TW201208649A - Apparatus and method for predicting a parameter in the blood stream of a subject - Google Patents
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201208649 '六、發明說明： c發明所屬技術領域3 發明領域 本發明係相關於一種用於預測個體之血流中一參數的 裝置及方法。本發明尤其適用於，但不侷限於，預測個體 中醣化血紅素（HbAlc)之量。 【冬好 3 發明背景 下列發明背景之討論目的在於幫助瞭解本發明。然 而，應瞭解到，此討論並非承認任何提及之材料，在本申 ： 請案優先權曰之權限範圍内，已被公開、為已知或為一般 、 知識之一部分。 個體血流中之紅血球包含血紅素，其可與血液中之葡 萄糖結合形成醣化血紅素(HbAlc)。葡萄糖與血紅素結合反 應通常發生於1〇週後β葡萄糖之量與⑷^人“有關連性。一 般而言，葡萄糖含量愈高，血流中HbAlc之百分比愈高。 紅血球-般在被更新之前會存活8至12週，因此測量血流中 之HbAlc可提供個體中葡萄糖量之指標。更重要的是，可 預測過去8至12週個體血糖控制之精確程度”，此與任一時 間點之葡萄糖單點含量無關且獨立。 一般而言，在人财，無糖尿狀正常人之 為3·5-5·5%。就糖尿病患而言，若HbA】c量為6抓，視為在 控制中。若個體之HbAlc約為7.0%，視為次佳控制，8〇% 則無法接受。 201208649 除了提供個體血流中葡萄糖之指標外，HbAlc量之預 測與控制亦強烈地與中風、心臟病發作與由疾病如糖尿病 導致之腎衰竭有關。 許多國家已將HbAlc設定為治療標的，監測其含量可 提供個體血糖是否有經適當控制之指標。然而，監測一般 係以侵入式分析進行，必須由個體採集血液。 目前仍無適當之非侵入性方法可測量與預測個體之 HbAlc含量，亦無不需要依據每一個體校正，而可預測個 體中HbAlc含量之裝置。尤其是，目前仍需要一種可預測 之方法，可用於診斷已成為日益嚴重問題之疾病如糖尿病。 本發明提供一種可信賴的非侵入式方法，分析個體血 液中之參數，並可減少先前技藝中之許多缺點。 I：發明内容3 發明概要 在此份文件中，除非另有指出，術語“包含”、“由…組 成”及類似句，係建構為内含性，而非獨佔性。 依據本發明之第一觀點，為一種用於預測個體之血流 中一參數的裝置，包含一雷射二級體光源，配置為可發出 至少兩種不同波長之光線；一第一光學接收器，配置為可 接收該至少二不同波長之入射光，其中該個體不存在；一 第二光學接收器，配置為可接收該至少二不同波長之穿透 光，當希望之個體部分存在時；以及一處理器，用以計算 該至少二不同波長之每一者之接收穿透光或擴散反射光強 度比入射光強度之比例，以提供該個體血流中之一參數指 4 201208649 標。 其中該待預測之參數為醣化血紅素(HbAlc)之量，該個 體血流中參數指標係依據下式計算，其中僅存在兩個波長： ~a\Hb ^(Τ1-) + a2Hb j> __i〇i___ 一 I /7 kl(*y—)(CX2Hb ~ a2Hb.4\c) ~~ ^η(τ^·)('αΐ/Λ ~ a\HbAlc) •*01 其中 a lHbAlc、<3： 2HbAlc、 a mb與a 2Hb分別為HbAlc與一 般紅血球(Hb)在下標為1與2之特定波長下之消光係數；以 及A A為在該二不同波長之每一者下，接收到之穿透或 ’m、’〇2 擴散反射光強度比入射光強度之比例。 較佳為，該至少二不同波長之一者為1650至1660奈 米，而至少二不同波長之另一者為1680至1700奈米。 較佳該第一光學接收器包含一光學鏡片對，以及該第 二光學接收器包含一光學探頭。 依據本發明之第二觀點，為一種光學探頭，用於預測 個體血流中一參數的裝置中，該光學探頭包含一輸入纖維 與複數個收集纖維；其中該複數個收集纖維之每一者與輸 入纖維間之距離介於0.5毫米至2毫米。 較佳該光學探頭為圓盤狀，在中心具有輸入纖維，而 收集纖維置於光學探頭之周圍。 依據本發明之第三觀點，為一種用於預測個體之血流 中一參數的方法，包含下列步驟：a.自雷射二極體光源發 201208649 射出至少二不同之光線波長；b.自第一光學接收器接收該 至少二不同波長之入射光，其中該個體不存在；c.自第二 光學接收器接收該至少二不同波長之穿透或擴散反射光， 當希望之個體部分存在時；d.計算該至少二不同波長之每 一者之接收穿透光或擴散反射光強度比入射光強度之比 例，以提供該個體血流中之一參數指標。 其中該待預測之參數為醣化血紅素（HbAlc)之量，該個 體血流中參數指標係依據下式計算，其中僅存在兩個波長：
其中 Ci lHbAlc ' Cl 2HbAlc ' a iHb與a 2Hb分別為HbAlc與一 般紅血球(Hb)在下標為1與2之特定波長下之消光係數；以 及A A為在該二不同波長之每一者下，接收到之穿透或 擴散反射光強度比入射光強度之比例。 較佳為該至少二波長之一者為1650至1660奈米，而至 少二波長之另一者為1680至1700奈米。 較佳為該第一光學接收器包含一光學鏡片對，以及該 第二光學接收器包含一光學探頭。 圖式簡單說明 下面將以下列附圖描述本發明，但僅用於示範說明而 已，其中： 6 201208649 第la與lb圖為在一段特定時間内’未經適當控制之個 體（第la圖）之HbAlc含量與經控制之個體（第lb圖）之HbAlc 含量之比較。 第2圖為依據本發明實施例獲得1^^。之配置。 第3圖顯示HbAlc(百分比）與對應之平均血糖量 (mmol/L)之關係表。 第4圖顯示由近紅外線範圍之FT-IR光譜儀所得之 HbAlc光譜，用以辨識本發明實施例之演算法中所使用之 紅外線波長。 第5a與5b圖顯示HbAlc百分比與分別在1650 nm與 1690 nm之特定紅外線波長下之吸收強度間之關係。 第6圖為由實施例演算出之HbAlc預測百分比，與實際 值（來自人類樣本之HbAlc溶液)之比較。 第7圖為由演算而得之HbAlc預測百分比與實際值之 表格’使用不同於第6圖之波長。 第8圖為第2圖所示之光學探頭之詳細配置。 第9圖為六位受測者之HbAlc預測百分比（使用演算 法），與由Bayer，s侵入法獲得之HbAlc參考百分比。 第伽圖為十位受測者之HbAlc預測百分比（使用演算 法），對應由臨床試驗獲得之HbA1#考百分比之圖。 第i〇b圖為十位受測者之HbAk:預測百分比（使用 如5^ ^又入式法），對應由臨床試驗獲得之HbAlc參考百八 比之圖。 刀 【實施冷式】 201208649 較佳實施例之詳細說明 依據本發明之一實施例，為用於預測個體之血流中一 參數的裝置10’包含一雷射二級體光源14; 一第—光學接 收器16 ; —第一光學接收器18 ; —處理器20，如第2圖所示。 雷射二級體光源14包含兩個雷射二級體14a、14b。每 -雷射二級體14a、14b係與處理器20交換數據。每一雷射 二級體14a、14b係以處理器2〇控制，以產生特定波長之紅 外線輻射。 第一光學接收器16為一光學鏡片對，而第二光學接收 器18為一光學探頭。該第一光學接收器16與第二光學接收 器18空間上隔開，使得個體部分π，在此案例中為手指， 可容置於其中。應瞭解到可使用適當之個體部分，如腳趾。 第一光學接收器16係經由光纖3 0連結至影像偵測器 2 2。第二光學接收器丨8經由光纖3 〇連結至另一影像偵測器 24。該二影像偵測器22、24與處理器2〇相連之數據庫26進 行數據交換。 使用時’第一光學接收器16配置為可接收該二不同波 長之入射光，其中該個體12不存在。第二光學接收器18 ’ 配置為可接收該二不同波長之穿透光或擴散反射光，當希 望之個體部分12存在時。 上述裝置10適用於測量個體12之醣化血紅素（即 HbAlc)，如下所述。尤其是選用近紅外光波長之雷射>極 體14，光學探頭丨8之設計與計算HbAlc之演算如下所述° 為了顯示出血液中之參數如何變化，第1圖顯系在 201208649
HbAlc未受適當控制之個體中，在9週内葡萄糖量之變化 圖。葡萄输變化在10至15mmol/L。此產生在9週末時HbAlc 之平均量為10%(實線），高於基準7%。 相反的，第lb圖顯示在HbAlc受適當控制之個體中， 在同樣9週内葡萄糖量之變化圖。葡萄糖變化在5至9 mmol/L·。此產生在9週末時HbAlc之平均量為7%(在可接受 範圍内）。 申請人發現個體中HbAlc之量幾乎永遠等同於葡萄糖 之置。如第3圖所示，HbAlc量10%對應於葡萄糖平均量 mmol/L。在較低量時，差距較小，因此7% HbAlc代表葡萄 糖之平均1為8 mmol/L。 體内研究係依據下列控制參數而設定： 參使用人類樣本(0.115-0.23 mmol/L)之HbAlc，並使 用傅立葉轉換紅外線(FT-IR)光譜儀分析，其中所使 用之紅外線波長介於1〇〇〇至2500奈米之間。 體内研究之設定目的為辨識出HbAlc之波峰與波谷， 以人類樣本為基礎。 由FT-IR光譜儀’可獲得在近紅外線範圍内之HbAlc光 譜(如第4圖所示）。由第4圖之光譜，HbAlc之吸收波峰辨識 為在1690 nm ±10 nm ;吸收波谷介於1650至1660 nm之間。 為了自FT-IR光譜上辨識吸收波峰與吸收波谷，雷射二 極體14設定程式，以發射出1650至1690 nm之紅外線波長， 用於後續試驗。特別是，雷射二極體14a係由處理器20控 制，以產生介於1650至1660nm之紅外線波長，而雷射二極 9 201208649 體14b係經控制，以產生介於1680至1700 nm之紅外線波長。 基於上述體外研究，在特定紅外線波長1650 nm(吸收 波谷)與1690nm(吸收波峰）下，HbAlc百分比與每一雷射二 極體之紅外線波長強度間有明顯趨勢或關連（雷射二極體 14a請見第5a圖，雷射二極體14b請見第5b圖）。因此需要演 算出一演算法或方程式，以算出紅外線波長強度與HbAlc 值間之關連。 亦需要演算法進行下列試驗，以： ⑴獲得HbAlc與血紅素(Hb)在每一紅外線波長下之 消光係數； (ii) 驗證計算HbAlc比(Hb+HbAlc)比例之演算法；以 及 (iii) 預測受測者 12 之HbAlc/(Hb+HbAlc)。 發展出可將選定之雷射二極體波長強度與HbAlc百分 比變化產生關連之演算法。演算法係依據在光學偵測器24 接收之穿透或擴散反射光強度，比光學偵測器22之入射光 強度之比例，用於來自雷射二極體14a、14b至少二不同波 長之每一者。 該演算法以下式（1)表示： -<xWb ln(—^-) + a1Hb ln(— (~r~)(aWb ~ a\HbA\c R __£〇2_々ί__ (1) 1η(γΜ(α2/Λ - α删丨c) - In 其中R為HbAlc濃度與血紅素總濃度（一般為血紅素+ HbAlc)之比例； 10 201208649 a7//M/c、oc2WM7c、a/Wf)與α2册為HbAlc與一般紅血球（Hb) 在特定波長（下標為1與2，其中下標1對應於第一波長，下 標2對應於第二波長）之消光係數。這些係數係經由實驗獲 得；以及 //、心7、6、/02為在該二選定波長下（下標為1與2)接收 到之穿透光強度比入射光強度之比例。 使用該演算法’可獲得預測值（演算）與實際值（來自人 類樣本HbAlc溶液）間一條近乎直線之關係(請見第6圖）。然 而’值得注意的是，若選用其他波長(如169〇nrn與1732nm)， HbAlc之值便會無法預測’由於其並非來自於尖峰吸收波 長1690nm。在第7圖中，6.8%之HbAlc對應於預測值為 27.3%，差距相當大。 為了成功獲得直線對應關係，係製備如第2圖所示之裝 置10 ’以非侵入式測量受測者12。在受測者12的手指置入 光學鏡片14與光學探頭16間之前，需要由光學偵測器22取 得I⑴與1〇2。當受測者手指置於光學鏡片與光學探頭之間時 (如第2圖所示），需要由光學偵測器24取得^與。，當手指位 於光學探頭上時’具有二經辨識之紅外線波長之雷射二極 體(如梢早所討論的），經處理器2〇以數據採集系統，其與雷 射二極體14a，14b同步，控制。 值得注意的是，要小心確認光學探頭18經適當設計。 如第8圖所示，提供二種光學探頭18設計可供選擇。第一個 選擇(選擇A)提供—種架構，其中雷射二極體14a與14b之光 纖分離。而第二個選擇（選擇B)則設計為，雷射二極體14a 201208649 〃 14b使用纖維輕合器耗合在一起。在此二選擇中，必須注 意確保輸入纖維32與輸出纖維34之間距為〇.5mm至2 mm， 以獲得最大(最佳）訊號。 使用裝置10，於六位受測者12進行第一個試驗。受測 者12為具低HbAle量之正常人（即無糖尿病）。六位受測者之 HbAlc預測百分比，係對應隐岭考百纽繪圖較佳使 用已知之Bayer’s侵入法獲得，示於第9圖。 裝置ίο之後於十位具有高HbAlc量或未經良好控制之 糖尿病之受測者進行第二個試驗。進行臨床試驗，獲得實 驗室結果。這些實驗室結果與由式⑴演算-請見第10a圖， 以及之Bayer’s侵入法_請見第圖，而得之預測值相較。 由演算法獲得之結果可知，具有R>〇 9(即r2=() 87— R= 0.93)之強烈線性關係。 應瞭解到本發明焦點在於組合演算法與選擇二特定波 長’以產生HbAlc預測值。 該二特定波長可選擇1650至166〇nm為波谷波長腦 至1700nm為波峰波長。 更應瞭解到依據式⑴之演算法，在吸收波峰與波谷之 任二波長皆可用於計算HbAlc百分比，然而，選用i65〇nm 與1690nm是由於可獲得該二波長之雷射二極體。 應瞭解到上述定位吸收波峰與波谷比例之步驟係來自 FT-IR光譜；用於蚊紅外線吸收波長強度與HbAie百分比 間關係之體外試驗亦包含其他參數，如錢巾葡萄糖而 非HbAlc，為具有各自波峰/波谷吸收比例與消光係數組之 12 201208649 不同參數。 本發明利用衍生自FT-IR光譜上複數個尖峰間之關係 (如第4圖所示）。如此，所需之波長最低數目為二（波峰、波 谷）。然而，在式（1)之演算中可加入更多的波長。在此情況 下便茜决疋母一紅外線波長之消光係數，並加入（或減去） 式（1)中。 應瞭解到熟習此技術者可組合上述討論之特徵與修 飾，而非替代或取代，以形成其他實施例，而仍落於本發 明範_中。 【圖式簡單說明】 第la與lb圖為在一段特定時間内，未經適當控制之個 體（第la圖）之HbAlc含量與經控制之個體（第lb圖）之HbAlc 含量之比較。 第2圖為依據本發明實施例獲得HbAlc之配置。 第3圖顯示HbAlc(百分比）與對應之平均血糖量 (mmol/L)之關係表。 第4圖顯示由近紅外線範圍之FT-IR光譜儀所得之 HbAlc光譜，用以辨識本發明實施例之演算法中所使用之 紅外線波長。 第5a與5b圖顯示HbAlc百分比與分別在1650nm與1690 nm之特定紅外線波長下之吸收強度間之關係。 第6圖為由實施例演算出之HbAlc預測百分比，與實際 值（來自人類樣本之HbAlc溶液）之比較。 第7圖為由演算而得之HbAlc預測百分比與實際值之 13 201208649 表格*使用不同於第6圖之波長。 第8圖為第2圖所示之光學探頭之詳細配置。 第9圖為六位受測者之HbAlc預測百分比（使用演算 法），與由Bayer’s侵入法獲得之HbAlc參考百分比。 第10a圖為十位受測者之HbAlc預測百分比（使用演算 法），對應由臨床試驗獲得之HbAlc參考百分比之圖。 第10b圖為十位受測者之HbAlc預測百分比（使用 Bayer’s侵入式法），對應由臨床試驗獲得之HbAlc參考百分 比之圖。 【主要元件符號說明】 22…影像偵測器 24…影像偵測器 26…數據庫 30…光纖 32…輸入纖維 34…輸出纖維 10…裝置 12…個體 14…雷射二級體光源 14a、14b…雷射二級體光源 16…第一光學接收器 18…第二光學接收器 20…處理器 14
Claims (1)
- 201208649 * 七、申請專利範圍： 1. 一種用於預測個體之血流中一參數的裝置，包含 一雷射二級體光源，配置為可發出至少兩種不同波 長之光線； 一第一光學接收器，配置為可接收該至少二不同波 長之入射光，其中該個體不存在； 一第二光學接收器，配置為可接收該至少二不同波 長之穿透光，當希望之個體部分存在時；以及 一處理器，用以計算該至少二不同波長之每一者之 接收穿透光或擴散反射光強度比入射光強度之比例，以 , 提供該個體血流中之一參數指標。 -： 2.如申請專利範圍第1項之裝置，其中該至少二不同光 線波長為紅外光波長，經由在傅立葉轉換紅外線光譜 (FT-IR)上辨識出吸收波峰與吸收波谷而篩選出，該光 譜由紅外線波長對應參數而得。 3. 如申請專利範圍第1項之裝置，其中該待預測之參數 為醣化血紅素(HbAlc)之量。 4. 如申請專利範圍第3項之裝置，其中該個體血流之參 數指標係依據下式計算，其中僅存在兩個波長： / J -a[Hh ln(y^·) + a2m η __£〇2____ - j—- 珊一 a2//Mlc) - ⑽一 腦lc) ^01 IQ2 其中 、°^/册與〇^2«力分別為 HbAlc與一 15 201208649 般紅血球(Hb)在該二下標為1與2之特定波長下之消光 係數；以及 A為在該二不同波長之每一者下，接收到之穿 /〇丨、’02 透或擴散反射光強度比入射光強度之比例。 5. 如申請專利範圍第1項之裝置，其中該至少二不同波 長之一者為1650至1660奈米之間，而該至少二不同波 長之另一者為1680至1700奈米之間。 6. 如申請專利範圍第1項之裝置，其中該第一光學接收 器包含一光學鏡片對，以及該第二光學接收器包含一 光學探頭。 7. —種光學探頭，用於如申請專利範圍第5項之預測個 體血流中一參數的裝置中，該光學探頭包含一輸入纖 維與複數個收集纖維；其中該複數個收集纖維之每一 者與輸入纖維間之距離介於0.5毫米至2毫米。 8. 如申請專利範圍第7項之光學探頭，其中該光學探頭 為圓盤狀，在中心具有輸入纖維，而收集纖維置於光 學探頭之周圍。 9. 一種用於預測個體之血流中一參數的方法，包含下列 步驟： a. 自雷射二極體光源發射出至少二不同之光線波 長； b. 自第一光學接收器接收該至少二不同光線波長 之入射光，其中該個體不存在； 16 201208649 C.自第二光學接收器接收該至少二不同光線波長 之穿透或擴散反射光，當希望之個體部分存在時； d.計算該至少二不同波長之每一者之接收穿透光 或擴散反射光強度比入射光強度之比例’以提供該個體 血流中之一參數指標。 10.如申請專利範圍第9項之方法，其中該至少二不同光 線波長為紅外光波長，經由在傅立葉轉換紅外線光譜 (FT-IR)上辨識出吸收波峰與吸收波谷而篩選出，該光 譜由紅外線波長對應參數而得。 11·如申請專利範圍第9項之方法，其中該待預測之參數 為醣化血紅素(HbAlc)之量。 12.如申請專利範圍第11項之方法，其中該個體血流中參 數指標係依據下式計算，其中僅存在兩個波長： -«ι/Λ Hy~) + Ηγ·) H — ______£〇2__i〇i_- ln(~^—)(a2Hb ~ (XiHbAXc) ~~ ~ a\HbAic) -*01 ^02 其中oc働歧、a2"M;c、與％册分別為HbAlc與一 般紅血球(Hb)在該二下標為1與2之特定波長下之消光 係數；以及 A為在該二不同波長之每一者下，接收到之穿 01 、 透或擴散反射光強度比入射光強度之比例。 17 201208649 13. 如申請專利範圍第9項之方法，其中該至少二不同波 長之一者為1650至1660奈米之間，而該至少二不同波 長之另一者為1680至1700奈米之間。 14. 如申請專利範圍第9項之方法，其中該第一光學接收 器包含一光學鏡片對，以及該第二光學接收器包含一 光學探頭。 15. —種用以預測個體之血流中一參數的套組，包含如申 請專利範圍第1至5項之裝置之一或多者；以及使用如 申請專利範圍第8至14項之裝置之指示組。 18
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