DD247842A1

DD247842A1 - Verfahren zur herstellung eines bicarbonathaltigen elektrolytmittels

Info

Publication number: DD247842A1
Application number: DD28888086A
Authority: DD
Inventors: Joachim Wehl
Original assignee: Berlin Chemie Veb
Priority date: 1986-04-08
Filing date: 1986-04-08
Publication date: 1987-07-22

Abstract

Das Verfahren liefert ein stabilisiertes Elektrolytmittel zur einfachen Herstellung von Bicarbonat-Elektrolytloesung fuer Haemodialyse, welches als Pulver gut lagerbestaendig ist. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines Mittels zur einfachen Anfertigung von Bicarbonat-Elektrolytloesung ohne besonderen Aufwand. Die Erfindung verfolgt die Aufgabe, das Mittel in einfachen Verfahren bei Vermeidung von besonderem Aufwand in sich stabilisiert und lagerstabil herzustellen. Dazu werden die Erdalkalikomponente in Form der Karbonate eingesetzt, fuer die Rezepturbestandteile spezielle Siebfeinheiten angewandt und die Vermischung kornschonend unter Einhaltung spezieller Homogenitaeten ausgefuehrt. Gegebenenfalls werden spezielle organische Saeuren zur Erreichung einer besonderen Produktqualitaet mitverwendet. Das vorzugsweise Anwendungsgebiet ist die Herstellung von Mitteln zur Bereitung von Haemodialyseloesung oder fuer diabetische Zwecke.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Das Verfahren ermöglicht die einfache Herstellung eines lagerungsstabilen Mittels zur Bereitung von sogenannter Bicarbonat-Dialyselösung durch einen einfachen Lösevorgang, wobei gleichzeitig die Kalibrierung der Komponenten zueinander direkt gewährleistet ist.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

In großem Umfang erfolgt heutzutage die Behandlung von Niereninsuffizienz durch sogenannte Hämodialysetechnik.

Die im Dialyseprozeß benötigte Elektrolytlösung wird aus Elektrolytkonzentrat durch geeignete Verdünnung hergestellt und enthält die medizinisch wichtigen Ionen Na⁺, K⁺, Mg²⁺, Ca²⁺, Cl" sowie einen erheblichen Anteil an Acetationen. Dieser Anteil an Acetationen ist einesteils notwendig als auch schädlich; siehe dazu die Veröffentlichung von E.Lenhardt; H.Thieler und H.Trenkmann, Pharmazeut. Praxis 38(1983) H. 6, S. 256. Wie dort weiterhin erläutert wird, ist der Gebrauch von hydrogenkarbonathaltiger Dialyselösung viel vorteilhafter für den Patienten.

Da natriumhydrogenkarbonathaltige Lösungen unbeständig sind und daraus weiterhin die Erdalkaliionen als Karbonate zur Ausfällung kommen, können keine flüssigen Konzentrate im Sinne derzeitig industriell angefertigter acetathaltiger Elektrolytkonzentrate angewendet werden. In Konsequenz muß eine Bicarbonat-Dialyselösung in ökonomisch völlig unbefriedigender apothekentechnischer Arbeitsweise aus den Einzelkomponenten hergestellt sowie kalibriert werden.

Es besteht deshalb ein dringendes Bedürfnis, über eine Feststoff-Elektrolytmischung zu verfügen, welche durch einen einfachen Löseprozeß zur kalibrierten Dialyselösung führt und keine Acetationen enthält. Wie für den Fachmann sofort einleuchtend, ist mit der einfachen Vermischung der rezepturgemäßen Mineralsalze (NaCI; CaCI₂ · 6H₂O; MgCI₂ · 6H₂O; NaHCO₃) aufwandsseitig (Produktherstellung bis Verpackung) wie qualitätsseitig (genaue Kalibrierung, chemische wie physikalische Lagerungsstabilität) kein akzeptables Ergebnis erreichbar. .

Zahlreiche Vorschläge zur Herstellung lagerungsstabiler Mischungen mit Mineralbestandteilen, z. B. aus der Düngemittelindustrie, entfallen vollständig, weil dabei im Sinne dieser Aufgabenstellung unzulässige Ballast- oder Giftstoffe eingebracht werden.

Die mit US-P 3,560,380 und des EP 0034916 vorgeschlagenen Verfahren zur Herstellung eines Mittels für die Bereitung von Dialyselösungen entfallen u.a. ebenfalls, weil stets Natriumacetat, der ja gerade zu vermeidende schädliche Ballaststoff, eine besonders wichtige Mischungskomponente ist.

Ziel der Erfindung

Das Ziel der Erfindung ist es, das bicarbonathaltige Elektrolytmittel mit einfachem Aufwand herzustellen, wirkstoffseitig zu kalibrieren und gute Lagerungs- bzw. Qualitätsstabilität zu erreichen. Das Mittel soll zu einem minimalen Anteil Ballaststoffe enthalten, diese müssen völlig unschädlich sein, und durch einen einfachen Lösevorgang des Mittels die Herstellung der Anwender-Bicarbonat-Dialyselösung in kalibrierter Form gestatten.

Wesen der Erfindung

Die Erfindung stellt sich die Aufgabe, ein Verfahren anzugeben, nach welchem das Elektrolytgemisch (Mittel) durch einen technologisch einfachen Prozeß pulverförmig-rieselfähig und lager- wie qualitätsstabil herstellbar ist. Das Mittel soll in Wasser leicht löslich sein, dabei eine wirkstoffseitig fertigkalibrierte, bicarbonathaltige Elektrolytlösung bei Vermeidung von wesentlichen Stör-oder Bailaststoffanteilen ergeben.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe durch das nachfolgend beschriebene Verfahren gelöst.

Es werden nur feste Komponenten verwendet.

Die Vermischung der Komponenten erfolgt in einer mechanischen Mischeinrichtung gewöhnlicher Bauart mit guter Mischeffezienz. Im Gegensatz zur bei solchen Aufgabenstellungen üblichen zermahlenden Mischweise im Homogenisierungsprozeß ist die Ausrüstung und Arbeitsweise jedoch so zu wählen, daß der Mischvorgang kornschonend erfolgt. Erfindungsgemäß ist unter kornschonender Mischweise der Erhalt der Körnung (Siebfeinheit) von bestimmten

Mischungsbestandteilen mit mehr als 75%, bezogen auf die Körnung des Ausgangszustandes, für das Fertigprodukt charakteristisch.

Bei geeigneten Mischern wird eine solche Arbeitsweise, z. B. durch die Umlaufgeschwindigkeit des Mischgutes, des anteiligen Füllvolumens sowie der Drehzahl rotierender Mischelemente erreicht.

Für die Hauptkomponente Natriumchlorid wird eine Siebfeinheit bei 160/xm...500>m zu S 48% angewandt.

In dieser Qualität werden a mol Natriumchlorid mit (0,5...1,8) · a · 1(T²nnol basischer Magnesiumverbindung, Siebfeinheit von kleiner 315/^m zu s 95% und (0,5...3,1) a 10~²mol Calciumcarbonat, Siebfeinheit kleiner 100Mm zu § 90%, auf eine Probemassehomogenität von (1 ...7)g zwischenhomogenisiert.

Es gehört zum Wesen der Erfindung, die Homogenität der Mischung durch einen Probemassebereich festzulegen und einzugrenzen. Unter Probemasse ist die Anzahl Gramm zu verstehen, worin mit bekannten Analysenmethoden immer festgestellt wird, daß die Rezepturkomponenten im gewünschten Verhältnis zueinander stehen (Probemassehomogenität).

Jetzt werden b mol Natriumhydrogenkarbonat, welches gegebenenfalls bis zu ^b/iomol durch kalibrierendes Natriumkarbonatgemisch ausgetauscht ist, gegebenenfalls mit weiteren Rezepturkomponenten, auf eine Probemassehomogenität von (5...15) g so fertighomogenisiert, daß eine Restsiebfeinheit von besser 75% der Ausgangsstoffe erhalten bleibt.

Eine hohe Produktqualität stellt gehobene Ansprüche an die Toleranzen, welche hinsichtlich der Komponenten (Wirkstoffe) zueinander zulässig sind. Weiterhin besteht die Notwendigkeit, daß die gewünschte Elektrolytlösung bei stets gleichem Masseeinsatz des Mittels (z. B. g/l) erzielt wird, obwohl für die handelsüblichen Rohstoffe nach der Qualitätsvorschrift schwankende Gehaltsbereiche zugelassen sind.

Es entspricht dem Wesen der Erfindung, die erforderliche Kalibrierung einfach durch Austausch von bis zu Vs des Natriumhydrogenkarbonats durch ein Natriumkarbonatgemisch zu ersetzen, welches gegenüber der sogenannten Kristallsoda (Na2CO3 · 10H₂O) in erforderlichem Maße kristallwasserärmer ist, vorzugsweise ein Natriumkarbonat mit weniger als 30% Kristallwasser, auch in Form von calciniertem Soda in Mischung mit kristallwasserhaltigem Soda.

Das erfindungsgemäße Mittel ist in seinem Verhältnis von Natriumchlorid zu Natriumhydrogen- bzw. Natriumkarbonat gegebenenfalls so eingestellt, daß beim Löseprozeß zur Dialyselösung unter Zusatz von z. B. Salzsäure die wichtigen Ionen unter Einbeziehung der ursprünglich als Karbonat gebundenen Form in der gewünschten medizinisch-vorteilhaften Endkonzentration bei gleichzeitiger Ausbildung des stabilisierenden Gehalts an gelöstem Kohlendioxid gewährleistet werden.

Mit dem erfindungsgemäßen Mittel gelingt es, den medizinisch nachteiligen Gehalt an Acetationen, mit bekannten Elektrolytmitteln zu 20...25mmol/l Acetatgehalt in der Anwenderlösung führend, völlig zu vermeiden, ohne daß damit ein Acetatgehalt in z.Z. medizinisch tolerierter Höhe von etwa 3mmol/l als Rezepturkomponente grundsätzlich ausgeschlossen

Das Verfahren wird vorzugsweise kontinuierlich durchgeführt. Es entspricht auch dem Sinn des Verfahrens, mit mehreren besonders geeigneten Mischaggregaten stufenweise zu arbeiten._

Erfindungsgemäß kann das Verfahren völlig neuartig dadurch ausgestaltet werden, daß noch eine feste organische Säure, deren Acidität zur Verdrängung der Kohlensäure aus ihren Verbindungen ausreichend ist, be-im Verfahrensschritt des Fertighomogenisierens zugefügt wird. Typisch für eine solche organische Säure ist noch, daß ihr Metabolismus abgeschwächt die bekannten Nachteile des Acetations im Organismus hervorruft, vorzugsweise kommt eine organische Dikarbonsäure vom pKs = 5, z. B. Adipinsäure, Aspartinsäure oder Glutaminsäure, zur Anwendung bzw. Mischungen von ihnen. Der Anteil dieser Säuren ist um 1... 10% höher in der Mischung, als sich nach bekannter äquivalenzchemischer Rechnung (Lösung der Erdalkalikarbonate; Bildung gelösten Kohlendioxäs) ergibt. Das so hergestellte Mittel ergibt in bekannter Weise im einfachen Lösevorgang die Dialyselösung gewünschter Konzentration ohne weitere Säurezusätze. Bei dieser Ausgestaltung der Erfindung wird ebenfalls der Zusatz an Ballaststoff, z. B. Essigsäure, völlig vermieden.

Anwendungsbeispiel

Ohne die Erfindung einzuschränken, wird das Verfahren an der kontinuierlichen Herstellung einer, von vielen möglichen, Rezeptur für erfindungsgemäße Elektrolytmittel dargestellt. Zur Vermischung wird ein handelsüblicher mechanischer Mischer mit Schneidstern, welcher in seiner Arbeitsweise auf 93% Kornerhalt eingestellt wurde, angewandt. Besondere Schutzmaßnahmen vor Luftfeuchte usw. sind nicht erforderlich.

57,30kg Natriumchlorid, Siebfeinheit 160/500Mm zu 65,2% werden mit 0,460kg basischem Magnesiumkarbonat, Siebfeinheit 315/xmzu99,9%, und Calciumcarbonat, Siebfeinheit kleiner 100/um zu 94%, auf eine Probemassehomogenität von 3,2g zwischen homogenisiert.

Jetzt werden 1,51 kg Kaliumchlorid, Siebfeinheit 160/500/um zu 68%, 4,35 kg Natriumkarbonat (Kristallwassergehalt 23,8%) und 27,2 kg Natriumhydrogenkarbonat zugefügt.

Es wird fertighomogenisiert auf eine Probemassehomogenität von 8,3g bei einer Restsiebfeinheit von 88,5%.

Nettoausbeute 90,6kg, weißes frei fließendes Pulver.

15 Abpackungseinheiten ä 5kg (PE-Beutel unversiegelt, Papptrommel) wurden ohne besonderen Luftfeuchteschutz normal gelagert. Nach einem Jahr lag das Elektrolytmittel unverändert als loses, frei fließendes Pulver vor.

Zur Herstellung der Elektrolytlösung für Hämodialyse wurden 9,25kg Versuchsproduktes zu 90,Ol Reversosmosewasser unter kräftigem Rühren gegeben. Zu der milchig-weißen Mischung wurden 97ml 1 M Salzsäure, auf 10,01 verdünnt, unter weiterem Rühren langsam zugesetzt. Die jetzt klare farblose Lösung zeigte folgende lonengehalte in mmol/l: K⁺ 2,0; Ca²⁺1,77; Mg²⁺ 0,99; Na⁺134,6; Chloridionen 106.

Nach üblichger Vor- und Feinfiltration kann die aus dem Elektrolytmittel hergestellte Lösung ohne weitere Kalibrierung der Hämodialyseeinrichtung zugeführt werden.

Die Vielseitigkeit des Verfahrens ist noch durch den für den Fachmann ausreichenden Hinweis zu unterstreichen, daß so Mittel zur Herstellung diätischer Elektrolytlösungen für sogenannte Darmerkrankungen vorteilhaft angefertigt werden können.. . · *

Claims

j Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung eines bicarbonathaltigen Elektrolytmittels, dadurch gekennzeichnet, daß nur feste Komponenten verwendet werden, deren Vermischung in einer mechanischen Mischeinrichtung kornschonend erfolgt, wobei zuerst a mol Natriumchlorid der Siebfeinheit 160μ.ΓΤΐ...500μιη zu § 48% mit (0,5... 1,8) · a · 10"²mol basischer Magnesiumverbindung, Siebfeinheit von kleiner 315/u.m zu S 95% und Calciumcarbonat, Siebfeinheit kleiner 100,um zu S 90%, mit (0,5...3,1) · a · 10~²mol Anteil auf eine Probemassehomogenität von (1 ...7)g zwischenhomogenisiert wird, jetzt b mol Natriumhydrogencarbonat, welches gegebenenfalls bis zu tysmol durch kalibrierendes Natriumkarbonatgemisch ausgetauscht ist, gemeinsam mit gegebenenfalls weiteren Rezepturkomponenten, zugesetzt und zum Endprodukt auf eine Probemassehomogenität von (5... 15) g sowie Restsiebfeinheit von besser als 75% fertighomogenisiert wird.

2. Verfahren zur Herstellung eines bicarbonathaltigen Elektrolytmittels nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Elektrolytmittel nach Punkt 1 mit einer festen organischen Säure mit pKs Si 5 im Betrag von 1 ...10% über den äquivalenzchemisch notwendigen Anteil hinaus, zugesetzt beim Verfahrensschritt Fertighomogenisieren, vermischt wird.

3. Verfahren zur Herstellung eines bicarbonathaltigen Elektrolytmittels nach Punkt 2/dadurch gekennzeichnet, daß als feste organische Säuren mit pK_s = 5 vorzugsweise Adipinsäure, Citronensäure, Aspartinsäure sowie Glutaminsäure allein oder in Form einer Mischung aus 2... 4 der vorstehend genannten Säuren verwendet werden.