KR20130098343A - 의약 용액의 제조를 위한 농축물, 그의 제조방법 및 투석에 있어서의 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 의약 용액, 특히 투석액의 제조를 위한 전해질 성분, 버퍼 성분 및 삼투압 제제를 포함하는 신규의 건조 농축물에 관한 것이다. 상기 농축물은 염화마그네슘 대신에 탄산마그네슘을 포함한다. 전해질로서 탄산마그네슘을 사용함으로써 슬러리 형성을 방지할 수 있다. 삼투압 제제로서 무수 글루코스를 제공하고, 이러한 삼투압 제제를 다른 성분과 임의적으로 공간적으로 분리시킴으로써, 추가적으로 농축물이 케이킹되는 것을 방지할 수 있다. 버퍼 성분으로서 탄산수소나트륨과 염화나트륨을 다른 성분으로부터 분리하여 함께 제공함으로써 케이킹의 발생을 더욱 감소시킬 수 있다. 본 발명의 농축물은 멀티-챔버 컨테이터 백 시스템(multi-chamber container bag system)을 사용하는 것이 특히 적합하다. 본 발명의 농축물은 우수한 용해 동태 및 향상된 보관 안정성을 나타낸다.

Description

의약 용액의 제조를 위한 농축물, 그의 제조방법 및 투석에 있어서의 용도{concentrate for medical solutions, production thereof and use thereof in dialysis}

본 발명은 의약 용액의 제조를 위한 개선된 농축물, 그의 제조방법 및 투석에 있어서의 용도에 관한 것이다. 통상적으로 투석액은 치료 센터의 중앙 시설에서 생산되고 튜브 시스템을 통하여 개인 치료실까지 운반된다. 다르게는, 치료 센터는 투석액이 제조된 곳으로부터 치료실까지 큰 부피의 캐니스터를 이용한다. 이러한 투석액의 중앙 공급 설비는 전체 시설을 유지 보수하고 소독해야 하는 어려움이 있다. 이러한 어려움은 확실하게 관리될 수는 있지만 원하지 않는 비용이 뒤따른다.

투석액의 중앙 공급은 치료하는 동안 각 환자의 요구로서 개개인에 맞춘 투석액의 조성을 적용할 수 없기 때문에 투석액의 생산에 있어서의 개별화 부족이라는 난점이 있다.

따라서 치료실(treatment station)에서 최초의 농축물로부터 직접적으로 투석액을 생산하는 것이 점진적으로 흔해지고 있다. 이것은 최소의 노력으로 소량의 농축물로부터 치료에 바로 사용할 수 있는 다량의 용액을 생산하는 것이 가능하고 개개인에 맞추어 용액의 조성을 제어할 수 있다는 이점이 있다. 치료실 또는 치료실 근처의 수원(water source) 및 역삼투압(RO) 시스템이 유일하게 필요한 추가 구성요소(component)이다.

통상적으로 사용되는 염산 또는 아세트산과 같은 생리학적으로 허용 가능한 산성 성분의 사용은 액상의 농축물을 필요로 한다. 액상의 농축물은 기기에 의하여 쉽게 사용량을 결정할 수 있어 개개인에 맞추어 용액의 조성을 조정할 수 있다. 특히, 투석하는 동안 조성을 변화시킬 수 있어 개개인의 케이스에 따라 가능한 치료적 이점을 제공한다.

공지된 농축액의 단점은 제조 시설에서 액체 형태로의 생산과 그의 운반에 초기의 고체 농축물의 경우에는 필요하지 않은 재원의 지출이 필요하다는 것이다. 첫째, 일반적으로 액체 농축물에 사용되는 컨테이너 시스템은 특정 성질을 나타내야 한다. 예를 들어, 수송 시 적절한 저항을 보여야 하고 농축물의 안정한 보관을 보장해야하며 컨테이너 물질은 적절한 버클링 안정성(buckling stability)을 보여야 한다. 둘째, 예를 들어, 125-배로 농축된 농축물과 같은 액체 농축물은 고농도의 산을 포함하여 pH 0 내지 pH 1의 범위의 pH 값을 갖는 강산성을 나타낸다. 이와 같은 농축물은 유해한 물질로서 전문적으로 다루어져야 하고 사고나 파손 등의 경우에 있어서 특별한 주의를 기울여야 한다.

때문에, 액체 농축물을 피하고 고체의 농축물을 제공하려는 시도가 있었다. 그러나, 최종 투석액의 개별화는 상당한 노력을 기울여야만 얻을 수 있다. 다른 조성의 다양한 건조 상태의 최초의 농축물을 제조하여 개개인의 사용에 맞게 조정할 수 있다. 예를 들어, 각기 다른 환자의 필요에 맞게 칼륨 농도가 다른 투석액을 제공하기 위하여 다양한 칼륨 성분을 사용할 수 있다.

건조 농축물은 투석 배치(dialysis batch)의 제조에 있어서 특히 흥미롭다. 여기에서, 한 단계의 용해 과정으로 전체 양의 투석액이 생산되어 투석을 위해 제공된다.

투석액의 제조를 위한 전형적인 성분은 염화마그네슘, 염화칼슘, 염화나트륨, 염화칼륨, 탄산수소나트륨, 글루코스; 및 염산, 아세트산 또는 시트르산과 같은 생리학적으로 허용 가능한 산이다. 고형의 경우, 산성 성분으로서 오직 고체산 만이 사용 가능하다. 일반적으로, 액체산은 농축물을 부분적으로 용해시켜 결과적으로는 다른 투여 형태, 즉, 슬러리(고체 성분이 다량 함유되어 있는 서스펜션)가 될 수도 있다 .

성분들의 배합은 물리적/화학적 부적합성을 야기하여 농축물의 용해 동태의 열화(deterioration)를 일으키고 보관의 안정성을 손상시킬 수 있다.

예를 들어, 삼투압 제제(osmotic agent)로서 통상적으로 사용되는 글루코스는 시트르산 또는 탄산수소나트륨과 같은 농축물의 다른 성분과 함께 보관할 때 안정하지 않다는 사실이 알려져 있다. 그러나, 글루코스는 상대적으로 낮은 농도에서 높은 오스몰 농도를 가지며 잘 용인된다. 글루코스를 사용하여 얻을 수 있는 이점은 삼투압 제제로서 사용 가능한 다른 첨가제에 비하여 글루코스가 상대적으로 저가라는 것이다.

건조 농축물 내의 글루코스 및 다른 성분 사이의 상호작용을 피하기 위한 다양한 제안이 있었다.

EP 1 192 960 B1, EP 1 192 961 B1, JP 200823958, EP 1 086 700 B1 및 EP 1 059 083 B1은 투석액 제조에 필요한 성분의 다층으로서, 과립이 형성되어 있는 건조 농축물을 개시한다. 글루코스 층, 또는 층 내 글루코스가 있는 부분은 화학적 상호작용 및/또는 글루코스의 분해를 막기 위하여 분리층에 의해 다른 성분으로부터 분리된다. 분리층은, 예를 들어, 염화나트륨으로 구성된다.

그러나, 이러한 과립의 단점은 장기간 보관한 후에 글루코스가 염화나트륨과 접촉하여 케이킹(caking)을 일으킬 수 있다는 것이다. 케이킹은 주로 가루 물질, 과립, 펠렛 또는 정제 내의 물질의 덩어리가 형성되는 과정이다. 케이킹은 부분적 용해 과정 또는 다른 확산 과정에서 입자가 결합하고 서로 들러붙어 일어난다. 케이킹은 물 및 열의 영향에 의해 촉진된다.

게다가, 필요한 전해질 성분인 염화마그네슘 및 염화칼슘은 흡습성이 있고 그들의 수화수와 함께 부분적으로 슬러리를 형성하는 경향이 있다. 슬러리는 액체 상에 고체 및 용해된 첨가제를 나란히 포함한다. 이 같은 혼합물은 고체 함량이 높아서 걸쭉하거나 페이스트(pasty)상태의 점성에 의해 외관이 결정된다.

건조 농축물의 안정한 보관을 위해, JP 3589489 B2 및　EP 1 458 433 A1은 하나의 컨테이너 내에 다층으로 투석액에 필요한 성분을 제공하는 것을 제안하고 상기에서 글루코스는 다른 층, 예를 들어 탄산수소나트륨과 같이 상호작용이 가능한 층으로부터 분리하기 위하여 염화나트륨의 분리층과 함께 제공된다. 그러나, 염화마그네슘 및 염화칼슘 성분의 흡습성에 의해 야기되는 슬러리 형성의 문제는 해결되지 않았으며, 글루코스 및 염화나트륨의 케이킹 문제 또한 여전히 풀리지 않고 남아있다.

JP 2001340423 A2는 다른 성분과의 상호작용을 통한 글루코스의 케이킹 또는 분해를 피하기 위하여 글루코스를 다른 성분과 분리하여 보관할 것을 제안한다. 그러나, 전해질 성분인 염화마그네슘 및 염화칼슘에 의해 야기되는 슬러리 형성의 문제가 남아있다.

본 발명의 한 관점은 보관에 있어서 안정하고 상기에서 언급한 하나 또는 그 이상의 문제를 피하기 위한 농축물을 제공하는 것이다.

이러한 관점에서 본 발명은 청구항 1을 특징으로 한다. 본 발명의 구체예에서, 본 발명은 청구항 2 내지 19를 특징으로 한다.

본 발명에 따른 "농축물"은 수성 매질의 첨가에 따라 수성 매질 내에서 용해되는 성분, 바람직하게는 의약 용액, 바람직하게는 투석액으로 사용하기에 적합한 성분의 조성물이다. 상기 농축물은 바람직하게는 건조된 형태, 즉, 건조 농축물로서 제공된다. 농축물은 또한 농축물의 안정성, 용해 과정에서의 희석, 농축물 컨테이너와의 상호작용 및 품질 관리에 있어서 부정적인 영향을 미치지 않는 액체, 반-고체 또는 페이스트 형태로 사용될 수 있다. 예를 들어, 멀티-챔버 컨테이너 시스템과 같은 농축물 컨테이너의 제조를 위한 건조 농축물의 주입 및 적용과 관련하여, 자유-유동 농축물이 바람직하다. 농축물 조성물의 정확한 조성에 따라 수분 함량이 달라지기 때문에 건조 농축물의 균일한 수분 함량을 특정할 수 없다. 그러나, 수분 함량은 농축물 컨테이너의 보관 또는 제조 과정 전, 또는, 보관 또는 제조하는 동안에 케이킹이 일어날 정도로 매우 높아서는 안된다. 바람직한 구체예에서, 플라스틱 컨테이너가 농축물 컨테이너로 사용되는데, 이러한 농축물 컨테이너의 제조 과정 및 보관에 있어서 자유-유동 건조 농축물이 바람직하다.

통상적인 농축물은 다수의 성분, 예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12 내지 20가지의 성분을 포함한다. 일반적으로는 7, 8 또는 9가지의 성분을 포함한다. 용어 "농축물"은 최종 제품, 즉시 사용형 의약 용액에 존재하는 모든 성분의 전체를 의미하는 것은 아니다. 오히려, 농축물 및 물과 함께 즉시 사용형 의약 용액이 되는 다른 성분이 농축물에 추가로 포함될 수 있다. 바람직하게는, 농축물은 버퍼 성분, 전해질 성분 및 삼투성 성분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 성분을 포함한다. 특히 바람직한 구체예에서, 농축물은 적어도 하나의 버퍼 성분, 적어도 하나의 전해질 성분 및 적어도 하나의 삼투성 성분을 포함한다.

농축물에 포함되는 성분은 투석액의 전형적인 모든 성분, 예를 들어, 탄산수소나트륨, 락테이트, 피루베이트, 아세테이트, 시트레이트, TRIS (tris(hydroxymethyl)aminomethane), 아미노산 또는 펩타이드와 같은 버퍼 성분 또는 업계의 통상의 기술자에게 친숙한 다른 버퍼 성분; 글루코스, 말토덱스트린 또는 이코덱스트린과 같은 글루코스 폴리머, 사이클로덱스트린, 개질된 전분, 폴리올, 프럭토스, 아미노산, 펩타이드, 단백질, 아미노 슈가, 글리세롤, N-아세틸글루코사미드 등의 삼투성 성분; 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘 또는 염화마그네슘 등과 같은, 전해질 성분일 수 있다. 뿐만 아니라, 생리학적으로 허용 가능한 산이 포함될 수 있는데, 고체 시트르산의 사용이 확립되어 있으므로 바람직하다. 시트르산은 약학적으로 필요한 순도를 얻기에 용이하다는 점에 이점이 있다. 뿐만 아니라, 시트르산은 항-응고 작용이 있어, 혈액 접촉 부위, 예를 들어, 투석 필터 내의 응고를 방지할 수 있다. 임의적으로, 다른 성분이 포함될 수도 있다. 성분은 바람직하게는 약전(예를 들어, 유럽 약전)의 품질 요구사항에 부응해야 한다. 정확한 구성 및 양적 비율은 구체적인 적용에 따라 달라질 수 있다.

농축물로부터 의약 용액을 제조하기 위한 수성 매질은 일반적으로 물, 바람직하게는 역삼투식(RO) 물이다. 그러나, 통상의 기술자에게 친숙한 어떤 다른 허용 가능한 수성 매질, 예를 들어, 증류액, 또는 본 발명에 따른 잔존하는 농축물 성분에 부가되어 최종 의약 용액이 되는 부분 용액이 사용될 수도 있다. 바람직하게는, 최종 용액은 투석액이다.

본 발명에 따른 농축물 성분은 하나의 혼합물로 제공될 수도 있다. 바람직하게는, 그러나, 각각의 컴파트먼트, 예를 들어, 2 이상의 컴파트먼트, 바람직하게는 3, 4 또는 그 이상의 컴파트먼트에 다양한 성분이 분리되어 제공된다. 본 발명에 따른 "컴파트먼트"는 성분의 공간적인 구분이다. 특히 바람직한 구체예에서, 이와 같은 컴파트먼트는 멀티 챔버로 분리된 컨테이너(멀티-챔버 컨테이너)에 의해 형성되는데, 컴파트먼트는 바람직하게는 peel seams (필름 파손 또는 다층 필름의 층간 박리 없이 분리시킬 수 있는 필름 사이의 seal bonds)에 의해 하나로부터 다른 하나로 분리된다.

멀티-챔버 컨테이너를 물로 채우면, peel seams이 분리되고 컴파트먼트는 물의 유입에 의해 용해된 성분을 방출한다. 이 용해 방법의 원리는 WO 2007/144427 A2 및 JP 7299134 A2에 기술되어있다. 단일 저장 컨테이너 및 멀티-챔버 컨테이너 시스템에서, 농축물의 용해 과정을 위하여는 농축물 성분이 물과 함께 빨리 혼합될 수 있는 건조된 형태로 제공되는 것이 중요하다. 이전에 형성된 어떤 케이킹 산물이 허용 가능한 시간 이내의 성분의 용해를 막을 수도 있다. 게다가, 슬러리의 형성은 컨테이너 필름의 성분(예를 들어, PVC, PET, 가소제, 접착층)의 슬러리 덩어리로의 용출을 일으키고 농축물을 오염시킬 수도 있다. 또한, 슬러리 형성 후에는, 농축물 컴파트먼트 전체의 간단한 육안 검사, 예를 들어, 날 있는 과립에 의한 필름 물질 내의 크랙에 대한 육안 검사는 더이상 가능하지 않다.

개개의 다른 컴파트먼트에 농축물 성분이 각기 제공될 때, 다양한 성분을 다른 성분과 결합하는 것이 필요하다. 흡습성 및 비-흡습성 성분의 조합, 그리고 산 및 염기 성분의 조합은 상당히 어렵다. 각 성분을 조합하기 위한 다양한 실험이 다음에 따라 수행되었다:

그러나, 세 가지 또는 그 이상의 컴파트먼트에서 상기에 기재된 분말 형태 또는 과립 형태의 성분의 분할은 본 발명에 의해 해결된 문제의 원인이 된다고 알려졌다.

첫째, 필요한 전해질 성분인 염화마그네슘 (MgCI₂ x 6H₂O) 및 염화칼슘 (CaCl₂ x 2H₂O)의 흡습성 때문에 상당한 양의 수분이 전해질 컴파트먼트 "A"로 흡수된다고 알려졌다. 이러한 영향은 일차적 패키징을 통한 외부 수분의 흡수 및 그들 자신의 결정수에 의한 염의 용해 때문이다.

상기 수분의 흡수는 농축물의 물리화학적 변화를 일으키기 때문에 매우 문제된다. 첫째, 고체에서 반-고체 응집 상으로의 변화에 기인하여 농축물의 용해 동태가 변한다. 추가적으로, 성분 및 일차 패키징 사이의 상호작용이 일어날 수도 있다. 습윤 성분은 패키징 물질의 성분의 농축물로의 용출의 원인이 될 수도 있다. 게다가, 과립의 크기 변화, 예를 들어, 결정의 성장에 기인하여 일차 패키징 필름이 손상될 수 있다. 멀티-챔버 컨테이너를 사용하면, 패킹 물질을 통하여 전해질 컴파트먼트 "A"로부터 다른 컴파트먼트로 액체가 이동함에 의해 이들 다른 컴파트먼트의 성분의 물리화학적 변화를 일으키는 등의 다른 문제가 더 발생할 수도 있다. 예를 들어, 물이 중탄산염 컴파트먼트 "C"로 침투하여 탄산수소나트륨을 탄산나트륨으로 전환 시킬 수 있다. CO₂의 방출은 최종 용액의 pH에 부정적인 영향을 미칠 수 있다.

위에서 기술한 변화에 기인하여 모든 컴파트먼트 내에서 농축물 성분이 더이상 건조 및 고체 상태로 제공되지 않음으로써, 농축물의 육안상의 외관 변화에 의해 다른 문제가 발생한다. 이는 제품에 결함이 있는지, 손쉽게 만들 수 없는지 여부에 대한 결정에 있어서 사용자를 불확실하게 할 수 있다(예를 들어, 많은 컴파트먼트의 하나의 성분이 반-고체인 경우).

본 발명은 흡습성 성분에 의한 수분의 흡수 문제를 염화마그네슘 (MgCI₂ x 6H₂O)을 탄산마그네슘으로 교체하여 농축물에 제공함으로써 해결하고자 한다.

특히, 염화마그네슘 대신에 탄산마그네슘을 사용함으로써 흡습성을 감소시키고 농축물의 안정성을 높일 수 있음을 발견하였다. 그럼으로써 슬러리의 형성이 방지된다. 이는 용해 동태를 향상시키고 농축물의 투여를 촉진시킨다. 결과적으로, 수분이 농축물의 다른 성분, 또한 다른 컴파트먼트에 존재하는 성분으로 침투하는 것이 방지된다. 결론적으로, 위에서 언급한 어떤 화학적 반응도 일어나지 않음으로써, 이들 성분은 화학적 및 물리적으로 변화되지 않은 채 남아 있게 된다. 일차 패킹 성분의 벌크 물질로의 이동 또한 유사하게 방지된다. 바람직한 구체예에서, 알칼리 탄산마그네슘 (4MgCO₃ x Mg(OH)₂ x 5H₂O)이 사용된다.

본 발명의 다른 관점에서, 염화마그네슘 (MgCI₂ x 6H₂O) 을 탄산마그네슘으로 대체한 것에 더하여, 염화칼슘 (CaCl₂ x 2H₂O)을 대체한 농축물을 제공한다. 본 발명에 따르면 CaCl₂ x 2H₂O(통상적으로 사용되는)의 염화칼슘을 대신하여, 무수 염화칼슘 (CaCl₂)이 사용된다. 무수 염화칼슘의 적용은 약 30℃ 이상의 온도에서 염화칼슘 자체가 자신의 수화수에 용해되는 것을 막는다. 알칼리 탄산마그네슘 및 무수 염화칼슘을 조합함으로써 건조 농축물로 수분이 흡수되는 것이 효과적으로 방지된다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 농축물은 멀티-챔버 컨테이너 시스템에 제공된다. 본 발명에 따른 농축물이 멀티-챔버 컨테이너 등에 사용될 때, 탄산마그네슘, 바람직하게는 알칼리 탄산마그네슘 및 염화칼슘, 바람직하게는 무수 형태의 염화칼슘이 실질적으로 염화마그네슘이 없는, 즉, MgCl₂의 양이 사용된 마그네슘 염의 5wt% 미만인, 바람직하게는 4wt%, 3wt%, 2wt%, 1wt%, 0.5wt%, 또는 0.1wt% 미만인 전해질 컴파트먼트 "A"에 함께 제공된다.

전해질 컴파트먼트 "A"는 탄산마그네슘 및 염화칼슘의 두 가지 성분에 더하여, 바람직하게는 하나 또는 그 이상의, 예를 들어, 시트르산과 같은 생리학적으로 허용 가능한 산 및/또는 예를 들어, 말산, 푸마르산, 이소시트르산, 숙신산 또는 옥살산과 같은 공지의 다른 생리학적으로 허용 가능한 고체산을 포함한다. 또한, 염화칼륨이 존재할 수도 있다.

성분의 케이킹으로부터 다른 문제들이 발생한다. 성분의 케이킹에 의해 용해 지연, 성분의 불균등성 또는 입자 형성이 일어날 수도 있다. 컨테이너 (bag) 시스템의 경우에는, 케이킹이 전체 시스템의 누출을 일으킬 수 있는 필름 손상을 가져올 수도 있다.

무수 형태의 글루코스를 적용하거나 글루코스를 다른 성분과 분리하여, 예를 들어, 컴파트 먼트 "B"에 제공함으로써 성분의 케이킹 감소 및 방지가 가능함이 밝혀졌다. 바람직한 구체예에서, 글루코스는 다른 성분과 분리되어, 예를 들어, 컴파트먼트 "B"에 무수 형태로 제공된다.

본 발명의 다른 관점에서, 염화나트륨 및 탄산수소나트륨의 두 성분은 다른 모든 성분으로부터 분리되어 예를 들어, 오직 이들 두 염만을 포함하는 중탄산염 컴파트먼트 "C"에 제공된다. 그 결과, 이 컴파트먼트의 케이킹이 방지될 수도 있고 농축물의 용해 동태 및 보관의 안정성이 향상될 수도 있다..

본 발명에 따른 농축물의 예를 다음의 표에 나타내었다:

본 발명에 따른 농축물의 각 성분은 하기의 양으로 제공될 수도 있다. 체외에서의 혈액의 처리, 또는 의약 용액의 타입 및 구체적인 용도에 따라 각 조성이 달라질 수도 있다. 농축물의 조성은 다음의 조성 범위에서 working solutions을 얻기 위하여 다른 방식으로 개조될 수 있다:

Ca^{2 +}: 0-2 mmol/l, 예를 들어, 1.0; 0.8; 1.2; 1.5; 1.7; 0.5; 0.1 또는 0.3-1.7; 0.5-1.5; 0.8-1.3 mmol/l

K⁺: 0-130 mmol/l, 예를 들어, 1; 2; 3; 4; 1.5; 2.5; 3.5; 4.5 또는 0-5; 1-4; 1.5-3.5; 2-3 mmol/l

HCO₃ ^-: 5-40 mmol/l, 예를 들어, 22; 24; 25; 26; 27; 28; 29; 30; 31; 32; 33; 34; 35; 36; 37; 38; 39 또는 22-38; 24-36; 25-33; 28-34; 30-37 mmol/l

Na⁺: 10-150 mmol/l, 예를 들어, 113; 118; 123; 125; 125.5; 126; 128; 130; 132; 134; 138; 140; 145; 148; 115-130; 120-128; 124-128; 120-135; 125-135; 130-140 mmol/l

Mg^{2 +}: 0-4 mmol/l; 0.1; 0.3; 0.6; 0.8 또는 0.1-0.8; 0.3-0.7; 0.5-0.75 mmol/l

Cl^-: 10-60 mmol/l, 100-140 mmol/l

시트르산: 0-5 mmol/l, 예를 들어, 1; 2; 3; 4; 5 또는 0.8-1.5; 0.3-2; 0.4-4; 0.8-3; 1-2.5 mmol/l

글루코스: 0-250 mmol/l, 예를 들어, 5.55; 83 mmol/l 또는 0-10; 60-100 mmol/l

pH: pH = 6.8-7.8; 바람직하게는 pH = 7-7.6; 가장 바람직하게는 pH = 7.3 또는 pH = 7.4.

생리학적으로 허용 가능한 산은 일반적으로 0.5 mmol (탄산마그네슘의 원래의 중량에 기초하여)의 초과량으로 존재한다. 농축물의 성분의 정확한 양은 통상의 기술자의 지식에 기초하여 선택될 수도 있고 각 환자별 데이터 또는 각각의 목적에 따라 원하는 의약 용액을 얻기 위하여 선택될 수도 있다.

의약 용액을 제조하기 위한 본 발명에 따른 농축물에서 알칼리 탄산마그네슘 (4MgCO₃ x Mg(OH)₂ x 4H₂O)을 사용하기 위해서는 특정 용해 과정이 필요한데 이는 알칼리 탄산마그네슘은 오직 산성 매질에서만 쉽게 녹기 때문이다. 용해 과정이, 예를 들어, pH = 3에서와 같이 pH≤4 일 때, 충분한 용해성이 얻어진다. 용해되지 않고 남아있는 입자를 피하기 위하여 용해 과정은 일반적으로 pH가 4보다 높은 조건에서 수행하여서는 안된다. 본 발명의 한 구체예에서, 건조 상태의 알칼리 탄산마그네슘은 생리학적으로 허용 가능한 고체 산과 함께 제공된다. 수분의 유입, 또는 의약 용액의 제조에 적합한 수성 매질로 인하여 충분히 산성의 pH 범위가 형성되어 다음의 반응식에 따라 알칼리 탄산마그네슘이 용해되고 "산성 염기 용액"이 형성된다:

4MgCO₃ x 2Mg(OH)₂ x 5H₂O + 12H⁺ → 6Mg^{2 +} + 4CO₂ + 13H₂O

멀티-챔버 컨테이너 시스템에서 투석액 또는 혈액 대용액을 제조할 때, 글루코스는, 바람직하게는 다음 단계에서, 글루코스 컴파트먼트 "B"로부터 용해되거나 부분적으로 용해된 상태로 또는 건조 농축물로서 직접적으로 상기의 산성 염기 용액에 첨가된다. 다르게는, 컴파트먼트 "A" (전해질 컴파트먼트) 및 "B" (글루코스 컴파트먼트)의 건조 성분을 먼저 혼합하고 나서 수성 희석 매질에 용해될 수도 있다.

다음 단계로, 하나 또는 그 이상의 버퍼 성분, 또는 하나 또는 그 이상의 버퍼 성분을 포함하는 컴파트먼트 "C" (중탄산염 컴파트먼트)의 농축물을 이전에 형성된 "산성 염기 용액", 즉, 탄산마그네슘의 산성 용액; 탄산마그네슘, 생리학적으로 허용 가능한 산 및 희석제를 포함하는 전해질 컴파트먼트 "A"의 농축물의 산성 혼합물; 또는 컴파트먼트 "A" 및 "B"로부터의 농축물 및 희석제의 혼합물에 부분적으로 용해시키거나 직접적으로 첨가하여 결과적으로 용액이 pH> 4의 pH 범위, 바람직하게는 6 내지 8의 pH 범위, 가장 바람직하게는 6.8≤pH≤7.8의 pH 범위를 갖도록 한다. "산성 염기 용액"의 성분은 필수적으로 완전히 용해되어야 하는 것은 아니다. 바람직하게는, 알칼리 탄산마그네슘은 컴파트먼트 "C"로부터의 농축물이 첨가될 때 이미 용해되어 있다. 중탄산염은 산성 pH 범위에서 용해되기 때문에 CO₂ 를 발생시킨다:

NaHCO₃ + H⁺ → Na⁺ + H₂O + CO₂

용해에 적용되는 적절한 장치를 써서 CO₂의 발생을 고려하여야 한다. 바람직하게는 과량의 CO₂가 탈출할 수 있는 통풍 시스템이 사용되어야 한다.

본 발명에 따른 농축물은 예를 들어 의약 용액의 제조에 유용하다. 의약 용액은 바람직하게는 예를 들어, 혈액투석용 용액 또는 복막 투석액과 같은 투석액 또는 예를 들어, 혈액여과용 용액과 같은 혈액 대용액이다.

본 발명을 도면 및 다음의 실시예를 참고로하여 더욱 상세하게 설명한다.

실시예 1:

본 발명에 따른 농축물의 조성의 예는 다음과 같다:

MgCl₂를 MgCO₃로 대체하고 무수 물질을 사용하기 전의 전형적인 배치 컨테이너 (bag)의 조성 및 농도(비교예):

본 발명에 따른 농축물은 바람직하게는 위에서 기술한 멀티-챔버 컨테이너 시스템에 제공된다. 앞서 기재한 본 발명에 따른 농축물은 수분의 흡수를 보이지 않았고, 슬러리를 형성하지 않았으며 케이킹이 일어나지 않았다. 이 신규한 농축물의 안정성 시험 결과 농축물은 우수한 안정성을 갖는 균질한 용액임을 알 수 있었다.

실시예 2

가스-차단성 필름으로 제조된 농축물 컨테이너 및 가스-투과성 필름으로 제조된 두 가지 다른 농축물 컨테이너를 사용하여 전해질 컴파트먼트 "A"로의 수분의 흡수를 평가하였다. 농축물은 종래의 통상적인 성분들로 이루어졌다:

염화나트륨

결정수를 포함하는 염화마그네슘, MgCl₂ x 6H₂O

결정수를 포함하는 염화칼슘, CaCl₂ x 2H₂O

염화칼륨, KCl

시트르산, C₆H₈O₇

밀폐형 (hermetically sealed) 컨테이너를 40℃ 및 상대습도 75%의 인공 기후실에 보관하고 일정 간격으로 무게를 측정했다. 수증기의 투습성으로 인하여 결과적으로 수분이 농축물 내로 흡수되면 컨테이너의 무게가 증가한다. 예상한 대로, 가스-투습성 필름을 사용한 경우 가스-차단성 필름을 사용한 경우에 비하여 농축물 컨테이너의 무게가 더 빠르고 많이 증가했다(도 2는 40℃, 상대 습도 75%에서의 염화나트륨, KCl, CaCl₂, MgCl₂, 시트르산을 포함하는 농축물을 함유하고, 가스-차단성 필름(◆) 또는 가스-투과성 필름(●)을 갖는 각각의 농축물 컨테이너의 무게 증가를 보여준다).

가스-투과성 필름은 다음의 물질을 원료로 제조되었다:

폴리프로필렌, -PP-

폴리에틸렌, -PE-

스티렌-에틸렌/부틸렌-스티렌 블록 공중합체, -SEBS-

가스-차단성 필름은 추가로 세라믹 실리콘 옥사이드로 이루어진 배리어 층을 더 함유한다.

가스-차단성 필름 또는 가스-투과성 필름을 갖는 농축물 컨테이너 (bag)로의 수분의 흡수를 글루코스 x H₂O / 염화나트륨, 또는 NaHCO₃ / 염화나트륨으로 이루어진 농축물에 대하여 같은 조건에서 시험하였다.

글루코스 x H₂O / 염화나트륨 농축물 컨테이너의 경우 케이킹이 일어났다.

NaHCO₃ / 염화나트륨 농축물의 경우에는 유의한 수분 흡수가 관찰되지 않았다.

이 결과는 차단성 필름의 사용이 수분의 흡수를 감소시키지만, 수분 흡수를 완벽히 막지는 않음을 보여준다. 본 발명에 따르면, NaHCO₃ / 염화나트륨을 다른 성분 없이 컴파트먼트 내에 분리하여 제공함으로써, 수분 흡수 및 케이킹을 방지할 수 있다.

실시예 3:

종래의 건조 농축물의 물 흡수 및 케이킹을 가스 차단 유무에 따른 두 가지 농축물 컨테이너를 사용하여 시험하였다. 각 농축물 컨테이너는 다음의 농축물 성분을 포함한다:

결정수를 포함하는 글루코스, C₆H₁₂O₆ x H₂O

결정수를 포함하는 염화마그네슘, MgCl₂ x 6H₂O

결정수를 포함하는 염화칼슘, CaCl₂ x 2H₂O

염화칼륨, KCl

시트르산, C₆H₈O₇

뚜렷한 가스-차단 성질이 없는 필름 물질을 포함한 컨테이너는 도 2의 왼쪽과 같은 그래프를 나타낸다. 상기 필름을 제조하기 위하여 폴리프로필렌, -PP-, 폴리에틸렌, -PE-, 스티렌-에틸렌/부틸렌-스티렌 블록 공중합체, -SEBS-가 사용되었다. 도 2의 오른쪽과 같은 그래프를 나타내는 컨테이너도 같은 물질들을 포함하고, 추가적으로 실리콘 옥사이드의 가스-차단층을 더 포함한다. DIN 53380 - part 4에 따라 측정한 상기 필름의 가스-투과성은 CO₂에 대하여 20 cm³/(m²ㆍdㆍbar)아래였다. 컨테이너를 40℃, 상대 습도 75%의 인공 기후실에서 2 주 동안 보관하였다. 양쪽 모두에서 케이킹이 관찰되었고 이에 더하여, 글루코스의 분해를 나타내는 갈색으로의 변색이 관찰되었다. 2주 후, 두 농축물 컨테이너의 성분의 케이킹을 도 2에 나타내었다.

실시예 4:

본 발명에 따른 성분을 포함하는 농축물의 안정성을 종래의 성분에 대하여 시험하였다. 도 3에 나타낸 바와 같이, 글루코스 x H₂O / 염화나트륨으로 이루어지고 원래 가루 형태였던(도 3의 왼쪽, T = 0 개월) 종래의 농축물을 40℃, 상대 습도 75%의 조건으로 인공 기후실에 노출시킴에 따라 케이킹이 일어났다(도 3의 오른쪽, T = 6 개월). 글루코스의 결정수가 염화나트륨과 함께 케이킹의 원인이 된 것으로 추측된다. 게다가, 염화나트륨은 확실한 흡습성을 보이기 때문에 필름을 통한 수증기의 이동이 배제될 수 없다.

이와는 대조적으로, 추가의 다른 실험은 본 발명에 따른 무수 글루코스는 같은 실험 조건에서 케이킹을 촉진하지 않았음을 보여준다. 따라서 무수 글루코스가 다중-성분 건조 농축물의 조성으로 유용함을 알 수 있다.

실시예 5:

MgCl₂ x 6H₂O을 가스-투과성 농축물 컨테이너에 넣어 40℃, 상대 습도 75% 조건의 인공 기후실에 보관하였다. 염화마그네슘은 수분 흡수 및 결정수의 용해에 의해 액화되었다(도 4: 왼쪽은 T(시간) = 0 일때의 최초의 가루상태의 MgCl₂ x 6H₂O 성분을 보여준다; 오른쪽은 상기의 조건에 6개월 동안 노출한 후의 액화된 MgCl₂ x 6H₂O을 보여준다).

실시예 6:

MgCl₂ x 6H₂O 또는 알칼리 탄산마그네슘(4 MgCO₃ x Mg(OH)₂ x 5H₂O)을 각각 포함하는 가스-차단층이 없는 농축물 컨테이너로의 수분의 흡수를 비교하였다. 각각의 농축물 컨테이너를 40℃, 상대 습도 75%의 인공 기후실에 몇 주 동안 노출시켰다. 염화마그네슘의 경우 상당한 수분의 흡수가 일어난 반면에, 알칼리 탄산마그네슘은 6 개월 동안 어떠한 수분도 흡수하지 않았다. 도 5는 가스 차단층이 없는 MgCl₂ x 6H₂O (■), 및 4 MgCO₃ x Mg(OH)₂ x 5H₂O (◆)를 각각 함유하는 농축물 컨테이너로의 수분 흡수를 보여준다. 가로축은 시간(주 단위)을 나타낸다. 세로축은 중량 퍼센트의 수분 함량을 나타낸다. 40℃, 상대 습도 75%에서 알칼리 탄산마그네슘을 함유하는 컨테이너는 26주 후에도 수분의 흡수가 나타나지 않았다. 반면에, MgCl₂ x 6H₂O 을 함유하는 농축물 컨테이너는 같은 기간 후에 수분의 흡수가 거의 24%에 달하였다.

Claims (27)

1. a) 탄산마그네슘 및/또는 b) 무수 염화칼슘을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약 용액 제조용 농축물.
   
2. 제1항에 있어서, 상기 농축물은 적어도 하나의 전해질 성분, 적어도 하나의 삼투성 성분 및 적어도 하나의 버퍼 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 농축물.
   
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 탄산마그네슘은 4MgCO₃ x Mg(OH)₂ x 5H₂O인 농축물.
   
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 농축물은 무수 염화칼슘을 포함하는 것인 농축물.
   
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 농축물은 바람직하게는 시트르산, 말산, 푸마르산, 이소시트르산, 숙신산 및 옥살산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 생리학적으로 허용 가능한 산을 포함하는 것인 농축물.
   
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 농축물은 염화칼륨을 포함하는 것인 농축물.
   
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 농축물은 글루코스를 포함하는 것인 농축물.
   
8. 제7항에 있어서, 상기 글루코스는 농축물의 분리된 부분(separate part)으로서 제공되는 것인 농축물.
   
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 농축물은 탄산수소나트륨을 포함하는 것인 농축물.
   
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탄산수소나트륨이 농축물과 분리된 부분으로서 제공되는 것인 농축물.
    
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 농축물은 적어도 세 개의 공간적으로 분리된 부분을 포함하고, 첫번째 부분은 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 농축물을 포함하는 것인 농축물.
    
12. 제11항에 있어서, 두번째 부분은 글루코스를 포함하는 것인 농축물.
    
13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 세번째 부분은 탄산수소나트륨을 포함하는 것인 농축물.
    
14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 농축물은 적어도 세 개의 공간적으로 분리된 부분을 포함하고, 첫번째 부분은 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 농축물, 두번째 부분은 글루코스 및 세번째 부분은 탄산수소나트륨을 포함하는 것인 농축물.
    
15. 제7항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 글루코스는 무수 글루코스인 것인 농축물.
    
16. 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 염화나트륨 및 탄산수소나트륨이 함께 농축물의 분리된 부분으로서 존재하는 것인 농축물.
    
17. 제5항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생리학적으로 허용 가능한 산은 시트르산인 농축물.
    
18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 농축물은 건조 형태로 존재하는 것인 농축물.
    
19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 농축물은 실질적으로 염화마그네슘을 포함하지 않는 것인 농축물.
    
20. 의약 용액의 제조를 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 농축물의 용도.
    
21. 의약 용액은 투석액 또는 혈액 대용액인 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 농축물 또는 제20항에 따른 용도.
    
22. 투석용 농축물의 제조를 위한 탄산마그네슘, 바람직하게는 4MgCO₃ x Mg(OH)₂ x 5H₂O의 용도.
    
23. 제22항에 있어서, 상기 농축물은 무수 염화칼슘을 포함하는 것인 용도.
    
24. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 농축물을 포함하는 멀티챔버 컨테이너.
    
25. 하기 단계를 포함하는 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 농축물을 기반으로 하는 의약 용액 제조방법:
    a) 탄산마그네슘, 또는 상기 농축물의 일부를 포함하는 탄산마그네슘을 pH≤4의 범위에서 용해시키는 단계; 및
    b) 버퍼 성분 또는 농축물의 일부를 포함하는 버퍼 성분을 a) 단계에서 획득한 용액에 추가하여 pH＞4의 범위를 얻는 단계.
    
26. 제25항에 있어서, 상기 버퍼 성분은 락테이트, 아세테이트, 피루베이트, 탄산수소나트륨 또는 시트레이트를 포함하는 하나 이상의 성분인 것인 방법.
    
27. 제25항 또는 제26항에 있어서, b) 단계의 pH는 pH≥6.8 내지 pH≤7.8 사이인 것인 방법.
    

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