JP5001934B2 - 体内グルコースを測定する非侵襲的システム及び方法 - Google Patents

Description

本発明は概して、分析物を赤外、可視、または紫外放射との相互作用によって決定するシステムに関連するものである。幾つかの重要な用途では、体液中の分析物が測定される（例、体内グルコースの非侵襲的な測定）。

発明の背景
血中グルコース濃度のレベルが不規則な患者は、血中グルコース濃度のレベルを定期的に自分でモニタすることが医学上要求される。不規則な血中グルコース濃度のレベルは、糖尿病などの疾病を含む様々な原因で引き起こされる。血中グルコース濃度のレベルをモニタする目的は、血中グルコース濃度のレベルを測定し、そのレベルの高低に基づいて適切な措置を取り、そのレベルを正常な範囲に戻すことである。適切な手段を講じないと、重大な結果につながる場合がある。血中グルコースレベルが異常に低下（低血糖症として知られている状態）したときには、患者は緊張し、体が震えたり、思考が混乱する。そのような人は、判断力を失い、失神に至ることもある。血中グルコースレベルが異常に高い（高血糖症として知られている状態）場合も、人は健康を損なう。低血糖症と高血糖症は、いずれも生命を脅かす緊急事態となる可能性のある病気である。

人の血中グルコースのレベルをモニタする一般的な方法は、本来、浸襲的な方法である。通常、血中グルコースレベルをチェックするためには、穿刺装置を用いて指先から一滴の血液を得る。指先に血液滴を生じさせて、その血液を検査装置に挿入されたテストセンサにより収集する。テストセンサは、検査装置の内部に血液を吸いこみ、テスト装置は、血液中のグルコース濃度を測定する。

このタイプの分析に関する１つの問題は、指先の穿刺に伴うある程度の痛みである。糖尿病患者は一日に数回、定期的に自己測定しなければならない。テスト毎に別々の穿刺を要し、利用者が痛みを感ずることとなる。さらに、穿刺の度に利用者の皮膚に裂傷が生じ、通常の傷と同様、治癒には時間がかかり、感染症にかかりやすくなる。

人の血中グルコースレベルを分析する他の方法は、非浸襲的な性質のものもある。一般に、この技術は、人の皮膚を透過、又は皮膚から反射した光に関連したスペクトル情報を解析する。このタイプの非浸襲的な分析は痛みを伴わず、また、皮膚の裂傷も起こさない点で優れている。しかし、これまで、このような手法は、分析に影響を与える多くの問題を認識していないため、信頼性が低いことが実証されてきている。例えば、反射率ないし透過率に基づく多くの非浸襲的なシステムでは、得られたスペクトルデータは、分析される体組織の部分からのグルコース情報を全体として含み、血中グルコースに限定されないという事実を考慮していない。他の手法は、分析中に、または分析と分析の間に生じ得る器具のドリフト、分析している組織内の温度変化、圧力の変化による組織のスペクトル特性の変化等による、分析対象物のスペクトル信号の不規則さを考慮していない。このような不規則さがあると、非浸襲的に集められたスペクトルデータから分析対象物の濃度を測定するために使用される較正モデルやアルゴリズムの質に影響する。これらの不規則さを有するスペクトルデータは、分析対象物の濃度を決定するためのアルゴリズムを用いることはできない。

従って、体液内の分析対象物を測定するための信頼性のある非浸襲的システムが必要とされる。

近赤外線照射は、患者の血液のグルコース含有量を確認するために非侵襲的に適用されている。しかし、非侵襲的な方法は血管を含む体の部分へ赤外線を照射するが、そこにはグルコースを含む他の液体も存在する。ヒトの皮膚は細胞外液にグルコースを含有し、これには血漿と間質液が含まれている。非侵襲的な方法によるグルコースの測定は真皮で行われる為、これらは主として細胞外液中のグルコース、および皮膚の毛細血管に含まれる血液中のいくらかのグルコースを測定するものである。必要とされるのは、通常約５０から４５０ｍｇ／ｄＬの範囲の少ない量である血液のグルコース含有量との相関関係である。グルコースに関連する特定の波長での赤外線の吸収を検出し測定することができれば、所望の情報が得られることは明らかである。実際には、赤外線照射を吸収する水分や他の物質の存在が、赤外線照射にさらされる血中グルコース量を測定することを困難にしている。一定の波長での赤外線の吸収と、被験者の皮膚にまだ向けられていない基準光線とを比較する研究が幾つかなされている。より一般的には、広帯域赤外線放射に対する被験者の反応と、侵襲的な方法で得た血中グルコース含有量を決定する信頼性のある方法での測定結果を相互に関連付ける試みがなされている。

米国特許５，４３５，３０９および５，８３０，１３２を含む幾つかの特許では、広帯域放射またはあらかじめ選択された波長を適用するのではなく、一つの赤外線照射帯を音響光学波長可変フィルタ（ＡＯＴＦ）を使って走査する方法が説明されている。これらの固体装置は、フィルタまたは可動部分なしで、照射帯の高速走査を可能にするものである。照射に対する被験者の反応は、当業者によく知られている技術、例えば、部分最小二乗法（ＰＬＳ）および主成分分析（ＰＣＡ）などを用いて検出され相互的に関連付けられる。

Ｕ．Ｓ．２００４／００９２８０４Ａ１として公表された同時係属中の米国特許出願１０／３６１，８９５には、ＡＯＴＦを利用する改良されたグルコースの非侵襲的測定方法が開示されている。このシステムは、スペクトル情報と被験者の血液中グルコースの直接測定結果を相互に関連付けるために開発されたアルゴリズムに加えて、精度と一貫性を向上させるいくつかの独自の手法を用いている。これらの手法には、体組織との優れた接触を確実にし、測定点での正確な温度と圧力の制御を提供するクランプ器具が含まれる。発明者によってオプトイドと名づけられた、サファイア円柱を含む独特な付着クランプ器具は、放射を測定領域にあて、その領域を離れる光をラジエータ検出器に透過させるために用いられる。この器具は当技術の進歩として表されるが、本発明者はさらなる改良を追求した。

上記の討議から明らかなように、サンプル部分において他の物質と比べてグルコースの濃度は小さく、その赤外線照射に対する反応も、他のより高い濃度の物質が反応する領域で共に起こるため、非侵襲的な方法で少量の血中グルコースの正確な測定結果を得ることは困難である。少なくとも二つの重要な問題が関連している。一つは、ほとんどの入射光が吸収または散乱されるため、実際に検出器によって受光される量が少ないことである。そのため、信号対雑音比の改良が重要となる。二つ目は、グルコースに比べて水分が大量に存在するため、グルコースの正確な測定が妨げられることである。これは、走査およびダイオードアレイ器具等の、赤外線照射の広帯域を用いる器具において特に問題となる。上述のように、ＡＯＴＦ走査を用いる器具は、所定の放射帯を走査する。これによって、あらかじめ選択された波長で受信された信号がスペクトル領域全体をわたって最大化されるように、ＡＯＴＦ装置によって与えられる単色光の出力を調整することが可能となる。赤外領域における皮膚の吸収特性または散乱特性の違いによって、皮膚から収集されたスペクトルの強度に数桁の違いが発生する。ほとんどのシステムの限界は、このように異なるスペクトル領域全体の情報の品質を最大化することができないことである。信号対雑音比の改良がここで有利となる。赤外線照射の散乱または吸収に影響を及ぼす様々な皮膚の特性を明らかにすることによって、信号対雑音比を改良することができる。ＡＯＴＦ装置のもう一つの改良は、最も正確な結果を出す為の出力および走査時間を調節するためのフィードバックを提供するものである。ＡＯＴＦをプログラムして既知のグルコース濃度との相互作用から得たスペクトルの特定領域における放射の振幅を変えることによって、さらなる改良を得ることができる。このようにして得た情報は、散乱、吸収および純グルコースサンプルに関連する干渉効果の特性を明らかにするために役立つものである。

本発明者は、上述の原則を用いることによって改良された非侵襲的なグルコース測定機器を作ることができることを見出した。このような改良された機器を以下に詳細に説明する。さらに、このグルコース測定機器に用いられる原則は、その他多くの場合における分析物の測定にも広く適用することができる。

発明の要約
一般的側面において本発明は、分析物を含むと思われるサンプルに赤外、可視、または紫外の光源を供給し、サンプルを透過した、またはサンプルから反射した光を回収し、光の吸収によって分析物の量を決定する機器を含むものである。体組織内の液体におけるグルコースを測定する非侵襲的システムは、その一例である。光源としては、ＡＯＴＦ、レーザーダイオードアレイ、フィルタ処理した広帯域光源、または検査されるサンプルに所定の波長領域の光を与えるその他の光源でもよい。中央処理装置はサンプルへの光の供給を制御し、検出器に戻った時点でこれを測定するものである。中央処理装置は、一つ以上の組のスペクトル光を与え、受信したスペクトル情報をサンプル内の分析物の濃度に変換する精度を向上させる。スペクトル光は、以下のものを、好ましくは順序どおりに、一つ以上含んでもよい。
・波長帯上の各波長部分が均一な強度を有す光源。
・各波長部分の強度を調節して、波長帯を通して均一な強度を有す戻り光を与える光源。
・所定の波長の光によって様々な長さの時間でサンプルが照射される光源。
・信号対雑音比が最も小さいと判断された波長での光のみでサンプルが照射される光源。
・信号対雑音比が大きいと判断されたが、分析物に関する有意な情報が存在すると思われる波長での光でサンプルが照射される光源。
・サンプル、ファイバーまたはレンズ等の光伝達および収集方法、および検出器の歪みによる分析物関連スペクトルの変化を修正する情報を含む光源。
・分析物の非線形応答を修正する濃度関連スペクトルを含む光源。

戻り光の一定の領域を強調する目的のスペクトル光で得た結果は、均一な強度の光源を用いて戻り光を処理することによっても得ることができる。

一実施例において、本発明は、赤外光源、単色装置（例、ＡＯＴＦ）、体組織界面、検出器および中央処理装置で構成される、体組織内の液体（例、細胞外液内グルコース）の分析物の濃度を決定するシステムを含む。体組織界面は、体組織に接触し、所定の波長帯全域の単色光源からの光を接触した体組織に伝達するように構成されている。検出器は、分析される体組織の一部を透過した、または体組織の一部から反射した赤外光に対応するスペクトル情報を受信し、受信したスペクトル情報を受信したスペクトル情報を示す電気信号に変換するように構成されている。中央処理装置は、体液中の分析物との相関関係に基づいたアルゴリズムと電気信号とを比較するように構成され、アルゴリズムは受信したスペクトル情報を体液中の分析物の濃度に変換する。

本発明の一実施例では、光と純グルコースサンプルとの相互作用によって得られたスペクトルに対応するように光が変調される。

好適な実施例の詳細な説明
以下に続く考察では、特に、商業的に重要な方法である体液中グルコース含有量の非侵襲的な測定に関して、本発明の一般原則の応用について述べる。本発明の方法の応用は、コレステロール、ヘモグロビン、クレアチニン、アルコール、ビリルビン、アルブミン、総タンパクおよびグロブリン等の体液中の他の分析物の分析にも同様に適用できる。しかし、本発明がこの特定の用途に限定されるものではなく、分析物が赤外、可視、または紫外の光との相互作用によって決定される、他の多くの状況にも適用できると理解されるべきである。例えば、発酵工程におけるグルコースまたは他の糖分子の測定があげられる。

血中グルコース含有量の測定は、通常、糖尿病患者に対する投薬の必要性や食事の変更が必要かどうか監視する為に用いられる。非侵襲的なグルコースの測定方法に関心が集まっていた理由は、これによって血液採取を回避することができるからである。従って、重要な一実施例では、体組織におけるグルコースの非侵襲的な測定方法と、体組織を透過した、または体組織から反射した光に本発明を適用した。

透過型システム
図１では、体組織内の分析物を決定するための透過型非侵襲システム１０が機能的に図解されている。システム１０は、患者の人さし指と親指の間の「水かき」などの、皮膚の一部分を透過した近赤外線を使用する。従来、この手法で測定された患者のグルコースレベルは血中グルコースレベルと呼ばれてきた。しかし、この測定は主に、間質液と細胞間の物質内のグルコースについてなされる。それゆえ、本発明者は、それを、患者のグルコースレベルと呼ぶことを好ましいと考える。それは、以下に説明されるように、患者の血液グルコースレベルと相関させることができる。

ヒトの皮膚は、約６０％の細胞外物質および４０％の細胞内物質で構成される。細胞外物質は、約３０％の血漿（血液）および約７０％の間質液（「ＩＳＦ」）を含む。したがって、患者の皮膚を透過した赤外線からのグルコースのスペクトル特性を検査するとき、患者の血液内のグルコースだけではなく、皮膚のその部分にあるすべてのグルコースが測定される。この透過光の大部分は、血漿ではなくＩＳＦを透過した光で構成されている。反対に、例えば、１０μｌ滴の血液を患者の指先から得る、侵襲的な設定において、測定されたグルコース濃度は、他の液体中ではなく、主にその患者の血液中のグルコース濃度を示す。

システム１０は、その患者の侵襲的な測定結果との相関関係を求めるため、患者から透過スペクトル情報を得るために使用される。例えばシステム１０は、被験者のグルコース濃度が複数の異なる濃度レベルに調節されている試験において使用される。かかる試験の１つは、グルコースクランプ試験であり、その試験期間中には、被験者のグルコースレベルがさまざまなレベルに上下される。１つの実施例によれば、グルコースクランプ試験が、被験者のグルコースレベルを５０〜３００ｍｇ／ｄＬの範囲の濃度の６つのプラトー域に持っていくことを目的としている。各プラトーは、各域が明確に区別されるように、約５０ｍｇ／ｄＬずつ隔てられている。ＩＳＦおよび血漿サンプルが、クランプ試験期間中を通して採取される。サンプルは５分ごとに採取され、グルコース含有量が分析される。この測定は、血漿のグルコース濃度を特定の目標プラトー域において約２５分間維持するために、グルコースまたはインスリンの注入を調整するために使用される。試験期間中を通じて得られたスペクトルデータは、試験中に得られた（侵襲的な技術を用いて測定された）実際のグルコースレベルと比較される。このデータから、その患者の皮膚を透過した光のスペクトル特性に基づいて、患者の実際のグルコースレベルを推測するための、較正アルゴリズムが構築される。この較正アルゴリズムは、つぎに図１に図解される手持ち式のシステム１０に組み込むことが可能である。

かかる手持ち式の計器は、利用者が利用者のグルコース濃度レベルを非侵襲的に監視することを可能にする。利用者は利用者の皮膚に計器を接触させて、利用者の皮膚からスペクトル情報を得ることができる。つぎにこの計器は、利用者のグルコース濃度レベルの測定値を、すぐに利用者に提供する。

単色赤外線の線源としては、例えば、タングステンハロゲン光や音響光学波長可変フィルタ（ＡＯＴＦ）を含む。図１では、音響光学波長可変フィルタ（「ＡＯＴＦ」）スペクトロメーターは概して破線１２で示される。ＡＯＴＦスペクトロメーター１２は、単色性の、調節された光線１４をレンズ１８を介して光ファイバーケーブル１６に出力する。ＡＯＴＦスペクトロメーター１２は、光源２０を含む。１つの実施例によれば、光源２０は、低コストで安定した光源であり、相当量の光（例：２５０ワット）を出力するタングステンハロゲン光源である。代替的な光源としては、発光ダイオード（「ＬＥＤ」）、ウランドープ繊維を含むドープ繊維、およびレーザーダイオードを含む。この光源は、近赤外線領域（すなわち、７５０〜２５００ナノメートルの範囲の波長）の、光線２２を生成する。この光は、光線幅の全域で走査する一連の単色性の光線を提供するために使用される。

概して、ＡＯＴＦスペクトロメーター１２は、所望の範囲内の波長を持つ単色性の光線１４を出力する、電子的に調節可能なスペクトル帯域通過フィルタとして機能する。ＡＯＴＦ１２は、光の単一波長を広帯域光源から分離するために無線周波数（「ＲＦ」）の音波（振動波）が使用される、クリスタル１９で構成される固体電気光学装置である。選択される波長は、クリスタル１９に適用されるＲＦの周波数と関数関係にある。ＡＯＴＦ器具内で使用されるこのクリスタル１９は、多くの化合物で作ることが可能である。本発明の１つの実施例によれば、このクリスタルは二酸化テルル（ＴｅＯ_２）で構成される。ＴｅＯ_２クリスタルは、１２００〜３０００ｎｍスペクトル領域の光とともに使用すると、よい結果を得ることができる。１つの実施例によれば、クリスタル１９は、クリスタル１９を通る音波と光波（経路）は、相互に非常に異なる角度である、非共線構造で使用される。あるいは、共線構造のＡＯＴＦ器具が使用されてもよい。トランデューサ（図示せず）はクリスタルの片側に接合されている。このトランデューサは、ＲＦがトランデューサに適用されると振動（音波）を放出する。

音波がトランデューサからクリスタル１９に通過するとき、クリスタル１９は交互に縮んだり戻ったりし、透過回折格子のような働きをする屈折率変化をもたらす。しかし、古典的な格子と違い、クリスタルは１つの特異的な光波長しか回折しないため、回折格子というよりはフィルタのような役割をする。回折される光の波長は、ＴｅＯ_２クリスタルの複屈折性に基づく位相整合条件と、音響波の速度および周波数、およびＡＯＴＦの設計に特にかかわる変数によって決定される。選択される波長は、適用されたＲＦの周波数を変えるだけで変更される。回折された光は、正の光線、負の光線と我々が呼ぶ、２つの一次光線へと導かれる。残りの回折されなかった光は、非回折ゼロ（０）次光線として通過される。この正の光線と負の光線は、直交して偏極される。正の光線は、後述のようにオプトイドに供給され、負の光線は比較光束として、後述のように光源の強度の偏差またはＡＯＴＦの効率を補正するのに使用される。あるいは、この正の光線は分割され、一方は参照として、残りはオプトイドに送られてもよい。

１つの実施例によれば、ＡＯＴＦスペクトロメーターから出力される光線１４は、約４〜１０ナノメートル（「ｎｍ」）の分解能または帯域幅を持つ。この帯域幅は、約１４００〜２５００ナノメートルの波長域をスイープ（行ったり来たり）される。言い換えれば、ＡＯＴＦスペクトロメーター１２は、継続的に１４００〜２５００ｎｍの範囲の波長を持つ光を出力し、約４〜約１０ｎｍの分解能を持つ。スイープのタイミングは、数ミリ秒〜数秒の間であることができる。適合するＡＯＴＦスペクトロメーターは、カリフォルニア州パロアルト（Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）のＣｒｙｓｔａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．よりＡＯＴＦ Ｍｏｄｅｌ ２５３６−０１として入手可能である。このＡＯＴＦスペクトロメーターは、ＲＦドライバ、混合器、単色性の光線１４を約２０，０００Ｈｚで変調する低周波発振器（図示せず）を含む。この光はこの周波数で変調することができるが、他は得られた光スペクトルへの補正精度を高めるために使用される、比較結果を提供するように使用することができる。

電圧制御発振器（図示せず）は、ＲＦ周波数を制御する。変調および電圧制御には、０〜約０．５ワットの範囲の別個の回路（図示せず）が使用される。適合する電圧制御発振器は、ニュージャージー州ノースビル（Ｎｏｒｔｈｖａｌｅ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）のＩｎｒａｄ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎより、Ｍｏｄｅｌ ＤＶＣＯ−０７５Ａ０１０が入手可能である。光の全域が、特定の周波数に関連付けられた波長に分割され、残りの光がゼロ次の光として通過するように、電力が、複屈折性クリスタル１９の特性を変える音響波を作る、音響トランデューサに供給される。

ＡＯＴＦスペクトロメーター１２のクリスタル１９は、光線２２を第一光線１４と第二光線２３に分割する。第二光線２３は、皮膚に対して入光される光を測定・記録するため、基準検出器２４へと導かれる。加えて、基準検出器２４は、作動時間の長さや、その期間の計器の温度の変化によって経時的に発生しうる、光源およびＡＯＴＦに関連する計器のドリフトのため、光２３を測定・記録する。

ＡＯＴＦスペクトロメーター１２から出力された光１４は、光線の直径を縮小し、光線１４を光ファイバーケーブル１６の末端に集中させる、レンズ１８内へと導かれる。レンズ１８は、ＡＯＴＦスペクトロメーター１２を光ファイバーケーブル１６に効果的に連結する。光ファイバーケーブル１６は、ケーブルの全体にわたって低い減衰を持つ低ＯＨ（すなわち、好ましくは約０．３ｐｐｍ未満（のシリカ中の水分）の光ファイバーケーブルである。ＯＨ含有量が高いほど、ファイバー自体の固有吸光度も大きくなり、特に２１００ｎｍを超える波長域ではそれが顕著である。別の実施例によれば、光ファイバーケーブルは、約０．１２ｐｐｍ未満のＯＨを持つ。光ファイバーケーブル１６に入光される光の質は、光ファイバーケーブル１６の反対端３３の患者の皮膚に供給されるとき、実質的に維持される。光ファイバーケーブル１６の出力端子３３は、発明者がオプトイド３４と命名した器具に接続される。概して、オプトイド３４は患者の皮膚と接するハードウェアで構成される。オプトイド３４は、患者の手の皮膚の、人さし指と親指の間の水かき５２（「水かき部５２」）などの分析される皮膚に、摺動自在に固定された第一プレート４６と第二プレート４８を含む。オプトイド３４は、光ファイバーケーブル１６からの光を水かき部５２に供給するサファイア円柱４２を含む。１つの実施例において約３ミリメートルの直径を持つサファイア円柱４２は、水かき部５２に入光される光線の直径を拡大する。光ファイバーケーブルの直径は通常、約２ミリメートルまでに限定される。サファイア円柱４２の直径が大きいほど、光を結合する効果的な手段を提供することができ、皮膚に供給されるには、上限３ｍｍのビーム直径であることが可能である。より幅の広い光線（例：直径２ｍｍの光ファイバーケーブルに対して３ｍｍのサファイア円柱）を供給すると、皮膚のより広い範囲を対象とすることができ、皮膚の性質の微小な不規則性の影響を制限する。サファイア円柱４２は、第一プレート４６の内面とぴったり重なっている。

サファイア円柱４２を介して水かき部５２へと導かれた光は、水かき部５２を透過して、第二プレート４８内に配置された第二サファイア円柱５４（やはり直径は３ｍｍ）へと送られる。水かき部５２を通過する光は、概して矢印５６で示される。水かき部５２を透過する光の量は非常に少ない。通常、第一サファイア円柱４２から出る約２％未満の光が第二サファイア円柱５４に入る。水かき部５２を透過した光は、第二サファイア円柱５４によって検出器５８内へと導かれる。本発明の１つの実施例によれば、検出器５８は、直径３ｍｍの円形の活性表面を持ち、１３００〜２５００ｎｍのスペクトル領域にわたって応答する、インジウムガリウムヒ酸塩（Ｉｎｄｉｕｍ Ｇａｌｌｉｕｍ Ａｒｓｅｎａｔｅ、「ＩｎＧａＡｓ」）の拡張検出器である。かかる検出器は、Ｈａｍａｍａｔｓｕ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎより市販されている。本発明の１つの実施例によれば、基準検出器２４と検出器５８は、同型の検出器である。他の本発明の代替的な実施例において使用されうる検出器型の例としては、インジウムヒ化物（Ｉｎｄｉｕｍ Ａｒｓｅｎｉｄｅ、「ＩｎＡｓ」）、インジウムセレナイド（Ｉｎｄｉｕｍ Ｓｅｌｅｎｉｄｅ、「ＩｎＳｅ」）、硫化鉛（Ｌｅａｄ Ｓｕｌｆｉｄｅ、「ＰｂＳ」）、水銀カドミウムテルル化物（Ｍｅｒｃｕｒｙ−Ｃａｄｍｉｕｍ−Ｔｅｌｌｕｒｉｄｅ、「ＭＣＴ」）、およびＤＴＧ検出器を含む。グルコース濃度レベルの決定のために分析される、所望のスペクトル領域に従って、他の型の検出器も使用することができる。図２に関連して以下でさらに詳細に述べられるように、グルコースは約１４５０〜１８５０ｎｍと約２２００〜２５００ｎｍのスペクトル幅において、一意のスペクトル特性を示す。検出器５８は、検出された透過光を示す電気信号を生成し、これは以下に詳述されるように処理される。

水かき部５２に光を透過させる機構の提供に加え、オプトイド３４は他の機械的機能を果たす。第一に、移動可能な第一プレート４６および第二プレート４８（「顎部」とも称する）は、圧力を提供して水かき部５２を圧縮し、水かき部５２を通る一貫した光学経路を維持する。水かき部５２を圧縮することで、試験のプロセスにさらなる一貫性をもたらす。１つの実施例によれば、プレート４６および４８は、組織を元来の厚さの約６％圧縮する。組織の圧縮はまた、水かき部５２とプレート４６および４８との間の空隙を除去することによって、皮膚の水かき部とプレート４６およびプレート４８との間にぴったり重なった結合面を作成し、第一サファイア円柱４２を透過してきた光が直接水かき部５２に入るようにする。オプトイド３４は、皮膚の水かき部５２上の接触圧力を測定するロードセル５６を含む。以下で詳述されるように、分析中、圧力または温度の変化に関連する不規則性が明らかになるように、圧力測定結果および温度測定結果を得る。また、皮膚を圧縮すると、分析される部位を通る血液が脈打つことによる「雑音」を減らすことができる。

第二に、各プレート４６および４８は、水かき部５２を均一の温度に加熱する熱電熱器（図示せず）を含む。本発明の１つの実施例によれば、この熱電熱器は水かき部を約１００°Ｆ±０．１°Ｆまで加熱する。各プレートに組み込まれた熱電熱器は、非常に正確な温度制御を行うことができる。通常、皮膚表面と内部の温度差は、５〜７°Ｆの範囲である。実質的に均一なレベルに皮膚を加熱すると、温度勾配による皮膚を透過した光の散乱を著しく減少させることができ、より一貫した分析が可能になる。加えて、皮膚を約１００°Ｆに加熱することは、毛細血管を拡張し、毛細血管内の血液量を約３００％増加させるため、グルコースをさらに分析部位に送ることができる。

前述のように、ＡＯＴＦ１２は光線１４の波長を変調し、これはオプトイド３４を介して皮膚を透過した光線が変調されることを招く。この変調は、スペクトル情報の質に影響しうる計器ドリフトに関連するいくつかの問題の解決の助けとなる。変調された透過光は、検出器５８によって受光され、変調された透過光は検出器５８の活物質に当たり、検出器によって受光した光を示す電流に変換される。１つの実施例によれば、検出器５８によって生成された電気信号は、増幅器（図示せず）によって増幅され、信号を復調するロックイン増幅器７０に送られる。適合するロックイン増幅器７０は、本発明の１つの実施例によれば、Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＭｏｄｅｌ ＳＲ ８１０ ＤＳＰから入手可能である。またあるいは、ロックイン増幅器はすでに記載した本発明の電気ハードウェアで構成される集積回路ボードに組み込まれる。

つぎに、アナログ・デジタル変換器７２は、復調された信号をデジタル化する。本発明の１つの実施例によれば、このアナログ・デジタル変換器は、テキサス州オースティン（Ａｕｓｔｉｎ，Ｔｅｘａｓ）のＮａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎより入手可能な１６ビット変換器である。他のアナログ・デジタル変換器が使用されることは可能であると思われる。あるいは、デジタル化はすでに記載した本発明の電気ハードウェアの集積回路ボードに組み込まれる。他の代替的な実施例において、デジタル化は１８ビット以上のビットレートである。

スペクトルデータは、選択的に第一フィルタ７４を通過して高周波数雑音を除去し、続いて第二フィルタ７６を通過して、分析中の患者の皮膚の段階的な変化によって発生する低速ドリフト、または計器または光ファイバー内で見られたドリフトを除去する。このやり方による信号のフィルタリングは、全体的な信号対雑音比を向上させる。

この信号はつぎに、中央処理装置（「ＣＰＵ」）７８に伝えられる。ＣＰＵ７８は、受信信号を平均化し、毎分約５００のデータセットを約５００分間にわたってもたらす。このデータは、オプトイド３４に入光された光の波長の追跡データとともに保存される。スペクトル信号もまた、時間にともなう皮膚温度、室温、測定中に皮膚に与えられた圧力、および血圧測定結果とともに記憶される。この情報は、スペクトル信号内の任意の不規則性が、これらの種類の要因が変化した結果であり、グルコース濃度の変化によるものではないかどうかを決定するのに有用である。つぎにこのデータは、データの信号対雑音の質を向上し、スペクトルデータの質を落とす可能性のあるアーチファクト（人為）効果を除去するように処理される。本発明の代替的な実施例によれば、この信号対雑音比を向上するプロセスは、さまざまなやり方によって達成される。例えば、代替的な１つの実施例において、信号の信号対雑音の質は、高周波数雑音と、低周波数の基線変動型雑音（すなわち、グルコースレベルに対応する情報エントロピーによって決定される無関連のスペクトル偏差）を変換して除去するウェーブレットを使用することによって向上する。別の代替的な実施例によれば、信号対雑音の質は、Ｓａｖｉｔｓｋｙ−Ｇｏｌａｙ多点スムージングなどの古典的な方法を使用することによって向上する。他の実施例において、基線変動型雑音などの基線の問題に対処するため、第一の微分解析が使用されうる。

加えて、信号中の雑音は、本発明の代替的な実施例にしたがって、関連グルコース情報に関連しないスペクトル情報を除去することによって向上される。これは、グルコース変換にもっとも関連する波長域を選択し、そうでないそれ以外のものを除去する遺伝子アルゴリズム（Ｇｅｎｅｔｉｃ Ａｌｇｏｒｉｔｈｍ）を適用することによって達成される。このプロセスは、オーバーフィッティングの問題を著しく減少させる堅固な較正アルゴリズムの構築をもたらす。また別の代替的な実施例において、直交信号補正（Ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ Ｓｉｇｎａｌ Ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ、「ＯＳＣ」）が非グルコーススペクトル情報の信号からの除去を支援するために用いられる。このアプローチは、グルコース関連データに影響する、温度および時間ドリフトに関連する変化の除去に有益であることが証明されている。皮膚組織の変化は、皮膚の散乱特性の変化をもたらす。分析中における圧力および温度の変更に関するデータを削除することは、スペクトルデータに基づくよりよいグルコース予測をもたらす較正アルゴリズムをもたらす。組み合わせたアプローチを使用すれば、これらの異なるアプローチを単独で用いるより、信号はさらに向上される。例えば発明者は、ウェーブレット処理とＯＳＣの組み合わせが優良な結果を生んだことを発見した。加えて発明者は、遺伝的アルゴリズムをＯＳＣと合わせて使用することが、優良な結果を生んだことを発見した。

同様に、基準検出器２４は、オプトイドに供給された光１４を示す光線２３を検出し、「参照信号」を生成する。この参照信号は、検出器５８によって生成された信号と類似のやり方で処理される。

さて図２を参照すると、波長（ｎｍ）と水かき部を透過した光の割合との関係を示す図表が示されている。図表の約１５００〜１８５０ｎｍと約２１００〜２４００ｎｍの間の頂点は、組織を通る光５６の高透過率を示す。これらのスペクトル幅の外側の高い吸収性は、部分的に、皮膚の含有する水分からの吸収による。皮膚中のグルコースは、主に皮膚中の水分のあるところに存在する。グルコースは、これら２つの波長域内において、一意のスペクトル特性を示す。より具体的には、１６００〜１７３０ｎｍおよび２１００〜２３８０ｎｍの域である。

本発明は、ＣＰＵに受信された信号の信号対雑音比のさらなる向上を提供する。光の透過は、図２に示されるとおり、光の波長がＡＯＴＦ（または他の）光源によって変化するのにともなって変化することが想起される。曲線の基部の上の大きな偏位は、所望されるよりも低い信号対雑音比を生じさせることがわかっている。スペクトルのいくらかの幅において、頂点はスペクトルの他の部分よりも２０倍高い。よって、本発明の改良された方法の１つの側面において、基部より上の頂点の高さは、適合する波長域中の光の強度を落とすことによって、頂点の高さを下げることにより、効果的に高い透過率幅で下がり、その結果、対象となるスペクトル領域内の計器のダイナミックレンジを最大にすることで、信号対雑音比は向上する。この結果を達成するために、頂点が見つかった域内における光の強度を下げるため、ＣＰＵ７８は、既定の各波長で透過した光をＡＯＴＦ１２（図１）にフィードバックするようにプログラムされている。

ＡＯＴＦへの情報のフィードバックに関する別の改良は、波長域が走査される速度の変調である。透過/波長曲線（例：図２）の頂点には、貴重な情報が含まれているため、もっとも正確なデータを確実に得るために、頂点領域内において走査速度は落とされてもよい。また、データをかかる領域内に平均化または統合化することにより、これは信号対雑音比を向上させることがわかっている。

例えば、純グルコースのサンプルまたは既知の液体中のグルコースなどの、既知の組成のスペクトルを測定することで決定される、スペクトルの特異的な領域においてＡＯＴＦが放射の振幅を変更するようにプログラムすることによって、さらなる改良を得ることもできる。かかる測定結果から得られた情報は、グルコースのスペクトル（または他の分析物）の散乱、吸収、および干渉効果を特徴づけるのに役立つ。グルコースのサンプルを光源と試験される皮膚との間のフィルタとして使用することも、グルコーススペクトルがプログラムされることができない、例えば広帯域光源などの光源中において、個々の皮膚の特性を決定するのに役立つ可能性がある。

組み合わせることで、今述べたこの２つの改良は、検査する光１４の強度が一定で、走査速度が均一である方法に比べて、信号対雑音を１０倍向上させることを示した。

上述のとおり、グルコースのクランプ試験中、透過スペクトルデータに加えて、患者の実際の血中グルコースレベルを決定するために、血液サンプルおよびＩＳＦを被験者（例：試験を受ける患者）から得る。グルコースクランプ試験の１つの例によれば、試験は約５００分間を超える期間実施される。血液およびＩＳＦサンプルは約５分ごと、合計約１００のサンプルが得られる。これらの数値は５００分の試験期間を通して補間され、約５００のグルコース濃度値となる。

透過光のデジタルスペクトル信号は、毎分平均化され、格納されて、試験期間中を通して約５００のデータセットとなる。透過光のスペクトル特性を調査することによって、実際のグルコース濃度レベルを推測する、較正アルゴリズムを構築するために、このデータはつぎに分析され、処理される（以下にさらに詳述される）。

推定値を得るためには、透過スペクトル信号（すなわち、検出器５８から出された信号）からグルコース濃度を推定する較正アルゴリズムを構築することが必要である。スペクトル信号が高周波フィルタ７４および低周波フィルタ７６によってフィルタされた後、信号は、水かき部５２を透過したときの光のスペクトル散乱の結果であり、皮膚の水かき部５２に固定されたオプトイド３４の圧効果によるスペクトル信号の変化を補正するために正常化される。これらの変更を補正しなければ、グルコースに関連するスペクトル情報が曖昧になる可能性がある。上述のように、皮膚の水かき部５２に入光した光のうち約２％未満しか検出器５８に伝えられない。それゆえ、エラーを生じうるこれらの種類の変更や不規則性を明らかにすることが重要である。上述のＡＯＴＦスペクトロメーターからの未加工信号は、まず一定エネルギーに正常化され、つぎにスペクトルの定数領域を除去するために平均センタリングして、正常化した、前処理した一連のスペクトルを作成し、それらはつぎに当技術分野で周知の標準方法によって異常値の検査が行われる。ＯＳＣの削減およびウェーブレット分析フィルタリングによるさらなる前処理が、グルコース信号を強化し、水分や他の背景信号を抑えるために行われる。得られる一連のスペクトルは、つぎに上述のデータの一部、またはすべてのデータ上にベニス風すだれ相互検証を使用した部分最小二乗法（ＰＬＳ）回帰を施すことによって、較正モデルを構築するために使用される。上述のデータ準備の代替的な実施例は、第一微分の平滑化、第二微分の平滑化、遺伝的アルゴリズムを用いた波長選択、ウェーブレット処理、および主成分分析を含むがこれに限定されない、背景信号の低減または除去の他の慣用法を含む。較正モデル生成のための代替的な実施例は、主成分回帰、リッジ回帰、または通常の（逆）最小二乗回帰を含む、多くの異なる形式の回帰によって実現される。

次いで、正規化された信号から、グルコース濃度を予測するための較正アルゴリズムが作成される。直交信号補正プロセスは、時間に関連付けられた温度と圧力情報とを組み合わせて、これらの因子に関連しておりグルコース濃度の変化には厳密に関連していないスペクトル部分を認識する。このプロセスは、相関データ（浸襲的に測定された血漿とＩＳＦ液のグルコース濃度）と組み合わせて用い、グルコースの変化ではなくその他の測定値の変化に関連しているスペクトルデータ情報を除去する。その結果、グルコース濃度の変化により明確に関連付けられ、グルコース濃度に偶発的に相関しているアーチファクト（人為的な影響）との関連のより少ない較正アルゴリズムが得られる。その他のデータ改善プロセスには、遺伝アルゴリズムやウェーブレット分析のようなより一般的なケモメトリクスの使用があり、さらに、スペクトル情報を最も効率的な情報に改良する。遺伝アルゴリズムやウェーブレット分析は、スペクトル中の、グルコースに特に関連した波長を選択すること、および、較正アルゴリズムがグルコース濃度の特定の変化に焦点を合わせるようにすることができる。グルコース関連の最大のピークが位置するスペクトルの領域に基づいて波長が選択されるが、組織濃度の変化による組織の屈折率の変化に関連するスペクトル領域に基づいても波長が選択される。この波長選択プロセスにより、最良の較正アルゴリズムを生成するための波長情報を保持する。

図３を参照すると、本発明の１つの実施態様によって、グルコース較正アルゴリズムを生成するための方法を表すフローチャートを示す。先ず、上述したように、グルコースクランプ実験が行われ、少なくとも第１および第２の被験者の体組織からスペクトル情報が得られる。この情報は、第１データセット８２と第２データセット８３に記憶される。１つの実施態様では、第１および第２データセット８２，８３はそれぞれ、複数の被験者から得られたスペクトル情報を含む。その他の情報、例えば体組織温度、組織に加えられた圧力、浸襲的に測定されたグルコース濃度レベルは、それぞれの被験者から所定の間隔でグルコースクランプテスト中に得られる。

１人以上の被験者から得られたスペクトルデータからなる結合データセット（第１および第２スペクトルデータセット８２，８４）が、作成され、データを提供した被験者すべてのグルコースレベルの予測に有用なモデルを生成するために用いられる。上記したＡＯＴＦ分光計から得られた第１、第２データセット８２，８４に保存された未処理の信号は、先ずステップ８４で、被験者それぞれからのデータに対して一定のエネルギーに正規化される。それぞれの被験者のデータの一部は、ステップ８５で、結合されて単一の結合スペクトルセットが形成され、これはステップ８６で、平均化されて、スペクトルの一定領域が除去され、正規化および前処理されたスペクトル系列が作成され、このスペクトル系列は、公知の通常の方法により、外れ値に関してチェックされる。さらに、ＯＳＣの削減とウェーブレット分析フィルタ処理による前処理を施すことにより、グルコース信号を強調し、水分およびその他の背景信号を低減する。ステップ８７では、得られたスペクトルセットを用いて、部分最小二乗（ＰＬＳ）回帰により、上述のデータの一部または全部においてベネシャン ブラインド（Ｖｅｎｅｔｉａｎ ｂｌｉｎｄｓ）交差検定を使用して較正モデルが作成される。上記のデータの準備の別の実施態様では、一次微分平滑化、二次微分平滑化、遺伝アルゴリズムによる波長選択、ウェーブレット処理、および主成分分析を含むが、それだけに制限されないバックグラウンド信号の低減または除去のための一般的な方法を含む。較正モデルを生成するための別の実施態様では、多くの様々な形式の回帰手法、主成分回帰法、リッジ回帰法、通常の（逆）最小二乗法を含む。

ステップ８７で生成されたＰＬＳモデルを、ステップ８９で、直交信号補正および正規化された第１データセットに適用し、ステップ９０で、グルコース較正アルゴリズムが得られる。グルコース較正アルゴリズム９０は、被験者から得られたスペクトル情報に基づいてグルコース濃度を予測するために使用される。換言すれば、グルコース較正アルゴリズムは、被験者のグルコース濃度をスペクトル情報（透過または反射スペクトル情報）に基づいて測定できる。次に、グルコース較正アルゴリズム９０は、ステップ９１で、直交信号補正および正規化された第２スペクトルデータセットに適用され、ステップ９２で、第２ステップデータセット８３の被験者のグルコース濃度レベルが予測される。次いで、ステップ９２で予測されたグルコース濃度レベルは、ステップ９３で、グルコースクランプテスト中に浸襲的に測定されたグルコース濃度と比較され、グルコース較正アルゴリズムの精度がチェックされる。

別の実施態様では、グルコース較正アルゴリズムの作成の際、ＯＳＣステップ８８に続いてそれぞれのデータセットに対してウェーブレット分析が行われ、データは、フィルターされる。さらに別の実施態様では、スペクトルデータセット８２，８３は、グルコースクランプテストの際に得られたグルコース濃度レベルの範囲外となった濃度レベルのモデル化されたスペクトルデータを含む。１つの実施態様では、ＡＯＴＦ分光計１２を使用して、グルコースクランプテストの間に得られた範囲外のスペクトルデータを生成するために用いることができる。

反射型システム
図４ａ、４ｂを参照すると、体液内の分析対象物を測定するための反射型をベースとした非浸襲的システム９０が示されている。簡単に説明すると、システム９０は、患者の前腕部等の皮膚の一部に近赤外光を照射し、皮膚からの反射光の量を記録することにより、患者のグルコースレベルを測定する。

光ファイバーケーブルのバンドル１００に、単色光ビームが入力される。図５ｂでは、バンドル１００が、光ファイバーケーブル１０１の２つの同心円または列を示すが、光ファイバーケーブルの適当な数列の数を用いることができる。単色光ビームは、図１に関して説明したのと同様の方法で発生する。ＡＯＴＦ分光計（図示しない）から４〜１０ｎｍの解像度を有する光ビーム９４が出力され、約２２００〜４５００ｎｍの周波数範囲にわたって（前後に）スウィープしながら光ファイバケーブルバンドル１００に入力される。光ファイバケーブルバンドル１００は、光９４をオプトイド１０４に送る。オプトイド１０４は、患者の皮膚と結びつけるハードウェアを構成する。オプトイド１０４は、窓１０８を有するプレート１０６を含む。光１０２は、窓１０８を介して患者の皮膚１１０に導かれる。１つの実施態様では、窓１０８はサファイアの窓である。

オプトイド１０４は、用いられるときには、患者の前腕部等の皮膚１１０に接触し、皮膚１１０は、プレート１０６と窓１０８とに支えられる。光１０２は、窓１０８を介して皮膚１１０に導かれる。光は、皮膚１１０の約３００ミクロンの深さまで到達し、次いで、皮膚１１０の内部から反射される。反射光１１２は、矢印で示されている。反射光１１２は、光ファイババンドル１００内に配設されたサファイヤロッド１１６を介して、検出器１１４に導かれる。反射光１１２は、図１に関して説明した透過光５６と同様の方法で、検出器１１４によって検出される。

反射型をベースにした非浸襲的システム９０の別の実施態様では、光ファイバーケーブル１０１の一部のみが、光をオプトイド１０４へ送るために使用され、その結果、送られる光路長が変化する。例えば、１つの実施態様では光ファイバーケーブル１０１の内側のリングのみが使用され、別の実施態様では外側のリングのみが使用される。光路長を変化させることにより、組織内の様々な深さからの反射光をサンプリングできる。他のいくつかの実施態様では、光路長の変化を利用して、例えば散乱等の個々の組織特性を補正することができる。

反射型をベースとした非浸襲的システム９０のオプトイド１０４により、反射信号を捕捉する皮膚領域の温度が制御される。本発明の１つの実施態様では、オプトイドのプレート１０６は、皮膚を華氏約１００度±０．１度に加熱するための熱電ヒータを含む。再び、皮膚を均一の温度に加熱することにより、温度の関数である光の散乱が低減される。さらに、上記のように、皮膚の加熱により毛細血管が拡張し、血管内の血流量が約３００％増大する。

本発明の１つの実施態様では、屈折率整合材１１３が、皮膚１１０とサファイア窓１０８との間に配設され、皮膚１１０に導かれる光１０２と皮膚１１２からの反射光との屈折率を一定に整合状態に維持する。屈折率整合ゲルは、通常皮膚と空気層と間に生ずる大きな屈折率の変化を低減する。そのような大きな変化があるとフレネル損失が生じ、これは特に反射型をベースにした分析において著しく、スペクトル信号に大きな変化をもたらす。本発明の１つの実施態様では、屈折率整合材は、クロロフルオロカーボン・ゲルである。この種のインデックス材は、いくつかの有利な特性を有する。先ず第１に、クロロフルオロカーボン・ゲルが、それを透過するスペクトル信号に与える影響は極めて小さい。第２に、この屈折率整合材は、高い流体温度点を有するため、分析中およびテスト条件においてゲル状状態を維持できる。第３に、このゲルは疎水性を有するため、汗腺を封止し、汗によるサファイヤファイヤ窓１０８の曇り（気液形成）を防止する。第４に、この種の屈折率整合材は、分析中、真皮層（ｓｔｒａｔｕｍ ｃｏｒｉｕｍ）に吸収されない。

検出器１１４の出力は、上記した透過型をベースとしたシステム１０と共に説明した場合と同様の方法でフィルタに通されおよび処理される。

図５を参照すると、皮膚に入射した光の吸光度対波長のグラフを示す。図５を見てわかるように、１３５０〜１５５０ｎｍおよび１８５０〜２０５０ｎｍのスペクトル領域で高い吸光度が観察される。

反射型をベースとしたシステム用の較正アルゴリズムは、透過型をベースとしたシステムに関して説明した同様のデータ処理手法を用いて作成される。

精度を向上させるための、適用光または戻り光の変更
ひとたび本発明がどのように同様の問題が見られる重要な応用、すなわち、体液のグルコース含有量の非侵襲的な定量に用いられるのかが確認されると、それらの応用を含む変法はより容易に理解されるかもしれない。

まず、少量のグルコースの測定を妨げる多量の水の存在下でのグルコースの測定に関して提案する変法について述べる。グルコースと水による光の吸収は、反射光または透過光である戻り光に影響する。グルコースと水は類似した性質を持つため、水の吸収からのグルコースの吸収の分離は困難である。これは、分析物、すなわちグルコースが水に比べて非常に少量として存在する場合に特に問題である。本発明において、光源が中央演算処理装置により操作されるか、関連した方法において、戻り光が検出後に検査されるかのどちらかである。

ＡＯＴＦが光源として使用されるケースを考察する。ＡＯＴＦが光源として使用される場合に応用される変法を正しく理解するのは容易であるが、その他の光源が、分析物を特定の特性範囲においてそれらの光の吸収を用いて測定する機器において使用されうることを理解されるべきである。最も単純なケースにおいては、サンプルはあらかじめ決まった範囲の波長を持つ光にさらされる。その範囲は、各波長にて同等の強度で順次スィープされる。そのような処理は、図２および５に示される結果を生み出す。グルコース（または他の分析物）が特定の性質、すなわち、それが特定の波長の光を、その他のものに比べてより吸収する性質を持つことが知られているため、先に論じたように光の吸収は水の存在下でのグルコースを、データのさらなる操作なくしては明確に区別しない。吸収される光がより容易に特徴付けられるため、本発明にはまた結果の精度をさらに向上する新たな処理ステップが含まれる。新たな処理ステップは、ＡＯＴＦにより作り出される光の改変に適用されるように論じられるが、光が試料から検出器へと戻る処理へも同様に適用することができる。

ひとたび均一の強度を持つ、適した範囲の光波長のスキャンの結果が得られると、中央演算処理装置はスキャンを繰り返すようにプログラムされているが、戻り光が検査される波長においてそれぞれ同等の強度を持つように、繰り返されるスキャンの最中に各波長における強度が調整される。その特有の波長におけるグルコースの存在に対して、検出器の感度がより良くなるため、そのような手順は、信号対雑音比が向上するように水の相対的な吸収を抑制する効果を持つ。

さらなる改善は、目的とする波長を不均一にスキャンすること、すなわち水またはその他の妨害物質に対して、グルコースに関するより有用な情報を含むと認められる波長においてより長い時間をかけることにより得ることができる。そして、数理解析のデータにおいて戻り光に重点をおくことができる。

他のスキャン手順の変法は、信号対雑音比が最も高いことが見出された、すなわち水またはその他の物質の妨害が最小である波長のみを検査する。グルコースによる吸収の効果がより明白に認められる可能性が高く、それゆえ結果の精度が向上することが期待される。

一つの関連方法では、グルコースに関する情報が、水またはその他の妨害物資からより容易に区別される特定の領域のみ検査する。例えば、大まかに言って、グルコースと水による光の吸収は相似した領域にて生じる。しかしながら、応答は温度によって様々であり、それ故、光の吸収の相違が、サンプルの温度が変化した時、より容易に認められる特定の領域においてグルコースと水を区別することが可能である。

光源にはまた、試料自体、伝達と収集方法、（例えば、ファイバーまたはレンズ）および検出器の歪みに起因する分析物に関連するスペクトルにおける変化を補正する情報を供給することができる。もし、試料自体および関連する機器に関する戻り光に対する補正が可能ならば、分析物の量の測定は向上した精度で行うことができる。

様々な理由のため、分析物の応答は期待されるように線形ではないかもしれない。従って、光源は非線形応答を補正する濃度関連スペクトルを含むことができる。

先に論じられた方法の一部が、試料より戻る光に含まれるデータの検出および分析に適用することができるということは、当業者にとっては明白である。さらに、一つまたは最大全ての向上した方法が、分析物に関連する信号を向上させるために適用することができ、それによって分析の精度を向上させることができる。好ましくは、これら一連の方法は結果の精度を向上するように、分析物の測定を改良するために適用されるであろう。

本発明が、一つまたはそれ以上の特定の実施例に関して論じられてきたが、当業者は多くの変更がそこに加えうることを理解するであろう。これら実施例のそれぞれは、およびその明らかな変法は本発明の範囲内に含まれるように意図されている。

他の実施例Ａ
液体サンプル中の分析物の濃度を決定するためのシステムで、
所定の波長帯内の光を伝達する光源、
前記の液体から戻る光に対応するスペクトル情報を受け取り、受け取ったスペクトル情報をその受け取ったスペクトル情報を示す電気信号に変換するために構成される検出器、
ならびに受け取ったスペクトル情報を液体中の分析物の濃度に変換するように構成され前記体液中の分析物との相関関係の上に構築されるアルゴリズムと電気信号を比較するために構成されている中央演算処理装置であって、光源を制御し受け取ったスペクトル情報の前記液体中の前記分析物の濃度への変換精度を向上させるように前記所定の波長帯内で前記光の強度および伝達のタイミングを変化させる中央演算処理装置から構成される。

他の実施例Ｂ
前記光源が所定の波長帯にわたって走査する一連の単色光の光線である、他の実施例Ａのシステム。

他の実施例Ｃ
前記単色光の一連の光線の一部を受け取るように、また受け取った光を基準電気信号に変換するように構成されている基準検出器をさらに構成する、他の実施例Ｂのシステム。

他の実施例Ｄ
前記光源が単色光線を変調するように構成されている、またさらに少なくとも一つの基準電気信号を電気的に復調し、受け取ったスペクトル情報を示す電気信号を復調するためのロックイン増幅器からなる、他の実施例Ｃのシステム。

他の実施例Ｅ
前記単色光が、あらかじめ決められた全波長帯にわたって連続的に前記液体サンプルに伝達される、他の実施例Ｂのシステム。

他の実施例Ｆ
前記所定の全波長帯にわたって前記単色光の輝度が均一である、他の実施例Ｅのシステム。

他の実施例Ｇ
前記所定の全波長帯にわたって均一の強度で、前記サンプルから得られるスペクトル情報を提供するように、前記所定の全波長帯にわたって前記単色光の強度が変化する、他の実施例Ｅのシステム。

他の実施例Ｈ
所定の波長にて所定の期間、前記サンプルに前記単色光が伝達される、他の実施例Ｅのシステム。

他の実施例Ｉ
信号対雑音比が最大である所定の波長にて前記サンプルに前記単色光が伝達される、他の実施例Ｈのシステム。

他の実施例Ｊ
前記分析物がより容易に妨害物質から区別される所定の波長において前記単色光が前記サンプルに伝達される、他の実施例Ｈのシステム。

他の実施例Ｋ
前記光源が所定の波長の光を所定の強度にて前記サンプルに伝達し、前記サンプルから戻る前記スペクトル情報が、前記所定の波長にて均一な強度を持つスペクトル情報を提供するように処理される、他の実施例Ａのシステム。

他の実施例Ｌ
前記光源が所定の波長の光を所定の強度にて前記サンプルに伝達し、前記サンプルから戻る前記スペクトル情報が、信号対雑音比が最大である所定の波長にてスペクトル情報を提供するように処理される、他の実施例Ａのシステム。

他の実施例Ｍ
前記光源が所定の波長の光を所定の強度にて前記サンプルに伝達し、前記サンプルから戻る前記スペクトル情報が、前記分析物がより容易に妨害物質から区別される波長におけるスペクトル情報を提供するように処理される、他の実施例Ａのシステム。

他の実施例Ｎ
前記光源が、サンプル、光伝達および収集システム、および検出器の光スペクトルに関する影響を補正するのに使用される情報を含む、他の実施例Ａのシステム。

他の実施例Ｏ
前記光源が、サンプル、光伝達および収集方法、および検出器歪みによる分析物関連スペクトルにおける変化を補正する情報を含む、他の実施例Ａ。

他の実施例Ｐ
前記光源が、非線形応答を補正する濃度関連スペクトルを含む、他の実施例Ａのシステム。

他のプロセスＱ
液体サンプル中の分析物の濃度測定方法であり、
光源からの所定の波長帯内への光の伝達、
前記液体から戻る光に対応するスペクトル情報の受け取り、
受け取ったスペクトル情報の、受け取ったスペクトル情報を示す電気信号への変換、
体液中の分析物との相関関係に基づいて構築されるアルゴリズムと電気信号の比較、
ならびに中央演算処理装置を介する受け取ったスペクトル情報の前記液体中の前記分析物の濃度への変換動作からなり、
受け取ったスペクトル情報の前記液体中の前記分析物の濃度への変換の精度を向上させるように、中央演算処理装置が光源を制御し、前記所定の波長帯内での前記光の伝達の強度とタイミングを変化させることを特徴とする方法。

他の実施例Ｒ
体組織液中の分析物の濃度測定のためのシステムであり、
連続的に所定の波長帯にわたって実質的に単色光を伝達する赤外光源、
体組織に接触するように、ならびに前記赤外光源から接触される体組織へ光を伝達するように構成されている体組織界面、
接触される体組織を透過する赤外光に対応するスペクトル情報を受け取るように、ならびに受け取ったスペクトル情報を受け取ったスペクトル情報を示す電気信号に変換するように構成されている検出器、
ならびに受け取ったスペクトル情報を体液中の分析物の濃度に変換するように構成され体液中の分析物との相関関係に基づいて構築されるアルゴリズムと電気信号を比較するために構成されている中央演算処理装置であって、受け取ったスペクトル情報の前記液体中の前記分析物の濃度への変換精度を向上させるように前記赤外光源を制御し所定の波長帯内での前記単色光の伝達の強度とタイミングを変化させる前記中央演算処理装置で構成されているシステム。

他の実施例Ｓ
前記赤外光源が音響光学波長可変フィルタ（ＡＯＴＦ）である、他の実施例Ｒのシステム。

他の実施例Ｔ
前記波長帯が約１４００ナノメーターから約２５００ナノメーターである、他の実施例Ｓのシステム。

他の実施例Ｕ
前記体液が細胞外液で前記分析物がグルコースである、他の実施例Ｒのシステム。

他の実施例Ｖ
赤外光の純粋なグルコースサンプルとの相互作用により得られるスペクトルに対応するように変調される、他の実施例Ｕのシステム。

他の実施例Ｗ
前記所定の波長帯にわたって前記単色光の強度が均一である、他の実施例Ｕのシステム。

他の実施例Ｘ
前記所定の全波長帯にわたって均一な強度を持つ前記サンプルから受け取るスペクトル情報を提供するように前記所定の全波長帯にわたって前記単色光の強度が変化する、他の実施例Ｕのシステム。

他の実施例Ｙ
前記単色光が、所定の波長にて所定の時間の間に、前記サンプルに伝達される、他の実施例Ｕのシステム。

他の実施例Ｚ
前記単色光が、信号対雑音比が最大である所定の波長にて前記サンプルに伝達される、他の実施例Ｙのシステム。

他の実施例ＡＡ
前記単色光が、前記分析物がより容易に妨害物質から区別される所定の波長にて前記サンプルに伝達される、他の実施例Ｙのシステム。

他の実施例ＢＢ
前記単色光が、所定の波長の光を所定の強度にて前記サンプルに伝達し、前記所定の波長にて均一な強度を持つスペクトル情報を提供するように前記サンプルから戻るスペクトル情報が処理される、他の実施例Ｕのシステム。

他の実施例ＣＣ
前記単色光が、所定の波長の光を所定の強度にて前記サンプルに伝達し、信号対雑音比が最大の所定の波長におけるスペクトル情報を提供するように前記サンプルから戻るスペクトル情報が処理される、他の実施例Ｕのシステム。

他の実施例ＤＤ
前記単色光が、所定の波長の光を所定の強度にて前記サンプルに伝達し、前記分析物がより容易に妨害物質から区別される波長におけるスペクトル情報を提供するように前記サンプルから戻るスペクトル情報が処理される、他の実施例Ｕのシステム。

他の実施例ＥＥ
前記単色光が、サンプル、光伝達および収集システム、および検出器の光スペクトルに関する影響を補正するのに使用される情報を含む、他の実施例Ｕのシステム。

他の実施例ＦＦ
前記光源が、サンプル、光伝達および収集方法、および検出器歪みによる分析物関連スペクトルにおける変化を補正する情報を含む、他の実施例Ｕのシステム。

他の実施例ＧＧ
前記光源が、非線形応答を補正する濃度関連スペクトルを含む、他の実施例Ｕのシステム。

他のプロセスＨＨ
体組織液中の分析物の濃度測定方法であり、
赤外光源から連続的な所定の波長帯にわたる実質的に単色光の伝達、
体組織の体組織界面との接触、
前記赤外光源から接触する体組織への光の伝達、
接触される体組織を透過する赤外光に対応するスペクトル情報の受け取り、
受け取ったスペクトル情報の受け取ったスペクトル情報を示す電気信号への変換、
中央演算処理装置を使用する、体液中の分析物との相関関係に基づいて構築されるアルゴリズムと電気信号の比較、
ならびにアルゴリズムを使用する、受け取ったスペクトル情報の体組織液中の分析物の濃度への変換する動作からなり、
受け取ったスペクトル情報の前記液体中の前記分析物の濃度への変換精度を向上させるように、中央演算処理装置が前記赤外光源を制御し、所定の波長帯内での前記単色光の伝達の強度とタイミングを変化させることを特徴とする方法。

他の実施例ＩＩ
体組織液中の分析物の濃度測定システムであり、
連続的に所定の全波長帯にわたって実質的な単色光伝達する赤外光源、
体組織に接触するように、また前記赤外光源から接触される体組織へ光を伝達するように構成されている体組織界面、
前記体組織へと伝達される、ならびに体組織から反射される赤外光が、前記屈折率整合媒体を通過することを特徴とする体組織界面と前記体組織の間に配置される屈折率整合媒体、
体液から反射される光を受け取るように、ならびに受け取った反射光を、受け取った反射光を示す電気信号に変換するように構成されている検出器、
ならびに体液中の分析物との相関関係に基づいて構築されるアルゴリズムとならびに体液中の分析物との相関関係の上に構築されるアルゴリズムと電気信号を比較するために構成されている中央演算処理装置であって、前記アルゴリズムは受け取ったスペクトル情報を前記体液中の分析物の濃度に変換し、受け取ったスペクトル情報の前記液体中の前記分析物の濃度への変換精度を向上させるように前記赤外光源を制御し所定の波長帯を用いて前記単色光の伝達の強度およびタイミングを変化させる前記中央演算処理装置と電気信号を比較するように構成されている中央演算処理装置からなるシステム。

他の実施例ＪＪ
前記赤外光源が音響光学波長可変フィルタ（ＡＯＴＦ）である、他の実施例ＩＩのシステム。

他の実施例ＫＫ
赤外光が約１４００ナノメーターから約２５００ナノメーターの間に及ぶ波長を持つ、他の実施例ＪＪのシステム。

他の実施例ＬＬ
前記体液が細胞外液で前記分析物がグルコースである、他の実施例ＩＩのシステム。

他の実施例ＭＭ
前記単色赤外光が、純粋なグルコースサンプルを持つ光との相互作用により得られるスペクトルに対応するように変調される、他の実施例ＬＬのシステム。

他の実施例ＮＮ
前記単色光の強度が、前記所定の波長帯にわたって均一である、他の実施例ＬＬのシステム。

他の実施例ＯＯ
前記所定の全波長帯にわたって均一な強度を持つ前記サンプルから受け取るスペクトル情報を提供するように、前記単色光の強度が前記所定の全波長帯にわたって変えられる、他の実施例ＬＬのシステム。

他の実施例ＰＰ
前記単色光が、所定の波長にて所定の時間の間に、前記サンプルに伝達される、他の実施例ＬＬのシステム。

他の実施例ＱＱ
前記単色光が、信号対雑音比が最大である所定の波長にて前記サンプルに伝達される、他の実施例ＰＰのシステム。

他の実施例ＲＲ
前記単色光が、前記分析物がより容易に妨害物質から区別される所定の波長にて前記サンプルに伝達される、他の実施例ＰＰのシステム。

他の実施例ＳＳ
前記単色光が、所定の波長の光を所定の強度にて前記サンプルに伝達し、前記所定の波長にて均一な強度を持つスペクトル情報を提供するように前記サンプルから戻るスペクトル情報が処理される、他の実施例ＬＬのシステム。

他の実施例ＴＴ
前記単色光が、所定の波長の光を所定の強度にて前記サンプルに伝達し、信号対雑音比が最大の所定の波長におけるスペクトル情報を提供するように前記サンプルから戻るスペクトル情報が処理される、他の実施例ＬＬのシステム。

他の実施例ＵＵ
前記単色光が、所定の波長の光を所定の強度にて前記サンプルに伝達し、前記分析物がより容易に妨害物質から区別される波長におけるスペクトル情報を提供するように前記サンプルから戻るスペクトル情報が処理される、他の実施例ＬＬのシステム。

他の実施例ＶＶ
前記単色光が、サンプル、光伝達および収集システム、および検出器歪みの光スペクトルに関する影響を補正するのに使用される情報を含む、他の実施例ＬＬのシステム。

他の実施例ＷＷ
前記光源が、サンプル、光伝達および収集方法、および検出器歪みによる分析物関連スペクトルにおける変化を補正する情報を含む、他の実施例ＬＬのシステム。

他の実施例ＸＸ
前記光源が、分析物の非線形応答を補正する濃度関連スペクトルを含む、他の実施例ＬＬのシステム。

他のプロセスＹＹ
体組織液中の分析物の濃度測定方法であり、
赤外光源を使用する連続的な所定の波長帯にわたる実質的な単色光の伝達、
体組織界面を使用する体組織の接触、
前記赤外光源から接触される体組織への光の伝達、
前記体組織に伝達され、体組織から反射される赤外光が前記屈折率整合媒体を通過することを特徴とする体組織インターフェースと前記体組織の間への屈折率整合媒体の設置、
体液から反射される光の受け取り、
受け取った反射光の受け取った反射光を示す電気信号への変換、
中央演算処理装置を介する、体液中の分析物との相関関係に基づいて構築されるアルゴリズムと電気信号の比較、
ならびに受け取ったスペクトル情報の前記液体中の前記分析物の濃度への変換精度を向上させるように中央演算処理装置が前記赤外光源を制御し、前記所定の波長帯を用いて前記単色光の伝達の強度およびタイミングを変化させることを特徴とし、受け取ったスペクトル情報の前記体液中の分析物の濃度への変換する動作からなる方法。

発明は様々な変更や代替形態も対象とするが、特定の実施例が図中の例により示され、詳しく説明される。しかしながら、開示される特定の形態に発明を限定することが意図されないことが理解されるべきであり、逆に、付属の請求項で定義されるように本発明の精神と範囲に含まれるすべての変更、同等物、および代替物を対象とすることが意図される。

図１は体液中の分析物を決定する透過型システムの図である。 図２は、図１に例示された透過型システムの一実施例による、透過光の波長と透過光の吸収の関係グラフである。 図３は、グルコース較正アルゴリズムの作成方法を描写したフローチャートである。 図４ａは、体液中の分析物を決定する反射型システムにおける体との接触の図である。 図４ｂは、図４ａの線４ｂ〜４ｂに大まかに沿った断面図である。 図５は、図４ａに例示された反射型システムの一実施例における、反射光の波長と反射光の吸収の関係グラフである。

Claims (10)

1. 液体サンプルにおける分析物の濃度を決定するシステムであって、
   所定の波長帯において光を伝達する光源と、
   前記液体サンプルから戻った光に対応するスペクトル情報を受信し、該受信したスペクトル情報を受信したスペクトル情報を示す電気信号に変換する検出器と、
   受信したスペクトル情報を前記液体サンプル中の分析物の濃度に変換するように構成された体液中の分析物との相関関係に基づいたアルゴリズムと前記電気信号とを比較するように構成された中央処理装置であって、受信したスペクトル情報を前記液体サンプル中の前記分析物の濃度に変換する精度を向上させるために光源を制御し前記所定の波長帯内の光の強度と伝達のタイミングを変化させる中央処理装置と、を備えるシステム。
2. 前記光源が所定の波長帯全域を走査する一連の単色光の光線である、請求項１に記載のシステム。
3. 前記光源が所定の光の波長を所定の強度で前記サンプルに伝達し、前記サンプルから返送されたスペクトル情報が、前記分析物が妨害物質とより容易に区別される波長でのスペクトル情報を提供するために処理される、請求項１に記載のシステム。
4. 前記光源が、サンプルの光スペクトルに対する影響、光の伝達・収集システムおよび検出器を修正する為に用いられる情報を含む、請求項１に記載のシステム。
5. 前記光源が、分析物関連のスペクトルのサンプルによる変化、光の伝達・収集方法および検出器の歪みを修正する情報を含む、請求項１に記載のシステム。
6. 液体サンプルにおける分析物の濃度を決定する方法であって、
   光源から所定の波長帯内で光を伝達し、
   前記液体サンプルから戻った光に対応するスペクトル情報を受信し、
   前記受信したスペクトル情報を受信したスペクトル情報を示す電気信号に変換し、
   前記液体サンプル中の分析物との相関関係に基づいたアルゴリズムと前記電気信号とを比較し、
   受信したスペクトル情報を、中央処理装置を介して前記液体サンプル中の分析物の濃度に変換する
   動作で構成され、
   前記中央処理装置が受信したスペクトル情報を前記液体サンプル中の前記分析物の濃度に変換する精度を向上させるために、光源を制御し、前記所定の波長帯内の前記光の強度と伝達のタイミングを変化させる方法。
7. 前記光源が、単色光を赤外光源から所定の波長帯全域にわたって順次伝達し、更に、
   体組織を体組織界面で接触させ、
   前記赤外光源から接触した体組織に光を伝達し、
   前記体組織を通して伝達された赤外光に対応するスペクトル情報を受信する、
   動作を含む請求項６に記載の方法。
8. 前記光源が、単色光を赤外光源から所定の波長帯全域にわたって順次伝達し、更に、
   体組織を体組織界面で接触させ、
   前記赤外光源から接触した体組織に光を伝達し、
   体液から反射された光を受け取る、
   動作を含む請求項６に記載の方法。
9. 前記赤外光源が音響光学的可変フィルター（ＡＯＴＦ）である、請求項１に記載のシステム。
10. 前記波長帯が約１４００ナノメーターから約２５００ナノメーターである、請求項１に記載のシステム。

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