JPH11510417A - 改善された光学インターフェースを使用する非侵襲的血液分析物測定の方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は分析物、特に血液内の血液分析物の濃度を非侵襲的に測定する方法である。同方法はセンサ・プローブ（１１）と、分析する血液を含有する身体の皮膚表面（１２）、即ち組織表面との間の改善された光学インターフェースとともに分光写真術を使用する。分光写真術に基づく分析中のセンサ・プローブ（１１）及び皮膚表面（１２）間のインターフェースを改善すべく屈折率整合媒体（２２）を開示する。好ましい実施の形態では、偏二乗解析を使用することにより、血液中の血液分析物濃度を、既知の複数の血液サンプルの分析を含むモデルに関連して定量する。

Description

【発明の詳細な説明】 改善された光学インターフェースを使用する非侵襲的血液分析物測定の方法 技術分野 本発明は血液分析物、特にグルコースを分光学法を使用して測定する非侵襲的 方法に関する。より詳細には、前記の非侵襲的方法は少なくとも幾つかの波長を 有する赤外線エネルギーによって生物学的組織を照射するための改善された入力 光学インターフェースと、同組織によって吸収されなかった赤外線エネルギーを 受け取るための改善された出力光学インターフェースとを使用する。そして、グ ルコース濃度を定量すべく、前記の吸収されなかった赤外線エネルギーは生物学 的サンプルによる特異的吸収の測量として使用される。屈折率整合媒体は改善さ れた光学インターフェースのキー・エレメントとして開示する。 発明の背景 患者の血液グルコース・レベルを定量するための正確な非侵襲的方法の必要性 及び需要は文献に詳細に開示されている。バーンズ他（米国特許第５，３７９， ７６４号）は糖尿病患者による血液中のグルコース・レベルの頻繁な監視の必要 性を開示している。更に、分析を頻繁に実施することにより、グルコース・レベ ルに大きな変動が生じる可能性が低くなることが認められている。グルコース・ レベルの大きな変動は病気の症状及び合併症に関連しており、同グルコース・レ ベルの大きな変動の長期的影響は心臓病、動脈硬化症、失明、ストローク、高血 圧症、腎不全及び早死を含み得る。以下に詳述するように、血液中のグルコース を非侵襲的に測定するために幾つかのシステムが提案されている。しかし、これ らの努力にも拘わらず、指のランセット・カットが現在市場に流通する全ての家 庭用グルコース・モニタリングにおいて必要とされる。これは糖尿病患者を危険 に曝すため、糖尿病マネージメントの最も効果的な使用が実現されることは希で ある。 以下に詳述するこれまでに提案された血液グルコース・レベルを定量する各種 の非侵襲的方法は定量赤外線分光学を分析の理論的基礎として一般的に使用して いる。赤外線分光学は物質が吸収する電磁放射線（０．７〜２５μｍ）を各種の 波長で測定する。複数の分子は相対的な固定位置を維持しない。そして、同複数 の分子は平均距離付近において前後方向へ振動する。適切なエネルギーを有する 光線を吸収することにより、複数の分子は更に高い振動レベルへ励起される。励 起状態への分子の励起は同分子に特徴的な特定の複数の不連続エネルギー・レベ ルにおいてのみ発生する。殆どの一次振動状態は中赤外線周波数領域（即ち、２ ．５〜２５μｍ）において発生する。しかし、この領域内における血液内の非侵 襲的分析物定量は不可能でないとしても水による光線吸収に起因した問題点を有 する。この問題点は水によって減衰されない更に短い波長の光線を使用すること によって解決される。一次振動状態の上音は更に短い波長において存在し、かつ 同波長における定量を可能にする。 グルコースが中赤外線領域及び近赤外線領域内の複数の周波数で吸収すること が知られている。しかし、これと同じ周波数で吸収する他の赤外線活性分析物が 血液中に存在する。これら複数の吸収帯の重複に起因して、信頼できる非侵襲的 グルコース測定に使用できる１つ、即ち特定の周波数は存在しない。従って、定 量に必要な感度、精度、正確さ及び信頼性を実現すべく、グルコース測定のため のスペクトル・データ解析は多くのスペクトル強度の評価を広いスペクトル範囲 にわたって実施することを要する。互いに重複する複数の吸収帯が存在する点以 外でも、グルコースの測定は複雑化されている。この複雑化は、グルコースが重 量の点で血液中の微量成分であるという事実と、試験する物質の特性及び／また は光学計測における固有の非直線性のために、スペクトル・データが非直線応答 を示し得るという事実とによって生じる。 非侵襲的グルコース測定技術に共通する別のエレメントとしては、測定ポイン トに位置する身体部分と、分析装置のセンサ・エレメントとの間の光学インター フェースの必要性が挙げられる。一般的に、センサ・エレメントは入力エレメン ト、即ち、サンプル・ポイントを赤外線エネルギーで照射する手段を含む必要が ある。更に、センサ・エレメントは出力エレメントを有する必要がある。即ち、 センサ・エレメントは入力エレメントを通じた照射によって形成された複数の波 長の透過エネルギーまたは反射エネルギーを測定する手段を有する必要がある。 ロビンソン他（米国特許第４，９７５，５８１号）は赤外線分光学を多変量モ デルと併用することにより、生物学的サンプル内の未知の値の特徴を測定する方 法及び装置を開示している。多変量モデルは既知の特徴的値を有する生物学的サ ンプルの一連のスペクトルから経験的に得られる。一般的に、前記の特徴はグル コース等の分析物の濃度である。しかし、同特徴はサンプルの任意の化学的特性 または物理的特性であり得る。ロビンソン他の方法は２工程プロセスを含み、同 ２工程プロセスは校正工程及び予測工程を含む。校正工程では、赤外線光線を既 知の特徴的値を有する校正サンプルに対して照射する。この結果、赤外線放射線 の少なくとも幾つかの波長の特異的減衰が発生する。この特徴的減衰は既知の特 徴的値を有するサンプルを構成する各種の成分及び分析物の関数として発生する 。赤外線光線のサンプルへのカップリングは、赤外線光線をサンプルを通過させ ることと、赤外線光線をサンプルから反射させることのいずれか一方によって行 われる。サンプルによる赤外線光線の吸収は複数の光線強度バリエーションを招 来し、同複数のバリエーションは光線の波長の関数として生じる。少なくとも幾 つかの波長における複数の強度バリエーションを既知の特徴的値を有する一連の 校正サンプルについて測定する。次いで、複数のオリジナル強度バリエーション または変換された強度バリエーションを、校正サンプルの既知の特徴に対して経 験的に関連付ける。この関連付けは多変量校正モデルを形成すべく多変量アルゴ リズムを使用して行う。予測工程では、赤外線光線を未知の特徴的値を有するサ ンプルに対して照射し、校正モデルを前記の既知のサンプルから測定された光線 の適切な波長のオリジナル強度バリエーションまたは変換された強度バリエーシ ョンに対して適用する。予測工程の結果は既知のサンプルの特徴の推定値である 。 前記のロビンソン他の開示はこの開示をもって本明細書中にその内容を開示した ものとする。 ロビンソン他が開示する幾つかの実施の形態は非侵襲的であり、かつセンサ・ エレメントを備えた光学インターフェースを含む。ロビンソン他が開示する図５ 及び図６が示すように、前記の光学インターフェースは入力エレメント及び出力 エレメントを含む。入力エレメントは赤外線光源または近赤外線光源である。サ ンプル、即ち試験する血液を含む身体部分との入力エレメント・インターフェー スは皮膚表面への空気を介した光線エネルギーの伝達、即ち伝搬を含む。出力エ レメントは透過エネルギーまたは反射エネルギーを受ける検出装置を含む。サン プルとの出力インターフェースは透過光線または反射光線を皮膚から空気を介し て伝搬することを含む。 バーンズ他（米国特許第５，３７９，７６４号）はグルコース濃度を分析する ための分光写真法を開示している。同分光写真法では、複数の波長を有する近赤 外線放射線を身体の一部へ照射する。次いで、身体による吸収の影響を受けた後 で同身体から放射された放射線を検出する。前記の方法は検出された放射線の大 きさを表す式を形成すべく、オフセット及びドリフトの影響を最小限に抑制する データの予備処理を含む。 バーンズ他が開示するセンサ・エレメントは身体の皮膚に接触またはほぼ接触 するデュアル・コンダクター・ファイバ・オプティック・プローブ(Ｄual condu ctor fiber optic probe)を含む。デュアル・コンダクター・ファイバ・オプテ ィック・プローブの第１のコンダクターは近赤外線放射線を皮膚表面への接触中 に同皮膚表面へ伝搬する入力エレメントとして機能する。デュアル・コンダクタ ー・プローブの第２のコンダクター・ファイバーは反射エネルギーまたは非吸収 エネルギー（吸収されなかったエネルギー）をスペクトル・アナライザーに対し て伝搬する出力エレメントとして機能する。センサ・エレメント及び皮膚の間の 光学インターフェースは皮膚表面をプローブに対して単に接触させることによっ て形成される。更に、同インターフェースは光線エネルギーを空気を介して皮膚 へ伝搬し、 さらには光線エネルギーを皮膚から空気を介してプローブへ伝搬することを含み 得る。これらの伝搬はプローブ及び皮膚の接触の大きさに左右される。そして、 皮膚表面上の測定ポイントの凹凸は接触の大きさに影響を及ぼす。 ダン他（米国特許第４，６５５，２２５号）は近赤外線スペクトル内の光学エ ネルギーを被験者の指または耳たぶを透過して非侵襲的に伝搬する近赤外線分光 学の使用を開示している。更に、組織の深層部から拡散反射された近赤外線エネ ルギーの使用が開示されている。被験者の体内のグルコースを定量すべく、レス ポンスは異なる２つの波長で得られる。２つの波長のうちの一方はバックグラウ ンド吸収を測定すべく使用され、他方はグルコース吸収を測定すべく使用される 。 ダン他が開示する光学インターフェースはセンサ・エレメントを含み、同セン サ・エレメントは入力エレメントを有する。入力エレメントは空気を介して皮膚 表面へ伝搬された指向性光線手段（Ｄirective light means）を含む。身体組織 からの透過光線エネルギーまたは反射光線エネルギーは吸収の測量として出力エ レメントへ入力される。出力エレメントに対するインターフェースは反射光線エ ネルギーまたは透過光線エネルギーを空気を介して検出装置へ伝搬することを含 む。 カロ（米国特許第５，３４８，００３号）は照射光線エネルギーとして複数の 波長の一次的に変調された電磁エネルギー（Ｔemporally-modulated electromag netic energy）の使用を開示している。単位長さあたりの光学吸収の波長依存性 は媒体内の分析物濃度を求めるべく校正モデルと比較される。 カロが開示する光学インターフェースは入力エレメントを含むセンサ・エレメ ントを有する。光線エネルギーはフォーカス手段を通じて皮膚表面上へ伝搬され る。フォーカス手段は皮膚表面付近に配置するか、または同皮膚表面に当接させ 得る。センサ・エレメントは集光手段を含む出力エレメントを有し、同集光手段 は組織を透過した光線エネルギーを受け取るべく皮膚表面に接触するか、または 皮膚表面付近に配置し得る。センサとの非接触及び皮膚表面の凹凸のため、光線 エネルギーの一部は空気を介して皮膚表面へ伝搬され、かつ同皮膚表面から出力 エレメントへ伝搬される。 組織及び装置の間の光学インターフェースにおける複数の問題点が認められて いる。特に、光線を組織へ入射させ、かつ光線を同組織から戻す光学インターフ ェースの複数の問題点は１９９３年に発行された赤外線分光学に基づく血液グル コース定量のための測定技術（ＭeＢverfahren zur ＩＲ-spektroskopishen Ｂl utglucose Ｂestimmung）と称される論文中にラルフ・マーバッタ（Ｒalf Ｍarb ach）が開示している。 マーバックは唇の拡散反射を測定する光学アクセサリの要件として、 １）スペクトルのＳ／Ｎ比を最適化する高い光学“スループット”と、 ２）皮膚表面領域上におけるフレネル反射、即ち正反射に対する非反応性（Ｉ nsensitivity）の抑制と を挙げている。 マーバックが提案する測定アクセサリは前記の２つの要件を満たすべく液浸半 球レンズを使用している。レンズは組織及びフッ化カルシウムの各屈折率にほぼ 整合する屈折率を有する材料から形成されている。マーバックが開示するように 、経皮拡散反射測定に使用する液浸レンズの重要な効果としては、ＣaＦ₂の屈折 率及び皮膚の屈折率のほぼ完全な整合と、フレネル反射の効果的な抑制とが挙げ られる。 しかし、１．４２の屈折率を有するフッ化カルシウムは約１．３８の屈折率を 有する組織に対して理想的な屈折率整合を示さない。従って、レンズ及び組織が 互いに完全に接触していることを仮定した場合、屈折率不整合はレンズ及び組織 の間のインターフェースにおいて発生する。組織の表面粗さのためにレンズ及び 組織が完全な光学的接触を形成しないという事実により、測定アクセサリの光学 的効率は更に低減する。光線がレンズ（Ｎ＝１．４２）から空気（Ｎ＝１．０） を介して組織（Ｎ＝１．３８）へ伝搬される場合に、大きな屈折率不整合が生じ る。従って、組織の固有の粗さは小さな複数の空隙をレンズ及び組織の間に形成 し、同空隙はシステムの光学スループットを低減し、これによって測定アクセサ リの性能を低減する。 屈折率不整合に付随する問題点の大きさは複雑である。第１に、血液分析物の 分光学的分析に使用可能な光線の一部はサンプルに対する問い合わせ（Ｉnterro gating）を行うことなく不整合境界面において反射され、かつ入力システムまた は集光システムへ戻される。 垂直入射し、かつランダムに偏向された光線の場合、作用は以下のフレネル式に よって支配される。 前記の式において、Ｎ及びＮ’は２つの媒体の屈折率をそれぞれ表す。空気／Ｃ aＦ₂インターフェースに対して前記の式を適用した場合、Ｒ＝０．０３、即ち３ ％の反射が得られる。光線は前記のインターフェースを２回通過する必要がある ため、サンプルに対する問い合わせを行わない６％の反射成分が存在する。これ らのインターフェース不整合は倍数的に増大し得る。組織内へ効果的に入射した 光線の一部について検討する必要がある。強力なウォータ・バンド（Ｓtrong wa ter band）等のスペクトルの幾つかの領域内において、伝搬されたほぼ全ての光 線は組織によって吸収される。この結果、屈折率不整合によって形成された前記 の僅かな反射光線成分はサンプルからの所望の信号を圧倒し、かつ同信号を不明 瞭にし得る。 また、光線が組織から出射する際の臨界角の影響を検討することは効果的であ る。組織は光線を大きく散乱するため、組織へ垂直入射した光線は高入射角(Ｈi gh angle of incidcnce)で組織から出射し得る。カップリング・レンズが組織に 密着していない場合、これらの高角光線は全内反射によって損失し得る。臨界角 、即ち全内反射を生じる角度は以下の式によって定義される。 光線を組織（Ｎ’＝１．３８）等の高い屈折率を有する材料を透過させ、かつ空 気（Ｎ＝１．０）等の更に低い屈折率を有する物質とのインターフェースへ入射 させる際、全内反射の臨界角が存在する。臨界角より大きい角度でインターフェ ースへ入射する光線は前記の屈折率の低い媒体（空気）内へ伝搬されることなく 組織内へ全内反射される。前記の組織／空気インターフェースの場合、臨界角は ４６．４度である。この角度より更に急な角度をなす光線は組織から脱出できな い。従って、密着した光学的接触は組織からの光線を効果的に得るために必要不 可欠である。 前記のように、グルコース濃度を非侵襲的に測定するための従来の各装置はセ ンサ・エレメントを使用する。各センサ・エレメントは入力エレメント及び出力 エレメントを有する。各装置の入力エレメント及び出力エレメントと、分析する 組織の皮膚表面との間の光学インターフェースは互いに類似している。各例にお いて、入力光線エネルギーは空気を介して皮膚表面へ伝搬されるか、または入力 センサ及び皮膚表面の間の接触面に形成された間隙内の空気を介して皮膚表面へ 伝搬される。同様に、出力センサは透過光線エネルギーまたは反射光線エネルギ ーを同出力センサへの空気を介した伝搬を通じて受け取るか、またはセンサ・エ レメント及び皮膚表面の間の間隙を介して受け取る。この間隙は出力センサを皮 膚に接触させたにも拘わらず形成された間隙である。従来技術が開示する光学イ ンターフェースは従来の方法及び装置を使用して得られるデータの精度及び一貫 性に影響を及ぼすと考えられる。従って、グルコースを非侵襲的に測定する前記 の複数の方法の精度は低い。 この結果、血液中のグルコース濃度を改善された光学インターフェースを用い て非侵襲的に測定する方法及び装置が必要である。分析物濃度をロビンソン他が 開示するモデル等から正確に算出できるようにすべく、光学インターフェースは 一貫性のある再現可能な結果を形成する必要がある。光学インターフェースは分 析対象組織内へ空気を介して伝搬される入力光線エネルギーと、同組織から空気 を介して伝搬される出力光線エネルギーとに対する影響を最小限に抑制する必要 がある。更に、皮膚表面の凹凸または他の汚染物質の存在に起因する複数の間隙 の悪影響を減少または排除する必要がある。 本発明の目的は血液内のグルコース濃度を赤外線分光学と、同赤外線分光学に 関連した光学インターフェースとを用いて非侵襲的に測定する従来の方法に付随 する前記の必要性及び他の問題点に対処することにある。更に、本発明は従来技 術より優れた別の効果を提供し、かつ同従来技術に付随する複数の問題点を解決 する。 発明の概要 本発明は分析物、特に人体組織内のグルコースの濃度を非侵襲的に測定する方 法である。同方法はセンサ・プローブと、分析する組織を含有する身体の皮膚表 面、即ち組織表面との間の改善された光学インターフェースとともに分光学的テ クニックを使用する。 血液内のグルコース濃度を非侵襲的に測定する方法は分析物含有組織による赤 外線吸収を測定するための装置を最初に提供することを含む。装置は３つのエレ メント、即ち、エネルギー源、センサ・エレメント及びスペクトル・アナライザ ーを一般的に含む。センサ・エレメントは入力エレメント及び出力エレメントを 有する。入力エレメントは赤外線エネルギーを伝搬する第１の手段を介してエネ ルギー源に動作可能に接続されている。出力エレメントは赤外線エネルギーを伝 搬する第２の手段を介してスペクトル・アナライザーに動作可能に接続されてい る。 好ましい実施の形態において、入力エレメント及び出力エレメントはレンズ・ システムを有し、同レンズ・システムはサンプル上への赤外線光線エネルギーま たはサンプルからの赤外線光線エネルギーをフォーカスする。好ましい実施の形 態において、入力エレメント及び出力エレメントは１つのレンズ・システムを有 し、同レンズ・システムはエネルギー源からの赤外線光線エネルギーを分析物含 有組織へ入力することと、分析物含有サンプルからの正反射光線エネルギー及び 拡散反射光線エネルギーの両方を出力させることに使用される。これに代えて、 入力エレメント及び出力エレメントは分析物含有サンプルの互いに対向する複数 の側面上にそれぞれ配置された２つのレンズ・システムを有し得る。この場合、 エネルギー源からの光線エネルギーは入力エレメントへ伝搬され、分析物含有サ ンプルを透過した光線エネルギーは出力エレメントを通じてスペクトル・アナラ イザーへ伝搬される。 好ましい実施の形態において、赤外線エネルギーを伝搬する第１の手段は赤外 線エネルギー源を入力エレメントの近くに配置することを単に含む。この結果、 エネルギー源からの光線エネルギーは空気を介して入力エレメントへ伝搬される 。更に、好ましい実施の形態において、赤外線エネルギーを伝搬する第２の手段 は出力エレメントから出射した光線エネルギーを空気を介してスペクトル・アナ ライザーへ伝搬する１つの鏡または複数の鏡からなるシステムを有することが好 ましい。 本発明の方法の実施において、分析物含有組織領域は分析のポイントとして選 択される。この領域は指、耳たぶ若しくは前腕の表面または任意の他の皮膚表面 を含み得る。このサンプリングを行う領域内の分析物含有組織は表面付近に位置 する血管と、比較的滑らかであって、かつ硬く肥厚していない皮膚表面とを有す ることが好ましい。好ましいサンプル位置は前腕の底面である。 次いで、若干量の屈折率整合媒体または流体を分析対象となる皮膚領域上へ配 置する。屈折率整合媒体が無毒であって、かつスペクトル識別特性を最小限の近 赤外線領域内に有することが好ましい。好ましい実施の形態において、屈折率整 合媒体は約１．３８の屈折率を有する。更に、屈折率整合媒体の屈折率は組成物 全体、即ち屈折率整合媒体全体にわたって一定であることを要する。屈折率整合 媒体の組成を以下に詳述する。次いで、入力エレメント及び出力エレメントを含 むセンサ・エレメントを屈折率整合媒体に対して接触させる。これに代えて、屈 折率整合媒体をセンサ・エレメント上へ最初に配置する。そして、屈折率整合媒 体がセンサ・エレメント及び皮膚の間に位置するようにセンサ・エレメントを皮 膚上へ配置する。この場合、入力エレメント及び出力エレメントは屈折率整合媒 体を介して分析物含有組織、即ち皮膚表面に接する。屈折率整合媒体は皮膚表面 の凹凸に起因して形成される空気層または空気ポケットを介して光線エネルギー を伝搬する必要性を排除する。 分析物含有組織内のグルコース濃度の分析において、エネルギー源からの光線 エネルギーは赤外線エネルギーを伝搬する第１の手段を介して入力エレメントへ 伝搬される。光線エネルギーは入力エレメントから屈折率整合媒体を介して皮膚 表面上へ伝搬される。分析物含有サンプルへ入射する光線エネルギーの一部は同 サンプルの複数の深さにそれぞれ位置する各種の成分及び分析物によって特異的 に吸収される。更に、光線エネルギーの一部はサンプルを透過して伝搬される。 しかし、若干量の光線エネルギーが出力エレメントへ反射される。好ましい実施 の形態において、非吸収光線エネルギーまたは非透過光線エネルギーは反射され 、かつ屈折率整合媒体内を伝搬された後で出力エレメントへ入射する。この反射 光線エネルギーは拡散反射光線エネルギー及び正反射光線エネルギーの両方を含 む。正反射光線エネルギーはサンプル表面から反射された光線エネルギーであっ て、かつ分析物に関する僅かな情報を含むか、または全く情報を含まない。その 一方、拡散反射光線エネルギーは分析物が存在するサンプルの深層部から反射さ れた光線エネルギーである。 好ましい実施の形態では、正反射光線エネルギーを拡散反射光線エネルギーか ら分離する。次いで、非吸収拡散反射光線エネルギーは赤外線エネルギーを伝搬 する第２の手段を介してスペクトル・アナライザーへ伝搬される。以下に詳述す るように、スペクトル・アナライザーは測定された強度、校正モデル及び多変量 アルゴリズムを用いて推定値を形成すべくコンピュータを使用することが好まし い。 正反射光線を拡散反射光線から分離する好ましい装置は１９９５年８月９日に 出願された同時継続出願であって、かつ本願の出願人と同一の出願人に譲渡され た“拡散反射モニタリング装置”と称される米国特許出願第０８／５１３，０９ ４号に開示されている正反射制御装置（Ｓpecular control device）である。米 国特許出願第第０８／５１３，０９４号の内容は本開示をもって本明細書中に開 示したものとする。 別の実施の形態では、入力エレメントを第１の皮膚表面上に位置する第１の量 の屈折率整合媒体に対して接触させる。そして、出力エレメントは反対側皮膚表 面上に位置する第２の量の屈折率整合媒体に対して接触させる。これに代えて、 入力エレメント及び出力エレメントを皮膚に対して接触させる前に、屈折率整合 媒体を入力エレメント及び出力エレメント上へそれぞれ配置し得る。この結果、 媒体は測定中に複数のエレメント及び皮膚表面の間に配置される。この別の実施 の形態を使用することにより、入力エレメント及び第１の量の屈折率整合媒体を 通って伝搬された光線エネルギーは分析物含有組織によって特異的に吸収される か、または同分析物含有組織によって反射される。その一方、複数の波長の若干 量の光線エネルギーは分析物含有組織を透過して反対側皮膚表面、即ち第２の皮 膚表面まで伝搬される。非吸収光線エネルギーは第２の皮膚表面から第２の量の 屈折率整合媒体を介して出力エレメントへ伝搬され、さらには分析物濃度を計算 するためにスペクトル・アナライザーへ伝搬される。 本発明の屈折率整合媒体は本発明の方法の改善された精度及び再現性の鍵であ る。屈折率整合媒体はペルフルオロカーボン及びクロロフルオロカーボンを含む 組成物が好ましい。前記の化合物はイソプロピル・アルコール等の親水性添加物 を含むことが好ましい。親水性化合物は流体及び皮膚の間のインターフェースを 改善すべく皮膚表面の水分を結びつけると信じられている。更に、屈折率整合媒 体はサンプル・ポイントにおける皮膚の油を結合し、かつ同油の影響を低減すべ くクレンジング剤（Cleansing agents）を含み得る。表面活性剤を流体組成物内 に含み得る。表面活性剤は組織の湿潤性を改善することにより、均一なインター フェースを形成する。更に、殺菌剤を屈折率整合媒体へ加え得る。 本発明の別の実施の形態では、光学センサ・エレメント及び組織の間の屈折率 整合を変形可能な固体によって実現し得る。変形可能な固体はその形状を変形で きる。従って、皮膚表面の凹凸等に起因する空隙が最小限に抑制される。変形可 能な固体は少なくともゼラチンと、接着テープと、塗布直後は液体である一方で 、時間の経過とともに固化する複数の物質とを含み得る。 屈折率整合媒体は１．３５〜１．４０の屈折率を有することが好ましい。この 範囲の屈折率を使用することにより、光学スループットが改善され、さらには分 析物濃度に関連のない分光学的バリエーションが低減する。これにより、前記の 方法の再現性及び精度が改善されることが確認されている。更に、屈折率整合媒 体の屈折率はその組成物全体を通じて一定であることを要する。例えば、光線伝 搬方向の変化を招来する気泡を屈折率整合媒体内に含んではならない。 好ましい実施の形態において、組織内のグルコース濃度は出力センサ上へ入射 した光線の強度を最初に測定することによって決定される。これらの測定された 光線強度及び校正モデルは組織内のグルコース濃度を推定すべく多変量アルゴリ ズムによって使用される。校正モデルは一連の校正サンプル内の既知のグルコー ス濃度を同校正サンプルの測定された強度のバリエーションに対して経験的に関 連付ける。好ましい実施の形態において使用する多変量アルゴリズムは偏最小二 乗法（Partial least square method）である。但し、偏最小二乗法に代えて他 の多変量テクニックを使用し得る。 光学センサの入力エレメント及び出力エレメントを皮膚表面に対して接触させ るために屈折率整合媒体を使用することにより、誤ったデータを獲得する可能性 が低減される。屈折率整合媒体は測定プロシージャの再現性及び精度を高める。 空気層と、空気ポケットを有する凹凸のある皮膚表面とのいずれか一方を介した 伝搬によって生じる入力光線エネルギー及び出力光線エネルギーへの悪影響が排 除される。 本発明の効果及び特徴は請求の範囲に特に開示されており、かつ本明細書の一 部を構成している。しかし、本発明の内容、効果及び目的を更に理解するために は、図面及び以下に詳述する本発明の実施の形態を参照する必要がある。 図面の簡単な説明 複数の図面において、同一符号は本発明の好ましい複数の実施の形態における 複数の互いに等しい部品を示す。 図１は屈折率整合流体を介して皮膚表面に接するセンサ・エレメントの部分縦 断面図である。 図２は屈折率整合流体を介して互いに対向する複数の皮膚表面にそれぞれ接す る別の実施の形態に基づくセンサ・エレメントの部分縦断面図である。 図３は屈折率整合媒体を介して皮膚に接するセンサの精度及び再現性の改善を 示す実験データのグラフである。 好ましい実施の形態の詳細な説明 本発明の実施の形態を以下に詳述する。しかし、本明細書に開示する複数の実施 の形態は本発明を例示するものであり、かつ各種のシステムにおいて具体化でき る。従って、本明細書に開示する特定の詳細は本発明を限定するものではなく、 寧ろ、請求の範囲の基礎と、本発明を各種の形態で実施することを当業者に対し て示すための基礎とをなす。 本発明は分光学を使用した組織成分の非侵襲的測定の方法に関する。サンプル が屈折率及び吸収特性の互いに異なる複数の材料からなる複合マトリックスであ ることが確認されている。更に、対象となる血液成分が低い濃度で存在するため 、組織への光線の入射及び同組織からの光線の出射を効果的に実施する必要があ る。本発明の方法は組織サンプルへの光線の入射または組織サンプルからの光線 の出射の効率を改善すべく、屈折率整合媒体（流体または変形可能な固体）を使 用する。 本発明は光学スペクトルの近赤外線領域内に属する光線エネルギーを分析のエ ネルギー源として使用する。現時点において、水はその濃度及び強力な吸収係数 に起因して組織内における近赤外線領域内の吸収に最も大きく貢献する物質とい える。従って、組織の全吸収スペクトルは水のスペクトルに近似することが確認 されている。例えば、光線の吸収の０．１パーセント未満はグルコース等の成分 からである。更に、一般的な組織サンプルは多くの屈折率不連続面を有するため 、同組織は多くの光線の散乱を招来することが確認されている。水は屈折率１． ３ ３を有する組織中を潅流する。組織の細胞壁及び他の器官は１．５〜１．６に近 い屈折率を有する。これらの屈折率不連続面は散乱を招来する。屈折率不連続面 は多く存在するが、同屈折率不連続面の大きさは一般的に小さく、さらに散乱は 前方への大きな指向性を一般的に有する。 この前方への散乱は平均散乱角度の余弦として定義される異方性（Anisotropy ）という語によって表現される。従って、完全な後方散乱の場合、即ち、全ての 散乱が光子の伝搬方向を１８０度偏向させる場合、異方性係数（Anisotropy fac tor）は−１である。同様に、完全な前方散乱の場合、異方性係数は＋１である 。近赤外線の場合、組織は約０．９〜０．９５の異方性係数を有することが確認 されており、これは実質的な前方散乱である。例えば、０．９の異方性係数は光 線の平均的な光子がサンプルを通過する際、同光予が最大で２５度の角度で散乱 するのみであることを意味する。 組織内の分析物の分析において、測定は少なくとも２つの異なるモードで実施 できる。組織のセクションを透過した光線のみを測定するか、または組織から反 射、即ち出射した光線を測定することができる。組織を通過する際の光線の前方 散乱に起因して、透過が分光学に基づく分析の好ましい方法であることが認めら れている。しかし、近赤外線を特に長い波長で透過させるのに適した光学的厚さ を有する身体の一部を見つけることは困難である。従って、本発明における測定 の好ましい方法としては、サンプルからの光線の反射に焦点を絞ることが挙げら れる。 複数の光子は複数の屈折率不連続面で反射及び屈折し、組織上へ直接入射する 光線は組織表面において小さな反射率を有する。これは正反射と称される。この 光線は組織内へ侵入しないため、組織成分に関する僅かな情報を有する。これは サンプルの検査対象分析物濃度を有さない実質的に死んだ外層を備えた皮膚の生 理学において特に真実と言える。従って、分析物情報を含む反射光線エネルギー は組織サンプルの深層部に位置する複数の屈折率不連続面を透過して組織表面へ 反射された光線である。この反射光線エネルギーは拡散反射光線と称される。 本願出願人は多くの入射光子が組織内へ吸収されることを確認した。組織から 出射し得る複数の光子はその角通路（Angular path）内で偏向する傾向がある。 実際、光子は入力光学装置へ向かって組織から出射すべく方向を変更する必要が ある。しかし、本願出願人は検出に付随する大きな問題点が平均組織屈折率と、 組織の外側に位置する空気の屈折率との間の屈折率不連続性に付随することを確 認している。この入射光線に作用する不連続性が屈折と、約５パーセント未満の 小さな正反射とを招来することが確認されている。しかし、不連続性は臨界角現 象を招来する。光子は高い屈折率を有する媒体から低い屈折率を有する媒体へと 伝搬されるため、臨界角が存在する。臨界角より大きい角度では、光子は全内反 射され、かつ組織サンプルから脱出できない。組織から空気へ伝搬される光子の 臨界角は約４６度であることが確認されており、同角度は問題点を招来する。組 織表面に対して垂直に入射する光子は同組織表面から出射するために大きな角度 で偏向する必要がある。散乱の前方指向性のため、この偏向は光子にとって困難 なことである。そして、光子はグレージング（Grazing）、即ち組織及び空気の インターフェースへの高角度入射を形成する可能性が高い。グレージング入射光 子は臨界角を越えているため脱出しない。 本願出願人は組織から出射した光線エネルギーを分析装置へ入射させる際の屈 折率の差の問題に対する解決策を見出した。解決策としては、浸漬流体(Immersi on fluid)の使用が挙げられる。同浸漬流体は非常に低い吸収性を対象スペクト ル範囲内に有し、かつ効果的なフロー及び適用範囲を実現する粘度を有し、さら には組織の屈折率にほぼ整合する屈折率を有する。好ましい材料としては、オク シデンタル・ケミカル（Occidental Chemical）からフルオロルーベ（FLUOROLUB E）の商標名で製造されているフッ化塩化ハイドロカーボン・ポリマー・オイル （Fluorinated，chlorinated hydrocarbon polymer oil）が挙げられる。これら のオイルは約１．３８の屈折率を有し、かつ無毒であり、さらにはスペクトル識 別特性を最小の近赤外線領域内に有する。 図１及び図２は２つの好ましい実施の形態に基づく血液分析物濃度を非侵襲的 に測定するための装置をそれぞれ示す部分縦断面図である。図１及び図２はエネ ルギー源１６及びスペクトル・アナライザー３０に対して動作可能に接続された 非侵襲的センサ・エレメント１１と、屈折率整合媒体２２との使用の概念を示す 概略図である。複数の部品の相対的大きさ、形状及び詳細は示していない。 図１に示す装置及び図２に示す装置は一般的に３つのエレメント、即ちエネル ギー源１６、センサ・エレメント１１及びスペタトル・アナライザー３０をそれ ぞれ有する。図１の実施の形態は入力エレメント２０及び出力エレメント２６を 有するセンサ・エレメントを示し、同センサ・エレメントは入力光線エネルギー 及び出力光線エネルギーの両方に使用する１つのレンズ・システムを有し得る。 入力エレメント２０及び出力エレメント２６は分析物含有組織１０の共通皮膚表 面１２にそれぞれ接触している。図２の別の実施の形態は別のセンサ・エレメン ト１１の構成を示す。この場合、入力エレメント２０及び出力エレメント２６は 分析物含有組織１０の互いに対向する複数の表面１２，１４上にそれぞれ配置さ れている。前記の２つの実施の形態は分析物含有組織１０による赤外線エネルギ ー吸収の測量を提供する。しかし、図１の実施の形態は分析物含有組織１０内の 分析物成分によって同分析物含有組織１０から反射された光線エネルギーの量を 測定すべく使用される。これとは対照的に、図２の実施の形熊は分析物含有組織 １０を透過した光線エネルギーを測定する。両方の実施の形態において、各種の 波長における吸収はエネルギー源１６の光線エネルギーの強度と比較することに よって決定できる。 エネルギー源１６は広帯域黒体赤外線放射源（Wide band，infrared black bo dy source）であることが好ましい。エネルギー源１６から放射された光線の波 長は１．０〜２．５μｍが好ましい。エネルギー源１６は同エネルギー源１６か ら入力エレメント２０へ赤外線エネルギーを伝搬する第１の手段１８に動作可能 に接続されている。好ましい複数の実施の形態において、第１の手段１８は入力 エレメント２０への光線エネルギーの空気を介した伝搬であり、これはエネルギ ー源１６を入力エレメント２０に隣接して配置することによって実現される。 センサ・エレメント１１の入力エレメント２０は光線エネルギーを高いエネル ギー密度を有するスポットへフォーカスする光学レンズが好ましい。しかし、照 射領域を変更すべく他のビーム・フォーカス手段を光学レンズと併用し得る。例 えば、入力光線エネルギーを変更すべくマルチプル・レンズ・システム、テーパ ー・ファイバー（Tapered fibers）または他の従来の光学ビーム成形装置を使用 できる。 図１及び図２に示す両方の実施の形態において、出力センサ２６は分析物含有 組織１０からの反射光線エネルギーまたは透過光線エネルギーを受け取るために 使用される。分析の方法に関連して以下に詳述するように、図１の実施の形態は 反射光線エネルギーを受け取る出力センサ２６を含み、図２の実施の形態は分析 物含有組織１０を透過した光線を受け取る出力センサ２６を含む。入力エレメン ト２０同様に、出力エレメント２６は光学レンズが好ましい。光線エネルギーを スペクトル・アナライザー３０上へ案内すべくマルチプル・レンズ・システム、 テーパー・ファイバーまたは他のビーム・コレクション手段（Beam collection means）等の他の集光手段を出力エレメント２６に使用し得る。 赤外線エネルギーを伝搬する第２の手段２８は出力エレメント２６に動作可能 に接続されている。赤外線エネルギーを伝搬する第２の手段２８を通じて伝搬さ れた光線はスペクトル・アナライザー３０へ伝搬される。好ましい実施の形態に おいて、出力エレメントへの接続は出力エレメントから出射した反射光線エネル ギーまたは透過光線エネルギーを空気を介してスペクトル・アナライザー３０へ 伝搬することを含む。光線エネルギーをスペクトル・アナライザー３０へ案内す るために１つまたは複数の鏡を使用し得る。好ましい実施の形態では、正反射光 線を拡散反射光線から分離すべく正反射制御装置が設けられている。正反射制御 装置は１９９５年８月９日に出願された同時継続出願であって、かつ本願の出願 人と同一の出願人に譲渡された“拡散反射モニタリング装置”と称される米国特 許出願第０８／５１３，０９４号に開示されている。米国特許出願第第０８／５ １３，０９４号の内容は本開示をもって本明細書中に開示したものとする。 本発明の方法の実施において、分析物含有組織１０の領域は分析ポイントとし て選択されている。この領域は指、耳たぶ若しくは前腕の皮膚表面１２または他 の任意の皮膚表面を含み得る。サンプリングのための領域は表面付近の血管と、 比較的滑らかであって、かつ硬く肥厚していない表面とを含むことが好ましい。 好ましいサンプリング位置は前腕の底面である。 若干量の屈折率整合媒体（流体または変形可能な固体）２２を分析領域内の皮 膚表面１２上へ配置する。図１の実施の形態に示す入力エレメント２０及び出力 エレメント２６を含むセンサ・エレメント１１を屈折率整合媒体２２に接触した 状態に配置する。これに代えて、若干量の屈折率整合媒体２２をセンサ・エレメ ント１１上へ最初に配置する。次いで、センサ・エレメント１１を皮膚表面１２ に接触させる。この際、屈折率整合媒体２２はセンサ・エレメント１１及び皮膚 表面１２の間に位置する。前記の両方のプロシージャにおいて、入力エレメント ２０及び出力エレメント２６は屈折率整合媒体２２を介して分析物含有組織１０ 、即ち皮膚表面１２に接している。センサ・エレメント１１を屈折率整合媒体２ ２を介して皮膚表面へ接触させることにより、プローブ及び皮膚表面１２の間の 空間または皮膚表面１２の凹凸によって形成された空気層または空気ポケットを 通じた光線の伝搬を防止できる。 分析物含有組織１０内のグルコース濃度の分析において、エネルギー源１６か ら放射された光線エネルギーは赤外線エネルギーを伝搬する第１の手段１８を通 じて入力エレメント２０へ伝搬される。光線エネルギーは入力エレメント２０か ら屈折率整合媒体２２を介して皮膚表面１２へ伝搬される。ボディ（即ち、血管 内の血液）を内部に有する皮膚表面１２へ到達した光線エネルギーは、同皮膚表 面１２の下側に位置する各種の成分及び分析物によって特異的に吸収される。好 ましい実施の形態において、非吸収光線エネルギーは反射されて再び屈折率整合 媒体２２を通過した後で出力エレメント２６へ入射する。更に、非吸収光線エネ ルギーは赤外線エネルギーを伝搬する第２の手段２８を介してスペタトル・アナ ライザー３０へ伝搬される。 図２に示す別の実施の形態では、入力エンレメント２０を第１の皮膚表面１２ 上の第１の量の屈折率整合媒体２２に接触させる。そして、出力エレメント２４ を反対側の皮膚表面１４上に位置する第２の量の屈折率整合媒体２４に接触させ る。前記の実施の形態同様に、入力エレメント２０及び出力エレメント２６を皮 膚表面１２に対して接触させる前に、屈折率整合媒体２２を入力エレメント２０ 及び出力エレメント２６上へ最初に配置し得る。この別の実施の形態では、各種 の波長の若干量の光線エネルギーが分析物含有組織１０を透過して反対側皮膚表 面、即ち第２の皮膚表面１４へ伝搬される。そして、入力エレメント２０及び第 １の量の屈折率整合媒体２２を通って伝搬された光線エネルギーは分析物含有組 織１０によって特異的に吸収される。非吸収光線エネルギーは第２の皮膚表面１ ４から第２の量の屈折率整合媒体２４を介して出力エレメント２６へ伝搬され、 さらには分析物濃度を算出すべくスペクトル・アナライザー３０へ伝搬される。 前記のように、本発明の屈折率整合媒体２２は本発明の方法の改善された精度 及び再現性の鍵である。屈折率整合媒体はペルフルオロカーボン及びクロロフル オロカーボンを含有する流体組成物であることが好ましい。好ましい組成物はク ロロトリフルオロエテンを含む。化合物はイソプロピル・アルコール等の親水性 添加物を含むことが好ましい。親水性添加物は媒体及び皮膚の間のインターフェ ースを改善すべく皮膚表面の水分を結びつけると信じられている。更に、屈折率 整合媒体はサンプル・ポイントにおける皮膚の油を結合し、かつ同油の影響を低 減すべくクレンジング剤を含み得る。表面活性剤を組成物内に含み得る。表面活 性剤は組織の湿潤性を改善することにより、接触を改善する。更に、殺菌剤を屈 折率整合媒体へ加え得る。 本発明の別の実施の形態では、光学センサ・エレメント及び組織の間の屈折率 整合を変形可能な固体によって実現し得る。変形可能な固体はその形状を変形で きる。従って、皮膚表面の凹凸等に起因する空隙が最小限に抑制される。変形可 能な固体は少なくともゼラチンと、接着テープと、塗布直後は液体である一方で 、時間の経過とともに固化する複数の物質とを含み得る。 屈折率整合媒体は１．３５〜１．４１の屈折率を有することが好ましい。この 範囲の屈折率の使用は前記の方法の再現性及び精度を改善することが確認されて いる。光線エネルギーが屈折率整合媒体を通過する際に屈折することを防止すべ く、屈折率整合媒体の屈折率は組成物全体、即ち屈折率整合媒体全体を通じて一 定であることを要する。例えば、屈折率の不連続性を招来する気泡を屈折率整合 媒体内に含んではならない。 好ましい実施の形態において、組織内のグルコース濃度は出力センサ上へ入射 した光線の強度を最初に測定することによって決定される。これらの測定された 光線強度及び校正モデルは組織内のグルコース濃度を推定すべく多変量アルゴリ ズムによって使用される。校正モデルは校正サンプル内の既知のグルコース濃度 を同校正サンプルの測定された強度のバリエーションに対して経験的に関連付け る。好ましい実施の形態において使用する多変量アルゴリズムは偏最小二乗法で ある。但し、偏最小二乗法に代えて他の多変量テクニックを使用し得る。 入力エレメント・センサから出射した入力赤外線エネルギーは屈折率整合媒体 ２２を介して分析物含有サンプル、即ち血液へ伝搬される。従って、赤外線エネ ルギーの複数の波長における特異的吸収がサンプル組成の関数として生じる。特 異的吸収は分析物含有サンプルを通過する赤外線エネルギーの強度バリエーショ ンを招来する。赤外線エネルギーの複数の強度バリエーションは、分析物含有サ ンプルから反射されるか、または分析物含有サンプルを透過することにより、屈 折率整合媒体２２を介して血液、即ち分析物含有サンプルに接するセンサの出力 エレメントへ入射される。 本発明のスペクトル・アナライザー３０は周波数拡散装置（Frequency disper sion device）と、フォトダイオード・アレイ検出装置（Photodiode array dete ctors）と、これら複数の装置から供給されたデータを前記のモデルと比較する ためのコンピュータとを有することが好ましい。但し、出力エネルギーを分析す る他の方法を使用し得る。 周波数拡散装置及びフォトダイオード・アレイ検出装置が設けられている。ア レイは複数の出力リード線を有し、同複数の出力リード線のうちの１つはエネル ギー源１６の１つの特定波長と、同エネルギー源１６の複数の波長の狭い範囲と のいずれか一方に割り当てられている。各リード線に印加される電圧の大きさは アレイ内の各検出装置に付随するエネルギー源の波長に関連して同検出装置へ入 射する赤外線エネルギーの強度に比例している。一般的に、アレイ検出装置の複 数のフォトダイオードは光起電性フォトダイオードではなく、寧ろ、受動フォト ダイオードである。但し、光起電性デバイスを使用してもよい。直流供給電圧を アレイ検出装置の複数のダイオードに対して供給する必要があり、同直流供給電 圧は電源から出力され、かつケーブルを通じてアレイ検出装置の複数のフォトダ イオード・エレメントへ供給される。アレイ検出装置の複数のフォトダイオード ・エレメントのインピーダンスは同フォトダイオード・エレメント上へ入射する 光エネルギーの強度の関数として変化する必要があり、同変化はフォトダイオー ド・エレメントに付随するエネルギー源１６の通過帯域内で行われる。インピー ダンスの変化はアレイ検出装置からランダム・アクセス・メモリ・コンピュータ へ入力される信号の大きさを制御し得る。 コンピュータはメモリを有し、同メモリは多変量校正モデルを内部に格納して いる。多変量校正モデルは一連の複数の校正サンプルの既知のグルコース濃度を 同複数の校正サンプルから得られた測定強度バリエーションに対して複数の波長 で経験的に関連付ける。このモデルは統計学者にとって周知のテクニックを使用 して形成されている。 コンピュータは分析物含有サンプル１０の分析物濃度を、測定された強度バリ エーション、校正モデル及び多変量アルゴリズムを使用して予測する。計算はロ ビンソン他が米国特許第４，９７５，５８１号に開示する偏最小二乗テクニック に基づいて行うことが好ましい。米国特許第４，９７５，５８１号の内容は本開 示をもってその内容を本明細書中に開示したものとする。 多変量分析のためのデータを獲得すべく、エネルギー源１６の全スペクトル周 波数範囲内の少なくとも幾つかの波長を同時に使用することにより、検出精度の 大きな改善が実現されることは確認されている。多変量法は干渉の検出及び補償 と、無意味な結果の検出と、多くの種類の非直線性のモデリングとを可能にする 。モデルを論理的に導出するために使用する校正サンプルが多変量理論に基づい て分析されているため、分析物含有組織１０内の未知の生物学的物質の存在は分 析を阻止または歪曲しない。これは未知の生物学的物質がモデル形成に使用した 校正サンプル内に存在することに起因する。 偏最小二乗アルゴリズム、校正モデル及び測定された強度バリエーションは分 析物含有組織１０内の分析物濃度を決定すべくコンピュータによって使用される 。コンピュータが論理的に導出した表示度数は従来の文字数字ディスプレイへ入 力される。実験 屈折率整合媒体を使用した場合の影響と、屈折率整合媒体を使用しない場合の 影響とを詳細に記録すべく比較試験を同一装置上で実施した。図３は実験の結果 を示すグラフである。線５０は屈折率整合媒体を使用しない場合の分析を示す。 更に、線５２はセンサ・エレメントを屈折率整合媒体を介して皮膚表面に当接さ せた際の結果の改善された精度を示す。試験を実施すべく屈折率整合媒体を使用 した前腕サンプリングと、屈折率整合媒体を使用しない前腕サンプリングとを行 った。この際のデータ検出は２分間にわたって行われた。 実験を実施するために使用した装置は４ｍｍのＤＩＡインジウム・アンチモン （InSb）シングル・エレメント・ディテクタ（4mm DIA indiumantimonide singl e element detector）を有するパーキン−エルマー（コネティカット州ノーウォ ータ）システム２０００フーリエ・トランスフォーム・インフラレッド・スペク トロメータ（ＦＴＩＲ）（Perkin-Elmer System 2000 Fourier Transform Infra red Spectrometer）である。光源はギルウエイ・テクニカル・ランプ(Gilway Te chnical Lamp)（マサチューセッツ州ウォーバーン）から入手した１００ワット の石英タングステン・ハロゲン電球である。使用した干渉計は赤外線透過石英ビ ームスプ リッタ（Infrared transmitting quartz beamsplitter）である。データ収集は パーソナル・コンピュータ上で動作するパーキン・エルマーＴＲ−ＩＲソフトウ ェア（PC runnning Perkin-Elmer TR−IR software）に対するトランスピュータ ・リンクを通じて行った。データのビジュアライゼーションはマットラボ（Mtla b）（マサチューセッツ州ネーティック、マスワークス）で行った。サンプリン グ光学装置は社内で組み立てられ、かつ“拡散反射モニタリング装置”と称する １９９５年８月９日に出願された同時継続出願である米国特許出願第０８／５１ ３，０９４号に開示されている光学システムを部分的に有する。全ての計器パラ メータは両スペクトル収集において同一であった。 実験の手順は以下の通りである。サンプリング面はMgF₂半球体からなり、同半 球体はその球面側を下にし、かつ平面側が水平になるように取付けた。光線は半 球体内へ下側から入射させた。半球体の平面と、半球体のマウントと、同マウン トのホルダーとは面一の水平サンプリング面を構成している。患者の腕をサンプ リング面上へ配置した。この際、前腕の底面を半球体サンプリング面上で支持し た。前腕領域は予め毛を剃り、かつ石鹸及び水で洗浄し、さらにはイソプロピル ・アルコールで拭いた。次いで、腕を血圧測定用カフで被覆し、かつ同カフを３ ０ｍｍＨｇの圧力まで膨張させた。腕を所定位置に保持し、かつ半球体に対する 腕の移動を防止すべくカフを使用した。サンプリング面は抵抗ヒーター・エレメ ント（Resistance heater elements）及び熱電対フィードバック装置（Thermoco uple feedback device）を用いて２８℃の一定温度に維持した。腕を装置内に配 置した後、平衡化のためにサンプリング実施前に３０秒間そのまま放置した。 図３において、符号５０で示す頂部トレースは屈折率整合媒体を含まない前記 のモードでサンプリングした際に得られた結果を示す。符号５２で示す底部トレ ースでは、１００マイクロリットルのクロロトリフルオロエテンを腕を配置する 前の半球体表面上に加えてある。幾つかの明らかな違いが存在する。最も顕著な 違いはデータの広がりである。５０及び５２は複数のスペクトルからそれぞれ構 成されている。フルオロルーベ（FLUOROLUBE）を使用することにより、全てのス ペクトルは互いに密接して重なる。これはインターフェースがかなり安定してい ることを示す。フルオロルーベを使用しない場合、インターフェースは非常に不 安定である。更に、顕著な点としては、５２００ｃｍ^-1付近におけるデータが挙 げられる。これは最も強力なウォータ・バンドの位置である。フルオロルーベを 使用しない場合、ウォータ・バンドは正反射光線によって汚染されるため同バン ドは更に弱くなる。実際、データの広がりはこのバンドの下で最大となる。２つ のトレース間の違いは正反射汚染からの偽エネルギー（Spurious energy）に主 に起因する。 本明細書が網羅する本発明の新たな特徴及び効果は前記の説明に開示されてい る。しかし、この開示は多くの点において単なる例示にすぎない。詳細部分、特 に複数の部品の形状、サイズ及び配置を本発明の範囲から逸脱することなく変更 できる。勿論、本発明の範囲は請求の範囲において定義されている。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．人体組織内の血液分析物の濃度を測定する非侵襲的方法であって、 （ａ）赤外線吸収を測定するための装置を提供する工程と、前記装置が赤外線 エネルギーを複数の波長で放射するエネルギー源を有し、前記エネルギー源が入 力エレメントに動作可能に接続され、前記装置がスペクトル・アナライザーに動 作可能に接続された出力エレメントを更に有することと、 （ｂ）屈折率整合媒体を提供し、かつ前記センサ・エレメントを屈折率整合媒 体を介して分析物含有組織に接触させるべく若干量の屈折率整合媒体を人体組織 と、入力エレメント及び出力エレメントとの間に配置する工程と、 （ｃ）前記入力エレメントを介することによって、赤外線エネルギーの複数の 波長で前記組織を照射する工程と、これによって前記複数の波長の少なくとも一 部の特異的吸収が生じることと、 （ｄ）前記の吸収されなかった赤外線エネルギー、即ち非吸収赤外線エネルギ ーの少なくとも一部を出力エレメントによって集め、次いで前記非吸収赤外線エ ネルギーの複数の波長の強度をそれぞれ測定し、さらには血液分析物濃度をアル ゴリズム及びモデルを使用して計算する工程と を含む方法。 ２．前記入力エレメント及び出力エレメントは１つのセンサ・エレメント内に含 まれる請求項１に記載の方法。 ３．前記屈折率整合媒体は照射する組織の屈折率にほぼ整合する屈折率を有する 請求項１に記載の方法。 ４．前記屈折率整合媒体は１．３０〜１．４５の屈折率を有する請求項３に記載 の方法。 ５．人体組織内の血液分析物の濃度を測定する非侵襲的方法であって、 （ａ）赤外線吸収を測定するための装置を提供する工程と、前記装置が赤外線 エネルギーを複数の波長で放射するエネルギー源を有し、前記エネルギー源がセ ンサ・エレメントの入力エレメントに動作可能に接続され、前記装置がスペクト ル・アナライザーに動作可能に接続された出力エレメントをセンサ・エレメント 内に更に有することと、 （ｂ）サンプル領域を分析物含有組織の皮膚表面上で選択する工程と、 （ｃ）屈折率整合媒体を提供し、かつ若干量の屈折率整合媒体をセンサ・エレ メント及びサンプル領域の間に配置する工程と、 （ｄ）前記センサ・エレメントを屈折率整合媒体を介して分析物含有組織に接 触させるべく、前記入力エレメント及び出力エレメントを前記若干量の屈折率整 合媒体に接触させる工程と、 （ｅ）前記入力エレメントを介して前記分析物含有組織を照射し、これによっ て前記複数の波長の少なくとも一部の特異的吸収が生じ、次いで前記複数の波長 の特異的吸収をスペクトル・アナライザーに接続された出力エレメントを介して 測定する工程と を含む方法。 ６．前記特異的吸収と、既知の複数の分析物含有組織サンプル上で得られた特異 的吸収データを含むモデルとを比較することにより、前記分析物含有組織内の血 液分析物の濃度をスペクトル・アナライザーを用いて計算する工程を更に含む請 求項５に記載の方法。 ７．前記分析物含有組織の特異的吸収を前記モデルと比較すべく偏最小二乗解析 を使用する請求項６に記載の方法。 ８．前記入力エレメント及び出力エレメントは光学レンズをそれぞれ含む請求項 ５に記載の方法。 ９．前記サンプル領域は患者の前腕の底面上に位置する皮膚表面である請求項５ に記載の方法。 １０．前記屈折率整合媒体はペルフルオロカーボン及びクロロフルオロカーボン の混合物を含む請求項５に記載の方法。 １１．前記屈折率整合媒体は約１．３０〜１．４０の屈折率を有する請求項１０ に記載の方法。 １２．人体組織内の血液分析物の濃度を測定する非侵襲的方法であって、 （ａ）赤外線吸収を測定するための装置を提供する工程と、前記装置が赤外線 エネルギーを複数の波長で放射するエネルギー源を有し、前記エネルギー源がセ ンサ・エレメントの入力エレメントに動作可能に接続され、前記装置がスペクト ル・アナライザーに動作可能に接続された出力エレメントをセンサ・エレメント 内に更に有することと、 （ｂ）サンプル領域を分析物含有組織の皮膚表面上で選択する工程と、 （ｃ）屈折率整合媒体を提供し、第１の量の屈折率整合媒体を入力エレメント 及びサンプル領域の間に配置し、第２の量の屈折率整合媒体を出力エレメントと 、前記サンプル領域の反対側表面との間に配置する工程と、 （ｄ）前記センサ・エレメントを第１の量の屈折率整合媒体及び第２の量の屈 折率整合媒体をそれぞれ介して分析物含有組織に接触させるべく、入力エレメン トを第１の量の屈折率整合媒体に接触させ、かつ出力エレメントを第２の量の屈 折率整合媒体に接触させる工程と、 （ｅ）前記入力エレメントを介して前記分析物含有組織を照射し、これによっ て前記複数の波長の少なくとも一部の特異的吸収が生じ、次いで前記複数の波長 の一部を分析物含有組織を介して前記スペクトル・アナライザーに接続された出 力エレメントへ伝搬させることにより、前記特異的吸収を測定する工程と を含む方法。 １３．前記特異的吸収と、既知の複数の分析物含有組織サンプル上で得られた特 異的吸収データを含むモデルとを比較することにより、前記分析物含有組織内の 血液分析物の濃度をスペクトル・アナライザーを用いて計算する工程を更に含む 請求項１２に記載の方法。 １４．前記分析物含有組織の特異的吸収を前記モデルと比較すべく偏最小二乗解 析を使用する請求項１３に記載の方法。 １５．前記入力エレメント及び出力エレメントは光学レンズをそれぞれ含む請求 項１２に記載の方法。 １６．前記サンプル領域は患者の前腕の底面上に位置する皮膚表面である請求項 １２に記載の方法。 １７．前記屈折率整合媒体はペルフルオロカーボン及びクロロフルオロカーボン の混合物を含む請求項１２に記載の方法。 １８．前記屈折率整合媒体は約１．３０〜１．４０の屈折率を有する請求項１７ に記載の方法。 １９．身体の皮膚表面下に位置する複数の成分による複数の波長での赤外線エネ ルギーの吸収を測定する際に、光学インターフェースを身体の皮膚表面及びスペ クトログラフィック・センサ・エレメントの間に形成する流体組成物であって、 （ａ）約８０〜９０％のペルフルオロカーボン及びクロロフルオロカーボンの 混合物と、 （ｂ）約１〜２０％の親水性添加物と を含む流体組成物。 ２０．前記親水性添加物はイソプロピル・アルコールである請求項１９に記載の 流体組成物。 ２１．前記ペルフルオロカーボン及びクロロフルオロカーボンの混合物は約９０ ％のクロロトリフルオロエテン及び約１０％の別の複数のフルオロカーボンを含 む請求項１９に記載の流体組成物。 ２２．約１〜１０％のクレンジング剤を更に有し、同クレンジング剤は少なくと もミネラル・オイルを含む請求項１９に記載の流体組成物。 ２３．約１〜５％の表面活性剤を更に有し、同表面活性剤は少なくとも硫酸ドデ シルナトリウムを含む請求項１９に記載の流体組成物。 ２４．前記流体の屈折率は約１．３０〜１．４０である請求項１９に記載の流体 組成物。 ２５．前記流体の屈折率は約１．３８である請求項１９に記載の流体組成物。 ２６．殺菌剤添加物を更に有する請求項１５に記載の流体組成物。 ２７．光学インターフェースを皮膚表面と、血液分析物の非侵襲的測定のための センサ・エレメントとの間に形成する流体であって、以下の特徴、即ち、 （ａ）人体に無毒であることと、 （ｂ）センサ・エレメントを損傷しないことと、 （ｃ）一定の屈折率を流体全体にわたって維持する一方で、組織の凹凸のある 表面を充填し得ること を含む流体。 ２８．前記流体は組織の屈折率に整合する屈折率を有する請求項２７に記載の流 体。 ２９．前記流体は１．３０〜１．４５の屈折率を有する請求項２８に記載の流体 。 ３０．人体組織内の血液分析物の非侵襲的測定を行うための定量分析装置であっ て、 （ａ）光線の少なくとも３つの波長の供給源と、前記３つの波長が５００〜２ ５００ｎｍの範囲内にあることと、 （ｂ）前記光線の波長を組織内へ案内するための入力センサ・エレメントと、 吸収されなかった光線の少なくとも一部を前記組織から集めるための出力センサ ・エレメントと、 （ｃ）前記入力センサ・エレメント及び出力センサ・エレメントは屈折率整合 媒体を両センサ・エレメントの全表面上と、両センサ・エレメント及び分析物含 有組織の間とへそれぞれ配置することを可能にすべく形成されていることと、 （ｄ）前記出力センサ・エレメントが集めた複数の波長の少なくとも一部の強 度を測定するための少なくとも１つの検出装置と、 （ｅ）前記血液分析物の値を推定すべく前記測定された強度を処理する電子装 置と、 （ｆ）前記血液分析物の推定値を表示するための手段と を含む定量分析装置。 ３１．前記複数のセンサ・エレメントは屈折率整合媒体との併用に適合しており 、これによって屈折率整合媒体の厚さを測定期間中一定に維持する請求項３０に 記載の分析装置。 ３２．前記複数のセンサ・エレメントは屈折率整合媒体との併用に適合しており 、これによって組織測定の都度、屈折率整合媒体の厚さを相対的に一定にする請 求項３０に記載の分析装置。