表面増強ラマン散乱光は、前記金属パターンの近傍に存在する前記捕捉物質で発生した表面増強ラマン散乱光であってもよい。
前記第１のセンサは、第１の蛍光微粒子であり、前記第２のセンサは、第２の蛍光微粒子であり、前記第１の蛍光微粒子、および、前記第２の蛍光微粒子は、前記照射光の照射により、前記生体内の前記被検物質と反応することで強度が変化する蛍光を生成し、前記照射光は、前記第１および第２の蛍光微粒子の吸収波長に同調した波長の光であり、前記第１の戻り光は、前記第１の蛍光微粒子の近傍で発生した第１の蛍光であり、前記第１の濃度は、前記第１の蛍光の強度に基づいて、算出され、前記第２の戻り光は、前記第２の蛍光微粒子の近傍で発生した第２の蛍光であり、前記第２の濃度は、前記第２の蛍光の強度に基づいて、算出されてもよい。
前記第１のセンサ、および、前記第２のセンサは、前記生体の真皮中に埋め込まれていてもよい。
前記被検物質は、グルコースであってもよい。
本発明のさらに他の一態様である計測装置の制御方法は、生体内における被検物質の濃度を計測する計測装置の制御方法であって、前記計測装置は、計測手段と、判定手段とを備え、前記計測手段により、位置Ａにおける前記被検物質の濃度である第１の濃度を計測し、かつ、位置Ｂにおける前記被検物質の濃度である第２の濃度を計測する工程であって、ここで、前記位置Ａと前記位置Ｂとは、前記生体内で、かつ、前記生体の血管外の位置であり、前記位置Ｂは、前記位置Ａよりも前記血管から遠い位置である工程（ａ）と、前記判定手段により、前記第１の濃度と前記第２の濃度とに基づいて、前記血管内における前記被検物質の濃度と、前記生体内で、かつ、前記生体の血管外の位置において計測される前記被検物質の濃度とが、平衡状態であるか否かを判定する工程（ｂ）とを実行する。
以下、図面を参照しながら、本発明の実施の形態を詳細に説明する。
図１２は、実施の形態における計測方法を例示するフローチャートである。
実施の形態における計測方法は、生体内における被検物質の濃度を計測する計測方法であって、以下の工程（ａ）および（ｂ）を包含する。
計測工程（ａ）：位置Ａにおける被検物質の濃度である第１の濃度を計測し、かつ、位置Ｂにおける被検物質の濃度である第２の濃度を計測する。
ここで、位置Ａと位置Ｂとは、生体内で、かつ、生体の血管外の位置である。さらに、位置Ｂは、位置Ａよりも血管から遠い位置である。
判定工程（ｂ）：第１の濃度と第２の濃度とに基づいて、血管内における被検物質の濃度と、生体内で、かつ、生体の血管外の位置において計測される被検物質の濃度とが、平衡状態であるか否かを判定する。
以上の構成によれば、血管内における被検物質の濃度と、生体内で、かつ、生体の血管外の位置において計測される被検物質の濃度とが、平衡状態であるか否かを判定することができる。
これにより、例えば、被検物質がグルコースであれば、血糖値が急激に上昇している際に発生する、血糖値の計測精度が低下する現象を回避できる。これにより、信頼性の高い血糖値の計測値を提供できる。
以下、計測方法および計測装置の具体例を、実施の形態１〜５として説明する。
（実施の形態１）
図１３は、実施の形態１における計測方法を例示するフローチャートである。
図１３は、実施の形態１における計測方法を例示するフローチャートである。
実施の形態１においては、例えば、位置Ａには、第１のセンサが配置される。また、位置Ｂには、第２のセンサが配置される。
また、実施の形態１においては、計測工程（ａ）は、以下の３つの工程を包含してもよい。
照射工程（ａ−１）：第１のセンサと第２のセンサとに、照射光を照射する。
検出工程（ａ−２）：第１のセンサの近傍からの戻り光である第１の戻り光を検出し、かつ、第２のセンサの近傍からの戻り光である第２の戻り光を検出する。
算出工程（ａ−３）：第１の戻り光に基づいて、第１の濃度を算出し、かつ、第２の戻り光に基づいて、第２の濃度を算出する。
実施の形態１においては、第１のセンサおよび第２のセンサの照射光が照射される側には、金属パターンが形成されていてもよい。
照射光は、金属パターンに局在表面プラズモン共鳴を生じさせる光であり得る。
例えば、第１の戻り光は、第１のセンサの金属パターンの近傍で発生した第１の表面増強ラマン散乱光である。第１の濃度は、第１の表面増強ラマン散乱光の強度に基づいて、算出される。
また、例えば、第２の戻り光は、第２のセンサの金属パターンの近傍で発生した第２の表面増強ラマン散乱光である。第２の濃度は、第２の表面増強ラマン散乱光の強度に基づいて、算出される。
実施の形態１においては、第１の戻り光、および、第２の戻り光は、金属パターンの近傍に存在する被検物質で発生した表面増強ラマン散乱光である。
実施の形態１においては、第１のセンサ、および、第２のセンサは、生体の真皮中に埋め込まれていてもよい。
実施の形態１においては、被検物質は、生体の血管内から血管外に拡散する物質である。ここでは、被検物質として、グルコースが例示される。
実施の形態１による生体成分の濃度を計測する方法、および、当該方法に用いられる計測装置について、具体的な構成の一例を、図３〜図４を参照しながら説明する。
以下の説明においては、第１のセンサとして、微粒子チップ７が例示される。
また、第２のセンサとして、微粒子チップ８が例示される。
また、金属パターンとして、微粒子１１が例示される。
また、照射光として、略平行光９、および、略平行光１０が例示される。
図３は、光が照射された皮膚の断面を示す。表皮組織１、真皮組織２、毛細血管３、および、皮下組織４は、図１における表皮組織１、真皮組織２、毛細血管３、および、皮下組織４にそれぞれ対応する。また、図３中の黒点５、および、黒点６は、図１と同様に、真皮組織２中の位置Ａ、および、真皮組織２中の位置Ｂをそれぞれ表す。
微粒子チップ７、８は、その上面（体表側の面）側が、それぞれ、真皮組織２中の位置Ａ、位置Ｂに位置するように配置されている。微粒子チップ７、８は、真皮組織２の組織細胞間の体液である細胞間質液（ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｆｌｕｉｄ）に浸された状態が維持されている。
図４は、微粒子チップ７、８の一例を示す。微粒子チップ７、８は、基板と当該基板の表面に配置された微粒子１１とを具備する。光が照射されることによって、微粒子１１において局在表面プラズモン共鳴が発生する。微粒子１１は、例えばナノ微粒子である。微粒子１１の一例は、およそ１０ｎｍの直径、および、およそ３８ｎｍの長さを有する金ナノロッドである。当該微粒子１１の吸光スペクトルは、波長７８５ｎｍに吸光のピークを示し、半値半幅が約７０ｎｍである。ここで、吸光のピークの波長を局在表面プラズモン共鳴波長と称する。また、微粒子チップ７、８は、同一の形状と特性を有する。
基板は、例えば、およそ１００μｍの直径、および、およそ１００μｍの厚さを有する。基板の材料の例は、アクリル等の樹脂材料、ガラス、またはシリコンである。微粒子１１は、例えば金ナノロッドから形成されている。微粒子１１は、その長軸方向が、図に示すｘｙ面、即ち、基板の上面に平行となるように配置されている。言い換えると、長軸はｘｙ面と平行であり、微粒子１１の側面は基板の上面に接した状態である。なお、ｙ方向は基板の表面においてｘ方向と直交する方向で、ｚ方向は基板の厚さに沿った方向である。
図３に示されるように、微粒子１１を具備する上面が表皮組織１の表面と平行になるように、微粒子チップ７、８は真皮組織２中に埋め込まれる。表皮組織１の最表面から微粒子チップ７の上面（微粒子１１が配置されている位置）までの距離は、およそ１．２ｍｍである。微粒子チップ８の上面（微粒子１１が配置されている位置）までの距離は、およそ１．０ｍｍである。
図３中の略平行光９、１０は、７８５ｎｍの波長を有する略平行光を示す。略平行光９、１０は、１００μｍの直径を有する円形のビーム形状を有している。略平行光９、１０は表皮組織１を透過して真皮組織２を伝搬し、それぞれ、微粒子チップ７、８に照射される。略平行光９、１０は、図３に示されるｚ方向に伝搬している。略平行光９、１０がそれぞれ微粒子チップ７、８に照射されると、微粒子１１で局在表面プラズモン共鳴が生じ、微粒子１１の近傍における電磁場強度が増強される。これは、微粒子１１の近傍（０．５〜３０ｎｍ以内）に位置する物質のラマン散乱光の増強をもたらす。このようにして、表面増強ラマン散乱光が発生する。
表面増強ラマン散乱光は、通常のラマン散乱光よりも１０5倍以上の強度を有する。従って、微粒子１１の近傍にある物質から発生する表面増強ラマン散乱光は、皮膚表面（表皮組織１の角質層）、表皮組織１、または真皮組織２において発生するラマン散乱光よりも遥かに大きい強度を有する。これは、微粒子１１の近傍の物質のラマン散乱光のみが選択的に増強されていることを意味する。
図５に例示する構成では、グルコース等の被検物質１３を特異的に捕捉する捕捉物質１４が、微粒子１１の金表面部分１２に固定化されている。この捕捉物質１４としては、被検物質がグルコースの場合、４−ＭＰＢＡ（４−Ｍｅｒｃａｐｔｏｐｈｅｎｙｌｂｏｒａｎｉｃ ａｃｉｄ、 Ｃ6Ｈ7ＢＯ2Ｓ 、４−メルカプトフェニルボロン酸）、３−ＭＰＢＡ（３−Ｍｅｒｃａｐｔｏｐｈｅｎｙｌｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ、 Ｃ6Ｈ7ＢＯ2Ｓ 、３−メルカプトフェニルボロン酸）等のメルカプト基を有するボロン酸系の化合物が挙げられる。メルカプト基を有するボロン酸系の化合物は、メルカプト基が微粒子１１の金表面と結合することで、固定化できる。さらに、ボロン酸基がグルコースと特異的に結合することで、グルコースを特異的に捕捉することができる。
また、捕捉物質１４は、１−ｍｅｒｃａｐｔｏｕｎｄｅｃａ−ｔｒｉ−ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ（ＨＳ（ＣＨ2）11（ＯＣＨ2ＣＨ2）3ＯＨ）、ｍｅｒｃａｐｔｏｈｅｘａｎｏｌ（ＨＳ（ＣＨ2）6ＯＨ）等でもよい。これらも、メルカプト基が微粒子１１の金表面と結合することで、固定化できる。さらに、これらの隣接分子間にグルコースが侵入することで、グルコースを捕捉することができる。
捕捉物質１４は、微粒子１１の近傍にあるために、捕捉物質１４のラマン散乱光が増強され表面増強ラマン散乱光が発生する。また、捕捉物質１４に捕捉された被検物質１３も、微粒子１１の近傍にあるために、被検物質１３のラマン散乱光が増強され表面増強ラマン散乱光が発生する。
被検物質１３の表面増強ラマン散乱光の強度は、捕捉物質１４に捕捉された被検物質１３の数（量）に比例する。また、捕捉物質１４に捕捉された被検物質１３の数は、細胞間質液中の被検物質１３の濃度が上昇するに伴い増加する。即ち、捕捉物質１４に捕捉された被検物質１３の数は、被検物質１３の濃度に依存する。従って、被検物質１３の表面増強ラマン散乱光の強度は、被検物質１３の濃度に依存する。このため、被検物質１３の表面増強ラマン散乱光の強度を計測することで、被検物質１３の濃度を算出できる。
上記のように、微粒子チップ７、８の微粒子１１周辺で発生した被検物質１３の表面増強ラマン散乱光より、微粒子チップ７、８の微粒子１１周辺の濃度を算出することができる。
ここで、被検物質１３がグルコースの場合においては、微粒子チップ７、８の微粒子１１周辺は、それぞれ位置Ａ、位置Ｂに相当する。このため、これらの位置の細胞間質液中のグルコース濃度を個別に計測できる。
以下に、上記のように位置Ａ、位置Ｂにおける細胞間質液中のグルコース濃度を個別に計測できる装置を、図６を用いて説明する。図６において、表皮組織１、真皮組織２、皮下組織４、微粒子チップ７、８、略平行光９、１０は、図１〜５における表皮組織１、真皮組織２、皮下組織４、微粒子チップ７、８、略平行光９、１０に対応する。
光源１５、１６は、半導体レーザと照射光学系をモジュール化した光源で、それぞれが、略平行光９、略平行光１０を発生させる。略平行光９、１０は、共に波長が７８５ｎｍで、強度が２ｍＷで、１００μｍの直径を有する円形のビーム形状を有する。そして、略平行光９と略平行光１０は、それぞれ、真皮組織２内の微粒子チップ７、微粒子チップ８に照射される。ここで、微粒子チップ７、微粒子チップ８は、皮膚の面方向に３００μｍ以上離れている。このため、微粒子チップ７には略平行光１０は照射されず、微粒子チップ８には略平行光９は照射されない。
微粒子チップ７上で発生した表面増強ラマン散乱光１７は、光学系１９を介して光センサ２３に集束される。光学系１９は、レンズ群から構成されている。分光フィルター２１は、特定の波長のみを透過する。分光フィルター２１が透過する波長は、被検物質１３のラマン散乱光の波長に一致させている。同様に、微粒子チップ８上で発生した表面増強ラマン散乱光１８は、光学系２０を介して光センサ２４に集束される。光学系２０は、レンズ群から構成されている。分光フィルター２２は、特定の波長のみを透過する。分光フィルター２２が透過する波長は、被検物質１３のラマン散乱光の波長に一致させている。ここで、光センサ２３には微粒子チップ８上で発生した表面増強ラマン散乱光が入射しないように、光学系１９が配置されている。光センサ２４には微粒子チップ７上で発生した表面増強ラマン散乱光が入射しないように、光学系２０が配置されている。
コンピュータ（ＰＣ）２５は、光センサ２３と光センサ２４の出力信号に基づき、位置Ａ、位置Ｂにおける細胞間質液中のグルコース濃度を個別に算出する。さらに、コンピュータ２５は、後述する、計測の有効性を判定した後に血糖値を提供する機能、暫定的な血糖値を提供する機能、および、血糖値が急激に変化しているという情報を提供する機能のうちの少なくとも１つを有していてもよい。
支持体２６は、光源１５、光源１６、光学系１９、光学系２０、分光フィルター２１、分光フィルター２２、光センサ２３、および、光センサ２４を保持する。
上記の様な構成により、位置Ａ、位置Ｂにおける細胞間質液中のグルコース濃度を計測することができる。
位置Ａ、位置Ｂにおける細胞間質液中のグルコース濃度の差が、所定値未満（例えば、この２つの濃度が同一）であれば、細胞間質液中において、空間的なグルコースの濃度勾配が発生していないと判定できる。毛細血管３中の血糖値と細胞間質液のグルコース濃度が、平衡状態にあると判定できる。
一方、位置Ａ、位置Ｂにおける細胞間質液中のグルコース濃度の差が、所定値以上であれば、細胞間質液中において、空間的なグルコースの濃度勾配が発生していると判定できる。毛細血管３中の血糖値と細胞間質液のグルコース濃度が、平衡状態に到達していないと判定できる。
ここで、グルコース濃度の同一性を判定するために、位置Ａ、位置Ｂにおける細胞間質液中のグルコース濃度差を算出して、所定値未満であれば、同一と判定すればよい。
所定値は、要求される血糖値の定量精度程度にすればよい。例えば、要求される血糖値の定量精度＝±７．５［ｍｇ／ｄｌ］であれば、所定値＝７．５［ｍｇ／ｄｌ］に設定すればよい。
このように、本実施の形態によれば、位置Ａ、位置Ｂにおける細胞間質液中のグルコース濃度を計測することができる。そして、この２つの濃度に基づいて、毛細血管３中の血糖値と細胞間質液のグルコース濃度が、平衡状態へ到達しているか否かを判定できる。
以上のように、本実施の形態１においては、判定工程（ｂ）は、第１の濃度と第２の濃度との差が所定値以上の場合には、血管内における被検物質の濃度と、生体内で、かつ、生体の血管外の位置において計測される被検物質の濃度とが、平衡状態でないと判定する工程であり得る。
また、本実施の形態１においては、判定工程（ｂ）は、第１の濃度と第２の濃度との差が所定値未満の場合には、血管内における被検物質の濃度と、生体内で、かつ、生体の血管外の位置において計測される被検物質の濃度とが、平衡状態であると判定する工程であり得る。
なお、判定工程（ｂ）において平衡状態であると判定された際に、第１の濃度の計測値、もしくは、第２の濃度の計測値を、生体内における被検物質の濃度として、出力してもよい。
このとき、判定工程（ｂ）において平衡状態であると判定された際に、第１の濃度の計測値を、生体内における被検物質の濃度として、出力してもよい。
これにより、血管内における被検物質の濃度により近い値である計測値を、出力することができる。
この判定結果は以下のように活用できる。
例えば、平衡状態でないと判定された場合、即ち、位置Ａ、位置Ｂにおける細胞間質液中のグルコース濃度差が所定値以上の場合は、待機し、平衡状態へ到達したと判定されてからグルコース濃度の計測値を出力する。
ここで、計測値を出力することで、例えば、より上位の装置やメモリに対して、計測値を送信してもよい。例えば、計測装置の利用者が、計測結果を確認可能となるように、計測値を表示手段により表示してもよい。
このように、平衡状態への到達を確認してから血糖値を提供することで、血糖値と細胞間質液中のグルコース濃度との間の時間遅れによる誤差を含んだ計測値を提供することを防止することができる。言い換えると、平衡状態へ到達している場合に計測を有効と判定するようにしてもよい。このように有効性を判定することで、計測値の信頼性を向上することができる。
一方、血糖値が急激に変化している最中で平衡状態でない場合は、位置Ａ、位置Ｂのグルコース濃度の計測値において、位置Ｂのグルコース濃度よりも先に変化する計測値である位置Ａのグルコース濃度を暫定的に出力し、それが暫定値であることを示す信号を同時に出力してもよい。
この暫定値は、より毛細血管３中の血糖値に近いので誤差が小さい。この暫定値を出力することで、毛細血管３中の血糖値が急激に変化している最中にも暫定的に血糖値を知ることができる。この場合は、同時に暫定値であることを示す信号も出力しているので、血糖値が急激に変化しているという情報を提供することができ、臨床的効果も大きい。
以上のように、本実施の形態１においては、判定工程（ｂ）において平衡状態でないと判定された際に、血管内における被検物質の濃度が、急激に変化中であることを報知してもよい。
また、本実施の形態１においては、判定工程（ｂ）において平衡状態でないと判定された際に、第１の濃度の計測値を暫定的に出力してもよい。このとき、出力した第１の濃度の計測値が暫定値であることを報知してもよい。
次に、分光フィルター２１、２２が満たす特性を述べる。
被検物質１３がグルコースで、グルコースのラマン散乱光を光センサ２３、２４で検出する場合は、分光フィルター２１、２２が透過する波長は、グルコースのラマン散乱光の波長に一致させる。この場合、光センサ２３、２４の出力信号は、捕捉物質１４に捕捉されたグルコース数に比例して変化する。非特許文献１の図１は、グルコースの表面増強ラマン散乱スペクトルを示す。非特許文献１の図１に示されているように、グルコースの表面増強ラマン散乱スペクトルは、３００ｃｍ-1〜１５００ｃｍ-1であるラマンシフトの範囲に、グルコース特有の複数のピークを有する。
当該複数のピークの中でも、ラマンシフトが１１２０ｃｍ-1にあるピークは、アルブミン、および、クレアチニンのラマン散乱スペクトルのピークに重ならない。即ち、グルコースに特有のピークである。従って、当該ラマンシフトが１１２０ｃｍ-1にある表面増強ラマン散乱光の強度は、グルコースの濃度にのみ比例する。
光源１５、１６からの光の波長が７８５ｎｍである場合、これよりも波数が１１２０ｃｍ-1だけ小さい波長、即ち、８６０．７ｎｍの波長を透過する分光フィルター２１、２２が利用される。
波長λと波数ｋとの間の関係は以下の数式１の通りである。
（数１） ｋ（ｃｍ-1）＝１０7／λ（ｎｍ）
（数１） ｋ（ｃｍ-1）＝１０7／λ（ｎｍ）
７８５ｎｍの波長λを波数ｋに換算すると１２７３９ｃｍ-1になる。グルコース特有のピークの波数は、１２７３９ｃｍ-1よりも１１２０ｃｍ-1だけ小さい。よって、当該波数は、１２７３９（ｃｍ-1）−１１２０（ｃｍ-1）＝１１６１９（ｃｍ-1）である。１１６１９ｃｍ-1を波長に換算すると８６０．７ｎｍである。
次に、光センサ２３、および、光センサ２４の出力信号に基づき、位置Ａ、位置Ｂにおける細胞間質液中のグルコース濃度を個別に算出する方法の例を、図７、８を用いて示す。
図７は、糖尿病患者の血液に含まれるグルコース濃度（血糖値）の推移を示した例である。横軸は時間、縦軸は血糖値を表している。まず、空腹時の血糖値を計測する。このとき、採血したサンプルを通常の血糖計を用いて計測する。なお、採血および血糖計による計測は複数回行われる。これにより血糖値が安定していることを確認すると同時に、本実施の形態１による計測装置を用いて光センサ２３、および、光センサ２４の出力信号を計測し記録する。ここで、通常の血糖計で計測された血糖値を図７中、点線２７によって囲まれた○と●で示す。○は１回目の血糖値、●は２回目の血糖値である。このように、１回目と２回目の血糖値が９０ｍｇ／ｄｌで同一であることを確認する。そして２回目の血糖値（図７中、●で示す）を得たと同時に光センサ２３、および、光センサ２４の出力信号を計測する。ここで、即ち、ｔ１の時点で、７５ｇのグルコースが服用される。
次に約１時間後に、再び通常の血糖計を用いて複数回計測を行い、血糖値が安定していることを確認すると同時に、本実施の形態１による計測装置を用いて光センサ２３、および、光センサ２４の出力信号を計測し記録する。ここで血糖値は、図７中、点線２８によって囲まれた○と●で示されている。○は１回目の血糖値、●は２回目の血糖値である。このように、１回目と２回目の血糖値が３７０ｍｇ／ｄｌで同一であることを確認する。そして２回目の血糖値●を得たと同時に、即ち、ｔ２の時点で、光センサ２３、および、光センサ２４の出力信号を計測し記録する。
さらに、ｔ２より約２時間後、同様に、通常の血糖計を用いて複数回計測を行い、血糖値が安定していることを確認すると同時に、本実施の形態１による計測装置を用いて光センサ２３、および、光センサ２４の出力信号を計測する。ここで血糖値は、図７中、点線２９によって囲まれた○と●で示されている。○は１回目の血糖値、●は２回目の血糖値である。このように、１回目と２回目の血糖値が１７０ｍｇ／ｄｌで同一であることを確認する。そして２回目の血糖値（図７中、●で示す）を得たと同時に、即ち、ｔ３の時点で、光センサ２３、および、光センサ２４の出力信号を計測し記録する。
上記で得られた、図中の●に相当する血糖値と、光センサ２３、および、光センサ２４の出力信号との関係を図８に示す。図８において、横軸は血糖値、縦軸は出力信号（信号強度）を表し、■が光センサ２３の出力信号、▲が光センサ２４の出力信号をそれぞれ示す。
これら光センサ２３の出力信号（図８中、■で示す）を結ぶグラフに最も近似する１次直線を算出して実線で示している。また、これら光センサ２４の出力信号（図８中、▲で示す）を結ぶグラフに最も近似する１次直線を算出して点線で示している。これらの、実線、および、点線を検量線として、光センサ２３の出力信号、および、光センサ２４の出力信号より、血糖値が算出される。
言うまでもないが、光センサ２３、および、光センサ２４の出力信号がそれぞれ３個のデータである場合における、それぞれの検量線を作成した例を示したが、３個に限られない。最低でも２個あれば検量線を作成できる。
なお、血糖値が安定していることを確認するためには、最低２回、採血して通常の血糖計で血糖値を計測する。２回計測した結果、安定していない場合は、待機後、再度、最低２回血糖値を計測して安定性を確認する。この動作を、安定性が確認できるまで繰り返すことで、図８に示した検量線を得ることができる。
なお、各個人の皮膚は異なる光伝搬特性を有するので、個人ごとに各検量線が作成される。埋め込み位置の違いも異なる光伝搬特性に繋がるので、微粒子チップ７、８を皮膚に埋め込む毎に、検量線を作成してもよい。このように条件が替わる毎に検量線を作成することで、計測のさらなる高精度化を実現することができる。
上記のように、本実施の形態によれば、微粒子チップ７、８の微粒子１１周辺のグルコース濃度を、光センサ２３、２４の出力信号より算出することができる。これにより、それぞれ位置Ａ、位置Ｂの細胞間質液中のグルコース濃度を個別に計測できる。そして、位置Ａ、位置Ｂの細胞間質液中のグルコース濃度の差が、所定値未満（例えば、この２つの濃度が同一）の場合、毛細血管３中の血糖値と細胞間質液のグルコース濃度が、平衡に到達していると判定できる。そして、平衡状態に到達している場合に有効な計測と判定して、例えば、血糖値を提供することで、計測値の信頼性を向上することができる。
一方、血糖値が急激に変化している最中であって平衡状態でない場合は、血糖値が急激に変化しているという情報を提供することができ、臨床的効果も大きい。
（実施の形態２）
実施の形態２による生体成分の濃度を計測する方法、および、当該方法に用いられる計測装置を説明する。
実施の形態２による生体成分の濃度を計測する方法、および、当該方法に用いられる計測装置を説明する。
本実施の形態は、捕捉物質１４のラマン散乱光より、被検物質１３の濃度を計測する例である。
即ち、本実施の形態２においては、第１のセンサ、および、第２のセンサの金属パターン上に、被検物質を捕捉する捕捉物質を固定化する。
さらに、本実施の形態２においては、第１の戻り光、および、第２の戻り光は、金属パターンの近傍に存在する捕捉物質で発生した表面増強ラマン散乱光である。
計測装置の構成は、実施の形態１で説明した図６と同様であってよい。ただし、分光フィルター２１、２２が透過させる波長域を、捕捉物質１４のラマン散乱光の波長にあわせる。
また、図５において、捕捉物質１４の表面増強ラマン散乱光の強度は、被検物質１３と結合することで変化する。この変化量は、被検物質１３と結合した捕捉物質１４の数に比例する。被検物質１３と結合した捕捉物質１４の数は、細胞間質液中の被検物質１３の濃度が上昇するに伴い増加する。即ち、被検物質１３と結合した捕捉物質１４の数は、被検物質１３の濃度に依存する。従って、捕捉物質１４の表面増強ラマン散乱光の強度の変化量は、被検物質１３の濃度に依存する。このため、捕捉物質１４の表面増強ラマン散乱光の強度の変化量を計測することで、被検物質１３の濃度を算出できる。
以下に被検物質１３がグルコースで、捕捉物質１４が４−ＭＰＢＡの場合を説明する。
被検物質１３がグルコースで、捕捉物質１４が４−ＭＰＢＡの場合は、４−ＭＰＢＡのラマン散乱光を光センサ２３、２４で検出してグルコース濃度を計測することができる。この場合、分光フィルター２１、２２が透過する波長を４−ＭＰＢＡのラマン散乱光波長に一致させる。
図９に、ラマンシフトが４００ｃｍ-1〜２０００ｃｍ-1の範囲の４−ＭＰＢＡのラマン散乱スペクトルを示す。
図９に示された複数のピークの中でも、ラマンシフトが１０７５ｃｍ-1にあるピーク３０は、アルブミンおよびクレアチニンのラマン散乱スペクトルのピークに重ならない。さらに、このピーク３０は、４−ＭＰＢＡがグルコースと結合すると増大する。このピーク３０の増大量は、グルコースと結合した４−ＭＰＢＡの数に比例する。グルコースと結合した４−ＭＰＢＡの数は、細胞間質液中のグルコースの濃度が上昇するに伴い増加する。即ち、グルコースと結合した４−ＭＰＢＡの数は、グルコースの濃度に依存する。従って、４−ＭＰＢＡの表面増強ラマン散乱光であるピーク３０の増大量は、グルコースの濃度に依存する。ピーク３０の増大量は、光センサ２３、２４の出力信号の増大量に相当する。このため、光センサ２３、２４の出力信号からグルコースの濃度を算出できる。なお、４−ＭＰＢＡは細胞間質液の主要物質では、グルコースとのみ結合するので、グルコース濃度を特異的に計測できる。
光源１５、１６からの光の波長が７８５ｎｍである場合、これよりも波数が１０７５ｃｍ-1だけ小さい波長、即ち、８５７．３ｎｍの波長を透過する分光フィルター２１、２２が利用される。波長λと波数ｋとの間の関係は（数式１）の通りで、７８５ｎｍの波長λを波数ｋに換算すると１２７３９ｃｍ-1になる。４−ＭＰＢＡ特有のピークの波数は、１２７３９ｃｍ-1よりも１０７５ｃｍ-1だけ小さい。よって、当該波数は、１２７３９（ｃｍ-1）−１０７５（ｃｍ-1）＝１１６６４（ｃｍ-1）である。１１６６４ｃｍ-1を波長に換算すると８５７．３ｎｍである。
次に、光センサ２３、および、光センサ２４の出力信号に基づき、位置Ａ、位置Ｂにおける細胞間質液中のグルコース濃度を個別に算出する。本例は実施の形態１で説明した方法と同様で、血糖値が安定していることを確認すると同時に光センサ２３、および、光センサ２４の出力信号を計測して、図７と同様のグラフを得る。そして図８と同様のグラフを作成して、検量線を作成する。この検量線を用いて微粒子チップ７、８の微粒子１１周辺のグルコース濃度を、光センサ２３、２４の出力信号より算出する。これにより、それぞれ位置Ａ、位置Ｂの細胞間質液中のグルコース濃度を個別に計測できる。
なお、第１のセンサや第２のセンサに形成される金属パターンは、照射光の照射により局在表面プラズモン共鳴を生じるものであればよい。例えば、実施の形態１、２で微粒子１１として使用した金ナノロッドに代えて、シリカからなる誘電体の表面を金および銀のような金属によって被覆した微粒子が用いられ得る。
実施の形態１、２では、光源１５、１６が発光する照射光は、例えば７８５ｎｍの波長を有する。このことは、以下の利点を有する。
一般的に、生体は、７００〜９００ｎｍの光に対する高い透過性を有する。グルコースの特異的ラマン散乱光は、照射光の波数よりもおよそ１１００〜１２００ｃｍ-1小さい波数を有する。従って、照射光の波長を７００〜８００ｎｍに設定することによって、照射光および表面増強ラマン散乱光の双方が、上記の高い透過性を利用できる。
また、局在表面プラズモン共鳴による共鳴スペクトルは広がりを持っており、一般的にこの共鳴スペクトルのピークを示す波長を共鳴波長としている。本実施の形態では、微粒子１１の局在表面プラズモン共鳴波長が、照射光の波長と一致する場合で説明したが、必ずしもこの必要はない。局在表面プラズモン共鳴の共鳴スペクトルの半値半幅（通常数十〜百ｎｍ）程度は、共鳴波長と照射光の波長とはずれていてもよい。言い換えると、照射光の波長が、共鳴スペクトルの半値全幅内に有ればよく、この状態を、照射光の波長を局在表面プラズモン共鳴波長に同調すると表現する。
この時、照射光の波長に対して、共鳴波長が長波長側にあるとより大きな増強が期待できる。従って、照射光の波長を、共鳴波長より短波長側に同調させてもよい。
なお、ここで、局在表面プラズモン共鳴の共鳴スペクトルは、微粒子１１の吸光スペクトルとして観測できる。
（実施の形態３）
本実施の形態３では、以下の構成を例示する。
本実施の形態３では、以下の構成を例示する。
即ち、本実施の形態３では、第１のセンサは、第１の蛍光微粒子である。第２のセンサは、第２の蛍光微粒子である。
第１の蛍光微粒子、および、第２の蛍光微粒子は、照射光の照射により、生体内の被検物質と反応することで強度が変化する蛍光を生成する。
照射光は、蛍光微粒子の吸収波長に同調した波長の光である。
第１の戻り光は、第１の蛍光微粒子の近傍で発生した第１の蛍光である。第１の濃度は、第１の蛍光の強度に基づいて、算出される。
第２の戻り光は、第２の蛍光微粒子の近傍で発生した第２の蛍光である。第２の濃度は、第２の蛍光の強度に基づいて、算出される。
本実施の形態では、図１０に示すように蛍光微粒子を用いる場合を説明する。
即ち、本実施の形態３では、第１の蛍光微粒子として、蛍光微粒子３１が例示される。
また、第２の蛍光微粒子として、蛍光微粒子３２が例示される。
また、第１の蛍光として、蛍光３３が例示される。
また、第２の蛍光として、蛍光３４が例示される。
図１０において、蛍光微粒子３１、および、蛍光微粒子３２は、グルコースと反応すると蛍光が増強する球形微粒子の例であり、直径が１０μｍ〜１００μｍ程度である。この蛍光微粒子３１、３２は、紫外から近赤外領域の光を照射すると、照射光を吸収して、照射光強度とグルコース濃度とに応じた蛍光を発する。この蛍光微粒子３１、および、蛍光微粒子３２を、それぞれ図６に示した微粒子チップ７、および、微粒子チップ８と同位置に、即ち、位置Ａ、および、位置Ｂに配置する。本実施の形態では、光源１５、１６は、紫外から近赤外領域の略平行光９、１０を蛍光微粒子３１、３２にそれぞれ照射する。蛍光微粒子３１、３２は、それぞれ略平行光９、１０を吸収して蛍光３３、３４を生成する。また分光フィルター２１、２２は、生成された蛍光３３、３４の波長域を透過する特性を有している。従って、光センサ２３、２４の出力信号は、それぞれ、蛍光微粒子３１、３２が生成した蛍光３３、３４の強度に相当する。図１０における表皮組織１、真皮組織２、皮下組織４、光学系１９、光学系２０、コンピュータ（ＰＣ）２５、支持体２６は、実施の形態１で述べた図６における表皮組織１、真皮組織２、皮下組織４、光学系１９、光学系２０、コンピュータ（ＰＣ）２５、支持体２６に対応し、同様に動作してよい。
本実施の形態は、実施の形態１と同様に、蛍光微粒子３１、３２の周辺の位置Ａ、位置Ｂのグルコース濃度を、光センサ２３、２４の出力信号より算出することができ、それぞれ位置Ａ、位置Ｂの細胞間質液中のグルコース濃度を個別に計測できる。そして、位置Ａ、位置Ｂの細胞間質液中のグルコース濃度が同一の際は、平衡に到達していると判断できる。
さらに、光センサ２３、および、光センサ２４の出力信号に基づき、位置Ａ、位置Ｂにおける細胞間質液中のグルコース濃度を個別に算出する。本例は実施の形態１で説明した方法と同様で、血糖値が安定していることを確認すると同時に光センサ２３、および、光センサ２４の出力信号を計測して、図７と同様のグラフを得る。そして図８と同様のグラフを作成して、検量線を作成する。この検量線を用いて蛍光微粒子３１、３２周辺のグルコース濃度を、光センサ２３、２４の出力信号より算出することができ、それぞれ位置Ａ、位置Ｂの細胞間質液中のグルコース濃度を個別に計測できる。
なお、本実施の形態では、グルコースと反応すると蛍光が増強する場合を説明したが、グルコースと反応すると蛍光が減少する場合でも、同様に検量線を作成することで、位置Ａ、位置Ｂの細胞間質液中のグルコース濃度を個別に計測できる。
なお、本実施の形態３の構成は、実施の形態１のみでなく、実施の形態２の構成と組み合わされてもよい。
（実施の形態４）
本実施の形態４では、以下の構成を例示する。
本実施の形態４では、以下の構成を例示する。
即ち、本実施の形態４では、判定工程（ｂ）において平衡状態でないと判定された際に、位置Ａ、および、位置Ｂの周辺を加温する。
本実施の形態を、図１１を用いて説明する。
図１１において、加温器３５は、生体に赤外線を照射して、加温する機能を有している。本実施の形態では、コンピュータ（ＰＣ）２５は、加温器３５を制御して、微粒子チップ７、８が埋め込まれている付近の温度を３８℃〜４２℃に維持する機能も有している。
本実施の形態は、生体を加温することで、細胞間質液中のグルコース濃度と血糖値とが平衡状態に到達する時間を短縮する効果を利用している。その動作の例を以下に述べる。
実施の形態１で述べたように、位置Ａ、位置Ｂにおける細胞間質液中のグルコース濃度差を算出して、所定値未満であれば、これらの濃度が同一と判定してよい。
一方、グルコース濃度差が所定値以上の場合は、コンピュータ２５が加温器３５を制御して、微粒子チップ７、８が埋め込まれている付近の温度を３８℃〜４２℃に加温する。
これにより、細胞間質液中のグルコース濃度と血糖値の平衡化を促進する。この結果、グルコース濃度差が所定値未満になるまで、即ち、計測が有効と判定されるまで待機する時間を短縮できる。
上記のように、本実施の形態によれば、迅速に有効な計測値を提供することができる。
なお、本実施の形態４の構成は、実施の形態１のみでなく、実施の形態２、または、実施の形態３の構成と組み合わされてもよい。
（実施の形態５）
図１４は、実施の形態５における、生体内における被検物質の濃度を計測する計測装置の構成の一例を示す。
図１４は、実施の形態５における、生体内における被検物質の濃度を計測する計測装置の構成の一例を示す。
図１４に例示する計測装置１０００は、計測手段１００と、判定手段２００とを備える。
計測手段１００は、位置Ａにおける被検物質の濃度である第１の濃度を計測し、かつ、位置Ｂにおける被検物質の濃度である第２の濃度を計測する。
ここで、位置Ａと位置Ｂとは、生体内で、かつ、生体の血管外の位置である。さらに、位置Ｂは、位置Ａよりも血管から遠い位置である。
判定手段２００は、第１の濃度と第２の濃度とに基づいて、血管内における被検物質の濃度と、生体内で、かつ、生体の血管外の位置において計測される被検物質の濃度とが、平衡状態であるか否かを判定する。
以上の構成によれば、血管内における被検物質の濃度と、生体内で、かつ、生体の血管外の位置において計測される被検物質の濃度とが、平衡状態であるか否かを判定することができる。
これにより、例えば、被検物質がグルコースであれば、血糖値が急激に上昇している際に発生する、血糖値の計測精度が低下する現象を回避できる。これにより、信頼性の高い、血糖値の計測値を提供できる。
なお、計測手段１００としては、実施の形態１〜４で説明された構成が用いられてもよい。例えば、図１５に示す計測装置１００１の構成も採用し得る。
即ち、実施の形態５においては、位置Ａには、第１のセンサが配置されていてもよい。また、位置Ｂには、第２のセンサが配置されていてもよい。
このとき、計測装置１００１のように、計測手段１００は、照射手段１０１と、検出手段１０２と、算出手段１０３とを含んでいてもよい。
照射手段１０１は、第１のセンサと第２のセンサとに、照射光を照射する。
検出手段１０２は、第１のセンサの近傍からの戻り光である第１の戻り光を検出し、かつ、第２のセンサの近傍からの戻り光である第２の戻り光を検出する。
算出手段１０３は、第１の戻り光に基づいて、第１の濃度を算出し、かつ、第２の戻り光に基づいて、第２の濃度を算出する。
なお、照射手段１０１としては、実施の形態１〜４で説明された構成が用いられてもよい。例えば、照射手段１０１は、実施の形態１〜４で説明された、光源１５や光源１６等を含んでいてもよい。
なお、検出手段１０２としては、実施の形態１〜４で説明された構成が用いられてもよい。例えば、検出手段１０２は、実施の形態１〜４で説明された、光センサ２３や光センサ２４等を含んでいてもよい。さらに、検出手段１０２は、実施の形態１〜４で説明された、光学系１９、光学系２０、分光フィルター２１、および、分光フィルター２２等を含んでいてもよい。
なお、算出手段１０３は、実施の形態１〜４で説明された構成が用いられてもよい。例えば、算出手段１０３は、コンピュータ２５の一部を構成する演算部であってもよい。
なお、判定手段２００は、実施の形態１〜４で説明された構成が用いられてもよい。例えば、判定手段２００は、コンピュータ２５の一部を構成する演算部であってもよい。
また、実施の形態５における計測装置は、実施の形態１〜４において説明された、下記の構成を有していてもよい。
即ち、実施の形態５における計測装置においては、判定手段は、第１の濃度と第２の濃度との差が所定値未満の場合には、血管内における被検物質の濃度と、生体内で、かつ、生体の血管外の位置において計測される被検物質の濃度とが、平衡状態であると判定してもよい。
また、実施の形態５における計測装置においては、判定手段により平衡状態であると判定された際に、第１の濃度の計測値を、生体内における被検物質の濃度として、出力してもよい。
また、実施の形態５における計測装置においては、判定手段は、第１の濃度と第２の濃度との差が所定値以上の場合には、血管内における被検物質の濃度と、生体内で、かつ、生体の血管外の位置において計測される被検物質の濃度とが、平衡状態でないと判定してもよい。
また、実施の形態５における計測装置においては、判定手段により平衡状態でないと判定された際に、血管内における被検物質の濃度が、急激に変化中であることを報知してもよい。
また、実施の形態５における計測装置においては、判定手段により平衡状態でないと判定された際に、第１の濃度の計測値を、生体内における被検物質の濃度として、暫定的に出力してもよい。このとき、出力した第１の濃度の計測値が暫定値であることを報知してもよい。
また、実施の形態５における計測装置は、加温手段をさらに備えていてもよい。このとき、加温手段は、判定手段により平衡状態でないと判定された際に、位置Ａ、および、位置Ｂの周辺を加温してもよい。
なお、加温手段は、実施の形態４で説明された加温器３５を含んでいてもよい。
また、実施の形態５における計測装置においては、第１のセンサおよび第２のセンサの照射光が照射される側には、金属パターンが形成されていてもよい。照射光は、金属パターンに局在表面プラズモン共鳴を生じさせる光であってもよい。第１の戻り光は、第１のセンサの金属パターンの近傍で発生した第１の表面増強ラマン散乱光であってもよい。第１の濃度は、第１の表面増強ラマン散乱光の強度に基づいて、算出されてもよい。第２の戻り光は、第２のセンサの金属パターンの近傍で発生した第２の表面増強ラマン散乱光であってもよい。第２の濃度は、第２の表面増強ラマン散乱光の強度に基づいて、算出されてもよい。
また、実施の形態５における計測装置においては、第１の戻り光、および、第２の戻り光は、金属パターンの近傍に存在する被検物質で発生した表面増強ラマン散乱光であってもよい。
また、実施の形態５における計測装置においては、第１のセンサ、および、第２のセンサの金属パターン上に、被検物質を捕捉する捕捉物質が固定化されていてもよい。
また、実施の形態５における計測装置においては、第１の戻り光、および、第２の戻り光は、金属パターンの近傍に存在する捕捉物質で発生した表面増強ラマン散乱光であってもよい。
また、実施の形態５における計測装置においては、第１のセンサは、第１の蛍光微粒子であってもよい。第２のセンサは、第２の蛍光微粒子であってもよい。第１の蛍光微粒子、および、第２の蛍光微粒子は、照射光の照射により、生体内の被検物質と反応することで強度が変化する蛍光を生成してもよい。照射光は、蛍光微粒子の吸収波長に同調した波長の光であってもよい。第１の戻り光は、第１の蛍光微粒子の近傍で発生した第１の蛍光であってもよい。第１の濃度は、第１の蛍光の強度に基づいて、算出されてもよい。第２の戻り光は、第２の蛍光微粒子の近傍で発生した第２の蛍光であってもよい。第２の濃度は、第２の蛍光の強度に基づいて、算出されてもよい。
また、実施の形態５における計測装置においては、第１のセンサと第２のセンサとが、生体の真皮中に埋め込まれていてもよい。
また、実施の形態５における計測装置においては、被検物質は、生体の血管内から血管外に拡散する物質であってもよい。例えば、被検物質は、グルコースであってもよい。
なお、実施の形態１〜５においては、被検物質は、例えば、グルコース、乳酸、ピルビン酸、アセト酢酸、３−ヒドロキシ酪酸（β−ヒドロキシ酪酸）等であってもよい。
なお、実施の形態１〜５において、照射光を照射する照射手段は、１つの光源からの照射光を、例えば分岐させる等して、第１のセンサ、および、第２のセンサに照射光を照射する構成であってもよい。
なお、実施の形態１〜５において、検出手段に含まれ得る光学系は、レンズ群から構成されるものに限られない。例えば、光学系は、導波路から構成されていてもよい。
実施の形態５における計測装置は、実施の形態１〜４において説明した計測方法に従って制御されることにより、生体内における被検物質の濃度を計測することができる。実施の形態１〜４において説明した計測方法は、計測手段１００や判定手段２００の指示に基づいて制御されることにより実行されてもよい。例えば、コンピュータ２５の一部を構成する演算部の指示に基づいて制御されることにより、実施の形態１〜４において説明した計測方法が実行されてもよい。
なお、実施の形態１〜５において、濃度を算出するための戻り光は、表面増強ラマン散乱光や蛍光のみに限られない。戻り光として、生体に埋め込まれたセンサからのラマン散乱光や反射光等を利用してもよい。戻り光は、それに基づいて被検物質の濃度を算出可能なものであればよい。
なお、実施の形態における計測工程、および、計測手段は、生体に埋め込まれたセンサを用いずに、生体を透過した光である透過光等を利用して、各位置における被検物質の濃度を計測してもよい。
なお、実施の形態１〜５において、位置Ａと位置Ｂとにおける被検物質の濃度の計測は、同時に行われてもよい。もしくは、平衡状態か否かを適切に判定できるのであれば、位置Ａと位置Ｂとにおける被検物質の濃度の計測のタイミングは、ずれていてもよい。
なお、実施の形態１〜５において、位置Ａや位置Ｂとは異なる生体内の血管外の位置Ｃ（図示せず）における被検物質の濃度である第３の濃度を計測してもよい。このとき、例えば、判定手段により平衡状態であると判定された場合に、第３の濃度の計測値を、生体内における被検物質の濃度として、出力してもよい。
なお、位置Ｃに、第３のセンサを配置してもよい。このとき、第１のセンサや第２のセンサと同じ原理により、第３のセンサを利用して第３の濃度を計測してもよい。
本発明の実施形態に係る生体成分を計測する方法、および、それに用いられる計測装置は、計測値の信頼性を向上させる。例えば、本発明の実施形態は、生体内に、センサを埋め込み、体液に含有される被検物質の濃度を計測する方法に好適に適用される。
１ 表皮組織
２ 真皮組織
３ 毛細血管
４ 皮下組織
５ 位置Ａを示す点
６ 位置Ｂを示す点
７ 微粒子チップ
８ 微粒子チップ
９ 略平行光
１０ 略平行光
１１ 微粒子
１２ 微粒子１１の金表面部分
１３ 被検物質
１４ 捕捉物質
１５ 光源
１６ 光源
１７ 表面増強ラマン散乱光
１８ 表面増強ラマン散乱光
１９ 光学系
２０ 光学系
２１ 分光フィルター
２２ 分光フィルター
２３ 光センサ
２４ 光センサ
２５ コンピュータ
２６ 支持体
３０ ４−ＭＰＢＡの表面増強ラマン散乱スペクトルのピーク
３１ 蛍光微粒子
３２ 蛍光微粒子
２ 真皮組織
３ 毛細血管
４ 皮下組織
５ 位置Ａを示す点
６ 位置Ｂを示す点
７ 微粒子チップ
８ 微粒子チップ
９ 略平行光
１０ 略平行光
１１ 微粒子
１２ 微粒子１１の金表面部分
１３ 被検物質
１４ 捕捉物質
１５ 光源
１６ 光源
１７ 表面増強ラマン散乱光
１８ 表面増強ラマン散乱光
１９ 光学系
２０ 光学系
２１ 分光フィルター
２２ 分光フィルター
２３ 光センサ
２４ 光センサ
２５ コンピュータ
２６ 支持体
３０ ４−ＭＰＢＡの表面増強ラマン散乱スペクトルのピーク
３１ 蛍光微粒子
３２ 蛍光微粒子
Claims (16)
- 生体内における被検物質の濃度を計測する計測装置であって、
計測手段と、判定手段とを備え、
前記計測手段は、位置Ａにおける前記被検物質の濃度である第１の濃度を計測し、かつ、位置Ｂにおける前記被検物質の濃度である第２の濃度を計測し、
ここで、
前記位置Ａと前記位置Ｂとは、前記生体内で、かつ、前記生体の血管外の位置であり、
前記位置Ｂは、前記位置Ａよりも前記血管から遠い位置であり、
前記判定手段は、前記第１の濃度と前記第２の濃度とに基づいて、前記血管内における前記被検物質の濃度と、前記生体内で、かつ、前記生体の血管外の位置において計測される前記被検物質の濃度とが、平衡状態であるか否かを判定する計測装置。 - 前記判定手段は、前記第１の濃度と前記第２の濃度との差が所定値未満の場合には、前記血管内における前記被検物質の濃度と、前記生体内で、かつ、前記生体の血管外の位置において計測される前記被検物質の濃度とが、平衡状態であると判定する、
請求項１に記載の計測装置。 - 前記判定手段により平衡状態であると判定された際に、前記第１の濃度の計測値を、前記生体内における被検物質の濃度として、出力する、
請求項２に記載の計測装置。 - 前記判定手段は、前記第１の濃度と前記第２の濃度との差が所定値以上の場合には、前記血管内における前記被検物質の濃度と、前記生体内で、かつ、前記生体の血管外の位置において計測される前記被検物質の濃度とが、平衡状態でないと判定する、
請求項１から３のいずれかに記載の計測装置。 - 前記判定手段により平衡状態でないと判定された際に、前記血管内における前記被検物質の濃度が、急激に変化中であることを報知する、
請求項４に記載の計測装置。 - 前記判定手段により平衡状態でないと判定された際に、前記第１の濃度の計測値を、前記生体内における被検物質の濃度として、暫定的に出力し、
前記出力した第１の濃度の計測値が暫定値であることを報知する、
請求項４または５に記載の計測装置。 - 加温手段をさらに備え、
前記加温手段は、前記判定手段により平衡状態でないと判定された際に、前記位置Ａ、および、前記位置Ｂの周辺を加温する、
請求項４から６のいずれかに記載の計測装置。 - 前記位置Ａには、第１のセンサが配置され、
前記位置Ｂには、第２のセンサが配置され、
前記計測手段は、
前記第１のセンサと前記第２のセンサとに、照射光を照射する照射手段と、
前記第１のセンサの近傍からの戻り光である第１の戻り光を検出し、かつ、前記第２のセンサの近傍からの戻り光である第２の戻り光を検出する検出手段と、
前記第１の戻り光に基づいて、前記第１の濃度を算出し、かつ、前記第２の戻り光に基づいて、前記第２の濃度を算出する算出手段と、
を含む、
請求項１から７のいずれかに記載の計測装置。 - 前記第１のセンサおよび前記第２のセンサのそれぞれにおける前記照射光が照射される側には、金属パターンが形成されており、
前記照射光は、前記金属パターンに局在表面プラズモン共鳴を生じさせる光であり、
前記第１の戻り光は、前記第１のセンサの前記金属パターンの近傍で発生した第１の表面増強ラマン散乱光であり、
前記第１の濃度は、前記第１の表面増強ラマン散乱光の強度に基づいて、算出され、
前記第２の戻り光は、前記第２のセンサの前記金属パターンの近傍で発生した第２の表面増強ラマン散乱光であり、
前記第２の濃度は、前記第２の表面増強ラマン散乱光の強度に基づいて、算出される、
請求項８に記載の計測装置。 - 前記第１の表面増強ラマン散乱光、および、前記第２の表面増強ラマン散乱光は、前記金属パターンの近傍に存在する前記被検物質で発生した表面増強ラマン散乱光である、
請求項９に記載の計測装置。 - 前記第１のセンサ、および、前記第２のセンサの前記金属パターン上に、前記被検物質を捕捉する捕捉物質が固定化されている、
請求項９に記載の計測装置。 - 前記第１の表面増強ラマン散乱光、および、前記第２の表面増強ラマン散乱光は、前記金属パターンの近傍に存在する前記捕捉物質で発生した表面増強ラマン散乱光である、
請求項１１に記載の計測装置。 - 前記第１のセンサは、第１の蛍光微粒子であり、
前記第２のセンサは、第２の蛍光微粒子であり、
前記第１の蛍光微粒子、および、前記第２の蛍光微粒子は、前記照射光の照射により、前記生体内の前記被検物質と反応することで強度が変化する蛍光を生成し、
前記照射光は、前記第１および第２の蛍光微粒子の吸収波長に同調した波長の光であり、
前記第１の戻り光は、前記第１の蛍光微粒子の近傍で発生した第１の蛍光であり、
前記第１の濃度は、前記第１の蛍光の強度に基づいて、算出され、
前記第２の戻り光は、前記第２の蛍光微粒子の近傍で発生した第２の蛍光であり、
前記第２の濃度は、前記第２の蛍光の強度に基づいて、算出される、
請求項８に記載の計測装置。 - 前記第１のセンサ、および、前記第２のセンサは、前記生体の真皮中に埋め込まれたセンサである、
請求項８から１３のいずれかに記載の計測装置。 - 前記被検物質は、グルコースである、
請求項１から１４のいずれかに記載の計測装置。 - 生体内における被検物質の濃度を計測する計測方法であって、以下の工程（ａ）および（ｂ）を包含する方法：
（ａ）位置Ａにおける前記被検物質の濃度である第１の濃度を計測し、かつ、位置Ｂにおける前記被検物質の濃度である第２の濃度を計測する計測工程、
ここで、
前記位置Ａと前記位置Ｂとは、前記生体内で、かつ、前記生体の血管外の位置であり、
前記位置Ｂは、前記位置Ａよりも前記血管から遠い位置であり、
（ｂ）前記第１の濃度と前記第２の濃度とに基づいて、前記血管内における前記被検物質の濃度と、前記生体内で、かつ、前記生体の血管外の位置において計測される前記被検物質の濃度とが、平衡状態であるか否かを判定する判定工程。
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