TW201215608A - Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators - Google Patents

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TW201215608A TW100123352A TW100123352A TW201215608A TW 201215608 A TW201215608 A TW 201215608A TW 100123352 A TW100123352 A TW 100123352A TW 100123352 A TW100123352 A TW 100123352A TW 201215608 A TW201215608 A TW 201215608A
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Description

201215608 六、發明說明： 有關申請案的相互參照 本申請案依35 U.S.C. § 119(e)主張2010年7月2曰 申請之美國臨時申請案序號61/3 61,056,之權益，其內容 係以整體引用納入本文中。 【發明所屬之技術領域】
本揭示係關於新穎化合物和其在治療各種疾病狀態之 用途，包括心血管疾病和糖尿病。本揭示亦關於其製備方 法及含有此類化合物之醫藥組成物。 【先前技術】 後期鈉電流（INaL)爲心臟肌肉細胞和神經元的快速 Na +電流的持續成分。許多常見的神經和心臟病況與異常 (INaL)增加有關，其促成哺乳動物的電和收縮性官能障礙 兩者的致病性。參見，例如，Pathophysiology and Pharmacology of the Cardiac “Late Sodium Current，’， Pharmacology and Therapeutics 1 1 9 (2008) 326-339。據此 ，選擇性抑制哺乳動物（INaL)之醫藥化合物用於治療此類 疾病狀態。 (INaL)的選擇性抑制劑的一個實例爲 RANEXA®， FDA所批准之化合物，係用於治療慢性穩定型心絞痛。亦 已顯示RANEXA⑧用於治療各種心血管疾病，包括缺血、 再灌注損傷、心律失常和不穩定型心絞痛，且亦用於治療 -5- 201215608 糖尿病。想要提供選擇性抑制哺乳動物（INaL)和對峰INa 抑制作用具有與RAN EX A®之相同選擇性的新穎化合物。 【發明內容】 據此，本揭示提供可作爲後期鈉通道阻斷劑之新穎化 合物。於一實施態樣中，本揭示提供式I化合物：
N-R2 其中： R1爲芳基或雜芳基， 其中該芳基或雜芳基隨意地經1、2或3個獨立地 選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、-N〇2、CN、-SF5 、 -Si(CH3)3 、 -〇-CF3 、 -O-R20 、 -S-R20 、 -C(0)-R20 、 N(R20)(R22)、-c(o)-n(r20)(r22)、-n(r20)-c(o)-r22、-N(R20)-S(O)2-R26 > -S(0)2-R20 ' -S(O)2-N(R20)(R22) > Cl.3 烷氧基、Ci-4烷基、C2.4烯基、C2_4炔基、環烷基、芳基 、雜芳基、和雜環基，且 其中該Ci.3烷氧基、Cm烷基、C2_4烯基、C2-4 炔基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基隨意地經1、2 或3個獨立地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、-no2、-o-cf3、-o-chf2、芳基、雜環基、雜芳基、環烷 基、·Ν(Ι12°)(Ι122)、-C(0)-R2。、-C(0)-0-R2°、-C(O)- -6- 201215608 N(R20)(R22)、-CN ' 和 _〇_R2〇 ; R2 爲氫、c!.15 烷基、Cl.8 烷氧基、-C(0)-0-R26、-C(0)-N(R26)(R28)、-N(R2❶）_S(0)2_R2。、環烷基、芳基、雜 芳基、或雜環基，
其中該Ci.!5烷基隨意地經1、2或3個獨立地選自 下列之取代基所取代：羥基、d.8烷氧基、鹵基、-N〇2、 o-cf3、_o-chf2、c2.4烯基、c2.4炔基、芳基、雜環基、 雜芳基、環院基、-N(R2g)(r22)、_c(C〇-R2。、-Ci〇)-0-R20 、-C(0)-N(R2°)(R22)、-CN、和-〇-R2。，且 其中該Cm烷氧基、C2-4烯基、C2.4炔基、芳基 、雜環基、雜芳基、或環烷基隨意地進一步經1、2或3 個獨立地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、-N02 、-0-CF3、C丨-6烷基、（：丨_4烷氧基、芳烷基、芳基、雜環 基、雜芳基、環烷基、-：^112())(1122)、-(：(〇)-1120、-<^〇)-O-R20、-C(0)-N(R2())(R22)、-CN、和-O-R20，且 其中該C!.6烷基、Cl-4烷氧基、芳烷基、芳基 、雜環基、雜芳基、或環烷基隨意地進一步經1、2或3 個獨立地選自下列之取代基所取代：氘、羥基、鹵基、- N〇2 ' -0-CF3 ' -CF3 ' -0-CHF2 ' -N(R20)(R22) ' -C(0)-R20 、-C(0)-0-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20; R3係選自：氫、羥基、鹵基、q.4烷基、q.4烷氧基 、-r25-n(r20)(r22)、_r25-o_r20、_r25_c(o)-o_r20、-R25- C(O)-N(R20)(R22) 、 -R25-C(O)-O-N(R20)(R22) 、 -R25- N(R20)-C(O)-R22、和-R25-O-C(O)-N(R20)(R22)，且 201215608 其中該CL4烷基隨意地經1、2或3個獨立地選自 下列之取代基所取代：羥基、鹵基； R4係選自：氫、隨意地經取代的C, ·4烷基、芳基、-CF3、-鹵基、和-0-R24，且 其中該芳基隨意地進一步經1、2或3個獨立地選 自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、-no2、-〇-CF3、 ¢:,.6烷基、（^.4烷氧基、芳烷基、芳基、雜環基、雜芳基 、環烷基、^(尺2。）（1122)、-(：(0)-112()、-(：(0)-0-112()、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20，且 其中該Ci.6烷基、（^.4烷氧基、芳烷基、芳基、 雜環基、雜芳基、或環烷基隨意地進一步經1、2或3個 獨立地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、-：^02、- o-cf3、-cf3、-o-chf2、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-C(0)-0-R20、·Ο(Ο)-Ν(Ι120)(Ι122)、-CN、和-O-R20; R5係選自：氫、隨意地經取代的烷基、胺基、隨意 地經取代的烷氧基、-CF3、-0-CF3、-CN、和-N(R20)C(O)-R22 ; R2e和R22在每一情況中係獨立地選自：氫、醯基、 Cus烷基、C2-15烯基、C2_15炔基、環烷基、雜環基、芳 基、和雜芳基，且 其中該C1H5烷基、c2-15烯基、C2_15炔基、環烷基 、雜環基、芳基或雜芳基隨意地經1、2或3個獨立地選 自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、Cl.4烷基、單-或 二烷基胺基、胺基羰基、_N〇2、-S02R26、-CN、Cu烷氧 201215608 基、-CF3、-ocf3、芳基、環烷基、和雜芳基；或 當R2()和R22連接至共有的氮原子時，和R22可 結合以形成雜環，該雜環接著隨意地經1、2或3個獨立 地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、烷基、芳烷基 、芳基、芳基氧基、芳烷基氧基、單-或二烷基胺基、胺 基羰基、-N〇2、-S02R26、-CN、Cu 烷氧基、-〇卩3、-0 C F 3、和環烷基；
R25在每一情況中係獨立地爲鍵或選自隨意地經1或 2個C!.3烷基取代之C,.6伸烷基；且 R24、R26、和R28在每一情況中係獨立地選自：氫' 烷基、芳基、或環烷基，其中烷基、芳基和環烷基可進一 步地經1至3個獨立地選自下列之取代基所取代：羥基、 鹵基、Cm烷氧基、-CF3、和-〇CF3; 或其藥學上可接受之鹽、酯、前藥、立體異構物、溶 劑化物、或水合物， 但先決條件是化合物不爲1-(3,4-二氟苄基）-2-側氧 基-1^-(3-(3-側氧基-2,3-二氫-[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-6-基）苄基）-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺。 於一些實施態樣中，本揭示提供式Γ化合物： R3
其中： -9 - 201215608 R1爲芳基或雜芳基， 其中該芳基或雜芳基隨意地經i、2或3個獨立地選 自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、-N〇2、CN、-SF5 ' -Si(CH3)3-〇-CF3 ' -〇-R20 . -S-R20 > -C(0)-R20 ' C(0)OH 、-N(R20)(R22)、-C(〇)_n(R20)(R22)、-N(R20)-C(O)-R22、-N(R20)-S(O)2-R26、-S(〇)2- r20、_s(〇)2-N(R20)(R22)、Ci.3 院氧基、Ci-4院基、C2.4烯基、c2-4炔基、環烷基、雜芳 基、和雜環基； 其中該烷氧基、烷基、烯基、炔基、雜芳基、環烷 基、或雜環基隨意地經1、2或3個獨立地選自下列之取 代基所取代：羥基、鹵基、_N〇2、_〇_CF3、_〇-CF2、芳基 、雜環基' 雜芳基、環烷基、-1^(112())(1122)、-(：(0)-112<)、-C(0)·0-1120、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20， R2 爲氫、Chu 烷基、c,.4 烷氧基、-(：(0)-0-尺26、-C(0)-N(R26)(R28)、n(r2())-S(〇)2_r2。、環烷基、芳基雜 芳基、雜環基， 其中該Ci.15烷基隨意地經1、2或3個獨立地選自下 列之取代基所取代：羥基、Ci 4烷氧基、鹵基、_N〇2、-〇_CP3、·(Xh、芳基 雜環基 雜芳基 環烷基、_ N(R )(R22) 、 _C(〇).r20 、 -C(0)-0-R2° 、 -C(O)- N(R2°)(R22)、-CN、和-O-R20，且 其中該CU4烷氧基、環烷基、芳基、雜環基、或 雜芳基隨意地進一步經1、2或3個獨立地選自下列之取 代基所取代：羥基、鹵基、-N02、-0-CF3、Cu烷基、 201215608 <^_4烷氧基、芳烷基、芳基、雜環基、雜芳基、環烷基 、-N(R20)(R22)、-C(0)-R20、.C(0)_0_r2〇、_C(0)_ N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20 ;且
其中該C】_6烷基、C^4烷氧基、芳烷基、芳基、 雜環基、雜芳基、環烷基隨意地進一步經1、2或3個獨 立地選自下列之取代基所.取代：羥基、_S、-no2、-o-CF3、-CF3、-O-CHF2、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-O-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20， R3係選自：氫、經基、鹵基、Cm烷基、C!-3烷氧基 、-R25-N(R20)(R22)、-R25-0-R20、-R25-C(0)-0-R20、-R25-C(O)-N(R20)(R22) 、 -R25-C(O)-〇-N(R20)(R22) ' -R25- N(R20)-C(O)-R22、和-R25-〇-C(O)-N(R20)(R22)， 其中該烷基隨意地經1、2或3個獨立地選自下列 之取代基所取代：羥基、鹵基’ R4係選自：氫、隨意地經取代的烷基、-CF3、·鹵基 、和- 0-R24 ; R5係選自：氫、隨意地經取代的烷基、胺基、隨意 地經取代的烷氧基、_CF3、-0-CF3、-CN、和-N(R20)C(O)-R22 ; R2Q和R22在每一情況中係獨立地選自：氫、Cm 5烷 基、C2_15烯基、C2..15炔基、環烷基、雜環基、芳基、和 雜芳基， 其中該Cms烷基、C2.15烯基、C2_15炔基、環烷基 、雜環基、芳基、或雜芳基隨意地經1、2或3個獨立地 -11 - 201215608 選自下列之取代基所取代：羥基' 鹵基、c 1 ·4院基、單-或二烷基胺基、胺基羰基、·Ν02、-S〇2R26、-CN、Ci.3烷 氧基、-CF3、-OCF3、芳基、環烷基、和雜芳基；或；
當r2Q和R22連接至共有的氮原子時’ R2Q和R22可 結合以形成雜環，該雜環接著隨意地經I、2或3個獨立 地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、烷基、苄基、 苯基、苯氧基、苄基氧基、單-或二烷基胺基、胺基羰基 、-N〇2、-S02R26、-CN、C^-3 烷氧基、-CF3、-OCF3、芳 基、和環烷基； R25在每一情況中係獨立地爲鍵或選自隨意地經1或 2個（^_3烷基取代之（^.6伸烷基：且 R2 6和R28在每一情況中係獨立地選自：氫、烷基、 或環烷基，其中烷基、苯基和環烷基可進一步地經1至3 個獨立地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、（^_4烷 氧基、-C F 3、和-Ο C F 3 ;
或其藥學上可接受之鹽、酯、前藥、或溶劑化物。 本揭示之一些實施態樣提供治療哺乳動物疾病狀態之 方法’該疾病狀態係藉由用能減少後期鈉電流之藥劑治療 而減緩（all eviable)，該方法包括投予至需要彼之哺乳動物 治療有效劑量之式I化合物或其藥學上可接受之鹽、酯、 前藥、立體異構物、溶劑化物、或水合物。於—些實施態 樣中’疾病狀態爲選自下列之一或多者之心血管疾病：心 房和心室性心律失常 '心臟衰竭（包括充血性心臟衰竭、 舒張性心臟衰竭、收縮性心臟衰竭、急性心臟衰竭）、 -12- 201215608
Prinzmetal氏（變種）心絞痛、穩定和不穩定型心絞痛、運 動引起的心絞痛、充血性心臟疾病 '缺血、復發性缺血、 再灌注損傷、心肌梗塞、急性冠狀徵候群、末稍動脈疾病 、肺性.高血壓、和間歇性跛行。於一些實施態樣中，疾病 狀態爲糖尿病或糖尿病末稍神經病變。於—些實施態樣中 ，疾病狀態導致神經病理性疼痛、癲癇、癲癇發作、或癱 瘓中之一或多者。
於某些實施態樣中，本揭示提供醫藥組成物，其包括 治療有效量之本揭示化合物（例如’式1化合物或其藥學 上可接受之鹽、酯、前藥、立體異構物、溶劑化物、或水 合物及至少一種藥學上可接受之賦形劑）° 式I化合物包括但不限於： 2_((3·甲基- I，2,4-哼二唑·5_基）甲基三氟甲氣 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶·3(2Η)-酮； 2-((4·甲基- I，2,5-鸣二唑基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2Η)-酮； 2-((5-甲基-1，2,4-谔二唑-3-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-Π，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2Η)-酮； 2-(2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-((5-甲基異噚哩-3-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）笨基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-((3,5-二甲基異噚唑-4_基）甲基）-6_(4-(三氟甲氧基） 苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； -13- 201215608 6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-2-((5-(3-(三氟甲基）苯基）-1，2,4-D萼二唑-3-基）甲基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)- 酮； 2-(3-(5 -甲基-1,2,4-鸣二唑-3-基）苄基）-6-(4-(三氟甲 氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-((3-(2,6-二氯苯基）-1，2,4-噚二唑-5-基）甲基）-6-(4-( 三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(苯並[c][l，2,5]噚二唑-5-基甲基）-6-(4-(三氟甲氧基 )苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-((5-(2-甲氧基苯基）-1，2,4-噚二唑-3-基）甲基）-6-(4-( 三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(4-(三氟甲氧基）苄基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(喹啉-2-基甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1,2,4]三 唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(1-(3-乙基-1，2,4-卩号二唑-5-基）乙基）-6-(4-(三氟甲 氧基）苯基）·[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)·酮； 2-((3-乙基-1，2，4-鸣二唑-5-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)·酮； 2-(吡啶-2-基甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1,2,4]三 唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-((4-苯基-1，2,5-噚二唑-3-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-((5-甲基-1，3，4·噚二唑-2·基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧 201215608 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(噚唑-2-基甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三 唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(苯並[d]噻唑-2-基甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-((5-甲基-2-苯基卩琴唑-4-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基） 苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮；
2-((4,5-二甲基卩写唑-2-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶 _3(2H)_酮； 2-(2-甲氧基-3-(2-甲氧基苯氧基）丙基）-6-(4-(三氟甲 氧基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(3-苯氧基丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1,2,4]三 唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-((5-甲基噚唑-2-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-3]吡啶-3(211)-酮； 2-((3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基）甲基）-6-(4-(三氟 甲氧基）苯基）·[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-((1,2,4-噚二唑-3-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-苯氧基乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）·[1，2,4]三 唑並[4,3-a]吡啶·3(2Η)_酮； 2-((3-苄基-1,2,4-噚二唑-5-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 5 -甲氧基- 2-((3-甲基-1,2,4-噚二唑-5-基）甲基）-6-(4-( -15- 201215608 三氟甲氧基）苯基）-Π，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-((5-甲基·1，2,4-噚二唑-3-基）甲基）-6-(3-苯氧基苯基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 6-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-2-((5-甲基-1，2,4-噚二唑-3-基）甲基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-((3-(2-氯苯基）-1,2，4·噚二唑-5-基）甲基）-6-(4-(三氟 甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-(吡啶-2-基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並 [4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(111-吡唑-1-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(吡啶-2-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶 _3(2H)_ 酮； 2-(3-(2 -甲氧基苯氧基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-(3-(4-氯苯氧基）-2-羥基丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(2-(3-苯氧基吡咯啶-1-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基） 苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(2-(4-氯苯氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(4-氯-11^-吡唑-1-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1，2,4】三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(2-(3-甲基-111-吡唑-1-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基） -16- 201215608 苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(2-羥基-3-苯氧基丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(2,6-二甲基苯氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(4-苯基-1H-咪唑-1-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基） 苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮；
2-(2-(2-氯苯氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-3]吡啶-3(211)-酮； 6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-2-(2-(3-(三氟甲基）吡啶-2-基氧基）乙基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(2-(6-甲基吡啶-2-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基 )·[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(吡啶-2·基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-叫吡啶-3(211)-酮； 2-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-叫吡啶-3(211)-酮； 2-(3-(2-氟苯氧基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(3·(2-氯苯氧基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-3]吡啶-3(211)-酮； 6-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-2-((3 -甲基-1，2,4-鸣二唑- 5-基）甲基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2Η)-酮； 2-(2-(3 -氯苯氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）- -17- 201215608 [1，2,4]三唑並[4,3-3]吡啶-3(211)-酮； 2-(2-(4-氟苯氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(3-溴吡啶-2-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(4-環丙基吡啶-2-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮；
2-(2-(4-甲基吡啶-2-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(4-氟苯乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑 並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(3-環丙基吡啶-2-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-3(211)-酮； 2-(2-(3-甲基吡啶-2-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-2-((6-(三氟甲基）吡啶-2-基） 甲基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2,6-二氟苯乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1,2，4] 三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(3-(3-溴-4-氟苯基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-2-(2-(6-(三氟甲基）吡啶-2-基氧基）乙基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮： 6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-2-(3-(2-(三氟甲基）苯氧基）
S -18- 201215608 丙基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H) -酮； 2-(3-(4 -氟-2-甲氧基苯氧基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧基） 苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮 2-(3-(4-氯吡啶-3-基）丙-2-炔基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(2-(2 -甲氧基苯氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基 )-[1,2,4]三唑並[4,3-3]吡啶-3(211)-酮；
2-(3-(3-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）·[ΐ,2,4]三唑 並[4,3-a]吡啶-2(3Η)-基）丙氧基）苯甲腈·， 6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-2_(3-(2-(三氟甲基）苯氧基） 丙基）-[1，2,4]三唑並[4,3-3]吡啶-3(2以-酮； (R)-2-(3-甲氧基-2-(3-(三氟甲基）吡啶-2-基氧基）丙基 )-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(吡啶-3-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(3，3·-聯吡啶-6-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(對-甲苯基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）- [1,2,4]三唑並[4,3-3]吡啶-3(2以-酮； 2-(3-(4-氟苯基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-3(2以-酮； 2-(卩克皖-2-基甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三 唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； -19- 201215608 2-(2,4·二氟苯乙基）-6-(4_(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4] 三唑並[4,3-a]吡啶-3(2Η)-酮： 2-(3-(嗒哄-3-基氧基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(3-(2-氯苯氧基）-2-甲氧基丙基）-6-(4-(三氟申氧基） 苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
2-(2-(嗒哄-3-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮 2-(2-(5-甲基嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基） 苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-((3-甲基-1，2,4-卩琴二唑-5-基）甲基）-6-(4-(2,2,2-三氟 乙氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(2-(3 -甲基-1，2，4-噚二唑-5-基）苯氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮
2-(3-(吡畊-2-基氧基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-3]吡啶-3(2”-酮； 2-(2-((5-甲基-1，2,4-噚二唑-3-基）甲氧基）乙基）-6-(4-( 三氟甲氧基）苯基）-Π，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-((3-甲基-1，2,4-噚二唑-5-基）甲基）-6-(2-甲基-4-(三 氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(2·(4,6-二甲基嘧啶-2-基氧基）乙基）·6_(4_(三氟甲 氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2Η)-酮； 2-(3-(2-氯苯氧基）·2-(嘧啶-2-基氧基）丙基）-6-(4-(三
S -20- 201215608 氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(2-(4-環丙基嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； (S)-2-(3-甲氧基-2-(3-(三氟甲基）吡啶-2-基氧基）丙基 )-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-3(2H)-酮；
2-(2-(5-氯嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮 6-(4-(4-氟苯氧基）苯基）-2-((3-甲基-1，2,4•噚二唑- 5-基）甲基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； (3-((3-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並 [4,3· a]吡啶- 2(3H)-基）甲基）-1,2,4-噚二唑-5-基）甲基乙酸 酯； (S)-2-(3-(2-氯苯氧基）-2-甲氧基丙基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； (R)-2-(3-(2-氯苯氧基）-2 -甲氧基丙基）-6-(4-(三氟甲 氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-3]吡啶-3(211)-酮； 2-(2-(1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2-基）乙基）-6-(4-(三氟 甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基）-2·羥基丙基）-6-(4-(三氟 甲氧基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-3(211)-酮； 2-(3-(2-乙氧基苯氧基）-2-羥基丙基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-3]吡啶-3(211)-酮； 2-(3-(聯苯基-2-基氧基）-2-羥基丙基）-6-(4-(三氟甲氧 -21 - 201215608 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-羥基-3-(3-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 2(3H)-基）丙氧基）苯甲腈； 2-(2-(吡啶-2-基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）- [1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； :· 2-(2-(6-甲氧基吡啶·2·基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮；
2-(3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基）-2-甲氧基丙基）-6-(4-(三 氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-纠吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-乙氧基-3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基）丙基）-6-(4-(三 氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-叫吡啶-3(211)-嗣； 2-(2-(4-乙氧基嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮；
2-(2-羥基- 3-(2-甲基苯並[d]噻唑-6-基氧基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑碰[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮 » 2-(2-羥基-3-(2-異丙氧基苯氧棊）丙基）-6-(4-(三氟甲 氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶·3(2Η)_酮； 2-(4-(嘧啶-2-基氧基）四氫呋喃-3-基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-((3-甲基-1,2，4-Df二唑-5-基）甲基）-6-(4-(三甲基矽 基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(嘧啶-2-基）乙基）-6-(4-(三氟申氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-3]吡啶-3(211)-酮；
-22- S 201215608 2-(2-(2-側氧基-3-苯氧基吡咯啶-1-基）乙基）-6-(4-(三 氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-3]吡啶-3(211)-酮； 2-(2-(嘧啶-4-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(吡哄-2-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-(2-(4-苯基嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基） 苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(2·(5-甲氧基嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮 2-(2-(3-甲基吡畊-2-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基 )-[1,2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-3(211)-酮； 2-(2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮： 2-(3-(4-氟-3-(噚唑-2-基）苯基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 6-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-2-(2-(嘧啶-2-基氧基）乙基）-[1,2,4]三唑並[4,3-3]吡啶-3(211)-酮； 2-(3-(4-氟-3-(吡啶-3·基）苯基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 6-(4-(4-氟苯氧基）苯基）-2-(2-(嘧啶-2-基氧基）乙基）-[1，2,4]三唑並[4,3-3]吡啶-3(211)-酮； 2-(2-(嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(.三甲基矽基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-3(211)-酮； -23- 201215608 2-(2-乙氧基- 3-(2-甲基苯並[d]噻唑-6-基氧基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(4-(4-乙氧基嘧啶-2-基氧基）四氫呋喃-3-基）-6-(4-( 三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(2-(4-(二甲基胺基）-5-氟嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 6-(3,5-二氟-4-苯氧基苯基）-2-((3-甲基-1，2,4-噚二唑-5-基）甲基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-((5-(甲氧基甲基）-1，2,4-噚二唑-3-基）甲基）-6-(4-(三 氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-3(211)-酮； 2-(2-(3-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑 並[4,3-a]吡啶- 2(3H)-基）乙基側氧基- 6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 2(3H)-基）乙氧基）嘧啶-4-甲 腈； 2-(2-(5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4·(三氟 甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 6-(4 -苯甲醯基苯基）-2-((3 -甲基-1，2,4-噂二唑-5-基）甲 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(2-(4-(4-氯苯氧基）嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟 甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(2-(4-(3,3·二氟氮咀-1-基）-5-氟嘧啶-2-基氧基）乙基 )-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[ι，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 201215608 6-(3，4-二氯苯基）-2-((3-甲基-1，2,4-Qf 二唑-5-基）甲基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(2-(吡咯並[l，2-a]吡哄-1-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟 甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-((3-((3-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三 唑並[4,3-a]吡啶-2(3 H)-基）甲基）-1,2,4-噚二唑-5-基）甲基） 異吲哚啉1，3-二酮
2-((3-甲基-1，2，4-噚二唑-5-基）甲基）-6-(4-(三氟甲基） 苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-3]吡啶-3(211)-酮； 2-(2-(5-氟嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(2-(2-氯嘧啶-5-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 6-(4-(4-氟苯氧基）苯基）-2-((5 -甲基-1，2,4-卩号二唑- 3-基）甲基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(異喹啉-1-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-((5-環丙基-1,2，4-噚二唑-3-基）甲基）-6-(4-(三氟甲 氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 6-(4-(4-氟苯氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶· 3(2H)-酮； 2-((5-(吡啶-2·基）異噚唑-3-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-3(211)-酮； 2-((5-(3-甲基吡啶-2-基）異噚唑-3-基）甲基）-6-(4•(三 -25- 201215608 氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 6-(4-(4-氟苯氧基）苯基）-2-((5-(羥基甲基）-1，2,4-噚二 唑-3-基）甲基）-[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-3(211)-酮； 2-(1-(3-甲基-1,2,4-噚二唑-5-基）乙基）-6-(4-(三氟甲 氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-3]吡啶-3(211>酮； 2-((5-甲基-1，2,4-噚二唑-3-基）甲基）-6-(4-(三氟甲基） 苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 6-(4-氯苯基）-2-((3-甲基-1，2,4-噚二唑-5·基）甲基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 6-(3,4-二氟苯基）-2-((3-甲基-1，2,4-啤二唑-5·基）甲基 )-[1,2,4]三唑並[4,3-叫吡啶-3(2}1)-酮； 2-苯烯丙基- 6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並 [4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； (3)-2-((5-(2,2-二甲基-1，3-二氧崠-4-基）-1，2,4-噚二唑-3-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-3] 吡啶-3(2H)-酮 2-((3-(甲氧基甲基）-1，2,4-噚二唑-5·基）甲基）-6-(4-(三 氟甲氧基）苯基）·[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-((5-(二氟甲基）-1，2,4-噚二唑-3-基）甲基）-6-(4-(三氟 甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-3(211)-酮； 6-(3·氟-4-(三氟甲氧基）苯基）-2-((3-甲基-1,2,4-噚二 唑-5-基）甲基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(2-(4-(2-羥基乙氧基）嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(三 氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,31]吡啶-3(211)-酮； 201215608 2-((5-(氯甲基）-1，2，4-噚二唑-3-基）甲基）-6-(4-(三氟甲 氧基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； (R)-2-((5-(2,2-二甲基-1,3-二氧崠-4-基）-1，2,4-噚二 唑-3-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並 [4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 2· (2-(4-(甲硫基）嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲 氧基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-(2-(2-(3-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1,2,4]三 唑並[4,3-a]吡啶-2(3 H)-基）乙基側氧基-6-(4-(三氟甲氧基） 苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-3]吡啶-2(31!)-基）乙氧基）嘧啶-4-基氧基）乙腈； 6-(4·氯-3-氟苯基）-2-((3 -甲基-1，2，4-噚二唑-5-基）甲 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-((5-((嘧啶-2-基氧基）甲基）_1,2，4-噚二唑-3-基）甲基 )-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-((3-甲基異卩号唑-5-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-((3-乙基·1，2,4-噚二唑-5-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； -27- 201215608 2-((3-乙基-1，2,4-噚二唑-5-基）甲基）-6-(4-(三氟甲基） 苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-3(211)-酮； 2-((3-(甲氧基甲基）-1,2,4-噚二唑-5-基）甲基）-6-(4-(三
I 氟甲基）苯基）·[ 1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3 (2H)-酮； 2-((3-三氘甲基-1，2,4-卩弯二唑-5-基）甲基）-6-(4-(三氟 甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮；
2-((5-環丙基-1，3,4-噻二唑-2-基）甲基）-6-(4-(三氟甲 氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮： 6-(4-(三氟甲基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-((5 -甲基噚唑-2-基）甲基）-6-(4-(三氟甲基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-((4，5-二甲基噚唑-2-基）甲基）-6-(4-(三氟甲基）苯基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-(2-(咪唑並[l，2-a]吡畊-8-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟 甲氧基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2 H)-酮； 2_((5-((P比Π定-2-基氧基）甲基）-l，2,4-D琴一哗-3-基）甲基 )-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-3]吡啶-3(2H)-酮； 2-((5-((2-乙氧基苯氧基）甲基）-1，2，4·噚二唑-3-基）甲 基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(4-異丙氧基嘧啶-2-基氧基）乙基）-6_(4-(三氟甲 氧基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-3(211)-酮； -28- 201215608 2-(2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基）嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 2-(2-(4-(環丙基甲氧基）嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-( 三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-2-(2-(5-(三氟甲基）嘧啶-2-基氧基）乙基）-Π,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2 H)-酮；
2-((2-環丙基卩萼唑-4-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-3(211)-酮； 2-((5-環丙基-1，3,4-噚二唑-2-基）甲基）-6-(4-(4-氟苯 氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-3]吡啶-3(211)-酮； 2-((5-三級丁基噚唑-2-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-((5-三級丁基噚唑-2-基）甲基）-6-(4-(三氟甲基）苯基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-甲基- 6-(4-(三氟甲基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡 啶-3(2H)-酮； (R)-2-(2-(3-(4-氟苯氧基）吡咯啶-1-基）乙基）-6-(4-(三 氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 5 -甲基- 6- (4-(二氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三哩並[4,3-a] 吡啶-3(2H)-酮； 5-甲基-2-((3-甲基-1，2,4-卩萼二唑-5-基）甲基）-6-(4-(三 氟甲氧基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-3(211)-酮； 2-(2,2,2-三氟乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4] -29- 201215608 三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-異丙基-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2，4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-((4-甲基啤唑-2-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-((4-甲基噚唑-2-基）甲基）-6-(4-(三氟甲基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-3(211)-酮； 2-((4-環丙基噚唑-2-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基 )-[1,2,4]三唑並[4,3-叫吡啶-3(211)-酮 2-( (4·環丙基噚唑-2-基）甲基）-6-(4-(三氟甲基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 6-(4-氯苯基）-2-((5 -甲基卩f唑-2-基）甲基）-[1，2，4]三唑 並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 8-甲基- 6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2，4]三唑並[4,3_ a] 吡啶-3(2H)-酮； 2-((2 -甲基噚唑-5-基）甲基）-6-(4-(三氟甲基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(3 · (4,5-二氯-2-甲氧基苯氧基）·2-羥基丙基）-6-(4-( 三氟甲基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-((5-環丙基鸣唑-2-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-a]毗啶·3(2Η)_ 酮； 6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；和 2_甲基-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a] 201215608 吡啶·3(2Η)-酮， 或其藥學上可接受之鹽、酯、前藥、立體異構物、溶 劑化物、或水合物。 詳述 定義和一般參數
如本說明書中所使用，下面用語和措辭一般欲具有如 下所定義之意義，惟在使用其的上下文另有說明。 術語“烷基”意指具有1至20個碳原子之單基團的支 鏈或非支鏈飽和烴鏈。此術語由下列基團所例示：例如， 甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁 基、正己基、正癸基、十四基 '和諸如此類者。 術語“經取代的烷基”意指： 1) 具有1、2、3、4或5個選自下列之取代基（於一 些實施態樣中，1、2、或3個取代基）的如上所定義之烷 基：烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、醯基、醯基 胺基、醯氧基、胺基、胺基羰基、烷氧基羰基胺基、疊氮 基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫羰基、羧基、羧基烷基 、芳硫基、雜芳硫基、雜環基硫基、硫醇、烷硫基、芳基 、芳基氧基、雜芳基、胺基磺醯基、胺基羰基胺基、雜芳 基氧基、雜環基、雜環基氧基（heterocyclooxy)、羥基胺 基、烷氧基胺基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳 基、-so2-烷基、so2-芳基和-so2·雜芳基。除非另有定義 的限制，否則所有取代基可隨意地經1、2、或3個選自 -31 - 201215608 下列之取代基進一步取代：烷基、羧基、羧基烷基、胺基 羰基、羥基、烷氧基、鹵素、cf3、胺基、經取代的胺基 、氰基、和-S(0)nR，其中R爲烷基、芳基、或雜芳基， 且η爲0、1或2 ;或
2) 被1-10個（例如，1、2、3、4、或5個原子）獨 立地選自下列之原子打斷的如上所定義之烷基：氧、硫和 NRa，其中Ra係選自：氫、烷基、環烷基、烯基、環烯基 、炔基、芳基、雜芳基和雜環基。所有取代基可隨意地經 下列基團進一步取代：烷基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基 、經取代的胺基 '氰基、或-S(0)nR，其中R爲烷基、芳 基 '或雜芳基，且η爲〇、1或2:或 3) 具有1、2'3、4或5個如上所定義之取代基且 亦被1 -1 〇個如上所定義之原子（例如，1、2、3、4、或5 個原子）打斷的如上所定義之烷基。
術語“低碳烷基”意指具有1、2、3、4、5、或6個碳 原子之單基團的支鏈或非支鏈飽和烴鏈。此術語由下列基 團所例示：例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基 、異丁基、三級丁基、正己基、和諸如此類者。 術語“經取代的低碳烷基”意指具有1至5個如針對經 取代的烷基所定義之取代基（於一些實施態樣中，1、2、 或3個取代基）之如上所定義的低碳烷基，或被1、2、3 、4、或5個如針對經取代的烷基所定義之原子打斷的如 上所定義之低碳烷基，或具有1、2、3、4或5個如上所 定義之取代基且同時亦被1、2、3、4、或5個如上所定 -32- 201215608 義之原子打斷之如上所定義之低碳烷基。 術語“伸烷基”意指支鏈或非支鏈飽和烴鏈的二價基團 ，於一些實施態樣中，具有1至20個碳原子（例如，1 -1 0 個碳原子，或1、2、3、4、5或6個碳原子）。此術語由 下列基團所例示：例如，伸甲基（-CH2-)、伸乙基（-CH2CH2-)、伸丙基異構物（例如，-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)、和諸如此類者。
術語“低碳伸烷基”意指支鏈或非支鏈飽和烴鏈的二價 基團，於一些實施態樣中，具有1、2、3、4、5、或6個 碳原子。 術語“經取代的伸烷基”意指： (1)具有1、2、3、4、或5個選自下列之取代基（於 一些實施態樣中，1、2、或3個取代基）的如上所定義之 伸烷基：烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、 醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基、胺基羰基、烷氧基羰基 胺基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基'酮基'硫羰基、羧基 、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環基硫基、硫醇、烷 硫基、芳基、芳基氧基、雜芳基、胺基磺醯基、胺基羰基 胺基、雜芳基氧基、雜環基、雜環基氧基、羥基胺基、烷 氧基胺基、硝基、-so-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-so2-烷基、S〇2·芳基和-so2-雜芳基。除非另有定義的限 制，否則所有取代基可隨意地經1、2、或3個選自下列 之取代基進一步取代：烷基、羧基、羧基烷基、胺基幾基 、羥基、烷氧基' 鹵素、CF3、胺基、經取代的胺基、氰 •33- 201215608 基、和-S(0)nR，其中R爲烷基、芳基、或雜芳基，且η 爲0、1或2 ;或 (2) 被1-10個（例如，1、2、3、4、或5個基團）獨 立地選自下列之基團打斷的如上所定義之伸烷基：·〇-、-S·、磺醯基、-C(O)·、-C(0)0-、-C(0)N-、和-NRa，其中 Ra係選自：氫、隨意地經取代的烷基、環烷基、環烯基 、芳基、雜芳基和雜環基；或 (3) 具有1、2、3、4或5個如上所定義之取代基且 同時亦被1-10個如上所定義之基團打斷的如上所定義之 伸烷基。經取代的伸烷基的實例爲氯伸甲基（-CH(Cl)-)、 胺基伸乙基（-CH(NH2)CH2-)、甲基胺基伸乙基（-CH(NHMe)CH2-) 、 2-羧基伸丙基異構物 （- CH2CH(C02H)CH2-)、乙氧基乙基（-CH2CH20-CH2CH2-)、 乙基甲基胺基乙基（·<：Η2(：Η2·Ν((：Η3)-(：Η2(：Η2-)、1-乙氧 基-2-(2-乙氧基-乙氧基）乙烷（-CH2CH20-CH2CH2-och2ch2-och2ch2-)、和諸如此類者。 術語“芳烷基”意指共價連接至伸烷基的芳基，其中芳 基和伸烷基爲如文中所定義者。“隨意地經取代的芳烷基” 意指共價連接至隨意地經取代的伸烷基之隨意地經取代的 芳基。此類芳烷基由下列基團所例示：苄基、苯基乙基、 3-(4-甲氧基苯基）丙基、和諸如此類者。 術語“芳烷基氧基”意指基團-0-芳烷基。“隨意地經取 代的芳烷基氧基”意共價連接至隨意地經取代的伸烷基之 隨意地經取代的芳烷基。此類芳烷基由下列基團所例示： 201215608 苄基氧基、苯基乙基氧基、和諸如此類者。
術語“烷氧基”意指基團R-0-，其中R爲隨意地經取 代的烷基或隨意地經取代的環烷基，或R爲基團-Y-Z，其 中Y爲隨意地經取代的伸烷基，且Z爲隨意地經取代的 烯基、隨意地經取代的炔基；或隨意地經取代的環烯基， 其中烷基、烯基、炔基、環烷基和環烯基爲如文中所定義 者。於一些實施態樣中，烷氧基爲烷基-〇-和包括例如甲 氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、三級丁 氧基、二級丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1,2-二甲基丁 氧基、和諸如此類者。 術語“低碳烷氧基”意指基團R-0-，其中R爲隨意地 經取代的如上所定義之低碳烷基。此術語由下列基團所例 示：例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁 氧基、異丁氧基、三級丁氧基、正己氧基、和諸如此類者 術語“烯基”意指具有2至20個碳原子（於一些實施態 樣中’2至10個碳原子，例如，2至6個碳原子）且具有 1至6個碳-碳雙鍵，例如，1、2、或3個碳-碳雙鍵之支 鏈或非支鏈不飽和烴基團的單基團。於一些實施態樣中， 烯基包括乙烯基（ethenyl或vinyl，即，-CH = CH2)、1-丙 烯基（或烯丙基，-CH2CH = CH2)、異丙烯基（-C(CH3) = CH2) 、雙環[2.2.1]庚烯、和諸如此類者。於烯基連接至氮的情 況中，雙鍵不能與氮爲α相鄰。 術語“低碳烯基”意指具有2至6個碳原子之如上所定 -35- 201215608 義的烯基。
術語“經取代的烯基”意指具有1、1、2、3、4或5個 選自下列之取代基（於一些實施態樣中，1、2、或3個取 代基）之如上所定義的烯基：烷基、烯基、炔基、烷氧基 、環烷基、環烯基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基、胺 基羰基、烷氧基羰基胺基、疊氮碁、氰基、鹵素、羥基、 酮基、硫羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜 環基硫基、硫醇、烷硫基、芳基、芳基氧基、雜芳基、胺 基磺醯基、胺基羰基胺基、雜芳基氧基、雜環基、雜環基 氧基、羥基胺基、烷氧基胺基、硝基、-so-烷基、-SO-芳 基、-so-雜芳基、-so2-烷基、-so2-芳基和-so2-雜芳基。 除非另有定義的限制，否則所有取代基可隨意地經1、2 、或3個選自下列之取代基進一步取代：烷基、羧基、羧 基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、 經取代的胺基、氰基、和-S(0)nR，其中R爲烷基、芳基 、或雜芳基，且η爲0、1或2。 術語“炔基”意指不飽和烴的單基團，於一些實施態樣 中，具有2至20個碳原子（於一些實施態樣中，2至10 個碳原子，例如，2至6個碳原子）且具有1至6個碳-碳 三鍵，例如，1、2、或3個碳-碳三鍵。於一些實施態樣 中，炔基包括乙炔基（_hCH)、炔丙基（或丙炔基，-CeCCH3)、和諸如此類者。於炔基連接至氮之情況中’三 鍵不能與氮爲α相鄰。 術語“經取代的炔基’’意指具有1、2、3、4、或5個 -36-
201215608 選自下列之取代基（於一些實施態樣中，1、2、或 代基）之如上所定義的炔基：烷基、烯基、炔基、 、環烷基、環烯基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺 基羰基、烷氧基羰基胺基、疊氮基、氰基、鹵素、 酮基、硫羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基'雜芳硫 環基硫基、硫醇、烷硫基、芳基、芳基氧基、雜芳 基磺醯基、胺基羰基胺基、雜芳基氧基、雜環基、 氧基、羥基胺基、烷氧基胺基、硝基、-SO-烷基、 基、-so-雜芳基、-so2-烷基、so2-芳基和-so2-雜 除非另有定義的限制，否則所有取代基可隨意地箱 、或3個選自下列之取代基進一步取代：烷基、羧 基院基、胺基幾基、經基、院氧基、鹵素、cf3、 經取代的胺基、氰基、和- S(〇)nR，其中R爲烷基 、或雜芳基，且η爲0、1或2。 術語“胺基鑛基”意指基團- C(0)NRR，其中每個 ^ 立地爲氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基 中2個R基團連接以形成雜環基（例如，N_味啉基） 另有定義的限制’否則所有取代基可隨意地經1、2 個選自下列之取代基進一步取代：烷基、羧基、羧 、胺基羰基 '羥基 '院氧基、鹵素、CF3、胺基、 的胺基、氰基、和-S(0)nR ’其中r爲烷基、芳基 芳基，且η爲0、1或2。 術語“酯”或“羧基酯”意指基團_c(〇)〇r，其中 基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基，其可隨意 3個取 烷氧基 基、胺 羥基、 基、雜 基、胺 雜環基 -SO-芳 芳基。 I I ' 2 基、羧 胺基、 、芳基 丨R獨 ，或其 "除非 :、或3 基烷基 經取代 、或雜 R爲院 地經下 -37- 201215608 列基團進一步取代：烷基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、 經取代的胺基、氰基、或-S(〇)nRa，，其中R3爲烷基、芳 基、或雜芳基，且η爲〇、1或2。
術語醯基胺基”意指基團·NRC(0)R，其中每個r獨 立地爲氫、院基、芳基、雜芳基、或雜環基。所有取代基 可隨意地經下列基團進一步取代：稼基、烷氧基、鹵素、 CF3、胺基、經取代的胺基、氰基、或_s(〇)nR，其中r爲 院基、芳基、或雜芳基，且η爲〇、1或2。 術語“酿氧基”意指基團-〇C(〇)-院基、-〇C(〇)-環院基 、-OC(O)-芳基、-〇C(0)-雜芳基、和—〇c(0)-雜環基。除 非另有定義的限制’否則所有取代基可隨意地經丨、2、 或3個選自下列之取代基進一步取代：烷基、羧基、羧基 烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經 取代的胺基、氰基、和- S(0)nR，其中R爲烷基、芳基、 或雜芳基，且η爲0、1或2。
術語“芳基”意指ό至20個碳原子的芳香族碳環基團 ’其具有單環（例如，苯基）或多環（例如，聯苯基）、或多 個縮合（稠合）環（例如，萘基、蕗基、和蒽基）。於—些實 施態樣中，芳基包括苯基、茜基、萘基、蒽基、和諸如此 類者。 除非另有芳基取代基定義的限制，否則此類芳基可隨 意地經1、2、3、4、或5個選自下列之取代基（於〜些實 施態樣中，1、2、或3個取代基）取代：烷基、烯基、炔 基、烷氧基 '環烷基、環烯基、醯基、醯基胺基、醯氧基 -38-
S 201215608
、胺基、胺基羰基、烷氧基羰基胺基、疊氮基、氰基、鹵 素、羥基、酮基、硫羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜 芳硫基、雜環基硫基、硫醇、烷硫基、芳基、芳基氧基、 雜芳基、胺基磺醢基、胺基羰基胺基、雜芳基氧基、雜環 基、雜環基氧基、羥基胺基、烷氧基胺基、硝基、-so -烷 基、-so-芳基、-so-雜芳基' -so2-烷基、so2-芳基和-S〇2-雜芳基。除非另有定義的限制，否則所有取代基可隨 意地經1、2、或3個選自下列之取代基進一步取代：烷 基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、 CF3、胺基、經取代的胺基、氰基、和—S(0)nR，其中R爲 烷基、芳基、或雜芳基，且η爲0、1或2。 術語“芳基氧基”意指基團芳基-0-，其中芳基爲如上 所定義者，且包括隨意地經取代的亦如上所定義之芳基。 術語“芳硫基”意指基團R-S-，其中R爲如針對芳基所定 義者。 術語“胺基”意指基團·ΝΗ2。 術語“經取代的胺基”意指基團-NRR，其中每個R係 獨立地選自：氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、和雜環 基，但先決條件爲兩個R基團不同時爲氫，或基團_γ_Ζ， 其中Υ爲隨意地經取代的伸烷基，且Ζ爲烯基、環嫌基 、或炔基。除非另有定義的限制，否則所有取代基可隨意 地經1、2、或3個選自下列之取代基進一步取代：院基 、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、 CF3、胺基、經取代的胺基、氰基、和-S(0)nR，其中r爲 -39- 201215608 烷基、芳基、或雜芳基，且η爲0、1或2。 術語“羧基烷基”意指基團-C(0)0-烷基、-C(0)0-環烷 基’其中烷基和環烷基爲如文中所定義者，和可隨意地經 下列基團進一步取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵素 、CF3、胺基、經取代的胺基、氰基、或_S(〇)nR，其中R 爲烷基、芳基、或雜芳基，且η爲0、1或2。 術語“環烷基”意指具有單環或多個縮合環之3至20 個碳原子的環烷基。此類環烷基包括，例如單環結構如環 丙基、環丁基、環戊基、環辛基、和諸如此類者，或多環 結構如金剛烷基、和雙環[2.2.1]庚烷、或與芳基稠合之環 烷基例如二氫茚、和諸如此類者。 術語“環烯基”意指具有單環或多個縮合環且具有至少 一個雙鍵（和於一些實施態樣中，1至2個雙鍵）之3至20 個碳原子之環烷基。 術語“經取代的環烷基”和“經取代的環烯基”意指具有 1、2、3、4、或5個選自下列之取代基（於一些實施態樣 中，1、2、或3個取代基）的環烷基或環烯基：烷基、烯 基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、醯基、醯基胺基、 醯氧基、胺基、胺基羰基、烷氧基羰基胺基、疊氮基、氰 基、鹵素、羥基、酮基、硫羰基、羧基、羧基烷基、芳硫 基、雜芳硫基、雜環基硫基、硫醇、烷硫基、芳基、芳基 氧基、雜芳基、胺基磺醯基、胺基羰基胺基、雜芳基氧基 、雜環基、雜環基氧基、羥基胺基、烷氧基胺基、硝基 、-so-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-S02-烷基、S02- -40- 201215608 芳基和- S〇2 -雜芳基。術語“經取代的環烷基”亦包括其中 環烷基的一或多個環碳原子爲羰基（即’氧原子爲環的側 氧基）之環烷基。除非另有定義的限制’否則所有取代基 可隨意地經1、2、或3個選自下列之取代基進一步取代 :烷基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵 素、CF3、胺基、經取代的胺基、氰基、和-S(0)nR，其中 R爲烷基、芳基、或雜芳基，且η爲0、1或2。
術語“鹵素”或“鹵基”意指氟、溴、氯、和碘。 術語“醯基”表示基團-C(0)R，，其中R爲氫、隨意地 經取代的烷基、隨意地經取代的環烷基、隨意地經取代的 雜環基、隨意地經取代的芳基、和隨意地經取代的雜芳基 術語“烷氧基羰基胺基”意指基團-N(Rd)C(0)0R，其 中R爲隨意地經取代的烷基，且Rd爲氫或隨意地經取代 的烷基。 術語“烷基胺”意指R-NH2，其中R爲隨意地經取代的 院基。 術語“二烷基胺”意指+R-NHR，其中每個R獨立地爲 隨意地經取代的烷基。 術語“三烷基胺”意指NR3，其中每個R獨立地爲隨意 地經取代的烷基。 © Θ 術語“疊氮基”意指基團一N=N=N。 術語“羥基（hydroxyl)或（hydr〇xy丨意指基團_〇h。 術語“芳硫基”意指基團-S_芳基。 -41 - 201215608 術語“雜環基硫基”意指基團-S·雜環基。 術語“垸硫基”意指基,-S -院基。
術語“胺基磺醯基”意指基團-S(0)2NRR，其中每個R 係獨立地選自：氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、和雜 環基。除非另有定義的限制，否則所有取代基可隨意地經 1、2、或3個選自下列之取代基進一步取代：烷基、烯基 、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、醯基、醯基胺基、醯 氧基、胺基、胺基羰基、烷氧基羰基胺基、疊氮基、氰基 、鹵素、羥基、酮基、硫羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基 、雜芳硫基、雜環基硫基、硫醇、烷硫基、芳基、芳基氧 基、雜芳基、胺基磺醯基、胺基羰基胺基' 雜芳基氧基、 雜環基、雜環基氧基、羥基胺基、烷氧基胺基、硝基、-so-烷基、-SO·芳基、-SO-雜芳基、-S(0)2-烷基，s(o)2·芳 基和-s(o)2-雜芳基。
術語“胺基羰基胺基”意指基團-NReC(0)NRR，其中 Re爲氫或烷基’且每個R係獨立地選自：氫、烷基、環 烷基、芳基、雜芳基、和雜環基。除非另有定義的限制， 否則所有取代基可隨意地經1、2、或3個選自下列之取 代基進一步取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、 環烯基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基、胺基羰基、烷 氧基羰基胺基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫羰 基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環基硫基、 硫醇、烷硫基、芳基、芳基氧基、雜芳基、胺基磺醯基、 月女基擬基fe:基、雜芳基氧基、雜環基、雜環基氧基、經基 -42-
S 201215608 胺基、烷氧基胺基、硝基、-so-烷基、-so-芳基、-S0_雜 芳基、-S(0)2-烷基、-S(0)2-芳基和 -s(0)2-雜芳基。 術語“雜環基氧基”意指基團-〇-雜環基。 術語“烷氧基胺基”意指基團-NH0R，其中R爲隨意地 經取代的烷基。 術語“羥基胺基”意指基團-NH0H。
術語“雜芳基”意指含有單或多環且在至少一個環內包 括1至15個碳原子和1至4個選自氧、氮、和硫之雜原 子的基團。術語“雜芳基”包含術語“芳香族雜芳基”和“部 分飽和的雜芳基”。術語“芳香族雜芳基”意指雜芳基，其 中至少一個環爲芳香族，不論連接點。芳香族雜芳基的實 例包括吡咯、噻吩、吡啶、喹啉、喋啶。術語“部分飽和 的雜芳基”意指具有與基礎芳香族雜芳基相等之結構的雜 芳基，其在基礎芳香族雜芳基之芳香族環內的一或多個雙 鍵變成飽和。部分飽和的雜芳基的實例包括二氫吡咯、二 氫吡啶、暁皖 '和諸如此類者。 除非另有雜芳基取代基定義的限制，否則此類雜芳基 可隨意地經1至5個選自下列之取代基（於一些實施態樣 中’ 1、2、或3個取代基）取代··烷基、烯基、炔基、烷 氧基、環烷基、環烯基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基 、胺基羰基、烷氧基羰基胺基、疊氮基、氰基、鹵素、羥 基、酮基、硫羰基、羧基、羧基烷基（烷基酯）、芳硫基、 雜芳基、雜芳硫基、雜環基硫基、硫醇、烷硫基、芳基、 芳基氧基、芳烷基、雜芳基、胺基磺醯基、胺基羰基胺基 -43- 201215608
、雜芳基氧基、雜環基、雜環基氧基、羥基胺基、烷氧基 胺基、硝基、-so-烷基、-so-芳基、-so-雜芳基、-so2-烷基、so2-芳基和-S02-雜芳基。除非另有定義的限制， 否則所有取代基可隨意地經1、2、或3個選自下列之取 代基進一步取代：烷基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥 基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代的胺基、氰基、 和-S(0)nR，其中R爲烷基、芳基、或雜芳基，且η爲0 、1或2。此類雜芳基可具有單環（例如，吡啶基或呋喃基 )或多個縮合環（例如，吲呻基、苯並噻唑、或苯並噻吩基） 。氮雜環基和雜芳基的實例包括但不限於：吡咯、咪唑、 吡唑、吡啶、吡畊、嘧啶、嗒哄、吲呻、異吲哚、吲哚、 吲唑、嘌呤、唾呻、異喹啉、喹啉、呔哄、萘基吡啶、唾 噚啉、喹唑啉、晬啉、喋啶、昨唑、咔啉、啡啶、吖啶、 啡啉、異噻唑、啡哄、異噚唑、啡噚哄、啡噻哄、咪唑啶 、咪唑啉、和諸如此類者，及含有Ν-烷氧基-氮之雜芳基 化合物。 術語“雜芳基氧基”意指基團雜芳基-0-。 術語“雜環基”、“雜環基（heterocycle)或（hetrocyclic)” 意指具有在環內具有1至40個碳原子和1至10個（較佳 地1至4個）選自氮、硫、磷、和/或氧之雜原子的單環或 多個縮合環之飽和單基團。 除非另有雜環基取代基定義的限制’否則此類雜環基 可隨意地經1至5個選自下列之取代基（於一些實施態樣 中，1、2、或3個取代基）取代：烷基、烯基、炔基、烷 44 -
S 201215608
氧基、環烷基、環烯基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基 、胺基羰基、烷氧基羰基胺基、疊氮基、氰基、鹵素、羥 基、酮基、硫羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基 、雜環基硫基、硫醇、烷硫基、芳基、芳基氧基、雜芳基 、胺基磺醯基、胺基羰基胺基、雜芳基氧基、雜環基、雜 環基氧基、羥基胺基、烷氧基胺基、硝基、-so-烷基、-so-芳基、-SO-雜芳基、-s(0)2-烷基、s(o)2-芳基和-s(0)2-雜芳基。除非另有定義的限制，否則所有取代基可 隨意地經1、2、或3個選自下列之取代基進一步取代： 院基、竣基、竣基院基、胺基鑛基、經基、院氧基、鹵素 、CF3、胺基、經取代的胺基、氰基、和_S(〇)nR，其中R 爲院基、芳基、或雜芳基，且n爲〇、1或2。雜環的實 例包括四氫呋喃基、Ν-味啉基、哌啶基、和諸如此類者。 術語“硫醇”意指基團-SH。 術語“經取代的烷硫基”意指基團_s_經取代的烷基。 術語“雜芳硫基丨，，意指基團_s_雜芳基，其中雜芳基爲 如上所定義者，包括亦如上所定義之隨意地經取代的雜芳 基。 術語 或雜芳基 取代的烷 所定義者 “亞颯”意指基團-S(〇)R，其中R爲烷基、芳基' 。“經取代的亞楓”意指_.S(Q)R，其中r爲經 基、經取代的芳基、或經取代的雜芳*，如文中 術 語‘嘗’意指基團·S(〇)2R，其中R爲烷基 或雜芳基。“經取代的颯，，意指基團_s(〇)2R，其中 芳基' R爲經 45 - 201215608 取代的烷基、經取代的芳基、或經取代的雜芳基，如文中 所定義者。 術語“酮基”或“側氧基”意指基團-c(0)-。 術語“硫羰基”意指基團-C(s)-。. 術語“羧基”意指基團-C(0)-0H。
“隨意的”或“隨意地”意指隨後所述之情況（event或 circumstance)可能發生或可能不發生，且該描述包括該情 況發生之例子或該情況不發生之例子。 “經取代的”基團包括其中單基團取代基鍵結至經取代 的基團的單一原子（例如，形成支鏈）之實施態樣，且亦包 括其中取代基可爲鍵結至經取代的基團的2個鄰接原子之 二價橋接基團藉此在經取代的基團上形成稠合環之實施態 樣。
當文中所述之特定基團（部分）連接至第二個基團時且 連接位置不明確時，特定基團可以特定基團之任何可利用 位置連接至第二個基團的任何可利用位置。例如，其中連 接位置不明確之“低碳烷基-經取代的苯基”可具有連接至 苯基的任何可利用位置之低碳烷基的任何可利用位置。關 於此點，“可利用位置”爲基團的位置，基團在此位置的氫 可經取代基置換。 特定化學式之化合物（例如，“式I化合物”）欲包括本 揭示之化合物，和此類化合物之藥學上可接受之鹽類、藥 學上可接受之酯類、水合物、多形體、和前藥。此外，本 揭示之化合物可能擁有一或多個不對稱中心，且可以製造 -46-
S 201215608
成消旋混合物或個別的鏡像異構物或非鏡像異構物。特定 化學式的任何特定化合物中所存在之立體異構物的數目取 決於所存在之不對稱中心的數目（當η爲不對稱中心的數 目時，可能有2η個立體異構物）。個別的立體異構物可經 由在合成的一些適當階段解析中間體之消旋或非消旋混合 物而得到，或經由慣用方式解析化合物而得到。個別的立 體異構物（包括個別的鏡像異構物和非鏡像異構物）及立體 異構物的消旋和非消旋混合物被包括在本揭示之範圍內， 其全部欲藉由本說明書之結構予以描繪，除非另有具體指 明。 “異構物”爲具有相同分子式之不同化合物。異構物包 括立體異構物、鏡像異構物、和非鏡像異構物。 “立體異構物”爲僅在原子之空間配置不同的異構物。 “鏡像異構物”爲一對立體異構物，其彼此非重疊性鏡 像。一對鏡像異構物的1 : 1混合物爲“消旋”混合物。術 φ 語"（±Γ用於指明消旋混合物，若適當。 “非鏡像異構物”爲具有至少2個不對稱原子但其彼此 爲非鏡像之立體異構物。 依據Cahn Ingold Prelog R s系統具體指明絕對立體 化學。當化合物爲純淨鏡像異構物時，在每一掌性碳上之 立體化學可經由R或S具體指明。經解析的化合物（其絕 對組態未知）依據其在鈉D線波長旋轉偏光之平面的方向（ 右旋或左旋）而被指明（+ )或（-)。 一些化合物存有互變異構物。互變異構物彼此係平衡 -47- 201215608 的。例如，含有醯胺之化合物可與醯亞胺酸互變異構物平 衡存在。不論互變異構物顯示與否，且不論互變異構物中 平衡的性質，熟習該技術者理解化合物包括醯胺和醯亞胺 酸互變異構物兩者。因此，理解含有三唑酮之化合物（當 R2爲H)包括其三唑醇互變異構物。同樣地，理解含有三 唑醇之化合物包括其三唑酮互變異構物。這些互變異構物 的非限制性實例顯示如下：
術語“治療有效量”意指當投予至需要此治療之哺乳動 物時足以有效治療之數量，如下所定義。治療有效量將依 據待治療之受試者和疾病病況、受試者之體重和年紀、疾 病病況之嚴重性、投予方式和諸如此類者而改變，其可經 由熟習該技術者而輕易地決定。
術語“多形體”意指結晶化合物的不同晶體結構。不同 多形體可起因於晶體堆疊的差異（堆疊多形性）或相同分子 之不同構形異構物間的堆疊差異（構形多形性）。 術語“溶劑化物”意指經由結合式I化合物和溶劑所形 成之錯合物。 術語“水合物”意指經由結合式I化合物和水所形成之 錯合物。
術語“前藥”意指含有在活體內可被轉換和/或可從分 子其餘部分分離出來以提供活性藥物之化學基團的式丨-IV
-48- 201215608 化合物、其藥學上可接受之鹽、或其生物活性代謝物。
文中所提供之任何特定化學式或結構，包括式I化合 物，亦欲表示該化合物之未經標示的形式及同位素標示的 形式。同位素標示的化合物具有經由文中所提供之化學式 所描繪之結構，除了一或多個原子經由具有所選取之原子 質量或質量數之原子置換。可倂入至本發明化合物之同位 素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、和氯的同位素， 例如但不限於：2H (氘，D)、3H (氚）、1 i、13C、14C、 15n、18F、31p、32P、35S、36C1、和 1251。本發明之各種 同位素標示的化合物，例如有倂入放射性活性同位素如 3H、13c、和14c者。此類經同位素標示的化合物可用於 代謝硏究、反應動力硏究、偵測或影像技術，例如正子放 射電腦斷層攝影術（PET)或單光子放射電腦斷層攝影術 (SPECT)，包括藥物或基質組織分佈試驗，或病患的放射 性活性治療。 ’ 本發明之氘標示的或經取代的治療性化合物可具有經 改善之DMPK (藥物代謝和藥物動力學）性質、有關的分佈 、代謝、和排泄（ADME)。較重同位素如氘的取代作用可 提供起因於較大代謝安定性的某些治療優點，例如增加的 活體內半生期或減低劑量要求。18F標示的化合物可用於 PET或SPECT硏究。本發明之同位素標示的化合物和前 藥因此一般可經由實施流程圖或實例中所述之程序和下面 所述的製備例藉由以輕易可得之同位素標示的試劑取代非 同位素標示的試劑而製備。另外，較重同位素（特別是氘（ -49- 201215608 即，2H或D))的取代作用可提供起因於較大代謝安定性的 某些治療優點，例如增加的活體內半生期或減低的劑量要 求或治療指數的改善。要理解的是，於本文中的氘被視爲 式（I)化合物的取代基。
此較重同位素（具體地，氘）的濃度可藉由同位素富集 因子予以定義。在本發明化合物中，未具體指明爲特別同 位素之任何原子意謂表不該原子之任何安定同位素。除非 另有指明，當位置被具體指明爲"Η"或"氫"時，該位置被 理解成在其天然豐富同位素組成中具有氫。據此，在本發 明化合物中，具體指明爲氘（D)之任何原子意謂表示氘。 術語“治療（treatment)或（treating)”意指哺乳動物疾病 的任何治療，包括： (i) 預防疾病，那就是，造成疾病的臨床症狀不會繼 續發展；
(ii) 抑制疾病，那就是，阻止臨床症狀的發展；和/ 或 (iii) 減輕疾病，那就是，造成臨床症狀的消退 (regression) ° 在許多情況中，本揭示之化合物由於胺基和/或羧基 或類似彼之基團的存在而能形成酸和/或鹼鹽類。 術語特定化合物的“藥學上可接受之鹽”意指保留特定 化合物之生物有效性和性質且非生物上或其他方面非所欲 的鹽類。藥學上可接受之鹼加成鹽類可由無機鹼和有機鹼 製備。衍生自無機鹼之鹽類包括，僅例如，鈉、鉀、鋰、 -50-
S 201215608 銨、鈣和鎂鹽類。衍生自有機鹼之鹽類包括但不限於：一 級、二級和三級胺類的鹽類，例如，烷基胺、二烷基胺、 三烷基胺、經取代的烷基胺、二（經取代的烷基）胺、三（ 經取代的烷基）胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、經取 代的烯基胺、二（經取代的烯基）胺、三（經取代的烯基）胺 、環烷基胺、二（環烷基）胺、三（環烷基）胺、經取代的環 烷基胺、二經取代的環烷基胺、三經取代的環烷基胺、環
烯基胺、二（環烯基）胺、三（環烯基）胺、經取代的環烯基 胺、二經取代的環烯基胺、三經取代的環烯基胺、芳基胺 、二芳基胺、三芳基胺、雜芳基胺、二雜芳基胺、三雜芳 基胺、雜環胺、二雜環胺、三雜環胺、混合的二-和三-胺 ，其中胺的至少2個取代基是不同的且選自：烷基、經取 代的烷基、烯基、經取代的烯基、環烷基、經取代的環院 基、環烯基、經取代的環烯基、芳基、雜芳基、雜環、和 諸如此類者。亦包括其中2或3個取代基與胺基氮—起形 成雜環或雜芳基的胺。胺爲一般結構Νπ30)^31)"32；)， 其中單取代的胺在氮上的3個取代基（R3(>、、和r32) 中有2個取代基爲氫、二取代的胺在氮上的3個取代基 (R3()、R31、和R32)中有1個取代基爲氫，然而三取代的 胺在氮上的3個取代基（R3C>、R31、和R32)皆不爲氫。r3〇 、R31、和R3 2係選自各種取代基’例如，氫、隨意地經 取代的院基 '芳基、雜方基、環院基、環稀基、雜環基、 和諸如此類者。上述胺類意指其中氮上的1、2、或3個 取代基爲如以其名稱所列不之化合物。例如，術語“環稀 -51 - 201215608 基胺”意指環烯基-nh2，其中“環烯基”爲如文中所定義者 。術語“二雜芳基胺”意指NH(雜芳基）2，其中“雜芳基”爲 如文中所定義者，和諸如此類者。
適合的胺類的具體實例包括，僅例如，異丙基胺、三 甲基胺、二乙基胺、三（異丙基）胺、三（正丙基）胺、乙醇 胺、2-二甲基胺基乙醇、胺基丁三醇（tromethamine)、賴 胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、普魯卡因、海巴明青黴 素（hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡萄糖胺、N-烷基還原葡糖胺、可可鹼、嘌呤、哌哄、哌啶、味啉、N-乙基哌啶、和諸如此類者。
藥學上可接受之酸加成鹽類可由無機酸和有機酸製備 。衍生自無機酸之鹽類包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、 磷酸、和諸如此類者。衍生自有機酸之鹽類包括乙酸、丙 酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、 順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉 桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對-甲苯-磺酸、柳酸、 和諸如此類者。 如文中所使用，“藥學上可接受之載劑”或“藥學上可 接受之賦形劑”包括任何和所有溶劑、分散介質、塗料、 抗菌劑和抗真菌劑、等張劑和吸收延遲劑和諸如此類者。 此類介質和試劑用於醫藥活性物質是該技術所周知的。除 了因爲任何慣用介質或試劑與活性成分不相容之外，預期 其在醫療性組成物中的應用。 “冠狀疾病”或“心血管疾病”意指由下列之任何一者或 -52- 201215608 多於一者所引起之心血管疾病：例如，心臟衰竭（包括充 血性心臓衰竭、舒張性心臓衰竭和收縮性心臟衰竭）、急 性心臟衰竭、缺血、復發性缺血、心肌梗塞、心律失常、 心絞痛（包括運動引起的心絞痛、變異型心絞痛、穩定型 心絞痛、不穩定型心絞痛）、急性冠狀徵候群、糖尿病、 和間歇性跛行。
“間歇性跛行”意指與末稍動脈疾病有關的疼痛。“末 稍動脈疾病”或PAD爲一種類型的閉塞性末稍血管疾病 (PVD)。PAD影響心臟和腦外部動脈。PAD的最常見症狀 是當走路、爬樓梯、或運動時在臀部，大腿或小腿的疼痛 抽筋。此疼痛稱爲間歇性跛行。當列示間歇性跛行的症狀 時，欲包括PAD和PVD兩者。 心律失常意指任何異常的心率。心動過緩意指異常緩 慢的心率，然而心動過速意指異常快速的心率。如文中所 使用，心律失常的治療欲包括前室性心動過速如心房顫動 、心房撲動、房室結折返性心動過速（AV nodal reentrant tachycardia)、房性心動過速、和室性心動過速（VTS)的治 療，包括特發性室性心動過速、心室顫動、預激綜合徵、 和尖端扭轉型室性心動過速（Torsade de Pointes)(TDP)。 當文中所述之特定基團（部分）連接至第二個基團時且 連接位置不明確時，特定基團可以特定基團之任何可利用 位置連接至第二個基團的任何可利用位置。例如，其中連 接位置不明確之“低碳烷基-經取代的苯基”可具有連接至 苯基的任何可利用位置之低碳烷基的任何可利用位置。關 -53- 201215608 於此點，“可利用位置”爲基團的位置，基團在此位置的氫 可經取代基置換。
要理解的是’在上面所定義之所有經取代的基團中， 經由用另外取代基定義取代基所得到的聚合物（例如，經 取代的芳基具有作爲取代基之經取代的芳基，該取代基本 身被經取代的芳基等等所取代）不欲爲文中所包括。亦不 包括取代基的無限數目，不論取代基是否相同或不同。於 此類情況中，此取代基的最大數目爲3。因此，上面定義 各自受限於下面限制：例如，經取代的芳基被限於-經取 代的芳基-(經取代的芳基）-經取代的芳基。 命名
使用供命名化學化合物之ACD/Name軟體（Advanced Chemistry Development, Inc.，Toronto)提供本揭示之化合 物的名稱。其他化合物或基團可用通用名稱、系統性或非 系統性名稱命名。以式I之代表性化合物說明本揭示之化 合物的命名和編號·
其命名爲2-((3-甲基-1，2，4·嗶二唑-5·基）甲基）-6-(4-(三氟 甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮。 化合物 據此，於一些實施態樣中，本揭示提供用作爲鈉通道
S -54- 201215608 阻斷劑之化合物。於〜些實施態樣中，本揭示係關於式ϊ ’ 化合物：
n-r2 其中：
R1爲芳基或雜芳基， 其中該芳基或雜芳基隨意地經1、2或3個獨立地選 自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、_n〇2、CN、-SF5 ' -Si(CH3)3-〇-CF3 ' -〇-R20 . -S-R20 ' -C(0)-R20 ' C(0)0H 、-N(R20)(R22)、-C(〇)_n(R20)(R22)、-N(R20)-C(O)-R22、-N(R20)-S( = 〇)2-R26 . -S( = 〇)2.r20 ^ -S( = O)2-N(R20)(R22) ' Cu烷氧基、Cm烷基、c2_4烯基、c2_4炔基、環烷基、 雜芳基、和雜環基： 其中該烷氧基、烷基、烯基、炔基、雜芳基、環烷 基、或雜環基隨意地經1、2或3個獨立地選自下列之取 代基所取代：羥基、鹵基、-no2、-o-cf3、-o-cf2、苯基 、雜環基、雜芳基、環烷基、->^(112())(1122)、-(：(0)-112()、-C(0)-0-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20’ R2 爲氫、c,-15 烷基、c,-4 烷氧基、-<3(〇)-〇-尺26、-C(0)-N(R26)(r28)、-N(R2())-S( = 0)2-R2<)、環垸基、芳基、 雜芳基、雜環基， 其中該烷基隨意地經1、2或3個獨立地選自下列之 -55- 201215608 取代基所取代：羥基、烷氧基、鹵基、-no2、-o-cf3、_ 〇-CF2、芳基、雜環基、雜芳基、環烷基、-、_C(〇).R2。、-C(0)-0-R2。、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、 和-0-R2q ’ 且
其中該烷氧基、環烷基、芳基、雜環基、或雜芳基 隨意地進―步經1、2或3個獨立地選自下列之取代基所 取代：羥基、鹵基、_N〇2、-〇_CF3、Cl 6烷基、Cl 4烷氧 基、节基、芳基、雜環基、雜芳基、環烷基、-N(R20)(R22) 、 -C(0)-R20 、 -C(0)-0-R2° 、 -C(O)- N(r2°)(r22)、-CN、和-O-R20;且 其中該Ci-6院基、Ci.4院氧基、节基、芳基、雜 環基、雜芳基、環烷基隨意地進一步經1、2或3個獨立 地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、-no2、-0-CF3 、-CF3、-O-CHF2、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-O-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN ' 和-O-R20，
R3係選自：氫、羥基、鹵基、Ct.4烷基、C,.3烷氧基 、-r25-n(r20)(r22)、-r25-o-r20、-r25-c(o)-o-r20、-R25- C(O)-N(R20)(R22) 、 -R25-C(O)-O-N(R20)(R22) 、 -R25- n(r20)-c(o)-r22、和-r25-o-c(o)-n(r20)(r22)， 其中該烷基隨意地經1、2或3個獨立地選自下列 之取代基所取代：羥基、鹵基’ R4係選自：氫、隨意地經取代的烷基、-CF3、-鹵基 、和- 0-R24 ; R5係選自：氫、隨意地經取代的烷基、胺基、隨意 -56- 201215608 地經取代的烷氧基、-CF3、-0-CF3、-CN、和- N(R20)C(〇).R22 . R2Q和R22在每一情況中係獨立地選自：氫、Cm 5烷 基、C2.15烯基、c2_15炔基、環烷基、雜環基、芳基、和 雜芳基，
其中Chu烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、雜環基、 芳基、和雜芳基隨意地經1、2或3個獨立地選自下列之 取代基所取代：羥基、鹵基、（^-4烷基、單-或二烷基胺 基、胺基羰基、-N〇2、-S02R26、-CN、Cu 烷氧基、-CF3 、-〇CF3'芳基、環烷基、和雜芳基；或； 當R2()和R22連接至共有的氮原子時，R2()和R22可結 合以形成雜環，該雜環接著隨意地經1、2或3個獨立地 選自下列之取代基所取代：羥基 '鹵基、烷基、苄基、苯 基、苯氧基、苄基氧基、單-或二烷基胺基、胺基羰基、-N02、-S02R26、-CN、Ci-3 烷氧基、-CF3、和- 〇CF3、芳基 、環烷基； R25在每一情況中獨立地爲共價鍵或選自隨意地經1 或2個C , .3烷基取代之C ! 伸烷基·，和 R26和R28在每一情況中係獨立地選自：氫、烷基、 或環烷基，其中烷基、苯基和環烷基可進一步地經1至3 個獨立地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、（：,.4院 氧基、-cf3、和—ocf3 ; 或其藥學上可接受之鹽、酯、前藥、或溶劑化物。 於另一實施態樣中’本揭示係關於式I化合物： -57- 201215608 R3
其中： R1爲芳基或雜芳基， 其中該芳基或雜芳基隨意地經丨、2或3個獨立地 選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、-1^02、€^^、· SF5、-Si(CH3)3、-〇-CF3、-〇-R20、-S-R20、-C(O)-R20、-N(R20)(R22)、-C(O)-N(R20)(r22)、-N(R20)-C(O)-R22、-N(R20)-S(O)2-R26 ' -S(0)2. R20 > -S(O)2-N(R20)(R22) ' Cl.3 烷氧基、Cm烷基、C2.4烯基、C2_4炔基、環烷基、芳基 、雜芳基、和雜環基，且 其中該C!-3烷氧基、Ci.4烷基、C2.4烯基、C2-4 炔基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基隨意地經1、2 或3個獨立地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、-N〇2、-0-CF3、-0-CHF2、芳基、雜環基、雜芳基、環烷 基、-N(R20)(R22)、-C(0)-R20、-C(0)-0-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20; R2 爲氫、Ci —丨 5 院基、Ci.8 院氧基、-C(0)-0-R26、-C(0)-N(R26)(R28)、-N(R2G)-S(0)2-R2{>、環烷基、芳基、雜 芳基、或雜環基， 其中該烷基隨意地經1、2或3個獨立地選自 下列之取代基所取代：羥基、（^-8烷氧基、鹵基、-N02、 0-CF3、-0-CHF2、C2.4烯基、C2.4炔基、芳基、雜環基、 201215608 雜芳基、環烷基 ' -n(r2°)(r22)、-c(o)-r2G、-c(o)-o-r2<) 、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20，且 其中該Ch烷氧基、C2.4烯基、C2.4炔基、芳基 、雜環基、雜芳基、或環烷基隨意地進一步經1、2或3 個獨立地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、-N〇2
、-0-CF3、Cu烷基、（：丨-4烷氧基、芳烷基、芳基、雜環 基、雜芳基、環烷基、-：^(112())(1122)、-(：(0)-112()、-(：(0)-O-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20，且 其中該Cl.6院基、Ci-4院氧基、芳院基、芳基 、雜環基、雜芳基、或環烷基隨意地進一步經1、2或3 個獨立地選自下列之取代基所取代：氘、羥基、鹵基、· N〇2 ' -0-CF3 ' -CF3 ' -0-CHF2 ' -N(R20)(R22) ' -C(0)-R20 、-C(0)-0-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20; R3係選自：氫、羥基、鹵基、<^-4烷基、C,-3烷氧基 、-R25-N(R2G)(R22)、-R25-0-R2。、-R25-C(0)-0-R2°、-r25-c(o)-n(r20)(r22) 、 -R25-C(O)-O-N(R20)(R22) 、 -r25* n(r20)-c(o)-r22、和-r25-o-c(o)-n(r20)(r22)’ 且 其中該Ci-4烷基隨意地經1、2或3個獨立地選自 下列之取代基所取代：羥基、鹵基； R4係選自：氫、隨意地經取代的c, 烷基、芳基、- CF3、-鹵基、和-0-R24，且 其中該芳基隨意地進一步經2或3個獨立地選 自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、-N〇2、-〇-CF3、 C,-6烷基、C,-4烷氧基、芳烷基、芳基、雜環基、雜芳基 -59- 201215608 、環烷基、-N(R2°)(R22)、-C(0)-R2。、-C(0)-0-R2Q、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20，且 其中該Cu烷基、（^_4烷氧基、芳烷基、芳基、 雜環基、雜芳基、或環烷基隨意地進一步經1、2或3個 獨立地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、-N02、-0-CF3 ' -CF3 ' -0-CHF2 ' -N(R20)(R22) > -C(0)-R20 ' -C(0)-0-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20;
R5係選自：氫、隨意地經取代的烷基、胺基 '隨意 地經取代的院’氧基、-CF3、-0-CF3、-CN、和-N(R20)C(O)-R22 ; R2Q和R22在每一情況中係獨立地選自：氫、醯基、 ChH烷基、C2d5烯基、c2-15炔基、環烷基、雜環基、芳 基、和雜芳基，且
其中該CW5烷基、C2-15烯基、c2.15炔基、環烷基 、雜環基、芳基或雜芳基隨意地經1、2或3個獨立地選 自下列之取代基所取代：羥基、鹵基' C, -4烷基、單-或 二院基胺基、胺基幾基、-N〇2、-SO2R26、-CN、Ci-3院氧 基、-CF3、-OCF3、芳基、環院基、和雜芳基；或； 當R20和R22連接至共有的氮原子時，UK和R22可結 合以形成雜環，該雜環接著隨意地經1、2或3個獨立地 選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、烷基、芳烷基、 芳.基、芳基氧基、芳烷基氧基、單-或二烷基胺基、胺基 羰基、-N〇2、-S02R26、-CN、Cu 烷氧基、-CF3、-ocf3 、和環烷基；
S -60- 201215608 或 R 在每一情況中係獨立地爲鍵或選自隨意地經 2個C!_3烷基取代之c!.6伸烷基；且
R24 ' R 和R28在每一情況中係獨立地選自：氫 院基、芳基、或環烷基，其中烷基、芳基和環烷基可進一 步地經1至3個獨立地選自下列之取代基所取代：羥基、 鹵基、Ci-4院氧基、-CF3、和-0CF3; 或其藥學上可接受之鹽、酯、前藥、立體異構物、溶 劑化物、或水合物， 但先決條件是化合物不爲1 - (3,4 -二氟苄基）· 2 -側氧 基-N-(3-(3-側氧基-2,3-二氫-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基）苄基）-1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺。 於一些實施態樣中，R1爲雜芳基， 其中該雜芳基隨意地經1、2或3個獨立地選自下 列之取代基所取代：羥基、鹵基、_N〇2、CN、-SF5、-Si(CH3)3、-O-CF3、-〇-R20、-S-R20、-C(O)-R20、- N(R20)(R22)、_C(〇)_N(R20)(r22)、-N(r20) c(〇)_r22、- N(R20)-S(O)2-R26 ^ -S(0)2- R20 ' -S(O)2-N(R20)(R22) > C,.3 院氧基、Ci.4烷基、c2_4烯基、c2_4炔基、環烷基、芳基 、雜芳基、和雜環基，且 其中該Ci-3院氧基、Ci.4院基、C2.4嫌基、C2.4 炔基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基隨意地經1、2 或3個獨立地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、-N〇2 ' -C)-CF3、-〇_CHf2、芳基、雜環基、雜芳基、環烷 基
N(R20)(R22) . -C(0)-R20 ' -C(0)-0-R 2 ο -C(0)- -61 - 201215608 N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20。 於一些實施態樣中，R1爲芳基， 其中該芳基隨意地經1、2或3個獨立地選自下列 之取代基所取代：羥基、鹵基、-N〇2、CN、-SF5、-Si(CH3)3 、 -0-CF3 、 -O-R20 、 -S-R20 、 -C(0)-R20 、 -
N(R20)(R22)、-C(O)-N(R20)(R22)、-N(R20)-C(O)-R22、-N(R20)-S(O)2-R26 ' -S(0)2-R20 ' -S(O)2-N(R20)(R22) ' Cl.3 烷氧基、Cm烷基、C2.4烯基、C2.4炔基、環烷基、芳基 、雜芳基、和雜環基，且 其中該Ci.3院氧基、Ci.4院基、C2-4嫌基、C2-4 炔基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基隨意地經1、2 或3個獨立地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、· N〇2、-0-CF3、-〇-CHF2、芳基、雜環基、雜芳基、環烷 基、-N(R20)(R22)、-C(0)-R20、-C(0)-0-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CNU-R20〇
於一些實施態樣中，R1爲苯基， 其中該苯基隨意地經1、2或3個獨立地選自下列 之取代基所取代：羥基、鹵基、-：^02、0\、-3?5、-Si(CH3)3、-0-CF3、-〇-R2°、-S-R2°、-C(0)-R2。、-N(R20)(R22) ' -C(O)-N(R20)(R22) ' -N(R20)-C(O)-R22 ' - N(R20)-S(O)2-R26 ' -S(0)2-R20 ' -S(O)2-N(R20)(R22) ' Cl.3 烷氧基、C^.4烷基、C2.4烯基、C2-4炔基、環烷基、芳基 、雜芳基、和雜環基，且 其中該Ch3烷氧基' Cm烷基、C2-4烯基、C2-4
S -62- 201215608 炔基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基隨意地經1、2 或3個獨立地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、-N02、-0-CF3、-0-CHF2、芳基、雜環基、雜芳基、環烷 基、-N(R20)(R22)、-C(0)-R20、-C(0)-0-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20。 於一些實施態樣中，R2爲氫、Cus烷基、Cm烷氧 基、-C(0)-0-R26、-c(o)-n(r26)(r28)、-n(r20)-s(o)2-r20
、環烷基、或雜環基， 其中該Ci-H烷基隨意地經1、2或3個獨立地選自 下列之取代基所取代：羥基、<^.8烷氧基、鹵基、-N02、 o-cf3、-o-chf2、c2-4烯基、c2.4炔基、芳基、雜環基、 雜芳基、環烷基、-n(r2Q)(r22)、-c(o)-r2G、-c(o)-o-r2() 、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20，且 其中該Cm烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、雜環 基、或環烷基隨意地進一步經1、2或3個獨立地選自下 列之取代基所取代：羥基、鹵基、-N02、-0-CF3、Cu烷 基、山-4烷氧基、芳烷基、芳基、雜環基、雜芳基、環烷 基、-N(R20)(R22)、-C(0)-R20、-C(0)-0-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20，且 其中該Ci.6烷基、（^-4烷氧基、芳烷基、芳基 、雜環基、雜芳基、或環烷基隨意地進一步經1、2或3 個獨立地選自下列之取代基所取代：氘、羥基、鹵基、-N〇2 ' -0-CF3 ' -CF3 ' -0-CHF2 ' -N(R20)(R22) ' -C(0)-R20 、-C(O)-0-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CNqtI-O-R20〇 -63- 201215608 於一些實施態樣中，R2爲氫、C丨-丨5烷基、C丨-8烷氧 基、-C(0)-0-R26、-C(0)-N(R26)(R28)、和-N(R20)-S(〇)2- R20， 其中該（^-15烷基隨意地經1、2或3個獨立地選自 下列之取代基所取代：羥基、Cm烷氧基、鹵基、·Ν〇2、 0-CF3、-o-chf2、C2.4烯基、C2-4炔基、芳基、雜環基、 2 0
雜芳基、環烷基、-N(R2t>)(R22)、-C(0)-R2G、-C(0)-〇-R 、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20，且 其中該C,.8烷氧基、C2_4烯基、C2-4炔基、雜環 基、雜芳基、或環烷基隨意地進一步經1、2或3個獨立 地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、-no2、-0-CP3 、烷基、¢^.4烷氧基、芳烷基、芳基、雜環基、雜芳 基、環烷基、-n(r2Q)(r22) : -c(o)-r2()、-c(o)-〇-R20、. C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20，且
其中該C,-6烷基、Ci-4烷氧基、芳烷基、芳基 、雜環基、雜芳基、或環烷基隨意地進一步經1、2或3 個獨立地選自下列之取代基所取代：氘、羥基、鹵基、· N〇2 ' -0-CF3 ' -CF3 ' -0-CHF2 ' -N(R20)(R22) ' -C(0)-R20 、-C(0)-0-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN' 和-O-R20。 於一實施態樣中，本揭示係關於如上所述之式I化合 物，其中R2、R3、R4、和R5中至少—者不爲氫。 於另一實施態樣中’本揭Tpc係關於式π化合物： -64- 201215608
R5 II
R 其中：
x 係選自：羥基、鹵基、-\〇2、〇]^、-3?5、-Si(CH3)3、-0-CF3、-O-R20、-S-R20、-C(0)-R20、C(0)0H 、-N(R20)(R22)、-C(O)-N(R20)(R22)、-N(R20)-C(O)-R22、-N(R20)-S(O)2-R26 ' -S(0)2-R20 ' -S(O)2-N(R20)(R22) ' Cl.3 烷氧基、Ci.4烷基、C2.4烯基、C2.4炔基、環烷基、芳基 、雜芳基、和雜環基，且 其中該Ci-3院氧基、Ci-4垸基、C2-4燃基、C2-4快 基、芳基、雜芳基、環烷基、或雜環基隨意地經1、2或 3個獨立地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、-N〇2 、-o-cf3、-o-chf2、芳基、雜環基、雜芳基、環烷基、-N(R20)(R22) 、 -C(0)-R20 、 -C(0)-0-R20 、 -C(O)- N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20 ; R’和R’’各自獨立地選自：氬、Ci-15院基、C1-4院氧 基、羥基、鹵基、-N〇2、-〇-CF3、環烷基、芳基、雜芳基 、和雜環基，和； 其中該烷基隨意地經1、2或3個獨立地選自 下列之取代基所取代：羥基、C1 ·3烷氧基烷氧基、鹵基 、-N〇2、-O-CF3、-O-CHF2，C2-4 稀基、C2-4 诀基、芳基、 雜環基、雜芳基、環烷基、-n(r2<))(r22)、-c(0)-r2Q、· -65- 201215608 C(0)-0-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20’ 且 其中該烷氧基、C2-4烯基、C2.4炔基、環烷基、 芳基、雜環基、或雜芳基隨意地進一步經1、2或3個獨 立地選自下列之取代基所取代：氘、羥基、齒基、-no2 、-o-cf3、C丨.6烷基、C丨-4烷氧基、芳烷基、芳基、雜環 基、雜芳基、環烷基、-：^(尺2())(1122)、-(：(0)-112()、-(：(0)-O-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20，且 其中該Cl.6院基、Ci-4院氧基、芳院基、芳基 、雜環基、雜芳基、或環烷基隨意地進一步經1、2或3 個獨立地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、-N〇2 、-0-CF3 ' -CF3、-0-CHF2 ' -n(r20)(r22)、-c(o)-r20、-C(0)-0-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20; R2係選自：氫、c丨-丨5烷基、C丨_4烷氧基、-(：(0)-0-R26、-C(0)-N(R26)(R28)、-N(R20)-S(O)2-R2<)、環烷基、芳 基、雜芳基、和雜環基，且 其中該烷基隨意地經1、2或3個獨立地選自 下列之取代基所取代：羥基、C!-4烷氧基、鹵基、-N02 、-o-cf3、-o-chf2、c2-4 烯基、C2.4 炔基、芳基、雜環 基、雜芳基、環烷基、-川112())(1122)、-(：(0)-112°、-(：(0)-O-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20，且 其中該Cm烷氧基、C2.4烯基、C2-4炔基、環烷 基、芳基、雜環基、或雜芳基隨意地進一步經1、2或3 個獨立地選自下列之取代基所取代：氘、羥基、鹵基、-N〇2、-0-CF3、Cm烷基、Cm烷氧基、芳烷基、芳基、 201215608 2 0 雜環基、雜芳基、環烷基、-n(r2°)(r22)、-c(〇)-R 、- c(o)-〇-r20、-c(o)-n(r20)(r22)、-CN、和-o-R20’ 且 其中該Ch6烷基、Cl.4烷氧基、芳烷基、芳基 、雜環基、雜芳基、環烷基隨意地進一步經1、2或3個 獨立地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、->1〇2、-O-CF3、-CF3、-O-CHF2、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(0)-0-R20、-C(O)-N(R20)(r22)、-CN、和-O-R20:
R係Μ自·氫、淫基、_基、Cl.4垸基、Ci-3院氧基 ' -R25-N(R20)(R22) ^ -R25.〇.r20，-R25-C(0)-0-R2° ' -R25-C(O)-N(R20)(R22) -R25-C(O)-O-N(R20)(R22) -r25- N(R20)-C(O)-R22、且 其中該Cl·4烷基隨意地經1、2或3個獨立地選自 下列之取代基所取代：羥基和鹵基； R4係選自：氫、隨意地經取代的烷基、芳基、-CF3 、-鹵基、和-0-R24 ,且 其中該方基隨意地進—步經】、2或3個獨立地選 自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、·n〇2 ' _〇_cF3、
Cu院基、Cm院氧基、芳院基芳基、雜環基雜芳基 、環院基、-N〇^MR22) ' _c(〇)_r2。、^⑴ ^以。、 C(〇)_N(R2°)(R22)、-⑶、和 _〇_r2。；且 其中該C〗·6烷基、Cl4烷氧基、芳烷基、芳基、 雜環基、雜芳基、頊片 孩院基隨意地進一步經1、2或3個獨 ι地選自下列之取代基所取代：羥基、_*、-Ν02、-0- cf3 > -cf3 ^ -0-chf2 . .N(r20)(r22) , .C(0).r2〇 , _c(0)_ -67- 201215608 O-R20、-C(〇)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20 : R5係選自：氫、隨意地經取代的烷基、胺基、隨意 地經取代的烷氧基、-CF3、-〇-CF3、-CN、和-N(R20)C(〇)-R22 ; R2Q和R22在每一情況中係獨立地選自：氫、醯基、 Cu烷基、C2.15烯基、C2_15炔基、環烷基、雜環基、芳 基、和雜芳基，且 其中CU15烷基、C2.15烯基、c2-15炔基、雜環基、 芳基、和雜芳基隨意地經1、2或3個獨立地選自下列之 取代基所取代：羥基、鹵基、C^4烷基、單-或二烷基胺 基、胺基羰基、-N〇2、.S02R26、-CN、Cu 烷氧基、-CF3 、-OCF3、芳基、環烷基、和雜芳基；或； 當R2Q和R22連接至共有的氮原子時，r2〇和R22可結 合以形成雜環，該雜環接著隨意地經1、2或3個獨立地 選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、烷基、芳烷基、 芳院基氧基、單-或二烷基胺基、胺基羰基'_1^〇2、- S〇2R26、-CN、Cu 烷氧基、-CF3、-OCF3、芳基、和環烷 基； R25在每一情況中係獨立地爲鍵或選自隨意地經1或 2個Cu烷基取代之Cl 6伸烷基；和 R24、R26、和R28在每一情況中係獨立地選自：氫、 院基、芳基、或環烷基，其中烷基、芳基和環烷基可進一 步地經1至3個獨立地選自下列之取代基所取代：羥基、 鹵基、Cm烷氧基、·Cf3、和_0CF3， 201215608 或其藥學上可接受之鹽、酯、前藥、立體異構物、溶 劑化物、或水合物。 於一些實施態樣中，其中乂爲烷氧基或（^_4烷 基，且
其中該C!-4烷基隨意地經1、2或3個獨立地選自下 列之取代基所取代：羥基、烷氧基、鹵基、-N02、-0-CF3 、-0-CHF2、芳基、雜環基、雜芳基、環烷基、-N(R20)(R22) 、 -C(0)-R20 、 -C(0)-0-R2° 、 -C(O)- N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20，且 其中該Ci_3烷氧基隨意地進一步經1、2或3個獨立 地選自下列之取代基所取代：羥基、_基、-N02、-0-CF3 、Cm烷基、CU4烷氧基、芳烷基、芳基、雜環基、雜芳 基 '環烷基、_N(R20)(R22)、-C(0)-R2。、-C(0)-O-R2C1、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20。 於一些實施態樣中，X爲〇CF3，且R’和R，’各自爲 φ 氫。於一些實施態樣中，X爲CF3，且R’和R’’各自爲氫 於另一實施態樣中，本揭示係關於如上所述之式I化 合物， 其中R2爲氨或Ci_i5院基，且 其中該CUIS烷基隨意地經i、2或3個獨立地選自 下列之取代基所取代：羥基、（^—4烷氧基烷氧基、鹵基 、-N〇2、_0-CF3、-〇-CHF2，C2.4 烯基、c2.4 炔基、芳基 、雜環基、雜芳基、環烷基 ' -N(R2Q)(R22)、-C(O)-R20、· -69- 201215608 C(0)-0-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20，且 其中該C^.4烷氧基、C2.4烯基、C2-4炔基、環烷 基、芳基、雜環基、或雜芳基隨意地進一步經1、2或3 個獨立地選自下列之取代基所取代：氘、羥基、鹵基、-N02、-0-CF3、C"烷基、Cm烷氧基、芳烷基、芳基、 雜環基、雜芳基、環烷基、-川112())(1122)、-(：(0)-112()、-C(0)-0-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20，且
其中該<^_6烷基、C,.4烷氧基、芳烷基、芳基 、雜環基、雜芳基、或環烷基隨意地進一步經1、2或3 個獨立地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、-N〇2 、-O-CF3、-CF3、_O-CHF2、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(0)-0-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20。 於另一實施態樣中，本揭示係關於式III化合物： R，
III
其中： X係選自：羥基、鹵基、-、〇2、〇]^、-5?5、-Si(CH3)3、-0-CF3、-O-R20、-S-R20、-C(0)-R20、C(0)0H 、-N(R20)(R22)、-C(O)-N(R20)(R22)、-N(R20)-C(O)-R22、· N(R20)-S(O)2-R26、-S(0)2-R20、-S(O)2-N(R20)(R22)、Ci-3 烷氧基'Cm烷基、C2.4烯基、C2-4炔基、環烷基、芳基 、雜芳基、和雜環基，且 -70- 201215608 其中該烷氧基、C^.4烷基、C2.4烯基、C2_4炔基、 芳基、雜芳基、環烷基、或雜環基隨意地經1、2或3個 獨立地選自下列之取代基所取代：羥基、齒基、-N02、-0-CF3、-0-CHF2、芳基、雜環基、雜芳基、環烷基、-N(R20)(R22) 、 -C(0)-R20 、 -C(0)-0-R2° 、 -C(O)- N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20 ;
r’和r’’各自獨立地選自：氫、Cl-15烷基、Cl.4烷氧 基、羥基、鹵基、-N02、-0-CF3、環烷基、芳基、雜芳基 、和雜環基，且； 其中該ί^.15烷基隨意地經1、2或3個獨立地選自 下列之取代基所取代：羥基、烷氧基、鹵基、-N02、-0-CF3、-0-CHF2、烯基、炔基、芳基、雜環基、雜芳基、 環烷基、-N(R2°)(R22)、-C(0)-R2。、-C(0)-0-R2。、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和—O-R20，且 其中該烷氧基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜 環基、或雜芳基隨意地進一步經1、2或3個獨立地選自 下列之取代基所取代：氘、羥基、鹵基、-N02、-0_CF3、 q-6烷基、Ci-4烷氧基、芳烷基、芳基、雜環基、雜芳基 、環烷基、-N(R2())(R22)、-C(0)-R20、-C(0)-0-R2<)、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20，且 其中該Cu烷基、Cu烷氧基、芳烷基、芳基 、雜環基、雜芳基、環烷基隨意地進一步經1、2或3個 獨立地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、-N〇2、-0-CF3、-CF3、-0-CHF2、-N(R20)(R22)、-C(0)-R20、- -71 - 201215608 C(0)-0-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20 ; L係選自：鍵和直鏈或支鏈q.6伸烷基， 其中該直鏈或支鏈（^-6伸烷基隨意地進一步經1、 2或3個獨立地選自下列之取代基所取代：羥基、烷氧基 、鹵基、-no2、-o-cf3、-0-CHF2、C2-4 烯基、c2.4 炔基 、芳基、雜環基' 雜芳基、環烷基、-1^(112<))(1122)、-C(0)-R20、-C(0)-0-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-0-R20，且 其中該烷氧基、C2-4烯基、C2.4炔基、環烷基、 芳基、雜環基、或雜芳基隨意地進一步經1、2或3個獨 立地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、-N02、-0-CF3、Ci-6烷基、Cm烷氧基、芳烷基、芳基、雜環基、 雜芳基、環烷基、-N(R2Q)(R22)、-C(0)-R2Q、-C(0)-0-R20 、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20 ;且 其中該C! -6烷基、¢^.4烷氧基、芳烷基、芳基 、雜環基、雜芳基、環烷基隨意地進一步經1、2或3個 獨立地選自下列之取代基所取代：羥基、_S、-N02、- o-cf3、-cf3、-o-chf2、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、- C(0)-0-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20 ; Q係選自：氫、羥基、c^.4烷氧基、鹵基、-:^〇2、-o-cf3、-o-chf2、c2-4烯基、c2.4炔基、芳基、雜環基、 雜芳基、環烷基、-N(R2G)(R22)、-C(0)-R2<>、-C(0)-0-R20 、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20，且 其中該Ci.4烷氧基、C2.4烯基、C2-4炔基、芳基、 -72- 201215608 雜環基、雜芳基、或環烷基隨意地進一步經i、2或3個 獨立地選自下列之取代基所取代：氘、羥基、_基' _N〇2 、-0-CF3、Cu烷基、Ci.4烷氧基、芳烷基、芳基、雜環 基、雜芳基、環烷基、-N(R2°)(R22)、-C(0)-R2Q、-ceh O-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20;且 其中該Cu烷基、C!.4烷氧基、芳烷基、芳基' 雜環基、雜芳基、或環烷基隨意地進一步經I、2或3個1
獨立地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、-Ν02、- 2 0 0-CF3 ' -CF3 ' -0-CHF2 ' -N(R20)(R22) ' -C(0)-R 、- C(0)-0-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20 ; R3係選自：氫、羥基、鹵基'Cu烷基、C,-3烷氧基 、-R25-N(R20)(R22)、-R25-〇-R20、-R25_c(〇)_0_R20、-R25- c(o)-n(r20)(r22) 、 -R25-C(〇)-〇-N(R20)(R22) ' -R25- N(R20)-C(O)-R22、和-R25-〇-C(O)-N(R20)(R22)，且 其中該q.4烷基隨意地經1、2或3個獨立地選自 下列之取代基所取代：羥基和鹵基； R4係選自：氫、隨意地經取代的烷基、芳基' _CF3 、-齒基、和- Ο- R24，且 其中該方基隨意地進一步經1、2或3個獨立地選 自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、_N〇2、_〇_CF3、 C1-6院基、C!·4院氧基、芳烷基、芳基、雜環基雜芳基 、環院基、-N(R )(r22)、-C(〇)_r2〇、_c(⑴ _〇_r2。、 C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-0_R2〇;且 其中該Q·6烷基、Cl.*烷氧基、芳烷基芳基、 -73- 201215608 雜環基、雜芳基、環烷基隨意地進—步經1、2或3個獨 立地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、_N〇2、-〇_ CF3、-CF3、-〇-CHF2、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-O-R20、-(：(0)-Ν(Ι12<))(Ι122)、-CN、和-O-R20 ; R5係選自：氫、隨意地經取代的烷基、胺基、隨意 地經取代的烷氧基、-CF3、-0-CF3、-CN、和-N(R20)C(O)-R22 ;
R2()和R22在每一情況中係獨立地選自：氫、醯基、 Ci-15烷基、C2.15烯基、C2-15炔基、環烷基、雜環基、芳 基、和雜芳基，且 其中Ci_丨5院基、C2-15烁基、C2-15炔基、環院基、 雜環基、芳基、或雜芳基隨意地經1、2或3個獨立地選 自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、Cl.4烷基、單-或 二烷基胺基、胺基羰基、-N02、-S02R26、-CN、Cu烷氧 基、-CF3、-〇CF3、芳基、環烷基、和雜芳基；或
當R2()和R22連接至共有的氮原子時，r2〇和r22可結 合以形成雜環，該雜環接著隨意地經1、2或3個獨立地 選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、烷基、芳烷基、 芳烷基氧基、單-或二烷基胺基、胺基羰基、_：^〇2、-S02R26、-CN、Cw 烷氧基、-CF3、-〇CF3、芳基、和環烷 基； R25在每一情況中係獨立地爲鍵或選自隨意地經1或 2個C!.3烷基取代之d.6伸烷基：且 R24和R26在每一情況中係獨立地選自：氫、烷基、
S -74- 201215608 芳基、或環烷基，其中烷基、芳基和環烷基可進一步地經 1至3個獨立地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、 Ci-4 院氧基、-CF3、和- 〇CF3; 或其藥學上可接受之鹽、酯、前藥、立體異構物、溶 劑化物、或水合物。 於一些實施態樣中，L爲直鏈或支鏈0,-6伸烷基， 其中L爲直鏈或支鏈6伸烷基，
其中該直鏈或支鏈<3,-6伸烷基隨意地進一步經1、 2或3個獨立地選自下列之取代基所取代：羥基、烷氧基 、鹵基、-N〇2、-0-CF3、-0-CHF2、C2-4 烯基、C2-4 炔基 、芳基、雜環基、雜芳基、環烷基、_]^(112())(尺22)、- C(0)-R20、-C(0)-0-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-0- R20，且 其中該烷氧基、C2-4烯基、C2.4炔基、環烷基、 芳基、雜環基、或雜芳基隨意地進—步經1、2或3個獨 立地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、-N 〇 2、- 〇 _ CF3、Ci·6烷基、Cm烷氧基、芳烷基、芳基、雜環基、 雜芳基、環烷基、-N(R2G)(R22)、 、-C(0)-N(R2°)(R22)、-CN、和一〇_r2。；且 其中該Cl·6烷基、Cl-4烷氧基、芳烷基、芳基 、雜環基、雜方基、或環院基隨意地進一步經丨、2或3 個獨立地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、_n02
0-CF CF3 ' -〇-CHF2 ' -N(R20)(r22) , -C(0)-R20 C(0)-0-R20、_C(0)-N(r2〇)(r22)、_Cn、和 _〇 r 20 -75- 201215608 Q係選自：氫 '羥基、Cu烷氧基、鹵基、-：^02、· 0-CF3、-0-CHF2、c2.4烯基、c2.4炔基、芳基、雜環基、 雜芳基、環烷基、-N(R2{>)(r22)、_c(0)-R2()、-c(o)-o-r2() 、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20，且
其中該Cm烷氧基、C2.4烯基、C2.4炔基、芳基、 雜環基、雜芳基、或環烷基隨意地進一步經1、2或3個 獨立地選自下列之取代基所取代：氘、羥基、鹵基、-NO 2 、-0-CF3、Cu烷基、Cm烷氧基、芳烷基、芳基、雜 環基、雜芳基、環烷基、->1(尺2())(尺22)、-(：(0)-112()、-C(0)-0-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-0-R2。；且 其中該C!.6烷基、C,.4烷氧基、芳烷基、芳基、 雜環基、雜芳基、或環烷基隨意地進一步經1、2或3個 獨立地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、402、-O-CF3、-CF3、-O-CHF2、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(0)-0-R2。、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20。
於一些實施態樣中，R3爲氫或¢^.3烷氧基。於另一 實施態樣中，R3爲氫。於一些實施態樣中，R4爲氫或經 0CF3取代的苯基。於一些實施態樣中，其中R5爲氫或烷 基。於一些實施態樣中’ R’和R’’各自爲氫。 於另一實施態樣中’本揭示係關於式IV化合物：
其中：
S -76- 201215608 χ係選自：羥基、鹵基、·1^02、0^、-8175、-Si(CH3)3、-〇-CF3、-〇-R2。、-S-R2。、-C(0)-R2。、C(0)0H 、-N(R20)(R22)、-C(O)-N(R20)(R22)、-N(R20)-C(O)-R22'· N(R20)-S(O)2-R26、-S(0)2- R20、-S(O)2_N(R20)(R22)、Cu 烷氧基、Cm烷基、C2.4烯基、C2“炔基、環烷基、芳基 、雜芳基、和雜環基’且
其中該Cu烷氧基、Cu烷基、C2-4烯基、C2-4炔 基、芳基、雜芳基、環烷基、或雜環基隨意地經1、2或 3個獨立地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、-N02 、-o-cf3、-〇-chf2、芳基、雜環基、雜芳基、環烷基、-N(R20)(R22) 、 -C(0)-R20 、 -C(0)-0-R2° 、 -C(O)- N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20 ; L係選自：鍵和直鏈或支鏈Ci.6伸烷基，且 其中該直鏈或支鏈Cb6伸烷基隨意地進一步經1、 2或3個獨立地選自下列之取代基所取代：羥基、烷氧基 、鹵基、-N〇2、-0-CF3、-〇-CHF2、c2.4 烯基、c2.4 炔基 、芳基、雜環基、雜芳基、環烷基、-…!^%!^)、-C(0)-R20、-c(〇)-〇-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-0_ R20，且 其中該院氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、芳基、雜 環基、雜劳基、或環烷基隨意地進一步經1、2或3個獨 立地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、_N〇2、-〇_ CF3、C!.6烷基、C!·4烷氧基、芳烷基 '芳基、雜環基、 雜芳基、環院基、-N(R2<))(R22)、_C(〇)_r2。、-C(〇) 〇 r20 -77- 201215608 、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和 _〇_r2〇 ;且 其中該Cu烷基、Cl“烷氧基、芳烷基、芳基 、雜環基、雜方基、或環院基隨意地進一步經丨、2或3 個獨立地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、-n〇2 、-O-CF3、-CF3、-〇-CHF2、-n(R20)(r22)、-C(〇)-R20、_ C(0)-0-R2。、-C(0)-N(R2°)(R”）、_cn、和-〇_r20; Q係選自：氫、羥基、烷氧基、鹵基、_n〇2、-〇_CF3 、-o-chf2、〇2·4烯基、c2.4炔基、芳基、雜環基、雜芳 基、環院基、-N(R20)(R22)、-c(〇)_R2。、-c(〇).〇_R2。、_ C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-〇_R2〇，且 其中該院氧基、C2·4烯基、C2 4炔基、芳基、雜環 基、雜方基、或環烷基隨意地進—步經1、2或3個獨立 地選自下列之取代基所取代：氘、羥基、鹵基、_N〇2、· O-CF3、C,·6烷基、C,·4烷氧基、芳烷基、芳基、雜環基 、雜方基、環院基、-N(R2<>)(r22)、_C(〇)_R2〇、 R2()、-C(0)-N(R2(>)(R22)、_cn、和- 〇_r20 ;且 其中該Cu烷基' Cl4烷氧基、芳烷基、芳基、 雜環基、雜方基、或環烷基隨意地進—步經1、2或3個 獨立地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、_\〇2、- O-CF3、-CF3'-〇-CHF2、.N(R20)(R22)、-C(〇)-R20、- C(0)-0-R20、_C(O)-N(R20)(r22)、CN、和_〇_尺20; R2()和R22在每一情況中係獨立地選自：氫、醯基、 Cms烷基、C2-15烯基、c2-15炔基、環烷基、雜環基、芳 基、和雜芳基，且
-78- 201215608 其中Ch15烷基、c2-15烯基、c2.15炔基、環烷基、 雜環基、芳基、或雜芳基隨意地經1、2或3個獨立地選 自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、山-4烷基、單-或 二烷基胺基、胺基羰基、-N02、-S02R26、-CN、C!.3烷氧 基、-CF3、-OCF3、芳基、環烷基、和雜芳基：或：
當R2()和R22連接至共有的氮原子時，R2()和R22可結 合以形成雜環，該雜環接著隨意地經1、2或3個獨立地 選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、烷基、芳烷基、 芳基、芳基氧基、芳烷基氧基、單-或二烷基胺基、胺基 幾基、-N〇2、-S〇2R26、-CN、Ci.3 院氧基、-CF3、- 0 C F 3 、芳基、和環院基； R2 6在每一情況中獨立地選自氫、烷基、芳基、或環 烷基、其中烷基、芳基和環烷基可進一步地經1至3個獨 立地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、（^_4烷氧基 、-CF3、和 _ocf3 ; 或其藥學上可接受之鹽、酯、前藥、立體異構物、溶 劑化物、或水合物。 於一些實施態樣中，X爲ocf3。於其他實施態樣中 ，X 爲 CF3。 於一些實施態樣中，L爲直鏈或支鏈C i .6伸烷基， 其中該直鏈或支鏈C^.6伸烷基隨意地進一步經1、 2或3個獨立地選自下列之取代基所取代：羥基、烷氧基 、鹵基、-N〇2、-0-CF3、-0-CHF2、C2.4 烯基、C2-4 炔基 '芳基、雜環基、雜芳基、環烷基、-N(R2G)(R22)、- -79- 201215608 C(0)-R20、-C(0)-0-R20、_C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20，且 其中該烷氧基、C2.4烯基、C2.4炔基、芳基、雜 環基、雜芳基、或環烷基隨意地進一步經1、2或3個獨 立地選自下列之取代基所取代：羥基、_基、_ Ν Ο 2、- Ο -CF3、Cu烷基、Cm烷氧基、芳烷基、芳基、雜環基、 雜芳基、環院基、-N(R2<))(R22)、-c(〇)-R2Q、-C^CO-O-R20 、-C(0)-N(R2())(R22)、-CN、和-〇-r2〇:且
其中該C!·6烷基、d—4烷氧基、芳烷基、芳基 、雜環基、雜芳基、或環烷基隨意地進—步經丨、2或3 個獨立地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、_n〇2 ' -0-CF3 ' -CF3 ' -0-CHF2 ' -N(R20)(R22) % .C(〇).R20 > - C(0)-0-R20、_CN、和 _〇 r2。；和 Q係選自：氫、C2_4烯基、c：2_4炔基、芳基、雜芳基 、環烷基、和-o-r2<)，且
其中該C2-4嫌基、C2·4炔基、芳基、雜芳基、或環 烷基隨意地進一步經1、2或3個獨立地選自下列之取代 基所取代：經基、鹵基、-N02、-O.CF3、Ci 6烷基、Cl 4 院氧基、芳烷基、芳基、雜環基、雜芳基、環烷基、_ N(R2〇)(r22) 、 _C(〇)-R2° 、 _C(0)-0.R2。、 _C(〇). N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20，且 其中該Ci.6烷基、c,.4烷氧基、芳烷基、芳基、 雜環基、雜芳基、或環烷基隨意地進—步經1、2或3個 獨立地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、_N〇2、.
S -80- 201215608 o-cf3、-cf3、-o-chf2、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、- C(0)-0-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20。
於一些實施態樣中，Q爲芳基或雜芳基，且 其中該芳基或雜芳基隨意地進一步經1、2或3個獨 立地選自下列之取代基所取代：羥基' 鹵基、-N02、-0-CF3、Ci-6烷基、<^.4烷氧基、芳烷基、芳基、雜環基、 雜芳基、環烷基、-N(R2Q)(R22)、-C(0)-R2()、-C(0)-0-R2t) 、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和—O-R20，且 其中該Ci-6烷基、C^-4烷氧基、芳烷基、芳基、雜 環基、雜芳基、或環烷基隨意地進一步經1、2或3個獨 立地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、-N02、-0-CF3、-CF3、-0-CHF2 ' -N(R20)(R22)、-C(0)-R20 ' -C(0)-O-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20。 一些R1芳基和雜芳基取代基爲具有1至3個選自0 、N、和S之雜原子的單環或雙環。示範性的R1基團包 括但不限於下面：
-81 - 201215608
於許多實施態樣中，R1基團進—步經1至3個如上 所定義之取代基所取代。R1環結構上的常見取代基包括 但不限於氫；甲基、乙基、丙基、異丙基、三級丁基、 鹵基；胺基、垸基胺基如甲基胺基、二院基胺基如二甲基 胺基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基 '芳基 氧基如苯氧基、經1、2、或3個選自下列之取代基所取 代的苯氧基：烷基、鹵基、硝基、和諸如此類者；鹵基取 代的烷基如CF3和CHF2 ;甲氧基、乙氧基、丙氧基、異 丙氧基、三級丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、鹵基取 代的烷氧基如三氟甲氧基和二氟甲氧基、和三烷基矽基如 三甲基矽基。其他取代基包括但不限於下面： -82- 201215608
Η
η2ν ο
-83- 201215608
s -84- 201215608
要理解的是，當R1爲芳基時，不欲涵蓋完全飽和之 環狀烴。 常見的R5基團包括但不限於：氫、鹵基、甲基、甲 氧基、羥基甲基、CF3、氰基、胺基、乙醯胺基、烷基醯 胺基、和環烷基羧醯胺基。 於一些實施態樣中，R4基團包括但不限於：氫、甲 氧基、和甲基。 -85- 201215608 常見的R3基團包括但不限於氫、鹵基、甲基、甲氧 基、羥基甲基、（味啉-4-羰基氧基）甲基、（二甲基胺基甲醯 基氧基）甲基、（氰基甲氧基）甲基、甲氧基甲基、胺基、 二甲基胺基、和環烷基羧醯胺基。
—些R2基團包括但不限於：氫、甲基、胺基、二甲 基胺基、-CF3、-OCF3、-OCH3、-OCH2COOH、-NHCH2CH3 ' -CONHCHs ' -CH2CONH2 ' -CH2CONHCH3 ' -CH2C〇N(CH3)2、-CH2CONH(CH2)2〇H、-CH2NHS〇2CH3、-ch2cooh ' -COOCH2CH3 ' -CH2COOCH2CH3 ' -ch2oh ' - COOH、羧基苯基、甲氧基羰基苯基。示範性的R2基團包 括但不限於下面：
-86- S 201215608
-87- 201215608
-88- s 201215608
-89- 201215608
90 s 201215608
-91 - 201215608
-92- s 201215608
-93- 201215608
s -94- 201215608
-95- 201215608
s -96- 201215608
-97- 201215608
-98- s 201215608
-99- 201215608
-100- s 201215608
於另一實施態樣中，本揭示提供選自下列之化合物： 2-((3-甲基-1，2,4-噚二唑-5-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮；
2-((4-甲基-1,2,5-卩号二唑-3-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-((5-甲基-1，2,4-卩辱二唑-3-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-叫吡啶-3(21^)-酮； 2-((5-甲基異曙唑-3_基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-((3，5-二甲基異噚唑-4-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基） 苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； -101 - 201215608 6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-2-((5-(3-(三氟甲基）苯基）-1，2,4-噚二唑-3-基）甲基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(3-(5-甲基-1,2,4-卩弯二唑-3-基）苄基）-6-(4-(三氟甲 氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-((3-(2，6-二氯苯基）-1,2，4-噚二唑-5-基）甲基）-6-(4-( 三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-(苯並[c][l，2,5]噚二唑-5-基甲基）-6-(4-(三氟甲氧基 )苯基）·[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-((5-(2-甲氧基苯基）-1，2,4-噚二唑-3-基）甲基）-6-(4-( 三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮： 2-(4-(三氟甲氧基）苄基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(喹啉-2-基甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三 唑並[4,3-a]吡啶·3(2Η)-酮；
2-(1-(3-乙基-1，2,4-噚二唑-5-基）乙基）-6-(4-(三氟甲 氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-((3-乙基-1，2,4-噚二唑-5-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(吡啶-2-基甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1,2,4]三 唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-((4-苯基-1，2,5-卩等二唑-3-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-Π，2,4]三唑並[4,31]吡啶-3(211)-酮； 2-((5-甲基-1，3,4-噚二唑-2-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧
•102- S 201215608 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(噚唑-2-基甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1,2,4]三 唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(苯並[d]唾唑-2-基甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,34]吡啶-3(2}1)-酮； 2-((5-甲基-2-苯基噚唑-4-基）甲基）-6-(4 _(三氟甲氧基） 苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-((4,5-二甲基噚唑-2-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮： 2-(2-甲氧基- 3-(2-甲氧基苯氧基）丙基）-6-(4-(三氟甲 氧基）苯基）·[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(3-苯氧基丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三 唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-((5-甲基卩萼唑-2-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-((3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基）甲基）-6-(4-(三氟 甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-((1，2，4-噚二唑-3-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2·苯氧基乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三 唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-((3-苄基-1，2,4-噚二唑-5-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3 (2H)-酮； 5-甲氧基-2-((3-甲基-1,2,4-噚二唑-5·基）甲基）-6-(4-( -103- 201215608 三氟甲氧基）苯基）-Π，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶·3(2Η)_酮； 2-((5-甲基·1，2,4-鸣二唑-3-基）甲基）-6-(3-苯氧基苯基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 6-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-2-((5-甲基-1，2,4-卩琴二唑- 3-基）甲基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-((3-(2-氯苯基）-1，2,4-嗶二唑-5-基）甲基）-6-(4-(三氟 甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-3(211)-酮； 2-(吡啶-2-基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1,2,4]三唑並 [4,3-a]吡啶-3 (2Η)-酮； 2-(2-(1Η-吡唑-1-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[l，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(吡啶-2-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(3-(2-甲氧基苯氧基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(3-(4-氯苯氧基）-2-羥基丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶 _3(2H)-酮； 2-(2-(3-苯氧基吡咯啶-1-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基） 苯基）-Π，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-3(211)-酮； 2-(2-(4 -氯苯氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-3(211)-酮； 2-(2-(4-氯-1H-妣唑-卜基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮： · 2-(2-(3 -甲基-1H-吡唑-1-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基） -104- 201215608 苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2·(2-羥基-3-苯氧基丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(2,6-二甲基苯氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1,2,4]三唑並[4,3-3]吡啶-3(211)-酮； 2-(2-(4-苯基-1H-咪唑-1-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基） 苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-3(211)-酮；
2-(2-(2-氯苯氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-2-(2-(3-(三氟甲基）吡啶-2-基氧基）乙基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(2-(6 -甲基卩比卩定-2-基）乙基）-6-(4-(二氣甲氧基）本基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-3(211)-酮； 2-(2-(吡啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基）艺基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(3-(2-氟苯氧基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(3-(2-氯苯氧基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-3(211)-酮； 6-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-2-((3 -甲基-1,2,4-卩萼二唑- 5· 基）甲基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮： 2-(2-(3-氯苯氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）- -105- 201215608 [1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(4-氟苯氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）· [1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(3-溴吡啶-2-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）· [1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(4-環丙基吡啶-2-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(4-甲基吡啶-2-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(4-氟苯乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1,2，4]三唑 並[4,3-a]吡啶-3(2H)-嗣； 2-(2-(3-環丙基吡啶-2-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(2-(3-甲基吡啶-2-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-2-((6-(三氟甲基）吡啶_2_基） 甲基）-[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-3(211)-酮； 2-(2,6-二氟苯乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）·[1,2，4] 三唑並[4,3-a]吡啶-3(2Η)-酮； 2-(3-(3-溴-4-氟苯基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）· [1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-2-(2-(6-(三氟甲基）吡啶-2-基氧基）乙基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 6-(4·(三氟甲氧基）苯基）-2-(3-(2-(三氟甲基）苯氧基） -106- 201215608 丙基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧基） 苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3 (2H)·酮 2-(3-(4-氯吡啶-3-基）丙-2·炔基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(2-甲氧基苯氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶·3(2Η)-酮；
2-(3-( 3-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑 並[4,3-a]吡啶-2(3H)-基）丙氧基）苯甲腈； 6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-2-(3-(2-(三氟甲基）苯氧基） 丙基）-[1，2,4]三嗖並[4,3-a]卩比H定- 3(2H)-酮； (R)-2-(3-甲氧基-2-(3-(三氟甲基）吡啶-2-基氧基）丙基 )-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(吡啶-3-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(3,3·-聯吡啶-6-基）乙基.)-6-(4-(三氟甲氧基）苯基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(對-甲苯基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(3-(4-氟苯基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）_ [1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(n克皖-2-基甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1,2,4]三 唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； -107- 201215608 2-(2，4-二氟苯乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1,2,4] 三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(3-(嗒畊-3-基氧基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）· [1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶·3(2Η)-酮； 2-(3-(2 -氯苯氧基）-2-甲氧基丙基）-6-(4 _(三氟甲氧基） 苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮 2-(2-(嗒畊-3-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-3(211)-酮
2-(2-(5-甲基嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基） 苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-((3-甲基-1,2，4-噚二唑-5-基）甲基）-6-(4-(2,2,2-三氟 乙氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-3(211)-酮： 2-(2-(2-(3-甲基-1，2，4-鸣二唑-5-基）苯氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮
2-(3·(吡阱-2-基氧基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-3]吡啶-3(211)-酮； 2-(2-((5-甲基-1，2,4-噚二哇-3-基）甲氧基）乙基）-6-(4-( 三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-叫吡啶-3(211)-酮； 2-((3·甲基-1，2，4-噚二唑-5-基）甲基）-6-(2-甲基-4-(三 氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲 氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(3-(2 -氯苯氧基）-2·(嘧啶-2-基氧基）丙基）-6-(4-(三
-108- S 201215608 氟甲氧基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(4-環丙基嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； (8)-2-(3-甲氧基-2-(3-(三氟甲基）吡啶-2-基氧基）丙基 )-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1,2，4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-(2-(5-氯嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮 6-(4-(4-氟苯氧基）苯基）-2-((3 -甲基-1，2,4-鸣二唑- 5-基）甲基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 乙酸（3-((3-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三 唑並[4,3-a]吡啶-2(3H)-基）甲基）-1，2,4-噚二唑-5-基）甲酯 (S)-2-(3-(2-氯苯氧基）-2-甲氧基丙基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； (R)-2-(3-(2-氯苯氧基）-2-甲氧基丙基）-6-(4-(三氟甲 氧基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H) -酮； 2-(2-(1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2-基）乙基）-6-(4-(三氟 甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基）-2-羥基丙基）-6-(4-(三氟 甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-3(211)-酮； 2-(3-(2-乙氧基苯氧基）-2-羥基丙基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-3(211)-酮； 2-(3-(聯苯基-2-基氧基）-2-羥基丙基）-6-(4-(三氟甲氧 -109- 201215608 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-羥基-3-(3-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基）苯基） [1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-2(3H)_基）丙氧基）苯甲腈； 2-(2-(吡啶-2-基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）_ [1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(6-甲氧基吡啶-2-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基）-2-甲氧基丙基）-6-(4-(三 氟甲氧基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-乙氧基-3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基）丙基）-6-(4-(三 氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(4-乙氧基嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-羥基- 3-(2-甲基苯並[d]噻唑-6-基氧基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-3]吡啶-3(211)-酮 > 2-(2-羥基- 3-(2-異丙氧基苯氧基）丙基）-6-(4-(三氟甲 氧基）苯基）·[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(4-(嘧啶-2-基氧基）四氫呋喃-3-基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-((3 -甲基-1，2,4-D辱二唑-5-基）甲基）-6-(4-(三甲基矽 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]耻啶-3(2H)-酮； 2-(2-(嘧啶-2-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）· [1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
-110- S 201215608 2-(2-(2-側氧基-3-苯氧基吡咯啶-1-基）乙基）-6-(4-(三 氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(2-(嘧啶-4-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-3(211)-酮； 2-(2-(吡哄-2-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-(2-(4-苯基嘧啶-2-基氧基）乙基）-6_(4-(三氟甲氧基） 苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(2-(5-甲氧基嘧啶-2·基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[丨，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 2-(2-(3-甲基吡哄-2-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(3-(4-氟-3-(噚唑-2-基）苯基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 6-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-2-(2-(嘧啶-2-基氧基）乙基）-Π，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶·3(2Η)-酮； 2-(3-(4 -氟-3-(H比淀-3-基）苯基）丙基）-6-(4-(三氣甲氧 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3^]吡啶-3(211)-酮； 6-(4-(4 -氟苯氧基）苯基）-2-(2-(嘧啶-2-基氧基）乙基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(三甲基矽基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； -111 - 201215608 2-(2-乙氧基-3· (2-甲基苯並[d]噻唑-6-基氧基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[i，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(4-(4-乙氧基嘧啶-2-基氧基）四氫呋喃-3-基）-6-(4-( 三氟甲氧基）苯基）-[1，2，4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2 H)-酮； 2-(2-(4-(二甲基胺基）-5-氟嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 6-(3,5-二氟-4-苯氧基苯基）-2-((3-甲基-l，2,4-卩弯二唑-5-基）甲基）-[l，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-((5-(甲氧基甲基）-1，2,4-卩琴二唑-3-基）甲基）-6-(4-(三 氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-3]吡啶-3(211)-酮； 2-(2-(3-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑 並[4,3-a]吡啶·2(3Η)-基）乙基側氧基- 6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-2(311)-基）乙氧基）嘧啶-4-甲 腈； 2-(2-(5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟 甲氧基）苯基）·[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 6-(4-苯甲醯基苯基）-2-((3-甲基-1，2,4-哼二唑-5-基）甲 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(2-(4-(4-氯苯氧基）嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟 甲氧基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(2-(4-(3,3-二氟氮咀-1-基）-5-氟嘧啶-2-基氧基）乙基 )-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
S -112- 201215608 6-(3，4-二氯苯基）-2-((3-甲基-1，2，4-卩辱二唑-5-基）甲基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(吡咯並[1，2-3]吡哄-1-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟 甲氧基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-3]吡啶-3(211)-酮； 2-((3-((3-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三 唑並[4,3-&]吡啶-2(3”-基）甲基）-1，2,4-噚二唑-5-基）甲基） 異吲哚啉1，3-二酮
2-((3-甲基-1，2,4-噚二唑-5-基）甲基）-6-(4-(三氟甲基） 苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(5-氟嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(2-(2-氯嘧啶-5-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 6-(4-(4-氟苯氧基）苯基）-2-((5-甲基-1,2,4-噚二唑- 3-基）甲基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(異喹琳-1-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基 )-[1，2,4]三唑並[4,3_a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-((5-環丙基-1，2,4-噚二唑-3·基）甲基）-6-(4-(三氟甲 氧基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 6-(4-(4-氟苯氧基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3^]吡啶-3(2H)-酮； 2-((5-(吡啶-2-基）異噚唑-3-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-3(211)-酮； 2-((5-(3-甲基吡啶-2-基）異噚唑-3-基）甲基）-6-(4-(三 -113- 201215608 氟甲氧基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-3]吡啶-3(2?1)-酮； 6-(4-(4·氟苯氧基）苯基）-2-((5•(羥基甲基）-1，2,4-卩等二 唑-3-基）甲基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(1-(3-甲基-1，2,4-噚二唑-5-基）乙基）-6-(4-(三氟甲 氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-((5-甲基-1，2，4-噚二唑-3-基）甲基）-6-(4-(三氟甲基） 苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 6-(4 -氯苯基）-2-((3 -甲基-1，2,4-噚二唑-5-基）甲基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 6_(3,4 -二氟苯基）-2-((3-甲基-1,2,4 -噚二唑-5-基）甲基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)·酮； 2-苯烯丙基-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並 [4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； (S)-2-((5-(2,2-二甲基-1，3-二氧崠-4-基）-1，2,4-噚二唑-3-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a] 吡啶-3(2H)-酮 2-((3-(甲氧基甲基）-1,2,4-哼二唑-5-基）甲基）-6-(4-(三 氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-((5-(二氟甲基）-1，2,4-噚二唑-3-基）甲基）-6-(4-(三氟 甲氧基）苯基）·Π,2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-3(211)-酮； 6-(3-氟·4-(三氟甲氧基）苯基）-2-((3 -甲基-1,2,4-卩号二 唑-5-基）甲基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(2-(4-(2-羥基乙氧基）嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(三 氟甲氧基）苯基）_[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； -114- 201215608 2-((5-(氯甲基）-1，2,4-噚二唑-3-基）甲基）-6-(4-(三氟甲 氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； (R)-2-((5-(2,2-二甲基-1，3-二氧崠-4-基）-1，2,4-噚二 唑-3-基）甲基）-6-(4·(三氟甲氧基）苯基）-[1，2，4]三唑並 [4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 2-(2-(4-(甲硫基）嘧啶·2-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲 氧基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-(2-(2-(3-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三 唑並[4,3-a]吡啶-2(3 H)-基）乙基側氧基- 6-(4-(三氟甲氧基） 苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 2(3H)-基）乙氧基）嘧啶- 4-基氧基）乙腈； 6-(4-氯-3-氟苯基）-2-((3-甲基-1，2,4-卩萼二唑-5-基）甲 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-((5-((嘧啶-2-基氧基）甲基）-1，2，4-噚二唑-3-基）甲基 )-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）·[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-((3-甲基異噚唑-5-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1，2,4]三唑並[4,3^]吡啶-3(211)-酮； 2-((3-乙基-1，2,4-噚二唑-5-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； -115- 201215608 2-((3-乙基-1，2,4-卩号二唑-5-基）甲基）-6-(4-(三氟甲基） 苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-((3-(甲氧基甲基）-1，2,4-噚二唑-5-基）甲基）-6-(4-(三 氟甲基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-((3-三氘甲基-1，2，4-噚二唑-5-基）甲基）-6-(4-(三氟 甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-((5-環丙基-1，3,4-噻二唑-2·基）甲基）-6-(4-(三氟甲 氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 6-(4-(三氟甲基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-((5-甲基噚唑-2-基）甲基）-6-(4-(三氟甲基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-( (4,5-二甲基卩弯唑-2-基）甲基）-6-(4-(三氟甲基）苯基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(咪唑並[1，2· a]吡哄-8-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟 甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-((5-((吡啶-2-基氧基）甲基）-1，2,4-噚二唑-3-基）甲基 )-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-((5-((2-乙氧基苯氧基）甲基）-1,2,4-卩琴二唑-3-基）甲 基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(4-異丙氧基嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲 氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； -116- 201215608 2-(2-(4-(2,2，2-三氟乙氧基）嘧啶-2_基氧基）乙基）·6· (4-(三氟甲氧基）苯基）-Π，2,4]三唑並[4,3_a]吡啶·3(2Η)-酮 2-(2-(4-(環丙基甲氧基）嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-( 三氟甲氧基）苯基）-Π，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H) -酮； 6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-2-(2-(5-(三氟甲基）嘧啶- 2-基氧基）乙基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H) -酮；
2-((2-環丙基噚唑-4-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-3]吡啶-3(211)-酮： 2-((5-環丙基-1，3，4-噚二唑-2-基）甲基）-6-(4-(4-氟苯 氧基）苯基）-Π，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-((5-三級丁基鸣唑-2-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-3]吡啶-3(2”-酮； 2-((5-三級丁基噚唑-2-基）甲基）-6-(4-(三氟甲基）苯基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-幻吡啶-3(211)-酮； 2 -甲基- 6-(4-(三氟甲基）苯基）-[1，2，4]三唑並[4,3-a]吡 D定- 3(2H)-酮； (R)-2-(2-(3-(4-氟苯氧基）吡略啶-1-基）乙基）-6-(4-(三 氟甲氧基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 5-甲基-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a] 吡啶-3(2H)-酮； 5-甲基- 2-((3-甲基-1，2,4-噚二唑-5-基）甲基）-6-(4-(三 氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)_酮； 2-(2,2,2-三氟乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4] -117- 201215608 三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-異丙基- 6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2，4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-( (4-甲基卩琴唑-2-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）· [1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-((4-甲基噚唑-2-基）甲基）-6-(4-(三氟甲基）苯基）- [1.2.4] 三唑並[4,3-&]吡啶-3(211)-酮； 2-((4-環丙基噚唑-2-基）甲基）-6-(4-(三氣甲氧基）苯基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 2-((4-環丙基鸣唑-2-基）甲基）-6-(4-(三氟甲基）苯基）- [1.2.4] 三唑並[4,3-&]吡啶-3(211)-酮； 6-(4-氯苯基）-2-((5-甲基噚唑-2-基）甲基）-[1，2,4]三唑 並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 8-甲基-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a] 吡啶-3(2H)-酮； 2-((2-甲基噚唑-5-基）甲基）-6-(4-(三氟甲基）苯基）- [1.2.4] 三唑並[4,3-叫吡啶-3(211)-酮； 2-(3-(4,5-二氯-2-甲氧基苯氧基）-2-羥基丙基）-6-(4-( 三氟甲基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮： 2-((5-環丙基噚唑-2-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮：和 2-甲基- 6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a] -118- 201215608 吡啶-3(2H)-酮， 或其藥學上可接受之鹽、酯、前藥、立體異.構物、溶 劑化物、或水合物。 於另一實施態樣中，本揭示之化合物包括但不限於： 6-(3,4-二氟苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮
6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-甲基-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）·[1，2,4]三唑並[4,3-a] 吡啶-3(2H)-酮； 2-(3-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並 [4,3-a]吡啶-2(3H)-基）乙酸； 4-((3-側氧基-6-(4·(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並 [4,3-a]吡啶-2(3H)-基）甲基）苯甲酸； 2-((3-甲基-1，2,4-鸣二唑-5-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-((4-甲基·1,2,5-噚二唑-3·基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-((5-甲基-1，2,4-噚二唑-3-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-((5-甲基異噚唑-3-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-3(2以-酮； -119- 201215608 2-((3,5-二甲基異噚唑-4-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基） 苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶·3(2Η)_酮； 6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-2-((5-(3-(三氟甲基）苯基）-1，2,4-噚二唑-3-基）甲基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(3-(5-甲基-1，2,4·Β辱二唑-3-基）苄基）-6·(4-(三氟甲 氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2Η)-酮；
2-((3-(2,6-二氯苯基）-l，2,4-D号二唑-5-基）甲基）-6-(4-( 三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(苯並[c][l，2,5]卩萼二唑-5·基甲基）-6-(4-(三氟甲氧基 )苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-((5-(2-甲氧基苯基）-1，2,4-11 弯二唑-3-基）甲基）-6-(4-( 三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶·3(2Η)-酮； 2-(喹啉-2-基甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1,2,4]三 唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
2-((4-苯基-1，2,5-噚二唑-3-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）·[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(卩萼唑-2-基甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三 唑並[4,3-a]吡啶·3(2Η)-酮； 2-(苯並[d]噻唑-2-基甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[l，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-((4,5-二甲基鸣唑-2-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(2-甲氧基-3-(2-甲氧基苯氧基）丙基）-6-(4-(三氟甲
-120- S 201215608 氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(3-苯氧基丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2，4]三 唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-((5-甲基噚唑-2-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-((3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基）甲基）-6-(4-(三氟 甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3^]吡啶-3(211)-酮；
2-(2-苯氧基乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三 唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-((3-苄基-1,2,4-噚二唑-5-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶·3(2Η)_酮； 5- 甲氧基-2-((3-甲基·1，2,4-哼二唑-5-基）甲基）-6-(4-( 三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-3(211)-酮； 2-((5-甲基-1，2,4-鸣二唑-3-基）甲基）-6-(3-苯氧基苯基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 6- (4-(4-氯苯氧基）苯基）-2-((5-甲基-1，2,4-噚二唑- 3-基）甲基）-[1，2,4]三唑並[4,3-叫吡啶-3(211)-酮； 2-((3-(2-氯苯基）-1，2,4-噚二唑-5-基）甲基）-6-(4-(三氟 甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-3(211)-酮； 2-(吡啶-2-基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並 [4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(吡啶-2-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3_3]吡啶-3(211)-酮； 2-(3-(2-甲氧基苯氧基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基 -121 - 201215608 )-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(3-苯氧基吡咯啶-1-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基） 苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(2-(4-氯苯氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(3•甲基-1H -吡唑-1-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基） 苯基）·Π,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(2-羥基-3-苯氧基丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-3(21^-酮； 2-(3-(4-氯苯氧基）-2-甲氧基丙基）-6-(4-(三氟甲氧基） 苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(2-(2，6-二甲基苯氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶 _3(2H)_酮； 2-(2-(2-氯苯氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-2-(2-(3-(三氟甲基）吡啶-2-基氧基）乙基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(2-(6-甲基吡啶-2-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-3(211)-酮； 2-(2-(4-溴吡啶-2-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）· [1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(吡啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）- -122- 201215608 [1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(4,4-二氟哌啶-1·基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-3(211)-酮； 2-(3-(2-氟苯氧基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(3-(2-氯苯氧基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
6-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-2-((3 -甲基-1，2,4-噚二唑-5-基）甲基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(2-(3-氯苯氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-3]吡啶-3(2以-酮； 2-(2-(4-氟苯氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(3-溴吡啶-2-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(4-環丙基卩比陡-2-基）乙基）-6-(4-(二氣甲氧基）苯 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)·酮； 2-(4-氟苯乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑 並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(3-環丙基吡啶-2-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(2-(3-甲基吡啶-2-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基 )-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮： 6-(4 _(三氟甲氧基）苯基）-2-(2-(3-(三氟甲基）苯氧基） -123- 201215608 乙基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(3-(3-氯苯氧基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-側氧基-2-(3-苯氧基吡咯啶-1-基）乙基）-6-(4-(三 氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-3(211)-酮； 2-(2 -甲氧基-3-苯氧基丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(4-氯苯乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑 並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-2-((6-(三氟甲基）吡啶-2·基） 甲基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；和 2-(3-(4-氯苯基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮， 或其藥學上可接受之鹽、酯、前藥、立體異構物、溶 劑化物、或水合物。 另外的實施態樣 於一些實施態樣中，本揭示所提供之化合物對已知對 後期鈉通道阻斷劑的投予有應答之病況的治療是有效的， 包括但不限於：心血管疾病如包括心房震顫之心房和心室 性心律失常、Prinzmetal氏（變種）心絞痛、穩定型心絞痛 、不穩定型心絞痛、缺血和心臟、腎、肝和腦的再灌注損 傷、運動引起的心絞痛、肺性高血壓、包括舒張性和收縮 性心臟衰竭之充血性心臓疾病、和心肌梗塞。於一些實施 -124- 201215608 態樣中，本揭示所提供之作爲後期鈉通道阻斷劑之化合物 可用於治療對導致疼痛、癢、癲癖發作、或癱瘓之神經肌 肉系統有影響之疾病、或治療糖尿病或減少的胰島素敏感 性、和與糖尿病有關的疾病狀態如糖尿病末稍神經病變。
本揭示之某些化合物在調節神經元鈉通道（即’ Na、 1.1.、1.2、1.7、和/或 1.8)方面亦可擁有足夠活性’和可 具有適當的藥物動力學性質’使得其在中樞和/或末稍神 經系統可能有活性。因此’本揭示之一些化合物亦可用於 治療神經病性起因的癲癇或疼痛或癢。 於一些實施態樣中，本揭示欲包括文中所揭示之化合 物、和此類化合物之藥學上可接受之鹽類、藥學上可接受 之酯類、互變異構體形式、多形體、溶劑化物、和前藥。 於一些實施態樣中，本揭示包括文中所述之化合物如式 (I)化合物的藥學上可接受之加成鹽、藥學上可接受之酯 、加成鹽之水合物、互變異構體形式' 多形體、鏡像異構 物、鏡像異構物的混合物、立體異構物或立體異構物的混 合物（純淨或消旋或非消旋混合物）；例如文中所命名之式 ⑴化合物。 於一實施態樣中’本揭示提供治療哺乳動物疾病狀態 之方法’該疾病狀態藉由用能減少後期鈉電流之藥劑治療 而減輕’包括投予至需要彼之哺乳動物治療有效劑量之如 上述之式I化合物。於另一實施態樣中，疾病狀態爲選自 下列之一或多者之心血管疾病：心房和心室性心律失常、 心臟衰竭（包括充血性心臟衰竭、舒張性心臟衰竭、收縮 -125- 201215608 性心臟衰竭、急性心臟衰竭）、P r i n z m e t a 1氏（變種）心絞痛 、穩定和不穩定型心絞痛、運動引起的心絞痛、充血性心 臟疾病 '缺血、復發性缺血、再灌注損傷、心肌梗塞、急 性冠狀徵候群、末稍動脈疾病、肺性高血壓、和間歇性跋 行。於另一實施態樣中，疾病狀態爲糖尿病或糖尿病末稍 神經病變。於另外的實施態樣中，疾病狀態導致神經病理 性疼痛、癲癇、癲癇發作 '或癱瘓中之一或多者。
醫藥組成物和投予
依據本揭示所提供之化合物通常以醫藥組成物形式投 予。因此’本揭示提供醫藥組成物，其包含作爲活性成分 之一或多種的所述之化合物或其藥學上可接受之鹽或酯， 和一或多種藥學上可接受之賦形劑、載劑（包括惰性固體 稀釋劑和塡充劑）、稀釋劑（包括無菌水溶液和各種有機溶 劑）、滲透增強劑、增溶劑和佐劑。醫藥組成物可單獨投 予或與其他治療劑組合投予。此類組成物係以製藥技術所 周知之方式製備（參見，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17 th Ed. ( 1 9 8 5 )；和 Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes，Eds.)。 醫藥組成物可能藉由任何可接受之投予具有類似效用 之藥劑的模式以單一劑量或多次劑量方式投予，例如，如 藉由引用而倂入之該等專利案和專利申請案中所述，包括
S -126- 201215608 直腸、頰、鼻內和經皮途徑、動脈注射、靜脈注射、腹腔 、腸胃外、肌肉、皮下、口、局部，作爲吸入劑，或經由 浸漬或塗覆裝置如支架，例如，或動脈插入圓柱形聚合物
一種投予模式爲腸胃外，特別是藉由注射。可倂有本 揭示之新穎組成物以供注射投予之形式包括水性或油性懸 浮液、或乳液，有芝麻油、玉米油、棉子油、或花生油， 及酏劑、甘露醇、葡萄糖、或無菌水溶液、和類似的醫藥 媒液。食鹽水水溶液通常亦用於注射，但於本揭示之內文 中是較差的。亦可使用乙醇、甘油、丙二醇、液體聚乙二 醇、和諸如此類者（和其適合的混合物）、環糊精衍生物、 和植物油。例如，藉由使用塗料如卵磷脂、在分散液的情 況中藉由所需要之粒徑的維持、和藉由使用界面活性劑可 維持適當的流動性。藉由各種抗菌劑和抗真菌劑，例如對 羥基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、山梨酸、乙汞硫柳酸鈉、和 諸如此類者可預防微生物的作用。 藉由在適當溶劑中倂入所需量之本揭示化合物和，如 需要，如上所列舉之各種其他成分，接著過濾殺菌而製備 無菌注射液。一般地，藉由將各種無菌活性成分倂入至無 菌媒液中製備分散液，該無菌媒液包含基本分散介質和來 自上面所列舉者之所需之其他成分。在用於製備無菌注射 液之無菌粉末之情況中，製備的一般方法爲真空乾燥和冷 凍乾燥技術，其產生來自其前面無菌過濾溶液之活性成分 和任何額外所欲之成分的粉末。 -127- 201215608 口服投予爲投予本揭示化合物的另一途徑。投予可經 由膠囊或腸衣錠（enteric coated tablet)、或諸如此類者。 在製備含有至少一種文中所述之化合物之醫藥組成物時， 活性成分通常藉由賦形劑稀釋和/或被封在可爲膠囊、小 袋、紙或其他容器形式之此類載劑內。當賦形劑充當稀釋 劑時，其可爲固體、半固體、或液體材料形式（如上），其 作爲活性成分的媒液、載劑或介質。因此，組成物可爲錠 劑、九、粉末、含片、小袋、藥包、酏劑、懸浮液、乳液 、溶液、糖漿、氣溶膠（作爲固體或液體介質）、例如含 有至多10重量％的活性化合物之藥膏、軟式和硬式凝膠 膠缀、無菌注射溶液、和無菌包裝粉末之形式。 適合的賦形劑的一些實例包括乳糖 '葡萄糖、蔗糖、 山梨醇、甘露醇、澱粉、亞拉伯樹膠、磷酸鈣、藻酸鹽 、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡略啶 酮、纖維素、無菌水、糖漿、和甲基纖維素。調合物可額 外地包括：潤滑劑如滑石、硬脂酸鎂鹽、和礦物油；潤濕 劑；乳化劑和懸浮劑；防腐劑如羥基苯甲酸甲酯和羥基苯 甲酸丙酯；甜味劑；和調味劑。 可藉由使用該技術已知程序調製本揭示之組成物，以 便在投予至患者之後提供活性成分的快速、持續或延遲釋 出。用於口服投予之控制釋出藥劑輸送系統包括含有聚合 物塗覆貯存器或藥劑聚合物基質調合物之滲透栗系統和溶 解系統。U.S.專利案號碼 3,845,770 ; 4,326,525 : 4,9025 14 ;和5,6 1 6,345提供控制釋出系統的實例。用於 -128- 201215608 本揭示方法之另一調合物利用經皮輸送裝置（“貼片”）。可 使用此類經皮貼片以提供本掲示化合物以控制量方式連續 或非連續注入。用於輸送藥劑之經皮貼片的製造和使用是 該技術所周知的。參見’例如’ U.S·專利案號碼 5,023,252、4,992,445和5,001,139。可製造此類貼片以供 藥劑的連續、脈衝（pulsatile)、或經要求的輸送》
於一些實施態樣中，組成物被調製成單位劑型。術語 “單位劑型”實際上意指適合作爲單一劑量的離散單元’以 用於人類受試者和其他哺乳動物’每一單位包含經計算以 產生所欲之治療效果之預定量的活性材料，和適當的醫藥 賦形劑（例如，錠劑、膠囊、安瓿）。化合物一般係以醫藥 有效量投予。於一些實施態樣中’關於口服投予，每一劑 量單位包含從1 mg至2 g之文中所述之化合物，和關於 腸胃外投予，於一些實施態樣中，從〇.1至700 mg之文 中所述之化合物。然而，將理解的是，.實際所投予之化合 物的數量通常將由醫生依照下列而決定：相關情況，包括 待治療之病況、所選取的投予途徑、實際投予之化合物和 其有關的活性、個別患者的年紀、體重、和反應、患者症 狀的嚴重性、和諸如此類者。 關於製備固體組成物如錠劑，主要活性成分與醫藥賦 形劑混合，形成含有本揭示化合物之勻相混合物的固體預 調合組成物。當這些預調合組成物爲均相時，其意指活性 成分均勻完全地分散於組成物中，使得組成物可輕易地被 再細分成等校之單位劑型如錠劑、九和膠囊。 -129- 201215608
本揭示之錠劑或九可被塗覆或混合，以提供給予延長 作用之優點的劑型，或免於胃的酸條件。例如，錠劑或九 可包含內部劑量成分和外部劑量成分，後者爲前者之外殼 的形式。2種成分可被腸溶層（enteric layer)分開，該腸溶 層抵擋在胃中的崩解而允許內部成分完整無缺地通過進入 十二指腸或延遲釋放。可使用各種材料作爲此類腸溶層或 塗料，此類材料包括一些聚合酸和聚合酸與此類材料如蟲 膠、十六醇、和乙酸纖維素的混合物。
用於吸入或吹氣（insufflation)之組成物包括藥學上可 接受之溶液和懸浮液、水性或有機溶劑、或其混合物、和 粉末。液體或固體組成物可包含適合的如前述之藥學上可 接受之賦形劑。於一些實施態樣中，組成物係藉由口或鼻 呼吸途徑投予，以達局部或全身效果。較佳地於藥學上可 接受之溶劑中的組成物可利用惰性氣體霧化。可自霧化裝 置直接吸入霧化溶液，或霧化裝置可連接至面罩 (facemask tent)、或間歇正壓呼吸機器。於一些實施態樣 中，溶液、懸浮液、或粉末組成物可自以適當方式輸送調 合物之裝置以口或鼻方式投予。 於一實施態樣中，本揭示係關於醫藥組成物，其包含 藥學上可接受之賦形劑或載劑和治療有效量之如上述之式 I化合物或其藥學上可接受之鹽、酯、前藥、立體異構物 、或水合物。 組合治療
130- 201215608 藉由投予本揭示之後期鈉通道阻斷劑所治療之患者常 常展現受益於與其他治療劑治療之疾病或病況。這些疾病 或病況可爲心血管疾病或可與肺部病症、代謝病症，胃腸 功能病症和諸如此類者有關。此外，一些藉由投予本揭示 之後期鈉通道阻斷劑所治療之冠狀動脈患者展現可受益於 與爲抗生素、止痛劑、和/或抗抑鬱劑和抗焦慮劑之治療 劑治療之病況。
心血管藥劑的組合治療 可受益於本揭示之後期鈉通道阻斷劑與其他治療劑之 組合治療的與心血管有關的疾病或病況包括但不限於：包 括穩定型心絞痛、不穩定型心絞痛（UA)、運動所引起的心 絞痛、變異型心絞痛之心絞痛、心律失常、間歇性跛行、 包括非STE心肌梗塞（NSTEMI)之心肌梗塞、包括肺動脈 高壓之肺性高血壓、包括充血性（或慢性）心臟衰竭和舒張 性心臓衰竭、和正常收縮分率的心衰竭（heart failure with preserved ejection fraction)(舒張性功能障礙）、急性心臟 衰竭之心臓衰竭、或復發性缺血。 適合用於治療與心血管有關的疾病或病況之治療劑包 括抗心絞痛劑、心臟衰竭劑、抗血栓劑、抗心律失常劑、 抗高血壓劑、和降脂劑。 適合治療與心血管有關之病況的本揭示之後期鈉通道 阻斷劑與治療劑的共投予允許患者目前正接受之標準照護 治療的加強。 -131 - 201215608 抗心絞痛劑 抗心絞痛劑包括β-阻斷劑、鈣通道阻斷劑、和硝酸 鹽。β阻斷劑減少心臟對氧的需求，其係藉由減少心臓工 作量而導致降低心率和較少的激烈心臟收縮。β_阻斷劑的 實例包括醋丁洛爾（acebutolol) (Sectral)、阿替洛爾 (atenolol) (Tenormin)、倍他洛爾（betaxolol) (Kerlone)、 比索洛爾（bisoprolol)/ 氫氯噻曉（hydrochlorothiazide) (Ziac)、比索洛爾（Zebeta)、卡替洛爾（Carteolol) (Cartrol) 、艾司洛爾（esmolol) (Brevibloc)、拉貝洛爾（labetalol) (Normodyne, T randate)、 美 托洛爾（metoprolol) (Lopressor，Toprol XL)、納多洛爾（nadolol) (Corgard)、 普萘洛爾（propranolol) (Inderal)、索他洛爾（sotalol) (Betapace)、和噻嗎洛爾（timolol) (Blocadren)。 硝酸鹽擴大動脈和靜脈，藉此增加冠脈血流量和降低 血壓。硝酸鹽的實例包括硝基甘油、硝酸鹽貼片、二硝酸 異山梨酯、和5-單硝酸異山梨醇酯。 鈣通道阻斷劑防止鈣正常流入心臟和血管的細胞，造 成血管放鬆，從而增加血和氧至心臟的供應。鈣通道阻斷 劑的實例包括胺地平（amlodipine) (Norvasc, Lotrel)、节 地爾（bepridil) (Vascor)、地爾硫卓（diltiazem) (Cardizem， Tiazac)、非洛地平（felodipine) (Plendil) ' 硝苯地平 (nifedipine) (Adalat，Procardia)、尼莫地平（nimodipine) (Nimotop)、尼索地平（nisoldipine) (Sular)、維拉帕米 -132- 201215608 (verapamil) (Calan, Isoptin， Verelan)、和尼卡地平 (nicardipine) 〇 心臟衰竭劑
用於治療心臓衰竭之藥劑包括利尿劑、ACE抑制劑、 血管擴張劑、和強心苷。利尿劑消除組織和循環內過量的 流體從而減輕心臟衰竭的許多症狀。利尿劑的實例包括氫 氯噻曉、美托拉宗（metolazone) (Zaroxolyn)、速尿 (furosemide) (Lasix)、布美他尼（bumetanide) (Bumex)、 安體舒通（spironolactone) (Aldactone) ' 和依普利酮 (eplerenone) (Inspra) 0 血管收縮素轉換酶（ACE)抑制劑藉由擴大血管和減少 血流的阻力而減少心臟的工作量。ACE抑制劑的實例包括 貝那普利（benazepril) (Lotensin)、卡托普利（Captopril) (Capoten)、依那普利（enalapril) (Vasotec)、福辛普利 (fosinopril) (Monopril)、賴諾普利（lisinopril) (Prinivil， Zestril)、moexipril (Univasc)、培哄普利（perindopril) (Aceon)、喹那普利（quinapril) (Accupril)、雷米普利 (ramipril) (Altace)、和群多普利（trandolapril) (Mavik)。 血管擴張劑藉由使血管放鬆和擴大而減少血管壓力。 血管擴張劑的實例包括肼苯噠嗪（hydralazine)、二氮嗪 (diazoxide)、哌哩曉（prazosin)、可樂定（clonidine)、和甲 基多巴（methyldopa)。ACE抑制劑、硝酸鹽、鉀通道活化 劑、和鈣通道阻斷劑亦可作爲血管擴張劑。 -133- 201215608 強心苷爲增加心臟收縮力之化合物。這些化合物增強 對心臟的泵流量和改善不規則的心跳活動。強心苷的實例 包括毛地黃、地高辛、和毛地黃毒素。 抗血栓劑 抗血栓劑抑制血液中的凝血能力。主要有三種類型： 抗血栓-血小板抑制劑、抗凝血劑、和血栓溶解劑。 血小板抑制劑抑制血小板的凝血活性，從而降低動脈 凝血。血小板抑制劑的實例包括乙醯基柳酸（阿司匹靈）、 噻氯匹定（ticlopidine)、氯吡格雷（clopidogrel) (plavix)、 潘生丁（dipyridamole)、西洛他哩（cilostazol)、雙耻大莫 亞擴卩比哩（persantine sulfinpyrazone)、潘生丁、卩引哄美辛 (indomethacin)、和糖蛋白llb/llla抑制劑，例如阿昔單抗 (abciximab)、 替羅非班（tirofiban)、 和依替巴肽 (eptifibatide) (Integrelin)。β阻斷劑和鈣通道阻斷劑亦具 有抑制血小板效果。 抗凝血劑防止血液凝塊變大和防止新血塊的形成。抗 凝血劑的實例包括比伐盧定（bivalirudin) (Angiomax)、華 法林（warfarin) (Coumadin)、傳統肝素（unfractionated heparin)、低分子量肝素、danaparoid、lepirudin、和阿加 曲班（argatroban) 〇 血栓溶解劑打破現有的血塊。血栓溶解劑的實例包括 鏈球菌激酶、尿激酶、和tenecteplase (TNK)、和組織型 血纖維蛋白溶解酶原活化劑（t-PA)。 -134- 201215608 抗心律失常劑 抗心律失常劑用於治療心率和心律的紊亂。抗心律失 常劑的實例包括胺碑酮（amiodarone)、決奈達隆 (dronedarone)、奎尼丁 （quinidine)、普魯卡因 (procainamide)、利多卡因（lidocaine)、和普羅帕酮 (propafenone)。強心苷和β阻斷劑亦作爲抗心律失常劑。
胺碘酮和決奈達隆的組合是基於最近發現的後期鈉通 道阻斷劑雷諾嗪（ranolazine)與胺碘酮和決奈達隆的協同 效果而特別有興趣的。參見U.S·專利申請案公開號碼 20100056536和U.S.專利申請案12/972,949，其全部納入 本文中。 抗高血壓劑 抗高血壓劑用於治療高血壓，血壓持續高於正常之病 況。高血壓與許多方面的心血管疾病有關，包括充血性心 臓衰竭、動脈粥樣硬化、和血塊形成。抗高血壓劑的實例 包括 α-l -腎上腺素拮抗劑，例如帕唑欣（prazosin) (M i n i p r e s s)、多薩坐辛甲擴酸鹽（d ο X a ζ 〇 s i n m e s y 1 a t e) (Cardura)、帕哩欣鹽酸鹽（Minipress)、帕哩欣、 polythiazide (Minizide)、和特拉唑嗪鹽酸鹽（terazosin hydrochloride) (Hytrin); β -腎上腺素拮抗劑，例如普萘洛 爾（Inderal)、納多洛爾（Corgard)、噻嗎洛爾（Blocadren)、 美托洛爾（Lopressor)、和心得樂（pindolol) (Visken);中 -135- 201215608
心 α-腎上腺素能受體激動劑，例如可樂定鹽酸鹽 (Catapres)、克氯尼定鹽酸鹽和 chlorthalidone (Clorpres， Combipres) 醋酸胍那卞片（guanabenz acetate) (Wytensin)、胍法辛鹽酸鹽（guanfacine hydrochloride) (Tenex)、甲基多巴（methyldopa) (Aldomet)、甲基多巴和 氯噻曉（chlorothiazide) (Aldoclor)、甲基多巴和氫氯噻嗪 (hydrochlorothiazide) (Aldoril);混合的 α/β-腎上腺素拮 抗劑，例如拉貝洛爾（Normodyne，Trandate)、卡維地洛 (Carvedilol) (Coreg);腎上腺素能神經元阻斷劑，例如胍 乙 Π定（guanethidine) (Ismelin)、利血平（reserpine) (Serpasil);對中樞神經系統有作用之抗高血壓劑，例如 可樂定（Catapres)、甲基多巴 （Aldomet)、胍那苄片 (Wytensin);抗血管收縮素II藥劑；ACE抑制劑，例如培 哄普利（Aceon)、卡托普利（Capoten)、依那普利（Vasotec) 、賴諾普利（Prinivil，Zestril);血管收縮素-II受體拮抗劑 ，例如坎地沙坦（C a n d e s a r t a n) ( A t a c a n d)、普沙坦 (Epro sartan) (Teveten)、厄貝沙坦（Irbesartan) (Avapro)、 氯沙坦（Losartan) (Cozaar)、替米沙坦（Telmisartan) (Micardis)、纈沙坦（Valsartan) (Diovan);鈴通道阻斷劑 ，例如維拉帕米 （Calan，Isoptin)、地爾硫卓（Cardizem) 、硝苯地平 （Adalat，Procardia);利尿劑；直接血管擴張 劑，例如硝普鈉（nitroprusside) (Nipride)、二氮曉 (Hyperstat IV)、肼屈曉（hydralazine) (Apresoline)、米諾 地爾（minoxidil) (Loniten)、維拉帕米；和鉀通道活化劑
S -136- 201215608 ，例如阿普卡林（aprikalim)、比卡林（bimakalim)、克羅卡 林（cromakalim)、依馬卡林（emakalim)、尼可地爾 (nicorandil)、和耻那地爾（pinacidil)。 降脂劑
降脂劑用於降低存在於血管內之膽固醇或脂肪糖的數 量。降脂劑的實例包括苯扎貝特（bezafibrate) (Bezalip)、 環丙（Ciprofibrate) (Modalim)、和他汀類藥物（'statins)， 例如阿托伐他汀（atorva statin) (Li pi tor)、氟伐他汀 (fluvastatin) (Lescol)、洛伐他汀（lovastatin) (Mevacor， Altocor)、美伐他汀（mevastatin)、匹伐他汀（pitavastatin) (Livalo，Pitava)、普伐他汀（pravastatin) (Lipostat)、瑞舒 伐他汀（rosuvastatin) (Crestor)、和辛伐他汀（simvastatin) (Z o c o r)。 於本揭示中，呈現急性冠心病情況的患者常常遭受二 級醫療病況，例如代謝紊亂、肺病症、末稍血管病症、或 胃腸功能紊亂中之一或多者。此類患者可受益於組合治療 ，其包括組合投予患者雷諾嗪與至少一種治療劑。 肺部病症的組合治療 肺部病症意指與肺有關的任何疾病或病況。肺部病症 的實例包括但不限於：氣喘、慢性阻塞性肺病（C0PD)、 支氣管炎、和肺氣腫。 用於治療肺部病症之治療劑的實例包括支氣管擴張劑 -137- 201215608 (包括β2激動劑和抗膽鹼劑）、皮質類固醇、和電解質補 充液。用於治療肺部病症之治療劑的特定實例包括腎上腺 素、特布他林（terbutaline) (Brethaire，Bricanyl)、沙丁胺 醇（albuterol) (Proventil) 沙美特羅（salmeterol) (Serevent，Serevent Diskus)、茶驗（theophylline)、異丙托 溴銨（ipratropium bromide) (Atro vent)、唾托漠錢 (tiotropium) (Spiriva)、甲潑尼龍（methylprednisolone) (Solu-Medrol，Medrol)、鎂、和鉀。 代謝紊亂的組合治療 代謝紊亂的實例包括但不限於：包括型I和型II糖 尿病之糖尿病、代謝症候群、血脂異常、肥胖、葡萄糖不 耐症、高血壓、高血清膽固醇、和高甘油三酯》 用於治療代謝紊亂之治療劑的實例包括抗高血壓劑和 降脂劑，如描述於上面章節“Cardiovascular Agent Combination Therapy”。用於治療代謝紊亂之其他治療劑 包括胰島素、磺醯脲、雙胍、葡萄糖苷酶抑制劑、和腸 促胰島素類似物（incretin mimetics)。' 末稍血管病症的組合治療 末稍血管病症與位於心臓和腦外部之血管有關的病症 ，包括，例如末稍動脈疾病（PAD)，當將血供應至內部器 官、手臂和腿之動脈由於動脈粥樣硬化而完全或部分被阻 斷時所發展的病況。 -138- 201215608 胃腸功能紊亂的組合‘治療 胃腸功能紊亂意指與胃腸道有關的疾病和病況。胃腸 功能紊亂的實例包括胃食管反流病（GERD)、炎症性腸道 疾病（IBD)、腸胃炎、胃炎和消化性潰瘍病、和胰腺炎。
用於治療胃腸功能紊亂之治療劑的實例包括質子泵抑 制劑，例如泮托拉哩（pantoprazole) (Protonix)、蘭索拉哩 (lansoprazole) (Prevacid)、埃索美拉哩（esomeprazole) (N e X i u m)、奧美拉哩（〇 m e p r a ζ ο 1 e) (P r i 1 〇 s e c)、雷貝拉哩 (rabeprazole) ; H2 阻斷劑，例如西咪替丁（cimetidine) (Tagamet)、雷尼替丁（ranitidine) (Zantac)、法莫替丁 (famotidine) (Pepcid)、尼扎替丁（nizatidine) (Axid);前 列腺素，例如米索前列醇（misoprostoL) (Cytotec);硫糖 銘（sucralfate);和抗酸劑。 抗生素、止痛劑、抗抑鬱劑和抗焦慮劑的組合治療 呈現急性冠心病情況的患者可能展現出受益於抗生素 、止痛劑、抗抑鬱劑和抗焦慮劑之治療劑與雷諾嗪之組合 投予之病況。 抗生素 抗生素爲殺死或停止包括細菌和真菌兩者之微生物生 長的治療劑。抗生素的實例包括β-內醯胺類抗生素（包括 盤尼西林（amoxicillin))、頭孢菌素，例如頭孢唑啉 -139- 201215608 (cefazolin)、頭抱呋辛（cefuroxime)、頭孢羥氨卞 (cefadroxil) (Duricef)、頭孢氨卞（cephalexin) (Keflex)、 頭孢拉定（cephradine) (Velosef)、頭孢克洛（cefaclor) (Ceclor)、頭孢咲辛酯（cefuroxime axtel) (Ceftin)、頭孢 丙嫌（cefprozil) (Cefzil)、loracarbef(Lorabid)、頭孢克月弓 (cefixime) (Suprax)、頭孢泊月弓酯（cefpodoxime proxetil) (Vantin)、頭孢布稀（ceftibuten) (Cedax)、頭孢地尼 (cefdinir) (Omnicef)、頭孢曲松（ceftriaxone) (Rocephin) 、碳青黴嫌類（carbaPenems)、和 mon〇bactams;四環素類 ，例如四環素；大環內酯類抗生素，例如紅黴素；胺基糖 苷類（amionglycosides)，例如慶大黴素（gentamicin)、妥 布黴素（tobramycin)、丁胺卡那黴素（amikacin);喹諾酮類 ，例如環丙沙星（ciprofloxacin);環肽類，例如萬古黴素 (vancomycin)、鏈陽菌素（streptogramins)、多粘菌素 (polymyxins): lincosamides，例如克林黴素（clindamycin) ;D弯哩Π定酮類（oxazolidinoes)，例如利奈哩胺（linezolid) :和磺胺類抗生素（sulfa antibiotics)，例如磺胺異噚唑 (sulfisoxazole) ° 止痛劑 止痛劑爲用於緩解疼痛之治療劑。止痛劑的實例包括 鴨片劑和 m 〇 r p h i η 〇 m i m e t i c s，例如芬太尼（f e n t a n y 1)和嗎 啡；乙醯胺苯酸（paracetamol) ; NSAIDs、和 COX-2抑制 劑。基於本揭示之後期鈉通道阻斷劑經由抑制Nav 1.7和 -140- 201215608 1 · 8鈉通道治療神經病理性疼痛的能力，特別展望與止痛 劑的組合。參見U.S.專利申請公開案2009/0203707。 抗抑鬱劑和抗焦慮劑
抗抑鬱劑和抗焦慮劑包括該等用於治療焦慮症、抑鬱 之藥劑和該等作爲鎭靜劑和鎭定劑者。抗抑鬱劑和抗焦慮 劑的實例包括苯並二氮呼類，例如地西泮（diazepam)、勞 拉西泮（lorazepam)、 和咪哩安定（midazolam); enzodiazepines ;巴比妥類（barbiturates) ; glutethimide ; 水合氯醒（chloral hydrate);安寧片（meprobamate);舍曲 林(sertraline) (Zoloft， Lustral, Apo-Sertral, Asentra, G1 a d e m, S e r 1 i f t，S t i m u 1 o t ο n);依地普斋（e s c i t a 1 o p r a m) (Lexapro, Cipralex);氟西汀（fluoxetine) (Prozac, Sarafem, Fluctin, Fontex，Prodep，Fludep, Lovan)；萬拉 法新（venlafaxine) (Effexor XR，Efexor);西駄普蘭 (citalopram) (Celexa，Cipramil，Talo 己院）；帕羅西汀 (paroxetine) (Paxil, Seroxat，Aropax);曲哩酮（trazodone) (Desyrel);阿米替林（amitriptyline) (Elavil);和安非他酮 (bupropion) (Wellbutrin，Zyban) 〇 據此，本揭示之一方面提供組成物，其包括本揭示之 後期鈉通道阻斷劑和至少一種治療劑。於二擇一的實施態 樣中，組成物包括本揭示之後期鈉通道阻斷劑和至少二種 治療劑。於另外的二擇—的實施態樣中’組成物包括本揭 示之後期鈉通道阻斷劑和至少三種治療劑、本揭示之後期 -141 - 201215608 鈉通道阻斷劑和至少四種治療劑、或本揭示之後期鈉通道 阻斷劑和至少五種治療劑* 組合治療的方法包括含有本揭示之後期鈉通道阻斷劑 和治療劑之單一調合物的共投予，含有本揭示之後期鈉通 道阻斷劑和治療劑之多於一種調合物的實質上同時投予， 和本揭示之後期鈉通道阻斷劑和治療劑以任何順序連續投 予，其中較佳地有一段時間本揭示之後期鈉通道阻斷劑和 治療劑同時發揮其治療的影響。 化合物的合成 可使用文中所揭示之方法和其基於文中所揭示將爲顯 而易見的例行性修改和該技術所周知之方法製備本揭示化 合物。除了文中教導之外，可使用傳統和已知的合成方法 。如下面實例所述，可完成文中所述之化合物的合成，例 如，具有一或多種式I所述之結構之化合物。若可用，試 劑可商業購得，例如，購自Sigma Aldrich或其他化學品 供應商。 —般合成 可使用下面所述之一般反應流程圖合成本揭示化合物 的實施態樣。基於文中之描述，將是顯而易見：一般流程 圖可藉由以具有類似結構之其他材料取代起始材料以獲得 相應不同之產物而修改。合成說明接著提供起始材料可如 何改變以提供相應的產物的許多實例。基於所欲之產物， -142- 201215608 對此定義取代基，一般可藉由檢查確定必要的起始材料。 起始材料係得自商業來源或使用公開方法合成。關於合成 本揭示之實施態樣的化合物，待合成之化合物之結構的檢 查將提供每一取代基。基於文中實例，最終產物一般將由 必要的起始材料藉由簡單的檢査方法而顯而易見的。 合成反應參數
術語“溶劑”、“惰性有機溶劑”或“惰性溶劑”意指在依 據所述之反應條件下爲惰性的溶劑（包括，例如苯、甲苯 、乙腈、四氫呋喃（“THF”）、二甲基甲醯胺（“DMF”）、氯 仿、二氯甲院（methylene chloride 或 dichloromethane)、 二乙醚、甲醇、吡啶和諸如此類者）。除非明確指明否則 ，本揭示之反應中所用之溶劑爲惰性有機溶劑，且反應係 在惰性氣體下進行，於一些實施態樣中，氮。 術語“q.S_”意指添加足以達成指定功能的數量，例如 ，使溶液達到所欲之體積（即，1 0 0 %)。 本揭示之化合物可使用例如下面一般方法和程序自輕 易取得之起始材料而予以製備。將理解的是，提供典型的 處理條件（即，反應溫度、時間、反應物的莫耳比例、溶 劑、壓力等等）時，亦可使用其他處理條件，除非另有說 明。最佳反應條件可隨所使用之特別反應物或溶劑而改變 ，但此類條件可經由熟習該項技術者藉由例行性的最佳化 程序而決定。 此外’熟習該項技術者將顯而易見的是，傳統的保護 -143- 201215608 基可能是必要的以使某些官能基免於歷經非所欲之反應。 各種官能基的適當保護基及保護和去保護特別官能基的適 當條件爲該技術所周知的。例如，許多保護基被描述於 T. W. Greene and G. Μ. Wuts (1 999) Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley, New York » 和文中 所引用之參考資料。 再者，本揭示之化合物可包含一或多個掌性中心。據 此，若想要，此類化合物可以純淨立體異構物，即，以個 別的鏡像異構物或非鏡像異構物，或以富含立體異構物之 混合物，予以製備或分離出來。本揭示之範圍包括所有此 類立體異構物（和富含的混合物），除非另有說明。可使用 ，例如，該技術所周知的光學活性起始材料或立體選擇性 試劑製備純淨立體異構物（或富含的混合物）》二者擇一地 ，可使用’例如’掌性管柱層析術、掌性解析劑、和諸如 此類者分離此類化合物的消旋混合物。 下面反應的起始材料一般爲已知化合物或可藉由已知 程序或其顯而易見的修改而製備。例如，許多起始材料購 自商業供應者如 Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin，USA)、Bachem (Torrance，California, USA)、 Emka-Chemce or S igma (S t. Louis，Mi s souri，US A)。其他 可藉由程序或其顯而易見的修琪而製備，描述於標準參考 書如 Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,
Volumes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991)、Rodd's Chemistry of Carbon compounds, Volumes 1-5 、和 -144- 201215608
Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1 9 8 9)、 Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991) 、 March's Advanced Organic Chemistry, (John
Wiley, and Sons, 5 th Edition， 2001)、和 Larock's
Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.， 1989)。
式I化合物的合成 式I化合物一般藉由先提供分子殼（1)而製備；其可 市場上購得，例如6-溴-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶、6-溴-3-甲基-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶、6-溴-N-乙基-[1，2,4]三 唑並[4,3-a]吡啶-3-胺、和諸如此類者，或重新合成，且 接著使用已知的Suzuki偶合條件附加所欲之WQ取代基 。此爲下面針對式I化合物之流程圖I所示之方法。
流程圖I
R1'B(0H)2 或
Pd-觸媒，鹼，溶劑，熱 或微波輻射
—般地，式（1)之鹵化化合物，於此情況中爲溴化化 合物，與式r 1 B(0H)2之適當經取代的國酸衍生物在惰性 溶劑中，例如N，N-二甲基甲醯胺水溶液，在弱鹼存在下 ，例如碳酸鉀或碳酸氫鈉，反應。反應在金屬觸媒和適當 配位基的存在下，例如二氯雙（三苯基膦）鈀（11) ’在約 120-170°C之溫度進行約10分鐘至約1小時’或在較低 -145- 201215608 溫度即，90-1 10°C，進行2至5天。當反應實質上結束時 ，經由慣用方式單離出式I產物。 將理解的是，在添加R1基團之前或之後，可修改或 添加各種R取代基。例如，在某些實施態樣中，在添加 R1取代基之前，R2、R3、R4、或R5基團可被偶合至殼。 同樣地，在R2取代基包括雜芳基環之情況中，在添加R1 部分之前或之後，可合成或環化環。 亦將理解的是，任何取代基的添加可造成一些異構產 物的生產，使用慣用技術可單離出和純化該產物中的任一 者或全部。 隨意的殼的合成 當重新合成式I化合物時，通常經由選擇適當的反應 物而建立化合物的各種基團（component)以供殻合成。提 供所欲之R1、R2、R3、R4、或R5之額外修改，隨後可使 用慣用技術完成取代基。 於另一實施態樣中，可製備式I化合物，如流程圖Π 所示。 -146- 201215608 流程圖π
Pd-觸媒，鹼 溶劑，熱
鹼，溶劑R2~w
一般地，_化肼化合物，在此情況中爲溴化化合物 2-1，使用N，N'-羰基二咪唑（CDI)或類似試劑予以環化， 以提供化合物 2-2，其接著與式R^BCOHh之適當經取代 的醒酸衍生物或其醒酸酯，在溶劑中，例如甲苯-異丙醇水 溶液，在弱鹼存在下，例如碳酸鉀或碳酸氫鈉，反應。反 應在金屬觸媒和適當的配位基存在下，例如二氯雙（1，1·_ 雙（二苯基膦基）二茂鐵）鈀（II)，在約95。(：之溫度進行2 至4天。當反應實質上結束時，經由慣用方式單離出產物 2-3。化合物2-3接著經由與烷基鹵化物（W爲鹵基）在弱 鹼存在下，例如碳酸鉀或碳酸氫鈉，在溶劑如二甲基乙醯 胺中在約1 1 〇°c之溫度進行烷化約1至5小時。當反應實 質上結束時，經由慣用方式單離出式I產物。 將理解的是’在添加R1基團之前（如流程圖1所示） 或之後（如流程圖11所示），可修改或添加R2取代基。 R2基團的修改 於另一實施態樣中，合成在R2基團有羥基取代基之 -147- 201215608 化合物，如流程圖III所示。 流程圖m
R5 2-3 鹼，溶劑 熱
HO OR 3-1 化合物 2-3與氧呒（R爲烷基、芳基、等等）在弱鹼存 在下’例如碳酸鉀或碳酸氫鈉，在溶劑如二甲基乙醯胺在 約140°C之溫度反應約1至2小時。當反應實質上結束時 ’經由慣用方式單離出化合物 3-1 (式I化合物）。二者擇 一地’化合物3-1的羥基可使用烷基鹵化物在鹼如氫化鈉 存在下在溶劑如四氫呋喃中進行烷化，以提供相對應的烷 氧基化合物。 於另一實施態樣中，合成在R2基團有芳基氧基或雜 芳基氧基取代基之化合物，如流程圖IV所示。
流程圖IV
化合物 2-3用含有羥基之烷基鹵化物在弱鹼存在下 ，例如碳酸鉀或碳酸氫鈉，在溶劑如二甲基乙醯胺在約 1 1 0°c之溫度進行烷化約1至5小時。當反應實質上結束 時，經由慣用方式單離出化合物 4-1。化合物 4-1接著 用芳基/雜芳基鹵化物（Ar爲芳基或雜芳基且W爲鹵基）在 鹼如氫化鈉存在下在溶劑如二甲基甲醯胺中進行處理，以 -148 - 201215608 提供化合物 4-2 (式I化合物），其經由慣用方式單離出來 〇 於另一實施態樣中，可經由Mitsunobu反應而引入 R2基團以製備式I化合物，如流程圖V所示。
流程圖V
化合物 2.3和三苯基膦（PPh3)溶於溶劑如THF中’ 且此混合物用醇（R爲烷基、芳基，且η = 1-6)和偶氮二羧 酸二乙酯（DEAD)在室溫進行處理。攪拌數小時之後，經 由慣用方式單離出化合物5-1 (式I化合物）。 於另一實施態樣中，可引入上R2之噚唑-2-基甲基’ 如流程圖VI所示。
流程圖VI
R5 2-3
2_去保護反應 胺基醇 6-1上之羥基用慣用保護基如矽基保護，以 149- 201215608 提供化合物 6-2 (P =保護基）。化合物6-2接著用氯乙醯 氯在鹼如/-Pr2NEt (二異丙基乙基胺）存在下和在溶劑如 CH2C12之存在下在0oC進行處理，以提供化合物 6-3。 化合物 6-3與化合物 2-3在弱鹼存在下，例如碳酸鉀 或碳酸氫鈉，在溶劑如DMF中的偶合反應，接著移除保 護基提供化合物 6-4。化合物 6-4用Dess-Martin過碘 烷（periodinane)在溶劑如THF在室溫進行處理，以提供所 欲之酮或醛，化合物.6-5。化合物 6-5與P0C13在70-100°C進行分子內環化反應數小時提供所欲之鸣唑，化合 物 6-6 (式I化合物）。 於另一實施態樣中，R2的芳基可使用Suzuki反應進 行進一步取代反應，如流程圖VII所示。
流程圖VII
化合物 7-1可被製備，如上面流程圖V所示（Ar爲芳 基’且W爲鹵基），接著與式Ar’-B(0H)2之適當經取代 的醒酸衍生物在溶劑如DMF中在弱鹼存在下，例如碳酸 t 鉀或碳酸氫鈉，進行反應。反應在金屬觸媒和適當配位基 存在下，例如四（三苯基膦）鈀（IV)，在約120-170。(：之溫 度進行。當反應實質上結束時，經由慣用方式單離出產物 7-2 (式I化合物，Ar和Ar’獨立地爲芳基）。
於另一實施態樣中，可合成含有R2爲雜芳基之式I -150- 201215608 化合物，如流程圖VIII所示。
HetAr_W 流程圖vm 微波熱
r1b(oh)2
Pd-觸媒，驗，溶劑, 熱
化合物 8-1 (W爲鹵基）和雜芳基鹵化物（HetAr爲雜 芳基，且W’爲鹵基）之混合物置於密封的微波瓶中且在微 波反應氣中受熱至約1 6 0 ° C達約1 _ 3小時。經由慣用方式 單離出產物，以提供化合物 8-2，其在如流程圖II所述 之之Suzuki條件下提供化合物 8-3 (式I化合物）。 所包括之下面實例證明本揭示之一些實施態樣。熟習 該技術者應理解的是，下面實例所揭示之技術表示發明者 所發現之技術在實施本揭示時進行極佳，且因此可被視爲 構成其實施模式。然而，熟習該技術者依據本揭示應理解 的是’在未背離本揭示之精神和範圍下，許多改變可在所 φ 揭示之特定實施態樣中完成且仍得到同樣或類似結果。實 例1 08-196所列示之化合物係使用文中所述之程序和熟 習該技術者所知道之方法予以合成。如在實例207中從 表2和3可知，合成和測試該等化合物的生物活性。 亦將理解的是，任何取代基的添加可導致一些異構產 物的製備’使用慣用技術可單離出和純化其任一者或全部 -151 - 201215608 縮寫 °c anal ATP ATX II ACN BOC CDI CHO Cy dd D AB AL-Me3 DEAD DIEA DMF DMSO dppf dt ECF EDCI EDTA EGTA equiv/eq EtO Ac EtOH g G41 8 GTP HEPES hERG HPLC hrs/h Hz IC5〇 IMR-32 IRES IU J Kg kHz L LCMS/LC- M m m/z 表1.縮寫和首字母縮略字的列示 意義 攝氏度 分析 腺苷-5 '-三磷酸酯
Anemonia sulcata 毒素 乙腈 三級丁氧基羰基 1，1’-羰基二咪唑 中國倉鼠卵巢 環己烷 雙峰 雙峰的雙峰 雙（三甲基鋁）-1，4·二氮雙環[2·2·2]辛烷加成 偶氮二羧酸二乙酯 Ν，Ν-二異丙基乙基胺 二甲基甲醯胺 二甲基亞碾 1，1’-雙（二苯基膦基）二茂鐵 三峰的雙峰 細胞外液 1-乙基- 3-(3-二甲基胺基丙基）碳二醯亞胺 乙二胺四乙酸 乙二醇四乙酸 當量 €酸乙酯 乙醇 克 建那黴素（Geneticin) 鳥苷-5·-三磷酸酯 (4-(2-羥基乙基）-1-哌哄乙磺酸） 人類Ether-A-go-go相關基因 高效能液相層析法 小時 赫 達到最大抑制效果一半時的濃度 人類神經母細胞瘤細胞系 內部核糖體進入位址 國際單位 偶合常數 公斤 千赫 公升 液相層析法-質譜分析 莫耳濃度 公尺 質量-電荷比 -152-
S 201215608
M + M + H M + Na Me mg MHz min ml/mL mM
mmol mO smo 1 MRM MS ms mV M W/m w N nmol NMR A h p p prep q . s . Rf RT/rt/R.T s s SEM t TB TEA TFA THF TLC TTX UDB WT μ L / μ 1 μΜ μιη μ m ο 1 量量量基克萬鐘升莫米莫滲共譜秒伏波微磁微基備以留溫峰均峰力乙氟氫膜豚用生學克升莫米莫 質質質甲毫百分毫毫毫毫毫磁質毫毫微正毫核微苯製足滯室秒單平三張三三四薄河使野化微微微微微 氣鈉 口口 力力 峰峰峰 赫 術 度 微 濃 壓顯 耳耳透振法特 量 數 的 匕匕 會 功 態 狀 耳振培 成子 莫共安型達因 準斷胺酸喃析素賴移 標阻基乙呋層毒依型位 差 誤 斷 阻 法性 度 濃 耳耳 【實施方式】 -153- 201215608 實例 實例 1 製備式I化合物 A.製備式I化合物’其中R1爲4 -三氟甲氧基苯基
(化合物1) f3co 步驟1 - 6-溴-[1 ,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮的殻合 成製備
使40 g 5-溴-2-肼基吡啶（212 mmol)和38 g 1，1'-羰基 二咪唑（234 mmol)的500 mL乙腈懸浮液迴流2小時。接 著反應被冷卻至室溫整夜。過濾收集沈澱物。收集6-溴-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)·酮，其爲淺棕色固體。 w/z (ESI) = 213.9 [M + H]+。1H NMR (δ，d6-DMSO, 400 MHz) 12.59 (s，1Η)，8·04 (dd，1Η)，7.21 (m，2Η)。 步驟2 - R1基團的添加 -154- 201215608
ocf3
b(oh)2
NH N
6.4 g 6-溴-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（31.3 mmol)、12.4 g 4-(三氟甲氧基）苯基醒酸（60.0 mmol)' 12.4 g 碳酸鉀（90.0 mmol)、和 1.1 g Pd(dppf)Cl2 在 200 mL 經除氣之2: 1:1甲苯：異丙醇：水的混合物於95°C在 密封瓶內受熱。3天之後，輕輕倒出水層，且濃縮有機液 。殘留物用乙酸乙酯硏磨以提供6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮，其爲深灰色固體。 m/z (ESI) = 226.2 [Μ + Η]+。'Η NMR (δ, d6-DMSO, 400 MHz) 12.55 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.56 (dd, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.33 (d, 1H) , 步驟2 - R2基團的添加
90 mg 6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[l，2,4]三唑並[4,3-a] 卩比陡-3(2H) -酮（0.30 mmol)、40 mg 5 ·(氯甲基）-3 -甲基_ 1，2,4-噚二唑（0.30 mm〇l)和 23 mg 碳酸鉀（〇·17 mmol)的 2 mL DMA混合物在11〇。C受熱2小時。接著過濾反應混合 物，且濃縮濾液。殘留物在12 g矽石上依序用36 mL 5¼ 、5-5 0% 60 mL、和50% 120 mL的乙酸乙酯的己烷溶液 -155- 201215608 沖提進行管柱純化。單離出2-((3-甲基-1，2,4-噚二唑-5-基 )甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-3]吡 啶-3(2H)-酮，其爲黃色固體。(ESI) = 3 92.0 [Μ + H] + 。NMR (δ，d6-DMSO，400 MHz) 7.95(dd，1H) 7.54(d， 2H), 7.40(dd, 1H), 7.32(d, 2H), 7.20(dd, 1H) 5.43(s, 2H), 2.40(s, 3H) 二擇一的步驟2 -經由Mitsunobu反應添加R2基團
6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-3]吡啶-3(2H)-酮（50.0 mg, 0.169 mmol)、（3-環丙基-1-甲基-1H-吡 唑-5-基）甲醇（38.6 mg，0.253 5，1.5 當量）和 PPh3 (60.5 mg， 0.25 3 5 mmol, 1.5當量）置於在氮氛圍下之50 mL圓底燒瓶 中。在室溫’於燒瓶中加入THF (3 mL)和偶氮二羧酸二 乙酯（40% 在甲苯中，110.5 mg，0.2535 mmol，1.5 當量）。 反應混合物在相同溫度攪拌4小時。反應混合物直接裝載 於製備型-HPLC，以提供2-((3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基[[υ,4]三唑並[4,3-a]吡 啶-3(2H)-酮，其爲淺黃色晶體。FTIR (ATR) 1710 cm·1 (CO)。 二擇一的步驟2- R2基團的添加 -156- 201215608
100 mg 6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a] 吡啶-3(2H)-酮（0.34 mmol)，61 mg鄰甲氧苯酚縮水甘油醚 (0.34 mmol)、和 93 mg 碳酸紳（0.68 mmol)的 2 mL DMA 混合物在140°C受熱1小時。接著過濾反應混合物且濃縮 濾液。殘留物藉由逆相層析法使用含有0.1% TFA之水和 含有0.1% TFA之乙腈沖提而純化。收集2-(2-羥基-3-(2_ 甲氧基苯氧基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑 並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮，其爲琥珀色固體。m/z (ESI)= 476.1 [Μ + H]+。NMR (δ，CDC13，400 MHz) 7.96 (dd, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.38 (dd, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.91 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.31 (d，2H), 4.14 (m，2H), 3.85 (s，3H)，3.49 (s, 1H)。
隨意的步驟3 -R2基團的第二次修改
在N2下，於2-(2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基）丙基）-6-(4-( 三氟甲氧基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)·酮的2 mL無水四氫呋喃溶液中加入3 mg NaH，其爲60 %油狀分 -157- 201215608 散液（7 9 nmol)。攪拌反應30分鐘，且接著加入5 μί Mel (79 nmol)。2小時之後，反應被濃縮且藉由製備型TLC 使用1:1乙酸乙酯：己烷沖提而純化。收集2-(2-甲氧 基-3-(2-甲氧基苯氧基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-叫吡啶-3(211)-酮，其爲灰白色固體。 m/z (ESI) = 490.1 [Μ + H]+。4 NMR (6, CDC13, 300 MHz) 7.95 (dd, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.40 - 7.24 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 7.06 - 6.81 (m, 4H), 4.31 (d, 2H), 4.25 -4.07 (m, 3H)，3.83 (s, 3H)，3.53 (s，3H)。 Β·改變R1和R2製備式I化合物 類似地，依循上面實例 1 A之程序，但隨意地用其他 釅酸或頻哪醇酯（pinacolate ester)代替4-三氟甲氧基苯基 釅酸和/或使用其他鹵化的R2反應物，製備下面式I化合 物： 2-(喹啉_2_基甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並 [4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（化合物13)
LCMS (EI ： 70 eV) 437 (M + +1) 2-(喹啉-8-基甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並 [4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（化合物 202) -158- 201215608
2-(吡啶-2-基甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並 [4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（化合物16)
2-(嘧啶-2-基甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1,2,4]三唑並 [4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（化合物 203)
2-(鸣唑-2-基甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並 [4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（化合物19)
LCMS (EI : 70 eV) 3 99 (Μ、Na), 3 77 (M + + l) -159- 201215608 2-(2-N-味啉基乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2，4]三唑 並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（化合物204)
LCMS (EI ： 70 eV) 409 (M + +l)
C.改變R1、R2、和R3製備式I化合物 類似地，依循上面實例 1A之程序，但隨意地用其他 醒酸或頻哪醇酯代替4-三氟甲氧基苯基醒酸和/或使用其 他鹵化的R2反應物，可製備其他式I化合物。 類似地，依循上面實例 1之程序，但隨意地用其他 醞酸或頻哪醇酯代替4-三氟甲氧基苯基醐酸和/或用其他 市售化合物代替5-(氯甲基）-3-甲基-1，2,4-噚二唑，製備下 面實例 2 - 4 4 。
實例 2 2-((2-甲基鸣唑-5-基）甲基）-6-(4-(三氟甲基）苯基）-[1，2,4] 三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)·酮（化合物197)
-160-
S 201215608 實例3 6-(4-氯苯基）-2-((5-甲基卩萼唑-2-基）甲基）-[1，2，4]三唑並 [4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（化合物 195)
CI MS (ESI + ) 341.0 (基峰，35C1-M + H + ); 3 43.0 (3 7C1-M + H + ); 7 0 3.1 (3 5 C12-2M + Na + ) ； 7 0 5.1 (3 5 C13 7 C1 - 2 Μ+ N a +)
。4 NMR 7.91 (s，1H); 7.44 (s，4H); 7.38 (d，1H); 7.20 (d, 1H) ； 6.72 (s, 1H) ； 5.28 (s, 2H) ； 2.29 (s, 3H). 實例 4 2-((4-甲基噚唑-2-基）甲基）-6-(4-(三氟甲基）苯基）-[l,2,4] 三唑並[4,3-a]吡啶-3 (2H)-酮（化合物192)
F MS (ESI + ) 3 75.0 (基峰，M + H +) ; 7 7 1 · 2 (2 Μ+ N a +)。 'H NMR 8.02 (s, 1H) ； 7.73 (d, 2H) ； 7.63 (d，2H) ； 7.40 (dd, 1H) ； 7.36 (s，1H) ； 7.2 1 (d, 1H) ； 5.30 (s，2H) ； 2.16 (s，3H)。19F NMR-63. 1 8 (s). 實例5 2-((4 -甲基鸣唑-2-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）- -161 - 201215608 [1，2,4]三唑並[4,3-3]吡啶-3(211)-酮（化合物191)
MS (ESI + ) 39 1 · 0 (基峰，M + H + ) ; 803.2 (2M + Na + )。 'H NMR 7.95 (s, 1H) ； 7.53 (d, 2H) ； 7.36 (m, 2H) ； 7.31 (d, 2H) ； 7.20 (d，1H) ； 5.30 (s, 2H) ； 2.16 (s, 3H)。 ,9F NMR-5 8.3 6 (s) 實例 6 2-異丙基-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[l，2,4]三唑並[4,3-a]吡 啶-3(2H)-酮（化合物190)
MS (ESI + ) 3 3 8.0 (基峰，M + H + ) ; 697.2 (2M + Na + ). 實例 7 2-(2,2,2-三氟乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑 並[4,3-a]吡啶-3(2H)·酮（化合物189)
MS (ESI + ) 3 78.0 (基峰，M + H + ). -162- 201215608 實例8 2·甲基-6-(4-(三氟甲基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶· 3(2H)-酮（化合物185)
實例 9 2-((5-三級丁基鸣唑-2-基）甲基）-6-(4-(三氟甲基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物184)
MS (ESI + ) 417.1 (基峰，M + H + ) ; 85 5.3 (2M + Na + ).
實例10 2-((5-三級丁基噚唑-2-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物183)
-163- 201215608 實例 11 2-((5-環丙基-1，3，4-鸣二唑-2-基）甲基）-6-(4-(4-氟苯氧基） 苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物182)
實例 12 2-((4，5·二甲基噚唑-2-基）甲基）-6-(4-(三氟甲基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-3(211)-酮（化合物22)
C
MS (ESI + ) 3 89. 1 (基峰，M + H +) ; 7 9 9 · 2 (2 M + N a + ). 實例 1 3 2-((5-甲基卩琴唑-2·基）甲基）-6-(4-(三氟甲基）苯基）-[1，2,4] 三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（化合物25)
ff
F MS (ESI + ) 3 7 5 0 (基峰，M +H + ) ; 7 7 1 · 1 (2 M + N a + ). 8.02 (s，1H) ； 7.72 (d, 2H) ： 7.63 (d, 2H) ； 7.40 (dd, 1H) 201215608 ；7.21 (d, 1H) ; 6.74 (s, 1H) ； 5.30 (s, 2H) ； 2.30 (s, 3H) 〇 ,9F NMR-63.18 (s). 實例14 6-(4-(三氟甲基）苯基）_[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-3(211)-酮 (化合物171)
MS (ESI + ) 280.0 (基峰，M + H + ) ; 581.1 (2M + Na + ). 實例15
2-((5-環丙基-1,3,4-噻二唑-2-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基） 苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物170)
MS (ESI + ) 434.0 (基峰，M + H + ) ; 889.1 (2M + Na + )· 實例 16 2-((3-三氘甲基-1，2,4-噚二唑-5-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物169)
•D -165- 201215608 MS (ESI + ) 395.0 (基峰，M + H + ); 811」（2M + Na + )。 *H NMR 7.95(dd, 1H) 7.54(d, 2H), 7.40(dd, 1H), 7.32(d, 2H)，7.20(dd，1H) 5.43(s，2H)。19F NMR-5 8.3 6 (s). 實例 17 2-((3-(甲氧基甲基）-1,2,4-噚二唑-5-基）甲基）-6-(4-(三氟甲 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3_3]吡啶·3(2Η)·酮（化合物168)
83 2.2 (2M + Na + ). 實例18
2-((3-乙基-1，2,4-噚二唑·5_基）甲基）-6-(4-(三氟甲基）苯基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物 1 67)
F MS (ESI + ) 3 89.5 (基峰，M + H + ); 411.4 (M + Na + ); 800.2 (2M + Na + ) 〇 JH NMR 8.02 (s, 1H) ； 7.73 (d, 2H)； 7.63 (d, 2H) ； 7.42 (dd, 1H) ； 7.22 (d, 1H) ； 5.44 (s, 2H) ;2.7 7 (q，2 H) : 1 .3 1 (t, 3H)。19F NMR-63.19 (s)· -166- s 201215608 實例 19 2-((3-乙基-1，2,4-鸣二唑-5_基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物166)
MS (ESI + ) 406.0 (基峰，M + H + ) ; 428.0 (M + Na+); 83 3.1 (2M + Na + ). 實例 20 2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（化合物165)
實例 21 2-((3-甲基異噚唑-5-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（化合物164)
803.1 (2M + Na+). -167- 201215608 實例 2 2 2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-3]吡啶-3(211)-酮（化合物163)
F F
MS (ESI + ) 3 90· 1 (基峰，M + H + ) ; 801.2 (2M + Na + )· 實例 2 3 6-(3-氟-4-(三氟甲氧基）苯基）-2-((3-甲基-1，2,4-Q弯二唑·5-基）甲基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2Η)-酮（化合物155)
MS (ESI + ) 410·0 (基峰，M + H + ) ; 432.0 (M + Na + ); 84 1.0 (2M + Na + ). 實例 24 2-((5-(二氟甲基）-l，2,4-卩萼二唑-3-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（化合物154)
877.1 (2M + Na + ). 201215608 實例 2 5 2-((3-(甲氧基甲基）-1,2，4-噚二唑-5-基）甲基）-6-(4-(三氟甲 氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-叫吡啶-3(211)-酮（化合物 153)
MS (ESI + ) 422.0 (基峰，M + H + ) ; 444.0 (M + Na + );
865.1 (2M + Na + ). 實例 26
2-苯烯丙基- 6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a] 吡啶-3(2H)-酮（化合物151)
MS (ESI + ) 412.0 (基峰，M + H + ) ; 434.0 (M + Na + ); 845.2 (2M + Na + ). 實例 27 6-(3,4-二氟苯基）-2-((3 -甲基-1，2,4-噚二唑-5-基）甲基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物150)
F F -169- 201215608 'H NMR 7.93 (s, 1H) ； 7.40 - 7.20 (m, 5H) ； 5.43 (s, 2H) ； 2.40 (s, 3H) 。 19F NMR- 1 3 6.20 -- 1 3 6.4 1 (m, IF)； - 1 3 7.86 - 1 3 8.02 (m, IF). 實例 2 8
6-(4-氯苯基）-2-((3-甲基-1,2,4-噚二唑-5-基）甲基）-[l ,2,4] 三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（化合物149)
MS (ESI + ) 3 42.0 (3 5 C1-M + H + ) ； 3 44.0 (37 C1-M + H + )； 3 64.0 (3 5 C1-M + Na + ) ; 3 6 5.9 (3 7 C1-M + H + ) ; 7 0 5.1 (3 5 C12- 2M + Na + ) ; 707.1 (3 5 C13 7 C1 - 2 Μ+ N a +).
2-((5-甲基-1，2,4-噚二唑-3-基）甲基）-6-(4-(三氟甲基）苯基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物 148)
F
實例 3 0 -170- 201215608 2-(1-(3 -甲基-1，2,4-噚二唑-5-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基） 苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物147)
MS (ESI + ) 406.1 (基峰，M + H + ); 428.0 (M + Na + ); 83 3.1 (2M + Na + ). 實例3 1 6-(4-.(4-氟苯氧基）苯基）-[1，2,4]三哩並[4,3-a]U]t 陡- 3(2H)· 酮（化合物1 4 3 )
MS (ESI + ) 32?·0 (基峰，M + H + ); 665.1 (2M + Na + )。 *H NMR 12.51 (s, 1H) ； 7.97 (s, 1H) ； 7.70 (d, 2H) ； 7.54 (d，1H) ； 7.27 (d, 1H) ； 7.2 3 (d, 2H) ； 7.12 (d, 2H) ； 7.03 (d，2H)。19F NMR-119.84 (m). 實例 32 2-((5-環丙基-1，2，4-噚二唑-3-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基） 苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（化合物142) -171 - 201215608
'H NMR 7.96(s, lH) ； 7.77(d, 2H) ； 7.38(d, 1H)； 7.32(d, 2H) ； 7.20(d, 1H)； 5.27(s, 2H)； 2.19 (m, 1H)； 1 .22 (m, 4H). 實例 3 3 6-(4-(4-氟苯氧基）苯基）-2-((5-甲基-1，2,4-噚二唑-3-基）甲 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物140)
MS (ESI + ) 4 1 8. 1 (基峰，M + H + ). 實例 34 2-((3-甲基-1，2,4-卩弯二唑-5-基）甲基）-6-(4-(三氟甲基）苯基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（化合物 137)
'H NMR 8.02 (s, 1H) ； 7.74 (d, 2H) ； 7.63 (d, 2H)； 7.42 (dd, 1H) ； 7.22 (d，1 H ) ; 5 _ 4 4 (s，2 H) ; 2 _ 4 0 (s，3 H) 。19F NMR-63.20 (s). 201215608 實例 3 5 6-(3，4-二氯苯基）-2-((3 -甲基-1，2,4-噚二唑-5-基）甲基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物134)
2M + Na + ) ; 7 7 3.0 (3 5 C14-M + Na + ) ; 775.0 (基峰， 2M + Na + ) ； 776.9 (3 5 C 1 2 3 7 C12-2Μ+ Na + ). (35C137C1-35C 1 3 3 7 C1- 實例 3 6 6-(4-苯甲醯基苯基）-2-((3-甲基-1,2,4-噚二唑-5-基）甲基）-[1,2，4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2 H)-酮（化合物13 1)
0 0 7 I Μ—f NMR 8.05 (s, 1H) ； 7.87 (d, 2H) ； 7.82 (d, 2H)； 7.70 - 7.60 (m, 3H) ； 7.60 - 7.48 (m, 3H) ； 7.22 (d, 1H)； 5.44 (s, 2H) ； 2.40 (s, 3H). 實例 37 2-((5-(甲氧基甲基）-1,2,4-11号二唑-3-基）甲基）-6-(4-(三氟甲 氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（化合物 128) -173- 201215608
MS (ESI + ) 422.1 (基峰，M + H + ) : 444.0 (M + Na + ); 865.1 (2M + Na + ). 實例 38
6-(3，5-二氟-4-苯氧基苯基）-2-((3-甲基-1，2,4-噚二唑-5-基） 甲基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物127)
MS (ESI + ) 436.1 (基峰 893.1 (2M + Na + ). ，M + H + ) ； 458.0 (M + Na + ) 實例 3 9
2-((3-甲基-1，2,4-卩萼二唑-5-基）甲基）-6-(4-(三甲基矽基）苯 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物1 10)
/Si MS (ESI + ) 3 80.1 (基峰，M + H + ) ; 402.1 (M + Na + ); 781.2 (2M + Na + ). 實例 40 s -174 201215608 6-(4-(4-氟苯氧基）苯基）-2-((3-甲基-1，2,4-噚二唑-5-基）甲 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物93)
F
MS (ESI + ) 418.1 (基峰，M + H + ): 440.1 (M + Na + ); 857.2 (2M + Na + )。'H NMR 7.92 (s，1H) ; 7.47 (d，2H);
7.41 (d，1H) ； 7.20 (d，1H) ； 7.08 - 7.00 (m, 6H) ； 5.43 (s, 2H) ； 2.40 (s, 2H). 19F NMR-119.64 (m). 實例 4 1 2-((3-甲基-1，2,4-噚二唑-5-基）甲基）-6-(2-甲基-4-(三氟甲 氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（化合物 87)
fT
F MS (ESI + ) 406.2 (基峰，M + H + ). 實例 42 2-(卩克皖-2-基甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）·[1，2,4]三唑並 [4,3-a]吡啶-3(2Η)-酮（化合物77) -175- 201215608
MS (ESI + ) 442.1 (基峰，Μ+ H + ) ; 9 0 5.2 (2 M + N a + ). 實例 4 3 2-(2-(對-甲苯基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3 (2H)-酮（化合物75)
MS (ESI + ) 43 0.1 (基峰，M + H + ) ; 45 2.0 (M + Na + ); 88 1.2 (2M + Na + ). 實例 4 4 2-(3-(3-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並 [4,3-a]吡啶-2(3H)-基）丙氧基）苯甲腈（化合物70)
MS (ESI + ) 45 5.1 (基峰，M + H +) ; 9 3 1 · 2 (2 M + N a + ). 類似地，依循上面程序，但隨意地用其他經取代的肼 基吡啶衍生物代替5-溴-2-肼基吡啶，製備下面實例 45· -176- 201215608 實例 45 8 -甲基- 6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡 啶-3(2H)-酮（化合物196)
641.1 (2M + Na + )。NMR 12.52 (s，1H); 7.96 (s，1H)
7.81 (d，2H); 7.43 - 7.40 (m，3H); 2.30 (s, 3H)。19F NMR-5 7.28 (s). 實例 4 6 5-甲基-2-((3 -甲基-1,2,4-噚二唑-5-基）甲基）-6-(4-(三氟甲 φ 氧基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物 188)
83 3.2 (2M + Na + ). 實例 47 -177- 201215608 5-甲基-6-(4-(三氟甲.氧基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡 啶-3(2H)-酮（化合物187)
1 9 F NMR 'H NMR 12.36 (s, 1H) ； 7.49 - 7.42 (m, 4H) ； 7.03 57.26 (s). .98 (m, 2H) ； 2.62 (s, 3H)
實例 48 6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-2-(2-(5-(三氟甲基）嘧啶-2-基氧 基）乙基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物180)
CF3 來自上面實例 1之6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1,2,4] -178-
S 201215608 三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（825 mg)溶於 DMA (10 mL)， 加入2 -漠乙醇（1.0 g)和碳酸鉀（235 mg)。在110。C受熱 整夜。過濾、濃縮、和經由層析法純化（乙酸乙酯/己烷） 。得到2-(2-羥基乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三 唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮，其爲白色固體（83 0 mg)。m/z (ESI) = 340.0 (基峰，M + H + ) ; 701.1 (2M + Na + )。
2-(2-羥基乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑 並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（50 mg)溶於乾燥的DMF，且加入 NaH懸浮液（12 mg，60%在油中），接著立刻加入2-氯-5-三 氟甲基吡啶（54 mg)。濃縮和在矽石上使用乙酸乙酯/己烷 梯度溶液沖提而純化，得到化合物180，其爲白色固體 (71 mg)。m/z (ESI) = 486.1 (基峰，M + H + ) ; 508.1 (M + Na + ) ； 993.2 (2M + Na + ) 〇 *H NMR (6, CDC13, 400 MHz) 8.75 (s, 2H) ； 7.98 (d, 1H) ； 7.53 (d, 2H) ； 7.40 - 7.30 (m，3H); 7.18 (d，1H); 4.90 (t，2H); 4.49 (t，2H)。19F NMR (δ, CDC13, 3 76 MHz)-58.3 6 (s, IF) ； -61.99 (s, IF). 類似地，依循上面程序，但隨意地用其他反應性親電 子劑代替2-氯-4-三氟甲基嘧啶，和用其他溴醇代替2-溴 乙醇，製備下面實例 49-71 。 實例 4 9 2-(2-(4-(環丙基甲氧基）嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟 甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（化合物 -179- 179) 201215608
MS (ESI + ) 488.1 (基峰，M +Η +) ; 9 9 7.3 (2 M + N a +). 實例 50
2-(2-(4-(2，2,2-三氟乙氧基）嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(三 氟甲氧基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶·3(2 H)-酮（化合 物 178)
MS (ESI + ) 516.1 (基峰，M + H + ) ; 53 8,1 (M + Na + ); 1 05 3.2 (2M + Na + ).
實例 51 2-(2-(4-異丙氧基嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基） 苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物177)
X
MS (ESI + ) 476.1 (基峰，M + H +) ; 9 7 3.3 (2 Μ+ N a + ). 實例 52 -180- s 201215608 2-(2-(咪唑並[l，2-a]吡哄-8-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（化合物174)
MS (ESI + ) 457.1 (基峰，M + H + ) ; 93 5.2 (2M + Na + )· 實例 5 3 2-(2-(2-(3-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並 [4,3-a]吡啶-2(3H)-基）乙基側氧基- 6-(4-(三氟甲氧基）苯基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-2(3H)-基）乙氧基）嘧啶-4-基氧 基）乙腈（化合物160)
MS (ESI + ) 473.1 (基峰，M + H + ) ; 495.0 (M + Na + ); 967.2 (2M + Na + ). 實例 5 4 2-(2-(4-(甲硫基）嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4 _(三氟甲氧基） 苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（化合物159)
-181 - 201215608 MS (ESI + ) 464.0 (基峰，M + H + ) ; 949.1 (2M + Na + )。 'H NMR 8.11 (d, 1H) ； 7.91 (s, 1H) ； 7.53 (d, 2H) ； 7.38 -7.28 (m，3H) ; 7.19 (d，1H) ; 6.81 (d, 1H) ; 4.82 (t, 2H) ；4.66 (t, 2H). 實例 55 2-(2-(異喹啉-1-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物141)
MS (ESI + ) 467.1 (基峰，M + Η +) ; 4 8 9 · 0 (Μ+ N a +); 95 5.2 (2M + Na + )。1H NMR 8.22 (d, 1H); 7.94 (s，1H); 7.65 (d, 2H) ； 7.61 (t, 1H) ； 7.5 1 (d, 2H) ； 7.32 - 7.27 (m, 2H) ； 7.20 (d, 1H) ； 7.18 (d, 1H) ； 4.91 (t, 2H) ； 4.55 (t，2H)。19F NMR-5 8.3 9 (s). 實例 5 6 2-(2-(4-(二甲基胺基）-5-氟嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(三 氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合 物 126) -182- 201215608
'H NMR 7.92 (s, 1H) ； 7.80 (d, 1H) ； 7.53 (d, 2H) ； 7.34 (dd, 1H) ； 7.31 (d, 2H) ； 7.19 (d, 2H) ； 4.69 (t, 2H) ； 4.43 (t，2H); 3.21 (s，3H); 3.20 (s, 3H)。I9F NMR-5 8.3 6 (s， 3F)、-158.51 (br s, IF). 實例 5 7 6-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-2-(2-(嘧啶-2-基氧基）乙基）-[1，2,4]三唑並[4,3-3]吡啶-3(211)-酮（化合物120)
MS (ESI + ) 460.1 (基峰，35C1-M + H + ); 4 62.0 (37C1-M + H + ) ； 94 1.1 (3 5 C12-2M + Na + ). 實例 5 8 6-(4-(4-氟苯氧基）苯基）-2-(2-(嘧啶-2-基氧基）乙基）-[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-3(211)-酮（化合物122)
-183- 201215608 MS (ESI + ) 444.0 (基峰，M + H + ) ; 908.9 (2M + Na + ). 實例 59 2-(2-(嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(三甲基矽基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物123)
MS (ESI + ) 406.0 (基峰，M + H + ) ; 832.9 (2M + Na + )。 !H NMR 8.50 (d, 2H) ； 7.99 (s, 1H) ； 7.80 (d, 2H) ； 7.50 (d, 2H) ； 7.39 (d, 1H) ； 7.18 (d, 1H) ； 6.96 (t, 1H) ； 4.81 (t, 2H) ； 4.47 (t, 2H) ； 0.29 (s, 9H). 實例 60 2-(2-(5-甲氧基嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1 ,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物1 16)
MS (ESI + ) 448.1 (基峰，M + H + ) ; 9 1 7 · 1 (2M + Na + ). 實例 61 2· (2-(4-苯基嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（化合物 1 15) -184- 201215608
MS (ESI + ) 494.1 (基峰，M + H + ) ; 1 009.2 (2M + Na + ). 實例 62
2· (2-(4-乙氧基嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物106)
MS (ESI + ) 462.1 (基峰，M + H + ) ; 94 5 · 2 (2M + Na + ) · 實例 63
2-(2-(5-氯嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-3]吡啶-3(2以-酮（化合物92)
MS (ESI + ) 452.0 (基峰，35C1-M + H + ): 4 5 4.0 (3 7C1-M + H + ) ； 925.0 (35C12-2M + Na + ). 實例 64 2· (2-(4-環丙基嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 -185- 201215608 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物90)
MS (ESI + ) 45 8.1 (基峰，M + Η +) ; 9 3 7.2 (2 Μ+ N a +)。 *H NMR 8.25 (d, 1H) ； 7.90 (s, 1H) ； 7.52 (d, 2H) ； 7.34 -7.29 (m, 3H) ； 7.17 (d, 1H) ； 6.81 (d, 1H) ； 4.75 (t, 2H)； 4.43 (t, 2H) ； 1.97 (m, 1H)； 1.18 (m, 2H)； 1.08 (m, 2H) 。19F NMR-5 8.3 6(s) 實例 65 2-(2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基） 苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物88)
MS (ESI + ) 446.1 (基峰，M + H +) ; 9 1 3.2 (2 M + N a +). 實例 66 2-(3-(吡哄-2-基氧基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物85) -186- 201215608
MS (ESI + ) 41 8.0 (基峰，M + H + ) ; 440.0 (M + Na + )。 'H NMR 8.22 (s, 1H) ； 8.11 (s, 1H)； 8.05 (s, 1H)； 7.94 (s, 1H) ； 7.53 (d, 2H) ； 7.3 9 - 7.24 (m, 3H) ； 7.19 (d, 1H) ;4.77 (t，2H) ; 4.44 (t，2H) ; 2.39 (五重峰，1H)。19F NMR-5 8.3 6 (s). " 實例 67 2-(2-(5-甲基嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物82)
MS (ESI + ) 432.1 (基峰，M + Η +) ; 8 8 5 · 2 (2 Μ+ N a + ). 實例 68 2-(2-(嗒哄-3-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物81) -187- 201215608
b MS (ESI + ) 41 8.0 (基峰，Μ + Ητ) ; 85 7.1 (2M + Na + ). 實例 69
2-(3-(塔哄-3-基氧基）丙基）-6-(4-(二氟甲氧基）苯基）_ [1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物79)
MS (ESI + ) 432.1 (基峰，M + H + ) : 8 8 5.2 (2M + Na + )。 'H NMR 8.82 (d, 1H) ； 7.92 (s, 1H) ； 7.53 (d, 2H) ； 7.40 (dd，1H) ； 7.57 (d, 2H) ； 7.38 (d，1H) ； 7.35 (d, 2H)； 7.18 (d, 1H) ； 7.02 (d, 1H) ； 4.61 (t, 2H) ； 4.25 (t, 2H)； 2.41 (五重峰，1H). 實例 7 0 6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-2-(3-(2-(三氟甲基）苯氧基）丙基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（化合物71)
-188-
S 201215608 MS (ESI + ) 499.1 (基峰，M + H + ) ; 1019.2 (2M + Na+) 。'H NMR 8·28 (dd, 1 Η) ； 7.93 (d，1H) ； 7.86 (dd，2H); 7.57 (d, 2H) ； 7.3 6 - 7.3 0 (m, 3H) ； 7.20 (d, 1H) ； 6.96 (dd，1H) ; 4.53 (t，2H) ; 4.24 (t, 2H) ; 2.39 (五重峰，1H) 。I9F NMR-5 8.3 6 (s，IF)、-64.37 (s，IF). 實例 7 1
6_(4_(三氟甲氧基）苯基）-2-(2-(6-(三氟甲基）吡啶-2-基氧 基）乙基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物72)
MS (ESI + ) 485.0 (基峰，M + H + ) ; 991.1 (2M + Na + ). 使用實例 1中所述之程序，製備下面實例 72-88
實例 72 2-(2-(11^-吡唑-1-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶·3(2 H)-酮（化合物35)
-189- 201215608 實例 73 2-(2-(吡啶-2-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三 唑並[4,3-a]吡啶·3(2Η)-酮（化合物36)
C2〇H! 5F3N4O2, m/z (ESI) = 401.0 [Μ + Η]+〇 1Η NMR (δ, d6-DMSO, 400 MHz) 8.40-8.46(m, 1Η), 8.09(t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.83(dt, J = 1.6, 8.8 Hz, 2H), 7.66(dt, J = 2.0, 6.4 Hz, 1H), 7.60(dd, J = 1.6, 9.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35(dd, J = 0.8, 9.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19-7.22(m, 1H), 4.28 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 8.0 Hz, 2H). 實例 74 2-(2-(4-氯-1H-吡唑-1-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（化合物41)
Ci8H,3C1F3N5〇2, m/z (ESI) = 424.1 [Μ + Η] + . 實例 75 2-(2-(3甲基-1Η-吡唑-1-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基 -190- 201215608 )-[1，2,4]三唑並[4,3-叫吡啶-3(2^1)-酮（化合物42)
實例 76
6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-2-((6-(三氟甲基）吡啶-2-基）甲基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物62)
C20H12F6N4O2, m/z (ESI) = 45 5.1 [Μ + Η] + 實例 77
2-(2-(吡啶-3-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2，4]三 唑並[4,3-a]吡啶-3(2Η)-酮（化合物73)
C2〇H15F3N4〇2, m/z (ESI) = 401.1 [Μ + Η] + . 實例 78 2-(2-(1-甲基-1Η-苯並[d]咪唑-2-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧 -191 - 201215608 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-3(21"1)-酮（化合物97)
C23H18F3N5〇2, m/z (ESI) = 454.1 [M + H] + . 使用實例 1之二擇一的步驟2中所述之程序，製備 下面實例 79-89 。 實例 79 2-(2-(6-甲基吡啶-2-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物48)
C21H17F3N4〇2，w/z (ESI) = 415.1 [M + H]+。1H NMR (δ, d6-DMSO, 400 MHz) 8.11(s, 1H), 7.82-7.85 (m, 2H), 7.60(dd, J = 2.0, 10.0 Hz, 1H), 7.55(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 1.2, 10.0 Hz, 1H), 7.05(t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H). 實例 8 0 2-(2-(3-溴吡啶-2-基）乙基）·6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物56) -192- 201215608
O N=\ FV0
C20H14BrF3N4O2，w/z (ESI) = 481.0 [Μ + H]+。1H
NMR (δ，d6-DMSO，400 MHz) 8.47(dd，J = 1.2，4.4 Hz， 1H), 8.10(s, 1H), 8.02(dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.84(d, J =8.8 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 2.0, 10.0 Hz, 1 H), 7.43(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 4.0, 7.6 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 6.8 Hz, 2H). 實例 8 1 2-(3-(4-氯吡啶-3-基）丙-2-炔基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮9 (化合物68)
實例 82 2-(2-(吡啶-2-基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三 唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（化合物102) -193- 201215608
C21H17F3N4O2, m/z (ESI) = 415.1 [M + H]+〇 1H NMR (δ, d6-DMSO, 400 MHz) 8.49-8 · 5 1 (m，1 H)，8 · 09(s，1 H)， 7.82(dt，J = 2.0，8.8 Hz，2H)，7.67(ddd，J = 2.0，9.2，17.2 Hz, 1H), 7.59(dd, J = 2.0, 9.6 Hz, 1H), 7.43(d, J = 7.6
Hz, 2H), 7.34(dd, J = 0.8, 9.6 Hz, 1H), 7.27(d, J = 7.6
Hz, 1H), 7.19-7.22 (m, 1H), 4.11-4.21 (m, 2H), 3.50 (q, J =7.2 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 3H). 實例 8 3 2-(2-(6-甲氧基吡啶-2-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（化合物103)
C21H17F3N4O3, m/z (ESI) = 431.2 [Μ + H]+ » 1H NMR (δ, de-DMSO, 400 MHz) 8.09(s, 1H), 7.81-7.85(m, 2H), 7.60(dd, J = 1.6, 9.6 Hz, 1H), 7.56(dd, J - 7.6, 8.4 Hz, 1H), 7.43(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36(d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.82(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.28(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.75(s, 3H), 3.14 (t, J = 6.8 Hz, 2H). 實例 84 -194- 201215608 2-(2-(嘧啶-2-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）412,4]三 唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（化合物ill)
C19H14F3N5O2, rn/z (ESI) = 402.0 [Μ + Η] + . 實例 85
2-(2-(嘧啶-4-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）_[ι,2,4]三 唑並[4,3-a]吡啶-3(2Η)-酮（化合物113)
C19H14F3N5O2, m/z (ESI) = 402.0 [Μ + H] + .
2-(2-(吡畊-2-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）_[ι,2,4]三 唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（化合物114)
實例 87 -195- 201215608 2-(2-(3-甲基吡哄-2-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-3]吡啶-3(211)-酮（化合物117)
實例 8 8 2-(2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物118)
NMR (δ, d6-DMSO, 400 MHz) 8.10(s, 1H), 7.80-7.8 5 (m, 3H)，7.60(dd，J = 2.0，9.6 Hz, 1H)，7.43(d, J = 8.4 Hz， 2H), 7.35(d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.43(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.33(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.72(s, 3H), 3.2 6-3.3 0(m, 2H). 實例 89 2-(吡啶-2-基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2，·4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2Η)-酮（化合物34)
-196- 201215608
6-溴-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（100mg， 0.467 mmol)、K2CO3 (129 mg, 0.94 mmol)' 和 2 -氣卩比 D定
(1 mL)的混合物置於密封的微波瓶中且在微波反應器內受 熱至160°C達90分鐘。反應被冷卻、用水/EtOAC稀釋 ，且分離層。有機層用NaHC03和鹽水清洗。有機層被乾 燥（MgS04)、過濾、濃縮和經由快閃層析法純化（Rf = 0.23，1 : 2 己烷：EtOAc)，以提供 70mg (5 l%y) 6-溴- 2-( 吡啶-2-基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]毗啶-3(2H)-酮，其直接用 於下一反應（M +1 = 292.1)。依據實例 1所揭示之程序 合成化合物 34，然而反應進行 24小時 （28°/〇y)。 w/z (ESI) = 3 73.2 [M + H]+。NMR (δ， d6-DMSO，400 MHz) 8.54-8.5 7(m，1H)，8.22(t，J = 12 Hz， 2H), 7.98- 8.07(m, 2H), 7.88(dt, J = 2.0, 8-4 Hz, 2H), 7.72(dd, J = 2.0，9.6 Hz, 1H)，7.43-7.47(m，3H)，7·36-7.4〇(m, 1H) 實例 9 0 2-(2-(4-苯基-1H-咪唑-1-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基 )_[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（化合物45)
-197- 201215608
6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（依據實例 1合成，5 00 mg, 1.69 mmol)溶於5 ml DMF，且加入 1，2-二溴乙烷（1.0 mL，11.8 mmol)。反應 受熱至95 °C整夜。反應被冷卻、用水/EtOAC稀釋，且 分離層。有機層用NaHC03清洗。有機液被乾燥（MgS04) 、過濾、濃縮且經快閃層析法純化（Rf = 0.46，1 : 1己烷 :EtOAc)，以提供2-(2-溴乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮。於 2-(2-溴乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）·[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮 (50 mg, 0.124 mmol)的 1 mL DMF 溶液中加入 K2C03 (51 mg, 0.372 mmol)和 4·苯基-1H -咪 Π坐（36 mg, 0.249 mmol)， 且反應受熱至85。(：達24-72小時，直到SM耗盡。反應 被濃縮且經逆相HPLC純化，以提供化合物1〇〇 (24 mg， 41%)。GS-490257·. C24H18F3N502，m/z (ESI) = 466.2 [Μ + Η] + · 實例 91 2-(2-(4-環丙基吡啶-2-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)·酮（化合物57)
CyB(OH)2
Pd(dpp〇CI2 K2C03
2-(2-(4-溴吡啶-2-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）- -198 - 201215608 [1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（依據實例 1合成，40 mg，0.084 mmol)、環丙基醒酸（22 mg，0.25 mmol)、 dppf(Pd)Cl2 (9·〇 mg，0.013 mmol)、碳酸鉀（46 mg，0.33 mmol)在經除氣的二噚卩d/(l mL)的混合物在100°C受熱3 小時。反應被濃縮且經逆相HPLC純化，以提供化合物 57，其爲白色粉末（3〇11^，8 1%產率）。（：23^3]^402,/«/2 (ESI) = 441.1 [Μ + H] + .
使用實例 91中所述之程序，製備下面實例 92-94 實例 9 2 2-(2-(4-甲基吡啶-2-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（化合物58)
(ESI) = 415.1 [Μ + H] + . 實例 93 2-(2-(3-環丙基吡啶-2-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（化合物60)
-199- 201215608 \x
Pd(dppf)CI2 K2C03 C23H i 9F3N4O2 HCO2H, m/z (ESI) — 441.2 [M + H]+ ° NMR (δ, d6-DMSO, 400 MHz) 8.27-8.30(m, 1H), 8.25 (s，1H,甲酸鹽），8.11(s, 1H)，7.84(d，J = 8.8 Hz, 2H)， 7.60(dd, J = 1.6, 10.0 Hz, 1H), 7.43(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H),
7.14(dd, J = 4.8, 7.6 Hz, 1H), 4.35(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.40(t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.93- 1.98 (m, 1H), 0.87-0.92 (m, 2H), 0.60-0.63(m, 2H). 實例 94 2-(2-(3 -甲基吡啶-2-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物61)
甲基醞酸用於代替環丙基釅酸。C21Hl7F3N40：rHC02H, zw/z (ESI) = 415.1 [Μ + Η]+。NMR (δ, d6-DMSO, 400 MHz) 8.40 (s，1Η，甲酸鹽），8.31(d，J = 4·4 Ηζ，1Η)， 8.12(s, 1H), 7.84(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61(dd, J = 2.0, 10.0 Hz, 1H), 7.53((1, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 5.2, 7.6 Hz, 1H), 4.31(t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.21(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.26 s -200- 201215608 (S, 3H). 實例 95
2-((3·甲基-1,2，4-噚二唑-5-基）甲基）-6-(4-(2,2,2-三氟乙氧 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物83) F
使用與實例 1相同的實驗條件合成此化合物，但顛 倒步驟的順序。由於三唑酮已歷經烷基化反應之結果，隨 後的 Suzuki反應通常發生的更快。Ci8HMF3N503，w/z (ESI) = 406.0 [Μ + Η] + .
實例 96 2-(3-(4，5-二氯-2-甲氧基苯氧基）-2-羥基丙基）-6-(4-(三氟 甲基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3 (2H)-酮（化合物 198)
-201 - 201215608
4,5 -—氯-2-甲氧基酌（200.0 mg，1.036 mmol)、表氯 醇（958.6 mg, 10.36 mmol，10 當量）和 K2C03 (1.43 g， 10.36 mmol，10當量）置於在氮氛圍下之50 mL圓底燒瓶 中。在周遭溫度，於燒瓶中加入DMF (3 mL)。混合物在 7 0°C受熱16小時。於混合物中加入水（30 mL)。且接著 全部用EtOAc萃取（30 mL X 3)。結合的有機層用鹽水清 洗且用Na2S04乾燥。在減壓下移除溶劑。粗製產物（2-((4,5-二氯-2-甲氧基苯氧基）甲基）氧呒，248.7 mg，0.998 mmol，96.4%)無需進一步純化即可用於隨後的步驟。6-(4-(三氟甲基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（47.2 mg，0.169 mmol)、2-((4,5-二氯-2-甲氧基苯氧基）甲基）氧 呒（50.5 mg，0.2028 mmol，1.2 當量）和 K2C03 (46.8 mg， 0.339 mmol，2.0當量）置於在·氮氛圍下之50 mL圓底燒瓶 中。在周遭溫度，於燒瓶中加入DMF (3 mL)。混合物在 8〇°C受熱1小時。混合物透過矽藻土過濾，且將濾液注 射至製備型HPLC，以提供化合物198，其爲無色油狀物 (24.3 mg, 0.0460 mmol, 27.2%)。LCMS (EI : 70 eV) 552 (M、2 + Na)，551 (M、1+Na), 5 5 0 (M、Na)，5 3 0 (Μ、2)， 5 29 (Μ + + 1 ), 52 8 (Μ + ). 實例 9 7 2-((2-環丙基噚唑-4-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）- -202- 201215608
[1，2,4]三唑並[4,3-3]吡啶-3(211)-酮（化合物181)
二氯丙酮（1·0 g，7.876 ramol)和乙醯胺（670.2 mg， 7.876 mmol, 1當量）置於50 mL圓底燒瓶中。混合物在 13 0。(：受熱1小時。混合物溶於DMF且裝載至矽膠管柱 層析法（Si〇2 = 25 g，AcOEt :己烷 =1 : 3)以純化。層析 法提供所欲之噚唑，其爲無色油狀物（4-(氯甲基）-2-環丙 基 D辱哩，297.9 mg, 1.890 mmol, 24.0%)。6-(4-(三氟甲氧基 )苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（50.0 mg，0.169 mmol)、4-(氯甲基）-2-環丙基噚唑（40.0 mg，0.2535 mmol， 1-5 當量）、K2C03 (4(5.7 mg，0.33 8 mmol，2 當量）和 Nal (25.3 mg，0.169 mmol, 1·0當量）置於50 mL圓底燒瓶中。 混合物在80° C受熱1小時。混合物透過一片棉花過濾， 且接著被注射至製備型HPLC中。純化提供化合物194， 其爲無色晶體（17.2 mg，0.0413 mmol, 24.4%)。LCMS (EI :70 eV) 417 (M + +1) 實例 98 2-((5-甲基鸣唑-.2-基）甲基）-6-(4-(三氟甲基）苯基）-[1，2,4] 三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（化合物172) •203- 201215608
O
OH
Me TESOTf
Me 咪唑
h2n^Y OTES
Cl
F3C°O> 1.K2C〇3, DMF OTES 2.TFA,CH2CI2 /•Pr2NEt Dess-Martin >99% 一
Me 於50 mL圓底燒瓶內，丨-甲基-2_胺基乙醇（5 00.〇 mg，6_66 mmol)和咪唑（498.8 mg，7.3 26 mmol，1.1 當量）溶 於THF (3 mL)中。混合物被冷卻至_78<5(：，且接著在相同 溫度加入TESOTf (1.76 g，6.66 mmol，1.0當量）。使混合 物回暖至室溫。攪拌1小時之後，將水（3 0 m L)添加至混 合物中’且全部用EtOAc萃取（30 mL X 3)。結合的有機 層用鹽水(30 mL)清洗’且用Na2S04乾燥。在減壓下移除 溶劑，以提供〇·矽烷化的胺基醇，其爲無色油狀物（2-(三 乙基矽基氧基）丙-1-胺，2·34 g)。得到的產物立即用於隨 後的步驟。 在50 mL圓底燒瓶內，2-(三乙基矽基氧基）丙-1-胺 (6.66 mmol)和 i'-Pr2NEt (2.58 g, 19.98 mmol, 3.0 當量）溶 於CH2C12 (10 mL)中。在0°C，於混合物中加入氯乙醯氯 (1.5 g，13.32 mmol，2.0 當量）的 CH2C12 (5 mL)溶液。攪 拌20分鐘之後，將水（30 mL)添加至混合物中，且全部用 EtOAc萃取（30 mL X 3)。結合的有機層用鹽水（30 mL)清 201215608 洗，且用Na2S04乾燥。在減壓下移除溶劑，以提供粗製 產物，其爲棕色油狀物（8.39 g)。粗製產物經由管柱層析 法而純化（Si〇2 = 80 g，EtOAc /己院=1 · 7 至 1 : 3，·/?/"= 0.3 5)。含有所欲之產物的部分經由旋轉蒸發器而濃縮， 以提供所欲之產物，其爲淺棕色油狀物（2-氯-N-(2-(三乙 基矽基氧基）丙基）乙醯胺，859.4 mg)»
6-(4-(三氟甲基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)·酮（99.0 mg，0.3 5 5 mmol)和 K2C03 (98.1 mg，0.71 mmol，2.0當量）置於50 mL圓底燒瓶中。在室溫，於混合 物中加入2-氯-N-(2-(三乙基矽基氧基）丙基）乙醯胺（94.4 mg，0.355 mg，1.0當量）的DMF (3 mL)溶液。混合物在室 溫攪拌1小時且接著在80°C攪拌1小時。於混合物中加 入水（3 0 mL)，且全部用EtOAc萃取（30 mL X 3)。結合的 有機層用鹽水（30 mL)清洗，且用Na2S04乾燥。在減壓下 移除溶劑，以提供粗製產物，其爲棕色油狀和固體 (2 52.0 mg)。在室溫，粗製產物接著用 TFA (0.5 mL)的 CH2C12 (5 mL)溶液處理1小時。在減壓下移除溶劑和試 劑。於得到的混合物中加入CH2C12 (5 mL)，以形成懸浮 液。懸浮液透過玻璃過濾器過濾。收集在過濾器上的晶體 (N-(2-羥基丙基）-2-(3-側氧基-6-(4-(三氟甲基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-2(3H)-基）乙醯胺，淺棕色粉末， 73.6 mg, 0.187 mmol, 52.6%)。LCMS (EI: 70 eV) 417 (Μ 、Na)，3 95 (Μ + +1). 在室溫於50 mL圓底燒瓶內，Ν-(2-羥基丙基）-2-(3- -205- 201215608
側氧基-6-(4-(三氟甲基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-2(3H)-基）乙醯胺（30.0 mg, 0.076 1 mmol)用 Dess-Martin 過碘烷（64.6 mg，0.1522 mmol，2.0 當量）的 THF (2 mL) 溶液處理。攪拌1小時之後，添加水（30 mL)，且全部用 EtOAc萃取（30 mL X 3)。結合的有機層依序用飽和 Na2S203水溶液（30 mL)、飽和NaHC03水溶液（30 mL)和 鹽水（30 mL)清洗。有機層用Na2S04乾燥。在減壓下移除 溶劑，以提供所欲之產物，其爲無色晶體（2-(3-側氧基-6-(4-(三氟甲基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶·2(3Η)-基）-Ν-(2-側氧基丙基）乙醯胺，30.3 mg, 0.077 mmol，>99%)。 LCMS (El ： 70 eV) 415 (M、Na), 3 93 (M + +1).
於50 mL圓底燒瓶內，2-(3-側氧基-6-(4-(三氟甲基） 苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-3]吡啶-2(31"1)-基）-1^-(2-側氧基丙 基）乙醯胺溶於P〇Cl3 (3 mL)中。混合物在70-90。(：受熱2 小時且接著在l〇〇°C受熱15小時。在減壓下移除P〇Cl3 之後，得到的殘留物用飽和NaHC03水溶液（30 mL)驟冷 。全部用EtOAc萃取（30 mL X 3)。結合的有機層用鹽水 (30 mL)清洗，且用Na2S04乾燥。在減壓下移除溶劑，以 提供化合物 172，其爲粉紅色晶體，30.3 mg，0.0756 mmol, >99%)。LCMS (EI : 70 eV) 397 (Μ、Na)，375 (M + +1). 使用文中所述之程序製備下面實例 99-101 。 實例 99
-206- 201215608 2-((4-環丙基卩辱唑-2-基）甲基）-6-(4-(三氟甲基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3 (2H)-酮（化合物194)
實例 100
2-((4-環丙基噚唑-2-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-3]吡啶-3(211)-酮（化合物193)
F3C〇 LCMS (El ： 70 eV) 440 (M、Na), 417 (M + +1). 實例1 〇 1 2-((4-環丙基噚唑-2-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（化合物199)
實例 102 (2-(2,6-二氟苯乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1,2,4]三唑 -207- 201215608 並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（化合物63) f3co
DEAD, PPh3 THF, 53% f3co
在氮氛圍下於50 mL圓底燒瓶內，6-(4-(三氟甲氧基） 苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（50.0 mg，0.169 mmol)、2-(2,6 -二氟苯基）乙醇（40.1 mg，0.2535 mmol, 1.5 當量）和 PPh3 (66.5 mg，0.2 5 3 5 mmol, 1.5 當量）溶於 THF (3 mL)中。在室溫，此混合物用偶氮二羧酸二乙酯（40% 甲苯溶液，d = 0.956, 0.1 2 mL，0.253 5 mmol, 1.5 當量）處 理。攪拌5小時之後，混合物直接裝載於製備型HPLC上 。HPLC純化提供化合物63，其爲無色晶體（38.6 mg， 0.08 8 7 mmol，52.5%)。LCMS (EI: 70 eV) 458 (M、Na)， 43 6 (Μ + +1)。FTIR (ATR) 1701 (0 = C). 實例 l〇3 2·(2,4-二氟苯乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑 並-[4,3-a]吡啶-3(2Η)-酮（化合物78)
LCMS (ΕΙ ： 70 eV) 436 (M + + 1 ), 45 8 (M、Na)。FTIR (ATR) 1717 (C = 0). -208 - 201215608 實例 1 0 4 2-(3-(4-氟苯基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）[1，2,4]三唑 並-[4,3-a]吡啶-3(2Η)-酮（化合物76)
FTIR (ATR) 1713 (C-0).
實例 105 2-(3-(3-溴-4-氟苯基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-叫吡啶-3(211)-酮（化合物64)
Na-1)，5 34 (Μ、Na+1)。FTIR (ATR) 1 707 (C = 0) 實例 106 2-(3-(4-氟- 3-(吡啶-3-基）苯基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物121)
F
Pd(PPh3)4 Νβ2〇〇3 DMF/H20 67% -209- 201215608 化合物 64 (70.0 mg, 0.137 mmol)、3-吡啶醒酸（25.3 mg, 0.2055 mmol，1.5 當量）和 Pd(PPh3)4 (7.9 mg，0.00685 mmol，0.05當量）置於2-5 mL Smith反應瓶內。在氮氛圍 下，將DMF (4 mL)和2M-Na2〇〇3 (1 mL)添加至混合物中 。使用微波反應器（Biotage，Optimizer)使反應混合物在 160°C受熱10分鐘。加熱之後，混合物透過矽藻土（3 g) 使用EtOAc (70 mL)過濾。得到的濾液用鹽水（30 mL)清洗 ，且用Na2S04乾燥。在減壓下移除溶劑，以提供粗製產 物。粗製產物經管柱層析法純化（Si02 = 25 g，EtOAc/己烷 =1 : 1至純粹的EtOAc)。含有所欲之產物的部分經由旋 轉蒸發器而濃縮，以提供化合物121，其爲無色油狀物（ 46.7 mg, 0.0918 mmol, 67.0%). LCMS (El ： 70 eV) 509 (M + +1)，531 (M、Na)。FTIR (ATR) 1 703 (C = 0). 實例 1 0 7 2-(3-(4-氟- 3-(卩号唑-2-基）苯基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）-苯 基）[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物1 19)
LCMS (EI ： 70 eV) 499 (M + +1 )，5 3 1 (Μ、Na) · 使用文中所述之程序，合成下面實例108-1 96。 實例 1 0 8 2-((4-甲基-1，2,5-噚二唑-3-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 -210- 201215608 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物2)
實例 1 〇 9 2-((5-甲基-1,2，4-噚二唑-3-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（化合物3)
實例1 1 〇
2-((5 -甲基異噚唑-3-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（化合物5)
2-((3,5-二甲基異噚唑-4-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基 )-[1，2,4]三哇並[4,3-&]吡啶-3(211)-酮（化合物6)
-211 - 201215608 實例 1 1 2 6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-2-((5-(3-(三氟甲基）苯基）-1，2,4-卩弯二唑-3-基）甲基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化 合物7)
實例 113 2-(3-(5-甲基-1,2，4-噚二唑-3-基）苄基）-6-(4-(三氟甲氧基） 苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物8)
實例1 14 # 2-((3-(2,6-二氯苯基）-1，2，4-鸣二唑-5-基）甲基）-6-(4-(三氟 甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物 9)
實例 115
-212- S 201215608 2-(苯並[c][l，2,5]噚二唑-5-基甲基）_6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物10)
實例 116
2-((5-(2-甲氧基苯基）-1，2,4-卩琴二唑-3-基）甲基）-6-(4-(三氟 甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-3(211)-酮（化合物 11)
實例1 1 7 Φ 2-(4-(三氟甲氧基）苄基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1,2,4] 三唑並[4,3-a]吡啶-3 (2H)-酮（化合物12)
實例 1 1 8 2-(喹啉-2-基甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）·[1，2,4]三唑並 [4,3-a]吡啶-3(2Η)-酮（化合物13) -213- 201215608
實例 119 2-(1-(3-乙基-1，2，4-噚二唑-5-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基） 苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物14)
實例 1 2 0 2-((3-乙基-1，2,4-卩弯二唑-5-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物15)
實例 1 2 1 2-((4 -苯基-1，2,5-噚二唑-3-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-3]吡啶-3(2以-酮（化合物17)
實例 122 -214- 201215608 2-((5-甲基-1，3，4-噚二唑-2-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1，2,4]三唑並[4,3^]吡啶-3(211)-酮（化合物18)
實例 12 3
2-(苯並[d]噻唑-2-基甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物20)
實例 1 2 4 2-((5-甲基-2-苯基噚唑-4-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（化合物21)
實例 1 2 5 2-(3-苯氧基丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1,2，4]三唑並 [4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（化合物24) -215- 201215608 ο
實例 126 2-((1，2,4-噚二唑-3-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物27)
實例 12 7 2-(2-苯氧基乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並 [4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（化合物28) Ο 實例 1 2 8
2-((3-苄基-1，2,4-噚二唑-5-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物29)
實例129 5-甲氧基-2-((3-甲基-1,2,4-鸣二唑-5-基）甲基）-6-(4-(三氟
-216- 201215608 甲氧基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物 30)
實例 1 3 0
2-((5 -甲基-1,2，4-噚二唑-3-基）甲基）-6-(3-苯氧基苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物31)
實例 1 3 1 6-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-2-((5-甲基-1，2,4-鸣二唑-3-基）甲 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-3(211)-酮（化合物32)
實例1 3 2 2-((3-(2-氯苯基）-1,2,4-噚二唑-5-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物33) -217- 201215608
實例 1 3 3 2-(3-(2 -甲氧基苯氧基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物37)
實例 1 3 4 2-(3-(4-氯苯氧基）-2-羥基丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物38)
實例 1 3 5 2-(2-(3-苯氧基吡略啶-1-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物39)
201215608 實例 1 3 6 2-(2-(4-氯苯氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4] 三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（化合物40)
CI
2-(2-羥基-3-苯氧基丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1,2，4] 三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（化合物43)
2-(2-(2，6-二甲基苯氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-3]吡啶-3(211)-酮（化合物44)
實例1 3 9 2-(2-(2-氯苯氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4] -219- 201215608 三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（化合物46)
實例 140 6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-2-(2-(3-(三氟甲基）吡啶-2-基氧 基）乙基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)·酮（化合物47)
F 實例1 4 1
2-(2-(吡啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物49)
實例142 2-(2-(4，4-二氟哌卩定-卜基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）· [1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物5〇)
S -220- 201215608
F 實例 143 2-(3-(2-氟苯氧基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）_[ι，2，4] 三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（化合物51) 0
實例 144 2-(3-(2-氯苯氧基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）_[1，2,4] 三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（化合物52) Ο
實例 145 6-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-2-((3-甲基-1，2，4-噚二唑-5-基）甲 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶·3(2Η)_酮（化合物53)
-221 - 201215608 實例 146 2-(2-(3-氯苯氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4] 三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（化合物54)
、N 實例 147
2-(2-(4-氟苯氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2，4] 三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（化合物55)
實例 1 4 8
2-(4-氟苯乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並 [4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（化合物59)
實例 1 4 9 6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-2-(2-(6-(三氟甲基）吡啶-2-基氧 基）乙基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（化合物65)
S -222- 201215608
實例 1 5 0 6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-2-(3-(2-(三氟甲基）苯氧基）丙基）-[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-3(211)-酮（化合物66)
F F 實例1 5 1 2-(3-(4 -氟-2-甲氧基苯氧基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基 )-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物67)
實例1 5 2 2-(2-(2·甲氧基苯氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物69) -223- 201215608
實例 1 5 3 2-(2-(3，3'-聯吡啶-6-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-3(211)-酮（化合物74)
實例 154 2-(3-(2-氯苯氧基）-2-甲氧基丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物80)
實例 1 5 5 2-(2-(2-(3-甲基-1，2,4-卩琴二唑-5-基）苯氧基）乙基）-6-(4-(三 氟甲氧基）苯基）_[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合 物84)
-224-
S 201215608 實例 1 5 6 2-(2-((5-甲基-1，2，4-卩萼二唑-3-基）甲氧基）乙基）-6-(4-(三氟 甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（化合物 86)
2-(3-(2-氯苯氧基）-2-(嘧啶-2-基氧基）丙基）-6-(4-(三氟甲 氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3_a]吡啶-3(2H)-酮（化合物 89)
實例 1 5 8 (S)-2-(3-甲氧基-2-(3-(三氟甲基）吡啶-2-基氧基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)·酮 (化合物91)
-225- 201215608 實例 15 9 (3-((3-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 2(3H)-基）甲基）-1,2,4-噚二唑-5-基）甲基乙酸酯（化 合物94)
實例 1 6 0 (S)-2-(3-(2-氯苯氧基）-2-甲氧基丙基）-6-(4-(三氟甲氧基） 苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物95)
實例 1 6 1 (R)-2-(3-(2-氯苯氧基）-2-甲氧基丙基）-6-(4-(三氟甲氧基） 苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物96)
實例 162 2-(3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基）-2-羥基丙基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（化合物98) -226- 201215608
實例 163 2-(3-(2-乙氧基苯氧基）-2-羥基丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物99)
實例 164 2-(3_(聯苯基-2-基氧基）-2-羥基丙基）-6·(4-(三氟甲氧基） 苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2Η)-酮（化合物1〇〇)
實例 165 2-(2-羥基-3-(3-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）·[12,4] 唑並[4,3-a]吡啶-2(3Η)-基）丙氧基）苯甲腈（化合物1〇1)
-227- 201215608 實例 166
2-(3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基）-2-甲氧基丙基）-6-(4-(三氟甲 氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（化合物 1 04)
F 實例 167 2-(2-乙氧基- 3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基）丙基）-6-(4-(三氟甲 氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物 105)
實例 1 6 8 2-(2-羥基-3-(2-甲基苯並[d]噻唑-6-基氧基）丙基）-6-(4-(三 氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)·酮（化合 物 107)
-228- S 201215608 實例 169 2-(2-羥基-3-(2-異丙氧基苯氧基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧基） 苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-3(211)-酮（化合物108)
2-(4-(嘧啶-2-基氧基）四氫呋喃-3-基）-6-(4-(三氟甲氧基） 苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-3(211)-酮（化合物109)
b
2-(2-(2-側氧基-3-苯氧基吡咯啶-1-基）乙基）-6-(4-(三氟甲 氧基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（化合物 112)
172 實例 -229- 201215608 2-(2-乙氧基- 3-(2-甲基苯並[d]噻唑-6-基氧基）丙基）-6-(4-( 三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（化 合物124)
實例 173 2-(4-(4-乙氧基嘧啶-2-基氧基）四氫呋喃-3-基）-6-(4-(三氟 甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（化合物 125)
實例174 2-(2-(3-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並 [4,3-a]吡啶-2(3 H)-基）乙基側氧基- 6-(4-(三氟甲氧基）苯基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-3]吡啶-2(3以-基）乙氧基）嘧啶-4-甲腈 (化合物129)
-230-
S 201215608 實例 175 2-(2-(5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物130)
2-(2-(4-(4-氯苯氧基）嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（化合物132)
2-(2-(4-(3,3-二氟氮咀-1-基）-5-氟嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 (化合物133) ；Ύ°
F F Ο 實例 1 7 8 -231 · 201215608 2-(2-(吡咯並[l，2-a]吡哄-1-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1，2，4]三唑並[4,3· a]吡啶- 3(2 H)-酮（化合物135)
實例 1 7 9
2-((3-((3-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並 [4,3-a]吡啶- 2(3H)-基）甲基）-1，2,4-噚二唑-5-基）甲基）異吲 哚啉1,3-二酮（化合物136)
實例 1 8 0
2-(2-(5-氟嘧啶·2-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-3(211)-酮（化合物138)
實例 1 8 1 2-(2-(2-氯嘧啶_5_基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）- -232-
S 201215608 [1，2,4]三唑並[4，3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物139)
實例 1 8 2
2-((5-(吡啶-2-基）異噚唑-3-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)·酮（化合物144)
實例 1 8 3
2-((5-(3-甲基吡啶-2-基）異鸣唑-3-基）甲基）-6-(4-(三氟甲 氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（化合物 145)
實例 184 6-(4-(4-氟苯氧基）苯基）-2-((5-(羥基甲基）-1,2，4-噚二唑- 3-基）甲基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物146) -233- 201215608
F
實例 1 8 5 (S)-2-((5-(2,2-二甲基-1，3-二氧崠-4-基）-1,2,4-噚二唑-3-基 )甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡 啶-3(2H)-酮（化合物152)
實例 1 8 6 2-(2-(4-(2-羥基乙氧基）嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲 氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（化合物 156)
實例 1 8 7 2-((5-(氯甲基）-l，2,4-D号二唑-3-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基 )苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-3]吡啶-3(21^)-酮（化合物157) -234-
S 201215608
實例 1 8 8 (R)-2-((5-(2,2-二甲基-1，3-二氧崠-4-基）-l,2,4-噚二唑-3-基 )甲基）_6_(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡 啶-3(2H)-酮（化合物158)
實例 1 8 9 6-(4-氯-3-氟苯基）-2-((3 -甲基-1，2,4-噚二唑-5-基）甲基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物161)
實例190 2-((5-((嘧啶-2-基氧基）甲基）-1,2,4-Df二唑-3-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮 (化合物162) -235- 201215608
實例 19 1 2-((4，5-二甲基卩弯唑-2-基）甲基）-6-(4-(三氟甲基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物173)
實例 192 2-((5-((吡啶-2-基氧基）甲基）-1，2,4·噚二唑-3·基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮 (化合物175)
實例 1 9 3 2-((5-((2 -乙氧基苯氧基）甲基）_1，2,4 -噚二唑-3-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮 (化合物176) 201215608
實例 194 (R)-2-(2-(3-(4-氟苯氧基）吡略啶-1-基）乙基）-6-(4-(三氟甲 氧基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮（化合物 186)
實例195 6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮（化合物200)
實例 196 2-甲基- 6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡 啶-3(2H)-酮（化合物201)
N— -237- 201215608 實例 1 9 7 製備含有下面成分之硬膠囊 數量 成分 (mg/膠囊） 活性成分 30.0 澱粉 3 05.0 硬脂酸鎂 5.0 使上面成分混合和塡充至硬膠囊內。 實例 1 9 8 使用下面成分製備錠劑： 數量 成分 (mg/錠劑） 活性成分 25.0 纖維素，微晶形 200.0 膠狀二氧化矽 10.0 硬脂酸 使成分摻混和壓緊以形成錠劑。 5.0 實例 199 製備含有下面成分之乾燥粉末吸入劑調合物 -238- 201215608 成分 重量％ 活性成分 5 乳糖 95 使活性成分與乳糖混合， 且將混合物添加至 乾燥粉末 吸入工具內。
實例 200 製備各自含有30 m 數量 .成分 活性成分 澱粉 微晶形'纖維素 聚乙烯吡咯啶酮 (呈10%無菌水溶液 羧甲基澱粉鈉 活性成分的錠劑，如下 (mg/錠劑） 3 0.0 mg 4 5.0 mg 3 5.0 mg 4.0 mg 4.5 mg 硬脂酸鎂 0.5mg 滑石 1.0 mg 總量 1 2 0 m g U · S ·篩且 混合，其 5 0 0C 至 活性成分、澱粉和纖維素通過No. 20網目 完全混合。聚乙烯吡咯啶酮的溶液與得到的粉末 接著通過16網目U.S.篩。如此所製造的顆粒在 -239- 201215608 60 °C乾燥，且通過16網目U.S.篩。前面通過No. 30網 目U.S.篩之羧甲澱粉鈉、硬脂酸鎂、和滑石接著被添加至 顆粒，其在混合之後於錠劑機器上被壓緊，以生產錠劑’ 各自重1 2 0 mg。 實例 2 0 1
製備各自含有25 mg活性成分之栓劑，如下： 成分 數量 活性成分 25mg 飽和脂肪酸甘油酯至 2,000 mg 活性成分通過No. 60網目U.S.篩，且懸浮於前面已 融化的飽和脂肪酸甘油酯，必要時使用最少量的熱。混合 物接著被倒至標稱2.0 g容量之栓劑模內，且被冷卻。
製備各自含有50 mg活性成分/5.0 mL —劑之懸浮液 如下： 成分 數量 活性成分 5 0.0 mg 三仙膠 4.0 mg 羧基甲基纖維素鈉鹽（1 1%) 微晶形纖維素（89%) 5 0.0 mg 蔗糖 1.75 g -240-
S 201215608 苯甲酸鈉鹽 10.0 mg 調味劑和著色劑 所要之量
純水至 5 · 0 m L
使活性成分、蔗糖和三仙膠摻混、通過No. 10網目 U.S.篩，且接著與前面所製得之微晶形纖維素和羧基甲基 纖維素鈉鹽的水溶液混合。苯甲酸鈉鹽 '調味劑、和著色 劑用一些水稀釋且邊攪拌邊加入。接著加入足夠的水以產 生所需要之體積。 實例 2 0 3 製備皮下調合物，如下： 成分 數量 活性成分 5 · 0 m g
玉米油 1 ·0 mL
實例 204 製備具有如下組成之注射製劑： 成分 數量 活性成分2 ·0 mg/ml 甘露醇，USP 50 mg/ml 葡萄糖酸，USP 適量（pH 5-6) 水（蒸餾，無菌） 適量至1.0 ml 氮氣，NF 適量 -241 - 201215608 實例 2 0 5 克 0.2-10 0.10 0.15 0.05 0.0 1 適量至100
製備具有下面組成之局部製劑： 成分 活性成分 Span 60 Tween 60 礦物油 石蠟脂 對羥基苯甲酸甲酯 對羥基苯甲酸丙酯 BHA (丁基化的羥基苯甲醚） 水
除了水之外，使所有上面成分邊攪拌邊混合且受熱至 6〇°C。接著邊激烈攪拌邊加入足量的60°C水以乳化成分 ，且接著加入水適量至1〇〇 g。 實例 206 持續釋出的組 成分重量範圍％ 活性成分 50-95 微晶形纖維素（塡充劑） 1-35 甲基丙烯酸共聚物 1-3 5 氫氧化鈉 0.1 -1 .0 羥基丙基甲基纖維素 0.5-5.0
S -242- 201215608 硬脂酸鎂 0.5-5 .0
製備本揭示之持續釋出調合物，如下：使化合物和 pH-依賴型黏合劑和任何隨意的賦形劑充分混合（乾燥摻混 )。乾燥掺混的混合物接著在強鹼水溶液存在下粒化，強 鹼水溶液被噴霧至摻混粉末。顆粒被乾燥、過篩、與隨意 的潤滑劑（例如，滑石或硬脂酸鎂）混合、且被壓製成錠劑 。於一些實施態樣中，強鹼的水溶液爲鹼金屬氫氧化物的 水溶液，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀的水溶液，典型地爲氫 氧化鈉水溶液（隨意地包含高至25 %的水可溶混的溶劑如 低碳醇）。 得到的錠劑可用隨意的膜形成劑塗覆，以供識別、掩 蓋味道之目的和增進吞嚥之容易性。於一些實施態樣中， 膜形成劑的存在量範圍將介於錠劑重量的2%和4%之間。 適當的膜形成劑爲該技術所周知，且包括羥基丙基甲基纖 維素、陽離子性甲基丙烯酸酯共聚物（甲基丙烯酸二甲基 胺基乙酯/甲基丙烯酸甲基-丁酯共聚物 -Eudragit® E-R0hm. Pharma)、和諸如此類者。這些膜形成劑可隨意地 包括著色劑、塑化劑、和其他補充成分。 於一些實施態樣中，壓製的錠劑有足夠的硬度以抵擋 8 Kp加壓。錠劑尺寸主要將取決於錠劑中化合物的數量 。錠劑將包括從3 00至1 100 mg的化合物自由鹼。於一些 實施態樣中，錠劑所包括之化合物自由鹼的數量範圍將從 400-600 mg' 650-850 mg、和 900-1100 mg ° -243- 201215608 爲了影響溶解速率’控制濕式混合含有化合物之混合 物的時間。於一些實施態樣中’總粉末混合時間’即’粉 末曝露於氫氧化鈉溶液之時間的範圍將從1至10分鐘’ 且於一些實施態樣中，從2至5分鐘。在粒化之後，粒子 從粒化器中移出且置於流體床乾燥器內以在約6(TC乾燥
實例 2 0 7 下面實例使用文中所述之方法和該技術所周知者進行 活性試驗。 鈉電流篩選試驗
自動化電流生理學平台，PatchXpress 7000A (MDS Analytical Technologies, Sunnyvale, CA)，進行後期鈉電 流（後期INa)和峰鈉電流（峰INa)試驗，其利用全細胞膜片 箝制技術測量每次通過至多1 6個細胞之細胞膜的電流。 試驗使用異源性表現野生型人類心臟鈉通道，hNav 1.5， 其購自 Millipore (Billerica, ΜΑ)，的 HEK293 (人類胎腎） 細胞系。無沒次單位與Na通道α次單位共表現。用標準 組織培養程序維持細胞，和在培養液中用400 pg/ml建 那黴素維持安定的通道表現。用於PatchXpress之單離細 胞在Versene IX培育5分鐘且接著在0.0125% Trypsin-EDTA培育2分鐘（兩者皆在37°C)，以保證80-90%的細胞 爲單個且不爲細胞叢的—部分。實驗係在24 _27。(：進行。
S •244- 201215608 關於後期INa和峰INa試驗兩者，串聯電阻補償設定 爲5 0%，且自動進行全細胞補償。電流在1〇 kHz低通過 濾且在31.25 kHz數字化。通過打開鈉通道的電流被自動 記錄且儲存在 DataXpress2 數據庫（MDS Analytical Technologies，Sunnyvale, CA)。使用 DataXpress2 分析軟 體進行分析，且用Excel匯編數據。
於玻璃瓶中例行性地製備1 〇 mM的化合物二甲基亞 颯（DMSO)儲液。於一些情況中，當化合物不溶於DMSO 時，其係在100%乙醇中製備。若需要，儲液被超音波 震盪。用於篩選後期INa之細胞外溶液係由下面所構成：
140 mM NaCl、4 mM KC1、 1.8 mM CaC 12 ' 0.75 mM
MgCl2、和5 mM HEPES，且使用NaOH將pH調整至7.4 。用於篩選峰INa之細胞外溶液係由下面所構成：20 mM NaCl、120 mM N-甲基-D 還原葡糖胺、4 mM KC1、1.8 mM CaCl2、0.75 mM MgCl2、和 5 mM HEPES，且使用 HC1將pH調整至7.4。關於後期INa和峰INa試驗兩者， 用於充滿細胞內部之細胞內溶液包括：120 mM CsF、20 mM CsCl ' 5 mM EGTA' 5 mM HEPES，且使用 CsOH 將 pH調整至7.4。化合物在玻璃瓶內於細胞外溶液內稀釋至 1〇 μΜ，且接著移至玻璃井板，之後機器自動加至細胞。 用於後期INa和峰INa試驗以測量基線電流之每次實驗結 束時所使用之〇Na細胞外溶液包括：140 mM N-甲基-D-還原葡糖胺：4 mM KC1 ; 1.8 mM CaCl2 ; 0.75 mM MgCh ;5 mM HEPES，且使用HC1將pH調整至7.4。 -245- 201215608 後期INa篩選試驗 關於後期INa試驗，每10秒（0.1 Hz)活化鈉通道， 其係藉由使細胞膜從-120 mV之保持電位（holding potential)去極化至-20 mV達 250毫秒 （ms)。應答-20 mV電壓步階，典型Nav 1 . 5鈉電流快速活化至峰負電流 且接著在3-4 ms內幾乎完全鈍化。
測試所有化合物以測定其阻斷後期鈉電流的活性。藉 由將10 μΜ Tefluthrin (擬除蟲菊酯）添加至細胞外溶液產 生後期INa電流，且同時記錄Na電流。關於一些實驗，
5 0 nM ATX II (海葵毒素），另一後期INa活化劑，用於產 生後期成分。兩種活化劑產生夠大的後期成分，使得後期 成分經由化合物的阻斷可輕易地被測得。爲了篩選的目的 ，後期INa被定義爲在跨階至-20 mV以活化Na通道之後 介於225 ms和25 0 ms之間的平均電流。在建立全細胞記 錄構形之後，將後期INa活化劑添加至每一井，四次，歷 經1 6-1 7分鐘，使得Na電流的後期成分達到穩定値。接 著在後期INa活化劑存在下加入化合物（典型地在10 μΜ) ，添加3次整個過程歷經7或8分鐘。典型地在曝露至第 三次化合物添加結束時進行測量。在曝露至第三次化合物 添加結束時進行測量，且當所有Na +在添加2次ONa-ECF 之後從細胞外溶液移出時，値被標準化成電流量。結果被 描述成後期INa的百分比阻斷。 峰INa篩選試驗
S -246- 201215608
亦評估化合物在數種其他試驗中的效果，包括其對峰 INa的效果。在篩選對抗後期INa之化合物之後，評估所 選取之化合物在數種其他試驗中的效果，包括其對峰INa 的效果。此方案的一個目的是避免峰INa的顯著阻斷。因 爲於記錄中引入人工因素（artifacts)使在我們細胞內之峰 INa可能非常大，浴中的Na +濃度減至20 mM，加入無法 滲透的陽離子以補償被移除的Na +以維持溶液的滲透壓和 離子強度（參見上面詳述之溶液）。當在添加ONa-ECF 2次 之後所有Na+從細胞外溶液移除時，所有測量被標準化成 電流量。 於一些情況中，我們使用來自後期INa試驗之數據測 量化合物對峰INa的效果。但常有峰電流過大以致不可能 要求我們進行個別試驗以評估對峰INa之效果。關於最初 的峰INa試驗，我們藉由使細胞膜從-120 mV之保持電位 去極化至-20 mV達250 ms而每10秒活化通道。在建立 全細胞記錄構形之後，使所記錄之電流穩定達6-7分鐘》 在添加10 μΜ化合物，3次，歷經8-9分鐘。在測定測試 化合物對峰電流的％阻斷之前，峰INa的分析通常要求逐 次校正（correction for rundown) 0 發展噺的峰INa篩選試驗以評估化合物對在低和高刺 激頻率兩者之峰INa的效果。目的是發現對後期Ina的阻 斷有高選擇性但不會阻斷峰INa的化合物。當通道花大部 分時間在休息（關閉）狀態和提供張力阻斷（Tonic Block)(TB)的資料時，利用0.1 Hz之低刺激頻率測定化合 -247- 201215608 物的效果。當通道花更多時間在活化和未活化狀態及提供 使用-依賴性阻斷（UDB)的測量，利用較高刺激頻率（3Hz) 測量通道的阻斷。選取-100 mV保持電位和3 Hz刺激頻 率，使得我們的基準化合物在實驗條件下將具有小但可偵 測之效果，可以直接比較新化合物和基準化合物。
關於新的峰INa試驗，藉由使細胞膜從-100 mV之保 持電位去極化至〇 mV達20 ms而活化Na +通道。在建立 全細胞記錄構形之後，利用低頻率刺激（〇· 1 Hz)刺激通道 打開達7分鐘，使得我們可監控紀錄和評估穩定記錄的程 度。此週期建立之後，使刺激頻率增至3 Hz達2分鐘， 且接著減至0.1 Hz。因爲甚至在無化合物存在下3 Hz刺 激造成峰電流的小小減少，當無化合物存在時，我們對每 一細胞使用此內部控制，以校正當有化合物存在時來自3 Hz刺激的結果。在控制條件下3 Hz刺激之後，在加入化 合物之前，使細胞恢復達200秒。在60秒間隔加入化合 物（10 μΜ)3次，同時在0.1 Hz刺激通道打開以監控阻斷 的進行。在加入第3次化合物之後，在3 Hz刺激的第二 週期開始之前，施加3 20秒等待時間以達平衡。在3 Hz 刺激的第二週期之前，測量TB。藉由倂入峰INa的逐次 校正而分析TB和UDB兩者，且藉由補償在無化合物存在 下刺激方案對峰INa的小小使用-依賴性效果而計算UDB HERG篩選試驗
S •248- 201215608 篩選化合物以測試其阻斷hERG鉀通道的活性》 hERG通道被異源性表現於CHO (中國倉鼠卵巢）細胞系。 用標準組織培養程序維持細胞，且於培養液中用500 pg/ml G418維持穩定通道表現。收割細胞以在具有with Accumax 之 PatchXpress 自動化膜片箱制（Innovative Cell Technologies, San Diego，CA)上測試，以分離出單一細胞
下面溶液用於電流生理學紀錄。外溶液包含：2 mM CaCl2 ; 2 mM MgCh ; 4 mM KC1 ; 150 mM NaCl ； 10 mM 葡萄糖：10 mM HEPES (用1M NaOH 將pH調整至7.4， 滲透性）。內溶液包含：140 mM KC1、10 mM MgCl2、6 mM EGTA、5 mM HEPES、5 mM ATP (用 KOH 將 pH 調整 至 7·25)。 當電壓從-80 mV之保持電位跨階至+20 mV時，活化. hERG通道。在+20 mV 5秒步階期間，通道活化且接著大 量鈍化，因此電流相當小。當從+20 mV回復至-50 mV時 ，當鈍化快速移除且接著關閉通道時，hERG電流瞬間變 得極大。第一步階至-50 mV持續3 00 ms作爲基線以在 通道活化之後於步階至-5 0 mV期間測量峰振福。在控制 條件下和添加化合物之後測量在-50 mV之峰電流。 在玻璃瓶中製備所有化合物的10 mM DMSO儲液。 儲液經由激烈渦流而混合且在室溫超音波震盪達2分鐘。 關於測試，在玻璃瓶中使用於純淨DMS0中的中間稀釋步 驟稀釋化合物，且接著進一步在外溶液中稀釋至操作濃度 -249- 201215608 。在使用之前，於不多於20分鐘內，製備稀釋液。 完成全細胞構形之後，細胞被監控達90秒以評估穩 定性且用外溶液清洗達66秒。接著每12秒將上述之電壓 方案施加至細胞且遍及整個程序。只有具有穩定紀錄參數 和符合特定健康標準之細胞可進入化合物添加程序。 將含有〇 · 1 % D M S 0 (媒液）之外溶液施加至細胞以先 建立對照組峰電流振福。在使電流穩定達3至5分鐘之後 ，施加1 μ Μ且接著1 0 μ Μ之測試化合物。每一化合物濃 度被添加4次，且使細胞保持在測試溶液中’直到化合物 的效果達到穩定狀態達到最大1 2分鐘。添加測試化合物 之後，正對照組（1 μΜ Cisapride)被添加且必須阻斷 >95 %的電流之實驗被視爲有效。進行在外溶液隔室內的 沖刷，直到電流的恢復達到穩定狀態。使用DataXPress,
Clamp fit (Molecular Devices, Inc.，Sunnyvale)和 Origin 7 (Originlab Corp.)分析數據。 L-型鈣通道活性井-板試驗 細胞培養：IMR-32 (人類神經胚細胞瘤）細胞係得自
American Type Culture Collection。細胞被維持於有補充 10%胎牛血清、2 mM L-麩胺酸、1〇〇 IU/ml盤尼西林、50 pg/ml鏈黴素、1°/。丙酮酸鈉、1%碳酸氫鈉和1%非必需 胺基酸之MEM中。細胞在37°C和增濕5% C02/95°/〇空氣 保溫箱中培養。每2天改變培養基’且當細胞達到7 0 _ 80%合流時，使其再培養。 -250- 201215608 試驗：IMR-32細胞在200 μΐ培養基以200,000細胞/ 井之密度被播種在 Microtest 96-井試驗板（BD FALCONTM)整夜。培養基被移除且在含有2 mM丙磺舒 之HBSS (lx Hank氏平衡鹽溶液加上20 mM HEPES，pH 7.4)被置換成 120 μΐ Ca-4 染料（MDS Analytical
Technologies，Sunny vale，C A)。細胞接著在 3 7 ° C 於保溫 箱內培育達1小時。測試化合物在HBSS中從5 μΜ-50 μΜ予以稀釋，且在試驗之前在細胞內添加40 μΐ。在添加 40 μΐ 的 1 μΜ (-)Bay Κ 8644 加上 50 mM KC1 (最終濃度） 之後，在添加測試化合物之後立即使用 FlexStation (Molecu丨ar Devices)測量L-型耗通道活性（最大-最小） 。接著計算化合物對L-型鈣通道活性的抑制作用》 使用所述之試驗方法，化合物在1 μΜ和1 0 μΜ之濃 度於後期INa和峰INa試驗中測試，和在1 μΜ和10 μΜ 進行hERG和L-型鈣通道試驗，且發現其有效。試驗結果 證明：所測試之化合物顯示作爲後期鈉電流之調節劑的活 性，例如抑制（或減小）後期鈉電流。 使用所述之試驗方法測試化合物。數據係得自所列示 之化合物在1 〇 μΜ和1 μΜ之濃度於後期INa試驗中之測 試，和在1 μΜ和10 μΜ進行hERG和L-type鈣通道試 驗。下面表2顯示該等化合物於1 μΜ濃度時抑制後期 INa至少10%之數據。 -251 - 201215608 表 2:後期INa試驗結果 編號 名稱 後期 INa ΙμΜ 1. 2·((3-甲基-1,2,4-噚二唑-5-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三哩並[4,3-a]吡陡-3(2H)-酮； 27.4926 2. 2-((4-甲基-1，2,5·卩咢二唑-3-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 41.3107 3. 2-((5-甲基-i，2,4-Df二唑-3-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三 〇«[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 29.2706 4. 2-(2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶·3(2Η)_ 酮； 20.8324 5. 2-((5-甲基異噚唑-3-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑 並[4,3-a]吡 D定-3(2H)-酮； 28.3468 6. 2-((3,5-二甲基異噚唑-4-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4] 三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H>酮； 15.22 7. 6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2-((5-(3-(三氟甲基)苯基)-1，2,4-噚二唑-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 24.4883 8. 2-(3-(5-甲基-1，2,4-D咢二唑-3-基)苄基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯勘-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 16.2849 9. 2-((3-(2,6-二氯苯基)-1，2,4-卩咢二唑-5-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯 基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H).; 29.8408 10. 2-(苯並[c][l，2,5]噚二唑-5-基甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)·[1，2,4] 三晔並[4,3-a]吡啶-3(2Η)·酮； 16.8658 11. 2-((5-(2-甲氧基苯基)_1，2,4-嗜二唑-3-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基） 苯基)·[〗，2,4]三唑並[4,3-a]吡晚-3(2H)-酮； 22.0027 12. 2-(4-(三氟甲氧基)节基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三哇並 [4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 11.1423 13. 2-(喹啉-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡 陡-3(2H)-酮； 24.606 14. 2-(1-(3-乙基-1,2,4-鸣二唑-5-基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 11.9819
S -252- 201215608
編號 名稱 後期 INa ΙμΜ 15. 2-((3_乙基·1,2,4-吗二唑_5·基)甲基)-6·(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三唑並[4,3啕吡啶-3(211)-酮； 13.5253 16. 2-(1]比啶-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三哩並[4,3-a]吡 啶-3(2H)-酮； 11.5042 17. 2-((4-苯基-1，2,5-D咢二唑-3-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)· [1，2,4]三唑並[4,3-3]吡啶-3(2均-酮； 18.4092 18. 2-((5-甲基-1，3,4-噚二唑-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三哩並[4,3-别比陡-3(211)-酮； 11.5167 19. 2_(卩寧坐_2_基甲基)·6·(4·(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡 陡-3(2H)-酮； 18.1054 20. 2_(苯並[d]噻哩_2_基甲基)-6-(4-(三氟甲氧_苯基)-[1，2,4]三哩並 [4,3-a]吡 D定-3(2H)-酮； 17.4367 21. 2-((5·甲基-2-苯基卩咢唑-4-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4] 三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H>酮； 11.0036 22. 2-((4,5-二甲基卩咢唑-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三 唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 29.4152 23. 2-(2-甲氧基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)_ [1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 55.0886 24. 2-(3-苯氧基丙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡 陡-3(2H)-酮； 25.0109 25. 2-((5-甲基噚唑-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三唑並 [4,3-a]吡啶-3(2H).; 30.2998 26. 2-((3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-6_(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三唑並[4,3-圳比啶-3(211)-酮； 19.285 27. 2-((1，2,枓咢二唑-3-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並 [4,3-a]吡 D定-3(2H)-酮； 11.2187 28. 2-(2-苯氧基乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡 D定-3(2H)-酮； 46.3013 29. 2-((3-节基-1，2,4-嗜二唑-5-®甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三唑並[4,3-3]吡11定-3(2印-酮； 27.1643 -253- 201215608 編號 名稱 後期 INa ΙμΜ 30. 5-甲氧基-2-((3-甲基-1，2,4-卩号二唑-5-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯 基)-[1,2,4]三哩並[4,3-a]吡卩定-3(2H)-酮； 18.2013 31. 2-((5-甲基-1，2,4-吗二唑-3-基)甲基)-6-(3-苯氧基苯基)-[1，2,4]三唑 並[4,3-a]吡淀-3(2H)-酮； 24.3518 32. 6-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-2-((5-甲基-1，2,4-D琴二唑-3-基)甲基)-[1，2,4] 三哗並[4,3-a]吡D定-3(2H)-酮； 68.4737 33. 2-((3-(2-氯苯基)-1，2,4-吗二唑-5-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3剣吡卩定-3(211)-酮； 20.4663 34. 2-(吡啶-2-基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 26.0109 35. 2-(2-(1Η-吡唑-1-基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三唑並 [4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 12.2358 36. 2-(2-(吡啶-2-基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3- a]吡啶-3(2H)-酮； 48.3966 37. 2-(3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三唑 並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 34.546 38. 2-(3-(4_氯苯氧基)_2_經基丙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三 哩並[4,3-a]吡 U定-3(2H)-酮； 10.8406 39. 2-(2-(3-苯氧基吡咯啶-1-基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4] 三唑並[4,3-a]吡陡-3(2H)-酮； 45.4051 40. 2-(2-(4-氯苯氧基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三哗#[4,3- a]吡 D定-3(2H)-酮； 34.2725 41. 2-(2·(4-氯-1H-D比唑-1-基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三 唑並[4,3-a]吡陡-3(2Η)-酮； 12.2348 42. 2-(2-(3-甲基-1H-D比哩-1-基)乙基)-6·(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4] 三唑並[4,3-a]吡啶-3(2Η)-酮； 18.874 43. 2-(2-經基-3-苯氧基丙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)_[1，2,4]三唑並 [4,3-a]吡陡-3(2H)·酮； 19.2769 44. 2·(2-(2,6-二甲基苯氧基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基H1，2,4]三唑 並[4,3-a]吡陡-3(2H)-酮； 43.0789
s -254- 201215608
編號 名稱 後期 INa ΙμΜ 45. 2-(2-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4] 三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 11.7826 46. 2-(2-(2-氯苯氧基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3- a]吡啶-3(2H).; 43.2338 47. 6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)乙基)-[1，2,4]三唾並[4,3-a]吡陡-3(2H)-酮； 43.6421 48. 2-(2-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三唑 並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 34.9249 49. 2-(2-(吡啶-2-基氧勘乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三唑並 [4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 29.9253 50. 2-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三唑 並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 14.1515 51. 2-(3-(2-氟苯氧基)丙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3- a]吡啶-3(2H)-酮； 25.6438 52. 2-(3-(2-氯苯氧基)丙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三哗樹4,3- a]吡啶-3(2H)-酮； 33.3316 53. 6-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-2-((3-甲基-1，2,4-吗二唑-5-基)甲基)-[1，2,4] 三口坐並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 55.8815 54. 2-(2·(3-氯苯氧基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三唑並[4,3- a]吡啶-3(2H)-酮； 20.2003 55. 2-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)·[1，2,4]三唑並[Μα] 吡啶-3(2H)-酮； 24.2631 56. 2-(2-(3-溴吡D定-2-基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三唑並 [4,3-a]吡 B定-3(2H> 酮； 39.7828 57. 2-(2-(4·環丙基吡啶-2_基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三 唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 20.7 58. 2-(2-(4-甲基吡啶-2-基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三唑 並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 14.8908 59. 2-(4-氟苯乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三哇並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 27.0505 -255- 201215608 編號 名稱 後期 INa ΙμΜ 60. 2-(2-(3-環丙基吡啶-2-基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三 唑並[4,3-a]吡 D定-3(2H)-酮； 34.0592 61. 2-(2_(3-甲基吡D定_2·基)乙基)_6_(4_(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三唑 並[4,3-a]吡 U定-3(2H)-酮； 41.5137 62. 6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-[1，2,4] 三哩並[4,3-a]吡陡-3(2H)-酮； 21.6 63. 2-(2,6-二氟苯乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三哩並[4,3-a]吡 啶-3(2H)-酮； 46.8866 64. 2-(3-(3-溴-4-氟苯基)丙基)-6·(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三哩並 [4,3-a]吡 D定-3(2Η)-酮； 16.71 65. 0-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)乙基)_ [1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 21.1403 66. 6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2-(3-(2-(三氟甲基)苯氧基)丙基)-[1，2,4]三 唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 14.6604 67. 2-(3-(4-氣-2-甲氧基苯氧基)丙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4] 三唑並[4,3-a]吡陡-3(2H)-酮 19.181 68. 2-(3-(4-氯吡D定-3-基)丙-2_炔基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三 哗 #[4,3-a]吡啶-3(2H)·酮； 11.1201 69. 2-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三唑 並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 32.512 70. 2-(3-(3-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三哩並[4,3-3]吡陡· 2(3H)-基)丙氧勘苯甲腈； 29.8771 71. 6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2-(3-(2-(三氟甲基)苯氧基)丙基)-[1,2,4]三 唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 26.0692 72. (R)-2-(3-甲氧基-2-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)丙基)-6-(4-(三氟 甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)·酮； 41.8779 73. 2-(2-(卩比啶-3-基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三唑並[4,3- a]吡啶-3(2H).; 10.383 74. 2-(2-(3,3’-聯吡啶-6-基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑 並[4,3-a]吡啶·3(2Η)-酮； 11.127 s -256- 201215608
編號 名稱 後期 INa ΙμΜ 75. 2_(2_(對-甲苯基氧基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三哗並 [4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 25.684 76. 2-(3-(4-氟苯基)丙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三哩並[4,3-a] 吡啶-3(2H>酮； 19.0357 77. 2-(U克皖-2-基甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡 啶-3(2H)-酮； 32.1188 78. 2-(2,4·二氟苯乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡 啶-3(2H).; 36.6993 79. 2-(3-(塔哄-3-基氧基)丙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三哩並 [4,3-a]吡 Π定-3(2H)-酮； 11.7081 80. 2-(3-(2-氯苯氧基)-2-甲氧基丙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4] 三哔並[4,3-a]耻啶-3(2H)-酮 33.3906 81. 2-(2-(嗒哄-3-基氧基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三唑並 [4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 10.9591 82. 2-(2-(5-甲基嘧啶-2-基氧基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基>[1，2,4] 三哗並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 32.5156 83. 2-((3-甲基-1，2,4_卩弯二唑_5_基)甲基)-6·(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-[1，2,4]三哗並[4,3啕吡11定-3(2办酮； 10.7427 84. 2-(2-(2-(3-甲基-1，2,4·吗二哩-5_基)苯氧基)乙基)-6-(4·(三氟甲氧 基)苯基)-[1，2,4]三唑並[4,3_a]吡卩定_3(2H)-酮； 34.274 85. 2-(3-(吡哄-2-基氧基)丙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三唑並 [4,3-a]吡 Π定-3(2H)-酮； 12.2393 86. 2-(2-((5-甲基-1，2,4-卩弯二哩·3雀)甲氧基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基） 苯基)·[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 17.4537 87. 2-((3-甲基-1，2,4-卩琴二唑-5-基)甲基)-6-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯 基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 21.3128 88. 2-(2-(4,6-二甲基嘧啶_2·基氧基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三唑並[4,3-4吡啶-3(2印-酮； 20.752 89. 2-(3-(2-氯苯氧基)-2-(喃陡-2-基氧基)丙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯 基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 16.0092 -257- 201215608 編號 名稱 後期 INa ΙμΜ 90. 2-(2-(4·環丙基喃D定-2_基氧基)乙基)-6-(4·(三氟甲氧基)苯基)· [1，2,4]三唑並[4,3-a]吡卩定-3(2H)-酮； 36.2522 91. (S)-2-(3-甲氧基-2-(3-(三氟甲基)吡陡·2_基氧基)两基)-6-(4-(三氟甲 氧基)苯基)-[1，2,4]三哩並[4,3-a]咖定-3(2H)-酮； 58.3263 92. 2-(2-(5-氯喃啶-2-基氧基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三 哩並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 35.2602 93. 6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-2_((3-甲基-1，2,4-Π萼二唑-5-基)甲基)-[1,2,4] 三唑並[4,3-a]吡啶-3(2Η)-酮； 71.2637 94. (3-((3-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三唑並[4,3-印比啶-2(3H)-基)甲基)-1,2,4-噚二唑-5-基)甲基乙酸酯； 28.2375 95. (S)-2-(3-(2-氯苯氧基)-2-甲氧基丙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)· [1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶·3(2Η).酮： 42.5175 96. (R)-2-(3-(2-氯苯氧基)-2-甲氧基丙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)_ [1，2,4]三唑並[4,3-3]吡啶-3(211)-酮； 46.11 97. 2-(2-(1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙基)-6·(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三哩並[4,3-a]吡D定-3(2Η)-酮； 15.9545 98. 2-(3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-2-經基丙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡陡-3(2H)·酮； 23.2121 99. 2-(3-(2-乙氧基苯氧基)_2_經基丙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三哩並[4,3-a]吡陡-3(2H)-酮； 36.5416 100. 2-(3-(聯苯基-2-基氧基)-2-羥基丙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三唑並[4,3-3]吡啶-3(2印-酮； 17.9635 101. 2-(2-羥基-3-(3-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡陡-2(3H)-基)丙氧基)苯甲腈； 11.6837 102. 2-(2-(0比啶-2-基)丙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三唑並[4,3- a]吡 D定-3(2H)-酮； 36.2033 103. 2-(2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙基)·6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三 唑並[4,3-a]吡啶-3(2Η).: 49.6619 104. 2-(3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-2-甲氧基丙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯 基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡卩定-3(2H)-酮： 41.4787 -258- 201215608
編號 名稱 後期 INa ΙμΜ 105. 2-(2·乙氧基-3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)丙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯 基)·[1，2,4]三哩並[4,3-a]吡Π定-3(2H)-酮； 45.016 106. 2-(2-(4-乙氧基嘧啶_2_基氧基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三哩並[4,3_a]吡 D定-3(2H)-酮； 47.1789 107. 2-(2-羥基-3-(2-甲基苯並[d]噻唑-6-基氧基)丙基)-6-(4-(三氟甲氧 基)苯基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 22.4131 108. 2-(2-羥基-3-(2-異丙氧基苯氧基)丙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三哗並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 41.5295 109. 2-(4-(嘧啶-2-基氧基)四氫呋喃-3-基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)·酮； 12.9149 110. 2-((3-甲基-1,2,4-卩署二唑-5-基)甲基)-6-(4-(三甲基矽基)苯基> [1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H).; 44.3346 111. 2-(2-(嘧啶-2-基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三唑並[4,3- a] 口比陡-3(2H)-酮； 18.5967 112. 2-(2-(2-側氧基-3-苯氧基吡咯卩定-1-基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯 基)-[1,2,4]三哗 # [4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 11.1418 113. 2-(2-(喃啶-4-基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三哩並[4,3· a]吡 Π定-3(2H)-酮； 17.8222 114. 2_(2_(吡畊_2_基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基HU，4]三唑並[4,3- a]吡啶-3(2H)-酮； 14.4366 115. 2-(2-(4-苯基嘧啶-2-基氧®乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4] 三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 22.8879 116. 2-(2-(5-甲氧基嘧啶-2-基氧基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三唑並[4,34吡啶-3(211)-酮； 31.3385 117. 2-(2-(3-甲基吡畊-2-基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三唑 並[4,3-a]吡陡-3(2H)-酮； 18.2437 118. 2-(2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 47.8823 119. 2-(3-(4-氟-3-(鸣唑-2-基)苯基)丙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 21.9669 -259- 201215608 編號 名稱 後期 INa ΙμΜ 120. 6-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-2-(2-(嘧啶-2-基氧基)乙基)-[1,2,4]三唑並 [4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 73.8868 121. 2-(3-(4-氣-3-(卩比旋-3-基)苯基)丙基)-6-(4-(三氣甲氧基)苯基)-[1，2,4]三哩並[4,3-3]吡啶-3(211)-酮； 13.0775 122. 6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-2-(2-(喃啶-2_基氧基)乙基)-[1，2,4]三Π坐並 [4,3-a]吡 D定-3(2H)-酮； 58.5091 123. 2-(2-(喃啶-2-基氧基)乙基)-6-(4-(三甲基砂基)苯基)-[1,2,4]三唑並 [4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 38.0351 124. 2-(2-乙氧基-3-(2-甲基苯並[d]噻哩-6-基氧基)丙基)-6-(4-(三氟甲氧 基)苯基)-[1，2,4]三哩並[4,3-a]吡卩定-3(2H)-酮； 31.2346 125. 2-(4-(4-乙氧基嘧卩定-2-基氧基)四氫呋喃-3-基)-6-(4-(三氟甲氧基） 苯基)-[1,2,4]三哩並[4,3-a]吡陡-3(2H)-酮； 14.1326 126. 2-(2-(4-(二甲基胺基)-5-氟嘧啶-2-基氧基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基） 苯基)-[1，2,4]三哩並[4,3-a]吡陡-3(2H)-酮； 32.5571 127. 6-(3,5-二氟-4-苯氧基苯基)-2-((3-甲基-1，2,4-D弯二哩-5-基)甲基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡陡-3(2H)-酮； 21.5076 128. 2-((5-(甲氧基甲基)-1，2,4-曙二唑-3-¾甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯 基)-[1，2,4]三哩並[4,3-a]吡 P定-3(2H)-酮； 21.9863 129. 2-(2-(3-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡陡-2(3H)-基)乙基側氧基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三哩並[4,3-a] 吡D定-2(3H)-基)乙氧基)嘧啶-4-甲腈； 16.1133 130. 2-(2-(5·氯·4·甲氧基嘧啶-2-基氧基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三哩並[4,3-a]吡卩定-3(2H)-酮； 32.4282 131. 6-(4-苯甲醯基苯基)-2-((3-甲基·1，2,4-卩弯二唑-5-基)甲基)-[1，2,4]三 哩並[4,3-a]吡陡-3(2Η)-酮； 34.7287 132. 2-(2-(4-(4-氯苯氧基)嘧啶-2-基氧基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯 基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 11.019 133. 2-(2-(4-(3,3·二氟氮咀-1-基)_5·氟嘧啶-2-基氧基)乙基)-6-(4-(三氟 甲氧基)苯基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶·3(2Η>酮； 20.4635 134. 6·(3,4·二氯苯基)-2-((3-甲基-1，2,4·吗二哗-5-基)甲基)-[1，2,4]三唑 並[4,3-a]吡啶-3(2Η)-酮； 15.5405 201215608
編號 名稱 後期 INa ΙμΜ 135. 2-(2-(吡咯並[1,2-a]吡畊-1-基氧基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 41.4713 136. 2-((3-((3-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三哩並[4,3-a]吡 啶-2(3H>基)甲基)-1，2,4-噚二唑-5-基)甲基)異吲哚啉1,3-二酮 25.2136 137. 2-((3-甲基-1，2,4-鸣二唑-5邊)甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-[1，2,4] 三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 28.8284 138. 2-(2-(5-氟嘧啶-2-基氧»乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三 唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 32.4352 139. 2-(2-(2-氯嘴啶-5-基氧基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三 唑並[4,3-a]吡陡-3(2H).; 20.1502 140. 6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-2-((5-甲基-1，2,4-噚二唑-3-基)甲基)-[1，2,4] 三嗤並[4,3-a]吡陡-3(2H)-酮； 60.6005 141. 2-(2-(異喹啉-1-基氧基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三唑 並[4,3-a]吡 D定-3(2H)-酮； 29.8617 142. 2-((5-環丙基-1，2,4-噚二哩-3-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 20.0298 143. 6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 56.6125 144. 2-((5-(_定-2-基)異噚哩-3_基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H).; 19.2199 145. 2-((5-(3-甲基吡啶-2-基)異噚唑-3-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯 基)-[1，2,4]三哩並[4,3-a]_定-3(2H)-酮； 37.6986 146. 6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-2-((5-(羥基甲基)-1，2,4-鸣二哩-3-基)甲基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮： 32.5672 147. 2-(1-(3-甲基-1，2,4-噚二唑-5-基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 13.4441 148. 2-((5-甲基-1，2,4-曙二唑_3-基)甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4] 三唑並[4,3-a]吡陡-3(2H)-酮； 11.6007 149. 6-(4-氯苯基)-2-((3-甲基-1，2,4-U咢二唑-:5-基)甲基)-[1，2,4]三唑並 [4,3-a]吡啶-3(2H> 酮； 26.174 -261 - 201215608 編號 名稱 後期 INa ΙμΜ 150. 6-(3,4-二氟苯基)-2-((3-甲基-1,2,4-〇咢二唑-5-基)甲基)-[1，2,4]三唑 並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 12.8483 151. 2-苯嫌丙基-6-(4-(三氟甲氧®苯基)-[1，2,4]三哩並[4,3-a]吡D定- 3(2H)-酮； 16.5462 152. (S)-2-((5-(2,2·二甲基-1，3-二氧崠-4-基)-l,2,4-曙二哩·3-¾甲基)-6· (4-(三氟甲氧基)苯基Hl，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 10.66 153. 2-((3-(甲氧基甲基)-l,2,4-D咢二唑-5-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯 基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 23.2052 154. 2-((5-(二氟甲基)-1，2,4-吗二唑-3-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯 基)·[1,2,4]三哩並[4,3-3]吡陡-3(2印-酮； 21.0473 155. 6-(3-鐵-4-(三氟甲氧基)苯基)-2-((3-甲基-1,2,4·噚二哩-5-基)甲基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡卩定-3(2H)-酮； 18.817 156. 2-(2-(4-(2-羥基乙氧基)嘧陡-2-基氧基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯 基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 6.6206 157. 2_((5·(氯甲基)-1，2,4-噚二唑-3-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 22.6872 158. (R)-2_((5-(2,2·二甲基-1，3-二氧崠-4-基)-1，2,4-噚二哩 _3_基)甲基)·6_ (4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2Η>酮 25.2502 159. 2-(2-(4-(甲硫基)嘧啶-2-基氧基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三唑並[4,3-3]吡啶-3(214)-酮； 49.6175 160. 2-(2-(2-(3-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡 啶-2(3H)-基)乙基側氧基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三唑並 审-2ΠΗν甚Ί7,备其Ί瞼晚-4-：«:铝其瞎： 24.6907 161. 6-(4-氯-3-氣苯基)-2-((3甲基-1，2,4-D琴_•哩-5-基)甲基)-[1，2,4]三嗤 並[4,3-a]卩比Π定-3(2H)-酮； 13.8693 162. 2-((5-((嘧啶-2-基氧基)甲基)-1，2,4-喝二唑-3-基)甲基)-6-(4-(三氟甲 氧基)苯基)-[1，2,4]三哩並[4,3-a]吡啶·3(2Η)-酮； 18.5454 163. 2-((1-甲基-1Η-吡唑-4-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三 哗 #[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 11.9553 164. 2-((3-甲基異噚唑-5·基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4尸唑 並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 16.9216
s -262- 201215608
編號 名稱 後期 INa ΙμΜ 165. 2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三 哗並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 10.8304 166. 2-((3-乙基_1，2,4_吗二哩-5-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基ί-ίΐ ，2,4] 三唑並 [4,3-a] 吡啶-3(2H)-酮； 24.3827 167. 2-((3-乙基-1，2,4-曙二唑-5-基)甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4] 三哩並[4,3-a]吡陡-3(2H)-酮； 26.1662 168. 2-((3-(甲氧基甲基)-1，2,4-鸣二唑-5-基)甲基)-6-(4-(三氟甲基痒 基)-[1，2,4]三唑並[4,3-.定-3(211)-酮； 19.1476 169. 2-((3-三氘甲基·1，2,4-腭二唑-5-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 24.0589 170. 2-((5-環丙基-1，3,4-噻二哩-2·基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 18.0428 171. 6-(4-(三氟甲基)苯基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 19.6069 172. 2-((5-甲基卩萼哩_2_基)甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-[1，2,4]三唑並 [4,3-a]吡陡-3(2H)-酮； 24.7699 173. 2·((4,5-二甲基卩号唑-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)_[1，2,4]三唑 並[4,3-a]吡卩定-3(2H)-酮； 22.2478 174. 2-(2-(咪哩並[l，2-a]吡畊-8-基氧勘乙基)-6-(4-(三氟甲氧勘苯基)-[1,2,4]三哩並[4,34吡陡-3(211)-酮； 26.2891 175. 2-((5-((吡D定-2-基氧基)甲基)-1,2,4-Β号二唑-3-基)甲基)-6-(4-(三氟甲 氧基)苯基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡陡-3(2H)-酮； 28.8663 176. 2-((5-((2-乙氧基苯氧基)甲基)-1，2,4-噚二唑-3-基)甲基)-6-(4-(三氟 甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 25.5442 177. 2-(2-(4-異丙氧基嘧啶-2-基氧基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 25.8338 178. 2-(2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基氧勘乙基)-6-(4-(三氟甲氧基） 苯基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H>酮； 14.2338 179. 2-(2-(4-(環丙基甲氧基)嘧啶-2-基氧基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯 基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 30.2966 -263- 201215608 編號 名稱 後期 INa ΙμΜ 180. 6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2-(2-(5-(三氟甲基)唆啶-2-基氧基)乙基)-[1，2,4]三哩並[4,3-a]吡D定_3(2H)_酮； 22.6454 181. 2-((2-環丙基D咢唑-4·基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑 並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 23.8732 182. 2-((5-環丙基-1，3,4-噚二唑-2-基)甲基)-6-(4-(4-氟苯氧基)苯基)_ [1，2,4]三唑並[4,3-3]吡啶-3(2聊； 45.9277 183. 2-((5-三級丁基噚唑-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三 唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 14.6104 184. 2-((5-三級丁基D咢唑-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-[1，2,4]三唑 並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮： 18.8675 185. 2·甲基-6-(4-(三氟甲基)苯基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 10.0707 186. (R)-2-(2-(3-(4-氟苯氧基)吡咯啶-1-基)乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯 基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-_ ; 37.2878 187. 5-甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三哗並[4,3-a]吡啶-3(2H)· 酮； 29.8408 188. 5-甲基-2-((3-甲基-1，2,4-喝二嗤-5-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯 基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 17.3208 189. 2-(2,2,2-三氟乙基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三哗並[4,3-a]吡 啶-3(2H)-酮； 15.2595 190. 2_異丙基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)- 酮； 17.5984 191. 2-((4-甲基噚唑-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑並 [4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 28.8653 192. 2-((4-甲基D咢唑-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-[1，2,4]三唑並 [4,3-a]吡啶-3(2H).; 34.4214 193. 2-((4-環丙基噚唑-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三唑 並[4,3-a]吡陡-3(2¾¾ 33.7808 194. 2-((4-環丙基卩咢哇-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三哗並 [4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 21.636 -264- 201215608 編號 名稱 後期 INa ΙμΜ 195. 6-(4-氯苯基)-2-((5-甲基D咢唑-2-基)甲基)-[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶- 3(2H)-酮 31.2149 196. 8-甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三哩並[4,3-a]D比陡-3(2H)- 酮； 38.29 197. 2-((2-甲基噚唑-5雀)甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-[1，2,4]三唑並 [4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 19.6737 198. 2-(3-(4,5-二氯-2-甲氧基苯氧基)-2-羥基丙基)-6-(4-(三氟甲基)苯 基)-[1，2,4]三哩並[4,3-a]吡陡-3(2H)-酮； 14.7506 199. 2-((5-環丙基噚唑-2-基)甲基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三唑 並[4,3-a]吡 D定-3(2H)-酮； 22.5 200. 6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1，2,4]三哩並[4,3-a]吡陡-3(2H)-酮； 26.5 201. 2-甲基-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)·[1,2,4]三哩並[4,3-a]吡陡-3(2H)- 酮； 38.7
上面表2所示之試驗結果證實所測試之化合物顯示作 爲後期鈉電流之調節劑的活性，例如藉由抑制（或減少）後 φ 期鈉電流。 於一些實施態樣中，式I化合物的效果對後期鈉電流 有特異性且對一或多種其他離子通道顯示出小或無活性。 因此，於一些實施態樣中，具有減少後期鈉電流之活性的 化合物亦將對峰鈉電流展現小或無活性。於特別的實施態 樣中，具有減少後期鈉電流之活性的化合物亦將對hERG 鉀通道展現小或無活性。於一些實施態樣中，具有減少後 期鈉電流之活性的化合物亦將對L-型鈣通道展現小或無 活性。例如，特定化合物於文中所述之試驗中在後期鈉電 -265- 201215608
流上可提供30% (或更多，例如，多於40%，多於50%， 多於6 0 %，多於7 0 %，多於8 0 %)的減少，且相同化合物 對峰鈉電流、hERG鉀通道、和L-型鈣通道中之一或多 者可展現小或無活性。關於此點，當使用文中所述之試驗 測量時，具有“小”效果之化合物在特定活性（例如，峰INa 、hERG、L-型鈣）上將典型地顯示出小於30%的減少（例如 ，小於2 0 %的減少，小於1 5 %的減少，小於1 〇 %的減少） 。關於此點，“無”效果意指任何所測得之活性與對照組的 差將小於測量的標準差。關於此點，將以化合物濃度爲 1 〇 μΜ (或溶解度的上限値，若較小）完成所進行之測量活 性的試驗，如上所述。 L-型Ca2 +通道試驗 -ChanTest
篩選所選取之化合物以阻斷心臟 L-型 Ca2+通道 (hCavl.2，由人類 CACNA1C基因所編碼，且與由人類 CACNB2基因所編碼之/3 2次單位和由CACNA2D1基因所 編碼之α 2δ1共表現）。Ca2 +通道被異源性表現於CHO (中 國倉鼠卵巢）細胞系。依循標準組織培養程序維持細胞， 且在培養基中用適當選取之抗生素維持穩定通道表現。藉 由用Hank氏平衡鹽溶液清洗2次、用胰蛋白酶處理細胞 、和使細胞再懸浮於培養基中（4-6 xlO6細胞在20 mL中） 而收割細胞，以在PatchXpress自動化膜片箝制（Model 7 0 0 0 A, Molecular Devices, Sunnyvale, CA)上測試。使懸 浮液中的細胞在組織培養保溫箱設定爲37°C、增濕95%
S -266- 201215608 空氣、5% C02氛圍條件下恢復達1 〇分鐘。 下面溶液用於電流生理學紀錄。外溶液包含（mM): 137 NaCl、4 KC1、1.8 CaCl2、1 MgCl2、10 葡萄糖、10 HEPES (用NaOH將pH調整至7.4)。內溶液包含（mM): 130 天冬胺酸鉋鹽、5 MgCh、5 EGTA、4 ATP、0.1 GTP 、10 HEPES，用N-甲基-D-還原葡糖胺將pH調整至7·2)
將媒液施加至天然細胞（η 2 2，其中η =細胞數目） ，持續5-10分鐘曝露間隔。每一溶液交換以一式四份方 式進行。在每一實驗結束時，加入飽和濃度的硝苯地平 (10 μΜ)以阻斷hCavl.2電流。總膜電流紀錄減去漏電流 測試化合物儲液係藉由添加二甲基亞颯（DMSO)而製 備且冷凍儲存。使每一測試化合物DMSO儲液在周遭室溫 超音波震邊（Model 2510/5510, Branson Ultrasonics, Danbury, CT)達至少20分鐘，以有助於溶解。每天藉由 用標準細胞外生理食鹽水溶液稀釋儲液而製備新鮮的測試 化合物濃度（參見上面）。DMSO中所加入之化合物的最大 百分比爲〇. 1 %。所有測試化合物和對照組溶液在裝載於 PatchXpress之前被置於有玻璃襯之96-井化合物板。 在5分鐘間隔經由可棄式聚乙烯微吸管頂端將每一測 試化合物的一或二種濃度（1，10 μΜ)施加至天然細胞（n 2 2，其中η =細胞數目/濃度）。以一式四份方式將每一測 試化合物濃度加至細胞。曝露至每一測試化合物濃度的總 -267- 201215608 持續期間爲5分鐘。 使用由自-80 mV保持電位以1 0秒間隔之去極化測試 脈衝（持續期間，200 ms ;振福，10 mV)所組成之刺激電壓 分佈圖測量hCavl.2 (α1ί：/β2/(ΐ2δ).通道的開始和穩定狀態 的阻斷。步階至1 〇 mV期間測量峰電流。 實例 2 0 8 Nav1.7篩選試驗
證據支持河豚毒素-敏感性Navl.7在疼痛的致病性的 角色。於此試驗中，全細胞膜片箝制技術用於測定式（I) 化合物在表現於HEK293細胞之人類Navl.7 (hNavl.7 + pl 次單位）通道的效果。Nav 1.7細胞系係藉由用人類Nav 1.7 a單位和pi次單位穩定地轉染HEK29 3細胞而製備。穩 定地表現huNav1.7之HEK293細胞係藉由膜片箝制技術 而分析，且被發現具有介於- 400和-1800 pA之間的Na + 電流（未經轉染的細胞無電流紀錄）。這些細胞內的Na +電 流被河豚毒素（TTX)阻斷，其IC5G値爲10-74 nmol/L。 藉由使用膜電位-敏感性染料得到類似的結果。 僅在使用之前，以DMSO製備式I化合物（“測試化合 物”）的儲液，其濃度爲40 mmol/L。以一式二份測試在 100 μΜ之每一測試化合物，接著以1比4之系列稀釋， 產生8種濃度以供測試。ΤΤΧ作爲Nav 1.7電流的對照抑 制劑。 使用來自 Molecular Devices (California, USA)之蛋光 s -268- 201215608
染料爲底質之膜電位試驗套組（#R8 1 23)測量測試化合物減 少Nav1.7 Na+電流的效果。簡單地說，在試驗之前，在 1〇〇 μΐ生長介質中，將細胞播種至聚-D-賴胺酸預塗覆的 黑色壁、透明底部96-井Biocoat板達24小時。在試驗當 天，製備膜電位染料且用Hepes-HBSS溶液使其預回暖至 37GC。於每一井中加入1〇〇 μΐ染料，且在37GC培養60 分鐘。將藜蘆定鹼加至每一井中，以達到50 μπιοΙ/L之最 終濃度。測試化合物接著以所欲之濃度加至每一井中，且 紀錄螢光。關於每一測試化合物數據組，基於所產生之試 驗點計算IC 5 〇値。 於特別的實施態樣中，相較於對一或多種其他離子通 道之活性，化合物將展現對後期鈉電流調節活性的高選擇 性。化合物的選擇性將藉由測定後期鈉電流因化合物而減 少的百分比而予以測定，如上述試驗所測量。如上所述測 定一種其他離子通道如hERG鉀通道或L-型鈣通道之活性 、 因化合物而減少的百分比。藉由取得（後期鈉電流的減少 百分比）對（一種其他離子通道活性的減少百分比）之比例 而測定選擇性。關於此點，將以化合物濃度爲1 0 μΜ (或 溶解渡之上限値，若較小）完成所進行之測量活性的試驗 ，如上所述。於特別的實施態樣中，本揭示化合物的選擇 性將爲至少5 : 1，例如，至少6 : 1，至少7 : 1，至少8 :1 ’至少9 : 1，至少1 〇 : 1，至少12 : 1，至少15 : 1 ’ 至少20 : 1，或至少25 : 1，當比較後期鈉電流的減少百 分比與峰鈉電流、hERG鉀通道電流、或L-型鈣通道中之 -269- 201215608 一者的減少百分比。 實例 209 材料和方法 人類Navl.l cDNA的表現 先前我們實驗室已硏究所有野生型（WT)和突變體構 建（Kahlig，2008; Lossin，2002: Rhodes, 2004)，且如前 述完成 cDNA表現（Kahlig，2008)。簡單地說，使用 QiagenSuperfect試.劑瞬間轉染而達成Navl.l的表現（5.5 pg的0\八在αι: β!: β2的質體質量比爲10: 1: 1時被 轉染）。使人類 β,和β2 cDNAs選殖至含有標識基因 DsRed (DsRed-IRES2-hpi)或 EGFP (EGFP-IRES2-hp2)和內 部核糖體進入位址（IRES)之質體。除非另有說明否則，所 有試劑購自 Sigma-Aldrich (St Louis, MO, U.S.A·)。 電流生理學 全細胞電壓箝制記錄用於測量WT和突變體 Navl.l 通道的生物物理學的性質，如前述（Kahlig，2008)。簡單 地說，吸量管溶液係由下列所組成（in mM): 110 CsF、10 NaF、20 CsCl、2 EGTA、10 HEPES > 其 pH 爲 7.35 且滲 透性爲 3 00 mOsmol/kg。浴（對照）溶液包含（mM) : 145 NaCl、4 KC1、1.8 CaCl2、1 MgCl2、10 葡萄糖、10 HEPES，其pH爲7.35且滲透性爲310 mOsmol/kg。在建 立全細胞構形之後，在測量電流之前，使細胞穩定達1〇 -270- 201215608 分鐘。補償串聯電阻90%，確保在微秒內達到指令電位 (command potential)，電壓誤差 <2 mV。使用線上P/4程 序減去漏電流，且所有電流在5 kHz爲低通Bessel過爐 且在50 kHz數字化。爲了清楚，代表性的斜坡電流（ramp current)在50 Hz離線低通過爐。 在重複刺激期間，使用評估通道活化、快速鈍化和可
利用性之特定電壓箝制方案，如插圖所描述。全細胞導電 性係經由GNa = INa / (V-ENa)自峰電流振福計算且被標準 成介於-8 0和+2 0 mV之間的最大導電性。導電-電壓和穩 定-狀態通道可利用性曲線符合Boltzmann函數，以測定 活化/鈍化最大半値（VW2)的電壓和斜率因數（k)。藉由使峰 電流恢復與2個指數函數，I/Imax = Af X [l-exp(-t/*cf)】+ As χ [l-exp(-t/Ts)]，其中和τ5表示時間常數（分別爲快 和慢成分），Af和As表示快和慢部分振福，相符合評估進 入鈍化和自鈍化恢復的時間-依賴性。 關於使用·依賴性硏究，細胞自-120 mV之保持電位 用去極化脈衝列（-10 mV, 5 ms, 300脈衝，10Hz)刺激。電 流接著被標準化至應答在每一頻率列中的第一脈衝所記錄 之峰電流。關於張力阻斷硏究，應答2 00 ms去極化至-10 mV (0·2 Hz)以評估峰和持續電流，接著數字減去在0.5 μΜ 河豚毒素 （ΤΤΧ)存在下和無 0.5 μΜ 河豚毒素 (ΤΤΧ)存在下所記錄之電流。在200 ms步階的最後10 ms 期間計算持續電流。使用Clampfit 9.2 (Axon Instruments,
Union City, CA, U.S.A) ' Excel 2002 (Microsoft, Seattle, -271 - 201215608 WA，U.S.A.)、和 OriginPro 7·0 (Ori-ginLab，Northampton, MA，U.S.A)軟體完成數據分析。結果以平均値 ± SEM呈 現。除非另有說明否則，關於 WT-Navl.l，使用單向 ANOVA接著使用Tukey事後測試（post-hoc test)完成統計 比較。 試管內藥理學 以 0.1 M HC1 製備 20mM 雷諾嗪（Gilead, Foster City, CA)的儲液》每次實驗當天製備式ΙΑ或IB化合物 在浴溶液中的新鮮稀釋液，且使pH調整至7.35。使用 Perfusion Pencil 系統（Automate, Berkeley，CA)達成灌注 液直接應用至箝制細胞。使用250微尖藉由重力以流速爲 3 50 pL/min驅動直接細胞灌注。此系統在灌注流內隔開箝 制細胞且能在1秒內完成溶液交換。在建立全細胞構形之 後，一啓動立即連續灌注箝制細胞。在對照組溶液灌注前 間，測量對照組電流。 在電流記錄之前，灌注含有本揭示化合物之溶液3分 鐘，以容許平衡（張力）藥劑阻斷。自此穩定狀態條件測量 峰和持續電流的張力阻斷。平均3個順序電流軌跡，得到 每一記錄條件的平均電流（對照組，雷諾嗪和TTX)。利用 平均電流軌跡以供離線減法和分析。於脈衝列的脈衝數 300 期間（-10 mV，5 ms，300 脈衝，10Hz)，自-120 mV 之 保持電位測量峰電流的使用-依賴性阻斷。平均2個順序 脈衝列刺激，得到每一記錄條件的平均電流軌跡，其接著 -272- 201215608 用於離線減法和分析。藉由自-120 mV之保持電位每30 秒刺激以速率20 mV/s電壓斜坡至+20 mV評估斜坡電流 的阻斷。爲了使時間-依賴性電流漂流最小化，於對照組 、本揭示化合物、或T T X灌流（s u p e r f u s i ο η)期間，只有1 個紀錄軌跡被分析。在雷諾嗪存在下施加ΤΤΧ。濃度抑制 曲線符合 Hill 方程式：I/Imax = l/[l + l〇A(l〇gIC50-I)*k]， 其中IC5Q爲產生一半抑制作用之濃度，且k爲Hill斜率
因數。 活體內藥理學 頸靜脈插管的雄性Sprague Dawley大鼠（250- 350g， Charles River Laboratories，Hollister，CA)用於硏究本揭 示化合物在活體內的腦滲透。Institutional Animal Care 和 Use Committee, Gilead Sciences 批准的動物使用。以 8 5 · 5 μ g / k g / m i η將本揭示化合物的食鹽水溶液靜脈灌注至 3隻大鼠/組。1、2.5或5小時之後，處死動物以收集血 漿和腦，且藉由前後結合液相層析法和質譜分析 （LC-MS/MS)測量本揭示化合物的濃度。腦組織在1 % 2Ν HC1 酸化的5%氟化鈉中均質化（最後的均質物被稀釋3倍）。 血漿和腦均質物樣品（50 μΐ)與作爲內標物之氘化的D3-雷 諾嗪一起沈澱，渦流和離心。在注射（1 0 μ 1)之前，上澄液 (50 pL)被轉移和用水（450 μΐ)稀釋。使用Shimadzu LC-10AD 液相層析儀和 Luna C18(2)，3 μιη, 20 X 2.0 mm 管柱 ，動相係由含有0.1%甲酸之水（溶液A)和乙腈（溶液B)所
S 273- 201215608 組成，在等度條件下（7 5 %溶液A，2 5 %溶液B ;流速0.3 0 0 ml/分鐘）進行，完成高效能液相層析法。使用ΑΡΙ3000質 譜儀（Applied Biosystems，Foster City, CA)在正離子模式 下操作，完成質譜分析，MRM'轉移（MRM transition) 428.1 > 98。計算每一樣品的腦-對-血漿雷諾嗪比例，以 ng雷諾嗪/g腦除以ng雷諾嗪/ml血漿表示。 結果 使用上面方法可證明：本揭示化合物具有抑制WT-Navl.l之能力和抑制與癲癇和偏頭痛症候群 GEFS+、 SMEI和FHM3有關的多種Navl.l通道突變體之能力，證 明本揭示化合物優先阻斷這些通道突變體所攜帶之異常增 加持續電流的能力。亦可使用上面方法證實本揭示化合物 穿越血腦障壁之能力。 實例 2 1 0 材料和方法 人類Nav1.2 cDNA的表現 穩定地轉染於中國倉鼠卵巢（CHO)細胞的野生型（WT) cDNA用於紀錄Na +電流。除非另有說明否則，所有試劑 購自 Sigma-Aldrich ( St Louis，MO, U.S.A.)。 電流生理學 全細胞電壓箝制記錄用於測量WT的生物物理學性質 -274- 201215608 。簡單地說，吸量管溶液係由下列所組成（in mM) : 1 10 CsF、10 NaF、20 CsCl、2 EGTA、10 HEPES，其 pH 爲 7.35且滲透性爲300 mOsmol/kg。浴（對照組）溶液包含 (mM) : 145 NaCl、4 KC1、1.8 CaCl2、1 MgCl2、10 葡萄 糖、10 HEPES，其 pH 爲 7.35 且滲透性爲 310 mOsmol/kg
。在建立全細胞構形之後，在測量電流之前’使細胞穩定 達1 〇分鐘。補償串聯電阻90%，確保在微秒內達到指令 電位，電壓誤差<2 mV。使用線上P/4程序減去漏電流’ 且所有電流在5 kHz爲低通Bessel過濾且在50 kHz數字 化。 爲了清楚，代表性的斜坡電流在5 0 Η z離線低通過濾 。在重複刺激期間，使用評估通道活化、快速鈍化和可利 用性之特定電壓箝制方案。結果以平均値± SEM呈現’ 且除非另有說明否則，使用單向ANOVA完成統計比較。 測量峰電流的張力阻斷。利用平均電流軌跡以供離線 減法和分析。於脈衝列的脈衝數300期間（-10 mV，5 ms, 300脈衝，10Hz)，自-120 mV之保持電位’於頻率介於1〇 和1 3 5 Hz之間，測量峰電流的使用-依賴性阻斷。平均2 個順序脈衝列刺激，得到每一記錄條件的平均電流軌跡’ 其接著用於離線減法和分析。 在重複刺激期間，使用評估通道活化、快速鈍化和可 利用性之特定電壓箝制方案。全細胞導電性係經由GNa = INa / (V-ENa)自峰電流振福計算且被標準成介於-80和+20 mV之間的最大導電性。導電-電壓和穩定-狀態通道可利 -275- 201215608 用性曲線符合Boltzmann函數，以測定活化/鈍化最大半 値（V1/2)的電壓和斜率因數（k)。藉由使峰電流恢復與2個 指數函數，I/Imax = Af X [ 1 -exp(-t/Tf)] + As X [l-exp(-t/Ts)]，其中和Ts表示時間常數（分別爲快和慢 成分），Af和As表示快和慢部分振福，相符合評估進入鈍 化和自鈍化恢復的時間-依賴性。 關於使用-依賴性硏究，細胞自-120 mV之保持電位 用去極化脈衝列（-10 mV，5 ms，3 00脈衝，10Hz)刺激。電 流接著被標準化至應答在每一頻率列中的第一脈衝所記錄 之峰電流。關於張力阻斷硏究，應答200 ms去極化至-10 mV (0.2 Hz)以評估峰和持續電流，接著數字減去在0.5 μΜ 河豚毒素 （ΤΤΧ)存在下和無 0.5 μΜ 河豚毒素 (ΤΤΧ)存在下所記錄之電流。在200 ms步階的最後10 ms 期間計算持續電流。使用Cl ampfit 9.2 (Axon Instruments， Union City, C A, U.S.A) ' Excel 2002 (Microsoft, Seattle, WA，U.S.A.)、和 OriginPro 7.0 (OriginLab，Northampton， MA，U.S.A)軟體完成數據分析。結果以平均値 ± SEM呈 現。除非另有說明否則，關於 WT_Nav1.2，使用單向 ANOVA接著使用Tukey事後測試完成統計比較。 試管內藥理學 以 0.1 M HC1製備 20mM本揭示化合物（Gilead， Foster City，C A)的儲液。每次實驗當天製備本揭示化合物 在浴溶液中的新鮮稀釋液，且使PH調整至7·35。使用 -276- 201215608
Perfusion Pencil 系統（Automate，Berkeley, CA)達成灌注 液直接應用至箝制細胞。使用250微尖藉由重力以流速爲 3 5 0 pL/min驅動直接細胞灌注。此系統在灌注流內隔開箝 制細胞且能在1秒內完成溶液交換。在建立全細胞構形之 後，一啓動立即連續灌注箝制細胞。在對照組溶液灌注前 間，測量對照組電流。
在電流記錄之前，灌注含有雷諾嗪之溶液3分鐘，以 容許平衡（張力）藥劑阻斷。自此穩定狀態條件測量峰和持 續電流的張力阻斷。平均3個順序電流軌跡，得到每一記 錄條件的平均電流（對照組，本揭示化合物和TTX)。利用 平均電流軌跡以供離線減法和分析。於脈衝列的脈衝數 300 期間（-10 mV，5 ms，300 脈衝，10Hz)，自-120 mV 之 保持電位測量峰電流的使用-依賴性阻斷。平均2個順序 脈衝列刺激，得到每一記錄條件的平均電流軌跡，其接著 用於離線減法和分析。藉由自-120 mV之保持電位每30 秒刺激以速率20 mV/s電壓斜坡至+20 mV評估斜坡電流 的阻斷。爲了使時間-依賴性電流漂流最小化，於對照組 、本揭示化合物、或TTX灌流期間，只有1個紀錄軌跡 被分析。在本揭示化合物存在下施加TTX。濃度抑制曲線 符合 Hill 方程式：I/Imax = l/[l + l〇A(i〇gic5〇-I)*k]，其中 IC5G爲產生一半抑制作用之濃度，且k爲Hill斜率因數
Results -277- 201215608 因此證明：本揭示化合物具有抑制WT-Nav 1.2之能力 ，證明本揭示化合物優先阻斷此通道所攜帶之異常增加持 續電流的能力。
S -278-

Claims (1)

  1. 201215608 七、申請專利範園： 1. 一種式I化合物，
    其中： R1爲芳基或雜芳基，
    其中該芳基或雜芳基隨意地經1、2或3個獨立地 選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、-N〇2、CN、-SF5 、-Si(CH3)3、-O-CF3、-O-R20、-S-R20、-C(O)-R20、-N(R20)(R22) ' -C(O)-N(R20)(R22) ^ -N(R20)-C(O)-R22 ' - N(R20)-S(O)2-R26、-S(0)2- R20、-S(O)2-N(R20)(R22)、C 卜3 烷氧基、C^.4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、環烷基、芳基 、雜芳基、和雜環基，且 其中該Cu烷氧基、Cu烷基、C2.4烯基、C2.4 炔基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基隨意地經1、2 或3個獨立地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、-N02、-o-cf3、-o-chf2、芳基、雜環基、雜芳基、環烷基 、-N(R20)(R22) 、 -C(0)-R20 、 -C(0)-0-R2° 、 -C(O)- N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20 ; R2 爲氫、Cms 烷基、Ch 烷氧基、-C(0)-0-R26、-C(0)-N(R26)(R28)、-N(R2Q)-S(0)2-R2G、環烷基、芳基、雜 芳基、或雜環基， -279- 201215608 其中該Chu烷基隨意地經丨、2或3個獨立地選自 下列之取代基所取代：羥基、h·8烷氧基、鹵基、·N〇2、 0-CF3、-0-CHF2，C2_4烯基、c2.4炔基、芳基、雜環基、 雜芳基、環烷基、-N(R2Q)(R22)' _c(C))_q_r20 、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20，且
    其中該Ci·8院氧基、C2·4嫌基、c；2-4炔基、芳基 、雜環基、雜芳基、或環院基隨意地進一步經1、2或3 個獨立地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、_n〇2 、-0-CF3、Ci.6院基、Ci-4院氧基、芳院基、芳基、雜環 基、雜芳基、環烷基、-N(R2G)(R22)、-C(〇)-R2。、_c(〇)_ O-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和—〇-R20，且
    其中該C|.6烷基、Ci-4烷氧基、芳烷基、芳基 、雜環基、雜芳基、或環烷基隨意地進一步經1、2或3 個獨立地選自下列之取代基所取代：氘、羥基、鹵基、-N〇2、-0-CF3 ' -CF3 ' -0-CHF2 ' -N(R20)(R22) ' -C(0)-R20 、-C(0)-0-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20; R3係選自：氫、羥基、鹵基、C!.4烷基、C^-4烷氧基 、-r25-n(r20)(r22)、-r25-o-r20、-r25-c(o)-o-r20、-R25- C(O)-N(R20)(R22) 、 -R25-C(O)-O-N(R20)(R22) 、 -R25- N(R20)-C(O)-R22、和-R25-O-C(O)-N(R20)(R22)，且 其中該c,.4烷基隨意地經1、2或3個獨立地選自 下列之取代基所取代：羥基、鹵基； R4係選自：氫、隨意地經取代的C, -4烷基、芳基、· CF3、-鹵基、和-0-R24，且 S -280-
    201215608 其中該芳基隨意地進一歩經1、2 自下列之取代基所取代：_、齒基、 基C1·4烷氧基、芳烷基芳基 、環院基、.n(r、r22)、部）_r2。、 c(〇)-N(〜2)、-CmR2。，且 其中該Ch烷基、Ci 4烷氧基、 雜環基、雜芳基、或環院基隨意地進—步 獨立地選自下歹丨J之取代基所㈣：羥基 3 Cp3 ' -0-CHF2 ' -N(R20)(R22) c(o)-o-r2。、_c(o)_n(r20)(r22)、_cn、羽 R係選自：氫 '隨意地經取代的烷違 經取代的院氧基、_CF3、-〇_CF3、_CN R22 ； R 和R22在每—情況中係獨立地運 C卜15烷基、C2.|5烯基、（：2·15炔基、環娱 基、和雜芳基，且 其中該Ci-15院基、C2-15嫌基、C2 、雜環基、芳基或雜芳基隨意地經1、2 自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、C, 烷基胺基、胺基羰基、-no2、.S02R26、. 、-CF3、-OCF3、芳基、環烷基、和雜芳； 當R2()和R22連接至共有的氮原子時 合以形成雜環，該雜環接著隨意地經1、 選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、 或3個獨立地選 •N〇2、-0-CF3、 雜環基、雜芳基 -C(0)-0-R20 ' - 芳烷基、芳基、 經1、2或3個 、鹵基、-NQ2、-、-C(0)-R20 ' -]-O-R20 ； S、胺基、隨意地 、和-n(r20)c(o)- [自：氫、醯基、 芒基、雜環基、芳 :-1 5炔基、環院基 或3個獨立地選 ,-4院基、單-或二 CN、Cu烷氧基 S ;或； ，R2e和R22可結 2或3個獨立地 烷基、芳烷基、 -281 - 201215608 芳基、芳基氧基、芳烷基氧基、單-或二烷基胺基、胺基 羰基、-N〇2、-S02R26、-CN、C 卜3 烷氧基、-cf3、-ocf3 、和環烷基； R25在每一情況中係獨立地爲鍵或選自隨意地經1或 2個Cu烷基取代之Cu伸烷基；且 R24、R26、和R28在每一情況中係獨立地選自：氫、 烷基、芳基、或環烷基、其中該烷基、芳基和環烷基可進 一步地經1至3個獨立地選自下列之取代基所取代：羥基 、鹵基、C卜4烷氧基、-CF3、和-OCF3; 或其藥學上可接受之鹽、酯、前藥、立體異構物、溶 劑化物、或水合物， 但先決條件是該化合物不爲1-(3,4-二氟苄基）-2-側氧 基-N · ( 3 - (3 ·側氧基-2，3 -二氫-[1，2，4 ]三唑並[4，3 - a]吡啶-6 -基）苄基）-1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1爲雜芳 基， 其中該雜芳基隨意地經1、2或3個獨立地選自下列 之取代基所取代··羥基、鹵基、-N〇2、CN、-SF5、-Si(CH3)3 、 -0-CF3 、 -O-R20 、 -S-R20 、 -C(0)-R20 、 - N(R20)(R22)、-C(O)-N(R20)(R22)、-N(R20)-C(O)-R22 、-N(R20)-S(O)2-R26 ' -S(0)2- R20 ' -S(O)2-N(R20)(R22) ' Cl.3 烷氧基、Cm烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、環烷基、芳基 、雜芳基、和雜環基，且 其中該Cu烷氧基、Cu烷基、C2.4烯基、C2-4炔 S -282- 201215608 或雜環基隨意地經1、2或3 所取代：羥基、鹵基、-Ν02 雜環基、雜芳基、環烷基' 基、環烷基、芳基、雜芳基、 個獨立地選自下列之取代s 、-0-CF3、-〇·〇ΗΡ2、芳基、 •N(r2〇)(R22)、-C(〇)_R20、-C(0)_〇_r2〇、 -C(O)-N(R20)(R22)、.CN、和 _〇.r20。 3 ·如申請專利範圍胃 項之化合物，其中R1爲芳基
    其中該方基隨思地經卜2或3個獨立地選自下列之 取代基所取代：經基、_基、_n〇2、cn、SF5、-叫灿 -O-CFj ' -O-R -S-R2〇 , -C(〇).r2〇 , -N(R20)(R22) ' -C(0)-N(R )(R ) > -N(R2〇).C(〇^_R22 , _N(r20).S(〇)2_R26 、.S(〇)2_ _S(Oh-N(R2G)(R22)、d.3 院氧基、Cm 院 基、C2_1烯基、C2-1炔基、環烷基芳基、雜芳基、和雜 環基，且 其中該Cl·3烷氧基、Cl-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔 基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基隨意地經丨、2或3 個獨地您自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、_N〇2 、-0-CF3、_〇_CHF2、芳基、雜環基、雜芳基、環烷基、_ N(R )(R ) , -C(0)-R20 ^ -C(〇).〇.r2〇 , -C(O)-N(R20)(R22) 、-CN、和-〇_R2〇。 其中該苯基隨意地經1、 取代基所取代：羥基、鹵基、 2或3個獨立地選自下列之 -N〇2、CN、-SF5、_Si(CH3)3 "283 - 1 ·如申請專利範圍第i項之化合物，其中Rl爲苯基 201215608 C(0)0H 、- 、-0-CF3、-O-R20、-S-R20、.c(〇) r20 N(R2〇)(R22) ' -C(O)-N(R20)(R22) ^ .N(R20).C(〇).R22 ,. N(R20)-S(O)2-R26、-S(0)2- R2。、.s(〇)2_n(r20)(r22)、Cl-3 烷氧基、Ci·4院基、C2.4嫌基、C2-4炔基、環烷基、芳 基、雜芳基、和雜環基，且 其中該Cu院氧基、Ch烷基、C2 4烯基、c2 4炔 基、芳基、雜芳基、環烷基、和雜環基隨意地經1、2或3 個獨立地選自下列之取代基所取代：經基、歯基、_n〇2 、-o-cf3、-o-chf2、苯基、雜環基、雜芳基、環烷基、-N(R20)(R22) ' -C(0)-R20 ' -C(0)-〇.R2〇 % -C(O)-N(R20)(R22) 、-CN、和-O-R20。 5.如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2爲氫、 Cus 烷基、Cu 烷氧基、_C(〇)-〇-R26、-C(0)-N(R26)(R28) 、-n(r2Q)-s(o)2-r2(>、環烷基、或雜環基， 其中該（^.15烷基隨意地經1、2或3個獨立地選自下 列之取代基所取代：羥基、Cu烷氧基、鹵基、-：^02、0-cf3、-o-chf2，c2-4烯基、c2.4炔基、芳基、雜環基、雜 芳基、環烷基、-n(r2G)(r22)、-C(0)-R2Q、-c(o)-o-r2<)、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20，且 其中該（^.8烷氧基、C2.4烯基、C2-4炔基、雜環基 、或環烷基隨意地進一步經1、2或3個獨立地選自下列 之取代基所取代：羥基、鹵基、-N02、-0-CF3、Cu烷基 、G-4烷氧基、芳烷基、芳基、雜環基、雜芳基、環烷基 、-N(R20)(R22) 、 -C(0)-R20 、 -C(〇)-O.R20 、 -C(O)- s -284- 201215608 N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20，且 其中該C,.6烷基、Ci-4烷氧基、芳烷基、芳基、 雜環基、雜芳基、或環烷基隨意地進一步經1、2或3個 獨立地選自下列之取代基所取代：氘、羥基、鹵基、-no2 、-o-cf3、-cf3、-o-chf2、-n(r20)(r22)、-c(o)-r20、· C(0)-0-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20。
    6.如申請專利範圍第5項之化合物，其中R2爲氫、 Cu 烷基、Cu 烷氧基、-C(0)-0-R26、_C(0)-N(R26)(R28) 、和-n(r20)-s(o)2-r20， 其中該（^.15烷基隨意地經1、2或3個獨立地選自下 列之取代基所取代：羥基、Cu烷氧基、鹵基、->102、0-CF3、-0-CHF2、C2.4烯基、C2.4炔基 '芳基、雜環基、雜 芳基、環烷基、-n(r2Q)(r22)、-C(0)-R2G、-C(0)-0-R2G、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20，且 其中該Cu烷氧基、C2.4烯基、C2.4炔基、雜環基 、雜芳基、或環烷基隨意地進一步經1、2或3個獨立地 選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、-N02、-0-CF3、 Ci-6烷基、（^.4烷氧基、芳烷基、芳基、雜環基、雜芳基 、環烷基、-n(r20)(r22)、-c(o)-r2°、-c(o)-o-r2()、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20，且 其中該Ci-6院基、Ci-4院氧基、芳院基、芳基、 雜環基、雜芳基、或環烷基隨意地進一步經1、2或3個 獨立地選自下列之取代基所取代：氘、羥基、鹵基、-N02 、-0-CF3 ' -CF3、-0-CHF2 ' -N(R20)(R22)、-C(0)-R20、- -285- 201215608 C(0).0-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20。 7. —種式II化合物’
    其中：
    X 係選自：羥基、鹵基、-N02、CN、-SF5、-Si(CH3)3 、-O-CF3、-O-R20、-S-R20、-C(O)-R20、C(O)OH'-N(R20)(R22)、-C(O)-N(R20)(R22)、-N(R20)-C(O)-R22、- n(r20)-s(o)2-r26、-s(o)2-r20、-s(o)2-n(r20)(r22)、C卜3 烷氧基、Cm烷基' c2.4烯基、C2.4炔基、環烷基、芳基 、雜芳基、和雜環基，且
    其中該Ci.3烷氧基、（^.4烷基、C2.4烯基、C2.4炔 基、芳基、雜芳基、環烷基、或雜環基隨意地經1、2或3 個獨立地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、-N〇2 、-0-CF3、-0-CHF2、芳基、雜環基、雜芳基、環烷基、-N(R20)(R22) ' -C(〇)-r2〇 , -C(0)-0-R2° ' -C(O)-N(R20)(R22) 、-CN、和-O-R20 ; R’和R"各自獨立地選自：氫、Cl-15烷基、Ci.4烷氧 基、經基、鹵基、_N〇2、-〇_CF3、環烷基、芳基、雜芳基 、和雜環基，和； 其中該cui5烷基隨意地經1、2或3個獨立地選自 下列之取代基所取代：羥基、C| 3烷氧基、鹵基、_n〇2 S -286- 201215608 、-0-CF3、-0-CHF2、C2-4 烯基 ' C2 4 炔基、芳基、雜環 基、雜芳基、環烷基、_n(r2〇Kr22)、_e(())_R2Q、⑴卜 O-R20、_C(〇)-N(R20)(r22)、_Cn、和—ο·。。，且 其中該C|-3烷氧基、C：2·4烯基、C2.4炔基、環烷 基、芳基、雜環基、或雜芳基隨意地進一步經i、2或3 個獨ΙΔ地選自下列之取代基所取代：氘、羥基、鹵基、_ N02、-0-CF3、<^.6烷基、Cl 4烷氧基、芳烷基、芳基、 雜環基、雜方基、環院基、-N ( R 2。）（ R 2 2 )、· C ( 〇 ) - R 2 0、 C(0)-0-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、.CN、和—〇-r20，且 其中該C!-6烷基、Cl 4烷氧基、芳烷基、芳基 、雜環基、雜芳基、或環烷基隨意地進一步經1、2或3 個獨立地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、_n〇2 > -O-CF3 ' -CF3 ' -O-CHF2 ' -N(R20)(r22) > -C(0)-R20 ' -C(0)-0-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、.CN、和 _〇_r2〇; R2 爲氫、Ci.15 烷基、cU8 烷氧基、-C(0)-0-R26、-C(0)-N(R26)(R28)、-N(R2G)-S(〇)2-R2。、環烷基、芳基、雜 芳基、或雜環基， 其中該C^·!5烷基隨意地經1、2或3個獨立地選自 下列之取代基所取代··羥基、Cu院氧基、鹵基、·Ν02、 0-CF3、-O-CHF2、C2-4稀基、C2-4炔基、芳基、雜環基、 雜芳基、環烷基、-N(R2Q)(R22)、-0:(0)421 -C(0)-0-R20 、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN' 和-0-R2。，且 其中該Cy烷氧基、C2.4烯基、C2-4炔基、芳基 、雜環基、雜芳基、或環院基隨意地進一步經1、2或3 -287- 201215608 個獨立地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、-N〇2 、-o-cf3 ' Cu烷基、Ci-4烷氧基、芳烷基、芳基、雜環 基、雜芳基、環烷基、-川112())(1122)、-(：(0)-112()、-(：(0)-O-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-〇-R20，且
    其中該Ch6烷基、¢:,.4烷氧基、芳烷基、芳基 、雜環基、雜芳基、或環烷基隨意地進一步經1、2或3 個獨立地選自下列之取代基所取代：氘、羥基、鹵基、· N〇2 ' -0-CF3 ' -CF3 ' -0-CHF2 ' -N(R20)(R22) ' -C(0)-R20 、-C(0)-0-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20; R3係選自：氫、羥基、鹵基、Ci.4烷基、C^-3烷氧基 、-R25-N(R20)(R22)、-R25-〇-R20、-R25-C(0)-0-R20、-R25-C(O)-N(R20)(R22) 、 -R25-C(O)-O-N(R20)(R22) 、 -R25- N(R20)-C(O)-R22、和·Κ25-〇-(：(Ο)-Ν(Ι120)(Ι122)，且 其中該Ci.4烷基隨意地經1、2或3個獨立地選自 下列之取代基所取代：羥基和鹵基；
    R4係選自：氫、隨意地經取代的烷基、芳基、-CF3 、-鹵基、和-0-R24，且 其中該芳基隨意地進一步經1、2或3個獨立地選 自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、-N02、-0-CF3、 Ci-6烷基、Ci_4烷氧基、芳烷基、芳基、雜環基、雜芳基 、環烷基、-N(R20)(R22)、-(:(0)-112°、-c(o)-o-r2Q、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20;且 其中該C,-6烷基、C,-4烷氧基、芳烷基、芳基、 雜環基、雜芳基、環烷基隨意地進一步經1、2或3個獨 S -288- 201215608 立地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、^〇2、-〇-CF3、-CF3、-O-CHF2、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-O-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20; R5係選自：氫、隨意地經取代的烷基、胺基、隨意地 經取代的烷氧基、-CF3、-0-CF3、-CN、和-N(R2Q)C(0)-R22 ；
    R2()和R22在每一情況中係獨立地選自：氫、醯基、 CU5烷基、C2·丨5烯基、C2-15炔基、環烷基、雜環基、芳 基、和雜芳基，且 其中該Cms烷基、c2-15烯基、C2_15快基、環烷基 、雜環基、芳基、或雜芳基隨意地經1、2或3個獨立地 選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、C, -4烷基、單-或 二烷基胺基、胺基羰基、-N〇2、-S02R26、-CN、Cu烷氧 基、-CF3、-OCF3、芳基、環烷基、和雜芳基；或； 當R2()和R22連接至共有的氮原子時，r2g和R22可結 合以形成雜環’該雜環接著隨意地經1、2或3個獨立地 選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基 '烷基、芳烷基、 苯基、苯氧基、芳烷基氧基、單-或二烷基胺基、胺基羰 基、-N〇2、-S02R26、-CN、Cu 烷氧基、-CF3、-OCF3、 芳基、和環烷基； R25在每一情況中係獨立地爲鍵或選自隨意地經1或 2個Cl.3院基取代之Ci_6伸院基；且 R24、R26、和R28在每一情況中係獨立地選自：氫、 烷基、芳基、或環烷基、其中該烷基、芳基和環烷基可進 -289- 201215608 一步地經1至3個獨立地選自下列之取代基所取代：羥基 、鹵基、Ch烷氧基、-CF3、和-OCF3， 或其藥學上可接受之鹽、酯、前藥、立體異構物、溶 劑化物、或水合物。 8. 如申請專利範圍第7項之化合物，其中乂爲C、.3 烷氧基或Q-4烷基，且
    其中該Ci_4烷基隨意地經1、2或3個獨立地選自下 列之取代基所取代：羥基、烷氧基、鹵基、-no2、-0-CF3 、-0-CHF2、芳基、雜環基、雜芳基、環烷基、-N(R20)(R22) ' -C(0)-R20 ' -C(0)-0-R2° ' -C(O)-N(R20)(R22) ' -CN、和-O-R20，且
    其中該C!.3烷氧基隨意地進一步經1、2或3個獨立 地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、-N02、-〇-Cf3 、Ci.6烷基、Cm烷氧基、芳烷基、芳基、雜環基、雜芳 基、環烷基、-n(r2())(r22)、-c(o)-r2()、-c(o)-o-r2〇、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20。 9. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中X爲0CF3 ，且R’和R"各自爲氫。 10. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中X爲Cf3 ，且R’和R’’各自爲氫。 1 1.如申請專利範圍第1項之化合物， 其中R2爲氨或Cl.15院基’且 其中該Chu烷基隨意地經1、2或3個獨立地選自 下列之取代基所取代：羥基、（^.8烷氧基、鹵基、-N〇2、 S -290- 201215608 0-CF3、-0-CHF2、C2.4烯基、C2.4炔基 '芳基、雜環基、 雜芳基、環烷基、-N(R2Q)(R22)、-C(0)-R2。、-C(0)-0-R20 、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-0-R2。，且
    其中該Ci.8院氧基、C2-4燃基、C2·4快基、方基 、雜環基、雜芳基、或環烷基隨意地進一步經1、2或3 個獨立地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、-n〇2 、-0-CF3、Cm烷基、Ch烷氧基、芳烷基、芳基、雜環 基、雜芳基、環烷基、-1^(尺2(>)(1122)、-(：(〇)-112()、-0：(〇)· O-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和—O-R20 ’ 且 其中該Ci-6院基、Ci-4院氧基、方院基、方基 、雜環基、雜芳基、或環烷基隨意地進一步經1、2或3 個獨立地選自下列之取代基所取代：氘、羥基、_基、· N〇2 ' -0-CF3 ' -CF3 ' -0-CHF2 ' -N(R20)(R22) ' -C(0)-R20 、-C(0)-0-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20。 12. —種式III化合物，
    III 其中： x 係選自：羥基、鹵基、-N〇2、CN、-SF5、-Si(CH3)3 、-O-CF3、_O-R20、-S-R20、-C(O)-R20、C(O)OH、· N(R20)(R22)'-C(O)-N(R20)(R22)、-N(R20)-C(O)-R22、- n(r2°)-s(o)2-r26、-s(o)2-r2°、-s(o)2-n(r2°)(r22)、Cl.3 -291 - 201215608 烷氧基、Cm烷基、C2.4烯基、C2_4炔基、環烷基、芳基 、雜芳基、和雜環基，且 其中該烷氧基、Cm烷基、C2.4烯基、C2-4炔基、 芳基、雜芳基、環烷基、或雜環基隨意地經1、2或3個 獨立地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、-N〇2、-O-CF3 ' -〇-CHF2、芳基、雜環基、雜芳基、環烷基、-N(R20)(R22)、-C(〇)-R20、-C(0)-0-R20、-C(O)-N(R20)(R22) 、-CN、和-O-R20 ;
    R’和R’’各自獨立地選自：氫、C丨-丨5烷基、C丨·4烷氧 基、羥基、鹵基、-Ν02、-0-CF3、環烷基、芳基、雜芳基 、和雜環基，且；
    其中該烷基隨意地經1、2或3個獨立地選自 下列之取代基所取代：羥基、烷氧基、鹵基、-no2、-0-CF3、-0-CHF2、烯基、炔基、芳基、雜環基、雜芳基、環 烷基、-N(R20)(R22)、-(:(0)-112°、-C(0)-〇-R20、-C(〇)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20，且 其中該烷氧基、烯基、快基、環烷基、芳基、雜 環基、或雜芳基隨意地進一步經1、2或3個獨立地選自 下列之取代基所取代：氘、羥基、鹵基、-N〇2、-O-CF3、 ¢:,-6烷基、CL4烷氧基、芳烷基、芳基、雜環基、雜芳基 、環烷基、-川112())(1122)、-(：(0)-112。、_(：(0)-0-112。、_ C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-0-R2。，且 其中該Cu6烷基、¢:,.4烷氧基、芳烷基、芳基 、雜環基、雜芳基、環烷基隨意地進一步經1、2或3個 S -292- 201215608 獨立地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、-]^〇2、-〇-CF3、-CF3、-O-CHF2、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(0)-0-R20、-C(O)-N(R20)(R22)，-CN' 和-O-R20; L係選自：鍵和直鏈或支鏈（^_6伸烷基， 其中該直鏈或支鏈Ci.6伸烷基隨意地進一步經1、
    2或3個獨立地選自下列之取代基所取代··羥基、烷氧基 、鹵基 ' -N〇2、-〇-CF3、-〇-CHF2、C2.4 烯基、C2-4 炔基 、芳基、雜環基、雜芳基、環烷基、-：^(112())(1122)、-(：(0)-R20、-C(0)-0-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20， 且 其中該烷氧基、C2-4烯基、C2.4炔基、環烷基、 芳基、雜環基、或雜芳基隨意地進一步經1、2或3個獨 ϋ地選自下列之取代基所取代：經基、_基、->1〇2、-〇-CF3、Cu烷基、（^.4烷氧基、芳烷基、芳基、雜環基、 雜芳基、環烷基、-n(r2G)(r22)、-c(0)-r2°、-c(o)-o-R2l> ' -C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20:且 其中該C!-6烷基、（^_4烷氧基、芳烷基、芳基 、雜環基、雜芳基、環烷基隨意地進一步經1、2或3個 獨立地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、-"^02、-O-CF3、-CF3、-O-CHF2、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(0)-0-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20; Q係選自：氫、羥基、（^.4烷氧基、鹵基、-；?^02、-0-CF3、-0-CHF2、C2.4烯基、c2.4炔基、芳基、雜環基、 雜芳基、環烷基、-n(r2Q)(r22)、-c(o)-R2G、-c(0)-0-R2() -293- 201215608 、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和一O-R20，且 其中該G.4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、芳基、 雜環基、雜芳基、或環烷基隨意地進一步經1、2或3個 獨立地選自下列之取代基所取代：氘、羥基、鹵基、-N02 、-o-cf3、Ci.6烷基、Ci.4烷氧基、芳烷基、芳基、雜環 基、雜芳基、環烷基、-^1(112())(1122)、-(：(0)-112<)、-(：(0)-O-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-0-R2。；且 其中該Ci-6院基、Ci-4院氧基、芳垸基、方基、 雜環基、雜芳基、或環烷基隨意地進一步經1、2或3個 獨立地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、-N〇2、-0-CF3 ' -CF3 ' -0-CHF2 ' -N(R20)(R22) ' -C(0)-R20 ' -C(0)-0-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20; R3係選自：氫、羥基、鹵基、C,_4烷基、Cm烷氧基 、-R25-N(R20)(R22)、-R25-〇-R20、-R25-C(0)-0-R20、-R25-C(O)-N(R20)(R22) 、 -R25-C(O)-O-N(R20)(R22) ' -R25- N(R20)-C(O)-R22、和-R25-〇-C(O)-N(R20)(R22)，且 其中該（：,-4烷基隨意地經1、2或3個獨立地選自 下列之取代基所取代：羥基和鹵基； R4係選自：氫、隨意地經取代的烷基、芳基、-CF3 、-鹵基、和- 0-R24，且 其中該芳基隨意地進一步經1、2或3個獨立地選 自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、-N02、-0-CF3、 Cu烷基、（^.4烷氧基、芳烷基、芳基、雜環基、雜芳基 、環烷基、-N(R2°)(R22)、-C(0)-R2°、-C(0)-0-R2。、- -294- 201215608 C(0)-N(R2〇)(R22)、-CN、和-O-R20:且 其中該Ch6烷基、C!-4烷氧基、芳烷基、芳基、 雜環基、雜芳基、環烷基隨意地進—步經I、2或3個獨 立地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、-n〇2、-〇-CF3、-CF3、-O-CHF2'-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-O-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20 ;
    R5係選自：氫、隨意地經取代的烷基、胺基、隨意地 經取代的烷氧基、-cf3、-o-cf3、-CN、和-n(r2Q)c(o)-R22 ; R2G和R22在每一情況中係獨立地選自：氫、醯基、 烷基' C2.15烯基、C2.15炔基、環烷基、雜環基、芳 基、和雜芳基，且 其中該CM5烷基、c2-15烯基、c2.15炔基、環烷基 、雜環基、芳基、和雜芳基隨意地經1、2或3個獨立地 選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、C! .4烷基、單-或 二烷基胺基、胺基羰基、-N02、.S02R26' -CN、Cu烷氧 基、-CF3、-OCF3、芳基、環烷基、和雜芳基·，或 當R2()和R22連接至共有的氮原子時，r2()和R22可結 合以形成雜環，該雜環接著隨意地經1、2或3個獨立地 選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、烷基、芳烷基、 苯基、苯氧基、芳烷基氧基、單-或二烷基胺基、胺基羰 基、-N〇2、-S02R26、-CN、Ci-3 烷氧基、-CF3、-OCF3、 芳基、和環烷基； R25在每一情況中係獨立地爲鍵或選自隨意地經1或 -295- 201215608 2個Cl-3烷基取代之Ci.6伸烷基；且 R24和R26在每一情況中係獨立地選自：氫、烷基、 芳基、或環烷基、其中該烷基、芳基和環烷基可進一步地 經1至3個獨立地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基 、Ci-4 烷氧基、-CF3、和- OCF3; 或其藥學上可接受之鹽、酯、前藥、立體異構物、溶 劑化物、或水合物。 1 3 .如申請專利範圍第1 2項之化合物， 其中L爲直鏈或支鏈C,-6伸烷基， 其中該直鏈或支鏈Ci.6伸烷基隨意地進一步經1、 2或3個獨立地選自下列之取代基所取代：羥基、烷氧基 、鹵基、-N02、-0-CF3、-0-CHF2、C2-4 烯基、C2.4 炔基 、芳基、雜環基、雜芳基、環烷基、-1^(112())斤22)、-(：(〇)-R20、-C(0)-0-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20， 且 其中該烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、環烷基、 芳基、雜環基、或雜芳基隨意地進一步經1、2或3個獨 立地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、-N02、-0-CF3、Cm烷基、C,-4烷氧基、芳烷基、芳基、雜環基、 雜芳基、環烷基、-n(r2°)(r22)、-c(o)-r2<)、-c(o)-o-r2() 、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20;且 其中該C,.6烷基、q.4烷氧基、芳烷基、芳基 、雜環基、雜芳基、或環烷基隨意地進一步經1、2或3 個獨立地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、-NO2 S
    -296- 201215608 、-0-CF3、-CF3、-0-CHF2、-N(R20)(R22)、_c(〇)-R2〇、 C(0)-0-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20 ; Q係選自：氫、羥基、c丨-4烷氧基、鹵基、-N〇2、. O-CF3、-〇-CHF2、C2-4嫌基、〇2·4炔基、芳基、雜環基、 雜芳基、環烷基、-n(r2G)(r22)、-c(o)-r2G、-c(c〇-O_R20 、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20，且
    其中該C!-4烷氧基、C2·4烯基、c2_4炔基、芳基、 雜環基、雜芳基、或環烷基隨意地進一步經1、2或3個 獨立地選自下列之取代基所取代：氘、羥基、鹵基、·Ν〇2 、-〇-0?3、（：1.6烷基、Cm烷氧基、芳烷基、芳基、雜 環基、雜芳基、環烷基、-1^(112())(1122)、-〇(〇)-112()、· C(〇)-〇-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20;且 其中該C!.6烷基、C!·4烷氧基、芳烷基、芳基、 雜環基、雜芳基、或環烷基隨意地進一步經1、2或3個 獨立地選自下列之取代基所取代：羥基、_S、-N〇2、-〇-CF3、-CF3、-O-CHF2、-N(R20)(R22)、-C(〇)-R20、_ C(0)-0-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20。 1 4.如申請專利範圍第1 3項之化合物，其中R3爲氫 或C 1 .3院氧基。 1 5 .如申請專利範圍第1 4項之化合物，其中R3爲氫 1 6.如申請專利範圍第1 3項之化合物，其中R4爲氫 或經ocf3取代的苯基。 1 7.如申請專利範圍第1 3項之化合物，其中R5爲氫 -297- 201215608 或院基。 18. 如申請專利範圍第13項之化合物，其中R’和 R’’各自爲氫。 19. 一種式IV化合物，
    其中： X 係選自：羥基、鹵基、-N02、CN、-SF5、-Si(CH3)3 、-O-CF3、-O-R20、-S-R20、-C(O)-R20、C(O)OH、-N(R20)(R22)、-C(O)_N(R20)(R22)、_N(r20)-C(O)-R22、· n(r20)-s(o)2-r26、-s(o)2- r20、-s(o)2-n(r20)(r22)、C卜3 院氧基、Ci.4院基、C2-4儲基、C2-4炔基、環院基、芳基 、雜芳基、和雜環基，且
    其中該Cu烷氧基、（:，-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔 基、芳基、雜芳基、環烷基、或雜環基隨意地經1、2或3 個獨立地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、-NO2 、-0-CF3、-0-CHF2、苯基、雜環基、雜芳基、環烷基、-N(R20)(R22) ' -C(0)-R20 ' -C(0)-〇-R20 > -C(O)-N(R20)(R22) 、-CN、和-O-R20 ; L係選自：鍵和直鏈或支鏈Cue伸烷基，且 其中該直鏈或支鏈c!_6伸烷基隨意地進一步經1、 2或3個獨立地選自下列之取代基所取代：羥基、烷氧基 、鹵基、-N〇2、-0-CF3、-0-CHF2、C2-4 烯基、C2-4 炔基 s -298- 201215608 、方基、雜環基、雜芳基、環烷基、_ N ( R 2 G ) ( R 2 2 )、_ c ( 〇 ) _ R 〇、-C(0)-0-R2°、-C(O)-N(R20)(r22)、_CN、和_〇1120， 且
    其中該院氧基、C2.4烯基、C2 4炔基、芳基 '雜 環基、雜芳基、或環烷基隨意地進一步經1、2或3個獨 _LL地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、_N〇2、-〇_ CF3、C!-6院基、C!·4烷氧基、芳烷基、芳基、雜環基、 雜芳基、環烷基、-N(R2Q)(R22)、丨 _〇 r20 、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-〇.R2〇;且 其中該Ch6烷基、Cl.4烷氧基、芳烷基、芳基 、雜環基、雜芳基、或環烷基隨意地進一步經1、2或3 個獨立地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、_n〇2 ' -O-CF3 ' -CF3 ' -O-CHF2 ' -N(R20)(R22) > -C(0)-R20 ' -C(0)-0-R2。、-C(O)-N(R20)(R22)、_Cn、和 _0-r2〇; Q係選自：氫、羥基、烷氧基、鹵基、_N〇2、-〇-CF3 、-0-CHF2、C2-4烯基、c2.4炔基、芳基、雜環基、雜芳 基 '環院基、-N (R 2 0) (R2 2)、- C (0) - R 2 0、- c (〇 ) - 〇 - R 2 0、_ C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-Ο-R2。，且 其中該烷氧基、C2·4烯基、c2_4炔基、芳基、雜環 基、雜芳基、或環院基隨意地進一步經1、2或3個獨立 地選自下列之取代基所取代：氖、經基、鹵基、-N〇2、-0-CF3、C1·6烷基、Ci_4烷氧基、芳烷基、芳基、雜環基 、雜芳基、環烷基、->^(112())(1122)、-(^(〇)-1?_2()、-(：(0)-〇-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-〇_R20 ;且 -299- 201215608 其中該C!.6烷基、C!.4烷氧基、芳烷基、芳基、 雜環基、雜芳基、或環烷基隨意地進一步經1、2或3個 獨立地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、-N02、-0-CF3、-CF3、-0-CHF2、-N(R20)(R22)、-C(0)-R20、-C(0)-0-R2° ' -C(O)-N(R20)(R22) ' -CN ' fD-O-R20； R2Q和R22在每一情況中係獨立地選自：氫、醯基、 Chu烷基、C2.15烯基、C2.15炔基、環烷基、雜環基、芳 基、和雜芳基，且
    其中該CU5烷基、C2-15烯基、c2-15炔基、環烷基 、雜環基、芳基、或雜芳基隨意地經1、2或3個獨立地 選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、C1 -4烷基、單-或 二烷基胺基、胺基羰基、-N〇2、-S02R26、-CN、Cm烷氧 基、-CF3、-0CF3、芳基、環烷基、和雜芳基；或；
    當R2()和R22連接至共有的氮原子時，R2G和R22可結 合以形成雜環，該雜環接著隨意地經1、2或3個獨立地 選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、烷基、芳烷基、 芳基、芳基氧基、芳烷基氧基、單-或二烷基胺基、胺基 羰基、-N02、-S02R26、-CN、Ch 烷氧基 ' -CF3、-0CF3 、芳基、和環烷基； R26在每一情況中獨立地選自：氫 '烷基、芳基、或 環烷基，其中該烷基、芳基和環烷基可進一步地經1至3 個獨立地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、C, _4烷 氧基、-CF3、和-0CF3 ; 或其藥學上可接受之鹽、酯、前藥、立體異構物、溶 S -300- 201215608 劑化物、或水合物。 20.如申請專利範圍第19項之化合物，其中X爲 OCF3。 21-如申請專利範圍第19項之化合物，其中X爲 CF3。 22.如申請專利範圍第20或21項中任一項之化合物 ，其中L爲直鏈或支鏈C,-6伸烷基，
    其中該直鏈或支鏈Ci.6伸烷基隨意地進一步經1、2 或3個獨立地選自下列之取代基所取代：羥基、烷氧基、 鹵基、-N〇2、-0-CF3、-0-CHF2、C2-4 烯基、C2-4 炔基、 芳基、雜環基、雜芳基、環烷基' -N(R2G)(R22)、-c(〇)· R20、-C(0)-0-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-〇-r20 ’ 且 其中該烷氧基、C2.4烯基、C2_4炔基、芳基、雜環 基、雜·芳基、或環烷基隨意地進一步經1、2或3個獨立 地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、-no2、-〇_CP3 、Cm烷基、Cm烷氧基、芳烷基、芳基、雜環基、雜芳 基、環烷基、-n(r2G)(r22)、-c(o)-r2°、-c(o)-〇-R2G、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和—O-R20;且 其中該Cu烷基、C,-4烷氧基、芳烷基、芳基' 雜環基、雜芳基、或環烷基隨意地進一步經1、2或3個 獨立地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、-NC>2'-0-CF3 ' -CF3 ' -0-CHF2 ' -N(R20)(R22) ' -C(0)-R20 ' · C(0)-0-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20;且 -301 - 201215608 Q係選自：氫、Cz·4烯基、C2_4炔基、芳基、雜芳基 、環烷基、和-〇-R2Q ,且 其中該C2_4烯基、（：2.4炔基、芳基、雜芳基、或環 院基隨意地進一步經1、2或3個獨立地選自下列之取代 基所取代：羥基、鹵基、-N〇2、_〇_Cf3、Cl 6烷基、Cl 4 院氧基、芳烷基、芳基、雜環基、雜芳基、環烷基、-N(R °)(R22)、_c(0)-R2。、-C(〇)_〇_R2。、4(0),^^0)^22) 、-CN、和-〇.r2〇，且 其中該Cu烷基、CU4烷氧基、芳烷基、芳基、 雜環基、雜芳基、或環烷基隨意地進—步經1、2或3個 獨立地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、_；^〇2、- O-CF3、-CF3、-O-CHF2、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、- C(0)-0-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、_CN、和 _〇_r20。 23.如申請專利範圍第22項之化合物，其中Q爲芳 基或雜芳基，且 其中該芳基或雜芳基隨意地進一步經1、2或3個獨 立地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、_N〇2、_〇_ CF3、Cu烷基、C,.4烷氧基、芳烷基、芳基、雜環基、 雜芳基、環烷基、-N(R2G)(R22)、-C(〇)_r2〇、_c(〇) 〇 r20 、-C(0)-N(R2(>)(R22)、-CN、和 _0_R2〇,且 其中該Ci_6烷基、Cl.4烷氧基、芳烷基、芳基、雜 環基、雜芳基、或環烷基隨意地進一步經丨、2或3個獨 立地選自下列之取代基所取代：羥基、鹵基、N〇2、-〇_ CF3 ' -CF3、-0-CHF2、.N(R20)(R22)、-C(〇) r20、-C(〇)- -302- 201215608 O-R20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、和-O-R20。 24. —種化合物，其係選自： 2-( (3-甲基-1，2,4-噚二唑-5-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-((4-甲基-1，2,5-噚二唑-3-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-((5-甲基-1，2,4-鸣二唑-3-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
    2-(2·羥基-3-(2-甲氧基苯氧基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1，2,4]三哇並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-((5-甲基異噚唑-3-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基 )-[1,2,4]三唑並[4,3-3]吡啶-3(211)-酮； 2-((3,5-二甲基異噚唑-4·基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基） 苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-2-((5-(3-(三氟甲基）苯基）-1，2,4-噚二唑-3-基）甲基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(3-(5-甲基-1，2,4-鸣二唑-3-基）苄基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-((3-(2,6-二氯苯基）-1,2,4-噚二唑-5-基）甲基）-6-(4-( 三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(苯並[c][l，2,5]卩号二唑-5-基甲基）-6-(4-(三氟甲氧基） 苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H) -酮； 2-((5-(2 -甲氧基苯基）-1，2,4-噚二唑-3-基）甲基）-6-(4-( -303- 201215608 三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-3]吡啶-3(2^1)-酮； 2-(4-(三氟甲氧基）苄基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(喹啉-2-基甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三 唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(1-(3-乙基-1，2，4-鸣二唑-5-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-((3 -乙基-1，2，4-卩等二唑-5·基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(吡啶-2-基甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三 唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-((4-苯基-1，2,5-噚二唑-3-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-3(211)-酮； 2-((5 -甲基-1,3,4-卩号二唑-2-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-3]吡啶-3(211)-酮； 2·(噚唑-2-基甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三 唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(苯並[d]噻唑-2-基甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-((5-甲基-2-苯基噚唑-4-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基） 苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)·酮； 2-((4,5-二甲基噚唑-2-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1，2,4]三哩並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(2-甲氧基-3-(2-甲氧基苯氧基）丙基）-6-(4-(三氟甲 -304- 201215608 氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(3-苯氧基丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三 唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-((5-甲基噚唑-2-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶·3(2Η)-酮； 2-((3-環丙基-1-甲基-1Η-吡唑-5·基）甲基）-6-(4-(三氟 甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮；
    2-((1,2,4-鸣二唑-3-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）- [1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-苯氧基乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）·[1,2，4]三 唑並[4,3-a]吡啶-3(2Η)-酮； 2-((3-苄基-1，2,4-噑二唑-5-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 5- 甲氧基- 2-((3 -甲基-1,2,4-噚二唑-5-基）甲基）-6-(4-( 二氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三哩並[4,3-a]U比卩定- 3(2H)-酮； 2-((5-甲基-1，2,4-鸣二唑-3-基）甲基）-6-(3-苯氧基苯基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 6- (4-(4-氯苯氧基）苯基）-2-((5-甲基-1，2,4-噚二唑-3-基 )甲基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-((3-(2-氯苯基）-1，2,4-卩号二唑-5-基）甲基）-6-(4-(三氟 甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-3]吡啶-3(211)-酮； 2-(吡啶-2-基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並 [4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(111-吡唑-1-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）- •305- 201215608 [1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(吡啶-2-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(3-(2-甲氧基苯氧基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(3-(4-氯苯氧基）-2-羥基丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(2-(3-苯氧基吡咯啶-1-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基） 苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(2-(4-氯苯氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-叫吡啶-3(211)-酮； 2-(2-(4-氯-1H-吡唑-1-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基） 苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(2-羥基-3-苯氧基丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-糾吡啶-3(2以-酮； 2-(2-(2，6-二甲基苯氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮： 2-(2-(4-苯基-1H-咪唑-1-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基） 苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-3(211)-酮； 2-(2-(2-氯苯氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-3(21"1)-酮； 6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-2-(2-(3-(三氟甲基）吡啶-2-基 -306- 201215608 氧基）乙基）·[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮： 2-(2-(6-甲基啦.陡-2-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(吡啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）_ [1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮；
    2-(3-(2-氟苯氧基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(3-(2-氯苯氧基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）_ [1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 6-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-2-((3-甲基-1,2，4-噚二唑-5-基 )甲基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(3-氯苯氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）· [1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(4-氟苯氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(3-溴吡啶-2-基）乙基）·6-(4·(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2Η)-酮； 2-(2-(4-環丙基吡啶-2-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-3(211)-酮； 2-(2-(4-甲基吡啶-2-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(4-氟苯乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑 -307- 201215608 並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(3-環丙基吡啶-2-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(2-(3-甲基吡啶-2-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)·酮； 6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-2-((6-(三氟甲基）吡啶-2-基） 甲基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮；
    2-(2,6-二氟苯乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4] 三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(3-(3-溴-4-氟苯基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-2-(2-(6-(三氟甲基）吡啶-2-基 氧基）乙基）-Π，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-2-(3-(2-(三氟甲基）苯氧基） 丙基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
    2-(3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧基） 苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 2-(3-(4-氯吡啶-3-基）丙-2-炔基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(2-(2-甲氧基苯氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(3-(3-側氧基- 6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑 並[4,3-a]吡啶-2(3H)-基）丙氧基）苯甲腈； 6-(4-(二氟甲氧基）苯基）-2-(3-(2-(三氣甲基）苯氧基） S -308- 201215608 丙基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； (11)-2-(3-甲氧基-2-(3-(三氟甲基）吡啶-2-基氧基）丙基 )-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(吡啶-3-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(3,3'-聯吡啶-6-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮；
    2-(2-(對甲苯基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）- [1.2.4] 三唑並[4,3-叫吡啶-3(211)-酮； 2-(3-(4-氟苯基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4] 三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(晚皖-2-基甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三 唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2,4-二氟苯乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4] 三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(3-(嗒哄-3-基氧基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）- [1.2.4] 三唑並[4,3-&]吡啶-3(2以-酮； 2-(3-(2-氯苯氧基）-2-甲氧基丙基）-6-(4-(三氟甲氧基） 苯基）-Π，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮 2-(2-(嗒哄-3-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）- [1.2.4] 三唑並[4,3-3]吡啶-3(211)-酮 2-(2-(5-甲基嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基） 苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶·3(2Η)-嗣； -309- 201215608 2-((3 -甲基-1,2,4-噚二唑-5-基）甲基）-6-(4-(2，2，2 -三氟 乙氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(2-(2-(3 -甲基-1，2,4-噚二唑-5-基）苯氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 ， 2-(3-(吡哄-2-基氧基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-((5-甲基-1，2,4-鸣二唑-3-基）甲氧基）乙基）-6-(4-( 三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-((3-甲基-1，2，4-D萼二唑-5-基）甲基）-6-(2-甲基-4-(三 氟甲氧基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3 (2H)-酮； 2-(2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-3]吡啶-3(211)-酮； 2-(3-(2-氯苯氧基）-2-(嘧啶-2-基氧基）丙基）-6-(4-(三 氟甲氧基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(2-(4-環丙基嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-叫吡啶-3(211)-酮； (S)-2-(3-甲氧基-2-(3-(三氟甲基）吡啶-2-基氧基）丙基 )-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(5-氯嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮 6-(4-(4-氟苯氧基）苯基）-2-((3-甲基-1,2,4-噚二唑_5_基 )甲基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)·酮； -310- 201215608 乙酸（3-((3-側氧基- 6·(4-(三氟甲氧基）苯基三 唑並[4,3-叫吡啶-2(3^-基）甲基）-1，2,4-噚二唑-5-基）甲醋 (S)-2-(3_(2-氯苯氧基）-2-甲氧基丙基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2 H)-酮； (R)-2-(3-(2-氯苯氧基）-2-甲氧基丙基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮；
    2-(2-(1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2-基）乙基）-6-(4-(三氣 甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(3-(4-氟_2-甲氧基苯氧基）_2_羥基丙基）-6-(4_(三氣 甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-叫吡啶-3(211)-酮； 2-(3-(2-乙氧基苯氧基）-2-羥基丙基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(3-(聯苯_2_基氧基）-2-羥基丙基）-6-(4-(三氟甲氧基） 苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(2-經基-3·(3-側氧基-6-(4·(三氟甲氧基）苯基）· [1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶·2(3Η)_基）丙氧基）苯甲腈； 2-(2-(吡啶-2-基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）_ [1,2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-3(2^1)-酮； 2-(2-(6-甲氧基吡啶-2-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-3]吡啶-3(211)-酮； 2-(3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基）-2-甲氧基丙基）-6-(4-(三 氟甲氧基）苯基）-Π，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(2-乙氧基-3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基）丙基）-6-(4-(三 201215608 氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(4 -乙氧基嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-羥基-3-(2-甲基苯並[d]噻唑-6-基氧基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-叫吡啶-3(211)-酮 * 2-(2-羥基- 3-(2-異丙氧基苯氧基）丙基）-6-(4-(三氟甲 氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)_酮； 2-(4-(嘧啶-2-基氧基）四氫呋喃-3-基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-((3 -甲基-1，2，4-卩号二唑-5-基）甲基）-6-(4-(三甲基矽 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-3]吡啶-3(211)-酮； 2-(2-(嘧啶-2-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-3(2旧-酮； 2-(2-(2-側氧基-3-苯氧基吡咯啶-1-基）乙基）-6-(4-(三 氟甲氧基）苯基）-[1，2，4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2 H)-酮； 2-(2-(嘧啶-4-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(吡哄-2-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(4-苯基嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基） 苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮： 2-(2-(5 -甲氧基嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-3]吡啶-3(211)-酮 -312- 201215608 2-(2-(3-甲基毗畊-2-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基 )-[1，2,4]三哩並[4,3-3]吡啶-3(211)-酮； 2-(2-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(3-(4-氟-3-(噚唑-2-基）苯基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 6-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-2-(2-(嘧啶-2-基氧基）乙基）-[1，2,4]三唑並[4,3-3]吡啶』3(211)-酮；
    2-(3-(4-氟-3-(吡啶-3-基）苯基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 6-(4-(4-氟苯氧基）苯基）-2-(2-(嘧啶-2-基氧基）乙基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(三甲基矽基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-乙氧基- 3-(2-甲基苯並[d]噻唑-6-基氧基）丙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(4-(4·乙氧基嘧啶-2-基氧基）四氫呋喃-3-基）-6-(4-( 三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(2-(4-(二甲基胺基）-5-氟嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 6-(3,5-二氟-4-苯氧基苯基）-2-((3-甲基-1,2,4-噚二唑-5-基）甲基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-((5-(甲氧基甲基）-1，2，4-卩弯二唑-3-基）甲基）-6-(4-(三 -313- 201215608 氟甲氧基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(2-(3-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑 並[4,3-a]吡啶-2 (3H)-基）乙基側氧基- 6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-2(3H)-基）乙氧基）嘧啶-4-甲 腈； 2-(2-(5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟 甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-3(2^1)-酮； 6-(4-苯甲醯基苯基）-2-((3-甲基-1,2,4-鸣二唑-5-基）甲 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮： 2-(2-(4-(4-氯苯氧基）嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟 甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(2-(4-(3,3-二氟氮咀-1-基）-5-氟嘧啶-2-基氧基）乙基 )-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)·酮； 6-(3,4 -二氯苯基）-2-((3 -甲基-1，2,4 -卩琴二唑-5-基）甲基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(吡咯並[l，2-a]吡哄-1-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟 甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-((3-((3-側氧基- 6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑 並[4,3-a]吡啶·2(3Η)-基）甲基）-1，2,4_噚二唑-5-基）甲基）異 吲哚啉-1, 3 -二酮 2-((3-甲基-1，2，4-卩弯二唑-5-基）甲基）-6-(4-(三氟甲基） 苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(2-(5-氟嘧啶·2-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 -314- 201215608 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶·3(2Η)_酮； 2-(2-(2-氯嘧啶-5-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 6-(4-(4-氟苯氧基）苯基）-2-((5-甲基·1，2,4-噚二唑-3-基 )甲基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2Η)-酮； 2-(2-(異喳啉-1-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
    2-((5-環丙基-1，2,4-噚二唑-3-基）甲基）-6-(4-(三氟甲 氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-3(2^1)-酮； 6-(4-(4-氟苯氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶· 3(2H)-酮； 2-((5-(吡啶-2-基）異噚唑-3-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-((5-(3-甲基吡啶-2-基）異噚唑-3-基）甲基）-6-(4-(三 氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3^]吡啶-3(211)-酮： 6-(4-(4-氟苯氧基）苯基）-2-((5-(羥基甲基）-1，2,4-噚二 唑-3-基）甲基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(1-(3-甲基-1，2,4-噚二唑-5-基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-((5 -甲基-1，2,4-噚二唑-3-基）甲基）-6-(4-(三氟甲基） 苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 6-(4-氯苯基）-2-((3-甲基-1,2，4-噚二唑-5-基）甲基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 6-(3,4-二氟苯基）-2-((3-甲基-1,2，4-腭二唑-5-基）甲基 -315- 201215608 )-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-苯嫌丙基-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]二哩並 [4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； (8)-2-((5-(2,2-二甲基-1，3-二氧崠-4-基）-1，2,4-11等二唑-3-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a] 吡啶-3(2H)-酮 2-((3-(甲氧基甲基）-1，2,4-噚二唑-5-基）甲基）-6-(4-(三 氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-糾吡啶-3(2以-酮； 2-((5-(二氟甲基）-1，2,4 -噚二唑-3-基）甲基）-6-(4-(三氟 甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 6-(3-氟-4-(三氟甲氧基）苯基）-2-( (3-甲基-1，2,4-噚二 唑-5-基）甲基）·[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(2-(4-(2-羥基乙氧基）嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(三 氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-((5-(氯甲基）-l，2,4-D萼二唑-3-基）甲基）-6-(4-(三氟甲 氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)·酮； (R)-2-((5-(2,2-二甲基-1，3-二氧崠-4-基）-1，2,4-噚二唑-3-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a] 吡啶-3(2H)-酮 2-(2-(4-(甲硫基）嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(2-(2-(3-側氧基-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三 唑並[4,3-a]吡啶-2(3 H)·基）乙基側氧基- 6-(4-(三氟甲氧基） 苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 2(3H)-基）乙氧基）嘧啶-4- -316- 201215608 基氧基）乙腈； 6-(4-氯-3-氟苯基）-2-((3-甲基-1，2，4-噚二唑-5-基）甲基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶·3(2Η)-酮； 2-((5-((嘧啶-2-基氧基）甲基）-1，2,4-噚二唑-3·基）甲基 )-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-Π，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮；
    2-((3-甲基異鸣唑-5-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基 )-[1，2,4]三哩並[4,3-3]吡啶-3(211)-酮； 2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-((3-乙基-1，2，4-噚二唑-5-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧 基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-((3-乙基-1，2,4-噚二唑-5-基）甲基）-6-(4-(三氟甲基） 苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-((3-(甲氧基甲基）-1，2,4-噚二唑-5-基）甲基）-6-(4-(三 氟甲基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-((3-三氘甲基-1,2，4-卩萼二唑-5-基）甲基）-6-(4-(三氟 甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-3]吡啶-3(211)-酮； 2-((5-環丙基-1，3,4-噻二唑-2-基）甲基）-6-(4-(三氟甲 氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 6-(4-(三氟甲基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)_ 酮； -317- 201215608 2-((5-甲基D辱唑-2-基）甲基）-6-(4-(三氟甲基）苯基）_ [1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-((4,5-二甲基卩弯唑-2-基）甲基）-6-(4-(三氟甲基）苯基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(2-(咪唑並[1，2-a]吡哄-8-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟 甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-((5-((吡啶-2-基氧基）甲基）-1,2，4-鸣二唑-3-基）甲基 )-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1,254]三唑並[4,3-8]吡啶-3(2H)-酮； 2-((5-((2-乙氧基苯氧基）甲基）-1,2,4-噚二唑-3·基）甲 基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-(2-(4-異丙氧基嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(三氟甲 氧基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(2-(4-(2，2，2-三氟乙氧基）嘧啶-2-基氧基）乙基）-6_ (4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮 ♦ 2-(2-(4-(環丙基甲氧基）嘧啶-2-基氧基）乙基）-6-(4-(三 氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-叫吡啶-3(211)-酮； 6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-2-(2-(5-(三氟甲基）嘧啶-2-基 氧基）乙基）-[丨，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-((2-環丙基噚唑-4-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H) -酮； 2-((5-環丙基-1，3,4-噚二唑-2-基）甲基）-6-(4-(4-氟苯氧 S -318- 201215608 基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-((5-三級丁基卩萼唑-2-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯 基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-((5-三級丁基噚唑-2-基）甲基）-6-(4-(三氟甲基）苯基 )-[1,2,4]三唑並[4,31]吡啶-3(211)-酮； 2-甲基- 6-(4-(三氟甲基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡 啶- 3(2Η)-酮；
    (R)-2-(2-(3-(4-氟苯氧基）吡咯啶-1-基）乙基）-6-(4-(三 氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 5-甲基- 6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a] 吡啶-3(2H)-酮； 5-甲基- 2-((3-甲基-1，2,4-噚二唑-5-基）甲基）-6-(4-(三 氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-(2,2,2-三氟乙基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三 唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-異丙基- 6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 2-((4-甲基鸣唑-2-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-3]吡啶-3(211)-酮； 2-((4-甲基鸣唑-2-基）甲基）-6-(4-(三氟甲基）苯基）-[1,2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-3(21^)-酮； 2-((4-環丙基噚唑-2-基）甲基）-6-(4-(三氟甲氧基）苯基 )-[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-3(211)-酮 2-((4-環丙基嗶唑-2-基）甲基）-6-(4-(三氟甲基）苯基）- -319- 201215608 [1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 6-(4-氯苯基）-2-((5-甲基噚唑-2-基）甲基）-[l,2，4]三唑 並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 8-甲基-6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a] 吡啶-3(2H)-酮； 2-((2-甲基噚唑-5-基）甲基）-6-(4-(三氟甲基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮；
    2-(3-(4,5-二氯-2-甲氧基苯氧基）-2-羥基丙基）-6-(4-( 三氟甲基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 3(2H)-酮； 2-((5-環丙基噚唑-2-基）甲基）_6-(4-(三氟甲氧基）苯基 )·[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮； 6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-3(2H)-酮；和 2-甲基- 6-(4-(三氟甲氧基）苯基）-[1，2,4]三唑並[4,3-a] 耻陡- 3(2H) -酮，
    或其藥學上可接受之鹽、酯、前藥、立體異構物、溶 劑化物、或水合物。 25. 一種如申請專利範圍第1項之化合物之用途，其 係用於製造用於治療哺乳動物疾病狀態之藥物，該疾病狀 態藉由用能減少後期鈉電流之藥劑治療而減輕。 26. 如申請專利範圍第25項之用途，其中該疾病狀 態爲選自下列之一或多種之心血管疾病：心房和心室性心 律失常、心臟衰竭（包括充血性心臟衰竭、舒張性心臓衰 竭、收縮性心臟衰竭、急性心臟衰竭）、Prinzmetal氏（變 -320- S 201215608 種）心絞痛、穩定和不穩定型心絞痛、運動引起的心絞痛 、充血性心臟疾病、缺血、復發性缺血、再灌注損傷、心 肌梗塞、急性冠狀徵候群、末稍動脈疾病、肺性高血壓 、和間歇性跛行。 27. 如申請專利範圍第26項之用途，其中該疾病狀 態爲糖尿病或糖尿病末稍神經病變。 28. 如申請專利範圍第27項之用途，其中該疾病狀 態導致神經病理性疼痛、癲癇、癲癇發作、或癱瘓中之一 或多者。 2 9. —種醫藥組成物，其包.含藥學上可接受之賦形劑 和治療有效量之如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學 上可接受之鹽、酯、前藥、立體異構物、溶劑化物、或水 合物。 m -321 - 201215608 四 指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明 201215608 五、本案若有化學式時’請揭示最能顯示發明特徵的化學 式·· R R
    R5
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Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2774715C (en) 2009-07-27 2018-04-03 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
CN103096977B (zh) 2010-07-02 2017-02-15 吉利德科学公司 作为离子通道调节剂的稠杂环化合物
CA2834164A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Gilead Sciences, Inc. Fused benzoxazinones as ion channel modulators
NO3175985T3 (zh) 2011-07-01 2018-04-28
TWI478908B (zh) 2011-07-01 2015-04-01 Gilead Sciences Inc 作為離子通道調節劑之稠合雜環化合物
EP2785183B1 (en) * 2011-11-14 2018-12-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolopyridinone pde10 inhibitors
US20150045305A1 (en) 2012-01-27 2015-02-12 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers
EP2968280A4 (en) * 2013-03-14 2016-08-10 Genentech Inc SUBSTITUTED TRIAZOLOPYRIDINES AND METHOD OF USE THEREOF
US9493442B2 (en) 2014-02-13 2016-11-15 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
PL3105218T3 (pl) 2014-02-13 2020-03-31 Incyte Corporation Cyklopropyloaminy jako inhibitory lsd1
LT3105226T (lt) 2014-02-13 2019-11-11 Incyte Corp Ciklopropilaminai, kaip lsd1 inhibitoriai
WO2015123437A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
CN106470992B (zh) * 2014-06-17 2018-11-06 正大天晴药业集团股份有限公司 作为pi3k抑制剂的吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类似物
WO2016007727A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
TW201613925A (en) 2014-07-10 2016-04-16 Incyte Corp Imidazopyrazines as LSD1 inhibitors
WO2016007722A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
WO2016007731A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Imidazopyridines and imidazopyrazines as lsd1 inhibitors
EP3277689B1 (en) 2015-04-03 2019-09-04 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as lsd1 inhibitors
CN105001217A (zh) * 2015-06-16 2015-10-28 浙江工业大学 一种[1,2,4]三唑[4,3-α]吡啶-3(2H)-酮衍生物的制备方法
SG10202001219UA (en) 2015-08-12 2020-03-30 Incyte Corp Salts of an lsd1 inhibitor
US20170081323A1 (en) 2015-09-18 2017-03-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Triazolones derivatives for use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
PE20190377A1 (es) 2016-04-22 2019-03-08 Incyte Corp Formulaciones de un inhibidor de lsd 1
JP7105797B2 (ja) 2016-11-28 2022-07-25 プラクシス プレシジョン メディシンズ， インコーポレイテッド 化合物及びその使用方法
WO2018098491A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
EP3575298B1 (en) 2017-01-24 2022-03-02 Sumitomo Chemical Company, Limited Fused heterocyclic compound and composition containing same
WO2018148745A1 (en) 2017-02-13 2018-08-16 Praxis Precision Medicines , Inc. Compounds and their methods of use
US11731966B2 (en) 2017-04-04 2023-08-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
WO2019035951A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Praxis Precision Medicines, Inc. COMPOUNDS AND THEIR METHODS OF USE
WO2019043635A1 (en) 2017-09-01 2019-03-07 Richter Gedeon Nyrt. COMPOUNDS INHIBITING THE ACTIVITY OF D-AMINO ACID OXIDASE
MX2020012838A (es) 2018-05-30 2021-07-16 Praxis Prec Medicines Inc Moduladores de los canales ionicos.
WO2020047198A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Incyte Corporation Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same
US11773099B2 (en) 2019-05-28 2023-10-03 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
US11505554B2 (en) 2019-05-31 2022-11-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Substituted pyridines as ion channel modulators
US11279700B2 (en) 2019-05-31 2022-03-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Ion channel modulators
US11767325B2 (en) 2019-11-26 2023-09-26 Praxis Precision Medicines, Inc. Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as ion channel modulators
GB202216960D0 (en) * 2022-11-14 2022-12-28 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds

Family Cites Families (166)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US4230705A (en) 1976-09-22 1980-10-28 American Cyanamid Company 6-Phenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazines and their uses in treating anxiety
US4242515A (en) 1979-03-28 1980-12-30 American Cyanamid Company Substituted 3-alkyl-6-phenyl-1,2,4-triazolo-[4,3-a]pyridines
US4244953A (en) 1979-10-24 1981-01-13 American Cyanamid Company Substituted 6-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazolo-[4,3-a]pyridines
US4326525A (en) 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
US4812565A (en) 1982-09-30 1989-03-14 A. H. Robins Company, Incorporated Fused aromatic oxazepinones, thiazepinones, diazepinones and sulfur analogs thereof
US5364620A (en) 1983-12-22 1994-11-15 Elan Corporation, Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration
US4654343A (en) 1985-10-31 1987-03-31 American Cyanamid Company N-substituted-N[3-(1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)phenyl]alkanamides, carbamates and ureas
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US4746655A (en) 1987-06-10 1988-05-24 A. H. Robins Company, Incorporated Fused aromatic-spiropiperidine oxazepinones(and thiones)
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
US4902514A (en) 1988-07-21 1990-02-20 Alza Corporation Dosage form for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms
DE4010488A1 (de) 1990-03-31 1991-10-02 Hoechst Ag Benzoxazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zum behandeln oder zur prophylaxe von krankheiten
CA2044564A1 (en) 1990-06-28 1991-12-29 Quirico Branca Amino acid derivatives
CN1060467A (zh) 1990-09-25 1992-04-22 武田药品工业株式会社 1，3-苯并嗪衍生物、其生产方法和用途
JPH04209692A (ja) 1990-12-03 1992-07-31 Asahi Glass Co Ltd フォトクロミック材料
EP0522606B1 (en) 1991-05-10 1996-04-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridine derivatives, their production and use
ZA924760B (en) 1991-06-28 1993-03-31 Smithkline Beecham Corp Bicyclic fibrinogen antagonists
US5939412A (en) 1992-06-26 1999-08-17 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
US5250679A (en) 1991-10-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor
US5674865A (en) 1991-10-18 1997-10-07 Genentech, Inc. Nonpeptidyl integrin inhibitors having specificity for the GPIIb IIIa
US5272158A (en) 1991-10-29 1993-12-21 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
JPH06107647A (ja) 1992-08-12 1994-04-19 Takeda Chem Ind Ltd １，３−ベンゾオキサジン誘導体の製造法
US6011150A (en) 1992-11-13 2000-01-04 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Azetidinone compound and process for preparation thereof
US5442055A (en) 1992-11-13 1995-08-15 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Azetidinone compound and process for preparation thereof
GB9225860D0 (en) 1992-12-11 1993-02-03 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
GB9226302D0 (en) 1992-12-17 1993-02-10 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5550229A (en) 1993-06-23 1996-08-27 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Alkylation process for preparing azetidinone compound and starting compound therefor
DE19526173A1 (de) 1995-07-18 1997-01-30 Hoechst Ag Polyfullerenaddukte, Verfahren zu ihrer regioselektiven Herstellung und deren Verwendung
JPH09157262A (ja) 1995-12-08 1997-06-17 Tanabe Seiyaku Co Ltd アゼチジノン誘導体及びその合成中間体の製法
GB9619492D0 (en) 1996-09-18 1996-10-30 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
EP0975614A1 (en) 1997-04-18 2000-02-02 Smithkline Beecham Plc A bicyclic aryl or a bicyclic heterocyclic ring containing compounds having a combined 5ht1a, 5ht1b and 5ht1d receptor antagonistic activity
JP3964053B2 (ja) 1997-07-10 2007-08-22 三井化学株式会社 遷移金属化合物からなるオレフィン重合用触媒ならびに重合方法
CA2300906A1 (en) 1997-09-08 1999-03-18 Unilever Plc Method for enhancing the activity of an enzyme
WO1999041246A1 (en) 1998-02-11 1999-08-19 Du Pont Pharmaceuticals Company Novel cyclic sulfonamide derivatives as metalloproteinase inhibitors
EP1071426A2 (en) 1998-02-18 2001-01-31 Neurosearch A/S Novel compounds and their use as positive ampa receptor modulators
AU6325799A (en) 1998-10-21 2000-05-08 Dr. Reddy's Research Foundation New compounds, their preparation and use
US6627651B1 (en) 1999-05-07 2003-09-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cyclic compounds and uses thereof
CZ2002723A3 (cs) 1999-08-27 2002-10-16 The Procter & Gamble Company Prací přípravky s kontrolovaným uvolňováním jejich sloľek a způsob pouľití těchto pracích přípravků
MXPA02002125A (es) 1999-08-27 2002-09-18 Procter & Gamble Componentes aumentadores del blanqueado, composiciones y metodos de lavanderia.
JP2003508587A (ja) 1999-08-27 2003-03-04 ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー 安定性増強配合成分、これを用いた組成物および洗濯方法
BR0013647A (pt) 1999-08-27 2002-05-07 Procter & Gamble Métodos de lavagem com proteção á cor empregando componentes de formulação catiÈnicas
AU7072200A (en) 1999-08-27 2001-03-26 Procter & Gamble Company, The Fast-acting formulation components, compositions and laundry methods employing same
TR200200457T2 (tr) 1999-08-27 2002-07-22 The Procter & Gamble Company Zitteriyonik formülasyon bileşenleri kullanılan renklerin solmasını önleyici çamaşır yöntemleri.
JP2003508585A (ja) 1999-08-27 2003-03-04 ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー 安定した処方成分、それらの成分を使用する組成物および洗濯方法
AU5652001A (en) 2000-05-15 2001-11-26 Darwin Discovery Limited Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having mmp and tnf inhibitory activity
PL362916A1 (en) 2000-08-01 2004-11-02 Ono Pharmaceutical Co, Ltd. 3,4-dihydroisoquinoline derivative compounds and drugs containing these compounds as the active ingredient
JP2004521079A (ja) 2000-08-29 2004-07-15 ファルマシア・コーポレーション アルファーｖベータ３アンタゴニストとして有用な二環式環系を含有する化合物
US6822664B2 (en) * 2000-10-11 2004-11-23 Microsoft Corporation Browser navigation for devices with a limited input system
JP2002205992A (ja) 2000-11-08 2002-07-23 Takeda Chem Ind Ltd 二環式トリアゾロン誘導体およびそれを含有する除草剤
EP1354602B1 (en) 2000-12-26 2006-10-04 Sankyo Company, Limited Medicinal compositions containing diuretic and insulin resistance-improving agent
SK10272003A3 (sk) 2001-03-09 2004-07-07 Pfizer Products Inc. Triazolopyrimidýny ako protizápalové činidlá
US6998408B2 (en) 2001-03-23 2006-02-14 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 6-5, 6-6, or 6-7 Heterobicycles as factor Xa inhibitors
US20030114448A1 (en) 2001-05-31 2003-06-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
JP2005089298A (ja) 2001-09-18 2005-04-07 Japan Tobacco Inc ナフタレン化合物及びその医薬用途
US7196108B2 (en) 2002-03-08 2007-03-27 Incyte San Diego Inc. Bicyclic heterocycles for the treatment of diabetes and other diseases
JP2003277384A (ja) 2002-03-26 2003-10-02 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 縮合ニ環式ピリジン誘導体
JP2003321461A (ja) 2002-04-25 2003-11-11 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 縮合ビフェニル誘導体
MXPA05001785A (es) 2002-08-13 2005-04-25 Warner Lambert Co Derivados de cromona como inhibidores de las metaloproteinasas de matriz.
US7005523B2 (en) 2002-08-30 2006-02-28 Pfizer Inc. Cycloalkyl-[4-(trifluorophenyl)-oxazol-5yl]-triazolo-pyridines
PA8579601A1 (es) 2002-08-30 2004-05-07 Pfizer Prod Inc Compuestos antiinflamatorios de di y trifloruro-triazolo-piridinas
JPWO2004026292A1 (ja) 2002-09-20 2006-01-12 株式会社ツムラ 鎮咳薬
US20040204404A1 (en) 2002-09-30 2004-10-14 Robert Zelle Human N-type calcium channel blockers
GB0223730D0 (en) * 2002-10-11 2002-11-20 Novartis Ag Organic compounds
WO2004037997A2 (en) 2002-10-22 2004-05-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Fragments and activity of rel protein in m. tuberculosis adn other uses thereof
CN100430386C (zh) * 2002-11-07 2008-11-05 默克公司 苯丙氨酸衍生物作为二肽基肽酶抑制剂用于治疗或预防糖尿病
BR0315796A (pt) * 2002-11-07 2005-09-13 Merck & Co Inc Composto, composição farmacêutica, e, métodos para tratar diabetes, para tratar hiperglicemia, e para tratar obesidade em um mamìfero
JP2006516283A (ja) 2003-01-13 2006-06-29 コーテックス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 睡眠不足とストレスに起因する知覚衰退の処置方法
MY142651A (en) 2003-03-18 2010-12-15 Merck Sharp & Dohme Biaryl substituted triazoles as sodium channel blockers
DE10317526A1 (de) 2003-04-16 2004-11-04 Degussa Ag Verfahren zum Delignifizieren von ligninhaltigen Faserstoffen
JP2006523704A (ja) 2003-04-17 2006-10-19 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド ケモカイン受容体活性ヘテロサイクリックシクロペンチルテトラヒドロイソキノリンおよびテトラヒドロピリドピリジンのモジュレーター
AU2004233941A1 (en) 2003-04-25 2004-11-11 H. Lundbeck A/S Sustituted indoline and indole derivatives
EP1646614A4 (en) 2003-07-01 2008-09-10 Merck & Co Inc OPHTHALMIC COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF OCCULAR HYPERTONIA
JP4808156B2 (ja) 2003-08-05 2011-11-02 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 電位依存型イオンチャネルの阻害剤としての縮合ピリミジン化合物
US20050239767A1 (en) 2003-10-28 2005-10-27 Chan Michael K Intermolecular SNAr of the heterocycle-activated nitro and fluoro groups-application in the synthesis of polyazamacrocyclic ligands
BRPI0417674A (pt) 2003-12-18 2007-03-20 Pfizer Prod Inc método para tratar a inflamação aguda em animais, com inibidores de quinase map p38
US7306631B2 (en) 2004-03-30 2007-12-11 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
GB0412986D0 (en) 2004-06-10 2004-07-14 Xention Discovery Ltd Compounds
WO2006002470A1 (en) 2004-06-30 2006-01-12 Monash University Chiral ligands for asymmetric catalysis
JP2006063064A (ja) 2004-07-27 2006-03-09 Takeda Chem Ind Ltd 受容体作動剤
JP2007297283A (ja) 2004-07-28 2007-11-15 Santen Pharmaceut Co Ltd 新規桂皮酸関連化合物
EP1784390A2 (en) 2004-08-13 2007-05-16 Amgen Inc. Substituted benzofused heterocycles
US7521457B2 (en) 2004-08-20 2009-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines as PLK inhibitors
US7625888B2 (en) 2004-08-23 2009-12-01 Merck & Co., Inc. Fused triazole derivatives as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP2008512489A (ja) 2004-09-13 2008-04-24 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 三環式アニリドスピロヒダントインｃｇｒｐ受容体拮抗薬
WO2006048727A1 (en) 2004-11-02 2006-05-11 Pfizer Products Inc. Piperazinylphenalkyl lactam/amine ligands for the 5ht1b receptor
US7579348B2 (en) 2005-02-25 2009-08-25 Pgxhealth, Llc Derivatives of 8-substituted xanthines
TW200643015A (en) 2005-03-11 2006-12-16 Akzo Nobel Nv 2-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)acetamide derivatives
AR056317A1 (es) * 2005-04-20 2007-10-03 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos de oxindol y composicion farmaceutica
CA2609053C (en) 2005-05-17 2017-04-25 Sarcode Corporation Compositions and methods for treatment of eye disorders
TW200714597A (en) 2005-05-27 2007-04-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
WO2006138549A1 (en) 2005-06-17 2006-12-28 Wyeth Tricyclic compounds useful as serotonin inhibitors and 5-ht1a agonists and antagonists
US7572808B2 (en) * 2005-06-17 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7632837B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
WO2007004028A2 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of penems and its intermediate
US8932641B2 (en) 2005-08-26 2015-01-13 Amnos Co., Ltd. Dried amnion and method for drying treatment of amnion
US20070066584A1 (en) 2005-09-21 2007-03-22 Wenqing Yao Amido compounds and their use as pharmaceuticals
CA2623026A1 (en) 2005-09-23 2007-04-05 Schering Corporation Fused tetracyclic mglur1 antagonists as therapeutic agents
US20090022694A1 (en) 2005-10-18 2009-01-22 Distefano Peter Sirt1 inhibition
TW200804290A (en) 2005-11-15 2008-01-16 Astrazeneca Ab Compounds and uses thereof
US7851464B2 (en) 2005-11-18 2010-12-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirolactam aryl CGRP receptor antagonists
EP1954268B1 (en) 2005-11-18 2012-09-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirolactam bicyclic cgrp receptor antagonists
TW200734342A (en) 2005-12-15 2007-09-16 Astrazeneca Ab New compounds for the treatment of cardiac arrhythmias
CN101330914A (zh) 2005-12-16 2008-12-24 爱尔康公司 使用alk5调节剂控制眼内压
US8013073B2 (en) 2005-12-30 2011-09-06 Chevron Oronite Company Llc Method for preparing polyolefins containing vinylidine end groups using nonaromatic heterocyclic compounds
US8097617B2 (en) 2006-03-31 2012-01-17 Novartis Ag Organic compounds
AU2007258313A1 (en) 2006-06-12 2007-12-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thienopyrimidines useful as modulators of ion channels
WO2008005338A1 (en) 2006-06-29 2008-01-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the histamine h3-receptor useful for the treatment of disorders related thereto
CN101541783B (zh) 2006-06-30 2014-10-01 苏尼西斯制药有限公司 吡啶酮基pdk1抑制剂
US20090318412A1 (en) 2006-07-11 2009-12-24 Takahiro Matsumoto Tricyclic heterocyclic compound and use thereof
AU2007272009A1 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Syngenta Limited Triazolopyridine derivatives as herbicides
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
MX2009003650A (es) 2006-10-06 2009-04-22 Abbott Lab Nuevos imidazotiazoles e imidazoxazoles.
WO2008118141A2 (en) 2006-10-17 2008-10-02 Acadia Pharmaceuticals Inc. Use of cannabinoid modulating compounds in combination with other therapeutic compounds for adjunctive therapy
WO2008051547A1 (en) 2006-10-23 2008-05-02 Cephalon, Inc. Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as alk and c-met inhibitors
CN101573333B (zh) 2006-10-28 2013-06-12 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰酶抑制剂
JPWO2008053913A1 (ja) 2006-11-02 2010-02-25 塩野義製薬株式会社 Ｍｍｐ−１３を選択的に阻害するスルホニルウレア誘導体
JP2010514696A (ja) 2006-12-21 2010-05-06 ギリアード・パロ・アルト・インコーポレイテッド 心血管症状の低減
US8076350B2 (en) 2006-12-22 2011-12-13 Abbott Laboratories Spirocyclic azaadamantane derivatives and methods of use
CL2008000252A1 (es) 2007-01-29 2008-03-14 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de quinazolinona o pirimidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar enfermedades mediadas por los canales de calcio, tales como dolor, depresion, enfermedades cardiovasculares, respir
WO2008108445A1 (ja) 2007-03-07 2008-09-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited ベンゾオキサゼピン誘導体およびその用途
GB0706072D0 (en) 2007-03-28 2007-05-09 Sterix Ltd Compound
WO2008134553A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using bicyclic compounds in treating sodium channel-mediated diseases
WO2008144483A2 (en) 2007-05-18 2008-11-27 Armgo Pharma, Inc. Agents for treating disorders involving modulation of ryanodine receptors
US8188083B2 (en) 2007-06-28 2012-05-29 Abbott Laboratories Triazolopyridazines
US20110263569A1 (en) 2007-08-22 2011-10-27 President And Fellows Of Harvard College Ryanodine channel binders and uses thereof
MX2010002760A (es) 2007-09-12 2010-04-01 Wyeth Llc Derivados de isoquinolinilo e isoindolinilo como antagonistas de la histamina-3.
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
RU2498985C2 (ru) 2007-12-19 2013-11-20 Дженентек, Инк. 8-анилиноимидазопиридины и способы их использования
US20110112079A1 (en) 2008-01-09 2011-05-12 Thomas Craig J Phosphodiesterase inhibitors
BRPI0908428A2 (pt) 2008-02-06 2015-12-08 Gilead Sciences Inc uso de ranozalina para tratar a dor.
EP2241567A4 (en) * 2008-02-13 2011-11-09 Eisai R&D Man Co Ltd Bicycloamine DERIVATIVE
WO2009137462A2 (en) 2008-05-05 2009-11-12 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cognitive disorders using inhibitors of histone deacetylase
WO2009137499A1 (en) 2008-05-05 2009-11-12 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
DE102008024182A1 (de) 2008-05-19 2009-11-26 Merck Patent Gmbh Verbindungen für organische elektronische Vorrichtung
EP2297140A4 (en) * 2008-06-06 2012-05-02 Abbott Lab NOVEL 1,2,4-OXADIAZOLE COMPOUNDS AND METHODS OF USE
BRPI0914927B8 (pt) 2008-06-17 2021-05-25 Astrazeneca Ab composto, composição farmacêutica e uso de um composto
EP2307027A4 (en) 2008-07-11 2012-08-15 Neumedics TETRACYCLINE DERIVATIVES WITH REDUCED ANTIBIOTIC ACTIVITY AND NEUROPROTECTIVE PROPERTIES
US8557738B2 (en) 2008-08-12 2013-10-15 Nippon Soda Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic derivative and fungicide for agricultural and horticultural use
EP2323974A1 (en) 2008-08-18 2011-05-25 Ube Industries, Ltd. Methods for preparing fluoroalkyl arylsulfinyl compounds and fluorinated compounds thereto
CA2735653A1 (en) 2008-09-04 2010-03-11 Gilead Sciences, Inc. Method of treating atrial fibrillation
WO2010053757A1 (en) 2008-10-29 2010-05-14 Gilead Palo Alto, Inc. 2 -oxoquinoxalin blockers of the late sodium channel
WO2010056527A2 (en) 2008-10-30 2010-05-20 Gilead Palo Alto, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
AU2009324210A1 (en) 2008-12-05 2010-06-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyrazinyl urea kinase inhibitors
BRPI0922224A2 (pt) 2008-12-08 2016-08-02 Vm Pharma Llc composições de inibidores de proteína tirosina quiinase receptora.
BRPI0922180A2 (pt) 2008-12-08 2015-12-29 Sirtris Pharmaceuticals Inc insoindolinona e análogos correlatos como moduladores de sirtuína
FR2943342B1 (fr) 2009-03-20 2011-03-04 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiadiazepines,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP2410843A4 (en) 2009-03-27 2012-08-08 Presidio Pharmaceuticals Inc FUSIONED CORE INHIBITORS OF HEPATITIS C
US20100305093A1 (en) 2009-04-09 2010-12-02 Exelixis, Inc. Inhibitors of mTOR and Methods of Making and Using
CA2774715C (en) 2009-07-27 2018-04-03 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
ES2444779T3 (es) 2009-09-28 2014-02-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Compuestos de benzoxazepina inhibidores de la PI3K y su utilización en el tratamiento de cáncer
US20110152246A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
TWI508726B (zh) 2009-12-21 2015-11-21 Gilead Sciences Inc 治療心房纖維性顫動之方法
CN103096977B (zh) 2010-07-02 2017-02-15 吉利德科学公司 作为离子通道调节剂的稠杂环化合物
WO2012019071A1 (en) 2010-08-06 2012-02-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods of preventing and treating sarcopenia
WO2012019076A1 (en) 2010-08-06 2012-02-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Compositions and methods for preventing and treating cardiac ischemia/reperfusion injury
WO2012037105A1 (en) 2010-09-14 2012-03-22 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods of treating, ameliorating or preventing stress-induced neuronal disorders and diseases
WO2012050918A2 (en) 2010-09-29 2012-04-19 Presidio Pharmaceutical, Inc. Tricyclic fused ring inhibitors of hepatitis c
US20140378436A9 (en) 2010-11-24 2014-12-25 Exelixis, Inc. Benzoxazepines as Inhibitors of PI3K/mTOR and Methods of Their use and Manufacture
CA2834164A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Gilead Sciences, Inc. Fused benzoxazinones as ion channel modulators
TWI478908B (zh) 2011-07-01 2015-04-01 Gilead Sciences Inc 作為離子通道調節劑之稠合雜環化合物
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US20150045305A1 (en) 2012-01-27 2015-02-12 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers

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