JP2004500155A - 非侵襲的な血液検体測定のための方法及び装置 - Google Patents
非侵襲的な血液検体測定のための方法及び装置 Download PDFInfo
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Abstract
Description
(同時係属出願の相互参照)
本願は、1995年8月5日に出願された米国特許出願出願番号第08/844,501号であって1997年8月12日に本願出願人と同じ出願人に対して発行された米国特許第5,655,530号の一部係属出願である、1997年4月18日に出願された「改良型光学インターフェースによる血液被検体の非侵襲的測定方法」と題された米国特許出願出願番号第08/844,501号であって1998年10月20日に本願出願人と同じ出願人に対して発行された米国特許第5,823,951号の一部係属出願である、「改良型光学インターフェースによる血液被検体の非侵襲的測定方法」と題された米国特許出願出願番号第09/174,812号の一部係属出願である。本願は、「非侵襲的近赤外線分光法による至適透析の決定装置及び方法」と題された1998年10月29 日に出願された米国特許出願出願番号第09/182,340号の一部系属出願でもある。上記に参照される各々の米国特許出願の開示は、参照により本明細書に明白に組み込まれる。
【0002】
(技術分野)
本発明は一般に血液被検体、特にグルコースを、分光法を用いて非侵襲的に測定する方法に関する。同方法及び同装置は少なくともいくつかの波長を有する赤外線エネルギーで生物組織を照射するための改良型入力光学インターフェースと、生物試料による吸収差の測定値として吸収されなかった赤外線エネルギーを受け取り被検体濃度を決定するための改良型出力光学インターフェースとを組み込んでいる。
【0003】
(発明の背景)
患者の血中グルコースレベルを決定するための正確で非侵襲的な方法に対する必要性および要求についてはよく文書に示されている。バーンズ(Barnes)ら(米国特許第5,379,764号)は、糖尿病患者では血液中のグルコースレベルを頻繁に監視する必要があることを開示している。分析の回数が頻繁になると、グルコースレベルに大きな振れが存在する可能性が低くなることがさらに認められている。そのような大きな揺れは、糖尿病の徴候および合併症と関連しており、同疾患が長期間続いた場合の効果としては、心疾患、動脈硬化、失明、卒中、高血圧、腎不全、および早期死亡が含まれる。以下に示すように、血中のグルコースを非侵襲的に測定するためのいくつかのシステムが提唱されている。しかしながら、そのような努力にもかかわらず、現在市販されている様式のすべての家庭用グルコース監視については、指を切るランセットが依然として必要である。このことは、いかなる様式の糖尿病管理についても最も効果的な使用はめったに成し遂げられるものではないと、糖尿病患者にとって非常に妥協的に考えられている。
【0004】
以下に個々に論じるが、血中グルコースレベルを決定するための種々の提唱された非侵襲的方法は、一般に、分析の理論的基準として定量赤外分光を使用している。赤外分光では、物質がさまざまな波長で吸収する電磁放射線(0.7−25μm)を測定する。分子は互いに対して固定位置を保たず、平均距離付近で前後に振動する。適当なエネルギーでの光の吸収により、分子はより高い振動レベルへと励起される。励起状態への分子の励起は、特定の不連続なエネルギー準位でのみ起こり、このエネルギー準位は特定の分子に固有のものである。最初の(第1の)振動状態は中赤外周波数領域(すなわち、2.5−25μm)で起こる。しかしながら、この領域での血中の非侵襲的な被検体の決定は、水による光の吸収のせいで、不可能ではないにしても問題がある。この問題は、水によっては減衰されない短い波長の光を使用することによって克服される。第1の振動状態の上音はより短い波長で存在し、それらの波長での定量的決定を可能にする。
【0005】
グルコースは中赤外線領域および近赤外線領域の両方において複数の周波数で光を吸収する。しかしながら、血液中には、同様な周波数でやはり光を吸収する、他の赤外活性被検体が存在する。それらの吸収帯が重複する性質を有するため、非侵襲的グルコース測定を信頼性のあるものとするためには、1つのまたは特定の周波数が使用できない。従ってグルコース測定に関するスペクトルデータの分析には、定量的決定に必要な感受性、精度、正確さ、および信頼性を得るために、広いスペクトル範囲にわたる多くのスペクトル強度の評価が必要とされる。吸収帯が重複することに加えて、グルコースが重量では血液中の少量成分であり、調べられる物質の性質および/または光学機器固有の非線形性により、得られたスペクトルデータが非線形の反応を示し得るという事実によって、グルコースの測定はさらに複雑となっている。
【0006】
患者から採血する必要性に代わって、標準的な医療血液被検体の非侵襲性な皮膚に基づく測定法において直面する別の問題は、血液内の所与被検体濃度と全体的な皮膚組織液内の同じ被検体との間の固有の差であった。採血に代わる主な作業は、糖尿病患者の血中グルコースの測定に焦点を当てており、糖尿病患者は毛細血管中のグルコース濃度を測定し且つインスリン治療や食事を調整するために一日に4〜5回もランセットで切開しなければならない。赤外線測定の場合は、ビームはほとんどが水分(70〜80%)である組織量に「信号を送る」。
【0007】
しかしながら、やはり約80%が水分である血液は、10%未満の組織量を構成する。グルコースは皮膚内で生成せず、ただ処理されているだけであるため、細胞の内部に存在し細胞を浸す(間質液)水分中の全てのグルコースは血管から由来する。すなわち、血中グルコースは、血管の外に移動し、周囲の間質水分内に移動し、次に細胞要素内に移動しなければならない。当然、この作用は時間依存的であり、傾き、区画の相対的な並列、組織に対する相対的な血流に依存している。つまり、血中グルコース濃度と組織グルコース濃度との関係は、1人の被験者の場合でも非常に複雑で可変的である。従って、全体の組織水グルコース濃度の積分した又は合計した測定値は、全組織量の一部を形成する小さな血管内のグルコース濃度としばしばかなり異なっている。
【0008】
直接的な血中グルコース濃度の代替としての間質液(血管の外側にある全ての細胞を浸す、通常は透明な液体)のグルコース濃度測定値はいくつかの同じ理由で問題がある。分光技術を用いて全ての区画を測定する代わりに、一つの区画のみが測定される。再び述べるが、グルコースは皮膚内で分解されるだけであるため(生産されない)、間質スペースは近くの血管によりグルコースで「充填」されなければならない。これはグラス一杯の水の中にゆっくりと浸透する染料に類似しており、染料が浸透するのが速ければ速いほど、全体積に渡って高濃度又は色の濃いものになる。いかなる充填処理でも、これは時間依存的である。間質液内のグルコース濃度と血中グルコース濃度との間の遅延時間は平均20分の遅延であり、0〜60分の範囲で報告されている。このように、グルコースが組織と血液との間を移動する事実は、間質スペースグルコースと全組織グルコースの双方の濃度測定における誤差を引き起こす。
【0009】
全組織又は間質グルコース濃度と血中グルコース濃度との測定が同時に行われる際、その二つは相関するが、組織グルコース濃度は血中濃度より遅延する。血液又は血清グルコース濃度は、間質又は全組織グルコース濃度と重ねるために、遅延されなければならない。単純な炭水化物(砂糖)の多い食事やインスリン注射の後に、糖尿病で予側され得る血液グルコース濃度が急激に変化する際、その遅延はより明白であり、血液とその他の二つの測定値との間の差は最も著しい。血液測定値と全体的な測定値又は間質測定値との間の誤差は最も大きくなる。
【0010】
これは、糖尿病患者における治療をモニターしかつ基礎とする代替方法の利用に関する明白な問題を提起する。濃度差があると、所定の技術が時々しか得られない不連続な測定値に基づいて機能しているかどうかを判断することはほぼ不可能になる。連続的な測定なしでは、患者の血中グルコースが安定状態であるか、流動状態(増加又は減少)であるかの判断が困難になる。
【0011】
糖尿病性グルコース測定における最悪のシナリオは、血中グルコース濃度が急速に落ち込むことである。そのような状況は、肝臓内でのグルコースの生成や、消化管での食物からの炭水化物の吸収により抵抗できない、大量のインスリン注入の後で起こる。組織測定が行われる場合、実際の血中グルコース濃度より高いレベルを不適切に報告する可能性がある。従って、患者が実際には低い血中グルコースレベルに気付かないことがある。患者が時間内に医療処置を受けることができなければ、その非常に低い血中グルコース濃度(40mg/dl,2.2mmol)では頻繁に、昏睡状態や脳障害又は脳死すら起こる。従って、血液測定値と組織測定値との間の一致を改善することが望まれる。
【0012】
非侵襲的グルコース測定技術に共通なさらなる要素は、身体部分の測定位置と分析機器のセンサ素子との間の光学インターフェースに欠かせないものである。通常センサ素子は、赤外線エネルギーで試料箇所を照射するための入力素子または手段を備えなければならない。さらに、センサ素子は、入力素子による照射の結果としての透過または反射エネルギーを種々の波長で測定するための出力素子または手段を備えなければならない。
【0013】
ロビンソン(Robinson)ら(米国特許第4,975,581号)は、既知の特性値の生物試料の1連のスペクトルから経験的に導き出された多変量モデルに関連して赤外分光を使用して、生物試料における未知値の特性を測定する方法および装置を開示している。上述の特性は、通常はグルコースを始めとする被検体の濃度であるが、試料のいかなる化学的または物理的特性であってもよい。ロビンソン(Robinson)らの方法は、校正工程および予測工程の両方を含む2工程プロセスを包含する。校正工程では、既知の特性値を有する試料を含有する種々の成分および被検体の関数として赤外線のうちの少なくともいくつかの波長の減衰差が存在するように、赤外光は既知の特性値を有する校正試料に結合される。赤外光は、光を試料に透過させるか、または光を試料から反射させることにより、試料に結合される。試料による赤外光の吸収によって光の強度の変化が起こる。この変化は光の波長の関数である。少なくともいくつかの波長において生じる強度の変化が、既知の特性値を有する1連の校正試料について測定される。多変量アルゴリズムを用いて元のまたは変換後の強度の変化を経験的に校正試料の既知の特性と関連づけることにより、多変量校正モデルが得られる。予測工程では、赤外光が未知特性値を有する試料に結合され、該校正モデルがこの未知試料から測定された光の適当な波長の元のまたは変換後の強度変化に適用される。予測工程の結果は、未知試料の特性の推定値である。ロビンソン(Robinson)らの開示は参照により本願に組み込まれる。
【0014】
ロビンソン(Robinson)らによって開示された実施形態のうちのいくつかは非侵襲的であり、センサ素子を備えた光学インターフェースを内蔵している。ロビンソン(Robinson)らの図5および6に示されるように、光学インターフェースは第1の入力素子と第2の出力素子とを備える。入力素子は赤外光源または近赤外線光源である。試験される試料または血液を含有する身体部分との入力素子のインターフェースは、空気を介した皮膚表面への光エネルギーの透過または光エネルギー伝搬を含む。出力素子は透過または反射された光エネルギーを受け取る検出器を有する。試料との出力インターフェースも、空気を介した皮膚からの透過光または反射光の伝搬を含む。
【0015】
ウォール(Wall)ら(PCT出願第WO92/17765)は、1500nm〜1700nmの帯域の波長を有する放射線ビームと、1200nm〜1400nmの帯域の波長を有する放射線ビームを発生する基準放射線源とを用いて、血液試料内のグルコースを測定する方法を開示している。双方のビームは、検出器まで血液の試験媒体を通過する。該検出器は検出器に衝突する放射線ビームを検出し、その強さに基づく信号を生成するように配置される。ウォールらは、キュベット内の血液の温度が約40℃まで上昇した場合に、試料を通って光検出器に伝搬される光ビームの振幅がかなり増大することを発見したため、血液試料を加温するのが好ましいことを開示している。ウォールらは、生体内分析において電気的に加温されたスリーブが指を受容する空洞として使用可能であることを更に言及している。
【0016】
マッグレガー(MacGregor)ら(PCT出願第WO93/07801号)はグルコース等の血液検体の存在及び濃度を非侵襲的に決定する方法及び装置を開示している。該装置は、多色光を発生する光源と、変調周波数がビーム内の光の波長に基づくように多色光ビームを変調する手段とから成る。血液検体が光ビームと相互に作用し、ビーム内の光のスペクトル分布を変動するように、変調光ビームが身体部分に衝突させられる。スペクトル情報は、複数の変調周波数においてビームを検出することにより、得られた光ビームから抽出される。マッグレガーらは、そのスペクトル特性の可変性を最小限にするため、身体部分の温度を上昇又は下降させることが好ましいということを開示している。身体部分の温度上昇は、組織内の血液量を増加させ、脈動的な成分の流れの強さを増大させるため、身体の温度を上昇させるのが好ましいことを開示している。
【0017】
ロビンソン(米国特許第5,830,132号)は、丈夫で正確な非侵襲的被検体モニターを開示している。ロビンソンの開示は引用により本願に組み込まれる。その方法には、波長の機能及び既知特性の関数として、少なくともいくつかの波長の異なる吸収が組織で存在するように、所定の波長領域内にある少なくとも数個の波長を有する赤外線エネルギーを用いて組織に放射することが含まれ、その異なる吸収は組織から入射する波長の強さの変化を引き起こす。その方法は、組織を通る第一経路及び組織を通る第二経路を設けることが更に包含され、第一サブ領域内の少なくとも一部の波長による異なる吸収を最大にするよう第一経路は複数波長の範囲の第一サブ領域のために最適化され、次に、第二経路内の少なくとも一部の波長による異なる吸収を最大にするよう第二経路は複数波長の範囲の第二サブ領域のために最適化される。ロビンソンは発明の目的が血液検体を測定することであることを更に開示し、従って、照射される組織内の血液量を最大にすることが測定を改善すると考えられている。非侵襲的な測定の精度は、標準的な侵襲性血液測定との対比により決定される。ロビンソンの測定の安定性と精度を向上するために、最小サンプリング装置がヒートシンクとして作動しないように、該装置を自動的に温度調節しなければならないことが開示されている。サンプリング装置は、通常の組織温度を超えるまで加温され得、装置と接触している組織領域への血流を増加することが更に開示されている。その結果、組織に対する血管供給が増加し、それに相関して組織の血液含有量が増加する。温度調整の最終的な結果は、グルコースに関連していないスペクトルの変化の減少と、測定精度の改善により教えられる。
【0018】
バーンズ(Barnes)ら(米国特許第5,379,764号)は、グルコース濃度を分析するための分光写真法を開示している。該方法では、近赤外線(近赤外線は複数の波長を含む)が身体の一部に投射され、続いて、身体での吸収により影響を受けたものとして身体の該一部から発せられた放射線が検出される。開示された方法は、オフセットの影響を最小限にすると共に、改変された時の感知放射線の大きさの式を得るために、生じたデータを予め処理することを含む。
【0019】
バーンズ(Barnes)らによって開示されたセンサ素子は、身体の皮膚と接触するか接触付近にくるように配置される2重導線光ファイバプローブを有する。2重導線光ファイバプローブの第1の導線は、皮膚表面と接触しつつ近赤外線を皮膚表面へ伝達する入力素子として作用する。2重導線プローブの第2の導線は、反射エネルギーまたは吸収されなかったエネルギーをスペクトル分析器に戻す出力素子として作用する。センサ素子と皮膚の間の光学インターフェースは皮膚表面を単にプローブと接触させるだけで達成され、該光学インターフェースには、プローブと皮膚との接触度に依存して、空気を介して皮膚へと光エネルギーを伝達し、空気を介してプローブへと光エネルギーを戻すことが含まれ得る。皮膚表面および測定個所における不規則部(凹凸)は、接触度に影響を及ぼす。
【0020】
デーネ(Dahne)ら(米国特許第4,655,225号)は、被験者の指または耳たぶを介して近赤外線スペクトルで光学エネルギーを非侵襲的に伝達するための近赤外線分光の使用を開示している。組織の深いところから拡散反射される近赤外線エネルギーの使用についても論じられている。被験者のグルコースを定量するために、2つの異なる波長での応答が導き出される。一方の波長はバックグラウンド吸収を決定するために使用され、もう一方の波長はグルコース吸収を決定するために使用される。
【0021】
デーネ(Dahne)らによって開示された光学インターフェースは、入力素子を有するセンサ素子を備えている。入力素子は、空気を介して皮膚表面へ伝達される光方向付け手段を組み込んでいる。吸収の基準として身体組織から透過または反射された光エネルギーは、出力素子によって受け取られる。出力素子に対するインターフェースは、反射または透過された光エネルギーを空気を介して検出素子へと伝達することを含む。
【0022】
カロ(Caro)(米国特許第5,348,003号)は、照射用光エネルギーとしての、複数の波長における一時的に変調される電磁エネルギーの使用を開示している。波長1単位経路長さ当たりの光吸収についての得られた波長の依存性を、媒体中の被検体の濃度を導くために、校正モデルと比較する。
【0023】
カロ(Caro)によって開示された光学インターフェースは、光エネルギーが集束手段を介して皮膚表面へと伝達される、入力素子を有するセンサ素子を備える。集束手段は皮膚表面付近にあってもよいし、皮膚表面と接触してもよい。センサ素子は組織を介して伝達される光エネルギーを受け取るために皮膚表面と接触するかまたは皮膚表面付近に存在し得る光収集手段を有する出力素子も備える。再び述べるが、光エネルギーの一部は空気を介して皮膚表面へと伝搬され、センサとの非接触部および皮膚表面の不規則部のせいで出力素子に戻る。
【0024】
組織と機器の間の光学インターフェースに関する問題が認められている。特に、組織へおよび組織からの光の結合に関する光学インターフェースの問題は、1993年に発行された「IR分光による血中グルコース決定のための測定技術(“MeBverfahren zur IR− spektroskopishen Blutglucose Bestimmung”、英語の翻訳では、“Measurement Techniques for IR Spectroscopic Blood Glucose Determination“)」という題目の論文で発表されたように、ラルフ マーバッハ(Ralf Marbach)によって認識された。
【0025】
マーバッハは、リップの拡散反射の測定用の光学付属装置に必要な条件は、以下のものであると述べている。
1)スペクトルのS/N比(信号対雑音比)を最良にするために光学「スループット」が高いこと
【0026】
2)皮膚表面領域でのフレネル反射または鏡面反射に対する感受性の鈍さが抑制されること
マーバッハによって提唱された測定付属装置では、半球状の液浸レンズを使用することで、両方の必要条件を満たす試みがなされている。レンズは、組織の屈折率と非常に適合する材料、つまりフッ化カルシウムから形成される。マーバッハによって述べられているように、経皮的拡散反射測定のための液浸レンズの重要な利点は、CaF2と皮膚の屈折率がほぼ完全に適合されることと、フレネル反射の抑制の成功である。
【0027】
ところがフッ化カルシウムは1.42の屈折率を有しており、約1.38という組織の屈折率と比較して、組織に実際は屈折率が適合していない。従って、レンズと組織が完全に接触している組織インターフェースに対して、レンズ位置では屈折率不整合が起こる。サンプリング用付属装置はさらに、組織の粗さのせいでレンズと組織が完全な光学接触を形成しないという事実によって妥協される。その結果、屈折率レンズ(N=1.42)から、空気(N=1.0)、組織(N=1.38)へと光が移動された場合に、かなりの屈折率の不整合が起こる。このように、組織の固有の粗さによってレンズと組織の間には小さな空隙が生じ、これがシステムの光学スループットを減少させ、続いて測定付属装置の性能を妥協させる。
【0028】
屈折率不整合に関する問題の大きさは複雑な問題である。第1に、光の一部は、試料に信号を送ることなく不整合境界で反射されて(そうでなければ血液被検体の分光分析に利用可能であるが)、入力または収集光学システムに戻る。その効果はフレネルの式に支配される。
【0029】
【数1】
垂直入射されたランダム偏光に関して、NおよびN’は2つの媒体の屈折率である。空気/CaF2インターフェースに対する解は、R=0.03、すなわち3%の反射を与える。このインターフェースは2回横切らなければならず、そうすると試料に信号を送らない反射成分は6%となる。そのようなインターフェース不整合は倍数的に増加する(乗法的である)。組織にうまく入る光の該一部を次に考慮しなければならない。例えば水の強い帯域のようなスペクトルのいくつかの領域では、伝達された光はほとんどすべて組織によって吸収される。結果として、屈折率不整合に由来するこの見かけ上小さな反射光成分が、事実上はまり込み、試料からの所望の信号を不明瞭にしてしまう。
【0030】
最後に、光が組織から出ようとした時の臨界角を考えることが有効である。組織は非常に分散しているため、直角入射で組織に進入する光線は大きな入射角で組織から出る可能性がある。結合レンズが組織と密接に接触していない場合、そのような大きな角度の光線は全内反射となって失われるであろう。臨界角または全内反射の位置を決定する式は以下のように表される。
【0031】
【数2】
光が組織(N’=1.38)のような屈折率が高い材料の中を伝搬し、空気(N=1.0)のような屈折率が低い材料とのインターフェースに近づく場合、全内反射の臨界角が生じる。臨界角よりも大きい角度でインターフェース等に近づく光は、希薄な媒体(空気)の中を伝搬することはなく、全内反射して組織へ戻る。上述の組織/空気インターフェースに関して、臨界角は46.4である。この角度よりも鋭利な光は抜け出るであろう。それゆえ組織からの光を十分に捕獲するためには密接な光学接触が重要である。
【0032】
上述したように、非侵襲的にグルコース濃度を測定する先行技術の各装置はセンサ素子を利用する。各センサ素子は入力素子および出力素子を備えている。各装置における光学入力素子、出力素子および分析される組織の皮膚表面の間のインターフェースは同様である。各例において、入力光エネルギーは空気を介して表面に伝達されるか、または可能性としては空気入力センサと皮膚表面の間の接触表面における間隙による空気を介して伝達される。同様に、出力センサを皮膚と接触させて配置する試みがなされても、出力センサは、空気を介した出力センサへの伝達によって、または可能性としてはセンサ素子と皮膚表面の間の間隙を介して、透過または反射された光エネルギーを受け取る。先行技術に開示された光学インターフェースは、従来技術の方法および装置を使用して得られたデータの正確さおよび一貫性に影響を与えると考えられる。従って、グルコースを非侵襲的に測定する方法のそのような正確さは妥協される。
【0033】
ウ(Wu)ら(米国特許第5,452,723号)は、拡散反射スペクトルを蛍光等の第2の選択スペクトルと同様測定し、該選択スペクトルを拡散反射スペクトルに適合させることを含めた、組織試料の分光写真分析方法を開示している。ウらは、この手順が試料間の変化の可能性を減らすと主張している。ウらは、光ファイバからの入射光が光学結合媒体の任意の滑らかな表面上で衝突するように鋭角に曲がる光ファイバの、入力装置としての使用について開示している。光学結合媒体の屈折率は、カテーテルと組織の間のインターフェースにほとんどまたは全く鏡面反射が起こらないように、組織の屈折率と整合される。ウらはさらに、カテーテルが接触様式または非接触様式のいずれでも使用されることを開示している。接触様式では、カテーテルの端部は組織と直に接触するように配置され、屈折率整合光学結合を達成する。従って、ウらの光学結合媒体は、光ファイバ上の固体端部である。ウらはさらに、カテーテルが非接触様式で使用され得ることを開示しており、この場合、カテーテル端部と組織との間に残された間隙は屈折率適合流体で満たされ、鏡面反射が防止される。ウらの明細書中で開示された流体に対する唯一の基準は、鏡面反射を防止するために流体は屈折率が整合され、これが血液中の被検体の分光分析についての最良の光学インターフェースの唯一の態様であるということである。
【0034】
従って、改良型光学インターフェースを組み込んだ血中グルコース濃度を非侵襲的に測定するための方法および装置には必要性が存在する。光学インターフェースは、被検体濃度がロビンソンらによって開示されたようなモデルから正確に計算できるように、一貫性のある反復可能な結果を生成するべきである。光学インターフェースは、エネルギー源から組織へ入ると共に、組織から出力センサへ戻る入力および出力光エネルギーの両方を最大にすべきである。皮膚表面の不規則部による間隙の有害な影響または他の汚染源の存在は減少させるか排除すべきである。ユーザが分析用に装置に結合されるたびにそのような最良のインターフェースを達成するように、それを保証する手段も提供すべきである。
【0035】
本発明は、上記必要性と、赤外分光を利用した血中グルコース濃度を非侵襲的に測定する既存の方法およびそれに付随する光学インターフェースに関する他の問題とを取り扱っている。本発明は先行技術よりも優れた効果を提供し、先行技術に関する問題を解決する。
【0036】
(発明の要約)
本発明は、人組織を分析することにより、被検体、特に血中のグルコース濃度を非侵襲的に測定するための方法及び装置である。該方法は、センサプローブと分析する組織を含む身体の皮膚表面又は組織表面との間の改良型光学インターフェースと組み合わせた分光技術を用いる。該方法及び装置は、試料領域内の液体区画間にある特定の被検体の濃度を平衡化する手段を組み込んでいる。
【0037】
血液中のグルコース濃度を非侵襲的に測定する方法は、第1に被検体含有組織による赤外吸収を測定する装置を提供する工程を包含する。該装置は通常、3つの素子、つまり、エネルギー源、センサ素子、およびスペクトル分析器を有する。センサ素子は入力素子および出力素子を備えている。入力素子は赤外線エネルギーを伝達する第1手段によってエネルギー源に機能的に接続される。出力素子は赤外線エネルギーを伝達する第2手段によってスペクトル分析器に機能的に接続される。
【0038】
好ましい実施形態において、入力素子および出力素子は、赤外光エネルギーを試料からおよび試料へと集束させるレンズシステムを有する。好ましい1実施形態において、入力素子および出力素子は、エネルギー源からの赤外光エネルギーの入力と被検体含有試料からの鏡面反射エネルギーおよび拡散反射光エネルギーの両方の出力とのいずれにも使用される単一のレンズシステムを有する。代わりに、入力素子および出力素子は、被検体含有試料の両側に配置された2つのレンズシステムを有することも可能である。この場合、エネルギー源からの光エネルギーは入力素子に伝達され、被検体を含有する試料を通って透過された光エネルギーは出力素子を通ってスペクトル分析器に至る。
【0039】
赤外線エネルギーを伝達する第1手段は、好ましい実施形態において、赤外線エネルギー源を入力素子に近接させて配置し、エネルギー源からの光エネルギーを空気を介して入力素子へと伝達させることを包含する。さらに、好ましい実施形態において、赤外線エネルギーを伝達する第2手段は好ましくは、出力素子から出た光エネルギーを空気を介してスペクトル分析器へと方向付ける1つの鏡または複数の鏡のシステムを有する。
【0040】
本発明の方法を実施する際に、被検体含有組織領域は分析箇所として選択される。該領域には指、耳たぶ、前腕の皮膚表面、または任意の他の皮膚表面が含まれる。好ましくは、該領域における被検体含有組織は、サンプリングのために、表面付近に血管を有し、比較的滑らかで硬く肥厚していない皮膚表面を有する。好ましい試料位置は前腕の裏側である。
【0041】
次に、一定量の屈折率整合媒体または流体が、分析される皮膚領域に配置される。本明細書に詳述した屈折率整合流体は、組織への光の導入を最良にし、鏡面反射光を減らし、光を有効に組織から出すように、選択される。媒体または流体は好ましくは、適当な流体による皮膚表面への適切な結合を強める添加剤を含む。このようにして、試験データの完全性を保証する。屈折率整合媒体は非毒性であると共に、近赤外線領域に最小のスペクトル特性を有し、従って測定されている被検体に関連する波長を有する光エネルギーを最小に吸収することが好ましい。好ましい実施形態において、屈折率整合媒体は約1.38の屈折率を有する。さらに、媒体の屈折率は組成を通じて一定である。屈折率整合媒体の組成は以下に説明する。
【0042】
次に、センサ素子は、入力素子および出力素子を備えているが、屈折率整合媒体と接触した状態に配置される。代わりに、屈折率整合媒体をまずセンサ素子と接触配置してから、センサ素子を皮膚と接触させた状態で配置し、屈折率整合媒体をセンサ素子と皮膚との間に配置するようにしてもよい。このように、入力素子および出力素子は、光エネルギーを空気を介してまたは皮膚表面の不規則部による空気ポケットを介して伝搬させる必要性をなくす屈折率整合媒体を介して、被検体含有組織または皮膚表面に結合される。
【0043】
本発明の好ましい方法において、その方法には、第一流体区画としての血管系又は血液と第二流体区画としての試料領域の他の組織との間にある被検体又はグルコース濃度を平衡化する手段を用いることが含まれる。その手段は、血液の体積の増加や真皮及び皮下組織内の血流の速度の上昇を引き起こす等により、流体区画の間における被検体移動の阻止を減少させる任意の方法及び装置を有する。重要なことに、その手段は、周囲の間質組織内の被検体濃度に対する血液内の被検体濃度の平衡化の速度を上昇させる。このように、間質組織及び組織全体まで、又は間質組織及び組織全体からのグルコースの搬送速度が向上されるため、その結果、血液又は血管区画と間質組織区画の相対的平衡化が局所的に起こる。従って、流体区画の間のグルコース又は被検体濃度を平衡化する手段は、間質水区画のグルコース濃度及び組織全体のグルコース濃度がわずかな遅延時間又は遅延時間のない状態で血中グルコース濃度に追従することを可能にする。これにより血液測定と非侵襲的測定との間のより良い一致が得られる。
【0044】
血管系と組織との間のグルコース又は被検体の濃度を平衡化するための手段は、適切な平衡化を達成するために、被検体測定の位置における局所的な皮膚の加温を十分な時間行うことを含む。代わりに、該方法は、ニコチン酸、メチルニコチンアミド、ミノキシジル、ニトログリセリン、ヒスタミン、カプサイチン又はメントール等のルブリフラクタント(rubrifractants)又は血管拡張剤の使用を含むことができ、それらは適用される際に熱により誘発した状態に平衡化する局所的な真皮血流を上昇させる。従って、好ましい方法において、より正確な全体的な濃度を得るために、組織又は間質液内の被検体又はグルコース濃度が血液内の被検体又はグルコース濃度と最初に平衡化されるように、被検体の濃度を実際に分析する前に、血管系と組織との間のグルコース又は被検体の濃度を平衡化する手段が第一に使用される。
【0045】
本発明の別の好ましい実施形態では、装置及び方法が、患者の血中グルコース又は血液被検体の濃度が上昇しているか減少しているかどうかを決定するための手段を組込む。本明細書に詳述されるように、測定セッション中の平衡化の使用がこの決定を可能にする。方向及び変化率の両方はモニターされ、その情報は、糖尿病患者におけるインシュリン又は食料補給が迅速に対応できない状況、つまり運動、運転、睡眠又は任意の活動前などのインシュリン又はカロリー治療でのどの場合も、治療を計画するのに非常に役立つ。
【0046】
この実施形態の方法では、初期の被検体濃度が組織の本来の状態に基づいて決定される。しかしながら、血液中の被検体又はグルコース濃度が最近変化したか、変化している場合、組織は組織の濃度と血液検体又はグルコース濃度との間の非平衡化を示す。血液内のグルコースレベル又は他の被検体レベルを上昇させる際に、本発明の組織分析は、非平衡化のために実際の血液値未満である読取値を生成する。流体区画の間の被検体濃度の平衡化速度を上昇させる手段の作動に基づいて、血液と組織グルコース又は被検体の濃度は急速に平衡化する。短い期間が要求されるため、分析下の組織は平衡化の期間、本発明の測定装置内に留まることが可能であり、多数の非侵襲性の組織測定を行うことが可能である。出願人は、非侵襲的測定値が急速に変化し、迅速に血液値に平衡化することを発見した。平衡化の速度は血液検体濃度が変わっている速度の測定値でもある。血液検体濃度が減少している場合、非侵襲性の測定は最初に、組織内の濃度の遅延により高い検体濃度を示す。非平衡化は、平衡化の際の間に生成される多数の非侵襲性の測定により再度決定され得る。更に、非侵襲性の測定が落ち込んで平衡化に達する速度は、グルコース又は血液検体の濃度が血液内で減少している速度を示す。
【0047】
被検体含有組織におけるグルコース濃度の分析において、エネルギー源からの光エネルギーは赤外線エネルギーを入力素子に伝達する第1手段を介して伝達される。光エネルギーは、入力素子から屈折率整合媒体を介して皮膚表面へと伝達される。被検体含有試料と接触する光エネルギーの中には、試料中の種々の深さで該試料中に含まれる種々の成分および被検体によって特異的に吸収されるものもある。光エネルギーの中には試料を透過するものもある。しかしながら、一定量の光エネルギーは反射して出力素子へ戻される。好ましい実施形態において、吸収されなかったかまたは透過されなかった光エネルギーは、屈折率整合媒体の中を伝搬すると、反射して出力素子に戻される。反射光エネルギーは拡散反射光エネルギーと鏡面反射光エネルギーの両方を含む。鏡面反射光エネルギーは、試料表面から反射する、被検体の情報をほとんど含まないか全く含まない光エネルギーである。他方、拡散反射光エネルギーは、被検体が存在する試料の深い所から反射している。
【0048】
好ましい実施形態において、鏡面反射光エネルギーは拡散反射光エネルギーから分離される。吸収されなかった拡散反射光エネルギーは赤外線エネルギーをスペクトル分析器へと伝達する第2手段を介して伝達される。以下に説明するように、スペクトル分析器は、好ましくは、コンピュータを利用して、測定強度、校正モデル、および多変量アルゴリズムを用いた予測結果を生成する。
【0049】
鏡面反射光を拡散反射光から分離する好ましい装置は、1995年8月9日出願の同時係属中の本願と同一の出願人に譲渡された出願である出願番号第08/513,094号、発明の名称「改良型拡散反射率監視装置(“Improved Diffuse Reflectance Monitoring Apparatus” )」であって、1997年6月10日に発行された米国特許第5,636,633号に開示された鏡面制御装置である。上記特許の開示は文献援用される。
【0050】
別の実施形態において、入力素子は第1の皮膚表面上で、第1の量の屈折率整合媒体と接触した状態に配置され、他方、出力素子は対向する皮膚表面上で、第2の量の屈折率整合媒体と接触した状態に配置される。代わりに、測定中に媒体が素子と皮膚表面との間に配置されるように、屈折率整合媒体は皮膚と接触させる前に入力および出力素子上に配置してもよい。この別の実施形態について、入力素子および第1の量の屈折率整合媒体を介して伝搬される光エネルギーは被検体含有組織によって特異的に吸収されるか、あるいは該組織から反射され、他方、種々の波長の一定量の光エネルギーが、被検体含有組織を介して、対向するすなわち第2の皮膚表面へ透過される。第2の皮膚表面から、吸収されなかった光エネルギーが第2の量の屈折率整合媒体を介して出力素子へと伝搬され、続いて被検体濃度を計算するためにスペクトル分析器へ伝搬される。
【0051】
本発明の屈折率整合媒体は、上述した方法の正確さおよび反復性を改良するのに重要である。屈折率整合媒体は、好ましくはクロロフルオロカーボンを含有する組成物である。該組成物は、ペルフルオロカーボンも含み得る。1つの好ましい屈折率整合媒体は、FLUOROLUBEの商品名でオキシダントケミカル(Oxidant Chemical)社によって製造されているフッ素化−塩素化炭化水素ポリマー油である。
【0052】
本発明の屈折率整合媒体は、光を組織に効果的に導入し、鏡面光を低減し、組織の被検体含有領域から拡散反射光を組織から効果的に出力装置に戻すことにより、人の組織中の血液被検体の分析を最良にすることが見出されている。これには適当な屈折率を有するだけでなく、対象の被検体の測定に関連する波長における赤外線エネルギーの吸収が最小限である屈折率整合媒体を選択する必要がある。それゆえ、本発明の好ましい屈折率整合媒体はスペクトルの近赤外線領域における光エネルギーの吸収が最小であるかほとんど吸収しない。
【0053】
好ましい実施形態において、本発明の屈折率整合媒体は、診断用添加剤をも含有する。屈折率整合流体中の診断用添加剤によって流体層の高さの決定が許容され、および/または機器の波長校正が提供される。そのような添加剤は、レンズ/組織インターフェースの質を評価することを可能にすると共に、個人が本発明の装置を用いて試験されるたびに機器の性能を評価することを可能にする。診断用添加剤は流体全体の約0.2重量%〜20重量%を占め得る。別の実施形態において、屈折率整合媒体および診断用添加剤は両方の機能を果たす同じ1つの化合物から成り得る。
【0054】
本発明の屈折率整合媒体は、分析される組織の生理状態を増強するか変化させる生理学的添加剤も含有し得る。特に、好ましい生理学的添加剤には、毛細血管の血中グルコース濃度と皮膚間質液グルコース濃度との間の平衡時間を短縮することでより正確な血中グルコース数を提供する血管拡張剤が包含される。生理学的添加剤は流体全体の約0.2重量%〜約20重量%を占める。
【0055】
化合物は、イソプロピルアルコールのような親水性添加剤を始めとする他の添加剤をも含有し得る。親水性化合物は皮膚表面の水分を拘束し、流体と皮膚のインターフェースを改良すると考えられる。さらに、屈折率整合媒体は試料位置において皮膚に油を結合させ、該油の影響を低減させるクレンジング剤を含有し得る。最後に、界面活性剤も流体組成物に含有され得る。界面活性剤は組織の濡れを改良し、均質なインターフェースを形成する。防腐剤も屈折率整合媒体に含有され得る。
【0056】
本発明の別の実施形態において、光学センサ素子と組織の間の屈折率整合は、変形固体によって行われる。変形固体は、皮膚の不均質な表面を一部原因とする空気空隙が最小になるように、その形状が変化し得る。変形固体には、少なくともゼラチン、接着テープ、および適用時は液体であるが時間が経つと固体になる物質が含まれる。
【0057】
屈折率整合媒体は、好ましくは1.30−1.45の屈折率を有し、より好ましくは1.35−1.40の屈折率を有する。上記範囲の屈折率の使用は、光学スループットを改良し、かつ被検体濃度とは無関係の分光の変化を減少させることにより、上記方法の反復性および正確さを改良することが見出されている、さらに、屈折率整合媒体は組成を通じて一貫した屈折率を有する。例えば、光の方向を変えるような空気の泡が存在してはならない。
【0058】
好ましい実施形態において、組織におけるグルコース濃度は第1に出力センサによって受け取られた光の強度を測定することにより決定される。この測定された強度は、校正モデルと共に、組織におけるグルコース濃度を予測するために、多変量アルゴリズムによって使用される。校正モデルは経験的に、前記校正試料から得られた測定強度変化と一連の校正試料における既知のグルコース濃度とを関連づける。好ましい実施形態では、使用される多変量アルゴリズムは部分最小二乗法であるが、他の多変量法も使用することは可能である。
【0059】
光学センサの入力素子および出力素子を皮膚表面に結合させる屈折率整合媒体の使用により、異常なデータを取得してしまう可能性が減少する。屈折率整合媒体は測定手順の反復性および正確さを増大させる。空気を介したまたは空気ポケットを有する不均一な皮膚表面を介した伝達によって、入力および出力光エネルギーに及ぼされる有害な影響は排除される。
【0060】
本発明を特徴付ける新規性を有する以上のおよび他の様々な効果および特徴が本明細書に添付されると共に本明細書の一部を形成している請求の範囲において詳細に指摘される。しかしながら、本発明、その効果、およびその使用によって得られる目的の理解を深めるために、本明細書のさらなる一部を形成する図面と本発明の好ましい実施形態が例示および説明されている後続の説明的箇所とを参照する。
【0061】
図面における参照番号はいくつかの図を通して本発明の好ましい実施形態に対応する部分又は要素を示す。
(好ましい実施形態の詳細な説明)
本発明の詳細な実施形態をここで開示する。しかしながら、開示された実施形態は、様々なシステムで具現化され得る本発明の単なる例証にすぎないことは理解すべきである。それゆえ、ここに開示した特定の詳細は限定的なものとして解釈されるべきではなく、むしろ請求項の基礎や当業者が本発明を様々な形で実施できるよう教示する代表的基礎として解釈されるべきである。
【0062】
本発明は、分光を用いた組織成分の非侵襲的測定方法に関する。試料は、様々な屈折率および吸収特性を有する複数の物質から成る複合基質であることが見出されている。さらに、対象の血液成分は非常に低い濃度で存在するため、光を組織へまたは組織から有効な方法で結合させることが肝要であるとわかっている。本発明の方法は、光を組織試料へおよび組織試料から結合させる有効性を改良するための屈折率適合媒体、流体または変形固体を組み込んでいる。
【0063】
更に、血管系と組織との間のグルコース又は他の血液検体の濃度を平衡化する手段は、測定の時に毛細血管の被検体又はグルコース濃度と間質組織の被検体又はグルコース濃度との間の遅延時間を縮小又は削除するのに重要であることが発見された。従って、分光法を使用した組織成分の非侵襲的な測定のための方法が利用されるため、組織全体分析のサンプル結果が、血中グルコース又は他の血液検体の濃度に対し間質組織のグルコース又は他の間質組織の被検体濃度との間の差によって歪められることはない。
【0064】
血液検体の非侵襲性の分光分析を参考に詳細に説明したが、本発明、特に検体濃度を平衡化するための手段は、事実上いかなる組織又は流体内の検体濃度を測定するためにも使用され得る。更に、そのような測定は、平衡化の後に、非侵襲的に、あるいは組織又は流体の試料を採取することによって行われ得る。例えば、本発明は皮膚組織から取り出された間質液内のグルコースレベルを測定することを組み合わせて使用するのに適しており、測定精度は、サンプリングされる間質液内の濃度と血液中の検体濃度を最初に平衡化することにより、かなり改善される。1997年のJ.Lab.Chin.Med.,130:436−441において、バントル(Bantle)らによって記述されるように、間質グルコースレベルは血中グルコースレベルを示し、糖尿病を管理する上で適切であることが示唆された。上記の開示は、引用により本明細書に組込まれる。
【0065】
更に、グルコースを参考にして詳細に説明したが、本発明は、血液、間質組織又は他の身体の媒体中の、事実上いかなる被検体を測定するのにも適している。例えば、引用により明白に本明細書に組込まれる「非侵襲的近赤外線分光法による透析の妥当性を決定するための装置及び方法」と題され、1998年10月29日に出願された、同時係属出願の米国特許出願番号第09/182,340号に記載されるように、本発明は血液中の尿素を測定するのに適している。本発明は血中グルコースの測定を特に言及するが、これは主として例示を目的にしているのであって、これに限定されるわけではない。
【0066】
第一流体区画又は血液と第二流体区画又は組織との間のグルコース濃度又は他の検体濃度を平衡化するための手段は、周囲の間質液の平衡化の速度を高めるために、分析点に近い真皮及び皮下組織内の血液量及び血流速度の両方の増加を引き起こす。このように、一度のセッティングの間、絶対検体濃度を測定する前に平衡化が達成されるように、全体的な間質液及び組織に対するグルコースの搬送が十分に増加される。染料とグラスに入った水検体の場合では、ガラス製の容器の中へ染料が浸透する速度が著しく増加する(例えば、毎分2滴から毎分20滴)。その結果、明らかに血液又は血管区画と間質区画との間の平衡化の速度が増加する。最も重要なことに、全体的な間質水区画及び組織グルコースは、血中グルコース濃度と平衡化、又は平衡化に近い状態になる。平衡化のための手段を利用し、平衡化が確認されるまで待つことは、実質的又は絶対血中グルコースの予測値として組織測定の精度を飛躍的に改善する。
【0067】
皮膚内の血流速度及び血液量の生理学的な増加は、主に前毛細管括約筋の膨張が原因である。本発明の範囲内ではそのような変化を促す方法が多数存在し、小動脈の毛細血管前の括約筋を供給する遠心性神経によるか、維管束内又は間質である可溶性の血管拡張の影響によって解決される。皮膚への局所的又は中心的(例えば、発熱の状態又は運動中の)加温は、熱いシャワーを浴びた人なら誰でも証明できるように、皮膚血流の強い誘発要因である。ニコチン酸等の皮膚に適用される外用薬理的な物質は、表面的な血流及び血液量の著しい増加をもたらす。他の局所物質には、メチルニコチンアミド、ミノキシジル、ニトログリセリン、ヒスタミン、メントール、カプサイシン及びこれらの混合物が含まれ得る。メチルドーパ等の血管活性物質の皮下又は血管内への注入は、釣り合いの取れた血流抵抗の減少及び血流の増加により、前毛細血管の括約筋の弛緩を引き起こす。
【0068】
検体測定の位置における局所的な皮膚加温が好ましく、真皮及び皮下の血流の著しい増加をもたらす。6cmの面積を加温する工程中に行われる皮下血流測定は1000%の流量増加を示す。前毛状の括約筋が広く開かれる際に、検出できない流れ、つまり脈拍がないか波がない流れから小動脈の脈動流を表す心収縮期と心拡張期の波の本来の変化が存在する。脈動流に対するの局所的な温度限界値は、中心温又は38℃よりわずかに高い。従って、熱の消費に対して局所刺激を行う時期は、正味の熱流出が体内に入る側へ向かっている場合又は外部温度が体温より高い場合である。都合がよいことに、限界値は熱により皮膚を破損するのに必要とされる温度よりはるかに低い。上記に言及したように、加温は局所的又は中心的に作用させることができるが、増加した血流を別の場所に誘導するように身体の他の領域に作用させることも可能である。例えば、対側又は反対の腕(通常は腕全体)を加温することができ、検査中の腕における増加を引き起こす。
【0069】
組織に対して損傷を与えない他の方法論は、上記に言及されるように、真皮及び皮下組織内に拡散し、且つ局所的な血管拡張を引き起こす外用薬理学的な物質の適応である。それらを使用することは容易であり、加温によって引き起こされたものと均衡である局所的な真皮の血流の増加を保持することが可能であるが、それらは、分析する領域に異物を適用することを必要とする。更に、それらの異物はそれらの薬理学的な効果を発揮させるために皮膚の中に拡散しなければならない。
【0070】
血管及び間質液内のグルコース濃度の真皮の平衡化を促進するために真皮の血流を増加させることは、測定する領域に対して局所的な加温又はルブリフラクタントの使用により最も容易に達成される。局所的な加温は、制御された熱源に組織を置くことにより達成される。熱源は、局所的な組織を限界値温度を超えて維持するように十分な熱量を備えなければならない。単純な温度フィードバックシステムは、周囲の環境及び組織への損失にもかかわらず安定した温度の維持を保証すると同様に、過熱及び熱による組織損傷に対して保護をすることが可能である。
【0071】
本発明の好ましい近赤外線測定装置では、赤外線エネルギーが光学レンズを介して皮膚内に結合される、従って、レンズを所望の温度に加温及び維持することが好ましい。レンズ自体は、血流を増加させて、血液に対する組織の遅延による測定誤差を減少させるために、局所的な組織を加温する。レンズの装填部には、レンズ及び局所的な腕を所望の温度で維持する加温要素及び温度センサを備えることが可能である。入射光ビーム及び反射赤外線エネルギービームは、加温された同じレンズを通過する。
【0072】
一般に、増加した血流が測定位置で確立され次第、より一層の平衡化は始まる。正確な読み取りのために必要とされる平衡化の量は、血管の流体区画と組織の流体区画との間に存在する濃度差の量の関数であり、平衡化の速度及び血中グルコース測定と比較した際の組織測定の所望の精度である。より多くの平衡化を生じることが可能であれば、非侵襲的な組織測定と血中グルコース測定との間のより正確な一致はいうまでもない。一般的な臨床の適用については、平衡化の所望のレベルが80%未満であるべきである。
【0073】
熱が血流の増加を引き起こすために利用される場合、平衡化の所望のレベルに達する時間は熱源の温度、組織の温度、熱アプリケータの熱伝導率、組織の熱伝導率、熱源と組織との間の境界面の熱伝導率及び組織と血液との間の不平衡の量に依存する。一般に、平衡化が所望のレベルに達する時間は、熱源と組織との間の温度差に反比例し、熱アプリケータ、境界面及び組織の伝導率に正比例する。代わりに、ルブリフラクタントが血流の増加を引き起こすために利用される場合、平衡化が所望のレベルに達する時間は選択された特定のルブリフラクタントの血管拡張性に依存する。言うまでもなく、平衡化に達する時間は、試験物質の特定の組織特性及び生理学的な特性に依存し、それらは個人により変化する。特定の試験物質に特有の特性は容易に制御することが不可能であることを認識し、平均的な特性が仮定され得る。
【0074】
人の平均的な体芯温度は38℃であり、人の平均皮膚温は35℃である。従って、熱が血流を増加させるために利用される場合、皮膚温が35℃を超えるまで上昇し次第、より一層の平衡化が始まる。好ましくは、皮膚温は約5℃上昇することが許容され、より好ましくは、平衡化の割合が十分に増加するには約7℃上昇することが許容される。熱源温度が約40℃から42℃であると仮定し、平衡化は組織との接触(つまり、熱伝達)するとほぼその直後に始まり、組織水の十分な温度安定化はその約3〜4分後に生じる。好ましい方法では、40℃の熱源により組織水の十分な温度安定を確立するためには3分の時間が要求されるが、いくつかの物質ではより少ない時間が要求される。概して言えば、3分は、温度安定に達しており、すべての患者において確立される上昇した平衡化の状態を概ね保証する。上記に記載された多くの器具により、血管区画と組織液区画との間の平衡化が多様な期間で生じることができ、以下に説明されるように、多数の読み取りは、平衡化を確認し、その方向及び被検体の濃度の変化率を監視するために用いられ得る。
【0075】
要約すると、血管系と組織との間にあるグルコース又は検体の濃度を平衡化するための手段の使用は、標準的な血液測定値と比較した際、血液検体の非侵襲的な赤外線分析の精度を非常に高めることを発見した。好ましい方法では、間質/真皮の液温が上昇される、それは一定の時間皮膚表面の局所的な加温によって達成され得る。しかしながら、皮膚表面を加温する以上のことが、向上した精度を達成するのに必要とされる。
【0076】
腕が加温した表面に接触する状態で配置される際、皮膚、表皮の外表面は加温した表面により急速に平衡化する。しかしながら、より深い組織領域への熱伝導の期間は限られている。従って、間質液が十分又は完全に平衡化される前に、追加的な遅延が生じる。組織温度の上昇は、加温した領域に増加した血流をもたらす。従って、上昇した組織温度及びそれに対応する血流の増加の結果は、血管区画と間質区画との間のグルコースの交換を増加させる状態に帰着する。増加した交換率は、興味のある被検体に対する毛細血管の参照価値と非侵襲性の光学測定との間の向上した一致に帰着する。平衡化に近い状態に達するための十分な時間が許容される際にのみ、向上した精度が達成される。
【0077】
光学サンプリング中に、加温された表面に接触している状態で腕を配置し、組織水の温度が上昇する間の遅延を決定するために、実験は行なわれた。加温されてない腕は、40℃の温度に調節した組織サンプリング装置に接触した状態で配置される。組織水温を予測するための近赤外線モデルは、得られたスペクトルに適応される。研究は3つの主題上で繰り返された。組織水温の予測をするための分光分析の結果は、4分未満の加温プレートの上記の温度により、組織水が90%を越える平衡化に達するのを示した。試験を行った患者の間には、平衡化に対して時間差が生じることが言及された。組織水温は、加温した腕用プレートとの接触部で上昇し始めた。組織に浸透する近赤外線は、吸収により組織水の加温を更に助長することが更に言及された。
【0078】
前の実験では、上昇した組織水温の観点から組織スペクトルを検証した。組織加温の影響は、増加した血流及び血液量を観察することにより検証することも可能である。組織水温が体芯温度を超えて上昇した場合、身体が組織を温度平衡状態に維持することを試みるように、血管拡張作用が生じる。血流と血液量の変化はレーザードップラー(Doppler)の使用を通じて判断することが可能である。5人の患者により研究が行なわれ、腕は42℃に加温したサンプリング装置と接触した状態で配置された。サンプリング装置はMedPacific LD6000 Laser Dopplerを備えている。5人の患者のうち全員が、3分で血流と血液量の両方を増加させることを実証した。従って、組織の加温は、血管のスペースと間質のスペースとの間にあるグルコース及び他の被検体の交換を増加させる状態に帰着し、十分な時間を待つことで区画間の検体の平衡化に帰着する。
【0079】
本発明は、分析用のエネルギー源として、光スペクトルの近赤外領域における光エネルギーを利用する。水はその濃度と強い吸収率故に、近赤外線における組織の吸収に対して断然大いに貢献する。それゆえ組織の全吸収スペクトルは、水のスペクトルと非常に類似していることが見出されている。光の吸収のうちの0.1パーセントより少ない割合は、グルコース等の成分に由来している。通常の組織試料中には多くの屈折率不連続性があるため、組織は大きく散乱させることもさらに見出されている。水は1.33の屈折率で組織の中を潅流される。細胞壁および組織の他の特徴は1.5〜1.6に近い屈折率を有する。そのような屈折率の不連続性によって、散乱が起こる。そのような屈折率の不連続性はしばしば起こりはするが、大きさは一般に小さく、散乱は一般に前方に向かって強い方向性を有する。
【0080】
このような前方への散乱は異方性の観点で説明されており、平均散乱角の余弦として定義される。従って、後方への散乱を完了するには、つまりすべての散乱事象が光子の移動方向を180度変えることを意味するが、異方性係数は−1である。同様に、前方への散乱を完了するには、異方性係数は+1である。近赤外線において、組織は、約0.9〜0.95の異方性係数を有することが見出されており、これは前方への散乱が強いことを示す。例えば、異方性係数が.9であることは、光の平均光子が試料を通過する時に25度までの角度でしか散乱しないことを意味する。
【0081】
組織中の被検体の分析において、測定は少なくとも2つの異なるモードで行われ得る。組織の切片を透過する光を測定してもよいし、組織から反射されるか送られた光を測定してもよいことが理解される。光が組織を通過する時に光が前方へ散乱する性質のため、分光において透過は好ましい分析方法であると認識されている。しかしながら、特に長波長において、近赤外線光を通過させるのに十分に光学的に薄い身体の部分を見つけることは困難である。本発明の好ましい測定方法は、試料からの光の反射率に焦点を当てることである。
【0082】
光子は不連続な屈折率で反射および屈折するため、組織に直接衝突する光は組織表面では小さな反射率を有する。これは鏡面反射と称されている。この光は組織を貫通しないため、組織成分についての情報はほとんど含まない。このことは、皮膚が、死んで試料中の対象と一般に考えられる被検体の濃度の値を欠いた外層を有するため、皮膚の生理学に照らすと特にあてはまる。被検体の情報を含む反射光エネルギーは、不連続な屈折率を通って組織試料深くまで届き、表面へ戻る光である。この反射光エネルギーは拡散反射光と称される。
【0083】
出願人は、入射光子の大部分が組織に吸収されることを見出した。組織から戻して結合させるのに有効な光子は、その角度をなす経路において迂回させられる傾向がある。実際、定義として、光子は組織から出るために入力レンズの方向に向かって、方向を変えなければならない。しかしながら、出願人は、検出に関する大きな問題は、平均組織屈折率と組織の外の空気の屈折率との間の屈折率の不連続性に関することを見出した。入射光に作用するこの不連続性は約5パーセントより小さい屈折率および小さな鏡面反射につながることが見出されている。しかしながら、出かかる時に、この不連続性により臨界角現象が生じる。光子は高い屈折率の媒体から低い屈折率の媒体へ移動しているため、臨界角(これを超えると光子が全内反射される)が存在し、組織試料を逃さない。組織から空気へ移動する光子に対する臨界角は約46度であることが分かっており、これが問題を提起している。組織表面に直角入射する光子は大きな角度で逸れて出るはずである。散乱の前方への方向性のため、光子がそのようにふるまうことは困難であり、組織と空気とのインターフェースにすれすれの入射や大きい角度の入射を形成する可能性が非常に高い。臨界角を超えているため、すれすれに入射する光子は外へ逃げない。
【0084】
出願人は、組織から出て分析機器へと向かう結合光エネルギーに関する屈折率の相違に対する解決策を見出した。その解決策とは、対象のスペクトル範囲で非常に低い吸収率を有すると共に、良好な流動と適用範囲とを両立させた粘度を有し、組織に非常に適合する屈折率を有する浸漬流体の使用である。好ましい実施形態において、屈折率整合流体は好ましくは研究下にある血液被検体に関連する波長内で光エネルギーを最小にしか吸収にしないかまたは本質的に吸収しない。従って流体は所望の波長で分光学的に非活性である。しかしながら、最小に吸収する屈折率整合流体は、例えば被検体に関連する波長で光エネルギーの約10%未満の割合を吸収する屈折率整合流体は、依然として利用可能である。好ましい物質は、FLUOROLUBEの商品名でオクシデンタル ケミカル(Occidental Chemical)より製造されているフッ素化、塩素化炭化水素ポリマー油である。FS5は好ましいFLUOROLUBEである。そのような油は約1.38の屈折率を有し、非毒性である。出願人は該油が近赤外線で最小のスペクトル特性を有することを見出した。
【0085】
ここで図1および2について参照すると、血液被検体濃度を非侵襲的に測定する装置の2つの好ましい実施形態を示す部分断面図が示されている。図1および2に示した図は、エネルギー源16およびスペクトル分析器30と機能的に接続された非侵襲的センサ素子11に関連して屈折率整合媒体22を利用する概念を略図で示したものである。物理的構成要素の相対的大きさ、形状、および詳細が示されている。
【0086】
図1に示した装置および図2に示した装置は一般に3つの構成要素、つまりエネルギー源16、センサ素子11、およびスペクトル分析器30を有している。図1の実施形態は、センサ素子が入力素子20および出力素子26を備えるものとして示す。センサ素子は、入力および出力光エネルギーに対する単一レンズシステムを有し得る。入力素子20および出力素子26は被検体含有組織10の皮膚表面12と接触する。図2の別の実施形態は、別のセンサ素子11の配置を示す。この場合、入力素子20および出力素子26は被検体含有組織10の対向する表面12,14に配置されている。いずれの実施形態も、被検体含有組織10による赤外線エネルギーの吸収の測定値を与えるように機能する。しかしながら、図1の実施形態は、被検体構成成分によって被検体含有組織10から反射される光エネルギーの量を測定するために利用される。対照的に図2の実施形態は、被検体含有組織10を通る光エネルギーの透過を測定する。いずれの実施形態でも、種々の波長における吸収が、エネルギー源16からの光エネルギーの強度を比較することにより決定可能である。
【0087】
エネルギー源16は好ましくは広幅の赤外黒体源である。エネルギー源16から発せられた光の波長は好ましくは1.0および2.5μmの間である。エネルギー源16は、エネルギー源から入力素子20へ赤外線エネルギー18を伝達する第1手段に機能的に結合される。好ましい実施形態において、第1手段18は、単にエネルギー源16を入力素子20に近接させて配置することにより光エネルギーを空気を介して入力素子20に伝達することである。
【0088】
センサ素子11の入力素子20は、好ましくは、光エネルギーを高エネルギー密度のスポットに集束させる光学レンズである。しかしながら、照射領域を変えるために他のビーム集束手段を光学レンズと共に使用し得ることは理解される。例えば、多数レンズシステム、テーパ状繊維、または他の従来の光学ビーム成形装置を、入力光エネルギーを変えるために使用することが可能である。
【0089】
図1および2に示した両方の実施形態において、出力センサ26は被検体含有組織10から反射または透過された光エネルギーを受け取るために利用される。以下の分析方法に関して説明するように、図1の実施形態は反射された光エネルギーを受け取る出力センサ26を有し、他方、図2の実施形態は被検体含有組織10を通って透過された光を受け取る出力センサ26を有する。
【0090】
入力素子20に関してと同様、出力素子26は好ましくは光学レンズである。多数レンズシステム、テーパ状繊維、または他のビーム集束手段のような他の光学集束手段を、スペクトル分析器30に光エネルギーを向けるのを支援するために出力素子26に組み込むことが可能である。
【0091】
赤外線エネルギー28を伝達する第2手段が出力素子26と機能的に接続される。赤外線エネルギー28を伝達する第2手段を介して伝達された光はスペクトル分析器30に伝達される。好ましい実施形態において、出力素子との機能的接続には、出力素子から出た反射または透過光エネルギーを空気を介してスペクトル分析器30へ伝達させることを含む。1つの鏡または一連の複数の鏡が、スペクトル分析器へ光エネルギーを向けるために利用され得る。好ましい実施形態において、鏡面反射光を拡散反射光から分離するために、鏡面制御装置が組み込まれる。そのような装置が、1995年8月9日に出願された同時係属中の本願と同一の出願人に譲渡された出願番号第08/513,094号、発明の名称「改良型拡散反射率監視装置(“Improved Diffuse Reflectance Monitoring Apparatus”)」であって、1997年6月10日に発行された米国特許第5,636,633号に開示されている。この開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【0092】
流体区画間のグルコース又は他の検体の濃度の平衡化するための手段は、熱源21として図1及び図2の中で示されている。上記に開示したように、平衡化するための手段は屈折率整合媒体22に組み入れることが可能であると認識される。
【0093】
本発明の方法を実施する際、被検体含有組織10の領域が分析箇所として選択される。該領域には、指、耳たぶ、前腕の皮膚表面12、または他の皮膚表面上が含まれる。好ましくは、サンプリングのための領域には、該表面付近の血管および比較的滑らかな硬く肥厚していない表面が含まれる。好ましいサンプル位置は前腕の裏側である。
【0094】
一定量の屈折率整合媒体22が、それが流体であれ変形固体であれ、分析する領域の皮膚表面12上に配置される。入力素子20および出力素子26を備えたセンサ素子11は、図1の実施形態に示すように、屈折率整合媒体22と接触させて配置される。代わりに、一定の量の屈折率整合媒体22をセンサ素子11と接触配置させ、センサ素子11を屈折率整合媒体22を間に挟んだ状態で皮膚表面12と接触配置させてもよい。いずれの方法でも、入力素子20および出力素子26は屈折率整合媒体22を介して被検体含有組織10または皮膚表面12に結合される。屈折率整合媒体22を介したセンサ素子11の皮膚表面との結合により、光エネルギーを空気またはプローブと皮膚表面12との間の空間または皮膚表面12の不規則部による空気ポケットを介して伝搬させる必要性が排除される。
【0095】
分析領域における血管系と組織との間のグルコース又は他の検体の濃度を平衡化するための手段は、濃度を平衡化するために用いられる。例えば、センサ要素は、38℃から42℃の間で加温され、検体濃度のための組織分析に先立って約2〜5分間組織領域に接触して配置され得る。これは、単に組織を加温するために十分な時間であるだけでなく、より重要なことに、被検体を有する流体区画間の十分な検体平衡化を可能にするためにも十分な時間であることが判明した。
【0096】
被検体含有組織10の中のグルコース濃度を分析する場合、エネルギー源16からの光エネルギーは赤外線エネルギー18を入力素子20に伝達する第1手段を介して伝達される。光エネルギーは入力素子20から屈折率整合媒体22を介して皮膚表面12へと伝達される。皮膚表面12と接触する光エネルギーは、身体の皮膚表面12下に含有される様々な成分および被検体(すなわち血管内の血液)によって特異的に吸収される。好ましい実施形態において、吸収されなかった光エネルギーは、屈折率整合媒体22を介して再び伝搬され、出力素子26まで反射して戻される。吸収されなかった光エネルギーは、赤外線エネルギー28をスペクトル分析器30へ伝達する第2手段を介して伝達される。
【0097】
図2の別の実施形態において、入力素子20は皮膚表面12上で第1の量の屈折率整合媒体22と接触配置され、出力素子26は対向する皮膚表面14上で第2の量の屈折率整合媒体24と接触配置される。先の実施形態と同様、屈折率整合媒体22は皮膚表面12との接触に先立って入力素子20および出力素子26と接触配置することが可能である。この別の実施形態に関して、入力素子20および第1の量の屈折率整合媒体22を介して伝搬された光エネルギーは被検体含有組織10によって特異的に吸収され、種々の波長における一定量の光エネルギーは被検体含有組織10を介して対向するすなわち第2の皮膚表面14に伝達される。第2の皮膚表面14から、吸収されなかった光エネルギーは第2の量の屈折率整合媒体24を介して出力素子26まで伝搬され、スペクトル分析器30へと引き続き伝搬され、被検体濃度が計算される。
【0098】
先に述べたように、本発明の屈折率整合媒体22は、上述の方法の正確さおよび反復性を向上させるための鍵である。屈折率整合媒体は、好ましくはクロロフルオロカーボンを含む流体組成物であり得る。組成物はクロロフルオロカーボンとペルフルオロカーボンとの混合物であってもよい。好ましい組成物は約80%〜約99.8%のクロロフルオロカーボンを含有する。先に述べたように、本発明は測定される対象の被検体を含む試料に出入りする光エネルギーの入力および出力を最良にするために屈折率整合流体を使用する。最も広い意味では、本発明の屈折率整合流体は、本発明のプローブを皮膚表面に単に配置するだけで生じるインターフェースによりも優れた改良型光学インターフェースを形成する任意の流体であり得る。本発明の屈折率整合流体を欠いていると、インターフェースは、空気によって満たされると共に組織を出入りする光に有害な屈折を引き起こす間隙を有する可能性がある。従って、約1.0の空気の屈折率に対して約1.38の組織の屈折率に近い屈折率を有する屈折率整合流体は改良型インターフェースを提供する。
【0099】
また出願人は、本発明の装置の有用性のためには、センサの結合が反復可能であり、結果が患者の血中グルコースレベルを正確に反映しているものであることが必要であることも理解している。このため出願人は、本発明の屈折率整合流体が診断用添加剤および/または生理学的添加剤を含有することが好ましいことを見出した。診断用添加剤は、レンズとの組織インターフェースの質の評価および/または機器の現況の性能の評価を提供する。生理学的添加剤は、組織被検体濃度対血液被検体濃度における差を補正するために組織の生理機能を変化させる。これらの添加剤についての議論は以下に行う。
【0100】
本発明による組織グルコースの非侵襲的測定は、添加剤を屈折率整合流体に入れることで組織が機器と接触配置されたときの流体厚さを評価することにより、改良される。好ましい実施形態において、添加剤は、特定の光の波長において既知の高い吸収率を有する化合物を含有することにより、機器の校正を提供する。さらに、そのような添加剤は正しい屈折率整合流体が機器に使用されていることを保証する。
【0101】
屈折率整合流体は試料プローブ上の組織の高さに本質的に変化を引き起こすため、この高さを測定することにより、全グルコースまたは他の被検体の測定が支援され、同時に、経路長の補正が、試料上の組織高さの関数としてスペクトル測定に適用される。これによって、組織のスペクトル測定を開始する前に再生可能で一貫した高さの達成が保証され、さらには、組織のスペクトル測定を開始する前の高さの調節が許容される。このように、ユーザは、過剰な適合流体高さ、使用される屈折率適合流体の量の不足、または分析器に対する組織表面の何らかの他の置き違えによる疑似の結果が達成されないことが確かめられる。
【0102】
研究用分光計は、波長を確立させるレーザー基準信号を組み込むと共に機器が補正されることを保証する、フーリエ変換システムを使用する。しかしながら、エンドユーザに入手できる機器はレーザーを使用していない可能性が高く、むしろ回折格子、CCDアレイ、およびその他のような分散型の機器であり得る。そのような機器に関して、血液被検体の各分析に先立って校正が適切であることを確かめることが重要である。このため、出願人は、既知の光の波長で明確に定義されたスペクトル特徴を有する添加剤の添加が、校正を確実にするために利用できることを見出した。
【0103】
屈折率整合流体に対して既知のスペクトル活性添加剤を利用することにより、エンドユーザが正しい屈折率整合流体を利用しており、それに対して機器が校正かつプログラムされていることも保証される。様々な屈折率整合流体の使用によって、特定被検体に対する対象領域における光エネルギーの吸収により、非侵襲的分析測定に誤差が生じる可能性がある。
【0104】
上記反復性、正確さおよび質の保証を達成するために、分光活性剤が好ましくは屈折率整合流体に添加される。該分光活性剤は好ましくは血液被検体を測定する対象領域外に鋭利な吸収帯を有する。例えば、グルコース分析の好ましい方法において、該分光活性剤は4200−4900および5400−7200波数の範囲外で活性である。該分光活性剤は、グルコース濃度を計算するために実際に使用される波長と実質的な重複がない限り、上記範囲で活性であってもよい。該添加剤は、ペルフルオロ炭化水素に適当な官能基を配置することにより製造可能である。ペルフルオロ炭化水素は特に対象の領域でスペクトル不活性であるが、ペルフルオロ炭化水素上に配置された官能基はスペクトル活性であり得る。さらに、そのような官能基は対象の血液被検体の分析とは干渉しない。例証的な化合物には、ペルフルオロ−2−ブチルテトラヒドロフランおよびペルフルオロ塩化スクシニルが含まれる。
【0105】
別の実施形態において、屈折率整合流体および診断用添加剤は、両方の機能を提供する同じ1つの流体から成り得る。例えば、ペルフルオロ−2−ブチルテトラヒドロフランは、光学インターフェースを改善すると同時に、化合物を診断の目的で所望範囲において分光学的に活性にする屈折率整合媒体として使用される。
【0106】
上記に言及したように、本発明の近赤外線エネルギーは、グルコース等の血液検体を測定するために用いられるのが好ましい。また、光エネルギーは皮膚に全体として信号を送るのに対し、血管は皮膚体積の10%未満を占める。それゆえ、実際には全皮膚グルコース含量が血中グルコース濃度に対する代用物として使用されている。この事実は、血中グルコースレベルが早く上昇または下降している時のように組織グルコース濃度と血管グルコース濃度との間に大きな差がある場合、不正確な試験結果につながり得る。血中グルコースは、食事後や肝臓によるグルコース生産の間、急に上昇するが、他方、皮膚グルコース濃度では釣り合ってはいるが遅い上昇が存在する。この遅れは、グルコースが皮膚の水区画に拡散するのに一定時間が必要なため、上昇の大きさおよび拡散に利用できる毛細血管の表面積に依存して、数分〜数十分間かかり得る。
【0107】
出願人は、従って、血中グルコース濃度の代わりに全体的な皮膚グルコース含有量の精度に依存する前に、流体区画間の検体濃度を平衡化する。出願人は、平衡化工程の前又はその間に、多数の試料を取る有用性を更に発見した。以下に詳細に示すように、そのような読み取りは、治療の対処を最適化することができるように、血液中のグルコース又は他の被検体の方向及び変化率を予測するために使用することが可能である。
【0108】
本発明の非侵入的な装置の実際の使用中に、出願人は、患者の腕又はそのような腕上の試料領域の表面がほぼ室温であるということを発見した。室温である場合、活動又は食物摂取に基づいてグルコースが変化する際中のように、患者のグルコース濃度が非平衡状態にある場合、組織と血液との間に濃度差が存在する。
【0109】
明白には、室温である腕は「冷たい腕」(“cold arm”)と称される。冷たい腕が、本発明の光学サンプリング装置に配置され、出願人が開示した平衡化の方法に従って加温される場合、血液と組織との間の濃度差は、これら2つの流体区画間の改善された交換により時間とともに減少する。要約すると、本発明の赤外線非侵入性の方法及び装置を用いた冷たい腕のグルコース測定は、過去のグルコース又は被検体レベルを示すグルコース又は他の検体測定値を生成する。腕が暖まり、血液及び組織のグルコース又は他の被検知レベルが平衡化されると、非侵入的な測定は現在のグルコースレベルを表す。冷たい腕が過去のグルコースレベルを表すという事実により、血中グルコース又は他の検体の方向及び変化率の両方が決定されることが可能である。従って、出願人は、多数の読み込みを含んだ単一の非侵入的な測定セッティング内では、流体区画中の被検体濃度を平衡化する出願人の方法を使用することにより、短期間で多くの情報を収集することが可能であることを発見した。この情報には、グルコース又は他の被検体の変化の方向、前回の期間に対する変化率、及び平衡状態に達した際の血液中の絶対的なグルコース濃度を含んでいる。
【0110】
好ましい方法では、患者は非侵入性の測定装置に彼らの冷たい腕を配置し得る。次に、モニターは挿入期間に非侵入的な測定を行なう。患者のグルコース又は関心のある他の検体の濃度が安定しており、組織と血液との間の平衡化が必要でない場合、非侵入的なグルコースの読み取りは平衡化期間中に比較的一定であり得る。例えば、最初の3分の読み取りはほぼ同じになる。しかしながら、患者のグルコース又は他の被検体が急速に変化しているか、挿入の前に急速に変化している場合、非侵入性の測定値は、平衡化期間中の組織と血液との間の平衡化により時間とともに急速に変化する。血中グルコース濃度が上昇している期間中は、冷たい腕の試験測定が、血液値を実際に下回る読み取りを作動し得る。腕が加温等によって平衡化するように、血液及び組織のグルコース値は急速に平衡化する。多数の非侵入的な組織測定は、大きさの絶対的な変化及び組織全体検体測定の大きさの変化率の両方を監視する単一セッティングの間に行われ得る。組織全体測定値が平衡化期間中に上昇するため、組織濃度が流体区画間の自然な遅延に基づいて追いつく時間がないため、測定される被検体の血液濃度が上昇することが明らかに示される。
【0111】
血液検体濃度又はグルコース濃度を上昇させる期間とは対照的に、濃度を減少させる期間は、血液中のグルコース濃度より高い組織中のグルコース濃度によって示される。従って、冷たい腕の非侵入的な予測は実際の血中濃度を超え得る。この非平衡状態は、流体区画内の濃度を平衡化し、平衡化が達成されるように組織全体検体濃度の急速な減少を釣り合わせる手段の作動により示され得る。
【0112】
要約すると、グルコース濃度が変化している際、腕は本来の状態で組織グルコース濃度と血中グルコース濃度と間で非平衡状態を示す。非平衡状態での非侵入的な測定は、測定前の血中グルコース濃度に関する情報を提供する。非平衡状態が解決されるとともに、非侵入的な測定は現行の血中グルコース濃度の測定となる。血液/組織の非平衡状態は多数の方法によって解決することが可能である。上記に言及したように、熱が非平衡状態を解決する。更に、上記に開示したように、他の方法は非平衡状態を解決する。現在の実施形態においては、患者のグルコースが変化した場合、測定が非平衡状態で行われるのが実際であり、非侵入性の装置は、治療の正確な予測がその情報に応じて行われるように、患者のグルコースの方向及び変化率又は他の被検体の濃度の両方に関する情報を提供することが可能である。
【0113】
本発明の別の実施形態では、屈折率整合媒体として使用される要素は、イソプロピルアルコール等の親水性添加剤を含み得る。親水性添加物は、皮膚表面の水分を固定して、該媒体と皮膚との間の境界面を改善すると考えられている。更に、屈折率整合媒体は洗浄剤を含むことができ、試料ポイントにおける皮膚の油を包み、油の影響を減少させる。界面活性剤もまた、その構成要素に含まれ得る。界面活性剤は組織を湿らせ、従って接触を向上させる。最後に、消毒剤が屈折率整合媒体に加えられ得る。
【0114】
本発明の別の実施形態において、光学センサ素子と組織との間の屈折率整合は変形固体によって行われる。変形固体は、皮膚の不均質な表面を一部原因とする空隙が最小となるように、その形状が変更され得る。変形固体には、少なくともゼラチン、接着テープ、および適用の際には液体であるが時間が経つと固体になる物質が含まれる。
【0115】
屈折率整合媒体は、好ましくは1.30−1.45の屈折率を有し、より好ましくは1.35−1.40の屈折率を有する。この範囲の屈折率を利用することにより、上記方法の反復性および正確さが改良されることが示される。屈折率整合媒体の屈折率は、光エネルギーが該媒体を通過するときの屈折を防止するために、組成を通じて一貫していなければいけないことが認識されている。例えば、屈折率整合媒体には、屈折率の不連続性を起こさせる空気の気泡が存在してはならない。
【0116】
好ましい実施形態において、組織におけるグルコース濃度は、第1に出力センサによって受け取られる光の強度を測定することにより決定される。測定された強度は、校正モデルと組み合わせて、組織グルコース濃度を予測するために多変量アルゴリズムによって使用される。校正モデルは、経験的に校正試料中のグルコース濃度を前記校正試料から得られた測定強度変数と関連付ける。好ましい実施形態において、使用される多変量アルゴリズムは部分最小二乗法であるが、他の多変量法も使用可能である。
【0117】
入力素子センサからの入力赤外線エネルギーは、屈折率整合媒体22を介して被検体含有試料または血液に結合される。従って、試料の組成の関数として赤外線エネルギーのいくつかの波長では吸収に違いがある。この吸収の違いは、被検体含有試料を通過する赤外線エネルギーの強度の変化を生じる。赤外線エネルギーの誘導された強度変化は、被検体含有試料を介して反射または透過によってセンサの出力素子に受け取られる。出力素子も、屈折率整合媒体22を介して血液または被検体含有試料に結合される。
【0118】
本発明のスペクトル分析器30は、好ましくは、周波数分散装置およびフォトダイオードアレイ検出器を、そのような装置から受け取ったデータを上記に論じたモデルと比較するコンピュータと共に有する。好ましいことであるが、出力エネルギーを分析する他の方法を利用してもよい。
【0119】
周波数分散装置およびフォトダイオードアレイ検出器は、アレイが多数の出力配線を有し、そのうちの1つがエネルギー源16の特定波長または狭い波長に割り当てられるように、配置される。配線の各々に生成された電圧の振幅は、検出器に関連するエネルギー源の波長に対する、アレイの各特定検出器に入射する赤外線エネルギーの強度と釣り合っている。一般に、アレイ検出器のフォトダイオードは光起電性というより受動的であるが、光起電性装置を使用してもよい。アレイ検出器のダイオードには、電源からケーブルを介してアレイ検出器のダイオードに結合されるように、DC電源が供給される。アレイ検出器のダイオード素子のインピーダンスは、各特定のフォトダイオード素子に関してエネルギー源16の通過帯でアレイ検出器に入射する、光学エネルギーの強度の関数として変化する。このインピーダンスの変化によりアレイ検出器によってランダムアクセスメモリコンピュータに供給される信号の増幅を制御することが可能である。
【0120】
コンピュータは、一連の校正サンプルにおける既知のグルコース濃度をいくつかの波長における前記校正試料からの測定強度変化と経験的に関連させた多変量校正モデルを内部に記憶させたメモリを有する。そのようなモデルは統計学者に公知の技術を用いて構成される。
【0121】
コンピュータは、測定された強度変化、校正モデルおよび多変量アルゴリズムを用いて、被検体含有試料10の被検体濃度を予測する。好ましくは、計算は、ロビンソン(Robinson)ら、米国特許第4,975,581号に開示された部分最小二乗法により行われる。該特許は参照により本明細書に組み込まれる。
【0122】
多変量分析に対するデータを導き出すために、エネルギー源16の全スペクトル周波数範囲から少なくともいくつかの波長を同時に利用することにより、検出精度にかなりの改良が得られることが見出されている。多変量法は、検出と、干渉に対する補正、つまり無意味な結果の検出と同様、多くの非線形の種類のモデリングを導くために使用される校正試料は、多変量の基礎に基づいて分析され、被検体含有組織10における未知の生物材料の存在が分析を妨げたり歪ませたりすることはない。これは、そのような未知の生物材料がモデルの形成に使用される校正サンプル中に存在するからである。
【0123】
コンピュータにより部分最小二乗法のアルゴリズム、校正モデルおよび測定強度変化が使用され、被検体含有組織10の被検体濃度が決定される。コンピュータにより導き出された指標が従来の英数字視覚表示装置に結合される。
【0124】
(実験)
実施例1
同じ装置について屈折率整合媒体を使用しなかった場合に対する屈折率整合媒体を用いた影響を証明するために、比較研究を行った。図3を参照する。図3は実験結果を示すグラフ図であり、図中、線50は屈折率整合媒体を使用しなかった分析を示し、線52は、センサ素子が屈折率整合媒体を介して皮膚表面に結合された場合の結果の正確さの改良を証明する。試験を行うために、屈折率整合媒体を用いるか用いないで、2分間の解像データ収集により、前腕のサンプリングを行った。
【0125】
実験を行うために使用された装置には、4mm DIA インジウム アンチモン化合物(InSb)単一素子検出器を備えたパーキン エルマー(Perkin−Elmer)(コネチカット州ノーウォーク(Norwalk)所在)システム2000フーリエ変換赤外分光計(FTIR)が含まれていた。光源は、ギルウェイテクニカルランプ(Gilway Technical Lamp)社(マサチューセッツ州ウォーバーン(Woburn)所在)の100ワット石英タングステンハロゲン電球であった。干渉計は、赤外透過石英ビームスプリッターを使用した。データ収集はパーキン エルマーTR−IRソフトウェアを実行しているPCへのトランスピュータの結合により行った。データの可視化はMatlab(マスワークス(Math Works)社、マサチューセッツ州ネーティック(Natick)所在)で実現した。サンプリング用光学機器は内部構築し、1995年8月9日出願の同時係属中の出願番号第08/513,094号、発明の名称「改良型拡散反射率監視装置(“Improved Diffuse Reflectance Monitoring Apparatus”)」であって、1997年6月10日に発行された米国特許第5,636,633号に開示されたような光学システムの一部から成っていた。そのような機器パラメータは両方のスペクトルの収集に対して同一であった。
【0126】
実験手順は以下のようにした。サンプリング表面は、その丸みをもった側面が下方を向くと同時にその平坦面が水平方向に配置されるように取り付けられたMgF2半球から成る。光は下方から半球に発せられた。半球の平坦面、半球に対する取付部、および取付部に対するホルダはすべて、面一な水平サンプリング面を有していた。患者の腕を該表面に接して下方に配置し、前腕の裏面が半球のサンプリング面に接して横たわるようにした。前腕の該領域は前もって剃毛しておき、石鹸と水で洗浄し、イソプロピルアルコールで拭いた。次に腕を加圧帯で被覆し、該加圧帯を圧力30mmHgまで上昇させた。加圧帯は腕を固定すると共に、半球に対する腕の動きを防止するように作用した。サンプリング面は抵抗加熱素子および熱電対フィードバック装置により28℃の一定温度に保持した。腕を装置内に配置した後、腕をサンプリングに先立って30秒間平衡化させた。
【0127】
図3を参照する。上側の跡、すなわち符号50は、屈折率整合媒体を欠いた場合の前述したモードでのサンプリングにより得られた結果を示す。下側の跡、すなわち符号52は、腕を置く前に半球表面に100μlのクロロトリフルオロエテンを適用した。いくつかの顕著な相違が存在する。最も顕著なのは、データの広がりである。符号50および52の各々は多数のスペクトルから構成されている。FLUOROLUBEを用いると、すべてのスペクトルは互いに非常に密接に重なっている。これは、インターフェースが非常に安定であることを示す。FLUOROLUBEを用いないと、インターフェースが極めて不安定である。また、5200cm―1付近のデータも顕著である。これは最も強い水の帯の位置である。FLUOROLUBEを用いないと、鏡面反射光によって汚染されているため、このバンドは弱くなる。実際、データの広がりはこの帯において最も大きいことに留意する。実際、2つの跡の差は、大いに鏡面汚染からの疑似エネルギーに因る。
【0128】
実施例2
脈管系と組織と間のグルコース濃度を平衡化するための利用手段の効果を実証するために試験を行なった。結果を、図4,5にグラフで示す。
静脈カテーテルを介して1ボーラスのグルコースを非糖尿病患者に注射すると同時に、前腕の近赤外線反射分光法により従来の方法で連続毛細血管グルコース濃度と非侵入的「組織」グルコース濃度を測定することで研究を行った。基準毛細管グルコース値を実線で示し、分光測定値を個々の星印として示している。図4のプロットは腕を加熱しなかった時(約35℃)の結果を示し、図5のプロットは腕を40℃に局所的に加熱して行なった同一の実験結果を示す。どちらのプロットも傾き相関(皮膚が低グルコース含量の細胞内水を有するという事実に対する補正係数)を有しておらず、血中グルコース濃度と水中の組織グルコース濃度には固有の差がある。しかしながら、この2セットの測定値の注目すべき点は、加熱した腕の光学測定値が形状に関していかによく実際の血中グルコース濃度に従うかということである。非加熱の場合、光学的に測定したグルコースはゆっくり上昇し、これは皮膚と可能性としては表皮の水量のゆっくりとした充填と一致している(血流量がこの研究を通じて名目上一定であるため)。反対に、加熱実験の場合、最大グルコース濃度は第2の光学のサンプルで到達し、全皮膚グルコース含量がさらに充填されたり増加したりするという証拠はない。したがって、局所的な皮膚加熱の実施により、遅延が事実上消失した。
【0129】
このように、平衡化速度が十分に増大され、かつ読取前に平衡化の時間を適切に与えるならば、本発明の方法論が、非侵襲的または最小侵襲的手段により、いくつかの直接的血液測定法(患者の静脈、毛細管または動脈から血液を採取することを必要とする測定法)に置き換わることは明らかである。真皮および血液の平衡化時間が改良されることにより、体内で急速に変化する被検体の測定に影響が及ぼされる。タンパク質または尿素のような血液成分は、血液透析のような特殊な環境を除くと、血液中で比較的ゆっくり変化する。本明細書全体にわたって注記しているように、本技術の好ましい用途は、糖尿病患者での血中グルコース濃度の測定である。多くの代替測定法や直接的血中グルコース濃度との間にタイムラグがあることは明らかなので、そのような測定に基づくインシュリン治療またはカロリー療法が理想には及ばない。平衡化期間を含めた、時間に関しての正確な測定は、糖尿病患者の管理の非侵襲的アプローチに非常に有用となり得る詳細な情報を提供する。
【0130】
実施例3
先に述べたのと同様に、本発明の好ましい実施形態において、患者の「冷たい腕」を非侵襲的測定装置に入れて配置した。体液区画中のグルコース濃度を平衡にする手段が活性化される。モニタは平衡化期間中に非侵襲的測定を行なう。もし患者のグルコース濃度が安定しており、組織と血液の間の平衡化が必要でないなら、非侵襲的グルコース読取は一定である。例えば、最初の3分間にわたる読取値はほぼ同じであるが、患者のグルコースは急速に変わっていたりあるいは挿入前に急速に変わっていたりした場合には、非侵襲的測定値は、組織と血液の間の平衡化のため時間とともに急速に変わる。
【0131】
この概念を試験するために、グルコースが変化している場合と一定に保たれている場合の両方で患者を調べた。図6はその試験結果を示し、3つの別個のセクションに分割される:1)グルコース濃度が一定の期間;2)グルコース濃度が増加する期間;3)グルコース濃度が減少する期間。各セッション中に、患者の左右の腕を測定装置に挿入した。装置への挿入時、腕は「冷たい腕」の状態だった。腕を20分間挿入し続け、その間に腕を約40℃まで加温した。
【0132】
図6のセクション1では、患者のグルコースが安定しているが、非侵襲的グルコース測定値は、挿入期間全体にわたって比較的一定だった。したがって、「冷たい腕」および「暖かい腕」のグルコース予測値は共に類似していた。血中グルコース濃度を毛細血管サンプルから測定したが、非侵襲的測定値に有意な変化が見られなかったため、患者のグルコースが非常に今もこれまでも安定していると結論することができる。
【0133】
セクション2では、患者のグルコースが2mg/dl/分の割合で増加している。腕が冷たい状態にあるという事実により、組織と血液の間に違いが生じる。「冷たい腕」を測定装置に挿入すると、非侵襲的測定により実際の血液値より低い読取値が生成される。腕が暖まるにつれて血液および組織グルコース値は急速に平衡になる。この加熱期間の間腕は測定装置の中にあるため、多数回の非侵襲的組織測定値を生成することが可能である。図6で見られるように、非侵襲的測定値は急速に変わり、血液値と急速に平衡になる。グルコース濃度が増加している期間中の挿入している左右の腕を調べると、一般的な意味で方向及び変化率を定量化し得ることが実証される。最初の数分間に観察された非常に迅速な変化は、前の期間を超えて患者のグルコース値が有意に増加することを強く示唆する。
【0134】
セクション3は、グルコース濃度が減少する期間であり、この期間では、方向、変化率および絶対値を測定する能力がまだ存在する。各腕上の同じ位置が各セッションの間にサンプリングされることに注意することは重要である。同じ位置を使用したので、左腕の血中および組織グルコース濃度は17時間目に平衡となった。血液と組織の間の不均衡な状態を生じるのに組織は約2時間を要した。グルコース濃度を減少させる場合、組織のグルコース濃度は血液より高くなるだろう。図6で観察されるように、非侵襲的予測は血中濃度を超えているが、再び迅速な平衡化を示す。繰り返し述べるが、腕を温めた後で「冷たい腕」を測定法により、非侵襲的測定装置は、患者にグルコース濃度の絶対値と血中グルコース濃度の方向および変化率の両方の測定値を与えることが可能である。
【0135】
本明細書によって包含される本発明の新たな性質および効果を以上の説明に述べてきた。しかしながら、本開示は多くの点で例証的なものにすぎない。本発明の範囲から逸脱することなく、詳細、特に部分の形状、大きさ、および配置に関して、変更を行うことが可能である。本発明の範囲が添付の請求の範囲に表現された文言で定義されることは当然である。
【図面の簡単な説明】
【図1】屈折率適合流体を介して皮膚表面に結合されるセンサ素子の部分断面図。
【図2】屈折率適合流体を介して皮膚表面の両側に結合されるセンサ素子の別の実施形態の部分断面図。
【図3】屈折率整合媒体を介して皮膚に結合されるセンサの正確さおよび再現性を示す実験データのグラフ図。
【図4】血管系と組織との間のグルコース濃度を平衡化する手段なしで、連続的な毛細血管のグルコース濃度と非侵襲性組織のグルコース濃度との間の遅延時間を示す実験データのグラフ図。
【図5】血管系と組織との間のグルコース濃度を平衡化するための手段が用いられた際の、遅延時間の減少又は除去を示す実験データのグラフ図。
【図6】血液中の被検体の方向及び変化率を決定するための、平衡化の間に多数の組織全体の読取値の使用を示す実験データのグラフ図。
Claims (39)
- 被検体の非侵襲的な分光測定のための方法であって、
組織に赤外線エネルギーを放射する手段を提供する工程と、
スペクトルを測定するための手段に操作可能に接続される出力要素を提供する工程と、
血管区画及び非血管区画を含む組織区画の間の被検体濃度の平衡化の速度を上昇させる手段を提供する工程と、
被検体濃度の平衡化の速度を上昇させる前記手段を作動させ、組織区画の間の被検体濃度の十分な平衡化のための時間を許容する工程と、
前記区画を含む組織において前記赤外線エネルギーの異なる吸収性が存在するように、前記組織に前記赤外線エネルギーを放射する工程と、
前記出力要素を通り前記組織を抜ける赤外線エネルギーを収集し、スペクトルを測定する前記手段により前記赤外線エネルギーを定量化する工程と、
から成る方法。 - 十分な時間は約100%の平衡化を可能にする、請求項1に記載の方法。
- 十分な時間は約80%又はそれ以上の平衡化を可能にする、請求項1に記載の方法。
- 前記作動工程は前記組織区画を加温することから成り、十分な時間は真皮の温度が上昇するのを可能にする、請求項1に記載の方法。
- 前記作動工程は前記組織区画を加温することから成り、組織区画の間の被検体濃度の平衡化に少なくとも約2分が許容される、請求項1に記載の方法。
- 前記作動工程は前記組織区画を加温することから成り、組織区画の間の被検体濃度の平衡化に少なくとも約3分が許容される、請求項1に記載の方法。
- 前記作動工程はルブリフラクタントを前記組織に適用することから成り、組織区画の間の被検体濃度の平衡化に少なくとも約2分が許容される、請求項1に記載の方法。
- 前記作動工程はルブリフラクタントを前記組織に適用することから成り、組織区画の間の被検体濃度の平衡化に少なくとも約3分が許容される、請求項1に記載の方法。
- 被検体濃度の平衡化の速度を上昇させる前記手段は熱源を備える、請求項1に記載の方法。
- 前記作動工程は前記熱源を用いて前記組織に熱を加えることから成る、請求項9に記載の方法。
- 前記熱源は赤外線光を含む、請求項9に記載の方法。
- 前記熱源は皮膚表面に適用される、請求項10に記載の方法。
- 被検体濃度の平衡化の速度を上昇させる前記手段はルブリフラクタントを備える、請求項1に記載の方法。
- 前記作動工程は前記ルブリフラクタントを前記組織に適用することから成る、請求項13に記載の方法。
- 前記ルブリフラクタントは皮膚表面に適用される、
請求項14に記載の方法。 - 前記組織に放射する前記手段は光学要素を備え、被検体濃度の平衡化の速度を上昇させる前記手段は前記光学要素を含む、請求項1に記載の方法。
- 被検体濃度の平衡化の速度を上昇させる前記手段を作動する前記工程は、前記光学要素を加温することから成る、請求項16に記載の方法。
- 被検体濃度の平衡化の速度を上昇させる前記手段を作動する前記工程は、前記光学要素と前記組織の前記区画との間の接触を確立することを更に含む、請求項17に記載の方法。
- 被検体濃度の平衡化の速度を上昇させる前記手段を、作動する前又は作動する際に、前記組織区画に放射することと、前記出力要素を通り前記組織を抜ける赤外線エネルギーを収集し、前記スペクトル分析器により前記赤外線エネルギーを定量化することと、を更に含む、請求項1に記載の方法。
- 十分な平衡化のための前記時間の間に、前記出力要素を通り前記組織を抜ける赤外線エネルギーの多数の測定と、スペクトルを測定するための前記手段による前記赤外線エネルギーの多数の定量化により、被検体濃度の多数の読み取り値を収集することを更に含む、
請求項1に記載の方法。 - 平衡化の度合を決定するために前記多数の読み取り値を比較することを更に含む、請求項20に記載の方法。
- 被検体濃度の変化の方向を決定するために前記多数の読み取り値を比較することを更に含む、請求項20に記載の方法。
- 被検体濃度の変化の速度を決定するために前記多数の読み取り値を比較することを更に含む、請求項20に記載の方法。
- 試験期間に被検体の濃度の変化の方向を決定する方法であって、
人の体液中の前記被検体の濃度を分析するための手段を提供する工程と、
血管流体区画と非血管流体区画との間の被検体濃度の平衡化の速度を上昇させるための手段を提供する工程と、
被検体濃度の平衡化の速度を上昇させる前記手段を作動させ、前記被検体濃度の多数の読み取り値を採取する工程と、
前記人の体液中の前記被検体の変化の方向を決定するために前記多数の読み取り値を比較する工程と、
から成る方法。 - 前記人の体液は間質液を含む、請求項24に記載の方法。
- 前記人の体液は人体組織内で見られる流体を含む、請求項24に記載の方法。
- 前記被検体濃度を分析するための前記手段は非侵襲性赤外線分光分析器を含む、請求項24に記載の方法。
- 前記被検体を分析するための前記手段は間質液試料の分析を含む、請求項24に記載の方法。
- 被検体の非侵襲的な分光分析のための方法であって、
組織に赤外線エネルギーを放射する手段を提供する工程と、
スペクトルを測定するための手段に操作可能に接続される出力要素を提供する工程と、
血管流体区画と前記組織流体区画との間の被検体濃度の不一致を減少させるための手段を提供する工程と、
前記組織に前記手段を適用し、前記濃度の不一致の減少のための十分な時間を可能にする工程と、
前記組織内の前記赤外線エネルギーの異なる吸収性が存在するように、前記組織に前記赤外線エネルギーを放射する工程と、
前記出力要素を通り前記組織を抜ける赤外線エネルギーを収集し、スペクトルを測定するための前記手段により前記赤外線エネルギーを定量化する工程と、
から成る方法。 - 前記手段はルブリフラクタント化合物を含み、前記適用工程は前記組織に前記ルブリフラクタント化合物を適用することから成る、請求項29に記載の方法。
- 前記ルブリフラクタント化合物は、ニコチン酸、メチルニコチンアミド、ミノキシジル、ニトログリセリン、ヒスタミン、メントール、カプサイチン及びこれらの混合物から成るグループから選択される、請求項29に記載の方法。
- 血管系の組織の分析を通して血管系内の血液における被検体の非侵襲的な分析のための方法であって、
組織に赤外線エネルギーを放射する手段を提供する工程と、
スペクトルを測定するための手段に操作可能に接続される出力要素を提供する工程と、
前記組織に適用される際に前記組織の前記表面に適合すると共に、前記組織表面の屈折率に密接に一致する屈折率を有する屈折率整合化合物を提供する工程と、
前記屈折率整合化合物を通して前記出力要素を前記組織における前記組織表面及び前記被検体に接合するように、前記出力要素と前記組織表面との間に一定量の前記化合物を配置する工程と、
前記血管系と前記組織との間の前記被検体の濃度を平衡化するための手段を提供する工程と、
前記被検体の濃度を平衡化するための前記手段を作動する工程と、
前記組織における前記赤外線エネルギーの異なる吸収性が存在するように、前記赤外線エネルギーを前記組織に放射する工程と、
前記屈折率整合化合物を通して前記組織表面に結合するように前記出力要素を通り前記組織を抜ける赤外線エネルギーを収集し、前記スペクトル分析器により前記赤外線エネルギーを定量化する工程と、
から成る方法。 - 前記血管系と前記組織との間の前記被検体の濃度を平衡化するための前記手段は、皮膚温度を超える温度まで血流の速度を上昇させるための十分な時間、前記血管が新生した組織を加温するための手段から成る、請求項32に記載の方法。
- 前記被検体の濃度を平衡化するための前記手段を作動する前記工程は前記組織を加温することから成る、請求項33に記載の方法。
- 前記組織に放射するための前記手段は光学要素を有し、前記組織を加温するための前記手段は前記光学要素を有する、請求項34に記載の方法。
- 前記組織を加温する前記工程は前記光学要素を加温することから成る、請求項34に記載の方法。
- 前記光学要素は約38℃から約42℃の間の温度で維持される、請求項35に記載の方法。
- 人組織における被検体の非侵襲的な測定のための装置であって、前記人組織は流体区画内に配置された前記被検体の一定の濃度を有する多数の流体区画を含む前記装置であって、
波長が300nmから2500nmまでの範囲である少なくとも三つの波長の光源と、
前記光を前記組織に向ける入力センサ要素および及び前記組織からの吸収されていない光の少なくとも一部を収集する出力センサ要素と、
前記多数の流体区画の間の前記被検体の濃度の平衡化の速度を上昇させるための手段と、
平衡化の後に前記組織からの吸収されていない光の前記収集部分を測定及び処理するための手段と、
前記被検体濃度の値を示す手段と、
を備えた前記装置。 - 被検体の非侵襲的な分光測定のための方法であって、
組織に赤外線エネルギーを放射する手段を提供する工程と、
スペクトル分析器に操作可能に接続された出力要素を提供する工程と、
血管及び真皮の間質流体区画を含む組織区画の間の被検体濃度の平衡化の速度を上昇させる手段を提供する工程と、
被検体濃度の平衡化の速度を上昇させる前記手段を作動し、組織区画の間の被検体濃度の十分な平衡化のための時間を許容する工程と、
前記真皮の間質流体区画に隣接する前記組織において前記赤外線エネルギーの異なる吸収が存在するように、前記真皮の間質流体区画に隣接する前記組織に前記赤外線エネルギーを放射する工程と、
前記出力要素を通り前記真皮の間質流体区画に隣接する前記組織を抜ける赤外線エネルギーを収集し、前記スペクトル分析器により前記赤外線エネルギーを定量化する工程と、
から成る方法。
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Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005521531A (ja) * | 2002-04-04 | 2005-07-21 | インライト ソリューションズ インコーポレイテッド | 糖尿病を検出するための組織の分光分析 |
JP2007143702A (ja) * | 2005-11-25 | 2007-06-14 | Matsushita Electric Works Ltd | 体内成分計測装置及び体内成分計測方法 |
JP2009515663A (ja) * | 2005-11-18 | 2009-04-16 | ネルコー ピューリタン ベネット エルエルシー | 組織における細胞外水分含有量を評価する方法 |
JP2010029496A (ja) * | 2008-07-30 | 2010-02-12 | Ricoh Co Ltd | 生体光計測装置、及び生体光計測装置用プローブ |
JP2010029399A (ja) * | 2008-07-29 | 2010-02-12 | National Agriculture & Food Research Organization | 血糖値非侵襲測定法 |
JP2015510423A (ja) * | 2012-02-21 | 2015-04-09 | アイキエ,ナタリア | 数式と監視個々代謝応答と予測臨床指標を生成するためのメソッド |
JP2015514458A (ja) * | 2012-03-26 | 2015-05-21 | ニュー チャイニーズ バイオテクノロジー コーポレーション リミテッドNew Chinese Biotechnology Corporation Ltd. | 被験者の皮膚局所熱充血応答を表わす血管拡張データを取得する方法および装置 |
JP2021016604A (ja) * | 2019-07-22 | 2021-02-15 | 日本電信電話株式会社 | 成分濃度測定方法および装置 |
Families Citing this family (202)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6240306B1 (en) | 1995-08-09 | 2001-05-29 | Rio Grande Medical Technologies, Inc. | Method and apparatus for non-invasive blood analyte measurement with fluid compartment equilibration |
US7016713B2 (en) * | 1995-08-09 | 2006-03-21 | Inlight Solutions, Inc. | Non-invasive determination of direction and rate of change of an analyte |
US8182473B2 (en) | 1999-01-08 | 2012-05-22 | Palomar Medical Technologies | Cooling system for a photocosmetic device |
US6273884B1 (en) | 1997-05-15 | 2001-08-14 | Palomar Medical Technologies, Inc. | Method and apparatus for dermatology treatment |
US6517532B1 (en) | 1997-05-15 | 2003-02-11 | Palomar Medical Technologies, Inc. | Light energy delivery head |
US20080294152A1 (en) * | 1996-12-02 | 2008-11-27 | Palomar Medical Technologies, Inc. | Cooling System For A Photocosmetic Device |
US7890158B2 (en) * | 2001-06-05 | 2011-02-15 | Lumidigm, Inc. | Apparatus and method of biometric determination using specialized optical spectroscopy systems |
US7206623B2 (en) * | 2000-05-02 | 2007-04-17 | Sensys Medical, Inc. | Optical sampling interface system for in vivo measurement of tissue |
US7383069B2 (en) * | 1997-08-14 | 2008-06-03 | Sensys Medical, Inc. | Method of sample control and calibration adjustment for use with a noninvasive analyzer |
DE69926348T2 (de) | 1998-03-12 | 2006-06-01 | Palomar Medical Technologies, Inc., Burlington | System zur elektromagnetischen bestrahlung der haut |
US6959211B2 (en) | 1999-03-10 | 2005-10-25 | Optiscan Biomedical Corp. | Device for capturing thermal spectra from tissue |
US6334851B1 (en) | 1999-05-10 | 2002-01-01 | Microfab Technologies, Inc. | Method for collecting interstitial fluid from the skin |
US20050107676A1 (en) * | 2003-03-07 | 2005-05-19 | Acosta George M. | Method and apparatus for noninvasive glucose concentration estimation through near-infrared spectroscopy |
US6816605B2 (en) | 1999-10-08 | 2004-11-09 | Lumidigm, Inc. | Methods and systems for biometric identification of individuals using linear optical spectroscopy |
US20070179367A1 (en) * | 2000-05-02 | 2007-08-02 | Ruchti Timothy L | Method and Apparatus for Noninvasively Estimating a Property of an Animal Body Analyte from Spectral Data |
US6534012B1 (en) * | 2000-08-02 | 2003-03-18 | Sensys Medical, Inc. | Apparatus and method for reproducibly modifying localized absorption and scattering coefficients at a tissue measurement site during optical sampling |
US6839584B2 (en) * | 2000-05-02 | 2005-01-04 | Instrumentation Metrics, Inc. | Method and apparatus for minimizing spectral interference due to within and between sample variations during in-situ spectral sampling of tissue |
US7519406B2 (en) | 2004-04-28 | 2009-04-14 | Sensys Medical, Inc. | Noninvasive analyzer sample probe interface method and apparatus |
US20060211931A1 (en) * | 2000-05-02 | 2006-09-21 | Blank Thomas B | Noninvasive analyzer sample probe interface method and apparatus |
US7509153B2 (en) * | 2000-09-26 | 2009-03-24 | Sensys Medical, Inc. | Method and apparatus for control of skin perfusion for indirect glucose measurement |
US7606608B2 (en) * | 2000-05-02 | 2009-10-20 | Sensys Medical, Inc. | Optical sampling interface system for in-vivo measurement of tissue |
US6522903B1 (en) * | 2000-10-19 | 2003-02-18 | Medoptix, Inc. | Glucose measurement utilizing non-invasive assessment methods |
IL156844A0 (en) | 2001-01-26 | 2004-02-08 | Sensys Medical Inc | Noninvasive measurement of glucose through the optical properties of tissue |
US7126682B2 (en) * | 2001-04-11 | 2006-10-24 | Rio Grande Medical Technologies, Inc. | Encoded variable filter spectrometer |
US6574490B2 (en) | 2001-04-11 | 2003-06-03 | Rio Grande Medical Technologies, Inc. | System for non-invasive measurement of glucose in humans |
US6855117B2 (en) * | 2001-08-01 | 2005-02-15 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Method of treating the skin of a subject |
US6631282B2 (en) | 2001-08-09 | 2003-10-07 | Optiscan Biomedical Corporation | Device for isolating regions of living tissue |
US6989891B2 (en) * | 2001-11-08 | 2006-01-24 | Optiscan Biomedical Corporation | Device and method for in vitro determination of analyte concentrations within body fluids |
AU2002346484A1 (en) * | 2001-11-21 | 2003-06-10 | Optiscan Biomedical Corporation | Method and apparatus for improving the accuracy of alternative site analyte concentration measurements |
US6998247B2 (en) * | 2002-03-08 | 2006-02-14 | Sensys Medical, Inc. | Method and apparatus using alternative site glucose determinations to calibrate and maintain noninvasive and implantable analyzers |
US20050054908A1 (en) * | 2003-03-07 | 2005-03-10 | Blank Thomas B. | Photostimulation method and apparatus in combination with glucose determination |
US7440786B2 (en) * | 2002-03-08 | 2008-10-21 | Sensys Medical, Inc. | Method and apparatus for presentation of noninvasive glucose concentration information |
US20050187439A1 (en) * | 2003-03-07 | 2005-08-25 | Blank Thomas B. | Sampling interface system for in-vivo estimation of tissue analyte concentration |
US7697966B2 (en) * | 2002-03-08 | 2010-04-13 | Sensys Medical, Inc. | Noninvasive targeting system method and apparatus |
US8504128B2 (en) * | 2002-03-08 | 2013-08-06 | Glt Acquisition Corp. | Method and apparatus for coupling a channeled sample probe to tissue |
US20070149868A1 (en) * | 2002-03-08 | 2007-06-28 | Blank Thomas B | Method and Apparatus for Photostimulation Enhanced Analyte Property Estimation |
US8718738B2 (en) * | 2002-03-08 | 2014-05-06 | Glt Acquisition Corp. | Method and apparatus for coupling a sample probe with a sample site |
CN100421615C (zh) * | 2002-03-08 | 2008-10-01 | 三西斯医学股份有限公司 | 通过近红外光谱对葡萄糖进行非侵入测量的小型装置 |
DE10210436A1 (de) * | 2002-03-09 | 2003-10-02 | Michael Licht | Verfahren und Vorrichtung zur zerstörungsfreien spektroskopischen Bestimmung von Analytkonzentrationen |
US20120078075A1 (en) * | 2002-04-04 | 2012-03-29 | Maynard John D | Determination of a measure of a glycation end-product or disease state using tissue fluorescence in combination with one or more other tests |
US8131332B2 (en) * | 2002-04-04 | 2012-03-06 | Veralight, Inc. | Determination of a measure of a glycation end-product or disease state using tissue fluorescence of various sites |
US6654125B2 (en) | 2002-04-04 | 2003-11-25 | Inlight Solutions, Inc | Method and apparatus for optical spectroscopy incorporating a vertical cavity surface emitting laser (VCSEL) as an interferometer reference |
KR20050026404A (ko) | 2002-06-19 | 2005-03-15 | 팔로마 메디칼 테크놀로지스, 인코포레이티드 | 깊이로 조직을 광열 치료하기 위한 방법 및 장치 |
US7343185B2 (en) * | 2002-06-21 | 2008-03-11 | Nir Diagnostics Inc. | Measurement of body compounds |
US20070225614A1 (en) * | 2004-05-26 | 2007-09-27 | Endothelix, Inc. | Method and apparatus for determining vascular health conditions |
US20060165596A1 (en) * | 2002-08-23 | 2006-07-27 | Nachiket Kharalkar | Method and apparatus for noninvasively evaluating endothelial function |
CA2501098C (en) | 2002-10-23 | 2014-04-08 | Palomar Medical Technologies, Inc. | Phototreatment device for use with coolants and topical substances |
WO2004044557A2 (en) * | 2002-11-12 | 2004-05-27 | Argose, Inc. | Non-invasive measurement of analytes |
WO2004090786A2 (en) | 2003-04-04 | 2004-10-21 | Lumidigm, Inc. | Multispectral biometric sensor |
US7751594B2 (en) * | 2003-04-04 | 2010-07-06 | Lumidigm, Inc. | White-light spectral biometric sensors |
US7347365B2 (en) * | 2003-04-04 | 2008-03-25 | Lumidigm, Inc. | Combined total-internal-reflectance and tissue imaging systems and methods |
US7668350B2 (en) | 2003-04-04 | 2010-02-23 | Lumidigm, Inc. | Comparative texture analysis of tissue for biometric spoof detection |
US7460696B2 (en) | 2004-06-01 | 2008-12-02 | Lumidigm, Inc. | Multispectral imaging biometrics |
US7539330B2 (en) * | 2004-06-01 | 2009-05-26 | Lumidigm, Inc. | Multispectral liveness determination |
US7627151B2 (en) * | 2003-04-04 | 2009-12-01 | Lumidigm, Inc. | Systems and methods for improved biometric feature definition |
US7505801B2 (en) * | 2003-04-16 | 2009-03-17 | Sensys Medical, Inc. | Apparatus and method for easing use of a spectrophotometric based noninvasive analyzer |
JP3566276B1 (ja) * | 2003-05-07 | 2004-09-15 | 株式会社日立製作所 | 血糖値測定装置 |
US20040225206A1 (en) * | 2003-05-09 | 2004-11-11 | Kouchnir Mikhail A. | Non-invasive analyte measurement device having increased signal to noise ratios |
US20040249254A1 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-09 | Joel Racchini | Devices, systems and methods for extracting bodily fluid and monitoring an analyte therein |
US7258673B2 (en) * | 2003-06-06 | 2007-08-21 | Lifescan, Inc | Devices, systems and methods for extracting bodily fluid and monitoring an analyte therein |
US20040253736A1 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-16 | Phil Stout | Analytical device with prediction module and related methods |
JP3566277B1 (ja) * | 2003-06-23 | 2004-09-15 | 株式会社日立製作所 | 血糖値測定装置 |
US20050007582A1 (en) * | 2003-07-07 | 2005-01-13 | Lumidigm, Inc. | Methods and apparatus for collection of optical reference measurements for monolithic sensors |
JP3566278B1 (ja) * | 2003-07-11 | 2004-09-15 | 株式会社日立製作所 | 血糖値測定装置 |
US20070234300A1 (en) * | 2003-09-18 | 2007-10-04 | Leake David W | Method and Apparatus for Performing State-Table Driven Regression Testing |
JP3590047B1 (ja) * | 2003-09-24 | 2004-11-17 | 株式会社日立製作所 | 光学測定装置及びそれを用いた血糖値測定装置 |
US20050073690A1 (en) * | 2003-10-03 | 2005-04-07 | Abbink Russell E. | Optical spectroscopy incorporating a vertical cavity surface emitting laser (VCSEL) |
EP1522254A1 (en) * | 2003-10-08 | 2005-04-13 | Hitachi, Ltd. | Blood sugar level measuring method and apparatus |
US20050090725A1 (en) * | 2003-10-28 | 2005-04-28 | Joseph Page | Disposable couplings for biometric instruments |
US7299082B2 (en) * | 2003-10-31 | 2007-11-20 | Abbott Diabetes Care, Inc. | Method of calibrating an analyte-measurement device, and associated methods, devices and systems |
JP3590049B1 (ja) * | 2003-12-03 | 2004-11-17 | 株式会社日立製作所 | 血糖値測定装置 |
DE102004004031B4 (de) * | 2004-01-27 | 2019-03-28 | Disetronic Licensing Ag | Abgleich von Sensoren oder Messsystemen |
US20050171413A1 (en) * | 2004-02-04 | 2005-08-04 | Medoptix, Inc. | Integrated device for non-invasive analyte measurement |
JP3557424B1 (ja) * | 2004-02-17 | 2004-08-25 | 株式会社日立製作所 | 血糖値測定装置 |
JP3557425B1 (ja) * | 2004-02-17 | 2004-08-25 | 株式会社日立製作所 | 血糖値測定装置 |
JP3590053B1 (ja) * | 2004-02-24 | 2004-11-17 | 株式会社日立製作所 | 血糖値測定装置 |
JP3590054B1 (ja) * | 2004-02-26 | 2004-11-17 | 株式会社日立製作所 | 血糖値測定装置 |
US20050192492A1 (en) * | 2004-02-27 | 2005-09-01 | Ok-Kyung Cho | Blood sugar level measuring apparatus |
US20060155178A1 (en) * | 2004-03-26 | 2006-07-13 | Vadim Backman | Multi-dimensional elastic light scattering |
US8868147B2 (en) * | 2004-04-28 | 2014-10-21 | Glt Acquisition Corp. | Method and apparatus for controlling positioning of a noninvasive analyzer sample probe |
US20080033275A1 (en) * | 2004-04-28 | 2008-02-07 | Blank Thomas B | Method and Apparatus for Sample Probe Movement Control |
JP3868963B2 (ja) * | 2004-05-10 | 2007-01-17 | 株式会社日立製作所 | 血糖値測定装置 |
GB0411162D0 (en) * | 2004-05-19 | 2004-06-23 | Precisense As | Optical sensor for in vivo detection of analyte |
EP1758841A2 (en) * | 2004-05-26 | 2007-03-07 | Endothelix, Inc. | Method and apparatus for determining health condition |
US8229185B2 (en) | 2004-06-01 | 2012-07-24 | Lumidigm, Inc. | Hygienic biometric sensors |
US20060015023A1 (en) * | 2004-06-10 | 2006-01-19 | Monfre Stephen L | Preparation kit for noninvasive glucose concentration determination |
US7215983B2 (en) * | 2004-06-30 | 2007-05-08 | Hitachi, Ltd. | Blood sugar level measuring apparatus |
US7251517B2 (en) * | 2004-06-30 | 2007-07-31 | Hitachi, Ltd. | Blood sugar level measuring apparatus |
US7719523B2 (en) | 2004-08-06 | 2010-05-18 | Touchtable, Inc. | Bounding box gesture recognition on a touch detecting interactive display |
US7724242B2 (en) | 2004-08-06 | 2010-05-25 | Touchtable, Inc. | Touch driven method and apparatus to integrate and display multiple image layers forming alternate depictions of same subject matter |
US7728821B2 (en) | 2004-08-06 | 2010-06-01 | Touchtable, Inc. | Touch detecting interactive display |
US8787630B2 (en) * | 2004-08-11 | 2014-07-22 | Lumidigm, Inc. | Multispectral barcode imaging |
JP3884036B2 (ja) * | 2004-08-25 | 2007-02-21 | 株式会社日立製作所 | 血糖値測定装置 |
JP2006094992A (ja) * | 2004-09-29 | 2006-04-13 | Hitachi Ltd | 血糖値測定装置及び血糖値測定方法 |
JP2006115948A (ja) * | 2004-10-19 | 2006-05-11 | Hitachi Ltd | 血糖値測定装置 |
JP2006115947A (ja) * | 2004-10-19 | 2006-05-11 | Hitachi Ltd | 血糖値測定装置 |
CN101115527A (zh) * | 2004-12-09 | 2008-01-30 | 帕洛玛医疗技术公司 | 具有传热机构的口腔器具 |
US7785258B2 (en) * | 2005-10-06 | 2010-08-31 | Optiscan Biomedical Corporation | System and method for determining a treatment dose for a patient |
US20060189925A1 (en) * | 2005-02-14 | 2006-08-24 | Gable Jennifer H | Methods and apparatus for extracting and analyzing a component of a bodily fluid |
US8251907B2 (en) * | 2005-02-14 | 2012-08-28 | Optiscan Biomedical Corporation | System and method for determining a treatment dose for a patient |
US20060200070A1 (en) * | 2005-02-14 | 2006-09-07 | Callicoat David N | Method and apparatus for calibrating an analyte detection system with a calibration sample |
US20060206018A1 (en) * | 2005-03-04 | 2006-09-14 | Alan Abul-Haj | Method and apparatus for noninvasive targeting |
EP1874175A1 (en) | 2005-04-19 | 2008-01-09 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Spectroscopic determination of analyte concentration |
US7856985B2 (en) | 2005-04-22 | 2010-12-28 | Cynosure, Inc. | Method of treatment body tissue using a non-uniform laser beam |
US7801338B2 (en) | 2005-04-27 | 2010-09-21 | Lumidigm, Inc. | Multispectral biometric sensors |
BRPI0616167A2 (pt) | 2005-09-15 | 2011-06-07 | Palomar Medical Tech Inc | dispositivo de caracterização ótica da pele |
US7536214B2 (en) * | 2005-10-26 | 2009-05-19 | Hutchinson Technology Incorporated | Dynamic StO2 measurements and analysis |
US20070179368A1 (en) * | 2005-10-27 | 2007-08-02 | Northwestern University | Method of recognizing abnormal tissue using the detection of early increase in microvascular blood content |
US9314164B2 (en) | 2005-10-27 | 2016-04-19 | Northwestern University | Method of using the detection of early increase in microvascular blood content to distinguish between adenomatous and hyperplastic polyps |
US20090203977A1 (en) * | 2005-10-27 | 2009-08-13 | Vadim Backman | Method of screening for cancer using parameters obtained by the detection of early increase in microvascular blood content |
US20070129615A1 (en) * | 2005-10-27 | 2007-06-07 | Northwestern University | Apparatus for recognizing abnormal tissue using the detection of early increase in microvascular blood content |
US7885698B2 (en) | 2006-02-28 | 2011-02-08 | Abbott Diabetes Care Inc. | Method and system for providing continuous calibration of implantable analyte sensors |
US20070225606A1 (en) * | 2006-03-22 | 2007-09-27 | Endothelix, Inc. | Method and apparatus for comprehensive assessment of vascular health |
EP2520331A3 (en) | 2006-04-12 | 2013-02-20 | Proteus Digital Health, Inc. | Void-free implantable hermetically sealed structures |
US20080027330A1 (en) * | 2006-05-15 | 2008-01-31 | Endothelix, Inc. | Risk assessment method for acute cardiovascular events |
CN101506826A (zh) * | 2006-07-19 | 2009-08-12 | 光谱辨识公司 | 多重生物测定多谱成像器 |
US8355545B2 (en) | 2007-04-10 | 2013-01-15 | Lumidigm, Inc. | Biometric detection using spatial, temporal, and/or spectral techniques |
US8175346B2 (en) | 2006-07-19 | 2012-05-08 | Lumidigm, Inc. | Whole-hand multispectral biometric imaging |
US7995808B2 (en) | 2006-07-19 | 2011-08-09 | Lumidigm, Inc. | Contactless multispectral biometric capture |
US7804984B2 (en) | 2006-07-31 | 2010-09-28 | Lumidigm, Inc. | Spatial-spectral fingerprint spoof detection |
US7801339B2 (en) | 2006-07-31 | 2010-09-21 | Lumidigm, Inc. | Biometrics with spatiospectral spoof detection |
US7586957B2 (en) | 2006-08-02 | 2009-09-08 | Cynosure, Inc | Picosecond laser apparatus and methods for its operation and use |
EP2083687A1 (en) * | 2006-09-29 | 2009-08-05 | Ottawa Health Research Institute | Correlation technique for analysis of clinical condition |
US8116852B2 (en) * | 2006-09-29 | 2012-02-14 | Nellcor Puritan Bennett Llc | System and method for detection of skin wounds and compartment syndromes |
US20080081963A1 (en) * | 2006-09-29 | 2008-04-03 | Endothelix, Inc. | Methods and Apparatus for Profiling Cardiovascular Vulnerability to Mental Stress |
WO2009081262A1 (en) | 2007-12-18 | 2009-07-02 | Insuline Medical Ltd. | Drug delivery device with sensor for closed-loop operation |
WO2008114224A2 (en) * | 2007-03-19 | 2008-09-25 | Insuline Medical Ltd. | Method and device for substance measurement |
CN101641049A (zh) | 2007-03-21 | 2010-02-03 | 光谱辨识公司 | 基于局部一致特征的生物测定 |
US8597190B2 (en) | 2007-05-18 | 2013-12-03 | Optiscan Biomedical Corporation | Monitoring systems and methods with fast initialization |
US8417311B2 (en) * | 2008-09-12 | 2013-04-09 | Optiscan Biomedical Corporation | Fluid component analysis system and method for glucose monitoring and control |
US20090036759A1 (en) * | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Ault Timothy E | Collapsible noninvasive analyzer method and apparatus |
US8818472B2 (en) * | 2007-09-28 | 2014-08-26 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Methods and devices for noninvasive measurement of energy absorbers in blood |
EP2205147A1 (en) | 2007-10-10 | 2010-07-14 | Optiscan Biomedical Corporation | Fluid component analysis system and method for glucose monitoring and control |
WO2009049245A1 (en) * | 2007-10-11 | 2009-04-16 | Optiscan Biomedical Corporation | Synchronization and configuration of patient monitoring devices |
US20090247984A1 (en) * | 2007-10-24 | 2009-10-01 | Masimo Laboratories, Inc. | Use of microneedles for small molecule metabolite reporter delivery |
DE102007054309A1 (de) | 2007-11-08 | 2009-05-14 | Laser- und Medizin-Technologie GmbH, Berlin (LMTB) | Optische Anordnung zur Erhöhung der Wechselwirkungslänge in stark steuernder Matrix |
US8344323B1 (en) | 2008-06-11 | 2013-01-01 | Roc8Sci Co. | Apparatus and method for detecting and quantifying analytes in solution |
US7959598B2 (en) | 2008-08-20 | 2011-06-14 | Asante Solutions, Inc. | Infusion pump systems and methods |
CA2743027C (en) | 2008-11-07 | 2016-04-12 | Insuline Medical Ltd. | Device and method for drug delivery |
US20100198037A1 (en) * | 2009-01-30 | 2010-08-05 | Cole Steven W | Feedback sensor for real-time management of sickle cell disease |
JP5367598B2 (ja) * | 2009-03-30 | 2013-12-11 | シスメックス株式会社 | 血中濃度−時間曲線下面積を用いた血液中の測定対象成分の濃度変動の推定方法及び装置 |
EP2241246A1 (en) * | 2009-04-14 | 2010-10-20 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Using muscle tension sensing to locate an analyte measurement site on the skin |
US9091676B2 (en) | 2010-06-09 | 2015-07-28 | Optiscan Biomedical Corp. | Systems and methods for measuring multiple analytes in a sample |
US9919168B2 (en) | 2009-07-23 | 2018-03-20 | Palomar Medical Technologies, Inc. | Method for improvement of cellulite appearance |
US8731250B2 (en) | 2009-08-26 | 2014-05-20 | Lumidigm, Inc. | Multiplexed biometric imaging |
US8376955B2 (en) * | 2009-09-29 | 2013-02-19 | Covidien Lp | Spectroscopic method and system for assessing tissue temperature |
EP2482915A4 (en) * | 2009-10-02 | 2014-04-02 | Insuline Medical Ltd | DEVICE AND METHOD FOR DELIVERY OF MEDICATION TO TARGETED SKIN LAYER |
WO2011040599A1 (ja) | 2009-10-02 | 2011-04-07 | シャープ株式会社 | 血管状態モニタリング装置およびモニタリング方法 |
US8570149B2 (en) | 2010-03-16 | 2013-10-29 | Lumidigm, Inc. | Biometric imaging using an optical adaptive interface |
US9173604B2 (en) | 2010-03-19 | 2015-11-03 | Sharp Kabushiki Kaisha | Measurement device, measurement method, measurement result processing device, measurement system, measurement result processing method, control program, and recording medium |
JP5384453B2 (ja) | 2010-09-09 | 2014-01-08 | シャープ株式会社 | 測定装置、測定システム、測定方法、制御プログラム、および、記録媒体 |
JP5290257B2 (ja) | 2010-10-12 | 2013-09-18 | シャープ株式会社 | 検出装置、検出方法、制御プログラムおよび記録媒体 |
US8541743B2 (en) | 2011-08-02 | 2013-09-24 | Roc8Sci Co. | Apparatus and method for detecting and quantifying analytes in solution |
EP3858651A1 (en) | 2011-08-29 | 2021-08-04 | Automotive Coalition for Traffic Safety, Inc. | System for non-invasive measurement of an analyte in a vehicle driver |
CN103091287B (zh) * | 2011-10-31 | 2015-04-01 | 深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司 | 一种血液分析仪测量结果的自诊断方法和装置 |
KR102183581B1 (ko) | 2012-04-18 | 2020-11-27 | 싸이노슈어, 엘엘씨 | 피코초 레이저 장치 및 그를 사용한 표적 조직의 치료 방법 |
US9766126B2 (en) | 2013-07-12 | 2017-09-19 | Zyomed Corp. | Dynamic radially controlled light input to a noninvasive analyzer apparatus and method of use thereof |
US9351671B2 (en) | 2012-07-16 | 2016-05-31 | Timothy Ruchti | Multiplexed pathlength resolved noninvasive analyzer apparatus and method of use thereof |
US9351672B2 (en) | 2012-07-16 | 2016-05-31 | Timothy Ruchti | Multiplexed pathlength resolved noninvasive analyzer apparatus with stacked filters and method of use thereof |
US9585604B2 (en) | 2012-07-16 | 2017-03-07 | Zyomed Corp. | Multiplexed pathlength resolved noninvasive analyzer apparatus with dynamic optical paths and method of use thereof |
WO2014042771A2 (en) | 2012-07-28 | 2014-03-20 | Harvard Bioscience, Inc. | Analytical methods |
WO2014115516A1 (ja) | 2013-01-25 | 2014-07-31 | パナソニック株式会社 | 生体内における被検物質の濃度を計測する計測方法、および、計測装置 |
US9668686B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-06-06 | Abbott Diabetes Care Inc. | In vivo glucose sensing in an increased perfusion dermal layer |
WO2014145707A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cynosure, Inc. | Picosecond optical radiation systems and methods of use |
CN103315710A (zh) * | 2013-06-17 | 2013-09-25 | 无锡市第三人民医院 | 光电比色血液丢失计量笔及配套使用的引流瓶 |
EP3038865B1 (en) | 2013-08-27 | 2017-09-06 | Automotive Coalition for Traffic Safety, Inc. | Systems and methods for controlling vehicle ignition using biometric data |
US8888714B1 (en) * | 2013-09-20 | 2014-11-18 | Richard Soto | Automatic blood draw system and method |
CN105899132B (zh) | 2013-12-31 | 2020-02-18 | 雅培糖尿病护理公司 | 自供电分析物传感器以及使用其的装置 |
GB2523989B (en) | 2014-01-30 | 2020-07-29 | Insulet Netherlands B V | Therapeutic product delivery system and method of pairing |
US9459201B2 (en) | 2014-09-29 | 2016-10-04 | Zyomed Corp. | Systems and methods for noninvasive blood glucose and other analyte detection and measurement using collision computing |
JP2018505756A (ja) | 2015-02-18 | 2018-03-01 | インシュレット コーポレイション | 流体送達及び注入装置並びにその使用方法 |
GB201511574D0 (en) * | 2015-07-01 | 2015-08-12 | Stfc Science & Technology | Clinical thermometer |
EP3374905A1 (en) | 2016-01-13 | 2018-09-19 | Bigfoot Biomedical, Inc. | User interface for diabetes management system |
EP3374004B1 (en) | 2016-01-14 | 2023-06-28 | Bigfoot Biomedical, Inc. | Adjusting insulin delivery rates |
CN105852879A (zh) * | 2016-03-30 | 2016-08-17 | 王卫东 | 血液成分无创检测装置 |
US9554738B1 (en) | 2016-03-30 | 2017-01-31 | Zyomed Corp. | Spectroscopic tomography systems and methods for noninvasive detection and measurement of analytes using collision computing |
KR102497849B1 (ko) * | 2016-05-09 | 2023-02-07 | 삼성전자주식회사 | 분석물질 농도 예측 방법 및 장치 |
WO2018058041A1 (en) | 2016-09-23 | 2018-03-29 | Insulet Corporation | Fluid delivery device with sensor |
US11033682B2 (en) | 2017-01-13 | 2021-06-15 | Bigfoot Biomedical, Inc. | Insulin delivery methods, systems and devices |
WO2019165426A1 (en) | 2018-02-26 | 2019-08-29 | Cynosure, Inc. | Q-switched cavity dumped sub-nanosecond laser |
USD928199S1 (en) | 2018-04-02 | 2021-08-17 | Bigfoot Biomedical, Inc. | Medication delivery device with icons |
AU2019263490A1 (en) | 2018-05-04 | 2020-11-26 | Insulet Corporation | Safety constraints for a control algorithm-based drug delivery system |
US11918352B2 (en) | 2018-05-15 | 2024-03-05 | Isbrg Corp. | Non-invasive determination of a physiological state of interest in a subject |
JP2021530341A (ja) | 2018-07-16 | 2021-11-11 | ビービーアイ、メディカル、イノベーションズ、リミテッド、ライアビリティー、カンパニーBbi Medical Innovations, Llc | かん流および酸素化の測定 |
WO2020069406A1 (en) | 2018-09-28 | 2020-04-02 | Insulet Corporation | Activity mode for artificial pancreas system |
EP3864668A1 (en) | 2018-10-11 | 2021-08-18 | Insulet Corporation | Event detection for drug delivery system |
USD920343S1 (en) | 2019-01-09 | 2021-05-25 | Bigfoot Biomedical, Inc. | Display screen or portion thereof with graphical user interface associated with insulin delivery |
WO2020252276A1 (en) | 2019-06-12 | 2020-12-17 | Automotive Coalition For Traffic Safety, Inc. | System for non-invasive measurement of an analyte in a vehicle driver |
EP4003164A1 (de) | 2019-08-30 | 2022-06-01 | MetraLabs GmbH Neue Technologien und Systeme | System zur erfassung von bewegungsabläufen und/oder vitalparametern einer person |
US11801344B2 (en) | 2019-09-13 | 2023-10-31 | Insulet Corporation | Blood glucose rate of change modulation of meal and correction insulin bolus quantity |
US11935637B2 (en) | 2019-09-27 | 2024-03-19 | Insulet Corporation | Onboarding and total daily insulin adaptivity |
EP4069082B1 (en) | 2019-12-06 | 2024-06-05 | Insulet Corporation | Techniques and devices providing adaptivity and personalization in diabetes treatment |
US11833329B2 (en) | 2019-12-20 | 2023-12-05 | Insulet Corporation | Techniques for improved automatic drug delivery performance using delivery tendencies from past delivery history and use patterns |
US11551802B2 (en) | 2020-02-11 | 2023-01-10 | Insulet Corporation | Early meal detection and calorie intake detection |
US11986630B2 (en) | 2020-02-12 | 2024-05-21 | Insulet Corporation | Dual hormone delivery system for reducing impending hypoglycemia and/or hyperglycemia risk |
US11547800B2 (en) | 2020-02-12 | 2023-01-10 | Insulet Corporation | User parameter dependent cost function for personalized reduction of hypoglycemia and/or hyperglycemia in a closed loop artificial pancreas system |
US11324889B2 (en) | 2020-02-14 | 2022-05-10 | Insulet Corporation | Compensation for missing readings from a glucose monitor in an automated insulin delivery system |
US11607493B2 (en) | 2020-04-06 | 2023-03-21 | Insulet Corporation | Initial total daily insulin setting for user onboarding |
US11684716B2 (en) | 2020-07-31 | 2023-06-27 | Insulet Corporation | Techniques to reduce risk of occlusions in drug delivery systems |
US11904140B2 (en) | 2021-03-10 | 2024-02-20 | Insulet Corporation | Adaptable asymmetric medicament cost component in a control system for medicament delivery |
US11738144B2 (en) | 2021-09-27 | 2023-08-29 | Insulet Corporation | Techniques enabling adaptation of parameters in aid systems by user input |
US11439754B1 (en) | 2021-12-01 | 2022-09-13 | Insulet Corporation | Optimizing embedded formulations for drug delivery |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07508426A (ja) * | 1991-10-17 | 1995-09-21 | サイエンティフィック ジェネリクス リミテッド | 血液検体測定装置及びその方法 |
JPH08502912A (ja) * | 1992-11-09 | 1996-04-02 | ベーリンガー・マンハイム・ゲゼルシャフト・ミット・ベュレンクテル・ハフツング | 生物学的マトリックス中のグルコース濃度の分析的決定のための方法および装置 |
WO1997005819A1 (en) * | 1995-08-09 | 1997-02-20 | Rio Grande Medical Technologies, Inc. | Method for non-invasive blood analyte measurement with improved optical interface |
Family Cites Families (163)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3508830A (en) | 1967-11-13 | 1970-04-28 | Shell Oil Co | Apparatus for light scattering measurements |
US4035083A (en) | 1972-05-30 | 1977-07-12 | Woodriff Ray A | Background correction in spectro-chemical analysis |
US3910701A (en) | 1973-07-30 | 1975-10-07 | George R Henderson | Method and apparatus for measuring light reflectance absorption and or transmission |
CS176624B1 (ja) | 1974-12-12 | 1977-06-30 | ||
DE2606991A1 (de) | 1976-02-20 | 1977-08-25 | Nils Dr Med Kaiser | Geraet zur bestimmung des gehaltes von stoffwechselprodukten im blut |
US4142797A (en) | 1977-02-11 | 1979-03-06 | Barnes Engineering Company | Common path interferometer |
US4260220A (en) | 1979-06-15 | 1981-04-07 | Canadian Patents And Development Limited | Prism light guide having surfaces which are in octature |
DE2934190A1 (de) | 1979-08-23 | 1981-03-19 | Müller, Gerhard, Prof. Dr.-Ing., 7080 Aalen | Verfahren und vorrichtung zur molekuelspektroskopie, insbesondere zur bestimmung von stoffwechselprodukten |
DE3215879A1 (de) | 1982-04-29 | 1983-11-03 | Fa. Carl Zeiss, 7920 Heidenheim | Geraet zur spektrenmessung in der blutbahn |
US4657397A (en) | 1982-06-25 | 1987-04-14 | Oskar Oehler | Light collector and its use for spectroscopic purposes |
US4654530A (en) | 1983-10-31 | 1987-03-31 | Dybwad Jens P | Refractively scanned interferometer |
US4537484A (en) | 1984-01-30 | 1985-08-27 | Identix Incorporated | Fingerprint imaging apparatus |
US4714341A (en) * | 1984-02-23 | 1987-12-22 | Minolta Camera Kabushiki Kaisha | Multi-wavelength oximeter having a means for disregarding a poor signal |
GB2163548B (en) | 1984-08-09 | 1987-11-25 | Perkin Elmer Ltd | Interferometric apparatus particularly for use in ft spectrophotometer |
US4661706A (en) | 1985-02-25 | 1987-04-28 | Spectra-Tech Inc. | Blocker device for eliminating specular reflectance from a diffuse reflection spectrum |
US4653880A (en) | 1985-03-01 | 1987-03-31 | Spectra-Tech Inc. | Reflective beam splitting objective |
US4655225A (en) | 1985-04-18 | 1987-04-07 | Kurabo Industries Ltd. | Spectrophotometric method and apparatus for the non-invasive |
US4656562A (en) | 1985-09-13 | 1987-04-07 | Santa Barbara Research Center | Optical integrator means for intensity modification of Gaussian beam |
GB8525650D0 (en) | 1985-10-17 | 1985-11-20 | Pilkington Brothers Plc | Interferometer |
US4730882A (en) | 1986-02-10 | 1988-03-15 | Spectra-Tech, Inc. | Multiple internal reflectance spectroscopy system |
US4712912A (en) | 1986-03-10 | 1987-12-15 | Spectra-Tech, Inc. | Spectrophotometric image scrambler for full aperture microspectroscopy |
JPS6323645A (ja) | 1986-05-27 | 1988-01-30 | 住友電気工業株式会社 | 反射加温型オキシメ−タ |
US4866644A (en) | 1986-08-29 | 1989-09-12 | Shenk John S | Optical instrument calibration system |
US4810875A (en) | 1987-02-02 | 1989-03-07 | Wyatt Technology Corporation | Method and apparatus for examining the interior of semi-opaque objects |
JPS63252239A (ja) | 1987-04-09 | 1988-10-19 | Sumitomo Electric Ind Ltd | 反射型オキシメ−タ |
US4787708A (en) | 1987-05-08 | 1988-11-29 | Tir Systems Ltd. | Apparatus for continuously controlled emission of light from prism light guide |
US4853542A (en) | 1987-06-08 | 1989-08-01 | Nicolas J. Harrick | Collecting hemispherical attachment for spectrophotometry |
US4857735A (en) | 1987-10-23 | 1989-08-15 | Noller Hans G | Light emitting diode spectrophotometer |
JPH0827235B2 (ja) | 1987-11-17 | 1996-03-21 | 倉敷紡績株式会社 | 糖類濃度の分光学的測定法 |
DK163194C (da) | 1988-12-22 | 1992-06-22 | Radiometer As | Fremgangsmaade ved fotometrisk in vitro bestemmelse af en blodgasparameter i en blodproeve |
US4787013A (en) | 1987-11-30 | 1988-11-22 | Santa Barbara Research Center | Intermediate range intensity modification of gaussian beam using optical integration means |
US4882492A (en) | 1988-01-19 | 1989-11-21 | Biotronics Associates, Inc. | Non-invasive near infrared measurement of blood analyte concentrations |
US4830496A (en) | 1988-01-22 | 1989-05-16 | General Scanning, Inc. | Interferometer |
US4859064A (en) | 1988-05-09 | 1989-08-22 | Spectra-Tech, Inc. | Diffuse reflectance spectroscopy system and method |
US5361758A (en) | 1988-06-09 | 1994-11-08 | Cme Telemetrix Inc. | Method and device for measuring concentration levels of blood constituents non-invasively |
US5402778A (en) | 1993-01-19 | 1995-04-04 | Nim Incorporated | Spectrophotometric examination of tissue of small dimension |
US5782755A (en) | 1993-11-15 | 1998-07-21 | Non-Invasive Technology, Inc. | Monitoring one or more solutes in a biological system using optical techniques |
US5237178A (en) | 1990-06-27 | 1993-08-17 | Rosenthal Robert D | Non-invasive near-infrared quantitative measurement instrument |
US6066847A (en) | 1989-01-19 | 2000-05-23 | Futrex Inc. | Procedure for verifying the accuracy of non-invasive blood glucose measurement instruments |
US5204532A (en) | 1989-01-19 | 1993-04-20 | Futrex, Inc. | Method for providing general calibration for near infrared instruments for measurement of blood glucose |
US5068536A (en) | 1989-01-19 | 1991-11-26 | Futrex, Inc. | Method for providing custom calibration for near infrared instruments for measurement of blood glucose |
US5028787A (en) | 1989-01-19 | 1991-07-02 | Futrex, Inc. | Non-invasive measurement of blood glucose |
US5178142A (en) | 1989-05-23 | 1993-01-12 | Vivascan Corporation | Electromagnetic method and apparatus to measure constituents of human or animal tissue |
US4975581A (en) | 1989-06-21 | 1990-12-04 | University Of New Mexico | Method of and apparatus for determining the similarity of a biological analyte from a model constructed from known biological fluids |
CA2025330C (en) | 1989-09-18 | 2002-01-22 | David W. Osten | Characterizing biological matter in a dynamic condition using near infrared spectroscopy |
US5007423A (en) * | 1989-10-04 | 1991-04-16 | Nippon Colin Company Ltd. | Oximeter sensor temperature control |
CA2028261C (en) | 1989-10-28 | 1995-01-17 | Won Suck Yang | Non-invasive method and apparatus for measuring blood glucose concentration |
US5070874A (en) | 1990-01-30 | 1991-12-10 | Biocontrol Technology, Inc. | Non-invasive determination of glucose concentration in body of patients |
US5222496A (en) | 1990-02-02 | 1993-06-29 | Angiomedics Ii, Inc. | Infrared glucose sensor |
US5019715A (en) | 1990-03-02 | 1991-05-28 | Spectra-Tech, Inc. | Optical system and method for sample analyzation |
US5051602A (en) | 1990-03-02 | 1991-09-24 | Spectra-Tech, Inc. | Optical system and method for sample analyzation |
US5015100A (en) | 1990-03-02 | 1991-05-14 | Axiom Analytical, Inc. | Apparatus and method for normal incidence reflectance spectroscopy |
US5115133A (en) | 1990-04-19 | 1992-05-19 | Inomet, Inc. | Testing of body fluid constituents through measuring light reflected from tympanic membrane |
GB2243211A (en) | 1990-04-20 | 1991-10-23 | Philips Electronic Associated | Analytical instrument and method of calibrating an analytical instrument |
US5419321A (en) | 1990-05-17 | 1995-05-30 | Johnson & Johnson Professional Products Limited | Non-invasive medical sensor |
US5158082A (en) | 1990-08-23 | 1992-10-27 | Spacelabs, Inc. | Apparatus for heating tissue with a photoplethysmograph sensor |
US5351686A (en) | 1990-10-06 | 1994-10-04 | In-Line Diagnostics Corporation | Disposable extracorporeal conduit for blood constituent monitoring |
US5459677A (en) | 1990-10-09 | 1995-10-17 | Board Of Regents Of The University Of Washington | Calibration transfer for analytical instruments |
GB9027480D0 (en) | 1990-12-19 | 1991-02-06 | Philips Electronic Associated | Interferometer |
US5243546A (en) | 1991-01-10 | 1993-09-07 | Ashland Oil, Inc. | Spectroscopic instrument calibration |
US5230702A (en) | 1991-01-16 | 1993-07-27 | Paradigm Biotechnologies Partnership | Hemodialysis method |
US5303026A (en) | 1991-02-26 | 1994-04-12 | The Regents Of The University Of California Los Alamos National Laboratory | Apparatus and method for spectroscopic analysis of scattering media |
GB9106672D0 (en) | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Abbey Biosystems Ltd | Method and apparatus for glucose concentration monitoring |
US5441053A (en) | 1991-05-03 | 1995-08-15 | University Of Kentucky Research Foundation | Apparatus and method for multiple wavelength of tissue |
US5402777A (en) | 1991-06-28 | 1995-04-04 | Alza Corporation | Methods and devices for facilitated non-invasive oxygen monitoring |
US5267563A (en) * | 1991-06-28 | 1993-12-07 | Nellcor Incorporated | Oximeter sensor with perfusion enhancing |
EP0522674B1 (en) | 1991-07-12 | 1998-11-11 | Mark R. Robinson | Oximeter for reliable clinical determination of blood oxygen saturation in a fetus |
US5291560A (en) | 1991-07-15 | 1994-03-01 | Iri Scan Incorporated | Biometric personal identification system based on iris analysis |
US5413100A (en) * | 1991-07-17 | 1995-05-09 | Effets Biologiques Exercice | Non-invasive method for the in vivo determination of the oxygen saturation rate of arterial blood, and device for carrying out the method |
US5268749A (en) | 1991-07-26 | 1993-12-07 | Kollmorgen Corporation | Apparatus and method for providing uniform illumination of a sample plane |
EP0527703B1 (de) | 1991-08-12 | 1995-06-28 | AVL Medical Instruments AG | Einrichtung zur Messung mindestens einer Gassättigung, insbesondere der Sauerstoffsättigung von Blut |
US5223715A (en) | 1991-09-20 | 1993-06-29 | Amoco Corporation | Process for spectrophotometric analysis |
US5311021A (en) | 1991-11-13 | 1994-05-10 | Connecticut Instrument Corp. | Spectroscopic sampling accessory having dual measuring and viewing systems |
US5225678A (en) | 1991-11-13 | 1993-07-06 | Connecticut Instrument Corporation | Spectoscopic sampling accessory having dual measuring and viewing systems |
US5681273A (en) | 1991-12-23 | 1997-10-28 | Baxter International Inc. | Systems and methods for predicting blood processing parameters |
WO1993012712A1 (en) | 1991-12-31 | 1993-07-08 | Vivascan Corporation | Blood constituent determination based on differential spectral analysis |
US5331958A (en) | 1992-03-31 | 1994-07-26 | University Of Manitoba | Spectrophotometric blood analysis |
US5853370A (en) | 1996-09-13 | 1998-12-29 | Non-Invasive Technology, Inc. | Optical system and method for non-invasive imaging of biological tissue |
US5257086A (en) | 1992-06-09 | 1993-10-26 | D.O.M. Associates Int'l | Optical spectrophotometer having a multi-element light source |
US5355880A (en) | 1992-07-06 | 1994-10-18 | Sandia Corporation | Reliable noninvasive measurement of blood gases |
US5792050A (en) | 1992-07-06 | 1998-08-11 | Alam; Mary K. | Near-infrared noninvasive spectroscopic determination of pH |
US5321265A (en) | 1992-07-15 | 1994-06-14 | Block Myron J | Non-invasive testing |
US5818048A (en) | 1992-07-15 | 1998-10-06 | Optix Lp | Rapid non-invasive optical analysis using broad bandpass spectral processing |
US5672875A (en) | 1992-07-15 | 1997-09-30 | Optix Lp | Methods of minimizing scattering and improving tissue sampling in non-invasive testing and imaging |
US5452723A (en) | 1992-07-24 | 1995-09-26 | Massachusetts Institute Of Technology | Calibrated spectrographic imaging |
US5348003A (en) | 1992-09-03 | 1994-09-20 | Sirraya, Inc. | Method and apparatus for chemical analysis |
MX9306336A (es) | 1992-10-13 | 1995-01-31 | Baxter Int | Metodo y aparato para monitorear o vigilar un tratamiento de hemodialisis,que se lleva a cabo en una maquina de hemodialisis. |
US5360004A (en) | 1992-12-09 | 1994-11-01 | Diasense, Inc. | Non-invasive determination of analyte concentration using non-continuous radiation |
US5379764A (en) | 1992-12-09 | 1995-01-10 | Diasense, Inc. | Non-invasive determination of analyte concentration in body of mammals |
US5313941A (en) | 1993-01-28 | 1994-05-24 | Braig James R | Noninvasive pulsed infrared spectrophotometer |
US5515847A (en) | 1993-01-28 | 1996-05-14 | Optiscan, Inc. | Self-emission noninvasive infrared spectrophotometer |
US5483335A (en) | 1993-03-18 | 1996-01-09 | Tobias; Reginald | Multiplex spectroscopy |
US5460177A (en) | 1993-05-07 | 1995-10-24 | Diasense, Inc. | Method for non-invasive measurement of concentration of analytes in blood using continuous spectrum radiation |
EP0631137B1 (en) | 1993-06-25 | 2002-03-20 | Edward W. Stark | Glucose related measurement method and apparatus |
US5596992A (en) | 1993-06-30 | 1997-01-28 | Sandia Corporation | Multivariate classification of infrared spectra of cell and tissue samples |
US5308315A (en) | 1993-07-27 | 1994-05-03 | Raja N. Khuri | Method for determining the adequacy of dialysis |
US5435309A (en) | 1993-08-10 | 1995-07-25 | Thomas; Edward V. | Systematic wavelength selection for improved multivariate spectral analysis |
WO1995005120A1 (fr) | 1993-08-12 | 1995-02-23 | Kurashiki Boseki Kabushiki Kaisha | Procede non-invasif de mesure du taux de sucre sanguin et instrument de mesure utilise a cet effet |
WO1995006431A2 (en) | 1993-08-24 | 1995-03-09 | Robinson Mark R | A robust accurate non-invasive analyte monitor |
US6056738A (en) | 1997-01-31 | 2000-05-02 | Transmedica International, Inc. | Interstitial fluid monitoring |
US5459317A (en) | 1994-02-14 | 1995-10-17 | Ohio University | Method and apparatus for non-invasive detection of physiological chemicals, particularly glucose |
US5505726A (en) | 1994-03-21 | 1996-04-09 | Dusa Pharmaceuticals, Inc. | Article of manufacture for the photodynamic therapy of dermal lesion |
ES2110841T5 (es) | 1994-03-24 | 2005-12-16 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Sistema de autenticacion personal biometrica. |
GB9409064D0 (en) | 1994-05-06 | 1994-06-22 | Perkin Elmer Ltd | Improvements in or relating to optical interferometers |
US5507723A (en) | 1994-05-24 | 1996-04-16 | Baxter International, Inc. | Method and system for optimizing dialysis clearance |
US5523054A (en) | 1995-01-31 | 1996-06-04 | Johnson & Johnson Clinical Diagnostics, Inc. | Test element for quantitative NIR spectroscopic analysis |
JP3261264B2 (ja) | 1994-07-13 | 2002-02-25 | 株式会社堀場製作所 | 多成分水溶液の分析方法およびその分析装置 |
EP0782701A4 (en) | 1994-09-20 | 1999-08-18 | Neopath Inc | DEVICE FOR STABILIZING AND HOMOGENEIZING ILLUMINATION |
DE69608252T2 (de) | 1995-02-09 | 2000-11-02 | Foss Electric A S Hillerod | Verfahren zum eichen mehrerer spektrometer |
FR2734360B1 (fr) | 1995-05-19 | 1997-07-04 | Elf Antar France | Procede de correction d'un signal delivre par un instrument de mesure |
US5743262A (en) | 1995-06-07 | 1998-04-28 | Masimo Corporation | Blood glucose monitoring system |
US5724268A (en) | 1995-06-29 | 1998-03-03 | Chiron Diagnostics Corporation | Apparatus and methods for the analytical determination of sample component concentrations that account for experimental error |
SG38866A1 (en) | 1995-07-31 | 1997-04-17 | Instrumentation Metrics Inc | Liquid correlation spectrometry |
US5606164A (en) | 1996-01-16 | 1997-02-25 | Boehringer Mannheim Corporation | Method and apparatus for biological fluid analyte concentration measurement using generalized distance outlier detection |
JP3579686B2 (ja) | 1995-08-07 | 2004-10-20 | アークレイ株式会社 | 測定位置再現方法および測定位置再現装置並びにそれを使用した光学測定装置 |
US6152876A (en) | 1997-04-18 | 2000-11-28 | Rio Grande Medical Technologies, Inc. | Method for non-invasive blood analyte measurement with improved optical interface |
US6212424B1 (en) | 1998-10-29 | 2001-04-03 | Rio Grande Medical Technologies, Inc. | Apparatus and method for determination of the adequacy of dialysis by non-invasive near-infrared spectroscopy |
US5636633A (en) | 1995-08-09 | 1997-06-10 | Rio Grande Medical Technologies, Inc. | Diffuse reflectance monitoring apparatus |
US6240306B1 (en) | 1995-08-09 | 2001-05-29 | Rio Grande Medical Technologies, Inc. | Method and apparatus for non-invasive blood analyte measurement with fluid compartment equilibration |
US5793881A (en) | 1995-08-31 | 1998-08-11 | Stiver; John A. | Identification system |
US5827181A (en) | 1995-09-07 | 1998-10-27 | Hewlett-Packard Co. | Noninvasive blood chemistry measurement method and system |
US6025597A (en) | 1995-10-17 | 2000-02-15 | Optiscan Biomedical Corporation | Non-invasive infrared absorption spectrometer for measuring glucose or other constituents in a human or other body |
US6041247A (en) | 1995-11-29 | 2000-03-21 | Instrumentarium Corp | Non-invasive optical measuring sensor and measuring method |
US5860421A (en) | 1996-01-17 | 1999-01-19 | Spectrx, Inc. | Apparatus and method for calibrating measurement systems |
US6045502A (en) | 1996-01-17 | 2000-04-04 | Spectrx, Inc. | Analyzing system with disposable calibration device |
US6226541B1 (en) | 1996-01-17 | 2001-05-01 | Spectrx, Inc. | Apparatus and method for calibrating measurement systems |
US5804818A (en) | 1996-01-30 | 1998-09-08 | Eastman Kodak Company | Coated internally reflecting optical element |
US6040578A (en) | 1996-02-02 | 2000-03-21 | Instrumentation Metrics, Inc. | Method and apparatus for multi-spectral analysis of organic blood analytes in noninvasive infrared spectroscopy |
US5747806A (en) | 1996-02-02 | 1998-05-05 | Instrumentation Metrics, Inc | Method and apparatus for multi-spectral analysis in noninvasive nir spectroscopy |
AU2052997A (en) | 1996-02-23 | 1997-09-10 | Diasense, Inc. | Method and apparatus for non-invasive blood glucose sensing |
US5672864A (en) | 1996-02-26 | 1997-09-30 | Eastman Kodak Company | Light integrator |
JP3604231B2 (ja) | 1996-05-16 | 2004-12-22 | 富士写真フイルム株式会社 | グルコース濃度測定方法および装置 |
US5828066A (en) | 1996-07-02 | 1998-10-27 | Messerschmidt; Robert G. | Multisource infrared spectrometer |
EP0923335B1 (en) | 1996-07-08 | 2006-08-23 | Animas Corporation | Implantable sensor and system for in vivo measurement and control of fluid constituent levels |
EP0944347B1 (en) | 1996-07-19 | 2006-11-29 | Daedalus I, LLC | Device for noninvasive determination of blood parameters |
EP0836083B1 (en) | 1996-10-09 | 2004-02-11 | Perkin-Elmer Limited | Digitisation of interferograms in fourier transform spectroscopy |
JP4212007B2 (ja) | 1996-11-26 | 2009-01-21 | パナソニック電工株式会社 | 血液成分濃度の分析装置 |
US5902033A (en) | 1997-02-18 | 1999-05-11 | Torch Technologies Llc | Projector system with hollow light pipe optics |
US5850623A (en) | 1997-03-14 | 1998-12-15 | Eastman Chemical Company | Method for standardizing raman spectrometers to obtain stable and transferable calibrations |
JP2001515596A (ja) | 1997-03-14 | 2001-09-18 | ローズマウント アナリティカル インコーポレイテッド | 改良された低ノイズのラマン分析システム |
US5792053A (en) | 1997-03-17 | 1998-08-11 | Polartechnics, Limited | Hybrid probe for tissue type recognition |
TW352335B (en) | 1997-03-25 | 1999-02-11 | Matsushita Electric Works Ltd | Method of determining a glucose concentration in a target by using near-infrared spectroscopy |
US6031609A (en) | 1997-05-29 | 2000-02-29 | The Regents Of The University Of California | Fourier transform spectrometer using a multielement liquid crystal display |
US6115673A (en) | 1997-08-14 | 2000-09-05 | Instrumentation Metrics, Inc. | Method and apparatus for generating basis sets for use in spectroscopic analysis |
JPH11123195A (ja) | 1997-08-22 | 1999-05-11 | Kdk Corp | 生体測定方法及び装置 |
GB2329015B (en) | 1997-09-05 | 2002-02-13 | Samsung Electronics Co Ltd | Method and device for noninvasive measurement of concentrations of blood components |
US6043492A (en) | 1997-10-27 | 2000-03-28 | Industrial Technology Research Institute | Non-invasive blood glucose meter |
US6141101A (en) | 1997-11-12 | 2000-10-31 | Plx, Inc. | Monolithic optical assembly |
EP1037553B1 (en) | 1997-11-12 | 2007-01-24 | Lightouch Medical, Inc. | Method for non-invasive measurement of an analyte |
US5949543A (en) | 1997-11-12 | 1999-09-07 | Plx, Inc. | Monolithic optical assembly and associated retroreflector with beamsplitter assembly |
US6070093A (en) | 1997-12-02 | 2000-05-30 | Abbott Laboratories | Multiplex sensor and method of use |
US6041410A (en) | 1997-12-22 | 2000-03-21 | Trw Inc. | Personal identification fob |
US6100811A (en) | 1997-12-22 | 2000-08-08 | Trw Inc. | Fingerprint actuation of customized vehicle features |
DE69918285T2 (de) | 1998-04-24 | 2005-08-18 | Lightouch Medical, Inc. | Gerät und verfahren zur thermischen modulation von gewebe |
US6241663B1 (en) | 1998-05-18 | 2001-06-05 | Abbott Laboratories | Method for improving non-invasive determination of the concentration of analytes in a biological sample |
US6087182A (en) | 1998-08-27 | 2000-07-11 | Abbott Laboratories | Reagentless analysis of biological samples |
EP0982583B1 (en) | 1998-08-28 | 2009-04-15 | Perkin-Elmer Limited | Measurement of spectrometer background profile |
US6057925A (en) | 1998-08-28 | 2000-05-02 | Optical Coating Laboratory, Inc. | Compact spectrometer device |
US6005722A (en) | 1998-09-04 | 1999-12-21 | Hewlett-Packard Company | Optical display system including a light valve |
US6542179B1 (en) | 1998-09-30 | 2003-04-01 | Eastman Kodak Company | Light integrating system with reduced dynamic shading |
US6157041A (en) | 1998-10-13 | 2000-12-05 | Rio Grande Medical Technologies, Inc. | Methods and apparatus for tailoring spectroscopic calibration models |
US6175407B1 (en) | 1998-12-17 | 2001-01-16 | Identix Incorporated | Apparatus and method for optically imaging features on the surface of a hand |
US6046808A (en) | 1999-04-09 | 2000-04-04 | Three Lc, Inc. | Radiation filter, spectrometer and imager using a micro-mirror array |
-
1999
- 1999-06-30 US US09/343,800 patent/US6240306B1/en not_active Expired - Fee Related
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2000
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2001
- 2001-05-24 US US09/864,774 patent/US6718189B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-27 NO NO20016364A patent/NO20016364L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07508426A (ja) * | 1991-10-17 | 1995-09-21 | サイエンティフィック ジェネリクス リミテッド | 血液検体測定装置及びその方法 |
JPH08502912A (ja) * | 1992-11-09 | 1996-04-02 | ベーリンガー・マンハイム・ゲゼルシャフト・ミット・ベュレンクテル・ハフツング | 生物学的マトリックス中のグルコース濃度の分析的決定のための方法および装置 |
WO1997005819A1 (en) * | 1995-08-09 | 1997-02-20 | Rio Grande Medical Technologies, Inc. | Method for non-invasive blood analyte measurement with improved optical interface |
JPH11510417A (ja) * | 1995-08-09 | 1999-09-14 | リオ グランデ メディカル テクノロジーズ インコーポレイテッド | 改善された光学インターフェースを使用する非侵襲的血液分析物測定の方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN7010002352, Yitzhak Mendelson and Brut D. Ochs, "Noninvasive Pulse Oximetry Utilizing Skin Reflectance Photoplethysmography", IEEE Transaction on Biomedical Engineering, 198810, Vol.35 NO.10, P.798−805 * |
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005521531A (ja) * | 2002-04-04 | 2005-07-21 | インライト ソリューションズ インコーポレイテッド | 糖尿病を検出するための組織の分光分析 |
JP2009515663A (ja) * | 2005-11-18 | 2009-04-16 | ネルコー ピューリタン ベネット エルエルシー | 組織における細胞外水分含有量を評価する方法 |
JP2007143702A (ja) * | 2005-11-25 | 2007-06-14 | Matsushita Electric Works Ltd | 体内成分計測装置及び体内成分計測方法 |
JP2010029399A (ja) * | 2008-07-29 | 2010-02-12 | National Agriculture & Food Research Organization | 血糖値非侵襲測定法 |
JP2010029496A (ja) * | 2008-07-30 | 2010-02-12 | Ricoh Co Ltd | 生体光計測装置、及び生体光計測装置用プローブ |
JP2015510423A (ja) * | 2012-02-21 | 2015-04-09 | アイキエ,ナタリア | 数式と監視個々代謝応答と予測臨床指標を生成するためのメソッド |
JP2019122775A (ja) * | 2012-02-21 | 2019-07-25 | エムシー プロフェッショナル オーユー | 個人の代謝応答をモニタリングし予測臨床指標を生成するための計算式及び方法 |
JP2015514458A (ja) * | 2012-03-26 | 2015-05-21 | ニュー チャイニーズ バイオテクノロジー コーポレーション リミテッドNew Chinese Biotechnology Corporation Ltd. | 被験者の皮膚局所熱充血応答を表わす血管拡張データを取得する方法および装置 |
JP2021016604A (ja) * | 2019-07-22 | 2021-02-15 | 日本電信電話株式会社 | 成分濃度測定方法および装置 |
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Also Published As
Publication number | Publication date |
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