JP2007151618A - グルコースの非侵襲性測定法及びグルコースの非侵襲性測定装置 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】皮膚栄養毛細管内のグルコース代謝の変化を誘発し、プローブを皮膚に接触させる時間の関数として、複数の光源検出器間距離及び複数の波長における局在反射率光信号の変化を測定し、信号に対する組織プローブ適応性の影響が最小限に抑えられる時間ウインドウを選択するとともに、時間ウインドウ内で測定された信号を後続の計算のために使用し、複数の光源検出器間距離での複数の局在反射率値と時間ウインドウ内でかつ少なくとも2つの波長における複数の時間間隔での複数の波長とから、一セットの関数を計算し、計算関数の組み合わせと生体のグルコース濃度との間の較正関係を導き出し、後続の測定で、体液中のグルコース濃度を予測するために較正関係を使用する。
【選択図】 図1
Description
特許文献1、2、3、4、5、6、7及び8は、光学プローブを体の部分と接触させることによってグルコースを測定し、かつ600〜1100nmの近赤外(NIR)中の反射又は透過信号を測定する方法を記載している。一般的に、血液を含む体の部分(例えば、指)が、1つ又はそれ以上の光波長によって照明され、かつ1つ又はそれ以上の検出器が、体の部分を透過した光を検出する。グルコースレベルは、グルコースの基準スペクトル及び背景干渉への比較から導かれる。これらの特許は、グルコース濃度変化への体の生理的応答を扱っておらず、測定した光信号に対する組織−プローブ適応効果を扱っていない。
Simonsen et alの特許文献20及びGratton et alの特許文献21は、子ウシ筋肉及び腹部のような深層組織構造内での散乱係数を測定する方法を開示している。測定プローブの幾何学的配置、光光源及び検出点の間の距離、並びに光輸送方程式への拡散近似の使用は、約数センチメートルの組織の深さでの光サンプリングを必要とした。
他の特許及び公開が、被検体からのIR放射に依存する方法を開示している。Sterling et alの特許文献22及び23は、グルコースのNI測定に熱変調IR放射を使用した。グルコース測定手段としての被検体からの代謝熱放射の使用は、Cho et alの特許文献24及び25、並びに特許文献26(2005年6月)及び特許文献27(2005年6月)によって開示された。数件の実験データが雑誌の記事で開示された:非特許文献13及び14である。Cho et alは、温度変化を引き起こす体の概日効果を、おそらく同様に温度変化を引き起こすグルコース濃度の変化と切り離さなかった。Cho et alは、光又は熱信号に対する皮膚−プローブ適応効果を考慮に入れず、かつグルコース代謝に影響を及ぼす温度変化を生じさせなかった。
皮膚栄養毛細管内のグルコース代謝の変化を誘発するステップと、前記変化は少なくとも1つの温度調節した局在反射率光学プローブを皮膚に接触することによって誘発され、前記プローブは前記プローブのすぐ近傍でかつ皮膚血管系が取り囲む深さまで組織温度変化を誘発するために皮膚の正常温度と実質的に異なる温度に調節され、前記温度変化が糖分解率を変化させ、前記温度強化糖分解が光減衰、組織の酸素消費及びヘモグロビン変異体の濃度に関して変化を起こさせる、
前記局在反射率プローブを皮膚に接触させる時間の関数として、複数の光源−検出器間距離及び複数の波長における局在反射率光信号の変化を測定するステップと、前記測定ステップは皮膚−プローブ接触から特定時間帯にわたって行われる、
前記信号に対する組織−プローブ適応性の影響が最小限に抑えられる時間ウインドウを選択するとともに、前記時間ウインドウ内で測定された前記信号を後続の計算のために使用するステップと、前記時間ウインドウ内では前記温度に誘発される糖分解の影響は時間依存性を有する、
前記複数の光源−検出器間距離での前記複数の局在反射率値と、前記時間ウインドウ内でかつ少なくとも2つの波長における複数の時間間隔での前記複数の波長とから、一セットの関数を計算するステップと、
前記計算関数の組み合わせと生体のグルコース濃度との間の較正関係を導き出すステップと、
後続の測定で、体液中のグルコース濃度を予測するために前記較正関係を使用するステップとを具備する方法である。
本発明の第2局面は、強い色の生物学的指標としてヘモグロビン変異体による光散乱及び光吸収に応じて変化する反射光強度を用いたグルコースの非侵襲性測定法において、
皮膚栄養毛細管内のグルコース代謝の変化を誘発させ、そして前記グルコース代謝の変化とともにヘモグロビン変異体濃度を変化させるために、皮膚の正常温度と実質的に異なる温度に調節された局在反射率光学プローブを皮膚に接触させるステップと、
前記信号に対する組織−プローブ適応性の影響が最小限に抑えられるデータ収集用の時間ウインドウを選択するステップと、
様々な光源−検出器間距離、様々な波長、様々な接触時間に対する局在反射光信号の変化を、プローブを皮膚に接触させてから一定時間の間測定するステップと、
グルコース代謝に対する温度の影響の結果として、ヘモグロビンによる光吸収の変化に対する熱刺激の影響に関連する少なくとも1つの関数の変化を計算するステップと、
光散乱及び血流の変化の結果として、光減衰の変化に対する熱刺激の効果に関連する少なくとも1つの関数の変化を計算するステップと、
前記局在反射率の信号から導き出された前記関数の組み合わせと、グルコース濃度との間の較正関係を導き出すステップと、
後続の時間での被検体中のグルコース濃度を予測するために前記測定及び前記確立した較正関係を使用するステップを含む方法である。
本発明の第3局面は、糖分解によるグルコース代謝の時間依存性の増強を誘発する、被検体中のグルコースの非侵襲性測定装置において、
皮膚栄養毛細管内のグルコース代謝の変化を誘発させ、前記温度変化により糖分解率を変化させ、前記温度強化糖分解により光減衰、組織の酸素消費及びヘモグロビン変異体の濃度に関して変化を起こさせるために、皮膚に接触された局在反射率光学プローブの温度を、前記プローブのすぐ近傍でかつ皮膚血管系が取り囲む深さまで組織温度変化を誘発するために皮膚の正常温度と実質的に異なる温度に調節する手段と、
前記局在反射率プローブを皮膚に接触させる時間の関数として、複数の光源−検出器間距離及び複数の波長における局在反射率光信号の変化を、皮膚−プローブ接触から特定時間帯にわたって測定する手段と、
前記信号に対する組織−プローブ適応性の影響が最小限に抑えられる時間ウインドウを選択するとともに、前記時間ウインドウ内で測定された前記信号を後続の計算のために使用する手段と、
前記複数の光源−検出器間距離での前記複数の局在反射率値と、前記時間ウインドウ内でかつ少なくとも2つの波長における複数の時間間隔での前記複数の波長とから、一セットの関数を計算する手段と、
前記計算関数の組み合わせと生体のグルコース濃度との間の較正関係を導き出す手段と、
後続の測定で、体液中のグルコース濃度を予測するために前記較正関係を使用する手段とを具備するグルコースの非侵襲性測定装置である。
本発明の第4局面は、強い色の生物学的指標としてヘモグロビン変異体による光散乱及び光吸収に応じて変化する反射光強度を用いたグルコースの非侵襲性測定装置において、
皮膚栄養毛細管内のグルコース代謝の変化を誘発させ、そして前記グルコース代謝の変化とともにヘモグロビン変異体濃度を変化させるために、皮膚に接触された局在反射率光学プローブの温度を皮膚の正常温度と実質的に異なる温度に調節する手段と、
前記信号に対する組織−プローブ適応性の影響が最小限に抑えられるデータ収集用の時間ウインドウを選択する手段と、
様々な光源−検出器間距離、様々な波長、様々な接触時間に対する局在反射光信号の変化を、プローブを皮膚に接触させてから一定時間の間測定する手段と、
グルコース代謝に対する温度の影響の結果として、ヘモグロビンによる光吸収の変化に対する熱刺激の影響に関連する少なくとも1つの関数の変化を計算する手段と、
光散乱及び血流の変化の結果として、光減衰の変化に対する熱刺激の効果に関連する少なくとも1つの関数の変化を計算する手段と、
前記局在反射率の信号から導き出された前記関数の組み合わせと、グルコース濃度との間の較正関係を導き出す手段と、
後続の時間での被検体中のグルコース濃度を予測するために前記測定及び前記確立した較正関係を使用する手段とを具備するグルコースの非侵襲性測定装置である。
本発明の一実施形態は、Khalil et alの米国特許第6662030号明細書、並びにKhalil et al、J Biomed Opt.2003;8:191−205、Yeh et al、J Biomed Opt.2003;8:534−44、及びYeh et al Clin Chem.2003;49:924−34によって記載されたものと類似する温度調節した局在反射率光学プローブを用いる。米国特許第6662030号明細書(Khalil et al)に記載された、温度調節したプローブを使用する局在反射率信号の測定は、温度、又は所与の温度でのプローブ及び体の部分の間の接触時間に応じて光信号を生じさせる。検出した信号は、組織発色団及び赤血球による光吸収に、かつ組織散乱の中心及び赤血球からの光の散乱に対応する。血液による可視及びNIR光吸収は、主に赤血球(RBC)中のヘモグロビン変異体による光吸収による。それらは、オキシヘモグロビン(約95%)及びデオキシヘモグロビン(約5%)を含む。
d[G]/dt=−k1[G]RBC (1)
[G]RBC=χ[G]Blood (2)
(χは、人の糖尿病状態、インスリン濃度及びインスリン感性によって決定される分数である、分配係数である)のように表現することが可能である。
d[G]/dt≒−k2d[HbO2]/dt=k3d[酸素消費]/dt (3)
及び
d[G]/dt≒k4dμeff/dt (4)
一次率速度論を前提とすれば、グルコース濃度は、次のように表現できる。
[G]≒k4d[酸素消費]/dt (5)
及び
[G]≒k5dμeff/dt (6)
本発明の一実施形態によれば、グルコース濃度は、2つの応答の和から次のように計算できる。
[G]=Σi[f1i(物理的応答)]+Σj[f2j(生理的応答)] (7)
本発明の一実施形態のもう一つの側面は、ヘモグロビン変異体による光吸収に対応する、2つの波長での相対反射率の変化が、栄養毛細管の適用した熱刺激の結果生じることである。毛細管床内のこのヘモグロビン吸収の変化は、赤血球内のグルコース代謝程度又は糖分解率の指標として使用される。糖分解は、赤血球中のグルコースの唯一の代謝経路なので、ヘモグロビンの酸素化状態の変化は、糖分解の特異的指標であり、かつ血液グルコース濃度の指標として使用できる。酸素消費率又は酸素消費程度は、生理的パラメータとして使用でき、かつグルコース濃度の変化と相関関係を有し得る。
[G]=Σi[ai *{(dμeff/dt)}λi]+Σj[bj *(dOC/dt)rj] (8)
と表現する。
d(OC)/dt=α{d(μa660/μa940/dt} (9a)
d(OC)/dt=β{d(μa660/μa880/dt} (9b)
後者の関数形式は、パルスオキシメトリとして知られる心拍動中に動脈酸素飽和の計算に使用されるものと類似する。
Ln(1/R(r1)対Ln(R(ri)/R(r1)のプロットは、吸収係数及び散乱係数の間の相互作用のモンテカルログリッドでの追跡をもたらす。プローブ/皮膚相互作用中の様々な時点でのLn(1/R(r1)対Ln(R(ri)/R(r1)のプロットは、モンテカルロ様グリッドをもたらし、その勾配は、実効減衰係数、μeffに関連し得る。
Σi[ai *{(dμeff/dt)}λi]=Σi[ai *{dIn(1/R1)/dLn(Ri/R1)}λi] (10)
生理的応答の変化は、次のように表現できる。
Σj[bj *{d(μa660/μa940/dt}]=Σj[bj *{dLn(R660/R940)/dt}rj] (11)
それ故に、血液グルコース濃度は、定義された光源−検出器間距離及び波長での局在反射光強度比の点で、次のように表現できる。
[G]=Σi[ai *{dIn(1/R1)/dLn(Ri/R1)}λi]+Σj[bj *{dLn(R660/R940)/dt}rj] (12)
ここでλi=592、660又は880nmであり、かつrjは、光源−検出器間距離である。tn秒からt秒の間の同じ時間ウインドウ内の初期時間t0秒へ各局在−反射率信号を正規化することは、次のような結果となる。
[G]=Σi[ai *{dIn(1/R1)/dLn(Ri/R1)}λi]+Σj[bj *{Ln(R660/R940)t/Ln(R660/R940)t0}rj] (13)
方程式(13)の第1項は、吸収及び散乱係数両方の変化を説明する。散乱は、最短の光源−検出器間距離及び低い吸収値で優位である。吸収は、最長の光源−検出器間距離及び高い吸収値で優位であり、このことは、ヘモグロビン吸収波長での測定に当てはまる。
時間t秒の(μa)592nm≒Ln(R592)t=εC[HbO2(t)]+εC[Hb(t)]、592nmで (15)
開始時の(μa)592nm≒Ln(R592)0=10,468*C[HbO2(0)]+25,470*[Hb(0)] (16)
時間t秒の(μa)592nm≒Ln(R592)t=10,468*C[HbO2(t)]+25,470*[Hb(t)] (17)
同様の方程式が、他の波長660、880及び940nmで書ける。方程式(16)を方程式(17)から減じることにより、592nmでの吸収係数の変化が、温度ジャンプの結果として次のように示される。
Δ(μa)592nm≒Ln[(R592)t/(R592)0]=10,468*ΔC[HbO2]+25,470*ΔC[Hb] (18)
ΔC[HbO2]は、温度誘発糖分解に必要な酸素を発生させる、HbO2濃度の温度誘発変化である。同様の方程式が、他の波長で適用され、方程式(19)から(21)をもたらす。
Δ(μa)660nm≒Ln[(R660)t/(R660)0]=320*C[HbO2]+3,227*C[Hb] (19)
Δ(μa)880nm≒Ln[(R880)t/(R880)0]=1,214*C[HbO2]+673*C[Hb] (20)
Δ(μa)940nm≒Ln[(R940)t/(R940)0]=1,214*C[HbO2]+6,934*C[Hb] (21)
方程式(21)を36.75で乗じることにより、C[HbO2]に関して方程式(18)及び(21)を解き、方程式(22)を与える。
36.75*Ln[(R940)t/(R940)0]=36.75×1,214*C[HbO2]+25,470*C[Hb] (22)
方程式(22)を方程式(18)から減じる。
{36.75*Ln[(R940)t/(R940)0]−Ln[(R592)t/(R592)0]}=34,150*ΔC[HbO2] (23)
ΔC[HbO2]に関して解く。
ΔC[HbO2]=(2.928×10−5)*{36.75*Ln[(R940)t/(R940)0]−Ln[(R592)t/(R592)0]} (24)
880nm及び592nmに関して解くことにより、次の式が与えられる。
ΔC[HbO2]=(2.928×10−5)*{36.75*Ln[(R880)t/(R880)0]−Ln[(R592)t/(R592)0]} (25)
本発明の一実施形態の実施態様は、糖分解過剰によるグルコースのモル濃度の変化、Δ[G]が、ΔC[HbO2]に関連することである。
Δ[G]α2.928×10−5*{36.75*Ln[(R940)t/(R940)0]−Ln[(R592)t/(R592)0]} (26)
Δ[G]をモル単位からmg/dlに変換するために、1.8×104で乗じる。
Δ[G]αΔC[HbO2]αF(OC)1=0.527*{36.75*Ln[(R940)t/(R940)0]−Ln[(R592)t/(R592)0]} (27)
F(OC)1は、592nm及び940nmでの局在−反射率光学測定からの酸素消費を表現する関数である。
次の同じステップにより、660nm及び940nmで測定される反射率から、酸素消費関数F(OC)2を計算することは、可能である。
4.6566*Ln[(R940)t/(R940)0]=5,653*ΔC[HbO2]+3,227*C[Hb] (28)
方程式(19)を方程式(28)から減じる。
{4.969*Ln[(R940)t/(R940)0]−Ln[(R660)t/(R660)0]}=5,621*ΔC[HbO2] (29)
ΔC[HbO2]=(1/5621)*{4.6566*Ln[(R940)t/(R940)0]−Ln[(R660)t/(R660)0]} (30)
ΔC[HbO2]=1.779×10−4*{4.6566*Ln[(R940)t/(R940)0]−Ln[(R660)t/(R660)0]} (31)
本発明の実施態様は、ΔC[HbO2]が、Δ[グルコース]、Δ[G]と相関関係を有し、熱刺激の結果生じる糖分解過剰によるグルコースのモル濃度の変化が、方程式(26)の場合と同じように、ΔC[HbO2]に比例することである。
Δ[G]α1.779×10−4*{4.6566*Ln[(R940)t/(R940)0]−Ln[(R660)t/(R660)0]} (32)
Δ[G]濃度をモル単位からmg/dlに変換するために、1.8×104で乗じる。
Δ[G]αΔC[HbO2]αF(OC)2=3.2022*{4.6566*Ln[(R940)t/(R940)0]−Ln[(R660)t/(R660)0]} (33)
F(OC)2は、660nm及び940nmでの局在−反射率光学測定からの酸素消費を表現する関数である。酸素消費関数F(OC)1及びF(OC)2は、概念的に類似するが、皮膚構造効果により、異なる値を有し得る。
[G]=a0+Σi[ai *{dIn(1/R1)/dLn(Ri/R1)}λi]+Σj[bj *{F(OC)1}rj]+Σk[bk *{F(OC)}rk] (34)
この方程式の様々な変形、及び方程式中の変数の範囲に対する様々な判定基準を使用することが、可能である。
本実施形態の計算法は、複数の波長及び光源−検出器間距離で、局在反射率値の変化率を計算するステップを含む。本発明の一実施形態の変形例は、計算法が、複数の波長及び光源−検出器間距離での局在反射率値に対する温度刺激の時間依存効果に関連する少なくとも1つのパラメータにおける変化程度を計算するステップを含むことである。変化程度は、少なくとも1つの時間ウインドウで計算され、隣接時間ウインドウにわたって平均される。計算用の時間ウインドウは、皮膚−プローブ適応後に開始する。
本実施形態は、幾つかの側面で先行技術と異なる。本発明の一実施形態は、ヒトの皮膚で温度変化を誘発し、かつ幾つかの定義された光源−検出器間距離で局在反射率信号を測定し、かつ複数の波長及び光源−検出器間距離で反射率値から導き出された関数をグルコース濃度と相関させることによって、温度誘発糖分解を追跡する。
a.オキシ及びデオキシヘモグロビンによる光吸収に対応する波長で、時間に応じた局在反射率の変化を測定し、かつ酸素消費の変化に関連する関数を計算するステップと、
b.信号に対する組織−プローブ適応効果が最小限に抑えられる時間ウインドウを選択するステップと、
c.これらの酸素消費関数の組み合わせと、グルコース濃度との間の較正関係を導き出し、かつ体のグルコース濃度を予測するために較正関係を使用するステップとが含まれる。
図3は、被検体の前腕の皮膚に押し付けた、40℃の光学プローブへの糖尿病患者の皮膚の応答を示す。酸素消費関数は、方程式9の変形を使用して次のように計算した
d(OC)/dt=γ*F(OC)=1000*Ln(R660/R940)t/Ln(R660/R940)5 sec (9c)
式中、Rは、各光源−検出器間距離での局在反射率を示す。信号は、5秒幅の信号に正規化した。
F(OC)r4>F(OC)r3>F(OC)r2>F(OC)r1
である。F(OC)の最大の変化は、最初の90秒で起きる。図4に示すように、F(OC)値は、皮膚/プローブ接触時間と直線関係にある。
勾配の変化は、種々の波長で発表された消衰係数、ε(HbO2)又はμa(HbO2)の変化に似ているが、ε(HbO2)が最小である660nmを除く。このことは、光吸収の変化が反射光強度の有力な誘因であることを示す。
変化程度F(OC)は、移動平均計算を使用して、幾つかの隣接時間領域にわたって平均される。図6は、皮膚が、温度を約10℃高めた、加熱したプローブに接触する時の酸素消費率変化のプロフィールのシミュレーションを示す。四点移動平均領域は、15から30秒のデータ、20から35秒、25から40秒、及び30から45秒時間領域を含む。これらの時間領域は、実施形態8のデータを分析する際に使用される。
治療を承認し、かつインフォームドコンセントに署名した糖尿病患者に対して、病院にで臨床研究が行われた。倫理委員会は、研究手順を承認した。テスト時間は、3−5日に及んだ。各患者は、NI装置及び家庭グルコース計を使用して、1日数回テストされた。患者は、日常の活動及び治療養生法を維持した。方程式34の変形を使用して分析された6人の患者のデータを表5に示すが、表5には、後続の計算におけるデータ点の算入基準を含める。算入基準は、a)d(OC)/dt<0、b)dLn(R592)/dt<0、c)dLn(R880)/dt<0であった。
本実施形態において、方程式34kが、6人の患者の分析に適用された。方程式34kは、定数及び2OC項からなる3項モデルである。1及び2日目のデータが、較正セットに使用された。3日目のデータ点は、各患者の予測セットとして使用した。累積クラークエラーグリッドが、全患者データ点に関して確立され、かつ全体的較正及び予測パラメータが計算された。5秒から60秒のプローブ−皮膚相互作用ウインドウ内の10の時間間隔が選択され、結果として55秒及び30秒の間の時間間隔をもたらした。選択された間隔内の時点数は、12から7の間である。計算結果は、表7に示す。
[G]=a0+a1 *[F(OC)n@ri−F(OC)n@rj]±a2 *[F(OC)m@ri−F(OC)m@rj] (35)
F(OC)1及びF(OC)2の関数は、以前次のように定義された。
F(OC)1=0.527*{36.75*Ln[(R940)t/(R940)0]−Ln[(R592)t/(R592)0]} (27)
F(OC)2=3.2022{4.6566Ln[(R940)t/(R940)0]−Ln[(R660)t/(R660)0]} (33)
異なる光源−検出器間距離でF(OC)1及びF(OC)2の組み合わせを使用する3項モデルは次の方程式を与える。
[G]=a0+a1 *[F(OC)1@r2−F(OC)1@r1]±a2 *[F(OC)2@r2−F(OC)2@r1] (36)
4つの酸素消費関数が計算されたが、近似直線方程式は、3項のみを有する。様々な光源−検出器間距離で各2つのOC関数の組み合わせを使用すると、近似直線方程式中の項数が5から3に減少し、このことは、データを過剰近似直線させる可能性を最小限に抑える。方程式36の様々な変形は、以下の通りである。
[G]=a0+a1 *F(OC)1@r1−a2 *F(OC)1@r2、 (37)
[G]=a0+a1 *F(OC)2@r1−a2 *F(OC)2@r2、 (38)
[G]=a0+a1 *[F(OC)1@r2−F(OC)1@r1]+a2 *[F(OC)2@r2−F(OC)2@r1] (39)
[G]=a0+a1 *[F(OC)1@r2−F(OC)1@r1]+a2 *[F(OC)2@r2−F(OC)2@r1] (40)
これらの方程式は、患者1001に関してデータを分析するために使用された。OC関数は、対数関数なので、(37)及び(38)の2OC項、及び方程式40のF(OC)1及びF(OC)2の差の項の場合のような2つの減算は、2つの光源−検出器間距離での局在反射率比の比率項を表す。
[G]=195.2+432.3*F(OC)1@r1−391.6*F(OC)1@r2 (37a)
データは、図7Aにプロットする。較正及び予測パラメータは、表9に示すように良好である。4つの予測グルコース値は、クラークエラーグリッドのAゾーンに位置する。表10に示すように、4つの予測グルコース値を測定グルコース値に近似直線させることにより、r2=0.19が生じる。
グルコース=167.9+7351.3*F(OC)2@r1−7985.2*F(OC)2@r2 (38a)
データは、図7Bにプロットする。較正及び予測パラメータは、表9に示すように良好である。4つの予測グルコース値は、クラークエラーグリッドのAゾーンに位置する。表10に示すように、4つの予測グルコース値を測定グルコース値に近似直線させることにより、高い相関関数、r2=0.75が生じる。F(OC)2の使用は、この患者に関して、結果としてより良い相関をもたらす。
[G]=178.7+115.2*(F(OC)1@r2−F(OC)1@r1)−8303.9*(F(OC)2@r2−F(OC)2@r1) (39a)
データは、図7Cにプロットする。較正及び予測パラメータは、表9に示すように良好である。4つの予測グルコース値は、クラークエラーグリッドのAゾーンに位置する。表10に示すように、4つの予測グルコース値を測定グルコース値に近似直線させることにより、高い相関関数、r2=0.75が生じる。
[G]=154−529.8*(F(OC)1@r2−F(OC)1@r1)−1351*(F(OC)2@r2−F(OC)2@r1) (40a)
Claims (13)
- 糖分解によるグルコース代謝の時間依存性の増強を誘発する、被検体中のグルコースの非侵襲性測定法において、
皮膚栄養毛細管内のグルコース代謝の変化を誘発するステップと、前記変化は少なくとも1つの温度調節した局在反射率光学プローブを皮膚に接触することによって誘発され、前記プローブは前記プローブのすぐ近傍でかつ皮膚血管系が取り囲む深さまで組織温度変化を誘発するために皮膚の正常温度と実質的に異なる温度に調節され、前記温度変化が糖分解率を変化させ、前記温度強化糖分解が光減衰、組織の酸素消費及びヘモグロビン変異体の濃度に関して変化を起こさせる、
前記局在反射率プローブを皮膚に接触させる時間の関数として、複数の光源−検出器間距離及び複数の波長における局在反射率光信号の変化を、皮膚−プローブ接触から特定時間帯にわたって測定するステップと、
前記信号に対する組織−プローブ適応性の影響が最小限に抑えられ、前記温度に誘発される糖分解の影響は時間依存性を有する時間ウインドウを選択するとともに、前記時間ウインドウ内で測定された前記信号を後続の計算のために使用するステップと、
前記複数の光源−検出器間距離での前記複数の局在反射率値と、前記時間ウインドウ内でかつ少なくとも2つの波長における複数の時間間隔での前記複数の波長とから、一セットの関数を計算するステップと、
前記計算関数の組み合わせと生体のグルコース濃度との間の較正関係を導き出すステップと、
後続の測定で、体液中のグルコース濃度を予測するために前記較正関係を使用するステップとを具備する方法。 - 前記計算ステップは、特定の時間ウインドウにわたる複数の波長及び光源−検出器間距離での局在反射率値に対する前記温度変化の時間依存性に関連する少なくとも1つの関数の変化率を計算するステップを有する請求項1に記載の方法。
- 前記計算ステップは、複数の波長及び光源−検出器間距離での局在反射率値に対する前記温度刺激の時間依存効果に関連する少なくとも1つの関数の変化程度を計算するステップを有し、前記変化程度は、少なくとも1つの時間ウインドウで計算され、かつ隣接時間ウインドウにわたって平均される請求項1に記載の方法。
- 前記複数の関数の中の少なくとも1つの関数は、酸素消費変化に関連する請求項1に記載の方法。
- 前記波長は、オキシ及びデオキシヘモグロビンに関して異なる吸収係数を有する請求項1に記載の方法。
- 前記計算に使用された前記データ点は、皮膚−プローブ接触からの設定時間後に開始する時間ウインドウ内にある請求項1に記載の方法。
- 強い色の生物学的指標としてヘモグロビン変異体による光散乱及び光吸収に応じて変化する反射光強度を用いたグルコースの非侵襲性測定法において、
皮膚栄養毛細管内のグルコース代謝の変化を誘発させ、そして前記グルコース代謝の変化とともにヘモグロビン変異体濃度を変化させるために、皮膚の正常温度と実質的に異なる温度に調節された局在反射率光学プローブを皮膚に接触させるステップと、
前記信号に対する組織−プローブ適応性の影響が最小限に抑えられるデータ収集用の時間ウインドウを選択するステップと、
様々な光源−検出器間距離、様々な波長、様々な接触時間に対する局在反射光信号の変化を、プローブを皮膚に接触させてから一定時間の間測定するステップと、
グルコース代謝に対する温度の影響の結果として、ヘモグロビンによる光吸収の変化に対する熱刺激の影響に関連する少なくとも1つの関数の変化を計算するステップと、
光散乱及び血流の変化の結果として、光減衰の変化に対する熱刺激の効果に関連する少なくとも1つの関数の変化を計算するステップと、
前記局在反射率の信号から導き出された前記関数の組み合わせと、グルコース濃度との間の較正関係を導き出すステップと、
後続の時間での被検体中のグルコース濃度を予測するために前記測定及び前記確立した較正関係を使用するステップを含む方法。 - 前記計算ステップは、複数の波長及び光源−検出器間距離での局在反射率値に対する温度刺激の時間依存効果に関連する少なくとも1つの関数の変化率を計算するステップを含む請求項7に記載の方法。
- 前記計算ステップは、複数の波長及び光源−検出器間距離での局在反射率値に対する温度の時間依存効果に関連する少なくとも1つの関数の変化程度を計算するステップを含み、前記変化程度は、少なくとも1つの時間ウインドウで計算され、かつ少なくとも2つの隣接時間ウインドウにわたって平均される請求項7に記載の方法。
- 前記局在反射率プローブ内の最大光源−検出器間距離が2mm以下である請求項7に記載の方法。
- 前記計算に使用される前記データ点は、皮膚−プローブ接触から少なくとも5秒後に開始する時間ウインドウ内にある請求項1に記載の方法。
- 糖分解によるグルコース代謝の時間依存性の増強を誘発する、被検体中のグルコースの非侵襲性測定装置において、
皮膚栄養毛細管内のグルコース代謝の変化を誘発させ、前記温度変化により糖分解率を変化させ、前記温度強化糖分解により光減衰、組織の酸素消費及びヘモグロビン変異体の濃度に関して変化を起こさせるために、皮膚に接触された局在反射率光学プローブの温度を、前記プローブのすぐ近傍でかつ皮膚血管系が取り囲む深さまで組織温度変化を誘発するために皮膚の正常温度と実質的に異なる温度に調節する手段と、
前記局在反射率プローブを皮膚に接触させる時間の関数として、複数の光源−検出器間距離及び複数の波長における局在反射率光信号の変化を、皮膚−プローブ接触から特定時間帯にわたって測定する手段と、
前記信号に対する組織−プローブ適応性の影響が最小限に抑えられる時間ウインドウを選択するとともに、前記時間ウインドウ内で測定された前記信号を後続の計算のために使用する手段と、
前記複数の光源−検出器間距離での前記複数の局在反射率値と、前記時間ウインドウ内でかつ少なくとも2つの波長における複数の時間間隔での前記複数の波長とから、一セットの関数を計算する手段と、
前記計算関数の組み合わせと生体のグルコース濃度との間の較正関係を導き出す手段と、
後続の測定で、体液中のグルコース濃度を予測するために前記較正関係を使用する手段とを具備するグルコースの非侵襲性測定装置。 - 強い色の生物学的指標としてヘモグロビン変異体による光散乱及び光吸収に応じて変化する反射光強度を用いたグルコースの非侵襲性測定装置において、
皮膚栄養毛細管内のグルコース代謝の変化を誘発させ、そして前記グルコース代謝の変化とともにヘモグロビン変異体濃度を変化させるために、皮膚に接触された局在反射率光学プローブの温度を皮膚の正常温度と実質的に異なる温度に調節する手段と、
前記信号に対する組織−プローブ適応性の影響が最小限に抑えられるデータ収集用の時間ウインドウを選択する手段と、
様々な光源−検出器間距離、様々な波長、様々な接触時間に対する局在反射光信号の変化を、プローブを皮膚に接触させてから一定時間の間測定する手段と、
グルコース代謝に対する温度の影響の結果として、ヘモグロビンによる光吸収の変化に対する熱刺激の影響に関連する少なくとも1つの関数の変化を計算する手段と、
光散乱及び血流の変化の結果として、光減衰の変化に対する熱刺激の効果に関連する少なくとも1つの関数の変化を計算する手段と、
前記局在反射率の信号から導き出された前記関数の組み合わせと、グルコース濃度との間の較正関係を導き出す手段と、
後続の時間での被検体中のグルコース濃度を予測するために前記測定及び前記確立した較正関係を使用する手段とを具備するグルコースの非侵襲性測定装置。
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