TW323228B - - Google Patents

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3^5228 經濟部中央標準局IK工消費合作社印製 Λ7 B7 五、發明説明（1 ) ~ ~ ~~ 董範圍 本發㈣常係關於利用分光鏡方法測量血液中待分析質 ，尤其是葡萄糖之非侵入性方法。更特別的是，該方法包 含具有至少數種波長之紅外能，並能照射生物組織之改良 輸入光于界面，以及可以接收不被生物檢體吸收之紅外能 的改良輸光學界面，測量生物檢體中特定的吸收率以決定 葡4糖濃度。本發明揭示折射率配合介質是改良光學界面 之主要要素。 登明背景 又獻中早已圮載對於正確決定病人血糖量之非侵入性方 法的需求。Barnes等人（美國專利第5,379,764號）揭示糖尿病 病人需要時常偵測其血中葡萄糖量。分析的次數愈多，葡 萄糖量的變異性就不可能太大也進而得知。這些大變異與 疾病的徵狀和併發症有關，其長期效果會包括心臟疾病、 動脈血管硬化、失明、中風、高血壓、腎衰竭和早產死亡 。如下所述，已有人提出非侵入性測量血中葡萄糖的一些 系統。然而，雖然經過這些努力，所有目前市售之各型居 家用葡萄糖偵測器，仍需要以刺血針扎手指採血。糖尿病 病人因而咸信如此非專業作法，很難達到最有效處理任何 型式之糖尿病。 各種被提出的非侵入性決定血糖量之方法個別討論於下 ，通常利用定量紅外線光譜法做爲理論基礎加以分析。紅 外線光增法測量在-不同波長下__物質所吸收的電磁輻射（〇 7 25 "m)。分子彼此間不會維持在固定的位置上，而是在平 -4- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X 297公釐） (請先讀背面之注意事項再填寫.尽頁 裝- 旅 五、發明説明（ 2 A7 B7 經濟部中夬樣準局員工消費合作社印製 句，離間I回振動。吸收適當的光能會使得分子被激發至 較同的振動此級。t些特殊分子之特性爲該分子被激發至 又激狀知…、發生在某些不連續的能級内。最初的振動狀態 發生於中間的紅外線頻率區（即2.5-25 #m)。然而，如果可把的洁，由於經由水吸收光，很難在此範圍内測定血中非 侵入性待分析質。使用較短波長的光就不會被水衰減，因 而可以克服該困難。最初振動狀態在較短波長下會出現泛 頻峰，使得在這些波長下可以進行定量測定。 已知葡萄糖會吸收中間和迸紅外線範圍内的多重頻率。 不過，血中有其它被紅外線活化的待分析質，也會吸收相 似的頻率。由於這些吸收帶重疊的性質，値得信賴的非侵 ^性葡萄糖測量法無法使用單獨或特異之頻率。葡萄糖測 量光譜數據之分析法因此需要評估範圍極廣的許多光譜強 度，以達到疋量測定所需要的敏感、精確、正確和信賴。 除了吸收帶重疊外，因爲葡萄糖是血液中重量百分比較小 的成份，導致葡萄糖的測量更複雜，而由於待檢物質之性 料/<以儀器既有的非線性特性’使得所生成的光譜數 據出現非線性反應。 非侵入性葡萄糖測量技術中另一種常見的要素是在身體 測量點部伶和分析儀器之傳感元件間必需有光學界面存在 。-般而言’傳感元件必須包含輸人元件或作爲對取樣點 照射紅外能的介質。傳感元件也必須包含輸出元件或在由 透過輸入元件進#照射所生成.的不同波長下作爲測量傳送 或反射能之介質。 -5 Μ氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公灌；） I!-I—「裝 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___ _ B7五、發明説明（3 ) ~ R〇binson等人（美國專利第4,975,581號）揭示—種利用&外 線光譜儀與由經驗所衍生的一組已知特性値之生物檢體光 譜的多重變數模式，測量生物檢體中未知特性値之方=和 裝置。上述之特性通常是待分析質的濃度，例如葡萄糖， 但也有可能是檢體的任何化學或物理性質。R〇bins〇n等人 (万法包含兩步驟，其中包括校正和預測步驟。在校正步 驟中，同時使用紅外能與已知特性値之校正檢體，以致於 至少數個紅外線波長的減弱差異與各種成份和含有已知特 性質之檢體的待分析質之間皇.函數關係。紅外能會因爲光 線可以穿透檢體而與檢體相連或從檢體中將光線反射出來 。檢體吸收紅外能使得光的強度變化和其波長間呈函數關 係。測量所生成之至少數種波長的強度變化以供作爲—组 已知特性値之校正檢體使用。然後利用多重變數法將原始 或轉換的強度變化與由經驗所得之校正檢體的已知特性値 之相關性，獲得多重變化之校正模式。在預測步驟中，以 紅外能測量未知特性値的檢體，將該校正模式應用於由此 未知檢體測得之適當波長的原始或轉換的強度變化。預測 步驟的結果爲未知檢體特性値之估計値。R〇bins〇n等人所 揭示的内容於此處併入本文參考文獻中。 Robinson等人揭示的一些具體例係非侵入性的，並且包 括具傳感元件之光學界面。如R〇bins〇n等人在圖5和6中描 述的，光學界面包括首先爲輸入元件，其次爲輸出元件。 輸入元件是一種紅-外線光源或近紅外線之光源。與檢體或 含有待測血部份接觸之輸入元件界面，包括傳送光能或經 ------^—裝---- (请先閒讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂—

T . !- - I _ 一 -6- 本紙張尺度適财賴家操準1~^)八4規格（210/297公楚） m228

五、發明説明（4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 由空氣傳播光能至皮膚表面。輸出元件包括可以接收被傳 运的或被反射的光能之债測器。與檢體接觸之該輸出 界面，也包括穿透空氣從皮膚傳送或反射光。 Barnes等人（美國專利第5,379,764號）揭示一 濃度之光譜法，其中近紅外線係照射在部份身體 射包括許多波長，接著敏化受身體吸收影響後， 昭 射邵位放出生成的輕射線。揭示的方法包括預先處理生: 的數據，減小相抵和漂移之影響，使得數値在修正後可以 顯出敏化輻射線之大小β - Barnes等人揭示的傳感元件包括放在與身體皮膚接觸或 靠近接觸處的雙導體纖維光學探針。雙導體纖維光學探針 中的弟-個導體係作爲輸入元件，其在與皮膚接觸時可傳 送近紅外線至皮膚表面β雙導體纖維光學探針中的第二個 .導體係作爲輸出元件，其可以將被反射能或不被吸收的能 傳回光譜分析儀。傳感元件和皮膚間的光學界面僅以探針 接觸皮膚表面便可形成，並且依探針和皮膚間的接觸角度 ，可以包括穿透空氣傳送光能到皮膚，以及穿透空氣回返 探針。皮膚表面的不規則和測量點會影響接觸角度。 I^hne等人（美國專利第4,655,225號）揭示使用近紅光線光 瑨儀供非侵入性地傳送近紅外線光譜中的光能穿過受檢體 的手指或耳垂。也揭示了從深層組織内漫射近紅外能的用 途。可在兩種不同波長下獲得反應’以定量受檢體之葡萄 糖。—種波長是用-於決定背景-吸收量，而另一種波長則是 用於決定葡萄糖吸收量。 本紙張尺度適用中國國家榡孪（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） : I I ? - ->'1 ! -I _1— (讀先閎讀背面之注意事項再填寫本頁〕 1 - - Hi I la I I ίι I I t. 1 ml 士 訂-- 次： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（5 ) ~

Dahne等人揭示的光學界面包括具有輸入元件的傳感元件 、，該輸入元件包含可以穿《氣至皮膚表面而傳送i接光 心介質。可以測#吸收率並且被身體组織傳送或反射的光 能由輸出元件接收。輸出元件的界面包括傳送被反射或被 傳送的光说穿透空氣而至偵、測單體上。

Caro等人（美國專利第5,348,〇〇3號）揭示有許多波長可用 來作爲照射光能之暫時調整後的電磁能用途。將每單位路 徑長度獲得的波長及光學吸收的依存關係與校正模式相比 較，以獲得介質中待分析値的—濃度。

Caro所揭示的光學界面包括具有輸入元件之傳感元件， 其中光能係通過聚焦介質傳導至皮膚表面上。聚焦介質可 以很靠近皮膚表面或其接觸。傳感元件也包含輸出元件， 該輸出元件含有可以與皮膚表面接觸或靠近以接收傳導穿 透組織之光能的集光介質。再一次地，由於皮膚表面的不 規則和未與傳感元件接觸，部份光能穿透空氣傳播至皮膚 表面後回返至輸出元件。 已知组織和儀器間的光學界面存在著問題。尤其是，如

Ralf Marbach在 1列3 年公佈標題爲「MeBverfahren zur IR_ spektrosk—shen BlutglUC0se Bestimmung」（英譯爲「以 ir 光譜決定血糖之測量技術」）的論文中已知與光一起進出組 織有關的光學界面問題。 _ '

Marbach敘述以光學附件測量端緣漫射作用之必要條件爲 1)爲了使光瑨的S/N比率適中，必須有高光學「產量」。 本纸張尺度適财賴家鮮（CNS ) A4規格（战〉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 、1Τ B7 五、發明説明（6 ) 2)抑制在皮膚表面部位上對Fresnd不敏感或特殊的反 作用。

Marbach提出的測量附件嘗試經由使用半球形浸沒透鏡 以竹合上述必要條件。透鏡係以與組織折射率非常配合的 氟化鈣材料製造。如Marbach所述，做爲測量經皮膚漫射之 浸沒透鏡的重要優點是幾乎完全符合以匕和皮膚的折射率 ’並成功地抑制Fresnel的反射作用.。 然而’相對於係數大約爲1 3 8的組織而言，氟化約的係 數1 _ 4 2並非是配合组織的理瘛係數。因此，假設透鏡與組 織元王接觸下，會使得鏡至组織界面間發生係數無法匹配 。由於組織凹凸不平，所以透鏡和组織在光學上不會完全 地接觸，故取樣附件的光學效力因而受影響。結果是明顯 地折射率不配合，光被迫從透鏡（N=1.42)傳播至空氣（Ν=1·0) 後再至組織（N=l.38)。因此，组織固有的凹凸不平會導致 透鏡和组織間形成小的空氣間隙，減少系統的光學產量， 並進而使測量附件的操作受影響。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 與折射率不配合有關的問題重要且複雜。首先，折射光 可使用於血中待分析値的光譜分析法中，並會在不配合的 界面反射後回到輸入或集光系統而不需與檢體接觸。效果 由Fresnel方程式主宰： —(Ν'+ΝΫ Ν和Ν1是随機正常-入射的極化-光中兩種介質之折射率。在 R=〇·03或0.3%反射作用下可以決定空氣/CaF2的界面。此界 — _ ______ — 9 - 本紙法尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Α7 极228 五、發明説明（7 面必須橫放2次’以使6%使反射的成份不會影響檢體。這 些界面配合錯誤倍增*折射光成功地進入组織後的情形也 必須考慮。例如，在某些光譜區内的強水波帶下，幾乎所 有傳導的光都被组織吸收。此結果似乎説明了從折射率配 合錯誤的小反射光成份確實會使測量發生困難，並會遮掩 預期來自檢體的訊號。 最後，當光嘗試由组織穿出時，須考慮臨界角度的效果 。组織分佈很廣，因此光線在正常入射進入组織時，會以 高入射角度穿出组織。若與其連結的透鏡不是很緊密地與 組織接觸時，這些高角度的光線將會在内部總反射作用中 消失。定義内部總反射作用臨界角度或位置之方程式如下 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 -裝· Θ c=sin- "_NIn7 訂 當光通過係數較高的物質，像组織（1^=138)，並且靠近折 射率較低的界面，像空氣（Ν=1·0)時，會產生内部總I射作 用臨界角。線以大於臨界角的方式靠近這種界面時，不 會傳送入較稀介質（空氣），但會完全在内部反射回组織内 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 。關於前述的組織/空氣界面，其臨界角是46 4。。其它低 於此角度的光就會逸出。因此很需要有緊密的光學接觸以 捕捉來自组織的有效光。 — 如上所詳述’前藝中每種非侵入性測量葡萄糖濃度的裝 置係利㈣感元件。每個祕.元件包含輸人元件和輸出元 件。每個裝置中的輸人元件、輸出元件和待分析組織之皮 -10 本紙張尺度適用中g國家標準（CiVS ) Α4規格（2lOx 297公竣 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 --------------B7 _____ 五、發明説明（s ) 膚表面間的光學界面相似。在每種情況下，由於輸入傳感 器和皮膚表面間的接觸面上有間隙，使得輸入光能可以穿 透2氣或有可能穿透空氣而傳播至表面上。同樣地，輸出 傳感器會接收藉由穿透空氣傳導，或可能穿透傳感元件和 甚至言試將傳出傳感器放置於與皮膚接觸處之皮膚表面間 的間隙，而至輸出傳感器上的被傳導或被反射的光能。咸 ^使用前藝方法和裝置中揭示的光學界面會影響所得數據 &正確性和—致性。因此，就對這些非侵入性測量葡萄糖 方法的正確性就產生影響了。- 此外’需要一種具改良光學界面之非侵入性測量血中葡 萄糖濃度之方法和裝置的需求也出現。該光學界面應該產 生一致可重覆的結果，所以可以很正確地從例如R〇bins〇n 等人揭不的模式中計算待分析質濃度。由於穿透空氣傳播 進入或穿出组織的光能皆待分析，爾翁騫載痕_愈傘:界，面 痛^4趣_食先:饞条”另外，由於皮膚表面不规則或 其它巧染物彝.灰秦满^婊滅^奪參影謇电秦減小或排除。 本發明敘述這些需求以及現存之其它關於利用紅外線光 瑨法和與其有關的光學界面，進行非侵入性測量血中葡萄 糖濃度方法的問題。本發明也提供另一種前藝所沒有的優 點’並且解決與其有關的問題。 發明掖要 本發明係一種非侵入性測量待分析質濃度，尤其是人類 组織中葡萄糖之方-法。該方法利用傳感探針與身體待分析 组織之皮膚表面或組織表面間具有改良光學界面之光譜技 ____-11 - 本纸張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4現格（21〇χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂 、發明説明（ 術。 被::：:生測量血中葡萄糖濃度的方法包括首先提供測量 三二：析：織所吸收之紅外線的裝置。該裝置通常包括 輸入元原、傳感元件和光譜分析儀。傳感元件包括 輸出70件。輸入元件在操作上藉由第-種傳導 種傳能源mm牛在操作上則藉由第二 '，工外此的介質與光譜分析儀連結。 射體例中，輸入元件和輸出元件由可以聚集照 夂在f佳的具體例中，輸入元件和輸出元件由可供來自 二：、.'”卜線光源的輸入和來自含待分析質檢體之特殊並 二的光源使用之單一透鏡系統組成。另外，輸入元件 置於含有待分析質檢體之相對兩邊的兩種 =组成’其中來自能源的光源係被傳導至該輸入元件， 小且琢光能在被傳導穿透含有待分析質檢體後，通過該輸 出凡件而至光譜分析儀内。 在較佳具體例中，傳導紅外線能的第—種介質只包括將 紅外線能源放置於靠折弘λ _ & 士 π 一 '非近輸入凡件處，因此來自光源的光能 可以精由空氣而被傳私 ― 中，傳導紅外線能較佳^ =二較佳具體例 权佳的罘一種介質包括單一透鏡或透鏡 “統：光π穿透2氣由輪出元件身出而至光譜分析儀内。 在操作本發明万法時，含有待分析質之組織部位係選自 分析點:此部份可-以包括手指的皮膚表面、耳垂、前臂或 任何其匕皮膚表面。含有待分析質的组織供取樣的部位最 五 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 、發明説明（ 好包括靠近表面的血管和相、、“ 佳之取樣部位爲前臂下#1…播硬結的皮膚表面。較 位介質或液體置於待分析之皮膚部 折射率配合介質較佳。内光譜記號最小的 力外，孩介質整個組成份中的折射 數。折射率配合介質的組成份料於下。爾後 人件和輸出元件的傳感元件放置於與折射率配 接：處。此外，折射单配合介質可以先放在傳感元 上，接者將傳感元件與皮膚接觸，並將折射率配合介質 散佈其m方式，輸人元件與輸出元件與含有待分析 貝的组織或皮膚表面藉由折射率配合介質相連，因此光能 不而要因爲皮膚表面不規則而必須靠穿透空氣或空氣凹陷 處而傳播。 在为析含有待分析質組織的葡萄糖濃度時，來自能源的 光犯經由供傳導紅外能的第—種介質而傳導進入輸入元件 。该光能從輸入元件穿過折射率配合介質而被傳導至皮膚 表面上。一些接觸含待分析質檢體之光能會被不同成份吸 收’其中所含的待分析質係存在於不同深度檢體内的。有 些光能也會被傳導穿透檢體。然而，許多光能被反射回輸 出元件。在較佳之具體例中，不被吸收的或不被傳導的光 能會在穿透折射率配合介質傳播時被反射回輸出元件。被 反射的光能包括漫-反射光能和„鏡反射光能。當漫反射光能 從待分析質存在之檢體深層内被反射時，鏡反射光能係從 -13- 良尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填荈本頁) . I I - - HI HI 士 -HI ill. ! 五、發明説明（ 11 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 檢Sa表面反射，而且含有很少或無待分析質資料。 在較佳的具體例中，鏡反射光能係由漫反射光能分離出 來”’：後，未被吸收的漫反射光能藉由供傳導紅外能的第 二，介質被傳導至光譜分析儀内。如詳述於下，光譜分析 儀最好利用測的的強度、校正模式和多重變數由電腦顯示 預測結果。 t漫反射光中分離出鏡反射光的—種較佳裝置是如共同 申請專利中所揭示，而且一般指定爲專利申請書第_號 ，建檔於一-上，並且標題是「改良式漫反射率偵測裝 置」的鏡控制裝置。以上的專利申請書在此處併入本文 考文獻中。 " 在另一個較佳具體例中，輸入元件是放置於與主要的皮 膚表面上第―種折射率配合介質接觸處，而輸出元件是放 置於另一面皮膚表面上的第二種折射率配合介質接觸處。 此夕h折射率配合介質在與皮膚接觸冑可以放置在輸入和 輸出7L件上’以致於該介質在測量時可以放置於元件與皮 膚表面間。在另外的較佳具體例巾，當許多不同波長的光 能被傳導穿透含有待分析質之组織而至反面或次要皮膚表 ，時’被傳導穿透輸人元件和種折射率配合介質的光 能被含有待分析質的组織――吸收。從次要的皮膚表面上 ’未被吸收的光能會被傳播穿透第二種折射率配合介質至 ，出元件’接著被傳導至光譜分析儀以供計算待分析質之 濃度。 - 本發明之折射率配合介質係改良上述方法之正確性和重 -14- 本錄尺度剌巾目( (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. -訂 泉 32S228 A7 B7 經濟部中央標準局貞工消費合作社印裝 五、發明説明（12 現性的重要因子。折射率配合介質是有全氟化碳和氯氟化 灭的、.且口物w玄化合物最好含有親水性添加物，例如異丙 醇。親水性化合物咸信在皮膚表面上有保濕作用，可以改 良液體和皮膚間的界面。此外，折射率配合介質可以包含 清潔劑，藉由與取樣點皮膚上的油結合，而減少其影響。 最後，液體组合物中也可包括—種界面活性劑。該界面活 性劑可以改善组織的濕度’產生均質化界面。也可添加殺 菌物質至該折射率配合介質中。 在目前所發明的另一個較隹具體例中，可以利用變形的 固體進行光學傳感元件和组織間的折射率配合。變形固體 可以改變形狀，以致於可以減小由於部份皮膚表面不均勾 所，成的$隙。變形固體包括至少明膠、黏膠和使用時爲 液態，但時間久則呈固體之液體。 折射率配合介質最好具有135] 4〇間的折射率。已發 現使用此範圍内的折射率，#由改良光學產量和減少與待 分析質濃度無關的光譜變化，可以改善上述方法之重現性 和正確性。另夕卜，整個組合物中的折射率配合介質應 -致的折射率。例如，應該沒有會引起光方向改變的氣泡 存在。 在較佳的具體例中’首先測量輸出傳咸哭、^ 4、 ^ i 傅感益所接收的光強 度以決足组織的葡萄糖濃度。利用這此 ^ _ 、二測件的強度和校正 杈式，經由多重變數來預測组織中的葡萄 式係根據經驗由一組校正檢體中已知的葡^ 人' / 該校正檢體中測得的強度變化。在 '辰、預測攸 仗权佳具體例中，雖然可 -15 本紙張尺度適用中國國家標半（CNS ) Λ,4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 .裝

、1T 第8510918〇號專利申請案 中文説明書修正頁(86年7月） A7 B7 五、發明説明（13 經濟部中央標準局貞工消費合作社印裝 以：用其它的多重技術’但使用最多的多重方法 二乘法。 使用折射率配合介質使光學輸人元件和輸出元件與皮膚 表面相連’會減少獲得異常數據的可能性。折射率配合介 質會增加測量步驟的重現性和正確性。藉由穿透有凹陷之 空氣傳導或皮膚不均句表面的副作用均應排除。 表現本發明特性的這些和各種其它的優點以及新特徵， 特別邵份出示於本文後附之專利申請書 瞭解本發明及其優點和使用目-的，參考圖形應：二J 考又獻，配合敘述性説明#本發明較佳具體例之敘述。 圖之簡短钕诚 在參考圖中的數字係由數方面表示本發明較佳具體例的 相對應部份或單體： 圖1_是藉由折射率配合液體與皮膚表面連結之傳感元件 的部份橫切面； 圖2.是藉由折射率配合液體與另一側皮膚表面連結之另 一個具體例傳感元件的部份橫切面。 圖3 .是以圖表示藉由折射率配合介質改良與皮膚連結之 傳感器的正確性和重現性之實驗數據。 10 代表組織11 代表非侵入性元件12及14分別代表皮膚表面 16 代表能源18及28分別代表紅外能 主要元件之符號 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .装. —ir 線. -16 第85109180號專利申請案 中文説明書修正頁(86年7月)

五、發明説明（丨0) 20 代表輸入元件 . 22及24分別代表折射率配合介質 26 代表輸出傳感器 30 代表光譜分析儀 較佳具體例之詳細説明,' 本發明之較佳具體例揭示於此。然而，必須瞭解的是本 發明可以包含於各種系統内，其所揭示的具體例僅爲本發 明之代表例。因此-，特別揭—示-於此的詳細説明並非解釋爲 即侷限於此，而是當做專利申請範圍之基礎，並且作爲本 I.--------批衣------1T------.^ (請先閱讀背面之注意事寫本頁) ~ 經濟部中夬標隼局員工消費合作社印製 -16a - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0'〆297公釐〉 經 中 央 標 準 h 員 工 消 人 社 印 褽 第85109180號專利申請案 中文説明書修正頁(86年7月） 五、發明説明（妁） 件26一，接者傳播至光譜分析儀3〇以計算待分析質之濃度。 如前所述，本發明的折射率配合介質以改良上述方法 正確性和重現性的主要因素。折射率配合介質最好是含有 约8 0 %至约9 9 %全氟化碳和氣氟化碳的液態组合物。以 包3約9 0。/。二氣氟乙烯及j 〇 %其它氟化碳的組合物較 佳。化合物最好含有親水性添加物，像是異丙醇。親水性 添加物咸信可以保存皮膚表面的澄度，以改良介質和皮膚: 間的界面。此外’折射率配合介質可，包含約1%至約1〇丨 。“青潔劑(至少包括礦油)與取樣點的皮膚上的油結合並減丨 .低其影響。組合物中也可以包括—種界面活性劑，其量約： 10%至約5% ’其中該界面活性劑至少包括十二垸基硫酸： 孩界面活性劑會改善组織澄度，因而改良接觸情形。丨 取後，也可添加殺菌化合物至該折射率配合介質内。 本發明另一具微你丨Φ+ -Γ、，m &例中也可以用可變形固體操作光學傳- ::件和组織間的折射率配合介質。由於部份皮膚表面不 ，心而該可變形固體可以改變其形狀，以致於可減少空 、、飞1隙V欠形固體至少包括明膠、黏膠帶，和使用時爲 设d但時間長了就成爲固態的物質。 ，射率配合介質折射率最好爲約13〇至約I"，較佳爲 ^善===此範圍内的折射率已發現可丨 ⑽介質的折= = =:整個组合物咖 你上& 致，才能在光線穿透介質時不為 折射。例如’在折射率配合介質中， 二 折射率不連續的氣泡存在。 句H引起 在較佳具趙例中，首先藉 的強度以決定组織-中的葡萄糖J由輸出/感裔中所吸收 正模式的多重變數接箱、目丨/ 这些測得的強度與校 __^重欠數後’預測組織中的葡萄糖濃度。校正模 本纸張尺度適 ----- 「裝— (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁}

*1T -23- 3^5228 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 Μ Β7 五、發明説明（21 ) — 式依據經㈣校正檢財已知㈣糖濃度與從該校正檢體 中獲得所得之強度變化之間錢連性分析。在較佳的具體 例中雖然也可以使用其它多種技術，但使用最多的多重 變數分析法爲偏最小二乘法。 輸入7^件傳感器的輸入紅外能穿透折射率配合介質2 2， 而與含有待分析質的檢體或血液相連結。因此，在紅外能 數種波長下不同的吸收率與檢體組合物間呈函數關係。不 同吸收率使得紅外能在穿透含待分析質檢體時，產生強度 •^化所獲得的紅外能強度變化，藉由也穿透折射率配合 介質22與含有待分析質檢體相連結傳感器之輸出元件，測 量穿透含待分析質檢體吸收的反射率或傳導率。 本發明之光譜分析儀3〇最好包括頻散裝置和與電腦相連 的光二極管排列偵測器，以比較上述模式中這種裝置所接 收的數據。雖然此法較佳，也可使用其它方法來分析輸出 光能。 配置頻散裝置和光二極管排列偵測器，以致於排列包括 多^重輸出電極，其中一種係配置至特別波長和光源以中窄 範圍的波長類。每一個電極使用的伏特大小與入射在偵測 與偵測器有關之能源波長之排列的每個特殊偵測器上的紅 外能強度等量。雖然可以使用光電裝置，但典型上，光二 極管排列偵測器爲被動的，而非光電的。偵測器的二極; 必須以來自電源的直流電伏特供電，並藉由電線與光二極 管排列偵測器相連-。光二極管—排列偵測器之阻抗變化=在 與能源1 6的穿透帶有關的每一個特殊光二極眞空管元件

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-24- A7 ___- _ B7 五、發明説明（22 ) 入射光源強度呈函數關係。該阻抗變化可以控制由排列债 測器提供至電腦随機記憶體的訊號大小。 咸私腦包括已儲存於其中的記憶體，依據經驗將一組校 正檢體中已知的葡萄糖濃度與由該校正檢體巾測得的不同 波長之強度變化作關聯性分析的多重校正模式。這種模式 係由統计學家使用已知技術建立的。 電腦利用測得的強度變化、校正模式和多重變數參預測 含有待分析質之檢體中待分析質濃度。最好以尺如肅等 人於美@專利第4,975,581號中所揭示的偏最小二乘法計算 ，该文於此處併入參考文獻内。 同時利用至少一些來自能源16全部光譜頻率範圍内波長 已發現可以使偵測精確性獲得相等的改善。該多重方法可 以偵測和補償干擾作用、無意義的結果偵測以及許多非線 性型悲的表現。由於用來衍生模式的校正檢體已根據多重 基礎加以分析，在.含有待分析質之組織10中出現的未知生 物物質就不會阻擾或扭曲分析。這是因爲這些未知的生物 物質的存在於用來形成模式之校正檢體内。 電腦利用偏最小二乘計數器、校正模式和測得的強度變 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^1衣！ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

J 化來決定含有待分析質之組織i 0中的待分析質濃度。同時 可見到獲自電腦的指示度數與傳統的依A B c順序的數字 顯示出來。 實驗 爲證實同樣裝置-中有折射率配合介質與無折射率配合介 質之使用效果而進行比較試驗。圖3係圖示實驗結果，應 --- -25 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2;0x297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ______ _B7 五、發明説明（23 ) 有參考又獻以供參考，其中的線5〇代表無折射率配合介質 之分析’而線5 2則證實當傳感元件藉由折射率配合介質與 皮膚表面相連時，其結果的正確性可改善。爲了本實驗之 進行，以有折射率配合介質與無折射率配合介質以及收集 2分鐘所形成之數據來進行前臂取樣。 用來進行實驗之裝置包括附有4毫米DIA銻化銦（111%)單 凡件偵測器之 perkin-Elmer(Norwalk，CT)System 2000 Fourier可變換之紅外線光譜儀（FTIR)。光源是 Technical Lamp(Woburn，ΜΑ)出產的1 〇〇瓦特石英鎢絲鹵素 燈泡。干涉儀使用紅外線傳播石荚光束分離器。數據之收 集係藉由與採行perkin_Elmer TR_IR^體的個人電腦相連的 運輸器。數據之顯示完成於Matlab(MathWorks，Natick , ΜΑ)。取樣光學在室内完成，並且包含共同申請專利中的 專利申請書第一一，编檔爲_，標題爲「改良漫射率之 债測裝置」中敘述的部份光學系統收集兩種光譜時，其所 有儀器的參數皆相同。 實驗步驟如下。取樣表面由MgF〗半球組成，其輻射面朝 下’而平坦表面水平放置。光從下方進行入半球内。該半 球的平坦表面、半球的托架和托架的支持物都含有同高、 水平的取樣表面。病人手臂放在此表面上，因此前臂的下 侧就會與半球形取樣表面接觸。—前臂部位已先刮過，並以 肥皀和水洗過，然後以棉棒沾異丙醇擦拭。接著以譽力壓 平至30 mmHg的血壓膠管管頭_!住手臂。膠管管頭的作用 爲支撑手臂放置，並防止手臂在半球上移動。利用抗熱之 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填蔦大二貝) -裝_ :?τ 展 經濟部中央標準局員工消資合作、杜印製 本紙張尺度適用中國國家標準 A7 ________B7 五、發明説明（24 ) 單體和熱電偶反饋裝置，將取樣表南維持在常溫28t。手 臂在放置於該裝置後，至取樣前必需先維持平衡3 〇秒。 根據圖3，標示爲5 0的粗線係顯示以前述模式取樣時， 在無折射率配合介質存在下獲得的結果。標示爲52的細線 A半球形表面在放置於前臂前先塗上1〇〇川的三氯氟乙烯。 有一些顯著的差異出現。最明顯的是數據的分佈。5〇和52 Z由多重光譜组成。時，所有的光譜彼此 非得很近。這代表界面相當隱定。無FLU0R0LUBE時，界 面非常不穩定。靠近5200cnrl的數據也引人注意。此爲最強 水波帶的位1。無FLU〇R〇LUBE時，由於鏡光的干擾此波 帶似乎較弱。事實上，注意在此波帶下數據的分佈最大。 事實上，兩條線之間的差異可以大部份歸因於來自鏡干擾 之疑以光能。 本發明又件涵蓋的新特性和優點已説明於前面的敘述中 ，羔而’應了解的是，此分佈在許多方面只是示範而已。 Z細說明時，特別是在形狀、大小和部位的排列上，可能 會有不同，纟不會逾越本發明範圍之外。纟發明範圍定義匕 敘述於正在申請專利之申請範 -27 (CNS ) A4規格（2ίΟΧ 297公釐） 1^1¾衣----ί ί ------------------------- (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

1. A8 B8 C8 D8 第85109180號專利申請案 中$申請專利範圍修正本(86年7月） ~~—----- 六、申請專利範圍 1 -種測量人體組織中血液待分柝質濃度之非侵入性方法 ，其包括以下步驟： (a) 提供測量紅外能吸收的裝置，該裝置包括可發射 多重波長紅外能而有效地與輸入元件連結之能源 ’該裝置進一步包括輸出丞件而有效地與光譜分 析儀相連； - (b) 提供折射率配合之介質，並且將一數量之介質配 置於該人體组織與該輸入元件和輸出元件之間， 使得眾傳感元件經由該折射率配合介質而與該含 有待分析質之组織相連結；及 (c) 以^重波長的紅外能透過該輸入元件照射组織， 以致有至少一些該波長之差別吸收；表 -(d)以輸出元件收集至少一部份未被吸收的紅外能， 接著測量該未被吸收紅外能之波長強度，然後利 用演算法和模式計算血中待分析質濃度。 2. 根據巾請專利範圍第！嚷之方法，其中該輸人元件和輸 出元件係併入單一傳感元件内a 3. 根據申，請專利範_第1项之方法，其中該折射率配合之丨 介兔具有與受照射組織密切配合.之折射率。 4 _根據申請專利範圍第3項之方法，其中該折射率配合之 介質具者折射率在1_3〇與;[屯5之間。 5_ —種測量人體組織中血液待分析質濃度之非侵入性方法 ，其包含以下步驟： _ (a)提供測量紅外能吸收的裝置，該裝置包括可發射 1 - 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----「装-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) '訂 經濟部中央椟準局員工消費合作社印裝 A8 B8 C8 D8 323228 六、申請專利範圍 少重波長紅外能而有效地與傳感元件之輸入元件 連結的能源，該裝置迤一步包括位在該傳感元件 内的輸出元件，有效地與光譜分析儀相連： (b) 在含待分析質組織的皮膚表面上選擇取樣部位： (c) 提供折射率配合之介質，典且將一數量之該介質 配置於該取樣部位與,該傳感元、之間； (d) 放置該輸入元件和該輸出元件，使其與該數量之 折射率配合介質接觸’以使該傳感元件透過該折 射率配合介質而與含有待分析質之组織連結； 0)透過該輸入元件照射該含有待分析質之组織，以 致有至少一些該波長之差別吸收，透過與該光譜! 分析儀連結之輸出元件測量該波長之差別吸收。 6. 根據申請專利範圍第5項之方法，其進一步包括利用該丨 光譜分析儀，藉由比較包含關於許多已知含有待分析質1 组織樣品之差別吸收數據之模式與該差別吸收，以計算 在該含有待分析質組織中血液待分析質濃度的步驟。 7. 根據申請專利範圍第6項之方法，其中係利用偏最小二 乘分析法比較該_有待分析質组織與該模式之差別吸收 〇 f 8. 根據申請專利範圍第5項之方法’其中該輸入元件與該 輸'出元件包括光學透鏡。._ 9. 根據申請專利範圍第5項之方法，其中該取樣部位是病 人前臂下側的皮-膚表面β _ ίο.根據申請專利範i第5項之方法’其中該折射率配合之1 -2 - 本紙張尺度中國國家標準（CNS ) Λ4规抬T( 2H)X297公釐 1 ~ ------ --------「装-------訂------ c婧先別讀背面之注意事項存填寫本頁) 經濟部中央揉準局員工消費合作社印裝 經濟部中夹棵準局負工消费合作社印製 A8 BE g 六、申請專利範圍 ~~~~ -- 介免包含全氟化碳和氣氟化碳之混合物。 a根據申請專利範圍第10項之方法，其中該折射率配合之 介質具有折射率爲約130至約丨4〇。 12. -種測量人體組織中血液待分析質濃度之非侵入性方法 ，其包含以下步驟： . (a) 提供測量紅外能吸收的裝置/該裝置包括可發射 多重波長紅外能而有，效地與傳感元件之輸入元件 連結的能源，該裝置進一步包括位在該傳感元件 内的輸出元件，有效:地與光譜分析儀相連； (b) 在含待分析質组織的皮.膚表面上選擇取樣部位； (c) 提供折射率配合之介脅，並且將第一個數量之該 介質配置在該輸入元件和該取樣部位之間，且第 二個數量之折射率配合介質則配置在該輸出元件 與該取樣部位的相反面之間； (d) 將該輸入元件放置於與該第一個數量之折射率配 合介質接觸之處’而該輸出元件則與該第二個數 量之折射率配合介質接觸，以使得該傳感元件經 過》玄弟個’與弟一個折射率配合之介質與該含有 •待分析質之組織連結； 、、(e)透過該輸入元件照射該含有待分析質之纽織，以 致有至少一些該波長之差別吸收，透過與該光譜 分析儀連結之輸出元件，利用部份該波長的透射 比，測量··該差別吸收士 13. 根據申請專利範園第12項之方法，其造一步包括以該光 -3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 >訂 經濟部中夬榡準局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 κ、申請專利範圍 譜分析儀，藉由比較該差別吸收與包含關於許多已知含 待分析質組織檢體之差別吸收數據之模式，計算在該本 待分析質組織中血液待分析質濃度之步黎。 Μ.根據申請專利範圍第υ項之方法，其中偏最小二乘分析 法係用來比較該含待分析質組織與該模式之差別吸收。 15. 根據申請專利範圍第丨2項之方法，¥中該輸入元件和該 輸出元件包括光學透鏡。， 16. 根據申請專利範圍第12項之方法，其中該取樣部位是病： 人前臂下側上的皮膚表面。 Π.根據申請專利範圍第12^之方法，其中該折射率配合之 介質包括全氟化碳和氣氟化凌的混合物。 \ 18. 根據申請專利範圍第17項之方法，其中該折射率配合之 、介質’具有折射率爲約1. 3 〇至約1.4 〇 % 19. —種流體纽合物，其係在以多重波長測量身體内該皮膚 表面下紅外能吸收時，於身體皮膚表面和光譜傳感元件 間提供光學界面，該流體組合物包含： (a) 约80%至約99%的全氟化碳和氣氟化碳的混合物； ;’和 (b) 約1%至約2〇%的親水性添加物。 2〇·根據申請專利範圍第19項之流體組合物，其中該親水性: 添加物是異丙酵。 21·根據^請專利範圍第19項之流體组合物，其中該全氟化| 碳和氣氟化竣的混合物包含約9〇%的三氣氣乙稀以及約‘ 1 0 %的其它氟化碳。 一 4 一 本紙張讀適财關家料（CNS) A4· (2iQx297公幻 --------^—裝------'•訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 323228 A8 B8 C8 D8 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 六、申請專利範圍 22·根據申請專利範圍第叫之流體組合物’其進一步包含 ” 由至約10%的清潔劑’該清潔劑至少包含礦治。 h根據巾請專利制第叫之流體組合物，其進—步包本 約1%至约5%的界西活性劑，該界面活性劑至少包含十 —疼基硫酸納。 - 24·根據.申請專利範圍第1 h 六體紐」榀廿丄 Α n /仙姐組合物，其中該流體的 折射率是约1.30至1.4〇。_ -5.根據申睛專利範圍第1 $項土，.六賴相人私 貝之/灿組组合物，其中該流體的 折对率是約1 . 3 8。 26. 根據中請專利範圍第19项之流體组合物，其進—步包本 一種消毒添加物。 - ° 27. 根據—申請專利範圍第19項之流體組合物~^^以 =入性：量血中待分析質時於皮膚表面和傳感元 提供光學界面之流體具有下列特性： (a) 對人體無毒性； (b) 不會損害傳感元件；及 ⑷能夠充填組織的不規則表面，料保持整個液體 的恆定折射率。 28.根據令請專利範圍第2f^之流體组合物，其中該·流體 具有與組織配合之折射率。 29_根據申請專利範圍第28項之流體組合，物，其中該流體 具有折射率在丨.30和1.45之間。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董 I-------「裝----.--*訂------ft (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)