JP2003523793A

JP2003523793A - 組織への光浸透の深さを調節する方法、およびこれを用いた診断的応用

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Publication number: JP2003523793A
Application number: JP2001531019A
Authority: JP
Inventors: ハリル，オーマー・エス; イエー，シユウ−ジエン; ウー，シヤオマオ; カンター，スタニスロー; ハンナ，チヤールズ・エフ; ジエン，ツイー−ウエン
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1999-10-15
Filing date: 2000-10-06
Publication date: 2003-08-12
Also published as: EP1223854A1; WO2001028417A1; CA2387789A1

Abstract

(57)【要約】例えば身体部分等の生体試料内の、病状の存在、病状の進行、分析物の存在、または分析物の濃度等の、試料の少なくとも１つのパラメータを非観血的に測定する装置および方法。これらの装置および方法では、事前設定された境界間で温度を制御し変化させる。本方法および装置は、温度制御される試料の領域内に限定される平均サンプリング深さｄ_ａｖから、試料によって反射され、散乱し、吸収され、射出される光を測定する。本発明の方法によれば、人の組織内のサンプリング深さｄ_ａｖが、組織の温度を変化させることによって変更される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、１９９８年５月１８日付提出の米国出願第０９／０８０４７０号、
および１９９９年４月２９日付米国出願第０９／３０２２０７号の一部継続であ
る。

【０００２】発明の背景１．発明の分野本発明は、分析物の生体内濃度の非観血的な判定または非観血的な病状評価の
ための装置および方法に関し、より詳細には、事前設定された境界内で温度を制
御し変化させる、分析物の生体内濃度の非観血的な判定または非観血的な病状評
価のための装置および方法に関する。

【０００３】２．技術の説明光学装置および光学的方法による人体内の分析物濃度の非観血的モニタリング
は、臨床診断の重要な手段である。「非観血的」（あるいは本明細書中で「ＮＩ
」と称する）モニタ技術は、血液中または組織中の分析物の生体内濃度を、人体
から血液試料を得る必要なしに測定する。本明細書中で使用されているように、
「非観血的」技術は、人体から試料を採取することなく、または人体内に器具を
挿入することなく、使用することができるものである。被験者の分析物濃度また
は病状を、血液試料や生検材料を採取する等の観血的手順を行うことなく判定す
ることができることには、いくつかの利点がある。これらの利点として挙げられ
るのは、検査を行うのが容易であり、患者に対する痛みや不快感が少なく、潜在
的バイオハザードとの接触が少ないことである。これらの利点により、検査頻度
の増加、病状の正確なモニタリングおよびコントロール、および患者のケアの改
善が助長される傾向にある。非観血的モニタ技術の代表的な例は、酸素飽和のた
めの脈酸素濃度測定を含む（米国特許第３６３８６４０号、第４２２３６８０号
、第５００７４２３号、第５２７７１８１号、および第５２９７５４８号）。非
観血的モニタ技術の別の例としては、循環障害の診断のためのレーザ・ドップラ
ー流量計測法の使用がある（Ｊ．Ｅ．Ｔｏｏｋｅ等「ＳｋｉｎＭｉｃｒｏｖａ
ｓｃｕｌａｒＢｌｏｏｄＦｌｏｗＣｏｎｔｒｏｌｉｎＬｏｎｇＤｕ
ｒａｔｉｏｎＤｉａｂｅｔｉｃｓＷｉｔｈａｎｄＷｉｔｈｏｕｔＣｏ
ｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」：合併症の有無による長期糖尿病における皮膚の毛細
血管の血流制御、ＤｉａｂｅｔｅｓＲｅｓｅａｒｃｈ（１９８７）５、８９−
１９２）。ＮＩ技術の他の例としては、組織酸化の判定（ＷＯ９２／２０２７３
）、ヘモグロビンの判定（米国特許第５７２０２８４号）、およびヘマトクリッ
トの判定（米国特許第５５５３６１５号、第５３７２１３６号、第５４９９６２
７号、およびＷＯ９３／１３７０６）が挙げられる。ビリルビンの判定も従来技
術で記載されている（Ｒ．Ｅ．Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ「Ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ
ＭｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓｏｆＢｉｌｉｒｕｂｉｎｉｎｔｈｅＮｅ
ｗｂｏｒｎ：新生児におけるビリルビンの非観血的測定」、Ｃｌｉｎｉｃｓｉ
ｎＰｅｒｉｎａｔｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．１７、Ｎｏ．２（１９９０）４１７−
４３５、および米国特許第５３５３７９０号）。

【０００４】糖尿病の非観血的な診断およびモニタリングは、最も重要な非観血的診断手順
であると思われる。真性糖尿病は、炭水化物、脂肪、および蛋白質の代謝の慢性
障害であり、絶対的または相対的インスリン欠乏、高血糖、および糖尿を特徴と
している。この病気については、少なくとも２つの主な異なる型が確認されてい
る。「Ｉ型」は、糖尿病の約１０％を占め、膵臓内のインスリン分泌β細胞の損
失から生じる深刻なインスリン欠乏を特徴としている。残りの糖尿病患者は「Ｉ
Ｉ型」であり、これは末梢組織のインスリン反応の低下を特徴としている（Ｒｏ
ｂｂｉｎｓ，Ｓ．Ｌ等「ＰａｔｈｏｌｏｇｉｃＢａｓｉｓｏｆＤｉｓｅａ
ｓｅ：病気の病理学的基礎」３ｒｄＥｄｉｔｉｏｎ、Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒ
ｓＣｏｍｐａｎｙ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ１９８４、ｐ．９７２）。糖
尿病は、コントロールしなければ、網膜症、アテローム硬化症、細小血管症、腎
障害、神経障害を含む、種々の有害な臨床症状を引き起こす。進行期になると、
糖尿病により、失明、昏睡が生じ、最終的に死に至る。

【０００５】グルコースの非観血的判定が、いくつかの特許の主題となっている。米国特許
第５０８２７８７号、第５００９２３０号、第４９７５５８１号、第５３７９７
６４号、第４６５５２２５号、第５５５１４２２号、第５８９３３６４号、第５
４９７７６９号、第５４９２１１８号、第５２０９２３１号、および第５３４８
００３号は、人体中のグルコースを非観血的に判定するための種々の光学的方法
について記載している。しかし、前記特許はいずれも、光学的測定に対する異な
る皮膚層の影響、またはこれらの種々の皮膚層を通る光浸透に対する温度の影響
については言及していない。米国特許第５９３５０６２号は、皮膚層の存在を認
識しており、真皮から拡散して反射された光を検出し、皮膚の上に黒いバリアを
使用して、正反射率および外皮からの反射率を、真皮に浸透した反射光から分離
することによって、外皮と相互作用する光を回避する手段について記載している
。しかし、米国特許第５９３５０６２号は、これらの皮膚層を通って浸透する光
に対する温度の影響については言及していない。組織の散乱特性および吸収特性
に対する温度の影響が、従来技術における関心の対象である。レーザ励起の熱影
響、光凝固、および皮膚光学への温度影響が、従来技術で記載されている。例え
ば、Ｗ−Ｃ．Ｌｉｎ等「Ｄｙｎａｍｉｃｓｏｆｔｉｓｓｕｅｒｅｆｌｅｃ
ｔａｎｃｅａｎｄｔｒａｎｓｍｉｔｔａｎｃｅｄｕｒｉｎｇｌａｓｅｒ
ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ：組織反射の動特性とレーザ照射における伝達」、Ｓ
ＰＩＥＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ、２１３４ＡＬａｓｅｒ−ＴｉｓｓｕｅＩ
ｎｔｅｒａｃｔｉｏｎＶ（１９９４）２９６−３０３、Ｗ−Ｃ．Ｌｉｎ「Ｄｙ
ｎａｍｉｃｓｏｆｔｉｓｓｕｅｏｐｔｉｃｓｄｕｒｉｎｇｌａｓｅｒ
ｈｅａｔｉｎｇｏｆｔｕｒｂｉｄｍｅｄｉａ：不純物のレーザ加熱にお
ける組織の光学的動特性」、ＡｐｐｌｉｅｄＯｐｔｉｃｓ（１９９６）ｖｏｌ
．３５、Ｎｏ．１９、３４１３−３４２０、Ｊ．Ｌａｕｆｅｒ等「Ｅｆｆｅｃｔ
ｏｆｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅｏｎｔｈｅｏｐｔｉｃａｌｐｒｏｐｅ
ｒｔｉｅｓｏｆｅｘｖｉｖｏｈｕｍａｎｄｅｒｍｉｓａｎｄｓｕ
ｂｄｅｒｍｉｎｓ：人の体外真皮および副真皮の光学特性への温度の影響」、Ｐ
ｈｙｓ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．４３（１９９８）２４７９−２４８９、Ｊ．Ｔ．Ｂ
ｒｕｕｌｓｅｍａ等「ＯｐｔｉｃａｌＰｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆＰｈａｎ
ｔｏｍｓａｎｄＴｉｓｓｕｅＭｅａｓｕｒｅｄｉｎｖｉｖｏｆｒｏ
ｍ０．９−１．３μｍｕｓｉｎｇＳｐａｔｉａｌｌｙＲｅｓｏｌｖｅｄ
ＤｉｆｆｕｓｅＲｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ：ファントムと空間分解拡散反射率
を使用して体内で測定した０．９〜１．３ｕｍの組織の光学的特性」ＳＰＩＥ
Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ２９７９（１９９７）３２５−３３４を参照のこと。

【０００６】米国特許第３６２８５２５号、第４２５９９６３号、第４４３２３６５号、第
４８９０６１９号、第４９２６８６７号、第５１３１３９１号、および欧州特許
出願第ＥＰ０４７２２１６号は、身体部分に対して配置されるように設計された
加熱素子を有する、酸素濃度測定プローブについて記載している。米国特許第５
１４８０８２号は、フォトプレスモグラフ法による測定中に、センサ内に取り付
けられた半導体デバイスを使用して組織を加熱することにより、患者の組織内の
血流を増加させる方法について記載している。米国特許第５５５１４２２号は、
サーモスタット制御された加熱システムを使用して、特定の温度、好ましくは通
常の体温よりもやや高い温度に設定される、グルコース・センサについて記載し
ている。

【０００７】本出願の譲受人に譲渡された、１９９８年５月１８日付提出の、米国出願第０
９／０８０４７０号は、温度制御を使用する非観血的グルコース・センサについ
て記載している。温度を制御する１つの目的は、生理学的な変数の影響を最小に
することである。本出願の譲受人に譲渡された、１９９８年１１月２３日付提出
の、米国出願第０９／０９８０４９号は、複数の層を有する組織の光学的特性を
判定する方法について記載している。両出願とも、温度制御された光学素子を、
皮膚に接触させて使用することを教示している。

【０００８】種々の検出技術が従来技術で開示されているが、現在市販されている観血的装
置と同等の正確さで非観血的なグルコース測定を行う装置は、未だ市販されてい
ない。従来技術の方法により得られる信号は、あたかも組織が１つの均一な温度
を有する１つの均一な層を含むかのように、組織の分析物情報を反射する。した
がって、グルコース・モニタリング等の非観血的代謝物検査の現行の手法は、許
容できる正確さを達成していない。

【０００９】このため、皮膚構造および皮膚層の変化によって影響されることのない、また
は皮膚層と温度のこれらの層の光学的特性に対する影響について説明する、改良
されたＮＩ器具および方法が引き続き必要とされている。

【００１０】発明の概要本発明は、例えば身体部分等の生体試料内の、病状の存在、病状の進行、分析
物の存在、または分析物の濃度等の、試料の少なくとも１つのパラメータを非観
血的に測定する装置および方法を提供する。これらの装置および方法では、事前
設定された境界内で温度を制御し変化させる。

【００１１】本発明の方法および装置は、温度制御される試料の領域内に限定される平均サ
ンプリング深さｄ_ａｖから、試料によって反射され、散乱し、吸収され、射出さ
れる光を測定する。本発明の方法によれば、人の組織内のサンプリング深さｄ_ａ _ｖが、組織の温度を変化させることによって変更される。サンプリング深さは、
温度が身体中核温度よりも低くなるにつれて増加し、温度が身体中核温度以内で
またはそれを越えて高くなるときに減少する。本明細書中で使用されているよう
に、「身体中核温度」というフレーズは、身体の末端から遠い身体内部の温度を
意味している。直腸温度および食道温度が身体中核温度である。通常の人の場合
、身体中核温度は３７±１℃である。測定部位の温度を変化させることにより、
組織内の光浸透の深さ、すなわちｄ_ａｖが変化する。温度を関数とする組織内の
光浸透の変化を使用して、生体試料内の、病状の存在、病状の進行、分析物の存
在、または分析物の濃度を評価することができる。本発明の方法によれば、生体
試料の光学測定が第１の温度で行われる。次に、第２の温度で光学測定が繰り返
され、第１の温度で光が浸透する深さと約５％〜約２０％異なる深さまで、光が
生体試料内に浸透する。

【００１２】光導入部位と光捕集部位との間隔（サンプリング距離）を適宜に選択すること
により、組織内のサンプリング深さを限定することができる。サンプリング深さ
は、異なる光の波長によっても変化し、約５００ｎｍ〜約１３００ｎｍの範囲で
、波長が長ければ長いほどサンプリング深さは増加する。光によって色素沈着し
た、人の皮膚の場合、サンプリング深さは、５００ｎｍ未満の波長で２００μｍ
から、６００ｎｍの波長で１ｍｍに達し、約７００ｎｍ〜約１１００ｎｍの波長
でさらに２ｍｍまで増加する。

【００１３】１つの態様では、本発明は、生体試料の少なくとも１つのパラメータを測定す
る改良された方法であって、（ａ）生体試料の温度を、生体試料の生理学的温度範囲内である第１の温度に
設定するステップと、（ｂ）第１の温度で生体試料の光学測定を行うステップと、（ｃ）生体試料内の第１の深さに対応する第１の温度で、生体試料の少なくと
も１つの光学的パラメータを判定するステップと、（ｄ）生体試料の第１の温度を、生体試料の生理学的温度範囲内である少なく
とも第２の温度に変えるステップと、（ｅ）少なくとも第２の温度で生体試料の光学測定を行うステップと、（ｆ）生体試料内の第２の深さに対応する少なくとも第２の温度で、生体試料
の少なくとも１つの光学的パラメータを判定するステップと、（ｇ）生体試料の深さに関する少なくとも１つの光学的パラメータの関数依存
性から、生体試料の少なくとも１つのパラメータを判定するステップと、を含む
方法を提供する。

【００１４】生体試料のパラメータは、病状の存在、病状の進行、分析物の存在、または分
析物の濃度を含むが、これに限定されるものではない。

【００１５】別の態様では、本発明は、複数の層を有する生体試料の少なくとも１つのパラ
メータを測定する方法であって、（ａ）生体試料の温度を、生体試料の生理学的温度範囲内である第１の温度に
設定するステップと、（ｂ）第１の温度で生体試料の光学測定を行うステップと、（ｃ）生体試料の第１の層の少なくとも１つの光学的パラメータを判定するス
テップであって、第１の層が生体試料の第１の深さに位置し、第１の温度が生体
試料内の第１の深さに対応するステップと、（ｄ）生体試料の温度を、生体試料の生理学的温度範囲内である少なくとも第
２の温度に変えるステップと、（ｅ）少なくとも第２の温度で生体試料の光学測定を行うステップと、（ｆ）生体試料の少なくとも第２の層の少なくとも１つの光学的パラメータを
判定するステップであって、少なくとも第２の層が生体試料の少なくとも第２の
深さに位置し、少なくとも第２の温度が生体試料の第２の深さに対応するステッ
プと、（ｇ）生体試料の深さに関する少なくとも１つの光学的パラメータの関数依存
性から、生体試料の少なくとも１つのパラメータを判定するステップと、を含む
方法を提供する。

【００１６】本発明の方法を使用して、病状を判定することができ、または病状の人口を調
べることができる。

【００１７】好適な実施形態では、放射、すなわち光が、身体部分等の生体試料の表面に、
光導入部位で導入される。光導入部位から種々の距離ｒにおいて試料表面に位置
する１つまたは複数の光捕集部位で捕集された、拡散する反射光が測定される。
光導入部位から特定の距離ｒ（サンプリング距離）のところにある所与の光捕集
部位では、生体試料内の平均光浸透深さが温度に応じて変化する。温度が身体中
核温度よりも低くなればなるほど、光は生体試料内により深く浸透する。

【００１８】本発明は、波長と、光導入部位と光捕集部位との間隔（サンプリング距離）と
を一定に維持しながら、生体試料温度を身体中核温度（３７±１℃）未満に低下
させることにより、生体試料内への放射、すなわち光の浸透深さを増加させるこ
とを含む。電磁スペクトルの近赤外域で測定された減少散乱係数μｓ’は、生体
試料温度が変化するときに瞬時に可逆的に変化する。吸収係数μａは、生体試料
温度が変化するときに瞬時に変化するが、散乱係数よりも不規則である。

【００１９】別の態様では、本発明は、生体試料の少なくとも１つのパラメータを判定する
装置を提供する。装置は、（ａ）生体試料の領域に光を照射する手段と、（ｂ）生体試料の領域から再射出された光を捕集する手段と、（ｃ）放射が生体試料の特定の深さまで浸透するように、生体試料の温度を、
生体試料の生理学的範囲内の温度に変える手段と、（ｄ）捕集された再射出光の強度を、複数の温度で測定する手段であって、測
定された強度が、生体試料の異なる深さから再射出された光に対応する測定手段
と、（ｅ）生体試料の深さに関する少なくとも１つの光学的パラメータの依存性か
ら、生体試料の少なくとも１つのパラメータを計算する手段と、を含む。

【００２０】本発明は、空間分解拡散反射率測定を使用する技術（例えば米国特許第５０７
５６９５号、第５４９２１１８号、および第５５５１４４２号）をいくつかの点
で超える利点をもたらす。本発明の方法により、試料表面に垂直な光伝搬路に沿
った、少量の生体試料の光学的特性の変化を測定することが可能になる。これら
の変化は、短いサンプリング距離を使用し、測定部位で生体試料の温度範囲を制
御し、生理学的温度範囲内で温度を変化させることにより測定される。本発明の
方法は、長いサンプリング距離を使用する従来技術の方法よりも好ましい。従来
技術の方法は、組織の光学的特性に対する温度の影響について言及していない。
本発明の方法は、サンプリング距離と光の波長とを一定に維持しながら、種々の
深さでの光学的特性の変化のみを検出するので、皮膚表面の不均一性および主な
組織構造の同質性に関与しない。

【００２１】本発明の方法は、散乱係数の変化のみに依拠する、糖尿病の状態を判定する従
来技術の方法（血糖濃度を指標として使用）よりも好ましい。本発明の方法は、
糖尿病の状態により影響される皮膚血管変化および血流変化を捕らえる。従来技
術は、糖尿病患者の皮膚血管変化および血流変化については言及していない。

【００２２】本発明の方法は、生体試料表面の同一部位で行われる２回の測定に依拠してい
る点で、糖尿病の状態および他の病状を身体の分析物の測定に基づいて判定する
従来技術の方法よりも好ましく、それにより、異なる個々の測定の際の、再配置
ミスの影響、および生体試料の異なる微細構造領域に光学プローブが接触する可
能性が減少する。

【００２３】本発明の方法は、電磁スペクトルの近赤外域で、より長い波長での吸収を測定
してグルコース濃度を判定する従来技術の方法よりも好ましい。これは、従来技
術の方法が、糖尿病患者の生体試料内の散乱変化、皮膚血流および皮膚血管構造
の変化を無視しているからである。

【００２４】生体試料内の光伝搬の理論によれば、生体試料内の光浸透の深さは、生体試料
の吸収値と散乱係数との両方に依存する。生体試料の温度を変化させることによ
り、これらの光学的パラメータが変化し、したがって光浸透の深さが数百マイク
ロメートルまで変化する。この特徴により、生体試料の小間隔の層から信号を検
出することができる。

【００２５】生体試料内の光浸透の深さを温度の関数として変化させることは、診断的応用
を有する。光浸透の深さの変化を使用して、皮膚構造、皮膚血管構造、および皮
膚血流に影響を与える、ある病状を診断することができる。本発明の方法により
診断することのできる病状として、糖尿病、糖尿病性神経障害、および末梢血管
疾患を例に挙げることができる。

【００２６】発明の詳細な説明「生体試料」という表現は、ここでは、人の組織そのまままたはこれから切り
取った試料、例えば、人の皮膚、人の身体の一部そのまままたはこれから切り取
った試料を指すが、これらに限定されるものではない。「組織光学」という表現
は、生体試料における光の伝搬に関する研究を指す。「光学的性質」という表現
は、組織の吸収、分散、射出、反射、および脱分極を指す。

【００２７】「光学的パラメーター」という表現は、媒体およびその成分の光学的性質を記
述および定義するパラメーターを指す。光学的パラメーターの例には、分析物の
吸収係数、分散係数、異方性因子、光学的伝達平均自由行程、および消衰係数が
含まれるが、これらに限定されるものではない。「分散媒体」という表現は、光
の分散と吸収をともに行う媒体を指す。「吸収係数」（つまり、μ_ａ）という表
現は、単位行路当たりの光の吸収確率を指す。「分散係数」（つまり、μ_ｓ）と
いう表現は、単位行路当たりの光の分散確率を指す。「異方性因子」（つまり、
ｇ）という表現は、多重分散された光子（フォトン）の分散角の平均コサインを
指す。「縮小分散係数」（つまり、μ_ｓ’）という表現は、単位行路当たりの等
価等方的（全方向に均一）分散確率を指す。縮小分散係数は分散係数μ_ｓおよび
異方性因子ｇと次式μ_ｓ’＝（１−ｇ）μ_ｓ）により関係する。「光浸透の深さ
」（つまり、δ）という表現は、入射光と同一方向に進んだ光の行程に関する分
散媒体中での光強度の減衰率を指す。光浸透の深さは光強度が媒体中において当
初の値の１／ｅまで減衰する深さを表す。有効減衰係数μ_ｅｆｆは、光浸透の深
さの逆数、つまり、δ＝１／μ_ｅｆｆである。本願において説明するように、人
の皮膚における光浸透の深さは、測定部位の温度変化によって変わり、温度が身
体中核温度以下に下ると増大する。

【００２８】「モンテカルロシミュレーション」という表現は、分散媒体中におけるフォト
ンの伝搬を統計的に記述する数値的方法を指す。「拡散反射率」（ここでは特に
断らない限り反射率という。）という表現は、入射光が試料に導入された領域よ
りも広い領域にわたって、入射光の方向以外のすべての角度に試料から再射出さ
れた光の測定値を指す。「空間的に分解された分散」または「空間的に分解され
た拡散反射率」という表現は、試料から再射出された光が光導入部位から特定の
距離にあるいくつかの部位において集光された光の測定値を指す。あるいは、こ
うした表現は、集光部位から一群の所定の距離離れた試料境界上の個別の部位に
光を導入した結果、同じ試料境界上の所定の部位で集光された光を指すこともで
きる。いずれの例でも、μ_ｅｆｆ、μ_ａおよびμ_ｓ’は、再射出光の距離に関す
る強度分布、すなわち、多数のサンプリング距離での再射出光の強度から計算さ
れる。「再射出光」と「反射光」という表現はここでは同義で使われ、「反射率
」と「再射出光強度」も特に違う旨を断らない限り同様である。「周波数領域測
定」という表現は、光が分散媒体を通る際、集光部位から光導入部位までの所定
の分離距離における、変調された入射光の位相角および／または振幅変化を含む
光の測定値を指す。「光ビーム」という表現は、試料に向けてほぼ平行な軌跡で
共に進行し試料表面の予め決められた領域のみに当たるフォトンの一群を指す。
実際上、所定の光ビームが当てられる試料の予め決められた表面領域は、光ファ
イバーのような照射素子によって覆われている領域である。

【００２９】「有意に影響する」という表現は、生体試料の所定の深さでの分析物の濃度の
変化による試料の深さにおける試料の光学的性質の測定可能な効果を指す。

【００３０】「光導入部位」という表現は、試料（例えば、身体の部分、組織等）表面のあ
る場所であって、光が試料中に入射または導入される部位を意味する。光源は、
光導入部位に位置してもよいし、光導入部位から離れて位置してもよい。もし、
光源が光導入部位から離れて位置している場合は、光は、例えば光ファイバーの
ような光搬送手段によって光導入部位まで搬送されなければならない。「照射素
子」という表現は、光導入部位に位置し試料（例えば、身体の一部、組織、その
他）に対して光を当てる部品を意味する。照射素子は、典型的には、光源から光
導入部位に光を搬送する光ファイバーである。しかし、光源が光導入部位に位置
する場合は、光源が照射素子となり得る。「集光部位」という表現は、試料（例
えば、身体の部分、組織等）表面のある場所であって、試料から再射出された光
が測定のために集光される場所を意味する。検出器は、再射出光の強度を測定す
るものであり、集光部位に位置してもよいし、集光部位から離れて位置してもよ
い。検出器が集光部位から離れて位置している場合は、光は、例えば光ファイバ
ーのような光搬送手段によって検出器まで搬送されなければならない。「集光素
子」という表現は、集光部位で試料（例えば、身体の部分、組織等）から再射出
される光を集光する部品である。「集光素子」は、典型的には、集光部位から検
出器に光を搬送する光ファイバーである。しかし、検出器が集光部位に位置する
場合は、検出器が集光素子となり得る。光導入部位と集光部位との間の距離は、
試料の表面に沿って測定した場合に「サンプリング距離」として定義される。所
定の試料に対して、サンプリング距離は、試料表面から、分散や吸収といった事
象が、再射出光の測定に寄与する試料内部射出への平均距離を決定する。こうし
た平均距離を、以下、「サンプリング深さ」または「深さ」というが、これはサ
ンプリング距離に依存する。本発明によれば、人の皮膚におけるサンプリング深
さは、組織の温度を変えることにより変化させることができ、人の生理学的温度
範囲内において温度を下げると増加する。

【００３１】また、生体試料の「生理学的な温度」とは、温度変化の結果として光学的また
は生物学的性質に不可逆的変化を生じることなく、試料の生理学的活動が維持さ
れる温度範囲を意味する。

【００３２】一態様において、本発明は、生体試料の少なくとも１つのパラメータを測定す
る改良された方法を提供し、（ａ）生体試料の温度を、試料の生理学的温度範囲内の第１の温度に設定する
ステップと、（ｂ）第１の温度で生体試料についての光学的測定を行うステップと、（ｃ）生体試料の第１の深さに対応する第１の温度で、生体試料の少なくとも
１つの光学的パラメーターを判定するステップと、（ｄ）生体試料の第１の温度を、試料の生理学的温度範囲内の少なくとも第２
の温度に変更するステップと（ｅ）少なくとも第２の温度で生体試料についての光学的測定を行うステップ
と、（ｆ）生体試料の第２の深さに対応する前記少なくとも第２の温度で、生体試
料の少なくとも１つの光学的パラメーターを決定するステップと、（ｇ）生体試料の深さに関する少なくとも１つの光学的パラメーターの関数依
存性から、生体試料の少なくとも１つのパラメーターを判定するステップと、を含む。

【００３３】別の態様では、本発明は、複数の層を有する生体試料の少なくとも１つのパラ
メーターを測定する方法を提供する。光浸透の深さは温度により変化するため、
これまでに述べてきたように均質な試料において異なる深さから再射出された光
を検出する代わりに、異なる層から再射出された光を検出することができる。典
型的な人体の皮膚組織は少なくとも３つの識別可能な層、表皮、真皮および皮下
組織を有している（出典：Ｄｏｒｌａｎｄ’ｓＩｌｌｕｓｔｒａｔｅｄＭｅ
ｄｉｃａｌＤｉｃｔｉｏｎａｒｙ，２６ｔｈＥｄ．、Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅ
ｒｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、１９８５、ｐ．１２１２）。表皮は皮膚の最
も外層にあって血管を有しない層であり、掌や足の裏では厚さがそれぞれ０．８
ｍｍと１．４ｍｍ、それ以外では７０〜１２０μｍの範囲である。表皮はさらに
幾つかの層に分けることができる。真皮は組織を繋ぐ血管の高密度床からなり、
典型的には厚みが１〜２ｍｍの範囲である。真皮は上層および下層の両方に静脈
叢を含むが、より脂肪性の（つまり脂肪の多い）組織が下層に見られる。主要な
血管は皮下組織に位置している。

【００３４】複数の層を有する生体試料の測定に関する実施形態は（ａ）生体試料の温度を、試料の生理学的温度範囲内の第１の温度に設定する
ステップと、（ｂ）第１の温度で生体試料についての光学的測定を行うステップと、（ｃ）生体試料の第１の層の少なくとも１つの光学的パラメーターを判定する
ステップであって、第１の層が試料の第１の深さに位置し、第１の温度が生体試
料の第１の深さに対応するステップと、（ｄ）生体試料の温度を、試料の生理学的温度範囲内の少なくとも第２の温度
に変更するステップと（ｅ）少なくとも第２の温度で生体試料についての光学的測定を行うステップ
と、（ｆ）生体試料の少なくとも第２の層で少なくとも１つの光学的パラメーター
を判定するステップであって、少なくとも第２の層が生体試料の少なくとも第２
の深さに位置し、少なくとも第２の温度が、生体試料の第２の深さに対応するス
テップと、（ｇ）生体試料の深さに関する少なくとも１つの光学的パラメーターの関数依
存性から、生体試料の少なくとも１つのパラメーターを判定するステップと、を含む。

【００３５】本発明の方法を用いて診断し得る疾病状態には、糖尿病の状態、末梢血管障害
、皮膚病の状態、または新生物性疾患の状態が含まれる。

【００３６】本発明の方法は、温度を変化させて組織への光浸透の深さを変化させつつ光を
組織の境界内に導入でき、かつ、同じまたは別の境界を通過して再射出された光
の強度が測定可能であるような任意の組織の表面での使用に適用される。したが
って、温度制御された内視鏡検査は、食道表面または子宮頸管の病変性潰瘍の診
断に用いることができる。

【００３７】本発明の方法は、約０℃〜約４５℃の温度範囲にわたって適用でき、好ましい
温度範囲は、約１０℃〜約４２℃であり、より好ましい温度範囲は、約２０℃〜
約４０℃である。一般に、温度範囲は、組織に温度に関係する損傷を与えたり、
なんらかの有意な不快感を与えることなしに、組織への光浸透の深さが検出可能
な程度に十分に変化するものでなければならない。

【００３８】本発明の方法は、約４００ｎｍ〜約２５００ｎｍの光の波長範囲にわたって適
用できる。しかし、血液循環関連性疾患の診断には約６００ｎｍ〜約１３００ｎ
ｍまでの光の波長が好ましく、長波長吸収帯を有する分析物には約１３００〜約
２５００ｎｍの光の波長が好ましい。

【００３９】本発明の方法は、光浸透の深さの温度依存性および組織の光学的性質の測定に
対する温度の影響を利用して、正常な人口の期待される統計的挙動と正常な統計
的挙動からの偏差に基づき、人口の疾病状態を調べるのに用いることもできる。

【００４０】別の態様において、本発明は、生体試料の光学的パラメーターを判定する装置
を提供する。この装置は、（ａ）生体試料の領域に光を照射する手段と；（ｂ）生体試料から再射出された光を捕集する手段と；（ｃ）照射が生体試料の特定の深さまで浸透するように、生体試料の温度を、
生体試料の生理学的範囲内の温度に変化させる手段と；（ｄ）捕集された再射出光の強度を複数の温度で測定する手段であって、測定
強度が生体試料の異なる深さから再射出された光に対応する手段と；（ｅ）生体試料の深さに関する少なくとも１つの光学的パラメーターの依存性
から生体試料の少なくとも１つのパラメーターを計算する手段とを含む。

【００４１】ここに記載する方法では、以下の手法のうち１つまたは複数を用いて温度を変
化させることができる。

【００４２】（ａ）温度ステッピング：これは、組織試料の温度を予め決められた少なくと
も２つの異なる温度の間で変化させる操作を含む。非観血的測定はこれらの２つ
または３以上の異なる温度のそれぞれで行われ、異なる温度で測定された信号が
、疾病状態の指標になり得る疾病状態または生体試料中の分析物濃度の判定に用
いられる。

【００４３】（ｂ）温度サイクリング：これは、観察対象の組織の温度を、１つの値から第
２の値に変化させ、さらに元の値に戻す操作を含む。光学的測定は、３つの温度
設定で行われる。

【００４４】（ｃ）温度モジュレーション：これは、予め決められた少なくとも２つの異な
る温度の間で温度サイクリング（すなわち、繰り返して温度変化を行う）を繰り
返す操作を含む。非観血的測定は異なる温度で行われ、これらの温度で測定され
た信号が、疾病状態の指標になり得る疾病状態または生体試料中の分析物濃度の
判定に用いられる。

【００４５】（ｄ）連続温度変化：これは、身体の一部に熱を加え、温度上昇と並行して光
学的信号の測定を連続的に行う操作を含む。あるいは、身体の一部を冷却素子と
接触させてその温度を低下させ、その身体の一部が正常温度以下に冷やされるの
と並行して一連の光学的測定を行う。

【００４６】これらのいずれの例でも、いくつかの光学的特性（例えば、吸収、分散、透過
、反射）を複数の温度で測定し、各温度で１組の光学的パラメーターを計算する
。種々の温度で測定されたこれらの光学的性質または計算されたパラメーター（
μ_ｓ’、μ_ａ、異方性因子ｇ、μ_ｅｆｆ、δ、光学的輸送平均自由行程１／［μ _ｓ ’＋μ_ａ］等）を、例えば、分析物濃度、疾病状態の指標のような生体試料の
パラメーターと相関させ、較正関係を生成することができる。較正関係を用いて
生体試料のパラメーターを次に決定する。

【００４７】ＮＩ測定に対する温度変化の効果を完全に理解するためには、組織中の光伝搬
の理論的説明を見ておくことが有用であろう。組織の光学的性質とこれらの特性
が光分散および吸収に及ぼす影響を以下に示す。また、ＮＩ測定の組織温度依存
性も説明し、ＮＩ測定の温度制御のための好適実施形態についても述べる。

【００４８】光が散乱事象下にある人の組織試料のような混濁試料内の光の通り易さは、当
該分野では以下の式で表される：Ｉ＝Ｉ_ｏｅｘｐ（−μ_ｅｆｆＺ）（１）ここで、Ｉ、Ｉ_ｏおよびＺは上に定義した通りであり、μ_ｅｆｆは以下のよう
に定義される。 μ_ｅｆｆ＝√（３μ_ａ［μ_ａ＋μ_ｓ（１−ｇ）］）＝√３μ_ａ（μ_ａ＋μ_ｓ’）（２）

【００４９】光の組織内への光の浸透は、光浸透の深さδで表され、これは、光の導入の方
向に沿った混濁媒体中の光強度の減衰率を指す。光浸透の深さは、有効減衰係数 _ｅｆｆの逆数であり、ここで、 δ＝１／μ_ｅｆｆ＝１／√３μ_ａ（μ_ａ＋μ_ｓ’）（３）光浸透の深さは、試料表面から試料内部へ、入射光の方向に沿って測定した、
光強度が入射光の１／ｅに減衰する点までの距離の統計的表現であり、ｅは自然
対数の底である。光浸透の深さは、入射強度の３７％が維持されている組織の深
さに対応する。Ｉ（ｄ＝δ）＝Ｉ_ｏ／ｅ＝０．３７Ｉ_ｏ（４）

【００５０】 δはμ_ａとμ_ｓ’の両方に依存するため、μ_ａまたはμ_ｓ’のいずれかの増加
は光浸透の深さδの減少につながる。反対に、これら２つの係数の減少は組織内
への光浸透の深さδの増加につながる。

【００５１】可視および近赤外の波長の光を組織試料に照射した場合、分散性物質（細胞の
ような粒子）の寸法（大きさ）が、光の波長の長さに近いときは、縮小分散係数
μ_ｓ’はＭｉｅ理論によれば、 μ_ｓ’＝３．２８πａ^２ρ（２πａｎ_ｅｘ／λ）^０．３７（ｍ−１）^２．０９ (５) ここで、ρは体積密度、すなわち、単位体積当たりの粒子の数； “ａ”は分散性粒子（例えば、細胞、ミトコンドリア、コラーゲンフィブリル
）の半径；ｎ_ｅｘは媒体（間質液体）の屈折率；ｍ＝（ｎ_ｉｎ／ｎ_ｅｘ）は、分散性粒子の屈折率ｎ_ｉｎの媒体屈折率ｎ_ｅｘに
対する比；λは光の波長を表す。

【００５２】Ｇｒａａｆｆ等「Ｒｅｄｕｃｅｄｌｉｇｈｔ−ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇｐｒ
ｏｐｅｒｔｉｅｓｆｏｒｍｉｘｔｕｒｅｓｏｆｓｐｈｅｒｉｃａｌｐ
ａｒｔｉｃｌｅｓ；ａｓｉｍｐｌｅａｐｐｒｏｘｉｍａｔｉｏｎｄｅｒｉ
ｖｅｄｆｒｏｍＭｉｅｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ：球状粒子の混合体に対
する縮小光分散特性：Ｍｉｅの計算から誘導した単純近似」、Ａｐｐｌｉｅｄ
Ｏｐｔｉｃｓ、Ｖｏｌ．３１、Ｎｏ．１０（１９９２）１３７０−１３７６。

【００５３】式（５）に示されているように、所定の入射光波長に対して、μ_ｓ’は細胞の
大きさ“ａ”あるいは屈折率比“ｍ”に応じて直接的に変化する。分散性粒子の
屈折率ｎ_ｉｎは比較的一定の値なので、μ_ｓ’は大体はｎ_ｅｘおよび粒子径“ａ
”に影響される。

【００５４】 μ_ｅｆｆ、μ_ｓ’およびμ_ａを判定する方法は従来知られている。これらの方
法の１つは皮膚組織の拡散反射率を測定することである。拡散反射率測定におい
て測定された反射率は、縮小分散係数μ_ｓ’、吸収係数μ_ａ、分散媒質の屈折率
および通常は空気の周辺層の屈折率の関数である。

【００５５】組織の吸収係数および分散係数を測定する方法の１つは、空間的に分解された
拡散反射率と呼ばれ、再射出された光の強度は、検出表面上の集光部位からの光
導入部位の距離の関数である。この方法では試料から再射出された光の強度は、
試料に光が導入された部位からの表面上のいくつかの距離の地点で測定される。
ある条件下では、再射出光の強度は、集光部位からの光導入部位の隔たりと以下
の関係式で関係している。Ｒ（ｒ）＝Ｋ_ｏ［ｅｘｐ（−μ_ｅｆｆｒ）］／ｒ（６）Ｌｏｇ［ｒ・Ｒ（ｒ）］＝Ｌｏｇ（Ｋ_ｏ）−μ_ｅｆｆｒ（７）

【００５６】ここで、Ｒ（ｒ）は、光導入部位から距離ｒだけ離れている集光部位における
試料からの反射光強度を表し、Ｋ_ｏは定数、μ_ｅｆｆは有効減衰係数であり、Ｌ
ｏｇ（Ｋ_ｏ）は数Ｋ_ｏの自然対数を表す。式（７）は、μ_ｅｆｆ、したがって光
浸透の深さδの変化を組織温度の関数として計算するのに用いることもできる。
本発明の例では、空間的に分解された拡散反射率を用いてきたが、本発明は空間
的に分解された拡散反射率に限定されるものではない。μ_ｅｆｆを判定する他の
方法、例えば、周波数領域測定および拡散反射率測定を用いることもできる。

【００５７】 μ_ｓおよびμ_ａを正確に判定する能力は、個別に拡散理論による近似の利用に
依存しており、分散係数の吸収係数に対するある比が満たされることが必要であ
る（μ_ｓ’＞＞μ_ａ）。この条件により測定波長域は上記の関係が保たれる波長
に限定される。また、拡散理論により近似を行うためには、光導入部位と集光部
位との間の隔たり（サンプリング距離）が大きいこと、したがって、頭蓋骨、二
頭筋、ふくらはぎのような大きな体積が必要である（米国特許第５，４９２，１
１８号）。また、拡散理論は人の組織が均質媒体であるという仮定に基づいてい
るが、これは当医学分野で知られていることと反対である。皮膚の構造は当分野
で知られている。いくつかの層が組織学的に識別される。すなわち、表皮（角質
層を含む。）、真皮および皮下組織である。各層は厚さが数十〜数百マイクロメ
ーターの範囲におよぶ。本発明の好ましい実施形態によれば、光導入部位と集光
部位（複数でもよい）との間の距離は、小さく（＜３ｍｍ）保たれ、組織との光
の相互作用の観察は１ｍｍ^３に限定される。サンプリング距離が小さいのでそう
した小体積全体にわたって温度の制御および変調が可能である。小さなサンプリ
ング距離を用いるため、組織の光学的パラメーター算定の補助となる拡散理論近
似の使用が制限される。拡散理論近似の制限を避ける方法の１つはモンテカルロ
計算法のような数値的方法を用いて分散係数および吸収係数μ_ｓ’およびμ_ａを
計算することである。こうして判定された値の正確さはモデルへの入力値に依存
する。

【００５８】我々は、温度の変化が組織の光学的性質に、次の１または２以上のかたちで影
響することを見出した。

【００５９】（１）温度上昇は、測定の間監視される皮下体積への血流を増加させる。血流
のこの増加は、電磁スペクトルの５００ｎｍ〜１１００ｎｍの領域でヘモグロビ
ンの波長における吸収係数および水による吸収を上昇させる。

【００６０】（２）温度上昇は、電磁スペクトルの９００ｎｍ〜２５００ｎｍにおける水の
吸収係数の温度依存性変化に影響を及ぼす。水の吸収特性は温度変化に対して非
常に敏感であることが知られている。

【００６１】（３）温度変化はまた組織の分散特性も変化させる。組織の分散係数は、式（
５）で与えられるように、媒体（間質液）の屈折率、細胞の大きさ、組織の細胞
の体積密度に依存する。温度はＩＳＦの屈折率に影響を及ぼす。人の組織のおよ
そ９０％は水分であるため、ＩＳＦの屈折率は水の屈折率で近似することができ
、これは次式により温度に従い変化する。ｎ＝１．３３４１＋２．５１８５ ×１０^−５Ｔ−３．６１２７× １０^−６Ｔ^２＋２．３７０７ ×１０^−８Ｔ^３（９）

【００６２】ここで、ｎはナトリウムＤ線（λ＝５８９．３ｎｍ）での屈折率であり、Ｔは
セルシウス単位で表した温度である。式（９）の関係は、刊行物に記載された水
の屈折率データを温度の関数として３次多項式に当てはめて得られたものである
。

【００６３】本発明の実施形態によれば、温度変化は試料の光浸透の深さに変化をもたらす
。身体の一部の皮膚のような生体試料の表面に光が導入されると光は拡散的に反
射される。この拡散的に反射された光は、生体試料の表面に位置する光導入部位
から種々の距離隔たった１または複数の部位で集光される。集光された光の強度
は検出器によって測定される。光は、生体試料に所定の深さに浸透するであろう
。光導入部位から所定の距離離れた所定の集光部位に対して、生体試料における
光浸透の平均深さは、図１に示すように温度に伴って変化する。試料の温度が低
くなると、生体試料中への光浸透の深さは深くなる。温度が上昇すると、生体試
料中への光浸透の深さは浅くなる。組織における光の伝搬を測定する方法は、拡
散反射率測定法、空間的に分解された拡散反射率法、または周波数領域測定法の
ような従来あるいくつかの方法の１つとすることができる。あるいは、本願と同
時係属中の、１９９９年８月３日出願；本願と同じ譲受人に譲渡されており、そ
の内容は参照により本願に組み入れられている米国特許出願０９／３６６，０８
４に記載されているように、照射点から固定された距離隔たった位置で信号検出
を行うこともできる。

【００６４】試料および媒体の光に対する影響をこれから議論する。人の皮膚は大体はヘモ
グロビン、メラニン、ビリルビンの含有量によって影響され、これらは電磁スペ
クトラムの可視または近赤外領域での有意の吸収をもたらす皮膚中の主要な成分
である。皮膚の赤みががった色は、真皮上層にある血液量に大きく依存する。異
なる人種から派生した人々の黒、黄色または白色の皮膚の色は、主として表皮の
下層に含まれるメラニンの含有量を大きく反映している。組織の吸収係数の変化
から着色物質の濃度を判定することができる。黄疸患者の場合、過剰量の抱合ビ
リルビンが血中および皮膚の血液を含まない組織に現われる。

【００６５】皮膚の別の重要な光学的性質は分散係数である。一般に、皮膚の分散係数に影
響を及ぼす重要な因子は、細胞の密度、大きさおよび形状、細胞内および細胞間
液の屈折率である。上皮は（複数の層を含むが）比較的均一であり、真皮の上層
も、試料表面と平行な水平方向には同様である。しかし、真皮および皮下組織へ
の深さがより深くなると、毛細血管、血管、様々な血球、脂肪組織等が現れるた
め、皮膚は益々均一ではないものになる。そこで、筋肉および組織の巨視的な構
造がより重要になると、組織の分散係数に対する屈折率、細胞の大きさや形状の
影響は重要性が低下する。表面に最も近接した層（例えば、表皮および真皮上層
）では、細胞の大きさ、形状および液体の屈折率が分散係数に大きな影響を及ぼ
す。これらの層の分散係数を測定することにより細胞の大きさ、形状および液体
の屈折率を変化させる分析物を追跡することができる。例えば、細胞内または細
胞間の液体の濃度に大きな変化を示す分析物はこれはこれらの液体の屈折率に大
きな変化を及ぼすことになろう。細胞外液体の分析物濃度変化もまた、細胞周辺
の浸透率の変化により細胞の大きさ、形状に変化をもたらす。皮膚中でこうした
変化を有意に引き起こし得る化合物は、塩類、タンパク質類、脂肪酸類および糖
類（主としてグルコース）である。

【００６６】本発明は皮膚の境界を横切って行なう組織の光学的性質の測定のための方法お
よび装置を含み、皮膚層の測定された特性に及ぼす影響および測定中の温度変化
を説明する。本発明は温度を変調させながら、異なる深さの組織の様々な層の光
学的性質を測定可能とする。皮膚境界を横切った組織の光学的性質の測定は、逆
に皮膚の様々な層の非均質性の影響を受ける。皮膚組織の多数の層の温度を変化
または変調させることの、光学的特性の測定値への効果は、本発明に先立って開
示されたことはない。

【００６７】米国特許第５，０５７，６９５；５，５５１，４２２；５，６７６，１４３；
５，４９２，１１８；５，４１９，３２１；５，６３２，２７３；５，５１３，
６４２および５，９３５，０６２の各号は、皮膚の様々な層の光学的測定への影
響あるいは皮膚の様々な層を通過する光浸透への温度の影響については記載して
いない。これらの特許は、これら課題を扱う方法または装置を開示していない。
他の従来技術は、広いサンプリング距離と拡散理論によるアプローチを用い深い
組織層のマッピングを行っている。これらの従来技術の方法は、頭蓋骨、大腿部
、または大きな腕の筋肉のような身体の大きな塊に対して作用する。光ビームに
よってサンプリングされる組織の体積は大き過ぎるので、この体積全体にわたっ
て温度制御あるいは温度変調を有効に行うことはできない。皮膚中での血液循環
の研究は、皮膚の表皮表面下１〜２ｍｍの深さで皮下微細循環が起こっているこ
とを示している（Ｉ．Ｍ．Ｂｒａｖｅｒｍａｎ「ＴｈｅＣｕｔａｎｅｏｕｓ
Ｍｉｃｒｏｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ：Ｕｌｔｒａｓｔｒｕｃｔｕｒｅａｎｄ
ＭｉｃｒｏａｎａｔｏｍｉｃａｌＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ：皮下微細循環：
超構造と微細解剖の構成」、Ｍｉｃｒｏｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（１９９７）Ｖ
ｏｌ．４、Ｎｏ．３、３２９−３４０）。したがって、皮膚表面に近接する光学
的性質の測定は、血液循環の皮膚表面に近接した組織の代謝濃度への影響に関し
有用な情報を与えることができる。また、皮膚表面に近接した血液循環のレーザ
ードップラー流量計（ここでは、ＬＤＦと略す）による研究は、レーザードップ
ラー流量計が抹消循環疾患の診断の良い手段となることを示している。

【００６８】多くの生物種にとって温度は重要な生理学的パラメーターである。鳥類や哺乳
類のような「温血」動物では、環境温度の広い範囲にわたる変動にも拘わらず、
一群の反射応答の働きにより身体温度が狭い範囲内に維持されている。人間の場
合、正常な口内温度は３７℃であるが、これは、代謝率、年齢、ホルモンの違い
により、個人により、±１℃変化する。正常な人間の体芯温度は、０．５℃〜０
．７℃の規則的な日周変動を示す。

【００６９】身体各部は様々な温度にあり、部分による温度差の大きさは環境温度に伴って
変化する。直腸温度は体芯の温度の代表であり、環境の温度変化に対してほとん
ど変化しない。末端は通常身体のほかの部分と比べて冷たく、特定の身体部分の
中では、組織の温度は皮膚表面で最も低い。

【００７０】組織の温度の変化は潅流率のような他の生理学的変数に影響を及ぼす。組織の
温度上昇は、恒常的な反射のトリガーとなり、局部的血流を高め、皮膚からの熱
の排出を増加させる。組織をおよそ２５℃に冷やすと潅流率は低下する。しかし
、さらにずっと温度を下げると、皮膚は再び赤みがかった色を呈する。活動、感
染、ある種の悪性の疾病、または精神的ストレスのような他の因子も潅流率に変
調をもたらす。なじみのある例は皮膚の色の変化であり、これは、運動やアルコ
ール摂取、あるいは座った状態から立ち上がるという体勢変化によってさえも起
こる。

【００７１】加熱したレーザードップラー流量計を用い、レーザードップラー流量計（ＬＤ
Ｆ）測定の前に皮膚を暖めることは一般に従来技術で行われている。従来技術に
記載されたＬＤＦ法は信号のＡＣのみ、および赤血球の運動に対する温度の影響
のみを扱っている。静止した組織部分による分散およびこうした分散パラメータ
ーに対する温度の影響は、従来技術には開示されていない。

【００７２】パルス酸素濃度測定は、光と組織との相互作用を診断に用いる別の分野である
。パルス酸素濃度測定は、主としていくつかの心臓パルスにわたって２つの波長
の光吸収を扱うものである。組織の分散はこの方法では無視されている静的な成
分である。温度を体芯温度（３７℃±１℃）以上に上げることが、動脈の動きが
唯一の観察し得るパルスとなるまでに血管を拡張してパルスを高めるのに用いら
れている。このようにパルス酸素濃度測定という従来技術は、静的な組織の分散
に対して温度が及ぼす影響については何ら語っていない。パルス酸素濃度測定と
いう従来技術は、組織におけるヘモグロビン吸収波長以外の波長における組織の
全体的吸収に対して温度が及ぼす影響については何ら語っていない。また、パル
ス酸素濃度測定という従来技術は、光浸透の深さによって表される組織の吸収パ
ラメーターと分散パラメーターの組み合わせに対して温度が及ぼす影響について
何ら語っていない。さらに、パルス酸素濃度測定という従来技術は、組織中の光
の伝搬に対して温度が及ぼす影響、および酸素飽和の測定以外の診断応用に温度
を利用することについて何ら語っていない。本発明は、組織の光学的性質に対す
る温度が及ぼす影響に基づく診断への応用を提供するものであり、これは、パル
ス酸素濃度測定の分野における従来技術によって示唆されるものではない。

【００７３】グルコースの量の判定のための従来の非観血的方法は、光導入部位に光を導入
すること、身体部分の皮膚境界を通して光を浸透させること、および当該身体部
分の同じまたは別の境界を通して信号を出現させることを含んでいる。皮膚の構
造およびその表面境界（角質層）は、個人個人で、また、個人の疾病の状態によ
って変化する。皮膚組織への光浸透の深さ、光浸透の深さの測定部位の温度およ
び皮膚組織の構造に対する依存性は従来技術では議論されていない。疾病の状態
が光と組織との相互作用にもたらす影響および組織への光浸透の深さを変化させ
ることについて従来技術は何ら語っていない。

【００７４】糖尿病その他の疾病の状態は、皮膚に構造的変化を引き起こし、その光学的性
質、グルコースその他の分析物の濃度変化に対するこれらの光学的性質の応答、
皮下温度の変化に対する光学的性質の応答を変化させ得る。Ｒ．Ｇ．Ｓｉｂｂａ
ｌｄ等「ＳｋｉｎａｎｄＤｉａｂｅｔｅｓ：皮膚と糖尿病」、Ｅｎｄｏｃｒ
ｉｎｏｌｏｇｙａｎｄＭｅｔａｂｏｌｉｓｍＣｌｉｎｉｃｓｏｆＮｏ
ｒｔｈＡｍｅｒｉｃａ、Ｖｏｌ．２５、Ｎｏ．２（１９９６）４６３−４７２
は、糖尿病に関する一連の皮膚学的および皮膚構造的影響をまとめている。これ
らの影響の中には厚皮があり、これは、病理生理学的に弾性繊維の摩損および交
差結合度の増加を伴うコラーゲンの加速された老化と関係するようであり、これ
はコラーゲン繊維のグリコシル化を原因とする。糖尿病の他の影響には「黄色い
皮膚」があり、これも皮膚コラーゲンのグリコシル化を原因とする。糖尿病患者
における皮膚コラーゲン構造の変化は、Ｖ．Ｍ．Ｍｏｎｎｉｅｒ等「Ｓｋｉｎ
ＣｏｌｌａｇｅｎＧｌｙｃａｔｉｏｎ，Ｇｌｙｃｏｘｉｄａｔｉｏｎ，ａｎｄ
ＣｒｏｓｓｌｉｎｋｉｎｇＡｒｅＬｏｗｅｒｉｎＳｕｂｊｅｃｔｓ
ＷｉｔｈＬｏｎｇ−ＴｅｒｍＩｎｔｅｎｓｉｖｅＶｅｒｓｕｓＣｏｎｖ
ｅｎｔｉｏｎａｌＴｈｅｒａｐｙｏｆＴｙｐｅＩＤｉａｂｅｔｅｓ：
皮膚コラーゲンのグライケーション、酸化糖分および交差結合はタイプ１の糖尿
病の従来療法に対して長期集中治療下の被験者では低い」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、
Ｖｏｌ．４８（１９９９）８７０−８８０に報告されている。さらに、Ｖ．Ｊ．
Ｊａｍｅｓ等「ＵｓｅｏｆＸ−ｒａｙＤｉｆｆｒａｃｔｉｏｎｉｎＳ
ｔｕｄｙｏｆＨｕｍａｎＤｉａｂｅｔｉｃａｎｄＡｇｉｎｇＣｏｌ
ｌａｇｅｎ：人の糖尿病と老化コラーゲンの研究におけるＸ線回折の使用」、Ｄ
ｉａｂｅｔｅｓ、Ｖｏｌ．４０（１９９１）３９１−３９４は、糖尿病の結果と
して起こるコラーゲン皮膚繊維の構造変化を示している。これらの知見の実質的
効果は、糖尿病被験者の皮膚においては、非糖尿病被験者と比べ、構造の違い、
すなわち、交差結合の大きさやレベルおよびコラーゲン繊維の分布に相違がある
という点である。こうした相違は、式（５）の項に影響を与えるため、糖尿病被
験者の皮膚において分散特性の変化をもたらす。このように、グルコースその他
の分析物の濃度変化への分散係数の応答、および分散係数の皮下温度変化への応
答は、糖尿病被験者では非糖尿病被験者での値と異なるものと期待される。

【００７５】組織の分散特性は、以下の効果のうちの１または複数の結果として温度に伴い
変化する。（ａ）温度上昇は間質液の屈折率を減少させ、組織の分散係数を増加させる。（ｂ）温度が上昇すると、細胞膜の屈折率が変化する。いずれの場合も式（５
）における屈折率の不一致度ｍが温度の上昇に伴って増加し、分散係数を増加し
得る。（ｃ）温度が上昇すると、細胞の大きさが増大し、これによって分散係数が増
加する。

【００７６】被験者の前腕の温度が２０℃と４０℃の間で上昇すると、μ_ｓ’の値が増加す
る。温度とμ_ｓ’の値との間には、μ_ｓ’ｖｓ温度プロットの傾きが０．０４７
〜０．０６６ｃｍ^−１℃^−１の範囲で線形関係が見出される。傾きの平均値は、
５９０ｎｍの波長の光に対して０．０５３±０．００８ｃｍ^−１℃^−１であった
。同様の現象は長波長でも、分散係数が小さくなり、水による吸収バンドがずっ
と大きなものになるという点を除いて、同様に起こると期待される。

【００７７】皮膚温度の上昇はまた、角質層および上皮の構造特性を変化させる。皮膚の温
度上昇は汗腺の液組成も変化させる。両者とも皮膚の分散特性に影響を及ぼすで
あろう。第１の影響は可逆的であり得るが、後者の影響は可逆的とはならない。
分散係数の変化は線形であり、温度変化に対して可逆的であることが見出された
。

【００７８】式（４）によれば、光浸透の深さ、すなわち、組織表面に垂直な方向の距離で
あって、組織を伝搬する光の強度がその入射時の値の１／ｅに減少する距離は吸
収係数および分散係数の値に依存する。温度変化は、生理学的な温度範囲（２０
℃〜４０℃）での観察では、μ_ｓ’とμ_ａの値に可逆的に影響する。したがって
、組織への光浸透の深さは、測定部位の組織の温度に依存する。μ_ｓ’とμ_ａの
いずれか一方または両方が増加するとき、つまり、温度が上昇するときには、組
織への光浸透の深さは減少することになろう。反対に、μ_ｓ’とμ_ａのいずれか
一方または両方が減少するとき、つまり、温度が下降するときには、組織への光
浸透の深さは増加することになろう。μ_ａが増加すると、組織中で拡散した光子
が吸収され、この結果、組織内での光の伝搬が制限される確率が増加する。反対
に、μ_ａが減少すると、組織中で拡散する光子が吸収される確率が減少し組織中
の伝搬距離が増加する、その際光子がより多くの分散中心と相互作用しおよび／
またはより深い層に浸透する。μ_ｓ’が増加すると、組織中で光子が後方散乱さ
れる確率が増加し、この結果、組織内での光の伝搬が制限される。同様にしてμ _ｓ ’が減少すると、組織中で拡散するフォトンが後方散乱される確率が減少し、
この結果、組織内での光の伝搬距離が増加する。実質的効果は、組織の温度が減
少したときに光子が入射光の軌跡に沿って組織中により深く伝搬することである
。伝搬距離は組織表面に垂直な方向の光伝搬の光浸透の深さ（δ＝１／μ_ｅｆｆ）として表現できる。光浸透の深さとして表される光の伝搬距離は、組織の温度
が上昇すると減少する。本発明の実施形態は、組織の温度を変化させつつ光浸透
の深さを変化させることに基づく診断方法を説明する。

【００７９】実施例以下、実施例により本発明をさらに説明するが、これは本発明を限定するもの
ではない。

【００８０】実施例１図２〜図５は、光学的性質、したがって、組織の様々な深さでの種々の分析物
濃度を測定するのに適した装置を示す。１９９８年１１月２３日出願；本願の譲
受人に譲渡された、同時係属する米国特許出願０９／０９８，０４９は、本願の
装置に用いる部品の多くについて詳細に説明している。この装置は、被験者の皮
膚内に光を導入し、そこからの再射出光を測定することができる。

【００８１】図２は、本発明の装置１０の一実施形態を図解するブロックダイアグラムであ
る。装置１０は光源モジュール１２、二股光ファイバー束１４、人対応モジュー
ル１６、および検出器モジュール１８を含む。光源モジュール１２は、スタンフ
ォードリサーチ光学チョッパー（ＳｔａｎｆｏｒｄＲｅｓｅａｒｃｈＯｐｔ
ｉｃａｌＣｈｏｐｐｅｒ）で変調されたＧｉｌｗａｙＬ１０４１ランプのよ
うな調節された光源（図示していない）を含む。光源強度の変動の測定を標準化
するため、光源モジュール１２から出るビームの一部をＨａｍａｍａｔｓｕＳ
−２３８６−４４Ｋ６Ｃシリコン検出器のような基準検出器に向けるために、
プリズム、２色ビームスプリッター等（図示していない）を用いてもよい。光源
モジュール１２から出た残りの光は、少なくとも１つの集光レンズ（図示してい
ない）によって二股光ファイバー１４の光源先端２０上に焦点を結ぶようにする
。図３Ａを参照すると、減衰器、光フィルタおよびアイリスなど追加の光学素子
（図示していない）を光源と光源先端２０の間に挿入することができる。光源先
端２０は、好ましくは、光源から発するビームに対して光源先端の位置を調節す
るために設けられたアダプタ（図示していない）内に保持される。

【００８２】図３Ａおよび図３Ｂは、二股光ファイバー束１４を詳細に示す。二股光ファイ
バー束１４は、ＡｎｈｙｄｒｏｕｓＧＬｏｗＯＨＶＩＳ−ＮＩＲ光ファ
イバーから構成した。図３Ａを参照すると、二股光ファイバー束１４は、光源先
端２０、検出器先端２２、および共通先端２４を含んでいる。二股光ファイバー
束１４のこの３つの個別の「先端」すなわち終端部位は図３Ｂに示されている。
操作する際には、光源先端２０は光源モジュール１２内に含まれ、検出器先端２
２は検出器モジュール１８内に含まれ、共通先端２４は人対応モジュール１６内
に含まれる。１本の光ファイバー２６が光源先端２０から共通先端２４に光を搬
送する。６本の光ファイバー２８、３０、３２、３４、３６、３８が共通先端２
４から検出器先端２２に光を搬送する。

【００８３】共通先端２４は人対応モジュール１６内に設置され、モジュール１６は使用に
際し身体に当てられる。図３Ｂに示すように、共通先端２４は、光源先端２０か
らの光を共通先端２４に搬送するファイバー２６と、組織試料から再射出された
光を集め、捕集された光を検出器先端２２に搬送する６本のファイバー２８、３
０、３２、３４、３６、３８を含む。

【００８４】各ファイバー２８、３０、３２、３４、３６、３８の１端は、共通先端２４の
中に位置しており、順にファイバー２６からの距離が増している。ファイバー２
６の中心と共通先端２４のファイバー２８、３０、３２、３４、３６、３８の中
心間の公称分離距離ｒが、図４に示されている。２８、３０、３２、３４、３６
、３８のすべてのファイバーは、分離距離ｒで設置されており、ファイバー２６
からの距離は４ｍｍ未満、好ましくは２ｍｍ未満である。

【００８５】ファイバー２８、３０、３２、３４、３６、３８の他の端部は図３Ｂに示すよ
うに、検出器先端２２内に、シャッターが各ファイバーからの光を導けるように
十分な間隔を空けて円状に配置されている。検出器モジュール１８は、検出器先
端２２を受け入れて、これを回転シャッター（図示していない）に隣接して保持
しており、一度に１本のファイバーから出た光を検出することができる。シャッ
ターは６本のファイバー位置に固定するための爪（ｄｅｔｅｎｔ）、またはその
他の手段を有する。１対の色消しレンズ（直径２５ｍｍ、焦点距離６０ｍｍ）で
検出対象とするファイバーからの光を検出器上に焦点を結ばせる。検出器はＨａ
ｍａｍａｔｓｕＳ−２３８６−４４Ｋ６Ｃシリコン検出器とした。検出器モ
ジュール１８は、ダイナミックレンジの大きな増幅器およびロックイン増幅器の
ような適当な電子的信号処理装置を含む。あるいは、６本のファイバーの出力を
並列に処理するため６台の検出器に向けることもできる。

【００８６】図５は人対応モジュール１６を示し、これは、アルミディク４０、熱電冷却素
子４２、熱電対４４、ヒートシンク４６、共通先端２４およびインターフェース
アダプター４８を含む。アルミディスクは貫通孔を含み、これは光ファイバープ
ローブの共通先端を受け入れて共通先端２４を身体の一部に当てて保持する。ア
ルミディスク４０（およびディスク４０が隣接する組織）の温度は、Ｍａｒｌｏ
ｗＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓｍｏｄｅｌｎｕｍｂｅｒＳＰ１５０７−０１Ａ
Ｃのような熱電気素子４２により制御した。熱電冷却／加熱器は、Ｍａｒｌｏｗ
ＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓｍｏｄｅｌｎｕｍｂｅｒＳＥ５０００−０２のよ
うな温度制御／電源供給装置によって給電した。ヒートシンク４６を熱電冷却素
子４２の背部に設け、熱伝導を強化した。インターフェースアダプター４８は身
体の一部に適合する形状、例えば、円筒状、平面、球面状その他の形状とし、身
体の一部の快適な支持体とした。さらに、人対応モジュールは、前腕試験用に快
適なアームレスト（図示していない）を有してもよい。

【００８７】光源ファイバーおよび集光ファイバーは直径４００μｍとした。集光ファイバ
ーのいずれか１本と共通先端２４位置の光源ファイバー２６までの距離は、対応
する皮膚上の集光部位と皮膚上の光導入部位との距離を規定した。これらの距離
がサンプリング距離となる。この距離を図４に示し、表１にまとめた。

【表１】

【００８８】６本の集光用ファイバーは共通先端２４で皮膚からの再射出光を受け取り、検
出器モジュール１８に収められた検出器先端２２に光を搬送した。検出器先端２
２のこれらファイバーの端部は検出器（図示していない）用レンズ（図示してい
ない）の焦点面内にある。しかし、特定のファイバー端と検出器（図示していな
い）との間のシャッターが開放されているときのみ、ファイバーからの光信号が
検出される。特定の集光ファイバーの選択は、プログラム可能なシャッターの使
用により実現され、これにより６本の集光ファイバーのうちの１本を選択した。
シャッターはプログラムされたステップ数だけ、あるいは、予め選択したマウン
ト上の爪まで回転させた。フィルターの選択、距離の選択および温度の選択は、
ＬａｂＶｉｅｗ（登録商標）Ｓｏｆｔｗａｒｅを用いるコンピューターにより制
御した。

【００８９】この装置によって得られた空間的に分解された拡散反射率曲線をモンテカルロ
シミュレーション並びに吸収および分散ファントム（ｐｈａｎｔｏｍ）のセット
で生成した較正格子を用いて分析した。吸収および分散係数はこの格子から決定
した。温度は２０℃〜４２℃の間で変化させ、拡散反射率のデータを決定した。
Ｍａｒｌｏｗコントローラを温度を事前設定するようにプログラムした。１セッ
トの光学データを集める前に温度を平衡させるようにした。温度は、素子４２に
埋め込んだ熱電対を被験者の前腕に接触させて測定した。温度はサーミスターで
あるＣｏｌｅＰａｌｍｅｒデジタル温度計並びに０℃、２６℃および５０℃に
維持した水槽により較正した。この較正装置は、さらに標準プラチナ抵抗温度計
により有効性を確認した。ｒ_１、ｒ_３、およびｒ_６における反射率を異なる温度
および波長で測定した。各人のμ_ａおよびμ_ｓ’の値は、各温度で判定した。光
浸透の深さは同一個人について測定したμ_ａおよびμ_ｓ’の値から計算した。

【００９０】実施例２実施例１に記載した装置を用いて温度変化が人の皮膚の光学的性質に及ぼす影
響を検討した。図６Ａは、５９０ｎｍ、６５０ｎｍおよび８００ｎｍの波長の光
について、白人被験者における反射率の変化を温度の関数として示したものであ
る。温度は２４℃から３４℃まで上昇させ、次いで２２℃まで低下させ、最後に
３８℃まで上げた。反射率は２４℃における値に正規化した。反射率の測定中は
、温度は各値について４分間維持し、２つの温度間の推移には約１分を費やした
。温度制御された人の前腕部での空間的に分解された拡散反射率の測定によりμ _ｓ ’およびμ_ａの値を判定した。

【００９１】正規化された反射率曲線をモンテカルロシミュレーション並びに吸収および／
または分散ファントム（ｐｈａｎｔｏｍ）のセットで生成した較正グリッドを用
いて分析した。吸収および分散係数はこのグリッドから決定した。図６Ｂは、各
人について計算されたμ_ａおよびμ_ｓ’の値を示す。μ_ａおよびμ_ｓ’の段階的
な挙動は測定部位の温度の段階的変化に従っている。

【００９２】図７は、波長５９０ｎｍの光で多数の被験者の前腕部について測定した温度と
μ_ｓ’の関係をまとめたものである。被験者について、μ_ｓ’対温度のプロット
の傾きが０．０４７〜０．０６６ｃｍ^−１℃^−１の範囲で線形関係が観察された
。前記プロットの傾きの平均値は、０．０５３±０．００８ｃｍ^−１℃^−１であ
った。

【００９３】実施例３実施例１に記載した装置を用いて皮膚色の異なる数人の被験者の前腕における
光学的特性の変化を試験した。９人の被験者について試験を行った。試験は、朝
食後少なくとも２時間経ってから行い、各日、午前１０時から正午までの間に完
了した。９人に対する試験は数日にわたって行った。被験者のうち２人はタイプ
ＩＩの糖尿病であった。温度は３８℃と２２℃の間で変化させた。μ_ｓ’とμ_ａの値は本願実施例２に記載した方法によって計算した。

【００９４】 μ_ｅｆｆの値は式（２）を用いて計算した。所定の温度についての光浸透の深
さはδ＝１／μ_ｅｆｆとして計算した。次いで、温度を３８℃と２２℃の間で変
化させた結果としての光浸透の深さの変化（Δδ）を計算した。以下の３表は３
８℃と２２℃の間で温度を変調させた結果得られた組織中での光浸透の深さの変
化をまとめたものである。表２は５９０ｎｍの波長の光についてのデータであり
、表３は７５０ｎｍの波長の光についてのデータ、表４は９５０ｎｍの波長の光
についてのデータである。

【００９５】表２は、温度が人の前腕組織への光浸透の深さに及ぼす影響を５９０ｎｍの波
長の光について示す。

【表２】

【００９６】表２に示すように、５９０ｎｍの波長の光について、温度は、人の前腕組織へ
の光浸透の深さに影響を及ぼす。この波長（μ_ａ＝２．２ｃｍ^−１）ではヘモグ
ロビンの高い吸収があるため、組織への光浸透の深さは５９０ｎｍの波長の光で
は浅くなっている。すべての被験者について、光浸透の深さは２２℃でより深く
なった。組織の温度が３８℃から２２℃に下げられると、平均して光浸透の深さ
は１７８μｍ増加した。被験者２および８は、事前に数年間にわたってタイプＩ
Ｉの糖尿病と診断されていた点に注意すべきである。被験者１および３〜７につ
いては、温度を下げることにより、光浸透の深さの増加は５９０ｎｍの波長の光
で、１０２〜１９５μｍの範囲にわたり、一方、２人の長期糖尿病被験者２およ
び８では、光浸透の深さの増加は同じの波長の光で、２０２〜３１５μｍの範囲
であった。

【００９７】表３は、温度が人の前腕組織への光浸透の深さに及ぼす影響を７５０ｎｍの波
長の光について示す。

【表３】

【００９８】表３に示すように、７５０ｎｍの波長の光について、温度は、人の前腕への光
浸透の深さに影響を及ぼす。すべての被験者について、光浸透の深さは３８℃よ
り２２℃でより深くなった。組織の温度が３８℃から２２℃に下げられると、平
均して光浸透の深さは３６０μｍ増加した。５９０ｎｍの波長の光での観察結果
と同様に、被験者１および３〜７については、温度を下げることにより、光浸透
の深さの増加は７５０ｎｍの波長の光で、１４３〜４１７μｍの範囲にわたり、
一方、２人の長期糖尿病被験者２および８では、光浸透の深さの増加は同じの波
長の光で、それぞれ７８１と９３０μｍであった。

【００９９】表４は、温度が人の前腕組織への光浸透の深さに及ぼす影響を９５０ｎｍの波
長の光について示す。

【表４】

【０１００】表４に示すように、９５０ｎｍの波長の光についてもやはり、温度は、人の前
腕組織への光浸透の深さに影響を及ぼす。すべての被験者について、組織への光
浸透の深さは３８℃より２２℃でより大きくなった。組織の温度が３８℃から２
２℃に下げられると、平均して光浸透の深さは３２０μｍ増加した。被験者１お
よび３〜７については、温度を下げることにより、光浸透の深さの増加は９５０
ｎｍの波長の光で、１２６〜２８２μｍの範囲にわたり、一方、２人の長期糖尿
病被験者２および８では、光浸透の深さの増加は同じの波長の光で、それぞれ８
３０と１４９２μｍであった。

【０１０１】これら３波長で、光浸透の深さは温度に対し逆の関係にあった。有効減衰係数
μ_ｅｆｆは温度に直接関係していた。温度が上昇すると吸収係数および分散係数
はともに増加し、この結果、光浸透の深さは減少した。光浸透の深さの値および
温度の関数としての光浸透の深さの変化は組織中での光の伝搬波長によって変わ
る。この現象は部分的には、血液による光の吸収の減少によるものである。皮下
層への血液潅流は、皮膚温度が下がると低下する。組織中への光浸透は、吸収お
よび分散係数の値の両方に依存するため、温度変化がこれらのパラメーターを変
化させる、光浸透の深さは数百μｍまで変化する。

【０１０２】実施例４この例では、本発明の装置および方法を、食事許容試験におけるグルコールの
濃度変化の非観血的トラッキングに使用する例を説明する。結果は、本発明の方
法により測定した組織の光学的性質と観血的方法によって測定した血中グルコー
ス濃度との間に良い相関があることを示している。図１に記載したのと同じ装置
および図２に記載したのと同様の試験手順を、３人の被験者について血中グルコ
ースレベルの体内判定に用いた。各被験者に対し、血中グルコースレベルの変化
を誘発するため、食事許容試験プロトコールを用いた。測定した反射率の値と体
外で判定した血中グルコースレベルとの間の相関を計算し、同様に、得られた吸
収係数および分散係数と体外で測定した血中グルコースレベルとの間の相関を計
算した。

【０１０３】各被験者は実験前に少なくとも８時間絶食した。各被験者の前腕背部で測定し
た反射率信号を時間を変えて判定した。試験継続中、皮膚温度を制御した。皮膚
温度は、２２℃から３８℃まで段階的かつ循環的に変化させた。各温度ステップ
で反射率を繰り返し４回測定し、４回の繰り返しからなる各セットを３つのサン
プリング距離（０．４４ｍｍ、０．９２ｍｍおよび１．８４ｍｍ）および３波長
（５９０ｎｍ、８００ｎｍおよび９５０ｎｍ）で行った。各温度ステップでのデ
ータは、約１００秒の間にわたって取った。フィンガースティク法により各被験
者の血液試料を５〜１５分おきに採取し、このようにして得られた血液を市販の
グルコール計で試験した。測定は被験者が断食状態に入ってから開始した。１０
分から２０分後、被験者は高糖分含有飲料（市販のフルーツジュース；１００〜
１２０ｇの砂糖を含む６８０ｍＬの液体）を摂取した。測定の全継続時間として
は約９０分〜約１２０分を費やした。

【０１０４】反射率データからμ_ｓ’およびμ_ａの値を計算した。図８Ａおよび図８Ｂは、
食事許容試験の間、温度を２２℃と３８℃の間に循環させた際の２人の被験者の
μ_ｓ’とμ_ａの値を示すものである。μ_ｓ’とμ_ａにおける通常の可逆的パター
ンが実験中９０分間にわたって継続した。再現性のあるμ_ｓ’のパターンは、実
験継続期間にわたって温度が可逆的かつ即座にμ_ｓ’に影響を及ぼすことを示し
ている。この結果は、温度を２２℃と３８℃の間で循環させる結果として、組織
の構造に永久的な変化は起こらないことを示唆している。ここで、μ_ａは６５０
ｎｍと８００ｎｍの波長の光では同様のパターンを示したが、５９０ｎｍの波長
の光では、時間経過に連れて漸増を示し、これは、いくつかの例では温度と無関
係であった。

【０１０５】第３の被験者について、食事許容試験において血中グルコースレベルを時間の
関数としてプロットしたものを図９に示す。丸は、フィンガースティックにより
得られた毛細血と家庭用グルコース計（ＧｌｕｃｏｍｅｔｅｒＥｌｉｔｅ（登
録商標）、ＢａｙｅｒＣｏｒｐ．、Ｅｌｋｈａｒｔ、ＩＮ）を用いた基準グル
コール試験の点を表す。これらの円を通る破線は、フィンガースティック毛細血
グルコースレベルのキュービックスプラインスムージングから得られる基準グル
コース濃度の適合値を示す。補完されたデータの点は、各時点での体外での血中
グルコース試験結果を示すが、時点は、実際に試験が行われた時点と一致するも
のではない。吸収係数および分散係数の値は、食事許容試験継続中の血中グルコ
ースレベルに従来の線形回帰分析を用いて当てはめた。相関係数の値は２２℃お
よび３８℃の両方で０．９７であり、したがって、良い較正性能を示している。
図１０を参照して、従来の線形回帰分析を用いて、食事許容試験継続中の血中グ
ルコースレベル値に当てはめて、３つのサンプリング距離および３波長における
反射率データに基づく数学的モデルが得られた。この数学的モデルは、食事許容
試験について２２℃および３８℃の両方で相関係数０．９９となり、したがって
、良い較正性能を示している。

【０１０６】これとは別に単一距離での反射率を、１９９９年８月３日出願；本願と同じ譲
受人に譲渡されており、その内容は参照により本願に組み入れられた、本願と同
時係属中の米国特許出願０９／３６６，０８４に記載のように用いた。相関係数
は温度に依存することが見出され、所定の温度においてある特定の距離で最適値
に達した。従来の線形回帰分析を用いて、各単一サンプリング距離の、３波長の
反射率測定を含むモデルを、基準グルコース濃度の補完値に相関させた。表５は
、食事許容試験中の様々な温度および距離で当てはめた線形回帰分析の相関係数
を示している。３８℃では、データを線形最少二乗法に当てはめて得られた最高
の相関係数はサンプリング距離ｒ＝０．４４ｍｍ（ｒ_１）におけるものである。
２２℃では、データを線形最少二乗法に当てはめ得られた最高の相関係数はサン
プリング距離ｒ＝０．９２ｍｍ（ｒ_３）におけるものである。

【０１０７】表５は、様々な温度でのグルコースの値と皮膚の反射率との相関を示す。

【表５】

【０１０８】グルコース濃度の基準値と、すべての距離から導かれたμ_ａおよびμ_ｓ’の組
み合わせから構成されるモデルを用いて計算したグルコースの値は、どの温度で
も良く相関している。

【０１０９】実施例５この例は、糖尿病罹患に関する被験者の調査について本発明の方法の有用性を
説明する。１０人の被験者から２９の測定結果を得た。各被験者は２または３回
試験した。データは、概ね、食事２時間後の午前１０〜正午の間に記録された。
被験者の前腕の背部側で拡散反射率の測定をする直前またはその直後に被験者の
基準血中グルコースレベルをフィンガースティック法を用いて得た血液をグルコ
ース計で測定した。反射率の値は、５９０ｎｍ、８００ｎｍおよび９５０ｎｍの
波長の光について、０．４、０．９２および１．８４ｍｍのサンプリング距離で
記録した。３つのサンプリング距離で反射された光の強度はμ_ａおよびμ_ｓ’を
計算するため、および各波長での光浸透の深さ（δ）を求めるために用いられた
。測定は測定部位の温度を２２℃として（約４分間隔で）９回、次いで温度を３
８℃に上げてその温度に安定させてさらに９回行った。

【０１１０】反射率データは基準血中グルコースレベルに基づいて２群のいずれかに分類さ
れた。血中グルコースレベルが１１０ｍｇ／ｄｌ未満のデータ（１５データポイ
ント）は第１群に割り当てられた。血中グルコースレベルが１１０ｍｇ／ｄｌ以
上のデータ（１４データポイント）は第２群に割り当てられた。第２群のデータ
ポイントは、３人のタイプＩＩ糖尿病被験者から生成された。この２群は、温度
２２℃から３８℃に変化させた際に、皮膚の光学的性質について大きな違いを見
せた。第１に、第２群の被験者（糖尿病患者）は８００ｎｍおよび９５０ｎｍの
波長の光について、大きなμ_ａの増加を示した。第２に、８００ｎｍおよび９５
０ｎｍの波長の光について組織への光浸透の深さの減少（−Δδ）は、第２群（
糖尿病患者）が第１群（非糖尿病患者）に比べて大きかった。第３に、２２℃で
のμ_ａの平均値は、第２群の被験者の方が第１群の被験者よりも低かった。図１
１はデータを分散プロットしたものである。ここで、８００ｎｍの波長の光につ
いて光浸透の深さδ（ｍｍ単位）の減少をｙ軸に、観血的に判定したグルコース
濃度をｘ軸に示してある。このプロットは、本発明の方法を用いれば、例えば、
被験者の糖尿病の状態のような病状を統計的に分類し得ることを示している。例
えば、パラメーター−Δδについて０．１５の閾値を用いれば、検査対象の被験
者の２９のデータポイントのうち２３ポイントが糖尿または非糖尿病のいずれか
に正確に分類できる。

【表６】

【０１１１】図１１と表６に示すデータは、本発明の方法および装置を用いて糖尿病の潜在
的な発生人口を調査することの可能性を示している。このような試験は痛みを伴
わず、多数の人々について糖尿病罹患のリスクをチェックする必要のある時には
いつでも行うことができる。このような試験は、これまでに診断されていない糖
尿病のケースに早期警告あるいは警告点をもたらすことができる。この方法は、
組織および血中成分の吸収および分散パラメーターの変化を測定することに基づ
いているので、これらのパラメーターを変化させる他の病状と相関させることも
可能である。本発明の方法は、血中の分析物濃度および血液循環が正常な状態と
は異なる、末梢血管障害、皮膚病および新生物性疾患の診断に用いることができ
る。

【０１１２】この例と前記検討例（実施例４）で得られた６４個の光学的データポイントを
６項の一般化された線形モデルを用いて基準グルコース値に当てはめると、相関
係数０．７９（標準較正誤差＝２８．８ｍｇ／ｄｌ）の線形適合が得られた。モ
デルの６項は、吸収係数の変化（５９０ｎｍでのΔμ_ａ）、５９０ｎｍおよび９
５０ｎｍでのΔ（１／μ_ａ）、分散係数の変化（５９０ｎｍでのΔμ_ｓ’）、８
００ｎｍでのΔ（１／μ_ｓ’）、および光浸透の深さの変化（９５０ｎｍでのΔ
δ）とした。

【０１１３】図１２は、グルコース値に対する６項の適合結果を示す。６４個のデータポイ
ントをクラーク（Ｃｌａｒｋ）エラー格子の形式でプロットしたもので、試験さ
れた被験者について観血的に測定された血中グルコースレベルと計算された血中
グルコースレベルとの関係が確立され、データポイントが受容可能な分散を示し
ている。データプロットの大部分がクラークエラー格子のＡゾーンに入っている
。クラーク（Ｃｌａｒｋ）エラー格子の表現は、グルコース計の性能データを示
す方法である。本試験方法によって判定された血中グルコースレベルを、基準方
法、すなわち、観血的方法によって判定された血中グルコースレベルに対してプ
ロットする。試験方法の性能は、大部分のデータがＡまたはＢゾーン、主として
Ａゾーンに入るとき受容可能と見なされる。データポイントがプロットのＣ、Ｄ
、Ｅゾーンに入るときは、試験方法が誤った結果を与え、誤った診談的介入につ
ながり得ることを示す。

【０１１４】本発明の範囲および本発明の思想から逸脱することなく本発明に種々の修正や
変更を加えることは、当業者には明らかであり、本発明はここに述べた例示的な
実施形態に不当に限定されてはならないという点が理解されるべきである。

【図面の簡単な説明】

【図１】異なる温度での組織への光浸透を示す図である。

【図２】本発明における使用に適した装置を示すブロック図である。

【図３Ａ】分岐した光学プローブの部分を示す図である。

【図３Ｂ】分岐した光学プローブの部分を示す図である。

【図４】光捕集素子と照射素子との間の定格間隔距離ｒを示す図である。

【図５】人のボランティア実験の身体対応部を示す図である。

【図６Ａ】５９０ｎｍ、６５０ｎｍ、８００ｎｍの波長の光に対する、温度の関数として
の、人の前腕皮膚の反射率の変化を示す図である。

【図６Ｂ】５９０ｎｍ、６５０ｎｍ、８００ｎｍの波長の光に対する、同一固人のμ_ａ、
μ_ｓ’ の計算値を示す図である。

【図７】異なる被験者に対する、温度の関数としての散乱係数のプロット図である。

【図８Ａ】５９０ｎｍ、８００ｎｍ、９５０ｎｍの波長の光に対する、食事許容試験中に
温度が２２℃〜３８℃で周期的に変化する際の、３人の被験者のμ_ａ値およびμ _ｓ ’値を示す図である。

【図８Ｂ】５９０ｎｍ、８００ｎｍ、９５０ｎｍの波長の光に対する、食事許容試験中に
温度が２２℃〜３８℃で周期的に変化する際の、３人の被験者のμ_ａ値およびμ _ｓ ’値を示す図である。

【図９】吸収および散乱係数に基づくモデルを使用した、２２℃と３８℃での食事許容
試験データに適合したグルコース較正を示す図である。

【図１０】反射率の値に基づくモデルを使用した、２２℃と３８℃での食事許容試験デー
タに適合したグルコース較正を示す図である。

【図１１】異なる糖尿病および非糖尿病の被験者に対する、温度が２２℃〜３８℃で変化
する際の、光浸透深さの値の変化の分布を示す図であり、円は糖尿病の被験者の
データを表す。

【図１２】複数回繰り返され、クラーク・エラー・格子表示としてプロットされた、複数
の糖尿病および非糖尿病の被験者に対するグルコース値の較正データを示す図で
ある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者イエー，シユウ−ジエンアメリカ合衆国、イリノイ・60030、グレイズレイク、ストラツトフオード・コート・920 (72)発明者ウー，シヤオマオアメリカ合衆国、イリノイ・60031、ガーニー、ウエスト・ガーニー・グレン・ 17188 (72)発明者カンター，スタニスローアメリカ合衆国、イリノイ・60089、バツフアロー・グローブ、サテンウツド・テラス・485 (72)発明者ハンナ，チヤールズ・エフアメリカ合衆国、イリノイ・60048、リバテイビル、ウエスト・リンカーン・アベニユー・410 (72)発明者ジエン，ツイー−ウエンアメリカ合衆国、イリノイ・60061、バーノン・ヒルズ、アプルトン・ドライブ・ 311 Ｆターム(参考） 2G059 AA02 AA06 BB12 DD12 DD16 EE01 EE02 EE11 GG07 HH01 HH02 HH06 JJ02 JJ11 JJ12 JJ17 JJ22 JJ23 JJ24 JJ25 KK01 MM01 MM05 4C038 KK10 KL07

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】生体試料の少なくとも１つのパラメータを測定する方法であ
って、（ａ）前記生体試料の温度を、前記生体試料の生理学的温度範囲内である第１
の温度に設定するステップと、（ｂ）前記第１の温度で前記生体試料の光学測定を行うステップと、（ｃ）前記生体試料内の第１の深さに対応する第１の温度で、前記生体試料の
少なくとも１つの光学的パラメータを判定するステップと、（ｄ）前記生体試料の前記第１の温度を、前記生体試料の生理学的温度範囲内
である少なくとも第２の温度に変えるステップと、（ｅ）前記少なくとも第２の温度で前記生体試料の前記光学測定を行うステッ
プと、（ｆ）前記生体試料内の第２の深さに対応する少なくとも第２の温度で、前記
生体試料の少なくとも１つの光学的パラメータを判定するステップと、（ｇ）前記生体試料の深さに関する前記少なくとも１つの光学的パラメータの
関数関係から、前記生体試料の前記少なくとも１つのパラメータを判定するステ
ップとを含む方法。
【請求項２】前記生体試料の前記温度変化により、前記生体試料内の光浸
透深さが変化する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】前記光学測定が拡散反射率測定である、請求項１に記載の方
法。
【請求項４】前記光学測定が空間分解拡散反射率測定である、請求項１に
記載の方法。
【請求項５】前記光学測定が周波数領域測定である、請求項１に記載の方
法。
【請求項６】前記拡散反射率測定が単一のサンプリング距離で行われる、
請求項３に記載の方法。
【請求項７】前記第１の温度と前記少なくとも第２の温度とが、約０℃〜
約４５℃の範囲内である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】前記第１の温度と前記少なくとも第２の温度とが、約１５℃
〜約４５℃の範囲内である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】前記光学測定が、約４００ｎｍ〜約２５００ｎｍの範囲内の
少なくとも１つの波長の光を使用して行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】前記光学測定が、約６００ｎｍ〜約１３００ｎｍの範囲内
の少なくとも１つの波長の光を使用して行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】前記生体試料の前記少なくとも１つのパラメータが、分析
物の濃度である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】前記分析物が、グルコース、ヘモグロビン、または水であ
る、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】前記少なくとも１つの光学的パラメータが、吸収係数、散
乱係数、平均自由行程、有効減衰係数、または光浸透の深さである、請求項１に
記載の方法。
【請求項１４】前記生体試料が、切除した組織または生検試料である、請
求項１に記載の方法。
【請求項１５】前記生体試料が人の身体部分である、請求項１に記載の方
法。
【請求項１６】前記生体試料が、無傷の人の皮膚、食道組織、腸組織、ま
たは子宮組織である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】前記生体試料の前記少なくとも１つのパラメータが、病状
を示すパラメータである、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】前記病状が、糖尿病の状態、血管疾患の状態、皮膚疾患の
状態、または新生物疾患の状態である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】複数の層を有する生体試料の少なくとも１つのパラメータ
を測定する方法であって、（ａ）前記生体試料の温度を、前記生体試料の生理学的温度範囲内である第１
の温度に設定するステップと、（ｂ）前記第１の温度で前記生体試料の光学測定を行うステップと、（ｃ）前記生体試料の第１の層の少なくとも１つの光学的パラメータを判定す
るステップであって、前記第１の層が前記生体試料の第１の深さに位置し、前記
第１の温度が前記生体試料の第１の深さに対応するステップと、（ｄ）前記生体試料の前記第１の温度を、前記生体試料の前記生理学的温度範
囲内である少なくとも第２の温度に変えるステップと、（ｅ）前記少なくとも第２の温度で前記生体試料の前記光学測定を行うステッ
プと、（ｆ）前記生体試料の少なくとも第２の層の前記少なくとも１つの光学的パラ
メータを判定するステップであって、前記少なくとも第２の層が前記生体試料の
少なくとも第２の深さに位置し、前記少なくとも第２の温度が前記生体試料の前
記第２の深さに対応するステップと、（ｇ）前記生体試料の深さに関する前記少なくとも１つの光学的パラメータの
関数依存性から、前記生体試料の少なくとも１つのパラメータを判定するステッ
プとを含む方法。
【請求項２０】前記生体試料の前記温度変化により、前記生体試料内の光
浸透深さが変化する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】前記光学測定が拡散反射率測定である、請求項１９に記載
の方法。
【請求項２２】前記光学測定が空間分解拡散反射率測定である、請求項１
９に記載の方法。
【請求項２３】前記光学測定が周波数領域測定である、請求項１９に記載
の方法。
【請求項２４】前記拡散反射率測定が単一のサンプリング距離で行われる
、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】前記第１の温度と前記少なくとも第２の温度とが、約０℃
〜約４５℃の範囲内である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】前記第１の温度と前記少なくとも第２の温度とが、約１５
℃〜約４２℃の範囲内である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２７】前記光学測定が、約４００ｎｍ〜約２５００ｎｍの範囲内
の少なくとも１つの波長の光を使用して行われる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２８】前記光学測定が、約６００ｎｍ〜約１３００ｎｍの範囲内
の少なくとも１つの波長の光を使用して行われる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２９】前記生体試料の前記少なくとも１つのパラメータが、分析
物の濃度である、請求項１９に記載の方法。
【請求項３０】前記分析物が、グルコース、ヘモグロビン、または水であ
る、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】前記少なくとも１つの光学的パラメータが、吸収係数、散
乱係数、平均自由行程、有効減衰係数、または光浸透の深さである、請求項１９
に記載の方法。
【請求項３２】前記生体試料が、切除した組織または生検試料である、請
求項１９に記載の方法。
【請求項３３】前記生体試料が人の身体部分である、請求項１９に記載の
方法。
【請求項３４】前記生体試料が、無傷の人の皮膚、食道組織、腸組織、ま
たは子宮組織である、請求項１９に記載の方法。
【請求項３５】前記生体試料の前記少なくとも１つのパラメータが、病状
を示すパラメータである、請求項１９に記載の方法。
【請求項３６】前記病状が、糖尿病の状態、血管疾患の状態、皮膚疾患の
状態、または新生物疾患の状態である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】生体試料の少なくとも１つの光学的パラメータを判定する
装置であって、（ａ）前記生体試料の領域に光を照射する手段と、（ｂ）前記生体試料の領域から再射出された光を捕集する手段と、（ｃ）放射が前記生体試料の特定の深さまで浸透するように、前記生体試料の
温度を、前記生体試料の生理学的範囲内の温度に変える手段と、（ｄ）捕集された再射出光の強度を、複数の温度で測定する手段であって、測
定された強度が、前記生体試料の異なる深さから再射出された光に対応する手段
と、（ｅ）前記生体試料の深さに関する少なくとも１つの光学的パラメータの依存
性から、前記生体試料の少なくとも１つのパラメータを計算する手段とを含む装置。
【請求項３８】前記生体試料の前記温度変化により、前記生体試料内の光
浸透深さが変化する、請求項３７に記載の装置。
【請求項３９】前記捕集された再射出光の前記強度を使用して、前記生体
試料の拡散反射率を判定する、請求項３７に記載の装置。
【請求項４０】前記捕集された再射出光の前記強度を使用して、前記生体
試料の空間分解拡散反射率を判定する、請求項３７に記載の装置。
【請求項４１】前記捕集された再射出光の前記強度を使用して、前記生体
試料の周波数領域測定を判定する、請求項３７に記載の装置。
【請求項４２】前記捕集された再射出光の前記強度が単一のサンプリング
距離で判定される、請求項３７に記載の装置。
【請求項４３】前記温度が約０℃〜約４５℃である、請求項３７に記載の
装置。
【請求項４４】前記試料に照射するために使用される前記光が、約４００
ｎｍ〜約２５００ｎｍの少なくとも１つの波長を有する、請求項３７に記載の装
置。
【請求項４５】前記試料に照射するために使用される前記光が、約６００
ｎｍ〜約１３００ｎｍの少なくとも１つの波長を有する、請求項３７に記載の装
置。
【請求項４６】前記生体試料の前記少なくとも１つのパラメータが、分析
物の濃度である、請求項３７に記載の装置。
【請求項４７】前記分析物が、グルコース、ヘモグロビン、および水で構
成される群から選択される、請求項４６に記載の装置。
【請求項４８】前記少なくとも１つの光学的パラメータが、吸収係数、散
乱係数、平均自由行程、有効減衰係数、または光浸透の深さで構成される群から
選択される、請求項３７に記載の装置。
【請求項４９】前記生体試料が、無傷の人の皮膚、食道組織、腸組織、ま
たは子宮組織で構成される群から選択される、請求項３７に記載の装置。
【請求項５０】前記生体試料の前記少なくとも１つのパラメータが、病状
の指標である、請求項３７に記載の装置。
【請求項５１】前記病状が、糖尿病の状態、血管疾患の状態、皮膚疾患の
状態、および新生物疾患の状態で構成される群から選択される、請求項３７に記
載の装置。
【請求項５２】前記照射手段および前記温度変更手段が内視鏡に含まれる
、請求項３７に記載の装置。