TWI508963B - 新穎的萘啶衍生物及其作為激酶抑制劑的用途 - Google Patents

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Description

新穎的萘啶衍生物及其作為激酶抑制劑的用途
本發明係有關萘啶型激酶調節劑，及彼之製造，和彼作為藥物之用途，該藥物係用於調節被誤導的(misdirected)細胞訊息傳遞過程，特別是用於影響酪胺酸和絲胺酸/蘇胺酸激酶之功能的過程，及用於治療惡性或良性腫瘤和其他基於病理細胞增殖的疾病，例如，再狹窄、牛皮癬、動脈粥樣硬化和肝硬化。
蛋白質激酶的活化是細胞訊息傳遞過程中之一重要事件。異常的激酶活化可見於各種病理狀態。因而激酶的靶向抑制作用是一重要的治療目標。
蛋白質的磷酸化作用通常係由細胞外訊息所誘發，且代表一種控制多種細胞事件(例如，代謝過程、細胞生長、細胞遷移、細胞分化、膜傳輸和細胞凋亡)的一般機制。激酶蛋白質家族負責蛋白質的磷酸化作用。這些酵素催化磷酸酯轉移至特定的受質蛋白質。基於受質的專一性，激酶分成二個主要的類型：酪胺酸激酶和絲胺酸/蘇胺酸激酶。受體酪胺酸激酶與細胞質的酪胺酸和絲胺酸/蘇胺酸激酶二者在細胞訊息傳遞作用中均是重要的蛋白質。這些蛋白質的過度表現或降解在基於病理細胞增殖的疾病上扮演重要的角色。這些疾病特別包含代謝性疾病、結締組織疾病和血管疾病、及惡性和良性腫瘤。其經常以致癌基因的形式，即不正常的組成活性(constitutively active)激酶蛋白質形式，出現於腫瘤的誘發和發展。此過度的激酶活化導致，例如，細胞生長失控及細胞死亡減少。腫瘤誘發的生長因子之刺激亦可能是激酶過度刺激的成因。因此，對所有受激酶影響的病理過程而言，激酶調節劑的發展是特別感興趣的。
本發明因此係有關提供適合作為受體酪胺酸激酶與細胞質的酪胺酸和絲胺酸/蘇胺酸激酶之調節劑的新穎化合物。由於被誤導的訊息傳遞級聯中之一個接著一個連結的激酶(例如，在Raf/Mek/Erk情況)不是全部必須以致癌基因的激酶或組成活性(constitutively active)酵素形式存在，因此在本發明中，非活性激酶將亦被視為治療的目標蛋白質，即該新穎化合物可與活性和非活性激酶二者結合，及因而影響訊息傳遞。
萘啶衍生物經發現於製藥工業中有許多作為藥動活性化合物和合成的建構塊之應用。
萘啶衍生物於文獻BMCL 2009,19,3568中揭示作為MCH1R抑制劑，於專利WO2008/153752中揭示作為脂肪酸醯胺水解酶的調節劑，及於專利DE 2650826、WO 00/21952、WO 00/43383、WO 01/07432、WO 02/056882、WO 02/08224和WO2006/021448中揭示作為抗菌劑。專利WO 99/58533、US 2007/0160538和參考文獻BMCL 2001,11,1907揭示萘啶化合物為食慾素-1(orexin-1)受體拮抗劑。專利WO2000066583揭示經取代的萘啶化合物作為酪胺酸激酶抑制劑，及專利申請案WO2008150827揭示經取代的萘啶化合物作為PI3激酶抑制劑。
本發明係有關萘啶型激酶調節劑，及彼之製造，和彼作為藥物之用途，該藥物係用於調節被誤導的細胞訊息傳遞過程，特別是用於影響酪胺酸和絲胺酸/蘇胺酸激酶之功能的過程，及用於治療惡性或良性腫瘤和其他基於病理細胞增殖的疾病，例如，再狹窄、牛皮癬、動脈粥樣硬化和肝硬化。
吾人現在出乎意料之外地發現第2、3或4位置經例如脲、硫脲、胍或脒基團取代之萘啶系列的新穎化合物適合用於製造藥物以供調節被誤導的細胞訊息傳遞過程，特別是用於影響酪胺酸和絲胺酸/蘇胺酸激酶之功能的過程，及用於治療惡性或良性腫瘤，例如乳房、前列腺、肺、結腸、皮膚和卵巢的惡性或良性腫瘤，及其他基於病理細胞增殖的疾病。就此觀點，本發明揭示通式I所示之萘啶系列的新穎化合物：
其中取代基R1-R6具有下列定義：
R1、R2和R3可彼此各自獨立地為
(i)　氫，
(ii)　未經取代或經取代的烷基，
(iii)　未經取代或經取代的雜環基，
(iv)　未經取代或經取代的芳基，
(v)　未經取代或經取代的雜芳基，
(vi)　鹵素，
(vii)　氰基，
(viii)　羥基，
(ix)　烷氧基，
(x)　胺基，
(xi)　羧基、烷氧基羰基、羧基烷基或烷氧基羰基烷基，
(xii)　烷氧基羰基胺基、烷氧基羰基胺基烷基，及
(xiii)　NR7R8，
其中取代基R1-R3中至少一者必須是NR7R8，及其中R7可為氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷基環烷基、烷基雜環基、烷基芳基或烷基雜芳基，及該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基、烷基環烷基、烷基雜環基、烷基芳基或烷基雜芳基取代基本身可被取代，及R8可為：
-C(Y)NR9R10，其中Y是O、S，且R9和R10可彼此各自獨立地為：
(i)　氫，
(ii)　未經取代或經取代的烷基，
(iii)　未經取代或經取代的環烷基，
(iv)　未經取代或經取代的雜環基，
(v)　未經取代或經取代的芳基，
(vi)　未經取代或經取代的雜芳基，
(vii)　或R9和R10一起可為雜環基，
-C(Y)NR11R12，其中Y是NH，且R11和R12可彼此各自獨立地為：
(i)　氫，
(ii)　未經取代或經取代的烷基，
(iii)　未經取代或經取代的環烷基，
(iv)　未經取代或經取代的雜環基，
(v)　未經取代或經取代的芳基，
(vi)　未經取代或經取代的雜芳基，
(vii)　或R11和R12一起可為雜環基，
-C(NR13)R14，其中R13是H，且R14可為：
(i)　未經取代或經取代的烷基，
(ii)　未經取代或經取代的環烷基，
(iii)　未經取代或經取代的雜環基，
(iv)　未經取代或經取代的芳基，
(v)　未經取代或經取代的雜芳基，
R4、R5和R6可彼此各自獨立地為：
(i)　氫，
(ii)　未經取代或經取代的烷基，
(iii)　未經取代或經取代的環烷基，
(iv)　未經取代或經取代的雜環基，
(v)　未經取代或經取代的芳基，
(vi)　未經取代或經取代的雜芳基，
(vii)　鹵素，
(viii)　氰基，
(ix)　羥基，
(x)　烷氧基，
(xi)　NR15R16，其中R15和R16可彼此各自獨立地為氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷基環烷基、烷基雜環基、烷基芳基或烷基雜芳基，及該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基、烷基環烷基、烷基雜環基、烷基芳基或烷基雜芳基取代基本身可被取代，或R15和R16一起是雜環基，其中雜環基本身可被取代，
(xii)　OR17，其中R17可為烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷基環烷基、烷基雜環基、烷基芳基或烷基雜芳基，及該烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷基環烷基、烷基雜環基、烷基芳基或烷基雜芳基取代基本身可被取代，
(xiii)　SR18，其中R18可為烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷基環烷基、烷基雜環基、烷基芳基或烷基雜芳基，及該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基、烷基環烷基、烷基雜環基、烷基芳基或烷基雜芳基取代基本身可被取代，
其中取代基R4-R6中至少一者必須是未經取代或經取代的(雜)芳基或NR15R16。
對於本發明的目的而言，“鹵素”乙辭意指一個或，適當的話數個氟原子(F，氟基)、溴原子(Br，溴基)、氯原子(Cl，氯基)、或碘原子(I，碘基)。“二鹵素”、“三鹵素”和“全鹵素”用語分別意指二、三和四個取代基，其中各個取代基可各自獨立地選自氟、氯、溴和碘。“鹵素”較佳意指氟、氯或溴原子。
對於本發明的目的而言，“烷基”乙辭包含具有1至12個碳原子之非環狀的飽和或未飽和烴基，且其可為支鏈或直鏈及未經取代或經單或多取代，即C1-12 -烷基、C2-12 -烯基和C2-12 -炔基。此時，烯基具有至少一個C-C雙鍵，炔基具有至少一個C-C參鍵。烷基較佳選自甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、第二丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、2-己基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、乙烯基(ethylenyl，vinyl)、乙炔基、丙烯基(-CH2 CH=CH2 ；-CH=CH-CH3 ；-C(=CH2 )-CH3 )、丙炔基(-CH2 -C≡CH；-C≡C-CH3 )、丁烯基、丁炔基、戊烯基、戊炔基、己烯基、己炔基、庚烯基、庚炔基、辛烯基、和辛炔基。
本文中，“烷氧基”乙辭意指-O(烷基)，包括-OCH3 、-OCH2 CH3 和-OC(CH3 )3 ，其中烷基係如文中所述。
對於本發明的目的而言，“環烷基”乙辭意指具有3至12個碳原子之環狀烴基團，且其可為飽和或未飽和。與通式I所示化合物的連結可以發生在環烷基的任何可能的環組員上。該環烷基亦可為雙環或多環系統的一部份。
“雜環基”乙辭意指含有至少1個，適當的話2、3、4或5個，雜原子之3-、4-、5-、6-、7-或8-員環狀有機基團，其中該雜原子可相同或不同，且該環狀基團可為飽和或未飽和，但不為芳香族。與通式I所示化合物的連結可以發生在雜環基的任何可能的環組員上。該雜環亦可為雙環或多環系統的一部份。較佳的雜原子是氮、氧和硫。雜環基較佳是選自四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基。
對於本發明的目的而言，“芳基”乙辭意指具有6至14個碳原子之芳族烴，特別是苯基、萘基和蒽基。此基團亦可稠合至其他飽和、(部份)未飽和或芳族環系統。與通式I所示化合物的連結可以發生在芳基的任何可能的環組員上。
“雜芳基”乙辭意指含有至少1個，適當的話2、3、4或5個，雜原子之5-、6-或7-員環狀芳族基團，其中該雜原子可相同或不同。與通式I所示化合物的連結可以發生在雜芳基的任何可能的環組員上。該雜芳基亦可為雙環或多環系統的一部份。較佳的雜原子是氮、氧和硫。雜芳基較佳是選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、酞嗪基、吲哚基、吲唑基、吲哚嗪基(indolizinyl)、喹啉基、異喹啉基、喹噁啉基、喹唑啉基、咔唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、吖啶基。
對於本發明的目的而言，“烷基-環烷基”、“烷基-雜環基”、“烷基-芳基”或“烷基-雜芳基”乙辭意指烷基與環烷基、雜環基、芳基和雜芳基具有如上所述之定義，且該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基係經由C1-8 -烷基連結至通式I所示化合物。
對於本發明的目的而言，“烷基”、“環烷基”、“雜環基”、“芳基”、“雜芳基”、“烷基-環烷基”、“烷基-雜環基”、“烷基-芳基”、和“烷基-雜芳基”定義中之“經取代”乙辭，除非上文或申請專利範圍另外指明，意指將一或多個氫原子置換成F、Cl、Br、I、CF3 、NH2 、NH-烷基、NH-環烷基、NH-雜環基、NH-芳基、NH-雜芳基、NH-烷基-環烷基、NH-烷基-雜環基、NH-烷基-芳基、NH-烷基-雜芳基、NH-烷基-NH2 、NH-烷基-OH、N(烷基)2 、NHC(O)-烷基、NHC(O)-環烷基、NHC(O)-雜環基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-雜芳基、NHSO2 -烷基、NHSO2 -芳基、NHSO2 -雜芳基、NO2 、SH、S-烷基、S-環烷基、S-雜環基、S-芳基、S-雜芳基、OH、OCF3 、O-烷基、O-環烷基、O-雜環基、O-芳基、O-雜芳基、O-烷基-環烷基、O-烷基-雜環基、O-烷基-芳基、O-烷基-雜芳基、O-烷基-OH、O-(CH2 )n -O、OC(O)-烷基、OC(O)-環烷基、OC(O)-雜環基、OC(O)-芳基、OC(O)-雜芳基、OSO2 -烷基、OSO2 -環烷基、OSO2 -芳基、OSO2 -雜芳基、O-P(O)(OH)2 、O-P(O)(O-烷基)2 、烷基-P(O)(OH)2 、烷基-P(O)(O-烷基)2 、C(O)-烷基、C(O)-芳基、C(O)-雜芳基、CO2 H、CO2 -烷基、CO2 -環烷基、CO2 -雜環基、CO2 -芳基、CO2 -雜芳基、CO2 -烷基-環烷基、CO2 -烷基-雜環基、CO2 -烷基-芳基、CO2 -烷基-雜芳基、C(O)-NH2 、C(O)NH-烷基、C(O)NH-環烷基、C(O)NH-雜環基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-雜芳基、C(O)NH-烷基-環烷基、C(O)NH-烷基-雜環基、C(O)NH-烷基-芳基、C(O)NH-烷基-雜芳基、C(O)N(烷基)2 、C(O)N(環烷基)2 、C(O)N(芳基)2 、C(O)N(雜芳基)2 、SO-烷基、SO-芳基、SO2 -烷基、SO2 -芳基、SO2 NH2 、SO2 NH-烷基、SO2 NH-芳基、SO2 NH-雜芳基、SO3 H、SO2 O-烷基、SO2 O-芳基、SO2 O-雜芳基、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代基，且n可為1、2或3，及該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基取代基本身亦可再被取代。
取代基可相同或不同，且取代可發生在烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基之任何可能的位置上。
經取代多於一次的基團意指該基團在不同或相同的原子上被取代多於一次，例如二次或三次，例如在相同的碳原子上被取代三次，例如CF3 、-CH2 CF3 ，或在不同的位置上被取代三次，例如-CH(OH)-CH=CH-CHCl2 。多於一次的取代可以相同或不同的取代基進行。
當通式I之本發明化合物具有至少一個不對稱中心時，其可以其外消旋物、純鏡像異構物和/或非鏡像異構物、或這些鏡像異構物和/或非鏡像異構物的混合物之形式存在。混合物中之立體異構物可有任何的混合比率。
因此，例如，具有一或多個掌性中心且以外消旋物形式存在之通式I的本發明化合物可以已知的方法分離成其光學異構物，即鏡像異構物或非鏡像異構物。所述之分離可利用下列方式進行：在掌性相進行的管柱分離，或以光學活性溶劑進行再結晶，或利用光學活性酸或鹼，或藉由光學活性劑(例如光學活性醇)進行衍化及接著除去該基團。
可能的話，本發明化合物可以互變異構物的形式存在。
通式I之本發明化合物如果含有足夠鹼性的基團(例如一級、二級或三級胺)，則可以無機和有機酸轉換成其生理可耐受的鹽類。通式I之本發明化合物之藥學上可接受的鹽類較佳是以下列酸形成：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、磺基乙酸、草酸、丙二酸、順丁烯二酸、琥珀酸、酒石酸、消旋酸(racemic acid)、蘋果酸、雙羥萘酸(embonic acid)、扁桃酸、反丁烯二酸、乳酸、檸檬酸、穀胺酸和天冬胺酸。所形成的鹽類特別是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、三氟甲磺酸鹽、磺基乙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、順丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、雙羥萘酸鹽(embonate)、扁桃酸鹽、反丁烯二酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、穀胺酸鹽和天冬胺酸鹽。由本發明化合物所形成的鹽類之化學計量可為1的整數或非整數倍數。
通式I之本發明化合物如果含有足夠酸性的基團(例如羧基)，可以無機和有機鹼轉換成其生理可耐受的鹽類。適合的無機鹼之範例是氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣，適合的有機鹼之範例是乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環己胺、二苄基乙二胺和離胺酸。由本發明化合物所形成的鹽類之化學計量可為1的整數或非整數倍數。
同樣地，較佳的是本發明化合物之溶劑合物，特別是，水合物，其可經由，例如，由溶劑或水溶液結晶而得到。這些情況中，可能有一、二、三或任何數量的溶劑或水分子與本發明化合物結合而形成溶劑合物和水合物。
吾人已知化學物質形成各種有序狀態的固體，稱為多晶型或變化型。多晶型物質的各種變化型之物理性質可有廣泛的變化。通式I之本發明化合物可以各種多晶型存在，且一些變化型可為介穩狀態。
最佳的是，通式I 之化合物係選自下列：
1-乙基-3-[7-(4-甲氧基-苯基)-[1,5]萘啶-2-基]-脲(1)
1-[7-(3,4-二甲氧基-苯基)-[1,5]萘啶-2-基]-3-乙基-脲(2)
1-三級丁基-3-[7-(3,4-二甲氧基-苯基)-[1,5]萘啶-2-基]-脲(3)
1-三級丁基-3-[7-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-[1,5]萘啶-2-基]-脲(4)
1-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-2-基]-3-苯乙基-脲(5)
1-乙基-3-[7-(3,4,5-三甲氧基-苯基胺基)-[1,5]萘啶-2-基]-硫脲(6)
1-[7-(3,4-二甲氧基-苯基)-[1,5]萘啶-4-基]-3-乙基-脲(7)
1-三級丁基-3-[7-(3,4-二甲氧基-苯基)-[1,5]萘啶-4-基]-脲(8)
1-乙基-3-[7-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-[1,5]萘啶-4-基]-脲(9)
1-乙基-3-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-4-基]-脲(10)
1-三級丁基-3-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-4-基]-脲(11)
1-三級丁基-3-[7-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-[1,5]萘啶-4-基]-脲(12)
1-三級丁基-3-[7-(3,5-二氯-4-羥基-苯基)-[1,5]萘啶-4-基]-脲(13)
1-環丙基-3-[7-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-[1,5]萘啶-4-基]-脲(14)
1-[7-(3,5-二氯-4-羥基-苯基)-[1,5]萘啶-4-基]-3-乙基-脲(15)
1-乙基-3-[7-(4-羥基-3,5-二甲基-苯基)-[1,5]萘啶-4-基]-脲(16)
1-環丁基-3-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-4-基]-脲(17)
1-環丙基-3-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-4-基]-脲(18)
1-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-4-基]-3-丙基-脲(19)
1-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-4-基]-3-(2,2,2-三氟-乙基)-脲(20)
1-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-4-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲(21)
1-環己基-3-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-4-基]-脲(22)
1-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-4-基]-3-苯基-脲(23)
1-(3,3-二氟-環丁基)-3-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-4-基]-脲(24)
1-己基-3-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-4-基]-脲(25)
1-三級丁基-3-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-2-基]-脲(26)
1-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-2-基]-3-苯基-脲(27)
1-苄基-3-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-2-基]-脲(28)
1-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-2-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲(29)
1-異丙基-3-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-4-基]-脲(30)
1-苄基-3-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-4-基]-脲(31)
1-丁基-3-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-4-基]-脲(32)
1-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-4-基]-3-苯乙基-脲(33)
1-環戊基-3-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-4-基]-脲(34)
1-環丙基-3-[7-(1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-4-基]-脲(35)
1-環丙基-3-(7-噻吩-3-基-[1,5]萘啶-4-基)-脲(36)
1-環丙基-3-[7-(2-氟-吡啶-4-基)-[1,5]萘啶-4-基]-脲(37)
1-環丙基-3-(7-[1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-[1,5]萘啶-4-基)-脲(38)
1-環丙基-3-(7-苯基-[1,5]萘啶-4-基)-脲(39)
1-環丙基-3-[7-(1H-吲哚-5-基)-[1,5]萘啶-4-基]-脲(40)
本發明之通式I 的萘啶適合用於藥物，特別是用作為治療人類、哺乳動物和家禽之由被誤導的細胞訊息傳遞過程所導致的疾病之藥劑。哺乳動物可為馴養動物，例如馬、牛、狗、貓、兔、羊等。
本發明的另一方面提供一種用於治療人類和其他哺乳動物之由被誤導的細胞訊息傳遞過程所導致的疾病之方法，其特徵在於將治療該疾病有效量之至少一種通式I 的萘啶投服至人類或其他哺乳動物。用於投服以供治療的本發明之各個萘啶化合物的治療有效劑量特別是決定於疾病的類型和階段，患者的年齡、體重和性別，投服的類型，和治療的持續期間。本發明的藥物可以液體、半固體和固體藥學形式投服。在適用於各種情況之方法中，可以分別為氣溶膠、粉末、撒布粉(dusting powder，epipastics)、錠劑(包括包衣錠劑)、乳液、泡沫、溶液、懸浮液、凝膠、軟膏、糊劑、丸劑、片劑(pastilles)、膠囊或栓劑之形式。
所述之藥學形式，除了本發明之至少一種成份以外，決定於所用的藥物形式，適當的話，亦包括助劑，例如，特別是，溶劑、溶液促進劑、助溶劑、乳化劑、潤濕劑、消泡劑、凝膠劑、增稠劑、成膜劑、黏合劑、緩衝劑、成鹽劑、除濕劑、流動調節劑、填充劑、防腐劑、抗氧化劑、色料、脫模劑、潤滑劑、崩散劑、及味道和氣味掩蓋劑。助劑的選擇及其用量決定於所擇的藥學形式，且係基於熟悉此項技術人士習知的配方。
本發明的藥物可以適合的劑型投服：投服至皮膚，以溶液、懸浮液、乳液、泡沫、軟膏、糊劑或膏藥的形式經表皮而投服；經由口和舌黏膜，以錠劑、錠片、包衣錠、糖漿(linctus)或漱口藥的形式經頰、舌或舌下投服；經由胃和腸黏膜，以錠劑、包衣錠、膠囊、溶液、懸浮液或乳液的形式經腸內投服；經由直腸黏膜，以栓劑、直腸膠囊或軟膏的形式經直腸投服；經由鼻黏膜，以滴劑、軟膏或噴霧劑的形式經鼻而投服；經由支氣管和肺泡上皮，以氣溶膠或吸入劑的形式經由肺途徑或利用吸入方式而投服；經由結膜，以眼滴劑、眼軟膏、眼錠劑、薄片或眼洗液的形式經結膜投服；經由生殖器官黏膜，以陰道栓劑、軟膏和沖洗液的形式經陰道內投服，以陰道藥栓的形式經子宮內途徑投服；經由尿道，以灌洗、軟膏或探條(bougie)的形式經尿道內投服；投服至動脈，以注射的方式經動脈內投服；投服至靜脈，以注射或灌流的方式經靜脈內投服，以注射或灌流的方式經靜脈旁投服；投服至皮膚內，以注射或植入的方式經皮內投服；投服至皮下，以注射或植入的方式經皮下投服；投服至肌肉內，以注射或植入的方式經肌內投服；投服至腹腔內，以注射或灌流的方式經腹膜內投服。
通式I 之本發明化合物的醫學功效可根據臨床治療需求利用適合的方式而延長。此目標可藉由化學和/或藥學方法而達成。達到功效延長的目標之方法的範例是利用本發明化合物的植入物、脂質體、緩釋形式、奈米粒子懸浮液及所謂的前驅藥物、形成低溶解度的鹽類及錯合物、或利用晶體的懸浮液。
本發明化合物可以個別物質的形式使用或以與其他物質組合的形式使用，所述之其他物質是，例如，天冬醯胺酶、博來黴素(bleomycin)、碳鉑(carboplatin)、卡氮芥(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、天冬醯胺酶(colaspase)、環磷醯胺、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素D(dactinomycin)、柔紅黴素(daunorubicin)、阿黴素(doxorubicin)(adriamycin)、表阿黴素(epirubicin)、依托泊苷(etoposide)、5-氟尿嘧啶、六甲基三聚氰胺、羥基脲、異環磷醯胺(ifosfamide)、依立替康(irinotecan)、福林酸(leucovorin)、洛莫司汀(lomustine)、氮芥(mechlorethamine)、6-巰基嘌呤、美司納(mesna)、甲胺蝶呤(methotrexate)、絲裂黴素C(mitomycin C)、米托蒽醌(mitoxantrone)、潑尼松隆(prednisolone)、潑尼松(prednisone)、甲基苄肼(procarbazine)、雷洛昔芬(raloxifen)、鏈脲佐菌素(streptozocin)、他莫西芬(tamoxifen)、沙利竇邁(thalidomide)、硫鳥嘌呤、拓扑替康(topotecan)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、去乙醯長春鹼(vindesine)、胺魯米特(aminoglutethimide)、L-天冬醯胺酶、硫唑嘌呤(azathioprine)、5-氮雜胞苷、克拉去濱(cladribine)、白消安(busulphan)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、2’,2’-二氟去氧胞苷、多西紫杉醇(docetaxel)、紅羥基壬基腺嘌呤(erythrohydroxynonyladenine)、乙炔雌二醇、5-氟去氧尿苷、5-氟去氧尿苷單磷酸、磷酸福達拉賓(fludarabine phosphate)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、氟硝丁醯胺(flutamide)、己酸羥孕酮酯(hydroxyprogesterone caproate)、依達比星(idarubicin)、干擾素、乙酸甲羥孕酮酯(medroxyprogesterone acetate)、乙酸甲地孕酮酯(megestrol acetate)、美法侖(melphalan)、米托坦(mitotane)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、草酸鉑(oxaliplatin)、噴司他丁(pentostatin)、N-膦醯乙醯基-L-天冬胺酸(PALA)、普卡黴素(plicamycin)、司莫司汀(semustine)、替尼泊苷(teniposide)、丙酸睪酮酯(testosterone propionate)、噻替派(thiotepa)、三甲基三聚氰胺、尿苷、長替瑞濱(vinorelbine)、埃博黴素(epothilone)、吉西他濱(gemcitabine)、紫杉特爾(taxotere)、BCNU、CCNU、DTIC、赫賽汀(herceptin)、阿瓦司汀(avastin)、爾必得舒(erbitux)、索拉非尼(sorafenib)(nexavar)、依瑪替尼(imatinib)(gleevec，glivec)、吉非替尼(gefitinib)(iressa)、厄洛替尼(erlotinib)(tarceva)、雷帕黴素(rapamycin)、放線菌素D(actinomycin D)、舒尼替尼(sunitinib)(sutent)、逹沙替尼(dasatinib)(sprycel)、尼洛替尼(nilotinib)(tasigna)、拉帕替尼(lapatinib)(tykerb，tyverb)、瓦他拉尼(vatalanib)。
特別佳的是包含至少一種下列群組的萘啶化合物之藥物：
1-乙基-3-[7-(4-甲氧基-苯基)-[1,5]萘啶-2-基]-脲(1)
1-[7-(3,4-二甲氧基-苯基)-[1,5]萘啶-2-基]-3-乙基-脲(2)
1-三級丁基-3-[7-(3，4-二甲氧基-苯基)-[1,5]萘啶-2-基]-脲(3)
1-三級丁基-3-[7-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-[1,5]萘啶-2-基]-脲(4)
1-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-2-基]-3-苯乙基-脲(5)
1-乙基-3-[7-(3,4,5-三甲氧基-苯基胺基)-[1,5]萘啶-2-基]-硫脲(6)
1-[7-(3,4-二甲氧基-苯基)-[1,5]萘啶-4-基]-3-乙基-脲(7)
1-三級丁基-3-[7-(3,4-二甲氧基-苯基)-[1,5]萘啶-4-基]-脲(8)
1-乙基-3-[7-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-[1,5]萘啶-4-基]-脲(9)
1-乙基-3-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-4-基]-脲(10)
1-三級丁基-3-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-4-基]-脲(11)
1-三級丁基-3-[7-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-[1,5]萘啶-4-基]-脲(12)
1-三級丁基-3-[7-(3,5-二氯-4-羥基-苯基)-[1,5]萘啶-4-基]-脲(13)
1-環丙基-3-[7-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-[1,5]萘啶-4-基]-脲(14)
1-[7-(3,5-二氯-4-羥基-苯基)-[1,5]萘啶-4-基]-3-乙基-脲(15)
1-乙基-3-[7-(4-羥基-3,5-二甲基-苯基)-[1,5]萘啶-4-基]-脲(16)
1-環丁基-3-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-4-基]-脲(17)
1-環丙基-3-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-4-基]-脲(18)
1-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-4-基]-3-丙基-脲(19)
1-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-4-基]-3-(2,2,2-三氟-乙基)-脲(20 )
1-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-4-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲(21)
1-環己基-3-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-4-基]-脲(22)
1-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-4-基]-3-苯基-脲(23)
1-(3,3-二氟-環丁基)-3-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-4-基]-脲(24)
1-己基-3-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-4-基]-脲(25)
1-三級丁基-3-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-2-基]-脲(26)
1-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-2-基]-3-苯基-脲(27)
1-苄基-3-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-2-基]-脲(28)
1-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-2-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲(29)
1-異丙基-3-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-4-基]-脲(30)
1-苄基-3-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-4-基]-脲(31)
1-丁基-3-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-4-基]-脲(32)
1-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-4-基]-3-苯乙基-脲(33)
1-環戊基-3-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-4-基]-脲(34)
1-環丙基-3-[7-(1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-4-基]-脲(35)
1-環丙基-3-(7-噻吩-3-基-[1,5]萘啶-4-基)-脲(36)
1-環丙基-3-[7-(2-氟-吡啶-4-基)-[1,5]萘啶-4-基]-脲(37)
1-環丙基-3-{7-[1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-[1,5]萘啶-4-基}-脲(38)
1-環丙基-3-(7-苯基-[1,5]萘啶-4-基)-脲(39 )
1-環丙基-3-[7-(1H-吲哚-5-基)-[1,5]萘啶-4-基]-脲(40)
所述化合物可以自由鹼或生理上可接受的酸之鹽類的形式存在。
化學合成
通式I 之化合物可由下列反應圖1至4製得：
起始物可由市面購得或可由本身已知的步驟製得。
所用的任何溶劑和助劑，適當的話，及所用的反應參數，例如溫度和反應時間，係為熟悉此項技術人士基於其專業知識所習知。
下列化合物可由下文中之調查所得的個別化學名稱的描述而明白，且係根據合成反應圖1至4而合成。本發明化合物之分析鑑定係利用熔點和/或在300 K的1 H-NMR光譜和/或質譜。
所用的化學品和溶劑係自普通的供應商購買得到(Acros、Aldrich、Alfa Aesar、Apollo、Fluka、Maybridge、Merck、Sigma、TCI等)或是合成得到。
本發明將藉助於下列實施例而更詳細說明，但並不受限於此。
各物質的化學名稱係利用AutoNom 2000軟體(1SISTM /Draw 2.5 SP1；MDL)而產生。
實例1(根據反應圖1，步驟1的反應)： 實例1.1.1和實例1.1.2：3-溴-[1,5]萘啶-5-氧化物和3-溴-1,5-萘啶-1-氧化物
4.43 g(21.2 mmol，1 eq)3-溴-1,5-萘啶(W. Czuba,Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas 1963,82,988-996)加至165 mL二氯甲烷中。接著在0℃分數次加入5.23 g(21.2 mmol，1 eq)間氯過苯甲酸。混合物在室溫攪拌18小時。混合物經1M NaOH水溶液和水沖洗。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾及蒸發至乾燥。殘餘物經管柱層析純化，先使用二氯甲烷作為洗提液，接著使用二氯甲烷/乙醇：98/2作為洗提液。蒸發溶劑至乾燥，得3.08 g的3-溴-1,5-萘啶-5-氧化物(淡黃色粉末)，產率64%，及1.00 g的3-溴-1,5-萘啶-1-氧化物(黃色粉末)，產率21%。
3-溴-[1，5]萘啶-5-氧化物
產率：3.08 g(64%理論值)。
m.p.：148-149℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=9.21(d，1H)；9.10(d，1H)；8.75(d，1H)；8.06(d，1H)；7.80(dd，1H)ppm。
MS：m/z 226(M+H+ )。
3-溴-[1,5]萘啶-1-氧化物
產率：1.00 g(21%理論值)。
m.p.：153-154℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=9.12(d，1H)；9.03(s，1H)；8.86(d，1H)；8.36(s，1H)；7.94(dd，1H) ppm。
MS：m/z 226(M+H+ )。
實例2(根據反應圖1，步驟2的反應)： 實例2.1.1和實例2.1.2：7-溴-2-氯-[1,5]萘啶和7-溴-4-氯-[1,5]萘啶
7.97 g(35.4 mmol，1 eq) 3-溴-1,5-萘啶-5-氧化物和9.9 mL(106.2 mmol，3 eq)氧氯化磷加至600 mL二氯甲烷中。混合物在加熱回流的情況下攪拌18小時。蒸發部份的二氯甲烷(3/4)。在0℃小心地加入1M NaOH水溶液。水層經二氯甲烷萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾及蒸發至乾燥。殘餘物經管柱層析純化，使用二氯甲烷作為洗提液。蒸發溶劑至乾燥，得1.97 g的7-溴-2-氯-1,5-萘啶(白色粉末)，產率22%，和4.16 g的7-溴-4-氯-1,5-萘啶(白色粉末)，產率48%。
7-溴-2-氯-[1,5]萘啶
產率：1.97 g(22%理論值)。
m.p.：168-169℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=9.15(d，1H)；8.79(d，1H)；8.55(d，1H)；7.93(d，1H) ppm。
MS：m/z 245(M+H+ )。
7-溴-4-氯-[1,5]萘啶
產率：4.16 g(48%理論值)。
m.p.：162-163℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=9.22(d，1H)；8，99(d， 1H)；8.88(d，1H)；8.11(d，1H) ppm。
MS：m/z 245(M+H+ )。
實例3(根據反應圖1，步驟3的反應)： 實例3.1：7-溴-[1,5]萘啶-2-胺
於密封的反應器中，將500 mg(1.23 mmol，1 eq) 7-溴-2-氯-1,5-萘啶和7 mL(41.6 mmol，33 eq)20%氨水溶液加至7 mL二噁烷中。混合物在160℃攪拌24小時。使混合物達到室溫，及加水。水層經乙酸乙酯萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾及蒸發至乾燥。殘餘物經管柱層析純化，先使用二氯甲烷作為洗提液，接著使用二氯甲烷/乙醇：98/2作為洗提液。蒸發溶劑至乾燥，得220 mg白色粉末，產率80%。
產率：220 mg(80%理論值)。
m.p.：168-169℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=8.57(d，1H)；8.05(d，1H)；7.96(d，1H)；6.04(d，1H)；6.98(s，2H)ppm。
MS：m/z 225(M+H+ )。
實例4(根據反應圖1，步驟4的反應)： 實例4.1：1-(7-溴-[1,5]萘啶-2-基)-3-三級丁基-脲
於密封的反應器中，將300 mg(1.34 mmol，1 eq)7-溴-[1,5]萘啶-2-胺和305 μL(2.68 mmol，2 eq)異氰酸三級丁酯加至6 mL吡啶中。混合物在140℃攪拌24小時。使混合物達到室溫，在低壓下除去溶劑。殘餘物經管柱層析純化，使用二氯甲烷/乙醇：96/4作為洗提液。蒸發溶劑至乾燥，得398 mg白色粉末，產率92%。
產率：398 mg(92%理論值)。
m.p.：>300℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=9.83(s，1H)；9.07(s，1H)；8.86(d，1H)；8.38(d，1H)；8.29(d，1H)；7.64(d，1H)；1.44(s，9H) ppm。
MS：m/z 323(M+H+ )；325((M+2)+H+ )。
下列中間物係係以類似於實例4.1：(1-(7-溴-[1,5]萘啶-2-基)-3-三級丁基-脲)的方法而合成。
實例4.2：1-(7-溴-[1,5]萘啶-2-基)-3-乙基-脲
產率：102 mg(77%理論值)。
m.p.：225-226℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=9.99(s，1H)；9.12(s1，1H)；8.85(d，1H)；8.67(d，1H)；8.29(d，1H)；7.69(d，1H)；3.37-3.28(m，2H)；1.21(t，3H) ppm。
MS：m/z 295(M+H+ )；297((M+2)+H+ )。
實例4.3：1-(7-溴-[1,5]萘啶-2-基)-3-環丙基-硫脲
產率：109 mg(58%理論值)。
m.p.：233-234℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=11.90(d，1H)；11.19(s，1H)；8.90(d，1H)；8.70(d，1H)；8.35(d，1H)；7.61(d，1H)；3.30-3.24(m，1H)；0.92-0.88(m，4H) ppm。
MS：m/z 324(M+H+ )。
實例4.4：1-(7-溴-[1,5]萘啶-2-基)-3-苯基-脲
產率：130 mg(71%理論值)。
m.p.：324-325℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=11.45(s，1H)；10.36(s，1H)；8.92(d，1H)；8.82(d，1H)；8.39(d，1H)；7.79-7.72(m，3H)；7.40(t，2H)；7.15-7.11(m，1H) ppm。
MS：m/z 341(M+H+ )；345((M+2)+H+ )。
實例4.5：1-(7-溴-[1,5]萘啶-2-基)-3-苄基-脲
產率：144 mg(90%理論值)
m.p.：250-252℃
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=10.13(s，1H)；9.63(sl，1H)；8.86(d，1H)；8.66(d，1H)；8.33(d，1H)；7.63(d，1H)；7.36-7.28(m，5H)；4.54(d，2H)。
MS：m/z 357(M+H+ )；359((M+2)+H+ )。
實例4.6：1-(7-溴-[1,5]萘啶-2-基)-3-苯乙基-脲
在氬氣和0℃下，將201 mg(897 μmol，1 eq)7-溴-[1,5]萘啶-2-胺和294 mg(993 μmol，1.1 eq)三光氣加至10 mL吡啶中。混合物在加熱回流的情況下攪拌1小時。使混合物達到室溫，加入238 μL(1.89 mmol，2.1 eq)2-苯基乙胺。混合物在加熱回流的情況下攪拌1小時。使混合物達到室溫，及加水。水層經二氯甲烷萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾及蒸發至乾燥。殘餘物經管柱層析純化，使用二氯甲烷/乙醇：96/4作為洗提液。蒸發溶劑至乾燥，得80 mg黃色粉末，產率24%。
產率：80 mg(24%理論值)。
m.p.：245-246℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=10.03(s，1H)；9.25(t，1H)；8.80(d，1H)；8.23(d，1H)；8.10(d，1H)；7.48(d，1H)；7.36-7.24(m，5H)；3.58(q，2H)；2.88(t，2H) ppm。
MS：m/z 371(M+H+ )；373((M+2)+H+ )。
實例5(根據反應圖1，步驟5的反應)： 實例5.1：1-乙基-3-[7-(4-甲氧基-苯基)-[1,5]萘啶-2-基]-脲(1)
在氬氣下，將100 mg(338 μmol，1 eq) 1-(7-溴-[1,5]萘啶-2-基)-3-乙基-脲、103 mg(676 μmol，2 eq) 4-甲氧基苯基硼酸、72 mg(676 μmol，2 eq)碳酸鈉和29 mg(25 μmol，0.07 eq)四(三苯膦)鈀加至10 mL二噁烷/H2 O混合物(8/2)中。混合物在90℃攪拌2小時。使混合物達到室溫，水解及以Celite矽藻土過濾。濾液經二氯甲烷萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾及蒸發至乾燥。殘餘物經管柱層析純化，先使用二氯甲烷/乙醇：99/1作為洗提液，接著使用二氯甲烷/乙醇：97/3作為洗提液。蒸發溶劑至乾燥，得56 mg橙色粉末，產率51%。
產率：56 mg(51%理論值)。
m.p.：264-265℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=9.89(s，1H)；9.33(bs，1H)；9.12(d，1H)；8.46(d，1H)；8.46(d，1H)；7.92(d，2H)；7.51(d，1H)；7.15(d，2H)；3.87(s，1H)；3.33(q，2H)；1.23(t，3H) ppm。
MS：m/z 323(M+H+ )。
下列實例係以類似於實例5.1：1-乙基-3-[7-(4-甲氧基-苯基)-[1,5]萘啶-2-基]-脲(1)的方法而合成。
實例5.2：1-[7-(3,4-二甲氧基-苯基)-[1,5]萘啶-2-基]-3-乙基-脲(2)
產率：58 mg(49%理論值)。
m.p.：218-219℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=9.88(s，1H)；9，30(t，1H)；9.16(d，1H)；8.47(d，1H)；8.29(d，1H)；7.57-7.45(m，3H)；7.16(d，1H)；3.94(s，3H)；3.87(s，3H)；3.29-3.16(m，2H)；1.23(t，3H) ppm。
MS：m/z 353(M+H+ )。
實例5.3：1-三級丁基-3-[7-(3,4-二甲氧基-苯基)-[1,5]萘啶-2-基]-脲(3)
產率：42 mg(35%理論值)。
m.p.：279-280℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=9.71(s，1H)；9.33(s，1H)；9.13(d，1H)；8.29(d，1H)；8.19(d，1H)；7.57(d，1H)；7.49-7.44(m，2H)；7.16(d，1H)；3.93(s，3H)；3.87(s，3H)；1.46(t，9H) ppm。
MS：m/z 381(M+H+ )。
實例5.4：1-三級丁基-3-[7-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-[1,5]萘啶-2-基]-脲(4)
在氬氣下，將100 mg(309 μmol，1 eq)1-(7-溴-[1,5]萘啶-2-基)-3-三級丁基-脲、230 mg(927 μmol，3 eq)2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)酚、196 mg(1.854 mmol，6 eq)碳酸鈉和50 mg(43 μmol，0.14 eq)四(三苯膦)鈀加至11 mL二甲基甲醯胺/H2 O混合物(10/1)中。混合物在80℃攪拌16小時。使混合物達到室溫，藉由添加1M HCl水溶液而調整至pH 7。濾液經二氯甲烷萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾及蒸發至乾燥。殘餘物經管柱層析純化，使用二氯甲烷/乙醇：98/2作為洗提液。蒸發溶劑至乾燥，得62 mg黃色粉末，產率53%。
產率：62 mg(53%理論值)。
m.p.：286-287℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=9.69(s，1H)；9.42(s，1H)；9.33(s，1H)；9.11(d，1H)；8.27(d，1H)；8.15(d，1H)；7.55(d，1H)；7.46(d，1H)；7.34(dd，1H)；6.98(d，1H)；3.94(s，3H)；1.46(t，9H)ppm。
MS：m/z 367(M+H+ )。
下列實例係以類似於實例5.4：1-三級丁基-3-[7-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-[1,5]萘啶-2-基]-脲(4)的方法而合成。
實例5.5：1-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-2-基]-3-苯乙基-脲(5)
產率：50 mg(71%理論值)。
m.p.：237-238℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=9.92(s，1H)；9.39(bs，1H)；9.07(d，1H)；8.45(s，1H)；8.22(d，1H)；8.15(s，1H)；8.03(d，1H)；7.44(d，1H)；7.39-7.22(m，5H)；3.98(s，3H)；3.62(q，2H)；2.94(t，2H) ppm。
MS：m/z 373(M+H+ )。
實例5.6：1-三級丁基-3-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-2-基]-脲(26)
產率：40 mg(37%理論值)。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，600 MHz)：δ=9.62(s，1H)；9.26(s，1H)；9.04(s，1H)；8.46(s，1H)；8.18(d，1H)；8.16(s，1H)；8.07(s，1H)；7.46(d，1H)；3.92(s，3H)；1.43(s，9H) ppm。
MS：m/z 325(M+H+ )。
實例5.7：1-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-2-基]-3-苯基-脲(27)
產率：25 mg(78%理論值)。
m.p.：270-271℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=11.73(s，1H)；10.23(s，1H)；9.15(s，1H)；8.57(s，1H)；8.45(s，1H)；8.34-8.29(m，2H)；7.78(d，2H)；7.58(d，1H)；7.42(t，2H)；7.14-7.10(m，1H)；3.98(s，3H) ppm。
MS：m/z 345(M+H+ )。
實例5.8：1-苄基-3-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-2-基]-脲(28)
產率：40 mg(60%理論值)
m.p.：257-258℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=10.00(s，1H)；9.75(m，1H)；9.10(d，1H)；8.46(s，1H)；8.32(d，1H)；8.26(d，1H)；8.15(s，1H)；7.53(d，1H)；7.44-7.28(m，5H)；4.57(d，2H)；3.95(s，3H) ppm。
MS：m/z 359(M+H+ )。
實例5.9：1-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-2-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲(29)
產率：32 mg(43%理論值)
1 H-NMR(DMSO-d6 ，600 MHz)：δ=9.80(s，1H)；9.26(s，1H)；9.04(s，1H)；8.40(s，1H)；8.23(s，1H)；8.19(d，1H)；8.10(s，1H)；7，45(s，1H)；7.25-7.19(m，4H)；7.13(t，1H)；3.92(s，3H)；3.33(t，2H)；2.65(t，2H)；1.72-1.56(dm，4H)；ppm。
MS：m/z 401(M+H+ )。
實例6(根據反應圖1，步驟6的反應)： 實例6.1：N*7*-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-[1,5]萘啶-2,7-二胺
在氬氣下，將200 mg(892 μmol，1 eq) 7-溴-1,5-萘啶-2-胺、196.3 mg(1.07 mmol，1.2 eq) 3,4,5-三甲氧基苯胺、2 mg(2.3 μmol，0.0025 eq)三(二亞苄基丙酮)二鈀、4 mg(6.7 μmol，0.0075 eq)2,2’-二(二苯膦基)-1,1’-聯萘和120 mg(1.24 mmo1，1.4 eq)第三丁醇鈉加至6 mL甲苯中。混合物在80℃攪拌24小時。使混合物達到室溫，及加水。水層經二氯甲烷萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾及蒸發至乾燥。殘餘物經管柱層析純化，使用二氯甲烷/乙醇：96/4作為洗提液。蒸發溶劑至乾燥，得50 mg黃色粉末，產率17%。
產率：50 mg(17%理論值)。
m.p.：192-194℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=8.58(s，1H)；8.32(d，1H)；7.79(d，1H)；7.33(d，1H)；6.72(d，1H)；6.56(s，2H)；6.52(s，2H)；3.79(s，6H)；3.67(s，3H) ppm。
MS：m/z 327(M+H+ )。
實例7(根據反應圖1，步驟7的反應)： 實例7.1：1-乙基-3-[7-(3,4,5-三甲氧基-苯基胺基)-[1,5]萘啶-2-基]-硫脲(6 )
於密封的反應器中，將88 mg(269 μmol，1 eq) N*7*-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-[1,5]萘啶-2,7-二胺和48 μL(538 μmol，2 eq)異硫氰酸乙酯加至3 mL吡啶中。混合物在140℃攪拌24小時。使混合物達到室溫，在低壓下除去溶劑。殘餘物經管柱層析純化，使用二氯甲烷/乙醇：96/4作為洗提液。蒸發溶劑至乾燥，得56 mg黃色粉末，產率51%。
產率：56 mg(51%理論值)。
m.p.：237-238℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=12.21(t，1H)；10.84(s，1H)；8.95(s，1H)；8.59(d，1H)；8.15(d，1H)；7.79(d，1H)；7.27(d，1H)；6.61(s，2H)；3.82(s，6H)；3.72-3.67(m，5H)；1.28(t，3H) ppm。
MS：m/z 414(M+H+ )。
實例8(根據反應圖2，步驟1的反應)： 實例8：7-溴-[1,5]萘啶-4-胺
於密封的反應器中，將500 mg(2.04 mmol，1 eq) 7-溴-4-氯-1,5-萘啶(G. B. Barlin et al.Aust. J. Chem. 1985,38,459-465)和12 mL(71.3 mmol，35 eq) 20%氨水溶液加至12 mL二噁烷中。混合物在160℃攪拌24小時。使混合物達到室溫，及加水。水層經萃取乙酸乙酯。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾及蒸發至乾燥。殘餘物經管柱層析純化，先使用二氯甲烷作為洗提液，接著使用二氯甲烷/乙醇：98/2作為洗提液。蒸發溶劑至乾燥，得350 mg白色粉末，產率76%。
產率：350 mg(76%理論值)。
m.p.：168-169℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=8,82(d，1H)；8,43(d，1H)；8,40(d，1H)；7,08(s，2H)；6,79(d，1H)ppm。
MS：m/z 225(M+H+ )。
實例9(根據反應圖2，步驟2的反應)： 實例9.1：1-(7-溴-[1,5]萘啶-4-基)-3-三級丁基-脲
於密封的反應器中，將500 mg(2.23 mmol，1 eq) 7-溴-1,5-萘啶-4-胺和508 μL(4.46 mmol，2 eq)異氰酸三級丁酯加至5 mL吡啶中。混合物在140℃攪拌24小時。使混合物達到室溫，在低壓下除去溶劑。殘餘物經管柱層析純化，使用二氯甲烷/乙醇：99/1作為洗提液。蒸發溶劑至乾燥，得540 mg白色粉末，產率75%。
產率：540 mg(75%理論值)。
m.p.：192-193℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=9.65(s，1H)；8.98(d，1H)；8.74(d，1H)；8.66(d，1H)；8.42(d，1H)；7.60(s，1H)；1.36(s，9H) ppm。
MS：m/z 323(M+H+ )；325((M+2)+H+ )。
下列實例係以類似於實例9.1：1-(7-溴-[1,5]萘啶-4-基)-3-三級丁基-脲的方法而合成。
實例9.2：1-(7-溴-[1，5]萘啶-4-基)-3-乙基-脲
產率：95 mg(84%理論值)。
m.p.：222-223℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=9.69(s，1H)；9.01(d，1H)；8.77(d，1H)；8.68(d，1H)；8.44(d，1H)；7.67(t，1H)；3.25-3.14(m，2H)；1.13(t，3H)ppm。
MS：m/z 295(M+H+ )；297((M+2)+H+ )。
實例9.3：1-(7-溴-[1,5]萘啶-4-基)-3-環己基-脲
產率：129 mg(55%理論值)。
m.p.：179-180℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=9.69(s，1H)；9.00(d，1H)；8.77(d，1H)；8.67(d，1H)；8.43(d，1H)；7.68(d，1H)；3.59-3.57(m，1H)；0.92-1.91(m，10H)ppm。
MS：m/z 349(M+H+ )；351((M+2)+H+ )。
實例9.4：1-(7-溴-[1,5]萘啶-4-基)-3-苯基-脲
產率：202 mg(66%理論值)。
m.p.：195-196℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=10.08(s，1H)；10.04(s，1H)；9.08(d，1H)；8.86(d，1H)；8.74(d，1H)；8.50(d，1H)；7.57(d，2H)；7.38(dd，2H)；7.08(t，1H) ppm。
MS：m/z 343(M+H+ )；345((M+2)+H+ )。
實例9.5：1-烯丙基-3-(7-溴-[1,5]萘啶-4-基)-脲
產率：140 mg(51%理論值)。
m.p.：179-180℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=9.85(s，1H)；9.02(d，1H)；8.78(d，1H)；8.69(d，1H)；8.44(d，1H)；7.80(t，1H)；5.98-5.87(m，1H)；5.26(dq，1H)；5.15(dq，1H)；3.87-3.82(m，2H) ppm。
MS：m/z 307(M+H+ )；309((M+2)+H+ )。
實例9.6：1-(7-溴-[1,5]萘啶-4-基)-3-異丙基-脲
產率：150 mg(72%理論值)。
m.p.：175-177℃
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=9.63(s，1H)；9.00(d，1H)；8.77(d，1H)；8.68(d，1H)；8.43(d，1H)；7.64(d，1H)；3.89-3.82(m，1H)；1.17(d，6H)。
MS：m/z 309(M+H+ )；311((M+2)+H+ )。
實例9.7：1-(7-溴-[1,5]萘啶-4-基)-3-苄基-脲
產率：232 mg(98%理論值)。
m.p.：138-140℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=9.87(s，1H)；9.01(d，1H)；8.78(d，1H)；8.69(d，1H)；8.46(d，1H)；8.16(t，1H)；7.39-7.27(m，5H)；4.35(d，2H)。
MS：m/z 357(M+H+ )；359((M+2)+H+ )。
實例9.8：1-(7-溴-[1,5]萘啶-4-基)-3-丁基-脲
產率：50 mg(23%理論值)。
m.p.：158-160℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=9.73(s，1H)；9.01(d，1H)；8.77(d，1H)；8.68(d，1H)；8.44(d，1H)；7.67(t，1H)；3.18(dt，2H)；1.51-1.36(m，4H)；0.95(t，3H)。
MS：m/z 323(M+H+ )；325((M+2)+H+ )。
實例9.9：1-(7-溴-[1,5]萘啶-4-基)-3-環丙基-脲
在氬氣和0℃下，將217 mg(968 μmol，1 eq) 7-溴-[1,5]萘啶-4-胺、5 mL(34.9 mmol，27 eq)三乙胺和316 mg(1.07 mmol，1.1 eq)三光氣加至25 mL二氯甲烷中。混合物在加熱回流的情況下攪拌1小時。使混合物達到室溫，加入148 μL(2.2 mmol，2.1 eq)環丙胺。混合物在加熱回流的情況下攪拌1.5小時。使混合物達到室溫，及加水。水層經二氯甲烷萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾及蒸發至乾燥。殘餘物經管柱層析純化，使用二氯甲烷/乙醇：96/4作為洗提液。蒸發溶劑至乾燥，得196 mg棕色粉末，產率65%。
產率：196 mg(65%理論值)。
m.p.：205-206℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=9.62(s，1H)；9.00(d，1H)；8.78(d，1H)；8.68(d，1H)；8.43(d，1H)；7.82(s，1H)；2.69-2.63(m，1H)；0.72和0.47(bs，4H) ppm。
MS：m/z 307(M+H+ )；309((M+2)+H+ )。
下列實例係以類似於實例9.6：1-(7-溴-[1,5]萘啶-4-基)-3-環丙基-脲的方法而合成。
實例9.10：1-(7-溴-[1,5]萘啶-4-基)-3-(4-苯基-丁基)-脲
產率：161 mg(60%理論值)。
m.p.：115-116℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=9.72(s，1H)；9.00(d，1H)；8.76(d，1H)；8.68(d，1H)；8.43(d，1H)；7.67(t，1H)；7.33-7.19(m，5H)；3.21(q，2H)；2.64(t，2H)；1.69-1.61(m，2H)；1.55-1.49(m，2H) ppm。
MS：m/z 399(M+H+ )；401((M+2)+H+ )。
實例9.11：1-(7-溴-[1,5]萘啶-4-基)-3-環丁基-脲
產率：202 mg(70%理論值)。
m.p.：201-202℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=9.62(s，1H)；9.01(d，1H)；8.77(d，1H)；8.68(d，1H)；8.41(d，1H)；7.98(d，1H)；4.25-4.16(m，1H)；2.32-2.44和1.95-1.84(m，4H)；1.75-1.64(m，2H) ppm。
MS：m/z 321(M+H+ )；323((M+2)+H+ )。
實例9.12：1-(7-溴-[1,5]萘啶-4-基)-3-丙基-脲
產率：151 mg(52%理論值)。
m.p.：173-174℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=9.72(s，1H)；8.99(d，1H)；8.76(d，1H)；8.66(d，1H)；8.44(d，1H)；7.68(t，1H)；3.15(q，2H)；1.57-1.47(m，2H)；0.96(t，3H) ppm。
MS：m/z 309(M+H+ )；311((M+2)+H+ )。
實例9.13：1-(7-溴-[1,5]萘啶-4-基)-3-(2,2,2-三氟-乙基)-脲
產率：102 mg(56%理論值)。
m.p.：181-182℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=9.99(s，1H)；9.04(d，1H)；8.82(d，1H)；8.71(d，1H)；8.43(d，1H)；8.30(t，1H)；4.13-4.03(m，2H)ppm。
MS：m/z 349(M+H+ )；351((M+2)+H+ )。
實例9.14：1-(7-溴-[1,5]萘啶-4-基)-3-(2-苯基乙基)-脲
產率：119 mg(65%理論值)。
m.p.：119-121℃
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=9.89(s，1H)；9.00(d，1H)；8.75(d，1H)；8.67(d，1H)；8.45(d，1H)；7.85(t，1H)；7.35-7.21(m，5H)；3.45(dt，2H)；2.86(t，2H)。
MS：m/z 371(M+H+ )；373((M+2)+H+ )。
實例9.15：1-(7-溴-[1,5]萘啶-4-基)-3-環戊基-脲
產率：55 mg(28%理論值)。
m.p.：183-185℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=9.65(s，1H)；9.00(d，1H)；8.75(d，1H)；8.66(d，1H)；8.42(d，1H)；7.82(d，1H)；4.15-4.06(m，1H)；1.95-1.24(m，8H)。
MS：m/z 335(M+H+ )；337((M+2)+H+ )。
實例9.16：1-(7-溴-[1,5]萘啶-4-基)-3-(3,3-二氟-環丁基)-脲
424 mg(2.1 mmol，1 eq)氯甲酸4-硝基苯酯於5 mL乾燥乙腈所形成的溶液利用冰/NaCl混合物冷卻至-5℃。於此溶液中緩緩加入300 mg(2.1 mmol，1 eq)3,3-二氟環丁胺鹽酸鹽，同時保持溫度低於0℃。接著加入由0.59 mL(4.2 mmol，2 eq)三乙胺於5 mL乙腈所形成的溶液，期間保持溫度低於0℃。加完後，反應混合物在室溫下攪拌一夜。加水，水層經二氯甲烷萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾及蒸發至乾燥。殘餘物經管柱層析純化，使用二氯甲烷/乙醇：96/4作為洗提液。蒸發溶劑至乾燥，得200 mg白色粉末，產率34%。
200 mg(734 mmol，1 eq) N-3,3-二氟環丁基胺基甲酸4-硝基-苯酯與82 mg(367 μmol，0.5 eq)7-溴-[1,5]萘啶-4-胺、和10 μL(7.34 mmo1，0.1 eq)三乙胺於2 mL乾燥THF之混合物在60℃攪拌24小時。反應混合物接著冷卻至室溫，蒸發至乾燥。殘餘物經管柱層析純化，使用二氯甲烷/乙醇：96/4作為洗提液。蒸發溶劑至乾燥，得101 mg白色粉末，產率77%。
產率：101 mg(77%理論值)。
m.p.：184-185℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=9.70(s，1H)；9.03(d，1H)；8.80(d，1H)；8.70(d，1H)；8.41(d，1H)；8.23(d，1H)；4.11(bs，1H)；3.09-2.64(m，4H) ppm。
MS：m/z 358(M+H+ )
下列實例係以類似於實例9.11：1-(7-溴-[1,5]萘啶-4-基)-3-(3,3-二氟-環丁基)-脲的方法而合成。
實例9.17：1-(7-溴-[1,5]萘啶-4-基)-3-己基-脲
產率：157 mg(62%理論值)。
m.p.：186-187℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=9.72(s，1H)；9.00(d，1H)；8.76(d，1H)；8.67(d，1H)；8.44(d，1H)；7.66(t，1H)；3.17(dt，2H)；1.51-1.47(m，2H)；1.42-1.34(m，6H)；0.92(t，3H) ppm。
MS：m/z 352(M+H+ )。
實例10(根據反應圖2，步驟3的反應)： 實例10.1：1-[7-(3,4-二甲氧基-苯基)-[1,5]萘啶-4-基]-3-乙基-脲(7)
在氬氣下，將100 mg(338 μmol，1 eq)1-(7-溴-[1,5]萘啶-4-基)-3-乙基-脲、122 mg(676 μmol，2 eq)3,4-二甲氧基苯基硼酸、108 mg(1.02 mmol，3 eq)碳酸鈉和39 mg(34 μmol，0.1 eq)四(三苯膦)鈀加至11 mL的二甲基甲醯胺/H2 O混合物(10/1)中。混合物在80℃攪拌16小時。使混合物達到室溫，及加水。水層經二氯甲烷萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾及蒸發至乾燥。殘餘物經管柱層析純化，使用二氯甲烷/乙醇：96/4作為洗提液。蒸發溶劑至乾燥，於二異丙醚中碾製後，得80 mg白色粉末，產率67%。
產率：80 mg(67%理論值)。
m.p.：215-216℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=9.69(s，1H)；9.23(d，1H)；8.77(d，1H)；8.58(d，1H)；8.38(d，1H)；7.71(t，1H)；7.55-7.50(m，2H)；7.17(d，1H)；3.95(s，3H)；3.87(s，3H)；3.29-3.16(m，2H)；1.14(t，3H) ppm。
MS：m/z 353(M+H+ )。
下列實例係以類似於實例10.1：1-[7-(3,4-二甲氧基-苯基)-[1,5]萘啶-4-基]-3-乙基-脲(7)的方法而合成。
實例10.2：1-三級丁基-3-[7-(3,4-二甲氧基-苯基)-[1,5]萘啶-4-基]-脲(8)
產率：61 mg(52%理論值)。
m.p.：215-216℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=9.67(s，1H)；9.21(d，1H)；8.72(d，1H)；8.57(d，1H)；8.36(d，1H)；7.63(s，1H)；7.55-7.50(m，2H)；7.17(d，1H)；3.95(s，3H)；3.87(s，3H)；1.14(s，9H)ppm。
MS：m/z 381(M+H+ )。
實例10.3：1-乙基-3-[7-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-[1,5]萘啶-4-基]-脲(9)
產率：54 mg(47%理論值)。
m.p.：202-203℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=9.88(s，1H)；9.49(s，1H)；9.26(d，1H)；8.80(d，1H)；8.54(d，1H)；8.43(d，1H)；7.77(t，1H)；7.51(s，1H)；7.42(d，1H)；7.00(d，1H)；3.95(s，3H)；3.28-3.18(m，2H)；1.14(t，3H)ppm。
MS：m/z 339(M+H+ )。
實例10.4：1-乙基-3-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-4-基]-脲(10)
產率：51 mg(56%理論值)。
m.p.：215-216℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=9.64(s，1H)；9.18(d，1H)；8.71(d，1H)；8.56(s，1H)；8.49(d，1H)；8.32(d，1H)；8.26(s，1H)；7.68(t，1H)；3.96(s，3H)；3.23-3.19(m，2H)；1.14(t，3H) ppm。
MS：m/z 297(M+H+ )。
實例10.5：1-三級丁基-3-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-4-基]-脲(11)
產率：52 mg(52%理論值)。
m.p.：215-216℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=9.61(s，1H)；9.16(d，1H)；8.70(d，1H)；8.56(s，1H)；8.48(d，1H)；8.31(d，1H)；8.25(s，1H)；7.61(s，1H)；3.96(s，3H)；1.37(s，9H) ppm。
MS：m/z 325(M+H+ )。
實例10.6：1-三級丁基-3-[7-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-[1,5]萘啶-4-基]-脲(12)
產率：100 mg(62%理論值)。
m.p.：158-159℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=9.66(s，1H)；9.41(s，1H)；9.19(d，1H)；8.73(d，1H)；8.53(d，1H)；8，35(d，1H)；7.62(s，1H)；7.50(d，1H)；7.40(dd，1H)；7.99(d，1H)；3.95(s，3H)；1.14(s，9H) ppm。
MS：m/z 367(M+H+ )。
實例10.7：1-三級丁基-3-[7-(3,5-二氯-4-羥基-苯基)-[1,5]萘啶-4-基]-脲(13)
產率：52 mg(41%理論值)。
m.p.：>300℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=10.57(s，1H)；9.67(s，1H)；9.21(d，1H)；8.75(d，1H)；8.60(d，1H)；8.38(d，1H)；8.06(s，2H)；7.65(s，1H)；1.38(t，9H) ppm。
MS：m/z 405(M+H+ )；407((M+2)+H+ )；409((M+4)+H+ )。
實 例10.8：1-環丙基-3-[7-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-[1,5]萘啶-4-基]-脲(14)
產率：20 mg(17%理論值)。
m.p.：235-236℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=9.63(s，1H)；9.42(s，1H)；9.21(s，1H)；8.78(d，1H)；8.55(s，1H)；8.34(d，1H)；7.85(s，1H)；7.51(s，1H)；7.41(d，1H)；6.98(d，1H)；3.95(s，3H)；2.72-2.64(m，1H)；0.74和0.50(bs，4H) ppm。
MS：m/z 351(M+H+ )。
實例10.9：1-[7-(3,5-二氯-4-羥基-苯基)-[1,5]萘啶-4-基]-3-乙基-脲(15)
產率：23 mg(20%理論值)。
m.p.：>300℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=10.59(s，1H)；9.69(s，1H)；9.23(d，1H)；8.78(d，1H)；8.61(d，1H)；8.40(d，1H)；8.05(s，2H)；7.73(t，1H)；3.25-3.17(m，2H)；1.14(t，3H) ppm。
MS：m/z 377(M+H+ )；379((M+2)+H+ )；381((M+4)+H+ )。
實例10.10：1-乙基-3-[7-(4-羥基-3,5-二甲基-苯基)-[1,5]萘啶-4-基]-脲(16)
產率：60 mg(52%理論值)。
m.p.：213-214℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=9.69(s，1H)；9.19(d，1H)；8.75(d，1H)；8.66(s，1H)；8.44(d，1H)；8.36(d，1H)；7.70(t，1H)；7.56(s，2H)；3.23-3.19(m，2H)；2.32(s，6H)；1.14(t，3H) ppm。
MS：m/z337(M+H+ )。
實例10.11：1-環丁基-3-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-4-基]-脲(17)
產率：53 mg(53%理論值)。
m.p.：215-216℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=9.57(s，1H)；9.19(d，1H)；8.71(d，1H)；8.56(s，1H)；8.49(d，1H)；8.30(d，1H)；8.26(s，1H)；8.00(d，1H)；4.26-4.18(m，1H)；3.96(s，3H)；2.33-2.24和1.95-1.86(m，4H)；1.75-1.64(m，2H) ppm。
MS：m/z 323(M+H+ )。
實例10.12：1-環丙基-3-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-4-基]-脲(18)
產率：53 mg(58%理論值)。
m.p.：223-224℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=9.59(s，1H)；9.18(d，1H)；8.74(d，1H)；8.56(s，1H)；8.50(d，1H)；8.32(d，1H)；8.25(s，1H)；7.83(bs，1H)；3.96(s，3H)；2.71-2.64(m，1H)；0.73和0.49(bs，4H) ppm。
MS：m/z 309(M+H+ )。
實例10.13：1-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-4-基]-3-丙基-脲(19)
產率：72 mg(70%理論值)。
m.p.：216-217℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=9.68(s，1H)；9.18(s，1H)；8.72(d，1H)；8.56(s，1H)；8.49(s，1H)；8.33(d，1H)；8.25(s，1H)；7.07(bs，1H)；3.96(s，3H)；3.15(q，2H)；1.56-1.49(m，2H)；0.96(t，3H) ppm。
MS：m/z 311(M+H+ )。
實例10.14：1-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-4-基]-3-(2,2,2-三氟-乙基)-脲(20)
產率：71 mg(63%理論值)。
m.p.：>300℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=9.95(s，1H)；9.22(d，1H)；8.76(d，1H)；8.57(s，1H)；8.52(d，1H)；8.33(t，1H)；8.32(d，1H)；8.27(s，1H)；4.13-4.02(m，2H)；3.96(s，3H) ppm。
MS：m/z 351(M+H+ )。
實例10.15：1-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-4-基]-3-(4-苯基-丁基)-脲(21)
產率：70 mg(60%理論值)。
m.p.：185-186℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=9.66(s，1H)；9.18(d，1H)；8.72(d，1H)；8.56(s，1H)；8.49(d，1H)；8.32(d，1H)；8.26(s，1H)；7.69(t，1H)；7.34-7.19(m，5H)；3.96(s，3H)；3.22(q，2H)；2.65(t，2H)；1.72-1.64(m，2H)；1.56-1.49(m，2H) ppm。
MS：m/z 401(M+H+ )。
實例10.16：1-環己基-3-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-4-基]-脲(22)
產率：30 mg(30%理論值)。
m.p.：200-201℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=9.64(s，1H)；9.18(d，1H)；8.71(d，1H)；8.57(s，1H)；8.49(d，1H)；8.32(d，1H)；8.26(s，1H)；7，69(d，1H)；3.60-3.58(m，1H)；1.21-1.94(m，10H)；3.97(s，3H) ppm。
MS：m/z 351(M+H+ )。
實例10.17：1-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-4-基]-3-苯基-脲(23)
產率：33 mg(33%理論值)。
m.p.：294-295℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=10.10(s，1H)；10.00(s，1H)；9.25(d，1H)；8.80(d，1H)；8.59(s，1H)；8.55(d，1H)；8.39(d，1H)；8.29(s，1H)；7.58(d，2H)；7.38(dd，2H)；7.08(t，1H)；3.99(s，3H) ppm。
MS：m/z 345(M+H+ )。
實例10.18：1-(3,3-二氟-環丁基)-3-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-4-基]-脲(24)
產率：14 mg(14%理論值)。
m.p.：229-230℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=：9.65(s，1H)；9.20(d，1H)；8.73(d，1H)；8.57(s，1H)；8.50(d，1H)；8.30(d，1H)；8.26(s，1H，Hb)；8.24(d，1H)；4.12(s，1H)；3.96(s，3H)；3.07-2.61(m，4H) ppm。
MS：m/z 359(M+H+ )。
實例10.19：1-己基-3-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-4-基]-脲(25)
產率：50 mg(32%理論值)。
m.p.：188-189℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=9.67(s，1H)；9.18(d，1H)；8.71(d，1H)；8.56(s，1H)；8.49(d，1H)；8.32(d，1H)；8.25(s，1H)；7.68(t，1H)；3.96(s，3H)；3.18(dt，2H)；1.53-1.46(m，2H)；1.40-1.32(m，6H)；0.91(t，3H) ppm。
MS：m/z 352(M+H+ )。
實例10.20：1-異丙基-3-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-4-基]-脲(30)
產率：25 mg(30%理論值)。
m.p.：259-230℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=9.58(s，1H)；9.18(d，1H)；8.71(d，1H)；8.56(s，1H)；8.49(d，1H)；8.32(d，1H)；8.25(s，1H)；7.65(d，1H)；3.96(s，3H)；3.88-3.83(m，1H)；1.71(d，6H) ppm。
MS：m/z 311(M+H+ )。
實例10.21：1-苄基-3-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-4-基]-脲(31)
產率：50 mg(38%理論值)。
m.p.：237-238℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=9.81(s，1H)；9.19(d，1H)；8.73(d，1H)；8.56(s，1H)；8.50(d，1H)；8.35(d，1H)；8.26(s，1H)；8.18(t，1H)；7.42-7.29(m，5H)；4.42(d，2H)；3.97(s，3H) ppm。
MS：m/z 359(M+H+ )。
實例10.22：1-丁基-3-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-4-基]-脲(32)
產率：14 mg(24%理論值)。
m.p.：219-220℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=10.12(s，1H)；8.86(d，1H)；8.64(d，1H)；8.48(s，1H)；8.38(d，1H)；7.97(d，1H)；7.87(s，1H)；7.60(t，1H)；3.95(s，3H)；3.42-3.40(m，2H)；1.68-1.65，1.50-1.47和1.00-0.96(m，7H) ppm。
MS：m/z 325(M+H+ )。
實例10.23：1-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-4-基]-3-苯乙基-脲(33)
產率：50 mg(70%理論值)。
m.p.：222-223℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=9.71(s，1H)；9.17(d，1H)；8.72(d，1H)；8.56(s，1H)；8.49(d，1H)；8.34(d，1H)；8.25(s，1H)；7.75(t，1H)；7.38-7.24(m，5H)；3.96(s，3H)；3.48-3.43(m，2H)；2.84(t，2H) ppm。
MS：m/z 373(M+H+ )。
實例10.24：1-環戊基-3-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-4-基]-脲(34)
產率：14 mg(43%理論值)。
m.p.：207-208℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，400 MHz)：δ=9.60(s，1H)；9.18(d，1H)；8.71(d，1H)；8.56(s，1H)；8.48(d，1H)；8.32(d，1H)；8.26(s，1H)；7.75(d，1H)；4.10-4.02(m，1H)；3.97(s，3H)；1.92-1.26(m，8H) ppm。
MS：m/z 337(M+H+ )。
實例10.25：1-環丙基-3-[7-(1H-吡唑-4-基)-[1,5]萘啶-4-基]-脲(35)
產率：30 mg(13%理論值)。
m.p.：229-231℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，600 MHz)：δ=13.13(s，1H)；9.54(s，1H)；9.19(s，1H)；8.69(d，1H)；8.51(s，1H)；8.43(s，2H)；8.28(d，1H)；7.80(s，1H)；2.68-2.62(m，1H)；0.70(s，2H)；0.46(s，2H) ppm。
MS：m/z 295(M+H+ )。
實例10.26：1-環丙基-3-(7-噻吩-3-基-[1，5]萘啶-4-基)-脲(36)
產率：159 mg(62%理論值)。
m.p.：228-229℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，600 MHz)：δ=9.58(s，1H)；9.29(s，1H)；8.74(d，1H)；8.62(s，1H)；8.35(s，1H)；8.33(d，1H)；7.88(d，1H)；7.81(s，1H)；7.77(dd，1H)；2.68-2.60(m，1H)；0.70(s，2H)；0.46(s，2H) ppm。
MS：m/z 311(M+H+ )。
實例10.27：1-環丙基-3-[7-(2-氟-吡啶-4-基)-[1,5]萘啶-4-基]-脲(37)
產率：68 mg(22%理論值)。
m.p.：226-229℃。
1H-NMR(DMSO-d6 ，600 MHz)：δ=9.65(s，1H)；9.32(s，1H)；8.82(dd，2H)；8.42(d，2H)；8.01(d，1H)；7.89(s，1H)；7.84(s，1H)；2.68-2.62(m，1H)；0.70(s，2H)；0.46(s，2H) ppm。
MS：m/z 324(M+H+ )。
實例10.28：1-環丙基-3-{7-[1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-[1,5]萘啶-4-基}-脲(38)
產率：280 mg(79%理論值)。
m.p.：127-129℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，600 MHz)：δ=9.54(s，1H)；9.14(s，1H)；8.70(d，1H)；8.56(s，1H)；8.46(d，1H)；8.29(d，1H)；8.22(s，1H)；7.80(s，1H)；4.30(t，2H)；3.60-3.54(m，4H)；2.78(t，2H)；2.67-2.60(m，1H)；2.47-2.41(m，4H)；0.70(s，2H)；0.46(s，2H) ppm。
MS：m/z 408(M+H+ )。
實例10.29：1-環丙基-3-(7-苯基-[1,5]萘啶-4-基)-脲(39)
產率：80 mg(18%理論值)。
m.p.：188-190℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，600 MHz)：δ=9.63(s，1H)；9.21(s，1H)；8.77(d，1H)；8.56(s，1H)；8.37(d，1H)；7.94(d，2H)；7.81(s，1H)；7.58(t，2H)；7.50(t，1H)；2.68-2.62(m，1H)；0.70(s，2H)；0.46(s，2H) ppm。
MS：m/z 305(M+H+ )。
實例10.30：1-環丙基-3-[7-(1H-吲哚-5-基)-[1,5]萘啶-4-基]-脲(40)
產率：100 mg(22%理論值)。
m.p.：214-215℃。
1 H-NMR(DMSO-d6 ，600 MHz)：δ=11.27(s，1H)；9.62(s，1H)；9.25(s，1H)；8.74(d，1H)；8.49(s，1H)；8.33(d，1H)；8.12(s，1H)；7.81(s，1H)；7.64(d，1H)；7.57(d，1H)；7.44(t，1H)；6.56(s，1H)；2.68-2.62(m，1H)；0.70(s，2H)；0.46(s，2H) ppm。
MS：m/z 344(M+H+ )。
本發明化合物之生物作用 無細胞的激酶分析(利用ALPHA技術)
本發明化合物之抑制作用係於酶促分析中利用多種人類絲胺酸/蘇胺酸激酶和酪胺酸激酶而測試。重組的人類激酶，例如Aurora-B、cRaf-Mek1-Erk2、Erk2、Pim-1、HIPK1、KDR、TrkA、Yes、c-Ab1和其他，於一些情況中以全長激酶形式使用，而於一些情況中以截短片段形式使用，但至少均係由功能性激酶功能區所組成。市售的激酶蛋白質(Proqinase,Millipore)用作為帶有GST(穀胱苷肽S-轉移酶)標籤或His標籤之重組的融合蛋白質。決定於受質的類型，利用適合的ALPHATM 珠粒(PerkinElmer)對不同的激酶反應進行定量測量。
試驗
以下詳細描述Aurora-B的激酶分析及列示選擇的試驗結果。為了測定IC50 值，潛在的抑制劑物質係在以10為底的半對數刻度的濃度為3.16 nM至100 μM情況下測量。
Aurora-B分析：受測物質、1.25 ng Aurora-B(#14-835，Upstate/Millipore)、10 μM ATP和15 nM生物素化的PLK(#1300，Cell Signaling)受質於384-井Optiplate(Perkin Elmer)上於25 mM Tris、10 mM MgCl2 、0.1% Tween-20、100 μM NaVO4 、2 mM DTT中以15 μl體積的量在pH 7.5培育1小時。藉由添加10 μl ALPHA珠粒混合物(10 μg/ml，#6760617/PerkinElmer)而停止激酶反應，與抗磷酸化PLK抗體(100 pM，#5070，Cell Signaling)於25 mM Tris、200 mM NaCl、100 mM EDTA和0.3% BSA中預培育，及靜置一夜。
第二天早晨利用Envision儀器(Perkin Elmer)檢測發光。
評估
每個物質濃度之抑制%值係由Envision讀取器測得的原始數據利用下列方程式而計算得到：
對照組重覆檢測16份。0%對照組不含ATP，而100%對照組則不含受測物質。IC50 值係利用GraphPadPrism測定。
本發明化合物對Aurora-B展現有效的抑制作用，對Erk2則部份展現抑制作用(參見表1)。
特別地，化合物10、17、18、19和38之特徵為對Aurora-B的IC50 值低於100 nM並且對其他的激酶顯示出高度選擇性。
化合物1、2、3、4、5、26、27和28顯示對Aurora-B和Erk2(或分別對cRaf-Mek-Erk級聯)展現雙重活性。

Claims (21)

  1. 一種如通式I 所示的萘啶衍生物， 其中取代基R1-R6具有下列定義：R2和R3是氫，R1為NR7R8，其中R7為氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷基環烷基、烷基雜環基、烷基芳基或烷基雜芳基，及該烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷基環烷基、烷基雜環基、烷基芳基或烷基雜芳基取代基本身可被取代，及R8為：-C(Y)NR9R10，其中Y是O、S，且R9和R10彼此各自獨立地為：(i)氫，(ii)未經取代或經取代的烷基，(iii)未經取代或經取代的環烷基，(iv)未經取代或經取代的雜環基，(v)未經取代或經取代的芳基，(vi)未經取代或經取代的雜芳基，(vii)或R9和R10一起為雜環基， R4和R6是氫，R5為：(i)未經取代或經取代的芳基，(ii)未經取代或經取代的雜芳基，或其生理上可接受的鹽類，其中該通式(I)所示的化合物及其鹽類可以其外消旋物、鏡像異構物和/或非鏡像異構物之形式、或該鏡像異構物和/或非鏡像異構物之混合物的形式、互變異構物和其多晶形的形式存在。
  2. 如申請專利範圍第1項之通式I所示的萘啶衍生物，其係選自下列：
  3. 一種藥學組成物，其包括藥理活性量之至少一種如申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物。
  4. 如申請專利範圍第3項之藥學組成物，其中該組成物包括至少一種其他的藥理活性物質。
  5. 如申請專利範圍第3或4項之藥學組成物，其中該組成物額外包括藥學上可接受的載體和/或助劑。
  6. 如申請專利範圍第4項之藥學組成物，其中該額外的藥理活性物質是選自：天冬醯胺酶、博來黴素(bleomycin)、碳鉑(carboplatin)、卡氮芥(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、天冬醯胺酶(colaspase)、環磷醯胺、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素D(dactinomycin)、柔紅黴素(daunorubicin)、阿黴素(doxorubicin)(adriamycin)、表阿 黴素(epirubicin)、依托泊苷(etoposide)、5-氟尿嘧啶、六甲基三聚氰胺、羥基脲、異環磷醯胺(ifosfamide)、依立替康(irinotecan)、福林酸(leucovorin)、洛莫司汀(lomustine)、氮芥(mechlorethamine)、6-硫基嘌呤、美司納(mesna)、甲胺蝶呤(methotrexate)、絲裂黴素C(mitomycinC)、米托蒽醌(mitoxantrone)、潑尼松隆(prednisolone)、潑尼松(prednisone)、甲基苄肼(procarbazine)、雷洛昔芬(raloxifen)、鏈脲佐菌素(streptozocin)、他莫西芬(tamoxifen)、沙利竇邁(thalidomide)、硫鳥嘌呤、拓扑替康(topotecan)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、去乙醯長春鹼(vindesine)、胺魯米特(aminoglutethimide)、L-天冬醯胺酶、硫唑嘌呤(azathioprine)、5-氮雜胞苷、克拉去濱(cladribine)、白消安(busulphan)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、2’,2’-二氟去氧胞苷、多西紫杉醇(docetaxel)、紅羥基壬基腺嘌呤(erythrohydroxynonyladenine)、乙炔雌二醇、5-氟去氧尿苷、5-氟去氧尿苷單磷酸、磷酸福達拉賓(fludarabine phosphate)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、氟硝丁醯胺(flutamide)、己酸羥孕酮酯(hydroxyprogesterone caproate)、依達比星(idarubicin)、干擾素、乙酸甲羥孕酮酯(medroxyprogesterone acetate)、乙酸甲地孕酮酯(megestrol acetate)、美法侖(melphalan)、米托坦(mitotane)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、草酸鉑 (oxaliplatin)、噴司他丁(pentostatin)、N-膦醯乙醯基-L-天冬胺酸(PALA)、普卡黴素(plicamycin)、司莫司汀(semustine)、替尼泊苷(teniposide)、丙酸睪酮酯(testosterone propionate)、噻替派(thiotepa)、三甲基三聚氰胺、尿苷、長替瑞濱(vinorelbine)、埃博黴素(epothilone)、吉西他濱(gemcitabine)、紫杉特爾(taxotere)、BCNU、CCNU、DTIC、赫賽汀(herceptin)、阿瓦司汀(avastin)、爾必得舒(erbitux)、索拉非尼(sorafenib)(nexavar)、依瑪替尼(imatinib)(gleevec，glivec)、吉非替尼(gefitinib)(iressa)、厄洛替尼(erlotinib)(tarceva)、雷帕黴素(rapamycin)、放線菌素D(actinomycin D)、舒尼替尼(sunitinib)(sutent)、達沙替尼(dasatinib)(sprycel)、尼洛替尼(nilotinib)(tasigna)、拉帕替尼(lapatinib)(tykerb，tyverb)、瓦他拉尼(vatalanib)。
  7. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其係用作為藥物。
  8. 一種如申請專利範圍第1至2項中任一項之通式I所示的萘啶衍生物之用途，其係用作為治療活性成份而用於製造供治療由被誤導的(misdirected)細胞訊息傳遞過程所導致的疾病之藥物。
  9. 如申請專利範圍第8項之用途，其係用於治療基於病理細胞增殖的疾病，選自再狹窄、牛皮癬、動脈粥樣硬化和肝硬化。
  10. 如申請專利範圍第8項之用途，其係用於治療惡性或良性腫瘤，選自乳房、前列腺、肺、皮膚、結腸和卵巢的惡性或良性腫瘤。
  11. 如申請專利範圍第8項之用途，其係用於治療哺乳動物(包括人類)和家禽之由被誤導的細胞訊息傳遞過程所導致的疾病。
  12. 如申請專利範圍第9項之用途，其係用於治療哺乳動物(包括人類)和家禽之基於病理細胞增殖的疾病。
  13. 如申請專利範圍第10項之用途，其係用於治療哺乳動物(包括人類)和家禽之惡性或良性腫瘤。
  14. 如申請專利範圍第8項之用途，其係用於調節被誤導的細胞訊息傳遞過程，包括影響活性和失活的酪胺酸和絲胺酸/蘇胺酸激酶之功能的過程，所述之激酶是選自c-Raf、B-Raf、Mek、MAPKs、PDGFRbeta、Flt-3、IGF1R、PKB/Akt1、c-Kit、c-Abl、FGFR1、KDR、mTOR、Aurora A、Aurora B和Aurora C。
  15. 如申請專利範圍第8項之用途，其中該藥物額外包括至少一種其他的藥理活性物質。
  16. 如申請專利範圍第15項之用途，其中該額外的藥理活性物質是選自：天冬醯胺酶、博來黴素(bleomycin)、碳鉑(carboplatin)、卡氮芥(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、天冬醯胺酶(colaspase)、環磷醯胺、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪 (dacarbazine)、放線菌素D(dactinomycin)、柔紅黴素(daunorubicin)、阿黴素(doxorubicin)(adriamycin)、表阿黴素(epirubicin)、依托泊苷(etoposide)、5-氟尿嘧啶、六甲基三聚氰胺、羥基脲、異環磷醯胺(ifosfamide)、依立替康(irinotecan)、福林酸(leucovorin)、洛莫司汀(lomustine)、氮芥(mechlorethamine)、6-巰基嘌呤、美司納(mesna)、甲胺蝶呤(methotrexate)、絲裂黴素C(mitomycin C)、米托蒽醌(mitoxantrone)、潑尼松隆(prednisolone)、潑尼松(prednisone)、甲基苄肼(procarbazine)、雷洛昔芬(raloxifen)、鏈脲佐菌素(streptozocin)、他莫西芬(tamoxifen)、沙利竇邁(thalidomide)、硫鳥嘌呤、拓扑替康(topotecan)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、去乙醯長春鹼(vindesine)、胺魯米特(aminoglutethimide)、L-天冬醯胺酶、硫唑嘌呤(azathioprine)、5-氮雜胞苷、克拉去濱(cladribine)、白消安(busulphan)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、2’,2’-二氟去氧胞苷、多西紫杉醇(docetaxel)、紅羥基壬基腺嘌呤(erythrohydroxynonyladenine)、乙炔雌二醇、5-氟去氧尿苷、5-氟去氧尿苷單磷酸、磷酸福達拉賓(fludarabine phosphate)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、氟硝丁醯胺(flutamide)、己酸羥孕酮酯(hydroxyprogesterone caproate)、依達比星(idarubicin)、干擾素、乙酸甲羥孕酮酯(medroxyprogesterone acetate)、乙酸甲地孕酮酯 (megestrol acetate)、美法侖(melphalan)、米托坦(mitotane)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、草酸鉑(oxaliplatin)、噴司他丁(pentostatin)、N-膦醯乙醯基-L-天冬胺酸(PALA)、普卡黴素(plicamycin)、司莫司汀(semustine)、替尼泊苷(teniposide)、丙酸睪酮酯(testosterone propionate)、噻替派(thiotepa)、三甲基三聚氰胺、尿苷、長替瑞濱(vinorelbine)、埃博黴素(epothilone)、吉西他濱(gemcitabine)、紫杉特爾(taxotere)、BCNU、CCNU、DTIC、赫賽汀(herceptin)、阿瓦司汀(avastin)、爾必得舒(erbitux)、索拉非尼(sorafenib)(nexavar)、依瑪替尼(imatinib)(gleevec，glivec)、吉非替尼(gefitinib)(iressa)、厄洛替尼(erlotinib)(tarceva)、雷帕黴素(rapamycin)、放線菌素D(actinomycin D)、舒尼替尼(sunitinib)(sutent)、達沙替尼(dasatinib)(sprycel)、尼洛替尼(nilotinib)(tasigna)、拉帕替尼(lapatinib)(tykerb，tyverb)、瓦他拉尼(vatalanib)。
  17. 一種用於治療由被誤導的細胞訊息傳遞過程所導致的疾病之藥物，其包括至少一種如申請專利範圍第1至2項中任一項之萘啶衍生物。
  18. 如申請專利範圍第17項之藥物，其係用於治療基於病理細胞增殖的疾病，選自再狹窄、牛皮癬、動脈粥樣硬化和肝硬化。
  19. 如申請專利範圍第17項之藥物，其係用於治療惡 性或良性腫瘤，選自乳房、前列腺、肺、皮膚、結腸和卵巢的惡性或良性腫瘤。
  20. 如申請專利範圍第17至19項中任一項之藥物，其包括萘啶衍生物，並與至少一種其他的藥學活性化合物和/或藥學上可接受的載體和/或助劑組合。
  21. 一種製造如申請專利範圍第17至20項中任一項之藥物的方法，其特徵在於一或多種如申請專利範圍第1至2項中任一項之萘啶衍生物係與可接受的載體和/或助劑加工成藥學製劑或轉換成藥學上有用的形式。
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