TW201219042A - Concentrate - Google Patents

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201219042 六、發明說明： L發明戶斤屬之技術範圍3 發明領域 發明領域 本發明有關於一用於醫用溶液之改善濃縮物、其之製 造及其於透析之用途。 【先前技術3 透析溶液係典型地於治療中心之中央設施中製造並藉 一管線系統運送至該獨立的治療站。另一方面，治療中心 是使用大容量罐體，由罐體所製備的透析溶液導入該治療 站。該用於透析溶液之中央供應設施在整體設備之維護和 消毒是有問題的。雖然這些困難可被確實處理，但是其造 成非期望的支出。 具有一中央供應之透析溶液的缺點也在於其製造上缺 乏個體化，蓋因治療期間施用一客製化的透析溶液組成物 並無法滿足各個病人之需求。 因此愈來愈常見直接在治療站由初始濃縮物來製造透 析溶液。這具有下列優點：能最不費力地自一少量濃縮物 製造大量可用於治療溶液且能以個人為基礎控制溶液組 成。在治療站或靠近該治療站之水源和逆滲透（RO)系統 係唯一額外需求的組件。 慣用之生理上可接受之酸性組份（例如鹽酸或乙酸） 的使用在呈液態之濃縮物中是必要的。呈液態之濃縮物可 輕易地藉機器給予劑量，且因此可輕易地以個別為基礎進 201219042 行溶液組成的調整。更特別的是，該組成在透析治療期間 也可被改變’故在個案中提供可能的治療優點。 已知液態濃縮物的缺點是在製造設備中製造液維形式 和其運送需要在固態初始濃縮物的情況中根本不用之消耗 資源。第一，該通常用於液態濃縮物之容器系統必須表現 出某些特性。例如，它們必須表現出一適當的降落衝擊強 度，以在它們於製造、運送或使用期間跌落地面、損壞、 裂開或撕裂下，確保濃縮物之儲存穩定性，且該容器材料 需要表現適當的彎曲穩定性。第二’ α 125倍濃縮之液態 濃縮物為例，其包含一高濃度的酸，造成_ ρΗ值在pH 〇 至PH 1㈣内的高酸度。此種濃縮物必須被視為危險物 質，在意外或外漏等情況下，其須以專業及特別小心處理。

曾嘗試避開液體濃縮物而以固態提供該濃縮物。然 而’最終透析溶液的個體化需經相當大的努力然後才能達 成了製成可此適合個人使用之各種不同組成的乾燥初始 濃縮物。例如，想要變化鉀組成，以提供一可客製化滿足 不同病人需求之不同鉀濃度的透析溶液D 乾燥濃縮物在透析批次製造上是特別重要的。於此， 以一溶解方法製造出透析溶液的整體體積並將其提供供透 析用。 用於製造透析溶液的典型組份為氣化鎂、氣化約、氣 化鈉、氣化鉀、碳酸氫鈉、葡萄糖和生理上可接受的酸（例 如鹽酸、乙酸或檸檬酸等）。對固體製劑而言，只有固體酸 可為該酸性組份。在一般情況下，液體酸可能部分地溶解 201219042 該濃縮物而造成不同的劑型，即，漿體（高固體含量的懸 浮液）。 組份的結合可能會導致物理/化學的不相容性，因而造 成濃縮物的溶解行為可能變差並損害儲存穩定性。 例如，自習知技術已知，典型地用作為滲透劑的葡萄 糖在和其他濃縮物之組份（如檸檬酸或碳酸氫鈉）在一起 並不疋健存穩定的。然而，葡萄糖於相當低濃度下具有一 回~透壓且係耐受性良好。使用葡萄糖的特殊優點是相較 於潛在可能用作為滲透劑之其他賦形劑，其價格相對低廉。 習知技術中已知有各種建議，以避免乾燥濃縮物中的 葡萄糖和其他組份間反應。

EP 1，192,960 B1、EP 1,92,961 B1、JP 200823968、EP 1086,700 B1和EP 1，059,083 B1描述乾燥濃縮物，於其中 顆粒是形成為多個成分之多層，該等多個成分是製造透析 各液所需者。為了避免葡萄糖之化學反應及/或降解，葡萄 糖層或位在一層中葡萄糖的區域係藉分隔層與其他組份分 隔開。該分隔層係由例如氣化鈉所構成。 然而’該等顆粒之缺點為葡萄糖與氯化鈉接觸可能導 致在長時間儲存後結塊。結塊作用係一基本為粉狀的物 質、顆粒、呈丸粒狀或錠狀之物質的附聚形成過程。結塊 發生是因微粒子在部分溶解或其他擴散現象的期間結合或 黏在一起。水和熱的影響可促進結塊。 此外，該必需的電解質組份氯化鎂和氯化鈣是吸與 201219042 性，且具有與其水合的水部分形成漿體的傾向。漿體包含 在液相中並存有固體和溶解賦形劑。此一混合物之固體含 量高以致其外觀係被泥狀或糊狀的黏度所主導。 為了乾燥濃縮物之穩定儲存，JP 3589489 B2和EP 1458433 A1建議在一容器内之多層中提供透析溶液所需之 組份，其中葡萄糖係設提供氣化鈉分隔層，該氣化鈉分隔 層係與另一可能的反應層（例如碳酸氫鈉）分隔。然而， 由氯化鎂及氯化鈣之組份吸溼所造成之漿體形成問題沒有 被解決，且葡萄糖及氣化鈉結塊的問題也仍未解決。 JP 2001340423 A2建議，為了避免葡萄糖結塊或避免葡 萄糖透過與其他組份的交互作用而降解，葡萄糖需與其他 組份分隔開來儲存。然而，電解質組份氣化鎂和氣化鈣所 造成的漿體形成問題仍然存在。 本發明之一方面係提供一個濃縮物，其在儲存上是穩 定的且可避免上述問題中的一或多者。 本發明在該方向的特徵為申請專利範圍第丨項之特 徵。本發明此方面之特定具體實施態樣的特徵係在於申請 專利範圍之附屬項第2至19項。 本發明之「濃縮物」係一可溶於水性介質中之組份， 較佳為一組份的組成物，其適合用作一醫療溶液，較佳如 藉添加水性介質而形成之透析溶液。該濃縮物較佳以一乾 燥形式提供，即，一乾燥濃縮物。也可以一液體、半固體 或糊狀形態使用濃縮物，前提是對濃縮物的穩定性、於溶 201219042 解過程中的稀釋作用、與該濃縮物之容器的交互作用。 質控管不會有負面影響。對濃縮物之容器（如—多腔，: 器系統）製造上乾燥濃縮物之給予劑量和施用而山 谷 流動的濃縮物係較佳的。該等乾賴縮物之均勻^自^ 法被特定’ s為該含量取決於該濃義組份㈣實紐=無 然而，含水量不應高到使得在該濃縮物容器在製造之前或 在製造或儲存期間發生有結塊u佳之具體實施^ 使用-塑膠容器係'作為濃縮物的容器，如此，對於製造過 程及濃縮物容ϋ_存而言，自由流動的乾燥濃縮物是較 佳者。 一較佳之濃縮物包含多種組份，例如2、3、*、5、6 7、8、9、10、12及至多2〇種組份，但通常為7 ' 8或9 種組份。「濃縮物」一詞並不必然指所有於最終、即用之醫 用溶液之組份的全體。相反地，另外的組份可加入至該濃 縮物而與該濃縮物及水一起產生即用的醫用溶液。較佳 地，該濃縮物包含選自緩衝組份、電解質組份及滲透性組 份所組成之組群中至少—組份。於—尤佳之具體實施例， 該濃縮物包含至少-緩衝組份、至少_電解質組份及至少 一滲透性組份。 該濃縮物所包含之組份可為所有典型透析溶液的組 伤，例如.緩衝組份，其如碳酸氫鈉、乳酸、丙酮酸、乙 酉文、捧樣酸、TRIS(三（羥曱基胺基甲烷）、胺基酸或胜肽 或其他在該技術領域熟於此技者所熟悉的緩衝組份；滲透 性組份’其如葡萄糖、葡萄糖聚合物’如麥芽糊精或艾考 201219042 糊精（ieGdextdn)、環糊精、變性殿粉、多元醇、果糖、胺 基酸、胜肽、蛋白f、胺基糖、甘油、萄糖胺等； 電解液組份’㈣化鈉、氣切、氣倾缝傾等。此 外’其可包含生理上可接受的酸類，於此可使用固態棒樣 酸且因而為較佳的。該棒檬酸之優點係基於其容易在需的 藥品純度下取得。此外，檸檬酸具有抗凝聚效果，因此可 預防於血液接觸區（例如在透析濾器内）凝聚反應。可擇 地，其可包含其他組份《該組份較佳為符合藥典（如歐洲 藥典）的品質要求。確切的組成和定量的比率可能隨著具 體的應用而有所不同。 用於由濃縮物製造醫用溶液的水性介質典型地是水， 較佳為逆滲透（RO)水。然而，也可能使用任何其他於該 技術領域之熟於此技者所熟悉之可接受的水性介質，例如 蒸餾液或部分溶液，該部分溶液可能藉添加至剩餘的本發 明之》農縮物組份來產生最終的醫用溶液的部分溶液。較佳 的最終的溶液為一透析溶液。 本發明之濃縮物組份可能以一混合物形式提供。然 而’較佳為在個別的隔室中，例如在2或多個單獨的隔室， 較佳為在3、4或更多個別的隔室，分別提供各種組份。本 發明之「隔室」係該等組份空間上的分隔。於一特佳之具 體實施例，該等隔室係藉由將一容器分隔成多個腔室的方 法來形成（多腔室容器）’如此該組份較佳為藉由剝離接縫 (peel seams)(薄膜間的密封連接’其可在不造成薄膜破損 或將多數多層臈分層下將薄膜分隔開）來分隔開彼此。 201219042 在以水填充該多腔室容器時，該剝離接縫被分開且該 隔室釋出該等被該注入水所溶解的組份。此溶解方法的原 則已述於WO 2007/144427 A2和JP 7299134 A2中。對於濃 縮物之溶解方法，在單一儲存容器和多腔室容器系統中， 以一可快速與水混合之乾燥形式來提供該濃縮物組份是重 要的。任何先前形成之結塊產物可能妨礙該組份於可接受 的時間範圍内溶解。此外，漿體的形成可能造成該容器薄 膜（如PVC、PET、增塑劑、黏合層）之成分洗析（eluti〇n ) 至聚體質量之中’及造成該濃縮物之污染。此外，在毅體 形成之後，單純以光學檢驗一濃縮物隔室之完整性已不再 "T月b，例如對4膜物質中由有棱邊的顆粒所造成的裂痕作 光學檢驗是不可能的。 當在不同的個別隔室中分別提供該等濃縮物組份，將 各種組份結合在一起是必要的。吸濕和非吸濕性組份的結 合及酸和鹼性組份的結合意味著相當大的挑戰。各種用以 將個別組份結合之實驗初步作出下列的方案： 電解質隔室"A": 虱化鈉，氣化鉀，氣化鈣 氣化鎂，檸檬酸 葡萄糖隔室” B": 葡萄糖 碳酸氩鈉隔室"C": 氣化钟炭酸氫納 然而’已發現上述所列在三或多個隔室中分隔開呈粉 狀形式或顆粒狀形式的組份導致另一問題，而該問題可藉 本發明解決。 首先，已發現必要的電解質組份氣化鎂（MgCl2 χ 201219042 6H2〇)及氣化約（CaCl2 x 2H2〇)之吸濕性，導致電解質 隔室"A"吸人相當多的水。此效果是由、經—級包裝而吸入外 部的水以及藉其水合的水溶解鹽類所造成者。 吸水是很大的問題，因為它會導致該濃縮物在物理化 學上的變化而使該濃縮物有數種結果。首先，其溶解行為

因為濃縮物從固體過渡到半固體凝集狀態而改變。其次Y 組份和-級包裝之間的相互作用可能會發生。潮濕的組份 可能會導致包裝材料成分洗析到組份中。此外’由於顆粒 大小的改變（例如，由於晶體生長），可能會發生一級包農 的膜損傷。如果使用的是多腔室容器可能會出現另外的問 題，因為液體形式之電解質隔室”A，，經由包裝材料轉移到其 他隔室中’可能會引起其他隔室中组份的物理化學變化。' 例如’水氣渗透到碳酸氫鹽隔室，，c”可能導致碳酸氫納轉換 成碳酸鈉。相關連的二氧化碳釋放會負面地影響最夜 的pH值。 、& 濃縮物可見的外觀變化會使另一個問題出現，蓋因由 於上述改變濃縮物組份可能*再於所有隔室巾以乾燥 體狀態提供。騎敎料料料練，_不易判斷 一個產品是否有贼（例如，是否—❹隔室的 固體）。 钩牛 【韻'明内容】 發明概要 本發明藉由提供__濃縮物來解決吸濕组份 通’其中組份氣化 (MgCl2X6H2〇)被碳酸鎮取代。° 201219042 特別的是，本發明意外發現，以碳酸鎂代替氯化鎂來 使用會使得濃縮物吸濕性降低並產生一較高穩定性。因 此，防止了漿體的形成。此使得溶解行為改善，且有助於 濃縮物劑量投給。因此，水氣滲透至濃縮物其他組份以及 滲透至存在於其他隔室中者是可避免的。因此，這些組份 保持在化學上和物理上不變，蓋因上述化學反應中無一者 會發生。一級包裝成分遷移至填裝物品中亦可避免。於一 較佳的具體實施例中使用鹼性碳酸鎂（4MgC〇3 xMg(〇H)2 x 5H2〇)。 本發明之另一個態樣提供一濃縮物，其中除了氣化鎂 (MgCI2 X6H20)係以碳酸鎂（MgCI2 X 6H2〇)來取代， 氣化辦（CaCh X 2H2〇)也被取代。本發明使用無水氣化 鈣（CaCh)而不是CaCL X 2H2〇式的氯化鈣（其係一般 使用者）。使用無水氣化飼可防止在高於約3 0 ，該無水 氣化鈣溶解於自己的水合的水中。鹼性碳酸鎂和無水氣化 鈣的結合對於防止乾燥的濃縮物吸水是最有效的。 於本發明一特佳的具體實施例，本發明之濃縮物係以 一個多腔室容器系統提供。當本發明之濃縮物是使用於該 多腔室容器中，在電解質“A“隔室中同時提供組份碳酸鎂 (較佳為鹼性碳酸鎂）以及氣化鈣（較佳為其之無水形 式），該“A “隔室實質上沒有氯化鎂，即MgCl2數量應低於 使用之鎂鹽重量％的5%，較佳為低於4%、3%、2%、1 %、0.5% 或 0.1%。 電解質“A“隔室除了該二種組份碳酸鎂和氣化弼，較 201219042 佳包含有一或多種生理上可接受的酸(例如檸檬酸)及/或該 領域所知之其他生理上可接受的固體_列如蘋果酸、反丁 檸檬酸、號拍酸或草酸。此外，可能存在有氯 化卸。 另問題出自组份結塊。組份結塊可能造成溶解遲 ’緩組知不约質或有顆粒形成。若是容器（袋）系統，結 塊也可造成m損傷，而造成整個系統滲漏。 現在已發現組份結塊可能被降低，甚至被防止，此係 藉由施用呈無水形式葡萄糖形式的之葡萄糖或提供空間上 與其他成分分隔開的葡萄糖，例如在“B”隔室中。於一較 佳的具體實施例’該葡萄糖係在空間上與其他組份分隔開 而被提供（例如在“B”隔室中）且為無水形式葡萄糖。 於本發明之另-態樣中，該二組份氣化納和碳酸氮納 係與所有其他組份分_而被提供，例如於—僅包含此二 鹽類而無其他組份的碳酸氫鈉“c”隔室。結果為，可以防 止在隔至中之結塊，並更進一步改善該濃縮物之溶解行為 及儲存穩定性。 下表以圖表錢明依據本發明之—範例性浪縮物： 電解質隔室ΠΑ”： 葡萄糖隔室"Β”： j暇鎂，氣化鈣（i交佳為無水的），氣化 受的酸、 涵菊撼 Γ 缺乂土达—~Ti X-----—-- 碳酸氫鈉隔室”C，，： 叫叫W、半又性為热水的） 氣化鈉，碳酸氫納 - J月t*以F列數_晉來描根士说口η λ· mb» ^ 該個別組份可輯著蚊形式之料血㈣療«用溶液 12 201219042 之種類或特定用途而改變。該濃縮物之組成份可能被給予 以獲得即用溶液，其中該組份可能以如下之數量範圍存在： Ca2+ : 0-2 mmol/卜例如 1.0 ; 0.8 ; 1.2 ; 1.5 ; 1.7 ; 0.5; 0.1 或 0.3-1.7 ; 0.5-1.5 ; 0.8-1.3 mmol/1

K+ : 0-130 mm〇m，例如 1 ; 2 ; 3 ; 4 ; 1.5 ; 2.5 ; 3.5 ; 4.5 . 或 0-5 ; 1-4 ; 1.5-3.5 ; 2-3 mmolA • HC03- : 5-40 mmolA，例如 22 ; 24 ; 25 ; 26 ; 27 ; 28 ; 29 ; 30 ; 31 ; 32 ; 33 ; 34 ; 35 ; 36 ; 37 ; 38 ; 39 或 22-38 ; 24-36 ； 25-33 ； 28-34 ； 30-37 mmol/1 . Na+ : 10-150 mmolA，例如 113 ; 118 ; 123 ; 125 ; 125.5 ; 126 ； 128 ； 130 ； 132 ； 134 ； 138 ； 140 ； 145 ； 148 ； 115-130 ； 120-128 ； 124-128 ； 120-135 ； 125-135 ； 130-140 mmol/1

Mg2+ : 0-5 mmol" ; 0.1 ; 0.3 ; 0_6 ; 0.8 或 0.1-0.8 ; 0.3-0.7 ; 0.5-0.75 mmol/1

Cl· : 10-60 mmol/1，100-140 mmol/1 檸檬酸：0-5 mmol/1，例如 1 ; 2 ; 3 ; 4 ; 5 或 0.8-1.5 ; 0.3—2 ; 0.4-4 ; 0.8-3 ; 1-2.5 mmol/1 葡萄糖：0-250 mmol/1，例如 5.55;83 mmol/1 或 0-10:60-100 mmol/1 pH : pH = 6.8-7.8 ;較佳為 pH = 7-7.6 ;最佳為 pH = 7.3 或 pH = 7.4 13 201219042 生理上可接受的酸係典型地超過0.5 mmol (以碳酸鎂 之原始重量為基準）。該濃縮物組份之確切數量可能由該技 術領域具有通常知識者基於他/她的通常知識及對各病患 資料或各所欲目的之考量來選擇，以獲得該所欲之醫用溶 液。 於本發明用於製造一醫用溶液之濃縮物中，使用鹼性 碳酸鎮（4MgC〇3xMg(〇H)2x4H20)需要某種溶解方法， 因為鹼性碳酸鎂僅易溶於酸性介質中。於該溶解方法有— 足夠的溶解度，例如於pH值$4，如pH值=3。一般而言， 該溶解方法不應在PH值4以上進行，以防止有任何剩餘 之不溶的顆粒。於本發明之一具體實施例，該乾燥的鹼性 碳酸鎂係與一生理上可接受的固體酸一起提供。注入水或 適於製造f學溶液之水性介f造成足夠的酸性p Η值，因此 該驗性碳酸祕㈣以下反應絲解並形成—，,酸性驗溶 液"： 4MgC03X2Mg(0H)2x5H20+ 12Η+ —► 6Mg2+ + 4C02 + 13H2〇 田在-多腔室容H系統之協助下製造透析溶液或血液 替代溶液，較佳在-制步射，自㈣糖m"將葡 萄糖加入至以上酸性驗溶液，該葡萄糖為—溶解的或部分 溶解的形核直接為u濃騎。或者，隔室,，a”（電解 質隔室）和隔室”B”（葡萄糖隔室）之乾燥組份可能先結合 然後溶解在一水性稀釋之介質中。 14 201219042 於另一步驟，一或多種緩衝組份，或包含—或多種緩 衝組份之隔室，，C，| (碳酸氫鈉隔室）的濃縮物，其或經部分 溶解或直接地加入至先前形成之”酸性鹼溶液"（即碳酸鎂 酸性溶液）’或加入至包含碳酸鎂及—生理上準確的酸之電 解質隔室’’A"(碳酸氫納隔室）之濃縮物與稀釋液的酸性混 合物，或加入至由隔室”A”和”B”之濃縮物及稀釋液的混合 物，因而得到一具PH值> 4之溶液，較佳之pji值範圍係 自6至8，最佳的pH值係自26_8至$7.8之範圍。，’酸性驗 溶液"之組份並非一定可完全溶解。較佳地，當隔室,，c,，之 濃縮物在對C〇2之產生為最佳之酸性條件下加入到碳酸氫 鹽時，該鹼性碳酸鎂已溶解：

NaHC03 + H+ -► Na+ + H20 + C02 C〇2之產生必須考量到其經由溶解應用之設備中的適 合裝置。較佳地’應使用可使過量co2逸散的通風系統。 本發明之濃縮物對於製造醫用溶液是有用的。醫用溶 液較佳為透析溶液，例如血液透析溶液或腹模透析溶液， 或血液替代溶液，例如血液過濾溶液。 圖式簡單說明 第1圖：

使用二濃縮物容器顯示習知乾燥濃縮物之吸水和結塊 行為，該等容器分別具有或不具—氣體阻隔，各容器包含 具結晶水之葡萄糖 C6H12〇6 X H20、MgCl2 X 6H20、CaCl2 X 2H20、KC1及摔樣酸。 15 201219042 第1圖左邊描綠無明顯氣體阻隔性能的薄膜材料組成 的容器。冑1圖右側所示的容器係包含相同材料。此外， 該薄膜包含矽氧化物的氣體阳眩思，^ L體阻隔層。如依據DIN53380-第 4部分所㈣’該之氣體通透性是低於2〇 —(m2.d.ba〇二氧化碳。該等容器儲存在贼、相對濕 度為75/的人工氣候至二週。觀察二種情況下的結塊作 用。 第2圖： 濃縮物容器於-段時間後的重量增加，該容器分別具 有氣體阻隔膜（♦)或氣體通透膜材料（·）且含有在4〇0(： 和相對濕度75%下包括氣化鈉、氣化鉀、氣化約、氣化鎮、 檸檬酸之濃縮物。 第3圖： 習知濃縮物中發生之結塊作用，其包含葡萄糖xH2〇/ 氯化鈉且其原本為粉狀（第3圖左邊，T = 〇個月），該濃 縮物容器在人工氣候室暴露於40。C和相對濕度75% (第 3圖右邊，τ= 6個月） 第4圖： 左面顯示在時間Τ = 0最初為粉狀之MgCl〗X 6Η20組 份；右面顯示6個月後在氣體通透性濃縮物容器中於 40°C、相對濕度75%之人工氣候室中。 第5圖： 該圖顯示無氣體阻隔之濃縮物容器的吸水現象，該容 16 201219042 器分別包含 MgCl2 χ 6H20 ( _)及 4 MgC03 x Mg(OH)2 x 5H20 (♦)◦各容器曝露於40°C、相對濕度75%之人工氣候 室中數週。以週計之時間繪製於橫坐標。水含量之重量％ 繪製於縱坐標。 【實施方式3 詳細說明 本發明藉由參考以下所列圖式和實施例，詳細解釋如 下。 實施例1 : 本發明之濃縮組成物係如下所示： 物質重量[g] 隔室A 隔室B 隔室c MgC〇3 CaCl2 KC1 檸檬酸 D-葡萄糖， 無水的 氣化鈉 NaHC03 變體1 3.01 8.62 0 11.97 62.00 391.22 166.78 變體2 3.01 8.62 9.24 11.97 62.00 391.22 166.78 變體3 3.01 8.62 18.5 0 11.97 62.00 391.22 166.78 變體4 4.51 0 0 11.97 62.00 422.06 93.62 變體5 4.51 0 9.24 11.97 62.00 422.06 93.62 變體6 4.51 0 18.5 0 11.97 62.00 422.06 93.62 濃縮物組成[%] 隔室A 隔室B 隔室C MgC03 CaCl2 KC1 檸檬酸 D-葡萄糖， 無水的 氯化納 NaHC03 17 201219042 變體1 12.8 36.5 0.0 50.7 100.0 70.1 29.9 變體2 9.2 26.2 28.1 36.4 100.0 70.1 29.9 變體3 7.1 20.5 43.9 28.4 100.0 70.1 29.9 變體4 27.4 0.0 0.0 72.6 100.0 82.5 17.5 變體5 17.5 0.0 35.9 46.5 100.0 82.5 17.5 變體6 12.9 0.0 52.9 34.2 100.0 82.5 17.5 結果濃度[mmol/L] 隔室A 隔室B 隔室C MgC〇3 CaCl2 KC1 檸檬酸 D-葡_糖， 無水的 氯化鈉 NaHC03 變體1 0.50 1.25 0.0 1.0 5.55 140.0 32.0 變體2 0.50 1.25 2.0 1.0 5.55 140.0 32.0 變體3 0.50 1.25 4.0 1.0 5.55 140.0 32.0 變體4 0.75 0.0 0.0 1.0 5.55 140.0 18.0 變體5 0.75 0.0 2.0 1.0 5.55 140.0 18.0 變體6 0.75 0.0 4.0 1.0 5.55 140.0 18.0 在以MgC03替代MgCl2及使用無水物質（比較例）之 前，一典型的批次容器（袋）之組成和濃度： 物質重量[g] 隔室A 隔室B 隔室c MgCl2 x 6H20 CaCl2 x H2〇 KC1 檸檬酸 D-葡萄糖 x H20 氯化鈉 NaHC03 比較例 6.32 13.64 ^.24 17.36 62.00 375.1 190.34 濃縮物組成[%] 隔室A 隔室互 隔室C MgCl2 CaCl2 x KC1 檸檬酸 D-葡萄糖 Sodium NaHC03 18 201219042 X 6H20 h2o x H20 chloride 比較例 13.57 29.29 19.85 37.29 100 66.34 33.66 結果濃度[mmol/L] 隔室A 隔室B 隔室c MgCl2 x 6H20 CaCl2 x H20 KC1 檸檬酸 D-葡萄糖 x H20 氣化納 NaHC03 比較例 13.57 29.29 19.85 37.29 5.55 103.50 36.50 本發明之濃縮物較佳係以上述之一多腔室容器系統來 提供。發現以上所列之本發明之濃縮物顯示沒有水分吸 收、沒有成漿狀、沒有結塊。安定性測試證實新穎濃縮組 成物提供具優良安定性的均質溶液。 實施例2 電解質之隔室"A”使用二種不同的濃縮物容器來估算 吸入的水，其中一個係與一氣體阻隔膜一起製造，而另一 個係與一氣體通透膜材料一起製造。該濃縮物包含習知成 份： 氣化鈉 氣化鎂，其具有結晶水，MgCl2x6H20 氯化鈣，其具有結晶水，CaCl2x2H20 氯化鉀，KC1 檸檬酸，C6H807 密封容器儲存在40° C和相對濕度75%之人工氣候 室，且定期稱重。容器重量的增加可以歸因於水蒸氣的滲 19 201219042 透和濃縮物吸水所致。如所預期者，相較於氣體阻隔膜， 氣體通透膜導致濃縮物容器有更快且更大的重量增加（參 見第2圖，其分別描繪濃縮物容器増加的重量，該容器各 自具有氣體阻隔膜（♦)或氣體通透膜材料（·），且含有包 括氣化納，氣化鉀，氣化約，氯化鎂，4〇。c、相對濕度75 %之檸檬酸之濃縮物。 該氣體通透膜係使用以下原料製成： 聚丙稀，-PP-聚乙烯，-PE- 苯乙烯乙烯丁烯笨乙烯嵌段共聚物，-SEBS-該氣體通透膜另外包含一由矽氧化物製成之陶瓷阻隔 層。 具氣體阻隔膜或氣體通透膜材料之濃縮物容器（袋） 之吸水性係在相同條件下以由葡萄糖χ H2〇 /氯化鈉或 NaHCOs/氣化鈉所構成之濃縮物來測試。 該葡萄糖χ ^0 /氣化鈉濃縮物容器顯示結塊行為。 至於NaHC〇3/氣化鈉濃縮物，沒有發現明顯的吸水。 這些結果顯示使用阻隔膜可降低但不會完全防止濃縮 物吸水。藉由提供在隔室中與其他本發明之組份分隔之 NaHCCb/氣化鈉，可被防止吸水和結塊。 實施例3 : 使用兩個分別具有或不具有氣體阻隔物之濃縮物容器 來測試習知乾燥濃縮物之吸水和結塊行為，各包含以下之 20 201219042 濃縮物組份： 葡萄糖，其具有結晶水，C6H1206xH2〇 氯化鎂，其具有結晶水，MgCl2x 6H2〇 氯化鈣，其具有結晶水，CaCl2x2H2〇 氯化鉀，KC1 檸檬酸，c6h8o7 第2圖左側描繪由無明顯氣體阻隔性能的薄膜材料組 成的容器。聚丙烯-PP-，聚乙烯-PE-，苯乙烯乙烯丁烯苯乙 烯嵌段共聚物-SEBS-，被用於生產薄膜。第2圖右側所示 的容器係包含相同材料。此外，該薄膜包含矽氧化物的氣 體阻隔層。如依據DIN53380-第4部分所測量，該薄膜對 於C〇2之氣體通透性是低於20 cmVCmM.bar)二氧化碳。 容器儲存在40°C、相對濕度為75%的人工氣候室兩個星 期。在這兩種情況下，觀察到結塊；此外，觀察到褪色為 棕色’其可能表示葡萄糖之降解。在上述之條件下二週後， 二個濃縮物容器組份的結塊如第1圖所示。 實施例4 : 測試由本發明組份所構成與習知組份所構成之濃縮物 的安定性。如第3圖所示，對包含葡萄糖\!^〇/氣化鈉且 通常為粉狀之習知濃縮物（第3圖左側，τ = 〇個月）在、 工氣候室暴露於40。C和相對濕度75% C描繪在第3圖右 側，Τ= 6個月）下發支有結塊情況。這是假設葡萄糖的結 晶水與氱化鈉一起造成結塊。此外，由於氯化鈉具有一定 21 201219042 的吸濕性，經薄膜的水蒸氣遷移不能被排除。 相反的，另一的實驗顯示本發明之無水葡萄糖在相同 測試條件下不會促進結塊，且因此對於多組份乾燥濃縮組 成物是特別有用的。 實施例5 : X 6H2〇係儲存在氣體通透性濃縮物容器於 40°C、相對濕度75%之人工氣候室中。氣化鎂吸水且溶解 在其結晶水中而被液化（見第4圖：左面顯示在時間τ = 〇 之最初的粉狀MgCl2x6H2〇組份；右面顯示6個月後曝露 於上述條件之液化MgCl2x 6H20)。 實施例6 : 比較沒有氣體阻隔之濃縮物容器的吸水現象，該容器 分別包含MgCl2 X 6H20或鹼性氯化鎂、4 MgC03 X Mg(OH)2 x 5H2〇。濃縮物容器分別曝露於4〇。匚、相對濕度之人 工氣候室中數週。該鹼性碳酸鎂於6個月期間沒有吸收任 何水份，卻觀察到氯化鎂有顯著的吸水現象。參見第5圖： 該圖顯示無氣體阻隔之濃縮物容器的吸水現象，該容器分 別包含 MgCl2 X 6H2〇 ( _ )及 4 MgC03 X Mg(OH)2 X 5H20 (♦)。以週計之時間繪製於橫坐標。水含量之重量％繪製 於縱坐標。於40。(：、相對濕度75%含有鹼性碳酸鎂容器沒 有吸水現象，甚至在約26週後，而在相同期間後含MgCl2 x6H2〇之容器吸收了幾乎24%的水。 【圖式^簡單_ :¾¾明】 22 201219042 第1圖： 使用二濃縮物容器顯示習知乾燥濃縮物之吸水和結塊 行為’該等容器分別具有或不具—氣體阻隔，各容器包含 具結晶水之葡萄糖 c6h12〇6 x h2〇、MgCl2 x 6H2〇、Caci2χ 2H20、KC1及檸檬酸。 第1圖左邊描繪無明顯氣體阻隔性能的薄膜材料組成 的容器。冑1圖右側所示的容器係包含相同材料。此外， 該薄膜包含碎氧化物的氣體阻隔層。如依據DIN53380•第 4部分所測量’該薄膜對於c〇2之氣體通透性是低於2〇 cm3/ (m2’d’bar)二氧化碳。該等容器儲存在4(rc、相對濕 度為75%的人工氣候至二週。在此二種情況下，皆觀察到 有結塊作用。 第2圖： 濃縮物容器於一段時間後的重量増加，該容器分別具 有氣體阻隔膜（♦)或氣體通透膜材料（·）且含有在4〇。〇 和相對濕度75%下包括氣化鈉、氣化鉀、氣化鈣、氣化鎂、 檸檬酸之濃縮物。 第3圖： 習知濃縮物中發生之結塊作用，其包含葡萄糖X H2〇 / 氣化鈉且其原本為粉狀（第3圖左邊，τ = 〇個月），該濃 縮物容器在人工氣候室暴露於4〇。C和相對濕度75% (第 3圖右邊，T= 6個月） 第4圖： 23 201219042 左面顯示在時間Τ = 0最初為粉狀之MgCl2 x 6H20組 份；右面顯示6個月後在氣體通透性濃縮物容器中於 40°C、相對濕度75%之人工氣候室中。 第5圖： 該圖顯示無氣體阻隔之濃縮物容器的吸水現象，該容 器分別包含 MgCl2 X 6H20 ( )及 4 MgC03 X Mg(OH)2 X 5H20 (〇。各容器曝露於40°C、相對濕度75%之人工氣候 室中數週。以週計之時間繪製於橫坐標。水含量之重量％ 繪製於縱坐標。 【主要元件符號說明】 (無） 24

Claims (1)

1. 201219042 七、申請專利範圍： 1. 一種用於製造醫用溶液的濃縮物，其特徵在於該濃縮物 包含a)碳酸鎂，及/或b)無水氣化I弓。 2. 如申請專利範圍第1項之濃縮物，其特徵在於該濃縮物 包含至少一電解質組份、至少一滲透性組份及至少一緩 衝性組份。 3. 如申請專利範圍第1至2項中任一項之濃縮物，其中該 碳酸鎂係 4MgC03 X Mg(OH)2 X 5H20。 4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之濃縮物，其中該 濃縮物包含無水氣化i弓。 5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之濃縮物，其中該 濃縮物包含生理上可接受的酸，較佳係選自由檸檬酸、 蘋果酸、富馬酸、異檸檬酸、琥珀酸及草酸所構成之組 群。 6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之濃縮物，其中該 濃縮物包含氣化鉀。 7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之濃縮物，其中該 濃縮物包含.葡萄糖。 8. 如申請專利範圍第7項之濃縮物，其中該葡萄糖係以呈 該濃縮物之個別部分予以提供。 9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之濃縮物，其中該 濃縮物包含碳酸氩納。 10. 如申請專利範圍第1至9項中任一項之濃縮物，其中碳 酸氫鈉係以該濃縮物之分隔部分提供。 25 201219042 11. 如申請專利範圍第i至10項中任一項之濃縮物，其中 該濃縮物包含至少三個在空間上分隔開之部分，其中該 第—部分包含一如申請專利範圍第丨至5項中任—項之 濃縮物。 12. 如申請專利範圍第u項之濃縮物，其中該第二部分包 含勤萄糖。 13. 如申請專利範圍第u或12項之濃縮物其中該第三部 分包含碳酸氫鈉。 14. 如申請專利範圍第丨至13項中任一項之濃縮物，其中 該濃縮物包含至少三個在空間上分隔開之部分，其中該 第一部分包含一如申請專利範圍第丨至5項中任一項之 濃縮物，該第二部分包含葡萄糖，及該第三部分包含碳 酸氣納。 15. 如申請專利範圍第7至14項中任一項之濃縮物，其中 該葡萄糖係無水的葡萄糖。 16. 如申請專利範圍第1〇至15項中任一項之濃縮物，其中 該氣化鈉與碳酸氫鈉一起以該濃縮物之個別部分存在。 17_如申請專利範圍第5至16項中任一項之濃縮物’其中 該生理上可接受的酸係檸檬酸。 8. 如申明專利範圍第i至17項中任一項之濃縮物，其中 該濃縮物係以乾燥形式存在。 9. 如申5月專利圍第丨至18項中任—項之濃縮物，其中 該濃縮物係實質上無氯化鎂。 20，-種如巾請專利範圍第丨至19項巾任一項之濃縮物之 26 201219042 使用，其係使用於製造一醫用溶液。 21. 如申請專利範圍第1至19項中任一項之濃縮物，或如 申請專利範圍第20項之用途，其中該醫用溶液係一透 析溶液或一血液替代溶液。 22. —種碳酸鎂之使用，較佳為4MgC03 X Mg(OH):! X 5H20 之使用，其使用於製造一透析用的濃縮物。 23. 如申請專利範圍第22項之用途，其中該濃縮物包含無 水的氣化名弓。 24. —種多腔室容器，其包含如申請專利範圍第1至19項 中任一項之濃縮物。 25. —種用於製造一以如申請專利範圍第1至19項中任一 項之濃縮物為主之醫用溶液的方法，其中 於步驟a)該碳酸鎂或該濃縮物中含有碳酸鎂之部分， 係於ρΗ^4下溶解；且 於步驟b) —緩衝組份或該濃縮物中含有該緩衝組份或 該緩衝/組份/之部分係被加入至該於步驟a)所獲得之溶液 中，以達到pH>4。 26. 如申請專利範圍第25項之方法，其中該緩衝組份係一 或多種組份，其包含乳酸、乙酸監、丙酮酸、碳酸氫納 或檸檬酸。 27. 如申請專利範圍第25或26項之方法，其中該於於步驟 b)之pH係在pH》6.8且pH $7.8之間。 27