CN116669629A - 用于对分析物的存在或浓度进行非侵入性体内测量的拉曼探针和设备和方法 - Google Patents

用于对分析物的存在或浓度进行非侵入性体内测量的拉曼探针和设备和方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于通过拉曼光谱法对受试者的皮肤的间质液中存在的葡萄糖进行非侵入性体内测量的设备和方法。所述设备包括至少一个检测器；在空间上分布在该至少一个检测器周围的多个垂直腔表面发射激光器，用于照射受试者的皮肤；其中所述至少一个检测器被配置为接收响应于从垂直腔表面发射激光器接收到的辐射而从样品传输的拉曼散射辐射。

Description

用于对分析物的存在或浓度进行非侵入性体内测量的拉曼探 针和设备和方法
技术领域
本发明涉及用于通过拉曼光谱法对存在于受试者身上并且通常存在于受试者的皮肤中的葡萄糖或其他分析物进行非侵入性体内测量的设备和方法。通常，该设备和方法用于测量存在于受试者的皮肤的间质液中的葡萄糖或其他分析物。本发明还涉及在诸如生物化学、医学、农业、药物、过程控制/质量控制、法医应用和技术、化学生产、材料分析和环境监测的不同领域中使用的拉曼探针。
背景技术
拉曼光谱法用于对存在于皮肤中的葡萄糖或其他分析物进行经皮体内测量的用途是已知的。我们先前的国际申请WO2018/103943A1、WO2016/034448A1和WO2011/083111A1描述了这样的装置的早期迭代，并提供了有关它们如何用于确定受试者的皮肤中的分析物水平的详情。通常，对皮肤内间质液中的分析物水平进行确定。装置和方法也运行良好，并且提供了用于对例如使用者的间质液内的葡萄糖水平进行非侵入性测量的装置，该葡萄糖水平与使用者的血糖水平相关。
通常，样品被单色光(例如来自激光器的光)照射。样品将单色光散射回检测器，然后检测器分析它的光谱。通常，朝向样品的单色光被弹性地散射。然而，在某些情况下，会发生非弹性的拉曼散射。当入射到样品上的单色光以比入射的单色光的初始能级更高或更低的能级散射回来时，会发生拉曼散射。
当分子将其一些振动能量传递给被散射的入射单色光时，会发生被散射的单色光的能级的升高。随后，当分子从入射的单色光吸收能量作为振动能时，会发生被散射的单色光的能级的降低。这样的被散射的单色光的能级的升高和降低产生与样品中存在的分子内的振动相关的光谱。对发生拉曼散射的样品光谱的分析使得能够识别样品中存在的分子及其浓度。
需要对指示人的血糖水平的装置进行改进。确定糖尿病患者血糖水平的速度和准确性允许对他们的血糖水平进行最佳管理。因此，始终需要提高可用于确定血糖水平的装置的功能性、准确性和精度。
WO2006/061565A1描述了使用空间偏移拉曼光谱法来测量体内骨骼的组成的方法和装置。
GB2541110A描述了一种也使用空间偏移拉曼光谱的装置。所公开的装置在光路中使用可旋转的棱镜。
US-A-2014/171759公开了通过定量光谱法对水合、水合状态、全身水或水浓度进行非侵入性确定的设备和方法。该设备能够包括非侵入性水合测量，该测量可以与包括葡萄糖测量的附加分析物测量相结合。附加分析物测量是通过包括附加传感器获得的。
如在WO2018/103943A1中所提到的，装置的小型化使使用者能够将装置保持在他们身上，这又使得他们每当需要时都能够快速且容易地测试他们的血糖水平。这对于需要定期了解他们的血糖水平的患病(例如，患有糖尿病)的那些患者来说特别重要和有用。
发明内容
根据本发明的第一方面，提供了一种设备，该设备适用于通过拉曼光谱法对受试者的皮肤中的诸如葡萄糖的分析物的存在和/或浓度进行非侵入性体内测量，或用于除了人皮肤之外的样品的拉曼光谱法使得它具有除了用于通过拉曼光谱法对诸如葡萄糖的分析物的存在和/或浓度的非侵入性体内测量之外的用途，所述设备包括；至少一个检测器；空间分布在至少一个检测器周围的一个或多个垂直腔表面发射激光器，用于照射样品，例如受试者的皮肤；其中所述至少一个检测器被配置为接收响应于从垂直腔表面发射激光器接收到的辐射而从样品传输的拉曼散射辐射。
申请人已经认识到，令人惊讶的是，VCSEL的特性使它们特别适合在用于通过拉曼光谱法对存在于受试者的皮肤的间质液中的葡萄糖进行非侵入性体内测量的设备中使用。检测器可以是用于接收和/或检测响应于来自VCSEL的入射光而发射的拉曼散射辐射的合适的元件或部件。
在一个实施方式中，至少一个检测器被多个VCSEL包围。在一个实施方式中，至少一个检测器被至少一圈垂直腔表面发射激光器包围，即，它布置在至少一圈VCSEL内。在另一个例子中，VCSEL的一条线或多条线或VCSEL的一个或多个线性阵列被布置成与检测器分开一定距离。
在一个实施方式中，至少一个检测器被同心的多圈辐射源包围。在该优选的实施方式中，提供了多圈光源(例如VCSEL)。在用于对分析物浓度进行体内测量的设备中，这是特别有利的，因为它提供了对分析深度的容易且可重复的选择，而不需要移动探针或设备本身的零件。换句话说，不同的光源(例如VCSEL)圈或组可以被布置为使得在被激活时，它们照射与该源或探针(如果被包含在探针内)相距某个确定距离的区域。例如，如果所述源布置在端表面处或在使用中将与使用者的皮肤接合的表面附近，通过激活设备中的源的不同子组，可以可控地改变所产生的询问点，即，光辐射指向的点。
如本文所用，“圈”显然不限于(尽管它确实包括)几何圆。圈可以是正方形、椭圆形、三角形或大致包围检测器的任何其他形状。
在一个实施方式中，所述至少一个检测器被多圈垂直腔表面发射激光器包围。
在一个实施方式中，该设备包括被共同的一圈垂直腔表面发射激光器包围的多个检测器。
在一个实施方式中，该设备包括被共用的多圈垂直腔表面发射激光器包围的多个检测器。
在一个实施方式中，垂直腔表面发射激光器被配置为提供至少两种不同波长的辐射以照射样品。
在一个例子中，(一个或多个)检测器和(一个或多个)源被布置为使得它们在使用中被放置在使用者的被调查研究的皮肤的同一侧。在另一个例子中，(一个或多个)检测器和(一个或多个)源被布置为使得它们在使用中被放置在使用者的被调查研究的皮肤的相对侧。
在一个实施方式中，该设备包括用于控制或监测VCSEL温度的温度传感器。对VCSEL温度的了解使得能够根据激发波长来调整所记录的光谱(由于VCSEL温度与VCSEL波长之间的关系)。
在一个实施方式中，该设备还包括用于VCSEL的温度稳定的装置，例如热电冷却器，以避免激发波长漂移。
在一个例子中，在使用或不使用温度稳定的情况下，通过使用光谱仪来跟踪激发波长。如果检测到漂移，则可以根据激发波长来调整所记录的光谱。可以通过控制VCSEL温度和/或施加的驱动电流或信号来稳定激发波长。
根据本发明的第二方面，提供了一种设备，该设备用于通过拉曼光谱法对诸如受试者的皮肤的样品中的诸如葡萄糖的分析物的存在和/或浓度进行非侵入性体内测量，或用于除了人皮肤之外的样品的拉曼光谱法使得它具有除了用于通过拉曼光谱法对诸如葡萄糖的分析物的存在和/或浓度的非侵入性体内测量之外的用途，所述设备包括：至少一个辐射源，用于照射样品，例如受试者的皮肤；以及空间分布在辐射源周围的多个检测器，其中该多个检测器被配置为接收响应于从至少一个辐射源接收到的辐射而来自样品的拉曼散射辐射。
在一个实施方式中，所述至少一个辐射源是垂直腔表面发射激光器。
在一个实施方式中，所述至少一个辐射源被至少一圈检测器包围。在另一例子中，检测器的一条线或多条线或检测器的一个或多个线性阵列被布置成与辐射源分开一定距离。
在一个实施方式中，至少一个辐射源被多圈检测器包围。
在一个实施方式中，该设备包括被至少一圈检测器包围的多个辐射源。
在一个实施方式中，该设备包括被共用的多圈检测器包围的多个辐射源。
在一个实施方式中，辐射源被配置为提供至少两种不同波长的辐射以照射样品。
在一个实施方式中，该设备还包括分析单元，该分析单元被配置为分析检测到的拉曼光谱并推断样品内的葡萄糖水平。
在一个实施方式中，分析单元还被配置为消除背景辐射并突出显示样品的拉曼光谱。
在一个实施方式中，该设备包括用于聚焦从样品传回的拉曼散射辐射的光谱以进行检测的聚焦装置。
在一个实施方式中，聚焦装置包括至少一个光学透镜。
在一个实施方式中，至少一个光学透镜是凸透镜。
在一个实施方式中，聚焦装置包括多个光学透镜。
在一个实施方式中，多个光学透镜包括多个凸透镜和/或凹透镜。
在一个实施方式中，光纤或光纤束用于接收从样品传回的拉曼散射辐射。
在一个实施方式中，聚焦装置包括至少一个反射镜。
根据本发明的第三方面，提供了一种方法，该方法用于通过拉曼光谱法对受试者的皮肤中的诸如葡萄糖的分析物的存在和/或浓度进行非侵入性体内测量，或用于除了人皮肤之外的样品的拉曼光谱法使得它具有除了用于通过拉曼光谱法对诸如葡萄糖的分析物的存在和/或浓度的非侵入性体内测量之外的用途，所述方法包括：使用前述任一项权利要求的设备来检测和测量来自诸如受试者的皮肤的样品的拉曼散射辐射的光谱；以及分析检测到的拉曼散射辐射的光谱以确定诸如受试者的皮肤的样品中的分析物的存在和/或浓度。
在一个实施方式中，该方法包括控制垂直腔表面发射激光器以改变拉曼散射辐射的收集深度。
在一个实施方式中，该方法包括执行算法以根据至少一个辐射源和至少一个检测器相对于样品的位置的相应位置来确定拉曼光谱。
在一个实施方式中，该方法包括执行上述算法以消除背景荧光。
在一个实施方式中，所述算法利用位移激发拉曼差分光谱法(shift excitationRaman difference spectroscopy，SERDS)。
在一个实施方式中，该方法包括：通过比较观察到的来自被至少两种不同波长照射的样品的散射辐射的光谱峰的位移来消除非拉曼背景荧光；去除在由至少两种不同波长的辐射产生的光谱之间不位移的光谱特征，例如光谱峰；以及分析剩余的光谱峰，以确定样品内的分析物的存在。
根据本发明的第四方面，提供了一种用于通过拉曼光谱法对受试者的皮肤中的诸如葡萄糖的分析物的存在和/或浓度进行非侵入性体内测量的设备，该设备包括：至少一个检测器；用于照射受试者的皮肤的辐射源，该辐射源空间分布在所述至少一个检测器周围；其中所述至少一个检测器被配置为接收响应于从辐射源接收到的辐射而从样品传回的拉曼散射辐射的光谱。该设备还适用于除了人皮肤之外的样品的拉曼光谱法使得它具有除了用于通过拉曼光谱法对诸如葡萄糖的分析物的存在和/或浓度的非侵入性体内测量之外的用途。
根据本发明的另一方面，提供了一种用于通过拉曼光谱法对存在于受试者的皮肤的间质液中的葡萄糖进行非侵入性体内测量的设备，该设备包括：多个辐射源，用于照射受试者的皮肤中的样品；以及至少一个检测器；其中所述多个辐射源空间分布在所述至少一个检测器周围；并且其中所述至少一个检测器被配置为接收响应于从所述至少一个辐射源接收到的辐射而从样品传回的拉曼散射辐射的光谱。该设备还用于除了人皮肤之外的样品的拉曼光谱法，使得它具有除了用于通过拉曼光谱法对诸如葡萄糖的分析物的存在和/或浓度的非侵入性体内测量之外的用途。
在一个实施方式中，多个辐射源是垂直腔表面发射激光器。已知的是，VCSEL是生成垂直于顶表面的光束发射的激光器，其与传统的边缘发射半导体激光器相反，该传统的边缘发射半导体激光器从通过从半导体晶圆切出单个芯片而形成的表面发射。申请人已经认识到，令人惊讶的是，VCSEL的特性使它们特别适合在用于通过拉曼光谱法对存在于受试者的皮肤的间质液中的葡萄糖进行非侵入性体内测量的设备中使用。
在一个实施方式中，至少一个检测器被同心的至少一圈辐射源包围。VCSEL的尺寸和垂直发射表面使它们特别适合以诸如光源圈的布置使用，以在用于通过拉曼光谱法对存在于受试者的皮肤中的葡萄糖或其他物质进行非侵入性体内测量的设备中提供入射光。
同样，如本文所用，“圈”显然不限于(尽管它确实包括)几何圆。圈可以是正方形、椭圆形、三角形或大致包围检测器的任何其他形状。如上所述，在另一个例子中，可以使用与检测器分离的辐射源(例如VCSEL)的一条线或多天线或辐射源(例如VCSEL)的一个或多个线性阵列。
在一个实施方式中，存在被同心的至少一圈辐射源包围的多个检测器。
在一个实施方式中，存在被同心的多圈辐射源包围的多个检测器。
在一个实施方式中，辐射源被配置为提供至少两种不同波长的辐射以照射样品。
根据本发明的另一方面，提供了一种用于通过拉曼光谱法对存在于受试者的皮肤的间质液中的葡萄糖进行非侵入性体内测量(或用于上述方面中的其他用途)的设备，该设备包括；至少一个辐射源，用于照射受试者的皮肤中的样品；以及多个检测器；其中该多个检测器空间分布在所述至少一个检测器周围；并且其中所述多个检测器被配置为接收响应于从所述至少一个辐射源接收到的辐射而从样品传回的拉曼散射辐射的光谱。
在一个实施方式中，所述至少一个辐射源是垂直腔表面发射激光器。申请人已经认识到，令人惊讶的是，VCSEL的特性使它们特别适合在用于通过拉曼光谱法对存在于受试者的皮肤的间质液中的葡萄糖进行非侵入性体内测量的设备中使用。
在一个实施方式中，所述至少一个辐射源被同心的至少一圈检测器包围。每个检测器都可以简单地是光学界面，该光学界面被布置为接收辐射并将其向前耦合以用于分析，和/或它们可以是诸如光电二极管的光敏部件或CCD的部件，以确定入射光的强度和波长。在光学界面的情况下，它们可以根据需要或期望包括一个或多个滤波器。
在一个实施方式中，至少一个辐射源被同心的多圈检测器包围。如上所述，“圈”显然不限于(尽管它确实包括)几何圆。圈可以是正方形、椭圆形、三角形或大致包围光源的任何其他形状。
在一个实施方式中，存在被同心的至少一圈检测器包围的多个辐射源。
在一个实施方式中，存在被同心的多圈检测器包围的多个辐射源。
在一个实施方式中，辐射源被配置为提供至少两种不同波长的辐射以照射样品。
在一个实施方式中，该设备还包括分析单元，该分析单元被配置为分析检测到的拉曼光谱并推断样品内的葡萄糖水平。
在一个实施方式中，分析单元还被配置为消除背景辐射并突出显示样品的拉曼光谱。为此目的，优选使用滤波器(例如瑞利滤波器)。
在一个实施方式中，存在用于聚焦从样品传回的拉曼散射辐射的光谱以进行检测的聚焦装置。在一个实施方式中，聚焦装置包括至少一个光纤。
在一个实施方式中，聚焦装置包括至少一个光学透镜。
在一个实施方式中，至少一个光学透镜是凸透镜。
在一个实施方式中，聚焦装置包括多个光学透镜。
在一个实施方式中，多个光学透镜是多个凸透镜和/或凹透镜。
在一个实施方式中，聚焦装置包括至少一个反射镜。
在一个实施方式中，至少一个反射镜是凹面反射镜。
在一个实施方式中，聚焦装置包括多个反射镜。
根据本发明的另一方面，提供了一种用于通过拉曼光谱法对存在于受试者的皮肤的间质液中的葡萄糖进行非侵入性体内测量(或用于上述方面中的其他用途)的方法，该方法包括：使用前述任一项权利要求的设备来检测和测量来自受试者的皮肤中的样品的拉曼散射辐射的光谱；以及分析检测到的拉曼散射辐射的光谱以确定存在于受试者的皮肤的间质液中的葡萄糖浓度。
在一个实施方式中，使用算法来基于至少一个辐射源和至少一个检测器相对于样品的位置的相应位置来提高对检测到的拉曼散射辐射的光谱的分析的准确性和精度。
在一个实施方式中，该算法还应用用于荧光背景消除的技术。
在一个实施方式中，用于荧光背景消除的技术通过以下方式来消除非拉曼背景荧光：比较观察到的来自被至少两种不同波长的辐射照射的样品的散射辐射的光谱峰的位移；以及去除在由至少两种不同波长的辐射产生的光谱之间不位移的任何光谱峰，并且分析位移的剩余光谱峰，以确定样品内葡萄糖的存在。
在WO2006/061565A1中，没有讨论使辐射源空间分布在检测器周围，或使检测器空间分布在辐射源周围。
GB2541110A没有讨论使辐射源空间分布在检测器周围，或使检测器空间分布在辐射源周围。
因此，本系统和方法提供了空间偏移的拉曼光谱法的益处，但是以紧凑的装置提供该益处，这种紧凑的装置对于使用者来说更方便，因为它使使用者在必要时无论在何处都能全天检查他们的血糖水平。
根据本发明的另一方面，提供了一种用于通过拉曼光谱法对受试者的皮肤中的诸如葡萄糖的分析物的存在和/或浓度进行非侵入性体内测量(或用于上述方面中的其他用途)的设备，该设备包括：至少一个检测器；与该至少一个检测器间隔开的可控的VCSEL辐射源，该VCSEL辐射源用于用光照射受试者的皮肤，并且被配置为根据SWEPT源拉曼方法选择性地改变光的波长；用于接收从样品传回的拉曼散射辐射的带通滤波器；用于从接收到的拉曼散射辐射生成拉曼光谱的处理器。
在当前申请人的国际申请号WO2011/83111(在许多管辖区域中被授权)中，描述了用于通过拉曼光谱法对存在于皮肤的间质液中的葡萄糖进行非侵入性体内测量的方法和设备。在其他方面，描述了用于通过拉曼光谱法对存在于受试者的皮肤的间质液中的葡萄糖进行非侵入性体内测量的设备，该设备包括光源、限定从所述光源到测量位置的光路的光学部件、光检测单元、限定用于拉曼散射光从所述测量位置到所述光检测单元的返回路径的光学部件以及具有用于限定所述光学部件的位置的远侧表面的皮肤接合构件，所述光学部件在使用中限定相对于所述皮肤的表面的返回路径，并且其中限定用于拉曼散射光的返回路径的所述光学部件选择性地将从所述测量位置附近散射的光传输到所述光检测单元，使得在光检测单元处接收的拉曼散射光的至少50％源自超过所述皮肤接合构件的所述远侧表面60到400μm的深度。
期望进一步使在这样的装置中使用的光谱仪探针小型化。
根据本发明的另一方面，提供了一种用于通过拉曼光谱法对受试者的皮肤中的诸如葡萄糖的分析物的存在和/或浓度进行体内测量(例如非侵入性体内测量)的设备，该设备包括：光谱仪，其具有用于从样品接收拉曼光谱的狭缝；用于耦合到光谱仪的集成探针，其中探针具有大致平面的配置。
在一个例子中，集成探针包括PCB，在该PCB上布置有多个光源并且该PCB围绕光谱仪的狭缝布置。
在一个例子中，多个光源是VCSEL。
在一个例子中，PCB包括窗口，并且光源围绕窗口布置。
在一个例子中，在窗口的两侧提供多行VCSEL。
在一个例子中，该设备包括用于控制光源的焦点距平面的集成探针的平面的距离的引导光学器件。
在一个例子中，该设备包括被布置为用于控制来自光源的光的传输的源光学器件。
根据本发明的另一方面，提供了一种用于耦合到光谱仪以用于通过拉曼光谱法对受试者的皮肤中的诸如葡萄糖的分析物的存在和/或浓度进行体内测量(例如非侵入性体内测量)的集成探针，其中探针具有大致平面的配置。
还期望具有紧凑且易于在不同技术领域中使用的拉曼探针。
根据本发明的另一方面，提供了一种用于拉曼光谱法的设备，该设备包括；光谱仪，其具有用于从样品接收拉曼光谱的狭缝；用于耦合到光谱仪的集成探针，其中探针具有大致平面的配置。
根据本发明的另一方面，提供了一种用于向光谱仪提供拉曼衍生辐射的拉曼探针，该探针是用于耦合到光谱仪的集成探针，其中该探针具有大致平面的配置。优选地，该探针包括PCB，该PCB具有形成在其上并且被控制为向样品辐射的一个或多个VCSEL或其他光源。PCB优选地具有狭缝，该狭缝在使用中可以与光谱仪入口狭缝对准地布置。VCSEL或光源优选地布置成邻近狭缝的纵向侧部。VCSEL或其他光源优选地被控制或可控制为根据本文所述的SORS方法进行操作。
附图说明
现在将参照附图详细描述本发明的实施方式，在附图中：
图1示出了在用于对存在于受试者的皮肤中的分析物进行非侵入性体内测量的装置中使用的光学布置的第一例子的示意图；
图2示出了在用于对存在于受试者的皮肤中的分析物进行非侵入性体内测量的装置中使用的光学布置的第二例子的示意图；
图3是在用于对存在于受试者的皮肤中的分析物进行非侵入性体内测量的装置中使用的光学布置的另一例子的示意性平面图；
图4是图3的布置的侧视图；
图5是包含图1至图4中任一个图的布置的探针组件的示意图；
图6A至图6D示意性示出了在用于对存在于受试者的皮肤中的分析物进行非侵入性体内测量的装置中使用的光学布置的光学检测器和光源的示意性替代配置；
图7至图13示意性示出了在用于对存在于受试者的皮肤中的分析物进行非侵入性体内测量的装置中使用的光学布置的光学检测器和光源的示意性替代配置；
图14是与已知的光谱仪连接的已知的光学探针的示意图；
图15是已知的光学探针系统的示意图；
图16是穿过图15的探针系统的一部分的剖面；
图17是图15的探针系统的平面图；
图18是根据当前实施方式的与探针组合的已知光谱仪的平面图；
图19A和图19B分别示出了光学探针界面的平面图和侧视图；
图20示出了用于光学探针的光学控制系统的示意性框图；
图21示出了穿过探针系统的分解剖视图；
图22和图23示出了根据实施方式的光学界面的示意图；
图24A和图24B分别示出了示例性探针的平面图和剖视图；以及
图25示出了示例性探针的剖视图。
具体实施方式
图1示出了在用于对存在于受试者的皮肤中的分析物进行非侵入性体内测量的装置中使用的光学探针布置的第一例子的示意图。通常，该布置可以用于测量使用者皮肤的间质液中的葡萄糖浓度。
所示出的布置通常被提供作为下文参照图5的示意图总体描述的系统的一部分，所述系统包含光谱仪、处理器和生成用于使用者的输出的一些装置。参照图1，提供了被多圈拉曼检测器12包围的光源10。由于拉曼检测器12和光源10在空间上偏移，因此该布置通常可以被认为是空间偏移的拉曼光谱法(SORS)14。
布置14通常被提供作为探针的一部分，如下面的图5所示。图1是端头向前看向将在使用中与使用者的皮肤接触的布置或探针的表面。探针通常具有区域18，该区域18为光源10提供照射受试者的界面并限定光源10和检测器12之间的偏移部。拉曼信号从受试者传输并被拉曼检测器12捕获。然后可以分析检测到的拉曼散射信号以产生输出的拉曼光谱，从该拉曼光谱可以获得各种分析物(例如葡萄糖)的存在和/或浓度的指示。
SORS布置14的激光源10最优选是垂直腔表面发射激光器(VCSEL)，其能够使设备小型化而没有任何功能损失。
SORS布置14的检测器12是用于将检测到的拉曼信号传送到一个或多个光谱仪的装置，或与光谱仪组合工作。光谱仪是一种光学设备，它通过将被引导到光学设备中的光束分离成不同的频率分量并随后通过使用分析装置(例如CCD检测器、CCD阵列或任何其他合适的光捕获装置)来测量这些分量的强度而进行工作。
检测器12在图1的例子中作为一系列的同心圆圈12被示出。可以使用其他布置，并且检测器不必是圆形的或甚至是环形的。在一个实施方式中，检测器可被设置为椭圆形或正方形形状，或实际上提供与光源10分离的检测器的任何配置。通常，(一个或多个)检测器和(一个或多个)源被布置为使得它们在使用中被放置在被调查研究的使用者皮肤的同一侧。其他配置也是可能的，如下面参照图13的说明。
在另一个例子中，可以提供一个或多个检测器条带，例如，提供在光源10的两侧的两个平行检测器条带。该检测器条带或每个检测器条带可以被设置为直线线性检测器条带或弯曲检测器条带，每个检测器条带被设置为与光源10有一些间隔。一个检测器条带可以是弯曲的，另一个检测器条带可以是直的。将理解的是，检测器12可以简单地用作接收器，该接收器被布置为接收拉曼信号并将其向前耦合以用于分析。检测器12可以包括用于使检测器本身能够根据接收到的辐射确定光谱的电路或组件。
图2示出了替代实施方式，其中存在拉曼检测器20，该拉曼检测器20在该例子中被大致布置成光源圈22的多个光源包围。光源可以是VCSEL形式的激光器。同样，尽管光源圈22作为一系列的同心圆圈12被示出，但是可以使用其他布置，并且光源不必呈圆形或甚至环形的配置布置。在一个实施方式中，光源检测器可被设置为椭圆形或正方形形状，或实际上提供源与检测器20分离的任何配置。如参照多个源所使用的，将理解的是，术语圈是指多个源的大致布局。多个源也可以布置成其他配置，例如光源的二维阵列和/或平行线的形式。
布置24通常被提供作为探针的一部分，如下面的图5所示。图2的布置的视图是端头向前看向将在使用中与使用者的皮肤接触的布置或探针的表面。通常，该布置将被设置在探针内或作为探针的一部分，该探针具有壳体(未在图2中示出，但在图5的示意图中可见)，该壳体具有提供用于检测器20的接入的偏移部或区域28，用于接收从使用者的皮肤传输的拉曼辐射。然后，受试者的照明样品是由检测器20接收的拉曼散射光源。
检测器20可以是光纤或包括多个光纤的光纤束的端面。优选地，在光纤或光纤束的端部上设置诸如透镜布置的一些光学布置，以将接收到的光传送到用于向前耦合到处理器或光谱仪的光纤束中，如上面参照图1所述。
反SORS布置24的拉曼检测器20优选地是光谱仪，或者耦合到一个光谱仪以使得能够确定拉曼光谱。
反SORS装置24的激光源22圈可以包括任何合适形式的激光发射装置。然而，为了提高装置的小型化，激光源22优选是VCSEL。通常，探针和或布置的尺寸使得它容易且符合人体工程学地被个人使用。实际上，在图1和图2的每一个中示出的外圈的直径将在0.1cm和2cm之间。
图3和图4示出了将图2的反SORS装置24与用作检测器单元30的聚焦装置组合起来的另外的实施方式。聚焦装置或检测器单元30被VCSEL 32的圈包围。检测器单元30提供了用于将接收到的拉曼散射光可能聚焦到上游部件上以用于分析受试者的样品中的血糖水平的装置。
图4示出了图3的实施方式的侧视图。在图4中，包括透镜30的布置被布置成与使用者的皮肤33接触。VCSEL 32被布置为照射在该非限制性例子中在使用者的皮肤的表面下方(或者更确切地说，在使用者的皮肤内)大约350微米的位置处的区域。滤波器31大体设置在检测器30的输入端处。可以可选地在所描述的任何或所有例子中提供这种滤波器，但这种滤波器仅在图3中被示出。
本文描述的光学布置提供了许多优点。VCSEL的使用有助于从较大体积收集拉曼信号，较大体积意味着系统整体对皮肤变化(例如皮肤厚度变化)不太敏感。在提供多个VCSEL(优选地以某些形状的圈)的例子中，可以改变收集深度而实际上不必移动探针内的任何东西。简单地激活VCSEL的不同选择将刺激使用者体内不同的位置或深度处的拉曼信号。最后，使用VCSEL能够减少探针中的诸如聚焦硬件等其他光学元件。
透镜30被布置为接收由来自VCSEL 32的入射辐射生成的拉曼散射辐射，并将其聚焦以便向前传输到检测器或光谱仪以用于进一步分析。
聚焦装置30优选地是但不限于是将接收到的拉曼散射光折射以向前传输的收集光学器件。聚焦装置30还可包括以下部件中的一个或多个和滤波器，或由以下部件中的一个或多个与滤波器组成：反射镜、一组互连的反射镜、收集光学器件的阵列或反射镜与收集光学器件的组合。
为了推断受试者的样品中的葡萄糖浓度，先前的布置14、24或34中的任一个的开口与图3和图4的特征结合起来被施加于受试者选择作为样品的皮肤表面。然后，装置将激光发射到样品上，该样品将激光拉曼散射回拉曼检测器12或拉曼检测器单元20。
然后，拉曼检测器12或拉曼检测器单元20将接收到的拉曼信号向前传送，以分析接收到光谱从而确定样品中葡萄糖的存在，并向受试者提供比如样品中的血糖水平的指示。
参照图5，示出了包含与图1至图4所示的那些布置类似的布置的总体组件。提供了一种探针40，其具有外壳，该外壳限定了手柄42，该手柄被成形为供操作者在使用该系统时抓握。缆线44被设置为将探针40耦合到处理单元46，例如运行特定软件或专用硬件单元的通用计算机。布线44可以是光学的、电气的或是这两者，并且用于在探针40与处理单元46之间传送信号或数据。替代(或以及)缆线，可以在探针40与处理单元46之间使用无线连接。
优选地，处理单元46包括显示器48，当使用该系统进行测试时，显示器48用作GUI以向使用者指示阅读或结果。在一个例子中，处理单元完全是电气的，而不具有光学功能。光学部件和处理都集成和包含在探针40内。由于使用能够使光学器件小型化的VCSEL，这是能实现的。因此，缆线44是电气的，在探针40与处理单元46之间传送控制信号和数据。
在另一个例子中，探针40包括VCSEL，但是可以使用的光谱仪或CCD装置被容纳在处理单元内，使得缆线44包括一个或多个光纤以及用于电力和/或信号的电缆线。
在所示的例子中，一个温度传感器(或多个温度传感器)47被提供作为探针40的一部分。温度传感器47经由导体49耦合到处理单元46。温度传感器被布置和配置为测量设置在探针内的VCSEL的温度，并且优选地被布置为将测量的温度耦合到控制器46。如果需要，将VCSEL温度映射/转换为激发波长，并且如果需要，根据激发波长调整记录的光谱。
此外，在一个例子中，通过使用比如热电冷却器来实现VCSEL的温度稳定，以避免激发波长漂移。
在一个例子中，在使用或不使用温度稳定的情况下，通过使用光谱仪来跟踪激发波长。如果检测到漂移，则可以根据激发波长来调整所记录的光谱。可以通过控制VCSEL温度和/或施加的驱动电流或信号来稳定激发波长。
在一个实施方式中，使用算法来分析接收到的拉曼光谱以确定葡萄糖或一些其他分析物的浓度。如果信号来自皮肤，则它很可能指示间质液内的葡萄糖浓度而不是直接指示血液中的葡萄糖浓度，但这与血液中的葡萄糖水平紧密对应，尽管具有小的时间位移。使用被称为双波长位移-激发拉曼差分光谱法的算法。两个波长之间的差通常小于5nm，优选为大约1nm。该方法使得能够使用本文所述的VCSEL探针，该探针被布置为提供背景荧光消除。在一般意义上，这是通过使用两个入射波长来完成的。提供具有两种不同传输波长的VCSEL，由于它们的尺寸小，可以将它们全部都布置在上面参照图1至图5中的任一个图描述的系统内。
根据Kasha规则，荧光背景消除的位移激发波长对于激发光子能量的小变化是不变的，而生成的拉曼光谱确实根据激发光子能量的变化而位移。因此，通过以稍微不同的激发波长获取的两个光谱彼此相减，提供了背景荧光的消除，同时保留了拉曼差分光谱。
换句话说，用于荧光背景消除的算法通过比较观察到的来自被激光源的至少两种不同波长的辐射照射的样品的散射辐射的光谱峰的位移来消除非拉曼背景荧光。这使得能够分离位移信号，用于分析采样体积中的葡萄糖或一些其他分析物的存在。在一个例子中，这是通过在检测器周围以分布式方式设置诸如VCSEL的光源来实现的。激活不同组的各个光源，使得目标被两种不同波长的辐射依次照射。在光源被布置成一个或多个圈的例子中，一个或多个圈中的任何一个都可以由每隔一个光源具有相同的传输波长的光源组成。如果使用三种不同的波长，则每隔两个光源具有相同的传输波长。
如果光源不布置成圈，而是比如布置成两个二维行阵列，则每隔一行可以被布置为具有相同的传输波长，其中中间的行具有某个其他传输波长。替代地，在一个例子中，由于在X和Y方向上都是每隔一个光源被布置为具有相同的波长并且每隔一个光源被布置为具有某个共同但不同的波长，因此实现了更大的变化程度。
比如，在使用多圈源的情况下，不同的圈可以被布置为各自具有它们自己的不同传输波长。替代地，在另一个例子中，每隔一个圈被布置为具有相同的第一传输波长，其中中间的圈具有某个相同的、但与第一传输波长不同的传输波长。
在另一例子中，使用VCSEL作为光源来提供SWEPT拉曼探针。提供了具有某个期望值的波长范围的VCSEL阵列。波长的确切数量可以根据应用而变化，但是通常提供比如750到960nm、750到860nm或850到960nm的光谱范围。选择波长步长，并在距原始激发波长的某个值处提供带通滤波器。然后可以使用已知的SWEPT拉曼方法重建拉曼光谱。
通常，VCSEL的使用有助于产生用于体内确定使用者皮肤中分析物的浓度的SWEPT拉曼探针。
图6A至图6D示意性示出了在用于对存在于受试者的皮肤中的分析物进行非侵入性体内测量的装置中使用的光学布置的光学检测器和光源的示意性替代配置。
图6A示出了其中光学检测器50被布置在VCSEL光源的多个线性阵列52内的配置。图6B示出了其中光学检测器50被布置在VCSEL的大致六边形连续阵列54内的配置。
图6C示出了其中光学检测器50被布置在VCSEL源56的两个平行线性阵列之间的例子，图6D示出了其中多个检测器58分布在类似随机分布的VCSEL源60的阵列之间的平面中的例子。在图6A至图6D所示的每个例子中，将理解的是，与VCSEL形式的光源存在一定间隔设置检测器。类似于比如图3的总体配置，检测器或收集光学器件50布置在光源内和/或被光源包围。类似地，所示的配置可以以“反”方式使用，其中光源大致布置在图6A至图6C中的检测器的位置并且(一个或多个)检测器替代地布置为包围光源。因此，在该配置中，将提供反SORS光学布置。
现在看图7，示出了光学布置的例子。总体配置类似于比如上述图4的布置。在该例子中，检测器62设置有围绕它布置的VCSEL源64。VCSEL源被布置为提供指向点68处的光的大致平行的光束66，点68被选择为处于检测器62的共同焦点处。因此，检测器62通常包括透镜，该透镜具有接收锥体70，即，限定这样一个区域的锥体，即在该区域内生成并指向检测器的任何光都将具有使得它可以被检测器接收和检测到的入射角。检测器接收锥体内生成的并且指向检测器的任何拉曼信号可以由检测器接收。
图8示出了其中VCSEL源72被布置为提供发散的VCSEL光束74的例子。同样，检测器接收锥体76内生成的并且指向检测器的任何拉曼信号可以由检测器接收。将理解的是，通过比较图7和图8，本系统实现了极大的灵活性。实际上，通过提供布置在检测器周围的多个VCSEL源，对各个VCSEL的控制在确定照明区域并因此确定调查研究区域方面提供了很大的灵活性。
图9示出了在用于对存在于受试者的皮肤中的分析物进行非侵入性体内测量的装置中使用的光学布置的另一个例子。在该例子中，提供了检测器78。提供第一个多个VCSEL80和第二个多个VCSEL 82。第一个多个VCSEL 80被布置成具有第一直径r1的圈，第二个多个VCSEL 82被布置成具有第二直径r2的第二个圈。
示意性示出了检测锥体84。同样，如上所述，可以检测在检测器接收锥体内生成的并且指向检测器的拉曼信号，并将该拉曼信号用于产生样品的拉曼光谱。
第一个和第二个多个VCSEL 80和82中的每个VCSEL优选地被布置和控制为提供准直光束或部分准直光束，并且被布置为独立地进行控制。通过打开和关闭第一个和第二个多个VCSEL内的不同的VCSEL，可以收集在皮肤或受试者内的不同体积中生成的拉曼信号。
图10示出了在用于对存在于受试者的皮肤中的分析物进行非侵入性体内测量的装置中使用的光学布置的光学检测器和光源的另一配置。在该例子中，检测器86被设置为具有检测锥体88。提供VCSEL源90，其通常包括多个单独的VCSEL。VCSEL源产生发散的VCSEL光束92，从而照明受试者的皮肤内的大体积。同样，可以检测在检测器86的接收锥体内的任何地方生成的并且指向检测器的拉曼信号，并将该拉曼信号用于生成拉曼光谱。
图11示出了在用于对存在于受试者的皮肤中的分析物进行非侵入性体内测量的装置中使用的光学配置的另一个例子。
在该例子中，提供了多个检测器D1，每个检测器具有接收锥体。接收锥体94被布置为与发散的VCSEL源96的照明区域相交。因此，多个检测器的使用确保可以区分从VCSEL源96的照明锥体98内的不同区域收集的信号。此外，由于使用多个检测器97，因此可以获得对光源的深度或大致位置的了解。
图12示出了在用于对存在于受试者的皮肤中的分析物进行非侵入性体内测量的装置中使用的光学检测器和光源的布置的另一个例子。
在该例子中，提供了多个检测器1001、1002和1003。在每个检测器与光谱仪入口狭缝102之间提供光学连接。来自光谱仪入口狭缝内的每个光纤101的输入端的布置被控制和固定，使得可以容易地识别由来自相应的光纤1011至1013的每个信号产生的光谱。
通过使用发散的VCSEL源104，该布置可以用于获得与特定光谱的位置原点有关的准确深度信息。例如，如果从检测器D2导出的光谱中减去D3的光谱，则可以确定关于深度区域106内的样品的信息。类似地，可以通过减去光谱的特定组合对来做出其他确定。
图13示出了在用于对存在于受试者的皮肤中的分析物进行非侵入性体内测量的装置中使用的光学检测器和光源的布置108的另一个例子。在该例子中，与检测器112隔开设置VCSEL源110。间隔由被置于VCSEL源110与检测器112之间的被调查研究的样品114限定。样品可以例如是受试者的手指之间的皮肤或在使用者身体上的某个其他地方获取的一小撮皮肤。VCSEL源的照明区域116与检测器112的检测器锥体118重叠。
如上所述，VCSEL或其他这样类似的光源的使用能够实现探针的小型化以及如SORS或反SORS的这种方法的使用。诸如VCSEL的光源在用于分析物浓度的体内测量的光学探针中的使用的一个另外的特定优势是将VCSEL集成到光谱仪入口狭缝中或周围，现在将详细对此进行描述。
图14是在用于使用拉曼光谱法测量血液分析物浓度的非侵入性系统中使用的已知探针的示意图。这种探针例如可用于血糖浓度或其他分析物(例如酒精)浓度的体内测量。这样的探针可以是已经在上面提到的我们早期的国际申请WO2018/10394、WO2016034448和WO2011083111中大致描述的类型。
本实施方式提供了其中设置有光谱仪入口狭缝的集成探针，图14所示的、在其中被标识为附图标记114的探针被集成设置作为组件的一部分，该探针通常包括多个光学和控制部件。诸如VCSEL的照明源实际上设置在狭缝上。表述“在狭缝上”是指VCSEL靠近光谱仪本身的狭缝设置。在一个例子中，狭缝可以设置在PCB中，其中VCSEL和光学器件设置在该相同的PCB上。因此，探针被提供用于在用于使用拉曼光谱法测量血液分析物浓度的系统(例如非侵入性系统)中使用。这种探针例如可用于血糖浓度或其他分析物(例如酒精)浓度的体内测量。探针优选地被提供用于在非侵入性系统中使用，但是将理解的是，它也可以用于侵入性探针或系统。例如，它可以用于需要拉曼光谱仪探针的工业应用。典型的应用包括例如生物化学、医学、农业、药物、过程控制/质量控制、法医应用和技术、化学生产、材料分析和环境监测的领域。
优选地，照明源以VCSEL的形式提供，但是也可以提供其他可能的照明源。照明可以由单个源或多个源组成。在优选的例子中，照明源包括成对的源，以便生成具有特定光学规格的激发源。
如下文将描述的那样，光学元件(例如透镜、光学平面等)可被放置在照明源和/或光谱仪入口狭缝的前方。包括适当地设计尺寸和配置的小型化的光学部件与诸如VCSEL的光源组合的这种布置仍然提供了可以被描述为集成探针的布置。可以在比如图17和图18的比较中显著地注意到对比。在图17中，提供了传统的探针布置，其中探针系统114被设置为耦合到光谱仪系统116。在图18中，探针系统148有效地设置在PCB组件上，该PCB组件被布置成大致接触或固定到光谱仪的L形主体150的侧面。
照明源可由可单独控制的两个或更多个单独的组或单一的源组成。每个组可以具有特定的单独规格，以便支持拉曼光谱技术，例如受激拉曼散射(SRS)、相干反斯托克斯拉曼散射(CARS)、位移激发拉曼差分光谱法(SERDS)和扫频源拉曼(SSR)光谱法。如本文所论述的，由于比如在图14中作为包括激光器120、聚焦光学器件(130等)等的单独物理部件被示出的探针与光谱仪集成在探针中，因此使用表述“集成探针”。
优选地，通过利用基于上述的SORS原理的照明与收集光学器件之间的空间偏移而在配置中布置照明源，从而允许深度敏感探测。实际上，对包括VCSEL或其他光源的集成探针的操作和控制可以如上文参照图1至图13中的任一个的所示和所述。
看着图14，提供了耦合到光谱仪系统116的探针系统114。光谱仪入口狭缝118是光谱仪的第一元件。因此，探针系统114是整个系统(在图14中以其整体示出)的一部分，其向样品提供受控的光辐射并且从样品接收产生的拉曼信号，以用于向前向光谱仪116传输，在光谱仪116中可以执行光谱分解和分析。
响应于激光器120的激活而生成拉曼信号，激光器20经由诸如分束器的光学器件122被引导以照射到样品124上。接触表面126可以设置成激光束行进通过的透射窗的形式。激光束照射到样品124上并与其相互作用，生成拉曼光谱，该拉曼光谱经由包括滤波器128和一个或多个透镜130的其他光学器件传输到光谱仪入口狭缝118。在光谱仪内，设置有光学器件132，其通常可以包括一个或多个透镜和/或反射镜和光栅，以便将接收到的光谱引导到检测器134(例如CCD检测器)上。
现在将要描述的系统将探针系统114的功能集成到光谱仪中和其狭缝上或其狭缝周围，从而促进设备的小型化和简化。
参照图15和图16，提供了类似于图14所示的系统的视图。在图15中，可以看到探针系统114耦合到光谱仪116。提供了激光源120，其通过导管136(例如光纤)将激光耦合到探针系统114中。提供了开口138，其通常被放置成与使用者的皮肤或用于测试的另一个样品区域接触。
参照图16，可以看到穿过探针系统114的剖面，可以注意到，系统114包括透镜140和滤波器142形式的各种光学器件。提供了引导反射镜144以从导管136接收激光并将其引导到样品窗口138。提供了二色分光镜以将生成的拉曼信号导向光谱仪狭缝118。图14或图15和图16示出的探针系统的精确配置仅仅是代表性的，用于证明设备的大致规模和所涉及的复杂性。
图17示出了图15的系统的平面图。成像装置或检测器146被布置为一旦拉曼光谱已经通过重定向光学器件就接收该拉曼光谱，如上面参照图14所述。
图18示出了现在将要描述的探针系统的实施方式的平面图。探针系统114被要在下面更详细地描述的集成探针148替换。大致L形主体150是比如在图14(由图14中的附图标记116表示)中看到的光谱仪，但是探针系统被替换，从而促进了显著的小型化。
图19a和图19b示出了替代图14至图16所示的探针系统而提供的集成探针的部件的简化示意图。
集成探针系统包括狭缝板146，狭缝板146具有设置在其上的狭缝148和多个照明源151。优选地，照明源151是VCSEL，但是也可以使用其他集成照明源。通常，狭缝尺寸将由光谱分辨率、吞吐量和光谱仪复杂性要求中的任何或全部要求来决定。但是，通常，狭缝尺寸可以是10微米到200微米宽，800微米到1600微米长。因此，与图15所示的探针系统114相比，狭缝的尺寸和规模显著更小。
图19b示出了图19a的系统的侧视图。可以看出，在该例子中，多个VCSEL 151布置在狭缝板146上。VCSEL布置成沿着狭缝的纵向边缘延伸的两个纵向阵列。VCSEL的单独控制或群组控制是可能的，从而允许调节激发功率。探针的整体布置基本上是平面的，使得探针整体的宽度(由尺寸“X”示意性表示)在0.5与10mm之间，优选地在1mm与5mm之间，或者更优选在1mm与3mm之间。
图20是用于控制本申请的集成探针的控制系统的示意图。
控制系统包括通常是微处理器或ASIC的控制器152。控制器152耦合到激光驱动器/控制器154，激光驱动器/控制器154本身耦合到VCSEL 156。提供电源158以向激光驱动器/控制器提供操作电力。通常，图20示意性示出的部件全部集成到单个整体式PCB上，例如图19a所示的狭缝板146。在图19a中示出的光源的特定配置(即，设置在狭缝的每个纵向侧上的单行光源151)不是对这种配置的限制。实际上，图20所示的大致示意性的控制系统可以具有与图19A所示的不同的光源布置。实际上，可以提供VCSEL 150在狭缝板146上的任何实际取向或布置。
如图20示意性所示，控制系统的部件可以设置在与布置VCSEL或光源的PCB相同的PCB上。在替代方案中，它们设置在光谱仪的壳体或外壳内，例如在图18所示的光谱仪150内。在任何情况下，提供这些部件不会减损探针148的大致平面的性质。
图21示出了在图19b中更示意性示出的集成探针的分解侧视图。在该例子中，狭缝板或PCB 146具有设置在其上的照明源151，通常是VCSEL。提供照明源光学器件160。通常，这可以是微透镜或光学窗口的形式。另外，提供狭缝光学器件，例如透镜，在一个实施方式中，它可与照明源光学器件160组合起来。如上文参照图19B所述，探针的整体布置基本上是平面的，使得探针整体的宽度(由尺寸“X”示意性表示)在0.5与10mm之间，优选在1mm与5mm之间或者在1mm与3mm之间。
如果PCB工具无法满足狭缝规格/公差，则可将金属板狭缝附接于系统上。
光学照明源光学器件160例如可以是微透镜或光学窗口。
狭缝光学器件可以例如是透镜或光学窗口。
照明源光学器件160和狭缝光学器件可以组合在一个光学元件中。
光学滤波器164以瑞利滤波器的形式提供。可以在狭缝的两侧放置一个或多个瑞利滤波器。在该例子中，瑞利滤波器164设置在狭缝板146的后面，但是将理解的是，它也可以设置在狭缝板146的另一侧。将理解的是，探针组件148实际上是平面的，这意味着其可设置在光谱仪(例如，图18中的光谱仪150)的侧面上的适当位置。包括探针148和光谱仪150的系统的总体覆盖区实际上与单独的光谱仪150的覆盖区基本相同。
再次参照图19和图21，可选地，提供金属狭缝板。提供金属狭缝板以提供对PCB或狭缝板146中的狭缝的尺寸的控制。例如，在PCB工具不能满足狭缝规格或公差的情况下，可将金属板狭缝附接于系统上。金属板狭缝可以被放置在PCB的顶面或背面两者上。在所示的例子中，其被设置在PCB的背面上。金属狭缝板由附图标记166表示。将理解的是，集成探针将参照图14示出和描述的各种部件的功能组合，使得可以实现显著的小型化。实际上，诸如图17所示并且由附图标记114指示的探针的整个体积可以由单个集成的PCB替换。
图22示出了用于光学器件的示例性设置的示意图。在该例子中，以设置在晶圆168上的28微米的间距设置了34×3单模VCSEL发射器阵列151。该布置表示晶圆设计的狭缝光学器件设置。该例子最大程度地减少了将窗口174直接设计到VCSEL晶圆168中所需的附加部件的数量。窗口174涂覆有长通滤波器，该长通滤波器使用透明材料直接设计到VCSEL晶圆168中。这允许发射器阵列与检测光轴173之间的小位移。通常，发射器阵列与检测光轴173之间的位移将小于100微米。
可以提供重整光学器件(reformatting optics)170。重整光学器件为透镜的形式，用于使吞吐量最大化并放大现有狭缝172上的散射分布。通常，这将吞吐量提高了至少10％。组件与光谱仪的现有狭缝之间需要精确对准。
包括透明窗口174的VCSEL晶圆168作为仅仅是集成探针的示例性配置被示出。
可能的是，VCSEL晶圆168以两部分提供，一部分在透明窗口174的纵向任一侧上，然后它们以已知的方式与透明窗口174加工在一起或连接在一起。
光谱仪狭缝的尺寸通常被设计为具有100微米的宽度和1300微米的长度和0.22的数值开孔率(numerical aperture)。
在该例子中，每个发射器的光通量通常为1.5mW，其表示总光通量为306mW。优选地，波长在760和850纳米之间，但是可以选择任何所需波长的VCSEL用于系统。上文给出的波长范围的指示在这里同样适用。
图23示出集成探针的另一个例子。在该例子中，倾斜的照明光学器件(“方向光学器件”)176设置在包括VCSEL的PCB 168的每一侧。优选地，微透镜阵列178设置在PCB 168与方向光学器件176之间。每个发射器阵列现在与中心检测轴分开至少1mm。这允许VCSEL阵列被安装在狭缝两侧的单独封装中。微透镜阵列被放置在VCSEL阵列的顶部上以使输出光准直。由于源与组织之间的距离增加，这是需要的。方向光学器件176使照明以大角度倾斜。同样，提供重整光学器件180以提高吞吐量。这种配置依赖于VCSEL封装相对于狭缝和重整光学器件180的精确放置。
图24a和图24b示出了与上文参照图19至图23中的任一个图描述的系统类似的示例性系统的平面图和剖视图。在该例子中，PCB 182被设置为其上布置有VCSEL 184。
VCSEL封装184布置在狭缝两侧。在该例子中，狭缝通常为1500微米长和100微米宽。
可以看出，PCB布置在背板186上并与其中的开口190对准。
图25示出了示例性探针的剖视图。该探针被示出为布置成与样品192接触。样品如果被用于分析物浓度的体内确定则可以是使用者的皮肤，或者样品可以是如上说明的被分析的任何其他样品。探针包括成大致透明结构形式的光学元件。光学元件具有带有截头三角形切口196的大致中心区域194。切口196具有带阻光涂层的倾斜边缘193和平行于光学元件的上表面197的大致平坦的上表面191。
大致平坦的上表面涂覆有长通滤波器并且表示光谱仪入口狭缝。VCSEL块或小片(die)198设置在狭缝两侧。每个VCSEL小片198包括具有布置在它们的顶部上的可能的微光学器件210的VCSEL阵列。从VCSEL阵列传输的光穿过光学元件195内的悬垂部的下侧上的入口表面200。倾斜表面202全内反射用于向前向样品192传输的光。半导体焊盘204和206布置在支撑表面208上。VCSEL将由与焊盘连接的控制电路(未被示出)操作。因此，图25的布置提供了其中探针大致是平面的紧凑且简单的探针布置。
已经特别参照示出的例子描述了本发明的实施方式。然而，将理解的是，可以对在本发明的范围内描述的例子进行变化和修改。

Claims (43)

1.一种用于通过拉曼光谱法对受试者的皮肤中的诸如葡萄糖的分析物的存在和/或浓度进行非侵入性体内测量的设备，所述设备包括；
至少一个检测器；
与所述至少一个检测器在空间上分离的一个或多个垂直腔表面发射激光器，用于照射受试者的皮肤；
其中所述至少一个检测器被配置为接收响应于从所述一个或多个垂直腔表面发射激光器接收到的辐射而从所述样品传输的拉曼散射辐射。
2.根据权利要求1所述的设备，其包括与所述至少一个检测器分离的多个垂直腔表面发射激光器。
3.根据权利要求2所述的设备，其中，所述垂直腔表面发射激光器被布置成至少一圈垂直腔表面发射激光器。
4.根据权利要求2或3所述的设备，其中，所述至少一个检测器被多圈垂直腔表面发射激光器包围。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的设备，其包括被共同的一圈垂直腔表面发射激光器包围的多个检测器。
6.根据权利要求2至5中任一项所述的设备，其包括被共用的多圈垂直腔表面发射激光器包围的多个检测器。
7.根据权利要求2至6中任一项所述的设备，其中，所述垂直腔表面发射激光器被配置为提供至少两种不同波长的辐射以照射样品。
8.根据权利要求2至7中任一项所述的设备，其中，所述垂直腔表面发射激光器被配置为提供准直光束以照射所述受试者，来自两个或更多个所述垂直腔表面发射激光器的所述光束被布置为在限定位置相交。
9.一种用于通过拉曼光谱法对受试者的皮肤中的诸如葡萄糖的分析物的存在和/或浓度进行非侵入性体内测量的设备，所述设备包括；
用于照射受试者的皮肤中的样品的至少一个辐射源；以及
在空间上分布在所述辐射源周围的多个检测器，其中所述多个检测器被配置为接收响应于从所述至少一个辐射源接收到的辐射而来自所述样品的拉曼散射辐射。
10.根据权利要求9所述的设备，其中，所述至少一个辐射源是垂直腔表面发射激光器。
11.根据权利要求9或10所述的设备，其中，所述至少一个辐射源被至少一圈检测器包围。
12.根据权利要求9或10所述的设备，其中，所述至少一个辐射源被多圈检测器包围。
13.根据权利要求9或10所述的设备，其包括被至少一圈检测器包围的多个辐射源。
14.根据权利要求9或10所述的设备，其包括被共用的多圈检测器包围的多个辐射源。
15.根据权利要求13或14所述的设备，其中，所述辐射源被配置为提供至少两种不同波长的辐射以照射样品。
16.根据前述任一项权利要求所述的设备，其中，所述设备还包括分析单元，所述分析单元被配置为分析检测到的拉曼光谱并推断样品内的葡萄糖水平。
17.根据权利要求16所述的设备，其中，所述分析单元还被配置为消除背景辐射并突出显示样品的所述拉曼光谱。
18.根据前述任一项权利要求所述的设备，其包括用于聚焦从所述样品传回的拉曼散射辐射的光谱以进行检测的聚焦装置。
19.根据权利要求18所述的设备，其中，所述聚焦装置包括至少一个光学透镜。
20.根据权利要求19所述的设备，其中，所述至少一个光学透镜是凸透镜。
21.根据权利要求18所述的设备，其中，所述聚焦装置包括多个光学透镜。
22.根据权利要求21所述的设备，其中，多个光学透镜包括多个凸透镜和/或凹透镜。
23.根据权利要求18至22中任一项所述的设备，其中，所述聚焦装置包括从包括反射镜、光纤、光纤束的组中选择的一个或多个部件。
24.一种用于通过拉曼光谱法对受试者的皮肤中的诸如葡萄糖的分析物的存在和/或浓度进行非侵入性体内测量的方法，所述方法包括：
使用前述任一项权利要求所述的设备来检测和测量来自受试者的皮肤中的样品的拉曼散射辐射的光谱；以及
分析检测到的拉曼散射辐射的光谱以确定受试者的皮肤中的分析物的存在和/或浓度。
25.根据权利要求24所述的方法，其包括控制所述垂直腔表面发射激光器以改变所述拉曼散射辐射的收集深度。
26.根据权利要求25所述的方法，其包括执行算法以根据所述至少一个辐射源和至少一个检测器相对于所述样品的位置的相应位置来确定所述拉曼光谱。
27.根据权利要求26所述的方法，其执行所述算法以消除背景荧光。
28.根据权利要求27所述的方法，其中，所述算法利用位移激发拉曼差分光谱法。
29.根据权利要求27或28所述的方法，其包括：
通过比较观察到的来自被至少两种不同波长照射的样品的散射辐射的光谱峰的位移来消除非拉曼背景荧光；
去除在由所述至少两种不同波长的辐射产生的光谱之间不位移的光谱特征；以及
分析剩余的光谱峰，以确定所述样品内的分析物的存在。
30.一种用于通过拉曼光谱法对受试者的皮肤中的诸如葡萄糖的分析物的存在和/或浓度进行非侵入性体内测量的设备，所述设备包括；
至少一个检测器；
与所述至少一个检测器间隔开的可控的VCSEL辐射源，所述VCSEL辐射源用于用光照射受试者的皮肤，并且被配置为根据SWEPT方法选择性地改变所述光的波长；
用于接收从所述样品传回的拉曼散射辐射的带通滤波器；
用于从接收到的拉曼散射辐射生成拉曼光谱的处理器。
31.一种用于通过拉曼光谱法对受试者的皮肤中的诸如葡萄糖的分析物的存在和/或浓度进行非侵入性体内测量的设备，所述设备包括；
至少一个检测器
用于照射受试者的皮肤的辐射源，所述辐射源与所述至少一个检测器间隔开；
其中所述至少一个检测器被配置为接收响应于从所述辐射源接收到的辐射而从所述样品传回的拉曼散射辐射的光谱。
32.一种用于通过拉曼光谱法对受试者的皮肤中的诸如葡萄糖的分析物的存在和/或浓度进行非侵入性体内测量的设备，所述设备包括：
光谱仪，其具有用于从样品接收拉曼光谱的狭缝；
用于耦合到所述光谱仪的集成探针，其中所述探针具有大致平面的配置。
33.根据权利要求32所述的设备，其中，所述集成探针包括PCB，在所述PCB上布置有多个光源并且所述PCB布置在所述光谱仪的所述狭缝周围。
34.根据权利要求33所述的设备，其中，所述多个光源是多个VCSEL。
35.根据权利要求33或34所述的设备，其中，所述PCB包括窗口，并且所述光源围绕所述窗口布置。
36.根据权利要求35所述的设备，其中，在所述窗口的两侧设置有多行VCSEL。
37.根据权利要求32至36中任一项所述的设备，其包括用于控制所述光源的焦点距平面的所述集成探针的平面的距离的引导光学器件。
38.根据权利要求32至37中任一项所述的设备，其包括源光学器件，所述源光学器件被布置为用于控制来自所述光源的光的传输。
39.根据权利要求38所述的设备，其中，所述源光学器件包括微透镜阵列。
40.根据权利要求32至39中任一项所述的设备，其中，所述设备用于通过拉曼光谱法进行非侵入性体内测量。
41.一种用于耦合到光谱仪以用于通过拉曼光谱法对受试者的皮肤中的诸如葡萄糖的分析物的存在和/或浓度进行非侵入性体内测量的集成探针，其中所述探针具有大致平面的配置。
42.根据权利要求41所述的集成探针，其中，所述探针用于通过拉曼光谱法对分析物的存在和/或浓度进行非侵入性体内测量。
43.一种用于拉曼光谱法的设备，所述设备包括：
光谱仪，其具有用于从被测样品接收拉曼光谱的狭缝；
用于耦合到所述光谱仪的集成探针，其中所述探针具有大致平面的配置。
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