TW201143791A - Glucagon superfamily peptides exhibiting G protein-coupled receptor activity - Google Patents

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Richard D Dimarchi
Lianshan Zhang
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Description

201143791 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明提供結合至G蛋白-偶合受體配位體之升糖素超族 系（superfamily)肽，其能夠對G蛋白-偶合受體起作用。 以引用方式併入以電子方式提交之材料 與本文同時提交且如下識別之電腦可讀胺基酸序列表係 以全文引用之方式併入本文中：一個2011年4月29日建立 之名為「44632八_8641^以叩」之870,716個位元組之八8(：11(文 Φ 本）檔案。 相關申請之交叉引用 本申請案主張20 10年5月13曰申請之美國臨時專利申請 案第61/3 34,433號之優先權。此臨時申請案之揭示内容以 全文引用之方式明確併入本文中。 【先前技術】 基於肽之藥物為高度有效之藥物，其作用持續時間相對 較短且治療指數可變。若干G蛋白-偶合受體（GPCR)(例如 • GPR40、GPR119、GRP120及GPR30)活化已經證實可對葡 萄糖穩態、食物攝入、體重增加產生有利作用，且亦有可 能對β-細胞保護產生有利作用。游離脂肪酸（FFA)似乎經 由直接胰島GPCR信號傳導及利用受體介導之機制間接刺 激腸促胰島素分泌來刺激胰島素分泌。GPR40及GPR119皆 為若干對胰島素釋放起重要生理作用之受體之一。現已知 GPR40及GPR119皆表現於胰臟β-細胞中且活化此等受體可 以葡萄糖依賴性方式刺激胰島素分泌。GPR120為不飽和 155905.doc 201143791 脂肪酸（諸如α-亞麻油酸）之受體。其表現已見於腸l細胞及 胰島中。刺激GPR1 20已經證明可增加胰島素含量及β-細胞 增殖。功能性雌激素受體GPR30已經展示涉及於齧齒動物 DIO模型之葡萄糖穩態及體重減輕。能夠活化上述此等受 體之化合物可被證明是有價值之治療第2型糖尿病及肥胖 症之藥劑《然而，先前識別之配位體—般為低親和力促效 劑且可能具有有限之治療用途。 前升糖素原（pre-proglucagon)為具有158個胺基酸之前驅 多肽’其在不同組織中經加工以形成多種不同之衍生自升 糖素原之肽，包括升糖素、升糖素樣肽—UGLP-i)、升糖 素樣肽-2(GLP-2)及調酸催素（〇xynt〇modulin，0XM)，該 等肽涉及於多種生理功能，包括葡萄糖穩態、胰島素分 泌、胃排空及腸發育以及調節食物攝入。升糖素為對應於 前升糖素原之胺基酸33至61的具有29個胺基酸之肽，而 GLP-1係以對應於前升糖素原之胺基酸72至ι〇8的具有37個 胺基酸之肽形式產生》GLP-l(7-36)醯胺或GLP-l(7-37)酸 為GLP-1之生物學上有效之形式，其對glp_i受體展現基 本上等效之活性。 升糖素係用於嚴重低血糖症之急性治療。調酸催素已經 報導具有抑制食慾及減輕體重之藥理學功能。Glp-i及 GLP-1受體促效劑係用作對π型糖尿病之治療。腸促胰島 素.類似物-4(exendin-4)為毒_ (Gila monster)唾液中存在之 狀’其在結構上類似於GLP-1且如同升糖素及GLP-1 —般 可增加胰島素釋放。 155905.doc 201143791 抑月夕.肽（GIP)亦稱為葡萄糖依賴性促胰島素肽且為激 素之分泌素家族之成員。GIp衍生自由Gip基因編碼之具有 !53個胺基酸之原蛋白，且以生物活性之具有础胺基酸 之肽形式循環。GIP基因表現於小腸以及唾液腺中且為弱 胃酸分泌抑制劑。除在胃中之抑制作用之外，在葡萄糖存 在下σιρ在以生理學劑量投與時增強胰臟p胰島細胞之胰 島素釋放。咸信gip可充當刺激胰臟胰島素釋放且在維持 葡萄糖穩態方面起生理作用之腸内因子。 擊㈣化素為見於骨質及牙質中之非膠原蛋白質。其由成 骨細胞分泌且被認為在礦化及鈣離子穩態中起作用。骨鈣 化素亦已經報導可在體内充當激素，使得騰臟中之以田胞 釋放較多胰島素，且同時導引脂肪細胞釋放激素脂聯素， 該脂聯素提高對胰島素之敏感性。 【發明内容】 本文提供結合至G蛋白-偶合受體配位體（「GpcR配位 齡體」），較佳結合至涉及於代謝（包括脂質代謝或葡萄糖穩 態）之GPCR配位體的升糖素超族系肽。此等具有複數種活 性之結合物適用於治療多種疾病。 本發明之升糖素超族系肽結合物可由下式表示：
Q-L-Y 其中Q為升糖素超族系肽，γ為GPCR配位體，且L為鍵聯 基團或一鍵。 升糖素超族系肽（Q)在一些實施例中可為對升糖素受體 展現促效劑活性、對GLP—丨受體展現促效劑活性、對 155905.doc 201143791 受體展現促效劑活性、對升糖素受體及GLP-1受體展現共 促效劑（co-agonist)活性、對升糖素受體及GIP受體展現共 促效劑活性、對GLP-1受體及GIP受體展現共促效劑活性 或對升糖素受體、GIP受體及GLP-1受體展現三重促效劑 活性的升糖素相關肽。在一些實施例中，升糖素相關肽對 升糖素受體、GLP-1受體或GIP受體展現拮抗劑活性。升 糖素相關肽對升糖素受體、對GLP-1受體或對GIP受體之 活性可與本文所闡述之任何教示一致。在一些特定實施例 中，升糖素相關肽對升糖素受體所展現之活性為原生升糖 素之至少0.1%，對GLP-1受體所展現之活性為原生GLP-1 之至少0.1 %，或對GIP受體所展現之活性為原生GIP之至少 0.1%。 GPCR配位體（Y)完全或部分非肽，且以根據本文所闡述 之任何教示之活性對G蛋白-偶合受體起作用。在一些實施 例中，GPCR配位體之EC50或IC50為約1 mM或1 mM以下， 或100 μΜ或100 μΜ以下，或10 μΜ或10 μΜ以下，或1 μΜ 或1 μΜ以下。在一些實施例中，GPCR配位體之分子量為 至多約5000道爾頓，或至多約2000道爾頓，或至多約1000 道爾頓，或至多約500道爾頓。GPCR配位體可對本文所述 之任何G蛋白-偶合受體起作用且具有本文所述之任何結 構。在較佳實施例中，GPCR涉及於代謝，包括脂質代謝 及葡萄糖穩態。在所選實施例中，GPCR為類視紫質家族 之成員，例如 GPR3 0、GPR40、GPR119或GPR120。 在一些實施例中，升糖素相關肽對升糖素受體之 155905.doc 201143791 Ε(：5〇(或IC5〇)為GPCR配位體對其G蛋白_偶合受體之Ec5〇或 ICsq的約100倍以内，或約75倍以内，或約5〇倍以内，或約 40倍、30倍、25倍' 20倍、15倍、1〇倍或5倍以内。在一 些實施例中，升糖素相關肽對GLP-1受體之ec5〇(或IC5〇)為 GPCR配位體對其G蛋白-偶合受體之I(：5q的約1〇〇倍 以内，或約75倍以内，或約5〇倍以内，或約4〇倍、3〇倍、 25倍、2〇倍、IS倍、10倍或5倍以内。在一些實施例中， 升糖素相關肽對GIP受體之EG〆或KM為GpCR配位體對 其G蛋白-偶合受體之ECw或ICso的約ι00倍以内，或約75倍 以内，或約50倍以内，或約4〇倍、3〇倍、25倍、20倍、15 倍、10倍或5倍以内。 在本發明之一些態樣中，提供Q_L_Y之前藥，其中該前 藥包含經由醯胺鍵共價鍵聯至q之活性位點的二肽前藥要 素（A-B)。後繼在生理條件下且在不存在酶活性下移除二 肽可復原Q-L-Y結合物之完全活性。 在本發明之-㈣樣巾’亦提供Μ組合物，其包含^ L-Y結合物及醫藥學上可接受之載劑。 在本發明之其他態樣中，提供投與治療有效量之本文所 述之Q-L-Y結合物來治療患者之疾病或醫學病況的方法。 在-些實施例中，疾病或醫學病況係選自由代謝症候群、 糖尿病、肥胖症、肝脂肪變性及神經退化性疾病組成之 群。 【實施方式】 定義 155905.doc
S 201143791 在描述及主張本發明中’將根據下文所闡述之定義使用 下列術語。 如本文所用之術語「約」意謂比所述值之值或範圍大或 小1 〇%，但不意欲將任何值或值之範圍僅指定為此較寬泛 之定義。前面有術語「約」之各值或值之範圍亦意欲涵蓋 所述絕對值或值之範圍的實施例。 如本文所用之術語「醫藥學上可接受之載劑」包括任何 標準醫藥載劑，諸如填酸鹽緩衝生理食鹽水溶液、水、乳 液（諸如油/水或水/油乳液）及各種類型之濕潤劑。該術語 亦涵蓋任何經美國聯邦政府之管理機構批准或列於美國藥 典（US Pharmacopeia)中可用於動物（包括人類）之藥劑。 如本文所用之術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留母 體化合物之生物活性且並非在生物學上或在其他方面不合 需要的化合物的鹽》本文所揭示之多種化合物能夠因存在 胺基及/或羧基或其類似基團而形成酸鹽及/或鹼鹽。 醫藥學上可接受之鹼加成鹽可由無機鹼及有機鹼製備。 衍生自無機鹼之鹽僅以實例方式包括鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、 銨鹽、鈣鹽及鎂鹽。衍生自有機鹼之鹽包括（但不限於）一 級胺、二級胺及三級胺之鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽 可由無機酸及有機酸製備。衍生自無機酸之鹽包括鹽酸 鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽及其類似物。衍 生自有機酸之鹽包括乙酸鹽、丙酸鹽、乙醇酸鹽、丙酮酸 鹽、草酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二 酸鹽、反丁稀二酸鹽、酒石酸鹽、#檬酸鹽、苯甲酸鹽、 155905.doc 201143791 肉桂酸鹽、杏仁酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、對曱笨 磺酸鹽、水楊酸鹽及其類似物。 如本文所用之術語「治療」包括預防特定病症或病況， 或減輕與特定病症或病況有關之症狀，及/或防止或消除 該等症狀。舉例而言，如本文所用之術語「治療糖尿病」 一般指朝正常含量之方向改變血糖含量且可包括升高或降 低血糖含量，視既定情況而定。 如本文所用之升糖素肽之「有效量」或「治療有效量」 係指肽提供所需作用之無毒而充足之量。舉例而言，一所 需作用可為預防或治療低血糖症，如例如由血糖含量升高 所量測。本發明之升糖素肽之替代所需作用包括治療高血 糖症，例如如由血糖含量改變而更接近於正常所量測；或 誘使重量減輕/防止體重增加，例如如由體重減輕所量 測，或防止或抑制體重增加；或校正體脂肪分佈。「有 效」量在個體之間有所不同，視個體之年齡及—般情況、 Φ 投藥方式及其類似因素而定。因此，無法始終指定確切之 「有效量」《然而，在任何個體狀況下適當之「有效」量 可由一般技術者使用常規實驗確定。 術語「非經腸」意謂不經由消化道但藉由—些其他途 徑’例如皮下、肌肉内 '脊柱内或靜脈内。 如本文所用之術語「患者在蛊進一步指 /扣疋下意欲涵蓋 任何馴養之溫血脊椎動物（包括例如（但不限於）家畜、馬、 猶、狗及其他寵物）、哺乳動物及人類。 如本文所用之術語「分離」意謂已自其天然環境移除。 I55905.doc 201143791 在一些實施例中，經由重組方法產生類似物且自宿主細胞 分離該類似物。 如本文所用之術語「純化」係指以實質上不含污染物之 形式分離分子或化合物，該等污染物在原生或天然環境中 通常與該分子或化合物締合’且該術語意謂因與原始組合 物之其他組分分離而使得純度提高。術語「經純化之多 肽」在本文中用以描述已與其他化合物（包括（但不限於）核 酸分子、脂質及碳水化合物）分離之多肽。 如本文所用之術語「肽」涵蓋具有2個或2個以上胺基酸 且通常小於50個胺基酸之序列，其中該等胺基酸為天然存 在或編碼或非天然存在或非編碼胺基酸。非天然存在之胺 基酸係指不在活體内天然存在’但可併入本文所述之肽結 構中的胺基酸。如本文所用之「非編碼」係指不為下列2〇 種胺基酸中任一者之L-異構體的胺基酸：Ala、Cys、
Asp、Glu、Phe、Gly、His、ne、Lys、Leu、Met、Asn、
Pro、Gin、Arg、Ser、Thr、Va卜 Trp、Tyr。 如本文所用之「部分非狀」係指分子之一部分或全部為 具有生物/舌性且不包含胺基酸序列之化合物或取代基的分 子。 如本文所用之「非肽」係指分子具有生物活性且不包含 胺基酸序列。 如本文所用之術語「多肽」及「蛋白質」為可互換使用 之術語，其係指胺基酸之聚合物，而與聚合物之長度無 關。通常，多肽及蛋白質所具有之聚合物長度大於「肽」 155905.doc •10- 201143791 » 之聚合物長度》在有些情況下，蛋白質包含一條以上彼此 共價或非共價連接之多肽鏈。 貫穿本申請案，所有由數字（例如位置28)對特定胺基酸 位置之提及係指處於原生升糖素（SEq id NO: 1601)中之彼 位置或其任何類似物中之相應胺基酸位置上之胺基酸。舉 例而言’本文對「位置28」之提及意謂SEQ ID NO: 1601 之第一個胺基酸已缺失之升糖素類似物的相應位置27。同 樣’本文對「位置28」之提及意謂已在SEQ ID NO: 1601 之N端前添加有一個胺基酸之升糖素類似物的相應位置 29 ° 如本文所用之「胺基酸修飾」係指⑴用不同胺基酸（天 然存在或編碼或非編碼或非天然存在之胺基酸）取代或置 換參考肽（例如SEQ ID NO: 1601、1603、1607)之胺基酸， (Π)將胺基酸（天然存在或編碼或非編碼或非天然存在之胺 基酸）添加至參考肽（例如SEQ ID NO: 1601、1603、1607) φ 中，或（in) 一或多個胺基酸自參考肽（例如SEQ ID NO: 1601、1603、1607)中缺失。 在一些實施例中，胺基酸取代或置換為保守胺基酸取 代，例如位置 1、2、5、7、8、1()、u、12、13、14、 16、17、18、19、20、21、24、27、28或 29中之一或多者 上之胺基酸的保守取代。如本文所用之術語「保守胺基酸 取代」為一個胺基酸經另一具有類似特性（例如尺寸、電 荷、疏水性、親水性及/或芳香性）之胺基酸置換，且包括 下列5個群組中之一者内之交換： 155905.doc • 11 - 201143791 ι.小型脂族非極性或略具極性之殘基：
Ala、Ser、Thr、Pro、Gly ; II·帶負電荷之極性殘基及其醯胺及酯：
Asp、Asn、Glu、Gin、績基丙胺酸及高續基丙胺 酸； III. 帶正電荷之極性殘基：
His、Arg、Lys ;鳥胺酸（Orn); IV. 大型脂族非極性殘基：
Met、Leu、lie、Val、Cys、正白胺酸（Nle)、高 半胱胺酸； V. 大型芳族殘基：
Phe、Tyr、Trp、乙醯基苯丙胺酸。 在一些實施例中，胺基酸取代不為保守胺基酸取代，例 如為非保守胺基酸取代。 如本文所用之術s吾「胺基酸」涵蓋任何含有胺基及叛基 官能基之分子，其中胺基及羧基連接至同一碳（〇1碳）β α碳 視情況可具有一或兩個其他有機取代基。出於本發明之目 的，在未指定立體化學的情況下對胺基酸之命名意欲涵蓋 該胺基酸之L型或D型或外消旋混合物。然而，在胺基酸 由其三字母代碼命名且包括上標數字（亦即Lys-1}之情況 下，該命名意欲指定胺基酸之原生L型，而藉由在三字母 代碼及上標數字前納入小寫d(亦即dLys、來指定〇型。 如本文所用之術語「羥酸」係指胺基酸經修飾以由羥基 置換α碳胺基。 155905.doc •12· 201143791 、如本文所用之術語「帶電荷胺基酸」係指包含在水性溶 液中在生理pH值下具有負電荷（亦即去質子化）或正電荷 (亦即質子化)之側鏈的胺基酸。舉例而言，帶負電荷之胺 基酸包括天冬胺酸、麩胺酸、續基丙胺酸、高續基丙胺酸 及高麵胺酸’而帶正電荷之胺基酸包括精胺酸、離胺酸及 組胺酸。帶電荷胺基酸包括2〇種編碼胺基酸以及非典型或 非天然存在或非編碼胺基酸中之帶電荷胺基酸。 如本文所用之術語「酸性胺基酸」係指包含第二酸性部 刀（除胺基酸之α缓酸以外）（包括例如側鍵緩酸或確酸基）之 胺基酸。 如本文所用之「醯化」胺基酸為包含對於天然存在之胺 基酸而言非原生之醯基的胺基酸，與其產生之方式無關。 產生醯化胺基酸及醯化肽之例示性方法在此項技術中已 知，且包括醯化胺基酸，之後將其納入肽中，或肽合成， 繼而化學醯化肽。在一些實施例中，醯基使肽具有以下一 或夕者·⑴延長之循環半衰期，（ii)延遲之起始作用時 間，（iii)延長之作用持續時間，（iv)改良之對蛋白酶（諸如 DPP-IV)之抗性’及（v)增強之對升糖素超族系肽受體之效 能。 如本文所用之「烧基化」胺基酸為包含對於天然存在之 胺基酸而言非原生之烷基的胺基酸，與其產生之方式無 關。產生烧基化胺基酸及烧基化狀之例示性方法在此項技 術中已知’且包括烷基化胺基酸，之後將其納入肽中，或 肽合成’繼而化學烷基化肽《在不恪守任何特定理論下， 155905.doc •13- 201143791 咸信烷基化肽可達成與醯化肽類似（若不相同）之作用，例 如延長循環半衰期、延遲起始作用時間、延長作用持續時 間、改良對蛋白酶（諸如DPP-IV)之抗性及增強對升糖素超 族系肽受體之效能。 如本文所用之術語「CrCn烷基」（其中n可為1至18)表示 具有1個至指定數目之碳原子的分支鍵或直鍵烷基❶舉例 而言’ Ci-C6烷基表示具有1至6個碳原子之分支鏈或直鍵 烧基。典型C^-Cu烷基包括（但不限於）甲基、乙基、正丙 基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊 基、己基及其類似基團。烧基可視情況例如經羥基（〇H)、 鹵基、芳基、羧基、硫基、c3_C8環烷基及胺基取代。 如本文所用之術語「C〇_Cn烷基」（其中η可為1至18)表示 具有至多18個碳原子之分支鏈或直鏈烷基。舉例而言，術 s吾「（Cg-C6烷基）〇n」表示連接至具有至多6個碳原子之烷 基取代基的羥基母體部分（例如·0Η、_CH2〇H、_C2H4〇H、 -c3h6oh、-c4H8〇H、-c5H1G〇H、-c6h12oh)。 如本文所用之術語「C3-Cn環烷基」（其中n可為l至10)表 示具有1個至指定數目之碳原子的環狀烷基。舉例而言， q-C8環烷基表示具有3至8個碳原子之環狀烷基。典型c3_ C10環烷基包括（但不限於）環丙基、環丁基、環戊基、環己 基及其類似基團》環烷基可視情況例如經羥基（〇H)、鹵 基、芳基、羧基、硫基及胺基取代。 如本文所用之術語「CyCn烯基」（其中n可為2至18)表示 具有2個至扎疋數目之碳原子且具有至少一個雙鍵的不飽 155905.doc •14- 201143791 和分支鏈或直鏈基團。該等基團之實例包括（但不限於）j_ 丙浠基、2-丙烯基（-CH2-CH=CH2)、1，3- 丁 二稀基（_CH= chch=ch2)、1-丁稀基（_CH=CHCH2CH3)、己稀基、戊烯 基及其類似基團。稀基可視情況例如經經基（〇H)、鹵基、 ^基、缓基、硫基、C3_C8環炫:基及胺基取代。 術語「c：rcn炔基」（其中n可為2至18)係指具有2至11個碳 原子且具有至少一個參鍵的不飽和分支鏈或直鍵基團。該 ·#基團之實例包括（但不限於）1_丙炔基、2·丙炔基、1-丁 炔基、2-丁炔基、丨_戊炔基及其類似基團。炔基可視情況 例如經羥基（OH)、函基、芳基、羧基、硫基、c3_C8環烷 基及胺基取代。 如本文所用之術語「芳基」係指單環或多環（例如雙 環、三環或四環）芳族基。芳基環之大小係藉由指定所存 在之碳的數目來指示。舉例而言，術語「（Ci_C3烷基）（c6_ CI0芳基）」係指經由〖至〗員烷基鏈連接至母體部分之6至1〇 員方基。除非另外指示，否則芳基可未經取代或經一或多 個且尤其1至5個獨立地選自例如以下之基團取代：齒基、 烷基、烯基、OCF3、N〇2、CN、NC、〇H、烷氧基、胺 基C〇2H、c3-c8環烷基、c(〇)〇烷基、芳基及雜芳基。 例示性芳基包括（但不限於）苯基、萘基、四氫蔡基、氯笨 基、二氫節基、節基、甲基苯基、甲氧基苯基、三氣甲基 苯基、硝基苯基、2,4·甲氧基氯苯基及其類似基團。 如，文所用之術語「雜芳基」係指含有一或多個芳族環 且在芳族％中含有至少一個氮、氧或硫原子的單環或多環 155905.doc -15- 201143791 系統。雜芳基環之大小及取代基或鍵聯基團之存在係藉由 指定所存在之碳的數目來指示。舉例而言，術語「（Ci_c6 院基）（C5-C6雜芳基）」係指經由1至6員烷基鏈連接至母體 部分之5員或6員雜芳基。除非另外指示，否則雜芳基可未 經取代或經一或多個且尤其丨至5個獨立地選自例如以下之 基團取代：鹵基、烷基、烯基、〇CF3、N02、CN、NC、 〇H、烷氧基、胺基、C〇2h、C3_C8環烷基' c(〇)〇烷基、 芳基及雜芳基。雜芳基之實例包括（但不限於）噻吩基、呋 喃基、吼啶基、噁唑基、喹啉基、噻吩基、異喹啉基、吲 哚基、三嗪基、三唑基、異噻唑基 '異噁唑基、咪唑基、 苯并噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基及噻二唑基。 如本文所用之術語「雜烷基」係指含有所示數目之碳原 子且在結構之主鏈中含有至少一個雜原子的直鏈或分支鏈 煙。適用於本文目的之雜原子包括（但不限於）N、§及〇。 雜烷基可視情況例如經羥基（〇H)、_基、芳基、羧基及胺 基取代。 如本文所用之術語「雜環烧基」係指含有所示數目之碳 原子且在結構之主鏈中含有至少一個雜原子的環烴。適用 於本文目的之雜原子包括（但$限於）N、s及〇。雜環院基 可視情況例如經經基(〇H)、齒基、芳基、羧基及胺基取 代。 ，如本文所用之術tf「齒素」或「齒基」係指由氟、氣、 溴及碘組成之群的一或多個成員。 如本文所用之術語「升糖素相關狀」係指對升糖素、 155905.doc 201143791 GLM、GLP-2及GIP受體巾之任-或多者具有生物活性 (作為促效劑或拮抗劑）且包含與原生升糖素、原生調酸催 素、原生腸促胰島素類似物_4、原生GLp—i、原生〇〇>_2或 原生GIP中之至少一者共有至少4〇%序列一致性（例如 45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、 9〇%、95。/。）之胺基酸序列的肽。除非另作說明，否則任何 對升糖素相關肽中之胺基酸位置的提及（例如對於鍵聯 GPCR配位體、結合部分、親水性聚合物、醯化或烷基化 而言）係指相對於原生升糖素胺基酸序列（SEQ ID N〇: 1601)之相應位置。 如本文所用之術語分子針對第一受體相對於第二受體之 「選擇性」係指下列比值：分子對第二受體之EC5q除以分 子對第一受體之EC：5〇。舉例而言，對第一受體之EC50為l nM且對第一受體之ECw為100 nM的分子對第一受體之選 擇性為對第二受體之選擇性的1〇〇倍。 如本文所用之術語「一致性」係指兩個或兩個以上序列 之間的相似性。一致性係藉由用相同殘基之數目除以殘基 總數且用結果乘以1 〇 〇得到百分比來量測。因此，恰好相 同之序列的兩個複本具有1〇〇%—致性’而兩個相對於彼 此具有胺基酸缺失、添加或取代的序列具有較低一致度。 熟習此項技術者應瞭解若干電腦程式（諸如使用諸如 BLAST(Basic Local Alignment Search Tool，Altschul等人 (1993) «/· Mo/. 5io/· 215:403-410)之异法的電腦程式）可用 於蜂疋序列一致性。 155905.doc •17· 201143791 如本文所用之術語「升糖素超族系肽」係指在N端及C 端&域之結構方面相關之狀的群組（參見例如Sherwood等 人，五《c/ocWwe 21: 619-670 (2000))。此群組之成員 包括所有升糖素相關肽以及生長激素釋放激素（GHrh ; SEQ ID NO: 1619)、血管活性腸肽（VIP ; SEQ ID NO: 1620)、垂體腺苷酸環化酶活化多肽27(pACAp_27 ; SEq ID NO: 1621)、肽組胺酸異白胺酸（PHI ; SEq id NO: 1642)、肽組胺酸甲硫胺酸（PHM ; SEQ m N〇: 1622)、分 泌素（SEQ ID NO: 1623)，以及相對於原生肽具有至多j、 鲁 2、3、4、5、6、7、8、9或10處胺基酸修飾的類似物、衍 生物或結合物。該等肽較佳保留與升糖素受體超族系之受 體相互作用（促效劑或拮抗劑）的能力。除非另作說明，否 則任何對升糖素超族系肽中之胺基酸位置的提及（例如對 於鏈結GPCR配位體、結合部分、親水性聚合物、醯化或 炫基化而s )係指相對於原生升糖素胺基酸序列（seq ^ NO: 1601)之相應位置，關於代表性升糖素超族系肽之比 對，參見圆1。 鲁 術π升糖素促效劑肽」係指結合至升糖素受體且活化 升糖素受體之下游信號傳導的化合物。然而，此術語不應 視作限制化合物僅對升糖素受體具有活性。事實上，本發 明之升糖素促效劑肽可對其他受體展現額外活性，如本文 所進一步論述。升糖素促效劑肽例如可對GUM受體及/或 GIP受體展現活性（例如促效劑活性）。同樣，術語「升糖 素促效劑肽」不應視作限制化合物僅為肽。事實上，除肽 155905.doc •18- 201143791 以外的化合物亦由此術語所涵芸 。π漓蓋。因此，升糖素促效劑肽 在一些態樣中為呈結合物形式_取μ 打 l人 〜式（雜一聚體、多聚體、融合 狀）之狀、化學衍生狀、肤·» Bjt絲.aaa 之邊樂鹽、肽模擬物及其類似 物。
術語「GUM促效劑肽」係、指結合至gum受體且活化 GUM受體之下游信號傳導的化合物。然而此術語不應 視作限制化合物僅對GLP-1受體具有活性。事實上，本發 明之GLP-1促效劑肽可對其他受體展現額外活性，如本文 所進-步論述。GUM促效劑肽例如可對升糖素受體及/或 GIP受體展現活性（例如促效劑活性）。同樣，術語「GLp^ 促效劑肽」不應視作限制化合物僅為肽。事實上，除肽以 外的化合物亦由此術語所涵蓋，因此，GLp_i促效劑肽在 一些態樣中為呈結合物形式（雜二聚體、多聚體、融合肽） 之肽、化學衍生肽、肽之醫藥鹽、肽模擬物及其類似物。 術語「GIP促效劑肽」係指結合至GIp受體且活化GIp受 體之下游彳s號傳導的化合物。然而，此術語不應視作限制 化合物僅對GIP受體具有活性。事實上，本發明之GIp促效 劑肽可對其他受體展現額外活性，如本文所進一步論述。 GIP促效劑肽例如可對GLP-丨受體展現活性（例如促效劑活 性）。同樣，術語「GIP促效劑肽」不應視作限制化合物僅 為肽。事實上，除肽以外的化合物亦由此術語所涵蓋。因 此，GIP促效劑肽在一些態樣中為呈結合物形式（雜二聚 體、多聚體、融合肽）之肽、化學衍生肽、肽之醫藥鹽、 肽模擬物及其類似物。 155905.doc • 19· 201143791 術t 升糖素拮抗劑肽」係指抵消升糖素活性或抑制升 糖素功能之化合物。舉例而言’升糖素拮抗劑對由升糖素 對升糖素受體所達成之最大反應展現至少60%抑制作用（例 如至少70。/。、80%、90%或90%以上抑制作用）。在一特定 實施例中，升糖素拮抗劑在約丨μΜ之濃度下展現由升糖素 對升糖素受體所達成之最大促效劑活性之約2〇%以下（例如 約10%或5%以下）。此術語不應視作限制化合物僅對升糖 素受體具有活性。事實上，本發明之升糖素拮抗劑肽可對 升糖素受體（例如部分促效作用）或其他受體展現額外活 性。升糖素拮抗劑肽例如可對GLP-i受體展現活性（例如促 效劑活性）。同樣’術語「升糖素拮抗劑肽」不應視作限 制化合物僅為肽。事實上，除肽以外的化合物亦由此等術 語所涵蓋。因此，在一些態樣中，升糖素促效劑肽為呈結 合物形式之肽、化學衍生肽、肽之醫藥鹽、肽模擬物及其 類似物。 術語「GLP-1拮抗劑肽」係指抵消glp]活性或抑制 GLP-1功能之化合物。舉例而言，GLp_丨拮抗劑對由gLP_丄 對GLP-1受體所達成之最大反應展現至少6〇%抑制作用（例 如至少70%、80%、90%或90%以上抑制作用）。在一特定 實施例中，GLP-1拮抗劑在約1 μΜ之濃度下展現由GLP-1 對GLP-1受體所達成之最大促效劑活性之約2〇%以下（例如 約10。/〇或5%以下）。該術語不應視作限制化合物僅對GLP-1 受體具有活性。事實上’本發明之GLP-1拮抗劑肽可對 GLP-1受體（例如部分促效作用）或其他受體展現額外活 155905.doc •20· 201143791 性。GLP-1拮抗劑肽例如可對升糖素受體展現活性（例如促 效劑活性）。同樣，術語「GLP_丨拮抗劑肽」不應視作限制 化合物僅為肽。事實上，除肽以外的化合物亦由此等術語 所涵蓋。因此，在一些態樣中，GLpq促效劑肽為呈結合 物形式之肽、化學衍生肽、肽之醫藥鹽、肽模擬物及其類 似物。
術語「GIP拮抗劑肽」係指抵消GIp活性或抑制GIp i功 能之化合物。舉例而言，GIP拮抗劑對由GIP對GIp受體所 達成之最大反應展現至少60%抑制作用（例如至少、 80%、90〇/〇或90%以上抑制作用）。在一特定實施例中， GIP拮抗劑在約1 μΜ之濃度下展現由Glp對GIp受體所達成 之最大促效劑活性之約20。/❶以下（例如約1〇%或5%以下）。 該術語不應視作限制化合物僅對GIP受體具有活性。事實 上，本發明之GIP拮抗劑肽可對GIP受體（例如部分促效作 用）或其他受體展現額外活性。GIP拮抗劑肽例如可對升糖 素受體展現活性（例如促效劑活性）。同樣，術語「Gip才士 抗劑肽」不應視作限制化合物僅為肽。事實上，除狀以外 的化合物亦由此等術語所涵蓋。因此，在一些態樣中， GIP促效劑肽為呈結合物形式之肽、化學衍生肽、肽之醫 藥鹽、肽模擬物及其類似物。 如本文所用之術語「升糖素類似物」及「升糖素狀可 互換地用以指對升糖素相關肽受體具有所示活性之升糖素 類似物。 如本文所用之術語「原生升糖素」係指由SEQ⑴n〇. -21 · 155905.doc
S 201143791 1601之序列組成之肽。 如本文所用之術語「原生GLP-lj為表示GLP-1(7-36)醢 胺（SEQ ID NO: 1603)、GLP-l(7-37)酸（SEQ ID NO: 1604) 或此兩種化合物之混合物的通用術語。 如本文所用之術語「原生GIP」係指由SEQ ID NO: 1607 組成之肽。 如本文所用之分子之「升糖素效能j或「相較於原生升 糖素之效能」係指分子對升糖素受體之EC5Q除以原生升糖 素對升糖素受體之EC5G所得的比值。 如本文所用之分子之「GLP-1效能」或「相較於原生 GLP-1之效能」係指分子對GLP-1受體之EC5〇除以原生 GLP-1對GLP-1受體之EC5〇所得的比值。 如本文所用之分子之「GIP效能」或「相較於原生GIP之 效能」係指分子對GIP受體之EC5G除以原生GIP對GIP受體 之EC5Q所得的比值。 如本文所用之「GPCR配位體」係指對G蛋白-偶合受體 (GPCR)具有生物活性（促效劑或拮抗劑）之疏水性或親月旨性 部分。GPCR配位體完全或部分非肽。在一些實施例中， GPCR配位體為結合至GPCR且活化GPCR之促效劑。在其 他實施例中，GPCR配位體為拮抗劑。在一些實施例中， GPCR配位體為藉由完全或部分阻斷原生配位體結合至活 性位點而起作用之拮抗劑。在其他實施例中，GPCR配位 體為藉由結合至活性位點或變構位點且防止GPCR活化或 去活化而起作用之拮抗劑。 155905.doc -22- 201143791 如本文所用之「類固醇及其衍生物」係指天然存在或合 成之具有式A之結構的化合物：
其中R1及R2在存在時獨立地為在式A之化合物結合至gpcr 時允許或促進促效劑或拮抗劑活性的部分；R3及R4獨立地 為在式A化合物結合至GPCR時允許或促進促效劑或括抗劑 活性的部分；且各虛線表示視情況存在之雙鍵。式A在位 置1、2、3、4、5、6、7、8、9、11、12、14、15、16及 17中之一或多者上可進一步包含一或多個取代基。所涵蓋 之視情況存在之取代基包括（但不限於、Nh2、酮及Cl· Cu烷基。類固醇及其衍生物之特定非限制性實例包括膽 固醇、膽酸雌二醇、睾固酮及氫化可的松（hydr〇c〇rtis〇ne)。 如本文所用之「脂肪酸及其衍生物」係指包含無分支鏈 Cl至C28烧基或C2至C28稀基部分之後酸，且可視情況包含 一或多個画基取代基及/或視情況包含一或多個除齒基以 外的取代基。在一些實施例中，無分支鏈烷基或烯基部分 可元全經鹵基取代（例如所有氫經鹵基原子置換）。短鏈脂 肪酸包含1至5個碳原子。中鏈脂肪酸包含6至12個碳。長 鏈脂肪酸包含13至22個碳原子。極長鏈脂肪酸包含23至28 個碳原子。脂肪酸之特定非限制性實例包括曱酸、乙酸、 正己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一烧酸、月桂酸、 155905.doc -23- 201143791 十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕櫚酸、十七烷酸、硬 脂酸、十九烧酸、花生酸、二^ —烧酸、二十二烧酸、二 十三烧酸、二十碳三烯酸（mead acid)、肉豆謹油酸 (myristoleic acid)、棕櫚油酸、十六碳烯酸（sapienic a c i d)、油酸、亞麻油酸、a -次亞麻油酸、反油酸、岩芽 酸、花生四烯酸、二羥基二十碳四烯酸（DiHETE)、十八碳 炔酸、二十碳三炔酸、二十碳二烯酸、二十碳三浠酸、二 十碳五烯酸、芥子酸、二高次亞麻油酸、二十二碳三烯 酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸及腎上腺酸。 如本文所用之「游離脂肪醯胺及其衍生物」係指式C之 結構：
其中η為0至26且各R5在存在時獨立地為在式c之化合物余士 合至GPCR時允許或促進促效劑或拮抗劑活性的部分。舉 例而言，各R5在存在時可獨立地為氫、Cl-C7烷基或齒 素；且R6可為氩、C丨-Ci8烷基、（C丨_C18烷基）〇H、（(：丨c 烷基）NH2、（C〇-C8烷基）鹵基、C2.C|8稀基、C2.C18炔其、 雜烧基、（Co-C8坑基）芳基或（CG_C8烧基）雜芳基。游離脂肪 醯胺之非限制性實例包括油醯胺、硬脂醯基乙醇酿胺、栋 橺醯乙醇醯胺、次亞麻油醯基乙醇醯胺、亞油醯基乙醇酿 胺、花生四烯酸乙醇醯胺、油醯基乙醇醯胺及油隨 巴胺。 土 I55905.doc •24· 201143791 如本文所用之 飽和化合物： 磷月曰及其衍生物」係指式D之飽和或不
R5 R5 其中η為〇至26，各古—n士、 7 (在存在時）、R7及R8為在式D之化人 物結合至GPCR時允許或促 °
v , 飞從進促效劑或拮抗劑活性的部 为。舉例而言’各R5在存在.可想占上^ 隹存在時可獨立地為氫、Ci_c7烷基 5’ R可為膽鹼' 乙醇胺或肌醇；且尺8可為氫或 〇 °R5 »⑹旨及其衍生物之非限制性實例包括血小板活 化因子、溶血血小板活化因子、油酿溶血磷脂醯膽鹼、硬 脂酿基溶血㈣31膽驗、標龍基溶—醯膽驗、溶血 磷脂醯乙醇胺及溶血磷脂醯肌醇。
如本文所用之「灰葉酸及其衍生物」係指式e 物： σ
式Ε 其中各R9獨立地為在式Ε化合物結合至GPCR時允許或促進 促效劑或拮抗劑活性之官能基。舉例而言，各h獨立地 為氫、OH或0(C1_C8烷基）。 如本文所用之「二乙醯基間苯三酚及其衍生物」係指式 155905.doc •25- 201143791 F之化合物： r1〇
式F 其中各m獨立地為〇至15，且各Rl〇獨立地為在式？化合物結 合至GPCR時允許或促進促效劑或拮抗劑活性的官能基。 舉例而言，各R10可獨立地為氫或Ci_Ci8烷基。
如本文所用之「視黃酸及其衍生物」係指式G之化合
其中RU為在式G化合物結合至GPCR時允許或促進促效劑 或拮抗劑活性之官能基，且—表示五型或z型立體化學。舉 例而言，R"可為c(〇)〇H、邮⑽或哪阳。視黃酸及其
何生物之非限制性實例包括全反式視黃酸、視黃醇、視黃 酸及11-順-視黃酸。 係指包含由式Η表 如本文所用之「噻唑啶二酮衍生物」 示之官能基的分子：
式Η 〇 噻唑啶二_衍生物之非限制性實例包括羅格列酮 155905.doc • 26- 201143791 (rosiglitazone)、吡格列 酮（pioglitazone)及曲格列酮 (troglitazone) ° 如本文所用之「鍵聯基團良 土图」為使兩個各別實體彼此結合 的刀子或刀子之基團。鍵聯基團可提供兩個實體之最佳間 隔，或可進一步提供允許兩個實體彼此分離之不穩定性鍵 聯。不狀性鍵聯包括可水解基團、光可裂解基團、酸不 穩定性部分、驗*穩定性部分及酶可裂解基團。 如本文所用之術語「前藥 ^ ^ ^ ^ « 月J樂」係疋義為在展現完全藥理學 作用之前進行化學修飾之任何化合物。 如本文所用之「二肽」為經由肽鍵將心胺基酸或經酸 鍵聯至另一胺基酸的產物。 如本文所用之術語「化學裂解」在不存在任何進一步指 定下涵蓋使共價化學鍵斷裂之非酶促反應。 實施例 本發明提供與GPCR配位體結合之升糖素超族系肽。在 一些態樣中，GPCR配位體能夠對涉及於代謝或葡萄糖穩 態之G蛋白-偶合受體起作用，且結合物相較於單獨肽或單 獨GPCR配位體對代謝或葡萄糖穩態提供較優良之生物作 用在不受本發明之理論束缚下，GPCR配位體可用以使 升糖素超族系肽靶向特定類型之細胞或組織；或者，升糖 素超族系肽可用以使GPCR配位體把向細胞或例如經由肽 結合至内化結合物之受體而增強GPCR配位體向細胞中之 轉運。 本發明之升糖素超族系肽結合物可由下式表示： 155905.doc -27- 201143791
Q-L-Y 其中Q為升糖素超族系肽，Y為GPCR配位體，且L為鍵聯 基團或一鍵。 升糖素超族系肽（Q)在一些具體實例中可為對升糖素受 體展現促效劑活性、對GLP-1受體展現促效劑活性、對 GIP受體展現促效劑活性、對升糖素受體及GLP-1受體展 現共促效劑活性、對升糖素受體及GIP受體展現共促效劑 活性、對GLP-1受體及GIP受體展現共促效劑活性或對升 糖素受體、GIP受體及GLP-1受體展現三重促效劑活性的 升糖素相關肽。在一些實施例中，升糖素相關肽對升糖素 受體、GLP-1受體或GIP受體展現拮抗劑活性。 升糖素超族系肽（Q)在一些實施例中可為升糖素相關 肽、生長激素釋放激素（GHRH ; SEQ ID NO: 1619)、血管 活性腸肽（VIP ; SEQ ID NO: 1620)、垂體腺苷酸環化酶活 化多肽27(PACAP-27 ; SEQ ID NO: 1621)、肽組胺酸甲硫 胺酸（PHM; SEQ ID NO: 1622)或分泌素（SEQ ID NO: 1623)及/或其類似物、衍生物及結合物。升糖素超族系肽 可具有共同之結構特徵，包括（但不限於）N端胺基酸内之 同源性及/或C端部分内之α-螺旋結構。咸信C端一般在受 體結合方面起作用，且Ν端一般在受體信號傳導方面起作 用。Ν端部分及C端部分中之少許胺基酸在升糖素超族系 之成員之間高度保守，例如Hisl、Gly4、Phe6、Phe22、 Val23、Trp25及Leu26，其中此等位置上之胺基酸展示胺 基酸側鏈之一致性、保守性取代或相似性。在一些實施例 155905.doc •28- 201143791 中，升糖素相關肽Q為升糖素（SEQ ID NO: 1601)、調酸催 素（SEQ ID NO: 1606)、腸促胰島素類似物_4 (SEQ ID NO: 1618)、升糖素樣肽 _i(GLP-l)(以 SEQ ID NO: 1603 及 1604 提供之胺基酸7至37)、升糖素樣肽-2(GLP-2)(SEQ ID NO: 1608)、GIP (SEQ ID NO·· 1607)，或上述者之類似物、衍 生物及結合物。在一些實施例中，Q作為升糖素相關肽包 含與原生升糖素、原生調酸催素、原生腸促胰島素類似 鲁 物-4、原生（7-37)GLP-l、原生GLP-2或原生GIP之相應序 列在原生肽之長度上（或在對應於升糖素之位置上，參見 例如圖 1)至少約 40%、45%、50%、55%、60%、65%、 70%、75%、80。/。、85。/。、90。/〇 或 95%—致的胺基酸序列。 在其他實施例中’升糖素超族系肽（Q)包含具有至多1、 2、3、4、5、0、7、8、9或10處胺基酸修飾之原生升糖 素、原生腸促胰島素類似物_4、原生（7-37)GLP-l、原生 GLP-2、原生GHRH、原生VIP、原生PACAP-27、原生 φ PHM、原生調酸催素、原生分泌素或原生GIP之胺基酸序 列。在其他實施例中，Q包含為兩個或兩個以上原生升糖 素相關肽序列之嵌合體的胺基酸序列。在一些實施例中， Q包含與原生升糖素（SEQ ID NO: 1601)至少約50%—致且 保留對應於胺基酸12至29之胺基酸之α_螺旋構形的胺基酸 序列。 在相關態樣中，本發明提供由下式表示之肽結合物：
Q-L-Y 其中Q為骨鈣化素、降鈣素、支鏈澱粉或其類似物、衍生 155905.doc -29- 201143791 物或結合物，而非升糖素超族系肽；γ為GPCR配位體；且 L為鍵聯基團或一鍵。在一些實施例中，Q包含骨鈣化素 (SEQ ID NO: 1644)或與原生骨鈣化素在原生肽之長度上至 少約 40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、 80%、85%、90°/。或95%-致的胺基酸序列。q可包含相對 於原生骨弼化素具有至多1、2、3、4、5、6、7、8、9或 10處胺基酸修飾之骨鈣化素類似物，或相對於原生截短型 骨鈣化素具有至多1、2、3、4、5、6、7、8、9或10處胺 基酸修飾之截短型骨鈣化素類似物（例如胺基酸70至84) » 在一些實施例中，Q包含降鈣素（SEQ ID NO: 1645)或與原 生降鈣素在原生肽之長度上至少約40%、45%、50%、 55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或 95% — 致之胺基酸序列^ Q可包含相對於原生降鈣素具有至多1、 2、3、4、5、6、7、8、9或10處胺基酸修飾之降鈣素類似 物。在一些實施例中，Q包含支鏈澱粉（SEQ ID NO: 1646) 或與原生支鏈澱粉在原生肽之長度上至少約40%、45%、 50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或 95%—致之胺基酸序列^ Q可包含相對於原生支鏈澱粉具 有至多1、2、3、4、5、6、7、8、9或10處胺基酸修飾之 支鏈澱粉類似物。 GPCR配位體（Y) 在關於Q-L-Y結合物之本發明揭示内容中，Y為對任何G 蛋白-偶合受體（GPCR)(包括「G蛋白-偶合受體超族系」 (GPCR超族系）或其某一類別或亞群中之任一者）起作用之 155905.doc -30· 201143791 配位體^ GPCR超族系由通常共有具有7個跨骐螺旋結構域 之共同結構基元之受體構成^ GPCR在接收來自其他細胞 之化學信號及作為回應，活化某些細胞反應（諸如細胞代 謝、細胞生長及運動）、炎症、神經元信號傳導及凝血方 面起關鍵作用。 GPCR配位體結合至GPCR處於細胞外側之部分。配位體 結合至GPCR會使GPCR出現構形變化，使得GpcR充當鳥 嘌呤核苷酸交換因子。結合配位體之GPCR藉由將其結合 之GDP與GTP交換而活化缔合之G蛋白。因此，G蛋白之α 次單位連同結合之GTP—起與GPCR之β及γ次單位解離， 以產生細胞内信號傳導蛋白或靶向功能蛋白。G蛋白_偶合 受體作為控制、調節或調控活體之功能之諸如激素、神經 傳遞質及生理活性物質之分子的標靶而為重要的。舉例而 言，GPCR包括以下各者之受體：生物胺，例如多巴胺、 腎上腺素、組織胺、麵胺酸（代謝型效應）、乙醯膽驗（蕈毒 鹼效應）及血清素；炎症之脂質介體，諸如前列腺素、血 小板活化因子及白細胞三烯；肽激素，諸如降鈣素、C5a 過敏毒素、促濾泡激素、促性腺激素釋放激素、神經激 肽、催產素；及蛋白酶，諸如凝血酶、胰蛋白酶及因子 VIIa/Xa ;及感覺信號介體，例如視網膜感光色素及嗅覺 刺激分子。 G蛋白-偶合受體一般可基於序列同源性及功能相似性分 為6個類別：A類（類視紫質）、β類（分泌素受體家族）、C類 (代謝型麵胺酸/費洛蒙（pheromone))、D類（真菌交配費洛 155905.doc 31· 201143791 蒙受體）、E類（環腺苷酸受體）及F類（捲曲/平滑）。 A類（類視紫質）GPCR例如表示包括激素、神經傳遞質及 光受體之蛋白質家族，其全部經由與鳥嘌呤核苷酸結合 (G)蛋白相互作用來轉導細胞外信號。A類受體之成員包 括：褪黑激素受體、介白素-8受體、胖素受體、血管緊張 素II受體、趨化因子受體、甘丙胺素受體、緩激肽受體、 内皮素受體、組織胺H2受體、生長抑素受體、神經肽Y受 體、尿加壓素II受體、GPR孤獨受體、嗅覺受體、Mas跨 膜蛋白、曱醯基/曱硫胺醢基肽受體、組織胺H1受體、多 巴胺受體、蕈毒鹼乙醯膽鹼受體、第5型C-X-C趨化因子受 體、5-羥色胺7受體、G10D孤獨受體、催乳激素釋放肽受 體、RDC1孤獨受體、類鴉片受體、5-羥色胺4受體、鈴蟾 素受體、腺苷受體、促性腺激素釋放激素受體、黑色素皮 質素/ACTH受體、神經激肽受體、視蛋白、視網膜色素上 皮GPCR、升壓素受體、章魚胺受體、醣蛋白激素受體、 P2Y5嘌呤受體、大麻鹼受體、5-羥色胺受體、5_羥色胺6 受體、腎上腺素激導性受體、過敏毒素趨化性受體、DEZ 孤獨受體、GPR1孤獨受艟、GPR4孤獨受體、血小板活化 因子受體、P2嘌呤受體、周視蛋白（Peropsin)、APJ受體、 第1型生長激素促泌素受體、GPR37孤獨受體、蛋白酶活 化受體、組織胺H3受體、白細胞三烯B4受體、神經調壓 素受體、神經鞘胺醇1-磷酸受體、溶血磷脂酸受體、半胱 胺醯白細胞三烯受體、CX3C弗拉塔凱趨化因子.受體 (CX3C Fractalkine chemokine receptor)、G2A溶血鱗月旨醯 155905.doc -32- 201143791 膽鹼受體、OGR1神經鞘胺醇磷醯基膽鹼受體、神經介素U 受體、XCR1淋巴細胞趨化因子受體、神經肽FF受體、神 經鞘胺醇半乳糖苷受體、組織胺H4受體、KiSS-Ι肽受體、 鬆弛素受體、黑色素集中激素受體、前列腺素類受體、縮 膽囊素受體、痕量胺受體、促甲狀腺激素釋放激素受體、 神經肽W受體' GPR40相關受體及G蛋白-偶合受體30。 GPR30為G蛋白-偶合受體之類視紫質家族之成員且已經 證明為功能性雌激素受體。雌性小鼠展現高血糖 症及葡萄糖耐受性異常、身體發育遲緩、血壓升高及血清 IGF-I含量降低，證實此受體對正常代謝功能之重要性。 GPR30能夠在活體外以高親和力結合17β-雌二醇（Ε2)，提 高cAMP之產生及細胞内[Ca2+]。因此，在不希望受任何理 論束缚下，咸信展現GPR30促效劑活性之本發明結合物適 用於治療高血糖病況，諸如糖尿病。 GPR40亦為GPCR之類視紫質家族之成員。其高表現於 胰臟β細胞中，且由中鏈及長鏈飽和及不飽和游離脂肪酸 活化。在中國倉鼠卵巢（CHO)細胞中，外源表現之GPR40 可增加細胞内[Ca2+]且活化細胞外信號相關激酶1/2。在大 鼠胰臟β細胞中，次亞麻油酸經由GPR40介導之cAMP含量 及蛋白激酶A活性降低電壓閘控K+電流，使得β細胞興奮 性及胰島素分泌增強。因此，在不希望受任何理論束缚 下，咸信展現GPR40促效劑活性之本發明結合物適用於治 療高jk糖病況，諸如糖尿病。 對於人類GPR119而言，其亦為類視紫質家族之成員， 155905.doc -33- 201143791 高表現於胰島β細胞及胎兒肝臟中。磷脂及脂肪酸醯胺已 經描述為GPR119之可能内源性配位體。用GPR119轉染細 胞可使組成性細胞内cAMP含量增加。當用血小板活化因 子及溶血血小板活化因子處理時，表現GPR119之CHO細 胞展現增加之cAMP含量。在不希望受任何理論束缚下， 咸信展現GPR119促效劑活性之本發明結合物適用於治療 高jk糖病況，諸如糖尿病。 GPR1 20亦為類視紫質家族之成員，其高表現於人類腸 道中且已經顯示受到中鏈至長鏈游離脂肪酸（包括α-亞麻 油酸）活化。刺激GPR120已經證明可增加胰島素含量及β細 胞增殖。小鼠腸内分泌STC-1細胞在受到游離脂肪酸激發 時，會分泌GLP-1及縮膽囊素，且此反應可藉由以針對 GPR120之RNAi表現載體轉染來抑制，此表示GPR120在代 謝穩態方面之作用。在不希望受任何理論束缚下，咸信展 現GPR120促效劑活性之本發明結合物適用於治療高血糖 病況，諸如糖尿病。 GPCR配位體之活性 在一些實施例中，Y對GPCR活化所展現之EC5G(或在拮 抗劑之狀況下，IC5G)為約10 mM或10 mM以下，或1 mM(1000 μΜ)或1 mM以下（例如約750 μΜ或750 μΜ以下、 約500 μΜ或500 μΜ以下、約250 μΜ或250 μΜ以下、約100 μΜ或100 μΜ以下、約75 μΜ或75 μΜ以下、約50 μΜ或50 μΜ以下、約25 μΜ或25 μΜ以下、約10 μΜ或10 μΜ以下、 約7.5 μΜ或7.5 μΜ以下、約6 μΜ或6 μΜ以下、約5 μΜ或5 155905.doc -34- 201143791 μΜ以下、約4 μΜ或4 μΜ以下、約3 μΜ或3 μΜ以下、約2 μΜ或2 μΜ以下或約1 μΜ或1 μΜ以下）。在一些實施例中， Υ對GPCR所展現之EC5〇或IC5〇為約1000 ηΜ或1000 ηΜ以下 (例如約750 ηΜ或750 ηΜ以下、約500 ηΜ或500 ηΜ以下、 約250 ηΜ或250 ηΜ以下、約100 ηΜ或100 ηΜ以下、約75 ηΜ或75 ηΜ以下、約50 ηΜ或50 ηΜ以下、約25 ηΜ或25 ηΜ以下、約10 ηΜ或10 ηΜ以下、約7·5 ηΜ或7.5 ηΜ以 下、約6 ηΜ或6 ηΜ以下、約5 ηΜ或5 ηΜ以下、約4 ηΜ或4 ηΜ以下、約3 ηΜ或3 ηΜ以下、約2 ηΜ或2 ηΜ以下或約1 ηΜ或1 ηΜ以下）》在一些實施例中，Υ對GPCR之EC50或 IC5〇處於皮莫耳範圍内。因此’在一些實施例中，Y對 GPCR所展現之EC5〇或IC5〇為約1〇〇〇 pM或1000 pM以下（例 如約750 pM或750 ρΜ以下、約500 ρΜ或500 ρΜ以下、約 250 ρΜ或 250 ρΜ以下、約 1(5〇 ΡΜ或100 ΡΜ以下、約 75 ΡΜ 或75 ρΜ以下、約50 ρΜ或50 ρΜ以下、約25 ρΜ或25 ρΜ以 下、約10 ρΜ或10 ρΜ以下、約7·5 ΡΜ或7·5 ρΜ以下、約6 ρΜ或6 ρΜ以下、約5 ρΜ或5 ρΜ以下、約4 ρΜ或4 ρΜ以 下、約3 ρΜ或3 ρΜ以下、約2 ΡΜ或2 ΡΜ以下）。 在一些實施例中，Υ對GPCR所展現之EC5〇或IC5〇為約0.1 ρΜ或0.1 ρΜ以上、約〇.5 PM或〇·5 ΡΜ&上或約1 PM或1 PM以上。G蛋白-偶合受體活化（GPCR活性）可在活體外藉 由此項技術中已知之任何方法來量測’包括如由Hara等 人，iVaw«少380(3):247-55 (2009) 所述，量測細胞内Ca2+濃度’或如由Overton等人，Cell 155905.doc •35· 201143791
Metabolism，3，165-175 (2006)所述量測細胞内 cAMP 濃 度。 簡言之’為量測細胞内[Ca2+]i，將表現相關GPCR之細 胞以2x1 〇5個細胞/孔之密度接種於塗有膠原蛋白之96孔板 上’在37°C下培育21小時，且接著在室溫下在含有鈣檢測 套組組分A(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)之漢克斯平 衡鹽溶液（Hanks，balanced salt solution，HBSS，pH 7.4)中 培育1小時。使用螢光測定成像板讀取器監測由促效劑引 發之[Ca2+]A移動。 φ 為量測cAMP產生，用1〇至2〇 ng/mL四環素（tetracycline) 在四環素所誘導之促進劑控制下預先處理表現相關gpcr 之HEK293細胞單層隔夜以誘導gpcr表現。接著在37。(：下 將經處理之單層與特定促效劑一起在刺激緩衝液加上10/〇 DMSO中培育30分鐘。接著溶解細胞且藉由此項技術中已 知之任何方法’例如用perkin Elmer AlphaScreen cAMP套 組測定環腺苷酸含量。 在包括任何前述實施例之一些實施例中，γ對Gpcr所展 籲 現之活性相對於原生配位體為約〇 〇〇1%或〇 〇〇1%以上、約 〇·〇1%或0.01%以上、約0 1%或〇 1%以上、約〇 5%或〇 5〇/〇 以上、約1 °/。或1。/。以上、約5%或5%以上、約丨〇%或丨〇。/〇以 上、約20%或20°/。以上、約30%或30%以上、約40%或40% 以上、約50%或50%以上、約6〇。/。或60〇/〇以上、約75°/〇或 75%以上、約1〇〇%或1〇〇%以上、約125%或125%以上約 150% 或150°/。以上、約 175°/。或 175°/。以上、約 200%或 200% 155905.doc -36- 201143791 以上、約250%或250%以上、約300%或300%以上、約 350%或350%以上、約400%或400%以上，或約450%或 45 0%以上（GPCR效能）。在一些實施例中，Y對GPCR所展 現之活性相對於原生配位體為約100%或1〇0%以下或約 500%或500%以下。相對於受體之原生配位體，¥對受體之 活性係計算為Y之EC5G相對於原生配位體之EC5G的反比。 在一些實施例中，Y為受體之原生配位體。 在一些實施例中，Y*GPCR所展現之％50或1C5〇為約0.1 pM或0.1 pM以上 '約〇·5 PM或0.5 pM以上，或約1 PM或1 pM以上，且其對GPCR所展現之活性相對於原生配位體為 約100%或100。/◦以下或約500%或500%以下。在一些實施例 中，Y對GPCR所展現之丑〇50或1(：50為約0.1 pM或〇·1 PM以 上，且其對GPCR所展現之活性相對於原生配位體為’勺 500%或500%以下。 GPCR配位體（Y)之結構 本發明GPCR配位體（γ)部分或完全非肽且具疏水性或親 脂性。在一些實施例中，GPCR配位體之分子量為約5000 道爾頓或5000道爾頓以下，或約4〇〇〇道爾頓或4000道爾頓 以下，或約3〇〇〇道爾頓或3〇〇〇道爾頓以下，或約2000道爾 頓或20〇〇道爾頓以下，或約1750道爾頓或1750道爾頓以 下，或約1500道爾頓或WOO道爾頓以下，或約丨250道爾頓 或1250道爾頓以下，或約1000道爾頓或1000道爾頓以下， 或約750道爾頓或750道爾頓以下’或約5〇〇道爾頓或500道 爾頓以下，或約250道爾頓或250道爾頓以下。Y之結構可 •37· 155905.doc 201143791 根據本文所揭示之任何教示。 Y可具有任何使其能夠對任何G蛋白-偶合受體 (GPCR)(包括「G蛋白-偶合受體超族系」（GPCR超族系）或 其某一類別或亞群中之任一者）起作用的結構。在一些實 施例中，Y對A類GPCR起作用。在此等實施例中，Y可為 例如腎上腺素激導性受體促效劑，諸如β3腎上腺素激導性 受體促效劑，其用以增強生熱作用且類似於升糖素之作 用；或菸鹼型乙醯膽鹼受體促效劑，諸如α7-菸鹼型乙醯 膽鹼受體促效劑，其在減輕肥胖症誘發之炎症及改善代謝 症候群中起作用（參見Wang等人，「Activation of the Cholinergic Antiinflammatory Pathway Ameliorates Obesity-Induced Inflammation and Insulin Resistance」 Endocrinology 152(3):836-845 (201 1)) 〇 β3腎上腺素激導性受體促效劑包括阿米貝隆（amibegron) (([(7S)_7-([(2R)-2-(3-氯苯基）-2-羥乙基]胺基)-5,6,7,8-四氫 萘-2-基]氧基）乙酸乙酯）、索拉貝隆（solabegron)(3'-[(2-{[(2R)_2-(3-氣苯基）-2-羥乙基]胺基}乙基）胺基]聯苯-3-甲 酸）、CL316,243[Fu 等人，（2008)「The effects of beta(3)- adrenoceptor agonist CL-316,243 on adiponectin, adiponectin receptors and tumor necrosis factor-alpha expressions in adipose tissues of obese diabetic KKAy mice·」European journal of pharmacology 584 (1): 202-6] ' L-796,568 [Larsen 等人，（2002)「Effect of a 28-d treatment with L-796568，a novel p3-adrenergic receptor agonist, on energy expenditure 155905.doc • 38 - 201143791 and body composition in obese men」° The American Journal of Clinical Nutrition 76 (4): 780-8]，及 LY-368,842、Rc^O-il 48 、 （5)-6-(4-(2-((3-(9//- 咔唑 -4- 基氧基 ）-2- 羥丙基 ） 胺 基）-2-甲基丙基）苯氡基）-3-«比啶甲醯胺單鹽酸鹽、（s)-4-{2-[2-羥基-3-(4-羥基苯氧基）丙胺基]乙基}苯氧基甲基環 己基一元膦酸鋰鹽、4-{1-[2-(5>羥基-3-(4-羥基苯氧基）-丙 胺基]環戊基曱基）苯基-膦酸鋰鹽、（及及)-5-{2-[2-(3,4-二羥 基苯基）-2-羥乙基胺基]丙基3-苯并間二氧雜環戊烯_ 2,2- — 曱酸醋[Arch, (2002) 「P3-adrenoceptor agonists: potential, pitfalls and progress」。Eur J Pharm 440:99- 107] ’及任何上述化合物保留β3腎上腺素激導性受體促效 劑活性之類似物’包括該等化合物之醫藥學上可接受之 鹽。所有參考文獻及本文所揭示之β3腎上腺素激導性受體 促效劑係以全文引用之方式併入本文中。 α7-菸鹼型乙醯膽鹼受體促效劑包括（+)_ν-( 1 _氮雜雙環 [2.2.2] 辛-3-基）苯并〇]呋喃-2-甲醯胺、人-582941、入11-尺17779((28)-2|11-螺[4-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2,5，-[1,3]噁唑 啶]-2’-酮）、TC_1698、TC-5619(N-[(2S,3S)-2-(吡啶-3·基曱 基氮雜雙環[2.2.2]辛-3 -基]-1-苯并吱味-2-甲醯胺）、 GTS-21(3-[(3E)-3-[(2,4-二甲氧基苯基）亞甲基]_5,6_二氫 _ 4H-吡啶-2-基]吡啶）、PHA-543,613(N-[(3R)-1-氮雜雙環 [2.2.2] 辛-3-基]呋喃幷[2,3-c]吡啶-5-甲醯胺）、PNU-282,987(N-[(3R)-1-氮雜雙環[2·2·2]辛-3-基]-4-氣苯甲醯 胺）、卩11八-709829、3811-180,711(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬 155905.doc •39- 201143791 烧-4-甲8夂（4- /臭本基）§旨）、托烧司複（tr〇pisetr〇n)、way· 3 17,53 8(5-嗎啉-4-基_戊酸（4_吡啶_3_基_苯基）_醯胺）、假木 賊因（anabaseine)、膽鹼及菸鹼，任何上述化合物保留α7_ 菸鹼型乙醯膽鹼受體促效劑活性之類似物，包括該等化合 物之醫藥學上可接受之鹽。· 在本文所述之實施例中，¥在γ之能夠與q或L反應之任 何位置上結合至L(例如當[為鍵聯基團時彡或以例如當[為 一鍵時）。熟習此項技術者鑒於一般知識及本文所提供之 本發明可容易地確定結合之位置及方式。 在本文所述之任何實施例中’其中Υ包含三個6員環連接 至一個5員環之四環骨架或其變體（例如對維生素D受體起 作用之Y) ’該骨架之碳原子係由位置編號提及，如下文所 示：
舉例而言’在位置6具有酮之修飾係指下列結構：
在本發明之一些實施例中，Y對任何GPCR起作用。在此 等貫施例中，Y可具有在結合至GPCR時允許或促進促效劑 活性之任何結構，而在其他實施例中，y為gPCr之拮抗 155905.doc 201143791 劑。 類固醇或其衍生物 在本發明之一些實施例中，γ為類固醇或其衍生物。在 例示性實施例中，Y包含如式A所示之結構：
其中R1及R2在存在時獨立地為在式A化合物結合至GPCR時 允許或促進促效劑或拮抗劑活性之部分；R3及R4獨立地為 在式A化合物結合至GPCR時允許或促進促效劑或拮抗劑活 性之部分；且各虛線表示視情況存在之雙鍵《式A可進一 步在位置 1、2、3、4、5、6、7、8、9、11、12、14、 15、16及17中之一或多者上包含一或多個取代基。所涵蓋 之視情況存在之取代基包括（但不限於）OH、NH2、酮及Cr C 1 8烧基* 在一些實施例中，Y包含式A之結構，其中 R1存在且為氫、Ci-Cis院基、C2X18稀基、C2-C18炔基、 雜烷基、（CQX8烷基）芳基、（C〇-C8烷基）雜芳基、（(：〇.(：8烷 基）烷基、（CG.C8烷基）C(0)C2_C18烯基、（C〇-C8 烷基）C(0)C2.C18 炔基、（CG_C8 烷基）C(0)H、（Cg.Cs 烷 基）C(O)芳基、（c〇_c8烷基）c(0)雜芳基、（C0-C8烷 基烷基、（cQ.c8烷基）c(o)oc2.c18烯基、（c〇-c8烷基）c(o)oc2.c18炔基、（c〇.c8烷基）C(0)0H、（CQ.C8烷 155905.doc -41- 201143791 基）C(0)0芳基、（c0.c8烷基）C(0)0雜芳基、（c〇 c8烷 基）c(o)nr24Ci.c18烷基、（c〇.c8 烷基）c(0)nrmC2_Ciw 基、（C〇-C8 烷基）C(0)Nr24C2_Cu 炔基、（c。Ce 烷 基）C(0)NR24H2、（C〇_C8 烧基）C(0)NR24 芳基、（c0.c8 烧 基）C(0)NR24雜芳基或S〇3H ; R2存在且為氫、（C〇-C8烷基）鹵基、Cl Ci8烷基、C2 Ci8_ 基、C2_Ci8炔基 '雜烷基、（c〇_C8烷基）芳基、（C0-C8烷基） 雜芳基、（C0.c8 烧基）0(:,-(:,8 烷基、（Co.Cs 烷基）〇(：2.€18烯 基、（C«)_C8 烷基）0C2.C18 炔基、（CG_C8 烷基）〇H、（CG-C8 烷 基）SH、（C〇.C8烧基）NRWCbCu烷基、（C〇.C8院基）NR24C2. Ci8稀基、（c〇.c8院基）nr24c2.c18快基、（c〇_c8烧基）nr24h2、 (C〇.C8 烷基）C(0)Ci-Ci8 烷基、（CQ.C8 烷基）〇；(〇)(：2-(：18烯 基、（c〇.c8烷基）c(o)c2-C18炔基、（c〇.c8烷基）c(o)H、（Co· c8烷基）C(O)芳基、（C0-C8烷基）C(O)雜芳基、（(^-(^烷 基）C(0)0Ci.Ci8烧基、（C〇_C8烧基）C(0)〇C2-C18稀基、（c〇. Cs院基）C(0)0C2-Ci8快基、（C〇-C8烧基）C(0)0H、（Cq.Cs烧 基）c(o)o芳基、（c〇.c8烷基）c(o)o雜芳基、（c〇_c8烷 基）oc(o)c卜C丨8烷基、（C〇.C8烷基）0C(0)C2.C18烯基、（C〇-C8烷基）0C(0)C2.Ci8炔基、（CG-C8烷基） 基、（cQ.c8 烷基）c(o)nr24c2.c18 烯基、（Cq.c8 烷 基）c(o)nr24c2.c18炔基、（c〇.c8烷基）c(o)nr24h2、（c0_c8 烷基）C(0)NR24芳基、（C〇-C8烷基）C(0)NR24雜芳基、（C〇_C8 烷基）NRWqC^Ci-Cu烷基、（C〇.C8烷基）NR24C(0)C2-C8烯 基或（c〇-C8 烷基）nr24c(0)c2.c18 炔基、（Cq.C8 烷 155905.doc -42- 201143791 基）nr24c(o)oh、（C〇.C8烷基）0(:(0)0(:,-(:,8烷基、（C〇.C8 烷基）0C(0)0C2-C18烯基、（C〇.C8烷基）0(：(0)0(：2-(：18炔 基、（C〇-C8 烷基）OC(0)OH、（C〇.C8 烷基 WCCC^NR^CbCu 烷基、（c〇_c8 烷基）oc(o)nr24c2_c18 烯基、（CQ.C8 燒 基）0C(0)NR24C2-C18 炔基、（CQ_C8 烷基）oc(o)nr24h2、（c0. c8烷基）NR'C^OCbCu烷基、（C〇.C8烷基）NR24(〇)〇C2.C18 烯基、（c〇.c8 烷基）nr24(o)oc2.c18 炔基或（C〇-C8 燒 基）nr24(o)oh ; R3為氫、（Co.Cs烧基）鹵基、Ci.Cu烧基、C2.C18稀基、 C2-C1S炔基、雜烷基、（C〇_C8烷基）芳基、（C0-C8烷基）雜芳 基、（CG_C8烷基eCbCu烷基、（c〇_c8烷基）oc2.cu烯基、 (C〇.Cs 烧基）OC2-C18 快基、（Co-Cs 烧基）OH、（C〇.C8 貌 基）SH、（CG.C8烷基）NRWCbCis烷基、（CG.C8烷基）NR24C2. c18 烯基、（cQ_c8 烷基）nr24c2.c18 炔基、（C〇-C8 烧 基）NR24H2、（C〇.C8 烷基烷基、（CVC8 燒 基）c(o)c2.c18烯基、（C〇.C8 烷基）C(0)C2_C18炔基、（C〇_c8 烷基）C(0)H、（c〇.cs烷基）c(0)芳基、（C〇_C8烷基）c(0)雜芳 基、（C〇.C8烷基）(^(COOCbCa烷基、（C〇.C8烷基）C(〇)〇c2. c18 烯基、（C〇.C8 烷基）c(o)oc2.c18 炔基、（cG.c8 院 基）C(0)0H、（C〇-C8烷基）c(0)0芳基、（C〇.C8烷基）C(0)0雜 芳基、（C〇.C8 烷基）OCCCOCi-Cu 烷基、（c〇_c8 院 基）oc(o)c2.c18烯基、（c〇_c8烷基）oc(o)c2.c18炔基、（c〇 c8 烷基 ^(CONR^CbCu 烷基、（C〇-C8 烷基）C(0)NR24C2_C18 烯基、（c〇.c8 烷基）c(o)nr24c2.c18 炔基、（CQ.C8 烧 155905.doc -43- 201143791 基）C(0)NR24H2、（C〇-C8 烷基）C(0)NR24 芳基、（C〇.C8 烷 基）C(0)NR24雜芳基、（C0.C8烷基）NR^C^COCbC^烷基、 (c〇.c8 烷基）nr24c(o)c2_c8烯基或（c〇_c8 烷基）nr24c(o)c2_ c18炔基、（c〇_c8烷基）nr24c(o)oh、（C〇.C8烷基）0(：(0)0(：!. c18 烷基、（c〇.c8 烷基）oc(o)oc2.c18 烯基、（c〇_c8 烷 基）0C(0)0C2.C18炔基、（CQ.C8 烷基）0C(0)0H、（(：〇.(：8烷 基 jOC^CONRWCrCw 烷基、（C〇.C8 烷基）0C(0)NR24C2-C18 烯 基、（C〇_C8 烷基）OC(0)NR24C2-C18 炔基、（c〇.c8 烷 基）oc(o)nr24h2、（c〇.c8烷基）NR24(0)0C丨_C〗8烷基、（c。· % c8烷基）nr24(o)oc2_c〗8烯基、（cQ.c8烷基）nr24(o)oc2.c18 炔基或（C〇-C8烷基）nr24(o)oh ; R4為氫、（C〇.C8烷基）鹵基、Ci.C18烷基、c2_c18烯基、 C2-C18炔基、雜烷基、（c〇.c8烷基）芳基、（c〇_c8烷基）雜芳 基、（C〇.C8 院基）OCi.C!8 烧基、（〇。_〇8 烧基）OC2-C18 稀基、 (C〇.C8 烧基）OC2-C18 快基、（C〇_C8 烧基）OH、（Cq.Cs 燒 基）SH、（C〇.C8烷基）NR^CbCu烷基、（C〇-C8烷基）NR24C， ί ·> C18稀基、（c〇.c8烧基)nr24c2-C18炔基、（c〇_c8烧基)nr24h2、 · (c〇_c8 烷基）c(o)c丨_C18 烷基、（CG.C8 烷基）c(0)c2_c18^ 基、（CG.C8 烷基）C(0)C2-C18 炔基、（CG.C8 烷基）C(0)H、（c0 c8烷基）C(0)芳基、（C〇.C8烷基）C(0)雜芳基、（C〇.C8^ 基）C(0)0C丨_Ci8烷基、（CG-C8烷基）C(〇)〇C2-C18烯基、（c0 c8 烷基）C(0)0C2.C18 炔基、（C〇_C8烷基）C(〇)〇H、（cQ.c8 貌 基）c(o)o芳基、（c〇.c8烷基）c(o)o雜芳基、（c〇 C8境 基）OC(0)C!.Ci8 烧基、（C〇-Cs 烧基）OC(〇)C2-Ci8稀基、（c ' ο» 155905.doc -44 - 201143791 c8烷基）0C(0)C2X18炔基、（C〇.C8烷基） 基、（C〇-C8 烷基）c(o)nr24c2_c18 烯基、（c〇_c8 烷 基）c(o)nr24c2_c〗8炔基、（c〇.c8烷基）c(o)nr24h2、（c〇_c8 烷基）C(0)NR24芳基、（C0-C8烷基）C(0)NR24雜芳基、（C〇.C8 烷基）烷基、（(：〇Χ8烷基）NR24C(0)C2.C8烯基 或（c〇.c8烷基)nr24c(o)c2.c18炔基、（c〇.c8烷基)nr24c(o)oh、 (c〇.c8烷基）oc(o)oc丨-C丨8烷基、（c〇_c8烷基）oc(o)oc2_c18 烯基、（CG.C8 烷基）OC(0)OC2_Ci8 炔基、（cQ.c8 烷 基）0C(0)0H、（C〇.C8 烷基 eCXCONRHCbCw 烷基、（C0.C8 烷基）oc(o)nr24c2.c18烯基、（C〇.C8烷基）0C(0)NR24C2-C18 炔基、（C〇-C8 烷基）0C(0)NR24H2、（C〇.C8 烷基）NR'C^OC,-Cu 烷基、（Co-Cs 烷基）nr24(o)oc2.c18 烯基、（c〇.c8 烷 基）NR24(〇)〇C2.C18 炔基或（C〇_C8 烷基）NR24(〇)〇H ;及 R24為氫或C^.Cu烷基。 在一些實施例中，Y包含式A之結構，其中 R存在且為氫、Ci-C?烧基、（C〇-C3烧基）C(0)Ci-C7烧 基、（c〇_c3烷基）c(o)芳基或so3h ; R2存在且為氩、鹵基、烷基； R3為氫、鹵基、〇Η4(^-(：7烷基； R4為氫、（C0_C8烷基）鹵基、CbCs烷基、C2-C8烯基、C2-18 炔基、雜烷基、（CQ_C8烷基）芳基、（cvc8烷基）雜芳基、 (C〇-C8院基）〇(^Χ8烧基、（c〇_c8烧基）〇c2_c8稀基、（c〇.c8 院基）OC2.C8 炔基、（C〇.C8 统基）OH、（CG.C8 燒基）SH、（C〇_ C8烷基）NRWChCs烷基、（CG.C8烷基）NR24C2_C8烯基、（C〇· 155905.doc -45- 201143791 C8 烷基）NR24C2_C8炔基、（CgC8 烷基）NR24H2、（C()Cj 基）CXCOCi-Cs 烧基、（CG.C8 烷基）C(0)C2.C8 烯基、（CQ-C8 烷 基）C(0)C2-C8炔基、（c〇.C8烷基）c(0)H、（c〇.c8 烷基）c(o) 芳基、（C0-C8烧基）c(0)雜芳基、（C〇x8烧基）C(0)0Cl c8烧 基、（CG-C8 烷基）c(o)oc2.c8 烯基、（c〇_c8 烷基）c(o)oc2_c8 炔基、（C0.C8 烷基）C(〇)〇H、（C〇-C8 烷基）C(0)0芳基、（C〇-C8 烷基）C(0)0雜芳基、（c0.c8烷基）0(:(0)(:,-(:8烷基、（C〇-c8烷基）oc(o)c2.c8烯基' (CQ.C8烷基）oc(o)c2.c18炔基、 (C〇-C8烷基）C^CONRWCbCs烷基、（C〇.C8烷基）C(0)NR24C2. c8 烯基、（Cq.C8 烷基）c(o)nr24c2.c8 炔基、（c〇.c8 烷 基）C(0)NR24H2、（C〇_C8 烷基）C(0)NR24 芳基、（(：〇.(：8烷 基）C(0)NR24雜芳基、（c0.c8烷基）NRWqCOChCs烷基、 (C〇.C8烷基）NR24C(0)C2-C8烯基或（c〇.c8烷基）nr24c(o)c2_ c8炔基、（c〇.c8烷基）nr24c(o)oh、（C〇.C8烷基）〇(：(〇)〇0!_ c8 烷基、（c〇.c8 烷基）oc(o)oc2.c8 烯基、（c〇.c8 烷 基）oc(o)oc2.c8 炔基、（c〇.c8 烷基）oc(o)oh、（c〇.c8 烷 基（OC^CONRWCbCs 烷基、（C〇.C8 烷基）0C(0)NR24C2-C8烯 基、（C〇.C8 烷基)0C(0)NR24C2.C8炔基、（C〇_C8 烷基)0C(0)NR24H2、 (C〇_C8烷基）NR'COOCi.Cs烷基、（Cg.C8烷基）NR24(0)0C2· c8 烯基、（C〇.C8 烷基）NR24(0)0C2.C8 炔基或（C〇-C8 烷 基）nr24(o)oh ;及 R24為氫或C丨-C7烷基。 在一些實施例中，R1為氮、丙酸酯基、乙酸酯基、苯甲 酸酯基或硫酸酯基；R2為氫或甲基；R3為氫或甲基；且R4 155905.doc -46- 201143791 為乙酸醋基、環戊丙酸酯基、半丁二酸酯基、庚酸酯基或 丙酸酿基。 在Y包含式A之結構的實施例中，γ在式A之能夠與Q或L 反應之任何位置上結合至L(例如當L為鍵聯基團時）或Q(例 如當L為一鍵時）。熟習此項技術者鑒於一般知識及本文所 提供之本發明可容易地確定式A上之結合位置及式A結合 至Q或L·的方式。在一些實施例中，式a在式a之位置1、 • 2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19或20中之任一者上結合至L或Q。在一些 實施例中’式A在式A之位置1、3、6、7、12、10、13、 16、17或19上結合至L或Q。 游離脂肪酸或其衍生物 r®(r5) H〇vv^: 在本發明之一些實施例中，Y為游離脂肪酸或其衍生 物，如式B所示 O R5
SB 其中η為0至26且各R5在存在時各獨立地為在式B化合物結 合至GPCR時允許或促進促效劑或拮抗劑活性之部分。在 一些實施例中，Υ包含式Β之結構，其中η為0至26且各R5 獨立地為氫、CrC7炫基或鹵素。在一些實施例中，式Β為 飽和的，為諸如曱酸、乙酸、正己酸、庚酸、辛酸、壬 酸、癸酸、十一院酸、月桂酸、十三烧酸、肉豆謹酸、十 五烷酸、棕櫊酸、十七烷酸、硬脂酸、十九烷酸、花生 155905.doc -47- 201143791 酸、二十一烷酸、二十二烷酸、二十三烷酸及其衍生物。 在一些實施例中，式B不飽和且具有順式或反式立體化 學’諸如二十碳三烯酸、肉豆蔻油酸、棕櫚油酸、十六碳 烯酸、油酸、亞麻油酸、α-次亞麻油酸、反油酸、岩芹 酸、花生四烯酸、二羥基二十碳四烯酸（DiHETE)、十八碳 快酸、二十碳三炔酸、二十碳二烯酸、二十碳三烯酸、二 十碳五烯酸、芬子酸、二高次亞麻油酸、二十二碳三烯 酸、二十二碳五稀酸、二十二碳六稀酸、腎上腺酸及其衍 生物。 在一些實施例中，式B為飽和或不飽和短鏈脂肪酸，其 中n為0至3。在一些實施例中，式B為飽和或不飽和中鏈脂 肪酸，其中η為4至1〇。在一些實施例中，式B為飽和或不 飽和長鏈脂肪酸，其中11為丨1至20。在一些實施例中，式B 為飽和或不飽和極長鏈脂肪酸，其中η為21至26。 在些實施例中，式Β之尾部經進一步修飾以包含諸如 羧酸、羧酸衍生物或醯胺之部分。舉例而言，經修飾之式 Β化合物可包括MEDICA16，如下文所示：
HO
在Y包含式B之結構的實施例中，γ在式B之能夠與 反=之任何位置上結合至L(例如當L為鍵聯基團時）或〇(例 如當L為-鍵時卜熟習此項技術者料-般知識及本文所 提供之切明可容易地較式B上之結合位置及式b結合 至Q或l的方式。在一些實施例中，式b在式b上之任何位 155905.doc 201143791 置上結合至L或Q。在一些實施例中，式B經由末端羧酸部 分結合至L或Q。 游離脂肪醯胺或其衍生物 在本發明之一些實施例中，γ為游離脂肪醯胺或其衍生 物，如式C所示： H R® (R5) „
r6NWS O R5 式c 鲁 其中n為0至26且各R5在存在時獨立地為在式c化合物結合 至GPCR時允許或促進促效劑或拮抗劑活性之部分。在一 二實施例中，Y包含式C之結構，其中ng〇至26;各R5在 存在時獨立地為氫或CnC7烷基、鹵素；且尺6為氫、Ci_c^ 烷基、（CbCu院基）〇H、（C^8烧基师2、（C〇_C8烧基）函 基' c2_Cl8稀基、C2.Cl8快基、雜烷基、（c〇C8烧基）芳基或 (c〇-cs烷基）雜芳基。在一些實施例中，式c為飽和的，而 在/、他貫施例中，式C為不飽和的且具有順式或反式立體 鲁 化學。 在5一些實施例中，γ包含式c之結構，其中11為4至26; 各R5在存在時為氫；且R6為氫。舉例而言，γ可包括如下 文所示之油醯胺：
在厂些實施例中，γ包含式C之結構，其中11為4至％; 各R在存在時獨立地為氣或彘素·，且Μ為（CiC^ 155905.doc •49- 201143791 基）OH。在R6為（(^.(：8烷基）OH時式C化合物之非限制性實 例包括： 0 h〇v^n^ch3 0 h〇^nA>ch3 Η 14 棕搁醯乙醇醯胺 16 硬脂醯基乙醇醯胺、 0
亞油醯基乙醇醯胺
油醯基乙醇醯胺
及其衍生物。 在一些實施例中，Υ包含式C之結構，其中η為4至26 ; 各R5在存在時獨立地為氫或鹵素；且R6為（CiXs烷基）芳 基。舉例而言，Y可包括如下文所示之油醢基多巴胺：
在Y包含式C之結構的實施例中，Y在式C之能夠與Q或L 反應之任何位置上結合至L(例如當L為鍵聯基團時）或Q(例 如當L為一鍵時）。熟習此項技術者鑒於一般知識及本文所 提供之本發明可容易地確定式C上之結合位置及式C結合 至Q或L的方式。在一些實施例中，式C在式C上之任何位 置上結合至L或Q。在一些實施例中，式C經由末端羧酸或 155905.doc •50· 201143791 經由羥基部分結合至L或Q。 碟脂或其衍生物 在本發明之一些實施例中，Y為磷脂或其衍生物，如式 D所示：
u , | R5、(R5) 式D，
其中n為0至26，各R5、R7及R8為在式D化合物結合至GpCR 時允許或促進促效劑或拮抗劑活性之部分。在—些實施例 中’ Υ包含式D之結構，其中η為〇至26 ;各R5在存在時獨 立地為氫、CVC7^^或齒素；r7為膽鹼、乙醇胺或肌 醇；且R8為氫或〇 r5r。在一些實施例中，式d為飽和 的’而在其他實施例中，式D為不飽和的且具有順式或反 式立體化學。
、<、·Ό稱’其中各η獨立地為 4至在存在時獨立地為氫或自素；R7為膽鹼] R8為。’、下文所示：
舉例而言 γ可包括 棕櫚醯基-2-油醯_sn_甘油·3_磷酸膽 155905.doc •51 · 201143791 驗’如下文所示：
ch3 在—些實施例中，Y包含式D之結構， 夂t>5 一 何具中η為4至26 ; 各在存在時獨立地為氫或鹵素；R7為臃 马膽鹼；且R8為乙醯 基’如下文所示：
在一些實施例中，γ包含式D之結構，其中η為4至26; 各R5在存在時獨立地為氫或鹵素；R7為膽驗；且尺8為 ΟΗ ’如下文所示：
Ο
OH R5 ϋ
R5 R5 (R5) R5 在此等實施例中Y之非限制性實例包括：
155905.doc »52- 201143791 %〜〇、#〜0H h^'ch3 6^° ； 3 - o
ch3 及其衍生物 在5一些實施例中，Y包含式D之結構，其中ng4至26 ; 各R5在存在時獨立地為氫或鹵素；r7為乙醇胺；且尺8為 OH ’如下文所示：
π m他例甲γ之非限制性實例6 °) h3n^ η Η3Ν
σ 〆〇、
ch3 ο
η〆 Ρ、 I ο
/ΟΗ
其中η為4至26 ; 為肌醇，且R8為 -貫施例中，Υ包含式D之矣 各尺5在存在時獨立地為氫或 0H，如下文所示：
155905.doc -53. 201143791 在此等實施例中γ之非限制性實例包括：
ΗΟ
ch3、 HO
1及其衍生物 在Y包含式D之結構的實施例中，γ在式D之能夠與卩或L 反應之任何位置上結合至L (例如當L為鍵聯基團時）或Q (例 如當L為一鍵時）。熟習此項技術者鑒於一般知識及本文所 提供之本發明可容易地確定式D上之結合位置及式d結合 至Q或L的方式。在一些實施例十，式D經由末端羧酸、胺 基或羥基部分結合至L或Q。 灰葉酸或其衍生物 在本發明之一些實施例中，γ為灰葉酸或其衍生物，如 式E所示：
式E 其中各R獨立地為在式E化合物結合至GPCr時允許或促進 促效劑或拮抗劑活性之部分。在一些實施例中，γ包含式 E之結構，其中各R9獨立地為氩、〇H4〇(Ci_C8烷基）。在 此等貫施例中Y之非限制性實例包括下文所示之灰葉酸及 155905.doc -54. 201143791 灰葉酸曱醚：
在Y包含式E之結構的實施例中，γ在式e之能夠與q或L 反應之任何位置上結合至L(例如當L為鍵聯基團時）或q(例 如當L為一鍵時）。熟習此項技術者鑒於一般知識及本文所 提供之本發明可容易地確定式E上之結合位置及式e結合至 Q或L的方式。在一些實施例中，式E在式E上之任何位置 上結合至L或Q。在一些實施例中，式E經由羧酸或羥基部 分結合至L或Q。 一乙醯基間苯三紛或其衍生物 在本發明之一些實施例中，γ為二乙醯基間笨三酚或其 衍生物，如式F所示： R10
其中各m獨立地為0至15,且各獨立地為在式？化合物結 合至GPCR時允許或促進促效劑或拮抗劑活性之部分。在 一些實施例中，Y包含式F之結構，其中各爪獨立地為〇至 15;且各Rh>獨立地為氫或Cl_Cl8院基。在一些實施例中， Y為式F之化合物’其中各_且各Rl0為氫，如下文所 155905.doc •55- 201143791 示： ΗΟγ^γΟΗ H3C-^|^Y^Y^CH3 0 OH Ο 〇
在γ包含式F之結構的實施例中，γ在式？之能夠與〇或L 反應之任何位置上結合至L(例如當L為鍵聯基團時）或q(例 如當L為一鍵時）。熟習此項技術者鑒於一般知識及本文所 提供之本發明可容易地確定式F上之結合位置及式F結合至 Q或L的方式。在一些實施例中，式F在式F上之任何位置 上結合至L或Q❶在—些實施例中，式F經由羥基部分結合 _ 至L或Q。 視黃酸或其衍生物 在些實施例中，Y為視黃酸或其衍生物，如式G所 示：
式G
其中R11為在式G化合物結合至GPCR時允許或促進促效劑 或扣杬劑活性之部分’且·表示£型或z型立體化學。在一 些實施例中’γ包含式G之結構，其中R"為C(0)0H、 CH2〇H或C⑼η。在一些實施例中，γ包含式g之結構，其 中R為m酸何生物。式〇化合物之非限制性實例包括：
155905.doc •56· 201143791
物。 及其衍生
在Y包含式G之結構的實施例中，γ在式^之能夠與〇或L 反應之任何位置上結合至L(例如當L為鍵聯基團時）或〇(例 如田L為鍵時）。熟習此項技術者鑒於一般知識及本文所 提供之本發明可容易地確定Y上之結合位置及Y結合至Q或 L的方式°在一些實施例中，Y經由Y之任何位置結合至L 或Q。在一些實施例中，式G在Rll上結合至£或(）^ 嚷唑咬二酮衍生物 在些例示性貫施例中，γ為υ塞唾咬二闕化合物，其包 含如由式Η所述之結構：
A
式Η。 式Η化合物之非限制性實例包括：
155905.doc 201143791 衍生物。 在Y包含式Η之結構的實施例中，Y在式Η之能夠與Q或L 反應之任何位置上結合至L(例如當L為鍵聯基團時）或Q(例 如當L為一鍵時）。熟習此項技術者鑒於一般知識及本文所 提供之本發明可容易地確定式Η上之結合位置及式Η結合 至Q或L的方式。在一些實施例中，式Η經由羥基部分、經 由芳族部分或經由式Η之羧酸結合至L或Q。 具有低分子量之GPCR配位體 在本發明之一些實施例中，Υ為分子量為至多約5000道 爾頓或至多約2000道爾頓或至多約1000道爾頓或至多約 500道爾頓之允許或促進對GPCR之促效劑或拮抗劑活性的 小分子。在一些實施例中，Υ為1000道爾頓或1000道爾頓 以下。允許或促進對GPCR之促效劑或拮抗劑活性之小分 子的非限制性實例包括：
4-(苯曱基胺基)二氫肉桂酸）（GW9S〇8)、 4-笨乙炔基二氫肉桂酸（TUG*424)、
155905.doc -58 - 201143791 Ο
在Υ為具有低分子量之GPCR配位體的實施例中，γ在γ 之能夠與Q或L反應之任何位置上結合至L(例如當L為鍵聯 基團時）或Q(例如當L為一鍵時）。熟習此項技術者鑒於一 般知識及本文所提供之本發明可容易地確定γ上之結合位 置及Y結合至Q或L·的方式。在一些實施例中，γ經由γ之 任何位置’諸如羧酸或醇部分結合至L或Q。 4- 苯氧基甲基哌咬 在本發明之一些實施例中，Y為4-苯氧基甲基哌啶或其 衍生物，如式J所示：
ά。
式J 其中R14及R15各為允許或促進對GPCR之促效劑或拮抗劑活 性的部分。在一些實施例中，Y包含式J之結構，其中 R14為苯基、α比咬-2 -基、°比唆_3-基、β比唆-4 -基、啦咬- 5- 基、吡唑-4-基、1Η-吡唑-4-基、6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-基、2-側氧基-1，2-二氫嘧啶-5-基、2-側氧基-1,2-二氫吡 啶-4-基及2-側氧基-2,3-二氫噁唑幷[4,5_b] °比啶-6-基； 其中R14之該笨基、°比唆-2-基、。比°定-3-基、°比咬-4-基、 155905.doc -59- 201143791 嘧啶-5-基、吡唑-4-基、1H-吡唑-4-基、6-側氧基-1，6-二氫 吡啶-3-基、2-側氧基-i，2-二氫嘧啶_5-基、2-侧氧基-1，2-一虱°比咬_4-基或2-側氧基-2,3-二氫°惡《»坐幷[4,5-1)]11比咬-6-基視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代；齒基、 -X^16 ' -X^R16 ' -X'C(0)R16 ' -X1C(0)〇R16 n -X2NR16C(0)R16 ' -X,S(0)2R16 ' -X1NR,6S(0)2R，6 ' -X1C(0)NR16R17 > -X1C(0)NR16X2OR17 ' -X1C(0)NR16X2NR16R17 ' -X1C(0)NR16X2C(0)0R17 ' -X,S(0)02X2R16 ' ^^(0)0.2X2OR16 ' -X2CN ' -X1OX2R16 ^ -X^R^X^16 > -x2NR16R17 ^ -X,S(0)〇.2X2C(0)R16 ^ -XWCOo-zXAcOOR16及-X丨s(〇)0_2NRl6R17 ; 其中X1係選自一鍵、〇、NR17及C1.4烷基； R17係選自氫及Cw烷基； 各X2獨立地選自一鍵及Cm烷基； 各R16獨立地選自氫、Ci-6烷基、C6-10芳基、Cmo雜芳 基、C3-8 雜環烷基、c3.8 環烷基及-X3C(0)0R18、-X3R18、 -x3or18 > -x3nr18r19 ; 其中R6之該院基、芳基、雜芳基、環烧基及雜環院基 視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：羥基、齒 基、胺基、氰基、Cm烷基、經鹵基取代iC!·6烷基、經經 基取代之Ci_6烧基、Ci·6烧氧基、經齒基取代之〇丨·6燒氧 基、C6-10芳基-Cu烷氧基及_NR18C(0)R19 ; X3為cK3燒 基；及 R18係選自氫、Cw烷基及視情況經匚“烷基取代之(：3-8雜 環烷基； 155905.doc -60· 201143791 R19獨立地選自氫及Cl_6烷基； 且 R15係選自 r2Q及-c(o)cm20; 其中R20係選自Cw烷基、c6_1〇芳基、。^雜芳基、c3 8 環烷基及c3.8雜環烷基； 其中R2Q之該烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基 視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、 烷基、C3·〗2環烷基、C3·8雜環烷基、經鹵基取代之c16烷 基、經羥基取代之匚丨.6烷基及經函基取代之C1_6烷氧基；或 •其醫藥學上可接受之鹽。 允許或促進對GPCR之促效劑或拮抗劑活性之4_苯氧基 甲基哌啶化合物的非限制性實例包括：2_(4 ((2,6二氟_4_ (5-(甲磺醯基）吡啶-2-基）笨氧基）甲基）哌啶_丨_基）_5_乙基嘧 啶；4-((3,5-二氟-4，-(甲磺醯基）聯苯_4_基氧基）甲基）哌啶_ 1-曱酸第三丁醋；2-(4_((3,5_二氟_4，_((3·曱基氧雜環丁 _3_ 基）甲磺醯基）聯苯-4-基氧基）曱基）哌啶_丨基）_5_乙基嘧 φ 啶，2_(4_((3,5-二氟_4'-(異丁磺醯基）聯苯·4·基氧基）甲基） 哌啶-1-基）-5-乙基嘧啶；2_(4_((3,5·二氟_4、丙磺醯基）聯 苯-4-基氧基）甲基）哌啶_丨_基）·5_乙基嘧啶；2_(4_((3,5-二 氟-4’-(甲磺醯基）聯苯-4-基氧基）甲基）哌啶_丨_基）_5_乙基嘧 °定，2-(4-((3,5-一氟-4·-(異丙項酿基）聯苯基氧基）曱基） 哌啶-1-基）-5-乙基嘧啶；4，_((1_(5_乙基嘧啶_2_基）哌啶_4_ 基）曱氧基）-3，，5，-二氟聯苯_4_曱腈；4，_((1_(5•乙基嘧啶_2-基）哌啶-4-基）甲氧基）_3'，5，-二氟聯苯-3-甲腈；2_(4,_((1·(5_ 乙基嘧啶-2·基）哌啶_4_基）甲氧基）·3，，5，_二氟聯苯基）乙 155905.doc -61 · 201143791 腈；（4’-((l-(5-乙基嘧啶-2-基）派啶-4-基）甲氧基）_3，，5,_二 氟聯苯-3-基）甲醇；2-(4-((3,5-二氟-3，·（曱磺醯基）聯苯·4_ 基氧基）曱基）哌啶-1-基）-5-乙基嘧啶；2-(41-(0-(5-乙基嘧 啶-2-基）派啶-4-基）甲氧基）-3，，5，-二氟聯笨_4_基）乙腈；（4，_ ((1-(5-乙基嘧啶_2_基）哌啶_4_基）曱氧基）3，，5，二氟聯苯-4_ 基）曱醇；2-(4-((2,6-二氟-4-(2-(吡咯啶-1·基）嘧啶_5_基）苯 氧基）甲基）哌啶-1-基）-5-乙基嘧啶；2-(4-((2,6-二氟-4-(嘧 啶-5·基）苯氧基）曱基）哌啶_丨_基）_5_乙基嘧啶；2_(4_((3,5_ 二氟聯苯-4-基氧基）曱基）哌啶_1β基）_5_乙基嘧啶；2_(4_ ((2,6-二氟-4-(。比啶-4-基）苯氧基）曱基）哌啶_丨_基）5乙基嘧 啶，4-((2,6-二氟-4-(2-甲氧基吡啶_4_基）苯氧基）曱基）哌 啶-1-甲酸第二丁酯；4_((2,6-二氟-4-(吡啶·4-基）苯氧基）甲 基）哌啶-1-甲酸第三丁酯；2_(4_((2,6_二氟_4_(6_(曱磺醯 基）吡啶-3-基）苯氧基）甲基）哌啶基）_5_乙基嘧啶；2_(4· ((4-(6-氣-2·甲基。比啶·3_*)_2,6_二氟苯氧基）甲基）哌啶·卜 基）-5-乙基嘧啶；2-(4-((2,6-二氟-4-(1-曱基-1Η-吡唑_4-基） 苯氧基）甲基）哌啶-1-基）-5-乙基嘧啶；2-(4-((2,6-二氟-4-(1H-吡唑-4-基）苯氧基）甲基）哌啶_丨_基）5乙基嘧啶；5_(4· ((1-(5-乙基嘧啶-2-基）哌啶·4_基）甲氧基）_3,5_二氟苯基）〇比 啶甲腈；2-(4-((2,6·二氟-4-(3-甲氧基吡啶-4-基）苯氧基）甲 基）哌啶-1-基）-5-乙基嘧啶；小（4，_((1_(5_乙基嘧啶_2_基）哌 啶·4-基）甲氧基）-3·，5·-二氟聯苯_4·基）乙醢胺；Ν-(4·-((1-(5-乙基嘧啶-2·基）哌啶-4-基）甲氧基）_3，，5，·二氟聯苯_4_基） 甲烷磺醯胺；2-(4-((4-(6-(苯甲氧基”比啶_3_基）_2,6-二氟 155905.doc •62· 201143791 苯氧基)曱基)哌啶-1-基)-5-乙基嘧啶；5(4.(5·乙基嘧 咬-2-基）娘咬-4-基）甲氧基）_3,5_二氟笨基）Μ·2(叫銅； 2-(4-((2,6·二氟-4_(2_甲氧基。密咬_5_基）苯氧基）甲基）派啶· 1-基)-5·乙基嘧啶；5-(4-((W5_乙基嘧啶_2基)哌啶_4基) 甲氧基）-3,5-二敗苯基）^定_2(叫酮；乙基鳴 咬-2-基）錢-4-基）曱氧基)义5_二氟笨基）心定·2_曱酿胺； 4-((2’6·二氟-4十比咬_3_基）苯氧基）甲基）㈣小甲酸第三 丁 S旨，5-(4-((1-(5 -乙基痛哈,f、/
丞ά啶·2_基）哌啶_4基）甲氧基）3,5_ 二款苯基）㈣-2-曱酸；冰(4·((1♦乙基錢_2基）派 咬-4-基）曱氧基）-3,5-二氟笨基）。比咬_2•基）丙_2_醇；2_(4_ 基）-5-乙基嘧啶；2-(4-((3,5_二氟·3，_(2Η四唑·5•基）聯苯_ 4_基氧基）甲基）派咬_ι·基）_5_乙基啦咬；2_(4_((3_((2Η四 «坐-5-基）曱基）·3’5·二說聯苯·4_基氧基）曱基）娘啶]•基卜％ 乙基㈣；2-(4-((4，-((2Η-四唾_5_基）甲基）-35_二氟聯苯_ 4-基氧基）曱基）哌啶-1_基）_5_乙基嘧啶；2_(4_((4_(6_(2η_ 四唑-5-基）。比啶-3-基）-2,6-二氟苯氧基）甲基）哌啶基）_5_ 乙基嘧啶；2-(4-((3,5-二氟·4，_(2_甲基_2H_四唑_5•基）聯苯_ 4- 基氧基）甲基）哌啶-1-基）_5_乙基嘧啶；2_(4_((35二氟_ 4’-(1-甲基-1H-四唑-5-基）聯苯_4_基氧基）曱基）哌啶-卜基）· 5- 乙基嘧啶；2-(4-((3,5-二氟_3，_(2_曱基_2H_四唑_5基）聯 苯-4-基氧基）曱基）哌啶_丨_基）_5_乙基嘧啶；2_(4_((3,5_二 氟_3·_(1_曱基_1H-四唑_5_基）聯苯_4_基氧基）甲基）哌啶]· 基）-5-乙基嘧啶；2-(4-((3,5-二氟-3，-((2-甲基-211-四唑-5- 155905.doc -63- ；2- ；2-201143791 基）曱基）聯苯-4 -基氧基）曱基）〇底咬-1-基）-5 -乙基，咬 (4-((3,5-二氟^3^((1-曱基-1H-四》坐-5-基）曱基）聯苯_4_基氧 基）曱基）哌啶-1-基）-5-乙基嘧啶；2-(4-((3,5-二氟-4，_((2_甲 基-2H-四唑-5-基）曱基）聯苯-4-基氧基）曱基）哌啶_丨·基）_5_ 乙基嘧啶；2-(4-((3,5-二氟-4，-((l-曱基-1H-四唑_5·基）甲 基）聯苯-4-基氧基）曱基）"辰咬-1_基）_5_乙基嘴咬；2_(4_ ((2,6-二氟-4-(6-(2-甲基-211-四〇坐-5-基）〇比咬-3-基）苯氧兵） 甲基）0底咬-1-基）-5 -乙基痛》定；2-(4-((2,6-二氟-4-(6-(1-甲 基-1H-四"坐-5-基）°比》定-3-基）苯氧基）甲基）0底咬_1_基）_5_乙 基定；4-((3,5-二氟-4'-(甲續醯基）聯苯-4-基氧基）曱基） 哌啶-1-甲酸1-曱基環丙酯；4-(4-((1-(第三丁氧基羰基）哌 咬-4-基）甲氧基）-3,5-二氟苯基）》比η定ι_氧化物；4_((2,6_二 氟-4-(2-側氧基-1,2-二氫《•比咬-4-基）苯氧基）甲基）派咬_1_曱 酸第三丁酯；4-((2,6-二氟-4-(1-曱基-2-側氧基- ΐ，2_二氫吡 啶-4-基）苯氧基）曱基）哌啶-1-甲酸第三丁酯；2_(4_((26_二 氟-4-(2 -甲基- 6-(1Η-1，2,4-三嗤-1-基）〇比咬_3_基）苯氧基）甲 基）哌啶-1-基）-5-乙基嘧啶；2-(4-((2,6-二氟-4-(2-甲基-6- (曱磺醯基）°比啶-3-基）苯氧基）甲基）哌啶-丨_基）_5_乙基嘴 。定；5-(4’-((1-(5-乙基嘴咬-2-基）。底咬-4-基）曱氧基）_3，，5，_二 氟聯苯-4-基）噁唑；2-(4-((3,5-二氟-4，-(1Η-吡唑-3_基）聯 苯-4-基氧基）甲基）0底0定-1-基）-5-乙基喊咬；ι_(4，_((ι_(5_乙 基嘧啶-2-基）派啶-4-基）甲氧基）-3'，5’-二氟聯笨_4_基）-Ν·曱 基曱胺；Ν-((4·-((1-(5 -乙基喷。定-2-基）〇底咬_4_基）甲氧基）_ 3'，5'-二氟聯苯-4-基）曱基）-2-曱基丙-2-胺；4-((4，-((1-(5-乙 155905.doc • 64 - 201143791 基’咬-2-基）旅啶_4_基）子氧基）_3，，5，_二氟聯苯_4_基）甲基） 嗎琳；2-(4-((4’-((lH-咪唑-1-基）甲基）-3,5-二氟聯苯-4-基 氧基）f基）°辰啶-1-基）·5_乙基嘧啶；2-(4-((4'-((2H-四唑-2-基）甲基）-3,5·二氟聯苯基氧基）甲基）哌啶基）_5_乙基 嘧啶；2-(4-((4’·(（ΐΗ-四唑-1-基）曱基）_3,5-二氟聯苯-4-基 氧基）f基）痕唆-1-基）-5-乙基啦咬；5-(4-((1-(5-乙基啦》定_ 2-基）痕。定-4-基）甲氧基）_3,5-二氟苯基）吡啶f醯胺；5气4_ ((1-(5-乙基嘧啶-2-基）哌啶-4-基）曱氧基）_3,5_二氟苯基）-N-曱基°比咬甲醯胺；5-(4-((1-(5-乙基鳴咬_2_基）派咬-4-基）曱 氧基）-3,5-二氟苯基）-N，N-二曱基。比咬甲醯胺；4-((2,6-二 氟-4-(2-(哌嗪-1-羰基）嘧啶-5-基）苯氧基）曱基）哌啶甲酸 1-甲基環丙酯，4-((4-(2-(二甲基胺甲醯基）β密咬_5_基）_2,6_ 二氟苯氧基）曱基）°底咬-1-曱酸1_甲基環丙酯；4_((2,6_二 氟-4-(2-(嗎啉-4-羰基）喊啶-5-基）笨氧基）曱基）旅啶小甲酸 1-甲基環丙酯；4-((2,6-二氟-4-(2-(2-甲氧基乙基胺甲醯基） °密咬-5-基）苯氧基）甲基）哌啶_i -甲酸^甲基環丙酯；4_ ((2,6- 一氟-4-(2-側氧基-2,3-二氫σ惡唾幷[4,5_b] D比咬_6_基） 苯氧基）甲基）哌啶-1-甲酸1-曱基環丙酯；4_((2,6_二氟_4_ (2-(2-羥乙基胺曱醯基）嘧啶-5-基）笨氧基）甲基）哌啶_丨_甲 酸1-曱基環丙酯·’及4-((2,6-二氟·4_(2_(3_·丙基胺曱醯基） 喊咬-5-基）笨氧基）甲基）"底°定-1·甲酸丨_曱基環丙酯，或 2010/006191中所揭示之任何化合物，該專利係以全文引 用之方式併入本文中。
在Υ包含式J之結構的實施例中，γ在式J之能夠與Q*L 155905.doc -65- 201143791 反應之任何位置上結合至L(例如當L為鍵聯基團時）或q(例 如當L為一鍵時）。熟習此項技術者鑒於一般知識及本文所 提供之本發明可容易地確定式j上之結合位置及式j結合至 Q或L的方式。在一些實施例中，式j在式j上之任何位置上
結合至L或Q D 對GPR30起作用之GPCR配位體 在本發明之一些實施例中，γ對GPR30起作用。在一些 實施例中，γ可具有在結合至GPR30時允許或促進促效劑 活性之任何結構，而在其他實施例中，Y為GPR3 〇之拮抗 劑。在一些實施例中，γ對GPR3〇起作用且為雌激素或雌 激素之衍生物，如可由式I所示：
其中R1、R12及R13為在式I化合物結合至GPR30時允許或促 進促效劑或拮抗劑活性之部分。在一些實施例中，式i進 一步在位置1、2、4、6、7、8、9、11、12、14、15及16 中之一或多者上包含一或多個取代基（例如在位置6上包含 酿I)。 在Y包含式I之結構的一些實施例中，其中 R1為氫、CbCis烷基、c2.c18烯基、C2_Ci8炔基、雜烷 基、（c〇.c8烷基）芳基、（cvc8烷基）雜芳基、（c〇 C8烷 基）(:(0)(:,.(:,8烧基、（CQ.C8烷基）c(〇)c2 Ci8烯基、（c〇 Ce 155905.doc -66- 201143791 统基）C(0)C2-Ci8 炔基、（C〇.C8 烧基）C(0)H、（c〇_c8 燒 基）c(o)芳基、（c0.c8烷基）c(o)雜芳基、（C〇_C8燒 基）C^COOCi.Cu烷基、（cG.c8烷基）c(o)oc2_c18烯基、（c〇
Cg烧基）炔基、（C〇.C8烧基）C(0)〇H、（C〇.C8^ 基）c(o)o 芳基、（c0.c8 烷基）c(o)o 雜芳基、（c〇.c8 & 基）(^(CONRMCj.Cu烷基、（C〇.C8烷基）C(0)NR24C2.C18；^ 基、（c〇_c8烷基)c(o)nr24c2.c18炔基、（c〇.c8烷基)c(o)nr24h2 、（C〇-C8烷基）C(0)NR24芳基、（C〇.C8 烷基）C(0)NR24雜芳基 或 S03H ; R12為氫、（C〇_C8烷基）鹵基、CbCu烷基、c2.c18烯基、 c2.c18炔基、雜烷基、（c〇_c8烷基）芳基、（c〇_c8烷基）雜芳 基、（CQ_C8 烷基 WCi.Cu 烷基、（Co.Cs 烷基）oc2.c18 烯基、 (C〇.C8 烷基）OC2.Ci8 炔基、（CG.C8 烷基）OH、（c〇.c8 烷 基）SH、（C〇.C8烷基）NR^CbCu烷基、（CG.C8烷基）NR24C2. c18烯基、（c〇.c8烷基）nr24c2_c18炔基' (CG-C8烷基）nr24h2 、（Co-Cs 烷基）(:(0)(^-(^8 烷基、（c〇.c8 烷基）c(o)c2_c18 烯 基、（C〇-C8烷基）C(0)C2_C18炔基、（C〇-C8烷基）C(0)H、（C〇-c8烷基）C(0)芳基、（C〇.C8烷基）C(0)雜芳基、（(：〇.(：8烷 基）(:(0)0(:,.(^8 烷基、（c〇.c8 烷基）c(o)oc2_c18 烯基、（C〇-c8烷基）C(0)0C2.C18炔基、（C〇_C8烷基）C(0)0H、（(：。.(：8烷 基）c(o)o芳基、（c〇.c8烷基）c(o)o雜芳基、（c〇_c8烷 基）0(:(0)(^.(^8 烷基、（C〇.C8烷基）0C(0)C2.C18烯基、（C〇-c8烷基）oc(o)c2.c18炔基、（C〇.C8烷基） 基、（c〇.c8烷基)c(o)nr24c2.c18烯基、（cQ.c8烷基)c(o)nr24c2. 155905.doc •67- 201143791 c18炔基、（C〇.C8烷基）C(0)NR24H2、（C〇X8烷基）C(0)NR24 芳基、（C0.C8烧基）C(0)NR24雜芳基、（c〇_C8烧基）皿240：(〇)(^_ c18 烷基、（C〇.C8 烷基）NR24C(0)C2_C8 烯基或（C〇-C8 烷 基）NR24C(0)C2.C18炔基、（C〇_C8烷基）NR24C(0)0H、（C〇-C8 烧基）0(:(0)0(^-(:,8 烷基、（C〇.C8 烷基）0C(0)0C2.Ci8 烯 基、（C〇_C8 烷基）OC(0)OC2.C18 炔基、（C〇-C8 烷基）0C(0)0H 、（C〇-C8烷基 烷基、（CG.C8烷基）0C(0)NR24C2_ c18 烯基、（c〇.c8 烷基）oc(o)nr24c2.c18 炔基、（c〇_c8 烷 基）0C(0)NR24H2、（C〇.C8 烷基）NR24(0)0Ci.C18 烷基、（c。. ® c8烷基）nr24(o)oc2.c18烯基、（c〇.c8烷基）nr24(o)oc2_c18 炔基或（C〇-C8 烷基）NR24(0)0H ; (C〇-C8 烷基 ^((^(^-(:^烷 基、（CG.C8烷基）C(0)C2.C18烯基、（C〇.C8烷基）(：(0)(：2.(：18炔 基、（C〇.C8烷基）CCCOOCbCu烷基、（CG-C8烷基）c(o)oc2.c18 烯基、（C〇-C8烷基）c(o)oc2.c18炔基、（CQ_C8烷基）C(0)0H、 (C0.c8 烷基）0(:(0)(^.(:18 烷基、（CG.C8 烷基）0(：(0)(：2.(：18烯 基、（C〇.C8烷基）0C(0)C2.C18炔基、（C〇.C8烷基）(^(CONRMCn c18烷基、（CQ.C8 烷基）C(0)NR24C2.C18烯基、（(：〇.(：8烷 基）c(o)nr24c2.c18炔基、（c〇.c8烷基）c(o)nr24h2、（C0X8 烷基）烷基、（cG.c8烷基）nr24c(o)c2.c8烯基 或（C〇_C8烷基)NR24C(0)C2.C18炔基或（C〇-C8烷基)nr24c(o)oh ; R13為氫、CbCu烷基、C2.C18烯基、C2.C18炔基、雜烷 基、（c〇.c8烷基）芳基、（c〇_c8烷基）雜芳基、（c〇.c8烷 基）烷基、（c〇.c8烷基）c(o)c2.c18烯基、（C0-C8 烷基）C(0)C2.C18 炔基、（C()-C8 烷基）C(0)H、（c〇.c8 烷 155905.doc • 68 - 201143791 基）c(o)芳基、（c0.c8烷基）c(o)雜芳基、（c0.c8烷 基）c(o)oc〗.c18烷基、（cG.c8烷基）c(o)oc2_c18烯基、（c〇 c8烷基）C(0)0C2-C丨8炔基、（C〇.C8烷基）C(0)0H、（(：〇.(：8烷 基）C(0)0芳基、（C〇-C8烷基）c(o)o雜芳基、（c0x8烷 基）(^(C^NRWCbCu 烷基、（CG_C8 烷基）C(0)NR24C2.Cu 烯 基、（Co.Cs烷基)C(0)NR24C2.C18炔基、（CQ-C8烷基)C(0)NR24h2 、（C〇_C8烷基）C(0)NR24芳基、（C〇-C8烷基）C(0)NR24雜芳基 或S03H ;及 R24為氫或CbCu烷基。 在一些實施例中，Y對GPR30起作用且包含式I之結構， 其中 R1為氫、C,-C7烷基、（C〇.C3烧基）C(0)C〗-C7烷基、（c〇. c3烷基）c(o)芳基或so3h ; R12為氫、（C〇-C8烷基）鹵基、CbCs烷基、C2_C8烯基、C2.18 炔基、雜烷基、（C〇_C8烷基）芳基、（C〇-C8烷基）雜芳基、 (C0.c8 烷基 eCuCs 烷基、（cG.c8 烷基）oc2.c8 烯基、（cQ.c8 烷基）OC2.C8 炔基、（CG.C8烷基）OH、（C〇-C8 烷基）SH、（Co· c8烷基）烷基、（Cq_C8烷基）NR24C2.C8烯基、（Co. c8 烷基）NR24C2-C8 炔基、（Cg.C8 烷基）NR24H2、（(：〇.(：8烷 基烷基、（CG.C8烷基）C(0)C2-C8烯基、（(：〇.(：8烷 基）C(0)c2.c8 炔基、（Co.Cs 烷基）C(0)H、（cQ_c8烷基）c(o) 芳基、（C〇.C8 烷基）C(〇)雜芳基、（c0.c8 烷基）(：(0)0(：,.(：‘ 基、（CQ.C8烷基）C(0)0C2-C8烯基、（c〇.c8烷基）c(o)oc2.c8 炔基、（C0-C8 烷基）C(〇)〇H、（c〇.c8 烷基）C(0)0芳基、（Co. 155905.doc ·69· 201143791 C8烷基）C(0)0雜芳基、（C〇-C8烷基）0(:(0)(^.(:8 烷基、（c〇. c8烷基）oc(o)c2.c8烯基、（cG.c8烷基）oc(o)c2.c18炔基、 (C〇-C8 烷基 ^(CONRMC^-Cs烷基、（c0_c8 烷基）c(o)nr24c2. c8 烯基、（C〇.C8 烷基）C(0)NR24C2-C8 炔基、（Cg.C8 烷 基）C(0)NR24H2、（C0.C8 烷基）C(0)NR24 芳基、（(：〇_(：8烷 基）C(0)NR24雜芳基、（C〇-C8烷基）NRMCiCOCbCs烷基、 (C0-C8烷基）nr24c(o)c2.c8烯基或（c〇_c8烷基）nr24c(o)c2_ C8炔基、（C〇-C8烷基）nr24c(o)oh、（c〇.c8烷基）oc(o)oc,. c8 烷基、（c〇_c8 烷基）oc(o)oc2_c8 烯基、（c〇.c8 烷 基）0C(0)0C2-C8 炔基、（cGx8 烷基）oc(o)oh、（c〇.c8 烷 基 WCCCONR^Ci.Cs烷基、（C〇_C8烷基）0(：(0如1124(：2.(：8烯 基、（C〇-C8 烷基）0C(0)NR24C2-C8 炔基、（c〇.c8 烷 基）0C(0)NR24H2、（C〇.C8 烷基）NR24(0)OCbC8 烷基、（C〇_q8 烷基）nr24(o)oc2.c8烯基、（c〇.c8烷基）nr24(o)oc2.c8炔基 或（c〇.c8烷基）NR24(〇)〇H ; R13為氫、CbCs烧基、c2.c8稀基、C2.C8炔基、雜院基、 (C〇-C8烧基）方基、（C〇.C8烧基）雜芳基' (C〇-C8炫· 基）CXCOCbCs烷基、（c〇.c8烷基）c(0)c2.c8烯基、（c〇.c8烷 基）c(o)c2.c8炔基、（C〇.C8烷基）C(0)H、（c〇.c8烷基）c(o) 芳基、（C〇_C8 烷基）c(0)雜芳基、（cQ.C8 烷基烷 基、（Co.Cs 烷基）c(o)oc2.c8 烯基、（cG_c8 烷基）c(o)oc2_c8 炔基、（c0.c8烷基）C(0)0H、（c〇_c8烷基）C(0)0芳基、（Co-C8烷基）C(0)0雜芳基、（c〇.c8烷基）C^CONRMCi-Cs烷基、 (c〇.c8烷基）c(o)nr24c2.c8烯基、（C〇.C8烷基）c(o)nr24c2· 155905.doc ·7〇· 201143791 C8快基、（C〇X8烧基）C(0)NR24H2、（C〇.C8炫基）C(0)NR24 芳 基或（C〇-C8烷基）C(0)NR24雜芳基；及 R24為氫或烷基。 舉例而言，R1為氫、丙酸酯基、乙酸酯基、苯曱酸酯基 或硫酸酯基；R12為氫、乙炔基、羥基；且R13為乙酸酯 基、環戊丙酸酯基、半丁二酸酯基、庚酸酯基或丙酸酯 基。 φ 式1化合物之非限制性實例包括17β-雌二醇；雌二醇之 經修飾形式，諸如β-雌二醇17-乙酸酯、β·雌二醇17-環戊 丙Sa· Ss β-雌一醇17-庚酸醋、β-雌二醇17-戊酸醋、β-雌 —醇3，17-二乙酸酯、β-雌二醇3，17-二丙酸酯、β-雌二醇3-本曱1 g曰、β-雌二醇3_苯甲酸酯17_正丁酸酯、β_雌二醇 縮水甘油醚、β-雌二醇3·甲醚、ρ_雌二醇6_酮、ρ_雌二醇3_ 縮水甘油醚、β-雌二醇6_酮6_(〇_羧基曱肟）、16_表雌三 醇、17-表雌三醇、2-曱氧基雌二醇、4_甲氧基雌二醇、雌 φ 一醇17_苯基丙酸酯及17β_雌二醇2-曱醚、17α-乙炔基雌二 醇、醋酸甲地孕酮（megestrol aeetate)、雌三醇及其衍生 物。在一些實施例中，碳17具有酮取代基且R5及R6不存在 (例如雌酮”一些上述式][化合物展示於下文中：
155905.doc -71 · 201143791
對GPR30起作用之配位體之其他實例係描述於
Martensson等人，Endocrinology 150(2):687-698 (2009)中， 關於對GPR30配位體之各揭示内容，其係以全文引用之方 式併入本文中。 在Y包含式I之結構的實施例中，γ在式I之能夠與q或L 反應之任何位置上結合至L(例如當L為鍵聯基團時）或Q(例 如當L為一鍵時）。熟習此項技術者鑒於一般知識及本文所 提供之本發明可容易地確定式I上之結合位置及式I結合至 Q或L之方式。在一些實施例中，式I在式I之位置1、2、 3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、 17、18、19或20中之任一者上結合至L或Q。在一些實施 例中，式B在式I之位置3或17上結合至L或Q。 對GPR40起作用之GPCRS己位體 在本發明之一些實施例中，Y對GPR40起作用。在一些 實施例中，Y可具有在結合至GPR40時允許或促進促效劑 活性之任何結構，而在其他實施例中，γ為GPR40之拮抗 劑。 在一些實施例中，Y對GPR40起作用且為游離脂肪酸或 其衍生物，如式B所示： 155905.doc • 72· 201143791
SB
其中n為〇至26且各R5在存在時各獨立地為在式B化合物結 合至GPR40時允許或促進促效劑或拮抗劑活性之部分。在 一些實施例中，Y對GPR40起作用且包含式B之結構，其中 η為4至26且各R5在存在時各獨立地為在式B化合物結合至 GPR40時允許或促進促效劑或拮抗劑活性之部分。在—些 實施例中’ Υ對GPR40起作用且包含式Β之結構，其中11為4 至26且各R5在存在時獨立地為氫、Cl-C7烷基或鹵素。在 此等實施例中’ Y之非限制性實例包括：正己酸、庚酸、 辛酸、壬酸、癸酸、十一烷酸、月桂酸、十三烷酸、肉豆 蔻酸 '十五烷酸、棕櫚酸、十七烷酸、硬脂酸、十九燒 酸、花生酸、二十一烷酸、二十二烷酸及二十三烷酸β In 在一些實施例中，Y對GPR40起作用且不飽和並具有順式 或反式立體化學’’諸如二十碳三稀酸、肉豆寇油酸、掠掷 油酸、十六碳烯酸、油酸、亞麻油酸、α-次亞麻油酸、反 油酸 '視黃链、維曱酸、岩芹酸、花生四稀酸、二經基二 十碳四烯酸（DiHETE)、十八碳炔酸、二十碳三炔酸、二十 碳二烯酸、二十碳三烯酸、二十碳五烯酸、芥子酸、二高 次亞麻油酸、二十二碳三烯酸、二十二碳五烯酸、二十二 碳六烯酸及腎上腺酸。在例示性實施例中，γ對GPR40起 作用且為戊酸、棕櫚酸、亞麻油酸或二十碳三烯酸。 在一些實施例中，Y對GPR40起作用且包含在尾部經部 155905.doc -73- 201143791 分（例如羧酸、羧酸衍生物，醯胺）進一步修飾之式B結 構。在一些實施例中，γ對GPR40起作用且為如下文所示 之 MEDICA16 :
在Y包含式B之結構的實施例中，γ在式B之能夠與〇或l 反應之任何位置上結合至L(例如當[為鍵聯基團時）或Q(例 如备L為鍵時）。熟習此項技術者鑒於一般知識及本文所 提供之本發明可容易地確定式B上之結合位置及式B結合 至Q或L之方式。在一些實施例中，式B在式B上之任何位 置上、α至L或Q。在一些實施例中，式B經由末端缓酸部 分結合至L或Q。 一在一些實施例中，γ對GPR4〇起作用且為二乙醯基間苯 二紛或其衍生物，如式F所示： R10
式F 其中各m獨立地為〇至15，且各RlG獨立地為在式ρ化合物結 合至⑽40時允許或促進促效㈣拮抗劑活性之部分。在 -些實施财，”憤⑽起作用且包含式f之結構，其中 各m獨立地為仏15;且各RlQ獨立地為氫或^〜烧基。 在一些貫施例中，讀⑽40起作用且為式F之化合物，其 中各m為9且各Ri〇為氫，如下文所示： 、 155905.doc 201143791
HO
OH h3c 9γ y γ1 tch3 O OH O 。 在Y包含式F之結構的實施例中，Y在式F之能夠與Q或L 反應之任何位置上結合至L(例如當L為鍵聯基團時）或Q(例 如當L為一鍵時）。熟習此項技術者鑒於一般知識及本文所 提供之本發明可容易地確定式F上之結合位置及式F結合至 Q或L的方式。在一些實施例中，式F在式F上之任何位置 上結合至L或Q。在一些實施例中，式F經由羥基部分結合 至L或Q。 在一些實施例中，Y對GPR40起作用且為視黃酸或其衍 生物，如式G所示：
其中R11為在式G化合物結合至GPR40時允許或促進促效劑 或拮抗劑活性之部分，且一表示£型或Z型立體化學。在一 些實施例中，Y對GPR40起作用且包含式G之結構，其中 R11為C(0)0H、CH20H或C(0)H。在一些實施例中，Y對 GPR40起作用且包含式G之結構，其中R11為羧酸衍生物。 式G化合物之非限制性實例包括：
155905.doc -75- 201143791
及其衍生 物。 在Y包含式G之結構的實施例中，Y在式G之能夠與Q或L 反應之任何位置上結合至L(例如當L為鍵聯基團時）或Q(例 如當L為一鍵時）。熟習此項技術者鑒於一般知識及本文所 提供之本發明可容易地確定Y上之結合位置及Y結合至Q或 L的方式。在一些實施例中，Y經由Y之任何位置結合至L 或Q。在一些實施例中，式G在R11上結合至L或Q。 在一些實施例中，Y對GPR40起作用且為噻唑啶二酮化 合物，其包含如由式Η所述之結構：
式Η。 式Η化合物之非限制性實例包括：
及其 衍生物。 155905.doc -76- 201143791 在Y包含式Η之結構的實施例中，Y在式Η之能夠與Q或L 反應之任何位置上結合至L(例如當L為鍵聯基團時）或Q(例 如當L為一鍵時）。熟習此項技術者鑒於一般知識及本文所 提供之本發明可容易地確定式Η上之結合位置及式Η結合 至Q或L的方式。在一些實施例中，式Η在式Η上之任何位 置上結合至L或Q。 在一些實施例中，Υ為分子量為至多約5000道爾頓或至 多約2000道爾頓或至多約1000道爾頓或至多約500道爾頓 之允許或促進對GPR40之促效劑或拮抗劑活性的小分子。 在一些實施例中，Υ為1 〇〇〇道爾頓或1000道爾頓以下。允 許或促進對GPR40之促效劑或拮抗劑活性之小分子的非限 制性實例包括：
〇
0
4-笨乙炔基二氫肉桂酸（TUG424)及
4-(苯曱基胺基)二氩肉桂酸（GW9508)、 Ο FIX
在Y為具有低分子量之GPCR配位體的實施例中，Y在Y 之能夠與Q或L反應之任何位置上結合至L(例如當L為鍵聯 155905.doc -77- ^ 201143791 基團時）或Q(例如當L為一鍵時）。熟習此項技術者鑒於_ 般知識及本文所提供之本發明可容易地確定γ上之結合位 置及Υ結合至Q或L的方式《在一些實施例中，式η經由經 基部分、經由芳族部分或經由式Η之羧酸結合至L或Q。 在一些實施例中’ Υ為灰葉酸或其衍生物，其允許或促 進對GPR40之拮抗劑活性，如式ε所示：
其中各R9獨立地為在式Ε化合物結合至GPR40時允許或促 進拮抗劑活性之部分。在一些實施例中，γ對Gpr4〇起作 用且包含式Ε之結構，其中各尺9獨立地為氫、〇Η或〇(Cl· C：8烧基卜在此等實施例中γ之非限制性實例包括下文所示 之灰葉酸及灰葉酸甲醚：
在Y包含式E之結構的實施例中，γ在式ε之能夠與q或l 反應之任何位置上結合至L(例如當L為鍵聯基團時）或Q(例 如當L為一鍵時）。熟習此項技術者鑒於一般知識及本文所 提供之本發明可容易地確定式E上之結合位置及式ε結合至 Q或L的方式。在一些實施例中，式E在式E上之任何位置 155905.doc -78- 201143791 上結合至L或Q。在一些實施例中，式E經由羧酸或羥基部 分結合至L或Q。 對GPR40起作用之配位體之其他實例係描述於Briscoe等 人，乂价〇/· CAew.，278:1 1303-1131 1 (2003) ; Briscoe 等人， 5r· ·/. P/mrwaco/. 148:619-628 (2006) ; Davi 等人，0心所· Comwww. 40:4974-4976 (2008) ; Kebede 等人， 57:2432-2437 (2008) ； Haraf Λ, Mol. Pharmacol. 75:85-91 (2009) ; Hirasawa 等人，5ζ_ο/.尸/mrw. 31:1847-1851 w (2008) ; Suzuki等人，·/. Med. 51:7640-7644 (2008);
Tikhonove 等人，Med. C/jem. 50:2981-2989 (2007)，及
Zhou等人，MeA C/zew. k". 18:6357-6361 (2008); 關於對GPR40配位體之各揭示内容，其各者及全部皆以引 用方式併入本文中。 對GPR119起作用之GPCR配位體 在本發明之一些實施例中，Y對GPR119势 一 許或促進促效劑 實施例中，Y可具有在結合至GPR119時允 # 丄c务GPR119之拮抗 活性之任何結構，而在其他實施例中，Y源 劑。 1 爲游離脂肪醯胺 在一些實施例中，Υ對GPR119起作用真於 或其衍生物，如式C所示：
式C ,A *式c化合物結合 其中η為0至26且各R5在存在時獨立地為务 155905.doc •79- 201143791 至GPRl 19時允許或促進促效劑或拮抗劑活 既之部分。在 一些實施例中，Y對GPR119起作用且包含式c之辞構 中η為0至26 ;各R5在存在時獨立地為氫、Γ 其
素，且R為氫、（：丨-(：18烷基、（CbCu烷基）〇H «、…τ (Ll-Cl8 烧 基）NH2、（C〇.C8烷基）齒基、c2.C18 烯基、c c -1 8狹基、雜 烷基、（C〇.C8烷基）芳基或（c〇.C8烧基）雜芳基。 7石丞在一些實施 例中，式€為飽和的，而在其他實施例中， 八I為不飽和 的且具有順式或反式立體化學。 在一些實施例中，γ對GPR119起作用且包含式C之壯 構，其中η為4至26;以5在存在時為氫；心為：。舉： 而言，Υ對GPRH9起作用且為如下文所示之油酿胺：
油酿胺 在一些實施例中，丫對（}1^119起作用且包含式c之結 構&其中η為4至26 ;各V在存在時獨立地為氫或鹵素；且 R為成基輝。在R、（Ciχ成基靡時式c化合 物之非限制性實例包括： 次亞麻油醯基乙醇醯胺
亞油醞基乙醇醯胺
HO、 硬脂醯基乙醇醯胺、 0 HO、八 ΟΗ〇\^ΝΛα〇Η3 Η 14 棕櫚醯乙醇醯胺、 Ο ΗΟ、八 I55905.doc 201143791 Ο
及其衍生物。 在一些實施例中，Y^rpDii fGPRU9s作用且包含式c之結 構，其中η為4至26 ;各！^力六+ + 在存在時獨立地為氫或鹵素；且 R為（(：丨-C3烷基）芳基。座丫 举例而έ，Y對GPR119起作用且為
如下文所示之油醯基多巴胺：
在υ包含式c之結構的實施例中，γ在式〇之能夠與q或L 反應之任何位置上結合至L(例如當L為鍵聯基團時）或〇(例 如當L為一鍵時）。熟習此項技術者鑒於一般知識及本文所 &供之本發明可容易地確定式c上之結合位置及式c結合 至Q或L的方式《在一些實施例中，式c在式c上之任何位 置上結合至L或Q。在一些實施例中，式C經由末端叛酸或 羥基部分結合至L或Q。 在本發明之一些實施例中，γ對GPR119起作用且為碌脂 或其衍生物，如式D所示：
式D 155905.doc -81- 201143791 其中η為〇至26，各R5、R7及R8為在式D化合物結合至 GPR119時允許或促進促效劑或拮抗劑活性之部分。在一 二實施例中，γ對GPRU9起作用且包含式D之結構，其中η 為0至26，各R5在存在時獨立地為氫、h e?烷基或鹵素； r5irs) :7為膽鹼、乙醇胺或肌酵；且尺8為氫或在一: 實施例中，式D為飽和的，而在其他實施例中，式D為习 餘和的且具有順式或反式立體化學。
在一些實施例中，γ對GPRU9起作用且包含式D之余 、中各η獨立地為4至26 ;纟以在存在時獨立地 R®(R5) . 鹵素；r7為膽鹼；且…為 句0 R ，如下文所示：
舉例而言，Y對GPR119起作用 甘油-3·磷酸膽鹼，如下文所示 且為1-棕櫚酿基_2_油醯_sn_
構’其中η為4至26 ;各六 式之舞
為膽驗；且R8為己酿基，如下子文戶 =立地為氫或齒素；R 155905.doc -82. 201143791
在一些實施例中，^對Gpp,,t 結 R7 于咖起作用且包含式D之 構，其中η為4至26 ;各^ 去备 在存在時獨立地為氫或齒辛. 為膽鹼；且R8為OH，如下立路- ^ *
h3c r又所不
在此等實施例中Y之非限制性實例包括
在些實施例中，Y對GPR119起作用且包含式D之結 構，其中η為4至26 ;各R5在存在時獨立地為氫或鹵素；R7 為乙醇胺；且R8為OH，如下文所示：
155905.doc •83· 201143791 在此等實施例中γ之非限制性實例包括：
在一些實施例中，Υ對GPR119起作用且包含式D之結 構，其中η為4至26 ;各R5在存在時獨立地為氫或函素；R7 為肌醇；且R8為OH，如下文所示：
在此等實施例中Y之非限制性實例包括：
在Y包含式D之結構的實施例中，Y在式D之能夠與Q或L 反應之任何位置上結合至L(例如當L為鍵聯基團時）或Q(例 155905.doc -84- 201143791 如當L為一鍵時）。熟習此項技術者鑒於一般知識及本文所 提供之本發明可容易地確定式D上之結合位置及式D結合 至Q或L的方式。在一些實施例中，式D經由末端叛酸、胺 基或羥基部分結合至L或Q。 在一些實施例中，Y對GPR119起作用且為視黃酸或其衍 生物，如式G所示：
其中R11為在式G化合物結合至GPR119時允許或促進促效 劑或拮抗劑活性之部分，且一表示五型或Z型立體化學。在 一些實施例中，Y對GPR119起作用且包含式G之結構，其 中R"為C(0)0H、CH2OH或C(0)H。在一些實施例中，Y對 GPR119起作用且包含式G之結構，其中R11為羧酸衍生 物。式G化合物之非限制性實例包括：
物。在一些實施例中，Υ對GP119起作用且為全反式視黃 155905.doc • 85 - 201143791 在Y包含式G之結構的實施例中，γ在式g之能夠與q或乙 反應之任何位置上結合至L(例如當L為鍵聯基團時）或（)（例 如當L為一鍵時）。熟習此項技術者鑒於一般知識及本文所 提供之本發明可容易地確定Y上之結合位置及Y結合至Q或 L的方式。在一些實施例中，γ經由γ之任何位置結合至l 或Q。在一些實施例中，式G在Rii上結合至l或q。 在本發明之一些實施例中，γ為允許或促進對gpr119之 促效劑或拮抗劑活性的小分子，分子量至多約5〇〇〇道爾頓 或至多約2000道爾頓或至多約1〇〇〇道爾頓或至多約5〇〇道 爾頓。在一些實施例中，¥為1〇〇〇道爾頓或1〇〇〇道爾頓以 下。允許或促進對GPR119之促效劑或拮抗劑活性之小分 子的非限制性實例包括：
生物。
0 PSN632408 ，及其衍 在Y為低分子量之GPCR配位體的實施例中，¥在γ之能 夠與Q或L反應之任何位置上結合至L(例如當l為鍵聯基團 時）或Q(例如當L為一鍵時）。熟習此項技術者鑒於一般知 識及本文所提供之本發明可容易地確定γ上之結合位置及 Y結合至Q或L的方式。在一些實施例中，γ經由γ之任何 位置，諸如魏酸或醇部分結合至L或Q。 4-苯氧基曱基哌咬 155905.doc • 86 · 201143791 用且包含式 在本發明之一些實施例中，YaGPRll9起作 j之結構·· R14
式J 其中R14及R15各為允許或促進對GPCR之促效劑或抬抗劑活 性的部分《在一些實施例中，γ包含式j之結構，其中 R14為苯基、吡啶-2-基、吡啶_3_基、吡啶_4_基、嘧啶_ 5-基、吡唑-4-基、1Η-吡唑_4_基、6_側氧基_丨，6_二氫吡啶_ 3-基、2-側氧基-1，2-二氫嘧啶_5_基、2_側氧基-丨二-二氫吡 啶-4-基及2-側氧基-2,3-二氫噁唑幷[4,5_b]吡啶_6_基； 其中R14之該苯基、比啶_2_基、„比咬_3_基、吡啶_4_基、 嘧啶-5-基、吡唑-4-基、1Η-吡唑-4-基、6-側氧基-ΐ,6-二氫 吡啶-3-基、2-側氧基_ι，2-二氫嘧咬-5-基、2-側氧基-1,2-二氫°比咬-4-基或2-側氧基-2,3-二氫噁唑幷[4,5-b]吡啶-6-基 視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、_xiRi6 ' -X^R16 ' -X1C(0)R16 ^ -X1C(0)0R16 > -X2NR16C(0)R16 ' -X'S(0)2R16 ' -X'NR^SCO^R16 ^ -X'C^NR16^7 > -X^^NR^XW7 ' -X1C(0)NR16X2NR16R17 ^ -X,C(0)NR16X2C(0)0R17 > -X1S(0)02X2R16 ' -X1S(0)〇.2X2OR16 ' -X2CN ' -Χ]ΟΧ2Κ16 ' -Xlm.17X2R16' -X2NRI6R17 > -X1S(0)〇.2X2C(0)R16 ^ -X1S(0)〇.2X2C(0)OR16 及-XWCOojNR16!^7 ; 其中x1係選自一鍵、o、nr17&c1.4烷基； R17係選自氫及Cw烷基； 155905.doc -87- 201143791 各x2獨立地選自一鍵及c】-4烧基； 各R16獨立地選自氫、（:丨-6烷基、c6.1()芳基、Cmo雜芳 基、C3-8 雜環烷基、（：3.8環烷基及 _X3C(〇)〇Rl8、_X3R18、 -X3OR18、-X3NR丨8R19 ; 其中R〗6之該烷基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基 視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：羥基、鹵 基、胺基、氰基、C!·6院基、經函基取代之c16烧基、經經 基取代之C!·6烧基、C丨·6烧氧基、經鹵基取代之c〗_6院氧 基、C6-〗〇芳基-C|_4烷氧基及_NR18c(〇)R19 ; X3為q 3烷 基；及 R 8係選自氫、C!_6烷基及視情況經Ci·6烷基取代之c38雜 環烷基； R19獨立地選自氫及c丨·6烷基； 且 R15係選自 R2G及-C(0)〇R20 ; 其中R係選自C丨·6烷基、c6-丨〇芳基、CU10雜芳基、C3 8 環烷基及C3_8雜環烷基； 其中R2Q之該烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基 視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、Cl 6 烷基、Cm環烷基、CM雜環烷基、經鹵基取代之ci 6烷 基、經羥基取代之匕·6烷基及經齒基取代之CM烷氧基；或 其醫藥學上可接受之鹽。 允許或促進對GPCR之促效劑或拮抗劑活性之4_苯氧基 曱基哌啶化合物的非限制性實例包括：2_(4_((2,6-二氟_4_ (5-(甲磺醯基）吡啶·2_基）苯氧基）甲基）哌啶基）5·乙基嘧 155905.doc -88- 201143791 啶；4-((3,5·二氟-4'-(甲磺醯基）聯苯_4_基氧基）曱基）哌啶_ 1-甲酸第三丁酯；2-(4-((3,5-二氟-4'-((3-甲基氧雜環丁_3_ 基）甲確醢基）聯苯-4·基氧基）甲基）0辰啶-卜基）_5_乙基喷 咬；2-(4-((3,5-二氟-4’-(異丁續醯基）聯苯_4_基氧基）甲基） 哌啶-1-基）-5-乙基嘧啶；2-(4-((3,5-二氟-4'-(丙磺醯基）聯 本-4-基氧基）曱基）派0定-1 ·基）·5-乙基痛咬；2-(4-((3 5- _ 氟-4·-(甲磺醯基）聯笨-4-基氧基）曱基）哌啶_丨_基）_5_乙基嘧 啶；2-(4-((3,5-二氟-4’-(異丙磺醯基）聯笨_4_基氧基）曱基） _ 哌啶-1·基）-5_乙基嘧啶；4，-((1-(5-乙基嘧啶-2-基）哌啶·4_ 基）甲氧基）-3’，5'-二氟聯苯-4-甲腈；4，-((1-(5-乙基嘧啶 基）哌啶-4-基）甲氧基）-3，，5，-二氟聯苯_3_曱腈；2-(4，-((1-(5- 乙基嘧啶-2-基）哌啶-4-基）甲氧基）·3，，5，_二氟聯苯_3_基）乙 腈；（4’-((1-(5-乙基嘧啶_2_基）〇底啶_4·基）甲氧基）_3，，5，_二 氟聯苯-3-基）曱醇；2-(4-((3,5-二氟-3，-(曱磺醯基）聯笨_4_ 基氧基）甲基）哌啶-1-基）_5_乙基嘧啶；乙基嘧 φ 啶-2-基）哌啶-4-基）甲氧基）-3，，5'-二氟聯苯-4-基）乙腈；（4·— ((1-(5-乙基嘧啶_2_基）哌啶_4_基）曱氧基）_3，，5，_二氟聯苯_4_ 基）曱醇；2-(4-((2,6-二敗 氧基）甲基）哌啶-1-基）_5-乙基嘧啶；2-(4-((2,6-二氟-4-(嘧 啶基）笨氧基）甲基）哌啶-1-基）-5-乙基嘧啶；2-(4-((3,5-二氟聯苯_4_基氧基）甲基）哌啶-1-基）-5-乙基嘧啶；2-(4-((2,6-二氟-4-(吡啶-4-基）苯氧基）甲基）哌啶-1-基）-5-乙基嘧 啶，4-((2,6-二氟-4-(2-甲氧基„比啶_4_基）苯氧基）曱基）哌 啶1甲酸第二丁酯；4-((2,6-二氟-4-(吡啶-4-基）苯氧基）甲 155905.doc •89· 201143791 基）哌啶小甲酸第三丁酯；2-(4-((2,6-二氟-4-(6-(甲磺醯 基）°比°定·3-基）笨氧基）甲基）°辰咬-1-基）-5-乙基嘧啶；2-(4-((4-(6-氣-2_甲基·^比咬_3_基）_2 6二氟苯氧基）甲基）派啶小 基）_5_乙基嘧啶；2-(4_((2,6-二氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基） 苯氧基）甲基）裉啶_1β基）_5_乙基嘧啶；2(4_((2,6二氟_心 (1H-吡唑-4-基）苯氧基）甲基）哌啶基）5乙基嘧啶，· 5(4_ ((1-(5-乙基痛咬_2_基）π底咬_4_基）甲氧基）_3,5_二氟苯基）。比 啶甲腈；2-(4-((2,6-二氟-4-(3-甲氧基〇比啶_4_基）苯氧基）甲 基）娘咬-1-基）-5-乙基嘧啶；Ν·(4，.(（1_(5_乙基嘧咬_2基）旅 咬4基）甲氧基）_3,5- 一說聯苯-4-基）乙酿胺；Ν-(4,-((1_ (5-乙基嘧啶_2_基）哌啶_4_基）甲氧基）_3，，5，·二氟聯苯_4_基） 甲烷磺醯胺；2-(4-((4-(6-(苯甲氧基）η比啶_3•基）_2,6•二氟 苯氧基）甲基）哌啶-1-基）_5_乙基嘧啶；5(4(0(5乙基嘧 咬2-基）哌啶-4-基）甲氧基）·3,5·二氟苯基）。比啶_2(1H)__ ; 2-(4·((2,6-二氟-4-(2-甲氧基嘧啶_5_基）苯氧基）甲基）哌啶_ 1-基）-5-乙基嘧啶；5-(4-((1-(5-乙基嘧啶_2_基）哌啶基） 甲氧基）-3,5-二氟苯基）嘧啶_2(111)_酮；5_(4_((1(5•乙基嘧 啶-2-基）哌啶-4-基）甲氧基）-3,5_二氟苯基）嘧啶_2_甲醯胺； 4-((2,6-二氟-4-(吡啶-3-基）苯氧基）甲基）哌啶曱酸第三 丁酯；5-(4-((1-(5•乙基嘧啶_2_基）哌啶_4_基）甲氧基）3,5_ 二氟苯基）嘧啶-2-曱酸；2-(5-(4-((1-(5-乙基嘧啶_2·基）哌 啶-4-基）曱氧基）_3,5-二氟苯基）。比啶·2·基）丙_2_醇；2_(4_ ((3,5-二氟-4·-(1Η-四唑-5-基）聯苯-4_基氧基）甲基）哌啶-卜 基）-5-乙基嘧啶；2-(4-((3,5-二氟K2H-四唑-5-基）聯苯· 155905.doc -90- 201143791 4-基氧基）曱基）派咬-1-基）-5-乙基0密<»定；2-(4-((3，-((2H-四 唑-5-基）甲基）-3,5-二氟聯苯-4-基氧基）曱基）哌啶基）_5_ 乙基嘧啶；2-(4-((4，-((2H-四唑-5-基）曱基）-3,5-二氟聯苯_ 4-基氧基）甲基）派咬-1-基）-5-乙基喊。定；2-(4-((4-(6-(2H-四唑-5-基）吡啶-3-基）-2,6-二氟苯氧基）甲基）哌啶-^基）-^ 乙基0^°定’ 2-(4-((3，5 -一氣- 4,-(2 -曱基- 2H -四。坐-5-基）聯苯_ 4- 基氧基）曱基）派咬-1-基）-5-乙基0密咬；2-(4-((3,5-二說_ 4·-(1-甲基-1H-四唑-5-基）聯笨-4-基氧基）曱基）哌啶_丨_基）_ 5- 乙基。密咬’ 2-(4-((3,5-二敗-3·-(2-曱基-211-四〇坐-5-基）聯 本-4-基氧基）甲基）略咬-1 -基）_5_乙基痛咬；2-(4-((3 5-二 氟-3 -(1-曱基-1H-四0坐-5-基）聯苯-4-基氧基）曱基）派咬_ι_ 基）-5-乙基嘧啶；2-(4-((3,5-二氟-3，-((2-曱基-2H-四唑-5- 基）甲基）聯苯-4-基氧基）甲基）u底唆-i_基）_5_乙基„密咬；2· (4-((3,5-二氟-3’-((l -甲基-1H-四唑-5-基）甲基）聯苯·4_基氧 基）甲基）哌啶-1-基）-5-乙基嘧啶；2-(4-((3,5-二氟-4'-((2-甲 基-2Η-四唑-5-基）甲基）聯苯-4-基氧基）曱基）哌啶小基）_5· 乙基嘧啶；2-(4-((3,5-二氟-4，-((1-甲基-1Η-四唑_5_基）甲 基）聯苯-4-基氧基）甲基）哌啶-^基）。·乙基嘧啶；2_(4_ ((2,6 - 一氟- 4-(6-(2-甲基- 2Η-四η坐_5_基）。比1>定_3 -基）苯氧基） 曱基）哌啶-1·基）_5_乙基嘧啶；2-(4-((2,6-二氟-4-(6-(1-曱. 基-1H-四唑-5-基）吡啶-3-基）笨氧基）甲基）哌啶_丨_基）5-乙 基癌咬，4-((3,5-一氣_4 -(甲項醯基）聯苯_4_基氧基）曱基） 哌啶-1-甲酸1-甲基環丙酯；4_(4_((1_(第三丁氧基羰基）哌 啶-4-基）甲氧基）-3,5-二氟笨基）吡啶氧化物；4_((2,6_二 155905.doc -91- 201143791 氟-4-(2-側氧基-1，2-二氫吡啶-4-基）苯氧基）曱基）哌啶-1-曱 酸第三丁酯；4-((2,6-二氟-4-(1-甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡 啶-4-基）苯氧基）甲基）哌啶-1_甲酸第三丁酯；2-(4-((2,6-二 氟-4-(2-曱基-6-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）。比啶-3-基）苯氧基）曱 基）哌啶-1-基）-5-乙基嘧啶；2-(4-((2,6-二氟-4-(2-甲基-6-(曱磺醯基）°比啶-3-基）苯氧基）曱基）哌啶-1-基）-5-乙基嘧 啶；5-(4·-((1-(5-乙基嘧啶-2-基）哌啶-4-基）甲氧基）-3，，5，-二 氟聯苯-4-基）噁唑；2-(4-((3,5-二氟-4，-(1Η-吡唑-3-基）聯 苯-4-基氧基）曱基）哌啶-1-基）-5-乙基嘧啶；1-(4·-((1-(5-乙 基嘧啶-2-基）哌啶-4-基）甲氧基）-3·，5·-二氟聯苯-4-基）-Ν-甲 基甲胺；Ν-((4^((1-(5-乙基嘧啶-2-基）哌啶-4-基）曱氧基）-3'，5'-二氟聯苯-4-基）甲基）-2-甲基丙-2·胺；4-((4，-((1-(5-乙 基嘧啶-2-基）哌啶-4-基）曱氧基）-3·，5·-二氟聯苯-4-基）甲基） 嗎啉；2-(4-((4’-((1Η-咪唑-1-基）甲基）_3,5_二氟聯苯-4-基 氧基）曱基）哌啶-1-基）-5-乙基嘧嚏；2-(4-((4·-((2Η-四唑-2-基）甲基）-3,5-二氟聯苯-4-基氧基）甲基）哌啶-1-基）-5-乙基 嘧啶；2-(4-((4·-((1Η-四唑-1-基）甲基）_3,5_二氟聯苯-4-基 氧基）甲基）哌啶-1-基）-5-乙基嘧啶；5-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基）哌啶-4-基）甲氧基）-3,5-二氟苯基）吡啶甲醯胺；5-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基）哌啶-4-基）曱氧基）-3,5-二氟苯基）-N-曱基吡啶曱醯胺；5-(4-((1-(5-乙基嘧啶-2-基）哌啶-4-基）曱 氧基）-3,5-二氟苯基）-N，N-二甲基吡啶曱醢胺；4-((2,6-二 氟-4-(2-(哌嗪-1-羰基）嘧啶-5-基）苯氧基）甲基）哌啶-1-曱酸 曱基環丙酯；4-((4-(2-(二曱基胺曱醯基）嘧啶-5-基）-2,6- 155905.doc •92· 201143791 一氟笨氧基）甲基）0底咬-1-甲酸1-甲基環丙酯；4-((2,6-二 氟-4-(2-(嗎啉-4-羰基）嘧啶-5-基）苯氧基）甲基）哌啶_丨-甲酸 1 -甲基環丙醋；4-((2,6-二氟-4-(2-(2-甲氧基乙基胺曱酿基） 嘧啶-5·基）苯氧基）甲基）哌啶-1-曱酸1_甲基環丙酯；4_ ((2,6- 一 IL -4-(2-側氧基-2,3 -二氫。惡唾幷[4,5-b]n比咬-6-基） 苯氧基）甲基）哌啶-1·曱酸1-曱基環丙酯；4-((2,6-二氟-4-(2-(2-羥乙基胺甲醯基）嘧啶-5-基）苯氧基）甲基）哌啶曱 酸1-曱基環丙酯；及4-((2,6-二氟-4-(2-(3-羥丙基胺曱醯基） 嘧啶-5-基）苯氧基）曱基）哌啶-1-曱酸1-甲基環丙酯，或w〇 2010/006 19 1中所揭示之任何化合物，該專利係以全文引 用之方式併入本文中。 在Y包含式J之結構的實施例中，Y在式J之能夠與Q或L 反應之任何位置上結合至L(例如當L為鍵聯基團時）或q(例 如當L為一鍵時）。熟習此項技術者鑒於一般知識及本文所 提供之本發明可容易地確定式J上之結合位置及式j結合至 Q或L的方式。在一些實施例中，式J在式j上之任何位置上 結合至L或Q。 對GPR119起作用之配位體之其他實例係描述於〇verton 等人，Ce// 3:167-175 (2006) ; Overton等人，
British Journal of Pharmacology 153:S76-S81 (2008) ； A WO 2010/006191中，關於對GPR119配位體之各揭示内 容，其各者及全部皆以引用方式併入本文中。 對GPR120起作用之GPCR配位體 在本發明之一些實施例中，Y對GPR120起作用。在一些 155905.doc -93· 201143791 貫施例中，Y可具有在結合至GPR120時允許或促進促效劑 活！生之任何結構，而在其他實施例中，Υ為GpRi之拮抗 劑。 在一些實施例中，Y對GPR120起作用且為具有順式或反 式立體化學之不飽和游離脂肪酸或其衍生物，如式B所
其中η為4至26且各R5在存在時各獨立地為在式3化合物結 合至GPR120時允許或促進促效劑或拮抗劑活性之部分。 在一些實施例中，Υ對GPR120起作用且包含式β之結構， 其中η為4至26且各R5在存在時獨立地為氫、Ci_C7烷基或 i素。在此等實施例中γ之非限制性實例包括：二十碳三 烯酸、肉豆蔻油酸、棕櫚油酸、十六碳烯酸、油酸、亞麻 油酸、α-次亞麻油酸、反油酸、岩芹酸、花生四烯酸、二 羥基二十碳四稀酸（DiHETE)、十八碳炔酸、二十碳三炔 酸、二十碳二烯酸、二十碳三烯酸、二十碳五烯酸、芥子 酸、二高次亞麻油酸、二十二碳三烯酸、二十二碳五稀 酸、二十二碳六烯酸及腎上腺酸 在Y包含式B之結構的實施例中，γ在式B之能夠與q或L 反應之任何位置上結合至L(例如當L為鍵聯基團時）或q(例 如當L為一鍵時）。熟習此項技術者鑒於一般知識及本文所 提供之本發明可容易地確定式B上之結合位置及式β結合 155905.doc -94· 201143791 至Q或L的方式。在一些實施例中，式B在式B上之任何位 置上結合至L或Q。在一些實施例中，式B經由末端羧酸部 分結合至L或Q。 在一些實施例中，Y對GPR120起作用且為灰葉酸或其衍 生物’如式E所示：
其中各R9獨立地為在式E化合物結合至gpr12〇時允許或促 進促效劑或拮抗劑活性之官能基。在一些實施例中，γ對 GPR120起作用且包含式E之結構，其中各R9獨立地為氫、 OH或烷基）。在此等實施例中γ之非限制性實例包 括下文所示之灰葉酸及灰葉酸甲醚：
在Y包含式E之結構的實施例中，Y在式E之能夠與(）或1 反應之任何位置上結合至L(例如當[為鍵聯基團時）或〇(例 如當L為一鍵時）。熟習此項技術者鑒於一般知識及本文所 提供之本發明可容易地確定上之結合位置及式E結合至 Q或L的方式。在—些實施例中，式E在式E上之任何位置 155905.doc •95· 201143791 上結合至L或Q。在一些實施例中，式E經由羧酸或羥基部 分結合至L或Q。 在一些實施例中，Y為分子量為至多約5000道爾頓或至 多約2000道爾頓或至多約1000道爾頓或至多約500道爾頓 之允許或促進對GPR120之促效劑或拮抗劑活性的小分 子。在一些實施例中，γ為1〇〇〇道爾頓或1〇〇〇道爾頓以 下。舉例而言，Y對GPR120起作用且為如下文所示之 GW9508 ：
4-(苯甲基胺基)二氫肉桂酸（GW9508)。 在Y為具有低分子量之GPCR配位體的實施例中，Y在Y 之能夠與Q或L反應之任何位置上結合至L(例如當L為鍵聯 基團時）或Q(例如當L為一鍵時）。熟習此項技術者鑒於一 般知識及本文所提供之本發明可容易地確定Y上之結合位 置及Y結合至Q或L的方式。在一些實施例中，Y經由Y之 任何位置結合至L或Q。 對GPR120起作用之配位體之其他實例係描述於Briscoe 專 k , Br. J. Pharmacol. 148:619-628 (2006) ; Hara 等人， Mol. Pharmacol. 75:85-91 (2009);及 Hirasawa等人，5ζ·ο/· Pharm. 5w//· 3 1:1 847-1 85 1 (2008)中，關於對 GPR 120配位 體之各揭示内容，其各者及全部皆以引用方式併入本文 155905.doc •96- 201143791 中。 GPCR配位體（Y)之修飾 在一些實施例中，GPCR配位體經衍生化或以其他方式 經化學修飾以包含能夠與升糖素超族系肽（Q)或鍵聯基團 (L)反應之反應性g此基。在本文所述之實施例中，γ在γ 之任何壯》夠與Q或L反應之位置上衍生化。Y上之衍生化位 置對於熟習此項技術者而言顯而易見且視所用GPCR配位 體之類型及所需活性而定。在一些實施例_，γ在位置1、 ^ 2、3、4、5、6、7、8、9、1G ' 11、12、13、14、15、 16、17、18、19 ' 20、21、22、23、24或 25 中之任一者上 衍生化。其他衍生化位置可如本文先前所述。 GPCR配位體可使用任何為熟習此項技術者所知或本文 所述之試劑衍生化（例如參見鍵锣差蘑部分及β义/或y之允 學疹#部分）。舉例而言，雌二醇可經丁二酸、丁二酸 酐、苯甲酸、2-溴乙酸乙酯或碘乙酸衍生化以形成以下能 夠結合至Q或L之雌二醇衍生物。
155905.doc •97- 201143791 同樣，上述任何GPCR配位體可藉由此項技術中已知之 方法衍生化。另外，某些衍生化配位體為市售可得的且可 購自諸如Sigma-Aldrich之化學公司。 升糖素超族系肽（Q) 在本文所述之Q-L-Y結合物中，Q為升糖素超族系肽。 升糖素超族系肽係指在N端及/或C端區域之結構方面相關 之肽的群組（參見例如Sherwood等人， 21: 619-670 (2000))。咸信C端一般在受體結合方面起作 用，且N端一般在受體信號傳導方面起作用。N端及C端區 域中之少許胺基酸在升糖素超族系之成員之間高度保守。 此等保守胺基酸中之一些胺基酸包括Hisl、Gly4、Phe6、 Phe22、Val23、Trp25及Leu26，其中此等位置上之胺基酸 展示其胺基酸側鏈之一致性、保守性取代或相似性。 升糖素超族系肽包括升糖素相關肽、生長激素釋放激素 (GHRH ; SEQ ID NO: 1619)、血管活性腸肽（VIP ; SEQ ID NO: 1620)、垂體腺苷酸環化酶活化多肽27(PACAP-27 ; SEQ ID NO: 1621)、肽組胺酸異白胺酸（PHI ; SEQ ID NO: 1542)、肽組胺酸甲硫胺酸（ΡΗΜ ; SEQ ID NO: 1622)、分 泌素（SEQ ID NO: 1623)及/或其類似物、衍生物或結合 物。在一些實施例中，Q包含具有至多1、2、3、4、5、 6、7、8、9或10處胺基酸修飾之原生升糖素、原生腸促胰 島素類似物-4、原生GLP-l(7-37)、原生GLP-2、原生 GHRH、原生VIP、原生PACAP-27、原生PHM、原生調酸 催素、原生分泌素或原生GIP之胺基酸序列。 155905.doc -98- 201143791 在本發明之一些態樣中’ Q為升糖素相關肽，諸如升糖 素（SEQ ID NO: 1601)、調酸催素（SEq id NO: 1606)、腸 促姨島素類似物_4 (SEQ ID NO: 1618)、升糖素樣肽-l(GLP-l)(以 SEQ ID NO: 1603 提供之胺基酸 7-36;以 SEQ ID N0: 1604提供之胺基酸7-37)、升糖素樣肽-2(GLP-2， SEQ ID NO: 1608)、抑胃肽（GIP，SEQ ID NO: 1607)，或 其類似物、衍生物及結合物。升糖素相關肽對升糖素受 體、GLP-1受體、GLP-2受體及GIP受體中之任一者具有生 物活性（作為促效劑或拮抗劑），且包含與原生升糖素、原 生調酸催素、原生腸促胰島素類似物_4、原生GLP-1(7-37)、原生GLP_2或原生GIP中之至少一者在肽之長度上（或 在對應於升糖素之位置上，參見例如圖丨）共有至少2〇%序 列一致性（例如 25%、30%、35%、40%、45%、50%、 55% ' 60% ' 65% ' 70% ' 75% ' 80% ' 85% ' 90% ' 95%) 的胺基酸序列》 應瞭解涵蓋升糖素相關肽之所有可能活性子集，例如肽 對升糖素受體或GLP-1受體或GIP受體中之任一或多者具 有生物活性（作為促效劑或拮抗劑）；以及與所列之各原生 肽之序列一致性之所有可能子集，例如肽包含與原生GLP-1在原生GLP-1之長度上共有至少20%、25%、30%、 35% ' 40% ' 45% ' 50% ' 55% ' 60% ' 65% > 70% ' 75% ' 80%、85°/。、90%或95°/。序列一致性之胺基酸序列》在本發 明之一些實施例中，升糖素相關肽為具有升糖素受體促效 劑活性、GLP-1受體促效劑活性、GIP受體促效劑活性、升 155905.doc -99- 201143791 糖素受體/GLP-1受體共促效劑活性、升糖素受體/Gip受體共促 效劑活性、GLP-1受體/GIP受體共促效劑活性、升糖素受 體/GLP-1受體/GIP受體三重促效劑活性、升糖素受體拮抗 劑活性或升糖素受體拮抗劑/ G L P -1受體促效劑活性之肽。 在一些實施例中，肽在分子之C端一半中保留α·螺旋構 形。在一些實施例中，肽保留涉及受體相互作用或信號傳 導之位置，例如升糖素之位置3，或GLP-1 (7-37)之位置 7、10、12、13、15或17。因此，升糖素相關肽可為第1 類、第2類、第3類、第4類及/或第5類肽，其各者在本文 中進一步描述。 Q亦可為任何此項技術中已知之升糖素超族系肽，其中 一些升糖素超族系肽在本文中以非限制性實例方式揭示。 多種GLP-1類似物在此項技術中已知，且為本發明之升糖 素相關肽，參見例如 WO 2008023050、WO 2007030519、 WO 2005058954、WO 200301 1892、WO 2007046834、WO 2006134340、WO 2006124529、WO 2004022004、WO 2003018516、WO 2007124461，關於對 GLP-1 類似物或衍 生物之各序列或結構式揭示内容，各者係以全文引用之方 式併入本文令。在任何實施例中，Q可為以下專利中所揭 示之升糖素相關肽：WO 2007/056362、WO 2008/086086、 WO 2009/155527、WO 2008/101017、WO 2009/155258、 WO 2009/058662、WO 2009/058734、WO 2009/099763、 WO 2010/01 1439、PCT專利申請案第US09/68745號及美國 專利申請案第61/187,578號’其各者係以全文引用之方式 155905.doc -100· 201143791 併入本文中。在某些實施例中，Q為如本文所詳述之第1 類、第2類、第3類、第4類或第5類升糖素相關肽。在本文 所述之任何實施例中，Q為SEQ ID NO: 1-760、801-919、 1001-1275、1301-mi、1401-1518、1601-1650 中之任- 者。 升糖素超族系肽（Q)之活性 對升糖素受體之活性 在一些貫施例中’ Q對升糖素受體活化所展現之ECsq(或 對升糖素受體拮抗作用所展現之IC5q)為約1〇 mM或1〇 mM 以下’或約1 mM(1000 μΜ)或1 mM以下（例如約750 μΜ或 750 μΜ以下、約 5〇〇 μΜ或 500 μΜ以下、約 250 μΜ或 250 μΜ以下、約 1〇〇 μΜ41〇〇 μΜ以下、約75 μΜ*75 μΜ以 下、約50 μΜ或50 μΜ以下、約25 μΜ或25 μΜ以下、約10 μΜ或10 μΜ以下、約7.5 μΜ或7·5 μΜ以下、約6 μΜ或6 μΜ 以下、約5 μΜ或5 μΜ以下、約4 μΜ或4 μΜ以下、約3 μΜ 或3 μΜ以下、約2 μΜ或2 μΜ以下，或約1 μΜ或1 μΜ以 下）。在一些實施例中，Q對升糖素受體所展現之EC5〇4 ic5。為約1000 nM或1000 nM以下（例如約750 nM或750 nM 以下、約500 nM或500 nM以下、約250 nM或250 nM以 下、約100 nM或100 nM以下、約75 nM或75 nM以下、約 50 nM或50 nM以下、約25 nM或25 nM以下、約10 nM或10 nM以下、約7.5 nM或7.5 nM以下、約6 nM或6 nM以下、 約5 nM或5 nM以下、約4 nM或4 nM以下、約3 nM或3 nM 以下、約2 nM或2 nM以下，或約1 nM或1 nM以下）。在一 155905.doc -101 - 201143791 些實施例中，Q對升糖素受體2E(：5G4IC5〇處於皮莫耳範 圍内。因此，在一些實施例中，〇對升糖素受體所展現之 EC5〇或IC5。為約1000 pM或1000 pM以下（例如約75〇 pM或 750 pM以下、約 5〇〇 PM或 500 pM以下、約 250 pM或 250
pM以下、約1〇〇 pM或1〇〇 pM以下、約75 pM或75 pM以 下、約50 PM或50 PM以下、約25 PM或25 PM以下、約1〇 pM或10 pM以下、約7.5 pM或7.5 pM以下、約ό pM或6 pM 以下、約5 PM或5 PM以下、約4 PM或4 PM以下、約3 PM 或3 PM以下、約2 PM或2 PM以下，或約i pM或i pM以 下）。 在一些實施例中，Q對升糖素受體所展現之EC5G或IC5〇 為約 0.001 pM或 0.001 pM以上、約 〇_〇1 pM4〇 〇1 pM以 上’或約0.1 pM或0.1 pM以上《升糖素受體活化（升糖素受 體活性）可藉由量測過度表現升糖素受體之HEK293細胞中 cAMP誘導之活體外檢測’例如如實例2中所述檢測用編碼 升糖素受體之DNA及連接至cAMP反應元件之螢光素酶基 因共轉染之HEK293細胞來量測。 在一些實施例中，Q對升糖素受體所展現之活性相對於 原生升糖素為約0 · 0 01 %或〇. 〇 〇 1。/。以上、約〇 〇 i %或〇 〇 i 0/〇 以上、約0.1%或0.1%以上、約0.5。/。或〇·5。/。以上、約1。/0或 1%以上、約5%或5°/。以上、約1〇%或10%以上、約2〇%或 20〇/〇以上、約30%或30%以上、約40%或40。/❶以上、約500/〇 或50%以上、約60%或60°/。以上、約75%或75%以上、約 100°/。或 100% 以上、約 125% 或 125% 以上、約 150。/。或 150% 155905.doc •102- 201143791 <400> 1367
Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Gin Asp 15 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 <210> 1368 <211> 6 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220>
<221> MISC FEATURE <222> (1)..(1)
<223> Xaa係選自由以下組成之群：His、D-組胺酸、CMX-二曱基咪唑乙酸(DMIA)、 N-曱基組胺酸、α-曱基組胺酸、咪唑乙酸、消胺基組胺酸、羥基-組胺酸、 乙醯基-組胺酸及 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa係選自由以下組成之群：Ser、D-絲胺酸、D-丙胺酸、Val、Gly、 N-甲基絲胺酸、N-甲基丙胺酸及胺基異丁酸(AIB) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3).7(3) <223> Xaa係選自由Glu或Gin組成之群 <400〉 1368
Xaa Xaa Xaa Thr Gly Phe <210> 1369 <211> 5 <212> PRT <213>人工序列 <220〉 <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa係選自由以下組成之群：Ser、D-絲胺酸、D·丙胺酸、Val、Gly、 N-曱基絲胺酸、N-曱基丙胺酸及胺基異丁酸(AIB) <220> <221> MISC FEATURE <222> (2) (2) <223> Xaa‘選自由Glu及Gin組成之群 <400> 1369
Xaa Xaa Thr Gly Phe <210> 1370 569 - 155905·序列表.doc 201143791 <211> 4 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成多肽 <220〉 <22i> MI SC FEATURE <222> (1).:(1) <223> Xaa係選自由Glu及Gin組成之群 <400> 1370 Xaa Thr Gly Phe <210> 1371 <211> 24 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成多肽 <220> <221> MOD RES <222> (1):.(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MISC FEATURE <222> (24)7.(24) <223> C端α叛酸酯基視情況經醯胺置換 <400> 1371
Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp 15 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 <210> 1372 <400> 000 1372 <210> 1373 <400> 000 1373 <210> 1374 <400> 000 1374 <210> 1375 <400> 000 1375 <210> 1376 <400> 000 1376 <210> 1377 155905·序列表.doc • 570·
201143791 <400> 1377 000 <210〉 1378 <400> 1378 000 <210> 1379 <400> 1379 000 <210> 1380 <400> 1380 000 <210> 1381 <400> 1381 000 <210> 1382 <400> 1382
<210> 1383 <400> 1383 000 <210> 1384 <400> 1384 000 <210> 1385 <400> 1385 000 <210> 1386 <400> 1386 000 <210> 1387 <400> 1387 <210> 1388 <400> 1388 000 <210> 1389 <400> 1389 000 <210> 1390 <400> 1390 000 <210> 1391 <400> 1391 000 <210> 1392 155905·序列表.doc -571 - 201143791 <400> 000 1392 <210> 1393 <400> 000 1393 <210> 1394 <400> 000 1394 <210> 1395 <400> 000 1395 <210> 1396 <400> 000 1396 <210> 1397 <400> 000 1397 <210> 1398 <400> 000 1398 <2I0> 1399 <400> 000 1399 <210> 1400 <400> 000 1400 <210> <211> <212> <213> 1401 29 PRT 智人 <400> 1401
His
Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 5 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 1402 <211> 24 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> 升糖_素類似物 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> N端胺基經羥基置換 572- 155905-序列表.doc 201143791 <400> 1402
Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp 15 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 <210> 1403 <211> 31 <212> PR丁 <213>智人 <400> 1403
His Ala GIu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe He Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly 20 25 30
<210> 1404 <211> 30 <212> PRT <213>智人 <400> 1404
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg 20 25 30 <210> 1405 <211> 24 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC_FEAT\JRE <223>升糖+類似物 <220>
<221> MOD.RES <222> (1)..(1) <223> N端胺基經羥基置換 <400> 1405
Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Gin Asp 15 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 <210> 1406 <211> 24 <212> PRT <213>人工序列 <220> -573 - 155905·序列表.doc 201143791 <223> 合成多肽 <220> <221> MOD RES <222> (l)T.(l) <223> N端胺基經羥基置換 <400> 1406
Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Lys Asp 15 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 <210> 1407 <211> 24 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成多肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223> 升ίϋ類似物 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MISC FEATURE <222> (ll)T.(ll) <223> Xaa 為 Ser 或 Glu <400> 1407
Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa Arg Arg Ala Lys Asp 15 l〇 15
Phe Val Glu Trp Leu Met Asn Thr 20 <210> 1408 <211> 24 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATTJRE <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD RES <222> (1),.(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220>
<22l> MISC FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa 為 Ser 或 Glu <400> 1408 155905-序列表.doc 574-
201143791
Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa Arg Arg Ala Gin Asp 15 10 15
Phe Val Glu Trp Leu Met Lys Thr 20 <210> 1409 <211> 24 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD RES <222> (1)7.(1) <223> N端胺基經羥基置換
<220> <221> MISC.FEATURE <222> (7)..(7) <2》3> j立置7上之Xaa為Lys或Glu <220> <221> MISC.FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa為Asp、Glu、高麩胺酸、磺基丙胺酸或高磺基丙胺酸 <220> <221> MISC一FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa為Ala、Ser、Glu、Lys、高麩胺酸或高磺基丙胺酸 <220> <221> MISC_FEATURE <222〉 （15)..(15) <223> Xaa 為 όΐη、Glu 或 Lys <220> <221> MISC.FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa為Ala、Gin、Lys或Glu <220> <221> MISC.FEATURE <222> (23)..(23) <223> Xaa為人sn、Lys或酸性胺基酸 <220> <22)> MISC.FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa為Thr或酸性胺基酸 <400> 1409
Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Xaa Tyr Leu Xaa Xaa Arg Arg Ala Xaa Asp 15 10 15
Phe Val Xaa Trp Leu Met Xaa Xaa 20
<210> 1410 <211> 24 <212> PRT -575 - 155905-序列表.doc 201143791 <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> M1SC.FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa為Ala、Ser、Glu、Gin、高麩胺酸或高磺基丙胺酸 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa 為 όΐη 或 Ly s <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)7.(19) <223> Xaa>^Ala、Gin或Glu <220> <221> Ml SC FEATURE <222> (23)7.(23) <223> Xaa為Asn、Lys或酸性胺基酸 <400> 1410
Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa Arg Arg Ala Xaa Asp 15 10 15
Phe Val Xaa Trp Leu Met Xaa Thr 20 <210> 1411 <211> 24 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220〉 <221> MISC.FEATURE <223>升糖>類似物 <220>
<221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220>
<221> MISC.FEATORE <222> (11)..(11) <223> Xaa為Ala、Ser、Glu、Gin、高麵胺酸或高績基丙胺酸 <220> <221> MISC.FEATORE <222> (15)..(15) <223> Xaa 為 όΐη 或 Lys <400> 1411
Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa Arg Arg Ala Xaa Asp •576·
155905·序列表 _doc 201143791 15 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 <210> 1412 <211> 24 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223>升糖素類似物 <220> <221> M0D_RES <222> (1)..(1) <223> N端胺基經羥基置換
<220> <221> MISC_FEA1URE <222> (4)..(4) <223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、磺基丙胺酸、高麩胺酸或高磺基丙胺酸 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa 為 Lys 或 Arg <220> <221> MISC.FEATORE <222> (15)..(15) <223> Xaa為Lys 或Gin <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa為Lys、Cys、Om、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸 <220> <221> MOD.RHS <222> (16)..(16) <223>聚乙二醇化 <220> <221> MISC FEATURE <222> (19)7.(19) <223> Xaa為Lys、Cys、Om、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸 <220> <221> MOD RES <222> (19)..(19) <223>聚乙二醇化 <220> <221> MISC FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa為Met、Leu或Nle <400> 1412
Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Xaa Tyr Leu Asp Glu ATg Arg Ala Xaa Xaa 15 10 15
Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Asn Thr 20 577 · 155905-序列表.doc 201143791 012 3 OA 2 2 V V < < 1413 24 FRT 人工序列 <220> <223> 合成多肽 <220> <221> MISC.FEATORE <223>升糖}類似物 <220><221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MISC FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa為天冬胺酸 麩胺酸、磺基丙胺酸或高磺基丙胺酸 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa 為 Lys 或 Gin <220> <221> MISC.FEATURE <222> (16)7.(16) <223> Xaa為Cys、Om、高半胱胺酸或乙酿基苯丙胺酸 <220> <221> M0D_RBS <222> (16)..(16) <223>聚乙二醇化 <220> <221> MISC FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa為Met、Leu或Nle <400> 1413 Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp GIu Arg Arg Ala Xaa Xaa 15 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Xaa Asn Thr 20 <210> 1414 <211> 24 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC.FEATORE <223>升糖素類似物 <220><221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> N端胺墓經羥基置換 <220>
MISC FEATURE 155905-序列表.doc -578- 201143791 以上、約175%或175%以上、約200%或200%以上、約 250% 或 250%以上、約 300°/。或 300%以上、約 350%或 350% 以上、約400%或400%以上、約450%或450°/。以上或約 5 0 0 °/。或5 0 0 %以上（升糖素效能）。在一些實施例中’ q對升 糖素受體所展現之活性相對於原生升糖素為約5000%或 5〇〇〇%以下或約1〇,〇〇〇%或1〇,〇〇〇%以下。相對於受體之原 生配位體’ Q對受體之活性係計算為q之ECw相對於原生 配位體之EC5〇的反比》
體或GIP受體具有實質上較少之活性（效能）^在 在一些實施例中，Q僅對升糖素受體展現實質活性（效 能），且對GLP-1受體或GIP受體幾乎不展現至不展現活 性。在一些實施例中’ Q係視作「纯升糖素受體促效劑 或不視作「升糖素受體/GLP-1受體共促效劑」或「升搪素 受體/GIP受體共促效劑」。在一些實施例中，q對升糖素 受體展現本文所述之任何活性度或效能度，但對1森 些實施 例中，Q對GLP· 1受體所展現之Ec5〇為對升糖|成 、人體之 ec5〇的1〇〇倍或1〇〇倍以上。在一些實施例中，q對up 所展現之ECso為對升糖素受體之ec5〇的100倍肖又趙 4 1〇0倍以 上0 對GLP]受體之活性 在一些實施例中’ Q對GLP-1受體活化所展現 EC5〇(或 mM μΜ或 對GLP-1受體拮抗作用所展現之1(：5〇)為約1〇瓜“或1〇 以下’或約1 mM(1000 μΜ)或1 mM以下（例如約75〇 μΜ或 25〇 750 μΜ以下、約500 μΜ或500 μΜ以下、約25〇 155905.doc •103- 201143791 <222> (4)..(4) <223> Xaa為天冬胺酸 麩胺酸、磺基丙胺酸或高磺基丙胺酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (15)7.(15) <223> Xaa為Ilys 或Gin <220> <221> MISC.FEATURE <222> (19)7.(19) <223> Xaa為Cys、Om <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223>聚乙二醇化 <220> <22]> MISC FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa為]^4et、Leu或Nle <400> 1414 Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Xaa Asp 15 10 15 高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸
Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Asn Thr 20 <210> 1415 <211> 24 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <22i> <223> MISC FEATURE 升糖i類似物 <220> <221> MOD.RES <222> (1)7.(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MISC FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa為天冬胺酸 麩胺酸、磺基丙胺酸、高麩胺酸或高磺基丙胺酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (7).7(7) <223> Xaa 為 Lys 或 Glu <220> <221> MISC FEATURE<222> (10)7.(10) <223> Xaa為Asp、Glu、續基丙胺酸 高麩胺酸或高磺基丙胺酸 > > > > 012 3 2 2 22 <2<2<2<2 M1SC FEATURE (11)7.(11) Xaa為Ala、Ser、Glu、Lys、Gin、高麵胺酸或高續基丙胺酸 155905-序列表.doc 579 - 201143791 <220> <221> MI SC FEATURE <222> (15):.(15) <223> Xaa為 Arg、Gin、Glu 或Lys <220> <221> MISC FEATORE <222> (19)7.(19) <223> Xaa為人la、Gin、Lys 或 Glu <220> <221> MISC FEATURE <222> (22)..(22) <223> 3taa為Klet、Leu 或Nle <220> <221〉 MISC FEATURE <222> (23)..(23) <223> Xaa為Asn、Lys或酸性胺基酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (24)7.(24) <223> Xaa為Thr或酸性胺基酸 <400> 1415
Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Xaa Tyr Leu Xaa Xaa Arg Arg Ala Xaa Asp 15 10 15
Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Xaa Xaa 20 <210> 1416 <211> 24 <212〉 PRT <213> 人工序列 <220〉 <223> 合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> 升糖 i類似物 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MISC FEATURE <222> (7).7(11) <223> 連接殘基7與殘基11之内醯胺橋鍵 <220> <221> MISC FEATURE <222> (10)7.(10) <223> Xaa 為 Glu 或 Asp <220> <221> MISC FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa 為 ^let、Leu 或 Nle <220> <221> MISC FEATURE <222> (23)7.(23) <223> Xaa為 Asn、Asp或 Glu <220> <221> M0D_RES 155905-序列表.doc 580·
201 143791 <Ά12> (24)..(24) <223> a^a叛酸酯基經醯胺置換 <400> 1416 Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa G1 1 5 10 u Arg Arg Ala Gin Asp 15
Phe Val Gin Trp Leu Xaa Xaa Thr 20 <210> 1417 <211> 24 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> <223> MISC一FEATURE 升糖音類似物 b > > >b> λ!> 2222 2222 <2<2<2<2<2<2<2<2 MOD.RES (1)T.(1) N端胺基經羥基置換 MISC.FEATURE (10)7.(10) Xaa 為 Asp 或 Glu <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <400> MISC FEATURE (11)7.(15) 連接殘基11與殘基15之内醯胺橋鍵 MISC FEATURE (72) (22) Xaa^Met、Leu或Nle MISC—FEATURE (23)7.(23) Xaa為 Asn、Asp 或 Glu MOD 一RES (24)..(24) C端α羧酸酯基經醯胺置換 1417
Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa G 1 5 10 lu Arg Arg Ala Lys Asp 15
Phe Val Gin Trp Leu Xaa Xaa Thr 20 <210> 1418 <211> 24 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成多肽 155905-序列表.doc -581- 201143791 <220> <221> MISC FEATURE <223> 升糖吾類似物 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MISC FEATURE <222> (10)7.(10) <223> Xaa 為 Asp 或 Glu <220> <221> MISC FEATURE <222> (ll)T.(ll) <223> Xaa 為 $er 或 Glu <220> <221> MISC FEATURE <222> (15)7.(19) <223> 連接殘基15與殘基19之内醯胺橋鍵 <220> <221> MISC FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa為 ^let、Leu 或Nle <220> <221> MISC FEATURE <222> (23)7.(23) <223> Xaa 為 Asn、Asp 或 Glu <220> <221〉 MOD RES <222> (247..(24) <223> C端α級酸酯基經醯胺置換 <400> 1418
Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Xaa Arg Arg Ala Lys Asp 15 10 15
Phe Val GIu Trp Leu Xaa Xaa Thr 20 <210> 1419 <211> 24 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> M1SC FEATURE <223>升糖素類似物 <220>
<221> MOD.RHS <222> (1)..(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MISC FEATURE <222> (10)..(10) <223> 乂33為入5卩或Glu <220> <221> MISC FEATURE <222> (11)..(11) •582· 155905-序列表.doc 201143791 <223> Xaa為 Ser或Glu <220> <221> MISC FEATURE <222> (19) (23) <223>連接邊基19與殘基23之内醯胺橋鍵 <220> <221> MISC.FEATORE <222> (22)7.(22) <223> Xaa為Klet、Leu或Nle <220> <221> MISC.FEATTJRE <222> (24)7.(24) <223> Xaa 為 Thr 或 Glu <220> <221> M0D_RES <222> (24)..(24) <223> 〇端〇1叛酸酯基經醯胺置換 <400〉 1419
Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Xaa Arg Arg Ala Gin Asp
Phe Val Glu Trp Leu Xaa Lys Xaa 20 列 }20^ 1 2 ΡΛ 0>1>2>3> <21<21<21<21 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223>升糖素類似物 <220> <221> M0D-RES <222> (1)..(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (4).7(4) <223> Xaa為天冬胺酸 麩胺酸、磺基丙胺酸或高磺基丙胺酸 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa為Lys 或Glu <220> <221> MISC.FEATURE <222> (10)7.(10) <223> Xaa為 Asp、Glu 磺基丙胺酸、高麩胺酸或高磺基丙胺酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (11)7,(11) <223> Xaa為 Ala、Ser
Glu、Lys、Gin、高麩胺酸或高半胱
<220> <221> MISC FEATURE '.(15) 155905·序列表.doc .583 201143791 <223> Xaa為 Aig、Gln、Glu 或Lys <220> <221> MISC FEATURE <222> (19)7.(19) <20> Xaa為 Ala、Gin、Lys 或Glu <220> <221> MISC FEATTJRE <222> (22)..(22) <223> Xaa為Met、Leu*Nle <220> <221> MISC FEATURE <222> (23)..(23) <223> Xaa^Asn、Lys、Asp、Glu、磺基丙胺酸或高磺基丙胺酸 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa為Thr、Asp、Glu、磺基丙胺酸及高磺基丙胺酸 <400> 1420
Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Xaa Tyr Leu Xaa Xaa Arg Arg Ala Xaa Asp 15 10 15
Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Xaa Xaa 20 > > > Λ 012 3 1 11 1i Ik 2 2 2 < < V < 列 序 21T 工 1410PR人 <220> <223>合成多肽 <220>
<221> MISC^FEATORE <223>代表腸促胰島素類似物-4之羧基端10個胺基酸的肽片段 <400> 1421
Gly Pro Ser Ser Oly Ala Pro Pro Pro Ser 1 5 10 <210> 1422 <211> 24 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD.RES <222> (1)..(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MISC.FEATTJRE <222> (4)..(4) <223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、磺基丙胺酸或高磺基丙胺酸 584- 155905·序列表.doc 201143791 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (7)..(11) <223>連接殘基7與殘基11之内醯胺橋鍵 <220>
<221> MISC FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa為Asp、Glu、磺基丙胺酸、高麩胺酸及高磺基丙胺酸 <220>
<221> MISC FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa為Klet、Leu 或Nle <400> 1422
Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Glu Arg Arg Ala Gin Asp 15 10 15
Phe Va! Gin Trp Leu Xaa Asn Thr 20
<210> 1423 <211> 24 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223>升糖女類似物 <220>
<221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、磺基丙胺酸或高磺基丙胺酸 <220>
<221> MISC FEATORE <222> (10)..(10) <223> Xaa為Asp、Glu、磺基丙胺酸、高麩胺酸及高磺基丙胺酸 <220> <221> MISC FEATORE <222> (11)..(15) <223>連接殘基11與殘基15之内醯胺橋鍵 <220>
<221> MISC FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa為Met、Leu或Nle <400> 1423
Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Glu Arg Arg Ala Lys Asp 15 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Xaa Asn Thr 20 • 585 · 155卯5-序列表.doc 201143791 <210> 1424 <211> 24 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、磺基丙胺酸或高磺基丙胺酸 <220〉 <221> MISC FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa為Asp、Glu、磺基丙胺酸、高麩胺酸及高磺基丙胺酸 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (15)7.(19) <223>連接殘基15與殘基19之内醯胺橋鍵 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa為Met、Leu或Nle <400> 1424
Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Glu Arg Arg Ala Lys Asp 15 10 15
Phe Val Glu Trp Leu Xaa Asn Thr 20 <210> 1425 <211> 24 <212> PRT <213>人工序列 <220> Λ <223>合成多肽 <220> <221> MISC^FEATTJRE <223>升糖i類似物 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MISC一FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、磺基丙胺酸或高磺基丙胺酸 586- 155905-序列表.doc 201143791 <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223>
MISC FEATURE (ΙΟ)Τ.(ΙΟ)
Xaa為Asp、Glu、磺基丙胺酸、高麩胺酸及高磺基丙胺酸 MISC FEATURE (19)7.(24) 連接殘基19與殘基24之内醯胺橋鍵
MISC FEATURE (22)..(22)
XaaSMet、Leu或Nle <400> 1425
Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa G]u Arg Arg Ala Gin Asp 15 10 15
Phe Val Glu Trp Leu Xaa Lys Thr 20 <210> 1426 <211> 8 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220>
<221> MISC.FEATURB <223>代表輛酸催素之羧基端8個胺基酸的肽片段 <400> 1426
Lys Arg Asn Arg Asn Asn lie Ala <210> 1427 <211> 4 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220>
<22\> MISC FEATURE <223>代表調酸催素羧基端之羧基4個胺基酸之肽片段 <400> 1427 Lys Arg Asn Arg 列 序 8 r-2 τ τ- 44ilr^ 13Ρ/ b> > Λ ^u]23 11 11 11 222 2 < < < < <220> <223>合成多肽 <220> 155905·序列表.doc -587- 201143791 <221> MISC FEATURE <223>升糖素類似物 <400> 1428
Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Gin Asp 15 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro 20 25 30
Pro Ser <210> 1429 <211> 34 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <222> (7)..(11) <223>連接殘基7與殘基11之内醯胺橋鍵 <400> 1429
Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Gin Asp 15 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro 20 25 30
Pro Ser <210> 1430 <211> 34 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <22I> MISC FEATURE <223>升糖素類似物 <220> <221> MISC FEATURE <222> (11)..(15) <223>連接殘基11與殘基15之内醯胺橋鍵 <400> 1430
Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Lys Asp ] 5 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro 20 25 30
Pro Ser • 588 · 15 5905·序列表.doc 201143791 μΜ以下、約100 μΜ或100 μΜ以下、約75 μΜ或75 μΜ以 下、約50 μΜ或50 μΜ以下、約25 μΜ或25 μΜ以下、約10 μΜ或10 μΜ以下、約7.5 μΜ或7 · 5 μΜ以下、約6 μΜ或6 μΜ 以下、約5 μΜ或5 μΜ以下、·約4 μΜ或4 μΜ以下、約3 μΜ 或3 μΜ以下、約2 μΜ或2 μΜ以下，或約1 μΜ或1 μΜ以 下）。在一些實施例中，Q對GLP-1受體活化所展現之EC50 或IC5。為約1000 nM或1000 nM以下（例如約750 nM或750 nM以下、約500 nM或500 nM以下、約250 nM或250 nM以 下、約100 nM或100 nM以下、約75 nM或75 nM以下、約 50 nM或50 nM以下、約25 nM或25 nM以下、約10 nM或10 nM以下、約7.5 nM或7.5 nM以下、約6 nM或6 nM以下、 約5 nM或5 nM以下、約4 nM或4 nM以下、約3 nM或3 nM 以下、約2 nM或2 nM以下或約1 nM或1 nM以下）。在一些 實施例中’ Q對GLP-1受體之EC5〇或IC5〇處於皮莫耳範圍 内。因此’在一些實施例中，Q對GLP-1受體活化所展現 之EC5Q或IC5〇為約1000 pM或1000 pM以下（例如約750 pM 或750 pM以下、約500 pM或500 pM以下、約250 pM或250 pM以下、約1〇〇 pM或100 pM以下、約75 pM或75 pM以 下、約50 pM或50 pM以下、約25 pM或25 pM以下、約10 pM或10 pM以下、約7,5 pM或7.5 pM以下、約6 pM或6 pM 以下、約5 pM或5 pM以下、約4 pM或4 pM以下、約3 pM 或3 pM以下、約2 pM或2 pM以下’或約1 pM或1 pM以 下）。 在一些實施例中，Q對GLP-1受體所展現之EC5〇或IC50為 155905.doc •104· 201143791 <210> 1431 <211> 34 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223>升糖音類似物 <220> <221> MISC FEATURE <222> (7)..(11) <223>連接殘基7與殘基11之内醯胺橋鍵 <400> 1431
Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Gin Asp 1 5 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro 20 25 30
Pro Ser <210> 1432 <211> 34 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATTJRE <223>升糖素類似物 <220> <221> M0D„RES <222> (1)7.(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MISC FEATURE <222> (7)..(11) <223>連接殘基7與殘基11之内醯胺橋鍵 <400> 1432
Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Gin Asp ) 5 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro 20 25 30
Pro Ser <210> 1433 <211> 34 <212> PRT <213>人工序列 - 589 - 155905·序列表.doc 201143791 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MISC FEATURE <222> (11)..(15) <223>連接殘基11與殘基15之内醯胺橋鍵 <400> 1433
Phe Thr Set Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Lys Asp 15 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro 20 25 30
Pro Ser <210> 1434 <211> 24 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多狀 <220> <221> MISC FEATURE <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD RES <222> (1).. (1) <223> N端胺基經羥基置換 <400> 1434
Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp 15 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 <210> 1435 <211> 24 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223>升糖_素類似物 <220>
<221> MOD-RES 590-
155905·序列表.doc 201143791 <222> (1)..(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MISC FEATURE <222> (7)..(11) <223>連接殘基7與殘基11之内醯胺橋鍵 <400> 1435
Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Gin Asp 15 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 <210> 1436 <211> 24 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽
<221> MISC FEATURE <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MISC FEATURE <222> (11)..(15) <223>連接殘基11與殘基15之内醯胺橋鍵 <400> 1436
Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu. Asp Glu Arg Arg Ala Lys Asp 15 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20
<210> 1437 <211> 31 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223>升糖吾類似物 <400> 1437
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ala Arg Tyr Leu Asp Ala 15 10 15
Arg Arg Ala Arg Glu Phe lie Lys Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly 20 25 30 <210> 1438 <211> 24 155905-序列表.doc •591 -
S 201143791 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223>升糖素類似物 <220> <221> <222> <223>
MOD RES (l)T.(l) N端胺症經羥基置換 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223> C端α羧酸酯基經醯胺置換 <400> 1438
Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Giu Arg Arg Ala Gin Asp 15 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 <210> 1439 <211> 24 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223>升糖素類似物 <220>
<221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220>
<221> MISC FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、磺基丙胺酸或高磺基丙胺酸 <220>
<221> MISC.FEATTJRE <222> (10)..(10) <223> Xaa為Asp、Glu、磺基丙胺酸、高麩胺酸或高磺基丙胺酸 <220〉
<221> MISC FEATTJRE <222> (22)..(22) <223> Xaa為Met、Leu 或Nle <220> <221> M0D„RES <222> (24)..(24) <223> C端α羧酸酯基經醯胺置換 <400> 1439
Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Glu Arg Arg Ala Lys Asp 15 10 15 -592- 155905-序列表.doc 201143791
Phe Val Gin Trp Leu Xaa Asn Thr 20 <210> 1440 <211> 29 <212〉 PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC^FEATORE <223>升糖素類似物 <400> 1440
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Cys Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210〉 1441 <21]> 39 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223>升糖素類似物 <400> 1441
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 1442 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220〉 <221> MISC FEATURE <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD.RES <222〉 (24)..(24) <223>經‘单胱胺酸之硫醇基結合之2-丁内酯 <400> 1442 593 · 155905·序列表.doc 201143791
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Cys Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 1443 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> Ml SC FEATURE <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD.RES <222> (2lj..(21) <223>經由半胱胺酸之硫醇基結合之羧曱基 <400> 1443
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 IS
Arg Arg Ala Gin Cys Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 1444 <211> 39 <212> PRT <213>智人 <400> 1444
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Tyr Leu Asp Ser l 5 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Arg Asn Thr Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 1445 <211> 35 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> 155905·序列表.doc 594-
201143791 <221> MISC.FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、磺基丙胺酸或高磺基丙胺酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (7).7(11) <223>連接殘基7與殘基11之内醯胺橋鍵 <220> <221> MISC FEATURE <222> (10)7.(10) <223> Xaa為Asp、Glu、磺基丙胺酸、高麩胺酸或高磺基丙胺酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (22)7.(22) <223> Xaa為Met、Leu或Nle <220> <221> MISC FEATURE <222> (23)..(23) <223> Xaa為Asn、Lys、Asp、Glu、磺基丙胺酸及高磺基丙胺酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (24)7.(24) <223> Xaa為Thr、Asp、Glu、磺基丙胺酸及高磺基丙胺酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (25)7.(25) <223> Xaa為Cys、Om、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸 <220〉 <221> MOD.RES <222> (25)..(25) <223>聚乙二醇化 <400> 1445
Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Ser Arg Arg Ala Gin Asp 15 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro 20 25 30
Pro Pro Ser 35 ^ > > > 012 3 1Λ 22 2 2 < < < < 1446 35
PRT 人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223>升糖i類似物 <220> <221> MOD.RES <222> (1)..(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220>
<221〉MISC一FEATURE 595 - 155905-序列表.doc 201143791 <222> (4)..(4) <223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、磺基丙胺酸或岛磺基丙胺酸 <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa為Asp、Glu、磺基丙胺酸、高麩胺酸或高磺基丙胺酸 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (11)..(15) <223>連接殘基11與殘基15之内醯胺橋鍵 <220> <221> MISC FEATURE <222> (22)7.(22) <223> Xaa為ί/Iet、Leu或Nle <220> <221> MISC_FEATURE <222> (23)..(23) <223> Xaa為Asn、Lys、Asp、Glu、磺基丙胺酸及高磺基丙胺酸 <220> <221> MISC_FEAT\JRE <222> (24)..(24) <223> Xaa為Thr、Asp、Glu、磺基丙胺酸及高磺基丙胺酸 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (35)..(35) <223> Xaa為C^s、Om、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸 <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223>聚乙二醇化 <400> 1446
Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Ser Arg Arg Ala Gin Asp 15 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Xaa Xaa Xaa Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro 20 25 30
Pro Ser Xaa 35 <210> 1447 <211> 24 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223>升糖素類似物 <220> <221> MISC FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa為麩胺酸、高麩胺酸、磺基丙胺酸或高續基丙胺酸 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (7)..(11) 596 -
155905-序列表.doc 201143791 <223>連接殘基7與殘基11之内醯胺橋鍵 <220>
<221> MISC FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa為 όΐιι 或Asp <220>
<221> MISC FEATURE <222> (22)..(22) <223> iCaa為Klet、Leu或Nle <220> <221> MISC FEATURE <m> (23)..(23) <223> Xaa為Asn、Asp或Glu <400> 1447
Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Glu Arg Arg Ala Gin Asp 15 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Xaa Xaa Thr 20
<210> 1448 <211> 24 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223>升糖"素類似物 <220> <221> MISC 一FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa為麩胺酸、高麩胺酸、磺基丙胺酸或高磺基丙胺酸 <220>
<221> MISC.FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa為 Asp 或Glu <220> <221> MISC FEATURE <222> (11)..(15) <223>連接殘基11與殘基15之内醯胺橋鍵 <220>
<221> MISC FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa為 Met、Leu 或Nle <220> <221> MISC FEATURE <222> (23)..(23) <223> Xaa 為 Asn、Asp 或Glu <400> 1448
Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Glu Arg Arg Ala Lys Asp 15 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Xaa Xaa Thr 20 597- 155905-序列表.doc 201143791 <210> 1449 <211> 23 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成多肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223> 升糖^類似物 <400> 1449
Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Lys Asp Phe 15 10 15
Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 <210> 1450 <211> 11 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220>
<221> M1SC_FEATURE 代表腸促腺島素類似物-4之羧基端10個胺基酸加上一個額外胺基酸的肽片段 <220> <221> MISC FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa係選自由Cys、Om、Lys、高半胱胺酸及乙醯基苯丙胺酸組成之群 <400> 1450
Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa 1 5 10 <210> 1451 <211> 24 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC.FEAOJRE <223>升糖素類似物 <220>
<221> M0D.RES <222> (1)..(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MISC FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、磺基丙胺酸、高麩胺酸或高磺基丙胺酸 <220> 598 - 155905-序列表.doc 201143791 約0.001 pM或 ο.001 PM以上、約 0.01 pM或 0.01 pM以上， 或約0.1 pM或0.1 PM以上。GLP-1受體活化（GLP-1受體活 性）可藉由量測過度表現GLP-1受體之HEK293細胞中caMP 誘導之活體外檢測’例如如實例2中所述檢測用編碼GLP-1 受體之DNA及連接至CAMP反應元件之螢光素酶基因共轉 染之HEK293細胞來量測。 在一些實施例中’ Q對GLP-1受體所展現之活性相對於 原生〇1^-1為約〇.〇〇1%或〇.〇〇1%以上、約〇.〇1%或001%以 上、約0.1%或0.1%以上、約0.5%或0.5%以上、約p/oiio/o 以上、約5%或5%以上 '約10%或10%以上、約2〇%或20〇/〇 以上、約30%或30%以上、約40%或40°/。以上、約50%或 50%以上、約60%或60%以上、約75%或75%以上、約100〇/〇 或100%以上、約125%或125%以上、約150%或150%以 上、約175%或175%以上、約200%或200%以上、約25〇〇/0 或250%以上、約300%或300%以上、約350%或3 50%以 上、約400%或400°/。以上、約450°/。或450。/。以上或約5〇〇% 或500%以上（GLP-1效能）。在一些實施例中，^對GLp i受 體所展現之活性相對於原生GLP-1為約5000%或5 000%以下 或約 10,000% 或 1〇,〇〇〇% 以下（GLP-1效能）。 在一些實施例中，Q僅對GLP-1受體展現實質活性（效 能），且對升糖素受體或GIP受體幾乎不展現至不展現活 性。在一些實施例中，Q係視作「純GLP]受體促效劑」 或不視作「升糖素受體/GLP-1受體共促效劑」或rGLp_ 1/GIP共促效劑」。在一些實施例中，〇對（}1^_1受體展現 -105- 155905.doc 201143791 <221> MISC FEATUE^ <222> (7)..(7) <223> :3caa為 Lys 或 Glu <220> <221> MISC FEATURE . <222> (10)..(10) <223> Xaa為入sp、Glu 磺基丙胺酸、高麩胺酸或高磺基丙胺酸 <220> <221> MISC.FEATTJRE<m> (11)..(11) <223> Xaa為 Ala、Ser
Glu、Lys、Gin、高麩胺酸或高磺基丙胺酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (15)7.(15) <223> Xaa為Arg、Gin、Glu或Lys <220> <221> MISC FEATURE <222> (19)..(19) <223> :Xaa為 Ala、Gin、Lys或Glu <220> <221> MISC„FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa為 1\^1、1^11或]^16 <220> <221> MISC FEATURE <222> (23)..(23) <223> Xaa為Asn、Lys或酸性胺基酸 <220> <221> MISC.FEATURE <·〇99> (74) (2ά) <223> Xaa‘Thr、Gly或酸性胺基酸 <400> 1451 Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Xaa Tyr Leu Xaa Xaa Arg Arg Ala Xaa Asp 1 5 10 15
Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Xaa Xaa 20 > > > > 012 3 ΛΖ222 V < < < 1452 6 PRT 人工序列 <220> <223> 合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa為苯基乳酸 <400> 1452 His Ser Gin Gly Thr Xaa 1 5 <210> 1453 <2!1> 5 <212> PRT <213> 人工序列 155905·序列表.doc 599- 201143791 <220> <223> 合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <222> (5).7(5) <223> Xaa為苯基乳酸 <400> 1453 Ser Gin Gly Thr Xaa 1 5 <210> 1454 <211> 4 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成多肽 <220> <221> MISC FEATTJRE <222> (4).7(4) <223> Xaa為苯基乳酸 <400> 1454 Gin Gly Thr Xaa 1 <210> 1455 <211> 3 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <222> (3).7(3) <223> Xaa為苯基乳酸 <400> 1455 Gly Tfir Xaa > > > > 012 3 2 Λζ 2 <νν < 1456 2
PRT 人工序列 <220〉 <223> 合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <222> (2).7(2) <223> Xaa為苯基乳酸 <400> 1456 Thr Xaa 600 155905·序列表.doc 201143791 <210> 1457 <211> 6 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <22I> MISC FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa係選自由以下組成之群：His、D-組胺酸、α^α•二曱基咪唑 乙酸(DMIA)、Ν-曱基組胺酸、α-甲基組胺酸、咪唑乙酸、 去胺基組胺酸、羥基·组胺酸、乙醯基•組胺酸及 <220>
<221> MISC FEATURE <222> (2).,(2) <223> Xaa也選自由以下組成之群：Ser、D·絲胺酸、D_丙胺酸、Val、 Gly、N-曱基絲胺酸、Ν·曱基丙胺酸及胺基異丁酸(AIB) <220>
<221> MISC FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa係選自由Glu或Gin組成之群 <220>
<221> MISC.FEATTJRE <222> (6)..(6) <223> Xaa為苯基乳酸 <400> 1457
Xaa Xaa Xaa Gly Thr Xaa <210> 1458 <211> 5 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220>
<221> MISC FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa係選自由以下組成之群：Ser、D-絲胺酸、D-丙胺酸、Val、 Gly、N-曱基絲胺酸、Ν·曱基丙胺酸及胺基異丁酸(AIB) <220> <221> MISC FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa‘選自由Glu或Gin組成之群 <220> <22]> MISC.FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa為苯基乳酸 <400> M58
Xaa Xaa Gly Thr Xaa <210> 1459 601 - 155905-序列表.doc 201143791 <211> 4 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa係選自由Glu或Gin組成之群 <220> <221> MISC FEATURE <222> (4)..(4) Xaa為装基乳酸 <223> <400> 1459 Xaa Gly Thr Xaa 1 <210> 1460 <211> 24 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MISC FEATURE <222> (11)7.(15) <223> 連接殘基11與殘基15之内醯胺橋鍵 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223> C端α敌酸酯基經醯胺置換 <400> 1460
Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Lys Asp 15 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 <210> 1461 <211> 24 <212> PRT <213>人工序列 <220> Λ <223>合成多肽 <220>
<221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MOD RES <222> (24),.(24) -602· 155905-序列表.doc 201143791 <223> 0：端(1羧酸酯基經醯胺置換 <400> 1461
Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp 15 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 列 序62T 工 1424PR人 0>1>2>3> <21<21<21<21 <220〉 <223>合成多肽 <220>
<221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MISC.FEATOE <222> (4)..(7) <223>連接殘基4與殘基7之内醯胺橋鍵 <220> <221> MOD RES <222> (24),.(24) <223> C端α羧酸酯基經醯胺置換 <>1462
Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp 15 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 <210> 1463 <2U> 28 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <222> (15)..(19) <223>連接殘基15與殘基19之内醯胺橋鍵 <220> <221> MOD RES <222> (28)..(28) <223> C端α叛酸酯基經醯胺置換 <400> 1463
Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg 15 10 15
Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 •603 · 155905-序列表.doc 201143791 <210> 1464 <211> 28 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220〉 <221> MISC FEATURE <222> (4)..(5) <223>位置4上之蘇胺酸與位置5上之苯基乳酸經由酯鍵鍵聯 <220> <221> MISC^FEATORE <222> (5)..(5) <223> Xaa為装基乳酸 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (15)7.(19) <223>連接殘基15與殘基19之内醯胺橋鍵 <220> <221> MOD.RES <222> (28)..(28) <223> C端α級酸酯基經醯胺置換 <400> 1464
Ala Glu Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg 15 10 15
Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 1465 <211> 28 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220〉 <221> MISC FEATURE <222> (15)..(19) <223>連接殘基15與殘基19之内醯胺橋鍵 <220> <221> MOD„RES <222> (28)..(28) <223> C端α叛酸酯基經醯胺置換 <400> 1465
Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg 15 10 15
Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 1466 <211> 28 <212> PRT <213>人工序列 <220> -604·
155卯5-序列表.doc 201143791 <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <222> (4)..(5) <223>位置4上之蘇胺酸與位置5上之笨基乳酸經由酯鍵鍵聯 <220> <221> MISC FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa為苯基乳酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (15)7.(19) <223>連接殘基15與殘基19之内醯胺橋鍵 <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> C端α叛酸酯基經醯胺置換 <400> 1466
Ser Gin Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg 15 10 15
Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 1467 <211> 24 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220>
<221> MOD.RES <222> (1)..(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MISC FEATURE <222> (5)..(5) <223>共價鍵聯至膽固醇酸部分 <220> <221> MISC FEATURE <222> (11)7.(15) <223>連接殘基11與殘基15之内醢胺橋鍵 <220> <221> M0D.RES <222> (24)..(24) <223> C端α致酸酯基經醯胺置換 <400> 1467
Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Lys Asp 15 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20
<210> 1468 <211> 25 <212> PRT -605- 155905-序列表.doc 201143791 <213>人工序列 <220> <223>合成多肽
M0D-RES <220> <221> <222> <223> <220> <221> MISC FEATURE <222> (11)..(15) <223>連接殘基11與殘基15之内醯胺橋鍵 <220> <221> MISC FEATURE <222> (25)..(25) <223>共價鍵聯至膽固醇酸部分 <220> <221> M0D_RES <222> (25)..(25) <223> C端α欺酸酯基經醯胺罝換 <400> 1468
Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Lys Asp 15 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr Lys 20 25 <210> 1469 <211> 35 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MISC FEATURE <222> (11)..(15) <223>連接殘基11與殘基15之内醯胺橋鍵 <220> <221> MISC_FEATORE <222> (35)..(35) <223>共價鍵聯至膽固醇酸部分 <220> <221> MOD RES <222> (35)..(35) <223> C端α敌酸酯基經醯胺置換 <400> 1469
Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Lys Asp 15 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro 20 25 30 606- 155905-序列表.doc 201143791
Pro Ser Lys 35 <210> 1470 <211> 28 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa為胺基異丁酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (4)..(5) <223>位置4上之蘇胺酸與位置5上之笨基乳酸經由酯鍵鍵聯 <220>
<22i> MISCFEATURE <212> (5)..(5) <223> Xaa為輩基乳酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (15)7.(19) <223>連接殘基15與殘基19之内醯胺橋鍵 <220> <221> M0D_RES <222> (28)..(28) <223> C端α羧酸酯基經醯胺置換 <400〉 U70
Xaa Glu Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg 15 10 15
Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 1471 <211> 34 <212> PRT <213>人工序列 <223>合成多肽 <220> <221> MOD RES <222> (34)..(34) <223> C端α羧酸酯基經醯胺置換 <400> 1471
Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Gin Asp 15 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Met Asri Thr Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro 20 25 30
Pro Ser 607- 155905-序列表.doc 201143791 <210> 1472 <211> 34 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <22i> MOD RES <222> (1)..(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MOD RES <222> (34)..(34) <223> C端α羧酸酯基經醯胺置換 <400> 1472 Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Gin Asp 15 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro 20 25 30
Pro Ser <2]〇> 1473 <21I> 34 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <222> (11)..(15) <223>連接殘基11與殘基15之内醯胺橋鍵 <220> <221> MOD RES <222〉 （34)..(34) <223> C端α段酸酯基經醯胺置換 <400> 1473 Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Lys Asp 15 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro 20 25 30
Pro Ser 0123 <21<21d<21 1474 34 PRT 人工序列 <220〉 <223> 合成多肽 155905·序列表.doc •608- 201143791 本文所述之任何活性度或效能度，但對升糖素受體或GIP 受體具有實質上較少之活性（效能）。在一些實施例中，Q 對升糖素受體所展現之EC5G為對GLP-1受體之EC5G的100倍 或100倍以上。在一些實施例中，Q對GIP受體所展現之 EC5〇為對GLP-1受體之EC5〇的100倍或100倍以上。 對G1P受體之活性
在一些實施例中，Q對GIP受體活化所展現之EC5G(或對 GIP受體拮抗作用所展現之IC5〇)為約10 mM或10 mM以 下，或約1 mM(1000 μΜ)或1 mM以下（例如約750 μΜ或750 μΜ以下、約500 μΜ或500 μΜ以下、約250 μΜ或250 μΜ以 下、約100 μΜ或100 μΜ以下、約75 μΜ或75 μΜ以下、約 50 μΜ或50 μΜ以下、約25 μΜ或25 μΜ以下、約10 μΜ或10 μΜ以下、約7.5 μΜ或7·5 μΜ以下、約6 μΜ或6 μΜ以下、 約5 μΜ或5 μΜ以下、約4 μΜ或4 μΜ以下、約3 μΜ或3 μΜ 以下、約2 μΜ或2 μΜ以下或約1 μΜ或1 μΜ以下）。在一些 實施例中，Q對GIP受體之EC50或IC50為1000 ηΜ以下、900 ηΜ以下、800 ηΜ以下、700 ηΜ以下、600 ηΜ以下、500 ηΜ以下、400 ηΜ以下、300 ηΜ以下，或200 ηΜ以下。在 一些實施例中，Q對GIP受體之EC50或IC50為約100 ηΜ或 100 ηΜ以下，例如約75 ηΜ或75 ηΜ以下、約50 ηΜ或50 ηΜ以下、約25 ηΜ或25 ηΜ以下、約10 ηΜ或10 ηΜ以下、 約8 ηΜ或8 ηΜ以下、約6 ηΜ或6 ηΜ以下、約5 ηΜ或5 ηΜ 以下、約4 ηΜ或4 ηΜ以下、約3 ηΜ或3 ηΜ以下、約2 ηΜ 或2 ηΜ以下，或約1 ηΜ或1 ηΜ以下。在一些實施例中，Q 155905.doc -106- 201143791 <220>
<221> MOD RES <222> (1),.(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MISC.FEAIURE <222> (11)..(15) <223>連接殘基11與殘基15之内醯胺橋鍵 <220> <221> MOD RES <222> (34)..(34) <223> C端α叛酸酯基經醯胺置換 <400> 1474
Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Lys Asp 1 5 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro 20 25 30
Pro Ser <210> U75 <211> 24 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220>
<221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> N端胺墓經羥基置換 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (7)..(11) <223>連接殘基7與殘基11之内醯胺橋鍵 <220> <221> M0D.RES <222> (24)..(24) <223> (：端〇1叛酸酯基經醯胺置換 <400> 1475
Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Gin Asp 15 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 ^ > > > 1 2 3 <21<21<21<21 <220> <223〉 1476 24
PRT 人工序列 合成多肽 <220〉
<221> M0D_RES <222> (1)..(1) 155905·序列表.doc -609- 201143791 <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MISC FEATURE <222> (11)..(15) <223>連接殘基11與殘基15之内醯胺橋鍵 <220> <221> MOD.RES <222> (24)..(24) <223> C端α叛酸酯基經醯胺置換 <400〉 1476 Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala 1 5 10
Lys Asp 15
Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 ol123 ςΝ 2 ςνί 2 V <λ/<
1477 24 PRT 人工序歹*J <220> <223> 合成多肽 <220> <221> MOD RES <222> (1):.(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MISC FEATURE <222> (15)7.(19) <223> 連接殘基15與殘基19之内酿胺橋鍵 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223> C端α敌酸酯基經醯胺S換 <400> 1477
Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala 1 5 10
Lys Asp 15
Phe Val Glu Trp Leu Met Asp Thr 20
<210> 1478 <211> 24 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成多肽 <220> <221> MOD RES <222> (l)T.(l) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MISC FEATURE <222> (19)..(23) <223> 連接殘基19與殘基23之内醖胺橋鍵 155905·序列表.doc 610- 201143791 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223> 羧酸酯基經醯胺置換 <400> 1478
Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Gin Asp 15 10 15
Phe Val Glu Trp Leu Met Lys Thr 20 <210> 1479 <211> 24 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD RES <222> (1)7.(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MISC FEATURE <222> (7)..(11) <223> 連接殘基7與殘基11之内醯胺橋鍵 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223> C端α羧酸酯基經醯胺置換 <400> 1479
PheT^r Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Gin Ala Ala Lys Asp
Phe lie Ala Trp Leu Met Asp Thr 20 <210> 1480 <211> 24 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <223> MOD.RES <222> (1)..(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MISC.FEATORE <222> (11)..(15) <223>連接殘基11與殘基15之内醯胺橋鍵 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223> (：端〇1叛酸酯基經醯胺置換 <400> 1480 611 - 155905·序列表 _doc 201143791
Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Gin Ala Ala Lys Glu 15 10 15
Phe lie Ala Trp Leu Met Asp Thr 20 <210> 1481 <211> 28 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC_FEAT\JRE <222> (IS)..(19) <223>連接殘基15與殘基19之内醯胺橋鍵 <220> <221> MOD 一RES <222> (28)..(28) <223> C端α叛酸酯基經醯胺置換 <400> 1481
Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg 15 10 15
Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 1482 <211> 28 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC_FEATORE <222> (15)..(19) <223>連接殘基15與殘基19之内醯胺橋鍵 <220> <221> M0D_RES <222> (28)..(28) <223> 0：端〇1羧酸酯基經醯胺置換 <400> 1482
Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Gin 15 10 15
Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 1483 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 •612·
155905·序列表.doc 201143791 <220> <221> M1SC FEATURE <222> <223> (16)7.(20) 連璉殘基16與殘基20之内醯胺橋鍵 <220> <221> <222> <223> MOD RES (29)..(29) C端α叛酸酯基經醯胺置換 <400> 1483 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 b > Λ > 1 11 <2<2<2<2 1484 29 PRT 人工序列 <220> <223> 合成多肽 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (16)..(20) <223>連接殘基16與殘基20之内醯胺橋鍵 <220> <221> M0D.RES <222> (29)..(29) <223> C端α叛酸酯基經醯胺置換 <400> 1484 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu .1 5 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asp Thr 20 25
>>>>> ϋ]23 V <v < 1485 26 PRT 人工序列 <220> <223> 合成多肽 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (13)..(17) <223>連接殘基13與殘基17之内醯胺橋鍵 <220> <221> M0D.RES <222> (26)..(26) <223> 致酸酯基經醯胺置換 <400> 1485 c sy Γ Th c ph Γ Th p s A u Le Γ yo T1 s Ly Γ c s Γ Ty ΑΓ15
Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 613 - 155905-序列表.doc 25 201143791 ^ > > > 012 3 <21<21<21<21 1486 28
PRT 人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <222> (5)..(6) <223>位置5上之蘇胺酸與位置6上之苯基乳酸經由酯鍵鍵聯 <220> <221> MISC FEATURE <222> (15)..(19) <223>連接殘基15與殘基19之内醯胺橋鍵 <220> <221> MOD RES <222> (28)..(28) <223> 〇端(!敌酸酯基經醯胺置換 <400> 1486
Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg 15 10 15
Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 1487 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC—FEATURE <222> (5)..(6) <223>位置5上之蘇胺酸與位置6上之苯基乳酸經由酯鍵鍵聯 <220> <221> MISC FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa為苯基乳酸 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (16)..(20) <223>連接殘基16與殘基20之内醯胺橋鍵 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> C端α敌酸酯基經醯胺置換 <400> 1487
His Ala Glu Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr -614- 155905-序列表.doc 201143791 20 25 <210> 1488 <211> 24 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220>
<221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MISC FEATURE <222> (7).:(11) <223>連接殘基7與殘基11之内醯胺橋鍵 <220> <221> MOD RES <222> (19)..(19)
<223> Pegylated <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223> C端α叛酸酯基經醯胺置換 <400> 1488
Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Gin Asp 15 10 15
Phe Val Cys Trp Leu Met Asp Thr 20 <210> 1489 <211> 35 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽
<220>
<221> MOD.RES <222> (1)..(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MISC.FEATORE <222> (7).7(11) <223>連接殘基7與殘基11之内醯胺橋鍵 <220> <221> MOD RES <222> (35),.(35) <223> Pegylated <220> <221> M0D.RES <222> (357..(35) <223> C端α叛酸酯基經醯胺置換 <400> 1489
Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Gin Asp 15 10 15 •615 155905-序列表.doc 201143791
Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro 20 25 30
Pro Ser Cys 35 <210> 1490 <211> 24 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223> 合成多肽 <220> <221> M0D.RES <222> (1)..(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MISC FEATURE <222> (11)7.(15) <223> 連接殘基11與殘基15之内醯胺橋鍵 <220> <221> MOD RES <222> (19)..(19) <223> 聚乙二醇化 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223> C端α幾酸酯基經醯胺置換 <400〉 1490
Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp GIu Arg Arg Ala Lys Asp 15 10 15
Phe Val Cys Trp Leu Met Asp Thr 20 <210> 1491 <21I> 35 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220>
<221> MOD.RES <222> (1)..(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> M1SC.FEATURE <222> (11)..(15) <223>連接殘基11與殘基15之内醯胺橋鍵 <220> <221> M0D.RES <222> (35)..(35) <223>聚乙二醇化 <220〉 <221> MOD RES <222> (35)..(35) 155905-序列表.doc 616-
201143791 <223> C端α叛酸酯基經醯胺置換 <400> 1491
Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Lys Asp 15 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr Gly Pro Ser Scr Gly Ala Pro Pro 20 25 30
Pro Ser Cys 35 <210> 1492 <211> 24 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽
<220>
<221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MOD RES <222> (1)7.(1) <223>共價連接至C16脂肪酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (11)..(15) <223>連接殘基11與殘基15之内醯胺橋鍵 <220> <221> MOD.RES <222> (24T，.(24) <223> 0端01^酸酯基經醯胺置換 <400> 1492
Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Lys Asp 15 10 15
Phe Va) Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 <210> 1493 <211> 24 <212> PRT <213>人工序列 <223>合成多肽 <220> <221> MOD一RES <222> (1)7.(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MOD一RES <222> (5)..(5) <223>經由Glu殘基鍵聯至C16脂肪酸 <220> 617- 155905-序列表.doc 201143791 <221> MISC.FEATURE <222> (11)..(15) <223>連接殘基11與殘基15之内醯胺橋鍵 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223>經由Glu殘基鍵聯至C16脂肪酸 <220> <221〉 MOD RES <222> (24)..(24) <223> C端α羧酸酯基經醯胺置換 <400> 1493
Phe^r Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Lys Asp
Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20
<210> 1494 <211> 24 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> <222> <223>
M0D』ES 經經基置換 <220〉 <221> MISC FEATURE <222> (15)7.(15) <223>經由Glu殘基鍵聯至C16脂肪酸 <220〉 <221> M0D_RES <222> (24)..(24) <223> 0：端〇1欺酸酯基經醯胺置換 <400> 1494
Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Lys Asp 15 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 <210> 1495 <211> 24 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成多肽 <220> <221> MOD RES <222> (l)T.(l) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MISC FEATURE <222> (11)7.(15) 618· 155905·序列表.doc 201143791 對GIP受體活化所展現之ECso或IC50處於皮莫耳範圍内。在 例示性實施例中，Q對GIP受體之EC5〇或1(^5〇為100〇 pM以 下、900 pM以下、800 pM以下、700 pM以下、600 pM以 下、500 pM以下、400 pM以下、300 pM以下、200 pM以 下。在一些實施例中’ Q對GIP受體之EC50或IC50為約100 pM或1〇〇 pM以下，例如約75 pM或75 pM以下、約50 pM 或50 pM以下、約25 pM或25 pM以下、約1〇 PM或10 pM以 下、約8 pM或8 pM以下、約6 pM或6 pM以下、約5 pM或5 pM以下、約4 pM或4 pM以下、約3 pM或3 pM以下、約2 pM或2 PM以下’或約1 pM或1 pM以下《受體活化可藉由 量測過度表現GIP受體之HEK293細胞中CAMP誘導之活體 外檢測’例如如實例2中所述檢測用編碼該受體之DNA及 連接至cAMP反應元件之螢光素酶基因共轉染之HEK293細 胞來量測。 在本發明之一些實施例中，q對GIP受體所展現之活性 為原生GIP的至少或約〇. 1 %。在例示性實施例中，q對GIp 受體所展現之活性為原生Gip的至少或約〇 2%、至少或約 〇·3%、至少或約0.4。/。、至少或約〇.5%、至少或約〇 6%、 至少或約0.7%、至少或約〇 、至少或約〇 9%、至少或約 1%、至少或約5%、至少或約1〇%、至少或約2〇%、至少或 約30%、至少或約40%、至少或約5〇%、至少或約6〇%、至 少或約70%、至少或約75%、至少或約8〇%、至少或約 90°/。、至少或約95% ’或至少或約ι〇〇〇/〇。 在本發明之一些實施例中，q對GIP受體所展現之活性 155905.doc -107· 201143791 <223>連接殘基11與殘基15之内醯胺橋鍵 <220> <221> MISC FEATURE <222> (19)~ (19) <223>經由01u殘基鍵聯至C16脂肪酸 <220> <221> M0D_RES <222> (24)..(24) <223> C端α叛酸酯基經醯胺置換 <400> 1495
Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr 1 5 Phe Val Lys Trp Leu Met Asp Thr 20
Leu Asp Glu Arg Arg Ala Lys Asp 10 15
<210> 1496 <211> 24 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> <222> <223>
MOD 一RES 經經基置換 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (11)7.(15) <223>連接殘基11與殘基15之内醯胺橋鍵 <220> <221> MISC FEATURE <222> (24)..(24) <223>經由Glu殘基鍵聯至C16脂肪酸 <220> <221> M0D.RES <222> (24*) (24) <223> C端酸酯基經醯胺置換
<400> 1496
Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Lys Asp 15 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Lys 20 <210> 1497 <211> 24 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD.RES <222> (1)..(1) <223> N端胺基經羥基置換 -619- 155905-序列表.doc 201143791
Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa Arg Arg Ala Gin Asp 1 5 Phe Va] 1 Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 <210> 1498 <211> 24 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成多肽 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> ΜI SC FEATURE <222> (ll)T.(ll) <220> <22l> MISC FEATURE <222> (15)7.(15) <223> Xaa為α異丁酸 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223> C端a叛酸酯基經醯胺置換 <400> 1498
<220〉 <221> MISC FEATURE <222〉 (11)7.(11) <223> Xaa為胺基異丁酸 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223> C端α致酸酯基經醯胺置換 <400> 1497
Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa Arg Arg Ala Xaa Asp 15 10 15
Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 <210> 1499 <211> 24 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成多肽 <220> <221> MOD RES <222> (1)..0) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) 620-
155905-序列表.doc 201143791 <223> 0端〇1羧酸酯基經醯胺置換 <400> 1499 Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala 1 5 10
Gin Asp 15
Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 <210> 1500 <211> 24 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223>合成多肽
<220><221> MOD RES <222> (1):.(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MOD.RES <222> (24)..(24) <223> C端α羧酸酯基經醯胺置換 <400> 1500 Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala 1 5 10
Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 012 3 2222 < < < < 列 序 ST工 ,524冊人 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (4)..(7) <223>連接殘基4與殘基7之内醯胺橋鍵 <220> <221> MOD RES<222> (11)..(11) <223> Xaa為α異丁酸 <220> <221> MODJES <222> (24)..(24) <223> C端羧酸酯基經醯胺置換 <400> 1501 Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa Arg Arg Ala 1 5 10
Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 155905·序列表.doc 621 ·
Gin Asp 15
Gin Asp 15 201143791 <210> 1502 <2Π> 24 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> <222> <223>
MISC_FEAT\IRE 與殘基7之内醯胺橋鍵 <220〉
<221> MOD RES <222> (11)..(11) <223> Xaa為 α異丁酸 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223> C端羧酸酯基經醯胺置換 <400> 1502
Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa Arg Arg Ala Gin Asp 15 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 <210> 1503 <211> 24 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220〉 <221> MOD RES <222> (1)7.(1) <223> N端胺基經羥基罝換 <220> <221> MISC FEATURE <222> (11)..(15)
<223>連接殘基11與殘基15之内醯胺橋鍵 <220> <221> M0D.RES <222> (241..(24) <223> C端α敌酸酯基經醯胺罝換 <400> 1503
Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Lys Glu 15 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 <210> 1504 <211> 24 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 622- 155905·序列表.doc 201143791 <220> <221> <222> <223>
M0DJES 經經基置換 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223> (：端〇1羧酸酯基經醯胺置換 <400> 1504
Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Gin Ala Ala Lys Glu 15 10 15
Phe lie Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 <210> 1505 <211> 34 <212> PRT <213>人工序列
<220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD RES <222> (34)..(34) <223> C端α羧酸酯基經醯胺置換 <400> 1505
Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Lys Asp 15 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro 20 25 30
Pro Ser <210> 1506 <211> 24 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD RES <222> (1)7.(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MISC.FHATORE <222> (5)..(5) <223>經由Glu殘基鍵聯至C16脂肪酸 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (7)..(7) <223>經由Glu殘基鍵聯至C16脂肪酸 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) 623 · 155905-序列表.doc 201143791 <223> C端羧酸酯基經醯胺置換 <400> 1506
Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Lys Asp 15 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 <210> 1507 <211> 6 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220>
<221> MISC.FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaal係選自由以下組成之群：His、D·組胺酸、〇mx-二甲基咪唑乙酸 (DMIA)、N-甲基組胺酸、α_甲基組胺酸、咪唑乙酸、去胺基組胺酸、 羥基-組胺酸、乙醯基組胺«L及 <220>
<221> MISC^FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa係選自由以下組成之群：Ser、D-絲胺酸、D-丙胺酸、纈胺酸、 甘胺酸、N-甲基絲胺酸及胺基異丁酸(A1B) <220> <221> MISC^FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa係選自由Glu或Gin組成之群 <400> 1507
Xaa Xaa Xaa Thr Giy Phe 1 5 <210> 1508 <211> 5 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220>
<221> MISC_FEAT\JRE <222> (1)..(1) <223> Xaa係選自由以下組成之群：Ser、D-絲胺酸、D-丙胺酸、纈胺酸、 甘胺酸、N-曱基絲胺酸及胺基異丁酸(AIB) <220>
<221> MISC.FEATTJRE <222> (2)..(2) <223> Xaa係選自由Glu或Gin組成之群 <400> 1508
Xaa Xaa Thr Gly Phe ] 5 -624· 155905·序列表.doc 201143791 >>>>> 012 3 2 2 ΛΖ < V <〆 1509 4 PRT 人工序列 <220> <223> 合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa係邊自由Glu或Gin組成之群 <400> 1509 Xaa Thr Gly Phe <210> 1510 <211> 24 <212> FBI <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD.RES <222> (1)7.(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MODJRES <222> (24)..(24) <223> €端〇1羧酸酯基經醯胺置換 <400> 1510 Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp 15 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 <210〉 1511 <211> 28 <212> PBI <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> M0D_RES <222> (28).,(28) <223> C端α叛酸酯基經醯胺置換 <400> 1511 Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg 15 10 15
Arg Ala Gin Asp Phe Val G)n Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 1512 <211> 28 155905-序列表.doc •625 - 201143791 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(5) <223>位置4上之蘇胺酸與位置5上之苯基乳酸經由酯鍵鍵聯 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (5).7(5) <223> Xaa為輦基乳酸 <220> <221> MOD RES <222> (28)..(28) <223> 〇：端(1敌酸酯基經醯胺罝換 <400> 1512 Ser Gin Gly Thr Xaa Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg 15 10 15
Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 1513 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (5)..(6) <223>位置5上之蘇胺酸與位置6上之苯基乳酸經由酯鍵鍵聯 <220> <221> M1SC FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa為苯基乳酸 <220> <221> MOD RES <222> (29Τ··(29) <223> C端酸酯基經醯胺置換 <400> 1513 His Ser Gin Gly Thr Xaa Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> <211> <212> <213> 1514 24 PRT 人工序列 <220> <223> 合成多肽 155905·序列表.doc -626· 201143791 <220> <221> MOD.RES <222> (1)7.(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221〉 MISC FEATURE <222> (11)..(15) <223>連接殘基11與殘基15之内醯胺橋鍵 <220> <221> M0D.RES <222> (191..(19) <223>聚乙二醇化 <220> <221> M0D_RES <222> (247..(24) <223> C端α叛酸酯基經醯胺置換 <400> 1514 Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Lys Asp 15 10 15
Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 0>1>2>3> • · 4 Λ f < 1 2222 < < < < 1515 24 PRT 人工序列 <220〉 <223> 合成多肽 <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223;> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MISC FEATURE <222> (11)..(15) <223>連接殘基11與殘基15之内醯胺橋鍵 <220> <221> MISC FEATURE <222> (19)..(19) <223>經士間隔基聚乙二醇化 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223> C端alt酸酯基經醯胺置換 <400> 1515 Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Lys Asp 15 10 15
Phe Val Lys Trp Leu Met Asp Thr 20 <210> 1516 <211> 24 <212> PRT <213>人工序列 155905-序列表.doc 627- 201143791 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD RES <222> (1)7.(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> ΜISC FEATURE <222> (11)7.(15) <223> 連接殘基11與殘基15之内醯胺橋鍵 <220> <221> MOD RES <222> (19)..(19) <223> 經由剛性間隔基聚乙二醇化 <220> <221> MOD RES <222〉 (24)..(24) <223> C端α敌酸酯基經醯胺置換 <400> 1516
Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Lys Asp 15 10 15
Phe Val Lys 丁rp Leu Met Asp Thr 20 <210> 1517 <211> 35 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <222> (1):(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MISC FEATURE <222> (11)7.(15) <223> 連接殘基11與殘基15之内醯胺橋鍵 <220> <221> MOD RES <222> (35)..(35) <223〉 Pegylated <220> <221> MOD RES <222> (351..(35) <223> C端α複酸酯基經醯胺置換 <400> 1517
Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Lys Asp 15 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr Gly Pro Gly Pro Gly Pro Gly Pro 20 25 30
Gly Pro Cys 35 628 -
155905-序列表.doc 201143791 大於原生GIP之活性^在例示性實施例中，q對Gip受體所 展現之活性為原生GIP的至少或約ιοί%、至少或約1〇5%、 至少或約110。/。、至少或約125%、至少或約15〇%、至少或 約175〇/〇、至少或約200%、至少或約300❶/〇、至少或約 400%、至少或約500%，或500%以上。在一些實施例中， Q對GIP受體所展現之活性相對於原生GIP為至多1〇〇〇%、 10,000%、100,000% 或 1，〇〇〇,0〇〇%。相對於原生 GIp，狀對 GIP受體之活性係計算為GIP促效劑肽之ECw相對於原生 GIP之EC5〇的反比。 在一些實施例中，Q僅對GIP受體展現實質活性（效能）， 且對升糖素受體或GLP-1受體幾乎不展現至不展現活性。 在一些實施例中’ Q係視作「純GIP受體促效劑」或不視 作「升糖素受體/GIP受體共促效劑」或「GLP-1/GIP共促 效劑」。在一些實施例中’ Q對GIP受體展現本文所述之 任何活性度或效能度，但對升糖素受體或GLP-1受體具有 實質上較少之活性（效能）。在一些實施例中，q對升糖素 受體所展現之ECw為對GIP受體之EC5〇的100倍或1〇〇倍以 上，且對GLP-1受體所展現之EC”為對GIP受體之EC50的 100倍或100倍以上。 對GLP-1受體及升糠素受體之活't生 在一些實施例中，Q對GLP-1受體及升糖素受體皆展現 活性（「升糖素受體/GLP-1受體共促效劑」）。在一些實施 例中，Q對升糖素受體之活性（例如EC5〇或相對活性或效 能）與其對GLP-1受體之活性（例如EC5Q或相對活性或效能） 155905.doc • 108· 201143791 <210> 1518 <21i> 35 <212> PRT <2]3>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MI SC FEATURE <222> (Π)：.US) <223> 連接殘基11與殘基15之内醯胺橋鍵 <220> <221> MOD RES <222> (35)..(35) <223> 聚乙二醇化 <220> <221> MOD RES <222> (35)..(35) <223> C端α叛酸酯基經醢胺置換 <400> 1518
Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg Arg Ala Lys Asp 15 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro 20 25 30
Pro Ser Cys 35 <210> 1519 <400> 000 1519 <210> 1520 <400> 000 1520 <210> 1521 <400> 000 1521 <210> 1522 <400> 000 1522 <210> 1523 <400> 000 1523 <210〉 1524 <400> 000 1524 -629- 155905-序列表.doc 201143791 <210> 1525 <400> 1525 000 <210> 1526 <400> 1526 000 <210> 1527 <400> 1527 000 <210> 1528 <400> 1528 000 <210> 1529 <400> 1529 000 <210> 1530 <400> 1530 000 <210> 1531 <400> 1531 000 <210> 1532 <400> 1532 000 <210> 1533 <400> 1533 000 <210> 1534 <400> 1534 000 <210> 1535 <400> 1535 000 <210> 1536 <400> 1536 000 <210> 1537 <400〉 1537 000 <210> 1538 <400〉 1538 000 <210> 1539 <400> 1539 000 •630 155905-序列表.doc 201143791 <210> 1540 <400> 1540 000 <210> 1541 <400> 1541 000 <210> 1542 <400> 1542 000 <210> 1543 <400> 1543 000 <210> 1544 <400> 1544 000 <210> 1545
<400> 1545 000 <210> 1546 <400> 1546 000 <210> 1547 <400> 1547 000 <210> 1548 <400> 1548 000 <210> 1549 <400> 1549 000 <210> 1550 <400> 1550 000 <210> 1551 <400> 1551 000 <210> 1552 <400> 1552 000 <210> 1553 <400> 1553 000 <210> 1554 <400> 1554 000 -631 · 155905-序列表.doc 201143791 <210> 1555 <400> 1555 000 <210> 1556 <400> 1556 000 <210> 1557 <400> 1557 000 <210> 1558 <400> 1558 000 <210> 1559 <400> 1559 000 <210> 1560 <400> 1560 000 <210> 1561 <400> Ϊ561 000 <210> 1562 <400> 1562 000 <210> 1563 <400> 1563 000 <210> 1564 <400> 1564 000 <210> 1565 <400> 1565 000 <210> 1566 <400> 1566 000 ；<210> 1567 <400> 1567 000 <210> 1568 <400> 1568 000 <210> 1569 <400> 1569 000 •632 155905-序列表.doc 201143791 <210> 3570 <400> 1570 000 <210> 1571 <400> 1571 000 <210> 1572 <400> 1572 000 <210> 1573 <400> 1573 000 <210> 1574 <400> 1574 000 <210> 1575
<400> 1575 000 <210> 1576 <400> 1576 000 <210> 1577 <400> 1577 000 <210> 1578 <400> 1578 000. <210> 1579 <400> 1579 000 <210> 1580 <400> 1580 000 <210> 1581 <400> 1581 000 <210> 1582 <400> 1582 000 <210> 1583 <400> 1583 000 <210> 1584 <400> 1584 000 -633 155905-序列表.doc 201143791 <210> 1585 <400> 1585 000 <210> 1586 <400> 1586 000 <210> 1587 <400> 1587 000 <210> 1588 <400> 1588 000 <210> 1589 <400> 1589 000 <210> 1590 <400> 1590 000 <210> 1591 <400> 1591 000 <210> 1592 <400> 1592 000 <210> 1593 <400> 1593 000 <210> 1594 <400> 1594 000 <210〉 1595 <400> 1595 000 <210> 1596 <400> 1596 000 <210> 1597 <400> 1597 000 <210> 1598 <400> 1598 000 <210> 1599 <400> 1599 000 •634 155905-序列表.doc 201143791 <210> 1600 <400> 1600 000 <210> 1601 <211> 29 <212> PRT <213>智人 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> 〇端醯胺化 <400> 1601
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Pro Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 1602 <211> 24 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> N端胺墓經羥基置換 <400> 1602
Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp 15 10 15
Phe Val Gin 丁rp Leu Met Asn Thr 20 <210> 1603 <211> 31 <212> PRT <213>智人 <400> 1603
His Ala GIu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly 20 25 30 16030PRT智 <210> <211> <212> <213> <220> <221> M0D—RES <222> (30)..(30) <223>醯胺化 155905-序列表.doc -635- 201143791 <400> 1604
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp VaJ Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 15 10 15
Gin AJa AJa Lys Glu Phe lie A]a 丁rp Leu Val Lys Gly Arg 20 25 30 <210> 1605 <211> 28 <212> PRT <213>智人 <400> 1605
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu i 5 10 15
Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly 20 25 <210> 1606 <21I> 37 <212> PRT <213>智人 <400> 1606
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr Lys Arg Asa 20 25 30
Arg Asn Asn lie Ala 35 <210> 1607 <211> 42 <212> PRT <213>智人 <400> 1607
Tyr Ala Glu Gly Thr Phe He Ser Asp Tyr Ser He Ala Met Asp Lys 15 10 15 lie His Gin Gin Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gin Lys Gly Lys 20 25 30
Lys Asn Asp Trp Lys His Asn lie Thr Gin 35 40
^ > > > 012 3 2 2 2 < < < V 160-智 <400> 1608
His Ala Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Met Asn Thr He Leu Asp Asn 15 10 15 636- 155905-序列表.doc 201143791
Leu Ala Ala Arg Asp Phe lie Asn Trp Leu lie Gin Thr Lys lie Thr 20 25 30
Asp <210> 1609 <211> 49 <212> PRT <213>智人 <400> 1609
Tyr Leu Tyr Gin Trp Leu Gly Ala Pro Val Pro Tyr Pro Asp Pro Leu 15 10 15
Glu Pro Arg Arg Glu Val Cys Glu Leu Asn Pro Asp Cys Asp Glu Leu 20 25 30
Ala Asp His lie Gly Phe Gin Glu Ala Tyr Arg Arg Phe Tyr Gly Pro 35 40 45
<210> 1610 <211> 10 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>代表腸促胰島素類似物·4之羧基端10個胺基酸的肽片段 <400> 1610
Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 1 5 10 <210> 1611 <211> 10 <212> PRT <213>人工序列 <220>
<223>代表腸促胰島素類似物-4之羧基端10個胺基酸的肽片段 <220> <221> MOD RES <222> (10)..(10) <223>醯胺化 <400> 1611
Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 1 5 10 <210> 1612 <211> 11 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>代表腸促膜島素類似物·4之羧基端10個胺基酸的肽片段 637- 155905-序列表.doc 201143791 <220> <221> MOD.RES <222> (11)..(11) <223> 聚乙二醇化 <400> 1612 G.yPro Ser Ser G.y A.a Pro Pro Pro Ser Cys <210> 1613 <211> 13 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>代表GEP肽之羧基端13個胺基酸之肽片段 <400> 1613
Lys Gly Lys Lys Asn Asp Trp Lys His Asn lie Thr Gin 1 5 10 <210> 1614 <211> 8 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>代表調酸催素之羧基端8個胺基酸的合成肽片段 <400> 1614
Lys Arg Asn Arg Asn Asn Me Ala <210> 1615 <211〉 6 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220>
<221> MOD RES <222> (6)..(6) <223> C端醯胺 <400> 1615
His Thr Arg Gly Thr Phe 1 5 <210> 1616 <211> 6 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 升糖素類似物 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> d_組胺酸 155905-序列表.doc -638-
201143791 相差（高於或歸）約5()倍、約縣、約3G倍 1〇倍或約5倍以内。在-些實施例中，Q之升糖素效二: gum效能相差（高於或低於）約25倍、約2〇倍約:其 約10倍或約5倍以内。 ° 在一些實施例中，Q對升糖素受體之相對活性❹ 效能除以Q對叫受體之相對活性或叫。或效能所二戈 比值小於X或約為X，其申χ係選自1〇〇、75、卯、5〇、
=『2〇二5、10或5。在-些實施例中，Q對升糖素受 之5G或效能或相對活性除以Q對GLP-1受體之EC5〇 效能或相對活性所得的比值約為5以下（例如為約4、約7 約2、約υ。在一些實施例中’ Q之升糖素效能相比於〇之 GUM效能所得的比值小於ζ’或約為ζ，其令 _、-、6〇、5〇、4〇、30、20、15、1〇及5。在一些實施 例中，Q之升糖素效能相比於Q2GLiM效能所得的比值小 於5(例如為約4、約3、約2、約1)。在一些實施例中，㈣ 升糖素爻體之EC5。為對GLP-；!受體之EC5。的2倍至1〇倍(例 如2倍、3倍、4倍、5倍、6倍' 7倍、8倍、9倍⑺倍)。 在-些實施例中’Q對GLP]受體之相對活性或效能或 EC50除以升糖素類似物對升糖素受體之相對活性或效能或 c5。所得的比值小於V，或約為V，其中V係選自⑽、 0 50、40、30、20、15、或 5。在一些實施例 中< Q對GLP-1受體之EC5〇或效能或相對活性除以q對升糖 素受體之ec50或效能或相對活性所得的比值小於5(例如為 、勺4 ’·’勺3、約2、約1)。在一些實施例中，QiGLpq效能 155905.doc -109· 201143791 <220> <221> <222> <223> MOD RES (2)7.(2) d-蘇胺酸 ol<ss3 1 2 3 2222 2222 ^^¾ MOD.RES (3)..(3) d-精胺酸 (5)7.(5) 蘇胺酸 <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <400> MOD RES (6)7.(6) d·笨丙胺酸 MOD RES(6)..(6) C端醯胺化 1616
Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa <210> 1617 <211> 30 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <400> 1617 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 15 10 15 ph u s s yo L2 na B n G1 r o A 3 y s Ly va u Le p Γ 5 T2 s cy 18¾ 1639PR毒 0>1>2>3> <21<21<21<21 <400> 1618
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu 1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 1619 639· 155905-序列表.doc 201143791 <211> 29 <212> PRT <213>智人 <400> 1619
Tyr Ala Asp Ala lie Phe Thr Asn Ser Tyr Arg Lys Val Leu Gly Gin 15 10 15
Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gin Asp lie Met Ser Arg 20 25 <210> 1620 <211> 28 <212> PRT <213>智人 <220> <221> MOD RES <222> (28)..(28) <223>醯胺化 <400> 1620
His Ser Asp Ala Val Phe Thr Asp Asn Tyr Thr Arg Leu Arg Lys Gin 15 10 15
Met Ala Val Lys Lys Tyr Leu Asn Ser lie Leu Asn 20 25 012 3 CM 2 2 2 V < < < 16227PRT智 <400> 1621
His Ser Asp Gly lie Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys Gin 15 10 15
Met Ala Val Lys Lys Tyr Leu Ala Aia Val Leu 20 25 <210> 1622 <21l> 27 <212> PRT <213>智人 <220> <221> TORRES <222> (27)..(27) <223>醯胺化 <400> 1622
His Ala Asp Gly Val Phe Thr Ser Asp Phe Ser Lys Leu Leu Gly Gin 15 10 15
Leu Ser Ala Lys Lys Tyr Leu Giu Ser Leu Met 20 25 <210> 1623 <211> 27 <212> PRT <213>智人 -640- 155905·序列表.doc 201143791 <220> <221> M0D_RES <222> (27)..(27) <223>醯胺化 <400> 1623
His Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ser Arg Leu Arg Glu Gly 15 10 15
Ala Arg Leu Gin Arg Leu Leu Gin Gly Leu Val 20 25 > > > > Q 1 2 3 <21<21<21<21 列 序 24T 工 1630即人 <220> <223>合成肽 <220> <221> <222> <223>
M0D.RES (2)..(2) Xaa 為 AIB (>>>>^>>(> Q123 Q123 2222 2222 ^¾^ MOD RES (24)..(24) 經由順丁烯二醯亞胺鍵聯至40 kDa PEG之Cys殘基 <400> MOD RES (30)..(30) C端醯胺化 1624
His Xaa Gin Gly Thr Phe Tnr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Met Asn Thr Asn 20 25 30 <210> 1625 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD RES<222> (2)..(2) <223> Xaa 為 AIB <220> <221> MISC.FEATURE <222> (24)..(24) <223>經由硫醚共價結合至40KPEG <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223>醯胺化 155905·序列表.doc -641 - 201143791 <400> 1625
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 1626 <211> 31 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> M0D_RES <222> (1)..(1) <223> d-離胺酸 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> 肌胺酸（N-甲基甘胺酸） <220> <22l> 氣RES <222> (4)..(4) <223> Xaa 為 AIB <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223> 經由硫醚共價結合至40 kDa PEG <220> <221> MOD-RES <222> (31)..(31) <223> 醯胺化 <400> 1626
Lys Gly His Xaa Glu G.y^r Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu
Asp Glu Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Met Asn Thr
<210> 1627 <211> 31 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <221> MOD.RES <222> (1)..(1) <223> d-離胺酸 <220> <221> MOOES <222> (2)..(2) <223> N-己基甘胺酸 <220> <221> MOD 一RES 155905·序列表.doc •642- 201143791 <222> (4)..(4)
<223> Xaa 為 AIB <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223>經由順丁烯二醯亞胺共價結合至40kDaPEG <220> <221> M0D—RES <222> (31)..(31) <223>醯胺化 <400> 1627
Lys Gly His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu 15 10 15
Asp Glu Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 30
<210> 1628 <211> 31 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> d-離胺酸 <220> <221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223> N-甲基苯丙胺酸 <220> <221> MOD.RES <222〉（4):.(4.) <223> Xaa 為 ΑΪΒ <220> <221> MOD.RES <222> (24)..(24) <223>經由硫醚共價結合至40kDaPEG <220> <221> MOD RES <222> (31)..(31) <223>醯胺化
<400> 162S
Lys Phe His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu 15 10 15
Asp Glu Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 30 <210〉 1629 <211> 29 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成肽 -643· 155905·序列表.doc 201143791 <220> <221> MOD RES <222> (2)7.(2)
<223> Xaa為 AIB <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223>經由順丁烯二醯亞胺共價結合至40kDaPEG <400> 1629
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 1630 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220〉 <221> MOD RES <222> (1)..(1)
<223> Xaa 為 DMIA <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)7.(20) <223>胺基酸側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223>經由順丁烯二醯亞胺共價結合至40kDaPEG <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 1630
Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15 s, A Met u Le p 8 s cy va 6 ph p s s LV20 3 rg A re
Th 列 序 31Ti 1630PR人 0>1>2>3> <21<21<21<21 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD RES <222> (30)..(30) <223> 〇端醯胺化 <400> 1631
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu -644 - 155905-序列表.doc 201143791 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asn Thr Asn 20 25 30 <210> 1632 <211> 8 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220>
<221> MOD.RES <222> (1)..(1) <223> j^aa為Pile、經基-Phe、Gly、經基-Gly、Ala、Cys、Ser、Lys、
Glu、去氫-Val、Pro、d-Pro、AIB、1-胺基環己燒曱酸、 1·胺基環丙烷曱酸、N-Me-AIB、α，α-二乙基-Gly、 羥基-AIB或d_Lys <220>
<221> MOD.RES <222〉 （2)..(2) <223> Xaa表Pro、d-Pro、Ν·曱基-Gly、N-己基-Gly、氮雜環丁烷-2-甲酸、 N-甲基_Ala或Ν·甲基_Phe <220> <221> MOD一RES <222> (3)..(3) <223> Xaa為His、d-His、Ala或N-曱基-His <220>
<221> MOD RES <222> (8)..(8) <223> 〇：端醯胺化 <400> 1632
Thr Phe
Xaa Xaa Xaa Ser Arg Gly <210> 1633 <211> 31 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223>合成肽 <220>
<221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> d-Lys <220>
<221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為 Sar <220> <221> MOD RES <222> (4)..(4)
<223> Xaa為AIB <220> <221> MOD RES <222> (26)..(26)
<223>經由順丁烯二醯亞胺共價結合至40kDaPEG -645 - 155905·序列表.doc 201143791 <400> 1633
Lys Xaa His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu 15 10 15
Asp Glu Gin Ala Ala Lys Glu Phe He Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 30 <210> 1634 <211> 32 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> d-Lys <220>
<221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 Sar <220> , <221> MOD.RES <222> (4)..(4)
<223> Xaa 為 AIB <220> <221> MOD.RES <222> (26)..(26) <223>經由順丁烯二醯亞胺鍵聯至40kDaPEG之Cys殘基 <220〉 <221> MOD RES <222> (32)..(32) <223> 醢胺化 <400〉 1634
Lys Xaa His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu 15 10 15
Asp Glu Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Met Asn Thr Asn
<210> 1635 <211> 31 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <221> MOD一RES <222> (1)..(1) <223> d-Lys <220> <221> MOD.RES <222〉 （2)..(2) <223> Xaa為 Sar <220>
<221> MODJES -646- 155905·序列表.doc 201143791 <222> (3)..(3)
<223> Xaa為DMA <220> <221> MI SC FEATURE <222> (18)..(22) <223>胺基酸側鏈之間的内醢胺環 <220> <221> MOD.RES <222> (26)..(26) <223>經由順丁烯二醯亞胺共價結合至40kDaPEG <220> <221> M0D.RES <222> (31)..(31) <223> 〇：端醯胺化 <400> 1635
Lys Xaa Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu 15 10 15
Asp Glu Arg Arg Ala Lys Asp Rhe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr
<210> 1636 <211> 31 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> d-Lys <220> <221> M0D_RES <222> (2)..(2) <223> N-己基-Gly <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4)
<223> Xaa為AIB <220> <221> MISC_FEAT1JRE <222> (26)..(26) <223>經由硫醚共價結合至40KPEG <220> <221> MOD一RES <222> (31)..(31) <223>醯胺化 <400> 1636
Lys Gly His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu 10 15
Asp Glu Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 30
<210> 1637 <211> 32 <212> PRT -647- 155905·序列表.doc 201143791 <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> M0D.RES <222> (3)..(1) <223> d-Lys <220> <221> MOD RES <222> (2)7.(2) <223> N·己基-Gly <220>
<221> MOD RES <222> (4)..(4) <223> Xaa 為 AIB <220> <221> MOD RES <222> (26)..(26)
<223>經*順丁烯二醯亞胺鍵聯至40kDaPEG之Cys殘基 <220> <221> MOD RES <222> (32)..(32) <223> 〇：端醯胺化 <400> 1637
Lys Gly His
Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr 5 10
Ser Lys Tyr Leu 15
Asp Glu Gin
Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Met Asn Thr Asn 20 25 30 <210> 1638 <211> 31 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223>合成肽
<220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> d-Lys <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> N-己基-Gty <220> <221> MOD RES <222> (3)..(3)
<223> Xaa 為 DMIA <220>
<221> MISC FEATURE <223>胺^癥側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <222> (26)..(26)
<223>經由順丁烯二醯亞胺共價結合至40kDaPEG 648· 155905·序列表.doc 201143791 相比於Q之升糖素效能所得的比值小於w，或約為w，其 t W係選自 1〇〇、75、60、5〇、4〇、3〇、、15、1〇及5。 在一些實施例中，Q之GLP-1效能相比於Q之升糖素效能所 得的比值小於5(例如為約4、約3、約2、約1)。在一些實施 例中，Q對GLP-1受體之ECw為對升糖素受體之£c5g的約2 倍至約10倍（例如2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、 9倍、10倍）。 在一些實施例t，〇對〇!^-1受體所展現之活性為原生 GLP-1的至少0.1%(例如約〇 5%或〇 5%以上約或^%以 上、約5%或5%以上、約1〇。/。或10%以上，或更高 效能）’且其對升糖素受體所展現之活性為原生升糖素的 至少0.1 %(例如約0.5%或〇.5%以上、約1。/。或1%以上、約 5%或5%以上、約1〇%或10%以上，或更高升糖素效能）。 Q對升糖素受體相對於對GLP-1受體之選擇性可描述為 相對升糖素/GLP-1活性比（Q相對於原生升糖素對升糖素受 體之活性除以該類似物相對於原生GLP-1對GLP-1受體之 活性）^舉例而言，對升糖素受體所展現之活性為原生升 糖素之60%且對GLP-1受體所展現之活性為原生glp-i之 60%的Q具有1:丨升糖素/GLp i活性比。例示性升糖素 /GLP-1 活性比包括約 1:i、1 5:1、2:1、3:1、4:1、5:1、 6:1 、 7:1 、 8:1 、 9:1 或 1〇:1 ，或約 i:i〇 、 1:9 、 1:8 、 1:7 、 1:6、1:5、1:4、1:3、1:2或 1:1.5。舉例而言，10:1之升糖 素/GLP-1活性比指示對升糖素受體之選擇性為對GLp_ i受 體之選擇性的10倍《同樣，10:1(glp-i/升糖素活性比指 155905.doc -110- 201143791 <220> <221> MOD RES <222> (31)..(31) <223> C端醯胺化 <400> 1638
Lys Gly Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu 1 5 10 15
Asp Glu Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 30 <2i0> 1639 <211> 31 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220>
<221〉MOD RES <222> (1)..(1) <223> d-Lys <220〉 <221> MOD RES <222> (2)7.(2) <223> N-甲基-Phe <220> <221> MOD.RES <222> (4)..(4)
<223> Xaa 為 AIB <220> <221〉MOD RES <222> (26)..(26) <223>經由順丁烯二醯亞胺共價結合至40kDaPEG <400> 1639
Lys Phe His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu 15
Asp Glu Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Met Asn Thr <210> 1640 <211> 32 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <221> MOD RES <222> (l)T.(l) <223> d-Lys <220> <221> MOD RES <222> (2)7.(2) <223> N-曱基-Phe <220> <221> MOD RES <222> (4)..(4) 155905-序列表.doc 649·
S 201143791 <223> Xaa為AIB <220> <221> MOD RES <222> (26)..(26) <223>經由順丁烯二醯亞胺鍵聯至40kDaPEG之Cys殘基 <220> <221> M0D.RES <222> (32)..(32) <223> 0：端醯胺化 <400> 1640 .
Lys Phe His Xaa Gtn Gly rihr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu 15 10 15
Asp Glu Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Met Asn Thr Asn 20 25 30 <210> 1641 <211> 31 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD.RES <222> (1)..(1) <223> d-Lys <220> <221> MOD—RES <222> (2)..(2) <223> N_ 曱基-Phe <220> <221> MOD一RES <222> (3)..(3)
<223> Xaa為DMA <220>
<221> MISC.FEATTJRE /1 Q\ (〇0\ <223>胺^&侧鏈之間的内醯胺環 <220〉 <221> M0D.RES <222> (26)..(26) <223>經由順丁烯二醯亞胺共價結合至40kDaPEG <220> <221> M0D.RES <222> (31)..(31) <223> 〇：端醯胺化 <400> 1641
Lys Phe Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu 15 10 15
Asp Glu Arg Arg Ala Lys Asp Phe Va. Cys Trp Leu Met Asn Thr <210> 1642 <211> 27 <212> PRT <213>人工序列 -650·
155905-序列表.doc 201143791 <220> <223>合成肽 <400> 1642
His Ala Asp Gly Val Phe Thr Ser Asp Phe Ser Lys Leu Leu Gly Gin 15 10 15
Leu Ser Ala Lys Lys Tyr Leu Glu Ser Leu Met 20 25 <210> 1643 <211> 4 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 1643 Lys Arg Asn Arg
<210> 1644 <211> 100 <212> PRT <213>智人 <400> 1644
Met Arg Ala Leu Thr Leu Leu Ala Leu Leu Ala Leu Ala Ala Leu Cys 15 10 15 lie Ala Gly Gin Ala Gly Ala Lys Pro Ser Gly Ala Glu Ser Ser Lys 20 25 30
Gly Ala Ala Phe Val Ser Lys Gin Glu Gly Ser Glu Val Val Lys Arg 35 40 45
Pro Arg Arg Tyr Leu Tyr Gin Trp Leu Gly Ala Pro Val Pro Tyr Pro 50 55 60
Asp Pro Leu Glu Pro Arg Arg Glu Val Cys Glu Leu Asn Pro Asp Cys 65 70 75 80
Asp Glu Leu Ala Asp His lie Gly Phe Gin Glu Ala Tyr Arg Arg Phe 85 90 95
Tyr Gly Pro Val 100 <210> 1645 <211> 32 <212> PRT <213>智人 <400> 1645
Cys Gly Asn Leu Ser Thr Cys Met Leu Gly Thr Tyr Thr Gin Asp Phe 10 15
Asn Lys Phe His Thr Phe Pro Gin Thr Ala lie Gly Val Gly Ala Pro -651 · 155905-序列表.doc 25201143791 <210> 1646 <211> 37 <212> PRT <213>智人 <400> 1646 Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gin Arg Leu Ala Asn Phe Leu 15 10 15
Val His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Ala lie Leu Ser Ser Thr Asn Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 1647 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽
<220> <221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223> Xaa^AJB <220> <221> MOD RES <222> (40)..(40) <223> C端醯胺化 <400> 1647 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu G]u 15 10 IS
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Me Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 012 3 <21<21<21<21 1648 40 PRT 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 ATB <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)..(40) <223> 〇端醯胺化 <400> 1648 155905-序列表.doc -652- 201143791
His 1 Gin
Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser 5
Ala Ala Lys Glu Ala lie Ala 20
Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 10 15
Trp Leu Val Lys Gly Gly Pro Ser 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 1649 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221〉MOD RES <222> (1)..(l) <223> D-Ala
<220>
<221> M0D.RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為ABB <220> <221> MOD RES <222> (3)..(3) <223> D-Glu <220> <221> MOD RES <222> (5)..(5) <223> D-Thr <220> <221> MOD RES <222> (6)7.(6) <223> D-Phe <220> <221> MOD RES <222> (7)..(7) <223> D-Thr <220> <221> MOD.RES <222> (8)..(8) <223> D-Ser <220> <221> MOD RES <222〉 （9)..(9) <223> D-Asp <220> <221> MOD.RES <222> (10)..(10) <223> D-Val <220> <221> MOD RES <222> (11)..(11) <223> D-Ser <220> <221> MOD RES <222> (12)..(12) <223> D-Ser 155905-序列表.doc 653 · Λ 201143791 <220> <221> MOD RES <222> (131..(13) <223> D-Tyr <220> <221> MOD RES <222> (14)..(14) <223> D-Leu <220> <221> MOD RES <222> (15)..(15) <223> D-Glu <220> <221> MOD RES <222> (17)..(17) <223> D-Gln <220> <221> MOD RES <222> (18)..(18) <223> D-Ala <220> <221> MOD RES <222〉 (19)..(19) <223> D-Ala <220> <221> MOD RES <222> (20)..(20) <223> D-Lys <220> <221> MOD RES <222> (21)..(21) <223> D-Glu <220> <221> MOD RES <222> (22)..(22) <223> D-Ala <220> <221> MOD RES . <222> (23)..(23) <223> D-Ile <220> <221> MOD RES <222> (241..(24) <223> D-Ala <220> <221> MOD RES <222> (257..(25) <223> D-Trp <220> <221> MOD RES <222> (26)..(26) <223> D-Leu <220> <221> MOD^RES <222> (27)..(27) <223> D-Val <220> <221> MOD RES <222> (28)..(28) <223> D-Lys
155905-序列表.doc 654- 201143791 <220> <221> MOD RES <222> (31)..(31) <223> D-Pro <220> <221> MOD RES <222> (32)..(32) <223> D-Ser <220> <221> MOD RES <222> (33)..(33) <223> D-Ser <220> <221> MOD RES <222> (35)..(35) <223> D-AIa <220> <221> MOD RES <222> (36)..(36) <223> D-Pro <220> <221> MOD RES <222> (37)..(37) <223> D-Pro <220> <221> MOD RES <222> (38)..(38) <223> D-Pro <220> <221> MOD RES <222> (39)..(39) <223> D-Ser <220> <221> MOD RES <222> (40)..(40) <223> C端醯胺化 <400> 1649
Ala Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Ala lie Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40
>>>>>>> 0123 Q 3 1 11 n 1 〇>! ΛΖ 2 2 ΛΖ 2 2 < < V < < V 1650 40
PRT 人工序列 合成肽 <220>
<221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為 AIB <220> 655 - 155905-序列表.doc 201143791 <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223>經由硫醚共價結合至40kDaPEG <220> <221> MOD.RES <222> (40)..(40) <223> C端醯胺化 <400> 1650
His Xaa GIu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Val Lys Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40
•656- 155905-序列表.doc 201143791 示對GLP-1受體之選擇性為對升糖素受體之選擇性的10 倍。 在一些實施例中，Q對升糖素受體及GLP-1受體展現實 質活性（效能），且對GIP受體幾乎不展現至不展現活性。 在一些實施例中，Q對升糖素受體及GLP-1受體展現本文 所述之任何活性度或效能度，但對GIP受體具有實質上較 少之活性（效能）。在一些實施例中，Q對GIP受體所展現之 EC5G為對升糖素受體之EC5G及對GLP-1受體之EC5G的100倍 或100倍以上。 對GLP-1受體及G1P受體之活性 在一些實施例中，Q對GLP-1受體及GIP受體皆展現活性 (「GIP受體/GLP-1受體共促效劑」）。在一些實施例中，Q 對GIP受體之活性（例如EC5G或相對活性或效能）與其對 GLP-1受體之活性（例如EC5G或相對活性或效能）相差（高於 或低於）約50倍、約40倍、約30倍、約20倍、約10倍或約5 倍以内。在一些實施例中，Q之GIP效能與其GLP-1效能相 差（高於或低於）約25倍、約20倍、約15倍、約10倍或約5倍 以内。 在一些實施例中，Q對GIP受體之相對活性或EC5Q或效 能除以Q對GLP-1受體之相對活性或EC5Q或效能所得的比 值小於X或約為X，其中X係選自100、75、60、50、40、 30、20、15、10或5。在一些實施例中，Q對GIP受體之 EC5Q或效能或相對活性除以Q對GLP-1受體之EC5〇或效能 或相對活性所得的比值約為5以下（例如為約4、約3、約 155905.doc -111 - 201143791 2、約1) °在一些實施例中，Q之GIP效能相比於q之GLP-l 效能所得的比值小於Z，或約為z，其中Z係選自100、 75、60、50、40、30、20、15、10及 5。在一些實施例 中’ Q之GIP效能相比於Q之GLP-1效能所得的比值小於 5(例如為約4、約3、約2、約1)。在一些實施例中，Q對 GIP受體之EC5Q為對GLP-1受體之EC5G的2倍至10倍（例如2 倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍）。 在一些實施例中，Q對Glp_i受體之相對活性或效能或 ECw除以Q對GIP受體之相對活性或效能或EC5q所得的比值 小於V ’或約為v ’其中v係選自1〇〇、75、6〇、50、4〇 ' 30、20、15、1〇或5。在一些實施例中，卩對GLp i受體之 ECm或效能或相對活性除以^^對GIp受體之EC5q或效能或相 對活性所得的比值小於5(例如為約4、約3、約2、約丨）。在 一些實施例中，Q之GLP-1效能相比於Q之GIp效能所得的 比值小於W ’或約為w ’其中w係選自1〇〇、75、60、50、 40、30 ' 20、15、10及5。在一些實施例中，Q2GLp i效 能相比於Q之GIP效能所得的比值小於5(例如為約4、約3、 約2、約1)。在一些實施例中，QaGLIM受體之EC5〇為對 GIP受體之ECso的約2倍至約10倍（例如2倍、3倍、4倍、$ 倍、6倍、7倍、8倍、9倍、1〇倍）。 在一些實施例中，Q對GLP-i受體所展現之活性為原生 GLP-1的至少0.1%(例如約〇_5%或〇 5%以上、約1%或厂乂以 上、約5%或5%以上、約10%或1〇%以上，或更高 效能），且其對GIP受體所展現之活性為原生Gip的至少 155905.doc -112- 201143791 〇·1%(例如約0.5°/。或0.5%以上、約1%或1%以上、約5%咬 50/〇以上、約10%*^%以上，或更高）（GIP效能）。
Q對GIP受體相對於對GLP-1受體之選擇性可描述為相對 GIP/GLP-1活性比（Q相對於原生GIP對GIP受體之活性除以 該類似物相對於原生GLP-1對GLP-1受體之活性）。舉例而 言’對GIP受體所展現之活性為原生GIP之6〇%且對 受體所展現之活性為原生GLP-1之60%的Q具有1:1 GIP/GLP-1活性比。例示性GIp/GLp_丨活性比包括約丨：t、 1.5:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1 或 l〇:i， 或約 1:10 、 1:9 、 1:8 、 1:7 、 1:6 、 1:5 、 1:4 、 1:3 、 1:2 或 1:1.5。舉例而言，10:12GIp/GLIM活性比指示對Gip受體 之選擇性為對GLP-1受體之選擇性的1〇倍β同樣，1〇:1之 GLP-1 /GIP活性比指示對GLp_丨受體之選擇性為對Qip受體 之選擇性的10倍。 對升糖素受體及G1P受體之活性 在一些實施例中，Q對升糖素受體及σιρ受體皆展現活 性（「GIP受體/升糖素受體共促效劑」”在一些實施例 中Q對GIP欠體之活性（例如EC5〇或相對活性或效能）與其 對升糖素受體之活性（例如EC5。或相對活性或效能）相差（高 於或低於）約50倍、約娜、約3Q倍、㈣倍、約ι〇倍或 ~ 些實施例中>Q之⑽效能與其升糖素效 能相差（高於或低於）約25倍、約20倍、約i 5倍、約i〇倍或 約5倍以内》 在一些實施例中 Q對GIP受體之相對活性或ec5g或效 155905.doc -113· 201143791 ::除以Q對升糖素受體之相對活性或％。或效能所得的比 ’、於X或約為X’其中X係選自100、75、60、50、40、 ίΎ: 1〇或5。在一些實施例中，Q對GIP受體之 或；t 或相對4性除以㈣升糖素受體之EC5G或效能 ^目^ f生所得的比值約為5以下（例如為約4、、約3、約 2、約1)。在一此音她么丨占 去二實施例中，Q之GIP效能相比於Q之升糖 素广所得的比值小於z，或約為2，其中z係選自1〇〇、 中：、^—，、"，及卜在一些實施例 之GIP效月b相比於〇之升糖素效能所得的比值小於 :如為約4、約3、約2、約υ。在一些實施例中，㈣ ⑽又體之ec5。為對升糖素受體之％。的2倍至聰（例如2 倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、ι〇倍卜 在/實施財，㈣升糖素㈣之相對活性或效能或 小於V，或約為V，其:：=能或心所得的比值 并中 V係選自 100、75、60、5〇、4〇、 =、2〇'15、10或5。在一些實施例中，〇對升糖素受體之 二效能或相對活性除以⑽⑽受體之EC5。或效能或相 h性所得的比值小於5(例如為約4、約3、約2、約】）。在 實紅例中Q之升糖素效能相比於9之⑽效能所得的 比值小於w，或約為W’其中w係選自1〇〇 75 6〇 5〇、 2〇 15、1〇及5 °在一些實施例中，Q之升糖素效 知相比於Q之GIP效能所得的比值小於5(例如為約4、約3、 在一些實施例中’Q對升糖素受體之心為對 又體之EC50的約2倍至約10倍（例如2倍、3倍、4倍、5 155905.doc 201143791 倍、6倍、7倍、8倍、9倍、l〇倍）。 在一些實施例中，Q對升糖素受體所展現之活性為原生 升糖素的至少0.1%(例如約〇.5%或〇5%以±、約1%或1%以 上、約5%或5%以上、約1〇%或1〇%以上，或更高）（升糖素 效能），且其對CHP受體所展現之活性為原生Glp的至少 0.1%(例如約〇.5%或0.5%以上、約1%或1%以上約5%或 5/〇以上、約10%或1〇%以上，或更高）⑹p效能）。
Q對GIP受體相對於對升糖素受體之選擇性可描述為相 對GIP/升糖素活性比（Q相對於原生Gip對Gip受體之活性除 以該類似物相對於原生升糖素對升糖素受體之活性卜舉 例而言’對⑽受體所展現之活性為原生⑽之6〇%且對升 糖素受體所展現之活性為原生升糖素之_Q具有Η ⑽升糖素活性比。例示性GIp/升糖素活性比包括社卜 1·5:1、2:1、3·1、4·1、c . .5·1、6:1、7:1、8:1、9:1 或 l〇:1， 或約 1:9、 1:8、 1:7、 1:6、 1:5、 1:4、 1:3、 1:2 或 舉例而„ ’ 1 0.1之GIP/升糖素活性比指示對受 體之選擇性為對升糖素受體之選擇性的1()倍。同樣， 之升糖素⑽活性比指示對升糖素受體之選擇性為對GIP 受體之選擇性的10倍。 對升糖素受體、购受體及Glp受體之活性 在一些實施例中，Q對升糖素受體、GLPd受體及Gip受 體所有三者皆展現活性（「升糖素受體/GUM受體卿受 體三重促效劑」）。在—些實施财，Q對升糖素受體之活 性（例如EC50或相對活性或效能）與其對GUM受體及GIP受 155905.doc 115· 201143791 體之活性（例如EC5南目對活性或 約_，倍、約6。倍、5。倍、約低於) 20倍、約10倍或約5倍以内。在一些：:’七、約 受體之活性（例如EC , ，_GLP-1 ^ „ rTD, 5G次相對活性或效能）與其對升糖素受
* It之活帽如^或相對活性或效能）相 =低於)約⑽倍、約75倍、約…。倍、約4。倍、約 〇倍、約20倍、約10倍或約5倍以内。在一些實施财，Q 又體之活性（例如EC5〇或相對活性或效能）與其對升 糖素受體及GUM受體之活性（例如EC5〇或相對活性或效 能）相差（高於或低於）_〇倍、約75倍約6〇倍、％倍、 約40倍、約30倍、約2〇倍、約1〇倍或約5倍以内。此倍數 差異或者可如上表示為升糖素/GLp i或GLp_i/Gip或升糖 素/GLP-1之比。 升糖素超族系肽（Q)之結構 本文所述之升糖素超族系肽（Q)可包含基於以下胺基酸 序列的胺基酸序列：原生人類升糖素（SEQ m N〇: 16〇1)、 原生人類GLP-1 (SEQ ID NO: 1603或1604)或原生人類GIP (SEQ ID NO: 1607) 〇 基於原生人類升糖素 在本發明之一些態樣中’升糖素超族系肽（Q)包含基於 原生人類升糖素之胺基酸序列（8£() id NO: 1601)的胺基酸 序列。在一些態樣中，q包含經修飾之胺基酸序列SEq ID 1^〇:1601,其包含1、2、3、4'5、0、7、8、9、10、 11、12、13、14、15處’且在有些情況下包含16處或16處 155905.doc -116· 201143791 以上（例如 17、18、19、20、21、22、23、24、25 處等）胺 基酸修飾。在一些實施例中，q相對於原生人類升糖素序 列（SEQ ID NO: 1601)包含總共丨處、至多2處、至多3處、 至多4處、至多5處、至多6處、至多7處、至多8處、至多9 處或至多1 0處胺基酸修飾。在一些實施例中，修飾為本文 所述之任何修飾’例如對位置1、2、3、7、10、12、15、 16、17、18、19、20、21、23、24、27、28及 29 中之一或 多者上之胺基酸進行醯化、烷基化、聚乙二醇化、C端處 截短、取代。 在一些實施例中，Q包含與原生人類升糖素之胺基酸序 列（SEQ ID NO·· 1601)具有至少25%序列一致性的胺基酸序 列。在一些實施例中，Q包含與SEq ID NO: 1601具有至少 300/。、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少 80%、至少85%、至少90%或具有90%以上序列一致性的胺 基酸序列。在一些實施例中，具有上文所提及之序列一致 性百分比的Q之胺基酸序列為Q之全長胺基酸序列。在一 些實施例中，具有上文所提及之序列一致性百分比的Q之 胺基酸序列僅為Q之一部分胺基酸序列。在一些實施例 中，Q包含與SEQ ID NO: 1601之至少5個連續胺基酸（例如 至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個胺基 酸）之參照胺基酸序列具有約A%或A°/〇以上序列一致性的 胺基酸序列，其中參照胺基酸序列開始於SEQ ID NO: 1601之位置C上之胺基酸，且結束於SEQ ID NO: 1601之位 置D上之胺基酸，其中A為25、30、35、40、45、50、 155905.doc -117· 201143791 55、60、65、70、75、80、85、90、91、92、93、94、 95、96、97、98、99 ; C為 1、2、3、4、5、6、7、8、9、 、11、12、13、14、15、16、17、18、19、2〇、21、 22、23、24、25、26、27 或 28，且 D為 5、6、7、8、9、 、11、12、13、14、15、16、17、18、19、2〇、21、 22、23、24、25、26、27、28或29。可設想上述參數之任 何及所有可能之組合’包括（但不限於）例如其中A為9〇%且 C及D為1及27 ’或6及27，或8及27，或1〇及27，或12及 27，或 16及 27。 基於原生人類GLP-1 在本發明之一些態樣中’升糖素超族系肽（Q)包含基於 原生人類GLP-1之胺基酸序列（SEQ ID NO: 1603)的胺基酸 序列。在一些態樣中，Q包含經修飾之胺基酸序列SEQ ID NO: 1603，其包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15處，且在有些情況下包含16處或16處 以上（例如 17、18、19、20、21、22、23、24、25 處等）胺 基酸修飾。在一些實施例中，Q相對於原生人類GLP-1序 列（SEQ ID NO: 1603)包含總共1處、至多2處、至多3處、 至多4處、至多5處、至多6處、至多7處、至多8處、至多9 處或至多10處胺基酸修飾。在一些實施例中，修飾為本文 所述之任何修飾，例如對位置1、2、3、7、1 〇、12、15、 16' 17、18、19、20、21、23、24、27、28 及 29 中之一或 多者上之胺基酸進行醢化、院基化、聚乙二醇化、C端處 截短、取代。 155905.doc •118- 201143791 在一些實施例中，Q包含與原生人類GLP-1之胺基酸序 列（SEQ ID NO: 1603)具有至少25%序列一致性的胺基酸序 列。在一些實施例中，q包含與SEq id NO: 1603具有至少 30%、至少40%、至少50%、至少6〇%、至少70%、至少 80%、至少85%、至少90%或具有90°/。以上序列一致性的胺 基酸序列。在一些實施例中，具有上文所提及之序列一致 性百分比的Q之胺基酸序列為q之全長胺基酸序列，在一 些實施例中，具有上文所提及之序列一致性百分比的q之 胺基酸序列僅為Q之一部分胺基酸序列。在一些實施例 中，Q包含與SEQ ID NO: 1603之至少5個連續胺基酸（例如 至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少1 〇個胺基 酸）之參照胺基酸序列具有約A°/。或A%以上序列一致性的 胺基酸序列’其中參照胺基酸序列開始於SEq ID NO: 1603之位置C上之胺基酸，且結束於SEQ ID NO: 1603之位 置D上之胺基酸，其中a為25、30、35、40、45、50、 55、60 ' 65、70、75 ' 80、85 ' 90、91 ' 92、93、94 ' 95、96、97、98 ' 99 ; C為 1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、 22、23、24、25、26、27 或 28，且 D為 5、6、7、8、9、 10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、 22、23、24、25、26、27、28或29。可設想上述參數之任 何及所有可能之組合，包括（但不限於）例如其中A為9〇%且 C及D為1及27，或6及27，或8及27’或10及27，或12及 27，或 16及 27。 155905.doc •119· 201143791
基於原生人類GIP 在本發日月之一些實施例巾，Q為原生人類Gip之類似 物，其胺基酸序列在本文中以SEQ ID N〇: 16〇7提供。因 此，在些貫施例中，Q包含基於胺基酸序列SEQ ID N0: 1607 ’ 但經修飾而具有 i、2、3、4、5、6、7、8、9、 10、11、12、13、14、15處，且在有些情況下，具有16處 或 16處以上（例如 17、18、19、2〇、21、22、23、24、25 處等）胺基酸修飾的胺基酸序列。在一些實施例中，Q相對 於原生人類GIP序列（SEQ ID NO: 1607)包含總共1處、至 多2處、至多3處、至多4處、至多5處、至多6處、至多7 處、至多8處、至多9處或至多1〇處胺基酸修飾。在一些實 施例中’修飾為本文所述之任何修飾，例如對位置1、2、 3、 7、 10、 12、 15、 16、 17、 18、 19、 20、 21、 23、 24、 27、28及29中之一或多者上之胺基酸進行醯化、烷基化、 聚乙一醇化、C端處截短、取代。例示性gip受體促效劑在 此項技術中已知。參見例如Irwin等人， 77zer 314(3): 1 187-1 194 (2005); Salhanick 等人，
Med C/zew Ze" 15(18): 41 14-41 17 (2005); Green等人， DMeiej 7(5): 595-604 (2005) ; O’Harte等人，J 165(3): 639-648 (2000) ; O'Harte等人，尽ία 45(9): 1281-1291 (2002) ; Gault等人，*/ 367 (Pt3): 913-920 (2002) ; Gault等人，176: 133-141 (2003); Ιτνήη 專尺，Diabetes Obes Metab. 1 1 (6): 603-610 (epub 2009) » 155905.doc -120· 201143791 在一些實施例中，Q包含與原生人類GIP之胺基酸序列 (SEQ ID NO: 1607)具有至少25%序列一致性的胺基酸序 列。在一些實施例中，q包含與SEq ID NO: 1607具有至少 30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少 80%、至少85%、至少90%或具有90%以上序列一致性的胺 基酸序列。在一些實施例中，具有上文所提及之序列一致 性百分比的Q之胺基酸序列為Q之全長胺基酸序列。在一 些實施例中，具有上文所提及之序列一致性百分比的Q之 胺基酸序列僅為Q之一部分胺基酸序列。在一些實施例 中，Q包含與SEQ ID NO: 1607之至少5個連續胺基酸（例如 至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個胺基 酸）之參照胺基酸序列具有約A%或A%以上序列一致性的 胺基酸序列，其中參照胺基酸序列開始於SEQ ID NO: 1607之位置C上之胺基酸，且結束於SEQ ID NO: 1607之位 置D上之胺基酸，其中A為25、30、35、40、45、50、 55 ' 60、65 ' 70 ' 75、80、85 ' 90、91、92、93、94、 95、96、97、98、99 ; C為 1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、 22、23、24、25、26、27 或 28，且 D 為 5、6、7、8、9、 10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、 22、23、24、25、26、27、28或29。可設想上述參數之任 何及所有可能之組合’包括（但不限於）例如其中A為9〇%且 C及D為1及27，或6及27，或8及27，或1〇及27，或12及 27，或 16及 27。 155905.doc -121· 201143791 修飾 當Q為升糖素相關肽時，Q可包含具有修飾之原生升糖 素胺基酸序列（SEQID NO: 1601)。在例示性實施例中，升 糖素相關肽相對於原生升糖素序列可包含總共丨處、至多2 處、至多3處、至多4處、至多5處、至多6處、至多7處、 至多8處、至多9處或至多10處胺基酸修飾，例如保守性或 非保守性取代。在某些態樣中，在Q中之特定位置上進行 本文所述之修飾及取代，其中位置之編號對應於升糖素 (SEQ ID NO: 1601)之編號。在一些實施例中，在位置2、 5 、 7 、 10 、 11 、 12 、 13 、 14 、 17 、 18 、 19 、 20 、 21 、 24 、 27、28或29中之任一者上進行1、2、3、4或5處非保守性 取代’且在此等位置中之任一者上進行至多5處進一步保 守性取代。在一些實施例中’在位置i至16上之胺基酸中 進行1、2或3處胺基酸修飾’且在位置17至26上之胺基酸 中進行1、2或3處胺基酸修飾。在一些實施例中，q保留原 生升糖素中相應位置上之至少22、23、24、25、2ό、27 < 2 8個天然存在之胺基酸（例如相對於天然存在之升糖素具 有1至7處、1至5處或1至3處修飾）。 DPP-1V抗性 在Q為升糖素相關肽之一些實施例中，Q在位置丨或2上 包含修飾以降低二肽基肽酶IV(DPP-IV)引起裂解之可能 性。更特定而言，在一些實施例中，Q之位置丨（例如選自 圖1中之彼等者）經選自由以下組成之群的胺基酸取代：D_ 組胺酸、α，α-二甲基咪唑乙酸（DMIA)、N-甲基組胺酸、α_ 155905.doc -122- 201143791 甲基組胺酸、咪唑乙酸、去胺基組胺酸（desaminohistidine)、 經基-組胺酸、乙酿基-組胺酸及高組胺酸β更特定而言， 在一些實施例中’ Q之位置2經選自由以下組成之群的胺基 酸取代：D-絲胺酸、D-丙胺酸、綠胺酸、甘胺酸、Ν-甲基 絲胺酸及胺基異丁酸。在一些實施例令，升糖素相關肽之 位置2不為D-絲胺酸。 升糖素位置3上之修飾 本文所述之第1類至第3類升糖素相關肽可在位置3(根據 野生型升糖素之胺基酸編號）上經修飾以維持或增強對升 糖素受體之活性。 在Q為第1類、第2類或第3類升糖素相關狀之一些實施例 中’可藉由用麩醢胺酸類似物修飾位置3上之Gin來達成維 持或增強對升糖素受體之活性。舉例而言，在位置3上包 含麩醯胺酸類似物之第1類、第2類或第3類升糖素相關肽 對升糖素受體所展現之活性可為原生升糖素（8£() id N〇: 1601)之活性的約5%、約ι〇%、約20%、約50%或約85%或 85%以上。在一些實施例中，在位置3上包含麩醯胺酸類 似物之第1類、第2類或第3類升糖素相關肽對升糖素受體 所展現之活性可為除位置3上之經修飾胺基酸以外與包含 麩醯胺酸類似物之肽具有相同胺基酸序列的相應升糖素肽 之活性的約20%、約50%、約75%、約100%、約200%或約 500%或500%以上。在一些實施例中，在位置3上包含麩醯 胺酸類似物之第1類、第2類或第3類升糖素相關肽對升糖 素受體展現增強之活性，但該增強之活性為原生升糖素之 155905.doc •123- 201143791 活性或除位置3上之經修飾胺基酸以外與包含麩酿胺酸類 似物之肽具有相同胺基酸序列的相應升糖素相關肽之活性 的至多 1000%、10,000%、100,000%或 1000 000%。 在一些實施例中，麩醯胺酸類似物為天然存在或非天然 存在之胺基酸，其包含結構I、π或ΪΠ之側鏈： 如 R1-CH2-X 丄 R2 結構I 0 |-r1-ch2-^-y 結構II 0 l-^-CHz-S-CHa-R4 結構III， 其中R1為C〇-3烷基或C〇-3雜烷基；R2為NHR^Cw烷基；R3 烷基；R4為η或C!-3烷基；X為NH、Ο或S ;且Y為 N.HR4、SR3或OR3 »在一些實施例中，X為NH或γ為 NHR4。在一些實施例中，r、Cg_2烧基或Ci雜烷基。在一 些實施例中’ R2為NHR44Cl烷基。在一些實施例中，R4 為H4Ci烧基。在Q為第1類、第2類或第3類升糖素相關肽 之例示性實施例中’提供包含結構I之侧鏈的胺基酸，其 中R1為CH2_S，X為NH ’且R2為CH3(乙醯胺基曱基-半胱胺 酸，C(Acm)) ; Ri 為 CH2，X為 NH，且 R2 為 CH3(乙醢基二 胺基丁酸 ’ Dab(Ac)) ; R1 為 C()烷基，X為 NH，R2為 NHR4， 且R4為Η(胺曱醯基二胺基丙酸，Dap(脲））；或R1為CH2- 155905.doc -124- 201143791 CH2，X為NH，且R2為CH3(乙醯鳥胺酸，Orn(Ac))。在例 示性實施例中，提供包含結構II之側鏈的胺基酸，其中R1 為CH2 ’ Y為NHR4，且R4為CH3(曱基麩醯胺酸，Q(Me)); 在例示性實施例中，提供包含結構ΠΙΙ之側鏈的胺基酸， 其中R1為CH2且R4為Η(甲硫胺酸-亞颯，M(O));在特定實 施例中，位置3上之胺基酸經Dab(Ac)取代。 泛之醯化 在升糖素相關肽（例如第1類升糖素相關肽、第2類升糖 素相關肽、第3類升糖素相關肽、第4類升糖素相關肽、第 4類升糖素相關肽群或第5類升糖素相關肽）之一些實施例 中’ Q經修飾以包含醯基。醯基可直接共價鍵聯至肽Q之 胺基酸’或經由間隔基間接鍵聯至q之胺基酸，其中間隔 基位於Q之胺基酸與醯基之間^ q可在鍵聯親水性部分之 相同胺基酸位置上或在不同胺基酸位置上醯化。如本文所 述，Q可為升糖素超族系肽、升糖素相關肽（包括第丨類、 第2類、第3類、第4類或第5類升糖素相關肽），或骨鈣化 素、降鈣素' 支鏈澱粉或其類似物、衍生物或結合物。舉 例而言，Q可為第1類、第2類、第3類、第4類或第5類中之 一者，且可包含對於天然存在之胺基酸而言非原生之醯 基。可在Q内之任何位置上進行醯化。在〇為升糖素相關 肽的情況下，可在任何位置（包括位置i至29中之任一者、 C端延伸段中之位置或c端胺基酸）上進行醯化，限制條件 為在酿化後#留該未經酿化之升糖素相關肽所展現之活 性。舉例而t，若未經醯化之肽具㈣糖素促效劑活性， 155905.doc 125· 201143791 則酿化之肽保留升糖素促效劑活性。亦舉例而言，若未經 酿化之肽具有升糖素拮抗劑活性，則醯化之肽保留升糖素 拮抗劑活性《舉例而言，若未經酿化之肽具有GLP-1促效 劑活性，則醯化之肽保留GLP-1促效劑活性。非限制性實 例包括在位置5、7、10、11、12、13、14、16、17、18、 19、20、21、24、27、28或29(根據野生型升糖素之胺基 酸編號）上進行醯化。對於第1類、第2類及第3類升糖素相 關肽’可在位置5、7、1〇、11、12、13、14、16、17、 18、19、20、21、24、27、28、29、30、37、38、39、 40、41、42或43(根據野生型升糖素之胺基酸編號）中之任 一者上進行醢化。對於升糖素相關肽（例如第1類、第2 類、第3類、第4類或第5類）而言，其他非限制性實例包括 在位置10(根據野生型升糖素之胺基酸編號）上進行醯化， 以及在升糖素肽之C端部分中之一或多個位置（例如位置 24、28或29(根據野生型升糖素之胺基酸編號））上 '在c端 延伸段内或在C端上（例如經由添加c端Cys)進行聚乙二醇 化。 在本發明之一特定態樣中，肽Q(例如升糖素超族系肽、 升糖素相關肽、第！類、第2類、第3類、第4類或第5類升 糖素相關肽，或骨鈣化素、降鈣素、支鏈澱粉，或其類似 物、衍生物或結合物）係藉由直接醯化9之胺基酸側鏈之 胺、羥基或硫醇而經修飾以包含醯基。在一些實施例中， Q經由胺基酸之側鏈胺、羥基或硫醇直接醯化。在一些實 施例中，在Q為升糖素相關肽的情況下，在位置、Μ、 I55905.doc •126- 201143791 24或29(根據野生型升糖素之胺基酸編號）上進行醯化。就 此而言，醯化之升糖素相關肽可包含胺基酸序列SEq ID NO: 1601，或其包含一或多種本文所述之胺基酸修飾的經 修飾胺基酸序列’其中位置10、20、24及29(根據野生型 升糖素之胺基酸編號）上之胺基酸中之至少一者係經修饰 成包含側鏈胺、羥基或硫醇之任何胺基酸。在Q為升糖素 相關肽之本發明之一些特定實施例中，經由位置1 〇(根據 野生型升糖素之胺基酸編號）上之胺基酸之側鍵胺、經基 或硫醇對Q直接進行醯化。 在一些實施例中’肽Q(例如升糖素超族系肽、升糖素相 關肽、第1類、第2類、第3類、第4類或第5類升糖素相關 肽’或骨妈化素、降鈣素、支鏈澱粉，或其類似物、衍生 物或結合物）之包含側鏈胺之胺基酸為式胺基酸： Η
Η2Ν—-c——COOH CH2)n
I nh2 其中n=l至4 [式I] 在一些例不性實施例中，式I之胺基酸為n為4之胺基酸 (Lys)或η為3之胺基酸（〇rn)。 在其他實施例中，肽Q之包含側鏈羥基之胺基酸為式π 之胺基酸： 155905.doc -127- 201143791 Η
Η2Ν—_C COOH CH2)n
I
OH 其中n=l至4 [式Π] 在一些例示性實施例中，式11之胺基酸為η為1之細基酸 (Ser)。 在其他實施例中，肽Q之包含側鏈硫醇之胺基酸為式111 之胺基酸： 籲 Η
Η2Ν-C-COOH CH2)n
I
SH 其中n=l至4 [式 III] 在一些例示性實施例中，式III之胺基酸為n為1之胺基酸 (Cys)。 在其他實施例中，肽Q之包含側鏈胺、羥基或硫醇之胺 鲁 基酸為經雙取代之胺基酸’其包含相同之式丨、式π或式HI 結構’例外為鍵結至式I、式Π或式III之胺基酸之α碳的氫 經第二側鏈置換。 在本發明之一些實施例中，醯化之肽q(例如升糖素超族 系肽、升糖素相關肽、第1類、第2類、第3類、第4類或第 5類升糖素相關肽，或骨鈣化素、降鈣素、支鏈澱粉，或 其類似物、衍生物或結合物）在肽與醯基之間包含間隔. 155905.doc •128- 201143791 土在‘實施例中，Q共價結合至間隔基，該間隔基共 =!口。至醯基。在—些例示性實施例中，⑽、藉由酿化間 隔基之胺、基或硫醇而經修_以包含酿基，該間隔基 (其中Q為升糖素相關肽，例如第）類、第2類、第3類、第4 —員或第5類）連接至升糖素相關肽之位置、π、μ或29(根 據野生i升糖素之胺基酸編號）上之胺基酸之側鍵，或連 接於C端胺基酸上。肽Q之連接間隔基之胺基酸可為包含 允許鍵聯至間隔基之部分的任何胺基酸。舉例而言，包含 側鏈-NH2、-oh或-CO〇H之胺基酸（例如Lys、〇rn、Ser、 Asp或Glu)為適合的。肽〇之包含側鏈_Nh2、_〇11或弋〇〇11 之胺基酸（例如單α取代或雙α取代之胺基酸）（例如、 〇m、Ser、Asp或Glu)亦適合。在Q為升糖素相關肽（例如 第1類、第2類、第3類、第4類或第5類）之一些實施例中， 酿化之升糖素相關肽可包含胺基酸序列SEq ID N〇: 1601，或其包含本文所述之一或多種胺基酸修飾的經修飾 胺基酸序列，其中位置1〇、20、24及29(根據野生型升糖 素之胺基酸編號）上之胺基酸中之至少一者係經修倚成包 含側鏈胺、羥基或羧酸酯之任何胺基酸。 在一些實施例中，肽Q與醯基之間的間隔基為包含側鏈 胺、羥基或硫醇之胺基酸，或包含含側鏈胺、羥基或硫醇 之胺基酸的二肽或三肽。在一些實施例中，胺基酸間隔基 不為γ-Glu。在一些實施例中，二肽間隔基不為 Glu 〇 當經由間隔基之胺基酸之胺基進行醯化時，可經由胺基 155905.doc -129- 201143791 西欠之α胺或側鍵胺進行醯化。在醯化α胺之情況下，間隔基 胺基酸可為任何胺基酸。舉例而言，間隔基胺基酸可為疏 水性胺基酸’例如 Gly、Ala、Va卜 Leu、lie、Trp、Met、 Phe、Tyr。在一些實施例中，間隔基胺基酸可為例如疏水 性胺基酸，例如 Gly、Ala、Val、Leu、lie、Trp、Met、 Phe、Tyr、6-胺基己酸、5_胺基戊酸、7_胺基庚酸、8_胺 基辛酸。或者’間隔基胺基酸可為酸性殘基，例如Asp及 Glu。在醯化間隔基胺基酸之側鏈胺的情況下，間隔基胺 基酸為包含側鏈胺之胺基酸，例如式I之胺基酸（例如LyS或 Orn)。在此情況下，有可能醯化間隔基胺基酸之α胺及側 鏈胺’從而二醯化該肽《本發明之實施例包括該等二醯化 之分子。 當經由間隔基之胺基酸之羥基進行醯化時，該胺基酸或 二肽或三肽之一個胺基酸可為式II之胺基酸。在一特定例 示性實施例中，胺基酸為Ser。 當經由間隔基之胺基酸之硫醇基進行醯化時，該胺基酸 或二肽或三肽之一個胺基酸可為式III之胺基酸。在一特定 例示性實施例中，胺基酸為Cys。 在一些實施例中，間隔基包含親水性雙官能間隔基。在 一特定實施例中，間隔基包含胺基聚（烷氧基）羧酸酯。就 此而言，間隔基可包含例如NH2(CH2CH20)n(CH2)mCOOH， 其中m為1至6之任何整數，且η為2至12之任何整數，諸如 8-胺基-3,6-二氧雜辛酸，其可自 Peptides International, Inc. (Louisville，KY)購得。 155905.doc •130- 201143791 在一些實施例中，肽Q與醯基之間的間隔基包含親水性 雙官能間隔基。在某些實施例中，親水性雙官能間隔基包 含兩個或兩個以上反應性基團，例如胺、經基、硫醇及叛 基或其任何組合。在某些實施例中，親水性雙官能間隔基 包含羥基及敌酸酯。在其他實施例中，親水性雙官能間隔 基包含胺基及羧酸酯。在其他實施例中，親水性雙官能間 隔基包含硫醇基及羧酸酯。 在一些實施例中，肽Q與醯基之間的間隔基為疏水性雙 官能間隔基。疏水性雙官能間隔基在此項技術中已知。參 見例如所e G T Herman_ (Academe
Press，San Diego, CA，1996)，其係以全文引用之方式併入 本文中。在某些實施例甲，疏水性雙官能間隔基包含兩個 或兩個以上反應性基團，例如胺、羥基、硫醇及羧基或其 任何組合。在某些貫施例中，疏水性雙官能間隔基包含經 基及叛❹旨。在其他實施例中，疏水性雙官能間隔基包含 胺基及缓i @Β。在其他貫施例中，疏水性雙宫能間隔基包 含硫醇基及。包含㈣g旨及㈣或硫醇基之適合之 疏水性雙官能間隔基在此項技術中已知，i包括例如8•經 基辛酸及8-巯基辛酸。 在一些實施例中，雙官能間隔基不為介於竣酸酯基之間 包含無分支鏈之1至7個亞甲基碳原子的二羧酸。在一些實 施例中’雙官能間隔基為介於缓酸酿基之間包含益分纽 之1至7個亞曱基碳原子的二羧酸。 … 在Q為第1類、第2類或第3類升糖素相關狀之特定實施例 155905.doc •13卜 201143791 中’間隔基（例如胺基酸、二肽、三肽、親水性雙官能間 隔基或疏水性雙官能間隔基）之長度為3至1〇個原子（例如6 至10個原子，例如6、7、8、9或10個原子）。在q為第1 類、第2類或第3類升糖素相關肽之更特定實施例中，間隔 基之長度為約3至1 〇個原子（例如6至1 〇個原子）且酿基為 C12至C18脂肪酿基，例如C14脂肪醯基、C16脂肪醯基， 因此間隔基與醯基之總長度為14至28個原子，例如約14、 15 、 16 、 17 、 18 、 19 、 20 、 21 、 22 、 23 、 24 、 25 、 26 、 27 或28個原子。在Q為第1類、第2類或第3類升糖素相關肽之 一些實施例中’間隔基及醯基之長度為17至28個（例如19 至26個、19至21個）原子。 根據Q為第1類、第2類或第3類升糖素相關肽之某些實施 例’雙官能間隔基可為合成胺基酸或天然存在之胺基酸 (包括（但不限於）本文所述之彼等胺基酸中之任一者），其 包含長度為3至10個原子之胺基酸主鏈（例如6_胺基己酸、 5-胺基戊酸、7-胺基庚酸及8-胺基辛酸）。或者，連接至第 1類、第2類或第3類升糖素相關肽之間隔基可為具有長度 為3至10個原子（例如6至10個原子）之肽主鍵的二肽或三肽 間隔基。連接至第1類、第2類或第3類升糖素相關肽之二 肽或三肽間隔基之各胺基酸可與二肽或三肽之其他胺基酸 相同或不同’且可獨立地選自由以下組成之群：天然存在 及/或非天然存在之胺基酸，包括例如天然存在之胺基酸 (Ala、Cys、Asp、Glu、Phe、Gly、His、lie、Lys、Leu、 Met、Asn、Pro、Arg、Ser、Thr、Val、Trp、Tyr)之任何 155905.doc -132- 201143791 D型或L型異構體，或選自由以下組成之群的非天然存在 之胺基酸的任何D型或L型異構體：β-丙胺酸（β-Ala)、Ν-α-曱基-丙胺酸（Me-Ala)、胺基丁酸（Abu)、α-胺基丁酸（γ-Abu)、胺基己酸（ε-Ahx)、胺基異丁酸（Aib)、胺曱基《比洛 曱酸、胺基哌啶曱酸、胺基絲胺酸（Ams)、胺基四氫哌喃-4-甲酸、精胺酸N-曱氧基-N-曱醯胺、β-天冬胺酸（β-Asp)、氮雜環丁烷曱酸、3-(2-笨并噻唑基）丙胺酸、α-第 三丁基甘胺酸、2-胺基-5-脲基-正戊酸（瓜胺酸，Cit)、β-環己基丙胺酸（Cha)、乙醯胺基曱基-半胱胺酸、二胺基丁 酸（Dab)、二胺基丙酸（Dpr)、二羥基苯基丙胺酸（DOPA)、 二曱基°塞°坐咬（DMTA)、γ-麵胺酸（γ-Glu)、高絲胺酸 (Hse)、羥基脯胺酸（Hyp)、異白胺酸Ν-甲氧基-Ν-曱醯胺、 曱基-異白胺酸（Melle)、異哌啶曱酸（Isn)、曱基-白胺酸 (MeLeu)、曱基-離胺酸、二曱基_離胺酸、三曱基_離胺 酸、曱醇基脯胺酸（methanoproline)、曱硫胺酸-亞石風 (Met(O))、甲硫胺酸-颯（Met(02))、正白胺酸（Nle)、甲基-正白胺酸（Me-Nle)、正纈胺酸（Nva)、鳥胺酸（Orn)、對胺 基苯曱酸（PΑΒΑ)、青黴胺（penicillamine，Pen)、曱基苯基 丙胺酸（MePhe)、4-氣苯基丙胺酸（phe(4-Cl))、4-氟苯基丙 胺酸（Phe(4-F))、4-硝基笨基丙胺酸（Phe(4-N02))、4-氰基 苯基丙胺酸（Phe(4-CN))、苯基甘胺酸（Phg)、哌啶基丙胺 酸、哌啶基甘胺酸、3,4-去氫脯胺酸、吡咯啶基丙胺酸、 肌胺酸（Sar)、硒基半胱胺酸（Sec)、0-苯甲基-磷酸基絲胺 酸、4-胺基-3-經基-6-甲基庚酸（Sta)、4-胺基-5-環己基-3- 155905.doc •133· 201143791 羥基戊酸（ACHPA)、4-胺基-3-羥基-5-苯基戊酸（ΑΗΡΡΑ)、 1，2,3,4-四氫-異喹啉_3-曱酸（们(〇、四氫哌喃甘胺酸、噻吩 基丙胺酸（Thi)、0-苯甲基-磷酸基酪胺酸、〇-磷酸基酪胺 酸、甲氧基酪胺酸、乙氧基酪胺酸、〇-(雙-二甲基胺基-亞 構叛基）-路胺酸、硫酸酷·胺酸四丁胺、曱基·織胺酸 (MeVal)、1-胺基-1-環己烷甲酸（Acx)、胺基戊酸、β_環丙 基-丙胺酸（Cpa)、炔丙基甘胺酸（Prg)、烯丙基甘胺酸 (Alg)、2-胺基-2-環己基·丙酸（2-Cha)、四丁基甘胺酸 (Tbg)、乙烯基甘胺酸（Vg)、1-胺基-1-環丙烷甲酸（Acp)、 1-胺基-1·•環戊烷甲酸（Acpe)、烷基化之3-酼基丙酸、1-胺 基-1-環丁烷曱酸（Acb)。 在Q為第1類、第2類或第3類升糖素相關肽之一些實施例 中，間隔基包含總負電荷，例如包含一或兩個帶負電荷之 胺基酸。在Q為第1類、第2類或第3類升糖素相關肽之一些 實施例中，二肽不為通式結構A-B之二肽中之任一者，其 中 A係選自由 Gly、Gin、Ala、Arg、Asp、Asn、lie、 Leu、Val、Phe及Pro組成之群，其中B係選自由Lys、 His、Trp組成之群。在〇為第1類、第2類或第3類升糖素相 關肽之一些實施例中，二肽間隔基係選自由以下組成之 群.Ala-Ala、β-Ala-P-Ala、Leu-Leu、Pro-Pro、γ-胺基丁 酸-γ-胺基 丁酸及 Y-Glu-y-Glu。 肽Q可藉由醯化長鏈烷烴而經修飾以包含醯基。在特定 態樣中’長鏈烷烴包含與肽Q之羧基或其活化形式反應的 胺、羥基或硫醇基（例如十八烷基胺、十四醇及十六烷硫 155905.doc •134- 201143791 醇）。Q之羧基或其活化形式可為Q之胺基酸（例如麩胺酸、 天冬胺酸）之側鏈之一部分或可為肽主鏈之一部分。 在某些實施例_，肽Q係藉由以連接至Q之間隔基醯化 長鏈烷烴而經修飾以包含醯基。在特定態樣中，長鏈烷烴 包含與間隔基之羧基或其活化形式反應的胺、羥基或硫醇 基。包含羧基或其活化形式之適合之間隔基在本文中有所 描述且包括例如雙官能間隔基，例如胺基酸、二肽、三 肽、親水性雙官能間隔基及疏水性雙官能間隔基。 如本文所用之術語「羧基之活化形式」係指具有通式 R(C=0)X之羧基，其中x為離去基且尺為〇或間隔基。舉例 而言，羧基之活化形式可包括（但不限於）醯基氣化物、酸 酐及酯。在一些實施例中，活化羧基為具有N_羥基丁二醯 亞胺（NHS)離去基之酯。 對於本發明之此等態樣而言，其中長鏈烧烴由肽Q或間 隔基醯化，長鏈烷烴可具有任何大小且可包含任何長度之 碳鍵β長鏈烷烴可為直鏈或分支鏈烷烴。在某些態樣中， 長鏈烷烴為C4至C30烷烴。舉例而言，長鏈烷烴可為以烷 煙、C6烧烴、C8烷烴、C10烷烴、C12烷烴、C14烷烴、 C16烧煙、C18烷烴、C20烷烴、C22烷烴、C24烷烴、C26 烧烴、C28烷烴或C30烷烴中之任一者。在一些實施例 中，長鏈烷烴包含C8至C20烷烴，例如（Π4烷烴、C16烷烴 或C18烧烴。 在一些實施例中’ q之胺、羥基或硫醇基係以膽固醇酸 酿化。在一特定實施例中，肽經由烷基化之去·胺基Cys間 155905.doc •135· 201143791 隔基（亦即烷基化之3-酼基丙酸間隔基）鍵聯至膽固醇酸。 經由胺、羥基及硫醇醯化肽之適合方法在此項技術中已 知。參見例如Miller, jSioc/zew Λα Cowmwrt 218: 377-382 (1996) ; Shimohigashi 及 Stammer，/«ί Pepi
Proiez·” iiej 19: 54-62 (1982);及 Previero 等人， 5iop；2；；5 dcia 263: 7-13 (1972)(關於經由羥基醯化之方 法）；及8&11及811¥1113，《//>泛/^及以 66:169-180 (2005)(關於 經由硫醇酿化之方法）；C/zew.「Chemical Modifications of Proteins: History and Applications」 第 1、2-12 頁（1990) ; Hashimoto 等人， 「Synthesis of Palmitoyl Derivatives of Insulin and their Biological Activity」，第 6卷，第 2期，第 171-176 頁（1989)。 酿化肽Q之醯基可具有任何大小，例如任何碳鏈長度， 且可為直鍵或分支鏈醯基。在本發明之一些特定實施例 中，醯基為C4至C30脂肪酸。舉例而言，醯基可為C4脂肪 酸、C 6脂肪酸、C 8脂肪酸、C10脂肪酸、c 12脂肪酸、C14 脂肪酸、C16脂肪酸、C18脂肪酸、C20脂肪酸、C22脂肪 酸、C24脂肪酸、C26脂肪酸、C28脂肪酸或C30脂肪酸中 之任一者。在一些實施例中’醯基為C8至C20脂肪酸，例 如C14脂肪酸或C16脂肪酸。 在一替代實施例中’醯基為膽汁酸。膽汁酸可為任何適 合之膽汁酸，包括（但不限於）膽酸、鵝去氧膽酸、去氧膽 酸、石膽酸、牛磺膽酸、甘膽酸及膽固醇酸。 本文所述之醯化肽Q可經進一步修飾以包含親水性部 155905.doc -136- 201143791 分。在-些特定實施例中’親水性部分可包含聚乙二醇 (PEG)鏈。可經由任何適合之方法，諸如本文所述之任何 方法達成親水性部分之併入。在與第㈠員、第2類、第3 類、第4類或第5類升糖素相關肽有關之一些實施例中，酿 化之升糖素相關肽可包含SEQ ID Ν〇: ΐ6〇ι，其包括本文 所述之任何修飾’其中位置1G、2Q、24及29(根據野生型 升糖素之胺基酸編號）上之胺基酸中之至少一者包含醯 基’且位置16、17、21 ' 24或29(根據野生型升糖素之胺 基酸編號）、C端延伸段内之位置上之胺基酸或c端胺基酸 中之至少一者係經修飾為Cys、Lys、〇m、高_Cys4Ac_ Phe，且胺基酸之側鏈共價鍵結至親水性部分（例如pEG)。 在與第1類、第2類、第3類、第4類或第5類升糖素相關肽 有關之一些實施例中，醯基視情況經由包含Cys、Lys、 Orn、高-Cys或Ac-Phe之間隔基連接至位置1〇(根據野生型 升糖素之胺基酸編號），且親水性部分於位置24上之Cys殘 基處併入。 或者’醯化肽（Q)可包含間隔基，其中間隔基經醯化及 修飾以包含親水性部分。適合間隔基之非限制性實例包括 包含一或多個選自由以下組成之群之胺基酸的間隔基： Cys、Lys、Orn、局 _CIys及 Ac-Phe。 Q之烷基化 在一些實施例中，Q經修飾以包含院基。烧基可直接共 價鍵聯至肽Q之胺基酸，或經由間隔基間接鍵聯至Q之胺 基酸’其中間隔基位於Q之胺基酸與烷基之間。烷基可例 155905.doc -137- 201143791 如經由喊、硫驗或胺基鍵聯連接至Q。Q可在鍵聯親水性 分之相同胺基酸位置上或在不同胺基酸位置上烷基化。 如本文所述，Q可為升糖素超族系肽、升糖素相關肽（包括 第1類、第2類、第3類、第4類或第5類升糖素相關肽），或 骨鈣化素、降鈣素、支鏈澱粉或其類似物、衍生物或結合 物。舉例而言，Q可為第〗類、第2類或第3類升糖素相關 肽，且可包含對於天然存在之胺基酸而言非原生之烷基。 可在Q内之任何位置上進行烷基化。在〇為升糖素相關 肽的情況下，可在任何位置（包括位置i至29中之任一者、 C端延伸段中之位置或（^端胺基酸）上進行烷基化，限制條 件為在烷基化後保留未經烷基化之肽對於升糖素受體、 GLP-1受體、GIP受體或其他升糖素相關肽受體之促效劑 活性。在一些實施例中，若未經烷基化之肽具有升糖素促 效劑活性，則烷基化之肽保留升糖素促效劑活性。在一些 實施例中，若未經烷基化之肽具有GLpq促效劑活性，則 烷基化之肽保留GLP-1促效劑活性。非限制性實例包括在 位置5、7、1〇、u、12、13、14、16、17、18、19、⑽、 21、24、27、28或29(根據野生型升糖素之胺基酸編號）上 進行烷基化。對於第1類、第2類及第3類升糖素相關肽而 言，可在位置5、7、10、11、12、13、14、16、17、18、 19、20、21、24、27、28、29、30、37、38、39、40、 41、42或43(根據野生型升糖素之胺基酸編號）上進行烷基 化。對於升糖素相關肽（例如第i類、第2類、第3類、第4 類或第5類）而言，其他非限制性實例包括在位置ι〇(根據野 155905.doc •138· 201143791 生型升糖素之胺基酸編號）上進行烷基化以及在升糖素相 關狀之c端部分中之一或多個位置（例如位置24、28或 29(根據野生型升糖素之胺基酸編號））上、在c端延伸段 内，或在C端上（例如經由添加C端Cys)進行聚乙二醇化。 在本發明之一特定態樣中，肽Q(例如升糖素超族系肽、 升糖素相關肽、第1類、第2類、第3類、第4類或第5類升 糖素相關肽’或骨鈣化素、降鈣素、支鍵澱粉，或其類似 物 '讨生物或結合物）係藉由直接烧基化Q之胺基酸之側鍵 胺、羥基或硫醇而經修飾以包含烷基。在一些實施例中， Q經由胺基酸之側鏈胺、羥基或硫醇直接烷基化。在一些 貫施例中’在Q為升糖素相關肽的情況下，在位置丨〇、 20、24或29(根據野生型升糖素之胺基酸編號）上進行烷基 化。就此而言，烷基化之升糖素相關肽可包含胺基酸序列 SEQ ID NO: 1601或其包含本文所述之一或多種胺基酸修 飾的經修飾胺基酸序列，其中位置1〇、2〇、24及29(根據 野生型升糖素之胺基酸編號）上之胺基酸中之至少一者係 經修飾成包含側鍵胺、經基或硫醇之任何胺基酸。在Q為 升糖素相關肽之本發明之一些特定實施例中，經由位置 10(根據野生型升糖素之胺基酸編號）上之胺基酸之側鏈 胺、羥基或硫醇對Q直接進行烧基化。 在一些實施例中，肽Q(例如升糖素超族系肽、升糖素相 關肽、第1類、第2類、第3類、第4類或第5類升糖素相關 肽，或骨鈣化素、降鈣素、支鏈澱粉，或其類似物、衍生 物或結合物）之包含側鏈之胺基酸為式胺基酸。在一些 155905.doc -139- 201143791 例示性實施例中，式I之胺基酸為η為4之胺基酸（Lys)或η為 3之胺基酸（〇rn)。 在其他實施例中，肽Q之包含侧鏈羥基之胺基酸為式Π 之胺基酸《在一些例示性實施例中，式II之胺基酸為!^為i 之胺基酸（Ser)。 在其他實施例中’肽Q之包含側鏈硫醇之胺基酸為式Ιπ 之胺基酸。在一些例示性實施例中，式III之胺基酸為11為i 之胺基酸（Cys)。 在其他實施例中’肽Q之包含側鏈胺、羥基或硫醇之胺 基酸為經雙取代之胺基酸’其包含相同之式I、式^或式ΠΙ 結構’例外為鍵結至式I、式II或式ΙΠ之胺基酸之α碳的氮 經第二側鏈置換。 在本發明之一些實施例中’烷基化之肽Q(例如升糖素超 族系肽、升糖素相關肽、第1類、第2類、第3類、第4類或 第5類升糖素相關肽，或骨鈣化素、降鈣素、支鍵殿粉， 或其類似物、衍生物或結合物）在肽與烷基之間包含間隔 基。在一些實施例中，Q共價結合至間隔基，該間隔基共 價結合至烷基。在一些例示性實施例中，肽q係藉由烷基 化間隔基之胺、羥基或硫醇而經修飾以包含烷基，該間隔 基（其中Q為升糖素相關肽，例如第1類、第2類、第3類、 第4類或第5類）連接至Q之位置1〇、2〇、24或29(根據野生 型升糖素之胺基酸編號）上之胺基酸之側鏈。狀Q之連接門 隔基之胺基酸可為包含允許鍵聯至間隔基之部分的任何胺 基酸。肽Q之連接間隔基之胺基酸可為包含允許鍵聯至間 155905.doc •140- 201143791 隔基之部分的任何胺基酸（例如α單取代之胺基酸或α，α雙取 代之胺基酸）。肽Q之包含側鏈·ΝΑ、·〇f^t_c〇〇H之胺基 酸（例如Lys、〇rn、Ser、八邛或⑴幻為適合的。在卩為升糖 素相關肽（例如第1類、第2類、第3類、第4類或第5類）之一 些貫施例中，烷基化之Q可包含胺基酸序列SEq ID N〇: 1601，或其包含本文所述之一或多種胺基酸修飾的經修飾 胺基酸序列，其中位置10、20、24及29(根據野生型升糖 素之胺基酸編號）上之胺基酸中之至少一者係經修飾成包 含側鏈胺、經基或緩酸g旨之任何胺基酸。 在一些實施例中，肽Q與烷基之間的間隔基為包含側鏈 胺、羥基或硫醇之胺基酸，或包含含側鏈胺 '羥基或硫醇 之胺基酸的二肽或三肽。在一些實施例中，胺基酸間隔基 不為γ-Glu。在一些實施例中，二肽間隔基不為y_g1u_y_ Glu。 當經由間隔基之胺基酸之胺基進行烧基化時，可經由胺 基酸之α胺或側鏈胺進行烷基化。在烷基化α胺之情況下， 間隔基胺基酸可為任何胺基酸。舉例而言，間隔基胺基酸 可為疏水性胺基酸，例如Gly、Ala、Val、Leu、lie、 Trp、Met、Phe、Tyr。或者，間隔基胺基酸可為酸性殘 基，例如Asp及Glu。在例示性實施例中，間隔基胺基酸可 為疏水性胺基酸，例如Gly、Ala、Val、Leu、lie、Trp、 Met、Phe、Tyr、6-胺基己酸、5-胺基戊酸、7-胺基庚酸、 8-胺基辛酸。或者，間隔基胺基酸可為酸性殘基，例如 Asp及Glu，限制條件為在酸性殘基之α胺上進行烷基化。 155905.doc -141 - 201143791 在烷基化間隔基胺基酸之側鏈胺之情況下，間隔基胺基酸 為包含側鏈胺之胺基酸，例如式I之胺基酸（例如Lys或 Orn)。在此情況下，有可能烷基化間隔基胺基酸之α胺及 側鏈胺’從而二烷基化該肽。本發明之實施例包括該等二 院基化之分子。 當經由間隔基之胺基酸之羥基進行烷基化時，該胺基酸 或間隔基之一個胺基酸可為式Π之胺基酸。在一特定例示 性實施例中，該胺基酸為Ser。 當經由間隔基之胺基酸之硫醇基進行烷基化時，該胺基 籲 酸或間隔基之一個胺基酸可為式III之胺基酸。在一特定例 示性實施例中，該胺基酸為Cys。 在一些實施例中’間隔基包含親水性雙官能間隔基。在 一特定實施例中，間隔基包含胺基聚（烷氧基）羧酸酯。就 此而言，間隔基可包含例如NH2(CH2CH2〇)n(CH2)mC〇〇H， 其中m為1至6之任何整數且11為2至12之任何整數，諸如8· 胺基-3,6-二氧雜辛酸，其可 |peptides intemati〇nal，心 (Louisville，KY)購得。 Φ 在一些貫施例中，肽Q與烷基之間的間隔基為親水性雙 官能間隔基。在某些實施例中，親水性雙官能間隔基包含 兩個或兩個以上反應性基團，例如胺、經基、硫醇及竣基 或其任何組合。在某些實施例中，親水性雙官能間隔基包 含經基及羧酸醋。在其他實施例中，親水性雙官能間隔基 包3胺基及叛酸醋。在其他實施例中’親水性雙官能間隔 基包含硫醇基及緩酸酯。 155905.doc -142· 201143791 在一些實施例中，肽Q與烷基之間的間隔基為疏水性雙 官能間隔基。在#些實施例t，疏水|生雙官㊣間隔基包含 兩個或兩個以上反應性基團，例如胺、羥基、硫醇及羧基 或其任何組合。在某些實施例中，疏水性雙官能間隔基包 含羥基及羧酸酯。在其他實施例中，疏水性雙官能間隔基 包含胺基及羧酸酯。在其他實施例中，疏水性雙官能間隔 基包含硫醇基及羧酸酯。包含羧酸酯及羥基或硫醇基之適 合之疏水性雙官能間隔基在此項技術中已知，且包括例如 8 _經基辛酸及8 -疏基辛酸。 在Q為第1類、第2類或第3類升糖素相關肽之特定實施例 中，間隔基（例如胺基酸、二肽、三肽、親水性雙官能間 隔基或疏水性雙官能間隔基）之長度為3至1〇個原子（例如6 至10個原子，例如6、7、8、9或10個原子）❶在更特定實 施例中’連接至第1類、第2類或第3類升糖素相關肽之間 隔基的長度為約3至10個原子（例如6至1 〇個原子），且院基 為C12至C18烷基，例如C14烷基、C16烷基，因此間隔基 與炫基之總長度為14至2 8個原子，例如約14、15、16、 17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27 或 28 個原 子。在Q為第1類、第2類或第3類升糖素相關肽之一些實施 例中’間隔基及烷基之長度為丨7至28個（例如19至26個、 19至21個）原子。 根據Q為第1類、第2類或第3類升糖素相關肽之某些前述 實施例’雙官能間隔基可為合成胺基酸或非天然存在之胺 基酸’其包含長度為3至10個原子之胺基酸主鏈（例如6_胺 155905.doc •143- 201143791 基己酸、5-胺基戊酸、7_胺基庚酸及8_胺基辛酸）^或者， 連接至第1類、第2類或第3類升糖素相關肽之間隔基可為 具有長度為3至10個原子（例如6至1〇個原子）之肽主鏈的二 肽或三肽間隔基。連接至第丨類、第2類或第3類升糖素相 關肽之二肽或三肽間隔基可由天然存在及/或非天然存在 之胺基酸（包括例如本文所教示之任何胺基酸）構成。在Q 為第1類、第2類或第3類升糖素相關肽之一些實施例中， 間隔基包含總負電荷，例如包含一或兩個帶負電荷之胺基 酸。在Q為第1類、第2類或第3類升糖素相關肽之一些實施 籲 例中’二肽間隔基係選自由以下組成之群：八13-八13、0-A1 a-β-Ala、Leu-Leu、Pro-Pro、γ-胺基丁酸-γ-胺基 丁酸及 Y-G1U-Y-G1U »在一些實施例中，二肽間隔基不為γ_〇1ιι-γ-Glu 〇 經由胺、羥基及硫醇烷基化肽之適合方法在此項技術中 已知。舉例而言，可使用威廉森_合成（Williamson ether synthesis)以在升糖素相關肽與烷基之間形成醚鍵。同樣， 使肽與烷基鹵化物進行親核取代反應可產生醚、硫醚或胺 ® 基鍵聯中之任一者。 烧基化狀Q之烧基可具有任何大小，例如任何碳键長 度·，且可為直鏈或分支鏈烷基。在本發明之一些實施例 中，烷基為C4至C30烷基。舉例而言，烷基可為C4烷基、 C6烷基、C8烷基、C10烷基、C12烷基、C14烷基、C16烷 基、C18烷基、C20烷基、C22烷基、C24烷基、C26烷基、 C28烷基或C30烷基中之任一者。在一些實施例中，烷基 155905.doc -144- 201143791 為C8至C20院基，例如C14烷基或ci6烷基。 在一些特定實施例中，烷基包含膽汁酸（例如膽酸、鵝 去氧膽酸、去氧膽酸、石膽酸、牛磺膽酸、甘膽酸及膽固 醇酸）之類固醇部分。 在本發明之一些實施例中，肽Q係藉由使親核長鏈烷烴 與Q反應而經修飾以包含烷基，其中Q包含適用於親核取 代之離去基。在特定態樣中，長鏈烷烴之親核基團包含 胺、經基或硫醇基（例如十八院基胺、十四醇及十六院硫 醇）。Q之離去基可為胺基酸側鏈之一部分，或可為肽主鏈 之一部分。適合離去基包括例如N-經基丁二酿亞胺、鹵素 及續酸S旨基。 在某些實施例中，肽Q係藉由使親核長鏈烷烴與連接至 Q之間隔基反應而經修飾以包含烷基，其中間隔基包含離 去基。在特定態樣中’長鏈烷烴包含胺、羥基或硫醇基。 在某些實施例包含離去基之間隔基可為進一步包含適 合離去基之本文所述之任何間隔基，例如胺基酸、二狀、 三肽、親水性雙官能間隔基及疏水性雙官能間隔基。 對於本發明之此等態樣而言’其中長鏈烷烴由肽Q或間 隔基烧基化，長鏈烧烴可具有任何大小且可包含任何長度 之碳鍵。長鍵烷烴可為直鏈或分支鏈烷烴。在某些態樣 中，長鍵院烴為C4至〇30烧煙。舉例而言，長鏈烧烴可為 C4烧烴、C6院烴、C8炫》烴、CIO^烴、（^12炫》煙、C14炫* 烴、C16烧烴、C18^烴、C20烧烴、C22烧烴、C24炫•烴、 C26烧烴、C28烧烴或C30烧烴中之任一者。在升糖素相關 155905.doc -145 - 201143791 肽為第1類、第2類或第3類升糖素相關肽之一些實施例 中，長鏈烷烴包含C8至C20烷烴，例如Cl4烷烴、C16烷烴 或C18烷烴。 亦在一些實施例中，可在Q與膽固醇部分之間進行烷基 化。舉例而言，膽固醇之羥基可置換長鏈烷烴上之離去基 以形成膽固醇-升糖素肽產物。 本文所述之烷基化肽（Q)可經進一步修飾以包含親水性 部分。在一些特定實施例中，親水性部分可包含聚乙二醇 (PEG)鍵。可經由任何適合之方法，諸如本文所述之任何 方法達成親水性部分之併入。在與第1類、第2類、第3 類、第4類或第5類升糖素相關肽有關之一些實施例中，烷 基化之Q可包含SEQ ID NO: 1601，或其包含本文所述之一 或多種胺基酸修飾的經修飾胺基酸序列，其中位置丨〇、 20、24及29(根據野生型升糖素之胺基酸編號）上之胺基酸 中之至少一者包含烷基，且位置16、n、21、24及29、c 端延伸段内之位置上之胺基酸或C端胺基酸中之至少一者 係經修飾為Cys、Lys、Orn、高-Cys或Ac_Phe，且胺基酸 之側鍵共價鍵結至親水性部分（例如peg) ^在與第1類、第 2類、第3類、第4類或第5類升糖素相關肽有關之一些實施 例中’烧基視情況經由包含Cys、Lys、〇rn、高/”或八卜 Phe之間隔基連接至位置10(根據野生型升糖素之胺基酸編 號）’且親水性部分於位置24上之Cys殘基處併入。 或者’烷基化之肽Q可包含間隔基，其中間隔基經炫基 化及修飾以包含親水性部分。適合之間隔基之非限制性實 155905.doc •146- 201143791 例包括包含一或多個選自由以下組成之群之胺基酸的間隔 基：Cys、Lys、Orn、高-Cys及 Ac-Phe » a螺旋結構之穩定化 在一些實施例中，在兩個胺基酸側鏈之間形成分子内橋 鍵以使第1類、第2類、第3類、第4類或第5類升糖素相關 肽Q之羧基端部分（例如胺基酸12至29(根據野生型升糖素 之胺基酸編號））之二維結構穩定。兩個胺基酸側鏈可經由 氫鍵結、離子相互作用（諸如形成鹽橋）或藉由共價鍵彼此 鍵聯。 在一些實施例中，分子内橋鍵形成於相隔3個胺基酸之 兩個胺基酸之間，例如位置i上之胺基酸與位置i+4上之胺 基酸之間，其中i為12至25之任何整數（例如12、13、14、 15、 16、17、18、19、20、21、22、23、24 及 25)(根據野 生型升糖素之胺基酸編號）。更特定而言，胺基酸對12與 16、 16 與 20、20 與 24 或 24 與 28(i=12、16、20 或 24 之胺基酸 對）(根據野生型升糖素之胺基酸編號）之侧鏈彼此鍵聯且從 而使升糖素α螺旋穩定。或者，丨可為17。 在一些特定實施例中，其中位置i上之胺基酸與位置i+4 上之胺基酸由分子内橋鍵連接，連接子之大小為約8個原 子或約7至9個原子。 在其他實施例中，分子内橋鍵形成於相隔兩個胺基酸之 兩個胺基酸之間，例如位置j上之胺基酸與位置〗+ 3上之胺 基酸之間’其中至％之任何整數（例如12、13、Μ、 15 >16 ^17 ^18 ^19 >20 ^21 ^22. 23 >24^ 25^26)(^ 155905.doc -147- 201143791 據野生型升糖素之胺基酸編號在一些特定實施例中，』 為17。 在一些特定實施例中，其中位置j上之胺基酸與位置j+3 上之胺基酸由分子内橋鍵連接’連接子之大小為約6個原 子或約5至7個原子。 在其他實施例中’分子内橋鍵形成於相隔6個胺基酸之 兩個胺基酸之間，例如位置k上之胺基酸與位置k+7上之胺 基酸之間’其中k為12至22之任何整數（例如12、13、14、 15、16、17、18、19、20、21及22)(根據野生型升糖素之 胺基酸編號在一些特定實施例中，k為12、13或17。在 一例示性實施例中，k為17。 能夠共價鍵結以形成6原子鍵聯橋鍵之胺基酸配對的實 例包括Orn與Asp ; Glu與式I之胺基酸，其中n為2;及高麩 胺酸與式I之胺基酸，其中η為1，其中式丨為： Η
Η2Ν-C——COOH CH2)n
I nh2 其中n=l至4 [式 I]。 能夠共價鍵結以形成7原子鍵聯橋鍵之胺基酸配對之實 例包括Orn-Glu(内醯胺環）；Lys-Asp(内醯胺）；或高絲胺 酸-高麩胺酸（内酯）。可形成8原子連接子之胺基酸配對之 實例包括Lys-Glu(内醯胺）；高離胺酸-Asp(内醯胺）；Orn- 155905.doc • 148- 201143791 高麵胺酸（内醯胺）；4-胺基Phe-Asp(内醯胺）；或Tyr-Asp(内酯）。可形成9原子連接子之胺基酸配對之實例包括 向離胺酸-Glu(内醯胺）；Lys-高麵胺酸（内醢胺）；4-胺基 Phe-Glu(内醯胺）；或Tyr-Glu(内酯）。此等胺基酸上之任何 側鏈可另外經其他化學基團取代，只要不破壞α螺旋之三 維結構即可。一般技術者可設想替代配對或替代胺基酸類 似物，包括經化學修飾之可形成具有相似大小及所需作用 之穩定結構的衍生物。舉例而言，高半胱胺酸-高半胱胺 酸二硫橋之長度為6個原子且其可經進一步修飾以提供所 需作用。甚至在無共價鍵下，上文所述之胺基酸配對或一 般技術者可設想之相似配對亦可經由非共價鍵，例如經由 形成鹽橋或氫鍵結相互作用向α螺旋提供增加之穩定性。 内醯胺環之大小可視胺基酸側鏈之長度而不同，且在一 些實施例中’内醯胺由離胺酸胺基酸之側鏈鍵聯至麩胺酸 側鏈而形成。其他例示性實施例（根據野生型升糖素之胺 基酸編號）包括下列配對（視情況具有内醯胺橋鍵）：位置12 上之Glu與位置16上之Lys ;位置12上之原生Lys與位置16 上之Glu ;位置16上之Glu與位置20上之Lys ;位置16上之 Lys與位置20上之Glu ;位置20上之Glu與位置24上之Lys ; 位置20上之Lys與位置24上之Glu ;位置24上之Glu與位置 28上之Lys ;位置24上之Lys與位置28上之Glu。或者，内 醯胺環中之醯胺鍵之順序可顛倒（例如内醯胺環可在Lys 1 2 與01\116之側鏈之間或者在〇11112與1^316之間形成）。 可使用除内醯胺橋鍵以外的分子内橋鍵使Q之α螺旋穩 155905.doc .149- 201143791 定。在一些實施例中，分子内橋鍵為疏水性橋鍵。在此情 況下’分子内橋鍵視情況介於為Q之α螺旋之疏水面之一部 分的兩個胺基酸之側鍵之間。舉例而言，由疏水性橋鍵連 接之胺基酸中之一者可為位置10、及18(根據野生型升 糖素之胺基酸編號）上之胺基酸。 在一特定態樣中，使用全烴交聯系統，使用烯烴複分解 使Q之α螺旋之一或兩個轉角交聯。在此情；兄下，q可在i 及i+4或i + 7位置上包含α-曱基化胺基酸，其具有不同長度 之烯烴側鏈且經組態而具有型或S型立體化學。舉例而 言’烯烴側鏈可包含（CH2)n，其中η為1至6之任何整數。 在一些實施例中’對於8個原子之交聯長度，η為3。形成 該等分子内橋鍵之適合方法在此項技術中有所描述。參見 例如 Schafmeister等人，*/· dm. C/zew. Soc. 122: 5891-5892 (2000)及 Walensky 等人，iScz.ewce 305: 1466-1470 (2004)。 或者’ Q可包含位於相鄰螺旋轉角上之〇-烯丙基Ser殘基， 其經由釕催化之閉環複分解橋連於一起。該等交聯程序係 描述於例如 Blackwell 等人，dwgew, CTzew., /«i. 37: 3281-3284 (1998)中。 在另一特定態樣中，使用非天然之硫代二丙胺酸胺基酸 (即羊毛硫胺酸’其已廣泛採納作為胱胺酸之肽模擬物）用 於使α螺旋之一個轉角交聯。基於羊毛硫胺酸之環化的適 合方法在此項技術中已知。參見例如Matteucci等人， 45: 1399-1401 (2004) ; Mayer等人，/. 51: 432-436 (1998); Polinsky等人，·/. 155905.doc •150· 201143791
Chw. 35: 4185-4194 (1992); Osapay等人 40. 2241-2251 (1997) ; Fukase 等人，Bull. Chem. Soc. 65: 2227-2240 (1992) ; Harpp等人，《/. C/ze/w. 36: 73-80 (1971) ; Goodman 及 Shao，Pwre 却〆 C/zem. 68: 1303-1308 (1996);及 Osapay &Goodman，J.Cl/2em.»Sloc· Cftem. Commtm· 1599-1600 (1993) o 在一些實施例中，使用位置i與位置i + 7上之兩個Glu殘基 之間的α，ω-二胺基烷烴繫鏈（tether)(例如丨，4_二胺基丙烷及 1，5-二胺基戊烷）來使q之α螺旋穩定。該等繫鏈使得長度 為9個原子或9個原子以上之橋形成，視二胺基烷烴繫鏈之 長度而定。製備與該等繫鏈交聯之肽的適合方法在此項技 術中有所描述。參見例如Phelan等人，《/. dw. C/zem. <Soc. 119: 455-460 (1997)。 在本發明之另一實施例中，使用二硫橋使q之α螺旋之 一或兩個轉角交聯。或者，使用一或兩個硫原子經亞甲基 置換而引起等排巨環化之經修飾二硫橋使q之α螺旋穩定。 以基於二硫橋或硫之環化修飾肽之適合方法係描述於例如
Jackson等人，《/. c/zew. Soc. 1 13: 9391-9392 (1991);及
Rudinger及 J〇st，20: 570-571 (1964)中。 在另一實施例中，Q之a螺旋係經由由位於丨及i+4上之兩 個His殘基或His與Cys對結合金屬原子而穩定化。金屬原 子可為例如Ru(III)、Cu(II)、Zn(II)或Cd(II)。該等基於金 屬結合之a螺旋穩定化之方法在此項技術中已知。參見例 如 Andrews及 Tabor，reira/zei/rcm 55: 1 171 1-1 1743 (1999); 155905.doc -151 - 201143791
Ghadiri等人，*/. dw. CAew· Soc· 1 12: 1630-1632 (1990);及 Ghadiri等人，《/. Jw. CAew. Soc. 1 19: 9063-9064 (1997)。 Q之α螺旋或者可經由其他肽環化方式穩定化，該等方 式係評述於Davies, «/· PepiWe· 9: 471-501 (2003)中。a 螺旋可經由形成醯胺橋、硫醚橋、硫酯橋、脲橋、胺基曱 酸酯橋、磺醯胺橋及其類似物而穩定化。舉例而言，硫酿 橋可形成於C端與Cys殘基之側鍵之間。或者，硫醋可經由 具有硫醇之胺基酸（Cys)侧鏈與具有羧酸之胺基酸（例如 Asp、Glu)側鍵形成。在另一方法中，諸如二敌酸（例如辛 二酸（suberic acid/octanedioic acid))等之交聯劑可在胺基 酸側鍵之兩個官能基（諸如游離胺基、經基、硫醇基及其 組合）之間引入鍵聯。 根據一些實施例’ Q之α螺旋係經由在位置丨及i + 4上併入 疏水性胺基酸而穩定化。舉例而言，i可為Tyr且丨+4可為
Val或Leu ; i可為Phe且i+4可為Cys或Met ; i可為Cys且i+4 可為Met ;或i可為Phe且i + 4可為lie。應瞭解，出於本文之 目的，上述胺基酸配對可顛倒，從而位置i上之所示胺基 酸或者可位於i+4上，而i+4胺基酸可位於i位置上。 根據本發明之其他實施例’其中Q為升糖素相關肽，α 螺旋係經由在Q之C端部分（大致胺基酸12至29，根據野生 型升糖素之胺基酸編號進行編號）處併入（藉由胺基酸取代 或插入）一或多個α螺旋穩定化胺基酸來穩定化。在一特定 實施例中’ α螺旋穩定化胺基酸為α，α雙取代之胺基酸，包 括（但不限於）胺基異丁酸（Aib)、經選自甲基、乙基、丙基 155905.doc •152- 201143791 及正丁基之相同或不同基團雙取代之胺基酸，或經環辛院 或環庚烷雙取代之胺基酸（例如1-胺基環辛烷曱酸）中之 任一者。在一些實施例中，升糖素相關肽之位置16、17、 18、19、20、21、24或29中之一者、兩者、三者、四者或 四者以上經α，α雙取代之胺基酸取代。在一特定實施例 中，位置16、20、21及24中之一者、兩者、三者或全部經 Aib取代。 结合物
在—些實施例中，本文所述之肽（Q)經糖基化、醯胺 化、羧化、磷酸化、酯化、N_醯化、經由例如二硫橋鍵環 化，或轉化為鹽（例如酸加成鹽、鹼加成鹽），及/或視情況 -聚、多或聚合，或結合。如本文所述，。可為升糖 素超族系肽、升糖素相關肽（包括第丨類、第2類、第3類、 第4類或第5類升糖素相關肽），或骨鈣化素、降鈣素、支 鏈澱粉或其類似物、衍生物或結合物。 本發明亦涵蓋Q-L_Y之q進一步鍵聯至異源部分的結合 物。Q與異源部分之間可經由共價鍵結、非共價鍵結 靜電相互作用、氫鍵、範德瓦爾斯氏相互作用（_如 _咖〇11)、鹽橋、疏水性相互作用及其類似物）或 此兩種類型之鍵結結合。可使用多種非共價偶合系統，： 括生物素-抗生物素蛋白、配位體，受體、 ： 核酸結合蛋白、脂質/脂質結合蛋白、細胞黏附分子= 物’或其彼此具有親和力之任何結合搭配物或片段。 些態樣中’共價鍵為肽鍵。⑽異源部分之結合可為間接 155905.doc • 153· 201143791 或直接結合’前者可涉及連接子或間隔基。適合之連接子 及間隔基在此項技術中已知，且包括（但不限於）本文在部 分「鱷允及虎羞允」以及「鍵標差羼」下及在子部分「ρ 及/41之允荸疹命」中所述之任何連接子或間隔基。 如本文所用之術語「異源部分」與術語「結合部分」同 義，且係指不同於其所連接之Q的任何分子（化學或生物化 學、天然存在或非編碼卜可鍵聯至Q之例示性結合部分包 括（但不限於）異源肽或多肽（包括例如血漿蛋白）、靶向
劑、免疫球蛋白或其部分（例如可變區、CDR4Fcg)、診 斷標記(諸如放射性同位素、螢光團或酶標記)、包括水溶 性聚合物之聚合物，或其他治療劑或診斷劑。在一些實施 例中’提供包含〇及血漿蛋白之結合物，其中血漿蛋白係 選自由白蛋白、轉鐵蛋白、血纖維蛋白原及球蛋白組成之 _在一實施例中，結合物之血漿蛋白部分為白蛋白或 鐵：白。在-些實施例中，結合物包含Q及以下一或多
小八夕狀、核酸分子、抗體或其片段、聚合物、量子點、 (刀子量小於1000道爾頓）、毒素、診斷劑、碳水化 合物、胺基酸。 C端異源部分 且中’結合至Q之異源部分為不同於Q之肽 升糖素超族系：肽ΐ谈！：。在一些實施例中，其令㈣ 伸段。在特」.、源部分為具有1至21個胺基酸之肽延 類、第2類 施例中，其中㈣升糖素相關狀（例如第1 第3類、第4類或第5類升糖素相關肽），該延 J55905.doc -154- 201143791 伸段連接至Q之C端’例如連接至位置29上之胺基酸。在 一些實施例中，該延伸段包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1610(GPSSGAPPPS) ' SEQ ID NO: 1611 (GGPSSGAPPPS-CONH2)、SEQ ID NO: 1614(KRNRNNIA)、SEQ ID NO: 1643(KRNR)或 KGKKNDWKHNITQ (SEQ ID NO: 1613)。 在特定態樣中’胺基酸序列經由Q之C端胺基酸，例如位 置29上之胺基酸連接。在一些實施例中’胺基酸序列seq ID NO: 1610、1611、1613、1614及 1643經由肽鍵結合至 肽之胺基酸29。在一些特定實施例中，升糖素相關肽（例 如第1類、第2類、第3類、第4類或第5類升糖素相關肽）之 位置29上之胺基酸為Gly，且Gly融合至胺基酸序列SEQ ID NO: 1610、1611、1613、1614及 1643 中之一者。 聚合物異源部分 在一些實施例中，結合至Q之異源部分為聚合物。在一 些實施例中’聚合物係選自由以下組成之群：聚醯胺；聚 碳酸酯；聚伸烷基及其衍生物’包括聚伸烷二醇、聚氧化 稀，聚對苯二f酸伸院酯；丙烯酸g旨及甲基丙稀酸酯之聚 合物，包括聚（曱基丙烯酸曱酯）、聚（甲基丙烯酸乙酯）、 聚（曱基丙婦酸丁酯）、聚（甲基丙稀酸異丁醋）、聚（曱基丙 烯酸己酯）、聚（曱基丙烯酸異癸酯）、聚（甲基丙烯酸月桂 酯）、聚（曱基丙烯酸苯酯）、聚（丙烯酸曱酯）、聚（丙稀酸異 丙酯）、聚（丙烯酸異丁酯）及聚（丙烯酸十八烧g旨）；聚乙稀 聚合物，包括聚乙烯醇、聚乙烯謎、聚乙缔醋、聚鹵化乙 烯、聚（乙酸乙烯酯）及聚乙嫦基吡洛啶酮；聚乙交醋；聚 155905.doc -155· 201143791 矽氧烷；聚胺基甲酸酯及其共聚物；纖維素，包括烷基纖 維素、羥烷基纖維素、纖維素醚、纖維素酯、硝基纖維 素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥基-丙 基甲基纖維素、羥基丁基曱基纖維素、乙酸纖維素、丙酸 纖維素、乙酸丁酸纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、羧乙 基纖維素、三乙酸纖維素及纖維素硫酸鈉鹽；聚丙烯；聚 乙烯，包括聚（乙二醇）、聚（氧化乙烯）及聚（對苯二甲酸伸 乙酯）；及聚苯乙烯。 在一些態樣中’聚合物為生物可降解聚合物，包括合成 之生物可降解聚合物（例如乳酸與乙醇酸之聚合物、聚酸 酐、聚（原酸）酯、聚胺基甲酸酯、聚（丁酸）、聚（戊酸）及聚 (丙交酯-共己内酯）），及天然之生物可降解聚合物（例如褐 藻酸鹽及其他多醣，包括聚葡萄糖及纖維素、膠原蛋白、 其化學衍生物（化學基團（例如烧基、伸烧基）之取代、添 加’羥基化、氧化及其他由熟習此項技術者常規進行之修 飾）、白蛋白及其他親水性蛋白質（例如玉米蛋白及其他醇 溶縠蛋白（prolamine)及疏水性蛋白質）），以及其任何共聚 物或混合物。一般而言，此等物質藉由在活體内酶促水解 或暴露於水，藉由表面或整體侵触而降解。
在一些態樣中’聚合物為生物黏附性聚合物，諸如由H S. Sawhney，C. P. Pathak及J. A. Hubbell，MaCr〇m〇lecules 1993，26，581-587所述之生物可侵餘性水凝膠，該參考文 獻之教示係併入本文中；聚玻尿酸、赂蛋白、明膠、明取 蛋白、聚酸酐、聚丙烯酸、褐藻酸鹽、聚葡萄胺糖、聚 155905.doc • 156· 201143791 (曱基丙烯酸曱酯）、聚（甲基丙烯酸乙酯）、聚（甲基丙烯酸 丁醋）、聚（甲基丙烯酸異丁酯）、聚（甲基丙烯酸己酯）、聚 (曱基丙烯酸異癸酯）、聚（甲基丙烯酸月桂酯）、聚（甲基丙 烯酸苯酯）、聚（丙烯酸甲酯）、聚（丙烯酸異丙酯）、聚（丙烯 酸異丁酯）及聚（丙烯酸十八烷酯）。 在一些實施例中，聚合物為水溶性聚合物或親水性聚合 物。親水性聚合物在本文中「淼竑尨鼻旗部分」下進一步 描述。適合之水溶性聚合物在此項技術中已知，且包括例 如聚乙烯基吡咯啶酮、羥丙基纖維素（HPC ; Klucel)、羥 丙基甲基纖維素（HPMC ; Methocel)、硝基纖維素、經丙基 乙基纖維素、經丙基丁基纖維素、經丙基戊基纖維素、曱 基纖維素、乙基纖維素（Ethocel)、經乙基纖維素；各種烧 基纖維素及羥烷基纖維素；各種纖維素醚 '乙酸纖維素、 羧曱基纖維素、羧曱基纖維素鈉、羧甲基纖維素約、乙酸 乙稀醋/丁烯酸共聚物、聚-甲基丙烯酸經烧酯、甲基丙婦 酸羥甲酯、曱基丙烯酸共聚物、聚曱基丙烯酸、聚甲基丙 烯酸甲酯、順丁烯二酸酐/甲基乙烯醚共聚物、聚乙烤 醇、聚丙烯酸鈉及聚丙烯酸鈣、聚丙烯酸、酸性敌基聚人 物、羧基聚亞曱基、羧基乙烯基聚合物、聚氧化乙稀聚氧 化丙烯共聚物、聚曱基乙烯醚共-順丁烯二酸肝、緩基甲 醯胺、甲基丙烯酸鉀二乙烯基苯共聚物、聚氧乙二醇、聚 氧化乙烯，及其衍生物、鹽及組合。 在特定實施例中’聚合物為聚伸烷二醇，包括例如聚乙 二醇（PEG)。 155905-doc -157· 201143791 在一些實施例中，異源部分為碳水化合物。在一些實施 例中’碳水化合物為單醣（例如葡萄糖、半乳糖、果糖）、 二醣（例如蔗糖、乳糖、麥芽糠）、寡醣（例如棉子糖、水蘇 糖）、多醣（澱粉、澱粉酶、膠澱粉、纖維素、曱殼素、胼 胝質、海帶多糖、木聚糖、甘露聚糠、岩藻依聚糖、半乳 甘露聚糖）。 在一些實施例中，異源部分為脂質。在一些實施例中， 脂質為脂肪酸、類廿烷酸、前列腺素、白細胞三烯、血栓 素、N-醯基乙醇胺、甘油脂質（例如單取代、雙取代、三 取代之甘油）、甘油磷脂（例如磷脂醯膽鹼、磷脂醯肌醇、 磷脂醯乙醇胺、磷脂醯絲胺酸）、鞘脂（例如神經鞘胺醇、 神經醯胺）、固醇脂質（例如類固醇、膽固醇）、孕烯醇酮脂 質（prenol lipid)、醣脂質或聚酮化合物、油、蠟、膽固 醇、固醇、脂溶性維生素、單酸甘油酯、二酸甘油酯、三 酸甘油醋、碟脂。 F c融合異源部分 如上文所述，在一些實施例中，Q結合，例如融合至免 疫球蛋白或其部分（例如可變區、CDR或以區）。如本文所 述，Q可為升糖素超族系肽、升糖素相關肽（包括第丨類、 第2類第3類、第4類或第5類升糖素相關肽），或骨鈣化 素、降鈣素、支鏈澱粉或其類似物、衍生物或結合物。已 知類型之免疫球蛋白（Ig)包括kG、、IgE、IgD或
IgM〇 Fe區為Ig重鍵之c端區域，其負責結合至以受體以執 行諸如再循環（延長半衰期）、抗體依賴性細胞介導之細胞 155905.doc 201143791 毒性（ADCC)及補體依賴性細胞毒性（CDC)之活性。 舉例而言，根據一些定義，人類IgG重鏈Fc區自重鏈之 Cys226延伸至C端。「絞鏈區」一般自人類IgGl之Glu216 延伸至Pro23 0(其他IgG同型之絞鏈區可藉由比對涉及半胱 胺酸鍵結之半胱胺酸而與IgGl序列進行比對）》IgG之Fc區 包括兩個恆定域CH2及CH3。人類IgG Fc區之CH2域通常 自胺基酸231延伸至胺基酸341。人類IgG Fc區之CH3域通 常自胺基酸342延伸至447。對免疫球蛋白或免疫球蛋白片 段或區域之胺基酸編號作出之提及係全部基於Kabat等人， 1991，Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Department of Public Health，Bethesda, Md。在一相 關實施例中，Fc區可包含免疫球蛋白重鏈中除CHI以外的 一或多個原生或經修飾恆定區，例如IgG及IgA之CH2及 CH3區，或IgE之CH3及CH4區。 適合之結合部分包括免疫球蛋白序列之包括FcRn結合位 點之部分。救助受體FcRn負責再循環免疫球蛋白且使其返 回血循環。IgG之Fc部分之結合至FcRn受體之區域已基於 X 射線結晶學（Burmeister 等人，1994，Nature 372:379)加以 描述。Fc與FcRn之主要接觸區域靠近CH2域與CH3域之接 合點。Fc-FcRn接觸皆處於單個Ig重鏈内。主要接觸位點 包括CH2域之胺基酸殘基248、250-257、272、285、288、 290-291、308-31 1及314，及CH3域之胺基酸殘基385· 387、428及433-436。 一些結合部分可能或可能不包括FcyR結合位點。FcyR負 155905.doc •159- 201143791 責ADCC及CDC。Fc區内與FcyR直接接觸之位置的實例為 胺基酸234-239(下部絞鏈區）、胺基酸265-269(B/C環）、胺 基酸 297-299(C’/E環）及胺基酸 327-332(F/G環）(Sondermann 等人，TVaiKre 406: 267-273，2000) » IgE之下部絞鏈區亦涉 及FcRI 結合（Henry等人，36，15568-15578, 1997)。涉及IgA受體結合之殘基係描述於Lewis等人， 175:6694-701，2005)中》涉及IgE受體結合之胺基 酸殘基係描述於 Sayers 等人，（·/价 〇/ C/iem. 279(34):35320-5, 2004)中 ° 可對免疫球蛋白之Fc區進行胺基酸修飾。該等變異Fc區 在Fc區之CH3域（殘基342至447)中包含至少一處胺基酸修 飾，及/或在Fc區之CH2域（殘基231至341)中包含至少一處 胺基酸修飾。咸信賦予對FcRn之增強之親和力的突變包括 T256A、T307A、E380A 及 N434A(Shields 等人，2001，J. 价〇/. C/zem. 276:6591)。其他突變可減少Fc區與FcyRI、 FcyRIIA、FcyRIIB及/或FcyRIIIA之結合而不顯著降低對 FcRn之親和力。舉例而言，Fc區之位置297上之Asn經Ala 或另一胺基酸取代可移除高度保守之N-糖基化位點，且可 降低Fc區之免疫原性同時延長半衰期，以及減少與FcyR之 結合（Routledge 等人，1995，60:847 ; Friend 等人，1999，Transplantation 68:1632; Shields等人，1995, 乂 5ζ·ο/. CT^m. 276:6591)。在 IgGl 之位置 233 至 236 上進行 胺基酸修飾以減少與FcyR之結合（Ward及Ghetie 1995, Therapeutic Immunology 2:77 ； ^.Armour^ A, 1999, Eur. 155905.doc -160- 201143791 乂 /麵咖/. 29:2613)β 一些例示性胺基酸取代係描述於美 國專利7,355，_及7,381，彻中，各專利係以全文mu 式併入本文中。 親水性異源部分
在一些實施例令，本文所述之㈣價鍵結至親水性部 分。如本文所述，Q可為升糖素超族系肽、升糖素相關狀 (包括第1類、第2類、第3類、第4類或第5類升糖素相關 肽）’或骨鈣化素、降鈣素、支鏈澱粉或其類似物、衍生 物或結合物。親水性部分可在任何適用於使蛋白質與活化 聚合物分子反應之條件下連接至Q ^可使用此項技術中已 知之任何方式，包括經由PEG部分上之反應性基團（例如 醛、胺基、酯、硫醇、α_ _基醯基、順丁烯二醯亞胺基或 肼基）對目標化合物上之反應性基團（例如醛、胺基、酯、 硫醇，α-齒基醯基、順丁烯二醯亞胺基或肼基）進行醯 化、還原性烷基化、邁克爾加成（Michael additi〇n)、硫醇 院基化或其他化學選擇性結合/接合方法。可用於將水溶 性聚合物鍵聯至一或多種蛋白質之活化基團包括（不限於） 硬、順丁烯二醯亞胺、硫氫基、硫醇、三氟甲磺酸酯基、 二氣乙磺酸酯基、氮丙啶、環氧乙烷、5_吡啶基及α_鹵化 醯基（例如α-碘乙酸、α·溴乙酸、α氣乙酸）。若藉由還原 性烧基化連接至肽’則所選聚合物應具有單個反應性醛以 便控制聚合度。參見例如Kinstler等人，^v. 54: 477-485 (2002) ; Roberts等人，Wv. De/iveo；及ev. 54: 459-476 (2002);及 Zalipsky 等人，以V· 155905.doc -161 - 201143791 及ev. 16: 157-182 (1995)。 可用於將親水性部分（水溶性聚合物）鍵聯至蛋白質之其 他活化基團包括α_齒化醢基（例如心碘乙酸、心溴乙酸、& 氣乙酸）。在特定態樣中，用諸如PEG之親水性部分修飾肽 之具有硫醇之胺基酸殘基。在一些實施例中，在邁克爾加 成反應中用順丁烯二醯亞胺活化之PEG修飾q上包含硫醇 之胺基酸以產生下文所示之包含硫醚鍵之聚乙二醇化肽··
在一些實施例中’在親核取代反應中用南基醯基活化之 PEG修飾Q之胺基酸之硫醇以產生下文所示之包含硫趟鍵 之聚乙二醇化肽： 肽 〇 〇 適合之親水性部分包括聚乙二醇（PEG)、聚丙二醇、聚 氧乙烯化多元醇（例如POG)、聚氧乙烯化山梨糖醇、聚氧 乙烯化葡萄糖、聚氧乙烯化甘油（POG)、聚氧化烯、聚乙 二醇丙酿、乙二醇/丙二醇之共聚物、單曱氧基-聚乙二 醇、單-(C1-C10)烷氧基-聚乙二醇或芳基氧基-聚乙二醇、 羧甲基纖維素、聚縮醛、聚乙烯醇（PVA)、聚乙烯基吼咯 啶酮、聚-1，3-二氧戊環、聚-1，3,6-三噁烷、乙烯/順丁烯二 酸酐共聚物、聚（β-胺基酸）（均聚物或無規共聚物）、聚（n-乙烯基吡咯啶酮）聚乙二醇、聚丙二醇均聚物（PPG)及其他 155905.doc •162· 201143791 聚氧化缚、聚氧化丙烯/環氧乙烷共聚物、結腸酸（colonic aCld)或其他多醣聚合物、菲科爾（Ficoll)或聚葡萄糖及其 在&物。聚葡萄糖為葡萄糖次單位主要由al-6鍵鍵聯的多 膽聚合物。可使用處於多種分子量範圍（例如約1 kD至約 100 kD，或約 5 ' 10、15 或 20 kD至約 20、30、40、50、 6〇、70、80或90 kD)内之聚葡萄糖。 根據一些實施例，親水性部分，例如聚乙二醇鏈具有選 自約500至約40,000道爾頓之範圍的分子量。在一些實施 例中’聚乙二醇鏈具有選自約5〇0至約5,000道爾頓，或約 1，〇〇〇至約5,000道爾頓之範圍的分子量。在另一實施例 中’親水性部分，例如聚乙二醇鏈之分子量為約1〇,〇〇〇至 約20’000道爾頓。在其他例示性實施例中，親水性部分， 例如聚乙二醇鏈之分子量為約2〇〇〇〇至約4〇〇〇〇道爾頓。 涵蓋線性或分枝親水性聚合物。所得之結合物製劑基本 上為單分散或多分散，且每個肽可具有約〇5、〇 7、1、 1.2、1.5或2個聚合物部分。 在一些實施例中，肽之原生胺基酸經具有適於與親水性 部分交聯之側鏈的胺基酸取代以促成親水性部分與肽之鍵 聯。例示性胺基酸包括Cys、Lys、〇rn、高·Cys或乙酿基 苯丙胺酸（Ac-Phe)。在其他實施例中，將經修飾以包含親 水基團之胺基酸在C端處添加至肽中。 在一些實施例中，結合物之肽經由肽之胺基酸之側鏈與 親水性部分之間的共價鍵結合至親水性部分，例如pEG。 在一些實施例中，其中Q為第1類、第2類、第3類、第4類 155905.doc -163 - 201143791 或第5類升糖素相關肽，肽經由位置16、17、21、24、 29、40，C端延伸段内之位置，或C端胺基酸，或此等位 置之組合上之胺基酸之側鏈結合至親水性部分。在一些態 樣中，共價鍵聯至親水性部分之胺基酸（例如包含親水性 部分之胺基酸）為Cys、Lys、Orn、高-Cy s或Ac-Phe，且該 胺基酸之側鏈共價鍵結至親水性部分（例如PEG)。 rPEG異源部分 在一些實施例中，本發明之結合物包含融合至能夠類似 於化學PEG形成延伸之構形之輔助肽（例如重組PEG(rPEG) 分子）的Q，該輔助肽諸如國際專利申請公開案第WO 2009/023270號及美國專利申請公開案第US 2008/0286808 號中所述者。rPEG分子不為聚乙二醇。在一些態樣中， rPEG分子為包含甘胺酸、絲胺酸、麩胺酸、天冬胺酸、丙 胺酸或捕胺酸中之一或多者的多肽。在一些態樣中，rPEG 為均聚物，例如聚-甘胺酸、聚-絲胺酸、聚-麩胺酸、聚-天冬胺酸、聚-丙胺酸或聚-脯胺酸。在其他實施例中， rPEG包含重複之兩種類型之胺基酸，例如聚（Gly-Ser)、聚 (Gly-Glu)、聚（Gly-Ala)、聚（Gly-Asp)、聚（Gly-Pro)、聚 (Ser-Glu)等。在一些態樣中，rPEG包含三種不同類型之胺 基酸，例如聚（Gly-Ser-Glu)。在特定態樣中，rPEG延長Q 之半衰期。在一些態樣中，rPEG包含淨正電荷或淨負電 荷。在一些態樣中，rPEG缺少二級結構。在一些實施例 中，rPEG之長度大於或等於10個胺基酸，且在一些實施例 中，長度為約40至約50個胺基酸。在一些態樣中，輔助肽 155905.doc -164- 201143791 經由肽鍵或蛋白酶裂解位點融合至本發明肽之N端或c 端’或插入本發明肽之環中。在一些態樣中，ΓΡΕζ}包含親 和力標籤或鍵聯至大於5 kDa之PEG。在一些實施例中， rPEG賦予本發明結合物以增加之流體動力學半徑、血清半 衰期、蛋白酶抗性或溶解度，且在一些態樣中，賊予結合 物以降低之免疫原性。 Q可藉由使肽之目標胺基酸殘基與能夠與此等目標胺基 鲁 酸之所選側鏈或N端殘基或C端殘基反應之有機衍生劑反 應而經由直接共價鍵鍵聯至結合部分。肽或結合部分上之 反應性基團包括例如醛、胺基、酯、硫醇、α_函基酿基、 順丁烯二醯亞胺基或肼基。衍生劑包括例如順丁烯二醯亞 胺苯曱醢基項基丁二醯亞胺酯（經由半胱胺酸殘基結合）、 Ν-羥基丁二醯亞胺（經由離胺酸殘基）、戊二醛、丁二酸酐 或其他此項技術中已知之衍生劑。或者，結合部分可間接 地經由中間載體，諸如多醣或多肽載體鍵聯至肽。多膽載 φ 體之實例包括胺基聚葡萄糖。適合之多肽载體之實例包括 聚離胺酸、聚麩胺酸、聚天冬胺酸、其共聚物，及此等胺 基酸與其他胺基酸（例如絲胺酸）之混合聚合物以賦予所得 之負載載體以所需溶解度特性。 多聚體 對於第1類、第2類及第3類升糖素相關肽，Q可為包含至 少兩個、三個或三個以上經由連接子結合之肽的二聚體、 二聚體或高級多聚體的一部分，其中至少一或兩個肽為升 糖素相關肽。二聚體可為均二聚體或雜二聚體。在一歧實 155905.doc •165- 201143791 施例中，連接子係選自由雙官能硫醇交聯劑及雙官能胺交 聯劑組成之群。在某些實施例中，連接子為PEG，例如5 kDa PEG、20 kDa PEG。在一些實施例中，連接子為二硫 鍵。舉例而言，二聚體之各單體可包含Cys殘基（例如位於 末端或内部之Cys)，且各Cys殘基之硫原子參與二硫鍵形 成。在本發明之一些態樣中，單體經由末端胺基酸（例如N 端或C端）、經由内部胺基酸，或經由至少一個單體之末端 胺基酸及至少一個其他單體之内部胺基酸連接。在特定態 樣中’單體不經由N端胺基酸連接。在一些態樣中，多聚 體之單體以「尾對尾」定向連接於一起，其中各單體之c 端胺基酸連接於一起。結合部分可共價鍵聯至本文所述之 任何升糖素相關肽，包括二聚體、三聚體或高級多聚體。 異源部分與Q之結合 根據「鍵锣差厲」部分及之允學疹錄」子部 分中所述之鍵聯及結合方法使異源部分結合至肽（Q)。 製備泛之方法 可藉由標準合成方法、重組DNA技術或製備肽及融合蛋 白之任何其他方法製備本文所揭示之肽（Q)。雖然某些非 天然胺基酸不能藉由標準重組DNA技術表現，但其製備技 術在此項技術中已知》涵蓋非肽部分之本發明化合物可藉 由標準有機化學反應以及標準肽化學反應（適當時）合成。 本發明之肽可藉由此項技術中已知之方法獲得。重新合 成肽之適合方法係描述於例如Chan等人，
Peptide Synthesis^ Oxford University Press, Oxford, United 155905.doc •166· 201143791
Kingdom, 2005 ； Peptide and Protein Drug Analysis, Reid, R.編，Marcel Dekker，Inc., 2000 ; Mapp/wg, Westwood 等人編，Oxford University Press，Oxford, United Kingdom, 2000 ;及美國專利第5,449,752號中。
同樣，在本發明之肽不包含任何非編碼或非天然胺基酸 之情況下，肽可使用編碼該肽之胺基酸序列之核酸，使用 標準重組方法重組產生。參見例如Sambrook等人， Molecular Cloning: A Laboratory Manual.第 3 版，Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, NY 2001 ;及 Ausubel 等人，Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates and John Wiley & Sons, NY, 1994。 在一些實施例中，分離本發明之肽。在一些實施例中， 純化本發明之肽。應瞭解「純度」為相對術語，且並非必 須視作絕對純度或絕對增濃或絕對選擇。在一些態樣中， 純度為至少或約50%，至少或約60%，至少或約70%，至 少或約80%，或至少或約90%(例如至少或約91%、至少或 約92°/。、至少或約93%、至少或約94%、至少或約95%、至 少或約96%、至少或約97%、至少或約98%、至少或約99% 或約100%)。 在一些實施例中，本文所述之肽可由諸如Synpep (Dublin, CA)、Peptide Technologies Corp. (Gaithersburg, MD)及Multiple Peptide Systems (San Diego，CA)之公司商 業上合成。就此方面而言，肽可為合成、重組、分離及/ 155905.doc -167- 201143791 或純化之肽。 下文詳細描述各類升糖素相關肽（Q卜對於關於第i類、 第2類、第3類、第4類及第5類升糖素相關肽之本發明各部 分而言’關於上文㈣之QU結合物之升糖素相關狀部 分（Q)描述修飾。因此，對於一類升糖素相關肽所述之結 構要素為Q之結構要素，Q接著經進一步修飾以產生如I 文所述之Q-L-Y結合物。 第1類升糖素相關肽 在某些實施例中，升糖素相關肽為第丨類升糖素相關 肽，其係描述於本文及國際專利公開案第W〇 2〇〇9/155257 號（2009年12月23日公開）、國際專利申請公開案第w〇 2008/086086號（2〇〇8年7月17日公開）及國際專利申請公開 案第WO 2007/056362號（2〇〇7年5月18曰公開）中，該等專 利之内容係以全文引用之方式併入本文中。 下列部分中關於第1類升糖素相關肽所提及之生物序列 (SEQ ID NO: 801-915)在國際專利公開案第w〇 2009/1 55257號中對應於SEQ ID NO: 1-115。 活性 第1類升糖素肽相對於原生升糖素肽（SEQ ID NO: 801)保 留升糖素受體活性。舉例而言，升糖素肽所保留之活性為 原生升糖素活性之至少10%、20%、30%、40%、50%、 60%、70%、75。/。、80%、85%或90%(計算為升糖素肽之 EC50相對於升糖素之ec50的反比，例如如使用實例2中大 體描述之檢測由cAMP產生所量測）。在一些實施例中，第 155905.doc • 168 · 201143791 1類升糖素相關肽之活性與升糖素之活性相同或大於升糖 素之活性（在本文中與術語「效能」同義地使用）。在一些 實施例中，本文所述之升糖素肽所展現的活性為原生升糖 素肽之活性的至多約 100%、1〇〇〇〇/。、1 〇,〇〇〇〇/。、1 〇〇,〇〇〇% 或 1，000,000〇/〇。 本文所述之任何第1類升糖素相關肽在例如使用實例2之 檢測測試過度表現升糖素聋體之HEK293細胞中CAMP誘導 時對人類升糖素受體所展現之EC5Q可為約1〇〇 nM、75 nM、50 nM、40 nM、30 nM、20 nM、10 nM、5 nM、1 nM或1 nM以下。通常，聚乙二醇化之肽所展現之Ec5〇高 於未經聚乙二酵化之肽。舉例而言，本文所述之第丨類升 糖素相關肽在未經聚乙二醇化時對升糖素受體所展現之活 性為原生升糖素（SEQ ID NO: 801)對升糖素受體之活性的 至少20%(例如至少30%、至少4〇%、至少5〇%、至少6〇%、 至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、至少98%、至 少 99%、1〇〇%、150%、200%、400。/。、500。/。或 500。/〇 以 上）。在某些實施例中，本文所述之第！類升糖素相關肽在 缺少親水性部分時對升糖素受體所展現之活性為原生升糖 素活性之所示百分比，但在包含親水性部分時對升糖素受 體所展現之活性相較於原生升糖素活性之百分比有所降 低。舉例而言，本文所述之第丨類升糖素相關肽在聚乙二 醇化時對升糖素受體所展現之活性可為原生升糖素之活性 的至少2%(例如至少3%、至少4°/。、至少5。/。、至少6%、至 少7%、至少8%、至少9%或至少1〇%)。在一些實施例中， 155905.doc •169- 201143791 本文所述之第1類升糖素相關肽對升糖素受體所展現之活 生可為上文所示之任何活性，但為原生升糖素活性之至多 1000%、10,000%、1〇〇〇〇〇%或1〇〇〇〇〇〇%。 在一些實施例中’第1類升糖素相關肽對GLP-1受體所展 現之活性為原生GLP-1活性的約5%、4。/。、3¾、2¾或1%以 下及/或其對升糖素受體之選擇性為對GLpq受體之選擇性 的約5倍、1〇倍或丨5倍以上。舉例而言，在一些實施例 中，第1類升糖素相關肽對（5LP·；!受體所展現之活性為原生 GLP-1的5%以下，且對升糖素受體所展現之選擇性為對 GLP-1受體之選擇性的5倍以上。 改良之溶解度 原生升糖素在水性溶液中，尤其在生理pH值下展現不良 /谷解度，趨於隨時間推移聚集及沈澱。相反，在一些實施 例中，第1類升糖素相關肽在25。〇下24小時後在ό至8或ό至 9之pH值（例如pH 7)下之溶解度為原生升糖素之溶解度的 至少2倍、5倍或甚至5倍以上。 因此’在一些實施例中，第1類升糖素相關肽已相對於 野生型肽His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-
Met-Asn-Thr (SEQ ID NO: 801)經修飾以改良肽於水性溶 液中，尤其在約5.5至約8·〇範圍内之pH值下的溶解度，同 時保留原生肽之生物活性。 舉例而言，本文所述之任何第1類升糖素相關肽之溶解 度可藉由使親水性部分連接至肽而進一步改良。引入該等 155905.doc •170 201143791 基團亦延長作用持續時間，例如如由延長之循環半衰期所 量測。親水性部分在本文中進一步描述。 用帶電殘基進行修飾 在-些實施例t，溶解度係藉由用選自由離胺酸、精胺 酸、組胺酸'天冬胺酸及麵胺酸組成之群的帶電荷胺基酸 取代原生不帶電荷胺基酸或藉由將帶電荷胺基酸添加至肽 之胺基或m基端以將電荷添加至^類升糖素相關狀中而 得以改良。
根據一些實施例’第1類升糖素相關肽因已藉由胺基酸 取代及/或添加以將帶電荷胺基酸引人該肽之c端部分中， 且在一些實施例中，引入於SEQ ID N〇: 8〇1之c端至位置 27中之位置上來對該肽進行修飾而具有改良之溶解度。可 視情況將一個、兩個或三個帶電荷胺基酸引入c端部分 中，且在一些實施例中，引入C端至位置27中。根據一些 實施例，位置28及/或29上之原生胺基酸經帶電荷胺基酸 取代’及/或將一至三個帶電荷胺基酸添加至肽之C端，例 如位置27、28或29之後。在例示性實施例中，一個、兩 個、三個或所有帶電荷胺基酸帶負電荷。在其他實施例 中’一個、兩個、三個或所有帶電荷胺基酸帶正電荷。 在特定例示性實施例中，第1類升糖素相關肽可包含下 列修飾中之任一或兩者：用E取代N28 ;用D取代N28 ;用 D取代T29 ;用E取代T29 ;在位置27、28或29之後插入E ; 在位置27、28或29之後插入D。舉例而言，D28E29、 E28E29 、 E29E30 、 E28E30 、 D28E30 〇 155905.doc _ 171. 201143791 根據一例示性實施例’第1類升糖素相關肽包含胺基睃 序列SEQ ID NO: 811，或其相對於原生升糖素含有1至3處 其他胺基酸修飾（本文關於升糖素促效劑所述）的類似物， 或其升糖素促效劑類似物。SEQ ID NO: 811表示經修飾之 第1類升糖素相關肽，其中原生蛋白質之位置28上之天冬 醯胺殘基已經天冬胺酸取代。在另一例示性實施例中，第 1類升糖素相關肽包含胺基酸序列SEQ ID NO: 838，其中 原生蛋白質之位置28上之天冬醯胺殘基已經麩胺酸取代。 其他例示性實施例包括SEQ ID NO: 824、825、826、 833、835、836及837之第1類升糖素相關肽。 用帶電荷胺基酸取代位置28及/或29上通常存在之胺基 酸，及/或將一至兩個帶電荷胺基酸添加於第丨類升糖素相 關肽之羧基端處可使升糖素肽在·生理相關pH值（亦即，約 6.5至約7.5之pH值）下於水性溶液中之溶解度及穩定性增強 到至少5倍及高達3 0倍。因此，一些實施例之第1類升糖素 肽保留升糖素活性且其在25°C下24小時後量測時在約5.5 至8之既定PH值（例如pH 7)下所展現之溶解度為原生升糖 素之溶解度的至少2倍、5倍、10倍、15倍、25倍、30倍或 3 0倍以上。 可對第1類升糖素相關肽進行其他修飾（例如保守性取 代，该等修飾在本文中進一步描述）而仍使其保留升糖素 活性。 改良之穩定性 任何第1類升糖素肽可另外展現改良之穩定性及/或減少 I55905.doc 201143791 之降解，例如在25°C下24小時後保留至少95%之原始肽。 本文所揭示之任何第1類升糖素相關肽在處於5.5至8範圍 内之pH值下可另外展現改良之穩定性，例如在25°C下24小 時後保留至少 75%、80%、90%、95%、96%、97%、98% 或99%之原始肽。在一些實施例中，本發明之第1類升糖 素相關肽展現改良之穩定性，從而在至少20。(：（例如 21°C、22。(：、23。(：、24。(：、25°C、26。(：、至少 27.5°C、至 少30°C、至少35°C、至少4(TC、至少50。〇且低於l〇〇°c、 低於85°C、低於75°C或低於70°C之溫度下於溶液中約1週 或1週以上（例如約2週、約4週、約1個月、約2個月、約4 個月、約6個月、約8個月、約10個月、約12個月）後由紫 外線（UV)偵測器在280 nm下可偵測到至少75%(例如至少 80〇/〇、至少85%、至少9〇%、至少95%、95%以上高達 10〇%)濃度之肽或約25%以下（例如20%以下、15%以下、 10%以下、5%、4%、3%、2%、1%以下、降至〇%)之降解 狀°第1類升糖素相關肽可包括改變其醫藥特性，例如增 強效能、延長循環半衰期、延長存放期、減少沈澱或聚集 及/或減少降解，例如減少在儲存後裂解或化學修飾之出 現的其他修飾。 在其他例示性實施例中，上述任何第丨類升糖素相關肽 可藉由修飾SEQ ID NO: 801之位置15上之胺基酸而經進一 步修飾以改良穩定性從而減少肽尤其在酸性或鹼性緩衝液 中隨時間推移之降解。在例示性實施例中，位置1 5上之 P’”l Glu、尚_Glu、續基丙胺酸或高續基丙胺酸取代。 155905.doc -173- 201143791 或者’本文所述之任何第丨類升糖素相關肽可藉由修飾 SEQ ID NO: 801之位置16上之胺基酸而經進一步修飾以改 良穩定性。在例示性實施例中，位置16上之Ser經Thr或 Aib所取代，或進行本文關於第丨類升糖素相關肽所述之增 強對升糖素受體之效能的任何胺基酸取代。該等修飾減少 Aspl5-Serl6之間肽鍵之裂解。 在一些實施例中’本文所述之任何第1類升糖素相關肽 可在各個胺基酸位置上藉由修飾位置2〇、21、24或27中之 任一者、兩者、三者或所有四者而經進一步修飾以減少降 解。例示性實施例包括用Ser、Thr、Ala或Aib取代位置20 上之Gin，用Glu取代位置21上之Asp;用Ala或Aib取代位 置24上之Gin ;用Leu或Nle取代位置27上之Met。移除或取 代甲硫胺酸可減少因甲硫胺酸氧化所致之降解。移除或取 代Gin或Asn可減少因Gin或Asn去醯胺基所致之降解。移除 或取代Asp可減少經由Asp脫水形成環狀丁二醯亞胺中間物 繼而異構成異天冬胺酸酯而出現之降解。 增強之效能 根據另一實施例，提供對升糖素受體具有增強之效能的 第1類升糖素相關狀’其中該等狀在原生升糖素（§EQ id Ν 0: 8 01)之位置16上包含胺基酸修飾。在非限制性實例 中’可藉由用麩胺酸或用具有長度為4個原子之側鏈的另 一帶負電荷胺基酸，或者用麩酿胺酸、高麵胺酸或高續基 丙胺酸中之任一者，或具有含有至少一個雜原子（例如N、 0、S、P)且側鏈長度為約4個（或3至5個）原子之側鍵的帶 155905.doc •174· 201143791 電荷胺基酸取代位置16上之天然存在之絲胺酸來提供該增 強之效能。用麵胺酸取代位置16上之絲胺酸會使對升糖素 受體之升糖素活性增強到至少2倍、4倍、5倍及高達1〇倍 以上。在一些實施例中，第1類升糖素相關肽對升糖素受 體所保留之選擇性為對GLP-丨受體之選擇性的例如至少5 倍、10倍或15倍。 DPP-1V抗性 在一些實施例中，本文所揭示之第丨類升糖素肽在位置1 或2上經進一步修飾以降低二肽基肽酶以引起裂解之可能 性。更特定而言，在一些實施例中，第丨類升糖素相關肽 之位置1及/或位置2經本文所述之DPP_IV抗性胺基酸取 代。在一些實施例中，類似肽之位置2經胺基異丁酸取 代。在一些實施例中，類似肽之位置2經選自由以下組成 之群的胺基酸取代：D-絲胺酸、D-丙胺酸、甘胺酸、N_曱 基絲胺酸及ε-胺基丁酸。在另一實施例中’第1類升糖素 相關肽之位置2經選自由D-絲胺酸、甘胺酸及胺基異丁酸 組成之群的胺基酸取代。在一些實施例中，位置2上之胺 基酸不為D-絲胺酸。 在修飾升糖素肽之位置1及/或位置2上之胺基酸後升糖 素活性之降低可藉由穩定化升糖素肽之C端部分（大致胺基 酸12至29)中之α-螺旋結構來復原。α螺旋結構可藉由如本 文所進一步描述，例如形成共價或非共價分子内橋鍵（例 如位置「i」上之胺基酸之側鏈與位置「i+4」上之胺基酸 之側鏈之間的内醯胺橋鍵，其中i為12至25之整數）、用α螺 155905.doc *175- 201143791 旋穩定化胺基酸（例如α，α雙取代之胺基酸）取代及/或插入 大致處於位置12至29上之胺基酸來穩定化。 位置^上之修飾 升糖素受體活性可藉由在位置3(根據野生型升糖素之胺 基酸編號）上進行胺基酸修飾，例如用酸性、驗性或疏水 性胺基酸取代位置3上天然存在之麩醯胺酸而降低。舉例 而言，在位置3上用麩胺酸、鳥胺酸或正白胺酸進行取代 可實質上降低或破壞升糖素受體活性。
可藉由用如本文所述之麩醯胺酸類似物修飾位置3上之 Gin來維持或增強對升糖素受體之活性。舉例而言，升糖 素促效劑可包含胺基酸序列SEQ ID NO: 863、SEQ ID NO: 869、SEQ ID NO: 870、SEQ ID NO: 871、SEQ ID NO: 872、SEQ ID NO: 873及 SEQ ID NO: 874。 以C端醯胺及酯增強GLP-1活性 藉由以電荷中性基團（諸如醯胺或酯）置換C端胺基酸之 叛酸來提供對GLP-1受體增強之活性。相反，保留肽之c 端上之原生羧酸可維持第1類升糖素相關肽對升糖素受體 之選擇性相對高於對GLP-1受體之選擇性（例如前者為後者 之約 5、6、7、8、9、10、u、12、13、14、15、16、 17、18、19或20倍以上）。 其他修飾及組合 可對第1類升糖素相關肽進行其他修飾以進一步增強溶 解度及/或穩定性及/或升糖素活性。第丨類升糖素相關肽或 者可包含不實質上影響溶解度或穩定性且不實質上降低升 155905.doc -176- 201143791 糖素活丨生之其他修飾。在例示性實施例中，第^類升糖素 户關狀可相對於原生升糖素序列包含總共至多11處，或至 夕處或至多13處，或至多14處胺基酸修飾《舉例而 ° 可在位置2、5、7、10、11、12、13、14、17、18、 9 2〇 21、24、27、28或29中之任一者上進行保守性或 非保守性取代、添加或缺失。 第1類升糖素相關肽之例示性修飾包括（但不限於）：
⑷非保守性取代、保守性取代、添加或缺失，同時保 留至少部分升糖素促效劑活性，例如在位置2、5 ' 7、 10 11、12、13、14、16、17、18、19、20、21、24、 27、28或29中之一或多者上進行保守性取代，用^或心 取代位置10上之Tyr，用Arg取代位置12上之Lys，用Ah取 代此等位置中之一或多者； (b) 使位置29及/或28上之胺基酸，且視情況使位置27上 之胺基酸缺失，同時保留至少部分升糖素促效劑活性； (c) 例如藉由用麩胺酸、高麩胺酸、磺基丙胺酸或高磺 基丙胺酸進行取代來修飾位置15上之天冬胺酸，以減少降 解，或例如藉由用蘇胺酸、Aib、麵胺酸或用具有長度為4 個原子之側鏈的另一帶負電荷胺基酸，或者用麩醯胺酸、 高麩胺酸或高磺基丙胺酸中之中任一者進行取代來修飾位 置16上之絲胺酸，以同樣可減少因裂解所 致之降解； (d)如本文所述例如在位置16、17、20、21、24、29 40上或C端胺基酸上添加親水性部分（諸如水溶性聚合物聚 155905.doc -177- 201143791 乙二醇）’以增強溶解度及/或延長半衰期； (e) 例如藉由用白胺酸或正白胺酸進行取代來修飾位置 27上之甲硫胺酸以減少氧化降解； (f) 例如藉由用Ser、Thr、Ala或Aib進行取代來修飾位 置20或24上之Gin ’以減少經由Gin去醯胺基而出現之降 解； (g) 例如藉由用Glu進行取代來修飾位置21上之Asp，以 減少經由Asp脫水形成環狀丁二醯亞胺中間物繼而異構形 成異天冬胺酸酯而出現之降解； (h) 如本文所述位置1或2上之改良對Dpp-iv裂解之抗性 的修飾’視情況組合以分子内橋鍵，諸如位置「丨」與 「1+4」之間的内醯胺橋鍵’其中丨為丨2至25之整數，例如 12 、 16 、 20 、 24 ; (i) 如本文所述醢化或烷基化升糖素肽，以增強對升糖 素受體及/或GLP-1受體之活性、延長循環半衰期及/或延 長作用持續時間及/或延遲起始作用時間；視情況組合以 添加親水性部分；另外或或者，視情況組合以選擇性降低 對GLP-1肽之活性的修飾，例如對位置7上之Thr之修飾， 諸如用缺少羥基之胺基酸（例如Abu或ue)取代位置7上之 Thr ·，使C端至位置27上之胺基酸中之胺基酸缺失（例如使 位置28及29上之一或兩個胺基酸缺失，產生長度為27或28 個胺基酸之肽）； (j) 如本文所述之C端延伸 (k) 如本文所述之均二聚或雜二聚；及 155905.doc •178· 201143791 (a)至（k)之組合。 在一些實施例中，第1類升糖素相關肽之例示性修飾包 括選自群組A之至少一種胺基酸修飾及選自群組B及/或群 組C之一或多種胺基酸修飾， 其中群組A為： 用帶電荷胺基酸取代位置28上之Asn ; 用選自由以下組成之群的帶電荷胺基酸取代位置28上之 Asn : Lys、Arg、His、Asp、Glu、磺基丙胺酸及高磺基丙 ® 胺酸； 在位置28上用Asn、Asp或Glu進行取代； 在位置28上用Asp進行取代； 在位置28上用Glu進行取代； 用帶電荷胺基酸取代位置29上之Thr ; 用選自由以下組成之群的帶電荷胺基酸取代位置29上之 Thr : Lys、Arg、His、Asp、Glu、磺基丙胺酸及高磺基丙 胺酸； 在位置29上用Asp、Glu或Lys進行取代； 在位置29上用Glu進行取代； 在位置29後插入1至3個帶電荷胺基酸； 在位置29後插入Glu或Lys ; 在位置29後插入Gly-Lys或Lys-Lys ; 或其組合； 其中群組B為： 用Glu取代位置15上之Asp ; 155905.doc -179- 201143791 用Thr或Aib取代位置16上之Ser ; 且其中群組C為： 用降低二肽基肽酶IV(DPP-IV)裂解升糖素肽之可能性的 非原生胺基酸取代位置1上之His ; 用降低二肽基肽酶I V(DPP-IV)裂解升糖素肽之可能性的 非原生胺基酸取代位置2上之Ser ; 用Arg取代位置12上之Lys ; 用Ser、Thr、Ala或Aib取代位置20上之Gin ; 用Glu取代位置21上之Asp ; 用Ser、Thr、Ala或Aib取代位置24上之Gin ; 用Leu或Nle取代位置27上之Met ; 使位置27至29上之胺基酸缺失； 使位置28至29上之胺基酸缺失； 使位置29上之胺基酸缺失； 或其組合。 在例示性實施例中，位置12上之Lys經Arg取代。在其他 例示性實施例中’使位置29及/或28上，及視情況位置27 上之胺基酸缺失。 在一些特定實施例中，升糖素肽包含（a)位置1及/或2上 之賦予DPP-IV抗性之胺基酸修飾，例如位置1上經DM1A取 代’或位置2上經Aib取代；（b)位置12至29内，例如位置16 與20處之分子内橋鍵，或位置16、20、21及24上之胺基酸 經α，α雙取代之胺基酸的一或多處取代；視情況（c)例如經 由位置24、29上之Cys或C端胺基酸上之Cys鍵聯至諸如 155905.doc •180- 201143791 PEG之親水性部分；視情況包含（d)位置27上之Met經例如 Nle取代之胺基酸修飾；視情況包含（e)位置20、21及24上 之減少降解之胺基酸修飾；及視情況（f)鍵聯至SEQ ID NO·. 820。當升糖素肽鍵聯至SEQ ID NO: 820時，在某些實施 例中，位置29上之胺基酸為Thr或Gly。在其他特定實施例 中，升糖素肽包含（a)Asp28Glu29，或Glu28Glu29，或 Glu29Glu30，或Glu28Glu30，或 Asp28Glu30，且視情況包 含（b)位置16上Ser經例如Thr或Aib取代之胺基酸修飾，且 視情況包含（c)位置27上Met經例如Nle取代之胺基酸修飾， 且視情況包含（d)位置20、21及24上之減少降解之胺基酸修 飾。在一特定實施例中，升糖素肽為T16、A20、E21、 A24、Nle27、D28、E29。 在一些實施例中，第1類升糖素相關肽包含以下胺基酸 序列：
Xl-X2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Z (SEQ ID NO: 83 9)，其具有1至3處胺基酸修飾， 其中XI及/或X2為降低二肽基肽酶IV(DPP-IV)裂解升糖 素肽之可能性（或增強升糖素肽對二肽基肽酶IV引起之裂 解的抗性）的非原生胺基酸， 其中Z係選自由以下組成之群：-COOH(天然存在之C端 羧酸酯基）、-Asn-COOH、Asn-Thr-COOH 及 Y-COOH，其 中Y為1至2個胺基酸，且 其中分子内橋鍵，較佳共價鍵連接位置i上之胺基酸之 155905.doc -181 - 201143791 側鏈與位置i+4上之胺基酸之側鏈，其中1為12、16、2〇或 24 〇 在一些實施例中’分子内橋鍵為内醯胺橋鍵。在一些實 施例中，SEQ ID NO: 839之位置i上之胺基酸與位置i+4上 之胺基酸為Lys與Glu ’例如Glu 16與Lys2〇。在一些實施例 中’ XI係選自由以下組成之群：D-His、N-甲基_His、α-曱基-His、0米峻乙酸、去胺基_His、經基_His、乙酿基_ His、高-His及α，α-二曱基咪唑乙酸（DMIA)。在其他實施例 中，Χ2係選自由以下組成之群：D-Ser、D-Ala ' Gly、Ν-曱基-Ser、Val及α-胺基異丁酸（Aib)。在一些實施例中， 升糖素肽在胺基酸位置16、17、20、21、24、29、40中之 任一者、C端延伸段内或C端胺基酸處共價鍵聯至親水性 部分。在例示性實施例中，此親水性部分共價鍵聯至此等 位置中之任一者上之Lys、Cys、Orn、高半胱胺酸或乙醯 基-苯丙胺酸殘基。例示性親水性部分包括例如分子量為 約1，000道爾頓至約40,000道爾頓，或約20,000道爾頓至約 40,000道爾頓之聚乙二醇（PEG)。 在其他實施例中，第I類升糖素相關肽包含以下胺基酸 序列：
Xl'X2-GIn-GIy-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Z (SEQ ID NO: 839) > 其中XI及/或X2為降低二肽基肽酶IV(DPP-IV)裂解升糖 素肽之可能性（或增強升糖素肽對二肽基肽酶IV引起之裂 155905.doc •182· 201143791 解之抗性）的非原生胺基酸， 其中升糖素肽之位置16、20、21及24中之一者、兩者、 三者、四者或四者以上經α，α雙取代之胺基酸取代，及 其中Ζ係選自由以下組成之群：_c〇〇H(天然存在之c端 羧酸醋基）、-Asn-COOH、Asn-Thr-COOH及 Y-COOH，其 中Y為1至2個胺基酸。 對上述第1類升糖素相關肽或類似物之例示性其他胺基 酸修飾包括用缺少羥基之胺基酸（例如胺基丁酸（Abu卜 lie)取代位置7上之Thr ;視情況組合以用包含共價連接（視 情況’經由間隔基）至醯基或烷基之側鏈的胺基酸進行取 代或添加’該醯基或烷基對於天然存在之胺基酸而言非原 生；用Arg取代位置12上之Lys ;用Glu取代位置15上之 Asp ;用Thr或Aib取代位置16上之Ser ;用Ser、Thr、Ala或 Aib取代位置20上之Gin;用Glu取代位置21上之Asp;用 Ser、Thr、Ala或Aib取代位置24上之Gin ;用Leu或Nle取 代位置27上之Met ;用帶電荷胺基酸取代位置28上之Asn ; 用選自由以下組成之群的帶電荷胺基酸取代位置28上之 Asn : Lys、Arg、His、Asp、Glu、磺基丙胺酸及高磺基丙 胺酸；用Asn、Asp或Glu在位置28上進行取代；用Asp在 位置28上進行取代；用Glu在位置28上進行取代；用帶電 荷胺基酸取代位置29上之Thr ;用選自由以下組成之群的 帶電荷胺基酸取代位置29上之Thr : Lys、Arg、His、 Asp、Glu、磺基丙胺酸及高磺基丙胺酸；用Asp、Glu或 Lys在位置29上進行取代；用Glu在位置29上進行取代；在 155905.doc •183· 201143791 位置29後插入1至3個帶電荷胺基酸；在位置3〇上（亦即在 位置29後）插入Glu或Lys ;視情況連同在位置31上插入 Lys ;將SEQ ID NO: 820添加至C端，視情況其中位置29上 之胺基酸為Thr或Gly ;用共價連接至親水性部分之胺基酸 進行取代或添加；或其組合。 上文關於第1類升糖素促效劑所述之任何增強升糖素受 體活性、保留部分升糖素受體活性、改良溶解度、增加穩 疋性或減少降解的修飾可個別地或組合應用於第1類升糖 素肽。因此’可製備如下第1類升糖素相關肽，其對升糖 素受體所保留之活性為原生升糖素之活性的至少2 〇 %，且 在6至8或6至9之pH值（例如pH 7)下在至少1 mg/mL之濃度 下可浴’且在25 C下24小時後視情況保留至少95%之原始 肽（例如5%或5%以下之原始肽被降解或裂解）。或者，可 製備咼效能第1類升糖素肽’其對升糖素受體所展現之活 性為原生升糖素之活性的至少約100%、125% ' 15〇%、 175% > 200% > 250% ' 300% ' 350% ' 400% > 450% ' 500%、600%、700。/。、800。/。、900% 或 10倍或 1〇倍以上， 且視情況在6至8或6至9之pH值（例如pH 7)下在至少1 mg/mL之濃度下可溶，且在25〇c下24小時後視情況保留至 少95%之原始肽（例如5%或5%以下之原始肽被降解或裂 解）。在一些實施例中，本文所述之第1類升糖素肽對升糖 素受體所展現之活性可為至少上文所示之任何相對活性 度’但其對升糖素受體之活性為原生升糖素之活性的至多 1,000%、5,000%或 1〇,〇〇〇〇/〇。 155905.doc •184- 201143791 第1類升糖素相關肽之實施例的實例 根據一些實施例，SEQ ID NO·· 801之原生升糖素肽係藉 由用帶負電荷胺基酸（例如天冬胺酸或麩胺酸）取代位置28 及/或29上之原生胺基酸及視情況將帶負電荷胺基酸（例如 天冬胺酸或麩胺酸）添加至該肽之羧基端而經修飾。在一 替代實施例中，SEQ ID NO: 801之原生升糖素肽係藉由用 帶正電荷胺基酸（例如離胺酸、精胺酸或組胺酸）取代位置 29上之原生胺基酸及視情況將一或兩個帶正電荷胺基酸 (例如離胺酸、精胺酸或組胺酸）添加至該肽之羧基端而經 修飾。根據一些實施例，提供具有改良之溶解度及穩定性 的升糖素類似物，其中該類似物包含胺基酸序列SEQ ID NO: 834’限制條件為位置28或29上之至少一個胺基酸經 酸性胺基酸取代及/或在SEQ ID NO: 834之羧基端上添加 額外酸性胺基酸。在一些實施例中，酸性胺基酸獨立地選 自由Asp、Glu、磺基丙胺酸及高磺基丙胺酸組成之群。 根據一些實施例，提供具有改良之溶解度及穩定性的升 糖素促效劑’其中該促效劑包含胺基酸序列SEQ ID NO: 833 ’其中位置27、28或29上之胺基酸中之至少一者經非 原生胺基酸殘基取代（亦即，該類似物之位置27、28或29 上存在之至少一個胺基酸為不同於SEQ ID NO·· 801中之相 應位置上所存在之胺基酸的酸性胺基酸）^根據一些實施 例’提供升糖素促效劑，其包含序列SEq ID No: 833，限 制條件為當位置28上之胺基酸為天冬醯胺且位置29上之胺 基酸為蘇胺酸時，該肽進一步包含一至兩個獨立地選自由 155905.doc 201143791
Lys、Arg、His、Asp或Glu組成之群的添加至升糖素肽之 羧基端的胺基酸。 已報導可修飾原生升糖素肽之某些位置，同時保留母體 肽之至少一些活性。因此’本發明申請者預期SEq ID no: 811 之肽之位於位置2、5、7、10、11、12、13、14、16、 17、 18、19、20、21、24、27、28或 29上之胺基酸中的一 或多者可經不同於原生升糖素肽中所存在之胺基嫒的胺基 酸取代’且仍保留母體升糖素肽之增強之效能、生理pH值 下之穩定性及生物活性。舉例而言，根據一些實施例，將 存在於原生肽之位置27上之曱硫胺酸殘基變為白胺酸或正 白胺酸以防止肽氧化降解。 在一些實施例中，提供SEQ ID NO: 8；33之升糖素類似 物，其中類似物之選自位置1、2、5、7、10、11、12、 13、14、16、17、18、19、20、21 或24之 1 至 6個胺基酸不 同於SEQ ID NO: 801之相應胺基酸。根據另一實施例，提 供SEQ ID NO: 833之升糖素類似物，其中類似物之選自位 置1、2、5、7、10、11、12、13、14、16、17、18、19、 20、21或24之1至3個胺基酸不同於SEQ ID NO: 801之相應 胺基酸。在另一實施例中，提供SEQ ID NO: 807、SEQ ID NO: 808或SEQ ID NO: 834之升糠素類似物，其中類似物 之選自位置1、2、5、7、10、11、12、13、14、16、17、 18、 19、20、21或24之1至2個胺基酸不同於SEQ ID NO: 801之相應胺基酸，且在另一實施例中，該1至2個不同胺 基酸表示相對於原生序列（SEQ ID NO: 801)中所存在之胺 155905.doc • 186 · 201143791 基酸的保守性胺基酸取代》在一些實施例f，提供Seq id NO: 811或SEQ ID NO: 813之升糖素肽，其中該升糖素肽 進一步在選自位置2、5、7、10、11、12、13、14、16、 17、18、19、20、21、24、27或29之位置上包含一處、兩 處或三處胺基酸取代。在一些實施例中，位置2、5、7、 10、11、12、13、14、16、17、18、19、20、27 或 29 上之 取代為保守性胺基酸取代。 在一些實施例中，提供如下升糠素促效劑，其包含SEq ID NO: 801之類似肽，其中該類似物與SEQ ID NO: 801之 不同之處在於其在位置2上具有不同於絲胺酸之胺基酸且 在位置28或29上具有取代原生胺基酸之酸性胺基酸，或具 有添加至SEQ ID NO: 801之肽之羧基端的酸性胺基酸。在 一些實施例中，酸性胺基酸為天冬胺酸或麩胺酸。在一些 實施例中，提供SEQ ID NO: 809、SEQ ID NO: 812、SEQ ID NO: 813或SEQ ID NO: 832之升糖素類似物，其中該類 似物與母體分子之不同之處在於位置2上之取代。更特定 而言’類似肽之位置2經選自由以下組成之群的胺基酸取 代·· D-絲胺酸、丙胺酸、D-丙胺酸、甘胺酸、N-曱基絲胺 酸及胺基異丁酸。 在另一實施例中，提供如下升糖素促效劑，其包含SEQ ID NO: 801之類似肽，其中該類似物與SEq id NO: 801之 不同之處在於其在位置1上具有不同於組胺酸之胺基酸且 在位置28或29上具有取代原生胺基酸之酸性胺基酸，或具 有添加至SEQ ID NO: 801之肽之羧基端的酸性胺基酸。在 155905.doc -187- 201143791 一些實施例中，酸性胺基酸為天冬胺酸或麩胺酸。在一些 實施例中，提供 SEQ ID NO: 809、SEQ ID NO: 812、SEQ ID NO: 813或SEQ ID NO: 832之升糖素類似物，其中該類 似物與母體分子之不同之處在於位置1上之取代。更特定 而言，類似肽之位置1經選自由以下組成之群的胺基酸取 代：DMIA、D-組胺酸、去胺基組胺酸、羥基-組胺酸、乙 醯基-組胺酸及高-組胺酸。 根據一些實施例，經修飾之升糖素肽包含選自由以下組 成之群的序列：SEQ ID NO: 809、SEQ ID NO: 812、SEQ ID NO: 813及SEQ ID NO: 832。在另一實施例中，提供如 下升糖素肽，其包含序列SEQ ID NO: 809、SEQ ID NO: 812、 SEQ ID NO: 813 或SEQ ID NO: 832，其進一步包含 添加至 SEQ ID NO: 809、SEQ ID NO: 812、SEQ ID NO: 813或SEQ ID NO: 832之C端的一至兩個胺基酸，其中該等 額外胺基酸係獨立地選自由以下組成之群：Lys、Arg、 His、Asp、Glu、磺基丙胺酸或高磺基丙胺酸。在一些實 施例中，添加至羧基端之額外胺基酸係選自由Lys、Arg、 His、Asp或Glu組成之群，或在另一實施例中，額外胺基 酸為Asp或Glu。 在另一實施例中，升糖素肽包含序列SEQ ID NO: 807或 其升糖素促效劑類似物。在一些實施例中，肽包含選自由 以下組成之群的序列：SEQ ID NO: 808、SEQ ID NO: 810、SEQ ID NO: 811、SEQ ID NO: 812及 SEQ ID NO: 813。 在另一實施例中，肽包含選自由以下組成之群的序 155905.doc • 188 - 201143791 列：SEQ ID NO: 808、SEQ ID NO: 810及 SEQ ID NO: 811。在一些實施例中，升糖素肽包含序列SEQ ID NO: 808、SEQ ID NO: 810及 SEQ ID NO: 811，其進一步包含 添加至升糖素肽之C端的選自由Asp及Glu組成之群的額外 胺基酸。在一些實施例中，升糖素肽包含序列SEQ ID NO: 811或SEQ ID NO: 813，且在另一實施例中，升糖素肽包 含序列 SEQ ID NO: 811。 根據一些實施例，提供升糖素促效劑，其包含選自由以 下組成之群的經修飾升糖素肽： NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Xaa-Ser-Arg-Arg-Ala-Gin-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Xaa-Xaa-Xaa-R (SEQ ID NO: 834)； NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asp-Thr-R (SEQ ID NO: 811);及 NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Xaa-Tyr-Leu-Glu-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asp-Thr-R (SEQ ID NO: 813)， 其中位置15上之Xaa為Asp、Glu、磺基丙胺酸、高麩胺 酸或高磺基丙胺酸，位置28上之Xaa為Asn或酸性胺基酸， 且位置29上之Xaa為Thr或酸性胺基酸，且R為酸性胺基 酸、COOH或CONH2，限制條件為酸性胺基酸殘基存在於 位置28、29或30中之一者上。在一些實施例中，R為 COOH，且在另一實施例中，尺為CONH2。 155905.doc -189- 201143791 本發明亦涵蓋升糖素融合肽，其中第二肽已融合至升糖 素肽之c端以增強升糖素肽之穩定性及溶解度。更特定而 言，融合升糖素肽可包含：升糖素促效劑類似物，其包含
Ser-Lys-Tyr-Leu-Xaa-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Xaa-Xaa-Xaa-R (SEQ ID NO: 834)，其中R為酸性 胺基酸或一鍵；及鍵聯至升糖素肽之羧基端胺基酸的胺基 酸序列 SEQ ID NO: 820(GPSSGAPPPS)、SEQ ID NO: 821(KRNRNNIA)或SEQ ID NO: 822(KRNR)。在一些實施 例中，升糖素肽係選自由SEQ ID NO: 833、SEQ ID NO: 807或SEQ ID NO: 808組成之群，其進一步包含鍵聯至升 糖素肽之羧基端胺基酸的胺基酸序列SEQ ID NO: 820(GPSSGAPPPS)、SEQ ID NO: 821 (KRNRNNIA)或 SEQ ID NO: 822(KRNR)。在一些實施例中，升糖素融合肽包含 SEQ ID NO: 802 ' SEQ ID NO: 803 ' SEQ ID NO: 804 ' SEQ ID NO: 805及SEQ ID NO: 806或其升糖素促效劑類似 物，其進一步包含鍵聯至升糖素肽之胺基酸29的胺基酸序 列 SEQ ID NO: 820(GPSSGAPPPS) 、SEQ ID NO: 821(KRNRNNIA)或SEQ ID NO: 822(KRNR)。根據一些實 施例，融合肽進一步包含鍵聯至位置16、17、21、24、29 上之胺基酸、C端延伸段内之胺基酸或C端胺基酸的PEG 鏈，其中該PEG鏈係選自500道爾頓至40,000道爾頓之範 圍。在一些實施例中，胺基酸序列SEQ ID NO: 820 (GPSSGAPPPS)、SEQ ID NO: 821 (KRNRNNIA)或 SEQ ID 155905.doc -190- 201143791 NO: 822(KRNR)經由肽鍵結合至升糖素肽之胺基酸29。在 一些實施例中，升糖素融合肽之升糖素肽部分包含選自由 以下組成之群的序列：SEQ ID NO: 810、SEQ ID NO·· 811 及SEQ ID NO: 813。在一些實施例中，升糖素融合肽之升 糖素肽部分包含序列SEQ ID NO: 811或SEQ ID NO: 813， 其中PEG鏈分別鍵聯於位置21、24、29上、C端延伸段内 或C端胺基酸上。 在另一實施例中，融合肽之升糖素肽序列包含序列SEQ ID NO: 811，其進一步包含鍵聯至升糖素肽之胺基酸29的 胺基酸序列 SEQ ID NO: 820(GPSSGAPPPS)、SEQ ID NO: 821(KRNRNNIA)或SEQ ID NO: 822(KRNR)。在一些實施 例中，升糖素融合肽包含選自由以下組成之群的序列： SEQ ID NO: 824、SEQ ID NO: 825及 SEQ ID NO: 826 » 通 常，本發明之融合肽具有含有標準羧酸基團之C端胺基 酸。然而，C端胺基酸具有取代羧酸之醯胺的彼等序列之 類似物亦作為實施例涵蓋。根據一些實施例，融合升糖素 肽包含選自由 SEQ ID NO: 810、SEQ ID NO: 811及 SEQ ID NO: 813組成之群的升糖素促敢劑類似物，其進一步包含 鍵聯至升糖素肽之胺基酸29的胺基酸序列SEQ ID NO: 823(GPSSGAPPPS-CONH2)。 本發明之升糖素促效劑可經進一步修飾以改良肽於水性 溶液中之溶解度及穩定性，同時保留升糠素肽之生物活 性。根據一些實施例，在SEQ ID NO: 811之肽或其升糖素 促效劑類似物之選自位置16、17、20、21、24及29之一或 • 191 - 155905.doc 201143791 多個位置上引入親水基團預期可改良pH值穩定化之升糖素 類似物之溶解度及穩定性。更特定而言，在一些實施例 中，SEQ ID NO: 810、SEQ ID NO: 811、SEQ ID NO: 813 或SEQ ID NO: 832之升糖素肽經修飾以包含共價鍵聯至存 在於升糖素肽之位置21及24上之胺基酸側鏈的一或多個親 水基團。 根據一些實施例’ SEQ ID NO: 811之升糖素肽經修飾以 在位置16、17、20、21、24及/或29上含有一或多處胺基 酸取代’其中原生胺基酸經具有適於與親水性部分（包括 例如PEG)交聯之側鏈的胺基酸取代。原生肽可經天然存在 之胺基酸或合成（非天然存在）胺基酸取代。合成或非天然 存在之胺基酸係指不在活體内天然存在，但可併入本文所 述之肽結構中的胺基酸。 在一些實施例中，提供SEQ ID NO: 810、SEQ ID NO: 811或SEQ ID NO: 813之升糖素促效劑，其中原生升糖素 肽序列已經修飾以在原生序列之位置16、17、21、24、29 中之至少一者上、C端延伸段内或c端胺基酸上含有天然 存在或合成之胺基酸，其中該胺基酸取代物進一步包含親 水性部分。在一些實施例中，取代處於位置21或24上且 在另一實施例中’親水性部分為PEG鏈。在一些實施例 中SEQ N〇: 811之升糖素狀經至少一個半胱胺酸殘基 取代，其中該半胱胺酸殘基之側鏈經硫醇反應性試劑（包 括例如順丁烯二醯亞胺基、乙烯基砜、2_吡啶硫基、函烷 基及ii醯基）進一步修飾。此等硫醇反應性試劑可含有羧 155905.doc -192- 201143791 基、酮基、羥基及醚基以及其他親水性部分，諸如聚乙二 醇單元。在一替代實施例中，原生升糖素肽經離胺酸取 代’且使用胺反應性試劑（諸如羧酸之活性酯（丁二醢亞胺 基、酸酐等），或親水性部分（諸如聚乙二醇）之醛）進一步 修飾取代之離胺酸殘基之侧鍵。在一些實施例中，升糖素 肽係選自由以下組成之群：SEQ ID NO: 814、SEQ ID NO: 815、SEQ ID NO: 816、SEQ ID NO: 817、SEQ ID NO: 818及 SEQ ID NO: 819。 根據一些實施例’聚乙二醇化之升糖素肽包含兩個或兩 個以上共價結合至升糖素肽之聚乙二醇鏈，其中升糖素鏈 之總分子量為約1，00〇至約5,000道爾頓。在一些實施例 中’聚乙二醇化之升糖素促效劑包含SEQ ID NO: 806之 肽’其中PEG鏈共價鍵聯至位置21及位置24上之胺基酸殘 基’且其中兩個PEG鏈之組合分子量為約ι，〇〇〇至約5,000 道爾頓。在另一實施例中，聚乙二醇化之升糖素促效劑包 含SEQ ID NO: 806之肽’其中PEG鏈共價鍵聯至位置21及 位置24上之胺基酸殘基，且其中兩個PEG鏈之組合分子量 為約5,000至約20,000道爾頓。 聚乙二醇鏈可呈直鏈形式或其可分枝。根據一些實施 例’聚乙二醇鏈之平均分子量選自約5〇〇至約40,000道爾 頓之範圍。在一些實施例中，聚乙二醇鏈之分子量選自約 5〇〇至約5,000道爾頓之範圍。在另一實施例中，聚乙二醇 鏈之分子量為約20,〇〇〇至約40,000道爾頓。 上文所述之任何升糖素肽可經進一步修飾以在升糖素肽 155905.doc •193- 201143791 之C端部分（胺基酸位置12至29)内包括共價或非共價分子 内橋鍵或α螺旋穩定化胺基酸。根據一些實施例，除位置 16、20、21或24(或其組合）上經α，α雙取代之胺基酸（例如 Aib)之胺基酸取代之外，升糖素肽亦包含上文所論述之任 一或多種修飾。根據另一實施例，除升糖素肽之位置16上 之胺基酸之側鏈與位置20上之胺基酸之側鏈之間的分子内 橋鍵（例如内醯胺）之外，升糖素肽亦包含上文所論述之任 一或多種修飾。 根據一些實施例，升糖素肽包含胺基酸序列SEQ ID NO: 877，其中位置3上之Xaa為包含結構I、II或III之側鏈的胺 基酸：
•卜 r1-ch2-x 1_r2 結構I •卜 R1—CH2-U-Y 結構II ο ^-r1-ch2-s-ch2-r4 結構III， 其中R1為C〇_3烷基或C〇.3雜烷基；R2為NHR4或Ci_3烷基；R3 為€丨.3烷基；R4為^[或匕」烷基；X為νη、Ο或s ;且γ為 NHR4、SR3或OR3。在一些實施例中，χ為ΝΗ或γ為 NHR4。在一些實施例中，ri&c〇 2烷基或Ci雜烷基。在一 些實施例中，R2為nhr4sCi烷基。在一些實施例中，γ 為Η或C1烷基。在例示性實施例中，提供包含結構〗之側鏈 155905.doc -194 · 201143791 的胺基酸，其中R1為CHyS，X為NH，且R2為CH3(乙醯胺 基甲基-半胱胺酸’ C(Acm)); R1為CH2，X為NH，且R2為 CH3(乙醯二胺基丁酸，Dab(Ac)) ; Ri為烷基，X為nh， R2為NHR4，且R4為Η(胺甲醯基二胺基丙酸，Dap(脲））；或 R1為CH2_CH2 ’ X為NH，且R2為CH3(乙醯基鳥胺酸， Orn(Ac))。在例示性實施例中，提供包含結構π之側鏈的 胺基酸’其中R1為CH2，Υ為NHR4，且R4為CH3(甲基麩醯 胺酸，Q(Me));在例示性實施例中，提供包含結構ΠΙ之側 鏈的胺基酸，其中R1為CH2且R4為Η(甲硫胺酸-亞砜， Μ(Ο));在特定實施例中，位置3上之胺基酸經Dab(Ac)取 代。舉例而言，升糖素促效劑可包含胺基酸序列SEq ID NO: 863 ' SEQ ID NO: 869 ' SEQ ID NO: 871 ' SEQ ID NO: 872、SEQ ID NO: 873及 SEQ ID NO: 874。 在某些實施例中，升糖素肽為SEQ ID NO: 877之升糖素 肽類似物。在特定態樣中，該類似物包含本文所述之任何 胺基酸修飾’包括（但不限於）：用帶電荷胺基酸取代位置 28上之Asn ;用選自由以下組成之群的帶電荷胺基酸取代 位置28上之Asn : Lys、Arg、His、Asp、Glu、續基丙胺酸 及高續基丙胺酸；用Asn、Asp或Glu在位置28上進行取 代；用Asp在位置28上進行取代；用Glu在位置28上進行取 代；用帶電荷胺基酸取代位置29上之Thr ;用選自由以下 組成之群的帶電荷胺基酸取代位置29上之Thr : Lys、 Arg、His、Asp、Glu、續基丙胺酸及高續基丙胺酸；用 Asp、Glu或Lys在位置29上進行取代；用Glu在位置29上進 155905.doc • 195· 201143791 行取代；在位置29後插入1至3個帶電荷胺基酸；在位置29 後插入Glu或Lys ;在位置29後插入Gly-Lys或Lys-Lys ;及 其組合。 在某些實施例中，SEQ ID NO: 877之升糖素肽類似物在 位置16、20、21及24中之一者、兩者、三者或全部上包含 α，α雙取代之胺基酸，諸如Aib。 在某些實施例中，SEQ ID NO: 877之升糖素肽類似物包 含下列修飾中之一或多者：位置1上之His經降低二肽基肽 酶IV(DPP-IV)裂解升糖素肽之可能性的非原生胺基酸取 代；位置2上之Ser經降低二肽基肽酶IV(DPP-IV)裂解升糖 素肽之可能性的非原生胺基酸取代；位置7上之Thr經缺少 經基之胺基酸（例如Abu或lie)取代；位置10上之Tyr經Phe 或Val取代；位置12上之Lys經Arg取代；位置15上之Asp經 Glu取代；位置16上之Ser經Thr或Aib取代；位置20上之 Gin經Ala或Aib取代；位置21上之Asp經Glu取代；位置24 上之Gin經Ala或Aib取代；位置27上之Met經Leu或Nle取 代；位置27至29上之胺基酸缺失；位置28至29上之胺基酸 缺失；位置29上之胺基酸缺失；將胺基酸序列SEQ ID NO: 820添加至C端，其中位置29上之胺基酸為Thr或Gly;或其 組合。 根據特定實施例，升糖素肽包含胺基酸序列SEQ ID NO: 862-867 及 869-874 中之任一者。 在某些實施例中，包含SEQ ID NO: 877之升糖素肽類似 物包含共價鍵聯至位置16、17、20、21、24及29中之任一 155905.doc -196- 201143791 者上之胺基酸或C端胺基酸的親水性部分，例如peg。 在某些實施例中，包含SEQ ID NO: 877之升糖素肽類似 物包含如下胺基酸’該胺基酸包含視情況經由間隔基共價 連接至醢基或烧基的側鏈，該醯基或烧基對於天然存在之 胺基酸而言非原生。在一些實施例中，醯基為〇4至C3〇脂 肪醯基。在其他實施例中，烷基為C4至C30烷基。在特定 態樣中，醯基或烷基共價連接至位置丨〇上之胺基酸之側 鏈。在一些實施例中，位置7上之胺基酸為Ile或Abu。 升糖素促效劑可為包含胺基酸序列SEq ID N〇: 8〇1_919 中之任一者的肽，其視情況具有至多1、2、3、4或5處保 留升糖素促效劑活性之其他修飾。在某些實施例中，升糖 素促效劑包含SEQ ID NO: 85 9-919中之任一者的胺基酸。 第2類升糖素相關肽 在某些實施例中，升糖素相關肽為第2類升糖素相關 肽，其係描述於本文及國際專利公開案第w〇 2〇 i 〇/〇丨丨439 號及美國申請案第61/187,578號（2009年6月16曰申請）中， 該等專利之内容係以全文引用之方式併入本文中。 下列部分中關於第2類升糖素相關肽所提及之生物序列 (SEQ ID N0:麵心2)在國際專利公開案第卿2〇謂ιΐ439 號中對應於SEQ ID NO: ^262。關於第2類升糖素相關肽 之卿ID NO: 1263至1275在美國申請案第6i/i87,578號中 對應於 SEQ ID NO: 657 至 669 » 活性 原生升糖素不活化GIP受體，且通常，其對GLp—i受體 155905.doc -197- 201143791 之活性為原生GLP·1之活性的約1%。對本文所述之原生升 糖素序列進行修飾會產生可展現等於或優於原生升糖素 (SEQIDN0: 1001)活性之有效升糖素活性，等於或優於原 生GIP (SEQ ID NO: 1004)活性之有效GIP活性，及/或等於 或優於原生GLP-1活性之有效GLP-1活性的第2類升糖素相 關狀°就此而言’第2類升糖素相關肽可為升糖素/GIp共 促效劑、升糖素/GIP/GLP-1三重促效劑、GIP/GLP-1共促 效劑或GIP促效劑升糖素肽中之一者，如本文所進一步描 述。 在一些實施例中’本文所述之第2類升糖素相關肽對於 GIP受體活化活性所展現之ec5()為約1〇〇 nM或100 nM以 下’或約 75 πΜ、50 nM、25 nM、10 nM、8 nM、6 nM、5 nM、4 nM、3 nM、2 nM或1 nM或1 nM以下。在一些實施 例中，第2類升糖素相關肽對升糖素受體活化所展現之 EC5〇為約 1〇〇 nM或 100 nM以下，或約 75 nM、50 nM、25 nM、10 nM、8 nM、6 nM、5 nM、4 nM、3 nM、2 nM 或 1 nM或1 nM以下。在一些實施例中，第2類升糖素相關肽對 GLP-1受體活化所展現之EC5〇為約1〇〇 nM或100 nM以下， 或約 75 nM、50 nM、25 nM、10 nM、8 nM、6 nM、5 nM、4 nM ' 3 nM、2 nM或1 nM或1 nM以下。受體活化可 藉由量測過度表現該受體之HEK293細胞中cAMP誘導之活 體外檢測，例如如實例2中所述檢測用編碼該受體之DNA 及連接至cAMP反應元件之螢光素酶基因共轉染之HEK293 細胞來量測。 155905.doc •198- 201143791 在一些實施例中，第2類升糖素相關肽對GIP受體所展現 之活性相對於原生GIP之活性為至少約0.1%、0.2%、 0.3% ' 0.4% ' 0.5% ' 0.6% ' 0.7% ' 0.8% ' 0.9% ' 1% ' 5% ' 10% ' 20% ' 30% ' 40% ' 50% > 60% ' 75% ' 100% ' 125°/❶、150%、175% 或 200% 或 200% 以上（GIP效能）。在一 些實施例中，本文所述之升糖素肽對GIP受體所展現的活 性相對於原生GIP之活性為至多1000%、10,000%、 100,000%或1，000,000%。在一些實施例中，第2類升糖素 相關肽對升糖素受體所展現之活性相對於原生升糖素之活 性為至少約 1°/。、5%、10%、20°/。、30%、40%、50%、 60% ' 75% ' 100% ' 125%、150%、175%、200%、250%、 300%、3 50%、400%、450°/❶或 500% 或 500% 以上（升糖素效 能）。在一些實施例中，本文所述之升糖素肽對升糖素受 體所展現之活性相對於原生升糖素之活性為至多1000%、 10,000%、100,000% 或 1，000,000%。在一些實施例中，第2 類升糖素相關肽對GLP_1受體所展現之活性相對於原生 GLP-1之活性為至少約 0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、 0.6% ' 0.7% ' 0.8% ' 0.9% ' 1% ' 5% ' 10% > 20% > 30% ' 40%、50%、60%、75%、100%、125%、150%、175% 或 200%或200%以上（GLP-1效能）。在一些實施例中，本文所 述之升糖素肽對GLP-1受體所展現之活性相對於原生GLP-1之活性為至多 1000%、10,000%、1 〇〇,〇〇〇% 或 1，〇〇〇,〇〇〇%。 相對於受體之原生配位體，第2類升糖素相關肽對受體之 活性係計算為第2類升糖素相關肽之EC5〇相對於原生配位 155905.doc -199- 201143791 體之EC50的反比。 在些實施例中，第2類升糖素相關肽對升糖素受體及 GIP受體展現活性（「升糖素/GIp共促效劑」）。此等第2類 升糖素相關肽已喪失原生升糖素對升糖素受體相較於對 GIP觉體的選擇性。在一些實施例中，第2類升糖素相關肽 對GIP受體之ec^與其對升糖素受體之eCsg相差（高於或低 於)約50倍、40倍、3〇倍或2〇倍以下。在一些實施例中， 第2類升糖素相關肽之GIp效能與其升糖素效能相差（高於 或低於）約500倍、450倍、400倍、350倍、300倍、250 倍200倍、150倍、100倍、75倍、50倍、25倍、20倍、 15倍、1〇倍或5倍以下。在一些實施例中，第2類升糖素相 關肽對GIP爻體之EC5〇除以第2類升糖素相關肽對升糖素受 體之EC50所得的比值為約100、75、60、50、40、30、 20、15、1〇或5以下。在一些實施例中，對〇Ιρ受體之Ec5〇 除以對升糖素受體之ECso所得的比值為約1或約1以下（例 如約 0.01、0.013、0.0167、0.02、0.025、0.03、0.05、 0·067、〇·ι、〇.2卜在一些實施例中，第2類升糖素相關肽 之GIP效能相比於第2類升糖素相關肽之升糖素效能所得的 比值為約 500、450、400、350、300、250、200、150、 1〇〇、75、60、50、40、30、20、15、10或 5 以下》在一些 實施例中’對GIp受體之效能除以對升糖素受體之效能所 知的比值為約1或約1以下（例如約0.01、0.013、0.0167、 〇.〇2、0.025、〇.〇3、〇.〇5、0.067、0.1、0.2)。在一些實施 例中’ GLP-1活性已例如藉由位置7上之胺基酸修飾、c端 155905.doc •200- 201143791 至位置27或28上之胺基酸中之胺基酸缺失產生具有27個或 28個胺基酸之肽，或其組合而顯著降低或破壞。 在另態樣中’第2類升糖素相關狀對升糖素受體、Gip 受體及GLP-1受體皆展現活性（「升糖素/GIp/GLp i三重促 效劑」）。此等第2類升糖素相關狀已喪失原生升糖素對升 糖素受體相較於對GLP-1受體及GIP受體的選擇性。在一 些實施例中，第2類升糖素相關肽對gip受體之EC5()與其對 升糖素党體及GLP-1受體之各別ECso相差（高於或低於）約 50倍、40倍、30倍或20倍以下。在一些實施例中，第2類 升糖素相關肽之GIP效能與其升糖素效能及glP- 1效能相 差（南於或低於）約500倍、450倍、400倍、350倍、300倍、 250 倍、200 倍、150 倍、1〇〇 倍、75 倍、50 倍、25 倍、20 倍、15倍、1〇倍或5倍以下.在一些實施例中，三重促效 劑對GIP受體之ECS0除以三重促效劑對GLP_〖受體之E(：5〇m 付的比值為約 1〇〇、75、60、50、40、30、20、15、10 或 5 以下。在一些實施例中，對Gip受體之ec5g除以對GLP-1受 體之EC5〇所得的比值為約1或約1以下（例如約〇.〇 J、 0.013、0.0167、0.02、0.025、0.03、0.05、0.067、0.1、 0.2)。在一些實施例中，三重促效劑之GIp效能相比於三 重促效劑之GLP-1效能所得的比值為約100、75、60、50、 40 ' 30 ' 20、15、10或5以下。在一些實施例中，對GIP受 體之效能除以對GLP-1受體之效能所得的比值為約1或約1 以下（例如約 〇.〇1、0.013、0.0167、0_02、0.025、0.03、 〇·〇5、〇·〇67、0.1、〇.2)。在相關實施例中，三重促效劑對 155905.doc •201 · 201143791 GIP受體之ECso除以三重促效劑對升糖素受體之Ec5〇所得 的比值為約 1〇〇、75、60、50、40、30、20、15、1〇 戍 5 以 下。在一些實施例中，對GIP受體之EC5Q除以對升糖素受 體之Ε〇5〇所得的比值為約1或約1以下（例如約〇 w、 0.013、0.0167、0.02、0.025、〇.〇3、〇·〇5、0.067、0.1、 0.2) ^在一些實施例中，三重促效劑之GIp效能相比於三 重促效劑之升糖素效能所得的比值為約5〇〇、45〇、4〇()、 350 、 300 、 250 、 200 、 150 、 1〇〇 、 75 、 60 、 50 、 40 、 30 、 20、15、1〇或5以下。在一些實施例中，對GIp受體之效能 除以對升糖素受體之效能所得的比值為約〗或約丨以下（例 如約 0.01、0.013、0.0167、0.02、0.025、0.03、〇.〇5、 〇·〇67、0.1、〇·2)。在一些實施例中，三重促效劑對队^】 受體之ECso除以三重促效劑對升糖素受體之Ec5〇所得的比 值為約 100、75、60、50、40、30、20、15、10 或 5 以下。 在一些實施例中，對GLP-丨受體之ECw除以對升糖素受體 之£<：5()所得的比值為約1或約1以下（例如約0.01、〇.〇13、 0.0167、〇.〇2、0.025、〇.〇3、〇.〇5、0.067、0.1、〇.2)。在 一些實施例中，三重促效劑之GLP-丨效能相比於三重促效 劑之升糖素效能所得的比值為約1〇〇、75、60、50、40、 30、20、15、1 〇或5以下。在一些實施例中，對GLp· j受體 之效能除以對升糖素受體之效能所得的比值為約1或約【以 下（例如約 〇.〇1、0 013、0 〇167、〇 〇2、〇 〇25、〇 〇3、 0.05、0.067、0.1、〇.2) 〇
在另一態樣中’第2類升糖素相關肽對GLP-1受體及GIP 155905.doc •202· 201143791 受體展現活性’但其中升糖素活性已例如藉由位置3上之 胺基酸修飾而顯著降低或破壞（「GIP/GLP-1共促效 劑」）。舉例而言，在此位置上用酸性、鹼性或疏水性胺
基酸（麩胺酸、鳥胺酸、正白胺酸）進行取代可降低升糖素 活性。在一些實施例中，升糖素肽對GIP受體之E(：5q與其 對GLP-1受體之EC5〇相差（高於或低於）約5〇倍、4〇倍、3〇 倍或20倍以下。在一些實施例中，第2類升糖素相關肽之 GIP效能與其GLP-1效能相差（高於或低於）約25倍、2〇倍' 15倍、10倍或5倍以下，在一些實施例中，此等第〗類升糖 素相關肽對升糖素受體之活性為原生升糖素之活性的約 10%或10%以下，例如約1%至1〇%，或約〇 1%至1〇%，或 約0.1%以上但約10%以下。在一些實施例中，第2類升糖 素相關肽對GIP受體之EC5Q除以第2類升糖素相關狀對GLp_ 1受體之EC5〇所得的比值為約1〇〇、75、6〇、5〇、4〇 ' 、 2〇、15、1G或5以下且不小於i。在—些實施例中第㈣ 升糖素相關肽之GIP效能相比於第2類升糖素相關肽之 gum效能所得的比值為約1〇〇、75、6〇 m、 20、15、10或5以下且不小於！。 在另一態樣中’第2類升糖素相關狀對⑽受體展現活 性’其中升糖素及GUM活性已例如藉由在位置3上用⑽ 進行胺基酸修飾及在位置7上㈣進行胺基酸修飾而顯著
降低或破壞（「GIP促效劑升糖音H 开糖素肽」）。在一些實施例 中，此等第2類升糖素相關肽％ _饥對升糖素受體之活性為原生 升糖素之活性的約10%或1〇%以下，例如約⑽1〇%，或 155905.doc -203- 201143791 約0.1 %至10%，或約0.1%、0.5%或1%以上但約1%、5%或 10%以下。在一些實施例中，此等第2類升糖素相關肽對 GLP-1受體之活性亦為原生GLP-1之活性的約1 〇%或1 〇%以 下’例如約1%至10%，或約0.1%至10%，或約〇.1〇/。、〇 5% 或1 %以上但約1 %、5%或10◦/〇以下。 在一些實施例中，當第2類升糖素相關肽未經聚乙二醇 化時，第2類升糖素相關肽對GIP受體活化之EC5〇為約4 nM、2 nM、1 nM或1 nM以下，或該類似物對GIP受體之活 性為原生GIP活性的至少約1%、2%、3%、4%或5%。在相 關實施例中’未經聚乙二醇化之第2類升糖素相關肽對 GLP-1受體活化之EC50為約4 nM、2 ηΜ、1 nM或1 nM以 下’或其對GLP-1受體之活性為原生GLP-1之活性的至少 約1 %、2%、3%、4%或5%。在其他相關實施例中，未經 聚乙二醇化之第2類升糖素相關肽對升糖素受體活化之 EC5〇為約4 nM、2 nM、1 nM或1 nM以下，或其對升糖素 受體之活性為原生升糖素之活性的至少約5%、1 〇%、丨5〇/。 或20°/(^在一些實施例中，未經聚乙二醇化之第2類升糖 素相關肽對升糖素受體之活性為原生升糖素之活性的約 1%以下。在其他實施例中，未經聚乙二醇化之第2類升糖 素相關肽對GLP-1受體之活性為原生GLP-1之活性的約 10%、5%或1 %以下。 在第2類升糖素相關肽鍵聯至諸如Peg之親水性部分的 實施例中’對一或多種受體之相對ECso可較高，例如升高 到約10倍。舉例而言’聚乙二醇化類似物對GIP受體活化 155905.doc -204· 201143791 之ECm為約10 nM*10 nM以下’或第2類升糖素相關肽對 GIP受體之活性為原生GIP之活性的至少約〇 1%、〇々％、 〇.3%、0.4%或〇·5%»在相關實施例中，聚乙二醇化之第2 類升糖素相關肽對GLP]受體活化之ECsq為約1〇 nM4i〇 nM以下，或其對（}1^>_1受體之活性為原生GLp—丨之活性的 至少約（M。/。、0.2%、0.3%、〇.4%或〇·5%。在其他相關實 施例中，聚乙二醇化之第2類升糖素相關肽對升糖素受體
活化之ECSQ為約1〇 ηΜ或10 ηΜ以下，或其對升糖素受體之 活性為原生升糖素之活性的至少約〇 5%、、1 5%咬 2〇/〇。在一些實施例中，第2類升糖素相關肽對升糖素受體 之活性為原生升糖素之活性的約1%以下。在其他實施例 令，第2類升糖素相關肽對GLp—i受體之活性為原生 之活性的約1 〇%、5%或1 %以下。 修飾 本文關於第2類升糖素相關肽所揭示之修飾允許對升糖 素（SEQ ID NO: 1001)進行操作以形成展現增強之Gip活 性、升糖素活性及/或GLP-1活性之升糖素肽。本文關於第 2類升糖素相關肽所揭示之其他修飾延長所得肽之半衰 期、提高其溶解度或增強其穩定性.本文關於第2類升糖 素相關肽所揭示之其他修飾對活性無影響，或可在不破壞 所需活性下進行。關於第2類升糖素相關肽之用於相同目 的（例如增強GIP活性）之任何組合可個別地或組合應用。 關於第2類升糖素相關肽之賦予增強之特性的任何單個組 合或組合之集合可個別地或組合應用，例如GIp及/或GLp_ 155905.doc 205· 201143791 1活性增強可與半衰期延長組合。在相關實施例中，1處、 2處、3處' 4處、5處、6處或6處以上之胺基酸修飾可為非 保守性取代、添加或缺失。在一些實施例中，1處、2處、 3處、4處、5處、6處或6處以上之胺基酸修飾可為保守性 取代。 影響G1P活性之修飾 藉由在位置1上進行胺基酸修飾提供對GIP受體增強之活 性。舉例而言，位置1上之His經大型芳族胺基酸取代，該 大型芳族胺基酸視情況為Tyr、Phe、Trp、胺基-Phe、石肖 基_Phe、氯-Phe、磺基-Phe、4-吡啶基-Ala、曱基-Tyr或3-胺基Tyr。位置I上之Tyr與對應於胺基酸12至29之區域内α 螺旋之穩定化的組合可提供活化GIP受體以及GLP-1受體 及升糖素受體的第2類升糖素相關肽❶α螺旋結構可藉由例 如形成共價或非共價分子内橋鍵，或用α螺旋穩定化胺基 酸（例如α，α雙取代之胺基酸）取代及/或插入大致處於位置 12至29之胺基酸來穩定化。 亦藉由在位置27及/或28上，且視情況在位置29上進行 胺基酸修飾提供對GIP受體增強之活性。舉例而言，用大 型脂族胺基酸（視情況為Leu)取代位置27上之Met，用小型 脂族胺基酸（視情況為Ala)取代位置28上之Asn，且用小型 脂族胺基酸（視情況為Gly)取代位置29上之Thr。在位置27 至29上用LAG進行取代可相對於彼等位置上為原生MNT序 列提供增強之GIP活性。 亦藉由在位置12上進行胺基酸修飾提供對GIP受體增強 I55905.doc -206- 201143791 之活性。舉例而言，用大型脂族非極性胺基酸（視情況為 lie)取代位置12。 亦藉由在位置17及/或18上進行胺基酸修飾提供對GIP受 體增強之活性。舉例而言’用極性殘基（視情況為Gln)取代 位置17，且用小型脂族胺基酸（視情況為Ala)取代位置18。 在位置17及18上用QA進行取代可相對於彼等位置上為原 生RR序列提供增強之GIP活性。 藉由允許位置12至29上之胺基酸側鏈之間形成分子内橋 鍵的修飾提供對GIP受體增強之活性。舉例而言，分子内 橋鍵可藉由共價鍵形成於位置丨與位置i+4上，或位置〗與位 置j+3上，或位置k與位置k+7上之兩個胺基酸之側鏈之 間。在例示性實施例中，橋鍵介於位置12與16之間，介於 位置16與20之間，介於位置2〇與24之間，介於位置以與“ 之間，或介於位置17與20之間。在其他實施例中，可介於 此等位置上帶正電荷胺基酸與帶負電荷胺基酸之間形成非 共價相互作用，諸如鹽橋。 上文所it之增強GIP受體活性的任何修飾可個別地或組 σ應用坫強GIP焚體活性之修飾的組合所提供之GIP活性 一般高於單獨採用該等修飾中之任一者所提供之Gip活 性。 景多響升糖素活性之修飾 在二貫施例中，藉由在原生升糖素（SEQ ID NO: 1001) 之位置16上進行胺基酸修飾提供增強之升糖素效能。以非 限制性實例方式，可藉由用麵胺酸或用具有長度為4個原 155905.doc -207- 201143791 子之側鏈的另一帶負電荷胺基酸，或者用麩醯胺酸、高麵 胺酸或南績基丙胺酸中之任一者，或具有含有至少一個雜 原子（例如N、0、S、P)且側鏈長度為約4個（或3至5個）原 子之側鏈的帶電荷胺基酸取代位置16上之天然存在之絲胺 酸來提供該增強之效能。在一些實施例中，升糖素肽對升 糖素受體相對於對GLP-1受體保留其原始選擇性。 升糖素受體活性可藉由在位置3上進行胺基酸修飾，例 如用酸性、鹼性或疏水性胺基酸取代位置3上天然存在之 麵醢胺酸而降低。舉例而言，在位置3上用麵胺酸、鳥胺 酸或正白胺酸進行取代可實質上降低或破壞升糖素受體活 性。 可藉由用如本文所述之麩醯胺酸類似物修飾位置3上之 Gin來維持或增強對升糖素受體之活性。舉例而言，升糖 素促效劑可包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1243-1248、 1250、1251 及 1253-1256 中之任一者。 藉由穩定化升糖素肽或其類似物之C端部分（胺基酸12至 29)之α螺旋結構的修飾來復原已由位置！及2上之胺基酸修 飾降低的升糖素活性。舉例而言，分子内橋鍵可藉由共價 鍵形成於位置i與位置i+4上’或位置j與位置j + 3上，或位 置k與位置k+7上之兩個胺基酸之側鏈之間。在其他實施例 中’可介於此等位置上帶正電荷胺基酸與帶負電荷胺基酸 之間形成非共價相互作用’諸如鹽橋。在其他實施例中， 將一或多個α，α雙取代之胺基酸插入或取代於此c端部分 (胺基酸12至29)中保留所需活性之位置上。舉例而言，用 155905.doc •208 · 201143791 α，α雙取代之胺基酸（例如Aib)取代位置μ、20、21或24中 之一者、兩者、三者或全部。 影響GLP-1活性之修飾 藉由以電荷中性基團（諸如酿胺或酯）置換c端胺基酸之 羧酸來提供對GLP-1受體增強之活性。 亦可藉由如本文所進一步描述’例如經由在兩個胺基酸 之側鏈之間形成分子内橋鍵，或螺旋穩定化胺基酸（例 鲁 如a，a雙取代之胺基酸）取代及/或插入大致處於位置12至 29之胺基酸來穩定化升糖素之c端部分（大致胺基酸以至 29)中之a螺旋結構以提供對GLp_丨受體增強之活性。在例 示性實施例中，胺基酸對12與、13與W、16與2〇、P與 21、20與24或24與28(i=12、10、20或24之胺基酸對）之側 鏈彼此鍵聯且從而穩定化升糖素a螺旋。在一些實施例 中，尤其在橋介於位置i與i+4之間時，橋或連接子之長度 為約8個（或約7至9個）原子。在一些實施例中，尤其在橋介 φ 於位置j與卜3之間時’橋或連接子之長度為約6個（或約5至 7個）原子》 在一些實施例中’分子内橋鍵係藉由以下形成：（a)用麩 胺酸或用具有長度為4個原子之側鏈的另一帶負電荷胺基 酸’或者用麩醯胺酸、高麵胺酸或高磺基丙胺酸中之任一 者，或具有含有至少一個雜原子（例如N、〇、s、p)且側鏈 長度為約4個（或3至5個）原子之側鏈的帶電荷胺基酸取代位 置16上天然存在之絲胺酸；及（b)用具有帶電或具有氫鍵結 能力且長度為至少約5個（或約4至6個）原子之側鏈的另一親 155905.doc -209- 201143791 水性胺基酸（例如離胺酸、瓜胺酸、精胺酸或鳥胺酸）取代 位置20上天然存在之麩醯胺酸。位置ι6上之該胺基酸之側 鍵與位置20上之該胺基酸之側鍵可形成鹽橋或可共價鍵 聯。在一些實施例中，該兩個胺基酸彼此結合形成内醯胺 環。 在一些.實施例中，經由形成除内醯胺橋鍵以外的分子内 橋鍵來穩定化升糖素肽之C端部分中之α螺旋結構。舉例而 言’適合之共價鍵結方法包括以下任一或多者：烯烴複分 解、基於羊毛硫胺酸之環化、二硫橋鍵或經修飾之含硫橋 鍵形成、使用α，ω-二胺基烷烴繫鏈、形成金屬-原子橋鍵， 且使用其他肽環化之方式來穩定化α螺旋。 在其他貫施例中’將一或多個α，α雙取代之胺基酸插入 或取代於此C端部分（胺基酸12至29)中保留所需活性之位 置上。舉例而言，用α，α雙取代之胺基酸（例如Aib)取代位 置16、20、21或24中之一者、兩者、三者或全部。 藉由如本文所述在位置20上進行胺基酸修飾來提供對 GLP-1受體增強之活性。 藉由將GPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 1〇95)或 XGPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 1096)添加至C端來提供對GLP-1受體增強之 活性。可藉由如本文所述修飾位置18、28或29上或位置18 及29上之胺基酸進一步增強該等類似物之glp_ 1活性。 藉由將位置10上之胺基酸修飾成大型芳族胺基酸殘基 (視情況為Trp)來使GLP-1效能進一步適度增強。 例如藉由如本文所述在位置7上進行胺基酸修飾來提供 155905.doc •210- 201143791 對GLP-1受體降低之活性》 可藉由對位置18上之原生精胺酸進行丙胺酸取代來進一 步增強對GLP-1受體之效能。 上文關於第2類升糖素相關肽所述之增強GLP-1受體活性 之任何修飾可個別地或組合應用。增強GLP-1受體活性之 修飾的組合所提供之GLP-1活性一般高於單獨採用該等修 飾中之任一者所提供之GLP-1活性。舉例而言，本發明提 供在位置16、位置20及C端羧酸基團上包含修飾，視情況 具有介於位置16上之胺基酸與位置20上之胺基酸之間之共 價鍵的升糖素肽；在位置16及C端羧酸基團上包含修部之 升糖素肽；在位置16及20上包含修飾，視情況具有介於位 置16上之胺基酸與位置20上之胺基酸之間之共價鍵的升糖 素肽；及在位置20及C端羧酸基團上包含修飾之升糖素 狀。 改良DPP-IV抗性之修飾 在位置1及/或2上進行修飾可增強肽對二肽基肽酶 IV(DPP IV)裂解之抗性。舉例而言，可如本文所述用 DPP- IV抗性胺基酸取代位置i及/或位置2。在一些實施例中， 用N-甲基丙胺酸取代位置2上之胺基酸。 可觀察到，在位置2上進行修飾（例如位置2上之Aib)且 在一些狀況下在位置丨上進行修飾（例如位置丨上之dMIA) 可降低升糖素活性，有時顯著降低升糖素活性；驚人的 是，此升糖素活性降低可藉由如本文所述例如經由在兩個 胺基fee之側鏈之間形成共價鍵來穩定化升糖素之C端部分 155905.doc -211. 201143791 (大致胺基酸12至29)中之α螺旋結構而得以復原。在一些 實施例中’共價鍵介於位置「i」與位置「i+4」，或位置 「j」與位置「j+3」，例如位置12與16，位置16與20，位 置20與24 ’位置24與28或位置17與20上之胺基酸之間。在 例示性實施例中’此共價鍵為介於位置16上之楚胺酸與位 置2 0上之離胺酸之間的内醢胺橋鍵。在一些實施例中，如 本文所述’此共價鍵為除内醯胺橋鍵以外的分子内橋鍵。 減少降解之修飾 在其他例示性實施例中，任何第2類升糖素相關肽可藉 鲁 由修飾SEQ ID NO: 1001之位置15及/或16上之胺基酸而經 進一步修飾以改良穩定性從而減少肽尤其在酸性或鹼性緩 衝液中隨時間推移之降解。該等修飾減少八邛15_8打16肽 鍵裂解。在例示性實施例中，位置15上之胺基酸修飾為 Asp缺失或經麩胺酸、高麩胺酸 '磺基丙胺酸或高磺基丙 胺酸取代。在其他例示性實施例中，位置丨6上之胺基酸修 飾為Ser缺失或經Thr或Aib取代。在其他例示性實施例 中，用麩胺酸或用具有長度為4個原子之側鏈的另一帶負 _ 電荷胺基酸，或者用麩醯胺酸、高麩胺酸或高磺基丙胺酸 令之任一者取代位置16上之Ser » 在一些實施例中，例如藉由缺失或取代修飾存在於原生 肽之位置27上之甲硫胺酸殘基。該等修飾可防止肽氧化降 解。在一些實施例中，用白胺酸、異白胺酸或正白胺酸取 代位置27上之Met。在-些特定實施例中，用白胺酸或正 白胺酸取代位置27上之Met。 J55905.doc •212· 201143791 在一些實施例申，例如藉由缺失或取代修飾位置2〇及/ 或24上之Gin。該等修飾可減少經由Gln去醯胺基而出現之 降解。在一些實施例中，用Ser、Thr、Ala或Aib取代位置 20及/或24上之Gin。在一些實施例中，用LyS、Arg、Orn 或瓜胺酸取代位置20及/或24上之Gin » 在一些實施例中，例如藉由缺失或取代修飾位置21上之 Asp。該等修飾可減少經由Asp脫水形成環狀丁二醯亞胺中 間物繼而異構成異天冬胺酸醋而出現之降解。在一些實施 例中’用Glu、高麩胺酸或高磺基丙胺酸取代位置21。在 一些特定實施例中，用Glu取代位置21。 a螺旋結構之穩定化 穩定化第2類升糖素相關肽之c端部分（大致胺基酸12至 29)中之α螺旋結構可提供增強之glP-Ι及/或GIP活性且復 原已由位置1及/或2上之胺基酸修飾降低之升糖素活性。α 螺旋結構可藉由例如形成共價或非共價分子内橋鍵，或用 α螺旋穩定化胺基酸（例如(^…雙取代之胺基酸）取代及/或插 入大致處於位置12至29之胺基酸來穩定化。可如本文所述 穩定化GIP促效劑之α螺旋結構。 酿化及烷基化 根據一些實施例’本文所揭示之升糖素肽經修飾以包含 醯基或烷基’例如如本文所述對於天然存在之胺基酸而言 非原生之醜基或烧基。酿化或烧基化可延長升糖素狀在循 環中之半衰期》醯化或烷基化可有利地延遲起始作用時間 及/或延長對升糖素受體及/或GLP-1受體之作用持續時間 155905.doc •213· 201143791 及/或改良對諸如DPP-IV之蛋白酶的抗性及/或改良溶解 度。在酿化後可維持升糖素肽對升糖素受體及/或GLP-1受 體及/或GIP受體之活性。在一些實施例中，酿化之升糖素 肽之效能可與升糖素肽之未經醯化型式匹敵。如本文所 述’第2類升糖素相關肽可在鍵聯親水性部分之相同胺基 酸位置上或在不同胺基酸位置上醯化或烷基化。 在一些實施例中，本發明提供如下升糖素肽，其經修飾 以包含共價鍵聯至升糖素肽之位置10上之胺基酸的醢基或 烷基。升糖素肽可在升糖素肽之位置10上之胺基酸與醯基 或院基之間進一步包含間隔基。在一些實施例中，醯基為 脂肪酸或膽汁酸或其鹽，例如C4至C30脂肪酸、C8至C24 脂肪酸、膽酸、C4至C30烷基、C8至C24烷基，或包含膽 汁酸之類固醇部分的烷基。間隔基為具有適用於連接醯基 或烧基之反應性基團的任何部分。在例示性實施例中，間隔 基包含胺基酸、二肽、三肽、親水性雙官能間隔基或疏水性 雙官能間隔基。在一些實施例中，間隔基係選自由以下組成 之群：Tip、Glu、Asp、Cys及包含NHWCHA^OMCH^COOH 之間隔基，其中m為1至6之任何整數且n為2至丨2之任何整 數。该等醯化或烷基化之升糖素肽亦可進一步包含親水性 部分（視情況為聚乙二醇）。上述任何升糖素肽可包含兩個 酿基或兩個烧基或其組合。 結合物及融合體 GIP促效劑可視情況經由共價鍵結及視情況經由連接子 鍵聯至如本文所述之結合部分。 155905.doc •214- 201143791 在其他實施例中，第二肽為XGPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 1096)，其中X係選自20種常見胺基酸中之一者，例如 麩胺酸、天冬胺酸或甘胺酸。在一些實施例中，X表示例 如Cys之胺基酸，其進一步包含共價鍵聯至彼胺基酸之側 鏈的親水性部分。該等C端延伸段改良溶解度且亦可改良 GIP或GLP-1活性。在升糖素肽進一步包含羧基端延伸段 之一些實施例中，該延伸段之羧基端胺基酸以醯胺基或酯 基而非羧酸結束。 在一些實施例中，例如在包含C端延伸段之升糖素肽 中，原生升糖素肽之位置29上之蘇胺酸經甘胺酸置換。舉 例而言，位置29上之蘇胺酸經甘胺酸取代且包含C端延伸 段 GPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 1095)之升糖素肽對 GLP-1 受 體之效能為經修飾以包含相同C端延伸段之原生升糖素的 四倍。可使用此T29G取代連同本文所揭示之其他修飾以 增強升糖素肽對GLP-1受體之親和力。舉例而言，T29G取 代可與S16E及N20K胺基酸取代組合，視情況與胺基酸16 與20之間的内醯胺橋鍵組合，及視情況與如本文所述添加 PEG鍵組合。 在一些實施例令，將胺基酸添加至C端，且該額外胺基 酸係選自由麩胺酸、天冬胺酸及甘胺酸組成之群。 增強溶解度之修飾 在另一實施例中，可藉由將帶電荷胺基酸引入肽之C端 部分中，較佳引入於SEQ ID NO: 1001之C端至位置27中之 位置上的胺基酸取代及/或添加來改良任何升糖素肽之溶 155905.doc •215· 201143791 解度。可視情況將一個、兩個或三個帶電荷胺基酸引入c 端部分中，較佳引入c端至位置27中。在一些實施例中， 用一或兩個帶電荷胺基酸取代位置28及/或29上之原生胺 基酸，及/或在另一實施例中，亦將丨至3個帶電荷胺基酸 添加至肽之C端。在例示性實施例中，一個、兩個或所有 帶電荷胺基酸帶負電荷。在一些實施例中，帶負電荷（酸 性）胺基酸為天冬胺酸或麩胺酸。 可對升糖素肽進行其他修飾（例如保守性取代）而仍使其 保留GIP活性（及視情況保留（3〇)_1活性及/或升糖素活籲 性）。 其他修飾
上文關於第2類肽所述之增強或降低GIp活性、增強或史 低升糖素受體活性及增㈣…受體活性之任何修飾引 J也或、·且„應用。上文關於第2類升糖素相關肽所述之^ 何修飾亦可與如本文關於第2類升糖素相關肽所述之賦1 其他所需特性’諸如增強之溶解度及/或穩定性及/或延七 之作用持續時間的其他修部組合。或者，上文關於物 升糖素相關肽所述之任何修飾可與本文關於第2類升糖^ f狀所述之不實質上影響溶解度或穩定性或活性的其制 ^組合。例示性修部包括（但不限於）： 、 (A)例如藉由將一個、函加 基酸引人至以升㈣ 位置”中之位置上二:部分中’較佳引入於C端1 用帶電荷胺基酸例=:2解度。該帶電荷胺基酸可以 位置28或29上取代原生胺基酸，或 155905.doc -216- 201143791 者藉由例如在位置27、28或29後添加帶電荷胺基酸而引 入。在例示性實施例中，一個、兩個、三個或所有帶電荷 胺基酸帶負電荷。在其他實施例中，—個、兩個、三個或 所有帶電荷胺基酸帶正電荷。該等修飾增強溶解度，例如 使溶解度在25t下24小時後量測時，在約55至8之既定ρΗ 值（例如pH 7)下為原生升糖素之溶解度的至少2倍、5倍、 10倍、15倍、25倍、30倍或30倍以上。
(B)藉由如本文所述，例如在肽之位置16、17、2〇、 21、24或29上、C端延伸段内或在c端胺基酸上添加諸如 聚乙二醇鏈之親水性部分來增強溶解度及延長作用持續時 間或循環半衰期。 (C) 藉由如本文所述醯化或烷基化升糖素肽來增強溶解 度及/或延長作用持續時間或循環半衰期及/或延遲起始作 用時間。 (D) 藉由如本文所述對位置上之胺基酸進行修飾而 引入對二肽基肽酶IV(DPP IV)裂解之抗性來延長作用持續 時間或循環半衰期β (Ε)例如藉由缺失或用楚胺酸、高麩胺酸、確基丙胺酸 或高續基丙胺酸進行取代來修飾位置15上之Asp以增強穩 定性。该等修飾可減少在處於5.5至8範圍内之pH值下的降 解或裂解’例如在25°C下24小時後保留至少75%、80%、 90%、95%、96%、97%、98% 或 99%、高達 100% 之原始 肽。該等修飾減少Asp 15-Ser 16之間肽鍵之裂解。 (F)例如藉由用Thr或Aib進行取代來修飾位置16上之Ser I55905.doc -217- 201143791 以增強穩定性。該等修飾亦減少Aspl5_Serl6之間肽鍵的 裂解。 (G) 例如藉由用白胺酸或正白胺酸進行取代來修飾位置 27上之甲硫胺酸以增強穩定性。該等修飾可減少氧化降 解。亦可例如藉由用Ser、Thr、Ala或Aib進行取代來修飾 位置20或24上之Gin以增強穩定性。該等修飾可減少經由
Gin去醯胺基而出現之降解。可例如藉由用Glu進行取代來 修飾位置21上之Asp以增強穩定性。該等修飾可減少經由
Asp脫水形成環狀丁二醯亞胺中間物繼而異構成異天冬胺 酸S旨而出現之降解。 (H) 不實質上影響活性之非保守性或保守性取代、添加 或缺失，例如在位置2、5、9、10、11、12、13、14、 15、16、17、18、19、20、21、24、27、28或 29 中之一或 多者上進行保守性取代；用Ala取代此等位置中之一或多 者；位置27、28或29中之一或多者上之胺基酸缺失；或胺 基酸29缺失，視情況組合以用（^端醯胺或酯替代c端羧酸 基團；用Arg取代位置12上之LyS;用Val或Phe取代位置1〇 上之Tyr。 藉由將GPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 1095)添加至C端以在 聚乙二醇化後維持活性。 可修飾原生升糖素狀之一些位置，同時保留母體肽之至 少一些活性。因此’本發明申請者預期位於位置2、5、 10 、 11 、 12 、 13 、 14 、 17 ' 18 、 19 、 20 、 21 、 24 、 27 、 28 或29上之胺基酸中之一或多者可經不同於原生升糖素肽中 155905.doc -218· 201143791 所存在之胺基酸的胺基酸取代，且仍保留對升糖素受體之 活性。 在一些實施例中’用選自由Ala、Ser或Thr組成之群的 胺基酸取代位置18。在一些實施例中，用ser、Thr、 Lys、Arg、Orn、瓜胺酸或Aib取代位置20上之胺基酸。在 一些實施例中’用Glu、高麩胺酸或高磺基丙胺酸取代位 置21。在一些實施例中，升糖素肽包含選自位置16、17、 18、20、21、23、24、27、28 及 29 之 1 至 10 處胺基酸修 飾。在例示性實施例中’修飾為選自由以下組成之群的一 或多種胺基酸取代：Glnl7、Alal8、Glu21、Ile23、 Ala24、Val27及Gly29。在一些實施例中，選自位置！ 7至 26之1至2個胺基酸不同於母體肽。在其他實施例中，選自 位置1 7至22之1至2個胺基酸不同於母體肽。在其他實施例 中’修飾為 Glnl7、Alal8、Glu21、Ile23 及 Ala24。 在一些實施例中，將一或多個胺基酸添加至升糖素肽之 羧基端。胺基酸通常選自20種常見胺基酸中之一者，且在 一些實施例中’胺基酸具有替代原生胺基酸之羧酸的醯胺 基。在例示性實施例中’所添加之胺基酸係選自由麩胺酸 及天冬胺酸及甘胺酸組成之群。 不破壞活性之其他修飾包括界1〇或反2〇 在一些實施例中，本文所揭示之第2類升糖素相關肽係 藉由將C端截短一或兩個胺基酸殘基而經修飾，而仍對升 糖素受體、GLP-1受體及/或GIP受體保留相似活性及效 倉b。就此而言’位置29及/或28上之胺基酸可缺失。 155905.doc -219- 201143791 例示性實施例 根據本發明之一些實施例，升糖素（SEQ ID NO: 1001)之 具有GIP促效劑活性之類似物包含SEq id NO: 1001，其具 有（a)位置1上賦予GIP促效劑活性之胺基酸修飾，（b)穩定 化該類似物之C端部分（胺基酸12至29)之α螺旋結構的修 飾，及（c)視情況，i至10處（例如i、2、3、4、5、6、7、 8、9、1 〇處）其他胺基酸修飾。在一些實施例中，該類似 物對GIP受體所展現之活性為原生GIp之活性的至少約 1%，或為本文所述之對GIP受體之任何其他活性度。 在某些實施例中’穩定化α螺旋結構之修飾為提供或引 入分子内橋鍵’包括例如共價分子内橋鍵，諸如本文所述 之任何分子内橋鍵的修倚。在一些實施例中，共價分子内 橋鍵為内醯胺橋鍵。此等實施例之類似物之内醯胺橋鍵可 為如本文所述之内醢胺橋鍵。參見例如部分「α螺旋結構 之穩疋化」下關於内醯胺橋鍵之教示。舉例而言，内酿胺 橋鍵可為介於位置i上之胺基酸侧鏈與位置i+4上之胺基酸 側鏈之間或介於位置j上之胺基酸側鏈與位置j + 3上之胺基 酸侧鍵之間的内酿胺橋鍵’其中i為12、13、16、17、20 或24，且其中j為17。在某些實施例中，内醯胺橋鍵可介 於位置16上之胺基酸與位置2〇上之胺基酸之間，其中位置 16及20上之胺基酸中之一者經Glu取代且位置16及2〇上之 胺基酸中之另一者經Lys取代。 在替代實施例中，穩定化&螺旋結構之修飾為在類似物 之位置16、20、21及24上引入一個、兩個、三個或四個 155905.doc •220· 201143791 α，α雙取代之胺基酸。在一些實施例中’ α，α雙取代之胺基 酸為Aib。在某些態樣中，α，α雙取代之胺基酸（例如Aib)處 於位置20上，且位置16上之胺基酸經帶正電荷胺基酸（諸 如本文所述之式IV胺基酸）取代。式IV之胺基酸可為高 1^3、1^3、〇1*11或2,4-二胺基丁酸（〇31))。 在本發明之特定態樣中，位置1上之胺基酸修飾為用缺 少咪唑側鏈之胺基酸（例如大型芳族胺基酸（例如Tyr))取代 His。 在某些態樣中，升糖素類似物在位置27、28及29中之一 者、兩者或全部上包含胺基酸修飾。舉例而言，可用大型 脂族胺基酸（視情況為Leu)取代位置27上之Met，可用小型 脂族胺基酸（視情況為Ala)取代位置28上之Asn，可用小型 脂族胺基酸（視情況為Gly)取代位置29上之Thr，或上述兩 者或二者之組合。在特定實施例中，升糖素類似物在位置 27上包含Leu，在位置28上包含Ala且在位置29上包含Gly 或 Thr。 在本發明之某些實施例中，升糖素類似物在〇端至位置 29上之胺基酸上包含具有1至21個胺基酸之延伸段。該延 伸段可包含例如胺基酸序列SEQ ID N〇: 1〇95或1〇96。另 外或或者，升糖素類似物可包含如下延伸段，纟中該延伸 段之16個胺基酸為帶正電荷之胺基酸。帶正電荷胺基酸 可為式IV之胺基酸’包括（但不限於）Lys、高Lys、0rn及 Dab 〇 在二實施例中，升糖素類似物如本文所述經酿化或院 155905.doc -221- 201143791 基化。舉例而言’醯基或烷基可在存在或不存在間隔基下 連接至升糖素類似物’連接於該類似物之位置10或40上， 如本文所進一步描述。類似物可另外或或者經修飾以包含 親水性部分，如本文所進一步描述。此外，在一些實施例 中，類似物包含下列修飾中之任一者或组合： (a) 位置 2上之 Ser 經 D-Ser、Ala、D-Ala、Gly、N-甲基-Ser、Aib、Val或α-胺基-N-丁酸取代； (b) 位置 10上之 Tyr經 Trp、Lys、Orn、Glu、Phe 或 Val取 代； (c) 醯基鍵聯至位置10上之Lys ; (d) 位置12上之Lys經Arg或lie取代； (e) 位置16上之Ser經Glu、Gin、高麩胺酸、高磺基丙胺 酸、Thr、Gly或Aib取代； (f) 位置17上之Arg經Gin取代； (g) 位置18上之Arg經Ala、Ser、Thr或Gly取代； (h) 位置 20 上之 Gin 經 Ser、Thr、Ala、Lys、瓜胺酸、 Arg、Orn或 Aib取代； (i) 位置21上之Asp經Glu、高麵胺酸、高磺基丙胺酸取 代； (j) 位置23上之Val經lie取代； (k) 位置 24上之 Gin經 Asn、Ser、Thr、Ala或 Aib取代； (l) 及位置2、5、9、10、11、12、13、14、15、16、 8、19、20、21、24、27、28及29中之任一者上之保守性 取代。 155905.doc •222· 201143791 在例示性實施例中，升糖素（SEQ ID NO: 1001)之具有 GIP促效劑活性之類似物包含下列修飾： (a) 位置1上賦予GIP促效劑活性之胺基酸修飾， (b) 介於位置i上之胺基酸側鏈與位置i+4上之胺基酸側 鏈之間或介於位置j上之胺基酸側鏈與位置j + 3上之胺基酸 側鏈之間的内醯胺橋鍵’其中1為12、13、16、17、2〇或 24，且其中j為17， 籲 在位置27、28及29中之一者、兩者或全部上進行胺 基酸修飾’例如在位置27及/或28上進行胺基酸修飾，及 (d) 1至9處或1至6處其他胺基酸修飾，例如1、2、3、 4、5、6、7、8或9處其他胺基酸修飾， 且該類似物對GIP受體活化之EC5〇為約10 nM或10 nM以 下。 此等實施例之類似物之内醯胺橋鍵可為如本文所述之内 醢胺橋鍵。參見，例如在部分「α螺旋結構之穩定化」下 φ 關於内醯胺橋鍵之教示。舉例而言，内醯胺橋鍵可介於位 置16上之胺基酸與位置2〇上之胺基酸之間，其中位置16及 20上之胺基酸中之一者經Glu取代且位置〖6及20上之胺基 酸中之另一者經Lys取代。 根據此等實施例，類似物可包含例如胺基酸序列SEQ ID NO: 1005-1094 中之任一者。 在其他例示性實施例中，升糖素（SEQ ID NO: 1001)之具 有GIP促效劑活性之類似物包含下列修飾： (a)位置1上賦予GIP促效劑活性之胺基酸修飾， 155905.doc •223· 201143791 (b) 類似物之位置16、20、21及24上之胺基酸中之一 者、兩者、三者或全部經α，α雙取代之胺基酸取代， (c) 在位置27、28及29中之一者、兩者或全部上進行胺 基酸修飾’例如在位置27及/或28上進行胺基酸修飾，及 (d) 1至9處或1至6處其他胺基酸修飾，例如1、2、3、 4、5、6、7、8或9處其他胺基酸修飾， 且該類似物對GIP受體活化之EC5〇為約10 nM或10 nM以 下。 此等實施例之類似物之α，α雙取代之胺基酸可為任何α，α 雙取代之胺基酸，包括（但不限於）胺基異丁酸（Aib)、經選 自甲基、乙基、丙基及正丁基之相同或不同基團雙取代的 胺基酸’或經環辛烷或環庚烷雙取代的胺基酸（例如1_胺基 環辛烷-1 -曱酸）。在某些實施例中，α，α雙取代之胺基酸為 Aib。在某些實施例中，位置20上之胺基酸經α，α雙取代之 胺基酸（例如Aib)取代。 根據此等實施例，類似物可包含例如胺基酸序列SEQ ID NO: 1099-1 141、1 144-1 164、1 166-1 169及 1 173-1 178 中之 任一者0 在其他例示性實施例中，升糖素（SEQ ID NO: 1001)之具 有GIP促效劑活性之類似物包含下列修飾： (a) 位置1上賦予GIP促效劑活性之胺基酸修飾， (b) 用式IV之胺基酸對位置16上之Ser進行胺基酸取代： 155905.doc -224- 201143791 Η
Η2Ν-C-COOH CH2)n
[式 IV]， 其中η為1至16，或1至10，或1至7，或！至6，或2至6>111 及R2各獨立地選自由以下組成之群：η、C1-C18烷基、 (C1-C18 烷基）OH、（C1-C18 烷基）NH2、（C1-C18 烷基）SH、 (C0-C4 烷基）(C3-C6)環烷基、（C0-C4 烷基）(C2-C5 雜環 基）、（C0-C4 烷基）(C6-C10 芳基）R7 及（C1-C4 烷基）(C3-C9 雜 芳基），其中R7為Η或OH ’且式IV胺基酸之側鏈包含游離 胺基， (c) 用α，α雙取代之胺基酸對位置20上之Gin進行胺基酸 取代， (d) 在位置27、28及29中之一者、兩者或全部上進行胺 基酸修飾，例如在位置27及/或28上進行胺基酸修飾，及 Ο) 1至9處或1至6處其他胺基酸修飾，例如1、2、3、 4、5、6、7、8或9處其他胺基酸修飾， 且該類似物對GIP受體活化之EC5〇為約10 nM或10 nM以 下。 此等實施例之類似物之式IV胺基酸可為任何胺基酸，諸 如 η為 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、 14、15或16的式IV之胺基酸。在某些實施例中，η為2、 3、4或5，在該狀況下，胺基酸分別為Dab、〇rn、Lys或高 155905.doc -225· 201143791
Lys 〇 此等實施例之類似物之α，α雙取代之胺基酸可為任何α，α 雙取代之胺基酸，包括（但不限於）胺基異丁酸（Aib)、經選 自曱基、乙基、丙基及正丁基之相同或不同基團雙取代的 胺基酸，或經環辛烷或環庚烷雙取代的胺基酸（例如1-胺基 環辛烷-1 -甲酸）。在某些實施例中，α,α雙取代之胺基酸為 Aib。 根據此等實施例，類似物可包含例如胺基酸序列SEQ ID NO: 1099-1 165 中之任一者。 _ 在其他例示性實施例中，升糖素（SEQ ID NO: 1001)之具 有GIP促效劑活性之類似物包含： (a) 位置1上賦予GIP促效劑活性之胺基酸修飾，及 (b) C端至位置29上之胺基酸上的具有約1個至約21個胺 基酸之延伸段，其中該延伸段之至少一個胺基酸經醯化或 烷基化， 其中該類似物對GIP受體活化之EC5〇為約10 nM或10 nM 以下。 鲁 在一些實施例中，醯化或烷基化之胺基酸為式I、II或III 之胺基酸。在更特定實施例中，式I胺基酸為Dab、Orn、
Lys或高Lys。亦在一些實施例中，具有約1至約21個胺基 酸之延伸段包含胺基酸序列GPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 1095)或 XGPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 1096)，其中 X為任何 胺基酸；或包含胺基酸序列GPSSGAPPPK (SEQ ID NO:
1170)或XGPSSGAPPPK (SEQ ID NO: 1171)或XGPSSGAPPPSK 155905.doc •226· 201143791 (SEQ ID NO: 1172)，其中χ為Gly或小型脂族或非極性或 略具極性之胺基酸。在一些實施例中，約1至約2丨個胺基 酸可包含相對於 SEQ ID NO: 1095、1096、1170、1171 或 1172含有一或多處保守性取代的序列。在一些實施例中， 醯化或烷基化之胺基酸位於C端延伸之類似物的位置37、 38、39、40、41、42或43上。在某些實施例中，醯化或烷 基化之胺基酸位於C端延伸之類似物的位置4〇上。 在一些實施例中，具有GIP促效劑活性之類似物進一步 在位置27、28及29中之一者、兩者或全部上包含胺基酸修 飾，例如在位置27及/或28上包含胺基酸修飾。 在上述任何例示性實施例中，位置丨上賦予GIP促效劑活 性之胺基酸修飾可為用缺少咪唑側鏈之胺基酸取代His。 位置1上之胺基酸修飾可例如為用大型芳族胺基酸取代 His。在一些實施例中，大型芳族胺基酸為本文所述之任 何大型芳族胺基酸，例如Tyr。 在某些態樣中’類似物在位置1上不包含胺基酸修飾， 該修飾賦予GIP促效劑活性》在一些態樣中，位置丨上之胺 基1不為大型^族胺基酸，例如Tyr。在一些實施例中， 位置1上之胺基酸為包含咪唑環之胺基酸，例如His、His 類似物。在某些實施例中，類似物不為國際專利申請公開 案第WO 2010/01 1439號中所揭示之任何化合物。在某些態 樣中’類似物包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1263-1275中之 任一者。 同樣，對於上述例示性實施例，位置27、28及29中之一 155905.doc -227· 201143791 者、兩者或全部上之胺基酸修飾可為本文所述之此等位置 上之任何修飾。舉例而言，可用大型脂族胺基酸（視情況 為Leu)取代位置27上之Met，可用小型脂族胺基酸（視情況 為Ala)取代位置28上之Asn，及/或可用小型脂族胺基酸（視 情況為Gly)取代位置29上之Thr。或者，類似物可在位置 27及/或28上包含該等胺基酸修飾。 上述例示性實施例之類似物可進一步包含丨至9處或丨至6 處其他額外之胺基酸修飾，例如1、2、3、4 ' 5、6、7、8 或9處其他胺基酸修饰，諸如本文所述之增強或降低對GIp 受體、GLP-1受體及升糖素受體中之任一者的活性、改良 溶解度、改良作用持續時間或循環半衰期、延遲起始作用 時間或增強穩定性的任何修飾。該類似物可進一步包含例 如位置1 2上之胺基酸修飾，視情況為用Ile進行取代；及/ 或位置17及18上之胺基酸修飾，視情況為在位置17上用Q 進行取代及在位置18上用A進行取代；及/或將GPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 1095)或 XGPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 1096)， 或相對於SEQ ID NO: 1095或1096含有一或多處保守性取 代的序列添加至C端》該類似物可包含下列修飾十之一或 多者： ⑴ 位置 2 上之 Ser 經 D-Ser、Ala、D-Ala、Gly、N-甲 基-Ser、Aib、Val或α-胺基-N-丁酸取代； (ii) 位置 10 上之 Tyr經 Trp、Lys、Orn、Glu、Phe 或 Val 取代； (iii) 醯基鍵聯至位置10上之Lys; 155905.doc •228· 201143791 (iv) 位置12上之Lys經Arg取代； (v) 位置16上之Ser經Glu ' Gin、高麩胺酸、高磺基丙 胺酸、Thr、Gly或Aib取代； (vi) 位置17上之Arg經Gin取代； (vii) 位置 1.8上之 Arg經 Ala、Ser、Thr 或 Gly取代； (viii) 位置 20上之 Gin經 Ala、Ser、Thr、Lys、瓜胺酸、 Arg、Orn 或 Aib取代； (ix) 位置21上之Asp經Glu、高麩胺酸、高磺基丙胺酸 取代； (X) 位置23上之Val經lie取代； (xi) 位置 24上之Gin經 Asn、Ala、Ser、Thr或 Aib取代；及 (xii) 位置2、5、9、10、11、12、13、14、15、16、 Π、18、19、20、21、24、27、28及 29 中之任一者上的保 守性取代。 在一些實施例中，類似物包含修飾⑴至（xii)之組合。或 者或另外’該類似物可在位置3上包含胺基酸修飾（例如用 Glu對Gin進行胺基酸取代），其中該類似物對升糖素受體 之活性為升糖素之活性的1%以下。或者或另外，該類似 物可在位置7上包含胺基酸修飾（例如用缺少羥基之胺基酸 (例如Abu或Ile)對Thr進行胺基酸取代），其中該類似物對 GLP-1受體之活性為glP-Ι之活性的約1〇%以下。 對於例示性實施例，類似物可共價鍵聯至親水性部分。 在一些實施例中’類似物在胺基酸位置16、17、2〇、、 24、29、40或C端中之任一者上共價鍵聯至親水性部分。 155905.doc -229- 201143791 在某些實施例中，類似物包含c端延伸段（例如胺基酸序列 SEQ ID NO: 1095)且添加有包含親水性部分之胺基酸，因 此親水性部分可在位置40上共價鍵聯至該類似物β 在一些實施例中’親水性部分共價鍵聯至類似物之 Lys、Cys、Orn、高半胱胺酸或乙醯基-苯丙胺酸。Lys、 Cys、Orn、高半胱胺酸或乙醯基-苯丙胺酸可為對於升糖 素序列（SEQ ID NO: 1001)而言原生之胺基酸，或其可為置 換SEQ ID NO: 1001之原生胺基酸的胺基酸。在一些實施 例中，其中親水性部分連接至Cys，與親水性部分之鍵聯 可包含下列結構：
對於包含親水性部分之類似物，親水性部分可為本文所 述之任何親水性部分。參見例如部分「親水性部分之鍵 聯」下的教示。在一些實施例中，親水性部分為聚乙二醇 (PEG)。在某些實施例中，PEG之分子量為約i，〇〇〇道爾頓 至約40,000道爾頓，例如約20,000道爾頓至約40,000道爾 頓。 對於例示性實施例’類似物可包含經修飾之胺基酸，其 中側鍵共價鍵聯至醯基或烷基（例如對於天然存在之胺基 155905.doc -230· 201143791 酸而言非原生之醢基或烷基）。醯化或烷基化類似物可依 照部分「醯化及烷基化」中所述之醯化或烷基化肽。在一 些實施例中，醯基為C4至C30脂肪醯基，諸如C10脂肪醯 基或烷基、C12脂肪醯基或烷基、C14脂肪醯基或烷基、 C16脂肪醯基或烷基、C18脂肪醯基或烷基、C20醯基或烷 基或C22醯基或烷基。醯基或烷基可共價連接至類似物之 任何胺基酸，包括（但不限於）位置10或40上之胺基酸或C 端胺基酸。在某些實施例中，類似物包含C端延伸段（例如 胺基酸序列SEQ ID NO: 1095)且添加有包含醯基或烷基之 胺基酸，因此醯基或烷基可在位置40上共價鍵聯至該類似 物。在一些實施例中，醯基或烷基共價鍵聯至式I、II或III 之胺基酸（例如Lys殘基）之側鏈。醯基或烷基可共價鍵聯至 對於升糖素序列（SEQ ID NO: 1001)而言原生之胺基酸，或 可鍵聯至添加至序列SEQ ID NO: 1001中或添加至SEQ ID NO: 1001後跟有SEQ ID NO: 1095(在N端或C端上）之序列 中的胺基酸，或可鍵聯至置換SEQ ID NO: 1001之原生胺 基酸（例如位置10上之Tyr)的胺基酸。 在上述例示性實施例中，其中類似物包含醯基或烷基， 該類似物可如本文所述經由間隔基連接至醯基或烷基。間 隔基之長度例如可為3至10個原子，且間隔基可為例如胺 基酸（例如6-胺基己酸、本文所述之任何胺基酸）、二肽（例 如 Ala-Ala、pAla-pAla、Leu-Leu、Pro-Pro、γ-ΰΐιι-γ-
Glu)、三肽’或親水性或疏水性雙官能間隔基。在某些態 樣中，間隔基與酿基或烧基之總長度為約14至約2 8個原 155905.doc -231· 201143791 子。在一些實施例中，胺基酸間隔基不為γ-Glu。在一些 實施例中，二肽間隔基不為Y-G1u-y-G1u。 在其他例示性實施例中，具有GIP促效劑活性之升糖素 類似物包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1227、1228、1229或 1230中之任一者，其進一步包含下列修飾： (a) 視情況，在位置1上進行賦予GIP促效劑活性之胺基 酸修飾， (b) C端至位置29上之胺基酸上的具有約1個至約21個胺 基酸之延伸段，其中該延伸段之至少一個胺基酸經醯化或 籲 烷基化，及 (d)至多6處其他胺基酸修飾，
其中該類似物對GIP受體活化之EC5〇為約10 nM或10 nM 以下。 在一些態樣中，醯化或烷基化之胺基酸為式I、II或III之 胺基酸。在更特定實施例中，式I胺基酸為Dab、Orn、Lys 或高Lys。亦在一些實施例中，約1至約21個胺基酸包含胺 基酸序列 GPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 1095)或XGPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 1096)，其中X為任何胺基酸；或包含胺基酸 序列 GPSSGAPPPK (SEQ ID NO: 1170)或 XGPSSGAPPPK (SEQ ID NO: 1171)或XGPSSGAPPPSK (SEQ ID NO: 1172)， 其中X為Gly或小型脂族或非極性或略具極性之胺基酸。在 一些實施例中，約1至約21個胺基酸可包含相對於SEQ ID NO: 1095、1096、1170、1171或1172含有一或多處保守性 取代的序列。在一些實施例中，醯化或烷基化之胺基酸位 155905.doc -232- 201143791 於C端延伸之類似物的位置37、38、39、4〇、41、42或43 上。在某些實施例中，醯化或烷基化之胺基酸位於c端延 伸之類似物的位置4〇上。 在上述任何例示性實施例中，位置1上賦予GIP促效劑活 性之胺基酸可為缺少咪唑側鏈之胺基酸。位置1上之胺基 酸可例如為大型芳族胺基酸。在一些實施例中，大型芳族 胺基酸為本文所述之任何大型芳族胺基酸，例如Tyr。 上述例示性實施例之類似物可進一步包含1至6處其他胺 基酸修飾’諸如本文所述之增強或降低對GIP受體、GLp_ 1受體及升糖素受體中之任一者之活性、改良溶解度、改 良作用持續時間或循環半衰期、延遲起始作用時間或增強 穩定性的任何修飾。 在某些態樣中，上述例示性實施例中所述之升糖素類似 物在位置27、28及29中之一者、兩者或全部上包含其他胺 基酸修飾》此等位置上之修飾可為本文關於此等位置所述 之任何修飾。舉例而言，對於SEQ ID NO: 1227、1228、 1229或1230 ’位置27可經大型脂族胺基酸（例如Leu、或 正白胺酸）或Met取代’位置28可經另一小型脂族胺基酸 (例如Gly或Ala)或Asn取代，及/或位置29可經另一小型脂 族胺基酸（例如Ala或Gly)或Thr取代。或者，類似物可在位 置27及/或28上包含該等胺基酸修飾。 該類似物可進一步包含下列其他修飾中之一或多者·· ⑴ 位置2上之胺基酸為D-Ser、Ala、D-Ala、Gly、N-甲基- Ser、Aib、Val或α-胺基-N-丁酸中之任一者； 155905.doc •233 · 201143791 (ii) 位置 10上之胺基酸為 Tyr、Trp、Lys、Orn、Glu、 Phe 或 Val ; (iii) 醢基鍵聯至位置10上之Lys; (iv) 位置12上之胺基酸為He、Lys或Arg ; (v) 位置16上之胺基酸為Ser、Glu、Gin、高麩胺酸、 高項基丙胺酸、Thr、Gly或Aib中之任一者； (vi) 位置17上之胺基酸為Gin或Arg ; (vii) 位置18上之胺基酸為Ala、Arg、Ser、Thr或Gly中 之任一者； (viii) 位置20上之胺基酸為Ala、Ser、Thr、Lys、瓜胺 酸、Arg、Orn或Aib或另一 α,α雙取代之胺基酸中之任一 者； (ix) 位置21上之胺基酸為Glu、Asp、高麩胺酸、高續 基丙胺酸中之任一者； (X) 位置23上之胺基酸為Val或lie ; (xi) 位置24上之胺基酸為Gin、Asn、Ala、Ser、Thr或 Aib中之任一者；及 (xii) 位置2、5、9、10、11、12、13、14、15、16、 17、18、19 ' 20、21、24、27、28 及 29 中之任一者上的 _ 或多處保守性取代。. 在一些實施例中，類似物包含修飾⑴至（Xii)之組合。或 者或另外’該類似物可在位置3上包含胺基酸修飾（例如用 Glu對Gin進行胺基酸取代），其中該類似物對升糖素受體 之活性為升糖素之活性的〖％以下。或者或另外，該類似 155905.doc •234· 201143791 物可在位置7上包含胺基酸修飾（例如用缺少經基之胺基酸 (例如Abu或lie)對Thr進行胺基酸取代），其中該類似物對 GLP-1受體之活性為GLP-1之活性的約1〇%以下。 對於例示性實施例’類似物可共價鍵聯至親水性部分。 在一些實施例中，類似物在胺基酸位置丨6、17、20、2 1、 24、29、40或C端中之任一者上共價鍵聯至親水性部分。 在某些實施例中，類似物包含在位置24上共價鍵聯至該類 似物的親水性部分。 在一些實施例中，親水性部分共價鍵聯至類似物之 Lys、Cys、〇rn、高半胱胺酸或乙醯基_苯丙胺酸。匕^、 Cys、〇rn、高半胱胺酸或乙醯基_苯丙胺酸可為對於 ID NO: 1〇〇1、1227、1228、 1229或1230而言原生之胺基 酸，或其可為取代之胺基酸。在一些實施例中，其中親水 性部分鍵聯至Cys，該鍵聯可包含以下結構：
，親水性部分可為本文所 >參見例如部分「親水性部分之鍵 實施例中’親水性部分為聚乙二醇 中’ PEG之分子量為約1，_道爾頓
對於包含親水性部分之類似物，親^ 述之任何親水性部分。參見例如部分 聯」下的教示。在一些實施例中，親片 (PEG)。在某些實施例中，pEG之分子 至約40,000道爾頓， 155905.doc -235- 201143791 頓。 對於例示性實施例，類似物可在c端延伸段内包含側鏈 共價鍵聯至醯基或烷基之經修飾胺基酸。醯化或烷基化類 似物可依照部分「醯化及烷基化」中所述之醯化或烷基化 肽。在一些實施例中，醯基為C4至C30脂肪醯基，諸如 C10脂肪醯基或烷基、C12脂肪醯基或烷基、C14脂肪醯基 或烷基、C16脂肪醯基或烷基、C18脂肪醯基或烷基、C20 醯基或烷基，或C22醯基或烷基。醯基或烷基可共價連接 至類似物之任何胺基酸，包括（但不限於）位置1 0或40上之 胺基酸或C端胺基酸。在一些實施例中，醯基或烷基共價 鍵聯至式I、II或III之胺基酸（例如Lys殘基）之側键。醢基 或烷基共價鍵聯至對於SEQ ID NO: 1001、1227、1228、 1229或1230而言原生之胺基酸，或其可鍵聯至取代之胺基 酸。醯基或烷基共價鍵聯至對於SEQ ID NO: 1095、 1096、1171或1172而言原生之胺基酸，或其可鍵聯至取代 之胺基酸。 在上述例示性實施例中，其中類似物包含醯基或烷基， 該類似物可如本文所述經由間隔基連接至醯基或烷基》間 隔基之長度例如可為3至10個原子，且間隔基可為例如胺 基酸（例如6-胺基己酸、本文所述之任何胺基酸）、二肽（例 如 Ala-Ala、pAla-pAla ' Leu-Leu ' Pro-Pro ' γ-Glu-y-
Glu)、三肽，或親水性或疏水性雙官能間隔基。在某些態 樣中，間隔基與醯基或烧基之總長度為約14至約2 8個原 子。在一些實施例中，胺基酸間隔基不為γ-Glu »在一些 155905.doc •236· 201143791 實施例中’二肽間隔基不為y_Glu_Y_Glu。 在一些極特定實施例中’本發明之類似物包含選自由 SEQ ID NO: 1099-1141、1 144-1 164、1166、1 192-1207、 1209-1221及1223組成之群或選自由SEQ ID NO: 1167- 1169、1173-1 178及1225組成之群的胺基酸序列。 此外，本發明類似物之特定實例包括（但不限於）表丨至3 中所提及之彼等類似物中之任一者。 在其他例示性實施例中，具有GIP促效劑活性之升糖素 類似物包含醢基或烷基（例如對於天然存在之胺基酸而言 非原生之醯基或烷基），其中醯基或烷基連接至間隔基， 其中（1)該間隔基連接至類似物之位置丨〇上之胺基酸之側 鏈；或（Π)該類似物在C端至位置29上之胺基酸上包含具有 1至21個胺基酸之延伸段且該間隔基連接至對應於相對於 SEQ ID NO: 1001位置37至43中之一者的胺基酸之側鏈， 其中該類似物對GIP受體活化之Ec5()為約10 nM或10 nM以 下。 在該等實施例中’類似物可包含胺基酸序列SEq ID NO: 1001，其中（i)在位置i上進行賦予Gip促效劑活性之胺基酸 修飾’（ii)在位置27、28及29中之一者、兩者或全部上進 行胺基酸修飾，（iii)以下至少一者： (A)該類似物在位置丨上之胺基酸側鏈與位置i+4上之胺 基酸側鏈之間或在位置j上之胺基酸側鏈與位置j+3上之胺 基酸側鍵之間包含内醯胺橋鍵，其中丨為丨2、13、16、 17、20或24，且其中』為17 ; 155905.doc •237· 201143791 (B) 該類似物之位置16、2〇、21及24上之胺基酸中之一 者、兩者、三者或全部經α，α雙取代之胺基酸取代；或 (C) 該類似物包含⑴式IV之胺基酸對位置16上之Ser的胺 基酸取代： H2N——C——COOH CH2)n
I
[式 IV]， 其中n為1至7’其中R1及R2各獨立地選自由以下組成之 群：Η、CVC18 烷基、（Cl_Cl8 烷基）〇H、（C丨-C18 烷 基）NH2、（C 丨-C18院基）SH、（Co-Cj基）(C3-C6)環烷基、 (C〇-C4烷基）(C2-C5雜環基）、（c〇-C4烷基）(C6-C10芳基）尺7及 (CVC4烷基）(C3-C9雜芳基），其中R^H或OH，且式IV胺基 酸之側鏈包含游離胺基；及…^，雙取代之胺基酸對位置 20上之Gin的胺基酸取代； 及（iv)進行至多6處其他胺基酸修飾。 此等實施例之類似物之α,α雙取代之胺基酸可為任何α，α 雙取代之胺基酸，包括（但不限於）胺基異丁酸（Aib)、經選 自曱基、乙基、丙基及正丁基之相同或不同基團雙取代的 胺基酸，或經環辛烷或環庚烷雙取代的胺基酸（例如1·胺基 環辛烷-1 -曱酸）。在某些實施例中，α，α雙取代之胺基酸為 Aib。 此等實施例之類似物之式IV胺基酸可為任何胺基酸，諸 -238- 155905.doc 201143791 如 η為 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、 14、15或16的式IV之胺基酸。在某些實施例中，η為2、 3、4或5，在該狀況下，胺基酸分別為Dab、〇m、_或高 Lys 0 在上述任何例示性實施例中，位置i上賦予GIp促效劑活 性之私基酸修飾可為用缺少味嗅側鏈之胺基酸取代His。 位置1上之胺基酸修飾可例如為用大型芳族胺基酸取代 His。在一些實施例中，大型芳族胺基酸為本文所述之任 何大型芳族胺基酸，例如Tyr。 同樣，對於上述例示性實施例，位置27、28及29中之一 者、兩者或全部上之胺基酸修飾可為本文所述之此等位置 上之任何修飾。舉例而言，可用大型脂族胺基酸（視情況 為Leu)取代位置27上之Met，可用小型脂族胺基酸（視情況 為Ala)取代位置28上之Asn，及/或可用小型脂族胺基酸（視 情況為Gly)取代位置29上之Thr。或者，類似物可在位置 27及/或28上包含該等胺基酸修飾。 上述例示性實施例之類似物可進一步包含丨至9處或丨至6 處其他額外之胺基酸修飾，例如i、2、3、4、5、6、7、8 或9處其他胺基酸修飾，諸如本文所述之增強或降低對 受體、GLP-1受體及升糖素受體中之任一者的活性、改良 ;谷解度、改良作用持續時間或循環半衰期、延遲起始作用 時間或增強穩定性的任何修飾。該類似物可進一步包含例 如位置12上之胺基酸修飾，視情況為用Ile進行取代；及/ 或位置17及18上之胺基酸修飾，視情況為在位置丨7上用卩 155905.doc -239- 201143791
進行取代及在位置18上用A進行取代；及/或將GPSSGAPPPS (SEQ ID NOM095)或 XGPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 1096)， 或相對於SEQ ID NO: 1095或1096含有一或多處保守性取 代的序列添加至C端》該類似物可包含下列修飾中之一或 多者： (i) 位置 2 上之 Ser 經 D-Ser、Ala、D-Ala、Gly、N-甲 基-Ser、Aib、Val或α-胺基-N-丁酸取代； (ii) 位置 10 上之 Tyr 經 Trp、Lys、Orn、Glu、Phe 或 Val 取代； · (iii) 醯基鍵聯至位置10上之Lys; (iv) 位置12上之Lys經Arg取代； (v) 位置16上之Ser經Glu、Gin、高麵胺酸、高績基丙 胺酸、Thr、Gly、Lys 或 Aib取代； (vi) 位置17上之Arg經Gin取代； (vii) 位置 18上之 Arg 經 Ala、Ser、Thr 或 Gly取代； (viii) 位置 20上之 Gin經 Ala、Ser、Thr、Lys、瓜胺酸、
Arg、Orn或 Aib取代； ® (ix) 位置21上之Asp經Glu、高麩胺酸、高磺基丙胺酸 取代； (X) 位置23上之Val經lie取代； (xi) 位置24上之Gin經Asn、Ala、Ser、Thr或Aib取代；及 (xii) 位置2、5、9、10、11、12、13、14、15、16、 17、18、19、20、21、24、27、28及 29 中之任一者上的保 守性取代。 155905.doc 240- 201143791 在一些實施例中，類似物包含修飾⑴至（xii)之組合。或 者或另外，該類似物可在位置3上包含胺基酸修飾（例如用 Glu對Gin進行胺基酸取代），其中該類似物對升糖素受體 之活性為升糖素之活性的1%以下。或者或另外，該類似 物可包含位置7上之胺基酸修飾（例如用缺少經基之胺基 酸（例如Abu或lie)對Thr進行胺基酸取代）、c端至位置27或 28上之胺基酸中的胺基酸缺失產生具有27個或28個胺基酸 之肽’或其技合，其中該類似物對GLP-1受體之活性為 GLP-1之活性的約1 〇%以下。 對於例示性實施例，類似物可共價鍵聯至親水性部分。 在一些實施例中’類似物在胺基酸位置丨6、1 7、20、21、 24、29、40或C端中之任一者上共價鍵聯至親水性部分。 在某些實施例中，類似物包含C端延伸段（例如胺基酸序列 SEQ ID NO: 1095)且添加有包含親水性部分之胺基酸，因 此親水性部分可在位置40上共價鍵聯至該類似物。 在一些實施例中，親水性部分共價鍵聯至類似物之 Lys、Cys、〇Γη、高半胱胺酸或乙醯基-苯丙胺酸。Lys、 Cys、Orn、尚半胱胺酸或乙醯基-苯丙胺酸可為對於升糖 素序列（SEQ ID NO: 1001)而言原生之胺基酸，或其可為置 換SEQ ID NO: 1〇〇1之原生胺基酸的胺基酸。在一些實施 例中，其中親水性部分連接至Cys，與親水性部分之鍵聯 可包含下列結構：
155905.doc •241 - 201143791 Η kS^NN^^°^〇)；CH3 〇 ο 對於包含親水性部分之類似物，親水性部分可為本文所 述之任何親水性部分。參見例如部分「親水性部分之鍵 聯」下的教示。在一些實施例中，親水性部分為聚乙二醇 (PEG)。在某些實施例中，PEG之分子量為約1，〇〇〇道爾頓 至約40,〇〇〇道爾頓，例如約2〇 〇〇〇道爾頓至約4〇 〇〇〇道爾 頓。 在例示性實施例中’其中類似物包含醯基或烷基，該醯 基或炫•基經由間隔基連接至類似物，該間隔基可為如本文 所述之任何間隔基。間隔基之長度例如可為3至1 〇個原 子’且間隔基可為例如胺基酸（例如6-胺基己酸、本文所述 之任何胺基酸）、二肽（例如Ala-Ala、pAla-pAla、Leu-Leu 、 Pro-Pro 、 Y-Glui-Glu) 、 三肽， 或親水 性或疏 水性雙 官能間隔基。在某些態樣中，間隔基與醯基或烷基之總長 度為約14至約28個原子。在一些實施例中，胺基酸間隔基 不為γ-Glu。在一些實施例中，二肽間隔基不為 Glu。 醯基或烷基為如本文所述之任何醯基或烷基，諸如對於 天然存在之胺基酸而言非原生的醯基或烷基。在一些實施 例中，醯基或烷基為C4至C30脂肪醯基，諸如C10脂肪醯 基或烷基、C12脂肪醯基或烷基、C14脂肪醯基或烷基、 C16脂肪醯基或烷基、C18脂肪醯基或烷基、C20醯基或烷 基，或C22醯基或烷基，或C4至C30烷基。在特定實施例 155905.doc -242· 201143791 中，醯基為C12至C18脂肪醯基（例如C14或C16脂肪醯 基）。 在一些實施例中，類似物之C端至位置29上之胺基酸上 之具有約1個至約21個胺基酸之延伸段包含胺基酸序列 GPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 1095)或 XGPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 1096)，其中X為任何胺基酸；或包含胺基酸序列 GPSSGAPPPK (SEQ ID NO: 1170)或XGPSSGAPPPK (SEQ ID NO: 1171)或 XGPSSGAPPPSK (SEQ ID NO: 1172)，其 中X為Gly或小型脂族或非極性或略具極性之胺基酸。在一 些實施例中，約1至約21個胺基酸可包含相對於SEQ ID NO: 1095、1096、1170、1171或1172含有一或多處保守性 取代的序列。在一些實施例中，醯化或烷基化之胺基酸位 於C端延伸之類似物的位置37、38、39、40、41、42或43 上。在某些實施例中，醯化或烷基化之胺基酸位於C端延 伸之類似物的位置40上。 GIP促效劑可為包含胺基酸序列例如SEQ ID NO: 1005-1094中之任一者的胺基酸序列且視情況具有至多1、2、 3、4或5處保留GIP促效劑活性之其他修飾的肽。在某些實 施例中，GIP促效劑包含SEQ ID NO: 1099-1275中任一者 之胺基酸。 第3類升糖素相關肽 在某些實施例中，升糖素相關肽為第3類升糖素相關 肽，其係描述於本文及國際專利申請公開案第WO 2009/155258號、第WO 2008/101017號及美國臨時申請案 155905.doc •243- 201143791 第6^288,248號（2009年12月18曰申請）中，該等專利之内 谷係以全文引用之方式併入本文中。 下列部分中關於第3類升糖素相關肽所提及之—些生物 序列（SEQ ID NO: 在國際專利申請公開㈣而 2009/155258 號中對應於 SEQ ID NO: 1_656。 活性 第3類升糖素相關肽可為對升糖素受體展現增強之活 性’且在其他實施例中，展現增強之生物物理穩定性及/ 或水溶性的肽。另外，在一些實施例中，第3類升糖素相籲 關肽喪失原生升糖素對升糖素受體相對於對（}1^_1受體的 選擇性，且從而代表該兩種受體之共促效劑。第3類升糖 素相關肽内之所選胺基酸修飾可控制該肽對（}1^_1受體相 對於對升糖素受體的相對活性。因此，第3類升糖素相關 肽可為對升糖素受體之活性高於對GUm<^體之活性的升 糖素/GUM共促效劑；對兩種受體具有約等效之活性的升 糖素/gum共促效劑；對GLIM受體之活性高於對升糖素 受體之活性的升糖素/GLIM共促效劑。後者類別之共促效籲 劑可經工程改造以對升糖素受體幾乎不或不展現活性，而 仍保留以與原生GLP_丨相同或優於原生GLp_丨的效能活化 GLP]受體的能力。此等共促效劑中之任一者亦可包括賦 予增強之生物物理穩定性及/或水溶性的修飾。 可對第3類升糖素相關肽進行修飾以產生如下升糖素 該升糖素肽對GLP-1受體之活性相對於原生GLp_丨之 活性為至少約1%(包括至少約1 5%、2%、5%、7%、 155905.doc •244- 201143791 10%、20%、30%、40%、50%、60%、75%、100%、 125%、150%、175°/。）至約200%或200%以上，且其對升糖 素受體之活性相對於原生升糖素之活性為至少約1%(包括 約 1.5%、2%、5%、7%、10%、20%、30%、40%、50%、 60% ' 75% ' 100%、125% ' 150% ' 175%、200%、250%、 300%、350%、400。/。、450%)至約 500% 或 500°/。以上》原生 升糖素之胺基酸序列為SEQ ID NO: 1，GLP· 1(7-36)醯胺之 胺基酸序列為SEQ ID NO: 52，且GLP-l(7-37)酸之胺基酸 序列為SEQ ID NO: 50。在例示性實施例中，第3類升糖素 相關肽對升糖素受體所展現之活性可為原生升糖素之活性 的至少10%，且對GLP-1受體所展現之活性可為原生GLP-1 之活性的至少50% ;或對升糖素受體所展現之活性可為原 生升糖素之活性的至少40%，且對GLP-1受體所展現之活 性可為原生GLP-1之活性的至少40% ;或對升糖素受體所 展現之活性可為原生升糖素之活性的至少60%，且對GLP-1受體所展現之活性可為原生GLP-1之活性的至少60%。 第3類升糖素相關肽對升糖素受體相對於對GLP-1受體之 選擇性可描述為相對升糖素/GLP-1活性比（該肽相對於原 生升糖素對升糖素受體之活性除以該肽相對於原生GLP-1 對GLP-1受體之活性）。舉例而言，對升糖素受體所展現之 活性為原生升糖素活性之60%且對GLP-1受體所展現之活 性為原生GLP-1活性之60%的第3類升糖素相關肽具有1:1 升糖素/GLP-1活性比。例示性升糖素/GLP-1活性比包括約 1:1 、 1.5:1 、 2:1 、 3:1 、 4:1 、 5:1 、 6:1 、 7:1 、 8:1 、 9:1 或 155905.doc -245- 201143791 10:1，或約 1:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2 或1:1.5 ^舉例而言，l〇j之升糖素/glp]活性比指示對升糖 素受體之選擇性為對GLP-1受體之選擇性的1〇倍。同樣， 10:1之GLP-1/升糖素活性比指示對glpj受體之選擇性為 對升糖素受體之選擇性的1 〇倍。 在一些實施例中，第3類升糖素相關肽對升糖素受體之 活性為原生升糖素之活性的約1〇%或1〇0/。以下，例如約 至10°/。，或約0.1%至10%，或約〇.1%以上但約1〇%以下， 而其對GLP-1受體所展現之活性為GLP-1之活性的至少 20%。舉例而言，本文所述之例示性第3類升糖素相關肽 之活性為原生升糖素之活性的約〇 5%、約1%或約7%，而 其對GLP-1受體所展現之活性為GLP-1之活性的至少2〇%。 第3類升糖素相關肽可為對升糖素受體或glp_丨受體或兩 者具有增強或降低之活性的升糖素肽。第3類升糖素相關 肽可為對升糖素受體相對於對GLP-1受體之選擇性有所改 變的升糖素肽。 因此’如本文所揭示’提供亦展現改良之溶解度及/或 穩定性的高效能第3類升糖素相關肽。例示性高效能第3類 升糖素相關肽對升糖素受體所展現之活性為原生升糖素活 性的至少約200%，且視情況在6至8，或6至9，或7至9之 pH值（例如pH 7)下在至少1 mg/mL之濃度下可溶，且視情 況在25°C下24小時後保留至少95%之原始肽（例如5%或5% 以下之原始肽降解或裂解）。作為另一實例，例示性第3類 升糖素相關肽對升糖素受體及GLP-1受體展現約40%以上 155905.doc • 246· 201143791 或約60%以上之活性（以約1:3至3:1，或約1:2至2:ι之比）， 視情況在6至8，或6至9，或7至9之pH值（例如pH 7)下在至 少1 mg/mL之濃度下可溶，且視情況在乃它下以小時後保 留至少95%之原始肽。另一例示性第3類升糖素相關肽對 升糖素受體所展現之活性為原生升糖素之活性的約175% 或175%以上且對GLP-1受體所展現之活性為原生GLp—丨之 活性的約20%或20%以下，視情況在6至8，或6至9，或7至 9之pH值（例如PH 7)下在至少1 mg/mL之濃度下可溶，且視 情況在25°C下24小時後保留至少95%之原始肽。另一例示 性第3類升糖素相關肽對升糖素受體所展現之活性為原生 升糖素之活性的約1 〇%或1 〇%以下且對GLP-1受體所展現之 活性為原生GLP-1之活性的至少約20%，視情況在6至8， 或ό至9’或7至9之pH值（例如pH 7)下在至少1 mg/mL之濃 度下可溶’且視情況在25 °C下24小時後保留至少95%之原 始肽。另一例示性第3類升糖素相關肽對升糖素受體所展 現之活性為原生升糖素之活性的約i 0%或i 〇%以下但高於 0.1%、0.5%或1%且對GLP-1受體所展現之活性為原生 GLP-1之活性的至少約50%、60%、70%、80%、90%或 100%或100°/。以上，視情況在6至8，或6至9，或7至9之pH 值（例如pH 7)下在至少1 mg/mL之濃度下可溶，且視情況 在25°C下24小時後保留至少95%之原始肽。在一些實施例 中’該等第3類升糖素相關肽保留原生升糖素中之相應位 置上之至少22個、23個、24個、25個、26個、27個或28個 天然存在之胺基酸（例如相對於天然存在之升糖素具有i至 155905.doc •247- 201143791 7處、1至5處或1至3處修飾）。 影響升糖素活性之修飾 藉由在原生升糖素（SEQ ID NO: 1)之位置16上進行胺基 酸修飾來提供對升糖素受體增強之活性。在一些實施例 中’第3類升糖素相關肽為已相對於野生型肽His_Ser_Gln_
Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-
Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr (SEQ ID NO: 1)經修飾以增強肽對升糖素受體之效能的升 糖素促效劑。原生升糖素（SEQ ID NO: 1)之位置16上通常 存在之絲胺酸可經所選酸性胺基酸取代以就在確立之活體 外模型檢測（參見實例2)中刺激cAMP合成之能力而言增強 升糖素效能。更特定而言，此取代使類似物對升糖素受體 之效能增強到至少2倍、4倍、5倍及至多1〇倍以上。此取 代亦使類似物對GLP-1受體之活性相對於原生升糖素增強 到至少5倍、1 〇倍或15倍，但維持對升糖素受體優先於 GLP-1受體之選擇性。 以非限制性實例方式，可藉由用麩胺酸或用具有長度為 4個原子之側鏈的另一帶負電荷胺基酸，或者用麩醯胺 酸、尚麵胺酸或兩續基丙胺酸中之任一者，或具有含有至 少一個雜原子（例如N、0、S、P)且側鏈長度為約4個（或3 至5個）原子之側鏈的帶電荷胺基酸取代位置16上之天然存 在之絲胺酸來k供該增強之效能。根據一些實施例，用選 自由麩胺酸、麩醯胺酸、高麩胺酸、高磺基丙胺酸、蘇胺 酸或甘胺酸組成之群的胺基酸取代原生升糖素之位置16上 155905.doc •248- 201143791 之絲胺酸殘基。根據一些實施例，用選自由麩胺酸、麩醯 胺酸、高麩胺酸及高磺基丙胺酸組成之群的胺基酸取代原 生升糖素之位置16上之絲胺酸殘基，且在一些實施例中， 用麩胺酸取代該絲胺酸殘基。 在一些實施例中，具有增強效能之第3類升糖素相關肽 包含 SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 6、SEQ ID NO· 7之肽，或 SEQ ID NO: 5之升糖素促效劑類似物。根據一些實施例，提供相 對於野生型升糖素對升糖素受體具有增強之效能的第3類 升糖素相關肽，其中該肽包含序列SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 9 或 SEQ ID NO: 10，其中該升糖素肽 保留其對升糖素受體相對於對GLP-1受體的選擇性。在一 些實施例中，對升糖素受體具有增強之特異性的第3類升 糖素相關肽包含 SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 10之肽或其升糖素促效劑類似物，其中羧基端胺基酸 保留其原生羧酸基團。根據一些實施例，第3類升糖素相 關肽包含序列>^2_出3-861：-〇111-〇17-1'111*-?116-1'111*-86卜八3卩-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-COOH (SEQ ID NO: 10)， 其中該肽對升糖素受體所展現之效能相對於對原生升糖素 之效能增強到約五倍，如由實例2之活體外cAMP檢測所量 測。 可藉由在位置3上進行胺基酸修飾，例如取代位置3上天 然存在之麩醯胺酸來降低、維持或增強升糖素受體活性。 155905.doc -249- 201143791 在一些實施例中’用酸性、鹼性或疏水性胺基酸（麩胺 酸、鳥胺酸、正白胺酸）取代位置3上之胺基酸已經展示可 貫質上降低或破壞升糖素受體活性。經例如麵胺酸、鳥胺 酸或正白胺酸取代之類似物對升糖素受體之活性為原生升 糖素之活性的約10%或10%以下，例如約1%至1〇%，或約 〇. 1 %至10%，或約0.1 %以上但約10%以下，而對GLp_ i受 體所展現之活性為GLP-1活性的至少20%。舉例而言，本 文所述之例示性類似物之活性為原生升糖素之活性的約 0.5%、約1%或約7%，而其對GLP-1受體所展現之活性為 GLP-1之活性的至少20%。尤其，本文所述之任何第3類升 糖素相關肽（包括升糖素類似物、升糖素促效劑類似物、 升糖素共促效劑及升糖素/GLP-1共促效劑分子）可經修飾 以在位置3上含有修飾，例如Gin經Glu取代，而產生相較 於對升糖素受體之選擇性，對GLP-1受體具有高選擇性（例 如十倍選擇性）的肽。
在另一實施例中，任何第3類升糖素肽之位置3上天然存 在之麩醯胺酸可如本文所述經麩醯胺酸類似物取代而不實 質喪失對升糖素受體之活性且在一些狀況下，增強升糖素 受體活性。在特定實施例中，位置3上之胺基酸經Dab(Ac) 取代。舉例而言，升糖素促效劑可包含胺基酸序列SEQ ID NO: 595、SEQ ID NO: 601、SEQ ID NO: 603、SEQ ID NO: 604、SEQ ID NO: 605及 SEQ ID NO: 606。 可觀察到，位置2上之修飾（例如位置2上之Aib)及在一 些狀況下位置1上之修飾可降低升糖素活性❶此升糖素活 155905.doc •250· 201143791 ，降低可藉由例如經由本文所述之方式，例如經由位置 1J與Ή」（例如12與16、16㈣，或20與24)上之胺 基酸側鍵之間的共價鍵以穩定化升糖素之c端部分中之㈣ 旋來復原。在一些實施例中，此共價鍵為介於位置“上之 麵胺酸與位置20上之離胺酸之間的内醯胺橋鍵。在一些實 施例中’此共價料除内祕橋鍵料的分子内橋鍵。舉 例而言’適合之共價鍵結方法包括以下任一或多者：稀烴 複分解、基於羊毛硫胺酸之環化、二硫橋鍵或經修飾之含 硫橋鍵形成、使用，二胺基燒烴繫鏈、形成金屬-原子橋 鍵’及其他肽環化方式。 影響GLP-1活性之修飾 藉由以電荷中性基團（諸如醯胺或酯）置換c端胺基酸之 羧酸來提供對GLP-1受體增強之活性。在一些實施例中， 此4第3類升糖素相關肽包含序列SEq ID : 2〇 ,其中敌 基端胺基酸具有替代見於原生胺基酸上之羧酸基團的醯胺 基。此等第3類升糖素相關肽對升糖素受體及GLp_丨受體具 有強烈/舌性且因此充當兩種受體之共促效劑。根據一些實 施例，第3類升糖素相關肽為升糖素受體及<31^_1受體之共 促效劑，其中該肽包含序列SEQ ID NO: 20，其中位置28 上之胺基酸為Asn或Lys ’且位置29上之胺基酸為Thr-醯 胺。 藉由進行穩定化升糖素之C端部分（例如大致殘基12至 29)中之α螺旋的修飾來提供對GLP-1受體增強之活性。 在一些實施例中，該等修飾使得在相隔三個插入胺基酸 155905.doc •251· 201143791 之兩個胺基酸（亦即，位置「i」上之胺基酸與位置「i+4」 上之胺基酸’其中i為12至25之任何整數）、相隔兩個插入 胺基酸之兩個胺基酸（亦即位置「j」上之胺基酸與位置 「j + 3」上之胺基酸，其中』為12至27之任何整數），或相隔 六個插入胺基酸之兩個胺基酸（亦即位置「k」上之胺基酸 與位置「k+7」上之胺基酸，其中1^為12至22之任何整數） 之側鏈之間形成分子内橋鍵。在例示性實施例中，橋或連 接子之長度為約8個（或約7至9個）原子，且其形成於位置12 與16’或位置16與20’或位置20與24,或位置24與28上之 胺基酸側鏈之間。兩個胺基酸側鏈可經由非共價鍵（例如 氫鍵結）、離子相互作用（諸如形成鹽橋）或藉由共價鍵彼此 鍵聯。 根據一些實施例’第3類升糖素相關肽展現升糖素受體/ GLP-1受體共促效劑活性，且包含選自由沾^ id N〇: u、 47、48及49組成之群的胺基酸序列。在一些實施例中，側 鏈彼此共價結合’且在一些實施例中，兩個胺基酸彼此結 合形成内醯胺環。 根據一些實施例，第3類升糖素相關肽包含SEq Ιβ 45 ’其中在選自由以下胺基酸對組成之群的胺基酸對之側 鏈之間形成至少一個内酿胺環：胺基酸對12與16、16與 20、20與24或24與28。在一些實施例中，第3類升糖素相 關肽包含SEQ ID NO: 20之升糖素肽類似物，其中該狀包 含形成於胺基酸位置12與16之間或胺基酸位置16與2〇之間 的分子内内醯胺橋鍵。在一些實施例中，第3類升糖素相 155905.doc -252- 201143791 關肽包含序列SEQ ID NO: 20，其中分子内内醯胺橋鍵形 成於胺基酸位置12與16之間、胺基酸位置16與20之間，或 胺基酸位置20與24之間，且位置29上之胺基酸為甘胺酸， 其中序列SEQ ID NO: 29鍵聯至SEQ ID NO: 20之C端胺基 酸。在另一實施例中’位置28上之胺基酸為天冬胺酸。 在一些特定實施例中，經由形成除内醯胺橋鍵以外的分 子内橋鍵來穩定化第3類升糖素相關肽之c端部分中之α螺 旋結構。舉例而言’適合之共價鍵結方法包括以下任一或 多者：烯烴複分解、基於羊毛硫胺酸之環化、二硫橋鍵或 經修飾之含硫橋鍵形成、使用α，ω_:胺基烷烴繫鏈、形成 金屬-原子橋鍵’且使用其他肽環化之方式來穩定化α螺 旋。 此外，可藉由在保留所需活性之位置上目的性引入一或 多個α，α雙取代之胺基酸以穩定化升糖素肽之C端部分（大 致胺基酸12至29)中之α螺旋結構來達成對GLP-1受體增強 之活性。該等肽在本文中可被認為是缺少分子内橋鍵之 狀。在一些態樣中，可以此方式在不引入分子内橋鍵，諸 如鹽橋或共價鍵下穩定化α螺旋。在一些實施例中，升糖 素肽之位置16、17、18、19、20、21、24或29中之一者、 兩者、三者、四者或四者以上經α，α雙取代之胺基酸取 代。舉例而言’用胺基異丁酸（Aib)取代第3類升糖素相關 肽之位置16可在不存在鹽橋或内醯胺下增強glp_ 1活性。 在一些實施例中，位置16、20、21或24中之一者、兩者、 三者或三者以上經Aib取代。 155905.doc •253· 201143791 可藉由在位置20上進行胺基酸修飾來達成對GLP-l受體 增強之活性。在一些實施例中，用具有帶電或具氫鍵結之 能力且長度為至少約5個（或約4至6個）原子之側鏈的另一親 水性胺基酸（例如離胺酸、瓜胺酸、精胺酸或鳥胺酸）置換 位置20上之麩醯胺酸。 包含C端延伸段SEQ ID NO: 26之第3類升糖素相關肽對 GLP-1受體表現增強之活性。可藉由如本文所述修飾位置 18、28或29上或位置18及29上之胺基酸以進一步增強包含 SEQ ID NO: 26之該等第3類升糖素相關肽的GLP-1活性。 可藉由將位置10上之胺基酸修飾成Trp來使GLP-1效能進 一步適度增強。 增強GLP-1受體活性之修飾的組合所提供之GLpq活性 可尚於單獨採用該等修飾中之任一者所提供之glp_丨活 性。舉例而言，第3類升糖素相關肽可在位置丨6、位置2〇 及c端羧酸基團上包含修飾，視情況具有介於位置16上之 胺基酸與位置20上之胺基酸之間的共價鍵；可在位置丨6及 c端羧酸基團上包含修飾；可在位置16及2〇上包含修飾， 視情況具有介於位置16上之胺基酸與位置2〇上之胺基酸之 間的共價鍵；或可在位置20及c端羧酸基團上包含修飾； 視情況，限制條件為位置12上之胺基酸不為Arg ;或視情 況，限制條件為位置9上之胺基酸不為 影響溶解度之修飾 添加親水性部分 第3類升糖素相關肽可經進一步修飾以改良該肽在生理 155905.doc 201143791 PH值下於水性溶液中之溶解度及穩定性，同時相對於原生 升糖素保留高生物活性。如本文所論述之親水性部分可如 本文所進一步論述連接至第3類升糖素相關肽。 根據一些實施例，在包含SEQ ID N〇: 9或SEQ⑴n〇: 10之第3類升糖素相關肽之位置17、21及24上引入親水基 團預期可改良高效能升糖素類似物於具有生理？11值之溶液 中的溶解度及穩定性。引入該等I團亦延長作用持續時 間’例如如由延長之循環半衰期所量測。 在一些貫施例中，第3類升糖素相關肽包含選自由以下 組成之群的序列：SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 12、 ID NO: 13、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 18及 SEQ ID NO: 19,其中該第3類升糖素相關肽之位置16、17、21或24中 之一者上之胺基酸殘基側鏈進一步包含分子量選自約5〇〇 至約40,000道爾頓之範圍的聚乙二醇鏈。在一些實施例 中，聚乙二醇鏈之分子量選自約5〇〇至約5〇〇〇道爾頓之範 圍β在另一實施例中’聚乙二醇鏈之分子量為約1〇〇〇〇至 約20,000道爾頓。在其他例示性實施例中，聚乙二醇鏈之 分子量為約20,〇〇〇至約4〇,〇〇〇道爾頓。 適合之親水性部分包括此項技術中已知之任何水溶性聚 合物，包括本文所述之親水性部分、pEG之均聚物或共聚 物，及經單曱基取代之PEG聚合物（mPEG)。根據一些實施 例，親水基團包含聚乙二醇（|^〇)鏈β更特定而言，在一 些實施例中’第3類升糖素相關肽包含序列seq id NO: 6 155905.doc -255 - 201143791 或SEQ ID NO: 7，其中PEG鏈共價鍵聯至存在於第3類升糖 素相關狀之位置21及24上之胺基酸側鍵且第3類升糠素相 關肽之叛基端胺基酸具有叛酸基團。根據一些實施例，聚 乙二醇鍵之平均分子量選自約500至約1〇,〇〇〇道爾頓之範 圍。 根據一些實施例，聚乙二醇化之第3類升糖素相關肽包 含兩個或兩個以上共價結合至第3類升糖素相關肽之聚乙 二醇鍵’其中升糖素鏈之總分子量為約1，〇〇〇至約5,〇〇〇道 爾頓。在一些實施例中’聚乙二醇化之升糖素促效劑包含 由SEQ ID NO: 5組成之肽或SEQ ID NO: 5之升糖素促效劑 類似物，其中PEG鏈共價鍵聯至位置21及位置24上之胺基 酸殘基，且其中兩個PEG鏈之組合分子量為約L000至約 5,000道爾頓。 帶電C端 包含SEQ ID NO: 20之第3類升糖素相關肽之溶解度可例 如藉由將一個、兩個、三個或三個以上帶電荷胺基酸引入 至SEQ ID NO: 20之升糖素肽之c端部分中，較佳引入於c 端至位置27中之位置上而進一步改良。該帶電荷胺基酸可 藉由用帶電荷胺基酸例如在位置28或29上取代原生联基 酸，或者藉由例如在位置27、28或29後添加帶電荷胺基酸 而引入。在例示性實施例中，一個、兩個、三個或所有帶 電荷胺基酸帶負電荷。可對第3類升糖素相關肽進行其他 修飾（例如保守性取代）而仍使其保留升糖素活性。在一些 實施例中，提供SEQ ID N〇: 2〇之第3類升糖素相關肽之類 155905.doc -256- 201143791 似物，其中該類似物與SEQ ID NO: 20不同之處在於位置 17至26上之1至2處胺基酸取代，且在一些實施例中，該類 似物與SEQ ID NO: 20之肽不同之處在於位置20上之胺基 酸取代。 醢化丨烷基化 根據一些實施例，升糖素肽經修飾以包含醯基或烷基， 例如C4至C30醯基或烷基。在一些態樣中，醯基或烷基不 天然存在於胺基酸上。在特定態樣中，醯基或烷基對於任 何天然存在之胺基酸而言非原生。醯化或烷基化可延長循 環半衰期及/或延遲起始作用時間及/或延長作用持續時間 及/或改良對諸如DPP-IV之蛋白酶的抗性。在醯化後，第3 類升糖素相關肽對升糖素受體及GLP· 1受體之活性即使不 貫質上增強亦維持。此外，酿化類似物之效能即使不實質 上增強亦可與第3類升糖素相關肽之未經醢化型式匹敵。 在一些實施例中，本發明提供如下第3類升糖素相關 肽’其經修飾以包含共價鍵聯至升糖素肽之位置1〇上之胺 基酸的醯基或烷基。升糖素肽可在第3類升糖素相關肽之 位置10上之胺基酸與醯基或烷基之間進一步包含間隔基。 上述任何第3類升糖素相關肽可包含兩個醯基或兩個烷基 或其組合》 在本發明之一特定態樣中’醯化之第3類升糖素相關肽 包含胺基酸序列SEQ ID NO: 534-544及M6-549中之任一 者。 C端截短 155905.doc •257- 201143791 在一些實施例中，本文所述之第3類升糖素相關肽可藉 由截短或缺失升糖素肽之C端之一或兩個胺基酸（亦即，位 置29及/或28)經進一步修飾而不影響其對升糖素受體及 GLP-1受體之活性及/或效能。就此而言，第3類升糖素相 關肽可包含原生升糖素肽（SEQ ID NO: 1)之胺基酸1至27或 1至28，視情況具有一或多處本文所述之修飾。 在一些實施例中，截短型第3類升糖素相關肽包含SEQ ID NO: 550或SEQ ID NO: 551。在另一實施例中，截短型 升糖素促效劑肽包含SEQ ID NO: 552或SEQ ID NO: 553。 C端延伸 根據一些實施例，本文所揭示之第3類升糖素相關肽係 藉由將第二肽（例如 SEQ ID NO: 26、SEQ ID NO: 27或 SEQ ID NO: 28)添加至升糖素肽之羧基端而經修飾。在一些實 施例中，具有選自由以下組成之群的序列之第3類升糖素 相關肽經由肽鍵共價結合至第二肽：SEQ ID NO·· 1 1、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 66、SEQ ID NO: 67、 SEQ ID NO: 68及SEQ ID NO: 69，其中該第二肽包含選自 由 SEQ ID NO: 26、SEQ ID NO: 27 及 SEQ ID NO: 28 組成 之群的序列。在另一實施例中，在包含C端延伸段之第3類 升糖素相關肽中，原生升糖素肽之位置29上之蘇胺酸經甘 胺酸置換。位置29上之蘇胺酸經甘胺酸取代且包含羧基端 延伸段SEQ ID NO: 26的第3類升糖素相關肽對GLP-1受體 155905.doc -258· 201143791 之效能為經修飾以包含羧基端延伸段SEQ ID NO: 26之原 生升糖素的四倍。可藉由對位置18上之原生精胺酸進行丙 胺酸取代來進一步增強對GLP-1受體之效能。 因此，第3類升糖素相關肽可具有SEQ ID NO: 27 (KRNRNNIA)或SEQ ID NO: 28之羧基端延伸段。根據一些 實施例，包含SEQ ID NO: 33或SEQ ID NO: 20之第3類升 糖素相關狀進一步包含鍵聯至升糖素肽之胺基酸29的胺基 酸序列 SEQ ID NO: 27(KRNRNNIA)或 SEQ ID NO: 28。更 特定而言，第3類升糖素相關肽包含選自由以下組成之群
的序列：SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 14 及 SEQ ID NO: 15，其進一步包含鍵聯 至升糖素肽之胺基酸29的胺基酸序列SEQ ID NO: 27(KRNRNNIA)或SEQ ID NO: 28。更特定而言，升糖素肽 包含選自由以下組成之群的序列·· SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 15 ' SEQ ID NO: 16 ' SEQ ID NO: 17 ' SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 66、SEQ ID NO: 67、SEQ ID NO: 68、 SEQ ID NO. 69、SEQ ID NO: 55 及 SEQ ID NO·· 56，其進 一步包含鍵聯至第3類升糖素相關肽之胺基酸29的胺基酸 序列 SEQ ID NO: 26(GPSSGAPI>PS)或 SEQ ID NO: 29。在 一些實施例中，第3類升糖素相關肽包含序列SEQ ID NO: 64 ° 其他修飾 上文對於第3類升糖素相關肽所述之增強或降低升糖素 155905.doc • 259· 201143791 受體活性及增強G L P -1受體活性之任何修飾可個別地或組 合應用。增強GLP-1受體活性之修飾的組合所提供之GLp_ 1活性一般高於單獨採用該等修飾中之任一者所提供之 GLP-1活性。上文所述之任何修飾亦可與本文關於第3類升 糖素相關肽所述之賦予其他所需特性，諸如增強之溶解度 及/或穩定性及/或延長之作用持續時間的其他修飾組合。 或者，上文所述之任何修飾可與本文關於第3類升糖素相 關肽所述之不實質上影響溶解度或穩定性或活性的其他修 飾組合。例示性修鋅包括（但不限於）： (A)例如藉由將一個、兩個、三個或三個以上帶電荷胺 基酸引入至原生升糖素之(：端部分中，較佳引入於c端至 位置27中之位置上來改良溶解度。該帶電荷胺基酸可藉由 用帶電荷胺基酸例如在位置28或29上取代原生胺基酸，或 者藉由例如在位置27、28或29後添加帶電荷胺基酸而引 入。在例不性實施例中’一個、兩個、三個或所有帶電荷 胺基酸帶負電荷。在其他實施例中，一個、兩個、三個或 所有帶電荷胺基酸帶正電荷。該等修飾增強溶解度，例如 使溶解度在25t下24小時後量測時，在約5 5至8之既定pH 值（例如pH 7)下為原生升糖素之溶解度的至少2倍、5倍、 10倍、15倍、25倍、30倍或30倍以上。 (B) 藉由如本文所述，例如在肽之位置16、Η、2〇、 21、24或29上或C端胺基酸上添加諸如聚乙二醇鏈之親水 性部分來增強溶解度及延長作用持續時間或循環半衰期。 (C) 例如藉由缺失或用麵胺酸、高麩胺酸、磺基丙胺酸 155905.doc 201143791 或高磺基丙胺酸進行取代來修飾位置15上之天冬胺酸以增 強穩疋性。該等修飾可減少在處於5 ·5至8範圍内之pH值 下，尤其在酸性或鹼性緩衝液中之降解或裂解，例如在 25°C 下 24小時後保留至少 75〇/〇、80%、9〇%、95%、％%、 97%、98°/。或99%之原始肽。 (D) 例如藉由用白胺酸或正白胺酸進行取代來修飾位置 27上之曱硫胺酸以增強穩定性。該等修飾可減少氧化降 解。亦可例如藉由用Ser、Thr、Ala或Aib進行取代來修飾 位置20或24上之Gin以增強穩定性。該等修飾可減少經由 Gin去酿胺基而出現之降解。可例如藉由用Glu進行取代來 修飾位置21上之Asp以增強穩定性。該等修飾可減少經由 Asp脫水形成環狀丁二醯亞胺中間物繼而異構成異天冬胺 酸酯而出現之降解。 (E) 藉由用本文所述之二肽基肽酶〗乂(〇卩？ iv)抗性胺基 酸修飾位置1或2上之胺基酸（且包括用N-曱基-丙胺酸修飾 位置2上之胺基酸）來增強對DPP-IV裂解之抗性。 (F) 不影響活性之保守性或非保守性取代、添加或缺 失，例如位置2、5、7、10、11、12、13、14、16、17、 18、19、20、21、24、27、28或29中之一或多者上之保守 性取代；位置27、28或29中之一或多者上之缺失；或胺基 酸29缺失，視情況連同以c端醯胺或酯替代c端叛酸基 團； (G) 添加如本文所述之c端延伸段； (H) 例如經由如本文所述酿化或烧基化升糖素肽來延長 155905.doc -261 - 201143791 循環半衰期及/或延長作用持續時間及/或延遲起始作用時 間； (I)如本文所述進行均二聚或雜二聚。 其他修飾包括用大型芳族胺基酸（例如Tyr、Phe、Trp或 胺基-Phe)取代位置1上之His ;用Ala取代位置2上之Ser ; 用Val或Phe取代位置10上之Tyr ;用Arg取代位置12上之 Lys;用Glu取代位置15上之Asp;用Thr或Aib取代位置16 上之Ser。 位置1上之His經大型芳族胺基酸（例如Tyr)進行非保守性 取代的具有GLP-1活性之第3類升糖素相關肽可保留GLP· 1 活性’限制條件為經由分子内橋鍵（例如本文所述之任何 分子内橋鍵）穩定化α螺旋。 結合物及融合體 第3類升糖素相關肽可視情況經由共價鍵結及視情況經 由連接子鍵聯至結合部分。 第3類升糖素相關狀亦可為融合狀或融合蛋白之一部 分’其中第二肽或多肽已融合至第3類升糖素相關肽之末 端’例如羧基端。 更特定而言，融合第3類升糖素相關肽可包含SEQ ID NO: 55、SEQ ID NO: 9或 SEQ ID NO·· 10之升糖素促效 劑’其進一步包含鍵聯至該升糖素肽之胺基酸29的胺基酸
序列 SEQ ID NO: 26(GPSSGAPPPS)、SEQ ID NO: 27(KRNRNNIA)或 SEQ ID NO: 28(KRNR)。在一些實施例 中’胺基酸序列 SEQ ID NO: 26(GPSSGAPPPS)、SEQ ID 155905.doc -262- 201143791 NO: 27(KRNRNNIA)或 SEQ ID NO: 28(KRNR)經由肽鍵結 合至第3類升糖素相關肽之胺基酸29。本發明申請者已發 現，在包含腸促胰島素類似物-4之C端延伸肽（例如SEQ ID NO: 26或SEQ ID NO: 29)之第3類升糖素相關肽融合肽 中，位置29上之原生蘇胺酸殘基經甘胺酸取代可顯著增強 GLP-1受體活性。可使用此胺基酸取代連同本文對於第3類 升糖素相關肽所揭示之其他修飾來增強升糖素類似物對 GLP-1受體之親和力。舉例而言，T29G取代可與S16E及 N20K胺基酸取代組合，視情況與胺基酸16與20之間的内 醯胺橋鍵組合，及視情況與如本文所述添加PEG鏈組合。 在一些實施例中，第3類升糖素相關肽包含序列SEQ ID NO: 64。在一些實施例中，升糖素融合肽之第3類升糖素 相關肽部分係選自由以下組成之群：SEQ ID NO: 55、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4及 SEQ ID NO: 5，其中PEG鏈在存在於位置17、21、24或C端胺基酸上， 或存在於21及24兩者上時係選自500至40,000道爾頓之範 圍。更特定而言，在一些實施例中，第3類升糖素相關肽 段係選自由以下組成之群：SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 8 及SEQ ID NO: 63，其中PEG鏈係選自500至5,000道爾頓之 範圍。在一些實施例中，第3類升糖素相關肽為包含序列 SEQ ID NO: 55 及 SEQ ID NO: 65 之融合肽，其中SEQ ID NO: 65之肽鍵聯至SEQ ID NO: 55之羧基端。 根據一些實施例，對SEQ ID NO: 10之第3類升糖素相關 肽進行其他化學修飾可使GLP-1受體效能增強至對升糖素 155905.doc -263 - 201143791 受體之相對活性與對gum受體之相對活性近乎相同之 點。.因此’在-些實施例中，第3類升糖素相關肽包含含 替代原生胺基酸上存在之叛酸基團之酿胺基的末端胺基 酸可藉由對第3類升糖素相關肽進行進一步修飾來調節 第3類升糖素相關肽對各別升糖素受體及（}1^_1受體之相對 活丨生從而產生如下類似物，該等類似物對升糖素受體所 表現之活性為原生升糖素之活性的約4〇%至約5〇〇%或 500/。以上，且對glpj受體所表現之活性為原生GLpi2 活性的約20%至約200%或2〇〇%以上，例如其對GLpi受體 之活性相對於升糖素之正常活性增強至5〇倍、1〇〇倍或1〇〇 倍以上。在一些實施例中，本文所述之升糖素肽對升糖素 受體所展現的活性為原生升糖素之活性的至多約1〇〇0/〇、 1000%、10,000%、1〇〇,〇〇〇%或 1〇〇〇 〇〇〇%。在一些實施 例中，本文所述之升糖素肽對GLP-1受體所展現的活性為 原生GLP-1之活性的至多約100%、1〇〇〇%、1〇 〇〇〇%、 100,000%或 1，000,000〇/〇。 例示性實施例 根據一些實施例，提供包含序列SEQ ID NO: 55之升糖 素類似物，其中該類似物與SEQ ID NO: 55不同之處在於 選自位置 1、2、3、5、7、1〇、11、13、14、17、18、 19、21、24、27、28及29之1至3個胺基酸，其中該升糖素 肽對GLP-1受體所展現之活性為原生GLP-1之活性的至少 20%。 根據一些實施例’提供升糖素受體/GLP-1受體共促效 155905.doc -264- 201143791 劑，其包含以下序列： NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Xaa-Xaa-Arg-Arg-Ala-Xaa-Asp-Phe-Val-Xaa-Trp-Leu-Met-Xaa-Xaa-R (SEQ ID NO: 33)，其中位置 1.5 上之 Xaa係選自由Asp、Glu、續基丙胺酸、高麵胺酸及高續基 丙胺酸組成之胺基酸群組，位置16上之Xaa係選自由Ser、 Glu、Gin、高麩胺酸及高磺基丙胺酸組成之胺基酸群組， 位置20上之Xaa為Gin或Lys，位置24上之Xaa為Gin或Glu， ® 位置28上之Xaa為Asn、Lys或酸性胺基酸，位置29上之 Xaa為Thr、Gly或酸性胺基酸，且R為COOH或CONH2，限 制條件為當位置16為絲胺酸時，位置20為Lys，或者當位 置16為絲胺酸時，位置24為Glu且位置20或位置28為Lys。 在一些實施例中，升糖素受體/GLP-1受體共促效劑包含序 列SEQ ID NO·· 33，其中位置28上之胺基酸為天冬胺酸且 位置29上之胺基酸為麩胺酸。在另一實施例中，位置28上 I 之胺基酸為原生天冬醯胺，位置29上之胺基酸為甘胺酸， 且胺基酸序列SEQ ID NO: 29或SEQ ID NO: 65共價鍵聯至 SEQ ID NO: 33之羧基端。
在一些實施例中，提供包含序列SEQ ID NO: 33之共促 效劑，其中將額外酸性胺基酸添加至該肽之羧基端。在另 一實施例中，升糖素類似物之羧基端胺基酸具有替代天然 胺基酸之羧酸基團的醯胺。在一些實施例中，升糖素類似 物包含選自由以下組成之群的序列：SEQ ID NO: 40、SEQ ID NO: 41、SEQ ID NO: 42、SEQ ID NO: 43及 SEQ ID 155905.doc -265 - 201143791 NO: 44 〇 根據一些實施例，提供SEq ID N0: 33之升糖素肽類似 物，其中該類似物與SEQ ID NO: 33不同之處在於選自位 置1、2、3、5、7、10、11、13、14、17、18、19、21及 27之1至3個胺基酸’限制條件為當位置丨6上之胺基酸為絲 胺酸時’位置20為離胺酸，或位置24上之胺基酸與位置2〇 上之胺基酸或位置28上之胺基酸之間形成内醯胺橋鍵。根 據一些實施例’類似物與SEQ ID NO: 33不同之處在於選 自位置1、2、3、21及27之1至3個胺基酸。在一些實施例 中’ SEQ ID NO: 33之升糖素肽類似物與該序列不同之處 在於選自位置 1、2、3、5、7、10、11、Π、14、17、 18、19、21及27之1至2個胺基酸，或在一些實施例中，不 同之處在於選自上述位置之單個胺基酸，限制條件為當位 置16上之胺基酸為絲胺酸時，位置20為離胺酸，或位置24 上之胺基酸與位置20上之胺基酸或位置28上之胺基酸之間 形成内醯胺橋鍵。 根據另一實施例’提供相對選擇性GLP-1受體促效劑，
Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Xaa-Xaa-Arg-Arg-Ala-Xaa-Asp-Phe-Val-Xaa-Trp-Leu-Met-Xaa-Xaa-R (SEQ ID NO: 53)，其中 位置3上之Xaa係選自由Glu、Orn或Nle組成之胺基酸群 組，位置15上之Xaa係選自由Asp、Glu、磺基丙胺酸、高 麩胺酸及高磺基丙胺酸組成之胺基酸群組，位置16上之 Xaa係選自由Ser、Glu、Gin、高麩胺酸及高續基丙胺酸組 155905.doc -266· 201143791 成之胺基酸群組，位置20上之Xaa為Gin或Lys，位置24上 之Xaa為Gin或Glu ’位置28上之Xaa為Asn、Lys或酸性胺 基酸，位置29上之Xaa為Thr、Gly或酸性胺基酸，且R為 COOH、CONH2、SEQ ID NO: 26或 SEQ ID NO: 29，限制 條件為當位置16為絲胺酸時，位置20為Lys，或者當位置 16為絲胺酸時，位置24為Glu且位置20或位置28為Lys。在 一些實施例中，位置3上之胺基酸為麩胺酸。在一些實施 例中，取代於位置28及/或29上之酸性胺基酸為天冬胺酸 或麩胺酸。在一些實施例中，包括共促效劑肽之升糖素肽 包含序列SEQ ID NO: 33，其進一步包含添加至該肽之羧 基端的額外酸性胺基酸。在另一實施例中，升糖素類似物 之羧基端胺基酸具有替代天然胺基酸之羧酸基團的醯胺。 根據一些實施例，提供升糖素受體/GLP-1受體共促效 劑，其包含選自由以下組成之群的經修飾升糖素肽： NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Xaa-Xaa-Arg-Arg-Ala-Xaa-Asp-Phe-Val-Xaa-Trp-Leu-Met-Xaa-Xaa-R (SEQ ID NO: 34)，其中位置 15上之 Xaa係選自由Asp、Glu、磺基丙胺酸、高麩胺酸及高磺基 丙胺酸組成之胺基酸群組，位置16上之Xaa係選自由Ser、 Glu、Gin、高麩胺酸及高磺基丙胺酸組成之胺基酸群組， 位置20上之Xaa為Gin或Lys，位置24上之Xaa為Gin或Glu且 位置 28 上之 Xaa 為 Asn、Asp 或 Lys，R為 COOH 或 CONH2， 位置 29 上之 Xaa 為 Thr 或 Gly，且 R為 COOH、CONH2、SEQ ID NO: 26或SEQ ID NO: 29，限制條件為當位置16為絲胺 155905.doc -267- 201143791 酸時，位置20為Lys，或者當位置16為絲胺酸時，位置24 為Glu且位置20或位置28為Lys。在一些實施例中，r為 CONH2 ’位置15上之Xaa為Asp，位置16上之Xaa係選自由 Glu、Gin、高麩胺酸及高磺基丙胺酸組成之胺基酸群組， 位置20上之Xaa及位置24上之Xaa各為Gin，位置28上之 Xaa為Asn或Asp，且位置29上之Xaa為Thr。在一些實施例 中’位置15上之Xaa及位置16上之Xaa各為Glu，位置20上 之Xaa及位置24上之Xaa各為Gin，位置28上之Xaa為Asn或 Asp，位置29上之Xaa為Thr且R為CONH2。 已報導可修飾原生升糖素肽之某些位置，同時保留母體 肽之至少一些活性。因此，本發明申請者預期SEQ ID NO: 11 之肽之位於位置2、5、7、10、11、12、13、14、17、 18、19、20、21、24、27、28或29上之胺基酸中之一或多 者可經不同於原生升糖素肽中所存在之胺基酸的胺基酸取 代，且仍保留對升糖素受體之活性。在一些實施例中，將 存在於原生肽之位置27上之甲硫胺酸殘基變為白胺酸或正 白胺酸以防止肽氧化降解。在另一實施例中，用LyS、 Arg、Orn或瓜胺酸取代位置20上之胺基酸及/或用Glu、高 麵胺酸或南續基丙胺酸取代位置21上之胺基酸。 在一些實施例中，提供SEQ ID NO: 20之升糖素類似 杨，其中類似物之選自位置1、2、5、7、10、11、13、 14、17、18、19、21、27、28或29之1至6個胺基酸不同於 SEQ ID NO: 1之相應胺基酸，限制條件為當位置16上之胺 基酸為絲胺酸時，位置20為Lys，或者當位置16為絲胺酸 155905.doc •268· 201143791 時，位置24為Glu且位置20或位置28為Lys。根據另一實施 例，提供SEQ ID NO: 20之升糖素類似物，其中該類似物 之選自位置1、2、5、7、10、11、13、14、17、18、19、 20、 21、27、28或29之1至3個胺基酸不同於SEQ ID NO: 1 之相應胺基酸。在另一實施例中，提供SEQ ID NO: 8、 SEQ ID NO: 9或SEQ ID NO: 11之升糖素類似物，其中該 類似物之選自位置1、2、5、7、10、11、13、14、17、 18、19、20或21之1至2個胺基酸不同於SEQ ID NO: 1之相 應胺基酸’且在另一實施例中，該1至2個不同胺基酸表示 相對於原生升糖素序列（SEQ ID NO: 1)中所存在之胺基酸 的保守性胺基酸取代。在一些實施例中，提供SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 14或 SEQ ID NO: 15之 升糖素肽，其中該升糖素肽進一步在選自位置2、5、7、 10、11、13、14、17、18、19、20、21、27 或 29 之位置上 包含一處、兩處或三處胺基酸取代《在一些實施例中，位 置 2、5、7、10、11、13、14、16、17、18、19、20、 21、 27或29上之取代為保守性胺基酸取代。 根據一些實施例，提供升糖素受體/GLP-1受體共促效 劑’其包含序列SEQ ID NO 33之變異體，其中該變異體之 選自位置 16、17、18、20、21、23、24、27、28及 29之 1 至10個胺基酸分別不同於SEQ ID NO: 1之相應胺基酸。根 據一些實施例’提供序列SEQ ID NO 33之變異體，其中該 變異體與SEQ ID NO: 33不同之處在於選自由以下組成之 群的一或多處胺基酸取代：Glnl7、Alal8、Glu21、 155905.doc -269- 201143791
Ile23、Ala24、Val27及Gly29。根據一些實施例，提供升 糖素受體/GLP-1受體共促效劑，其包含序列SEq id NO 33 之變異體’其中該變異體之選自位置17至26之1至2個胺基 酸不同於SEQ ID NO: 1之相應胺基酸。根據一些實施例， 提供序列SEQ ID NO 33之變異體，其中該變異體與SEQ ID NO: 33不同之處在於選自由以下組成之群的胺基酸取 代：Glnl7、Alal8、Glu21、Ile23及 Ala24。根據一些實施 例，提供序列SEQ ID NO 33之變異體，其中該變異體與 SEQ ID NO: 33不同之處在於位置18上之胺基酸取代，其 中取代之胺基酸係選自由Ala、Ser、Thr及Gly組成之群。 根據一些實施例，提供序列SEQ ID NO 33之變異體，其中 該變異體與SEQ ID NO: 33不同之處在於位置18上經Ala進 行胺基酸取代。該等變化由SEQ ID NO: 55所涵蓋。在另 一實施例中’提供升糖素受體/GLP-1受體共促效劑，其包 含序列SEQ ID NO 33之變異體，其中該變異體之選自位置 17至22之1至2個胺基酸不同mSEq id NO: 1之相應胺基 酸’且在另一實施例中，提供SEq ID NO 33之變異體，其 中該變異體與SEQ ID NO: 33不同之處在於位置20及21上 之1或2處胺基酸取代。根據一些實施例，提供升糖素受體/ GLP-1受體共促效劑，其包含以下序列： NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Xaa-Xaa-Arg-Arg-Ala-Xaa-Xaa-Phe-Val-Xaa-Trp-Leu-Met-Xaa-Xaa-R (SEQ ID NO: 51)，其中位置15 上之
Xaa為Asp、Glu、磺基丙胺酸、高麩胺酸或高磺基丙胺 155905.doc •270- 201143791 酸，位置16上之Xaa為Ser、Glu、Gin、高麵胺酸或高續基 丙胺酸，位置20上之Xaa為Gin、Lys、Arg、Orn或瓜胺 酸，位置21上之Xaa為Asp、Glu、高麩胺酸或高磺基丙胺 酸，位置24上之Xaa為Gin或Glu，位置28上之Xaa為Asn、 Lys或酸性胺基酸，位置29上之Xaa為Thr或酸性胺基酸， 且R為COOH或CONH2。在一些實施例中，R為CONH2。根 據一些實施例，提供升糖素受體/GLP-1受體共促效劑，其 包含 SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 13、 SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 47、SEQ ID NO: 48或SEQ ID NO: 49之變異體，其中該變異體與該 序列不同之處在於位置20上之胺基酸取代。在一些實施例 中，位置20上之胺基酸取代係選自由Lys、Arg、Orn或瓜 胺酸組成之群。 在一些實施例中，提供升糖素促效劑，其包含SEQ ID NO: 34之類似肽，其中該類似物與SEQ ID NO: 34不同之 處在於在位置2上具有不同於絲胺酸之胺基酸。在一些實 施例中，絲胺酸殘基經胺基異丁酸、D-丙胺酸取代，且在 一些實施例中，絲胺酸殘基經胺基異丁酸取代。該等修飾 抑制二肽基肽酶IV引起之裂解，同時保留母體化合物之固 有效能（例如母體化合物之效能的至少75%、80%、85%、 90%、95%或95%以上）。在一些實施例中，例如藉由將一 個、兩個、三個或三個以上帶電荷胺基酸引入至原生升糖 素之C端部分中，較佳引入於C端至位置27中之位置上來 增強類似物之溶解度。在例示性實施例中，一個、兩個、 155905.doc -271 · 201143791 三個或所有帶電荷胺基酸帶負電荷。在另一實施例中，類 似物進一步包含取代位置28或29上之原生胺基酸的酸性胺 基酸或添加至SEQ ID NO: 34之肽之羧基端的酸性胺基 酸。 在一些實施例中，本文所揭示之升糖素類似物在位置1 或2上經進一步修飾以降低二肽基肽酶IV引起裂解之可能 性。在一些實施例中，提供SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 14或 SEQ ID NO: 15之升糖素類似物’其中該類似物與母體分 子不同之處在於位置2上之取代，且被二肽基肽酶IV裂解 之可能性降低（亦即抗性）。更特定而言，在一些實施例 中’類似肽之位置2經選自由以下組成之群的胺基酸取 代：D-絲胺酸、D-丙胺酸、绳胺酸、胺基正丁酸、甘胺 酸、N-甲基絲胺酸及胺基異丁酸。在一些實施例中，類似 肽之位置2經選自由以下組成之群的胺基酸取代：D_絲胺 酸、D-丙胺酸、甘胺酸、N-甲基絲胺酸及胺基異丁酸。在 另一實施例中’類似肽之位置2經選自由以下組成之群的 胺基酸取代：D-絲胺酸、甘胺酸、N-甲基絲胺酸及胺基異 丁酸◊在一些實施例中，位置2上之胺基酸不為D_絲胺 酸。在一些實施例中，升糖素肽包含序列SEq ID no: 21 或 SEQ ID NO: 22。 在一些實施例中’提供SEQ ID NO: 9、SEQ ID NCh 11、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 14或 SEQ ID NO: 15之升糖素類似物’其中該類似物與母體分 155905.doc -272- 201143791 子不同之處在於位置丨上之取代，且被二肽基肽酶lv裂解 之可能性降低（亦即抗性）。更特定而言，類似肽之位置^經 選自由以下組成之群的胺基酸取代：D_組胺酸、α，α_二甲 基味唾乙酸（DMIA)、Ν-甲基組胺酸、α_曱基組胺酸、咪嗤 乙酸、去胺基組胺酸、羥基-組胺酸、乙醯基_組胺酸及高_ 組胺酸。在另一實施例中，提供升糖素促效劑，其包含 SEQ ID NO: 34之類似肽，其中該類似物與SEq ID Ν〇: 34 不同之處在於在位置1上具有不同於組胺酸之胺基酸。在 一些實施例中，例如藉由將一個、兩個、三個或三個以上 帶電荷胺基酸引入至原生升糖素之C端部分中，較佳引入 於C端至位置27中之位置上來增強類似物之溶解度。在例 示性實施例中，一個、兩個、三個或所有帶電荷胺基酸帶 負電荷。在另一實施例中，類似物進一步包含取代位置28 或29上之原生胺基酸的酸性胺基酸或添加至SEQ ID NO: 3 4之肽之羧基端的酸性胺基酸。在一些實施例中，酸性胺 基酸為天冬胺酸或麩胺酸。 在一些實施例中，升糖素受體/GLP-1受體共促效劑包含 序列SEQ ID NO: 20，其進一步包含具有一個胺基酸或選 自由 SEQ ID NO: 26、SEQ ID NO: 27及 SEQ ID NO: 28組 成之群之肽的額外羧基端延伸段。在將單個胺基酸添加至 SEQ ID NO: 20之羧基端的實施例中，該胺基酸通常選自 20種常見胺基酸中之一者，且在一些實施例中’額外羧基 端胺基酸具有替代原生胺基酸之羧酸的醯胺基。在一些實 施例中，額外胺基酸係選自由麩胺酸、天冬胺酸及甘胺酸 155905.doc -273 - 201143791 組成之群。 在一替代實施例中，提供升糖素受體/GLP-1受體共促效 劑，其中該肽包含至少一個形成於麩胺酸殘基之側鏈與離 胺酸殘基之側鏈之間的内醢胺環，其中該麩胺酸殘基與該 離胺酸殘基相隔三個胺基酸。在一些實施例中，具有内醯 胺之升糖素肽之羧基端胺基酸具有替代原生胺基酸之羧酸 的醯胺基。更特定而言，在一些實施例中，提供升糖素與 GLP-1共促效劑，其包含選自由以下組成之群的經修飾升 糖素肽： NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Xaa-Xaa-R (SEQ ID NO: 66)； NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-T yr-Leu-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-Lys-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Xaa-Xaa-R (SEQ ID NO: 67)；
NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Lys-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Met-Xaa-Xaa-R (SEQ ID NO: 68)； NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Met-Lys-Xaa-R (SEQ ID NO: 69)； NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-Lys-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-R (SEQ ID NO: 16)； 155905.doc -274- 201143791 NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Met-Lys-Thr-R (SEQ ID NO: 17); NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-Lys-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Met-Lys-Thr-R (SEQ ID NO: 18)， 其中位置28上之Xaa為Asp或Asn，位置29上之Xaa為Thr 或Gly，R係選自由以下組成之群：COOH、CONH2、麩胺 酸、天冬胺酸、甘胺酸、SEQ ID NO: 26、SEQ ID NO·· 27 及SEQ ID NO: 28，且内醯胺橋鍵對於SEQ ID NO: 66而言 形成於位置12上之Lys與位置16上之Glu之間，對於SEQ ID NO: 67而言形成於位置16上之Glu與位置20上之Lys之間， 對於SEQ ID NO: 68而言形成於位置20上之Lys與位置24上 之Glu之間，對於SEQ ID NO·· 69而言形成於位置24上之 Glu與位置28上之Lys之間，對於SEQ ID NO: 16而言形成 於位置12上之Lys與位置16上之Glu之間及位置20上之Lys 與位置24上之Glu之間，對於SEQ ID NO: 17而言形成於位 置12上之Lys與位置16上之Glu之間及位置24上之Glu與位 置28上之Lys之間，且對於SEQ ID NO: 18而言形成於位置 16上之Glu與位置20上之Lys之間及位置24上之Glu與位置 28上之Lys之間。在一些實施例中，R係選自由COOH、 CONH2、麩胺酸、天冬胺酸、甘胺酸組成之群，位置28上 之胺基酸為Asn，且位置29上之胺基酸為蘇胺酸。在一些 實施例中，R為CONH2，位置28上之胺基酸為Asn且位置 155905.doc -275 - 201143791 29上之胺基酸為蘇胺酸。在另一實施例中，R係選自由以 下組成之群：SEQ ID NO: 26、SEQ ID NO: 29及 SEQ ID NO: 65，且位置29上之胺基酸為甘胺酸。 在另一實施例中，升糖素受體/GLP-1受體共促效劑係選 自由以下組成之群：SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 12、 SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 17及 SEQ ID NO: 18，其中該肽進 一步包含具有一個胺基酸或選自由SEQ ID NO: 26、SEQ ID NO: 27及SEQ ID NO·· 28組成之群之肽的額外羧基端延 伸段。在一些實施例中，末端延伸段包含序列8£〇101^0: 26、SEQ ID NO: 29或SEQ ID NO: 65，且升糖素肽包含序 歹iJSEQ ID NO: 55。在一些實施例中，升糖素受體/GLP-1 受體共促效劑包含序列SEQ ID NO: 33，其中位置16上之 胺基酸為麩胺酸，位置20上之胺基酸為離胺酸，位置28上 之胺基酸為天冬醯胺，且胺基酸序列SEQ ID NO: 26或SEQ ID NO: 29鍵聯至SEQ ID NO: 33之羧基端。 在將單個胺基酸添加至SEQ ID NO: 20之羧基端的實施 例中，該胺基酸通常選自20種常見胺基酸中之一者，且在 一些實施例中，該胺基酸具有替代原生胺基酸之羧酸的醯 胺基。在一些實施例中，額外胺基酸係選自由麩胺酸及天 冬胺酸及甘胺酸組成之群。在升糖素促效劑類似物進一步 包含羧基端延伸段之實施例中，該延伸段之羧基端胺基酸 在一些實施例中以醯胺基或酯基而非羧酸結束。 在另一實施例中，升糖素受體/GLP-1受體共促效劑包含 155905.doc -276- 201143791 以下序列：1^112-出3-861>-0111-01)^-丁111*-?1^-1'111>-861>-人3卩-丁71·-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Xaa-CONH2 (SEQ ID NO: 19)， 其中位置30上之Xaa表示任何胺基酸。在一些實施例中， Xaa係選自20種常見胺基酸中之一者，且在一些實施例 中，該胺基酸為麩胺酸、天冬胺酸或甘胺酸。可藉由將 PEG鏈共價鍵聯至SEQ ID NO: 19之位置17、21、24或30上 之胺基酸之側鏈來進一步改良此肽之溶解度。在另一實施 例中，肽包含具有選自由以下組成之群之肽的額外羧基端 延伸段：SEQ ID NO: 26、SEQ ID NO: 27及SEQ ID NO: 28。根據一些實施例，升糖素受體/GLP-1受體共促效劑包 含序列 SEQ ID NO: 30、SEQ ID NO: 31及 SEQ ID NO: 32 ° 可進行升糖素序列SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 12、 SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 19及SEQ ID NO: 64内部之其他位點特異性修飾以產 生具有可變GLP-1促效度之升糖素促效劑的集合。因此， 已製備對各受體具有實際上相同之活體外效能的肽且對其 進行表徵。同樣，已識別出對兩種受體中之任一者的效能 選擇性增強到十倍之肽且對其進行表徵。如上文所述，用 麩胺酸取代位置16上之絲胺酸殘基會增強原生升糖素對升 糖素受體及GLP-1受體的效能，但對升糖素受體維持約十 倍選擇性。另外，藉由用麩胺酸取代位置3上之原生麩醯 155905.doc -277- 201143791 胺酸（SEQ ID NO: 22)產生對GLP-l受體展現約十倍選擇性 的升糖素類似物。 可藉由在肽之位置16、17、21及24上引入親水基團，或 藉由將單個經修飾胺基酸（亦即，經修飾以包含親水基團 之胺基酸）添加於升糖素/GLP-1共促效劑肽之羧基端上來 進一步增強升糖素/GLP-1共促效劑肽在生理pH值下於水性 溶液中之溶解度’同時使其相對於原生升糖素保留高生物 活性。根據一些實施例，親水基團包含聚乙二醇（peg) 鏈。更特定而言，在一些實施例中，升糖素肽包含序列 SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 17或 SEQ ID NO: 18，其中PEG 鍵共 價鍵聯至該升糖素肽之位置16、17、21、24、29上之胺基 酸或C端胺基酸之側鏈’限制條件為當該肽包含SEq id NO: 10、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 12或 SEQ ID NO: 13時’聚乙二醇鏈共價結合至位置17、21或24上之胺基酸 殘基’當該肽包含SEQ ID NO: 14或SEQ ID NO: 15時，聚 乙二醇鍵共價結合至位置16、17或21上之胺基酸殘基，且 當該肽包含 SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 17或 SEQ ID NO: 18時’聚乙二醇鏈共價結合至位置17或21上之胺基酸殘 基。 在一些實施例中’升糖素肽包含序列SEQ ID NO: 11、 SEQ ID NO·· 12或SEQ ID NO: 13，其中PEG鏈共價鍵聯至 該升糖素肽之位置17、21、24上之胺基酸或C端胺基酸之 155905.doc -278· 201143791 側鏈’且該肽之羧基端胺基酸具有替代原生胺基酸之羧酸 基團的醯胺基。在一些實施例中，升糖素受體/GLP-1受體 共促效劑肽包含選自由以下組成之群的序列：SEQ ID NO:
12、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 15、 SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 18及 SEQ
ID NO: 19,其中PEG鏈共價鍵聯至該升糖素肽之SEq ID NO: 12、SEQ ID NO: 13及 SEQ ID NO: 19之位置 17、21 或 24上之胺基酸之側鏈，或共價鍵聯至SEQ ID NO: 14及SEQ ID NO: 15之位置16、17或21上之胺基酸之側鏈，或共價 鍵聯至 SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 17及 SEQ ID NO: 18 之位置17或21上之胺基酸之側鍵。在另一實施例中，升糖 素受體/GLP-1受體共促效劑肽包含序列SEQ ID NO: 11或 SEQ ID NO: 19 ’其中PEG鏈共價鍵聯至該升糖素肽之位置 17、21或24上之胺基酸或C端胺基酸之側鏈。 根據一些實施例且受前述段落中所述之限制條件限制， 升糖素共促效劑肽經修飾以在位置16、17、21、24或29或 C端胺基酸上含有一或多處胺基酸取代，其中原生胺基酸 經具有適於與包括例如PEG之親水性部分交聯之側鏈的胺 基酸取代。原生肽可經天然存在之胺基酸或合成（非天然 存在）胺基酸取代。合成或非天然存在之胺基酸係指不在 活體内天然存在’但可併入本文所述之肽結構中的胺基 酸。或者，可將具有適於與包括例如PEG之親水性部分交 聯之側鏈的胺基酸添加至本文所揭示之任何升糖素類似物 的羧基端。根據一些實施例，在升糖素受體/GUm受體共 155905.doc -279- 201143791 促效劑肽中選自由16、17、21、24或29組成之群的位置上 進行胺基酸取代，以用選自由離胺酸、半胱胺酸、鳥胺 酸、高半胱胺酸及乙醯基苯丙胺酸組成之群的胺基酸置換 原生胺基酸，其中取代胺基酸進一步包含共價結合至胺基 酸側鏈的PEG鏈。在一些實施例中，選自由以下組成之群 的升糖素肽經進一步修飾以包含共價鍵聯至該升糖素肽之 位置17或21上之胺基酸側鏈的PEG鏈：SEQ ID NO: 12、 SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 18及 SEQ ID NO: 19。在一些實施例中，聚乙二醇化之升糖素受體 /GLP-1受體共促效劑進一步包含序列SEQ ID NO: 26、SEQ ID NO: 27或 SEQ ID NO: 29。 在另一實施例中，升糖素肽包含序列SEQ ID NO: 55或 SEQ ID NO: 56，其進一步包含鍵聯至SEQ ID NO: 55或 SEQ ID NO: 5 6之C端胺基酸的C端延伸段SEQ ID NO: 26、 SEQ ID NO: 29或SEQ ID NO: 65，且其視情況進一步包含 共價鍵聯至該肽之位置17、18、21、24或29上之胺基酸或 C端胺基酸之側鏈的PEG鏈。在另一實施例中，升糖素肽 包含序列SEQ ID NO: 55或SEQ ID NO: 56，其中PEG鏈共 價鍵聯至該升糖素肽之位置21或24上之胺基酸側鏈，且該 肽進一步包含C端延伸段SEQ ID NO: 26或SEQ ID NO: 29 ° 在另一實施例中，升糖素肽包含序列SEQ ID NO: 55或 SEQ ID NO: 33或SEQ ID NO: 34，其中將額外胺基酸添加 155905.doc -280- 201143791 至SEQ ID NO: 33或SEQ ID NO: 34之羧基端，且PEG鏈共 價鍵聯至所添加之胺基酸之側鏈。在另一實施例中，聚乙 二醇化之升糖素類似物進一步包含鍵聯至SEQ ID NO: 33 或SEQ ID NO: 34之C端胺基酸的C端延伸段SEQ ID NO: 26 或SEQ ID NO: 29。在另一實施例中，升糖素肽包含序列 SEQ ID NO: 19，其中PEG鏈共價鍵聯至該升糖素肽之位置 3 0上之胺基酸側鏈，且該肽進一步包含鍵聯至SEQ ID NO: 19之C端胺基酸的C端延伸段SEQ ID NO: 26或SEQ ID NO: 29。 聚乙二醇鏈可呈直鏈形式或其可分枝。根據一些實施 例，聚乙二醇鏈之平均分子量選自約500至約10,000道爾 頓之範圍。在一些實施例中，聚乙二醇鏈之平均分子量選 自約1，000至約5,000之範圍。在一替代實施例中，聚乙二 醇鏈之平均分子量選自約10,000至約20,000道爾頓之範 圍。根據一些實施例，聚乙二醇化之升糖素肽包含兩個或 兩個以上共價結合至升糖素肽之聚乙二醇鏈，其中升糖素 鏈之總分子量為約1，〇〇〇至約5,000道爾頓。在一些實施例 中，聚乙二醇化之升糖素促效劑包含由SEQ ID NO: 5組成 之肽或SEQ ID NO: 5之升糖素促效劑類似物，其中PEG鏈 共價鍵聯至位置21及位置24上之胺基酸殘基，且其中兩個 PEG鏈之組合分子量為約1，000至約5,000道爾頓。 在某些例示性實施例中，升糖素肽包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1，其具有至多10處胺基酸修飾，且包含位置10上 經醯化或烷基化之胺基酸。在一些實施例中，用C4至C30 155905.doc -281 - 201143791 脂肪酸醯化或烷基化位置10上之胺基酸。在某些態樣中， 位置10上之胺基酸包含對於天然存在之胺基酸而言非原生 之醯基或烧基。 在某些實施例中，包含位置10上經醯化或烷基化之胺基 酸的升糖素肽包含穩定化之α螺旋。因此，在某些態樣 中，升糖素肽包含如本文所述之醯基或烷基，及介於位置 i上之胺基酸側鏈與位置i+4上之胺基酸側鏈之間的分子内 橋鍵，例如共價分子内橋鍵（例如内醯胺橋鍵），其中i為 12、16、20或24❶或者或另外，升糖素肽包含如本文所述 之醯基或烷基’且升糖素肽之位置16、2〇、21及/或24中 之一者、兩者、二者或三者以上經α，α雙取代之胺基酸（例 如Aib)取代。在有些情況下，非原生升糖素肽在位置16上 包含Glu且在位置20上包含Lys，其中視情況，内醯胺橋鍵 鍵聯Glu與Lys ’且視情況’升糖素肽進一步包含選自由以 下組成之群的一或多處修飾：位置17上之Gin、位置18上 之Ala、位置21上之Glu、位置23上之lie及位置24上之 Ala 〇 亦在任何實施例中，其中升糖素肽包含位置10上經醯化 或烧基化之胺基酸’升糖素肽可進一步包含替代C端α羧酸 酯的C端醯胺。 在一些實施例中’包含如本文所述之醯基或烷基的升糖 素狀進一步在位置1、位置2或位置1及2上包含胺基酸取 代’其中該或該等胺基酸取代達成Dpp_IV蛋白酶抗性。舉 例而§ ’位置1上之His可經選自由以下組成之群的胺基酸 155905.doc •282· 201143791 取代：D-組胺酸、α，α_二甲基咪唑乙酸（dmia)、N-甲基組 胺酸、α-曱基組胺酸 '咪唑乙酸、去胺基組胺.酸、羥基_ 組胺酸、乙醯基-組胺酸及高-組胺酸。或者或另外，位置2 上之Ser可經選自由以下組成之群的胺基酸取代：D_絲胺 酸、丙胺酸、D-丙胺酸、纈胺酸、甘胺酸、N-甲基絲胺 酸、N-曱基丙胺酸及胺基異丁酸。在一些實施例中，位置 2上之胺基酸不為D-絲胺酸。 包含位置10上如本文所述經醯化或烷基化之胺基酸的升 糖素肽可包含實質上與SEQ ID NO: 1有關之任何胺基酸序 列。舉例而言，升糖素肽包含具有至多1 〇處胺基酸修飾 (例如 0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10處修飾）的 SEQ ID NO: 1。在某些實施例中，醯化或烷基化升糖素肽之胺 基酸序列與SEQ ID NO: 1 25%以上一致（例如與SEQ ID NO: 1 30% > 35% ' 40% ' 50% ' 60% ' 70% > 75% ' 80% ' 85%、90%、95%、96%、97%、98%、99% 以上或接近 100°/。一致）。在某些特定實施例中，升糖素肽為包含SEQ ID NO: 55(其中位置1〇上之胺基酸如本文所述經醯化或烷 基化）之肽。升糖素肽可為SEQ ID NO: 55、具有1或2處胺 基酸修飾之 SEQ ID NO: 55、SEQ ID NO: 2-4、9-18、20、 23-25、33、40-44、53、56、61、62、64、66-514及 534 中 之任一者。 此等實施例之醯基或烷基可為本文所述之任何醯基或烷 基。舉例而言，醯基可為C4至C30(例如C8至C24)脂肪醯 基，且烷基可為C4至C30(例如C8至C24)烷基。 155905.doc -283 - 201143791 酿基或烧基所連接之胺基酸可為本文所述之任何胺基 酸，例如式1(例如Lys)、式II及式ΙΠ中之任一者的胺基 酸。 在一些實施例中，醯基或烷基直接連接至位置1 〇上之胺 基酸。在一些實施例中’醯基或烷基經由間隔基（諸如長 度為3至1 〇個原子之間隔基’例如胺基酸或二肽）連接至位 置10上之胺基酸。本文描述適用於連接醯基或烷基的間隔 基》 根據一些實施例，第3類升糖素相關肽可為如本文所述 之上述任何第3類升糖素相關肽的類似物，該類似物對gip 受體展現促效劑活性。該類似物對升糖素受體、GLP-1受 體及GIP受體之活性度、對此等受體中之每一者的效能， 及對此等受體中之每一者的選擇性可依照本文所述之關於 第2類升糖素相關肽的教示。參見第2類升糖素相關肽部分 之題為「活性」之子部分下的教示。 在本發明之一些實施例中，提供升糖素肽之類似物，該 類似物對GIP受體展現促效劑活性《在某些實施例中，類 似物包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1，其具有至少一處胺基 酸修飾（視情況，至多15處胺基酸修飾）及該類似物之c端 至位置29上之胺基酸上具有1至21個胺基酸之延伸段。 在某些態樣中，該等類似物包含至少一處胺基酸修飾且 至多15處胺基酸修飾（例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10、11、12、13、14、15處胺基酸修飾、至多1〇處胺基酸 修飾）。在某些實施例中，該等類似物包含至少一處胺基 155905.doc • 284· 201143791 酸修飾且至多ι〇處胺基酸修飾以及其他保守性胺基酸修 飾°保守性胺基酸修飾在本文中有所描述。 在一些態樣中，至少一處胺基酸修倚賦予該類似物之c ^部分中穩定化之α螺旋結構。達成穩定化之α螺旋結構的 修飾在本文中有所描述。參見例如題為a螺旋之穩定化/分 子内橋鍵之部分下的教示。在一些態樣中，類似物在該類 似物之兩個胺基酸側鏈之間包含分子内橋鍵（例如共價分 籲 子内橋鍵、非共價分子内橋鍵）。在某些態樣中，分子内 橋鍵鍵聯位置i上之胺基酸側鏈與位置i+4上之胺基酸側 鏈，其中i為12、13、16、17、20或24。在其他態樣中， 分子内橋鍵連接位置j上之胺基酸側鏈與位置j+3上之胺基 酸側鏈，其中j為1 7 ;或連接位置k上之胺基酸側鏈與位置 k+7上之胺基酸側鏈，其中让為12至22之任何整數。在某些 貫施例中，分子内橋鍵為共價分子内橋鍵，例如内醯胺橋 鍵。在特定態樣中，内醯胺橋鍵連接位置16上之胺基酸側 φ 鏈與位置20上之胺基酸側鏈。在特定態樣中，位置16上之 胺基酸及位置20上之胺基酸中之一者為帶正電荷胺基酸而 另一者為帶負電荷胺基酸。舉例而言，類似物可包含連接 位置16上之Glu側鏈與位置20上之Lys側鏈的内醯胺橋鍵。 在其他態樣中，帶負電荷胺基酸與帶正電荷胺基酸形成鹽 橋。在此情況下，分子内橋鍵為非共價分子内橋鍵。 在特定態樣中，賦予穩定化之〇1螺旋的胺基酸修飾為將 α，α雙取代之胺基酸插入SEq ID N〇: i中或用α，α雙取代之 胺基酸取代SEQ ID Ν0: !之胺基酸。適用於穩定Κα螺旋 155905.doc •285- 201143791 的α，α雙取代之胺基酸在本文中有所描述且包括例如。 在一些態樣中，SEQ ID NO: 1之位置16、20、21及24上之 胺基酸中之-者、兩者、三者或三者以上經α，α雙取代之 胺基酸（例如Aib)取代。在特定實施例中，位置16上之胺基 酸為Aib。 對GIP受體展現促效劑活性之類似物可包含其他修飾， 諸如本文所述之任何修飾。舉例而言，該等胺基酸修飾可 增強或降低對GLP-1受體及升糖素受體中之一者或兩者的 活性。該等胺基酸修飾可增強肽之穩定性，例如增強對 DPP-IV蛋白酶降解之抗性，穩定化胺基酸15與16之間的 鍵。該等胺基酸修飾可增強肽之溶解度及/或改變類似物 對GIP受體、升糖素受體及(^^“受體中之任一者的作用 時間。在對GIP受體展現促效劑活性之類似物中可存在此 等類型之修飾中之任一者的組合。 因此，在一些態樣中，類似物包含具有以下一或多者之 胺基酸序列SEQ ID NO: 1 :位置17上之Gin、位置18上之 Ala、位置21上之Glu、位置23上之lie及位置24上之Ala或 Cys ’或其保守性胺基酸取代。在一些態樣中，類似物包 含替代C端α缓酸醋的c端酿胺。在某些實施例中，類似物 在位置1、位置2或位置1及2上包含胺基酸取代，該或該等 取代達成DPP-IV蛋白酶抗性。適合之胺基酸取代在本文中 有所描述。舉例而言，位置1上為DMIA及/或位置2上為d-Ser或Aib。在一些實施例中’位置2上之胺基酸不為D絲 胺酸。 155905.doc -286- 201143791 另外或或者，類似物可包含以下一者或組合：（a)位置2 上之Ser經Ala取代；（b)位置3上之Gin經Glu或麵酿胺酸類 似物取代；（c)位置7上之Thr經lie取代；（d)位置1〇上之Tyr 經Trp或包含對於天然存在之胺基酸而言非原生之醯基或 烧基之胺基酸取代；（e)位置12上之Lys經lie取代；（f)位置 15上之Asp經Glu取代；（g)位置16上之Ser經Glu取代；（h) 位置20上之Gin經Ser、Thr、Ala、Aib取代；⑴位置24上 之Gin經Ser、Thr、Ala、Aib取代；⑴位置27上之Met經 Leu或Nle取代；（k)位置29上之Asn經帶電荷胺基酸（視情況 為Asp或Glu)取代；及（1)位置29上之Thr經Gly或帶電荷胺 基酸（視情況為Asp或Glu)取代。 對於對GIP受體展現促效劑活性之類似物，類似物包含 具有1至21個胺基酸（例如5至19個、7至15個、9至12個胺 基酸）之延伸段。類似物之延伸段可包含任何胺基酸序 列’限制條件為該延伸段為1至21個胺基酸。在一些態樣 中’該延伸段為7至15個胺基酸，且在其他態樣中，該延 伸段為9至12個胺基酸。在一些實施例中，該延伸段包含 ⑴胺基酸序列SEQ ID NO: 26或674，（ii)與胺基酸序列SEQ ID NO: 26或674具有高度序列一致性（例如至少80%、 85%、90% ' 95°/。、98%、99%)的胺基酸序列，或⑴丨）具有 一或多處保守性胺基酸修飾的胺基酸序列（i)或（Π)。 在一些實施例中’該延伸段之至少一個胺基酸經醯化或 烧基化。包含醯基或烧基之胺基酸可位於類似物之延伸段 之任何位置上。在某些實施例中，延伸段之醢化或烷基化 155905.doc -287- 201143791 之胺基酸位於類似物之位置37、38、39、40、41或42(根 據SEQ ID NO: 1之編號）中之一者上。在某些實施例中， 醯化或烷基化之胺基酸位於類似物之位置40上。 在例示性實施例中，醯基或烷基為對於天然存在之胺基 酸而言非原生之醯基或烷基。舉例而言，醯基或烷基可為 C4至C30(例如C12至C18)脂肪醯基或C4至C30(例如C12至 C18)烧基。醯基或烧基可為本文所論述之任何酿基或烧 基。 在一些實施例中，醯基或烷基例如經由胺基酸之側鏈直 接連接至胺基酸。在其他實施例中，酿基或烧基經由間隔 基（例如胺基酸、二肽、三肽、親水性雙官能間隔基、疏 水性雙官能間隔基）連接至胺基酸。在某些態樣中，間隔 基之長度為3至10個原子。在一些實施例中，胺基酸間隔 基不為γ-Glu。在一些實施例中，二肽間隔基不為y_g1u-y-Glu。 亦在例示性實施例中，連接醯基或烷基之胺基酸可為本 文所述之任何胺基酸，包括例如式I、π或III之胺基酸。經 醢化或烷基化之胺基酸可例如為Lys。包含醯基或烷基之 適合胺基酸以及適合之醯基及烷基在本文中有所描述。參 見例如題為醯化及烷基化之部分下的教示。 在其他實施例中，延伸段之1至6個胺基酸（例如1至2 個、1至3個、1至4個、1至5個胺基酸）為帶正電荷胺基 酸’例如式IV之胺基酸’諸如Lys。如本文所用之術語 「帶正電荷胺基酸」係指在生理pH值下於側鏈之原子上包 155905.doc •288- 201143791 含正電荷的任何天然存在或非天然存在之胺基酸。在某些 態樣中’帶正電荷胺基酸位於位置37、38、39、4〇、41、 42及43中之任一者上。在特定實施例中，帶正電荷胺基酸 位於位置40上。 在其他情況下，延伸段如本文所述經醯化或烷基化且如 本文所述包含1至6個帶正電荷胺基酸。 在其他實施例中，對GIP受體展現促效劑活性之類似物 包含⑴具有至少一處胺基酸修飾之SEQ ID NO: 1，（Π)類 似物之C端至位置29上之胺基酸上具有！至2丨個胺基酸（例 如5至18個、7至15個、9至12個胺基酸）之延伸段，及（丨“） 位於C端延伸段以外（例如位於位置i至29中之任一者上）包 含對於天然存在之胺基酸而言非原生之醯基或烷基的胺基 酸。在一些實施例甲’類似物在位置10上包含經醯化或烷 基化之胺基酸。在特定態樣中，醯基或烧基為〇4至匚3〇脂 肪醯基或C4至C30烷基。在一些實施例中，醯基或烷基經 由間隔基（例如胺基酸、二肽、三肽、親水性雙官能間隔 基、疏水性雙官能間隔基）連接《在某些態樣中，類似物 包含穩定化α螺旋之胺基酸修飾，諸如位置16上之giu與位 置20上之Lys之間的鹽橋，或位置16、20、21及24中之任 一者、兩者、三者或三者以上處之α，α雙取代之胺基酸。 在特定態樣中，類似物另外包含賦予DPP-IV蛋白酶抗性之 胺基酸修飾，例如位置1上之DMIA、位置2上之Aib。在本 文中涵蓋包含其他胺基酸修飾之類似物。 在某些實施例中，具有GIP受體活性之類似物對GIP受體 155905.doc •289· 201143791 至少0.1 %(例如至少
所展現之活性為原生GIP之活性的 0.5%、1%、2%、5°/〇、1〇%、15% 戎 劑活性。在一些態樣中，對此等受體（GIp受體及GLpq受 體及/或升糖素受體）之選擇性處於1〇〇〇倍以内。舉例而 言，具有GIP受體活性之類似物對受體之選擇性可 為對GIP受體及/或升糖素受體之選擇性的5〇〇倍、1〇〇倍以 下、50倍以内、25倍以内、15倍以内、10倍以内。 根據一些實施例，第3類升糖素相關肽包含含下列修飾 之原生升糖素之胺基酸序列（SEQ ID NO: 1):位置2上之 Aib、位置3上之Glu、位置1〇上之Lys、位置16上之Glu、 位置17上之Gin、位置18上之Ala、位置20上之Lys、位置 21上之Glu、位置23上之lie、位置24上之Ala ;其中位置1〇 上之Lys經C14或C16脂肪酸醯化，且其中c端羧酸醋經醯 胺置換。在一特定實施例中，此第3類升糖素相關肽經由 連接子（L)連接至GPCR配位體（Y)。 根據一些實施例，第3類升糖素相關肽包含胺基酸序列 SEQ ID NO: 70-514、517-534或554中之任一者，基本上由 其組成，或由其組成’其視情況具有至多1、2、3、4或5 處保留GLP-1促效劑及/或升糖素促效劑活性的其他修飾。 在某些實施例中，第3類升糖素相關肽包含SEQ ID NO: 155905.doc •290· 201143791 562-760中任一者之胺基酸。在一些實施例中，第3類升糖 素相關肽包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1301-1421中之任一 者。 第4類升糖素相關肽 在某些實施例中’ Q為第4類升糖素相關肽（參見例如國 際（PCT)專利申請公開案第WO 2009/058662號，其係以全 文引用之方式併入本文中）。 下列部分中所提及之所有生物序列（SEQ ID NO: 1301- 1371)在 WO 2009/058662 中對應於 SEQ ID NO·· 1-71。 活性 根據一些實施例，提供第4類升糖素相關肽（下文稱作 「第4類肽」）。在某些態樣中，提供具有升糖素拮抗劑活 性之第4類肽。升糖素拮抗劑應用於需要抑制升糖素促效 作用之任何背景中。最相關及明顯之用途為用於治療糖尿 病，其中升糖素拮抗作用已在高血糖症臨床前模型中展示
可降低血糖。升糖素拮抗劑可經進一步修飾以改良化合物 之生物物理穩定性及/或水溶性，同時維持母體化合物之 拮抗劑活性。在某些態樣中，第4類肽係定義為純升糖素 拮抗劑。 術語「升糖素拮抗劑」係、指抵消升糖素活性或抑制升糖 素功能的化合物。舉例而言’升糖素抬抗劑對由升糖素對 糖素受體所達成之最大反應展現至少啊抑制作用（例如 至少鳩抑制作用）及較佳，至少8〇%抑制作用。在一此實 施例中，升糖㈣抗騎_糖素對特素受體所達成之 155905.doc -291 - 201143791 最大反應展現至少90%抑制作用。在一特定實施例中，升 糖素拮抗劑對由升糖素對升糖素受體所達成之最大反應展 現100%抑制作用。另外，升糖素拮抗劑在約i μΜ之濃度 下展現由升糖素對升糖素受體所達成之最大促效劑活性的 約20%以下。在一些實施例中，升糖素拮抗劑展現由升糖 素對升糖素受體所達成之最大促效劑活性的約丨〇%以下。 在一特定實施例中，升糖素拮抗劑展現由升糖素對升糖素 受體所達成之最大促效劑活性的約5%以下。在另一特定 實施例中’升糖素拮抗劑展現由升糖素對升糖素受體所達 成之最大促效劑活性的〇%。 「純升糖素括抗劑J為如使用確立之活體外模型檢測中 產生之cAMP(參見例如wo 2009/058662)所量測，不產生 任何偵測到之升糖素或GLP-1受體活性刺激作用的升糖素 拮抗劑。舉例而言’純升糖素拮抗劑展現由升糖素對升糖 素受體所達成之最大促效劑活性的約5%以下（例如約4%以 下、約3%以下、約2%以下、約1%以下、約〇%)，且展現 由GLP-1對GLP-1受體所達成之最大促效劑活性的約5%以 下（例如約4%以下、約3%以下、約2%以下、約1 %以下及 約 0%)。 因此’在一些態樣中，提供展現純升糖素拮抗劑活性之 第4類肽。根據一些實施例，升糖素拮抗劑展現如下活 性：在活體外檢測中使升糖素受體同時與0.8 nM升糖素及 升糖素拮抗劑接觸時，如由cAMP產生所量測，該升糖素 拮抗劑使升糖素受體之升糖素誘導產生之cAMP最高減少 155905.doc •292· 201143791 至·少50%。在一些實施例中，升糖素拮抗劑使升糖素受體 之升糖素誘導產生之CAMP最高減少至少80%。 咸信第4類肽適用於先前對於升糖素拮抗劑所述之任何 用途°因此’本文所述之第4類肽可用於治療高血糖症， 或治療其他由高升糖素血液含量或高血糖含量引起之代謝 疾病。根據一些實施例，使用本文所揭示之第4類肽治療 的患者為馴養動物，且在另—實施例中，所治療之患者為 人類。研究顯示，糖尿病患者體内缺乏升糖素抑制時，會 4分經由加速肝糖分解，導致餐後高血糖症β在口服葡萄 糖而ί量測武（OGTT)期間，且在存在或不存在生長抑素所 誘導之升糖素抑制作用下分析血糖時，已顯示具有較高升 糖素含量之個體體内血糖顯著升高。因此，本發明之第4 類肽可用於治療高血糖症，且預期適用於治療多種類型之 胰島素依賴性或非胰島素依賴性糖尿病，包括第j型糖尿 病、第Π型糖尿病或妊娠期糖尿病，且減輕糖尿病之併發 症’包括腎病、視網膜病及血管疾病。 在些實施例中，腸促胰島素類似物-4之末端1 〇個胺基 酸（亦即，序列SEqidn〇: 1319(GpssGAppp叫鍵聯至第4 類肽之缓基端。此等融合蛋自職具有抑制食懲及誘使體 重減輕/維持體重的藥理學活性。根據—些實施例，本文 所揭示之第4類肽可經進一步修飾以包括鍵聯至π。⑴ NO·· 1342之第4類肽之胺基酸24的胺基酸序列seq ι〇 n〇: 1319(GPSSGAPPPS)，且投與個體以誘使體重減輕或有助 於體重維持。更特定而[第4類肽包含選自由以下組成 155905.doc -293· 201143791
之群的序列且進一步包含鍵聯至第4類肽之胺基酸24的胺 基酸序列SEQ ID NO: 1319(GPSSGAPPPS)，其用於抑制食 慾且誘使體重減輕/體重維持：SEQ ID NO: 13 02、SEQ ID NO: 1303、SEQ ID NO: 1304、SEQ ID NO: 1305、SEQ ID
NO: 1306、SEQ ID NO: 1307、SEQ ID NO: 1308、SEQ ID
NO: 1336、SEQ ID NO: 1339、SEQ ID NO: 1340、SEQ ID
NO: 1341、SEQ ID NO: 1342、SEQ ID NO: 1343及 SEQ ID NO: 1344。在一些實施例中，所投與之第4類肽包含序列 SEQ ID NO: 1346或 SEQ ID NO: 1347。 該等用於抑制食慾或促進體重減輕之方法預期適用於減 輕體重、防止體重增加或治療各種原因所致之肥胖症，包 括藥物誘發性肥胖症，及減輕與肥胖症有關之併發症，包 括血管疾病（冠狀動脈疾病、中風、周邊血管疾病、缺血 再灌注等）、高血壓、第II型糖尿病發病、高脂質血症及肌 肉骨骼疾病。 本發明之第4類肽可單獨投與或與其他抗糖尿病劑或抗 肥胖劑組合投與。此項技術中已知或處於研究中之抗糖尿 病劑包括胰島素；磺醯脲，諸如曱苯磺丁脲 (tolbutamide)(山地酶（Orinase))、乙酿苯續醯環己腺 (acetohexamide)(醋續己腺（Dymelor))、妥拉續脲（tolazamide) (曱續氮卓腺（Tolinase))、氣續丙腺（chlorpropamide)(特泌 姨（Diabinese))、格列0比0秦（glipizide)(瑞易寧（Glucotrol))、 格列苯腺（glyburide)(達安療（Diabeta)、優降糖 (Micronase)、格列本脲（Glynase))、格列美脲（glimepiride) 155905.doc -294- 201143791
(瑪爾胰（Amaryl))或格列齊特（gliclazide)(岱蜜克龍 (Diamicron));美格列奈（meglitinide)，諸如瑞格列奈 (repaglinide)(諾和隆（Prandin))或那格列奈（nateglinide)(使 糖立釋（Starlix));雙胍（biguanide)，諸如二甲雙胍 (metformin)(格華止（Glucophage))或苯乙雙胍（phenformin); °塞°坐咬二酮，諸如羅格列酮（梵帝雅（Avandia))、π比格列酮 (pioglitazone)(愛妥糖（Actos))或曲格列酮（troglitazone)(瑞 素靈（Rezulin))，或其他PPAR//抑制劑；抑制碳水化合物消 化之α葡糖苷酶抑制劑，諸如米格列醇（miglitol)(格列赛特 (Glyset))、聽祿（acarbose)(阿卡波糖（Precose)/ 拜糖平 (Glucobay));艾塞那狀（exenatide)(百泌達（Byetta))或普蘭 林肽（pramlintide);二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑，諸如維 格列汀（vildagliptin)或西他列汀（sitagliptin) ; SGLT(鈉依 賴性葡萄糖轉運體1)抑制劑；或FBP酶（果糖1,6-二磷酸酶） 抑制劑。 此項技術中已知或處於研究中之抗肥胖劑包括食慾抑制 劑，包括苯乙胺型刺激物、苯丁胺（phentermine)(視情況連 同敦苯丙胺（fenfluramine)或右旋敦苯丙胺（dexfenfluramine)) 、二乙胺苯丙胴（diethylpropi〇n)(Tenuate®)、苯二曱嗎淋 (phendimetrazine)(Prelu-2® 、 Bontril®)、节非他明 (benzphetamine)(Didrex®)、諾美婷（sibutramine)(Meridia®、 Reductil®);利莫那班（rimonabant)(Acomplia®)、其他大 麻驗受體拮抗劑；調酸催素；費洛克汀鹽酸鹽（fluoxetine hydrochloride)(百憂解（Prozac));奥尼薩（Qnexa)(托吡酯 155905.doc -295 - 201143791 (topiramate)及苯丁胺）、艾塞林（Excalia)(丁胺苯丙嗣 (bupropion)及《坐尼沙胺（zonisamide))或康曲維（c〇ntrave) (丁胺苯丙酮及納曲_ (naltrexone));或脂肪酶抑制劑，類 似於赛尼可（xenical)(羅氏鮮（Orlistat))或赛利司他（Cetilistat) (亦稱為 ATL-962)，或 GT 389-255。 本發明之第4類肽亦可投與患有分解代謝性消耗病之患 者。據估計，一半以上之癌症患者經歷分解代謝性消耗 病’其特徵在於非計劃性及進行性體量減輕、虛弱及較少 體脂肪及肌肉。該症候群同樣常見於AIDS患者中，且亦 可存在於細菌性及寄生物疾病、類風濕性關節炎及慢性 腸、肝臟、肺及心臟疾病中。其通常與厭食症有關且可表 現為老化或由物理創傷引起之病況。分解代謝性消耗病為 降低生活品質、使潛在病況惡化且為主要死亡原因的症 狀。本發明申請者預期本文所揭示之第4類肽可投與患者 以治療分解代謝性消耗病。 可使用為熟習此項技術者所知之標準醫藥學上可接受之 載劑及投藥途徑調配及向患者投與包含本文所揭示之第4 類肽的醫藥組合物。因此，本發明亦涵蓋醫藥組合物，其 包含本文所揭示之一或多種第4類肽以及醫藥學上可接受 之載劑。該等醫藥組合物可包含第4類肽作為單獨醫藥活
腸促胰島素類似物_4類似物， 其包含本發明之第4類肽 者如GLP-1、GLP-1類似物、 或其衍生物）。根據一些實施 I55905.doc •296· 201143791 例’提供一種組合物，其包含本發明之第4類肽及胰島素 或騰島素類似物。或者，可提供用於誘使體重減輕或防止 體重增加的組合物，其包含：序列SEQ ID NO: 1342，該 序列進一步包含鍵聯至SEQ ID NO: 1342之胺基酸24的胺 基酸序列SEQ ID NO: 1319(GPSSGAPPPS);以及抗肥胖 肽。適合之抗肥胖肽包括美國專利5,691，3 09、6,436,43 5或 美國專利申請案20050176643中所揭示之肽，且包括（但不 限於）GLP-1、GIP(抑胃多肽）、MP1、PYY、MC-4、瘦 素。 第4類肽結構 在一些實施例中，提供第4類升糖素相關肽，其中升糖 素（SEQ ID NO: 1301)之位置9上通常存在之天冬胺酸已經 麵胺酸或基於續基丙胺酸之衍生物取代。更特定而言，在 一些態樣中，第一個胺基酸缺失（去-His)且位置9上之天冬 胺酸經麵胺酸取代而產生第4類肽。具有取代於升糖素之 胺基酸位置9上之磺酸取代基的第4類升糖素相關肽表現類 似於基於羧酸之胺基酸，但在諸如溶解度之物理特性方面 有少許關鍵性差異。高確基丙胺酸（hCysS03)在取代習知 之去-His Glu9第4類肽中之位置9上之等排麵胺酸時保留該 第4類肽為部分拮抗劑及弱促效劑。 在一些實施例中’提供一種第4類肽，其中移除前2至5 個胺基酸’且位置9(根據SEQ ID NO: 1301之編號）經 hCys(S〇3)、高麵胺酸、β-高麩胺酸或具有下列結構的半胱 胺酸之烷基羧酸酯衍生物置換： 155905.doc -297- 201143791
H2N
H2C\ 'S
COOH
I x\ COOH » 其中Xs為C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基，得到用作 具有高度特定性、有效性而不具有促效劑特性之激素结抗 劑的化合物。 根據一些實施例，提供一種第4類肽，其包含藉由使1^端 之2至5個胺基酸殘基缺失及用麵胺酸、高麵胺酸、β_高麩 胺酸、半耽胺酸之績酸衍生物或具有下列結構的半胱胺酸 之烷基羧酸酯衍生物取代原生蛋白質之位置9上之天冬胺 酸殘基而相對於野生型序列SEQ ID NO: 1301經修飾的升 糖素肽：
H2C\ x5 \ COOH， 其中X5為C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基。 在一特定實施例中’原生升糖素之N端之2至5個胺基酸 殘基缺失且位置9上之Asp經取代的第4類肽係藉由至多三 處胺基酸修飾進一步修飾。舉例而言，第4類肽可包含一 處、兩處或三處保守性胺基酸修飾《或者或另外，第4類 肽可包含選自由以下組成之群的一或多處胺基酸修飾： A.第4類肽之位置1〇、2〇及24(根據SEQ ID NO: 1301之 155905.doc -298- 201143791 胺基酸編號）上之一或兩個胺基酸或N端或C端胺基酸經經 由酯鍵、醚鍵、硫醚鍵、醯胺鍵或烷胺鍵共價連接至醯基 或烷基之胺基酸取代； B. 第4類肽之位置16、17、20、21及24(根據SEQ ID NO: 1301之胺基酸編號）上之一或兩個胺基酸，或N端或C 端胺基酸經選自由以下組成之群的胺基酸取代：Cys、 Lys、鳥胺酸、高半胱胺酸及乙醯基-苯丙胺酸（Ac-Phe)， 其中此群組中之胺基酸共價鍵結至親水性部分； C. 將共價鍵結至親水性部分之胺基酸添加至第4類肽之 N端或C端； D. 位置15(根據SEQ ID NO: 1301之編號）上之Asp經磺基 丙胺酸、.麩胺酸、高麩胺酸及高磺基丙胺酸取代； E. 位置16(根據SEQ ID NO: 1301之編號）上之Ser經磺基 丙胺酸、麩胺酸、高麩胺酸及高磺基丙胺酸取代； F. 在位置16、20、21及24(根據SEQ ID NO: 1301之胺基 酸編號）中之一或多者上用Aib取代； G. 位置29上之胺基酸或位置28及29上之胺基酸（根據 SEQ ID NO: 1301之編號）缺失； H. 位置28上之Asn及位置29上之Thr(根據SEQ ID NO: 1301之胺基酸編號）中之每一者或兩者經帶電荷胺基酸取 代；及/或將一至兩個帶電荷胺基酸添加至SEq ID NO: 1301之C端上； I. 位置27(根據SEQ ID NO: 1301之編號）上之Met經Leu 或正白胺酸取代； 155905.doc -299· 201143791 J. 將具有胺基酸序列SEQ ID NO: 19-21及53中之任一者 的肽添加至SEQIDNO: 1301之C端，其中位置29(根據SEQ ID NO: 1301之編號）上之Thr為Thr或Gly ;及 K. C端羧酸酯經醯胺或酯置換。 在一特定實施例中’第4類肽包含如上文所述之A、8或 C之胺基酸修飾，或其組合。在另一特定實施例中，第4類 肽除A、B及/或C之胺基酸修飾之外亦進一步包含如上文 所述之D至K中任一者之胺基酸修飾，或其組合。 在一些實施例中，第4類肽包含升糖素肽，其中前5個胺 基酸已自N端移除，且剩餘N端胺基已經羥基置換（rpLA6 類似物」）’產生SEQ ID NO: 1339之肽。本發明申請者發 現’用苯基-乳酸取代前5個胺基酸已缺失且位置9 (相對於 原生升糖素）上經麩胺酸取代的第4類肽類似物中之苯丙胺 酸可進一步增強彼等第4類肽類似物之效能。 在一些實施例中，SEQ ID NO: 1339之第4類肽係藉由用 具有下列通式結構之胺基酸取代位置4(原生升糖素之位置 9)上之天冬胺酸殘基而經進一步修飾：
x、s〇3 其中Χό為C1-C3烷基、C2-C3烯烴或C2-C3炔基，且在一些 實施例中’ X6為C1-C3烷基，且在另一實施例中，X^C2 烷基。在一些實施例中，第4類肽包含升糖素肽，其中前5 個胺基酸已自N端移除，且位置4(原生升糖素之位置9)上 155905.doc -300· 201143791 之天冬胺酸殘基已經磺基丙胺酸或高磺基丙胺酸取代。在 一些實施例中，第4類肽包含升糖素肽，該升糖素肽包含 選自由以下組成之群的胺基酸序列：SEQ ID NO: 1339、 SEQ ID NO: 13 07及 SEQ ID NO: 1308。在一些實施例中， 第4類肽包含選自由SEQ ID NO: 1308組成之群的胺基酸序 列，其中位置4上之胺基酸為高磺基丙胺酸。
在另一實施例中，SEQ ID NO: 1339之第4類肽係藉由用 楚胺酸、咼麵胺酸、β -高麩胺酸或具有下列結構的半胱胺 酸之烷基羧酸酯衍生物取代位置4(原生升糖素之位置9)上 之天冬胺酸殘基而經進一步修飾：
H2C\ X5\
COOH 其中X5為C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基。在一特定 實施例中，X5為C1或C2烷基。 然而，本發明申請者已發現，在去丨_5升糖素類似物（亦 即，前5個胺基酸缺失之升糖素類似物）中用Pla取代n端 苯丙胺酸下’不需要進一步取代位置4(原生升糖素之位置 9)上之原生天冬胺酸殘基即可產生展現純拮抗作用之類似 物。考慮到如下先前技術教示，此結果令人驚奇··須取代 位置4上之原生天冬胺酸殘基以產生高親和力及有效之升 糖素拮抗劑類似物（2-29)。使用PLA進行取代可將Asp9類 155905.doc -301 · 201143791 似物之相對效能改良至可與Glu9及hCys(S03H)9類似物匹 敵之點。 用包括以下之其他苯丙胺酸類似物取代苯丙胺酸殘基所 發揮之效能不如PLA取代：3,4-2F-苯丙胺酸（3,4-2F-Phe)、 2-萘丙胺酸（2-Nal)、N-醯基-苯丙胺酸（Ac-Phe)、α-甲基氫 化肉桂酸（MCA)及苯曱基丙二酸（βμΑ)。 在除位置6(根據原生升糖素之胺基酸編號）以外的位點 (包括位置4及5)上以PLA進行取代已揭示PLA6類似物為比 具有略微延伸之N端的升糖素類似物顯著更有效之拮抗 劑。本發明亦包括N端胺基經醯化及烷基化之「〇端」肽 取代的類似物。 此外，PLA6取代不僅增強拮抗劑之效能且亦在聚乙二 醇化中發揮關鍵作用。PLA6類似物可在不復原升糖素促 效作用下選擇性聚乙二醇化。在不存在PLA取代下，類似 物之聚乙一醇化會驚人地誘導升糖素促效作用。在聚乙二 醇化之PLA6類似物中未觀察到此升糖素促效作用。研究 右干聚乙一醇化位點’包括位置3、6及19(原生升糖素之 位置8、11及19)及Ν端胺基酸殘基。在一些實施例中，在 位置19(原生升糖素之位置24)上進行聚乙二醇化，因為該 位點可展現最有效及最具選擇性之升糖素拮抗作用。 在一些實施例中’第4類肽包含通式結構a-B-C，其中A 係選自由以下組成之群： (i) 苯基乳酸（PL A); (ii) PLA之氧基衍生物； 155905.doc •302- 201143791 (iii) 具有2至6個胺基酸之肽，其中該肽之兩個連續胺 基酸經由酯鍵或醚鍵鍵聯； B表示SEQ ID NO: 1301之胺基酸i至26，其中i為3、4、5、 6或7’其視情況包含一或多處選自由以下組成之群的胺基 酸修御： (iv) 位置9(根據SEQ ID NO: 1301之胺基酸編號）上之 Asp經Glu、Cys之磺酸衍生物、高麩胺酸、β-高麵胺酸， 或具有下列結構的半胱胺酸之烷基羧酸酯衍生物取代：
H2C\
X5\ COOH， 其中Xs為C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基。 (v) 位置10、20及24(根據SEQ ID NO: 1301之胺基酸編 號）上之一或兩個胺基酸經經由酯鍵、醚鍵、硫醚鍵、酿 胺鍵或烷胺鍵共價連接至醯基或烷基之胺基酸取代； (vi) 位置 16、17、20、21 及 24(根據 SEQ ID NO: 1301 之 胺基酸編號）上之一或兩個胺基酸經選自由以下組成之群 的胺基酸取代：Cys、Lys、鳥胺酸、高半胱胺酸及乙醯 基-苯丙胺酸（Ac-Phe)，其中該群組中之胺基酸共價連接至 親水性部分； (vii) 位置15(根據SEQ ID NO: 1301之編號）上之Asp經續 基丙胺酸、麩胺酸、高麩胺酸及高磺基丙胺酸取代； 155905.doc •303· 201143791 (viii) 位置16(根據SEQ ID NO: 1301之編號）上之Ser經磺 基丙胺酸、麩胺酸、高麩胺酸及高磺基丙胺酸取代； (ix) 在位置 16、20、21 及 24(根據 SEQ ID NO: 1301 之胺 基酸編號）中之一或多者上用Aib取代； 且C係選自由以下組成之群： (X) X ; (xi) X-Y ; (xii) X-Y-Z ;及 (xiii) X-Y-Z-RlO， 其中X為Met、Leu或Nle ; Y為Asn或帶電荷胺基酸；Z為 Thr、Gly、Cys、Lys、鳥胺酸（〇rn)、高半胱胺酸、乙醯 基苯丙胺酸（Ac-Phe)或帶電荷胺基酸；其中Ri〇係選自由 SEQ ID NO: 1319-1321 及 1353 組成之群；及 (xiv) (X)至（xiii)中之任一者，其中c端羧酸酯經醯胺置 換。 在一特定態樣中，第4類肽包含PLA之氧基衍生物。如 本文所用之「PLA之氧基衍生物」係指包含經修飾之Pla 結構的化合物，在該結構中，羥基已經O-R^,置換，其中 Ri 1為化學部分。就此而言，PLA之氧基衍生物可為例如 PLA之酯或PLA之醚。 製備PLA之氧基衍生物的方法在此項技術中已知。舉例 而言，當該氧基衍生物為PLA之酯時，可藉由使pla之經 基與具有羰基之親核體反應形成該酯。該親核體可為任何 適合之親核體，包括（但不限於）胺或羥基。因此，PLA之 155905.doc -304· 201143791 酯可包含式IV之結構： Ο
式IV 其中R7為在PLA之羥基與具有羰基之親核體反應時形成之 酯。 具有羰基之親核體（其與PLA之羥基反應形成酯）可為例 如羧酸、羧酸衍生物，或羧酸之活化酯。羧酸衍生物可為 (但不限於）醯基氣化物、酸酐、醯胺、酯或腈。羧酸之活 化酯可為例如N-羥基丁二醯亞胺（NHS)、曱苯磺酸酯 (Tos)、碳化二亞胺或六氟磷酸鹽。在一些實施例中，碳化 二亞胺為1，3-二環己基碳化二亞胺（DCC)、1,1，-羰基二咪 «坐（CDI)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽 (EDC)或1，3_二異丙基碳化二亞胺（DICD)。在一些實施例 中，六氟磷酸鹽係選自由以下組成之群：六氟磷酸苯并三 °坐-1-基-氧基-參（二曱胺基）鎸（B0P)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吼咯啶基鱗（PyBOP)、六氟磷酸2-(1Η-7-氮雜 苯并三。坐-1-基）-1,1，3,3-四甲基錁（HATU)及六氟磷酸〇-苯 并三唑-N，N，N，，N，·四曱基-錁（HBTU)。 藉由與羥基（例如PLA之羥基）反應產生醚之方法在此項 155905.doc •305- 201143791 技術中亦已知。舉例而言，可使PLA之羥基與鹵化烷基醇 或曱苯磺酸化烷基醇反應以形成醚鍵。 一般而言，Rh化學部分為不降低第4類肽之活性的化學 部分。在一些實施例中，該化學部分增強第4類肽之活 性、穩定性及/或溶解度。 在一特定實施例中，經由含氧鍵（例如經由酯鍵或謎鍵） 結合至PLA之化學部分為聚合物（例如聚伸烷二醇）、碳水 化合物、胺基酸、肽或脂質，例如脂肪酸或類固醇。 在一特定實施例中，化學部分為胺基酸，其視情況為肽 之一部分，從而式IV為縮肽。就此而言，PLA可處於第4 類肽之除N端胺基酸殘基以外的位置上，因此第4類肽在N 端至PLA殘基之間包含一或多個（例如1、2、3、4、5、6個 或6個以上）胺基酸。舉例而言，第4類肽可在第4類肽之位 置η上包含PLA，其中η為2、3、4、5或6。 Ν端至PLA殘基之間的胺基酸可為合成或天然存在之胺 基酸。在一特定實施例中，Ν端至PLA之間的胺基酸為天 然存在之胺基酸。在一些實施例中，Ν端至PLΑ之間的胺 基酸為原生升糖素之N端胺基酸。舉例而言，第4類肽可在 N端上包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1354-1358中之任一 者，其中PLA經由酯鍵鍵聯至蘇胺酸：
SEQ ID NO: 1354 His-Ser-Gln-Gly-Thr-PLA SEQ ID NO: 1355 Ser-Gln-Gly-Thr-PLA
SEQ ID NO: 1356 Gln-Gly-Thr-PLA
SEQ ID NO: 1357 Gly-Thr-PLA 155905.doc -306- 201143791 SEQ ID NO: 1358 Thr-PLA。 在一替代實施例中，一或多個N端胺基酸可經不同於原 生升糠素之胺基酸的胺基酸取代。舉例而言，當第4類肽 包含PLA作為位置5或6上之胺基酸時，位置1及/或位置2上 之胺基酸可為降低二肽基肽酶IV引起裂解之可能性的胺基 酸。更特定而言’在一些實施例中，第4類肽之位置1為選 自由以下組成之群的胺基酸：D -組胺酸、a，α -二曱基味嗤 乙酸（DMI A)、Ν-甲基組胺酸、α-甲基組胺酸、η米嗤乙酸、 去胺基組胺酸、羥基-組胺酸、乙醯基-組胺酸及高-組胺 酸。更特定而言’在一些實施例中，拮抗劑肽之位置2為 選自由以下組成之群的胺基酸：D-絲胺酸、D-丙胺酸、類 胺酸、甘胺酸、Ν-曱基絲胺酸、Ν-甲基丙胺酸及胺基異丁 酸（Aib)。同樣，舉例而言，當第4類肽包含pLA作為位置 4、5或6上之胺基酸時，第4類肽之位置3上之胺基酸可為 麵胺酸而非原生升糖素之原生麩醯胺酸殘基。在本發明之 一例示性實施例中，第4類肽在N端包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1359-1361 中之任一者。 對於包含式IV化合物之第4類肽，聚合物可為任何聚合 物，限制條件為其可與PLA之羥基反應。聚合物可為天然 或通常包含具有羰基之親核體的聚合物。或者，聚合物可 為經衍生化以包含具有羰基之親核體的聚合物。聚合物可 為以下任一者之衍生化聚合物：聚醯胺；聚碳酸酯；聚伸 烷基及其衍生物，包括聚伸烷二醇、聚氧化烯、聚對笨二 甲酸伸院酯；丙烯酸酯及曱基丙烯酸酯之聚合物，包括聚 155905.doc -307- 201143791 (曱基丙烯酸曱酯）、聚（曱基丙烯酸乙酯）、聚（曱基丙烯酸 丁酯）、聚（甲基丙烯酸異丁酯）、聚（甲基丙烯酸己酯）、聚 (甲基丙烯酸異癸酯）、聚（甲基丙烯酸月桂酯）、聚（甲基丙 烯酸苯酯）、聚（丙烯酸甲酯）、聚（丙烯酸異丙酯）、聚（丙稀 酸異丁酯）及聚（丙烯酸十八烷酯）；聚乙烯聚合物，包括聚 乙稀醇、聚乙稀趟、聚乙烯酯、聚鹵化乙歸、聚（乙酸乙 烯酯）及聚乙烯基吡咯啶酮；聚乙交酯；聚矽氧烧；聚胺 基曱酸s旨及其共聚物，纖維素’包括烧基纖維素、經燒基 纖維素、纖維素醚、纖維素酯、硝基纖維素、曱基纖維 素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥基-丙基甲基纖維 素、羥基丁基曱基纖維素、乙酸纖維素、丙酸纖維素、乙 酸丁酸纖維素、鄰苯二曱酸乙酸纖維素、羧乙基纖維素、 三乙酸纖維素及纖維素及纖維素硫酸鈉鹽；聚丙婦；聚乙 烯，包括聚（乙二醇）、聚（氧化乙烯）及聚（對苯二曱酸伸乙 酯）；及聚苯乙烯。 包括合成生物可降解聚
水性蛋白質））， 白質）），以及其任何共聚物或混合物。 Q 一般而言， 聚合物可為生物可降解聚合物， 合物（例如乳酸與乙醇酸之聚合物、 聚胺基甲酸酯、聚（丁酸）、聚（戊g 155905.doc 201143791 此等物質藉由在活體内酶促水解或暴露於水，藉由表面或 整體侵触而降解。 聚合物可為生物黏附性聚合物，諸如由H. s Sawhney， C. Ρ· Pathak及 J· A· Hubbell，Macrom〇lecuies，1993，26, 581-587所述之生物可侵蝕性水凝膠，該參考文獻之教示 係併入本文中；聚玻尿酸、酪蛋白、明膠、明膠蛋白、聚 酸酐、聚丙烯酸、褐藻酸鹽、聚葡萄胺糖、聚（曱基丙烯 酸甲酯）、聚（甲基丙烯酸乙酯）、聚（甲基丙烯酸丁酯）、聚 (甲基丙烯酸異丁酯）、聚（甲基丙烯酸己酯）、聚（甲基丙烯 酸異癸酯）、聚（甲基丙烯酸月桂酯）、聚（甲基丙烯酸苯 酯）、聚（丙烯酸曱酯）、聚（丙烯酸異丙酯）、聚（丙烯酸異丁 酯）及聚（丙烯酸十八烷酯）。 在一些實施例中’聚合物為水溶性聚合物。適合之水溶 性聚合物在此項技術中已知，且包括例如聚乙烯基Ιί比咯啶 酮、經丙基纖維素（HPC ; Klucel)、羥丙基曱基纖維素 (HPMC ; Methocel)、硝基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羥 丙基丁基纖維素、羥丙基戊基纖維素、曱基纖維素、乙基 纖維素（Ethocel)、羥乙基纖維素、各種烷基纖維素及羥烷 基纖維素、各種纖維素醚、乙酸纖維素、羧曱基纖維素、 缓甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、乙酸乙烯酯/ 丁烯酸 共聚物、聚-甲基丙烯酸羥烷酯、甲基丙烯酸羥甲酯、曱 基丙烯酸共聚物、聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸甲酯、順 丁烯二酸酐/甲基乙烯醚共聚物、聚乙烯醇、聚丙烯酸鈉 及聚丙烯酸鈣、聚丙烯酸、酸性羧基聚合物、羧基聚亞甲 155905.doc •309· 201143791 基、缓基乙烯基聚合物、聚氧化乙烯聚氧化㈣共聚物、 聚甲基乙軸共_順丁埽二酸肝、魏甲ϋ胺、甲基丙烯 酸卸二乙烯基苯共聚物、聚氧乙二醇、聚氧化乙烯，及其 衍生物、鹽及組合。 在-特定實施例中，聚合物為聚伸烧二醇，包括例如聚 乙二醇（PEG)。 碳水化合物可為任何碳水化合物，限制條件為其包含或 經製備以包含具有α離去基之麟。碳水化合物例如可為 經衍生化以包含具有α離去基之羰基的碳水化合物。就此 而言’碳水化合物可為以下各者之衍生化形式：單酿（例 如葡萄糖、半乳糖、果糖）、Κ例如嚴糖、乳糖、麥芽 糖）、寡醣（例如棉子糖、水蘇糖）、多醣（澱粉、澱粉酶、 膠澱粉、纖維素、曱殼素、胼胝質、海帶多糖、木聚糖、 甘露聚糖、岩藻依聚糖、半乳甘露聚糖）。 對於包含式IV化合物之第4類肽，脂質可為任何包含具 有α離去基之羰基的脂質。脂質例如可為經衍生化以包含 羰基的脂質。就此而言，脂質可為以下各者之衍生物：脂 肪酸（例如C4至C30脂肪酸、類廿烷酸、前列腺素、白細胞 三烯、血栓素、Ν-醯基乙醇胺）、甘油脂質（例如單取代、 雙取代、三取代之甘油）、甘油磷脂（例如磷脂醯膽鹼、磷 脂醯肌醇、填脂醯乙醇胺、鱗脂醯絲胺酸）、勒脂（例如神 經鞘胺醇、神經醯胺）、固醇脂質（例如類固醇、膽固醇）、 孕烯醇酮脂質、醣脂質或聚酮化合物β在一些實施例中， 脂質為油、蠟、膽固醇、固醇、脂溶性維生素、單酸甘由 155905.doc •310· 201143791 酯、二酸甘油酯、三酸甘油酯、磷脂。 在一些實施例中，R7之分子量為約1〇〇 kDa或100 kDa以 下，例如約90 kDa或90 kDa以下、約80 kDa或80 kDa以 下、約70 kDa或70 kDa以下、約60 kDa或60 kDa以下、約 50 kDa或50 kDa以下、約40 kDa或40 kDa以下。因此，R7 之分子量可為約35 kDa或35 kDa以下、約30 kDa或30 kDa 以下、約25 kDa或25 kDa以下、約20 kDa或20 kDa以下、 約15 kDa或15 kDa以下、約1〇 kDa或10 kDa以下、約5 kDa 或5 kDa以下，或約1 kDa。 在一替代實施例中，第4類肽包含具有2至6個胺基酸之 狀作為A ’其中該肽之兩個連續胺基酸經由酯鍵或醚鍵鍵 聯。酯鍵或醚鍵可例如介於胺基酸2與3、3與4、4與5，或 5與6之間。視情況’該肽可藉由共價鍵聯至另一化學部分 (包括鍵聯至聚合物（例如親水性聚合物））、烷基化或醯化 而經進一步修飾。 對於包含通式結構A-B-C之第4類肽，B表示原生升糖素 之胺基酸，例如SEQ ID NO: 1301之i至26，其中i為3、4、 5、6或7，其視情況包含一或多處胺基酸修飾。在一特定 實施例中，B表示SEQ ID NO: 1301之胺基酸7至26 ’其視 情況經進一步修飾。 在一些實施例中’藉由至多三處胺基酸修飾來修飾B。 舉例而言，藉由一或多處保守性胺基酸修飾來修飾表示原 生胺基酸序列SEQ ID NO: 1301之B。 在另一實施例中，B包含選自由如本文所述之（iv)至（ix) 155905.doc •311· 201143791 組成之群的一或多處胺基酸修飾。在一特定實施例中，B 包含胺基酸修飾（v)及（vi)中之一者或兩者。在另一特定實 施例中，B除（v)及（vi)之外亦包含選自由（w)、（vii)、&叫 及（IX)組成之群的一處胺基酸修飾或胺基酸修飾之組合。 在另一特定實施例中，第4類肽在C端上包含一或多個帶 電荷胺基酸。舉例而言，γ及/或z可為帶電荷胺基酸，例 如Lys、Arg、His、Asp及G1U。在另一實施例中，第4類肽 在C端至Z上包含一至兩個帶電荷胺基酸（例如、Arg、 His、Asp及Glu)。在一特定態樣中，後面有一至兩個帶電 荷胺基酸之Z不包含R 1〇。 在一些實施例中，如本文所述，第4類肽包含共價結合 至第4類肽之胺基酸殘基的親水性部分。舉例而言，第4類 肽可包含共價連接至位置1、16、20、21或24(根據SEQ ID NO: 1301之編號）上之胺基酸的親水性部分。在另一實施 例中，親水性部分連接至第4類肽之C端胺基酸，該C端胺 基酸在一些狀況下為C端至Z之間的1或11個胺基酸。在另 一實施例中，當A為PLA、PLA-Phe或PLA-Thr-Phe時，親 水性部分連接至PLA，其中PLA經修飾以包含親水性部 分。在另一實施例中，將包含親水性部分之胺基酸添加至 第4類肽之N端或C端。在另一實施例中，第4類肽包含如 本文所述之醯基或烷基。舉例而言，可在位置10、20或 24(根據SEQ ID NO: 1301之編號）上之胺基酸側鏈上進行醯 化或烷基化。在一替代實施例中，在第4類肽之C端胺基酸 之側鏈上進行醯化或烷基化，該C端胺基酸在一些狀況下 155905.doc • 312· 201143791 為C端至Z之間的1或11個胺基酸。在另一實施例中，當a 為PLA、PLA-Phe或PLA-Thr-Phe時’ PLA經修飾以包含酿 基或烧基。 例示性實施例 第4類肽可包含任何合成或天然存在之胺基酸，限制條 件為s亥肽之至少兩個連續胺基酸經由醋鍵或謎鍵鍵聯。在 一特定實施例中，該肽包含原生升糖素之胺基酸。舉例而 言’該肽可包含原生升糖素（SEQ ID NO: 1301)之j至6，其 中」為1、2、3、4或5。或者，該肽可包含基於8叫11}1^〇: 1301之N端而具有一或多處胺基酸修飾的胺基酸序列。位 置1及/或位置2上之胺基酸可為降低二肽基肽酶IV引起裂 解之可能性的胺基酸。舉例而言，該肽在第4類肽之位置1 上可包含選自由以下組成之群的胺基酸：〇_組胺酸、α，α_ 一甲基咪峻乙酸（DMIA)、Ν-甲基組胺酸、α-甲基組胺酸、 咪唑乙酸、去胺基組胺酸、羥基_組胺酸、乙醯基_組胺酸 及高-組胺酸《更特定而言，在一些實施例中，拮抗劑肽 之位置2為選自由以下組成之群的胺基酸：D_絲胺酸、D_ 丙胺酸、缴胺酸、甘胺酸、N_曱基絲胺酸、N_曱基丙胺酸 及胺基異丁酸（Aib)。亦舉例而言，第4類肽之位置3上之胺 基酸可為麩胺酸而非原生升糖素之原生麩醯胺酸殘基。因 此’第4類肽可包含以下胺基酸序列：
Xaal-Xaa2-Xaa3-Thr-Gly-Phe (SEQ ID NO: 1368)； Xaa2-Xaa3-Thr-Gly-Phe (SEQ ID NO: 1369);或 Xaa3-Thr-Gly-Phe (SEQ ID NO: 1370)； 155905.doc -313· 201143791 其中Xaal係選自由以下組成之群：His、D-組胺酸、 α，α-二曱基咪唑乙酸（DMIA)、N-甲基組胺酸、α_曱基組胺 酸、咪唑乙酸、去胺基組胺酸、羥基-組胺酸、乙醯基-組 胺酸及高-組胺酸；Xaa2係選自由以下組成之群：ser、ΕΚ 絲胺酸、D-丙胺酸、纈胺酸、甘胺酸、N-甲基絲胺酸、N_ 曱基丙胺酸及胺基異丁酸（Aib);且Xaa3為Gin或Glu。 本發明亦涵蓋第4類狀之C端胺基酸具有取代原生胺基酸 上所存在之羧酸基團之醯胺基的實施例。 在一些實施例中’其中第4類肽經聚乙二醇化，該第4類 肽包含截短之升糖素肽，尤其包含6-29，其中「>^端」胺 基酸為PL A(苯基-乳酸）。該等升糖素衍生物展現獨特性 能。其為比具有原生N端苯丙胺酸之肽更有效之肽，且其 抑制由聚乙二醇化引起之任何升糖素促效作用而在原生苯 丙胺酸下未觀察到此升糖素促效作用。最終，雖然當前文 獻證實取代位置9上之原生天冬胺酸為拮抗劑活性所需， 但本發明申請者已發現以下驚人結果：在PLa6_(6 29)升 糖素類似物中不再需要該種取代。 在一些實施例中，第4類肽之胺基酸經至少一個半胱胺 酸殘基取代，其中該半胱胺酸殘基之側鏈經硫醇反應性試 劑（包括例如順丁烯二醯亞胺基、乙烯基硬、2_吡啶硫基、 鹵烷基及函醯基）進一步修飾。此等硫醇反應性試劑可含 有窥基、經基及_基，卩及其他親水性部分，諸如 聚乙二醇單元。在一替代實施例中，第4類肽之胺基酸經 離胺酸取代’且使用胺反應性試劑(諸如羧酸之活性酯(丁 155905.doc -314- 201143791 二酿亞胺基、酸酐等）或諸如聚乙二醇之親水性部分的醛） 進一步修飾取代之離胺酸殘基的側鏈。根據一些實施例， 對應於原生肽之位置12的離胺酸殘基經精胺酸取代，且對 於對應於原生肽之位置i、16、17、2〇、21、24或29之胺 基酸中之一者插入單個離胺酸取代，或將離胺酸添加至第 4類肽之N端或C端。 在另一實施例中’將對應於原生肽之位置27的甲硫胺酸 殘基變為白胺酸或正白胺酸以防止肽氧化降解。 在一些實施例中，本文所述之第4類肽係藉由將升糖素 肽之C端的一或兩個胺基酸截去或缺失（亦即，截去原生升 糖素之位置29或位置28及29上之胺基酸）經進一步修飾而 不影響對升糖素受體之活性及/或效能。就此而言，本文 所述之第4類肽可例如基本上由原生升糖素肽（SEq id NO: 1301)之胺基酸 1-27、1-28、2-27、2-28、3-27、3-28、4_ 27、4-28、5-27、5-28、6-27或6-28組成，或由上述胺基 酸組成’其具有一或多處產生如本文所述之第4類肽活性 的修飾。 本發明所揭示之第4類肽亦在已知對於升糖素肽之功能 並非關鍵之位置上涵蓋胺基酸取代。在一些實施例中，該 等取代為選自由SEQIDNO:1339之位置2、5、6、7、8、 9、12、13、14、15、16、19、22、23 或 24 組成之群的一 個、兩個或三個位置上的保守性胺基酸取代。在一些實施 例中，第4類肽包含SEQ ID NO: 1342之衍生肽，其中該升 糖素肽相對於SEQ ID NO: 1342在選自位置2、5、6、8、 155905.doc -315· 201143791 9、12、13及14之1至3個胺基酸位置上包含其他胺基酸取 代。在一些實施例中，SEQ ID NO: 1342之位置2、5、6、 8、9、12、13及14上的取代為保守性胺基酸取代。在一些 實施例中，對應於原生狀之位置16、17、20、21、24或29 之胺基酸，且更特定而言，位置21及/或24上之胺基酸經 半胱胺酸或離胺酸取代，其中PEG鏈共價連接至取代之半 胱胺酸或離胺酸殘基。 根據一些實施例，經修掷之第4類肽包含兩個或兩個以 上共價結合至該肽之聚乙二醇鏈，其中升糖素鏈之總分子 量為約1，000至約5,000道爾頓。在一些實施例中，聚乙二 醇化之第4類肽包含選自由SEQ ID NO: 13 12及SEQ ID NO: 1322組成之群的肽，其中該肽包含鍵聯至位置11及19上之 胺基酸的聚乙二醇鏈，且兩個PEG鏈之組合分子量為約 1，000至約5,000道爾頓。 根據一些實施例，提供第4類肽，其包含選自由以下組 成之群的經修飾升糖素肽：
Ri-Phe-Thr-Ser-Xaa-Tyr-Ser-Xaa-Tyr-Leu-Xaa-Xaa-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Xaa-Asn-Thr-R2 (SEQ ID NO: 1309)；
Ri-Phe-Thr-Ser-Xaa-Tyr-Ser-Xaa-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Xaa-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Xaa-Asn-Thr-R2 (SEQ ID NO: 1310)；
Ri-Phe-Thr-Ser-Xaa-Tyr-Ser-Xaa-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Xaa-Trp-Leu-Xaa-Asn-Thr-R2 (SEQ 155905.doc •316- 201143791 ID NO: 1311);及
Ri-Phe-Thr-Ser-Xaa-Tyr-Ser-Xaa-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Xaa-Phe-Val-Xaa-Trp-Leu-Xaa-Asn-Thr-R2 (SEQ ID NO: 1312)， 其中位置4上之Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、磺基丙胺酸或 高續基丙胺酸，位置7上之Xaa為Lys或Arg，位置10上之 Xaa為天冬胺酸、磺基丙胺酸、麩胺酸、高麩胺酸及高磺 基丙胺酸；位置11上之Xaa為Ser、Lys、Cys、Orn、高半 胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸，位置16上之Xaa為Asp、Lys、 Cys、Orn、高半脱胺酸或乙醯基苯丙胺酸，且位置19上之 Xaa為Gin、Lys、Cys、Orn、高半胱胺酸及乙醯基苯丙胺 酸，位置22上之Xaa為Met、Leu或Nle，1^為011或NH2，且 R2為COOH或CONH2，其中對於SEQIDNO:13 09而言，該 肽在位置11上經聚乙二醇化；對於SEQ ID NO: 13 10而 言，該肽在位置16上經聚乙二醇化；對於SEQ ID NO: 1311而言，該肽在位置19上經聚乙二醇化；且對於SEQ ID NO: 1312而言，該肽在位置16及19上經聚乙二醇化；限制 條件為當位置4上之Xaa為天冬胺酸時，&為OH。根據一 些實施例，該肽包含序列SEQ ID NO: 13 09、SEQ ID NO: 1310或8£(^10>40:1311，其中111為011且112為(：0>012。在 一些實施例中，該肽包含序列SEQ ID NO: 1309、SEQ ID NO: 1310或 SEQ ID NO: 1311，其中1^為011，R2為 CONH2 且位置4上之胺基酸為天冬胺酸，且在另一實施例中，該 等肽包含含序列SEQ ID NO: 1319之羧基端延伸段。 155905.doc •317· 201143791 根據一些實施例’該肽包含選自由以下組成之群的序 列：SEQ ID NO: 1309、SEQ ID NO: 1310、SEQ ID NO: 1313、SEQ ID NO: 1314及SEQ ID NO: 1316，其中對於 SEQ ID NO: 1309及SEQ ID NO: 1313而言，該肽在位置 11 上經聚乙二醇化；對於SEQ ID NO: 1310而言，該肽在位 置16上經聚乙二醇化；且對於SEQ ID NO: 1310及SEQ ID NO: 1314而言，該肽在位置19上經聚乙二醇化。在一些實 施例中，升糖素促效劑包含SEQ ID NO: 13 13或SEQ ID NO: 1314之肽。在一些實施例中，本文所揭示之第4類肽 之C端胺基酸具有替代原生胺基酸上所存在之羧酸基團的 醯胺基。根據一些實施例，第4類肽包含序列SEQ ID NO: 1318。 根據一些實施例，提供第4類肽，其中血漿蛋白已共價 鍵聯至該肽之胺基酸側鏈以改良該升糖素肽之溶解度、穩 定性及/或藥物動力學。舉例而言，血清白蛋白可共價結 合至本文所呈現之第4類肽》在一些實施例中，血漿蛋白 共價結合至對應於原生升糖素肽之位置16、17、20、21、 24或29之胺基酸。更特定而言，在一些實施例中，血漿蛋 白結合至對應於原生升糖素肽之位置16或24之胺基酸，其 中該第4類肽包含序列SEQ ID NO: 1303、SEQ ID NO: 1304、SEQ ID NO: 1305、SEQ ID NO: 1306、SEQ ID NO: 1307、SEQ ID NO: 1308、SEQ ID NO: 1309、SEQ ID NO: 1311、SEQ ID NO: 1312、SEQ ID NO: 1322、SEQ ID NO: 1323、SEQ ID NO: 1324、SEQ ID NO: 1325、SEQ ID NO: 155905.doc •318· 201143791 1326 ' SEQ ID NO: 1327 ' SEQ ID NO: 1328 ' SEQ ID NO: 1336及SEQ ID NO: 1339。在一些實施例中，第4類肽包含 選自由以下組成之群的肽：SEQ ID NO: 1309、SEQ ID NO: 1310、SEQ ID NO: 13 11及 SEQ ID NO: 1312。 根據一些實施例，提供第4類肽，其中代表免疫球蛋白 分子之Fc部分的線性胺基酸序列已共價鍵聯至本文所揭示 之第4類肽之胺基酸側鏈以改良升糖素肽之溶解度、穩定 性及/或藥物動力學。舉例而言，代表免疫球蛋白分子之 Fc部分之胺基酸序列可共價結合至SEQ ID NO: 1307、SEQ ID NO: 1339之升糖素肽或其升糖素類似物之位置11、
12、15、16、19、21或24。在一些實施例中，Fc肽共價結 合至 SEQ ID NO: 1306、SEQ ID NO: 1307、SEQ ID NO: 1308或SEQ ID NO: 1336之第4類肽之位置11或19。Fc部分 通常自IgG分離，但來自任何免疫球蛋白之Fc肽片段應發 揮等效功能。在一些實施例中，升糖素肽係選自由以下組 成之群：SEQ ID NO: 1303、SEQ ID NO: 1304、SEQ ID NO: 1305、SEQ ID NO: 1307、SEQ ID NO: 1308及 SEQ ID NO: 1339，其中Fc部分鍵聯至原生升糖素肽之16、17、 20、21、24或29之相應位置。在一些實施例中，第4類肽 包含選自由以下組成之群的升糖素肽：SEQ ID NO: 1309、SEQ ID NO: 1310、SEQ ID NO: 1311 及 SEQ ID NO: 1312 ’其中Fc肽分別結合至位於SEQ ID NO: 1309、SEQ ID NO: 1310、SEQ ID NO: 1311 之位置 11、16或 19上之胺 基酸側鍵，及結合至位於SEQ ID NO: 1312之位置11及19 155905.doc •319- 201143791 兩者上之胺基酸側鏈。 在本發明之某些實施例中’第4類肽包含胺基酸序列 SEQ ID NO: 1362、1364-1367及 1371 中之任一者。 改良溶解度之修飾 第4類肽可經進一步修飾以改良該肽在生理pH值下於水 性洛液中之溶解度，同時在一些態樣中，保留升糖素拮抗 劑活性。在對應於原生肽之位置1、16、丨7、2〇、21、24 及29之位置上或c端上引入親水基團可改良所得第4類肽於 具有生理pH值之溶液中之溶解度，同時保留母體化合物拮 抗劑活性。因此’在一些實施例中，本發明所揭示之第4 類狀經進一步修飾以包含共價鍵聯至對應於原生升糖素肽 之胺基酸位置1、16、17、20、21、24及29之胺基酸側鏈 或N端或c端胺基酸側鏈的一或多個親水基團。在另一實 施例中’對應於原生升糖素肽之胺基酸位置16及24之胺基 酸側鍵共價結合至親水基團，且在一些實施例中，親水基 團為聚乙二醇（PEG)。 本發明申請者亦已發現原生升糖素可藉由在其羧基端上 引入電荷而經修飾以增強該肽之溶解度同時保留該肽之促 效劑特性。增強溶解度可允許在接近中性之pH值下製備及 儲存升糖素溶液。在相對中性之pH值（例如約6.〇至約8.0之 PH值）下調配升糖素溶液可改良第*類肽之長期穩定性。 本發明申請者再次預期本文所揭示之第4類肽可同樣經 修飾以増強其在相對中性之pH值（例如約6.〇至約8.0之PH 值）下於水性溶液中之溶解度，同時保留親本蛋白之拮抗 155905.doc -320- 201143791 劑特性。因此，本發明之一些實施例係關於SEQ ID NO: 1339之第4類肽，其已藉由用帶電荷胺基酸取代原生不帶 電荷胺基酸，或將帶電荷胺基酸添加至叛基端而相對於存 在於野生型升糖素（SEQ ID NO: 1301)之位置6至29上之原 生胺基酸經進一步修飾以將電荷添加至該肽中。根據一些 實施例，SEQ ID NO: 1339之第4類肽之1至3個不帶電荷原 生胺基酸經帶電荷胺基酸置換。在一些實施例中，帶電荷 胺基酸係選自由離胺酸、精胺酸、組胺酸、天冬胺酸及麵 胺酸組成之群》更特定而言，本發明申請者已發現，用帶 電荷胺基酸取代相對於原生升糖素之相應位置28及/或29 上通常存在之胺基酸及/或將1至2個帶電荷胺基酸添加於 第4類肽之羧基端可增強第4類肽在生理相關pH值（亦即， 約6.5至約7.5之pH值）下於水性溶液中之溶解度及穩定性。 因此’該等對本文所揭示之第4類肽的修飾預期對尤其在 處於約5.5至約8.0範圍内之pH值下於水性溶液中之溶解度 具有相似影響’同時保留親本肽之生物活性。 根據一些實施例’ SEQ ID NO: 1339之第4類肽係藉由用 帶負電荷胺基酸（例如天冬胺酸或麩胺酸）取代相對於原生 升糖素之相應位置28及/或29上之原生胺基酸及視情況將 帶負電荷胺基酸（例如天冬胺酸或麩胺酸）添加至該肽之羧 基端而經修飾。在一替代實施例中，SEq ID no: 1339之 第4類肽係藉由用帶正電荷胺基酸（例如離胺酸、精胺酸或 組胺酸）取代相對於原生升糖素之相應位置29上之原生胺 基酸及視情況將一或兩個帶正電荷胺基酸（例如離胺酸、 155905.doc •321 · 201143791 精胺酸或組胺酸）添加於該肽之羧基端上而經修飾。根據 一些實施例，提供具有改良之溶解度及穩定性的第4類 肽，其中該肽包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1341，限制條 件為SEQ ID NO: 1341之位置23或24上之至少一個胺基酸 經酸性胺基酸取代，及/或在SEQ ID NO: 1341之羧基端上 添加額外酸性胺基酸。在一些實施例中，酸性胺基酸獨立 地選自由Asp、Glu、磺基丙胺酸及高磺基丙胺酸組成之 群。 根據一些實施例’提供具有改良之溶解度及穩定性的第 4類肽’其中該拮抗劑包含胺基酸序列SEq id NO: 1341、 SEQ ID NO: 1342、SEQ ID NO: 1343 或 SEQ ID NO: 1344 ’其中位置23或24上之胺基酸中之至少一者經非原生 胺基酸殘基取代（亦即，存在於該類似物之位置23或24上 之至少一個胺基酸為與SEQ ID NO: 1307中之相應位置上 所存在之胺基酸不同的酸性胺基酸）^根據一些實施例， 提供升糖素促效劑，其包含序列SEQ ID NO: 1341或 1342，限制條件為當位置23上之胺基酸為天冬酿胺且位置 24上之胺基酸為蘇胺酸時，該肽進一步包含添加至第*類 肽之羧基端的1至2個獨立地選自由以下組成之群的胺基 酸：Lys、Arg、His、Asp或 Glu。 在另一實施例中，SEQ ID NO: 1342之第4類肽之溶解度 可藉由將親水性部分共價鍵聯至位置η、12、15、16、19 或24上之胺基酸殘基而得以改良，且在一些實施例中，親 水性部分鍵聯至位置U、16或19上之胺基酸，且在另一實 155905.doc •322· 201143791 施例中，親水性部分鍵聯至胺基酸丨9。在一些實施例中， 親水性部分為血漿蛋白或免疫球蛋白之部分且在一替 代貫施例中，親水性部分為親水性烴鍵。在一些實施例 中’親水性部分為分子量選自約1，〇〇〇至約5,〇〇〇道爾頓之 範圍的聚乙二醇。在另一實施例中，親水性部分為分子量 為至少約20,〇〇〇道爾頓的聚乙二醇。在一些實施例中，經 聚乙二醇修飾之第4類肽包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1309 ' SEQ ID NO: 1310 . SEQ ID NO: 1311 ' SEQ ID NO: 1312、SEQ ID NO: 1343、SEQ ID NO: 1344或 SEQ ID NO: 1345 〇 改良穩定性之修飾 原生升糖素之位置15至16上之Asp-Ser序列已識別為會 導致原生激素在水性緩衝液中過早化學裂解的獨特不穩定 性二肽。舉例而言，當在37。〇下於〇 〇1 N HC1中維持2週 時’ 50%以上之原生升糖素可裂解成片段。所釋放之兩種 裂解肽1至15及16至29缺乏升糖素樣生物活性且因此對升 糖素及其相關類似物之水性預調配構成限制。用^比選擇 性化學取代原生升糖素肽之位置15上之ASp已經觀察可實 際上消除15-16肽鍵之化學裂解。 因此，預期本發明之第4類肽可同樣經修飾以降低其在 水性緩衝液中過早化學裂解的可能性◊根據一些實施例， 可藉由用選自由續基丙胺酸、麵胺酸、高麵胺酸及高續基 丙胺酸組成之群的胺基酸置換位於原生升糖素狀之位置15 上之原生天冬胺酸胺基酸來進一步修飾本文所述之第4類 155905.doc •323 - 201143791 肽以增強其於水性溶液中之穩定性。根據一些實施例， SEQ ID NO: 1339之第4類肽之位置10上之天冬胺酸殘基可 經選自由磺基丙胺酸、麩胺酸、高麩胺酸及高磺基丙胺酸 組成之群的胺基酸取代，且在一些實施例中，SEQ ID NO: 1339之位置10上之原生天冬胺酸經麩胺酸置換。根據一些 實施例，提供具有改良之於水性溶液中之穩定性的第4類 肽，其中該拮抗劑包含選自由以下組成之群的序列：SEq ID NO: 1336、SEQ ID NO: 1340及 SEQ ID NO: 1342。在另 一實施例中，第4類肽經醯胺化。 根據一些實施例，亦可藉由用麩胺酸、磺基丙胺酸、高 麵胺酸或高績基丙胺酸取代位置16(根據原生升糖素之編 號）上之絲胺酸以由減少本文所述之第4類肽降解的方式增 強其穩定性。在一特定實施例中，位置16(根據原生升糖 素序列編號）上之絲胺酸經麩胺酸置換。在一更特定態樣 中，包含該修飾之第4類肽包含C端羧酸酯基且未經醯胺 化。 根據一些實施例，提供一種第4類肽，其包含選自由以 下組成之群的升糖素肽：SEQ ID NO: 1307、SEQ ID NO: 1336、SEQ ID NO: 1339、SEQ ID NO: 1340、SEQ ID NO: 1341、SEQ ID NO: 1342、SEQ ID NO: 1343及 SEQ ID NO: 1344 ’其藉由對應於原生升糖素肽之位置u、12、15、 16、19及/或24之位置上的一或多處其他胺基酸取代而經 進一步修飾，其中該等胺基酸取代包含用具有適於與親水 性部分（包括例如PEG)交聯之側鏈的胺基酸進行取代《該 155905.doc •324- 201143791 肽可經天然存在之胺基酸或合成（非天然存在）胺基酸取 代。合成或非天然存在之胺基酸係指並非在活體内天然存 在，然而可併入本文所述之肽結構中的胺基酸》在一些實 施例中，提供一種第4類肽，其中該肽包含序列SEQ ID NO: 1307 ' SEQ ID NO: 1336 ' SEQ ID NO: 1339 > SEQ ID NO: 1340、SEQ ID NO: 1341、SEQ ID NO: 1342、SEQ ID NO: 1343及SEQ ID NO: 1344，且進一步包含結合至原生 升糖素肽之相應位置21或24的聚乙二醇鏈。在另一實施例 中，第4類肽之C端經修飾以用醯胺基置換羧酸基團。 融合肽及結合物 本發明亦涵蓋第二肽已融合至第4類肽之C端的第4類肽 融合肽。更特定而言，融合肽可包含SEQ ID NO: 1344之 第4類肽，其進一步包含鍵聯至第4類肽之C端胺基酸的胺 基酸序列 SEQ ID NO: 1319(GPSSGAPPPS)、SEQ ID NO·· 1320(Lys Arg Asn Arg Asn Asn lie Ala)或 SEQ ID NO: 1321 (Lys Arg Asn Arg)。在一些實施例中，胺基酸序列 SEQ ID NO: 1319(GPSSGAPPPS)經由肽鍵結合至 SEQ ID NO: 1342之第4類肽之胺基酸24。在另一實施例中，融合 肽包含8£(^1〇>1〇:1307、8£(5 1〇>1〇:1336、8£(^1〇1^〇·· 1339、SEQ ID NO: 1340、SEQ ID NO: 1341 或 SEQ ID NO: 1343之第4類肽，其進一步包含鍵聯至第4類肽之胺基酸24 的胺基酸序列SEQ ID NO: 1319(GPSSGAPPPS)。在另一實 施例中，融合肽包含SEQ ID NO: 1307、SEQ ID NO: 1336、SEQ ID NO: 1337、SEQ ID NO: 1338、SEQ ID NO: 155905.doc •325- 201143791 1339 ' SEQ ID NO: 1341 或 SEQ ID NO: 1343之第 4類肽， 其進一步包含鍵聯至第4類肽之胺基酸24的胺基酸序列 SEQ ID NO: 1320、SEQ ID NO: 1321 或 SEQ ID NO: 13 53。在一些實施例中，第4類肽融合肽包含選自由以下 組成之群的序列：SEQ ID NO: 1346 及 SEQ ID NO 1347。 在另一實施例中，融合肽之C端經修飾以用醯胺基置換羧 酸基團。 在一些實施例中，提供第4類肽融合肽，其中該融合肽 之第4類肽部分係選自由以下組成之群：SEQ ID NO: 1303、SEQ ID NO: 1304、SEQ ID NO: 1305、SEQ ID NO: 1306、SEQ ID NO: 1307、SEQ ID NO: 1308、SEQ ID NO: 1309、 SEQ ID NO: 1311、SEQ ID NO: 1312、SEQ ID NO: 1313、SEQ ID NO: 1314、SEQ ID NO: 1315、SEQ ID NO: 1310、 SEQ ID NO: 1316、SEQ ID NO: 1317、SEQ ID NO: 13 18及 SEQ ID NO: 13 39，且序列 SEQ ID NO: 13 19融合至 該第4類肽部分之羧基端，且其中PEG鏈在存在時係選自 500道爾頓至40,000道爾頓之範圍。更特定而言，在一些 實施例中，第4類肽段係選自由以下組成之群：SEQ ID NO: 1313、SEQ ID NO: 1314、SEQ ID NO: 1315、SEQ ID NO: 1316、SEQ ID NO: 1346及 SEQ ID NO: 1347，其中 PEG鏈係選自約500道爾頓至約5,000道爾頓之範圍，且更 特定而言，在一些實施例中，PEG鏈為約1，0,00道爾頓。在 另一實施例中，C端經修飾以用醯胺基置換羧酸基團。 第4類肽可進一步包含1至2個添加至羧基端之帶電荷胺 155905.doc -326- 201143791 基酸。在一些實施例中，其争將1至2個帶電荷胺基酸添加 至SEQ Π) NO: 1；344之羧基端，該等胺基酸為帶負電荷胺 基酸’包括例如麩胺酸及天冬胺酸。在一些實施例中，第 4類狀包含序列SEQ ID NO: 1342，其中相對於原生升糖素 狀之相應位置27及28中之至少一者包含選自由天冬胺酸及 楚胺酸組成之群的胺基酸’且其中SEQ ID NO: 1342視情 況經修飾以包括添加至羧基端之額外丨至2個帶負電荷胺基 酸。在一些實施例中，帶負電荷胺基酸為麩胺酸或天冬胺 酸。 本文所揭示之第4類肽可與其他活性劑（包括例如胰島 素）組合治療特徵在於過度升糖素活性之疾病或病況。在 一些實施你J中，e經修飾以共價結合至分子量為1〇，咖道 爾頓以上之PEG鏈的第4類肽可連同胰島素一起投與以有 助於維持糖尿病患者之血糖含量敎。本發明之第4類狀 可與胰島素-起以單個組合物形式共同投與，以各別溶液 形式同時技與’或者騰島素與第4類狀可相對於彼此在不 同時間投與。在一些實施例中’包含騰島素之組合物與包 含第4類肽之組合物在彼此相隔12小時内投與。第4類 對=所投與之胰島素㈣切比將部分視敎患者之升糖 含量而定，且可經由常規實驗確定。 、 二聚狀 本發明亦涵蓋本文所揭示之經修飾第4類肽的 可使用標準鍵聯劑及為熟習此項技術者所知之裎 。 或兩個以上經修飾之第4類肽鍵聯於— 將兩個 芍。舉例而言，可 155905.doc -327- 201143791 經由使用雙官能硫醇交聯劑及雙官能胺交聯劑，在兩個經 修飾之第4類肽之間’尤其在兩個（例如在位置η、16或19 上）經半胱胺酸、離胺酸、鳥胺酸、高半胱胺酸或乙醯基 笨丙胺酸殘基取代之第4類肽（例如SEQ ID NO: 1309、SEQ ID NO: 1310、SEQ ID NO: 13 11及 SEQ ID NO: 13 12)之間 形成二聚體。該二聚體可為均二聚體或者可為雜二聚體。 在一些實施例中，在獨立地選自由以下組成之群的兩個第 4類肽之間形成二聚體：SEQ ID NO: 1308、SEQ ID NO: 1309、 SEQ ID NO: 1310、SEQ ID NO: 1311、SEQ ID NO: 1312、SEQ ID NO: 1345、SEQ ID NO: 1346或 SEQ ID NO: 1347，其中該兩個肽經由鍵聯至各肽之位置丨丨、各肽之位 置16或各肽之位置19或其任何組合之連接子彼此鍵聯。在 一些實施例中’該鍵聯為各別第4類肽之Cysl 1殘基與 Cysll殘基，或Cysl9殘基與Cysl9殘基，或Cysll殘基與 Cys 19殘基之間的二硫鍵聯。 同樣’可在獨立地選自由以下組成之群的兩個第4類肽 之間形成二聚體：SEQ ID NO: 1303、SEQ ID NO: 1304、 SEQ ID NO: 1305、SEQ ID NO: 1306、SEQ ID NO: 1307 ' SEQ ID NO: 1308 ' SEQ ID NO: 1309 ' SEQ ID NO： 1310、 SEQ ID NO: 1311、SEQ ID NO: 1312、SEQ ID NO: 1336、SEQ ID NO: 1337、SEQ ID NO: 1338、SEQ ID NO: 1339及SEQ ID NO: 1342，其中在獨立地選自相對於原生 升糖素肽之位置16、21及24之胺基酸位置之間形成鍵聯。 根據一些實施例，提供第4類肽二聚體，其包含各包含 155905.doc •328· 201143791 序列SEQ ID NO: 1346之兩個第4類肽，其中該兩個拮抗劑 經由胺基酸位置25由二硫鍵彼此鍵聯。在另一實施例中， 提供第4類肽二聚體，其包含各包含序列SEQ ID NO: 1347 之兩個第4類肽，其中該兩個拮抗劑經由胺基酸位置35由 二硫鍵彼此鍵聯。在一些實施例中，二聚體由SEQ ID NO: 1346之第4類肽與SEQ ID NO: 1347之第4類肽形成，其中 位置10上之胺基酸為麩胺酸。
在一些實施例中，該二聚體包含選自由以下組成之群的 第4類肽融合肽的均二聚體：SEQ ID NO·. 1307、SEQ ID NO: 1308、SEQ ID NO: 1336、SEQ ID NO: 1337、SEQ ID
NO: 1340、SEQ ID NO: 1339、SEQ ID NO: 1340、SEQ ID
NO: 1341、SEQ ID NO: 1342及該等第4類肽之醫藥學上可 接受之鹽。根據一些實施例，提供一種二聚體，其包含經 由連接子結合至第二第4類肽之第一第4類肽，其中該二聚 體之第一肽及第二肽獨立地選自由以下組成之群：SEQ ID NO: 1307、SEQ ID NO: 1308、SEQ ID NO: 1336、SEQ ID
NO: 1337、SEQ ID NO: 1339、SEQ ID NO: 1340、SEQ ID NO: 1341及SEQ ID NO: 1342,及該等升糖素多肽之醫藥 學上可接受之鹽。在另一實施例中，二聚體之第一第4類 肽及第二第4類肽獨立地選自由SEQ ID NO: 1307、SEQ ID NO: 1308、SEQ ID NO: 1336 及 SEQ ID NO: 1339 組成之 群。 在另一實施例中，該二聚體包含選自由以下組成之群之 第 4類肽的均二聚體：SEQ ID NO: 1323、SEQ ID NO: 155905.doc -329- 201143791 1324、SEQ ID NO: 1325、SEQ ID NO: 1326、SEQ ID NO: 1327、SEQ ID NO: 1328、SEQ ID NO: 1329、SEQ ID NO:
1330、SEQ ID NO: 1331。在另一實施例中，提供第4類肽 二聚體，其中該二聚體之第一肽及第二肽包含獨立地選自 由以下組成之群的胺基酸序列：SEQ ID NO: 1323、SEQ
ID NO: 1324、SEQ ID NO: 1325、SEQ ID NO: 1326、SEQ ID NO: 1327及 SEQ ID NO: 1328。在另一實施例中，該二 聚體包含選自由以下組成之群之第4類肽的均二聚體： SEQ ID NO: 1309、SEQ ID NO: 1311 及 SEq ID N〇: 1312,其中該肽進一步包含共價結合至升糖素肽之位置u 或19的聚乙二醇鍵。 第4類升糖素相關肽可包含胺基酸序列SEQ id n〇: 1301-1371中之任一者，其視情況具有至多i、2、3、斗或^ 處保留升糖素拮抗劑活性之其他修飾。 第5類升糖素相關肽 在某些實施例中，升糖素相關肽為第5類升糖素相關肽 (參見例如國際（PCT)專利申請公開案第w〇 2〇〇9/〇58734 號，其係以全文引用之方式併入本文中）。 下列部分中所提及之所有生物序列（SEQ ID n〇: 14〇卜 1518)在國際專利中請公開案第w〇 ·9/㈣川號中對應 於 SEQ ID NO: 1-118。 “ 活性
在某些態樣中，第5類升糖素相關狀（下文稱作「第㈣ 肽」）可為升糖㈣抗劑/GUM促效劑。升糖素拮抗劑/GuM 155905.doc •330· 201143791 促效劑係用於需要抑制升糖素促效作用而同時亦需要刺激 GLP-1活性的任何背景中。舉例而言，升糖素拮抗劑活性 連同GLP-1刺激一起可用於治療糖尿病，其中升糖素拮抗 作用在高血糖症臨床前模型中已證實可降低血糖，且GLp_ 1活性與胰島素產生有關。表現GLP-丨活性之化合物亦已知 適用於治療肥胖症及防止體重增加。 在某些態樣中，咸信第5類肽適用於先前對於其他升糖 素拮抗劑/GLP-1促效劑所述之任何用途。此兩種活性已各 別地展示為治療代謝症候群，尤其治療糖尿病及肥胖症高 度所需之特性。升糖素拮抗劑活性適用於需要抑制升糖素 促效作用之任何背景中。GLP_1促效作用之存在進-步抑 制升糖素自騰臟之内源性分泌，同時刺激姨島素合成及分 泌。此兩種藥理作用以協同方式用以使代謝異常正常化。 因此第5類肽可用於治療高血糖症，或治療其他由高升 糖素血液含置或高血糖含量弓f起之代謝疾病。根據一些實 施例’使用升糖素拮抗劑/GUM促效劑（諸如本文所揭示 之第5類肽）冶療的患者為剔養動物，且在另一實施例令， 所治療之患者為人類。研究表明糖尿病患者㈣缺乏㈣ 素=制會.P分經由肝糖分解加速導致餐後高金糖症。在口 服葡萄糖耐量測試TT、tfn ηβ 忒（〇GTT)期間，且在存在或不存在生長 :素1斤誘導之升糖素抑制作用下分析血糖已展示具有較高 升糖素含量之個體體内血 劍/GUM促效劑或本文所、/者升同。因此’升糖素拮抗 症，且預期斤述之第5類狀可用於治療高血糖 台療多種類型之胰島素依賴性或非胰島 I55905.doc -331 - 201143791 素依賴性糖尿病，包括第丨型糖尿病、第„型糖尿病或妊娠 期糖尿病，且減輕糖尿病之併發症，包括腎病、視網膜病 及血管疾病。 該等用於抑制食慾或促進體重減輕之方法預期適用於減 輕體重、防止體重增加或治療各種原因所致之肥胖症，包 括藥物誘發性肥胖症，及減輕與肥胖症有關之併發症，包 括血管疾病（冠狀動脈疾病、中風、周邊血管疾病、缺血 再灌注等）、高血壓、第II型糖尿病發病、高脂質血症及肌 肉骨路疾病。 可使用為熟習此項技術者所知之標準醫藥學上可接受之 載劑及投藥途徑調配及向患者投與包含第5類肽的醫藥組 合物。因此，本發明亦涵蓋醫藥組合物，其包含本文所揭 示之一或多種第5類肽以及醫藥學上可接受之載劑。該等 醫藥組合物可包含第5類肽作為單獨醫藥活性組分，或第5 類肽可與一或多種其他活性劑組合。根據一些實施例，提 供一種組合物，其包含第5類肽及胰島素或胰島素類似 物。或者’可提供用於誘使體重減輕或防止體重增加的組 合物’其包含：序列SEQ ID NO: 1415或SEQ ID NO: 1451’該序列進一步包含鍵聯至8£()101^0:1415或8£() ID NO: 1451之胺基酸24的胺基酸序列SEQ ID NO: 1421(GPSSGAPPPS)或 SEQ ID NO: 1450 ;以及抗肥胖肽。 適合之抗肥胖肽包括美國專利5,691,309、6,436,435或美國 專利申請案20050176643中所揭示者。 第5類肽結構 155905.doc -332· 201143791 根據一些實施例’提供一種第5類肽，其包含藉由以下 經修飾之升糖素肽：使前丨至5個胺基酸殘基（例如第一個 胺基酸、前2個胺基酸、前3個胺基酸、前4個胺基酸、前5 個胺基酸）自]Si端缺失’及例如藉由使選自位置12與16、16 與20、20與24 ’及24與28(相對於原生升糖素肽序列）之胺 基酸對之側鍵經由氫鍵結或離子相互作用（諸如形成鹽橋） 或藉由共價鍵彼此鍵聯而穩定化該化合物之C端部分（大致 胺基酸位置12至29，根據野生型升糖素SEQ ID NO: 1401 之胺基酸編號）中之α螺旋結構。或者，經由在保留所需活 性之位置上引入一或多個α，α雙取代之胺基酸來穩定化大 致處於殘基12至29之α螺旋。在一些實施例中，第5類肽或 其類似物之位置16、17、18、19、20、21、24或29(根據 野生型升糖素之胺基酸編號）中之一者、兩者、三者、四 者或四者以上經α，α雙取代之胺基酸取代。舉例而言，用 胺基異丁酸（Aib)取代第5類肽或其類似物之位置ι6(根據野 鲁 生型升糖素之胺基酸編號）可在不存在鹽橋或内醯胺下提 供穩定化之α螺旋。在一些實施例中，位置丨6、2〇、2 j或 24(根據野生型升糖素之胺基酸編號）中之一者、兩者、三 者或三者以上經Aib取代。 根據一些實施例，提供一種第5類肽，其中該肽展現由 原生GLP-1對GLP-1受體所達成之最大促效作用的至少 80%，且展現升糖素拮抗劑活性，如在活體外檢測中由 cAMP產生量所量測，該升糖素拮抗劑活性使升糖素對升 糖素受體所誘導之最大cAMP產生量減少至少約5〇%。在 155905.doc •333 - 201143791 一些實施例中，第5類肽對GLP·!受體所展現之活性為原生 GLP-i之活性的至少90%，且其展現升糖素拮抗劑活性， 该升糖素拮抗劑活性使升糖素對升糖素受體所誘導之最大 cAMP產生量減少至少約80%。 根據一些實施例’第5類肽包含卯(^ id NO: 1402之衍生 肽，其中該肽相對於SEQ ID NO: 1402在選自位置1、2、 4 、 5 ' 6 、 7 、 8 、 9 ' 10 、 11 、 12 、 13 、 14 、 15 、 16 、 19 、 22及24之1至3個胺基酸位置上包含其他胺基酸取代，且其 對GLP-1受體所展現之活性為原生glp」之活性的至少 90%，且其展現升糖素拮抗劑活性，該升糖素拮抗劑活性 使升糖素對升糖素受體所誘導之最大cAMP產生量減少至 少約80%。 在一些實施例中，藉由例如形成共價或非共價分子内橋 鍵’或用α螺旋穩定化胺基酸（例如α,α雙取代之胺基酸）取 代及/或插入大致處於位置12至29之胺基酸來穩定化第5類 肽之C端部分（大致胺基酸12至29，根據野生型升糖素之胺 基酸編號）中之α螺旋結構。在一些實施例中，第5類肽或 其類似物之位置16、17、18、19、20、21、24或29(根據 野生型升糖素之胺基酸編號）中之一者、兩者、三者、四 者或四者以上經α，α雙取代之胺基酸（例如胺基異丁酸 (Aib))取代。舉例而言，用胺基異丁酸（Aib)取代第5類肽 或其類似物之位置16(根據野生型升糖素之胺基酸編號）可 在不存在鹽橋或内醯胺下提供穩定化之α螺旋。
在一些實施例中，第5類肽包含SEQ ID NO: 141 5或SEQ 155905.doc -334- 201143791 ID NO: 1451 ’且更特定而言’包含選自由以下組成之群
的序列：SEQ ID NO: 1405、SEQ ID NO: 1406、SEQ id NO: 1407、SEQ ID NO: 1408、SEQ ID NO: 1409、SEQ ID NO: 1416、SEQ ID NO: 1417、SEQ ID NO: 1418、SEQ Π) NO: 1419、SEQ ID NO: 1422、SEQ ID NO: 1423、SEQ ID NO: 1424及SEQ ID NO: 1425。在其他實施例中，第5類肽 包含SEQ ID NO: 1415或SEQ ID NQ: 1451之衍生肽，其中 該肽相對於SEQ ID NO: 1415或SEQ ID NO: 1451在選自位 置1、2、5、6、8、9、12、13及14之1至3個胺基酸位置上 包含其他胺基酸取代。在一些實施例中，位置1、2、5、 6、8、9、12、13及14上之取代為保守性胺基酸取代。在 一些實施例中，SEQ ID NO: 1405 或 SEQ ID NO: 1406之位 置24上之蘇胺酸經甘胺酸取代。 根據一些實施例’第5類肽代表對肽之其他修飾，其中 除N端缺失之外，原生升糖素肽之位置6上之苯丙胺酸經修 飾例如以包含替代N端胺基之羥基。在另一實施例中，c 端胺基酸之天然羧酸經電荷中性基團（諸如醯胺或酯）置 換。 根據一些實施例’已製備如下第5類肽，其中原生升糖 素之前3至5個胺基酸已缺失，相對於原生升糖素肽之位置 9上之胺基酸已經選自由以下組成之群的胺基酸取代：麩 胺酸、高麩胺酸、β-高麩胺酸、半胱胺酸之磺酸衍生物， 或具有下列結構的半胱胺酸之烷基羧酸酯衍生物： 155905.doc -335 - 201143791
H2C\
COOH x\
COOH 其中X5為Cn-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基，且升糖素 之C端部分（大致胺基酸12至29，根據野生型升糖素之胺基 酸編號）中之α螺旋結構例如經由在相對於原生升糖素肽之 胺基酸12與16之側鏈之間或胺基酸16與20之側鏈之間形成 内醯胺橋鍵而穩定化。能夠共價鍵結以形成具有7個原子 之鍵聯橋鍵之胺基酸配對的實例貫穿本發明有所詳述。在 一些實施例中’半耽胺酸之績酸衍生物為項基丙胺酸或高 磺基丙胺酸。 在一些實施例中’提供如下第5類肽，其包含選自由以 下組成之群的胺基酸序列：SEQ ID NO: 1405、SEQ ID NO: 1406、SEQ ID NO: 1407或 SEQ ID NO: 1408，其中對 於SEQ ID NO: 1405而言，該肽包含形成於胺基酸7與"之 侧鏈之間的内醯胺環；對於SEQ ID NO: 1406而言，該狀 包含形成於胺基酸11與15之側鏈之間的内醯胺環；對於 SEQ ID NO: 1407而言，該肽包含形成於位置15與19上之 胺基酸側鏈之間的内醯胺環；且對於SEq ID N〇:丨4〇8而 言，該肽包含形成於位置19與24上之胺基酸側鏈之間的内 醯胺環，該等序列各自經進一步修飾以包含共價結合至該 肽之親水性部分。更特定而言，在一些實施例中，具有内 醯胺之各第5類肽係藉由共價連接聚乙二醇鏈而經修飾。 155905.doc •336- 201143791 舉例而言，對於包含SEq ID NO: 1405之第5類肽而言，該 肽在選自由12、15、16、19及24組成之群的位置上經聚乙 二醇化；對於包含SEq ID NO: 14〇6之第5類肽而言，該肽 在選自由12、16、19及24組成之群的位置上經聚乙二醇 化；對於包含SEQ ID NO: 1407之第5類肽而言，該肽在選 自由11、12、16及24組成之群的位置上經聚乙二醇化；對 於包含SEQ ID NO: 1408之第5類肽而言，該肽在選自由 11、12、15及16組成之群的位置上經聚乙二醇化。根據一 些實施例，提供包含SEQ ID NO: 1447或SEQ ID NO: 1448 之第5類肽’其中該肽在相對於SEQ ID NO: 1447或SEQ ID NO: 1448序列選自由12、16、19及24組成之群的位置上經 聚乙二醇化。在另一實施例中，SEQ ID NO: 1447或SEQ ID NO: 1448之肽藉由將序列SEq ID N〇: 1421添加至該肽 之羧基端而經進一步修飾》 如上文所詳述’在某些態樣中，提供如下第5類肽，其 中原生升糖素之前5個胺基酸已缺失，n端胺基酸（苯丙胺 之胺基已經經基置換（亦即’第一個胺基酸為苯基_乳 酸），且選自位置12與16、16與20、20與24，及24與28之 一或多個胺基酸對之側鏈彼此鍵聯從而穩定化第5類肽α螺 旋。 根據一些實施例，提供如下第5類肽，其包含序列SEQ ID NO: 1402，其係藉由用選自由以下組成之群的胺基酸 取代SEQ ID NO: 1402之位置1丨（根據原生升糖素之胺基酸 編號，為位置16)上之絲胺酸殘基而經修飾：麵胺酸、麩 155905.doc •337· 201143791 醯胺酸、高麩胺酸、高磺基丙胺酸、蘇胺酸或甘胺酸《根 據一些實施例，SEQ ID NO: 1402之位置11上之絲胺酸殘 基經選自由麩胺酸、麩醯胺酸、高麩胺酸及高磺基丙胺酸 組成之群的胺基酸取代，且在一些實施例中，該絲胺酸殘 基經麩胺酸取代。根據一些實施例，第5類肽包含序列 SEQ ID NO: 1438 » 在一些實施例中，提供如下第5類肽，其中在兩個胺基 酸側鏈之間形成分子内橋鍵以穩定化SEQ ID NO: 1402之 肽之羧基端的三維結構。更特定而言，SEQ ID NO: 1402 之選自胺基酸對7與11、11與15、15與19或19與23之一或 多個胺基酸之側鏈彼此鍵聯，從而穩定化C端部分中之α螺 旋。兩個側鏈可經由氫鍵結、離子相互作用（諸如形成鹽 橋）或藉由共價鍵彼此鍵聯。根據一些實施例，連接子之 大小為7至9個原子’且在一些實施例中，連接子之大小為 8個原子。在一些實施例中，第5類肽係選自由以下組成之 群：SEQ ID NO: 1405、SEQ ID NO: 1406、SEQ ID NO: 1407及SEQ ID NO: 1408。在一些實施例中，第5類狀之c 端胺基酸具有取代原生胺基酸上所存在之羧酸基團的醯胺 基。 根據一些實施例，提供如下第5類肽，其中該類似物包 含胺基酸序列SEQ ID NO: 1409。在一些實施例中，SEq ID NO: 1409之肽之羧基端之三維結構係藉由在該肽之側 鍵之間形成共價鍵而穩定化。在一些實施例中，兩個胺基 酸側鏈彼此結合形成内醯胺環。内醯胺環之大小可視胺基 155905.doc -338- 201143791 酸側鏈之長度而不同，且在一些實施例中’内醯胺由離胺 酸胺基酸之側鏈鍵聯至麩胺酸側鏈而形成。在一些實施例 中，第5類肽之C端胺基酸具有取代原生胺基酸上所存在之 羧酸基團的醯胺基。
内醯胺環中之醯胺鍵之順序可顛倒（例如内醯胺環可在 Lysl2側鍵與Glul6側鏈之間或者在Glul2側鏈與Lysl6側鍵 之間形成）。根據一些實施例，提供SEQ ID NO·· 1409之升 糖素類似物，其中至少一個内醯胺環形成於SEQ ID NO: 1409之選自由胺基酸對7與11、11與15、15與19或19與23 組成之群的胺基酸對之側鏈之間。在一些實施例中，提供 如下第5類肽，其中該肽包含序列SEq id NO: 1410，該序 列進一步包含形成於SEQ ID NO: 1410之胺基酸位置7與11 之間’或胺基酸位置11與15之間，或胺基酸位置15與19之 間的分子内内醯胺橋鍵。在一些實施例中，提供如下第5 類肽’其中該肽包含序列SEq ID NO: 1411，該序列進一 步包含形成於SEQ ID NO: 1411之胺基酸位置7與11之間， 或胺基酸位置11與15之間的分子内内醯胺橋鍵。在一些實 施例中’第5類肽包含序列seq ID NO: 1417。 提供其他第5類肽’其包含SEQ m N〇: 14〇5之衍生物， 其中SEQ ID NO: 1405之位置1〇(原生升糖素之位置15)上之 天冬胺酸已經麵胺酸、具有下列通式結構之胺基酸取代： x6
S〇3. 155905.doc -339- 201143791 其中Χό為C1-C3烷基、C2-C3烯烴或C2-C3炔基，且在一些 實施例中，X6為C1-C3烷基，且在另一實施例中，χ6為C2 烷基。在一些實施例中，提供SEQ ID NO: 1409之第5類肽 衍生物，其中SEQ ID NO: 1409之位置1〇(原生升糖素之位 置15)經選自由麩胺酸、磺基丙胺酸、高磺基丙胺酸及高 麩胺酸組成之群的胺基酸取代。在另一實施例中，SEq ID NO: 1409之位置1〇經選自由磺基丙胺酸或高磺基丙胺酸組 成之群的胺基酸取代。在一些實施例中，提供SEqid N〇:
1406、SEQ ID NO: 1407或 SEQ ID NO: 1408之第 5類肽衍 生物，其中 SEQ ID NO: 1406、SEQ ID NO: 1407或 SEQ ID NO: 1408之位置i〇經選自由麩胺酸、磺基丙胺酸、高磺基 丙胺酸及高麩胺酸組成之群的胺基酸取代。在一些實施例 中’第5類肽之C端胺基酸具有取代原生胺基酸上所存在之 羧酸基團的醯胺基。 在一些實施例中，第5類肽之胺基酸經至少一個半胱胺 酸殘基取代，其中該半胱胺酸殘基之側鏈經硫醇反應性試 劑（包括例如順丁烯二醯亞胺基、乙烯基砜、2_吡啶硫基、 函烧基及齒醯基）進一步修飾。此等硫醇反應性試劑可含 有羧基、_基、羥基及醚基以及其他親水性部分，諸如聚 乙二醇單元。在一替代實施例中’第5類肽之胺基酸經離 fe酸取代，且使用胺反應性試劑（諸如羧酸之活性酯（丁二 酿亞胺基、酸酐等）或親水性部分（諸如聚乙二醇）之醛）進 一步修飾取代之離胺酸殘基之側鏈。根據一些實施例，對 應於SEQ ID NO: 1405之肽之位置7的離胺酸殘基經精胺酸 155905.doc •340· 201143791 取代，且對於對應於SEQ ID NO: 1405之位置12、15、 16、19及24之胺基酸中之一者插入單個離胺酸取代。 在另一實施例中’將對應於本文所揭示之第5類肽之位 置22的甲硫胺酸殘基變為白胺酸或正白胺酸以防止狀氧化 降解。 此外’在一些態樣中，第5類肽亦在已知對於升糖素類 似物之功能並非關鍵的位置上涵蓋胺基酸取代。在一些實 施例中，該等取代為選自由位置2、5、6、7、8、9、12、 13、14、15、16、19、22、23或24組成之群的一個、兩個 或三個位置上之保守性胺基酸取代。在一些實施例中，對 應於原生升糖素肽之位置16、17、20、21、24或29之胺基 酸’且更尤其相對於原生升糖素之位置21及/或24上之胺 基酸經半胱胺酸或離胺酸取代，其中PEG鏈共價連接至取 代之半胱胺酸或離胺酸殘基。 根據一些實施例，提供包含由SEq ID NO: 1409組成之 序列的第5類肽，其係藉由對應於該肽之位置丨丨、12、 15、16、19及/或24之位置上之一或多處其他胺基酸取代 (包括例如經半胱胺酸取代）而經進一步修飾，其中該胺基 酸取代包含具有適於與親水性部分（包括例如pEG)交聯之 側鏈的胺基酸。原生升糖素可經天然存在之胺基酸或合成 (非天然存在）胺基酸取代。合成或非天然存在之胺基酸係 指並非在活體内天然存在，然而可併入本文所述之肽結構 中的胺基酸《在一些實施例令，提供如下第5類肽，其中 該狀包含序列SEQ m N0: 1409且進一步包含結合至該肽 155905.doc •341 · 201143791 之位置16或19的聚乙二醇鏈。在另一實施例中，升糖素類 似物之C端經修飾以用醯胺基置換羧酸基團。 根據一些實施例，提供第5類肽，其包含選自由以下組 成之群的升糖素類似物：
Ri-Phe-Thr-Ser-Xaa-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Xaa-Glu-Arg-Arg-Ala-Gin-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Xaa-Asn-Thr-R2 (SEQ ID NO: 1439)；
Ri-Phe-Thr-Ser-Xaa-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-Gln-Xaa-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Xaa-Asn-Thr-R2 (SEQ ID NO: 1413)；
Ri-Phe-Thr-Ser-Xaa-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Xaa-Trp-Leu-Xaa-Asn-Thr-R2 (SEQ ID NO: 1414);及
Ri-Phe-Thr-Ser-Xaa-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-Gln-Xaa-Phe-Val-Xaa-Trp-Leu-Xaa-Asn-Thr-R2 (SEQ ID NO: 1412)，
其中位置4上之Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、磺基丙胺酸或 高續基丙胺酸，位置10上之Xaa為Asp、Glu、續基丙胺 酸、高麩胺酸及高磺基丙胺酸，位置16上之Xaa為Asp、 Cys、Orn、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸，且位置19上之 Xaa為Gin、Cys、Orn、高半胱胺酸及乙醯基苯丙胺酸，位 置22上之Xaa為Met、Leu或Nle，R丨為OH或NH2，且R2為 Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser (SEQ ID NO: 1421) ; Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa (SEQ 155905.doc -342- 201143791 ID NO: 1450 ;其中Xaa為Cys、Orn、高半胱胺酸或乙醯基 苯丙胺酸）；COOH ;或CONH2，其中該肽視情況在SEQ ID NO: 1413之位置16上經聚乙二醇化，在SEQ ID NO: 1414 之位置19上經聚乙二醇化，及在SEQ ID NO: 1412之位置 1 6及19上經聚乙二醇化。在一些實施例中，SEQ ID NO: 1412-1414及1439之位置24上之Thr經Gly取代。根據一些 實施例，該肽包含序列SEQ ID NO: 13或SEQ ID NO: 1 414，其中R!為OH。根據一些實施例，該肽包含序列SEQ ID NO: 1413 或 SEQ ID NO·· 1414，其中 1為 OH且尺2為 CONH2。根據一些實施例，該肽包含序列SEQ ID NO: 1413 或 SEQ ID NO: 1414，其中 RA OH，R；^CONH2，且 位置24上之蘇胺酸經甘胺酸取代。 在一些實施例中，第5類肽係藉由在相應胺基酸位置上 取代原生升糖素殘基而經進一步修飾以包含原生GLP-1之 一或多個胺基酸。舉例而言，第5類肽可在位置2、3、 17、18、21、23及24(根據原生升糖素之胺基酸編號）中之 任一者上包含一或多處胺基酸取代。在一特定實施例中， 第5類肽係藉由下列胺基酸取代中之一或多者修飾：Ser2 經Ala置換，Gln3經Glu置換，Argl7經Gin置換，位置18上 之Arg經Ala置換’位置21上之Asp經Glu置換，位置23上之 Val經Ile置換，及位置24上之Gin經Ala置換（胺基酸位置係 根據原生升糖素序列）。在一特定實施例中，第5類肽係藉 由用Ala置換Ser2且用Giu置換Gln3(根據原生升糖素之胺基 酸編號）而經修飾。在另一特定實施例中，第5類肽由下列 155905.doc •343· 201143791 所有胺基酸取代所修飾：Argl7經Gin置換，位置18上之 Arg經Ala置換，位置21上之Asp經Glu置換，位置23上之 Val經lie置換，及位置24上之Gin經Ala置換（根據原生升糖 素之胺基酸編號）。在另一特定實施例中，第5類肽經修飾 以僅在位置21(根據SEQ ID NO: 1401之編號）上包含Glu。 因此’第5類肽可包含胺基酸序列8丑〇1〇1^0:1460- 1470 、 1473-1478 、 1480-1488 、 1490-1496 、 1503 、 1504 、 1506及1514-1518中之任一者。 本文亦提供第5類肽或其結合物，其包含（1)經由本文所 述之方式（例如經由分子内橋鍵，或併入一或多個α，α雙取 代之胺基酸’或在位置16(根據SEQ ID ΝΟ:1401之編號）上 併入酸性胺基酸，或其組合）穩定化之α螺旋；（2)替代C端 羧酸酯之C端醯胺或酯，及（3)通式結構A-B-C， 其中Α係選自由以下組成之群： (i) 苯基乳酸（PLA); (ii) PLA之氧基衍生物；及 (ιι〇具有2至6個胺基酸之肽，其中該肽之兩個連續胺 基酸經由酯鍵或謎鍵鍵聯； 其中B表示SEQ ID NO: 1401之胺基酸p至26，其中p為 3、4、5、6或7，B視情況包含一或多處如本文所述之胺基 酸修飾，包括例如對於第5類肽所述之任何修飾。舉例而 言，一或多處修飾可選自由以下組成之群： (iv)位置9(根據SEQ ID N0: 1401之胺基酸編號）上之Asp 經Glu、Cys之磺酸衍生物、高麩胺酸、卜高麩胺酸，或具 155905.doc -344- 201143791 有下列結構的半胱胺酸之烷基羧酸酯衍生物取代：
H2C\
S x5
、COOH 其中X5為C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；
(v) 位置10、20及24(根據SEQ ID NO: 1401之胺基酸編 號）上之一或兩個胺基酸經經由酯鍵、醚鍵、硫醚鍵、醯 胺鍵或烷胺鍵共價連接至醯基或烷基之胺基酸取代； (vi) 位置 16、17、20、21及 24(根據 SEQ ID NO: 1401之 胺基酸編號）上之一或兩個胺基酸經選自由以下組成之群 的胺基酸取代：Cys、Lys、鳥胺酸、高半胱胺酸及乙醯 基-苯丙胺酸（Ac-Phe)，其中該群組中之胺基酸共價連接至 親水性部分； (vii) 位置15(根據SEQ ID NO: 1401之編號）上之Asp經磺 基丙胺酸、麩胺酸、高麩胺酸及高磺基丙胺酸取代； (viii) 位置16(根據SEQ ID NO: 1401之編號）上之Ser經磺 基丙胺酸、麩胺酸、高麩胺酸及高磺基丙胺酸取代； (ix) 位置17上之Arg經Gin置換，位置18上之Arg經Ala 置換，位置21上之Asp經Glu置換，位置23上之Val經lie置 換，及位置24上之Gin經Ala置換（根據SEQ ID NO: 1401之 胺基酸編號）； (X) 位置16上之Ser經Glu置換，位置20上之Gin經Glu置 155905.doc - 345 - 201143791 換’或位置24上之Gin經Glu置換（根據SEQ ID NO: 1401之 胺基酸編號）； 其中（通式結構A-B-C之）C係選自由以下組成之群： (vii) X ; (viii) X-Y ； (ix) X-Y-Z ； (χ) X-Y-Z-R10 ; 其中X為Met、Leu或Nle ; Υ為Asn或帶電荷胺基酸；ζ為 Thr、Gly、Cys、Lys、鳥胺酸（〇rn)、高半胱胺酸、乙醯 基苯丙胺酸（Ac-Phe)或帶電荷胺基酸；其中Ri〇係選自由 SEQ ID NO: 1421、1426、1427及 1450組成之群。 在一特定態樣中，該肽包含PLA之氧基衍生物。如本文 所用之「PLA之氧基衍生物」係指包含經修飾之PLA結構 的化合物，在該結構中，羥基已經O-Rn置換，其中rh為 化學部分。就此而言，PLA之氧基衍生物可為例如pla之 酯或PLA之醚。 製備PLA之氧基衍生物的方法在此項技術中已知。舉例 而言’當該氧基衍生物為PL A之酯時，可藉由使PLA之羥 基與具有羰基之親核體反應形成該酯。該親核體可為任何 適合之親核體’包括（但不限於）胺或羥基》因此，PLA之 酯可包含式IV之結構： 155905.doc •346· 201143791 Ο
式IV 其中R?為在PLA之羥基與具有羰基之親核體反應時形成之 酯。 具有羰基之親核體（其與PLA之羥基反應形成酯）可為例 如羧酸、羧酸衍生物，或羧酸之活化酯。羧酸衍生物可為 (但不限於）醯基氣化物、酸酐、醯胺、酯或腈《羧酸之活 化酯可為例如Ν-羥基丁二醯亞胺（NHS)、甲苯磺酸酯 (Tos)、碳化二亞胺或六氟磷酸鹽《在一些實施例中，碳化 二亞胺為1，3-二環己基碳化二亞胺（DCC)、1，1·-羰基二咪 唑（CDI)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽 (EDC)或1，3-二異丙基碳化二亞胺（DICD)。在一些實施例 中，六氟磷酸鹽係選自由以下組成之群：六氟磷酸苯并三 唑-1-基-氧基-參（二甲胺基）鱗（B0P)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三°比咯啶基鱗（PyBOP)、六氟磷酸2-(1Η-7-氮雜 苯并三唑-1-基）-1，1，3,3-四曱基錁（HATU)及六氟磷酸〇-苯 并三唑-Ν,Ν，Ν·，Ν·-四甲基·錁（HBTU)。 藉由與經基（例如PLA之經基）反應產生醚之方法在此項 技術中亦已知。舉例而言，可使PL Α之經基與函化炫基醇 或曱苯磺酸化烷基醇反應以形成醚鍵。 在一特定實施例中，經由含氧鍵（例如經由酯鍵或醚鍵） 155905.doc •347- 201143791 結合至PLA之化學部分為聚合物（例如聚伸烷二醇）、碳水 化合物、胺基酸、肽或脂質，例如脂肪酸或類固醇。 在一特定實施例中，化學部分為胺基酸，其視情況為肽 之一部分，從而式IV為縮肽。就此而言，PLA可處於肽之 除N端胺基酸殘基以外的位置上，因此該肽在N端至PLA殘 基之間包含一或多個（例如1個、2個、3個、4個、5個、6 個或6個以上）胺基酸。舉例而言，該肽可在該肽之位置η 上包含PLA，其中η為2、3、4、5或6。 Ν端至PLA殘基之間的胺基酸可為合成或天然存在之胺 基酸。在一特定實施例中，Ν端至PLA之間的胺基酸為天 然存在之胺基酸。在一些實施例中，Ν端至PLΑ之間的胺 基酸為原生升糖素之N端胺基酸。舉例而言，該肽可在N 端上包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1452-1456中之任一者， 其中PLA經由酯鍵鍵聯至蘇胺酸：
SEQ ID NO: 1452 His-Ser-Gln-Gly-Thr-PLA SEQ ID NO: 1453 Ser-Gln-Gly-Thr-PLA
SEQ ID NO: 1454 Gln-Gly-Thr-PLA
SEQ ID NO: 1455 Gly-Thr-PLA SEQ ID NO: 1456 Thr-PLA。 在一替代實施例中，一或多個N端胺基酸可經不同於原 生升糖素之胺基酸的胺基酸取代。舉例而言，當該肽包含 PLA作為位置5或6上之胺基酸時，位置1及/或位置2上之胺 基酸可為降低二肽基肽酶IV引起裂解之可能性的胺基酸。 更特定而言，在一些實施例中，該肽之位置1為選自由以 155905.doc •348· 201143791 下組成之群的胺基酸.D -組胺酸、α，α-二甲基味n坐乙酸 (DMIA)、N-曱基組胺酸' α-曱基組胺酸、咪唑乙酸、去胺 基組胺酸、經基-組胺酸、乙醯基-組胺酸及高-組胺酸β更 特定而言，在一些實施例中，拮抗劑/促效劑肽之位置2為 選自由以下組成之群的胺基酸：D-絲胺酸、D-丙胺酸、绳 胺酸、甘胺酸、Ν_甲基絲胺酸、Ν-甲基丙胺酸及胺基異丁 酸（Aib)。同樣，舉例而言，當肽包含pl Α作為位置4、5或 6上之胺基酸時’該肽之位置3上之胺基酸可為麩胺酸而非 原生升糖素之原生麵醯胺酸殘基。在本發明之一例示性實 施例中，該肽在N端上包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1457-1459中之任一者。 對於包含式IV化合物之肽’聚合物可為任何聚合物，限 制條件為其可與PLA之羥基反應。聚合物可為天然或通常 包含具有羰基之親核體的聚合物。或者，聚合物可為經衍 生化以包含具有羰基之親核體的聚合物。聚合物可為以下 任一者之衍生化聚合物：聚醯胺；聚碳酸酯；聚伸烷基及 其衍生物，包括聚伸烷二醇、聚氧化烯、聚對苯二甲酸伸 烧酉曰，丙埽酸酯及曱基丙烯酸酯之聚合物，包括聚（曱基 丙稀酸曱酯）、聚（曱基丙烯酸乙酯）、聚（曱基丙烯酸丁 酉θ)、聚（甲基丙烯酸異丁酯）、聚（甲基丙烯酸己酯）、聚（曱 基丙烯酸異癸酯）、聚（曱基丙烯酸月桂酯）、聚（甲基丙烯 酸苯Sg )、聚（丙烯酸甲酯）、聚（丙烯酸異丙酯）、聚（丙烯酸 異丁 S曰）及聚（丙烯酸十八烷酯）；聚乙烯聚合物，包括聚乙 烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯酯、聚_化乙烯、聚（乙酸乙烯 155905.doc • 349· 201143791 醋)及聚乙烯基対。定酮；$乙交醋；聚碎氧燒；聚胺基 甲酸酯及其共聚物；纖維素，包括烷基纖維素、羥烷基纖 維素、纖維素醚、纖維素酯、硝基纖維素、甲基纖維^、 乙基纖維素、經丙基纖維素、經基·丙基甲基纖維素、經 基丁基甲基纖維素、乙酸纖維素、丙酸纖維素、乙酸丁酸 纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、羧乙基纖維素、三乙酸 纖維素及纖維素硫酸鈉鹽；聚丙烯；聚乙烯，包括聚（乙 二酵）、聚（氧化乙烯）及聚（對苯二曱酸伸乙酯）；及聚笨乙 稀。 聚合物可為生物可降解聚合物，包括合成生物可降解聚 合物(例如乳酸與乙醇酸之聚合⑯、聚酸酐、聚(原酸)醋、 聚胺基曱酸酯、聚（丁酸）、聚（戊酸）及聚（丙交酯_共己内 醋）），及天然之生物可降解聚合物（例如褐蒸酸鹽及其他多 醣，包括聚葡萄糖及纖維素、膠原蛋白、其化學衍生物 (化學基團（例如烷基、伸烷基）之取代、添加，羥基化、氧 化及其他由熟習此項技術者常規進行之修飾）、白蛋白及 其他親水性蛋白質（例如玉米蛋白及其他醇溶穀蛋白及疏 水性蛋白質）），以及其任何共聚物或混合物。一般而言，1 此等物質藉由在活體内酶促水解或暴露於水，藉由表面或 整體侵蝕而降解。 聚合物可為生物黏附性聚合物，諸如由H. s. Sawhney， C. P. Pathak及 J. A. Hubbell，MaCr〇m〇lecules，1993, ％ 581-587所述之生物可侵蝕性水凝膠，該參考文獻之教示 係併入本文中；聚玻尿酸、酪蛋白、明膠、明膠蛋白、聚 155905.doc -350- 201143791 酸酐、聚丙烯酸、褐藻酸鹽、聚葡萄胺糖、聚（曱基丙烯 酸甲酯）、聚（甲基丙烯酸乙酯）、聚（甲基丙烯酸丁酯）、聚 (曱基丙烯酸異丁酯）、聚（甲基丙烯酸己酯）、聚（甲基丙烯 酸異癸酯）、聚（甲基丙烯酸月桂酯）、聚（甲基丙烯酸苯 酯）、聚（丙烯酸甲酯）、聚（丙烯酸異丙酯）、聚（丙烯酸異丁 酯）及聚（丙烯酸十八烷酯）。 在一些實施例中’聚合物為水溶性聚合物。適合之水溶 性聚合物在此項技術中已知’且包括例如聚乙稀基β比洛咬 酮、羥丙基纖維素（HPC ; Klucel)、羥丙基甲基纖維素 (HPMC ; Methocel)、硝基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羥 丙基丁基纖維素、羥丙基戊基纖維素、曱基纖維素、乙基 纖維素（Ethocel)、羥乙基纖維素、各種烷基纖維素及羥烷 基纖維素、各種纖維素趟、乙酸纖維素、幾甲基纖維素、 羧甲基纖維素鈉、羧曱基纖維素鈣、乙酸乙烯酯/ 丁烯酸 共5^物、聚-甲基丙烯酸經院醋、曱基丙烯酸經甲醋、甲 基丙烯酸共聚物、聚曱基丙烯酸、聚甲基丙烯酸甲酯、順 丁烯二酸酐/曱基乙烯醚共聚物、聚乙烯醇、聚丙烯酸鈉 及聚丙烯酸鈣、聚丙烯酸、酸性羧基聚合物、羧基聚亞甲 基、羧基乙浠基聚合物、聚氧化乙烯聚氧化丙烯共聚物、 聚甲基乙烯謎共-順丁烯二酸酐、羧基甲醯胺、甲基丙烯 酸鉀二乙烯基苯共聚物、聚氧乙二醇、聚氧化乙烯，及其 衍生物、鹽及組合》 在一特定實施例十，聚合物為聚伸烷二醇，包括例如聚 乙二醇（PEG) » 155905.doc •351· 201143791 碳水化合物可為任何碳水化合物，限制條件為其包含或 經製備以包含具有α離去基之幾基。碳水化合物例如可為 經衍生化以包含具有α離去基之羰基的碳水化合物。就此 而言，碳水化合物可為以下各者之衍生化形式：單醣（例 如葡萄糖、半乳糖、果糖)、二醣(例如·蔗糖、乳糖、麥芽 糖）、寡醣（例如棉子糖、水蘇糖）、多醣（澱粉、澱粉酶、 膠澱粉、纖維素、甲殼素、胼胝質、海帶多糖、木聚糖、 甘露聚糠、岩藻依聚糖、半乳甘露聚糖）。 脂質可為任何包含具有α離去基之羰基的脂質。脂質例 如可為經衍生化以包含羰基的脂質。就此而言，脂質可為 以下各者之衍生物：脂肪酸（例如以至C3〇脂肪酸、類廿炫 鲛、前列腺素、白細胞三烯、血栓素、N-醯基乙醇胺）、 甘油脂質（例如單取代、雙取代、三取代之甘油）、甘油磷 月g (例如磷脂酿膽驗、罐脂醯肌醇、填脂醯乙醇胺 '峨脂 醯絲胺酸）、鞘脂（例如神經鞘胺醇、神經酿胺）、固醇脂質 (例如類固醇、膽固醇）、孕烯醇酮脂質、醣脂質或聚酮化 合物。在一些實施例中，脂質為油、蠟、膽固醇、固醇、 月曰/谷ϋ維生素、卓酸甘油醋、二酸甘油醋、三酸甘油醋或 碟脂。 在一些實施例中，R7之分子量為約1〇〇 kDai 10〇 kDa以 下’例如約90 kDa或90 kDa以下、約80 kDa或80 kDa以 下、約70 kDa或70 kDa以下、約60 kDa或60 kDa以下、約 50 kDa或50 kDa以下、約40 kDa或40 kDa以下。因此，R? 之分子量可為約35 kDa或35 kDa以下、約30 kDa或30 kDa 155905.doc •352· 201143791 以下、約25 kDa或25 kDa以下、約20 kDa或20 kDa以下、 約15 kDa或15 kDa以下、約1〇 kDa或10 kDa以下、約5 kDa 或5 kDa以下，或約1 kDa。 在一替代實施例中，包含通式結構A-B-C之肽包含具有2 至6個胺基酸之肽作為A ’其中該肽A之兩個連續胺基酸經 由酯鍵或醚鍵鍵聯。酯鍵或醚鍵可例如介於胺基酸2與3、 3與4、4與5，或5與6之間。視情況，該肽A可藉由共價鍵 聯至另一化學部分（包括鍵聯至聚合物（例如親水性聚合 物））、烧基化或醯化而經進一步修飾。 在一特定實施例中，包含PL A之上述第5類肽經修飾以 包含PLA之氧基衍生物，諸如pla之酯或PLA之醚《舉例 而言，第5類肽可包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1402、 1405-1420 、 1422-1425 、 1432-1436 、 1438 、 1439 、 1445 、 1446及1451中之任一者，其中pla經由酯鍵或醚鍵鍵聯至 胺基酸、肽、聚合物、醯基或烷基。該胺基酸、肽、聚合 物、醢基或烧基可為本文所述之任一者。在pl A經由醋鍵 鍵聯至胺基酸或肽之狀況下，第5類肽可視作縮肽。 亦在另一特定實施例中，缺少PLA之上述第5類肽經修 飾以在N端至位置7(根據原生升糖素之編號）上之胺基酸之 間的兩個連續胺基酸之間包含至少一個酯鍵或醚鍵。在一 特定實施例中，第5類肽在兩個連續胺基酸之間包含至少 一個酯鍵或鱗鍵❶在一更特定實施例中，第5類肽包含 SEQ ID NO: 1401之N端6個胺基酸，且N端6個胺基酸中之 兩個連續胺基酸經由酯鍵或醚鍵鍵聯。 155905.doc -353 · 201143791 肽A可包含任何合成或天然存在之胺基酸，限制條件為 至少兩個連續胺基酸經由酯鍵或醚鍵鍵聯。在一特定實施 例中，肽A包含原生升糖素之胺基酸。位置丨及/或位置之上 之胺基酸可為降低二肽基肽酶以引起裂解之可能性的胺基 酸。舉例而言，肽A可在位置1上包含選自由以下組成之群 的胺基酸：D-組胺酸、α，α_二甲基咪唑乙酸（DMIA)、N甲 基組胺酸、α-甲基組胺酸、咪唑乙酸、去胺基組胺酸、羥 基-組胺酸、乙醯基-組胺酸及高-組胺酸。更特定而言，在 一些實施例中，肽Α之位置2為選自由以下組成之群的胺基 酸.D-絲胺酸、D-丙胺酸、绳胺酸、甘胺酸、甲基絲胺 酸、N-曱基丙胺酸及胺基異丁酸（Aib卜亦舉例而言，肽a 之位置3上之胺基酸可為麵胺酸而非原生升糖素之原生麵 醯胺酸殘基。因此，通式結構A-B-C之肽可包含以下胺基 酸序列：
Xaal-Xaa2-Xaa3-Thr-Gly-Phe (SEQ ID NO: 1507); Xaa2-Xaa3-Thr-Gly-Phe (SEQ ID NO: 1508);或 Xaa3-Thr-Gly-Phe (SEQ ID NO: 1509)， 其中Xaal係選自由以下組成之群：His、D-組胺酸、 α，α-二甲基咪唑乙酸（DMIA)、N-甲基組胺酸、α-甲基組胺 酸、咪唑乙酸、去胺基組胺酸、羥基_組胺酸、乙醯基-組 胺酸及高-組胺酸；Xaa2係選自由以下組成之群：Ser、D-絲胺酸、D-丙胺酸、纈胺酸、甘胺酸、N-甲基絲胺酸、N-甲基丙胺酸及胺基異丁酸（Aib);且Xaa3為Gin或Glu。 在一些實施例_，B係由至多三處胺基酸修飾所修飾。 155905.doc •354· 201143791 舉例而言，表示原生胺基酸序列SEQ ID NO: 1401之B係由 一或多處保守性胺基酸修飾所修飾。 在另一實施例中，B包含選自由如本文所述之（iv)至（X) 組成之群的一或多處胺基酸修飾。在一特定實施例中，B 包含胺基酸修飾（v)及（vi)中之一者或兩者。在另一特定實 施例中’除（v)及（vi)之外，B亦包含選自由（iv)、（νϋ)、 (viii)、（ix)及（χ)組成之群的一處胺基酸修飾或胺基酸修飾 之組合。 如本文所述，包含通式結構A-B-C之肽可在C端上包含 一或多個帶電荷胺基酸例如作為如本文所述之γ及/或Z。 或者或另外’當C包含X-Y-Z時’包含通式結構a-B-C之肽 可進一步在C端至Z上包含一至兩個帶電荷胺基酸。帶電荷 胺基酸可為例如Lys、Arg、His、Asp及Glu中之一者。在 一特定實施例中，Y為Asp。 在一些實施例中，包含通式結構A-B-C之肽包含共價結 合至包含通式結構A-B-C之肽之位置1、16、20、21或 24(根據SEQ ID NO: 1401之胺基酸編號）上之胺基酸殘基或 N端殘基或C端殘基的親水性部分^在一特定實施例中， 親水性部分連接至包含通式結構A-B-C之肽的Cys殘基。就 此而言’原生升糖素（SEQ ID NO: 1401)之位置16、21、24 或29上之胺基酸可經Cys殘基取代。或者，例如當包含通 式結構A-B-C之狀包含C端延伸段時，可將包含親水性部 分之Cys殘基添加至包含通式結構a-B-C之肽的C端作為位 置30或位置40(上述位置係根據SEQ ID NO: 1401之胺基酸 155905.doc •355· 201143791 編號）。或者，親水性部分可經由PLA之羥基部分連接至包 含通式結構A-B-C之肽的PLA。親水性部分可為本文所述 之任何親水性部分，包括例如聚乙二醇。 在一特定態樣中，包含通式結構A-B-C之肽包含藉助於 併入分子内橋鍵而穩定化之α螺旋。在一些實施例中，分 子内橋鍵為内醯胺橋鍵❶内醯胺橋鍵可介於位置9上之胺 基酸與位置12上之胺基酸之間、介於位置12上之胺基酸與 位置16上之胺基酸之間、介於位置16上之胺基酸與位置2〇 上之胺基酸之間、介於位置20上之胺基酸與位置24上之胺 基酸之間，或介於位置24上之胺基酸與位置28上之胺基酸 之間（根據SEQ ID NO: 1401之胺基酸編號）。在一特定實施 例中，位置12上之胺基酸與位置16上之胺基酸或位置16上 之胺基酸與位置2〇上之胺基酸（根據SEQ ID NO: 1401之胺 基酸編號）經由内醯胺橋鍵鍵聯。涵蓋其他内醯胺橋鍵位 置。 另外或或者，包含通式結構A-B-C之肽可在例如位置 16、20、21或24(根據SEQ ID NO: 1401之胺基酸編號）中之 任一者上包含α，α雙取代之胺基酸。在一些實施例中，α，α 雙取代之胺基酸為Aib。在一特定態樣中，Aib位於位置 16(根據SEQ ID NO: 1401之編號）上。 或者或另外，包含通式結構A-B-C之肽可經修飾以在位 置16(根據SEQ ID NO: 1401之編號）上包含酸性胺基酸，該 修飾增強α螺旋之穩定性。在一些實施例中，酸性胺基酸 為包含側鏈磺酸或側鏈羧酸的胺基酸。在一更特定實施例 155905.doc •356· 201143791 中，酸性胺基酸係選自由以下組成之群：Glu、Asp、高麩 胺酸、Cys之磺酸衍生物、磺基丙胺酸、高磺基丙胺酸、 Asp，及具有下列結構的Cys院基化衍生物： h2n. ,cooh h2c' 's x5.
、COOH
其中X5為C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基。
在一特定實施例中’第5類肽可包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1460-1470 、 1473-1478 、 1480-1488 ' 1490-1496 、 1503、1504、1506及1514-1518中之任一者，或包含表π 之肽2至6、表14之肽1至8以及表15之肽2至6、8及9中任一 者之胺基酸序列。
155905.doc 357· 201143791
0<N ZL oos CN寸 OOOOCN Z9L Ϊ) 0UI3IO £i-))5一#^UH-dlo^冢诟驼够窭古^这葚(6£-9) _#古£3 ,铝锺 M : εΐ< 9ε 2 IS寸一 OAIU) cuw I-dno
OCNsdddvossdolNIAimaAiaw^wSA^SAwsH-vld 9oodddvossdoimcyAPMabv^HaTA^coAwcol-vld 卜·811 8<Μ<Ιν088&1ΝΝΤΜαΛδανΉΉ3αΊΛ:^Λα81ρ-, t>odddvossdoimbAJCmv^HaTA:st/3A3sHPL, s&J^ossdolNQAnMaA.Jaav^waTA:SSAHoold sdddvossdoimaAdaaY^HWalA^SAwt/DJLI 【(鸽饍 ¢)02913,63,9V1&1Vo 【(绪饍 M)9I3rs3 , s , 9VldJ ^ (缕 fgc )91 H(N3,6a 寸 (绪饍M)0P913,63Γη (silis9lH(N3 , s(N 9IW,(NS , 63 一 155905.doc •358· 201143791
(冢运恶Φ命=vd)±1、)ί5ί#^1ίΗώΊϋ^ί餘驄古妹^ti^(6z-9^6z-Tr, 6Z-Z , 6Ζ-Ϊ)_#古钼嫿-2:: 155905.doc 升糖素IC50 (nM) 0.2-1.0* 10-30 ro Ό 3 10 〜30 49(PA) s 130(ΡΑ) 促效劑 GLP-1 EC5〇 (nM) 〇 S o cQ r- ON m (N s <N s <N JO CN Ο 00 CN o H 1 hJ a PU| σ i Q cn > Q CO ϋ # a T co ϋ > % < 画 a o ω hj 卜 ζΠ /-N> _ O) vSH 2§ 〇 S il oo hJ s ^ w il ^ a Sg s e % S| ，S vo H ί=1 Oh il 〇〇 hj S耷 w <y g| 饍g —Γχΐ Q ^ ，s v〇 H Λ h-J cl Oh <N v〇 o 亏H Q Q ,S ^ ω w 5 si ω ,Q ω 4 Q x 'S vo H CN AS g_ ^ W c i P ? Ω S —ω ，Q w >; Q S 'S v〇 H H Q 2_ S a SS 二客 粜2 嫿g 〇 b W zn ON Lh « ϋ Q S S_ <7^ W 鸽Q Q w « & s S ίϋ C/3 H Q s^S 7 ^ es a o > 5? fe (N P s昌 饍Q S a S ^ 三w 二白 ω ϋ Q /—Ν {-J ι σ 〇 ^ °i g| Is 〇 C/D w t Γ<1 ϋ ω pq 〇 oi 〇 Pi > H-l E 2 <c 3 5 us g,< fe 3 H-^ as »—h <N m 寸 yn VO 卜 00 ON 0U3WH制_鸾古葙* -359- 5 201143791 升糖素(6-CEX)類似物 762 2008 828 <N 1451 VO m 00 VO FTSEYSKYLDERRAQDFVQWLMNTGPSSGAPPPS FTSEYSKYLDERRAQDFVQWLMNTGPSSGAPPPS FTSEYSKYLDERRAKDFVQWLMNTGPSSGAPPPS FTSDYSKYLDERRAQDFVQWL1MNTGPSSGAPPPS PLA-TSEYSKYLDERRAQDFVQWLMNTGPSSGAPPPS PLA-TSEYSKYLDERRAKDFVQWLMNTGPSSGAPPPS E9 ' K12、E16 E9、K12E16(内醯胺） E9、E16K20(内醯胺） D9、K12E20(内醯胺） [PLA6、E9、K12E20(内醯胺)] [PLA6、E9、E16K20(内醯胺)] CN 寸 v〇 荽荜媒(6z-9)6a_t古 升糖素IC5Q(nM) 2 m VO GLP-1 EC5〇(nM) -700 Jn 寸 PLA-TSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMDT PLA-TSDYSKYLDERRAQDFVQWLMDT PLA-TSDYSKYLDERRAKDFVQWLMDT PLA6、D9、D28 PLA6、D9、K12E20(内醯胺） PLA6、D9、E16K20(内醯胺） 卜 00 〇\
155905.doc •360· 201143791 在一些實施例中，包含通式結構A-B-C之肽為第5類肽。 在一特定實施例中，該肽展現由原生GLP-1對GLP-1受體 所達成之最大促效作用的至少約50%，且對由原生升糖素 對升糖素受體所達成之最大反應展現至少約5〇%抑制作 用。在另一特定實施例中’該肽展現由原生GLP-1對GLP-1受體所達成之最大促效作用的至少約55°/。、至少約60%、 至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%，或約 1 〇〇%。或者或另外，該肽可對由原生升糖素對升糖素受 體所達成之最大反應展現至少約55%、至少約60%、至少 約70%、至少約go%、至少約90%、至少約95%或約1〇〇°/0 抑制作用。 在一些實施例_，提供具有第5類肽或其結合物之肽， 其包含·· (1) 賦予升糖素拮抗劑活性之修飾，其包括（但不限於）： (a) 位置6上之Phe經PLA取代（根據野生型升糖素之胺基 酸編號），視情況連同野生型升糖素之N端的1至5個胺基酸 缺失；或 (b) 野生型升糖素之N端的2至5個胺基酸缺失；視情況 連同野生型升糖素之位置9上之Asp經麩胺酸、高麩胺酸或 半胱胺酸之磺酸衍生物取代（根據野生型升糖素之胺基酸 編號）；及 (2) 賦予GLP-1促效劑活性之修飾，其包括（但不限於）： (a)在野生型升糖素之胺基酸12至29中，例如於位置 16、17、18、19、20、21、24或29(根據野生型升糖素之 155905.doc •361 · 201143791 胺基酸編號）中之一者、兩者、三者、四者或四者以上處 插入α，α雙取代之胺基酸或用α，α雙取代之胺基酸進行取 代；或 (b) 在野生型升糖素之胺基酸12至29中引入分子内橋 鍵，例如鹽橋或内醯胺橋鍵或另一類型之共價鍵；或 (c) 位置2、3、17、18、21、23或24(根據原生升糖素之 胺基酸編號）中之一或多者上之胺基酸經GLP-1之相應胺基 酸取代’例如Ser2經Ala置換，Gln3經Glu置換，Argl7經 Gin置換，位置18上之Arg經Ala置換’位置21上之Asp經 Glu置換，位置23上之Val經lie置換，及/或位置24上之Gin 經Ala置換；或 (d) 穩定化大致處於胺基酸位置12至29(根據野生型升糖 素之胺基酸編號）之α螺旋結構的其他修飾；及 (3) 增強GLP-1促效劑活性之其他修飾，例如以c端醯胺 或酯替代C端羧酸酯；及視情況 (4) 下列修飾中之一或多者： (a) 例如在 Ν端，或位置6、16、17、20、21、24、29、 40或C端胺基酸上共價連接至親水性部分，諸如聚乙二 醇；及/或 (b) 醯化或烷基化；及視情況 (5) 下列其他修飾中之一或多者： (a)將胺基酸共價鍵聯至n端’例如將1至$個胺基酸共 價鍵聯至N端，視情況經由酯鍵鍵聯至位置6(根據野生型 升糖素之編號）上之PLA，視情況連同位置丨或2上例如如本 155905.doc -362- 201143791 文所述改良對DPP-IV裂解之抗性的修飾； (b) 位置29及/或28，及視情況位置27(根據野生型升糖 素之編號）上之胺基酸缺失； (c) 將胺基酸共價鍵聯至c端； (d) 非保守性取代、保守性取代、添加或缺失，同時保 留所需活性，例如在位置2 ' 5、7、10、11、12、13、 14、16、17、18、19、20、21 ' 24、27、28 或 29 _ 之一或 多者上進行保守性取代，用Vai或phe取代位置1〇上之 籲 ΤΥΓ，用Arg取代位置12上之Lys，用Ala取代此等位置中之 一或多者； (e) 例如藉由用麩胺酸、高麩胺酸、磺基丙胺酸或高磺 基丙胺酸進行取代來修飾位置15上之天冬胺酸以減少降 解；或例如藉由用蘇胺酸、Aib、麩胺酸或具有長度為4個 原子之側鏈的另一帶負電荷胺基酸，或者用麩醯胺酸、高 麵胺酸或高磺基丙胺酸中之中任一者進行取代來修飾位置 φ 16上之絲胺酸以同樣可減少因Aspl5-Serl6鍵裂解所致之 降解； (f) 例如藉由用白胺酸或正白胺酸進行取代來修飾位置 27上之甲硫胺酸以減少氧化降解； (g) 例如藉由用Ala或Aib進行取代來修飾位置20或24上 之Gin ’以減少經由Gin去醯胺基而出現之降解； (h) 例如藉由用Glu進行取代來修飾位置21上之Asp，以 減少經由Asp脫水形成環狀丁二醯亞胺中間物繼而異構形 成異天冬胺酸酯而出現之降解； 155905.doc •363 · 201143791 (j) 如本文所述之均二聚或雜二聚；及 (k) 上述各者之組合。 應瞭解，同一類別中之任何修飾可組合於一起及/或不 同類別之修飾組合。舉例而言，修飾⑴⑷可與⑺⑷及⑺ 組合；（l)(a)可與（2)(b)(例如内醯胺橋鍵或鹽橋）及（3)組 合；0)(a)可與（2)(c)及（3)組合；（l)(b)可與（2)(a)及（3)組 合；（l)(b)可與（2)(b)(例如内醯胺橋鍵或鹽橋）及（3)組合； (l)(b)可與（2)(c)及（3)組合；上述任一者可與（4)(a)及/或 (4)(b)組合；且上述任一者可與（5)(a)至（5)(k)中之任一者 組合。 在例示性實施例中，α，α雙取代之胺基酸Aib在位置丨6、 20、21或24(根據野生型升糖素之胺基酸編號）中之一者、 兩者、三者或全部上取代。 在例示性實施例中，分子内橋鍵為鹽橋。 在其他例示性實施例中，分子内橋鍵為共價鍵，例如内 醯胺橋鍵。在一些實施例中，内醯胺橋鍵介於位置9上之 胺基酸與位置12上之胺基酸之間、介於位置12上之胺基酸 與位置16上之胺基酸之間、介於位置16上之胺基酸與位置 20上之胺基酸之間、介於位置2〇上之胺基酸與位置24上之 胺基酸之間’或介於位置24上之胺基酸與位置28上之胺基 酸之間（根據SEQ ID NO: 1401之胺基酸編號）。 在例示性實施例中，在位置6、10、20或24或N端或C端 (根據野生型升糖素（SEQ ID NO: 1401)之胺基酸編號）上進 行醯化或烷基化。 155905.doc -364- 201143791 在例示性實施例中，修飾包括： ⑴ 位置15(根據SEQ ID NO: 1401之編號）上之Asp經磺 基丙胺酸、麩胺酸、高麩胺酸及高磺基丙胺酸取代； (Π) 位置16(根據SEQIDNO: 1401之編號）上之Ser經磺 基丙胺酸、麩胺酸、高麩胺酸及高磺基丙胺酸取代； (iii) 位置28上之Asn經帶電荷胺基酸取代； (iv) 位置28上之Asn經選自由以下組成之群的帶電荷胺 基酸取代：Lys ' Arg、His、Asp、Glu、磺基丙胺酸及高 ® 磺基丙胺酸； (v) 在位置28上用Asn、Asp或Glu進行取代； (vi) 在位置28上用Asp進行取代； (vii) 在位置28上用Glu進行取代； (viii) 位置29上之Thr經帶電荷胺基酸取代； (ix) 位置29上之Thr經選自由以下組成之群的帶電荷胺 基酸取代：Lys、Arg、His、Asp、Glu、績基丙胺酸及高 ^ 磺基丙胺酸； (X) 在位置29上用Asp、Glu或Lys進行取代； (xi) 在位置29上用Glu進行取代； (xii) 在位置29後插入1至3個帶電荷胺基酸； (xiii) 在位置29後插入Glu或Lys ; (xiv) 在位置 29後插入 Gly-Lys 或 Lys-Lys ; 或其組合。 上文所述之增強GLP-1受體促效劑活性、升糖素受體拮 抗劑活性、肽溶解度及/或肽穩定性之任何修飾可個別地 155905.doc •365- 201143791 或組合應用。 增強穩定性之修飾 根據一些實施例，本文所揭示之第5類肽可經進一步修 飾以包括鍵聯至第5類肽之羧基端胺基酸（位置24)的胺基酸 序列 SEQ ID NO: 1421(GPSSGAPPPS)或 SEQ ID NO: 1 450，且投與個體以誘使體重減輕或有助於體重維持。更 特定而言，第5類肽包含選自由以下組成之群的序列： SEQ ID NO: 1405、SEQ ID NO: 1406、SEQ ID NO: 1407、SEQ ID NO: 1408、SEQ ID NO: 1409、SEQ ID NO: 1412、SEQ ID NO: 1413、SEQ ID NO: 1414、SEQ ID NO: 1416、SEQ ID NO: 1417、SEQ ID NO: 1418、SEQ ID NO: 1419、SEQ ID NO: 1422、SEQ ID NO: 1423、SEQ ID NO: 1424及SEQ ID NO: 1425 ’且進一步包含鍵聯至該肽或第5 類肽之羧基端胺基酸（位置24)的胺基酸序列SEQ ID NO: 1421(GPSSGAPPPS)或 SEQ ID NO: 1450，其用於抑制食慾 及誘使體重減輕/維持體重。在一些實施例中，所投與之 肽或第5類肽包含選自由以下組成之群的序列：SEQ ID NO: 1416、SEQ ID NO: 1417、SEQ ID NO: 1418及 SEQ ID NO: 1419，其進一步包含鍵聯至該第5類肽之羧基端胺基 酸（位置 24)的胺基酸序列 SEQ ID NO: 1421(GPSSGAPPPS)。 在一些實施例中，該方法包含投與包含序列SEQ ID NO: 1445或SEQ ID NO: 1446之肽或第5類肽。 因此，預期本文所揭示之第5類肽可同樣經修飾以降低 其在水性緩衝液中過早化學裂解的可能性。根據一些實施 155905.doc -366- 201143791 例’可藉由用選自由磺基丙胺酸、麩胺酸、高麩胺酸及高 續基丙胺酸組成之群的胺基酸置換位於原生升糖素之相應 位置15上之原生天冬胺酸胺基酸來進一步修飾本文所述之 第5類肽以增強其於水性溶液中之穩定性。根據一些實施 例 ’ SEQ ID NO: 1405、SEQ ID NO: 1406、SEQ ID NO:
1407或SEQ ID NO: 1408之第5類肽之位置i〇上之天冬胺酸 殘基可經選自由磺基丙胺酸、麩胺酸、高麩胺酸及高磺基 丙胺酸組成之群的胺基酸取代，且在一些實施例中，SEQ
ID NO: 1405、SEQ ID NO: 1406、SEQ ID NO: 1407或 SEQ ID NO: 1408之位置10上之原生天冬胺酸經麩胺酸置換。 根據一些實施例’提供具有改良之於水性溶液中之穩定性 的第5類肽’其中該拮抗劑包含SEQ ID NO: 1409之經修飾 序列，其中修飾包含SEQ ID NO: 1409之位置10上之Asp經 Glu取代。在一些實施例中，提供第5類肽，其包含選自由 以下組成之群的序列：SEQ ID NO: 1422、SEQ ID NO: 1423、SEQ ID NO: 1424 及 SEQ ID NO: 1425。在一些實施 例中，第5類肽經醯胺化。 原生升糖素之位置15至16上之Asp-Ser序列已識別為會 導致原生激素在水性緩衝液中過早化學裂解的獨特不穩定 性二肽。舉例而言，當在37°C下於0.01 N HC1中維持2週 時’ 50%以上之原生升糖素可裂解成片段。所釋放之兩種 裂解肽1至15及16至29缺乏升糖素樣生物活性且因此對升 糖素及其相關類似物之水性預調配構成限制。用Glu選擇 性化學取代原生升糖素之位置15上之Asp已經觀察可實際 155905.doc -367- 201143791 上消除1 5-1 6肽鍵之化學裂解。 在其他例示性實施例中，上述任何化合物可藉由修 應於原生升糖素之位置15或16之胺基酸而經進一步修舞以 改良穩定性，從而減少狀尤其在酸性或驗性緩衝液中隨 間推移之降解。 增強溶解度之修飾 第5類肽可經進—步修飾以改良該肽在生理值下於水 性溶液中之溶解度’在某些態樣中，同時保留升糖素拮抗 劑及GLP-1促效劑活性。在對應於SEQ m N〇: 之肽之 位置12、15、16、19及24之位置上引入親水基團，或在 SEQ ID NO: 1406之肽之位置12、16、19或24上引入親水 基團可改良所得肽於具有生理pH值之溶液令之溶解度，同 時保留母體化合物之升糖素拮抗劑及GLP促效劑活性。因 此，在一些實施例中，本發明所揭示之第5類肽經進一步 修飾以包含共價鍵聯至對應KSEQ ID NO: 14〇5或SEQ ID NO: 1406之肽之胺基酸位置12、15、16、19及24之胺基酸 側鍵的一或多個親水基團。在另一實施例中，對應於Seq ID NO: 1405或SEQ ID NO: 1406之胺基酸位置16及19之胺 基酸側鏈共價結合至親水基團，且在一些實施例中，親水 基團為聚乙二醇（PEG)。 第5類升糖素相關肽可藉由在其羧基端上引入電荷而經 修飾以增強該肽之溶解度同時保留該肽之促效劑特性。增 強溶解度可允許在接近中性之pH值下製備及儲存升糖素溶 液。在相對中性之pH值（例如約6.0至約8·0之pH值）下調配 155905.doc -368 - 201143791 升糖素溶液可改良第5類肽之長期穩定性。
本發明申請者預期本文所揭示之第5類肽可同樣經修飾 以增強其在相對中性之pH值（例如約6·0至約8.0之pH值）下 於水性溶液中之溶解度，在一些狀況下，同時保留升糖素 拮抗劑及GLP-1活性。因此，一些實施例係關於SEq ID
NO: 1405、SEQ ID NO: 1406、SEQ ID NO: 1407 或 SEQ ID NO: 1408之升糖素拮抗劑/GLP-1，其已相對於野生型升糖 素（SEQ ID NO: 1401)之位置6至29上所存在之原生胺基 酸’藉由用帶電荷胺基酸取代原生不帶電荷胺基酸，或將 帶電荷胺基酸添加至羧基端而經進一步修飾以將電荷添加 至肽中。根據一些實施例，本文所揭示之第5類肽之1至3 個不帶電荷原生胺基酸經帶電荷胺基酸置換❶在一些實施 例中，帶電荷胺基酸係選自由離胺酸、精胺酸、組胺酸、 天冬胺酸及楚胺酸組成之群《更特定而言，本發明申請者 已發現，用帶電荷胺基酸取代對應於位置28及/或29(相對 於原生升糖素）之通常存在之胺基酸，及/或將1至2個帶電 荷胺基酸添加於肽之羧基端可增強第5類肽在生理相關pH 值（亦即，約6.5至約7.5之pH值）下於水性溶液中之溶解度 及穩定性。因此’該等對第5類肽的修飾預期對尤其在處 於約5.5至約8.0範圍内之pH值下於水性溶液中之溶解度具 有相似影響，同時保留親本肽之生物活性。 根據一些實施例，SEQ ID NO: 1405、SEQ ID NO: 1406、SEQ ID NO: 1407 或 SEQ ID NO: 1408 之第 5 類肽係 藉由用帶負電荷胺基酸（例如天冬胺酸或麵胺酸）取代彼等 155905.doc -369· 201143791 序列之位置23及/或24上之原生胺基酸，及視情況將帶負 電荷胺基酸（例如天冬胺酸或麩胺酸）添加至肽之羧基端而 經修飾。在一替代實施例中，包含SEQ ID NO: 1405、SEQ ID NCh 1406、SEQ ID NO: 1407或 SEQ ID NO: 1408之第 5 類肽係藉由用帶正電荷胺基酸（例如離胺酸、精胺酸或組 胺酸）取代 SEQ ID NO: 1405、SEQ ID NO: 1406、SEQ ID NO: 1407或SEQ ID NO: 1408之位置24上之原生胺基酸， 及視情況將一或兩個帶正電荷胺基酸（例如離胺酸、精胺 酸或組胺酸）添加於肽之羧基端上而經修飾。根據一些實 施例，提供具有改良之溶解度及穩定性的第5類肽，其中 該類似物包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1415或SEQ ID NO: 1451，限制條件為 SEQ ID NO: 1415 或 SEQ ID NO: 1451 之 位置23或24上之至少一個胺基酸經酸性胺基酸取代，及/ 或在SEQ ID NO: 1415或SEQ ID NO: 1451之羧基端上添加 額外酸性胺基酸。在一些實施例中，酸性胺基酸獨立地選 自由Asp、Glu、磺基丙胺酸及高磺基丙胺酸組成之群。 根據一些實施例’提供具有改良之溶解度及穩定性的第 5類肽，其中該拮抗劑包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1416、 SEQ ID NO: 1417、SEQ ID NO: 1418 或 SEQ ID NO: 1419。根據一些實施例，提供包含序列SEQ ID NO: 1416 或SEQ ID NO: 1417之升糖素促效劑》在一些實施例中， 第5類肽包含序列SEQ ID NO: 1420。
根據一些實施例，提供包含序列SEQ ID NO: 1415或 SEQ ID NO: 1451之第5類肽。在一些實施例中，SEQ ID 155905.doc •370· 201143791 NO: 1415或SEQ ID NO: 1451之位置4為天冬胺酸 '麩胺 酸、高麵胺酸、續基丙胺酸或高績基丙胺酸，且在一些實 施例中，位置4為天冬胺酸、麩胺酸、磺基丙胺酸或高磺 基丙胺酸，且在另一實施例中，SEQ ID N0: 1415或冗(^ ID NO: 1451之位置4為天冬胺酸或麩胺酸’且在一些實施 例中，SEQ ID NO: 1415或 SEQ ID NO: 1451之位置 4為天 冬胺酸。在一些實施例中，提供包含序列SEQ ZD NO: 1415 或SEQ ID NO: 1451 之第 5類肽，其中 SEQ ID NO: 1415之位置4為天冬胺酸，且SEQ ID NO: 1415之位置10為 楚胺酸。在另一實施例中’ SEQ ID NO: 1415或SEQ ID NO: 1451之C端胺基酸經修飾以用電荷中性基團（諸如醯胺 或酯）置換原生羧酸基團。 第5類肽融合體
在另一實施例中，本文所述之第5類肽之羧基端胺基酸 共價結合至包含選自由以下組成之群之序列的第二肽： SEQ ID NO: 1421 、 1426 、 1427及 1450 。 舉 例而言 ，在一 些實施例中，SEQ ID NO: 1415、SEQ ID NO: 1451、SEQ ID NO: 1405、SEQ ID NO: 1406、SEQ ID NO: 1407、SEQ
ID NO: 1408、SEQ ID NO: 1412、SEQ ID NO: 1413、SEQ
ID NO: 1414、SEQ ID NO: 1416、SEQ ID NO: 1417、SEQ
ID NO: 1418、SEQ ID NO: 1419、SEQ ID NO: 1422、SEQ ID NO: 1423、SEQ ID NO: 1424及 SEQ ID NO: 1425之第 5 類肽共價結合至包含選自由以下組成之群之序列的第二 肽：SEQ ID NO: 1421(GPSSGAPPPS)、SEQ ID NO: 1426 -371- 155905.doc 201143791 (KRNRNNIA)、SEQ ID NO: 1427(KRNR)及 SEQ ID NO: 1450(GPSSGAPPPSX) ° 在一些實施例中，提供第5類肽二聚體，其包含兩個獨 立地選自由以下組成之群的序列：SEQ ID NO: 1405、SEQ ID NO: 1406、SEQ ID NO: 1407、SEQ ID NO: 1408、SEQ ID NO: 1409、SEQ ID NO: 1422、SEQ ID NO: 1423、SEQ ID NO: 1424及SEQ ID NO: 1425，其進一步包含鍵聯至第 5類肽之羧基端胺基酸的胺基酸序列SEQ ID NO: 1421 (GPSSGAPPPS)。 在一些實施例中，第5類肽可藉由截去或缺失肽之C端之 一或兩個胺基酸（亦即，截去原生升糖素之位置29或位置 28及29上之胺基酸）而經進一步修飾《較佳.，截短不影響 第5類肽之活性（例如升糖素拮抗作用/GLP-1促效作用）。 第5類肽結合物 亦提供第5類肽之結合物，其中該升糖素肽視情況經由 共價鍵結及視情況經由連接子鍵聯至結合部分。 在第5類肽包含聚乙二醇鏈之彼等實施例中，聚乙二醇 鏈可呈直鏈形式或其可分枝。根據一些實施例，聚乙二醇 鏈之平均分子量選自約500至約10,000道爾頓之範圍。在 一些實施例令，聚乙二醇鏈之平均分子量選自約1，〇〇〇至 約5，000道爾頓之範圍。在一些實施例中，聚乙二醇鏈之 平均分子量選自約1，〇〇〇至約5,000道爾頓之範圍。在一些 實施例中，聚乙二醇鏈之平均分子量選自約1，〇〇〇至約 2,000道爾頓。在一些實施例中，聚乙二醇鏈之平均分子 155905.doc - 372- 201143791 量為約1，000道爾頓。 在一些實施例中，聚乙二醇化之第5類肽包含由序列 SEQ ID NO: 141 5或SEQ ID NO: 1451組成之肽，其中聚乙 二醇鏈鍵聯至選自SEQ ID NO: 141 5或SEQ ID NO: 1451之 位置11、12、15、16、19及24的胺基酸，且PEG鏈之分子 量為約1,000至約5,000道爾頓。在一些實施例中，聚乙二 醇化之第5類肽包含由序列SEQ ID NO: 141 5或SEQ ID NO: 1451組成之肽，其中聚乙二醇鏈鍵聯至SEQ ID NO: 1415 或SEQ ID NO: 1451之位置16或19上之胺基酸，且PEG鏈之 分子量為約1，000至約5,000道爾頓。在另一實施例中，經 修飾之第5類肽包含兩個或兩個以上共價結合至該肽之聚 乙二醇鏈’其中升糖素鏈之總分子量為約1，〇〇〇至約5,〇〇〇 道爾頓。在一些實施例中，第5類肽包含序列SEQ ID NO: 1415或SEQ ID NO: 1451，其中聚乙二醇鏈鍵聯至犯(^ ID NO: 1415或SEQ ID NO: 1451之位置16及19上之胺基酸， 且兩個PEG鏈之組合分子量為約ι，〇〇〇至約5 〇〇〇道爾頓。 第5類升糖素相關肽可包含胺基酸序列SEq id Ν〇: 1401-1518中之任一者’其視情況具有至多1、2、3、4或5 處保留升糖素拮抗劑及GLP-1促效劑活性之其他修飾。 鍵聯基團（L) 如本文所述，本發明提供與GpCR配位體結合之升糖素 超族系肽，其具有式Q_L_Y，其中L為鍵聯基團或化學 鍵。在-些實施例中，L在活體内穩定。在一些實施例 中，L在活體内可水解。在一些實施例中，L在活體内呈 155905.doc -373· 201143791 介穩態。 Q與Y可使用為熟習此項技術者所知之標準鍵聯劑及程 序經由L鍵聯於一起。在一些態樣中，Q與Y直接融合且l 為一鍵。在其他態樣中，Q與Y經由鍵聯基團L融合。舉例 而言，在一些實施例中’ Q與Y經由肽鍵，視情況經由肽 或胺基酸間隔基鍵聯於一起。在一些實施例中，Q與γ經 由化學結合，視情況經由鍵聯基團（L)鍵聯於一起。在一 些實施例中，L直接結合至Q及Y各者。 可藉由使一化合物之親核反應性基團與另一化合物之親 電子反應性基團反應來進行化學結合。在一些實施例中， 當L為一鍵時’藉由使Q上之親核反應性部分與γ上之親電 子反應性部分反應’或藉由使Q上之親電子反應性部分與 Y上之親核反應性部分反應來使Q結合至γ。在某些實施例 中，當L為將Q與Y鍵聯於一起之基團時，可藉由使q及/或 Y上之親核反應性部分與L上之親電子反應性部分反應， 或藉由使Q及/或Y上之親電子反應性部分與L上之親核反 應性部分反應來使Q及/或γ結合至L。親核反應性基團之 非限制性實例包括胺基、硫醇及羥基。親電子反應性基團 之非限制性實例包括羧基、醯基氣化物、酸酐、酯、丁二 醯亞胺酯、烧基齒化物、績酸酯、順丁烯二醯亞胺基、鹵 酿基及異氰酸酯。在卩與γ藉由使羧酸與胺反應而結合於 一起的實施例中’可使用活化劑形成叛酸之活化酯。 緩酸之活化酯可為例如N-羥基丁二醯亞胺（NHS)、曱苯 項酸醋（Tos)、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、碳化二亞胺或六 155905.doc -374· 201143791 氟磷酸鹽。在一些實施例中’碳化二亞胺為丨，3_二環己基 碳化二亞胺（DCC)、1，Γ-幾基二咪。坐（匸〇1)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（EDC)或1，3-二異丙基 碳化二亞胺（DICD)。在一些實施例中，六氟磷酸鹽係選自 由以下組成之群：六敦碌酸苯并三0坐_1_基-氧基-參（二甲 胺基）鱗（BOP)、六氟磷酸苯并三唑_丨_基_氧基三。比咯啶基 鱗（PyBOP)、六氟磷酸2-(1Η-7-氮雜苯并三唑-卜基）-1，1，3,3-四曱基錁（HATU)及六氟鱗酸〇_苯并三唑_n，n，N，,N，_四 甲基-鎳(HBTU)。 在一些實施例中’ Q包含能夠結合至γ或L上之親電子反 應性基團的親核反應性基團（例如離胺酸、半胱胺酸或絲 胺酸之側鍵的胺基、硫醇基或經基）。在一些實施例中，Q 包含能夠結合至Y或L上之親核反應性基團的親電子反應 性基團（例如Asp或Glu之側鏈的羧酸酯基）^在一些實施例 中，Q經化學修飾以包含能夠直接結合至γ或L的反應性基 團。在一些實施例中，Q在C端上經修飾以包含具有親核 側鏈的天然或非天然胺基酸，諸如如本文先前所述之由式 I、式II或式III表示之胺基酸（參見鏞允及虎羞允）。在例示 性實施例中，Q之C端胺基酸係選自由離胺酸、鳥胺酸、 絲胺酸、半胱胺酸及高半胱胺酸組成之群。舉例而言，Q 之C端胺基酸可經修飾以包含離胺酸殘基。在一些實施_ 中，Q在C端胺基酸上經修飾以包含具有親電子側鏈 然或非天然胺基酸，諸如Asp及Glu。在一些實施例令，^ 之内部胺基酸經具有親核側鏈的天然或非天然胺基酸& 155905.doc •375 - 201143791 代’該天然或非天然胺基酸諸如如本文先前所述之由式 Ϊ、式Π或式III表示之胺基酸（參見蘼允及虎差必）。在例示 性實施例中，Q之取代之内部胺基酸係選自由離胺酸、鳥 胺酸、絲胺酸、半胱胺酸及高半胱胺酸組成之群。舉例而 言’ Q之内部胺基酸可經離胺酸殘基取代◊在一些實施例 中’ Q之内部胺基酸經具有親電子側鏈之天然或非天然胺 基酸（諸如Asp及Glu)取代。 在一些實施例中，Y包含能夠直接結合至Q或L的反應性 基團。在一些實施例中，Y包含能夠結合至Q或L上之親電 子反應性基團的親核反應性基團（例如胺、硫醇、羥基）。 在一些實施例中，Y包含能夠結合至Q或L上之親核反應性 基團的親電子反應性基團（例如羧基、羧基之活化形式、 具有離去基之化合物）。在一些實施例中，γ經化學修飾以 包含能夠結合至Q或L上之親電子反應性基團的任一親核 反應性基團。在一些實施例中，γ經化學修掷以包含能夠 結合至Q或L上之親核反應性基團的親電子反應性基團。 在一些實施例中’可經由有機矽烷，例如經戊二醛處理 之胺基矽烷；矽烷醇基之羰基二咪唑（CDI)活化；或利用 樹狀體來進行結合。多種樹狀體在此項技術中已知，且包 括聚（醯胺基胺）(PAMAM)樹狀體，其係以氨或乙二胺引發 劑核心試劑為起始物藉由發散法合成；基於參-胺基伸乙 基-亞胺核心之PAMAM樹狀體子類；徑向分層之聚（醯胺 基胺·有機矽）樹狀體（PAMAMOS)，其為由親水性親核聚醢 胺基胺（PAMAM)内部及疏水性有機矽（OS)外部組成的反轉 155905.doc -376- 201143791 單分子微胞；聚（伸丙基亞胺）(PPI)樹狀體，其一般為具有 一級胺作為端基的聚-烷胺，而該樹狀體内部由多個第三 參-伸丙基胺組成；聚（伸丙基胺）(p〇pam)樹狀體；二胺基 丁烷（DAB)樹狀體；兩親媒性樹狀體；微胞樹狀體，其為 水溶性超分枝聚苯之單分子微胞；聚離胺酸樹狀體；及基 於聚苯曱驗超分枝骨架的樹狀體。 在一些實施例中，可經由烯烴複分解進行結合。在一些 實施例中，Y及Q、Y及L，或Q及L包含能夠進行複分解之 烯烴或炔烴部分。在一些實施例中，使用適合之催化劑 (例如銅、釕）加速複分解反應。進行烯烴複分解反應之適 合方法在此項技術中有所描述。參見例如Schafmeister等 A, J. Am. Chem. Soc. 122: 5891-5892 (2000) ; Walensky等 人，*SWewce 305: 1466-1470 (2004);及 Blackwell 等人， 涿縻廣，37: 3281-3284 (1998)。 在一些實施例中，可使用點擊化學（click chemistry)進行 結合。「點擊反應」之範疇廣泛且便於進行，僅使用可容 易得到之試劑且對氧氣及水不敏感。在一些實施例中，點 擊反應為炔基與疊氮基之間形成三唑基的環化加成反應。 在一些實施例中，點擊反應使用銅或釕催化劑。進行點擊 反應之適合方法在此項技術中有所描述。參見例如Kolb等 人，Drug Discovery Toc/ay 8:1 128 (2003) ; Kolb 等人， Angew. Chem.琢摩展，40:2004 (2001) ; Rostovtsev 等人， Angew. Chem.涿縻 1, 41:2596 (2002) ; Tornoe 等人，X C/zem. 67:3057 (2002) ; Manetsch等人，《/. C/zew. 155905.doc -377- 201143791 «Soc. 126:12809 (2004) ; Lewis等人，CAem.嚴摩廣, 41:1053 (2002) ； Speers, J. Am. Chem. Soc. 125:4686 (2003); Chan等人，〇rg. Lett· 6:2853 (2004); Zhang等人， ·/· CTzew. <Soc. 127:15998 (2005);及 Waser 等人，乂 Jw· C/zew. «Soc. 127:8294 (2005)。 亦涵蓋經由高親和力特異性結合搭配物（例如抗生蛋白 鏈菌素/生物素或抗生物素蛋白/生物素或凝集素/碳水化合 物）進行間接結合。 Q及/或Y之化學修飾 在一些實施例中’ Q及/或Y經有機衍生劑官能化以包含 親核反應性基團或親電子反應性基團。此衍生劑能夠與Q 上之目標胺基酸之所選側鏈或N端殘基或c端殘基及γ上之 官能基反應。Q及/或Y上之反應性基團包括例如醛、胺 基、酯、硫醇、α-函醯基、順丁烯二醯亞胺基或肼基。衍 生劑包括例如順丁烯二醯亞胺苯曱醯基磺基丁二醯亞胺酯 (經由半胱胺酸殘基結合）、Ν-羥基丁二醯亞胺（經由離胺酸 殘基）、戊一醒、丁二酸肝或其他此項技術中已知之衍生 劑。或者’ Q及/或Υ可間接地經由中間載體（諸如多醣或多 肽載體）彼此鍵聯。多醣載體之實例包括胺基聚葡萄糖。 適合之多肽載體之實例包括聚離胺酸、聚麩胺酸、聚天冬 胺酸、其共聚物，及此等胺基酸與其他胺基酸（例如絲胺 酸）之混合聚合物以賦予所得之負載載體以所需溶解度特 性。 半胱胺醯基殘基最通常與α·齒代乙酸酯（及相應胺）（諸如 155905.doc -378 - 201143791 氣乙酸或氣乙醯胺）反應得到羧曱基或羧基醯胺基甲基衍 生物。半胱胺醯基殘基亦係藉由與以下進行反應而衍生 化.溴二氟丙酮、.溴_β·(5_咪唑基）丙酸、氣乙醯基磷酸 酯、Ν-烷基順丁烯二醯亞胺、3·硝基_2_吡啶基二硫化物、 甲基2-吡啶基二硫化物、對氯汞基苯甲酸酯、2_氯汞基 硝基苯酚或氣-7-硝基苯并-2-噁-1，3-二唑。 組胺醯基殘基係藉由在ρΗ 5 5至7 〇下與焦碳酸二乙酯反 應而衍生化’因為此試劑對於組胺醯基側鏈具有相對特異 性。對漠笨甲醯曱基溴亦適用；較佳在〇_ 1 Μ二曱胂酸鈉 中於pH 6_0下進行反應。 使離胺醯基及胺基端殘基與丁二酸或其他羧酸酐反應。 以此等試劑進行衍生化具有逆轉離胺醯基殘基之電荷的作 用。其他適用於衍生化含…胺基殘基的試劑包括醯亞胺酯 (諸如吡啶甲醯亞胺酸f酯）、磷酸吡哆醛、吡哆醛、氣硼 氣化物、三硝基苯磺酸、〇_甲基異脲、2,4_戊二酮及轉胺 酶催化之與乙醛酸酯的反應。 精胺醯基殘基係藉由與一種或若干習知試劑（其中包括 苯基乙二醛、2,3-丁二酮、1，2-環己二酮及節滿三酮）反應 而經修飾。精胺酸殘基之衍生化由於胍官能基之高pKa而 需要在鹼條件下進行反應。此外，此等試劑可與離胺酸之 基團以及精胺酸ε-胺基反應。 可藉由與芳族重氮化合物或四硝基甲烷反應而在將光譜 標記引入酪胺醯基殘基中的特定益處下對酪胺醯基殘基進 行特異性修飾。最通常，分別使用Ν_乙醯基咪唑及四硝基 155905.doc -379- 201143791 甲烷形成0-乙醯基酪胺醯基物質及3-硝基衍生物。 叛基側基（天冬胺酿基或麵胺酿基）係藉由與碳化二亞胺 (R-N=C=N-R·)反應而經選擇性修飾，其中r及Ri為不同烷 基’諸如1-環己基-3-(2-嗎嚇基-4-乙基）碳化二亞胺或1_乙 基-3-(4-氮錄-4,4-二甲基戊基）碳化二亞胺。此外，天冬胺 醯基及麩胺醯基殘基係藉由與銨離子反應而轉化為天冬醯 胺醯基及麩醯胺醯基殘基。 其他修飾包括羥基化脯胺酸及離胺酸，磷酸化絲胺醯基 或蘇胺醯基殘基之羥基，甲基化離胺酸、精胺酸及組胺酸 側鏈之 α-胺基（T. E. Creighton，Proteins: Structure and Molecular Properties，W.H. Freeman & Co.，San Francisco, 第79-86頁（1983)) ’使天冬醯胺或麵醯胺酸去醯胺基、乙 醯化N端胺，及/或醯胺化或酯化c端羧酸基團。 另一類型之共價修飾涉及使醣苷化學或酶促偶合至肽。 糖可連接至（a)精胺酸及組胺酸；（b)游離羧基；（c)游離硫 氫基，諸如半胱胺酸之硫氫基；（d)游離羥基，諸如絲胺 酸、蘇胺酸或羥基脯胺酸之羥基；（e)芳族殘基，諸如路胺 酸或色胺酸之芳族殘基；或（f)麩醯胺酸之醯胺基。此等方 法係描述於1987年9月11日公開之的9^7/05330以及及 PTWiic^，CRCCrit. Rev.Biochem.，第 259-306頁（1981)中。 L之結構 在一些實施例中，L為一鍵。在此等實施例中，Q與γ係 藉由使Q上之親核反應性部分與Y上之親電子反應性部分 反應而結合在一起。在替代實施例中，Q與γ係藉由使q上 155905.doc • 380- 201143791 之親電子反應性部分與Y上之親核部分反應而結合在一 起。在例示性實施例中，1為Q上之胺（例如離胺酸殘基之 ε-胺）與Υ上之羧基反應後形成的醯胺鍵。在替代實施例 中’ Q及/或Υ在結合之前經衍生劑衍生化。 在一些實施例中，L為鍵聯基團。在一些實施例中，l 為雙官能連接子，且在結合至Q及γ之前僅包含兩個反應 性基團。在〇及Υ具有親電子反應性基 團之實施例中，L在 結合至Q及Υ之前包含兩個相同或兩個不同之親核基團（例 如胺、經基、硫醇）。在Q及γ具有親核反應性基團之實施 例中，L在結合至Q及γ之前包含兩個相同或兩個不同之親 電子基團（例如羧基、羧基之活化形式、具有離去基之化 合物）°在Q或Υ中之一者具有親核反應性基團且q或γ中之 另一者具有親電子反應性基團的實施例中，L在結合至Q 及Υ之前包含一個親核反應性基團及一個親電子基團。 L可為具有至少兩個能夠與q及γ各者反應之反應性基團 (在結合至Q及Υ之前）的任何分子。在一些實施例中，L僅 具有兩個反應性基團且具雙官能性。L(在結合至肽之前） 可由式VI表示：
Α-1 鍵聯基團（L) —B 其中A及B獨立地為親核或親電子反應性基團。在一些實 施例中，A及B皆為親核基團或皆為親電子基團。在一些 實施例中’ A或B中之一者為親核基團且a或B中之另一者 為親電子基團。A與B之非限制性組合展示於下文中。 155905.doc •381- 201143791 皆為箱 L核基困 皆為親電子基困 親核/親電子基圓 A B A B A B 胺基 胺基 缓基 叛基 胺基 羧基 胺基 硫醇 羧基 醯基氣化物 胺基 醯基氯化物 胺基 羥基 幾基 酸酐 胺基 酸酐 硫醇 胺基 羧基 酯 胺基 酯 硫醇 硫醇 羧基 NHS 胺基 NHS 硫醇 羥基 羧基 鹵素 胺基 鹵素 羥基 胺基 羧基 磺酸酯基 胺基 磺酸酯基 羥基 硫醇 羧基 順丁烯二醯亞胺基 胺基 順丁烯二醯亞胺基 羥基 羥基 羧基 鹵乙酿基 胺基 鹵乙醯基 羧基 異氰酸酯基 胺基 異氰酸酯基 酿基氣化物 羧基 硫醇 t 羧基 ~ 酿基氣化物 醯基氣化物 硫醇 醯基氣化物 酿基氣化物 酸酐 硫醇 酸酐 酿基氯化物 酯 硫醇 酯 酿基氣化物 NHS 硫醇 NHS 酿基氣化物 鹵素 硫醇 鹵素 醯基氣化物 磺酸酯基 硫醇 磺酸酯基 酿基氣化物 順丁烯二醯亞胺基 硫醇 順丁烯二醯亞脸其 酿基氣化物 鹵乙醯基 硫醇 鹵乙醯某 g|基氣化物 異氰酸酯基 硫醇 異氱酸酯 酸酐 羧基 羥基 羧基 酸酐 酿基氣化物 羥基 酿某氣化物 酸酐 酸酐 羥基 酸酐 一 酸酐 酯 羥基 31 酸酐 NHS 羥基 NHS 酸酐 鹵素 羥基 鹵素 酸酐 磺酸酯基 羥基 磺酸酯某 酸酐 順丁烯二醯亞胺基 羥基 順丁烯二醯亞胺農 酸酐 鹵乙醯基 羥基 南己&&幕 酸奸 _ 異氰酸酯基 羥基 異氰酸酯某 酯 - 羧基 酯 醯基氣化物 —- 酯 酸酐 酯 酯 酯 NHS 酯 鹵素 155905.doc • 382, 201143791
皆為顏 L核基團 皆為親電子基團 親核/親電子基團 酯 磺酸酯基 酯 順丁烯二醯亞胺基 酯 鹵乙酿基 酯 異氰酸酯基 NHS 緩基 NHS 醯基氣化物 NHS 酸酐 NHS 酯 NHS NHS NHS 鹵素 NHS 磺酸酯基 NHS 順丁烯二醢亞胺基 NHS 鹵乙酿基 NHS 異氰酸酯基 鹵素 羧基 鹵素 醯基氯化物 鹵素 酸酐 鹵素 酯 鹵素 NHS 鹵素 鹵素 鹵素 磺酸酯基 鹵素 順丁烯二醯亞胺基 鹵素 鹵乙醯基 鹵素 異氰酸酯基 續酸S旨基 羧基 磺酸酯基 醯基氣化物 續酸S旨基 酸酐 磺酸酯基 酯 確酸酯基 NHS 續酸S旨基 鹵素 磺酸酯基 磺酸酯基 磺酸酯基 順丁烯二醯亞胺基 磺酸酯基 鹵乙酿基 續酸S旨基 異氰酸酯基 順丁烯二醯亞胺基 羧基 順丁烯二醯亞胺基 醯基氯化物 順丁烯二醯亞胺基 酸酐 155905.doc • 383 · 201143791 皆為箱 1核基團 皆為親電子基團 親核/親電子基團 順丁烯二醯亞胺基 酯 順丁烯二醯亞胺基 NHS 順丁烯二醯亞胺基 鹵素 順丁烯二醯亞胺基 磺酸酯基 順丁烯二醯亞胺基 順丁烯二醯亞胺基 順丁烯二醯亞胺基 函乙酿基 順丁烯二醯亞胺基 異氰酸酯基 鹵乙醢基 羧基 鹵乙醯基 醯基氣化物 鹵乙醯基 酸酐 鹵乙酿基 酯 鹵乙醯基 NHS 鹵乙酿基 鹵素 鹵乙酿基 磺酸酯基 鹵乙酿基 順丁烯二醯亞胺基 鹵乙醯基 鹵乙酿基 鹵乙酿基 異氰酸酯基 異氰酸酯基 效基 異氰酸酯基 醯基氣化物 異氰酸酯基 酸酐 異氰酸酯基 酯 異氰酸酯基 NHS 異氰酸酯基 鹵素 異氰酸酯基 磺酸酯基 異氰酸酯基 順丁烯二醯亞胺基 異氰酸酯基 鹵乙醯基 異氰酸酯基 異氰酸酯基
在一些實施例中，A及B可包括適用於烯烴複分解反應 之烯烴及/或炔烴官能基。在一些實施例中，A及B包括適 用於點擊化學之部分（例如烯烴、炔烴、腈、疊氮化物）。 反應性基團（A及B)之其他非限制性實例包括吡啶基二硫 醇、芳基疊氮化物、二氮雜環丙烯、碳化二亞胺及醯肼。 在一些實施例中，L具疏水性。疏水性連接子在此項技 155905.doc -384- 201143791 術中已知。參見例如 Biocow^/wgaie rec/migwes，G· T. Hermanson (Academic Press, San Diego，CA，1996)，其係 以全文引用之方式併入本文中。適合之疏水性鍵聯基團在 此項技術中已知，包括例如8-羥基辛酸及8-巯基辛酸。在 結合至組合物之肽之前，疏水性鍵聯基團包含至少兩個反 應性基團（A及B)，如本文所述且如下文所示：
A 疏水性鍵聯基團 -B 在一些實施例中，疏水性鍵聯基團包含順丁烯二醯亞胺 基或碘乙醯基及羧酸或活化羧酸（例如NHS酯）作為反應性 基團。在此等實施例中’在使用或不使用偶合試劑下，順 丁烯二醢亞胺基或蛾乙醯基可偶合至Q或γ上之硫醇部 釦’且叛酸或活化叛酸可偶合至q或γ上之胺。可使用任 何為熟習此項技術者所知之偶合劑來使羧酸與游離胺偶 合，諸如DCC、DIC、HATU、HBTU、TBTU及本文所述 之其他活化劑。在特定實施例十，親水性鍵聯基團包含具 有2至1〇〇個亞曱基之脂族鏈，其中a&b為羧基或其衍生 物（例如丁二酸在其他特定實施例中，L為碘乙酸。 Η<Λγ 丁二酸 碘乙酸。 在二實知例中，鍵聯基團具親水性，諸如為聚伸烧二 醇。在結合至組合物之肽之前，親水性鍵聯基 團包含至少 兩個反應性基團（Α及Β)，如本文所述且如下文所示： 155905.doc •385· 201143791 A— 親水性鍵聯基團 在特定實施例中，鍵聯基團為聚乙二醇（PEG)。在某些 實施例中，PEG之分子量為約100道爾頓至約10,000道爾 頓，例如約5 0 0道爾頓至約5 0 0 0道爾頓。在一些實施例 中，PEG之分子量為約10,000道爾頓至約40,000道爾頓。 在一些實施例中，親水性鍵聯基團包含順丁烯二醢亞胺 基或碘乙醯基及羧酸或活化羧酸（例如NHS酯）作為反應性 基團。在此等實施例中，在使用或不使用偶合試劑下，順 丁烯二醢亞胺基或碘乙醯基可偶合至Q或Y上之硫醇部 分，且羧酸或活化羧酸可偶合至Q或Y上之胺。可使用為 熟習此項技術者所知之任何適當偶合劑來使羧酸與胺偶 合，諸如DCC、DIC、HATU、HBTU、TBTU及本文所述 之其他活化劑。在一些實施例中，鍵聯基團為順丁烯二醯 亞胺基-PEG(20 kDa)-COOH、磁乙醯基-PEG(20 kDa)-COOH、順丁烯二醯亞胺基-PEG(20 kDa)-NHS或碘乙醯基-PEG(20 kDa)-NHS。 在一些實施例中，鍵聯基團包含胺基酸、二肽、三肽或 多肽，其中如本文所述，該胺基酸、二肽、三肽或多肽包 含至少兩個活化基團。在一些實施例中，鍵聯基團（L)包 含選自由以下組成之群的部分：胺基、醚、硫醚、順丁烯 二醯亞胺基、二硫化物、醯胺、酯、硫酯、烯烴、環烯 烴、炔烴、三唑基、胺基曱酸酯基、碳酸酯基、組織蛋白 酶B可裂解性基團及腙。 在一些實施例中，L包含長度為1至約60個原子，或1至 155905.doc - 386- 201143791 %個原子或3G個原子以上、2至5個原子、2至咖 =個原子或^2G個原子的原子鍵。在—些實施例 鏈原子皆為碳原子。在—些實施财，連接子之主鍵中之 鍵原子係選自由C'〇、N^組成之群。鏈原子及連接子 可根據其預期溶解度（親水性）來選擇以提供較可溶之μ =在-些實施例中，L提供在見於標乾組織或器官或二 I中之酶或其他催化劑或水解條件下進行裂解的官能基。
在一些實施财’ L之長度足夠長崎低位阻之可能性。 L在活體内之穩定性 在-些實施例中，L在活體内穩定。在一些實施例令， L在血清中敎並維持至少5分鐘，例如當在血清中典^ 分鐘時期時’ 25%、鳩、15%、1()%或5%以下之結合物 裂解在其他實施例中’ L在血清令穩定並維持至少⑺分 ^ ’或20分鐘，或25分鐘，或3G分鐘，或6()分鐘或9〇分 鐘’或120分鐘，或3小時、4小時、5小時、6小時、7小 時、8小時、9小時、1()小時、12小時、15小時、18小時或 Μ小.在此等實施例中，L不包含能夠在活體内進行水 解的官能基。在-些例示性實施財，L在血清中穩定並 維持至少約72小時。 在一些實施例中，L在活體内可水解。在此等實施例 中’ L包含能夠在活體内進行水解的官能基◎能夠在活體 内進行水解之官能基的非限制性實例包括酯、酸酐及硫 自旨。舉例而言，下列化合物因其包含醋基而能夠在活體内 進行水解： 155905.doc -387· 201143791 Ο ο 在一些例示性實施例中’L在3rc下於血聚中不稃定且 在3小時内進行實f水解，在6小時内完全水解。在I些例 示性實施例中，L穩定。 不能夠在活體内進行顯著水解之官能基的非限制性實例 包括醯胺、_及硫_。舉例而言，下列化合物不能夠在活 體内進行顯著水解： 7 0 Ί〇、γ Η 〇 在一些實施例中，L在活體内呈介穩態。在此等實施例 中，L包含能夠在活體内視情況經一定時期化學或酶促裂 解的官能基（例如酸不穩定、還原不穩定或酶不穩定官能 基）。在此等實施例中，L可包含例如腙部分、二硫化物部 分或組織蛋白酶可裂解性部分。當L呈介穩態時，且在不 意欲受任何特定理論束缚下，Q-L-Y結合物在細胞外環境 中穩定’例如在血清中穩定並維持上文所述之時期，但在 細胞内環境或模擬細胞内環境之條件中不穩定，以便其在 進入細胞後裂解。在一些實施例中，當L呈介穩態時，L 在血清中穩定並維持至少約24小時、25小時、26小時、27 小時、28小時、29小時、30小時、31小時、32小時、33小 時、34小時、35小時、36小時、42小時或48小時，例如至 少約48小時、54小時、60小時、66小時或72小時，或約 24-48小時、48-72小時、24-60小時、36-48小時、36-72小 時或48-72小時。 155905.doc -388- 201143791 Q_L-Y結合物 Q與Y之結合 可在Q中之任何位置（包括位置1至29中之任一者、c端延 伸段内之位置或C端胺基酸）上經由L使Q結合至γ，限制條 件為即使不增強Q之活性亦保留Q之活性。非限制性實例 包括位置5、7、10、11、12、13、14、15、16、17、18 19 ' 20、21、24、27、28、29、30、37、38、39、40 41、42或43(根據SEQ ID NO: 1601之胺基酸編號）。在一此 實施例中，Y在位置1〇、2〇、24、30、37、H m J〇 ' ' 40 ' 41、32或43中之-❹者上經由L結合至Q。在特定實施 例中，Y在Q之位置1〇及/或4〇上經由[結合至Q。 活性 對升糖素受體及GPCR之活性 在一些實施射，Q七謂升糖素受體及gpcr展現活 :生:在-些實施例中’〇對升糖素受體之活性 相對活性或效能）與WPCR之活性（例如 = 或效能）相差（高於或低於）約_、約75倍、約 50倍、約4G倍、約30倍、約2G倍、約1()倍或約^ 7 在-些實施例中’ Q之升糖素效能與 。 低於）約25倍、約2〇倍、約15_、…於或 在一此眚浐在丨由 ° 、，勺〇倍或約5倍以内。 二e 1 ’Q對升糖素受體之相 效能除以Y對GPCR之相對活性或Ec 。 ！·生或EC5〇或 於X或約為X，其中X係選：5°或效能所得的比值小 2。、15，。在-些實施例中，^^ Q對升糖素受體之ec50 155905.doc -389- 201143791 或效能或相對活性除以丫對（}1>(：尺之£(：5()或效能或相對活性 所得的比值約為1，5以下（例如約4、約3、約2、約1)。在 一些實施例中，Q之升糖素效能相比於丫之化效能 所得的比值小於z，或約為z，其中z係選自1〇〇、75、 6〇、50、40、30、20、15、1〇及5。在一些實施例中，〇之 升糖素效能相比於丫之仰⑶舌化效能所#的比值小於5(例 如為約4、約3、、約2、，約1)。在一些實施例巾，Q對升糖素 受體之對GPCRiEC5(^2倍至1〇倍（例如2倍、3 倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、1〇倍）。 、在一些實施例中，Y對GPCR之相對活性或效能或EC5〇除 以Q對升糖素受體之相對活性或效能或Ec^所得的比值小 於v，或約為V，其中V係選自100、75、6〇、5〇、4〇、 30、20、15、1〇或5。在一些實施例中，謂仰⑶之π，。 或效能或相對活性除以〇對升糖素受體2EC5q或效能或相 對活性所得的比值小於5(例如為約4、約3、約2、約在 一些實施例t，Y之GPCR活化效能相比於Q之升糖素效能 所得的比值小於W，或約為w，其中w係選自1〇〇、75、 6〇、50、40、30、20、15、10及5。在一些實施例中，γ之 GPCR活化效能相比於q之升糖素效能所得的比值小於^例 如為約4、約3、約2、約1) 〇在一些實施例中，丫對GpcR 之對升糖素受體iE(：5Q的約2倍至約⑺倍（例如2 倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、1〇倍）。 在—些實施例中，Y對GPCR所展現之活性為内源性配位 體之活性的至少0.1%(例如約〇_5%或〇5%以上、約1%或1〇/〇 155905.doc 201143791 以上、約5〇/。或5%以上、約1〇%或1〇%以上，或更高）（GpcR 活化效能），且Q對升糖素受體所展現之活性為原生升糖素 之活性的至少〇.1%(例如約05%或05%以上約1%或1%以 上、約5%或5。/。以上、約1〇%或1〇%以上，或更高）（升糖素 效能）。 對GLP-1受體及GPCR之活性 在一些實施例中，Q-L-Y對GUM受體及GPCR展現活 籲 性。在一些實施例中，Q對GLP-1受體之活性（例如Ε(：5〇或 相對活性或效能）與γ對GPCR之活性（例如EC5q或相對活性 或效能）相差（高於或低於）約1〇〇倍、約75倍、約6〇倍、約 5〇倍、約40倍、約30倍、約2〇倍、約1〇倍或約5倍以内。 在一些實施例中，QiGLP-i效能與γ之效能相差（高於或 低於）約25倍、約20倍、約15倍、約1〇倍或約5倍以内。 在一些實施例中，（^對GLP—丨受體之相對活性或EC5〇或 效能除以Y對GpCR之相對活性或ECw或效能所得的比值小 φ 於x或約為X，其中X係選自100、75、60、50、40、30、 2〇、15、1〇或5。在一些實施例中，Q對GLpi受體之 或效能或相對活性除以γ對GpCRi ECm或效能或相對活性 所知的比值約為1，5以下（例如約4、約3、約2、約1)。在 —些實施例中，Q之GLPj效能相比於Y2Gpc：RS化效能 所仔的比值小於z，或約為Z，其中Z係選自1〇〇、75、 60、50、40、30、20、15、10及5。在一些實施例令，卩之 GLP-1效能相比於丫之GpCR活化效能所得的比值小於5(例 如為4、約3、約2、約1)。在一些實施例中，9對GLp· ^ 155905.doc -391 - 201143791 受體之EC5〇為Y對GPCR之EC5〇的2倍至10倍（例如2倍、3 倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍）° 在一些實施例中，Y對GPCR之相對活性或效能或EC50除 以Q對GLP-1受體之相對活性或效能或EC5G所得的比值小 於V，或約為V，其中V係選自100、75、60、50、40、 30、20、15、10或5。在一些實施例中，Y對GPCR之EC50 或效能或相對活性除以Q對GLP-1受體之EC5G或效能或相 對活性所得的比值小於5(例如為約4、約3、約2、約1)。在 一些實施例中，Y之GPCR活化效能相比於Q之GLP-1效能 所得的比值小於W，或約為W，其中W係選自1 00、75、 60、50、40、30、20、15、10及5。在一些實施例中，丫之 GPCR活化效能相比於Q之GLP-1效能所得的比值小於5(例 如為約4、約3、約2、約1)。在一些實施例中，Y對GPCR 之EC50為Q對GLP-1受體之EC5〇的約2倍至約10倍（例如2 倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍）。 在一些實施例中，Y對GPCR所展現之活性為内源性配位 體之活性的至少0.1%(例如約0.5%或0.5%以上、約1%或1% 以上、約5%或5°/❶以上、約10°/。或10%以上，或更 高）（GPCR活化效能），且Q對GLP-1受體所展現之活性為原 生GLP-1之活性的至少0.1%(例如約0.5%或0.5%以上、約 1%或1%以上、約5%或5%以上、約10%或10%以上，或更 高）（GLP-1效能）。 對GIP受體及GPCR之活性 在一些實施例中，Q-L-Y對GIP受體及GPCR展現活性。 155905.doc - 392- 201143791 在一些實施例中’ Q對GIP受體之活性（例如ECsq或相對活 性或效能）與γ對GPCR之活性（例如EC5〇或相對活性或效能） 相差（高於或低於）約1〇〇倍、約75倍、約60倍、約50倍、約 40倍、約30倍、約20倍、約10倍或約5倍以内。在一些實 施例中，Q之GIP效能與Y之效能相差（高於或低於）約25 倍、約20倍、約15倍、約1〇倍或約5倍以内》 在一些實施例中，Q對GIP受體之相對活性或EC5G或效 能除以Y對GPCR之相對活性或EC5G或效能所得的比值小於 X或約為X，其中X係選自100、75、60、50、40、30、 20、15、10或5。在一些實施例中，Q對GIP受體之EC50或 效能或相對活性除以Y對GPCR之ECsq或效能或相對活性所 得的比值約為1，5以下（例如約4、約3、約2、約1)。在一 些實施例中，Q之GIP效能相比於Y之GPCR活化效能所得 的比值小於Z，或約為Z，其中Z係選自100、75、60、 50、40、30、20、15、10及5。在一些實施例中，Q之 GIP 效能相比於Y之GPCR活化效能所得的比值小於5(例如為約 4、約3、約2、約1)。在一些實施例中，Q對GIP受體之 EC5〇為γ對GPCR之EC5〇的2倍至1〇倍（例如2倍、3倍、4 倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、1〇倍）。 在一些實施例中，Y對GPCR之相對活性或效能或EC5〇除 以Q对GIP受體之相對活性或效能或ECso所得的比值小於 V ’或約為v，其中γ係選自100、75 ' 60、50、40、30、 20、15、1 〇或5。在一些實施例中，Y對GPCR之EC5〇或效 能或相對活性除以Q對GIP受體之EC5Q或效能或相對活性所 155905.doc -393 - 201143791 得的比值小於5(例如為約4、約3、約2、約1)。在_也實施 例中，Υ之GPCR活化效能相比於q之GIP效能所得的比值 小於W，或約為W，其中W係選自1〇〇 ' 75、60、5〇、4〇、 30、20、15、10及5。在一些實施例中，Y2GpcR活化效 能相比於Q之GIP效能所得的比值小於5(例如為約4、約3、 約2、約1)。在一些實施例中，¥對〇1)(^之EC5〇為q對 梵體之EC5〇的約2倍至約10倍（例如2倍、3倍、4倍、5户、 6倍、7倍、8倍、9倍、1〇倍）。 在一些實施例中，Y對GPCR所展現之活性為内源性配位 體之活性的至少0.1%(例如約〇 5%或〇 5%以上、約1%或1〇/〇 以上、約5%或5。/。以上、約10%或10%以上，或更 高）（GPCR活化效能）’且q對GIp受體所展現之活性為原生 GIP之活性的至少〇·1%(例如約〇5%或〇5%以上約^%或 1%以上、約5%或5%以上、約10%或1〇%以上，或更 尚）（GIP效能）。 Q-L-Y之前藥 在本發明之一些態樣中，提供Q-L_Y之前藥，其中該前 藥包含經由醯胺鍵共價鍵聯至Q之活性位點的二肽前藥要 素（A_B)，如國際專利申請案第PCT US09/68745號（2009年 12月18日申請，其係以全文引用之方式併入本文中）中所 揭示。後繼在生理條件下且在不存在酶活性下移除該二肽 可復原Q-L-Y結合物之完全活性。 在一些實施例中，提供Q_L_Y之前藥，其具有通式結構 A-B-Q-L-Y。在此等實施例中，A為胺基酸或羥基酸，且b 155905.doc •394- 201143791 為經由在B(A-B中）之羧基與Q之胺之間形成醯胺鍵而鍵聯 至Q之N-烧基化胺基酸。此外，在一些實施例中，a、b或 Q之鍵聯A-B之胺基酸為非編瑪胺基酸，且在生理條件下 於PBS中A-B自Q之化學裂解在約1至約720小時内完成至少 約90%。在另一實施例中，在生理條件下於pbS中A-B自Q 之化學裂解在約1小時或約1週内完成至少約50%。 在一些實施例中，二肽前藥要素（A-B)包含具有下列通 式結構之化合物：
其中 R!、R2、R4及Rs係獨立地選自由以下組成之群：Η、Cl_ C18 烧基、C2-C18 烯基、（CpCu 院基）〇h、（q-Cu 烧 基）SH、（C2-C3烧基）SCH3、（CVC4燒基）c〇NH2、（c〗-C4炫 基）COOH、（CrC4烧基）NH2、（CVC4院基）NHC(NH2+)NH2、 (C〇-C4烧基）(C3_C6環烧基）、（CQ-C4)^ 基）(C2_C5雜環基）、 (C〇-C4烧基）(C6-C10 芳基）R7、（CVC4垸基）(C3_c9雜芳基）及 CrCu烷基（WOCi-Cu烷基、其中Wl&選自由N、s及o組 成之群的雜原子，或心與化連同其所連接之原子一起形成 h-Cu環烷基；或R4與RS連同其所連接之原子一起形成C3_ c6環烷基； R3係選自由以下組成之群：Cl_Ci8烷基、（Ci-Ci8院 基）OH、（Ci-Cu 烧基）NH2、（CrCu 烷基）SH、（c〇_c4 烧 155905.doc -395 · 201143791 (C0-C4 烧 或R4與R3 基）(C3-C6)環烧基、（(VC4炫基）(C2 C5雜環基）、 基XCVC,。芳基）R7及（c丨·c4院基）(C3_C9雜芳其）， 連同其所連接之原子-起形成4員、5員或6:雜環 R5 為 NHR64〇H ; R6為H、Cl-C8烷基，或心與心連同其所連接之原子一起 形成4員、5員或6員雜環；及 r7係選自由以下組成之群：氫、Ci_Ci8烷基、Μ"烯 基、（c0-c4 烧基）C0NH2、（c〇_c4 烧基）c〇〇H、（CA烧 基）NH2、（C〇-C4烷基）OH及南基。 在-些實施例中’二肽前藥要素鍵聯至〇之胺基端。在 其他實施例中，二肽前藥鍵聯至Q之内部胺基酸，如國際 專利申請案第PCT US0 9/68745號所述。 包含本發明之升糖素超族系肽（Q)及GPCR配位體（γ)之 結合物具有協同藥理學。此等結合物之Q部分可用以將結 合物之GPCR部分導引至所需作用標靶以引起改良之血糖 控制（例如如由降低之血糖含量所量測）及能量穩態（例如如 由減輕之體重及/或脂肪質量所量測）且具有增強之治療指 數。 舉例而言，在飲食誘發性肥胖症小鼠中，具有穩定鍵聯 之GPCR的完全活性GLP-1促效劑在降低血糖及體重方面比 比較性GLP-1對照更有效，且GLP-1與靶向之GPCR組合存 在可達成顯著之血糖及體重降低。 「介」穩態肽-GPCR結合物在血漿中穩定，但能夠在細 胞内化後釋放GPCR配位體。具有介穩態鍵聯之此等升糖 155905.doc •396· 201143791 素超族系肽/GPCR結合物相較於具有不穩定鍵聯之結合物 而言能夠使血糖含量及體重降低至較大程度。 在例示性實施例中，該等結合物適用於治療本文所述病 況中之任一者，包括（但不限於）高血糖醫學病況、肥胖 症、代謝症候群及NAFLD。 醫藥組合物 鹽 在一些實施例中，本文所述之Q-L-Y結合物呈鹽形式’ 例如醫藥學上可接受之鹽。如本文所用之術語「醫藥學上 可接受之鹽」係指保留母體化合物之生物活性且並非在生 物學上或在其他方面不合需要的化合物之鹽。該等鹽可在 最終分離及純化結合物期間就地製備，或藉由使游離鹼官 能基與適合酸反應單獨製備。本文所揭示之多種化合物能 夠因存在胺基及/或羧基或其類似基團而形成酸鹽及/或鹼 〇 醫藥學上可接受之酸加成鹽可由無機酸及有機酸製備。 代表性酸加成鹽包括（但不限於）乙酸鹽、己二酸鹽、褐藻 酸鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、硫 酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、 甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、反丁稀二酸 鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、羥基乙烷磺酸鹽（經 乙基磺酸鹽）、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、曱烷磺酸鹽、终 鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕橺酸鹽、果膠酸鹽、過 氧硫酸鹽、3 -本基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸 155905.doc •397- 201143791 鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、麩胺酸 鹽、碳酸氫鹽、對曱苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。源自無機酸 之鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽及 其類似物。源自有機酸之鹽包括乙酸鹽、丙酸鹽、乙醇酸 鹽、丙酮酸鹽、草酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸 鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、擰檬酸 鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、杏仁酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷 績酸鹽、對曱苯磺酸鹽、水楊酸鹽及其類似物。可用以形 成醫藥學上可接受之酸加成鹽之酸的實例包括例如無機 酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸；及有機酸，例如草 酸、順丁烯二酸'丁二酸及檸檬酸。 鹼加成鹽亦可在最終分離及純化水楊酸之來源期間就地 製備’或藉由使含羧酸之部分與適合之鹼（諸如醫藥學上 可接焚之金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或破酸氫鹽）或 與氨或有機一級、二級或三級胺反應來製備。醫藥學上可 接受之鹽包括（但不限於）基於驗金屬或驗土金屬之陽離子 鹽，諸如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及鋁鹽，及其類 似物；以及無毒四級氨及胺陽離子鹽，尤其包括銨鹽、四 曱錄鹽、四乙敍鹽、甲敍鹽、二曱敍鹽、三曱敍鹽、三乙 銨鹽、二乙銨鹽及乙銨鹽。其他適用於形成鹼加成鹽之代 表性有機胺包括例如乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、π底咬、 "底嗪及其類似物。源自有機驗之鹽包括（但不限於）一級 胺、二級胺及三級胺之鹽。 此外，含鹼性氮之基團可以本發明之結合物四級銨化為 155905.doc •398- 201143791 低碳烷基齒化物，諸如甲基、乙基、丙基及丁基氣化物、 溴化物及峨化物；長鏈齒化物，諸如癸基、月桂基、十四 烷基及十八烷醯氯化物、溴化物及碘化物；芳基烷基鹵化 物，如苯f基及苯乙基溴化物及其他者。從而獲得水溶性 或油溶性或可分散產物。 調配物
根據一些實施例，提供醫藥組合物，其中該組合物包含 本發明之Q-L-Υ結合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學 上可接受之載劑。該醫藥組合物可包含任何醫藥學上可接 受之成分’包括例如酸化劑、添加劑、吸附劑、氣霧劑推 進劑、排氣劑、驗化劑、防結塊劑' 抗凝劑、抗微生物防 腐劑、抗氧化劑、防腐劑、基質 '黏合劑、緩衝劑、螯合 劑、塗佈劑、著色劑、乾燥劑、清潔劑、稀釋劑、清毒 劑、崩解劑、分散劑、溶解增強劑、染料、潤膚劑、乳化 劑、^液穩定劑、填充劑、Μ劑、風味增強劑、調味 劑μ置增強劑、膠凝劑、成粒劑、保濕劑、潤滑劑、黏 膜黏著劑、軟膏基質、軟f、油性媒劑、有機驗、片劑基 才質、顏料、增塑劑、拋光劑、防腐劑、鉗合劑、皮膚渗透 '、增溶劑、溶劑 '穩㈣、栓劑基質、表面活性劑、界 :活性劑、懸浮劑、甜味劑、治療劑、增稠劑、張力劑、 性劑、黏度増強劑、水吸收劑、水可混溶共溶劑、水軟 化劑或濕潤劑。 。在—些實施例中，醫藥組合物包含下列組分中之任一者 或組合：阿拉伯膠、乙醯仙_、檸檬酸乙酿基三丁 155905.doc 201143791 酯、檸檬酸乙醯基三乙酯、瓊脂、白蛋白、醇、脫水醇、 變性醇、稀醇、油桐酸、褐藻酸、脂族聚酯、氧化鋁、氫 氧化鋁、硬脂酸鋁、膠澱粉、α_直鏈澱粉、抗壞血酸、抗 壞血酸棕摘酸酯、阿斯巴甜糖、抑菌性注射用水、膨潤 土、皂黏土乳、氣化苯曱烴錄、苄索氣敍、苯甲酸、苯甲 醇、苯曱酸苯曱酯、溴硝丙二醇、丁基化羥基甲氧苯、丁 基化經基甲本、對經基苯曱酸丁酯、對經基苯甲酸丁酯 鈉、褐藻酸鈣、抗壞血酸鈣、碳酸鈣、環己胺基磺酸鈣、 無水鱗酸氫二弼、脫水罐酸氫二弼、礙酸三弼、丙酸I丐、 矽酸鈣、山梨酸鈣、硬脂酸鈣、硫酸鈣、硫酸鈣半水合 物、芥花油、卡波姆（carb〇mer)、二氧化碳、叛甲基纖維 素鈣、羧曱基纖維素鈉、β·胡蘿蔔素、角叉菜膠、蓖麻 油、氫化蓖麻油、陽離子型乳化蠟、乙酸纖維素、鄰苯二 甲酸醋酸纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素、粉末狀纖維 素、矽酸化微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、鯨蠟硬脂醇、 >臭化十六烧基三曱錢、十六醇、洗必泰（chlorhexidine)、 氣丁醇、氣曱酚、膽固醇、醋酸洗必泰、葡糖酸洗必泰、 鹽酸洗必泰、氣二氟乙烷（HCFC)、氣二氟曱烷、氯氟碳化 物（CFC)、氯苯氧基乙醇、氣二甲苯酚、玉米糠漿固體、 無水檸檬酸、檸檬酸單水合物、可可脂、著色劑、玉米 油、棉籽油、甲酚、間曱酚、鄰曱酚、對曱酚、交聯羧甲 纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯酮、環己胺磺酸、環糊精、葡 萄糖結合劑、糊精、右旋糖、無水右旋糖、重氮利定脲 (diazolidinyl urea)、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、 155905.doc -400- 201143791 二乙醇胺、鄰苯二甲酸二乙酯、二氟乙烷（HFC)、二曱基-β-環糊精、環糊精型化合物（諸如Captisol®)、二曱醚、鄰 笨二甲酸二甲酯、依地酸二釺、依地酸二鈉、鱗酸氫二 鈉、多庫酯鈣、多庫酯鉀、多庫酯鈉、沒食子酸十二酯、 溴化十二烷基三甲銨、依地酸鈣二鈉、依地酸、葡乙胺、 乙醇、乙基纖維素、沒食子酸乙酯、月桂酸乙酯、乙基麥 芽酚、油酸乙酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯曱酸乙酯 鉀鹽、對羥基苯曱酸乙酯鈉鹽、乙基香草精、果糖、液體 果糖、研磨果糖、無熱原質果糖、粉末狀果糖、反丁烯二 酸、明膠、葡萄糖、液體葡萄糖、飽和植物脂肪酸之甘油 酉旨混合物、甘油、茶樹酸甘油g旨、單油酸甘油g旨、單硬脂 酸甘油酯、自乳化單硬脂酸甘油酯、棕櫚基硬脂酸甘油 醋、甘胺酸、二醇、四氫呋喃聚乙二醇醚、瓜爾膠、七氟 丙烧（HFC)、溴化十六基三甲銨、高果糖糖漿、人血清白 蛋白、烴（HC)、稀鹽酸、π型氫化植物油、羥乙基纖維 素、2-羥乙基-β-環糊精、羥基丙基纖維素、低取代羥基丙 基纖維素、2_羥基丙基-β-環糊精、羥丙基曱基纖維素、鄰 苯二曱酸羥丙基甲基纖維素、咪唑啶基脲、靛紅、離子交 換劑 '鐵氧化物、異丙醇、豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙 酯、等張生理食鹽水、高嶺土、乳酸、乳糖醇、乳糖、羊 毛脂、羊毛脂醇、無水羊毛脂、卵磷脂、矽酸鎂鋁、碳酸 鎮、正常碳酸鎂、無水碳酸鎂、鹼式碳酸鎂（magnesium carbonate hydroxide)、氫氧化鎂、月桂基硫酸鎂、氧化 鎮、矽酸鎂、硬脂酸鎂、三矽酸鎂、無水三矽酸鎂、蘋果 155905.doc •401 · 201143791 酸、麥芽、麥芽糖醇、麥芽糖醇溶液、麥芽糊精、麥芽 齡、麥芽糖、甘露糖醇、中鏈三酸甘油酯、葡甲胺、薄荷 醇、曱基纖維素、甲基丙烯酸甲酯、油酸甲酯、對羥基苯 曱酸甲s旨、對羥基笨曱酸甲酯鉀鹽、對羥基苯曱酸曱酯納 鹽、微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉、礦物油、輕質礦物 油、礦物油及羊毛脂醇、油、橄欖油、單乙醇胺、蒙脫 石、沒食子酸辛酯、油酸、棕櫊酸、石蠟、花生油、礦 脂、礦脂及羊毛脂醇、醫藥釉、苯酚、液化苯酚、苯氧乙 醇、苯氧基丙醇、苯乙醇、乙酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯 汞、泊拉可林（p〇lacriHn)、泊拉可林卸、泊洛沙姆 (poloxamer)、聚右旋糖、聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚丙烯 酸酯、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段琅合物、聚曱基丙烯酸 西曰、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙稀 山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙烯醇、聚乙 烯吡咯啶酮、褐藻酸鉀、苯曱酸鉀、碳酸氫鉀、亞硫酸氫 鉀、氯化鉀、檸檬酸鉀、無水檸檬酸鉀、磷酸氫鉀、偏亞 硫酸氫鉀、磷酸二氫鉀、丙酸鉀 '山梨酸鉀、聚維酮、丙 醇、丙酸、碳酸伸丙酯、丙二醇、褐藻酸丙二酯、沒食子 酸丙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯曱酸丙酯鉀鹽、對 羥基苯曱酸丙酯鈉鹽、硫酸魚精蛋白、菜籽油、林格氏溶 液（Ringeh solution)、糖精、糖精銨、糖精鈣、糖精鈉、 紅花油、皂石、血清蛋白、芝麻油、膠態矽石、膠態二氧 化石夕、褐蕩酸納、抗壞血酸鈉、苯甲酸納、碳酸氫鈉、亞 硫酸氫鈉、氣化鈉、無水檸檬酸鈉、脫水檸檬酸鈉、氣化 •402· 155905.doc 201143791 鈉、環己胺基磺酸鈉、依地酸鈉、十二烷基硫酸鈉、月桂 基硫酸鈉、偏亞硫酸氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷 酸三鈉、無水丙酸鈉、丙酸鈉、山梨酸鈉、羥基乙酸澱粉 鈉、硬脂醯反丁烯二酸鈉、亞硫酸鈉、山梨酸、脫水山梨 糖醇酯（脫水山梨糖醇脂肪酸酯）、山梨糖醇、70%山梨糖 醇溶液、大豆油、鯨蠟、澱粉 '玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、 預凝膠化澱粉 '殺菌玉米澱粉、硬脂酸、純化硬脂酸、硬 脂醇、蔗糖、糖、可壓製糖、糖粉（confectioner's sugar)、 糖丸、轉化糖、蔵糖-轉化糖聚合物（Sugartab)、曰落黃 FCF、合成石蠟、滑石、酒石酸、酒石黃、四氟乙烷 (HFC)、可可豆油、硫柳汞、二氧化鈦、α生育酚、醋酸生 育酚、α 丁二酸生育酚酯、β_生育酚、生育酚、生育 酚、黃蓍膠、三乙酸甘油酯、檸檬酸三丁酯、三乙醇胺、 檸檬酸三乙酯、三曱基-β-環糊精、溴化三甲基四癸銨、三 羧甲基胺基甲烷緩衝劑（tris buffer)、依地酸三鈉、香蘭 素、I型氫化植物油、水、軟水、硬水、無二氧化碳水、 無熱原質水、注射用水、無菌吸入用水、無菌注射用水、 無菌灌溉用水、蠟、陰離子型乳化蠟、巴西棕櫚蠟、陽離 子型乳化蠟、十六烷基酯蠟、微晶蠟、非離子型乳化蠟、 栓劑蠟、白蠟、黃蠟、白礦脂、羊毛脂、黃原膠、木糖 醇、玉米蛋白、丙酸鋅、辞鹽、硬脂酸辞，或 of Pharmaceutical 第 3 版，A. H Kibbe (Pharmaceutical Press，London，UK，2000)(其係以全文引用 之方式併入本文中）中之任何賦形劑。^ I55905.doc -403· 201143791 P/zarmacewiica/ iSWewce·?，第 16 版，E. W. Martin (Mack Publishing Co.，Easton, Pa.，1980)(其係以全文引用之方式 併入本文中）揭示用於調配醫藥學上可接受之組合物之各 種組分及用於其製備之已知技術。除任何習知試劑與醫藥 組合物不相容之外，預期將其用於醫藥組合物中。補充活 性成分亦可併入組合物中。 在一些實施例中，上述組分可以諸如至少A之任何濃度 存在於醫藥組合物中，其中A為0.0001% w/v、0.001 °/〇 w/v ' 0.01% w/v ' 0.1% w/v ' 1% w/v ' 2% w/v ' 5% w/v ' 10% w/v ' 20% w/v ' 3 0% w/v ' 40% w/v ' 50% w/v ' 60% w/v、70% w/v、80% w/v或 90% w/v。在一些實施例中，上 述組分可以諸如至多B之任何濃度存在於醫藥組合物中， 其中 B為 90% w/v、80% w/v、70% w/v、60% w/v、50% w/v ' 40% w/v ' 30% w/v ' 20% w/v ' 10% w/v ' 5% w/v ' 2% w/v、1% w/v、0.1% w/v、0.001% w/v或 0.0001%。在 其他實施例中，上述組分可以諸如約A至約B之任何濃度 範圍存在於醫藥組合物中。在一些實施例中，A為0.0001% 且B為90%。 醫藥組合物可經調配以達成生理學上相容之pH值。在一 些實施例中，醫藥組合物之pH值可為至少5、至少5·5、至 少6、至少6.5、至少7、至少7.5、至少8、至少8.5、至少 9、至少9.5、至少10或至少10.5，至多為且包括pH 11，視 調配物及投藥途徑而定。在某些實施例中，醫藥組合物可 包含緩衝劑以達成生理學上相容之pH值。緩衝劑可包括任 155905.doc • 404· 201143791 何能夠在所需pH值下緩衝之化合物，諸如磷酸鹽緩衝劑 (例如PBS)、三乙醇胺、三羧甲基胺基甲烷（Tris)、二 (羥乙基）甘胺酸（bicine)、TAPS、麥黃酮（tricine)、 HEPES、TES、MOPS、PIPES、二甲胂酸鹽、MES及其他 緩衝劑。在某些實施例中，緩衝劑之濃度為至少〇·5 mM、 至少1 mM、至少5 mM、至少10 mM、至少20 mM、至少
30 mM、至少40 mM、至少50 mM、至少60 mM、至少70 mM、至少8〇 mM、至少90 mM、至少100 mM、至少120 mM、至少1 50 mM或至少200 mM。在一些實施例中，緩衝 劑之濃度為至多300 mM(例如至多200 mM、至多1〇〇 mM、至多90 mM、至多80 mM、至多70 mM、至多60 mM、至多50 mM、至多40 mM、至多30 mM、至多20 mM、至多1〇 mM、至多5 mM、至多1 mM) » 投藥途徑 r夕 關於投藥途徑
八 …，，，，< '1- 1山只|7.J jtL 不應視作以任何方式限制本發明範_。 適用於經口投藥之調配物可由以下組成：⑷液體溶液， 諸如溶解於稀釋劑（諸如7卜生理食鹽水或橙汁）中之有效 量之本發明結合物；⑻膠囊、藥囊、錠劑、口含錠及糖衣 錠’各含有預定量之活性成分’呈固體或顆粒形式；⑷粉 末；⑷於適當㈣中之料液；及⑷適合之乳液。液體 調配物可在添加或不添加醫藥學上可接受之界面活性劑下 包括稀釋劑，語‘ "香例如乙醇、苯甲醇及聚乙稀 酵。膝囊形式可為一般硬殼或 Χ軟殼明膠型，其含有例如界 155905.doc 201143791 面活性劑、潤滑劑及惰性填充劑，諸如乳糖、蔗糠、磷酸 約及玉米殿粉。疑劑形式可包括以下一或多者：乳糖二 糖、甘露糖醇、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、褐藻酸、 诚 佩·日日纖 維素、阿拉伯膠、明膠、瓜爾膠、膠態二氧化矽、交聯羧 甲纖維素鈉、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬 脂酸及其他賦形劑、著色劑、稀釋劑、緩衝劑、崩解劑、 潤濕劑、防腐劑、調味劑及其他藥理學上相容之軾形劑。 口含錠形式可包含於香料（通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍 膠）中之本發明結合物，以及於惰性基質（諸如明膠及甘油 或蔗糖及阿拉伯膠）中包含本發明結合物之片劑、乳液、 凝膠劑及其類似物，其另外亦含有此項技術中已知之該等 賦形劑。 單獨或與其他適合組分組合之本發明結合物可經由肺部 投藥來傳遞且可製成氣霧劑調配物以經由吸入投與。此等 氣霧劑調配物可置於可接受之加壓推進劑（諸如二氣二氟 甲烷、丙烷、氮氣及其類似物）中。其亦可調配成諸如於 喷霧器或霧化器中之非加壓製劑之藥物。該等噴霧劑調配 物亦可用於喷塗黏膜。在一些實施例中，將結合物調配成 粕末摻合物或微粒或奈米粒子。適合之肺部用調配物在此 項技術中已知。參見例如Qian等人，lnt j pharrn 366: 218- 220 (2009) ; Adjei及 Garren，Pharmaceutical Research，7(6): 565-569 (1990) ; Kawashima等人，J Controlled Release 62(1-2): 279-287 (1999) ; Liu等人，Pharm Res 10(2): 228-232 (1993);國際專利申請公開案第w〇 2007/133747號及 155905.doc -406- 201143791 第 WO 2007/14141 1 號。 適用於非經腸投與之調配物包括：水性及非水性等張無 菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及使得 調配物與預期接受者之血液等張的溶質；以及水性及非水 性無菌懸浮液，其可包括懸浮劑、增溶劑、增稠劑、穩定 劑及防腐劑。術語「非經腸」意謂不經由消化道但藉由一 些其他途徑，諸如皮下、肌肉内、脊柱内或靜脈内。本發 ^ 明之結合物可在添加或不添加醫藥學上可接受之界面活性 劑（諸如皂或清潔劑）' 懸浮劑（諸如果膠、卡波姆、甲基纖 維素、羥丙基甲基纖維素或羧曱基纖維素）或乳化劑及其 他醫藥佐劑下，與生理學上可接受之稀釋劑一起在醫藥載 劑中投與，諸如無菌液體或液體混合物，包括水；生理食 鹽水；右旋糖水溶液及相關糖溶液；醇，諸如乙醇或十六 醇；二醇，諸如丙二醇或聚乙二醇；二甲亞碾；甘油；縮 酮，諸如2,2-二曱基-1，3-二氧戊環曱醇；醚；聚（乙二 春 醇）400 ;油；脂肪酸；脂肪酸酯；或甘油酯’或乙醯化脂 肪酸甘油酯。 "T用於非經腸調配物中之油包括石油、動物油、植物、、由 或合成油。油之特定實例包括花生油、大豆油、芝麻、由、 棉籽油、玉米油、橄欖油、礦脂油及礦物質油。適用於非 經腸調配物中之脂肪酸包括油酸、硬脂酸及異硬脂酸。，由 酸乙酯及豆蔻酸異丙酯為適合脂肪酸酯之實例。 適用於非經腸調配物中之皂包括脂肪酸鹼金屬鹽、録鹽 及三乙醇胺鹽，且適合清潔劑包括（a)陽離子型清潔劑，諸 155905.doc .407- 201143791 如i化二甲基二烷基銨及齒化烷基吡錠；（b)陰離子型清潔 劑，諸如烷基、芳基及烯烴磺酸酯，烷基、烯烴、醚及單 甘油酸硫酸酯，及磺基丁二酸酯；（C)非離子型清潔劑，諸 如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇醯胺及聚氧乙稀聚丙稀共聚 物；（d)兩性清潔劑，諸如烷基·β_胺基丙酸酯及烧基-哺 唑啉四級銨鹽；及（e)其混合物。 非經腸調配物通常在溶液中含有約〇. 5重量％至約2 $重量 。/〇之本發明Q_L-Y結合物。可使用防腐劑及緩衝劑。為最 小化或消除對注射部位的刺激，該等組合物可含有親水親 油平衡值（HLB)為約12至約17之一或多種非離子型界面活 性劑。該等調配物中界面活性劑之量通常處於约5重量0/〇 至約15重：g：%之範圍内。適合之界面活性劑包括聚乙二醇 脫水山梨糖醇脂肪酸酯’諸如脫水山梨糖醇單油酸醋，及 環氧乙燒與藉由環氧丙烷與丙二醇縮合形成之疏水性基質 的高分子量加合物。非經腸調配物可存在於單位劑量或多 劑里後封谷器（諸如安瓶及小瓶）中，且可儲存於冷;東乾燥 (凍乾）條件下，在即將使用前僅需要添加無菌液體賦形劑 (例如水）以供注射用。即用注射溶液及懸浮液可自先前所 述種類之無菌粉末、顆粒及錠劑製備。 可注射調配物係根據本發明。對有效用於可注射組合物 之醫藥載劑的要求為一般技術者所熟知（參見例如 Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J. B. Lippincott
Company，Philadelphia, PA，Banker及 Chalmers編，第 238- 250 更，反 ASHP Handbook on Injectable Drugs, 155905.doc •408· 201143791
Toissel，第 4版，第 622-630頁（1986))。 另外，本發明之結合物可藉由與多種基質（諸如乳化基 質或水溶性基質）混合而製成用於直腸投藥之栓劑。適用 於陰道投藥之調配物可以子宮托、棉塞、乳膏劑、凝膠 劑、糊劑、泡沫劑或喷霧劑配方形式存在，其除活性成分 之外亦含有此項技術中已知適當之該等載劑。 熟習此項技術者應瞭解，除上述醫藥組合物之外，本發 明之結合物亦可調配成包合錯合物，諸如環糊精包合錯合 物，或脂質體。 劑量 本發明之Q-L-Y結合物咸信適用於治療如下疾病或醫學 病況的方法中，在該疾病或醫學病況中’升糖素受體促效 作用、GLP-1受體促效作用、GIp受體促效作用、升糖素 受體/GLP-1受體共促效作用、升糖素受體/Gip受體共促效 作用、GLM受體/GIP受體共促效作用或升糖素受體ip. 1受體/GIP受體三重促效作用發揮作用。出於本發明之目 的，所投與之本發明結合物之量或劑量應足以經合理時間 範圍在個體或動物體内達錢如治療性或預防性反應。舉 例而言，本發明結合物之劑量應足以在投藥時間後約… 分鐘、…小時或…週或4週以上(例如5至2〇週或2〇週 以上)之時期内如本文所述刺激細胞CAMP分泌或降低哺乳 動物之血糖含量、脂肪含量、食物攝人量或體重。在某些 實施例中，該時期甚至可更長。劑量將由本發明特定結合 物之功效及動物（例如人類）之錢以及所治療之動物（例如 155905.doc -409- 201143791 人類）之體重來確定。 多種用於確定投藥劑量之檢測在此項技術中已知。出於 本文目的，可使用如下檢測來確定投與哺乳動物之起始劑 量，該檢測包含在各自給與不同劑量之結合物的一組哺乳 動物當中比較在投與哺乳動物既定劑量之本發明結合物後 血糖含量降低之程度》在投與某一劑量後血糖含量降低之 程度可藉由此項技術中已知之方法來檢測。 本發明結合物之劑量亦由可能伴隨本發明之特定結合物 之投與的任何不良副作用之存在、性質及程度來確定。通 常，主治醫師將在考慮多種因素（諸如年齡、體重、一般 健康情況、飲食、性別、所投與之本發明結合物、投藥途 徑及所治療病況之嚴重度）下決定本發明結合物治療各個 別患者之劑量。藉由實例方式且不意欲限制本發明，本發 明結合物之劑量可為每天每公斤所治療個體之體重約 0.0001至約1 g、每天每公斤體重約〇 0001至約〇 〇〇1 g，或 每天每公斤體重約0.01 mg至約1 g。 在些實施例中，醫樂組合物包含適用於投與患者之純 度的本文所揭示之任何結合物。在一些實施例中，結合物 具有至少約90%、約91%、約92。/。、約93%、約94%、約 95%、約96%、約97。/。、約98%或約99%之純度，及醫藥學 上可接受之稀釋劑、載劑或賦形劑。在一些態樣中，醫藥 組合物包含濃度至少為A之本發明結合物，其中a為約 0.001 mg/m卜約 〇.〇1 mg/m卜約 〇」mg/m卜約 〇 5 mg/ml、 約 1 mg/ml、約 2 mg/ml、約 3 mg/ml、約 4 mg/ml、約 5 155905.doc •410- 201143791 mg/ml、約 6 mg/ml、約 7 mg/mi、約 8 mg/ml、約 9 mg/ml、 約 10 mg/nU、約 11 mg/m卜約 12 mg/m卜約 13 mg/m卜約 14 mg/nU、約 15 mg/nU、約 16 mg/nU、約 17 mg/m 卜約 18 mg/ml、約 19 mg/ml、約 20 mg/ml、約 21 mg/ml、約 22 mg/m卜約 23 mg/ml、約 24 mg/ml、約 25 mg/ml 或 25 mg/ml 以上。在一些實施例中，醫藥組合物包含濃度至多為B之 結合物’其中B為約30 mg/ml、約25 mg/ml、約24 mg/ml、約 23 mg/ml、約 22 mg/ml、約 21 mg/ml、約 20 mg/ml、約 19 mg/ml、約 18 mg/ml、約 17 mg/ml、約 16 mg/ml、約 15 mg/ml、約 14 mg/ml、約 13 mg/ml、約 12 mg/ml、約 11 mg/ml、約 1〇 mg/ml、約 9 mg/ml、約 8 mg/m卜約 7 mg/ml、約 6 mg/m卜約 5 mg/m卜約 4 mg/ml、 約 3 mg/ml、約 2 mg/ml、約 1 mg/ml 或約 0.1 mg/ml。在一 些實施例中，組合物可含有濃度範圍為A至B mg/ml，例如 約0.001至約30.0 mg/ml之結合物。 乾向形式 一般技術者將易於瞭解本發明之Q-L-Y結合物可以任何 多種方式經修舞，以便經由修飾增強本發明結合物之治療 或預防功效。舉例而言，本發明結合物可直接或間接經由 連接子進一步結合至靶向部分。使化合物（例如本文所述 之升糖素結合物）結合至靶向部分的實踐在此項技術中已 知。參見例如 Wadhwa等人，J Drug Targeting, 3，111-127 (1995)及美國專利第5,087,616號。如本文所用之術語「靶 向部分」係指特異性識別且結合至細胞表面受體的任何分 155905.doc -411 · 201143791 子或藥劑’因此該靶向部分將本發明結合物之傳遞導引至 表面上表現受體（升糖素受體、GLP_1受體）之細胞群體。 靶向部分包括（但不限於）抗體或其片段、肽、激素、生長 因子、細胞激素及任何其他天然或非天然配位體，其結合 至細胞表面受體（例如上皮生長因子受體（EGFR)、τ細胞受 體（TCR)、Β細胞受體（BCR)、CD28、血小板衍生生長因子 受體（PDGF)、菸鹼型乙醯膽鹼受體（nAChR)等）。如本文所 用之「連接子」為使兩個各別實體彼此結合的鍵、分子或 分子之基團。連接子可提供兩個實體之最佳間隔，或可進鲁 一步提供允許兩個實體彼此分離之不穩定性鍵聯。不穩定 性鍵聯包括光可裂解基團、酸不穩定部分、鹼不穩定部 分、可水解基團及酶可裂解基團。在一些實施例中，術語 「連接子」係指使本發明結合物橋連至靶向部分的任何試 劑或分子。一般技術者可識別本發明結合物上並非為本發 明結合物之功能戶斤需且可料連接連接子及，或乾向部分 之理想位點的位點，限制條件為連接子及/或靶向部分在 連接至本發明結合物後不干擾本發明結合物之功能亦即籲 刺激細胞刀必cAMP、治療糖尿病或肥胖症之能力。一般 技術者可識別本發明之狀（Q)上並非為本發明之肽（例如升
糖素促效劑肽、升糖素#抗劑肽、GLP-1促效劑肽、GIP 促效齊I肽或上述任一者之組合）之功能所需且可作為連接 連接子及/或向部分之理想位點的位點，限制條件為該 連接子及/或乾向部分在連接至本發明之肽（Q)後不干擾本 發明之肽的功能。 J55905.doc -412- 201143791 控制釋放調配物
或者’本文所述之升糖素結合物可經修飾成儲槽形式， 以便相對於時間及在體内之位置控制本發明結合物釋放進 入接受投藥之體内的方式（參見例如美國專利第4,45〇，15〇 號）°本發明結合物之儲槽形式可為例如包含本發明結合 物及多孔或無孔材料（諸如聚合物）的植入式組合物，其中 本發明結合物由該材料及/或無孔材料之降解囊封或擴散 於整個材料中。接著將儲槽植入於體内所需位置中且本發 明結合物自該植入物以預定速率釋放。 在某些態樣中，醫藥組合物經修飾以具有任何類型之活 體内釋放概況。在一些態樣中，醫藥組合物為立即釋放、 控制釋放、持續釋放、延長釋放、延遲釋放或雙相釋放調 配物。調配用於控制釋放之肽或結合物的方法在此項技術 中已知。參見例如Qian等人，j Pharm 374: 46 52 (2〇〇9)及 國際專利申請公開案第w〇 2〇〇8/13〇158號第觸 2〇〇4/〇33036號、第 W〇 2刚/〇32218號及第 W0 1999/〇4〇942 號。 4明組合物可進_步包含例如微胞或脂質體，或一些 其他囊封形式，或可⑽㈣放料㈣以提供延長之儲 存及/或傳遞作用。所揭示之醫藥調配物可根據任何方案 投與’該任何方案包括例如每天（每天！次、每天2次、每 天3次、每天4次、每天5次、每天6次)、每兩天一次、每 三天-次、每四天一次、每五天一次、每六天一次、每週 一次、每兩週一次、每三週-次、每月-次、每兩個月一 155905.doc •413· 201143791 次。 用途 基於本文首次提供之資訊，預期本文所述之q_l_y結合 物及相㈣藥組合物適用於治療如下疾病或醫學病況，: 該疾病或醫學病況中，例如缺乏對升糖素受體、 體、GIP受體或上述任一者之組合的活性在該疾病或醫學 病況發病及/或進展中構成因素。因此’本發明提供治療 或預防患者之如下疾病或醫學病況的方法，其中該疾病或 醫學病況為缺乏GLP-1受體活化及/或升糖素受體活化及/ 或GIP活化與疾病或醫學病況發病及/或進展有關的疾病或 醫學病況》該方法包含向患者提供有效治療或預防該疾病 或醫學病況之量的根據本文所述任一者的結合物。 在一些實施例中，疾病或醫學病況為代謝症候群。代謝 症候群亦稱為代謝症候群X、胰島素抗性症候群或雷文氏 症候群（Reaven’s syndrome)，其為累及超過5〇〇〇萬美國人 之病症。代謝症候群通常特徵在於下列風險因素令之至少 二者或二者以上的群集：（1)腹型肥胖症（腹部中及周圍有 過量脂肪組織）；（2)致動脈粥樣化性血脂異常（血脂異常包 括高三酸甘油酯、低HDL膽固醇及高]11)乙膽固醇，其增強 斑塊在動脈壁上積聚）；（3)血麼升高；⑷胰島素抗性^葡 萄糖不耐；（5)促血栓狀態（例如血液中高血纖維蛋白原或 血纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑_1);及⑷促炎性狀態(例 如血液中C反應蛋白升高）。其他風險因素可包括老化、激 素失衡及遺傳傾向性。 J55905.doc -414· 201143791 代謝症候群與冠狀動脈性心臟病及其他與企管斑塊積聚 有關之病症（諸如中風及周邊血管疾病（稱為動脈粥樣硬化 性心血管疾病（ASCVD)))之風險增加有關。患有代謝症候 群之患者可自早期胰島素抗性狀態進展至充分發展的第Η 型糖尿病’ ASCVD之風險進—步增加。在不意欲受任何特 定理論束缚下，騰島素抗性、代謝症候群與血管疾病之間 的關係可涉及一或多種並存之發病機制，包括胰島素刺激 性血管擴張障礙、因氧化應激增強所致之胰島素抗性相關 性NO可用性降低，及衍生自脂肪細胞之激素（諸如脂聯素）
異常（Lteif及 Mather，Can. J. Cardiol. 20 (增刊 b):66B-76B (2004)) 〇 根據2001年美國國家膽固醇教育計劃成人治療專家組 (2001 National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel，ATP III)，同一個體存在下列任何三個 特徵則符合代謝症候群之準則：（a)腹型肥胖症（男性腰圍 周長超過102 cm ’且女性腰圍周長超過88 cm) ; (b)血清三 酸甘油酯（150 mg/dl或150 mg/dl以上）；（c)HDL膽固醇（男 性40 mg/dl或40 mg/dl以下，且女性50 mg/dl或 50 mg/dl以 下），（d)血壓（13 0/85或13 0/85以上）；及（e)空腹血糖（11〇 mg/dl或110 mg/dl以上）。根據世界衛生組織（World Health Organization，WHO)，具有高胰島素含量（單獨空腹血糖 升高或餐後血糖升高）且具有下列準則中之至少兩者的個 體符合代謝症候群之準則：（a)腹型肥胖症（腰圍與臀圍比 值大於0.9，體重指數為至少30 kg/m2，或腰圍量測值大於 155905.doc •415· 201143791 37吋）；（b)展示三酸甘油酯含量為至少15〇 mg/dulHDL膽 固醇低於35 mg/dl的膽固醇範圍；（e)血壓為14〇/9〇或 140/90以上，或正在進行高血壓治療（Mathur，Ru—， 「Metabolic Syndrome，」Shiel，Jr·，WiUiam c 編， MedicineNet.com，2009 年 5 月 11 日）〇 出於本文目的，若個體符合由2〇〇1年美國國家膽固醇教 育計劃成人治療專家組或WH〇所闡述之準則中之任一者或 兩者的準則，則認為彼個體罹患代謝症候群。 在不受任何特定理論束缚下，本文所述之Q_L_Y結合物 φ 適用於治療代謝症候群。因此，本發明提供預防或治療個 體之代謝症候群或減輕其一個、兩個、三個或三個以上風 險因素的方法’其包含向該個體提供有效預防或治療代謝 症候群或其風險因素之量的本文所述結合物。 在一些實施例中’該方法治療高血糖醫學病況。在某些 態樣中’高Α糖醫學病況為騰島素依賴性或非騰島素依賴 性糖尿病、第!型糖尿病、第„型糖尿病或純期糖尿病。 在-些態樣中’該方法藉由減輕糖尿病之一或多種併發症 # (包括腎病、視網膜病及血管疾病）來治療高血糖醫學病 況》 在二釔樣中，疾病或醫學病況為肥胖症。在一些態樣 中’肥胖症為藥物誘發性肥胖症。在一些態樣中，該法 藉由防止或抑制患者體重增加或促進重量減輕來治療肥胖 症。在-些態樣中’該方法藉由抑制食慾、減少食物攝 入、降低患者脂肪含量或降低食物經由胃腸系統之移動速 155905.doc -416- 201143791 率來治療肥胖症。 由於肥胖症與其他疾病之發病或進展有關，所以治療肥 胖症之方法進一步適用於減輕與肥胖症有關之併發症之方 法中，該等併發症包括血管疾病（冠狀動脈疾病、中風、 周邊血管疾病、缺血再灌注等）、高血壓、第π型糖尿病發 病、高脂質丘症及肌肉骨胳疾病。本發明因此提供治療或 預防此專肥胖症相關性併發症之方法。 在一些實施例中’疾病或醫學病況為非酒精性脂肪肝疾 病（NAFLD) ° NAFLD係指自單純性脂肪肝（脂肪變性）至非 酒精性脂肝炎（NASH)再至肝硬化（不可逆性晚期肝臟疤痕） 的廣泛範圍之肝臟疾病。NAFLD之所有階段共同有脂肪 (脂肪浸潤）在肝細胞中積聚。單純性脂肪肝為某一類型之 脂肪（即三酸甘油酯）在肝細胞中異常積聚而無炎症或疤 痕。在NASH中’脂肪積聚與肝臟不同程度之炎症（肝炎） 及症痕（纖維化）有關。發炎性細胞可破壞肝細胞（肝細胞壞 死）。在術語「脂肝炎」及「脂肪壞死」中，脂肪係指脂 肪浸潤，肝炎係指肝臟炎症，且壞死係指肝細胞遭破壞。 NASH可最終導致肝臟之疤痕（纖維化）且接著導致不可逆 晚期疤痕（肝硬化）。由NASH所引起之肝硬化為NAFLD範 圍内晚期及最嚴重階段。（Mendler，Michel, 「Fatty Liver:
Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) and Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH)，」Schoenfield，Leslie J.編， MedicineNet.com，2005年 8 月 29 曰）。 酒精性肝臟疾病或酒精誘發性肝臟疾病涵蓋與過量飲用 155905.doc -417- 201143791 酒精有關或由過量飲用酒精引起之病理學不同的以下三種 肝臟疾病：脂肪肝（脂肪變性）、慢性或急性肝炎及肝硬 化。酒精性肝炎可自輕度肝炎（其中異常實驗室測試僅為 疾病之指示）變化至嚴重肝功能障礙，嚴重肝功能障礙有 以下併發症：諸如黃疸（由膽紅素瀦留所引起之皮膚發 黃）、肝性腦病（由肝功能衰竭所引起之神經功能障礙）、腹 水（流體積聚於腹部）、食道靜脈曲張出血（食道内之靜脈曲 張）、凝血異常及昏迷。酒精性肝炎在組織學上具有以下 特徵性外觀：肝細胞氣球樣變性、具有嗜中性白血球之炎 症及有時有馬洛里小體（Mallory b〇dy)(細胞中間絲蛋白異 常聚集）。肝硬化在解剖學上特徵在於肝臟中之廣泛節結 與纖維化組合。（Worman，Howard J” 「Alcoholic Liver Disease」，Columbia University Medical Center webshe)。 在不受任何特定理論束缚下，本文所述之Q_L_Y結合物 適用於治療酒精性肝臟疾病、NAFld或其任何階段，包括 例如脂肪變性、脂肝炎、肝炎、肝臟炎症、NASH、肝硬 化或其併發症。因此，本發明提供預防或治療個體之酒精 性肝臟疾病、NAFLD或其任何階段的方法，其包含向個體 提供有效預防或治療酒精性肝臟疾病、NAFLD或其階段之 量的本文所述結合物。該等治療方法包括抑制以下一者、 兩者、二者或二者以上：肝臟脂肪含量、肝硬化之發病或 進展、肝細胞癌之發病、炎症體徵（例如肝臟酶含量（例如 天冬胺酸轉胺酶AST及/或丙胺酸轉胺酶ALT或LDH)異 常）、升高之血清鐵蛋白、升高之血清膽紅素及/或纖維化 155905.doc 201143791 體徵（例如TGF-β含量升高）^在較佳實施例中，使用本文 所述之Q-L-Y結合物來治療已進展超出單純性脂肪肝（脂肪 變性）範圍且展現炎症或肝炎體徵的患者。該等方法可引 起例如AST及/或ALT含量降低。 GLP-1及腸促胰島素類似物_4已經展示具有某種神經保 護作用。本發明亦提供本文所述之〇忑彳結合物用於治療 神經退化性疾病的用途，該等神經退化性疾病包括（但不 限於）阿4海默氏病（Alzheimer's disease)、帕金森氏症 籲 （Parkinson’s disease)、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬 化、其他髓顆脫失相關病症、老年性癡呆、皮質下癡呆、 動脈硬化性癡呆、AIDS相關性癡呆或其他癡呆、中樞神 經系統癌症、創傷性腦損傷、脊髓損傷、中風或大腦局部 缺血、腦血管炎、癲癇症、亨丁頓氏舞蹈症（Huntingt〇n，s disease)、妥瑞氏症候群（Tourette.s syndr〇me)、格巴二氏 症候群（Guillain Baire syndrome)、威爾遜氏病（WUs〇n φ dlSeaSe)、皮克氏症（Pick，s disease)、神經發炎性病症、腦 炎、腦脊髓炎或病毒源性、真菌源性或細菌源性腦膜炎， 或其他中樞神經系統感染、脫病毒疾病、小腦共濟失調、 小腦退化、脊髓小腦退化症候群、弗里德賴希共濟失調 (Friedreichs ataxia)、共濟失調毛細血管擴張、脊髓營養不 良症 '進行性核上麻痹、肌張力障礙、肌肉痙攣、震顫、 色素性視網膜炎、紋狀體與黑質體退化、粒線體腦肌病、 神經元蝶樣脂褐質儲積症、肝臟腦病、腎臟腦病、代謝性 腦病、毒素誘發性腦病及放射誘發性腦損傷。 155905.doc -419· 201143791 在一些實施例中’疾病或醫學病況為低血糖症。在_些 貫施例中’患者為糖尿病患者且低血糖症由投與姨島素所 誘發°在特定態樣中’該方法包含與胰島素組合提供本發 明之結合物以便該結合物減緩快速投與胰島素之低血糖影 響。 ~ 在一些實施例中’在醫院配置中將Q_L_Y結合物連同非 經腸投與營養素一起用於非糖尿病患者，例如用於接受非 經腸營養或全非經腸營養的患者。非限制性實例包括手術 患者、昏迷患者、患有消化道疾病或非功能性胃腸道（例 如歸因於手術切除、堵塞或吸收能力障礙、克羅恩氏病 (Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎、胃腸道梗阻、胃腸道 瘺、急性胰臟炎、缺血性腸、大型胃腸手術、某些先天胃 腸道異常、長期腹瀉或手術所致之短腸症候群）的患者、 休克患者，且進行癒合過程的患者常接受非經腸投與碳水 化合物以及脂質、電解質、礦物質、維生素及胺基酸之各 種組合。Q-L-Y結合物與非經腸營養組合物可同時投與、 在不同時間（彼此之前或之後）投與，限制條件為Q_L_Y結 合物在非經腸營養組合物正消化時發揮所需生物作用。舉 例而言，非經腸營養可每天投與丨次、2次或3次，而升糖 素結合物每隔一天投與一次、每週投與三次、每週投與兩 次、每週投與一次、每2週投與一次、每3週投與一次或每 月投與一次。 如本文所用之術語「治療」及「預防」以及源自其之措 辭未必表示100%或完全治療或預防。實際上存在一般 155905.doc •420- 201143791 技術者識別為具有潛在益處或治療作用的不同程度之治療 或預防。就此而言，本發明方法可提供治療或預防魏動 物之疾病或醫學病況的任何程度之任何量。此外，由該方 法提供之治療或預防可包括治療或預防疾病或醫學病況之 一或多個病況或症狀。舉例而言，對於治療肥胖症之方 法，在一些實施例辛，該方法使患者之食物攝入減少或降 低患者之脂肪含量。亦出於本文目的，「預防」可涵蓋延 遲疾病或其症狀或病況發病。 對於上述治療方法，患者為任何主體。在一些實施例 中，主體為哺乳動物。如本文所用之術語「哺乳動物」係 指哺乳動物綱之任何脊椎動物，包括（但不限於）任何單孔 目動物、有袋動物及有胎盤哺乳動物。在一些實施例中， 哺乳動物為嗤齒目（Rodentia)哺乳動物（諸如小鼠及倉鼠）及 兔形目（Logomorpha)哺乳動物（諸如家兔）中之一者。在某 些實施例中’哺礼動物來自食肉目（Carnivora)，包括描科 φ 動物（FeHne)(貓）及犬科動物（Canine)(狗p在某些實施例 中’哺乳動物來自偶蹄目（Artiodactyla)，包括牛及豬，或 來自奇蹄目（Perssodactyla)，包括馬科動物（Equine)(馬）。 在有些情況下，哺乳動物來自靈長目（Primates/Ceb〇ids/ Simoids)(猴）或類人目（Anthropoids)(人類及猿）。在特定實 施例中’哺乳動物為人類。 組合 本文所述之Q-L-Y結合物可單獨投與或與旨在治療或預 防本文所述之任何疾病或醫學病況的其他治療劑組合投 -42卜 155905.doc 201143791 與。舉例而言’本文所述之Q-L-Υ結合物可與（同時或依 序）抗糖尿病劑或抗肥胖劑共同投與。此項技術中已知或 處於研九中之抗糖尿病劑包括騰島素、瘦素、肽 YY(PYY)、胰臟肽（PP)、纖維母細胞生長因子 21(FGF21)、Y2Y4受體促效劑、磺醯脲，諸如曱苯磺丁脲 (山地酶）、乙醯苯磺醯環己脲（醋磺己脲）、妥拉磺脲（甲磺 氮卓脲）、氣磺丙脲（特泌胰）、格列吼嗪（瑞易寧）、格列笨 脲（達安療、優降糖、格列本脲）、格列美脲（瑪爾胰）或格 列齊特（岱蜜克龍美格列奈’諸如瑞格列奈（諾和隆）或 那格列奈（使糖立釋）；雙胍，諸如二甲雙胍（格華止）或苯 乙雙胍；噻唑啶二酮，諸如羅格列酮（梵帝雅）、吡格列酮 (愛妥糖）或曲格列酮（瑞素靈），或其他押八以抑制劑；抑 制碳水化合物消化之α葡糖苷酶抑制劑，諸如米格列醇（格 列赛特）、醣祿（阿卡波糖/拜糖平）；艾塞那肽（百泌達）或普 蘭林狀，二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑，諸如維格列汀或西 他列汀；SGLT(鈉依賴性葡萄糖轉運體丨）抑制劑；葡萄糖 激酶活化劑（GKA);升糖素受體拮抗劑（GRA);或FBp酶 (果糖1，6-二磷酸酶）抑制劑。 此項技術中已知或處於研究中之抗肥胖劑包括食慾抑制 劑，包括苯乙胺型刺激物、苯丁胺（視情況連同氟苯丙胺 或右旋氟本丙胺）、一乙胺苯丙酮（Tenuate⑧）、苯二甲嗎淋 (Prelu-2®、Bontril®)、苄非他明（Didrex@)、諾美婷 (Meddia®、Reduct_);利莫那班（Ac〇mpl_)、其他大 麻鹼爻體拮抗劑；調酸催素；費洛克汀鹽酸鹽（百憂解）； 155905.doc -422 · 201143791 奥尼薩（托。比酯及苯丁胺）、艾塞林（丁胺苯丙酮及唑尼沙 胺）或康曲維（丁胺苯丙酮及納曲酮）；或脂肪酶抑制劑，類 似於赛尼可（羅氏鮮）或赛利司他（亦稱為atl_962)，或GT 389-255 。 在某些實施例中，本文所述之Q-L-Y結合物與治療非酒 精性脂肪肝疾病或NASH2藥劑共同投與。用於治療非酒 精性脂肪肝疾病的藥劑包括熊去氧膽酸（亦稱作艾替加 (Actigall)、URSO 及烏索奥（Ursodiol))、二曱雙胍（格華 止）、羅格列酮（梵帝雅）、氯苯丁酯（Cl〇fibrate)、吉非羅齊 (Gemfibrozil)、多黏菌素B(P〇lymixin B)及甜菜鹼（Betaine)。 在某些實施例中，本文所述之Q_L_Y結合物與治療神經 退化性疾病（例如帕金森氏症）之藥劑共同投與。抗帕金森 氏症藥劑此外在此項技術中已知且包括（但不限於）左旋多 巴（levodopa)、卡比多巴（carbid〇pa)、抗膽鹼劑、溴麥角環 肽（bromocriptine)、普拉克索（pramipex〇le)及羅匹尼羅 (ropinirole)、金剛胺及雷沙吉蘭（rasagiUne)。 鑒於上述，本發明進一步提供另外包含此等其他治療劑 中之一者的醫藥組合物及套組。其他治療劑可與本發明之 結合物同時或依序投與。在一些態樣中，結合物在其他治 療劑之前投與，而在其他態樣中，結合物在其他治療劑之 後投與。 套組 本發明之Q-L-Y結合物根據一實施例可以套 /〈一部分 形式提供。因此，在一些實施例中，提供用於向有需要之 155905.doc •423· 201143791 其中該套組包含如本文所 患者投與Q_L_Y結合物的套組， 述之Q-L-Y結合物。 在實施例中，該套組具有向患者投與q 結合 合物的裝置，例如注射針、筆式裝置、喷射器或其他益針 注'器。該套組可或者或另外包括一或多個容器，例如小 瓶、官、瓶、單室或多室預裝藥品之注射器、藥筒、輪液 泵（外部或植人式）、喷射器、預裝藥品之筆式裝置及其類 似物，其視情況容納呈凍乾形式或水性溶液形式的升糖素 結合物。在一些實施例中，套組包含使用說明書。根據— 實施例，套組之裝置為氣霧劑分配裝置，其中組合物預先 封裝於該氣霧劑裝置内β在另一實施例中，套組包含注射 器及針，且在一實施例中，無菌升糖素組合物預先封裝於 注射器内。 以下實例僅給與以說明本發明而非以任何方式限制其範 疇。 實例 實例1:合成升糖素超族系肽之肽片段 材料 藉由此項技術中已知之任何程序合成肽。例示性方案如 下。肽可在C端上經醯胺化。在肽合成期間可使用 ΜΒΗΑ(4-甲基二苯甲基胺聚苯乙烯）樹脂。ΜΒΗΑ樹脂（100 至180目，1〇/〇二乙烯基苯（DVB)交聯聚笨乙烯；加載量： 0.7至1.0 mmol/g)、Boc保護之（胺基甲酸第三丁酯）及Fmoc 保護之（胺基曱酸9-第基曱酯）胺基酸可賭自Midwest 155905.doc •424· 201143791
Biotech。可在 Applied Bio system 43 0 A肽合成器上使用 Boc 保護之胺基酸進行固相肽合成。可使用Applied Biosystems 433型肽合成器進行Fmoc保護之胺基酸合成。在特定實施 例中，可使用以下程序： 使用Boc化學策略之一般肽合成方案 可在Applied Biosystem 430A型肽合成器上使用Boc化學 進行肽之合成。藉由將胺基酸依序添加至容納2 mmol Boc 保護之胺基酸的濾筒中來建構合成肽。特定而言，可在單 次偶合下使用3-(二乙氧基-磷醯氧基）-3H-苯并[d][l，2,3]三 嗪-4-酮（DEPBT)或HBTU作為偶合劑進行合成。在偶合步 驟結束時，用三氟乙酸（TFA)處理肽基-樹脂以移除N端Boc 保護基。接著用二曱基甲醯胺（DMF)反覆洗滌樹脂且重複 此重複循環達偶合步驟之所需次數。Boc胺基酸及HBTU可 自Midwest Biotech(Fishers, IN)獲得。可使用之一般侧键 保護基包括：Arg(Tos)、Asn(Xan)、Asp(OcHex)、Cys (pMeBzl)、His(Botn)、Lys(2Cl-Z)、Ser(OBzl)、Thr(OBzl)、 Tyr(2Br-Z)及Trp(CHO)。在内醯胺橋鍵形成位點中使用 Boc-Glu(OFm)-OH 及 Boc-Lys(Fmoc)-OH(Chem-Impex, Wood dale, IL)。 在組裝肽之後，使用20%哌啶處理脫除Fmoc保護之側鏈 的保護基《為内醯胺化，對於Glu及Lys選擇垂直保護基 (例如Glu(Fm)、Lys(Fmoc))。在移除保護基之後且在HF裂 解之前，如先前所述進行環化（參見例如國際專利申請公 開案第WO 2008/10101 7號）。對肽基-樹脂進行HF處理。 155905.doc -425- 201143791 在對曱紛及二·曱硫存在下用無水hf處理狀基-樹脂’通 常產生約350 mg(約50°/。產率）之脫除保護基之粗肽。特定 而言，將肽基-樹脂（30 mg至200 mg)置於氟化氫（HF)反應 容器中供裂解用。接著’將500 ^^對甲紛添加至容器中作 為鈒離子清除劑。將容器連接至HF系統且浸於曱醇/乾冰 混合物中。用真空泵將容器抽真空且將10 mL HF蒸餾至反 應容器中。在〇°c下撥拌肽基-樹脂及之反應混合物1小 時，之後形成真空且快速抽出HF (10至1 5分鐘）。接著小心 移出容器且用約35 mL乙醚填充以使肽沈澱且提取對甲酚 及由HF處理產生之小分子有機保護基°利用鐵氟龍過濾、器 (Teflon filter)過據此混合物且重複兩次以移除所有過量之 甲盼。棄去此滤液。將沈澱之肽溶解於約20 mL 10%乙酸 (水溶液）中。收集含有所需肽之此濾液且凍乾。 在下列條件下對溶解之粗肽進行分析型HPLC分析 [4.6x30 mm Xterra C8，1.50毫升/分鐘，220 nm，A緩衝 液：0.1% TFA/10% 乙腈（CH3CN)，B 緩衝液：0.1% TFA/100% CH3CN，梯度：5%至 95% B，經 15分鐘]。用水 兩倍稀釋提取物且在Waters HPLC系統上加載於2.2x25 cm Vydac C4製備型逆相管柱上且使用乙腈梯度溶離（a緩衝 液：0.1% TFA/10% CH3CN，B緩衝液：0.1% TFA/10% CH3CN且梯度：〇◦/。至1〇〇% b，經120分鐘，流速：15.00 毫升/分鐘）。對純化之肽的HPLC分析表明純度大於95%， 且可使用電喷霧電離質譜分析來確定肽之身分。 使用Fmoc化學策略之一般肽合成方案 155905.doc -426· 201143791 可在ABI 433A自動肽合成器上使用標準Fmoc化學以 Rink MBHA醯胺樹脂或第一胺基酸連接型王樹脂（Wang resin)(Novabiochem，San Diego，CA)，使用 DIC/HOBT作為 偶合試劑來合成肽。Na-Fmoc[N-(9-苐基）曱氧基羰基]胺基 酸可使用之側鏈保護基包括下列：Arg，Pmc ; Asp， OtBu ; Cys，Trt ; Gin，Trt ; His，Trt ; Lys，Boc ; Ser， tBu ; Tyr，tBu ;及 Trp，8〇(：(?111。=2,2,5,7,8-五甲基苯并二 氬0底喃-6-續醯基，OtBu=第三丁醋基，Trt=三笨曱基， Boc=第三丁基氧基幾基，且tBu=第三丁基）。將Fmoc-Glu(0-2-PhiPr)-OH 及 Fmoc-Lys(Mmt)-OH(Novabiochem， San Diego, CA)併入内酿胺橋鍵形成位點中。 固相合成之後，藉由用1% TFA/DCM沖洗肽基樹脂移除 Glu上之2-苯基異丙基（2-PhiPr)及Lys上之4-曱氧基三苯甲 基（Mmt)。為形成内醯胺橋鍵，通常將150 mg(0.5毫莫 耳，5倍）BEPBT添加於10% DIEA/DMF中且反應2至4小時 直至茚滿三酮測試展示陰性為止。 用含有85% TFA、5%苯酚、5%水及5%硫代苯曱醚之裂 解混合液自樹脂裂解肽（當肽含有半胱胺酸時添加2.5% EDT)。在乙醚中使粗肽沈澱、離心且凍乾。接著.藉由分析 型HPLC分析肽且藉由ESI或MALDI-TOF質譜檢驗。接著 藉由一般HPLC純化程序純化肽》 狀醯化 可如下製備醯化肽。使用CS Bio 4886肽合成器或 Applied Biosystems 430A肽合成器在固體支撐樹脂上合成 155905.doc -427- 201143791 肽。可如 Schnolzer等人，Int. J. Peptide Protein Res. 40: 180-193 (1992)所述使用就地中和化學。對於醯化肽，用 Νε-FMOC離胺酸殘基取代欲醯化之目標胺基酸殘基（例如 位置10，相對於SEQ ID NO: 1601之胺基酸位置編號）。用 20%哌啶之DMF溶液處理完成之N端上經BOC保護之肽30 分鐘以移除FMOC/曱醯基。藉由使十倍莫耳過量之FMOC 保護之間隔基胺基酸（例如FMOC-Glu-OtBu)或醯基鏈（例如 CH3(CH2)14-COOH)與六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯 啶基鱗（PyBOP)、N，N'-二異丙基碳化二亞胺（DIC)或 DEPBT偶合試劑在DMF/二異丙基乙胺（DIEA)中反應來偶 合至游離ε-胺基Lys殘基。繼而移除間隔基胺基酸之FMOC 基團，繼之以重複與醯基鏈偶合。最終用100% TFA處 理，以移除任何側鏈保護基及N端BOC基團。用5% DIEA/DMF中和肽樹月旨，乾燥，且接著使用HF/對曱酚 (95:5)在0°C下使其自支撐物裂解1小時。在乙醚萃取後， 使用5%乙酸（HOAc)溶液溶劑化粗肽。接著藉由ESI-MS確 定溶液之樣品含有正確分子量之肽。通常藉由逆相 (RP)HPLC 使用 10% CH3CN/0.1°/〇 TFA 至含 0· 1 % TFA 之 100% CH3CN之線性梯度純化正確肽。可使用Vydac C18 2 2 mm x250 mm蛋白質管柱來純化。一般藉由20:80之緩衝 液比完全溶離醯化肽結合物。可合併各部分且在分析型 RP-HPLC上檢驗純度。凍乾純溶離份，得到白色固體肽。 若肽包含内醢胺橋鍵及欲醯化之目標殘基，則可在將彼 胺基酸添加至肽主鏈中之後如上文所述進行醯化。 155905.doc -428- 201143791 肽聚乙二醇化形成硫醚鍵聯 為將肽聚乙二醇化，使用將肽及PEG溶解成澄清溶液所 需之最少量溶劑（對於使用2至3 mg肽之反應，一般為2 mL 以下），使40 kDa曱氧基聚（乙二醇）碘代乙醯胺與莫耳當量 之肽在7 Μ脲、50 mM三羧甲基胺基甲烷-鹽酸缓衝液中反 應。在室溫下開始劇烈攪拌4至6小時，且可藉由分析型 RP-HPLC分析反應物。聚乙二醇化之產物看似與起始物質 不同’滯留時間縮短。可在Vydac C4管柱上以類似於用於 初始肽純化之條件的條件進行純化。在約5〇:5〇之緩衝液 比下進行溶離。分離純聚乙二醇化肽之溶離份且凍乾，產 率高於50%，每次反應各不相同。 肽聚乙二醇化形成順丁烯二醯亞胺基鍵聯 為將肽聚乙二醇化，將含有半胱胺酸之肽溶解於磷酸鹽 緩衝生理食鹽水（5至0 mg/mL)中且添加〇.〇1 Μ乙二胺四乙 酸（總體積之1 0%至1 5%)。添加過量（2倍）之順丁稀二醯亞 胺基甲氧基PEG試劑（Dow)且在室溫下攪拌反應物，同時 藉由高效液相層析（HPLC)監測反應進展。8至24小時之 後’酸化反應混合物且加載於製備型逆相管柱上以使用 〇·1°/。四氟乙酸（TFA)/乙腈以梯度方式純化。合併適當溶離 份且凍乾，得到所需聚乙二醇化之衍生物。 使用質譜進行分析 使用具有標準ESI離子源之Sciex API-Ill電喷霧四極質譜 儀獲得質譜。所用之電離條件如下：ESI以正離子模式； 離子喷霧電壓：3.9 kV;孔電位：60 所用之霧化及氣 155905.doc -429- 201143791 簾氣體為氮氣，流速為0.9升/分鐘。在每步驟0.5 Th及2 msec停留時間下自600-1 800 Thompsons記錄質譜。將樣品 (約1 mg/mL)溶解於含1 %乙酸之50%乙腈水溶液中且藉由 外部注射泵以5微升/分鐘之速率引入。 當藉由ESI MS在PBS溶液中分析肽時，首先使用含有0.6 μί C4樹脂之ZipTip固相提取頭根據由製造商提供之說明 書（Millipore Corporation，Billerica，MA，在 millipore.com/ catalogue_nsf/docs/C5737 上參見 Millipore 之全球資訊網網 站）將其去鹽。 高效液相層析（HPLC)分析： 使用高效液相層析（HPLC)及MALDI分析在磷酸鹽緩衝 生理食鹽水（PBS)緩衝液（pH 7.2)中對此等粗肽進行初步分 析以得到其相對轉化率之近似值。將粗肽樣品以1 mg/mL 之濃度溶解於PBS緩衝液中。將1 mL所得溶液儲存於1.5 mL HPLC小瓶中，接著密封且在37°C下培育。以各個時間 間隔抽出100 μΐ等分試樣，冷卻至室溫且由HPLC分析。 使用Beckman System Gold層析系統使用UV偵測器在214 nm 下進行 HPLC 分析。在 150 mm><4.6 mm C18 Vydac 管柱 上進行HPLC分析。流速為1毫升/分鐘。溶劑A含有含0.1% TFA之蒸餾水，且溶劑B含有含0.1% TFA之90% CH3CN。 使用線性梯度（40%至70% B，在1 5分鐘内）。收集資料且使 用峰值簡易層析軟體進行分析。 實例2 可在基於螢火蟲螢光素酶之報導體檢測中量測各肽誘導 155905.doc -430- 201143791 cAMP之能力。所誘導之cAMP產生量與結合至升糖素受體 或GIP受體或GLP-1受體之升糖素片段成正比。將用受體 及連接至cAMP反應元件之螢光素酶基因共轉染之HEK293 細胞用於該生物檢測β 藉由在補充有0.25%牛生長血清（HyClone，Logan，UT)之 杜氏改良最低必需培養基（Dulbecco-modified Minimum Essential Medium)(Invitrogen，Carlsbad，CA)中培養 16小時 將細胞去除血清，且接著在37°C、5% C02下於96孔聚-D-離胺酸塗佈之「生物塗佈（Biocoat)」板（BD Biosciences, San Jose，CA)中與升糖素片段之連續稀釋液一起培育5小 時。培育結束時，將1〇〇 pL LucLite發光受質試劑（Perkin Elmer，Wellesley，ΜΑ)添加至各孔中。短暫振盪板，在暗 處培育10分鐘且在MicroB-1450液體閃爍計數器（Perkin-Elmer, Wellesley，ΜΑ)上量測光輸出。藉由使用Origin軟 體（OriginLab，Northampton，MA)計算 50°/。有效濃度（EC50) 及50°/。抑制濃度（IC50)。 實例3 用媒劑或40 pg/kg或400 pg/kg之以下一者每天對飲食誘 發性肥胖症小鼠進行皮卞注射投藥一次，歷時兩週： (a) GLP-1促效劑， (b) 穩定鍵聯至Y之GLP-1促效劑， (c) 與Y具有不穩定鍵聯之GLP-1促效劑，或 (d) 與Y具有介穩態鍵聯之GLP-1促效劑。 在14天後量測體重且測定體重變化。投與GLP-1促效劑 155905.doc •431 - 201143791 結合物之小鼠的體重下降程度多於投與單獨GLPd促效劑 之小鼠。 亦綠定經14天時期結合物對累積食物攝入的影響。投與 GLP-1促效劑結合物之小鼠所食用之食物少於投與單獨 GLP-1促效劑之小鼠。 確定結合物對血糖變化之影響。在研究期間投與GLpq 促效劑結合物之小鼠的血糖含量降低程度大於投與單獨 GLP-1促效劑之小鼠。 實例4 用媒劑或40 pg/kg或400 Kg/kg之以下一者每天對飲食誘 發性肥胖症小鼠進行皮下注射投藥一次，歷時兩週： (a) GLP-1促效劑， (b) 穩定鍵聯至β3腎上腺素激導性受體促效劑之 促效劑， (c) 與β3腎上腺素激導性受體促效劑具有不穩定鍵聯之 GLP-1促效劑， (d) 穩定鍵聯至菸鹼型乙醯膽驗受體促效劑之GLp_丨促 效劑，或 (e) 與於驗型乙酿膽驗受體促效劑具有不穩定鍵聯之 GLP-1促效劑。 在14天後量測體重且測定體重變化。投與glp_ 1促效劑 結合物之小鼠的體重下降程度多於投與單獨GLp_〗促效劑 之小鼠。 亦確定經14天時期結合物對累積食物攝入的影響。投與 155905.doc -432- 201143791 GLP-1促效劑結合物之小鼠所食用之食物少於投與單獨 GLP-1促效劑之小鼠。 確定結合物對血糖變化之影響。在研究期間投與GLP-1 促效劑結合物之小鼠的血糖含量降低程度大於投與單獨 GLP-1促效劑之小鼠。 【圖式簡單說明】 圖1呈現各種升糖素超族系肽或其相關片段之胺基酸序 列之比對。所呈現之胺基酸序列為GHRH (SEQ ID NO: 隹 1619) ' PHI (SEQ ID NO: 1622) ' VIP (SEQ ID NO: 1620)、PACAP-27 (SEQ ID NO: 1621)、腸促胰島素類似 物·4 (SEQ ID NO: 1618)、GLP-1 (SEQ ID NO: 1603)、升 糖素（SEQ ID NO: 1601)、調酸催素（SEQ ID NO: 1606)、 GIP (SEQ ID NO: 1607)、GLP-2 (SEQ ID NO: 1608)及分泌 素（SEQ ID NO: 1624)。比對展示升糖素之胺基酸位置與其 他升糖素超族系肽中之胺基酸位置之對應情況。
155905.doc -433· 序列表 201143791 <110>美商印第安納大學科技研究公司 <120>具有G蛋白-偶合受體活性之升糖素超族系肽
<130>31135/44632A <140> 100116894 <141> 2011-05-13 <150> 61/334,433 <151> 2010-05-13 <160> 1650 <170> Patentln version 3.5 <210> 1 <211> 29 <212> PRT <213>智人 <400> 1
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Va) Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 2 <211> 29 <212> ¥RT <213>人工序列 <220> <223>合成升糖素類似物 <220> <221 > H0D_RES <222> (167..(16) <223> Glu、Gin、高麩胺酸或高磺基丙胺酸 <220> <221> M0D_RES <222> (17).,(17) <223> Arg、0ys、Orn、高半胱胺酸或乙醯基笨丙胺酸 <220> <22l> M0D_RES <222> (27)..(27) <223> Met、Leu 或Nle <400> 2
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 10 15
Xaa Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin 了rp Leu Xaa Asn Thr 20 25 <210> 3 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成升糖素類似物 <220> 155905-序列表.doc 201143791 <22l> M0D.RES <222> (16)..(16) <223> Glu、Gin、高麩胺酸或高磺基丙胺酸 <220> <22l> M0D_RES<222> (21)..(21) <223> Asp、Cys、Om、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸 <220> <22l> M0D.RES <222> (27)..(27) <2M> Met、Leu$Nle <400> 3 His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Xaa Phe Val Gin Trp Leu Xaa Asn Thr 20 25 <210> 4 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成升糖素類似物 <220> <221> MOD.RES <222> (16)..(16) <223> Glu、Gin、高鼓胺酸或高項基丙胺酸 <220> <221〉 MOD RES <222> (24)..(24) <223> Gin、Cys、Om、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸 <220> <22l> MOD RES <222> (27)..(27) <223> <400> 4 His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Asn Thr 20 25 5 29 PRT 人工序列 合成升糖素類似物 > > > > o 1 z 3 2222 MOD.RES (16)..(16) Glu、Gin、高麩胺酸或高磺基丙胺酸 <220> <221> <222> MOD^RES(21)..(21) 155905-序列表.doc 2- 201143791 <223> Asp、Cys、Om、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸 <220> <221> IIDDJES <222> (24)..(24) <223> Gin、0ys、Om '高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸 <220> <22i> mjss <222> (27)..(27) <223> Met、Leu 或Nle <400> 5
His Ser Gin Gly Thr Phe llir Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Xaa Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Asn Thr 20 25 <210> 6 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列
<220> <223>合成升糖素類似物 <220> <221> MOD„RES <222> (21)..(23) <223>八5卩、（^5、〇111、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸 <220> <22\> MOD.RES <222> (271..(27) <223> Met' Leu^Nle <400> 6
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Xaa Phe Val Gin Trp Leu Xaa Asn Thr 20 25 <210> 7 <211> 29 <212> PRT <2丨3>人工序列 <220> <223>合成升糖素類似物 <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> 〇111、（^3、〇111、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸 <220> <221 > MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Met' L^u^Nle <400> 7
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15 155905-序列表.doc 201143791
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Asn Thr 20 25 <210> 8 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成升糖素類似物 <220> <m> MOD RES <222> (16)..(16) <223> Glu、Gin、高鼓胺酸或高磺基丙胺酸 <400> 8
His Ser Gin Gly Thr Phe Tlu· Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 9 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成升糖素類似物 <220> <221> MOD.RES <222> (271..(27) <223> Met、I^eu 或Nle <400> 9
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Xaa Asn Thr 20 25 <210> 10 <211> 29 <2i2> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成升糖素類似物 <4〇〇> 10
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25
0 12 3 <21<21<21<2I η 29
PRT 人工序列 -4- 155905-序列表.doc 201143791 合成升糖素類似物 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端ΐΐ胺化 <400> 11
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 12 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成升糖素類似物 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 12
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val G)n Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 13 <211> 29 <2!2> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成升糖素類似物 <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)7.(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之侧鏈之間的内醢胺環 <400> 13
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 > > > > 0 12 3 ·· 1 ·__· <2<2<2<2 <220> <223> 14 29
PRT 人工序列 合成升糖素類似物 155905-序列表.doc 201143791 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (22)..(24) <223>位置22上之側鏈與位置24上之側鏈之間的内醯胺環 <4〇〇> 14
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Glu Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 15 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <23>合成升糖素類似物 <220> <221> MISC FEATURB <222> (24)..(28) <223>位置24上之側鏈與位置28上之側鏈之間形成的内醯胺環 <400> 15
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Glu Trp Leu Met Lys Ήιγ 20 25 <210> 16 <211> 29 <212> PRT <2i3>人工序列 <220> <223>合成升糖素類似物 <220> <22!> MISC.FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之侧鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MiSC.FEATURE <222> (20)..(24) <223>位置20上之側鏈與位置24上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 16
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Aia Lys Asp Phe Val Glu Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 17 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成升糖素類似物 6- 155905-序列表.doc 201143791 <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> <222> <223>
MISC^FEATURE (24)..(28) 位置24上之側鏈與位置28上之側鏈之間形成的内醯胺環 <400> 17
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Asp Asp Phe Val Glu Trp Leu Met Lys Thr 20 25 <210> 18 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成升糖素類似物 環 胺 醯 内 的 間 之 鏈 側 之 上 20 置 .位 與 鏈 E側 :?祕 SC6)置 MI(1位 0>1>2>3> 2222 <2<2<2<2 <400> 1δ
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 】5
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Glu Trp Leu Met Lys Thr 20 25 <210> 19 <213> 30 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成升糖素類似物 <220> <221> MISC FEATURE <〇 c端醯胺化 <220> <221> MOD RES <222> (30)..(30) <223>可變胺基酸 <400> 19
His Ser Gin Q\y Thr Phe Thr Ser Asp Tyr SeT Lys Tyr Leu Asp Gh 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr Xaa 20 25 30 <210> 20 <211> 29 155905-序列表.doc 201143791
<212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成升糖素類似物 <220> <22l> M0D.RBS <222> (16)..(16) <223> Ser、Glu、Gin、高麩胺酸或高磺基丙胺酸 <220>
<221> MOD RES <222> (20)..(20) <223> Gin、Lys、Arg、Om或瓜胺酸 <220〉 <221> M0D.RES <222> (24)..(24) <223〉Gin 或 Glu <220> <221> M0D_RES <222> (28)..(28) <223> Asn、人sp或Lys <220> <221> MOD.RES <222> (29T..(29) <223> TTir或Gly <400> 20
His Scr Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Xaa Trp Leu Met Xaa Xaa 20 25 <210> 21 <211> 29 <212> PRT <2】3>人工序列 <220> β23>合成升糖素類似物 <220> <221> MISC.FEAHJRE <223> C端醯胺化 <220>
<221> ΜΏ RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為D-Ser、Ala、Gly、N-甲基Ser或AIB <400> 21
His Xaa Gin Giy Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg ΑΓ, Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn 7.r ^ > > > Q12 3 2222 < < c < 22 29
PRT 人工序列 155905-序列表.doc 201143791 <220> <223>合成升糖素類似物 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> ft«D_RES<222> (2)..(2) <223> jCaa為ΑΪΒ <400> 22 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 23 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成升糖素類似物 <220> <221> MISC.FEATORE <223> c端^胺化 <220> <221> MOD.RES <222> (17)..(17) <223> Cys-PEO <220> <221〉 MOD-RES <222> (27)..(27) <223> Met、Leu或Nle <400> 23 His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Cys Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Xaa Asn Thr 20 25 l>> > Λ 012 3 <21<21<21<21 24 29 PRT 人工序列 <220> <223> 合成升糖素類似物 <220> <221> MISC FEATURE <223> (：端蝨胺化 <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Cys-PEG <220> 155905-序列表.doc 9- 201143791 <221> MOD RES <222> (27)..(27) <223> Met、Leu或Nle <400> 24
His Scr Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Are Ala Gin Cys Phe Val Gin Trp Leu Xaa Asn Thr 20 25 <210> 25 <211> 29 <212> PRT <2丨3>人工序列 <220> <223>合成升糖素類似物 <220> <221> MISC FEATURE <223> 〇端醯胺化 <220> <221> M0D_RES <222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG <220> <221> MOD RES <222> (27)..(27) <223> Met、Leu 或Nle <400> 25
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Xaa Asn Thr 20 25 <210> 26 <211> 10 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>代表腸促胰島素類似物>4之羧基端10個胺基酸的合成肽片段 <400> 26
Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 1 5 10 <210> 27 <211> 8 <2!.2> PRT <213>人工序列 <220> <223>代表調酸催素之羧基端8個胺基酸的合成肽片段 <400> 27
Lys Arg Asn Arg Asn Asn lie AU 10·
155905-序列表.doc 201143791 <210> 28 <2ll> 4 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 28 Lys Arg Asn Arg <2!0> 29 <2ll> 10 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>代表腸促胰島素類似物_4之羧基端10個胺基酸的合成肽片段 <220>
<221> MISC FEATURE <223> C端豳胺化 <400> 29
Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 1 5 10 <210> 30 <2U> 39 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成升糖素類似物 <220> <221> MOD.RES <222> (27)..(27) <223?> Met、Leu或Nle <400> 30
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Xaa Asn Thr Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala PriD Fro Pro Ser 35 <210> 31 <211> 37 <212> PRT <213>人工序列 <220> U23>合成升糖素類似物 <220>
<221> MOD.RES -11 · 155905·序列表.doc 201143791 <222> (27)..(27) <223> Met、Leu 或Nle <400> 31 His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser 1 5 Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin 20
Asp ίδΓ
Sp
Leu
Ser Xaa
Lys Asn
Tyr Leu Thr Lys 30
Asp Glu 15 Arg Asn
Arg Asn Asn lie Ala 35 > > > > 012 3 <21<21<21<21 列 序 T工 3233§£人 <220> <223>合成升糖素類似物 <220> <221> MOD.RES <222> (277..(27) <223> Met、Leu或Nle <400> 32 His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser 1 5
Asp
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin 20
Leu
Ser Xaa
Lys Asn
Tyr Leu Thr Lys 30
Asp Glu 15 Arg Asn
Arg <210> 33 <211> 29 <212> PRT <2]3>人工序列 <220〉 <223>合成升糠素類似物
<220> <221> MOD RES <222> (15)..(15) <223> Asp、Glu、高麩胺酸、磺基丙胺酸或商磺基丙胺酸 <220> <22]> MOD RES <222> (16)..(16) <223> Ser、Glu、Gin、高麩胺酸或萵磺基丙胺酸 <220><221> MOD RES <222> (20)..(20) <223> Gin 或 Lys <220> <221> H0D.RBS <222> (24)..(24) <223> Gin或Glu <220> 155905-序列表.doc · 12· 201143791 <221> MOD.RES <222> (28)..(28)
Asn、Lys或酸性胺基酸 <220> <221> M0D.RES <222> (29)..(29) <223> Thr、Gly或酸性胺基酸 <400> 33
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Scr Lys Tyr Leu Xaa Xaa 1 5 10 15
Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Xaa Trp Leu Met Xaa Xaa 20 25 <210> 34 <211> 29 <2I2> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成升糖素類似物
<220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Asp、Glu、磺基丙胺酸、高麩胺酸或高磺基丙胺酸 <220> <221> M0D.RES <222> (16)..(16) <223> Ser、Glu、Gin、高麩胺酸或高磺基丙胺酸 <220> <221> __RES <222> (20)..(20) <223> Gin或Lys <220> <221> mOJES <222> (24)..(24) <223> Ota 或 Glu <220> <221> M0D.RES <222> (28)..(28) <d23> Asn、入sp或Lys <22i> MOD.RES <222> (29)..(29) <223> Thr 或 Gly <400> 34
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa I 5 10 15
Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Xaa Trp Leu Met Xaa Xaa 20 25 <210> 35 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成升糖素類似物 13- 155905-序列表.doc 201143791 <400> 35
Asp Ser
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu 1 5 10
Cys Arg Ala Gin ASp Phe Val G.n Trp Leu Met Asn Thr <210> 36 <21l> 39 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成升糖素類似物 <400> 36
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 37 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成升糖素類似物 <220> <221> MOD.RES <222> (24)..(24) <223>經由Cys之硫醇基結合的2-丁内酯 <400> 37
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 38 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成升糖素類似物 <220> <221> M0D.RES <222> (24)..(24) <223>經由Cys之硫醇基結合的羧曱基 <400> 38
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15 14. 155905·序列表.doc 201143791
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Tnr 20 25 <210> 39 <211> 39 <212> PRT <213>人工序列 <22^>合成升糖素類似物 <223> <400> 39
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Tyr Leu Asp Ser l 5 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35
ol 213 <21<21<21<2I <220> <223> 40 29
PRT 人工序列 合成升糖素類似物 <220> <221> MISC.FEATTJRE 〇端4胺化 <220〉 <221> MOD RES <222> (15)..(15) <223> Glu 或人 sp <220> <221> __RES <222> (28)..(28) <223> Glu 或 Asp <400> 40
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Xaa Thr 20 25 <210> 4) <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成升糖素類似物 <220>
<221> MISC.FEATOE <223> C端蝨胺化；位置12上之侧鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> -15- 155905-序列表.doc 201143791 <211> MISCLFEATURE <223〉C端醯胺化 <220> <221> MISC FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> WDJES <222> (15)..(15) <223> Glu 或 Asp <220> <221> M0D.RES <222> (28)..(28) <223> Glu 或 Asp <400> 41
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Xaa Thr 20 25 <2\0> 42 <21l> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成升糖素類似物 <220>
<221> MISC FEATURE <223> C端醯胺化；位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <22l> MISC.FEA7URE <223> (：端醯胺化+ <220> <221> M0D.RES <222> (15)..(15) <223> 0lu 或Asp <220> <221> MISC.FEAITJRE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0D_RES <222> (28)..(28) <223> 01u或入sp <400> 42
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Xaa Thr 20 25 <210> 43 <21l> 29 <212> PRT <213>人工序列 -16-
155905·序列表.doc 201143791 <220> <223>合成升糖素類似物 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> MOD RES <222> (15)..(15) <223> Glu 或 Asp <220> <221> MISC.FEATURE <222> (20)..(24) <223>位置20上之側鏈與位置24上之側鏈之間的内醯胺環 <220>
<221> M0D.RES <222> (287..(28) <223> Glu 或人 sp <400> 43
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Ser
Arg Arg. Ala Lys Asp Phe Val Glu Trp Leu Met Xaa Thr 20 25 <210> 44 <2U> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成升糖素類似物 <220> <221> MISC.FEATURE 匚端^胺化 <220> <221> MODJES <222> (15)..(15) <223〉Glu 或 Asp <220> <221> MISC FEATURE <222> (24)..(28) <223>位置24上之側鏈與位置28上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0D„RES <222> (29)..(29) <223> Glu 或 Thr <400> 44
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Ser 15 10 IS
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Glu Trp Leu Met Lys Xaa 20 25
<210> 45 <211> 29 <212> PRT -17- 155905-序列表.doc 201143791 <213>人工序列 <220> <223>合成升糖素類似物 <220>
<221> MOD RES <222> (12)..(12) <223> Lys或Glu <220> <221> M0D_RES <222> (15)..(15) <223> Asp、Glu、高麩胺酸、磺基丙胺酸或高磺基丙胺酸 <220> <221> M0D.RES <222> (16)..(16) <223> Ser、Gin、Glu、Lys、高绝胺酸、磺基 丙胺酸或高磺基丙胺酸 <220> <221> MOD RES <222> (20)..(20) <223> Gin，01u 或Lys <220> <221> M0D_RES <222> (24)..(24) <223> Gin、Lys 或Glu <220> <221> M0D_RES <222> (28)..(28)
Asn、Lys或酸性胺基酸 <220>
<221> M0D_RES ί29^ <223> Thr、Gly或酸性胺基酸 <400> 45
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Xaa Tyr Leu Xaa Xaa 15 10 】5
Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Xaa Trp Leu Met Xaa Xaa <210> 46 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成升糖素類似物 <220> <221> M0D_RES <222> (16)..(16) <223> Ser、Glu、Gin、高麩胺酸或高磺基丙胺酸 <220> <221> MOD RES <222> (20)..(20) <223> Gin或Lys <220> <221> M0D_RES <222> (24)..(24) <223> Gin 或 Glu 18-
155905-序列表.doc 201143791 <400> 46
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Xaa Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 47 <2il> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成升糖素類似物 <400> 47
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu ] 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Va] Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 48 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成升糖素類似物 <400> 48
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Glu Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 49 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成升糖素類似物 <400> 49
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Glu Trp Leu Met Lys Thr 20 25 T人503,§£智 <400> 50
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 15 10 15 -19- 155905·序列表.doc 201143791 G,n AlaAlaLy, Glu Phe ile A,a Trp Leu Val Lys G.y Arg Gly <210> 51 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> 合成升糖素類似物 <220〉 <221> MOD RES <222> (15)..(15) <223> Asp、Glu、高麵胺酸、磺基丙胺酸或萵磺基丙胺酸 <220> <221> M0D_RES <222> (167..(16) <223> Ser、Glu、Gin、高麩胺酸或高磺基丙胺酸 <220> <221> M0D..RES <222> (20)..(20) <223> Gin、Lys、Arg、Om或瓜胺酸 <220> <221> M0D.RES <222> (21)..(21) <223> Asp、Ghi、高麩胺酸、磺基丙胺酸或高磺基丙胺酸 <220> <221> MOD.RES <222> (24)..(24) <223> Gin 或 Glu <220> <221> M0D.RHS <222> (28)..(28) <223> Asn、Lys或酸性胺基酸 <220> <221> M0DJES <222> (29)..(29) <223> Thr、Gly或酸性胺基酸 <400> 51
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Xaa 1 5 10 15
Arg Arg Ala Xaa Xaa Phc Val Xaa Trp Leu Met Xaa Xaa 20 25 <2I0> 52 <211> 30 <212> PRT <2〖3>人工序列 <220> <223>合成升糖素類似物 · <220> <221> MISC.FEATXJRE C端醯胺化 <400> 52
His Ala Glu Gly Thr Phe ΓΠκ Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 15 10 15 -20
155905-序列表.doc 201143791
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Tip Leu Val Lys Gly Arg 20 25 30 <2!0> 53 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成升糖素類似物 <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Glu、Om或NIe <220> <221> M0D_RES <222> (15)..(15) <223> Asp、Glu、高麩胺酸、磺基丙胺酸或高磺基丙胺酸 <220> <221> M0D_RES <222> (16)..(16)
<223> Ser、Glu、Gin、高麩胺酸或高磺基丙胺酸 <220> <221> M0D.RES <222> (20)..(20) <223> Gin 或 Lys <220> <221> MOD.RES <222> (24)..(24) <223> Gin 或 Glu <220> <221> M0D.RES <222> (28)..(28) <223> Asn、Lys或酸性胺基酸 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> Thr或酸性胺基酸 <400> 53
His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Xaa Trp Leu Met Xaa Xaa 20 25 <210> 54 <211> 29 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223>合成升糖素類似物 <220> <221> MOD.RES <222〉 （17)..(17) <223> Arg或όΐη <220> -21 - 155905-序列表.doc 201143791 <22l> MODJRHS <222> (18)..(18) <223> Arg 或 Ala <220> <221> MOD.RBS <222> (21)..(21) <223> Asp或Glu <220> <221> M0D_RES <222> (23)..(23) <223> Val 或 lie <220> <221> MOD^RES <222> (24)..(24) <223> Gin 或 Ala <400> 54
His Ser Cln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Xaa Xaa Ala Lys Xaa Phe Xaa Xaa Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 55 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成升糖素類似物 <220> <22l> MOD.RES <222> (1)..(1) <223> His、D-His、（去胺基)His、羥基-His、乙醯基-His、高-His或α，α·二 甲基咪唑乙酸（DMIA)、Ν-甲基His、α·甲基His或咪唑乙酸 <220> <22l> M0D.RES <222〉 （2),.(2) <223> Ser、D-Ser、Ala、D-Ala、Val、Gly、N·曱基Ser、AIB 或N-甲基Ala <220> <221> MOD RES <222> (3)..(3) <22 3> Gin、Glu、Om 或Nle <220> <221> MOD.RES <222> (10)..(10) <223> Tyr 或 Tip <220> <221> MOD RES <222> (12)..(12) <223> Lys、瓜肢酸、Om或Arg <220> <221> MOD RES <222> (15)..(15) <223> Asp、Glu、磺基丙胺酸、高麩胺酸及萵磺基丙胺酸 <220> <221> M0D.RES <222> (16)..(16) <223> Ser、Glu、Gin、高麩胺酸或高磺基丙胺酸 22·
155905-序列表.doc 201143791 <220> <221> KDD RES <222> (17)..(17) <223> Arg、Gin、Lys、Cys、Om、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸 <220> <22MOD—RES <222> (18)..(18) <223> Aig、Ala、Lys、Cys、Om、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸 <220> <221> M0DJES <222> (20)..(20) <223〉Gin、Lys、Arg、Om或瓜胺酸 <220> <221 > MOD RES <222> (21)..(21) <223> Gin、Glu、Asp、Lys、Cys、Om、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸 <220> <221> MOD.RES <222> (23)..(23) <223〉Val或He <220>
<221> MOD RES <222> (24)..(24) <223> Ala、bln、GIu、Lys、Cys、Om、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸 <220> <221> MOD RES <222> (27)..(27) <223> Met、Leu*Nle <220> <221> MOD RES <222> (28)..(28) <223> Asn、乂rg、瓜胺酸、Om、Lys或Asp <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> Thr、Gly、Lys、Cys、Om、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸 <400> 55
Xaa Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Xaa Tyr Leu Xaa Xaa 15 10 15
Xaa Xaa Ala Xaa Xaa Phe Xaa Xaa Trp Leu Xaa Xaa Xaa 20 25 <210> 56 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成升糖素類似物 <220> <22\> MOD RES <222> (l)T.(l) <223> His、D-His、（去胺基)His、羥基-His、乙醯基-His、 高-His、DMIA、Ν·曱基His、α-曱基His或咪唑乙酸 <220> <221> MODJES <222> (2)..(2) <223> Ser、D-Ser、Ala、D-Ala、Val、Gly、N-曱基Ser、AIB 或N-曱基Ala -23 · 155905-序列表.doc 201143791 <220> <221> M0D.RES <222> (3)..(3) <223> Gin、Glu、Om或Nle <220> <221> M0D.RES <222> (15)..(15) <223> Asp、01u、磺基丙胺酸、高麩胺酸或高磺基丙胺酸 <220> <221> MOD.RES <222> (16)..(16) <223> ser、Glu、Gin、商麵胺酸或高磺基丙胺酸 <220>
<221> MOD.RES <222> (20T..U0) <223> Gin、Lys、Arg、Om或瓜胺酸 <220> <221> MOD 一RES <222> (21)..(21) <223> Gin、Glu、Asp、Cys、Om、高半胱胺酸或乙醢基笨丙胺酸 <220> <221> MOD RES <222> (23)..(23) <223〉Val 或 lie <220> <221> MOD RES <222> (247..(24) <223> Ala、Gin、Glu、Cys、Om、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸 <220> <22l> MOD 一RES <222> (27)..(27) <223> Met、Leu或Nle <220> <221> M0D.RES <222> (28)..(28) <223> Asn、Lys或Asp <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> Thr、Gly、Lys、Cys、Om、高半胱胺酸或乙醢基苯丙胺酸 <400> 56
Xaa Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Xaa Xaa Phe Xaa Xaa Trp Lea Xaa Xaa Xaa 20 25 <210> 57 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成升糖素類似物 <220> <221> M0D_RES <222> (1)..(1) <223> His、Dflis、（去胺基)His、羥基-His、乙醯基-His、高-His、DMIA、 N-甲基His、a-曱基His或咪。坐乙酸 24-
155905·序列表.doc 201143791 <220〉 <221> MOD RES <222> (2)7.(2) <223> Ser、D-Ser、Ala、D-Ala、Val、Gly、N-曱基Ser、AIB 或N-甲基Ala <220> <221> MOD RES <222> (3).,(3) <223> Gln、Glu、Om 或 Nle <220> <221> MISC FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之惻鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <222> (15)..(15) <223> Asp、Glu、磺基丙胺酸、高麩胺酸及高磺基丙胺酸 <220> <221> MOD RES <222> (20),.(20)
<223> Gin、Lys、Arg、Om或瓜胺酸 <220>
<221 > MOD RES <222> (21)..(21) <223> Gin、Glu、Asp、Cys、Om、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸 <220> <221> M0D.RES <222> (23).,(23) <223> Val 或 lie <220> <221> TORRES <222> (24)..(24) <223> Ala、Gin、Glu、Lys、Cys、Om、高半胱胺酸或乙醯基Phe <220> <221> RWD.RES <222> (27)..(27) <223> Met、[eu 或Nle <220>
<221> MOD RES <222> (281..(28) <223> Asn、Lys或Asp <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> Thr、Gly、Lys、Cys、Om、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸 <400> 57
Xaa Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Xaa Xaa Phe Xaa Xaa Trp Leu Xaa Xaa Xaa 20 25 <210> 58 <21]> 29 <212〉 PRT <213>人工序列 <220> <223>合成升糖素類似物 25- 155905-序列表.doc 201143791 <220> <221> M0D.RES <222> (1)..(1) <223> His、D-His、（去胺基)His、羥基-His、乙醯基-His、 高-His、DMIA、N-甲基His、α-甲基His或咪唑乙酸 <220> <221> MOD RES <222> (2)7.(2) <223> Ser、D-Ser、Ala、D-Ala、Val、Gly、N-甲基Ser、AIB 或 N-甲基Ala <220> <221> MOD.RES <222> (3)..(3) <223> Glii、Giu、Om或Nle <220> <221〉MODJRES <222> (15)..(15) <223> Asp、Glu、磺基丙胺酸、高麵胺酸及高磺基丙胺酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD 一RES <222> (21)..(21) Θ23> Gin、0lu、Asp、Lys、Cys、Om、高半脱胺酸或乙酿基苯丙胺酸 <220> <221> M0D_RES <222> (23)..(23) <223> Val 或 lie <220> <221> M0D.RES <222> (24)..(24) <223> Ala、Gin、Glu、Lys、CyS、〇m、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸 <220> <22t> M0D.RES <222> (27)..(27) <223> Met、Leu或Nle <220> <221> H0D.RES <222> (28)..(28) <223> Asn、Lys或Asp <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> Thr、Gly、Lys、Cys、Om、高半胱胺酸或乙醯基笨丙胺酸 <400> 58
Xaa Xaa Gly ?r Phe Thr Ser Asp Tyr Ser LyS Tyr Leu Xaa G.u
Arg Arg Ala Lys Xaa Phe Xaa Xaa Trp Leu Xaa Xaa Xaa 20 25 <210> 59 <211> 29 <212> PRT <2丨3>人工序列 <220> •26· 155905·序列表.doc 201143791 <223>合成升糖素類似物 <220> <221> M0D_RES <222> (1)..(1) <22私 His、D-His、（去胺基)His、羥基-His、乙醯基-His、 高-His、DMIA、Ν·曱基His、α·曱基His或咪唑乙酸 <220> <221> M0DJES <222> (2)7.(2) <223〉Ser、D-Ser、Ala、D-Ala、Val、Gly、N-曱基Ser、AB或N-甲基Ala <220> <221> M0D_RES <222> (3)..(3) <223> Gln、Glu、On^Nle <220> <221> M0D_RES <222> (15)..(15) <223> Asp、Glu、磺基丙胺酸、高&胺酸及高磺基丙胺酸 <220>
<221> MOD RES <222> (16),.(16) <223> Ser、Glu、Gin、高麩胺酸或高磺基丙胺酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (20)7.(24) <223>位置20上之侧鏈與位置24上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD一RES <222> (21)..(21) <223> Gin、Glu、Asp、Lys、Cys、Om、高半胱胺酸或乙醯基笨丙胺酸 <220> <22l> M0D.RES <222> (23)..(23) <223> Val或lie <220> <221> MOD RES <m> (27)..(27) <223> ^iet、feu或Nle <220> <221> MODJES <222> (28)..(28) <223> Asn、Lys 或 Αφ <220> <221> M0D_RES <222> (29)..(29) <223> Thr、Gly、Lys、Cys、Om、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸 <400> 59
Xaa Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Xaa 15 10 15
Are Arg Ala Lys Xaa Phe Xaa Glu Trp Leu Xaa Xaa Xaa 20 25 <210> 60 <211> 29 <212> PRT <213> .人工序列 -27- 155905-序列表.doc 201143791 <220> 合成升糖素類似物 <220> <221> M0D„RES <222> (1)..(1)
His、D-His、（去胺基)His、羥基^iis、乙醯基-His、 高-His、DMIA、N-甲基His、α-曱基His或咪唑乙酸 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <2幻> Ser、D-Ser、Ala、D-Ala、Val、Gly、N-曱基Ser、AIB 或Ν·曱基Ala <220> <221> MOD RES <222> (3)..(3) <223> Gln、Glu、Om或Nle <220> <221> MOD.RES <222> (15)..(15) <223> Asp、Glu、磺基丙胺酸、高麩胺酸或高續基丙胺酸 <220>
<221> M0D_RES <222> (16Τ..Π6) <223> Ser、Glu、Gin、高麩胺酸或高磺基丙胺酸 <220> <221> M0D_RES <222> (20)..(20) <223> 01n、Lys、Arg、Om或瓜胺酸 <220> <221> MOD RES <222> (2lT..(21) <223> Gin、Glu、Asp、Lys、Cys、Om、高半肢胺酸或乙醢基苯丙胺酸 <220> <221> WD.RES <222> (23)..(23) <223> Val或lie <220> <221> MISC FEATURE <222> (24)..(28) <223>位置24上之側鏈與位置28上之側鍵之間的内醯胺環 <220>
<221> M0D.RES <222> (27)..(27) <223> Met'Lei^Nle <220> <221> MOD^RES <222> (29)..(29) <223> Thobly、Lys、Cys、0m、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸 <400> 60
Xaa Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Xaa 15 10 15
Arg Arg Aia Xaa Xaa Phe Xaa Giu Trp Leu Xaa Lys Xaa 20 25 <210> 61 <211> 40 <212> PRT <2Π>人工序列 155905-序列表.doc -28- 201143791 <220> <223>合成升糖素類似物 <220>
<221> M1SC FEATURE <223>僅當位置29為Gly時，位置30至40才存在；參見所 申請説明書申封取代及較佳實施例之詳細描述 <220> <221> M0D_RES <222> (1)7.(1) <223> His、D-His、（去胺基)His、羥基-His、乙醯基-His、 高-His、DMIA、N-曱基His、α·曱基His或咪唑乙酸 <220> <22]> M〇D_RES <222> (2)..(2) <223> ser、‘ D-Ser、Ala、Val、Gly、N-甲基Ser、Aib、N-甲基Ala或D-Ala <220> <221> MOD RES <222> (18)..(18) <d23> 或 Ajg
<220> <221> M0D_RES <222> (24)..(24)
<223> Ala、Gln4Cys-PEG <220> <221> rnojES <222> (29)..(29) <223> xhr-CONH2、Cys-PEG 或Gly <220> <221> M0D_RES <222> (40)..(40) <223> Cys-PEG或不存在 <4〇0> 61
Xaa Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Xaa Ala Lys Asp Phe Val Xaa Trp Leu Met Asn Xaa Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 62 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成升糖素類似物 <220>
<221> MISC_FEATURE <223>僅當7立置29為Gly時，位置30至40才存在；參見 所申請說明書中對取代及較佳實施例之詳細描述 <220> <221> M0D.RES <222> (1)..(1) <223> His、D-His、（去胺基)His、羥基-His、乙醯基-His、 高-His、DMA、N-甲基His、α-曱基His或咪唑乙酸 -29· 155905-序列表.doc 201143791 <220>
<22l> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Ser、D-Ser、Ala、Va卜 Gly、N-曱基Ser、AIBO、N-曱基Ala或D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Ala 或 Arg <220>
<22 ]> MODJffiS <222> (24)..(24)
<223> Ala、Gln*Cys-PEG <220> <221> MOD.RES <222> (29)..(29) <223> Thr-CONH2、Cys-PEG或Gly <220> <221> MOD.RES <222> (40)..(40) <223> Cys-PEG或不存在 <400> 62
Xaa Xaa Gin Giy Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Gla 15 10 15
Gin Xaa Ala LyS GluPhelleXaa Trp Leu Met Asn Xaa Glv Pro Ser
Ser Giy Ala Pro Pro Pro Ser Cys <210> 63 <211> 29 <2I2> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成升糖素類似物 <220> <221> MOD RES <222> (16)..(16) <223> Ser、Glu、Gin、高麩胺酸或高磺基丙胺酸 <220>
<221> M0D.RES <222> (20)..(20) <22 3> Gin 或Lys <220>
<221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Asp、Lys、Cys、Om、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸 <220> <221> M0D.RES <222> (24)..(24) <223> Gin、Lys、Cys、Om、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸 <220> <221> MOD RES <222> ί27Τ·.(27) <223> Met、Leu或Nle 30- 155905-序列表.doc 201143791 <400> 63
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 10 15
Arg Arg Ala Xaa Xaa Phc Val Xaa Trp Leu Xaa Asn Thr 20 25 <210> 64 <211> 38 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成升糖素類似物 <220> <221> MOD.RES <222> (15)..(15) <223> Asp、Glu、高麩胺酸、磺基丙胺酸或高磺基丙胺酸 <220>
<221> MOD RES <222> (16)..(16) <223> Ser、Ghi、Gin、高麩胺酸或高磺基丙胺酸 <；220> <221> MOD.RES <222> (20)..(20) <223〉Gli^Lys <220> <221> MOD 一RES <222> (24)..(24) <223> Gin 或 Glu <220> <221> MOD RES <222> (28)..(28) <223> Asn、Lys 或Asp <400> 64
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Xaa Trp Leu Met Xaa Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Pro Pro Pro Ser 35 <210> 65 <211> 11 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>代表腸促姨島素類似物4之羧基端10個胺基酸的合成肽片段 <220>
<22l> M0D,RES <222> (11)..(11) <223> Cys-PEG <400> 65 -31 - 155905-序列表.doc 201143791
Gly Pro Ser Set Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys I 5 10 <210> 66 <21l> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <U3>合成升糖素類似物 <220> <221> MISCJEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> HOD RES <222> (28)..(28) <223> Asp 或入 sn <220> <221> M0D.RES <222> (29)..(29) <223> Thr 或 Gly <400> 66
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Xaa Xaa 20 25 <210> 67 <211> 29 <212> PRT <2丨3>人工序列 <220〉 <223>合成升糖素類似物 <220> <221> Ml SC FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0D.RES <222> (28)..(28) <223> Asp 或Asn <220> <221> M0D.RES <222> (29)..(29) <223> Thr 或 Gty <400> 67
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Xaa Xaa 20 25
<2t0> 68 <211 > 29 <212> PRT 32- 155905-序列表.doc 201143791 <213>人工序列 <220> <223>合成升糖素類似物 <220> <221> MISC一FEATURE <222> (20)..(24) <223>位置20上之側鏈與位置24上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> VDOJES <222> (28T..(28) <223> Asp或Asn <220> <221> ftK)D_RES <222> (29)..(29) <223> Thr或Gly <400> 68
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Set Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Glu Trp Leu Met Xaa Xaa 20 25 <210> 69 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MISC FEATURE <222> (24)..(28) <223>位置24上之側鏈與位置28上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> Thr 或 Gly <400> 69
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Glu Trp Leu Met Lys Xaa 20 25 <210> 70 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223> C端豳胺 匕’ <400> 70 -33- 155905·序列表.doc 201143791
His Ser GJn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp G]u 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 71 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220〉 <221> MISC.FEATTJRE <223> C端亟胺化 <400> 71
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 72 <21l> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <22l> MISC一FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <22I> MISC FEATIiRH <222> (16)..(20) <223>位查16上之側鏈與位置20上之侧鏈之間的内醯胺環 <400> 72
His Ser Gla Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 ^ > > > > > > > ^ > > > 0123 03 Q13 q 1 3 1111 22 222 2222 20-22 22 222 2222 <v<< < < <<< v^ 73 29
PRT 人工序列 合成肽 MISC.FEATOE C端醯胺化 MISC FEATURE (12)..(16) 位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 34- 155905-序列表.doc 201143791 <400> 73
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 74 <21]> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端命胺化 <220> <221> MISCLFEATURE <222> (12)..(16)
<223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 74
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 75 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <22\> MISC FEATURE <223> C端蘊胺化 <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 75
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Arg Arg Ala Glu Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 76 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 -35· 155905-序列表.doc 201143791 <220> <221> MISC.FEATTJRE <223> 〇端蘊胺化 <400> 76
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 77 <2Π> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC.FEATURE c端^胺化 <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)7.(20) <223>位置16上之彻鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 77
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Gla 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 78 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <12\> MISC.FEATURE <223> C端^胺化 <220> <221> MISC FEATURE <222> (12)7.(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 78
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 79 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 ·36· 155905-序列表.doc 201143791 <220> · <223>合成多肽 <220> <221> MISC„FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <22】> MISC FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 79
His Ser Gin G!y Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 80 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC.FEATURB <223> C端命胺化 <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)7.(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 80
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15
Arg Ala Ala Glu Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 81 <21]> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC_FEATURE <223> C端螽胺化 <400> 81
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe He Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 -37· 155905-序列表.doc 201143791 <210> 82 <21l> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> MISC FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 82
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe 11c Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 83 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <22ί> MISCFEATTJRB <223> C端醯胺化 <220> <221> M1SC_FEA7URE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 83
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 84 <211> 29 <212> PRT <2丨3>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220〉 <221> MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <400> 84
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15 38· 155905·序列表.doc 201143791
Gin Ala Ala Lys GIu Phe He Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25 <2I0> 85 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端ώ胺化 <220> <221> MISC FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 85
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25 <210> 86 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端磕胺化 <220> <223> MISC FEATURE <222> (16)7.(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 86
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr 10
Leu Asp Glu 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25 <210> 87 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220〉 <221> MISC FEATURE <223> 〇：端遠胺化 <220>
<221> M0D_RES 39- 155905-序列表.doc 201143791 <222> (1)..(1) <223> (去胺基)His <400> 87
Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 88 <211> 29 · <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> (去胺基)His <400> 88
Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 89 <21l> 29 <212> PRT <2丨3>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> NWD.RES <223> ^&2-)His <220> <221> MISC.FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 89
Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 90 <211> 29 •40- 155905·序列表.doc 201 143791 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端鹼胺化 <220> <221> M0D_RES <222> (1)..(1) <223> (去胺基)His <220> <221> MISC FEATCRE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 90 Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thi Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 0>1>2>3> <21<21<21<21 91 29 PRT 人工序列 <220> <223> 合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> M0D.RES <222> 〇)..(!) <223> (去胺基)His <220> <221> MISC.FEATURB <222> (12)7.(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 91 Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 0 12 3 v V < 92 29 PR 丁 人工序列 <220> <223> 合成多肽 <220> <221>
MISC FEATURE 155905·序列表.doc • 41 · 201143791 <223> C端醯胺化 <220> <221> MOD RES <222> (1)7.(1) <223> (去胺基)His <220〉 <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 92
Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Are Are Ala Glu Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 93 <2U> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220>
<221 > MOD RES <222> (1)..(1) <223> (去胺基)His <220> <22I> Mi^.FEATURE <222> (29)7.(29) <223> 0端醯胺化 <400> 93
Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Tlir Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Va) Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 94 <211> 29 <212> PRT <2丨3>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> MOD RES <222> (1)7.(1) <223> (去胺基)His <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 94 42-
155905-序列表.doc 201143791
Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp GIu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn ThT 20 25 <210> 95 <2Π> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> MOD.RES <222〉 （1)..(1) <223> (去胺基)His
<220> <221> MISC FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醢胺環 <400> 95
Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 96 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC.FEATURE C端醯胺化 <220>
<221> TO.RES <222> (1)..(1) <223> (去胺基)His <220> <221> MISC FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 96
Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 -43- 155905-序列表.doc 201143791 <210> 97 <211> 29 <2]2> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220〉 <221> MISC.FEATURE c端醯胺化 <220> <22l> MOD RES <222> (1)..(1) <223> (去胺基)His <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之侧鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 97
Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15
Arg Ala Ala Glu Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 98 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <U3>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> (去胺基)His <220> <22l> MISC FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 98
Xaa Ser Gin G]y Ήιγ Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 99 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 • 44·
155905·序列表.doc 201143791 <220> <22i> MISC FEATURE <223> C端运胺化 <220> <221> M0D_RES <222> (1)7.(1) <223> (去胺基)His <220> <221> MISC FEATURE <222> (12),.(16) <223>位置12上之侧鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 99
Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phc lie Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 100 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223> c端δϊ胺化 <220> <221> MOD_RES <222> (])..(]) <223> (去胺基)His <220> <22\> MISC FEATURE <222> (16)7.(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 100
Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 101 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC_FEATURE C端醯胺化 <220〉 <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> (去胺基)His <400>10i .45- 155905-序列表.doc 201143791
Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 . 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Ue Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25 <210> 102 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> M1SC一FEATURE <223> C端醯胺化 <220>
<221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> (去胺基)His <220> <22l> M1SC FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 102
Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25 <210> !03 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> 〇端醯胺化 <220> <221> MOD.RES <222> (1)..(1) <223> (去胺基)His <220> <22I> MISC.FEATORE <222> (16)..(20) <223>位置16上之侧鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 103
Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe He Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25 -46-
155905·序列表.doc 201143791 <210> 104 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220〉 <221> M0D_RES <222> (2)7.(2) <223> Xaa為AIB <220> <221> M0D.RES <222> {29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 104 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu ] 5 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210〉 105 <21]> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <22]> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為AIB <220> <221> MISC FEATOH <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> C端醢胺化 <400> 105 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 fe> Λ > Q ] 2 3 2 22 2 < < < < 106 29 PRT 人工序列 <220> <223> 合成多肽
<220> <221> M0DJES <222> (2)7.(2) <223〉Xaa為AIB 155905·序列表.doc 47- 201143791 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) C端醯胺化 <400> 106
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Set Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 107 <21]> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2)
<223> xaa為AIB <220> <221> M1SC一FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之侧鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <22l> MOD RES <222> (29)..(29) <223> 0端醯胺化 <400> 107
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 108 <2Π> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD.RES <222> (2)..(2)
<223> Xaa為AIB <220> <221> MISC FEATURE <222> (12)..(16) <223>位£12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220>
<221> M0D.RES 48·
155905·序列表.doc 201143791 <222> (29)..(29) (：端醯胺化 <40〇> 108
His Xaa Gin GJy Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 109 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2)
<223> xaa為 AIB
<220〉 <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0D.RES <222> (29)..(29) <2D> C端醯胺化 <400> 109
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15
Arg Arg Ala Gh丨 Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 110 <2Π> 29 <212> PRT <2】3>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220>
<221> MOD RES <222> (2)..(2)
<223> Xaa為AIB <220> <221> MOD.RES <222> (29)..(29) <223> 〇端醯胺化 <400> 110
His Xaa Gin Gly llir Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 -49- 155905·序列表.doc 201143791 ^ > > > ^ > 0123 03 n 1 1 1 ^ 2see<2<2 111 29 PRT 人工序列 合成多肽 <220〉 <221> MOD RES<222〉 （2).,(2) <223> Xaa為 AIB <220> <221> MISC.FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0D_RES <222> (29j..(29) <2U> C端醯胺化 <400> 111 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Va) Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 ^ > > > 0123 2 222 112 29 PRT 人工序列 °>3> 22 2 2 < < 合成多肽 <220> <221> mdjss<222> (2)..(2) <223〉Xaa為 AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0D.RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 112 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 b > > > 012 3 <21<2I<21<21 113 29 PRT 人工序列 <220> 155905·序列表.doc 50- 201143791 <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD RES <222> (2)7.(2)
<223> xaa為AIB <220> <221> MISC FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223>匚端醯胺化 <400> 113
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Va] Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 114 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221 > MOD.RES <222> (2),.(2) <223> 乂抽為^ <220> <221> MISC.FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <22〗> M0DJIES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 114
His Xaa Oln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Arg Ala Ala Glu Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25
> > > > > > 0123 o 3 n 1 I 1 < < VN/ < V 115 29
PRT 人工序列 升糖素類似物 <220>
<221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為AIB -51 - 155905·序列表.doc 201143791 <220> <221> MOD 一RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <4〇〇> 115
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe He Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 116 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2)
<223> Xaa為AIB <220> <221> MISC FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之侧鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0D.RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 116
His Xaa Gin Giy Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 117 <211> 29 <212> PRT <2】3>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <22t> MOD.RES <222> (2)..(2) <223:> Xaa為 ΑίΒ <220> <221> MISC.FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> 〇端醯胺化 <400> 117 52· 155905-序列表.doc 201143791
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Scr Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 118 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220>
<221> MOD.RES <222> (2)7.(2) Xaa為AIB <220> <221> <222> <223>
mDJES 化
<400> 118
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25 <210> 119 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2)
<223> Xaa為 AIB <220> <221> M】SC FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0DJES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 119
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25
<210> 120 <211> 29 <212> PRT -53· 155905·序列表.doc 201143791 <2】3>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2)
<223> Xaa為 AIB <220> <221> MISC^FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 120
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe 【le Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25 <210> 121 <2J1> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220〉 <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD.RES <222> (29)..(29) C端醯胺化 <400> 121
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 122 <2U> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> 54-
155905·序列表.doc 201143791 <221> MOD^RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 122
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Mel Asn Thr 20 25 <210> 123 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220>
<221> MOD RES <222> (2).,(2)
<223> D-Ala <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)7.(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <22!> M0D.RES <222> (29).,(29) <223> 〇端醢胺化 <400> 123
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu ] 5 10 15
Arg Aiig Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 124 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD RES <222> (2)7.(2) <223> D-AIa <220> <221> MISC FEATURE <222> (12)7.(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0D.RES <222> (29T，.(29) <223> C端醯胺化 <400> 124
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 55- 155905-序列表.doc 201143791 5 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 125 <21l> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MLSC^FEATORE <222> (12)..(16) <223> 位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0D.RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 125
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Giu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 126 <21!> 29 <212> PRT <2i3>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220>
<22l> MOD RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> Mi SC FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> 〇：端醯胺化 <400> 126
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Arg Arg Ala Glu Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 -56- 155905-序列表.doc 201143791 0>1>2>3> 1 1* 1 n 2222 < < < < 127 29 PRT 人工序列 <220> <223> 升糖素類似物 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> D-AIa <220> <221> <222> <223> M0D_RES (29)..(29) C端醯胺化 <400> 127 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 128 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD.RES<222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> HISCJ^EATOE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0D_RES <222> (29)..(29) <223> 0：端醯胺化 <400> 128 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Scr Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 129 <21!> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) 155905-序列表.doc •57- 201143791 <223> D-Ala <220> <221> MISC.FEATTiRE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> 〇：端醯胺化 <400> 129
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Scr Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25
列o T工 1329冊人 07I7W <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <22l> MISC.FEATTJRE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD.RES <222> (29)..(29) <223> 〇：端醮胺化 <400> J30
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 131 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223> D-A)a <220〉
<221> MISC.FEATURE <m> (16)..(20) <223>位茳16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 58· 155905·序列表.doc 201143791 <220> <221> M0D_RES <222> (29)..(29) <22：5> (：端醯胺化 <400> 131
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Arg Ala Ala Glu Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 132 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD.RES <222> (2)*.(2)
<223> D-Ala <220> <22]> MOD.RES <222> (29)..(29) c端醯胺化 <400> 132
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe He Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 133 <2il> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD^RES <222> (2)..(2) <223> D-AIa <220> <221> MISC FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <22]> M0D_RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 133
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 •59· 155905·序列表.doc 201143791 <210> 134 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD RES <222> (2)7.(2) <223> D-A)a <220> <221> M1SC FEATURE <222> (16),.(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <222> (29j..(29) <223> C端醯胺化 <400> 134
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe He Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 135 <21i> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> hOD RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <22l> mj(ES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 135
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25 <210> 136 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> 60· 155905·序列表.doc 201143791 <221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MISC FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> 〇端醯胺化 <400> 136
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25
<210> 137 <211> 29 <2I2> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD RES <222> (2).,(2) <223> D-Ala <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> c端醯胺化 <400> 137
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe He Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25 <210> 138 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD.RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 138
His Scr Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 10 15 -61 155905·序列表.doc 201143791
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210〉 139 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220〉 <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> 0：端醯胺化 <400> 139
His Ser Glu Gly Thr Phe TKr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu I 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 140 <21l> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <22l> MISC.FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之侧鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0D.RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 140
His Ser Glu Gly Thr Phe rrhr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 141 <2!1> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MISC.FEATORE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0DJES <222> (29)..(29) 62-
155905·序列表.doc 201143791 <223> C端醯胺化 <400> )41
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 142 <2Π> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> Mia：_FEATORE <222> (12)7.(16)
<223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M〇D_RES <222> (29).,(29) <223> 〇：端醯胺化 <400> 142
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Va] Gin 丁rp Leu Met Asn Thr 20 25 <230> 143 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <0升糖素類似物 <220> <221> M1SC_FEATURE <222> (16)7.(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> (：端醯胺化 <400> 143
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Arg Arg Ala Glu Asp Phe Va】Gin 了rp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 144 <21]> 29 <212> PRT <213>人工序列 -63- 155905·序列表.doc 201143791 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221〉MOD RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 144
His Ser Glu Giy Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 145 <211> 29 <212> PRT <213:>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> M1SC.FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位S20上之侧鏈之間的内醯胺環 <220> <221> ffiD.RES <222> (29)..(29) <223> 〇端醯胺化 <400> U5
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 146 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MlSC FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之問的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> 〇：端醯胺化 <400> 146
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 -64 -
155905-序列表.doc 201143791 <2I0> 147 <211> 29 <212> PRT <2丨3>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MISC FEATURE <222〉 (12)7.(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 147
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr 10
Leu Asp Glu IS
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr
<210> 148 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)7.(20) <223>位置16上之侧鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <2M> C端醯胺化 <400> 148
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Scr Lys Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Arg Ala Ala Glu Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 149 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> ra_RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 149 65- 155905-序列表.doc 201143791
HisSerGluG.y?r Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <21〇> 150 <2U> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220〉 <223>升糖素類似物 <220> <221> HISC.FEAHJRE <222> (12)..(16) <223>位置12上之侧鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0D.RES <222> (29^..(29) <223> (：端醯胺化 <400> 150
His Ser Glu Gly Tiu Phe Tlir Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asn Ήιγ 20 25 <210> 151 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> M1SC FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <22l> MOD RES <222> (29)..(29) <223> c端醯胺化 <400> 151
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe He Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 152 <211> 29 <212> PRT <2i3>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 66-
155905-序列表.doc 201143791 > Λ > > 0123 2222 <2<2<2<2 MOD-RES (29)..(29) C端醯胺化 <400> 152
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25 <210> 153 <2U> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MISC FEATORE <222> (12)..(16) <223>位置π上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醢胺環 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <m> c端醯胺化 <400> 153
His Scr Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Fhe lie Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25 <210> 154 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MISC FEATURE <272> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0D.RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 154
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyt Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25 <210> 155 <211> 29 -67- 155905·序列表.doc 201143791 <212> PRT <2丨3>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220>
<221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> (去胺基)His <220> <221> M0D.RES <222> (29)..(29) <2幻> C端醯胺化 <400> 155
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Are Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 156 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> M0D_RES <222> (1)..(1) <223> (去胺基)His <220> <22l> MOD.RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺>(匕 <400> 156
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 157 <211> 29 <212> PRT <2丨3>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220>
<221> MOD^RES <222> (1)..(1) <223> (去胺基)His <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 68-
155905-序列表.doc 201143791 <220> <221> MOD 一RES <222> (29).,(29) <223> C端醯胺化 <400> 157
Leu Asp Glu IS
Xaa Scr Glu Gly Thr Phc Thr Scr Asp Tyr Scr Lys Tyr 1 5 10
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn ITir 20 25 <210> !58 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220>
<221 > ftK)D_RES <222> (1)..(1) <223> (去胺基)ffis <220> <221> MISC.FEATURE <222> (12)7.(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> mujES <222> (29)..(29) <223> c端醯胺化 <400> 158
Xaa Ser Glu Gly Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 159 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> NDD.RES <222> (1)..(1) <223> (去胺基)His <220> <221> MISC.FEATURE <222> (12)7.(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> Μ RES <222> (29)..(29) <223> 0：端醯胺化 <400> 159 69- 155905-序列表.doc 201143791
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Scr Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 0123 03 n n u .n 2 2 160 29
PRT 人工序列 升糖素類似物 <220>
<221> MOD RES <222> (1)..(1) (去胺基)His <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD.RES <222> (29)..(29) C端醯胺化 <400> 160
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Arg Arg Ala Glu Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 161 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220>
<22I> MOD.RES <222> (1)..(1) <223> (去胺基)His <220> <221> M0D.RES 4 <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 161
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 162 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 -70· 155905·序列表.doc 201143791 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> (去胺基)His <220> <221> MISC.FEATURE <222> (16)..(20) 位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0D.RES <222> (297..(29) <223> 0端醯胺化 <400> 162
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 163 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD.RES <222> (1)..(1) <223> (去胺基)His <220> <221> M1SC FEATURE <222> (12)7.(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之侧鏈之間的内醢胺環 <220> <221> M〇D_RES <222> (29)..(29) <223> C端醢胺化 <400> 163
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Ala Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 > > > > > > 0123 o 3 1 tj 1 1 ofc 3 164 29
PRT 人工序列 升糖素類似物 <220>
<221 > hfOD.RES •71 · 155905-序列表.doc 201143791 <222〉 （1)..(1) <223> (去胺基)His <220> <221> MISC FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之侧鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) 〇：端醯胺化 <400> 164 Xaa Ser Glu Giy Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu I 5 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 > > Λ > 012 3<21s<21 165 29 PRT 人工序列 <220> <223> 升糖素類似物 <220> <221> TO.RES <222> (1)..(1) <223> (去胺基)His <220> <221> MISC.FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之侧鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> 〇：端醯胺化 <4〇〇> 165 Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Are Ala Ala Glu Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 166 <211> 29 <212> PR丁 <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 olo>~3 2 22 2 2 o* 2 2 < V < < MOD一RES(1)..(1) (去胺基)His <220> <221> <222> <223> MOD RES (29)..(29) C端醯胺化 155905·序列表.doc .72. 201143791 <400> 166
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phc lie Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 167 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220>
<221> MOD.RES <222> (1)..(1) <223> (去胺基)His <220>
<221> MISC.FEATTJRE <222> (12)7.(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> (：端醯胺化 <400> 167
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 168 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD RES <222> (1)7.(1) <223> (去胺基)His <220> <221> MISC.FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0D.RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <4〇0> 168
Xaa Scr Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 10 15 73- 155905·序列表.doc 0123 2ΛΖ22 <v < < <220> <223> 201143791
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 169 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(0 <223> (去胺基)ffis <220> <221> MOD.RES <222> (29)..(29) c端醯胺化 <400〉 169
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25 170 29
PRT 人工序列 升糖素類似物 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> (去胺基)His <220> <221> M1SC FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <222> (297..(29) <223> C端醯胺抡 <400> 170
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
s yo L2 3 A, 3 A Π va u Le p Γ 5 T2 3 列 序mwp/L'^^ΑΛ <220> <223>升糖素類似物 74- 155905·序列表.doc 201143791 <220> <221> M0D.RES <222> (1)..(1) <223> (去胺基)His <220> <221> MISC.FEATURE <222> (16)7.(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0D.RES <222> (29)..(29) <223> (：端醯胺化 <400> 171
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 G3n Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25
<210> 172 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220>
<221> MOD—RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為AIB <220> <221> NOD.RES <222> (29T..(29) <223> C端醯胺化 <400> 172
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 173 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220>
<221> MOD 一RES <222> (2)7.(2) <223;> Xaa為AIB <220> <221> M0D_RES <222> (29)..(29) <223:> C端醯胺化 <400> 173 • 75· 155905-序列表.doc 201143791
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 174 <21l> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221〉MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為ADB <220> <221> mSC FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0D.RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 174
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 175 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <22 丨> MOD RES <222> (2)..(2)
<223> Xaa為ABB <220> <221> M1SC FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醢胺環 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> (：端醯胺化 <4〇〇> 175
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 •76·
155905·序列表.doc 201143791 <210> 176 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> M0D_RES <222> (2)..(2)
<223〉xaa為AIB <220> <221> MISC FEATURE <222> (12)..(16) <223> 位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0D.RES <222> (29)..(29) <223> 〇：端醯胺化 <400> 176
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu I 5 10 IS
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 177 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD.RES <222> (2)..(2)
<223〉Xaa為ABB <220> <221> MISC.FEATURE <222> (16)7.(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <222> (29).,(29) <223> C端醯胺化 <400> 177
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Arg Ar8 Ala Glu Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 0 12 3 <21<21<21<21 178 29
PRT 人工序列 V· 155905-序列表.doc 201143791 <220〉 <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD RES<222> (2)..(2) <223> xaa 為Affi <220> <22I> MOD RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 178 His Xaa GIu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp GIu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 > > > > 012 3 <21<21<21<21 179 29 PRT 人工序列 <220> <223> 升糖素類似物 <220><221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 AIB <220> <221> MiSC.FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之侧鏈與位置20上之侧鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0D.RES <222〉 （29)..(29) <223> 〇：端酿胺化 <400> 179 His Xaa GIu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp GIu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 180 <211> 29 <212> PRT <2丨3>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD RES<m> (2)..(2) <223> Xaa為AIB <220> <221> MISC FEATURE <222> (12)..(16) 155905-序列表.doc 78· 201143791 <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 180
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp G!u 15 10 15
Arg Ala Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 181 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物
<220> <22】> M0D_RES <222> (2)..(2)
<223> Xaa為 AJB <220> <221> MISC_FEATTJRE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0D.RES <222> (29)..(29) <〇 C端醯胺化 <400> 181
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 182 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> mDJES <222> (2)..(2)
<223> Xaa為A1B <220> <22]> MISC 一FEATURE <222> (16)7.(20) <223>位置16上之侧鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <222〉 （297.,(29) <223> c端醯胺化 79- 155905-序列表.doc 201143791 <400> 182 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Arg Ala Ala Glu Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 183 <211> 29 <212> PRT <2I3>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 >>·>> ^ > > > 0123 ol之3 2222 2222 2222 V V V V < < < <
MOD』ES (2)..(2) Xaa 為 ALB <400> MOD RES (29)..(29) C端醯胺化 183
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 3 5 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe He Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 184 <21l> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為AIB <22Q> <22l> MISC FEATURE <222> (12)7.(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 184 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe He Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 185 <211> 29 155905-序列表.doc •80· 201143791 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> M0D_RES <222> (2)..(2)
<223> xaa為A1B <220> <221> M1SC FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221 > MOD RES <222> (291..(29) <223> C端醯胺化 <400> 185
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr 10
Leu Asp Glu 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 186 <211> 29 <212> PRT <2丨3>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> mujES <222> (2)7.(2)
<223> Xaa為AIB <220> <221> MOD—RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 186
His Xaa Glu Gly Thr Phe Tlir Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 】5 G]tj Ala Ala Lys G]u Phe ]le Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25 <210> 187 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220>
<221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為AIB -81 - 155905-序列表.doc 201143791 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0D.RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 187 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Aia Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25 <210> 188 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為AIB <220> <221> M1SC FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> 0端酲胺化 <40〇> 188 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15 G.nAlaA,aLys Glu PKe I le Ala Trp Leu Val Lys Gly <210> 189 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220〉 <221> <222> <223> MODJES (2)..(2) Xaa 為 D-Ala 0>1>2>3> 22 22 <2<2<2<2 mjES (29)..(29) C端醯胺化 <400> 189 155905·序列表.doc 82- 201143791
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Va) Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 190 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220>
<221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223> 為D-Ala <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> 〇端醯胺化
<400> 190
His Xaa Glu Gly Thr Phe frhr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1.5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 191 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD RES <222> (2)7.(2) <223> xaa為D-Ala <220> <221> M1SC FEATURE <222> (16).,(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> (：端醯胺化 <400> 191
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <21〇> 192 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 -83 - 155905-序列表.doc 201143791 <220> <223>升糖素類似物 <220> <22l> NfOD_RES <222> (2)7.(2) <223> Xaa為D-Ala <220> <22l> MISC.FEATVRE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之侧鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <4〇〇> 192
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Set Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 193 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220>
<22l> MOD.RHS <222> (2)..(2) <223〉xaa為D_Ala <220> <221> Ml SC FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RBS <222〉 （29),.(29) <223> C端醖胺化 <400> 193
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 194 <211> 29 <2I2> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220>
<221> MOD.RES -84- 155905·序列表.doc 201143791 <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 D-Ala <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <222> (297..(29) <223> 〇：端醯胺化 <400> 194
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Scr Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Arg Arg Ala Glu Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 195 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列
<220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 D-Ala <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)7.(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0D.RES <222> (29)..(29) <223> 〇端醯胺化 <400> 195
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 196 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220>
<221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為D-Ala <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 85- 155905-序列表.doc 201143791 <220> <22I> MOD.RES <222> (29)..(29) <223> 〇端醯胺化 <4〇0> 196
HisXaaGluG.yThrPheT,r Scr Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp G.u
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 197 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD RES <222> (2)7.(2) <223> Xaa為D-AIa <220> <221> MI SC FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之侧鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <ΤΏ> (29)..(29) <223> 0：端醯胺化 <400> 197
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Scr Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 198 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> xaa為D-Ala <220> <22l> MISC.FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <223> M0D.RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 198 86- 155905-序列表.doc 201143791
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 199 <211> 29 <212> PRT <2]3>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <22 ]> MOD.RES <222> (2)..(2) <223〉Xaa為D-Ala <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20)
<223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0D„RES <222> (29)..(29) <223> C端醢胺化 <400> 199
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
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His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyt Leu Asp Glu 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <2i0> 201 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 -87 - 155905-序列表.doc 201143791 <220> <223>升糖素類似物 <220>
<221> N03.RES <222> (2)..(2) <223> xaa 為 D-Ala <220> <221> MISC FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0D.RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <_> 201
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Lea Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 202 <211> 29 <212> PRT <2I3>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220>
<221> MOD.RHS <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 D-Ala <220> <221> H1SC FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0D.RBS <222> (29)..(29) <223> (：端醯胺化 <400> 202
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 203 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220>
<221> HOD.RES • 88 ·
155905-序列表.doc 201143791 <222> (2)..(2) <223> Xaa為D-Ala <220> <221> M0D.RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 203
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25 <210> 204 <211> 29 <212> PRT <2丨3>人工序列 <220> <223>升糖素類似物
<221> MOD RES -<222> (2)7.(2) <223> Xaa為D-Ala <220> <221> MISC.FEATORE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 204
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Va3 Lys Gly 20 25 <210> 205 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 窆升糖素類似物 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為D-Ala <220> <221> MISC.FEATURE <222> (16)7.(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 •89- 155905-序列表.doc 201143791 <400> 205
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25 <210> 206 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220〉 <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> MOD.RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 206
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 207 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> M0D_RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220〉 <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 207
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 l〇 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 208 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> -90- 155905-序列表.doc 201143791 <223>升糖素類似物 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (16)7.(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0D.RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 208
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 209 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MISC FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鍵與位置16上之側鍵之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> MOD RES <222> (291..(29) <223> 醯胺化 <400> 209
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 210 <2U> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MISC FEATORE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 •91 · 155905-序列表.doc 201143791 <220> <221> MOD.RES <222> (24)..(24) <223>绫乙二醇化 <220> <221> M0D.RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 210
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 211 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD 一RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> MOD一RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 211
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Arg Arg Ala Glu Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 212 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220>
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155905-序列表.doc 201143791 <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 212
His Ser G]n Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 213 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220>
<221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醢胺環 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> M0D.RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 213
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 214 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鍵與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0D.RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> M0D.RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 214
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Lea Asp Glu •93· 155905-序列表.doc 201143791 5 10 15
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Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 0 12 3 <21<21<21a 216 29 PRT 人工序列 <220> <223> 升糖素類似物 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0D_RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> M0D_RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 216 His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Arg A)a Ala Glu Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 217 155905·序列表.doc •94· 201143791 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> M0D-RES <222> (297..(29) <223> C端醯胺化 <400> 217
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr 10
Leu Asp Glu 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 218 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (12)7.(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0D.RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> M0D—RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 218
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 219 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <22Q> <22\> MISC FEATURE <222> (16)7.(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 -95- 155905·序列表.doc 201143791 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223> 聚乙二醇化 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 219
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 220 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列
<220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD.RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 220
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Val Lys Gly 20 25
<210> 221 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (12)7.(16) <223>位置12上之侧鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> M0D.RES <222> (29)..(29) <223> 〇端醯胺化 <400〉 221 96- 155905-序列表.doc 201143791
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Val Lys Gly 20 25 <210> 222 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之侧鏈與位置20上之侧鏈之間的内醯胺環 <220>
<221> M0D_RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> M0D.RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 222
His Ser.Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp G]u 1 5 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Val Lys Gly 20 25 <210> 223 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <221> MOD RES <222> (1)7.(1) <223> Xaa為(去胺基)His <220> <221> MOD.RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> (：端醯胺化 <400> 223
Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 •97- 155905·序列表.doc 201143791 <210> 224 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> Xaa為(去胺基)His <220> <221> M0D.RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> M0D.RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 224
Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 225 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD.RES <222> (1)..(1) <223> Xaa為(去胺基)His <220> <221> MISC.FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之侧鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD.RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> M0D_RES <222> (29)..(29) <223> (；端醯胺化 <400> 225
Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 • 98 -
155905·序列表.doc 201143791 <210> 226 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> Xaa為(去胺基)His <220> <221> MISC.FEATURE <222> (12)7.(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220>
<221> M0D.RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 226
Lys Tyr Leu Asp Glu 15 Asn Thr
Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser 1 5 10
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Met 20 25 <210〉 227 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD RES <222> (1)7.(1) <223> Xaa為(去胺基)His <220> <221> MISC FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 227
Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Scr Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr -99- 155905-序列表.doc 201143791 20 25 <210> 228 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD RBS <222> (1)7.(1) <223> Xaa為(去胺基)His <220> <221> MISC一FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0D„RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> M0D.RES <222> (291..(29) <223> C端醯胺化 <400> 228 Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu 1 5 10
Asp Lys 15
Arg Arg Ala Glu Asp Phe Val Cys Trp Leu Met ASn T,r <210> 229 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> M0D_RES <222> (1).. (1) <223> Xaa為(去胺基)His <220〉 <221> M0D_RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> MOD.RES <222> (291..(29) <223> C端醯胺化 <400> 229
Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu
Asp Glu 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 155905-序列表.doc • 100. 201143791 <210> 230 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD.RES <222> (1)7.(1) <223> Xaa為(去胺基)His <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)7.(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD_RES <222> (24),.(24) <223>聚乙二醇化 <220>
<221> M0D.RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 230
Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1.5 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 231 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD.RES <222> (1)7.(1) <223> Xaa為(去胺基)His <220> <221> MISC.FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> M0D.RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 231
Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr -101 - 155905-序列表.doc 201143791 20 25 <210> 232 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> M0D_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa為(去胺基)His <220> <221> MISC.FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之侧鏈之間的内醯胺環 <220> <22t> M0D.RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> M0D_RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 232
Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 233 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> M0D_RES <222> (1).. (1) <223> Xaa為(去胺基)His <220> <221> MISC_FEAT\JRE <222> (16)..(20) <223>位置16上之侧鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0D.RES <222> (24)..(24) <223〉聚乙二醇化 <220> <221> MOD.RES <222> (29)..(29) <223> (：端醯胺化 <400> 233
Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 15 10 15 •102-
155905-序列表.doc 201143791
Arg Ala Ala Glu Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 234 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223> 升糖素類似物 <220>
<221> MOD.RES <222> (1)..(1) <223> Xaa為(去胺基)His <220> <221> MOD.RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> MOD.RES <222> (29)..(29)
C端醯胺化 <400> 234
Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 235 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD RES <222> (1).. (1) <223> Xaa為(去胺基)His <221> MISC FEATURE <222> (12)7.(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0D_RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> M0D.RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 235
Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15 -103- 155905-序列表.doc 201143791
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 236 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa為(去胺基)His <220> <221> M1SC FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <222〉 （24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> M0D_RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 236
Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin A]a Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 237 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220>
<221> MOD.RES <222> (1)..(1) <223> Xaa為(去胺基)His <220> <221> M0D_RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> MOD.RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 237
Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Val Lys Gly 20 25 -104- 155卯5-序列表.doc 201143791 <210> 238 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD RES <222> (1)7.(1) <223> Xaa為(去胺基)His <220> <221> MISC FEATURE <222> (12)7.(16) <223>位置Π上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD.RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220>
<221> M0DJRES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 238
Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Val Lys Gly 20 25 <210> 239 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD RES <222> (1)7.(1) <223> Xaa為(去胺基)His <220> <221> MISC.FEATURE <222> (16)7.(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0D.RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> M0D.RES <222> (29)..(29) <223> C端醢胺化 <400> 239
Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15 -105 155905-序列表.doc 201143791
Gin Ala Ala Lys Gla Phe lie Cys Trp Leu Val Lys Gly 20 25 <210> 240 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)7.(2)
<223> Xaa為AB <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 240
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 241 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD—RES <222> (2)..(2)
<223> Xaa為AIB <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 241
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 242 <21l> 29 <212> PRT -106- 155905,序列表.doc 201143791 <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <22l> MOD.RES <222> (2)..(2)
<223> Xaa為AIB <220> <221> MISC FEATURE <222〉 （16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醢胺環 <220> <221> M0D.RES <222> (24),.(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> M0D.RES <222> (29T..(29) <m> C端醯胺化
<400> 242
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 243 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> M0D_RES <222〉 （2)..(2)
<223> Xaa為 ABB <220> <221> MISC FEATURE <222> (12)7.(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> M0D_RES <222> (297..(29) <223> C端醯胺化 <400> 243
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Yal Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 107 _ 155905·序列表.doc 201143791 <210> 244 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> M0D.RES <222> (2)..(2)
<223> Xaa為A1B <220> <221> MISC.FEATORE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> M0D.RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 244
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Clu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <2i0> 245 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> M0D_RES <222> (2)..(2)
<223> Xaa 為 AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鍵與位置20上之側鍵之間的内醯胺環 <220> <221> M0D.RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 245
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Arg Arg Ala Glu Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr • 108 - 155905·序列表.doc 201143791 20 25 <210> 246 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220>
<221> M0D.RES <222> (2)7.(2) <223> Xaa 為 AIB <220> <221> M0D.RES <222> (24).,(24) <223>聚乙二醇 匕 <220>
<221> M0DJRES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 246
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr 10
Leu Asp Glu 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 247 <211> 29 <212> PRT <2】3>人工序列 <220> <223>合成肽 <220>
<221> MOD.RES <222> (2)7.(2) <223> Xaa為 AIB <221> MISC.FEATURE <222> (16)7.(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223；>聚乙二醇化 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 247
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 -109- 155905-序列表.doc 201143791 <210> 248 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD.RES <222> (2)7.(2)
<223> Xaa為AIB <220> <221> MISC.FEATURE <222> (12)7.(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MODJffiS <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> MOD 一RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 248
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Gla 15 10 15
Arg Ala Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 249 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> M0D_RES <222> (2)7.(2)
<223> Xaa為 AIB <220> <221> M1SC FEATTJRE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0D.RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二酵化 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 249
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15 •110
155905·序列表.doc 201143791
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 250 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD.RES <222> (2)7.(2)
<223> Xaa為AIB <220> <221> MISC FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220>
<221> MOD RES <222> (24),.(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> M0D.RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 250
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Arg Ala Ala Glu Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 251 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD一RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為 Affi <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 251
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr 10
Leu Asp Glu 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe He Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 -111- 155905-序列表.doc 201143791 <210> 252 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> misc feature <222> (2).7(2) <223> Xaa可為任何天然存在之胺基酸 <400> 252
His Xaa Gla Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 253 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD.RES <222> (2)7.(2)
<223> Xaa 為 AIB <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)7.(20) <223>位查16上之侧鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> M0D.RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400〉 253
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 254 <211> 29 <212〉PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> -112-
155905-序列表.doc 201143791
<221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 AIB <220> <221> M0D_RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220〉 <221> M0D.RES <222> (297-.(29) <223> C端醯胺化 <400> 254
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Val Lys Gly 20 25
<210> 255 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> M0D_RES <222> (2)..(2)
<223> Xaa為AIB <220> <22\> MISC.FEATORE <222〉 （12)..(16) <223>位置12上之侧鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <22]> MOD 一RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> MOD 一RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 255
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe He Cys Trp Leu Val Lys Gly 20 25 <210> 256 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為AIB -113- 155905-序列表.doc 201143791 <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0D.RBS <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> M0D.RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 256
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Val Lys Gly 20 25 <210> 257 <21]> 29 <212> PRT <2丨3>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為D-Ala <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 257
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 258 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD.RES <222> (2)7.(2) <223> Xaa為D-Ala <220> •114·
155905·序列表.doc 201143791 <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> M0D_RES <222> (29)..(29) <223> 〇：端醯胺化 <400> 258
Asp Glu 15
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu 1 5 10
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 259 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220>
<223>合成肽 <220> <221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為D-Ala <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0DJRES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> MOD.RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 259
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 260 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD.RES <222> (2)7.(2) <223> Xaa為D-Ala <220> <221> MISC FEATURE <222> (12)7.(16) •115- 155905-序列表.doc 201143791 <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD.RES <222> (24)..(24) <223>致乙二醇化 <220> <221> M0D_RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 260
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 261 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> M〇D„RES <222> (2)7.(2) <223〉Xaa為D-Ala <220> <221> MISC FEATURE <222〉 （12)7.(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220〉 <221> M0D.RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> MOD.RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 261
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu I 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 262 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> M0D_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為D-Ala -116-
155905-序列表.doc 201143791 <220> <221> MISC.FEATTJRE <222> (16)7.(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221〉 MOD RES <222> (24T..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> M0D_RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 262
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Arg Arg Ala Glu Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 263 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <22】> MOD-RES <222> (2)7.(2) <223> Xaa為D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> M0D„RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 263
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 264 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221〉MOD RES <222> (2)7,(2) <223〉Xaa為D-Ala <220>
<221> MISC.FEATURE -117- 155905-序列表.doc 201143791 <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <22l> M0D_RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> M0D.RES <222〉 （29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 264
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 265 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD RBS <222> (2)..(2) <223> Xaa為D-Ala <220> <221> M1SC一FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> MODJffiS <222> (29)..(29) <223> 醯胺化 <400> 265
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 266 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為D-Ala 118-
155905·序列表.doc 201143791 <220> <221> MISC FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <2幻> 聚乙二醇化 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 266 His Xaa Gin 1 Arg Ala Ala
Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 5 10 15
Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 267 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽
<220> <221> MOD RES <222> (2)7.(2) <223> Xaa為D-Ala <220> <221> MISC.FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鍵與位置20上之側鍵之間的内醢胺環 <220> <221> MOD一RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> M0D.RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 267 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Arg Ala Ala Glu Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 268 <211> 29 <212〉 PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <221> MOD.RES 155905-序列表.doc •119- 201143791 <222〉 （2)..(2) <223〉Xaa為D，Ala <220> <221> MOD.RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223>匚端醯胺化 <400> 268
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe He Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 269 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223> 文抑為 D-Ala <220> <221> MISC.FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之侧鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二繂化 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 269
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 270 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220〉 <223>合成肽 > > > > 012 3 2222 2 2 ΟΛ 2 <<v < MOD RES (2)7.(2) Xaa 為 D-Ala -120· 155905-序列表.doc 201143791 <220> <22\> MISC FEATURE <222> (16)7.(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0D_RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> M0DJES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 270
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 271 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221 > MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為D_Ala <220> <221> M0D_RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> M0D„RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 271
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe He Cys Trp Leu Val Lys Gly 20 25 <210> 272 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> M0D_RES <222> (2)7,(2) <223> Xaa為 D-Ala <220>
<221> MISC.FEATURE -121 - 155905-序列表.doc 201143791 <222> (12)..(16) <223>位置12上之侧鏈與位置16上之侧鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 272 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Val Lys Gly 20 25 > > > > 012 3 <21<21<21<21 273 29 PRT 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <221〉 MOD—RES <222> (2)7.(2) <223> Xaa為D-Ala <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鍵之間的内醯胺環 <220> <221> M0D_RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 273 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15 G.nAlaAlaLysGluPhelleCys Trp Leu Va. Lys Gly <210> 274 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD.RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 155905·序列表.doc •122· 201143791 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 274
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 275 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 > > > > 012 3 2222 Λζ 2 2 vv < < <220> <221> <222> <223> <400>
M0D_RES (24Τ..(24) 聚乙二醇化 M0D_RES (29)..(29) C端醯胺化 275
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 276 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <22\> M0D_RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 276
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15 155905-序列表.doc -123- 201143791
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 277 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC.FEATORE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> 〇：端醯胺化 <400> 277
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 278 <21I> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220〉 <221> MISC FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221〉 MOD RES <222> (24)..(24) <223> 聚乙二醇化 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 278
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 279 <211> 29 <212> PRT -124-
155905·序列表.doc 201143791 <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (16)7.(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD.RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> 0端醯胺化 <400> 279
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Arg Arg Ala Glu Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 280 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD一RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> M0D„RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 280
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 281 <211> 29 <212> PRT <2]3>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)7.(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> 125- 155905-序列表.doc 201143791 <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223> 聚乙二醇化 <220〉 <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 281
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 282 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD.RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 282
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 283 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISCJEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0D.RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇>f匕 <220> <221> M0D.RES <222> (29)..(29) 126-
155905-序列表.doc 201143791 <223>匚端醯胺化 <400> 283 His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15 Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 > > > > 012 3 n 11 n 11 <2<2<2<2 284 29 PRT 人工序列 <220> <223〉 合成肽 <220> <221> MISC^FEATURE <222> (16)7.(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0D.RES <222> (247..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 284 His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Arg Ala Ala Glu Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 285 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 285 His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe He Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 155905-序列表.doc -127- 201143791 <210〉 286 <2Π> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD.RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> M0DJES <222> (29)..(29) <223> 0端醯胺化 <400> 286
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe He Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 287 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <m> <223>合成肽 <220〉 <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之侧鏈與位置20上之側鏈之問的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24)
<223>聚乙二醇化 <220> <221> M0D_RES <222> (29)..(29) <223> (：端醯胺化 <400> 287
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15 20 <210> 288 <211> 29 <212〉 PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成肽
Gin Ala Ala Lys Glu Phe He Cys Trp Leu Met Asn Thr -128- 155905-序列表.doc 201143791 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223> 聚乙二醇化 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 288
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Uc Cys Trp Leu Val Lys Gly 20 25 <210> 289 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220>
<223；>合成肽 <220> <221> M1SC FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MODJRES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 289
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Val Lys Gly 20 25 <210> 290 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC.FEATURE <222〉 （16)7.(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0D.RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 129· 155905·序列表.doc 201143791 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 290
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe He Cys Trp Leu Val Lys Gly 20 25 <210> 291 <21l> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD RES <222> (1)7.(1) <223> Xaa為(去胺基)His <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 291
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 292 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> Xaa為(去胺基)His <220> <221> MOD一RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> MOD.RES <222> (291..(29) <223> C端醯胺化 <400> 292
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu -130-
155905-序列表.doc 201143791 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 293 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD RES <222> (1)7.(1) <223> Xaa為(去胺基)ffis <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20)
<223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <222> (24j..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> MOD.RES <222> (29)..(29) <223> 0端醯胺化 <400> 293
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 294 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列
<220> <223>合成肽 <220> <221> MOD RES <222> (1).,(1) <223> Xaa為(去胺基)His <220> <221> MISC.FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之侧鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <22l> M0D.RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> M0D.RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 131 - 155905-序列表.doc 201143791 <400> 294
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 295 <21]> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220〉 <223>合成肽 <220> <221> MOD.RES <222> (1)..(1) <223> Xaa為(去胺基)His <220> <221> MISC FEATURE <222> (12)7.(16) <223>位置12上之侧鏈與位置16上之側鏈之問的内醯胺環 <220> <221> MOD一RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220〉 <221> MOD RBS <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 295
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 296 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD RES <222> (1).. (1) <223> Xaa為(去胺基)His <220〉 <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD^RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220>
<221> M0D.RES 132- 155905·序列表.doc 201143791 <222> (29)..(29) <223> 〇端醯胺化 <400> 296
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Arg Arg Ala Glu Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 297 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> Xaa為(去胺基)His <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 297
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 s in is A σο Γ
Th n s t Me u Le p Γ 5 T 2 s cy 11 va c ph p s s LV20 > > > >,77 0123 03 111 «1 «1 2 <2<2<2<2<2<2 列序8!T工 99R 】 2 2 p人 肽 成 合 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> Xaa為(去胺基)His <220> <221> MISC.FEATIJRE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <22)> MOD RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 -133· 155905-序列表.doc 201143791 <400> 298
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp GIu 1 5 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 299 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220>
<221> MOD.RES <222> (1)7.(1) <223> Xaa為(去胺基)His <220> <221> MISC FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> M0D_RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 299
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 300 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220〉‘ <223>合成肽 <220> <221> <222> <223>
MOD.RES 胺基)His <220> <221> MISC FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221〉 MOD RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220〉
<221> MOD^RES 134- 155905-序列表.doc 201143791 <222> (29)..(29) <223> 〇：端醯胺化 <400> 300
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 301 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223> C端蟊胺化
<220> <221> MOD.RES <222> (1)7.(1) <223> (去胺基)His <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0D.RES <222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG <400> 301
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15
Arg Ala Ala Glu Asp Phe Val Cys Ττρ Leu Met Asn Thr 20 25 <2]0> 302 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220〉 <223>合成肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223> C端螽胺化 <220> <221> MOD_RES <222> (1)7.(1) <223> (去胺基)His <220>
<221> MOD^RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG <400> 302 135- 155905-序列表.doc 201143791
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Gly Phe lie Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 303 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC„FEATORE <223> C端蘊胺仡· <220>
<221> MODJRES <222> (1)..(1) <223> (去胺基)His <220> <221> MISC_FEATORE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <22l> MOD RES <222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG <400> 303
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Gly Phe lie Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 304 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <220>
<221> MOD.RES <222> (1)..(1) <223> (去胺基)His <220> <221> MISCJEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <222〉 （24)..(24)
<223> Cys-PEG 136-
155905·序列表.doc 201143791 <400> 304
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Gly Phe lie Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 305 <211> 29 <212> PRT <2]3>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端蘊胺化 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1)
<223> (去胺基)His <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG <400> 305
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp 丁yr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Gly Phe lie Cys Trp Leu Val Lys Gly 20 25 <210> 306 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽
<221> MISC.FEATURE <223> C端醢胺化 <220>
<221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> (去胺基)His <220> <221> MISC FEATURE <222> (12)7.(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> TOJRES <222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG <400> 306
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 •137· 155905·序列表.doc 201143791
Gin Ala Ala Lys Gly Phe He Cys Trp Leu Val Lys Gly 20 25 <210> 307 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <220>
<221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> (去胺基)ffis <220> <22l> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之侧鍵之間的内醯胺環 <220> <221> M0D_RES <222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG <400> 307
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Gly Phe He Cys Trp Leu Val Lys Gly 20 25 <210> 308 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223> 0端醯胺化 <220>
<221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG <400> 308 .
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 -138- 155905-序列表.doc 201143791 <210> 309 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端龜胺化 <220> <22I> M0D_RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220〉
<221> MOD RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG <400> 309
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 310 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端豳胺化 <220> <221〉 MOD RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸
<220> <221> MISC.FEATORE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0D.RES <222> (24)..(24)
<223〉 Cys-PEG <400> 310
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210〉 311 <211> 29 155905·序列表.doc -139- 201143791 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISCLFEATURE <223> C端Μ胺>1匕 <220〉 <221> <222> <223>
MOD.RES <220> <221> MISC FEATURE <222> (12)7.(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鍵之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG <400> 311
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 312 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> M0D_RES <222> (2)7.(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (12)7.(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之問的内醯胺環 <220> <221> M0D.RES <222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG <400> 312
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 313 -140- 155905-序列表.doc 201143791 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC„FEATURE <223> C端龜胺化 <220> <221> MOD一RES <222〉 （2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0D.RES <222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG <400> 313
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Arg Arg Ala Glu Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 314 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> 龜胺化 <220> <221> M0D_RES <222> (2)7.(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MOD.RES <222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG <400> 314
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 > > > > 012 3 n li n 1i <2<2<2<2 315 29
PRT 人工序列 • 141 - 155905-序列表.doc 201143791 <220> <223>合成肽 <220> <221> WlSC FEATURE <223> OS醯胺化 <220> <221> M0D.RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MISC^FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0D_RES <222〉 （24)..(24)
<223> Cys-PEG <400> 315
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 316 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223> 0端齑胺化 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220〉 <221> M0D.RES <222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG <400> 316
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 317 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 -142- 15 5905·序列表.doc 201143791 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端龜胺化 <220> <221> M0D—RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MISC.FEATORE <222> (12)7.(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG <400> 317
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr 1 5 10
Leu Asp Glu 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 318 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220〉 <223>合成肽 <220〉 <221> MISC.FEATURE <223> 0：端豳胺化 <220> <221> MOD RES <222> (2)7.(2) <223>胺基異丁酸
<220> <221> MISC FEATURE <222> (16)7.(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0D.RES <222> (24)..(24)
<223> Cys-PBG <400> 318
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Arg Ala Ala Glu Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 319 <211> 29 <212> PRT <2】3>人工序列 -143· 155905-序列表.doc 201143791 合成肽 <220> <223> <220> <221> MISC_FEATTJRB <223> 0端醯胺化 <220> <221> M0D.RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220>
<221> M0D_RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG <400> 319
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 320 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (12)..(16)
<223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD一RES <222> (24Τ..(24)
<223> Cys-PEG <400> 320
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 321 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 •144- 155905-序列表.doc 201143791 <220> <22l> MISC.FEATURE <223> C端胺化 <220>
<221> MOD RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MISC FEATURE <222〉 （16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0D.RES <222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG <400> 321
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 322 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223> C端豳胺化 <220〉
<221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG <400> 322
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Val Lys Gly 20 25 <210> 323 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端鹼胺化 -145- 155905-序列表.doc 201143791 <220> <221> M0D.RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(16) <223>位豈12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0D.RES <222〉 （24)..(24)
<223> Cys-PEG <400> 323
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Val Lys Gly 20 25
<210> 324 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <22]> MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側錢與位置20上之側鍵之間的内醯胺環 <220> <221> M0D_RES <222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG <400> 324
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu ] 5 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Val Lys Gly 20 25 <210> 325 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC.FEATVRE <223> C端醯胺化 155905·序列表.doc -146- 201143791 <220> <221> MOD—RES <222> (2)7.(2)
<223> D-AU <220> <221> MOD.RES <222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG <400> 325
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 326 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列
<220> <223>合成肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223> C端盔胺化 <220> <221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220>
<221> MOD.RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG <400> 326
Asp Glu 15
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu 1 5 10
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr <210> 327 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端盔胺化 <220> <221> MOD RES <222> (2)7.(2) <223> D-Ala <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) -147- 155905-序列表.doc 201143791 <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0D.RES <222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG <400> 327
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 328 <211> 29 <2]2> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC.FEATORE <223> 〇：端醯胺化 <220> <221> MODJRES <222> (2)7.(2) <223> D-Ala <220> <22l> MISC.FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG <400> 328
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 329 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC.FEATTJRE <223> C端醯胺化 <220> <221> MOD RES <222> (2)7.(2) <223> D-Ala <220>
<221> MISC.FEATURE -148- 155905-序列表.doc 201143791 <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0D_RES <222> (247..(24)
<223> Cys-PEG <400> 329
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 330 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽
<221> MISC.FEATURE <223> C端豳胺化 <220> <221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <2<2<2<2
環 胺 醯 内 的 間 之 鏈 側 之 上 20 置 位 與 鏈 [RB侧 TUR0)又 ΈΑ(2上 R .16 sc6)置 Μ {位 <220> <221> MOD.RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG <400> 330 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Arg Arg Ala Glu Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 ^ > > > Q 1 2 3 11 11 <2<2<2<2 331 29 PRT 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端ΪΪ胺化 <220> <221> M0D_RES <222> (2)7.(2) <223> D-Ala <220> 155905·序列表.doc 149- 201143791 <221> MOD-RES <222〉 （24)..(24)
<223> Cys-PEG <400> 331
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 332 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> D-AIa <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)7.(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0D.RES <222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG <400> 332
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 333 <211> 29 <212>人工序列 <213> <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC.FEATURB <223> C端醯胺化 <220> <221> M0D_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MISC FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> 150-
155905-序列表.doc 201143791
<221> MOD RES <222> (24).,(24) <223> Cys-PEG <400> 333
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr 10
Leu Asp Glu 15
Arg Ala Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 334 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220>
<221> MISC.FEMURE <223> C端蘊胺化 <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MISC.FEATURB <222〉 （12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鍵之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG <400> 334
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 335 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223> C端运胺化 <220> <221> MOD RES <222> (2)7.(2) <223> D-Ala <220> <221> MISC.FEATURE <222> (12)7.(16) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> 151· 155905-序列表.doc 201143791 <221〉MOD RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG <400> 335 His Xaa GIu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Arg Ala Ala Giu Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asnl^r <210〉 336 <211> 29 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端蘊胺化 <220> <221> __RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD RES <222> (247..(24) <223> Cys-PEG <400> 336
His Xaa Giu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Giu 15
Gin Ala Ala Lys Giu Phe lie Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <2]0> 337 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <22 ]> <222> <223> M1SC FEATURE C端醯胺化 MOD RES (2)..(2) D-Ala MISC FEATURE (12)7.(16) 位S12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 ^ > > > 012 3 2222 2 2 2 2 < V < <
MOD RES (24)..(24) Cys-PEG 155905-序列表.doc 152- 201143791 <400> 337
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 '>>>> 012 3 <21<21<21<21 338 29
PRT 人工序列 合成肽 <220> <223> <220> <221> MISC FEATURE <223> C端ϋ胺化 <220> <221> MOD-RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MISC.FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之侧鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0D_RES <222> (241..(24)
<223> Cys-PEG <400> 338
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 339 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221>' MOD.RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD.RES <222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG <400> 339
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 IS -153- 155905-序列表.doc 201143791
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Val Lys Gly 20 25 <210> 340 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC_FEATURE <223> C端豳胺化 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MISC.FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <221> (24)..(24)
<223> Cys-PEG <400> 340
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Val Lys Gly 20 25 <210> 341 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MJSC.FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)7.(20) <223>位置16上之側鏈與位罝20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0D_RES <222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG <400> 341
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu •154-
155905·序列表.doc 201143791 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Val Lys Gly 20 25 <210> 342 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISCJEATORE <223> C端豳胺化 <220> <221> MOD RES <222> (16)..(16)
<223> Cys-PEG
<400> 342
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <2lO> 343 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223> C端豳胺化 <220> <221> MOD.RES <222> (16)..(16)
<223> Cys-PEG <400> 343
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 344 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223> C端豳胺化 -155- 155905·序列表.doc 201143791 <220> <221> MOD RES <222> (16)..(16)
<223> Cys-PEG <400> 344
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 345 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> M1SC FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <22l> MOD RES <222> (16)..(16)
<223> Cys-PEG <400> 345
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 15 10 15
Gin Aia Ala Lys Glu Phe He Aia Trp Leu Val Lys Gly 20 25 <210> 346 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端^胺化 <220>
<221> MOD.RES <222> (1)..(1) <223> (去胺基)ffis <220> <221> MOD.RES <222〉 （16)..(16)
<223> Cys-PEG <400> 346
Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 •156-
155905-序列表.doc 201143791 <210> 347 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> (去胺基)ffis <220> <221> MOD RES <222> (16)..(16)
<223> Cys-PEG <400> 347
Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 348 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC_FEATURE <223> c端m胺化 <220> <221> MOD.RES <222> (1)..(1) <223> (去胺基)His <220>
<221> MOD 一 RES <222> (16)..(16) <223> Cys-PEG <400> 348
Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys Ϊ 5 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 349 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 -157- 155905-序列表.doc 201143791 <220> <221> MISC.FEATURE <223> C端醯胺化 <220>
<221〉 MOD RES <222> (1),.(1) <223> (去胺基)His <220〉 <221> MOD RES <222> (16)..(16)
<223> Cys-PEG <400> 349
Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25 <210> 350 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC_FEAT\JRE <223> C端醯胺化 <220> <221> MODJ?ES <222> (1)..(1) <223> (去胺基)His <220> <221> MOD RES <222> (16)..(16)
<223> Cys-PEG <400> 350
Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe He Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 351 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223〉C端磕胺化 <220> <221> MOD RES <222> (2)7.(2) <223>胺基異丁酸 -158-
155905-序列表.doc 201143791 <220> <221> MOD RES <222> (16)..(16)
<223> Cys-PEG <400> 351
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 352 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220>
<221> MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220>
<221> MOD RES <222> (16)..(16) <223> Cys-PEG <400> 352
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 353 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223> C端醞胺化 <220>
<221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220>
<221> MOD RES <222> (16T..(16)
<223> Cys-PEG <400> 353
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 1 5 - 10 15 •159- 155905·序列表.doc 201143791
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25 <210> 354 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC.FEATTJRE <223> C端醒胺化 <220> <221> MOD.RES <222> (2)7.(2) <223> D-A!a <220> <221> MOD.RES <222> (16)..(16)
<223> Cys-PEG <400> 354
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 355 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端龜胺化 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD RES <222> (161..(16)
<223> Cys-PEG <400> 355
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 356 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 •160-
155905·序列表,doc 201143791 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223> C端δϊ胺化 <220> <221> M0D_RES . <222> (2)7.(2) <223> D-Ala <220> <221> M0D.RES <222> (16)..(16)
<223> Cys-PEG <400> 356
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 357 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223> C端磕胺化 <220> <221〉MODJRES <222〉 （2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD.RHS <222> (16)..(16)
<223> Cys-PEG <400> 357
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25 <210> 358 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223> C端Si胺化 <220> -161 - 155905-序列表.doc 201143791 <221> MOD RES <222〉 （16)..(16)
<223> Cys-PEG <400> 358
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 359 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> 醯胺化 <220> <221> MOD RES <222> (16)..(16)
<223> Cys-PEG <400> 359
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 1 5 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 360 <211> 29 <2I2> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> MOD RES <222> (16)..(16)
<223> Cys-PEG <400> 360
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 1 5 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 361 <211> 29 <2I2> PRT <213>人工序列 <220> -162-
155905-序列表.doc 201143791 <223>合成肽 <220> <221> MISC_FEATORE <^23> 0：端蘊胺化 <220> <221> M0D.RES <222> (16)..(16)
<223> Cys-PEG <400> 361
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 1 5 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25
<210> 362 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223> (：端螽胺化 <220> <221> MOD.RES <222> (1)7.(1) <223:> (去胺基)His <220> <221> MOD.RES <222> (16)..(16)
<223> Cys-PEG <400〉 362
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 363 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223> C端Si胺化 <220> <221> MOD.RES <222> (1)..(1) <223> (去胺基)His <220> <221> M0D_RES <222> (16)..(16) •163· 155905·序列表.doc 201143791 <223> Cys-PEG <400> 363
Xaa Ser GIu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 364 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220〉 <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> MOD RES <222> (1)7.(1) <223> (去胺基)ffis <220> <221> MOD RES <222> (16)..(16)
<223> Cys-PEG <400> 364
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 1 5 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 365 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223> 〇端醯胺化 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> (去胺基)His <220> <221> MOD RES <222> (16丁..（16)
<223> Cys-PEG <400> 365
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Lys Gly .164-
155905·序列表.doc 201143791 20 25 <210> 366 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC_FEATURB <223> C端螽胺化 <220> <221> MOD—RES <222> (2)7.(2) <223> D-Ala <220> <221> M0D.RES <222> (16)..(16)
<223> Cys-PEG
<400> 366
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 367 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <22\> MISC.FEATURE <223> 〇：端磕胺化 <220>
<221> M0D_RES <222> (2)7.(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD.RES <222> (16)..(16)
<223> Cys-PEG <400> 367
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 368 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 -165· 155905-序列表.doc 201143791 <220> <221> MISC FEATURE <223〉C端龜胺化 <220>
<221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD RES <222> (16)..(16)
<223> Cys-PEG <400> 368
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 369 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端醢胺化 <220>
<221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221〉 MOD RES <222> (16)..(16)
<223> Cys-PEG <400> 369
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25 <210> 370 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <220>
<221> MOD.RES <222> (2)..(2) -166-
155905·序列表.doc 201143791 <223> D-Ala <220>
<221> M0D.RES <222> (16)..(16) <223> Cys-PEG <400> 370
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser
Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 371 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽
<221> MISC_FEATURE <223> C端齑胺化 <220>
<221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD—RES <222> (16)..(16)
<223> Cys-PEG <400> 371
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 372 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端豳胺化 <220>
<221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> M0D_RES <222> (16)..(16)
<223> Cys-PEG <400> 372
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys •167· 155905-序列表.doc 201143791 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Me Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 373 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> MOD RES <222> (2)7.(2) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (167..(16)
<223> Cys-PEG <400> 373
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Lys Gly 20 25 <210> 374 <211> 29 <212> PRT <2丨3>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> 〇端磁胺化 <400> 374
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 375 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成狀 <220> <22\> MISC FEAIURE <223> C端醯胺化 •168·
155905·序列表.doc 201143791 <400> 375
His Ser Gin Gly ffhr Phe Thr Scr Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 071727^0737 1 it 41 1 2222 22 < < < V V < 376 29
PRT 人工序列 合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端胺化 <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 376
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 377 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC.FEAHJRE <223> C端醯胺化 <220> <223> MISC FEATURE <222> (12),,(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 377
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg kxg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 378 <2ll> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 -169- 155905-序列表.doc 201143791 <220> <221> M1SC FEATURE <223> 〇：端醢胺化 <220> <221> MISC„FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 378
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu ] 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <2I0> 379 <211> 29 <212> PRT <2丨人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223> C端豳胺化 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之侧鏈與位置20上之侧鏈之間的内醯胺環 <400> 379
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 15 10 IS
Arg Arg Ala Glu Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 380 <2Π> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> mSC FEATURE <223> C端醯胺化 <400> 380
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gin 丁rp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 381 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 -170- 155905·序列表.doc 201143791 <220> <223>合成肽 <220>
<221> MISC.FEATURE <223> 〇端焱胺化；位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 381
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 382 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽
<221> M1SC FEATURE <223> C端蝨胺化 <220> <221> MJSC FEATURE <222> (12)7.(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醢胺環 <400> 382
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 383 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列
<220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端豳胺化 <220> <221> MISC FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鍵之間的内醯胺環 <400> 383
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Giu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 • 171 - 155905·序列表.doc 201143791 <210> 384 <211> 29 <2t2> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> 〇端醯胺化 <220> <221> MISC.FEAUIRE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 384
His Scr Gin Cly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Arg Ala Ala Glu Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 385 <211> 29 <212> PRT <2丨3>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <22I> MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <400> 385
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 386 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC—FEATURE <223> C端酿胺化 <220> <221> MISC FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 386
His Scr Gin Gly Thr Phe Thr Scr Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15 172· 155905·序列表.doc 201143791
Gm Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asp Thr 20 25 0>1>2>3> <21<21<21<21 387 29 PRT 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <22 ]> MISC_FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之侧鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 387 His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phc 11c Ala Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 388 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽
<220> <221> MISC FEATURE <223> C端豳胺化 <220> <221> MOD RES<222> (1)..(1) <223> (去胺基)His <400> 388 Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 . 10 IS
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <2I0> 389 <2U> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽
<220> <221> MISC_FEATIJRE <223> C端螽胺化 <220> <221> MOT RES 155905-序列表.doc 173- 201143791 <222> (1).. (1) <223> (去胺基)His <>389
Xaa Ser Gin Oly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp T)ir 20 25 <210> 390 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223> C端醢胺化 <220>
<221> MOD.RES <222> (1)..(1) <223> (去胺基)His <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 390
Xaa Ser Gin Gly Tht* Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 391 <21l> 29 <2]2> PRT <213> 人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC.FEA^JRB <223> 〇端亟胺化 <220>
<221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> (去胺基)His <220> <221> MISC.FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 391
Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Uu Asp Glu 15 10 15 174·
155905·序列表.doc 201143791
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 392 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> misc.feature <222> (1)..(1) <223> Xaa可為任何天然存在之胺基酸 <400> 392
Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 393 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISCJWIURE <223> 〇：端醯胺化 <220>
<221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> (去胺基)His <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)7.(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 393
Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Arg Arg Ala Glu Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 394 <211> 29 <2]2> PRT <213>人工序列 合成肽 <220> <223> <m> <221> MISC.FEATURE <223> C端蘊胺化 <220>
<221> M〇D„RES •175· 155905·序列表.doc 201143791 <222> (1)..(1) <223> (去胺基)His <400> 394
Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu I 5 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 395 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> M1SC FEATURE <223> 〇：端醯胺化 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> (去胺基)His <220> <221> MlSC FEATURE <222> (16)7.(20) <223>位置16上之侧鏈與位置20上之侧鏈之間的内醯胺環 <400> 395
Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 396 <211> 29 <212> PRT <213;>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MI SC FEATURE <223> (：端螽胺化 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> (去胺基)His <220> <221> MISC FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <A00> 396
Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Scr Asp Tyr Scr Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15 176·
155905-序列表.doc 201143791
Arg Ala Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met -Asp Thr 20 25 <210> 397 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC^FEAIURE <223> 〇：端醯胺化 <220>
<221> MOD RES <222> (1)7.(1) <223> (去胺基)His <220> <221> MISC FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 397
Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 39S <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端蘊胺化 <220>
<221> MOD.RES <222> (1)..(1) <223> (去胺基)His <220> <221> MISC.FEATURE <222> (16),.(20) c223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 398
Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp l^yr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 IS
Arg Ala Ala Glu Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25
^ > > > 012 3 V v v V 399 29
PRT 人工序列 -177- 155905·序列表.doc 201143791 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> M0D_RES <222> (1)..(1) <223> (去胺基)His <4〇〇> 399
XaaSerC.G.yThrPheThr Ser Asp Tyr Ser Lys Ty: Leu Asp Glu
GlnAia Ala Lys G.u Phe Ue Ala gp Leu Met Asp Thr <210> 400 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> 〇：端醮胺化 <220>
<221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> (去胺基)His <220> <221> MISC FEATOE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <4〇0> 400
Xaa Ser Gin Gly Th'r Phe Thr Ser Asp Tyr Scr Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Me Ala Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 401 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <22l> MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> (去胺基)His <220> -178-
155905-序列表.doc 201143791 <221> MISC FEATURE <222〉 （16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 401
Xaa Ser Gin Gly llir Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe He Ala Trp Leu Met Asp ITir 20 25 <210> 402 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端M胺化 <220> <221> M0D_RES <222〉 （2)..(2) <223>胺基異丁酸 <400> 402
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 403 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223> 〇：端醢胺化 <220> <221> M0D_RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <400> 403
His Xaa Gin Gly Thx Phe Thr Scr Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 ^ > > > 012 3 ,·*· · · 11 <2<2<2<2 404 29
PRT 人工序列 -179- 155905-序列表.doc 201143791 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE C端醯胺化 <220> <221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 404 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Ar8Ar8 Ala Lys Asp Phe Va, Gin Trp Leu Met Asp Thr 0 12 3 222 2 v\/< < 405 29 PRT 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> 〇端蘊胺化 <220> <221> TO.RES<222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220〉 <22i> MISC FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之侧鏈之間的内醯胺環 <400> 405 His Xaa Gin Gly Thr Phe rPhr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ar8 A.a Gin Asp Phc Val Gin Trp Leu Met Asp TT,r 012 3 <2I<21<21<21 406 29 PRT 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <221> MISC.FEATORB <223> C端醯胺化 <220> 155905-序列表.doc -180- 201143791 <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 406
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Set Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <2]〇> 407 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽
<221> MISC.FEATURE <223> 〇端蘊胺化 <220> <22]> MOD—RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 407
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Arg Arg Ala Glu Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 408 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (2),.(2) <223> C端醯胺化 <400> 408
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 •181· 155905-序列表.doc 201143791
Arc Ala Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 409 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <22 ]> MOD.RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MJSC FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 409 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 > > > > 012 3 2 2 2 V < << 410 29 PRT 人工序列 <220〉 <223> 合成肽 <220> <22l> MISC.FEAnjRB <223> C端醯胺化 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> <222> <223〉
MtSC FEAnJRE (12)7.(16) 位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 410 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Scr Asp Tyr Scr Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15 rg Ala Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 411 <211> 29 <212> PRT 155905·序列表.doc -182· 201143791 <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> 〇端蠱胺化 <220>
<221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (12)7.(16) <223>位置12上之侧鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 411
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25
!>> > >(>> 0123 03 1111 22 2222 22 < < < < V V 412 29
PRT 人工序列 合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <2幻> C端鎰胺化 <220> <221> MOD.RES <222> (2)7.(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (12)7.(16) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 412
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Set Asp Tyr Ser Lys Tyi Leu Asp Lys 15 10 】5
Arg Ala Ala Glu Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 413 <2ll> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> 〇：端豳胺化 183- 155905-序列表.doc 201143791 <220> <221> MOD RES <222> (2)7.(2) <223>胺基異丁酸 <400> 413
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala 丁rp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 414 <21]> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220〉 <221> M1SC.FEATURE <223> 0端醯胺化 <220> <221> MOD RES <222> (2)7.(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> HISC.FEAmE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 414
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <2t0> 415 <2tl> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC„FEATWE <223> C端醯胺化 <220〉 <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醢胺環 <400> 415
His Xaa Gin Gly Thr Phe ITir Ser Asp Tyr Set Lys Tyr Leu Asp Glu -184-
155905-序列表.doc 201143791 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 416 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220〉 <221> MISC FEATURE <223> C端螽胺化 <220> <221> MOD一RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <400〉 416
Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyt Leu Asp Glu 10 15
His Xaa Gin Gly Thr Phe
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 417 <21i> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC.FEATURE c端^胺化 <220> <22i> mjss <222> (2)..(2)
<223> D-Ala <400> 417
His Xaa Gin Gly ITir Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin 了rp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 418 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223> C端醯胺化 185- 155905-序列表.doc 201143791 <220> <221> MOD.RES<222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MISC_FEAT1JRE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 418 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 o111213 <21<21<21<21 419 29 PRT 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223〉C端醯胺化 <220> <221> M0D.RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MISC.FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之侧鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 419 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Scr Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 l〇 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 420 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽
<220> <221> Ml SC 一 FEATURE <223> 胺化 <220> <221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MISC FEATURE <222> (12)..(16) 155905·序列表.doc •186- 201143791 <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 420
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phc Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 421 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端矗胺化 <220>
<221> NK3D.RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)7.(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 421
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Arg Arg Ala Glu Asp Phe Va] Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 422 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC.FHATURE <223> C端亟胺化 <220> <221〉__RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <400> 422
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 + 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <2!0> 423 <2H> 29 187- 155905-序列表.doc 201143791 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端龜胺化 <220> <22 ]> MOD RES<222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 423 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 b > > > Q 1 z 3 n n J 1 2 22 2 < < < < 424 29 PRT 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223> (：端醖胺化 <220> <22i> M0D_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> M1SC FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 424 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 425 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽
MISC FEATURE 155905-序列表.doc -188 - 201143791 <223> c端醯胺化 <220> <221> M0D.RES <222> (2)7.(2) <223> D-Ala <220> <221> MISC^FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 425
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 426 <21]> 29 <212> PRT <213>人工序列
<223>合成肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> MOD RES <222> (2).,(2) <223> D-Ala <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)7.(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 426
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Arg Ala Ala Glu Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 427 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220〉 <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端％胺化 <220> <22l> SiOD.RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <400> 427 -189· 155905-序列表.doc 201143791
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Fhe lie Ala Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 428 <211> 29 <2i2> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> (：端醯胺化 <220〉 <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MISC FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之侧鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <4〇〇> 428
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <2】0> 429 <211〉 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223> C端亟胺化 <220>
<221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MISC.FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 429
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 430 -190- 155905-序列表.doc 201143791 <211> 29 <212> PR丁 <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端盔胺化 <400> 430
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 431 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC_FEATORE <223> (：端錳胺化 <400> 431
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Gh 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25
'>>·>> ^ > ο 1^Z3 Λυ3 1111 22 2 2 9-2 2 ofc v <v < <NZ 432 29
PRT 人工序列 合成肽 <220> <221> MIS： FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之侧鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 432
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val G1n Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 433 <211> 29 -191 - 155905-序列表.doc 201 143791 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <22 ]> MISC.FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> <222> <223> M1SC FEATURE (16)7.(16) 位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 433 His Ser GIu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Clu 15 10 15
Arg Arg Aia Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 434 <211> 29 <212> PRT <2]3>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC_FEATURE <223> C端亟胺化 <220> <221> MISCFEATTJRE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之侧鏈之間的内醯胺環 <400> 434 His Ser GIu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Gh ] 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 ^ > > > ^ > Q1^ 3 0 3 1 n 1i 1 ofc ΛΖ 2^^ 435 29 PRT 人工序列 合成肽 <220> <221> MISC.FEA^JRE <223> C端醯胺化 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 435 His Ser GIu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 155905-序列表.doc -192- 201143791 15 10 15
Arg Arg Ala Glu Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 436 <211> 29 <2I2> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <400> 436
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 437 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> 〇：端蘊胺化 <220>
<221> MISC.FEATURE <223>位置Ϊ6上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 437
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 438 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端胺化 <220> <221> MISC FEATURE <222> (12)..(t6) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 438 193· 155905-序列表.doc 201143791
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
ArgA,aA.aGlnAsPPheVa. Gin Trp Leu Met Asp Thr <210> 439 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> M1SC FEATURE <223> 〇：端醯胺化 <220> <221> M1SC一FEATURE <222> (12)7.(16) <223>位置12上之側鍵與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 439
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 440 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 440
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 15 10 15 p s u 1 o G2 πα a A, rg Ar u Le p r 5 T 2 n va
Th p s 列 序1T工 4429PR1人 0>11>]2>3> <21<21<21<21 <220> <223>合成肽 <220> 15 5905-序列表.doc -194· 201143791 <221> MISC.FEATCRE <223> C端醯胺化 <400> 441 His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asp Thr 20 25
^ > > > ^ > 0123 o 3 11 11 1 1 Ti OJ 442 29 PRT 人工序列 合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> MISC FEATURE <222> (12)7.(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 442 His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15 G]n Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asp Thr 90 95 »>>>>^Λ 012 3 Q 3 1» 1i 1J 1 ofc 443 29 PRT 人工序列 合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> <222> <223> MISC FEATURE (16)..(20) 位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 443 His Scr Glu Gly Thr Phe Thr Scr Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Gli 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asp Thr 20 25 > > > > Λυ 123 o 11 1* 1 n 2 22 2 2 < < < < < 444 29 PRT 人工序列 155905-序列表.doc 195- 201143791 <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <22l> MOD RES <222> (1)..(1) <223> (去胺基)His <400> 444
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Ar8ArgA.aGl„ Asp Phe Va. Gin Trp Leu Me, Asp Thr <210> 445 <21l> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221 > M1SC_FEATTJRE <223> 〇：端醯胺化 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> (去胺基)His <400> 445
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25
h,7hy w n 1 1 n 2 2 2 2 2 2 2 2 < < c c < V 446 29
PRT 人工序列 合成肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223> 醯胺化 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> (去胺基)His <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 446 196- 155905-序列表.doc 201143791
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 447 <211> 29 <2I2> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <220>
<221> MISC FEATURE <223>位置 12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醢胺環 <220> <221> MOD—RES <222> (1)..(1) <223> (去胺基)His <400> 447
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 448 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <22]> MISC FEATURE <223> 〇：端醯胺化 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> (去胺基)His <220> <221> MISC FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之侧鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 448
Xaa Ser Glu Gly Ήιγ Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu IS 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 2ύ 25 > > > > 0123 <21<21<21<21 449 29 PR 丁 人工序列 -197· 155905-序列表.doc 201143791 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223> C端醯胺化 <220>
<221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> (去胺基)His <220> <221> MISC.FBATORB <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之侧鏈之間的内醯胺環 <400> 449
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Arg Arg Ala Glu Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 450 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MI SC FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> MOD^RES <222> (1)..(1) <223> (去胺基)His <400> 450
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 451 <211> 29 <212> PET <2!3>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <22\> MOD.RES <222> (1)..(1) <223> (去胺基)His -198·
155905·序列表.doc 201 143791 <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 451 Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 ^ > > > &123 <21<21<21<21 452 29 PRT 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端M胺化 <220> <221> MOD RES <222> (1)7.(1) <223> (去胺基)His <220> <221> MISC FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鍵與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 452 Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 012 3 <21<21<21<21
453 29 PRT 人工序歹U <220> <223> 合成肽 <220> <221> MISC^FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> MOD_RES <222> (1)7.(1) <223> (去胺基)His <220> <221> MISC FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 453 Xaa Set Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15 155905-序列表.doc 199- 201143791
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gla Trp Leu Met Asp Thr 20 25 > > > > 0123 2 2 <<v 454 29 PRT 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> M0D.RES<222> (1)..(1) <223> (去胺基)His <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <4〇〇> 454 Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Are Ala Ala Glu Asp Phe Va! Gin Trp Leu Met Asp ΊΤίγ 20 25 <210> 455 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <220〉 <221> MOD RES <222> (1).. (1) <223> (去胺基)His <>455 Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 】 5 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Me Ala Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 456 <211> 29 <2I2> PRT <2丨3>人工序列 <220> <223>合成肽 155905-序列表.doc -200· 201143791 <220> <221> MJSC FEATURE <223> C端命胺化 <220> <221 > MOD^RES <222> (1)..(1) <223> (去胺基)His <220> <221> MISC FEATURE <222> (12)7.(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 456
Xaa Scr Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 457 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> M0D_RES <222> (1)7.(1) <223> (去胺基)His <220> <223> MISC.FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 457
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 458 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MIT FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> }JWJES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <400> 458 -201 - 155905-序列表.doc 201143791
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 459 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> M1SC FEATURE <223> 〇端醯胺化 <220> <221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <400> 459
Asp Glu 15
His Xaa G】u Gly Thr Plie Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu 1 5 10
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 460 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEAKJRE <223> C端醯胺化 <220> <221> MOD-RES <7Ώ> (2)7.(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 460
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 461 <2ll> 29 <212> PRT <213>人工序列 -202- 155905·序列表.doc 201143791 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223> <：端豳胺化 <220>
<221 > MOD RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MJSC FEATURE <222> (12)7.(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 461
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 462 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端盔胺化 <220> <221> M0D_RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 462
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 463 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221 > MISC FEATURE <223> 〇端醯胺化 <220> 203 - 155905-序列表.doc 201143791 <221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 463
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Arg Arg Ala Glu Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Tlu 20 25 <210> 464 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MI SC FEATURE <223> 醞胺化 <220>
<221> MODJES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <400> 464
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 465 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223>匚端醯胺化 <220>
<221> M0D_RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 465
HisXaaG.uGlyThrPheThr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 204-
155905-序列表.doc 201143791
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 > > > > 0123 <21<21<21<21 466 29 PRT 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <221 > MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221 > MOD RES<222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 466 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 467 <2Π> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端齑胺化 <220> <221> MOD一RES<222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 467 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 46S <2ll> 29 <212> PRT <213>人工序列 155905-序列表.doc 205- 201143791 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC^FEATURE <223> C端蘊胺化 <220> <221> M0D.RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (12)7.(16) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 468
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Scr Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Arg Ala Ala Glu Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 469 <211> 29 <212> PRT c213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221〉MISC FEATURE <223> C端ik胺化 <220>
<221> MOD—RES <222> (2),.(2) <223>胺基異丁酸 <400> 469
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 470 <211> 29 <2I2> PRT <2丨3>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端蔬胺化 <220> <221> MOD RES <m> (2)7.(2) <223>胺基異丁酸 <220> •206· 155905-序列表.doc 201143791 <221> MISC FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 470
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 471 <2Π> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <2：23> 〇端蘊胺化
<220> <221> MOD.RHS <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 471
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp 丁yr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15 G】n Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala 丁rp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 472 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC.FEATURE <2乃> C端ik胺化 <220> <221> KiOD.RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <400> 472
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Atg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Tip Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 473 •207- 155905·序列表.doc 201143791 <211> 29 <2I2> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <220>
<221> MOD RES <222> (2).,(2) <223> D-Ala <400> 473
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 474 <2U> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端盔胺化 <220>
<221 > MODJES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MISC_FEATORE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 474
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 475 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <220>
<221> MODJES -208-
155905-序列表.doc 201 143791 <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MISC.FHATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 475 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 】5
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 > > > > 012 3 <21<21<21<21 476 29 PRT 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <221> M1SC FEATURE <223> C端醢胺化 <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MISC.FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 476 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp GIu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 477 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端ik胺化 <220> <221> HDD RES <222> (2)7.(2) <223> D-Ala <220> <221> MISC.FEAmE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 477 155905·序列表.doc -209- 201143791
His Xaa Glu Gly Thr Phe Tlu Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Arg Arg Ala Clu Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 478 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> 〇端醯胺化 <220> <221> MOD—RES <222> (2)..(2) <223> D*Ala <400> 478
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <2]〇> 479 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC^FEAIURB <223> 〇：端醯胺化 <220> *
<221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> D-A)a <220> <22\> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之侧鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 479
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 480 <211> 29 <212> PRT <2丨3>人工序列 •210·
155905-序列表.doc 201143791 <220> <223>合成肽 <220> <221 > Ml SC FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <22I> MOD.RES <222> (2)7.(2) <223> D-AIa <220> <221> MISC FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 480 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Scr Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Mel Asp Thr 20 25 <210> 481 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 ^ > >b> λ!> 1 3 Q 1 T 3 222 2222 <2<2<2<2<2<2<2 MISC.FEATURE C端豳胺化 MOD RES (2)7.(2) D-Ala <220> <221> <222> <223> MI SC FEATURE (12)7.(16) 位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 481 His Xaa GIu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <2I0> 482 <211> 29 <212> PRT c213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端鹼胺化 <220> 155905-序列表.doc -211 - 201143791 <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> mSC FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 482 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Arg Ala Ala Glu Asp Phe Va. Gin Trp Leu Met Asp Thr > > > > 012 3 <21<21<21<21 483 29 PRT 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <221〉MlSC一FEATURE <223〉（：端醯胺化 <220> <221> MODJES <222> (2)7.(2) <223> D-Ala <>483 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 484 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽
<220> <221> MISC^FEAIURE C端醯胺化 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MISC FEATURE <222> (12)..(16) <223>位置12上之側鏈與位置16上之側鏈之間的内醯胺環 <400> 484 His Xaa Glu Gly T^r Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15 155905·序列表.doc 212- 201143791
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <2t0> 485 <2ll> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <22 ]> MOD一RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20)
<223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <4〇〇> 485
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 IS
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 486 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <22l> MISC FEATURE <223> C端彘胺化 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <22]> _ RES <222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG <400> 486
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe He Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 487 <2U> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> •213· 155905·序列表.doc 201143791 <223>合成肽 <220> <221> M1SC FEATURE <223> C端螽胺化 <220> <221> M0D.RHS <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220>
<221> M0D.RES <222> (29)..(29) <223> Cys-PEG <400> 487
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr 10
Leu Asp Glu 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asn Cys 20 25 <210> 488 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC^FEATURE <223> 〇端醮胺化 <220>
<221> MOD RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MOD RES <222> (40)..(40)
<223> Cys-PEG <400> 488
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 489 <2U> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220>
<221> M1SC-FEATDRE 214-
155905·序列表.doc 201143791 <223> C端醯胺化 <220>
<221> MOD RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221 > M0D-RES <222> (4〇T..(40)
<223> Cys-PEG <400> 489
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 490 <211> 39 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MI SC FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> WO RES <222> (2)..(2) <^23>胺基異丁酸 <220>
<221> HDD RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG <400> 490
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <2i0> 491 <211> 39 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 215- 155905·序列表.doc 201143791 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221 > M0DJES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <222> (24]..(24) <223> Cys-PEG <400> 491 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 492 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223> 〇端醯胺化 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <22 i> MOD RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PBG <>492 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15 re Ala Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 00 75 .6 > Λ > 012 3 <21<21<21<21 493 29 PRT 人工序列 <220> <223> 合成肽 155905·序列表.doc •216- 201143791 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> !®D RES<222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <22\> MOD.RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG <400> 493 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Cys 20 25
^ > > > 012 3 <21<21<21<21 494 40 PRT 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <221> M1SC FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> MOD RES<222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> M0D.RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG <400> 494 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 495 <211> 40 <212> PRT 人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223> C端豳胺化 155905-序列表.doc 217- 201143791 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <222> (40).,(40)
<223> Cys-PEG <400> 495
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp GIu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phc Val Gin Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser CJy Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 496 <211> 39 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221〉MI SC FEATURE <223> C端醯胺化 <220〉 <221> MOD RES <222> {2)..(2) d23>胺基異丁酸 <220> <22i> M0D.RES <222> (24)..(24)
<223〉 Cys-PEG <400> 496
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Gli 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 b > > > > > 0123 03 lull 2 2 222 22 < V V < < < 497 39
PRT 人工序列 合成肽 <220> 218- 15 5905-序列表,doc 201143791 <221> MISC FEATURE <223> C端蘊胺化 <220>
<221> MOD RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0D.RES <222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG <400> 497
His Xaa Gin Gly Thr Phc Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser <210> 498 <211> 30 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> 〇端蝨胺化 <220> <221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> mjES <222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG <4〇0> 498
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Scr Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn ThT Ala 20 25 30 <210> 499 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> 155905-序列表.doc -219· 201143791 <221> MISC FEATURE <223> C端酿胺化 <220> <221〉MOD RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220>
<221〉MOD RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PHG <400> 499
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Cys 20 25
<2I0> 500 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <22l> MISC FEATURE <^23> C端豳胺化 <220> <221> MOD 一RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <22l> MOD RES <222> (40)..(40)
<223> Cys-PEG <400> 500
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> SOI <2I1> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端醢胺化 <220>
<221> M0D.RES 220· 155905·序列表.doc 201 143791 <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <22\> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <222> (40)..(40) <223> Cys-PEG <400> 501 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 >>>>> 012 3 2 22 2 V < < < 502 39 PRT 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> m RES <222> (2)7.(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MOD.RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG <400> 502 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Scr Asp Tyr Set Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg ATg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 503 <211> 39 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽
<221> MISC^FHATURE 155905-序列表.doc 221 - 201143791 <223> 〇«醯胺化 <220> <221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0D.RES <222> (24)..(24) <223〉 Cys-PEG <400> 503 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Scr 35 ^ > > > 012 3 2222 504 29 PRT 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <221> MISCFEATURE <223>匚端醯胺化 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> mSC FEATURE <222> (16)7.(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG <400> 504 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser. Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 505 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 155905·序列表.doc -222- 201143791 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <220>
<221> MOD RES <222〉 （1)..(1) <223> α^α-二曱基咪唑乙酸 <220> <221> MISC FEATURE <222〉 （16)·_(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> WD RES <222> (24)..(24)
<223> Cys-PEO <400> 505
Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu l 5 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 506 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端蘊胺化 <220> <221> MOD RES <222> (1)7.(1) <223> (MX-二曱基咪唑乙酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> mU RES <222> (29)/.(29)
<223> Cys-PEG <400> 506
Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asn Cys 20 25 ^ > > > Q 1 2 3 <21<21<21<21 507 40
PRT 人工序列 <220> 155905-序列表.doc ·223 · 201143791 <223>合成肽 <220> <221> MISC.FEAWRE <223> 0端齑胺化 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> ο^α-二甲基咪唑乙酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <22 ]> MOD RES <222> (40)..(40)
<223> Cys-PEG <400> 507
Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 508 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC^FEATURE <223> 〇：端醯胺化 <220> <221> MOD RES <222> (1)7.(1) <223> o^a•二申基咪吐乙酸 <220> <221> MISC.FEATTJRE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <22 ]> mDJES <222> (40)..(40)
<223> Cys-PEG <400> 508
Xaa Scr Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 -224-
155905·序列表.doc 201143791 <210> 509 <211> 39 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> WDJES <222> (1)..(1) <223> ο^α-二曱基咪嗤乙酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)7.(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環
<220> <221> WO RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG <400> 509 Xaa Ser Gin Gly Thr 1 5 Gin Ala Ala Lys Glu 20
Phe Thr Ser Asp Tyr Ser 10
Lys Tyr Leu Asp Glu 15
Phe lie Cys Trp Leu Met 25
Asn Gly Gly Pro Ser 30
Pro Scr
Scr Gly Ala Pro Pro 35 <210> 510 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽
<220> <221> MUFEATORE <223> 〇：端亟胺化 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> c^a-二曱基咪唑乙酸 <220> <221> misc feature <222> (2).7(2) <U3> xaa可為任何天然存在之胺基酸 <220>
<221> MISC FEATURE <222> (]6)：,(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鍵之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG 225 - 155905-序列表.doc 201143791 <400> 510
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 列 序 1 T工 5129咫人 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC^FEATURE <223> (：端醯胺化 <220> <22l> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> cmx二申基味峻乙酸 <220> <22L> MISC FEATURE <222> (16)7.(20) <223>位置16上之侧鏈與位置20上之侧鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0D.RES <222> (24).,(24)
<223> Cys-PEG <4〇〇> 511
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp 丁yr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 512 <21l> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> c^a-二申基味唾乙酸 <220> <221> MISCJ'EAHJRE <222> (16)..(20) <223>位置16上之彻鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> m RES <222> (29)..(29)
<223> Cys-PEG •226- 155905-序列表.doc 201143791 <400> 512 Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu M&t Asn Cys 20 25 <210> 513 <211> 39 <2i2> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221 > MISC FEATURE <223> C端蝨胺化 <220> <221> mdjss <222> (1)..(1) <223> c^a-二曱基咪唑乙酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (36)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0D.RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PK； <400> 513 Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 > > Λ > 012 3 <21<21<21<21 514 29 PRT 人工序列 <220> <223> 合成肽
<220> <221> MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> MISC_FEAT\JRE <222> (16)7.(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG 155905·序列表.doc 227- 201143791 <400> 514
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 515 <21i> 11 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 515
Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 1 5 10 <210> 516 <211> 12 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <221> MOD RES <222> (12)..(12) <223> Cys-PEG <400> 516 G.yG.yPro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys <210> 517 <21l> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MISC.FEATTJRE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0D.RES <222> (24)..(24)
<223> Cys-PHG <>517 -228·
155905-序列表.doc 201143791
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Va) Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 518 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221 > MIS： FEATURE <223> C端ϋ胺化 <220> <221 > MOD.RES <222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG
<400> 518
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 519 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221 > MI SC FEATURE <223> C端ϋ胺化 <220> <221> MOD RES <222> (1)7.(1) <223> o^a•二曱基咪唑乙酸 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG <400> 519
Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Scr Asp Tyr Ser Lys Tyr 10
Leu Asp Glu 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 520 <2U> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> 合成肽 -229- 155905·序列表.doc 201143791 <220> <221> M1SC.FHAHJRE <223> €：端醯胺化 <220> <221> M0D.RES <222> (1)..(1) <223> 〇>〇1-二_基咪嗤乙酸 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29)
<223> Cys-PEG <400> 520
Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Scr Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe He Ala Trp Leu Met Asn Cys 20 25 <210> 521 <211> 39 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC.FEATORE <223> C端醯胺化 <400> 521
His Ser Gin Gly Ήιγ Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg A)a Gin Asp Phe Vai GJn Trp Leu Met Asn Thr Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 522 <211> 39 <2I2> PRT <2丨3>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223> 〇：端醯胺化 <400> 522
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 •230·
155905·序列表.doc 201143791
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 523 <211> 39 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC.FEATTJRE <223> C端4胺化 <400> 523
His Ser Gin Gly Thr Phe
Arg Arg Ala Gin Asp Phe 20
Ser Gly Ala Pro Pro Pro 35
Thr Ser Val Gin Ser
Asp Tyr Ser 10
Trp Leu Met 25
Lys Tyr Lys Gly
Leu
Gly 30
Asp Ser 15 Pro Ser > > > > 012 3 <220> <223> 524 39 PRT 人工序列 合成肽 <220> <221> M1SC—FEATURE <223> 〇：端蘊胺化 <400> 524 His Ser Gin Gly Thr Phe
Arg Arg Ala Gin Asp Phe 20
Ser Gly Ala Pro Pro Pro 35
Thr Ser Val Gin Ser
Asp Tyr Serto
Trp Leu Val 25
Lys Tyr Lys Gly
Leu
Gly 30
Asp Ser 15 Pro Ser 0 123 列5 T工 5239冊人 <220> <223>合成肽 <220> <22l> MISC.FEATURE <223> (：端盔胺化 <400> 525
His Scr Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser . 231 - 155905-序列表.doc 201143791 1 5
Arg Ar8 Ala Gin Asp Phe Va, G.n
Sp 10 Leu
Met
Asp
Gly 15 Pro Ser
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 °-l 2 3 <21<21<21<21 526 39 PRT 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223> 〇端醯胺化 <400> 526 His Ser Gin Gly Thr Phe Tht Ser
Asp
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin 20 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35
Sp
Tyr 10 Leu
Ser Met
Lys Asp
Tyr Gly
Leu
Giy 30
Asp Glu 15 Pro Ser <210> 527 <211> 30 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MI SC一FEATURE <223> C端豳胺化 <400> 527 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser
Asp
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala 20
Val 10 Leu
Ser Val
Ser
Lys
Tyr Gly
Leu
Glu Gly 15
<210> 528 <211> 29 <212> FRT <2丨3>人工序列 <220> <223>合成肽
<220> <221> MISC FEATURE <223> 〇端醯胺化 <220> <221> M〇D_RES 155905-序列表,doc -232. 201143791 <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> M1SC FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之側鏈與位置20上之側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> __RES <222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG <400> 528
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 529 <211> 39 <212> PRT <2]3>人工序列
<220> <223>合成肽 <220> <221> M1SC FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> IWJE3 <222> (1)..(1) <223> (MX-二甲基咪唑乙酸 <220> <22 ]> MOD_RES <222> (247..(24)
<223> Cys-PEG <400> 529
Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp 丁yr Ser Lys Tyr Leu Asp G]u 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 530 <2il> 29 <212> PRT <2i3>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <22 ]> MI SC FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> M0D_RES <222> (1)..(1) 233 - 155905-序列表.doc 201143791 <223> α^α-二甲基味。坐乙酸 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG <400> 530
Xaa vSer Gin Gly Thr Phe Thr Scr Asp Tyr Scr Lys Tyr Leu Asp Gla 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 531 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端蘊胺化 <220> <221 > MOD RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MOD RES <222> (241..(24)
<223> Cys-PEG <220> <221> MOD RES <222> (401..(40)
<223> Cys-PEG <400> 531
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser G[y Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 532 <2I1> 41 <212> PRT <213>人工序列 <220> <2M>合成肽 <220> <221> MISC.FEATTJRE <223> C端醯胺化 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) -234-
155905·序列表.doc 201143791 <223>胺基異丁酸 <220〉 <221> MOD.RES <222> (40)..(40)
<223> Cys-PEG <220> <223> M0D„RES <222> (41)..(41)
<223> Cys-PEG <400> 532
His Xaa Gin Gly Thr Phe Tht Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Uu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys Cys 35 40
<210> 533 <211> 39 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG <220> <221> MISC^FEAniRE <222> (24)..(24) <223> C端醯胺化 <400> 533
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe He Cys Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 534 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> 合成肽 <220>
<221> MISC.FEATURE -235 - 155905-序列表.doc 201143791 <223> 嵌合體2 AIB2 K10-C8 Cys 24-40K <220> <221> MISC.FEATURE <223〉C端豳胺化 <220> <221> M0D.RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MOD RES <222> (10)..(10) <223>以〇8脂肪酸醯化 <220> <221> M0D.RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG <400> 534 His Xaa Gin Gly Thr Phc Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Me Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 535 <21l> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <fl2\> MISC FEATURE <223> 嵌合體2 AIB2 K10-C14 Cys 2440K <220> <221> MISC.FEATORE <2M> c端醯胺化 <220> <221> MOD一RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MOD.RES <222> (10)..(10) <223>以(：14脂肪酸醯化 <220> <221> MOD.RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG <400> 535 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr 1 5 10
Leu
Asp Glu 15
Gin Ala A,a Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Met AsnT^r <210> 536 <211> 29 155905·序列表.doc -236· 201143791 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> 嵌合體 2 AD32 K10*C16 Cys24-40K <220> <221> MISC^FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> MOD RES <222> (2)7.(2) <m> 胺基異丁酸 <220> <221> MOD RES <222> (10)..(10) <223> 以C16脂肪酸醯化 <220> <221> MOD RES <222> (24).,(24) <223> Cys-PEG <400> 536
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phc lie Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 537 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220>
<221> MISC_FEATURE <223> 嵌合體2Affi2KK)-C18Cys24-40K <220> <221> MISC.FEATVRE c端醯胺化 <220> <22}> MOD.RES <222> (2)7.(2) <223>胺基異丁酸 <220>
<221> MOD RES <222> (10),.(10) <2«>以〇：18脂肪酸醯化 <220> <22】> hO) KES <222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG <400> 537
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu -237- 155905-序列表.doc 201143791 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 538 <211> 29 <2L2> FRT <213>人工序列 <220> θ2%合成肽 <220>
<221> MISC.FEATTJRE
<223〉嵌合體2K10-C18Cys24-40K <220> <221> MISC FEATURE <223> C端通胺化 <220> <221〉 MOD RES <222> (10)..(10) <223>以〇：18脂肪酸醯化 <220> <221> MOD.RES <222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG <400> 538
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe He Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 539 <21l> 29 <212> PRT <213:>人工序列 <220> <223>合成肽 <220>
<221> MiSC.FEATCRB <223> 升糖素E16K20K10-C18Cys24-40K <220> <22l> MOD RES <222> (10了..（10) <223> 以(：18脂肪酸醯化 <220> <221> ICD RES <222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG <400> 539
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg ArE A.a Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn T,r -238-
155905-序列表.doc 201143791 <210> 540 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220>
<221> MISCJEATURE <223> 升糖素E16K20K10-W-C18 <220> <221> MISC.FEATORB <223> C端“胺化 <220> <221> M0D„RES <222> (10)..(10) <223>共價結合至包含C18脂肪酸之Tip殘基 <400> 540
His Ser Gin Gly TTir Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 541 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220>
<221> MISC FEATURE <223> 升糖|：E16 K20 K10-W-C16 Cys24-40K <220> <22i> mu_m <222> (10)..(10) <223>共價結合至包含C16脂肪酸之Trp殘基 <220>
<221> M0D.RES <222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG <400> 541
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 542 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 155905-序列表.doc -239- 201143791 <220>
<221> MISC_FEATURE <223> 升糖素E16K20K10-C16 <220> <221> MISC.FEA^JRE <223> C端醯胺化 <220>
<22i> MOD RES <222> (10)..(10) <223>共價結合至C16脂肪酸 <400> 542
His Scr Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Scr Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 543 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220>
<221> M1SC_FEATURE <223> 升糖素 E16K20K10-C16 <220> <221> MISC.FEATDRE c端“胺化 <220>
<221> M0D』ES <222> (10)..(10) <223>共價結合至包含C16脂肪酸之Tip殘基 <400> S43
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Mel Asn Thr 20 25 <210> 544 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220>
<221> MISC^FEAWRB <223> 升糖素E16K20K10-C18 <220> <221> MLSC.FEATURE <223> (：端醯胺化 <220>
<221> MOD.RES <222> (10)..(10) 共價結合至C18脂肪酸 •240-
155905·序列表.doc 201143791 <400> 544
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <2I0> 545 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> 升糖素E16K20 <220>
<221> MISC.FEATOE <223> 〇端“胺化 <400> 545
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu I 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Uu Met Asn Thr 20 25 <210> 546 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220>
<221> HISC.FEATURE <223> 升糖素E16K20K10-W-C16Cys2440K <220> <221> MISC FEATURE <223> 〇：端蘊胺化 <220> <221> MOD RES <222> (10)..(10) <223>共價結合至包含C16脂肪酸之Trp殘基 <220> <221> M0DJES <222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG <40〇> 546
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 • 241 · 155905·序列表.doc 201143791 <210> 547 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220>
<221> MISC FEATURE <223> 升糖舍E16K20K10-C18Cys24-40K <220> <221> MISC FEATURE <223> C端磕胺化 <220>
<221> MOD RES <222> (1〇Τ..(1〇) <223>共價結合至C18脂肪酸 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG <400> 547
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 548 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220〉 <223>合成肽 <220>
<221> MISC FEATURE <223> 升糖i*E16K20K10C18Cys24-40K <220> <221> MISC FEATURE <223> C端龜胺化 <220> <221> MOD RES <222> (10)..(10) <223>共價結合至包含C18脂肪酸之Trp殘基 <220> <221> MOD RBS <222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG <400> 548
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn ITir 20 25 <210> 549 -242- 155905·序列表.doc 201143791 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成狀 <220>
<221> M1SC FEATURE <223> 升糖'素 E16K20K10-C16 醯胺 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> M0D.RES <222> (10),.(10) <223>共價結合至包含C16脂肪酸之Glu殘基 <220> <221> MOD一RES <222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG
<400> 549
His Ser Gin Gly Thr Phe Ihr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Cys 丁rp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 550 <211> 28 <212> PRT <213>人工序列 <220〉 <223>合成肽 <220>
<221> MISC.FEATORE <223>截短—個胺基酸之嵌合體2 <400> 550
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe He Ala Trp Leu Met Asn 20 25 <210〉 551 <211> 27 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220>
<221> MISC„FEATURE <223>截短兩個胺基酸之嵌合體2 <400> 551
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15 243 - 155905·序列表.doc 201143791
Gin A.a Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp
Leu Met > > > > > > 0123 03 ··*«li ofa <2<2<2<2<2<2 552 28 PRT 人工序列 合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> 胺基^1-28E16K20C端醯胺 <220> <221> MISC FEATURE <223> €端紐胺化 <400> 552 His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp 20 25
Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 10 15 Leu Met Asn <210> 553 <211> 27 <212> PRT <213>人工序列 <220> 合成肽 <220> <221 > MISC.FEATURE <223>胺基酸1-27 E16K20C端醯胺 <220> <221> MISC FEATURE <&；?> C端醮胺化 <400> 553 His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp 20 25
Tyr Ser Lys Tyr Lea Asp Glu 10 15 Lys Met
> > > Λυ 12 3 <21<21<21<2I 554 29 PRT 人工序列 <220> <223>合成肽
<220> <221> MISC FEATURE <2幻> C端醯胺化 <220> <221> M0D.RBS 155905-序列表.doc -244· 201143791 <222> (27)..(27) <223>正白胺酸 <400> 554
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Xaa Asn Thr 20 25 <210> 555 <211> 39 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <222> (16),.(20)
<223>橋連位置16上之側鏈與位置20上之側鏈的内醯胺 <400> 555
Tyr Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 556 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220>
<221> MISC.FEATURE <223>在161具有AIB之嵌合體2 <220> <221> MISC.FEATURE （：端醯胺化 <220> <221> MODJES <222> (16)..(16) <223>胺基異丁酸 <400> 556
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 】5
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 557 <211> 29 155905·序列表.doc -245· 201143791 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC^FEATORB <223> 〇：端醯胺化 <220> <221> MOD RES <212> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221〉 MOD RES <222> (16)..(16) 胺基異丁酸 <400> 557
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 558 <211> 29 <212> PRT <2】3>人工序列 <220〉 <223>合成肽 <220> <221> MISC—FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> WD RES <222> (2)7.(2) <223>胺基異丁酸 <220〉 <221> MISC FEATURE <221> (10)..(10) <223>共價結合至包含C16脂肪酸之Trp殘基 <220> <221> MOD RES <222> (16)..(16) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG <400> 558
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 559 •246- 155905·序列表.doc 201143791 <211> 29 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <221> MISC_FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> MOD RES <222> (2)7.(2) <223> 胺基異丁酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (10):.(10) <223> 共價結合至包含C16脂肪酸之Trp殘基 <220> <221> MOD RES <222> (16)..(16) <223> 胺基異丁酸 <400> 559
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 560 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽
<220> <221> MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> 胺基異丁酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (10)7.(10) <223> 共價結合至包含C16脂肪酸之Tip殘基 <220> <221> MOD RES <222> (16)..(16) <223> 胺基異丁酸 <220> <221> MOD RES <222> (20)..(20) <223> 胺基異丁酸 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG •247. 155905-序列表.doc 201143791 <400> 560
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15
Are Arg Ala Xaa Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 561 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221 > MIK：.FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> MOD.RES <222> (2)..(2) 胺基異丁酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (10)..(10) <223>共價結合至包含C16脂肪酸之Tip殘基 <220> <221> MOD.RES <222> (16T..(16) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MOD.RES <222> (20)..(20) 胺基異丁酸 <400> 561
His Xaa Gin Gl> Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 562 <21]> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC^FEATURE C端醯胺化 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MOD.RES <222> (16)..(16) <223>胺基異丁酸 -248 - 155905·序列表.doc 201143791 <400> 562
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Fhe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <2I0> 563 <211> 29 <212> PRT <2丨3>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> M1SC_FEATORE <223> 0：端醯胺化 <220> <22]> MOD_RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸
<221> MOD RES <222> (]〇)..(]〇) <223>以<：16脂肪醯基醯化 <220> <221> MOD RES <222> (16)..(16) <223>胺基異丁酸 <400> 563
His Xaa Gin Gly Thr Phe Tht Set Asp Lys SeT Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Va! Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 564 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC.FEATVRB <223> C端醯胺化 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MOD RES <222> (30),.(10) <223>以0：16脂肪醯基經由Ala-Ala間隔基醯化 <220> <221> MOD RES <222> (16)..(16) <223>胺基異丁酸 -249- 155905·序列表.doc 201143791 <400> 564
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 565 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC.FEATDRE <223> C端醯胺化 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223>以C16脂肪醯基經由γ-Glui-Glu間隔基醯化 <220> <221> M0D_RES <222> (16)..(16) 胺基異丁酸 <400> 565
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 566 <211> 29 <212> PRT <2]3>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC_FEATURE <223> C端豳胺化 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MOD.RES <222> (10)..(10) <223>以(：16脂肪醯基經由β-Ala-P-Ala間隔基醯化 <220> <221> MOD RES <222> (16)..(16) 250-
155905·序列表.doc 201143791 <223>胺基異丁酸 <400> S66 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15 Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 > > > 012 3 <21<21<21<21 567 29 PRT 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <221> M1SC FEATURE <223> 〇：端醯胺化 <220> <221> JOLRES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MOD.RES <222> (10)..(10) <223>以(：16脂肪醯基經由6-胺基己酸間隔基醯化 <220> <221> MODJES <222> (16)..(16) <223>胺基異丁酸 <400> 567 His Xaa Gin Q\y Thr Phe Thr Scr Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Txp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 568 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <22l> MISC FEATORE <223> C端醯胺化 <220> <221> MOD.RES<222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <22l> MOD RES<222> (10)..(10) <223>以(：16脂肪醯基經由Leu-Leu間隔基醯化 <220> 155905·序列表.doc 251 201143791 <221 > MOD RES <222> (16)..(16) <223>胺基異丁酸 <400> 568
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Are A,a Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr <210> 569 <2ll> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> M]SC FEATURE <223> 〇：端醯胺化 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MOD RES <222> (10)..(10) <223>以C16脂肪醯基經由Pro-Pro間隔基醯化 <220> <221> MOD.RES <222> (16)..(16) d23>胺基異丁酸 <400> 569
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 570 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MOD RES <222> (10)..(10) <223>以〇4脂肪醯基醯化 252- 155905-序列表.doc 201143791 <220> <221> M0D.RES <222> (16)..(16) <223>胺基異丁酸 <220> <221> M0D.RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <400> 570 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Cys Tip Leu Met Asti Thr 20 25 <210> 571 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220〉 <221> MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> M〇D_RES <222> (10)..(10) <223>以(：14脂肪醯基經由Y-Glu»y-Glu間隔基醯化 <220> <22】> MOD-RES <222> (16)..(16) <223>胺基異丁酸 <220> <221> <222> <223> M0D.RES (24)..(24) 聚乙二醇化 <400> 571 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Tht 20 25 012 3 <21<21<21<21 572 29 PRT 人工序列 <220> <223> 合成肽
<220> <221> MISC FEATURE 155905-序列表.doc 253 - 201143791 <223> C端醯胺化 <220>
<221> MOD^RES <222> (2),.(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> M0D.RES <222> (10)..(10) <223>以(：14脂肪醯基經由y-Glu-Y-Glu間隔基醯化 <220> <221> MOD RES <222> (16)..(16) <223>胺基異丁酸 <400> 572
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 573 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <220〉
<22l> M0D.RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MOD RES <222> (10)..(10) <223>以(：14脂肪醞基經由Ala-Ala間隔基醯化 <220> <221> MU RES <222> (16)..(16) <223>胺基異丁酸 <220> <22\> MOD RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <>573
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 b> Λ > Q 1 ^ 3 <21<21<21<21 574 29
PRT 人工序列 .254- 155905-序列表.doc 201 143791 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> <：端醯胺化 <220> <221> M0D_RES <222> (2)7.(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MOD—RES<222> (10)..(10) <223>以(：14脂肪醯基經由Ala-Ala間隔基醯化 <220> <221> <222> <223> M0D—RES (16)..(16) 胺基異丁酸 <400> 574 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa ] 5 ]〇 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 > > > >f>> 0123 03 li 1111 2 2 含
575 29 PRT 人工序歹|J 合成肽 <22Q> <221> MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> MOD^RES<222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MOD一RES<222> (10)..(10) <223>以C16脂肪醯基經由Ala-Ala間隔基醯化 <220> <221> M0D_RES <222> (16)..(16) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MODjES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <400> 575 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 155905-序列表.doc -255 · 201143791 <210> 576 <2ll> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221 > Ml SC FEATURE <223> C端益胺化 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 > > > ¢1643 2222 VV < <
Gl r 由 經 基 醯 0)肪 Es(l脂 DROT.S M0(1以 lk/-G1u間隔基酿化 ^ > > > 0123 2222 2222 < < < < MOD.RES (16)..(16) 胺基異丁酸 <220> <22l> MOD.RES <222> (241..(24) <223>聚乙二醇化 <400> 576 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr 1 5 r Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val 20 s Trp Leu Met Asn Thr 25 <210> 577 <211> 29 <212〉 PRT <213>人工序列 <220> <«3>合成肽 <220> <221> MiSC FEATURE <223> C端豳胺化 <220> <221> MOD RES <222〉 （10)..(10) <223>以(：16脂肪醯基醯匕 <400> 577 His Ser Gin Gly Thr Phe Thr 1 5 r Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val 20 n Trp Leu Met Asn Thr 25 <210> 578 <21]> 29 155905-序列表.doc -256- 201143791 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端龜胺化 <220〉
<221> MOD^RES <222> (10)..(10) <223>以(：16脂肪醯基經由y-GlutGlu間隔基醯化 <400> S78
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 579 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> AA-C16升糖素醯胺 <220> <221> MISCLFEATTJRE <223> C端醯胺化 <220> <221> IW)D RES <222> (10)..(10) <223>以06脂肪醯基經由Ala-Ala間隔基醯化 <400> 579
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 580 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220>
<221> MISC FEATURE <223> 嵌合齄2，ADB2，LyslO，Cys24-PEG <220> <22\> MISC FEATURE <223> 〇：端豳胺化 -257 - 155905-序列表.doc 201143791 <220> <221> MOD.RES<222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MOD.RES <222> (24*)..(24) <223>聚乙二醇化 <400> 580 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys 1 5 10
Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu 20 25
Met Asn Thr 012 3 <21<21s 581 30 PRT 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <221> MISC FEATOE <223〉肽dS*iE16K20K30-C14 Glue醢胺 <220> <221> MISC^FEATORE <223> C端醯胺化 <220> <221> MOD_RES<222> (2)..(2) <223〉文aa為d-Ser <220> <221〉MODJ^ES <222> (30)..(30) <223>以〇14脂肪醯基醯化 <400> 581 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr 1 5 10
Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu 20 25
Met Asn Thr Lys 30 <210> 582 <211> 29 <222> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <221〉 MISC FEATURE <223> 肽 dS2K10(C14)E16K20-Gluc 醯胺 <220> <221〉 MISC FEATURE <223> C端豳胺化 155905-序列表.doc 258- 201143791 <220> <221> M0D_RES <222> (2)..(2) <223> iCaa為d-Ser <220> <221> MOD.RES <222> (10)..(10) <223>以(：14脂肪醯基醯化 <400> 582
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 583 <211> 30 <212> PRT <213>人工序列
<220> <223>合成肽 <220>
<221> MISC.FEATURE <223> 肽(182£161^2(^30-(：16〇111(：醯胺 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> MODJES <222> (2)..(2) <223> Xaa為d-Ser <220> <221> MOD.RBS <222> (30)..(30) <223>以C16脂肪醯基醯化 <400> 583
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 30 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys 20 25 30 <210> 584 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220>
<221> MISC一FEATURE <223> 肽(15^：10(0：16)£161^20-0111(：醯胺 <220> <221> MISC.FEATURE <223> 〇：端醯胺化 <220> -259- 155905-序列表.doc 201143791 <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> jCaa為 d_Ser <220> <221> M0D„RES <222> (10)..(10) <223>以0：16脂肪醯基醢化 <400> 584 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp 20 25
Lys 10 Leu
Ser Met
Lys Asn
Tyr Leu Thr
Asp Glu 15 > > > > Λυ 123 <21<21<21<21 585 29 PRT 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223>肽嵌合體2-AIB2-K10-醯化 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <22〇> <22!> MOD RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MOD RES <222> (10)..(10) <223>以(：18脂肪醯基醯化 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <400> 585 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Lys 10
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp
Leu
Ser Met
Lys Asn
Tyr Leu Thr
Asp Glu 15 <21<21<21<21
586 30 PRT 人工序列 <220> <223> 合成肽
<220〉 <221> MISC FEATURE <223>肽嵌合體2-AIB2-K30-醯化 <220> <22l> MISC FEATOE 155905-序列表.doc 260- 201143791 <223> c端醮胺化 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> 胺基異丁酸 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223> 聚乙二醇化 <220> <221> MOD RES <222> (30)..(30) <223> 以C18脂肪醯基醯化 <400> 586
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Met Asn Thr Lys 20 25 30 '>>>> 012 3 2222 < V < <
<220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATOE <223> (：端螽胺化 <220>
<22 ]> MOD RES <222> (1)..(1) <223> DMIA <400> 587
Xaa SeT Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Scr Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg kxg Ala Lys Asp Phe Val Cys Tip Leu Met Asn fl1u 20 25
<210> 588 <211> 29 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端蟊胺化 <220> <221 > MOD RES <222> (1)7·⑴ <223> DMIA <220> <221〉 MOD一RES -261 · 155905·序列表.doc 201143791 <222> (16)..(20) <223>位置16上之胺基酸側鏈與位置20上之胺基酸側鏈之間的内醯胺環 <400> 588
Xaa Ser Gin GJy Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Olu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 589 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <22l> MIS^FEATURE <223> 胺化 <220> <221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <400> 589
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 590 <211> 29 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> M1SC_FEATUR£ <223> C端豳胺化 <220> <221> MOD^RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MOD RES <222> (24),.(24) <223>聚乙二醇化 <400> 590
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe He Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 •262- 155905·序列表.doc 201143791 <210> 591 <211> 29 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD.RES <222> (3)..(3) <223> Xaa為麩醯胺酸類似物 <220> <221> MOD—RES <222> (27T..(27) <223> Xaa為正白胺酸 <400> 591
His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Thr 15 10 15
Arg Arg Ala Ala Glu Phe Val Ala Trp Leu Xaa Asp Glu 20 25 <210> 592 <2U> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220〉 <223>合成肽 <220> <221> M0D_RES <222> (3)7.(3) <223> Xaa為麩醯胺酸類似物 <220> <221> MOD.RES <222> (167..(16) <223> 3(aa為 Aib <400> 592
His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa
Arg Arg Ala Ala Asp Phe Val Ala Trp Leu Met Asp Glu 20 25 <210> 593 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD.RES <222> (271..(27) <223> Xaa為正白胺酸 <400> 593
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Thr •263- 155905-序列表.doc 201143791 5 10 15
Arg Arg A]a Ala Glu Phe Val Ala Trp Leu Xaa Asp Glu 20 25 <210> 594 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221〉MOD RES <222> (3)..(3) <223> Xaa為乙醢胺基曱基-半胱胺酸 <220> <221> M0D.RES <222> (27)..(27) <223> Xaa為正白胺酸 <400> 594
His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Thr
Arg Arg Ala Ala Glu Phe Val Ala Trp Leu Xaa Asp Glu 20 25 <210> 595 <21I> 29 <212> PRT <2】3>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> \m RES <222> (3)7.(3) <223> Xaa為乙醯基二胺基丁酸 <220> <221> MOD RES <222> (27).,(27) <223> Xaa為正白胺酸 <400> 595
His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Thr 15 10 15
Arg Arg Ala Ala Glu Phe Val Ala Trp Leu Xaa Asp Glu 20 25 <210> 596 <211〉 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> -264·
155905-序列表.doc 201143791 <221> MOD^RES <222> (3)..(3) <223> Xaa為胺甲醯基二胺基丙酸 <220> <221> MOD RES <222> (27)..(27) <223> Xaa為正白胺酸 <400> 596
His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Thr 15 10 15
Arg Arg Ala Ala Glu Phe Val Ala Trp Leu Xaa Asp Glu 20 25 <210> 597 <211> 29 <2I2> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽
<221> W)O RES <222> (3)..(3) <223> Xaa為曱基麩醯胺酸 <220> <221> MOD RES <222> (27)..(27) <223> Xaa為正白胺酸 <400> 597
His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tvt Leu Asp Thr I 5 10 15
Arg Arg Ala Ala Glu Phe Val Ala Trp Leu Xaa Asp Glu 20 25 > > > > 0123 <21<21<21<21 598 29
PRT 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <221> 10D_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa為曱硫胺酸亞砜 <220> <221> I«D_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa為正白胺酸 <400> 598
His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Thr 15 10 15
Arg Arg Ala Ala Glu Phe Val Ala Trp Leu Xaa Asp Glu 20 25 •265. 155905-序列表.doc 201143791 <210> 599 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD RES <222> (3)..(3) <223>乙醢爲胺酸 <220> <221 > M0D.RES <222> (27)..(27) <223> Xaa為正白胺酸 <400> 599 His Scr Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Thr 15 10 15
Arg Arg Ala Ala Glu Phe Val A!a Trp Leu Xaa Asp Glu 20 25 <210> 600 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD.RES <222> (16)..(16) <223> Xaa為胺基異丁酸 <400> 600 His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Ala Asp Phe Val Ala Trp Leu Met Asp Glu 20 25 Λ > > > 012 3 222Λζ < < <v 601 29 PRT 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <221> MOD.RES <222> (3)..(3) <223> Xaa為乙醢基二胺基丁酸 <220> <221> MOD RES <222> (16)..(16) <223> Xaa為胺基異丁酸 <400> 601 155905·序列表.doc 266- 201143791
His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Ala Asp Phe Val Ala Trp Leu Met Asp Glu 20 25 <210> 602 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> M0D„RES <222> (3)..(3) <223> Xaa為甲基麩醯胺酸 <220> <221> M0D_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa為胺基異丁酸 <400> 602
His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Ala Asp Phe Val Ala Trp Leu Met Asp Glu 20 25 ^Λ Λ Λ 012 3 V < V < 603 29
PRT 人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <22\> TO RES <222> (3).,(3) <223> Xaa為乙醯基二胺基丁酸 <220> <221> M0D_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa為胺基異丁酸 <400> 603
His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Ala Asp Phe Val Ala Trp Leu Leu Asp Glu 20 25 <210> 604 <211> 39 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> -267- 155905·序列表.doc 201143791 <221> MISC.FEATVRE <223> 0：端醯胺化 <220> <221〉 MOD RES <222> (3)..(3) <223> Xaa為乙醯基二胺基丁酸 <220> <221> M0D.RES <222> (16)..(16) <223> Xaa為胺基異丁酸 <400> 604
His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Are Are Ala Ala Asp Phe Val Ala Trp Leu Leu Asp Gly Pro Ser
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 605 <21l> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD.RES <222> (3)..(3) <223> Xaa為乙醯基二胺基丁酸 <220> <221> RES <222> (16)..(16) <223> Xaa為胺基異丁酸 <400> 605
His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Ser Asp Phe Val Ser Trp Leu Leu Asp Glu 20 25 <210> 606 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD^RHS <222> (3)..(3) <223> Xaa為乙醯基二胺基丁酸 <220> <221> MOD^RES <222> (16)..(16) <223> Xaa為胺基異丁酸 268-
155905·序列表.doc 201143791 <400> 606 His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Thr Asp Phe Va) Thr Trp Leu Leu Asp Glu 20 25
'>>>> ^ > 0123 &3 It 1111 n 2 CM 607 29 PRT 人工序列 合成肽 <220> <221> <223> MISC.FEATURE C端蘊胺化
>>>> ^ > > > ^ > > > 0123 0123 0123 2 2 22 22.22 2222s^d MOD RES (1)..(1) Xaa 為 Dmia MOD.RES(10)..(10) 共價結合至C14脂肪醯基 M0D_RES (16)..(20) 位置16上之胺基酸側鏈與位置20上之胺基酸側鏈之間的内醯胺環 <400> 607 Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 . 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Va] Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 > > > Cb 1 23 1ί ΙΑ II TA <2<2<2<2 608 29 PRT 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <221> MiSC.FEATURE <223> C端蘊胺化 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> DMIA <220> <221> M0D„RES <222〉 （10)..(10) <223>共價結合至C16脂肪醯基 <220> <221> M0D.RES <222> (16)..(20) 155905-序列表.doc -269· 201143791 <223>位置16上之胺基酸側謎與位置20上之胺基酸側鏈之間的内醯胺環 <400> 608
Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 609 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC.FEATORE <223>匚端醯胺化 <220> <221> M0D_RES <222> (1)..(1)
<223> DM IA <220> <221> MOD.RES <222> (10)..(10) <223>共價結合至C18脂肪醯基 <220> <221> MOD RES <222> (16)..(20) <223>位置16上之胺基酸侧鏈與位置20上之胺基酸側鏈之間的内酿胺環 <4〇0> 609
Xaa Ser GJn Gly Thr Phe Thr Scr Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Olu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 610 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISCJEATURE <223> C端醖胺化 <220> <221> M0D_RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MOD.RES <222> (10)..(10) <223>共價結合至C14脂肪醖基 155905-序列表.doc -270-
201143791 <220> <221> M0D.RES <222> (161..(16) <223>胺基異丁酸 <400> 610
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 6Π <2L1> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端豳胺化
<223> MOD RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <22]> MOD RES <222> (10)..(10) <223>共價結合至C16脂肪醯基 <220> <221> MOD^RES <222> (16)..(16) <223>胺基異丁酸 <400> 611
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 612 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> (：端蘊胺化 <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MOD.RES <222> (10)..(10) <223>共價結合至C18脂肪醯基 271 - 155905-序列表.doc 201143791 <220> <221> MOD RES <222> (16)..(16) <223>胺基異丁酸 <400> 612
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20. 25 <210> 613 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> M1SC FEATURE <223> C端醯胺化 <220>
<221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223> ^Caa為d-Ser <220>
<221> M0D.RES <222> (10)..(10) <223>共價結合至C14脂肪醯基 <400> 613
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp GIu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 614 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MI SC FEATURE <223> C端豳胺化 <220>
<221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> ^aa為d-Ser <220>
<22 】> MOD一RES <222> (10)..(10) <223>共價结合至C16脂肪醯基 <400> 614
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Scr Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15 272-
155905-序列表.doc 201143791
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Va) Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 615 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> MOD—RES <222> (2)..(2) <223> j(aa為d-Ser <220> <221> MOD.RES <222> (10)..(10) <223>共價結合至C18脂肪醯基 <400> 6Ί5 His Xaa Gin Giy Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 > > > > 0123 <21<21<21<21 616 29 PRT 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> M0D.RES <222> (2)7,(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MOD RES <222> (10)..(10) <223>共價結合至C14脂肪醯基 <220> <221> M0D.RES <222> (16)..(16) <223>胺基異丁酸 <400> 616 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Afg Arg Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 155905·序列表.doc -273 - 201143791 <210> 617 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <22I> MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> TO.RES <222> (2)7.(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> M0D.RES <222> (10)..(10) <223>經由y-G1u-y-G1u間隔基共價結合至C14脂肪醯基 <220>
<221> MOD.RHS <222> (16)..(16) <223>胺基異丁酸 <400> 617
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <2i0> 618 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端醯胺化
<220> <221> lOLRES
<222> (2)7.(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> K30D.RES <222> (10)..(10) <223>經由Ala-Ala間隔基共價結合至C14脂肪醯基 <220> <221> MOD RES <222> (16)..(16) <223>胺基異丁酸 <400> 618
His Xaa Gin Gly TTir Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15 155905-序列表.doc -274- 201143791
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 > > > > 012 3 <21<21<2I<21 619 29 PKT 人工序列 <220> <223> 合成肽
<220> <22]> MISC FEATURE <223> C端豳胺化 <220> <221> M0D„RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> M〇D_RES <222> (10)..(10) <223>經由二肽間隔基共價結合至C16脂肪醯基 <22]> MOD一RES <222> (16)..(16) <223>胺基異丁酸 <400> 619 His Xaa Gin Gly Thr Phe rrhr Ser Asp Lys Scr Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn rthT 20 25 Λ > > > 12 3 2^2 2 < V < < 620 29 PRT 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <221> MISC FEATORE <223> (：端豳胺化 <220> <221> MOD„RES <222> (2)7.(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> M0D_RES<222> (10)..(10) <223>經由Ala_Ala間隔基共價結合至C16脂肪醯基 <220> <221> M〇D_RES <222> (16).,(16) <223>胺基異丁酸 <400> 620 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Scr Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa l S 10 15 155905·序列表.doc .275. 201143791
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 621 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MOD RES <222> (107..(10) <223>共價結合至C16脂肪醯基 <220> <221> MOD RES <222> (16)..(16) <223>胺基異丁酸 <400> 621
His Xaa Gin Gly Thr Phc Ήιγ Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 622 <21l> 30 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MI SC FEATURE <223> C端运胺化 <220> <221> M0D_RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MOD RES <222> (10)..(10) <223>共價結合至C16脂肪醯基 <220> <221> MOD RES <211> (16)..(16) <223>胺基異丁酸 <400> 622
His Xaa Gin Giy Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa I 5 10 15 -276-
155905·序列表.doc 201143791
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr Lys 20 25 30 ^ > > > ^ > ff 123 03 1L It 1 14 ofc ΟΛ42^含 623 29 PRT 人工序列 合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> p-Ala-P-Ala-C16 升糖素醯胺 <220> <221> MISC.FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> MISC FEATURE <222> (10)7.(10) <223>以C16脂肪醯基經由p-Ala-p-Ala間隔基醯化 <400> 623 His Scr Gin Gly Thr Phc Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Tip Leu Met Asn Thr 20 25 Λ >ΑΛ Λ Λ 012 3 03 IX t Μ«_· ...... 2 624 29 PRT 人工序列 合成肽 <220> <221> M1SC FEATURE <223> 嵌合—-2 Aib2C24Mal40KPEG <220> <221> __RES<222> (2).,(2) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> htt.RES <222> (24)..(24) <223>經由肽與順丁烯二醯亞胺活化之PEG反應產生之硫醚共價結合至 40 kDaPEG <220> <221> M0D.RES <222> (29)..(29) <223>醯胺化 <400> 624 His Xaa Gin Gly Hu Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 35
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 155905·序列表.doc .277. 201143791 <2!0> 625 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220>
<221> MISC^FEATURE
<223〉嵌合體-2Aib2E16K20 内醯胺C24Mal40KPEG <220>
<221> M0D.RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為 Aib <220> <221> MISC.FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之胺基酸側鏈與位置20上之胺基酸側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> mDJCES <222> (24)..(24) <223>經由肽與順丁烯二醯亞胺活化之PEG反應產生之硫醚共價結合至
40 kDaPEG <220> <22l> MOD RES <222> (29)..(29) <223>醯胺化 <400> 625
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 626 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220>
<22l> MISC^FEATURE <223> 升糖素ΑΛ2Ε16Κ20内醢胺C24醯胺MaWOKPEG <220>
<221> MODJ^ES <222> (2)..(2) <223> 加為Aib <220> <221> MISC^FEATORE <222> (16)..(20) <223>位置16上之胺基酸側鏈與位置20上之胺基酸側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> MOD^RES <222> (24)..(24)
<223>經由肽與順丁烯二醯亞胺活化之pEG反應產生之硫醚共價結合至 40 kDaPEG 278- 155905·序列表.doc 201143791 <220> <221> MOD_RES <222> (297..(29) <223>醯胺化 <400> 626
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 627 <400> 627 000 <210> 628 <21]> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220>
<223>合成肽 <220>
<221> MISC FEATURE <223> 升糖素DmialE16K20内醯胺C24Mal40KPEG <220> <221> \mjES <222> (1)..(1) <223> 3iaa為Dmia <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)7.(20) <223>位置16上之胺基酸側鏈與位置20上之胺基酸側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> VDOJES <222> (24)..(24)
<223>經由肽與順丁烯二醢亞胺活化之PEG反應產生之硫醚共價結合至 40 kDa PEG <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223>醯胺化 <400> 628
Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 629 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 -279· 155905-序列表.doc 201143791 <220>
<221> MISC.FEATTJRE <223> 升糖素DmialE16K20内醯胺C24Mal40KPEG <220>
<221> MOD RES <222> (1)..(1) <2》3> Xaa為Dmia <220> <22l> MISC.FEATORE <222> (16).*(20) <223>位置16上之胺基酸側鏈與位置20上之胺基酸側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M1SC FEATURE <222> (24)..(24)
<223>經由肽與順丁烯二醯亞胺活化之PEG反應產生之硫醚共價結合至 40kDa PEG <4〇0> 629
Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 630 <21l> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220>
<22 L> MISC.FEATURE <223> 升糖素DmialE16K20内醯胺C24Mal40KPEG <220>
<221> M0D.RES <222> (1)..(1) <223> j(aa為Dmia <220> <221> MISC.FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之胺基酸側鏈與位置20上之胺基酸側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0D.RES <222> (24)..(24)
<223>經由肽與齒醯基活化之PEG反應產生之硫醚共價結合至 40kDaPEG <220> <221> M0D.RES <222> (29)..(29) <223>醢胺化 <400> 630
Xaa SerG.nG.y Thr Phe Τ.Γ Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp G,u
Are Ars Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 280-
155905·序列表.doc 201143791 ^ > > > Q 1 23 2 222 631 29 PRT 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <221〉 <223>
M1SC FEATURE 嵌合妞2 Aib2E3C24-硫醚 40K PEG »>>>> o 1 3 2222 <2<2<2<2 MODJES (2)..(2) Xaa 為 Aib <220> <221> <222> <223>
MODJES (24)..(24) 經由肽與函醯基活化之PEG反應產生之硫醚共價結合至 40 kDa PEG
012 3 & 2222 o 2222 4 < < <v < M0D_RES (29)..(29) 醯胺化 631
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 632 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <22 !> <222> <223> M0DJES 0)..0) Xaa 為 Dmia <220> <221> <222> <223>
M0D.RES (24)..(24) 共價結合至40 kDa PEG Λ > Λ ΛF 0 12 3 ο 2222 οd^s<4 M0D„RBS (29)..(29) 醯胺化 632
Xaa Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser
Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 633 •281 · 155905-序列表.doc 201143791 <211〉 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221〉MISC—FEATURE <223> 升糖素Aib2Aibl6C24K10(rErE-C16) C24PEG40K醯胺 <220〉 <221> M0D.RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為Aib <220> <221> M0D_RES <222> (10)..(10) <223>經由y-G1ui_G1u間隔基共價結合至C14脂肪醯基 <220> <221> M0D.RES <222> (16)..(16) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> M0D.RES <222> (24)..(24) <223>經由肽與鹵醯基活化之PEG反應產生之硫醚共價結合至 40 kDaPEG <220> <221> M0DJES <222> (29)..(29) <223>醯胺化 <400> 633 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 634 <21l> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <22 ]> <223> <220> <221> <222> <223> MISC FHATORE 升糖 >Aib2Aibl6K10(AA-C14)C24PEG40KTE 醯胺 MOD RES (2)..(2) Xaa 為 Aib 0>1>2>3> 2222 2 OA 2 ofc<v <v MOD RES(10)..(10) 經由Ala-Ala間隔基共價結合至C14脂肪醢基 <220> <221> <222> MOD RES(161..(16) 155905·序列表.doc 282- 201143791 <223> Xaa為Aib <220> <221> MOD RES <222> (24〇.·(24) <223>經由肽與自醯基活化之PEG反應產生之硫醚共價結合至 40 kDaPEG <220> <221> MOD^RES <222> (29)..(29) <223>醯胺化 <400> 634
His Xaa Gin Gly Thr Phe Tin Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 10 15
Arg ATg Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 635 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽
<220> <221> MI SC FEATURE <223> 升糖丟Aib2Aibl6K10(AA-C16)醯胺 <220> <221> M0D_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為 Aib <220> <221> M0D„RES <222> (10)..(10) <223>經由Ala-Ala間隔基共價結合至C16脂肪醯基 <220> <221> MOD RES <222> (16T..06) <223> Xaa為Aib <220> <221> M0D_RES <222> (29)..(29) <223>醯胺化 <400> 635
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Fhc Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 <2I0> 636 <211> 29 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成肽 155905-序列表.doc -283 - 201143791 <220> <22I> MJSC FEATURE <223> 升糖素Aib2Aibl6K10(rErE-C16)醯胺 <220> <221> M0D„RES <222> (2)..(2) <223> Xaa^Aib <220> <221> MOD RES<222> (10)..(10) <223>經由γ-GlutGlu間隔基共價結合至C16脂肪醯基 <220> <221> MOD RES <222> (16)..(16) <223> Xaa為Aib <220> <221〉氣RES <222> (29)..(29) <223>酿胺化 <400> 636 Kis Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 0>I>I2>13> <21<21<2I<21
637 29 PRT 人工序歹|J <220> <223> 合成肽 <220> <221> MOD„RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為 Aib <220> <221> MOD.RES <222> (16)..(16) <223> Xaa為 AiS <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223>醯胺化 <4〇〇> 637 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Scr Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr
> > > > ^ 0 12 3 & I» n It J 2 2 9-2 < <\/< V 638 20 DNA 人工序列 155905·序列表.doc -284- 201143791
<223> 合成引子 <400> 638 caaggtccag ggaggttgtg <210> 639 <211> 24 <212> DNA <213> 人工序列 <220> <223> 合成引子 <400> 639 ccaaaggtaa gctgtccata agga <210> 640 <211> 22 <212> DNA <213> 人工序列 <220> <223> 合成引子 <400> 640 ctctcccaag agtcacatgt cc 24 22 0 12 3 —i T— <2<2<2<2 641 22
DNA 人工序列 <220> <223>合成引子 <400> 641 caataactcg gtcccctaca ac <210> 642 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 642
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ly$ Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 643 <2Π> 29 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <221> Ml SC FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> MODJES □ 155905·序列表.doc - 285 - 201143791 <222> (2).,(2) <223> 乂aa為 d-Ser <220> <221> _』BS <222> (10),.(10) <223〉以C16脂肪醯基經由γ-Glu間隔基醯化 <4〇〇> 643
His Xaa Gin Gly Thr Phe Ήιγ Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 644 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <22l> MISC FEATURE <223> (：端醯胺化 <220> <221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為d_Ser <220> <221> MOD RES <222> (10)..(10) <223>以(：16脂肪醯基經由Y-GlufGlu間隔基酿化 <400> 644
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe He Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 645 <2lt> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC.FEATHRE <223> 〇端醯胺化 <220>
<221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為 Aib <220>
<221> MOD.RES <222> (10)..(10) <223>以(：16脂肪醯基經由γ-Glu間隔基醯化 155905-序列表.doc 286-
201143791 <400> 645 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 646 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽
<220> <221> <223> <220> <221> <222> <223> MISC.FEATURE C端醯胺化 MOD_RES (2)..(2) 3(aa 為 Aib > > > > 012 3 22 2 2 2222 < < < < MOD.RES(10)..(10) 以C16脂肪醯基經由Y-GlufGlu間隔基醯化 <400> 646 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie AU Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 647 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC_FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> l«D_RES <222> (2)7.(2) <223> Xaa為Aib <220> <221> MOD^RES<222> (10)..(10) <223>以(：16脂肪醯基酿化 <400> 647 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15 Gin Ala Ala Lys Glu Phe He Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 155905-序列表.doc -287. 201143791 <210> 648 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC_FEATURE <223>匚端醯胺化 <220>
<221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> xaa為 Aib <220>
<221> M0D.RES <222> (10)..(10) <223>以(：16脂肪醯基經由Y-Glu-y-Glu間隔基醢化 <400> 648
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 649 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> 〇端醯胺化 <220> <221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為Aib <220> <221> MOD.RES <222> (10)..(10) <223>以〇16脂肪醯基經由γ-Glu間隔基醯化 <400> 649
His Xaa Gin Gly Thr Phe Me Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 IS
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 650 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 -288 -
155905-序列表.doc 201143791 ΛΛΛ >>>> > > > > 013 0123 0123 222 2222 2222 d^s MISC FEATURE C端豳胺化
MOD RES (2)..(2)
Xaa 為 Aib
MOD RES (10)..(10) 以C16脂肪醯基經由Y-GlutGlu間隔基醯化 <400> 650
His Xaa Gin Gly Thr Phe lie Ser Asp Lys Ser Lys 丁yr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 651 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC.FEATORE <223> 0：端醯胺化 <220>
<221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> Xaa為Dmia <220>
<221> MOD.RES <222> (10),.(10) <223>以〇6脂肪醯基經由γ-Glu間隔基醯化 <220> <221 > MISC FEATURE <222> (16)7.(20) <223>位置16上之胺基酸侧鏈與位置20上之胺基酸側鏈之間的内醯胺環 <400> 651
Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210〉 652 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> 155905-序列表,doc 201143791 <221> MISC FEATORB <223> C端醯胺化 <220> <221> MOD—RES <222> (1)..(1) <223> ^aa為Dmia <220> <221> MOD.RES <222> (10)..(10) <223>以016脂肪醯基經由y-Glu»y_Glu間隔基醯化 <220> <22l> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之胺基酸側鏈與位置20上之胺基酸側鏈之間的内醯胺環 <400> 652
Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 653 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC_FEATTJRE <223> C端醯胺化 <220> <221> MOD^RES <222> (1)..(1) <223> Xaa為Dmia <220>
<221> MISC FEATURE <m> (16)..(20) <223>位置16上之胺基酸側鏈與位置20上之胺基酸側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0D.RES <222> (29)..(29) <223>以〇：16脂肪醯基經由y»G1u間隔基醯化 <400> 653
Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Vat Gin Trp Leu Met Asn Lys 20 25 <210> 654 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> •290·
155905·序列表.doc 201143791 <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> 0端醯胺化 <220> <221> M0D_RES <222> (1)..(1) <223> iCaa為 Dmia <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)7.(20) <223>位置16上之胺基酸側鏈與位置20上之胺基酸側鏈之間的内醯胺環 <220> <221> M0D_RES <222> (29)..(29) <223>以〇：16脂肪醯基經由間隔基醯化 <400> 654
Xaa Ser Gin G.y ?r Phe Ser Asp Tgr Ser Lys Tyr Leu Asp G.u
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Lys 20 25 <210> 655 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> M0D_RES <222> (2)7.(2) <223> xaa為 Aib <221〉MOILRES <222> (10)..(10) <223〉以C16脂肪醯基經由Y-GlufGlu間隔基醯化 <220> <221> MOD一RES <222> (16)..(16) <223> jCaa 為人ib <400> 655
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 10 15
Arg Ala Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 656 <211> 29 -291 · 155905-序列表.doc 201143791 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223> OS醢胺化 <220>
<221> MOD^RES <222> (2)..(2) <223> xaa為 Aib <220>
<221> MOD^RBS <222> (10)..(10) <223>以C16脂肪酿基經由γ-Glu間隔基醢化 <220> <221> mDJRES <222> (16)..(16) <223> Xaa為 Aib <400> 656
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Ala Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 657 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端鈕胺化 <220>
<221> MOD^RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MOD RES <222> (10)..(10) <223>以(：16脂肪醯基經由二肽間隔基醢匕 <220> <221> MOD^RES <222> (16)..(16) <223>胺基異丁酸 <400> .657
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 658 •292·
155905-序列表.doc 201143791 <2Π> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端豳胺化 <220> <221> MOD RES <222> (2)7.(2) <223> 胺基異丁酸 <220> <22l> MOD RES <222> (l〇T..(l〇) <221» 以C14脂肪醯基經由二肽間隔基醢化 <220> <221> MOD RES <222> (16)..(16) <223> 胺基異丁酸 <220> <221> MOD RES <222> (241..(24) <223> 聚乙二醇化 <400> 658
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 659 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC.FEATORE <223> C端趨l胺化 <220>
<221> M0DJ?ES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MOD.RES <222> (10)..(10) <223>以<：14脂肪醯基經由二肽間隔基醯化 <220> <221> M0D„RES <222> (16)..(16) <223>胺基異丁酸 <400> 659
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa ] 5 10 15 -293 - 155905-序列表.doc 201143791
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 660 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> 0¾醯胺化 <220>
<221> M0D_RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220>
<221> MOD RES <222> (10)..(10) <223>以(：16脂肪醯基經由二肽間隔基醯化 <220> <221> M0D.RK <222> (16)..(16) <223>胺基異丁酸 <220> <221> M0D.RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <400> 660
HisXaadnGlyThr Phe Τ.Γ Ser Asp Lys Ser I.y8 Tyr Leu Asp Xaa
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 661 <21I> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> 0端龜胺化 <220>
<221> NK)D RES <222> (10)..(10) <223>以(：16脂肪醯基經由二肽間隔基醯化 <400> 661
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15
Arg Arg A,a G.„ Asp Phe Val dn Trp Leu Met Asn^r -294-
155905·序列表.doc 201143791 <210> 662 <211> 30 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220>
<221> MISC FEATURE <223> 肽dS3E16K20K30-C14 Glue醯胺 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端豳胺化 <220> <221> WDJES <222> (2).,(2) <223> D-絲胺酸、D·丙胺酸、纈胺酸、胺基正丁酸、 甘胺酸、N-曱基絲胺酸、胺基異丁酸 <220> <221> mdJES <222> (30)..(30)
<223>以〇4脂肪醯基酿化 <400> 662
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr SeT Asp Tyt Scr Lys Tyr Leu Asp Glu 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys 20 25 30 <210> 663 <211> 29 <2i2> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220>
<221> MISC FEATURE <223> 肽dS2K10(C14)E16K20-Gluc醯胺 <220> <221> MISC.FEATURE <223> C端豳胺化 <220> <221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223> D-絲胺酸、D-丙胺酸、纈胺酸、胺基正丁酸、 甘胺酸、Ν·曱基絲胺酸、胺基異丁酸 <220> <221> MOD-RES <222> (10)..(10) <223>以〇14脂肪醯基醯化 <400> 663
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 -295- 155905·序列表.doc 5 201143791 <210> 664 <211> 30 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220>
<221> M1SC FEATURE <223〉肽682£161<：2{^30-(：16〇111(：醯胺 <220> <221> MISC.FEATURE <223> 胺化 <220>
<221> M0D_RES <222> (2)..(2) <223> D-絲胺酸、D-丙胺酸、纈胺酸、胺基正丁酸、 甘胺酸、N·曱基絲胺酸、胺基異丁酸 <220>
<221> M0D„RES <222> (30)..(30) <223>以〇16脂肪醯基醯化 <400> 664 His Xaa Gin Gly 1 Arg Arg Ala Lys 20
Thr Phe Thr Ser Asp Tyr 5 10
Asp Phe Val Gin Trp Leu
Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15
Met Asn Thr Lys 30 <210> 665 <211> 29 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> 肽 dS)K10(C16)E16K20-Gluc 醯胺
<220> <221> MiSC FEATURE <223> 0：端醯胺化 <220>
<221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> 酸、D-丙胺酸、纈胺酸、胺基正丁酸、 甘胺酸、N_甲基絲胺酸、胺基異丁酸 <220> <221> M0DJES <222> (10)..(10) <223>以(：16脂肪醯基醯化 <400> 665
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr •296· 155905-序列表.doc 201143791 20 25 <210> 666 <2Π> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> MODJES <222> (2)7.(2) <223> D-絲胺酸、D·丙胺酸、纈胺酸、胺基正丁酸、 甘胺酸、N-甲基絲胺酸、胺基異丁酸 <220> <221> MOD RES <222> (10)..(10)
<223>共價結合至C14脂肪醯基 <400> 666
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu l 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 667 <2U> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <220>
<221> mjES <222> (2)..(2) <223> D•絲胺酸、D·丙胺酸、纈胺酸、胺基正丁酸、 甘胺酸、N-甲基絲胺酸、胺基異丁酸 <220> <221> m_RES <222> (10)..(10) <223>共價結合至C16脂肪醯基 <400> 667
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 668 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 -297- 155905-序列表 _doc 201143791 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC_FEATTJRE <223> C端醯胺化 <220>
<221> MOD RES <222〉 （2)..(2) <223> D-絲胺酸、D·丙胺酸、纈胺酸、胺基正丁酸、甘胺酸、 N·甲基絲胺酸、胺基異丁酸 <220>
<221> MOD RES <222> (1〇Τ..(10) <223>共價結合至C18脂肪醯基 <400> 668
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Gla 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 >>>>> b > Λυ1ζ3 o 3 1 1 li 11 2 2 2 222 22 < < < V <v 669 29
PRT 人工序列 合成肽 <220> <22l> MISC^FEATURE <223> 〇端醯胺化 <220> <221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220>
<221> MOD RES <222> (10)..(10) <223>經由二肽間隔基共價結合至C14脂肪醯基 <220> <221> MOD RES <222> (16)..(16) <223>胺基異丁酸 <400> 669
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arc Arg Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 670 <2U> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 298- 155905·序列表.doc 201143791 <220>
<221> MI SC FEATURE <223> 升糖3：Aib2Aibl6C24K10(rErE-C16) C24PEG40K醯胺 <220> <221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為Aib <220> <221> MOD RES <222> (10)..(10) <223>經由二肽間隔基共價結合至C14脂肪醯基 <220> <221> MOD RES <222> (16)..(16) <223> Xaa為Aib <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24)
<223>經由肽與i醯基活化之PEG反應產生之硫醚 共價結合至40 kDa PEG <220>
<221> MOD RES <222> (29)..(29) <223>醯胺化 <400> 670
Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 10 15 Leu Met Asn Thr
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp 1 5
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp 20 25 <210> 671 <2!1> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220>
<221> MISC.FEATURE <223> 升糖素Aib2Aibl6K10(rErE-C16)醯胺 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為 Aib <220> <221> MOD RES <222> (10)..(10) <223>經由二肽間隔基共價結合至C16脂肪醯基 <220> <22]> MOD RES <222> (16).,(16) <223> Xaa為 Aib <220> <221> M0D.RES <222> (29)..(29) <223>醯胺化 <400> 671 299- 155905-序列表.doc 201143791
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Scr Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asa Thr 20 25 <210> 672 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223> C端醯胺化 <220>
<221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223> D_絲胺酸、D-丙胺酸、纈胺酸、胺基正丁酸、甘胺酸、 N-甲基絲胺酸、胺基異丁酸 <220> <221> M0D.RES <222> (10)..(10) <223>以〇6脂肪醯基經由酸性胺基酸間隔基醯化 <400> 672
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 673 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223> D-以胺酸、D_丙胺酸、纈胺酸、胺基正丁酸、甘胺酸、 N-甲基絲胺酸、胺基異丁酸 <220> <221> MOD RES <222> (10)..(10) <223>以〇6脂肪醯基經由二肽間隔基醯化 <400> 673
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe He Aia Trp Leu Met Asn Thr 20 25 -300· 155905-序列表.doc 201143791
>'··-'->-'-'\ 0123 03 1 1 1 2 CS 674 29
PRT 人工序列 合成肽 <220> <22!> MISC FEATURE <223> 0：端醢胺化 <220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為 Aib <220> <221> M0D—RES <222> (10)..(10) <223>以(：16脂肪醯基經由酸性胺基酸間隔基醯化 <400> 674
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Gli 15 10 15
Gin Ala Ala Lys G3u Phe lie Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 675 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <22i> MiSC FEATURE <223> (：端醯胺化 <220>
<22t> MOD一RES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 Aib <220>
<22!> MOD 一RES <222> (10)..(10) <223>以<：16脂肪醯基經由二肽間隔基醯化 <400> 675
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala 丁rp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 676 <21I> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 -301 - 155905-序列表.doc 201143791 <220> <221> MISC一FEATURE <223> 0端醯胺化 <220> <221> MOD.RES<222> (2)..(2) <223> Xaa為Aib <220> <221> MOD.RES<222> (10)..(10) <223>以匚16脂肪醯基經由二肽間隔基醯化 <400> 676 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25
ol"3 2 2 Λζ < <\/V 677 29 PRT 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <M3> 0端醯胺化 <220> <221> MOD—RES<222> (2),.(2) <223> Xaa為 Aib <220> <221> M0D.RES<222> (10)..(10) <223>以(：16脂肪醯基經由酸性胺基酸間隔基醯化 <400> 677 His Xaa Gin Giy Thr Phe Me Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Giu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 678 <211> 29 <212〉 PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISCJrEmRE <223> C端醯胺化 <220><221〉船D RES <222> (2)..(2) 155905-序列表.doc -302- 201 143791 <223> Xaa為 Aib <220> <22 ]> MOD.RHS <222> (10)..(10) <223>以〇6脂肪醯基經由二肽間隔基醯化 <400> 678
His Xaa Gin Gly Thr Phe lie Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe He Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 679 29
PRT 人工序列 合成肽 <220> <221> MISC FEATURE C端豳胺化 <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa 為 Dmia <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223>以〇16脂肪醯基經由酸性胺基酸間隔基醯化 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之胺基酸側鏈與位置20上之胺基酸惻鏈之間的 内醯胺環 <400> 679
Xaa Ser Gin Gly Thr Fhe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 680 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> C端豳胺化 <220> <221> MODJES <222> (1)..(1) <223> Xaa為Dmia <220> -303 - 155905-序列表.doc 201143791 <221> MOD RES <222> (10)..(10) <223>以匚16脂肪醯基經由二肽間隔基醯化 <220> <221> MlSC_FEA1IjRE <222> (16)..(20) <223>位置16上之胺基酸側鏈與位置20上之胺基酸側鏈之間的 内醯胺環 <400> 680 Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Are Arg Ala Lys Asp Phe Val Glti Trp Leu Met Asn Thr 20 25 > > > > 012 3 <21<21<21<21 681 29 PRT 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223>〇端醯胺化 <220> <221> MOD.RES <222> (1)..(1) <223> 欠aa為Dmia <220> <22!> MJSC FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之胺基酸側鏈與位置20上之胺基酸側鏈之間的 内醯胺環 <220> <221> MOD.RES <222> (29)..(29) <223>以(：16脂肪醯基經由酸性胺基酸間隔基醯化 <400> 681 Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Scr Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Lys 20 25 <210> 682 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220〉 <221> MISC FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <22)> MOD.RES <222> (1)..(1) <223〉Xaa為Dmia 155905·序列表.doc •304- 201143791 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (16)..(20) <223>位置16上之胺基酸側鏈與位置20上之胺基酸側鏈之間的 内醢胺環 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223>以01^脂肪醯基經由二肽間隔基酿化 <400> 682
Xaa Ser Gin Gly Thr Phc Thr Ser Asp Tyr Scr Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Va】Gin Trp Leu Met Asn Lys 20 25 <210> 683 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列
<220> <223>合成肽 <220> <221> MISC一FEATURE <223> C端醯胺化 <220> <221> MOD RES <222> (2)7.(2) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MODJRES <222> (10)..(10) <223>以(：16脂肪醯基經由二肽間隔基醯化 <220> <221> MOD RES <222> (16)..(16) <223〉Xaa為Aib <400> 683
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Ala Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 684 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> 0端龜胺化 <220>
<221> MOD.RES - 305· 155905-序列表.doc 201143791 <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MOD RES <222> (10)..(10) <223>以C16脂肪醯基經由酸性胺基酸間隔基醯化 <220> <221> MOD RES <222> (16)..(16) <223> Xaa為 Aib <400> 684
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Are Ala Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 685 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)7.(2)
<223> Xaa為 AIB <220> <221> misc_feature <222> (16)..(16) <223> Xaa可為任何天然存在之胺基酸 <220> <22l> misc.feature <222> (20)..(20) <223> Xaa可為任何天然存在之胺基酸 <220> <221> MOD RES <222> (291..(29) <223> C端酿胺化 <400> 685
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Gly Phe lie Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 686 <211> 29 <212> PRT <2丨3>人工序列 o 3 0123 22 2222 <2<2d^w 合成肽
MOD RES (2):.(2) Xaa 為 AIB •306· 155905·序列表.doc 201143791 <220> <221> MOD RES <222> (10)..(10) <223>以(：16脂肪醯基醯化 <220> <221> M0D_RES <222> (16)..(16)
<223> Xaa為AIB <220> <221> M0D_RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 686
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15
Arg Ala Ala Gin Asp Phe Val G1n Trp Leu Met Asp Thr 20 25
<210> 687 <21l> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> M0D„RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為 ΑΪΒ <220> <221> NK)D_RES <222> (10)..(10) <223>以(：14脂肪醯基經由二肽間隔基醯化 <220> <221> MOD RES <222> (16)..(16)
<223> ^Caa為 AIB <220> <221> M0D.RES <222> (29)..(29) <223> (：端醯胺化 <400> 687
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Ala Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 688 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> •307. 155905·序列表.doc 201143791 <221> MOD RES<222> (2)..(2) <223> Xaa為AIB <220> <221> MOD RES<222> (10)..(10) <223>以(：18脂肪醯基經由二肽間隔基醯化 <220> <221> M0D.RES <222> (16)..(16) <223> Xaa為ABB <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 688 iHis Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser 1 5 10
Arg Ala Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met 20 25
Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 Asp Thr b > Λ > 012 3 2222 689 29 PRT 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)7.(2) <223> Xaa為Affi <220> <221> MOD RES <222> (10)..(10) <223>以匚16脂肪醯基經由二肽間隔基醯化 <220> <221> MOD RES <222> (16)..(16) <223> Xaa為AIB <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 689 His Xaa Glu Gly Thr Phe
Thr Scr Asp Lys Ser 10 rg Ala Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Mel 20 25
Lys Tyr Leu Asp Xaa IS Asp Thr <210> 690 <21l> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 155905-序列表 _doc 308· 201143791 <220>
<221> M0D.RBS <222> (2)..(2)
<223> Xaa為AIB <220> <221> WD RES <222> (10)..(10) <223>以〇：16脂肪醯基經由二肽間隔基醢化 <220> <221> MOD^RES <222> (16)..(16)
<223> Xaa為AIB <400> 690
His Xaa Gin Gly Thr Phe lie Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15
Arg Ala Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Oir 20 25
<210> 691 <211> 29 <212> PR丁 <2丨3>人工序列 <220> <223>合成肽 <220>
<221> M0D.RES <222> (2)..(2) <223>欠抑為ΑΪΒ <220>
<221> M0D.RES <222> (1〇Τ..(]〇) <223>以匚16脂肪醯基經由二肽間隔基醯化 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 691
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Ala Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 692 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <22】> MOD一RES <222> (2).,(2) <223> jiaa為ΑΪΒ -309· 155905·序列表.doc 201143791 <220> <22I> MOD RES <222> (10)..(10) <223>以(：16脂肪醯基經由二肽間)¾基醯化 <220> <221> MOD RES <222> (16)..(16)
<223> Xaa為AIB <220> <221> MOD RES <222> (29j..(29) <223> C端醯胺化 <400> 692
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Glu Xaa ] 5 10 15
Arg Ala Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 693 <211> 29 <2I2> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> d-Ser <220> <221> MOD.RES <222> (10)..(10) <223>以(：16脂肪醯基經由二肽間隔基醯化 <220> <221> MOD RES <222> (16)..(16)
<223> Xaa為AIB <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> 〇：端醯胺化 <400> 693
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Scr Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15
Arg A!a Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 694 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220>
<22I> MODJES 310-
155905-序列表.doc 201143791 <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 ΑΪΒ <220> <221> MOD RES <222> (10)..(10) <223> 以C16脂肪醯基經由二肽間隔基酿化 <220> <221> MOD RES <222> (16)..(16) <223> Xaa 為 AIB <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 694
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Ala Ala Gin Asp Phe Va】Gin Trp Leu Leu Asp Thr 20 25 <210> 695 <211> 29 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 AIB <220> <221> HOD RES <m> (10)..(10) <223> 以C16脂肪醯基經由二肽間隔基酿化 <c220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 695
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Leu Asp Thr 20 25
<210> 696 <211> 29 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 AIB 311 - 155905-序列表.doc 201143791 <22D> <221> MOD.RES <222> (10)..(10) <223>以(：16脂肪醯基經由γ-Glu間隔基醯化 <220> <221> MOD.RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 696 liis Xaa Gin Gly Tbr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Giu Phe lie Cys Trp Leu Leu Asp Thr 20 25 <210> 697 <2U> 29 <2I2> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD.RES <222> ¢2)..(2) <223> Xaa 為 ΑΪΒ <220> <221> MOD RES <222> (10)..(10) <223>以(：16脂肪醯基經由γ·σΐιι間隔基醖化 <220> <221> MOD.RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> tMOD.RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 697
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu J 5 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Me Cys Trp Leu Leu Asp Thr 20 25 <210> 698 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220>
<221> mjES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 AIB <220> 312-
155905·序列表.doc 201143791
<221> MOD.RES <222> (107..(10) <223>以〇6脂肪醯基經由γ-Glu間隔基醯化 <220> <221> M0D.RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 698 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu l 5 10 IS
Arg Ala Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Leu Asp Thr 20 25 > > > > 0123 ti n 4ί 11 <2<2<2<2 699 30 PRT 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <221> M0D.RES <222> (2)7.(2) <223> Xaa為 AIB <220> <221> MOD RES <222> (10)..(10) <223>以〇6脂肪醯基經由γ-Glu間隔基酿化 <220> <221> MOD RES <222> (30)..(30) <223>聚乙二醇化 <220> <221> MOD RES <222> (30)..(30) <223> C端醯胺化 <400> 699 His Xaa Gin Gly Thr Phc Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15 Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Gin Trp Leu Leu Asp Thr Cys 20 25 30 <210> 700 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> m RES <222> (10)..(30) 155905-序列表.doc 313- 201143791 <223>以〇16脂肪醯基經由γ-Ghi間隔基醯化 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> 醯胺化 <4〇〇> 700
His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Leu Asp Thr 20 25 <210> 701 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220>
<22I> MOD RES <222> (2)..(2) <223> d-Ser <220>
<221> MOD RES <222> (101..(10) <223>以C16脂肪醯基經由γ-Glu間隔基醯化 <220> <221> M0D.RES <222> (29Τ..(29) <223> 〇?§醯胺化 <400> 701
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15 a,n A.a Ala L,s Glu Phe,.e Cys Trp Leu Leu Asp Thr > > > >'>>·>>>> ^ > > > 0123 03 o 1 3 Q 1 2 3 1111 22 Λζ Λ/Λζ 2222 <2<2<2<2<2<2^¾^ 702 29
PRT 人工序列 合成肽
MOD.RES (2)..(2) d-Ser
MOD^RES (10)..(10) 以C16脂肪醯基經由y>G1u間隔基醯化 -314- 155905·序列表.doc 201143791 <220> <221> MOD.RES <222> (29),.(29) <223> C端醯胺化 <400> 702 His Scr Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala G)n Asp Phe Val Gin Trp Leu Leu Asp Thr 20 25 <210> 703 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> <222> <223> TORRES(2)..(2) d-Ser <220> <221> <222> <223> MOD.RES(10),.(10) 以CI6脂肪醯基經由γ-Glu間隔基醯化 ^Λ Λ > 2222 <400> M0D.RES (29)..(29) C端醯胺化 703
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Leu Asp Thr 20 25
^ > > >b> 03 1 11 l t— ot 704 29 PRT 人工序列 合成肽 <220> <221> mjiES<222> (2)..(2) <223> d-Ser <220> <22l> M0D.RES<222> (10)..(10) <223>以C16脂肪醯基經由γ-Glu間隔基醯化 <400> 704 His Scr Gin Gly Thr Phc Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Leu Asp Thr 155905-序列表.doc 315- 201143791 20 25 <210> 705 <211> 31 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> d-Ser <220> <221> MOD RES <222> (10)..(10) <223>以C16脂肪醯基經由γ-Glu間隔基醯化 <220> <221> MOD RES <222> (317..(31) <223> C端醯胺化 <400> 705 His Scr Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Fhe lie Cys Trp Leu Leu Asp Thr Gly Giu 20 25 30 ϋ > Λ > Q 1 23 11 n *IA 2 2 22 706 31 FRT 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <221> MOD^RHS <222> (2)7.(2) <223> d-Ser <220> <221> M0D.RES <222> (10)..(10) <223>以〇16脂肪醯基經由y-G〗u間隔基醯化 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <400> 706 His Ser Gin Gly Thr Phc Tnr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu ] 5 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phc lie Cys Trp Leu Leu Asp Thr Gly Gly 20 25 30
0>l>2>3> <2I<21<21<2I 707 29 PRT 人工序列 155905-序列表.doc -316- 201143791 <220> <223>合成肽 <220> <221〉 MOD RES <222> (2)..(2) <223> d-Ser <220> <221> H»D_RES <222> (10)..(10) <223>以C16脂肪醯基經由γ-Glu間隔基醢化 <220> <221> M0D.RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> M0D.RES <222> (29)..(29) <223> (：端醯胺化 <400> 707
His Scr Gin Gly Ήιγ Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Leu Asp Thr 20 25 <210> 708 <2il> 30 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> M0D„RES <222> (2)..(2) <223> d-Ser <220> <221> VDd RES <222> (30)..(10) <223>以C16脂肪醯基經由γ-Glu間隔基醯化 <221> WDJES <222> (30)..(30) <223>聚乙二醇化 <220> <221> M_RES <222〉 (301..(30) <223> C端醯胺化 <400> 708
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Leu Asp Thr Cys 20 25 30 <210> 709 <211> 30 •317· 155905-序列表.doc 201143791
<212> PRT <2丨3>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> M0D.RES <222> (2)..(2) <223> d-Ser <220> <221> M0D』ES <222> (10)..(10) <223>以(：16脂肪醯基經由γ-Glu間隔基醯化 <220> <221> M0D_RES <Λ22> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> M0D.RES <222> (30)..(30) <223>匚端醯胺化 <400> 709
His Scr Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr Glu 20 25 30 <210> 710 <211> 30 <212> PRT <2]3>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD』ES <222> (2)..(2) <223〉 d-Ser <220> <221> M0D_RES <222> (10)..(10) <223>以C16脂肪醯基經由γ-Glu間隔基醯化 <220> <221> M0D.RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <400> 710
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Leu Asp Thr Cys 20 25 30 > > > > 0 12 3 <21<21<21<21 711 29
PRT 人工序列 -318- 155905·序列表.doc 201143791 <220> <223>合成肽 <220> <221> M0D.RES <222> (1)..(1)
<223> Xaa 為 DMIA <220>
<221> M0D.RES <222> (10)..(10) <223>以〇16脂肪醯基經由γ-Glu間隔基醯化 <220> <22 ]> ftK)D_RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 711
Xaa Scr Gin Gly Thr Phc Thr Scr Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Leu Asp Thr <210> 712 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223>去胺基-His <220> <22】> MOD-RES <222> (10)..(10) <223>以(：16脂肪醯基經由γ-Glu間隔基醯化 <220> <221> M0D.RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 712
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu l 5 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Leu Asp Thr 20 25 <210> 713 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220>
<221> MOD.RES -319- 155905·序列表.doc 201143791 <222> (1)..(1) <223> Ac-His <220>
<221> MOD RES <222> (10)..(10) <223>以C16脂肪醯基經由γ-Glu間隔基醯化 <220> <22i> M0D.RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> M0D.RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 713
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe He Cys Trp Leu Leu Asp Thr 20 25 <210> 714 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220>
<221> MOD RES <222> (2)..(2) c223> Xaa為AIB <220> <221> MOD RES <222〉 （10)..(10} <223>以(：16脂肪醯基經由γ-Glu間隔基醯化 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 714
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu I s 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe lie G]u Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 715 <211> 29 <212> PRT 人工序列 <220> <223>合成肽 <220>
<221> MOD RES <222> (2).,(2) <223> Xaa為 AIB -320-
155905-序列表.doc 201143791 <220> <221〉TO RES <222> (l〇T..(10) <223>以(：16脂肪醯基醯化 <220> <221> mO_RES <222> (29).,(29) <223> (：端醯胺化 <400> 715 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <2!0> 716 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> <222> <223> <220> <22 ]> <222> <223> <220> <221> <222> <223>
M0D_RES (2)..(2) Xaa 為 AJB __RES (24)..(24) 聚乙二醇化 MOD RES (29)..(29) C端醯胺化 <400> 716 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 (>> > > 012 3 2222 V < < < 717 29 PRT 人工序列 <220〉 <223〉 合成肽 <220> <221> IO_RES <222> (2).·(2) <223〉xaa為 ΑΙΒ <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 717 His Xaa Gin Gly Thr Phc Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 155905·序列表.doc 321 - 10 201143791 1 5 Glu Ala Val Arg Leu Phe 20 lie Glu
Sp
Leu Met
Asn
Thr > > > > 012 3 <21<21<21<21 7)8 29 PRT 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220〉 <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為 AIB <220> <22l> MOD RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 718 His Xaa Gin Gly Thr Phe
Glu Ala Val Arg Leu Phe 20
Thr Ser 1 le Cys
Asp
Tyr Ser 10 Leu Met
Lys
Asn
Tyr Leu
Asp Glu 15
Thr <210> 719 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD RES <222〉 （2)..(2) <223> d-Ser <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 719 His Ser Gin Gly Thr Phe
Glu Ala Val Arg Leu Phe 20
Thr Ser I le Cys
Asp
Sp
Tyr Ser 10 Leu Met
Lys
Asn
Tyr Leu
Asp Glu 15
Thr <210> 720 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 155905·序列表.doc -322 - 201143791 <220> <223>合成肽 <220>
<221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> d-Ser <220> <221> M0D_RES <222> (29)..(29) <2乃> C端醯胺化 <400> 720
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Scr Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe lie G】u Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 721 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> d-Ser <220> <221> M〇D_RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <40〇> 72ί
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe He Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 722 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <22i> mjm <222> (10)..(10) <223>以(：16脂肪醯基經由酸性胺基酸間隔基醯化 <220> <22 ]> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 722
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 323 - 155905-序列表.doc 201143791 15 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Met Asn Thr 20 25 > > > > > > 0)23 03 l n 1 1 ofc 723 29 PRT 人工序列 合成肽 <220> <221> MOD.RES<222> (10)..(10) <223>以016脂肪醯基經由γ-Glu間隔基醯化 <220> <221> M0DJES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 723 His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Uu Asp Glu i 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Met Asn Thr 20 25 > > > > 012 3 2 2 οώ< c <v 724 29 PRT 人工序列 <220> <223> 合成肽
<220〉 <22l> M0D_.RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為 AIB <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223>
MlSC.FEATIiRE (16)..(20) 鹽橋 M1SC_FEATURE (17)..(21) 鹽橋 MOD RES (24)..(24) 聚乙二醇化
<220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> 〇端醯胺化 <400> 724 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu i ς 10 H 155905-序列表.doc -324 201143791
Lys Arg Ala Lys GIu Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 72S <211> 29 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> 父aa為AIB <220> <221> 船D』ES <222> (16)..(16) <223> Xaa 為 AIB <220> <221> M1SC.FEATURE <222> (16)..(20) <223> 鹽橋 <220> <221> <222> MISC^FEATURE (Ί7),.{21) <223> 鹽橋 <220> <221> MOD.RES <222> (24)..(24) <223> 聚乙二醇化 <220> <221> MOD RES <222> (291..(29) <223> C端醯胺化 <400> 725
His Xaa Gin G!y Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Lvs Arg Ala Lys Glu Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 726 <211> 29 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> d-Ser <220> <221> MlSC FEATURE <222> (16)7.(20) <223> 鹽橋 <220> <221> MISCJFEATURE 325- 155905·序列表.doc 201143791 <222> (17)..(21) <223> 鹽橋 <220> <22 )> M0D_RES <222> (24)..(24) <223> 聚乙二醇化 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 726
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Lys Arg Ala Lys Glu Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 727 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221 > MODJ^ES <222> (2)..(2) <223> d-Ser <220>
<m> MOD RES <m> (16)..(16) <223> Xaa為AIB <220> <221> MISC^FEATWE <222> (16)..(20) <223>鹽橋 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (17)..(21) <223>鹽橋 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 727
His Ser Gin G!y Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Lys Arg Ala Lys Glu Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 728 <211> 29 <212> PRT 326 -
155905·序列表.doc 201143791
<213> 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <22!> MOD RES <222> (2)..(2) <223> d-Ser <220> <221> MISC FEATURE <222> (16),.(20) <223> 鹽橋 <220> <221> MISC FEATURE <222> (17)7.(21) <223> 鹽橋 <220> <221> mujES <222> (29)..(29) <223> c端醯胺化 <400> 728
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr 1 5 Lys Arg Ala Lys Glu Phe Val 20
Ser Asp Tyr Ser 10
Gin Trp Leu Met 25
Lys Tyr Leu Asp Glu 15 Asn Thr <210> 729 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> !OD RES <222> (2)..(2) <223> D·絲胺酸、D_丙胺酸、纈胺酸、胺基正丁酸、甘胺酸、 N·甲基絲胺酸、胺基異丁酸 <220>
<221> M_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa為 AIB <220〉 <221> MISC FEATURE <222> (16)7.(20) <223>鹽橋 <220> <221> MISC FEATURE <222> (17)..(21) <223>鹽橋 <220> <221> M0D.RES <222> (291,.(29) <223> C端醯胺化 <400> 729
His Ser Gin Gly Thr Phe TTir Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 10 15 •327· 155905-序列表.doc 201143791
Lys Arg Ala Lys Glu Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 730 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD.RES <222> (2).,(2) <223> D-絲胺酸、D·丙胺酸、纈胺酸、胺基正丁酸、甘胺酸、 N-甲基絲胺酸、胺基異丁酸 <220>
<221> MOD RES <222> (1〇Τ..(1〇) <223>以(：16脂肪醯基經由γ-Glu間隔基醯化 <220> <221> MISC FEATURE <222> (15)..(20) <223>鹽橋 <220> <22 ]> MOD RES <222> (16)..(16)
<223> Xaa為AIB <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)7.(21) <223>鹽橋 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 730
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Lys Arg Ala Lys Glu Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 731 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220>
<221> MOD RES <222> (1)7.(1) <223> Xaa為DMIA <220>
<221> MOD RES <222> (16),.(16) <223> Xaa為 AIB -328-
155905-序列表.doc 201143791 <220> <221> <222> <223> <220> <22 】> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> MISC FEATURE (16)7.(20) 鹽橋 MJSC.FEATURE (17)7.(21) 鹽橋 MOD^RES (24)..(24) 聚乙二醇化 MOD 一RES (29)..(29) C端醯胺化 <400> 731 Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Lys Arg Ala Lys Glu Phc Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 732 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>鹽橋 <220> <221> MISC FEATURE <222> (17)7.(21) 鹽橋 <220> <22!> M0D_RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 732 His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Gh 15 10 15
Lys Arg Ala Lys Glu Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 0 12 3 <21<21<21<21 733 29 PRT 人工序列 <220> <223> 合成肽
<220> <221> MOD RES 155905·序列表.doc •329· 201143791 <222> (2)..(2) <223> D-絲胺酸、D·丙胺酸、纈胺酸、胺基正丁酸、甘胺酸、 N-曱基絲胺酸、胺基異丁酸 <220> <221> MOD RES <222> (10)..(10) <223>以0：16脂肪醯基經由二肽間隔基醯化 <220> <221 > MOD RES <222> (16)..(16)
<223> Xaa為 AIB <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 733
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Ala Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 734 <211> 29 <2I2> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <22l> MOD.RES <222> (2)..(2)
<223> Xaa為 AEB <220> <221> MOD.RES <222> (10)..(10) <223>以(：16脂肪醯基經由酸性胺基酸間隔基醯化 <220> <221> M〇D_RES <222> (29)..(29) <223> 〇端醯胺化 <400> 734
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Leu Asp Thr 20 25 <210> 735 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD.RES <222> (2)..(2) -330 · 155905·序列表.doc 201143791 <223> Xaa 為 AB <220> <221> M0D_RES <222> (10)..(10) <223> UC16脂肪醯基經由酸性胺基酸間隔基醯化 <220> <221> MOD.RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <22】> M0D—RES <222> (29),.(29) <223> C端醯胺化 <400> 735 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Leu Asp Thr 20 25 > > > > > > 0123 2222 < < < < 2 2 2 2 V < 736 29 PRT 人工序列 合成肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為 AIB <220> <221> m RES <222> (10)..(10) <223>以〇16脂肪醯基經由酸性胺基酸間隔基醯化 <220> <221> M0D.RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> M0D.RES <222> (29)..(29) <223>匚端醯胺化 <400> 736
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys 1 5 10
Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15
Arg Ala Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Leu Asp Thr 20 25 <210> 737 <211> 30 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 155905-序列表,doc 331- 201143791 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2)
<223> Xaa為 AIB <220> <221> M0D.RES <222> (10)..(10) <223>以(：16脂肪醯基經由酸性胺基酸間隔基醯化 <220> <221> M0D.RES <222> (30)..(30) <223>聚乙二醇化 <220> <221> M0D.RES <222> (30)..(30) <223> C端醢胺化 <400> 737
His Xaa Gin Gly Thr Phe ΊΤιγ Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Giu Phe ile Gin Trp Leu Leu Asp Thr Cys 20 25 30 <210> 738 <21l> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220〉 <221> MOD.RES <222> (10)..(10) <223>以<：16脂肪醯基經由酸性胺基酸間隔基醯化 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400〉 738
Kis Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Leu Asp Thr 20 25 <210> 739 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220〉
<221> MOD.RES 332·
155905-序列表.doc 201143791 <222> (2)..(2) <223> D•絲胺酸、D_丙胺酸、纈胺酸、胺基正丁酸、甘胺酸、 N_甲基絲胺酸、胺基異丁酸 <220〉 <221> MOD RES<222> (10)..(10) <223>以〇16脂肪醯基經由酸性胺基酸間隔基醯化 <220> <221> M0D.RES <222> (291..(29) <223> C端醯胺化 <400> 739 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Leu Asp Thr 20 25 <210> 740 <21l> 29 <2!2> PRT <2!3>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD RES<222> (2)..(2) <223> D-絲胺酸、D-丙胺酸、纈胺酸、胺基正丁酸、甘胺酸、 N·曱基絲胺酸、胺基異丁酸 <220> <221> MOD一 RES<222> (10)..(10) <223>以(：16脂肪醯基經由酸性胺基酸間隔基醯化 <220> <22】> M0D_RES <222> (29)..(29) C端醯胺化 <400> 740 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Leu Asp Thr 20 25 > > > > 012 3 4—x 1ίΛ 1-i ^^4 <2<2<2<2 741 29 PRT 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <221> MOD_RES<222> (2)..(2) <223> 〇_絲胺酸、D_丙胺酸、纈胺酸、胺基正丁酸、甘胺酸、 N-甲基絲胺酸、胺基異丁酸 <220> 155905-序列表.doc -333 - 0>1>2>3>0>3> l 111 2 2 2222 22 < < < < < < 201143791
<221> MOD RES <222> (10)..(10) <223>以(：16脂肪醯基經由酸性胺基酸間隔基醢化 <220> <221> M0D.RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 741
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Ala Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Leu Asp Thr 20 25 742 29
PRT 人工序列 合成肽 <220>
<221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> D-絲胺酸、D-丙胺酸、纈胺酸、胺基正丁酸、甘胺酸、 N-曱基絲胺酸、胺基異丁酸 <220> <221> M0D.RES <222> (10)..(10) <223>以〇6脂肪醯基經由酸性胺基酸間隔基酿化· <4〇〇> 742
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Leu Asp Thr 20 25 <210> 743 <211> 31 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> D-絲胺酸、D-丙胺酸、纈胺酸、胺基正丁酸、甘胺酸、 N-甲基絲胺酸、胺基異丁酸 <220>
<221> M0D.RES <222> (10)..(10) <223>以(：16脂肪醯基經由酸性胺基酸間隔基醯化 <220> <221> M0D_RES <222> (31)..(31) <223> 〇端醯胺化 <400> 743 155905-序列表.doc -334-
201143791
His Xaa Gin Gly Thr Phc Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 】0 15 Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Leu Asp Thr Gly Glu 20 25 30 <210> 744 <2U> 31 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> M0D_RES <222> (2)..(2) <223> D_絲胺酸、D-丙胺酸、纈胺酸、胺基正丁酸、甘胺酸、 N·曱基絲胺酸、胺基異丁酸 <220> <221> M0D.RES<222> (10)..(10) <223>以〇16脂肪醯基經由酸性胺基酸間隔基醯化 <220> <221> M0D.RES <222> (24).,(24) <223>聚乙二醇化 <400> 744 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Leu Asp Thr Gly Gly 20 25 30 0123 <21<21<21<21 745 29 PRT 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223> D-‘胺酸、D-丙胺酸、纈胺酸 N·曱基絲胺酸、胺基異丁酸 <220> <221> __RES <222> (10)..(10) <223>以(：16脂肪醯基經由酸性胺基酸間隔基醯化 <220> <221> M0D_RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> M0D_RES <222> (29T..(29) <223> C端醯胺化 <400> 745 胺基正丁酸、甘胺酸 155905-序列表.doc 335 - 201143791
His Xaa Gin Gly Thr Phc Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Clu I 5 10 15
Arg Ala Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Leu Asp Thr 20 25 <2i0> 746 <211> 30 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> 胺酸、D-丙胺酸、纈胺酸、胺基正丁酸、甘胺酸、 N·曱基絲胺酸、胺基異丁酸 <220> <221> M0D.RES<222> (10)..(10) <223>以06脂肪醯基經由酸性胺基酸間隔基醯化 <220> <221> M0D.RES <222> (30)..(30) <223>聚乙二醇化 <220> <221> M0D.RES <222> (30)..(30) <223> C端醯胺化 <400> 746 lyloLe p s Γ £ s f Th c ph Γ Th< y ln 3 xa lu P S 5 A1 U Le Γ Ty $ Ly Γ c s
G va e ph p As Gln20 3 A1 oa A1 '8 A p Γ 5 T2 cy30 Γ Th p s u Le <210> 747 <211> 30 <212> PRT <2】3>人工序列 <220> <223>合成肽
<220>
<221> M0D.RES <222〉 （2)..(2) <223〉D-絲胺酸、D-丙胺酸、纈胺酸、胺基正丁酸、甘胺酸、 N·甲基絲胺酸、胺基異丁酸 <220>
<221> MOD一RES <222> (10)..(10) <223>以(：16脂肪醯基經由酸性胺基酸間隔基醯化 <220> <221> M0D.RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220>
<221> M0D.RES 336· 155905·序列表.doc 201143791 <222> (30)..(30) <223> C端醯胺化 <400> 747
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr Glu 20 25 30 <2t0> 748 <211> 30 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2)
<223> D-絲胺酸、D_丙胺酸、纈胺酸、胺基正丁酸、甘胺酸、 N-曱基絲胺酸、胺基異丁酸 <220> <221> MOD RES <222> (10)..(10) <223>以(：16脂肪醯基經由酸性胺基酸間隔基醯化 <220> <22l> M0DJES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <400> 748
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe He Cys Trp Leu Leu Asp Thr Cys 20 25 30
<210> 749 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <223>合成肽 <220> <221> mojss <222> (1)7.(1)
<223> Xaa為DMIA <220> <221> MOD.RES <222> (10)..(10) <223>以06脂肪醯基經由酸性胺基酸間隔基醯化 <220> <22t> M0DJES <222> (297..(29) <223> C端醯胺化 <400> 749
Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15 -337 155905-序列表.doc 201143791
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Leu Asp Thr 20 25 <210> 750 <21 卜 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223>去胺基-His <220> <221> MOD RES <222> (10)..(10) <223>以仁16脂肪醯基經由酸性胺基酸間隔基醯化 <220> <221> M0D.RES <222> (29)..(29) <223> 〇：端醯胺化 <40〇> 750
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Leu Asp Thr 20 25 <2]0> 751 <21l> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD一RES <222> (1)..(1) <223> Ac-His <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223>以(：16脂肪醯基經由酸性胺基酸間隔基醯化 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> MOD.RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 751
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15 •338·
155905·序列表.doc 201143791
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Leu Asp Thr 20 25 <210> 752 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD.RES <222> (2)..(2)
<223> Xaa為 AIB <220> <221> m„RES <222> (10)..(10) <223>以匚16脂肪醯基經由酸性胺基酸間隔基醯化 <220>
<221> M0D_RES <222> (29)..(29) <223> 〇端醯胺化 <400> 752
His Xaa Gin Gly Thr Phe Tbr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 10 15
Glu Aia Va) Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 753 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <22〗> 合成狀 <220>
<221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> D-絲胺酸、D-丙胺酸、纈胺酸、胺基正丁酸、甘胺酸、 N_曱基絲胺酸、胺基異丁酸 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> €端醯胺化 <400> 753
Leu Asp Glu 15
His Xaa Gin Gly Thr Phe
Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr
Glu AJa Val Arg Leu Phe He Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 754 <211> 29 -339· 155905·序列表.doc 201143791 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)7.(2) <223> D_絲胺酸、D-丙胺酸、纈胺酸、胺基正丁酸、甘胺酸、 N-曱基絲胺酸、胺基異丁酸 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> (：端醯胺化 <400> 754 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe He Glu Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 755 <2U> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD RES <222> (2) (2) <223> D-ϋ胺酸、D-丙胺酸、纈胺酸、胺基正丁酸、甘胺酸、 N·曱基絲胺酸、胺基異丁酸 <220> <221> MOOES <222> (29),.(29) <223> C端醯胺化 <400> 755 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 l〇 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 10>11>12>13> 756 29 PRT 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <221> MOD RES<222> (10)..(10) <223>以016脂肪醢基經由酸性胺基酸間隔基醯化 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 155905-序列表.doc 340 - 201143791 <400> 756 His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe He Glu Trp Leu Met Asn Thr 20 25 ^ > > > Q 1 2 3 <21<21<21<21 757 29 PRT 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <221> MOD RES<222> (2)..(2) <223> D·絲胺酸、D-丙胺酸、纈胺酸、胺基正丁酸、甘胺酸、 N·甲基絲胺酸、胺基異丁酸 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (16)..(20) <223>鹽橋 <220> <221> MJSC FEATURE <222> (27)7.(21) <223>鹽橋 <220> <221> MOD—RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> M0D.RES <222> (29)..(29) <223>仁端醯胺化 <400> 757 His Xaa Gin Cly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Lys Arg Ala Lys G\u Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 758 <211> 29 <212> TOT <213>人工序列 <220> <223>合成肽
<220> <221 > M〇D_RES <222> (2)..(2) <223> D•絲胺酸、D-丙胺酸、纈胺酸、胺基正丁酸 N_曱基絲胺酸、胺基異丁酸 <220> <221> MOD RES <222> (16)..(16) <223> Xaa為 AEB 甘胺酸 155905-序列表.doc 341 - 201143791 <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)7.(20) <223> 鹽橋 <220> <221> MISC FEATURE <222> (17)..(21) <223> 鹽橋 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223> 聚乙二醇化 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 758
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Lys Arg Ala Lys Glu Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 1^^^13 759 29
PRT 人工序列 <220> <223>合成肽 <220>
<221> MOD RKS <222> (2)..(2) <223> D•絲胺酸、D·丙胺酸、纈胺酸、胺基正丁酸、甘胺酸' N-甲基絲胺酸、胺基異丁酸 <220> <22l> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>鹽橋 <220> <221> MISC FEATURE <222> (17)7.(21) <223>鹽橋 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> 〇端醯胺化 <400> 759
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Lys Arg Ala Lys Glu Phe Val Gin Trp Leu Met Asn ITir 20 25 <210> 760 <211> 29 <212> PRT <2丨3>人工序列 •342 · 155905·序列表.doc 201143791 <220> <223>合成肽 <220>
<221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> D_絲胺酸、D_丙胺酸、纈胺酸、胺基正丁酸、甘胺酸、 N_曱基絲胺酸、胺基異丁酸 <220> <22 3 > M0D„RES <222> (10)..(10) <223>以(：16脂肪醯基經由酸性胺基酸間隔基醢化 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (15),,(20) <223>鹽橋 <220> <221> M0D.RES <222> (16).,(16)
<223> Xaa為 AIB <220>
<221> MISC_FEATORE <222> (16)..(21) <223>鹽橋 <220> <221> M0D_RES <222> (297..(29) <223> 0：端醯胺化 <400> 760
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Lys Arg Ala Lys Glu Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 761 <400> 761 000 <210> 762 <400> 762 000 <210> 763 <400> 763 000 <210> 764 <400> 764 000 <210> 765 <400> 765 000 <210> 766 <400> 766 000 -343 · 155905-序列表.doc 201143791 <210> 767 <400> 767 000 <2L0> 768 <400> 768 000 <210> 769 <400> 769 000 <210> 770 <400> 770 000 <210> 771 <400> 771 000 <210> 772
<400> 772 000 <210> 773 <400> 773 000 <210> 774 <400> 774 000 <210> 775 <400> 775 000 <210> 776 <400> 776 000 <210> 777
<400> 777 000 <210> 778 <400> 778 000 <210〉 779 <400> 779 000 <210> 780 <400> 780 000 <210> 781 <400> 781 000 155905-序列表.doc •344- 201143791 <210> 782 <400> 782 000 <210> 783 <400> 783 000 <210> 784 <400> 784 000 <210> 785 <400> 785 000 <210> 786 <400> 786 000 <210> 787
<400> 787 000 <210> 788 <400> 788 000 <210> 789 <400〉 789 000 <210> 790 <400> 790 000 <210> 791 <400> 791 000 <210> 792 <400> 792 000 <210> 793 <400〉 793 000 <210> 794 <400> 794 000 <210> 795 <>795 000 <210> 796 <400> 796 000 155905-序列表.doc 201143791 <210> 797 <400> 797 000 <210> 798 <400> 798 000 <210> 799 <400> 799 000 <210> 800 <400> 800 000 <210> 801 <211> 29 <212> PRT <213>智人 <400> 801
Hi.SerGlnG.yThr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <2\0> 802 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> M0D_RES <222> (161..(16) <223> Xaa為Ser、Cys、Orn、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸 <220> <221> M0DJES <222> (27)..(27) <223> kaa為Met、Leu 或Nle <400> 802
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Xaa Asp Thr 20 25 <210> 803 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> -346-
155卯5·序列表.doc 201143791 <221> MOD RES <222> (17)..(17) <223> Xaa為Aig、Cys、Om、高半胱胺酸或乙醢基苯丙胺酸 <220> <22]> M0DJRES <222> (27)..(27) <2>3> 3caa為Klet、Leu 或Nle <400> 803
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Xaa Arg Ala Gin Asp Phc Val Gin Trp Leu Xaa Asp Thr 20 25 <210> 804 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220>
<223>升糖素類似物 <220> <221> MOD„RES <222> (211..(21) <223> Xaa為Asp、Cys、Om、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸 <220> <221> MOD RES <222> (27T..(27) <223> xaa為]^^、1^1或1^ <400> 804
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Xaa Phe Val Gin Tip Leu Xaa Asp Thr 20 25 <210> 805 <211> 29 <2)2> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223> Xaa為Gin、CyS、〇m '高半胱胺酸或乙醯基笨丙胺酸 <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa為Klet、Leu 或Nle <400> 805
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Asp Thr 20 25 •347· 155905·序列表.doc 201143791
<210> 806 <2ll> 29 <212> PRT 人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> M0D.RES <222> (21)..(21) <223> Xaa為Asp、Cys、Om、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸 <220> <221> M0D.RES <222> (24)..(24) <223> Xaa為Gin、Cys、Om、高半胱胺酸或乙醯基笨丙胺酸 <220> <221> M0D.RES <222> (27Τ·.(27) <223> Xaa 為Met、Leu或Nle <400> 806
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Xaa Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Asp Thr 20 25 <210> 807 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> mjES <222> (27)..(27) <223> kaa為Met、Leu 或Nle <220> <221> MOD 一RES <222> (28)..(28) <223> Xaa為Lys、Arg、His、Asp、Glu、確基丙胺酸或高項基丙 <2M>胺酸 <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> Xaa為Thr、Lys、Arg、His ' Asp、Glu、磺基丙胺酸或高磺 基丙胺酸 <400> 807
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Xaa Xaa Xaa 20 25 0>11>2>3> <21<21<21<21 808 29
PRT
人工序歹1J 348 - 155905·序列表.doc 201143791 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> im_KES <222> (27).,(27) <223> Xaa為het、Leu或Nle <220> <221> M0D.RES <222> (28)..(28) <223> icaa為 Asp 或Glu <220> <221> MC®_RES <222> (29)..(29) <223> iCaa為^f'hΓ、Asp 或Glu <400> 808
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Scr 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Xaa Xaa Xaa 20 25 <2L0> 809 <2I1> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD RES <222> (27)..(27) <223> iCaa為Iviet、Leu或Nle <220> <221> MOD.RES <222> (29)..(29) <223> Xaa為 Asp 或 Glu <400> 809
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Xaa Asn Xaa 20 25 <210> 810 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD RES <222> (27),.(27) <223> Xaa為lilet、Leu 或Nle <400> 810 349- 155905·序列表.doc 201143791
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Xaa Asp Thr 20 25 <2I0> 8il <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <400> 811
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 812 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD—RES <222> (29)..(29) <223> jCaa 為;Lys、Arg 或His <400> 812
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Xaa 20 25 <210> 813 <21l> 29 <212> PRT <2]3>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <400> 813
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Giu Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 814 <211> 29 <212> PRT <2丨3>人工序列 <220> <223>合成肽 •350 -
155905-序列表.doc 201143791 <220> <221> M0D_RES <222> (16)-.(16) <223>聚乙二醇化 <220> <221> M0D_RES <222> (27)..(27) <223> 3Caa爲Klet、Leu或Nle <400> 814
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Xaa Asp Thr 20 25 <210> 815 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220>
<223>升糖素類似物 <220> <221> M0D_RES <222> (17)..(17) <223>聚乙二醇化 <220> <221> MODJES <222> (27)..(27) <223> ^aa為 Klet、Leu 或Nle <400> 815
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Cys Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Xaa Asp Thr 20 25 <210> 816 <211> 29 <212> PRT <2】3>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD^RES <222> (21)..(21) <223>聚乙二醇化 <220> <22l> M〇D„RES <222> (27)..(27) <223> jiaa為I^let、Leu或Nle <400> 816
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15 351 - 155905-序列表.doc 201143791
Arg Arg Ala Gin Cys Phe Val Gin Trp Leu Xaa Asp Thr 20 25 > Λ Λ > 012 3 li 11 11 —L 2222 817 29 PRT 人工序列 <220> <223> 升糖素類似物 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <220> <221> MOD.RES <222> (27).,(27) <223> Xaa 為 Met、Leu 或 NIe <400> 817 His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Xaa Asp rrhr 20 25 <2I0> 818 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD.RES <222> (21)..(21) <223>聚乙二醇化 <220> <221> MOD.RES <222> (27T..(27) <223> Xaa為Met、Leu*Nle <400> 818 His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Scr Arg Tyr Leu Asp Ser 1 S 10 15
Arg Arg Ala Gin Lys Phe Val Gin Trp Leu Xaa Asp Thr 20 25 <210> 819 <211> 29 <2I2> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> m RES <222> (24)..(24) 155905-序列表.doc 352- 201143791 <223>聚乙二醇化 <220> <221> M0D_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa為Met、Leu*Nle <400> 819
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Lys Trp Leu Xaa Asp Thr 20 25 <210> 820 <211> 10 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽
<220>
<221> MI SC FEATURE <223>代表腸促胰島素類似物-4之羧基端10個胺基酸的肽片段 <400> 820
Gly Pro Ser Scr Gly Ala Pro Pro Pro Ser 1 5 10 <210> 821 <211> 8 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220>
<221> M3SC FEATURE <223>代表調酸催素之羧基端8個胺基酸的肽片段 <400> 821
Lys Arg Asn Arg Asn A$n lie Ala <210> 822 <211> 4 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220>
<221> MISC.FEAITJRB <223>代表SEQ ID NO: 21之調酸催素羧基端之胺基4個胺基酸的 肽片段 <400> 822
Lys Arg Asn Arg •353 · 155905-序列表.doc 201143791 <210> 823 <211> 10 <212> PRT <213>人工序列 <220> C223>合成肽 <220>
<221> MISC.FEATURE <223>代表腸促腺鳥素類似物_4之羧基端i〇個胺基酸的肽片段 <220> <221> MOD RES <222> (10)..(10) 醯胺化 <400> 823
Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 1 5 10 <210> 824 <211> 39 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <400> 824
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser l 5 10 15
Arg Arg Ala GJn Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 825 <21l> 37 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <400> 825
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr Lys Arg Asn 20 25 30
Arg Asn Asn lie Ala 35 <210> 826 <211> 33 <212> PRT <2丨3>人工序列 •354 -
155905-序列表.doc 201143791 <220> <223>升糖素類似物 <400> 826
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr Lys Arg Asn 20 25 30
Arg <210> 827 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <400> 827
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Cys Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 828 <211> 39 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 828
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn T!u Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pto Pro Ser 35 <210> 829 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MODJES <222> (24)..(24) <223>經由Cys硫醇基結合之2-丁内酯 <400> S29
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser • 355 · 155905-序列表.doc 201143791 5 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 830 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <22l> MOD RES <222> (24)..(24) <223>經由Cys硫醇基結合之羧甲基 <400> 830
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 831 <211> 39 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖食類似物 <400> 831
His Ser Gin Gly Thr Phe Tlir Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg A,a Gin Asp Phe Val G)n Trp Leu Met Asn Thr Gly Pro Ser
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Scr 35 <210> 832 <21i> 30 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD.RES <222> (30)..(30) <223> kaa為入sp、Glu、Lys、Arg或His <400> 832
His Scr Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arc Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr Xaa 20 25 30 •356-
155905-序列表.doc 201143791 <210> 833 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <220> <221> M0D_RES <222> (15)..(15) <223> xaa為Asp、Glu、磺基丙胺酸、高麩胺酸或高磺基丙胺酸 <220> <221> M0D_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa為lilet、Leu或Nle <220> <22I> MOD RES <222> (28)..(28) <223> 文⑽為Asn、Lys、Arg、His、Asp或Glu <220> <221> MOD.RES <222> (29)..(29) <223> Xaa表 Thr、Lys、Arg、His、Asp 或Glu <400> 833
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Xaa Xaa Xaa 20 25 <210> 834 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 > > > > 01643 2222 2 9-22 < V < <
MOD.RES (15)..(15)
Xaa為Asp、Glu、磺基丙胺酸、高麩胺酸或高磺基丙胺酸 <220〉 <221> M0D_RES <222> (277..(27) <223> Xaa為Met、Leu*Nle <220> <221> MOD.RES <222> (28)..(28) <223> Xaa為Asn或酸性胺基酸 <220> <221> M0D_RES <222> (29)..(29) <223> Xaa為Thr或酸性胺基酸 <400> S34
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Ser 15 10 15 155905-序列表.doc -357 · 201143791
Arg Arg Ala Gin Asp Phc Val Gin Trp Leu Xaa Xaa Xaa 20 25 <2i0> 835 <211> 39 <212> PRT <2丨3>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 835
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Glu Thr Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 836 <211> 37 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>升糖素類似物 <400> 836
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser ] 5 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Glu Thr Lys Arg Asn 20 25 30
Arg Asn Asn lie Ala 35 <2I0> 837 <211> 33 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223>升糠素類似物 <400> 837
His Ser GJn G)y Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Glu Thr Lys Arg Asn 20 25 30
Arg <210> 838 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 • 358 -
155905-序列表.doc 201143791 <220> <223>升糖素類似物 <400> 838
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Glu Thr 20 25 <210> 839 <211> 27 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MODJES <222> (1)7.(1) <223> Xaa為任何胺基酸
<221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為任何胺基酸 <220> <22i> MOD RES <222> (27)..(27)
<223> Met 包含Z <400> 839
Xaa Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met 20 25 <210> 840 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MODJES <222> (1)..(1) <223> Xaa為cmx·二曱基咪唑乙酸（DMIA) <220> <221> M1SC_FEATURE <222> (16)7.(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <220> <221> MODJES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 <400> 840
Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu -359- 155905-序列表.doc 201143791 l 5 10
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Met 20 25 841 29
PRT 人工序歹^ <220> <223>
Asn Thr 10n2 3 <21<21<21<21 合成肽 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> 乂抑為〜心二甲基°米。坐乙酸（DMIA) <220> <221> M1SC FEATURE <222> (16)..(20) <223> 殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223> 麩醯胺酸變為丙胺酸之突變 <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> 聚乙二醇化 <400> 841 Xaa Ser〇.nGly?rPheThr Ser Asp Tyr Ser
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Ala Trp Leu Met 20 25
Lys Tyr Asn Cys
Leu Asp Glu 15 <210> 842 <2Π> 29 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> kaa為otjCt-二甲基味°坐乙酸（DMA) <220> <221> Ml SC FEATURE <222> (16)7.(20) <223> 殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <220> <221> MOD RES <222> (247..(24) <223> 聚乙二醇化 <220> <22)> M0ILRES <222> (27)..(27) <223> 文aa為Sile或Leu
155卯5-序列表.doc -360- 201143791 <400> 842
Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Are Ala Lys Asp Phe Val Cys Trp Leu Xaa Asn Thr 20 25 <210> 843 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> RDD.RES <222> (1)7.(1) <223>又33為〇^-二甲基咪唑乙酸（DMA) <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)7.(20)
<223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <220> <221> MISC FEATURE <222> (24)..(24) <223>麩醯胺酸變為丙胺酸之突變 <220> <221> MISC FEATORE <222> (27)..(27) <223> jiaa為 Me 或Leu <220> <221> M0D.RES <222> (29)..(29) <223>聚乙二醇化 <400> 843
Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Ala Trp Leu Xaa Asn Cys 20 25 <210> 844 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220>
<221> MISC FEATURE <223> 具有 Ala 20、Ala 24、Nle 27及Asp 28之SEQ ID NO: 1 <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223〉Xaa為Nle <400> 844
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys TyT Leu Asp Ser 15 10 15 361 - 155905-序列表.doc 201143791
Ar8 Ar8 Ala Ala Asp Phe Va. Ala Trp Leu Xaa Asp T,r <210> 845 <211> 29 <212> PRT <2丨3>人工序列 <220> <223>合成肽 <220>
<22i> Ml^.FEATliRH <223> 具有 Ala 20、Ala 24、Nle27、Asp 28及Glu 29之SEQ ID NO: 1 <220> <221> MOD RES <222> (27)..(27) <223〉Xaa為Nle <400> 845
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15
Arg Arg Ala Ala Asp Phe Val Ala Trp Leu Xaa Asp Glu 20 25 <210> 846 <211> 30 ' <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220>
<221> MISC FEATURE <223〉具有 Ala 20、Ala 24、Nle 27、Asp 28及Glu 30之SEQ ID NO: 1 <220> <221> MOD.RES <222> (27).,(27) <223> Xaa為Nle <400> 846
His Ser Gin G1y Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Ala Asp Phe Val Ala Trp Leu Xaa Asp Thr Glu 20 25 30 <210> 847 <211> 29 <212〉 PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220>
<221> MISC FEATURE <223〉具有Xla 20、Ala 24、Nle 27、Glu 28及Glu 29之SEQ ID NO: 1 <220>
<221> MOD一RES -362·
155905·序列表.doc 201143791 <222> (27)..(27) <223> Xaa為 Nle <400> 847
His Ser Gin Gly rfhr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Ala Asp Phe Val Ala Trp Leu Xaa Glu GIu 20 25 <210> S48 <211> 30 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220>
<221> M1SC FEATURE
<223> 具有Ala 20、Ala 24、Nle 27、Glu 28及Glu 30之SEQ Π) NO: 1 <220> <221> IOD RES <222> (27)..(27) <223> Xaa為Nle <400> 848
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Ala Asp Phe Val Ala Trp Leu Xaa Glu Thr Glu 20 25 30 <210> 849 <2il> 30 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> WBJES <222> (27)..(27) <223> Xaa為Nle <220> <221> M1SC FEATURE <222> (27)..(27) <223> 具有Aia 20、Ala 24、Nle 27、Glu 29及Glu 30之SEQ ID NO: 1 <400> 849
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Ala Asp Phe Val Ala Trp Leu Xaa Asn Glu Glu 20 25 30 <210> 850 <2il> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> -363 - 155905·序列表.doc 201143791 <223>合成肽 <220>
<221> MISC FEATURE <223> 具有 Ala 20、Glu 21、Ala 24、Nle 27及Asp 28之SEQ ID NO: 1 <220〉 <221> MOD.RES <222> (27)..(27) <223> Xaa 為Nle <400> 850
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15
Ar8 Ar8 A,a AU Glu Phe Va. Ala Trp Leu Xaa Asp Thr 012 3 11Λ <2<2<2<2 851 29
PRT 人工序歹 <220> <223>合成肽 <220>
<221> MJSC.FEATURE <223> 具有Ala 20、Glu 21、Ala 24、Nle 27、Asp 28及Glu 29之 SEQIDNO: 1 <220> <221> MOD.RES <222> (27)..(27) <223> Xaa為 Nle <400> 851
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Ala Glu Phe Val Ala Tip Leu Xaa Asp Glu 20 25 <210> 852 <211> 29 <212> PRT <2Π>人工序列 <220> <223>合成肽 <220>
<221> MISC.FEATURE <223〉具有Ala 20、Glu 21、Ala 24、Nle 27、Asp 28及Glu 30之 SEQ ID NO: 1 <220> <221> MOD RES <222> (27)..(27) <223> Xaa為 Nle <4〇〇> 852
His Ser Gin Giy Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Scr 1 5 10 15 155905·序列表.doc -364- 201143791
Arg Arg Ala Ala Glu Phe Val Ala Trp Leu Xaa Asp Glu 20 25 > > > > 012 3 1 tl 111 <2<2<2<2 853 29 PRT 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> 具有Ala 20、Glu 21、Ala 24、Nle 27、Glu 28及Glu 29之 SEQ Π) NO :1 <220> <221> M0D_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa為Nle <400> 853 His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Ala Glu Fhe Val Ala Trp Leu Xaa Glu Glu 20 25 <210> 854 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURB <223> 具有 Ala 20、Glu 21、Ala 24、Nle 27、Glu 28及Glu 30之 SEQ ID NO: 1 <400> 854 His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 】0 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 012 3 1 11 1— u <2<2<2<2 855 30 PRT 人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> 具有Xla 20、Glu 21、Ala 24、Nle 27、Glu 29及Glu 30之 SEQ ID NO: 1 <220> <221〉 MOD RES <222> (27),.(27) 155905-序列表.doc -365 - 201143791 <223> Xaa為Nle <400> S55
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Ala Glu Phe Val Ala Trp Leu Xaa Asn Glu Glu 20 25 30 <210> 856 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220>
<22)> MISC.FEATURE <223> 具有Thr 16、Ala 20、Glu 21、Ala 24、Nle 27、Asp 28 及 Glu29 之 SEQIDNO: 1 <220> <22)> MOD RES <222> (27)..(27) <223> Xaa為Nle <400> 856
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Scr Lys Tyr Leu Asp Thr 15 10 15
Arg Arg Ala Ala G]u Phe Val Ala Trp Leu Xaa Asp Gli 20 25 <210> 857 <21!> 31 <212> PRT <213>智人 <4〇0> 857
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly 20 25 30 8 T人 8530咫智 Λ > > Λ 012 3 ο* ΛΛ 2 2νν < < <220> <221> M0D.RES <222> (30)..(30) <M3>醯胺化 <400> 858
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly I 5 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie A!a Trp Leu Val Lys Gly Arg 20 25 30 366 - 155905-序列表.doc 201143791 <210> 859 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> M0D.RES <222> (3)..(3) <223> Xaa為麩醯胺酸類似物 <220> <221> MOD.RES <222> (27)..(27) <223> Xaa為Nle <400> 859 His Scr Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Thr 15 10 15
Arg Arg Ala Ala Glu Phe Val AJa Trp Leu Xaa Asp Glu 20 25 0>1>2>3> <21<21<21<21 «60 29 PRT 人工序列 <220> <223> 合成肽
<220> <221> M0D.RES <222> (3)..(3) <223> Xaa為麩醯胺酸類似物 <220> <221> M0D_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa為胺基異丁酸 <400> 860 His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Scr Lys Tyr Leu Asp Xaa
Arg Arg Ala Ala Asp Phe Val Ala Trp Leu Met Asp Glu 20 25 <210> 861 <2Π> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD.RES <222> (27)..(27) <223> Xaa為Nle <400> 861 155905-序列表.doc 367 - 201143791
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Thr 15 10 15
Arg Arg Ala Ala Glu Phe Val Ala Trp Leu Xaa Asp Glu 20 25 <210> 862 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <22)> MOD.RES <222> (3)..(3) <223> Xaa為乙醯胺基甲基-半胱胺酸 <220> <221> M0D_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa為Nle <400> 862
His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Thr 1 5 10 15
Arg Arg Ala Ala Glu Phe Val Ala Trp Leu Xaa Asp Glu 20 25 <210> 863 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MODJES <222> (3)..(3) <223> Xaa為乙醯基二胺基丁酸 <220> <221> MOD.RES <222> (27)..(27) <223〉Xaa為Nle <400> 863
HisSerXaaG,y?r Phe Thr Ser Asp Tyr Ser L,s Tyr Leu Asp
Arg Arg Ala Ala Glu Phe Val Ala Trp Leu Xaa Asp Glu 20 25 <210> 864 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 -368-
155905-序列表.doc 201143791 <220> <221> MOD一 RES <222> (3)..(3) <223> Xaa為胺曱醯基二胺基丙酸 <220> <221> M0DJES <222> (27)..(27) <223> Xaa為Nle <400> 864
His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Thr 1 5 10 15
Arg Arg Ala Ala GIu Phe Val Ala Trp Leu Xaa Asp Glu 20 25 <210> 865 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列
<220> <223>合成肽 <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Xaa為甲基麩醯胺酸 <220> <221> MOD.RES <222> (27)..(27) <223> Xaa為Nle <400> S65
His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Thr 15 10 15
Arg Arg Ala Ala Glu Phe Val Ala Trp Leu Xaa Asp Glu 20 25 <210> 866 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221 > ra.RES <222> (3)..(3) <223> Xaa為曱硫胺酸亞颯 <220> <221> MOD.RES <222> (27)..(27) <223> Xaa為Nle <400> 866
His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Thr 15 10 15
Arg Arg Ala Ala Glu Phe Val Ala Trp Leu Xaa Asp Glu 20 25 -369- 155905·序列表.doc 201143791 <210> 867 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <22I> MOD RES <222> (3)7.(3) <223> Xaa為乙醯烏胺酸 <220> <221> MOD RES <222> (27)..(27) <223> Xaa為Me <400> 867
His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Thr 15 10 15
Arg Arg Ala Ala Glu Phe Val Ala Trp Leu Xaa Asp Glu 20 25 <210> 868 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD RES <222> (16)..(16) <223> xaa為胺基異丁酸 <400> 868
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15 A.A.AUAlaAspPhcValAUTrpLeuMe.AspG.u <210> 869 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD RES <222> (3)..(3) <223> Xaa為乙醯基二胺基丁酸 <220> <221> MOD RES <222> (16)..(16) <223> Xaa為胺基異丁酸 <400> 869 155905-序列表.doc -370-
201143791
His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Ala Asp Phc Va) Ala Trp Leu Met Asp Glu 20 25 <2i0> 870 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD.RES <222> (3)..(3) <223> Xaa為曱基麩醯胺酸 <220> <221> md RES <222> (16)..(16) <223> Xaa為 Aib
<400> 870
His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Ala Asp Phe Val Ala Trp Leu Met Asp Glu 20 25 <210> 871 <211> 29 <212> PRT <213> 人工序列 <220> .<223>合成肽 <220> <221 > mujES <222> (3)..(3) <223> Xaa為乙醯基二胺基丁酸 <220> <221> umjES <222> (16)..(16)
<223> Xaa為 AiS <400> 871
His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15
Arg Arg Ala Ala Asp Phe Val Ala Trp Leu Leu Asp Glu 20 25 <210> 872 <211> 39 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 -371 · 155905-序列表.doc 201143791 <220> <221> _』ES <222> (3)..(3) <223> Xaa為乙醯基二胺基丁酸 <220> <22 ]> MOD RES <222> (16)..(16) <223;>胺基異丁酸 <220> <221> MOD RES <222> (39)..(39) <223>醯胺化 <400> 872
His Ser Xaa Gly Thr Phe Tlir Ser Asp Tyr Scr Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Ala Asp Phe Val Ala Trp Leu Leu Asp Tlir Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 873 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD.RES <222> (3)..(3) <223> Xaa為乙醯基二胺基丁酸 <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa為胺基異丁酸 <400> 873
His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyf Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Ser Asp Phe Val Ser Trp Leu Leu Asp Glu 20 25 <2I0> 874 <21l> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> KK)D_RHS <222> (3)..(3) <223> Xaa為乙醯基二胺基丁酸 <220> <221> WiDJES <222> (16)..(16) 372 -
155905·序列表.doc 201143791 <223> Xaa為胺基異丁酸 <400> 874
His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Thr Asp Phe Val Thr Trp Leu Leu Asp Glu 20 25 <210> 875 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 875
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Glu 20 25 <210> 876 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 > > > 01643 2222 <2<2<2<2 MOD RES (16)..(16) 3iaa 為 Aib <400> 876
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Glu
<210> 877 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> misc_feature <222> (3).7(3) <223> Xaa可為任何天然存在之胺基酸 <400> 877
His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr -373 - 155905-序列表.doc 201143791 20 25 <210> 878 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <400> 878
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 879 <211> 30 <212> PRT <2丨3>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)7.(2) <223> ；kaa為 d-Ser <220> <221> MOD RES <222> (3〇T..(30) <223>以04脂肪醯基醯化 <220> <221> MOD RES <222> (30)..(30) <223>醯胺化 <400> 879
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Scr Lys Tyr Leu Asp Glu I 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys 20 25 30 <210> 880 <21l> 29 <212> PRT <2】3>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) •d23> ^aa為d-Ser <220> <22I> MOD.RES <222> (10)..(10) <223>以(：14脂肪醯基醯化 <220>
<221> mjlES -374 -
155905-序列表.doc 201143791 <222> (29)..(29) <223>醯胺化 <400> 880
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 881 <211> 30 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2)
<223> Xaa為 d-Ser <220> <221> M0D_RES <222> (30)..(30) <223>以匚16脂肪醯基醢化 <220> <221> MOD.RES <222> (30),.(30) <223>醯胺化 <400> 881
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys 20 25 30 <210> 882 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> M0D_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為 d-Ser <220> <221> MOD.RES <222> (10)..(10) <223>以(：16脂肪醯基醯>1匕 <220> <221> M0D.RES <222> (29)..(29) <223>醯胺化 <400> S82
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu l 5 10 15 155905-序列表.doc 375,
S 201143791
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 883 <211> 29 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MOD RES <222> (10).,(10) <223>以(：18脂肪醯基醯化 <220> <221> MODJ^ES <222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG <220> <221> MOD„RES <222> (29T..(29) <223>醯胺化 <400> 883
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe He Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 884 <211> 30 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <22L> MOD RES <222> (2)..(2) <223>胺基異丁酸 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG <220> <221> MOD.RES <222> (30)..(30) <223>以(：18脂肪醯基醯化 <220> <221> MOD.RES <222> (30)..(30) <223>醯胺化 <400> 884 155905-序列表.doc -376-
201143791
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Scr Asp Tyr Str Lys Tyr Ltu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe He Cys Trp Leu Met Asn Thr Lys 20 25 30 <210> 885 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD RES <222> (16)..(16) <223> Xaa為Ser或〇^雙取代之胺基酸 <220>
<221> HDD RES <222> (201..(20) <223> Xaa為Gin或〇^雙取代之胺基酸 <220>
<221> M0D.RES <222> (21),.(21) <223> Xaa為Asp或〇5〇1雙取代之胺基酸 <220> <221> MOD.RES <222> (24),.(24) <M3> Xaa為Gin或〇^雙取代之胺基酸 <400> 885
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Xaa Xaa Phe Val Xaa Trp Leu Met Asn Thr 20 25 ^ > > > > 0123 &3 < 11«»11
886 29
PRT 人工序列 合成肽 <220> <221> I0D_RES <222〉 (16)..(16) <223> xaa為 Aib <400> 886
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 887 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 -377 · 155905-序列表.doc 201143791 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD.RES <222> (19)..(19) <223> Xaa為 Aib <400> 887
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Xaa Gin Asp Phe Val Gin Trp Lea Met Asn Thr 20 25 <210> 888 <21]> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> M0D.RES <222> (20)..(20) <223> Xaa為 Aib <400> 888
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25
^ > > > &123 n n 1. n 889 29
PRT 人工序列 <220> 合成肽
<223> <220>
<22l> MOD RES <222> (21)..(21) <223> Xaa^Aib <400> 889
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 IS
Arg Arg A,a Gin Xaa Phe Va. Gin Trp Leu Met Asn Thr <210> 890 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 155905.序列表.doc -378 - 201143791 <220> <221> M0D„RHS <222> (24)..(24) <223> Xaa為 Aib <400> 890
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser l 5 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Xaa Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 891 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220>
<221> M0D_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa為Aib <220> <221> MOD RES <222> (20)..(20) <223> Xaa為 Aib <400> S91
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 892 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOO.RES <222> (16)..(16) <223> Xaa為Aib <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223> Xaa為 Aib <400> 892
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Xaa Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> S93 -379 - 155905-序列表.doc 201143791 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MODJIBS <222> (20)..(20) <223> Xaa為 Aib <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223> Xaa 為 Aib <400> 893 His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Xaa Trp Leu Met Asn Thr 20 25
> > > > ο 12 3 0-222 V < < V 列序 4 T工8929咫人 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD.RES <222> (16)..(16) <223> Xaa為Aib <220> <221> MOD RHS <222> (20)..(20) <223> Xaa為Aib <220> <221> M0D.RES <222> (24)..(24) <223> Xaa為Aib <400> 894 His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Xaa Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 895 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <22l> MO) RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為 Aib 155905-序列表.doc 380- 201143791 <220> <221> MOD RES <222> (16)..(16) <223〉Xaa為Aib <220> <221> MOD^RES <222> (29)..(29) <223>醯胺化 <400> 895
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 896 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列
<220> <223>合成肽 <220> <221> DD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為 Aib <220> <221〉 MOD RES <222> (16)..(16) <223> Xaa為 Aib <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223>醯胺化 <400> 896
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr <210> 897 <211> 29 <2I2> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MODJES <222> (2)7.(2) <223> Xaa為Aib <220>
<221> MOD—RES <222> (10),,(10) <223>以016脂肪醯基酿化 <220>
<221> MOD„RES 381 - 155905-序列表.doc 201143791 <222> (16)..(16) <223> Xaa為 Aib <220> <221> M0D.RES <222> (29)..(29) <223>醢胺化 <>897
His Xaa Gin Giy Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Ar8Ar8A,aG,nAspPheValGlnTrpLeuMet Asn Thr <210> 898 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)7.(2) <223> Xaa為 Aib <220>
<221> MOD^RES <222> (10)..(10) <223>以C16脂肪醯基經由Ala-Ala間隔基醯化 <220〉 <221〉_J?ES <222> (16)..(16) <223> Xaa為 Aib <220> <221> MOD^RES <222> (29)..(29) <223>醯胺化 <400> 898
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Are Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 899 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <M3>合成肽 <220〉
<221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為Aib <220> <221> mOJES <222> (10)..(10) <223>以C16脂肪醯基經由二肽間隔基醯化 -382- 155905·序列表.doc 201143791 <220> <221> MOD RES <222> (16),.(16) <223> Xaa為 Aib <220> <221> ΙΌΏ RES <222> (29)..(29) <223>醯胺化 <400> 899
His Xaa Gin Gly Thr Phc Thr Scr Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Tip Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 900 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220>
<223>合成肽 <220> <22Ί> MOD_RES <222> (2)7.(2) <223〉xaa為Aib <220> <221> MODJES <222> (10)..(10) <223>以(：16脂肪醯基經由p-Alaf-Ala間隔基醯化 <220> <221> MODJES <222> (16)..(16) <223> Xaa為 Aib <220> <221> M0D.RES <222> (29T-.C29) <223>醯胺化 <400> 900
His Xaa Gin Gly Thr Phc Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 901 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223> 3(aa為 Aib <220> -383· 155905·序列表.doc 201143791 <221> M0D-RES <222> (10)..(10) <223>以匚16脂肪醯基經由6-胺基己酸間隔基醯化 <220> <221> MOD RES <222> (16)..(16) <223> Xaa為 Aib <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223>醯胺化 <400> 901
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 902 <2I1> 29 <212> PRT <2丨3>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221〉 MOD RES <222> (2)..(2) <223> iCaa為 Aib <220> <221> MOD_RES <222〉 （10)..(10) <223>以016脂肪醯基經由Leu七eu間隔基醯化 <220> <221> MOOES <222〉 （16)..(16) <223> Xaa為 Aib <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223>醯胺化 <400> 902
His Xaa Gin Gly Thr Phe Tnr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 ρϋβ0737 1 1 11 1 o/fc 222 2 2 2 < < < < < < 903 29
PRT 人工序列 合成肽 <220>
<221> M0D.RES 384· 155905-序列表.doc 201143791 <222> (2)..(2) <223> Xaa^Aib <220> <221> MOD RES <222> (10)..(10) <223>以〇16脂肪醯基經由Pro-Pro間隔基醯化 <220> <221> MOD RES <222〉 （16)..(16) <223> Xaa為 Aib <220> <221> M)D_RES <222> (29).,(29) <223>醯胺化 <400> 903
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr
20 25 <210> 904 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> M0D_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為 Aib <220> <221> MOD.RES <222> (10)..(10) <223>以(：14脂肪醯基醯化 <220> <221> IWJSS <222> (16)..(16) <223> Xaa為 Aib <220> <221> MOD.RES <222> (24)..(24)
<223> Cys-PKJ <220> <221 > WDDJES <222> (29)..(29) <223>醯胺化 <400> 904
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 90S <211> 29 <212> PRT - 385 - 155905·序列表.doc 201143791 <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223> Xaa^Aib <220> <221> MOD.RES <222> (10)..(10) <223>以(：14脂肪醯基經由二肽間隔基醯化 <220> <221> MOD RES <222> (16)..(16) <223> Xaa為 Aib <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223>醯胺化 <400> 905 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 ^ > > > & 1 2 3 2 2 2 2 < V < < 906 29 PRT 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223〉Xaa為 Aib <220> <221> MOD^RES <222> (10)..(10) <223>以04脂肪醯基經由二肽間隔基醯化 <220> <221> _』ES <222> (16)..(16) <223> Xaa為Aib <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223>醯胺化 <400> 906 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
155905-序列表.doc •386 201143791
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 b > > > 01^3 <21<21<21<21 907 29 PRT 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <221> M_RES <222> (2)..(2) <223> ^Caa為 Aib <220> <221> MOD RES <222> (10)..(10) <223>以C14脂肪醯基經由Ala-Ala間隔基醯化 <220> <221> MOD RES <222> (16)..(16) <223> Xaa^Aib <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223> Cys-PEG <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223>醯胺化 <400> 907 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
908 29 PRT 人工序列 <220> <223> 合成肽
<220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為Aib <220> <221> M0D_RES <222> 〇0>..(1〇) <223>以匚14脂肪醯基經由Ala-Ala間隔基醯化 <220> <221> M0D.RES <222> (16)..(16) <223> Xaa為 Aib <220> <221> MOD RES 155905·序列表.doc 387· 201143791 <222> (29)..(29) <223>醯胺化 <400> 908
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phc Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 909 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為 Aib <220> <221> MOD RES <222> (10)..(10) <223>以0：16脂肪醯基經由Ala-Ala間隔基醯化 <220> <221> MOD RES <222> (16)..(16) <223> Xaa為 Aib <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24)
<223> Cys-PEG <220> <221> MODJiES <222> (29)..(29) <2M>醯胺化 <>909
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <2i0> 910 <2U> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為Aib <220> <22l> MOD RES <222> (10)..(10) <223>以0：16脂肪醯基經由二肽間隔基醯化 388 -
155905-序列表.doc 201143791 <220> <221> MOD RES <222> (16)..(16) <223> 3Caa 為 Ail? <220> <221> _ RES <222> (247..(24) <223> Cys-PEG <220> <221> _ 一RES <222> (29)..(29) <223> 醯胺化 <400> 910
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 911 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220>
<22 !> mO_KES <222> (2)..(2) <223> Xaa^Aib <220> <221> M0D_RES <222> (10)..(10) <223>共價結合至C14脂肪醯基 <220> <221〉 MOD RES <222> (16)..(16) <223> Xaa為 Aib <220> <221> M0D.RES <222> (29)..(29) <223>醯胺化 <400> 911
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 ^- > > > ^ > o]z3 <53 111111 n 4^2 912 29
PRT 人工序列 合成肽 <220> 389- 155905·序列表.doc 201143791
<221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為 Aib <220> <221> MOD.RES <222> (10)..(10) <223>經由二肽間隔基共價結合至C14脂肪醯基 <220> <22 ]> M0D.RES <222> (16)..(16) <223> Xaa為 Aib <220> <221> M0D_RHS <222> (29)..(29) <223>醯胺化 <400> 912
His Xaa Gin Cly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Scr Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr <210> 913 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> mjRES <222〉 （2)..(2) <223> Xaa為Aib <220> <221〉MOD RES <222> (10)..(10) <223>經由Ala_Ala間隔基共價結合至C14脂肪醯基 <220〉 <221> MODJiES <222> (16)..(16) <223> Xaa為Aib <220> <221> M0D.RES <222> (29)..(29) <223>醯胺化 <400> 913
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa i 5 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 914 <2ll> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 390·
155905·序列表.doc 201 143791 <220> <221> MOD KES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MOD一RES <222> (10)..(10) <223>經由二肽間隔基共價结合至C16脂肪醯基 <220> <221> h»D_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa為Aib <220> <221> MOD.RES <222> (29)..(29) <223>醯胺化 <400> 914 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 ^>Λ >b> 1 3 Λν3 -» 11 11 1i ofc 915 29 PRT 人工序列 合成肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為 Aib <220> <221> MOD RES <222> (10)..(10) <223>經由Ala-Ala間隔基共價結合至C16脂肪醯基 <220> <22 ]> MOD RES <222> (16)..(16) <223> Xaa為 Aib <220> <221> MOD.RES <222> (29)..(29) <223>醯胺化 <400> 915 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Scr Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 916 <211> 30 <212> PRT <213>人工序列 155905-序列表.doc -391 · 201143791 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> D-絲胺酸、D-丙胺酸、纈胺酸、胺基正丁酸、甘胺酸、 N·曱基絲胺酸、胺基異丁酸 <220> <22l> MOD RBS <222> (30)..(30) <223>以04脂肪醯基醯化 <220> <221> M0D_RES <222> (30)..(30) <223>醯胺化 <400> 916 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu i 5 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Va! Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys 20 25 30 012 3 <21<21<21<C21 917 29 PRT 人工序列 <220> <223> 合成肽 <220> <221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223> D•絲胺酸、D_丙胺酸、纈胺酸、胺基正丁酸、甘胺酸、 N-甲基絲胺酸、胺基異丁酸 <220> <221> MOD RES <222> (10)..(10) <223>以0：14脂肪醢基醯化 <220> <22l> M0D.RES <222> (29)..(29) <2«>醯胺化 <400> 917 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 918 <211> 30 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> 155905-序列表.doc -392· 201 143791 <221> MOD.RHS <222> (2)..(2) <223> D-絲胺酸、D_丙胺酸、纈胺酸 N-曱基絲胺酸、胺基異丁酸 <220> <221> MODJES <222> (30)..(30) <223>以016脂肪醯基醢化 <220> <221> MOD-RES <222> (30)..(30) <223>醯胺化 <400> 918 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15 胺基正丁酸、甘胺酸
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys 20 . 25 30 (>> > >,77 012 3 03 1* 1i 11 Ί* 919 29 PRT 人工序列 合成肽 <220> <221> MODJES <222> (2)7.(2) <223> D•絲胺酸、D-丙胺酸、纈胺酸、胺基正丁酸、甘胺酸、 N_甲基絲胺酸、胺基異丁酸 <220> <221> MODJES <222> (10)..(10) <223>以(：16脂肪醯基醯化 <220> <221> M0D_RES <222> (29)..(29) <223>醯胺化 <400> 919 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys 丁yr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 920 <400> 920 000 <210> 921 <400> 921 000 <210> 922 <400> 922 000 155905-序列表.doc •393 · 201143791 <210> 923 <400> 923 000 <210> 924 <400> 924 000 <210> 925 <400> 925 000 <210> 926 <400> 926 000 <210> 927 <400> 927 000 <210> 928 <400> 928 000 <210> 929 <400> 929 000 <210> 930 <400> 930 000 <210> 931 <400> 931 000 <210> 932 <400> 932 000 <210> 933 <400> 933 000 <2 Kb 934 <400> 934 000 <210> 935 <400> 935 000 <230> 936 <400> 936 000 <2!0> 937 <400> 937 000 -394 155905·序列表.doc 201143791 <210> 938 <400> 938 000 <210> 939 <400> 939 000 <210> 940 <400> 940 000 <210> 941 <400> 941 000 <210> 942 <400> 942 000 <210> 943
<400> 943 000 <210> 944 <400> 944 000 <210> 945 <400> 945 000 <210> 946 <400> 946 000 <210> 947 <400> 947 000 <210> 948 <400> 94S 000 <210> 949 <400> 949 000 <210> 950 <400> 950 000 <210> 951 <400> 951 000 <210> 952 <>952 000 -395· 155905-序列表.doc 201143791 <210> 953 <400> 953 000 <210> 954 <400> 954 000 <210> 955 <400> 955 000 <210> 956 <400> 956 000 <210> 957 <>957 000
<210> 95S <400> 958 000 <210> 959 <400> 959 000 <210> 960 <400> 960 000 <210> 961 <400> 961 000 <210> 962 <400> 962 000 <210> 963 <400> 963 000 <210> 964 <4〇0> 964 000 <210> 965 <400> 965 000 <210> 966 <400> 966 000 <210> 967 <400> 967 000 -396 155905·序列表.doc 201143791 <2I0> 968 <400> 968 000 <210> 969 <400> 969 000 <210> 970 <400> 970 000 <210> 971 <400> 971 000 <210> 972 <400> 972 000 <210> 973
<400> 973 000 <210> 974 <400> 974 000 <210> 975 <400> 975 000 <210> 976 <4〇〇> 976 000 <210> 977 <400> 977 000 <210> 978 <400> 978 000 <210> 979 <400> 979 000 <210> 980 <400〉 980 000 <210> 981 <400> 981 000 <210> 982 <400> 982 000 •397· 155905·序列表.doc 201143791 <210> 983 <400> 983 000 <210> 984 <400> 984 000 <210> 985 <400> 985 000 <210> 986 <400> 986 000 <210> 987 <400> 987 000 <210> 988 <400> 988 000 <210> 989 <400> 989 000 <210> 990 <400> 990 000 <210> 991 <400> 991 000 <210> 992 <400> 992 000 <210> 993 <400> 993 000 <210> 994 <400> 994 000 <210> 995 <400> 995 000 <210> 996 <400> 996 000 <210> 997 <400> 997 000 -398 155905-序列表.doc 201143791 <210> 998 <400> 998 000 <210> 999 <400> 999 000 <210> 1000 <400> 1000 000 01T 人1029§5智 ^ > > > &)^3 ΛΖ222 V < < < <220> <221> MISC FEATURE <223>野生型升糖素 <400> 1001
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Scr Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 ST人 ,03,冊智 > Λ > 0123 2212121 <220> <221> <222> <223>
M1SC FEATURE (1)..(31) GLP-K7-37) <400> 1002
His Ala Gla Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly 20 25 30 <210> 1003 <211> 30 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MI SC FEATURE <222> (1).7(30) <223> 醯胺化之GUM(7-36) <220> <221> MISC FEATURE <222> (30)..(30) <223> C端醯胺化 155905·序列表.doc •399.
S 201143791 <400> 1003
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg 20 25 30 <210> 1004 <21l> 42 <212> PRT <213>智人 <220> <221> mat_peptide <222> (1)..(42) <223>抑胃多肽 <400> 1004
Tyr Ala Glu Gly Thr Phe Tie Ser Asp Tyr Ser 11c Ala Met Asp Lys 15 10 15
He His Gin Gin Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gin Lys Gly Lys 20 25 30
Lys Asn Asp Trp Lys His Asn He Thr Gin 35 40 <210> 1005 <211> 29 <212> PRT <21.3>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223>類似物61 <220> <221> MISC一FHATORE <222> (16)..(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <40〇> 1005
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr vSer Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15 lie His Gin Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 1006 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC.FEA7URE <223>類似物62 -400- 155905-序列表.doc 201143791 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (16)7.(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <400> 1006 lie Tyr Leu Asp Glu 15
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser 1 5 10 lie His Gin Lys Glu Phe He Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 1007 <211> 29 <212> PRT <2丨3>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220>
<221> UISC FEATURE <223>類似刼63 <220> <221> MISC FEATURE <222> (12)7.(16) <223>殘基12與殘基16之間的内醯胺橋鍵 <400> 1007
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Scr Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15 lie His Gin Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 1008 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <221> MISC.FEATURE <223>類似物66 <400> 1008
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15 lie His Gin Lys Glu Phe I!e Ala 丁rp Leu Leu Ala Gin 20 25 <210> 1009 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 •401 - 155905-序列表.doc 201143791 <220> <221> MISC FEATURE <223>類似物68 <400> 1009
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 lie His Gin Glu Glu Phe Me Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 > > > > > > 0123 03 11 111111 <2<2<2<2<2<2 1010 29
PRT 人工序列 合成多肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223>類似物69 <220> <221> MJSC FEATURE <222> (16)7.(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <400> 1010
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 15 10 15 lie His Gin Glu Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 1011 <21i> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> 類似％84 <220> <22i> MISC FEATURE <222> (16)7.(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <400> 1011
His Ser Gin Gly Thr Fhe Thr Ser Asp Tyr Ser He Tyr Leu Asp Glu 15 10 15 lie His Gin Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Leu Ala Gin 20 25 <210> 1012 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 -402- 155905·序列表.doc 201143791 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC.FEATURB <223>類似如85 <220> <22I> MISC FEATORE <222> (16)7.(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <220> <221> MISC.FEAIURB <222> (24)7,(24) <223>共價連接至半胱胺酸之PEG(20kDa) <400> 1012
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser He Tyr Leu Asp Glu 15 10 15 lie His Gin Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Leu Ala Gin
<210> 1013 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223>類似物92 <400> KH3
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser He Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Lys His Gin Lys Glu Phe He Ala Trp Leu Leu Ala Gin 20 25
<210> 1014 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> 類似％93 <220> <221> M1SC.FEATURE <222〉 （16):.(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <220> <221> MISC FEATURE <222> (17)..(21) <223>殘基17與殘基21之間的内醯胺橋鍵 403 - 155905-序列表.doc 201143791 <m> 1014 His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Scr He Tyr Leu Asp Glu 15 10 15 Lys His Gin Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Leu Ala Gin 20 25 10>n>12>13> 1015 29 PRT 人工序列 <220> <223〉 合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> 類似％95 <220> <221> MISC FEATWE <222> (16)..(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <mo> 1015 His Ala Glu Gly Thr Phe lie Scr Asp Tyr Ser lie Ala Met Asp Glu 15 10 15
He His Gin Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gin 20 25 <210> 1016 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223>類似物96 <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)7.(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <>1016 Tyr Ala Glu Gly Thr Phe lie Ser Asp Tyr Ser lie Ala Met Asp Glu 1 5 10 15
He His Gin Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gin 20 25 <2I0> 1017 <211> 29 <212> PRT <2丨3>人工序列 <220> d23>合成多肽 <220> 155905-序列表.doc -404- 201143791 <221> MISC FEATURE <223>類似如97 <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223〉殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <400> 1017
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Met Asp Glu 15 10 15
He His Gin Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gin 20 25 <210> 1018 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽
<22\> M1SC_FEATURE <223>類似刼98 <220> <221> M1SC.FEATURE <222> (16)..(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <400> 1018
Tyr Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Met Asp Glu 15 10 15 lie His Gin Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gin 20 25 <210> 1019 <211> 42 <212> PRT <213>人工序列
<220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> 類似^99 <400> 1019
Tyr Ala Glu Gly Thr Phe lie Ser Asp Tyr Ser lie Ala Met Asp Lys 15 10 15 lie His Gin Gin Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gin Lys Gly Lys 20 25 30
Lys Asn Trp Leu Lys His Asn He Thr Gin 35 40 <210> 1020 <211> 42 -405- 155905-序列表.doc 201143791 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223>類似*如1〇〇 <220> <22l> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為 Aib <400> 1020
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe lie Ser Asp Tyr Ser lie Ala Met Asp Lys ] 5 10 15 lie His Gin Gin Asp Phe Val Asn Trp Leu Lea Ala Gin Lys Gly Lys 20 25 30
Lys Asn Trp Leu Lys His Asn lie Thr Gin 35 40 <210> 1021 <2L1> 42 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223>類似物101 <400> 1021
Tyr Ala Pro Gly Thr Phe lie Ser Asp Tyr Ser lie Ala Met Asp Lys 15 10 15 lie His Gin Gin Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gin Lys Gly Lys 20 25 30
Lys Asn Trp Leu Lys His Asn lie Hir Gin 35 40 <210> 1022 <21l> 42 <2!2> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC.FEATURB <223>類似物102 <220> <221〉MOD-RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為Aib <400> 1022 406- 155905-序列表.doc 201143791
Tyr Xaa GIu Gly Thr Phe He Ser Asp Tyr Ser lie Ala Met Asp Lys 15 10 15 lie His Gin Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gin Lys Gly Lys 20 25 30
Lys Asn Trp Leu Lys His Asn lie Thr Gin 35 40 <210> 1023 <211> 42 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <22Q> <221> MISC.FEATURE <223〉類似如104 <400> 1023
Tyr Ala Pro Gly Thr Phe lie Ser Asp Tyr Ser He Ala Met Asp Lys 15 10 IS lie His Gin Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gin Lys Gly Lys 20 25 30
Lys Asn Trp Leu Lys His Asn lie Thr Gin 35 40 <2i0> 1024 <2ll> 42 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223>類似物105 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (24)..(24) <223>連接至半胱胺酸之PEG(40kDa) <400> 1024
Tyr Ala Pro Gly Thr Phe lie Ser Asp Tyr Ser He Ala Met Asp Lys 1 5 10 15 lie His Gin Gin Asp Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gin Lys Gly Lys 20 25 30
Lys Asn Trp Leu Lys His Asn He Thr Gin 35 40
<210> 1025 <211>- 29 <212> PRT 155905·序列表.doc -407-
etP 201143791 <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223>類似物1〇6 <400> 1025
Tyr Ala Glu Gly Thr Phe lie Ser Asp Tyr Ser lie Ala Met Asp Lys 15 10 15
He His Gin Gin Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gin 20 25 <210> 1026 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC.FEATTJRE <223> 類似^107 <220> <221> MISC.FEATVRE <222> (16).,(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <400> 1026
His Ser Gin Gly Thr Phe lie Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
He His Gin Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 1027 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223>類似物108 <220> <221> MISC.FEATTJRE <222> (16)..(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <400> 1027
His Ser Gin Gly Thr Phe lie Ser Asp Tyr Ser Lys Ala Leu Asp Glu 15 10 15 lie His Gin Lys Glu Phe !le Ala Trp Leu Met Asn Thr 20 25 •408·
155905·序列表.doc 201143791 <210> 1028 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223> 合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> 類似 1/109 <220> <221> MISC FEATORE <222> (16)..(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <400> 1028
Tyr Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15 lie His Gin Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gin 20 25
<210> 1029 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220〉 <221> MISC FEATURE <223>類似物110 <220>
<221> MISC FEATURE <m> (16)..(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <400> 1029
Tyr Ser Gin Gly Thr Phe ΤΗτ Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
He His Gin Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gin 20 25 <210> 1030 <211> 29 <212> PRT <2】3>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223>類似如111 <220> <221> MISC FEATURE <222> (16^..(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <400> 1030 409- 155905-序列表.doc 201143791
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15 lie His Gin Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gin 20 25 <210> 1031 <211> 24 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATTJRE <223>類似如113 <220> <221> MOD.RES <222> (1).. (1) <223> Xaa為3-苯基乳酸 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (11)7.(15) <223>殘基11與殘基15之間的内醯胺橋鍵 <400> 1031
Xaa lie Ser Asp Tyr Ser lie Ala Met Asp Glu lie His Gin Lys Asp I 5 10 15
Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala On 20 <210> 1032 <211> 24 <212> PRT <213>人工序列 <220〉 <2W>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223>類似物114 <220> <221> MOD一RES <222> (1).. (1) <223> Xaa為3-苯基乳酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (11)..(15) <223>殘基11與殘基15之間的内醯胺橋鍵 <400> 1032
Xaa Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu lie His Gin Lys Asp 15 10 15
Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gin 20 410-
155905·序列表.doc 201143791 <210> 1033 <211> 39 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC.FEATURB <223>類似知115 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (16)..(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <400> 1033
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
lie His Gin Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 1034 <211> 39 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223>類似物116 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (16)..(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <400> 1034
Tyr Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
He His Gin Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 1035 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220〉 <223>合成多肽 <220>
<221> MISC^FEATURE 411 · 155905-序列表.doc 201143791 <223>類似物118 <220> <221> MISC—FEATURE <222> (}6\..(20\ <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <400> 1035
Tyr Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Me His Gin Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gin 20 25 <210> 1036 <211> 39 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC_FEATORE <223>類似物120 <220> <221> MISC FEATURE <222> (Λβ\..(20\ <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <400> 1036
Tyr Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 1037 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC.FEATTJRE <223>類似刼124 <220> <221> MISC.FEATOE <222> Π6)..ί.20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <400> 1037
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Met Asp Glu 1 5 10 15 lie His Gin Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gin 20 25 -412-
155905-序列表.doc 201143791 <210> 1038 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223>類似杨125 <220> <221> MISC.FEATURE <222〉 （16):.(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <400> 1038
Tyr Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Met Asp Glu 15 10 15 lie His Gin Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gin 20 25
<210> 1039 <211> 39 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223> 合成多肽 <220> <221> MISC.FEATORB <223>類似刼127 <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <400> 1039
Tyr Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 1040 <211> 39 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223>類似刼128 <220>
<22l> MISCJEATURE 413 · 155905-序列表.doc 201143791 <222> (16)..(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <400> 1040
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 lie His Gin Lys Asp Phe lie Ala Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 1041 <211> 39 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223>類似物129 <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <400> 1041
Tyr Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15 lie His Gin Lys Asp Phe lie Ala Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 1042 <211> 39 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223>類似物139 <220> <221> MiSC.FEATURE <222> (16)..(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <400> 1042
Tyr Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 -414-
155905·序列表.doc 201143791
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 1043 <211> 39 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223>類似物140 <220>
<221> MISC FEATURE <222> Π6Γ.ί20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <400> 1043
Tyr Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35
^ > > > > > ^123 o 3 1111 2 2 2222 2 2 < < < < < V 1044 39
PRT 人工序列 合成多肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223>類似勒141 <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <400> 1044
Tyr Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Met Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 1045 <211> 39 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 415· 155905-序列表.doc 201143791 <220> <221> MI SC FEATURE <223>類似私142 <220> <221> MISC_JEAT\JRE <222> (16)..(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <400> 1045
Tyr Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Met Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 1046 <21l> 39 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC.FEATIIRE <223> 類似^143 <220> <221> MiSC FEATURE <222> (16)7.(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <400> 1046
Tyr Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 1047 <211> 39 <2]2> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223>類似物144 <220> <221> MISC.FEATTJRE <222> (16)..(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <400> 1047 416- 155905-序列表.doc 201143791
Tyr Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Met Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 1048 <211> 39 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC_FEATURE <223>類似扬145
<220> <221> MISC.FEATURE <222> (16)7.(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <400> 1048
Tyr Ala Gin Gly Thr Phe lie Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 1049 <211> 39 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <221> MISC_FEATURE <223>類似刼146 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)7.(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <400> 1049
Tyr Ala Gin Gly Thr Phe lie Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 417- 155905·序列表.doc 201143791 <210> 1050 <211> 39 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223>類似物U7 <220> <221> MISC.FEATURB <222> (16)..(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <400> 1050 Tyr Ser Gin Gly Thr Phe Tbr Ser Asp Tyr Ser lie 1 5 10
Tyr Leu Asp Glu 15
Gin Ala Aia Lys Glu Phe He Ala Trp Leu Leu Ala 20 25 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35
Gly Gly Pro Ser 30 > > > > > > Q123 03 1 n n 1 nz 3^^<2d 1051 39 PRT 人工序列 合成多肽 <220> <221> MJSC FEATURE <223>類似物148 <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <400> 1051 Tyr Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie 1 5 10
Tyr Leu Asp Glu 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Leu Ala 20 25
Gly Gly Pro Ser 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <2I0> 1052 <211> 39 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223>類似物149 155905-序列表.doc 418- 201143791 <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <400> 1052
Tyr Ala Glu Gly Thr Phe Thr Set Asp Tyr Ser He Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 1053 <211> 39 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽
<221> MISC.FEATORE <223>類似藏150 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (16)..(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <400> 1053
Tyr Ser Gin Gly Thr Phe lie Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
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Tyr Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15 -419- 155905-序列表.doc 201143791
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Aia Pro Pro Pro Ser 35 <210> 1055 <211> 39 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223>類似物152 <220> <221> M0D_RES <222〉 （2)..(2) <223> Xaa為 Aib <220> <221> M1SC.FEATURE <222> (16)..(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <400> 1055
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
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Xaa Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 • 420·
】55905·序列表.doc 201143791
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Tyr Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Ττρ Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
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Tyr Ser Gin Gly Thr. Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Val Glu 丁rp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <2I0> 1059 <211> 39 <212> PRT <213>人工序列 421 155905-序列表.doc 201143791 合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223>類似物157 <220> <221> MISC FEATURE <222> (24)..(28) <223>殘基24與殘基28之間的内醯胺橋鍵 <400> 1059 Tyr Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser He Tyr Leu Asp GIu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys GJu Phe Val Glu Trp Leu Leu Lys Gly Gly Pro Ser 20 25 30
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Tyr
Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Glu 5 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 > > > > 012 3 <21<21<21<21 1061 39 PRT 人工序列 <220> <223> 合成多肽
<220> <221> MISC FEATURE 155905-序列表.doc 422- 201143791 <223>類似物162 <220> <221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223> Xaa^Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <400> 1061
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Gin Ala Val Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu lie Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35
<210> 1062 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> 類似％163 <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)7.(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <400> 1062
Tyr Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser He Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly 20 25 <210> 1063 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223>類似為164 <220> <221> M0D.RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為 Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 423 - 155905-序列表.doc 201143791 <400> 1063
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp GIu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly 20 25 <210> 1064 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223>類似物165 <220>
<221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為 Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <400> 1064
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 1065 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223>類似物166 <220>
<221> M0D.RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為d-丙胺酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <400> 1065
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 424-
155905-序列表.doc 201143791
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 1066 <211> 39 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223>類似杨167 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (17)..(20)
<223>殘基17與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <400> 1066
Tyr Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Glu Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 1067 <211> 39 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223>類似物168 <220> <221> MISC FEATURE <222> (18)..(21) <223>殘基18與殘基21之間的内醯胺橋鍵 <400> 1067
Tyr Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Lys Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35
<210> 1068 <2】1> 29 <212> PRT 425- 155905·序列表.doc 201143791 <2i3>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> M1SC FEATURE <223>類似物169 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <400> 1068
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly 20 25 <210> 1069 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223>類似物170 <220〉 <221> MOD.RES <222> (2)..(2) < xaa 為 Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)7.(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醢胺橋鍵 <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)7.(40) <223>共價連接至半胱胺酸之PEG(40kDa) <400> 1069
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser He Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40
<210> 1070 <211> 29 <212> PRT •426- 155905·序列表.doc 201143791 <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223>類似％172 <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223〉Xaa為 Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)7.(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <220> <22l> MISC FEATURE <222> (24) (24) <223>共價ϋ接至半胱胺酸之PEG(4〇kDa)
<400> 1070
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly 20 25 <210> 1071 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223>類似叔174 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) 也3〉Xaa 為 Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)7.(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <400> 1071
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser He Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40
<2I0> 1072 <2Π> 39 <212> PRT -427- 155905·序列表.doc 201143791 <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223>類似物175 <220> <221> MOD.RES <222> (2)..(2) xaa為 Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <220> <221> MISC FEATURE <222> (24),.(24) <223>共價&接至半胱胺酸之PEG(40kDa) <400> 1072
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 1073 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223>類似物176 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> xaa 為 Aib <220> <221> MISC.FEATURE <222> (16)..(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <400> 1073
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe lie Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 428- 155905-序列表.doc 201143791 <210〉 1074 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEAHJRE <223>類似如177 <220> <221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為M) <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <400> 1074
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe lie Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly 20 25 <210> 1075 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223> 類似^178 <220> <221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>殘篡16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <220> <221> MISC.FHATURE <222> (40)..(40) <223>共價連接至半胱胺酸之PEG(40kDa) <400> 1075
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 • 429- 155905-序列表.doc 201143791 <210> 1076 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> M1SC_FEAT\JRE <223>類似％179 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MISCLFEATURB <222> (16)..(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <220> <221> MISC FEATURE <222> (24)..(24) <223〉共價連接至半胱胺酸之PEG (40kDa) <400> 1076
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe lie Ser Asp Tyr Ser He Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly 20 25 <210> 1077 <211> 40 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223>類似也182 <220> <221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223〉Xaa 為 Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>殘墓16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)..(40) <223>共偾連接至半胱胺酸之PEG(40kDa) <400> 1077
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe lie Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 •430-
155905·序列表.doc 201143791
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 1078 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223>類似如186 <220> <221> M0D』ES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> <222> <223>
MISCLFEATURE (16)..(20) 殘墓16與殘基20之間的内醯胺橋鍵
<220> <221> MISC FEATURE <222> (24)7.(24) <223>共價連接至半胱胺酸之PEG(40kDa) <400> 1078
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser 1 5 10 lie Tyr Leu Asp Glu 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Gly 20 25 <210> 1079 <211> 39 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽
<220> <221> MISC FEATURE <223>類似物191 <220> <221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為Aib <400> 1079
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser 1 5 10 lie Tyr Leu Asp Glu 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 155905-序列表.doc 431 - 201143791 <210> 1080 <211> 34 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223>類似物192 <400> 1080
Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Glu Gin Ala Ala Lys Glu 15 10 15
Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Fro 20 25 30
Pro Ser <210> 1081 <21I> 38 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC.FEATORE <223>類似物194 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> Xaa 為 Aib <400> 1081
Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Glu Glu 15 10 15
Ala Val Arg Leu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser Ser 20 25 30
Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 1082 <211> 26 <212〉 PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC.FEATTJRH <223>類似物197 <220> <221> MISC FEATURE <222> (13)..(17) 432-
155905-序列表.doc 201143791 <223>殘基13與殘基17之間的内醯胺橋鍵 <400> 1082
Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Glu Gin Ala Ala 15 10 15
Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly 20 25 <210> 1083 <211> 28 <212> PRT <213：>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223>類似如198
<220>
<221> MOD.RES <222> (1)..(1) <223> Xaa^Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (15)..(19) <223>殘墓15與殘基19之間的内醯胺橋鍵 <400> 1083
Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Glu Gin 15 10 15
Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly 20 25 <210> 1084 <211> 40 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223>類似也/199 <220>
<221〉MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MISC.FEATURE <222〉 （16)..(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <400> 1084
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Val Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 .433. 155905-序列表.doc 201143791
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 1085 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220〉 <221> MISC.FEATURE <223>類似物200 <220> <221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MISC.FEATURE <222> (16)..(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <220> <221> MOD RES <222> (27)..(27) <223> Xaa為&le <400> 1085
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Xaa Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 1086 <211> 39 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC„FEAT\JRE <223>類似物201 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 Aib <400> 1086
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 434·
155905-序列表.doc 201143791
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 1087 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> 類似物202 <220> <221> MOD RES <222> (2)7.(2) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)7.(20) <223> 殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)..(40) <223> 共價連接至半胱胺酸之PEG (40 kDa) <400> 1087
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Val Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 1088 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223>類似物203 <220> <221> M0D.RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為 Aib <220> <221> MISC.FEATURE <222> (16)..(20) <223>殘墓16奐殘基20之間的内醯胺橋鍵 <220> <221> MOD RES <222> (27)..(27) <223> Xaa 為 iile 435- 155905-序列表.doc 201143791 <220> <221> M1SC_FEATIIRE <222> (40)..(40) <223>共價連接至半胱胺酸之PEG(40kDa) <400> 1088 Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Xaa Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40
10>11>12>13> 1089 40 PRT 人工序列 <220> <223>合成多肽
<220> <221> MISC FEATURE <223>類似物204 <220〉 <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為 Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>殘墓16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <400> 1089 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Arg Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40
> > > > 012 3 2 2 ςΜ <<< V 1090 40 PRT 人工序列 <220〉 <223> 合成多肽 <220> <221> MISC.FEATIJRE <223>類似物205 <220> <221> M0DJES<222> (2)..(2) <22 3> Xaa 為 Aib <220> 155905-序列表.doc •436- 201143791 <221> MISC-FEATORE <222> (16)7.(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <220> <221> MISC FEATURE <222> (40).,(40) <223>共價連接至半胱胺酸之PEG(40kDa) <400> 1090
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly kxg Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40
<210> 1091 <211> 43 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223> 類似^206 <220> <221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <400> 1091
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Lys Gly Lys 20 25 30
Lys Asn Trp Leu Lys His Asn lie Thr Gin Cys 35 40 <210> 1092 <211> 43 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC_FEATURE <223>類似物207 <220> <221> MOD RES <222> (2)7.(2) 437 - 155905-序列表.doc 201143791 <223> Xaa為 Aib <220> <22l> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>殘卷16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <400> 1092
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser He Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Lys Gly Lys 20 25 30
Lys Asn Trp Leu Lys His Asn lie Thr Gin Cys 35 40 <210〉 1093 <211> 43 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223>類似物208 <220>
<221> MOD.RES <222> (2)..(2) <20> Xaa 為 Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <220> <221> MISC FEATURE <222> (43)..(43) <223>共價連接至半胱胺酸之PEG(40kDa) <400> 1093
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu AJa Gly Lys Gly Lys 20 25 30
Lys Asn Trp Leu Lys His Asn lie Thr Gin Cys 35 40 <210> 1094 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223>類似物209 438-
155905-序列表.doc 201143791 <220> <221> MOD RES <222〉 （2)..(2) <223> Xaa為Aib <220> <221> MISC.FEATURE <222> (9).7(12) <223>殘基9與殘基12之間的内醯胺橋鍵 <220> <221> MISC.FEATORE <222> (16)..(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <400> 1094
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys
<210> 1095 <211> 10 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> CEX " <4〇0> 1095 Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser ] 5 10
012 3 <21<21<21<21 1096 11 PRT 人工序列 <220> <223> 合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <222> (1).7(1) <223> Xaa為任何胺基酸 <400> 1096 Xaa Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 1 5 10 012 3 <21<21<21<21 1097 8 PRT 人工序列 <220> 155905·序列表.doc 439- 201143791 <223>合成多肽 <400> 1097
Lys Arg Asn Arg Asn Asn lie Ala <210> 1098 <2U> 4 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成多肽 <400> 1098 Lys Arg Asn Arg 1 <2i0> 1099 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MOD RES <222> (20)..(20) <223> Xaa^Aib <220> <221> <222> <223>
MISCJEATURE
接i半脱胺酸之PEG (40kDa) <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)..(40) <223> C端醯胺化 <400> 1099
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu 1 5 10
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 1100 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220〉 -440·
Asp Lys 15 Pro Ser 155905-序列表.doc 201 143791 <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> MOD RES (2)7.(2) iCaa 為 Aib MOD RES (20)..(20) Xaa^Aib MISC_FEATURE (24)7.(24) 共價連接至半胱胺酸之PEG (40 kDa) (>> Λ > 012 3 2 222 22ΛΖ2 <<〆<- <400> MISC FEATURE (40)7.(40) C端醢胺化 1100
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 1101 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> M0D.RES<222> (2)..(2) <223> Xaa為 Aib <220> <221> MOD RES<222> (20)..(20) <223> Xaa為 Aib <220> <221> MISC.FEATURE <222> (24)..(24) <223>共價連接至半胱胺酸之PEG(40kDa) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)7.(40) <223>共價連接至離胺酸之16碳脂肪醯基 <220> <221> MISC.FEATWE <222> (40)..(40) <223> 0端醯胺化 <400> 1101 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys l 5 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu A!a Gly Gly Pro Ser 20 25 30 155905-序列表.doc -441 · 201143791
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 1102 <21I> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220>
<221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為Aib <220>
<221> MOD.RES <222> (20)..(20) <223> Xaa^Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (24)..(24) <223>共價連接至半胱胺酸之PEG(40kDa) <220> <221> MI SC FEATURE <222〉 （40)..(40) <223>共價連接至離胺酸之14碳脂肪醯基 <220> <221> MISCJFEATURE <222> (40)..(40) <223> C端醯胺化 <400> 1102
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 1103 <211> 40 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成多肽 <220> <221> MOD RES <222> (2):.(2) <223> Xaa^Aib <220> <221> MOD RES <222> (20了..（20) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MISC.FEATURE •442· 155905-序列表.doc 201143791 <222> (24)..(24) <223>共價連接至半胱胺酸之PEG(40kDa) <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)..(40) <223>共價連接至離胺酸之18碳脂肪醯基 <220> <221> MISC_FEAT\JRE <222> (40)7.(40) <223> 0：端醢胺化 <400> 1103
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys ] 5 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 1104 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MOD RES <222> (20)..(20) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)..(40) <223>共價連接至離胺酸之14碳脂肪醯基 <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)..(40) <223> C端醯胺化 <400> 1104
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 ^ > > > Q 1 2 3 <v V < 1105 40
PRT
人工序歹>J •443 · 155905-序列表.doc 201143791 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> M0D„RES <222> (20)..(20) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)..(40) <223>共價連接至離胺酸之16碳脂肪醯基 <220> <221> MISC.FEATTJRB <222> (40)..(40) <223> C端醯胺化 <400> 1105
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 1106 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> M0D.RES <222> (2)..(2) <223> Xaa^Aib <220> <221> MOD RES <222> (20)..(20)
<223> Xaa 為 AiS <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)7.(40) <223>共價連接至離胺酸之18碳脂肪醯基 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (40)..(40) <223> C端醯胺化 <400> 1106
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 •444- 155905·序列表.doc 201143791
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 1107 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220>
<221> M0D_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MOD.RES <222> (20)..(20) <223> Xaa為Aib <220> <221> MISC.FEATURE <222> (40)..(40)
<223> 〇：端醯胺化 <400> 1107
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn T卬乙eu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 1108 <211> 40 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> M0D.RES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MOD RES <222> (20)..(20) <223> Xaa為Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)..(40) <223>連接至半胱胺酸之PEG(40kDa) <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)..(40) <223> C端醯胺化 <400> 1108 445 · 155905-序列表.doc 201143791
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Lea Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 1109 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MOD RES <222> (20)..(20) <223> Xaa為 Aib <220> <221> MISC.FEATURE <222> (40)..(40) <223> C端醯胺化 <400> 1109
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 1110 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為 Aib <220> <221> MOD—RES <222> (20)..(20) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MISC.FEATURE <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 1110 155905-序列表.doc 446-
201143791
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly 20 25 <210> 1111 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220>
<221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 Aib <220>
<221> M0D_RES <222> (20)..(20)
<223> Xaa為 Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)..(40) <223> €端醯胺化 <400> 1111
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 1112 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (2).7(2) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (20)7.(20) <223> Xaa 為 Aib <400> . 1112
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser He Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly 20 25 •447- 155905·序列表.doc 201143791 <210> 1113 <211> 39 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223〉Xaa 為乂ib <220> <221> M0D.RES <222> (20)..(20)
Xaa 為 Aib <220> <221> M1SC FEATURE <222> (24)..(24) <223>共價連接至離胺酸之14碳脂肪醯基 <220> <221> MISC.FHATTJRE <222> (39)7.(39) <223> C端醯胺化 <400> 1113
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Lys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 1114 <211> 39 <212> PRT <2]3>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 Xib <220> <221> MOD RES <222> (20)..(20) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MISCJEATOE <222> (24)7.(24) <223>共偾連接至離胺酸之16碳脂肪醯基 <220> <221> MISC.FEATURH <222> (39)7.(39) <223> Ctt醯胺化 <400> 1114
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser He Tyr Leu Asp Lys 448-
155905-序列表.doc 201143791 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Lys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 1115 <211> 39 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220>
<221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 Aib <220>
<221> MOD RES <222> (20)..(20) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MISC.FEATURE <222> (24)..(24) <223>共價連接至離胺酸之18碳脂肪醢基 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223>匚端醯胺化 <400> 1115
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Lys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
<210> 1116 <211> 39 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> M0D_RES <222> (2)7.(2) <223> Xaa 為 Aib <220〉 <221> MOD RES <222> (201..(20) <223> Xaa 為 Aib <220>
<22I> MISC—FEATURE -449- 155905·序列表.doc 201143791 <222> (39)..(39) <223> C端醯胺化 <400> 1116
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Lys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 1117 <211> 39 <2I2> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)7.(2) <223> Xaa^Aib <220>
<221> MISC FEATURE <222> (10)..(10) <223>共價連接至離胺酸之14碳脂肪醯基 <220>
<221> M0D_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa為Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (39)7.(39) <223> 0：端醯胺化 <400> 1117
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser lie Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 1118 <211> 39 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為Aib <220>
<221> MISC.FEATORB 450· 155905-序列表.doc 201143791 <222> (10)..(10) <223>共價連接至離胺酸之16碳脂肪醯基 <220> <221> M0D.RES <222> (20)..(20) <223> Xaa^Aib <220> <221> MISC_FEATURB <222> (39)..(39) <223> C端醯胺化 <400> 1118
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser He Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 1119 <21i> 39 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220>
<221> M0D_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 Aib <220>
<221> MISC FEATURE <222> (10)..(10) <223>共價連接至離胺酸之18碳脂肪醯基 <220> <221> M0D—RES <222> (20)..(20) <223> Xaa為Aib <220> <221> MISC.FEA-RJRE <222> (39)..(39) <223> C端醯胺化 <400> 1119
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser lie Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Lea Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 ^ > > > Q 123 11 1i 11 1i 2222 1120 39
PRT 人工序列 451 - 155905-序列表.doc 201143791 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 Aib <220>
<221> MOD RES <222> (20)..(20) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MISC.FEAT1JRE <222> (39)..(39) <223> C端醯胺化 <400> 1120
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser lie Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <2I0> 1121 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <22t> M0D_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為Aib <220> <221> MOD.RES <222> (16)..(16) <223> Xaa 為 Om <220> <221> MOD RES <222> (20)..(20) <223> Xaa為Aib <220> <221> MISCLFEATURE <222> (40)..(40) <223> C端醯胺化 <400> 1121
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 -452-
155905-序列表.doc 201143791 <210> 1122 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> M0D_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa為2,4-二胺基丁酸 <220> <221> M0D_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa^Aib <220>
<221> MISC.FEATTJRE <222> (40)..(40) <223>. C端醯胺化 <400> 1122
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Set Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 1123 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> M0D_RES <222> (2)7.(2) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> M0D_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)..(40) <223>共價連接至離胺酸之14碳脂肪醯基 <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)7.(40) <223> C端醯胺化 <400> 1123
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 453 · 155905·序列表.doc 201143791 5 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 012 3 2 2 2 ΛΖ <N/ <v 1124 40 PRT 人工序列 <220> <223> 合成多肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)7.(2) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MOD RES<222> (20)..(20) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MISC„FEATURE <222> (40)..(40) <223>共價連接至離胺酸之16碳脂肪醯基 <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)..(40) <223> C端醯胺化 <400> 1124 Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Set Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 1125 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽
<220> <221> M0D.RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為 Aib <220> <221> M0D.RES <222> (20)..(20) <223> Xaa為 Aib <220> <221> MISC FEATURE 155905-序列表.doc 454 · 201143791 <222> (40)..(40) <223>共價連接至離胺酸之18碳脂肪醯基 <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)7.(40) <223> <：端醯胺化 <400> 1125
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser He Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40
<210> 1126 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)7.(2) <223> Xaa 為 Aib <220>
<221> MOD RES <222> (20)..(20) <223> Xaa 為 Aib <220> <22l> MISC.FEATORE <222> (40)7.(40) <223> C端醯胺化 <400> 1126
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 1127 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> M0D_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為Aib <220> -455 - 155905-序列表.doc 201143791 <221> MOD RES <222> (20)..(20) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MI SC FEATURE <222> (24)7.(24) <223> 共價連接至半胱胺酸之PEG (40 kDa) <220> <221> MISC FEATURE <222> (29)..(29) <223> C端酿胺化 <400> 1127
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly 20 25 <210> 1128 <211> 29 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MISC FEATURE <222〉 (10):.(10) <223> 共價連接至離胺酸之M碳脂肪醯基 <220> <221> MOD RES <222> (20)..(20) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (29):.(29) <223> C端醯胺化 <400> 1128
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser lie Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly 20 25 <2I0> 1129 <2Π> 29 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成多肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) 456-
155905-序列表.doc 201143791 <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (10)7.(10) <223> 共價連接至離胺酸之16碳脂肪醯基 <220> <221> MOD RES <222> (20)..(20) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (29)7.(29) <223> C端醯胺化 <400〉 1129
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser lie Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly 20 25
<210> 1130 <2U> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223> xaa為 Aib <220> <221> MISC.FEATURE <222> (10)..(10) <223>共價連接至離胺酸之18碳脂肪醯基 <220> <22t> MOD RES <222> (20)..(20) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)7.(29) <223> C端醯胺化 <400> 1130
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser lie Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly. 20 25 <210> 1131 <211> 29 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成多肽 -457- 155905-序列表.doc 201143791 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 Aib <220>
<221> MOD RES <222> (20)..(20) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (29)7.(29) <2M> C端醯胺化 <400> 1131
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser lie Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Va! Asn Trp Leu Leu Ala Gly 20 25 <210> 1132 <211> 40 <212> PRT <2丨3>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD一RES <222〉 （2)7.(2) <223> Xaa為Aib <220>
<221> MOD RES <222> (20)..(20) <223〉Xaa 為 Aib <220> <221> MISC.FEA-HJRE <222> (40)..(40) <223>共價連接至離胺酸之14碳脂肪醯基 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (40)7.(40) <223> C端醯胺化 <400> 1132
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 1133 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 458-
155905-序列表.doc 201143791 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> xaa為Aib <220> <221> M0DJRES <222> (20)..(20) <223> Xaa為Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)..(40) <223>共價連接至離胺酸之16碳脂肪醯基 <220> <221> MISC FEATURE <222〉 （40),.(40) <223> (：端醯胺化 <400> 1133
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa GIu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 1134 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MOD RES <222> (20)..(20) <223> Xaa為Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)7.(40) <223>共價連接至離胺酸之18碳脂肪醯基 <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)..(40) <223> C端醢胺化 <400> 1134
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 圆-序列表.d〇e ^ 201143791 <210> 1135 <211> 40 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成多肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MOD RES <222> (20)..(20) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)..(40) <223> C端醯胺化 <400> 1135
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 ^ > > > 012 3 <21<21<21<21 1136 40
PRT 人工序列 <220〉 <223> 合成多肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)7.(2) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MOD RES <222> (20)..(20) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MI SC FEATURE <222> (24)7.(24) <223> 共憎連接至半胱胺酸之PEG (40kDa) <220> <221> ΜI SC FEATURE <222> (40)7.(40) <223> 共價連接至離胺酸之14碳脂肪醯基 <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)..(40) <223> C端醯胺化 <400> 1136
460- 155905·序列表.doc 201143791 Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 15 10 15 Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 >>>>> 012 3 <21<21<21<21 1137 40 PRT 人工序列 <220> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <400> 合成多肽 M0D.RES (2)..(2) Xaa 為 Aib MOD.RES (20)*.(20) Xaa 為 Aib MISC.FEATORE 遂半胱胺酸之PEG ( 40 kDa) MI SC FEATURE (40)..(40) 共價連接至離胺酸之16碳脂肪醯基 MISC FEATURE (40)7.(40) C端醯胺化 1137
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala G3y Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 1138 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽
<220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MOD-RES 155905-序列表.doc •461 · 201143791 <222> (20)..(20) <223>，Xaa為Aib <220> <221> M1SC FEATURE <222> (24)..(24) <223>共價連接至半胱胺酸之PEG(40kDa) <220> <221> <222> <223>
MISC.FEATURE 遠(€i離胺酸之18碳脂肪醯基 <220> <221> MISC一FEATURE <222> (40)..(40) <223> C端醯胺化 <400> 1138
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Uu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Fro Pro Pro Ser Lys <210> 1139 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MOD RES <222> (20)..(20) <223> Xaa為Aib <220>
<221> MISC FEATURE <222> (24)..(24) <2M>共價連接至半胱胺酸之PEG(40kDa) <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)..(40) <223> 〇端醯胺化 <400> 1139
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 -462- 155905·序列表.doc 201143791 <210> 1140 <2Π> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)7.(2) <223> xaa 為 Aib <220>
<221> MOD RES <222> (207..(20) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)..(40) <2U>共價連接至半胱胺酸之PEG(40kDa) <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)..(40) <223> C端醯胺化 <400> 1140
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser
Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 1141 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽
<221> MOD一RES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 Aib <220>
<221> MOD 一RES <222> (207..(20) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)..(40) <223>共價連接至離胺酸之16碳脂肪醯基 <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)..(40) <223> C端醯胺化 <400> 1141
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 463 - 155905-序列表.doc 201143791 5 .10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Aia Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 1142 <21】> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為 Aib <220> <221> MOD.RES <222> (20)..(20) <223> Xaa為 Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)..(40) <223>共價連接至離胺酸之16碳脂肪醯基 <220> <221> MISC FEAIVRE <222> (40)..(40) <223> C端醯胺化 <400> 1142
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 1143 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223> kaa為 Aib <220>
<221> MOD RES <222> (20)..(20) <223>》aa為AiS <220>
<221> MISC_FEA*RJRE 155905-序列表 _doc -464-
201143791 <222〉 （24)..(24) <223>共價連接至半胱胺酸之PEG(4〇kDa) <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)..(40) <223>共價連接至離胺酸之16碳脂肪醯基 <220> <221> MISC FEATURE <222〉 （40):.(40) <223> C端醯胺化 <400> 1143
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40
<210> 1144 <21]> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD—RES <222> (2)7.(2) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MOD-RES <222> (20)..(20) <223> Xaa為 Aib <220> <221> MISC FEATORB <222> (40)..(40) <223>共價連接至離胺酸之14碳脂肪醢基 <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)..(40) <223> C端醯胺化 <400> 1144
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 1145 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> •465 · 155905-序列表.doc 201143791 <223>合成多肽 <220> <221> M0D.RES <222〉 （2),.(2) <223> Xaa 為乂ib <220> <221> MODJRES <222> (20)..(20) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)..(40) <223>共價連接至離胺酸之18碳脂肪醯基 <220> <221> MISC^FEATURE <222> (40)..(40) <223> C端醯胺化 <400> 1145
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 1146 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 Aib <220> <22I> MOD RES <222> (20)..(20) <223〉Xaa 為Aib <220> <221> MISC.FEATURE <222> (40)7.(40) <223> C端醯胺化 <400> 1146
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 -466-
155905·序列表.doc 201143791 <210> 1147 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MOD RES <222> (20)..(20) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)..(40) <223> 共價連接至離胺酸之3-SH-丙醯基 <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)..(40) <223> C端醯胺化 <400> 1147
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 1148 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為 Aib <220> <221> MOD RES <222> (20)..(20) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MISC.FEATURE <222> (40)..(40) <223>共價連接至離胺酸之8碳脂肪醯基 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (40)..(40) <223> C端醯胺化 <400> 1148
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 467· 155905-序列表.doc 201143791 5 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 1149 <211> 40 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223>合成多肽 <220>
<221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 Aib <220>
<221> MOD RES <222> (20)..(20) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)7.(40) <223> C端醯胺化 <400> 1149
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Ser Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 1150 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220>
<221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 Xib <220> <221> MOD RES <222> (7)..(7) <223> Xaa為2-胺基丁酸 <220>
<221> MOD RES <222> (201..(20) <223> .Xaa為Aib <220>
<221> MISC_FEATTJRE 155卯5-序列表.doc 468·
201143791 <222> (40)..(40) <223> 〇端醯胺化 <400> 1150
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Xaa Set Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 15 】0 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Scr 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 1151 <2Π> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> .<223>合成多肽
<220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 Aib <220>
<221> MOD.RES <222> (20)..(20) <223> Xaa^Aib <220> <221> MISC.FEATORE <222> (40)..(40) <223>共價連接至離胺酸之8碳脂肪醯基 <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)7.(40) <223> C端醯胺化 <400> 1151
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 1152 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD.RES <222> (2)7.(2) <223> Xaa為Aib <220>
<221> M0D.RES -469- 155905-序列表.doc 201143791 <222> (20)..(20) <223> Xaa為Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)7.(40) <223>共價連接至離胺酸之8碳脂肪醯基 <220> <221> MISC.FEATOE <222> (40)7.(40) <223> C端醯胺化 <400> 1152
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210〉 1153 <2il> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220>
<221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> 為 Aib <220> <221> MOD.RES <222> (2〇T..(20) <223> Xaa為Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (24)..(24) <223>共價連接至半胱胺酸之PEG(40kDa) <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)7.(40) <223> 0端醯胺化 <400> 1153
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys <210> 1154 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 -470·
155905-序列表.doc 201143791 <220> <223>合成多肽 <220〉
<221〉 MOD RES <222> (2)..(2) <223> xaa 為 Aib <220>
<221> M0D.RES <222> (20)..(20) <223> Xaa^Aib <220> <221> M0D__RES <222> (40)..(40) <223> Xaa為d-離胺酸 <220> <221> MISC-FHATURE <222> (40)7.(40) <223>共價連接至d-離胺酸之14碳脂肪醯基 <220>
<221> MISC FEATURE <222> (40)..(40) <223> C端醯胺化 <400> 1154 Τγτ Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Τγτ Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa 35 40 <210> 1155 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220>
<223>合成多肽 <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 Aib <220>
<221> M0D_RES <222> (201..(20) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MOD.RES <222> (40)..(40) <223> Xaa為d·離胺酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)..(40) <223> 0端醯胺化 <400> 1155 .
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser He Tyr Leu Asp Lys 471 - 155905-序列表.doc 201143791 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa 35 40 <210> 1156 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> TO RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為 Aib <220> <221> MOD.RES <222> (20)..(20) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MISC.FEATWE <222> (24)..(24) <223>共價連接至半胱胺酸之PEG(40kDa) <220> <221> U0D_RES <222> (407..(40) <223> Xaa為離胺酸 <220> <221> MISCLFHATTJRE <222〉 （40).,(40) <223>共價連接至離胺酸之14碳脂肪醯基 <220> <22I> MISC FEATURE <222> (40)..(40) <223> 〇：端醢胺化 <400> 1156
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Fro Pro Ser Xaa 35 40 <210> 1157 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220〉
<221> MOD.RES 472-
155905-序列表.doc 201143791 <222> (2)..(2) <223> xaa為 Aib <220> <221> MOD.RES <222> (20)..(20) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (24)..(24) <223>共價連接至半胱胺酸之PEG(40kDa) <220> <221> MISC.FEATURE <222> (40)..(40) <223> Xaa為d-離胺酸 <220> <221> MISC.FEATORE <222> (40)..(40) <223> C端醯胺化 <400> 1157
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa 35 40 <210> 1158 <211> 39 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <22t> MOD.RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為 Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (10).,(10) <223>共價連接至離胺酸之14碳脂肪醯基 <220> <221> MOD RES <222> (20)..(20) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)..(40) <223>〇端醯胺化 <400> 1158
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser lie Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 .473 · 155905-序列表.doc 201143791
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 012 3 2 2 2 2 < V < < 1159 39
PRT 人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> M0D_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 Aib <220> <22l> MOD.RES <222> (20)..(20) <223> Xaa^Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C端醯胺化 <400> 1159
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser lie Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Va] Cys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 1160 <21I> 41 <212> PRT <2丨3>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 Xib <220> <221> M0D_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa為Aii) <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)7.(40) <223>共價連接至離胺酸之14碳脂肪醯基 <220> <221> MISC.FEATORE <222> (41)..(41) <223> 0端醯胺化 <400> 1160
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser He Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 .15 •474· 155905-序列表 _doc 201143791
Gln Ala Ala Xaa Glu Phe val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Cys 35 40 <210> 1161 <211> 41 <212> PRT <213;>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220>
<221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 Aib <220>
<221> M0D.RES <222> (20)..(20) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MISC.FEATTJRE <222> (41)7.(41) <223> 〇端醯胺化 <400> 1161
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Cys 35 40 012 3 ,· Ti·· · · 2 2 2 2 < < < < 1162 39
PRT 人工序列 <220> <223>合成多肽 <220>
<221> M0D_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 Aib <220>
<221> MISC.FEATURE <222> (10)..(10) <223>共價連接至離胺酸之14碳脂肪醯基 <220>
<221> M0D.RES <222> (20)..(20) <223> Xaa^Aib <220> <221> MISC^FEATURE <222> (24)7.(24) -475- 155905-序列表.doc 201143791 <223>共價連接至半胱胺酸之PEG(40kDa) <220> <221> MISC FEATURE <222> (39)..(39) <223> C端醯胺化 <400> 1162
Tyr Xaa G]u Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser lie Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 1163 <211> 41 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)7.(2) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MOD.RES <222> (20)..(20) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MISC^FEATOE <222> (40)..(40) <223>共價連接至離胺酸之14碳脂肪醯基 <220〉 <221> MISC FEATURE <222> (41)7.(41) <223>共價連接至半胱胺酸之PEG(4〇kDa) <220> <221> MISC FEATURE <222> (41)..(41) <223> C端醯胺化 <400> 1163
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Cys 35 40 <210> 1164 <211> 41 <212> PRT <213>人工序列 <220> -476·
155905-序列表.doc 201143791 <223>合成多肽 <220>
<221> M0D.RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為 Aib <220> <221> MOD.RES <222> (20)..(20) <223> Xaa為 Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (41)..(41) <223>共價連接至半胱胺酸之PEG(40kDa) <220> <221> MISC.FEATURE <222> (41)..(41) <223> 〇端醯胺化 <400> 1164
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Cys 35 40 <210〉 1165 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220〉 <221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)..(40) <223>共價連接至離胺酸之14碳脂肪醯基 <220> <221〉MISCJFEATURE <222> (40)..(40) <223> C端醯胺化 <>1165
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe He Cys Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 -477- 155905-序列表.doc 201143791 <210> 1166 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MOD RES <222> (20)..(20) <223> Xaa^Aib <220> <221> MISC.FEATURE <222> (24)..(24) <223>共價連接至半胱胺酸之PEG(40kDa) <220> <221> MISC.FEATORE <222> (40)..(40) <223>共價連接至離胺酸之14碳脂肪醯基 <220〉 <221> MISC FEATURE <222> (40)..(40) <223> 〇：端醯胺化 <400> 1166
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 1167 <211> 40 <212> PRT… <213> 人工序列 <220> <223> 合成多肽 <220> <221> MOD RES <222> (2):.(2) <223> Xaa 各 Aib <220> <221> MOD RES <222> (16)..(16) <223> Xaa 為 Xib <220> <221 > MISC FEATURE <222> (40)..(40) <223> C端醯胺化 <400> 1167 Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 •478
155905-序列表.doc 201143791
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 1168 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220>
<221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為 Aib <220> <221> MOD RES <222> (16)..(16)
<223> Xaa 為 Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)..(40) <223> (：端醯胺化 <400> 1168
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser He Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Gin Ala Ala Gin Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 1169 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <22Q>
<221> MOD.RES <222> (2)..(2) <22 3> Xaa 為 Aib <220> <221> MOD RES <222> (12)..(16) <223>殘基12與殘基16之間的内醯胺橋鍵 <220>
<221> M0D.RES <222> (20)..(20) <223> Xaa^Aib <220> <221> MOD RES <222> (40)..(40) 479- 155905·序列表.doc 201143791 <223> 0端醯胺化 <400> 1169
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu l 5 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys <210> 1170 <211> 10 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223〉合成多肽 <400> 1170
Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys 1 5 10 <210> 1171 <211> 11 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD.RES <222> (1)..(1) <223> Xaa為Gly或小型脂族或非極性或略具極性之胺基酸 <400> 1171
Xaa Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys I 5 10 <210> 1172 <211> 12 <212> PRT <2I3>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220〉 <22 ]> MOD RES <222> (1)..(1) <223> Xaa為Gly或小型脂族或非極性或略具極性之胺基酸 <400> 1172
Xaa Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 1 5 10 <210> 1173 <211> 40 <212> PRT 480· 155905·序列表.doc 201143791 <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220>
<221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> M0D.RES <222> (16)..(16) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MISC.FEATURE <222> (40)..(40) <223>共價連接至半胱胺酸之PEG(40kDa) <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)7.(40) <223> C端醯胺化
<400> 1173
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 1174 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220>
<221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> M0D_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa為 Aib <220> <221> MISC.FEATURE <222> (40)..(40) <223>共價連接至半胱胺酸之PEG(40kDa) <220> <221> MISC.FEATURE <222> (40)..(40) <223> C端醯胺化 <400> 1174
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser He Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Gin Ala Ala Gin Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 481 · 155905-序列表.doc 201143791 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 1175 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220〉
<221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 Aib <220> <22l> MOD.RES <222> (16)..(16) <223> Xaa 為 Aib <220>
<221> M0DJIES <222> (20)..(20) <223> Xaa 為入ib <220> <221> MISC.FEATURE <222> (40)7.(40) <223> C端醯胺化 <>1175
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly G]y Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 1176 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為Aib <220〉 <221> MOD RES <222〉 （20)..(20) <223> Xaa為 Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)..(40) <223> 〇端醯胺化 <400> 1176 155905-序列表.doc 482-
201143791
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 1177 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220>
<221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為 Aib <220>
<22I> MOD RES <222> (20),.(20) <223> Xaa^Aib <220> <221> MISC.FEATURE <222> (29)..(29) <223> (：端醯胺化 <400> 1177
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly 20 25 <210> 1178 <211> 29 <212> PRT <2】3>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223> C端豳胺化 <220>
<221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa^Aib <220>
<221> M0D.RES <222〉 （20)..(20)
<223> Xaa 為 AiS <400> 1178
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly 483 - 155905·序列表.doc 25201143791 <210> 1179 <211> 30 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (24)..(24) <223>共櫝連接至半胱胺酸之PEG(40kDa) <400> 1179 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Val Lys Gly Arg 20 25 30 <210> 1180 <211> 42 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC.FEATIIRE <222> (24)..(24) <223>共價鍵聯至親水基團之取代胺基酸 <400> 1180 Tyr Ala Pro Gly Thr Phe He Ser Asp Tyr Ser He Ala Met Asp Lys 15 10 15 lie His Gin Gin Asp Phe Val Xaa Trp Leu Leu Ala Gin Lys Gly Lys 20 25 30
Lys Asn Trp Leu Lys His Asn lie Thr Gin 35 40 '>>>> 0123 <21<21<21<21 1181 40 PRT 人工序列 <220> <223> 合成多肽 <220> <221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為Aib <220> 155905·序列表.doc 484- 201 143791 <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>殘墓16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (40)..(40) <223>共價鍵聯至親水基團之取代胺基酸 <400> 1181 Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser 1 5 10 lie Tyr Leu Asp Glu 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu 20 25
Ala Gly Gly Pro Ser 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa 35 40 012 3 Λζ 2 2 V V < < 列 序 82T 工 1]29叩人 <220〉 <223>合成多肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為Aib <220> <221> MISC.FEATURE <222> (16)..(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <220> <221> MISC FEATURE <222> (24)..(24) <223>共價鍵聯至親水基團之取代胺基酸 <220> <221> misc feature <222> (29)..(29) <223> Xaa#為任何天然存在之胺基酸 <400> 1182 Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser 1 5 10
lie Tyr Leu Asp Glu IS
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Val Xaa Trp Leu Leu 20 25
Ala Xaa <210> 1183 <211> 39 <212> PRT <213>人工序列 <220〉 <223>合成多肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為Aib 155905-序列表.doc -485 - 201143791 <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)7.(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <220> <221> MISC FEATURE <222> (24)..(24) <223>共價鍵聯至親水基團之取代胺基酸 <400> 1183 Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie 1 5 10
Tyr Leu Asp Glu 15
Gin Ala Ala Lys Giu Phe Val Xaa Trp Leu Leu Ala 20 25
Gly Gly Pro Ser 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 ^ > > > Q 1 2 3 22 22 1184 40 PRT 人工序列 <220> <223〉 合成多肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)..(40) <223>共價鍵聯至親水基困之取代胺基酸 <400> 1184 Tyr Xaa GIu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie I 5 10
Tyr Leu Asp Glu 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala 20 25
Gly Gly Pro Ser 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa <210> 1185 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220〉 <221> MOD RES <121> (2)..(2) 155905-序列表.doc 486- 201143791 <223> Xaa為Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <220> <221> MISC FEATURE <222> (24)7.(24) <223>共價鍵聯至親水基團之取代胺基酸 <400> 1185
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe lie Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Val Xaa Trp Leu Leu Ala Gly 20 25 <210> 1186 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)7.(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (40)..(40) <223>共價鍵聯至親水基團之取代胺基酸 <400> 1186
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe lie Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa 35 40
> > > > 012 3 2 0Α2ΛΖ < V < V 列 序 87T 工 :::四冊人 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 Aib <220> 487 - 155905-序列表.doc 201143791 <221> MISC FEATURE <222> (16)7.(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <220> <221> MISC FEATURE <222〉 （24):.(24) <223>共價鍵聯至親水基團之取代胺基酸 <400> 1187 Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser 1 5 10 lie Tyr Leu Asp Glu 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Val Xaa Trp Leu Met 20 25
Asn Gly 012 3 V <v < 1188 40 PRT 人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>殘墓16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)7.(40) <223>共價鍵聯至親水基團之取代胺基酸 <400> 1188 Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Val Ser Asp Tyr Ser 1 5 10 lie Tyr Leu Asp Glu 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu 20 25
Ala Gly Gly Pro Ser 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa 35 40 <210> 1189 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD RES<222> (2)..(2) <223> Xaa為Aib <220> <221> MISC.FEATURE <222> (16)..(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 155905-序列表,doc 488- 201143791 <220> <221> MOD RES <222> (27)..(27) <223> Xaa 為 Nle <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)..(40) <223>共價鍵聯至親水基團之取代胺基酸 <400> 1189
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser He Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Fhe Val Asn Trp Leu Xaa Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa 35 40
<210> 1190 <2Π> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為 Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)..(40) <223>共價鍵聯至親水基團之取代胺基酸 <400> 1190
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Glu
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Arg Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa 35 40 <210> 1191 <211> 43 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MODJES <222> (2)..(2) 489- 155905-序列表.doc 201143791 <223> Xaa為Aib <220> <221> MISC.FEATURE <222> (16)..(20) <223>殘基16與殘基20之間的内醯胺橋鍵 <220> <221> MISC FEATURE <222> (43)..(43) <223>共價鍵聯至親水基團之取代胺基酸 <400> 1191
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Scr Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Lys Gly Lys 20 25 30
Lys Asn Trp Leu Lys His Asn He Thr Gin Xaa 35 40 <210> 1192 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> mDJES <222> (2)..(2) <^23> xaa為 Aib <220> <221> MOD RES <222> (20)..(20) <223> Xaa為 Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)..(40) <223>共償鍵聯至親水基團之取代胺基酸 <220> <22i> MISC.FEATURB <222> (40)..(40) <223> C端醯胺化 <400> 1192
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Giy Ala Pro Pro Pro Ser Xaa 35 40 <210> 1193 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> •490- 155905-序列表.doc 201143791 <223>合成多肽 <220> <221> M0D.RES <222> (2)..(2) <223> xaa為Aib <220> <221> MOD RES <222> (20)..(20) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MISC.FEATURB <222> (24)..(24) <223>共價鍵聯至親水基團之取代胺基酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)7.(40) <223> C端醯胺化 <400> 1193
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Scr He Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Va] Xaa Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 1194 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> M0D_RES <222> (2)7.(2) <223> xaa為Aib <220> <221> M0DJES <222> (20)..(20) <223> xaa為Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (24)7.(24) <223>共價鍵聯至親水基團之取代胺基酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)7.(40) <223>共價鍵聯至醯基或烷基之取代胺基酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)..(40) <223> C端醯胺化 <400> 1194
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser He Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 -491 155905-序列表.doc 201143791
Gin Ala Ala Xaa Glu Phc Val Xaa Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa 35 40 <210> 1195 <211> 40 <212> PRT <2丨3>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220〉 <22l> MOD.RES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 Aib <220> <22l> WDJES <222> (20)..(20) <223> xaa為 Aib <220> <221> MISC_FEATORE <222> (40)..(40) <223>共價鍵聯至醯基或烷基之取代胺基酸 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <2M> C端醯胺化 <400> 1195
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Scr 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa 35 40 > > > 012 3 2 2221 < V < < 1196 40
PRT 人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD.RHS <222> (2)..(2) <223> Xaa為Aib <220> <221> mD RES <ΎΏ> (20)..<20) <223> Xaa為Aib <220>
<221> MISC FEATURB 492- 155905·序列表 _doc 201143791 <222> (40)..(40) <223>共價鍵聯至親水基團之取代胺基酸 <220> <221> MISC.FEATCRE <222> (40)..(40) <223> C端醯胺化 <400> 1196
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phc Thr Ser Asp Tyr Scr lie Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa 35 40
<210〉 1197 <21l> 39 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> M0D_RES <222> (2)..(2) <2乃> Xaa 為 Aib <220> <221> MOD一RES <222> (20)..(20) <223> xaa為 Aib <220> <221> MISC.FEATURH <222> (24)..(24) 共價鍵聯至醯基或烷基之取代胺基酸 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C端醢胺化 <400> 1197
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Xaa Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 1198 <211> 39 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> -493 · 155905·序列表.doc 201143791 <221> M0D_RES <222> (2)..(2) <223> xaa為Aib <220> <221> MISC.FEATURE <222> (10)..(10) <223>共價鍵聯至醯基或烷基之取代胺基酸 <220> <221> M0D_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa^Aib <220> <221> MISC.FEATOE <222> (39)..(39) <223> 〇端醯胺化 <400> 1198
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser lie Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 1199 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> M0D.RES <222> (2)..(2) <223> xaa為 Aib <220> <221> MOD RES <222> (20)..(20) <223> Xaa為Aib <220> <221> MISC.FBATURE <222> (40)7.(40) <223>共價鍵聯至醯基或烷基之取代胺基酸 <220> <221> M1SC FEATURE <222> (40)7.(40) <223> 0端醯胺化 <400> Π 99
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser He Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro vSer Xaa 35 40 494·
155905-序列表.doc 201 143791 <210> 1200 <211〉 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 0123 2 222 2 22 2 < < < < MOD一RES (2)7.(2) Xaa 為 Aib <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <400> MOD.RES (207..(20) 文aa為Aib MI SC FEATURE (24)7.(24) 共價鍵聯至親水基園之取代胺基酸 MISC FEATURE (29)7.(29) C端醯胺化 1200
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Tnr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 1 S 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Xaa Trp Leu Leu Ala Gly 20 25 <210> 1201 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD RES <222> (2).,(2) <223> Xaa為Aib <220> <221> MISC FEATURE<222> (10)..(10) <223>共價鍵聯至醯基或烷基之取代胺基酸 <220> <221> MOD一RES<222> (20)..(20) <223> Xaa為 Aib <220> <221> MISC.FEATURE <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 1201 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser lie Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly 155905·序列表.doc -495 - 25 201143791 <210> 1202 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD.RES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> M0D_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa為Aib <220> <221> MISC.FEATURE <222> (40)..(40) <^3>共價鍵聯至醯基或烷基之取代胺基酸 <220> <22丨> M【SC FEATURE <222> (40)..(40) <223> C端醯胺化 <400> 1202 Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser I I 5 10 le Tyr Leu Asp Lys 15
G.n A.aA.aXaaGluPhe Va. Cys Trp Leu Leu A la Gly Gly Pro Ser 30
SerG.vAla Pro Pro Pro Ser Xaa 0123 n !-·* <2<2<2<2
1203 40 PRT 人工序歹|J <220> <223>合成多肽
<220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為Aib <220> <221> MOD^RES <222> (20)..(20) d23> xaa為Aib <220> <221> MISC.FEAIURE <222> (24)..(24) <223>共價鍵聯至親水基團之取代胺基酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)7.(40) <223>共價鍵聯至醯基或烷基之取代胺基酸 496· 155905-序列表.doc 201143791 <220> <221> UISC FEkWRE <222> (40)7.(40) <223> 〇端醯胺化 <400> 1203
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Xaa Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa 35 40 <210> 1204 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220>
<223>合成多肽 <220> <221> WDJES <222> (2)..(2) <223> Xaa為Aib <220> <221> MOD RES <222> (20)..(20) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MISC^FEATURE <222> (24)..(24) <223>共價鍵聯至親水基團之取代胺基酸 <220> <22l> MISC^FEATURE <222> (40)..(40) <223> C端醯胺化 <400> 1204
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser He Tyr Leu Asp Lys 15 10 IS
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Xaa Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 1205 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> imjss <222> (2)7.(2) <223> Xaa為 Aib 497- 155905-序列表.doc 201143791 <220> <221> _』ES <222> (20)..(20) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)..(40) <223>共價鍵聯至親水基團之取代胺基酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)..(40) <223> 〇：端醯胺化 <400> 1205 Tyr Xaa Giu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa 35 40 012 3 <21<21<21<21 1206 40 PRT 人工序列 <220> <223> 合成多肽 <220> <221> MOD一RES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MOD RES <222> (20)..(20) 為Aib <220> <22 !> M1SC.FEATURE <222> (40)..(40) <223>共價鍵聯至醯基或烷基之取代胺基酸 <220> <22l> MISC FEATURE <m> (40)7.(40) <223> C端醯胺化 <400> 1206 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser He Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
31n Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa 35 40 <210> 1207 <2il> 40 155905·序列表.doc -498· 201143791 <212> PRT <213>人工序列 <220> x 為 <223>合成多肽 <220>
<221> M0D„RES <222> (2)..(2) <M3> Xaa為 Aib <220>
<221> M0D.RES <222> (20)..(20) <223> Xaa為 Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)..(40) <223>共價鍵聯至醯基或烷基之取代胺基酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)..(40)
<223> C端醯胺化 <400> 1207
Tyr i Gin Ser
Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys 20
Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa 35 40
Asp Tyr Ser lie Tyr Leu 10
Trp Leu Met Asn Gly Gly 25 30
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Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser He Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Xaa Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa 35 40 <210> 1209 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> xaa 為 Aib <220> <221> MOD RES <222> (20)..(20) <^23> Xaa 為 Aib <220> <221> MISC.FEATURE <222> (40)7.(40) <2幻> 共價鍵聯至醯基或烷基之取代胺基酸 <220> <221> MJSC.FEATTffiE <222> (40)..(40) <223> C端醯胺化 <400> 1209
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa 35 40 <210> 1210 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> 為Aib <220> <221〉 MOD RES <222> (20)..(20) <223> Xaa為Aib 500·
155905·序列表.doc 201143791 <220> <221> MISC.FEATIJRE <222> (40)7.(40) <223>共價鍵聯至醯基或烷基之取代胺基酸 <220> <221> M1SC FEATURE <222> (40)..(40) <223> C端醯胺化 <400> 1210 Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser 1 5 10 lie Tyr Leu Asp Lys 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu 20 25
Ala Gly Gly Pro Ser 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa 35 40
<210> 1211 <211> 40 <2I2> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽
<220> <221> M0D_RES <222> (2),,(2) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MOD.RES <222> (20)..(20) <”3> xaa為Aib <220> <221> MISC.FHATURE <222> (40)..(40) <223>共價鍵聯至醯基或烷基之取代胺基酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)..(40) <^23> C端醯胺化 <400> 1211 Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser 1 5 10
Ile Tyr Leu Asp Lys 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu 20 25
Ala Gly Giy Pro Ser 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa 35 40 <210> 1212 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 155905-序列表.doc 501 · 201143791 <220> <221> MOD RES <222> (2)7.(2) <223> xaa為Aib <220> <221〉 M0D_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa為Aib <220> <22l> MISC FEATURE <222> (40)..(40) <223>共價鍵聯至醯基或烷基之取代胺基酸 <220> <221> MISC^FEMURE <222> (40)..(40) <223> C端醯胺化 <4〇〇> 1212 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe rrhr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly Giy Pro Scr 20 25 30
Ser C)y Ala Pro Fro Pro Ser Xaa 35 40 >>>> 0 12 3 2 2 oi< <cv 1213 40 PRT 人工序列 <220> <223> 合成多肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> M(X)_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MISC.FEATURE <222> (24)..(24) <223>共價鍵聯至親水基困之取代胺基酸 <220> <221> M1SC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C端醯胺化 <400> 1213 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe ΊΤιτ Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Xaa Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 155905-序列表.doc 502. 201143791 35 40 <210> 1214 <211> 40 <212> PRT <2丨3>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD 一RES <222> (2)7.(2) <223> xaa為Aib <220>
<221> M0DJES <222> (20)..(20) <223> Xaa為 Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)7.(40)
<223>共價鍵聯至醯基或烷基之取代胺基酸 <220> <22i> MISC„FEATURE <222> (40)..(40) <223> C端醯胺化 <400> 1214
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa 35 40 <210> 1215 <211> 40 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成多肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MOD RES <222> (20)..(20) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (24)7.(24) <223> 共價鍵聯至親水基團之取代胺基酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)..(40) <223> 共價鍵聯至醯基或烷基之取代胺基酸 - 503· 155905·序列表.doc 5 201143791 0>1>2>3> 2 22 2 2222 V < < < <400>
MISCLFEATURE (40)..(40) C端醯胺化 1215
Tyr Xaa Glu Gly Tlir Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 1 5 】0· 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Xaa Trp teu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa 35 40 <210> 1216 <21l> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221 > MOD RES <222> (2)..(2) <223> icaa為 Aib <220> <221> MOD RES <222> (20)..(20) <223> 為 Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)7.(24) <223>共價鍵聯至親水基團之取代胺基酸 <220> <221> M1SC FEATURE <222> (40)7.(40) <223> C端醯胺化 <400> 1216
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Xaa Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 se ed 3 o X4 Γ sc o Γ p o pr 0 Γ a 1 5 A 3 y m 10>1>2>3> <21<21<21<21 1217 39 PRT 人工序列 <220> <223> 合成多肽 <220〉 <221> md RES <222〉 （2)..(2) <223> ifaa為 Aib 155905·序列表.doc 504- 201143791 <220> <221> MISC FEATURE <222> (]〇)..(]〇) <223>共價鍵聯至醯基或烷基之取代胺基酸 <220>
<22]> M0D_RES <222> (20)..(20) <223> xaa 為 Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)7.(40) <223> C端醯胺化 <400> 1217
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser lie Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 1218 <211> 41 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD.RES <222> (2)7.(2) <223> xaa為 Aib <220>
<221> MOD RES <222> (20)..(20) <223> xaa 為 Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)..(40) <223>共價鍵聯至醯基或烷基之取代胺基酸 <220> <221> MISC.FEATOE <222> (41)..(41) <223> C端醯胺化 <400> 1218
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Uu Asp Lys 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Ττρ Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa Cys 35 40
,<2i0> 1219 <211> 39 <212> PRT - 505 - 155905-序列表.doc 201143791 <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220><221> M0D.RES <222> (2)..(2) <223> xaa為 Aib <220> <221> MISC.FEATURE <222> (10)..(10) <223>共價鍵聯至醯基或烷基之取代胺基酸 <220><221> M0D_RES <222> (20)..(20) <223> xaa 為 Aib <220> <221> MISC.FEATURE <222> (24)..(24) <223>共價鍵聯至親水基團之取代胺基酸 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (39)..(39) <223>匚端醯胺化 <400> 1219 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser He Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Xaa Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> <211> <212> <213> <220> <223> 1220 41 PRT 人工序列 合成多肽 ^ΛΛΛ b/VAA 0123 0123 2222 2222 ΛΖ 2 2 2 2ΛΖ22v<<< <v<< MOD RES (2)..(2) Xaa 為 Aib MOD RES (20)..(20) Xaa 為 Aib <220> <221> <222> <223> <220> <22 ]> <222> <223> <220> <221> MI SC FEATURE (40)7.(40) 共價鍵聯至醯基或烷基之取代胺基酸 MISC.FEATURE (41)7.(41) 共價鍵聯至親水基團之取代胺基酸
MISC FEATURE 155905-序列表.doc 506· 201143791 <222> (41)..C41) <223> 〇：端醯胺化 <400> 1220 Tyr Xaa GIu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser He Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu A]a Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa Xaa 35 40 ^ > > > 012 3 <21<21<21<21 1221 41 PRT 人工序列 <220> <223> 合成多肽 <220> <221> M〇D_RES<222> (2)..(2) <223> xaa為 Aib <220> <221> MOD.RES<222> (20)..(20) <223> Xaa為Aib <220> <22\> MISC FEATURE <222〉 （41)..(41) <223>共價鍵聯至親水基團之取代胺基酸 <220> <221> MISC FEATORE <222> (41)7.(41) <223> C端醯胺化 <400> 1221 Tyr Xaa GIu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Xaa 35 40 <210> 1222 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220><221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> xaa為Aib <220> 155905-序列表.doc -507 - 201143791 <221> MiSC.FEATORE <222> (40)..(40) <223>共價鍵聯至醯基或烷基之取代胺基酸 <220> <221> Ml SC FEATURE <222> (40)7.(40) <223> (：端醯胺化 <400> 1222 His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser 1 5 10
Gin Ala Ala Lys Glu Phe He Cys Trp Leu Met 20 25
Lys Tyr Asn Gly
Leu Asp Glu 15
Gly Pro Ser 30 ^ > > > Q 1 z 3 <21<21<21<21 <220> <223>
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa 35 40 1223 40
PRT 人工序列 合成多肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) β23〉Xaa為Aib <220> <221> MOD RES <222> (20)..(20) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MISC.FEATURE <222> (24)..(24) <223>共價鍵聯至親水基團之取代胺基酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)..(40) <223>共價鍵聯至醯基或烷基之取代胺基酸 <220> <221> mSCJBAWRE <222> (40)..(40) <223> 〇端醯胺化 <400> 1223
G 3 xa Γ Ty- c s Γ Tylo sp A Γ 6 s Γ Th € ph Γ ul u Le p ΤΓ25 03 xa va 6 ph u m oa X320 a A, 1le Tyr Ala Gly
Leu Asp Lys 15
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PRT 人工序列 -508- 155905-序列表.doc 201143791 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD一RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為Aib <220> <221> MOD RES <222> (16)..(16) <223> Xaa 為 ΑΛ <220> <221> M1SC FEATURE <222> (40)..(40) <223>共價鍵聯至親水基團之取代胺基酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)..(40) <223> C端醯胺化 <400> 1224
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Xaa 15 】0 15
Gin Ala Ala Lys GIu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa 35 40 <210> 1225 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> M0DJES <222> (2).，C2) <223〉jcaa 為 Aib <221> MOD^RES <222> (16)..(16) <223〉xaa為Aib <220> <221> MISC.FEATURE <222〉 （40)..(40} <223>共價鍵聯至親水基團之取代胺基酸 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (40)..(40) <223> C端醯胺化 <400> 1225
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Gin Ala Ala Gin Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser - 509 · 155905-序列表.doc 201143791 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Scr Xaa 35 40 <210> 1226 <211> 30 <212> PRT <2丨3>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD RBS <222> (2)..(2) <223> 乂抑為八化 <220> <221> MISC.FEATTJRE <222> (24)..(24) <223>共價鍵聯至親水基團之取代胺基酸 <400> 1226
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Vai Ser Ser Tyr Leu Glu Glu 15 10 15
Gin Aia Ala Lys Glu Phe He Cys Trp Leu Val Lys Gly Arg 20 25 30 <210> 1227 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為 Aib <220> <221 > MOD.RES <222> (2〇T..(20) <223> 3(aa為Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (29)7.(29) <223> 0端醮胺化 <400> 1227
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly 20 25 <210> 1228 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 -510-
155905·序列表.doc 201143791 <220> <221> MOD_RES <222> (2)7.(2) <223> Xaa為D-Ser、D-Ala、Val、Gly、Ν·曱基Ser、N-甲基Ala或Aib <220> <221> wo_m <222> (16)..(16) <223> xaa為Lys、Glu、Ser、Om、Dab、Aib或任何〇^雙取代之胺基酸 <220> <221> HOD RES <222> (20)..(20) <223> Xaa為任何〇>〇1雙取代之胺基酸 <220> <221> MOD RES <222> (27)..(27) <223> 文aa 為 He、Leu 或Nle <220> <221> MOD.RES <222> (28)..(28) <223> Xaa 為 Ala 或 Gly <220> <221> MOD RES <222> (29)..(29) <223> Xaa 為 Thr、Ala 或 Gly <220> <221> MISC FEATURE <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 1228
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Xaa I 5 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Va! Asn Trp Leu Xaa Xaa Xaa 20 25 <210> 1229 <2ll> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> xaa 為 Aib <220> <221> MODJES <222> (20)..(20) <2 会 3> Xaa 為Aib <220> <221> MISC.FEAIURE <222> (29)7.(29) <223> C端醯胺化 <400> 1229
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Scr Lys Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 -511 155905-序列表.doc 201143791
Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gin Trp Leu Leu Ala Gly 20 25 > Λ Λ > 012 3 <21<21<21<21 1230 29 PRT 人工序列 <220> <223> 合成多肽 <220> <221> M0D.RES <222> (2)..(2) <223> xaa為D-Ser、DAla、Val、Gly、N-甲基Ser、N·甲基Ala或Aib <220> <221> MOD RES <222> (16)..(16) <223> Xaa為Lys、Glu、Ser、Om、Dab、Aib或任何(^〇1雙取代之胺基酸 <220> <221> MOD RES <222> (20)..(20) <223> Xaa為任何〇^雙取代之胺基酸 <220> <221> MOD RES <222> (27)..(27) <223> Xaa為 ile、Leu 或Nle <220> <221〉MOD RES <222> {28)..(28) <223> xaa 為 Ala 或 Gly <220> <221> M0D.RES <222> (29)..(29) <223> Xaa為Thr、Ala 或Gly <220> <221> M0D.RES <222> (29)..(29) <223> C端醯胺化 <400> 1230 Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15
Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gin Trp Leu Xaa Xaa Xaa 20 25 >>>>> o ) z 3 2 2 ΛΖ < <\/v
1231 4] PRT 人工序歹|J <220> <223>合成多肽 <220〉 <221> M1SC FEATURE <223>均二致體 <220> 155905-序列表.doc -512- 201143791 <221> MOD.RES <222> (2)7.(2) <223> Xaa 為 Aib <220>
<221> MOD.RES <222> (20)..(20) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MISC.FEATORB <222> (40)..(40) <223>共價結合至離胺酸之14碳脂肪醯基 <220> <221> M0D.RES <222> (40)..(40) <223> 〇端醯胺化 <220> <221> DISULFID <222> (41).,(41) <223>與具有相同結構之第二肽之Cys殘基形成的二硫鍵
<400> 1231
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Aia Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Scr Gly Ala Fro Pro Pro Ser Lys Cys 35 40 <210> 1232 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220>
<221> M0D.RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為Aib <220>
<221> MOD RES <222> (20)..(20) <223> Xaa為 Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)..(40) <223> C端醯胺化 <400> 1232
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Scr lie Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 513· 155905-序列表.doc 201143791 <210> 1233 <21!> 40 <2I2> PRT <2丨3>人工序列 <220> <2M>合成多肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> xaa為 Aib <220>
<223> M0D.RES <222> (20)..(20) <223> Xaa為Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)..(40) <223> C端醯胺化 <400> 1233
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe lie Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 1234 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220〉 <221> MOD RES <222> (2)7.(2) <223〉Xaa為Aib <220> <22i> M0DJRES <222> (20)..(20) <223> Xaa為Aib <220> <221> MISC.FEATDRE <222> (40)..(40) θ23〉共價結合至離胺酸之16碳脂肪醯基 <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)..(40) C端醯胺化 <400> 1234
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe lie Ser Asp Tyr Ser He Tyr l^u Asp Lys 1 5 10 15 514·
155卯5-序列表.doc 201143791
Gin Ala Ala Xaa Glu Phc Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 1235 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <22 3 > MOD.RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為Aib <220> <221> mQJES <222> (20)..(20)
<223> Xaa 為 Aib <220> <221> MISC.FEATURE <222> (40)..(40) <223>經由二肽間隔基共價結合至離胺酸之16碳脂肪醯基 <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)..(40) <223> C端醯胺化 <400> 1235
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Scr Lys 35 40 <210> 1236 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD-RES <222> (2)..(2) <223> xaa為Aib <220> <221> I»D_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)..(40) <223>經由二肽間隔基共價結合至離胺酸之16碳脂肪醯基 515- 155905·序列表.doc 201143791 <220> <221> MISC FEATURE <222> (40)..(40) <223> 〇端醯胺化 <400> 1236 Tyr Xaa Gin Gly Thr Phc Thr Scr Asp Tyr Ser lie Tyr Lea Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa GIu Phe Val Asn Trp Leu Lea Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 1237 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD.RES<222> (2)..(2) <223> xaa 為 Aib <220> <221> MISC.FEATURE<222〉 （10)..(10) <223>經由二肽間隔基共價結合至離胺酸之16碳脂肪醯基 <220> <221> M0D.RES<222> (20)..(20) <223> Xaa^Aib <220〉 <221〉Ml SC一FEATURE <222> (40)..(40) <223> OS醯胺化 <400> 1237 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser He Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 ^ > > > Q 1 3 n 11 1 1 2222 1238 41 PRT 人工序列 <220> <223> 合成多肽
<220> <22!> MISCFEATURE 155905-序列表.doc 516- 201143791 <223>均二聚體 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) Xaa為Aib <220> <221> MOD.RES <222> (20)*.(20) <223> Xaa為 Aib <220> <221> MISC.FEATURE <222> (40)..(40) <223>共價結合至離胺酸之14碳脂肪醯基 <220> <221> MISC FEATURE <222> (41)7.(41) <223> (：端醯胺化 <220> <221> MISC FEATURE <222> (41)7.(41) <223>共價連接至20 kDa PEG之Cys殘基，該PEG又共價連接至具有 相同結構之第二肽之Cys殘基 <400> 1238 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Cys 35 40 ^ > > > ^ > 0123 03 1111 224^2 2 1239 41 PRT 人工序列 合成多肽 <220> <221> <223> <220> <221> <222> <223> MISC FEATURE 均二聚體 M0D.RES (2),.(2) Xaa 為 Aib <220> <221> <222> <223> MOD_RHS (20)..(20) Xaa 為乂 ib ^ > > > 0123 2222 <2<2<2<2 MISC FEATURE (40)7,(40) 共價結合至離胺酸之14碳脂肪醯基 > > > 012 3 2222 MISC.FEATURE (41)7.(41) 共價結合至半胱胺酸之PEG (5 kDa) 155905·序列表.doc {：： -517- 201143791 <220> <221> HISC FEATURE <222> (41)..(41) <223> 〇端醯胺化 <220> <221> MISC FEATURE <222> (41)7.(41) 共價連接至5kDaPEG之Cys殘基，該PEG又共價連 接至具有相同結構之第二肽之CyS殘基 <400> 1239
Tyr Xaa G!u Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
Gin Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser G.y Ala Pro Pro Pro Ser Lys Cys <210> 1240 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <22MOD 一RES <222> (3)..(3) <223> Xaa為麩醯胺酸類似物 <220> <221> MOD.RES <222> (27)..(27) <223> Xaa為Nle <400> 1240
His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Scr Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Thr 15 10 15
Arg Arg Ala Ala Glu Phe Val Aia Trp Leu Xaa Asp Glu 20 25 <210> 1241 <21l> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <^23>合成多肽 <220> <221> MOD RES <222> (3)7.(3) <223> Xaa為麩醯胺酸類似物 <220> <221> mjES <m> (16)..(16) <223> xaa 為 Aib 518-
155905·序列表.doc 201143791 <400> 1241
His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15
Arg Aig Ala Ala Asp Phe Val Ala Trp Leu Met Asp Glu 20 25 <210> 1242 <2tl> 29 <2i2> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD RES <222> (27)..(27) <223> Xaa 為 Nle <400> 1242
Arg Arg Ala Ala Glu Phe Val Ala Trp Leu Xaa Asp Glu 20 25 <210> 1243 <211> 29 <212> PRT <2丨3>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MODJES <222> (3),.(3) <223> Xaa^乙醯胺基甲基-半胱胺酸 <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27)
<223> Xaa為Nle <400> 1243
His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Thr 15 10 15
Arg Arg Ala Ala Glu Phe Val Ala Trp Leu Xaa Asp Glu 20 25 <210> 1244 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD.RES <222> (3)..(3) -519- 155905-序列表.doc 201143791 <223> Xaa為乙醯基二胺基丁酸 <220> <221> MOD RES <222> (27)..(27) <223> xaa為 Nle <400> 1244
His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Thr 1 5 30 15
Arg Arg Ala Ala Glu Phe Val Ala Trp Leu Xaa Asp Glu 20 25 <210> 1245 <211> 29 <2i2> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <22l> MOD RES <222> (3)..(3) <223> Xaa為胺甲醯基二胺基丙酸 <220> <221> MOD RES <222> (27)..(27) <223> Xaa為Nle <400> 1245
His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Thr 1 5 10 15
Ars Arg Ala Ala Glu Phe Val Ala Trp Leu Xaa Asp Glu 20 25 <210> 1246 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD RES <222> (3)..(3) <223> Xaa為曱基麩醯胺酸 <220> <221> MOD RES <222> (27)..(27) <223> Xaa為Nle <400> 1246
His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Thr t 5 10 15
Arg Arg Ala Ala Glu Phe Val Ala Trp Leu Xaa Asp Glu 20 25 <210> 1247 •520-
155905·序列表.doc 201143791 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <22!> MOD RES <222> (3)..(3) <223> xaa為甲硫胺酸亞砜 <220> <22l> MOD RES <222> (271..(27) <223> Xaa為Nle <400> 1247
His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Thr 15 10 15
Arg Atg Ala Ala Glu Phe Val Ala Trp Leu Xaa Asp Glu
<210> 1248 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> 合成肽 <220> <221> MOD.RES <222> (3)..(3) <223> xaa為乙醯烏胺酸 <220> <221> M0D_RES <222> (27)..(27) <223> Xaa為Nle <400> 1248
His Ser Xaa Gly Tlir Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Thr 1 5 10 15
Arg Arg Ala Ala Glu Phe Val Ala Trp Leu Xaa Asp Glu 20 25 <210> 1249 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD—RES <222> (16)..(16) <223> Xaa為Aib <400> 1249
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15 521 - 155905-序列表.doc 201143791
Arg Arg Ala Ala Asp Phe Val Ala Trp Leu Met Asp Glu 20 25 <2I0> 1250 <21I> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220〉 <221> MOD.RES <222> (3)..(3) <223> xaa為乙醯基二胺基丁酸 <220> <221> MOD RES <222> (16)..(16) 也3> xaa 為 Aib <400> 1250
His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Ala Asp Phe Val Ala Trp Leu Met Asp Glu 20 25 <2IO> 1251 <21i> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <22l> MOD.RES <222> (3)..(3) <223> Xaa為甲基麩醯胺酸 <220> <221> MOD RES <222> (16)..(16) <223> Xaa為 Aib <400> 1251
His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Ala Asp Phe Val Ala Trp Leu Met Asp Glu 20 25 <210> 1252 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <400> 1252
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser •522- 155905·序列表.doc 15 201143791
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asp Thr 20 25 <210> 1253 <211> 29 <212> PR丁 <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <12\> \mjES <222> (3).,(3) <223> Xaa為乙醯基二胺基丁酸 <220> <221> MOD一RES <222> (16)..(16) <223> xaa為Aib <400> 1253
His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa ] 5 ]0 15
Arg Arg Ala Ala Asp Phe Val Ala Trp Leu Leu Asp Glu 20 25 <210> 1254 <211> 39 <212> PRT <213>人工序列 <220> <22^>合成多肽 > > Λ > ο 1 «ζ 3 2222 2 ζΝ 2 ςΜ<ν <ν <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <400> M0D.RES (3)7.(3) Xaa為乙醯基二胺基丁酸 MOD RES (16)..(16) Xaa 為 Aib MISC.FEATORE (39)..(39) C端醯胺化 1254
His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15
Arg Arg Ala Ala Asp Phe Val Ala Trp Leu Leu Asp Thr Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 1255 155905-序列表.doc - 523 - 201143791 <21I> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <22 i> MOD RES <222> (3)7.(3) <223> Xaa為乙醯基二胺基丁酸 <220> <221> MOD RES <222> (16)..(16) <223> Xaa為Aib <400> 1255
His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Ser Asp Phe Val Ser Trp Leu Leu Asp Glu 20 25 012 3 2 2 < v\/\/ 1256 29 PRT 人工序列 <220> <223> 合成多肽 <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <400> MOD-RES (3)..(3) Xaa為乙醯基二胺基丁酸 M0D_RES (16)..(16) Xaa為入ib 1256
His Ser Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Arg Arg Ala Thr Asp Phe Val Thr Trp Leu Leu Asp Glu 20 25
<210> 1257 <400> 1257 000 <210> 1258 <400> 1258 000 <210> 1259 <211> 40 <212> PRT <2J3>人工序列 <220> <223>合成肽 •524· 155905·序列表.doc 201143791 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> xaa為 Aib <220> <221> MISC.FEATURE <222> (16)..(20) <223>鍵聯Glul6與Lys20之内醯胺橋鍵 <220> <22】> MODjES <222> (40),,(40) (CH3CO) <223> Lys之ε胺連接至Ala-Ac-Cys(PEG)，其中Ac_Cys(PEG)為包含經乙醯基 封端之α胺基且包含共價連接至側鏈之40 kDa PEG的Cys殘基 <400> 1259
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Glu 15 ]0 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 0123 <21<21<21<21 <220> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> 1260 40 PRT 人工序列 合成肽 M0DJES(2)..(2) Xaa 為 Aib MISC FEATURE (16)7.(20) 鍵聯Glul6與Lys20之内酿胺株鍵 MOD 一 RES (40)..(40) Lys之ε胺連接至. 胺連多至Aig-Ac-Cys(PEG)，其中Ac-Cys(PEG)為包含經乙醯基 封端之α胺基且包含共價連接至側鏈之4〇 kDa PEG的Cys殘基 <400> 1260
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 is
Gin Ma Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pto Ser 2〇 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 1261 <211> 40 525 - 155905·序列表.doc 201143791 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> M0D_RES <222> (2)..(2) <223〉xaa為 Aib <220> <221> M1SC FEATURE <222> (16)..(20) <223>鍵聯Glul6與Lys20之内醯胺橋鍵 <220> <221> M0D.RES <222> (40)..(40) <223>經由硫醚鍵共價鍵聯之Cy S-PEG <>1261
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 1262 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為 Aib <4〇〇> 1262
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 1263 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220>
<221> M1SC.FEATURE -526-
155905-序列表.doc 201143791 <223> [-345 <220> <221> IM) RES <222> (2)..(2) <223> xaa為Aib <220> <221> M0D_RES <222> (40)..(40) <223>以〇14脂肪醯基醯化 <220> <221> MOD 一RES <222> (40)..(40) <223>醯胺化 <400> 1263
His Xaa Gin Gly Ήιγ Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Scr 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 1264 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MTSC.FEATURE <223> MT-346 <220> <221> MOD RES <222> (2).,(2) <223> Xaa為Aib <220> <221> <222> (40)..(40) <223>醯胺化 <400> 1264
His Xaa Gin Gly Tlir Phe Thr Scr Asp Tyr Scr Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe He Cys Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 0717^^07^ if n 1 1 ofc ofr 3^4 ^ 1265 40
PRT 人工序列 合成肽 • 527· 155905·序列表.doc 201143791 <220> <221> MISC.FEATURE <223> MT-347 <220>
<221> H0D.RES <222> (2)..(2) <223> xaa為Aib <220> <221> M0D.RES <222> (16)..(16) <223> Xaa為Aib <220> <22l> MOD RES <222> (40)..(40) <223>以(：14脂肪醯基醯化 <220> <221> _J?ES <222> (40)..(40) <^>醯胺化 <400> 1265
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 1266 <211> 40 <212> FRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> MT-348 <220>
<22i> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為Aib <220> <221> M0DJES <222> (16)..(16) <223> Xaa為Aib <220> <221〉MOD RES <222> (40)..(40) <223>醯胺化 <400> 1266
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe He Cys Trp Leu Met Asn Gly Gly Fro Ser 528-
155905-序列表.doc 201143791 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 1267 <2il> 40 <212> PRT <2t3>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC FEATURE <223> OT-349 <220> <221> MOD.RES <222> (2)7,(2) <223> Xaa為Aib
<220> <221> MOD.RES <222> (24)..(24)
<223>經由肽與函醯基活化之PEG反應產生之硫醚共 價結合至40 kDa PEG <220> <221> M0D.RES <222> (401..(40) <223>以〇14脂肪醯基醯化 <220> <221> MOD RES <222> (40)..(40) 醯胺化 <400> 1267
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 1268 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223> MT-350 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> xaa為Aib <220>
<221> MOD 一RES •529· 155905·序列表.doc 201143791 <222> (24)..(24) <223>經由肽與南醯基活化之PEG反應產生之硫醚共價結合至40 kDa PEG <220> <221> MOD RES <222> (40)..(40) <223>醯胺化 <400> 1268
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 · 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 1269 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC_FEATURE <223> MT-351 <220>
<221> M0D.RES <222> (2)..(2) <223> xaa為 Aib <220> <221 > MOD RES <222> (16)..(16) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> MOD.RES <222> (24)..(24) <223>經由肽與画醯基活化之PEG反應產生之硫醚共價結合至40 kDa PEG <220> <221> M0D.RES <222> (40)..(40) <223>以(：14脂肪醯基醯化 <220> <221> _ RES <222> (40)..(40) <223>醯胺化 <400> 1269
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys Trp Leu Mel Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys •530- 155905·序列表.doc 201143791 <210> 1270 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MIS： FEATURE <223> Iff-352 <220> <221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Xaa 為 Aib <220> <221> M0D_RES <222> (16)..(16) <223> 為 Aib <220>
<221> MOD RES <222> (24)..(24)
<223>經由肽與函醯基活化之PEG反應產生之硫醚共價結合至40kDaPEG <220> <221> M0D.RES <222> (40)..(40) 醯胺化 <400> 】270
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser
Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Cys 20
Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 1271
<400> 1271 000 <210> 1272 <211> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> M1SC FEATURE <223> ίίΓ-351 <220> <221> M0D_RES <222> (2).,(2) <223> xaa 為 Aib <220> <221> M0D_RES <222> (16)..(16) 155905-序列表.doc -531 -
S 201143791 <223> Xaa為Aib <220> <221> MOD一RES <222> (40)..(40) <223>醯胺化 <400> 1272
Asp Tyr Ser lie Iyr Leu Asp Xaa 10 15
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn 20
Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys <210> <211> <212> <213> <220> <223> 1273 40 PRT 人工序列 合成肽 <220> <221> <223> <220> <221> <222> <223> MISC FEATURE MT-362 MOD RES (2)7.(2) Xaa為入ib b > > > 0123 2222 2 2 n < <vv MOD RES (16)..(16) Xaa 為 Aib <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <400> MOD.RES (40)..(40) 以C16脂肪醯基醯化 MOD RES (40)..(40) 醯胺化 1273
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Set
Gin Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn 20
Asp Tyr Ser lie Tyr Leu Asp Xaa 10 15
Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 25 30
SerG.yAla Pro Pro Pro Ser Lys ^ > > >b> & 1 z 3 fr 3 11 1 · · 11 2 2 oi 2 2 <<vv < < 1274 40
PRT 人工序列 合成肽 .532. 155905-序列表.doc 201143791 <220> <221> MISC FEATURE <223> MT-363 <220> <221> TORRES <222> (2)7.(2) <223> Xaa為 Aib <220> <221> MOD„RES <222> (40)..(40) <223>醯胺化 <400> 1274
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Scr Lys
35 40 <210> 1275 <2il> 40 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223> MT-364 <220> <221> M0D_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa為Aib <220> <221> MOD-RES <222> (40)..(40) <223>以〇16脂肪醯基醯化 <220> <221> MOD.RES <222> (40)..(40) <223>醯胺化 <400> 1275
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 10 15
Gin Ala Ala Lys Glu Phe lie Ala Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 1276 <400> 1276 000 155905-序列表.doc - 533 - 201143791 <210> 1277 <400> 1277 000 <210> 1278 <400> 1278 000 <210> 1279 <400> 1279 000 <210> 1280 <400> 12S0 000 <210> 1281 <400> 1281 000 <210> 1282 <400> 1282 000 <210> 1283 <400> 1283 000 <210> 1284 <400> 1284 000 <210> 1285 <4〇〇> 1285 000 <210> 1286 <400> 1286 000 <210> 1287 <400> 1287 000 <210> 1288 <400> 1288 000 <210> 1289 <400> 1289 000 <210> 1290 <400> 1290 000 <210> 1291 <400> 1291 000 -534 155905-序列表.doc 201143791 <210> 1292 <400> 000 1292 <210> 1293 <400> 000 1293 <210> 1294 <400> 000 1294 <210> 1295 <400> 000 1295 <210> 1296 <400〉 000 '1296 <210> 1297 <400> 000 1297 <210> 129S <400> 000 1298 <210> 1299 <400> 000 1299 <210> 1300 <400> 000 1300
5T人 ,329即智 (>Λ > > 012 3 <21<21<21<21 <400> 1301
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp 丁yr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Fhe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 1302 <211> 28 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> HISC FEATURE 升糖素類似物 <220>
<221> MJSC„FEATURE - 535 - 155905-序列表.doc 201143791 <222> (8)..(8) <223> xaa為天冬胺酸、麩胺酸、磺基丙胺酸或高磺基丙胺酸 <400> 1302
Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg 15 10 15
Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 1303 <211> 27 <2t2> PRT <2丨3>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223>升糖i類似物 <220> <221> MISC.FEATOE <222> (7)..(7) <223> xaa為天冬胺酸、麩胺酸、磺基丙胺酸或高磺基丙胺酸 <400> 1303
Gin Gly Thr Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg 15 10 15
Aia Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 1304 <211> 26 <212> PRT <213>人工序列 <220> <2七> 合成多肽 <220> <221> MISC FEA1URE <223>升糖素類似物 <220>
<221> M1SC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、磺基丙胺酸或高磺基丙胺酸 <>1304
Gly Thr Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala 15 10 15
Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Nkt Asn Thr 20 25
<210> 1305 <2ll> 25 <212> PRT -536- 155905·序列表.doc 201143791 <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC_FEATORE <223>升糖素類似物 <220> <221> MISC FEATURE <222> (5)·,(5) <223> xaa為天冬胺酸、麩胺酸、磺基丙胺酸或高磺基丙胺酸 <400> 1305
Thr Phe "fhr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin 15 10 15
Asp Phe Val Gin Ττρ Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 1306 <211> 24 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223>升糖養類似物 <220> <221> MISCJFEATURE <222> (4).7(4) c223> xaa為鼓胺酸、磺基丙胺酸或高磺基丙胺酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (22)7.(22) <223> 位置22上之Xaa為Met、Leu或Nle <400> 1306
Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala G1n Asp 15 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Xaa Asn Thr 20 <210> 1307 <211> 24 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220>
<22】> MOD 一RES <222> (1)..(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220>
<22]> MISC_FEATURE - 537 - 155905·序列表.doc 201143791 <222> (4)..(4) <223> Xaa為天冬胺酸、鼓胺酸、磺基丙胺酸或高磺基丙胺酸 <220> <221> MISC.FEATORE <222> (22)..(22) <223> Xaa為 Met、Leu 或Nle <400> 1307
Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp 15 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Xaa Asn Thr 20
0>1>2>3> <21<21<21<2I 1308 24
PRT 人工序列 <220> <223> 合成多肽 <220> <221> MOD 一RES <222> (1)..(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MISC FEATURE <222> (22)7.(22) <223> Xaa為I^Iet、Leu 或Nle <220> <22l> MOD RES <222> (24)..(24) <223> C端α欺酸酯基經醯胺置換 <400> 1308
Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp 15 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Xaa Asn Thr 20 <210> 1309 <211> 24 <212> PRT <213>人工序列 <220> <^3>合成多肽 <220> <221> MISC.FEATXJRE <223>升糖素類似物 <220>
<221> MOD 一RES <ίΎί> (1)..(1) N端胺基經羥基置換 <220> <221> MISC.FEATURE <m> (4)..(4) <223> xaa為天冬胺酸、麩胺酸、磺基丙胺酸或高磺基丙胺酸 -538- 155905·序列表.doc 201143791 <220> <221> M1SC FEATURE <222> (7),.(7) <223> Xaa為Lys或Arg <220> <221> MISC FEATORE <222> (11)7.(1!) <223> xaa為1^3、€^5、〇111、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸 <220> <221> MISC^FEATURE <222> (22)7.(22) <=223> Xaa 為]^过、1^11或刈6 <400> 1309
Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Xaa Tyr Leu Asp Xaa Arg Arg Ala Gin Asp 1 5 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Xaa Asn Thr 20
<210> 1310 <211> 24 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221〉MISC.FEATURE <223>升糖^類似物 <220> <22\> KD RES <222> (1).,(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MISC FEATURE <222> (4).7(4) <223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、磺基丙胺酸或高磺基丙胺酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (7)..(7) <223> 或Arg <220> <22\> MISC FEMURE <222> (16)..(16) <223> xaa為Lys、Cys、Om、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸 <220> <221> MISC FEATURE (27) (22) <223> Xaa爲_Met、Leu*Nle <400> 1310
Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Xaa Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Xaa 1 5 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Xaa Asn Thr 20 .539 · 155905-序列表.doc 201143791 <210> 1311 <21I> 24 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC.FEAmE <223>升糖素類似物 <220> <221> M0D.RES <222> (1)..(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MISC.FEAWRE <222> (4)..(4) <223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、磺基丙胺酸或窃磺基丙胺酸 <220> <221> MISC—FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa 為 Lys 或 Arg <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)7.(19) <223> Xaa為Lys、Cys、Om、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (22)..(22) <223> ；kaa為Ivlet、Leu或Nle <400> 1311
Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Xaa Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp I 5 10 15
Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Asn Thr 20 <210> 1312 <2il> 24 <212> PRT <2丨3>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223>升糖g；類似物 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> M1SC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> xaa為天冬胺焱、麩胺酸、磺基丙胺酸或高磺基丙胺酸 <220> 540- 155905-序列表.doc 201143791 <221> MISC FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa為Lys 或Arg <220> <22)> MISC FEATURE <222> (11)..(11) <223> xaa為Lys、Cys、Om、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (19)7.(19) <223> Xaa為Lys、Cys、Om、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa為 l^iet、Leu 或Nle <400> 1312
Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Xaa Tyr Leu Asp Xaa Arg Arg Ala Gin Asp 15 10 15
Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Asn Thr 20 <210> 1313 <211> 24 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC.FEATURB <223>升糖素類似物 <220> <221> hK)D_RES <222> (1).. (1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MISC FEATURE <222> (4)..(4) <223> xaa為天冬胺酸、麩胺酸、磺基丙胺酸或高磺基丙胺酸 <220> <221> MOD RES <222> (11)..(11) <223>聚乙二醇化 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa為Met、Leu或Nle <400> 1313
Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys Arg Arg Ala Gin Asp ! 5 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Xaa Asn Thr 20 <210> 1314 <211> 24 •541 - 155905-序列表.doc 201143791 <212> PRT <213>人工序列 <220> <2«>合成多肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223>升糖>類似物 <220>
<221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MISC.FEATTJRE <222> (4)..(4) <223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、磺基丙胺酸或高磺基丙胺酸 <220> <221> M0D.RES <222> (19)..(19) <223>聚乙二醇化 <220> <221> MISC FEATURE <222> (22)7.(22) <223> 3(aa為Klet、Leu或Nle <400> 1314
Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp 15 10 15
Phe Val Cys Trp Leu Xaa Asn Thr 20 > > Λ > > > 012 3 03 1* 11 T1 li Ti CS 2 2 cs 2 2 V < < V < < 1315 24
PRT 人工序列 合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223>升糖素類似物 <220>
<221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MISC^FEATOE <222> (4)..(4) <223> xaa為天冬胺酸、麩胺酸、磺基丙胺酸或高磺基丙胺酸 <220>
<221> MISC FEATURE <222> (22)..(22) <223> 3(aa為Klet、Leu 或Nle <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223>聚乙二醇化 -542- 155905-序列表.doc 201143791 <400> 1315
Phe Thr Ser Xaa Tyr Scr Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp 15 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Xaa Asn Cys 20
<210> 1316 <211> 24 <212> PRT 人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC.FEATURE Gib升糖素類似物 <220> <221> h®D_RES <222> (1)7.(1)
<223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MISC.FEATORE <222> (4)..(4) <223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、磺基丙胺酸或高磺基丙胺酸 <220> <221> MOD RES <222> (19)..(19) <223>聚乙二醇化 <220> <221> MISC FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa為Met、Leu或Nle <400> 1316
Phe Thr Ser Xaa Tyr Set Arg Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp 15 10 15
Phe Val Lys Trp Leu Xaa Asn Thr 20 <210> 1317 <21I> 24 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISCJEATURB 423)升糖^類似物 <220> <221> MODJES <222> (1)7.(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4).7(4) 543 - 155905·序列表.doc 201143791 <223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、磺基丙胺酸或高磺基丙胺酸 <220>
<221> mu RES <222> (11)..(11) <223>聚乙二醇化 <220> <221> MISC_FEATCRE <222> (22)7.(22) <223> ^aa 為Klet、Leu 或Nle <400> 1317
Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Cys Arg Arg Ala Gin Asp i 5 10 15
Phe Val Cys Trp Leu Xaa Asn Thr 20 <210> 1318 <211> 24 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC„FEAT\JRE <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MISC FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、磺基丙胺酸或高磺基丙胺酸 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (22)7.(22) <223> xaa為Met、Leu或Nle <220> <221> MOD^RES <222〉 （24)..(24) <223> C端α羧酸酯基經醯胺置換 <400> 1318
Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Cys Arg Arg Ala Gin Asp 15 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Xaa Asn Thr 20 <210> 1319 <211> 10 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 -544-
155905-序列表.doc 201143791 <220>
<221> MISC FEATURE <223>代表腸促騰島素類似物-4之羧基端10個胺基酸的肽片段 <400> 1319
Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Set 1 5 10 <210> 1320 <211> S <212> PRT <2ί3>人工序列 <2幻> 合成多肽 <220>
<221> MISC.FEATURE <223>代表調酸催素之羧基端8個胺基酸的肽片段
<400> 1320
Lys Arg Asn Arg Asn Asn lie Ala <210> 1321 <211> 4 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220>
<221> MISC.FEATURB <223>代表調酸催素羧基端之羧基4個胺基酸之肽片段 <400> 1321 Lys Arg Asn Arg <21.0> 1322 <211> 24 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223>升糖去類似物 <220> <221> MISC„FEA1URB <222> (7).7(7) <223> Xaa為Lys或Arg . <220>
<221> MISC.FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa為Lys、Cys、Om、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸 <220> -545 · 155905·序列表.doc 201143791 <221> HISC.FEATURE <222> {19)..(19) <223> Xaa為Lys、Cys、Om、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸 <400> 1322
Phe Thr Ser Arg Tyr Ser Xaa Tyr Leu Asp Xaa Arg Arg Ala Gin Asp 15 10 15
Phe Val Xaa Trp Leu Met Asn Thr 20 <210> 1323 <211> 34 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC.FEATURE <2M>升糖^類似物 <220> <221> MISC.FEATURB <222> (4)..(4) <223> xaa為天冬胺酸、麩胺酸、磺基丙胺酸或高磺基丙胺酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa為Lys 或Arg <220> <221> MISC.FEATURE <222> (16)7.(16) <223> xaa為Lys、Cys、Om、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸 <220> <221> MISC„FEATURE <222> (22)7.(22) <223〉Xaa為Met、Leu或Nle <400> 1323
Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Xaa Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Xaa 15 10 15
Phe Val Gin 丁rp Leu Xaa Asn Thr Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro 20 25 30
Pro Ser <210> 1324 <211> 32 <2t2> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223>升糖1類似物 - 546-
155905·序列表.doc 201 143791 <220> <221> MISC FEATURE <222> (4)..(4) <223> xaa為天冬胺酸 麩胺酸、磺基丙胺酸或高磺基丙胺酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa為Lys或Arg <220> <221> MISC FEATURE <222> (19)..(19) <223> ifaa為tys、Cys ’ <220> <221> TO RES <222> (19)..(19) <223>聚乙二醇化 〇m、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸 <220> <221> MISC^FEATURE <222> (22)7.(22) <223> jCaa為Met、Leu或Nle <400> 1324
Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Xaa Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp 15 10 15
Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn lie Ala 20 25 30 '>>·>> 01643 ΙΑ lx tl 1* <2<2<2<2 1325 34 PRT 人工序列 <220> <223> 合成多肽 <220> <221> <223> <220> <221> <222> <223>
MlSCJPEAIliRE 升糖素類似物 MISC.FEAITJRE (4)..(4) Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、磺基丙胺酸或高磺基丙胺酸 <220> <22I> mSC FEATURE <222> (7).7(7) <223> Xaa為Lys 或Arg <220> <221> mSC_FEATURE <222> (19)7.(19) <223>又33為乙)^、€>^、〇111、高半胱胺酸或乙酿基苯丙胺酸 <220> <22\> MOD.RES <222> (19)..(19) <223>聚乙二醇化 <220> <221> MISC.FEATORE <222> (22)..(22) <223> Xaa為 Aet、Leu或Nle 155905-序列表.doc -547- 201143791 <400> 1325
Phc Thr Ser Xaa Tyr Ser Xaa Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp 1 5 10 15
Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Asn Thr Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro 20 25 30
Pro Ser <210> 1326 <211> 32 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC_FEATLJRE <223>升糖素類似物 <220> <221> MISC.FEATliRE <222> (4),.(4) <223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、磺基丙胺酸或高磺基丙胺酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa為Lys或Arg <220> <221> MISC.FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa為Lys、Cys、Om、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸 <220> <221> M0D_RES <222> (16)..(16) <223>聚乙二醇化 <220> <221> MISC FEATURE <222> (22)..(22) <223〉kaa為Met、Leu或Nle <400> 1326
Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Xaa Tyr Leu Asp Ser Arg Arg A3a Gin Xaa 15 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn lie Ala 20 25 30 b > Λ > o 1 3 11 n n n 22 2 2 <220> <223> 1327 28
PRT 人工序列 合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223>升糖素類似物 155905·序列表.doc - 548- 201143791 <220> <221> MISC FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸 磺基丙胺酸或高磺基丙胺酸 <220> <221> M1SC„FEATOE <222> (7)..(7) <223> Xaa 為 Lys 或 Arg <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(16) <223> jCaa為 Lys、Cys、Om <220> <221> M0D.RES <222> (16)..(16) <223>聚乙二醇化 高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸 <220> <22]> <222> <223> MISC FEATURE(22)..(22) iCaa 為 Met、Leu 或Nle
<400> 1327 Phe Thr SeT Xaa Tyr Ser Xaa Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Xaa 15 10 IS
Phe Val Gin Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn Arg 20 25 K- > > > 012 3 2 22 2 < < < < 1328 28 PRT 人工序列 <220> <223> 合成多肽 <220> <221〉 <223> <220> <221> <222> <223> MISC.FEATURE 升糖>類似物 MISC.FEATORE (4).7(4) Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、磺基丙胺酸或高磺基丙胺酸 <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> MISC.FEATURE (7)..(7) Xaa 為 Lys 或 Arg MISC FEATURE (19)7,(19) Xaa為Lys、Cys、Om、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸 MOD RES (19^..(19) 聚乙二醇化 MISC.FEATURE(22)..(22) Xaa 為 Klet、Leu 或Nle 155905-序列表.doc -549 - 201143791 <400> 1328
Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Xaa Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp 1 5 10 15
Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn Arg 20 25 <210> 1329 <211> 34 <212> PRT <2丨3>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、磺基丙胺酸或高磺基丙胺酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (22)..(22) <223> xaa為 <400> 1329
Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp 15 10 15
Phe Va! Gin Trp Lea Xaa Asn Thr Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro 20 25 30
Pro Ser <210> 1330 <211> 32 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223:>升糖素類似物 <220> <221> M0D.RES <222> (1)..(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MJSC FEATURE <222> (4).7(4) <223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、磺基丙胺酸或高磺基丙胺酸 - 550-
155905-序列表.doc 201143791 <220> <221> MISC FEATURE <222> (22)7.(22) <223> Xaa為Met、Leu 或Nle <400> 1330
Phe Thr Scr Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp 15 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn lie Ala 20 25 30 <210> 1331 <211> 28 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220>
<221> MISC FEATURE <223>升糖i類似物 <220> <22]> MOD RES <222> (1)..(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MISC FEATORE <222> (4)..(4) <223> xaa為天冬胺酸、麩胺酸、磺基丙胺酸或高磺基丙胺酸 <220> <221> MISC FEATORE <222> (22)7.(22) <223> Xaa為Met、Leu 或Nle <400> 1331
Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Cys 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Xaa Asn Thr Lys Arg Asn Arg 20 25 <210> 1332 <211> 29 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC.FEATXJRB <223>升糖女類似物 <400> 1332
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15 551 - 155905-序列表.doc 201143791
Cys Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn 20 25
Thr 0123 <21<21<21<21 1333 39 PRT 人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC_FEATURE <223>升糖素類似物 <400> 1333 His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Scr Asp Tyr Ser Lys 1 5 10
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn 20 25
Tyr Leu Thr Gly 30
Asp 15
Pro
Ser Ser
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 >> > > Q 1 2 3 2 ΟΛ Λν- 2<vv < 1334 29 PRT 人工序列 <220> <223> 合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <2H>升糖丟類似物 <220> <221> MOD.RES <222> (247..(24) <223>經由半胱胺酸之硫醇基結合之2-丁内酯 <400> 1334 His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Scr Lys 1 5 10
Arg Ars Ala Gin Cys Phe Val Gin Trp Leu Met Asn 20 25
Tyr Leu Thr
Asp 15
Scr
<210> 1335 <211> 29 <212> PRT <213:>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> M1SC.FEATURB <223>升糖素類似物 <220> <221〉MOD RES <222> (24)..(24) 155905-序列表.doc •552. 201143791 <223>經由半胱胺酸之硫醇基結合之羧曱基 <400> 1335
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Cys Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210〉 1336 <211> 24 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220>
<221> MISC FEATURE <223>升糖去類似物 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MISCJFBVRJRE <222> (4),.(4) <223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、磺基丙胺酸或高磺基丙胺酸 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa為Met、Leu或Nle <400> 1336
Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Ser Arg Arg Ala Gin Asp 15 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Xaa Asn Thr 20 > > > > Λ Λ 0123 03 • · _·11 n <2<2<2<2<2<2 1337 24
PRT 人工序列 合成多肽 <220> <221> UIS： FEATURE <223>升糖養類似物 <220> <221> MOD RES <222> (1)7.(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MISC.FEATOE <222> (22)7.(22) <223> Xaa為Met、Leu*Nle <400> 1337 155905·序列表.doc - 553 - 201143791
Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp 15 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Xaa Asn Thr 20 <210> 1338 <211> 24 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC.FEAOIRE <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MISC FEATURE <222> (22)..(22)<223>乂33為1^过、1^11或1^ <400> 1338 Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Ser Arg Arg Ala Gin Asp 15 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Xaa Asn Thr 20 '>>>> 0123 222 2 1339 24 PRT 人工序列 <220> <223> <220> <221> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> 合成多肽 MISC.FEATURE 升糖素類似物 M1SC.FEATURE (1)..(1) N端胺基經羥基置換 MISC FEATURE (4).7(4) Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、磺基丙胺酸或高磺基丙胺酸 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa為Met、Leu或Nle <220> <221> MISC.FEATURE <222> (23)..(23) <223> Xaa為八511、八印、0111、磺基丙胺酸或高磺基丙胺酸 155905·序列表.doc 554- 201143791 <220> <221> MISC FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa為Thr、Asp、Glu、磺基丙胺酸或高磺基丙胺酸 <400> 1339
Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp 15 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Xaa Xaa Xaa 20 <210> 1340 <211> 24 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220>
<221> MISC FEATURE 升糖素類似物 <220>
<221> MOD.RES
<222> (l)T.(D <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MISC FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、磺基丙胺酸或高磺基丙胺酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (10)..(10) <223> xaa為Glu、磺基丙胺酸、高麩胺酸或高磺基丙胺酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (22)..(22) <223> kaa為 Met、Leu或Nle <220> <221> MISC.FEATOE <222> (23)..(23) <223> xaa為Asn或酸性胺基酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa為Thr或酸性胺基酸 <400> 1340
Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Ser Arg Arg Ala Gin Asp 15 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Xaa Xaa Xaa 20 <210> 1341 <211> 24 <212> PRT <213>人工序列 <220> -555 - 155905-序列表.doc 201143791 <223>合成多肽 <220> <22)> MISC_FEATURE <223>升糖i類似物 <220>
<221> M0D.RES <222> (1)..(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MISC_FEATORE <222> (4)..(4) <223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、磺基丙胺酸或高磺基丙胺酸 <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> xaa為Glu、磺基丙胺酸、高越胺酸或高磺基丙胺酸 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (22)..(22) <223> iCaa為Kiet、Leu或Nle <220> <221> MISC FEATURE <222> (23)..(23) <223> Xaa為入sn、Asp或Glu <220> <221> MISC.FEAIURE <222> (24)7.(24) <223> Xaa為Thr、glu 或Asp <400> 1341
Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Ser Arg Arg Ala Gin Asp 15 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Xaa Xaa Xaa 20 <210> 1342 <211> 24 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223>升糖素類似物 <22〇>
<221 > MOD.RES <222> (1)..(1) <223> n端胺基經羥基置換 <220> <221> M1SC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> xaa為天冬胺酸、麩胺酸、磺基丙胺酸或高磺基丙胺酸 <220>
<221> MISC FEAWRE <222> (10)..(10) - 556-
155905-序列表.doc 201143791 <223> Xaa為Glu、磺基丙胺酸、高麩胺酸或高磺基丙胺酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (22)7.(22) <223> Xaa 為 Met、Leu 或Nle <220> <221> MISC FEATURE <222> (23)7.(23) <223> Xaa為Asn或酸性胺基酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (24)7.(24) <223> Xaa為Thr或酸性胺基酸 <400> 1342
Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Ser Arg Arg Ala Gin Asp 15 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Xaa Xaa Xaa 20
<210> 1343 <211> 24 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISCJWURE <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD.RES <222> (1)7.(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MISC FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、磺基丙胺酸或高磺基丙胺酸 <220> <221> MISC一FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa為Asp、Glu、磺基丙胺酸、高麩胺酸或高磺基丙胺酸 <220> <221> MOD RES <222> (11)..(11) <223>連接至位置11上之Xaa的20kDaPEG基團 <220> <221> MISC FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa為Met、Leu或Nle <220> <221> MISC.FEATURE <-999> /23^ (23) <2Μ> XaaiAsn或酸性胺基酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (24),.(24) 557 - 155905·序列表.doc 201143791 <223> Xaa為Thr或酸性胺基酸 <400> 1343
Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Cys Arg Arg Ala Gin Asp 1 5 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Xaa Xaa Xaa 20 012 3 <21<21<21<21 1344 24
PRT 人工序列 合成多肽 <220> <223> <220> <221> MISC.FEATORE <223>升糖素類似物 <220>
<221> MOD.RES <222> 0)..0) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MISC FEATURE <222> (4)~(4) <223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、磺基丙胺酸或高碏基丙胺酸 <220〉 <221> M1SC FEATURE <222> (10)7.(10) <223> Xaa為Asp、Glu、磺基丙胺酸、高麩胺酸或 高磺基丙胺酸 <220> <221> MOD RES <222> (16)..(16) <223>連接至位置16上之Xaa的20 kDa PEG基團 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa^Met' Leu^Nle <220> <22I> MISC FEATURE <222> (23)..(23) <223> Xaa為Asn或酸性胺基酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (24)7.(24) <223> Xaa為Thr或酸性胺基酸 <400> 1344
Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Ser Arg Arg Ala Gin Cys 15 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Xaa Xaa Xaa 20
<210> 1345 <211> 24 <212> PRT -558- 155905-序列表.doc 201143791 <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223>升糖素類似物 <220> <221> MOD RES <222> (1)7.(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MISC FEATURE <222> (4)..(4) <223> xaa為天冬胺酸、麩胺酸、磺基丙胺酸或高磺基丙胺酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa為Asp、Glu、磺基丙胺酸、高麩胺酸或 高磺基丙胺酸
<220> <221> MOI^RES <222> (19),.(19) <223>聚乙二醇化 <220> <221> MISC FEATURE <222> (22)..(22) <223> kaa 為 Met、Leu 或 Nle <22Q> <221> MISC FEATURE <222> (23)..(23) <223> Xaa為Asn或酸性胺基酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (24)7.(24) <223> xaa為Thr或酸性胺基酸 <400> 1345
Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Ser Arg Arg Ala Gin Asp 1 5 10 15
Phe Val Cys Trp Leu Xaa Xaa Xaa 20 <210> 1346 <211> 35 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223>升糖¥類似物 <220> <221> MOD RES <222> (1),.(1) <223> N端胺基經羥基置換 -559 - 155905-序列表.doc 201143791 <220> <221> MISC.FEAIURE <222> (4)..(4) <223> xaa為天冬胺酸、麩胺酸、磺基丙胺酸或高磺基丙胺酸 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (10)7.(10) <223> xaa為Asp、Glu、磺基丙胺酸、高麵胺酸或 高磺基丙胺酸 <220〉 <221> MISC FEATURE <222> (22)7.(22) xaasMet、Leu 或Nle <220> <221> MISC FEATURE <223> XaaiAsn或酸性胺基酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (24)7.(24) <223> Xaa為Thr或酸性胺基酸 <220> <221> MiSC.FEATORE <222> (25)7.(25) <223> Xaa為Lys、Cys、Om、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸 <220> <221> MOD RES <222> (25)..(25) <223>聚乙二醇化 <400> 1346
Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Ser Arg Arg Ala Gin Asp 15 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro 20 25 30
Pro Pro Ser 35 <2]0> 1347 <211> 35 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC.FEATURE <223>升糖杳類似物 <220> <22 )> MOD RES <222> (1)..(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (4).7(4) <223> Xaa為天冬胺酸、麩胺酸、磺基丙胺酸或高磺基丙胺酸 <220> • 560-
155905·序列表.doc 201143791 <221> MISC.FEATURE <222> (10)7.(10) <223> xaa為Asp、Glu、磺基丙胺酸、高麩胺酸或高磺基丙胺酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (22)7.(22) <223〉xaa為Met、Leu 或Nle <220> <221> MISC.FHAIURE <772> (2^) <223> Xaa^Asn或酸性胺基酸 <220> <221> MIS： FEATURE <222> (24)..(24) <223> xaa為Thr或酸性胺基酸 <220> <221> MISC FEATURE <222> (35)7.(35)
<223> Xaa為Lys、Cys、Om、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸 <220> <221> JK)D_RES <222> (35)..(35) <^3>聚乙二醇化 <400> 1347
Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Ser Arg Arg Ala Gin Asp 1 5 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Xaa Xaa Xaa Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro 20 25 30
Pro Ser Xaa 35 <210> 1348 <211> 39 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC.FEAraE <223>升糖>類似物 <400> 1348
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Va1 Gin Trp Leu Met Asn Thr Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 1349 <211> 35 <212> PRT <213>人工序列 -561 - 155905-序列表.doc 201143791 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC.FEATURE 升糖素類似物 <220> <221> M0D.RES <222> ⑴·.⑴ <223> Ν端胺基經羥基置換 <220> <221> MISC.FEATWE <222> (4)..(4) xaa為天冬胺酸、麩胺酸、磺基丙胺酸或高磺基丙胺酸 <220> <221> Ml SC FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa為Lys 或Arg <220>
<221> MISC.FEAHJRE <222> (22)..(22) <223〉icaa為Met、Leu或Nle <220> <221> MISC.FEATURE <222> (35)..(35) <223〉Xaa為Lys、Cys、Om、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸 <220> <221> MOD.RES <222> (35)..(35) <223>聚乙二醇化 <400> 1349
Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Xaa Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp 15 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Xaa Asn Thr Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro 20 25 30
Pro Ser Xaa 35
<210> 1350 <211> 24 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC_FEATURE <223>升糖類似物 <220> <221> MOD.RES <222> (1)..(1) <223> N端胺基經羥基置換 <400> 1350
Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp 155905-序列表.doc 562- 201143791 15 10 15
Fhe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 <2]0> 1351 <211> 20 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223>升糖素類似物 <400> 1351
Tyr Scr Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp 15 10 15
Leu Met Asn Thr 20 <210> 1352 <211> 24 <212> FRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <223>升糖素類似物 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa為高磺基丙胺酸 <400> 1352
Phe Thr Ser Xaa Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Set Arg Arg Ala Gin Asp 15 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 <210> 1353 <211> 11 <212> ?KY <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220>
<221> MISC FEAITJRE <223>代表腸促胰島素類似物_4之羧基端10個胺基酸的肽片段 <220> <221> MISC FEA7URE <222> (11)..(11) <223> Xaa為Lys、Cys ' Om、高半胱胺酸或乙醯基苯:丙胺酸 -563 - 155905-序列表.doc 201143791 <400> 1353
Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa 1 5 10 <210> 1354 <211> 6 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成多肽 <220〉 <221> MISC FEATURE <222> ⑹.：(6) <223> Xaa為苯基乳酸 <400> 1354 His Ser Gin Gly Thr Xaa <210> 1355 <211> 5 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa為苯基乳酸 <400> 1355 Ser Gin Gly Thr Xaa 1 5 <210> 1356 <211> 4 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <222> (4).7(4) <223> Xaa為苯基乳酸 <400> 1356 Gin Gly Thr Xaa <210> 1357 <211> 3 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 合成多肽 -564 155905-序列表.doc 201143791 <220> <221> MISC FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa為笨基乳酸 <400> 1357 Gly Thr Xaa 1 ^ > > > ^ > 0123 1* 1i 1 J CM ^^2 含 1358 2 PRT 人工序列 合成多肽 <220> <221> M1SC FEATURE <222> (2)-.(2) <223> Xaa為苯基乳酸 <400> 135S Thr Xaa <210> 1359 <211> 6 <212> PRT <213>人工序列 <220> 合成多肽 <220> <221> <222> <223> MISC FEATURE (1).7(1) Xaa係選自由以下組成之群：His、D-組胺酸、α^α-二甲基味。坐 乙酸（DMIA)、Ν·曱基組胺酸、α-甲基組胺酸、咪唑乙酸、 去胺基組胺酸、羥基-組胺酸、乙醯基-組胺酸及 <220> <221> <222> <223> MISC.FEATURE(2)..(2) Xaa係選自由以下組成之群：Ser、D-絲胺酸、D-丙胺酸、Val Gly、Ν·曱基絲胺酸、N-曱基丙胺酸及胺基異丁酸（AIB) <220> <221> MISC FEATURE <222> (3)..(3) xaa係選自由Glu或Gin組成之群 <220> <221> MISC FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa為苯基乳酸 <400> 1359 Xaa Xaa Xaa Gly Thr Xaa <210> 1360 <211> 5 155905·序列表.doc • 565 · 201143791 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa係選自由以下組成之群：Ser、D-絲胺酸、D-丙胺 酸、Val、Gly、N-曱基絲胺酸、 N-曱基丙胺酸及胺基異丁酸（ABB) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa係選自由Glu或Gin組成之群 <220> <22i> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa為笨基乳酸 <400> 1360
Xaa Xaa Gly Thr Xaa 1 5 <210> 1361 <211> 4 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MI SC FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa係選自由Glu及Gin組成之群 <220> <221> MISC FEATURE <222> (4).7(4) <223> Xaa為苯基乳酸 <400> 1361
Xaa Gly Thr Xaa <210> 1362 <211> 24 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD.RES <222> (1)..(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220> <221> MOD RES <222> (24)..(24) <223> (：端£1叛酸酯基視情況經醯胺置換 <400> 1362 155卯5-序列表.doc •566-
201143791
Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Scr Arg Arg Ala Gin Asp 15 10 15
Phe Val Gin 丁rp Leu Met Asp Thr 20 <210> 1363 <211> 28 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MOD.RES <222> (28)..(28) <223> C端(1¾酸酯基視情況經醯胺置換 <400> 1363
Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Glu Tyr Scr Lys Tyr Leu Asp Ser Arg l 5 10 15
Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 1364 <21】> 28 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC FEATURE <222> (4).7(5) <223>位置4上之蘇胺酸與位置5上之苯基乳酸經由酯鍵鍵聯 <220> <22\> M!SC FEATURE <222> (5).:(5) <223> Xaa為笨基乳酸 <221> M0D_RES <222> (28)..(28) <223>視情況C端α梭酸酯基經醯胺置換 <220> <221> M0DJES <222> (28)..(28) <223> C端α敌酸酯基視情況經醯胺置換 <400> 1364
Ser Gin Gly Thr Xaa Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg 15 10 15
Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 1365 <211> 29 -567 - 155905·序列表.doc 201143791 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (5)..(6) <223>位置5上之蘇胺酸與位置6上之苯基乳酸經由酯鍵鍵聯 <220>
<221> MISC.FEATORE <222> (6)..(6) <223> Xaa為輦基乳酸 <220> <221> M0D.RES <222> (29). (29) <223> C端酸酯基視情況經醞胺置換 <400> 1365
His Ser Gin Gly Thr Xaa Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Are Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 1366 <211> 24 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220>
<221> MOD.RBS <222> (1)..(1) <223> N端胺基經羥基置換 <220>
<22ΐ> ΜISC FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa為胺基異丁酸 <400> 1366
Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa Arg Arg Ala Gin Asp 15 10 15
Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 <210> 1367 <211> 24 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>合成多肽 <220>
<221> MOD-RES <m> (1)..(1) <223> N端胺基經羥基置換 -568-
155905-序列表.doc

Claims (1)

  1. 201143791 七、申請專利範圍： i•一種包含結構Q-L-Yl化合物， 其中Q為升糖素超族系（SUperfamily)脉； γ為以約1 μΜ或1 KM以下之ECw活化G蛋白-偶合受體 且具有至多約1000道爾頓之分子量的gpcr配位體；及 L為鍵聯基團或一鍵。 2.如請求項1之化合物’其中卩對01^-1受體所展現之活性 為原生GLP-1之活性的至少0.1%。 # 3.如請求項1或2之化合物’其中Q對升糖素受體所展現之 活性為原生升糖素之活性的至少0.1%。 4. 如請求項1、2或3中任一項之化合物，其中Q對GIP受體 所展現之活性為原生GIP之活性的至少〇· 1 〇<。 5. 如前述請求項中任一項之化合物，其中q對該glP- 1受體 之ECso為Y對該G蛋白-偶合受體之該Ec5〇的1〇倍以内。 6. 如前述請求項中任一項之化合物，其中Q對該升糖素受 體之ECsq為Y對該G蛋白-偶合受體之該EC5(^ 1〇倍以 攀内。 7·如前述清求項中任一項之化合物，其中Q對該GIp受體之 ECso為Y對忒G蛋白_偶合受體之該ECM的lo倍以内。 8. 如前述清求項中任—項之化合物，其中丫為GpCR配位 體’其作用在選自由GPR30、GPR40、GPR119及GPR120 組成之群的G蛋白-偶合受體上。 9. 如前述请求項中任—項之化合物，其中YaGpCR配位 體，其選自由以下組成之群：類固醇及其衍生物、游離 155905.doc 201143791 脂肪酸及其衍生物、游離脂肪醯胺及其衍生物、磷脂及 其衍生物、灰葉酸及其衍生物、二乙醯基間苯三酚及其 衍生物、視黃酸及其衍生物、4-苯氧基甲基娘咬及其衍 生物，及噻唑啶二酮衍生物。 10.如請求項9之化合物，其中γ為gpcR配位體，其選自由 以下組成之群：類固醇及其衍生物、游離脂肪酸及其衍 生物、游離脂肪醯胺及其衍生物，及磷脂及其衍生物。 11 _如則述清求項中任一項之化合物，其中L在活體内穩 定。 12. 如前述請求項中任一項之化合物，其中l在活體内可水 解。 13. 如前述請求項中任一項之化合物，其中l在活體内呈介 穩態。 14. 如請求項丨丨之化合物，其中l包含醚部分或醯胺部分。 15. 如請求項12之化合物，其中l包含酯部分。 16·如請求項13之化合物，其中L包含酸不穩定部分、還原 不穩定部分或酶不穩定部分。 17. 如請求項16之化合物，其中l包含腙部分、二硫化物部 分或組織蛋白酶可裂解部分。 18. 如前述請求項中任一項之化合物，其中Q包含與原生升 糖素至少50%—致之胺基酸序列，該胺基酸序列保留對 應於原生升糖素（SEQ id NO: 1601)之胺基酸12至29之胺 基酸的α螺旋構形。 19. 如前述請求項中任一項之化合物，其中q包含與原生 155905.doc 201143791 GLP-1至少50% —致之胺基酸序列，該胺基酸序列保留 對應於原生GLP-1 (SEQ ID NO: 1603)之胺基酸12至29之 胺基酸的α螺旋構形。 20.如前述請求項中任一項之化合物，其中Q包含以下胺基 酸序列： Xi-X2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Z (SEQ ID NO: 839)，其具有1至3處胺基酸修飾， (a) 其中又！及/或χ2為降低二肽基肽酶IV(DPP_IV)裂解 該升糖素肽之可能性的非原生胺基酸（相對於SEQ ID NO: 1601)， (b) 其中Z係選自由以下組成之群：-COOH、-Asn-COOH、Asn-Thr-COOH及 W-COOH，其中 W為 1 至 2個胺 基酸或GPSSGAPPPS， (c) 其中Q包含選自由以下組成之群的修飾： (i) 位置i上之胺基酸側鏈與位置i+4上之胺基酸側 鏈之間的内醯胺橋鍵，其中i為12、16、20或24，及 (ii) 該升糖素肽之位置16、2〇、21及24上之胺基酸 中之一者、兩者、三者或全部經α，α雙取代之胺基酸取 代； 其中Q展現升糖素促效劑活性。 21 ·如請求項20之化合物’其中q包含該胺基酸序列SEq ID NO: 1601，且包含： (a)至少一處選自由以下組成之群的胺基酸修飾： 155905.doc 201143791 (i) 位置29上之Thr經帶電荷胺基酸取代； (ii) 位置29上之Thr經選自由以下組成之群的帶 電荷胺基酸取代：Lys、Arg、His、Asp、Glu、續義 丙胺酸及高磺基丙胺酸； (iii) 在位置29上經Asp、Glu或Lys取代； (iv) 在位置29上經Glu取代； (v) 在位置29後插入1至3個帶電荷胺基酸； (vi) 在位置29後插入Glu或Lys ; (vii) 在位置 29 後插入 Gly-Lys 或 Lys-Lys ; % (viii) 位置3上之Gin經包含結構I、II或in之側鏈 的胺基酸取代： 〇 •卜 R1-CH2-X 丄 R2 結構I 0 h2』-y 結構II 〇 · •|-r1-ch2-s-ch2-r4 結構III 其中R1為C〇_3烷基或C〇-3雜烷基；R2為NHR4或Cw烷 基；“為匕」烷基；R4為烷基；X為NH、〇或 S ;且 Y為 NHR4、SR3 或 OR3 ;及 (ix) 其組合； (b)位置16上之Ser經Thr、Glu或Aib取代；及至少一處 選自由以下組成之群的胺基酸修飾： 155905.doc -4 - 201143791 (i) 位置1上之His經降低二肽基肽酶iv(DPp_ IV)裂解該升糖素肽之可能性的非原生胺基酸取代， (Π) 位置2上之Ser經降低二肽基肽酶IV(DPP-IV) 裂解該升糖素肽之可能性的非原生胺基酸取代， (iii) 位置7上之Thr經lie、Abu或Val取代； (iv) 位置 20上之 Gin經 Ser、Thr、Ala、Aib、Arg 或Lys取代； (v) 位置27上之Met經Leu或Nle取代； (vi) 位置28至29上之胺基酸缺失； (vii) 位置29上之胺基酸缺失； (viii) 將胺基酸序列GPSSGAPPPS添加至C端；及 (ix) 將胺基酸序列GPSSGAPPPSX添加至C端， 其中X為任何胺基酸；及 (X) 其組合； 其中Q展現升糖素促效劑活性》 22.如請求項1至19中任一項之化合物，其中q包含升糖素相 關肽SEQ ID NO: 1601，其具有下列修飾： 0)位置1上賦予GIP促效劑活性之胺基酸修飾， (b)選自由以下組成之群的修飾： (i) 位置i上之胺基酸侧鏈與位置H4上之胺基酸側 鏈之間或位置j上之胺基酸側鏈與位置j + 3上之胺基酸 側鏈之間的内醯胺橋鍵，其中i為12、13、16、17、20 或24，且其中j為17，及 (ii) 該類似物之位置16、20、21及24上之該等胺基 155905.doc 201143791 &L中之者、兩者、二者或全部經α，α雙取代之胺基酸 取代， (c) 1至1〇處其他胺基酸修飾； 其中Q對該GIP受體展現活性。 23.如請求項22之化合物，其中該等！至1〇處其他胺基酸修 飾係選自由以下組成之群： (i) 位置2上之絲胺酸經D-Ser、Ala、D-Ala、Gly、 N-甲基-Ser、Aib、Val或ε-胺基-N-丁酸取代； (ii) 位置16上之絲胺酸經Glu、Gin、高麩胺酸、高磺 基丙胺酸、Thr、Gly或Aib取代； (iii) 位置20上之麩醯胺酸經Ser、Thr、Ala、Lys、瓜 胺酸、Arg、Orn或Aib取代； (iv) 位置27上之甲硫胺酸經Leu取代； (v) 位置28上之精胺酸經Ala取代； (vi) 位置29上之蘇胺酸經Gly取代； (vii) 位置2、5、9、10、11、12、13、14、15、16、 17、18、20 ' 21、24、27、28及29中之任一者上的保守 性取代； (viii) 將1至21個胺基酸添加至C端； (ix) 將胺基酸序列GPSSGAPPPS添加至C端； (X) 將胺基酸序列GPSSGAPPPSX添加至C端，其中X 為任何胺基酸； (xi) C端羧基經醯胺或羧酸酯取代；及 (xii) 其組合。 155905.doc 201143791 24.如請求項1至19中任一項之化合物，其中Q包含以下胺基 酸序列： Xi-X2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X3-Ser-X4-Tyr-Leu- X5-X6-X7-X8-Ala-X9-X10-Phe-X"-X12-Trp-Leu-X13-X14-X15 (SEQ ID NO: 55) ’或其類似物，其中該類似物與SEq ID NO: 55不同之處在於選自位置i、2、3、5、7、10、 11、13、14、17、18、19、21及25之1至3處胺基酸修 飾，其中： _ (a) χι為 His、D-His、（去-胺基）His、羥基-His、乙醯 基-His、高-His或α，α-二甲基咪唑乙酸（DMIA)、N-甲基 His、α-甲基His或味唾乙酸； (b) X2為 Ser、D-Ser、Ala、D-Ala、Val、Gly、N-甲基 Ser、胺基異丁酸（Aib)或N-曱基Ala ; (c) X3、X4、X5、x10、Xj 1及X14個別地為任何胺基 酸； 籲 （d)X6為Ser、Glu、Gin、向麵胺酸或南績基丙胺酸； (e) X7 為 Arg、Gin、Lys、Cys、Orn、高半脱胺酸或乙 醯基苯丙胺酸； (f) X8為 Arg、Ala、Lys、Cys、Orn、高半胱胺酸或乙 酿基苯丙胺酸； (g) X9為 Gin、Lys、Arg、Orn或瓜胺酸； (h) X12 為 Ala、Gin、Glu、Lys、Cys、Orn、高半脱胺 酸或乙醯基苯丙胺酸； (i) X13為 Met、Leu或 Nle ; 155905.doc 201143791 (j) 乂15為 Thr、Gly、Lys、Cys、Orn、高半胱胺酸或 乙醯基苯丙胺酸；且 視情況包含下列修飾中之一者： (a) 位置28至29上之胺基酸缺失； (b) 位置29上之胺基酸缺失； (c) 將胺基酸序列GPSSGAPPPS添加至C端；及 (d) 將胺基酸序列GPSSGAPPPSX添加至C端，其中X為 任何胺基酸；及 (e) 其組合。 25.如請求項1至19中任一項之化合物，其中Q包含與SEQ ID NO: 1601不同之處在於至多10處胺基酸修飾的胺基酸序 列，其包含： (a) 位置16、20、21及/或24上一或多個胺基酸經Aib取 代，及 (b) 位置1及/或2上降低被二肽基肽酶IV裂解可能性之 胺基酸修飾，且 視情況包含下列修飾十之一或多者： (a) 位置28及29上之胺基酸缺失， (b) 位置29上之胺基酸缺失， (c) 將胺基酸序列GPSSGAPPPS添加至C端， (d) 將胺基酸序列GPSSGAPPPSX添加至C端，其中X為 任何胺基酸， (e) C端羧基經醯胺或羧酸酯取代，且 其中Q展現GLP-1促效劑活性及升糖素促效劑活性。 155905.doc 201143791 26·如前述請求項中任一項之化合物，其中L-Υ共價結合至q 之N端、C端或胺基酸側鏈。 27. 如請求項26之化合物，其中L-Y結合至Q之對應於原生升 糖素（SEQ ID NO: 1601)之位置 10、30、37、38、39、 40、41、42或43的胺基酸側鏈。 28. 如請求項27之化合物，其中L-Y結合至Q之對應於原生升 糖素（SEQ ID NO: 1601)之位置1〇及/或40的胺基酸側 鍵。 29. —種如前述請求項中任一項之化合物的前藥，其包含結 構A-B，其中 A為胺基酸或羥基酸； B為經由B之羧基部分與Q之胺之間的醯胺鍵鍵聯至q 的N-烷基化胺基酸； A、B或Q中鍵聯A-B之胺基酸為非編碼胺基酸，進一 步其中在生理條件下，於PBS中，A-B自Q化學裂解之半 衰期（tm)為至少約1小時至約1週。 3 0.如請求項29之化合物，其中a_b包含以下結構： Ri R2 R3 〇
    O R4 Rg 其中 (a) R1、R2、R4及R8係獨立地選自由以下組成之群： Η、C1-C18 烷基、C2-C18 烯基、（C1-C18 烷基）OH、（(：卜 C18烷基）SH、（C2-C3烷基）SCH3、（C1-C4烷基）c〇NH2、 155905.doc 201143791 (C1-C4 烷基）COOH、（C1-C4 烷基）NH2、（C1_C4 烧 基）NHC(NH2+)NH2、（C0-C4烷基）(C3-C6環烷基）、（c〇· C4 烷基）(C2-C5 雜環基）、（C0-C4 烷基）(C6-C10 芳基）r7、 (C1-C4^.^)(C3-C9^ ^ 1：)^C1-C12^1：(W1)C1.C12^ 基’其中W1為選自由N、S及O組成之群的雜原子，或 (11) R1與R2連同其所連接之原子一起形成C3_ci2 環烷基或芳基；或 (iii) R與R8連同其所連接之原子一起形成C3_c6環 烷基； (b) R3係選自由以下組成之群：ci_ci8烷基、（C1_C18 烧基）〇H、（C1-C18烧基）NH2、（C1-C18烷基）SH、（C0-C4 烷基）（C3-C6)環烷基、（C0-C4烷基）(C2-C5雜環基）、（C0- C4烧基）(C6-C10芳基）R7及（C1-C4烧基）(C3-C9雜芳基）， 或R與R3連同其所連接之原子一起形成4員、5員或6員 雜環； (c) R5 為 NHR6 或 OH ; (d) R6為Η、C1-C8烷基，或R6與R2連同其所連接之原 子一起形成4員、5員或6員雜環；及 (e) R7係選自由η及〇Η組成之群。 31. 如前述請求項中任一項之化合物，其進一步在〇上包含 經由烷胺鍵、醯胺鍵、醚鍵、酯鍵、硫醚鍵或硫酯鍵共 4貝連接至醯基或烧基的胺基酸側鏈，該酿基或燒基對於 天然存在之胺基酸而言非原生。 32. 如請求項31之化合物，其中連接該醯基或烷基之該胺基 155905.doc -10- 201143791 酸位於對應於包含原生升糖素之序列之位置1 〇、20、 24、30、37、38、39、40、41、32 或 43 的位置上，或為 c端胺基酸。 33.如請求項32之化合物，其中連接該醯基或烷基之該胺基 酸位於對應於包含原生升糖素之序列之位置丨〇及/或4〇的 位置上。 34·如請求項33之化合物’其中該醯基或該烷基經由間隔基 連接至該胺基酸之側鏈。 • ^ . 35. 如請求項34之化合物’其中該間隔基為酸性胺基酸或酸 性二肽。 36. 如前述請求項中任一項之化合物，其中q共價連接至一 或多個異源部分。 3 7.如請求項36之化合物，其中該一或多個異源部分係選自 由以下組成之群：肽、多肽、核酸分子、抗體或其片 段、聚合物、量子點、小分子、毒素、診斷劑及上述任 ^ 一者之組合。 3 8.如前述請求項中任一項之化合物，其中q係選自由以下 組成之群：SEQ ID NO: 1-564、566-570、573-575、 577、579-580、585-612、616、618-632、634-642、 647 、 657-692 、 694-695 、 715-718 、 722 、 724-725 、 729、731-760、801-878、883-919、1001-1275、1301-1371 、 1401-1518及1601-1650。 39. —種包含如前述請求項中任一項之化合物的二聚體或多 聚體。 155905.doc •11· 201143791 40. —種醫藥組合物，其包含如前述請求項中任一項之化合 物、如請求項39之二聚體或多聚體或其組合，及醫藥學 上可接受之載劑》 41. 一種治療患者之疾病或醫學病況的方法，其中該疾病或 醫學病況係選自由以下組成之群：代謝症候群、糖尿 病、肥胖症、肝脂肪變性及神經退化性疾病，該方法包 含投與該患者有效治療該疾病或醫學病況之量的如請求 項40之醫藥組合物。
    155905.doc •12·
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