JP2013533849A - Gタンパク質共役受容体活性を示すグルカゴンスーパーファミリーのペプチド - Google Patents
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Abstract
Description
2011年4月29日に作成した、ファイル名「44632A_SeqListing」のコンピュータ読取り可能なアミノ酸配列リスト(870,716バイトのASCII(テキスト形式))を、本明細書と同時に提出し、その内容全体を本明細書に援用する。
本出願は、2010年5月13日にファイルされた、米国仮特許出願第61/334,433号の優先権の利益を主張するものである。この仮特許出願の開示内容全体を、本明細書に明示的に援用する。
GPR40とGPR119は、いくつかの受容体の中でも、インスリンの放出に重要な生理的役割を果たす。GPR40およびGPR119は、どちらも膵β細胞で発現され、これらの受容体を活性化すると、インスリンの分泌がグルコース依存的に刺激されることが知られている。GPR120は、α−リノール酸などの不飽和脂肪酸の受容体である。その発現は、腸のL細胞と膵島の両方に見られる。GPR120を刺激すると、インスリンレベルが増加し、β細胞の増殖が増えることが示されている。GPR30は、機能的なエストロゲン受容体であり、齧歯類のDIOモデルでグルコースホメオスタシスおよび体重減少に関与していることが示されている。上述した受容体を活性化できる化合物は、2型糖尿病および肥満を治療する価値のある薬剤となり得る。しかしながら、過去に同定されているリガンドは、一般に低親和性のアゴニストであり、治療での用途がかぎられる場合がある。
本発明について説明し、権利請求するにあたり、以下に示す定義に従って次のような技術用語を使用する。
I.脂肪族、非極性またはわずかに極性の小さな残基
Ala、Ser、Thr、Pro、Gly
II.極性を有し、負の電荷を持つ残基およびそのアミドおよびエステル
Asp、Asn、Glu、Gln、システイン酸およびホモシステイン酸
III.極性を有し、正の電荷を持つ残基
His、Arg、Lys、オルニチン(Orn)
IV.脂肪族で非極性の大きな残基
Met、Leu、Ile、Val、Cys、ノルロイシン(Nle)、ホモシステイン
V.大きな芳香族残基
Phe、Tyr、Trp、アセチルフェニルアラニン
(式中、R1およびR2は、存在する場合には独立に、式Aの化合物がGPCRに結合する際にアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を与えるまたは促進する部分であり、R3およびR4は独立に、式Aの化合物がGPCRに結合する際にアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を与えるまたは促進する部分であり、点線は各々、任意の二重結合を表す。)式Aは、1位、2位、3位、4位、5位、6位、7位、8位、9位、11位、12位、14位、15位、16位、17位のうちの1箇所または2箇所以上に、1個または2個以上の置換基をさらに有するものであってもよい。考えられている任意の置換基としては、OH、NH2、ケトン、C1〜C18アルキル基があげられるが、これらに限定されるものではない。ステロイドおよびこれらの誘導体の非限定的な具体例としては、コレステロール、コール酸 エストラジオール、テストステロン、ヒドロコルチゾンがあげられる。
(式中、nは0〜26であり、R5は各々、存在する場合には独立に、式Cの化合物がGPCRに結合する際にアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を与えるまたは促進する部分である。)たとえば、R5が存在する場合には、各々独立に、水素、C1〜C7アルキルまたはハロゲンであってもよく、R6は、水素、C1〜C18アルキル、(C1〜C18アルキル)OH、(C1〜C18アルキル)NH2、(C0〜C8アルキル)ハロ、C2〜C18アルケニル、C2〜C18アルキニル、ヘテロアルキル、(C0〜C8アルキル)アリールまたは(C0〜C8アルキル)ヘテロアリールであってもよい。遊離脂肪酸アミドの非限定的な例としては、オレアミド、ステアロイルエタノールアミド、パルミトイルエタノールアミド、リノレノイルエタノールアミド、リノレオイルエタノールアミド、アナンダミド、オレオイルエタノールアミド、N−オレオイルドーパミンがあげられる。
(式中、nは0〜26であり、R5が存在する場合はその各々と、R7とR8は、式Dの化合物がGPCRに結合する際にアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を与えるまたは促進する部分である。)たとえば、R5が存在する場合には、各々独立に、水素、C1〜C7アルキルまたはハロゲンであってもよい。また、R7は、コリン、エタノールアミンまたはイノシトールであってもよく、R8は、水素または
であってもよい。リン脂質およびこれらの誘導体の非限定的な例としては、血小板活性化因子、リゾ血小板活性化因子、オレオリゾホスファチジルコリン、ステアロイルリゾホスファチジルコリン、パルミトイルリゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルイノシトールがあげられる。
(式中、R9は各々独立に、式Eの化合物がGPCRに結合する際にアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を与えるまたは促進する官能基である。)たとえば、R9は各々独立に、水素、OHまたはO(C1〜C8アルキル)であってもよい。
(式中、R11は、式Gの化合物がGPCRに結合する際にアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を与えるまたは促進する官能基であり、
はEまたはZの異性体の型を表す。)たとえば、R11は、C(O)OH、CH2OHまたはC(O)Hであってもよい。レチノイン酸およびこれらの誘導体の非限定的な例としては、オールトランスレチノイン酸、レチノール、レチナール、11−シスレチノイン酸があげられる。
チアゾリジンジオン誘導体の非限定的な例としては、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾンがあげられる。
実施形態
GPCRリガンド(Y)
GPCRリガンドの活性
GPCRリガンド(Y)の構造
たとえば、6位にケトンを有する修飾は、以下の構造を示す。
ステロイドまたはその誘導体
(式中、R1およびR2は、存在する場合には独立に、式Aの化合物がGPCRに結合する際にアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を与えるまたは促進する部分であり、R3およびR4は独立に、式Aの化合物がGPCRに結合する際にアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を与えるまたは促進する部分であり、点線は各々、任意の二重結合を表す。)式Aは、1位、2位、3位、4位、5位、6位、7位、8位、9位、11位、12位、14位、15位、16位、17位のうちの1箇所または2箇所以上に、1個または2個以上の置換基をさらに有するものであってもよい。考えられている任意の置換基としては、OH、NH2、ケトン、C1〜C18アルキル基があげられるが、これに限定されるものではない。
R1が存在し、水素、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、C2〜C18アルキニル、ヘテロアルキル、(C0〜C8アルキル)アリール、(C0〜C8アルキル)ヘテロアリール(C0〜C8アルキル)C(O)C1〜C18アルキル、(C0〜C8アルキル)C(O)C2〜C18アルケニル、(C0〜C8アルキル)C(O)C2〜C18アルキニル、(C0〜C8アルキル)C(O)H、(C0〜C8アルキル)C(O)アリール、(C0〜C8アルキル)C(O)ヘテロアリール(C0〜C8アルキル)C(O)OC1〜C18アルキル、(C0〜C8アルキル)C(O)OC2〜C18アルケニル、(C0〜C8アルキル)C(O)OC2〜C18アルキニル、(C0〜C8アルキル)C(O)OH、(C0〜C8アルキル)C(O)Oアリール、(C0〜C8アルキル)C(O)Oヘテロアリール(C0〜C8アルキル)C(O)NR24C1〜C18アルキル、(C0〜C8アルキル)C(O)NR24C2〜C18アルケニル、(C0〜C8アルキル)C(O)NR24C2〜C18アルキニル、(C0〜C8アルキル)C(O)NR24H2、(C0〜C8アルキル)C(O)NR24アリール、(C0〜C8アルキル)C(O)NR24ヘテロアリールまたはSO3Hであり、
R2が存在し、水素、(C0〜C8アルキル)ハロ、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、C2〜C18アルキニル、ヘテロアルキル、(C0〜C8アルキル)アリール、(C0〜C8アルキル)ヘテロアリール(C0〜C8アルキル)OC1〜C18アルキル、(C0〜C8アルキル)OC2〜C18アルケニル、(C0〜C8アルキル)OC2〜C18アルキニル、(C0〜C8アルキル)OH、(C0〜C8アルキル)SH、(C0〜C8アルキル)NR24C1〜C18アルキル、(C0〜C8アルキル)NR24C2〜C18アルケニル、(C0〜C8アルキル)NR24C2〜C18アルキニル、(C0〜C8アルキル)NR24H2、(C0〜C8アルキル)C(O)C1〜C18アルキル、(C0〜C8アルキル)C(O)C2〜C18アルケニル、(C0〜C8アルキル)C(O)C2〜C18アルキニル、(C0〜C8アルキル)C(O)H、(C0〜C8アルキル)C(O)アリール、(C0〜C8アルキル)C(O)ヘテロアリール(C0〜C8アルキル)C(O)OC1〜C18アルキル、(C0〜C8アルキル)C(O)OC2〜C18アルケニル、(C0〜C8アルキル)C(O)OC2〜C18アルキニル、(C0〜C8アルキル)C(O)OH、(C0〜C8アルキル)C(O)Oアリール、(C0〜C8アルキル)C(O)Oヘテロアリール(C0〜C8アルキル)OC(O)C1〜C18アルキル、(C0〜C8アルキル)OC(O)C2〜C18アルケニル、(C0〜C8アルキル)OC(O)C2〜C18アルキニル、(C0〜C8アルキル)C(O)NR24C1〜C18アルキル、(C0〜C8アルキル)C(O)NR24C2〜C18アルケニル、(C0〜C8アルキル)C(O)NR24C2〜C18アルキニル、(C0〜C8アルキル)C(O)NR24H2、(C0〜C8アルキル)C(O)NR24アリール、(C0〜C8アルキル)C(O)NR24ヘテロアリール(C0〜C8アルキル)NR24C(O)C1〜C18アルキル、(C0〜C8アルキル)NR24C(O)C2〜C8アルケニルまたは(C0〜C8アルキル)NR24C(O)C2〜C18アルキニル、(C0〜C8アルキル)NR24C(O)OH、(C0〜C8アルキル)OC(O)OC1〜C18アルキル、(C0〜C8アルキル)OC(O)OC2〜C18アルケニル、(C0〜C8アルキル)OC(O)OC2〜C18アルキニル、(C0〜C8アルキル)OC(O)OH、(C0〜C8アルキル)OC(O)NR24C1〜C18アルキル、(C0〜C8アルキル)OC(O)NR24C2〜C18アルケニル、(C0〜C8アルキル)OC(O)NR24C2〜C18アルキニル、(C0〜C8アルキル)OC(O)NR24H2、(C0〜C8アルキル)NR24(O)OC1〜C18アルキル、(C0〜C8アルキル)NR24(O)OC2〜C18アルケニル、(C0〜C8アルキル)NR24(O)OC2〜C18アルキニルまたは(C0〜C8アルキル)NR24(O)OHであり、
R3は、水素、(C0〜C8アルキル)ハロ、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、C2〜C18アルキニル、ヘテロアルキル、(C0〜C8アルキル)アリール、(C0〜C8アルキル)ヘテロアリール(C0〜C8アルキル)OC1〜C18アルキル、(C0〜C8アルキル)OC2〜C18アルケニル、(C0〜C8アルキル)OC2〜C18アルキニル、(C0〜C8アルキル)OH、(C0〜C8アルキル)SH、(C0〜C8アルキル)NR24C1〜C18アルキル、(C0〜C8アルキル)NR24C2〜C18アルケニル、(C0〜C8アルキル)NR24C2〜C18アルキニル、(C0〜C8アルキル)NR24H2、(C0〜C8アルキル)C(O)C1〜C18アルキル、(C0〜C8アルキル)C(O)C2〜C18アルケニル、(C0〜C8アルキル)C(O)C2〜C18アルキニル、(C0〜C8アルキル)C(O)H、(C0〜C8アルキル)C(O)アリール、(C0〜C8アルキル)C(O)ヘテロアリール(C0〜C8アルキル)C(O)OC1〜C18アルキル、(C0〜C8アルキル)C(O)OC2〜C18アルケニル、(C0〜C8アルキル)C(O)OC2〜C18アルキニル、(C0〜C8アルキル)C(O)OH、(C0〜C8アルキル)C(O)Oアリール、(C0〜C8アルキル)C(O)Oヘテロアリール(C0〜C8アルキル)OC(O)C1〜C18アルキル、(C0〜C8アルキル)OC(O)C2〜C18アルケニル、(C0〜C8アルキル)OC(O)C2〜C18アルキニル、(C0〜C8アルキル)C(O)NR24C1〜C18アルキル、(C0〜C8アルキル)C(O)NR24C2〜C18アルケニル、(C0〜C8アルキル)C(O)NR24C2〜C18アルキニル、(C0〜C8アルキル)C(O)NR24H2、(C0〜C8アルキル)C(O)NR24アリール、(C0〜C8アルキル)C(O)NR24ヘテロアリール(C0〜C8アルキル)NR24C(O)C1〜C18アルキル、(C0〜C8アルキル)NR24C(O)C2〜C8アルケニルまたは(C0〜C8アルキル)NR24C(O)C2〜C18アルキニル、(C0〜C8アルキル)NR24C(O)OH、(C0〜C8アルキル)OC(O)OC1〜C18アルキル、(C0〜C8アルキル)OC(O)OC2〜C18アルケニル、(C0〜C8アルキル)OC(O)OC2〜C18アルキニル、(C0〜C8アルキル)OC(O)OH、(C0〜C8アルキル)OC(O)NR24C1〜C18アルキル、(C0〜C8アルキル)OC(O)NR24C2〜C18アルケニル、(C0〜C8アルキル)OC(O)NR24C2〜C18アルキニル、(C0〜C8アルキル)OC(O)NR24H2、(C0〜C8アルキル)NR24(O)OC1〜C18アルキル、(C0〜C8アルキル)NR24(O)OC2〜C18アルケニル、(C0〜C8アルキル)NR24(O)OC2〜C18アルキニルまたは(C0〜C8アルキル)NR24(O)OHであり、
R4は、水素、(C0〜C8アルキル)ハロ、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、C2〜C18アルキニル、ヘテロアルキル、(C0〜C8アルキル)アリール、(C0〜C8アルキル)ヘテロアリール(C0〜C8アルキル)OC1〜C18アルキル、(C0〜C8アルキル)OC2〜C18アルケニル、(C0〜C8アルキル)OC2〜C18アルキニル、(C0〜C8アルキル)OH、(C0〜C8アルキル)SH、(C0〜C8アルキル)NR24C1〜C18アルキル、(C0〜C8アルキル)NR24C2〜C18アルケニル、(C0〜C8アルキル)NR24C2〜C18アルキニル、(C0〜C8アルキル)NR24H2、(C0〜C8アルキル)C(O)C1〜C18アルキル、(C0〜C8アルキル)C(O)C2〜C18アルケニル、(C0〜C8アルキル)C(O)C2〜C18アルキニル、(C0〜C8アルキル)C(O)H、(C0〜C8アルキル)C(O)アリール、(C0〜C8アルキル)C(O)ヘテロアリール(C0〜C8アルキル)C(O)OC1〜C18アルキル、(C0〜C8アルキル)C(O)OC2〜C18アルケニル、(C0〜C8アルキル)C(O)OC2〜C18アルキニル、(C0〜C8アルキル)C(O)OH、(C0〜C8アルキル)C(O)Oアリール、(C0〜C8アルキル)C(O)Oヘテロアリール(C0〜C8アルキル)OC(O)C1〜C18アルキル、(C0〜C8アルキル)OC(O)C2〜C18アルケニル、(C0〜C8アルキル)OC(O)C2〜C18アルキニル、(C0〜C8アルキル)C(O)NR24C1〜C18アルキル、(C0〜C8アルキル)C(O)NR24C2〜C18アルケニル、(C0〜C8アルキル)C(O)NR24C2〜C18アルキニル、(C0〜C8アルキル)C(O)NR24H2、(C0〜C8アルキル)C(O)NR24アリール、(C0〜C8アルキル)C(O)NR24ヘテロアリール(C0〜C8アルキル)NR24C(O)C1〜C18アルキル、(C0〜C8アルキル)NR24C(O)C2〜C8アルケニルまたは(C0〜C8アルキル)NR24C(O)C2〜C18アルキニル、(C0〜C8アルキル)NR24C(O)OH、(C0〜C8アルキル)OC(O)OC1〜C18アルキル、(C0〜C8アルキル)OC(O)OC2〜C18アルケニル、(C0〜C8アルキル)OC(O)OC2〜C18アルキニル、(C0〜C8アルキル)OC(O)OH、(C0〜C8アルキル)OC(O)NR24C1〜C18アルキル、(C0〜C8アルキル)OC(O)NR24C2〜C18アルケニル、(C0〜C8アルキル)OC(O)NR24C2〜C18アルキニル、(C0〜C8アルキル)OC(O)NR24H2、(C0〜C8アルキル)NR24(O)OC1〜C18アルキル、(C0〜C8アルキル)NR24(O)OC2〜C18アルケニル、(C0〜C8アルキル)NR24(O)OC2〜C18アルキニルまたは(C0〜C8アルキル)NR24(O)OHであり、
R24は、水素またはC1〜C18アルキルである。
R1が存在し、水素、C1〜C7アルキル、(C0〜C3アルキル)C(O)C1〜C7アルキル、(C0〜C3アルキル)C(O)アリールまたはSO3Hであり、
R2が存在し、水素、ハロ、OHまたはC1〜C7アルキルであり、
R3は、水素、ハロ、OHまたはC1〜C7アルキルであり、
R4は、水素、(C0〜C8アルキル)ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜18アルキニル、ヘテロアルキル、(C0〜C8アルキル)アリール、(C0〜C8アルキル)ヘテロアリール(C0〜C8アルキル)OC1〜C8アルキル、(C0〜C8アルキル)OC2〜C8アルケニル、(C0〜C8アルキル)OC2〜C8アルキニル、(C0〜C8アルキル)OH、(C0〜C8アルキル)SH、(C0〜C8アルキル)NR24C1〜C8アルキル、(C0〜C8アルキル)NR24C2〜C8アルケニル、(C0〜C8アルキル)NR24C2〜C8アルキニル、(C0〜C8アルキル)NR24H2、(C0〜C8アルキル)C(O)C1〜C8アルキル、(C0〜C8アルキル)C(O)C2〜C8アルケニル、(C0〜C8アルキル)C(O)C2〜C8アルキニル、(C0〜C8アルキル)C(O)H、(C0〜C8アルキル)C(O)アリール、(C0〜C8アルキル)C(O)ヘテロアリール(C0〜C8アルキル)C(O)OC1〜C8アルキル、(C0〜C8アルキル)C(O)OC2〜C8アルケニル、(C0〜C8アルキル)C(O)OC2〜C8アルキニル、(C0〜C8アルキル)C(O)OH、(C0〜C8アルキル)C(O)Oアリール、(C0〜C8アルキル)C(O)Oヘテロアリール(C0〜C8アルキル)OC(O)C1〜C8アルキル、(C0〜C8アルキル)OC(O)C2〜C8アルケニル、(C0〜C8アルキル)OC(O)C2〜C18アルキニル、(C0〜C8アルキル)C(O)NR24C1〜C8アルキル、(C0〜C8アルキル)C(O)NR24C2〜C8アルケニル、(C0〜C8アルキル)C(O)NR24C2〜C8アルキニル、(C0〜C8アルキル)C(O)NR24H2、(C0〜C8アルキル)C(O)NR24アリール、(C0〜C8アルキル)C(O)NR24ヘテロアリール(C0〜C8アルキル)NR24C(O)C1〜C8アルキル、(C0〜C8アルキル)NR24C(O)C2〜C8アルケニルまたは(C0〜C8アルキル)NR24C(O)C2〜C8アルキニル、(C0〜C8アルキル)NR24C(O)OH、(C0〜C8アルキル)OC(O)OC1〜C8アルキル、(C0〜C8アルキル)OC(O)OC2〜C8アルケニル、(C0〜C8アルキル)OC(O)OC2〜C8アルキニル、(C0〜C8アルキル)OC(O)OH、(C0〜C8アルキル)OC(O)NR24C1〜C8アルキル、(C0〜C8アルキル)OC(O)NR24C2〜C8アルケニル、(C0〜C8アルキル)OC(O)NR24C2〜C8アルキニル、(C0〜C8アルキル)OC(O)NR24H2、(C0〜C8アルキル)NR24(O)OC1〜C8アルキル、(C0〜C8アルキル)NR24(O)OC2〜C8アルケニル、(C0〜C8アルキル)NR24(O)OC2〜C8アルキニルまたは(C0〜C8アルキル)NR24(O)OHであり、
R24は、水素またはC1〜C7アルキルである。
遊離脂肪酸またはその誘導体
(式中、nは0〜26であり、R5はそれぞれ、存在する場合には各々独立に、式Bの化合物がGPCRに結合する際にアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を与えるまたは促進する部分である。)いくつかの実施形態では、Yは、式Bの構造を有する(式中、nは0〜26であり、R5は各々独立に、水素、C1〜C7アルキルまたはハロゲンである)。いくつかの実施形態では、式Bは、たとえば、ギ酸、酢酸、n−カプロン酸、ヘプタン酸、カプリル酸、ノナン酸、カプリン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、ヘプタデカン酸、ステアリン酸、ノナデカン酸、アラキジン酸、ヘンエイコサン酸、ベヘン酸、トリコサン酸ならびにこれらの誘導体など、飽和脂肪酸である。いくつかの実施形態では、式Bは、たとえば、ミード酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、リノール酸、α−リノレン酸、エライジン酸、ペトロセリン酸、アラキドン酸、ジヒドロキシエイコサテトラエン酸(DiHETE)、オクタデシン酸、エイコサトリイン酸(eicosatriynoic acid)、エイコサジエン酸、エイコサトリエン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ジホモリノレン酸、ドコサトリエン酸、ドコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、アドレン酸ならびにこれらの誘導体など、シス型またはトランス型の不飽和結合を有する。
遊離脂肪酸アミドまたはその誘導体
(式中、nは0〜26であり、R5は各々、存在する場合には独立に、式Cの化合物がGPCRに結合する際にアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を与えるまたは促進する部分である。)いくつかの実施形態では、Yは式Cの構造を有し、式中、nは0〜26であり、R5は各々、存在する場合には独立に、水素あるいは、C1〜C7アルキル、ハロゲンであり、R6は、水素、C1〜C18アルキル、(C1〜C18アルキル)OH、(C1〜C18アルキル)NH2、(C0〜C8アルキル)ハロ、C2〜C18アルケニル、C2〜C18アルキニル、ヘテロアルキル、(C0〜C8アルキル)アリールまたは(C0〜C8アルキル)ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式Cは飽和しているのに対し、他の実施形態では、式Cは、シス型またはトランス型の不飽和結合を有する。
リン脂質またはその誘導体
(式中、nは0〜26であり、R5、R7、R8は各々、式Dの化合物がGPCRに結合する際にアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を与えるまたは促進する部分である。)いくつかの実施形態では、Yは式Dの構造を有し、式中、nは0〜26であり、R5は各々、存在する場合には独立に、水素、C1〜C7アルキルまたはハロゲンであり、R7は、コリン、エタノールアミンまたはイノシトールであり、R8は、水素または
である。いくつかの実施形態では、式Dは飽和しているのに対し、他の実施形態では、式Dは、シス型またはトランス型の不飽和結合を有する。
であって、以下に示すようになる。
たとえば、Yは、以下に示すように、1−パルミトイル−2−オレオ−sn−グリセロ−3−ホスホコリンを有するものであってもよい。
これらの実施形態におけるYの非限定的な例として、以下の物質およびこれらの誘導体があげられる。
これらの実施形態におけるYの非限定的な例として、
があげられる。
これらの実施形態におけるYの非限定的な例として、以下の物質およびこれらの誘導体があげられる。
グリホリン酸またはその誘導体
(式中、R9は各々独立に、式Eの化合物がGPCRに結合する際にアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を与えるまたは促進する部分である。)いくつかの実施形態では、Yは式Eの構造を有し、式中、R9は各々独立に、水素、OHまたはO(C1〜C8アルキル)である。これらの実施形態におけるYの非限定的な例として、以下に示すグリホリン酸およびグリホリン酸メチルエーテルならびにこれらの誘導体があげられる。
ジアセチルフロログルシノールまたはその誘導体
(式中、mは各々独立に0〜15であり、R10は各々独立に、式Fの化合物がGPCRに結合する際にアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を与えるまたは促進する部分である。)いくつかの実施形態では、Yは式Fの構造を有し、式中、mは各々独立に0〜15であり、R10は各々独立に、水素またはC1〜C18アルキルである。いくつかの実施形態では、Yが式Fの化合物であり、式中、mは各々9であり、R10は各々、以下に示すように水素である。
レチノイン酸またはその誘導体
(式中、R11は、式Gの化合物がGPCRに結合する際にアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を与えるまたは促進する部分であり、
はEまたはZの異性体の型を表す。)いくつかの実施形態では、Yは式Gの構造を有し、式中、R11は、C(O)OH、CH2OHまたはC(O)Hである。いくつかの実施形態では、Yは式Gの構造を有し、式中、R11はカルボン酸誘導体である。式Gの化合物の非限定的な例として、以下の物質およびこれらの誘導体があげられる。
チアゾリジンジオン誘導体
低分子量のGPCRリガンド
4−フェノキシメチルピペリジン
(式中、R14およびR15は各々、GPCRに対するアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を与えるまたは促進する部分である。)いくつかの実施形態では、Yは、式Jの構造またはその薬学的に許容される塩を含む。
(式中、R14は、フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、ピラゾール−4−イル、1H−ピラゾール−4−イル、6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル、2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−5−イル、2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロオキサゾロ[4,5−b]ピリジン−6−イルであり、
ここで、R14のフェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、ピラゾール−4−イル、1H−ピラゾール−4−イル、6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル、2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−5−イル、2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イルまたは2−オキソ−2,3−ジヒドロオキサゾロ[4,5−b]ピリジン−6−イルは、任意に、ハロ、−X1R16、−X1OR16、−X1C(O)R16、−X1C(O)OR16、−X2NR16C(O)R16、−X1S(O)2R16、−X1NR16S(O)2R16、−X1C(O)NR16R17、−X1C(O)NR16X2OR17、−X1C(O)NR16X2NR16R17、−X1C(O)NR16X2C(O)OR17、−X1S(O)O2X2R16、−X1S(O)0〜2X2OR16、−X2CN、−X1OX2R16、−X1NR17X2R16、−X2NR16R17、−X1S(O)0〜2X2C(O)R16、−X1S(O)0〜2X2C(O)OR16、−X1S(O)0〜2NR16R17から独立に選択される1〜3個のラジカルで置換され、
式中、X1は、結合、O、NR17、C1〜4アルキルから選択され、
R17は、水素およびC1〜6アルキルから選択され、
X2は各々独立に、結合およびC1〜4アルキルから選択され、
R16は各々独立に、水素、C1〜6アルキル、C6〜10アリール、C1〜10ヘテロアリール、C3〜8ヘテロシクロアルキル、C3〜8シクロアルキル、−X3C(O)OR18、−X3R18、−X3OR18、−X3NR18R19から選択され、
ここで、R16のアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは、任意に、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、シアノ、C1〜6アルキル、ハロ置換−C1〜6アルキル、ヒドロキシ置換−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロ置換−C1〜6アルコキシ、C6〜10アリール−C1〜4アルコキシ、−NR18C(O)R19から独立に選択される1〜3個のラジカルで置換され、X3はC1〜3アルキルであり、
R18は、任意にC1〜6アルキルで置換された、水素、C1〜6アルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキルから選択され、
R19は独立に、水素およびC1〜6アルキルから選択され、
R15は、R20および−C(O)OR20から選択され、
式中、R20は、C1〜6アルキル、C6〜10アリール、C1〜10ヘテロアリール、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、R20のアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、任意に、ハロ、C1〜6アルキル、C3〜12シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、ハロ置換−C1〜6アルキル、ヒドロキシ置換−C1〜6アルキル、ハロ置換−C1〜6アルコキシから独立に選択される1〜3個のラジカルで置換される。)
チルピコリンアミド;5−(4−((l−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−N,N−ジメチルピコリンアミド;1−メチルシクロプロピル4−((2,6−ジフルオロ−4−(2−(ピペラジン−1−カルボニル)ピリミジン−5−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;1−メチルシクロプロピル4−((4−(2−(ジメチルカルバモイル)ピリミジン−5−イル)−2,6−ジフルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;1−メチルシクロプロピル4−((2,6−ジフルオロ−4−(2−(モルホリン−4−カルボニル)ピリミジン−5−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;1−メチルシクロプロピル4−((2,6−ジフルオロ−4−(2−(2−メトキシエチルカルバモイル)ピリミジン−5−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;1−メチルシクロプロピル4−((2,6−ジフルオロ−4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロオキサゾロ[4,5−b]ピリジン−6−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;1−メチルシクロプロピル4−((2,6−ジフルオロ−4−(2−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)ピリミジン−5−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;1−メチルシクロプロピル4−((2,6−ジフルオロ−4−(2−(3−ヒドロキシプロピルカルバモイル)ピリミジン−5−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレートまたは国際特許出願公開第WO2010/006191号(その内容全体を本明細書に援用する)に開示された化合物があげられる。
GPR30に対して作用するGPCRリガンド
(式中、R1、R12、R13は、式Iの化合物がGPR30に結合する際にアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を与えるまたは促進する部分である。)いくつかの実施形態では、式Iは、1位、2位、4位、6位、7位、8位、9位、11位、12位、14位、15位、16位のうちの1箇所または2箇所以上に、1個または2個以上の置換基(6位のケトンなど)をさらに有する。
R1は、水素、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、C2〜C18アルキニル、ヘテロアルキル、(C0〜C8アルキル)アリール、(C0〜C8アルキル)ヘテロアリール(C0〜C8アルキル)C(O)C1〜C18アルキル、(C0〜C8アルキル)C(O)C2〜C18アルケニル、(C0〜C8アルキル)C(O)C2〜C18アルキニル、(C0〜C8アルキル)C(O)H、(C0〜C8アルキル)C(O)アリール、(C0〜C8アルキル)C(O)ヘテロアリール(C0〜C8アルキル)C(O)OC1〜C18アルキル、(C0〜C8アルキル)C(O)OC2〜C18アルケニル、(C0〜C8アルキル)C(O)OC2〜C18アルキニル、(C0〜C8アルキル)C(O)OH、C0〜C8アルキル)C(O)Oアリール、(C0〜C8アルキル)C(O)Oヘテロアリール(C0〜C8アルキル)C(O)NR24C1〜C18アルキル、(C0〜C8アルキル)C(O)NR24C2〜C18アルケニル、(C0〜C8アルキル)C(O)NR24C2〜C18アルキニル、(C0〜C8アルキル)C(O)NR24H2、(C0〜C8アルキル)C(O)NR24アリール、(C0〜C8アルキル)C(O)NR24ヘテロアリールまたはSO3Hであり、
R12は、水素、(C0〜C8アルキル)ハロ、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、C2〜C18アルキニル、ヘテロアルキル、(C0〜C8アルキル)アリール、(C0〜C8アルキル)ヘテロアリール(C0〜C8アルキル)OC1〜C18アルキル、(C0〜C8アルキル)OC2〜C18アルケニル、(C0〜C8アルキル)OC2〜C18アルキニル、(C0〜C8アルキル)OH、(C0〜C8アルキル)SH、(C0〜C8アルキル)NR24C1〜C18アルキル、(C0〜C8アルキル)NR24C2〜C18アルケニル、(C0〜C8アルキル)NR24C2〜C18アルキニル、(C0〜C8アルキル)NR24H2、(C0〜C8アルキル)C(O)C1〜C18アルキル、(C0〜C8アルキル)C(O)C2〜C18アルケニル、(C0〜C8アルキル)C(O)C2〜C18アルキニル、(C0〜C8アルキル)C(O)H、(C0〜C8アルキル)C(O)アリール、(C0〜C8アルキル)C(O)ヘテロアリール(C0〜C8アルキル)C(O)OC1〜C18アルキル、(C0〜C8アルキル)C(O)OC2〜C18アルケニル、(C0〜C8アルキル)C(O)OC2〜C18アルキニル、(C0〜C8アルキル)C(O)OH、(C0〜C8アルキル)C(O)Oアリール、(C0〜C8アルキル)C(O)Oヘテロアリール(C0〜C8アルキル)OC(O)C1〜C18アルキル、(C0〜C8アルキル)OC(O)C2〜C18アルケニル、(C0〜C8アルキル)OC(O)C2〜C18アルキニル、(C0〜C8アルキル)C(O)NR24C1〜C18アルキル、(C0〜C8アルキル)C(O)NR24C2〜C18アルケニル、(C0〜C8アルキル)C(O)NR24C2〜C18アルキニル、(C0〜C8アルキル)C(O)NR24H2、(C0〜C8アルキル)C(O)NR24アリール、(C0〜C8アルキル)C(O)NR24ヘテロアリール(C0〜C8アルキル)NR24C(O)C1〜C18アルキル、(C0〜C8アルキル)NR24C(O)C2〜C8アルケニルまたは(C0〜C8アルキル)NR24C(O)C2〜C18アルキニル、(C0〜C8アルキル)NR24C(O)OH、(C0〜C8アルキル)OC(O)OC1〜C18アルキル、(C0〜C8アルキル)OC(O)OC2〜C18アルケニル、(C0〜C8アルキル)OC(O)OC2〜C18アルキニル、(C0〜C8アルキル)OC(O)OH、(C0〜C8アルキル)OC(O)NR24C1〜C18アルキル、(C0〜C8アルキル)OC(O)NR24C2〜C18アルケニル、(C0〜C8アルキル)OC(O)NR24C2〜C18アルキニル、(C0〜C8アルキル)OC(O)NR24H2、(C0〜C8アルキル)NR24(O)OC1〜C18アルキル、(C0〜C8アルキル)NR24(O)OC2〜C18アルケニル、(C0〜C8アルキル)NR24(O)OC2〜C18アルキニルまたは(C0〜C8アルキル)NR24(O)OH;(C0〜C8アルキル)C(O)C1〜C18アルキル、(C0〜C8アルキル)C(O)C2〜C18アルケニル、(C0〜C8アルキル)C(O)C2〜C18アルキニル、(C0〜C8アルキル)C(O)OC1〜C18アルキル、(C0〜C8アルキル)C(O)OC2〜C18アルケニル、(C0〜C8アルキル)C(O)OC2〜C18アルキニル、(C0〜C8アルキル)C(O)OH、(C0〜C8アルキル)OC(O)C1〜C18アルキル、(C0〜C8アルキル)OC(O)C2〜C18アルケニル、(C0〜C8アルキル)OC(O)C2〜C18アルキニル、(C0〜C8アルキル)C(O)NR24C1〜C18アルキル、(C0〜C8アルキル)C(O)NR24C2〜C18アルケニル、(C0〜C8アルキル)C(O)NR24C2〜C18アルキニル、(C0〜C8アルキル)C(O)NR24H2、(C0〜C8アルキル)NR24C(O)C1〜C18アルキル、(C0〜C8アルキル)NR24C(O)C2〜C8アルケニルまたは(C0〜C8アルキル)NR24C(O)C2〜C18アルキニルまたは(C0〜C8アルキル)NR24C(O)OHであり、
R13は、水素、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、C2〜C18アルキニル、ヘテロアルキル、(C0〜C8アルキル)アリール、(C0〜C8アルキル)ヘテロアリール(C0〜C8アルキル)C(O)C1〜C18アルキル、(C0〜C8アルキル)C(O)C2〜C18アルケニル、(C0〜C8アルキル)C(O)C2〜C18アルキニル、(C0〜C8アルキル)C(O)H、(C0〜C8アルキル)C(O)アリール、(C0〜C8アルキル)C(O)ヘテロアリール(C0〜C8アルキル)C(O)OC1〜C18アルキル、(C0〜C8アルキル)C(O)OC2〜C18アルケニル、(C0〜C8アルキル)C(O)OC2〜C18アルキニル、(C0〜C8アルキル)C(O)OH、C0〜C8アルキル)C(O)Oアリール、(C0〜C8アルキル)C(O)Oヘテロアリール(C0〜C8アルキル)C(O)NR24C1〜C18アルキル、(C0〜C8アルキル)C(O)NR24C2〜C18アルケニル、(C0〜C8アルキル)C(O)NR24C2〜C18アルキニル、(C0〜C8アルキル)C(O)NR24H2、(C0〜C8アルキル)C(O)NR24アリール、(C0〜C8アルキル)C(O)NR24ヘテロアリールまたはSO3Hであり、
R24は、水素またはC1〜C18アルキルである。
R1は、水素、C1〜C7アルキル;(C0〜C3アルキル)C(O)C1〜C7アルキル、(C0〜C3アルキル)C(O)アリールまたはSO3Hであり、
R12は、水素、(C0〜C8アルキル)ハロ、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜18アルキニル、ヘテロアルキル、(C0〜C8アルキル)アリール、(C0〜C8アルキル)ヘテロアリール(C0〜C8アルキル)OC1〜C8アルキル、(C0〜C8アルキル)OC2〜C8アルケニル、(C0〜C8アルキル)OC2〜C8アルキニル、(C0〜C8アルキル)OH、(C0〜C8アルキル)SH、(C0〜C8アルキル)NR24C1〜C8アルキル、(C0〜C8アルキル)NR24C2〜C8アルケニル、(C0〜C8アルキル)NR24C2〜C8アルキニル、(C0〜C8アルキル)NR24H2、(C0〜C8アルキル)C(O)C1〜C8アルキル、(C0〜C8アルキル)C(O)C2〜C8アルケニル、(C0〜C8アルキル)C(O)C2〜C8アルキニル、(C0〜C8アルキル)C(O)H、(C0〜C8アルキル)C(O)アリール、(C0〜C8アルキル)C(O)ヘテロアリール(C0〜C8アルキル)C(O)OC1〜C8アルキル、(C0〜C8アルキル)C(O)OC2〜C8アルケニル、(C0〜C8アルキル)C(O)OC2〜C8アルキニル、(C0〜C8アルキル)C(O)OH、(C0〜C8アルキル)C(O)Oアリール、(C0〜C8アルキル)C(O)Oヘテロアリール(C0〜C8アルキル)OC(O)C1〜C8アルキル、(C0〜C8アルキル)OC(O)C2〜C8アルケニル、(C0〜C8アルキル)OC(O)C2〜C18アルキニル、(C0〜C8アルキル)C(O)NR24C1〜C8アルキル、(C0〜C8アルキル)C(O)NR24C2〜C8アルケニル、(C0〜C8アルキル)C(O)NR24C2〜C8アルキニル、(C0〜C8アルキル)C(O)NR24H2、(C0〜C8アルキル)C(O)NR24アリール、(C0〜C8アルキル)C(O)NR24ヘテロアリール(C0〜C8アルキル)NR24C(O)C1〜C8アルキル、(C0〜C8アルキル)NR24C(O)C2〜C8アルケニルまたは(C0〜C8アルキル)NR24C(O)C2〜C8アルキニル、(C0〜C8アルキル)NR24C(O)OH、(C0〜C8アルキル)OC(O)OC1〜C8アルキル、(C0〜C8アルキル)OC(O)OC2〜C8アルケニル、(C0〜C8アルキル)OC(O)OC2〜C8アルキニル、(C0〜C8アルキル)OC(O)OH、(C0〜C8アルキル)OC(O)NR24C1〜C8アルキル、(C0〜C8アルキル)OC(O)NR24C2〜C8アルケニル、(C0〜C8アルキル)OC(O)NR24C2〜C8アルキニル、(C0〜C8アルキル)OC(O)NR24H2、(C0〜C8アルキル)NR24(O)OC1〜C8アルキル、(C0〜C8アルキル)NR24(O)OC2〜C8アルケニル、(C0〜C8アルキル)NR24(O)OC2〜C8アルキニルまたは(C0〜C8アルキル)NR24(O)OHであり、
R13は、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、ヘテロアルキル、(C0〜C8アルキル)アリール、(C0〜C8アルキル)ヘテロアリール(C0〜C8アルキル)C(O)C1〜C8アルキル、(C0〜C8アルキル)C(O)C2〜C8アルケニル、(C0〜C8アルキル)C(O)C2〜C8アルキニル、(C0〜C8アルキル)C(O)H、(C0〜C8アルキル)C(O)アリール、(C0〜C8アルキル)C(O)ヘテロアリール(C0〜C8アルキル)C(O)OC1〜C8アルキル、(C0〜C8アルキル)C(O)OC2〜C8アルケニル、(C0〜C8アルキル)C(O)OC2〜C8アルキニル、(C0〜C8アルキル)C(O)OH、C0〜C8アルキル)C(O)Oアリール、(C0〜C8アルキル)C(O)Oヘテロアリール(C0〜C8アルキル)C(O)NR24C1〜C8アルキル、(C0〜C8アルキル)C(O)NR24C2〜C8アルケニル、(C0〜C8アルキル)C(O)NR24C2〜C8アルキニル、(C0〜C8アルキル)C(O)NR24H2、(C0〜C8アルキル)C(O)NR24アリールまたは(C0〜C8アルキル)C(O)NR24ヘテロアリールであり、
R24は、水素またはC1〜C7アルキルである。
GPR40に対して作用するGPCRリガンド
(式中、nは0〜26であり、R5はそれぞれ、存在する場合には各々独立に、式Bの化合物がGPR40に結合する際にアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を与えるまたは促進する部分である。いくつかの実施形態では、Yは、GPR40に対して作用し、式Bの構造を有し、式中、nは4〜26であり、R5はそれぞれ、存在する場合には各々独立に、式Bの化合物がGPR40に結合する際にアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を与えるまたは促進する部分である。いくつかの実施形態では、Yは、GPR40に対して作用し、式Bの構造を有し、式中、nは4〜26であり、R5は各々、存在する場合には独立に、水素、C1〜C7アルキルまたはハロゲンである。これらの実施形態におけるYの非限定的な例として、n−カプロン酸、ヘプタン酸、カプリル酸、ノナン酸、カプリン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、ヘプタデカン酸、ステアリン酸、ノナデカン酸、アラキジン酸、ヘンエイコサン酸、ベヘン酸、トリコサン酸があげられる。いくつかの実施形態では、Yは、GPR40に対して作用し、たとえば、ミード酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、リノール酸、α−リノレン酸、エライジン酸、レチナール、トレチノイン、ペトロセリン酸、アラキドン酸、ジヒドロキシエイコサテトラエン酸(DiHETE)、オクタデシン酸、エイコサトリイン酸(eicosatriynoic acid)、エイコサジエン酸、エイコサトリエン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ジホモリノレン酸、ドコサトリエン酸、ドコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、アドレン酸など、シス型またはトランス型の不飽和結合を有する。例示としての実施形態では、Yは、GPR40に作用し、ペンタン酸、パルミチン酸、リノール酸またはエイコサトリエン酸である。
(式中、mは各々独立に0〜15であり、R10は各々独立に、式Fの化合物がGPR40に結合する際にアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を与えるまたは促進する部分である。)いくつかの実施形態では、Yは、GPR40に対して作用し、式Fの構造を有し、式中、mは各々独立に0〜15であり、R10は各々独立に、水素またはC1〜C18アルキルである。いくつかの実施形態では、Yは、GPR40に対して作用し、式Fの化合物である。式中、mは各々9であり、R10は各々、以下に示すように水素である。
(式中、R11は、式Gの化合物がGPR40に結合する際にアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を与えるまたは促進する部分であり、
は、EまたはZの異性体の型を表す。)いくつかの実施形態では、Yは、GPR40に対して作用し、式Gの構造を有し、式中、R11は、C(O)OH、CH2OHまたはC(O)Hである。いくつかの実施形態では、Yは、GPR40に対して作用し、式Gの構造を有し、式中、R11はカルボン酸誘導体である。式Gの化合物の非限定的な例として、以下の物質およびこれらの誘導体があげられる。
式Hの化合物の非限定的な例として、以下の物質およびこれらの誘導体があげられる。
(式中、R9は各々独立に、式Eの化合物がGPR40に結合する際にアンタゴニスト活性を与えるまたは促進する部分である。いくつかの実施形態では、Yは、GPR40に対して作用し、式Eの構造を有し、式中、R9は各々独立に、水素、OHまたはO(C1〜C8アルキル)である。これらの実施形態におけるYの非限定的な例として、以下に示すグリホリン酸およびグリホリン酸メチルエーテルならびにこれらの誘導体があげられる。
GPR119に対して作用するGPCRリガンド
(式中、nは0〜26であり、R5は各々、存在する場合には独立に、式Cの化合物がGPR119に結合する際にアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を与えるまたは促進する部分である。)いくつかの実施形態では、Yは、GPR119に対して作用し、式Cの構造を有し、式中、nは0〜26であり、R5は各々、存在する場合には独立に、水素、C1〜C7アルキルまたはハロゲンであり、R6は、水素、C1〜C18アルキル、(C1〜C18アルキル)OH、(C1〜C18アルキル)NH2、(C0〜C8アルキル)ハロ、C2〜C18アルケニル、C2〜C18アルキニル、ヘテロアルキル、(C0〜C8アルキル)アリールまたは(C0〜C8アルキル)ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式Cは飽和しているのに対し、他の実施形態では、式Cはシス型またはトランス型の不飽和結合を有する。
(式中、nは0〜26であり、R5、R7、R8は各々、式Dの化合物がGPR119に結合する際にアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を与えるまたは促進する部分である。)いくつかの実施形態では、Yは、GPR119に対して作用し、式Dの構造を有し、式中、nは0〜26であり、R5は各々、存在する場合には独立に、水素、C1〜C7アルキルまたはハロゲンであり、R7は、コリン、エタノールアミンまたはイノシトールであり、R8は、水素または
である。いくつかの実施形態では、式Dは飽和しているのに対し、他の実施形態では、式Dは、シス型またはトランス型の不飽和結合を有する。
であって、以下に示すようになる。
たとえば、Yは、GPR119に作用し、以下に示すような1−パルミトイル−2−オレオ−sn−グリセロ−3−ホスホコリンである。
これらの実施形態におけるYの非限定的な例として、以下の物質およびこれらの誘導体があげられる。
これらの実施形態におけるYの非限定的な例として、以下の物質があげられる。
これらの実施形態におけるYの非限定的な例として、以下の物質およびこれらの誘導体があげられる。
(式中、R11は、式Gの化合物がGPR119に結合する際にアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を与えるまたは促進する部分であり、
はEまたはZの異性体の型を表す。)いくつかの実施形態では、Yは、GPR119に対して作用し、式Gの構造を有し、式中、R11は、C(O)OH、CH2OHまたはC(O)Hである。いくつかの実施形態では、Yは、GPR119に対して作用し、式Gの構造を有し、式中、R11はカルボン酸誘導体である。式Gの化合物の非限定的な例として、以下の物質およびこれらの誘導体があげられる。
いくつかの実施形態では、Yは、GP119に対して作用し、オールトランスレチノイン酸である。
4−フェノキシメチルピペリジン
(式中、R14およびR15は各々、GPCRに対するアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を与えるまたは促進する部分である。)いくつかの実施形態では、Yは式Jの構造またはその薬学的に許容される塩を含む。
(式中、R14は、フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、ピラゾール−4−イル、1H−ピラゾール−4−イル、6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル、2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−5−イル、2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロオキサゾロ[4,5−b]ピリジン−6−イルであり、
ここで、R14のフェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、ピラゾール−4−イル、1H−ピラゾール−4−イル、6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル、2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−5−イル、2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イルまたは2−オキソ−2,3−ジヒドロオキサゾロ[4,5−b]ピリジン−6−イルは、任意に、ハロ、−X1R16、−X1OR16、−X1C(O)R16、−X1C(O)OR16、−X2NR16C(O)R16、−X1S(O)2R16、−X1NR16S(O)2R16、−X1C(O)NR16R17、−X1C(O)NR16X2OR17、−X1C(O)NR16X2NR16R17、−X1C(O)NR16X2C(O)OR17、−X1S(O)O2X2R16、−X1S(O)0〜2X2OR16、−X2CN、−X1OX2R16、−X1NR17X2R16、−X2NR16R17、−X1S(O)0〜2X2C(O)R16、−X1S(O)0〜2X2C(O)OR16、−X1S(O)0〜2NR16R17から独立に選択される1〜3個のラジカルで置換され、
式中、X1は、結合、O、NR17、C1〜4アルキルから選択され、
R17は、水素およびC1〜6アルキルから選択され、
X2は各々独立に、結合およびC1〜4アルキルから選択され、
R16は各々独立に、水素、C1〜6アルキル、C6〜10アリール、C1〜10ヘテロアリール、C3〜8ヘテロシクロアルキル、C3〜8シクロアルキル、−X3C(O)OR18、−X3R18、−X3OR18、−X3NR18R19から選択され、
ここで、R16のアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは、任意に、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、シアノ、C1〜6アルキル、ハロ置換−C1〜6アルキル、ヒドロキシ置換−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロ置換−C1〜6アルコキシ、C6〜10アリール−C1〜4アルコキシ、−NR18C(O)R19から独立に選択される1〜3個のラジカルで置換され、X3はC1〜3アルキルであり、
R18は、任意にC1〜6アルキルで置換された、水素、C1〜6アルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキルから選択され、
R19は独立に、水素およびC1〜6アルキルから選択され、
R15は、R20および−C(O)OR20から選択され、
式中、R20は、C1〜6アルキル、C6〜10アリール、C1〜10ヘテロアリール、C3〜8シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、R20のアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、任意に、ハロ、C1〜6アルキル、C3〜12シクロアルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキル、ハロ置換−C1〜6アルキル、ヒドロキシ置換−C1〜6アルキル、ハロ置換−C1〜6アルコキシから独立に選択される1〜3個のラジカルで置換される。)
チルピコリンアミド;5−(4−((l−(5−エチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メトキシ)−3,5−ジフルオロフェニル)−N,N−ジメチルピコリンアミド;1−メチルシクロプロピル4−((2,6−ジフルオロ−4−(2−(ピペラジン−1−カルボニル)ピリミジン−5−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;1−メチルシクロプロピル4−((4−(2−(ジメチルカルバモイル)ピリミジン−5−イル)−2,6−ジフルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;1−メチルシクロプロピル4−((2,6−ジフルオロ−4−(2−(モルホリン−4−カルボニル)ピリミジン−5−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;1−メチルシクロプロピル4−((2,6−ジフルオロ−4−(2−(2−メトキシエチルカルバモイル)ピリミジン−5−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;1−メチルシクロプロピル4−((2,6−ジフルオロ−4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロオキサゾロ[4,5−b]ピリジン−6−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;1−メチルシクロプロピル4−((2,6−ジフルオロ−4−(2−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)ピリミジン−5−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;1−メチルシクロプロピル4−((2,6−ジフルオロ−4−(2−(3−ヒドロキシプロピルカルバモイル)ピリミジン−5−イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレートまたは国際特許出願公開第WO2010/006191号(その内容全体を本明細書に援用する)に開示された化合物があげられる。
GPR120に対して作用するGPCRリガンド
(式中、nは4〜26であり、R5はそれぞれ、存在する場合には各々独立に、式Bの化合物がGPR120に結合する際にアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を与えるまたは促進する部分である。)いくつかの実施形態では、Yは、GPR120に対して作用し、式Bの構造を有し、式中、nは4〜26であり、R5は各々、存在する場合には独立に、水素、C1〜C7アルキルまたはハロゲンである。これらの実施形態におけるYの非限定的な例として、ミード酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、リノール酸、α−リノレン酸、エライジン酸、ペトロセリン酸、アラキドン酸、ジヒドロキシエイコサテトラエン酸(DiHETE)、オクタデシン酸、エイコサトリイン酸(eicosatriynoic acid)、エイコサジエン酸、エイコサトリエン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ジホモリノレン酸、ドコサトリエン酸、ドコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、アドレン酸があげられる。
(式中、R9は各々独立に、式Eの化合物がGPR120に結合する際にアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を与えるまたは促進する官能基である。いくつかの実施形態では、Yは、GPR120に対して作用し、式Eの構造を有し、式中、R9は各々独立に、水素、OHまたはO(C1〜C8アルキル)である。これらの実施形態におけるYの非限定的な例として、以下に示すグリホリン酸およびグリホリン酸メチルエーテルならびにこれらの誘導体があげられる。
GPCRリガンド(Y)の修飾
グルカゴンスーパーファミリーのペプチド(Q)
グルカゴンスーパーファミリーのペプチド(Q)の活性
グルカゴン受容体に対する活性
GLP−1受容体に対する活性
GIP受容体に対する活性
GLP−1受容体およびグルカゴン受容体に対する活性
GLP−1受容体およびGIP受容体に対する活性
グルカゴン受容体およびGIP受容体に対する活性
グルカゴン受容体、GLP−1受容体およびGIP受容体に対する活性
グルカゴンスーパーファミリーのペプチド(Q)の構造
天然のヒトグルカゴンに基づいて
天然のヒトGLP−1に基づいて
天然のヒトGIPに基づいて
修飾
DPP−IV耐性
3番目でのグルカゴン修飾
(式中、R1は、C0〜3アルキルまたはC0〜3ヘテロアルキルであり、R2は、NHR4またはC1〜3アルキルであり、R3は、C1〜3アルキルであり、R4は、HまたはC1〜3アルキルであり、Xは、NH、OまたはSであり、Yは、NHR4、SR3またはOR3である。いくつかの実施形態では、XがNHであるか、あるいは、YがNHR4である。いくつかの実施形態では、R1は、C0〜2アルキルまたはC1ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、R2は、NHR4またはC1アルキルである。いくつかの実施形態では、R4は、HまたはC1アルキルである。Qが、クラス1、クラス2またはクラス3のグルカゴン関連ペプチドである例示としての実施形態では、構造Iの側鎖を有するアミノ酸が提示され、式中、R1はCH2−Sであり、XはNHであり、R2は、CH3(アセトアミドメチル−システイン、C(Acm))である;R1はCH2であり、XはNHであり、R2は、CH3(アセチルジアミノブタン酸、Dab(Ac))である;R1は、C0アルキルであり、XはNHであり、R2はNHR4であり、R4は、H(カルバモイルジアミノプロピオン酸、Dap(urea))である;またはR1はCH2−CH2であり、XはNHであり、R2は、CH3(アセチルオルニチン、Orn(Ac))である。例示としての実施形態では、構造IIの側鎖を有するアミノ酸が提示され、式中、R1はCH2であり、YはNHR4であり、R4は、CH3(メチルグルタミン、Q(Me))である;例示としての実施形態では、構造IIIIの側鎖を有するアミノ酸が提示され、式中、R1はCH2であり、R4はH(メチオニン−スルホキシド、M(O))である。具体的な実施形態では、3番目のアミノ酸を、Dab(Ac)で置換する。
Qのアシル化
一例としてのいくつかの実施形態では、式Iのアミノ酸は、nが4(Lys)またはnが3(Orn)のアミノ酸である。
Qのアルキル化
α螺旋構造の安定化
結合体
C末端の異種部分
ポリマーの異種部分
Fc融合異種部分
親水性の異種部分
rPEGの異種部分
マルチマー
Qに対する異種部分の結合
Qの生成方法
クラス1のグルカゴン関連ペプチド
活性
溶解性の改善
電荷をもつ残基を用いた修飾
安定性の改善
増強された活性
DPP−IV耐性
3番目の修飾
C末端のアミドおよびエステルによるGLP−1活性の増強
別の修飾と組み合わせ
(a)少なくともグルカゴンアゴニストの部分活性を保持した状態での非保存的な置換、保存的な置換、付加または欠失、たとえば、2番目、5番目、7番目、10番目、11番目、12番目、13番目、14番目、16番目、17番目、18番目、19番目、20番目、21番目、24番目、27番目、28番目または29番目のうちの1箇所または2箇所以上での保存的な置換、10番目のTyrからValまたはPheへの置換、12番目のLysからArgへの置換、これらの位置の1個または2個以上のアミノ酸からAlaへの置換、
(b)少なくともグルカゴンアゴニストの部分活性を保持した状態での29番目および/または28番目ならびに、任意に27番目のアミノ酸の欠失、
(c)グルタミン酸、ホモグルタミン酸、システイン酸またはホモシステイン酸で置換することなどによる15番目のアスパラギン酸の修飾(この修飾が分解を低減することがある);または16番目のセリンの修飾、たとえば、スレオニン、Aib、グルタミン酸の置換による修飾あるいは、原子4個の長さの側鎖を有する別の負の電荷を持つアミノ酸への置換あるいは、グルタミン、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸のうちの任意の1つへの置換による修飾(この修飾も同様に、15番目のアスパラギン酸と16番目のセリンとの間の結合の切断による分解を低減することがある)、
(d)たとえば16番目、17番目、20番目、21番目、24番目、29番目、40番目またはC末端のアミノ酸における、本明細書に記載するような水溶性ポリマーであるポリエチレングリコールなどの親水体の付加(これによって、溶解性および/または半減期が増大することがある)、
(e)酸化による分解を低減するための、ロイシンまたはノルロイシンで置換することなどによる27番目のメチオニンの修飾、
(f)Glnの脱アミド化によって起こる分解を低減するための、Ser、Thr、AlaまたはAibで置換することなどによる20番目または24番目のGlnの修飾、
(g)Aspが脱水し、環状スクシンイミド中間体を形成した後、イソアスパラギン酸へ異性体化することで生じる分解を低減するための、Gluで置換することなどによる21番目のAspの修飾、
(h)任意に「i」番目と「i+4」番目との間のラクタム架橋などの分子内架橋(式中、iは、12、16、20、24など、12〜25の整数である)との組み合わせで、DPP−IVによる切断に対する耐性を改善する、本明細書に記載するような1番目または2番目の修飾、
(i)血中半減期を延ばすおよび/または作用時間を長くするおよび/または作用開始を遅らせることで、グルカゴン受容体および/またはGLP−1受容体に対する活性を増強することがある、本明細書に記載するようなグルカゴンペプチドのアシル化またはアルキル化(このアシル化またはアルキル化に、任意に、親水体の付加を組み合わせてもよく、これに加えて、あるいはこれに代えて、任意にGLP−1ペプチドに対する活性を選択的に低減する修飾、たとえば、7番目のThrから、ヒドロキシ基を欠いたアミノ酸、たとえば、AbuまたはIleへの置換などの7番目でのThrの修飾と組み合わせてもよい)、27番目のアミノ酸よりC末端側のアミノ酸の欠失(28番目と29番目のアミノ酸の一方または両方を欠失させ、アミノ酸27個または28個の長さのペプチドを得るなど)、
(j)本明細書に記載するようなC末端の延長部分、
(k)本明細書に記載するようなホモダイマー化またはヘテロダイマー化、
(a)から(k)の組み合わせ。
この場合のA群は、次のとおりである。
28番目のAsnから電荷を持つアミノ酸への置換、
28番目のAsnから、Lys、Arg、His、Asp、Glu、システイン酸、ホモシステイン酸からなる群から選択される電荷を持つアミノ酸への置換、
28番目でのAsn、AspまたはGluへの置換、
28番目でのAspへの置換、
28番目でのGluへの置換、
29番目のThrから電荷を持つアミノ酸への置換、
29番目のThrから、Lys、Arg、His、Asp、Glu、システイン酸、ホモシステイン酸からなる群から選択される電荷を持つアミノ酸への置換、
29番目でのAsp、GluまたはLysへの置換、
29番目でのGluへの置換、
29番目の後ろに電荷を持つ1〜3個のアミノ酸の挿入、
29番目の後ろにGluまたはLysの挿入、
29番目の後ろにGly−LysまたはLys−Lysの挿入、
またはこれらの組み合わせ。
また、この場合のB群は、次のとおりである。
15番目のAspからGluへの置換、
16番目のSerからThrまたはAibへの置換。
さらに、この場合のC群は、次のとおりである。
1番目のヒスチジンからジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)による切断に対するグルカゴンペプチドの感受性を低減する非天然のアミノ酸への置換、
2番目のSerからジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)による切断に対するグルカゴンペプチドの感受性を低減する非天然のアミノ酸への置換、
12番目のLysからArgへの置換、
20番目のGlnからSer、Thr、AlaまたはAibへの置換、
21番目のAspからGluへの置換、
24番目のGlnからSer、Thr、AlaまたはAibへの置換、
27番目のMetからLeuまたはNleへの置換、
27〜29番目のアミノ酸の欠失、
28番目〜29番目のアミノ酸の欠失、
29番目のアミノ酸の欠失、
またはこれらの組み合わせ。
1〜3個のアミノ酸修飾がなされた、X1−X2−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Ser−Arg−Arg−Ala−Gln−Asp−Phe−Val−Gln−Trp−Leu−Met−Z(配列番号839)
ここで、X1および/またはX2は、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)による切断に対するグルカゴンペプチドの感受性を低減する(または耐性を高める)非天然のアミノ酸であり、
この場合のZは、−COOH(天然のC末端カルボキシレート)、−Asn−COOH、Asn−Thr−COOH、Y−COOHからなる群から選択され、Yは、1〜2個のアミノ酸であり、
ここで、分子内架橋、好ましくは共有結合によって、i番目のアミノ酸とi+4番目のアミノ酸の側鎖同士を結合し、ここで、iは、12、16、20または24である。
X1−X2−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Ser−Arg−Arg−Ala−Gln−Asp−Phe−Val−Gln−Trp−Leu−Met−Z(配列番号839)
ここで、X1および/またはX2は、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)による切断に対するグルカゴンペプチドの感受性を低減する(または耐性を高める)非天然のアミノ酸であり、
この場合のグルカゴンペプチドの16番目、20番目、21番目、24番目のうち1箇所、2箇所、3箇所、4箇所または5箇所以上が、α,α−二置換アミノ酸で置換され、
Zは、−COOH(天然のC末端カルボキシレート)、−Asn−COOH、Asn−Thr−COOH、Y−COOHからなる群から選択され、この場合のYは、1〜2個のアミノ酸である。
クラス1のグルカゴン関連ペプチドの実施形態の例
NH2−His−Ser−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Xaa−Ser−Arg−Arg−Ala−Gln−Asp−Phe−Val−Gln−Trp−Leu−Xaa−Xaa−Xaa−R(配列番号834)、
NH2−His−Ser−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Ser−Arg−Arg−Ala−Gln−Asp−Phe−Val−Gln−Trp−Leu−Met−Asp−Thr−R(配列番号811)、
NH2−His−Ser−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Xaa−Tyr−Leu−Glu−Ser−Arg−Arg−Ala−Gln−Asp−Phe−Val−Gln−Trp−Leu−Met−Asp−Thr−R(配列番号813)
からなる群から選択される修飾されたグルカゴンペプチドを有するグルカゴンアゴニストが提供される。
ここで、15番目のXaaは、Asp、Glu、システイン酸、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり、28番目のXaaはAsnまたは酸性アミノ酸であり、29番目のXaaはThrまたは酸性アミノ酸であり、Rは、酸性アミノ酸、COOHまたはCONH2であり、ただし、28番目、29番目または30番目のうちの1箇所に、酸性の酸残基が存在する。いくつかの実施形態では、RはCOOHであり、別の実施形態では、RはCONH2である。
(式中、R1は、C0〜3アルキルまたはC0〜3ヘテロアルキルであり、R2は、NHR4またはC1〜3アルキルであり、R3は、C1〜3アルキルであり、R4は、HまたはC1〜3アルキルであり、Xは、NH、OまたはSであり、Yは、NHR4、SR3またはOR3である。)いくつかの実施形態では、XがNHであるか、あるいは、YがNHR4である。いくつかの実施形態では、R1は、C0〜2アルキルまたはC1ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、R2は、NHR4またはC1アルキルである。いくつかの実施形態では、R4は、HまたはC1アルキルである。例示としての実施形態では、構造Iの側鎖を有するアミノ酸が提示され、式中、R1はCH2−Sであり、XはNHであり、R2は、CH3(アセトアミドメチル−システイン、C(Acm))である;R1はCH2であり、XはNHであり、R2は、CH3(アセチルジアミノブタン酸、Dab(Ac))である;R1は、C0アルキルであり、XはNHであり、R2はNHR4であり、R4は、H(カルバモイルジアミノプロピオン酸、Dap(urea))である;またはR1はCH2−CH2であり、XはNHであり、R2は、CH3(アセチルオルニチン、Orn(Ac))である。例示としての実施形態では、構造IIの側鎖を有するアミノ酸が提示され、式中、R1はCH2であり、YはNHR4であり、R4は、CH3(メチルグルタミン、Q(Me))である;例示としての実施形態では、構造IIIの側鎖を有するアミノ酸が提示され、式中、R1はCH2であり、R4はH(メチオニン−スルホキシド、M(O))である。具体的な実施形態では、3番目のアミノ酸を、Dab(Ac)で置換する。たとえば、グルカゴンアゴニストは、配列番号863、配列番号869、配列番号871、配列番号872、配列番号873、配列番号874のアミノ酸配列を有するものであってもよい。
クラス2のグルカゴン関連ペプチド
活性
修飾
GIP性に影響する修飾
グルカゴン活性に影響する修飾
GLP−1活性に影響する修飾
DPP−IV耐性を改善する修飾
分解を低減する修飾
α螺旋構造の安定化
アシル化およびアルキル化
結合体と融合体
溶解性を高める修飾
他の修飾
(A)1個、2個、3個または4個以上の電荷を持つアミノ酸(単数または複数)を、天然のグルカゴンのC末端領域、好ましくは27番目よりC末端側の位置に導入することなどによる、溶解性の改善。このような電荷を持つアミノ酸は、28番目または29番目などで、天然のアミノ酸を電荷を持つアミノ酸で置換することあるいは、27番目、28番目または29番目の後などに、電荷を持つアミノ酸を付加することによって導入可能なものである。例示としての実施形態では、電荷を持つアミノ酸のうち、1個、2個、3個またはすべてが、負の電荷を持つ。他の実施形態では、電荷を持つアミノ酸のうち、1個、2個、3個またはすべてが、正の電荷を持つ。このような修飾によって、25℃で24時間後に測定すると、約5.5〜約8の特定のpH、たとえばpH7で、天然のグルカゴンと比較して、溶解性が少なくとも2倍、5倍、10倍、15倍、25倍、30倍またはそれより高くなるなど、溶解性が高まる。
(B)ペプチドの16番目、17番目、20番目、21番目、24番目または29番目、C末端の延長部分の範囲内またはC末端のアミノ酸などで、本明細書に記載するようなポリエチレングリコール鎖などの親水体を付加することによる、溶解性および作用時間または血中半減期の増大。
(C)本明細書に記載するようなグルカゴンペプチドのアシル化またはアルキル化による、溶解性の増大および/または作用時間または血中半減期の延長および/または作用開始を遅らせること。
(D)本明細書に記載するような1番目または2番目におけるアミノ酸の修飾による、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP IV)での切断に対する耐性を導入することによる、作用時間または血中半減期の延長。
(E)欠失あるいは、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、システイン酸またはホモシステイン酸への置換などの15番目のAspの修飾による、安定性の向上。このような修飾によって、25℃で24時間後に、もとのペプチドの少なくとも75%、80%、90%、95%、96%、97%、98%または99%、最大100%が保持されるなど、pH5.5〜8の範囲内でのあるpHにおいて、分解または切断を低減することができる。このような修飾は、15番目のアスパラギン酸と16番目のセリンとの間のペプチド結合の切断を低減するものである。
(F)ThrまたはAibへの置換など、16番目のSerの修飾による、安定性の向上。このような修飾によって、15番目のアスパラギン酸と16番目のセリンとの間のペプチド結合の切断も低減される。
(G)ロイシンまたはノルロイシンへの置換などによる、27番目のメチオニンの修飾による安定性の向上。このような修飾によって、酸化による分解を低減することができる。また、Ser、Thr、AlaまたはAibへの置換など、20番目または24番目のGlnの修飾によって、安定性を向上させることも可能である。このような修飾によって、Glnの脱アミド化によって生じる分解を低減することができる。Gluへの置換など、21番目のAspの修飾によって安定性を向上させることが可能である。このような修飾によって、Aspが脱水し、環状スクシンイミド中間体を形成した後、イソアスパラギン酸へ異性体化することで生じる分解を低減することができる。
(H)活性には実質的に影響しない非保存的なまたは保存的な置換、付加または欠失、たとえば、2番目、5番目、9番目、10番目、11番目、12番目、13番目、14番目、15番目、16番目、17番目、18番目、19番目、20番目、21番目、24番目、27番目、28番目または29番目のうちの1箇所または2箇所以上における保存的な置換、これらの位置の1個または2個以上のアミノ酸からAlaへの置換、27番目、28番目または29番目のうちの1箇所または2箇所以上におけるアミノ酸の欠失あるいは、29番目のアミノ酸の欠失(任意に、C末端のカルボン酸基からC末端のアミドまたはエステルへの変更を組み合わせてもよい)、12番目のLysからArgへの置換、10番目のTyrからValまたはPheへの置換。
活性を破壊しない他の修飾は、W10またはR20を含む。
例示としての実施形態
(a)2番目のSerにおける、D−Ser、Ala、D−Ala、Gly、N−メチルセリン、Aib、Valまたはα−アミノ−N−酪酸との置換、
(b)10番目のTyrにおける、Trp、Lys、Orn、Glu、PheまたはValとの置換、
(c)10番目のLysへのアシル基の結合、
(d)12番目のLysにおける、ArgまたはIleとの置換、
(e)16番目のSerにおける、Glu、Gln、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸、Thr、GlyまたはAibとの置換、
(f)17番目のArgにおける、Glnとの置換、
(g)18番目のArgにおける、Ala、Ser、ThrまたはGlyとの置換、
(h)20番目のGlnにおける、Ser、Thr、Ala、Lys、シトルリン、Arg、OrnまたはAibとの置換、
(i)21番目のAspにおける、Glu、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸との置換、
(j)23番目のValにおける、Ileとの置換、
(k)24番目のGlnにおける、Asn、Ser、Thr、AlaまたはAibとの置換、
(l)2番目、5番目、9番目、10番目、11番目、12番目、13番目、14番目、15番目、16番目、8 19番目、20番目、21番目、24番目、27番目、28番目、29番目のいずれかにおける保存的な置換。
(a)GIPアゴニスト活性を与える、1番目のアミノ酸修飾、
(b)i番目とi+4番目のアミノ酸の側鎖間またはj番目とj+3番目のアミノ酸の側鎖間でのラクタム架橋(iは12、13、16、17、20または24であり、jは17である)、
(c)27番目、28番目および29番目のうちの1箇所、2箇所またはすべてにおけるアミノ酸修飾、たとえば、27番目および/または28番目におけるアミノ酸修飾、
(d)1〜9個または1〜6個のさらなるアミノ酸修飾、たとえば、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個または9個のさらなるアミノ酸修飾、
かつ、GIP受容体の活性化に対する類縁体のEC50は、約10nMまたはそれ未満である。
(a)GIPアゴニスト活性を与える、1番目のアミノ酸修飾、
(b)類縁体の16番目、20番目、21番目、24番目における1個、2個、3個またはすべてのアミノ酸が、α,α−二置換アミノ酸で置換されていること、
(c)27番目、28番目および29番目のうちの1箇所、2箇所またはすべてにおけるアミノ酸修飾、たとえば、27番目および/または28番目におけるアミノ酸修飾、
(d)1〜9個または1〜6個のさらなるアミノ酸修飾、たとえば、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個または9個のさらなるアミノ酸修飾、
かつ、GIP受容体の活性化に対する類縁体のEC50は、約10nMまたはそれ未満である。
(a)GIPアゴニスト活性を与える、1番目のアミノ酸修飾、
(b)16番目のSerにおける、式IVのアミノ酸とのアミノ酸置換
(式中、nは、1〜16または1〜10または1〜7または1〜6または2〜6であり、R1およびR2は各々独立に、H、C1〜C18アルキル、(C1〜C18アルキル)OH、(C1〜C18アルキル)NH2、(C1〜C18アルキル)SH、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6)シクロアルキル、(C0〜C4アルキル)(C2〜C5複素環)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、(C1〜C4アルキル)(C3〜C9ヘテロアリール)からなる群から選択され、式中、R7は、HまたはOHであり、式IVのアミノ酸の側鎖は、遊離アミノ基を有する)、
(c)20番目におけるGlnからα,α−二置換アミノ酸に置換するアミノ酸置換、
(d)27番目、28番目および29番目のうちの1箇所、2箇所またはすべてにおけるアミノ酸修飾、たとえば、27番目および/または28番目におけるアミノ酸修飾、
(e)1〜9個または1〜6個のさらなるアミノ酸修飾、たとえば、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個または9個のさらなるアミノ酸修飾、
かつ、GIP受容体の活性化に対する類縁体のEC50は、約10nMまたはそれ未満である。
(a)GIPアゴニスト活性を与える、1番目のアミノ酸修飾と、
(b)29番目のアミノ酸よりC末端側で約1〜約21個のアミノ酸からなる延長部分(この場合、延長部分のアミノ酸の少なくとも1個がアシル化されたまたはアルキル化されている)と、を有し、
この場合、GIP受容体の活性化に対する類縁体のEC50は、約10nMまたはそれ未満である。
(i)2番目のSerにおける、D−Ser、Ala、D−Ala、Gly、N−メチルセリン、Aib、Valまたはα−アミノ−N−酪酸との置換、
(ii)10番目のTyrにおける、Trp、Lys、Orn、Glu、PheまたはValとの置換、
(iii)10番目のLysへのアシル基の結合、
(iv)12番目のLysにおける、Argとの置換、
(v)16番目のSerにおける、Glu、Gln、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸、Thr、GlyまたはAibとの置換、
(vi)17番目のArgにおける、Glnとの置換、
(vii)18番目のArgにおける、Ala、Ser、ThrまたはGlyとの置換、
(viii)20番目のGlnにおける、Ala、Ser、Thr、Lys、シトルリン、Arg、OrnまたはAibとの置換、
(ix)21番目のAspにおける、Glu、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸との置換、
(x)23番目のValにおける、Ileとの置換、
(xi)24番目のGlnにおける、Asn、Ala、Ser、ThrまたはAibとの置換、
(xii)2番目、5番目、9番目、10番目、11番目、12番目、13番目、14番目、15番目、16番目、17番目、18番目、19番目、20番目、21番目、24番目、27番目、28番目、29番目のいずれかにおける保存的な置換。
(a)任意に、GIPアゴニスト活性を与える、1番目のアミノ酸修飾、
(b)29番目のアミノ酸よりC末端側で約1〜約21個のアミノ酸からなる延長部分(この場合、延長部分のアミノ酸の少なくとも1個がアシル化されたまたはアルキル化されている)、
(d)最大6個のさらなるアミノ酸修飾、
この場合、GIP受容体の活性化に対する類縁体のEC50は、約10nMまたはそれ未満である。
(i)2番目のアミノ酸は、D−Ser、Ala、D−Ala、Gly、N−メチルセリン、Aib、Valまたはα−アミノ−N−酪酸のうちのどれでもよく、
(ii)10番目のアミノ酸は、Tyr、Trp、Lys、Orn、Glu、PheまたはValであり、
(iii)10番目のLysに対するアシル基の結合、
(iv)12番目のアミノ酸は、Ile、LysまたはArgであり、
(v)16番目のアミノ酸は、Ser、Glu、Gln、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸、Thr、GlyまたはAibのうちのどの1つでもよく、
(vi)17番目のアミノ酸は、GlnまたはArgであり、
(vii)18番目のアミノ酸は、Ala、Arg、Ser、ThrまたはGlyのうちのどの1つでもよく、
(viii)20番目のアミノ酸は、Ala、Ser、Thr、Lys、シトルリン、Arg、OrnまたはAibまたは他のα,α−二置換アミノ酸のうちのどの1つでもよく、
(ix)21番目のアミノ酸は、Glu、Asp、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸のうちのどの1つでもよく、
(x)23番目のアミノ酸は、ValまたはIleであり、
(xi)24番目のアミノ酸は、Gln、Asn、Ala、Ser、ThrまたはAibのうちのどの1つでもよく、
(xii)2番目、5番目、9番目、10番目、11番目、12番目、13番目、14番目、15番目、16番目、17番目、18番目、19番目、20番目、21番目、24番目、27番目、28番目、29番目のいずれかにおける1個または2個以上の保存的な置換。
(A)類縁体は、i番目とi+4番目のアミノ酸の側鎖間またはj番目とj+3番目のアミノ酸の側鎖間でのラクタム架橋、(iは12、13、16、17、20または24であり、jは17である)を有し、
(B)類縁体の16番目、20番目、21番目、24番目における1個、2個、3個またはすべてのアミノ酸が、α,α−二置換アミノ酸で置換され、または
(C)類縁体は、(i)16番目のSerにおける、式IVのアミノ酸とのアミノ酸置換を有し、
式中、nは1〜7であり、R1およびR2は各々独立に、H、C1〜C18アルキル、(C1〜C18アルキル)OH、(C1〜C18アルキル)NH2、(C1〜C18アルキル)SH、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6)シクロアルキル、(C0〜C4アルキル)(C2〜C5複素環)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、(C1〜C4アルキル)(C3〜C9ヘテロアリール)からなる群から選択され、式中、R7は、HまたはOHであり、式IVのアミノ酸の側鎖は、遊離アミノ基を有する;および(ii)20番目におけるGlnからα,α−二置換アミノ酸に置換するアミノ酸置換、
かつ、(iv)最大6個のさらなるアミノ酸修飾を有する、配列番号1001のアミノ酸配列を有するものであってもよい。
(i)2番目のSerにおける、D−Ser、Ala、D−Ala、Gly、N−メチルセリン、Aib、Valまたはα−アミノ−N−酪酸との置換、
(ii)10番目のTyrにおける、Trp、Lys、Orn、Glu、PheまたはValとの置換、
(iii)10番目のLysへのアシル基の結合、
(iv)12番目のLysにおける、Argとの置換、
(v)16番目のSerにおける、Glu、Gln、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸、Thr、Gly、LysまたはAibとの置換、
(vi)17番目のArgにおける、Glnとの置換、
(vii)18番目のArgにおける、Ala、Ser、ThrまたはGlyとの置換、
(viii)20番目のGlnにおける、Ala、Ser、Thr、Lys、シトルリン、Arg、OrnまたはAibとの置換、
(ix)21番目のAspにおける、Glu、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸との置換、
(x)23番目のValにおける、Ileとの置換、
(xi)24番目のGlnにおける、Asn、Ala、Ser、ThrまたはAibとの置換、
(xii)2番目、5番目、9番目、10番目、11番目、12番目、13番目、14番目、15番目、16番目、17番目、18番目、19番目、20番目、21番目、24番目、27番目、28番目、29番目のいずれかにおける保存的な置換。
クラス3のグルカゴン関連ペプチド
活性
グルカゴン活性に影響する修飾
GLP−1活性に影響する修飾
溶解性に影響する修飾
親水体の付加
電荷を持つC末端
アシル化/アルキル化
C末端の短縮
C末端の延長部分
他の修飾
(A)1個、2個、3個または4個以上の電荷を持つアミノ酸(単数または複数)を、天然のグルカゴンのC末端領域、好ましくは27番目よりC末端側の位置に導入することなどによる、溶解性の改善。このような電荷を持つアミノ酸は、28番目または29番目などで、天然のアミノ酸を電荷を持つアミノ酸で置換することあるいは、27番目、28番目または29番目の後などに、電荷を持つアミノ酸を付加することによって導入可能なものである。例示としての実施形態では、電荷を持つアミノ酸のうち、1個、2個、3個またはすべてが、負の電荷を持つ。他の実施形態では、電荷を持つアミノ酸のうち、1個、2個、3個またはすべてが、正の電荷を持つ。このような修飾によって、25℃で24時間後に測定すると、約5.5〜約8の特定のpH、たとえばpH7で、天然のグルカゴンと比較して、溶解性が少なくとも2倍、5倍、10倍、15倍、25倍、30倍またはそれより高くなるなど、溶解性が高まる。
(B)ペプチドの16番目、17番目、20番目、21番目、24番目または29番目またはC末端のアミノ酸などで、本明細書に記載するようなポリエチレングリコール鎖などの親水体を付加することによる、溶解性および作用時間または血中半減期の増大。
(C)欠失あるいは、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、システイン酸またはホモシステイン酸への置換などの15番目のアスパラギン酸の修飾による、安定性の向上。このような修飾によって、このような修飾によって、25℃で24時間後に、もとのペプチドの少なくとも75%、80%、90%、95%、96%、97%、98%または99%、最大100%が保持されるなど、特に酸性バッファーまたはアルカリ性バッファー中で、pH5.5〜8の範囲内でのあるpHにおいて、分解または切断を低減することができる。
(D)ロイシンまたはノルロイシンへの置換などによる、27番目のメチオニンの修飾による安定性の向上。このような修飾によって、酸化による分解を低減することができる。また、Ser、Thr、AlaまたはAibへの置換など、20番目または24番目のグルタミンの修飾によって、安定性を向上させることも可能である。このような修飾によって、Glnの脱アミド化によって生じる分解を低減することができる。Gluへの置換など、21番目のAspの修飾によって安定性を向上させることが可能である。このような修飾によって、Aspが脱水し、環状スクシンイミド中間体を形成した後、イソアスパラギン酸へ異性体化することで生じる分解を低減することができる。
(E)1番目または2番目のアミノ酸を、本明細書に記載のDPP−IV耐性アミノ酸で修飾すること(2番目のアミノ酸をN−メチルアラニンで修飾することを含む)による、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP IV)での切断に対する耐性の向上。
(F)活性には影響しない保存的または非保存的な置換、付加または欠失、たとえば、2番目、5番目、7番目、10番目、11番目、12番目、13番目、14番目、16番目、17番目、18番目、19番目、20番目、21番目、24番目、27番目、28番目または29番目のうちの1箇所または2箇所以上における保存的な置換、27番目、28番目または29番目のうちの1箇所または2箇所以上におけるアミノ酸の欠失あるいは、29番目のアミノ酸の欠失(任意に、C末端のカルボン酸基からC末端のアミドまたはエステルへの変更を組み合わせてもよい)。
(G)本明細書に記載するようなC末端の延長部分の付加。
(H)たとえば、本明細書に記載するようなグルカゴンペプチドのアシル化またはアルキル化によって、血中半減期を長くするおよび/または作用時間を延ばすおよび/または作用開始を遅らせること。
(I)本明細書に記載するようなホモダイマー化またはヘテロダイマー化。
結合体と融合体
例示としての実施形態
NH2−His−Ser−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Xaa−Xaa−Arg−Arg−Ala−Xaa−Asp−Phe−Val−Xaa−Trp−Leu−Met−Xaa−Xaa−R(配列番号33)を有するグルカゴン/GLP−1受容体コアゴニストが提供される。ここで、15番目のXaaは、Asp、Glu、システイン酸、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸からなるアミノ酸の群から選択され、16番目のXaaは、Ser、Glu、Gln、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸からなるアミノ酸の群から選択され、20番目のXaaは、GlnまたはLysであり、24番目のXaaは、GlnまたはGluであり、28番目のXaaは、Asn、Lysまたは酸性アミノ酸であり、29番目のXaaは、Thr、Glyまたは酸性アミノ酸であり、Rは、COOHまたはCONH2である。ただし、16番目がセリンの場合、20番目はLysであるか、あるいは、16番目がセリンの場合、24番目はGluであり、20番目または28番目のいずれかがLysである。いくつかの実施形態では、グルカゴン/GLP−1受容体コアゴニストは、配列番号33の配列を有し、ここで、28番目のアミノ酸はアスパラギン酸であり、29番目のアミノ酸はグルタミン酸である。もうひとつの実施形態では、28番目のアミノ酸は天然のアスパラギンであり、29番目のアミノ酸はグリシンであり、配列番号29または配列番号65のアミノ酸配列は、配列番号33のカルボキシ末端と共有結合している。
NH2−His−Ser−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Xaa−Xaa−Arg−Arg−Ala−Xaa−Xaa−Phe−Val−Xaa−Trp−Leu−Met−Xaa−Xaa−R(配列番号51)。ここで、15番目のXaaは、Asp、Glu、システイン酸、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり、16番目のXaaは、Ser、Glu、Gln、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり、20番目のXaaは、Gln、Lys、Arg、Ornまたはシトルリンであり、21番目のXaaは、Asp、Glu、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり、24番目のXaaは、GlnまたはGluであり、28番目のXaaは、Asn、Lysまたは酸性アミノ酸であり、29番目のXaaは、Thrまたは酸のアミノ酸であり、Rは、COOHまたはCONH2である。いくつかの実施形態では、RはCONH2である。いくつかの実施形態によれば、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号47、配列番号48または配列番号49の変異種を有するグルカゴン/GLP−1受容体コアゴニストが提供され、この場合の変異種は、20番目のアミノ酸置換が前記配列とは異なる。いくつかの実施形態では、アミノ酸置換は、20番目のLys、Arg、Ornまたはシトルリンからなる群から選択される。
NH2−His−Ser−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Glu−Arg−Arg−Ala−Gln−Asp−Phe−Val−Gln−Trp−Leu−Met−Xaa−Xaa−R(配列番号66)
NH2−His−Ser−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Glu−Arg−Arg−Ala−Lys−Asp−Phe−Val−Gln−Trp−Leu−Met−Xaa−Xaa−R(配列番号67)
NH2−His−Ser−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Ser−Arg−Arg−Ala−Lys−Asp−Phe−Val−Glu−Trp−Leu−Met−Xaa−Xaa−R(配列番号68)
NH2−His−Ser−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Ser−Arg−Arg−Ala−Gln−Asp−Phe−Val−Glu−Trp−Leu−Met−Lys−Xaa−R(配列番号69)
NH2−His−Ser−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Glu−Arg−Arg−Ala−Lys−Asp−Phe−Val−Glu−Trp−Leu−Met−Asn−Thr−R(配列番号16)
NH2−His−Ser−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Glu−Arg−Arg−Ala−Gln−Asp−Phe−Val−Glu−Trp−Leu−Met−Lys−Thr−R(配列番号17)
NH2−His−Ser−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Glu−Arg−Arg−Ala−Lys−Asp−Phe−Val−Glu−Trp−Leu−Met−Lys−Thr−R(配列番号18)
ここで、28番目のXaaはAspまたはAsnであり、29番目のXaaはThrまたはGlyであり、Rは、COOH、CONH2、グルタミン酸、アスパラギン酸、グリシン、配列番号26、配列番号27、配列番号28からなる群から選択され、ラクタム架橋が、配列番号66の場合は12番目のLysと16番目のGluとの間、配列番号67の場合は16番目のGluと20番目のLysとの間、配列番号68の場合は20番目のLysと24番目のGluとの間、配列番号69の場合は24番目のGluと28番目のLysとの間、配列番号16の場合は、12番目のLysと16番目のGluの間と、20番目のLysと24番目のGluとの間、配列番号17の場合は、12番目のLysと16番目のGluとの間と、24番目のGluと28番目のLysとの間、配列番号18の場合は、16番目のGluと20番目のLysとの間と、24番目のGluと28番目のLysとの間に形成される。いくつかの実施形態では、Rは、COOH、CONH2、グルタミン酸、アスパラギン酸、グリシンからなる群から選択され、28番目のアミノ酸はAsnであり、29番目のアミノ酸はスレオニンである。いくつかの実施形態では、RはCONH2であり、28番目のアミノ酸はAsnであり、29番目のアミノ酸はスレオニンである。もうひとつの実施形態では、Rは、配列番号26、配列番号29、配列番号65からなる群から選択され、29番目のアミノ酸はグリシンである。
クラス4のグルカゴン関連ペプチド
活性
クラス4のペプチドの構造
式中、X5は、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニルまたはC2〜C4アルキニルであり、極めて特異的かつ活性が高く、アゴニスト特性を低下させないホルモンアンタゴニストとして作用する化合物を提供する。
式中、X5は、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニルまたはC2〜C4アルキニルである。
A.(配列番号1301のアミノ酸番号で)10番目、20番目、24番目の1個または2個のアミノ酸またはクラス4のペプチドのN末端またはC末端のアミノ酸を、エステル結合、エーテル結合、チオエーテル結合、アミド結合またはアルキルアミン結合を介してアシル基またはアルキル基に共有結合しているアミノ酸で置換、
B.(配列番号1301のアミノ酸番号で)16番目、17番目、20番目、21番目、24番目の1個または2個のアミノ酸またはクラス4のペプチドのN末端またはC末端のアミノ酸を、Cys、Lys、オルニチン、ホモシステイン、アセチルフェニルアラニン(Ac−Phe)からなる群から選択されるアミノ酸(この群のアミノ酸は親水体に共有結合している)と置換、
C.親水体に共有結合しているアミノ酸を、クラス4のペプチドのN末端またはC末端に付加、
D.(配列番号1301の番号で)15番目のAspを、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸と置換、
E.(配列番号1301の番号で)16番目のSerを、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸と置換、
F.配列番号1301のアミノ酸番号で16番目、20番目、21番目、24番目のうちの1箇所または2箇所以上における、Aibとの置換、
G.配列番号1301の番号で29番目のアミノ酸または28番目と29番目のアミノ酸の欠失、
H.(配列番号1301のアミノ酸番号で)28番目のAsnと29番目のThrの一方または両方を、電荷を持つアミノ酸で置換および/または配列番号1301のC末端に1〜2個の電荷を持つアミノ酸を付加、
I.(配列番号1301の番号で)27番目のMetを、Leuまたはノルロイシンと置換、
J.配列番号19〜21および53のいずれかのアミノ酸配列を有するペプチドを、配列番号1301のC末端に付加(ここで、(配列番号1301の番号で)29番目はThrまたはGlyである)、
K.C末端のカルボキシレートを、アミドまたはエステルと置換。
式中、X6は、C1〜C3アルキル、C2〜C3アルケンまたはC2〜C3アルキニルであり、いくつかの実施形態では、X6はC1〜C3アルキルであり、もうひとつの実施形態では、X6はC2アルキルである。いくつかの実施形態では、クラス4のペプチドは、最初の5個のアミノ酸がN末端から除去され、4番目(天然のグルカゴンであれば9番目)のアスパラギン酸残基がシステイン酸またはホモシステイン酸と置換された、グルカゴンペプチドを有する。いくつかの実施形態では、クラス4のペプチドは、配列番号1339、配列番号1307、配列番号1308からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するグルカゴンペプチドを有する。いくつかの実施形態では、クラス4のペプチドは、4番目のアミノ酸がホモシステイン酸である配列番号1308からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する。
式中、X5は、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニルまたはC2〜C4アルキニルである。具体的な実施形態では、X5は、C1またはC2アルキルである。
(i)フェニル乳酸(PLA)
(ii)PLAのオキシ誘導体
(iii)ペプチドの2個の連続したアミノ酸がエステル結合またはエーテル結合を介して結合している、2〜6個のアミノ酸からなるペプチド
Bは、任意に、以下からなる群から選択される1個または2個以上のアミノ酸修飾を有する、配列番号1301のi番目〜26番目(iは、3、4、5、6または7である)のアミノ酸を表し、
(iv)(配列番号1301のアミノ酸番号で)9番目のAspが、Glu、Cysのスルホン酸誘導体、ホモグルタミン酸、β−ホモグルタミン酸または以下に示す構造を有するシステインのアルキルカルボキシレート誘導体で置換される
(式中、X5は、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニルまたはC2〜C4アルキニルである。)
(v)(配列番号1301のアミノ酸番号で)10番目、20番目、24番目の1個または2個のアミノ酸を、エステル結合、エーテル結合、チオエーテル結合、アミド結合またはアルキルアミン結合を介してアシル基またはアルキル基に共有結合しているアミノ酸で置換
(vi)(配列番号1301のアミノ酸番号で)16番目、17番目、20番目、21番目、24番目の1個または2個のアミノ酸を、Cys、Lys、オルニチン、ホモシステイン、アセチルフェニルアラニン(Ac−Phe)からなる群(この群のアミノ酸は、親水体に共有結合している)から選択されるアミノ酸で置換
(vii)(配列番号1301の番号で)15番目のAspが、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸で置換される
(viii)(配列番号1301の番号で)16番目のSerが、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸で置換される
(ix)配列番号1301のアミノ酸番号で16番目、20番目、21番目、24番目のうちの1箇所または2箇所以上において、Aibで置換
Cは、以下からなる群から選択される。
(x)X
(xi)X−Y
(xii)X−Y−Z
(xiii)X−Y−Z−R10
ここで、Xは、Met、LeuまたはNleであり、Yは、Asnまたは電荷を持つアミノ酸であり、Zは、Thr、Gly、Cys、Lys、オルニチン(Orn)、ホモシステイン、アセチルフェニルアラニン(Ac−Phe)または電荷を持つアミノ酸であり、R10は、配列番号1319〜1321および1353からなる群から選択され、
(xiv)C末端のカルボキシレートがアミドで置換されている、(x)から(xiii)のいずれか。
式中、R7は、PLAのヒドロキシルと求核物質を持つカルボニルとの反応時に形成されるエステルである。
配列番号1354 His−Ser−Gln−Gly−Thr−PLA
配列番号1355 Ser−Gln−Gly−Thr−PLA
配列番号1356 Gln−Gly−Thr−PLA
配列番号1357 Gly−Thr−PLA
配列番号1358 Thr−PLA
例示としての実施形態
Xaa1−Xaa2−Xaa3−Thr−Gly−Phe(配列番号1368)
Xaa2−Xaa3−Thr−Gly−Phe(配列番号1369)または
Xaa3−Thr−Gly−Phe(配列番号1370)
ここで、Xaa1は、His、D−ヒスチジン、α,α−ジメチルイミダゾール酢酸(DMIA)、N−メチルヒスチジン、α−メチルヒスチジン、イミダゾール酢酸、デスアミノヒスチジン、ヒドロキシルヒスチジン、アセチルヒスチジン、ホモヒスチジンからなる群から選択され、Xaa2は、Ser、D−セリン、D−アラニン、バリン、グリシン、N−メチルセリン、N−メチルアラニン、アミノイソ酪酸(Aib)からなる群から選択され、Xaa3は、GlnまたはGluである。
R1−Phe−Thr−Ser−Xaa−Tyr−Ser−Xaa−Tyr−Leu−Xaa−Xaa−Arg−Arg−Ala−Gln−Asp−Phe−Val−Gln−Trp−Leu−Xaa−Asn−Thr−R2(配列番号1309)
R1−Phe−Thr−Ser−Xaa−Tyr−Ser−Xaa−Tyr−Leu−Asp−Ser−Arg−Arg−Ala−Gln−Xaa−Phe−Val−Gln−Trp−Leu−Xaa−Asn−Thr−R2(配列番号1310)
R1−Phe−Thr−Ser−Xaa−Tyr−Ser−Xaa−Tyr−Leu−Asp−Ser−Arg−Arg−Ala−Gln−Asp−Phe−Val−Xaa−Trp−Leu−Xaa−Asn−Thr−R2(配列番号1311)
R1−Phe−Thr−Ser−Xaa−Tyr−Ser−Xaa−Tyr−Leu−Asp−Ser−Arg−Arg−Ala−Gln−Xaa−Phe−Val−Xaa−Trp−Leu−Xaa−Asn−Thr−R2(配列番号1312)
ここで、4番目のXaa=アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン酸またはホモシステイン酸であり、7番目のXaa=LysまたはArgであり、10番目のXaaは、アスパラギン酸、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸であり、11番目のXaaは、Ser、Lys、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり、16番目のXaaは、Asp、Lys、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり、19番目のXaaは、Gln、Lys、Cys、Orn、ホモシステイン、アセチルフェニルアラニンであり、22番目のXaa=Met、LeuまたはNleであり、R1は、OHまたはNH2であり、R2は、COOHまたはCONH2であり、ここで、配列番号1309の場合は11番目で、配列番号1310の場合は16番目で、配列番号1311の場合は19番目で、配列番号1312は16番目および19番目で、ペプチドがPEG化され、ただし、4番目のXaa=アスパラギン酸である場合、R1はOHである。いくつかの実施形態によれば、ペプチドは、配列番号1309、配列番号1310または配列番号1311の配列を有し、ここで、R1はOHであり、R2はCONH2である。いくつかの実施形態では、ペプチドは、配列番号1309、配列番号1310または配列番号1311の配列を有し、ここで、R1はOHであり、R2はCONH2であり、4番目のアミノ酸はアスパラギン酸であり、別の実施形態では、このようなペプチドは、配列番号1319の配列を有するカルボキシ末端の延長部分を有する。
溶解性を改善するための修飾
安定性を改善するための修飾
融合ペプチドと結合体
ダイマーペプチド
クラス5のグルカゴン関連ペプチド
活性
クラス5のペプチドの構造
式中、X5は、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニルまたはC2〜C4アルキニルであり、グルカゴンのC末端領域(野生型グルカゴンのアミノ酸番号で12番目〜29番目のアミノ酸のあたり)のα螺旋構造が、たとえば、天然のグルカゴンペプチドで12番目と16番目のアミノ酸または16番目と20番目のアミノ酸の側鎖間に形成されたラクタム架橋によって安定化される。共有結合して原子7個の結合架橋を形成できるアミノ酸対形成の例を、本開示全体で詳細に説明する。いくつかの実施形態では、システインのスルホン酸誘導体は、システイン酸またはホモシ8ステイン酸である。
式中、X6は、C1〜C3アルキル、C2〜C3アルケンまたはC2〜C3アルキニルであり、いくつかの実施形態では、X6はC1〜C3アルキルであり、もうひとつの実施形態では、X6はC2アルキルである。いくつかの実施形態では、配列番号1409の10番目(天然のグルカゴンの15番目)が、グルタミン酸、システイン酸、ホモシステイン酸、ホモグルタミン酸からなる群から選択されるアミノ酸で置換される、配列番号1409のクラス5のペプチド誘導体が提供される。別の実施形態では、配列番号1409の10番目を、システイン酸またはホモシステイン酸からなる群から選択されるアミノ酸で置換する。いくつかの実施形態では、配列番号1406、配列番号1407または配列番号1408の10番目が、グルタミン酸、システイン酸、ホモシステイン酸、ホモグルタミン酸からなる群から選択されるアミノ酸で置換される、配列番号1406、配列番号1407または配列番号1408のクラス5のペプチド誘導体が提供される。いくつかの実施形態では、クラス5のペプチドのC末端のアミノ酸は、天然のアミノ酸に存在するカルボン酸基に代えて、アミド基を有する。
R1−Phe−Thr−Ser−Xaa−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Xaa−Glu−Arg−Arg−Ala−Gln−Asp−Phe−Val−Gln−Trp−Leu−Xaa−Asn−Thr−R2(配列番号1439)
R1−Phe−Thr−Ser−Xaa−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Glu−Arg−Arg−Ala−Gln−Xaa−Phe−Val−Gln−Trp−Leu−Xaa−Asn−Thr−R2(配列番号1413)
R1−Phe−Thr−Ser−Xaa−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Glu−Arg−Arg−Ala−Gln−Asp−Phe−Val−Xaa−Trp−Leu−Xaa−Asn−Thr−R2(配列番号1414)
R1−Phe−Thr−Ser−Xaa−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Glu−Arg−Arg−Ala−Gln−Xaa−Phe−Val−Xaa−Trp−Leu−Xaa−Asn−Thr−R2(配列番号1412)
式中、4番目のXaa=アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン酸またはホモシステイン酸であり、10番目のXaa=Asp、Glu、システイン酸、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸であり、16番目のXaaは、Asp、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり、19番目のXaaは、Gln、Cys、Orn、ホモシステイン、アセチルフェニルアラニンであり、22番目のXaa=Met、LeuまたはNleであり、R1は、OHまたはNH2であり、R2は、Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser(配列番号1421)、Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa(配列番号1450;ここで、Xaaは、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンである)、COOHまたはCONH2であり、ここで、ペプチドは、配列番号1413の16番目、配列番号1414の19番目と配列番号1412の16番目および19番目で、任意にPEG化される。いくつかの実施形態では、配列番号1412〜1414および1439の24番目のThrをGlyで置換する。いくつかの実施形態によれば、ペプチドは、配列番号13または配列番号1414の配列を有し、ここで、R1はOHである。いくつかの実施形態によれば、ペプチドは、配列番号1413または配列番号1414の配列を有し、ここで、R1はOHであり、R2はCONH2である。いくつかの実施形態によれば、ペプチドは、配列番号1413または配列番号1414の配列を有し、ここで、R1はOHであり、R2はCONH2であり、24番目のスレオニンはグリシンで置換される。
ここで、Aは以下の化合物からなる群から選択され、
(i)フェニル乳酸(PLA)
(ii)PLAのオキシ誘導体
(iii)ペプチドの2個の連続したアミノ酸がエステル結合またはエーテル結合を介して結合している、2〜6個のアミノ酸からなるペプチド
Bは、任意に、本明細書に記載するような1個または2個以上のアミノ酸修飾を有する、配列番号1401のp番目〜26番目(pは、3、4、5、6または7である)のアミノ酸を表し、たとえば、クラス5のペプチドで説明したいずれかの修飾を含む。たとえば、1個または2個以上の修飾は、以下の修飾からなる群から選択される。
(iv)(配列番号1401のアミノ酸番号で)9番目のAspが、Glu、Cysのスルホン酸誘導体、ホモグルタミン酸、β−ホモグルタミン酸または以下に示す構造を有するシステインのアルキルカルボキシレート誘導体で置換される
(式中、X5は、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニルまたはC2〜C4アルキニルである)
(v)(配列番号1401のアミノ酸番号で)10番目、20番目、24番目の1個または2個のアミノ酸を、エステル結合、エーテル結合、チオエーテル結合、アミド結合またはアルキルアミン結合を介してアシル基またはアルキル基に共有結合しているアミノ酸で置換
(vi)(配列番号1401のアミノ酸番号で)16番目、17番目、20番目、21番目、24番目の1個または2個のアミノ酸を、Cys、Lys、オルニチン、ホモシステイン、アセチルフェニルアラニン(Ac−Phe)からなる群(この群のアミノ酸は、親水体に共有結合している)から選択されるアミノ酸で置換
(vii)(配列番号1401の番号で)15番目のAspが、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸で置換される
(viii)(配列番号1401の番号で)16番目のSerが、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸で置換される
(ix)(配列番号1401のアミノ酸の番号で)17番目のArgがGlnで置換され、18番目のArgがAlaで置換され、21番目のAspがGluで置換され、23番目のバリンがIleで置換され、24番目のGlnがAlaで置換される
(x)(配列番号1401のアミノ酸番号で)16番目のSerがGluで置換され、20番目のグルタミンがGluで置換され、あるいは、24番目のGlnがGluで置換される
(一般構造A−B−C)のCは、以下からなる群から選択される。
(vii)X
(viii)X−Y
(ix)X−Y−Z
(x)X−Y−Z−R10
ここで、Xは、Met、LeuまたはNleであり、Yは、Asnまたは電荷を持つアミノ酸であり、Zは、Thr、Gly、Cys、Lys、オルニチン(Orn)、ホモシステイン、アセチルフェニルアラニン(Ac−Phe)または電荷を持つアミノ酸であり、R10は、配列番号1421、1426、1427、1450からなる群から選択される。
(式中、R7は、PLAのヒドロキシルと求核物質を持つカルボニルとの反応時に形成されるエステルである。
配列番号1452 His−Ser−Gln−Gly−Thr−PLA
配列番号1453 Ser−Gln−Gly−Thr−PLA
配列番号1454 Gln−Gly−Thr−PLA
配列番号1455 Gly−Thr−PLA
配列番号1456 Thr−PLA
Xaa1−Xaa2−Xaa3−Thr−Gly−Phe(配列番号1507)
Xaa2−Xaa3−Thr−Gly−Phe(配列番号1508)または
Xaa3−Thr−Gly−Phe(配列番号1509)
ここで、Xaa1は、His、D−ヒスチジン、α,α−ジメチルイミダゾール酢酸(DMIA)、N−メチルヒスチジン、α−メチルヒスチジン、イミダゾール酢酸、デスアミノヒスチジン、ヒドロキシルヒスチジン、アセチルヒスチジン、ホモヒスチジンからなる群から選択され、Xaa2は、Ser、D−セリン、D−アラニン、バリン、グリシン、N−メチルセリン、N−メチルアラニン、アミノイソ酪酸(Aib)からなる群から選択され、Xaa3は、GlnまたはGluである。
式中、X5は、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニルまたはC2〜C4アルキニルである。
(1)以下の修飾を含むがこれらに限定されるものではない、グルカゴンアンタゴニスト活性を与える修飾
(a)(野生型グルカゴンのアミノ酸番号で)6番目のPheからPLAへの置換、任意に、野生型グルカゴンのN末端からの1〜5個のアミノ酸の欠失または
(b)野生型グルカゴンのN末端からの2〜5個のアミノ酸の欠失;任意に、(野生型グルカゴンのアミノ酸番号で)野生型グルカゴンの9番目のAspから、グルタミン酸、ホモグルタミン酸またはシステインのスルホン酸誘導体への置換
(2)以下の修飾を含むがこれら限定されるものではない、GLP−1アゴニスト活性を与える修飾
(a)野生型グルカゴンの12番目〜29番目、たとえば、(野生型グルカゴンのアミノ酸番号で)16番目、17番目、18番目、19番目、20番目、21番目、24番目または29番目のうちの1箇所、2箇所、3箇所、4箇所または5箇所以上でのアミノ酸でのα,α−二置換アミノ酸の挿入または置換または
(b)野生型グルカゴンの12番目〜29番目のアミノ酸への分子内架橋、たとえば塩結合またはラクタム架橋または他のタイプの共有結合の導入または
(c)(天然のグルカゴンのアミノ酸番号で)2番目、3番目、17番目、18番目、21番目、23番目または24番目1箇所または2箇所以上のアミノ酸から、GLP−1の対応するアミノ酸への置換、たとえば、2番目のセリンをAlaで置換、3番目のグルタミンをGluで置換、17番目のアルギニンをGlnで置換、18番目のArgをAlaで置換、21番目のAspをGluで置換、23番目のバリンをIleで置換および/または24番目のGlnをAlaで置換または
(d)野生型グルカゴンのアミノ酸番号で12番目〜29番目のアミノ酸のあたりでα螺旋構造を安定化する他の修飾
(3)GLP−1アゴニスト活性を高める他の修飾、たとえば、C末端のカルボキシレートに代えたC末端のアミドまたはエステルならびに、任意に
(4)以下の修飾のうちの1つまたは2つ以上
(a)たとえばN末端または6番目、16番目、17番目、20番目、21番目、24番目、29番目、40番目またはC末端のアミノ酸でのポリエチレングリコールなどの親水体に対する共有結合および/または
(b)アシル化またはアルキル化ならびに、任意に
(5)以下の追加の修飾のうちの1つまたは2つ以上
(a)意に、DPP−IV切断に対する耐性を改善する、本明細書に記載するような1番目または2番目での修飾を伴う、N末端に対するアミノ酸の共有結合、たとえば、任意に(野生型グルカゴンの番号で)6番目でPLAへのエステル結合を介したN末端に対する1〜5個のアミノ酸の共有結合
(b)(野生型グルカゴンの番号で)29番目および/または28番目ならびに、任意に27番目のアミノ酸の欠失
(c)C末端に対するアミノ酸の共有結合
(d)所望の活性を保持したままでの非保存的な置換、保存的な置換、付加または欠失、たとえば、2番目、5番目、7番目、10番目、11番目、12番目、13番目、14番目、16番目、17番目、18番目、19番目、20番目、21番目、24番目、27番目、28番目または29番目のうちの1箇所または2箇所以上での保存的な置換、10番目のTyrからValまたはPheへの置換、12番目のLysからArgへの置換、これらの位置の1個または2個以上のアミノ酸からAlaへの置換、
(e)グルタミン酸、ホモグルタミン酸、システイン酸またはホモシステイン酸で置換することなどによる15番目のアスパラギン酸の修飾(この修飾が分解を低減することがある);または16番目のセリンの修飾、たとえば、スレオニン、Aib、グルタミン酸の置換による修飾あるいは、原子4個の長さの側鎖を有する別の負の電荷を持つアミノ酸への置換あるいは、グルタミン、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸のうちの任意の1つへの置換による修飾(この修飾も同様に、15番目のアスパラギン酸と16番目のセリンとの間の結合の切断による分解を低減することがある)、
(f)酸化による分解を低減するための、ロイシンまたはノルロイシンで置換することなどによる27番目のメチオニンの修飾、
(g)Glnの脱アミド化によって起こる分解を低減するための、AlaまたはAibで置換することなどによる20番目または24番目のGlnの修飾、
(h)Aspが脱水し、環状スクシンイミド中間体を形成した後、イソアスパラギン酸へ異性体化することで生じる分解を低減するための、Gluで置換することなどによる21番目のAspの修飾、
(j)本明細書に記載するようなホモダイマー化またはヘテロダイマー化、
(k)上記の組み合わせ。
(i)(配列番号1401の番号で)15番目のAspから、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸への置換、
(ii)(配列番号1401の番号で)16番目のSerから、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸への置換、
(iii)28番目のAsnから電荷を持つアミノ酸への置換、
(iv)28番目のAsnから、Lys、Arg、His、Asp、Glu、システイン酸、ホモシステイン酸からなる群から選択される電荷を持つアミノ酸への置換、
(v)28番目でのAsn、AspまたはGluへの置換、
(vi)28番目でのAspへの置換、
(vii)28番目でのGluへの置換、
(viii)29番目のThrから電荷を持つアミノ酸への置換、
(ix)29番目のThrから、Lys、Arg、His、Asp、Glu、システイン酸、ホモシステイン酸からなる群から選択される電荷を持つアミノ酸への置換、
(x)29番目でのAsp、GluまたはLysへの置換、
(xi)29番目でのGluへの置換、
(xii)29番目の後ろに電荷を持つ1〜3個のアミノ酸の挿入、
(xiii)29番目の後ろにGluまたはLysの挿入、
(xiv) 29番目の後ろにGly−LysまたはLys−Lysの挿入、
またはこれらの組み合わせ。
安定性を高めるための修飾
溶解性を高めるための修飾
クラス5のペプチド融合体
クラス5のペプチド結合体
結合基(L)
Qおよび/またはYの化学修飾
Lの構造
で表すことが可能である。
(ここで、AおよびBは独立に、求核反応性基または求電子反応性基である。)いくつかの実施形態では、AおよびBは、ともに求核基であるか、ともに求電子基である。いくつかの実施形態では、AまたはBの一方が求核基であり、AまたはBの他方が求電子基である。AとBの非限定的な組み合わせを以下の表にあげておく。
いくつかの実施形態では、AおよびBは、オレフィンメタセシス反応に適したアルケン官能基および/またはアルキン官能基を含むものであってもよい。いくつかの実施形態では、AおよびBは、クリックケミストリー(アルケン、アルキン、ニトリル、アジドなど)に適した部分を含む。反応性基(AおよびB)の他の非限定的な例として、ピリジルジチオール、アリールアジド、ジアジリン、カルボジイミド、ヒドラジドがあげられる。
具体的な実施形態では、結合基は、ポリエチレングリコール(PEG)である。特定の実施形態におけるPEGは、分子量が約100ダルトン〜約10,000ダルトン、たとえば、約500ダルトン〜約5000ダルトンである。いくつかの実施形態におけるPEGは、分子量が、約10,000ダルトン〜約40,000ダルトンである。
in vivoでのLの安定性
QとYとの結合
活性
グルカゴン受容体およびGPCRに対する活性
グルカゴン受容体
GLP−1受容体およびGPCRに対する活性
GIP受容体およびGPCRに対する活性
Q−L−Yのプロドラッグ
式中、
R1、R2、R4およびR8は独立に、H、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C1〜C18アルキル)OH、(C1〜C18アルキル)SH、(C2〜C3アルキル)SCH3、(C1〜C4アルキル)CONH2、(C1〜C4アルキル)COOH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C1〜C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C0〜C4アルキル)(C2〜C5複素環)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、(C1〜C4アルキル)(C3〜C9ヘテロアリール)、C1〜C12アルキル(W1)C1〜C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、またはR1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C12シクロアルキルを形成しするか、またはR4およびR8は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C6シクロアルキルを形成し、
R3は、C1〜C18アルキル、(C1〜C18アルキル)OH、(C1〜C18アルキル)NH2、(C1〜C18アルキル)SH、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6)シクロアルキル、(C0〜C4アルキル)(C2〜C5複素環)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、(C1〜C4アルキル)(C3〜C9ヘテロアリール)からなる群から選択されるか、またはR4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、
R5は、NHR6またはOHであり、
R6は、H、C1〜C8アルキルであるか、またはR6およびR1は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、
R7は、水素、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C0〜C4アルキル)CONH2、(C0〜C4アルキル)COOH、(C0〜C4アルキル)NH2、(C0〜C4アルキル)OH、ハロからなる群から選択される。
薬学的組成物
塩
調製
投与経路
用量
標的形態
制御放出調製物
用途
組み合わせ
キット
実施例
実施例1:グルカゴンスーパーファミリーのペプチドのペプチド断片の合成
材料
Boc化学戦略でのペプチド合成の一般的なプロトコール
ペプチジル樹脂のHF処理
Fmoc化学戦略での一般的なペプチド合成プロトコール:
ペプチドのアシル化
チオエーテル結合を形成するためのペプチドのPEG化
マレイミド結合を形成するためのペプチドのPEG化
質量分析による分析
高速液体クロマトグラフィ(HPLC)分析:
実施例2
0.25%BGS(Bovine Growth Serum)(HyClone, Logan, UT)を加えたダルベッコ変法最小必須培地(Invitrogen, Carlsbad, CA)で16時間培養して、培地から血清を除去した後、37℃、5%CO2にて、96ウェルのポリ−D−リジンコートディッシュ「Biocoat(登録商標)」プレート(BD Biosciences, San Jose, CA)で5時間、グルカゴン断片を段階希釈したものとインキュベートする。インキュベーション終了時、100μLのLucLite luminescence基質試薬(Perkin Elmer, Wellesley, MA)を各ウェルに加える。プレートを軽く振盪し、暗所にて10分間インキュベートし、発光をMicroBeta-1450液体シンチレーションカウンター(Perkin-Elmer, Wellesley, MA)で測定した。Originソフトウェア(OriginLab, Northampton, MA)を用いて、50%有効濃度(EC50)および50%阻害濃度(IC50)を計算する。
実施例3
(a)GLP−1アゴニスト
(b)Yに安定に結合したGLP−1アゴニスト
(c)Yに不安定に結合したGLP−1アゴニスト
(d)Yに準安定に結合したGLP−1アゴニスト
実施例4
(a)GLP−1アゴニスト
(b)β3アドレナリン受容体アゴニストに安定に結合したGLP−1アゴニスト
(c)β3アドレナリン受容体アゴニストに不安定に結合したGLP−1アゴニスト
(d)ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストに安定に結合したGLP−1アゴニストまたは
(e)ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストに不安定に結合したGLP−1アゴニスト
Claims (41)
- 構造Q−L−Yを有する化合物。
(式中、Qはグルカゴンスーパーファミリーのペプチドであり、
Yは、EC50が約1μMまたはそれ未満でGタンパク質共役受容体を活性化し、分子量が最大約1000ダルトンであるGPCRリガンドであり、
Lは結合基または結合である。) - Qは、GLP−1受容体に対する活性が、天然のGLP−1の少なくとも0.1%である、請求項1に記載の化合物。
- Qは、グルカゴン受容体に対する活性が、天然のグルカゴンの少なくとも0.1%である、請求項1または2に記載の化合物。
- Qは、GIP受容体に対する活性が、天然のGIPの少なくとも0.1%である、請求項1、2または3のいずれかに記載の化合物。
- Qは、GLP−1受容体に対するEC50が、前記Gタンパク質共役受容体に対するYのEC50の10倍以内である、上記請求項のいずれかに記載の化合物。
- Qは、グルカゴン受容体に対するEC50が、前記Gタンパク質共役受容体に対するYのEC50の10倍以内である、上記請求項のいずれかに記載の化合物。
- Qは、GIP受容体に対するEC50が、前記Gタンパク質共役受容体に対するYのEC50の10倍以内である、上記請求項のいずれかに記載の化合物。
- Yは、GPR30、GPR40、GPR119、GPR120からなる群から選択されるGタンパク質共役受容体に対して作用するGPCRリガンドである、上記請求項のいずれかに記載の化合物。
- Yは、ステロイドおよびこれらの誘導体、遊離脂肪酸およびこれらの誘導体、遊離脂肪酸アミドおよびこれらの誘導体、リン脂質およびこれらの誘導体、グリホリン酸およびこれらの誘導体、ジアセチルフロログルシノールおよびこれらの誘導体、レチノイン酸およびこれらの誘導体、4−フェノキシメチルピペリジンおよびこれらの誘導体、チアゾリジンジオン誘導体からなる群から選択されるGPCRリガンドである、上記請求項のいずれかに記載の化合物。
- Yは、ステロイドおよびこれらの誘導体、遊離脂肪酸およびこれらの誘導体、遊離脂肪酸およびこれらの誘導体、リン脂質およびこれらの誘導体からなる群から選択されるGPCRリガンドである、請求項9に記載の化合物。
- Lはin vivoで安定である、上記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- Lはin vivoで加水分解可能である、上記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- Lはin vivoで準安定である、上記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- Lは、エーテル部分またはアミド部分を含む、請求項11に記載の化合物。
- Lは、エステル部分を含む、請求項12に記載の化合物。
- Lは、酸感受性部分、還元感受性部分または酵素感受性部分を含む、請求項13に記載の化合物。
- Lは、ヒドラゾン部分、ジスルフィド部分またはカテプシン切断可能な部分を含む、請求項16に記載の化合物。
- Qは、天然のグルカゴン(配列番号1601)の12番目から29番目のアミノ酸に対応するアミノ酸のα螺旋構造を保持する天然のグルカゴンと少なくとも50%同一のアミノ酸配列を含む、上記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- Qは、天然のGLP−1(配列番号1603)の12番目から29番目のアミノ酸に対応するアミノ酸のα螺旋構造を保持する天然のGLP−1と少なくとも50%同一のアミノ酸配列を含む、上記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- Qは、1〜3個のアミノ酸修飾を有するアミノ酸配列X1−X2−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Ser−Arg−Arg−Ala−Gln−Asp−Phe−Val−Gln−Trp−Leu−Met−Z(配列番号839)を含み、
(a)X1および/またはX2は、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)による切断に対するグルカゴンペプチドの感受性を低減する、(配列番号1601に対して)非天然のアミノ酸であり、
(b)Zは、−COOH、−Asn−COOH、Asn−Thr−COOH、W−COOHからなる群から選択され、ここで、Wは1〜2個のアミノ酸またはGPSSGAPPPSであり、
(c)Qは、
(i)i番目およびi+4番目におけるアミノ酸の側鎖間のラクタム架橋(iは12、16、20または24である)、
(ii)グルカゴンペプチドの16番目、20番目、21番目、24番目における1個、2個、3個またはすべてのアミノ酸が、α,α−二置換アミノ酸で置換されていること、
からなる群から選択される修飾を有し、
Qは、グルカゴンアゴニスト活性を示す、上記請求項のいずれかに記載の化合物。 - Qは、配列番号1601のアミノ酸配列を含み、かつ、
(a)
(i)29番目のThrから電荷を持つアミノ酸への置換、
(ii)29番目のThrから、Lys、Arg、His、Asp、Glu、システイン酸、ホモシステイン酸からなる群から選択される電荷を持つアミノ酸への置換、
(iii)29番目でのAsp、GluまたはLysへの置換、
(iv)29番目でのGluへの置換、
(v)29番目の後ろに電荷を持つ1〜3個のアミノ酸の挿入、
(vi)29番目の後ろにGluまたはLysの挿入、
(vii)29番目の後ろにGly−LysまたはLys−Lysの挿入、
(viii)3番目のグルタミンから、以下の構造I、IIまたはIIIの側鎖を有するアミノ酸への置換、
(式中、R1はC0〜3アルキルまたはC0〜3ヘテロアルキルであり、R2はNHR4またはC1〜3アルキルであり、R3はC1〜3アルキルであり、R4はHまたはC1〜3アルキルであり、Xは、NH、OまたはSであり、Yは、NHR4、SR3またはOR3である)
(ix)これらの組み合わせ
からなる群から選択される少なくとも1個のアミノ酸修飾と、
(b)16番目のSerからThr、GluまたはAibへの置換および
(i)1番目のヒスチジンからジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)による切断に対するグルカゴンペプチドの感受性を低減する非天然のアミノ酸への置換、
(ii)2番目のSerからジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)による切断に対するグルカゴンペプチドの感受性を低減する非天然のアミノ酸への置換、
(iii)7番目のThrからIle、AbuまたはValへの置換、
(iv)20番目のグルタミンからSer、Thr、Ala、Aib、ArgまたはLysへの置換、
(v)27番目のMetからLeuまたはNleへの置換、
(vi)28番目〜29番目のアミノ酸の欠失、
(vii)29番目のアミノ酸の欠失、
(viii)C末端へのアミノ酸配列GPSSGAPPPSの付加、
(ix)C末端へのアミノ酸配列GPSSGAPPPSXの付加(Xは任意のアミノ酸である)、
(x)これらの組み合わせ
からなる群から選択される少なくとも1個のアミノ酸修飾と、を有し、
Qは、グルカゴンアゴニスト活性を示す、請求項20に記載の化合物。 - Qは、以下の修飾すなわち、
(a)GIPアゴニスト活性を与える、1番目のアミノ酸修飾、
(b)
(i)i番目およびi+4番目におけるアミノ酸の側鎖間のラクタム架橋またはj番目およびj+3番目におけるアミノ酸の側鎖間のラクタム架橋、(iは12、13、16、17、20または24であり、jは17である)、
(ii)類縁体の16番目、20番目、21番目、24番目における1個、2個、3個またはすべてのアミノ酸が、α,α−二置換アミノ酸で置換されていること、
からなる群から選択される修飾、
(c)1〜10個の追加のアミノ酸修飾、
を有する配列番号1601のグルカゴン関連ペプチドを含み、
Qは、GIP受容体に対する活性を示す、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。 - 前記1〜10個の追加のアミノ酸修飾は、
(i)2番目のセリンからD−Ser、Ala、D−Ala、Gly、N−メチルセリン、Aib、Valまたはε−アミノ−N−酪酸への置換、
(ii)16番目のセリンからGlu、Gln、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸、Thr、GlyまたはAibへの置換、
(iii)20番目のグルタミンからSer、Thr、Ala、Lys、シトルリン、Arg、OrnまたはAibへの置換、
(iv)27番目のメチオニンからLeuへの置換、
(v)28番目のアルギニンからAlaへの置換、
(vi)29番目のスレオニンからGlyへの置換、
(vii)2番目、5番目、9番目、10番目、11番目、12番目、13番目、14番目、15番目、16番目、17番目、18番目、20番目、21番目、24番目、27番目、28番目、29番目のいずれかにおける保存的な置換、
(viii)C末端への1〜21個のアミノ酸の付加、
(ix)C末端へのアミノ酸配列GPSSGAPPPSの付加、
(x)C末端へのアミノ酸配列GPSSGAPPPSXの付加(Xは任意のアミノ酸である)、
(xi)C末端のカルボキシ基からアミドエステルまたはカルボン酸エステルへの置換、
(xii)これらの組み合わせ
からなる群から選択される、請求項22に記載の化合物。 - Qは、アミノ酸配列X1−X2−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−X3−Ser−X4−Tyr−Leu−X5−X6−X7−X8−Ala−X9−X10−Phe−X11−X12−Trp−Leu−X13−X14−X15(配列番号55)またはその類縁体を含み、前記類縁体は、1番目、2番目、3番目、5番目、7番目、10番目、11番目、13番目、14番目、17番目、18番目、19番目、21番目、25番目から選択される1〜3個のアミノ酸修飾が、配列番号55とは異なり、
(a)X1は、His、D−His、(Des−アミノ)His、ヒドロキシルヒスチジン、アセチルヒスチジン、ホモ−Hisまたはα,α−ジメチルイミダゾール酢酸(DMIA)、N−メチルHis、α−メチルHisまたはイミダゾール酢酸であり、
(b)X2は、Ser、D−Ser、Ala、D−Ala、Val、Gly、N−メチルSer、アミノイソ酪酸(Aib)またはN−メチルAlaであり、
(c)X3、X4、X5、X10、X11、X14は、個々に、任意のアミノ酸であり、
(d)X6は、Ser、Glu、Gln、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり、
(e)X7は、Arg、Gln、Lys、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり、
(f)X8は、Arg、Ala、Lys、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり、
(g)X9は、Gln、Lys、Arg、Ornまたはシトルリンであり、
(h)X12は、Ala、Gln、Glu、Lys、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり、
(i)X13は、Met、LeuまたはNleであり、
(j)X15は、Thr、Gly、Lys、Cys、Orn、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり、
Qは、任意に、以下の修飾すなわち、
(a)28番目〜29番目のアミノ酸の欠失、
(b)29番目のアミノ酸の欠失、
(c)C末端へのアミノ酸配列GPSSGAPPPSの付加、
(d)C末端へのアミノ酸配列GPSSGAPPPSXの付加(Xは任意のアミノ酸である)、
(e)これらの組み合わせ
のうちの1つを有する、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。 - Qは、配列番号1601とは10個のアミノ酸修飾だけが異なるアミノ酸配列を含み、
(a)16番目、20番目、21番目および/または24番目の1個または2個以上のアミノ酸からAibへの置換、
(b)ジペプチジルペプチダーゼIVによる切断に対する感受性を低減する、1番目および/または2番目のアミノ酸修飾を有し、
任意に、以下の修飾すなわち、
(a)28番目および29番目のアミノ酸の欠失、
(b)29番目のアミノ酸の欠失、
(c)C末端へのアミノ酸配列GPSSGAPPPSの付加、
(d)C末端へのアミノ酸配列GPSSGAPPPSXの付加(Xは任意のアミノ酸である)、
(e)C末端のカルボキシ基からアミドエステルまたはカルボン酸エステルへの置換
のうちの1個または2個以上を有し、
Qは、GLP−1アゴニスト活性およびグルカゴンアゴニスト活性を示す、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。 - L−Yは、QのN末端、C末端またはアミノ酸側鎖に共有結合している、上記請求項のいずれかに記載の化合物。
- L−Yは、天然のグルカゴン(配列番号1601)の10番目、30番目、37番目、38番目、39番目、40番目、41番目、42番目または43番目に対応するQのアミノ酸側鎖に結合している、請求項26に記載の化合物。
- L−Yは、天然のグルカゴン(配列番号1601)の10番目および/または40番目に対応するQのアミノ酸側鎖に結合している、請求項27に記載の化合物。
- 構造A−Bを有する、上記請求項のいずれかに記載の化合物のプロドラッグであって、式中、
Aは、アミノ酸またはヒドロキシ酸であり、
Bは、Bのカルボキシル部分とQのアミンとの間のアミド結合を介してQに結合しているN−アルキル化されたアミノ酸であり、
A、BまたはA−Bが結合しているQのアミノ酸は、コードされていないアミノ酸であり、QからA−Bが化学的に切断される半減期(t1/2)がPBS中にて生理的条件下で少なくとも約1時間から約1週間である、プロドラッグ。 - A−Bは以下の構造を有する、請求項29に記載の化合物。
(式中
(a)R1、R2、R4、R8は独立に、H、C1〜C18アルキル、C2〜C18アルケニル、(C1〜C18アルキル)OH、(C1〜C18アルキル)SH、(C2〜C3アルキル)SCH3、(C1〜C4アルキル)CONH2、(C1〜C4アルキル)COOH、(C1〜C4アルキル)NH2、(C1〜C4アルキル)NHC(NH2 +)NH2、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6シクロアルキル)、(C0〜C4アルキル)(C2〜C5複素環)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、(C1〜C4アルキル)(C3〜C9ヘテロアリール)、C1〜C12アルキル(W1)C1〜C12アルキルからなる群から選択され、W1は、N、S、Oからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、または
(ii)R1およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C12シクロアルキルまたはアリールを形成するか、または
(iii)R4およびR8は、これらが結合している原子と一緒になって、C3〜C6シクロアルキルを形成し、
(b)R3は、C1〜C18アルキル、(C1〜C18アルキル)OH、(C1〜C18アルキル)NH2、(C1〜C18アルキル)SH、(C0〜C4アルキル)(C3〜C6)シクロアルキル、(C0〜C4アルキル)(C2〜C5複素環)、(C0〜C4アルキル)(C6〜C10アリール)R7、(C1〜C4アルキル)(C3〜C9ヘテロアリール)からなる群から選択されるか、またはR4およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、
(c)R5は、NHR6またはOHであり、
(d)R6は、H、C1〜C8アルキルであるか、またはR6およびR2は、これらが結合している原子と一緒になって、4員環、5員環または6員環の複素環を形成し、
(e)R7は、HおよびOHからなる群から選択される。) - アルキルアミン、アミド、エーテル、エステル、チオエーテルまたはチオエステル結合を介してアシル基またはアルキル基に共有結合しているQのアミノ酸側鎖をさらに含み、前記アシル基またはアルキル基が天然のアミノ酸に対して非天然である、上記請求項のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記アシル基またはアルキル基が結合している前記アミノ酸は、天然のグルカゴンを含む配列の10番目、20番目、24番目、30番目、37番目、38番目、39番目、40番目、41番目、32番目または43番目の位置にあるか、またはC末端アミノ酸である、請求項31に記載の化合物。
- 前記アシル基またはアルキル基が結合している前記アミノ酸は、天然のグルカゴンを含む配列の10番目および/または40番目に対応する位置にある、請求項32に記載の化合物。
- 前記アシル基または前記アルキル基は、スペーサーを介して前記アミノ酸側鎖に結合している、請求項33に記載の化合物。
- 前記スペーサーは、酸性アミノ酸または酸性ジペプチドである、請求項34に記載の化合物。
- Qは、1個または2個以上の異種部分に共有結合している、上記請求項のいずれかに記載の化合物。
- 前記1個または2個以上の異種部分は、ペプチド、ポリペプチド、核酸分子、抗体またはその断片、ポリマー、量子ドット、低分子、トキシン、診断薬、上記の任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項36に記載の化合物。
- Qは、配列番号1〜564、566〜570、573〜575、577、579〜580、585〜612、616、618〜632、634〜642、647、657〜692、694〜695、715〜718、722、724〜725、729、731〜760、801〜878、883〜919、1001〜1275、1301〜1371、1401〜1518、1601〜1650からなる群から選択される、上記請求項のいずれかに記載の化合物。
- 上記請求項のいずれかに記載の化合物を含む、ダイマーまたはマルチマー。
- 上記請求項のいずれかに記載の化合物、請求項39に記載のダイマーまたはマルチマーまたはこれらの組み合わせと、薬学的に許容されるキャリアとを含む、薬学的組成物。
- 患者における疾患または病状を治療するための方法であって、前記疾患または病状を治療するのに有効な量で、請求項40に記載の薬学的組成物を前記患者に投与することを含み、前記疾患または病状は、メタボリックシンドローム、糖尿病、肥満、脂肪肝、神経変性疾患からなる群から選択される、方法。
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