MX2012006154A - Derivados de naftiridina novedosos y el uso de los mismos como inhibidores de cinasa. - Google Patents

Derivados de naftiridina novedosos y el uso de los mismos como inhibidores de cinasa.

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Abstract

La presente invención se refiere a moduladores de cinasa del tipo de naftiridina y a la preparación y su uso de los mismos como medicamentos para la modulación de procesos de transducción de señal celular mal dirigida, en particular para influenciar la función de tirosina y serina/treonina cinasas y para el tratamiento de tumores malignos o benignos y otros trastornos basados en proliferación celular patológica, tal como, por ejemplo, restenosis, psoriasis, arteriosclerosis y cirrosis del hígado.

Description

DERIVADOS DE NAFTIRIDINA NOVEDOSOS Y EL USO DE LOS MISMOS COMO INHIBIDORES DE CINASA DESCRIPCIÓN Campo Técnico La presente invención se refiere a moduladores de cinasa del tipo naftiridina y a la preparación y uso del mismo como medicamentos para la modulación de procesos de transducción de señales celulares mal dirigidas, en particular para influenciar la función de tirosina y serina/treonina cinasas y para el tratamiento de tumores malignos o benignos y otros trastornos basados en la proliferación celular patológica, tales como, por ejemplo, restenosis, psoriasis, arteriesclerosis y cirrosis del hígado.
Estado de la Técnica La activación de las proteínas cinasas es un evento central en procesos de transducción de señales celulares. Se observa la activación de cinasa aberrante en diversos estados patológicos. La inhibición dirigida de cinasas es por lo tanto un objetivo terapéutico fundamental.
La fosforilación de proteínas se inicia generalmente mediante señales extracelulares y representa un mecanismo universal para controlar los diversos eventos celulares tales como, por ejemplo, procesos metabólicos, crecimiento celular, migración celular, diferenciación celular, transporte de membrana y apoptosis. La familia de la proteina cinasa es responsable de la fosforilación de proteina. Estas enzimas catalizan la transferencia de fosfato a proteínas de sustrato específico. Basadas en la especificidad de sustrato, la cinasa se divide en dos clases principales, las tirosinas cinasas y la serina/treonina cinasas. Ambos de los receptores tirosina cinasas y la tirosina citoplásmica y la serina/treonina cinasas son proteínas importantes en la transducción de señales celulares. La sobreexpresión o degradación de estas proteínas juega una parte importante en el trastorno basado en la proliferación celular patológica. Esto incluye, entre otras cosas, trastornos metabólicos, trastornos del tejido conectivo y de los vasos sanguíneos, y los tumores malignos y benignos. En el inicio y desarrollo de tumores ocurre frecuentemente como oncógenos, es decir, como proteínas cinasas constitutivamente activas aberrantes. Las consecuencias de esta activación de cinasa excesiva son, por ejemplo, el crecimiento de células incontrolado y la muerte celular reducida. La estimulación de los factores de crecimiento inducidos por tumor también puede ser la causa de la sobre-estimulación de las cinasas. El desarrollo de los moduladores de cinasa por lo tanto es de interés particular para todos los procesos patogénicos influenciados por' cinasas.
La invención por lo tanto se dirige a generar compuestos novedosos los cuales son adecuados como moduladores de los receptores tirosina cinasa y tirosina citoplásmica y serina/treonina cinasas. Puesto que no todas las cinasas se conectan una detrás de la otra en la cascada de transducción de señal mal dirigida - tal como, por ejemplo, en el caso de Raf/Mek/Erk - tienen que estar presente como cinasas oncogénicas o como enzimas constitutivamente activas, en esta invención las cinasas no activas también se consideran para ser proteínas de objetivo terapéutico, es decir, los nuevos compuestos pueden unir tanto las cinasas para activar como también para no activar y por lo tanto influir en la transducción de señal.
Los derivados de naftiridina están encontrando muchas aplicaciones en la industria farmacéutica como compuestos farmacodinámicamente activos y como bloques de construcción para síntesis.
Se describen derivados de naftiridina en el documento B CL 2009, 19, 3568 como inhibidores de MCH1R, en la patente WO2008/153752 como moduladores de hidrolasa amida de ácido graso y en las patentes DE 2650826, WO 00/21952, WO 00/43383, WO 01/07432, WO 02/056882, WO 02/08224 y WO2006/021448 como agentes antibacterianos. En las patentes WO 99/58533, US 2007/0160538 y en la referencia de literatura BMCL 2001, 11, 1907 se describen naftiridinas como antagonistas del receptor orexin-1. Se describen naftiridinas sustituidas en la patente WO2000066583 como inhibidores de tirosina cinasa y en la solicitud de patente WO2008150827 como inhibidores de PI3 cinasa .
Descripción de la Invención La presente invención se refiere a moduladores cinasa del tipo naftiridina y a la preparación y uso de los mismos como medicamentos para la modulación de procesos de transducción de señales celulares mal dirigidas, en particular para influir en la función de tirosina y serina/treonina cinasas y para el tratamiento de tumores malignos o benignos y otros trastornos basados en proliferación celular patológica, tal como, por ejemplo, restenosis, psoriasis, arteriosclerosis y cirrosis del hígado.
Ahora se ha encontrado, sorprendentemente, que los compuestos novedosos de la serie de naftiridina los cuales se sustituyen en posición 2, 3 ó 4, por ejemplo por los grupos urea, tiourea, guanidina o amidina son adecuados para producir medicamentos para la modulación de los procesos de transducción de señales celulares mal dirigidas, en particular para influenciar la función de tirosina y serina/treonina cinasas y para el tratamiento de tumores malignos o benignos, tales como, por ejemplo, de mama, de próstata, de pulmón, de colon, de piel y ovarios y otros trastornos basados en las proliferaciones celulares patológicas. De acuerdo con este aspecto, la presente solicitud describe compuestos novedosos de la serie de naftiridina de la Fórmula I general Fórmula I en la cual los sustituyentes ¦ R1-R6 tienen los siguientes significados: Rl, R2 y R3 pueden, independientemente entre si, ser [i) hidrógeno, ii) alquilo sin sustituir o sustituido, (iii) heterociclilo sin sustituir o sustituido, [xv) arilo sin sustituir o sustituido, (v) heteroarilo sin sustituir o sustituido, (vi) halógeno, (vii) ciano, 'viii) hidroxilo 'ix) alcoxi, ¡x) amino, ¡xi) carboxilo, alcoxicarbonilo, carboxialquilo o alco icarbonilalquilo, (xii) alcoxicarbonilamino, alcoxicarbonilaminoalquilo, y (xiii) NR7R8 en donde al menos uno de los sustituyentes R1-R3 tiene que ser un NR7R8 y en donde R7 puede ser hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilcicloalquilo, alquilheterociclilo, alquilarilo o alquilheteroarilo y los sustituyentes alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, alquilcicloalquilo, alquilheterociclilo-, alquilarilo o alquilheteroarilo pueden, por su parte, a su vez sustituirse, y R8 puede ser: -C(Y)NR9R10, en donde Y es 0, S y R9 y RIO pueden estar independientemente entre si (i) hidrógeno, (ii) alquilo sin sustituir o sustituido, (iii) cicloalquilo sin sustituir o sustituido, (iv) heterociclilo sin sustituir o sustituido, (v) arilo sin sustituir o sustituido, (vi) heteroarilo sin sustituir o sustituido, (vii) o R9 y RIO juntos pueden ser heterociclilo, -C (Y) NR11R12, en donde Y es NH y Rll y R12 pueden estar independientemente entre si (i) hidrógeno, (ii) alquilo sin sustituir o sustituido, (iii) cicloalquilo sin sustituir o sustituido, (iv) heterociclilo sin sustituir o sustituido, (v) arilo sin sustituir o sustituido, (vi) heteroarilo sin sustituir o sustituido, (vii) o Rll y R12 juntos pueden ser heterociclilo, -C(NR13)R14, en donde R13 es H y R14 puede ser (i) alquilo sin sustituir o sustituido, (ii) cicloalquilo sin sustituir o sustituido, (iii) heterociclilo sin sustituir o sustituido, (iv) arilo sin sustituir o sustituido, (v) heteroarilo sin sustituir o sustituido, R4, R5 y R6 pueden estar independientemente entre (i) hidrógeno, (ii) alquilo sin sustituir o sustituido, (iii) cicloalquilo sin sustituir o sustituido, (iv) heterociclilo sin sustituir o sustituido, (v) arilo sin sustituir o sustituido, (vi) heteroarilo sin sustituir o sustituido, (vii) halógeno, (viii) ciano, (ix) hidroxilo, (x) alcoxi, (xi) NR15R16, en donde R15 y R16 pueden, independientemente entre si, ser hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilciclilo, alquilheterociclilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, y los sustituyentes alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, alquilcicloalquilo, alquilheterociclilo, alquilarilo o alquilheteroarilo pueden, por su parte, a su vez sustituirse, o R15 y R16 son juntos heterociclilo, en donde el heterociclilo puede, por su parte, a su vez sustituirse, (xii) OR17, en donde R17 puede ser alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilcicloalquilo, alquilheterociclilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, y los sustituyentes alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilcicloalquilo, alquilheterociclilo, alquilarilo o alquilheteroarilo pueden, por su parte, a su vez sustituirse, (xiii) SR18, en donde R18 puede ser alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilcicloalquilo, alquilheterociclilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, y los sustituyentes alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, alquilcicloalquilo, alquilheterociclilo, alquilarilo o alquilheteroarilo pueden, por su parte, a su vez sustituirse, en donde al menos uno de los sustituyentes R4-R6 debe ser un (hetero) arilo sin sustituir o sustituido o NR15R16.
El término "halógeno" para el propósito de esta invención se refiere a uno, donde sea apropiado, una pluralidad de átomos de flúor (F, flúor), bromo (Br, bromo), cloro (Cl, cloro), o yodo (I, yodo). Las designaciones "dihalógeno" , "trihalógeno" y "perhalógeno" se refieren respectivamente a dos, tres y cuatro sustituyentes, en donde cada sustituyente puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste de flúor, cloro, bromo y yodo. "Halógeno" de preferencia significa un átomo de flúor, cloro o bromo.- El término "alquilo" se incluye para los propósitos de esta invención radicales hidrocarburos saturas o insaturados aciclicos los cuales pueden ser de cadena ramificada o lineal y sin sustituir o mono o polisustituida, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, es decir, alcanilos de Ci_i2, alquenilos de C2-12 y alquinilos de C2-i2. En esta conexión, los alquenilos tienen por lo menos un doble enlace C-C y los alquinilos tienen por lo menos un enlace triple C-C. El alquilo se selecciona de preferencia del grupo que comprende metilo, etilo, n-propilo, 2-propilor n-butilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 2-hexilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo, etilenil (vinilo) , etinilo, propenil (-CH2CH=CH2;-CH=CH-CH3, -C(=CH2) -CH3) , propinil (-CH2-C=CH, -C=C-CH3) , butenilo, butinilo, pentenilo, pentinilo, hexenilo, hexinilo, heptenilo, heptinilo, octenilo y octinilo.
Por el término "alcoxi" como se utiliza en la presente, se entiende -O (alquilo), incluyendo-OCH3, OCH2CH3 y OC(CH3)3 en donde el alquilo es como se describe en la presente .
El término "cicloalquilo" significa para los propósitos de esta invención radicales hidrocarburos cíclicos que tienen 3-12 átomos de carbono, que pueden ser saturados o insaturados. Es posible para el ligamiento a los compuestos de la estructura I general, tomar lugar mediante cualquier miembro de anillo posible del radical cicloalquilo. El radical cicloalquilo también puede ser parte de un sistema bi o policíclico .
El término "heterociclilo" simboliza un radical orgánico cíclico de 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8 miembros que comprende por lo menos 1, en donde los heteroátomos 2, 3, 4 ó 5 apropiados, los heteroátomos siendo idénticos o diferentes y el radical cíclico siendo saturado o insaturado, pero no aromático. Es posible para el ligamiento a los compuestos de la estructura I general, tomar lugar mediante cualquier miembro de anillo posible del radical heterociclilo. El heterociclo también puede ser parte de un sistema bi o policíclico. Los heteroátomos preferidos son nitrógeno, oxígeno y azufre. Se prefiere para el radical heterociclilo seleccionarse del grupo que comprende tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo .
El término "arilo" significa para el propósito de esta invención hidrocarburos aromáticos que tienen de 6 a 14 átomos de carbono, entre otras cosas, fenilos, naftilos y antracenilos . Los radicales también pueden fusionarse a otros sistemas de anillo saturado (parcialmente) insaturado o aromático. Es posible para el ligamiento a los compuestos de la estructura I general, tomar lugar mediante cualquier miembro de anillo posible del radical arilo.
El término "heteroarilo" simboliza un radical aromático cíclico de 5-, 6- o 7- miembros que comprende por lo menos 1, en donde también es apropiado 2, 3, 4 ó 5, heteroátomos , los heteroátomos son idénticos o diferentes. Es posible para el ligamiento a los compuestos de la estructura I general, tomar lugar mediante cualquier miembro de anillo posible del radical heteroarilo. El heterociclo también puede ser parte de un sistema bi o policíclico. Los heteroátomos preferidos son nitrógeno, oxígeno y azufre. Se prefiere para el radical heteroarilo seleccionarse del grupo que comprende pirrolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, ftalazinilo, indolilo, indazolilo, indolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, carbazolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, acridinilo .
Los términos "alquil-cicloalquilo" , "alquil-heterociclilo" , "alquil-arilo" o "alquil-heteroarilo" significan para los propósitos de la presente invención que el alquilo y cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo tienen los significados definidos en lo anterior, y el radical cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo se unen mediante el grupo alquilo de Ci_8 a los compuestos de la estructura I general.
El término sustituido junto con "alquilo", "cicloalquilo", "heterociclilo", "arilo", "heteroarilo", "alquil-cicloalquilo" , "alquil-heterociclilo" , "alquil-arilo", y "alquil-heteroarilo" significa para propósitos de esta invención, a menos que se defina explícitamente en lo anterior en la descripción o las reivindicaciones, el reemplazo de uno o más radicales de hidrógeno mediante F, Cl, Br, I, CF3, NH2, NH-alquilo, NH-cicloalquilo, NH-heterociclilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquil-cicloalquilo, NH-alquil-heterociclilo, NH-alquil-arilo, NH-alquil-heteroarilo, NH-alquil-NH2 , NH-alquil-OH, (alquilo) 2, NHC (0) -alquilo, NHC (0) -cicloalquilo, NHC (0) -heterociclilo, NHC (0) -arilo, NHC (0) -heteroarilo , NHS02-alquilo, NHS02-arilo, NHS02-heteroarilo, N02, SH, S-alquilo, S-cicloalquilo, S-heterociclilo, S-arilo, S-heteroarilo, OH, OCF3, 0-alquilo, 0- cicloalquilo, O-heterociclilo, 0-arilo, 0-heteroarilo, 0-alquil-cicloalquilo, 0-alquil-heterociclilo, 0-alquil-arilo, 0-alquil-heteroarilo, 0-alquil-0H, 0-(CH2)n-0, 0C (0) -alquilo, OC (0) -cicloalquilo, OC (0) -heterociclilo, OC(O)-arilo, OC (0) -heteroarilo, 0S02-alquilo OS02-cicloalquilo, 0S02-arilo, OS02-heteroarilo, 0-P(0) (0H)2, O-P(O) (0-alquilo ) 2, alquil-P(O) (OH)2, alquil-P (0) (O-alquilo) 2, C (O) -alquilo, C(0)-arilo, C (O) -heteroarilo, C02H, C02-alquilo, C02-cicloalquilo, C02-heterociclilo, C02-arilo, C02-heteroarilo, C02-alquil-cicloalquilo, CC>2-alquil-heterociclilo, C02-alquil-arilo, C02-alquil-heteroarilo, C(0)-NH2, C (0) NH-alquilo, C(0)NH-cicloalquilo, C (0) NH-heterociclilo, C (0) H-arilo, C(0)NH-heteroarilo, C (0) NH-alquil-cicloalquilo, C (0) H-alquil-heterociclilo, C (0) NH-alquil-arilo, C (0) NH-alquil-heteroarilo, C (0)N (alquilo) 2, C (0) N ( cicloalquilo) 2, C (0) N (arilo) 2, C (O) N (heteroarilo) 2, SO-alquilo, SO-arilo, S02-alquilo, S02-ariio, S02NH2, S02NH-alquilo, S02NH-arilo, S02NH-heteroarilo, SO3H, S020-alquilo, S020-arilo, S020- heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, y n puede tener el valor 1, 2 ó 3, y los sustituyentes alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo a su vez pueden sustituirse ellos mismos.
Los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes, y la sustitución puede llevarse a cabo en cualquier posición posible de los radicales alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo.
Los radicales sustituidos más de una vez significan aquellos los cuales son sustituidos más de una vez, por ejemplo, dos veces o tres veces, ya séa en diferentes o en los mismos átomos, por ejemplo tres veces en el mismo átomo de carbono como en el caso de CF3,-CH2CF3, o en sitios diferentes como en el caso de -CH (OH) -CH=CH-CHCl2. La sustitución de más de una vez puede llevarse a cabo con sustituyentes idénticos o diferentes .
Cuando los compuestos de la invención de la Fórmula I general tienen por lo menos un centro de asimetría, pueden existir en la forma de sus racematos, en la forma de enantiómeros puros y/o diastereómeros o en la forma de mezclas de estos enantiómeros y/o diastereómeros. Cualquier proporción de mezcla de los estereoisómeros en las mezclas es posible. De este modo, por ejemplo, los compuestos de la invención de la Fórmula I general que tienen uno o más centros de quiralidad y que se producen como racematos pueden separarse por métodos conocidos per se en sus isómeros ópticos, es decir, enantiómeros o diastereómeros. La separación puede llevarse a cabo por separación común en fases quirales o mediante la recristalización de un solvente ópticamente activo o con uso de un ácido ópticamente activo o base o a través de la derivatización con un reactivo ópticamente activo, tal como, por ejemplo, un alcohol ópticamente activo, y la eliminación subsecuente del radical.
Donde sea posible, los compuestos de la invención pueden existir en la forma de tautómeros.
Los' compuestos de la invención de la Fórmula I general pueden, si contienen un grupo suficientemente básico tal como, por ejemplo, una amina primaria, secundaria o terciaria, convertirse con ácidos inorgánicos y orgánicos en sus sales fisiológicamente tolerantes. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención de la estructura I general, se forman de preferencia con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido carbónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido sulfoacético, ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido racémico, ácido málico, ácido embónico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico o ácido aspártico. Las sales que se forman son, entre otras cosas, clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, bisulfatos, fosfatos, metansulfonatos , tosilatos, carbonatos, bicarbonatos, acetatos, formiatos, triflatos, sulfoacetatos, oxalatos, malonatos, maleatos, succinatos, tartratos, malatos, embonatos, mandelatos, fumaratos, lactatos, citratos, glutamatos y aspartatos. La estequiometría de las sales las cuales se forman de los compuestos de la invención pueden además, ser múltiples integrales o no integrales.
Los compuestos de la invención de la Fórmula I general pueden, si contienen un grupo suficientemente acídico tal como un grupo carboxilo, convertirse con bases inorgánicas y orgánicas en sus sales fisiológicamente toleradas. Ejemplos de bases inorgánicas adecuadas son hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, y de bases orgánicas son etanolamina, dietanolamina , trietanolamina, ciclohexilamina, dibenciletilendiamina y lisina. La estequiometria de las sales que se forman de los compuestos de la invención pueden, además, ser múltiplos de uno integrales o no integrales.
De preferencia se dan asi mismo a solvatos y, en particular, hidratos de los compuestos de la invención que pueden obtenerse, por ejemplo, mediante cristalización de un disolvente o de la solución acuosa. Es posible en estos casos para una, dos, tres o cualquier número de moléculas de solvato a agua para combinar con los compuestos de la invención para dar solvatos e hidratos.
Se conoce que las sustancias químicas forman sólidos en diversos estados de orden que se refieren como formas polimórficas o modificaciones. Las diversas modificaciones de la sustancia polimórfica pueden variar ampliamente en sus propiedades físicas. Los compuestos de la invención de la Fórmula I general pueden existir en varias formas polimórficas y ciertas modificaciones pueden ser metaestables .
Se da mayor preferencia a los compuestos de la Fórmula I general que se eligen a partir de la siguiente selección: l-Etil-3- [7- (4-metoxi-fenil) - [1, 5 ] naftiridin-2-il ] -urea (1) 1- [7- (3, 4-Dimetoxi-fenil) - [1, 5 ] naftiridin-2-il ] -3-etil-urea (2) l-ter-Butil-3- [7- (3, -Dimetoxi-fenil) - [ 1 , 5 ] naftiridin-2-il ] -urea (3) l-ter-Butil-3- [7- ( -hidroxi-3-metoxi-fenil ) -[1, 5] naftiridin-2-il] -urea (4) 1- [7- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) - [1, 5] naftiridin-2-il ] -3-fenetil-urea (5) l-Etil-3- [7- (3, 4 , 5-trimetoxi-fenilamino) -[1,5] naftiridin-2-il] -tiourea (6) 1- [7- (3, 4-Dimetoxi-fenil) - [1, 5] naftiridin-4-il] -3-etil-urea (7) l-ter-Butil-3- [7- ( 3 , 4 -Dimetoxi-fenil ) - [1, 5] naftiridin-4-il] -urea (8) l-Etil-3- [7- ( 4-hidroxi-3-metoxi-fenil) - [1, 5] naftiridin-4-il] -urea (9) l-Etil-3- [7- (l-metil-lH-pirazol-4-il) - [1, 5] naftiridin-4-il] -urea (10) l-ter-Butil-3- [7- (l-metil-lH-pirazol-4-il) - [1, 5] naftiridin-4-il] -urea (11) l-ter-Butil-3- [7- ( 4 -hidroxi-3-metoxi-fenil ) - [1, 5] naftiridin-4-il] -urea (12) l-ter-Butil-3- [7- (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) - [1, 5] naftiridin-4-il] -urea (13) l-Ciclopropil-3- [7- ( 4 -hidroxi-3-metoxi-fenil ) -[ 1, 5] naftiridin-4-il] -urea (14) 1- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil ) -[1,5] naftiridin-4 -il] -3-etil-urea (15) l-Etil-3- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil ) -[1, 5] naftiridin-4-il] -urea (16) l-Ciclobutil-3- [7- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -[ 1, 5] naftiridin-4-il] -urea (17) l-Ciclopropil-3- [7- (l-metil-lH-pirazol-4-il) - [1, 5] naftiridin-4-il] -urea (18) 1- [7- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) - [1, 5] naftiridin- -il ] -3-propil-urea (19) 1- [7- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) - [1, 5] naftiridin-4 -il] -3- (2, 2, 2-trifluor-etil) -urea (20) 1- [7- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) - [1, 5] naftiridin-4 -il] -3- (4-fenil-butil) -urea (21) l-Ciclohexil-3- [7- ( l-metil-lH-pirazol- -il ) -[1, 5] naftiridin-4-il] -urea (22) 1- [7- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) - [1, 5] naftiridin-4 -il] - 3-fenil-urea (23) 1- (3, 3-Difluoro-ciclobutil ) -3- [7- ( 1-metil-lH-pirazol- 4-il) - [1, 5] naftiridin-4 -il] -urea (24) l-Hexil-3- [7- ( 1-metil-lH-pirazol-4 -il ) -[1, 5] naftiridin-4-il] -urea (25) l-ter-Butil-3- [7- ( l-metil-lH-pirazol-4-il ) -[1, 5] naftiridin-2-il] -urea (26) 1- [7- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) - [1, 5] naftiridin-2-il ] -3-fenil-urea (27) l-Bencil-3- [7- ( l-metil-lH-pirazol-4-il ) - [1, 5] naftiridin-2-il] -urea (28) 1- [7 - (l-Metil-lH-pirazol-4-il) - [1, 5] naftiridin-2-il ] -3- (4-fenil-butil) -urea (29) l-Isopropil-3- [7- ( l-metil-lH-pirazol-4-il) -[1, 5] naftiridin-4-il] -urea (30) l-Bencil-3- [7- ( l-metil-lH-pirazol-4-il ) -[1, 5] naftiridin-4-il] -urea (31) l-Butil-3- [7- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -[1, 5] naftiridin-4-il] -urea (32) 1- [7- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) - [1, 5] naftiridin-4-il] - 3-fenetil-urea (33) l-Ciclopentil-3- [7- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -[1, 5] naftiridin-4-il] -urea (34) l-Ciclopropil-3- [7- (lH-pirazol-4-il) -[1,5] naftiridin-4-il]-urea (35) l-Ciclopropil-3- (7-tiofen-3-il- [1,5] naftiridin-4-il ) -urea (36) l-Ciclopropil-3- [7- (2-fluoro-piridin-4-il) -[1, 5] naftiridin-4-il] -urea (37) l-Ciclopropil-3- {7- [1- (2-morfolin-4-il-etil ) -1H- pirazol-4-il]-[l,5] naftiridin-4-il } -urea (38) l-Ciclopropil-3- (7-fenil- [1, 5]naftiridin-4-il) -urea (39) l-Ciclopropil-3- [7- (lH-indol-5-il) - [1, 5] naftiridin-4-il]-urea (40) Las naftiridinas de la fórmula I general de acuerdo con la invención son adecuadas para su uso en medicamentos, en particular como agentes para el tratamiento de trastornos los cuales resultan de los procesos de transducción de señales celulares mal dirigidas en humanos, mamíferos y aves de corral. Los mamíferos pueden ser animales domesticados tales como caballos, ganado, perros, gatos, liebres, oveja y similares.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona aquí un método para tratar trastornos que resultan de los procesos de transducción de señales celulares mal dirigidas en humanos y otros mamíferos, caracterizado porque por lo menos una naftiridina de acuerdo con la fórmula I general se administra al humano u otro mamífero en una dosis efectiva para el tratamiento de estos trastornos. La dosis terapéuticamente efectiva, a ser administrada para el tratamiento, de la naftiridina respectiva de acuerdo con la invención depende entre otras cosas del tipo y la tapa del trastorno, de la edad, peso y sexo del paciente, en el tipo de administración y de la duración del tratamiento. Los medicamentos de acuerdo con la invención pueden administrarse como formas farmacéuticas liquidas, semisólidas y sólidas. Esto se lleva a cabo en la forma adecuada en cada caso en la forma de aerosoles, polvos, polvos finos y polvos cosméticos, tabletas incluyendo tabletas recubiertas, emulsiones, espumas, soluciones, suspensiones, geles, ungüentos, pastas, pildoras, pastillas, cápsulas o supositorios.
Las formas farmacéuticas comprenden además de al menos un ingrediente de la invención, dependiendo de la forma farmacéutica empleada, donde los auxiliares apropiados tales como, entre otras cosas, solventes, promotores de solución, solubilizadores , emulsificadores , agentes humectantes, antiespumantes , agentes gelificantes , espesantes, formadores de película, aglutinantes, reguladores, formadores de sal, desecantes, reguladores de flujo, reguladores, conservadores, antioxidantes, tintes, agentes de liberación de molde, lubricantes, desintegrantes, y enmascaradores de sabores y olores. La selección de los auxiliares, y las cantidades de los mismos a ser empleada, depende de la forma farmacéutica elegida y se basa en las fórmulas conocidas por las personas con experiencia.
Los medicamentos de acuerdo con la invención pueden administrarse en una forma de dosis adecuada a la piel, epicutáneamente como solución, suspensión, emulsión, espuma, ungüento, pasta o cataplasma; mediante la mucosa oral y lingual, bucal, lingual o sublingualmente como tableta, pastilla, tableta recubierta, jarabe para el catarro o enjuagues; mediante la mucosa gástrica e intestinal, enteralmente como tableta, tableta recubierta, cápsula, solución, suspensión o emulsión; mediante la mucosa rectal, en forma rectal como supositorio, cápsula rectal o ungüento; mediante la mucosa nasal, en forma nasal como gotas, ungüentos o aspersión; mediante los bronquios y el epitelio alveolar, mediante la ruta pulmonar o por la inhalación como aerosol o inhalante; mediante la conjuntiva, en forma conjuntiva como gotas para los ojos, ungüento para los ojos, tabletas para los ojos, laminillas o loción para los ojos; mediante la mucosa de los órganos genitales, en forma intravaginal como supositorios vaginales, ungüentos y duchas, mediante la ruta intrauterina como pesarios uterinos; mediante el tracto urinario, en forma intrauretral como irrigación, ungüentos o catéter; en una arteria, intra-arterialmente como inyección; en una vena, en forma intravenosa como inyección o infusión, en forma paravenosa como inyección o infusión; en la piel, en forma intracutánea como inyección o implante; bajo la piel, en forma subcutánea como inyección o implante; en el músculo, en forma intramuscular como inyección o implante; en la cavidad abdominal, en forma intraperitoneal como inyección o infusión.
El efecto medicinal de los compuestos de la invención de la estructura I general puede prolongarse por mediciones adecuadas a la luz de requerimientos terapéuticos prácticos.
Este objetivo puede lograrse por medios químicos y/o farmacéuticos. Ejemplos del logro de una prolongación del efecto son los usos de implantes, liposomas, formas de liberación prolongada, suspensiones de nanopartículas y los así llamados profármacos de los compuestos de acuerdo con la invención, la formación de sales y complejos de baja solubilidad, o el uso de suspensiones de cristal.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden emplearse como sustancias individuales o en combinación con otras sustancias tales como, por ejemplo, asparaginasa, bleomicina, carboplatina, carmustina, clorambucil , cisplatina, colaspasa, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina , daunorubicina , doxorubicina ( adriamicina ) , epirubicina, etoposida, 5-fluorouracilo, hexametilmelamina, hidroxiurea, ifosfamida, irinotecan, leucovorina, lomustina, mecloretamina, 6-mercaptopurina , mesna, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifen, estreptozocina, tamoxifen, talidomida, tioguanina, topotecan, vinblastina, vincristina, vindesina, aminoglutetimida, L-asparaginasa, azatioprina, 5-azacitidina cladribina, busulfan, dietilestilbestrol , 2 ' , 2 ' -difluorodesoxicitidina, docetaxel, eritrohidroxinoniladenina, etinilestradiol , 5-fluorodesoxiuridina, 5-fluorodesoxiuridina monofosfato, fosfato de fludarabina, fluoximesterona, flutamida, caproato de hidroxiprogesterona, idarubicina, interferon, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalan, mitotano, paclitaxel, oxaliplatina, pentostatina, N-fosfonoacetil-L-aspartato (PALA), plicamicina, semustina, teniposida, propionato de testosterona, tiotepa, trimetilmelamina, uridina, vinorelbina, epotilona, gemcitabina, taxotero, BCNU, CCNU, DTIC, herceptina, avastina, erbitux, sorafenib (nexavar) , imatinib (gleevec, glivec) , gefitinib (iressa), erlotinib (tarceva) , rapamicina, actinomicin D, sunitinib (sutent), dasatinib (spricel) , nilotinib (tasigna) , lapatinib (tikerb, tiverb) , vatalanib.
Se dará preferencia particular aquí a medicamentos que comprenden por lo menos un compuesto del siguiente grupo de naftiridinas : l-Etil-3- [7- (4-metoxi-fenil) - [1, 5 ] naftiridin-2-il ] -urea (1) 1- [7- (3, 4-Dimetoxi-fenil) - [1, 5 ] naftiridin-2-il ] -3-etil-urea (2) l-ter-Butil-3- [7- (3, 4-Dimetoxi-fenil) - [1, 5] naftiridin-2-il] -urea (3) l-ter-Butil-3- [7- (4-hidroxi-3-metoxi-fenil) - [ 1 , 5] naftiridin-2-il ] -urea (4) 1- [7- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) - [1, 5 ] naftiridin-2-il ] -3-fenetil-urea (5) l-Etil-3- [7- (3, 4 , 5-trimetoxi-fenilamino) - [1, 5] naftiridin-2-il] -tiourea (6) 1- [7- (3, 4-Dimetoxi-fenil) - [1, 5 ] naftiridin-4 -il ] -3-etil-urea (7) l-ter-Butil-3- [7- (3, -Dimetoxi-fenil) -[1, 5] naftiridin-4-il] -urea (8) l-Etil-3- [7- ( 4-hidroxi-3-metoxi-fenil ) -[1, 5] naftiridin-4-il] -urea (9) l-Etil-3- [7- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -[1, 5] naftiridin-4-il] -urea (10) l-ter-Butil-3- [7- ( l-metil-lH-pirazol-4 -il ) - [1, 5] naftiridin-4-il] -urea (11) l-ter-Butil-3- [7- ( 4 -hidroxi-3-metoxi-fenil ) -[1, 5] naftiridin-4-il] -urea (12) l-ter-Butil-3- [7- (3, 5-Dicloro-4-hidroxi-fenil) -[1, 5] naftiridin-4-il] -urea (13) l-Ciclopropil-3- [7- (4- idroxi-3-metoxi-fenil) -[1, 5] naftiridin-4-il] -urea (14) 1- [7- (3, 5-Dicloro-4 -hidroxi-fenil) - [1, 5] naftiridin-4 -il] -3-etil-urea (15) l-Etil-3- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil ) - [1, 5] naftiridin-4-il] -urea (16) l-Ciclobutil-3- [7- ( l-metil-lH-pirazol- -il ) -[1, 5] naftiridin-4-il] -urea (17) l-Ciclopropil-3- [7- ( l-metil-lH-pirazol-4-il ) -[1, 5] naftiridin-4-il] -urea (18) 1- [7- (l- etil-lH-pirazol-4-il) - [1, 5] naftiridin-4-il] -3-propil-urea (19) 1- [7- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) - [1, 5] naftiridin-4-il ] -3- (2, 2, 2-trifluoro-etil) -urea (20) 1- [7- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) - [1, 5] naftiridin-4-il] - 3- (4-fenil-butil) -urea (21) l-Ciclohexil-3- [7- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -[1, 5] naftiridin-4-il] -urea (22) 1- [7- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) - [1, 5] naftiridin-4-il] -3-fenil-urea (23) 1- (3, 3-Difluoro-ciclobutil ) -3- [7- ( 1-metil-lH-pirazol- 4-il) - [1, 5] naftiridin-4-il] -urea (24) l-Hexil-3- [7- ( 1-metil-lH-pirazol- -il ) -[1, 5] naftiridin-4-il] -urea (25) l-ter-Butil-3- [7- (l-metil-lH-pirazol-4-il) - [1, 5] naftiridin-2-il] -urea (26) 1- [7- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) - [1, 5] naftiridin-2-il ] -3-fenil-urea (27) l-Bencil-3- [7- ( 1-metil-lH-pirazol-4-il) -[1, 5] naftiridin-2-il] -urea (28) 1- [7- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) - [1, 5 ] naftiridin-2-il ] -3- (4-fenil-butil) -urea (29) l-Isopropil-3- [7- ( l-metil-lH-pirazol-4-il ) -[1, 5] naftiridin-4-il] -urea (30) ' l-Bencil-3- [7- (l-metil-lH-pirazol-4-il) - [1, 5] naftiridin-4-il] -urea (31) l-Butil-3- [7- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -[1, 5] naftiridin-4-il] -urea (32) 1- [7- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) - [1, 5] naftiridin-4-il] -3-fenetil-urea (33) l-Ciclopentil-3- [- ( l-metil-lH-pirazol-4-il ) -[1, 5] naftiridin-4-il ] -urea (34) l-Ciclopropil-3- [7- (lH-pirazol-4-il) - [1, 5] naftiridin-4-il]-urea (35) l-Ciclopropil-3- (7-tiofen-3-il- [1, 5] naftiridin-4-il ) -urea (36) l-Ciclopropil-3- [7- (2-fluoro-piridin-4-il) -[1, 5] naftiridin-4-il] -urea (37) l-Ciclopropil-3- {7- [1- ( 2-morfolin-4-il-etil ) -1 H-pirazol-4-il] - [1, 5] naftiridin-4-il } -urea (38) l-Ciclopropil-3- (7-fenil- [1,5] naftiridin-4-il) -urea (39) l-Ciclopropil-3- [7- (lH-indol-5-il) - [1, 5 ] naftiridin-4 -il]-urea (40) Estos compuestos pueden estar presentes como la base libre o bien como sales de ácidos fisiológicamente aceptables.
Síntesis química Los compuestos de la fórmula I general pueden obtenerse de acuerdo con los Esquemas 1-4 siguientes: POCI3 etapa 2 solvente Caso A: Y = NR2R3 LG = grupo saliente Caso B: Y = NHR3 Esquema 1 Caso A: Y = NR2R3 LG = grupo saliente Caso B: Y = NHR3 Esquema 2 , ujo Esquema 3 solvente , reflujo etapa 2 solvente , reflujo etapa 4 base, DMF (Caso B) OR' Pd(0), base, etapa 7 solvente, reflujo OR' etapa 8 Esquema 4 Los materiales de inicio son ya sea comercialmente disponibles o pueden prepararse mediante procedimientos conocidos per se.
Cualesquier solventes y auxiliares para ser utilizados, si es apropiado, y los parámetros de reacción a ser utilizados, tales como temperatura y duración de la reacción, se conocen por la persona con experiencia en la técnica en virtud de sus conocimientos expertos.
Los compuestos siguientes, los cuales son evidentes a partir de las declaraciones del nombre químico respectivo- del estudio en lo sucesivo, fueron sintetizados de acuerdo con los Esquemas de Síntesis 1-4. La caracterización analítica de los compuestos de acuerdo con la invención se llevó a cabo por sus puntos de fusión y/o por la espectroscopia de 1H-NMR en 300 K y/o espectroscopia de masa.
Los químicos y solventes utilizados se obtuvieron comercialmente a partir de suministros convencionales (Acros, Aldrich, Alfa Aesar, Apollo, Fluka, Maybridge, Merck, Sigma, TCI etc.) o sintetizados.
Ej emplos La invención se explicará en más detalle por medio de los siguientes ejemplos sin que se restringa a los mismos.
Los nombres químicos de las sustancias se generaron utilizando el AutoNom 2000 Software (ISIS™/Draw 2.5 SP1;' MDL) .
Ejemplo 1 (reacción de acuerdo con el Esquema 1, etapa 1): Ejemplo 1.1.1 y Ejemplo 1.1.2: 3-Bromo- [1 , 5] naftiridin-5-óxido y 3-bromo-l , 5-naftiridin-l-óxido Se introdujeron 4.43 g (21.2 mmoles, 1 eq) de 3-bromo-l , 5-naftiridina (W. Czuba, Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas 1963, 82, 988-996) en 165 mi de cloruro de metileno. Se agregaron entonces en porciones a 0°C 5.23 g (21.2 mmoles, 1 eq) de ácido /neta-cloroperbenzoico . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se lavó con una solución de NaOH acuoso a 1M y agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando cloruro de metileno y después cloruro de metileno/etanol : 98/2 como eluyente. El solvente se evaporó hasta sequedad para producir 3.08 g de 3-bromo-l , 5-naftiridin-5-óxido (polvo amarillo pálido) con 64% de rendimiento y 1.00 g de 3-bromo-l, 5-naftiridin-l-óxido (polvo amarillo) con 21% de rendimiento . 3-Bromo- [1,5] naftiridin-5-óxido Rendimiento: 3.08 g (64% de teoría), p.f.: 148-149°C.
'H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): d = 9,21 (d, 1H) ; 9,10 (d, 1H); 8,75 (d, 1H) ; 8,06 (d, 1H) ; 7,80 (dd, 1H) ppm.
MS: m/z 226 (M+H+) . 3-Bromo- [1,5] naftiridin-l-óxido Rendimiento: 1.00 g (21% de teoría), p.f.: 153-154 °C. 1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) : d = 9,12 (d, 1H) ; 9,03 (s, 1H) ; 8,86 (d, 1H) ; 8,36 (s, 1H) ; 7,94 (dd, 1H) ppm.
MS: m/z 226 (M+H+) .
Ejemplo 2 (reacción de acuerdo con el Esquema 1, etapa 2): Ejemplo 2.1.1 y Ejemplo 2.1.2: 7-Bromo-2-cloro- [1 , 5] naftiridina y 7-Bromo-4-cloro- [1 , 5] naftiridina Se introdujeron 7.97 g (35.4 mmoles, 1 eq) de 3-bromo-l, 5-naftiridin-5-óxido y 9.9 mi. (106.2 mmoles, 3 eq) de oxicloruro fosforoso en 600 mi de cloruro de metileno. La mezcla se agitó a reflujo durante 18 horas. El cloruro de metileno se evaporó en partes (3/4). Se agregó una solución de NaOH acuoso 1 cuidadosamente a 0°C. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas se secaron sobre a2S04, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando cloruro de metileno como eluyente. El solvente se evaporó hasta sequedad para producir 1.97 g de 7-bromo-2-cloro-l, 5-naftiridina (polvo blanco) con 22% de rendimiento y 4.16 g de 7-bromo-4-cloro-l , 5-naftiridina (polvo blanco) con 48% de rendimiento. 7-Bromo-2-cloro- [1 , 5] naf iridina Rendimiento: 1.97 g (22% de teoría), p.f.: 168-169°C. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): = 9,15 (d, 1H) ; 8,79 1H); 8,55 (d, 1H) ; 7,93 (d, 1H) ppm MS: m/z 245 (M+H+) . 7-Bromo-4-cloro- [1,5] naftiridina Rendimiento: 4.16 g (48% de teoría). p.f. : 162-163°C.
H-NMR (DMSO-d6, 400 Hz) : d = 9,22 (d, 1H); 8,99 1H); 8,88 (d, 1H) ; 8,11 (d, 1H) ppm MS: m/z 245 (M+H+) .
Ejemplo 3 (reacción de acuerdo con el Esquema 1, etapa 3): Ejemplo 3.1: 7-Bromo- [1 , 5] naftiridin-2-ilamina En un reactor sellado, se introdujeron 500 mg (1.23 mmoles, 1 eq) de 7-bromo-2-cloro-l , 5-naftiridina y 7 mL (41.6 mmoles, 33 eq) de 20% de solución de amonio acuoso en 7 mL de dioxano. La mezcla se agitó a 160°C durante 24 horas. La mezcla se replanteó al alcanzar temperatura ambiente y se agregó agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando cloruro de metileno y después cloruro de metileno/etanol : 98/2 como eluyente. El solvente se evaporó hasta sequedad para producir 220 mg de polvo blanco con 80% de rendimiento .
Rendimiento: 220 mg (80% de teoría). p.f.: 168-169°C. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d = 8,57 (d, 1H) ; 8,05 (d, 1H); 7,96 (d, 1H) ; 6,04 (d, 1H) ; 6,98 (s, 2H) ppm.
MS: m/z 225 (M+H+) .
Ejemplo 4 (reacción de acuerdo con el Esquema 1, etapa 4) : Ejemplo 4.1: 1- (7-Bromo- [1 , 5] naftiridin-2-il) -3-ter-butil-urea En un reactor sellado, se introdujeron 300 mg (1.34 mmoles, 1 eq) de 7-bromo- [1, 5] naftiridin-2-ilamina y 305 yL (2.68 mmoles, 2 eq) de isocianato de ter-butil en 6 mL de piridina. La mezcla se agitó a 140°C durante 24 horas. A la mezcla se le dejó alcanzar la temperatura ambiente y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando cloruro de metileno/etanol : 96/4 como eluyente. El solvente se evaporó hasta sequedad para producir 398 mg de polvo blanco con 92% de rendimiento .
Rendimiento: 398 mg (92% de teoría) . p.f . : > 300°C. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d = 9.83 (s, 1H) ; 9.07 (s, 1H); 8.86 (d, 1H) ; 8.38 (d, 1H) ; 8.29 (d, 1H) ; 7.64 (d, 1H) ; 1.44 (s, 9H) ppm.
MS: m/z 323 (M+H+) ; 325 ((M+2)+H+).
Los compuestos intermedios siguientes se sintetizaron de manera análoga al Ejemplo 4.1: ( 1- ( 7-Bromo- [ 1 , 5] naftiridin-2-il ) -3-ter-butil-urea) .
Ejemplo 4.2: 1- (7-Bromo- [1 , 5] naftiridin-2-il) -3-etil-urea Rendimiento: 102 mg (77% de teoría), p.f.: 225-226°C. 1H-NMR (DMSO-ds, 400 MHz): d = 9.99 (s, 1H) ; 9.12 (si, 1H); 8.85 (d, 1H) ; 8.67 (d, 1H) ; 8.29 (d, 1H) ; 7.69 (d, 1H) ; 3.37-3.28 (m, 2H) ; 1.21 (t, 3H) ppm.
MS: m/z 295 (M+H+) ; 297 ( (M+2 ) +H+) . (7-Bromo- [1 , 5] naf iridin-2-il) -3-ciclopropil Rendimiento: 109 mg (58% de teoría), p.f.: 233-234°C. 1H-NMR (D SO-de, 400 MHz): d = 11.90 (d, 1H) ; 11.19 (s, 1H) ; 8.90 (d, 1H) ; 8.70 (d, 1H) ; 8.35 (d, 1H) ; 7.61 (d, 1H) ; 3.30-3.24 (m, 1H) ; 0.92-0.88 (m, 4H) ppm.
MS: m/z 324 (M+H+) .
Ejemplo 4.4: 1- (7-Bromo- [1 , 5] naf iridin-2-il) -3-fenil-urea Rendimiento: 130 mg (71% de teoría) p.f.: 324-325°C. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : d = 11.45 (s, 1H) ; 10.36 (s, 1H); 8.92 (d, 1H) ; 8.82 (d, 1H) ; 8.39 (d, 1H) ; 7.79-7.72 (m, 3H); 7.40 (t, 2H) ; 7.15-7.11 (m, lH)ppm.
MS: m/z 341 (M+H+) ; 345 ( ( +2 ) +H+) .
Ejemplo 4.5: 1- (7-Bromo- [1 , 5] naf iridin-2-il) -3-bencil-urea Rendimiento: 144 mg (90% de teoría) p.f. : 250-252°C 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d = 10.13 (s, 1H) ; 9.63 (si, 1H) ; 8.86 (d, 1H) ; 8.66 (d, 1H) ; 8.33 (d, 1H) ; 7.63 (d, 1H); 7.36-7.28 (m, 5H) ; 4.54 (d, 2H) .
MS: m/z 357 (M+H+) ; 359 ((M+2)+H+).
Ejemplo 4.6: 1- (7-Bromo- [1 , 5] naftiridin-2-il) -3-fenetil—urea Bajo una atmósfera de argón, se introdujeron 201 mg (897 moles, 1 eq) de 7-bromo- [ 1 , 5 ] naftiridin-2-ilamina y 294 mg (993 ymoles, 1.1 eq) de trifosgeno en 10 mL de piridina a 0°C. La mezcla se agitó a reflujo durante 1 hora. A la mezcla se le dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agregaron 238 µ?, (1.89 mmoles, 2.1 eq) de 2-feniletilamina . La mezcla se agitó a reflujo durante 1 hora. A la mezcla se le dejo alcanzar la temperatura ambiente y se agregó agua. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando cloruro de metileno/etanol : 96/4 como eluyente. El solvente se evaporó hasta sequedad para producir 80 mg de polvo amarillo con 24% de rendimiento.
Rendimiento: 80 mg (24% de teoría) . p.f.: 245-246°C. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : d = 10.03 (s, 1H) ; 9.25 (t, 1H) 8.80 (d, 1H) ; 8.23 (d, 1H) ; 8.10 (d, 1H) ; 7.48 (d, 1H); 7.36-7.24 (m, 5H) ; 3.58 (q, 2H) ; 2.88 (t, 2H) ppm.
MS: m/z 371 ( +H+) ; 373 (( +2)+H+).
Ejemplo 5 (reacción de acuerdo con el Esquema 1, etapa 5) : Ejemplo 5.1: l-Etil-3- [7- (4-metoxi-fenil) - [1 , 5] naftiridin-2-il] -urea (1) Bajo una atmósfera de argón, se introdujeron .100 (338 pmoles, 1 eq) de 1- ( 7-bromo- [ 1 , 5 ] naftiridin-2-il ) -3-etil-urea, 103 mg (676 pmoles, 2 eq) de ácido 4-metoxifenilborónico, 72 mg (676 pmoles, 2 eq) de carbonato de sodio y 29 mg (25 pmoles, 0.07 eq) de tetrakis (trifenilfosfin) paladio en 10 mL de una mezcla de dioxano/H20 (8/2) . La mezcla se agitó a 90°C durante 2 horas. A la mezcla se le dejó alcanzar la temperatura ambiente, se hidrolizó y se filtró sobre Celita. El filtrado se extrajo mediante cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando cloruro de metileno/etanol : 99/1 y después cloruro de metileno/etanol : 97/3 como eluyente. El solvente se evaporó hasta sequedad para producir 56 mg de polvo naranja con 51% de rendimiento.
Rendimiento: 56 mg (51% de teoría) . p.f . : 264-265°C. 1H-Ni iR ( DMSO-d6 , 4 00 MH z ) : d = 9.89 (s, 1H); 9.33 (bs, 1 H) ; 9.12 (d, 1H) ; 8.46 (d, 1H) ; 8.46 (d, 1H) ; 7.92 (d, 2H) ; 7.51 (d, 1H) ; 7.15 (d, 2H) ; 3.87 (s, 1H) ; 3.33 (q, 2H) ; 1.23 (t , 3H) ppm.
MS: m/z 323 (M+H+) .
Los siguientes ejemplos se sintetizaron en forma análoga al Ejemplo 5.1: l-Etil-3- [7- ( -metoxi-fenil ) -[1, 5] naftiridin-2-il ] -urea (1 ).
Ejemplo 5.2: 1- [7- (3 , 4-Dimetoxi-fenil) - [1 , 5] naf iridin-2-il] -3-etil-urea (2) Rendimiento: 58 mg (49% de teoría) . p.f.: 218-219°C.
"""H-NMR (DMS0-d6, 400 MHz): d = 9.88 (s, 1H) ; 9.30 (t, 1H); 9.16 (d, 1H) ; 8.47 (d, 1H) ; 8.29 (d, 1H) ; 7.57-7.45 (m, 3H); 7.16 (d, 1H) ; 3.94 (s, 3H) ; 3.87 (s, 3H) ; 3.29-3.16 (m, 2H); 1.23 (t, 3H) ppm.
MS: m/z 353 (M+H+) .
Ejemplo 5.3: l-ter-Butil-3- [7- (3 , 4-dimetoxi-fenil) - [l,5]naftiridin-2-il] -urea (3) Rendimiento: 42 mg (35% de teoría) . p.f.: 279-280°C. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d = 9.71 (s, 1H) ; 9.33 (s, 1H); 9.13 ' (d, 1H) ; 8.29 (d, 1H) ; 8.19 (d, 1H) ; 7.57 (d, 1H); 7.49-7.44 (m, 2H) ; 7.16 (d, 1H) ; 3.93 (s, 3H) ; 3.87 (s, 3H); 1.46 (t, 9H)ppm.
MS: m/z 381 (M+H+) .' Ejemplo 5.4: 1 -ter-Butil-3- [7- (4-hidroxi-3-metoxi-fenil) -[1 , 5] naftiridin-2-il] -urea (4) Bajo una atmósfera de argón, se introdujeron 100 mg (309 pmoles, 1 eq) de 1- (7-bromo- [1, 5] naftiridin-2-il ) -3-ter-Butil-urea, 230 mg (927 ymoles, 3 eq) de 2-metoxi-4- ( 4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) fenol, 196 mg (1.854 mmoles, 6 eq) de carbonato de sodio y 50 mg (43 µ?????e, 0.14 eq) de tetrakis (trifenilfosfin) paladio en 11 mL de una mezcla de dimetilformamida/H20 (10/1) . La mezcla se agitó a 80°C durante 16 horas. A la mezcla se le dejó alcanzar la temperatura ambiente, y se ajustó el pH a 7 al agregar una solución acuosa de HC1 a 1M. El filtrado se extrajo por cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre a2S04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando cloruro de metileno/etanol : 98/2 como eluyente. El solvente se evaporó hasta sequedad para producir 62 mg de polvo amarillo con 53% de rendimiento.
Rendimiento: 62 mg (53% de teoría) . p.f.: 286-287°C. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d = 9.69 (s, 1H) ; 9.42 (s, 1H) ; 9.33 (s, 1H) ; 9.1 1 (d, 1H) ; 8.27 (d, 1H) ; 8.15 (d, 1H) ; 7.55 (d, 1H) ; 7.46 (d, 1H) ; 7.34 (dd, 1H) ; 6.98 (d, 1H); 3.94 (s, 3H) ; 1 .46 (t, 9H) ppm.
MS: m/z 367 (M+H+) .
Los ejemplos siguientes se sintetizaron en forma análoga al Ejemplo 5.4: l-ter-Butil-3- [7- (4-hidroxi-3-metoxi-fenil) - [1, 5] naftiridin-2-il] -urea (4) Ejemplo 5.5: 1- [7- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) - [1 , 5] naf iridin-2-il] -3-fenetil-urea (5) Rendimiento: 50 mg (71% de teoría), p.f . : 237-238°C. 1H-N R (DMSO-d6, 400 MHz): d = 9.92 (s, 1H) ; 9.39 (bs, 1H) ; 9.07 (d, 1H) ; 8.45 (s, 1H) ; 8.22 (d, 1H) ; 8.15 (s, 1H); 8.03 (d, 1H) ; 7.44 (d, 1H) ; 7.39-7.22 (m, 5H) ; 3.98 (s, 3H) ; 3.62 (q, 2H) ; 2.94 (t, 2H) ppm.
MS: m/z 373 (M+H+) .
Ejemplo 5.6: l-ter-Butil-3- [7- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -[l,5]naf iridin-2-il] -urea (26) Rendimiento: 40 mg (37% de teoría), 1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz): d = 9.62 (s, 1H);9.26 (s 1H);9.04 (s, 1H) ; 8.46 (s, 1H) ; 8.18 (d, 1H) ; 8.16 (s, 1H) 8.07 (s, 1H); 7.46 (d, 1H) ; 3.92 (s, 3H) ; 1.43 (s, 9H) ppm.
MS: m/z 325 (M+H+) .
Ejemplo 5.7: 1- [7- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) - [1 , 5] naf iridin-2 il] -3-fenil-urea (27) Rendimiento: 25 mg (78% de teoría), p.f.: 270-271°C. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d = 11.73 (s, 1H) ; 10.23 (s, 1H) ; 9.15 (s, 1H); 8.57 (s, 1H) ; 8.45 (s, 1H) ; 8.34-8.29 (m, 2?) ; 7.78 (d, 2H) ; 7.58 (d, 1H) ; 7.42 (t, 2H) ; 7.14-7.10 (m, 1H) ; 3.98 (s, 3H) ppm.
MS: m/z 345 (M+H+) .
Ejemplo 5.8: l-Benzil-3- [7- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -[l,5]naftiridin-2-il] -urea (28) Rendimiento: 40 mg (60% de teoría), p.f.: 257-258°C. 1H-N R (DMSO-dg, 400 MHz): d = 10.00 (s, 1H) ; 9.75 (m, 1H) ; 9.10 (d, 1H) ; 8.46 (s, 1H) ; 8.32 (d, 1H) ; 8.26 (d, 1H) ; 8.15 (s, 1H) ; 7.53 (d, 1H) ; 7.44-7.28 (m, 5H) ; 4.57 (d, 2H); 3.95 (s, 3H) ppm.
MS: m/z 359 (M+H+) .
Ejemplo 5.9: 1- [7- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) - [1 , 5] naf iridin-2-il] -3- (4-fenil-butil) -urea (29) Rendimiento: 32 mg (43% de teoría), XH-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) : 5=9.80 (s, 1H) ; 9.26 (s, 1H) ; 9.04 (s, 1H) ; 8.40 (s, 1H) ; 8.23 (s, 1H); 8.19 (d, 1H) ; 8.10 (s, 1H) ; 7, 45 (s, 1H) ; 7.25-7.19 (m, 4H) ; 7.13 (t, 1H);3.92 (s, 3H) 3.33 (t, 2H); 2.65 (t, 2H); 1.72-1.56 (dm, 4H) ; ppm.
MS: m/z 401 (M+H+) .
Ejemplo 6 (reacción de acuerdo con el Esquema 1, etapa 6) : Ejemplo 6.1: N*7*- (3 , 4 , 5-Trimetoxi-fenil) - [1 , 5] naftiridin-2 , 7-diamina Bajo una atmósfera de argón, se introdujeron 200 mg (892 ymoles, 1 eq) de 7-bromo-l, 5-naftiridin-2-ilamina, 196.3 mg (1.07 mmoles, 1.2 eq) de 3,4, 5-trimetoxianilina , 2 mg (2.3 ymoles, 0.0025 eq) tris (dibencilidenacetona ) dipaladio, 4 mg (6.7 ymoles, 0.0075 eq) 2, 2' -bis (difenilfosfino) -1, 1'-binaftilo y 120 mg (1.24 mmoles, 1.4 eq) de terbutoxido de sodio en 6 mL de tolueno. La mezcla se agitó a 80°C durante 24 h. A la mezcla se le dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agregó agua. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas se secaron sobre a2S0 , se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se purifico mediante cromatografía en columna utilizando cloruro de metileno/etanol : 96/4 como eluyente. El solvente se evaporo hasta sequedad para producir 50 mg del polvo amarillo con 17% de rendimiento.
Rendimiento: 50 mg (17% de teoría) , p.f. : 192-194°C. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : 5=8.58 (s, 1H) ; 8.32 (d, 1H) ; 7.79 (d, 1H) ; 7.33 (d, 1H) ; 6.72 (d, 1H) ; 6.56 (s, 2H) ; 6.52 (s, 2H); 3.79 (s, 6H) ; 3.67 (s, 3H) ppm.
S: m/z 327 (M+H+) .
Ejemplo 7 (reacción de acuerdo con el Esquema 1, etapa 7) : Ejemplo 7.1: l-Etil-3- [7- (3 , 4 , 5-trimetoxi-fenilamino) - [1,5] naftiridin-2-il] -tiourea (6) En un reactor sellado, se introdujeron 88 mg (269 ymoles, 1 eq) de N*7*-(3,4, 5-trimetoxi-fenil )-[ 1 , 5 ] naftiridin-2, 7-diamina y 48 yL (538 ymoles, 2 eq) de isotiocianato de etilo en 3 mL de piridina. La mezcla se agitó en 140°C durante 24 horas. A la mezcla se le dejó alcanzar la temperatura ambiente y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purifico mediante cromatografía en columna utilizando cloruro de metileno/etanol : 96/4 como eluyente. El solvente se evaporo hasta sequedad para producir 56 mg de polvo amarillo con 51% de rendimiento.
Rendimiento: 56 mg (51% de teoría) . p.f.: 237-238°C. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz ) : 5=12.21 (t, 1H) ; 10.84 (s, 1H) ; 8.95 (s, 1H) ; 8.59 (d, 1H) ; 8.15 (d, 1H) ; 7.79 (d, 1H) ; 7.27 (d, 1H); 6.61 (s, 2H) ; 3.82 (s, 6H) ; 3.72-3.67 (m, 5H) ; 1.28 (t, 3H) ppm.
MS: m/z 414 (M+H+) .
Ejemplo 8 (reacción de acuerdo con el Esquema 2, etapa 1) : Ejemplo 8: 7-Bromo- [1 , 5] naftiridin-4-ilamina En un reactor sellado, se introdujeron 500 mg (2.04 mmoles, 1 eq) de 7-bromo-4-cloro-l , 5-naftiridina (G. B. Barlin et al. Aust. J. Chem. 1985, 38, 459-465) y 12 mL (71.3 mmoles, 35 eq) de 20% de solución de amonio acuosa en 12 mL de dioxano. La mezcla se agitó en 160°C durante 24 horas. A la mezcla se le dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agregó agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se purifico mediante cromatografía en columna utilizando cloruro de metileno y después cloruro de metileno/etanol : 98/2 como eluyente. El solvente se evaporo hasta sequedad para producir 350 mg de polvo blanco con 76% de rendimiento .
Rendimiento: 350 mg (76% de teoría), p.f.: 168-169°C. 1H-NMR (D SO-d6, 400 MHz): d=8, 82 (d, 1H); 8, 43 (d, 1H) ; 8, 40 (d, 1H) ; 7, 08 (s, 2H) ; 6, 79(d, lH)ppm.
MS: m/z 225 (M+H+) .
Ejemplo 9 (reacción de acuerdo con el Esquema 2, etapa 2 ) : Ejemplo 9.1: 1- (7-Bromo- [1 , 5] naftiridin-4-il) -3-ter-Butil-urea En un reactor sellado, se introdujeron 500 mg (2.23 inmoles, 1 eq) de 7 -bromo-1, 5-naftiridin- -ilamina and 508 pL (4.46 mmoles, 2 eq) de isocianato de ter-butilo en 5 mL de piridina. La mezcla se agitó en 140°C durante 24 horas. A la mezcla se le dejó alcanzar la temperatura ambiente y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purifico mediante cromatografía en columna utilizando cloruro de metileno/etanol: 99/1 como eluyente. El solvente se evaporo hasta sequedad para producir 540 mg de polvo blanco con 75% de rendimiento.
Rendimiento: 540 mg (75% de teoría), p.f.: 192-193°C. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 5=9.65 (s, 1H) ; 8.98 (d, 1H) ; 8.74 (d, 1H) ; 8.66 (d, 1H) ; 8.42 (d, 1H) ; 7.60 (s, 1H) ; 1.36 (s, 9H) ppm.
MS: m/z 323 (M+H+) ; 325 ( (M+2 ) +H+) .
Los siguientes ejemplos se sintetizaron de manera análoga al Ejemplo 9.1: l-(7-Bromo- [1, 5] naftiridin-4-il ) -3-ter-butil-urea .
Ejemplo 9.2: 1- (7-Bromo- [1 , 5] naftiridin-4-il) -3-etil-urea Rendimiento: 95 mg (84% de teoría) . p.f.: 222-223°C. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 5=9.69 (s, 1H) ; 9.01 (d, 1H); 8.77 (d, 1H) ; 8.68 (d, 1H) ; 8.44 (d, 1H) ; 7.67 (t, 1H) ; 3.25-3.14 (m, 2H) ; 1.13 (t, 3H) ppm.
MS: m/z 295 (M+H+) ; 297 ((M+2)+H+).
Ejemplo 9.3: 1- (7-Bromo- [1 , 5] naftiridin-4-il) -3-ciclohexil-urea Rendimiento: 129 mg (55% de teoría) . p.f.: 179-180°C. 1H-NMR (DMS0-d6, 400 MHz): 5=9.69 (s, 1H) ; 9.00 (d, 1H) ; 8.77 (d, 1H) ; 8.67 (d, 1H) ; 8.43 (d, 1H) ; 7.68 (d, 1H) ; 3.59-3.57 (m, 1H); 0.92-1.91 (m, 10H) ppm.
MS: m/z 349 (M+H+) ; 351 ( (M+2 ) +H+) .
Ejemplo 9.4: 1- (7-Bromo- [1 , 5] naf iridin-4-il) -3-fenil-urea Rendimiento: 202 mg (66% de teoría) . p.f.: 195-196°C.
XH-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 5=10.08 (s, 1H) ; 10.04 (s, 1H) 9.08 (d, 1H) ; 8.86 (d, 1H) ; 8.74 (d, 1H) ; 8.50 (d, 1H) ; 7.57 (d, 2H); 7.38 (dd, 2H) ; 7.08 (t, 1H) ppm.
MS: m/z 343 (M+H+) ; 345 ((M+2)+H+).
Ejemplo 9.5: l-Alil-3- (7-bromo- [1 , 5] naftiridin-4-il) -urea Rendimiento: 140 mg (51% de teoría), p.f.: 179-180°C. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 5=9.85 (s, 1H) ; 9.02 (d, 1H)-; 8.78 (d, 1H) ; 8.69 (d, 1H) ; 8.44 (d, 1H) ; 7.80 (t, 1H) ; 5.98-5.87 (m, 1H) ; 5.26 (dq, 1H) ; 5.15 (dq, 1H) ; ' 3.87-3.82 (m, 2H) ppm.
MS: m/z 307 (M+H+) ; 309 ((M+2)+H+).
Ejemplo 9.6: 1- (7-Bromo- [1 , 5] naf iridin-4-il) -3-isopropil-urea Rendimiento: 150 mg (72% de teoría) p.f.: 175-177°C 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 5=9.63 (s, 1H) ; 9.00 (d, 1H); 8.77 (d, 1H) ; 8.68 (d, 1H) ; 8.43 (d, 1H) ; 7.64 (d, 1H) ; '3.89-3.82 (m, 1H) ; 1.17 (d, 6H) .
MS: m/z 309 (M+H+) ; 311 ( (M+2 ) +H+) .
Ejemplo 9.7: 1- (7-Bromo- [1 , 5] naftiridin-4-il) -3-bencil-urea Rendimiento: 232 mg (98% de teoría) p.f.: 138-140°C 1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) : 5=9.87 (s, 1H) ; 9.01 (d, 1H) ; 8.78 (d, 1H) ; 8.69 (d, 1H); 8.46 (d, 1H) ; 8.16 (t, 1H) ; 7.39-7.27 (m, 5H) ; 4.35 (d, 2H) .
MS: m/z 357 (M+H+) ; 359 ((M+2)+H+).
Ejemplo 9.8: 1- (7-Bromo- [1 , 5] naftiridin-4-il) -3-butil-urea Rendimiento: 50 mg (23% de teoría) p.f.: 158-160°C 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 5=9.73 (s, 1H) ; 9.01 (d, 1H) ; 77 (d, 1H) ; 8.68 (d, 1H) ; 8.44 (d, 1H) ; 7.67 (t, 1H) ; 3.18 (dt, 2H) ; 1.51-1.36 (m, 4H) ; 0.95 (t, 3H) .
MS: m/z 323 (M+H+) ; 325 ( (M+2 ) +H+) .
Ejemplo 9.9: 1- (7-Bromo- [1 , 5] naf iridin-4-il) -3-ciclopropil-urea Bajo una atmósfera de argón, se introdujeron 217 mg (968 pmoles, 1 eq) de 7-bromo- [ 1 , 5 ] naftiridin-4 -ilamina , 5 mL (34.9 mmoles, 27 eq) de triet ilamina y 316 mg (1.07 mmoles, 1.1 eq) de trifosgeno en 25 mL de cloruro de metileno a 0°C. La mezcla se agitó hasta reflujo durante 1 hora. A la mezcla se le dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agregó 148 \iL (2.2 mmoles, 2.1 eq) de ciclopropilamina . La mezcla se agitó hasta reflujo durante 1.5 horas. A la mezcla se le dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agregó agua. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se purifico mediante cromatografía en columna utilizando cloruro de met ileno/etanol : 96/4 como eluyente. El solvente se evaporo hasta sequedad para producir 196 mg de polvo café con 65% de rendimiento.
Rendimiento: 196 mg (65% de teoría), p.f.: 205-206°C. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 5=9.62 (s, 1H) ; 9.00 (d, 1H); 8.78 (d, 1H) ; 8.68 (d, 1H) ; 8.43 (d, 1H) ; 7.82 (s, 1H) ; 2.69-2.63 (m, 1H) ; 0.72 y 0.47 (bs, 4H) ppm.
MS: m/z 307 (M+H+) ; 309 ( (M+2 ) +H+) .
Los siguientes ejemplos se sintetizaron de manera análoga al Ejemplo 9.6: l-(7-Bromo- [ 1 , 5 ] naftiridin-4-il ) -3-ciclopropil-urea .
Ejemplo 9.10: 1- (7-Bromo- [1 , 5] naftiridin-4-il) -3- (4-fenil-butil) -urea Rendimiento: 161 mg (60% de teoría), p.f.: 115-116°C. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 5=9.72 (s, 1H) ; 9.00 (d, 1H); 8.76 (d, 1H) ; 8.68 (d, 1H) ; 8.43 (d, 1H) ; 7.67 (t, 1H) ; 7.33-7.19 (m, 5H) ; 3.21 (q, 2H) ; 2.64 (t, 2H) ; 1.69-1.61 (ra, 2H) ; 1.55-1.49 (m, 2H) ppm.
MS: m/z 399 (M+H+) ; 401 ((M+2)+H+). (7-Bromo- [1 , 5] naftiridin-4-il) -3-ciclobutil Rendimiento: 202 mg (70% de teoría) . p. f . : 201-202°C. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 5=9.62 (s, 1H) ; 9.01 (d, 1H) ; 8.77 (d, 1H) ; 8.68 (d, 1H) ; 8.41 (d, 1H) ;' 7.98 (d, 1H) ; 4.25-4.16 (m, 1H) ; 2.32-2.44 y 1.95-1.84 (m, 4H) ; 1.75-1.64 (m, 2H) ppm.
MS: m/z 321 (M+H+) ; 323 ((M+2)+H+).
Ejemplo 9.12: 1- (7-Bromo- [1 , 5] naftiridin-4-il) -3-propil-urea Rendimiento: 151 mg (52% de teoría), p.f.: 173-174°C.
'H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 6=9.72 (s, 1H) ; 8.99 (d, .76 (d, 1H) ; 8.66 (d, 1H) ; 8.44 (d, 1H) ; 7.68 (t, 1H) 3.15 (q, 2H); 1.57-1.47 (m, 2H) ; 0.96 (t, 3H) ppm.
MS: m/z 309 (M+H+) ; 311 ((M+2)+H+).
Ejemplo 9.13: 1- (7-Bromo- [1 , 5] naftiridin-4-il) -3- (2 , 2 , 2-trifluoro-etil) -urea Rendimiento: 102 mg (56% de teoría), p.f.: 181-182°C.
^-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : 5=9.99 (s, 1H) ; 9.04 (d, 1H); 8.82 (d, 1H) ; 8.71 (d, 1H) ; 8.43 (d, 1H) ; 8.30 (t, 1H) ; 4.13-4.03 (m, 2H) ppm.
MS: m/z 349 (M+H+) ; 351 ((M+2)+H+).
Ejemplo 9.14: 1- (7-Bromo- [1 , 5] naftiridin-4-il) -3- (2-feniletil) -urea Rendimiento: 119 mg (65% de teoría) p.f.: 119-121°C. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : 5=9.89 (s, 1H) ; 9.00 (d, 1H) ; 8.75 (d, 1H) 8.67 (d, 1H) ; 8.45 (d, 1H) ; 7.85 (t, 1H) ; 7.35-7.21 (m, 5H) ; 3.45 (dt, 2H) ; 2.86 (t, 2H) .
MS: m/z 371 (M+H+) ; 373 ((M+2)+H+). (7-Bromo- [1 , 5] naftiridin-4-il) -3-ciclopent Rendimiento: 55 mg (28% de teoría) p.f.: 183-185°C. 1H-N R (DMSO-dé, 400 MHz): 5=9.65 (s, 1H) ; 9.00 (d, 1H) ; 8.75 (d, 1H) ; 8.66 (d, 1H) ; 8.42 (d, 1H) ; 7.82 (d, 1H) ; 4.15-4.06 (m, 1H) ; 1.95-1.24 (m, 8H) .
MS: m/z 335 (M+H+) ; 337 ((M+2)+H+).
Ejemplo 9.16: 1- (7-Bromo- [1 , 5] naftiridin-4-il) -3- (3 , 3-difluoro-ciclobutil) -urea Se enfrió a -5°C una solución de 424 mg (2.1 mmoles, 1 eq) de cloroformiato de 4-nitrofenilo en 5 mL de acetonitrilo seco por medio de una mezcla de hielo/NaCl. Para esta solución se agregó lentamente 300 mg (2.1 mmoles, 1 eq) de clorhidrato de 3, 3-difluorociclobutilamina en mientras que mantiene la temperatura por debajo de 0°C. Después se agregó una solución de 0.59 mL (4.2 mmoles, 2 eq) de trietilamina en 5 mL de acetonitrilo que mantiene la temperatura por debajo de 0°C. Después de que se completo la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua y se extrajo la capa acuosa con cloruro de metileno. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se purifico mediante cromatografía en columna utilizando cloruro de metileno/etanol : 96/4 como eluyente. El solvente se evaporo hasta sequedad para producir 200 mg de polvo blanco con 34% de rendimiento.
Una mezcla de 200 mg (734 mmoles, 1 eq) de 4-nitro-feniléster del ácido N-3 , 3-difluorociclobutilcarbámico y 82 mg (367 ymoles, 0.5 eq) de 7-bromo- [ 1 , 5] naftiridin- -ilamina, y 10 yL (7.34 mmoles, 0.1 eq) de trietilamina en 2 mL THF seco se agitó a 60°C durante 24 horas. La mezcla de reacción entonces se enfrió a temperatura ambiente y se evaporo hasta sequedad. El residuo se purifico mediante cromatografía en columna utilizando cloruro de metileno/etanol : 96/4 como eluyente. El solvente se evaporo hasta sequedad para producir 101 mg de polvo blanco con 77% de rendimiento.
Rendimiento: 101 mg (77% de teoría). p.f.: 184-185°C. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 5=9.70 (s, 1H) ; 9.03 (d, 1H) ; 8.80 (d, 1H) ; 8.70 (d, 1H) ; 8.41 (d, 1H) ; 8.23 (d, 1H) ; 4.11 (bs, 1H) ; 3.09-2.64 (m, 4H) ppm.
S: m/z 358 (M+H+) Los siguientes ejemplos se sintetizaron de manera análoga al Ejemplo 9.11: 1- (7-Bromo- [ 1, 5] naftiridin-4-il) -3- ( 3, 3-difluoro-ciclobutil ) -urea .
Ejemplo 9.17: 1- (7-Bromo- [1 , 5] na tiridin-4-il) -3-hexil-urea Rendimiento: 157 mg (62% de teoría), p.f.: 186-187°C. 1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 5=9.72 (s, 1H) ; 9.00 (d, 1H) ; 8.76 (d, 1H) ; 8.67 (d, 1H);8.44 (d, 1H) ; 7.66 (t, 1H) ; 3.17 (dt, 2H) ; 1.51-1.47 (m, 2H) ; 1.42-1.34 (m, 6H) ; 0.92 (t, 3H) ppm.
MS: m/z 352 (M+H+) .
Ejemplo 10 (reacción de acuerdo con el Esquema 2, etapa 3) : Ejemplo 10.1: 1- [7- (3 , 4-Dimetoxi-fenil) - [1 , 5] naftiridin-4-il] -3-etil-urea (7) Bajo una atmósfera de argón, se introdujeron 100 mg (338 pmoles, 1 eq) de 1- (7-bromo- [1, 5] naftiridin-4-il) -3-etil-urea, 122 mg (676 pmoles, 2 eq) de ácido de 3,4-dimetoxifenilboronico, 108 mg (1.02 mmoles, 3 eq) de carbonato de sodio y 39 mg (34 pmoles, 0.1 eq) de tetraquis (trifenilfosfina) paladio en 11 mL de una mezcla de dimetilformamida/H20 (10/1). La mezcla se agitó en 80°C durante 16 horas. A la mezcla se le dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agregó agua. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se purifico mediante cromatografía en columna utilizando cloruro de metileno/etanol : 96/4 como eluyente. El solvente se evaporo hasta sequedad para producir, después de la trituración en éter de diisopropilo, 80 mg de polvo blanco con 67% de rendimiento .
Rendimiento: 80 mg (67% de teoría) . p.f.: 215-216°C.
XH-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : 5=9.69 (s, 1H) ; 9.23 (d, 1H); 8.77 (d, 1H) ; 8.58 (d, 1H) ; 8.38 (d, 1H);- 7.71 (t, 1H) ; 7.55-7.50 (m, 2H);' 7.17 (d, 1H) ; 3.95 (s, 3H) ; 3.87 (s, 3H) ; 3.29-3.16 (m, 2H) ; 1.14 (t, 3H) ppm.
MS: m/z 353 (M+H+) .
Los siguientes ejemplos se sintetizaron de manera análoga al Ejemplo 10.1: l-[7-(3,4- Dimetoxi-fenil ) -[1, 5] naftiridin-4-il] -3-etil-urea (7) .
Ejemplo 10.2: l-ter-Butil-3- [7- (3 , -dimetoxi-fenil) - [1 , 5] naftiridin-4-il] -urea (8) Rendimiento: 61 mg (52% de teoría), p.f.: 215-216°C. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 5=9.67 (s, 1H) ; 9.21 (d, 1H) ; 8.72 (d, 1H) ; 8.57 (d, 1H) ; 8.36 (d, 1H) ; 7.63 (s, 1H) ; 7.55-7.50 (m, 2H) ; 7.17 (d, 1H) ; 3.95 (s, 3H) ; 3.87 (s, 3H) ; 1.14 (s, 9H) ppm.
MS: m/z 381 (M+H+) .
Ejemplo 10.3: l-Etil-3- [7- (4-hidroxi-3-metoxi-fenil) [1 , 5] naf iridin-4-il] -urea (9) Rendimiento: 54 mg (47% de teoría), p.f.: 202-203°C. 1H-NMR (D SO-d6, 400 MHz): 5=9.88 (s, 1H) ; 9.49 (s ) ; 9.26 (d, 1H) ; 8.80 (d, 1H) ; 8.54 (d, 1H) ; 8.43 (d, 1H) 77 (t, 1H) ; 7.51 (s, 1H) ; 7.42 (d, 1H) ; 7.00 (d, 1H) ; 3.9 , 3H); 3.28-3.18 (m, 2H) ; 1.14 (t, 3H) ppm.
MS: m/z 339 (M+H+) .
Ejemplo 10.4: l-Etil-3- [7- (l-metil-lH-pirazol-4-il) [l,5]naftiridin-4-il] -urea (10) Rendimiento: 51 mg (56% de teoría), p.f.: 215-216°C. 1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) : 5=9.64 (s, 1H) ; 9.18 (d 1H) ; 8.71 (d, 1H) ; 8.56 (s, 1H) ; 8.49 (d, 1H) ; 8.32 (d, 1H) 8.26 (s, 1H) ; 7.68 (t, 1H) ; 3.96 (s, 3H) ; 3.23-3.19 (m, 2H) 1.14 (t, 3H) ppm.
MS: m/z 297 (M+H+) .
Ejemplo 10.5: l-ter-Butil-3- [7- (l-metil-lH-pirazol-4-il) [1 , 5] naftiridin-4-il] -urea (11) Rendimiento: 52 mg (52% de teoría¡ p.f.: 215-216°C. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : 5=9.61 (s, 1H) ; 9.16 1H) ; 8.70 (d, 1H) ; 8.56 (s, 1H) ; 8.48 (d, 1H) ; 8.31 (d, 8.25 (s, 1H); 7.61 (s, 1H) ; 3.96 (s, 3H) ; 1.37 (s, 9H) ppm.
MS: m/z 325 (M+H+) .
Ejemplo 10.6: l-ter-Butil-3- [7- (4-hidroxi-3-metoxi-fenil) [1,5] naftiridin- 4-il]-urea (12) Rendimiento: 100 mg (62% de teoría), p.f.: 158-159°C. 1H-NMR (DMSO-dg, 400 MHz): 5=9.66 (s, 1H) ; 9.41 (s, 1H) ; 9.19 (d, 1H) ; 8.73 (d, 1H) ; 8.53 (d, 1H) ; 8.35 (d, 1H) ; 7.62 (s, 1H) ; 7.50 (d, 1H) ; 7.40 (dd, 1H) ; 7.99 (d, 1H) ; 3.95 (s, 3H); 1.14 (s, 9H) ppm.
MS: m/z 367 (M+H+) .
Ejemplo 10.7: l-ter-Butil-3- [7- (3 , 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) [l,5]naftiridin-4-il] -urea (13) Rendimiento: 52 mg (41% de teoría), p.f . : > 300°C. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 5=10.57 (s, 1H) ; 9.67 (s, 1H) ; 9.21 (d, 1H) ; 8.75 (d, 1H) ; 8.60 (d, 1H) ; 8.38 (d, 1H) ; 8.06 (s, 2H) ; 7.65 (s, 1H) ; 1.38 (t, 9H) ppm.
'MS: m/z 405 ( +H+) ; 407 ( (M+2 ) +H+) ; 409 ( (M+4 ) +H+) .
Ejemplo 10.8: l-Ciclopropil-3- [7- (4-hidroxi-3-metoxi-fenil) [1 , 5] naftiridin-4-il] -urea (14) Rendimiento: 20 mg (17% de teoría) . p.f.: 235-236°C. 1H-NMR (D SO-d6, 400 MHz): 5=9.63' (s, 1H) ; 9.42 (s, 1H) ; 9.21 (s, 1H) ; 8.78 (d, 1H) ; 8.55 (s, 1H) ; 8.34 (d, 1H) ; 7.85 (s, 1H) ; 7.51 (s, 1H) ; 7.41 (d, 1H) ; 6.98 (d, 1H) ; 3.95 (s, 3H); 2.72-2.64 (m, 1H) ; 0.74 y 0.50 (bs, 4H) ppm.
MS: m/z 351 (M+H+) .
Ejemplo 10.9: 1- [7- (3 , 5-Dicloro-4-hidroxi- enil) - [1,5] naftiridin-4-il] -3-etil-urea (15) Rendimiento: 23 mg (20% de teoría), p. f . : > 300°C. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 5=10.59 (s, 1H); 9.69 (s, 1H) ; 9.23 (d, 1H) ; 8.78 (d, 1H) ; 8.61 (d, 1H) ; 8.40 (d, 1H) ; 8.05 (s, 2H) ; 7.73 (t, 1H) ; 3.25-3.17 (m, 2H) ; 1.14 (t, 3H) ppm.
MS: m/z 377 (M+H+) ; 379 ( (M+2 ) +H+) ; 381 ( (M+4 ) +H+) .
Ejemplo 10.10: l-Etil-3- [7- (4-hidroxi-3 , 5-dimetil-fenil) - [1 , 5] naftiridin-4-il] -urea (16) Rendimiento: 60 mg (52% de teoría) . p.f . : 213-214°C. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : 5=9.69 (s, 1H) ; 9.19 (d, 1H) ; 8.75 (d, 1H) ; 8.66 (s, 1H) ; 8.44 (d, ' 1H) ; 8.36 (d, 1H) ; 7.70 (t, 1H) ; 7.56 (s, 2H); 3.23-3.19 (m, 2H) ; 2.32 (s, 6H) ; 1.14 (t, 3H) ppm.
MS: m/z 337 (M+H+) .
Ejemplo 10.11: l-Ciclobutil-3- [7- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -[1 , 5] naftiridin-4-il] -urea (17) Rendimiento: 53 mg (53% de teoría) p.f.: 215-216°C. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 5=9.57 (s, 1H) ; 9.19 (d, 1H) ; 8.71 (d, 1H) ; 8.56 (s, 1H) ; 8.49 (d, 1H) ; 8.30 (d, 1H) ; 8.26 (s, 1H); 8.00 (d, 1H) ; 4.26-4.18 (m, 1H) ; 3.96 (s, 3H) ; 2.33-2.24 y 1.95-1.86 (m, 4H) ; 1.75-1.64 (m, 2H) ppm.
MS: m/z 323 ( +H+) .
Ejemplo 10.12: l-Ciclopropil-3- [7- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -[l,5]naftiridin-4-il] -urea (18) Rendimiento: 53 mg (58% de teoria) . p.f . : 223-224°C. 1H-NMR (DMS0-d6, 400 MHz): 5=9.59 (s, 1H) ; 9.18 (d, 1H) ; 8.74 (d, 1H) ; 8.56 (s, 1H) ; 8.50 (d, 1H) ; 8.32 (d, 1H) ; 8.25 (s, 1H) ; 7.83 (bs, 1H) ; 3.96 (s, 3H) ; 2.71-2.64 (m, 1H) ; 0.73 y 0.49 (bs, 4H) ppm.
MS: m/z 309 (M+H+) .
Ejemplo 10.13: 1- [7- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) - [1 , 5] naftiridin 4-il] -3-propil-urea (19) Rendimiento: 72 mg (70% de teoría) . p.f.: 216-217°C. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 5=9.68 (s, 1H) ; 9.18 (s, 1H) ; 8.72 (d, 1H) ; 8.56 (s, 1H) ; 8.49 (s, 1H) ; 8.33 (d, 1H) ; 8.25 (s, 1H); 7.07 (bs, 1H) ; 3.96 (s, 3H) ; 3.15 (q, 2H) ; 1.56-1.49 (m, 2H); 0.96 (t, 3H) ppm.
MS: m/z 311 (M+H+) .
Ejemplo 10.14: 1- [7- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) - [1 , 5] naf iridin-4-il] -3- (2, 2, 2-trifluoro-etil) -urea (20) Rendimiento: 71 mg (63% de teoría), p.f . : > 300°C.
^-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 5=9.95 1H); 8.76 (d, 1H) ; 8.57 (s, 1H) ; 8.52 (d, 1H) ; 8.33 (t, 1H) ; 8.32 (d, 1H) ; 8.27 (s, 1H) ; 4.13-4.02 (m, 2H) ; 3.96 (s, 3H) ppm.
MS: m/z 351 (M+H+) .
Ejemplo 10.15: 1- [7- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) - [1 , 5] naftiridin-4-il] -3- (4-fenil-butil) -urea (21) Rendimiento: 70 mg (60% de teoría) . p.f.: 185-186°C. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 5=9.66 (s, 1H) ; 9.18 (d, 1H) ; 8.72 (d, 1H) ; 8.56 (s, 1H) ; 8.49 (d, 1H) ; 8.32 (d, 1H) ; 8.26 (s, 1H) ; 7.69 (t, 1H) ; 7.34-7.19 (m, 5H) ; 3.96 (s, 3H) ; 3.22 (q, 2H) ; 2.65 (t, 2H) ; 1.72-1.64 (m, 2H) ; 1.56-1.49 (m, 2H) ppm.
MS: m/z 401 (M+H+) .
Ejemplo 10.16: l-Ciclohexil-3- [7- (l-metil-lH-pirazol-4-il) - [l,5]naftiridin-4-il] -urea (22) Rendimiento: 30 mg (30% de teoría) . p.f.: 200-201°C. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d=9.64 (s, 1H) ; 9.18 (d, 1H) ; 8.71 (d, 1H) ; 8.57 (s, 1H) ; 8.49 (d, 1H) ; 8.32 (d, 1H) ; 8.26 (s, 1H); 7, 69 (d, 1H) ; 3.60-3.58 (m, 1H) ; 1.21-1.94 (m, 10H) ; 3.97 (s, 3H) ppm.
MS: m/z 351 (M+H+) .
Ejemplo 10.17: 1- [7- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) - [1 , 5] naftiridin-4-il] -3-fenil-urea (23) Rendimiento: 33 mg (33% de teoría) . p.f.: 294-295°C. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 5=10.10 (s, 1H) ; 10.00 (s, 1H) ; 9.25 (d, 1H) ; 8.80 (d, 1H) ; 8.59 (s, 1H) ; 8.55 (d, 1H) ; 8.39 (d, 1H); 8.29 (s, 1H) ; 7.58 (d, 2H) ; 7.38 (dd, 2H) ; 7.08 (t, 1H); 3.99 (s, 3H) ppm.
MS: m/z 345 (M+H+) .
Ejemplo 10.18: 1- (3 , 3-Difluoro-ciclobutil) -3- [7- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -[1,5] naftiridin-4-il] -urea (24) Rendimiento: 14 mg (14% de teoría) . p.f.: 229-230°C. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d=: 9.65 (s, 1H) ; 9.20 (d, 1H); 8.73 (d, 1H) ; 8.57 (s, 1H) ; 8.50 (d, 1H) ; 8.30 (d, 1H) ; 8.26 (s, 1H, Hb) ; 8.24 (d, 1H) ; 4.12 (s, 1H) ; 3.96 (s, 3H) ; 3.07-2.61 (m, 4H) ppm.
MS: m/z 359 (M+H+) .
Ejemplo 10.19: l-Hexil-3- [7- (l-metil-lH-pirazol-4-il) - [1,5] naftiridin-4-il] -urea Rendimiento: 50 mg (32% de teoría). p.f.: 188-189°C.
XH-N R (DMSO-d6, 400 MHz) : 5=9.67 (s, 1H) ; 9.18 (d, 1H) ; 8.71 (d, 1H) ; 8.56 (s, 1H) ; 8.49 (d, 1H) ; 8.32 (d, 1H); 8.25 (s, 1H); 7.68 (t, 1H) ; 3.96 (s, 3H) ; 3.18 (dt, 2H) ; 1.53-1.46 (m, 2H); 1.40-1.32 (m, 6H) ; 0.91 (t, 3H) ppm.
MS: m/z 352 (M+H+) .
Ejemplo 10.20: l-Isopropil-3- [7- (l-metil-lH-pirazol-4-il) [1 , 5] naf iridin-4-il] -urea (30) Rendimiento: 25 mg (30% de teoría) p.f.: 259-230°C. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 5=9.58 (s, 1H) ; 9.18 (d, 1H) ; 8.71 (d, 1H) ; 8.56 (s, 1H) ; 8.49 (d, 1H) ; 8.32 (d, 1H) ; 8.25 (s, 1H) ; 7.65 (d, 1H) ; 3.96 (s, 3H) ; 3.88-3.83 (m, 1H) ; 1.71 (d, 6H) ppm.
MS: m/z 311 (M+H+) .
Ejemplo 10.21: l-Bencil-3- [7- (l-metil-lH-pirazol-4-il) [1 , 5] naftiridin-4-il] -urea (31) Rendimiento: 50 mg (38% de teoría) p.f.: 237-238°C.
XH-NMR (D SO-d6, 400 MHz): 5=9.81 (s, 1H) ; 9.19 (d, 1H) ; 8.73 (d, 1H) ; 8.56 (s, 1H) ; 8.50 (d, 1H) ; 8.35 (d, 1H) ; 8.26 (s, 1H); 8.18 (t, 1H) ; 7.42-7.29 (m, 5H) ; 4.42 (d, 2H) ; 3.97 (s, 3H) ppm.
MS: m/z 359 (M+H+) .
Ejemplo 10.22: l-Butil-3- [7- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -[1,5] naf iridin-4-il] -urea (32) Rendimiento: 14 mg (24% de teoría) p.f.: 219-220°C. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 5=10.12 (s, 1H) ; 8.86 (d, 1H) ; 8.64 (d, 1H) ; 8.48 (s, 1H) ; 8.38 (d, 1H) ; 7.97 (d, 1H); 7.87 (s, 1H) ; 7.60 (t, 1H) ; 3.95 (s, 3H) ; 3.42-3.40 (m, 2H); 1.68-1.65, 1.50-1.47 y 1.00-0.96 (m, 7H, ) ppm.
MS: m/z 325 (M+H+) .
Ejemplo 10.23: 1- [7- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) - [1 , 5] naftiridin-4-il] -3-fenetil-urea (33) Rendimiento: 50 mg (70% de teoría) p.f.: 222-223°C.
XH-NMR (DMSO-d5, 400 MHz) : d= 9.71 (s, 1H) ; 9.17 (d, 1H) ; 8.72 (d, 1H) ; 8.56 (s, 1H) ; 8.49 (d, 1H) ; 8.34 (d, 1H) ; 8.25 (s, 1H) ; 7.75 (t, 1H) ; 7.38-7.24 (m, 5H) ; 3.96 (s, 3H) ; 3.48-3.43 (m, 2H) ; 2.84 (t, 2H) ppm.
MS: m/z 373 (M+H+) .
Ejemplo 10.24: l-Ciclopentil-3- [7- (1-metil-lH-pirazol [1 , 5] naf iridin-4-il] -urea (34) Rendimiento: 14 mg (43% de teoría) p.f.: 207-208°C. 1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): 5=9.60 (s, 1H) ; 9.18 (d, 1H) ; 8.71 (d, 1H) ; 8.56 (s, 1H) ; 8.48 (d, 1H) ; 8.32 (d, 1H) ; 8.26 (s, 1H); 7, 75 (d, 1H) ; 4.10-4.02 (m, 1H) ; 3.97 (s, 3H) ; 1.92-1.26 (m, 8H) ppm.
MS: m/z 337 (M+H+) .
Ejemplo 10.25: l-Ciclopropil-3- [7- (lH-pirazol-4-il) -[1, 5] naftiridin-4-il] -urea (35) Rendimiento: 30 mg (13% de teoría) p.f.: 229-231°C.
""¦H-NMR (DMSO-de, 600 MHz): 5=13.13 (s, 1H) ; 9.54 (s, 1H) ; 9.19 (s, 1H) ; 8.69 (d, 1H) ; 8.51 (s, 1H) ; 8.43 (s, 2H) ; 8.28 (d, 1H) ; 7.80 (s, 1H) ; 2.68-2.62 (m,- 1H) ; 0.70 (s, 2H) ; 0.46 (s, 2H) ppm.
S: m/z 295 ( +H+) .
Ejemplo 10.26: l-Ciclopropil-3- (7-tiofen-3-il- [1 , 5] naftiridin 4-il)-urea (36) Rendimiento: 159 mg (62% de teoría) p.f.: 228-229°C. 1H-NMR (DMSO-de, 600 Hz): d=9.58 (s, 1H) ; 9.29 (s, 1H) ; 8.74 (d, 1H) ; 8.62 (s, 1H) ; 18.35 (s, 1H) ; 8.33 (d, 1H) ; 7.88 (d, 1H) ; 7.81 (s, 1H) ; 7.77 (dd, 1H) ; 2.68-2.60 (m, 1H) ; 0.70 (s, 2H) ; 0.46 (s, 2H) ppm.
MS: m/z 311 (M+H+) .
Ejemplo 10.27: l-Ciclopropil-3- [7- (2-fluoro-piridin-4-il) -[l,5]naftiridin-4-il] -urea (37) Rendimiento: 68 mg (22% de teoría) p.f.: 226-229°C. 1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) : 5=9.65 (s, 1H) ; 9.32 (s, 1H) ; 8.82 (dd, 2H) ; 8.42 (d, 2H) ; 8.01 (d, 1H) ; 7.89 (s, 1H) ; 7.84 (s, 1H) ; 2.68-2.62 (m, 1H) ; 0.70 (s, 2H) ; 0.46 (s, 2H) ppm.
MS: m/z 324 (M+H+) .
Ejemplo 10.28: l-Ciclopropil-3- {7- [1- (2-morfolin-4-il-etil) pirazol-4-il] - [1 , 5] naf iridin-4-il } -urea (38) Rendimiento: 280 mg (79% de teoría) p.f.: 127-129°C. 1H-NMR ( DMSO-d6, 600 MHz): d = 9.54 (s, 1H) ; 9.14 (s, 1H); 8.70 (d, 1H) ; 8.56 (s, 1H) ; 8.46 (d, 1H) ; 8.29 (d, 1H) ; 8.22 (s, 1H) ; 7.80 (s, 1H) ; 4.30 (t, 2H) ; 3.60-3.54 (m, 4H) ; 2,78 (t, 2H) ; 2.67-2.60 (m, 1H) ; 2.47-2.41 (m, 4H) ; 0.70 (s, 2H) ; 0.46 (s, 2H) ppm.
MS: m/z 408 (M+H+) .
Ejemplo 10.29: l-Ciclopropil-3- (7-fenil- [1 , 5] naftiridin-4-il) -urea (39) Rendimiento: 80 mg (18% de teoría) p.f.: 188-190°C.
H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz): d = 9.63 (s, 1H) ; 9.21 (s, 1H); 8.77 (d, 1H) ; 8.56 (s, 1H) ; 8.37 (d, 1H) ; 7.94 (d, 2H) ; 7.81 (s, 1H); 7.58 (t, 2H) ; 7.50 (t, 1H) ; 2.68-2.62 (m, 1H) ; 0.70 (s, 2H); 0.46 (s, 2H) ; ppm.
MS: m/z 305 (M+H+) .
Ejemplo 10.30: l-Ciclopropil-3- [7- (lH-indol-5 [ 1,5] naftiridin-4-il] -urea (40) Rendimiento: 100 mg (22% de teoría) p.f.: 214-215°C. 1H-NMR ( DMS0-d6, 600 MHz) : d = 11.27 (s, 1H) ; 9.62 (s, 1H) ; 9.25 (s, 1H) ; 8.74 (d, 1H) ; 8.49 (s, 1H); 8.33 (d, 1H) ; 8.12 (s, 1H) ; 7.81 (s, 1H); '7.64 (d, 1H) ; 7.57 (d, 1H) ; 7.44 (t, 1H) ; 6.56 (s, 1H) ; 2.68-2.62 (m, 1H) ; 0.70 (s, 2H) ; 0.46 (s, 2H) ppm.
MS: m/z 344 (M+H+) .
Acciones biológicas de los compuestos de acuerdo con la invención Ensayo de cinasa libre de células (por tecnología ALPHA) El efecto inhibitorio de los compuestos inventivos se probaron en diversas serina humana/treonina cinasas y tirosinas cinasas en ensayos enzimáticos. Las cinasas humanas recombinantes , por ejemplo, Aurora-B, cRaf-Mekl-Erk2 , Erk2, Pim-1, HIPK1, KDR, TrkA, Yes, c-Abl y otros se utilizaron, en algunos casos como cinasas de longitud completa, en algunos casos como fragmentos truncados - pero al menos que consisten de los dominios de cinasa funcionales. Las proteínas cinasas comerciales (Proqinase, Millipore) se utilizan como proteínas de fusión recombinantes con la etiqueta GST (glutatione S-transferasa) o etiqueta His. Dependiendo del tipo de sustrato, las diferentes reacciones de cinasa se cuantificaron por cuentas ALPHA™ adecuados ( PerkinElmer) .
Prueba El ensayo de cinasa para Aurora-B se describe en detalle y los resultados de prueba seleccionados se citan en lo siguiente. Para determinar el valor de IC50, las sustancias inhibidoras de potencial se investigan en concentraciones de 10 mitades logarítmicamente graduadas de 3.16 ??-100µ?.
Ensayo de Aurora-B: Se incubaron la sustancia de prueba, 1.25 ng de Aurora-B (# 14-835, Upstate/Millipore) , ??µ? de ATP y 15 nM del sustrato de PLK biotinilado (#1300, Cell Signaling) se incubaron en una Optiplaca de 384 pozos (Perkin Elmer) en un volumen de 15 µ? durante 1 hora en 25 mM Tris, 10 mM de MgCl2, 0.1% de Tween-20, 100 µ? NaV04, 2 mM de DTT a pH 7.5. La reacción de cinasa se detuvo al agregar 10 µ? de la mezcla de cuenta ALPHA (10 µg/ml, #6760617/PerkinElmer) , pre-incubada con anticuerpo PLK anti-fosfo (100 pM, #5070, Cell Signaling) , en 25 mM de Tris, 200 mM de NaCl, 100 mM de EDTA y 0.3% de BSA, y se dejó reposar durante la noche.
La luminiscencia se detectó en la mañana siguiente en un instrumento Envision (Perkin Elmer) .
Evaluación El cálculo de% de valores de inhibición por la concentración de sustancias se hizo por medio de la siguiente fórmula de los datos en bruto determinados en el lector de Envision : % de inhibición de cinasa(muestra) = 100 Los controles se determinaron 16 veces. 0% de control contenido sin ATP mientras que el 100% de control no contuvo la sustancia de prueba. Los valores de IC50 se determinaron con GraphPadPrism.
El compuesto inventivo mostró una exhibición efectiva de Aurora-B y parcialmente contra Erk2 (véase tabla 1) .
Tabla 1: Resultados de pruebas de ensayo de cinasa (IC50 [µ?] a 10µ? de ATP) Especialmente los compuestos 10, 17, 18, 19 y 38 se caracterizan por valores de IC50 bajo ????? contra Aurora-B y muestra alta selectividad contra otras cinasas.
Los compuestos 1, 2, 3, 4, 5, 26, 27, y 28 muestran una actividad dual contra Aurora-B y Erk2 (o la cascada de cRaf-Mek-Erk respectivamente) .

Claims (21)

REIVINDICACIONES
1. Derivados de naftiridina de la fórmula I general Fórmula I caracterizados porque los sustituyentes R1-R6 tienen el siguiente significado: Rl, R2 y R3 pueden, independientemente entre si, ser (i) hidrógeno, (ii) alquilo sin sustituir o sustituido, (iii) heterociclilo sin sustituir o sustituido, (iv) arilo sin sustituir o sustituido, (v) heteroarilo sin sustituir o sustituido, (vi) halógeno, (vii) ciano, (viii) hidroxilo, (ix) alcoxi, (x) amino, (xi) carboxilo, alcoxicarbonilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo, (xii) alcoxicarbonilamino, alcoxicarbonilaminoalquilo, y (xiii) NR7R8, en donde al menos uno de los sustituyentes R1-R3 tiene que ser un NR7R8 y en donde R7 puede ser hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilcicloalquilo, alquilheterociclilo, alquilarilo o alquilheteroarilo y los sustituyentes alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, alquilcicloalquilo, alquilheterociclilo, alquilarilo o alquilheteroarilo pueden, por su parte, a su vez sustituirse, y R8 puede ser: -C(Y)NR9R10, en donde Y es 0, S y R9 y RIO pueden ser independientemente entre si (i) hidrógeno, (ii) alquilo sin sustituir o sustituido, (iii) cicloalquilo sin sustituir o sustituido, (iv) heterociclilo sin sustituir o sustituido, (v) arilo sin sustituir o sustituido, (vi) heteroarilo sin sustituir o sustituido, (vii) o R9 y RIO juntos pueden ser heterociclilo, -C ( Y) NR11R12 , en donde Y es NH y Rll y R12 pueden ser independientemente entre si (i) hidrógeno, (ii) alquilo sin sustituir o sustituido, (iii) cicloalquilo sin sustituir o sustituido, (iv) heterociclilo sin sustituir o sustituido, (v) arilo sin sustituir o sustituido, (vi) heteroarilo sin sustituir o sustituido, (vii) o Rll y R12 juntos pueden ser heterociclilo, -C(NR13)R14, en donde R13 es H y R14 puede ser (i) alquilo sin sustituir o sustituido, (ii) cicloalquilo sin sustituir o sustituido, (iii) heterociclilo sin sustituir o sustituido, (iv) arilo sin sustituir o sustituido, (v) heteroarilo sin sustituir o sustituido, R4 , R5 y R6 pueden ser independientemente entre si: (i) hidrógeno, (ii) alquilo sin sustituir o sustituido, (iii) cicloalquilo sin sustituir o sustituido, (iv) heterociclilo sin sustituir o sustituido, (v) arilo sin sustituir o sustituido, (vi) heteroarilo sin sustituir o sustituido, (vii) halógeno, (viii) ciano, (ix) hidroxilo, (x) alcoxi, (xi) NR15R16, en donde R15 y R16 pueden, independientemente entre si, ser hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilciclilo, alquilheterociclilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, y los sustituyentes alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, alquilcicloalquilo, alquilheterociclilo, alquilarilo o alquilheteroarilo pueden, por su parte, a su vez sustituirse, o R15 y R16 son juntos heterociclilo, en donde el heterociclilo puede, por su parte, a su vez sustituirse, (xii) OR17, en donde R17 puede ser alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilcicloalquilo, alquilheterociclilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, y los sustituyentes alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilcicloalquilo, alquilheterociclilo, alquilarilo o alquilheteroarilo pueden, por su parte, a su vez sustituirse, (xiii) SR18, en donde R18 puede ser alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilcicloalquilo, alquilheterociclilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, y los sustituyentes alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, alquilcicloalquilo, alquilheterociclilo, alquilarilo o alquilheteroarilo pueden, por su parte, a su vez sustituirse, en donde al menos uno de los sustituyentes R4-R6 debe ser un (hetero) arilo sin sustituir o sustituido o NR15R16, sus sales fisiológicamente aceptables, hidratos, solvatos, en donde los compuestos de la fórmula general (I) y sus sales, hidratos o solvatos pueden estar presentes en la forma de sus racematos, enantiómeros y/o diastereómeros , o en la forma de mezclas de los enantiómeros y/o diastereómeros, en la forma de los tautómeros y sus formas polimórficas .
2. Derivados de naftiridina de la fórmula I general de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque Rl y R3 pueden, independientemente entre si, ser (i) hidrógeno, (ii) alquilo sin sustituir o sustituido, (iii) heterociclilo sin sustituir o sustituido, (iv) arilo sin sustituir o sustituido, (v) heteroarilo sin sustituir o sustituido, (vi) halógeno, (vii) ciano, (viii) hidroxilo, (ix) alcoxi, (x) amino, (xi) carboxilo, alcoxicarbonilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo, (xii] alcoxicarbonilamino, alcoxicarbonilaminoalquilo, y (xiii) NR7R8 en donde por lo menos uno de los sustituyentes Rl o R3 tiene que ser un NR7R8 y en donde R7 puede ser hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilcicloalquilo, alquilheterociclilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, y los sustituyentes alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, alquilcicloalquilo, alquilheterociclilo, alquilarilo o alquilheteroarilo pueden, por su parte, a su vez sustituirse, y R8 puede ser: -C(Y)NR9R10, en donde Y es O, S y R9 y RIO pueden ser independientemente entre si (i) hidrógeno, (ii) alquilo sin sustituir o sustituido, (iii) cicloalquilo sin sustituir o sustituido, (iv) heterociclilo sin sustituir o sustituido, (v) arilo sin sustituir o sustituido, (vi) heteroarilo sin sustituir o sustituido, (vii) o R9 y RIO juntos pueden ser heterociclilo, -C (Y) NR11R12, en donde Y es NH y Rll y R12 pueden ser independientemente entre si (i) hidrógeno, (ii) alquilo sin sustituir o sustituido, (iii) cicloalquilo sin sustituir o sustituido, (iv) heterociclilo sin sustituir o sustituido, (v) arilo sin sustituir o sustituido, (vi) heteroarilo sin sustituir o sustituido, (vii) o Rll y R12 juntos pueden ser heterociclilo, -C(NR13)R14, en donde R13 es H y R14 puede ser (i) alquilo sin sustituir o sustituido, (ii) cicloalquilo sin sustituir o sustituido, (iii) heterociclilo sin sustituir o sustituido, (iv) arilo sin sustituir o sustituido, (v) heteroarilo sin sustituir o sustituido, R2 puede ser (i) hidrógeno, (ii) alquilo sin sustituir o sustituido, (iii) heterociclilo sin sustituir o sustituido, (iv) arilo sin sustituir o sustituido, (v) heteroarilo sin sustituir o sustituido, (vi) halógeno, (vii) ciano, (viii) hidroxilo, (ix) alcoxi, (x) amino, (xi) carboxilo, alcoxicarbonilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo, (xii) alcoxicarbonilamino, alcoxicarbonilaminoalquilo, y R4 y R6 pueden ser independientemente entre si: (i) hidrógeno, (ii) alquilo sin sustituir o sustituido, (iii) cicloalquilo sin sustituir o sustituido, (iv) heterociclilo sin sustituir o sustituido, (v) arilo sin sustituir o sustituido, (vi) heteroarilo sin sustituir o sustituido, (vii) halógeno, (viii) ciano, (ix) hidroxilo, (x) alcoxi, (xi) NR15R16, en donde R15 y R16 pueden, independientemente entre si, ser hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilciclilo, alquilheterociclilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, y los sustituyentes alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, alquilcicloalquilo, alquilheterociclilo, alquilarilo o alquilheteroarilo pueden, por su parte, a su vez sustituirse, 0R15 y R16 son juntos heterociclilo, en donde el heterociclilo puede, por su parte, a su vez sustituirse, (xii) 0R17, en donde R17 puede ser alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilcicloalquilo, alquilheterociclilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, y los sustituyentes alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilcicloalquilo, alquilheterociclilo, alquilarilo o alquilheteroarilo pueden, por su parte, a su vez sustituirse, (xiii) SR18, en donde R18 puede ser alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilcicloalquilo, alquilheterociclilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, y los sustituyentes alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, alquilcicloalquilo, alquilheterociclilo, alquilarilo o alquilheteroarilo pueden, por su parte, a su vez sustituirse, R5 pueden ser: (i) arilo sin sustituir o sustituido, (ii) heteroarilo sin sustituir o sustituido, (iii) NR15R16, en donde R15 y R16 pueden, independientemente entre si, ser hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilciclilo, alquilheterociclilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, y los sustituyentes alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, alquilcicloalquilo, alquilheterociclilo, alquilarilo o alquilheteroarilo pueden, por su parte, a su vez sustituirse, o R15 y R16 son juntos cicloalquilo o heterociclilo, en donde el cicloalquilo y heterociclilo pueden, por su parte, a su vez sustituirse.
3. Derivados de naftiridina de la fórmula I general de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizados porque Rl y R3 pueden, independientemente entre si, ser (i) hidrógeno y, (ii) NR7R8 en donde por lo menos uno de los sustituyentes Rl o R3 tiene que ser un NR7R8 y en donde R7 puede ser hidrógeno, alquilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, y los sustituyentes alquilo, alquilarilo o alquilheteroarilo pueden, por su parte, a su vez sustituirse, y R8 puede ser: -C(Y)NR9R10, en donde Y es O, S y R9 y RIO pueden ser independientemente entre si (i) hidrógeno, (ii) alquilo sin sustituir o sustituido, (iii) cicloalquilo sin sustituir o sustituido, (iv) heterociclilo sin sustituir o sustituido, (v) arilo sin sustituir o sustituido, (vi) heteroarilo sin sustituir o sustituido, (vii) o R9 y RIO juntos pueden ser heterociclilo, R2 puede ser (i) hidrógeno, (ii) alquilo sin sustituir o sustituido, R4 y R6 pueden ser independientemente entre si: (i) hidrógeno, (ii) alquilo sin sustituir o sustituido, R5 pueden ser: (i) arilo sin sustituir o sustituido, (ii) heteroarilo sin sustituir o sustituido, (iii) NR15R16, en donde R15 y R16 pueden, independientemente entre si, ser hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilciclilo, alquilheterociclilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, y los sustituyentes alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, alquilcicloalquilo, alquilheterociclilo, alquilarilo o alquilheteroarilo pueden, por su parte, a su vez sustituirse, o R15 y R16 son juntos heterociclilo, en donde el heterociclilo puede, por su parte, a su vez sustituirse.
4. Derivados de naftiridina de la fórmula I general-de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: l-Etil-3- [7- (4-metoxi-fenil) - [1, 5 ] naftiridin-2-il ] -urea (Compuesto 1) 1- [7- (3, 4-Dimetoxi-fenil) - [1, 5 ] naftiridin-2-il ] -3-etil-urea (Compuesto 2) l-ter-Butil-3- [7- (3, 4-Dimetoxi-fenil) -[1, 5] naftiridin-2-il] -urea (Compuesto 3) l-ter-Butil-3- [7- ( -hidroxi-3-metoxi-fenil [ 1 , 5] naftiridin-2-il ] -urea (Compuesto 4) 1- [7- (l- etil-lH-pirazol-4-il) - [1, 5] naftiridin-2 -fenetil-urea (Compuesto 5) l-Etil-3- [7- (3,4, 5-trimetoxi-fenilamino) [ 1 , 5] naftiridin-2-il ] -tiourea (Compuesto 6) 1- [7- (3, -Dimetoxi-fenil) - [1, 5] naftiridin- -il] -3-etil-urea (Compuesto 7) l-ter-Butil-3- [7- (3, 4-Dimetoxi-fenil) [1, 5] naftiridin-4-il ] -urea (Compuesto 8) l-Etil-3- [7- ( -hidroxi-3-metoxi-fenil ] [1, 5] naftiridin-4-il] -urea (Compuesto 9) l-Etil-3- [7- (l-metil-lH-pirazol-4-il) [1, 5] naftiridin-4-il] -urea (Compuesto 10) l-ter-Butil-3- [7- ( l-metil-lH-pirazol-4-il ) -[ 1 , 5 ] naftiridin-4-il ] -urea (Compuesto 11) l-ter-Butil-3- [7- ( 4-hidroxi-3-metoxi-fenil ) [1, 5] naftiridin-4-il ] -urea (Compuesto 12) l-ter-Butil-3- [7- (3, 5-Dicloro-4 -hidroxi-fenil ) [1, 5] naftiridin-4-il ] -urea (Compuesto 13) l-Ciclopropil-3- [7- ( 4-hidroxi-3-metoxi-fenil ) [ 1 , 5 ] naftiridin-4-il] -urea (Compuesto 14) 1- [7- (3, 5-Dicloro-4 -hidroxi-fenil) - [1, 5 ] naftiridin-4¦ il] -3-etil-urea (Compuesto 15) l-etil-3- [7- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -[1, 5] naftiridin-4-il] -urea (Compuesto 16) l-Ciclobutil-3- [7- (1-metil-lH-pirazol [1, 5] naftiridin-4-il] -urea (Compuesto 17) l-Ciclopropil-3- [7- ( l-metil-lH-pirazol-4-il ) [1, 5] naftiridin-4-il] -urea (Compuesto 18) 1- [7- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) - [1, 5] naftiridin-4 3-propil-urea (Compuesto 19) 1- [7- (l- etil-lH-pirazol-4-il) - [1, 5] naftiridin-4-il] 3- (2, 2, 2-trifluor-etil) -urea (Compuesto 20) 1- [7- (l- etil-lH-pirazol-4-il) - [1, 5] naftiridin-4 -fenil-butil ) -urea (Compuesto 21) l-Ciclohexil-3- [7- ( 1-metil-lH-pirazol-4-il ) -[1, 5] naftiridin-4-il] -urea (Compuesto 22) 1- [7- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) -[1,5] naftiridin-4-il ] 3-fenil-urea (Compuesto 23) 1- (3, 3-Difluoro-ciclobutil ) -3- [7- ( 1-metil-lH-pirazol [ 1 , 5 ] naftiridin-4-il] -urea (Compuesto 24) l-Hexil-3- [7- ( l-metil-lH-pirazol-4-il) - [1, 5] naftiridin-4-il] -urea (Compuesto 25) l-ter-butil-3- [7- (l-metil-lH-pirazol-4-il) - [1, 5] naftiridin-2-il] -urea (Compuesto 26) 1- [7- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) - [1, 5] naftiridin-2 -fenil-urea (Compuesto 27) l-Bencil-3- [7- ( l-metil-lH-pirazol-4-il ) - [ 1 , 5] naftiridin-2-il ] -urea (Compuesto 28) 1- [7- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) - [1, 5] naftiridin-2-il ] - 3- (4-fenil-butil) -urea (Compuesto 29) l-Bencil-3- [7- ( l-metil-lH-pirazol-4-il ) - [1, 5] naftiridin-4-il] -urea (Compuesto 31) l-Butil-3- [7- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -[1, 5] naftiridin-4-il] -urea (Compuesto 32) 1- [7- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) - [ 1 , 5 ] naftiridin-4 3-fenetil-urea (Compuesto 33) l-Ciclopentil-3- [7- ( l-metil-lH-pirazol-4-il ) -[1, 5] naftiridin-4-il ] -urea (Compuesto 34) l-Ciclopropil-3- [7- ( lH-pirazol-4-il ) - [1, 5 ] naftiridin -urea (Compuesto 35) l-Ciclopropil-3- (7-tiofen-3-il- [1,5] naftiridin-4 -urea (Compuesto 36) l-Ciclopropil-3- [7- ( 2-fluoro-piridin-[ 1 , 5] naftiridin-4-il ] -urea (Compuesto 37) l-Ciclopropil-3-{7- [1- (2-morfolin-4-il-etil) -1H-pirazol-4-il] - [ 1 , 5] naftiridin-4-il } -urea (Compuesto 38 ) l-Ciclopropil-3- (7-fenil- [1, 5] naftiridin-4-il) -urea (Compuesto 39) l-Ciclopropil-3- [7- ( lH-indol-5-il) - [ 1 , 5 ] naftiridin-4 -urea (Compuesto 40)
5. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad farmacológicamente activa de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
6. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque la composición comprende por lo menos una sustancia farmacológicamente activa adicional.
7. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5 ó 6 caracterizada porque la composición adicionalmente comprende portadores y/o auxiliares farmacéuticamente aceptables.
8. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-7, caracterizada porque la sustancia farmacológicamente activa adicional se selecciona del grupo que consiste de: asparaginasa , bleomicina, carboplatina, carmustina, clorambucil, cisplatina, colaspasa, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorubicina , doxorubicina (adriamicina) , epirubicina, etoposida, 5-fluorouracilo, hexametilmelamina, hidroxiurea, ifosfamida, irinotecan, leucovorin, lomustina, mecloretamina, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifen, estreptozocina , tamoxifen, talidomida, tioguanina, topotecan, vinblastina, vincristina, vindesina, aminoglutetimida, L-asparaginasa , azatioprina, 5-azacitidina cladribina, busulfan, dietilestilbestrol , 2 ' , 2 ' -difluorodeoxicitidina , docetaxel, eritrohidroxinoniladenina, etinilestradiol, 5-fluorodesoxiuridina, 5-fluorodesoxiuridina monofosfato, fosfato de fludarabina, fluoximesterona , flutamida, caproato de hidroxiprogesterona , idarubicina, interferon, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalan, mitotano, paclitaxel, oxaliplatina , pentostatina , N-fosfonoacetil-L-aspartato (PALA), plicamicina, semustina, teniposida, propionato de testosterona, tiotepa, trimetilmelamina, uridina, vinorelbina, epotilona, gemcitabina, taxotero, BCNU, CCNU, DTIC, herceptina, avastina, erbitux, sorafenib (nexavar) , imatinib (gleevec, glivec) , gefitinib (iressa), erlotinib (tarceva) , rapamicina, actinomicin D, sunitinib (sutent) , dasatinib (spricel) , nilotinib (tasigna) , lapatinib (tikerb, tiverb) , vatalanib.
9. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso como medicamento.
10. Uso de derivados de naftiridina de la fórmula I general de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 como ingredientes terapéuticos activos para producir medicamentos para el tratamiento de trastornos los cuales resultan de los procesos de transducción de señales celulares mal dirigidas.
11. Uso de conformidad con la reivindicación 10, por el tratamiento de trastornos basados en proliferaciones celulares patológicas, tales como restenosis, psoriasis, arteriosclerosis y cirrosis del hígado.
12. Uso de conformidad con la reivindicación 10, por el tratamiento de oncoses malignas o benignas, en particular de mama, próstata, pulmón, piel, colon y ovarios.
13. Uso de conformidad con las reivindicaciones 10 a 12, por el tratamiento del trastorno que resultan de procesos de transducción de señales celulares mal dirigidas, y de trastornos basados en proliferaciones celulares patológicas y oncoses malignas o benignas en humanos, en mamíferos y en aves de corral.
14. Uso de conformidad con la reivindicación 10, por la modulación del proceso de transducción de señal celulares mal dirigidas, en particular para influenciar la función de la tirosina activa e inactiva y serina/treonina cinasas, tales como c-Raf, B-Raf, Mek, MAPKs, PDGFRbeta, Flt-3, IGF1R, PKB/Aktl, c-Kit, c-Abl, FGFR1, KDR, mTOR, Aurora A, Aurora B y Aurora C.
15. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, en donde el medicamento adicionalmente comprende por lo menos una sustancia farmacológicamente activa adicional.
16. Uso de conformidad con la reivindicación 15, en donde la sustancia farmacológicamente activa adicional se selecciona del grupo que consiste de: asparaginasa, bleomicina, carboplatina, carmustina, clorambucil, cisplatina, colaspasa, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorubicina , doxorubicina (adriamicina ) , epirubicina, etoposida, 5-fluorouracilo, hexametilmelamina, hidroxiurea, ifosfamida , irinotecan, leucovorina, lomustina, mecloretamina , ß-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifen, estreptozocina, tamoxifen, talidomida, tioguanina, topotecan, vinblastina, vincristina, vindesina, aminoglutetimida , L-asparaginasa , azatioprina, 5-azacitidina cladribina, busulfan, dietilestilbestrol , 2 ',2'-difluorodeoxicitidina, docetaxel, eritrohidroxinoniladenina, etinilestradiol , 5-fluorodesoxiuridina, 5-fluorodesoxiuridina monofosfato, fosfato de fludarabina, fluoximesterona, flutamida, caproato de hidroxiprogesterona, idarubicina, interferon, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalan, mitotano, paclitaxel, oxaliplatina, pentostatina , N-fosfonoacetil-L-aspartato (PALA), plicamicina, semustina, teniposida, propionato de testosterona, tiotepa, trimetilmelamina, uridina, vinorelbina, epotilona, gemcitabina, taxotero, BCNU, CCNU, DTIC, herceptina, avastina, erbitux, sorafenib (nexavar) , imatinib (gleevec, glivec) , gefitinib (iressa), erlotinib (tarceva) , rapamicina, actinomicin D, sunitinib (sutent) , dasatinib (spricel) , nilotinib (tasigna), lapatinib (tikerb, tiverb) , vatalanib.
17. Medicamento para tratar los trastornos que resultan de los procesos de transducción de señales celulares mal dirigidas, caracterizado porque comprende por lo menos un derivado de naftiridina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
18. Medicamento de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado por el tratamiento de trastornos basados en proliferaciones celulares patológicas, tales como restenosis, psoriasis, arteriesclerosis y cirrosis del hígado.
19. Medicamento de conformidad con la reivindicación 17 caracterizado por el tratamiento de oncoses malignas o benignas, en particular de mama, próstata, pulmón, piel, colon y ovarios.
20. Medicamento de conformidad con las reivindicaciones 17-19, caracterizado porque comprenden derivado de naftiridina en combinación con por lo menos un compuesto farmacéuticamente activo adicional y/o portadores farmacéuticamente aceptables y/o auxiliares.
21. Proceso para preparar un medicamento de conformidad con las reivindicaciones 17 a 20, caracterizado porque uno o más derivados de naftiridina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 se procesan para la preparación farmacéutica o se convierten en una forma terapéuticamente utilizable con portadores y/o auxiliares aceptables.
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