JP2015062681A - 対象の血流内のパラメータを予測するための装置に用いられる光プローブ - Google Patents
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Abstract
【課題】対象の血流内のパラメータを予測するための装置及び方法を提供する。【解決手段】少なくとも2つの異なる波長の光を放つように構成されたレーザダイオード光源14と、対象が存在しない場合に2つの異なる波長の入射光を受け取るように構成された第1の光受信器16と、対象の所望の一部が存在するとき2つの異なる波長の透過光を受け取る、又は反射光を拡散するように構成された第2の光受信器18と、少なくとも2つの異なる波長のそれぞれについて入射光に対する受け取られた透過光又は拡散された反射光の強度の比を計算し、対象の血流内のパラメータの指示を提供するためのプロセッサ20とを備える。本装置及び方法は、個人におけるHbA1cを予測するのに特に適している。【選択図】図2
Description
本発明は、対象の血流内のパラメータを予測するための装置及び方法に関する。本発明は、それだけには限らないが、個人におけるグリコシル化ヘモグロビン(HbA1c)のレベルを予測するのに特に適している。
本発明の背景についての以下の考察は、本発明の理解を容易にすることが意図されている。しかし、この考察は、参照されているどの資料も、本願の優先日時点で、いずれかの法域において公開されていた、知られていた、又は共通の一般的な知識の一部であったことを認める、又は受け入れるものではないことを理解されたい。
個人の血流内の赤血球は、血液内でブドウ糖と結合しグリコシル化ヘモグロビン(HbA1c)を形成するヘモグロビンを含む。ブドウ糖をヘモグロビンと結合する反応は、通常、10週間にわたって発生する。ブドウ糖レベルとHbA1cの間には相関がある。一般に、ブドウ糖レベルが高いほど、血流内のHbA1cのパーセンテージが高くなる。赤血球は一般に8〜12週間の間生存してから交換されるので、血流内のHbA1cレベルを測定することにより、その個人の体内のブドウ糖のレベルが示される。より重要なことには、過去8〜12週間にわたる一個人の血糖における制御の「正確な度合い」を予測することができ、これは、任意の時点でのブドウ糖のスポットレベルとは独立し異なるものである。
一般に、ヒトにおいては、正常な、糖尿病でない人のHbA1cレベルは、3.5〜5.5%である。糖尿病の対象の場合、6.5%のHbA1cレベルは、依然として制御下にあるものと考えられる。対象のHbA1cレベルが約7.0%である場合、これは最適とは言えない制御を示し、8.0%は受け入れられない。
対象の血流内のブドウ糖を示すことに加えて、HbA1cレベルの予測及び制御はまた、糖尿病など病気に起因する卒中、心臓発作、及び腎不全における転帰に強く相関する。
HbA1cは、多数の国で治療目標として設定されており、そのレベルが、対象のブドウ糖レベルが適正に制御されているかどうか示すために監視されている。しかし、監視は、一般に、血液サンプルが個人から採取される侵襲性分析による。
現在、対象におけるHbA1cレベルを非侵襲測定及び予測するための包括的スイートはなく、さらに各個人対象間で何らかの形態の較正を必要とすることなしに対象におけるHbA1cレベルを予測することができる装置もない。特に、ますます一般的な問題になりつつある糖尿病など病気の診断のための知られているものより予測可能性が高い試験が求められている。
本発明は、個人の血液内のパラメータを分析するための確実な侵襲的方法を提供し、さらに従来技術の多数の欠点を軽減する。
この文書を通して、そうでないと他に示されていない限り、「comprising(備える、含む)」「consisting of(からなる)」などの表現は、網羅的ではなく、それらを含むものと解釈すべきである。
本発明の第1の態様によれば、対象の血流内のパラメータを予測するための装置であって、少なくとも2つの異なる波長の光を放つように構成されたレーザダイオード光源と、対象が存在しない場合に2つの異なる波長の入射光を受け取るように構成された第1の光受信器と、対象の所望の一部が存在するとき2つの異なる波長の透過光又は拡散反射光を受け取るように構成された第2の光受信器と、少なくとも2つの異なる波長のそれぞれについて入射光に対する受け取られた透過光又は拡散された反射光の強度の比を計算し、対象の血流内のパラメータの指示を提供するためのプロセッサとを備える。
予測されるパラメータは、グリコシル化ヘモグロビン(HbA1c)のレベルであり、対象の血流内のパラメータの指示は、ちょうど2つの波長が存在する場合、
に従って計算され、上式で、α1HbA1c、α2HbA1c、α1Hb、α2Hbは、それぞれ下付き文字1及び2の2つの選択された波長でのHbA1cの吸光係数及び通常のヘモグロビン(Hb)の吸光係数である。
は、ちょうど2つの異なる波長のそれぞれについて入射光に対する受け取られた透過光又は拡散された反射光の強度の比である。
に従って計算され、上式で、α1HbA1c、α2HbA1c、α1Hb、α2Hbは、それぞれ下付き文字1及び2の2つの選択された波長でのHbA1cの吸光係数及び通常のヘモグロビン(Hb)の吸光係数である。
は、ちょうど2つの異なる波長のそれぞれについて入射光に対する受け取られた透過光又は拡散された反射光の強度の比である。
少なくとも2つの異なる波長の1つが1650ナノメートルと1660ナノメートルとの間であり、少なくとも2つの異なる波長のもう1つのものが1680ナノメートルと1700ナノメートルとの間であることが好ましい。
第1の光受信器は、光学レンズ対を備え、第2の光受信器は、光プローブを備えることが好ましい。
本発明の第2の態様によれば、対象の血流内のパラメータを予測するための装置内で使用するための光プローブであって、入力ファイバと、複数の集光ファイバとを備え、複数の集光ファイバのそれぞれと入力ファイバとの間の距離が、0.5ミリメートルと2ミリメートルとの間である。
光プローブは、入力ファイバが中央にあり、集光ファイバが光プローブの円周に配置された円盤状であることが好ましい。
本発明の第3の態様によれば、対象の血流内のパラメータを予測するための方法であって、a.レーザダイオード光源から少なくとも2つの異なる光波長を放つステップと、b.対象が存在しない場合に第1の光受信器から2つの異なる光波長の入射光を受け取るステップと、c.対象の所望の一部が存在するとき第2の光受信器から2つの異なる光波長の透過光又は拡散反射光を受け取るステップと、d.少なくとも2つの異なる波長のそれぞれについて入射光に対する受け取られた透過光又は拡散された反射光の強度の比を計算し、対象の血流内のパラメータの指示を提供するステップとを含む方法がある。
予測されるパラメータは、グリコシル化ヘモグロビン(HbA1c)のレベルであり、血流内のパラメータの指示は、ちょうど2つの波長が存在する場合、
に従って計算され、上式で、α1HbA1c、α2HbA1c、α1Hb、α2Hbは、それぞれ下付き文字1及び2の2つの選択された波長でのHbA1cの吸光係数及び通常のヘモグロビン(Hb)の吸光係数である。
は、2つの異なる波長のそれぞれについて入射光に対する受け取られた透過光又は拡散された反射光の強度の比である。
に従って計算され、上式で、α1HbA1c、α2HbA1c、α1Hb、α2Hbは、それぞれ下付き文字1及び2の2つの選択された波長でのHbA1cの吸光係数及び通常のヘモグロビン(Hb)の吸光係数である。
は、2つの異なる波長のそれぞれについて入射光に対する受け取られた透過光又は拡散された反射光の強度の比である。
少なくとも2つの異なる波長の1つが1650ナノメートルと1660ナノメートルの間であり、少なくとも2つの異なる波長の別の1つが1680ナノメートルと1700ナノメートルの間であることが好ましい。
第1の光受信器は、光学レンズ対を備え、第2の光受信器は、光プローブを備えることが好ましい。
以下の本発明について、以下の図面を参照して、単に例として述べる。
本発明の一実施形態によれば、図2に示されているように、レーザダイオード光源14と、第1の光受信器16と、第2の光受信器18と、プロセッサ20とを備える、対象12の血流内のパラメータを予測するための装置10がある。
レーザダイオード光源14は、2つのレーザダイオード14a、14bを含む。各レーザダイオード14a、14bは、プロセッサ20とデータ通信する。各レーザダイオード14a、14bは、特定の波長の赤外放射を生成するようにプロセッサ20によって制御される。
第1の光受信器16は光学レンズ対であり、第2の光受信器18は光プローブである。第1の光受信器16と第2の光受信器18は、対象12の所望の一部、この場合は指を間に挿入することができるように離間される。対象12の他の好適な一部、たとえばつま先などが使用されてもよいことを理解されたい。
第1の光受信器16は、光ファイバ30を介して光検出器22に接続される。第2の光受信器18は、光ファイバ30を介して別の光検出器24に接続される。どちらの光検出器22、24も、プロセッサ20と結合されるデータベース26とデータ通信する。
使用時には、第1の光受信器16は、対象12が存在しない場合に2つの異なる光波長の入射光を受け取るように構成されている。第2の光受信器18は、対象12の指が存在するとき2つの異なる波長の透過光又は拡散反射光を受け取るように構成されている。
上記の装置10は、以下のように対象12のグリコシル化ヘモグロビン(すなわち、HbA1c)のレベルを測定するのに適しており、本文において後述する。具体的には、レーザダイオード14用の近赤外光波長の選択、光プローブ18の設計、及びHbA1cを計算するためのアルゴリズムについて以下で述べる。
血液内のパラメータがどのように変わる可能性があるか示すために、図1aは、HbA1cレベルが適正に制御されていない対象についての9週間にわたるブドウ糖変化のグラフを示す。ブドウ糖は、10mmol/Lと15mmol/Lの間で変化する。これは、9週間の終了時に平均HbA1cレベル10%となり(実線)、これは7%の指標より高い。
これに対して、図1bは、HbA1cが適正に制御されている対象についての同じ9週間にわたるブドウ糖変化のグラフを示す。ブドウ糖は、5mmol/Lと9mmol/Lの間で変化する。これは、9週間の終了時に平均HbA1cレベル7%となる(これは許容範囲内である)。
本出願人は、ヒトにおけるHbA1cのレベルが、ほぼ常にブドウ糖レベルに等しいことを発見した。図3に示されているように、10%のHbA1cレベルは、13mmol/Lの平均ブドウ糖レベルに相関する。より低いレベルでは、差がより小さくなり、その結果、7%のHbA1cレベルは、平均ブドウ糖レベルが8mmol/Lであったことを意味していた。
以下の制御パラメータに基づいてインビトロ調査をセットアップした。すなわち、
フーリエ変換赤外(FTIR)分光計を使用して分析したHbA1cのヒトサンプル(0.115〜0.23mmol/L)を使用すること。使用する赤外波長は1000ナノメートルと2500ナノメートルの間である。
このインビトロ調査は、ヒトサンプルに基づいてHbA1cの吸収のピーク及び谷を識別するためにセットアップされた。
FTIR分光計から、(図4に示されている)近赤外NIR範囲内でHbA1cスペクトルが得られた。図4に示されているスペクトルから、HbA1cの吸収のピークは、1690nm±10nmの波長にあると識別され、吸収の谷は、1650nmと1660nmの間の波長にあると識別される。
FTIR分光計から吸収のピーク及び吸収の谷を識別したとき、後続の試行のために、レーザダイオード光源14が波長1650ナノメートル及び1690ナノメートルの赤外線を放つようにプログラムされる。具体的には、レーザダイオード14aが、1650ナノメートルと1660ナノメートルとの間の赤外放射波長を生成するようにプロセッサ20によって制御され、レーザダイオード14bが、1680ナノメートルと1700ナノメートルとの間の波長を生成するように制御される。
前述のインビトロ調査に基づいて、1650nm(吸収の谷)及び1690nm(吸収のピーク)の指定された赤外波長では、各レーザダイオードについてHbA1cのパーセンテージと赤外波長吸収の強さとの間に明らかな傾向又は相関関係は認められなかった(レーザダイオード14aについては図5a、レーザダイオード14bについては図5b参照)。したがって、赤外波長の強度とHbA1c値を相関するためにアルゴリズム又は式を導出する必要がある。また、このアルゴリズムは、後続の試行を受ける必要があり、これは、
(i.)各赤外波長でHbA1c及びヘモグロビン(Hb)の吸光係数を取得し、
(ii.)HbA1c対(Hb+HbA1c)の比を計算するためのアルゴリズムを検証し、
(iii.)試験対象12でHbA1c/(Hb+HbA1c)の百分率(percentage ratio)を予測しようとするものである。
(i.)各赤外波長でHbA1c及びヘモグロビン(Hb)の吸光係数を取得し、
(ii.)HbA1c対(Hb+HbA1c)の比を計算するためのアルゴリズムを検証し、
(iii.)試験対象12でHbA1c/(Hb+HbA1c)の百分率(percentage ratio)を予測しようとするものである。
このアルゴリズムは、レーザダイオードの選択された波長の強度とHbA1cのパーセンテージ変化を相関するために展開される。このアルゴリズムは、レーザダイオード14a、14bからの少なくとも2つの異なる波長のそれぞれについて、光検出器22での入射光に対する、光検出器24での受け取られた透過光又は拡散された反射光の強度の比を計算する原理に基づいて導出される。
上式で、RはHbA1c濃度とヘモグロビン総濃度(通常のヘモグロビン+HbA1c)の比である。
α1HbA1c、α2HbA1c、α1Hb、α2Hbは、2つの選択された波長(それぞれ下付き文字1及び2が付され、下付き文字1は第1の波長に対応し、下付き文字2は第2の波長に対応する)でのHbA1cの吸光係数、通常のヘモグロビン(Hb)の吸光係数である。これらの係数は、実験を介して得られる。
I1、I01、I2、I02は、2つの選択された波長(それぞれ下付き文字1及び2が付されている)での透過光強度及び入射光強度である。
このアルゴリズムを使用して、予測値(アルゴリズム)と(ヒトサンプルHbA1c溶液からの)実際の値とのほぼ直線的な関係が得られる(図6参照)。しかし、他の波長(たとえば、1690nm及び1732nm)を選択した場合、1690nmのピーク吸収波長から外れていないため、HbA1cは予測されないことになることに留意されたい。図7では、HbA1cの実際の値6.8%は、27.3%の予測値に対応し、これは完全に的外れである。
直線的な対応関係をうまく得たとき、図2に示されている装置10を試験対象12の非侵襲測定のために準備する。対象12の指が光学レンズ14と光プローブ16の間に配置される前に、I01及びI02が光検出器22を介して獲得される。試験対象の指が(図2でわかるように)光学レンズと光プローブの間に配置されたとき、指が光プローブ上にある間にI1及びI2が光検出器24を介して獲得される。(前述のように)2つの識別された赤外波長を有するレーザダイオードが、これらのレーザダイオード14a、14bに同期されるデータ獲得システムと共にプロセッサ20によって制御される。
光プローブ18の設計が適正に達成されることを確実にするように注意しなければならないことに留意されたい。図8でわかるように、光プローブ18の設計に2つの選択肢が用意されている。第1の選択肢(選択肢A)は、レーザダイオード14aとレーザダイオード14bに別々の光ファイバがある構成を提供する。第2の選択肢(選択肢B)は、ファイバカプラを使用して共に結合されるレーザダイオード14a及びレーザダイオード14b用の光ファイバを想定している。どちらの選択肢でも、信号を最大に(最適化)するために、入力ファイバ32と出力ファイバ34の間の距離が確実に0.5ミリメートル〜2ミリメートルであるように注意しなければならない。
装置10を使用して、6人の試験対象12で第1の試行を実施した。試験対象12は、HbA1cレベルが低い正常な個人(すなわち、非糖尿病性)である。6人の試験対象についてHbA1cレベル予測パーセンテージを、周知のベイヤーの侵襲的方法を介して得られることが好ましいHbA1cレベル基準パーセンテージに突き合わせてプロットする。図9に示されているように、ほぼ直線的な関係が得られる。
次いで、HbA1cのレベルが高い、又は糖尿病の制御が不十分な10人の個人について、装置10をさらに実行する。臨床治験を実施し、実験結果を得た。これらの実験結果を、式(1)で示されるアルゴリズムから得られた予測値−図10a参照−並びにベイヤーの侵襲的方法−図10b参照−と比較した。
このアルゴリズムから得られた結果に基づいて、R>0.9(すなわち、R2=0.87→R=0.93)の強い直線的な相関がある。
本発明は、HbA1c予測を生み出すために、アルゴリズムと2つの特定の波長の選択との組合せに集中されていることを理解されたい。
これらの2つの特定の波長は、谷波長について1650〜1660nm、ピーク波長について1680〜1700nmの範囲から選択されてもよい。
さらに、式(1)のアルゴリズムによれば、吸収のピーク及び谷での任意の2つの波長を使用し、HbA1cパーセンテージを計算することができるが、1650nm及び1690nmの波長でレーザダイオードが使用可能であるので、これらの2つの波長が選択されることを理解されたい。
FTIRスペクトルからピーク及び谷の吸収率を突き止める上述のステップ、すなわち赤外波長吸収の強さとHbA1cのパーセンテージとの相関を決定するためのインビトロ試行は、HbA1c以外の血流内のブドウ糖など他のパラメータに対して一般化することができるが、異なるパラメータは、ピーク/谷の吸収率及び吸光係数のそれら自体のセットを有することを理解されたい。
本発明は、(たとえば図4における)FTIRの導出されたスペクトル内の複数のピーク間の相関を利用する。したがって、必要とされる波長の最小の数は、2(ピーク、谷)である。しかし、より多くの波長を式(1)におけるアルゴリズムに追加することができる。そのような場合には、各赤外波長についてさらなる吸光係数を決定し、式(1)に追加する(又は減算する)必要がある。
代替形態または代用形態ではなく上記で議論された特徴および修正形態が組み合わされて、説明された本発明の範囲内に入るさらに別の実施形態を形成することができることが、当業者にはさらに理解されよう。
Claims (15)
- 対象の血流内のパラメータを予測するための装置であって、
少なくとも2つの異なる波長の光を放つように構成されたレーザダイオード光源と、
前記対象が存在しない場合に前記少なくとも2つの異なる波長の入射光を受け取るように構成された第1の光受信器と、
前記対象の所望の一部が存在するとき前記少なくとも2つの異なる波長の透過光を受け取るように構成された第2の光受信器と、
前記少なくとも2つの異なる波長のそれぞれについて入射光に対する受け取られた透過光又は拡散された反射光の強度の比を計算し、前記対象の血流内の前記パラメータの指示を提供するためのプロセッサと
を備える装置。 - 前記少なくとも2つの異なる光波長が、前記パラメータに対する赤外波長の応答において得られたフーリエ変換赤外(FTIR)スペクトル上の吸収のピーク及び吸収の谷を識別することによって選択された前記赤外波長である、請求項1に記載の装置。
- 予測される前記パラメータが、グリコシル化ヘモグロビン(HbA1c)のレベルである、請求項1に記載の装置。
- 前記少なくとも2つの異なる波長の1つが1650ナノメートルと1660ナノメートルとの間であり、前記少なくとも2つの異なる波長のもう1つのものが1680ナノメートルと1700ナノメートルとの間である、請求項1に記載の装置。
- 前記第1の光受信器が光学レンズ対を備え、前記第2の光受信器が光プローブを備える、請求項1に記載の装置。
- 請求項5に記載の対象の血流内のパラメータを予測するための装置内で使用するための光プローブであって、入力ファイバと、複数の集光ファイバとを備え、前記複数の集光ファイバのそれぞれと前記入力ファイバとの間の距離が、0.5ミリメートルと2ミリメートルの間である、光プローブ。
- 前記光プローブは、前記入力ファイバが中央にあり、前記集光ファイバが前記光プローブの円周に配置された円盤状である、請求項7に記載の光プローブ。
- 対象の血流内のパラメータを予測するための方法であって、
a.レーザダイオード光源から少なくとも2つの異なる光波長を放つステップと、
b.前記対象が存在しない場合に第1の光受信器から前記少なくとも2つの異なる光波長の入射光を受け取るステップと、
c.前記対象の所望の一部が存在するとき第2の光受信器から前記少なくとも2つの異なる光波長の透過光を受け取る、又は反射光を拡散するステップと、
d.前記少なくとも2つの異なる波長のそれぞれについて入射光に対する受け取られた透過光又は拡散された反射光の強度の比を計算し、前記対象の血流内の前記パラメータの指示を提供するステップと
を含む方法。 - 前記少なくとも2つの異なる光波長が、前記パラメータに対する赤外波長の応答において得られたフーリエ変換赤外(FTIR)スペクトル上の吸収のピーク及び吸収の谷を識別することによって選択された前記赤外波長である、請求項9に記載の方法。
- 予測される前記パラメータが、グリコシル化ヘモグロビン(HbA1c)のレベルである、請求項9に記載の方法。
- 前記少なくとも2つの異なる波長の1つが1650ナノメートルと1660ナノメートルとの間であり、前記少なくとも2つの異なる波長の別の1つが1680ナノメートルと1700ナノメートルとの間である、請求項9に記載の方法。
- 前記第1の光受信器が光学レンズ対を備え、前記第2の光受信器が光プローブを備える、請求項9に記載の方法。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の装置の1つ又は複数、及び請求項8〜14のいずれか一項に記載の装置を使用するための命令のセットを備える、対象の血流内のパラメータを予測するためのキット。
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