CN106038589A

CN106038589A - 医用溶液用浓缩物、其制造以及其应用

Info

Publication number: CN106038589A
Application number: CN201610657407.0A
Authority: CN
Inventors: T·施维泽尔; T·费切特; P·马蒂斯
Original assignee: Fresenius Medical Care Deutschland GmbH
Current assignee: Fresenius Medical Care Deutschland GmbH
Priority date: 2010-08-18
Filing date: 2011-08-17
Publication date: 2016-10-26
Also published as: TW201219042A; CN103068397B; JP5807064B2; CA2807753C; EP2605780B1; AU2011290707A1; CN103068397A; BR112013003723B1; US20130134357A1; AU2011290707B2; WO2012022775A1; KR101771039B1; US9249345B2; RU2013105217A; RU2613894C2; CA2807753A1; TWI551290B; BR112013003723A2; JP2013535512A; AR082711A1

Abstract

本发明涉及一种医用溶液用浓缩物、其制造以及其应用。具体而言，本发明涉及用于制造医用溶液、更具体而言为透析溶液的新型干燥浓缩物，其包含电解质组分、缓冲剂组分和渗透剂，该浓缩物包含碳酸镁而非氯化镁。碳酸镁作为电解质的应用可防止浆体形成。将无水葡萄糖用作渗透剂，并且可选地使此渗透剂与其他组分在空间上分隔，还可以避免浓缩物产生结块。通过将碳酸氢钠缓冲剂组分和氯化钠填充在一起并与其他全部组分隔离，可以进一步改善结块的产生。该浓缩物特别适合用于多室袋系统。该浓缩物因良好的溶解能力和改善的存储稳定性而是值得注意的。

Description

医用溶液用浓缩物、其制造以及其应用

本申请是申请日为2011年08月17日的PCT国际申请PCT/EP2011/064180的分案申请，原申请为发明专利申请，进入国家阶段的申请号为201180039534.X，名称为“医用溶液用浓缩物、其制造以及其在透析中的应用”。

技术领域

本发明涉及改进的医用溶液用浓缩物、其制造方法及其在透析中的应用。

背景技术

透析溶液通常在治疗中心的中央设施中制造，通过管道系统转移至各治疗站。作为另一选择，治疗中心利用大体积储罐，所制备的透析溶液从该储罐导引至治疗站。这种用于透析溶液的中央供给设施在其维护及整个设备的消毒方面是有问题的。虽然这些困难可以得到可靠控制，但是会导致不必要的花费。

中央供给透析溶液的缺点还在于其制造缺乏个体化，因为个别患者的需求无法通过在治疗过程中应用具有定制组成的透析溶液得到满足。

因此，在治疗站由初始浓缩物直接制造透析溶液变得越来越常见。这具有以下优点：能够以最小花费由少量浓缩物制造大量治疗即用型溶液，并能够针对个体控制溶液的组成。治疗站或靠近治疗站的水源和反渗透(RO)系统是所需的唯一附加部件。

使用常规的生理可接受的酸性组分(如盐酸或乙酸)需要浓缩物为液体形式。液体形式的浓缩物可以容易地通过机器给药，因此可以针对个体容易地进行溶液组成的调整。更具体而言，组成在透析治疗过程中还可以改变，以在个案中提供可能的治疗优势。

已知的溶液浓缩物的缺点在于，在制造设备中生产液体形式及其运输需要花费物力，而在固体初始浓缩物的情形中不需要花费物力。首先，通常用于液体浓缩物的容器系统必须表现出某些性质。例如，这些容器系统必须表现出合适的跌落抗性，必须确保浓缩物的存储稳定性，并且容器材料需要表现出适当的抗弯稳定性。其次，液体浓缩物(其例如以125倍浓缩)包含高浓度的酸，造成酸性较高，即pH值在pH 0～pH 1范围内。这种浓缩物必须被认为是危险材料，其务必得到专业地操作，并在发生事故、泄露等时得到特别照顾。

已经进行尝试来避免使用液体浓缩物并提供固体形式的浓缩物。然而，付出相当大的努力后却仅实现了终透析溶液的个体化。可以制造出具有不同组成的各种初始干燥浓缩物，其可适于个体应用。例如，需要改变钾成分，以提供为满足不同患者需要而定制的具有不同钾浓度的透析溶液。

干燥浓缩物对于生产透析批次料(batch)而言值得特别注意。此处，在一个溶解工序中制造全部体积的透析溶液并提供用于透析。

用于制造透析溶液的常见组分为氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化钾、碳酸氢钠、葡萄糖和生理可接受的酸，如盐酸、乙酸或柠檬酸。在固体制剂的情形中，只有固体酸可能作为酸性组分。通常，液体酸可以部分溶解浓缩物，生成一种不同的剂型，也就是浆体(具有高固体含量的悬浮液)。

各组分的结合可以导致物理/化学上不相容，使得浓缩物的溶解行为可能劣化并破坏存储稳定性。

例如，现有技术已知，通常用作渗透剂的葡萄糖在与如柠檬酸或碳酸氢钠等浓缩物的其他组分一起储存时不稳定。不过，葡萄糖在较低浓度下具有高渗透性并且耐受性良好。使用葡萄糖的特别优点在于，与潜在地可用作渗透剂的其他赋形剂相比，其价格较低。

现有技术中已知多种方案避免干燥浓缩物中葡萄糖与其他组分之间的相互作用。

EP 1 192 960 B1、EP 1 192 961 B1、JP 200823958、EP 1 086 700 B1和EP 1059 083 B1描述了干燥浓缩物，其中将粒料形成为多层的制造透析液所需的组分。葡萄糖层或一层内的葡萄糖区域通过分隔层与其他组分隔开，以避免化学相互作用和/或葡萄糖降解。分隔层例如由氯化钠构成。

然而，这种粒料的缺点在于，葡萄糖与氯化钠接触，这可导致在长时间存储之后发生结块。结块是粒料或者丸剂或片剂形式的物质中的一次粉末状物质的聚结形成过程。结块在部分溶解或其他扩散现象的过程中随着颗粒结合和粘接在一起而发生。结块受水和热的影响而得以促进。

此外，所需的电解质组分氯化镁和氯化钙是吸湿性的，并具有与其结合水部分地形成浆体的倾向。浆体包含固体和一起溶解在液相中的赋形剂。这种混合物的固体含量高至其外观由泥状或糊状粘度所主导。

为了稳定存储干燥浓缩物，JP 3589489B2 和EP 1 458 433 A1提出在一个容器内提供多层透析溶液所需的组分，其中，将葡萄糖与氯化钠分隔层一起设置得以与另一可能相互作用的层(例如碳酸氢钠)分隔。然而，由氯化镁和氯化钙组分的吸湿性造成的浆体形成的问题未得到处理，并且葡萄糖和氯化钠结块的问题也未得到解决。

JP 2001340423 A2提出将葡萄糖与其他组分分隔储存，以避免葡萄糖结块或者避免葡萄糖与其他组分相互作用而降解。然而，由电解质组分氯化镁和氯化钙所造成的浆体形成问题依然存在。

发明内容

本发明的一个方面是提供一种浓缩物，所述浓缩物是存储稳定的，并且可避免上述一个或多个问题。

本发明的这一方面由如下方面表征。

在该方面中，提供了一种用于制造医用溶液的浓缩物，其特征在于，所述浓缩物包含a)碳酸镁和/或b)无水氯化钙。

本发明这一方面的具体实施方式由以下方面表征。

在一个实施方式中，所述浓缩物包含至少一种电解质组分、至少一种渗透性组分和至少一种缓冲剂组分。

在一个实施方式中，所述碳酸镁为4MgCO₃·Mg(OH)₂·5H₂O。

在一个实施方式中，所述浓缩物包含无水氯化钙。

在一个实施方式中，所述浓缩物包含生理可接受的酸，其优选选自由柠檬酸、苹果酸、富马酸、异柠檬酸、琥珀酸和草酸组成的组。

在一个实施方式中，所述浓缩物包含氯化钾。

在一个实施方式中，所述浓缩物包含葡萄糖。

在一个实施方式中，将所述葡萄糖提供为所述浓缩物的单独部分。

在一个实施方式中，所述浓缩物包含碳酸氢钠。

在一个实施方式中，将所述碳酸氢钠被提供为所述浓缩物的单独部分。

在一个实施方式中，所述浓缩物包含至少三个在空间上分隔的部分，其中第一部分包含本发明这一方面所述的浓缩物。

在一个实施方式中，第二部分包含葡萄糖。

在一个实施方式中，第三部分包含碳酸氢钠。

在一个实施方式中，所述浓缩物包含至少三个在空间上分隔的部分，其中第一部分包含本发明这一方面所述的浓缩物，第二部分包含葡萄糖，且第三部分包含碳酸氢钠。

在一个实施方式中，所述葡萄糖为无水葡萄糖。

在一个实施方式中，氯化钠与所述碳酸氢钠一起作为所述浓缩物的单独部分存在。

在一个实施方式中，所述生理可接受的酸为柠檬酸。

在一个实施方式中，所述浓缩物以干燥形式存在。

在一个实施方式中，所述浓缩物基本上不含氯化镁。

本发明的“浓缩物”为可溶于水性介质中的组分，优选为适于用作医用溶液(优选作为在添加水性介质时即为透析液)的组分的组合物。浓缩物优选以干燥形式(即，作为干燥浓缩物)提供。浓缩物还可以以液体、半固体或糊状形式使用，条件是浓缩物的稳定性、溶解过程中的稀释、与浓缩物容器的相互作用和品质控制不受不良影响。考虑到在浓缩物容器(例如，多室容器系统)中制造用的干燥浓缩物的给料和施用，优选的是自由流动的浓缩物。无法规定此类干燥浓缩物的均一水含量，因为该含量取决于浓缩物的组分的确切组成。然而，水含量不应太高，以致于在浓缩物容器中制造或存储之前或过程中发生结块。在一个优选实施方式中，将塑料容器用作浓缩物容器，由此对于制造过程以及在浓缩物容器中存储而言，优选的是自由流动的干燥浓缩物。

优选的浓缩物包含多种组分，例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、12及至多20种组分，但通常为7、8或9种组分。术语“浓缩物”并不一定指存在于最终的即用型医用溶液中的全部所有组分。相反，可以向浓缩物添加其他组分，这些组分与浓缩物和水一起产生即用型医用溶液。优选的是，浓缩物包含选自由缓冲剂组分、电解质组分和渗透性组分组成的组中的至少一种组分。在一个特别优选的实施方式中，浓缩物包含至少一种缓冲剂组分、至少一种电解质组分和至少一种渗透性组分。

浓缩物中包含的组分可以是透析溶液的所有常见组分，例如，缓冲剂组分，如碳酸氢钠、乳酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、TRIS(三(羟基甲基)氨基甲烷)、氨基酸或肽或者本领域技术人员所熟悉的其他缓冲剂组分；渗透性组分，如葡萄糖、葡萄糖聚合物(如麦芽糖糊精或艾考糊精、环糊精和改性淀粉)、多元醇、果糖、氨基酸、肽、蛋白质、氨基糖、甘油、N-乙酰葡糖胺等；电解质组分，如氯化钠、氯化钾、氯化钙或氯化镁等。此外，还可以包含生理可接受的酸，由此确定可使用固体柠檬酸并因而优选固体柠檬酸。柠檬酸的优点基于容易获得所需的药物纯度。此外，柠檬酸具有抗凝血作用，因此可以防止在血液接触区(例如，在透析过滤器内)发生凝血。可选的是，还可以包含其他组分。这些组分优选与药典(例如，欧洲药典)的品质要求相一致。确切的组成和量比可以视具体应用而不同。

用于由浓缩物制造医用溶液的水性介质通常为水，优选为反渗透(RO)水。但是，还可以使用本领域技术人员熟悉的任何其他可接受的水性介质，例如蒸馏物，或者在添加到其余的本发明的浓缩物组分中时即可产生终医用溶液的部分溶液。优选的是，终溶液为透析液。

本发明的浓缩物组分可以作为一种混合物提供。不过，优选的是，各组分在独立隔室中(例如，在2个以上独立隔室中，优选在3或4个以上独立隔室中)单独提供。本发明的“隔室”是指组分的空间分隔。在一个特别优选的实施方式中，利用分隔为多个腔室的容器(多室容器)形成此类隔室，由此隔室优选通过剥离接缝(peel seams)(膜之间的密封连接，所述膜可以在不会造成膜破裂或多层膜分层的情况下分离)而彼此分隔。

在用水填充该多室容器时，剥离接缝即刻发生分离，并且隔室释放出因注入水而溶解的组分。该溶解方法的原理已经描述于WO 2007/144427 A2和JP 7299134 A2中。对于浓缩物的溶解过程，可以在单一的存储容器中和在多室容器系统中进行，重要的都是浓缩物组分以可迅速与水混合的干燥形式提供。任何先前形成的结块产品都会妨碍组分在可接受的时间范围内溶解。另外，浆体的形成会导致容器膜的成分(例如，PVC、PET、增塑剂、粘合层)洗脱进入浆体团块(slurry mass)中并污染浓缩物。另外，在浆体形成之后，将不能进行对浓缩物隔室的完整性的简易光学检查(例如对于膜材料中由带棱粒料所导致的裂纹的光学检查)。

当浓缩物组分单独提供在不同的独立隔室中时，必须使各组分相互结合。吸湿性和非吸湿性组分以及酸性和碱性组分的结合代表了相当大的挑战。起初以下述方案进行各组分结合的各种实验：

电解质隔室“A”：	氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、柠檬酸
		葡萄糖隔室“B”：	葡萄糖
碳酸氢盐隔室“C”：	氯化钠、碳酸氢钠

然而，发现如上所列出的将粉末形式或粒料状形式的组分分隔在三个以上的隔室中出现了其他问题，但这些问题可通过本发明解决。

首先，发现所需的电解质组分氯化镁(MgCl₂·6H₂O)和氯化钙(CaCl₂·2H₂O)的吸湿性造成大量水被吸收进入电解质隔室“A”中。这种作用可以归因于在一次包装时外部水的吸收，以及该盐通过其结晶水的溶解。

所述水吸收是非常成问题的，因为其将造成浓缩物的物理化学变化，并带来若干后果。首先，浓缩物的溶解行为因固体向半固体聚结态的转变而改变。另外，组分与一次包装物之间可能发生相互作用。潮湿的组分可以导致包装材料的成分洗脱进入这些组分中。此外，因粒料尺寸变化(例如由晶体生长造成)而发生一次包装的膜损坏。如果使用多室容器，则可能因液体通过包装材料从电解质隔室“A”转移至其他隔室中而出现其他问题，这随后会造成这些其他隔室中的组分发生物理化学变化。例如，水分渗透进入碳酸氢盐隔室“C”中会导致碳酸氢钠转化为碳酸钠。所释放的CO₂会对终溶液的pH产生不利影响。

因为浓缩物组分会因上述变化而不再以干燥固体状态提供在所有隔室中，所以会因浓缩物的光学外观变化引起另一问题。这将给使用者带来不确定性，因为其不能容易地判断产品是否有缺陷(例如，如果一个或多个隔室的组分为半固体)。

本发明通过使用下述方法解决了吸湿性组分的水吸收问题，即提供一种浓缩物，所述浓缩物中用碳酸镁替换组分氯化镁(MgCl₂·6H₂O)。

具体而言，本发明人惊讶地发现，使用碳酸镁代替氯化镁获得了吸湿性较低且稳定性较高的浓缩物。由此防止了浆体的形成。这将改进溶解行为，并方便浓缩物的给用。由此防止了水分渗透至浓缩物的其他组分以及渗透至其他隔室中存在的那些组分。因此，这些组分将在化学和物理上保持不变，因为上述化学反应无一发生。同样，还避免了一次包装物的成分向灌装材料(bulk material)中的迁移。在一个优选实施方式中，使用的是碱式碳酸镁(4MgCO₃·Mg(OH)₂·5H₂O)。

在本发明的另一个方面中，提供了一种浓缩物，其中，除用碳酸镁替换氯化镁(MgCl₂·6H₂O)之外，还替换了氯化钙(CaCl₂·2H₂O)。根据本发明，使用无水氯化钙(CaCl₂)来代替式CaCl₂·2H₂O的氯化钙(通常使用)。无水氯化钙的使用防止了其在约30℃的温度以上溶解在其自带的结合水中。碱式碳酸镁与无水氯化钙的结合可以最有效地防止水吸收进入干燥浓缩物中。

在本发明的一个特别优选的实施方式中，本发明的浓缩物提供在多室容器系统中。当在此类多室容器中使用本发明的浓缩物时，将组分碳酸镁(优选碱式碳酸镁)和氯化钙(优选其无水形式)一起提供在电解质隔室“A”中，电解质隔室“A”将基本上不含氯化镁，即，MgCl₂的量应当低于所用镁盐的5重量％，优选低于4重量％、3重量％、2重量％、1重量％、0.5重量％或0.1重量％。

除碳酸镁和氯化钙两种组分之外，电解质隔室“A”优选还包含一种或多种生理可接受的酸，如柠檬酸和/或本领域已知的其他生理可接受的固体酸，例如苹果酸、富马酸、异柠檬酸、琥珀酸或草酸。另外，可以存在氯化钾。

组分的结块会导致另一问题。组分的结块会造成组分的溶解延迟、不均质或者块粒形成。在容器(袋)系统的情形中，结块还可能造成膜损坏，这会导致整个系统的泄露。

现在已经发现，通过使用无水葡萄糖形式的葡萄糖，或者通过将葡萄糖以与其他组分空间分隔的方式提供在例如隔室“B”中，将减轻甚至防止组分的结块。在一个优选实施方式中，将葡萄糖以与其他组分空间分隔的方式提供在例如隔室“B”中，并以无水葡萄糖的形式提供。

在本发明的另一个方面中，将氯化钠和碳酸氢钠两种组分以与其他全部组分分隔的方式提供在例如碳酸氢盐隔室“C”中，碳酸氢盐隔室“C”仅包含这两种盐而不包含其他组分。结果，可以防止在该隔室中的结块，并且可进一步改善浓缩物的溶解行为和存储稳定性。

下表中示意地显示了本发明的示例性浓缩物：

本发明的浓缩物的各组分可以以下列量提供。各成分组成可以视体外血液净化处理的具体形式或医用溶液的种类和具体用途而不同。浓缩物的组成可以以不同方式改变，以获得落入下述组成范围的工作溶液：

Ca²⁺：0～2mmol/l，例如，1.0mmol/l；0.8mmol/l；1.2mmol/l；1.5mmol/l；1.7mmol/l；0.5mmol/l；0.1mmol/l或0.3～1.7mmol/l；0.5～1.5mmol/l；0.8～1.3mmol/l

K⁺：0～130mmol/l，例如，1mmol/l；2mmol/l；3mmol/l；4mmol/l；1.5mmol/l；2.5mmol/l；3.5mmol/l；4.5mmol/l或0～5mmol/l；1～4mmol/l；1.5～3.5mmol/l；2～3mmol/l

HCO₃ ^-：5～40mmol/l，例如，22mmol/l；24mmol/l；25mmol/l；26mmol/l；27mmol/l；28mmol/l；29mmol/l；30mmol/l；31mmol/l；32mmol/l；33mmol/l；34mmol/l；35mmol/l；36mmol/l；37mmol/l；38mmol/l；39mmol/l或22～38mmol/l；24～36mmol/l；25～33mmol/l；28～34mmol/l；30～37mmol/l

Na⁺：10～150mmol/l，例如，113mmol/l；118mmol/l；123mmol/l；125mmol/l；125.5mmol/l；126mmol/l；128mmol/l；130mmol/l；132mmol/l；134mmol/l；138mmol/l；140mmol/l；145mmol/l；148mmol/l；115～130mmol/l；120～128mmol/l；124～128mmol/l；120～135mmol/l；125～135mmol/l；130～140mmol/l

Mg²⁺：0～5mmol/l；0.1mmol/l；0.3mmol/l；0.6mmol/l；0.8mmol/l或0.1～0.8mmol/l；0.3～0.7mmol/l；0.5～0.75mmol/l

Cl^-：10～60mmol/l,100～140mmol/l

柠檬酸：0～5mmol/l，例如，1mmol/l；2mmol/l；3mmol/l；4mmol/l；5mmol/l或0.8～1.5mmol/l；0.3～2mmol/l；0.4～4mmol/l；0.8～3mmol/l；1～2.5mmol/l

葡萄糖：0～250mmol/l，例如，5.55mmol/l；83mmol/l或0～10mmol/l；60～100mmol/l

pH：pH＝6.8～7.8；优选pH＝7～7.6；最优选pH＝7.3或pH＝7.4。

生理可接受的酸通常以超过0.5mmol存在(相对于碳酸镁的初重而言)。本领域技术人员可以根据其常规知识及考虑个体患者数据或个体预期目的来选择浓缩物各组分的确切量，以获得所需的医用溶液。

在本发明的浓缩物中使用碱式碳酸镁(4MgCO₃·Mg(OH)₂·4H₂O)来制造医用溶液需要特定的溶解工序，因为碱式碳酸镁仅容易溶解于酸性介质中。例如在pH≤4，如pH＝3时在溶解过程中可提供足够的溶解性。通常，溶解过程不应在pH高于4下进行，以避免任何残留的不溶块粒。在本发明的一个实施方式中，干燥碱式碳酸镁与生理可接受的固体酸提供在一起。注入水或适用于制造医用溶液的水性介质来生成足够的酸性pH，使得碱式碳酸镁根据以下反应方案溶解，并形成“酸性碱溶液”：

4MgCO₃·2Mg(OH)₂·5H₂O+12H⁺→6Mg²⁺+4CO₂+13H₂O

当透析溶液或血代替溶液的制造是在多室容器系统的帮助下进行时，优选在后继步骤中将葡萄糖以溶解或部分溶解的形式或者直接作为干燥浓缩物由葡萄糖隔室“B”添加至上述酸性碱溶液中。作为另一选择，隔室“A”(电解质隔室)和“B”(葡萄糖隔室)的干燥组分可以先结合，然后溶解于水性稀释介质中。

在另一步骤中，将一种或多种缓冲剂组分或者包含一种或多种缓冲剂组分的隔室“C”(碳酸氢盐隔室)的浓缩物以部分溶解的方式或者直接添加至先前形成的“酸性碱溶液”(即添加至碳酸镁的酸性溶液)中，或者添加至包含碳酸镁和生理可接受的酸的电解质隔室“A”的浓缩物和稀释剂的酸性混合物中，或者添加至来自隔室“A”和“B”的浓缩物和稀释剂的混合物中，使得溶液的pH>4，优选pH为6～8，且最优选pH为6.8～7.8的范围。“酸性碱溶液”的组分并不必须完全溶解。优选的是，当加入来自隔室“C”的浓缩物时，碱式碳酸镁已经溶解。由于碳酸氢盐在酸性pH范围中溶解，因而该过程将产生CO₂：

NaHCO₃+H⁺→Na⁺+H₂O+CO₂

必须考虑在用于溶解的装置中借助合适的设备来处理这种CO₂的产生。优选的是，应当使用通风系统，通过该通风系统可以排出多余的CO₂。

本发明的浓缩物可用于例如制造医用溶液。医用溶液优选为透析溶液，例如血液透析溶液或腹膜透析溶液；或者为血代替溶液，例如血液过滤溶液。

附图说明

图1描绘了现有技术中常规干燥浓缩物的水吸收和结块行为。

图2描绘了分别具有阻气膜(◆)或透气膜材料(●)并含有浓缩物的浓缩物容器在40℃和相对湿度为75％时的重量增加，所述浓缩物包含氯化钠、KCl、CaCl₂、MgCl₂和柠檬酸。

图3描绘了由葡萄糖·H₂O/氯化钠构成的且最初为粉末形式的常规浓缩物在暴露于40℃且75％相对湿度的人工气候室中时发生结块的行为。

图4描绘了氯化镁经水吸收并溶解于其结晶水中而液化的行为。

图5描绘了分别含有MgCl₂·6H₂O(■)和4MgCO₃·Mg(OH)₂·5H₂O(◆)的不具有阻气性的浓缩物容器中的水吸收；横坐标上绘制的是时间(周)；纵坐标上绘制的是水含量(重量％)。

具体实施方式

下面将参照附图和下列实施例更详细地描述本发明。

实施例1：

本发明的示例性浓缩物组成如下：

在用MgCO₃替换MgCl₂及使用无水物质之前常用批次料容器(袋)的组成和浓度(比较例)：

本发明的浓缩物优选提供在上述多室容器系统中。发现上列本发明的浓缩物未显示出水吸收、成浆和结块。新型浓缩物组合物的稳定性测试显示出稳定性优异的均一溶液。

实施例2

使用两种不同浓缩物容器评价电解质隔室“A”中的水吸收，其中一个容器由阻气膜制造，而另一个容器由透气膜材料制造。浓缩物由常规成分构成：

·氯化钠

·具有结晶水的氯化镁，MgCl₂·6H₂O

·具有结晶水的氯化钙，CaCl₂·2H₂O

·氯化钾，KCl

·柠檬酸，C₆H₈O₇

将密封的容器存储在40℃和相对湿度为75％的人工气候室中，并以固定间隔称重。容器重量的增加可以归因于水蒸汽的渗透性和所致的浓缩物中的水吸收。如所预期的，与具有阻气性的膜相比，透气膜引起浓缩物容器的重量增加更快且更大(参见图2)。

透气膜使用以下原料制成：

·聚丙烯，-PP-

·聚乙烯，-PE-

·苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯嵌段共聚物，-SEBS-

不透气膜还含有由二氧化硅制成的陶瓷阻挡层。

在相同条件下，还对由葡萄糖·H₂O/氯化钠或者NaHCO₃/氯化钠构成的浓缩物进行测试，以测试具有阻气膜或具有透气膜材料的浓缩物容器(袋)中的水吸收。

葡萄糖·H₂O/氯化钠浓缩物容器显示了结块行为。

在NaHCO₃/氯化钠浓缩物的情形中，未发现明显的水吸收。

这些结果表明，使用阻挡膜降低了水吸收，但未完全防止这种吸收。通过将NaHCO₃/氯化钠单独提供在不具有本发明其他组分的隔室中，可以防止水吸收和结块。

实施例3：

使用两种浓缩物容器测试常规干燥浓缩物的水吸收和结块行为，所述两种容器分别具有或不具有阻气性，并各自包含以下浓缩物组分：

·具有结晶水的葡萄糖，C₆H₁₂O₆·H₂O

·具有结晶水的氯化镁，MgCl₂·6H₂O

·具有结晶水的氯化钙，CaCl₂·2H₂O

·氯化钾，KCl

·柠檬酸，C₆H₈O₇

图1的左侧描绘了由不具有明显阻气性的膜材料构成的容器。使用聚丙烯(-PP-)、聚乙烯(-PE-)、苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯嵌段共聚物(-SEBS-)制造所述膜。图1右侧所示的容器包含相同的材料。此外，该膜还包含二氧化硅的阻气层。根据DIN 53380–第4部分测得所述膜对CO₂的透气性低于20cm³/(m²·d·bar)。使容器在40℃和相对湿度为75％的人工气候室中存储两周。在这两种情形中均观察到结块；另外，还观察到棕色色污(discolouration)，其可能表示葡萄糖已降解。图1中显示了在上述条件下2周后两种浓缩物容器中的组分结块。

实施例4：

对包含本发明的组分的浓缩物相对于包含常规组分的浓缩物的稳定性进行测试。如图3所示，由葡萄糖·H₂O/氯化钠构成的且最初为粉末形式(图3左侧，T＝0个月)的常规浓缩物在浓缩物容器暴露于40℃且75％相对湿度的人工气候室中时发生结块(如图3右侧的描绘，T＝6个月)。据推断，葡萄糖的结晶水与氯化钠引起结块。另外，由于氯化钠表现出一定的吸湿性，因此也不能排除水蒸汽通过膜的迁移。

相反，其他实验显示，在相同测试条件下本发明的无水葡萄糖未促进结块，因而其对于多组分干燥浓缩组合物而言是特别有用的。

实施例5：

在40℃和相对湿度为75％的人工气候室中将MgCl₂·6H₂O存储于透气性浓缩物容器中。氯化镁经水吸收并溶解于其结晶水中而液化(再参见图4：左侧画面显示了在时间T＝0时的初始粉末状MgCl₂·6H₂O组分；右侧画面显示了暴露于上述条件下6个月后的液化MgCl₂·6H₂O)。

实施例6：

将分别包含MgCl₂·6H₂O或碱式碳酸镁4MgCO₃·Mg(OH)₂·5H₂O的不具有阻气性的浓缩物容器中的水吸收进行比较。浓缩物容器各自在人工气候室中于40℃和75％相对湿度暴露数周。在6个月的时间中碱式碳酸镁未吸收任何水分，而使用氯化镁时则观察到了明显的水吸收。再参照图5，即使在40℃和75％相对湿度下于约26周后也没有水吸收进含有碱式碳酸镁的容器中，而在相同的时间后，含有MgCl₂·6H₂O的浓缩物容器中吸收的水为约24％。

Claims

1.一种用于制造医用溶液的干燥形式的浓缩物，其特征在于，所述浓缩物包含a)碳酸镁和/或b)无水氯化钙。

2.如权利要求1所述的浓缩物，其特征在于，所述浓缩物包含至少一种电解质组分、至少一种渗透性组分和至少一种缓冲剂组分。

3.如权利要求1或2所述的浓缩物，其中，所述碳酸镁为4MgCO₃·Mg(OH)₂·5H₂O。

4.如权利要求1～3中任一项所述的浓缩物，其中，所述浓缩物包含无水氯化钙。

5.如权利要求1～4中任一项所述的浓缩物，其中，所述浓缩物包含生理可接受的酸，其优选选自由柠檬酸、苹果酸、富马酸、异柠檬酸、琥珀酸和草酸组成的组。

6.如权利要求1～5中任一项所述的浓缩物，其中，所述浓缩物包含氯化钾。

7.如权利要求1～6中任一项所述的浓缩物，其中，所述浓缩物包含葡萄糖。

8.如权利要求7所述的浓缩物，其中，将所述葡萄糖提供为所述浓缩物的单独部分。

9.如权利要求1～8中任一项所述的浓缩物，其中，所述浓缩物包含碳酸氢钠。

10.如权利要求1～9中任一项所述的浓缩物，其中，将所述碳酸氢钠提供为所述浓缩物的单独部分。

11.如权利要求1～10中任一项所述的浓缩物，其中，所述浓缩物包含至少三个在空间上分隔的部分，其中第一部分包含权利要求1～5中任一项所述的浓缩物。

12.如权利要求11所述的浓缩物，其中，第二部分包含葡萄糖。

13.如权利要求11或12所述的浓缩物，其中，第三部分包含碳酸氢钠。

14.如权利要求1～13中任一项所述的浓缩物，其中，所述浓缩物包含至少三个在空间上分隔的部分，其中第一部分包含权利要求1～5中任一项所述的浓缩物，第二部分包含葡萄糖，且第三部分包含碳酸氢钠。

15.如权利要求7～14中任一项所述的浓缩物，其中，所述葡萄糖为无水葡萄糖。

16.如权利要求10～15中任一项所述的浓缩物，其中，氯化钠与所述碳酸氢钠一起作为所述浓缩物的单独部分存在。

17.如权利要求5～16中任一项所述的浓缩物，其中，所述生理可接受的酸为柠檬酸。

18.如权利要求1～17中任一项所述的浓缩物，其中，所述浓缩物基本上不含氯化镁。

19.权利要求1～18中任一项所述的浓缩物在制造医用溶液中的应用。

20.如权利要求1～18中任一项所述的浓缩物，或者如权利要求19所述的应用，其中，所述医用溶液为透析溶液或血代替溶液。

21.如权利要求1～18中任一项所述的浓缩物，或者如权利要求19所述的应用，其中，所述医用溶液为血液透析溶液或腹膜透析溶液。

22.碳酸镁在制造透析用干燥形式浓缩物中的应用，所述碳酸镁优选4MgCO₃·Mg(OH)₂·5H₂O。

23.如权利要求22所述的应用，其中，所述浓缩物包含无水氯化钙。

24.如权利要求22所述的应用，其中，所述透析是血液透析或腹膜透析。

25.一种多室容器，所述容器包含权利要求1～18中任一项所述的浓缩物。

26.一种基于权利要求1～18中任一项所述的浓缩物制造医用溶液的方法，其中：

步骤a)：使所述碳酸镁或所述浓缩物的包含碳酸镁的部分在pH≤4下溶解；和

步骤b)：使缓冲剂组分或所述浓缩物的包含缓冲剂组分的部分添加至步骤a)中获得的溶液中以实现pH>4。

27.如权利要求26所述的方法，其中，所述缓冲剂组分为包括乳酸盐、乙酸盐、丙酮酸盐、碳酸氢钠或柠檬酸盐的一种或多种组分。

28.如权利要求26或27所述的方法，其中，所述步骤b)中的pH为6.8～7.8。

29.如权利要求26～28中任一项所述的方法，其中，所述医用溶液为血液透析溶液或腹膜透析溶液。