KR20120096545A - 신규한 나프티리딘 유도체 및 키나제 억제제로서의 이의 용도 - Google Patents

신규한 나프티리딘 유도체 및 키나제 억제제로서의 이의 용도 Download PDF

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KR20120096545A
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마티아스 게를라흐
이레네 자이펠트
엠마누엘 폴리메로포울로스
길베르트 뮐러
에크하르트 귄터
파스칼 마르샹
쥘리앙 데포
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아에테르나 젠타리스 게엠베하
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Abstract

본 발명은 나프티리딘 타입의 키나제 조절제 및 이의 제조, 및 잘못 유도된 세포 신호 전달 과정을 조절하기 위한, 특히 티로신 및 세린/트레오닌 키나제의 기능에 영향을 주기 위한, 및 악성 또는 양성 종양 및 병리학적 세포 증식을 기본으로 하는 기타 장애들, 예를 들면 재협착, 건선, 동맥경화증 및 간경화를 치료하기 위한 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

신규한 나프티리딘 유도체 및 키나제 억제제로서의 이의 용도{NOVEL NAPHTHYRIDINE DERIVATIVES AND THE USE THEREOF AS KINASE INHIBITORS}
본 발명은 나프티리딘 타입의 키나제 조절제 및 이의 제조, 및 잘못 유도된 세포 신호 전달 과정을 조절하기 위한, 특히 티로신 및 세린/트레오닌 키나제의 기능에 영향을 주기 위한, 및 악성 또는 양성 종양 및 병리학적 세포 증식을 기본으로 하는 기타 장애, 예를 들면 재협착, 건선, 동맥경화증 및 간경화를 치료하기 위한 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
단백질 키나제의 활성화는 세포 신호 전달 과정에서 중심적인 사건이다. 비정상적인 키나제 활성화가 각종 병리학적 상태들에서 관찰된다. 따라서, 키나제의 표적화된 억제는 근본적인 치료 목표이다.
단백질의 인산화는 일반적으로 세포외 신호에 의해 개시되며, 각종 세포 반응들, 예를 들면, 대사 과정, 세포 성장, 세포 이동, 세포 분화, 막 수송 및 아폽토시스를 제어하기 위한 보편적인 메커니즘을 나타낸다. 키나제 단백질 군은 단백질 인산화를 담당한다. 이들 효소는 특정한 기질 단백질로 인산염이 이송되는 것을 촉매화한다. 기질 특이성에 근거하여, 키나제는 2개의 주 부류, 즉 티로신 키나제와 세린/트레오닌 키나제로 나누어진다. 수용체 티로신 키나제와 세포질 티로신 및 세린/트레오닌 키나제는 둘 다 세포 신호 전달에서 중요한 단백질이다. 이들 단백질의 과발현 또는 분해는 병리학적 세포 증식을 기본으로 하는 장애에서 중요한 역할을 한다. 이에는, 특히, 대사 장애, 연결 조직 및 혈관의 장애, 및 악성 및 양성 종양이 포함된다. 종양 개시 및 진행에서, 이들은 흔히 종양유전자로서, 즉 비정상적인 구조적 활성 키나제 단백질로서 발생한다. 이러한 과도한 키나제 활성화의 결과는, 예를 들면, 제어되지 않은 세포 성장 및 감소된 세포 사멸이다. 종양-유도된 성장 인자의 자극 또한 키나제의 과다자극의 원인일 수 있다. 따라서, 키나제 조절제의 개발은 키나제에 의해 영향을 받는 모든 병원성 과정들에 대해 특히 흥미롭다.
따라서, 본 발명은 수용체 티로신 키나제 및 세포질 티로신 및 세린/트레오닌 키나제의 조절제로서 적합한 신규한 화합물을 제공하기 위한 것이다. 잘못 유도된 신호 전달 캐스캐이드에서 줄지어 연결된 키나제들(예를 들면, Raf/Mek/Erk의 경우에서와 같이)이 모두 종양발생 키나제로서 또는 구성적 활성 효소로서 존재해야 하는 것은 아니기 때문에, 본 발명에서는 비활성 키나제도 치료학적 표적 단백질인 것으로 간주될 것이며, 즉 상기 신규한 화합물은 활성 키나제와 비활성 키나제 둘 다에 결합할 수 있고, 이에 따라 신호 전달에 영향을 줄 수 있다.
나프티리딘 유도체는 약제 산업에서 약력학적 활성 화합물로서 및 합성을 위한 빌딩 블럭으로서 다수의 적용분야를 발견하고 있다.
나프티리딘 유도체는 문헌(참조: BMCL 2009, 19, 3568)에 MCH1R 억제제로서, 특허 WO 제2008/153752호에 지방산 아미드 가수분해 효소의 조절제로서, 및 특허 DE 제2650826호, WO 제00/21952호, WO 제00/43383호, WO 제01/07432호, WO 제02/056882호, WO 제02/08224호 및 WO 제2006/021448호에 항균제로서 기술되어 있다. 특허 WO 제99/58533호, US 제2007/0160538호 및 문헌(참조: BMCL 2001, 11, 1907)에서, 나프티리딘은 오렉신-1 수용체 길항제로서 기술되어 있다. 치환된 나프티리딘이 특허 WO 제2000066583호에 티로신 키나제 억제제로서, 및 특허 출원 WO 제2008150827호에 PI3 키나제 억제제로서 기술되어 있다.
본 발명은 나프티리딘 타입의 키나제 조절제 및 이의 제조, 및 잘못 유도된 세포 신호 전달 과정을 조절하기 위한, 특히 티로신 및 세린/트레오닌 키나제의 기능에 영향을 주기 위한, 및 악성 또는 양성 종양 및 병리학적 세포 증식을 기본으로 하는 기타 장애, 예를 들면 재협착, 건선, 동맥경화증 및 간경화를 치료하기 위한 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러, 2, 3 또는 4 위치에서 예를 들면 우레아, 티오우레아, 구아니딘 또는 아미딘 그룹에 의해 치환된 나프티리딘 계열로부터의 신규한 화합물들은, 잘못 유도된 세포 신호 전달 과정을 조절하기 위한, 특히 티로신 및 세린/트레오닌 키나제의 기능에 영향을 주기 위한, 및 악성 또는 양성 종양(예를 들면, 유방, 전립선, 폐, 결장, 피부 및 난소의 악성 또는 양성 종양) 및 병리학적 세포 증식을 기본으로 하는 기타 장애를 치료하기 위한 약제를 제조하는 데 적합한 것으로 밝혀졌다. 이러한 측면에 따라, 본 출원은 화학식 I의 나프티리딘 계열로부터의 신규한 화합물들을 기술한다.
화학식 I
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
치환체 R1 내지 R6은 다음의 의미를 갖는다:
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로,
(i) 수소,
(ii) 치환되지 않거나 치환된 알킬,
(iii) 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클릴,
(iv) 치환되지 않거나 치환된 아릴,
(v) 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴,
(vi) 할로겐,
(vii) 시아노,
(viii) 하이드록실,
(ix) 알콕시,
(x) 아미노,
(xi) 카복실, 알콕시카보닐, 카복시알킬 또는 알콕시카보닐알킬,
(xii) 알콕시카보닐아미노, 알콕시카보닐아미노알킬, 및
(xiii) NR7R8
일 수 있고,
상기 치환체 R1 내지 R3 중의 적어도 하나는 NR7R8이어야 하며, 여기서,
R7은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알킬사이클로알킬, 알킬헤테로사이클릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴일 수 있고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴, 알킬사이클로알킬, 알킬헤테로사이클릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 치환체는, 이들의 부분에 대해, 다시 치환될 수 있으며,
R8은,
-C(Y)NR9R10 (여기서, Y는 O 또는 S이고, R9 및 R10은 서로 독립적으로,
(i) 수소,
(ii) 치환되지 않거나 치환된 알킬,
(iii) 치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬,
(iv) 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클릴,
(v) 치환되지 않거나 치환된 아릴, 또는
(vi) 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴일 수 있거나,
(vii) R9 및 R10은 함께 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다),
-C(Y)NR11R12 (여기서, Y는 NH이고, R11 및 R12는 서로 독립적으로,
(i) 수소,
(ii) 치환되지 않거나 치환된 알킬,
(iii) 치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬,
(iv) 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클릴,
(v) 치환되지 않거나 치환된 아릴, 또는
(vi) 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴일 수 있거나,
(vii) R11 및 R12는 함께 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다), 또는
-C(NR13)R14 (여기서, R13은 H이고, R14는,
(i) 치환되지 않거나 치환된 알킬,
(ii) 치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬,
(iii) 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클릴,
(iv) 치환되지 않거나 치환된 아릴, 또는
(v) 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴일 수 있다)
일 수 있고,
R4, R5 및 R6은 서로 독립적으로,
(i) 수소,
(ii) 치환되지 않거나 치환된 알킬,
(iii) 치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬,
(iv) 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클릴,
(v) 치환되지 않거나 치환된 아릴,
(vi) 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴,
(vii) 할로겐,
(viii) 시아노,
(ix) 하이드록실,
(x) 알콕시,
(xi) NR15R16 (여기서, R15 및 R16은 서로 독립적으로, 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알킬사이클릴, 알킬헤테로사이클릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴일 수 있거나(상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴, 알킬사이클로알킬, 알킬헤테로사이클릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 치환체는, 이들의 부분에 대해, 다시 치환될 수 있다), 또는 R15 및 R16은 함께 헤테로사이클릴을 형성한다(상기 헤테로사이클릴은, 이들의 부분에 대해, 다시 치환될 수 있다)),
(xii) OR17 (여기서, R17은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알킬사이클로알킬, 알킬헤테로사이클릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴일 수 있고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알킬사이클로알킬, 알킬헤테로사이클릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 치환체는, 이들의 부분에 대해, 다시 치환될 수 있다),
(xiii) SR18 (여기서, R18은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알킬사이클로알킬, 알킬헤테로사이클릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴일 수 있고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴, 알킬사이클로알킬, 알킬헤테로사이클릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 치환체는, 이들의 부분에 대해, 다시 치환될 수 있다)
일 수 있으며,
상기 치환체 R4 내지 R6 중의 적어도 하나는 치환되지 않거나 치환된 (헤테로)아릴 또는 NR15R16이어야 한다.
본 발명의 목적상, 용어 "할로겐"은 하나의, 적절한 경우, 다수의 불소(F, 플루오로), 브롬(Br, 브로모), 염소(Cl, 클로로) 또는 요오드(I, 요오도) 원자를 나타낸다. "디할로겐", "트리할로겐" 및 "퍼할로겐"이란 명칭은, 각각 2개, 3개 및 4개의 치환체가 각각 독립적으로 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있는 치환체를 나타낸다. "할로겐"은 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬 원자를 의미한다.
본 발명의 목적상, 용어 "알킬"은, 1개 내지 12개의 C 원자를 갖는, 분지쇄 또는 직쇄일 수 있고 치환되지 않거나 1치환 또는 다치환될 수 있는 비환식의 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼, 즉 C1-12-알카닐, C2-12-알케닐 및 C2-12-알키닐을 포함한다. 이와 관련하여, 알케닐은 적어도 하나의 C-C 이중 결합을 가지며, 알키닐은 적어도 하나의 C-C 삼중 결합을 갖는다. 알킬은 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 2-헥실, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실, 에틸레닐(비닐), 에티닐, 프로페닐(-CH2CH=CH2; -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), 프로피닐(-CH2-C≡CH, -C≡C-CH3), 부테닐, 부티닐, 펜테닐, 펜티닐, 헥세닐, 헥시닐, 헵테닐, 헵티닐, 옥테닐 및 옥티닐을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시"는 -OCH3, -OCH2CH3 및 -OC(CH3)3을 포함한 -O(알킬)을 의미하며, 여기서 알킬은 본원에서 기술된 바와 같다.
본 발명의 목적상, 용어 "사이클로알킬"은 포화 또는 불포화될 수 있는, 3개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 화학식 I의 화합물에 대한 결합은 상기 사이클로알킬 라디칼의 임의의 가능한 환 구성원을 통해서 일어날 수 있다. 상기 사이클로알킬 라디칼은 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 시스템의 부분일 수도 있다.
용어 "헤테로사이클릴"은 적어도 1개, 적절한 경우, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 헤테로원자를 포함하는 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원의 사이클릭 유기 라디칼을 나타내며, 상기 헤테로원자는 동일하거나 상이하고, 상기 사이클릭 라디칼은 포화되거나 불포화되지만 방향족은 아니다. 화학식 I의 화합물에 대한 결합은 상기 헤테로사이클릴 라디칼의 임의의 가능한 환 구성원을 통해서 일어날 수 있다. 상기 사이클로사이클은 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 시스템의 부분일 수도 있다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황이다. 상기 헤테로사이클릴 라디칼은 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명의 목적상, 용어 "아릴"은 6개 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소, 특히 페닐, 나프틸 및 안트라세닐을 의미한다. 상기 라디칼은 기타 포화, (부분) 불포화 또는 방향족 환 시스템에 융합될 수도 있다. 화학식 I의 화합물에 대한 결합은 상기 아릴 라디칼의 임의의 가능한 환 구성원을 통해서 일어날 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 적어도 1개, 적절한 경우, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 헤테로원자를 포함하는 5원, 6원 또는 7원의 사이클릭 방향족 라디칼을 나타내며, 상기 헤테로원자는 동일하거나 상이하다. 화학식 I의 화합물에 대한 결합은 상기 헤테로아릴 라디칼의 임의의 가능한 환 구성원을 통해서 일어날 수 있다. 상기 헤테로사이클은 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 시스템의 부분일 수도 있다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황이다. 상기 헤테로아릴 라디칼은 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 프탈라지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 카바졸릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 아크리디닐을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명의 목적상, 용어 "알킬-사이클로알킬", "알킬-헤테로사이클릴", "알킬-아릴" 또는 "알킬-헤테로아릴"은, 알킬 및 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴이 상기 정의된 의미를 갖고, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이 C1-8-알킬 그룹을 통해 화학식 I의 화합물에 연결된 것을 의미한다.
본 발명의 목적상, "알킬", "사이클로알킬", "헤테로사이클릴", "아릴", "헤테로아릴", "알킬-사이클로알킬", "알킬-헤테로사이클릴", "알킬-아릴" 및 "알킬-헤테로아릴"과 관련하여 용어 "치환된"은, 명세서 및 특허청구범위에서 명백하게 정의되지 않는 한, 하나 이상의 수소 라디칼이 F, Cl, Br, I, CF3, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-헤테로사이클릴, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬-사이클로알킬, NH-알킬-헤테로사이클릴, NH-알킬-아릴, NH-알킬-헤테로아릴, NH-알킬-NH2, NH-알킬-OH, N(알킬)2, NHC(O)-알킬, NHC(O)-사이클로알킬, NHC(O)-헤테로사이클릴, NHC(O)-아릴, NHC(O)-헤테로아릴, NHSO2-알킬, NHSO2-아릴, NHSO2-헤테로아릴, NO2, SH, S-알킬, S-사이클로알킬, S-헤테로사이클릴, S-아릴, S-헤테로아릴, OH, OCF3, O-알킬, O-사이클로알킬, O-헤테로사이클릴, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬-사이클로알킬, O-알킬-헤테로사이클릴, O-알킬-아릴, O-알킬-헤테로아릴, O-알킬-OH, O-(CH2)n-O, OC(O)-알킬, OC(O)-사이클로알킬, OC(O)-헤테로사이클릴, OC(O)-아릴, OC(O)-헤테로아릴, OSO2-알킬 OSO2-사이클로알킬, OSO2-아릴, OSO2-헤테로아릴, O-P(O)(OH)2, O-P(O)(O-알킬)2, 알킬-P(O)(OH)2, 알킬-P(O)(O-알킬)2, C(O)-알킬, C(O)-아릴, C(O)-헤테로아릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클로알킬, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-알킬-사이클로알킬, CO2-알킬-헤테로사이클릴, CO2-알킬-아릴, CO2-알킬-헤테로아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-사이클로알킬, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로아릴, C(O)NH-알킬-사이클로알킬, C(O)NH-알킬-헤테로사이클릴, C(O)NH-알킬-아릴, C(O)NH-알킬-헤테로아릴, C(O)N(알킬)2, C(O)N(사이클로알킬)2, C(O)N(아릴)2, C(O)N(헤테로아릴)2, SO-알킬, SO-아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, SO2NH2, SO2NH-알킬, SO2NH-아릴, SO2NH-헤테로아릴, SO3H, SO2O-알킬, SO2O-아릴, SO2O-헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 치환체에 의해 대체된 것을 의미하며, n은 1, 2 또는 3의 값을 가질 수 있고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 치환체는 그 자체가 다시 치환될 수 있다. 상기 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있으며, 상기 치환은 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼의 임의의 가능한 위치에서 일어날 수 있다.
1회 이상 치환된 라디칼은 상이하거나 동일한 원자상에서 1회 이상, 예를 들면 2회 또는 3회 치환된 라디칼을 의미하며, 예를 들면, CF3 또는 -CH2CF3의 경우 동일한 C 원자상에서, 또는 -CH(OH)-CH=CH-CHCl2의 경우 상이한 위치에서 3회 치환된 것이다. 1회 이상의 치환은 동일하거나 상이한 치환체들에 의해 일어날 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물이 적어도 하나의 비대칭 중심을 갖는 경우, 이들은 이의 라세미체 형태, 순수한 거울상이성체 및/또는 부분입체이성체의 형태 또는 이들 거울상이성체 및/또는 부분입체이성체의 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 상기 혼합물에서는 입체이성체들의 임의의 혼합비가 가능하다. 따라서, 예를 들면, 하나 이상의 키랄 중심을 갖고 라세미체로서 발생된 본 발명의 화학식 I의 화합물은 자체 공지된 방법들에 의해 이들의 광학이성체, 즉 거울상이성체 또는 부분입체이성체로 분리될 수 있다. 상기 분리는 키랄 상에서의 컬럼 분리에 의해 또는 광학 활성 용매로부터의 재결정화에 의해 또는 광학 활성 산 또는 염기를 사용함으로써 또는 광학 활성 시약(예를 들면, 광학 활성 알코올)을 사용한 유도체화 및 상기 라디칼의 후속적 제거를 통해 수행될 수 있다.
가능한 경우, 본 발명의 화합물은 호변이성체의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물이 충분히 염기성인 그룹(예를 들면, 1급, 2급 또는 3급 아민)을 함유하는 경우, 상기 화합물은 무기 및 유기 산을 사용하여 이의 생리학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 본 발명의 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 바람직하게는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 카본산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 설포아세트산, 옥살산, 말론산, 말레산, 석신산, 타르타르산, 라세미산, 말산, 엠본산, 만델산, 푸마르산, 락트산, 시트르산, 글루탐산 또는 아스파르트산에 의해 형성된다. 형성되는 염은, 특히, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 토실레이트, 카보네이트, 바이카보네이트, 포르메이트, 아세테이트, 트리플레이트, 설포아세테이트, 옥살레이트, 말로네이트, 말레에이트, 석시네이트, 타르트레이트, 말레이트, 엠보네이트, 만델레이트, 푸마레이트, 락테이트, 시트레이트, 글루타메이트 및 아스파르테이트이다. 본 발명의 화합물이 형성하는 염의 화학량론은 또한 1의 정수배 또는 비정수배일 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물이 충분히 산성인 그룹(예를 들면, 카복실 그룹)을 함유하는 경우, 상기 화합물은 무기 및 유기 염기를 사용하여 이의 생리학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 적합한 무기 염기의 예는 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화칼슘이고, 유기 염기의 예는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 사이클로헥실아민, 디벤질에틸렌디아민 및 리신이다. 본 발명의 화합물이 형성하는 염의 화학량론은 또한 1의 정수배 또는 비정수배일 수 있다.
유사하게, 예를 들면 용매 또는 수용액으로부터의 결정화에 의해 수득될 수 있는 본 발명의 화합물의 용매화물, 특히 수화물도 바람직하다. 이들 경우, 1개, 2개, 3개 또는 임의의 개수의 용매화물 또는 물 분자가 본 발명의 화합물과 조합되어 용매화물 및 수화물을 수득하는 것이 가능하다.
화학 물질은 다양한 질서 상태에서 고체를 형성하는 것으로 공지되어 있으며, 이를 다형체 형태 또는 변형체라 일컫는다. 다형체성 물질의 각종 변형체들은 이들의 물리적 특성에 있어 매우 다양할 수 있다. 본 발명의 화학식 I의 화합물은 각종 다형체 형태로 존재할 수 있으며, 몇몇 변형체들은 준안정성일 수 있다.
다음의 화합물들로부터 선택된 화학식 I의 화합물들이 가장 바람직하다:
1-에틸-3-[7-(4-메톡시-페닐)-[1,5]나프티리딘-2-일]-우레아 (1)
1-[7-(3,4-디메톡시-페닐)-[1,5]나프티리딘-2-일]-3-에틸-우레아 (2)
1-3급-부틸-3-[7-(3,4-디메톡시-페닐)-[1,5]나프티리딘-2-일]-우레아 (3)
1-3급-부틸-3-[7-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-[1,5]나프티리딘-2-일]-우레아 (4)
1-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-2-일]-3-페네틸-우레아 (5)
1-에틸-3-[7-(3,4,5-트리메톡시-페닐아미노)-[1,5]나프티리딘-2-일]-티오우레아 (6)
1-[7-(3,4-디메톡시-페닐)-[1,5]나프티리딘-4-일]-3-에틸-우레아 (7)
1-3급-부틸-3-[7-(3,4-디메톡시-페닐)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (8)
1-에틸-3-[7-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (9)
1-에틸-3-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (10)
1-3급-부틸-3-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (11)
1-3급-부틸-3-[7-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (12)
1-3급-부틸-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (13)
1-사이클로프로필-3-[7-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (14)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-[1,5]나프티리딘-4-일]-3-에틸-우레아 (15)
1-에틸-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (16)
1-사이클로부틸-3-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (17)
1-사이클로프로필-3-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (18)
1-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-3-프로필-우레아 (19)
1-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-우레아 (20)
1-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아 (21)
1-사이클로헥실-3-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (22)
1-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-3-페닐-우레아 (23)
1-(3,3-디플루오로-사이클로부틸)-3-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (24)
1-헥실-3-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (25)
1-3급-부틸-3-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-2-일]-우레아 (26)
1-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-2-일]-3-페닐-우레아 (27)
1-벤질-3-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-2-일]-우레아 (28)
1-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-2-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아 (29)
1-이소프로필-3-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (30)
1-벤질-3-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (31)
1-부틸-3-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (32)
1-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-3-페네틸-우레아 (33)
1-사이클로펜틸-3-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (34)
1-사이클로프로필-3-[7-(1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (35)
1-사이클로프로필-3-(7-티오펜-3-일-[1,5]나프티리딘-4-일)-우레아 (36)
1-사이클로프로필-3-[7-(2-플루오로-피리딘-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (37)
1-사이클로프로필-3-{7-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-[1,5]나프티리딘-4-일}-우레아 (38)
1-사이클로프로필-3-(7-페닐-[1,5]나프티리딘-4-일)-우레아 (39)
1-사이클로프로필-3-[7-(1H-인돌-5-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (40)
본 발명에 따른 화학식 I의 나프티리딘은 약제에서의 용도, 특히 사람, 포유동물 및 가금류에서 잘못 유도된 세포 신호 전달 과정에 기인하는 장애를 치료하기 위한 제제로서의 용도에 적합하다. 포유동물은 말, 소, 개, 고양이, 토끼, 양 등과 같은 가축 동물일 수 있다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 사람 및 기타 포유동물에서 잘못 유도된 세포 신호 전달 과정에 기인하는 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 사람 또는 기타 포유동물에게 화학식 I의 나프티리딘 적어도 하나를 상기 장애를 치료하는 데 효과적인 용량으로 투여함을 특징으로 한다. 상기 치료를 위해 투여되는 본 발명의 나프티리딘 각각의 치료학적 유효 용량은, 특히, 상기 장애의 종류 및 단계, 환자의 연령, 체중 및 성별, 투여 형태 및 치료 기간에 따라 달라진다. 본 발명에 따른 약제는 액체, 반고체 및 고체 약제학적 형태로 투여될 수 있다. 이는 에어로졸, 산제, 분진성 산제 및 살포제, 제피정을 포함한 정제, 유액, 발포체, 용액, 현탁액, 겔, 연고, 페이스트, 환제, 향정, 캡슐제 또는 좌제의 형태로 각각의 경우에 적합한 방식으로 수행될 수 있다.
상기 약제학적 형태는 적어도 하나의 본 발명의 성분 이외에도, 사용되는 약제학적 형태에 따라, 적절한 경우, 특히, 용매, 용액 촉진제, 가용화제, 유화제, 습윤제, 소포제, 겔화제, 증점제, 막 형성제, 결합제, 완충제, 염 형성제, 건조제, 유동 조절제, 충전제, 보존제, 산화방지제, 착색제, 이형제, 윤활제, 붕해제, 및 미각 및 냄새 차폐제와 같은 보조제를 포함한다. 상기 보조제의 선택 및 이의 사용량은 선택된 약제학적 형태에 따라 달라지며, 당업자에게 공지된 제조법에 근거한다.
본 발명에 따른 약제는 적합한 투여형으로 투여될 수 있는데, 용액, 현탁액, 유액, 발포체, 연고, 페이스트 또는 고약(plaster)으로서 경피적으로 피부에 투여될 수 있거나; 정제, 향정, 제피정, 지제 또는 가글로서 구강 및 설측 점막을 통해 협측, 설측 또는 설하 투여될 수 있거나; 정제, 제피정, 캡슐제, 용액, 현탁액 또는 유액으로서 위 및 장 점막을 통해 장내 투여될 수 있거나; 좌제, 직장 캡슐제 또는 연고로서 직장 점막을 통해 직장내 투여될 수 있거나; 점적제, 연고 또는 스프레이로서 비강 점막을 통해 비강 투여될 수 있거나; 에어로졸 또는 흡입제로서 기관지 및 치조 상피를 통해 폐 경로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있거나; 점안제, 안 연고, 안 정제, 라멜라(lamellae) 또는 안 로션으로서 결막을 통해 결막내로 투여될 수 있거나; 질 좌제, 연고 및 관주제로서 생식기 기관의 점막을 통해 질내로 또는 자궁 페서리로서 자궁내 경로로 투여될 수 있거나; 관장제, 연고 또는 부지(bougie)로서 요로를 통해 요도내로 투여될 수 있거나; 주사제로서 동맥내 투여될 수 있거나; 주사제 또는 주입제로서 정맥내로 또는 주사제 또는 주입제로서 정맥주위로(paravenously) 투여될 수 있거나; 주사제 또는 이식물로서 피부내로 투여될 수 있거나; 주사제 또는 이식물로서 피하 투여될 수 있거나; 주사제 또는 이식물로서 근육내 투여될 수 있거나; 주사제 또는 주입제로서 복강내 투여될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 의약 효과는 실제 치료 요건에 비추어 적합한 조치에 의해 연장될 수 있다. 이 목적은 화학적 및/또는 약제학적 수단에 의해 달성될 수 있다. 상기 효과의 연장을 달성하는 수단의 예는 이식물, 리포좀, 지연된 방출 형태, 나노입자 현탁액 및 이른바 본 발명에 따른 화합물의 프로드럭의 사용, 용해도가 낮은 염 및 착물의 형성, 또는 결정 현탁액의 사용이다.
본 발명에 따른 화합물은 개별 물질로서 사용될 수 있거나, 기타 물질들, 예를 들면, 아스파라기나제, 블레오마이신, 카보플라틴, 카무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 콜라스파제, 사이클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신(아드리아마이신), 에피루비신, 에토포시드, 5-플루오로우라실, 헥사메틸멜라민, 하이드록시우레아, 이포스파미드, 이리노테칸, 류코보린, 로무스틴, 메클로레타민, 6-머캅토푸린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신 C, 미톡산트론, 프레드니솔론, 프레드니손, 프로카바진, 랄록시펜, 스트렙토조신, 타목시펜, 탈리도미드, 티오구아닌, 토포테칸, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 아미노글루테티미드, L-아스파라기나제, 아자티오프린, 5-아자사이티딘 클라드리빈, 부설판, 디에틸스틸베스트롤, 2',2'-디플루오로데옥시사이티딘, 도세탁셀, 에리트로하이드록시노닐아데닌, 에티닐에스트라디올, 5-플루오로데옥시우리딘, 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트, 플루다라빈 포스페이트, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 이다루비신, 인터페론, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 미토탄, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 펜토스타틴, N-포스포노아세틸-L-아스파르테이트(PALA), 플리카마이신, 세무스틴, 테니포시드, 테스토스테론 프로피오네이트, 티오테파, 트리메틸멜라민, 우리딘, 비노렐빈, 에포틸론, 겜시타빈, 탁소테레, BCNU, CCNU, DTIC, 헤르셉틴, 아바스틴, 에르비툭스, 소라페닙(넥사바르), 이마티닙(글리벡(gleevec, glivec)), 게피티닙(이레사), 에를로티닙(타르세바), 라파마이신, 악티노마이신 D, 수니티닙(수텐트), 다사티닙(스프리셀), 닐로티닙(타시그나), 라파티닙(타이커브, 타이버브), 바탈라닙과 병용하여 사용될 수 있다.
여기서는 다음의 나프티리딘 그룹 중의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약제가 특히 바람직하다:
1-에틸-3-[7-(4-메톡시-페닐)-[1,5]나프티리딘-2-일]-우레아 (1)
1-[7-(3,4-디메톡시-페닐)-[1,5]나프티리딘-2-일]-3-에틸-우레아 (2)
1-3급-부틸-3-[7-(3,4-디메톡시-페닐)-[1,5]나프티리딘-2-일]-우레아 (3)
1-3급-부틸-3-[7-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-[1,5]나프티리딘-2-일]-우레아 (4)
1-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-2-일]-3-페네틸-우레아 (5)
1-에틸-3-[7-(3,4,5-트리메톡시-페닐아미노)-[1,5]나프티리딘-2-일]-티오우레아 (6)
1-[7-(3,4-디메톡시-페닐)-[1,5]나프티리딘-4-일]-3-에틸-우레아 (7)
1-3급-부틸-3-[7-(3,4-디메톡시-페닐)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (8)
1-에틸-3-[7-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (9)
1-에틸-3-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (10)
1-3급-부틸-3-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (11)
1-3급-부틸-3-[7-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (12)
1-3급-부틸-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (13)
1-사이클로프로필-3-[7-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (14)
1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-[1,5]나프티리딘-4-일]-3-에틸-우레아 (15)
1-에틸-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (16)
1-사이클로부틸-3-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (17)
1-사이클로프로필-3-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (18)
1-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-3-프로필-우레아 (19)
1-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-우레아 (20)
1-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아 (21)
1-사이클로헥실-3-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (22)
1-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-3-페닐-우레아 (23)
1-(3,3-디플루오로-사이클로부틸)-3-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (24)
1-헥실-3-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (25)
1-3급-부틸-3-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-2-일]-우레아 (26)
1-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-2-일]-3-페닐-우레아 (27)
1-벤질-3-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-2-일]-우레아 (28)
1-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-2-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아 (29)
1-이소프로필-3-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (30)
1-벤질-3-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (31)
1-부틸-3-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (32)
1-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-3-페네틸-우레아 (33)
1-사이클로펜틸-3-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (34)
1-사이클로프로필-3-[7-(1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (35)
1-사이클로프로필-3-(7-티오펜-3-일-[1,5]나프티리딘-4-일)-우레아 (36)
1-사이클로프로필-3-[7-(2-플루오로-피리딘-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (37)
1-사이클로프로필-3-{7-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-[1,5]나프티리딘-4-일}-우레아 (38)
1-사이클로프로필-3-(7-페닐-[1,5]나프티리딘-4-일)-우레아 (39)
1-사이클로프로필-3-[7-(1H-인돌-5-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (40)
이들 화합물은 유리 염기로서 또는 생리학적으로 허용되는 산의 염으로서 존재할 수 있다.
화학적 합성
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1 내지 4에 따라 수득될 수 있다:
반응식 1
Figure pct00002
반응식 2
Figure pct00003
반응식 3
Figure pct00004
반응식 4
Figure pct00005
상기 출발 물질들은 시판중이거나 자체 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
적절한 경우, 사용되는 임의의 용매 및 보조제, 및 사용되는 반응 파라미터들, 예를 들면 온도 및 반응 지속기간은 당업자의 전문 지식에 의해 상기 당업자에게 공지되어 있다.
아래 기재사항의 각각의 화학명의 표현으로부터 명백한 하기 화합물들은 합성 반응식 1 내지 4에 따라 합성되었다. 본 발명에 따른 화합물의 분석적 특성화는 이들의 융점에 의해 및/또는 300K에서의 1H-NMR 분광학 및/또는 질량 분광학에 의해 수행되었다.
사용되는 화학물질 및 용매는 통상의 공급사들(Acros, Aldrich, Alfa Aesar, Apollo, Fluka, Maybridge, Merck, Sigma, TCI 등)로부터 상업적으로 수득되었거나 합성되었다.
실시예
본 발명은 하기 실시예에 의해 더욱 상세히 설명되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
물질의 화학명은 오토놈(AutoNom) 2000 소프트웨어(ISIS™/Draw 2.5 SP1; MDL)를 사용하여 명명되었다.
실시예 1 (반응식 1, 단계 1에 따른 반응):
실시예 1.1.1 및 실시예 1.1.2: 3-브로모-[1,5]나프티리딘-5-옥사이드 및 3-브로모-1,5-나프티리딘-1-옥사이드
Figure pct00006
3-브로모-1,5-나프티리딘(참조: W. Czuba, Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas 1963, 82, 988-996) 4.43g(21.2mmol, 1당량)을 염화메틸렌 165㎖에 도입시켰다. 이어서, 메타-클로로퍼벤조산 5.23g(21.2mmol, 1당량)을 0℃에서 분획으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 1M NaOH 수용액 및 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 상기 잔류물을 염화메틸렌 및 이어서 염화메틸렌/에탄올(98/2)을 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 상기 용매를 증발 건조시켜, 3-브로모-1,5-나프티리딘-5-옥사이드(담황색 분말) 3.08g을 64% 수율로, 및 3-브로모-1,5-나프티리딘-1-옥사이드(황색 분말) 1.00g을 21% 수율로 수득하였다.
3-브로모-[1,5]나프티리딘-5-옥사이드
수율: 3.08g(이론치의 64%).
융점: 148 내지 149℃.
Figure pct00007
MS: m/z 226 (M+H+).
3-브로모-[1,5]나프티리딘-1-옥사이드
수율: 1.00g(이론치의 21%).
융점: 153 내지 154℃.
Figure pct00008
MS: m/z 226 (M+H+).
실시예 2 (반응식 1, 단계 2에 따른 반응):
실시예 2.1.1 및 실시예 2.1.2: 7-브로모-2-클로로-[1,5]나프티리딘 및 7-브로모-4-클로로-[1,5]나프티리딘
Figure pct00009
3-브로모-1,5-나프티리딘-5-옥사이드 7.97g(35.4mmol, 1당량) 및 옥시염화인 9.9㎖(106.2mmol, 3당량)를 염화메틸렌 600㎖에 도입시켰다. 상기 혼합물을 18시간 동안 환류하에 교반시켰다. 염화메틸렌을 부분적으로(3/4) 증발시켰다. 1M NaOH 수용액을 0℃에서 주의깊게 첨가하였다. 수성 층을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기 층들을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 상기 잔류물을 염화메틸렌을 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 상기 용매를 증발 건조시켜, 7-브로모-2-클로로-1,5-나프티리딘(백색 분말) 1.97g을 22% 수율로, 및 7-브로모-4-클로로-1,5-나프티리딘(백색 분말) 4.16g을 48% 수율로 수득하였다.
7-브로모-2-클로로-[1,5]나프티리딘
수율: 1.97g(이론치의 22%).
융점: 168 내지 169℃.
Figure pct00010
MS: m/z 245 (M+H+).
7-브로모-4-클로로-[1,5]나프티리딘
수율: 4.16g(이론치의 48%).
융점: 162 내지 163℃.
Figure pct00011
MS: m/z 245 (M+H+).
실시예 3 (반응식 1, 단계 3에 따른 반응):
실시예 3.1: 7-브로모-[1,5]나프티리딘-2-일아민
Figure pct00012
밀폐된 반응기에서, 7-브로모-2-클로로-1,5-나프티리딘 500㎎(1.23mmol, 1당량) 및 20% 암모니아 수용액 7㎖(41.6mmol, 33당량)를 디옥산 7㎖에 도입시켰다. 상기 혼합물을 160℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온에 도달시키고, 물을 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층들을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 상기 잔류물을 염화메틸렌 및 이어서 염화메틸렌/에탄올(98/2)을 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 상기 용매를 증발 건조시켜, 백색 분말 220㎎을 80% 수율로 수득하였다.
수율: 220㎎(이론치의 80%).
융점: 168 내지 169℃.
Figure pct00013
MS: m/z 225 (M+H+).
실시예 4 (반응식 1, 단계 4에 따른 반응):
실시예 4.1: 1-(7-브로모-[1,5]나프티리딘-2-일)-3-3급-부틸-우레아
Figure pct00014
밀폐된 반응기에서, 7-브로모-[1,5]나프티리딘-2-일아민 300㎎(1.34mmol, 1당량) 및 3급-부틸 이소시아네이트 305㎕(2.68mmol, 2당량)를 피리딘 6㎖에 도입시켰다. 상기 혼합물을 140℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온에 도달시키고, 상기 용매를 감압하에 제거하였다. 상기 잔류물을 염화메틸렌/에탄올(96/4)을 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 상기 용매를 증발 건조시켜, 백색 분말 398㎎을 92% 수율로 수득하였다.
수율: 398㎎(이론치의 92%).
융점: > 300℃.
Figure pct00015
MS: m/z 323 (M+H+); 325 ((M+2)+H+).
하기 중간체들은 실시예 4.1: (1-(7-브로모-[1,5]나프티리딘-2-일)-3-3급-부틸-우레아)와 유사하게 합성되었다.
실시예 4.2: 1-(7-브로모-[1,5]나프티리딘-2-일)-3-에틸-우레아
Figure pct00016
수율: 102㎎(이론치의 77%).
융점: 225 내지 226℃.
Figure pct00017
MS: m/z 295 (M+H+); 297 ((M+2)+H+).
실시예 4.3: 1-(7-브로모-[1,5]나프티리딘-2-일)-3-사이클로프로필-티오우레아
Figure pct00018
수율: 109㎎(이론치의 58%).
융점: 233 내지 234℃.
Figure pct00019
MS: m/z 324 (M+H+).
실시예 4.4: 1-(7-브로모-[1,5]나프티리딘-2-일)-3-페닐-우레아
Figure pct00020
수율: 130㎎(이론치의 71%)
융점: 324 내지 325℃.
Figure pct00021
MS: m/z 341 (M+H+); 345 ((M+2)+H+).
실시예 4.5: 1-(7-브로모-[1,5]나프티리딘-2-일)-3-벤질-우레아
Figure pct00022
수율: 144㎎(이론치의 90%)
융점: 250 내지 252℃
Figure pct00023
MS: m/z 357 (M+H+); 359 ((M+2)+H+).
실시예 4.6: 1-(7-브로모-[1,5]나프티리딘-2-일)-3-페네틸-우레아
Figure pct00024
아르곤 분위기하에, 7-브로모-[1,5]나프티리딘-2-일아민 201㎎(897μmol, 1당량) 및 트리포스겐 294㎎(993μmol, 1.1당량)을 0℃에서 피리딘 10㎖에 도입시켰다. 상기 혼합물을 1시간 동안 환류하에 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온에 도달시키고, 2-페닐에틸아민 238㎕(1.89mmol, 2.1당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 환류하에 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온에 도달시키고, 물을 첨가하였다. 수성 층을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기 층들을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 상기 잔류물을 염화메틸렌/에탄올(96/4)을 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 상기 용매를 증발 건조시켜, 황색 분말 80㎎을 24% 수율로 수득하였다.
수율: 80㎎(이론치의 24%).
융점: 245 내지 246℃.
Figure pct00025
MS: m/z 371 (M+H+); 373 ((M+2)+H+).
실시예 5 (반응식 1, 단계 5에 따른 반응):
실시예 5.1: 1-에틸-3-[7-(4-메톡시-페닐)-[1,5]나프티리딘-2-일]-우레아 (1)
Figure pct00026
아르곤 분위기하에, 1-(7-브로모-[1,5]나프티리딘-2-일)-3-에틸-우레아 100㎎(338μmol, 1당량), 4-메톡시페닐보론산 103㎎(676μmol, 2당량), 탄산나트륨 72㎎(676μmol, 2당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 29㎎(25μmol, 0.07당량)을 디옥산/H2O 혼합물(8/2) 10㎖에 도입시켰다. 상기 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온에 도달시키고, 가수분해하고, 셀라이트 위에서 여과하였다. 상기 여액을 염화메틸렌에 의해 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 상기 잔류물을 염화메틸렌/에탄올(99/1) 및 이어서 염화메틸렌/에탄올(97/3)을 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 상기 용매를 증발 건조시켜, 주황색 분말 56㎎을 51% 수율로 수득하였다.
수율: 56㎎(이론치의 51%).
융점: 264 내지 265℃.
Figure pct00027
MS: m/z 323 (M+H+).
하기 실시예들은 실시예 5.1: 1-에틸-3-[7-(4-메톡시-페닐)-[1,5]나프티리딘-2-일]-우레아(1)와 유사하게 합성되었다.
실시예 5.2: 1-[7-(3,4-디메톡시-페닐)-[1,5]나프티리딘-2-일]-3-에틸-우레아 (2)
Figure pct00028
수율: 58㎎(이론치의 49%).
융점: 218 내지 219℃.
Figure pct00029
MS: m/z 353 (M+H+).
실시예 5.3: 1-3급-부틸-3-[7-(3,4-디메톡시-페닐)-[1,5]나프티리딘-2-일]-우레아 (3)
Figure pct00030
수율: 42㎎(이론치의 35%).
융점: 279 내지 280℃.
Figure pct00031
MS: m/z 381 (M+H+).
실시예 5.4: 1-3급-부틸-3-[7-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-[1,5]나프티리딘-2-일]-우레아 (4)
Figure pct00032
아르곤 분위기하에, 1-(7-브로모-[1,5]나프티리딘-2-일)-3-3급-부틸-우레아 100㎎(309μmol, 1당량), 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 230㎎(927μmol, 3당량), 탄산나트륨 196㎎(1.854mmol, 6당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 50㎎(43μmol, 0.14당량)을 디메틸포름아미드/H2O 혼합물(10/1) 11㎖에 도입시켰다. 상기 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온에 도달시키고, 1M HCl 수용액을 첨가함으로써 pH 7로 조절하였다. 상기 여액을 염화메틸렌에 의해 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 상기 잔류물을 염화메틸렌/에탄올(98/2)을 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 상기 용매를 증발 건조시켜, 황색 분말 62㎎을 53% 수율로 수득하였다.
수율: 62㎎(이론치의 53%).
융점: 286 내지 287℃.
Figure pct00033
MS: m/z 367 (M+H+).
하기 실시예들은 실시예 5.4: 1-3급-부틸-3-[7-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-[1,5]나프티리딘-2-일]-우레아(4)와 유사하게 합성되었다.
실시예 5.5: 1-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-2-일]-3-페네틸-우레아 (5)
Figure pct00034
수율: 50㎎(이론치의 71%).
융점: 237 내지 238℃.
Figure pct00035
MS: m/z 373 (M+H+).
실시예 5.6: 1-3급-부틸-3-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-2-일]-우레아 (26)
Figure pct00036
수율: 40㎎(이론치의 37%)
Figure pct00037
MS: m/z 325 (M+H+).
실시예 5.7: 1-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-2-일]-3-페닐-우레아 (27)
Figure pct00038
수율: 25㎎(이론치의 78%)
융점: 270 내지 271℃.
Figure pct00039
MS: m/z 345 (M+H+).
실시예 5.8: 1-벤질-3-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-2-일]-우레아 (28)
Figure pct00040
수율: 40㎎(이론치의 60%)
융점: 257 내지 258℃.
Figure pct00041
MS: m/z 359 (M+H+).
실시예 5.9: 1-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-2-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아 (29)
Figure pct00042
수율: 32㎎(이론치의 43%)
Figure pct00043
MS: m/z 401 (M+H+).
실시예 6 (반응식 1, 단계 6에 따른 반응):
실시예 6.1: N * 7 * -(3,4,5-트리메톡시-페닐)-[1,5]나프티리딘-2,7-디아민
Figure pct00044
아르곤 분위기하에, 7-브로모-1,5-나프티리딘-2-일아민 200㎎(892μmol, 1당량), 3,4,5-트리메톡시아닐린 196.3㎎(1.07mmol, 1.2당량), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 2㎎(2.3μmol, 0.0025당량), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 4㎎(6.7μmol, 0.0075당량) 및 3급 부톡시화나트륨 120㎎(1.24mmol, 1.4당량)을 톨루엔 6㎖에 도입시켰다. 상기 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온에 도달시키고, 물을 첨가하였다. 수성 층을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기 층들을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 상기 잔류물을 염화메틸렌/에탄올(96/4)을 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 상기 용매를 증발 건조시켜, 황색 분말 50㎎을 17% 수율로 수득하였다.
수율: 50㎎(이론치의 17%).
융점: 192 내지 194℃.
Figure pct00045
MS: m/z 327 (M+H+).
실시예 7 (반응식 1, 단계 7에 따른 반응):
실시예 7.1: 1-에틸-3-[7-(3,4,5-트리메톡시-페닐아미노)-[1,5]나프티리딘-2-일]-티오우레아 (6)
Figure pct00046
밀폐된 반응기에서, N*7*-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-[1,5]나프티리딘-2,7-디아민 88㎎(269μmol, 1당량) 및 에틸 이소티오시아네이트 48㎕(538μmol, 2당량)를 피리딘 3㎖에 도입시켰다. 상기 혼합물을 140℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온에 도달시키고, 상기 용매를 감압하에 제거하였다. 상기 잔류물을 염화메틸렌 /에탄올(96/4)을 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 상기 용매를 증발 건조시켜, 황색 분말 56㎎을 51% 수율로 수득하였다.
수율: 56㎎(이론치의 51%).
융점: 237 내지 238℃.
Figure pct00047
MS: m/z 414 (M+H+).
실시예 8 (반응식 2, 단계 1에 따른 반응):
실시예 8: 7-브로모-[1,5]나프티리딘-4-일아민
Figure pct00048
밀폐된 반응기에서, 7-브로모-4-클로로-1,5-나프티리딘(참조: G. B. Barlin et al. Aust. J. Chem. 1985, 38, 459-465) 500㎎(2.04mmol, 1당량) 및 20% 암모니아 수용액 12㎖(71.3mmol, 35당량)를 디옥산 12㎖에 도입시켰다. 상기 혼합물을 160℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온에 도달시키고, 물을 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층들을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 상기 잔류물을 염화메틸렌 및 이어서 염화메틸렌/에탄올(98/2)을 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 상기 용매를 증발 건조시켜, 백색 분말 350㎎을 76% 수율로 수득하였다.
수율: 350㎎(이론치의 76%).
융점: 168 내지 169℃.
Figure pct00049
MS: m/z 225 (M+H+).
실시예 9 (반응식 2, 단계 2에 따른 반응):
실시예 9.1: 1-(7-브로모-[1,5]나프티리딘-4-일)-3-3급-부틸-우레아
Figure pct00050
밀폐된 반응기에서, 7-브로모-1,5-나프티리딘-4-일아민 500㎎(2.23mmol, 1당량) 및 3급-부틸 이소시아네이트 508㎕(4.46mmol, 2당량)를 피리딘 5㎖에 도입시켰다. 상기 혼합물을 140℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온에 도달시키고, 상기 용매를 감압하에 제거하였다. 상기 잔류물을 염화메틸렌/에탄올(99/1)을 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 상기 용매를 증발 건조시켜, 백색 분말 540㎎을 75% 수율로 수득하였다.
수율: 540㎎(이론치의 75%).
융점: 192 내지 193℃.
Figure pct00051
MS: m/z 323 (M+H+); 325 ((M+2)+H+).
하기 실시예들은 실시예 9.1: 1-(7-브로모-[1,5]나프티리딘-4-일)-3-3급-부틸-우레아와 유사하게 합성되었다.
실시예 9.2: 1-(7-브로모-[1,5]나프티리딘-4-일)-3-에틸-우레아
Figure pct00052
수율: 95㎎(이론치의 84%).
융점: 222 내지 223℃.
Figure pct00053
MS: m/z 295 (M+H+); 297 ((M+2)+H+).
실시예 9.3: 1-(7-브로모-[1,5]나프티리딘-4-일)-3-사이클로헥실-우레아
Figure pct00054
수율: 129㎎(이론치의 55%).
융점: 179 내지 180℃.
Figure pct00055
MS: m/z 349 (M+H+); 351 ((M+2)+H+).
실시예 9.4: 1-(7-브로모-[1,5]나프티리딘-4-일)-3-페닐-우레아
Figure pct00056
수율: 202㎎(이론치의 66%).
융점: 195 내지 196℃.
Figure pct00057
MS: m/z 343 (M+H+); 345 ((M+2)+H+).
실시예 9.5: 1-알릴-3-(7-브로모-[1,5]나프티리딘-4-일)-우레아
Figure pct00058
수율: 140㎎(이론치의 51%).
융점: 179 내지 180℃.
Figure pct00059
MS: m/z 307 (M+H+); 309 ((M+2)+H+).
실시예 9.6: 1-(7-브로모-[1,5]나프티리딘-4-일)-3-이소프로필-우레아
Figure pct00060
수율: 150㎎(이론치의 72%)
융점: 175 내지 177℃
Figure pct00061
MS: m/z 309 (M+H+); 311 ((M+2)+H+).
실시예 9.7: 1-(7-브로모-[1,5]나프티리딘-4-일)-3-벤질-우레아
Figure pct00062
수율: 232㎎(이론치의 98%)
융점: 138 내지 140℃
Figure pct00063
MS: m/z 357 (M+H+); 359 ((M+2)+H+).
실시예 9.8: 1-(7-브로모-[1,5]나프티리딘-4-일)-3-부틸-우레아
Figure pct00064
수율: 50㎎(이론치의 23%)
융점: 158 내지 160℃
Figure pct00065
MS: m/z 323 (M+H+); 325 ((M+2)+H+).
실시예 9.9: 1-(7-브로모-[1,5]나프티리딘-4-일)-3-사이클로프로필-우레아
Figure pct00066
아르곤 분위기하에, 7-브로모-[1,5]나프티리딘-4-일아민 217㎎(968μmol, 1당량), 트리에틸아민 5㎖(34.9mmol, 27당량) 및 트리포스겐 316㎎(1.07mmol, 1.1당량)을 0℃에서 염화메틸렌 25㎖에 도입시켰다. 상기 혼합물을 1시간 동안 환류하에 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온에 도달시키고, 사이클로프로필아민 148㎕(2.2mmol, 2.1당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1.5시간 동안 환류하게 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온에 도달시키고, 물을 첨가하였다. 수성 층을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기 층들을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 상기 잔류물을 염화메틸렌/에탄올(96/4)을 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 상기 용매를 증발 건조시켜, 갈색 분말 196㎎을 65% 수율로 수득하였다.
수율: 196㎎(이론치의 65%).
융점: 205 내지 206℃.
Figure pct00067
MS: m/z 307 (M+H+); 309 ((M+2)+H+).
하기 실시예들은 실시예 9.6: 1-(7-브로모-[1,5]나프티리딘-4-일)-3-사이클로프로필-우레아와 유사하게 합성되었다.
실시예 9.10: 1-(7-브로모-[1,5]나프티리딘-4-일)-3-(4-페닐-부틸)-우레아
Figure pct00068
수율: 161㎎(이론치의 60%).
융점: 115 내지 116℃.
Figure pct00069
MS: m/z 399 (M+H+); 401 ((M+2)+H+).
실시예 9.11: 1-(7-브로모-[1,5]나프티리딘-4-일)-3-사이클로부틸-우레아
Figure pct00070
수율: 202㎎(이론치의 70%).
융점: 201 내지 202℃.
Figure pct00071
MS: m/z 321 (M+H+); 323 ((M+2)+H+).
실시예 9.12: 1-(7-브로모-[1,5]나프티리딘-4-일)-3-프로필-우레아
Figure pct00072
수율: 151㎎(이론치의 52%).
융점: 173 내지 174℃.
Figure pct00073
MS: m/z 309 (M+H+); 311 ((M+2)+H+).
실시예 9.13: 1-(7-브로모-[1,5]나프티리딘-4-일)-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-우레아
Figure pct00074
수율: 102㎎(이론치의 56%).
융점: 181 내지 182℃.
Figure pct00075
MS: m/z 349 (M+H+); 351 ((M+2)+H+).
실시예 9.14: 1-(7-브로모-[1,5]나프티리딘-4-일)-3-(2-페닐에틸)-우레아
Figure pct00076
수율: 119㎎(이론치의 65%)
융점: 119 내지 121℃
Figure pct00077
MS: m/z 371 (M+H+); 373 ((M+2)+H+).
실시예 9.15: 1-(7-브로모-[1,5]나프티리딘-4-일)-3-사이클로펜틸-우레아
Figure pct00078
수율: 55㎎(이론치의 28%)
융점: 183 내지 185℃
Figure pct00079
MS: m/z 335 (M+H+); 337 ((M+2)+H+).
실시예 9.16: 1-(7-브로모-[1,5]나프티리딘-4-일)-3-(3,3-디플루오로-사이클로부틸)-우레아
Figure pct00080
무수 아세토니트릴 5㎖ 중의 4-니트로페닐 클로로포르메이트 424㎎(2.1mmol, 1당량)의 용액을 얼음/NaCl 혼합물을 사용하여 -5℃로 냉각시켰다. 온도를 0℃ 이하로 유지시키면서, 상기 용액에 3,3-디플루오로사이클로부틸아민 하이드로클로라이드 300㎎(2.1mmol, 1당량)을 서서히 첨가하였다. 이어서, 온도를 0℃ 이하로 유지시키면서, 아세토니트릴 5㎖ 중의 트리에틸아민 0.59㎖(4.2mmol, 2당량)의 용액을 첨가하였다. 첨가를 마친 후, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 물을 첨가하고, 수성 층을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기 층들을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 상기 잔류물을 염화메틸렌/에탄올(96/4)을 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 상기 용매를 증발 건조시켜, 백색 분말 200㎎을 34% 수율로 수득하였다.
무수 THF 2㎖ 중의 N-3,3-디플루오로사이클로부틸카밤산 4-니트로-페닐에스테르 200㎎(734mmol, 1당량) 및 7-브로모-[1,5]나프티리딘-4-일아민 82㎎(367μmol, 0.5당량) 및 트리에틸아민 10㎕(7.34mmol, 0.1당량)의 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발 건조시켰다. 상기 잔류물을 염화메틸렌/에탄올(96/4)을 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 상기 용매를 증발 건조시켜, 백색 분말 101㎎을 77% 수율로 수득하였다.
수율: 101㎎(이론치의 77%).
융점: 184 내지 185℃.
Figure pct00081
MS: m/z 358 (M+H+)
하기 실시예들은 실시예 9.11: 1-(7-브로모-[1,5]나프티리딘-4-일)-3-(3,3-디플루오로-사이클로부틸)-우레아와 유사하게 합성되었다.
실시예 9.17: 1-(7-브로모-[1,5]나프티리딘-4-일)-3-헥실-우레아
Figure pct00082
수율: 157㎎(이론치의 62%).
융점: 186 내지 187℃.
Figure pct00083
MS: m/z 352 (M+H+).
실시예 10 (반응식 2, 단계 3에 따른 반응):
실시예 10.1: 1-[7-(3,4-디메톡시-페닐)-[1,5]나프티리딘-4-일]-3-에틸-우레아 (7)
Figure pct00084
아르곤 분위기하에, 1-(7-브로모-[1,5]나프티리딘-4-일)-3-에틸-우레아 100㎎(338μmol, 1당량), 3,4-디메톡시페닐보론산 122㎎(676μmol, 2당량), 탄산나트륨 108㎎(1.02mmol, 3당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 39㎎(34μmol, 0.1당량)을 디메틸포름아미드/H2O 혼합물(10/1) 11㎖에 도입시켰다. 상기 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온에 도달시키고, 물을 첨가하였다. 수성 층을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기 층들을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 상기 잔류물을 염화메틸렌/에탄올(96/4)을 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 상기 용매를 증발 건조시켜, 디이소프로필 에테르 중에서 연화시킨 후, 백색 분말 80㎎을 67% 수율로 수득하였다.
수율: 80㎎(이론치의 67%).
융점: 215 내지 216℃.
Figure pct00085
MS: m/z 353 (M+H+).
하기 실시예들은 실시예 10.1: 1-[7-(3,4-디메톡시-페닐)-[1,5]나프티리딘-4-일]-3-에틸-우레아(7)와 유사하게 합성되었다.
실시예 10.2: 1-3급-부틸-3-[7-(3,4-디메톡시-페닐)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (8)
Figure pct00086
수율: 61㎎(이론치의 52%).
융점: 215 내지 216℃.
Figure pct00087
MS: m/z 381 (M+H+).
실시예 10.3: 1-에틸-3-[7-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (9)
Figure pct00088
수율: 54㎎(이론치의 47%).
융점: 202 내지 203℃.
Figure pct00089
MS: m/z 339 (M+H+).
실시예 10.4: 1-에틸-3-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (10)
Figure pct00090
수율: 51㎎(이론치의 56%).
융점: 215 내지 216℃.
Figure pct00091
MS: m/z 297 (M+H+).
실시예 10.5: 1-3급-부틸-3-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (11)
Figure pct00092
수율: 52㎎(이론치의 52%).
융점: 215 내지 216℃.
Figure pct00093
MS: m/z 325 (M+H+).
실시예 10.6: 1-3급-부틸-3-[7-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (12)
Figure pct00094
수율: 100㎎(이론치의 62%).
융점: 158 내지 159℃.
Figure pct00095
MS: m/z 367 (M+H+).
실시예 10.7: 1-3급-부틸-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (13)
Figure pct00096
수율: 52㎎(이론치의 41%).
융점: > 300℃.
Figure pct00097
MS: m/z 405 (M+H+) ; 407 ((M+2)+H+) ; 409 ((M+4)+H+).
실시예 10.8: 1-사이클로프로필-3-[7-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (14)
Figure pct00098
수율: 20㎎(이론치의 17%).
융점: 235 내지 236℃.
Figure pct00099
MS: m/z 351 (M+H+).
실시예 10.9: 1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-[1,5]나프티리딘-4-일]-3-에틸-우레아 (15)
Figure pct00100
수율: 23㎎(이론치의 20%).
융점: > 300℃.
Figure pct00101
MS: m/z 377 (M+H+) ; 379 ((M+2)+H+) ; 381 ((M+4)+H+).
실시예 10.10: 1-에틸-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (16)
Figure pct00102
수율: 60㎎(이론치의 52%).
융점: 213 내지 214℃.
Figure pct00103
MS: m/z 337 (M+H+).
실시예 10.11: 1-사이클로부틸-3-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]- 우레아 (17)
Figure pct00104
수율: 53㎎(이론치의 53%).
융점: 215 내지 216℃.
Figure pct00105
MS: m/z 323 (M+H+).
실시예 10.12: 1-사이클로프로필-3-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]- 우레아 (18)
Figure pct00106
수율: 53㎎(이론치의 58%).
융점: 223 내지 224℃.
Figure pct00107
MS: m/z 309 (M+H+).
실시예 10.13: 1-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-3-프로필-우레아 (19)
Figure pct00108
수율: 72㎎(이론치의 70%).
융점: 216 내지 217℃.
Figure pct00109
MS: m/z 311 (M+H+).
실시예 10.14: 1-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-우레아 (20)
Figure pct00110
수율: 71㎎(이론치의 63%).
융점: > 300℃.
Figure pct00111
MS: m/z 351 (M+H+).
실시예 10.15: 1-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아 (21)
Figure pct00112
수율: 70㎎(이론치의 60%).
융점: 185 내지 186℃.
Figure pct00113
MS: m/z 401 (M+H+).
실시예 10.16: 1-사이클로헥실-3-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (22)
Figure pct00114
수율: 30㎎(이론치의 30%).
융점: 200 내지 201℃.
Figure pct00115
MS: m/z 351 (M+H+).
실시예 10.17: 1-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-3-페닐-우레아 (23)
Figure pct00116
수율: 33㎎(이론치의 33%).
융점: 294 내지 295℃.
Figure pct00117
MS: m/z 345 (M+H+).
실시예 10.18: 1-(3,3-디플루오로-사이클로부틸)-3-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (24)
Figure pct00118
수율: 14㎎(이론치의 14%).
융점: 229 내지 230℃.
Figure pct00119
MS: m/z 359 (M+H+).
실시예 10.19: 1-헥실-3-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (25)
Figure pct00120
수율: 50㎎(이론치의 32%).
융점: 188 내지 189℃.
Figure pct00121
MS: m/z 352 (M+H+).
실시예 10.20: 1-이소프로필-3-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (30)
Figure pct00122
수율: 25㎎(이론치의 30%)
융점: 259 내지 230℃.
MS: m/z 311 (M+H+).
실시예 10.21: 1-벤질-3-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (31)
Figure pct00124
수율: 50㎎(이론치의 38%)
융점: 237 내지 238℃.
Figure pct00125
MS: m/z 359 (M+H+).
실시예 10.22: 1-부틸-3-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (32)
Figure pct00126
수율: 14㎎(이론치의 24%)
융점: 219 내지 220℃.
Figure pct00127
MS: m/z 325 (M+H+).
실시예 10.23: 1-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-3-페네틸-우레아 (33)
Figure pct00128
수율: 50㎎(이론치의 70%)
융점: 222 내지 223℃.
Figure pct00129
MS: m/z 373 (M+H+).
실시예 10.24: 1-사이클로펜틸-3-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (34)
Figure pct00130
수율: 14㎎(이론치의 43%)
융점: 207 내지 208℃.
Figure pct00131
MS: m/z 337 (M+H+).
실시예 10.25: 1-사이클로프로필-3-[7-(1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (35)
Figure pct00132
수율: 30㎎(이론치의 13%)
융점: 229 내지 231℃.
Figure pct00133
MS: m/z 295 (M+H+).
실시예 10.26: 1-사이클로프로필-3-(7-티오펜-3-일-[1,5]나프티리딘-4-일)-우레아 (36)
Figure pct00134
수율: 159㎎(이론치의 62%)
융점: 228 내지 229℃.
Figure pct00135
MS: m/z 311 (M+H+).
실시예 10.27: 1-사이클로프로필-3-[7-(2-플루오로-피리딘-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (37)
Figure pct00136
수율: 68㎎(이론치의 22%)
융점: 226 내지 229℃.
Figure pct00137
MS: m/z 324 (M+H+).
실시예 10.28: 1-사이클로프로필-3-{7-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-[1,5]나프티리딘-4-일}-우레아 (38)
Figure pct00138
수율: 280㎎(이론치의 79%)
융점: 127 내지 129℃.
Figure pct00139
MS: m/z 408 (M+H+).
실시예 10.29: 1-사이클로프로필-3-(7-페닐-[1,5]나프티리딘-4-일)-우레아 (39)
Figure pct00140
수율: 80㎎(이론치의 18%)
융점: 188 내지 190℃.
Figure pct00141
MS: m/z 305 (M+H+).
실시예 10.30: 1-사이클로프로필-3-[7-(1H-인돌-5-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (40)
Figure pct00142
수율: 100㎎(이론치의 22%)
융점: 214 내지 215℃.
Figure pct00143
MS: m/z 344 (M+H+).
본 발명에 따른 화합물의 생물학적 작용
( ALPHA 기술에 의한) 세포- 무함유 키나제 검정
다양한 사람 세린/트레오닌 키나제 및 티로신 키나제에 대한 본 발명의 화합물의 억제 효과를 효소 검정에서 시험하였다. 재조합 사람 키나제, 예를 들면, 오로라(Aurora)-B, cRaf-Mek1-Erk2, Erk2, Pim-1, HIPK1, KDR, TrkA, Yes, c-Abl 및 기타 키나제들을, 몇몇 경우에는 전장 키나제로서, 몇몇 경우에는 절단된 단편(그러나, 적어도 기능적 키나제 도메인으로 이루어짐)으로서 사용하였다. 시판의 키나제 단백질(제조원: Proqinase, Millipore)이 GST(글루타티온 S-트랜스퍼라제) 택(tag) 또는 히스 택(His tag)과의 재조합 융합 단백질로서 사용되었다. 기질 타입에 따라, 상이한 키나제 반응들을 적합한 ALPHATM 비즈(beads)(제조원: PerkinElmer)에 의해 정량화하였다.
시험
오로라-B에 대한 키나제 검정이 상세히 기술되며, 선택된 시험 결과들이 아래에 인용된다. IC50 값을 측정하기 위해, 잠재적 억제제 물질을 3.16nM 내지 100μM의 10 절반-대수적으로 변하는 농도(half-logarithmically graduated concentration)에서 조사하였다.
오로라-B 검정: 시험 물질, 오로라-B(#14-835, Upstate/ Millipore) 1.25ng, 10μM ATP 및 15nM 비오티닐화 PLK(#1300, Cell Signaling) 기질을 25mM 트리스(Tris), 10mM MgCl2, 0.1% 트윈(Tween)-20, 100μM NaVO4, 2mM DTT(pH 7.5) 중에서 15㎕의 용적으로 384-웰 옵티플레이트(Optiplate)(제조원: Perkin Elmer) 위에서 1시간 동안 배양하였다. 25mM 트리스, 200mM NaCl, 100mM EDTA 및 0.3% BSA 중에서 항-포스포 PLK 항체(100pM, #5070, Cell Signaling)와 함께 예비-배양된 ALPHA 비드 혼합물(10㎍/㎖, #6760617/ PerkinElmer) 10㎕를 첨가함으로써 키나제 반응을 중지시키고, 밤새 방치시켰다.
익일 오전, 엔비전(Envision) 기기(제조원: Perkin Elmer)에서 형광을 검측하였다.
평가
물질 농도에 대한 억제율 값(%)의 산출은 엔비전 판독기에서 측정된 원시 데이터로부터 하기 수학식을 사용하여 수행되었다.
Figure pct00144
상기 대조물은 16배로 측정되었다. 0% 대조물은 ATP를 함유하지 않은 반면, 100% 대조물은 시험 물질을 함유하지 않았다. IC50 값은 그래프패드프리즘(GraphPadPrism)으로 측정되었다.
본 발명의 화합물은 오로라-B의 효과적인 억제 및 부분적으로 Erk2에 대한 효과적인 억제를 나타냈다(표 1 참조).
Figure pct00145
Figure pct00146
특히, 화합물 10, 17, 18, 19 및 38은 오로라-B에 대해 100nM 미만의 IC50 값을 특징으로 하며, 기타 키나제들에 대해 높은 선택성을 나타낸다. 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 26, 27 및 28은 오로라-B 및 Erk2(또는 각각 cRaf-Mek-Erk 캐스캐이드)에 대한 이중 활성을 나타낸다.

Claims (21)

  1. 화학식 I의 나프티리딘 유도체, 이의 생리학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물(상기 화학식 I의 화합물 및 이의 염, 수화물 또는 용매화물은 이의 라세미체, 거울상이성체 및/또는 부분입체이성체 형태, 또는 상기 거울상이성체 및/또는 부분입체이성체의 혼합물 형태, 호변이성체 형태 및 이의 다형체 형태로 존재할 수 있다).
    화학식 I
    Figure pct00147

    상기 화학식 I에서,
    치환체 R1 내지 R6은 다음의 의미를 갖는다:
    R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로,
    (i) 수소,
    (ii) 치환되지 않거나 치환된 알킬,
    (iii) 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클릴,
    (iv) 치환되지 않거나 치환된 아릴,
    (v) 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴,
    (vi) 할로겐,
    (vii) 시아노,
    (viii) 하이드록실,
    (ix) 알콕시,
    (x) 아미노,
    (xi) 카복실, 알콕시카보닐, 카복시알킬 또는 알콕시카보닐알킬,
    (xii) 알콕시카보닐아미노, 알콕시카보닐아미노알킬, 및
    (xiii) NR7R8
    일 수 있고,
    상기 치환체 R1 내지 R3 중의 적어도 하나는 NR7R8이어야 하며, 여기서,
    R7은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알킬사이클로알킬, 알킬헤테로사이클릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴일 수 있고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴, 알킬사이클로알킬, 알킬헤테로사이클릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 치환체는, 이들의 부분에 대해, 다시 치환될 수 있으며,
    R8은,
    -C(Y)NR9R10 (여기서, Y는 O 또는 S이고, R9 및 R10은 서로 독립적으로,
    (i) 수소,
    (ii) 치환되지 않거나 치환된 알킬,
    (iii) 치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬,
    (iv) 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클릴,
    (v) 치환되지 않거나 치환된 아릴,
    (vi) 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴일 수 있거나,
    (vii) R9 및 R10은 함께 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다),
    -C(Y)NR11R12 (여기서, Y는 NH이고, R11 및 R12는 서로 독립적으로,
    (i) 수소,
    (ii) 치환되지 않거나 치환된 알킬,
    (iii) 치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬,
    (iv) 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클릴,
    (v) 치환되지 않거나 치환된 아릴,
    (vi) 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴일 수 있거나,
    (vii) R11 및 R12는 함께 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다),
    -C(NR13)R14 (여기서, R13은 H이고, R14는,
    (i) 치환되지 않거나 치환된 알킬,
    (ii) 치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬,
    (iii) 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클릴,
    (iv) 치환되지 않거나 치환된 아릴,
    (v) 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴일 수 있다)
    일 수 있고,
    R4, R5 및 R6은 서로 독립적으로,
    (i) 수소,
    (ii) 치환되지 않거나 치환된 알킬,
    (iii) 치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬,
    (iv) 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클릴,
    (v) 치환되지 않거나 치환된 아릴,
    (vi) 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴,
    (vii) 할로겐,
    (viii) 시아노,
    (ix) 하이드록실,
    (x) 알콕시,
    (xi) NR15R16 (여기서, R15 및 R16은 서로 독립적으로, 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알킬사이클릴, 알킬헤테로사이클릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴일 수 있거나(상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴, 알킬사이클로알킬, 알킬헤테로사이클릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 치환체는, 이들의 부분에 대해, 다시 치환될 수 있다), 또는 R15 및 R16은 함께 헤테로사이클릴을 형성한다(상기 헤테로사이클릴은, 이들의 부분에 대해, 다시 치환될 수 있다)),
    (xii) OR17 (여기서, R17은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알킬사이클로알킬, 알킬헤테로사이클릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴일 수 있고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알킬사이클로알킬, 알킬헤테로사이클릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 치환체는, 이들의 부분에 대해, 다시 치환될 수 있다),
    (xiii) SR18 (여기서, R18은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알킬사이클로알킬, 알킬헤테로사이클릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴일 수 있고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴, 알킬사이클로알킬, 알킬헤테로사이클릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 치환체는, 이들의 부분에 대해, 다시 치환될 수 있다)
    일 수 있으며,
    상기 치환체 R4 내지 R6 중의 적어도 하나는 치환되지 않거나 치환된 (헤테로)아릴 또는 NR15R16이어야 한다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1 및 R3이 서로 독립적으로,
    (i) 수소,
    (ii) 치환되지 않거나 치환된 알킬,
    (iii) 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클릴,
    (iv) 치환되지 않거나 치환된 아릴,
    (v) 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴,
    (vi) 할로겐,
    (vii) 시아노,
    (viii) 하이드록실,
    (ix) 알콕시,
    (x) 아미노,
    (xi) 카복실, 알콕시카보닐, 카복시알킬 또는 알콕시카보닐알킬,
    (xii) 알콕시카보닐아미노, 알콕시카보닐아미노알킬, 및
    (xiii) NR7R8
    일 수 있고,
    상기 치환체 R1 또는 R3 중의 적어도 하나는 NR7R8이어야 하며, 여기서,
    R7이 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알킬사이클로알킬, 알킬헤테로사이클릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴일 수 있고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴, 알킬사이클로알킬, 알킬헤테로사이클릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 치환체가, 이들의 부분에 대해, 다시 치환될 수 있으며,
    R8이,
    -C(Y)NR9R10 (여기서, Y는 O 또는 S이고, R9 및 R10은 서로 독립적으로,
    (i) 수소,
    (ii) 치환되지 않거나 치환된 알킬,
    (iii) 치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬,
    (iv) 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클릴,
    (v) 치환되지 않거나 치환된 아릴,
    (vi) 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴일 수 있거나,
    (vii) R9 및 R10은 함께 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다),
    -C(Y)NR11R12 (여기서, Y는 NH이고, R11 및 R12는 서로 독립적으로,
    (i) 수소,
    (ii) 치환되지 않거나 치환된 알킬,
    (iii) 치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬,
    (iv) 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클릴,
    (v) 치환되지 않거나 치환된 아릴,
    (vi) 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴일 수 있거나,
    (vii) R11 및 R12는 함께 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다),
    -C(NR13)R14 (여기서, R13은 H이고, R14는,
    (i) 치환되지 않거나 치환된 알킬,
    (ii) 치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬,
    (iii) 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클릴,
    (iv) 치환되지 않거나 치환된 아릴,
    (v) 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴일 수 있다)
    일 수 있고,
    R2가,
    (i) 수소,
    (ii) 치환되지 않거나 치환된 알킬,
    (iii) 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클릴,
    (iv) 치환되지 않거나 치환된 아릴,
    (v) 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴,
    (vi) 할로겐,
    (vii) 시아노,
    (viii) 하이드록실,
    (ix) 알콕시,
    (x) 아미노,
    (xi) 카복실, 알콕시카보닐, 카복시알킬 또는 알콕시카보닐알킬,
    (xii) 알콕시카보닐아미노, 알콕시카보닐아미노알킬
    일 수 있고,
    R4 및 R6이 서로 독립적으로,
    (i) 수소,
    (ii) 치환되지 않거나 치환된 알킬,
    (iii) 치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬,
    (iv) 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클릴,
    (v) 치환되지 않거나 치환된 아릴,
    (vi) 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴,
    (vii) 할로겐,
    (viii) 시아노,
    (ix) 하이드록실,
    (x) 알콕시,
    (xi) NR15R16 (여기서, R15 및 R16은 서로 독립적으로, 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알킬사이클릴, 알킬헤테로사이클릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴일 수 있거나(상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴, 알킬사이클로알킬, 알킬헤테로사이클릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 치환체는, 이들의 부분에 대해, 다시 치환될 수 있다), 또는 R15 및 R16은 함께 헤테로사이클릴을 형성한다(상기 헤테로사이클릴은, 이들의 부분에 대해, 다시 치환될 수 있다)),
    (xii) OR17 (여기서, R17은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알킬사이클로알킬, 알킬헤테로사이클릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴일 수 있고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알킬사이클로알킬, 알킬헤테로사이클릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 치환체는, 이들의 부분에 대해, 다시 치환될 수 있다),
    (xiii) SR18 (여기서, R18은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알킬사이클로알킬, 알킬헤테로사이클릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴일 수 있고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴, 알킬사이클로알킬, 알킬헤테로사이클릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 치환체는, 이들의 부분에 대해, 다시 치환될 수 있다)
    일 수 있고,
    R5가,
    (i) 치환되지 않거나 치환된 아릴,
    (ii) 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴,
    (iii) NR15R16 (여기서, R15 및 R16은 서로 독립적으로, 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알킬사이클릴, 알킬헤테로사이클릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴일 수 있거나(상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴, 알킬사이클로알킬, 알킬헤테로사이클릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 치환체는, 이들의 부분에 대해, 다시 치환될 수 있다), 또는 R15 및 R16이 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴(여기서, 상기 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은, 이들의 부분에 대해, 다시 치환될 수 있다)을 형성한다)일 수 있는, 화학식 I의 나프티리딘 유도체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1 및 R3이 서로 독립적으로,
    (i) 수소 및
    (ii) NR7R8
    일 수 있고,
    상기 치환체 R1 또는 R3 중의 적어도 하나는 NR7R8이어야 하며, 여기서,
    R7이 수소, 알킬, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴일 수 있고, 상기 알킬, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 치환체가, 이들의 부분에 대해, 다시 치환될 수 있으며,
    R8이,
    -C(Y)NR9R10 (여기서, Y는 O 또는 S이고, R9 및 R10은 서로 독립적으로,
    (i) 수소,
    (ii) 치환되지 않거나 치환된 알킬,
    (iii) 치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬,
    (iv) 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클릴,
    (v) 치환되지 않거나 치환된 아릴,
    (vi) 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴일 수 있거나,
    (vii) R9 및 R10은 함께 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다),
    일 수 있고,
    R2가,
    (i) 수소,
    (ii) 치환되지 않거나 치환된 알킬
    일 수 있고,
    R4 및 R6이 서로 독립적으로,
    (i) 수소,
    (ii) 치환되지 않거나 치환된 알킬,
    일 수 있고,
    R5가,
    (i) 치환되지 않거나 치환된 아릴,
    (ii) 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴,
    (iii) NR15R16 (여기서, R15 및 R16은 서로 독립적으로, 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알킬사이클릴, 알킬헤테로사이클릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴일 수 있거나(상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴, 알킬사이클로알킬, 알킬헤테로사이클릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 치환체는, 이들의 부분에 대해, 다시 치환될 수 있다), 또는 R15 및 R16이 함께 헤테로사이클릴(여기서, 상기 헤테로사이클릴은, 이들의 부분에 대해, 다시 치환될 수 있다)을 형성한다)일 수 있는, 화학식 I의 나프티리딘 유도체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    1-에틸-3-[7-(4-메톡시-페닐)-[1,5]나프티리딘-2-일]-우레아 (화합물 1)
    Figure pct00148

    1-[7-(3,4-디메톡시-페닐)-[1,5]나프티리딘-2-일]-3-에틸-우레아 (화합물 2)
    Figure pct00149

    1-3급-부틸-3-[7-(3,4-디메톡시-페닐)-[1,5]나프티리딘-2-일]-우레아 (화합물 3)
    Figure pct00150

    1-3급-부틸-3-[7-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-[1,5]나프티리딘-2-일]-우레아 (화합물 4)
    Figure pct00151

    1-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-2-일]-3-페네틸-우레아 (화합물 5)
    Figure pct00152

    1-에틸-3-[7-(3,4,5-트리메톡시-페닐아미노)-[1,5]나프티리딘-2-일]-티오우레아 (화합물 6)
    Figure pct00153

    1-[7-(3,4-디메톡시-페닐)-[1,5]나프티리딘-4-일]-3-에틸-우레아 (화합물 7)
    Figure pct00154

    1-3급-부틸-3-[7-(3,4-디메톡시-페닐)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (화합물 8)
    Figure pct00155

    1-에틸-3-[7-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (화합물 9)
    Figure pct00156

    1-에틸-3-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (화합물 10)
    Figure pct00157

    1-3급-부틸-3-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (화합물 11)
    Figure pct00158

    1-3급-부틸-3-[7-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (화합물 12)
    Figure pct00159

    1-3급-부틸-3-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (화합물 13)
    Figure pct00160

    1-사이클로프로필-3-[7-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (화합물 14)
    Figure pct00161

    1-[7-(3,5-디클로로-4-하이드록시-페닐)-[1,5]나프티리딘-4-일]-3-에틸-우레아 (화합물 15)
    Figure pct00162

    1-에틸-3-[7-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (화합물 16)
    Figure pct00163

    1-사이클로부틸-3-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (화합물 17)
    Figure pct00164

    1-사이클로프로필-3-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (화합물 18)
    Figure pct00165

    1-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-3-프로필-우레아 (화합물 19)
    Figure pct00166

    1-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-우레아 (화합물 20)
    Figure pct00167

    1-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아 (화합물 21)
    Figure pct00168

    1-사이클로헥실-3-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (화합물 22)
    Figure pct00169

    1-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-3-페닐-우레아 (화합물 23)
    Figure pct00170

    1-(3,3-디플루오로-사이클로부틸)-3-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (화합물 24)
    Figure pct00171

    1-헥실-3-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (화합물 25)
    Figure pct00172

    1-3급-부틸-3-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-2-일]-우레아 (화합물 26)
    Figure pct00173

    1-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-2-일]-3-페닐-우레아 (화합물 27)
    Figure pct00174

    1-벤질-3-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-2-일]-우레아 (화합물 28)
    Figure pct00175

    1-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-2-일]-3-(4-페닐-부틸)-우레아 (화합물 29)
    Figure pct00176

    1-이소프로필-3-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (화합물 30)
    Figure pct00177

    1-벤질-3-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (화합물 31)
    Figure pct00178

    1-부틸-3-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (화합물 32)
    Figure pct00179

    1-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-3-페네틸-우레아 (화합물 33)
    Figure pct00180

    1-사이클로펜틸-3-[7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (화합물 34)
    Figure pct00181

    1-사이클로프로필-3-[7-(1H-피라졸-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (화합물 35)
    Figure pct00182

    1-사이클로프로필-3-(7-티오펜-3-일-[1,5]나프티리딘-4-일)-우레아 (화합물 36)
    Figure pct00183

    1-사이클로프로필-3-[7-(2-플루오로-피리딘-4-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (화합물 37)
    Figure pct00184

    1-사이클로프로필-3-{7-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-[1,5]나프티리딘-4-일}-우레아 (화합물 38)
    Figure pct00185

    1-사이클로프로필-3-(7-페닐-[1,5]나프티리딘-4-일)-우레아 (화합물 39)
    Figure pct00186
    및
    1-사이클로프로필-3-[7-(1H-인돌-5-일)-[1,5]나프티리딘-4-일]-우레아 (화합물 40)
    Figure pct00187

    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 나프티리딘 유도체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물을 약리학적으로 활성인 양으로 포함하는 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 조성물이 적어도 하나의 추가의 약리학적 활성 물질을 포함하는, 약제학적 조성물.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 조성물이 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가의 약리학적 활성 물질이, 아스파라기나제, 블레오마이신, 카보플라틴, 카무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 콜라스파제, 사이클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신(아드리아마이신), 에피루비신, 에토포시드, 5-플루오로우라실, 헥사메틸멜라민, 하이드록시우레아, 이포스파미드, 이리노테칸, 류코보린, 로무스틴, 메클로레타민, 6-머캅토푸린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신 C, 미톡산트론, 프레드니솔론, 프레드니손, 프로카바진, 랄록시펜, 스트렙토조신, 타목시펜, 탈리도미드, 티오구아닌, 토포테칸, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 아미노글루테티미드, L-아스파라기나제, 아자티오프린, 5-아자사이티딘 클라드리빈, 부설판, 디에틸스틸베스트롤, 2',2'-디플루오로데옥시사이티딘, 도세탁셀, 에리트로하이드록시노닐아데닌, 에티닐에스트라디올, 5-플루오로데옥시우리딘, 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트, 플루다라빈 포스페이트, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 이다루비신, 인터페론, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 미토탄, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 펜토스타틴, N-포스포노아세틸-L-아스파르테이트(PALA), 플리카마이신, 세무스틴, 테니포시드, 테스토스테론 프로피오네이트, 티오테파, 트리메틸멜라민, 우리딘, 비노렐빈, 에포틸론, 겜시타빈, 탁소테레, BCNU, CCNU, DTIC, 헤르셉틴, 아바스틴, 에르비툭스, 소라페닙(넥사바르), 이마티닙(글리벡(gleevec, glivec)), 게피티닙(이레사), 에를로티닙(타르세바), 라파마이신, 악티노마이신 D, 수니티닙(수텐트), 다사티닙(스프리셀), 닐로티닙(타시그나), 라파티닙(타이커브, 타이버브) 및 바탈라닙으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  9. 약제로서의 용도를 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  10. 잘못 유도된 세포 신호 전달 과정에 기인하는 장애의 치료용 약제를 제조하기 위한 치료학적 활성 성분으로서의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 나프티리딘 유도체의 용도.
  11. 제10항에 있어서, 재협착, 건선, 동맥경화증 및 간경화와 같은 병리학적 세포 증식을 기본으로 하는 장애를 치료하기 위한, 용도.
  12. 제10항에 있어서, 악성 또는 양성 종양증, 특히 유방, 전립선, 폐, 피부, 결장 및 난소의 악성 또는 양성 종양증을 치료하기 위한, 용도.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 사람, 포유동물 및 가금류에서 잘못 유도된 세포 신호 전달 과정에 기인하는 장애 및 병리학적 세포 증식을 기본으로 하는 장애 및 악성 또는 양성 종양증을 치료하기 위한, 용도.
  14. 제10항에 있어서, 잘못 유도된 세포 신호 전달 과정을 조절하기 위한, 특히 활성 및 비활성 티로신 및 세린/트레오닌 키나제, 예를 들면 c-Raf, B-Raf, Mek, MAPKs, PDGFR베타, Flt-3, IGF1R, PKB/Akt1, c-Kit, c-Abl, FGFR1, KDR, mTOR, 오로라 A, 오로라 B 및 오로라 C의 기능에 영향을 주기 위한, 용도.
  15. 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제가 적어도 하나의 추가의 약리학적 활성 물질을 추가로 포함하는, 용도.
  16. 제15항에 있어서, 상기 추가의 약리학적 활성 물질이, 아스파라기나제, 블레오마이신, 카보플라틴, 카무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 콜라스파제, 사이클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신(아드리아마이신), 에피루비신, 에토포시드, 5-플루오로우라실, 헥사메틸멜라민, 하이드록시우레아, 이포스파미드, 이리노테칸, 류코보린, 로무스틴, 메클로레타민, 6-머캅토푸린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신 C, 미톡산트론, 프레드니솔론, 프레드니손, 프로카바진, 랄록시펜, 스트렙토조신, 타목시펜, 탈리도미드, 티오구아닌, 토포테칸, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 아미노글루테티미드, L-아스파라기나제, 아자티오프린, 5-아자사이티딘 클라드리빈, 부설판, 디에틸스틸베스트롤, 2',2'-디플루오로데옥시사이티딘, 도세탁셀, 에리트로하이드록시노닐아데닌, 에티닐에스트라디올, 5-플루오로데옥시우리딘, 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트, 플루다라빈 포스페이트, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 이다루비신, 인터페론, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 미토탄, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 펜토스타틴, N-포스포노아세틸-L-아스파르테이트(PALA), 플리카마이신, 세무스틴, 테니포시드, 테스토스테론 프로피오네이트, 티오테파, 트리메틸멜라민, 우리딘, 비노렐빈, 에포틸론, 겜시타빈, 탁소테레, BCNU, CCNU, DTIC, 헤르셉틴, 아바스틴, 에르비툭스, 소라페닙(넥사바르), 이마티닙(글리벡(gleevec, glivec)), 게피티닙(이레사), 에를로티닙(타르세바), 라파마이신, 악티노마이신 D, 수니티닙(수텐트), 다사티닙(스프리셀), 닐로티닙(타시그나), 라파티닙(타이커브, 타이버브) 및 바탈라닙으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 용도.
  17. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 나프티리딘 유도체를 포함하는, 잘못 유도된 세포 신호 전달 과정에 기인하는 장애를 치료하기 위한 약제.
  18. 제17항에 있어서, 재협착, 건선, 동맥경화증 및 간경화와 같은 병리학적 세포 증식을 기본으로 하는 장애를 치료하기 위한, 약제.
  19. 제17항에 있어서, 악성 또는 양성 종양증, 특히 유방, 전립선, 폐, 피부, 결장 및 난소의 악성 또는 양성 종양증을 치료하기 위한, 약제.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 나프티리딘 유도체를 적어도 하나의 추가의 약리학적 활성 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제와 병용하여 포함하는, 약제.
  21. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 나프티리딘 유도체를 허용가능한 담체 및/또는 보조제와 함께 약제학적 제제로 제조하거나 약제학적으로 사용가능한 형태로 전환시킴을 특징으로 하는, 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 약제의 제조방법.
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