JP5807064B2 - 医療溶液のための濃縮物、その生成および透析におけるその使用 - Google Patents

Description

本発明は、医療溶液のための改良された濃縮物、その生成、および透析におけるその使用に関する。

背景
透析溶液は、通常は、処置施設の中央装置で生成されて、個々の処置ステーションに配管システムを介して移される。あるいは、処置施設は、大容積のキャニスターを利用し、これから調製された透析溶液が、処置ステーションに送られる。このような透析溶液のための中央供給設備は、施設全体のメンテナンスおよび消毒に関して問題がある。これらの困難は、確実に管理することができるが、それによって、望ましくない出費が生まれる。

透析溶液が中央供給であることの不利な点はまた、その製造に個別化が欠けていることである。なぜなら、個々の患者の必要性は、処置の間に透析溶液の特殊な組成を適用することによって満たすことはできないからである。

従って、処置ステーションで初期濃縮物から直接透析溶液を生成することがますます一般的になっている。これは、少量の濃縮物から処置においてすぐ使用できる大容積の溶液を最小の労力でもって生成可能で、かつ個体に基づいて溶液の組成を制御可能であるという利点を有する。処置ステーションで、または処置ステーションの近くで、必要な唯一の追加の構成要素は、水の供給源および逆浸透（ＲＯ）システムである。

習慣的な生理学的に許容される酸性成分、例えば、塩酸または酢酸成分の使用には、液体型の濃縮物を必要とする。液体型の濃縮物は、機械によって容易に投与することが可能で、そのため個体に基づく溶液組成の調節が容易に可能である。さらに具体的には、この組成はまた、個々の場合に可能な治療の利点を提供する透析処置の間、変化されてもよい。

公知の溶液の濃縮物の不利な点は、製造施設における液体型の生成と、その輸送の両方とも、固体の初期濃縮物の場合には必要でない資源の出費を必要とするということである。第一に、液体濃縮物に通常用いられる容器系は、特定の特性を示す必要がある。例えば、それらは、適切な耐落下性を示す必要があり、それらは、濃縮物の貯蔵安定性を保証する必要があり、かつ容器の材質は、適切な座屈安定性を示す必要がある。第二に、液体濃縮物（これは、例えば、１２５倍濃縮されている）は、高濃度の酸を含み、ｐＨ０〜ｐＨ１の範囲でｐＨ値の高い酸性度をもたらす。このような濃縮物は、専門的に取り扱われるべきであり、事故、漏出などの場合には特定の対処をともなう有害物質とみなされなければならない。

液体濃縮物を避けて、固体型の濃縮物を提供する試みがなされた。しかし、最終透析溶液の個別化はかなりの労力をともなってしか達成されない。個々の使用に適用してもよい、異なる組成の種々の乾燥初期濃縮物が生成され得る。例えば、異なる患者要件を満たすためにカスタマイズされる、異なるカリウム濃度の透析液を得るためにはカリウム成分の変動が望ましい。

乾燥濃縮物は、透析バッチ生成のために特に注目されている。ここで、透析溶液の全体的な容積は、１つの溶解プロセスで生成されて、透析のために提供される。

透析溶液の産生のための典型的な成分は、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、炭酸水素ナトリウム、グルコースおよび生理学的に許容される酸、例えば、塩酸、酢酸またはクエン酸である。固体の処方物の場合、固体の酸のみが酸性の成分として想定される。一般には、液体の酸は、部分的にこの濃縮物に溶解し得、その結果、異なる剤形、すなわち、スラリー（高い固体含量の懸濁物）が生じる。

成分の組み合わせは、物理的／化学的な不適合をもたらし得、それによって、濃縮物の溶解挙動の悪化をもたらす可能性があり、貯蔵安定性の障害が生じる。

例えば、浸透圧剤として通常用いられるグルコースは、クエン酸または炭酸水素ナトリウムのような濃縮物の他の成分と一緒に貯蔵された場合安定性がないことが先行技術からは公知である。しかし、グルコースは、比較的低濃度で高い浸透圧を有し、十分耐容される。グルコース使用の具体的な利点とは、浸透圧剤として可能性として用いられ得る他の賦形剤と比較して比較的低価格であることである。

グルコースと乾燥濃縮物中の他の成分との間の相互作用を回避するためには種々の示唆が当該分野で公知である。

特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、および特許文献５は、その中に、透析溶液製造に必要な成分の多層物として顆粒が形成された、乾燥濃縮物を記載している。グルコース層、または層の中のグルコースの領域は、化学的相互作用および／またはグルコースの分解を回避するために、層を分離することによって他の成分から隔てられる。分離層は、例えば、塩化ナトリウムからなる。

しかし、このような顆粒の不利な点とは、グルコースが、塩化ナトリウムと接触され、これが長期保存後に固化（ｃａｋｉｎｇ：ケーキング）をもたらし得るということである。固化とは、主に粉末の物質の、顆粒の、またはペレットもしくは錠剤型の物質の集塊形成の過程である。固化は、部分的な溶解または他の拡散現象の経過の間に、粒子が結合して、一緒にくっつくにつれて生じる。固化は、水および熱の影響によって促進される。

さらに、必要な電解質成分である塩化マグネシウムおよび塩化カルシウムは、吸湿性であって、その水和水とのスラリーを部分的に形成する傾向である。スラリーは、液相と隣り合って、固体および溶解した賦形剤を含む。このような混合物の固体含量は高く、その外観がドロドロまたはネバネバの粘度が優位であるほどである。

乾燥濃縮物の安定な貯蔵のために、特許文献６および特許文献７は、１つの容器内で複数の層中の透析溶液に必要な成分を提供することを示唆しており、ここでは、グルコースが、さらなる、相互作用を起こすかもしれない層、例えば、炭酸水素ナトリウムとは離れて塩化ナトリウムの分離層に提供される。しかし、塩化マグネシウムおよび塩化カルシウム成分の吸湿性によって生じるスラリー形成の問題には取り組んでおらず、グルコースおよび塩化ナトリウムの固化の問題はやはり未解決のままである。

特許文献８は、グルコースの固化を回避するため、または他の成分との相互作用を通じたグルコースの分解を回避するために、他の成分から離してグルコースを貯蔵することを示唆している。しかし、電解質成分塩化マグネシウムおよび塩化カルシウムによって生じるスラリー形成の問題は残る。

欧州特許第１１９２９６０号明細書 欧州特許第１１９２９６１号明細書 特開２００８−２３９５８号公報 欧州特許第１０８６７００号明細書 欧州特許第１０５９０８３号明細書 特許第３５８９４８９号公報 欧州特許出願公開第１４５８４３３号明細書 特開２００１−３４０４２３号公報

本発明の一局面は、貯蔵安定性を有する濃縮物を提供し、上述の問題の１つ以上を回避することである。

本発明のこの局面は、請求項１の特徴によって特徴づけられる。本発明のこの局面の特定の実施形態は、従属項２〜１９に特徴づけられる。

本発明による「濃縮物」は、水性媒体中で可溶の成分、好ましくは、医療溶液として（好ましくは、水性媒体の添加の際には透析溶液として）の使用に適した成分の組成である。この濃縮物は好ましくは、乾燥型で、すなわち乾燥濃縮物として提供される。濃縮物はまた、液体、半固体、またはペースト形態で用いられてもよく、濃縮物の安定性、溶解プロセスでの希釈、濃縮物の容器との相互作用、及び品質制御が負に影響されることはない。例えば、マルチチャンバ容器システムのような濃縮物容器の製造のための乾燥濃縮物の投与および適用に関して、自由流動の濃縮物が好ましい。このような乾燥濃縮物のための均一な水分含量は特定できない。なぜなら、その含量は、濃縮物の成分の正確な組成に依存するからである。しかし、水分含量は、濃縮容器の生成または貯蔵の前または間に固化が生じるほど高くあるべきではない。好ましい実施形態では、プラスチック容器を濃縮物の容器として用い、これによって、自由流動の乾燥濃縮物は、生成プロセスに好ましく、また濃縮容器の貯蔵にも好ましい。

典型的な濃縮物は、複数の成分、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２および最大２０の成分を含み、ただし通常は、７、８または９の成分を含む。「濃縮物」という用語は、必ずしも最終の、すぐ使用できる医療溶液中に存在する全ての成分の全体を指すのではない。むしろ、さらなる成分を濃縮物に添加してもよく、これが、濃縮物および水と一緒になって、すぐ使用できる医療溶液を生じる。好ましくは、この濃縮物は、緩衝液成分、電解質成分および浸透圧成分からなる群より選択される少なくとも１つの成分を含む。特に好ましい実施形態では、この濃縮物は、少なくとも１つの緩衝液成分、少なくとも１つの電解質成分および少なくとも１つの浸透圧成分を含む。

この濃縮物中に含まれる成分は、透析溶液の全ての代表的な成分、例えば、緩衝液成分、例えば、炭酸水素ナトリウム、乳酸塩、ピルビン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、ＴＲＩＳ（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）、アミノ酸もしくはペプチド、または当業者に周知の他の緩衝液成分；浸透圧成分、例えば、グルコース、グルコースポリマー、例えば、マルトデキストリンまたはイコデキストリン、シクロデキストリン、加工デンプン、ポリオール類、フルクトース、アミノ酸類、ペプチド類、タンパク質類、アミノ糖類、グリセロール、Ｎ−アセチルグルコサミンなど；電解質成分、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウムまたは塩化マグネシウムなどであってもよい。さらに、生理学的に許容される酸が含まれてもよく、これによって、固体のクエン酸の使用が達成され、従って好ましい。クエン酸の利点は、必要な薬学的純度でのその利用しやすさに基づく。さらに、クエン酸は、抗凝固効果を有し、そのため、凝固は、例えば、透析フィルター内などの、血液接触ゾーンで防止され得る。必要に応じて、他の成分が含まれてもよい。この成分は薬局方（例えば、欧州薬局方）の品質要件に好適に適合する。正確な組成および量的な比は、特定の適用次第で変化し得る。

この濃縮物から医療溶液を製造するための水性媒体は、典型的には水であるが、好ましくは逆浸透（ＲＯ）水である。しかし、当業者に周知の任意の他の許容される水性媒体、例えば、蒸留物、または部分的な溶液（本発明による残りの濃縮成分に添加された際に最終の医療溶液を生じ得る）が用いられてもよい。好ましくは、この最終溶液は、透析溶液である。

本発明による濃縮成分は、１つの混合物として提供されてもよい。しかし、好ましくは、種々の成分が、個々の区画で、例えば、２つ以上の個々の区画、好ましくは３、４またはそれ以上の個々の区画で別々に提供される。本発明による「区画」とは、成分の空間的な分離である。特に好ましい実施形態では、このような区画は、複数のチャンバ（マルチチャンバ容器）中に隔てられた容器によって形成され、それによってこの区画は、好ましくは、お互いから剥離シーム（ｐｅｅｌ ｓｅａｍ）（フィルムの破壊もほとんど多層のフィルムの剥離も生じることなく隔てられ得るフィルム間のシール結合）によって隔てられる。

マルチチャンバ容器を水で充填する際、剥離シームは、隔てられて、この区画は、流入水で溶解される成分を放出する。この溶解方法の原理は、既に、ＷＯ２００７／１４４４２７（Ａ２）および日本国特許第７２９９１３４号公報（Ａ２）に記載されている。濃縮物の溶解プロセスのために、単一の貯蔵容器中、およびマルチチャンバ容器システム中の両方において、濃縮物成分は、水と迅速に混合できる乾燥型で提供されることが重要である。前もって形成された固化産物のいずれも、許容される時間枠内で成分の溶解を妨げ得る。さらに、スラリーの形成によって、スラリーの塊への容器フィルムの構成成分（例えば、ＰＶＣ、ＰＥＴ、可塑剤、粘着層）の溶解が生じて、濃縮物への混入が起こり得る。さらに、スラリーの形成後は、濃縮物区画の完全性の単なる視覚検査、例えば、鋭い顆粒によって生じるフィルム材料のクラックについての視覚検査はもはや不可能である。

濃縮物成分が、異なる個々の区画中で別々に提供される場合、種々の成分をお互いと組み合わせることが必要である。吸湿性および非吸湿性の、ならびにまた、酸性および塩基性の成分の組み合わせもまた、重要な課題である。個々の成分を組み合わせる種々の実験は、以下のスキームで最初に得られた：

しかし、この成分の上記の分配（粉末型または顆粒型で、３つ以上の区画）によって、さらなる問題が生じ、これは本発明によって解決されることが判明した。

第一に、必要な電解質成分、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ_２×６Ｈ_２Ｏ）および塩化カルシウム（ＣａＣｌ_２×２Ｈ_２Ｏ）の吸湿性によって、電解質区画「Ａ」へのかなりの水取り込みが生じることが確認された。この効果は、一次包装を経ての外部の水の取り込みと、それら自身の結晶水による塩の溶解との両方に起因し得る。

このような水取り込みは極めて問題である。なぜなら、これによって濃縮物中に物理化学的な変化が生じ、いくつかの結果がもたらされるからである。第一に、この濃縮物の溶解挙動は、半固体の凝集状態への固体の移行に起因して変化される。さらに、この成分と一次パッケージングとの間の相互作用が生じ得る。湿った成分は、パッケージング材の構成要素をこの成分中へ溶出し得る。さらに、顆粒サイズの変化、例えば、結晶成長に起因して、一次パッケージングのフィルム損傷が生じ得る。マルチチャンバ容器が用いられる場合、電解質区画「Ａ」から他の区画へのパッキング材料を通じた液体の移動によって、さらなる問題が生じ得、これによって、それらの他の区画において成分の物理化学的な変化を生じる場合がある。例えば、炭酸水素塩区画「Ｃ」への湿度の浸透は、炭酸水素ナトリウムの炭酸ナトリウムへの変換を生じ得る。ＣＯ_２の関連の放出は、最終溶液のｐＨに負に影響し得る。

別の問題が、濃縮物の視覚的外観の変化によって生じる。なぜなら、濃縮物の成分は、上述の変化により全ての区画で、もはや乾燥および固体状態では提供され得ないからである。これは、使用者にとって、製品に欠陥があるかどうかの決定が容易にできない（例えば、多くの区画のうちの１つの区画の成分が半固体である場合）ので、不確実性につながる。

本発明は、成分の塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ_２×６Ｈ_２Ｏ）が炭酸マグネシウムで置き換えられている濃縮物を提供することによって吸湿性成分による水取り込みの問題を解決する。

具体的には、塩化マグネシウムの代わりに炭酸マグネシウムを使用することで、この濃縮物の吸湿性の低下および高い安定性が生じることが、驚くべきことに見出された。それによってスラリーの形成は、防止される。これは、改善された溶解挙動をもたらし、かつ濃縮物の投与を容易にする。結果として、この濃縮物の他の成分に対する（また他の区画に存在する成分に対する）湿気の浸透は、妨げられる。結果として、これらの成分は、化学的かつ物理的に不変のままであり、上記の化学的反応のうち生じ得るものはない。バルク材料への一次パッケージングの構成要素の移動は、同様に防止される。好ましい実施形態では、アルカリ性の炭酸マグネシウム（４ＭｇＣＯ_３×Ｍｇ（ＯＨ）_２×５Ｈ_２Ｏ）を用いる。

本発明のさらなる局面では、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ_２×６Ｈ_２Ｏ）を炭酸マグネシウムで置き換えることに加えて、塩化カルシウム（ＣａＣｌ_２×２Ｈ_２Ｏ）が置き換えられている濃縮物が提供される。式ＣａＣｌ_２×２Ｈ_２Ｏの塩化カルシウム（これが典型的には用いられる）の代わりに、無水塩化カルシウム（ＣａＣｌ_２）を、本発明に従って用いる。無水塩化カルシウムの適用によって、約３０℃を上回る温度でそれ自体の水和水での溶解が妨げられる。乾燥濃縮物への水取り込みは、アルカリ性の炭酸マグネシウムおよび無水塩化カルシウムの組み合わせによって最も効果的に防止される。

本発明の特に好ましい実施形態では、本発明による濃縮物は、マルチチャンバ容器システム中に提供される。本発明による濃縮物を、このようなマルチチャンバ容器中で用いる場合、成分の炭酸マグネシウム、好ましくはアルカリ性の炭酸マグネシウム、および塩化カルシウムは好ましくはその無水型で、塩化マグネシウムを実質的に含まない（すなわち、ＭｇＣｌ_２の量が用いられるマグネシウム塩に対して５重量％未満、好ましくは４重量％、３重量％、２重量％、１重量％、０．５重量％または０．１重量％未満でなければならない）電解質区画「Ａ」中に一緒に提供される。

電解質区画「Ａ」は、２つの成分炭酸マグネシウムおよび塩化カルシウムに加えて、好ましくは１つ以上の生理学的に許容される酸、例えば、当該分野で公知のクエン酸および／または他の固体の生理学的に許容される酸、例えば、リンゴ酸、フマル酸、イソクエン酸、コハク酸、またはシュウ酸などを含む。さらに、塩化カリウムが存在してもよい。

成分の固化から別の問題が生じる。成分の固化は、この成分の溶解の遅延、不均一性、または粒子の形成を生じ得る。容器（バッグ）システムの場合、固化はまた、フィルムの損傷を生じる場合もあり、これが全体的システムの漏出を生じる場合がある。

この成分の固化は、グルコースを無水グルコース型で適用することによって、または他の成分から空間的に隔てて（例えば、区画「Ｂ」において）グルコースを提供することによって、軽減および防止さえされ得ることがここでは確認された。好ましい実施形態では、グルコースは、他の成分から空間的に隔てて（例えば、区画「Ｂ」において）、および無水グルコースの形態で提供される。

本発明のさらなる局面では、２成分の塩化ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムが、全ての他の成分とは別々に、例えば、炭酸水素塩区画「Ｃ」（これらの２つの塩のみを含みさらに成分は含まない）において提供される。結果として、この区画における固化は、防止され得、かつこの濃縮物の溶解挙動および貯蔵安定性がさらに改善される。

本発明による例示的な濃縮物は、以下の表に模式的に示される：

本発明による濃縮物の個々の成分は、下に列挙する量で提供され得る。個々の組成物は、特定の形態の体外血液処理、または医療溶液の種類および特定の用途に依存して変化し得る。この濃縮物の組成を異なる方法で構成して、以下の成分範囲を有する希釈標準溶液を得てもよい：
Ｃａ^２＋：０−２ｍｍｏｌ／ｌ、例えば、１．０；０．８；１．２；１．５；１．７；０．５；０．１；または０．３−１．７；０．５−１．５；０．８−１．３ｍｍｏｌ／ｌ
Ｋ^＋：０−１３０ｍｍｏｌ／ｌ、例えば、１；２；３；４；１．５；２．５；３．５；４．５または０−５；１−４；１．５−３．５；２−３ｍｍｏｌ／ｌ
ＨＣＯ_３ ⁻：５−４０ｍｍｏｌ／ｌ：例えば、２２；２４；２５；２６；２７；２８；２９；３０；３１；３２；３３；３４；３５；３６；３７；３８；３９または２２−３８；２４−３６；２５−３３；２８−３４；３０−３７ｍｍｏｌ／ｌ
Ｎａ^＋：１０−１５０ｍｍｏｌ／ｌ；例えば、１１３；１１８；１２３；１２５；１２５．５；１２６；１２８；１３０；１３２；１３４；１３８；１４０；１４５；１４８；１１５−１３０；１２０−１２８；１２４−１２８；１２０−１３５；１２５−１３５；１３０−１４０ｍｍｏｌ／ｌ
Ｍｇ^２＋０−５ｍｍｏｌ／ｌ；０．１；０．３；０．６；０．８または０．１−０．８；０．３−０．７；０．５−０．７５ｍｍｏｌ／ｌ
Ｃｌ⁻：１０−６０ｍｍｏｌ／ｌ、１００−１４０ｍｍｏｌ／ｌ
クエン酸：０−５ｍｍｏｌ／ｌ；例えば、１；２；３；４；５；または０．８−１．５；０．３−２；０．４−４；０．８−３；１−２．５ｍｍｏｌ／ｌ
グルコース：０−２５０ｍｍｏｌ／ｌ；例えば、５．５５；８３ｍｍｏｌ／ｌ；または０−１０；６０−１００ｍｍｏｌ／ｌ
ｐＨ：ｐＨ＝６．８−７．８、好ましくはｐＨ＝７−７．６；最も好ましくはｐＨ＝７．３またはｐＨ＝７．４。

生理学的に許容される酸は通常は、過剰の０．５ｍｍｏｌ（炭酸マグネシウムのもとの重量に基づいて）で存在する。濃縮物の成分の正確な量は、当業者の一般的な知識に基づき、かつそれぞれの患者のデータ、またはそれぞれの意図する目的を考慮して所望の医療溶液が得られるように、当業者によって選択され得る。

医療溶液を生成するための本発明による濃縮物中のアルカリ性の炭酸マグネシウム（４ＭｇＣＯ_３×Ｍｇ（ＯＨ）_２×４Ｈ_２Ｏ）の使用は、特定の溶解手順を必要とする。なぜなら、アルカリ性の炭酸マグネシウムは、酸性培地でしか容易に溶けないからである。溶解過程における十分な溶解度は、例えば、４以下のｐＨで、例えば、ｐＨ＝３で得られる。一般には、溶解過程は、不溶粒子が残留することを回避するためにはｐＨ４を超えて行うべきではない。本発明の一実施形態では、乾燥のアルカリ性の炭酸マグネシウムが、生理学的に許容される固体の酸と一緒に提供される。水または水性の媒体（医療溶液を生成するために適している）の流入は、十分に酸性のｐＨを生じ、その結果、アルカリ性の炭酸マグネシウムが、以下の反応スキームによって溶解されて、「酸性基本溶液」が形成される：
４ＭｇＣＯ_３×２Ｍｇ（ＯＨ）_２×５Ｈ_２Ｏ＋１２Ｈ^＋ → ６Ｍｇ^２＋＋４ＣＯ_２＋１３Ｈ_２Ｏ

透析溶液または代用血液溶液の生成を、マルチチャンバ容器システムの補助で行う場合、グルコースを好ましくはその後の工程で、グルコース区画「Ｂ」から、溶解型もしくは部分的に溶解した形態で、または直接、乾燥濃縮物として、上記の酸性の基本溶液に添加する。あるいは、区画「Ａ」（電解質区画）と「Ｂ」（グルコース区画）の乾燥成分を最初に組み合わせ、次いで水性の希釈媒体に溶解してもよい。

さらなる工程では、１つ以上の緩衝液成分、または１つ以上の緩衝液成分を含んでいる区画「Ｃ」の濃縮物（炭酸水素塩区画）を、以前に形成された「酸性の基本溶液」に対して、すなわち、炭酸マグネシウムの酸性溶液に、または炭酸マグネシウムおよび生理学的に許容可能な酸および希釈剤を含んでいる電解質区画「Ａ」の濃縮物の酸性混合物に、または区画「Ａ」および「Ｂ」ならびに希釈剤由来の濃縮物の混合物に、部分的に溶解するかまたは直接添加して、これによって、結果として、４を超えるｐＨ、好ましくは６〜８の範囲のｐＨ、最も好ましくは６．８以上から７．８以下までの範囲のｐＨを有する溶液を生じる。「酸性基本溶液」の成分は、必ずしも完全に溶解する必要はない。好ましくは、アルカリ性の炭酸マグネシウムは、区画「Ｃ」由来の濃縮物が、添加された時点で、既に溶解されている。これにより、ＣＯ_２が発生する。なぜなら、酸性のｐＨ範囲で炭酸水素塩が溶解しているからである。
ＮａＨＣＯ_３＋Ｈ^＋ → Ｎａ^＋＋Ｈ_２Ｏ＋ＣＯ_２

このＣＯ_２の発生は、溶解のために適用される装置の適切なデバイスによって考慮されなければならない。好ましくは、過剰なＣＯ_２が逃げることができる排気システムを用いるべきである。

本発明による濃縮物は、例えば、医療溶液を生成するために有用である。医療溶液は好ましくは、透析溶液、例えば、血液透析溶液もしくは腹膜透析液；または代用血液溶液、例えば、血液ろ過液である。

実施例３における容器中に保存した濃縮物の固化挙動の結果を示す写真である。 実施例２における、濃縮物容器の保存時間と重量増大の関係を示すグラフである。 実施例４における濃縮物の保存安定性の結果を示す写真である。 実施例５における塩化マグネシウムの結晶水への溶解挙動の結果を示す写真である。 実施例６における濃縮物容器の保存時間と水の取り込み量の関係を示すグラフである。

本発明は図面および以下に列挙する実施例を参照して、以下にさらに詳細に説明される。

〔実施例１〕
本発明による例示的な濃縮組成物は以下のとおりである：

ＭｇＣＯ_３によるＭｇＣｌ_２の置換および無水物質の使用前の代表的なバッチ容器（バッグ）の組成および濃度（比較例）：

本発明による濃縮物は、好ましくは、上記のマルチチャンバ容器システムに提供される。本発明による上記の濃縮物は、水の取り込み、スラリー形成、および固化を示さないことがわかった。新規な濃縮物組成の安定性試験は、優れた安定性を有する均一の溶液を示した。

〔実施例２〕
電解質区画「Ａ」への水取り込みは、２つの異なる濃縮物容器（一方は、ガスバリヤフィルムで製造され、他方はガス透過性フィルム材料で製造される）を用いて評価された。この濃縮物は、従来の構成要素から構成された：
●塩化ナトリウム
●結晶水を有する塩化マグネシウム、ＭｇＣｌ_２×６Ｈ_２Ｏ
●結晶水を有する塩化カルシウム、ＣａＣｌ_２×２Ｈ_２Ｏ
●塩化カリウム、ＫＣｌ
●クエン酸、Ｃ_６Ｈ_８Ｏ_７

密閉してシールされた容器を、人工気候室中で４０℃および相対湿度７５％で保管し、一定間隔で秤量した。容器の重量の増大は、水蒸気に対する透過性、およびその後の濃縮物への水の取り込みに起因し得る。予想どおり、ガス透過フィルムは、ガスバリヤを有するフィルムに比較して濃縮物容器のより速くかつまた大きい重量増大を生じた（それぞれ、ガスバリヤフィルム（◆）またはガス透過性フィルム材料（●）を有しており、かつ塩化ナトリウム、ＫＣｌ、ＣａＣｌ_２、ＭｇＣｌ_２、クエン酸を含んでいる濃縮物を含有している濃縮物容器の４０℃でかつ７５％の相対湿度での重量増大を示す図２も参照）。

ガス透過性フィルムは、以下の原料を用いて製造した：
●ポリプロピレン、−ＰＰ−
●ポリエチレン、−ＰＥ−
●スチレンエチレンブチレンスチレンのブロックコポリマー、−ＳＥＢＳ−

ガス非透過性のフィルムはさらに、酸化ケイ素からできているセラミックバリヤ層を含んだ。

ガスバリヤフィルム、またはガス透過性フィルム材料を含む濃縮物容器（バッグ）への水取り込みを、グルコース×Ｈ_２Ｏ／塩化ナトリウム、またはＮａＨＣＯ_３／塩化ナトリウムからなる濃縮物についてもまた、同じ条件下で試験した。

グルコース×Ｈ_２Ｏ／塩化ナトリウム濃縮物の容器は、固化挙動を示した。

ＮａＨＣＯ_３／塩化ナトリウム濃縮物の場合、目立った水取り込みは確認されなかった。

これらの結果によって、バリヤフィルムの使用は、水取り込みを減少するが、この取り込みを完全に妨げることは無いことが示される。本発明による他の成分なしの区画に別々にＮａＨＣＯ_３／塩化ナトリウムを供給することによって、水取り込みおよび固化が妨げられ得る。

〔実施例３〕
従来の乾燥濃縮物の水取り込みおよび固化挙動を、各々が以下の濃縮物成分を含み、ガスバリヤ性を有するものと有さないもの、２つの濃縮物容器を用いて試験した：
●結晶水を有するグルコース、Ｃ_６Ｈ_１２Ｏ_６×Ｈ_２Ｏ
●結晶水を有する塩化マグネシウム、ＭｇＣｌ_２×６Ｈ_２Ｏ
●結晶水を有する塩化カルシウム、ＣａＣｌ_２×２Ｈ_２Ｏ
●塩化カリウム、ＫＣｌ
●クエン酸、Ｃ_６Ｈ_８Ｏ_７

顕著なガスバリヤ特性のないフィルム材料から構成される容器は、図１の左側に示されている。ポリプロピレン、−ＰＰ−、ポリエチレン、−ＰＥ−、スチレンエチレンブチレンスチレンのブロックコポリマー、−ＳＥＢＳ−が、このフィルムを製造するために用いられた。図１の右側に示す容器は、同じ材料から構成された。さらに、このフィルムは、酸化ケイ素のガスバリヤ層を含んだ。このフィルムのガス透過性は、ＤＩＮ５３３８０−パート４によって測定した場合、ＣＯ_２に関しては２０ｃｍ^３／（ｍ^２・ｄ・ｂａｒ）未満であった。この容器は、人工気候室中で、４０℃でかつ７５％という相対湿度で２週間保管した。両方の場合とも、固化を観察した；さらに、グルコースの変性を示し得る褐変が観察された。上述の条件下で２週後の２つの濃縮物容器中の成分の固化を図１に示す。

〔実施例４〕
従来の成分に対する本発明による成分からなる濃縮物の安定性を試験した。図３に示されるとおり、グルコース×Ｈ_２Ｏ／塩化ナトリウムから構成され、もともと粉末型であった（図３の左、Ｔ＝０カ月）従来の濃縮物で、人工気候室で濃縮物容器を４０℃でかつ７５％の相対湿度に曝した際に、固化が生じた（図３の右に示す、Ｔ＝６カ月）。グルコースの結晶水が塩化ナトリウムと結合して固化を生じたと仮定された。さらに、塩化ナトリウムは、特定の吸湿性を示すので、フィルムを通過しての水蒸気の移動は排除できない。

対照的に、さらなる実験で、同じ試験条件下で本発明による無水グルコースは、固化を促進せず、従って、多成分の乾燥濃縮物組成に特に有用であることが示された。

〔実施例５〕
ＭｇＣｌ_２×６Ｈ_２Ｏを、人工気候室において、４０℃でかつ７５％の相対湿度で、ガス透過性の濃縮物容器中で保管した。塩化マグネシウムは、水取り込みによって、およびそれを結晶水に溶解することによって液化された（図４も参照のこと：左側のパネルは、最初の粉末のＭｇＣｌ_２×６Ｈ_２Ｏ成分を、Ｔ＝０の時点で示す；右のパネルは、液化したＭｇＣｌ_２×６Ｈ_２Ｏを上記の条件に曝した６カ月後を示す）。

〔実施例６〕
それぞれ、ＭｇＣｌ_２×６Ｈ_２Ｏまたはアルカリ性の炭酸マグネシウム４ＭｇＣＯ_３×Ｍｇ（ＯＨ）_２×５Ｈ_２Ｏを含んでいる、ガスバリヤなしの濃縮容器への水の取り込みを比較した。この濃縮物容器を、各々、人工気候室中で４０℃および７５％の相対湿度に数週間曝した。アルカリ性の炭酸マグネシウムは、６カ月の期間にわたってなんら水を吸収しなかったが、塩化マグネシウムでは顕著な水の取り込みが観察された。図５も参照のこと：このプロットは、それぞれ、ＭｇＣｌ_２×６Ｈ_２Ｏ（■）、および４ＭｇＣＯ_３×Ｍｇ（ＯＨ）_２×５Ｈ_２Ｏ（◆）を含有する、ガスバリヤなしの濃縮物容器中への水の取り込みを示す。時間を週数で、横軸にプロットする。水分含量の重量％を縦軸にプロットする。アルカリ性の炭酸マグネシウムを含有する容器への水の取り込みは、４０℃でかつ７５％の相対湿度では、約２６週後でさえなかったが、同じ期間の後、ＭｇＣｌ_２×６Ｈ_２Ｏを含有する濃縮物容器への水の取り込みはほぼ２４％であった。

Claims (27)

1. 炭酸マグネシウムを含むことを特徴とする、医療溶液を生成するための濃縮物であって、
   前記医療溶液が、透析溶液または代用血液溶液である濃縮物。
2. 少なくとも１種の電解質成分、少なくとも１つの浸透圧性成分、および少なくとも１つの緩衝液成分を含むことを特徴とする、請求項１に記載の濃縮物。
3. 前記炭酸マグネシウムが、４ＭｇＣＯ_３×Ｍｇ（ＯＨ）_２×５Ｈ_２Ｏである、請求項１または２に記載の濃縮物。
4. 無水塩化カルシウムを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の濃縮物。
5. 生理学的に許容される酸、好ましくは、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、イソクエン酸、コハク酸およびシュウ酸からなる群より選択されるものを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の濃縮物。
6. 塩化カリウムを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の濃縮物。
7. グルコースを含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の濃縮物。
8. グルコースが、前記濃縮物の別々の部分として提供される、請求項７に記載の濃縮物。
9. 炭酸水素ナトリウムを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の濃縮物。
10. 前記炭酸水素ナトリウムが前記濃縮物の別々の部分として提供される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の濃縮物。
11. 少なくとも３つの空間的に分離された部分を含み、その第一部分が請求項１〜５のいずれか１項に記載の濃縮物を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の濃縮物。
12. その第二の部分が、グルコースを含む、請求項１１に記載の濃縮物。
13. その第三部分が、炭酸水素ナトリウムを含む、請求項１１または１２に記載の濃縮物。
14. 少なくとも３つの空間的に分離された部分を含み、ここで第一の部分が請求項１〜５のいずれか１項に記載の濃縮物を含み、第二の部分が、グルコースを含み、かつ第三部分が炭酸水素ナトリウムを含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の濃縮物。
15. 前記グルコースが無水グルコースである、請求項７〜１４のいずれか１項に記載の濃縮物。
16. 塩化ナトリウムが、前記炭酸水素ナトリウムとともに、前記濃縮物の別々の部分として存在する、請求項１０〜１５のいずれか１項に記載の濃縮物。
17. 前記生理学的に許容される酸がクエン酸である、請求項５〜１６のいずれか１項に記載の濃縮物。
18. 乾燥型で存在する、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の濃縮物。
19. 実質的に塩化マグネシウムを含まない、請求項１〜１８のいずれかに記載の濃縮物。
20. 医療溶液の製造のための請求項１〜１９のいずれか１項に記載の濃縮物の使用であって、
    前記医療溶液が、透析溶液または代用血液溶液である使用。
21. 透析用の濃縮物を製造するための、炭酸マグネシウムの使用。
22. 前記炭酸マグネシウムが、４ＭｇＣＯ _３ ×Ｍｇ（ＯＨ） _２ ×５Ｈ _２ Ｏである請求項２１に記載の使用。
23. 前記濃縮物が無水塩化カルシウムを含む、請求項２１または２２に記載の使用。
24. 請求項１〜１９のいずれか１項に記載の濃縮物を含むマルチチャンバ容器。
25. 請求項１〜１９のいずれか１項に記載の濃縮物に基づく医療溶液を製造するための方法であって、
    工程ａ）において、炭酸マグネシウム、または該濃縮物の炭酸マグネシウム含有部分が、４以下というｐＨで溶解され；
    工程ｂ）において、４を超えるｐＨを達成するために、工程ａ）で得られる溶液に緩衝液成分または濃縮物の一部を含む緩衝液成分が添加される、方法。
26. 前記緩衝液成分が、乳酸塩、酢酸塩、ピルビン酸塩、炭酸水素ナトリウム塩またはクエン酸塩を含む１つ以上の成分である、請求項２５に記載の方法。
27. 前記工程ｂ）のｐＨがｐＨ６．８以上ｐＨ７．８以下である、請求項２５または２６に記載の方法。