JP4476552B2 - 体液内の分析対象物を測定するための非浸襲的システム - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、一般に、体液内の分析対象物の測定システムに関し、より詳細には体液内の分析対象物の非浸襲測定システムに関する。
【０００２】
【従来の技術】
血中グルコース濃度のレベルが異常な患者は、血中グルコース濃度のレベルを定期的に自分でモニタすることが医学上要求される。異常な血中グルコース濃度のレベルは、糖尿病などの疾病を含む様々な原因で引き起こされる。血中グルコース濃度のレベルをモニタする目的は、血中グルコース濃度のレベルを測定し、そのレベルの高低に基づいて適切な措置を取り、そのレベルを正常な範囲に戻すことである。適切な手段を講じないと、重大な結果につながる場合がある。血中グルコースレベルが異常に低下（低血糖症として知られている状態）したときには、患者は緊張し、体が震えたり、思考が混乱する。そのような人は、判断力を失い、失神に至ることもある。血中グルコースレベルが異常に高い（高血糖症として知られている状態）場合も、人は健康を損なう。低血糖症と高血糖症との双方の状態は、生命を脅かす緊急事態となる可能性のある病気である。
【０００３】
人の血中グルコースのレベルをモニタする通常の方法は、本来、浸襲的な方法である。例えば、血中グルコースレベルをチェックするために、穿刺装置を用いて指先から血液を得る。指先に血液滴を生じさせて、その血液をテストセンサにより収集する。テストセンサは、テスト装置に挿入されており、血液滴に接触する。テストセンサは、テスト装置の内部に血液を吸いこみ、テスト装置は、血液中のグルコース濃度を測定する。
【０００４】
このタイプの分析に関する１つの問題は、指先の穿刺に伴うある程度の痛みである。糖尿病患者は一日に数回、自分自身を定期的に自己測定しなければならない。テスト毎に別々の穿刺を要し、利用者が痛みを感ずる場合を含む。さらに、穿刺の度に利用者の皮膚に裂傷が生じ、通常の傷と同様、治癒には時間がかかり、感染症にかかりやすくなる。
【０００５】
人の血中グルコースレベルを分析する他の方法は、本来非浸襲的なものもある。一般に、この技術は、人の皮膚を透過した光、又は皮膚から反射した光に関連したスペクトル情報を解析する。このタイプの非浸襲的な分析は痛みを伴わず、また、皮膚の裂傷も起こさない点で優れている。しかし、これまで、このような手法は、分析に影響を与える多くの問題を認識していないため、信頼性が低いことが実証されてきている。例えば、反射率ないし透過率に基づく多くの非浸襲的なシステムでは、得られたスペクトルデータには、分析される体組織の部分からのグルコース情報を全体として含み、血中グルコースに限定されないという事実を考慮していない。他の手法は、分析中に、または分析の間に生じ得る器具のドリフト、分析状態にある組織内の温度変化、圧力の変化による組織のスペクトル特性の変化等による、分析対象物のスペクトル信号の不規則さを考慮していない。このような不規則さがあると、非浸襲的に集められたスペクトルデータから分析対象物の濃度を測定するために使用される較正モデルやアルゴリズムの質に影響する。これらの不規則さを有するスペクトルデータは、分析対象物の濃度を決定するためのアルゴリズムに用いることはできない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
体液内の分析対象物を測定するための信頼性のある非浸襲的システムが必要とされている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
体組織内の少なくとも１種類の体液内の分析対象物の濃度を測定するシステムは、赤外光源、体組織インターフェース、検出器、および中央処理装置を含む。体組織インターフェースは体組織に接触し、赤外光源からの光を接触する体組織に照射するように適合されている。検出器は測定される体組織の一部を透過した赤外光に対応するスペクトル情報を受け、受けたスペクトル情報を受けたスペクトル情報であることを示す電気信号に変換するように適合されている。中央処理装置は、電気信号を、体液内の分析対象物との相関に基づいて作成されたアルゴリズムと比較するように適合され、このアルゴリズムは、受けたスペクトル情報を少なくとも一つの体液中の分析対象物の濃度に変換するように適合されている。
【０００８】
【実施例】
最初に図１を参照すると、体液内の分析対象物を測定するための、透過型をベースとする非浸襲システム１０（以下、「システム １０」）が機能的に示されている。本発明を患者のグルコースレベルの測定に関連して説明するが、本発明はスペクトル特性を示す体液内のいかなる分析対象物の分析にも応用可能である。要するにシステム１０は、近赤外光を皮膚の一部、例えば患者の人差し指と親指との間の皮膚の「ウェブ」に照射し、患者のグルコースレベルを測定するために、皮膚の一部を通って透過した光を記録する。通常、患者のグルコースレベルは、患者の血糖値と呼ばれる。しかし、血糖値と言う場合には、患者の細胞外物質と細胞間物質とに含まれるグルコース量を無視することを含む。したがって、本発明の発明者等は患者のグルコースレベルと呼ぶことを好む。
【０００９】
人の皮膚は、約５０〜６０％が細胞間物質であり、残りは細胞外物質からなる。細胞外物質は、約３分の１の血漿（血液）と、約３分の２の組織間液（ＩＳＦ）とを含む。したがって、患者の皮膚を透過した光からグルコースのスペクトル特性を検査する場合、患者の血中内のグルコースのみよりもむしろ、その皮膚の部分中のグルコース全体として考慮することが重要である。透過した光の大部分は、血液ではなくＩＳＦを透過した光である。逆に例えば、１０μlの血液滴を患者の指先で採取する浸襲的な検査の場合には、測定されたグルコース濃度は、主に患者の血液中のグルコースの濃度を表す。
【００１０】
システム１０は、患者からの透過スペクトル情報を得るために使用される。例えば、被験者のグルコース濃度が複数の異なる濃度レベルに調整されるようなテストにおいて、システム１０は使用される。このようなテストの１つは、グルコースクランプテストであり、被験者のグルコースレベルが、テスト期間中にわたって異なるレベルに上下する。一実施態様によると、グルコースクランプテストは、５０〜３００mg/dlの濃度範囲に分布する６つの一定域領域に被験者のグルコースレベルを導くように設計されている。一定域の各々は、領域の各々をが明確に区別できるよう、約５０mg/dl毎に分離されている。クランプテストが行われている間にわたって、ＩＳＦおよび血漿サンプルが採取される。サンプルは５分毎に採取され、グルコース含有量が分析される。この測定は、グルコースまたはインシュリンの注入を調節して、血漿のグルコース濃度を約２５分間、特定の目標とする一定域領域で維持する。極めて一般的には、テストの過程にわたって得られたスペクトルデータは、実際の（浸襲的手法を用いて測定された）グルコースレベルと比較される。このデータから、較正アルゴリズムが組立てられ、患者の皮膚を通して透過した光のスペクトル特性に基づいて患者の実際のグルコースレべルが予測される。この較正アルゴリズムを、図１に示すシステム１０の携帯版装置に組み込むことができる。
【００１１】
このような携帯装置は、使用者のグルコース濃度レベルを使用者が非浸襲的にモニタすることを可能にする。使用者は、装置を自分の皮膚に接触させ、使用者の皮膚からスペクトル情報を得る。その後、装置は、短時間の後に使用者のグルコース濃度レベルの測定値を使用者に与えることができる。
【００１２】
図１に戻ると、音響光学可変波長フィルター（ＡＯＴＦ）分光計が、破線１２で概略的に示されている。ＡＯＴＦ分光計１２は、単色変調光ビーム１４を、レンズ１８を介して光ファイバケーブル１６に出力する。ＡＯＴＦ分光計１２は光源２０を含む。１つの実施態様では、光源２０は、タングステン・ハロゲン光源であり、これは十分な光量（２７５ワット等）を出力する廉価かつ安定な光源である。代替の光源は、発光ダイオード（ＬＥＤ）、ウランドープファイバを含むドープファイバ、およびレーザダイオードを含む。光源は、近赤外領域（波長７５０〜２５００nm）において光ビーム２２を発生させる。
【００１３】
一般に、ＡＯＴＦ分光計１２は、電子的に可変波長なスペクトル帯域通過フィルタとして機能し、所望の範囲内の波長を有する単色光ビーム１４を出力する。ＡＯＴＦ１２は、結晶１９からなる固体光電デバイスであり、無線周波数（ＲＦ）での音響（振動）波が、広帯域光源からの単一の波長の光を分離するために使用される。波長の選択は、結晶１９に印加されるＲＦ周波数の関数である。ＡＯＴＦデバイスに使用される結晶１９は、多くの化合物から作製できる。本発明の１つの実施態様によると、２酸化テルル（ＴｅＯ₂）の結晶が使用される。ＴｅＯ₂結晶は、１２００〜３０００nmのスペクトル領域で光を使用する場合に良い結果が得られる。一実施態様では、結晶１９は、非同一直線的な配置で使用され、結晶１９を通過した音波および光波（路）は、互いに非常に異なる角度を有する。結晶の片側には変換器（図示しない）が結合されている。この変換器は、ＲＦが変換器に印加されると振動（音波）を発生する。変換器からの音波が結晶１９に至ると、結晶１９は、交互に圧縮し、緩和し、屈折率が変動して透過型回折格子のように作動する。しかし、古典的な格子と異なり、結晶は１つの特定の波長の光だけを回折し、回折格子というよりもフィルターのように作動をする。回折される光の波長は、ＴｅＯ₂結晶の複屈折と、音波の速度及び周波数と、ならびにＡＯＴＦの設計に固有なパラメータと、に基づく位相整合条件により決定される。選択される波長は、印加されるＲＦの周波数を単に変えることにより変化する。回折した光は、我々が正及び負ビームと呼ぶ２つの一次ビームに導かれる。残りの非回折光は、非回折ゼロ次ビームとして通過する。２つの正及び負ビームは、直交偏光している。正ビームは、以下に説明するように、オプトイド（optoid）に送られ、負ビームは、以下で述べるように光源の強度の変動の補正またはＡＯＴＦの効率の補正に基準ビームとして使用される。
【００１４】
１つの実施態様によると、ＡＯＴＦ分光計から出力された光ビーム１４は、約４〜１０nmの分解能又は帯域幅を有する。この帯域幅は、約１４００〜２５００nmの波長範囲にわたって（前後に）掃引される。換言すれば、ＡＯＴＦ分光計１２は、１４００〜２５００nmにわたって連続的に広がる波長を有する光を出力し、４〜１０nmの分解能を有する。掃引のタイミングは、約１秒から数秒の範囲である。適切なＡＯＴＦ分光計は、カリフォルニア州パロアルトのCrystal Technologies Inc社からOTF Model 2536-01として市販されている。ＡＯＴＦ分光計は、ＲＦドライバ、混合器、ＲＦ発振器（図示しない）を含み、単色ビーム光１４を約２０，０００Hzで変調する。電圧制御発振器（図示しない）は、周波数、変調および０〜５．０ワットの範囲の電力レベルが制御する。適切な電圧制御発振器は、ニュージャージー州NorthvaleのInrad Corporation社からModel DVCO-075A010として市販されている。電力は、音響変換器に送られ、複屈折結晶体１９の特性を変化する音波を生成し、その結果、全スペクトル光は、特定の周波数に関連した波長に分離され、残りの光は、ゼロ次光として通過する。
【００１５】
ＡＯＴＦ分光計１２の結晶１９は、光ビーム２２を第１ビーム１４と第２ビーム２３に分離する。第２ビーム２３は、皮膚に照射される光の測定および記録のために、基準検出器２４に導かれる。さらに、基準検出器２４は、作動時間の長さとその間の機器の温度の変動とにより生じ得る光源とＡＯＴＦとに伴う機器のドリフトのために光２３を測定し記録する。
【００１６】
ＡＯＴＦ分光計１２により出力された光１４は、レンズ１８に導かれ、それは、光ビームの直径を小さくし、光ファイバケーブル１６の一端に光ビーム１４を合焦する。レンズ１８は、効果的にＡＯＴＦ分光計１２を光ファイバケーブル１６に結合する。光ファイバケーブル１６は、低ＯＨ（好ましくは、シリカ内において約０．３ppm）光ファイバケーブルであり、ケーブル長にわたって高い減衰量を有する。ＯＨが多いほど、特に２１００nmよりも長い波長領域においてファイバの固有吸光度が大きくなる。他の実施態様では、光ファイバケーブルは、約０．１２ppmよりも少ないＯＨを有する。光ファイバケーブル１６に入力された光の品質は、光ファイバケーブル１６の他端３３において患者の皮膚に到達したときの品質を実質的に維持する。光ファイバケーブル１６の出力端３３は、発明者がオプトイド３４と呼ぶ装置に接続される。概して、オプトイド３４は、患者の皮膚とのインターフェースとして機能するハードウェアから構成される。オプトイド３４は、第１プレート４６と第２プレート４８を含み、これらは分析される組織、例えば人指し指よ親指の間の人の手の皮膚のウェブ５２をクランプする。オプトイド３４は、サファイヤロッド４２を含み、それは、光ファイバケーブル１６からの光をウェブ５２に送る。サファイヤロッド４２は、１つの実施態様では約３mmの直径を有し、ウェブ５２に入力される光ビームの直径を増大させる。光ファイバケーブルは、一般的には直径が約２mmに限定されている。より幅広い直径のサファイヤロッド４２は、ビーム直径を３mmまでにでき、皮膚に送られる結合光の有効手段を提供する。光の幅広いビーム（例えば、光ファイバの直径２mmに対してサファイヤロッドの３mm）を送ることにより、より広範囲の皮膚をカバーし、皮膚特性のわずかな不規則性の影響を制限する。サファイヤロッド４２は、第１プレート４６の内面と同一平面上にある。
【００１７】
サファイヤロッド４２を介してウェブ５２に導かれた光は、ウェブ５２を透過し、第２プレート４８内に配置された第２サファイヤロッド５４（直径は同じく３mm）に導かれる。ウェブ５２を通過した光は、一般的に矢印５６で示される。ウェブ５２を透過する光量は非常に少ない。典型的には、第１サファイヤロッド４２を出る光の約２％より少ない光が第２サファイヤロッド５４に入射する。ウェブ５２を透過した光は、第２サファイヤロッド５４によって検出器５８に導かれる。本発明の１つの実施態様では、検出器５８は、伸長したインジウム・ガリウム・砒素（ＩｎＧａＡｓ）検出器であり、直径３mmの円形活性面を有し、１３００〜２５００nmのスペクトル領域にわたって応答できる。そのような検出器は、ハママツ・コーポレーションから市販される。本発明の１つの実施態様では、基準検出器２４と検出器５８とは同様のタイプの検出器である。本発明の他の実施態様で用いることができるその他のタイプの検出器は、ヒ化インジウム（ＩｎＡｓ）、セレン化インジウム（ＩｎＳｅ）、硫化鉛（ＰｂＳ）、テルル化水銀カドミウム（ＭＣＴ）、およびＤＴＧ検出器である。その他の検出器も、グルコース濃度レベルを測定するために分析すべき所望するスペクトル領域に応じて使用可能である。図２に関連して後に詳細に説明するように、グルコースは約１４５０〜１８５０nmおよび約２２００〜２５００nmのスペクトル領域において固有のスペクトル特性を示す。検出器５８は、検出した透過光を示す電気信号を生成し、これは以下に詳細に説明するように処理される。
【００１８】
ウェブ５２を通過する透過光のためのメカニズムを設ける他に、オプトイド３４は、他の機械的な機能を果たす。まず、可動の第１および第２プレート４６、４８（顎部とも呼ぶ）は、ウェブ５２を圧縮するよう圧力を与えることにより、ウェブ５２を通過する光路を一定に維持する。ウェブ５２を圧縮することにより、テストプロセスの整合性をより高める。１つの実施態様では、プレート４６，４８は、皮膚組織を約６％圧縮する。また、組織を圧縮することにより、皮膚ウェブとプレート４６，４８と間の空気間隙が除去されて皮膚のウェブとプレート４６、４８との間で同一高さの界面が形成され、第１サファイヤロッド４２からの透過光がウェブ５２に直接入射される。オプトイド３４は、皮膚ウェブ５２への接触圧を測定するロードセル５６を含む。分析中に、圧力測定と温度測定とが得られ、圧力や温度の変化に関連する異常が以下でより詳細に説明するように明らかになる。
【００１９】
第２に、プレート４６，４８は、それぞれ熱電ヒータ（図示しない）を含み、これは皮膚ウェブ５２を均一の温度に加熱する。本発明の１つの実施態様では、熱電ヒータはウェブを華氏約１００度±０．１度に加熱する。それぞれのプレートに組み込まれる熱電ヒータは、非常に正確な温度調節が可能である。典型的には、皮膚表面と内部の温度差は華氏５〜７度である。皮膚を実質的に均一レベルに加熱することにより、温度勾配による皮膚を透過する光の散乱を減らし、その結果より安定した分析に至る。さらに、皮膚を華氏約１００度に加熱することにより毛細血管を拡張し、毛細血管内の血流量が約３００％増大し、その結果より多くのグルコースが分析領域に運ばれる。
【００２０】
上述したように、ＡＯＴＦ１２は光ビーム１４を変調し、オプトイド３４を介して皮膚を透過する変調すべき光ビームを生じる。変調は、スペクトル情報の質に影響を与え得る機器ドリフトに関連するいくつかの問題の解決を支援する。変調された透過光は検出器５８により受光され、変調透過光は、検出器５８の活性物質に達し、検出器により受光量を示す電流に変換される。１つの実施態様では、検出器５８により発生された電気信号は、増幅器（図示しない）により増幅され、ロックイン増幅器７０に送られ、復調される。本発明の１つの実施例において、適切なロックイン増幅器７０はStanford Research Instruments社からModel SR 810 DSPとして入手可能である。または、ロックイン増幅器は、本発明の上述の電子的ハードウェアを構成する集積回路上に組み込むこともできる。
【００２１】
復調信号は、次にアナログからデジタルへの（ＡＤ）変換器７２によりデジタル化される。本発明の１つの実施態様では、ＡＤ変換器は、１６ビットの変換器であり、米国テキサス州オースチンのNational Instruments Corporation社から入手可能である。または、デジタル化を、本発明の上述した電子的ハードウェアを含む集積回路上に組み込むこともできる。別の実施態様では、デジタル化は１８ビット以上のビットレートで行う。
【００２２】
スペクトルデータは、場合によって高周波フィルタ７４を通して高周波ノイズを除去し、次に低周波フィルタ７８を通して低周波ドリフトを除去する。この低周波ドリフトは、測定の過程にわたって患者の皮膚内のゆるやかな変化や、機器または光ファイバ内で観測できるドリフトにより発生する。このような方法で信号をフィルタすることにより、全体的な信号対ノイズの比を向上させることができる。
【００２３】
信号は、次に中央処理装置（ＣＰＵ）７８に送られる。ＣＰＵ７８は、受信した信号を毎分ごとに平均化し、約５００分間のテスト中にわたって、約５００個のデータポイントを得る。次いで、データポイントは、ＣＰＵ７８のメモリに記憶される。データは、オプトイド１４に入力される光の波長のトラッキング、および検出器５８から生成される対応スペクトル信号と共に保存される。スペクトル信号は、また、皮膚温度、室内温度、測定中に皮膚に加えられた圧力、ならびに血圧値に関連付けられて時間と共に記憶される。この情報は、スペクトル信号のあらゆる異常が、これらの種類の因子の変化によるものであるか、グルコース濃度の変化によるものでないかどうかを判断する際に役立つ。データは、次に、データの信号対ノイズ特性を改善するため、かつ、スペクトルデータの質を低下させ得るアーチファクトを除去するために処理される。本発明の別の実施態様において、信号対ノイズ比を改善する方法は、様々な方法で行うことができる。例えば、１つの実施態様では、ウェーブレット変換を用いて高周波ノイズおよび低周波ベースラインドリフト型ノイズ（グルコースレベルに対応する情報エントロピーにより決定される関連しないスペクトル変動）を除去することにより、信号の信号対ノイズの質を改善することができる。別の実施態様では、Savitsky-Golayマルチポイント平滑化のような古典的方法を使用して、信号対ノイズの質を向上させることができる。さらに別の実施態様では、一次微分分析を用いて、ベースラインドリフト型ノイズのようなベースライン問題に対処することもできる。
【００２４】
さらに、本発明の別の実施例による関連するグルコース情報に対応していないスペクトル情報を取り除くことにより、信号内のノイズを改善することができる。遺伝的アルゴリズムを適用して、グルコース変化に最も関連する波長領域を選択し、それ以外の領域を除去することにより行われる。このプロセスにより、オーバーフィッティングの問題を大幅に低減するロバスト較正アルゴリズムの開発に至る。さらに別の実施態様では、直交信号補正（Orthogonal Signal Correction; OSC）が、信号から非グルコーススペクトル情報の除去の助けとなる。この方法は、グルコース関連データ中の、温度および時間ドリフトに関連した変化の痕跡を除去するのに有用であると分かっている。分析の過程にわたっての圧力および温度変化に関連するデータを除去することにより、より良い較正アルゴリズムが得られ、その結果、スペクトルデータに基づくより良いグルコース予測につながる。複数のアプローチを組み合わせて使用することにより、異なるアプローチを個別に用いた場合に比べて信号をより改善することができる。例えば、ウェーブレットプロセスとＯＳＣとを併用することにより、優れた結果が得られることを確認した。さらに、本発明者は、遺伝的アルゴリズムをＯＳＣと併用することにより、優れた結果が得られることを確認した。
【００２５】
同様に、基準検出器１４は、オプトイドに供給される光１４を表す光ビーム２３を検出し、「基準信号」を生成する。基準信号は、検出器５８により出力される信号と同様に処理される。
【００２６】
図２を参照すると、ウェブを透過する光の割合を波長（nm）に対してプロットしたグラフが示される。グラフ中の約１４５０〜１８５０nmおよび約２２００〜２５００nmに位置するピークは、組織を透過した光５６の高い吸光度を示す。これらのスペクトル領域での高い吸光度は、部分的には皮膚内に含まれる水分による吸収による。皮膚内のグルコースは、大部分、皮膚内の水分が位置する場所である。グルコースは、これら２つの波長領域で固有のスペクトル特性を示す。
【００２７】
上述したように、グルコースクランプテスト中で、透過スペクトルデータに加えて、被検者（すなわちテストの対象である患者）から血液とＩＳＦのサンプルとを得て、被検者の実際の血中グルコースレベルが測定される。グルコースクランプテストの１つの例では、テストは、約５００分の長さにわたって行われる。血液およびＩＳＦサンプルは、約５分毎に得られ、全部で約１００個のサンプルが得られる。それらの値が、５００分のテスト期間にわたって内挿され、約５００個のグルコース濃度値が得られる。
【００２８】
透過光のデジタルスペクトル信号は、毎分平均化されて保存され、テスト期間にわたって約５００個のデータポイントが得られる。このデータを分析及び処理（以下に詳細を説明する）して、透過光のスペクトル特性の検査から実際のグルコース濃度レベルを予測するための較正アルゴリズムが作成される。
【００２９】
図３に示すように、測定されたグルコース値に対する（透過光のスペクトル特性から求められた）予測グルコース値をプロットしたグラフが示される。図３のグラフに示すように、予測グルコース濃度と測定されたグルコース濃度との間には、高い相関性がある。
【００３０】
図３にプロットされた予測値を得るためには、透過スペクトル信号（検出器５８によって生成された信号）からグルコース濃度を予測する較正アルゴリズムを作成しなければならない。スペクトル信号が高周波および低周波フィルタ７４，７８によりフィルタをかけられた後、信号を正規化して、ウェブ５２を透過した光のスペクトル散乱、およびウェブ５２をクランプしているオプトイド３４の圧力の作用により生ずるスペクトル信号の変動を補正する。これらの変動を補正しないと、グルコースに関連するスペクトル情報が不明瞭となり得る。上記したように、皮膚のウェブ５２に入力された光の約２％未満が、検出器５８にまで透過する。したがって、誤差を導き得るこれらの種類の変動や異常を明確にする必要がある。上述したＡＯＴＦ分光計からの未処理の信号は先ず一定のエネルギーに正規化され、次に平均を中心にしてスペクトルの一定領域を除去することにより、正規化および前処理されたスペクトル系列を作成し、このスペクトル系列を公知の標準的な方法により外れ値に関してチェックする。さらにＯＳＣリダクションとウェーブレット分析フィルタ処理による前処理により、グルコース信号を強調し、水分およびその他のバックグラウンドノイズを低減する。得られたスペクトルの組は、部分最小二乗（ＰＬＳ）回帰により、上述のデータの一部または全部においてベネシャン ブラインド（Venetian blinds）交差検定を使用して較正モデルが作成される。上記のデータ準備の別の実施態様では、バックグラウンド信号の低減または除去のための一般的な方法を含み、一次微分平滑化、二次微分平滑化、遺伝アルゴリズムによる波長選択、ウェーブレット処理、および主成分分析には制限されない。較正モデルを生成するための別の実施態様では、多くの様々な形式の回帰手法、リッジ回帰法、通常の（逆）最小二乗回帰により、達成できる。
【００３１】
次いで、正規化された信号から、グルコース濃度を予測するための較正アルゴリズムが作成される。直交信号補正プロセスは、時間に関連付けられた温度と圧力情報とを組み合わせて、これらの因子に関連しておりグルコース濃度の変化には厳密に関連していないスペクトル部分を認識する。このプロセスは、相関データ（浸襲的に測定された血漿とＩＳＦ液のグルコース濃度）と組み合わせて用い、グルコースの変化ではなくその他の測定値の変化に関連しているスペクトルデータ情報を除去する。その結果、グルコース濃度の変化により明確に関連付けられ、グルコース濃度に偶発的に相関しているアーチファクトとの関連のより少ない較正アルゴリズムが得られる。その他のデータ改善プロセスでは、遺伝アルゴリズムやウェーブレット分析のようなより一般的なケモメトリクスの使用を含み、さらに、スペクトル情報を最も効率的な情報に改良する。遺伝アルゴリズムやウェーブレット分析は、較正アルゴリズムをグルコース濃度の特定の変化に焦点を合わせるスペクトル中の、グルコースに特に関連した波長を選択することができる。グルコース関連の最大のピークが位置するスペクトルの領域に基づいて波長が選択されるが、組織濃度の変化による組織の屈折率の変化に関連するスペクトル領域に基づいても波長が選択される。この波長選択プロセスにより、最良の較正アルゴリズムを生成するための波長情報を保持する。
【００３２】
図４を参照すると、本発明の１つの実施態様によって、グルコース較正アルゴリズムを生成するための方法を表すフローチャートを示す。先ず、上述したように、グルコースクランプ実験が行われ、少なくとも第１および第２の被験者の体組織からスペクトル情報が得られる。この情報は、第１データセット８２と第２データセット８３に記憶される。１つの実施態様では、第１および第２データセット８２，８３はそれぞれ、複数の被験者から得られたスペクトル情報を含む。その他の情報、例えば体組織温度、組織に加えられた圧力、浸襲的に測定されたグルコース濃度レベルは、それぞれの被験者から所定の間隔でグルコースクランプテスト中に得られる。
【００３３】
１人以上の被験者から得られたスペクトルデータからなる結合データセット（第１および第２スペクトルデータセット８２，８４）が、作成され、データを提供した被験者すべてのグルコースレベルの予測に有用なモデルを生成するために用いられる。上記したＡＯＴＦ分光計から得られた第１、第２データセット８２，８４に保存された未処理の信号は、先ずステップ８４で、被験者それぞれからのデータに対して一定のエネルギーに正規化される。それぞれの被験者のデータの一部は、ステップ８５で、結合されて単一の結合スペクトルセットが形成され、これはステップ８６で、平均化されて、スペクトルの一定領域が除去され、正規化および前処理されたスペクトル系列が作成され、このスペクトル系列は、公知の通常の方法により、外れ値に関してチェックされる。さらに、ＯＳＣリダクションとウェーブレット分析フィルタ処理による前処理を施すことにより、グルコース信号を強調し、水分およびその他のバックグラウンドノイズを低減する。ステップ８７では、得られたスペクトルセットを用いて、部分最小二乗（ＰＬＳ）回帰により、上述のデータの一部または全部においてベネシャン ブラインド（Venetian blinds）交差検定を使用して較正モデルが作成される。上記のデータの準備の別の実施態様では、バックグラウンド信号の低減または除去のための一般的な方法を含み、一次微分平滑化、二次微分平滑化、遺伝アルゴリズムによる波長選択、ウェーブレット処理、および主成分分析には制限されない。較正モデルを生成するための別の実施態様では、多くの様々な形式の回帰手法、主成分回帰法、リッジ回帰法、通常の（逆）最小二乗法を含む。
【００３４】
ステップ８７で生成されたＰＬＳモデルを、ステップ８９で、直交信号補正および正規化された第１データセットに適用し、ステップ９０で、グルコース較正アルゴリズムが得られる。グルコース較正アルゴリズム９０は、被験者から得られたスペクトル情報に基づいてグルコース濃度を予測するために使用される。換言すれば、グルコース較正アルゴリズムは、被験者のグルコース濃度をスペクトル情報（透過または反射スペクトル情報）に基づいて決定できる。次に、グルコース較正アルゴリズム９０は、ステップ９１で、直交信号補正および正規化された第２スペクトルデータセットに適用され、ステップ９２で、第２ステップデータセット８３の被験者のグルコース濃度レベルが予測される。次いで、ステップ９２で予測されたグルコース濃度レベルは、ステップ９３で、グルコースクランプテスト中に浸襲的に測定されたグルコース濃度と比較され、グルコース較正アルゴリズムの精度がチェックされる。
【００３５】
本発明の別の実施態様では、グルコース較正アルゴリズムの作成の際、ＯＳＣステップ８８に続いてそれぞれのデータセットに対してウェーブレット分析が行われ、データは、フィルタに通される。さらに本発明の別の実施態様では、スペクトルデータセット８２，８３は、グルコースクランプテストの際に得られたグルコース濃度レベルの範囲外となった濃度レベルのモデル化されたスペクトルデータを含む。１つの実施態様では、ＡＯＴＦ分光計１６を使用して、グルコースクランプテストの間に得られた範囲外のスペクトルデータを生成するために用いることができる。
【００３６】
図５ａ、５ｂを参照すると、体液内の分析対象物を測定するための反射型をベースとした非浸襲的システム９０（システム９０）が機能的に示されている。簡単に説明すると、システム９０は、患者の前腕部等の皮膚の一部に近赤外光を照射し、皮膚からの反射光の量を記録することにより、患者のグルコースレベルを測定する。
【００３７】
光ファイバケーブル１０１のバンドル１００に、単色光ビームが入力される。図５ｂでは、バンドル１００が、光ファイバケーブル１０１の２つの同心円または列を示すが、光ファイバケーブルの適当な数列の数を用いることができる。単色光ビームは、図１に関して説明したのと同様の方法で発生する。ＡＯＴＦ分光計（図示しない）から４〜１０nmの解像度を有する光ビーム９４が出力され、約２２００〜４５００nmの周波数範囲にわたって（前後に）スウィープしながら光ファイバケーブルバンドル１００に入力される。光ファイバケーブルバンドル１００は、光９４をオプトイド１０４に送る。オプトイド１０４は、患者の皮膚と結びつけるハードウェアを構成する。オプトイド１０４は、窓１０８を有するプレート１０６を含む。光１０２は、窓１０８を介して患者の皮膚１１０に導かれる。１つの実施態様では、窓１０８はサファイヤの窓である。
【００３８】
オプトイド１０４は、用いられるときには、患者の前腕部等の皮膚１１０に接触し、皮膚１１０は、プレート１０６と窓１０８とに支えられる。光１０２は、窓１０８を介して皮膚１１０に導かれる。光は、皮膚１１０の約３００ミクロンの深さまで到達し、次いで、皮膚１１０の内部から反射される。反射光は、矢印１１２で示されている。反射光１１２は、光ファイババンドル１００内に配設されたサファイヤロッド１１６を介して、検出器１１４に導かれる。反射光１１２は、図１に関して説明した透過光５６と同様の方法で、検出器１１４によって検出される。
【００３９】
反射型をベースにした非浸襲的システム９０の別の実施態様では、光ファイバケーブル１０１の一部のみが、光をオプトイド１０４へ送るために使用され、その結果、送られる光路長が変化する。例えば、１つの実施態様では光ファイバケーブル１０１の内側のリングのみが使用され、別の実施態様では外側のリングのみが使用される。光路長を変化させることにより、組織内の様々な深さからの反射光をサンプリングできる。他のいくつかの実施態様では、光路長の変化を利用して、例えば散乱等の個々の組織特性を補正することができる。
【００４０】
反射型をベースとした非浸襲的システム９０のオプトイド１０４により、反射信号を捕捉する皮膚領域の温度が制御される。本発明の１つの実施態様では、オプトイドのプレート１０６は、皮膚を華氏約１００度±０．１度に加熱するための熱電ヒータを含む。再び、皮膚を均一の温度に加熱することにより、温度の関数である光の散乱が低減される。さらに、上記のように、皮膚の加熱により毛細血管が拡張し、血管内の血流量が約３００％増大する。
【００４１】
本発明の１つの実施態様では、屈折率整合材１１２が、皮膚１１０とサファイヤ窓１０８との間に配設され、皮膚１１０に導かれる光１０２と皮膚１１２からの反射光との屈折率を一定に整合状態に維持する。屈折率整合ゲルは、通常皮膚と空気層と間に生ずる大きな屈折率の変化を低減する。そのような大きな変化があるとフレネル損失が生じ、これは特に反射型をベースにした分析において著しく、スペクトル信号に大きな変化をもたらす。本発明の１つの実施態様では、屈折率整合材１１２は、クロロフルオロカーボン・ゲルである。この種のインデックス材は、いくつかの有利な特性を有する。先ず第１に、クロロフルオロカーボン・ゲルが、それを透過するスペクトル信号に与える影響は極めて小さい。第２に、この屈折率整合材は、高い流体温度点を有するため、分析中およびテスト条件においてゲル状状態を維持できる。第３に、このゲルは疎水性を有するため、汗腺を封止し、汗によるサファイヤファイヤ窓１０８の曇り（気液形成）を防止する。第４に、この種の屈折率整合材は、分析中、真皮層（stratum corium）に吸収されない。
【００４２】
検出器１１４の出力は、上記した透過型をベースとしたシステム１０と共に説明した場合と同様の方法でフィルタに通されおよび処理される。
【００４３】
図６を参照すると、皮膚に入射した光の吸光度対波長のグラフを示す。図６を見てわかるように、１３５０〜１６００nmおよび１８５０〜２１００nmのスペクトル領域で高い吸光度が観察される。
【００４４】
反射型をベースとしたシステム用の較正アルゴリズムは、透過型をベースとしたシステムに関して説明した同様のデータ処理手法を用いて作成される。図７は、較正アルゴリズムを使用して予測されたグルコース濃度と対（浸襲的に得られた）測定したグルコース濃度のグラフを示す。透過型をベースとしたシステム１０の場合と同様、反射型をベースとしたシステム９０により被験者のグルコース濃度を正確に予測可能である。
【００４５】
以上、本発明を１つ以上の特定の実施例により説明したが、当業者であれば本発明の精神及び範囲から離れることなく、多くの変更をし得ることを理解できる。これらの実施例及び明らかな変更の各々は、請求項に記載した発明の精神及び範囲の範囲内に収まるように考えられたものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の一実施態様による体液内の分析対象物を測定する透過型をベースとしたシステムの機能ブロック図である。
【図２】図１に示した透過型をベースとしたシステムの一実施例による透過光の吸光度対透過光の波長を表すグラフである。
【図３】図１に示した透過型をベースとしたシステムの一実施例による予測グルコース濃度対測定グルコース濃度を表すグラフである。
【図４】本発明の一実施例によるグルコース較正アルゴリズムを作成するための方法を示すフローチャートである。
【図５ａ】本発明の一実施例による体液内の分析対象物を測定するための反射型をベースとしたシステムの機能ブロック図である。
【図５ｂ】図５ａの線５ｂに沿った断面図である。
【図６】図５ａに示した反射型をベースとしたシステムの一実施例による反射光の吸光度対反射光の波長を表すグラフである。
【図７】図５ａに示した反射型をベースとしたシステムの実施例による予測グルコース濃度対測定グルコース濃度を表すグラフである。
【符号の説明】
１０ 透過型をベースとした非浸襲的測定システム
１２ ＡＯＴＦ分光計
１４ 第１光ビーム
１６ 光ファイバケーブル
１８ レンズ
２３ 第２光ビーム
３４ オプトイド
４６ 第１プレート
４８ 第２プレート
５２ 皮膚ウェブ
５４ サファイヤロッド
５６ ロードセル
５８ 検出器
９０ 反射型をベースとした非浸襲的測定システム
１００ 光ファイババンドル
１０１ 光ファイバケーブル
１０２ 光ビーム
１０４ オプトイド
１０６ プレート
１０８ 窓
１１０ 皮膚
１１２ 屈折率整合材
１１４ 検出器
１１６ サファイヤロッド

Claims (10)

1. 体組織内の少なくとも１種類の体液内の分析対象物の濃度を測定するシステムであって、
   赤外光源と、
   体組織に接触し、かつ、接触した体組織に赤外光源からの光を送るように適合された体組織インターフェースであって、体組織と接触する２つのプレートを有するクランプ装置を含む体組織インターフェースと、
   分析される体組織の部分を透過した赤外光に対応するスペクトル情報を受け取り、かつ、受け取ったスペクトル情報であることを示す電気信号に受け取ったスペクトル情報を変換するように適合された検出器と、
   クランプ装置により体組織に加えられた圧力量を測定するためのロードセルと、
   スペクトル情報及びロードセルからの測定された圧力を、体液中の分析対象物との相関に基づいて作成されたアルゴリズムで使用するように適合された中央処理装置であって、アルゴリズムが、受け取ったスペクトル情報を、少なくとも１種類の体液中の分析対象物の濃度に変換するように適合されている中央処理装置と、を含む、分析対象物の濃度測定システム。
2. 体組織インターフェースが、体組織と接触する２つのプレートを有するクランプ装置を含み、２つのプレートのうち少なくとも１つが、クランプ装置により接触した体組織の温度を制御する温度制御素子を含む、請求項１記載のシステム。
3. 赤外光源から出力された光が、約７５０〜１１，０００nmの範囲の波長を有する、請求項１記載のシステム。
4. 波長が、約１４００〜２５００nmの範囲にある、請求項３記載のシステム。
5. 透過した赤外光を受け、透過光の所定の波長帯域を検出器に出力する音響光学可変波長フィルターをさらに含む、請求項１記載のシステム。
6. 体組織内の少なくとも１種類の体液内の分析対象物の濃度を測定するシステムであって、
   赤外光源と、
   体組織に接触し、かつ、赤外光源からの光を接触した体組織に送るように適合された体組織インターフェースであって、体組織に接触する２つのプレートを含むクランプ装置を含む体組織インターフェースと、
   体液からの反射光を受け、かつ、受けた反射光であることを示す電気信号に受けた反射光を変換するように適合された検出器と、
   クランプ装置により体組織に加えられた圧力量を測定するためのロードセルと、
   スペクトル情報を示す信号及びロードセルからの測定された圧力を、体液中の分析対象物との相関に基づいて作成されたアルゴリズムで使用するように適合された中央処理装置であって、アルゴリズムが、受けたスペクトル情報を、少なくとも１種類の体液内の分析対象物の濃度に変換する中央処理装置と、を備えた、
   分析対象物の濃度を測定するシステム。
7. 体組織インターフェースが、光を透過させることができる透光性の窓を有するプレートを含み、プレートと窓とは、上面および下面を有し、上面が体組織に接触するように適合されている、請求項６記載のシステム。
8. プレートが、接触した体組織の温度を制御する温度制御装置を含む、請求項７記載のシステム。
9. 波長が、約１４００〜２５００nmの範囲にある、請求項６記載のシステム。
10. 体組織インターフェースと受け入れられた体組織との間に設けられた屈折率整合媒体であって、これを介して、赤外光が体組織に送られ、かつ体組織から反射されるよう設けられた屈折率整合媒体をさらに含む、請求項６記載のシステム。

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