CN1198085A - 用改进的光学界面进行无创伤血液成分测定的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种无创测量一种成分的浓度的方法,特别是测量血液中的血液成分。所述的方法应用了光谱图像技术并给合了一个处于传感器探头(11)与皮肤表面(12)或包含被分析血液的身体组织表面之间的改进的光学界面。本发明公开了一种在光谱图分析时用于改进传感器探头(11)与皮肤表面(12)之间的界面的系数匹配介质(22)。在一个优选实施例中,通过应用相对于一个模型的局部二乘方分析来对血液中血液成分的浓度进行定量测定,所述的模型是综合了对多个已知的血液样本的分析而形成的。
Description
本发明总的涉及一种用光谱学方法无创伤测定血液成分，特别是葡萄糖的方法，特别是，本方法结合了一种用于用至少具有几个波长的红外光能量来照射生物组织的改进后的输入光学界面，以及一种用于接收没被吸收的红外光能量作为生物样本差异吸收性测量以确定葡萄糖的浓度的输出光学界面。并公开了作为所述改进型的光学界面的关键部件的一种系数匹配介质。
很多资料已经充分说明了精确、无创测定病人血液葡萄糖水平的方法的需求。Barnes等人(在第5379764号美国专利中)公开了多次监测糖尿病人血液中葡萄糖水平的必要性。并且进一步发现，分析频次越多，葡萄糖水平有大的波动的情况越少。这些大的波动与疾病的症状及并发症是相关的，其长期作用将导致心脏病，动脉硬化、失明、休克、高血压、肾衰、过早死亡。如下所述，目前业已提出了几个系统用于无创测定血液中的葡萄糖。然而，尽管做了这些努力，但在目前市售的各种家用葡萄糖监测方法中，都需要在病人手指上切一个小切口。据信由此对糖尿病人造成的损伤使得各种形式的糖尿病治疗方法都难以得到最有效的应用。
如下面所分别讨论的，有很多测定血液葡萄糖水平的无创伤方法，它们通常是应用定量的红外光谱分析法作为分析的理论基础。红外光谱分析法可测量一种物质在不同波长上吸收的电磁辐射(0.7～25μm)。分子不能保持其相互间的固定位置，而是在一个平均距离内向后或向前振动。对适当能量的光的吸收使分子被激励到一个较高的振动水平。将分子激励到一种激活状态的激励只发生在某些不连续的能量水平上，这些能量水平能代表特定分子的特征。最为初始的振动状态发生在中频红外区域(即2.5～25μm)。然而，因为水对光的吸收，所以在这个区域内进行无创血液成分测定即便不是不可能的，也会有很大问题。通过使用更短波长的光可解决上述问题，这些光不会被水衰减。在较短的波长上存在初始振动状态的谐波，并可以在这些波长上对其进行定量测定。
众所周知，葡萄糖在红外光中段和近红外光范围内的很多频率上对光进行吸收。血液中的其它红外光活性成分也可在相近的频率上对红外光进行吸收。由于这些吸收带的重叠特性，所以没有一种单一的或专有的频率可用于可靠的无创葡萄糖测定。因而，葡萄糖测定的光谱数据的分析需要计算在一个宽谱范围内的很多个光谱强度，才能达到定量测定的灵敏度、精确性、准确性和可靠性要求。除吸收带的重叠之外，由于葡萄糖在血液中所占的成分比重很少，因而会因为被测物质的特性和/或光学设备所固有的非线性使所得到的光谱数据具有非线性的响应特性，从而进一步造成葡萄糖测定的复杂性。
无创葡萄糖测定技术的另一个常用的部件是在躯体部位的测定点与分析设备的传感器部件之间需要有一个光学界面。通常，传感器部件必须包括一个用于用红外能量对样本进行照射的输入部件或装置。另外，传感器部件还必须包括一个能测量由输入部件照射所引起的在多种波长下的透射或反射能量的输出部件或装置。
Robinson等人(在第4975581号美国专利中)公开了一种用红外光谱分析与多元模型相结合对生物样本的未知量的特性进行测定的方法和装置。所述的模型是从一组已知特性值的生物样本的光谱中根据经验推算出来的。上述的特性通常为例如葡萄糖等成分的浓度，也可能是样本的化学或物理特性。Robinson等人的方法包括含有标定和预测步骤的二步处理过程。在标定步骤中，将红外光施于已知特性值的标定样本上，则在至少几个波长上的红外光的差异衰减将是组成所述已知特性值的样本的不同成分和组分的函数。红外光施加于样本上是通过使光能透过样本或使光能从样本上反射来实现的。样本对红外光的吸收将导致光强度的变化，该光强度的变化为光波长的函数。在一组已知特性值的标定样本上测量至少几个波长的光强度变化结果。然后用多元算法将原始的或经过变换后的强度变化与标定样本的已知特性进行经验性相关，以得到一个多元标定模型。在预测步骤中，将红外光施于特性值未知的样本上，并将所述的标定模型应用于从该未知样本上测得的适当波长的光的原始或变换后的强度变化量上。所述预测步骤的结果是所述未知样本特性的估计值。Robinson等人的公开文献被本文列为参考文献。
由Robinson等人公布的几个实施例都是无创的，并结合使用了具有传感器部件的光学界面，如Robinson等人的图5和图6所示，所述的光学界面首先包括一种输入部件，其次包括一种输出部件。所述的输入部件为一种红外光源或一种近红外光源。与含有被测血液的样本或身体部分相接的所述输入部件界面包括经由空气向所述皮肤表面传输或传播所述光能。输出部件包含一种能接收透射光能或反射光能的探头。与样本相接的输出界面还包括由皮肤通过空气传播透射或反射光。
Barnes等人(在第5379764号美国专利中)公开了一种用于分析葡萄糖浓度的光谱图方法，其中，将近红外辐射发射到躯体的一个部位，所述的辐射包括有多种波长，然后检测从躯体部位所发出的受躯体吸收影响的结果性辐射。他们公开的方法中包括对结果数据进行预处理，以减小偏置和漂移的影响，以获得所检测到的辐射幅度的修正后的结果。
Barnes等人所公开的传感器部件包括一个与身体皮肤相接触或基本相接触的二元光导纤维探头。所述二元光导纤维探头的第一光导体为向所接触的皮肤表面传送近红外辐射的输入部件；所述二元光导纤维探头的第二光导纤维为向光谱分析器传送反射能量或未吸收能量的输出部件。通过使皮肤表面与所述探头简单接触而实现传感器元件和皮肤之间的光学界面，并且根据探头与皮肤的接触程度，该界面也可包括通过空气将光能传送到皮肤及通过空气将光能传回探头这种状态。皮肤表面及测量点处的不规则将对接触程度造成影响。
Dhne等人在第4655225号美国专利中公开了无创地将近红外谱内的光能传送到检测对象的指部或耳垂的近红外光谱分析法的运用。同时也讨论了从组织深部漫反射回的近红外光能的用处。在两个不同的波长上提取响应以确定被检对象的葡萄糖量。其中一个波长用以确定背景的吸收，而同时用另一个波长来确定葡萄糖的吸收。
Dhne等人所公布的光学界面包括一个具有一输入部件的传感器部件，该输入部件装有一个可通过空气将光传送至皮肤表面的有方向性的发光装置。通过一个输出部件接收被传送或被身体组织反射后的作为吸收量的度量的光学能量。所述输出部件的界面包括通过空气将反射或透射光能传送给探测部件。
Caro(在第5348003号美国专利中)公开了将多种波长的瞬时调制的电磁能作为辐射光能的一种用法。将所提取出的每个单元路径长度上的光学吸收与波长的关系与一个校准模型相比较，以提取出媒体中一种成分的浓度。
Caro所公开的光学界面包括一个具有输入部件的传感器部件，其特征在于所述的光能是通过一个聚焦装置传送至皮肤表面的。所述聚焦装置可能靠近皮肤表面或与皮肤表面相接触。所述传感器部件还包括一个具有光学集光装置的输出部件，所述光学集光装置可接触或接近皮肤表面，以接收透过组织传播的光能。同样，由于与传感器不接触及皮肤表面不规则的原因，光能的一部分将通过空气传播至皮肤表面及传播回输出部件。
组织与设备之间的一些光学界面所存在的问题已被人们认识到。特别是，与将光传至组织之中和从组织中返回有关的一些光学界面所存在的问题已经被Ralt Marbach认识到，并于1993年发表于名为“MeBverfahren zurIR-spektroskopishen Blutglucose Bestimmung”(译为“用红外光谱法确定血糖的测定技术”)的论文中。
Marbach认为唇部漫反射光测量所用的光学辅件必须具有以下特性：
1)高光学透过性，以优化光谱的信噪比，
2)对在皮肤表面区域上的镜面反射或Fresnel反射的不敏感性进行抑制。
由Marbach提出的测量辅件将通过半球状浸没透镜的使用来满足上述两项要求。所述的透镜是用一种与组织的折射系数最为匹配的材料——氟化钙制成的。正如Marbach所说，浸没透镜用于经皮漫射性的反射的测量的重要优点是CaF2与皮肤的折射系数几乎完全匹配，可成功地抑制Frenesl反射。
然而，氟化钙与组织的系数匹配不理想，氟化钙的系数为1.42，而相应的组织的系数大约为1.38。因而，假设上述透镜与组织完全接触，则透镜与组织的界面将出现系数不匹配。由于组织粗糙所造成的所述透镜和组织间不能很好地光接触使得所例举的光学辅件的光学性能进一步受到损坏。当光线被强迫从透镜(N＝1.42)传播到空气(N＝1.0)然后再传播到组织(N＝1.38)时，其结果是产生一个明显的折射系数的不匹配。因而，组织所固有的粗糙将导致组织和透镜之间形成很小的空气间隙，这将降低系统的光学透过性，并因此损及所述测量辅件的性能。
和折射系数的不匹配有关的问题的严重程度是一个复杂的问题。首先，对于光谱分析血液成分可能有其它用处的折射光在不匹配的边界进行反射并返回到输入装置或集光光学系统中，而没有射入样本之中。对于通常入射的、随机偏振的光，其效果遵循Fresnel公式： 式中N和N′为两种介质的折射系数。对于空气/CaF2界面进行求解得出R＝0.03，或反射系数为3％。由于这一界面必须被穿过两次，所以导致没有射入到样本中的反射光成分为6％。这些界面的不匹配是倍增的。然后必须考虑那些顺利进入组织的部分光。例如在一些光谱区域内，在一个很强的含水带中，几乎所有的透射的光都被组织吸收。其结果是这个由于折射系数的不匹配而产生的看上去很小的反射光成分实际上是被淹没了，并且使来自于样本的所需要的信号变得模糊。
最后，考虑光线射出组织时的临界角作用是十分有用的。组织具有很高的散射性，因此以一个常规入射角射入组织的一束光线可能以一个较大角度射出组织。如果耦合透镜没与组织紧密接触，这些有较大角度的光线将会损失于内部全反射中。确定临界角或内部全反射点的公式如下：
θc＝sin-1(N/N′)当光线传播透过一个较高折射系数的材料，如组织(N′＝1.38)，并且到达一个具有较低折射系数的界面，如空气(N＝1.0)时，则会出现内部全反射的临界角。以大于临界角射入上述界面的光线将不能传播到后面的介质(空气)中去，而是被全反射回组织的内部。对于前面所提到的组织/空气界面，临界角为46.4°。大于这个角的所有光线都不能射出组织。因此，紧密的光学接触对于从组织中有效地收集光线将是必要的。
如上面所述，所有的无创测定血糖浓度的已有技术的装置都使用了传感器部件。所有的传感器部件都包括一个输入部件和输出部件。所有装置中的处于输入部件、输出部件和被分析组织的皮肤表面之间的光学界面都是相似的。在每个例子中，由于在输入传感器与皮肤表面之间的接触面上存在间隙，输入光能是通过空气或可能通过空气才能透射到皮肤表面的。同样，输出传感器所接收的是通过在空气中传播后才能传至输出传感器上的透射或反射光能，或者，即使在试图将输出传感器与皮肤紧密接触情况下，也可能是通过位于传感器部件与皮肤表面之间的空隙后光线才能传播到输出传感器上。据信，已有技术所公开的光学界面将会影响到用已有技术的装置和方法所获得的数据的精度和稳定性。因此，这些无创测定葡萄糖的方法的精度也会降低。
所以，需要一种具有一个改进的光学界面的无创测定血液葡萄糖浓度的方法和装置。该光学界面应能产生一致性的可重复结果，以便能从如Robinson等人所公开的模型中精确地计算出成分浓度。该光学界面应能减小由于光在射入和射出被分析的组织时穿过空气而对输入和输出光能所造成的影响。另外，由于皮肤表面的不规则或存在其它污染物所产生的间隙的不利影响也应该降低或消除。
本发明提出了这些需求以及与用红外光谱分析法无创测定血液葡萄糖浓度的已有方法和光学界面有关的其它问题。本发明还对已有技术提出了进一步改进并解决了与之有关的问题。
本发明是一种无创测定一种成分浓度的方法，特别是测定人体组织中的葡萄糖的方法。本方法将光谱分析技术与一种改进后的光学界面相结合，所述的光学界面位于传感器探头与包含被分析组织的躯体组织表面或皮肤表面之间。
无创测定血液葡萄糖浓度的方法首先要包括提供一个测量红外线被包含在组织中的被分析成分吸收率的装置。该装置通常包括三个部件，即一个能量发射源，一个传感器部件和一个光谱分析器。所述传感器部件包括一个输入部件和一个输出部件。所述输入部件通过一个透射红外光能的第一装置与所述能量发射源有效连接。所述输出部件通过一个透射红外光能的第二装置与所述的光谱分析器有效连接。
在一些优选实施例中，所述的输入部件和输出部件包括可聚焦向样本发射或从样本传播回来的红外光能的透镜系统。在一个优选实施例中，所述的输入和输出部件包括了一个单透镜系统，该单透镜系统既用于来自能量发射源的红外光的输入，也用于来自于包含被分析成分的样本的漫反射光能和镜象反射光能的输出。另外，所述的输入部件和输出部件还可包括两个透镜系统，放置于包含被分析成分的样本的正反面，此时来自于能量发射源的光能传播至输入部件及透过包含有被分析成分的样本，然后通过输出部件传播至所述光谱分析器。
在一些优选实施例中，所述的透射红外光能的第一装置只简单地包括将红外光能发射源贴近于所述输入部件放置，以便来自光源的光能可以通过空气传播至所述输入部件。另外，在一些优选实施例中，所述的传播红外光能的第二装置优选地包括一个可将从输出部件射出的光能通过空气导向所述的光谱分析器的单镜面或一个镜面系统。
在实现本发明的方法时，含有被分析成分的组织区域被选定为分析点。这一区域可包括手指、耳垂、前臂的皮肤表面或其它任何部位的皮肤表面。优选地，在采样区域内的含有被分析成分的组织包括靠近体表的血管，以及一个相对平坦的没有角化的皮肤表面。一个比较好的采样位置是前臂的下侧。
然后，在被分析的皮肤区域上放上一定量的系数匹配介质或耦合液。所述的系数匹配介质最好是无毒的，并且在很小的近红外区域内具有一个光谱特征。在一些优选实施例中，所述的系数匹配介质的折射系数约为1.38。另外，在所述系数匹配介质的全部成分中折射系数都保持恒定。所述介质的成分将在下面详述。然后使所述的包括输入和输出部件的传感器部件与所述的系数匹配介质相接触。另外也可首先将所述系数匹配介质置于传感器部件上，然后将上述传感器部件接触皮肤，此时系数匹配介质则处于传感器部件与皮肤之间。在这个方法中，所述的输入部件和输出部件是通过所述系数匹配介质与包含被分析成分的组织或皮肤表面相耦合的，因此，使光能不需要通过空气或通过由于皮肤表面的不规则而产生的空气穴传播。
在分析包含有被分析成分的组织中的葡萄糖浓度时，来自能量发射源的光能通过透射红外光能的第一装置传播到输入部件中。来自输入部件的光能通过系数匹配介质透射到皮肤表面。一些接触含有被分析成分的样本的光能被处于样本的不同深度的多种成分和被分析成分差异地吸收，一些能量还可向前传播穿透样本。然而，大量的光能被反射回输出部件。在一个优选实施例中，未吸收或未透射的光能透过系数匹配介质而反射回到输出部件。这个反射光能包括漫反射光能和镜象反射光能。镜象反射光能是由样本表面反射的光能，它不含有或只含有很少量有关被分析成分的信息，而漫反射光能则是从被分析成分所在的样本深处反射来的。
在一些优选实施例中，将所述镜象反射光能与所述的漫反射的光能分开。然后将未吸收的漫反射光能通过透射红外光能的第二装置传播至光谱分析器。正如下面所详述的，光谱分析器应优选地采用计算机，通过使用测量强度、校准模型和多元算法来产生一个预测结果。
用于将镜面反射光与漫反射光分离的优选装置是一种镜面控制装置，如在1995年8月9日递交的与本申请共同转让的名称为“漫反射监测装置(Diffuse Reflectance Monitoring Apparatus)”的第08/513094号共同未决专利申请中所公开的一样。上述申请被本文引作参考。
在另一个可选用的实施例中，输入部件与在第一皮肤表面上的第一数量的系数匹配介质相接触，同时，输出部件与在相对的皮肤表面上的第二数量的系数匹配介质相接触。此外，可在输入和输出部件接触皮肤之前将所述系数匹配介质放置在输入和输出部件上，从而在测量过程中使这种介质处于上述部件与皮肤表面之间。在这个可选用的实施例中，穿过输入部件和第一数量的系数匹配介质传播的光能将被含有被分析成分的组织差异地吸收或反射，同时，不同波长的一定数量的光能将会穿透含有被分析成分的组织而传播到相对的或第二皮肤表面。来自于第二皮肤表面的未吸收的光能会穿透第二数量的系数匹配介质传播到输出部件，并依次传播到光谱分析器中进行成分浓度的计算。
本发明的系数匹配介质是改进上述方法的精度和可靠性的关键。所述系数匹配介质是含有全氟代烃和含氯氟烃的混合物。这种混合物最好是包括如异丙醇之类的亲水性添加剂。据信，这种亲水性的混合物可以吸附皮肤表面的水分从而改善液体与皮肤间的界面。另外，所述的系数匹配介质中可含有清洁剂，以吸附采样点处皮肤中的油脂，并降低它的影响。最后，在上述液体混合物中还可包括一种表面活化剂。该表面活化剂可改善组织的湿润性，从而产生一个均匀的界面。还可在上述系数匹配介质中加入一种防腐材料。
在本发明的一个可供选择的实施例中，光学传感器部件与组织之间的系数匹配可通过一种可变形的固体物质来实现。所述的可变形的固体物改变其自身形状，以使部分由于皮肤表面的不平坦所造成的空气间隙大大减小。可变形的固体物质可至少包括明胶、胶带及在施用时为液态而经过一定时间变为固态的一些物质。
所述系数匹配介质最好具有1.35-1.40之间的折射系数。已经发现，使用这一范围内的折射系数可通过改善光学透过率和减少与被分析物浓度无关的光谱变化来提高上述方法的可重复性和精确性。另外，所述系数匹配介质应在其全部结构内具有均匀一致的折射系数。例如，在介质中应不存在能改变光线传播方向的气泡。
在一个优选实施例中，组织中的葡萄糖浓度是通过首先测量输出传感器所接收到的光强度来确定的。这些被测的光强度与一个校准模型一道被应用到一个多变量算法之中，以预测出组织中葡萄糖的浓度。所述校准模型将一系列校准样本中的已知的葡萄糖浓度与从所述校准样本中获得的实测光强度变量进行经验性相关。在一个优选实施例中，所采用的多变量算法使用的是局部最小二乘方，当然也可以使用其它多变量技术。
将光学传感器的输入部件和输出部件与皮肤表面相耦合的系数匹配介质的应用减少了接收异常数据的现象。所述系数匹配介质提高了测量过程的重复性和精确性，消除了由于光线在空气中传播或在具有空气穴的不平坦的皮肤表面传播时对输入和输出光能所造成的有害作用。
在本文所附的并构成本文一部分的权利要求中具体地体现出了本发明的这些和其它优点及其新颖的特征。但是，为了更好地理解本发明以及它的优点和通过使用它所达到的目的，将参照构成本文的另一部分的附图，并结合相应的优选实施例的描述进行说明。
在这些附图中，用相同的标号表示本发明的各优选实施例中的相应的部件或元件。
图1是通过一种系数匹配液体与皮肤表面耦合的传感器部件的部分剖面图；
图2是通过一种系数匹配液体与皮肤表面的相对侧相耦合的传感器部件的一个可供选择的实施例的部分剖面图；
图3是实验数据的图形表示，示出了通过一种系数匹配介质耦合到皮肤的传感器的精度和可重复性的改善。
下面详细讨论本发明的实施例。然而，可以理解，所公开的实施例只是本发明的一些举例，本发明可在很多系统中实施。因此，这里所公开的特定的描述不能被解释为一种限定，而只是权利要求的一个基础，并作为一个代表性的基础用以教导本领域的技术人员去多方式地实现本发明。
本发明涉及一种用光谱分析法无创测定组织成分的方法。已经发现，这种样本是一种由具有不同的折射系数和具有差异吸收特性的材料所构成的复杂的混合物。另外，由于所感兴趣的血液成分的浓度很低，所以发现以一种有效的方式将光射入组织和从组织中提取出来是十分必要的。本发明的方法结合使用一种系数匹配介质，这种介质是液态的或是可变形的固体，用以提高将光线射入组织样本或从组织样本中提取出来的效率。
本发明利用光谱的近红外区域的光能作为分析用能量发射源。至此，由于水在组织中的浓度很高且其吸收系数很大，所以水在组织中的吸收作用最大。已经发现，组织的总体吸收谱与水的谱十分相似。只有0.1％以下的光吸收是由例如葡萄糖等的组织成分造成的。已经进一步发现，组织对光线较大的散射是因为在一典型的组织样本中存在着很多折射系数的不连续性。在组织中充满了折射系数为1.33的水。细胞壁和组织的其它部分的折射系数接近于1.5至1.6。这些折射系数的不连续性使散射增多。尽管这些折射系数的不连续性是较多的，但它们在幅度上一般都是较小的，因此散射通常沿着向前的方向具有很强的方向性。
这种向前的散射叫作各向异性，它被定义为平均散射角的余弦值。因此，对于完全向后的散射，意味着全部散射过程使得光子改变其传播方向180度，则其各向异性因子为-1。同样，对于完全向前的散射，各向异性因子为+1。在近红外光区，已经发现组织具有0.9至0.95之间的各向异性因子，这是一种很接近于向前的散射。例如，各向异性因子0.9意味着光的平均光子在其通过样本时最多只散射了25度角。
在分析组织的一种被分析成分时，至少可以以两种模式进行测量。一种模式是测量透射过组织切面的光，而另一种模式是测量从组织上反射或被组织衰减的光。已经公认的是，因为当光通过组织时的向前散射，所以透射法是光谱分析的较好的分析方法。然而，很难找到一块其光学厚度薄得足以使近红外光穿透的身体部位，特别是当波长较长时。因而，本发明的测量的优选方法是对来自于样本的反射光进行聚焦。
光子在折射系数不连续处进行反射和折射，所以直接照射到组织上的光在组织表面上具有很小的反射性。这种反射被称为镜象反射。由于这些镜象反射光没有透射入组织，所以它几乎不含有有关组织成分的信息。考虑到皮肤的生理这尤其是正确的，皮肤上具有一个基本上已经死掉的外层，它没有通常认为所感兴趣的样本成分的浓度值。因此，包括被分析成分信息的反射光能指的是通过组织样本更深处的折射系数不连续区反射回表面的光。这种反射光能叫做漫反射光。
申请人已经发现，入射光子的大部分被组织所吸收。那些可以被组织作用出来的光子很可能会沿它们的有角度的通路转变方向。事实上，从定义上来讲，为使光子能射出组织，光子必须向输入镜方向转变方向。然而，发明人已经发现，有关检测的棘手问题都与组织外的空气的折射系数和组织平均折射系数之间的折射系数不连续性有关。已经发现，这种不连续性作用于入射光导致折射和大约小于5％的微小的镜象反射。然而，在射出组织时，这种不连续性造成了临界角现象。因为光子是从高折射系数介质向低折射系数介质传播，所以存在着一个光子全部反射回内部的临界角，并且光子不能从组织样本中射出。业已发现，这个光子从组织射到空气中的临界角约为46度，该角度带来了问题。正常射入组织表面的光子必须转变较大的角度才能射出。由于散射方向是向前的，所以光子很难转变较大的角度，所以在组织和空气界面上很容易形成掠射或高角度入射。因为超过了临界角，所以掠射的入射光子将不会从组织中射出。
针对折射系数的不同，发明人已经发现了一种与使光能射出组织传到分析设备中有关的问题的解决方法。这种解决方法使用了一种在所感兴趣的谱范围内具有很低的吸收率的浸润液体，该浸润液具有与很好的流动性和涂层厚度相适应的粘度，并且具有与组织十分匹配的折射系数。一种优选的材料是由Occidental化工厂生产的商品名为FLUOROLUBE的氟化的、氯化的碳氢聚合油。这些油的折射系数约为1.38，无毒，且在近红外谱区内具有很小的光谱特性。
现在参照图1和图2，这两幅图示出了血液成分浓度无创测定装置的两个优选实施例的部分剖面图。图1和图2为示出使用一种系数匹配介质22以及连接到能量发射源16和光谱分析器30上的一种无创传感器部件11的原理的示意图。图中没有示出相对尺寸、开关和详细的物理器件。
图1所示的装置及图2所示的装置通常包括三个部件，即一个能量发射源16，一个传感器部件11和一个光谱分析器30。图1的实施例示出了所述传感器部件包括一个输入部件20和一个输出部件26，该传感器部件可具有一个用于输入和输出光能的单透镜系统。输入部件20和输出部件26与包含被分析成分的组织10的同一个皮肤表面12相接触。图2所示的可选实施例示出了另一种可供选择的传感器部件11的构成，其特征是将输入部件20和输出部件26分别放在含有被分析成分的组织10的两个相背的表面12和14上。这两个实施例的功能都是能测量含有被分析成分的组织10对红外能量的吸收。然而，图1的实施例用于测量来自于含有被分析成分的组织10的被其中的被分析成分所反射回的光能的量。与之相反，图2的实施例测量的是穿透含有被分析成分的组织10的透射光能。在两个实施例中，通过比较来自于能量发射源16的光能的强度来测定不同波长上的吸收率。
所述的能量发射源16最好是一种宽带的红外黑体光源。从能量发射源16所发出的光学波长最好是在1.0至2.5μm之间。所述的能量源16与将来自能量发射源16的红外光能传输至所述输入部件20的第一装置18有效地耦合。在一些优选实施例中，通过将能量发射源16靠近输入部件20放置，这个第一装置18只是将光能简单地通过空气传播至输入部件20。
所述传感器部件11的输入部件20最好是一种光学透镜，该透镜将光能聚焦成一个高能量强度的点。然而可以理解，其它光聚焦装置也可与光学透镜结合来改变光照的区域。例如一种多透镜系统、锥形纤维或其它常规的光束形成装置也可被用来改变输入光能。
在图1和图2所示的两个实施例中，一个输入传感器26被用于接收来自于含有被分析成分的组织10的反射光能或透射光能。如结合下面的分析方法所进行的描述那样，图1的实施例具有一个接收反射光能的输出传感器26，图2的实施例具有一个接收透过含有被分析成分的组织10的透射光的输出传感器26。同输入部件20一样，所述的输出部件26也最好是一个光学透镜。其它光线聚集装置也可用于输出部件26中，例如多透镜系统、锥形纤维或其它光线聚集装置，以辅助将光能导向所述的光谱分析器30。
传播红外光能的第二装置28与输入部件26有效地连接。通过传播红外光能的第二装置28的光被传播到光谱分析器30。在一个优选实施例中，所述的与输出部件的有效连接包括将反射光或从输出部件射出的透射光通过空气传播到所述的光谱分析器30。可使用一个反光镜或一个反光镜系列将这种光能导向至光谱分析器。在一个较佳实施例中，用一种镜面反射控制仪器将镜面反射光与漫反射光分离。这种仪器已经在1995年8月9日申请的共同未次的、与本申请共同转让的申请系列号为08/513,094的题目为《漫反射监测装置》的申请中公开。该公开资料被本文引为参考文献。
为实施本发明的方法，可选择一个含有被分析成分的组织10的区域作为分析点。这个区域可包括手指、耳垂、前臂的皮肤表面12，或其它任何部位的皮肤表面。优选地，用于采样的皮肤表面区域应是具有距表面较近的血管并相对平坦和非角质化的表面。一个优选的采样位置是前臂的下面。
然后，在被分析区域的皮肤表面12上放一定量的液态或为可形变的固体的系数匹配介质22。然后将如图1的实施例所示的包括输入部件20和输出部件26的传感器部件11与所述的系数匹配介质22相接触放置。或者，也可以将一定量的系数匹配介质22放在传感器部件11上，然后将该传感器部件11与皮肤表面12相接触，使得所述的系数匹配介质22处于其间。在这两种过程中，输入部件20和输出部件26是通过所述系数匹配介质22耦合到含有被分析成分的组织10或皮肤表面12上去的。传感器部件11与皮肤表面之间通过系数匹配介质22的耦合使光能没必要再穿透空气并消除了由于探头与皮肤表面12之间存在空隙或由于皮肤表面12的不规则所形成的光能通过空气气穴的现象。
在分析含有被分析成分的组织10中的葡萄糖浓度时，来自于能量发射源16的光能通过传播红外能的第一装置18传播到输入部件20中。通过所述系数匹配介质22将来自输入部件20的光能传播到皮肤表面12上。传播到皮肤表面12的光能被皮肤表面12下的肉体(如血管中的血液)所含有的各种部分和被分析成分所差异地吸收。在一个优选实施例中，未被吸收的光能再次透射过系数匹配介质22返回输出部件26中。所述的未被吸收的光能通过传播红外能的第二装置28传播到光谱分析器30。
在图2的可选择实施例中，输入部件20与被置于第一皮肤表面12上的第一定量的系数匹配介质22接触，而输出部件26与被置于对侧的皮肤表面14上的第二定量的系数匹配介质24接触。如前面所述的实施例一样，所述的系数匹配介质22可在输入部件20和输出部件26与皮肤12接触之前事先放置于所述的输入部件和输出部件上。在这个可选择的实施例中，当在不同的波长上的一定量的光能透射过含有被分析成分的组织10传播到其对侧或传播到第二皮肤表面14时，透过所述输入部件20和第一定量的系数匹配介质22传播的光能被所述的含有被分析成分的组织10差异地吸收。来自于第二皮肤表面14的未被吸收的光能通过所述第二定量的系数匹配介质24传播到所述输出部件26上，并向下传播到光谱分析器30中进行成分浓度的计算。
如前面所述的，本发明的所述系数匹配介质22是改进上述方法的精度和可重复性的关键。所述系数匹配介质最好是含有全氟代烃(perfluorocarbons)和含氯氟烃的混合物。一种较好的混合物包括氯三氟乙烯。这种混合物最好是包括如异丙醇之类的亲水性添加剂。这种亲水性的混合物可以吸附皮肤表面的水分从而改善介质与皮肤间的界面。另外，所述的系数匹配介质中可含有清洁剂，以吸附采样点处皮肤中的油脂，并降低它的影响。在上述混合物中还可包括一种表面活化剂。该表面活化剂可改善组织的湿润性从而改善与皮肤的接触。最后，还可在上述系数匹配介质中加入一种防腐化合物。
在本发明的另一个优选实施例中，所述光学传感器部件与组织之间的系数匹配可通过一种可变形的固体物质来实现。所述的可变形的固体物质可改变其自身形状，以使部分由于皮肤表面的不平坦所造成的空气间隙大大减小。可变形的固体物质可至少包括明胶、胶带及在施用时为液态而经过一定时间变为固态的一些物质。
所述系数匹配介质最好具有1.35-1.41之间的折射系数。已经发现，使用这一范围内的折射系数可提高上述方法的可重复性和精确性。已经认识到，所述系数匹配介质应在其全部结构内具有均匀一致的折射系数，才能防止光能在通过该介质时发生折射。例如，在介质中应不存在能导致折射系数不连续性的气泡。
在一个优选实施例中，组织中的葡萄糖浓度是通过首先测量输出传感器所接收到的光强度来确定的。这些被测的光强度与一个校准模型一道被应用到一个多变量算法之中，以预测出组织中葡萄糖的浓度。所述校准模型将一系列校准样本的已知的葡萄糖浓度与从所述校准样本中测得的实测光强度变量进行经验性相关。在一个优选实施例中，所述的多变量算法使用的是局部最小二乘方法，当然也可以使用其它多变量技术。
来自于所述输入部件传感器的输入红外光能通过所述系数匹配介质22被耦合到所述含有被分析成分的样本或血液中。因而，作为样本成分的函数，将在红外光能的几个不同的波长上存在差异吸收。所述的差异吸收导致透过所述含有被分析成分的组织的红外光能强度的变化。通过所述传感器的输出部件以反射或透射过含有被分析成分的样本的方式接收所得到的红外光能的强度变化，所述的传感器输出部件也是通过系数匹配介质22耦合到血液或含有被分析成分的样本之上的。
本发明的光谱分析器30最好包括一个频率分散仪和一个光电二极管阵列探测器，并与一个计算机相结合来将这些仪器所接收的数据与上述的模型进行对比。尽管有优选实施例，但也可以使用其它分析输出能量的方法。
将所述频率分散仪和光电二极管阵列探测器进行排列，以使所述的阵列包括多个输出端子，每个端子对应于能量发射源16的一个特定的波长或一个较窄的波长范围。每个端子上所产生的电压幅度都与阵列中的每个特定探测器的与该探测器相应的能源波长上的红外光强度成一定比例。典型地，阵列探测器的光电二极管是无源的，而不是光电的，尽管也可以使用光电器件。所述的阵列探测器的二极管必须由通过电缆与其相连的电源来供给直流电压。阵列探测器中的二极管元件的阻抗作为光能强度的函数而变化，所述的光能为入射到该二极管上的处于与每个特定的光电元件相应的能量发射源16的通带之中的光能。所述的阻抗变化可控制由所述阵列探测器提供给随机存取存贮器计算机的信号的幅度。
所述的计算机包括存有一个多变量校准模型的内存，该校准模型在几个波长上使一组校准样本的已知葡萄糖浓度与从所述校准样本中测得的强度变量经验性相关。这个模型是用已知的统计技术形成的。
通过使用实测光强度变化、校准模型和一个多元算法，计算机预测含有被分析成分的样本10的被分析成分的浓度。优选地，用局部最小二乘法技术进行计算，如Robinson等人在第4975581号美国专利中所公开的那样。该专利被本文引作参考文献。
已经发现，通过同时使用所述能量发射源16的整个频谱范围中的至少几个波长可以明显改善为多元分析所提取的数据的探测精度。所述的多元方法考虑到了对干扰的探测和补偿，也考虑到了无意义结果的测量以及建立多种非线性形式的模型。由于用于产生模型的校准用样本已经在多元基础上分析过，所以在含有被分析成分的组织10中存在未知的生物材料不能阻止或改变所述的分析。这是因为这些未知的生物材料在用于形成模型的校准样本中存在。
计算机通过采用所述局部最小二乘法算法、校准模型和测量强度变量来测定在含有被分析成分的组织10中的被分析成分的浓度。通过计算机提取的读数被传送到常规字母数字视频显示器上。
用对比性试验来说明在同一装置中使用系数匹配介质和不使用系数匹配介质的效果。参照附图3，该图示出了试验的结果，其中，线50代表没有系数匹配介质时的分析，线52说明了当传感器部件通过系数匹配介质耦合到皮肤表面时结果精度的改进。为实施该试验，对前臂样本在具有和没有系数匹配介质的情况下进行了为时两分钟的分解数据采集。
实施实验的装置包括一个Perkin-Elmer(Norwalk，CT)系统2000傅里叶变换红外光谱测定仪(FTIR)，它具有一个4毫米DIA的锑化铟(InSb)单部件探测器。光源为Gilway Techincal Lamp(Woburn，MA)提供的100瓦卤化钨石英灯。干涉仪用的是一种红外传输石英光束分离器。数据是通过与运行Perkin-Elmer TR-IR软件的个人计算机连接的一个转换器采集的。在Matlab中(Mathwork，Natick，MA)实现了数据的可视化。采样光学系统构造于系统内部，并部分地由在共同未决的第08/513094号专利申请中所描述的光学系统组成。该申请于1995年8月9日提交，名称为“漫射性反射监测装置(Diffuse Reflectance MonitoringApparatus)”。对于所采集的两个光谱，所有仪器参数都是相同的。
实验过程如下：安装由MgF2半球构成的采样面，使其圆弧面向下，其平坦面水平放置。光线从下面射入该半球。所述半球的平坦表面、半球固定座及该固定座的支持物共同构成了一个平齐的、水平的采样表面。将病人的前臂向下放在这一采样表面上，以使前臂的下面贴在半球的采样面上。所述的前臂区域已经事先剃过并用水和肥皂冲洗过，而且用异丙醇擦拭过。然后用一个血压袖带盖住前臂，并将所述袖带充至30mmHg的压力。该袖带的作用是将手臂固定于相应位置并防止手臂相对于所述半球运动。用电阻性加热部件和一个热电偶反馈器件将所述的采样平面保持在28℃恒温。所述手臂定位于该仪器之后，在采样之前进行30秒钟的平衡。
参照图3，标号为50的上面的一条轨迹示出了在前面所述的没有系数匹配介质的模式下采样所获得的结果。标号为52的下面一条轨迹，是在将手臂放在半球上之前给半球的表面涂上了100毫升三氟氯乙烯的情况下测得的。二者之间有几个值得注意的差别。最明显的是数据的离散。50和52都是由多个光谱成分组成的。用氟碳润滑剂(FLUOROLUBE)时，所有光谱相互之间十分接近地重叠。这表明界面是十分稳定的。不用氟碳润滑剂时，界面十分不稳定，还有，值得注意之处是在5200cm-1附近的数据，这是最强的水带的位置。不用氟碳润滑剂时，由于被镜面反射光污染，这一带显得比较脆弱。实际上，应注意到数据的离散在这一带上最大。事实上，两个轨迹之间的差别很大程度归因于来自于镜面反射污染物的虚假能量。
本文所覆盖的本发明的新特性和优点已经在前面的描述中阐明，然而可以理解，在很多方面，本文所公开的只是一种说明。在细节上的，特别是在外形、尺寸和部件的排列方面的一些改变将不超出本发明的范围。当然，本发明的范围是用后面的权利要求中的语言来限定的。
Claims (32)
1.一种用于测定人体组织的血液成分浓度的无创方法，包括以下步骤：
(a)提供一种测量红外吸收的装置，所述的装置包括一个以多种波长发射红外光能的与一个输入部件工作连接的能量发射源，所述的装置进一步包括一个与一光谱分析器工作连接的输出部件；
(b)提供一种系数匹配介质并将一定量的所述介质置于所述的人体组织和所述的输入部件及输出部件之间，以通过所述的系数匹配介质使所述的传感器部件与所述含有被分析成分的组织相耦合；以及，
(c)用多种波长的红外光能通过所述的输入部件照射所述的组织，以形成对所述的多个波长的至少几个波长的差异吸收；以及，
(d)用所述的输出部件收集至少一部分未被吸收的红外光能，然后测量所述波长的未被吸收的红外光能的光强度，并接下来用一种算法和一种模型来计算血液成分的浓度。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的输入部件和输出部件被结合于一个单个传感器部件中。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的系数匹配介质的折射系数与被照射组织的折射系数十分相近地匹配。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于所述的系数匹配介质具有介于1.30至1.45之间的折射系数。
5.一种用于测定人体组织的血液成分浓度的无创方法，包括以下步骤：
(a)提供一种测量红外吸收的装置，所述的装置包括一个以多种波长发射红外光能的与一个传感器部件的一输入部件工作连接的能量发射源，所述的装置还包括一个与一光谱分析器工作连接的处于所述传感器部件中的输出部件；
(b)在含有被分析成分的组织的皮肤表面选择一个采样区域；
(c)提供一种系数匹配介质并将一定量的所述介质置于所述的采样区域和所述的传感器部件之间；
(d)将所述的输入部件和所述的输出部件与所述的一定量的系数匹配介质相接触，以通过所述的系数匹配介质使所述的传感器部件与所述含有被分析成分的组织相耦合；以及，
(e)通过所述的输入部件照射所述的含有被分析成分的组织，以形成对所述的多个波长的至少几个波长的差异吸收，并通过所述的与所述光谱分析器相连接的输出部件测量对所述波长的差异吸收。
6.如权利要求5所述的方法，进一步包括一个利用所述的光谱分析器计算所述含有被分析成分的组织中的血液成分浓度的步骤，该计算是通过将所述的差异吸收与一个包括多个已知的含有被分析成分组织样本的差异吸收数据的模型相比较而完成的。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于用一种局部最小二乘方来将所述含有被分析成分的组织的所述差异吸收与所述的模型进行比较。
8.如权利要求5所述的方法，其特征在于所述的输入部件和所述的输出部件包括光学透镜。
9.如权利要求5所述的方法，其特征在于所述的采样区域为病人前臂下面的皮肤表面。
10.如权利要求5所述的方法，其特征在于所述的系数匹配介质包括一种全氟代烃和含氯氟烃的混合物。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于所述的系数匹配介质具有介于大约1.30至大约1.40之间的折射系数。
12.一种用于测定人体组织的血液成分浓度的无创方法，包括以下步骤：
(a)提供一种测量红外吸收的装置，所述的装置包括一个以多种波长发射红外光能的与一个传感器部件的一输入部件工作连接的能量发射源，所述的装置还包括一个与一光谱分析器工作连接的处于所述传感器部件中的输出部件；
(b)在含有被分析成分的组织的皮肤表面选择一个采样区域；
(c)提供一种系数匹配介质并将第一定量的所述系数匹配介质置于所述的采样区域和所述的输入部件之间，以及将第二定量的所述系数匹配介质置于所述的输出部件和所述采样区域的对侧表面之间；
(d)将所述的输入部件与所述的第一定量的系数匹配介质相接触放置，并将所述的输出部件与所述的第二定量的系数匹配介质相接触放置，以通过所述的第一定量和所述的第二定量的系数匹配介质使所述的传感器部件与所述含有被分析成分的组织相耦合；以及，
(e)通过所述的输入部件照射所述的含有被分析成分的组织，以形成对所述的多个波长的至少几个波长的差异吸收，并通过将一部分所述的波长经过所述含有被分析成分的组织向与所述光谱分析器相连接的所述输出部件的透射，来测量对所述波长的差异吸收。
13.如权利要求12所述的方法，进一步包括一个用所述的光谱分析器计算所述含有被分析成分的组织中的血液成分浓度的步骤，该计算是通过将所述的差异吸收与一个包括多个已知的含有被分析成分组织样本的差异吸收数据的模型相比较而完成的。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于用一种局部最小二乘方来将所述含有被分析成分的组织的所述差异吸收与所述的模型进行比较。
15.如权利要求12所述的方法，其特征在于所述的输入部件和所述的输出部件包括光学透镜。
16.如权利要求12所述的方法，其特征在于所述的采样区域为病人前臂下面的皮肤表面。
17.如权利要求12所述的方法，其特征在于所述的系数匹配介质包括一种全氟代烃和含氯氟烃的混合物。
18.如权利要求17所述的方法，其特征在于所述的系数匹配介质具有介于大约1.30至大约1.40之间的折射系数。
19.一种在以多种波长测量所述身体的所述皮肤表面下的成分对红外光能的吸收时为身体的皮肤表面和一个光谱图像传感器部件之间提供光学界面的液体混合物，所述的液体混合物包含：
(a)大约80％至99％的全氟代烃和含氯氟烃的混合物；以及，
(b)大约1％至20％的亲水性添加剂。
20.如权利要求19所述的液体混合物，其特征在于所述的亲水性添加剂为异丙醇。
21.如权利要求19所述的液体混合物，其特征在于所述的全氟代烃和含氯氟烃的混合物包含约90％的氯三氟乙烯和约10％的其它碳氟化合物。
22.如权利要求19所述的液体混合物，其特征在于它进一步包括约1％至10％的清洁剂，所述的清洁剂至少包括石油。
23.如权利要求19所述的液体混合物，其特征在于它进一步包括约1％至5％的表面活化剂，所述的表面活化剂至少包括十二烷基硫酸钠。
24.如权利要求19所述的液体混合物，其特征在于所述液体的折射系数为大约1.30至1.40。
25.如权利要求19所述的液体混合物，其特征在于所述液体的折射系数为大约1.38。
26.如权利要求15所述的液体混合物，其特征在于它进一步包括一种防腐添加剂。
27.一种为一个皮肤表面和一个传感器部件之间提供无创血液成分测量的光学界面的液体，所述的液体具有以下特性：
(a)对人体无毒；
(b)对传感器部件无损害；以及，
(c)能够被施加到组织的不规则表面且能在所述液体的内部保持恒定的折射系数。
28.如权利要求27所述的液体，其特征在于所述液体具有与该组织匹配的折射系数。
29.如权利要求28所述的液体，其特征在于所述液体折射系数为1.30至1.45。
30.一种用于无创测定人体组织中的血液成分的定量分析仪器，所述的仪器包括：
(a)至少三个波长的光源，所述的波长在500至2500nm范围内；
(b)一个用于将所述的光的波长导入到所述组织的输入传感器部件，以及一个用于收集至少一部分来自于所述组织的未被吸收光的输出传感器部件；
(c)所述的输入和输出传感器适合于将一种系数匹配介质放置于它们表面上，及使该介质放置于它们与含有被分析成分的组织之间；
(d)至少有一个探测器用于测量由所述输出传感器部件收集的至少一部分所述波长的光强度；
(e)用于处理所述测量到的光强度以估计所述血液成分值的电子仪器；以及
(f)指示所述估计的所述血液成分值的装置。
31.如权利要求30所述的分析仪器，其特征在于所述传感器部件适于与一种系数匹配介质共同使用，以使在测量期间所述系数匹配介质的厚度保持恒定。
32.如权利要求30所述的分析仪器，其特征在于所述传感器部件适于与一种系数匹配介质共同使用，以使当测量从一种组织转到下一种组织时，所述系数匹配介质的厚度保持相对恒定。
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