TW201130838A

TW201130838A - Bicyclic compounds and their uses as dual c-SRC/JAK inhibitors

Info

Publication number: TW201130838A
Application number: TW100105192A
Authority: TW
Inventors: Allister Andres Mc; Maximilien Murone; Saumitra Sengupta; Shankar Jayaram Shetty
Original assignee: Debiopharm Sa; Aurigene Discovery Tech Ltd
Priority date: 2010-02-17
Filing date: 2011-02-17
Publication date: 2011-09-16
Also published as: AU2011216895A1; AR089641A1; US20130143895A1; CN102858770A; US8962637B2; US8440679B2; BR112012020639A2; AU2011216895B2; ES2470190T3; CA2789655A1; JP2013519725A; DK2536722T3; HRP20140437T1; EP2536722B1; NZ602271A; PL2536722T3; HK1178897A1; EA201290757A1; CY1115420T1; WO2011101806A1

Description

201130838 、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於一種包含响唆和吼σ定環之經取代芳香族雙環化 ί二上可。本伽化合物可作用為^胺酸抑=，特別是如麵AK _多重抑制劑，和甚f c-SRC/JAK激酶雙重抑棚，藉此抑制STAn活性，定細胞麵的異常钱。尤其是，本翻化合物抑制由於STAI3U雛而造成的―些疾病。療或抑【先前技術】發炎和癌症係由致癌性(内部的)和環境性(外部的)路握所聯結 (文獻：Yu et al.，Nature Reviews Cancer 20〇9)。内部路徑係由在& 化後細胞中之基因或後生性(epigenetic)變化來活化。此等變化包含那些會造成與Jaims激酶(JAK)家族酪胺酸激酶相關之細胞介素受器(cytokine receptors)以及有内部酪胺酸激酶活性之生長因子^器的過度表現或持續活化的變化。在受器_相關皿家族成員中的^ 癌犬變亦構成某些類型的癌症。這些受器、以及非受器絡胺酸激酶(例如c-SRC)可由外部路徑活化，外部路徑為與癌症發炎相關之環境因子+(其包含紫外光(UV)幸昌射、化學致癌物質、感染、壓力和抽煙）。藉由内部和外部路徑兩者所誘發之活化酪胺酸激酶可磷酸化和活化轉錄因子訊息轉換器和轉錄活化劑3 (STAT3)，其接著形成位移到細胞核之二聚物，在此他們直接調控一群目標基因的表現。除了上3周涉及增生、存活、侵入和轉移的數種基因，stat3 會誘發許多細胞介素、化學激活素(chem〇kines)和其它調控者 (mediators)的表現’例如與癌症促進發炎反應相關之介白素_6 (interleukin-6)和環加氧酶4 (cyclooxygenase4)。重要的是，許多這些細胞介素、化學激活素和其它調控者的受器會接著進一步活化 STAT3 ’因此形成自分泌和旁分泌前饋迴路，其會造成對基因程式 201130838 的穩定改變並且促進癌症發炎反應。 w 忍ί在選擇性誘發和維持前致癌性㈣cardn〇genic) :=衣廣關鍵角色’在惡性轉化初期與癌症發展期間皆 “的持續活化會調控腫瘤促進發炎反應的擴展，並 t ίίτΓϊί生、存活和人侵，同時抑制抗顧免疫反應。 3 ί有吸引力之分子標乾’可用以發展新的癌症療法或调控免疫反應以增進癌症治療。 -數種小分子抑_，可肋纽_ STAT3訊息舰路徑，已經被熟知於先前技術中(文獻：Deng et aL, c職nt C議r Drug Targets，2007)。這些抑制劑，由結構來看，可被分為五種化合物。它們包含⑴自然產物和衍生物，例如薑黃素(curcumin)、白蔡蘆醇 (讎論〇1)和其它；（2) tyrpho—;⑶含鉑錯合物；（4)肽類似物 (peptidomimetics);以及(5)氮雜螺烷(azaspiranes)。由先前技彳标亦可知，取代直接和特定地抑制STAT3，可能藉由抑制上游目標而有效地阻礙STAT3訊息傳遞路徑。確實，如上所述’ STAT3轉錄因子為祖和c-SRC激酶兩者的下游受動器 (effector) ’且由這些激酶在酪胺酸705 (Υ7〇5)的酪胺酸構酸化而二以活化，其為STAT3二聚化和STAT3之轉錄因子功能活化的首要條件。因此c-SRC和JAK作用在轉錄因子STAT3的上游，且它們的抑制將導致在STAT3相依腫瘤之子群中對STAT3訊息傳遞路徑的

阻礙。文獻已報導(Johnson et al.，Clin. Cancer Res, 2007 and WO 2008/077062, Board of Regents, The University of Texas System) » c-SRC和JAK抑制劑具有協同抗腫瘤作用。確實，c_SRC可藉由(例如)達沙替尼(Dasatinib)來快速且持久地抑制，其中STAT3只經過暫態去活化。在以達沙替尼培養期間，加入JAK抑制劑(例如„比0定酮6 (pyridone 6)或AG490)會造成STAT3的持續抑制，儘管並未顯示達沙替尼活化JAK。結合c-SRC和JAK抑制會由於增加的細胞凋亡而造成協同細胞毒性。因此，使用結合治療，可得到數種路 201130838 Λ. _ 徑的持久抑制’例如STAT3訊息傳遞路徑，其已知對於癌細胞存活和增生报重要。 SRC激酶家族(SFKs)係由非受器酪胺酸激酶所組成，其在調節用以控制細胞增生、移動性、黏附性和存活率之訊息傳遞路徑中扮演關鍵角色。在不同的癌症中，SFKs和一些生長因子受器係過度表現。（文獻：Halpem M. S” England J. M.，Kopen G. C，

Christou A. A., Taylor R. L. Jr., Endogenous c-src as a Determinant of the Tumorigenicity of src Oncogenes, Proc Natl Acad Sd U S A. 1996 93(2): 824-827. Haura, E. B., Zheng, Z., Song, L., Cantor, A., Bepler, G., Activated Epidermal Growth Factor Receptor-Stat-3 Signaling Promotes Tumor Survival In Vivo in Non-Small Cell Lung Cancer, Clin. Cancer Res. 2005, 11(23): 8288-8294.) c-SRC 在對於區域性織缺氧、有限養分、和對於自毀的内部細胞作用的反應中扮演一角色。在許多固體和液體腫瘤中會觀察到c_SRC的異常表現和/或活性’其在影響化學抗性(chemoresistance)中扮演關鍵角色。幾乎任何可導致受器酪胺酸激酶活化之生長因子皆顯示能活化 c_SRC，使得C-SRC成為癌症療法之非常有吸引力的標乾。由於在癌症、骨質疏鬆症、中風、心肌梗塞和血管滲漏等等中已經暗示有c-SRC的活化和或許過度表現’ c-SRC的小分子抑制劑可有利於治療數種疾病狀態。然而，使用赂胺酸激酶抑制劑來抑制SFKS 已經被顯示在頭和頸鱗狀惡性腫瘤(Squamous carcinoma)與非小細胞肺癌細胞株中會造成細胞毒性、細胞循環停止、和細胞凋亡。（文獻.Johnson，F. M., Saigal, B.，Talpaz，M.，and Donate, N. J.，

Dasatinib (BMS-354825) Tyrosine Kinase Inhibitor Suppresses Invasion and Induces Cell Cycle Arrest and Apoptosis of Head and Neck Squamous Cell Carcinoma and Non-small Cell Lung Cancer Cells，Clin Cancer Res，11: 6924-6932, 2005.)在頭和頸鱗狀惡性腫瘤與非小細胞肺癌細胞株中，達沙替尼會造成細胞毒性、細胞循環停止和細胞凋亡。然而，儘管有SFKs的持久抑制與STAT3的初期抑制，STAT3無法被持久地抑制。 ' 201130838

Janus激酶(JAKs)為細胞激酶且由四種成員構成：JAK1、 JAK2、JAK3和TYK2。JAKs可在由一些細胞介素所誘發之細胞行為的調節中扮演重要角色’並且是用以掌控細胞存活、增生、分化和細胞凋亡之多樣訊息傳遞路徑的關鍵成員。在腫瘤形成 (tumorigenesis)中已經暗示有JAK激酶的過度活化。在2005年，造成自體活化(constitutively active) JAK2 之 JAK2 (JAK2V6I7F)的再發突變被發現在多數脊髁增生失調症的病患身上，包含真性紅血球增多症(polycythaemia vera)、原發性血小板增多癥(essential thrombocythaemia)和原發性骨髓纖維症(primary myel〇flbr〇sis)。數種選擇性SRC家族激酶抑制劑(例如SU6656、達沙替尼，揭路於 WO 99/61444 (Warner-Lambert Company)或 WO 2007/088014 (F. Hoffinann La Roche AG)中）’以及選擇性 JAK 抑制劑(例如吼啶酮6、AG490或其它揭露於w〇 2009/054941 (Merck &

Co” Inc)、WO 2009/029998 (Cytopia Research PTY LTD)、或 WO/2008/1572〇3 (Incyte Corporation)中之抑制劑)已經被報導過。 SFKs亦調控在多種癌症中的STAT生長路徑。(文獻：xi，s，处啊， Q., Dyer, K. F., Lemer, E. C, Smithgall, T. E., Gooding, W. E., Kamens, J., and Grandis, J. R., Src kinases Mediate STAT Growth Pathways in Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck, J Biol Chem，278: 31574-31583, 2003.)因此，對於可抑制 SFKs 和 STATs 兩者之癌症治療的藥品組成物和/或方法，存在有重要的需求。然而，進-步存在有發展多目標激酶抑制劑之需求。抑制數，目標之組合(例如SFKs和JAJCs)的單一化合物提供了同時抑制數種主要訊息傳遞路㈣優點，藉此干擾數種致癌過程，同時使 =療較料且增進減舒適度。因此，吾可同時，SF”特別是c-SRQ和觸之小分子激酶抑制劑分子。合雙，制性(例如對SFKs (特別是c_SRC)和皿S)於中有以下優點：⑴可減少當投予針對SFKs (特別是 L主JAK:之兩個不同的激酶抑制劑時所遇到的關於對非目 “之毋性的風險，⑻減低治療⑽增加病患配合度；以及⑼ 201130838 】時阻礙用以制匕STAT3路徑之並行路線會導致較佳的抗腫瘤反應。再者，由於可在不同腫瘤類型之間偵測STAT3活化狀態，可基於在這些踵瘤中之STAT3狀態來使用SFKs (特別是c-S^C)和 JAKs目標激酶多重抑制劑於各種類型的疾病中。因此’本發明g標在提供能同時抑制數種主要訊息傳遞路徑 (特別是關於STAT3活化狀態)之化合物。這些化合物具有不可預期之功效，可呈現以下任一者：、 -在c-Src和JAK2抑制之後對有效STAT3封鎖之抑制；由細胞内西方點潰法(in_cell Westem)較佳有IC5〇 $ 祖之値來抑制STAT3鱗酸化； -在已建立之使用A431和A549 (STAT3陽性細胞株)的異體移植(^enografl)模型中’在帶有清楚劑量反應(接近MTD之最高劑罝)之低於MTD的劑量下於所建立之腫瘤中的生長抑制 (>60 %) ’以及在腫瘤中STAT3磷酸化的抑制。本發明化合物代表了展現有這三個條件之間特定和未良好折衷的化合物。 / 【發明内容】此目標已由發明人所達成，其令人訝異地產生Ac_SRC、 JAK-1、JAK-2之新的小激酶抑制劑分子。本f明提供會影響STAH路徑之化合物。本發日月之化合物以做為藥品域物’例如，在此STAT3雜的縱触丨可種人類疾病(如癌症和/或自體免疫疾病）。 ’、本發明提供一種具有以下結構式①之化合物： R3 R2、

HN (i) 201130838 其中基、K f番^族:基㈣）、經取代芳香族基、烧基、經取代燒 f雜壤方香族錄ete—)、經取代雜環芳香族基 = (heterocyclyl)、經取代雜環基、雜瑷、 ”衣基代雜環烷基；雜衣烷基(heterocydylalkyl)或經取 X 為 CH2 或 C=〇 ; 以二烧基、鹵素、CF3、或(Cl_C6)〇_烷基； Y 為：0^_c祕、姻s〇2•、姻、〇、 -NHCH2- > 0 . -NHCONH- ^ ,ic-NHC0CHr ；燒t、經取代烷基、芳香族基、或經取代芳香族基、雜環芳香族基、環絲(cyci〇aikyi)、經取代環坑基或雜裱烧基，或其藥學上可接受之鹽類。本發明較佳是提供-祕有以τ結構式(11)之化合物： R2

K R3 (II) 其中 R1為氫、（CrQ)燒基、苯基(phenyl)、經取代苯基、咖定 (pyridine)、或經取代吼。定，ri較佳是經取代苯基或經取代^比唆； x 為 ch2 或〇〇; R2為Η、(CrQ)烷基、鹵素、或(crC6)0-烷基；R2較佳是Η、 CH2、Cl 或 ρ ; R3為(cr(：6)烷基、環烷基、經取代環烷基、雜環烷基、芳香 201130838 敎基、.工取代芳香族基、雜環芳香族基、經取代雜環芳香族基、 ^^cf3 ^wCF3 · A ；；且其中取代基係選自於包含(VC4直鏈或支鏈貌基、齒素或腈基取代之C1-C4燒基、-0-娱;基(CrC4)、鹵素之群組；或其藥學上可接受之鹽類。 R3較佳是選自於由以下基團構成之群組：

.. „ ； η ； ’以及經取代苯基，其中取代基係選自於包含Ch F、Br和CH3之群組。病的合ίΐ用於治療且用於與STAT3路徑活化相關之疾療方法，本發明亦包含經和_ 4目和血==勘路#活化之疾病較佳是癌症、自體免疫、骨相關明之fir之進—步的目標為提供—種藥品組成物’其包含本發 σ以及至少一種藥學上可接受之賦形劑、載體或稀釋劑。【實施方式】定義，此處姻之财技術和科學名詞具有相同於月t的所屬之技藝者所通常理解之意義。如此處所用之 m〜巧供來幫助理解本發明。在有爭議的情況中，以含有名η疋義之本發明說明書為準。一 &匕括(C〇mPriSe)」通常被用為指包含(include)之意，這是表不允許一個以上之特徵或成份的存在。疋$ 如用於說明書和申請專利範圍中的單數形詞「一⑻」、「一㈣」 201130838 和「此(the)」係包含有複數意涵，除非内文中另有清楚的指示。烧基(alkyl)」係指飽和脂肪族基，包含直鏈烧基、支鏈烧基、環烷(脂環)基、烷基取代之環烷基、以及環烷取代之烷基。在某些實施例中’直鏈或支鏈烷基具有約30個或更少之碳原子於其骨幹中(例如CVC%直鏈、Q-Qo支鏈）’或者是有約2〇個或更少之碳原子(例如1到6個碳）。同樣地，「環烷基(cycloalkyl)」係指飽和或部份飽和、單環或稠合環(fUsed)或螺環接(Spiro)多環’碳環較佳是每環含有3到1〇個碳，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等等，除非有另外的指明。其包含單環系統(例如環丙基和環己基）、雙環系統(例如十氫萘(decalin))、以及多環系統(例如金剛烷(adamantane))。此基團可為末端基或橋基(bridging group)。「經取代烷基(substituted alkyls)」係指具有將在碳氫化合物骨幹之一個以上的碳上的氫加以取代之取代基的烷基團。此等取代基可包含(例如)羥基、羰基(例如羧基、烷氧羰基(alk〇xycarb〇nyl)、曱醯基(formyl)、或醯基(acyl))、硫羰基(例如硫酯、硫乙酸酯、或硫曱酸酯(thioformate))、烷氧基、磷酸基、磷酸鹽、次磷酸鹽 (phosphinate)、氨基、醯胺基(arnido)、脒基(amidine)、亞胺基、氰基、硝基、疊氮基、硫氳基(sulfhydryl)、烷硫基(aikyithi〇)、硫酸鹽、磺酸鹽、胺續醯基(sulfamoyl)、磺醯胺基(suifonamido)、續醯基、雜環基、芳烷基(aralkyl)、或芳香族或雜環芳香族基團。熟悉本技藝者應當了解’在奴風化合物鍵上的取代基團其本身可為被取代的，如果合適的話。例如，經取代烧基之取代基可包含經取代或未經取代之以下基圑：氨基、疊氮基、亞胺基、醯胺基、碌酸基(包含磷酸鹽和次磷酸鹽）、磺醯基(包含硫酸鹽、磺醯胺基、胺磺醯基、和磺酸鹽）、以及矽基、還有醚、烷硫基、羰基(包含酮、經、敌酸、和醋）、-CN等等。經取代烧基的例子敘述如下。環烧基可進一步以烷基、烯基、烷氧、烷硫基、胺烷基(aminoalkyls)、羰基取代之烷基、-CN等等來加以取代。此處所用之「雜環烷基(heterocycloalkyl)」或「雜環基 10 201130838 „ (^ter〇CyClylh係指非芳香族之部份未飽和或全飽和之3到l〇元環系統’其包含大小為3到8個原子之單環以及雙環或三環系統(其可包含與非芳香族環稠合之芳钱六元芳香族環或雜環芳香族環這些雜，絲環包含㈣轉丨到3讎原子(獨立選自於氧、硫、和氮)的環’其中氮和硫雜原子可選擇性地被氧化，而氮雜原子可選擇性地被銨化(quatemized)。雜環在一個以上之環上的位置可用取代基（例如烷基、羰基、豳素、烷氧基、羥烷基 (hydroxyalkyl)等等)加以取代。雜環的例子包含但不限定於：吡洛啶基（pyrrolidinyl)、吡唑啉基、吡唑啶基 (pyrazolidinyl)、咪嗤啉基(imidazolinyl)、咖坐啶基(imidaz〇lidinyl)、哌啶基（piperidinyl)、六氫吡阱基（piperazinyl)、噚唑啶基 (ox^zolidinyl)、異噚唑啶基(isoxazo腿nyl)、味啉基(m〇rph〇Unyl), ，氫噻唑基(thiazolidinyl)、異四氫噻唑基(is〇thiaz〇lidinyl)、以及四氫°夫喃基(tetrahydroftiryl)。此基團可為末端基或橋基。「雜原子(heteroatom)」係指除了碳或氫之任何元素之原子。雜原子的例子包含棚、氮、氧、碟、硫和砸。方烧基(aralkyl)」係指以方香族(例如芳香族或雜環芳香族）取代之烷基。 ' ^ 「烯基(dkeny1)」和「炔基(alkynyl)」係指類似長度之未飽和脂p族，且為上述烷基的可能替代，但其分別含有至少一個雙鍵或三鍵。「烯烴基(alkylene)」係指由未飽和脂肪族碳氫化合物所形成之有機根(organic radical) ;「亞烯基(alkenylene)」表示包含碳碳雙鍵之非環碳鏈。「硝基(nitro)」係指-N02。「鹵素(halogen)」表示氯、IL、溴或蛾。「硫氫基(sulfhydryl)」係指-SH。「經基(hydroxyl)」表示-0H。 - 「磺醯基(sulfonyl)」係指-S02。「胺類(amine)」和「胺基(amino)」係指未經取代和經取代之胺類(-NH2)兩者。經取代之胺類可用(例如)烷基、烯基、芳香族基、 11 201130838 環烧基、環烯基、或雜環在一個或兩個氫的位置進行取代。因此，「烷基胺(alkylamine)」包含具有經取代或未經取代之烷基鍵姓於其上之胺基(如上所定義）。 ' 「醯胺基(amido)」係指胺基取代之羰基(_c〇NH2_)，其中胺基團可用(例如)烷基、羥烷基、烯基、芳香族基、環烷基、環烯基= 雜環烷基烷基(heterocycloalkylalkyl)、或雜環在一個或兩個氫位上進行取代。「醯胺基(acylamino)」可由以下通用化學式表示：

-n—u___H Η 其中一個或兩個氫位置可用(例如)烷基、烯基、芳香族基 '環院基、環稀基、或雜環來加以取代。「烷硫基(alkylthio)」係指具有硫根鍵結於其上之烷基(如上所定義）。在某些實施例中，「烷硫基」基團表示以下其中之一：_s_ 烧基、各烯基、或各炔基。烷硫基的例子包含甲硫基(me%1 乙硫基(ethyl thio)等等。「羰基(carbonyl)」係指以下通用化學式：

其中氫原子可用(例如)烷基、烯基、芳香族基、環烷基、環烯基、或雜環來加以取代。 ^文所用之「芳香族基(aryl)」係指單、雙、或其它多碳環之 j崎H芳香族環可用如上所述的取代基在—個以上之環置進行取代，例如，此等取代基可為4素、疊氮基、烧基、 =基、烯基、快基、環絲、麟、絲基、絲、墙基、硫虱基、亞胺基、醯胺基、磷酸鹽、次鱗酸鹽、幾基、魏基、矽基、 12 201130838 鍋，二個 2 中至少一個# b婪^^/、（此衣為稠合裱(^脱(101^)」），而其例如其它環可為環絲、雜環烧基、環 ίϊ ϋΓΙ、方香絲。耗族基的例子包含但不限定於： r Γ ιΓ ί y、、第基(fluo胃丨）、茚基 iieil^^(azulenyl)、和蔡基(naphthyl)，以及苯稠合碳環或雜如 5,6,7,8·四氫萘基(5,6,7,8_ te触ytonaphthyl)、苯; -A^(benzo[l,3]diox〇lyl). ^[l,4]^W^(benzo[l,4]dioxinyl)) 〇雜方基(heteroaryl)」係指5-15元單、雙或其它多環之含

If上之雜原子(例如’ 1到4個縣子(如氮、氧和硫))的芳香族環系統。雜芳基亦可與非芳香族環稠合。雜芳基環可由如上所述之取代基在-個以上之位置進行取代，此等取代基可為(例如）、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環烷基、羥基、胺基、硝基、石氫基、亞版基、酿胺基、礙酸鹽、‘碟酸鹽、幾基、缓基、石夕基、醚、烷硫基、磺醯基、酮、醛、酯、雜環基、以及芳香族或雜環芳香族基團、-CF3、-CN等等。雜芳基的例子包含但不限定於：吖啶基(acridinyl)、苯并咪唑基(benzimidazolyl)、苯并呋喃基 (benzofhryl)、苯并嗟唾基（benz〇thiazolyl)、苯并。塞吩基 (benzothienyl)、苯并嗶唾基(benzoxazolyl)、α卡唾基(carbazolyl)、味琳基(carbolinyl)、啐琳基(cinnolinyl)、吱咕基(fUrazanyl)、π夫喃基 (fUryl)、咪唑基(imidazolyl)、吲唑基(indazolyl)、吲帅基(indolizinyl)、 °引π朵基(indolyl)、異苯并吱喃基(isobenzofUryl)、異。引π朵基 (isoindolyl)、異喧琳基(isoquinolinyl)、異°塞唾基(isothiazolyl)、異 D惡0坐基（isoxazolyl)、暸咬基（naphthyridinyl)、鸣二。坐基 (oxadiazolyl)、嗶唾基(oxazolyl)、啡唆基(phenanthridinyl)、啡琳基 (phenanthrolinyl)、°非呼啡基(phenarsazinyl)、嗓哄基(phenazinyl)、啡嗟阱基（phenothiazinyl)、啡阱基phenoxazinyl、吹阱基 13 201130838 (phthalazinyl)、喋啶基、嘌呤基、吡畊基 (pyrazinyl)、吡唑基（pyrazo⑽、吡唑基、嗒哄基 (pyridazinyl)、吡啶基(pyridinyl)、嘧啶基(pyrimidiiyi)、嘧啶基 (pyrimidyl)、口比略基物订0別）、啥琳基(qUin〇iinyi)、啥唤基 (qumolizmyl)、喹噚啉基(quinoxaiinyi)、喹啉曱醯基(quin〇xal〇yl)、喧°坐嚇基（quinazolinyl)、四β坐基（te杜^oiyi)、嗟二α坐基 (thiadiazolyl)、口塞嗯基(thianthrenyl)、口塞嗤基(thiazolyl)、嗟吩基 (thienyl)、硫苯基、三哄基、。幻士和^又分三β坐基 (tnazolyl)等等。雜芳基的例子包含但不限定於單環芳香族環，其中此環包括2到5個碳原子與1到3個雜原子。八碳％>(〇31*130〇5^16)」係本技藝中為人熟知，且意指其中環上的每個原子都是碳的芳香族或非芳香族環。「環烧基烷基(cycloalkylalkyl)」係指具直接鍵結於烷基上之3 到約8個碳原子之環狀含環根。環烷基烷基可在烷基中之任何碳原子上鍵結到主結構，其會產生穩定的結構。此等基團之非限定之例包含環丙基曱基（CyCl〇pr〇pylmethyl)、環丁基乙基 (cyclobutylethyl)、和環戊基乙基(cyciopentyiethy。。「烧氧(alkoxy)」係指直鏈或支鏈之與鍵結於核心結構之氧原子相鍵結之飽和脂肪族碳氫化合物根。烷氧基之例子包含但不限疋於曱氧基(methoxy)、乙氧基(ethoxy)、丙氧基(propoxy)、異丙氧基、丁氧基(butoxy)、異丁氧基、三級丁氧基、戊氧基(pent〇xy；)、3_ 曱基丁氧基等等。「鹵烧基(haloalkyl)」與「鹵烧氧基(haloalkoxy)」視情況而定，係指用一個以上之_素原子加以取代之烷基或烷氧基，其中烷基或烧氧基係如上所定義。此處所用之「鹵」與「_素」可交換使用’係指F、C卜Br或I。「鹵烧基」的例子包含但不限定於：三氟甲基(trifluoromethyl)、二氟甲基(diflu0romethyl)、2,2,2_三氟乙基 (trifluoroethyl)、五乙基（pentafluoroethyl)、五氯乙基 (pentachloroethyl)、4,4,4-三氟丁基(trifluorobutyl)、4,4-二 IL環己基、鼠甲基(chloromethyl)、二氯曱基(dichloromethyl)、三氣曱基 201130838 4» (trichloromethyl)、1-溴乙基(bromoethyl)等等ό「鹵烷氧基」的例子包含但不限定於：I曱氧基、二鉱曱氧基、三氟曱氧基 (trifluoromethoxy)、2,2,2-二乱乙氧基(2,2,2-trifluoroethoxy)、五版乙氧基、五氣乙氧基、氣甲氧基、一氯曱氧基(dichlorormethoxy)、三氯曱氧基(trichloromethoxy)、1-溴乙氧基(i-bromoethoxy)等等。「雜環羰基（heterocyclylcarbonyl)」或「雜環烧氧基 (heterocyclylalkoxy)」視情況而定，係指與雜環基相鍵結之羰基或烷氧基，其中烷氧基和雜環基係如上所定義。土’ 「雜環烷基（heterocyclylalkyl)」或「雜環烷基烷基 (heterocydoalkylalkyl)」係指直接與烷基相鍵結之雜環根。基或雜環烷基根(如上所定義)可在烷基之任何碳原子上與主釺^ 相鍵結’因而產生穩定的結構。 ” 除非另有疋義，此處所用之「取代」係指用以下取代基之任 τιί=上或其任何組合的取代：祕、鹵素、絲、氰基、祕、側氧基(⑽）(=0)、硫基(thi〇) (=S)、經取代或未經取代之烷美 =或未、娜代之鹵絲、經取代絲經取代之絲基取代取代之銳氧基、經取代絲經取代之職、經取代或 J取^之炔基、經取代或未經取代之耗絲、經取代或未經 ^之t香族絲、經取代絲經取代之環絲、經取代或未經取 ^之，烯絲、、經取代或未經取代之輯基、經取代或未= 淨取Γ或未經取代之芳香族基、經取代或未經取代之雜代之fir代之轉絲環、縣代或未經取或未經、練代絲練叙_、經取代

TtQtaI ' > 1,3- π Μ雙取代之本。例如，名稱j二，丄，與鄰位-二甲基苯_0-dimethylw^ 本發明係提供—種具有以下結構·之化合物： 201130838

σ) 其中基、钱基、經取代之芳香絲、烧基、經取代之燒雜環基if、，代之雜環芳香族基、雜環基、經取代之 1雜壤絲、或經取代之雜環絲； Λ 為 CH2 或 c=0 ; f，Η、（CVC6)烧基、_素、〇ρ3、或(Ci_C6)〇烧基； -ΝΗΓΤί ' 'C0NH- ' -NHS02- > -ΝΉ- - -NCHs-CO- > 爾CH2-、〇、_獄刪_、或嫌ο·; 雜環之，、芳香族基、或經取代之芳香族基、基或雜環“ Γ代之雜環芳香族基、環烧基、經取代之環院或其藥學上可接受之鹽類。 Y較佳為-NHCO-。依據-特定實關，本發冊、提供具有以τ結構邮)之化合物： σ

16 (II) 201130838 其中 R1為氫、（crc4)烷基、茇其或經取代η比0定； Α ，、、里取代苯基、π比0定(pyridine)、 x 為 ch2 或〇〇 ;犯為Η、（CrC6)燒基、自素、 R3為(crc6)烷基、環烷基、叙取2 1: 族基、經㈣、。取代诚基、雜觀基、芳香、矢土 _芳香族基、經取代雜環芳香族基、 } ’、巾取代基係選自於包含CrC4直鏈歧舰基、_辛或腈基取代之w絲、-崎㈣、《之群組；讀或其藥學上可接受之鹽類。 R3較佳是選自於由以下基團構成之群組：

CFq

Br -S

cf3 丨 ;κΛ

CF,

CF： 3

s

、νγ厂

s

-Cl X

N、、/Cl

17 201130838

R1較佳是經取代苯基或經取代吡啶； X較佳是ch2或〇〇 ; R2較佳是Η、CH2、C1或F。 R3更佳是選自於由以下基圑構成之群組： kA〇p3 NrvCF3 ' Η ; ’以及經取代苯基，其中取代基係選自於由a、F、Br和CH3構成之群組。 R1更佳是選自於由以下基圑構成之群組：

R3最佳是選自於由以下基團構成之群組： 18 201130838

本發明較佳是包括選自於由以下化合物構成之群組的化合物： N-(4-曱基-3-{2-[4-(4-曱基-旅畔-1-幾基)-苯胺基]-7,8-二氫 -5H-0比唆[4,3-d]°密唆-6-基}-苯基)-3-三象曱基-苯曱酿胺 (N-(4-Methyl-3 - {2- [4-(4-methy 1-piperazine-1 -carbony l)-phenyla mino] -7,8-dLhydro-5H-pyrido [4,3 -d]pyrimidin-6-y 1} -pheny l)-3-t rifluoromethyl-benzamide)； 1^(4-曱基-3-{2-[4-(4-曱基-哌讲-1-基)-苯胺基]-5-侧氧-7,8-二鼠-5H-10比。定[4,3-d]°密0定-6-基}-苯基)-3-三氣曱基-苯曱酿胺 (N-(4-Methyl-3- {2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-phenylamino]-5 -oxo-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl}-phenyl)-3-tri fluoromethyl-benzamide)； 5-{6-[2·曱基-5_(3-三氟曱基-节酿胺基)-苯基]-5,6,7,8-四氮-口比啶[4,3-d]嘧啶-2-基氨基}-吼啶-2-羧酸環丙基醯胺 (5-{6-[2-Methyl-5-(3-trifluoromethyl-benzoylamino)-phenyl]-5, 6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin-2-ylamino}-pyridine-2-carboxylic acid cyclopropylamide)； N-{3-[2-(4-環丙胺磺醯基-苯胺基)-7,8-二氫-51^比啶[4,3-(1]嘧 °定-6-基]-4-曱基-苯基}-3-三It曱基-苯曱酿胺 (N-{3-[2-(4-Cyclopropylsulfamoyl-phenylamino)-7,8-dihydro-5 H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl]-4-methyl-phenyl}-3-trifluoromet hyl-benzamide)；义(4-氯-3-{2-[4-(4-曱基-哌哄-1-基)-苯胺基]-5-侧氧-7,8-二氫 -5H-吡啶[4,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺 (N-(4-Chloro-3 - {2- [4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-pheny lamino]-5 -oxo-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl}-phenyl)-3-tri 19 201130838 fluoromethyl-benzamide)； 4-三氟曱基-吡啶-2-羧酸{4-氯-3-[2-(4-甲胺曱醯基-苯胺基）-7,8-二氫-5H-吼啶[4,3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-醯胺 (4-Trifluoromethyl-pyridine-2-carboxylic acid {4-chloro-3-[2-( 4- methylcarbamoyl-phenylamino)-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d ]pyrimidin-6-yl]-phenyl}-amide)； 4,4,4-三氟-3-曱基-N-[4-曱基-3-(2-{4-P-(4-曱基-略阱-l-基)-乙氧基]-苯胺基}-7,8-二氫比啶[4,3-d]嘧啶-6-基)-苯基]-丁醮胺(4,4,4-Trifluoro_3-methyl-N-[4_methyl-3-(2-{4-[2-(4 -methyl-piperazin-1 -yl)-ethoxy] -phenylamino} -7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl)-phenyl]-butyramide) ； · 1-環戍基-3-(4-甲基基-乙氧基)-苯胺基]·7,8-.—氮-5Η- ntb °定[4,3-d]痛 °定-6-基}-苯基）-尿素 (1 -Cyclopentyl-3-(4-methyl-3- {2-[4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-p henylamino]-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl}-phen yl)-urea)； N-(4-甲基-3-{5-侧氧-2-[4-(2-吼咯啶-1-基-乙氧基)-苯胺基]-7,8-二氫-5H-n比啶[4,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)-3-三氟曱基-苯曱醢胺（N-(4-Metiiyl-3-{5-oxo-2-[4-(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy) -phenylamino]-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl}-ph enyl)-3-trifluoromethyl-benzamide)； N-{4-氯-3-〇(4-(環丙胺甲醯甲氧基)苯胺基)-5-侧氧-7,8-二氫 -5H- °比°定[4,3-d]β密0定-6-基]-苯基}·_3-三氣曱基-苯曱酿胺 (N-{4-Chloro-3-[2-(4-(cyclopropylcarbamoylmethoxy)phenylam mo)-5-oxo-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl]-phenyl }-3-trifluoromethyl-benzamide)； N-(4-氣-3-{2-[3-曱基-4-(4-曱基-派哄·_1-基)-苯胺基]-5-侧氧 -7,8-二鼠-5H-ntbn定[4,3-d]n密唆-6-基}-苯基)-3-三氣曱基-苯甲驢胺(N-(4-Chloro-3- {2-[3-methyl-4-(4-methyl-piperazin -1 -yl)-phenylamino]-5-oxo-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimi 20 201130838 din-6-yl}-phenyl)-3-trifluoromethyl-benzamide)； 3- 漠-N-(4-曱基-3-{2·[4-(4-甲基-〇底畔-1-基)-苯胺基]-5-侧氧 _7,8_ 一鼠σ比咬[4,3-d]σ密咬-6-基}-苯基)-苯曱酿胺 (3-Bromo-N-(4-methyl-3- {2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-pheny lamino]-5-oxo-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yi}-ph enyl)-benzamide)； N-(4-氯-3-{2-[4-(4-曱基-α辰併-1-基曱基)-苯胺基]-5-侧氧_7,8_ 一鼠_5Η-α比唆[4,3-d]0密咬-6-基}-苯基)-3-二氧曱基-苯曱酿胺 (N-(4-Chloro-3- {2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -ylmethyl)-phenyla mino]-5-oxo-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl}-phen yl)-3-trifluoromethyl-benzamide)；或上述藥學上可接受之鹽類。依據另一特定實施例，本發明係提供選自於由以下化合物構成之群組的化合物： N_(4-曱基-3-{2-[4-(4-曱基-哌哄小基)-苯胺基]-5-侧氧-7,8-二氫-5H-。比啶[4,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺 (N-(4-Methy 1-3 - {2- [4-(4-methyl-piperazin-1 -y l)-phenylamino] -5 -oxo-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl}-phenyl)-3-tri fluoromethyl-benzamide)； 5-{6-[2-甲基-5-(3-三氟曱基-节驢胺基)-苯基]-5,6,7,8-四氫-〇比啶[4,3-d]嘧啶-2-基胺基}-吡啶-2-羧酸環丙基醯胺 (5-{6-[2-Methyl-5-(3-trifluoromethyl-benzoylamino)-phenyl]-5, 6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin-2-ylamino}-pyridine-2-carboxylic acid cyclopropylamide)； 4- 三氟甲基·•吡啶-2-羧酸{4-氯-3-[2-(4-曱胺曱醯基-苯胺基）-7,8-二氫-5H-吼啶[4,3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-醯胺 (4-Trifluoromethyl-pyridine-2-carboxylic acid {4-chloro-3-[2- - (4- methylcarbamoyl-phenylamino)-7,8-dihydro-5H-pyrido [4,3-d]pyrimidin-6-yl]-phenyl}-amide)；或上述藥學上可接受之鹽類。 21 201130838 依據又一特定實施例，本發明係提供選自於由以下化合物構成之群組的化合物： N-(4·氯_3-{2-[3-甲基-4-(4_曱基-旅胖_1_基)_苯胺基]-5-侧氧 -7,8-二氫-5H-吡啶[4,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺(N-(4-Chloro-3- {2-[3-methyl-4-(4-methyl-piperazin-l -yl)_ phenylamino]-5-oxo-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-y 1}-phenyl)-3-trifluoromethyl-benzamide)； N-{4-氯-3-[2-(4-(環丙胺曱醯曱氧基）苯胺基)-5-側氧-7,8-二氫_5H-吡啶[4,3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-3-三氟曱基-笨曱醯胺 (N-{4-Chloro-3-[2-(4-(cyclopropylcarbamoylmethoxy)phenylam ino)-5-ox〇-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl]-phenyl } -3 -trifluoromethy 1-benzamide)；或上述藥學上可接受之鹽類。本發明所涵蓋之化合物的更多例子包含表1之化合物◊最後一欄表示用來備製下表中每個化合物的實施例號碼(Ex)。 22 201130838 表1 編號結構物理數據 pHNMR 和/或 MS] IUPAC命名 Ex 1 jccAV"’ lR NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.15-8.0 (m, 3H), 7.9-7.76 (m, 2H), 7.66-7.55 (m, 2H), 7.22-7.12 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.0 (s, 2H), 3.3-3.2 (m, 2H), 2.96-2.85 (m, 2H), 2.3 (s5 3H). MS: m/z 428.0 (M+l), 协[3-(2-胺基-7,8-二氫 -511-吡啶[4,3-<1]嘧啶-6-基)-4-曱基-苯基]-3-三氟曱基-苯甲醯胺 1 6 !H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 10.5 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.32-8.29 (br s5 1H), 8.29-8.23 (d, 1H)S 8.0-7.95 (m, 1H), 7.8 (t, 1H), 7.7-7.62 (m, 2H), 7.46-7.36 (br s, 2H), 7.34-7.27 (m, 1H), 4.0-3.88 (m，1H)，3.76-3.66 (m，1H), 3.18-3.04 (m, 1H), 2.78-2.86 (m, 1H), 2.16 (s, 3H) MS m/z 442.2 (M+l)s N-[3-(2-胺基-5-侧氧-7,8-二氫-511-吡啶[4,3-£1]嘧啶 -6-基)-4-甲基-苯基]-3-三氟曱基-苯曱醯胺 3 7 Φ '0 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.4- 9.1 (br s, 1H), 8.95-8.85 (m, 2H)S 8.2-8.0 (m, 2H)3 7.8-7.7 (m, 1H)S 7.7-7.5 (m, 5H), 7.2-7.1 (d, 1H), 6.9-6.8 (d，2H)，4.4-4.3 (t，2H)， 4.05- 3.7 (m, 4H)5 3.5 (t, 2H), 3.2-3.1 (m, 2H), 3.05-2.9 (m, 2H), 2.2-2.0 (m, 4H), 1.95 (s,3H) MS: m/z 631.2 (M+l), N-(4-甲基-3-{5-側氧 -2-[4-(2-°tbti§咬~1-基-乙氧基）-苯胺基]·7,8_二氫 -5Η-吡啶[4,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺 3 23 201130838 8 !H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 8.74 (s，1H)，8.29-8.18 (m, 2H)，7.94-7.87 (m, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.78-7.7 (m, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.23-6.96 (m, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.1 (t, 2H) MS m/z 428.1 (M+l), N-[3-(2-胺基-5-侧氧-7,8-二氫-5H-吡啶[4,3-d]嘧啶 -6-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯曱醯胺 3 9 Φ °\ So lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 12.5-12.2 (brs, 1H), 11.9 (s, 1H), 8.16-8.12 (br s, 1H), 8.1-8.04 (m, 1H), 8.0-7.96 (br s, 1H), 7.86-7.8 (m, 1H), 7.76-7.72 (br s, 1H), 7.7-7.58 (m, 2H), 7.24-7.22 (br s, 1H), 7.16-7.1 (m, 1H), 6.9-6.86 (m, 2H), 4.4-4.3 (t, 2H), 4.1 (s, 2H)S 4.0-3.7 (m, 2H)5 3.55 (t, 2H), 3.3 (t, 2H), 3.2 (t, 2H), 3.1-2.9 (m, 2H), 2.3 (s, 31-1),2.2-2.1 (m, 4H) MS m/z 617.2 (M+l), N-(4-曱基 _3-{2-[4-(2-。比哈咬-1-基-乙氧基)-苯胺基二氫-5H-吡啶 [4,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺 2 14 xcA^o^ Φ Cl !H NMR (300 MHz, CDC13) 6 8.22 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.84-7.78 (m, 1H), 7.75-7.7 (br s, 1H), 7.68-7.6 (m, 3H)5 7.34-7.27 (m, 2H), 7.24-7.19 (m，1H)，7.15-7.08 (m, 1H)， 4.06 (s, 2H), 3.35-3.26 (m, 2H), 3.18-3.09 (m, 2H),2.3 (s, 3H) MS m/z 538.1 (M+l), N-{3-[2-(4-氣-苯胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶 [4,3-d]嘧啶-6-基]·4-甲基-苯基}-3-三氟曱基-苯甲醯胺 1 24 201130838 15 ό Ν *Η NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 9.1-8.9 (m, 1H), 8.35-8.14 (m, 5H), 7.76-7.66 (m5 4H), 7.56 (t, 1H), 7.46-7.37 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.16-7 04 (m, 1H)S 4.02 (s5 2H), 3.3-3.2 (m, 2H), 3.05-2.96 (ms 2H), 2.25 (s, 3H) MS m/z 505.0 (M+l), N-{4-甲基-3-[2-(吡啶一-基胺基)-7,8-二氮-5H-°比啶[4,3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-3-三氟曱基-苯曱醯胺 2 16 !H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 10.34 (s, 1H), 8.32-8.22 (m, 2H), 8.11 (s, 1H),7.98 (d, lH)s7.8(t, 1H), 7.5-7.4 (br s, 1H), 7.3-7.15 (m, 2H), 6.85-6.76 (m, 1H), 6.41 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.58 (t, 2H)S 2.75 (t, 2H) MS m/z 414.1 (M+l), N-[3-(2-胺基-7,8-二氫基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺 1 17 HNi7y n^f $ On. l¥L NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 10.4 (s, 1H), 9.8 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.32-8.24 (ms 2H), 8.0-7.76 (m, 1H), 7.9-7.74 (m, 3H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.52-7.44 (m, 1H), 7.38-7.3 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.6- 3.49 (m, 2H), 3.3-3.1 (m, 2H), 3.0-2.9 (m, 2H), 2.75-2.7 (m, 2H), 2.6- 2.55 (m, 2H), 2.45-2.4 (m, 2H), 2.3 (s, 3H)，1.9 (s，3H) MS m/z 630.2 (M+l), N-(4-曱基-3-{2-[4-(4-曱基辰W-1-幾基)-苯胺基]-7,8-二氫-5H-吡啶 [4,3-d]嘧啶-6-基卜苯基)-3-三氟曱基-笨曱醯胺 2 25 201130838 18 xcA1^ έ 0 !H NMR (300 MHz, CD30D) δ 8.3-8.16 (m, 3H), 7.94-7.86 (m, 1H), 7.64-7.78 (m, 2H)S 7.48-7.2 (m, 4H), 6.84-6.92 (m, 1H), 4.1 (s, 2H), 3.4-3.3 (m, 2H), 3.1-2.9 (m, 4H), 2.6 (t, 2H), 2.3 (s, 3H) MS m/z 573.1 (M+l), N-{4_ 曱基-3-[2_(2-侧氧 -1,2,3,4-四氫-喹琳-6-基胺基)-7,8-二氫-5沁吡啶 [4,3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯曱醯胺 2 19 jOl 叉 VF *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 10.37 (s, 1H), 8.32-8.24 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.8 (t, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.3-7.18 (m, 2H)S 6.96 (t3 1H), 6.84-6.78 (m, 1H)S 4.22 (s, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.2 (q, 2H), 2.76 (t, 2H), 1.5 (quin, 2H), 0.87 (t, 3H) MS m/z 456.1 (M+l), N-[3-(2-丙胺-7,8-二氫 -5H-吡啶[4,3-d]嘧啶-6-基)-苯基]-3-三氣甲基-苯曱醯胺 1 20 N丄N !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.62 (d, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.19-8.04 (m, 3H), 7.9-7.8 (m, 2H), 7.7-7.6 (m, 2H), 7.26-7.14 (m, 2H), 6.92 (t, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.38-3.28 (t, 2H), 3.14-3.04 (m, 2H), 2.34 (s, 3H) MS m/z 506.1 (M+l), N-{4-甲基-3-[2-(嘧啶-2-基胺基)-7,8-二氫-5H-°比啶[4,3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-3-三氣曱基-苯曱酿胺 2 26 201130838 21 jocAV’ ό lU NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8.77 (s，1Η)，8.42 (d，1Η)，8.3-8.24 (m，1Η)， 8.22 (s, 2H), 8.12 (d, 1H), 8.01 (s, 1H)S 7.82-7.58 (m, 4H), 7.25-7.16 (m, 2H), 6.94-6.86 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.32-3.26 (t, 2H), 3.8-3.0 (t, 2H), 2.3 (s, 3H) MS m/z 505.0 (M+l), N-{4-曱基-3-[2-(吡啶-2-基胺基)-7,8-二氮-5H-°比啶[4,3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲醯胺 2 22 HNiX? !H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.25 (s5 1H)S 8.2 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.76-7.68 (m, 1H)S 7.6-7.55 (m5 1H)5 7.35 (dd, 1H), 7.24-7.18 (m51H), 5.5 (s, 1H), 3.97 (s5 2H), 3.36-3.32 (m, 2H), 3.28-3.24 (m, 2H), 2.9 (t, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.62 (quin, 2H), 1.0-0.98 (m, 3H) MS m/z 470.1 (M+l), N-[4-甲基-3-(2-丙胺-7,8-二氩-5H-吡啶[4,3-d]嘧啶 -6-基)-苯基]-3-三敦甲基-笨曱醯胺 1 23 ό ^ NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.8-8.76 (m, 1H), 8.3-8.04 (m, 6H), 7.84-7.78 (m, 1H), 7.68-7.6 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.24-7.16 (m, 2H), 4.06 (s, 2H)S 3.3 (t, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.33 (s, 3H) MS m/z 504.7 (M+l), N-{4-甲基-3·[2-(吡啶-3-基胺基)_7,8-二氮-5Η-°比啶[4,3-d]嘧啶-6-基]-苯_ 基}-3-三氟甲基-苯曱醯胺 2 25 'ΧΧ 义 VF ηνχΧν !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.25 (s, 1H), 8.21-8.12 (m, 3H), 8.08 (d, 1H)，7.98-7.89 (m, 2H), 7.82 (d，1H)， 7.72-7.6 (ms 2H), 7.44 (dd, 1H)S 7.25-7.2 (m5 1H), 7.16-7.1 (m5 1H), 4.1 (s, 2H), 3.32 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.32 (s, 3H) MS m/z 539.1 (M+l), N-{3-[2-(2-氣比啶-4-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶 [4,3-d]嘧啶-6-基H-甲基-苯基}-3-三氟曱基-苯甲醯胺 2

27 201130838 26 *H NMR (300 MHz, CD30D) δ 9.14 (s, 1H), 8.6-8.5 (ms 2H), 8.48-8.39 (m, 2H), 8.3-8.16 (m, 2H), 7.94-7.83 (ms 2H), 7.78-7.7 (t，1H), 7.6-7.52 (m，1H)， 7.42-7.34 (m, 1H), 4.3-4.1 (m, 1H), 4.08-3.9 (m, 1H), 3.58-3.36 (m, 2H), 2.3 (ss 3H) MS m/z 518.6 (M+l), N-{4-甲基-3-[5-侧氧 -2-(°比咬-4-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶[4,3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-3-三氟曱基-苯甲醯胺 4 27 H U 6 N *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.82-8.74 (br s, 2H), 8.54 (d, 2H), 8.32 (s, 1H)3 8.2-8.1 (m, 2H), 7.85-7.8 (m, 1H), 7.2-7.1 (m, 1H), 6.9-6.8 (m, 1H), 4.1 (s, 2H), 3.3 (t, 2H), 3.1 (t, 2H), 2.3 (ss 3H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.0-1.9 (ra, 2H), 1.9-1.8 (m5 2H)5 1.75-1.65 (m, 1H), 1.6-1.49 (m, 2H), 1.44-1.3 (m, 2H) MS m/z 442.9 (M+l), 環己羧酸{4-曱基-3-[2-(吡咬-4-基胺基)-7,8-二氮 -5H-0 比咬[4,3-d]°^*^-6-基]-苯基}-醯胺 2 29 xcAV: Φ 0\ !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.38 (d, 1H), 8.25 (s, 2H)S 8.08 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.7-7.6 (m, 2H), 7.26-7.1 (m, 3H), 6.76 (d, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.28 (t, 2H)S 3.02 (t, 2H), 2.32 (s, 3H) MS m/z 535.2 (M+l), N-{3-[2-(6-曱氧基-°Λ 啶 -3-基胺基)-7,8-二氮-5H-吡啶[4,3-d]嘧啶-6-基]*4-曱基-苯基}-3-三氟甲基-苯曱醯胺 2 28 201130838 30 6 N !H NMR (300 MHz, CD30D) δ 8.49 (s, 1H), 8.45-8.4 (m, 2H), 8.4-8.2 (br s, 2H)S 7.78-7.82 (m, 2H), 7.69-7.46 (m, 3H), 7.33-7.19 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.4-3.32 (m, 2H), 3.18-3.08 (m, 2H), 2.33 (s，3H) MS m/z 471.0 (M+l)， 3-氯-N-{4-甲基-3-[2-(吡啶-4-基胺基)-7,8-二氫 -5H-吡啶[4,3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯甲醯胺 2 31 Ύ^ι χ f>f hniXn ^ % NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.2-8.12 (m，2H)，8.06 (s，lH)， 7.88-7.78 (m, 3H), 7.7-7.6 (m, 2H)S 7.26-7.1 (m，3H)，7.03-6.96 (m，2H), 4_06 (s，2 H), 3.3 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.32 (s, 3H) MS m/z 584.1 (M+l), Ν-{3-[2-(2,2·二氟-苯[1，3] 二嗶唑-5-基胺基)-7,8-二氫-5沁吡啶[4,3-幻嘧啶-6-基]-4-曱基-苯基}-3-三氟甲基-笨曱醯胺 2 32 "Ύ^Ι 0 F 6 F N NMR (300 MHz, CD3OD) 5 8.5 (s, 1H), 8.47-8.25 (ms 4H)5 7.94-7.86 (m, 1H), 7.72-7.6 (m, 3H)S 7.3-7.2 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.36 (t, 2H)S 3.14 (t, 2H)S 2.35 (s, 3H) MS m/z 523.1 (M+l)s 2-氟-N-{4-曱基-3-[2十比咬-4-基胺基)-7,8-二曼 -5H-吡啶[4,3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-4-三氟曱基-苯曱醯胺 2 34 HNiX^VrCH3 6 N lH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.53-8.19 (m5 5H), 7.8-7.6 (m, 3H), 7.45-7.15 (m, 4H), 4.15 (s, 2H), 3.42-3.32 (m, 2H), 3.18-3.1 (m3 2H), 2.44 (s, 3H), 2.34 (s, 3H) MS m/z 451.0 (M+l) 3-曱基-N-{4-曱基 -3-[2-(°比咬-4-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶 [4,3-d]嘧啶-6-基]-苯基}- 苯甲醯胺 2 29 201130838 36 ό F Ν !Η NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.48-8.42 (m, 2Η), 8.25 (s, 1H)S 8.04-7.92 (m, 3H), 7.81-7.62 (m, 6H), 7.25-7.2 (m, 1H), 7.15-7.08 (m, 1H), 4.1 (s, 2H), 3.32 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.33 (s, 3H) MS m/z 505.1 (M+l), N-{4-曱基-3-[2-(吡啶-4-基胺基)-7,8-二氫-511-吼啶[4,3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-4-三氣甲基-苯曱醯胺 2 37 jqcA^o^ V NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.55 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.64-7.52 (ms 2H), 7.26-7.12 (m, 2H), 6.66-6.58 (ms 1H), 3.75 (s, 2H), 3.3-3.4 (ms 2H), 3.22-3.08 (m, 5H), 2.86 (t, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.13-1.98 (m, 9H) MS m/z 539.2 (M+l), N-{4-曱基-3-p-(3-吡咯啶 -1-基-丙胺基)-7,8-二氣 -5H-吡啶[4,3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-3-三氣甲基-苯甲醯胺 1 38 Φ ύ ΐ !H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 10.16 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.7-7.38 (m, 7H), 7.2-7.1 (m, 2H)S 6.95 (d, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.4-3.1 (m, 8H), 2.96-2.86 (m, 2H), 2.8 (s, 3H), 2.24 (s, 3H) MS m/z 564.2 (M+l), 3-甲氧基-N-(4-甲基 -3-{2-[4-(4-甲基-哌畔-1-基)-苯胺基]-7,8-二氮-5H-吡啶[4,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)-苯甲醯胺 1 39 h；〇cA\^f φ . ύ lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 11.76 (s, 1H), 8.3-8.18 (br s, 1H), 8.16-8.04 (m, 3H)S 7.82 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.7-7.56 (ms 3H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.16-7.02 (m, 1H), 6.94 (d, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.76-3.56 (m, 4H), 3.4-3.02 (ms 8H), 2.92 (s, 3H), 2.29 (s, 3H) MS m/z 602.2 (M+l), N-(4-甲基-3-{2-[4-(4-甲基-。底1 -基)-苯胺基]-7,8-二氫-5H-吡啶 [4,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺 1 30 201130838 40 *H NMR (300 MHz5 CD3OD) δ 8.28-8.16 (m，3H)，7.92-7.86 (m，1H)， 7.78-7.7 (m, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.35 (dd，1H)，7.28-7.2 (m，2H)，6.96 (dd， 1H)，6.81-6.76 (m，1H)，4.3-4.2 (m， 4H), 4.05 (s, 2H), 3.3-3.26 (m, 2H), 3.05-2.96 (m, 2H)S 2.35 (s, 3H) MS m/z 562.2 (M+l), N-{3-[2-(2,3-二氫-苯[1，4] 二明^6-基胺基)-7,8-二氫 -5H-吡啶[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-甲基-苯基}-3-三氣甲基-苯甲醯胺 2 41 0 F——F HN 人 JO H IP 0. *H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.0-8.92 (m, 2H), 8.53 (s, 1H)S 8.46 (d, 2H), 8.4-8.3 (br s, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.28-7.22 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 339-3.37 (m, 2H), 3.2-3.1 (ms 2H), 2.35 (s, 3H) MS m/z 506.1 (M+l), N-{4-甲基-3-[2-(吡啶冬基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶[4,3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-4-三氟甲基-菸生僉醯胺 2 42 jQcAV ό lR NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.45 (d, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.72-7.56 (m, 4H)S 7.4 (d, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.06-7.0 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.3 (t, 2H), 3.07 (t, 2H),2.32 (s, 3H) MS m/z 477.0 (M+l), 5-氯-噻吩-2-羧酸{4-曱基-3-[2-(。比啶-4-基胺基)-7,8-二氮-5H-°比咬 [4,3-d]嘧啶-6-基]-苯基}- 醯胺 2 43 JOcA1^’ ύ N 1 ^ NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.3-8.16 (m, 3H), 7.93-7.86 (m, 1H), 7.82-7.7 (ms 2H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.38-7.2 (m，3H)，7.05 (m, 1H)，4.06 (s, 2H)，3.67-3.48 (m，4H)，3.2-2.9 (m， 8H)S 2.34 (ss 3H) MS m/z 620.2 (M+1), N-(3-{2-[3-氟-4-(4-甲基- 派^^-1-基)-笨胺基]-7,8-二氫-5H-吡啶[4,3-d]嘧啶 -6-基}-4-曱基-笨基)-3-^ 氟甲基-笨曱醯胺 1 31 201130838 44 HN人》 H q Φ 0 ύ 1 ΐ *Η NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 10.15 (s，1Η)，9.25 (ss 1Η), 8.24 (s， 1Η), 7.9 (d, 2Η), 7.68-7.55 (m, 3Η), 7.5-7.4 (m, 3H), 7.15 (d, 1H), 6.88 (d, 2H)，3.95 (s，2H)，3.52 (s，3H)， 3.22-3.16 (m, 4H), 2.92-2.86 (s, 2H), 2.45-2.32 (m, 9H), 2.26-2.20 (m, 6H), 2.14 (s, 3H), 1.86 (s, 10H) MS m/z 646.2 (M+l), N-(4-甲基-3-{2-[4-(4-曱基-°底基)-苯胺基]-7,8-二氫-5H-吡啶 [4,3-幻嘧啶-6-基}-苯基)-4-(4-甲基-派基曱基)-苯甲醯胺 1 45 jodAV^’ Φ 〔N〕 r lH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.84 (s, 1H), 8.3-8.14 (m, 2H), 7.9 (d, 1H), 7.83-7.61 (m, 4H), 7.61-7.52 (dd, 1H)S 7.35 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 4.18-3.98 (m, 2H), 3.95-3.25 (m, 3H)S 3.7-3.55 (m, 2H), 3.28-3.01 (m, 5H), 2.98 (s, 3H), 2.28 (s, 3H) MS m/z 616.2 (M+l), Ν-(4·甲基-3-{2-[4-(4-甲基-0底1 -基)-苯胺基]-5-側氧-7,8-二氩-5Η-吡啶[4,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺 3 46 jqcAV: 0 1 *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.18 (s, 1H), 7.8-7.59 (m, 4H), 7.45-7.32 (m, 2H), 7.25-6.9 (m, 5H), 4.08 (s, 2H), 3.35-3.0 (m, 8H), 2.9-2.72 (br s, 4H), 2.6 (s, 3H), 2.5 (s, 3H), 2.34 (s, 3H) MS m/z 634.2 (M+l), N-(3-{2-[3-氟-4-(4-曱基- 娘明^-l-基)-苯胺基]-7,8-二氫-5H-吡啶[4,3-d]嘧啶 _6-基}-4-甲基-苯基)-2·曱基-3-三氟甲基-笨甲醯胺 1 47 ύ ? NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.15 (d, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.7-7.6 (m, 2H)，7.45 (d，1H)，7.25-7.1 (m, 3H), 7.03-6.9 (m, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.5 (s, 1H), 3.3 (t, 2H), 3.35-3.25 (m, 6H), 2.7-2.56 (m, 7H), 2.38 (s, 3H), 2.33 (s, 3H) MS m/z 633.9 (M+l), 1Ή3-{2-[3-氟-4-(4-甲基- σ底畔-1-基)-苯胺基]-7,8-二氫-5H-吡啶[4s3-d]嘧啶 -6-基}-4_曱基-苯基)-4-曱基-3-三氟曱基-苯曱醯胺 1 32 201130838 48 0 1 lR NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 10.6 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 9.9-9.7 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.3-8.2 (m, 1H), 8.04- 7.14 (m, 5H), 7.52-7.4 (m, 2H), 7.2-7.06 (m, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.58-3.45 (ms 4H), 3.28-3.12 (m, 4H), 3.05- 2.96 (xns 2H)S 2.88 (s, 3H) MS m/z 620.1 (M+l), N-(3-{2-[3-氟·4-(4-甲基- 略-1-基)-苯胺基]-5-側氧-7,8-二氮-511-。比咬 [4,3-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-三氟甲基-苯曱醯胺 3 49 HNxX? ^ A r〕 N 1 !H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.36-8.2 (m, 3H), 7.98-7.66 (m, 5H), 7.45-7.35 (m, 2H)，7.28-7.12 (m，.2H)5 4,12 (s，4H)，3.54-3.46 (m，4H), 3.41-3.36 (m, 5H), 3.31-3.21 (m, 4H), 3.1-3.02 (m，2H)，2.95 (s, 3H)，2.36 (s， 3H) MS m/z 616.2 (M十 1)， N-(4-曱基-3-{2-[3-(4-甲基-娘畔-1-基曱基)-苯胺基]-7,8-二氫-5H-吡啶 [4,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺 1 50 0 1 !H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.9 (s, 1H), 8.3-8.2 (ms 2H)S 8.0-7.9 (m, 2H), 7.82-7.72 (m，3H)，7.62-7.58 (m，1H)， 7.42-7.36 (m，1H)，7.1-7.0 (m，1H), 4.1-3.9 (m，4H)，3.2-3.0 (m，4)，2.8-2.6 (m，4H)，2.4 (ss 3H) MS m/z 653.9 (M+l), N-(4-氣-3-{2-[3-氟-4-(4- 曱基基)-苯胺基]-5-側氧-7,8-二氫-5H-°比啶[4,3-d]嘧啶-6-基卜苯基)-3-三氟曱基-苯甲醯胺 3 51 n^^,^XXna^o HN人力 H Φ 〔N〕 r !H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.77 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.22 (s, 1H),7.6 (d, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.3-7.04 (m, 2H), 6.49 (d, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.2-3.02 (m, 7H)S 2.95-2.65 (m, 7H), 2.35-2.12 (m, 6H)S 1.91 (s5 2H), 1.85-1.45 (m, 6H)S 1.03-1.01 (τη, 2H) MS m/z 540.3 (M+l)s 2-環戊基-N-(4-曱基 -3-{2-[4-(4-曱基-哌啡'-1-基)-苯胺基]-7,8-二氫-5H--苯基)-乙醯胺 1 33 201130838 52 jixAV": *H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 10.4 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.4-8.2 (m, 3H), 8.02-7.7 (m, 6H), 7.63 (s, 1H), 7.52-7.44 (d, 1H), 7.25-7.16 (d, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.2-3.1 (m, 2H), 3.0 (s, 2H)S 2.76 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 1.88 (s, 1H) MS m/z 561.0 (M+l), N-{3-[2-(4-(曱胺基-羰基)-苯胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-曱基-苯基}-3-三氟甲基-苯曱醯胺 2 53 jqcA^co Φ . 〔N〕. ϊ lH NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 10.2-9.6 (m, 2H), 9.35 (s, 1H), 8.4-8.2 (m, 2H), 7.75-7.4 (m, 6H), 7.2-7.1 (m, 1H), 7.02-6.9 (m, 3H), 4.3 (s, 4H), 3.98 (s, 2H), 3.28-3.1 (m, 5H), 3.0-2.8 (m, 7H), 2.25 (s, 3H) MS m/z 591.3 (M+l), 2,3-二氩苯[1,4]二胖 -6-羧酸（4-曱基 -3-{2-[4-(4-曱基-哌胖-1-基)-苯胺基]-7,8-二氫-5H-吡啶[4,3-d]嘧啶-6-基}-笨基)**酿胺 1 54 φ 〔N〕 r !H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.85 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.8-7.7 (m, 1H)S 7.2-7.54 (m, 4H), 7.38 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.18-4.02 (m, 1H), 3.95-3.82 (m, 1H), 3.3-3.2 (ms 4H), 3.2-3.1 (m, 2H), 2.82-2.7 (m, 4H), 2.6 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.3 (s, 3H) MS m/z 630.1 (M+l), 4-曱基-N-(4-曱基 -3-{2-[4-(4-曱基-哌哄^-1-基)-苯胺基]-5-側氧-7,8-二氫-5H-吡啶[4,3_d]嘧啶 -6-基}-苯基)-3-三fL曱基-苯曱醯胺 3 55 Φ ύ N 1 *H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.82 (s, 1H), 7.85-7.42 (m, 7H), 7.4-7.28 (m, 1H), 7.02 (d, 2H), 4.1-3.95 (m, 1H), 3.9-3.7 (m, 3H), 3.7-3.5 (m, 2H), 3.3-2.9 (m, 9H), 2.5 (s, 3H), 2.2 (s, 3H) MS m/z 630.2 (M+l) 2-曱基-N-(4-曱基 -3-{2-[4-(4-曱基-哌哄M-基)-苯胺基]-5-側氧-7,8· 二氛_5Η-°比咬[4,3-d]哺咬 -6-基卜笨基)-3-三氟曱基-苯甲醯胺 3 34 201130838 56 Yjl X Vf HNXX) 〔N〕 ϊ lR NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.35-8.12 (m, 3H), 7.96-7.83 (m5 1H), 7.78-7.61 (ms 2H), 7.58-7.42 (m, 2H)S 7.38-7.29 (m，1H)，7.26-7.19 (m，1H)， 7.14-7.04 (m，1H)，4.07 (s，2H)， 3.6-3.55 (m, 2H), 3.4 (ts 2H), 3.12-2.95 (m, 8H), 2.95 (s, 3H), 2.35 (s, 6H) MS m/z 616.2 (M+l), N-(4-甲基-3-{2-[3-曱基 -4-(4-曱基-哌啡-1-基)-苯胺基]-7,8-二氫-5H-吡啶 [4,3-d]嘧啶-6-基},-苯基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺 1 57 (X， *H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.3-8.15 (m, 3H), 7.9-7.8 (m, 1H), 7.75-7.65 (t, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.4-7.3 (ms 1H)S 7.25-7,1 (m, 3H), 6.7- 6.55 (m, 1H), 4.1-4.05 (s, 2H), 3.35-3.2 (m, 6H)S 3.05-2.95 (m, 2H), 2.7- 2.6 (m, 4H), 2.4 (s, 3H), 2.3 (s, 3H) MS m/z 601.9 (M+l), N-(4-曱基-3-{2-[3-(4-曱基-派^^-1-基)-苯胺基]-7,8-二氫啶 [4,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺 1 58 Φ 〔N〕 N 1 *H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.82 (s, 1H), 8.12-8.08 (t, 1H), 7.94-7.86 (m, 1H), 7.78-7.68 (m, 2H), 7.64-7.54 (m, 3H), 7.5-7.4 (m, 1H)S 7.38-7.3 (m5 1H), 7.04-6.94 (m, 2H), 4.15-4.0 (ms 1H), 3.8-3.7 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 4H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 4H)5 2.25 (s,3H), 2.15 (s, 3H) MS m/z 625.8 (M+l), 3-溴-N-(4-曱基 -3-{2-[4-(4-甲基-哌畔-1-基)_苯胺基]-5-側氧-7,8_ 二氬咬[4,3-d]嘧咬 -6-基}-苯基)-苯曱醯胺 3 35 201130838 59 φ _ ό τ *Η NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 10.43 (s，1Η)，9.28 (s，1Η)，8.36 (s， 1Η), 8.25 (s, 1Η), 8.12-7.98 (m, 2Η), 7.69-7.44 (m, 6Η), 7.25-7.15 (d, 1Η), 6.86 (d, 2H), 4.12 (q, 1H), 4.0 (s, 2H), 3.25-3.15 (m, 5H), 3.1-3.02 (m, 4H), 2.96-2.88 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.22 (s, 3H) MS m/z 590.2 (M+l), 苯[b]噻吩-2-羧酸（4-曱基-3-{2-[4-(4-甲基-哌阱 -1-基)-苯胺基]-7,8-二氮 -5H-吡啶[4,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)-醯胺 1 60 φΝ ύ r *H NMR (300 MHz, CDC13) 6 8.13 (s, 1H), 8.06-7.98 (br s, 1H), 7.92-7.78 (m, 2H), 7.72-7.48 (m5 4H), 7.44-7.32 (m, 2H), 7.24-7.06 (m, 3H), 7.0-6.9 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.36-3.16 (m, 6H), 3.06-2.95 (m, 3H), 2.76-2.62 (ms 4H), 2.5-2.25 (d, 7H) MS m/z 612.1 (M+l), 3-溴-N-(4-甲基 -3-{2-[4-(4-曱基-哌哄'-1-基)-苯胺基]-7,8-二氫-5H-吡啶[4,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)-苯甲醯胺 1 61 jqcA^o^ LH NMR (300 MHzs CDC13) δ 8.33 (d, 1H), 8.26-8.05 (m, 4H), 7.85-7.75 (m, 1H), 7.7-7.58 (m, 2H)S 7.52-7.4 (m, 2H), 7.3-7.15 (m, 3H), 4.06 (s, 2H), 3.4-3.22 (m, 2H), 3.14-2.98 (m, 2H), 2.52 (s，3H), 2.32 (s，3H) MS m/z 518.8 (M+l), N-{4-甲基-3-[2-(2-曱基-°比咬-4-基胺基)·7,8-二氮. -5Η-σ 比咬[4,3-d]°S^-6-基]-笨基}-3-三氟甲基_苯曱醯胺 2 36 201130838 62 χ V ΗΝιΧΝ ^ 令 Ln、 !H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.38 (m, 3H), 7.94-7.62 (m, 5H), 7.42-7.3 (m, 2H), 7.28-7.2 (m, 1H), 7.14-7.05 (m, 1H),4.05 (d, 4H), 3.2-3.0 (m, 7H), 2.9 (ss 3H), 2.34 (s, 3H) MS m/z 616.2 (M+l), N-(4-曱基-3-{2-[4-(4-甲基-哌畔-1-基甲基)-苯胺基]-7,8-二氫-5H-吡啶 [4,3-(1]嘧啶-6-基}-苯基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺 1 63 χχ x V JQO以砂 ύ τ NMR (300 MHz, DMS0-D6) δ 10.2 (s, 1H)S 8.4-8.18 (m, 4H), 8.04-7.74 (m, 5H)S 7.68-7.42 (m, 2H)S 7.26-7.16 (m, 1H)，6.7-6.6 (m，1H), 6.54-6.44 (m, 1H)S 3.98 (s, 3H), 3.82 (s, 5H), 3.22-3.1 (ms 8H), 2.94-2.84 (m, 3H), 2.32-2.22 (m5 9H) MS m/z 632.0 (M+l)s N-(3-{2-[2-甲氧基 ~4-(4- 曱基·派讲"-1-基)-苯胺基]-7,8-二氫-5H-吡啶 [4,3-d]嘧啶-6-基}~4-甲基-苯基)-3-三氟甲基-苯曱醯胺 1 64 j〇dA\^F 〔N〕 !H NMR (300 MHz, CD30D) δ 8.76 (s, 1H), 8.23-8.06 (m, 3H), 7.84-7.59 (m，3H)，7.56-7.41 (m, 3H), 7.3-7.2 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.04-3.92 (m, 1H), 3.8-3.7 (m, 1H), 3.11-2.94 (m5 9H), 2.64 (s, 3H)S 2.26 (s, 3H), 2.18 (s, 3H) MS m/z 629.8 (M+l), N-(4-曱基-3-{2-[3-曱基 4-(4-曱基-哌哄-1-基)-苯胺基]-5-側氧-7,8-二氫 -5H-吡啶[4,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯曱醯胺 3 37 201130838 65 ΗΝ^Ν^ ΗΛ Φ 0 ύ ΐ !Η NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 10.15-10.0 (d，2H)，8.75 (s，1Η)， 7.7-7.55 (m，3Η)，7.5-7.4 (m，1Η)， 7.25-7.15 (m, 1H), 7.05-6.95 (d, 2H), 4.0- 3.9 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.2- 3.1 (m, 4H), 3.3-3.1 (m, 4H), 3.1- 2.95 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 4H), 2.3- 2.2 (m, 2H), 2.1 (s, 3H), 1.8-1.4 (m, 9H), 1.3-1.1 (ms 4H) MS m/z 554.2 (M+l), 2-環戊基-N-(4-曱基 -3-{2-[4_(4-甲基-哌胖-1-基)-苯胺基]-5-侧氧-7,8-二氛-5H-°比咬[4,3-d]嘯咬 -6-基}-本基)-乙酿胺 3 66 nA^^CI Η入30 Η ΧΛα φ 0 1 *H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 10.32 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.3-8.2 (m, 2H), 8.0-7.78 (m, 2H), 7.65-7.4 (m, 4H), 7.18 (d, 1H), 6.88 (d, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.24-3.18 (m, 2H), 3.14-3.06 (m5 4H), 2.94-2.86 (m, 3H), 2.38-2.22 (m, 8H) MS m/z 602.1 (M+l), 3,4-二氯-&(4-曱基 -3-{2-[4-(4-甲基-哌 #-1-基)-苯胺基]-7,8-二氫-5H-0比咬[4,3-幻喊咬-6-基}-苯基)-苯甲醯胺 1 67 Ο^ΝΗ *H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 10.46 (s, 1H), 9.9 (s, 1H), 8.5-8.2 (m, 3H), 8.05-7.7 (m, 5H), 7.68-7.42 (ms 2H), 7.25-7.15 (d, 1H), 4.05-4.0 (brs, 2H), 3.35-3.15 (m, 4H), 3.05-2.95 (br s, 2H), 2.28 (s, 2H), 2.0-1.6 (m, 13H) MS m/z 658.2 (M+l), Ν-{3-[2-(4-(3·。比咯啶-1-基-丙胺羰基)·苯胺基)-7,8-二氮-5Η-α比咬 [4s3-d]嘧啶-6-基]-4-曱基-苯基}-3-三氟曱基-苯甲酿胺 2 38 201130838 68 n^y^^XXna^^n〇 HN 人 H φ G:〕 !H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.2- 8.05 (ms 2H), 7.66-7.49 (m, 3H), 7.4-6.8 (m, 6H), 4.4-4.2 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.7-3.6 (m, 2H), 3.35-3.15 (m, 6H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.2- 1.9 (m, 12H) MS m/z 619.2 (M+l) N-(4-曱基-3-{2-[4-(2-° 比 •咬-1-基-乙氧基)-苯胺基]-7,8-二氫-5H-吡啶 [4,3-(1]嘧啶-6-基}-苯基)-2-°比咯啶-1-基-異菸生僉醯胺 2 69 $ 0 Γ lR NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 10.5 (d，2H)，8.4-8.2 (m，3H)，8.0-7.6 (ms 9H)S 7.4-7.2 (ds 1H), 4.1-3.9 (m, 1H), 3.9-3.7 (m, 1H), 3.2-3.1 (m, 1H), 2.8-2.7 (m，4H)，2.2-2.1 (s，3H) MS m/z 575.1 (M+l), N-[4-曱基-3-(5-侧氧-2-(4-甲胺羰基)-苯胺基-7,8-二氫-5H-吡啶[4,3-d]嘧啶-6-基)-苯基]-3-三氟曱基-苯甲醯胺 4 70 Φ ύ r JH NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.2-8.8 (d, 2H), 8.3-7.9 (m, 2H), 7.9-7.3 (m, 7H), 7.2-6.8 (m, 3H), 4.1-3.8 (t, 2H), 3.4-3.2 (m, 4H), 3.2-3.0 (t, 2H), 2.9-2.6 (m5 4H), 2.4 (s, 3H) MS m/z 620.1 (M+l), N-(4-氟-3-{2-[4-(4-甲基- 哌啡-1-基)-笨胺基]-5-側氧-7,8-二氮-5H-°比咬 [4,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯曱醯胺 3 71 HN人〜 H φ ύ ϊ !H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.1 (s, 1H), 7.6-7.36 (ms 4H), 7.3-7.03 (m, 4H), 7.02-6.92 (ds 2H), 4.0 (s, 2H), 3.7 (s, 2H)S 3.3-3.2 (m, 2H), 3.2-3.1 (m, 4H), 3.0-2.9 (m5 2H), 2.8-2.6 (m, 4H), 2.4 (s, 3H), 2.3 (ss 3H) MS m/z 554.2 (M+l), N-(4-曱基-3-{2-[4-(4-曱基-π底明^-1-基)-苯胺基]-7,8-二氫-5Η-«比啶 [4,3-d]嘧啶-6-基卜笨基)-2-°¾吩-3-基-乙酿胺 1 39 201130838 72 Φ ΰ !Η NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.82 (s, 1Η), 8.15-8.04 (m, 1Η), 7.96-7.48 (m, 7Η), 7.4-7.3 (m, 1Η), 7.0 (d, 2H), 4.15-3.96 (m, IK), 3.94-3.8 (m, 1H), 3.26-3.1 (m, 6H), 2.8-2.6 (m, 4H), 2.4 (s,3H), 2.25 (s, 3H), 1.8(s, 6H) MS tn/z 615.3 (M+l), 3-(氰基-二曱基-甲基)-N-(4-曱基-3-{2-[4-(4- 甲基-哌畔-1-基)-苯胺基]-5-側氧-7,8-二氫-5H-。比啶[4,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)-苯甲醯胺 3 73 ΗΝ 人 H Φ ύ *H NMR (300 MHz, CDC13) 5 9.62 (s, 1H)3 8.18 (s, 1H), 7.6 (d, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 6.9 (ds 3H), 6.09 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.78-3.52 (m, 4H), 3.38-3.02 (m, 8H), 2.86 (s, 4H), 2.42 (d, 7H), 2.22 (s, 3H) MS m/z 566.1 (M+l), 2-(3,5-二甲基-吡唑-l-基)_N-(4-曱基-3-{2-[4-(4- 曱基-哌明基)-笨胺基]-7,8-二氮咬 [4,3_d]嘧啶-6-基}-苯基)-乙醯胺 1 75 〇 0 ό 十 0乂 Ν。 lU NMR (300 MHz, CD30D) δ 8.9 (s, 1H)S 8.25-8.4 (m, 2H), 7.82-7.9 (m, 3H)9 7.6-7.8 (m, 3H), 7.25-7.35 (dd, 3H), 4.05-4.15 (m, 2H)5 3.6-3.92 (m, 6H)a 2.5 (m, 4H), 2.2-2.4(ra, 6H) MS m/z 644.1 (M+l), N-(4-曱基-3-{2-[4-(4-甲基-派畔-1-敍基)-苯胺基]-5-側氧-7,8·二氛·5Η· 0比咬[4,3-(1]嘴咬-6-基}-苯基)-3-三氟甲基苯曱醯胺 4 76 〇 ° ΗΝχ^ό ηΛ0 V Ϋ ο *H NMR (300 MHz, CDC13) 5 9.1 (d, 2H), 8.1-8.3 (m, 2H), 7.5-7.9 (m, 5H)S 7.0- 7.5 (m，5H), 3.3-4.2 (m, 6H)， 3.0- 3.3 (d, 2H), 2.1-2.45 (m, 7H), 1.7-1.8 (s, 4H), MS m/z 658.0 (M+l), N-[4-曱基-3-(2-{4-[2-(4- 曱基-D底明h 1 -基)-2-側氧_ 乙基]-苯胺基}-5-側氧 -7,8-二氫-5H-吡啶[4,3-d] 哺咬-6-基)-苯基]-3-三氟甲基苯曱醯胺 4 40 201130838 'XX Xv^JvF MS m/z 672.1 (M+l)，1Η NMR (300 N-(4-甲基-3-(5-側氧 Λ MHz, CD30D) δ 8.92 (s, 1H), -2-(4-(3-(°比咯啶-1-基)丙 ΊΊ 8.36-8.12 (m, 2H), 8.05-7.66 (m, 9H), 胺曱醯基)苯胺基)-7,8-二 3 0人严 7.66-7.50 (m, 1H), 7.45-7.22 (m, 1H), 氫吨哆[4,3-d]嘧啶-6(5H)- / 4.1-4.0 (m, 3H), 3.6-3.4 (br s, 3H)S 基)苯基)-3-(三氟甲基)苯 ο 2.4-2.2 (s, 4H), 2.2-1.8 (m, 11H) 甲醯胺 78 Φ 〇〕 NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.02- 8.70 (br s, 1H), 8.26-8.02 (m, 1H), 8.02- 7.18 (m，8H)，7.18-6.80 (m，2H)， 4.4-4.2 (br s, 2H), 4.1-4.0 (br s, 2H), 3.62-3.42 (br ss 3H), 2.25 (s, 3H), 2.1-1.9 (m, 9H) MS m/z 642.9 (M+2) 3-溴-N-(4-曱基-3-{5-側氧 -2-[4-(2-°tfc咯啶-1-基-乙氧基)-苯胺基]-7,8-二氫-5H-°比咬[4,3-(1]嘴咬-6-基}-苯基)-苯曱醯胺 3 79 jgdAV": φ F ύ r lH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.95-8.65 (br s, 1H)S 8.2-7.9 (m, 2H), 7.8-7.5 (m, 5H), 7.45-7.25 (d, 1H), 7.15-6.90 (d, 2H), 4.2-3.8 (m, 2H)S 3.3-3.1 (m, 6H), 2.75-2.6 (m, 4H), 2.4 (s，3H)，2.2 (s，3H) MS m/z 634.1 (M+l) 3-氟-N-(4-曱基 -3-{2-[4-(4-甲基-哌明M-基)-苯胺基]-5-側氧-7,8-二氫-5H-° 比咬[4,3-d]^^-6-基}-苯基)-5-三氟曱基-苯甲醯胺 3 80 Φ ύ r lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.28 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15-7.95 (m，1H)，7.65-7.45 (m，4H)，7.45-7.36 (m, 2H), 7.1-6.9 (m, 3H), 4.00-3.82 (m, 1H), 3.82-3.65 (m, 1H), 3.4-3.0 (m, 6H), 2.7-2.5 (m, 4H), 2.36 (ss 3H), 1.76 (s, 3H) MS m/z 650.1 (M+l) 4-氣-N-(4-甲基 -3-{2-[4-(4-曱基-哌哄-1-基)-苯胺基]-5-側氧-7,8-二氫-5H-吡啶[4,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)-3-三氟曱基-苯甲醯胺 3 41 201130838 81 Φ c? (Η NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.30-8.82 (m, 2Η), 8.2 (s, 1Η), 8.10-7.88 (m, 1Η)，7.7-7.3 (m，6Η)，7.08-6.74 (m， 3H)? 4.25-3.99 (m, 2H), 3.99-3.52 (m, 2H)3 3.3-2.8 (m, 4H), 2.80-2.52 (br s, 3H)，1.85-1.7 (m，8H) MS m/z 664.9 (M+l) 4-氣-N-(4-曱基-3-{5-侧氧 -2-[4-(2-°比洛咬-1-基-乙氧基)·苯胺基]二氣-5H-°比啶[4,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯曱醯胺 3 82 Φ ύ !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.85 (s, 1H), 8.6-8.4 (m, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.78-7.48 (m, 4H)S 7.38-7.18 (m, 4H), 7.18-6.88 (m, 2H), 4.08-3.90 (m, 1H)9 3.86-3.70 (m, 1H), 3.35-3.05 (m, 6H), 2.72-2.52 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.12 (s, 3H) MS m/z 650.1 (M+l) 2-氯-N-(4-曱基 -3-{2-[4-(4-曱基-哌拼M-基)-苯胺基]-5-側氣-7,8-二氫-5H-吡啶[4,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)-5-三|L曱基-苯曱醯胺 3 83 ΗΝχΧΝ κ φ !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.72 (s, 1H), 8.48-8.32 (m, 1H), 8.3-8.02 (m, 3H), 8.0-7.54 (m, 5H), 7.4-7.05 (s, 4H), 4.1 (s, 2H), 3.43-3.21 (m, 2H), 3.18-2.95 (m, 5H), 232 (s, 3H) MS m/z 562.1 (M+l) 5-{6-[2-曱基-5-(3-三氟曱基-苄醯胺基)-苯基]-5,6,7,8-四氮-α比咬 [^^-切嘯咬：基胺基}-1^ 啶-2-羧酸甲醯胺 2 84 j〇dAV< φ ^ 〔:〕 1 *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.0 (s, 1H)3 8.49 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.53 (d, 2H)5 7.45-7.09 (m, 5H), 6.96 (d, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.1-3.82 (m, 1H), 3.82-3.68 (m, 1H)S 3.42-3.0 (m, 8H), 2.6 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.1-1.89 (m; 7H) MS m/z 685.2 (M+l) Ν-(4-甲基-3-{2-【4-(4-甲基 -派拼'-1-基)-苯胺基]-5-側氧-7,8-二氮_5Η·σ比咬 [4,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)-3-°比洛咬-1-基-5-二氣甲基-笨甲醯胺 3 42 201130838 85 φ ΒΓ 0 1 'Η NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.59 (s, 1Η), 9.99 (s, 1Η), 8.79 (s, 1Η), 8.48 (s, 1Η), 8.25 (d, 2H), 7.79-7.51 (m, 4H), 7.3 (ά, 1H), 6.9 (ds 2H), 4.1-3.9 (s, 2H), 3.8-3.6 (m, 2H)S 3.2-2.9 (m5 8H), 2.24-2.0 (m, 6H) MS m/z 693.9(M+1) 3-溴-N-(4-甲基 -3-{2-[4-(4-曱基-哌明基)-苯胺基]-5-側氧-7,8-二氫-5H-吡啶[4,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)-5-三氟甲基-苯曱醯胺 3 86 Φ ό Ν 1 lR NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 10.21 (s，1H)，9.9 (s，1H), 8.76 (s，1H), 7.94 (s, 1H), 7.9-7.1 (m, 8H), 7.1-6.76 (m, 2H)S 4.82-4.12 (m, 2H), 4.05-3.6 (m5 2H), 3.2-2.9 (s, 6H), 2.2 (d, 8H), 1.7-1.1 (s, 9H) MS m/z 604.2 (M+l) 三級丁基-N-(4-曱基 -3-{2-[4-(4-曱基-哌·#-1· 基)-笨胺基]-5-側氧-7,8-二氫-5Η-吡啶[4,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)-苯曱醯胺 3 87 φ 十 0 1 NMR (300 MHz, CDC13) δ 10.00- 9.65 (br s，1H)，9.25-8.85 (br s， 1H), 8.7-8.3 (br s, 2H), 8.1-7.8 (br s, 1H), 7.7-7.3 (m, 5H), 7.15-6.85 (m, 3H), 4.0- 3.4 (m, 2H), 3.4-3.0 (m, 6H), 2.8-2.6 (m, 4H), 2.4 (s, 3H), 1.5 (s, 3H) MS m/z 684.1 (M+l) N-(4-曱基-3- {2-[4-(4-甲基 -π底^^-1-基)-苯胺基]-5-側氧-7,8-二氮-5Η-。比咬 [4,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)-3,5-雙-三氟曱基-苯甲醯胺 3 88 jcdAV、 φ χ 〔Ν〕 r lK NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.99 (s, 1H), 8.28 (s，1H), 7.8-6.8 (m, 10H)，6.6 (s，1H), 4.08-3.90 (m，1H)，3.9-3.6 (m， 7H)S 3.35-3.05 (m5 6H), 2.92-2.75 (ms 4H), 2.36 (s, 3H), 2.17 (s, 3H) MS m/z 608.2 (M+l)， 3,5-二甲氧基以-(4-曱基 -3-{2-[4-(4-曱基-哌明^-1-基)-苯胺基]-5-側氧-7,8-二氫-5H-吡啶[4,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)-苯甲醯胺 3 43 201130838 89 Ν^Λ^〇ίΝΛ^ΒΓ Η UF φ Ο ΐ *H NMR (300 MHz5 DMSO) δ 8.75 (s, 1H), 8.49-8.2 (m, 1H), 8.19-7.82 (m, 1H)，7.81-7.4 (m，5H), 7.4-7.19 (m，1H)， 7.1-6.8 (m，2H)，4.08-3.90 (m, 1H), 3.86-3.70 (m, 1H), 3.35-3.05 (m, 6H), 2.92-2.75 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.17 (s, 3H) MS m/z 646.0 (M+3) 3-溴-4-氟-N-(4-曱基 -3-{2-[4-(4-甲基-哌明M-基)-苯胺基]-5-侧氧-7,8-二氫-5Η-° 比咬[4,3-(1]喊咬-6-基}-苯基)-苯甲醯胺 3 90 ΥΙ X VF 1 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.30-7.05 (m, 9H), 5.0 (s, 1H), 4.0 (s, 2H), 3.4-3.15 (m, 2H)S 3.15-2.80 (m, 5H), 2.3 (s, 3H) MS m/z 442.4 (M+l) N-[4-甲基-3-(2-甲胺基 -7,8-二氫-5H-吡啶[4,3-d] 嘧啶-6-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺 1 91 h；qcA\^f 1 F——F F *H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s3 2H)S 8.4-7.94 (m, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.5-7.04 (m, 2H), 4.0 (s, 2H), 3.3-3.2 (m, 2H), 2.92 (s, 5H), 2.32 (s, 3H) MS m/z 510.0 (M+l) N-[4-甲基-3-(2-甲胺基 -7,8-二氫-511-吡啶[4,3-(1] 嘧啶-6-基)-苯基]-3,5-雙-三氟甲基-苯甲醯胺 1 92 $ O^NH ό 1 !H NMR (300 MHz, CD30D) δ 8.4-7.56 (m, 10H), 7.4-7.1 (m, 2H), 4.0 (s, 2H), 3.1-3.0 (m, 2H), 2.8-2.5 (m, 5H), 2.3 (s, 3H), 2.2-2.0 (m, 3H)S 1.9-1.6 (m, 2H), 1.5-1.1 (m, 4H) MS m/z 644.0 (M+l) 3-(2-胺基-7,8-二氩-5H-吡啶[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-甲基-N-苯基-苯甲醯胺 2 44 201130838 93 Φ ύ ? *Η NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.5 (s, 1Η)，9.98 (s，1Η)，8.75 (s，1Η), 8.5-8.25 (m, 2Η), 7.8-7.5 (m, 5Η), 7.32 (d, 1H), 6.9 (ds 2H), 4.10-3.82 (m, 1H), 3.8-3.6 (m, 1H)S 3.15-2.98 (ms 6H), 2.4-2.5 (m, 4H), 2.35 (s, 3H)S2.2 (s5 3H) MS m/z 634.0 (M+l) 4-氟-N-(4-曱基 -3-{2-[4-(4-甲基-哌 #-1-基)-苯胺基]-5-侧氧-7,8-二氫-5H-吡啶[4,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺 3 94 ΗΝχΧΝ ν6 *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.12 (s, 2H), 8.88 (s, 1H), 8.30-8.02 (m, 2H), 7.97-7.55 (m, 4H), 7.33-7.00 (ms 4H), 4.09 (s, 2H), 3.3 (t3 2H), 3.02 (t, 2H), 2.31 (s，3H) MS m/z 506.1 (M+l) N-{4-甲基-3-[2-(嘧啶-5-基胺基)-7,8-二氫-5H-吡啶 [4,3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-3-三氟曱基-苯曱醯胺 2 95 ΗΝ F Φ 〔Ν〕 ΐ !H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.8 (s， 1H), 8.05-7.4 (m, 6H), 7.3 (d, 1H), 6.95 (d, 2H), 4.12-3.7 (m, 2H), 3.4-3.0 (m, 6H)S 2.8-2.5 (m, 4H), 2.4 (s, 3H), 2.25 (s，3H) MS m/z 622.1 (M+l) 5-三氟曱基-噻吩-2-羧酸 (4-甲基-3-{2-[4-(4-甲基- σ底基)-苯胺基]-5-側氧-7,8-二氫-5H-°比啶 [4,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)- 醯胺 3 96 T：aNu ΗΝ人力 Η Φ NMR (300 MHz, CDC13) δ 11.4 (s, 1H), 8.15 (s，1H)，7.8-7.5 (m，3H)， 7.45-6.70 (m，4H)，4.32 (s，2H)， 4.18-3.80 (m, 4H), 3.72-2.90 (m, 9H), 2.49-2.00 (m, 8H), 1.4-1.0 (m, 9H) MS m/z 543.2 (M+l) 3,3-二曱基-N-(4-曱基 -3-{2-[4-(2-0比1^1^-1-基-乙氧基)-苯胺基]-7,8-二氫 -5H-吡啶[4,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)-丁醯胺 1 45 201130838 97 F——F F lU NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.54 (s, 2H), 8.3-7.96 (m, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.6-7.16 (ms 2H), 3.98 (s, 2H), 3.2-3.1 (t，2H)，2_9 (t，2H), 2.3 (s, 3H) MS m/z 496.0 (M+l) N-[3-(2-胺基-7,8-二氮 -5H-吡啶[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-甲基-苯基]-3,5-雙-三氟曱基-苯曱醯胺 1 98 ^〇L 又 VF ηΛΧν H $ HN^O s OH *H NMR (300 MHz, CD30D) δ 8.4- 8.08 (m, 3H), 8.0-7.66 (m, 6H)S 7.5- 7.06 (m, 3H), 4.03 (s, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.5 (t, 2H), 3.3-3.2 (t, 2H), 3.12-2.9 (ra, 2H), 2.32 (s, 3H) MS m/z 591.1 (M+l), N-(2-胺基-3-{2-[4-(羥苯胺基]-5-側氧-7,8-二 -5Η-α 比咬[4,3-(1]响咬-6-基卜苯基>3-三氟曱基-苯曱醯胺 2 99 hnX)On ^ Cj入 *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.5 (s, 1H), 8.4-7.00 (m, 13H), 3.9 (s, 2H), 3.7-3.4 (br s, 4H), 3.4-2.9 (m, 4H), 2.3 (s, 3H), 2.0-1.8 (br s, 4H) MS m/z 601.1 (M+l) Ν-(4-曱基-3-{2-[4-("比咯咬-1-叛基)-苯胺基]-7,8-二氫-5H-°比¾[4,3-d]o¾咬-6-基}-苯基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺 2 100 1 *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.08 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.86-7.56 (m, 4H), 7.48-7.38 (m, 1H), 7.24-7.06 (m5 2H)S 5.0 (s, 1H), 4.0 (s, 2H), 3.35-3.30 (m, 2H), 3.1-2.9 (m, 5H), 2.3 (s, 3H), 1.4 (s, 9H) MS m/z 430.1 (M+l) 3-二級丁基~Ν~[4-曱基 -3-(2-甲胺基-7,8-二氫-5Η-0 比咬[4,3-d]°S^-6-基)-苯基]-苯甲醯胺 1 101 Φ ύ ? *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.0 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.69 (s,lH), 7.62-7.40 (m, 6H), 7.12 (d, 1H), 6.94 (d3 2H), 4.05-3.9 (m, 1H), 3.80-3.69 (m, 1H), 3.3-3.0 (m, 6H), 2.75-2.55 (m, 4H), 2.4 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.0 (s, 3H) MS m/z 602.2 (M+l) 3-甲基-苯并呋喃-5-羧酸 (4-甲基-3-{2-[4-(4-甲基- 0底^¢-1-基)-苯胺基]-5-側氧-7,8-二氣咬 [4,3叫嘧啶-6-基}-苯基)-醯胺 3 46 201130838 102 φΝ 0 r XU NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.95 (s, 1H)S 8.28 (ss 1H), 7.72-7.44 (m, 4H), 7.38-7.10 (m, 3H), 7.09-6.90 (m, 4H), 6.7-6.6 (m, 1H), 4.05-3.84 (m, 1H), 3.80-3.62 (m, 1H), 3.36-3.28 (m, 9H), 3.15-2.96 (m, 2H), 2.78-2.56 (ms 4H)S 2.36 (s, 3H), 2.13 (ss 3H), 2.05-1.95 (m5 3H) MS m/z 617.2 (M+l) N-(4-曱基-3-{2-[4-(4-曱基 -哌明^1-基)-苯胺基]-5-侧氧-7,8-二氫-5H-nb 啶 [4,3-<1]嘧啶-6-基}-苯基)-3-吡咯啶-1-基-苯甲醯胺 3 103 ΗΝ1» ^ I *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.34-7.84 (m5 3H), 7.54-7.40 (m, 2H), 7.39-7.04 (m, 3H), 5.2-4.9 (br s, 1H), 4.10-3.82 (s, 2H), 3.22-3.10 (m, 2H), 3.09-2.80 (m, 5H), 2.47-2.12 (s, 3H) MS m/z 476.0 (M+l) 4-氣-N-[4-曱基-3-(2-甲胺基-7,8-二氫-5H-吡啶 [4,3-d]嘧啶-6-基)-笨基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺 1 104 ν^λνΧιΛ φ Ο ϊ *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.99 (s, 1H), 8.12-6.82 (m3 15H), 4.12-3.66 (m, 2H), 3.42-3.00 (m, 6H), 2 J5-2.48 (m5 4H)S 2.35 (s, 3H), 2.2 (s, 3H) MS m/z 571.2 (M+l) 6-[5-(異喹啉-1-基胺基)-2-曱基-笨基]-2-[4-(4-甲基- 哌阱-1-基)-苯胺基]-7,8-二氫-6H-吡啶[4,3-d]嘧啶 -5-嗣 11 105 tnXXuC卜 φ C? NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.0 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.6-7.4 (m, 3H), 7.15-7.05 (d, 1H), 7.0-6.85 (m, 5H)S 4.20-4.05 (m, 2H), 4.0 (s, 2H), 3.8 (s, 2H), 3.30-3.15 (m, 2H), 3.00-2.85 (m, 4H), 2.75 (ss 3H), 2.72-2.60 (br s, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.85-1.75 (br s, 4H) MS m/z 584.1 (M+l) N-(4-曱基-3-{2-[4-(2-° 比咯咬-l-基-乙氧基)-苯胺基]-7,8-二氫-5H-吡啶 [4,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙醯胺 1 47 201130838 106 HN F c? lHNMR(300 MHz, CDC13) δ 8.12 (s， 1H), 7.8 (s, 1H), 7.60-7.42 (m, 5H), 7.2 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 6.96-6.84 (m, 3H)S 4.15-3.95 (m，4H)，3.26 (t，2H)， 3.05-2.85 (m, 4H), 2.7-2.6 (m, 4H), 2.3 (s, 3H), 2.0-1.65 (m, 4H) MS m/z 622.8 (M+l) 5-三氟曱基-噻吩-2-羧酸 (4-甲基-3-{2-[4-(2-吼咯啶 -1-基-乙氧基)-苯胺基] [4,3-d]嘧啶-6-基}•苯基)-醯胺 1 107 hAU H ^ φ 0:〕 *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.11 (s, 1H), 7.60-7.32 (m, 3H), 7.28-7.02 (m, 1H), 7.00-6.72 (m, 4H), 6.31 (s, 1H), 4.28-3.85 (m, 4H), 3.56-2.82 (m, 10H), 2.75-2.50 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.90-1.75 (m, 4H), 1.7-1.6 (m5 4H), 1.25 (s, 2H) MS m/z 556.2 (M+l) 哌啶-1-羧酸（4-曱基 -3-{2**[4-(2-0比洛咳_-1-基-乙氧基)-苯胺基K7,8-二氫 -5Η-吡啶[4,3-d]嘧啶-6_ 基卜苯基)-醯胺 1 108 h Φ 。〕 o JH NMR (300 MHz, CD3〇D) δ 8.1 (s, 1H), 7.6-7.4 (m, 3H), 7.25-7.05 (m, 2H), 6.95- 6.80 (d, 2H), 4.2-4.1 (t, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.3-3.2 (t, 2H), 3.05-2.85 (m, 5H), 2.85-2.65 (m, 4H), 2.4-2.2 (ms 6H), 1.95- 1.50 (m, 11H) MS m/z 555.2 (M+l) 2-環戊基-N-(4-甲基 -3-{2-[4-(2-° 比咯啶-1-基· 乙氧基)-苯胺基]-7,8-二氫 -5H-吡啶[4,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)-乙醯胺 1 109 "XX x V ΗΛΧΝ K 1 ό *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.45 (s, 1H),7.84 (s, 1H), 7.63 (s5 1H), 7.42-7.02 (m, 4H), 6.85 (s, 1H), 5.1-4.83 (br s, 1H), 4.0 (s, 2H), 3.59-3.16 (m, 4H), 3.15-2.82 (m, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.23-2.12 (m, 4H), 2.11-1.98 (m, 4H) MS m/z 510.9 (M+l) N-[4-甲基-3-(2-甲胺基 -7,8-二氫-5H-吡啶[4,3-d] 喷咬-6-基)-苯基]-3-11比洛咬-1-基-5-三氣曱基-笨曱醯胺 1 48 201130838 110 H φ !HNMR (300 MHz, CDCIs) δ 9.21 (s, 1H)，8.12 (s, 1H)，7.68-7.44 (m，2H)， .7.21-7.10 (m，1H)，7.08-6.82 (m，4H), 4.23-4.08 (t, 2H), 4.0 (s, 2H)S 3.3 (t, 2H)S 3.1 (s, 2H), 3.0-2.9 (m, 4H), 2.8-2.7 (br s, 4H), 2.5-2.6 (m, 4H), 2.3 (ss 3H), 1.9-1.8 (m, 6H), 1.7-1.6 (ms 4H) MS m/z 570.2 (M+l) N-(4-甲基-3-{2-[4-(2_° 比咯咬-1-基-乙氧基)-苯胺基]-7,8-二氫-5H-吡啶 [4,3-d]嘧啶-6-基卜苯基)-2-π底0£-1-基-乙酿胺 1 111 HN 人 Φ °\ o JH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.1 (s, 1H), 7.65-6.80 (m, 9H), 4.12 (t, 2H), 3.98 (s5 2H), 3.45 (s, 3H), 3.2 (t, 1H), 3.1-2.9 (m, 4H), 2.89-2.70 (br s, 3H), 2.40-2.22 (m, 5H), 1.97-1.70 (m, 5H)S 1.10-0.92 (t, 3H) MS m/z 515.2 (M+l) N-(4-甲基-3-{2-[4-(2-° 比咯咬-1-基-乙氧基)-苯胺基]-7,8-二氫-5H-吡啶 [4,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)-丁醯胺 1 112 N|^| 0 HN人N人J Φ '〇 JH NMR (300 MHz, CD30D) δ 8.15 (s, 1H), 7.65-7.45 (m, 3H), 7.15 (s, 2H), 7.05- 6.90 (d, 2H)S 4.3-4.2 (ds 2H), 4.0 (s, 2H), 3.60-3.45 (d, 2H), 3,4-3.3 (m5 2H), 3.3-3.2 (t, 2H), 3.3-2.9 (t, 2H), 2.50-2.25 (m, 5H), 2.15-2.00 (m, 4H), 1.7-1.5 (m, 3H), 1.4-1.3 (m, 2H), 1.05- 0.90 (d, 6H) MS m/z 543.2 (M+l), 4-曱基-戊酸(4-曱基 -3-{2-[4-(2-° 比咯啶-1-基-乙氧基)-苯胺基]-7,8-二氫 -5H-吡啶[4,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)-醯胺 1 113 Φ \> :H NMR (300 MHzs CD30D) 6 8.15 (s, 1H), 7.65-7.45 (m, 3H), 7.1 (s5 2H), 7.05-6.90 (d, 2H), 4.3-4.2 (t, 2H), 4.0 (ss 2H)5 3.4-3.3 (t, 2H), 3.3-3.1 (m, 4H), 3.0-2.9 (ts 2H), 2.60-2.45 (m, 1H), 2.3 (s, 3H), 2.1-1.5 (m,18H) MS m/z 569.3 (M+l), 環庚烷羧酸（4-曱基 -3-{2-[4-(2-nb 咯啶-1-基-乙氧基)-苯胺基]二氮 -5H-吡啶[4,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)-醯胺 1 49 201130838 114 HNW H Φ 0 1 *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.2 (s, 2H), 7.96 (s, 1H)S 7.85 (d, 1H), 7.8-7.6 (m, 2H)S 7.60-7.45 (m, 3H), 7.45-7.30 (m, 2H)S 7.3-7.15 (m, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.05-6.90 (m, 2H), 4.0-3.8 (m, 1H), 3.80-3.65 (m, 1H), 3.3-3.0 (m, 6H)a 2.7-2.5 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.9 (s5 3H) MS m/z 604.1 (M+l) 苯[b]噻吩-2-羧酸（4-甲基 -3-{2-[4-(4-甲基-哌 #-1-基)-苯胺基]-5-侧氧-7,8-二氬-5沁吡啶[4,3-句嘧啶-6-基}-苯基)-酿胺 3 115 joc^V 1 F F F NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.18-7.97 (m, 3H), 7.81 (d, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.38-7.05 (m，2H), 5.1-4.9 (br s，1H)， 4.15- 3.90 (m，2H)，3.40-3.15 (m，2H), 3.15- 2.75 (m, 5H), 2.3 (s, 3H) MS m/z 476.1 (M+l), 3-氣-N-[4-甲基-3-(2-甲胺基-7,8-二氣-5H-°比咬 [4,3-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-三氟曱基-苯甲醯胺 1 116 Φ ύ *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.85 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.65-7.46 (ra, 4H), 7.43-7.30 (m, 2H), 6.95 (d, 2H), 4.19-3.95 (m, 1H), 3.89-3.70 (ms 1H), 3.34-3.00 (m, 6H), 2.68-2.55 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.25 (s, 3H) MS m/z 583.2 (M+l), 6-氣-吡啶-2-級酸（4-曱基 -3-{2-[4-(4-曱基-哌 #-1-基)-苯胺基]-5-側氧-7,8-二氫-5H-吡啶[4,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)-醯胺 3 117 ά 0入NH A lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.7 (d, 1H), 8.42-8.3 (m, 1H), 8.3-8.02 (ms 4H), 8.00-7 J6 (m, 3H), 7.74-7.54 (m, 2H), 7.40-7.02 (m, 4H), 4.1 (s, 2H), 3.4-3.2 (m, 2H), 3.15-3.00 (m, 2H), 3.0-2.9 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 0.9-0.8 (m, 2H), 0.7-0.6 (m, 2H) MS m/z 588.0 (M+l), 5-{6-P-曱基-5-(3-三氟曱基-苄醯胺基)-苯基]-5,6,7,8-四氮-口比咬 [4,3-d]嘧啶-2-基胺基}-吡啶-2-羧酸環丙基醯胺 2 50 201130838 118 0 〇 N^=\ Φ CN) r !Η NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.97 (d, 2Η), 8.2 (s, 1Η), 8.08-7.32 (m, 11H), 7.2-6.8 (m, 3H), 6.42 (s, 1H), 4.10-3.52 (m, 2H), 3.40-2.88 (m5 6H), 2.8-2.5 (m, 4H),2.38(s, 3H), 1.9 (s, 3H) MS m/z 614.0 (M+l), N-(4-甲基-3-{2-[4-(4-甲基 -哌明^-1-基)-苯胺基]-5-側氧-7,8-二氫-5H-吡啶 [4,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)-3-吡唑-1-基-苯曱醯胺 3 119 ΗΝΧ» ^ ά ο人 νη2 'H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 10.42 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.51-8.12 (m, 4H), 8.20-7.61 (m, 4H), 7.61 (s, 1H), 7.60-7.32 (m, 2H)S 7.2 (d, 1H)S 4.05 (s, 2H), 3.08-2.93 (m, 2H), 2.61-2.52 (m, 2H)a 2.28 (s, 3H) MS m/z 548.1 (M+l), 5-{6-[2-甲基-5-(3-三氟曱基-苄醯胺基)-苯基]-5,6,7,8-四氮-。比咬 [4,3-d]嘧啶-2-基胺基比啶-2-羧酸醯胺 2 120 jgiAV^ φ 01 〔:〕 1 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.39 (s, 1H)S 9.11-9.00 (m, 1H), 8.13 (ds 2H), 7.7 (s, 1H)S 7.65-7.30 (m, 5H), 7.1-6.86 (m5 3H), 4.10-3.52 (m5 2H), 3.40-2.88 (m, 6H), 2.8-2.5 (m, 4H), 2.38 (ss 3H), 1.9 (s, 3H) MS m/z 650.1 (M+1), 3-氣-N-(4-曱基 -3-{2-[4-(4-曱基-哌 #-1-基)-苯胺基]-5-側氧-7,8-二氫-5H-吡啶[4,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)_5-三氟曱基-苯甲醯胺 3 121 ΗΝχΧΝ ^ Λ ΝγΝ ύ !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.58 (s, 1H)S 8.2-8.0 (ms 3H), 7.88-7.78 (m, 2H)S 7.72-7.58 (m，2H)，7.26-7.08 (m, 3H)， 6.61 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.92-3.72 (m, 4H), 3.36-3.21 (m, 2H)S 3.05-2.88 (m, 2H), 2.60-2.48 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.32 (s, 3H) MS m/z 604.2 (M+1), N-(4-曱基-3-{2-[2-(4-甲基 -D底ίΐ-l-基)-响咬-5-基胺基]-7,8-二氣-5H-D 比0^ [4,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺 2 51 201130838 122 φ ύ ΐ *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.1 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.25-8.1 (d, 1H), 8.1-8.0 (m, 1H), 7.8-7.65 (m, 1H), 7.6-7.5 (m, 2H), 7.45-7.30 (m, 2H), 7.20-7.05 (ra, 2H), 7.05-6.90 (m, 2H), 4.00-3.85 (m, 1H), 3.80-3.65 (m, 1H), 3.5 (s, 1H), 3.3-3.0 (m, 6H), 2.70-2.55 (m, 4H), 2.4 (s, 3H), 1.9 (s, 3H) MSm/z 604.9 (M+l)s 苯并噻唑-6-羧酸（4-曱基 -3-{2-[4-(4-甲基-哌味-1-基)-苯胺基]-5-侧氧-7,8-二氫-5H-吡啶[4,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)-醯胺 3 123 0 F——F HN 人 Φ 0 N 1 *H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.12 (s, 1H), 7.56-7.46 (m, 2H), 7.32-7.12 (m, 3H), 7.06-6.89 (ms 4H), 4.0 (s, 2H), 3.3-3.1 (m, 6H), 3.05-2.90 (m, 3H), 2.85-2.70 (m, 1H), 2.65-2.60 (m, 4H), 2.4 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 1.3 (s, 3H) MS m/z 568.2 (M+l), 4,4,4-三氟-3-曱基-1^(4-甲基-3-{2-[4-(4-甲基-哌阱 -1-基)-苯胺基]-7,8-二氮 -5H-吡啶[4,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)-丁醯胺 1 124 〇 ^iT^i 0 f=L ί ύ r ^ NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.2 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.9-7.8 (m, 2H), 7.65-7.34 (m, 7H), 7.10-7.01 (m, 2H)S 7.00-6.89 (m, 2H), 4.0-3.8 (m, 1H), 3.8-3.6 (m, 1H), 3.3-2.9 (m, 6H), 2.7-2.5 (m, 4H), 2.4 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.85 (s, 3H) MS m/z 628.1 (M+l), 3-(4-曱基-咪唑-l-基)-N-(4-甲基-3-{2-[4-(4- 曱基底胖-1-基)-苯胺基]-5-側氧-7,8-二氫-5H-吼啶[4,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)-苯甲醯胺 3 125 0 r !H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.88 (s, 1H), 8.38-8.08 (m, 3H), 7.92-7.80 (m, 1H), 7.80-7.50 (m, 6H)S 7.43-7.20 (m, 2H), 7.15-6.95 (d, 1H), 4.3-3.7 (m, 4H), 3.6 (s, 2H), 3.0-2.6 (m, 8H), 2.45 (s5 3H), 2.25 (s, 3H) MS m/z 630.0 (M+l), N-(4-曱基-3-{2-[3-(4-甲基 -派咬^-l-基曱基)-苯胺基]-5-側氧-7,8-二氫-5H-°比咬[4,3-<1]啦咬-6-基}-笨基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺 3 52 201130838 126 φ / ύ Ν 1 !Η NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.0 (s,. 1Η)，8.2 (s，1Η)，7.65 (d，1Η), 7.6-7.4 (m, 6Η), 7.3-7.15 (m, 2H), 7.1-6.9 (ms 3H), 4.1-3.9 (m, 1H), 3.85-3.65 (m, 1H), 3.3- 3.0 (m, 10H)，2.7-2.5 (m, 8H), 2.4- 2.3 (m，6H)，2.15 (s，3H) MS m/z 646.0 (M+l), N-(4-曱基-3-{2-[4-(4-曱基 -痕ί^-1·基)-苯胺基]-5-側氧-7,8-二氫-5Η-σ比咬 [4,3-(1]°¾ 咬-6-基}-苯基)-3-(4-曱基-哌味-1-基)-笨曱醯胺 3 127 ΗΝ人》 Η Χλ φ Ό 〔:〕 1 ^ NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 10.7 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.4-8.2 (m, 3H), 8.0-7.5 (m, 6H), 7.2 (d, 1H), 6.89 (d, 2H), 4.0 (s, 2H)S 3.25 (t, 2H), 3.1-3.0 (m, 4H), 2.9 (t, 2H)S 2.5-2.4 (m, 4H), 2.3 (s, 3H), 2.2 (s, 3H) MS m/z 585.1 (M+l), 異喹啉-3-羧酸（4-甲基 -3-{2-[4-(4-曱基-哌拼'-1-基)-苯胺基]-7,8-二氫-5H-。比啶[4,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)-酿胺 1 128 Η人b Η U, φ Ό 0 1 !H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.37 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.96-7.69 (m, 4H), 7.6 (d5 2H)5 7.45-7.32 (m, 1H), 7.0 (d, 2H), 4.25-4.0 (m, 1H), 3.95-3.75 (m, 1H)，3.25-3.1 (m, 6H)，2.8-2.65 (m, 4H)， 2.4 (s； 3H), 2.25 (s, 3H) MS m/z 599.1 (M+l), 異喹啉-3-羧酸（4-曱基 -3-{2-[4-(4-曱基-哌啡-1-基)-苯胺基]-5-側氧-7,8-二氫-5H-吡啶[4,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)-酿胺 3 129 Hii Ν JH NMR (300 MHzs CDC13) δ 8.05 (s, 1H), 7.76-7.60 (m, 2H), 7.44-6.88 (m, 6H)，6.82-6.58 (m，1H)，5.12-4.82 (m， 1H), 4.01 (s, 2H)S 3.49-2.82 (m, 10H), 2.3 l(s，3H)，2.05 (s，3H) MS m/z 442.9 (M+l), Ν-[4·曱基-3-(2-曱胺基 -7,8-二氫-5H』比啶[4,3-d] 啶-1-基-苯甲醯胺 1 53 201130838 131 F φ ύ !ΗΝΜΚ(300 MHz, CDC13) δ 8.11 (s， 1H), 7.54-7.42 (m, 3H), 7.24-7.12 (m, 2H), 7.04-6.86 (m, 4H), 4.0 (s, 2H), 3.3-3.1 (m, 6H), 3.02-2.90 (m, 2H), 2.7-2.5 (m, 8H), 2.35 (s, 3H), 2.3 (s, 3H) MS m/z 554.2 (M+l), 4,4,4-三氣-N-(4-甲基 -3-{2-[4-(4-甲基-哌畔-1-基)-苯胺基]-7,8-二氫-5H-。比0^4,3-(1]嘴唆-6-基}-苯基)_ 丁醯胺 1 132 jqcAV: 6 ’On、 *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.85-8.64 (m, 1H), 8.40-7.96 (ms 5H), 7.90-7.50 (ms 4H), 7.48-7.00 (m, 3H), 4.05 (s, 2H), 3.94-3.60 (m, 4H), 3.4-3.1 (m, 2H), 3.1-2.9 (m, 2H), 2.60-2.15 (m, 10H) MS m/z 631.2 (M+l), N-(4-甲基-3-{2-[6-(4-曱基 -哌併-1-羰基)-吡啶-3-基胺基]-7,8-二氫-5H-吡啶 [4,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺 2 133 HN人F F φ ϋ r *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.95 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.4-7.3 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 2H), 7.0-6.9 (m, 2H)S 4.05-3.90 (m, 1H), 3.85-3.70 (m, 1H), 3.7-3.1 (m, 6H), 2.7-2.6 (m, 4H), 2.55-2.45 (m, 4H), 2.4 (s, 3H), 2.25 (s, 3H) MS m/z 568.1 (M+l), 4,4,4-三氣-N-(4-曱基 -3-{2-[4-(4-甲基-哌畔-1-基)-苯胺基]-5-側氧-7,8-二氩-5H-° 比咬[4,3-<3]嘴咬-6-基}-苯基)-丁醯胺 3 134 jodA^o^ Φ 0 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.05 (s, 1H), 8.85-8.75 (br s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.15-8.05 (m, 1H)S 7.7-7.5 (m, 5H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.2-7.1 (m, 1H), 7.0-6.9 (m, 2H), 4.05-3.85 (m, 5H), 3.80-3.65 (m, 1H)，3.20-3.05 (m，6H)， 2.15 (s，3H) MS m/z 602.9 (M+l), N-{4-曱基-3-[2-(4-味啉 -4-基-笨胺基)-5-側氧-7,8-二氫-5H-吡啶[4,3-d]嘧啶 -6-基]-苯基}-3-三氣甲基-苯曱醯胺 3 54 201130838 135 H2N人Ν人^ N丄N WFF 'H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 10.1 (s, 1H), 8.8-8.74 (m, 1H), 8.06-8.0 (br s，1H), 7.68-7.6 (br s, 1H), 7.4-7.08 (m，3H)，6.5-6.38 (br s，2H), 3.9 (s, 2H)S 3.2-3.1 (m, 2H), 2.84-2.7 (m, 2H), 2.2 (s, 3H) MS m/z 402.1 (M+l) 6-[2-曱基-5-(4-三氟曱基-嘧啶-2-基胺基)-笨基]-5,6,7,8-四氮-°比咬 [4,3-d]嘧啶-2-基胺 6 136 HN 义 N人/1 N^N 6 ^ N !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.65-8.55 (m, 3H)5 8.5-8.4 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.2-8.1 (m, 2H), 7.85-7.75 (br s，1H), 7.4 (s，1H)， 7.25-7.15 (m, 1H), 7.1-7.0 (m, 2H), 4.2 (s, 2H)S 3.35 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.3 (s, 3H) MS m/z 478.9 (M+l) {6-[2-甲基-5-(4-三氟甲基咬_2_基胺基)-苯基]-5,6,7,8-四氮-D比咬 [4，3-d]痛咬-2-基} -α 比咬-4-基-胺 6 137 〔N〕 !Η NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.36-8.2 (m, 3H), 7.98-7.66 (ms 5H), 7.45-7.35 (m，2H)，7.28-7.12 (m， 2H)，4.12 (s，2H)，3.54-3.46 (m，2H)， 3.41-3.36 (m, 5H), 3.31-3.21 (m3 4H)，3.1-3.02 (m，2H)，2.95 (s，3H)， 2.36 (s, 3H) MS m/z 616.2 (M+l) N-(4-甲基-3-{2-[3-(4-甲基-D底哄基曱基)-苯胺基]-7,8-二氮-5H-D比咬 [4,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺 1 138 H φ 0 r !H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 10.7 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 7.7-7.0 (m, 10H), 6.95-6.85 (ds 2H), 4.1-3.95 (m, 1H), 3.85-8.7 (m, 1H), 3.3-3.0 (m, 6H), 2.5-2.4 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.15 (s, 3H) MS m/z 561.2 (M+l) 6-[5-(苯唑-2-基胺基)-2-甲基··苯基]-2-[4-(4-甲基-哌哄小基)-苯胺基]·7,8-二氣 -6Η-吡啶[4,3-d]嘧啶-5-酮 10 55 201130838

139 /I Η φ ύ r 1Η NMR (300 MHz, CD30D) 5 8.12 (s, 1Η), 7.7-7.45 (m, 7Η), 7.15 (s, 2Η), 6.96 (d, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.25-3.15 (m, 6H), 2.99-2.75 (m, 6H)f 2.5 (s, 3H), 2.28 (s, 3H) MS m/z 615.9 (M+l) N-(4-曱基-3-{2-[4-(4-曱基-哌阱-1-基)-苯胺基]-7,8-二氫-5H-吡啶 [4,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)-2-(4-三氣甲基-苯基)-乙醯胺 1 〇 ΓΛ 1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 9.16(s, 1H), 8.12 (s, N-(4-甲基-3-{2-[4-(4·曱 HrA心.Η 1H), 7.84 (s, 1H), 7.7-7.4 (m, 3H), 7.25-6.8 (m, 4H), 4.02 基-娘^^-1-基)-笨胺 Λ (s, 2H), 3.4-3.14 (m, 7H), 3.08-2.92 (m, 2H), 2.85-2.65 基]-7,8-二氩-5Η-吡啶 14U U (br s, 7H). 2.52-2.2 (d, 6H), 2.06 {%, 3H)( 1.95-1.8 (br s. [4,3-d]嘧啶-6-基}-笨 1 :Ν 3H) 基)-2-ntbi§咬-1-基-乙酿 Γ Ί MS m/z 541.2 (M-M) 、胺 SJ 141

lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.0 (s, 1H), 7.7-6.6 (m, 11H), 8.2-7.7 (m, 3H), 4.2-3.7 (m, 2H), 3.5-2.8 (m, 10H), 2.2-1.9 (m, 6H) MS m/z 631.2 (M+l) 1-(4-曱基-3-{2-[4-(4-曱基-旅小基)-苯胺基]-5-側氧-7,8·二氫-5H-ϋ比咬[4,3-(1]响咬-6-基}-苯基)-3-(3-三氟曱基-苯基)-尿素 8 56 201130838 145 ύ ΐ lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.15 (s, 1Η)，9.02 (s，1Η)，8.45-8.37 (br s，1Η)， 8.23-8.08 (m, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.66-7.52 (m, 2H)S 7.40-7.30 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 4.00-3.88 (m, 1H)，3.70-3.67 (m, 1H), 3.55 (t，4H)，3.15-3.05 (m，2H)，2.55 (t， 4H)，2.36 (s，3H)，1.75 (s，3H) MS m/z 617.1 (M+l) N-(4-曱基-3-{2-[6-(4-甲基-哌哄^1-基)-吡啶-3-基胺基]-5-側氧-7,8-二氮 -5H-吡啶[4,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)-3-三氣曱基-苯甲醯胺 3 146 Φ ύ !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.9 (s， 1H)S 8.83 (d5 1H), 8.56 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.8-7.7 (m, 2H), 7.50 (d, 2H)S 7.0-6.9 (m, 5H),4.08 (s, 2H), 3.37-2.98 (m, 8H), 2.65-2.58 (ms 4H), 2.36 (s, 3H),2.32 (s, 3H) MS m/z 603.1 (M+l) 4-三氟曱基-。比啶-2-羧酸 (4-曱基-3-{2-[4-(4-曱基- 哌明基)-苯胺基]-7,8-二氫-5H-吡啶[4,3-d]嘧咬-6-基}-笨基)-酿胺 1 147 ΗΝ Ν 〔:。 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.13 (s, 1H), 7.55^7.45 (m, 3H), 7.22-7*13 (m, 2H), 7.00^6.90 (m, 4H)S 4.14 (t, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.25 (t, 2H)S 3.00-2.90 (m，4H), 2.70-2.60 (m，8H)，2.30 (s， 3H), 1.90-1.80 (m, 4H) MS m/z 569.2 (M+l) 4,4,4-三氟-N-(4-甲基 -3-{2-[4-(2-吡咯啶-1-基-乙氧基)-苯胺基]-7,8-二氫-511-吡啶[4,3-£1]嘧啶 -6-基}-苯基)-丁酿胺 1 148 χσ01祕F ά ΗΝ^Ο ό I NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.75 (s, 1H), 8.40-7.95 (m, 6H)3 7.90-7.50 (m, 4H), 7.40-7.10 (m, 3H)9 4.12-3.90 (m, 3H), 3.35-3.25 (ms 2H)5 3.15-3.00 (m5 2H), 2.90-2.76 (ms 2H), 2.40-1.95 (m, 12H) MS m/z 645.2 (M+l) 5-{6-[2-甲基-5-(3-三氟曱基-节醯胺基)-苯基]-5,6,7,8-四氫比咬 [4,3-d]嘧啶-2-基胺基}-吡啶-2-羧酸（卜曱基-哌啶-4-基)-醯胺 2 57 201130838 149 HNVb Η Φ 0 ? 1Η NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.15(s,lH), 7.50 (d, 2Η), 7.19 (d, 1Η), 7.00-6.80 (m, 5H), 6.60-6.40 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.30-2.95 (m, 10H), 2.60 (t, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.50-1.36 (m, 2H), 1.25 (s, 2H), MS m/z 550.2 (M+l) 丁烷-1-磺酸(4-曱基 -3-{2-[4-(4-甲基-哌哄 -1-基)·苯胺基]-7,8·二灸 -5Η-吡啶[4,3-d]嘧啶-6-基}-笨基)-醯胺 9 〇Υ^1 ^ FyF 1H NMR (300 MHz, CD30D) δ 8.5-8.4 (t, N-{4-曱氧基-3-[2十比啶 3H), 8.35-8.25 (br s, 1H), 7.7-7.3 (m, 5H), -4-基胺基)-7,8-二氮-5H- 150 Η1 ^ 7.2-7.1 (d, 1H), 6.95-6.8 (m, 2H), 3.9 (s, 2H), 3.7 0比咬[4,3-〇1]〇^咬-6-基]-本 2 Λ (s, 3H), 3.15-3.05 (m, 2H), 3.05-2.95 (m, 2H),. 基}-3-三氟曱基-苯曱醯 ‘Ν』 MS m/z 521.5 (M+l) 胺 153 州人|^人 Φ ]H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.11 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.98-6.88 (m, 3H), 6.82 (dd, 1H)，6.54 (s, 1H)，4.73 (d，1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.24 (t, 1-環戊基-3-(4-曱基 -3-{2-[4-(2-° 比咯啶-1-基-乙氧基)-苯胺基]-7,8-二 7 〇〕 2H), 2.98 (t, 2H), 2.75-2.67 (br s, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 4H), 1.8-1.5(m，10H) 氫-5H-° 比咬[4,3-(1]°¾¾ -6-基}-苯基)-尿素 58 201130838 154 $ h2n^o !H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 10.4 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.42-8.24 (m, 3H), 8.02-7.72 (ms 5H), 7.62 (s, 1H), 7.52-7.44 (m, 1H), 7.28-7.10 (m, 4H), 4.0 (s, 2H), 3.3-3.2 (t,2H), 3.05-2.95 (t, 2H), 2.4 (s, 3H) MS m/z 547.1 (M+l) 4-{6-[2-曱基-5-(3-三氟曱基-苄醯胺基)-苯基]-5,6,7,8-四氮-π比咬 [4,3-(1]嘴咬-2-基胺基}-苯曱醯胺 2 155 HN 入 Φ O1〕 ^ NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.13 (s, 1H)S 7.52-7.46 (m, 3H), 7.20-7.12 (m, 2H), 7.04-6.86 (m, 4H), 4.12 (t, 2H), 4.0 (s, 2H), 3.27 (t, 2H), 3.05-2.89 (ms 4H), 2.7-2.6 (m, 3H), 2.32-2.28 (m, 4H), 1.85-1.80 (m, 3H), 1.3-1.2 (m, 6H). MS m/z 583.2 (M+l) 4,4,4-三氟-3-甲基-Ν-(4-、甲基-3-{2-[4-(2-吡咯啶 -1-基-乙氧基)-苯胺基]-7,8-二氫-5Η->·比啶 [4,3-刃嘧啶-6-基}-苯基)_ 丁醯胺 1 156 Br φ 〔N〕 T !H NMR (400 MHz, cdsod) δ 8.5- 8.3(bs, 1H)，7.8-7.6 (m, 3H)， 7.5- 6.94 (m, 7H), 3.9-3.5 (m, 8H)S 3.3-3.2(m，4H)，3.1 (s，3H)，2.3 (s, 3H)， 6-[5-(5-溴-1Η-苯咪唑-2-基胺基)-2-甲基-苯基]-2-[4-(4-曱基-»底拼 _1_基)_苯胺基]-7,8-二乱 -6Η-吡啶[4,3-d]嘧啶-5-酮 10 59 201130838 157 HI|rW H H F *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.98 (s，m)，7.6-7.06 (m，8H)，6.84 (d，1H)， 5.1-5.0 (m, 1H)S 3.85 (s, 2H), 3.2-2.8 (m, 7H), 2.22 (s, 3H) MS m/z 457.1 (M+l) l-[4-曱基-3-(2-曱胺基 -7,8-二氫-511-吡啶[4,3-匀嘲咬_6-基)-苯基]-3-(3-三氟曱基-苯基)-展素 7 158 n^AnXInV>ff Hp^U F Φ ύ ? *H NMR (300 MHz, DMS0-D6) δ 11 (s, 1H), 10.0 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.00 (s, 2H)S 8.04 (s, 1H), 7.82 (t, 2H), 7.72-7.55 (m, 2H), 7.3 (d, 1H), 6.92 (d, 2H)S 4.05-3.90 (m, 1H)S 3.80-3.69 (m, 1H), 3.3-3.0 (m, 6H), 2.5-2.4 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.17 (s,3H) 2-氟-N-(4-甲基 -3-{2-[4-(4-曱基-哌哄 _ 1_基)-苯胺基]-5-側氧 -7,8-二氩 _5H』比啶[4,3-d] 响咬-6-基}-苯基)-5-三氣甲基·苯曱醯胺 3 159 xcAV< Φ > *H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 10.43 (s, 1H), 10.2 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.32-8.24 (m, 2H), 8.06-7.94 (m5 3H), 7.82-7.76 (m, 3H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.26 (t5 2H), 3.14 (s, 3H), 3.00 (t, 2H), 2.27 (s, 3H) N-{3-[2-(4-曱烷磺醯基-苯胺基>7,8-二氫-5H-。比啶[fl·,3-d]嘧啶-6-基]-4-甲基-苯基}-3-三氟甲基-苯甲醯胺 2 60 201130838 160 HN又》 H 1 φ V k/N、 JH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.16 (s，1H)，7.58-7.52 (m，2H)，7·46 (s， 1H)S 7.20-7.14 (m5 2H)S 6.94-6.89 (m, 2H), 4.15 (t, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.29 (t, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.72 (dd，2H)，2.7-2.5(m，8H)，2.45-2.35 (m， 1H)S 2.32 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.2 (d, 3H) 4,4,4-三象-3-曱基-N-[4-曱基-3-(2-{4-[2-(4-甲基- 。辰讲"-1-基)-乙氧基]-苯胺基}-7,8-二氫-5H--比啶 [4,3-d]嘧啶-6-基)-苯基]-丁醯胺 1 161 H V φ ^ 0 1 !H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 10.45 (s, 1H), 10.0 (s, 1H), 8,77 (ss 1H)S 8.32 (s, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.82 (t5 2H), 7.72-7.55 (m5 3H), 7.3 (d, 1H), 6.92 (ds 2H), 4.05-3.92 (ms 1H)S 3.80-3.69 (m, 1H), 3.3-3.0 (m, 6H), 2.5-2.4 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.17 (s, 3H) MS m/z 644.0 (M+l) 3-溴-5-氣-N-(4-曱基 -3-{2-[4-(4-曱基-哌哄小基)-苯胺基]-5-側氧 -7,8-二氫-511-吡啶[4,3-(1] 嘧啶-6-基}-苯基)-苯曱醯胺 3 162 Φ ύ ϊ !H NMR (300 3MHz, DMSO-D6) δ 10.7 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.34-8.24 (m, 2H)S 8.04-7.93 (m, 2H)S 7.86-7.76 (m, 2H)S 7.66-7.56 (m, 3H), 6.92 (d, 2H), 4.00-3.78 (m, 2H), 3.15-3.00 (m, 6H), 2.5-2.4 (m, 4H)S 2.2 (s,3H) MS m/z 635.7 (M+l) N-(4-氣-3-{2-[4-(4-甲基- 0底基)-苯胺基]-5. 側氧-7,8-二氫-5H-吡啶 [4,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺 3 61 201130838 163 φ !Η NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 10.75 (s, 1Η), 10.55 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.35-8.25 (m, 2H), 8.1 (d, 2H), 8.05-7.63 (m3 6H), 7.35 (ds 1H)S 4.14-4.00 (ms 1H), 3.88-3.76 (m, 1H), 3.2-3.l(m, 5H),2.2 (s, 3H) MS m/z 596.0 (M+l) N-{3-[2-(4-曱烷磺醯基-苯胺基)-5-侧氧-7,8-二氩 -5H-。比咬[4’3-幻啦咬-6-基]-4-曱基-苯基}-3-三氟曱基-苯甲醯胺 4 164 Η Τ 令. kJ、 *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.16 (s, 1H), 7.76-7.64 (m, 3H), 7.46-7.32 (m, 3H), 7.22-7.08 (m, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.7-3.6 (m, 5H), 3.2 (t, 2H), 3.0 (t, 2H), 2.75-2.55 (m, 4H), 2.54-2.13 (m, 10H) MS m/z 582.2 (M+l) 4,4,4-三 |L-N-(4-曱基 -3-{2-[4-(4-曱基-哌併 -1-幾基)-苯胺基]-7,8-二氫-5H-°比咬[4,3-<1]啦咬 -6-基}-苯基)-丁酿胺 2 165 φ Af 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8.25 (s，lH)，8.15(s，lH)，8.1(d，lH)， 7.95-7.80 (m, 7H), 7.75-7.60 (m5 2H), 7.45 (s, 1H), 7.28-7.12 (m, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.1 (s, 2H), 3.3 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.32 (s, 3H), 0.70-0.55 (m, 4H) MS m/z 623.1 (M+l) N-{3-[2-(4-環丙基胺磺酿基-苯胺基)-7,8-二氣 -5H-吡啶[4,3〇嘧啶-6-基]-4-甲基-苯基}-3·三氟甲基•苯甲醯胺 1 62 201130838 166 Φ 〔N〕 !H NMR (300 MHz, CDC13) 5 9.1 (s, 1H), 9(s,lH),8.45-8.35 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.15-8.05 (d, 1H), 7.9-7.5 (m, 4H), 7.45-7.25 (ms 2H), 7.15-7.0 (d, 1H), 6.75-6.65 (d, 1H), 4.1-3.85 (m, 1H), 3.8-3.65 (m, 1H), 3.15-3 (m, 2H), 2.6-2.5 (t, 4H), 235 (s, 3H),1.75(s,3H). MS m/z 617.4 (M+l) 4-三氟甲基-吡啶-2-羧酸 (4-曱基-3-{2-[4-(4-甲基- 哌明Μ-基)-苯胺基]-5-侧氧-7,8-二氫-5Η-吡啶 [4,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)- 醯胺 3 167 $ *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.9 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75-7.68 (m, 3H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.32-7.20 (m, 3H), 4.11 (s, 2H), 3.85-3.50 (m, 4H), 3.34 (t, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.52-2.20 (m, 10H) MS m/z 631.3 (M+l) 4-三氟甲基-吡啶-2-羧酸 (4-曱基-3-{2-[4-(4-曱基- 哌胖-1-羰基)-苯胺基]-7,8-二氫-5H-"比啶 [4,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)- 醯胺 2 168 ά O^NH A NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 10.7 (s5 1H), 10.58 (s, 1H), 9.06 (d, 1H)S 8.91 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.42 (dd, 1H)S 8.15 (d, 2H), 8.04-7.9 (m, 3H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 4.11-3.98 (ms 1H), 3.85-3.72 (m, IH), 3.22-3.10 (m, 1H), 2.95-2.82 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 0.25-0.10 (m, 5H) MS m/z 602.2 (M+l) 5-{6-[2-甲基-5-(3-三氟曱基-苄醯胺基)-苯基]-5-側氧_5,6,7,8_四鼓-D比1^ [4,3-d]嘧啶-2-基胺基}-吡啶-2-羧酸環丙基醯胺 4 63 201130838 169 N一 N ) *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.9 (s, 1H)S 8.30-8.20 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.84-7.72 (m, 5H), 7.62 (dd, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 4.23 (q, 2H), 4.15-4.05 (m, 1H)S 3.93-3.85 (rn, 1H)5 3.23-3.13 (ms 2H), 2.30 (s, 3H),1.50 (t, 3H) N-(3-{2-[4-(l-乙基-1H-°比。坐-4-基)-苯胺基]-5-側氧-7,8-二氛-5Η-°比咬 [4,3-d]嘧啶-6-基}-4-曱基 -苯基)-3-三氟甲基-笨曱醯胺 4 170 $ Ο^Ν^ί Ok !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.99 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.79-7.70 (m, 3H), 7.64-7.54 (m, 2H)5 7.45 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 4.15-4.04 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 5H), 3.35-3.10 (m, 2H), 2.50-2.25 (m, 10H) MS m/z 645.2 (M+l) 4-三氟甲基-吡咬-2-羧酸 (4-甲基-3-{2-[4-(4-甲基- 旅胖-l-数基)-苯胺基]-5-側氧-7,8-二氫-5H-11比咬[4,3-(1]嘴咬-6-基}-苯基)·醯胺 4 171 ύ r !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.65 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.26-8.10 (m, 2H), 7.9-7.7 (m, 2H), 7.65-7.45 (m, 3H), 7.23 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 4.0-3.8 (ms 2H), 3.40-3.05 (m, 10H), 2.9 (s, 3H), 2.34 (s, 3H) MS m/z 650.3 (M+l) Ν-(4-氣-3-{2-[3-曱基 -4-(4-甲基-哌阱-1-基)-苯胺基]-5-側氧-7,8-二氫 -5H-D 比咬[4,3-d]嘴咬-6-基}-苯基)-3-三氟曱基-苯甲醯胺 3 64 201130838 172 Φ F ύ Ν 1 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.7 (s， 1H), 9.1 (ss 1H), 8.26-8.10 (m, 2H), 7.9-7.7 (m, 3H), 7.65-7.45 (m, 3H), 7.23 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 4.0-3.8 (m, 2H), 3.40-3.05 (m, 10H)3 2.34 (s, 3H) MS m/z 655.2 (M+l) N-(4-氣-3-{2-[4-(4-甲基- 略拼"-1-基)-苯胺基]-5-侧氧-7,8-二氫-5H-吡啶 [4,3 -d]咳咬-6-基}-苯基)-3-氣-5-三氟曱基_苯曱醯胺 3 173 ά 0丄Ν， kj、 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 10.1 (s, 1H), 9.5(s, 1H), 8.9 (d, 1H), 8.52 (s, 1H)，7.84 (d，1H), 7.79-7.70 (m, 3H), 7,64-7.54 (m, 2H), 7.45 (d，2H)，7.34 (d，1H)，4.15-4.04 (m，1H)，3.90-3.80 (m, 5H), 3.35-3.10 (m, 2H), 2.50-2.25 (m, 10H) N-(4-曱基-3-{2-[6-(4-曱基-哌哄-1-羰基)-吡啶 -3-基胺基]-5-側氧-7,8-二氫-5H-吡啶[4,3-d]嘧啶 -6-基}-苯基)-3-三氟甲基 -苯曱醯胺 4 174 °'ΧΧ X φ 〔N〕 ϊ NMR (300 MHz, CD3OD) 8.3-8.18 (m, 3H), 8.0-7.88 (d, 1H), 7.8-7.7 (m, 2H)S 7.6-7.4 (m, 4H), 7.1-6.9 (m, 2H)，4.18 (s, 2H), 3.5-3.4 (t，2H)，3.2-3.14 (t，4H), 3.05-2.95 (t， 2H)，2,7-2.6(t，4H)，2.38(s，3H). MS m/z 623.2 (M+l) N-(4-氣-3-{2-[4-(4-曱基- 旅哄'-1-基)-苯胺基]-7,8-二氫-5H-吡啶[4,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺 1 65 201130838 175 α祕 Φ 0 Ν ^〇Η lH NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 8.75 (s, 1H), 8.34-8.24 (ra, 2H),8.0 (d, 1H), 7.83-7.56 (m, 5H), 7.32 (d, 1H), 6.92 (d, 2H), 4.45 (t, 2H), 4.05-3.92 (ma 1H), 3.8-3.7 (m, 1H), 3.53 (q, 2H), 3.12-3.04'(m, 6H),2.5-2.4(m,4H), 2.2 (s, 3H) MS m/z 646.1 (M+l) N-[3-(2-{4-[4-(2-羥-乙基)-n底讲'-1-基]-苯胺基}-5-側氧-7,8-二氫-5H-吡啶[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-曱基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺 3 'H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ΗΝ 人 ^ 8.4-8.18 (m, 3H), 7.94-7.7 (m, 7H)S N-{4-氯-3-[2-(4-甲胺甲 176 Λ 7.5-7.4 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.5 (t, 醯基-苯胺基)-7,8-二氫 2 V 2H),3.12-3.04 (t, 2H), 2.92 (s, 3H) •5H-吡啶[4,3-d]嘧啶-6- O〜 MS m/z 581.2 (M+l) 基]-苯基}--5-三氟曱基- 1 笨曱醯胺' Cl 丫1 U FVF 'H NMR (300 MHz, CD3OD δ HNvb H V F 10.6(s，lH)，9.9(s，lH)，8.4 (s, 1H)， N-{4-氣-3-[2-(4-甲胺甲 177 Λ T 8.3-7.94 (m, 4H), 7.9-7.7 (m, 5H), 酿基-苯胺基)-7,8-二氮 2 γ 7.6-7.4 (m, 2H )4.22 (s, 2H), 3.4 (t, -5H-吡啶[4,3-d]嘧啶-6- NH 2H)S3.0 (t, 2H), 2.8-2.7 (ds 3H) 基]-苯基}-3-氟-5-三氟曱 1 MS m/z 599.1 (M+l) 基-苯甲醯胺 66 201130838 178 Φ 0 η !Η NMR (300 MHz, CDC13) 59.15 (ss 1Η), 9.04 (s, 1H), 8.25-8.10 (m, 2H)，7.73 (d, 1H), 7.65-7.50 (m，4H), 7.42-7.33 (m, 2H), 7.0 (dd5 3H), 4.00-3.87 (m, 1H), 3.80-3.67 (m, 1H), 3.2-3.0 (m, 11H), 1.75 (s, 3H) MS m/z 602.2 (M+l) N-{4-曱基-3-[5-側氧 -2-(4-°底 -1-基-苯胺基)-7,8-二氫-511-吡啶 [4,3-d]嘧咬-6-基]-苯基}-3-三氟曱基-苯甲醯胺 3 179 χο以砂 $ 0 Γ NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 11.0 (s5 1H)S 8.9 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.42-8.36 (m, 2H)S 8.25 (d, 1H), 8.15-8.10 (m, 1H)S7.98 (d, 1H), 7.90-7.82 (m, 2H), 7.80-7.72 (m, 3H), 7.48 (d，1H)，4.17 (s, 2H)，3.04-2.96 (m，2H)，2.76 (d, 3H)，2.5 (s，3H) MS m/z 582.0 (M+l) 4-三氟曱基-吡啶-2-羧酸 {4-氣-3-[2-(4-甲胺曱醯基-苯胺基)-7,8-二氮-5H--比啶[4,3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-酿胺 2 180 Φ λ 0 1 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.13-9.00 (m, 2H), 8.22-8.10 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.65-7.50 (m, 4H)S 7.42-7.35 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.94 (d, 2H), 4.04 (t, 3H), 3.80-3.68 (m, 1H), 3.16-3.10 (m5 2H), 2.6-2.4 (m, 10H), 2.3 (s, 3H), 2.05-1.92 (ms 2H)，1.8(s，3H). MS m/z 674.3 (M+l) N-[4-曱基-3-(2-{4-[3-(4- 曱基-哌拼-1-基)-丙氧基]•苯胺基}-5-側氧-7,8-二氫-5H-吡啶[4,3-d]嘧咬-6-基)-苯基]-3-三敗曱基-苯甲醯胺 3 67 201130838 181 Φ *Η NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.9 (s, 1H), 8.30-8.20 (m, 2H), 8.05-7.95 (d3 2H), 7.95-7.9 (m, 1H), 7.8-7.65 (m, 4H), 7.65-7.55 (m, 1H)S 7.1-7.00 (m，2H)，4.35(t，2H)，4.1-3.9(s，2H)，3.7-3. 6(t，2H)，3.5_3.4(bs，4H)，3.3-3.1(m，2H)，2 •2-2.1(m，4H). N-(4-氣-3-{5-侧氧 -2-[4-(2-吡咯啶-1-基-乙氧基)-苯胺基]-7,8-二氫 -5H-11比咬[4,3-d]°S 咬-6-基}-苯基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺 3 182 α祕 Φ λ 0 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.1-9.00 (m, 2H), 8.3-8.10 (ms 2H), 7.75 (ds 1H), 7.65-7.50 (m, 4H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.94 (ds 2H), 4.04 (t, 3H), 3.80-3.68 (m, 1H), 3.16-3.10 (m, 2H)S 2.6-2.4 (m, 6H), 2.3 (s, 3H), 2.05-1.92 (m, 2H) MS m/z 661.2 (M+l) N-(4-甲基-3-{2-[4-(3- 咮啉-4-基-丙氧基)-苯胺基]-5-側氧-7,8-二氫-5H-0 比1¢[4,3-d]σ¾σ定-6-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯曱醯胺 3 183 joc^/xt Φ Cl !H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.26 (s5 1H), 8.19-8.12 (m5 1H), 7.98-7.92 (ra, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.72-7.61 (ra, 3H), 7.55 (t, 1H)S 7.45-7.36 (m, 2H), 7.34-7.25 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.4-3.32 (m, 2H), 3.05 (t, 2H)S 2.42 (s, 3H) MS: Calculated: m/z 538.1 (M+l)+， 3-[2-(4-氣-苯胺基)-7,8_ 二氫-5H-吡啶[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-曱基-N-(3-三氟曱基-苯基)-苯甲醯胺 5 68 201130838

184 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.0 (s, 1H), 9.1 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.7-7.45 (m, 6H), 7.35-7.25(m, 3H), 6.95-6.85 (d,2H), 4-3.9 (t,2H), 3.22-3.0 (m, 6H), 2.6-2.5 (m, 4H), 2.25(s, 3H), MS :m/z 617.2.0 (M+l), K4-{2-[4-(4-甲基-痕阱 '1-基)-苯胺基]-5-側氧 -7,8-二氫-5H-吡啶[4,3-d] 嘧啶-6-基苯基)-3-(3-·=氟曱基-苯基)-尿素 185 186

、〇、 1HNMR: [CDC13,400 MHz] 9.6-9.4 (s, 1H), 9.2-9.0(s, 1H), 8.3- 8.04(m, 2H), 7.96-7.84(bs, 1H), 7.84-7.7(d, 1H), 7.7-7.5(m, 3H), 7.5-7.38(m, 2H), 7.28-7.2(d, 1H), 7.04- 6.88(d, 2H), 6.74-6.6(bs, 1H) 4.5(s, 2H), 4-3.75(m, 2H), 3.35-3(m, 2H), 2.9-2.7(111, IH), 0.95-0.8(m, 2H), 0.7-0.55(m, 2H). Mass: 651.00 = [M+l] + 'HNMR: PMSO-de, 400 MHz] δ 10.7(s,lH), 10.2(s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.38-8_24(m，2H), 8.04-7_92(ra， 2H), 7.88-7.78(m, 2H), 7.78-7.7(m,2H), 7.68-7.58(d, 1H), 7.3-7.2(d, 2H), 4.05-3.8(111, 2H),' 3.4(s, 2H), 3.25-3.05(m, 2H), 2.45-2.1(m, 11H), Mass: 650.00 = [M+l]+ N-{4-氣-3-[2-(4-(環丙胺甲醯甲氧基)苯胺基)-5-側氧-7,8-二氟吡啶[4,3-d]嘧啶-6-基]-笨基}-3·三氟甲基-笨f醯胺 N-(4-氯-3-{2-[4-(4-曱基'哌明^-1-基曱基)-笨胺基]-5-側氧-7,8-二氮 -5H-吡啶[4,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)-3-三氟甲基-笨曱醯胺合物，機可ί受的鹽係產生自酸性無機或有機化鹽類」係有機化合物。此處所用之「藥學上可接受的且其並非;;物=化和驗之生物藥效的鹽類’ 備，類可藉由本技藝中習知的任何適當方法加以製 ft匕括用以下酸來處理無鹽鹼(free base广無機酸(例如鹽 =、虱溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等）；或者是有機酸，例如甲 ,SaS欠、順丁烯一酸、丁二酸、苯乙醇酸(瓜&11(^此如^)、反丁烯二酸(fbmaric acid)、丙二酸(mai〇nic acid)、丙 g同酸&ymvic 3 69 201130838 acid);呱喃醣苷酸例如二、水揚或麩胺酸；芳香族酸，例如基，’例如天門冬胺酸酸、對甲笨猶、或乙酸或桂皮酸）；續酸，例如甲續將無鹽鹼與化學計量相當或過量之適酸於—適當之溶液或不同的溶液組中，並且用ρ準枯上二7將無鹽驗溶解在適當酸之混合水溶液中並且用才示準技術(例如，由蒸發溶液)來收取二二 ft 5鹼加入有機溶劑(例如低級烷醇、+ 2到^個石户；子之i· 稱或非對稱之ϋ、烧基g旨、或其混合物等等） :ΐ2ίίϊϋ 來收取鹽類，或可藉由加入溶劑(於豆中鹽類為不可洛)來沉澱出鹽類而由此收取。知认/、用以執行各種反應之適當的無機或有機溶劑造成負面影響之任何無機或有機溶劑，包含_ 和其匕〉谷劑，例如四氫呋喃、二喝烷(dioxane)、二） %<月曰肪族和方香;^减化合物溶劑、水、酸化水溶液機混合溶液、乙酸乙酯、乙酸丙酯），和其混人物。 … 含由酸性前驅藥_-_形口成之_，例如· 機f有機化合物。鹽類中所含之較佳的無機陽離子係經、納、鉀、H舞、鎂、鋅和链。鱗酸鹽的產生係描本發明之贿亦包含由酸性前轉和有機胺所形成之包含但不限定於咪唑(imidazole)和#啉(morpho㈣。亦可使g驗性胺基酸鹽。依據本發明，「胺基酸」係特指自然生成之〜胺基酸，但亦包含其同系化合物(h〇m〇l〇gues)、異構物和衍生物。鏡像異構 201130838 物(enantiomerS)可稱為異構物之一例。衍生物可為(例如)帶有保護基之胺基酸。較佳之鹼性胺基酸係精胺酸、鳥胺酸、二氨基丁酸 (diaminobutyric add)、離胺酸或羥離胺酸、且特別是l-精胺酸、 L-離胺酸或L-羥離胺酸、鹼性雙肽或藥學上可接受之鹼性胺基酸衍生物。本發明之化合物包含至少一個對掌中心(chkal centre)，因此可存在有不同的鏡像異構形。儘管化合物較佳是鏡像上單一的 (enantiomerically pure) ’本發明之範_係欲涵蓋兩種鏡像異構物本身、以及它們按任意比例之混合物，例如消旋混合物。

本發明之鏡像上單一的化合物亦可藉由以下方式而由其消旋混合物獲得.用掌性酸(chiral acid)進行其添加鹽類之再結晶(D L

Minor et al. J. Med. Chem. 37 (1994) 4317-4328 ;美國專利第 4349472號）、或者可藉由使用市售之掌性相(chiralpha%)之製備級 HPLC來分，。獲得本發明化合物之單一鏡像異構物的其它方法為使用非對稱合成(M.J. Munchhof et al. J. 〇rg. chem. 60(1995) 7086-7087 , R.P. Polniaszek et al. Tetrahedron Letters 28 (1987) 4511-4514) ’其係藉由中間體亞胺(n)或亞胺鹽(j〗〗)的非對稱轉移氫化而達成(N. Uematsu et al. J. Am. Chem. Soc. 118 (1996) 4916-4917 ； G. Meuzelaar et al. Eur. J. 〇rg. Chem. 1999, 2315_Z321);或者由其掌性非鏡像異構衍生物的解旋(res〇luti〇n)而獲得(如熟悉本技藝者所知悉）。本發明亦包S本餐明化合物之如驅藥(pr〇drUgS)。「前驅藥」係才曰可藉由代謝方式(例如，藉由水解、還原或氧化)在生物體内轉換成結構式(I)化合物的化合物。例如，含有羥基之結構式(1)化合物的酉旨别驅樂可藉由在生物體内水解而轉換成母分子。含有經基之結構式(I)化合物的適當自旨類可為’例如’醋酸醋、檸檬酸g旨、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、柳酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、反丁烯二酸酯(fUmarates)、順丁烯二酸酯、亞甲基_雙_0_羟萘酸酉旨扣池咖如物屮-1^(1腹3〇1叩她細呦、龍膽酸醋(^5^^)了羥乙基磺酸酯（isethionates)、雙-對曱苯曱醯基酒石酸酯 71 201130838 (di-p-toluoyltartrates)、甲烧石黃酸醋(methanesulphonates)、乙烧石黃酸酉旨(ethanesulphonates)、苯石夤酸醋(benzenesulphonates)、對曱苯石黃酸醋(p-toluenesulphonates)、環己基磺酸酯、以及奎尼酸醋(quinates)。作為其它例子，含有羧基之結構式(I)化合物的酯前驅藥可藉由在生物體内水解而轉換成母分子。（酯前驅藥的例子為以下文獻所. 述：F.J. Leinweber，Drug Metab. Res.，18:379, 1987。）

本明亦包含化學修飾母分子以延長其循環的生命週期。具有此特性之聚乙二醇(p〇ly(ethylene glyc〇l))衍生物的適當例子敘述於（例如）美國專利申請案第2005171328號（NEKTAR THERAPEUTICS ALCORP)、或美國專利第 6,713,454 號(NOBEX CORP) 〇本發明亦提供一種藥品組成物，包含本發明之化合物以及至少一種藥學上可接受之賦形劑、載體或稀釋劑。將本發明之藥品組成物做成製劑以符合其所需之服用路徑，其較佳為口服。例如’本發明藥品組成物可做成吸入服用之製劑，例如喷霧或乾粉末；口服製劑，例如錠、膠囊、凝膠、糖漿、懸浮，、溶液、粉末、或顆粒等形式；直腸或陰道服用製劑，例如塞藥；或是腸胃注射製劑(包含靜脈内、皮下、肌内、血管内、或滲入）’例如無菌溶液、懸浮液或乳化液。本發明化合物和其藥學上可接受之鹽，如果許可，可以藥品組成物之形式來服用，其中它們係與藥學上可接受之賦形劑、載體或巧釋劑結合，以便治療任何；5TAT3誘發之失調症。關於適當，賦开>劑、載體或稀釋劑，可參照描述它們的一般文獻，例如

Comprehensive Medicinal Chemistry」Vol. 5 之 25.2 章、以及 rLexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende

Gebiete」’其由 h.P. Fiedler, Editio Cantor 所著，2002 (德文）。 …在勝體藥物輸送系統(例如微脂體、蛋白微球體、微乳液、奈米微粒和奈米膠囊)或在巨乳液中’本發明之化合物亦可被包覆在列如）由凝聚(coacervati〇n)技術或由界面聚合作用所備製的微膠中’例如分別為經曱織維素(hydroxymethyiceiiuiose)或明膠 72 201130838 (gelatin)微膠囊，以及聚甲基丙烯酸^|(p〇ly_(methylmethacylate)) 微膠囊。此等技術被描述於以下文獻：ph_ceutical獅職 16th edition，Osol, A. Ed. (1980)。可備製緩釋劑型。緩釋劑型備製的適當例子包括含有本發明化合物之固體疏水㈣合物的半透性歸，此基㈣經塑形之物體形式(例如溥膜或微膠囊)<> 緩釋基質的例子包含聚醋、水凝膠(例如^^备乙基-曱基丙埽酸醋^^泊却办呵她外瓜她沉別拙)）、或聚乙烯醇）、聚乳酸(美國專利第3,773,919號）、1_麩胺酸和「丫」乙基-L-麩胺酸之共聚物、不可分解之烯乙烯-醋酸乙烯酯 (ethylene-vinyl acetate)、可分解之乳酸_羥乙酸共聚物，例如 LUPRON DEPOT(TM)(由乳酸-羥乙酸共聚物和醋酸亮丙瑞林 ^pmlKie acetate)構成之可注射微球體）、以及聚經丁酸 (poly-D-(-)-3-hydroxybutyric acid)。本發明之藥品組成物較佳是包括從〇〇〇1到5〇%重之本發明化合物。里日刀比 —^發明化合物之每日劑量將取決於所治療之對象、服用之特，路徑、欲治療之疾病種類和嚴重度所需而不同。因此，最佳量係由治療任何特定病患之醫生所決定。藥品組成物可與服用指示一起被包裝在容器、盒子中、或藥計中。 T义配本發明化合物具有以下任一種無法預期之優點： _ f抑制C-Src和JAK2之後對有效STAT3封鎖的抑制； _藉，較佳是具有IC50$500nM、更佳是$400nM、且甚至j 之細胞内西方點潰法(in-Cdl WeStem)來抑^ 6 JAT3麟酸化； -在?用AMI和AM9 (STAB陽性細胞株〉之已建立的異植模型中，在有明顯劑量反應之低於MTD的劑量(接近、MT] 之最高劑量)下抑制已建立之腫瘤長(>6〇%)，以及瘤中之STAT3磷酸化。本發明化合物代表呈财這三個條叙間f人的良好妥編 73 201130838 化合物。本發明之較佳化合物係至少達到一個條件之化合物，較佳是至少達到兩個，而理想上是達到以上所列之三個條件。本發明化合物之另一優點係它們的低選擇性與對JAK3和/或 TYK2的抑制。對JAK3和/或TYK2的抑制較佳是小於對c_SRc、 JAK2和/或JAK1之抑制的200倍。激酶(kinase)的Src家族（「SFKs」）具有可導致多樣化生物效應(包括增生、能動性、入侵、存活和血管生成等的改變)之多個受質(substrates)。SFKs在癌症初始和/或進展中的角色已經在結腸癌、胰臟癌、乳癌、非小細胞型肺癌⑽CLC)、頭和頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、前列腺癌、其它固體腫瘤、數種血液惡性病、肝臟癌、某些B細胞白血病和淋巴瘤中被驗證。參照以下文獻： Talamonti et al., J. Clin. Invest., 91, 53 (1993) ； Lutz et al., Biochem. Biophys. Res. 243, 503 (1998) ； Rosen et al., J. Biol. Chem., 261, 13754 (1986) ； Bolen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 2251 (1987) ； Masaki et al. Hepatology, 27, 1257 (1998) ； Biscardi et al,

Adv· Cancer Res·，76, 61 (1999);以及 Lynch et al” Leukemia，7,1416 (1993)。本文所述之方法和組成物可用於任何一種或多種癌症或癌失調症。「酪胺酸激酶(tyrosine kinase)」係用以將磷酸根從Ατρ轉移到蛋白質中之酪胺酸殘基上的酵素。酪胺酸激酶係蛋白質激酶之較大類型的子類型。基本上，蛋白質激酶係藉由將磷酸根化學性添加到羥基或酚基官能基上來修飾蛋白質之酵素。通常此等修飾藉由改變酵素結構、活性、細胞位置、或與其他蛋白質了會造成對目標蛋白質或受質的功能改變。化學上，激酶將磷從ATP移除，然後共價鍵結到具有自由絲之三個胺 (serine)、蘇胺酸(threonine)或路胺酸(tyrosine))的其中一者。許多激酶作用在絲胺酸和蘇胺酸兩者上，而某些其它的則作用在酪胺酸上。亦有一些激酶係作用在這三種胺基酸之上。酪胺酸激酶分為兩種：胞質蛋白質和跨膜受器激酶。在人類體内，有32種胞質蛋白質酪胺酸激酶與48種受器連接之蛋白質 74 201130838 . 絡胺酸激酶。一般來說，酪胺酸激酶在細胞間的訊息傳遞中扮演關鍵角色。基本上，藉由細胞外配體(ligand)活化細胞表面受器(例如表皮生長因子(EGF)受器）會造成酪胺酸激酶活化。然後，酪胺酸^酶產生填酿胺酸殘基(phosphotyrosine residues)於細胞中。碟路胺酸殘基作用為「指標(beacon)」並且經由SH2區域來吸引訊息傳遞蛋白質到達受器。因此，酪胺酸激酶之訊息傳遞機制的重要態樣之一係藉由SH2區域(此處亦稱為src同源區域2或Src同源-2)來辨認磷酪胺酸。 ⑽ 一般來說，激酶係習知用以調節大部份細胞路徑(特別是涉及訊息傳遞或細胞内訊息傳送之路徑)之酵素。由於蛋白質激酶對細胞具有很深的影響’激酶活性被高度的調節。激酶可藉由磷酸化(有時藉由激酶自身順式磷酸化/自磷酸化)和藉由與活化劑蛋白質、抑制劑蛋白質或小分子結合而啟動或停止。、失去調控之激酶活性係疾病之慣常起因，特別是對激酶會調節控制有細胞生長、運動和死亡之多種面向的癌症。例如，關於多種基因缺陷(例如致癌基因内的基因易位、突變等等)的腫瘤轉化 (neoplastictransformation)已被推論涉及白血病的產生。許多這些基因缺陷已被辨識為負責增生和分化之訊息傳遞路徑的主要份子。激酶之Src家族(「SFKs」)亦被稱為勞斯肉瘤病毒(r〇us sarc〇ma vims)的轉化(致肉瘤)基因。SFKs係具有酪胺酸特異性蛋白質激酶活性之胞質蛋白質，其與細胞膜之胞質面相聯結。參照以下文獻： Silverman L., Sigal C. T., Resh Μ. D., Binding of pp[delta]Ον-src to Membranes: Evidence for Multiple Membrane Interactions, Biochem Cell Biol 1992 70(10- 11):1187-92。人類基因組中有九種’Src 激酶： v-Src、c-Src、Fyn、Yes、Fgr、Lyn、Hck、Lck、以及 Bik。這些蛋白質全都彼此緊密相關，且共用相同的調節機制。參照以下文獻：Brickell, R M，The p60c-src Family of pr〇tein-Tyrosine Kinases:

Structure, Regulation, and Function, Crit Rev Oncog. 1992;3(4)· 401-46。具體來說’ Srp激酶為具有六個不同功能區域之52—62 kD 75 201130838 的蛋白質：SH4 (src同源4)、特異區域、SH3、SH2、SH1以及C-端言周鄞區。參照以下文獻：Brown, Μ. T.，Cooper, J. A.，Regulations， Substrates, and Functions of Src, Biochim. Biophys. Acta. 1996, 1287(2-3》121-49。 ’ 「Src激酶」（在此亦稱為：「激酶之Src家族」、「Src蛋白質」和「SFKs」）通常藉由磷酪胺酸結合模組(SH2)與其C-端磷酪胺酸 (Tyr 527)之間的自行抑制作用而保持關閉狀態，SH2係位於催化激酶區域之前的蛋白質内。在各種STAT路徑中’ STAT3已被碟認為細胞增生的調節者。 SFKs的抑制不會持久地抑制STAT3。儘管SFK抑制劑可初期的抑制STAT3，在短時間内，STAT3會隨後重新活化且被表現。參 K?、以下文獻.Johnson, F.M.，Saigal, B，Talpaz, M. and Donate，N.J., Dasatin[iota]b (BMS-354825) Tyrosine Kinase Inhibitor Suppresses Invasion and Induces Cell Cycle Arrest and Apoptosis of Head and Neck Squamous Cell Carcinoma and Non-Small Cell Lung Cancer Cells, Clin· Cancer Res. 11:6924-6932,2005。 STAT (訊息轉換器和轉錄活化劑)蛋白質係被特別活化來在細胞遇見細胞介素和生長因子時以調節基因轉錄之轉錄因子。STAT 蛋白質在細胞質中作用為訊息轉換器，在細胞核中作用為轉錄活化劑。參照以下文獻：Kisseleva T., Bhattacharya S., Braunstein J.， Schindler C. W., JAKJSTAT Through the JAKJSTAT Pathway, Recent Advances and Future Challenges，Gene 285: 1-24 (2002) 〇 STAT 蛋白質調節細胞生長、存活和分化的許多層面。文獻：Quadros，M.R.， Peruzzi, F., Kari, C, and Rodeck, U., Complex Regulation of Signal Transducers and Activators of Transcription 3 Activation in Normal and Malignant Keratinocytes，Cancer Res，64: 3934-3939, 2004。七種哺乳類STAT家族成員分別為：STATl、STAT2、STAT3、STAT4、 STAT5a、STAT5b 以及 STAT6。 STAT3可由生長因子受器、細胞介素受器、以及非受器酪胺酸激酶(Src或JAK家族激酶)來活化。如文獻報導，由EGFR、 76 201130838 - EPO-R、和IL_6 R經由c_src或JAK2來調節STAT3活化。 JAK-STAT路徑在多種層次上被負調節。蛋白質酪胺酸填酸酶將構酸從細胞介素受器以及活化之STATs上移除。文獻： Hebenstreit D. et al. (2005) Drug News Perspect. Vol. 18 (4), pages 243-249。近來’藉由結合或抑制JAKs或是與STATs競爭細胞介素文器上之磷酪胺酸結合位置，已發現之細胞介素訊息傳遞(s〇cs) 的抑制劑可抑制STAT磷酸化。文獻：Krebs, L. et al. (2001) Stem Cells Vol. 19, pages 378-387。STATs 亦由活化之 STATs 的蛋白質抑制劑(PIAS)來負調節’ PIAS透過數種機制作用在細胞核。文獻：

Shuai，K. (2006) Vol. 16 (2)，pages 196-202。例如，PIAS1 和 PIAS3 分別藉由STAT1和STAT3來抑制轉錄活化，其係藉由結合或阻礙，進入其所辨識之DNA序列來達成。 JAK-STAT訊息傳遞路徑參與了對細胞介素和生長因子之細胞反應的調節。利用Janus激酶(JAKs)以及訊息轉換器與轉錄活化劑(STATs)，此路徑將這些細胞外多肽所攜帶的訊息轉換到細胞核中，在此活化的STAT蛋白質會修改基因表現。儘管STATs原來被發現是Janus激酶的目標，其現在被報導為某些刺激可獨立於 JAKs 而活化它們。文獻：D W Leaman，S Pisharody, T W Flickinger， M A Commane, J Schlessinger, I M Kerr, D E Levy, and G R Stark Roles of JAKs in Activation of STATs and Stimulation of c-fos Gene Expression by Epidermal Growth Factor, Mol Cell Biol. 1996 16(1): 369-375。此路徑在主要細胞命運決定中扮演核心角色，調節細胞增生、分化和細胞凋亡的進程。不受限於理論，本發明化合物被發現可藉由抑制上游活化劑 c-SRC和JAK2 (其涉及藉由STAT3之殘基酪胺酸705的磷酸化來活化STAT3)來阻礙STAT3訊息傳遞路徑。本發明化合物亦被發現可做為有效的JAK1抑制劑。因此本發明提供可同時抑制c-SRC、JAK2和JAK1之化合物。本發明化合物係c-SRC、JAK2和JAK1的多目標抑制劑，且更佳是c-SRC和JAK2的雙重抑制劑。 77 201130838 為㈣鱗柄_發癌症性發炎微位，在惡轉移初期和麵發展_都是。持 f化STAT3會調節促進腫瘤發炎反應的傳播魅增加腫瘤細胞 ^曰生、存，和入侵’同時抑制抗腫瘤免疫反應_ Yu时&ι;

Reviews, Cancer，Volume 9, Nov. 2009, p.79g)。 4 係Λ含用於治狀本發明之化合物。本發明之化合物較 ίτ ^1與STAT3路徑活化有關之疾病，其係經由對 jC、JAK2與JAK1的多目標抑制，較佳是經由對c_src和皿2 的多目標抑制。本發明之另一目的係使用本發明之化合物或藥品級成物來製 w用以治療細喊STAI3路徑活化有關之疾病哺劑，i係經 i^SRC、厦2與胤1的多目標抑制，較佳是經由對c-SRC 和JAK2的多目標抑制。本發明更提供-種與STAT3職活化錢之疾病治療方法，其係經由對e_SRC、MK2與胤丨的多目標抑制，雛是經由對 c-S，C和皿2的多目標抑制，包含對有需要之對象施加藥學上效量之本發明化合物和/或本發明藥品組成物。服用路徑較佳是口服、皮膚滲透或腸胃吸收。與STAT3路徑活化有關之疾病較佳是癌症、自體免疫關和血液疾病。癌症係關於血液腫瘤或固體腫瘤。血液腫瘤係多發性骨髓癌、白血病(HTLV-I-相依、紅血球白血病、急性骨髓性白血 (AML)、慢性骨髓性白血病(cml)、大粒狀淋巴球白血病（Lg 脊髓增生性腫瘤和淋巴瘤(EBV-相關/巴氏淋巴瘤、蕈樣黴菌病 (mycosis fUngoides)、皮膚T細胞淋巴瘤、非何傑金氏淋巴瘤 (NHL)、未分化大細胞淋巴瘤（ALCL))。固體腫瘤係乳癌、頭和頸癌、黑色素瘤、卵巢癌、肺癌、胰臟癌、結腸癌、子宮癌、胃癌、腎癌、膀脱癌、肝癌和前列腺癌。 ’ 或者是與c-SRC活化和/或JAK1和/或JAK2活化相關之疾病。依據本發明另一特定實施例，當癌症為乳癌、頭和頸癌、、專 78 201130838 色素瘤、印桌癌、肺癌、膜腺癌、結腸癌、子宮癌、胃癌、腎癌、膀胱癌、肝癌和前列腺癌時，用於此等疾病之治療方法的化合物較佳是選自於由以下化合物構成之群組： N-(4-曱基-3-{2-[4-(4-曱基-哌 W-1-基)-苯胺基]_5·侧氧 _7,8_ 二氳-5H-吡啶[4,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺 (N-(4-Methyl-3-{2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)-phenylamino]-5 -0X0-7,8-dihydro-5H-pyrido [4,3 -d]pyrimidin-6-yl} -phenyl)-3 -tri fluoromethyl-benzamide)； 5_{6-[2-甲基_5_(3-三氟曱基-节酸胺基)-苯基]_5,6,7,8_四氫-〇比啶[4,3-d]嘧。定-2-基胺基}-吡啶-2-羧酸環丙基醯胺 (5- { 6- [2-Methy 1-5-(3 -trifluoromethyl-benzoylamino)-phenyl] -5, 6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin-2-ylamino}-pyridine-2-carboxylic acid cyclopropylamide)； 4-三氟甲基-吡啶-2-羧酸{4-氯-3-[2-(4-曱胺甲醯基·苯胺基）-7,8-二氫-5H- °比π定[4,3-d]痛咬-6-基]-苯基}-醯胺 (4-Trifluoromethyl-pyridine-2-carboxylic acid {4-chloro-3-[2-(4- methylcarbamoyl-phenylamino)-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl]-phenyl}-amide)；或其藥學上可接受之鹽類。依據本發明一特定實施例，當癌症為多發性骨髓癌、白血病、脊髓增生性腫瘤和淋巴瘤時，用於此等疾病之治療方法的化合物較佳是選自於由以下化合物構成之群組： Ν-(4·氣-3-{2-[3-曱基-4-(4-曱基-哌阱-1-基)-苯胺基]-5-側氧 -7,8-二氫-5H-吡啶[4,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)_3_三氟曱基-苯曱酿胺(N-(4-Chloro-3-{2-[3-methyl-4-(4-methyl-piperazin -l-yl)-phenylamino]-5-oxo-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimi din-6-yl}-phenyl)-3-trifluoromethyl-benzamide)； N-{4-氯-3-[2-(4-環丙胺曱醯曱氧基-苯胺基)-5-側氧-7,8-二氫 -5H-吡啶[4,3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-3-三氟曱基-苯曱醯胺 (N-{4-Chloro-3-[2-(4-cyclopropylcarbamoylmethoxy-phenylami 79 201130838 no)-5-oxo-7,8-dmy(ko-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl]-phenyl} -3-trifluoromethyl-benzamide)；或其藥學上可接受之鹽類，其具有非常低的分佈體積(Vd於 ml/kg)，因此更適合於治療血液腫瘤，因為所述化合物合灸‘ 只會稍微滲透到器官和組織中。曰'务錢「治療(Treatment或treating)」係指有療效的處理和預防或治措施。需要治療的對象包含已經患有失調症者以及欲預防失症之對象。因此，此處欲治療之對象可已經被診斷有此失調了或可能易於感染或易染上此失調症。 ° i ’ 本文所用之「對象(subject)」或「病患(patient)」係本技蓺眾所週知，且此處可互換為意指哺乳類，包含狗、猶、大鼠:小鼠、猴、牛、馬、山羊、綿羊、豬、駱駝、以及較佳是人;員。在一些實施例中’此對象係需要治療之對象或患有疾病或失調症之對象。然而，在其它實施例中，此對象可為正常對象或已經經標準癌症治療之對象，例如標準化療、標準放射療法、標靶療法或手術。此對象未表示特定年齡或性別。因此，成人戋蚪' 不論男女，都包含在其中。兄对豕’ 曰「治療有效量」係指能有效治療一對象之疾病或失調症的藥量。在癌症的例子中，治療有效量的藥可減少癌細胞數量；，瘤大小；抑制(即減緩-些贿和較佳是停止)癌細轉透到周器官；抑制(即減缓-些程度和較佳是停止)腫瘤轉移；抑制一度的腫瘤生長:抑制-餘度_瘤血管生成;在上絲源腫^ 性腫瘤)的情況中，射，卜麵度的±皮綱葉(咖吻的g 和，抑制-些程度的癌幹細胞生長；增加—些程度的對抗腫免疫反應；和/或減緩一些程度的癌症相關的一種以上的症狀。達可防止存在之癌細胞生長和/或殺死它們的程度的藥細胞生長抑制性和/或細胞毒性。此處所用之「治療有二足以防止、或較佳是減少至少約Μ百分比(較佳是至少$ 比曰、較佳是至）7G m雛是封、8G百分比、健技少9 为比)的目標細胞團、癌細胞或腫瘤群之生長或發展或有絲分裂活 201130838 動中之臨床上顯著變化、或者是其它病理學特徵的藥量。選擇性地，本發明化合物可連同以下習知療法以對抗細胞增生疾病：例如，放射和/或一種以上之化療藥劑，例如，放線菌素 (Actinomycin)、六甲蜜胺(Altretamine)、平陽霉素(Bleomycin)、白消安(Busulphan)、卡培他濱(Capecitabine)、卡顧(Carboplatin)、卡莫司汀(Carmustine)、苯丁酸氮界(Chlorambucil)、順始(Cisplatin)、克拉屈濱（Cladribine)、Crisantaspase、塞克羅邁得 (Cyclophosphamid)、阿糖胞甘（Cytarabine)、達卡巴秦 (Dacarbazine)、柔紅霉素(Daunorubicin)、阿霉素(Doxorubicin)、表柔比星(Epirubicin)、依托泊甘(Etoposide)、氟達拉濱(Fludarabine)、氟尿嘧啶(Fluorouracil)、吉西他濱（Gemcitabine)、艾達黴素 (Idarubicin)、異環磷醯胺(Ifosf醢胺）、伊立替康(irinotecan)、洛莫司汀(Lomustine)、美法侖(Melphalan)、巯嘌呤(Mercaptopurine)、甲氨蝶呤(Methotrexate)、絲裂霉素(Mitomycin)、雙羥蒽醌 (Mitoxantrone)，奥沙利鉑(Oxalipiatin)、Pent〇statin、丙卡巴肼 (Procarbazine)、鏈佐黴素(Streptozocin)、紫杉醇(Taxol)、替莫唾胺 (Temozolomide)、塞替派（Thi〇tepa)、硫鳥嘌呤

Thioguanme)、拓扑替康（T〇potecan)、Tre〇sulfan、長春鹼 (^blastme)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(Vindesine)或長春瑞濱(Vinorelbine)。選擇性地，本發明化合物可連同其它標乾治抑制劑)以對抗細胞增生疾病。匕激酶奸了解本發明此處所述可容許有除了這些特王要特欲的WF ’包含财此特化和修正。此說明書中所涉及或指出之所 =亦=在不論其為單獨或朗』，物和化合物’ 徵的任兩者以上。μ· 和所有、合’或所述步驟或特義和乾圍之所有變化亦應包含於其中。 4於均專思 201130838 ^文所提及之所有公開物、專利申請案、專利和其它來考文 ΐ夂參考文獻之方式合併於此。极所述之公開物和供做為本案中請日前揭露之文獻。其不應被解釋為承把由於先刖之發明而使本發明不夠資格早於此等公開物。此外，材料、、方法=和實施例係僅為例示性而不應被視為限制性。的—以上說明當參照以下實施例而可更加全面地了解。然而，此等實施例係實施本發明之方法例，且不應用以限制本發明之範疇。實施例本發明係由以下實施例進一步例示，而非限定，其說明依據本發明之化合物的備製。以下化合物係做為通用合成路徑之共同組成單元(buildin blocks): (一）3- —曱胺亞曱基-1·(2_甲基_5-硝基-苯基)σ辰咬_4·嗣(4) (3-Dimethylaminomethylene-1 -(2-methyl-5-nitro-phenyl) piperidin-4-one)

劇烈攪拌 2,2’-雙（聯苯膦基）1，1’_聯萘 (2,2,-Bis(diphenylphosphino)l,r-binaphthyl) [BINAP] (54.35 mg > 0.085 mmol)和酷酸!巴(II) (Palladium(II)acetate) [Pd(0Ac)2] (6·95 mg，0.028 mmol)在乾曱苯(3ml)中之混合物，且透過懸浮液打氮氣泡30分鐘。將1，4-二氧-8-吖-螺環[4,5]癸烷 (14_Dioxa-8-aza-spiro[4.5]-decane) (100 mg，0.699 mmol)、2-漠-1-曱基-4-石肖基-苯(2-Bromo-l-methy 1-4-nitro- benzene) (181.29 mg， 0.839 mmol)、和乾碳酸飽(cesium carbonate) (683.5 mg，2.097 mmol) 加入此混合物中。另外打入氮氣泡30分鐘；將此混合物迴流過夜。 82 201130838 ，f混合物冷卻，以乙酸⑽稀釋，加人水然後形成分層。用乙酸乙醋卒^水層，然後結合兩個有機萃取層。用濃鹽水清洗有機層，然後乾燥(硫酸鈉）、過濾與濃縮。接著用石夕膠層析法以5_1〇%乙酸乙酯/已烷做為展開劑來進行純化而得到8_(2_曱基_5_硝基-苯基Η，4·二氧-8斗螺環[4.5]癸炫(2) (8_(2_Methyl_5_ nitr〇-phenyl)-l 4- dIOXa各aza-spiro [4.5] decane)黃色固體(產率·· 193 吨，82 7%)。’ jl冬lml的10%H2SO4(aq)加入曱基-5-硝基-苯基-κ二氧-8_口丫 -螺環[4.5 ]癸烧(Methyl-5 -nitro-phenyl)-1，4-dioxa- 8-aza-spiro [4’5]decane) (50 mg，0.179 mmol)之 THF (1 ml)溶液中。將反應混合物加熱到60°C6小時，然後分配在乙酸乙酯和水之間。水^進一步以乙酸乙酯萃取兩次，然後用水、濃鹽水來清洗所結合之有機層部份，接者乾燥(硫酸鋼）、過遽。將過濾液濃縮而得到所要之化合物’即1-(2-曱基-5-硝基-苯基)_哌唆_4_酮(3)(l-(2-Methyl- 5- nitro-phenyl)-piperidin-4-one)褐色粘稠液體。（產率：37.5mg， 89.2%)所得之化合物不經過進一步純化而用於下一步驟。將1-0曱基頌基-苯基)_α底啶冰酮(100 mg，ο 4% mm〇1)在 N，N-二甲基甲醯胺二曱縮醛(dma、DMF) (lml)之溶液加熱到迴流 12小時。待冷卻到室溫之後，將反應混合物在真空下濃縮。所得之深褐色粗產物進一步用矽膠層析法以30-60%乙酸乙酯/已烧做為展開劑來進行純化，而得到純化之所要的產物，即3_二曱胺亞甲基-1-(2-甲基-5-石肖基-苯基）_派。定_4- g同⑷ (3-Dimethylaminomethylene-1 -(2-methyl-5-nitro-phenyl) -piperidin-4-one)橘色固體(產率：76.2 mg，62.02%)。 !H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.9 (m, 1Η), 7.8 (d, 1H), 7.6 (s,1H)，7.3(s，1H)，4.2(s，2H)， ’ 3.2 (t, 2H), 3.1 (s, 6H), 2.6 (t, 2H), 2.4 (s,3H) (一）3-· —曱胺亞曱基-1-(2-曱基-5-石肖基-苯基 (3-Dimethylaminomethvlene-l-r2-methvl-5-nitro-phenyl)-piPerid ine-2,4-dione) 83 201130838

劇烈攪拌2,2’-雙(聯苯膦基)1，1’-聯萘[BINAP] (54.35 mg， 0.085 mmol)和醋酸I巴(Π) [Pd(OAc)2] (6.95 mg，0.028 ηώιοί)在乾甲苯(3ml)中之混合物，且透過懸浮液打氮氣泡3〇分鐘。將3_胺基_ 丙酸曱基醋(72.00 mg，0.699 mmol)、2-漠-1-甲基-4-硝基-苯(181.29 mg ’ 0.839 mmol)、和乾碳酸絶(683.5 mg，2.097 mmol)加入此混合物中。另外打入氮氣泡30分鐘；將此混合物迴流過夜。將混合物冷卻，以乙酸乙酯稀釋，加入水然後形成分層。用乙酸乙酯萃取水層，然後結合兩個有機萃取層。用濃鹽水清洗有機層，然後乾燥(硫酸納）、過濾與濃縮。接著用石夕膠層析法以5-10%乙酸乙酯/ 已烷做為展開劑來進行純化而得到3-(2-曱基-5-硝基-苯胺基)丙酸甲基酉旨(5) (3-(2-Methyl-5-nitro-phenylamino)propionic acid methyl ester)黃色固體(產率：149.00 mg，74.7%)。用氫氧化裡(15.00 mg，0.628 mmol)處理3-(2-曱基-5-硝基-苯胺基)丙酸甲基酯(lOOmg，0.419 mmol)在3 ml之混合溶劑(1:0.3:0.5 THF/水/曱醇)中之溶液。此混合物在室溫下攪拌6小時，濃縮並用 2MHC1酸化(pH=2)。將所得之沉澱過濾、用水清洗並在真空下乾燥。將粗產物以醚清洗，空氣乾燥過夜以得到所要之產物，即3_(2_ 曱基-5-硝基-苯基胺基)_丙酸⑹（3-(2-Methyl_5-nitro-phenyl 811±1〇)切(^〇11^^(^)黃色固體。依質量回收(91.2 11^)之基礎，產率被假設為可定量。 84 201130838 將Η3-二曱胺丙基)_3_乙基碳醯胺氯化氫(EDC.HCl) (3.04 gm ’ 158 mmol)加入在0 C之3-(2-甲基_5_石肖基_苯胺基)_丙酸(2 95 gm ’ 13.2 mmol)、2,2-一曱基-1，3-二嘴-4,6-二酮（米氏酸(2.08 gm， 14.5mm〇l)、和 4-二曱胺基。比啶(DMAP) (2.42 gm，198 mmol)於無水二氯曱烷(70ml)中之溶液裡，然後在室溫將所得之溶液擾拌過仪。用5%硫酸鼠If (aq)清洗反應混合物(5〇四次）。用無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾且於真空下濃縮，因此得到粗2,2_二曱基 -5-[3-〇曱基_5_硝基-苯胺基）丙醯基]_[!，3]二噚_4,6_二酮⑺ (2,2-Dimethyl-5-[3-(2-methyl-5- nitro-phenylamino)propi〇nyl] -[l，3]dioxane-4,6-dione)，其溶於60ml之乙酸乙酯並且迴流4小時。將反應混合物冷卻到室溫且於真空下濃縮。所得之粗產物進一步用矽膠層析法(展開劑：2%曱醇於三氯曱烷中）來純化，以得到所要產物’即1-(2-曱基-5-硝基-苯基)-π底咬_2,4_二酉同(8) (l-(2-Methyl-5-nitro-phenyl)-piperidine-2,4-dione)黃色固體(產率： 1.91gm > 58.6%) ° 將 1-(2-曱基-5-硝基-苯基)-旅。定-2,4-二酮(100 mg，0.402 mmol) 在N，N-二曱基甲醯胺二甲縮醛(DMA、DMF) (lml)中之溶液加熱迴流3小時。在冷卻到室溫之後，將反應混合物在真空下濃縮。所得之粗產物進一步用矽膠層析法以30-60%乙酸乙酯/已烷做為展開劑來進行純化而得到純化之所要產物，即3-二甲胺亞曱基 +(2-甲基-5-硝基苯基）_哌啶-2,4-二酮（9) (3-Dimethylaminomethylene-1 - (2-methy 1-5-nitro-phenyl)-piperidine -2,4-dione) 深紅色固體(產率：79.02 mg，65.02%)。 !H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.2-7.9 (m, 3H), 7.5-7.34 (d, !H), 4.0-3.8 (m, 1H), 3.7-3.5 (m,lH), 3.35( s, 3H), 3.2(s, 3H), 2.85-2.65(m, 2H), 2.35 (s, 3H) (三）3-(1,4-二氧_8-吖-螺環[4.5]癸-8-基)-4-甲基-苯甲酸(12) (3-(1,4-Di〇xa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-4-methyl-benzoic acid) 85 201130838

劇烈攪拌2,2’_雙(聯苯膦基)l，l’_聯萘[BINAP] (54.35 mg， 0.085 mmol)和醋酸Ιε(ΙΙ) [Pd(0Ac)2] (6.95 mg，0.028 mmol)在乾甲苯(3ml)中之混合物，且透過懸浮液打氮氣泡3〇分鐘。將1，4_二氧 -8-°丫-螺環[4.5]-癸燒(100 mg ’ 0.699 mmol)、3-漠-4-曱基-苯曱酸甲基酯(192.1 mg，0.839 mmol)、和乾碳酸铯(683.5 mg，2.097 mmol) 加入此混合物中。另外打入氮氣泡30分鐘；將此混合物迴流過夜。將混合物冷卻，以乙酸乙酯稀釋，加入水然後形成分層。用乙酸乙酯萃取水層’然後結合兩個有機萃取層。用濃鹽水清洗有機層，然後乾燥(硫酸鈉）、過濾與濃縮。接著用矽膠層析法以5-10%乙酸乙酯/已烧做為展開劑來進行純化而得到3-(1，4-二氧-8_°丫-螺環[4.5] 癸-8-基)_4_ 曱基-苯曱酸甲基酯(11) (3-(l，4-Dioxa-8-aza-spiro [4.5] dec-8-yl)-4-methyl-benzoic acid methyl ester)黃色固體(產率： 150.5 mg，61.7%)。用氫氧化裡(12.25 mg’0.514 mmol)處理3-(1，4-二氧-8-吖-螺環 [4.5] 六基)冰曱基_本曱酸曱基酉旨(l〇〇mg，〇.343 在之混合溶劑(1:0·3:0·5 THF/水/曱醇）中之溶液。將反應混合物在室溫授拌6小時，濃縮並用2M HC1來酸化(pH=4)。將所得沉殿物過濾、以水清洗且在真空下乾燥。以醚清洗粗產物，空氣乾燥過夜以得到所要產物，即3-(1，4-二氧-8-吖-螺環[4.5]癸-8-基)-4-甲基-苯甲酸 (3-d,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-4-methyl-benzoic acid) 黃色f體。依質量回收(93.2mg)之基礎，產率被假設為可定量。 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.8 (s, 1Η), 7.58-7.50(m, 7.3-7.24 (m, 1H), 3.92 (s, 4H), 2.96-2.86 (t, 4H), 2.3 (s, 3H) ^82-1.74(111,2H), ，， 86 201130838 本發明中之化合物係由實施例1-10代表之通用合成路徑所備製。在表1中，每個化合物都有一個實施例號碼，對應用以備製匕的特定合成路徑。實施例1 N- {3-[2-(4·-氣-苯胺基)_7,8_ 二氮_5H-。比π定[4,3-d]p密唆-6-基]-4-曱基-苯基}_3-三氟曱基苯曱 gi^(13)(N-{3-r_2-(4-Chloro-Bh^ylaminoV7.8-dihydro-5H-pvrid〇r4,3-d1pyrimidiri-6-y1]-4-n2gt]2^- phenvll -3-trifluoromethvl benzamide)

將 N-(4-氣-本基)_ 脈 psj_(4_chl〇r〇-phenyl)-guanidine) (28.3: gm，167mmol)和醋酸鋼(27.32 gm，334 mmol)加入 3·二甲胺亞，基-1-(2-甲基-5-靖基-苯基)_ 哌啶斗酮(3_Dimethylamin〇methylene l-(2-methyl-5-mtro-phenyl)-piperidin-4-one) (12.06 gm » 41.7 mmol 於乙醇(250 ml)(如參考文獻1中所製備)之溶液中，且將溶液加南迴、^2小時。冷卻到室溫之後，用水稀釋反應混合物，再用乙靡乙酯=取。以濃鹽水清洗有機層，乾燥酸鈉)且在真空下濃縮> 將所得粗產物進-步时縣析法以5_1G%甲醇/三氯甲烧做為 =劑來純化，j得馳化之所要產物⑼，即(4_氯·苯基祕必; 土 -5-硝基-笨基y5,6,7,8_四氫_吡啶[4,3_d]嘧啶冬基 ((4-Chloro-phenyl)>[6-(2-methyl-5-nitro-phenyl)-5,6,758-telTahydr〇.p 87 201130838 yrido [4,3-d]pyrimidin-2-yl]-amine)黃色固體（產率：2.50 gm， 15.2%)。將10% Pd/C加入(4-氯-苯基)-[6·(2·曱基-5-確基-苯基)-5,6,7,8-四氫-°比啶[4,3-(1]嘧啶-2-基]胺(10〇1^，0.25111111〇1)在1：11?(51111)和曱醇(5 ml)混合溶劑中之溶液裡，將反應混合物在氫氣球下於室溫授拌12小時。將反應混合物過滤，將遽液於真空下濃縮以得到 [6-(5-胺基-2-曱基-苯基)-5,6,7,8_四氫-0比0定[4,3-d] 口密咬-2-基]-(4-氯-苯基)胺(12) ([6-(5-Amino-2-methyl-phenyl)-5,6,7,8-tetrahydro -pyrido[4,3-d]pyrimidin-2-yl]-(4-chloro-phenyl)amine)灰白色固體 (產率：81.5 mg，88.2%)。將2-(7-吖-1H-苯并三嗤-1-基)-1，1，3,3-四曱基脲六氟礙酸 (HATU)(59mg ’ 0.15mmol)加入[6_(5-胺基_2_曱基-苯基)5,6,7,8-四氫-D比啶[4,3-(i]嘧啶-2-基]-(4-氯-苯基)胺(54.87mg，0·l5mmol)、 3-三氧曱基苯甲酸(28.51 mg，0.15mmol)、和二異丙基乙基胺 (DIPEA) (78 μΐ，0.45mmol)在 DMF (7.5ml)之溶液中，將反應混合物在室溫擾拌3小時。用乙酸乙醋稀釋反應混合物，用5%硫酸氫鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和濃鹽水來清洗。以硫酸納乾燥有機層，並於減壓下濃縮。所得粗產物用管柱層析法(Si〇2，2-10% 曱醇於三氣曱烷中)純化以得到N-{3-[2-(4-chlorophenyl胺基)-7,8-一虱-5Η_σ比。定定-6-基]-4-曱基•苯基}-3-三氟甲基苯曱醯胺 (13) (N-{3-[2-(4- chlorophenylamino)-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d] pyrimidin-6-yl]-4-methyl_phenyl}-3-trifluoromethylbenzamide)淡黃色固體(產率：60.6 mg，75.2%)。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.22 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.84-7.78 (m, 1H), 7.75-7.7 (br s, 1H), 7.68-7.6 (m, 3H), 7.34- 7.27 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.15-7.08 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.35- 3.26 (m, 2H), 3.18-3.09 (m, 2H), 2.3 (s, 3H) MS: m/z 538.1 (M+l)+ 實施例2 汴{4-曱基-3-[2七密啶-5-基胺基)-7,8-二氫-511-吼啶[4,3-(1]嘧啶 88 201130838 -6-基]-苯基}-3-三氟曱基苯曱醯胺a7)(N-{4-Methvl-3-|> (pyrimidin-5-vlamino)-7,8-dihydro-5H-pvrido[4.3-d]pvrimidin-6-yl1 - phenyl \-3 -trifluoromethy lbenzamide")

將胍碳酸鹽(30.17 gm，167 mmol)和醋酸納(27.40 gm，334 mmol)加入3-二曱胺亞曱基小(2-曱基_5_硝基_苯基)_派啶斗酮 (12.06 gm，41.7 mmol)(如參考文獻！所備製)在乙醇(25〇 ml)中之溶液裡。將反應混合物加熱迴流12小時。冷卻到室溫之後，用水稀釋反應混合物，再用乙酸乙酯萃取。用濃鹽水清洗有機層，再乾燥(硫酸鈉)且蒸發。所得粗產物用矽膠層析法以2_5%曱醇/三氣甲，烧做為展開劑來純化”以得到純化之所要產物，即6_(2_曱基_5_ 硝基-笨基)-5,6,7,8_四氢〇比口定[4,3_(^]嘧啶_2_基胺(14)(6_(2她卿1_ 5-mtro-phenyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido K^-dlpyrimidin^-ylamine) 黃色固體(產率：3.00 gm，25.2%)。劇烈擾拌4,5-雙(聯苯-膦基)_9,9_二曱基嚜(4,5 Bis(diphenyl_ phosphino)-9,9-dimethylxanthene) (xanthopos) (8.6 mg » 0.01488 89 201130838 mmol)和三(亞二苄基丙酮)：4e(〇)(Tris(dibenzylideneacetone)di- palladium(O)) (Pd2(dba)3) (6.81 mg，0.00744 mmol)在乾 1，4-二曄 (l，4-dioxane) (5 ml)中之混合物，且透過懸浮液將氮氣泡打入30分鐘。加入5-溴嘧啶(19.7 mg，0.1247 mmol)、6-(2-曱基-5-硝基-苯基)-5,6,7,8-四氫-吡啶[4,3-d]嘧啶-2-基胺(35.57 mg，0.1247 mmol)、以及乾碳酸錄(100 mg，0.31 mmol)。另外打入氮氣泡30分鐘；將此混合物迴流過夜。將混合物冷卻，以乙酸乙酯稀釋，加入水然後形成分層。用乙酸乙酯萃取水層，然後結合兩個有機萃取層。用濃鹽水清洗有機層，然後乾燥(硫酸鈉）、過濾與在真空下濃縮。接著用矽膠層析法以5-10%乙酸乙酯/已烷做為展開劑來進行純化而得到[6-0曱基硝基-苯基)_5,6,7,8_四氫比咬[4,3-d]嘧咬-2-基]-嘲咬-5-基-胺(15) ([6-(2-Methyl-5-nitro-phenyl)_5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrimidin-5-yl-amine)黃色固體(產率：9.75 mg，21.7%)。將10% Pd/C加入[6-(2-曱基-5-硝基-苯基)-5,6,7,8-四氫』比啶 [4,3-d]嘧啶-2-基]-嘴啶-5_基-胺(100 mg，0.275 mmol)在 THF(3ml) 和甲醇(3ml)混合溶劑中之溶液裡，將反應混合物在氫氣球下於室溫授拌12小時。將反應混合物過濾，將濾液於真空下漠縮以得到 [6-(5-胺基-2-曱基-苯基)-5,6,7,8-四氫比唆[4,3-d] 口密口定-2·基]-口密口定 -5-基-胺(16) ([6-(5-Amino-2-methyl-phenyl)-5,6,7,8-tetrahydro _pyrido[4,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyrimidm-5-yl-amine)(產率：84.2 mg，92.2%)灰白色固體。將 HATU (59 mg，0.15 mmol)加入[6-(5-胺基-2-曱基苯基)-5,6,7,8-四氫比《定[4,3-(1]°密°定-2-基]密《定-5-基-胺(5〇.〇mg，0.15 mmol)、3-三氟曱基苯曱酸(28.5 mg，0.15 mmol)、和 DIPEA (78 μ卜 0.45mmol)在DMF中之溶液裡’將反應混合物在室溫擾拌3小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用5%硫酸氧鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和濃鹽水來清洗。以硫酸鈉乾燥有機層，並於減壓下濃縮。所得粗產物用管柱層析法(Si〇2，2-10%曱醇於三氯曱烧中)純化以得到49.75 mg (65.6%)的N-{4-甲基-3-[2-(嘧啶基胺基)_7,8_ 201130838 二氫-5H-吼啶[4,3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-3-三氟曱基笨曱醯胺(π) (N-{4-Methyl-3-[2- (pyrimidin-5-ylamino)-7,8-dihydro-5H-pyrido [4,3-d]pyrimidin-6-yl]-phenyl}-3-trifluoromethyl benzamide)淡黃色固體。 NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.2-9.0 (m，2H), 8.9 (s，1H)， 8.3-8 (m, 2H), 7.95-7.5 (m, 4H), 7.3- 77 (m, 4H), 4.1 (s, 2H), 3.4-3.2 (t, 2H), 3.15-2.95 (t, 2H), 2.3 (s, 3H). MS: m/z 506.4 (M+l)+ 實施例3 N-(4-曱基-3-{2-[3-曱基-4-(4-曱基-哌阱-1-基)-苯胺基]-5-側氡 -7,8-二氫-5H-。比啶[4,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺 (20)(N-(4-Methyl-3- {2-[3-methyl-4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-phenyl amino]-5-oxo-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidiii-6-yl}-phenyl)-. 3 -trifluoromethyl-benzamide)

將N-[3-曱基-4-(4-曱基-哌啡-1-基)-苯基]-胍(43.9 gm，167 mmol)和醋酸納(27.38 gm，334 mmol)加入3-二曱胺亞曱基 91 201130838 甲基-5_石肖基苯基)-派咬_2,4-二酮(9)(12.6 8111，41.7 111111〇1)(如參考文獻2所備製)於乙醇(250 ml)中之溶液裡，將溶液加熱迴流12小時。冷卻至室溫後，用水稀釋反應混合物，再用乙酸乙酯萃取。用濃鹽水清洗有機層，再用硫酸鈉乾燥且蒸發。所得粗產物用矽膠層析法以.5-10%甲醇/三氣曱燒做為展開劑來純化，以得到純化之所要產物’即2-[3-甲基-4-(4-$基-派阱-1-基)_苯胺基]_6_p_甲基 -5-硝基-苯基）-7,8-二氫-6Η-吼啶[4,3-d]嘧啶-5-酮（18) (2-[3-methyl-4-(4-methyl-piperazin-l-yl).phenylamino]-6-(2-methyl -5-nto-Phenyl)-7,8-dmyto-6H-Pyrid〇[4,3-d]PyrimidM-5-〇n_ 體(產率：3.09gm，14.8%)。將10% Pd/C加入2-[3-甲基-4-(4-曱基·哌哄·ι_基)_苯胺基]-6-(2-甲基-5-石肖基-苯基)-7,8-二氫-6H-0比0定[4,3_d]哺咬-5-酮(100 mg ’ 0.198 mmol)在THF(5 ml)和甲醇(5 ml)混合溶劑中之溶液裡，將反應混合物在氫氣球下於室溫攪拌12小時。將反應混合物過慮’將;慮液於真空下濃縮以得到6-(5-胺基-2-曱基-苯基)-2-[3_甲基 _4_(4-甲基辰併-1-基)苯胺基]-7,8-二氫_6私吡啶μ，3♦密啶_5-酮 (19) 6-(5-Amino-2-methyl-phenyl).2-[3-methyl-4-(4-methyl-piperazm -l-yl).phenylamino]-7,8-dihydro-6H-pyrido[4,3-d] pyrimidin-5-one) (產率：81.72mg ’ 86.9%)灰白色固體。將 HATU (59 mg ’ 0.15 mmol)加入 6-(5-胺基-2-曱基-苯基)-2-[3-曱基-4-(4-曱基_哌讲-；1_基)_苯胺基8_二氮_6H吡啶 [4,3-d]♦定-5-酮（71.0 mg，0.15 mmol)、3·三氟-甲基苯曱酸(28.5 mg ’ 0.15 mmol)、和 DIPEA (78 μΐ，0.45 mmol)在 DMF 中之溶液裡，將反應混合，在室溫攪拌3小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用5%硫酸氫鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和濃鹽水來清洗。以硫酸鈉乾燥有機層，並於減壓下濃縮。所得粗產物用管柱層析法(Si〇2,2-10%曱醇於三氯甲烧中)純化以得到哗（74 2%) 的N-(3-{2-[4-.(2-曱氧基冰甲基-痕胖小基)_苯胺基]j側氧_7,8·二氫:5仏。比。定[4,3脅密咬各基}冬曱基-苯基>3_三氟甲基_苯甲酿胺 (20) (N-(3-{2-[4-(2-Methoxy-4-methyl- piperazin-l-yl)-phenylamino]- 92 201130838 5-oxo-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl}-4-methyl-phenyl) -3-trifluoromethyl-benzamide)淡黃色固體。 lR NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.76 (s, 1H), 8.25-8.04 (m, 3H), 8.06 (d, 1H), 7.82-7.6 (m, 3H), 7.56-7.4 (m, 3H), 7.2-7.35 (d, 1H), 7.05-6.92 (d, 1H), 4.1-3.92 (m, 1H), 3.1-2.9 (m, 6H), 2.6 (s, 3H), 2.25(s,3H),2.15(s,3H) MS:m/z 630.5 (M+l)+, 實施例4 N-(4-曱基-3-{2-[4-(4-曱基-哌阱-1-羰基)-苯胺基]-5-側氧-7,8-二氫-5H-吡啶[4,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)-3-三氟曱基苯曱醯胺(24) (N-(4-Methyl-3 - {2- [4-(4-methy 1-piperazine-1 -carbony l)-pheny lamino ]-5-oxo-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl}-pheny 1)-3-triflu oromethylbenzamide)

93 201130838 將胍碳酸鹽(30.17 gm，167 mm〇i)和醋酸鈉(27.40 gm，334 mmol)加入3-二甲胺亞甲基]_(2•甲基_5_硝基補_哌啶*二酮 (12.6 gm ’ 41.7 mmol)(如參考文獻2所備製)於乙醇(25〇 _中之溶液裡，將溶液加熱迴流12小時。冷卻到室溫之後，用水稀釋反應混合物，再用乙酸乙醋萃取。用濃鹽水清洗有機層，再乾燥(硫酸鈉)且蒸發。所得粗產物用矽膠層析法以2_5%曱醇/三氣曱烷做為展開劑來純化，以得到純化之所要產物，即2_胺基_6·(2_甲基-5_ 硝基-苯基）-7,8-二氫-6Η-。比啶[4,3-fl嘧啶-5·酮（21) (2-Amin〇-6-(2-methyl-5-nitr0-phenyl)_7,8_dihydr〇_6H_pyrid〇[4,3_d] pyrimidin-5-one)固體(產率：2.63 gm，21.2%)。劇烈授拌4,5-雙(聯笨-膦基)_9,9-二甲基喔(Xanthop〇s) (8.6 mg ’ 0.01488 mmol)和三(亞二苄基丙酮)二_把⑼㈣㈣办）（6 81 mg，2.00744 mmol)在乾1，4-二嘴(5 ml)中之混合物，且透過懸浮液將氮氣泡打入30分鐘。加入(4-破-苯基)_(4_甲基_哌啡小基)_甲酮 (41.1 mg，0.1247mmol)、2-胺基-6-(2-甲基-5-硝基-苯基)-7,8-二氫 mg ’ 0.31 mmol)。另外打入氮氣泡30分鐘；將此混合物迴流過夜。將混^物冷卻，以乙酸乙酯稀釋，加入水然後形成分層。用乙酸乙酉曰％取水層，然後結合兩個有機萃取層。用濃鹽水清洗有機層，然後乾燥(硫酸納）、過濾與濃縮。接著用矽膠層析法以5_1〇%乙酸乙醋/已烧做為展開劑來進行純化而得到6_(2_甲基_5_硝基_苯基)-2_[4_(4-甲基-派钟-1·幾基)苯胺基]-7,8-二氫-犯-吡啶[4,3-d]嘧定 5 自同(22) (6-(2-Metiiyl-5-nitro-phenyl)-2-[4-(4-methy 1-piperazine -l-carbonyl)phenylamino]-7,8-dihydro-6H-pyrido[453-d]pyrimidin-5- 〇ne)黃色固體(產率：i2.3mg，19.7%)。將10% Pd/C加入6-(2-曱基_5·硝基-苯基)_2_[4_(4_曱基-派啡-μ 幾基）本胺基]-7,8-二氫-6H-d比咬[4,3-d]«密。定-5-嗣(1〇〇 mg，0.199 mmol)在THF(3ml)和曱醇(3ml)混合溶劑中之溶液裡，將反應混合物於氫氣球下於室溫攪拌12小時。將反應混合物過濾，並將濾液在真空下濃縮以得到6-(5-胺基-2-曱基-苯基)-2-[4-(4_曱基-哌阱-1- 94 201130838 . 幾基 > 苯胺基]-7,8-二氫-6H-。比咬[4,3-d]鳴。定-5-酮（23) (6-(5-Amino-2- ethyl-phenyl)-2-[4-(4-methyl-piperazine-1 -carbonyl) -phenylamino]-7,8-dihydro-6H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one)灰白色固體(產率：83.0 mg，88.3%)。將 HATU (59 mg ’ 0.15 mm〇l)加入 6-(5-胺基-2-甲基-苯基)_2_[4_(4_曱基-旅畔小幾基)苯胺基]_7,8_二氮·册如定⑹幻嘧啶-5-酮(70.7 mg，0.15 mmol)、3-三氟曱基苯曱酸(28.5 mg，0.15 mmol)、和DIPEA(78 μΐ，0.45mmol)在DMF中之溶液裡，將反應混合物在室溫攪拌3小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用5〇/0硫酸氫鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和濃鹽水來清洗。以硫酸鈉乾燥有機層，並於減壓下濃縮。所得粗產物用管柱層析法(Si〇2， 2-10%曱醇於三氯曱烷中)純化以得到69.8 mg (72.3%)的N-(4-曱基 -3-{2-[4-(4-曱基-哌阱-1-羰基）苯胺基]_5_側氧_7,8_二氫_5H_吡啶 [4,3-d]嘧啶-6-基}苯基）_3_三氟曱基-苯曱醯胺（24) (N-(4-Methyl-3- {2-[4-(4-methyl-piperazine-1 -carbonyl) phenylamino] -5-oxo-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl}-phenyl)-3-triflu oromethyl-benzamide)淡黃色固體。 NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.9 (s, 1H), 8.25-8.4 (m, 2H), 8.06 (d, 1H), 7.82-7.9 (m, 3H), 7.6-7.8 (m, 3H), 7.25-7.35 (dd, 3H), 4.05-4.15 (m, 2H), 3.6-3.92 (m, 6H), 2.5 (m, 4H), 2.2-2.4 (m, 6H). MS: m/z 644.30 (M+l)+, 實施例5 3-[2-(4-氯-苯胺基)-7,8-二氫-5圧吡啶[4,3-(1]嘧啶-6-基]-4-曱基 -N-(3-二氟曱基苯基)苯甲酿胺(28)(3-[2-(4-〇11〇1：〇-卩]161171〇11企1〇)-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl]-4-methyl-N-(3-trifluoro methylphenyl)benzamide) 95 201130838

mg，0.15 mmol)、3-(1,4-二氧-8·吖-螺環[4.5]癸-8-基)-4-曱基-苯曱酸(如參考文獻3所備製）(41.5 mg ’ 0.15 mmol)、和DIPEA(78 μ卜 0.45 mmol)於DMF中之溶液裡，且將反應混合物於室溫擾拌3小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用5%硫酸氫鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和濃鹽水來清洗。以硫酸鈉乾燥有機層，並於減壓下濃縮。所得粗產物用管柱層析法(Si〇2，2-1〇〇/0曱醇於三氯甲烷中)純化以得到43.1 mg (68.6%)的3-(1，4-二氧-8-吖-螺環[4.5]癸-8- 基M_甲基-N-(3_三氟曱基_苯基）·苯甲醯胺（25) (3-(l,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-4-methyl- -(3-trifluoromethyl -phenyl)-benzamide)淡黃色固體。將3 ml的1〇%H2S〇4水溶液加入3-(1,4-二氧各。丫-螺環[4.5] 癸各基)_4_曱基|(3_三氟甲基_苯基)_苯甲醯胺(100 mg， 0.237mmol)在THF(2 ml)中之溶液裡。將反應混合物於6〇〇c加熱6 小時，然後分配到乙酸乙酯和水之間。水層進一步用乙酸乙酯萃取兩次，且用水、濃鹽水清洗所結合之有機層部份，然後乾燥(硫 96 201130838 . ，鈉）過濾並濃縮以得到所要之化合物，即4-甲基-3-(4-侧氧-哌疋-1-基他(3-三氟甲基_苯基苯甲醯胺⑽…他邮各⑷⑽ f f f11卜沖碰uoromethyl_phenyl)-benzamide)褐色枯稠液體(產率：76.6mg，85 6%)。所得化合物不需進一步純化而下一步驟。、將4_曱基_3_(4_侧氧_旅°定小基)·Ν·(3_三氟曱基-苯基)-苯曱酿版（f mg ’ 0.2656 mmol)於DMA、DMF (lml)中之溶液加熱迴流 ^小％。^部到室溫之後，將反應混合物於真空下濃縮以得到粗產物。將所得粗產物進一步用矽膠層析法以3〇_6〇%乙酸乙酯/已烷做為展開劑來純化，以得到純化之所要產物，即3_(3_二曱胺亞^基 -4-側氧-哌啶基>4_曱基_N_(3_三氟曱基_苯基)_苯曱醯胺(27) (3-(3-Dimethylaminomethylene-4-ox〇-piperidin-l-yl)-4-methyl-N-(3- tnfluoromethyl-phenyl)_benzamide)褐色固體（產率：137 12.02%)。 . & 將N-(4_氯-苯基)_胍(28.32 gm，和醋酸納(m聊， 334 nrn^)加入3_(3_Di曱胺基-亞曱基冰侧氧_旅咬小基)斗曱基 N (3 一氟曱基本基)本曱酸胺(I7 9 gm，41 7 於乙醇(25〇邮中之溶液裡，將溶液加熱迴流12小時。冷卻到室溫之後，用水稀 ^反應混合物，再用乙酸乙酯萃取。用濃鹽水清洗有機層，再乾燥($S夂鈉)且蒸發。所付粗產物用石夕膠層析法以曱醇/三氯曱烷做為展開劑來純化’以得到純化之所要產物，即3_[2_(4_氯_ 苯胺基)_7,8_二氫-讯-吡啶[4,3_d]嘧啶_6_基]冬甲基|(3_三氟曱基表基)苯甲酿胺(28) (3-[2-(4-Chloro-phenylarn丨no)-7,8-dihydro_ 5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl].4-methyl-N-(3-tr^^ l)benzamide)灰白色固體(產率：1.83 gm，8.2%)。 HNMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.26 (s, 1H), 8.19-8.12 (m, 1H), 7.98-7.92 (m, 1H), 7.79-7.74 (m，1H)，7.72-7.61 (m, 3H)，7.55 (t 1H) 7.45-7.36 (m, 2H), 7.34-7.25 (m，2H)，4.11 (s，2H), 3.4-3 32 (m 2H) 3.05 (t, 2H), 2.42 (s, 3H) ' ’ ’ MS:計算值:m/z 538.1 (M+l)+， 97 201130838 實施例6 {6-[2_曱基-5_(4-三氣曱基°密咬基胺基)_苯基]-5,6,7,8~四氳吡啶[4,3-d]嘧啶-2-基}-吡啶-4-基-胺(34)({6-[2-]\^1办1-5-(4-trifluoromethylpyrimidin-2-ylamino)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro pyrido [4,3-d]pyrimidin-2-yl} -pyridin-4-yl-amine)

0.085 mmol)和醋酸I巴(II) (Pd(0Ac)2) (6.95 mg，0.028 mmol)於乾甲苯(3ml)中之混合物’且透過懸浮液打入氮氣泡30分鐘。將14-二氧-8-吖-螺環[4.5]-癸烧(100 mg，0.699 mmol)、2-溴-1-曱基-4-硝基 -苯(181.29 mg，0.839 mmol)和乾碳酸鉋(683.5 mg，2.097 mmol)加入此混合物中。另外打入氮氣泡30分鐘；將此混合物迴流過夜。將混合物冷卻’以乙酸乙酯稀釋，加入水然後形成分層。用乙酸乙酯萃取水層，然後結合兩個有機萃取層。用濃鹽水清洗有機層， 98 201130838 . 紐乾燥(硫酸納）、過遽與濃縮。接著用石夕膠層析法以5_10%乙酸乙酉旨/已烧做為展開劑來進行純化而得到8分甲基_5_石肖基_苯基凡 4-二氧-8-。丫 -螺環[4.5]癸烧(2)㈣ 4-d腿-8韻-spiro [4.5] decane)黃色固體(產率：193 吨，82 7%)。 [P101]將 10%Pd/C 加入 8-(2-曱基頌基_苯基)]，‘二氧_8_〇丫_ 螺環[4.5]癸烧(100 mg，0.278咖〇1)於THF(3ml)和甲醇(㈣混合 /谷劑中之容液裡，將反應混合物在氫氣球下於室溫擾拌12小時。將反應混合物過濾，且將濾液於真空下濃縮而得到3_(1，4-二氧_8_ 。丫-螺環[4.5]癸-8-基)-4-曱基-苯基胺(29) (3_(1，4_Di〇xa_8_aza spir〇 [4.5] dec-8-yl)_ 4-methyl-phenylamine)(產率：84 9 mg，95，色固體。劇烈授拌4,5-雙(聯苯-膦基)妙二曱基曝(xanth〇p〇s) (8 6 mg，0.01488 麵〇1)和三(亞二苄基丙酮)二_飽⑼（pd2(dba)3) (6 81 mg^.00744 mmol)在乾1，4-二呜(5 ml)中之混合物，且透過懸浮液將氮氣泡打入30分鐘。加入5-溴嘧啶(19.7mg，0.1247 mmol；)、 3-(1，4_二氧如丫-螺環[4.5]癸-8-基)_4_曱基_苯基胺(3〇 96 mg， 0.1247 mmol)和乾碳酸絶(100 mg，〇 31麵〇1)。另外打入氮氣泡 30分鐘，將此混合物迴流過夜。將混合物冷卻，以乙酸乙酯稀釋， ^入水然後形成分層。用乙酸乙酯萃取水層，然後結合兩個有機萃取層。用濃鹽水清洗有機層，然後乾燥(硫酸鈉）、過濾與在真空下濃縮。接著用矽膠層析法以5-10°/。乙酸乙酯/已烷做為展開劑來進行純化而得到[3-(1，4-二氧各吖-螺環[4.5]癸-8-基)冬曱基-苯基]-(4_三氟曱基密啶 1 基)-胺(3〇) ([3_(1，4_Di〇xa_8韻_sp^〇 [4.5] dec-8-yl)-4-methyl-phenyl]-(4-trifluoromethyl-pyrimidin-2-yl)-a mine)淡黃色固體(產率：4.05 mg，29.8%)。將 lml 的 10% 邱〇4(aq)加入[3-(1,4-二氧-8-吖-螺環[4.5]癸-8-基)-4-甲基-苯基]-(4-三氟曱基續唆_2_基)-胺(5〇 mg，〇.126 mm〇1) 於THF (1 ml)中之溶液裡。將反應混合物於6〇〇c加熱6小時，然後分配在乙酸乙酯和水之間。水層進一步以乙酸乙酯萃取兩次，然後用水、濃鹽水來清洗所結合之有機層部份，接著乾燥(硫酸 99 201130838 納）、過濾、。將過滤液濃縮而得到所要之化合物，即1_[2_曱基三氟曱基-嘧啶-2-基胺基苯基]_哌咬斗酮（31) (l-[2-Methyl-5-(4-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino)-phenyl]- piperidin-4-one)枯稠液體(產率：40.9 mg，92.2%)。所得化合物不需進一步純化而用於下一步驟。將1-[2_甲基-5_(4_三氟曱基_♦定_2_基胺基苯基]_旅啶冰酮 (100 mg ’ 0.285 mmol)於 N，N-二甲基甲醯胺、二甲縮酸 (lml)之溶液加熱迴流12小時。冷卻到室溫之後，將反應混合物在真空下濃縮。將所得之深褐色粗產物進一步用矽膠層析法以 30-60%乙酸乙g旨/已烧做為展開劑來純化，而得到純化之所要產物，即3-二曱基-胺基亞曱基甲基_5_(4-三氟曱基密啶_2_基胺基)-苯基]«-4删(32) (3-Dimethyl-aminomethylene-l-[2_methyl -5-(4-trifluoro methyl-pyrimidin-2-ylamino)-phenyl]-piperidin-4-one) 橘色固體(產率：78.2 mg，68.02%)。將胍碳酸鹽(30.17 gm ’ 167 mmol)和醋酸鈉(27.40 gm，334 mmol)加入3-二曱基-胺基亞曱基_ι_[2_甲基_5·(4_三氟曱基密咬基胺基)-苯基]底啶_4·酮(16.9〇 gm ’ 41.7 mmol)於乙醇(250 ml)之溶液裡。將反應混合物加熱迴流12小時。冷卻到室溫之後，用水稀釋反應混合物，再用乙酸乙酯萃取。用濃鹽水清洗有機層，再乾燥(硫酸鈉)且蒸發。所得粗產物用矽膠層析法以2-5%甲醇/三氣甲烧做為展開劑來純化，以得到純化之所要產物，即6-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-p密唆-2-基胺基)-苯基] 胺(33)(6-[2-]\^%1-5-(4-记£111〇1>〇11^%1仍1：^1^111-2彳1&111伍〇；)-卩1^1^1]-5,6,7,8七仕31以出:〇卞丫1：1如[4,3-(1；^1：11^(1111-2彳1^〇11116)淡黃色固體(產率：5.00gm，30.6%)。劇烈擾摔4,5-雙(聯苯-膦基)-9,9-二甲基喔(xanthopos) (8.6 mg，0.01488腿〇1)和三(亞二苄基丙酮)二_飽(〇)(卩屯(北&)3)(6.81 mg ’ 0.00744 mmol)在乾1，4-二鸣(5 ml)中之混合物，且透過懸浮液將氮氣泡打入30分鐘。加入5-漠°比。定(19.7 mg，0.1247 mmol)、 6-[2-甲基-5-(4-三敦甲基密〇定-2-基胺基)-苯基]_5,6,7,8_四氫-0比0定 100 201130838 • [4,3脅密'1定-2_基胺（50.〇2吨，〇.1247醜〇1)和乾碳酸鉋(1〇〇11^， 0.31 mmol)。另外打入氮氣泡3〇分鐘；將此混合物迴流過夜。將混$物冷卻，以乙酸乙酯稀釋，加入水然後形成分層。用乙酸乙酯萃取水層，然後結合兩個有機萃取層。用濃鹽水清洗有機層，然後乾燥(硫酸鋼）、過濾與在真空下濃縮。接著用矽膠層析法以 5-10%乙酸乙酯/已烧做為展開劑來進行純化而得到《6_[2_曱基 -5-(4-三氟曱基-嘧啶-2·基胺基)·苯基]_5,6,7,8_四氫-吡啶[4,3_d]嘧啶 -2-基}-n比σ定-4-基-月女(34) ({6-[2-Methyl-5-(4-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylamino)-phenyl]-5,6J,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimi din_2-yl}_pyridin-4-yl-amine)淡黃色固體(產率：17.75mg，29.8%)。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.65-8.55 (m, 3H), 8.5-8.4 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.2-8.1 (m, 2H), 7.85-7.75 (br s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.25-7.15 (m, 1H), 7.1-7.0 (m, 2H), 4.2 (s, 2H), 3.35 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.3 (s, 3H) ’ ’ MS m/z 478.9 (M+l) 實施例7 卜[4-甲基-3-(2-曱胺基-7,8-二氫-511_0比〇定[4,3-(1]哺《定_6_基)_苯基]-3-(3 -三曱基-苯基)-尿素(43)(1-[4-Methy 1-3-(2- methylamino-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl)-phenyl]-3- (3 -trifluoromethyl-pheny l)-urea)

101 201130838 ，N-曱基胍(12.20 gm ’ i67mmol)和醋g复納(27.32 gm，334 mmol加入3-二甲胺亞曱基q令曱基j確基苯基)錢相(i2 〇6 .7 _〇1)(如參考文獻1所備製)於乙醇(250 ml)之溶液中’ =液加熱迴流12小時。冷㈣室溫之後，水_反應混合物，再Ϊ，⑽萃取。以濃縣清洗捕層，乾燥(硫_)且在真空下浪縮。將所得粗產物進一步用矽膠層析法以5_1〇%曱醇/三氣甲烧做為展關來純化’轉到純化之所要絲(41)，即甲基识2_ 曱基-5-硝基-苯基)_5,6,7,8_四氫· „比啶[4,3_d]嘧啶冬基]胺 pyrimidin-2-yl]-amine)黃色固體(產率：2.47gm，19 8%)。將10% Pd/C加入甲基-[6-(2-甲基-5-硝基-苯基)_5,6,7,8_四氫-吡啶[4,3_d]嘧咬-厶基]-胺(1〇〇 mg，〇 33 mm〇1)在THF(5 ml)和曱醇 (5 ml)混合溶劑中之溶液裡，將反應混合物在氫氣球下於室溫攪拌 12小時。將反應混合物過濾’將濾液於真空下濃縮以得到[6_(5_ 胺基_2_甲基-苯基)_5,6,7,8-四氫-口比口定[4,3-d]»密咬-2-基]-曱基-胺(42) ([6-(5-Amino-2-methyl-phenyl)-5i6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyri midin-2_yl]-methyl-amine)灰白色固體(產率：84.0mg，93.4%)。將1-異氰酸基-3-三氟曱基苯(57.31^，0.306111111〇1)—次加入 [6-(5-胺基-2-甲基-苯基)-5,6,7,8-四氫-吡啶[4,3-d]嘧啶-2-基]-甲基嗎胺(75 mg ’ 0.278 mmol)於THF(1.5 ml)之澄清攪拌液中，將反應混合物於室溫攪拌3小時。3小時之後，用水稀釋反應混合物，再用乙酸乙酯萃取。將有機層以濃鹽水清洗，以硫酸納乾燥，且濃縮到乾無而付到黏黏的物質，其以已烧清洗而得到83.4 mg的1-[4_ 曱基-3-(2_甲胺基-7,8-二氫-511-吡。定[4,3-(1]嘧啶-6-基)-苯基]-3-(3-二氣甲基-苯基)-尿素(43) (l-[4-Methyl-3-(2-methylamino-7， 8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl)-phenyl]-3-(3-trifluoromet 1^1卞11611}4)-11^)(產率：65.6%)淡褐色固體。 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.98 (s, 1H), 7.6-7.06 (m, 8H), 6.84 (d, 1H), 5.1-5.0 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.2-2.8 (m5 7H), 2.22 (s, 3H) 102 201130838 ^ MS m/z 457.1 (M+l) 實施例8 1-(4-曱基-3-{2-[4-(4-曱基-哌哄-1-基)-笨胺基]-5-侧氧_7,8·二氫 _5Η-β比β定[4,3_d]n密咬-6-基}-苯基)-3-(3_二氟曱基苯基)尿素(46) (l-(4-Methyl-3-{2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)-phenylamino]-5-ox〇- 7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl}-phenyl)-3-(3-trifluorom ethyl phenyl) urea)

103 201130838 二虱-6H-nit。定[4,3-d]^^-5__(44)(6-(2-Methyl-5-nitro-phenyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)- phenylamino]-7,8-dihydro-6H-pyrido [4,3-d]pyrimidin-5-one)固體(產率：4.30gm，21.9%)。將10% Pd/C加入6-(2-曱基-5-石肖基-苯基)-2-[4-(4-曱基-派併-1· 基)-苯胺基]-7,8-二氫-6H-ni：b 唆[4,3-d]。密咬-5-酮(100 mg，0.211 mmol)在THF(5 ml)和甲醇(5 ml)混合溶劑中之溶液裡，將反應混合物在氩氣球下於室溫攪拌12小時。將反應混合物過濾，將濾液於真空下濃縮以得到6-(5-胺基-2-曱基-苯基)-2-[4-(4-曱基-哌阱-1_ 基）-苯胺基]-7,8-二氫-6H- °比咬[4,3-d] 密唆-5-酮（45) (6-(5-Amino-2-methyl-phenyl)- 2-[4-(4-methyl-piperazin-l -yl)-phenylamino]-7,8-dihydro-6H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one)(產率： 86.45 mg，92.3%)白色固體。將1-異氰酸基-3-三氣•曱基-苯(34.7 mg，0.186mmol) —次加入 6-0胺基冬甲基-苯基)-2_[4-(4·曱基-旅啡_1_基)-苯胺基]-7,8-二氫 -6H-吡啶[4,3-d]嘧啶-5-酮(75 mg，0.169 mmol)於 THF (1.5ml)之澄清攪拌液中，將反應混合物於室溫攪拌3小時。3小時之後，用水稀釋反應混合物，再用乙酸乙酯萃取。將有機層以濃鹽水清洗，以硫酸納乾燥，且濃縮到乾燥而得到黏黏的物質，其以已烧清洗而得到56.711^的1-(4-曱基-3-{2-[4-(4-曱基_哌阱-1-基)-苯胺基]_5-側氧-7,8-二氫-5H-吡啶[4,3-d]嘧啶-6-基}_苯基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-尿素(1-(4-]^^1154-3-{2-[4-(4-11161;1171如卩〇货2111-1->4)- phenylamino]-5-oxo-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl}-ph 61^1)-3-(3-沾!111〇1'〇11161:1^1叩1^11>4)-11^汪)（產率：53.2%)淡褐色固體。 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.0 (s, 1Η), 7.7-6.6 (m, 11H), 8.2-7.7 (m, 3H), 4.2-3.7 (m, 2H), 3.5-2.8 (m, 10H), 2.2-1.9 (m, 6H) MS m/z 631.2 (M+l) 實施例9 丁烧-1-石黃酸(4-曱基-3-{2-[4-(4-曱基-α底啡-1-基)-苯胺基]-7,8_ 二氫-5Η-α 比咬[4,3-d]e密淀 _6-基}苯基)S!胺(49)(Butane-l-sulfonic acid (4-methyl-3-{2-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)- phenylamino 104 201130838

將N-[4-(4-曱基底啡-1-基)-苯基]-胍(38.9gm，167mm〇l)和醋酸鈉(27.32 gm，334 mmol)加入3-二曱胺亞曱基-1-(2-甲基_5·硝基苯基)娘。定_4-_(12.06 gm ’ 41.7 mmol)(如參考文獻1所備製)於乙醇(250 ml)之溶液中’將溶液加熱迴流12小時。冷卻到室溫之後，用水稀釋反應混合物，再用乙酸乙酯萃取。以濃鹽水清洗有機層，乾燥(硫酸納)且在真空下濃縮。將所得粗產物進一步用碎膠層析法以5-10%曱醉/二氣曱烧做為展開劑來純化，以得到純化之所要產物(47) ’即[6-(2-甲基-5-硝基-苯基)-5,6,7,8-四氳比α定[4,3_d]嘴口定_2_ 基]-[4-(4-曱基-d辰阱小基)_ 笨基]-胺([6_(2-Methyl-5-nitro~phenyl) -5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin-2-yl]-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)-phenyl]-amine)黃色固體(產率：3.65gm，19.0%)。將10% Pd/C加入[6-(2•曱基-5-硝基-苯基)_5,6,7,8-四氫』比咬 [4,3-d]*1 密。定-2-基]-[4-(4-曱基-旅W-1-基)-苯基]-胺(1〇〇 mg，〇217 mmol)於THF(5 ml)和曱醇(5 ml)混合溶劑之溶液中，將反應混合物在氫氣球下於室溫攪拌12小時。將反應混合物遍濾，將濾液;^真空下濃縮以得到[6-(5-胺基-2-曱基·笨基)-5,6,7,8-四氫比咬[4,3-d] 105 201130838 吻' α定-2-基]-[4-(4-曱基-娘阱-1-基）_苯基]_胺（48) ([6-(5-Amino-2-methyl-phenyl)-5,6,7,8- tetrahydro-pyrido[4,3-d] pyrimidin-2-yl]-[4-(4-methyl-piperazin-l-yl)-phenyl]-amine)灰白色固體(產率：83.7 mg，89.6%)。將丁烧-1-續醢基氣鹽(21.3 mg，0.139 mmol)在0°C滴加到 [6-(5-胺基-2-曱基-苯基)-5,6,7,8-四氫-口比咬[4,3-d]° 密。定-2-基]-[4-(4-曱基-π辰畔-1-基)_苯基]-胺(50.0 mg ’ 0.116 111111〇1)於°比咬(1 ml)之溶液中。將反應混合物於0°C攪拌15分鐘，然後使其達到室溫。接著在室溫再攪拌3小時。將反應混合物於真空下濃縮。然後將反應物質用水稀釋’再用二氯曱烷萃取。用水、然後用濃鹽水溶液來清洗二氯曱烷層。用硫酸鈉來乾燥有機層，且於減壓下濃縮。將所得粗產物用管柱層析法(Si02，2-10%曱醇於三氣曱烷中)來純化而得到50.4 mg (78.9%)的丁烷-1-磺酸(4-曱基-3-{2-[4-(4-甲基-哌#4-基)-苯胺基]-7,8-二氫-5H-吡啶[4,3-d]嘧唆-6-基}-苯基)-醯胺 (49) (Butane-1-sulfonic acid(4-methyl-3-{2-[4-(4-methyl- piperazin-l-yl)-phenylamino]-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin •6-yl}-phenyl)-amide)灰白色固體。 ln NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.15 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.00-6.80 (m, 5H), 6.60-6.40 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.30-2.95 (m, 10H), 2.60 (t, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.50-1.36 (m, 2H), 1.25 (s, 2H), MS m/z 550.2 (M+l) 實施例10 6-[5-(苯噁唑-2-基胺基)-2-曱苯基]-2-[4-(4-甲基-哌阱-l-基)_苯胺基]-7,8-二氣-6H_D 比 °定[4,3-d]痛π定-5-S同(54)(6- r5-(Benzooxazo1-2-ylaminoV2-methvlphenvl]-2-[4-r4-methyl-piperazin-1 -vl Vphenylam MQl-7,8-dihvdro-6H-pyrido[43-d1pvrimidin-5-one^ 106 201130838

將二(2-η比π定基)硫代碳酸g旨(47 mg，0.203 mmol)—次加入6-(5-胺基-2-曱基-苯基)-2-[4-(4-曱基_哌阱小基)-苯胺基]-7,8-二氫-6H-吡啶[4,3-d]嘧啶-5-酮(75 mg，0.169 mmol)於 DCM (5 ml)之澄清溶液中，將反應混合物於室溫攪拌3小時。3小時之後，用水稀釋反應混合物’再用乙酸乙酯萃取。將有機層以濃鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥，且濃縮到乾燥而得到黏黏的物質，其以已烷清洗而得到 70.3 mg的6·(5-異硫氰基-2-曱基-苯基)-2-[4-(4-曱基-哌阱-1·基)_笨胺基]-7,8-二氫-6Η-σ 比咬[4,3-d]°密咬-5_ _(53)(6-(5-Isothiocyanato-2-methyl-pheny 1)-2-[4-(4- methyl-piperazin-l-yl)-phenylamino]-7,8-dihydro-6H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one)(產率：85.6%)淡褐色物質。將 EDC、HC1 (25.6 mg，0.133 mmol)加入 6-(5-異硫氰基-2-曱基-苯基)-2-[4-(4-甲基-哌畔-1-基)-苯胺基]_7,8-二氫-611-吡啶[4,3-(1] °密°定-5-酮(50.0 mg，0.089 mmol)、和 2-胺基-紛(9.73 mg，0.089 mmol) 於THF(5 ml)之溶液中，且將反應混合物於氮氣下迴流12小時。 107 201130838 12小時之後，將反應物質濃縮到乾燥以得到粗化合物。所得粗產物經過製備級HPLC純化。得到所要之化合物，即6-[5-(苯噁唑_2_ 基胺基)-2-曱基-苯基]-2-[4-(4-曱基底#-1-基)-苯胺基]-7,8-二氫 -6Η-σ比η定[4,3-d]β密α定-5-酮(54) (6-[5-(Benzooxazol-2-ylamino)-2-methyl-phenyl]-2-[4-(4- methyl-piperazin-l-yl)-phenylamino]-7,8-dihydro-6H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one)，為褐色固體(產率： 57.7 mg，63.2 %)。 !H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 10.7 (s, 1Η), 8.8 (s, 1H), 7.7-7.0 (m, 10H), 6.95-6.85 (d, 2H), 4.1-3.95 (m, 1H), 3.85-8.7 (m, 1H), 3.3-3.0 (m, 6H), 2.5-2.4 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.15 (s, 3H) MS m/z 561.2 (M+l) 實施例11 6-(5-(異喹啉-1-基胺基)-2-曱基苯基)-2-(4-(4-曱哌阱-1-基)苯胺基)-7,8-二氫 ° 比咬[4,3-d]♦定-5(6H)-酮(6-(5_(isoquinolin_l-vlamiri〇)-2-methy lpheny n-2-(4-(4-methylpiDerazin-1 -vnphenvlamino V7,8-dihv άτορνπάοΓ4,3-(11ργπιηί<1ίη-5Γ6]：:Π-Γ>ηρΛ

BINAP,Pd(OAc)2t CS2C03,Toluene, Reflux

劇烈攪拌2,2’-雙(聯苯膦基)1，1，-聯萘[BINAP] (28.00 mg， 0.0451 mmol)和醋酸鈀(Π) [Pd(〇Ac)2] (5.00 mg，0.022 mmol)在乾甲苯(3ml)中之混合物，且透過懸浮液打氮氣泡30分鐘。將6_(5_ 胺基-2-曱苯基)-2_(4_(4-曱哌啡-1-基)苯胺基)_7,8_二氫吡啶[4,3-d] 嘧啶-5(6H)-酮(45) (200 mg，0.451 mmol)、1-溴異喹啉（112.60 mg，0.541 mmol)和乾碳酸鉋(443.0 mg，1.352mmol)加入此混合物中。另外打入氮氣泡30分鐘；將此混合物迴流過夜。將混合物冷 108 201130838 i 卻，以乙1乙自曰稀釋，加入水然後形成分層。用乙酸乙醋萃取水層，然後結合兩個有機萃取層。用濃鹽水清洗有機層，然後乾燥(硫酉义納）、過遽與>辰縮。接者用石夕膠層析法以5_1〇%乙酸己酷/ρ"^傲為展開劑來進行純袍而得到6-(5-(異喹啉+美胺某）2甲笨基)等(4:曱侧·基)苯胺卿场 (60)(6-(5-(isoquinolin-l-ylamino)-2-methylphenyl) -2-(4-(4 -methylpiperazin-l-yl)phenylamino)-7,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimid in-5(6H)-one)黃色固體(產率：223 mg，87.0%)。 ’ 實施例12-藥理學數據 c-Src和Jak 2激酶檢驗：將化合物以TR-FRET檢驗法篩選出對JAK2和c_Src激酶的抑制性。以超輕聚GT (Perkin Elmer公司)做為JAK2和c_Src的受質’並分別用ΙΟμΜ和50μΜ之ATP濃度。加入i _之銪標示之抗磷酪胺酸抗體(Perkin Elmer公司）’並以340 nm波長之激發光來量測波長615 nm和665 nm之螢光放射。665對615 nm之比例與叉質罐酸化和激酶活性成正比。使用GrapjjPad Prism軟體來製作劑1-反應曲線配適(curve fitting)。對pStat3之細胞内西方點潰檢驗法(ICW): 將A431細胞種在96孔微板上。在隔夜血清飢餓之後，將細胞與化合物一起培養2小時。將細胞在PBS中用4%聚甲醛固定，然後在PBS (PBST)中用0.1% Triton X -100打洞。將細胞在pBST 中用5% BSA阻礙(blocked) 2小時’接著用磷stat3抗體培養隔夜。將細胞清洗且用銪標示之抗兔子二級抗體培養2小時。清洗之後將增強溶液加入孔中。將微板在銪設定下於vict〇r儀器上進行量測。Hoechst讀取被用來標準化細胞數目。使用Graphpadprisnm 標準化銪値來計算IC50數値。細胞存活率檢驗(XTT檢驗）：將Mda-Mb-231或A549細胞種在96孔微板上。隔天將化合，加到細胞並培養72小時。化合物處理以三重複進行。72小時後’將細胞培養液從孔裡吸出，加入又订反應溶液，將微板培養 109 201130838 2-5小時。用分光光度計以465 nM波長來量測樣品之吸收値。使用Graphpad Prism來計算EC50値。本發明實施例中所用之腫瘤細胞株係從ATCC購得。對細胞株之描述係包含於下表中：

細胞株來源來源和細節之超連結 B16F10 鼠黑色素瘤 ATCC A549 人類肺惡性腫瘤 ATCC A431 人類表皮惡性腫瘤 ATCC Mda-Mb-231 人類乳惡性腫瘤 ATCC 細寫表· IP * 腹膜内的(地） IV ; 靜脈的(地） MTV ：平均腫瘤體積 No • 數目 NS • 不顯著 S • 顯著 SA ; 犧牲 SC ; 皮下的(地） V * 體積 Vs • 相對 HPC * 羥丙環糊精 (Hydroxypropylcyclodextrine) 110 201130838

PBS

MPK 碌酸鹽緩衝液每公斤體重多少毫克

ATD N/D 最大容忍劑量腫瘤生長抑制急性毒性劑量未確定結果：表2和4證明本發明化合物存在和JAK1)的雙重抑制性’因此符合本發明和。f激酶(JAK2 A431、A549和MDA-MB-231癌έ田胞^巾斟^ 。表2亦展不在性，:及在細癌細胞株情外抑制表3展不達沙替尼(c_SRC抑制劑)和TGl〇i348 (高選擇性之 JAK2抑制劑)的活性。可以斷定這些化合物並非雙重1抑制劑。此外’與依據本發明之化合物相比，這些化合物對StaT3磷酸化之抑制性效用較低。表2 化合物編號 JAK2 JAK2 c-SRC c-SRC MDA- ΜΒ-231 Α549 Α431 pSTAT3 抑制性於以下濃度夂抑制性百分比 IC50 於以下濃度之抑制性百分比 IC50 EC50 EC50 EC50 ΙΟΟηΜ ΙμΜ (ηΜ) ΙΟΟηΜ ΙμΜ (ηΜ) (μΜ) (μΜ) (μΜ) (ηΜ) 83 32 4 0.305 - 0.240 240 201130838 76 61 30 2.15 - 0.135 130 4 86 45 28 0.53 0.078 0.57 580 92 7 2 0.005 • 0.026 26 94 19 2 0.05 - 0.180 160 98 7 1 0.05 - 0.061 60 99 14 6 0.12 - 0.29 300 106 85 98 18 99 100 2 0.31 - 0.22 220 107 72 94 40 93 98 1 0.61 - 0.12 120 108 89 98 12 98 100 1 2.6 - - 75 94 99 7 92 97 7 0.76 0.475 - 117 18 80 96 0.66 0.025 0.33 340 119 8 95 98 0.38 280 120 36 94 95 2.5 123 9 3 0.83 190 131 40 74 90 0.88 - - 132 3 5 0.041 0.047 480 146 5 6 0.37 350 147 88 93 21 67 90 - 0.72 - - 148 94 96 5 99 99 2.4 0.034 - - 270 155 18 2 1.2 - - 162 92 97 6 73 81 27 1.38 1.14 0.60 350 164 68 91 46 70 79 26 165 74 93 54 93 98 16 0.44 - 0.32 257 112 201130838 166 74 93 48 60 87 27 167 95 97 5.3 97 98 27 283 170 64 93 70 26 58 - 171 92 97 19 74 87 20 1.30 2.10 - 471 172 94 97 9 66 72 1.84 - - 174 94 97 8.8 95 98 - 161 176 89 94 15 87 96 13 0.33 - - 177 84 94 10 86 96 20 0..12 - - 290 178 91 92 7 77 90 17 1.75 - - 150 179 81 92 6.4 79 93 15 0.90 - - 280 180 67 91 66 87 1.62 1.48 1.07 140 181 85 93 53 77 3.34 2.54 1.3 182 55 85 51 80 2.76 1.08 5.07 7 83 16 3.60 3.40 1.45 450 17 3 2 0.044 0.01 0.092 150 45 15 10 1.83 1.07 1.4 220 137 28 7 0.074 0.426 0.67 670 58 44 19 3.82 - - 77 80 96 17 4.92 - 0.512 510 153 4 98 99 0:61 160 15 66 113 201130838 表3 化合物 JAK2 JAK2 c-SRC c-SRC MDA-MB-231 Α549 Α431 pSTAT3 抑制性. 於以下濃度之抑制性百分比 IC50 於以下濃度之抑制性百分比 IC50 EC50 EC50 IC50 ΙΟΟηΜ ΙμΜ (ηΜ) ΙΟΟηΜ ΙμΜ (ηΜ) _ (μΜ) (μΜ) (ηΜ) 達沙替尼 5.5 5 0.044 >10 1057 TG1 013 48 2 77 0.68 1.2 >10000 表4 化合物編號 JAK1 JAK1 於以下ί/ 制性1 1度之抑 ί分比 IC50 ΙΟΟηΜ ΙμΜ (ηΜ) 179 12 171 61 84 117 24 45 56 82 116 17 85 89 ----—__1 114 201130838 26 57 79 28 66 79 9 58 85 在B16F10轉移和存活率模組中抗腫瘤活性：在60隻公C57B16鼠的尾端靜脈中做〇1χ1〇6 B16F1〇腫瘤細胞之靜脈注射。在4組15隻老鼠的腫瘤細胞注射後一天，隨機選擇老鼠。15隻裡面的6隻老鼠在第14天被犧牲以計算肺上的轉移性病灶(metastatic foci)。剩下的9隻老鼠繼續給藥直到死亡/發病以計算存活率。藥劑：20% HPC、化合物編號45在PBS的2%乙醇溶液中、Taxol® 在一般食鹽水中給樂途輕·口服化合物編號45，和腹腔注射Taxol® 給藥量：每公斤體重給10毫升給藥時間表：轉移研究組連續14天每天給藥一次 (QlDxl4) ’以及存活率研究組連續每天給藥一次直到死亡/發病劑量：第1組：化合物編號45之載體控制組-〇MPK(mg/kg) 第 2 組：5 MPK 的 Taxol® 第3組：30 MPK的化合物編號45 第4組：100MPK的化合物編號·45 每天紀錄動物之體重每天觀察兩次臨床現象(發病和死亡率）在最後給藥的那天於最大時間(Tmax) (0.75小時)結束老鼠的生命計算肺上的轉移性病灶驗屍期間的觀察：在内部器官(例如肺、肝、腎、脾、腸)之大體病理學(gross pathology)，觀察在大體病理學中這些器官的組織病理學(histopathology)。收集之血漿進行藥物濃度評估，且收集全血液以單離PBMCs而由流式細胞儀以PD讀取値來確定pstat3抑 115 201130838 制性。相同研究亦進行於化合物編號1口和179。結果’· 圖1和2展示相較於Taxol(D (紫杉.(paclitaxel)，一種用於 Β16-Π0>模型中之標準藥物），本發明化合物有較佳之抑制性。儘管紫杉醇不具有c-SRC或JAK激酶抑制性，紫杉醇經由§ΤΑΤ3 磷酸化的消失來調節STAT3活性(紫杉醇打斷STAT3與微管蛋白的相互作用）。 ’ Α549異體移植模型中之抗腫瘤性：實驗1 在48隻母無胸腺裸鼠的左腹上皮下(sc)注射5χ1〇6Α549腫瘤細胞。在將平均腫瘤體積134±5mm3之腫瘤細胞注射到6組8隻老鼠身上之後14天隨機取樣。藥劑：20%HPC、化合物編號45、117和179在PBS的2%乙醇溶液中、Erlotinib®在一般食鹽水中給藥途徑：口服化合物編號45、117、179、和Erlotinib® 給藥量：每公斤體重給10毫升給藥時間表：連續14天每天給藥一次(QlDxl4) 劑量：第1組：載體控制組第 2 組：ErlotiMb® _ 100MPK 第3組：化合物編號45 - 10MPK 第4組：化合物編號45 - 30MPK 第5組：化合物編號45 - 100MPK 第6組：化合物編號Π7-30ΜΡΚ 第7組：化合物編號1Π- 100MPK 第8組：化合物編號179 - 10MPK 第9組：化合物編號179-30MPK 每天紀錄動物的體重每週紀錄三次腫瘤體積每天觀察兩次臨床現象(發病和死亡率） 116 201130838 ，在最後給藥的那天於最大時間(TmaX)(0,75小時)結束老鼠的生命驗屍期間的觀察：在内部器官(例如肺、肝、腎、脾、腸)之大體病理學(gross pathology)，觀察在大體病理學中這些器官的組病理學。收集之血漿進行藥物濃度評估，且收集全血液以單離 PBMCs (周邊血單核白血球(peripheral bl〇〇d m〇n〇cytes))而由流式細胞儀以PD讀取値來確定pStat3抑制性。腫瘤以液態氮快速冷凍並儲存於-80 C以由流式細胞儀以PD讀取値來評估pStat3。實驗2 在24隻母無胸腺裸鼠的左腹上皮下(sc)注射5χ1〇6Α549腫瘤細胞。在將平均腫瘤體積75±7mm3之腫瘤細胞注射到3組8隻老鼠身上之後14天隨機取樣。、又藥劑.20% HPC、化合物編號45在PBS的2%乙醇溶液中、 Erlotinib®在一般食鹽水中給樂途控.口服 AUDK3024 和 Erlotinib® 給藥量：每公斤體重給10毫升給藥時間表：連續14天每天給藥一次(q1Dx14) 劑量：

第1組：載體控制組第2組：化合物編號45 - 150MPK 第 3 組：Erlotinib® - 100MPK 每天紀錄動物的體重每週紀錄三次腫瘤體積每天觀察兩次臨床現象(發病和死亡率）在最後給藥的那天於最大時（0.75小時)結束老鼠的生命驗屍期間的觀察·在内部器官(例如肺、肝、腎、脾、腸)之大體病理學(gross pathology)，觀察在大體病理學中這些器官的組織病理學。收集之血漿進行藥物濃度評估’且收集全血液以單離 PBMCs而由流式細胞儀以pD讀取値來確定pstat3抑制性。腫瘤以液態氮快速冷凍並儲存於_8〇Gc以由流式細胞儀以PD讀取値來評估 pStat3。 117 201130838 結果：圖3展示相較於Erlotinib (特異性EGFR酪胺酸激酶抑制劑），本發明化合物具有相等或較佳之腫瘤生長抑制性，其暗示了本發明化合物與較強的EGFR酪胺酸激酶抑制劑的組合可能可以藉& STAT3和EGFR路徑的組合抑制而導致協同作用。在A431異體移植模型中之抗腫瘤性：在24隻母無胸腺裸鼠的左腹上皮下(Sc)注射5χ1〇6八431腫瘤細胞與Matrigel®。在將平均腫瘤體積90±lmm3之腫瘤細胞注射到 3組8隻老鼠身上之後14天隨機取樣老鼠。藥劑：20% HPC、化合物編號45在PBS的2%乙醇溶液中 Gefitiidb⑧在一般食鹽水中給藥途徑：口服化合物編號45和Gefitinib® 給藥量：每公斤體重給10毫升給藥時間表：連續14天每天給藥一次(QlDxl4) 在A431模型中之ρκ-PD實驗：使腫瘤成長到250mm3之大小。化合物只給藥一次，且在Tmax時收集腫瘤以評估pStat3。收集血漿以評估藥物濃度。 A431模型中之藥效實驗：劑量：第1組：載體控制組第2組：化合物編號45 - 150MPK 第 3 組：Gefitinib® - 100MPK 每天紀錄動物的體重每週紀錄三次腫瘤體積每天觀察兩次臨床現象(發病和死亡率）在最後給樂的那天於最大時間(Tmax) (0.75小時)結束老鼠的生命驗屍期間的觀察：在内部器官(例如肺、肝、腎、脾、腸)之大體病理學(gross pathology)，觀察在大體病理學中這些器官的組織病理學。收集之血漿進行藥物濃度評估，且收集全血液以單離 PBMCs而由流式細胞儀以pd讀取値來確定pStat3抑制性。腫瘤 118 201130838 •.以液態氮快速冷凍並儲存於_8〇〇c以由流式細胞儀以pd讀取値來評估 pStat3 〇判定血漿藥物濃度：用乙腈處理血漿樣品並離心。將上層液蒸發至乾燥並用動相液重新溶解，之後用LC-MS/MS以MRM模式來分析藥物濃度。將腫瘤樣品均質化然後以對血漿之相同程序進行處理。對於血漿和腫瘤樣品兩者皆使用一組校正標準和品質控制樣品。在PBMCs和腫瘤中之pstat3定量：收集jk液和化合物處理經·由眼窩後靜脈將靜脈血收集到真空採血管(Bj) vacutainer) (緩衝液為檸檬酸鈉0.109M，3.2%)抗凝試管（BD Franklin

(#8019827))中’然後轉移到6孔盤中(Costar#3516)。藉由在370C 加入hIL6 (10ug/mL)反應30分鐘來刺激Stat3磷酸化。在37GC下用曱醛(最後濃度2% v/v)固定血液1〇分鐘。分離PBMCs 在溫Histopaque溶液(Sigma cat# 10771 ’ 1:2之比例，3.5 mljk 液與7.5 ml之Histopaque)上覆蓋血液。於室溫以1500 rpm轉速離心 30分鐘(離心機(eppendorf) #5810R ’離心機轉盤A-4-62)(使用零減速）。使用微量吸管藉由吸取半透明層來分離血塊黃層（bufly coat)，並用PBS-lx清洗兩次。通透性藉由加入冰曱醇來使預冷卻之PBMCs具可通透性，同時輕輕地混合(最後體積90% MeOH v/v)並在冰上培養30分鐘。使用未標示之一級和結合之二級抗體(Ab)來染色用PBS來清洗可通透之PBMCs—次。在室溫(RT)使PBMCs重新懸浮成2χ106細胞在200 μι培養缓衝液中10分鐘。加入一級Ab (1:100稀釋)且在RT培養45分鐘。如上清洗(兩次)且使其重新懸浮到螢光結合之二級Ab (1:500稀釋）中並於暗房在室溫反應3〇分鐘。清洗並於500 μΐ PBS中重新懸浮。藉由FACS分析pStat3 119 201130838 使用FACS口徑機械(BD)來量測pStat3。未染色之PBMCs用於細胞儀設定。一級(對pSTAT3-磷Y705之兔子多株抗體_Abcam # ab30646)與二級抗體（山羊抗兔子IgG-Zymed 81-6111)染色之 PBMCs (係做為控制組(峰値_、用同位素染色之IL-6單獨刺激細胞控制組係做為陽性控制組(峰値朝右邊移動(M2))。化合物/抑制劑加上IL6處理之細胞的峰値(朝向左側移動）。繪製長條圖(細胞數目V/s FL1-H)。由IL6刺激而磷酸化(M2群體）、和由抑制劑對磷酸化抑制(M2群體下降)之細胞的百分比藉由標示峰値M1和M2於長條圖上加以計算。踵瘤：分離腫瘤’並且藉由在速度# 4下使用IKA 10十秒鐘使2〇〇mg 的腫瘤破碎(每毫升45毫克）。經由100u篩出腫瘤萃取物，於9〇〇g 離心10分鐘。在0.5-1 ml PBS中簡短地使細胞重新懸浮。加入甲搭，到2-4%曱醛的最後濃度。在37〇C下固定1〇分鐘。在冰上冷卻試管1分鐘。 7 οί 通透化(Permeabilization) 藉由將冰100%曱醇緩慢加入預冷細胞中，同時輕輕地混合，以達到90%甲醇之最後濃度，來通透化細胞。或者，在通透化之前去除固定’藉由離心使細胞成粒狀並重新懸浮於9〇%曱醇中。在$ 士培養30分鐘。進行染色或是將細胞儲存在一2〇0(^9〇%曱醇’。，裝〇二5七1〇6細胞於每個試驗管中（由體積）。將2_3地培養液 ^入母個試管並由離心沖洗。重複。在每個試驗管以1〇〇衝液使細胞$賴浮。如PBMCsj^式細胞絲讀。結果：表5 模型： ------ B16F10模型 A549置縣较处加化合物劑量轉移抑制性 PBMCs pStat3抑制性百分比 TGI (腫瘤生長抑制性)百 PBMCs pStat3抑制性百分比 --：_ 腫瘤pStat3 抑制性百分比 120 201130838 分比 45 10MPK n/d n/d 28.90 55.61 44.46 30MPK 73% 66 55.62 60.66 48.92 100MP K 75% 73 63.86 65.28 61.51 150MP K n/d n/d 53.74 76.56 57.08 Taxol 5MPK 32% 25 n/a n/a n/a Erlotinib 100MP K n/a n/a 59.55 44.43 28.14 Vinorelbine 8MPK n/a n/a 51.89 28.8 25.2 Gefitinib 100MP K n/a n/a n/a n/a n/a 模型： B16F10模型 A549異體移植模型化合物劑量轉移抑制性 PBMCs pStat3 抑制性百分比 TGI (腫瘤生長抑制性)百分比 PBMCs pStat3抑制性百分比腫瘤pStat3 抑制性百分比 45 10MPK n/d n/d 28.90 55.61 44.46 30MPK 73% 66 55.62 60.66 48.92 100MPK 75% 73 63.86 65.28 61.51 150MPK n/d n/d 53.74 76.56 57.08 Taxol 5MPK 32% 25 n/a n/a n/a Erlotinib 100MPK n/a n/a 59.55 44.43 28.14 Vinorelbi ne 8MPK n/a n/a 51.89 28.8 25.2 Gefitinib 100MPK n/a n/a n/a n/a n/a 121 201130838

化合物編號451貝 250MPK)。示在無胸腺小鼠中有良好忍受度（到達 2. ΪΖί^腸道的少量偏差以外’在無胸腺小鼠於14天的每日給樂-次治療之下，化合物編號45並未造成顯著毒性效應於主要器官上。 3. ，B16F10轉移模财，化合物編號45展現良好的抗腫瘤性。當依Q1Dx14給藥，100MPK之化合物編號45會造成肺上轉移數量減少75%。 4. 在B16F10存活率模型中化合物編號45的抗腫瘤性會造成 37.5%的存活率優勢，其對這種侵略性模型來說是顯著的給藥：Q1Dx14)。 5. 在A549異體移植模型，100MPK之化合物編號45(Q1Dxl4)展示64%的腫瘤生長抑制性。150MPK的較高劑量會造成舛的 TGI，儘管從100MPK結果來看並非統計學上顯著的。 6. 在A549藥效研究期間，對於高達150MPK的化合物編號45並未觀察到化合物相關毒性之主要效應。由化合物編號117和179所得之進一步結果展示於表6和圖4。表6 試驗化合物化合物化合物編號45 編號117 編號179 MTD (MPK) 250 100 30 在 PBMCs 中 pSTAT3 抑在100MPK為在100 MPK為在30MPK為制性百分比(MTD研究） 84% 83% 65% 藥效—100MPK之 Β16Π0存活率優勢 9天 1天 4天 .轉移抑制性百分比 75% 26% 47% 藥效-100MPK 之 A549 在100MPK為在100MPK為在30 MPK為 TGI pSTAT3抑制性百分 64% 在 1〇〇 56% 在 100 MPK 68% 122 201130838 比(腫瘤） MPK 為 62% 為47% 在 ~~~' 79% 藥效一 100MPK 之 A431 48% 54% 7^---. 67% TGIpSTAT3抑制性百分 45% 10% 54% 比(腫瘤）體積分布化合物分布的高體積表示化合物進入器官和組織，適合治固體腫瘤，而低分佈體積則表示化合物具有較低的進入器官ϋ 織的能力，因此會留在血液循環中。故，具有較弱分布體積. 合物(如化合物編號171)較適合治療血液(血液性)腫瘤。表8 本發明化合物之部分體積分布值。 ’、表8 化合物編號 Vd (ml/kg) 45 5894 171 794 185 583.2 17 7700 162 3350 155 11807 131 7141 147 20606 【圖式簡單說明】『展示相較於·ib，本圖4展不本發明化合物在腫瘤，留生: (pSTAT)的抑制性。口〇你膻蝻的酪胺酸705磷酸化^ 123 201130838 【主要元件符號說明】 _飯〇 124

Claims

201130838 Φ 七申凊專利範圍： 1.-種具有以下結構式(1)之化 HN—R

3 R 其中 u) 基、雜基、經取代芳香族基、烧基、經取代搞雜環ί :ΐίί 'f取代雜環芳香族基、雜環基、經糾，雜城基、或經取代雜環烧基； X 為 CH2 或 c=〇 ; 為二 ί1:?烷基、έ素、CF3、或(Crc6)0-烷基; 'NHch ONH- ^ -NHS02- > -NH-. -NCH3-CO- > ^CH,-，〇 . -NHCONH-，^-NHCOCH2-; 雜、f 絲、料麟、或雜代芳香族基、 ϊΐΐί^ 轉料絲、魏基、經取代銳或其藥學上可接受之鹽類。 ^申請專利細第1項所叙化合物，該化合物具扣下結構式

HNIR 125 201130838 其中 % R1為氫、（CrC4)烷基、苯基、代吡啶；、取代本基比啶、或經取 X 為 ch2 或〇〇; S 基、鹵素、或烧基，· R3為(CrQ)烷基、環烷基、經取香族基、經取代芳香族基、雜〈土雜衣烷基、芳基、 f 1 _方香族基、經取代雜環芳香族 ^SSn^SsCF3 :Η ； - Α 彳述取代基係選自於包含cajl鏈或支鏈烷 ί lit 1 ί取代Ci-Q烧基、-〇-絲(ca)、«之群組；或其藥學上可接受之鹽類。 ===1或2項所述之化合物’其中-係選自於由

126 201130838

4.如申5月專利範圍第i到3項之任一項所述之化合物，其中 R1為經取代苯基或經取代^比啶； X 為 CH2 或· R2 為 Η、CH2、α 或 F ; R3係選自於由以下基團構成之群組：

’以及經取代苯基，其中所述取代基係選自於包含C卜F、Br* CH3之群組 5.如申睛專利範圍第1到4項之任一項所述之化合物，其中 R1係選自於由以下基團構成之群組：

127 201130838 以及 R3係選自於由以下基團構成之群組：

6.如申請專利範圍第1到5項之任一項所述之化合物，係選自於由以下化合物構成之群組： N-(4-曱基-3-{2-[4-(4-曱基-哌阱-1-羰基)-苯胺基]-7,8-二氫 -5H_。比啶[4,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺 (N-(4-Methy 1-3 - {2- [4-(4-methy 1-piperazine-1 -carbonyl)-phenyla mmo]-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl}-phenyl)-3-t rifluoromethyl-benzamide)； N-(4-曱基-3-{2-[4-(4-甲基-哌哄-1-基)-苯胺基]-5-側氧-7,8-二氫-5H-«比啶[4,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)-3-三氟甲基-苯曱醯胺 (N-(4-Methyl-3-{2-[4-(4-methyl-piperazin^l-yl)-phenylamino]-5 -0X0-7,8-dihydro-5H-pyrido [4,3 -d]pyrimidin-6-yl} -pheny 1)-3 -tri fluoromethyl-benzamide)； 5-{6-[2-曱基-5-(3-三氟曱基-节醯胺基)-苯基]-5,6,7,8-四氣-吡啶[4,3-d]嘧啶-2-基胺基}-吡啶-2-羧酸環丙基醯胺 (5-{6-[2-Methyl-5-(3-trifluoromethyl-benzoylamino)-phenyl]-5, 6,7,8-tetrahydro-pyrido [4,3 -d]pyrimidin-2-ylamino } -pyridine-2-carboxylic acid cyclopropylamide)； N-{3-[2-(4-環丙基胺磺醯基-苯胺基)-7,8-二氳-5H-。比啶[4,3-d] 嘧啶-6-基]-4-曱基-苯基}-3-三氟曱基-苯曱醯胺 (N-{3-[2-(4-Cyclopropylsulfamoyl-phenylamino)-7,8-dihydro-5 H-pyrido [4,3 -d]pyrimidin-6-yl] -4-methyl-phenyl} -3 -trifluoromet hyl-benzamide); N-(4-氯-3-{2-[4-(4-曱基-n底哄-1-基)-本胺基]-5-側氧-7,8-二氮 · 128 201130838 _ -5H-σ比β定[4,3-d]°密嘴-6-基}-苯基)-3-二氣曱基-苯曱酿胺 (N-(4-Chloro-3- {2-[4-(4-methyl-piperazin-l -yl)-phenylamino]-5 -oxo-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl}-phenyl)-3-tri fluoromethyl-benzamide); 4-三氟曱基-吡啶-2-羧酸{4-氯-3-[2-(4-曱胺曱醯基-苯胺基Η，8-二氫-SH-吡啶[4,3_d]嘧啶各基]-苯基卜醯胺 (4-Trifluoromethyl-pyridine-2-carboxylic acid {4-chloro-3- [2-(4- methylcarbamoyl-phenylamino)-7,8-dihydro-5H-pyrido [4,3-d]pyrimidin-6-yl]-pheny 1} -amide)； 4,4,4-三氟-3-曱基-N-[4-曱基-3-(2-{4-[2-(4-曱基-旅阱_1_基)_乙氧基]-苯胺基}-7,8-二氳-5H-吡啶[4,3_d]嘧啶-6-基)-苯基]丁醯胺(4,4,4-Trifluoro-3 ^methy 1-N- [4-methy 1-3 -(2- {4- [2-(4 -methyl-piperazin-1 -yl)-ethoxy]-phenylamino } -7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl)-phenyl]-butyramide)； 1-環戊基-3-(4-曱基-3-{2-[4-(2-吡咯啶-1-基-乙氧基;μ苯胺基]-7,8-二鼠-5Η-πι^σ定[^^-(^密咬各基丨-苯基丨-尿素 (l-Cyclopentyl-3-(4-methyl-3-{2-[4-(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)-p henylamino]-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl}-phen yl)-urea)； N-(4·曱基-3·{5·侧氧-2-[4-(2_吡洛啶-1-基-乙氧基)_苯胺基]-7,8-二氫-5H-吡啶[4,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺(N-(4-Methyl-3_{5-oxo-2-[4-(2-pyrr〇lidin-l-yl-eth〇xy) -phenylamino]-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl}-ph enyl)-3-trifluoromethyl-benzamide)； N-{4-氯-3-[2_(4-環丙胺曱醯甲氧基-苯胺基)_5-側氧_7,8_二氫 -5H-n比咬[4,3-d] °密咬-6-基]-苯基}-3-三氟曱基-苯曱醯胺 (N-{4-Chloro-3-[2-(4-cyclopropylcarbamoylmethoxy-phenylami no)-5-oxo-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl]-phenyl} -3-trifluoromethyl-benzamide) ; N-(4_ 氯-3-{2外3_甲基-4 • -(4-甲基-旅讲-1-基)-苯胺基]-5-側氧-7,8-二氫。定[4,3-d] 129 201130838 嘧啶-6-基}-苯基)-3-三氟甲基苯曱醯胺(N-(4-Chloro-3-{2-[3 -methyl-4-(4-methyl-piperazin-l-yl)-phenylamino]-5-oxo-7,8-di hydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl}-phenyl)-3-trifluorometh yl-benzamide)； 3- 溴-N-(4-曱基·3·{2-[4-(4-曱基-哌W-l-基)-苯胺基]-5-側氧 -7,8-二氫-5H-吡啶[4,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)-苯曱醯胺 (3-Bromo-N-(4-methyl-3 - {2- [4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-pheny lamino] -5 -oxo-7,8-dihy dro-5H-pyrido [4,3 -d]pyrimidin-6-y 1} -ph enyl)-benzamide)； N-(4-氯-3-{2-[4-(4-曱基-哌阱-1-基甲基)-苯胺基]-5-侧氧-7,8-二氫-5H_吡啶[4,3-d]嘧啶-6-基}-苯基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺 (N-(4-Chloro-3- {2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -ylmethyl)-phenyla mino]-5-oxo-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl}-phen yl)-3-trifluoromethyl-benzamide)；或上述藥學上可接受之鹽類。 7·如申請專利範圍第1到6項之任一項所述之化合物，係選自於由以下化合物構成之群組： N-(4-甲基-3-{2·[4-(4-曱基辰哄-1-基)-苯胺基]-5-侧氧-7,8-二氫-5H-吼啶[4,3-d]嘧啶-6-基卜苯基)-3 -三氟甲基-苯曱醯胺 (N-(4-Methyl-3- {2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-pheny lamino]-5 -oxo-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl}-phenyl)-3-tri fluoromethyl-benzamide)； 5-{6-|>曱基-5-(3-三氟曱基-苄醯胺基)-苯基]-5,6,7,8-四氫-吡啶[4,3-d]嘧啶-2-基胺基卜吡啶-2-羧酸環丙基醯胺 (5-{6-[2-Methyl-5-(3-trifluoromethyl-benzoylamino)-phenyl]-5, 6,7,8-tetrahydro-pyrido [4,3 -d]pyrimidin-2-y lamino } -pyridine-2-carboxylic acid cyclopropylamide)； 4- 三氟曱基-吡啶-2-羧酸{4-氯-3 - [2-(4-曱胺曱醯基-苯胺 130 201130838 3 基>7,8-二氫-5H-吼啶[4,3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-醯胺 (4-Trifluoromethyl-pyridine-2-carboxylic acid {4-chloro-3-[2-(4- methylcarbamoyl-phenylamino)-7,8-dihydro-5H-pyrido [4,3-d]pyrimidin-6-yl]-phenyl}-amide)；或上述藥學上可接受之鹽類。 8. 如申請專利範圍第1到7項之任一項所述之化合物，係選自於由以下化合物構成之群組： N-(4-氯·3-{2-[3-曱基斗(4-曱基-派哄-1-基)_苯胺基]-5-侧氧 -7,8-二氫-5Η-吡啶[4,3-d]嘧咬-6-基}-苯基)-3-三氟曱基-苯曱酿胺(N-(4-Chloro-3- {2-[3-methyl-4-(4-methyl-piperazin-1 -yl) -phenylamino]-5-oxo-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6- y 1} -phenyl)-3 -trifluoromethy 1-benzamide)； N-{4-氯-3-[2-(4·環丙胺甲醯曱氧基·苯胺基)_5_侧氧_7,8_二氫 -5H-。比啶[4,3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-3-三氟曱基-苯甲醯胺 (N-{4-Chloro-3-[2-(4-cyclopropylcarbamoylmethoxy-phenylami no)-5-ox〇-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-6-yl]-phenyl} -3-trifluoromethy 1-benzamide)；或上述藥學上可接受之鹽類。 9. 如申明專利範圍第1到8項之任一項所述之化合物，係用以治療疾病。 10.-種藥品組成物’包含如申請專利範圍第i $ 8項之任一項所 ^之化合物，以及至少-種藥學上可接受之賦形劑、載體或稀釋如中請專利範圍第1到8項之任—項所述之化合物來之用途，賴娜用以經由對e~SRC和皿2的多重目松抑制來治療與STAT3路徑活化相關之疾病。 131 % 201130838 12. 如申請專利範圍第η所述之使用如申請專利範圍第j到8項 * 之任一項所述之化合物來製造藥劑之用途，其中該疾病係癌症、、t 自體免疫、骨相關和血液疾病。 13. 如申請專利範圍第12所述之使用如申請專利範圍第i到8項之任一項所述之化合物來製造藥劑之用途，其中該癌症係乳癌、、頭和頸部癌、黑色素瘤、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、結腸癌、子宮癌、胃癌、腎癌、膀胱癌、肝癌和前列腺癌；且其中該化合物係如申請專利範圍第7所述之化合物的任一者。 ' σ '、 14·如申請專利範圍第12所述之使用如申請專利範圍第j到8項 =任一項所述之化合物來製造藥劑之用途，其中該癌症係多發性骨髓癌（multiple myeloma)、白血病、脊髓增生性腫瘤 (myeloproliferative neoplasms)和淋巴瘤；且其中該化合物係如申凊專利範圍第8所述之化合物的任一者。八、圖式： 132 0